JP6174374B2 - 吸入用医薬組成物 - Google Patents
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Description
一般的な吸入製剤の特徴としては、1)薬効が迅速に発現、2)漸進的な副作用の低減、3)小用量投与が可能、4)初回通過効果の回避等が認知されている。標的部位が肺である場合、小腸に匹敵するほどの広い表面積を有していることで、さらに優れた性質を備えている。
ターゲッティング療法として適用するにあたり、吸入製剤の選択基準方法は疾患への有効性だけではなく、薬剤粒子の発生法と到達部位、ならびにそれらと薬剤の基礎物性の関連性から考える必要がある。現在、吸入製剤は、気管支拡張剤、粘膜溶解剤、抗生物質、抗アレルギー剤、ステロイド剤、ワクチン、生理食塩水などに使用されており、これらの臨床への応用の際には吸入剤の作用部位、作用機構、組成と用法などが重要な因子と考えられている。
好ましくは、数μm以下の粒子は肺胞に到達し、効率的に肺粘膜から吸収され血中に移行するため、この粒子サイズが重要となる。しかしながら、粒子を細かくすればするほど、粉体の流動性は悪化し、それに伴う生産時の充填精度やハンドリング性の低下が懸念される。そこでDPI製剤を取り扱う中でこれらの問題を克服すべく、後述する微細化粒子を、担体となる乳糖、エリスリトール等の粗い粒子と混和する方法が良く知られている。これは微細化粒子を担体表面に分子間相互作用により吸着させることにより、微細化粒子の凝集力が弱められ、さらに全体として粒径が大きくなり、製剤として流動性が向上するものである。その他の方法としては薬物の造粒、表面改質法があげられる(WO99/27911号)。
一方、ポリマーおよび線維化組織抑制化合物をリンカーにより化学結合させた線維組織抑制剤が薬物の放出を持続させ、薬物送達を増進させる技術(特表2006−522140号)、高分子化合物とそれに吸着された状態で存在する医薬化合物とを含む、高分子−医薬複合体が難溶性薬物の溶解度を向上させ、薬物投与量を減少させる技術(特開2010−132605号)、並びに、ピルフェニドンとポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポロキサマーから選択される担体とを含有する固体分散体が、ピルフェニドンの溶出速度を向上させる技術(CN102008446号)が報告されている。しかし、これらの文献には、前記DPI製剤による薬物の皮膚への移行制御、および光線過敏症リスク低下については何ら言及も示唆もない。
これに対して、最近、本発明者らは、ピルフェニドン等の薬剤性光線過敏症の副作用を示す薬物および賦形剤を含有する平均粒径20μm以下の微細化粒子、並びに平均粒径が10〜200μmの担体を含有するDPI製剤が、薬物の皮膚への移行を制御し光線過敏症リスクの低下をもたらすことを報告した(WO2013/039167号);Pharmaceutical Research(2013),30(6),1586−1596)
本発明はまた、前記固体分散体および担体を含有する粉末製剤に関する。
(2)徐放性基剤がポリビニルアセテートおよびポリビニルピロリドンから成る混合物である、(1)に記載の固体分散体。
(3)徐放性基剤が、アクリル酸誘導体のポリマーである、(1)に記載の固体分散体。
(4)アクリル酸誘導体のポリマーがメタクリル酸コポリマーである、(3)に記載の固体分散体。
(5)メタクリル酸コポリマーがアミノアルキルメタクリレートコポリマーである、(4)に記載の固体分散体。
(6)ピルフェニドンと徐放性基剤との比率が重量比で1:5000〜10:1の範囲である、(1)から(5)のいずれか1つに記載の固体分散体。
(7)(1)〜(6)のいずれか1つに記載の固体分散体および担体を含有する、粉末製剤。
(8)担体が糖類および/または糖アルコール類である、(7)に記載の粉末製剤。
(9)担体が乳糖またはエリスリトールである、(8)に記載の粉末製剤。
(10)担体の平均粒径が10〜200μmである、(7)〜(9)のいずれか1つに記載の粉末製剤。
(11)固体分散体と担体との比率が重量比で1:100〜10:1の範囲である、(7)〜(10)のいずれか1つに記載の粉末製剤。
