PL199973B1 - Zastosowanie terapeutyczne (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu - Google Patents
Zastosowanie terapeutyczne (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitryluInfo
- Publication number
- PL199973B1 PL199973B1 PL352779A PL35277900A PL199973B1 PL 199973 B1 PL199973 B1 PL 199973B1 PL 352779 A PL352779 A PL 352779A PL 35277900 A PL35277900 A PL 35277900A PL 199973 B1 PL199973 B1 PL 199973B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- levosimendan
- medicament
- treatment
- coronary
- administration
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title description 2
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 8
- WHXMKTBCFHIYNQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)phenyl]hydrazinylidene]propanedinitrile Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N levosimendan Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N 0.000 description 30
- 229960000692 levosimendan Drugs 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 239000008173 hydrogenated soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Chemical And Physical Treatments For Wood And The Like (AREA)
- Graft Or Block Polymers (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Wynalazek obecny dotyczy nowego zastosowania terapeutycznego (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4- -metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu lub jego farmaceutycznie dopusz- czalnej soli do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania skurczowi przeszczepu naczy n wie n- cowych. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowe zastosowanie terapeutyczne (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
W EP 565546 B1 opisano lewosimendan, który jest (-)-enancjomerem [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu oraz sposób jego wytwarzania. Lewosimendan jest skuteczny w leczeniu niewydolności serca i wykazuje znaczne zależne od wapnia wiązanie z troponiną. Lewosimendan jest przedstawiony wzorem:
W publikacji S. Sundberga i in. w Am. J. Cardiol., 1995; 75; 1061-1066 i J. Lilleberga i in., w J. Cardiovasc. Pharmacol., 26 (Supl. I), str. 63-69, 1995 opisano hemodynamiczne działanie lewosimendanu u ludzi. E.-P. Sandell i in., w J. Cardiovasc. Pharmacol., 26 (Supl. I), str. 57-62, 1995 opisu ją farmakokinetykę lewosimendanu u ludzi po podaniu dożylnym (i.v.) i doustnym. W WO 93/21921 opisano zastosowanie lewosimendanu do leczenia niedokrwienia mięśnia sercowego. Badania kliniczne potwierdziły korzystne działanie lewosimendanu u pacjentów z niewydolnością serca.
Choroba tętnic wieńcowych (CAD) jest bardzo powszechna, zwłaszcza w starszych grupach wiekowych. Jedną z głównych terapii objawowej CAD jest chirurgia tętnic wieńcowych. Jest to stosunkowo proste i niekosztowne leczenie okluzji tętnicy głównej. Jednakże, u wielu pacjentów w tętnicach wieńcowych występują liczne okluzje. W takich przypadkach dostępność nieuszkodzonego naczynia do przeszczepu staje się problemem i często przeszczepy rozciąga się, tworząc zespolenia naczyniowe na całym uszkodzonym obszarze. Zabieg chirurgiczny przeszczepu naczynia lub jego rozciąganie może jednak spowodować skurcz, który utrudnia przepływ krwi do reperfundowanych obszarów. Niekiedy okluzja spowodowana przez skurcz jest tak poważna, że wymaga przeprowadzenia natychmiastowej operacji, aby zapobiec zawałowi serca.
W chwili obecnej nie ma skutecznego, ustalonego leczenia skurczu przeszczepu naczyń wieńcowych. W niektórych ośrodkach stosuje się antagonistów wapnia. Jednakże, środki takie z uwagi na ich negatywne własności inotropowe, mogą zmniejszyć pojemność minutową serca i spowodować pooperacyjne uszkodzenie serca. A zatem, bardzo przydatne byłyby leki zdolne do zapobiegania skurczom przeszczepów w pooperacyjnym leczeniu pacjentów, których poddano zabiegowi wszczepienia by-passu tętnicy wieńcowej.
Stwierdzono obecnie, że lewosimendan może zapobiec skurczowi przeszczepów naczyń wieńcowych po zabiegach chirurgicznych by-passu tętnicy wieńcowej.
Tak więc, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie terapeutyczne (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu, albo jego farmaceutycznie dopuszczal nej soli, do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania skurczowi przeszczepów naczyń wieńcowych.
Korzystnie lek jest w postaci do podawania dożylnego.
Korzystnie podawanie leku rozpoczyna się po zakończeniu zabiegu by-passów wieńcowych.
Również korzystnie podawanie leku kontynuuje się przez okres wczesnego powrotu do zdrowia.
