JPH0256327B2 - - Google Patents
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- JPH0256327B2 JPH0256327B2 JP58008800A JP880083A JPH0256327B2 JP H0256327 B2 JPH0256327 B2 JP H0256327B2 JP 58008800 A JP58008800 A JP 58008800A JP 880083 A JP880083 A JP 880083A JP H0256327 B2 JPH0256327 B2 JP H0256327B2
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Landscapes
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Description
本発明は1−イソプロピル−3−ハイドロキシ
−5−セミカルバゾノ−6−オキソ−2,3,
5,6−テトラハイドロインドールを有効成分と
する出血性梗塞予防・治療剤に関する。 CT(コンピユーター断層写真撮影法)が導入さ
れ、脳出血か脳梗塞かの区別がはじめて可能とな
り、ようやく脳循環障害の研究は盛んとなつた
が、脳梗塞についてはまた臨床的観察が中心で、
治療的研究を行なうための適切なモデルも未開発
な状況にある。 脳梗塞は臨床観察、CT検査によつて、最近、
次の4期の病像を経過することが報告された。す
なわち、血管閉塞により、痙攣や神経的機能障害
を伴う虚血期の第期、次いで第期は脳構造に
影響を与え意識障害を起す浮腫期、第期は脳血
管関門障害が顕在化し種々の物質の血管外漏出に
よる障害範囲が拡大する出血性梗塞期、第期は
血管新生や神経膠症により瘢痕を形成する脳萎縮
期である。 第期の治療剤としては抗凝血剤やウロキナー
ゼの使用が提唱されているが、その効果をうらづ
けるモデルもできていないばかりでなく、臨床的
にも有効・無効の賛否両論がある。第期につい
てはグリセリン、マンニトールが臨床的に効果が
あるとされており、治療しうるものである。第
期には脳血管拡張剤、脳代謝賦活剤が、残存する
健常脳の賦活に用いられている。しかし閉塞血管
再開通後障害範囲を拡大させる出血性梗塞期の治
療剤は未だ見い出されていない。 本発明者らは、この出血性梗塞期の治療剤を見
い出すべく、実験的脳梗塞ラツトを病態モデルと
して使用して、上記各期について多数の化合物を
対象としてその治療効果を検討した結果、1−イ
ソプロピル−3−ハイドロキシ−5−セミカルゾ
ノ−6−オキソ−2,3,5,6−テトラハイド
ロインドールに出血性梗塞に対する高い有効性が
あることを見い出した。 上記知見に基づき、さらに種々の検討を重ねた
結果、本発明を完成させるに至つた。 本発明は1−イソプロピル−3−ハイドロキシ
−5−セミカルバゾノ−6−オキソ−2,3,
5,6−テトラハイドロインドール(以下、ISI
と略称する)(ジヤーナル・オブ・ケミカル・ソ
サイテイー、1951年、712〜716頁)を有効成分と
する出血性梗塞予防・治療剤に関する。本発明の
目的はこのような医療上の価値を有する薬剤を提
供することにある。 本発明薬剤はISIを有効成分とするものであり、
ISI単独またはこれと薬剤学的に許容される添加
物とから成る。 本発明薬剤に使用されるISIとしては、遊離の
ものだけでなくその薬理学的に許容される塩も包
合される。この様な塩としては、塩酸、臭化水素
酸等の無機酸の塩;酢酸、メタンスルホン酸、洒
石酸等の有機酸の塩などが挙げられる。 本発明薬剤の投与経路として経口ないし注射に
よる方法が採用される。 経口投与による場合、上記添加物としては、経
口剤を構成する製剤成分であつて本発明の目的を
達成しうるものならばどのようなものでも良い
が、通常は賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コ
ーテイング剤などの公知の製剤成分が選択され
る。したがつて、本発明薬剤の具体的な経口剤と
しては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロツプ
剤、カプセル剤などの剤形が挙げられる。 注射による場合、上記添加物としては、水性注
射剤を構成する製剤成分が使用され、通常は溶解
剤ないし溶解補助剤、懸濁化剤、PH調整剤、安定
剤などの公知の製剤成分が使用され、さらにまた
投与時に溶解して使用するための粉末注射剤を構
成する公知の製剤成分であつてもよい。 上記製剤成分を使用して所望の経口剤ないし注
射剤を得るためには、第十改正日本薬局方(日局
十)記載の製造法を採用することができる。 本発明薬剤の投与対象はヒトであり、ヒトの出
血性梗塞の治療ないし予防の目的で使用すること
ができる。 本発明薬剤の投与量は製剤成分であるISIの量
に換算した場合、経口剤として使用する場合は通
常1mg〜50mg/日程度であり、好ましくは2mg〜
