KR20140074893A - 흡입용 의약 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약제성 광선 과민증의 부작용을 나타내는 약물의 부작용 위험을 저하시키고, 치료 효과를 높이는 분말 제제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 용이하게 에어로졸화함으로써 흡입 요법을 가능하게 하고, 폐 국소에서의 약리 효과를 높이기 때문에, 투여량을 감소시키는 것이 가능해진다. 또한, 폐 특이적 송달 기술에 의해서 상기 약물의 피부 이행을 억제하여, 부작용인 광선 과민증을 억제할 수 있다.

Description

흡입용 의약 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR INHALATION}
본 발명은 약제성 광선 과민증(drug-induced photodermatosis)의 부작용을 나타내는 약물의 전신 폭로, 특히 피부에의 이행을 제어할 수 있는 의약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 제제학상 취급이 용이하면서 분산성 향상 때문에 약제 함량의 균일 유지가 가능한 분말 흡입 제제에 관한 것이다.
흡입 요법은, 경(經)호흡기의 약제 사용법으로서, 폐 및 기도 질환에 대한 치료는 물론, 질병의 진단, 경기도 및 경폐 전신 약제 투여, 질환의 예방, 및 경기도 면역 저감작 요법 등에 적응되고 있다. 그러나, 어느 경우에도 이 요법의 적응 결정법이 충분히 검토되어 있지 않으며, 또한 대응하는 흡입 제제의 개발이 요망되고 있는 바이다.
일반적인 흡입 제제의 특징으로서는, 1) 약효의 신속한 발현, 2) 점진적인 부작용의 저감, 3) 소량 투여의 가능, 4) 초회(初回) 통과 효과의 회피 등이 인지되어 있다. 표적 부위가 폐인 경우, 소장에 필적하는 정도의 넓은 표면적을 갖고 있음으로써, 흡입 제제는 더욱 우수한 성질을 구비하고 있다.
표적 요법(targeting therapy)으로서 적용함에 있어서, 흡입 제제의 선택 기준 방법은 질환에 대한 유효성뿐만 아니라, 약제 입자의 발생법과 도달 부위, 및 그들과 약제의 기초 물성의 관련성에서 생각할 필요가 있다. 현재 흡입 제제는 기관지 확장제, 점막 용해제, 항생물질, 항알레르기제, 스테로이드제, 백신, 생리 식염수 등에 사용되고 있고, 이들의 임상 응용 시에는 흡입제의 작용 부위, 작용 기구, 조성과 용법 등이 중요한 인자라고 생각되고 있다.
최근, 기관지 천식이나 만성 폐질환의 치료에 있어서, 분말 흡입제(Dry Powder Inhaler, DPI)가 주목받게 되어 왔다. 이 형태는 전술한 흡입 제제로서의 특장점 외에, 약제를 장기간 안정적인 형태로 보존할 수 있다는 이점을 갖는다. DPI에 있어서는, 환자가 흡입하는 약물 입자의 입경과 기도에의 침착에 밀접한 관계[Pharmacia (1997) Vol. 33, No. 6, 98-102]가 있고, 어떠한 약물 입경이 기관 및 폐 내부에 침착되는가 하는 공기동력학적인 상관이 인정되고 있다. 구체적으로는, 기관지 또는 폐까지 도달할 수 있는 약물 입자의 최적 사이즈는, 약 1∼6㎛의 공기역학 직경을 갖는 입자인 것이 일반적으로 알려져 있다[Int. J. Pharm. (1994) 101, 1-13].
바람직하게는, 수 ㎛ 이하의 입자는 폐포에 도달하여, 효율적으로 폐점막으로부터 흡수되어 혈중으로 이행되기 때문에, 이 입자 사이즈가 중요해진다. 그러나, 입자를 잘게 하면 할수록 분체의 유동성은 악화되고, 그에 수반하는 생산 시의 충전 정밀도나 취급성의 저하가 우려된다. 그래서, DPI 제제를 취급하는 중에 이들 문제를 극복하도록, 후술하는 미세화 입자를 담체가 되는 유당, 에리스리톨 등의 거친 입자와 혼화하는 방법이 잘 알려져 있다. 이는 미세화 입자를 담체 표면에 분자 간 상호 작용으로 흡착시키는 것에 의해, 미세화 입자의 응집력이 약해지고, 나아가 전체로서 입경이 커져, 제제로서 유동성이 향상되는 것이다. 그 밖의 방법으로서는 약물의 조립(造粒), 표면 개질법을 들 수 있다(특허문헌 1).
여기서, 피르페니돈(이하, PFD라고도 한다)은 특발성 폐선유증에 대하여 세계에서 처음으로 승인 취득된 항선유화제이다. 그의 작용 메커니즘은, 염증성 사이토카인, 항염증성 사이토카인 등의 각종 사이토카인 및 선유화 형성에 관여하는 증식 인자에 대한 생산 조절 작용이며, 선유 아세포 증식 억제 작용이나 콜라겐 생산 억제 작용 등 복합적인 작용에 기초하여 항선유화 작용을 나타낸다. 본 약제와 프레드니솔론의 비교로, 프레드니솔론은 항염증 작용만을 나타낸 데 대하여, 본 약제는 항염증 작용과 항선유화 작용의 양쪽을 모두 나타내고, 그 때문에 스테로이드보다도 유효한 치료 결과를 가져올 수 있다고 기대되고 있다. 이미 일본에서도 2008년부터 판매되어, 널리 폐선유증에 이용되고 있지만, 본 약제를 복용한 환자 중 다수가 약제성 광선 과민증의 부작용을 나타내고 있고, 그의 발현 빈도는 약 60%에나 이른다. 이 문제를 회피하기 위해서 폐 국소에서 작용을 나타내기 쉬운 적절한 투여 형태가 요망되는 바이지만, 현재로서는 경구 제제만이 출시되어 있고, 안정적이면서 국소 투여를 목적으로 한 보다 바람직한 제제 설계에 대해서는, 그의 높은 수요에도 불구하고 검토되어 있지 않다. 즉, 피르페니돈의 부작용인 광선 과민증 위험을 저감시켜, 보다 안전한 폐선유증 치료를 제공하는 새로운 제형의 개발이 강하게 요망되고 있다. 미세화 입자를 담체 표면에 흡착시킨 DPI 제제로서는, 담체로서 유당을 이용한 제제(특허문헌 2), 사이클로스포린 제제(비특허문헌 1), 트라닐라스트 제제(특허문헌 3, 비특허문헌 2∼3) 등이 보고되어 있다. 그러나, 어느 문헌에서도 상기 DPI 제제에 의한 약물의 피부에의 이행 제어 및 광선 과민증 위험 저하에 대해서는 기재되어 있지 않다.
