CN103917223B - 供吸入的药用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及减少具有药物诱发的光照性皮肤病副作用的药物的副作用风险和增加治疗效果的粉末制剂，和涉及制备其的方法。通过容易地进行烟雾化，所述粉末制剂使吸入治疗成为可能，由于肺局部中的药理学作用增加，有可能减少剂量。所述药物的皮肤移行受到肺特殊递药技术的控制，因而作为副作用的光照性皮肤病可受到控制。

Description

供吸入的药用组合物
技术领域
本发明涉及一种药用组合物，其可控制对药物的全身暴露，尤其是具有药物诱发的光照性皮肤病副作用的药物的皮肤移行(transmigration)。本发明还涉及可呼吸的(respirable)粉末制剂，其在制药上易于操控，并由于可分散性的改善使得其能保留均匀的药物含量。
背景技术
已经将吸入治疗作为经呼吸的(transrespiratory)医学用途应用于肺和呼吸道疾病的治疗、疾病诊断、经呼吸道和经肺(transpulmonary)全身药物治疗、疾病预防、经呼吸道免疫脱敏治疗等。然而，该疗法的确定适应的方法在任一情况下未经充分检验。因此，希望开发相关的可呼吸制剂。
作为通用的可呼吸制剂的特征，公认的有1) 快速表现药物作用，2) 逐步减少副作用，3) 小剂量给药的可能性，4) 避免首过效应等。当靶区域是肺时，可呼吸制剂应通过具有等于小肠的大表面积而具有更显著的特征。
在将可呼吸制剂作为靶向疗法的运用中，有必要不仅从对疾病的功效而且对药物颗粒的产生方法、抵达部分和涉及其的药物的基本物理性质的观点，考虑可呼吸制剂的标准选择方法。目前，将可呼吸制剂用于支气管扩张药、粘膜增溶剂、抗生素、抗过敏药、类固醇、疫苗、生理盐水等，和在其临床应用的情况下，把吸入剂的作用部位、作为机理、组合、使用说明等考虑为重要因素。
近年来，在支气管哮喘或慢性肺病的治疗中，干粉吸入器(Dry Powder Inhaler,DPI)已经引起关注。除了作为如上所述的可呼吸制剂的特征外，这种形式还具有将药物以稳定形式贮存长时间段的优点。在DPI中，被患者呼吸与沉积到呼吸道的药物颗粒的粒径之间有密切关系[Pharmacia (1997) 33卷, 6期，98-102页]，和在何种药物粒径能沉积在气管和肺内部，空气动力学相关性是可接受的。具体说来，众所周知，可抵达支气管或肺的药物颗粒的最佳粒度是具有约1-6 μm的空气动力学直径的颗粒[Int. J. Pharm. (1994)101卷和1-13页]。
优选地，数个µm或更小的颗粒抵达肺泡，和由于其从肺粘膜被有效吸收并迁移进入血液，粒度变得重要。然而，颗粒变得越细小，粉末的流动性就变得越差，从而，制备时装填精确性和加工性能下降令人忧虑。于是，为了解决DPI制剂加工中的这些问题，下述方法是众所周知的，其使微粉化颗粒与用作载体的粗颗粒，诸如乳糖和赤藓糖醇混合。根据该方法，通过使微粉化颗粒经分子间相互作用粘附到载体表面，微粉化颗粒的粘着力变得更弱，整体来看粒径进一步变大，因此，制剂的流动性得到改善。介绍包括药物粒化的其它方法和表面处理法(专利文献1)。
这里，吡非尼酮(此后称为PFD)是世界上首个获准用于特发性肺纤维化的抗纤维化药。作用机理是针对各种细胞因子，诸如炎性细胞因子和抗炎性细胞因子，和对参与纤维形成的生长因子的生成调节，基于综合作用，诸如成纤维细胞增殖抑制作用和胶原蛋白生成抑制作用，表现出抗纤维化作用。将该药物与泼尼松龙相比较，当泼尼松龙只表现出抗炎活性时，该药物表现出抗炎活性和抗纤维化作用两种功效，因此期望能产生比类固醇更有效的治疗效果。尽管自2008年其已在日本销售，并被广泛用于肺纤维化，但接受此药物的许多患者已经表现出药物诱发的光照性皮肤病的副作用，且其表现频率导致约60%。为避免该问题，希望得到可容易地对肺局部表现出作用的适用剂型。然而，未考虑到高需求，至今仍只有口服制剂上市出售，且针对稳定性和局部给药的更优选的剂型设计仍未经审验。即，强烈需要开发新剂型，其将降低光照性皮肤病风险(吡非尼酮的副作用)，并将产生更安全的肺纤维化治疗。作为被制成微粉化颗粒以粘附在载体表面的DPI制剂，已经报道采用乳糖作为载体的制剂(专利文献2)、环孢菌素制剂(非专利文献1)、曲尼司特制剂(专利文献3，非专利文献2-3)等。然而，在任何参考文献中，未描述经上述DPI制剂产生对皮肤的移行控制和药物的光照性皮肤病风险下降。
现有技术清单：
[专利文献1] WO99/27911
[专利文献2] 日本专利4125512
[专利文献3] 日本专利公开2011-93849 A
[非专利文献1] Journal of Controlled Release (2009), 138(1), 16-23
[非专利文献2] Journal of Pharmaceutical Sciences (2011), 100(2), 622-633
[非专利文献3] European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics(2011), 77(1), 178-181