20mg/日程度であり、また注射剤として使用する
場合は通常0.05〜5mg/日程度であり、好ましく
は0.1〜0.5mg/日程度である。上記投与量は具体
的には対象疾患の進行度、病状、患者の年令、性
別、体重などを考慮してその最適量が決められ
る。 本発明薬剤の具体的投与方法について以下に述
べる。 本発明薬剤を治療剤として使用する場合、前記
第期の患者に対して注射剤または経口剤として
使用される。この場合、患者の脳圧が上昇し危険
な状態であれば、本発明薬剤の投与前に脳圧低下
作用を有する高張液を与えておくのが望ましい。
かかる高張液としては、例えばグリセリン、マン
ニトール、ブドウ糖などを含有するものが挙げら
れる。場合によつては、上記高張液は本発明薬剤
の投与と同時に(例えば、本発明薬剤と上記高張
液を混合して)与えるか、あるいは本発明薬剤の
投与直後に与えてもよい。この高張液の投与量と
しては、これまでに用いられる範囲内で適宜選択
すればよい。 本発明薬剤は治療剤のみならず、予防剤として
も使用することができる。この目的で使用する場
合は、前記第期以前の患者、出血性梗塞の前兆
ないしその慮れのある患者などに対して注射剤ま
たは経口剤として使用される。 次に本発明の有効成分であるISIを用いた治療
実験とその結果を以下に説明する。 Pulsinelliら(ストローク、10巻、267ページ、
1979年)の方法で椎骨動脈の一側を焼灼閉塞した
SD系雄性ラツト(体重300〜350g)の総頚動脈
の両側を、クレンメを用い同時に、閉塞再開通を
最初1時間、その後30分間隔で4回反復して脳梗
塞モデルを作製した。この処置により、動物の一
部は数時間内に痙攣致死するが、生き残つた動物
は皮質枝領域を主とした大脳半球梗塞をほゞ確実
に形成する。 この試験系に最終回の再開通後および2日目よ
り1日2回グリセオール注〔10%のグリセリンを
含む製剤、商品名、中外製薬(株)製〕1ml/100g
を腹腔内注射した。被検薬ISIは、グリセオール
注に0.08%の割合で溶解して、グリセオール注と
同様の投与方式をとつた。 本試験で用いた病態モデルにおいては、臨床病
態と同様に梗塞から脳浮腫へ進行し、これが脳幹
を圧迫するため死亡する動物が出現することが多
い。従つて、この様な死亡を防止し、かつ適切な
実験を遂行するために、脳浮腫の除去作用を有す
るグリセオール注による処置を行なつた。 試験に供する脳は、動物の致死傾向のみられた
時点および7日後に放血致死させたのち、頭蓋よ
り摘出して10%ホルマリンで固定した。出血性梗
塞の判定にあたつては、固定脳の前頭葉前部と視
交叉の中間点、視交叉、および乳頭体後部をそれ
ぞれ通る3種の横断面のパラフイン標本をH・
E・染色したものを用いた。 その結果、ISI投与群では対照群に対し、危険
率5%の有意差で出血性梗塞の発現阻止効果が確
認された(第1表参照)。
−5−セミカルバゾノ−6−オキソ−2,3,
5,6−テトラハイドロインドールを有効成分と
する出血性梗塞予防・治療剤に関する。 CT(コンピユーター断層写真撮影法)が導入さ
れ、脳出血か脳梗塞かの区別がはじめて可能とな
り、ようやく脳循環障害の研究は盛んとなつた
が、脳梗塞についてはまた臨床的観察が中心で、
治療的研究を行なうための適切なモデルも未開発
な状況にある。 脳梗塞は臨床観察、CT検査によつて、最近、
次の4期の病像を経過することが報告された。す
なわち、血管閉塞により、痙攣や神経的機能障害
を伴う虚血期の第期、次いで第期は脳構造に
影響を与え意識障害を起す浮腫期、第期は脳血
管関門障害が顕在化し種々の物質の血管外漏出に
よる障害範囲が拡大する出血性梗塞期、第期は
血管新生や神経膠症により瘢痕を形成する脳萎縮
期である。 第期の治療剤としては抗凝血剤やウロキナー
ゼの使用が提唱されているが、その効果をうらづ
けるモデルもできていないばかりでなく、臨床的
にも有効・無効の賛否両論がある。第期につい
てはグリセリン、マンニトールが臨床的に効果が
あるとされており、治療しうるものである。第
期には脳血管拡張剤、脳代謝賦活剤が、残存する
健常脳の賦活に用いられている。しかし閉塞血管
再開通後障害範囲を拡大させる出血性梗塞期の治
療剤は未だ見い出されていない。 本発明者らは、この出血性梗塞期の治療剤を見
い出すべく、実験的脳梗塞ラツトを病態モデルと
して使用して、上記各期について多数の化合物を
対象としてその治療効果を検討した結果、1−イ
ソプロピル−3−ハイドロキシ−5−セミカルゾ
ノ−6−オキソ−2,3,5,6−テトラハイド
ロインドールに出血性梗塞に対する高い有効性が
あることを見い出した。 上記知見に基づき、さらに種々の検討を重ねた
結果、本発明を完成させるに至つた。 本発明は1−イソプロピル−3−ハイドロキシ
−5−セミカルバゾノ−6−オキソ−2,3,
5,6−テトラハイドロインドール(以下、ISI
と略称する)(ジヤーナル・オブ・ケミカル・ソ
サイテイー、1951年、712〜716頁)を有効成分と
する出血性梗塞予防・治療剤に関する。本発明の