국제공개 99/27911호 일본 특허 제4125512호 일본 특허공개 2011-93849호
Journal of Controlled Release (2009), 138(1), 16-23 Journal of Pharmaceutical Sciences (2011), 100(2), 622-633 European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics (2011), 77(1), 178-181
약물은 일반적으로 경구 투여에 의해 혈액을 통해서 전신으로 이행되고, 따라서 피부에도 어느 정도 이행되어, 이에 의해 부작용을 발현한다고 생각되고 있다. 그래서, 본 발명의 과제는, 약제성 광선 과민증의 부작용을 나타내는 약물의 전신 폭로, 특히 피부에의 이행을 제어할 수 있는 제제의 제공이다. 더 바람직하게는, 당해 약물, 특히 피르페니돈이 충분한 약효를 나타내고, 또한 우수한 흡입 특성을 나타내는 흡입 제제의 제공이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 약제성 광선 과민증의 부작용을 나타내는 약물인 피르페니돈을, 부형제 공존 하에 제트 밀 등의 분쇄기에 의해 공기역학적으로 폐에 도달할 수 있는 입경의 미세화 입자를 제조한 후, 얻어진 미세화 입자와 적합성이 좋은, 공기역학적으로 호흡기계까지 도달 가능한 입경을 갖는 담체와 혼화하는 것에 의해, 매우 함량 균일성이 높은 제제를 얻는 것에 성공하여, 본 발명을 완성함에 이르렀다. 또한, 실험적 폐염증 모델 랫(rat)에 본 제제를 기도 내 투여했을 때, 컨트롤군이 매우 높은 폐장애성과 호중구(好中球)성 염증을 나타낸 데 대하여, 피르페니돈 흡입 제제 투여군에서는 이들을 강력히 억제할 수 있었다. 나아가, 항염증 작용을 나타내지 않는 용량의 피르페니돈(30mg/kg)을 랫에 경구 투여하면, 광선 과민증을 일으키지는 않지만 빠르게 피부로 이행되는 것을 확인했다. 이에 대하여, 약리학적으로 유효한 투여량, 예컨대 0.1mg/kg 이상의 피르페니돈 분말 흡입 제제를 기도 내 투여했을 때, 그의 피부 이행률은 경구 투여와 비교하여 현저히 억제되었다. 본 데이터로부터, 본 발명의 분말 흡입 제제는, 그의 약리학적인 표적 조직에 직접 약제를 송달하는 것에 의해 투여량을 현저히 감소시키고, 게다가 그에 수반하여 중독(重篤)한 부작용인 약제성 광선 과민증 위험을 저하시킬 수 있는 현저한 효과를 나타내는 제제라고 할 수 있다. 즉, 본 발명은 이하의 (1)∼(22)를 제공한다.
(1) 약제성 광선 과민증의 부작용을 나타내는 약물 및 부형제를 함유하는 평균 입경이 20㎛ 이하인 미세화 입자, 및 평균 입경이 10∼200㎛인 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는 분말 제제.
(2) 약제성 광선 과민증의 부작용을 나타내는 약물이, 항생물질, 항암제, 항경련제, 항우울제, 항진균제, 항히스타민제, 항말라리아제, 통풍 치료제, 향정신약, 심혈관 치료약, 이뇨제, 고지혈증 치료제, 비스테로이드성 항염증제, 광선 요법제, 레티노이드 및 폐선유증 치료제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상인, 상기 (1)에 기재된 분말 제제.
(3) 약제성 광선 과민증의 부작용을 나타내는 약물이 폐선유증 치료제인, 상기 (1)에 기재된 분말 제제.
(4) 약제성 광선 과민증의 부작용을 나타내는 약물이 피르페니돈인, 상기 (1)에 기재된 분말 제제.
(5) 미세화 입자와 담체가 복합체를 형성하고 있는, 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 분말 제제.
(6) 미세화 입자의 입경이 담체의 평균 입경보다 작은, 상기 (5)에 기재된 분말 제제.
(7) 부형제 및/또는 담체가 당류인, 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 분말 제제.
(8) 당류가 유당인, 상기 (7)에 기재된 분말 제제.
(9) 부형제 및/또는 담체가 당알코올류인, 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 분말 제제.
(10) 당알코올류가 에리스리톨인, 상기 (9)에 기재된 분말 제제.
(11) 부형제가 고분자 폴리머류인, 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 분말 제제.
(12) 부형제가 에리스리톨이고, 담체가 유당인, 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 분말 제제.
(13) 약제성 광선 과민증의 부작용을 나타내는 약물과 부형제의 비율이 중량비로 1:5000∼10:1의 범위인, 상기 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 분말 제제.
(14) 미세화 입자와 담체의 비율이 중량비로 1:100∼10:1의 범위인, 상기 (1) 내지 (13) 중 어느 하나에 기재된 분말 제제.
(15) 미세화 입자의 평균 입경이 1∼9㎛의 범위인, 상기 (1) 내지 (14) 중 어느 하나에 기재된 분말 제제.
(16) 경폐 흡입 제제인, 상기 (1) 내지 (15) 중 어느 하나에 기재된 분말 제제.
(17) 피르페니돈의 약제성 광선 과민증이 경구 투여 제제와 비교하여 경감된, 상기 (4)에 기재된 분말 제제.
(18) 약제성 광선 과민증의 부작용을 나타내는 약물 및 부형제를 함유하는 평균 입경이 20㎛ 이하인 미세화 입자를, 10∼200㎛의 입경을 갖는 담체와 혼화하는 것을 특징으로 하는, 상기 (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 기재된 제제의 제법.
(19) 약제성 광선 과민증의 부작용을 나타내는 약물과 부형제를 혼화하고, 혼화물을 제트 밀에 의해서 미세화하는 것에 의해 미세화 입자를 조제하는, 상기 (18)에 기재된 제법.
(20) 미세화 입자와 담체를 나일론제 또는 폴리에틸렌제 용기 내에서 혼화하는, 상기 (19)에 기재된 제법.
(21) 미세화 입자와 담체가 복합체를 형성하는, 상기 (18) 내지 (20) 중 어느 하나에 기재된 제법.
(22) 상기 (18) 내지 (21) 중 어느 하나에 기재된 제법에 의해 얻어지는 흡입 제제.
본 발명의 의약 조성물에 의하면, 피르페니돈 등의 약제성 광선 과민증의 부작용을 나타내는 약물 분말을 용이하게 에어로졸화하는 것이 가능하고, 폐에 매우 특이적으로 당해 약물을 송달하는 것에 의해, 경구 투여에 비하여 현저히 저용량으로 염증성 폐질환이나 폐선유증 등의 치료를 가능하게 함과 동시에, 약물의 피부 이행을 방지하는 것에 의해, 당해 약물의 주요한 부작용인 광선 과민증 위험을 저감하는 것이 가능하다. 또한, 본 발명의 의약 조성물은, 보다 바람직하게는 함량 균일한 제제로서 제조할 수 있다.
도 1은 제제 1을 에어로졸화했을 때의 입도 분포를 나타낸다.
도 2는 담체와 미세화 입자(부형제 및 피르페니돈 입자)가 복합체를 형성했을 때의 SEM 화상을 나타낸다.
