CN115364100A - Ly2835219作为线粒体自噬诱导剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了LY2835219作为线粒体自噬诱导剂的用途。本申请中提供了LY2835219作为线粒体自噬诱导剂的新用途，其可以选择性诱导损伤的线粒体发生自噬而不影响正常的线粒体。本申请还通过建立疾病模型的方式，动物水平上验证了LY2835219或含有其的药物组合物可以有效降低脓毒血症的死亡率和减低缺血再灌注损伤患者体内血肌酐和尿素氮水平。
Description
技术领域
本发明设计生物医药领域，特别涉及作为LY2835219作为线粒体自噬诱导剂的用途。
背景技术
脓毒症是一种致命的感染性疾病，是重症监护病房内非心脏病人死亡的主要原因。近年来，尽管抗感染治疗和器官功能支持技术取得了长足的进步，脓毒症的病死率仍高达30％～70％。脓毒症治疗花费高，医疗资源消耗大，严重影响人类的生活质量，已经对人类健康造成巨大威胁。
缺血再灌注损伤所引起的组织损伤也是致死性疾病的主要原因，对于肾脏，心脏等血流丰富的器官容易受到缺血在灌注的损伤。损伤往往发生在再灌注的的阶段。缺血阶段有清除自由基的抗氧化酶类合成能力发生障碍，从而加剧了自由基对缺血后再灌注组织的损伤。
然而，目前没有针对脓毒症及缺血再灌注损伤的获批上市的药物，现有的在研药物主要是对症治疗，例如应用抗生素、抗炎药物联合治疗。这种方法只能缓解症状，无法较为彻底地治愈这两种疾病。
线粒体作为细胞中的能量代谢中心，调控细胞的死亡与炎症的发生。细胞通过线粒体自噬控制线粒体的质量，保证细胞的正常生理过程与降低炎症水平。线粒体自噬作为细胞中的一种重要的生理过程，与多种疾病的发生发展密切相关。发明人在研究中发现，脓毒血症与缺血性再灌注损伤中，线粒体发生了显著的功能障碍，产生了损伤堆积，并且患者机体线粒体自噬发生功能障碍，无法通过清除破损线粒体抑制炎症。因此，以线粒体为靶点的药物有望成为治疗难愈疾病例如脓毒症和缺血再灌注损伤所引起的组织损伤等疾病的有效药物，本领域迫切需要开发以线粒体为靶点的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种LY2835219的用途。
本发明的另一目的在于一种诱导线粒体自噬的方法。
本发明的另一目的在于提供一种预防和/或治疗与线粒体自噬相关的疾病的方法。
为解决上述技术问题，本发明第一方面提供了LY2835219的用途，用于制备药物或药物组合物，所述药物或药物组合物用于选自下组的一种或多种用途：
(i)诱导线粒体自噬(作为线粒体自噬诱导剂)；和
(ii)预防和/或治疗与线粒体自噬相关的疾病。
在一些优选的方案中，所述诱导线粒体自噬为选择性诱导损伤的线粒体自噬，更优选为选择性诱导由CCCP引起的损伤的线粒体自噬。
在一些优选的方案中，所述选择性诱导损伤的线粒体自噬包括：
选择性地使定位于损伤线粒体中的keima蛋白荧光增强，但不对未损伤线粒体中的keima蛋白荧光强度产生影响。
在一些优选的方案中，所述与线粒体自噬相关的疾病为脓毒血症或缺血再灌注损伤。
在一些优选的方案中，所述缺血再灌注损伤选自肾脏缺血再灌注损伤、肝脏缺血再灌注损伤和心脏缺血再灌注损伤或脑缺血再灌注损伤中至少一种。
本发明的第二方面，提供了一种诱导线粒体自噬的方法，所述方法包括步骤：
向受试对象施用治疗有效量的LY2835219或含有其的药物组合物。
在一些优选的方案中，所述药物组合物包括LY2835219和药学上可接受的载体或赋形剂。
在一些优选的方案中，所述诱导线粒体自噬为非治疗目的。
本发明的第三方面，提供了一种预防和/或治疗与线粒体自噬相关疾病的方法，所述方法包括步骤：
向受试对象施用治疗有效量的LY2835219或含有其的药物组合物。
在一些优选的方案中，所述治疗有效量是指1至2000mg。
在一些优选的方案中，所述方法中，给药的方式为口服或注射。
在一些优选的方案中，所述方法中，给药的频率为每日一至三次，例如每日一次。
本发明的第四方面，提供了一种预防和/或治疗脓毒血症的方法，所述方法包括步骤：
向受试对象施用治疗有效量的LY2835219或含有其的药物组合物。
在一些优选的方案中，所述LY2835219或含有其的药物组合物的施用方式为腹腔注射。
在一些优选的方案中，所述受试对象为小鼠，每日对所述受试对象施用1至30mg/kg LY2835219。