发明概述
本发明要解决的问题
口服药物通常经血液迁移到全身，因此，它们在某种程度上也迁移到皮肤，而认为这会产生副作用。因此，本发明的主题是提供一种制剂，其能控制具有药物诱发的光照性皮肤病副作用的药物的全身暴露，尤其是药物移行到皮肤。仍更优选的是提供可呼吸制剂，其中的药物，具体是吡非尼酮能表现出足够的功效和显著的吸入特性。
解决问题的途径
本发明的发明人广泛地重复研究以解决上述问题，因此，他们完成本发明。即，在赋形剂的共同存在下，作为具有药物诱发的光照性皮肤病副作用的药物的吡非尼酮经研磨机诸如气流粉碎机研磨，得到具有能经空气动力学抵达肺的直径的微粉化颗粒，随后，使得到的微粉化颗粒与载体充分混合，载体与所得到的微粉化颗粒具有良好的一致性并具有能经空气动力学抵达呼吸系统的直径，从而成功得到具有极高的含量均匀度的制剂以完成本发明。当用该制剂在呼吸道医治试验性肺炎模型大鼠时，尽管对照组显示出极高的肺障碍性质和嗜中性白细胞炎症，而以可呼吸制剂给予吡非尼酮的组却能有效地控制的这些病症。当大鼠口服不表现出抗炎活性的剂量(30mg/kg)的吡非尼酮时，不会引起光照性皮肤病，但可立即观察到移行至皮肤。另一方面，例如，当给予受治者呼吸道0.1mg/kg药理学有效剂量或更多的吡非尼酮可呼吸粉末制剂时，与口服相比，观察到对皮肤提取率的显著抑制。从这些数据中，可以说明本发明的可呼吸粉末制剂通过向药效学靶组织直接递药显著减少剂量，而且，与此相关，制剂表现出如此突出的效果以致作为危险副作用的药物诱发的光照性皮肤病风险下降。即，本发明提供以下的(1) - (22)。
(1) 一种粉末制剂，其含有具有平均粒径20 μm或更少的微粉化颗粒，颗粒含有具有药物诱发的光照性皮肤病副作用的药物和赋形剂，和具有10~200μm平均粒径的载体。
(2) 根据上述(1)的粉末制剂，其中具有药物诱发的光照性皮肤病副作用的药物是选自抗生素、抗癌药、抗癫痫药、抗抑郁药、抗真菌药、抗组胺药、抗疟药、痛风药、精神药物、心血管药物、利尿剂、抗血脂药、非类固醇抗炎药、光疗药、维甲类(letinoid)，和肺纤维化治疗剂的一种或两种或更多种。
(3) 根据上述(1)的粉末制剂，其中具有药物诱发的光照性皮肤病副作用的药物是肺纤维化治疗剂。
(4) 根据上述(1)的粉末制剂，其中具有药物诱发的光照性皮肤病副作用的药物是吡非尼酮。
(5) 根据上述(1)-(4)中任一项的粉末制剂，其中的微粉化颗粒和载体形成复合物。
(6) 根据上述(5)的粉末制剂，其中微粉化颗粒的粒径小于载体的平均粒径。
(7) 根据上述(1)-(6)中任一项的粉末制剂，其中的赋形剂和/或载体是糖。
(8) 根据上述(7)的粉末制剂，其中的糖是乳糖。
(9) 根据上述(1)-(6)中任一项的粉末制剂，其中的赋形剂和/或载体是糖醇。
(10) 根据上述(9)的粉末制剂，其中的糖醇是赤藓糖醇。
(11) 根据上述(1)-(6)中任一项的粉末制剂，其中的赋形剂是大分子聚合物。
(12) 根据上述(1)-(6)中任一项的粉末制剂，其中的赋形剂是赤藓糖醇和载体是乳糖。
(13) 根据上述(1)-(12)中任一项的粉末制剂，其中具有药物诱发的光照性皮肤病副作用的药物和赋形剂之间的比例在1:5000~10:1重量比的范围内。
(14) 根据上述(1)-(13)中任一项的粉末制剂，其中微粉化颗粒和载体之间的比例在1:100~10:1重量比的范围内。
(15) 根据上述(1)-(14)中任一项的粉末制剂，其中微粉化颗粒的平均直径在1~9μm范围内.
(16) 根据上述(1)-(15)中任一项的粉末制剂，其中的粉末制剂是经肺的可呼吸制剂。
(17) 根据上述(4)的粉末制剂，其中与口服制剂相比，吡非尼酮的药物诱发的光照性皮肤病已经减少。
(18) 一种制备根据上述(1)-(17)中任一项的粉末制剂的方法，其中含有具有药物诱发的光照性皮肤病副作用的药物和赋形剂的具有平均粒径20 μm或更少的微粉化颗粒与具有10~200 μm粒径的载体混合。
(19) 根据上述(18)的方法，其中通过使具有药物诱发的光照性皮肤病副作用的药物和赋形剂混合并通过气流粉碎机微粉化混合物，制备微粉化颗粒。
(20) 根据上述(19)的方法，其中的微粉化颗粒和载体在尼龙或聚乙烯制成的容器中混合。
(21) 根据上述(18)-(20)中任一项的方法，其中的微粉化颗粒和载体形成复合物。
(22) 一种通过根据上述(18)-(21)中任一项的方法得到的可呼吸制剂。
本发明的效果
根据本发明的药用组合物，可容易地使具有药物诱发的光照性皮肤病副作用的药粉，诸如吡非尼酮呈烟雾状散开，通过与口服相比的显著低剂量，通过非常特定地向肺传递药物，能明显治疗炎症性肺病、肺纤维化等，同时，通过预防药物的皮肤移行，能降低作为药物的主要副作用的光照性皮肤病风险。而且，可更加优选地制备作为均匀含量制剂的本发明的药用组合物。
附图简介
[图1] 图1表示制剂1被烟雾化时的粒度分布。
