JPH0552814B2

JPH0552814B2 -

Info

Publication number: JPH0552814B2
Application number: JP1035436A
Authority: JP
Inventors: Bii Maagorin Soromon
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1989-02-15
Filing date: 1989-02-15
Publication date: 1993-08-06
Also published as: CA2010017A1; EP1138329A3; AU633541B2; DK0458861T3; JPH02215719A; EP0458861A1; ES2163389T3; DE69033863D1; DE69033863T2; DE69034143D1; EP1138329B8; EP0458861A4; ES2220612T3; CA2010017C; WO1990009176A1; EP1138329B1; EP0383591A2; EP1138329A2; EP0383591A3; EP0383591B1

Description

【発明の詳細な説明】

＜産業上の利用分野＞本発明は、５−メチル−１−フエニル−２−
（1H）−ピリドンを抗線維化作用成分として含有
する線維化病変組織の修復並びに線維化病変の阻
止剤に関する。ここに、用語抗線維、抗線維性又は抗線維化と
は肺線維症、動脈硬化症、前立腺肥大症、ケロイ
ド症、心筋症、膠原病、瘢痕、しわ等におけるコ
ラゲンの病的重合の阻止ならびに既存の病的線維
化組織の修復及び正常化を意味する。＜従来の技術＞５−メチル−１−フエニル−２−（1H）−ピリ
ドン自体は既知化合物であり、そしてその薬効も
解熱鎮痛を含む抗炎症剤としてたとえば特開昭49
−87677号公報や特開昭51−128438号公報に開示
されている。しかしながらこの化合物が本発明者
らの発見まで抗線維化作用のあることは知られて
いなかつた。そればかりでなく、現在に至るま
で、かつて肺、前立腺、筋骨格系疾患、心筋変
性、心筋梗塞、動脈硬化症及びその他の病的線維
化の阻止や修復に有効な薬剤はなかつた。＜発明が解決しようとする問題点＞例えば、強力な抗炎症性グルココルチコイド
（糖質ホルモン）であるヒドロコルチゾンやプレ
ドニソロンなどを大量に投与した場合でも、線維
化性疾患に対して無効であることが、過去に何度
も示されている。すなわち、これらグルココルチコイドでは、重
篤な線維化性疾患の阻止や除去がなされない。但
し、グルココルチコイドは、抗炎症剤として線維
化により損傷を受けた組織や器官において断続的
（間欠的）に起こる二次的急性炎症の発症に対し
て、一時的改善をもたらす場合などにおいて効果
があることがある。実際において、肺線維疾患におけるグルココル
チコイドの過量かつ長期的投与は、線維化による
組織破壊や病状の悪化をきたす。 1950年にアントポールは、多くの研究者に先駆
けて、抗炎症グルココルチコイドが肺組織の繊維
性変性をすぐに増加する事を発見した。同様にアスピリン、サルチル酸、フエニルブタ
ゾン、インドメタシンや種々のフエニルアセチル
酸誘導体など非ステロイド抗炎症剤もまた、肺組
織、前立腺組織、筋骨格組織などへの慢性進行性
線維化病変の阻止や修復効果はみられていない。＜発明の技術的背景＞ここでいう“抗線維化作用”とは、“繊維素溶
解作用”あるいは“抗線維素形成作用”とは異な
るものである。すなわち後者は、(1)フイブリン形
成阻止（血餅成阻止）、や(2)既存の血餅を溶解す
る薬物の生物学的作用をいう。本発明者らにより発見され、本明細書で使用さ
れる“抗線維作用”とは(1)人体各部位におけるコ
ラゲン性瘢痕や結組織の病的過剰集積又は重合
（これら集積は通常、外傷、アレルギー、梗塞や
遺伝的異常によつて誘発される）の阻止、(2)線維
性コラゲンの病的過剰重合の組成の非観血的除去
すなわち生物学的分解（例えば、石綿症にみられ
る重篤な肺線維化組織の分解）等の阻止や分解を
行なう生物学的活性物質の効力をいう。Ａ哺乳類の結合織蛋白結合織蛋白は主として３つに分類され、その
大部分がコラゲン型（70〜80％）エラスチン型
（15〜20％）及び第三の最小グループに含まれ
る。コラゲン型の一般的生物学的特徴は、 (1) 正常な白色結合織中 (2) 瘢痕あるいは線維化組織中の基本的タンパ
ク質であるコラゲンの一般的生物学的特徴を
第一表にエラスチンと比較して示した。例え
ば、コラゲンは水に難溶であるが、酸又はア
ルカリ中で煮沸した場合には、水に易溶のゼ
ラチンに転化する。対照的に、エラスチンは水に易溶である
が、酸又はアルカリ中で煮弗してもゼラチン
に転化しない。エラスチンは大血管内壁、肺胞内壁などの
弾（力）性線維構造組織に見られる黄色結合
組織の基本的蛋白成分を形成する。組織の分子生化学的レベルでの研究におい
て、線維性肺コラゲンの代謝過程は、非常に
遅く、実際、その代謝速度は年単位で計測さ
れた。対照的に、エラスチンなど他の基本的結合