在一些优选的方案中，所述受试对象为人，每日对所述受试对象施用20至150mgLY2835219。
本发明的第五方面，提供了一种预防和/或治疗缺血再灌注损伤方法，所述方法包括步骤：
向受试对象施用治疗有效量的LY2835219或含有其的药物组合物。
在一些优选的方案中，所述LY2835219或含有其的药物组合物的施用方式为腹腔注射。
在一些优选的方案中，所述受试对象为小鼠，每日对所述受试对象施用5至20mg/kg LY2835219。
在一些优选的方案中，所述受试对象为人，每日对所述受试对象施用40至100mgLY2835219。
本发明相对于现有技术而言，至少具有下述优点：
(1)本发明提供了LY2835219作为线粒体自噬诱导剂的新用途，其可以选择性诱导损伤的线粒体发生自噬而不影响正常的线粒体。
(2)本发明还提供了治疗与线粒体自噬相关疾病的方法(示例性地如缺血再灌注损伤或脓毒血症)，向受试对象施用LY2835219，由于其不损伤正常线粒体，因此毒副作用相对较低。
(3)本发明还通过建立疾病模型的方式，动物水平上验证了LY2835219或含有其的药物组合物可以有效降低脓毒血症的死亡率和减低缺血再灌注损伤患者体内血肌酐和尿素氮水平。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
一个或多个实施例通过与之对应的附图中的图片进行示例性说明，这些示例性说明并不构成对实施例的限定。
图1是根据本发明实施例中LY2835219处理对损伤与未损伤线粒体的细胞中keima信号影响图；
图2是根据本发明实施例中LY2835219对脓毒血症的生存率影响图；
图3是根据本发明实施例4中处理小鼠步骤流程图；
图4是根据本发明实施例中小鼠血肌酐水平示意图；
图5是根据本发明实施例中尿素氮水平示意图。
具体实施方式
缺血再灌注损伤和脓毒血症目前有没有可靠的治疗方法，针对症状的治疗方式存在疾病反复复发的弊端。本发明人经过广泛而深入的研究，发现化合物“LY2835219”或含有其的药物组合物可作为线粒体自噬诱导剂，诱导线粒体发生自噬，特别是选择性诱导损伤的线粒体发生自噬，而不影响正常的线粒体，这使得其可以预防和/或治疗与线粒体自噬相关的疾病，特别是缺血再灌注损伤或脓毒血症，发明人进一步建立了疾病模型，证实了“LY2835219”或含有其的药物组合物可以有效降低脓毒血症的死亡率和减低缺血再灌注损伤患者体内血肌酐和尿素氮水平。
化合物
本发明中，化合物“LY2835219”的结构式见式I，其中文名为：N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-异丙基-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺，CAS号为：1231929-97-7。
药物组合物
本发明中，药物组合物包括活性成分，和药学上可接受的载体或赋形剂；其中，活性成分包括LY2835219。
本发明中，“活性成分”指单独或与一种或多种药学可接受的赋形剂组合被施用至对象以治疗、预防或缓和病症、紊乱或疾病的一种或多种症状的化合物。此处所用的“活性成分”和“活性物质”可以是此处所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体、同位素变体或互变异构体。
本发明中，“药学上可接受的载体和赋形剂”指药学可接受的材料、组合物或溶媒，例如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或胶囊化材料。在一个实施方式中，每种成分都是“药学可接受的”，即表示其与药物制剂中的其它成分相容，并适于与人和动物的组织或器官接触而没有过多毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或者其它问题或并发症，具有合理的利益/风险比例。
本发明的药物组合物可以与如上所述的药物学上可接受的载体和/或介质一起配制，最终提供单位剂型和多剂量形式的几种形式。制剂的非限制性实例包括但不限于口服制剂，如粉末、颗粒、片剂、胶囊、悬浮液、乳液、糖浆和气雾剂，外用制剂，如膏剂和霜剂、栓剂和无菌注射液，优选为口服制剂或无菌注射液。
用途
本发明中LY2835219可用于制备药物或药物组合物，所述药物或药物组合物用于选自下组的一种或多种用途：
(i)诱导线粒体自噬；
(ii)预防和/或治疗与线粒体自噬相关的疾病。