도 3은 각 화합물의 광감수성 시험의 결과를 나타낸다. 도 3(A)에 있어서 기호는 □/■: 피르페니돈, ▽/▼: 8-메톡시소랄렌(8-methoxypsoralen, MOP), △/▲: 설리소벤존(□▽△는 일중항 산소, ■▼▲는 수퍼옥사이드)을 나타낸다. 도 3(B)에 있어서 기호는 □: 피르페니돈 용액, ◇: 피르페니돈 분말, ●: 피르페니돈 분말 흡입 제제를 나타낸다.
도 4는 담체를 사용한 경우 및 사용하지 않은 경우에 있어서의 캐스케이드 충격기(cascade impactor) 본체에서의 각 스테이지 상의 피르페니돈양을 나타낸다.
도 5는 제제 1을 흡입 투여한 천식·만성 폐색성 폐질환 모델 랫의 기관지 페포 세정액(BALF) 중의 염증성 세포의 계수 결과를 나타낸다.
도 6은 제제 1을 흡입 투여한 천식·만성 폐색성 폐질환 모델 랫의 기관지 페포 세정액(BALF) 중의 바이오마커 측정 결과를 나타낸다.
도 7은 경구 및 흡입 제제를 단회(單回) 투여한 경우에 있어서의 피르페니돈의 각 조직에의 이행량을 나타낸다. 기호는 △: 경구 피르페니돈 160mg/kg, ▽: 경구 피르페니돈 30mg/kg, ●: 피르페니돈 분말 흡입 제제 1mg/kg을 나타낸다.
도 8은 경구 및 흡입 제제를 반복 투여한 경우에 있어서의 피부 피르페니돈의 농도 변화를 나타낸다. 기호는 △: 경구 피르페니돈 160mg/kg, ▽: 경구 피르페니돈 30mg/kg, ●: 피르페니돈 분말 흡입 제제 1mg/kg을 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
[1] 약제성 광선 과민증의 부작용을 나타내는 약물
약제성 광선 과민증의 부작용을 나타내는 약물로서는, 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 문헌[Current Drug Safety, (2009), vol 4, pp 123-126]의 Table 2에 기재된 약물, 예컨대 항생물질, 항암제, 항경련제, 항우울제, 항진균제, 항히스타민제, 항말라리아제, 통풍 치료제, 향정신약, 심혈관 치료제, 이뇨제, 고지혈증 치료제, 비스테로이드성 항염증제, 광선 요법제, 레티노이드 및 폐선유증 치료제 등을 들 수 있다. 항생물질로서는 사이프로플록사신, 에녹사신, 레메플록사신, 설파닐아마이드, 설파메톡사졸, 테트라사이클린 등이 있다. 항암제로서는 플루오로우라실, 메토트렉세이트 등이 있다. 항경련제로서는 카바마제핀, 페노바비탈 등이 있다. 항우울제로서는 아미트립틸린, 아목사핀 등이 있다. 항진균제로서는 플루사이토신, 이트라코나졸 등이 있다. 항히스타민제로서는 브로모페닐아민, 다이펜하이드라민 등이 있다. 항말라리아제로서는 클로로퀸, 키닌 등이 있다. 통풍 치료제로서는 벤즈브로마론 등이 있다. 향정신약으로서는 클로르프로마진, 할로페리돌 등이 있다. 심혈관 치료제로서는 캅토프릴, 클로파이브레이트 등이 있다. 이뇨제로서는 퓨로세마이드, 아세타졸아마이드 등이 있다. 고지혈증 치료제로서는 글리벤클라마이드, 톨부타마이드 등이 있다. 비스테로이드성 항염증제로서는 인도메타신, 아이부프로펜 등이 있다. 광선 요법제로서는 8-MOP(잔토톡신), 포스칸, 포토프린 등이 있다. 레티노이드로서는 아시트레틴, 에트레티네이트, 아이소트레티노인 등이 있다. 폐선유증 치료제로서는, 예컨대 피르페니돈이 있다. 본 발명에 있어서, 특히 바람직하게는 피르페니돈이다. 본 발명에 있어서 사용되는 피르페니돈으로서는, 그의 제법이 특별히 한정되는 것은 아니며, 결정, 비정질, 염, 수화물, 용매 화합물 등 의약품으로서 사용되거나, 또는 장래 사용될 것이 포함된다.
[2] 부형제
부형제는, 통상 산제, 정제 등 고형 제제의 증량, 희석, 충전, 보형 등의 목적으로 첨가되는 것이 사용된다. 부형제는 약제의 용해성을 높이기 위해, 및/또는 자기 응집능을 저감시키기 위해 효과적이다. 따라서, 부형제로서는 수용성인 것이 바람직하지만, 현저하게 흡습하는 것은 본 제제의 성질상 바람직하지 않다. 부형제는 생물학적으로 불활성이며, 또한 어느 정도의 대사가 기대되는 것을 이용해도 좋다. 또한, 수용성 고분자를 이용할 수도 있고, 의약으로서 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 구체적으로는, 유당, 포도당, 백당, 트레할로스, 자당 등의 당류, 에리스리톨, 만니톨, 소비톨 등의 당알코올류, 전분류, 결정셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카멜로스나트륨, 풀루란, 덱스트린, 아라비아 검, 한천, 젤라틴, 트라가칸트, 알긴산나트륨, 폴리바이닐피롤리돈, 폴리바이닐알코올 등의 고분자 폴리머류, 스테아르산 등의 지방산 또는 그의 염, 왁스류, 황산칼슘, 탄산칼슘, 탈크, 산화타이타늄, 경질 무수 규산 등을 이용하여도 좋다. 또한, 이들로부터 선택되는 1종 이상을 적절히 조합하여 이용할 수도 있다. 본 발명에 있어서 바람직한 부형제는, 당류, 당알코올류, 고분자 폴리머류 및 탄산칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상이며, 당류로서는 유당 또는 백당이 바람직하고, 당알코올류로서는 에리스리톨, 소비톨 또는 만니톨이 바람직하고, 고분자 폴리머류로서는 카멜로스칼슘, 풀루란, 폴리바이닐피롤리돈 또는 메틸셀룰로스가 바람직하다. 특히 바람직한 부형제는 유당 또는 에리스리톨이다.
[3] 담체
본 발명에 있어서, 담체는 약제 및 부형제와 복합체(후술)를 형성하는 것에 의해, 분말 제제 투여 전까지의 약제의 응집을 방지함과 더불어, 투여 시에는 경폐 흡입 제제로서, 흡수 효율을 높이기 위해서 사용한다. 특히, 기관지 또는 폐에의 적용을 목적으로 한 흡입기를 이용한 흡입 조작 시에는, 흡입 후에 약제와 효율 좋게 분리하고, 결과적으로 약물의 흡수 효율을 높이기 위해서 사용한다. DPI 처방 설계에 담체를 사용할 때는, 약제가 캡슐 또는 디바이스로부터 확실히 방출되어, 담체 표면으로부터 높은 확률로 약물이 분리되는 것이 바람직하여, 충분히 고려해서 제제 설계를 행할 필요가 있다. 담체의 사용에 있어서는, 제제의 유동성 및 약물 응집의 예방, 투여량 증감의 여부 등이 중요해진다. 이 관점으로부터, 본 발명에 있어서 담체는 분말상인 것이 바람직하다. 나아가, 담체의 선택 기준으로서 독성이나 물리화학적 안정성은 물론, 취급 시의 용이성이나 작업성이 문제된다. 이 문제점을 해결하기 위해서, 종래 그 안정성도 확립되고, 중성이며, 반응성이 적고, 약간 단맛도 있는 유당은 많은 점에 있어서 유용하며, DPI용의 담체로서 유용성이 확인되어 있다[Int. J. Pharm. (1998) 172, 179-188]. 본 발명에 있어서 사용할 수 있는 담체로서, 유당 외에 포도당, 과당, 자당, 맥아당 및 덱스트란류의 당류, 에리스리톨, 소비톨, 만니톨 등의 당알코올류, 황산칼슘, 탄산칼슘, 탈크, 산화타이타늄 등의 일반적인 부형제도 들 수 있으며, 특별히 한정하는 것은 아니다. 바람직한 담체는 당류 또는 당알코올류이고, 보다 바람직한 담체는 유당 또는 에리스리톨이며, 특히 바람직하게는 유당이다.