[图2] 图2表示载体和微粉化颗粒(赋形剂和吡非尼酮颗粒)形成复合物时的SEM图。
[图3] 图3表示各化合物的光反应性(photoreactivity)的结果。在图3(A)中，各符号表示：□/■：吡非尼酮，▽/▼：8-甲氧基补骨脂素(MOP)，和△/▲：舒利苯酮(□▽△是单态氧和■▼▲是超氧化物)。在图3(B)中，符号表示：□：吡非尼酮溶液，◇吡非尼酮粉末，和●：吡非尼酮可呼吸粉末制剂。
[图4] 图4表示在采用或不采用载体的情况下，阶式撞击取样器体内的各步骤中的吡非尼酮的量。
[图5] 图5表示经吸入给予制剂1的哮喘和慢性阻塞性肺病模型大鼠的支气管肺泡灌洗液(BALF)中的炎性细胞的计数结果。
[图6] 图6表示经吸入给予制剂1的哮喘和慢性阻塞性肺病模型大鼠的支气管肺泡灌洗液(BALF)中炎性细胞的生物标记测量结果的结果。
[图7] 图7表示当进行口服和可呼吸制剂的单剂量给药时，吡非尼酮移行到各组织的量。各符号表示：△：口服吡非尼酮160mg/kg，▽：口服吡非尼酮30 mg/kg，和●：1 mg/kg吡非尼酮可呼吸粉末制剂。
[图8] 图8表示重复给予口服制剂和可呼吸制剂时，吡非尼酮在皮肤中的浓度变化。各符号表示：△：口服吡非尼酮160mg/kg，▽：口服吡非尼酮30mg/kg，和●：1 mg/kg吡非尼酮可呼吸粉末制剂。
实施本发明的实施方案
在下文中，详细解释本发明。
[1] 具有药物诱发的光照性皮肤病副作用的药物
具体说来，作为具有药物诱发的光照性皮肤病副作用的药物，尽管没有特别限制，提及了在当前药物安全性(Current Drug Safety), (2009), 4卷, 123-126页中的表2中描述的药物。例如，它们是抗生素、抗癌药、抗癫痫药、抗抑郁药、抗真菌药、抗组胺药、抗疟药、痛风药、精神药物、心血管治疗药、利尿剂、抗血脂药、非类固醇抗炎药、光疗药、维甲类、肺纤维化治疗剂等。提及作为抗生素的环丙沙星、依诺沙星、洛美沙星、磺胺、磺胺甲噁唑、四环素等。提及作为抗癌药的氟尿嘧啶、甲氨喋呤等。提及作为抗癫痫药的卡马西平、苯巴比妥等。提及作为抗抑郁药的阿米替林、阿莫沙平等。提及作为抗真菌药的氟胞嘧啶、伊曲康唑等。提及作为抗组胺药的溴苯那敏、苯海拉明等。提及作为抗疟药的氯喹、激肽等。提及作为痛风抑制剂的苯溴马隆等。提及作为精神药物的氯丙嗪、氟哌丁苯等。提及作为心血管治疗药的卡托普利、氯贝丁酯等。提及作为利尿剂的呋塞米、醋唑磺胺等。提及作为抗血脂药的格列本脲、甲糖宁等。提及作为非类固醇抗炎药的吲哚美辛、布洛芬等。提及作为光疗药的8-MOP (花椒毒素)、替莫泊芬(foscan)、光敏素(photofrin)等。提及作为维甲类的阿维A、依曲替酯、异维A酸等。例如，提及作为肺纤维化治疗药的吡非尼酮。在本发明中，特别优选吡非尼酮。当吡非尼酮被用于本发明时，其制备方法不受特别限制，并包括作为药物被采用和将来被采用的诸如晶体、不定形物、盐、水合物及其溶剂合物。
[2] 赋形剂
用于本文的赋形剂是通常为了固体制剂，诸如粉末剂和片剂的重量增加、稀释、填充、支撑形状等而采用的赋形剂。为改善药物的溶解度和/或药物的自缩合能力，赋形剂是有效的。因此，尽管优选水溶性赋形剂，但为了制剂的特性并不优选显著吸收水分的赋形剂。可采用无生物学活性并预期被一定程度代谢的赋形剂。也可采用水溶性聚合物，只要其被允许作为药物对其就无限制。具体而言，可以使用乳糖、葡萄糖、白糖、海藻糖、蔗糖等糖类；赤藓糖醇、甘露醇、山梨醇等糖-醇类；淀粉类；结晶纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲醚纤维素钠、支链淀粉、糊精、阿拉伯胶、琼脂、明胶、黄蓍胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等大分子聚合物；硬脂酸等脂肪酸或其盐；蜡类；硫酸钙；碳酸钙；滑石粉；氧化钛；以及轻质无水硅酸。可采用选自这些赋形剂中的一种或多种的组合。本发明中优选的赋形剂选自糖、糖-醇、大分子聚合物和碳酸钙中的一种或多种，和乳糖或蔗糖优选作为糖，赤藓糖醇、山梨醇或甘露醇优选作为糖-醇，和羧甲基纤维素钙、支链淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或甲基纤维素优选作为大分子聚合物。特别优选的赋形剂是乳糖或赤藓糖醇。
[3] 载体