在本发明的优选的实施方式中，诱导线粒体自噬为选择性诱导损伤的线粒体自噬，更优选为选择性诱导由CCCP引起的损伤的线粒体自噬。
本发明中，术语“诱导线粒体自噬”指的是诱导细胞对线粒体的靶向吞噬或破坏。
本发明中，术语“选择性诱导损伤线粒体自噬”指的是选择性地隔离和降解受损伤或不完整线粒体的自噬方式，而不影响或仅极微弱影响未损伤的线粒体。
可通过各种本领域常规的手段，验证“选择性”。本发明的优选的一个实施方式中，选择性诱导损伤的线粒体自噬包括：选择性地使定位于损伤线粒体中的keima蛋白荧光增强，但不对未损伤线粒体中的keima蛋白荧光强度产生影响。
适应症
本发明中，LY2835219或“药物组合物”用于预防和/或治疗与线粒体自噬相关的疾病。例如神经退行性疾病、缺血再灌注损伤或脓毒血症。
本发明中，术语“缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)”指的是组织或器官由于各种原因经过一段没有或缺少有效血液循环的时间后重新获得有效的血液循环，原本能恢复其正常结构和功能，但却出现加重损伤的反常现象。实际上是缺血的延续和叠加，缺血的细胞并未得到血液的重新灌注，而是继续缺血，因而损伤继续加重。一个实施例中，将本发明中的化合物和药物组合物用于治疗肾脏缺血再灌注损伤，可以显著降低患者体内血肌酐水平和尿素氮水平。在另一个实施例中，还可以将本发明中的化合物和药物组合物用于治疗肝脏、心脏和脑缺血再灌注损伤。
本发明中，术语“脓毒血症(pyemia)”指的是有局部化脓性病灶伴毒血症，病原菌尚未进入血液时的病症。通常是短暂的过渡过程，很快演变为典型的脓毒败血症。一个实施例中，将本发明中的化合物和药物组合物用于治疗脓毒血症，可减低死亡率。
治疗方法
本发明中，治疗上述适应症的方法包括步骤：向受试对象施用治疗有效量的LY2835219或本发明的药物组合物。
本发明中，术语“对象”在此定义为包括动物，如哺乳动物，包括但不限于，灵长动物(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在特定的实施方式中，该对象为人。
为适应施用对象的特点和治疗的需求，本发明中对施用对象施用“LY2835219”或“药物组合物”的方式不限，可选的施用方式包括：肠内给药(口服、舌下给药、直肠给药)、肠外注射(静脉注射、皮下注射、肌肉注射、腹腔注射)、经肺吸收、或经结膜、鼻咽、口腔、直肠、尿道或膀胱吸收，在一个实施例中，对施用对象进行腹腔注射给药。
本发明中，所用的化合物的“治疗有效量”指在疾病或紊乱的治疗或控制中足以提供治疗性效果、或者足以延缓或最小化与该疾病或紊乱相关的一种或多种症状的化合物的数量。化合物的治疗有效量指单用或联合其它疗法使用时可在疾病或紊乱的治疗或控制中提供治疗性效果的治疗性药剂的数量。术语“治疗有效量”可包括改善总体疗法、减少或避免疾病或紊乱的症状或起因、或者增强另一治疗性药剂的治疗效力的数量。
本发明中对施用对象施用治疗有效量的“LY2835219”或“药物组合物”，这里的治疗有效量是指1至2000mg，优选为10至1000mg，更优选为10至500mg，更优选为10至100mg；例如：10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg。
本发明的一个优选的实施方式中，用于治疗肾脏缺血再灌注损伤时，对施用对象施用“LY2835219”或“药物组合物”的剂量为5至25mg/kg(小鼠)，或30至150mg(人)。例如10mg/kg(小鼠)，或60mg(人)。
本发明的一个优选的实施方式中，用于治疗肾脏缺血再灌注损伤时，对施用对象施用“LY2835219”或“药物组合物”的剂量为5至25mg/kg(小鼠)，或30至150mg(人)。例如10mg/kg(小鼠)，或60mg(人)。
本发明中“LY2835219”或“药物组合物”施用频率为每日1至3次，例如1次。持续施用不少于1天，优选为不少于3天，优选不少于5天，优选不少于7天，最优选不少于7天。
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
除非另有指明，本文所用的技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义，需要注意的是，本文所用的术语仅为了描述具体实施方式，而非意图限制本申请的示例性实施方式。