目的はこのような医療上の価値を有する薬剤を提
供することにある。 本発明薬剤はISIを有効成分とするものであり、
ISI単独またはこれと薬剤学的に許容される添加
物とから成る。 本発明薬剤に使用されるISIとしては、遊離の
ものだけでなくその薬理学的に許容される塩も包
合される。この様な塩としては、塩酸、臭化水素
酸等の無機酸の塩;酢酸、メタンスルホン酸、洒
石酸等の有機酸の塩などが挙げられる。 本発明薬剤の投与経路として経口ないし注射に
よる方法が採用される。 経口投与による場合、上記添加物としては、経
口剤を構成する製剤成分であつて本発明の目的を
達成しうるものならばどのようなものでも良い
が、通常は賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コ
ーテイング剤などの公知の製剤成分が選択され
る。したがつて、本発明薬剤の具体的な経口剤と
しては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロツプ
剤、カプセル剤などの剤形が挙げられる。 注射による場合、上記添加物としては、水性注
射剤を構成する製剤成分が使用され、通常は溶解
剤ないし溶解補助剤、懸濁化剤、PH調整剤、安定
剤などの公知の製剤成分が使用され、さらにまた
投与時に溶解して使用するための粉末注射剤を構
成する公知の製剤成分であつてもよい。 上記製剤成分を使用して所望の経口剤ないし注
射剤を得るためには、第十改正日本薬局方(日局
十)記載の製造法を採用することができる。 本発明薬剤の投与対象はヒトであり、ヒトの出
血性梗塞の治療ないし予防の目的で使用すること
ができる。 本発明薬剤の投与量は製剤成分であるISIの量
に換算した場合、経口剤として使用する場合は通
常1mg〜50mg/日程度であり、好ましくは2mg〜
20mg/日程度であり、また注射剤として使用する
場合は通常0.05〜5mg/日程度であり、好ましく
は0.1〜0.5mg/日程度である。上記投与量は具体
的には対象疾患の進行度、病状、患者の年令、性
別、体重などを考慮してその最適量が決められ
る。 本発明薬剤の具体的投与方法について以下に述
べる。 本発明薬剤を治療剤として使用する場合、前記
第期の患者に対して注射剤または経口剤として
使用される。この場合、患者の脳圧が上昇し危険
な状態であれば、本発明薬剤の投与前に脳圧低下
作用を有する高張液を与えておくのが望ましい。
かかる高張液としては、例えばグリセリン、マン
ニトール、ブドウ糖などを含有するものが挙げら
れる。場合によつては、上記高張液は本発明薬剤
の投与と同時に(例えば、本発明薬剤と上記高張
液を混合して)与えるか、あるいは本発明薬剤の
投与直後に与えてもよい。この高張液の投与量と
しては、これまでに用いられる範囲内で適宜選択
すればよい。 本発明薬剤は治療剤のみならず、予防剤として
も使用することができる。この目的で使用する場
合は、前記第期以前の患者、出血性梗塞の前兆
ないしその慮れのある患者などに対して注射剤ま
たは経口剤として使用される。 次に本発明の有効成分であるISIを用いた治療
実験とその結果を以下に説明する。 Pulsinelliら(ストローク、10巻、267ページ、
1979年)の方法で椎骨動脈の一側を焼灼閉塞した
SD系雄性ラツト(体重300〜350g)の総頚動脈
の両側を、クレンメを用い同時に、閉塞再開通を
最初1時間、その後30分間隔で4回反復して脳梗
塞モデルを作製した。この処置により、動物の一
部は数時間内に痙攣致死するが、生き残つた動物
は皮質枝領域を主とした大脳半球梗塞をほゞ確実
に形成する。 この試験系に最終回の再開通後および2日目よ
り1日2回グリセオール注〔10%のグリセリンを
含む製剤、商品名、中外製薬(株)製〕1ml/100g
を腹腔内注射した。被検薬ISIは、グリセオール
注に0.08%の割合で溶解して、グリセオール注と
同様の投与方式をとつた。 本試験で用いた病態モデルにおいては、臨床病
態と同様に梗塞から脳浮腫へ進行し、これが脳幹
を圧迫するため死亡する動物が出現することが多
い。従つて、この様な死亡を防止し、かつ適切な
実験を遂行するために、脳浮腫の除去作用を有す
るグリセオール注による処置を行なつた。 試験に供する脳は、動物の致死傾向のみられた
時点および7日後に放血致死させたのち、頭蓋よ
り摘出して10%ホルマリンで固定した。出血性梗
塞の判定にあたつては、固定脳の前頭葉前部と視
交叉の中間点、視交叉、および乳頭体後部をそれ
ぞれ通る3種の横断面のパラフイン標本をH・
E・染色したものを用いた。 その結果、ISI投与群では対照群に対し、危険
率5%の有意差で出血性梗塞の発現阻止効果が確
認された(第1表参照)。
【表】
有グリセオー
ル注投与群
ル注投与群
Claims (1)
- 1 1−イソプロピル−3−ハイドロキシ−5−
セミカルバゾノ−6−オキソ−2,3,5,6−
テトラハイドロインドールを有効成分とする出血
性梗塞予防・治療剤。