在本发明中，通过在药物和赋形剂(以后介绍)之间形成复合物，采用载体用来预防在给予粉末制剂前的药物缩合和为改善作为经肺的可呼吸制剂在给药时的吸收效率。具体说来，当为了应用于支气管或肺，进行采用吸入器的吸入操作时，为吸入后有效地从药物中分离赋形剂，并因此为了改善药物的吸收效率而采用吸入器。当针对DPI制剂设计而采用载体时，希望确切地从胶囊或装置中释放药物和以极高的可能性从载体表面分离药物。有必要充分考虑这些要点进行制剂设计。在采用载体的情况下，制剂的流动性、药物聚集的预防和剂量增加和减少的适当性等变得重要。从这些观点看，本发明中的载体优选成粉末状的。作为载体的选择标准，需要加工容易和可加工性，更不用说毒性和物理化学稳定性。为明确这些问题，按照许多要点可采用乳糖，且其效能被确认为DPI的载体，通常其稳定性也易于确定且为中性，没有多少反应性，还有一点甜味[Int. J. Pharm. (1998) 172, 179-188]。作为可用于本发明的载体，除乳糖外，可提及的还有糖诸如葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖和葡聚糖，糖-醇诸如赤藓糖醇、山梨醇和甘露醇，普通赋形剂诸如硫酸钙、碳酸钙、滑石和氧化钛，并无特别限制。优选的载体是糖或糖-醇，和更优选载体是乳糖或赤藓糖醇，特别优选乳糖。
当本发明药用组合物是采用吸入器给予患者的形式时，载体是具有空气动力学上允许的粒径的载体。具体说来，载体平均粒径的范围为10~200 μm。
当你从剂型设计的观点要使载体仅起载体作用时，对此已知仅需增大粒径。然而，同时地，如果粒径加大，载体会保留在咽喉或口腔也是熟知的事实。因此，尽管其无生物活性却仍想要防止载体本身抵达肺时，如果平均粒径为至少10 μm或更大是令人满意的。当需要进一步的最佳条件时，需要在考虑主药和混合的赋形剂的一致性等之后的材料选择。然而，除非具体观察到大的问题，优选选择具有与赋形剂质量相同的材料质量的载体。
[4]具有药物诱发的光照性皮肤病副作用的药物和赋形剂的混合和研磨工艺
供吸入给药的本发明粉末制剂的制备包括具有药物诱发的光照性皮肤病副作用的药物和赋形剂的混合和研磨工艺。例如，与赋形剂和具有药物诱发的光照性皮肤病副作用的药物的混合同时，采用空气动力研磨机进行研碎。对于制备本发明粉末制剂的方法不受限制，本领域技术人员通常采用的适用的方法都可采用。无论是否采用该方法，其都可由药物和赋形剂的种类、最终颗粒的大小等适当地确定。在许多情况下，化合物的结果状态和制剂特征，诸如粘附和分散能力相互关连，因而，应在该步骤合意地选择后一加工方法。然而，在采用吡非尼酮作为表达药物诱发的光照性皮肤病副作用的药物和赤藓糖醇用作赋形剂的情况下，由于吡非尼酮的极高的晶向，即使选择任何步骤都能得到良好的研碎混合物。
包含根据上述步骤得到的药物和赋形剂的颗粒在本说明书中被称为微粉化颗粒。
在本发明中，尽管可将普通干磨工艺应用于药物和赋形剂的研碎，但仍优选特别采用空气动力研磨机。具体说来，在实验室中有效进行少量研磨的装置，诸如研钵和球磨机往往被用作普通干磨机。作为球磨机，已知有旋转球磨机(rolling ball mill)、离心球磨机、振动球磨机和行星式球磨机，原则上这些都可进行研碎，诸如磨碎、旋转、振动和撞击。作为工业用途，有许多装置针对有效研磨大批原料，诸如介质搅拌型磨(medium churningtype mill)、高速旋转研碎和冲击研磨机和气流粉碎机。有作为高速旋转研碎磨和作为高速旋转冲击研磨机的盘磨机和辊压机，有诸如切削磨机(刀式磨机)、锤磨机(atomizer)、针磨机(pin mill)、筛磨机等装置，除剪切外，它们还按照旋转撞击进行研碎。作为气流粉碎机，大多主要以撞击进行研碎。就这种而言，有最传统的粒-粒碰撞型、粒-碰撞板块碰撞型(particle-collision plate collision type)和吸嘴型(吹走)。具体说来，优选经气流粉碎机进行研碎。
至于本发明制剂中的具有药物诱发的光照性皮肤病副作用的药物和赋形剂的重量比，优选1:5000~10:1范围。如果药物增加超过此范围，在含量均匀性方面可能有麻烦，如果赋形剂增加超过此范围，对于某类药物而言，有消除药理学活性的危险。具有药物诱发的光照性皮肤病副作用的药物和赋形剂的重量比更优选为1:100~5:1，和仍更优选1:10~2:1，和最优选3:2。
经研磨工艺，具有药物诱发的光照性皮肤病副作用的药物与赋形剂均匀混合，其经研磨后的平均粒径可变为20 µm或更小的微粉化颗粒。这些范围内的直径使微粉化颗粒能抵达目标，诸如支气管和肺部分。微粉化颗粒的平均粒径优选10 µm或更小，更优选1~9 µm和最优选3~8 µm。
[5]载体和微粉化颗粒的混合步骤
随后，使上述混合/研碎步骤中得到的微粉化颗粒与载体混合，直到给药时，任由形成稳定的复合物。在本申请的说明书中，复合物表示药物与赋形剂和载体经药物的分子间相互作用产生的自缩合能力的缩合形成的分子聚集体。通常可通过采用熟知的混合器进行载体和微粉化颗粒的混合。混合器中主要有间歇系统和连续系统，进一步地在间歇系统中，有旋转型和固定底座型两类。旋转类型方面有卧式转豉混合机、V形旋转混合机、双锥式混合机和立方体型混合机，和在固定底座型方面有螺旋型(直立、水平)混合机、回转螺旋型混合机(revolution screw type mixer)和带式(ribbon type) (直立、水平)混合机。连续系统也被分成两种，旋转型和固定底座型。就旋转型而言，已知卧式转豉混合机和水平锥形混合机和螺旋型(直立、水平)混合机、带式(直立、水平)混合机，对于固定底座型已知有转盘式混合机。此外，可能采用空气动力研磨机，诸如介质搅拌型磨机、高速旋转研磨和冲击研磨机机和气流粉碎机的混合方法。也可通过使用和摇动容器制备均匀混合的制剂，容器由尼龙、聚乙烯或具有类似其性质的材料制成的产物构成。
