JP2003503353A - 冠状動脈移植片血管攣縮の治療または予防方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 以前にうっ血性心不全の治療用に提案されていたレボシメンダン、すなわち（−）−[[４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル]ヒドラゾノ]−プロパンジニトリルは、冠状動脈バイパス手術後の冠状動脈移植片血管攣縮の治療または予防において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 ［本発明の分野］ 本発明は、レボシメンダン、すなわち（−）−[[４−（１，４，５，６−テト
ラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル]ヒドラゾノ]
−プロパンジニトリル（Ｉ）、またはその薬学的に許容し得る塩を、冠状動脈移
植片血管攣縮（coronary graft vasospasm）の治療または予防が必要な患者に投
与することによる、冠状動脈バイパス手術後の冠状動脈移植片血管攣縮の治療ま
たは予防方法に関する。

【０００２】 ［本発明の背景］ [[４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリ
ダジニル）フェニル]ヒドラゾノ]−プロパンジニトリルの（−）−エナンチオマ
ーであるレボシメンダン、およびその製造法は、欧州特許第５６５５４６号明細
書に記載されている。レボシメンダンは、心不全の治療に効力があり、トロポニ
ンに対する顕著なカルシウム依存性の結合を有する。レボシメンダンは、式：

【０００３】

【化１】

【０００４】 によって表される。

【０００５】 ヒトにおけるレボシメンダンの血行力学的効果は、Sundberg, S.ら、Am. J. C
ardiol.、１９９５年；７５：１０６１〜１０６６頁およびLilleberg, J.ら、Car
diovasc. Pharmacolo.、２６（Suppl.１）、Ｓ６３〜Ｓ６９、１９９５年に記載
されている。静脈内および経口投薬後のヒトにおけるレボシメンダンの薬物動態
は、Sandell, E. -P.ら、J. Cardiovasc. Pharamacol.、２６（Suppl.１）、Ｓ
５７〜Ｓ６２、１９９５年に記載されている。心筋虚血の治療におけるレボシメ
ンダンの用途は、国際公開第９３／２１９２１号パンフレットに記載されている
。臨床研究では、心不全患者におけるレボシメンダンの有益な効果が確認されて
いる。

【０００６】 冠状動脈疾患（ＣＡＤ）は、とくにより年齢の高い群において非常に一般的な
ものである。ＣＡＤ症状の主な治療法の１つは、冠状動脈手術である。これは、
主な動脈閉塞の比較的簡単かつ費用効果的な治療である。しかしながら、多くの
患者において、冠状動脈は多発性閉塞に冒される。それらの場合において、移植
片用の正常血管（intact vessel）の有効性が問題となり、かなり頻繁に移植片
を引っ張って全患部領域を越えて吻合する。しかしながら、血管移植片の外科的
操作または血管移植片の張力は、再潅流領域への血流を困難にし得る血管攣縮を
誘導し得る。時折、攣縮により生じる閉塞は非常に重篤であるので、心筋梗塞を
予防するために緊急手術を実施しなければならない。

【０００７】 現在、冠状動脈移植片血管攣縮の充分に確立された治療はない。いくつかの施
設では、カルシウム拮抗剤が使用されている。しかしながら、それらは、その筋
変力作用陰性の性質のために、心拍出量を減少させ、術後性の心不全を誘導し得
る。移植片血管攣縮を予防することができる薬剤は、冠状動脈バイパス移植を受
けた患者の術後の管理において、非常に有用であろう。

【０００８】 ［本発明の要旨］ いま、レボシメンダンが冠状動脈バイパス手術後の冠状動脈移植片血管攣縮を
予防し得ることが見出された。

【０００９】 したがって、本発明は、冠状動脈移植片血管攣縮の治療または予防のための医
薬の製造における、（−）−[[４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル]ヒドラゾノ]−プロパンジニトリ
ルまたはその薬学的に許容し得る塩の用途を提供する。