Priority Applications (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP880083A JPS59134722A (ja) | 1983-01-24 | 1983-01-24 | 出血性梗塞予防・治療剤 |
DE8484100760T DE3461891D1 (de) | 1983-01-24 | 1984-01-21 | Medicament for cerebral apoplexy |
EP84100760A EP0115331B1 (en) | 1983-01-24 | 1984-01-21 | Medicament for cerebral apoplexy |
DE19843402058 DE3402058A1 (de) | 1983-01-24 | 1984-01-21 | Medikament gegen cerebrale apoplexie |
CA000445863A CA1229793A (en) | 1983-01-24 | 1984-01-23 | Medicament for cerebral apoplexy |
IT8467076A IT1214838B (it) | 1983-01-24 | 1984-01-24 | Farmaco per la terapia dell apoplessia cerebrale e composizione farmaceutica che lo contiene |
US06/749,444 US4652581A (en) | 1983-01-24 | 1985-06-27 | Tetrahydroindole derivative as medicament for cerebral apoplexy |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP880083A JPS59134722A (ja) | 1983-01-24 | 1983-01-24 | 出血性梗塞予防・治療剤 |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59134722A JPS59134722A (ja) | 1984-08-02 |
JPH0256327B2 true JPH0256327B2 (ja) | 1990-11-29 |
Family
ID=11702927
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP880083A Granted JPS59134722A (ja) | 1983-01-24 | 1983-01-24 | 出血性梗塞予防・治療剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS59134722A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0615228U (ja) * | 1992-07-23 | 1994-02-25 | 日本開閉器工業株式会社 | 表示機能付薄形スイッチ |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5015794A (ja) * | 1973-06-14 | 1975-02-19 | ||
JPS52156863A (en) * | 1976-06-23 | 1977-12-27 | Daicel Chem Ind Ltd | Preparation of 1-methyl-2,3,5,6-tetrahydro-3-hydroxy-5-semicarbazono-6-oxoindole |
-
1983
- 1983-01-24 JP JP880083A patent/JPS59134722A/ja active Granted
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5015794A (ja) * | 1973-06-14 | 1975-02-19 | ||
JPS52156863A (en) * | 1976-06-23 | 1977-12-27 | Daicel Chem Ind Ltd | Preparation of 1-methyl-2,3,5,6-tetrahydro-3-hydroxy-5-semicarbazono-6-oxoindole |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0615228U (ja) * | 1992-07-23 | 1994-02-25 | 日本開閉器工業株式会社 | 表示機能付薄形スイッチ |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS59134722A (ja) | 1984-08-02 |
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