优选使微粉化颗粒和载体的重量比落入1:100~10:1范围内。如果微粉化颗粒增加超过此范围，含量均匀性方面可能有麻烦，如果载体增加超过该范围，对某种药物而言，要担心药理学活性的消失。微粉化颗粒和载体的重量比更优选1:50~1:1，仍更优选1:20~1:5和最优选 1:10。
微粉化颗粒和载体的平均粒径之比优选在1:1 ~ 1:50范围内，更优选1:5 ~ 1:20。
[6] 吸入器
当为吸入给药给予患者上述步骤中得到的作为粉末制剂的复合物时，可通过粘膜给药诸如经肺给药、经鼻给药等向受治者给药。当给药途径是经肺给药时，具体说来，可通过采用本领域通常采用的任何吸入器为患者开出粉末制剂。
作为吸入器，可采用经肺吸入装置，诸如自旋吸入器(Spin haler)、E-吸入器(E-haler)、Flow-Caps、喷射吸入器(Jet haler)、盘式吸入器(Disk haler)、转子吸入器(Rotor haler)、Inspirer ease、Inhalation eight等和定量喷雾器等，但并不限于这些。
实施例1
(1) 用于可呼吸粉末制剂的微粉化颗粒制备
在使吡非尼酮晶体(约60 mg)与各种赋形剂(约40 mg)混合后，用气流粉碎机进行微粉化，于是，制备微粉化颗粒。采用作为赋形剂的赤藓糖醇(Nikken formation)、乳糖(DMV)、羧甲基纤维素钙(Daicel Chemical Industries)、支链淀粉(Hayashibara)、聚乙烯吡咯烷酮(BASF)、甲基纤维素(Shin-Etsu Chemical)、山梨醇(Kao), 碳酸钙(KantoKagaku)或绵白糖(white soft sugar) (Mitsui Sugar)。
(研磨条件)
采用的机械： A-O-气流粉碎机(Seishin Enterprise)
进料方式： 自动进料器
补充气压： 6.0 kg/cm2G
研磨气压： 6.5 kg/cm2G
粉末收集方法：出口井(Outlet bug) (聚乙烯)
各得率分别如下。
微粉化颗粒1 (赋形剂：赤藓糖醇) 75.8%
微粉化颗粒2 (赋形剂：乳糖) 61.0%
微粉化颗粒3 (赋形剂：羧甲基纤维素钠) 59.9%
微粉化颗粒4 (赋形剂：支链淀粉) 74.6%
微粉化颗粒5 (赋形剂：聚乙烯吡咯烷酮) 68.5%
微粉化颗粒6 (赋形剂：甲基纤维素) 71.3%
微粉化颗粒7 (赋形剂：山梨醇) 88.3%
微粉化颗粒8 (赋形剂：甘露醇) 68.4%
微粉化颗粒9 (赋形剂：碳酸钙) 72.9%
微粉化颗粒10 (赋形剂：绵白糖) 60.8%
(2)可呼吸粉末制剂的制备
将(1)中得到的微粉化颗粒与载体一起放入由聚乙烯制成的STAT-3S抗静电袋(20x30 cm, Asanuma industrial Corporation Ltd.)，充气后密封，用手摇动约3分钟混合内容物 ，然后得到表示于表1中的制剂1-20。混合后任意从五处取样，经UPLC/ESI-MS测定含药量，从而确定含量的均匀性。此时，将赤藓糖醇(Nikken formation, 平均粒径：20~30 µm)或乳糖(DMV, 平均粒径：50~60 µm)用作载体。微粉化颗粒和载体的重量比为1:10。
实施例2
可呼吸粉末制剂的粒度分布的测定
经采用干型激光衍射装置(LMS-300, Seishin Enterprise)评价微粉化颗粒和载体的混合物，在0.2MPa压力下容易地进行任何制剂的烟雾化。图1表示含有微粉化颗粒1和乳糖载体的混合物(制剂1)的粒度分布。主要显示出两个主峰，具有平均粒径7 µm的峰出现在微粉化颗粒中，和具有平均粒径60 µm的峰出现在载体中。至于其它制剂，平均微粉化颗粒的平均粒径的范围为3.0~8.0 µm。认为吸入时载体保留在呼吸道和吸入时微粉化颗粒可抵达支气管或肺。表1显示经分析得到的制剂1~20中的微粉化颗粒的平均粒径。显示出拍摄的微粉化颗粒(赋形剂和吡非尼酮硬粒(grains))确实与载体(乳糖)复合的情形的SEM图(图2)。可观察到，经气流粉碎微粉化并被转化为单一球形硬粒的吡非尼酮硬粒粘附于乳糖而无任何显著的结块。
[表1]
赋形剂 载体 微粉化颗粒的平均粒径(μm)
制剂1 赤藓糖醇 乳糖 7.0
制剂2 乳糖 乳糖 5.6
制剂3 羧甲基纤维素 乳糖 7.1
制剂4 支链淀粉 乳糖 6.4
制剂5 聚乙烯吡咯烷酮 乳糖 6.5
制剂6 甲基纤维素 乳糖 7.3
制剂7 山梨醇 乳糖 3.7
制剂8 甘露醇 乳糖 6.2
制剂9 碳酸钙 乳糖 7.8
制剂10 蔗糖 乳糖 4.6
制剂11 赤藓糖醇 赤藓糖醇 5.3
制剂12 乳糖 赤藓糖醇 7.6
制剂13 羧甲基纤维素 赤藓糖醇 3.8
制剂14 支链淀粉 赤藓糖醇 5.6
制剂15 聚乙烯吡咯烷酮 赤藓糖醇 4.1