본 발명의 의약 조성물이 흡입기를 이용하여 투여되는 형태인 경우에는, 담체는 공기역학적으로 허용되는 입경을 갖는 것이다. 구체적으로는, 담체의 평균 입경은 10∼200㎛의 범위이다.
담체로서만 제제 설계상 작용시키고 싶을 때에는, 그의 입경을 크게 하면 된다고 알려져 있지만, 동시에 입경을 크게 하면 담체는 인후 또는 구강에서 머무르게 되는 것도 주지의 사실이다. 따라서, 담체 자체는 생물학적으로 보아 불활성이지만, 폐에까지 도달하는 것을 방지하는 편이 바람직한 경우는, 그의 평균 입경을 적어도 10㎛ 이상으로 하면 문제없다. 나아가, 최선의 조건을 원하는 경우에는, 주제와 혼화한 부형제의 적합성 등까지도 고려한 후의 소재 선택이 요망되지만, 특별히 큰 문제가 확인되지 않는 한은 부형제와 마찬가지인 재질의 담체를 선택하는 것이 바람직하다.
[4] 약제성 광선 과민증의 부작용을 나타내는 약물과 부형제의 혼화·분쇄 공정
본 발명의 흡입 투여용의 분말 제제의 제조는, 우선 약제성 광선 과민증의 부작용을 나타내는 약물 및 부형제의 혼화·분쇄 공정을 포함한다. 분쇄는, 예컨대 부형제 및 약제성 광선 과민증의 부작용을 나타내는 약물을 공기역학적 분쇄기에 의해서 혼화와 동시에 행해진다. 본 발명의 분말 제제의 제조 방법은 특별히 한정되는 것은 아니며, 당업자가 통상 사용하는 방법을 적절히 사용할 수 있다. 어느 방법을 사용할지는 약제 및 부형제의 종류, 최종적인 입자의 크기 등에 의해서 적절히 결정할 수 있다. 화합물의 결정 상태와 부착성·분산성 등의 제제 특성은 상관되는 경우가 많고, 그 때문에 본 공정에서는, 바람직하게는 후자의 처리 방법을 선택해야 한다. 단, 약제성 광선 과민증의 부작용을 나타내는 약물로 피르페니돈, 부형제로 에리스리톨을 사용하는 경우에 있어서는, 피르페니돈의 매우 높은 결정 배향성에 의해, 어느 공정을 선택하더라도 양호한 분쇄 혼화물을 얻을 수 있다.
본 명세서 중, 전술한 공정에 의해 얻어진 약물 및 부형제를 함유하는 입자를 미세화 입자라고 부른다.
본 발명에 있어서, 약제 및 부형제의 분쇄에는 일반적인 건조 분쇄를 이용할 수 있지만, 특히 공기역학적 분쇄기를 사용하는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 일반적인 건조 분쇄기로서, 실험실용으로 막자 사발이나 볼 밀 등 소량을 효율적으로 분쇄하는 장치가 빈번히 사용되고 있다. 볼 밀로서는 전동 볼 밀, 원심 볼 밀, 진동 볼 밀, 유성 볼 밀이 알려져 있고, 이들은 마쇄(摩碎)·회전·진동·충격 등의 원리로 분쇄화를 행할 수 있다. 공업용으로서는 매체 교반형 밀, 고속 회전 마쇄·충격 밀, 제트 밀 등 대량의 원료를 효율적으로 분쇄하는 것을 목적으로 한 장치가 많다. 고속 회전 마쇄 밀에는 디스크 밀, 롤러 밀이 있고, 고속 회전 충격 밀에는 커터 밀(나이프 밀), 해머 밀(애터마이저), 핀 밀, 스크린 밀 등 회전 충격에 더하여 전단력에 의해서도 분쇄를 행하는 것이 존재한다. 제트 밀은 주로 충격으로 분쇄를 행하는 것이 많지만, 그의 종류로서는 가장 정통적인 입자·입자 충돌형, 입자·충돌판 충돌형, 노즐 흡입형(취출형)이 있다. 특히, 제트 밀로 분쇄를 행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제제에 있어서, 약제성 광선 과민증의 부작용을 나타내는 약물과 부형제의 중량비는 1:5000∼10:1의 범위인 것이 바람직하다. 이 범위보다도 약제가 많아지면 함량 균일성에 지장이 생길 가능성이 있고, 부형제가 많아지면 어떤 종류의 약제에서는 약리 활성의 소실의 우려가 있다. 약제성 광선 과민증의 부작용을 나타내는 약물과 부형제의 중량비는, 보다 바람직하게는 1:100∼5:1이고, 더 바람직하게는 1:10∼2:1이며, 가장 바람직하게는 3:2이다.
이 분쇄 공정에 의해서, 약제성 광선 과민증의 부작용을 나타내는 약물은 부형제와 균일하게 혼화되고, 그의 평균 입경이 20㎛ 이하인 미세화 입자가 되도록 분쇄된다. 이 입경으로 함으로써, 투여 후에 담체로부터 분리되어, 기관지나 폐 등의 목적 부위까지 도달할 수 있다. 미세화 입자의 평균 입경은, 바람직하게는 10㎛ 이하이고, 보다 바람직하게는 1∼9㎛이며, 가장 바람직하게는 3∼8㎛이다.
[5] 담체와 미세화 입자의 혼화 공정
상기 혼화·분쇄 공정에서 얻어진 미세화 입자는 이어서 담체와 혼화하여, 투여 시까지 안정적인 복합체를 형성하도록 한다. 본 명세서 중, 복합체는 약물의 분자 간 상호 작용에 의한 자기 응집능에 의해, 약물이 부형제 및 담체와 응집하여 생기는 분자 집합체를 나타낸다. 담체와 미세화 입자의 혼화는 일반적으로 알려져 있는 혼합기를 이용할 수 있다. 주로 회분식과 연속식이 있고, 회분식에는 추가로 회전형과 고정형의 2종이 존재한다. 회전형에는 수평 원통형 혼합기, V형 혼합기, 2중 원추형 혼합기, 입방체형 혼합기가 있고, 고정형에는 스크류형(수직, 수평) 혼합기, 선회 스크류형 혼합기, 리본형(수직, 수평) 혼합기가 존재한다. 연속식도 역시 회전형과 고정형의 2종으로 분리되고, 회전형은 수평 원통형 혼합기, 수평 원추형 혼합기, 그리고 고정형에는 스크류형(수직, 수평) 혼합기, 리본형(수직, 수평) 혼합기, 회전 원반형 혼합기가 알려져 있다. 이 밖에, 매체 교반형 밀, 고속 회전 마쇄·충격 밀, 제트 밀 등의 공기역학적 분쇄기를 이용한 혼화 방법이나, 나일론제, 폴리에틸렌제, 또는 그에 준하는 성질로 이루어지는 용기를 이용하여 교반하는 것에 의해 균일한 혼합 제제를 만드는 것이 가능하다.