Zgodnie z nowym zastosowaniem terapeutycznym według wynalazku lewosimendan podaje się pacjentowi w ilości skutecznej do zapobieżenia skurczowi przeszczepów naczyń wieńcowych. Lek podawać można dojelitowo, np. doustnie lub doodbytniczo, lub pozajelitowo, np. dożylnie lub przezskórnie. Skuteczna ilość podawanego pacjentowi lewosimendanu zależy od leczonej choroby, drogi podawania, wieku, ciężaru ciała i stanu pacjenta. Lewosimendan na ogół podaje się ludziom doustnie w dawce dziennej od około 0,1 do 20 mg, korzystnie od 0,2 do 15 mg, a bardziej korzystnie od 0,5 do 10 mg, raz dziennie lub w kilku dawkach podzielonych w ciągu dnia, w zależności od wieku, ciężaru ciała i stanu pacjenta. Lewosimendan można podawać przez wlewy dożylne, na ogół z szybkością infuzji od około 0,01 do 10 μg/kg/min, bardziej typowo od około 0,02 do 5 μg/kg/min. Przykładowo, za korzystną uważa się 24-godzinną infuzję przy szybkości 0,05 - 0,2 μg/kg/min.
PL 199 973 B1
Lewosimendan można podawać pacjentowi przed, podczas lub po operacji by-passów. Korzystnie podawanie lewosimendanu rozpoczyna się np. od infuzji dożylnej z podaną powyżej szybkością, a po zakończeniu zabiegu by-passów tętnic wieńcowych pacjenta odłącza się od aparatury serce-płuco. Zazwyczaj, infuzję lewosimendanu kontynuuje się przez okres wczesnego dochodzenia do zdrowia, tj. aż do ekstubowania pacjenta w celu zapobieżenia skurczowi przeszczepów naczyń wieńcowych.
Lewosimendan formułuje się w postaci użytkowe odpowiednie do leczenia lub zapobiegania skurczowi przeszczepów naczyń wieńcowych stosując sposoby znane w technice. Lek ten podaje się pacjentowi jako taki lub korzystnie w kombinacji z odpowiednimi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi, jako kompozycję w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, czopków, emulsji, zawiesin lub roztworów, przy czym zawartość związku czynnego w preparacie wynosi od około 0,5 do 100% wagowych. Dobór składników odpowiednich dla takiej kompozycji będzie oczywisty dla specjalistów w tej dziedzinie techniki. Oczywiste jest, że można również stosować odpowiednie nośniki, rozpuszczalniki, składniki tworzące żel, składniki tworzące dyspersję, przeciwutleniacze, barwniki, substancje słodzące, związki zwilżające, składniki regulujące uwalnianie i inne składniki powszechnie stosowane w tej dziedzinie techniki.
Przy podawaniu doustnym w postaci tabletek odpowiednie nośniki i substancje pomocnicze obejmują na przykład laktozę, skrobię kukurydzianą, stearynian magnezu, fosforan wapnia i talk. Przy podawaniu doustnym w postaci kapsułek użytecznymi nośnikami i substancjami pomocniczymi są na przykład laktoza, skrobia kukurydziana, stearynian magnezu i talk. W kompozycjach doustnych o kontrolowanym uwalnianiu można stosować składniki regulujące uwalnianie. Typowe składniki regulujące uwalnianie obejmują hydrofilowe polimery tworzące żel, takie jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, karboksymetyloceluloza, kwas alginowy lub ich mieszaniny; tłuszcze i oleje roślinne obejmujące roślinne oleje stałe, takie jak uwodorniony olej sojowy, utwardzony olej rycynowy lub olej z nasion rącznika (sprzedawany pod nazwą handlową Cutina HR), olej z nasion bawełny (sprzedawany pod nazwą handlową Sterotex lub Lubritab) lub ich mieszaniny; estry kwasów tłuszczowych, takie jak triglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych lub ich mieszaniny, na przykład tristearyniany glicerolu, tripalmityniany glicerolu, trimirystyniany glicerolu, tribeheniany glicerolu (sprzedawane pod nazwą handlową Compritol) i ester glicerynowy kwasu palmitostearynowego.
Tabletki można wytworzyć przez zmieszanie składnika aktywnego z nośnikami i substancjami pomocniczymi i sprasowanie sproszkowanej mieszaniny na tabletki. Kapsułki można wytworzyć przez zmieszanie składnika aktywnego z nośnikami i substancjami pomocniczymi i umieszczenie sproszkowanej mieszaniny w kapsułkach, np. twardych kapsułkach żelatynowych. Tabletka lub kapsułka na ogół zawiera od około 0,1 do 10 mg, a zwykle 0,2 do 5 mg lewosimendanu.
Kompozycje odpowiednie do podawania dożylnego, takie jak preparaty do wstrzyknięć lub infuzji, obejmują sterylne izotoniczne roztwory lewosimendanu oraz nośnik, i korzystnie są to roztwory wodne. Roztwór do infuzji dożylnej na ogół zawiera od około 0,01 do 0,1 mg/ml lewosimendanu.