实施例1、LY2835219诱导选择性线粒体自噬-keima荧光检测
人胚肾转化细胞HEK293Tmtkeima细胞(可以指示线粒体自噬的发生，生物保藏信息CCTCC NO:C201940 2019.03.07)以1.5*105个/ml种于96孔黑色酶标板中，每孔100μL；25小时后分别加入化合物LY2835219，设置3个重复；于37℃，5％CO2培养条件下，每隔4小时用biotek cytation 5拍照，共拍摄20小时。另一组细胞在相同条件下，人胚肾转化细胞HEK293Tmtkeima细胞以1.5*105个/ml种于96孔黑色酶标板中，每孔100μl；24小时后先加入3uMCCCP(Carbonyl cyanide 3-chlorophenylhydrazone)诱导线粒体破损，1小时后再加入LY2835219，设置3个重复；于37℃，5％CO2培养条件下，每隔4小时用biotek cytation 5拍照，共拍摄20小时。两组均以明场做对焦通道，每孔拍摄4张图片，利用仪器软件处理图像。部分所得照片见图1。
如图1所示，人胚肾转化细胞HEK293Tmtkeima系统在用3uM CCCP处理诱导线粒体损伤后再加入LY2835219处理，与单独用LY2835219处理相比，可以明显提高keima信号。且用LY2835219单独处理后，并未见keima信号明显上升。说明LY2835219不造成线粒体损伤，且选择性诱导损伤线粒体发生线粒体自噬。
实施例2、LY2835219对脓毒血症的治疗作用
选择7周龄C57小鼠，精确称量小鼠体重，根据体重最终按照25mg/kg腹腔注射脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)，LPS注射一小时后腹腔注射给药，LY2835219药物浓度为10mg/kg，之后每天相同时间腹腔注射给药一次，并在给药时间点观察小鼠存活情况，记录死亡小鼠个数。
如图3所示，LPS诱导的脓毒血症小鼠模型，显著的造成小鼠存活率下降。应用LY2835219治疗后，显著挽救小鼠的死亡。说明LY2835219对脓毒血症具有明显的缓解和治疗作用。
实施例3、LY2835219对肾脏缺血再灌注损伤的治疗作用
采用如图3所示的步骤处理小鼠。选7周龄小鼠术前12h禁食，自由饮水。3％戊巴比妥钠80mg/kg腹腔注射麻醉，麻醉成功后将小鼠平躺在手术台上胶带固定四肢，将小鼠腹部术去毛，用碘酒和75％乙醇术区消毒。动物麻醉后(腹腔麻醉)，沿腹正中线做1.5～2.0cm的切口，逐层分离皮肤、腹膜，进入腹腔，将肠道推向一侧，找到肾蒂后用无损伤微型动脉夹迅速阻断左右肾蒂，可见肾脏由鲜红变紫黑色，表示夹闭成功。45分钟后去除动脉夹，恢复血流灌注，可见肾脏迅速由紫黑色变为鲜红色，恢复原来颜色，术毕分层缝合关闭腹腔。腹腔给药LY2835219 10mg/kg一次。24小时后，眼球采血进行肌酐的测定。肌酐采用生化分析仪测定。
如图4所示，小鼠45分钟缺血再灌注后，水平明显上升。应用LY2835219处理后，显著降低血肌酐水平。说明，LY2835219可以有效缓解肾脏缺血再灌注损伤。
如图5所示，小鼠45分钟缺血再灌注后，明显上升。应用LY2835219处理后，显著降低尿素氮水平。说明，LY2835219可以有效缓解肾脏缺血再灌注损伤。
本领域的普通技术人员可以理解，上述各实施方式是实现本发明的具体实施例，而在实际应用中，可以在形式上和细节上对其作各种改变，而不偏离本发明的精神和范围。
Claims (10)
1.LY2835219的用途，其特征在于，用于制备药物或药物组合物，所述药物或药物组合物用于选自下组的一种或多种用途：
(i)诱导线粒体自噬；
(ii)预防和/或治疗与线粒体自噬相关的疾病。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述诱导线粒体自噬为选择性诱导损伤的线粒体自噬。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述与线粒体自噬相关的疾病为脓毒血症或缺血再灌注损伤。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述缺血再灌注损伤选自肾脏缺血再灌注损伤、肝脏缺血再灌注损伤和心脏缺血再灌注损伤或脑缺血再灌注损伤中至少一种。