미세화 입자와 담체의 중량비는 1:100∼10:1의 범위로 하는 것이 바람직하다. 이 범위보다도 미세화 입자가 많아지면 함량 균일성에 지장이 생길 가능성이 있고, 담체가 많아지면 어떤 종류의 약제에서는 약리 활성의 소실의 우려가 있다. 미세화 입자와 담체의 중량비는, 보다 바람직하게는 1:50∼1:1이고, 더 바람직하게는 1:20∼1:5이며, 가장 바람직하게는 1:10이다.
미세화 입자와 담체의 평균 입경의 비율은 1:1∼1:50의 범위가 바람직하고, 1:5∼1:20의 범위가 보다 바람직하다.
[6] 흡입기
상기 공정에서 얻어진 본 발명을 흡입 투여용의 분말 제제로서 투여하는 경우는, 경폐 투여, 경비 투여 등의 경점막 투여에 의해 피험체에 투여할 수 있다. 구체적으로는, 투여 경로가 경폐 투여인 경우, 당분야에서 사용되는 어느 흡입기를 사용하여 투여할 수 있다.
흡입기로서는, 스핀 핼러(haler), E-핼러, 플로우-캡스(Flow-Caps), 제트 핼러, 디스크 핼러, 로터 핼러, 인스파이어러 이즈(Inspirer ease), 인핼레이션 에이트(Inhalation eight) 등의 흡입 경폐용 디바이스나 정량적 분무기 등을 사용할 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
(1) 분말 흡입 제제에 이용되는 미세화 입자의 조제
피르페니돈 결정(약 60mg)에 대하여 각종 부형제(약 40mg)와 혼화한 후, 제트 밀에 의해서 미세화를 행하여 미세화 입자를 조제했다. 부형제로서는, 에리스리톨(닛켄카세이), 유당(DMV), 카멜로스칼슘(다이셀화학공업), 풀루란(하야시바라), 폴리바이닐피롤리돈(BASF), 메틸셀룰로스(신에츠화학공업), 소비톨(가오), 탄산칼슘(간토화학) 또는 백당(미쓰이제당)을 이용했다.
(분쇄 조건)
사용 기기: A-O-제트 밀(세이신기업)
원료 공급 방법: 오토매틱 피더
공급 에어 압력: 6.0kg/cm2G
분쇄 에어 압력: 6.5kg/cm2G
집진 방법: 아웃렛 버그(폴리에틸렌)
수율은 각각 다음과 같았다.
미세화 입자 1(부형제: 에리스리톨) 75.8%
미세화 입자 2(부형제: 유당) 61.0%
미세화 입자 3(부형제: 카멜로스나트륨) 59.9%
미세화 입자 4(부형제: 풀루란) 74.6%
미세화 입자 5(부형제: 폴리바이닐피롤리돈) 68.5%
미세화 입자 6(부형제: 메틸셀룰로스) 71.3%
미세화 입자 7(부형제: 소비톨) 88.3%
미세화 입자 8(부형제: 만니톨) 68.4%
미세화 입자 9(부형제: 탄산칼슘) 72.9%
미세화 입자 10(부형제: 백당) 60.8%
(2) 분말 흡입 제제의 조제
(1)에서 얻은 미세화 입자를 담체와 함께 폴리에틸렌제 STAT-3S 대전 방지 백(20×30cm, 아사누마산업주식회사)에 넣어, 공기를 채운 후에 밀봉하고, 약 3분간 손으로 흔듦으로써 혼화하여, 표 1에 나타내는 제제 1 내지 20을 제조했다. 혼화 후, 임의로 5개소로부터 샘플링하고, 함유 약물량을 UPLC/ESI-MS에 의해서 측정하여, 함량이 균일한 것을 확인했다. 이 때, 담체로서는 에리스리톨(닛켄카세이, 평균 입경: 20∼30㎛) 또는 유당(DMV, 평균 입경: 50∼60㎛)을 이용했다. 또한, 미세화 입자와 담체의 중량비는 1:10이었다.
실시예 2
분말 흡입 제제의 입도 분포 측정
미세화 입자와 담체의 혼합물을 건식 레이저 회절 장치(LMS-300, 세이신기업)로 평가한 바, 0.2MPa의 압력 하에서 모든 제제가 용이하게 에어로졸화되었다. 도 1은 미세화 입자 1과 유당 담체의 혼합물(제제 1)의 입도 분포인데, 주로 2개의 주요한 피크를 나타내며, 평균 입경 7㎛의 피크가 미세화 입자에서 유래하고, 평균 입경 60㎛의 피크는 담체에서 유래한다. 다른 제제에 대해서도 미세화 입자는, 평균 입경은 3.0∼8.0㎛의 범위였다. 흡입 시, 담체는 기도 내에 머무르고, 미세화 입자는 흡입 시에 기관지 또는 폐에 도달할 수 있다고 생각된다. 분석에 의해 얻어진 제제 1 내지 20에 있어서의 미세화 입자의 평균 입경을 표 1에 나타낸다.
또한, 실제로 담체(유당)에 미세화 입자(부형제 및 피르페니돈 입자)가 복합화된 모양을 촬영한 SEM 화상을 나타낸다(도 2). 제트 밀에 의해서 마이크로화되어 단일 구상의 입자가 된 피르페니돈 입자는, 현저한 응집 없이 유당에 부착되어 있는 것을 알 수 있다.
Figure pct00001
실시예 3
광감수성 시험 및 광안정성 시험
도 3(A)는 피르페니돈의 광감수성을 측정하기 위해서 행한 반응성 산소종(ROS) 검정의 결과이다. 이 검정은, 광조사를 받은 화합물로부터의 ROS, 예컨대 일중항 산소 및 수퍼옥사이드의 발생을 모니터링하기 위해서 개발되었고, ROS가 시험 화합물의 광감수성의 지표가 된다. 설리소벤존은 강력한 UV 흡수체이며, 제논 램프를 이용한 모의 태양광(250W/m2)에 의해서 ROS를 방출하지 않는다. 이로부터, 설리소벤존은 광감수성이 없다는 것을 알 수 있다. 한편, 8-메톡시소랄렌(MOP)은 광독성 및 광감수성 화합물인 것이 알려져 있다. 도 3(A)에 나타내는 바와 같이, 8-MOP는 피르페니돈보다 약간 더 많이 ROS를 생성하지만, 8-MOP 및 피르페니돈은 모두 광감수성이 있다는 것을 알 수 있다. 이와 같은 광감수성과 광과민성을 고려하면, 피르페니돈은 광안정성에 문제가 있다고 말할 수 있다.