織の代謝は、時間、日数単位で計測された。
（ホワイト、ハンドラー、スミス、1973、
p.983）Ｂ肺及び他の臓器における線維芽細胞の間質性
増殖（過形成）瘢痕や線維化組織にみられる種々のコラゲン
は、線維芽細胞中で合成される。合成後は周辺
組織へ移行される。この創傷修復過程に、(1)局所的な線維芽細胞
数の急速なる増殖・増加、(2)コラゲン合成、分
泌速度の急激な上昇がみられる。もしこの２つが抑制されなければ、コラゲン
の病的過剰集積によつて重合や繊維性疾患「繊
維症（fibrosis）］⁽²⁾（例えば、呼吸機能、動脈
硬化による循環機能、腎、肝機能、筋、骨格機
能の障害及び、心筋及び骨格筋の線維性変性、
脳、末梢神経組織の線維性退行変化（変性）等
など）を発症する。［⁽²⁾梶川欽一郎著「膠原病の概念」52、
1972］肺の間質性線維性症では、小結節が肺組織全
体に触知でき、又、弱拡大病巣では、無気構造
があり、線維性結合織の異常重合の病巣が認め
られる。これらは発症期間により、それぞれ大
きさや色調に違いがみられる。これら慢性増殖は、究極的に多くの肺区域に
おいてコラゲン結節がみられるようになる。また、これらの拡大病巣は、肺毛細血管を圧
迫し、肺血流量を減少させるとともに肺からの
リンパ流出を妨げることになる。その結果、肺胞内に滲出液の蓄積がみられ、
肺胞壁の二次的に肥厚が起こる。その結果、肺
の主基本的機能である肺胞膜におけるガス交換
効率が著しく阻害されることになる。加えて、これら肺の繊維性変化や重合は、肺
血管抵抗を上げることになり、肺性心（肺血圧
症）の誘因となる。長期の肺高血圧症は、ガス
交換不全によるチアノーゼに加え、うつ血性心
不全を必然的に惹起し、予後は不良で、死亡率
は、高い。また、肺線維症は、上述の肺のガス（酸素と
二酸化炭素）交換の他に肺の生理学的、生化学
的機能障害をもたらす。その障害とは、 (1) 下記物質の濾過、分解、除去 (a) 血中老廃白血球 (b) 特種物質（例えば、組織細胞片、血球凝
集、不活性異物、小血栓） (2) 適応量のヘパリン合成ヘパリンは、通常主要血管（例えば、脳や
冠状血管）における重篤な凝血阻止に有用物
質である。Ｃ抗線維作用と抗炎症作用との区別本文中にある如く、肺瘢痕（間質の過成形や
線維性病巣）や他の器官・組織における病的線
維化性病変の阻止や修復など、例示されている
薬理学的抗線維作用は、薬理学的抗炎症作用と
は明らかに異なるものである。線維性疾患による臓器や組織の病的変性は月
あるい年巣位の長期間にわたつて持続する。これは、炎症（古型的な臨床、組織病理学的
所見（徴候）である浮腫、局所熱や白血球浸
潤）、時間あるいは日単位間かの短期間で増殖
するのに比較して対照的である。＜問題点を解決するための手段＞本発明者らは既知化合物の５−メチル−１−フ
エニル−２−（1H）−ピリドンが抗線維作用を有
することを始めて見出して、それに基づき当該化
合物を有効成分とする線維化病変組織の修復なら
びに阻止に有効な薬剤を開発し前述の問題点を解
決した。本発明の薬剤は抗線維性医薬即ち線維症
治療薬として新規であり、既存の線維性病変の修
復に有効かつ安全な薬物は現在まで一切文献をは
じめとして一切公表されていない。本発明の薬剤は肺線維症、良性前立腺肥大症、
必筋梗塞、脳梗塞、心筋線維症、筋骨格系線維
症、術後の癒着、肝硬変、腎硬化症、線維生血管
変性（アーテローム性動脈硬化症、静脈瘤）、強
皮症、アルツハイマー病、糖尿病眼底疾患、緑内
症などの病的で過剰の線維素重合に基因する疾患
の治療に有効である。５−メチル−１−フエニル
−２−（1H）−ピリドン、（以下5MP2P）が、線
維性疾患（例えば、肺線維症、良性前立腺肥大
症、手術後癒着、他）に有用であるという未知の
薬理学的特性があること、更に5MP2Pは新しい
病的線維組織重合を阻止予防するだけでなく既形
成の病的線維化病変の修復作用のあることも見出
した。これらは、人工的肺線維症及び人の進行性重症
肺線維症に有効性が認められその再現性が証明さ
れた。＜効果＞本発明の薬剤は水難溶性のコラゲン結合織（例
えば、過度の瘢痕や病的線維性組織など）の病的
重合の阻止や修復のために有効に投与される。線
維症における病的コラゲン結合織の治療に際し、
5MP2Pは、以下の症状の改善または阻止に有効
であることが確認された。 (1) 血管（例として、肺動・静脈及び毛細管）、
肺毛細気管支や肺胞の圧迫と狭搾 (2) 肺胞の一次的呼吸機能障害、すなわち酸素
（O₂）及び二酸化炭素（CO₂）のガス交換不全 (3) 肺血管抵抗の増大つまり肺性心は致命的うつ
血性心不全の原因となる。 5MP2Pによる劇的な肺における抗線維化作用
は、動物試験（ラツト、ハムスター、犬）及び臨
床試験において証明された。心筋梗塞、良性前立腺肥大症及び術後の癒着に
おける抗線維作用が、臨床で証明された。腎における抗線維化作用は、ハムスターで証明
された。いかなる場合においても抗病的線維化作用は、
いわゆる抗炎症作用とは明確に性質が異なるもの
であつた。本発明の医薬の抗線維化作用成分の急性毒性は
下表のとおりであつた。