制剂16 甲基纤维素 赤藓糖醇 3.9
制剂17 山梨醇 赤藓糖醇 7.4
制剂18 甘露醇 赤藓糖醇 4.8
制剂19 碳酸钙 赤藓糖醇 6.2
制剂20 蔗糖 赤藓糖醇 3.6
实施例3
光反应性测试和光稳定性测试
图3 (A)表示为测定吡非尼酮的光反应性而进行的活性氧物质(ROS)试验的结果。制定该试验以监测来自光辐照的化学药品的ROS，诸如单态氧和超氧化物的生成，ROS生成可表示测试化学品的光化学反应性。舒利苯酮，一种有效的UV吸收剂，当暴露于模拟太阳光(250 W/m2)时完全不能产生ROS；因此，可将舒利苯酮确定为低光反应性。比较之下，已知8-甲氧基补骨脂素(MOP)是光毒性和光反应性化学药品。尽管8-MOP在ROS生成方面略微超过吡非尼酮，但两种化学药品都被确定为光反应性的，如图3 (A)中表示的。当考虑到这类光反应性和光感应性(photoirritability)时，应该说吡非尼酮引起对光稳定性的忧虑。
这里，在吡非尼酮的可呼吸制剂中，理论上可考虑液体剂和干燥粉末制剂。于是，为更详细地澄清光化学性质，进行光稳定性测试。首先，当它们在25℃、避光下贮存1 h时，在色谱分析中没有一个测试的吡非尼酮试样表现出任何降解。PFD溶液暴露于模拟太阳光(250 W/m2)导致吡非尼酮降解，如图3 (B)中表示的，其可能以明显的一级降解速度(first-order degradation) 0.31±0.03 h-1遵循一级动力学。相比之下，在相同辐照条件下的吡非尼酮粉末中未观察到显著降解。通常，由于光的高度渗透性和光化学激发分子和反应种类的增加的移动性，溶液状态的光敏化学品远较固体试样更易于光降解。由此，结合图3 (B)中表示的结果，吡非尼酮可呼吸制剂比液体制剂更优选。
实施例4
经阶式撞击取样器评价可呼吸粉末制剂(制剂1)
为对细粉的空气动力学粒度进行研究，采用作为人造呼吸道和肺模型的阶式撞击取样器进行检验。撞击器体包括结合有速度指示器和抽吸泵的8级中的组件(piles)和最终过滤器。应用基本方法，其为在USP 2000 "物理试验和测定/喷雾剂"的"多级阶式撞击取样器装置"中描述的程序。指定方法如下。
(方法)
装置：Andersen取样器(AN-200, Shibata chemicals的产品)
泵流速：28.3 L/min
采用的装置：喷射吸入器(Jet-haler) (UNISIA JECS制造)
试样：(i)制剂1 可呼吸粉末制剂
(混合比；经气流粉碎机研磨的微粉化颗粒1:载体= 1:10)
(ii) 微粉化颗粒1
(经气流粉碎机研磨，但不与载体混合)
分别用适当量的试样(i)和(ii)装填日本药典2号胶囊，并放置在装置中。
药物确定方法：(UPLC-MS分析条件)
采用柱：Acuity UPLC BEH C 18柱(Waters)
检测器：SQ检测器(Waters)
泵：Binary Solvent Manager (Waters)
移动相流速：0.25 mL/min
移动相：A:100% 乙腈, B：5 mM醋酸铵
0~1 Min.： A 20%
1~3 Min.： A 20-95%
3~4 Min.： A 95%
柱温：40℃
(结果) 图4中表示阶式撞击取样器机身中的各级中的吡非尼酮的量。根据经阶式撞击取样器的空气动力学粒度的评价，如图4 (A)的图中显示的，发现试样(i)的可呼吸粉末制剂(制剂1)主要分布在0级和2~4级。估计分布在0级的颗粒是包含在微粉化颗粒和载体的未离解复合物中的吡非尼酮。发现离解的微粉化颗粒主要分布在2~4级。用指定为"与到达靶部位支气管或肺的微粉化颗粒的比率"的RF值定义分布在2~7级的颗粒的百分量。本实施例中的RF 值超过45%。因此，认为作为微粉化颗粒和载体的复合物的本发明可呼吸制剂保留在呼吸道中，且只有从复合物离解的微粉化颗粒完全抵达靶部位，支气管或肺。
关于从胶囊的释放，也表现出制剂的高流动性和可分散性，因为确认从胶囊散发出98.6%的制剂。
另一方面，当分析试样(ii)，未采用载体的微粉化颗粒1时，如图4 (B)的图中表示的，约99%保留在0和1级，RF值低于1%。确认无载体就不能得到足够的可分散性，且由于微粉化颗粒结块造成吸入性质的下降。
因此，为使微粉化颗粒抵达靶部位(支气管或肺)，优选采用载体的粉末可呼吸制剂。
实施例5
(1)经蛋清源卵白蛋白(OVA)敏化的模型动物的准备和气道中含可呼吸粉末制剂 (制剂1)的药物治疗
采用OVA-敏感的动物模型，其为典型的哮喘和慢性阻塞性肺病模型，评价制剂1的可呼吸粉末制剂的治疗效果。通过对被起抗原作用的OVA敏化的动物气道开出OVA可呼吸粉末制剂使该模型在呼吸器官产生局部炎症，抗原在肺中产生中性白细胞炎症和嗜酸性白细胞增多。下面表示供说明的模型准备和制剂1的可呼吸粉末制剂在气道中的药物治疗的程序。
(程序)
动物：Sprague-Dawley大鼠(8~11周龄)
试剂：蛋清源卵白蛋白(SIGMA)和氢氧化铝凝胶(SIGMA)
气道药物治疗工具：DP-4 (Ina Research, Inc.)