【００１０】 本発明はまた、患者の冠状動脈移植片血管攣縮の治療または予防方法であって
、（−）−[[４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−
３−ピリダジニル）フェニル]ヒドラゾノ]−プロパンジニトリルまたはその薬学
的に許容し得る塩の有効量を、治療または予防を必要とする患者に投与すること
からなる方法を提供する。

【００１１】 ［本発明の詳細な説明］ 本発明の方法は、被験者に、冠状動脈移植片血管攣縮を予防するために有効量
のレボシメンダンを投与する工程からなる。投与は、経腸的、たとえば経口的も
しくは直腸から、または非経口的、たとえば静脈内もしくは経皮的に達成され得
る。被験者に投与するレボシメンダンの有効量は、治療すべき病状、投与経路、
年齢、体重および患者の状態に依存する。一般的に、レボシメンダンは、約０．
１から２０ｍｇ、好ましくは０．２から１５ｍｇ、さらに好ましくは０．５から
１０ｍｇの１日量を、年齢、体重および患者の状態に依存して、１日１回または
１日数回の用量に分けてヒトに経口投与される。レボシメンダンは、典型的には
約０.０１から１０μｇ／ｋｇ／分、さらに典型的には約０.０２から５μｇ／ｋ
ｇ／分の注入速度で、静脈注入により投与され得る。たとえば、０.０５〜０.２
μｇ／ｋｇ／分の速度で２４時間注入することが適当であると考えられている。

【００１２】 レボシメンダンは、バイパス手術前、術間または術後、患者に投与され得る。
レボシメンダンの投与は、冠状動脈バイパスが完了し、患者が人工心肺を取り外
された後に、たとえば前記の注入速度で静脈内にて開始されるのが好ましい。冠
状動脈移植片血管攣縮を予防するために、レボシメンダンの注入は早期回復期の
間中、すなわち患者が抜管されるまで、継続するのが好ましい。

【００１３】 レボシメンダンは、本分野において既知の原則を用い、冠状動脈移植片血管攣
縮の治療または予防に適する剤形に処方される。レボシメンダンは、レボシメン
ダンそのもの、または好ましくは、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、坐剤、エマルジ
ョン、懸濁剤もしくは液剤の剤形にて適当な薬学的賦形剤との組み合わせにより
、その処方における活性化合物の含有量が重量当たり約０．５から１００％で患
者に与えられる。該組成物に適当な成分の選択は、本分野における当業者にとっ
て、ルーチンである。適当な担体、用剤、ゲル形成成分、分散形成成分、抗酸化
剤、着色剤、甘味料、湿潤化合物（wetting compounds）、放出制御化合物およ
び科学技術の本分野において通常使用されるほかの成分も使用され得ることは、
明らかである。

【００１４】 錠剤形式での経口投与に適当な担体および賦形剤には、たとえばラクトース、
コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、リン酸カルシウムおよびタルクが
あげられる。カプセル剤形式での経口投与に有効な担体および賦形剤には、たと
えばラクトース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが含
まれる。経口化合物の放出を制御するために、放出制御化合物を使用し得る。典
型的な放出制御化合物には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸またはその混合
物などの親水性ゲル形成ポリマー；硬化大豆油、硬化ヒマシ油もしくはヒマシ油
（商品名Ｃｕｔｉｎａ ＨＲのもとで販売されている）、綿実油（商品名Ｓｔｅ
ｒｏｔｅｘまたはＬｕｂｒｉｔａｂのもとで販売されている）またはその混合物
などの植物性固形油を含む植物性脂肪および植物油；飽和脂肪酸のトリグリセリ
ド類またはその混合物、たとえばトリステアリン酸グリセリン類、トリパルミチ
ン酸グリセリン類、トリミリスチン酸グリセリン類、トリベヘン酸グリセリン類
（商品名Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌのもとで販売されている）およびグリセリルパルミ
トステアリン酸エステルなどの脂肪酸エステルが含まれる。