【表】＜実施例＞以下に実施例をかかげて、本発明を説明する。肺線維症に対して測定された抗線維化作用特性
は、ラツト及びハムスターにおいての動物試験で
抗炎症作用とは全く異なるものであることが認め
られた。犬及び人臨床試験において同様の結果（所見）
がみられた。 5MP2Pは、実験動物及び人間における経口投
与での抗線維化作用について広範囲、詳細にわた
つて研究されてきた。肺線維症における抗線維化作用は、 (1) ラツト、ハムスターに対して食餌あるいは強
制飼養投与 (2) 犬に対して経口カプセル投与 (3) 人に対して経口投与により全て経口投与下で証明された。実施例１３箇月間食餌中に、5MP2P 300mg／Kg（体重）
の投与後のラツトの肺線維症（間質性過形成）を
組織病理学的検査結果を第２表に要約する。個々
の肺組織の光学顕微鏡的所見を第２表に示す。ま
た、０、１、２、３のスコアは、線維症の重症度
を示す。第３表に、5MP2Pを投与されたラツトが、プ
ラセボ投与の対照ラツト（第１群）との群間比較
において、統計的に有意な病的線維組織の減少効
果を認めたことを示す。対照群（グループ１）の平均スコアは、1.63＋
0.23であつたのに対し、グループ４（5MP2Pを
300mg／Kg体重／日投与）は、0.95＋0.23であつ
た。スチユーデントのＴ値は2.43で、Ｐは0.02以下
（統計的に顕著な有意差）であつた。オス及びメスのビーグル犬において、抗線維化
作用は5MP2P投与量の直接作用、すなわち典型
的な薬理学的用量効果（反応）であることがわか
つた。（第３表及び第１図参照）光学顕微鏡下で
検査され、また線維症に対して０、１、２、３の
スコアをつけた犬の肺組織は、対照群に比し本薬
物投与群において、その肺線維症の統計的に有意
な減少効果が明確に証明される結果となつた。グループ１（対照群）の平均スコアが、2.11＋
0.31であつたのに対し、5MP2Pを150mg／Kg体
重／日カプセルで経口投与されたグループ４は、
0.22＋0.15であつた。ハムスターにおいてアスベストにより誘発され
た肺線維症が、5MP2P経口投与により改善され
た。（第４表参照）この抗線維化作用は、ただ単なる症状の軽減
（緩和）効果だけではなかつた。アスベスト誘発の肺線維症は、5MP2P投与中
止２箇月後においても再発は認められなかつた。同様の結果が臨床においても認められた。かつてなく、初めて5MP2Pは、重篤な孤立性
肺線維症において肺胞の虚脱（崩壊）や閉塞をみ
ることなく比較的正常組織にまで回復（修復）し
て、肺機能の修復、正常化をはじめて可能ならし
めた。すなわち、組織が、再生され正常のスポンジ様
の肺になつていることが顕微鏡下で認められた。肺線維性症の治療において5MP2Pの線維性病
変の修復及び肺組織の正常化を特徴とする新しい
薬理効果は、石綿症の肺組織の光学顕微鏡及び電
子顕微鏡による組織病理学的検査によつて観察さ
れた。（第４表参照）適切なる量の5MP2P投与による治療後の線維
性病変は非常に少ない。また、更に新規な発見は、広範なる線維性病変
を発生、持続している肺細胞に侵入した石綿繊維
も同じく除去された事が、電子顕微鏡で証明され
た。この発見は、続いて実験用炉で肺標本を灰化
し、アスベスト含有量の測定により実験的に証明
された。 5MP2Pが持つ別の新効能“5MP2Pの異物排出
効果”の発見は、有害な異物の吸入（塵肺症）に
よる肺への沈着蓄積による慢性肺疾患に対する初
めての治療的薬物療法である。これら呼吸器疾患中には汚染大気中から吸入さ
れる禁煙、アスベスト症、鉱夫の黒肺塵症、珪肺
症、工業塵（穀物、石灰、綿繊維、ガラス繊維、
プラスチツク、等々）に起因するものも含む。