여기서, 피르페니돈 흡입 제제는, 이론상, 액체 제제 및 건조 분말 제제가 생각된다. 이에, 어느 것이 적절할지를 명확히 하기 위해서 광안정성을 시험했다. 우선, 피르페니돈 분말을 크로마토그래피에 의해 분석한 바, 25℃에서 1시간의 차광 하에서는 분해성을 나타내지 않았다. 도 3(B)에 나타내는 바와 같이, 피르페니돈 수용액은 모의 태양광(250W/m2)에 의해 0.31±0.03시간-1로 표시되는 겉보기의 1차 반응 속도로 분해되었다. 한편, 마찬가지의 조사 조건 하에서 피르페니돈 분말 및 피르페니돈 분말 흡입 제제는 현저한 분해성을 나타내는 일 없이 안정적이었다. 일반적으로, 용액 중에서는 광의 침투성이 높고, 광감수성 화합물에서는 광여기 분자 및 반응성 화학종의 운동성이 증가하기 때문에, 고체보다도 광분해성이 높다. 이것 및 도 3(B)에 나타낸 결과를 고려하면, 피르페니돈 흡입 제제는 액체 제제보다도 건조 분말 제제가 바람직하다.
실시예 4
캐스케이드 충격기에 의한 분말 흡입 제제(제제 1) 평가
분체의 공기역학적 입경에 관하여 조사를 행하기 위해서, 인공 기도 및 폐 모델인 캐스케이드 충격기로 검토를 행했다. 본체는 8단의 스테이지와 최종 필터를 포갠 것이고, 이에 유속계와 흡인 펌프를 조합시킨 것이다. 기본적인 방법은 USP 2000 "Physical Tests and Determinations/Aerosols" 중 "Multistage Cascade Impactor Apparatus"에 기재된 수법을 적용했다. 구체적인 방법은 다음과 같다.
(방법)
장치: 앤더슨 샘플러(AN-200, 시바타화학제)
펌프 유량: 28.3L/min
사용 디바이스: 제트 핼러((주)유니시아젝스제)
검체: (i) 제제 1 분말 흡입 제제
(혼화비, 제트 밀로 분쇄한 미세화 입자 1:담체 = 1:10)
(ii) 미세화 입자 1
(제트 밀로 분쇄한 것으로, 담체와 혼화되어 있지 않다)
검체 (i), (ii)를 각각 일본 약전법 2호 캡슐에 적량 충전하여, 디바이스에 설치했다.
약물 정량 방법: (UPLC-MS 분석 조건)
사용 컬럼: Acuity UPLC BEH C 18 컬럼(Waters)
검출기: SQ Detector(Waters)
펌프: Binary Solvent Manager(Waters)
이동상 유속: 0.25mL/min
이동상: A: 100% 아세토나이트릴, B: 5mM 아세트산암모늄
0∼1분: A 20%
1∼3분: A 20-95%
3∼4분: A 95%
컬럼 온도: 40℃
(결과) 캐스케이드 충격기 본체에 있어서의 각 스테이지 상의 피르페니돈양을 도 4에 나타낸다. 도 4(A)의 그래프에 나타내는 바와 같이, 검체 (i)의 제제 1 분말 흡입 제제는 캐스케이드 충격기에 의한 공기역학적 입경의 평가로부터, 분말 흡입 제제(제제 1)는 주로 스테이지 0과 스테이지 2∼4에 분포해 있는 것을 알 수 있다. 스테이지 0에 분포하는 입자는 해리되어 있지 않은 미세화 입자와 담체의 복합체에 포함되는 피르페니돈이라고 추측된다. 해리된 미세화 입자는 주로 스테이지 2∼4에 분포하고 있는 것이 드러났다. 스테이지 2∼7에 분포하는 입자에 대한 퍼센트양은 「미세화 입자가 표적 부위인 기관지 또는 폐에 도착하는 비율」로서, RF값으로 정의된다. 본 실시예에 있어서의 RF값은 45%를 초과하는 것이고, 이로부터 미세화 입자 및 담체의 복합체인 본 흡입 제제는, 기도 내에 머무르고, 복합체로부터 해리된 미세화 입자만이, 표적 부위인 기관지 또는 폐에 충분히 도달하는 것으로 생각된다.
또한, 캡슐로부터의 방출에 대해서도, 제제의 98.6%가 캡슐로부터 배출되고 있는 것이 확인되어, 그의 높은 유동성·분산성도 드러났다.
한편, 담체를 사용하지 않고 있는 검체 (ii) 미세화 입자 1을 분석했을 때, 도 4(B)의 그래프에 나타내는 바와 같이, 약 99%가 스테이지 0 및 스테이지 1에 머무르고, RF값은 1% 미만이었다. 담체가 없는 상태에서는 충분한 분산성이 얻어지지 않는 것과 미세화 입자가 응집을 형성하는 것에 의해서 흡입 특성의 저하로 이어졌다고 생각한다.
이상으로부터, 표적 부위인 기관지 또는 폐에 미세화 입자를 도달시키기 위해서는 담체를 이용한 흡입 분말 제제가 바람직하다.
실시예 5
(1) 난백 유래 오브알부민 ( ovalbumin , OVA ) 감작 모델 동물의 제작 및 분말 흡입 제제(제제 1)의 기도 내 투여
전형적인 천식·만성 폐색성 폐질환 모델인 OVA 감작 동물 모델을 이용하여 제제 1의 분말 흡입 제제의 약효를 평가했다. 본 모델은, 폐에 있어서 호중구성 염증 및 호산구 증가증을 일으키는 항원이 되는 OVA로 감작한 동물에 대하여, OVA 분말 흡입 제제를 기도 내 투여함으로써, 호흡기에 있어서의 국소적인 염증을 야기시키는 모델이다. 이하에 모델 제작 및 제제 1의 분말 흡입 제제의 기도 내 투여의 구체적인 방법을 나타낸다.
(방법)
동물: 스프라그-돌리 랫(Sprague-Dawley rat)(8∼11주령)
시약: 난백 유래 오브알부민(SIGMA), 수산화알루미늄 겔(SIGMA)
기도 내 투여 기구: DP-4(주식회사 이나리서치)
0, 7, 14일째에 있어서, OVA 용액(OVA: 0.33mg/kg, 수산화알루미늄: 16.6mg/kg을 포함한다)를 복강 내 투여하고, 최종 감작의 24시간 후에 OVA 분말 흡입 제제 6mg(OVA양으로서 100㎍)을 기도 내 투여했다. 기도 내 투여는 펜토바르비탈 마취 하에 DP-4를 기도 내에 삽입하고, 압축 공기를 보냄으로써 행했다. 한편, 컨트롤군에 대해서는, 유당을 이용하여 제작한 분말 흡입 제제를 이용했다.