Sole lewosimendanu wytwarza się znanymi sposobami. Jako aktywne leki użyteczne są farmaceutycznie dopuszczalne sole, jednakże korzystnymi solami są sole z metalami alkalicznymi lub metalami ziem alkalicznych.
P r z y k ł a d y
Badanie 1
Badano wpływ lewosimendanu na zapobieganie skurczowi naczyń w preparatach ludzkiej tętnicy płucnej (IMA) z zabiegu by-passów tętnic wieńcowych (8 pacjentów) przy trzech różnych poziomach napięcia naczynia, stosując technikę wyizolowanego pierścienia. Jak wiadomo, IMA może spowodować skurcz podczas i po chirurgicznym zabiegu przeszczepu, zwłaszcza przy niskim ciśnieniu perfuzji (50 mm Hg lub poniżej).
Rozciąganie izometryczne .zastosowano prostopadle do kierunku przepływu krwi przez 45 minut w kąpieli do narządów zawierającej utleniony roztwór Krebsa-Hanseleita (37°C, pH 7,4). Wartość siły rozciągającej (w mN) przeprowadzono w quasi-równoważne wartości ciśnienia (23, 46 i 92 mm Hg), zgodnie z prawem Laplace. Wyizolowane pierś cienie IMA doprowadzono do skurczu stosują c noradrenalinę (1-10 μΜ) i przy stałym stanie skurczu dodawano lewosimendan w dawce skumulowanej (0,3 i 0,6 μΜ).
Wyniki przedstawiono w tabeli 1. Wyniki wskazują, że lewosimendan zapobiega skurczowi przeszczepu w klinicznie odpowiednich submikromolowych stężeniach, a zwłaszcza przy klinicznie niebezpiecznych niskich wartościach ciśnienia perfuzji.
PL 199 973 B1
T a b e l a 1
Wpływ lewosimendanu na skurcz przeszczepu naczyń wieńcowych przy różnych ciśnieniach przezściennych (nd = nie oznaczono)
Zapobieganie (%) skurczowi przeszczepu (jako % maksymalnego możliwego do uzyskania skurczu)
| Pacjent | 23 mg Hg | 46 mm Hg | 92 mm Hg | |||
| Lewosimendan | Lewosimendan | Lewosimendan | ||||
| 0,3 μM | 0,6 μM | 0,3 μM | 0,6 μM | 0,3 μM | 0,6 μM | |
| 1. | 46,1 | 76,9 | 28,6 | 85,7 | 16,6 | 61,6 |
| 2. | nd | 125,0 | 75,0 | 100,0 | 0 | 22,0 |
| 3. | 27,2 | 45,5 | 13,8 | 41,4 | 3,9 | 14,9 |
| 4. | 37,5 | 62,5 | 8,3 | 27,1 | 8,2 | 34,7 |
| 5. | nd | 0 | 57,1 | 114,3 | 9,6 | 26,7 |
| 6. | 60,0 | 110,0 | 16,2 | 21,6 | nd | nd |
| 7. | 46,7 | 113,3 | 37,8 | 78,4 | nd | nd |
| 8. | 40,0 | 113,0 | 17,3 | 57,7 | nd | nd |
| Średnia | 42,9±4,5 | 80,8±15,3 | 31,8±8,3 | 65,8±12,1 | 7,7±3,8 | 32,0±8,1 |
Przykład kompozycji farmaceutycznej
Twarda kapsułka żelatynowa wielkość 3 Lewosimendan 2,0 mg
Laktoza 198 mg
Kompozycję farmaceutyczną w postaci kapsułek wytworzono przez zmieszanie lewosimendanu z laktozą i umieszczenie sproszkowanej mieszaniny w twardej kapsułce żelatynowej.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania skurczowi przeszczepu naczyń wieńcowych.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że lek jest w postaci do podawania dożylnego.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że podawanie leku rozpoczyna się po zakończeniu zabiegu by-passów wieńcowych.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że podawanie leku kontynuuje się przez okres wczesnego powrotu do zdrowia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9915179.7A GB9915179D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-06-29 | A method for the treatment or prevention of coronary graft vasospasm |
| PCT/FI2000/000592 WO2001000211A1 (en) | 1999-06-29 | 2000-06-29 | A method for the treatment or prevention of coronary graft vasospasm |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL352779A1 PL352779A1 (pl) | 2003-09-08 |
| PL199973B1 true PL199973B1 (pl) | 2008-11-28 |
Family
ID=10856266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL352779A PL199973B1 (pl) | 1999-06-29 | 2000-06-29 | Zastosowanie terapeutyczne (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6593329B1 (pl) |
| EP (1) | EP1191935B1 (pl) |
| JP (1) | JP4628622B2 (pl) |
| KR (1) | KR100762023B1 (pl) |
| AT (1) | ATE293446T1 (pl) |
| AU (1) | AU767361B2 (pl) |
| BR (1) | BR0012072A (pl) |
| CA (1) | CA2376930C (pl) |
| CZ (1) | CZ294751B6 (pl) |
| DE (1) | DE60019591T2 (pl) |
| EA (1) | EA004142B1 (pl) |
| ES (1) | ES2240110T3 (pl) |
| GB (1) | GB9915179D0 (pl) |
| HU (1) | HU228302B1 (pl) |