【表】

【表】製剤例としては (1)カプセル、(2)錠、(3)粉末、(4)顆粒、(5)シロツ
プ、(6)注射（静注、筋注、天点用）、(7)クリーム、
(8)軟膏、(9)吸入剤、(10)点眼、(11)点鼻、(12)サポジ
ト
リー、(13)丸薬などがある。上記の製剤化が可能であるが、試験剤として
は、(1)カプセル^*、(2)注射、(7)クリーム、(8)軟膏^*
^＊がある。^** １カプセル100mg、200mg or 400mg含有^**５％
or 10％親水性軟膏人体に対する通常の投薬量としては米国におい
ては、100〜800mg／回、１日３回投与で計400〜
2400mg／日が適当とされている。臨床試験人臨床試験より得られた結果よりパーフエニド
ン用法用量。適応症：肺腺維症、前立腺肥大症、動脈硬化症、
心筋症、ケロイド症や火傷、術后や皮膚裂傷の
治癒過程における瘢痕の過剰形成の阻止などの
治療における、既存の病的腺維化組織の修復及
び正常化や、コラーゲンの病的重合の阻止。内服（カプセルや錠剤）：通常１日、600mgから
2400mgを１日３回、約180mlの水とともに、食
前又は食間に服用する。外用軟膏剤：５〜10％軟膏を、通常１インチ平方
メートルあたり100mgから300mgを、１日３〜４
回投与する。注射剤：１％から２％水溶液で40から200mgを１
回に静脈するか点滴静脈注射する。いずれの場
合も１日1500mg以下とする。注：これらの適応症に対しての効果の発現は多く
の場合、少なくとも２週間は見られない。とき
に６週間後に効果の発現がみられることもある
が、通常３箇月後に効果の発現が見られる。臨床試験実施例： (1) 前立腺肥大症年令66歳から100歳の老齢患者３例について
治験した。うち２例は夜間頻尿、頻尿、尿失
禁、持続的切迫感を訴え、他の１例は比較的軽
症であつた。全例触診で、これらの症状の原因
をなす前立腺肥大がみられた。最も老齢（100歳）の症例で２週目に著効が
みられ、一夜に６から７回（60から90分）の頻
尿が２〜３回に減少した。また、他の２例で
は、一夜に３から４回（２から３時間毎）の頻
尿が一回に減少した。全例に投与３〜４週間で、触診よる検査で前
立腺の縮小が見られた。 (2) 肺腺維症３例に試み、２例に付いて２年間基
本的臨床効果を客観的に観察し得た。効果は、
劇的で極めて良好であつた。 (3) 心室性心筋腺維症：発作を反復する末期心筋梗塞（１例）に用い
たところ、心電図ならびに、核磁気共鳴法によ
り、明らかな腺維症の減退が見られ、以後投薬
を18箇月間中止したにも拘わらず、さらに３年
間生存した。 (4) 瘢痕の過剰形成： 10例に10％パーフエニドン軟膏を直接病変部
に塗布することにより、皮膚瘢痕の過剰形成が
見られなくなるか、または軽微となつた。

【図面の簡単な説明】

第１図は第３表における本発明の薬剤の効果を
示すための動物試験データーをグラフとして表わ
した図である。

Claims

【特許請求の範囲】

１５−メチル−１−フエニル−２−（1H）−ピ
リドンを抗線維化作用成分として含有することを
特徴とする線維化病変組織の修復並びに線維化病
変の阻止剤。