제제 1(1mg/kg)의 전(前)투여는 OVA 분말 흡입 제제의 투여 1시간 전에 행했다.
Figure pct00002
(2) 기관지 폐포 세정액( BALF ) 채취, BALF 중 총 세포수
BALF는 호흡기 질환의 진단에 유용하다고 여겨져, 본 실시예에서는 BALF 중 총 세포수의 계수를 행하는 것에 의해 염증·조직 장애의 평가를 행했다. OVA 투여 24시간 후에 넴뷰탈 마취 하에 복부 대동맥으로부터 탈혈시킨 후, 기도에 캐뉼러를 삽입하고 생리 식염수 5mL로 세정을 행하여 BALF를 채취했다. 채취한 BALF는 1000rpm으로 5분간 원심에 걸어 상청을 제거하고, PBS 1mL로 다시 현탁했다. BALF 중 총 세포수의 계수는 수동 혈구 계수기를 이용하여 경검 하에서 행했다.
도 5에 제제 1(1mg/kg)에 의한 실험적 천식·만성 폐색성 폐질환 모델 동물에 있어서의 염증성 세포 침윤 억제 활성을 측정한 결과를 나타낸다. 세로축은 BALF 중의 총 세포수를 나타낸다. 한편, 총 세포수는 주로 단구 및 호중구로 구성되어 있다.
최종 감작 24시간 후의 OVA군은 컨트롤군에 비하여, 총 세포수는 약 6.5배 증가했다. 한편, 제제 1군에서는 컨트롤군과 비교하여, BALF 중의 총 세포수가 약 90% 감소했다.
한편, 당해 염증은 제제 1의 전처치에 의해서 용량 의존적으로 감소하고(0.1-3.33mg/kg), 3.33mg/kg으로 처치한 경우에 있어서의 BALF 중의 총 세포수는, 1mg/kg으로 처치한 경우와 거의 동등했다.
이들 데이터로부터, 제제 1은 폐선유증이나 천식 등에 있어서 확인되는 폐 국소에서의 염증을 유의적으로 억제할 수 있다는 것을 시사하고 있다.
(3) BALF 중의 폐염증 상해 바이오마커의 측정
제제 1의 약리 효과를 보다 상세하게 검토하기 위해, BALF 중의 각종 바이오마커를 측정했다. 폐장애의 바이오마커로서 락트산 탈수소효소(LDH)를, 호중구 염증의 바이오마커로서 마이엘로퍼록시다제(MPO)를 각각 선택했다. 기도의 염증 및 선유화에 있어서는, 호중구/대식세포로부터 분비되는 MPO가 전염증성 매개물질로서 작용한다. 그 때문에, MPO의 효소 활성은 호중구의 바이오마커로서 기능한다.
LDH 활성 및 MPO 활성의 측정 결과를 도 6에 나타낸다.
최종 감작 24시간 후의 OVA군에 있어서의 LDH 활성 및 MPO 활성은, 컨트롤군과 비교하여 모두 증가했다. 한편, 제제 1군에서는 최종 감작 24시간 후의 OVA군과 비교하여 각 바이오마커의 감소를 확인했다. 구체적으로는, 제제 1 투여에 의해서, OVA 감작에 의해 각 바이오마커가 컨트롤군으로부터 증가하는 비율을, LDH 활성에서 약 52%, MPO 활성에서 약 67% 각각 억제했다. 따라서, 제제 1은 호중구성 염증이나 그에 수반하는 효소계의 불균형을 억제하는 데 유효하다고 생각된다.
이 데이터는 BALF에서의 염증성 세포의 동원에 있어서의 저해 효과와 일치하고 있어, 제제 1 분말 흡입 제제의 국소 투여에 의한 폐의 염증 및 선유화 질환의 치료에 유효하다는 것을 시사한다.
참고예 1
피르페니돈의 경구 투여에 있어서의 광독성 반응 시험
랫의 체모를 이발 기계로 조심스럽게 깎아 피르페니돈을 랫에 경구 투여(160mg/kg 또는 30mg/kg)하고, 블랙 라이트로 광조사했다. 광조사 전후의 피부색을 색차계로 평가했다. 그 결과를 표 3에 나타낸다. 컨트롤군에 비하여, 피르페니돈 160mg/kg 투여군에서는 유의적인 피부색의 변화를 확인했지만, 30mg/kg에서는 유의적인 변화를 확인하지 못했다.
Figure pct00003
실시예 6
제제 1의 기도 내 투여 시에서의 피르페니돈 체내 동태(1)
분말 흡입 제제화에 의해 필요시 되는 피르페니돈 용량은 경구 투여와 비교하여 감소했다. 그러나, 광선 과민증의 위험 감소의 가능성은 명확하지는 않다. 전술한 바와 같이, 일반적으로 약물 유도성 광선 과민증은 피부 및/또는 눈에 나타나기 때문에, 피부 및/또는 눈에 있어서의 약물 분자의 특정 분포가 광선 과민증의 위험을 검토하는 열쇠가 된다. 이에, 제제 1의 광안전성을 확인하기 위해서, 약리학적으로 유효한 용량(1mg/kg)에 있어서의 제제 1을 기도 내 투여하여 약역학 시험을 행했다. 나아가, 경구 투여에 있어서는, 약리 작용을 나타내는 용량으로서 광선 과민증을 나타내는 용량(160mg/kg) 및 약리 작용을 나타내지 않는 용량으로서 광선 과민증을 나타내지 않는 용량(30mg/kg)이 알려져 있기 때문에, 경구 투여에 있어서 양쪽 용량을 랫에 투여하여 약역학 계수를 구했다. 기도 내 및 경구 투여 후에 UPLC/ESI-MS 분석을 행하여, 혈장, 피부, 폐 및 눈에 있어서의 피르페니돈의 농도-시간 곡선을 얻었다. 피르페니돈이 관련되는 약역학 계수(C max, t 1 /2, AUC0 →∞, MRT)를 표 4에 정리한다.
피르페니돈의 경구 투여 후, 피르페니돈의 혈장 및 폐 농도는 5분 이내에 즉각 C max에 달하고, 반감기가 약 0.3-0.8시간으로 정상적으로 감소했다. 피부 및 눈에 있어서의 농도에 대해서는, 투여 후 약 0.5시간에 최대값을 나타내고, 계속되는 소실상(相)에 있어서는 반감기가 약 0.7-1.1시간이 되었다. 이로부터, 피부 및 눈으로부터의 피르페니돈의 소실은 혈장 중에 비하여 느리고, 광에 폭로되는 영역(피부 및 눈)에 있어서는, 만성 투여로 축적되어, 보다 광선 과민증의 위험이 큰 결과가 될 것이 예측된다. 한편, 제제 1의 기도 내 투여 후에서의 경우, 피르페니돈의 혈장 및 각 조직 농도는 모두 5분 이내에 즉각 C max에 달하고, 계속해서 이들 약물은 1.5시간 이내에 급속히 검출 한계 이하로 소실되었다.