通过第0、7和14天腹膜内注射OVA溶液(OVA：0.33 mg/kg含16.6 mg明矾)敏化动物。最后OVA敏化后24 h时气管内给予它们OVA可呼吸粉末制剂(100μg 作为OVA量)。在经戊巴比妥钠麻醉后，经在气道中插入DP-4发送压缩空气进行气管内给药。
对对照组采用经使用乳糖制备的可呼吸粉末制剂。
在OVA可呼吸粉末制剂药物治疗前1小时进行制剂1 (1mg/kg)的预先用药治疗。
[表2]
用药治疗前 最终敏化后24小时
OVA组 乳糖- DPI OVA-DPI
对照组 乳糖- DPI 乳糖-DPI
制剂1组 制剂1 OVA-DPI
(2) 支气管肺泡灌洗液(BALF)收集，和BALF中的总细胞数
据称BALF可用于呼吸疾病的诊断。在该实施例中，通过对BALF中的总细胞计数评价炎症和组织障碍。在OVA激发后24 h，在耐波他麻醉下从腹主动脉除血后，通过将套管插入气道用5 mL PBS洗涤气道，收集BALF。收集的BALF经集中并离心5 min，然后除去上清液，用1 mL PBS使细胞再悬浮。采用手工血球计在显微镜下对BALF中的细胞的总数量计数。
图5表示实验的哮喘和慢性阻塞性肺病模型动物中经制剂1 (1mg/kg)的炎性细胞浸润抑制活性的测定结果。纵坐标表示BALF中的总细胞数。总细胞数主要由单核细胞和中性白细胞组成。
在OVA组中，于最后敏化后的24小时，总细胞数增加至与对照组相比的约6.5倍。另一方面，在制剂1组中，与对照组的那些相比，BALF中的总细胞数下降约90%。
通过用制剂1 (0.1~3.33mg/kg)预处理，所述炎症以剂量依赖方式减少，经3.33mg/kg处理时BALF中的总细胞数几乎等同于经1mg/kg处理的情况。
这些数据表示制剂1对在肺纤维化、哮喘等中观察到的肺局部炎症的治疗可能性。
(3) BALF中的肺炎损伤生物标记的测定
为详细检验制剂1的药理学作用，测定BALF中的各种生物标记。分别选择乳酸脱氢酶(LDH)作为肺障碍的生物标记，和选择髓过氧化物酶(MPO)作为中性白细胞炎症的生物标记。在气道炎症和纤维化中，从中性白细胞/巨噬细胞中分泌出的MPO起促炎介质的作用。因此，MPO的酶活性起中性白细胞的生物标记的作用。
LDH活性和MPO活性的测定结果表示于图6。
如与对照组比较的，最终敏化后24小时，OVA组中的LDH活性和MPO活性二者增加。另一方面，在制剂1组中，最后敏化后24小时，如与OVA组比较的，观察到各生物标记减少。具体说来，制剂1药物治疗分别地使MPO活性增速减少到约67%和LDH活性增速减少到约52%，其中来自对照组的各生物标记经OVA敏化增加。因此，认为制剂1能有效抑制中性粒细胞炎症和伴随其的酶系统的失调。
这些观察与对BALF中的炎性细胞的募集的抑制作用一致，因此，针对肺的炎性和纤维化疾病的治疗，本数据也表示制剂1可呼吸粉末制剂的局部治疗可能性。
比较实施例1
口服吡非尼酮中的光毒性反应的检验
用理发剪小心剃去大鼠的毛，经口给予大鼠吡非尼酮(160mg/kg或30mg/kg)，和用黑光辐照大鼠。用色差计评价光辐照前后的皮肤颜色。结果表示于表3。与对照组相比，注意观察经160 mg/kg吡非尼酮药物处理的组的皮肤颜色的改变，而在经30 mg/kg吡非尼酮药物处理的组中未观察到显著的变化。
[表3]
实施例6
气道给予制剂1时吡非尼酮的药物代谢动力学(1)
与口服相比，吡非尼酮可呼吸粉末制剂导致必要剂量数量的显著下降。然而，光照性皮肤病的风险下降的可能性并不明确。通常，既然药物诱发的光照性皮肤病出现在皮肤和眼睛，药物分子在皮肤和/或眼睛中的特定分布就可能是评价光照性皮肤病风险的主要考虑。那么，为核实制剂1的光安全性，在气管内以药理学有效剂量(1 mg/kg)给予制剂1之后，进行药物代谢动力学研究。此外，由于口服中已知必需剂量，药学有效剂量和光毒性剂量(160 mg/kg)和药学非有效剂量和非光学毒性剂量(30 mg/kg)都已知，得到以两种剂量口服后的药物代谢动力学参数。经UPLC/ESI-MS分析得到在气管内和经口给药后血浆、皮肤、肺和眼中的吡非尼酮浓度-时间曲线。吡非尼酮的相关药物代谢动力学参数，包括C最大、t1/2、AUC0→∞和 MRT概述于表4。口服吡非尼酮后，吡非尼酮的血浆和肺浓度在5分钟内立即达到Cmax，且这些浓度以约0.3–0.8 h半衰期稳定下降。关于皮肤和眼沉积，口服后约0.5小时达到最高水平，接着是约0.7–1.1 h的半衰期的消除阶段。因此，发现吡非尼酮从皮肤和眼的消除比从血浆中的消除要慢，经长期给药，吡非尼酮可积聚在这些光暴露区域(皮肤和眼睛)，导致增加的光照性皮肤病风险。相比之下，气管内给予制剂1后，吡非尼酮的血浆和组织浓度各自在5分钟内立即达到C最大，然后，这些药物在1.5 h内快速减少到可检测的水平以下。