5.一种诱导线粒体自噬的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
向受试对象施用治疗有效量的LY2835219或含有其的药物组合物。
6.一种预防和/或治疗与线粒体自噬相关的疾病与的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
向受试对象施用治疗有效量的LY2835219或含有其的药物组合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述与线粒体自噬相关的疾病为脓毒血症或缺血再灌注损伤。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量是指1至2000mg。
9.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，所述方法中，给药的方式为口服或注射。
10.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，所述方法中，给药的频率为每日一次。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109071552A (zh) * | 2016-04-22 | 2018-12-21 | 达纳－法伯癌症研究所公司 | 细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cdk4/6)通过cdk4/6抑制剂与e3连接酶配体的缀合的降解及使用方法 |
| US20190135784A1 (en) * | 2016-07-01 | 2019-05-09 | G1 Therapeutics, Inc. | Antiproliferative pyrimidine-based compounds |
| KR20210062449A (ko) * | 2019-11-21 | 2021-05-31 | 연세대학교 산학협력단 | 프리마퀸 디포스페이트와 그 타겟으로 usp1의 혈관누수차단 효과 |
| CN113646431A (zh) * | 2018-12-20 | 2021-11-12 | Abivax公司 | 生物标志物及在治疗病毒感染、炎症、或癌症中的用途 |
-
2022
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109071552A (zh) * | 2016-04-22 | 2018-12-21 | 达纳－法伯癌症研究所公司 | 细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cdk4/6)通过cdk4/6抑制剂与e3连接酶配体的缀合的降解及使用方法 |
| US20190135784A1 (en) * | 2016-07-01 | 2019-05-09 | G1 Therapeutics, Inc. | Antiproliferative pyrimidine-based compounds |
| CN113646431A (zh) * | 2018-12-20 | 2021-11-12 | Abivax公司 | 生物标志物及在治疗病毒感染、炎症、或癌症中的用途 |
| KR20210062449A (ko) * | 2019-11-21 | 2021-05-31 | 연세대학교 산학협력단 | 프리마퀸 디포스페이트와 그 타겟으로 usp1의 혈관누수차단 효과 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DEAN A FENNELL等: "Abemaciclib in patients with p16ink4A-deficient mesothelioma (MiST2): a single-arm, open-label, phase 2 trial", LANCET ONCOLOGY, vol. 23, no. 3, pages 374 - 381, XP086976739, DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00062-6 * |
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