【００１５】 錠剤は、有効成分を担体および賦形剤とともに混合し、粉末状の混合物を錠剤
に圧縮することにより製造することができる。カプセル剤は、有効成分を担体お
よび賦形剤とともに混合し、粉末状の混合物をカプセル、たとえばハードゼラチ
ンカプセルに入れることにより製造することができる。典型的には、錠剤または
カプセル剤は、約０．１から１０ｍｇ、さらに典型的には０．２から５ｍｇのレ
ボシメンダンを含む。

【００１６】 注射または注入処方などの静脈内投与に適当な処方は、レボシメンダンおよび
ビヒクルの殺菌等張液、好ましくは水溶液からなる。典型的には、静脈内注入液
は、約０．０１から０．１ｍｇ／ｍｌのレボシメンダンを含む。

【００１７】 レボシメンダンの塩は、既知の方法により製造することができる。薬学的に許
容し得る塩は、活性のある薬物として有用であるが、好ましい塩はアルカリ金属
またはアルカリ土類金属類との塩である。

【００１８】 ［実施例］ 実施例１ 血管攣縮を予防するレボシメンダンの効果を、アイソレートリング技術（isol
ated ring technique）により、血管音（vascular tone）が３つの異なるレベル
にある冠状動脈バイパス手術（８人患者）由来のヒト内胸動脈（ＩＭＡ）標本に
て検討した。ＩＭＡが、とくに低い潅流圧（５０ｍｍＨＧ以下）で、移植手術の
間または後に攣縮を生じ得ることは知られている。

【００１９】 等長性張力（isometric stretch）は、血流の方向に対して垂直に、酸素を添
加したクレブス−ヘンゼライト溶液（３７℃、ｐＨ７．４）を含有する器官高温
槽（organ bath）にて４５分間適用された。ラプラースの法則にしたがい、張力
の大きさ（ｍＮ）は、擬似平衡圧値（quasi-equivalent pressure value）（２
３、４６および９２ｍｍＨｇ）に変換された。単離したＩＭＡリングをノルアド
レナリン（１〜１０μＭ）に接触させ、固定した状態の収縮で、レボシメンダン
（０．３および０．６μＭ）を累積的に添加した。

【００２０】 その結果を表１に示す。結果は、レボシメンダンが臨床的に意義のあるサブマ
イクロモル濃度で、およびとくに臨床的に危険な低い潅流圧値における、移植片
による血管攣縮を予防することを示す。

【００２１】

【表１】

【００２２】 薬剤例 ハードゼラチンカプセル サイズ３ レボシメンダン ２．０ｍｇ ラクトース １９８ｍｇ カプセルの剤形の薬学的な調合剤は、レボシメンダンとラクトースとを混合し、
粉末状の混合物をハードゼラチンカプセルに入れることにより製造された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 セチ、ヤノス ハンガリー共和国、ハー−6722 セゲド、 アッチラ ウッツァ ４ エルショエー ／４ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC41 MA01 MA04 MA66 NA14 ZA39

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 冠状動脈移植片血管攣縮の治療または予防のための医薬の製
   造における、（−）−[[４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６
   −オキソ−３−ピリダジニル）フェニル]ヒドラゾノ]−プロパンジニトリルまた
   はその薬学的に許容し得る塩の用途。
2. 【請求項２】 患者における冠状動脈移植片血管攣縮の治療または予防方法
   であって、（−）−[[４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−
   オキソ−３−ピリダジニル）フェニル]ヒドラゾノ]−プロパンジニトリルまたは
   その薬学的に許容し得る塩の有効量を、治療または予防を必要とする患者に投与
   することからなる方法。
3. 【請求項３】 前記投与が静脈内投与である請求項２記載の方法。
4. 【請求項４】 前記投与が冠状動脈バイパス手術完了後に開始される請求項
   ２または３記載の方法。
5. 【請求項５】 前記投与が、早期回復期間中、継続される請求項２、３また
   は４記載の方法。