与以光照性皮肤病表达剂量(160 mg/kg)口服吡非尼酮相比，气道内给予制剂1(1 mg/kg)分别对血浆、皮肤和眼睛的C最大值导致约440、90-和30倍的减少。血浆、皮肤和眼睛中的AUC值分别下降约1,800、370和440倍。根据这些研究，可确认与口服相比，气管内给予吡非尼酮成功地导致全身暴露的显著下降。
此外，在以非光照性皮肤病剂量水平口服制剂(30 mg/kg)和可呼吸制剂(1mg/kg)之间，皮肤和眼睛的吡非尼酮的AUC值仍有约63~70倍的差别。这些药效学系数的差异表明，与口服相比，经吸入采用吡非尼酮使皮肤和眼睛中的积累和吡非尼酮全身暴露显著下降。即使与不表现出光照性皮肤病的口服剂量相比，吸入制剂1后的血药水平表现出特别低的值。这表明，采用这种制药技术以提高这种药物在肺局部中的作用，并进一步显著降低副作用光照性皮肤病发作的风险将变为可能的。
[表4]
实施例7
气道给予制剂1时吡非尼酮的药物代谢动力学(2)
类似于实施例5，对大鼠单一剂量经口给予吡非尼酮和经吸入给予制剂1，经UPLC/ESI-MS监测吡非尼酮移行到各组织的量。结果表示于图7。当以具有抗炎活性的剂量(160mg/kg)比较时，在给药后1小时内的吡非尼酮皮肤移行，经吸入(1mg/kg)的量为约50ng/g-组织，而经口服(160mg/kg)的量为约20 μg/g-组织。由此，尽管吸入中的用药量为在口服情况下的1/160，但吸入中的皮肤移行的量下降至口服制剂的1/400。像这样的吡非尼酮皮肤移行的量的下降表明，经本发明副作用大大减轻。因此，本发明可呼吸制剂具有优异的作用。
气道给予制剂1时的吡非尼酮药物代谢动力学(3)
图8表示经口和吸入多剂量给予中已经监测到的吡非尼酮的皮肤移行的量的结果。尽管经每隔12小时多剂量口服(30,160mg/kg)给予吡非尼酮观察到皮肤中的吡非尼酮浓度短暂升高，但在给药后约6小时内升高消失。在多剂量给药中，吡非尼酮未表现出任何累积趋势。当吸入制剂1时，观察到比不表现出光照性皮肤病的经口给予(30mg/kg)时显著更弱的皮肤迁移，类似地，表现出完全无累积趋势。由此，认为可避免全身副作用，即使当多次采用可呼吸制剂时。
工业适用性
本发明提供粉末制剂及其制备方法，粉末制剂能降低具有药物诱发的光照性皮肤病副作用的药物的副作用风险并能增加治疗效果。由于本发明粉末制剂通过容易烟雾化的能力使吸入疗法成为可能并因此增加在肺局部中的药理学作用，使得减少剂量变为可能。可用肺特殊递药技术控制上述药物的皮肤移行，从而，可控制光照性皮肤病，一种副作用。

Claims (15)

1.一种粉末制剂，其包括
(i) 具有3~8µm的平均粒径的微粉化颗粒，所述颗粒包含
(i-1) 吡非尼酮和
(i-2) 赋形剂，和
(ii) 具有平均粒径10~200 µm的载体；
赋形剂选自糖、糖-醇、大分子聚合物、脂肪酸或其盐、蜡类、硫酸钙、碳酸钙、滑石粉和氧化钛中的一种以上，
载体是糖或糖-醇，
所述糖是乳糖或蔗糖，所述糖-醇是赤藓糖醇、山梨醇或甘露醇，所述大分子聚合物是羧甲基纤维素钙、支链淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或甲基纤维素，所述脂肪酸或其盐是硬脂酸或其盐，
微粉化颗粒和载体之间的比例在1:50~1:1重量比的范围内。
2.根据权利要求1的粉末制剂，其中的微粉化颗粒和载体形成复合物。
3.根据权利要求2的粉末制剂，其中微粉化颗粒的粒径小于载体的平均粒径。
4.根据权利要求1-3中任一项的粉末制剂，其中的赋形剂和/或载体是糖。
5.根据权利要求4的粉末制剂，其中的糖是乳糖。
6.根据权利要求1-3中任一项的粉末制剂，其中的赋形剂和/或载体是糖醇。
7.根据权利要求3的粉末制剂，其中的糖醇是赤藓糖醇。
8.根据权利要求1-3中任一项的粉末制剂，其中的赋形剂是赤藓糖醇，载体是乳糖。
9.根据权利要求1-3中任一项的粉末制剂，其中的粉末制剂是经肺吸入制剂。
10.根据权利要求1的粉末制剂，其中与口服制剂相比，吡非尼酮的药物诱发的光照性皮肤病已经减少。
11.一种制备根据权利要求1-10中任一项的制剂的方法，其中含有吡非尼酮和赋形剂的具有3~8 µm的平均粒径的微粉化颗粒与具有10~200 µm粒径的载体混合。
12.根据权利要求11的方法，其中通过使吡非尼酮和赋形剂混合，并用气流粉碎机使混合物微粉化，制备微粉化颗粒。
13.根据权利要求12的方法，其中在由尼龙或聚乙烯制作的容器中混合微粉化颗粒和载体。
14.根据权利要求11-13中任一项的方法，其中的微粉化颗粒和载体形成复合物。
15.一种经根据权利要求11-14中任一项的方法得到的吸入制剂。
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