제제 1의 기도 내 투여(1mg/kg)에 대해서는, 경구 투여에 있어서의 광선 과민증 발현 용량(160mg/kg)에 대하여, 혈장, 피부 및 눈에 있어서 C max가 각각 약 440분의 1, 약 90분의 1 및 130분의 1로 감소했다. 또한, AUC가 각각 약 1800분의 1, 약 370분의 1 및 490분의 1로 감소했다. 이로부터도, 기도 내 투여한 경우, 경구 투여한 경우와 비교하여, 피르페니돈의 전신 폭로가 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
나아가, 광선 과민증을 발현하지 않는 용량에 있어서의 경구 제제(30mg/kg)와 흡입 제제 1(1mg/kg)은, 피부와 눈에 있어서도 AUC에 각각 63, 70배의 차가 있다. 이들의 약역학 계수의 차는, 경구 투여에 있어서의 피르페니돈에 대하여, 흡입에 의한 사용이 피부 및 눈에 있어서의 피르페니돈의 축적 및 전신 폭로를 현저히 감소시키는 것을 나타내고 있다. 경구에 의한 광선 과민증을 발현하지 않는 용량과 비교하더라도 제제 1 흡입 후의 혈중 농도는 현저히 낮은 값을 나타내고 있고, 이는 본 제제 기술의 적용에 의해서 본 제제의 폐 국소에서의 효과를 높이고, 나아가 부작용인 광선 과민증 발증의 위험을 현저히 저하시키는 것이 가능해지는 것을 시사하고 있다.
Figure pct00004
실시예 7
제제 1의 기도 내 투여 시에서의 피르페니돈 체내 동태(2)
실시예 5와 마찬가지로, 랫에 피르페니돈의 경구 및 제제 1의 흡입에 의한 단회 투여를 행하여, 피르페니돈의 각 조직에의 이행량을 UPLC/ESI-MS에 의해서 모니터링했다. 도 7에 결과를 나타낸다. 항염증 작용을 갖는 용량(160mg/kg)에 있어서 비교한 경우, 투여 1시간 후의 피르페니돈의 피부 이행량은, 흡입(1mg/kg)에 있어서는 약 50ng/g 조직이었던 데 대하여, 경구(160mg/kg)에 있어서는 약 20㎍/g 조직이다. 이로부터, 흡입에 있어서의 약물 투여량은 경구인 경우의 160분의 1인 데 대하여, 흡입에 있어서의 피부 이행량은 경구 제제의 400분의 1로 감소한다. 이와 같은 피르페니돈의 피부 이행량의 현저한 감소는, 본 발명에 의한 부작용의 대폭적인 경감을 시사하고, 본 발명의 흡입 제제의 우수한 효과이다.
제제 1의 기도 내 투여 시에서의 피르페니돈 체내 동태(3)
경구 및 흡입에 의한 반복 투여에 있어서의 피르페니돈의 피부 이행량을 모니터링한 결과를 도 8에 나타낸다. 12시간마다의 반복 투여에 있어서도, 피르페니돈 경구 투여(30, 160mg/kg)에 의해서 일시적인 피부 중 피르페니돈 농도의 상승을 확인했지만, 모두 투여 후 6시간 정도에서 소실되었다. 또한, 반복 투여에 있어서 피르페니돈은 축적 경향을 나타내지 않았다. 또한, 제제 1의 흡입 시에는, 광선 과민증을 나타내지 않는 용량(30mg/kg)을 경구 투여했을 때보다도 현저하게 낮은 피부 이행성을 확인하고, 동일하게 축적 경향을 나타내지 않았다. 이로부터, 흡입 제제를 반복하여 사용한 경우에 있어서도 전신성 부작용은 회피 가능하다고 생각한다.
본 발명은 약제성 광선 과민증의 부작용을 나타내는 약물의 부작용 위험을 저하키고, 치료 효과를 높이는 분말 제제 및 그의 제조 방법을 제공한다. 용이하게 에어로졸화할 수 있는 것에 의해 흡입 요법을 가능하게 하여, 폐 국소에서의 약리 효과를 높이기 때문에, 투여량을 감소시키는 것이 가능해진다. 또한, 폐 특이적 송달 기술에 의해서 상기 약물의 피부 이행을 억제하여, 부작용인 광선 과민증을 억제할 수 있다.

Claims (22)

  1. (i) (i-1) 약제성 광선 과민증의 부작용을 나타내는 약물 및 (i-2) 부형제를 함유하는 평균 입경이 20㎛ 이하인 미세화 입자, 및
    (ii) 평균 입경이 10∼200㎛인 담체
    를 함유하는 것을 특징으로 하는 분말 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    약제성 광선 과민증의 부작용을 나타내는 약물이, 항생물질, 항암제, 항경련제, 항우울제, 항진균제, 항히스타민제, 항말라리아제, 통풍 치료제, 향정신약, 심혈관 치료약, 이뇨제, 고지혈증 치료제, 비스테로이드성 항염증제, 광선 요법제, 레티노이드 및 폐선유증 치료제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상인 분말 제제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    약제성 광선 과민증의 부작용을 나타내는 약물이 폐선유증 치료제인 분말 제제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    약제성 광선 과민증의 부작용을 나타내는 약물이 피르페니돈인 분말 제제.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    미세화 입자와 담체가 복합체를 형성하고 있는 분말 제제.
  6. 제 5 항에 있어서,
    미세화 입자의 입경이 담체의 평균 입경보다 작은 분말 제제.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    부형제 및/또는 담체가 당류인 분말 제제.
  8. 제 7 항에 있어서,
    당류가 유당인 분말 제제.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    부형제 및/또는 담체가 당알코올류인 분말 제제.
  10. 제 9 항에 있어서,
    당알코올류가 에리스리톨인 분말 제제.
  11. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    부형제가 고분자 폴리머류인 분말 제제.
  12. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    부형제가 에리스리톨이고, 담체가 유당인 분말 제제.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제성 광선 과민증의 부작용을 나타내는 약물과 부형제의 비율이 중량비로 1:5000∼10:1의 범위인 분말 제제.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    미세화 입자와 담체의 비율이 중량비로 1:100∼10:1의 범위인 분말 제제.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    미세화 입자의 평균 입경이 1∼9㎛의 범위인 분말 제제.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    경폐 흡입 제제인 분말 제제.
  17. 제 4 항에 있어서,
    피르페니돈의 약제성 광선 과민증이 경구 투여 제제와 비교하여 경감된 분말 제제.
  18. 약제성 광선 과민증의 부작용을 나타내는 약물 및 부형제를 함유하는 평균 입경이 20㎛ 이하인 미세화 입자를, 10∼200㎛의 입경을 갖는 담체와 혼화하는 것을 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 기재된 제제의 제법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    약제성 광선 과민증의 부작용을 나타내는 약물과 부형제를 혼화하고, 혼화물을 제트 밀에 의해서 미세화하는 것에 의해 미세화 입자를 조제하는 제법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    미세화 입자와 담체를 나일론제 또는 폴리에틸렌제 용기 내에서 혼화하는 제법.
  21. 제 18 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    미세화 입자와 담체가 복합체를 형성하는 제법.
  22. 제 18 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 기재된 제법에 의해 얻어지는 흡입 제제.
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