| NO (1) | NO320315B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ516395A (pl) |
| PL (1) | PL199973B1 (pl) |
| SK (1) | SK285428B6 (pl) |
| WO (1) | WO2001000211A1 (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI104718B (fi) * | 1998-06-18 | 2000-03-31 | Orion Yhtymae Oyj | [[4-(2-atsido-3-metyyli-5-oksotetrahydrofuran-2-yyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriili käytettäväksi referenssiaineena levosimendaanierien analyysissä |
| FI20001542A (fi) * | 2000-06-29 | 2001-12-30 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä septisen sokin hoitamiseksi |
| JP5781727B2 (ja) * | 2007-02-23 | 2015-09-24 | 株式会社ネクスト２１ | 血管攣縮の治療剤又は予防剤 |
| CA3161960A1 (en) | 2019-12-16 | 2021-06-24 | Tenax Therapeutics, Inc. | Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (ph-hfpef) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
| GB2266841A (en) * | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
| GB9614098D0 (en) * | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
-
1999
- 1999-06-29 GB GBGB9915179.7A patent/GB9915179D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-06-29 AT AT00942162T patent/ATE293446T1/de active
- 2000-06-29 SK SK1934-2001A patent/SK285428B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 CZ CZ20014685A patent/CZ294751B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 AU AU56879/00A patent/AU767361B2/en not_active Expired
- 2000-06-29 EA EA200200100A patent/EA004142B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 CA CA002376930A patent/CA2376930C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 BR BR0012072-3A patent/BR0012072A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-29 PL PL352779A patent/PL199973B1/pl unknown
- 2000-06-29 WO PCT/FI2000/000592 patent/WO2001000211A1/en active IP Right Grant
- 2000-06-29 JP JP2001505920A patent/JP4628622B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 US US10/019,392 patent/US6593329B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 ES ES00942162T patent/ES2240110T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 DE DE60019591T patent/DE60019591T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 NZ NZ516395A patent/NZ516395A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 EP EP00942162A patent/EP1191935B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 KR KR1020017016395A patent/KR100762023B1/ko active IP Right Grant
- 2000-06-29 HU HU0202085A patent/HU228302B1/hu unknown
-
2001
- 2001-12-21 NO NO20016316A patent/NO320315B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ294751B6 (cs) | 2005-03-16 |
| BR0012072A (pt) | 2002-04-02 |
| HUP0202085A3 (en) | 2003-02-28 |
| EP1191935B1 (en) | 2005-04-20 |
| WO2001000211A1 (en) | 2001-01-04 |
| AU5687900A (en) | 2001-01-31 |
| SK19342001A3 (sk) | 2002-07-02 |
| GB9915179D0 (en) | 1999-09-01 |
| JP2003503353A (ja) | 2003-01-28 |
| NO20016316D0 (no) | 2001-12-21 |
| ES2240110T3 (es) | 2005-10-16 |
| CA2376930C (en) | 2008-07-29 |
| EA004142B1 (ru) | 2004-02-26 |
| KR100762023B1 (ko) | 2007-10-04 |
| HUP0202085A2 (hu) | 2002-12-28 |
| US6593329B1 (en) | 2003-07-15 |
| PL352779A1 (pl) | 2003-09-08 |
| DE60019591D1 (de) | 2005-05-25 |
| EA200200100A1 (ru) | 2002-06-27 |
| DE60019591T2 (de) | 2006-03-02 |
| EP1191935A1 (en) | 2002-04-03 |
| CA2376930A1 (en) | 2001-01-04 |
| SK285428B6 (sk) | 2007-01-04 |
| NO320315B1 (no) | 2005-11-21 |
| AU767361B2 (en) | 2003-11-06 |
| NO20016316L (no) | 2002-01-30 |
| HU228302B1 (en) | 2013-03-28 |
| JP4628622B2 (ja) | 2011-02-09 |
| CZ20014685A3 (cs) | 2002-08-14 |
| KR20020020743A (ko) | 2002-03-15 |
| ATE293446T1 (de) | 2005-05-15 |
| NZ516395A (en) | 2005-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL199973B1 (pl) | Zastosowanie terapeutyczne (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu | |
| CA2335280C (en) | Method of treating pulmonary hypertension | |
| US4906632A (en) | Method of preventing myocardial infarction and acute cerebral ischaemia | |
| CA2412213C (en) | A method for treating septic shock |