(12)経肺吸入用である、(7)〜(11)のいずれか1つに記載の粉末製剤。
[1]ピルフェニドン(PFD)
本発明の製剤原料として用いる薬物、ピルフェニドンは、薬剤性光線過敏症の副作用を示す。ピルフェニドン薬物としてとしては、その製法が特に限定されるものではなく、結晶、非晶質、塩、水和物、溶媒和物等医薬品として使用され、または将来使用されるものが包含される。
本発明では、徐放性基剤を賦形剤として用いる点が最大のポイントである。賦形剤は、通常、散剤、錠剤などの固形製剤の増量、希釈、充填、補形等の目的で加えられるものが使用される。賦形剤は、薬剤の溶解性を高めるため、および/または自己凝集能を低減させるために効果的である。賦形剤は、生物学的に不活性であり、かつある程度の代謝が期待されるものを用いても良い。
本発明で用いる徐放性基剤は、そこに分散しているピルフェニドンが徐々に放出されて、その結果として肺(肺胞)細胞にピルフェニドンが効果的に有効に取り込まれて、皮膚等への移行する割合が減少する機能が期待される。
ポリビニルピロリドン・酢酸ビニル樹脂(Kollidon SRなど)、ポリビニルピロリドン(PVP K90など)、遊離のカルボキシル基を有する重合体、例えば、α−ヒドロキシカルボン酸類(例、グリコール酸、乳酸等)、ヒドロキシジカルボン酸類(例、リンゴ酸等)、ヒドロキシトリカルボン酸(例、クエン酸等)等の1種以上から無触媒脱水重縮合で合成され、遊離のカルボキシル基を有する重合体あるいはこれらの混合物、ポリ−α−シアノアクリル酸エステル、ポリアミノ酸(例、ポリ−γ−ベンジル−L−グルタミン酸等)、無水マレイン酸系重合体(例、スチレン−マレイン酸重合体等)等のポリマー類、が挙げられる。重合の形式は、ランダム、ブロック、グラフトのいずれでもよい
より好ましくは、ポリビニルピロリドン・酢酸ビニル樹脂(Kollidon SRなど)、アミノアルキルメタクリレートコポリマー(商品名「オイドラギットEPO」など)ポリビニルピロリドン(PVP K90など)、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。
本発明において、担体は、薬剤および賦形剤と複合体(後述)を形成することにより粉末製剤投与までの薬剤の凝集を防ぐと共に、投与時には、経肺吸入製剤として、吸収効率を高めるために使用する。特に、気管支又は肺への適用を目的とした吸入器を用いた吸入操作の際には、吸入後に薬剤と効率良く分離し、その結果、薬物の吸収効率を高めるために使用する。DPI処方設計に担体を使用する際は、薬剤がカプセルまたはデバイスから確実に放出され、担体表面から高い確率で薬物が分離されることが望ましく、十分配慮して製剤設計を行う必要がある。担体の使用に際しては、製剤の流動性および薬物凝集の予防、投与量増減の可否等が重要になる。この観点から、本発明において担体は粉末状であることが好ましい。さらに、担体の選択基準として毒性や物理化学的安定性はもちろんのこと、ハンドリングの際の容易性や作業性が問われる。この問題点をクリアすべく、従来その安定性も確立され、中性で反応性が少なくやや甘みもある乳糖は多くの点において有用であり、DPI用の担体として有用性が確認されている[Int.J.Pharm.(1998)172,179−188]。本発明において使用し得る担体として、乳糖の他、ブドウ糖、果糖、蔗糖、麦芽糖およびデキストラン類の糖類、エリスリトール、ソルビトール、マンニトールなどの糖アルコール類、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、タルク、酸化チタン等の一般的な賦形剤も挙げることができ、特に限定するものではない。好ましい担体は、糖類または糖アルコール類であり、より好ましい担体は、乳糖またはエリスリトールであり、特に好ましくは乳糖である。
担体としてのみ製剤設計上作用させたい際には、その粒径を大きくすればよいことが知られているが、同時に粒径を大きくすれば担体は咽喉あるいは口腔にて留まることも周知の事実である。従って、担体自体は生物学的にみて不活性であるものの、肺にまで到達するのを防ぐ方が望ましい場合は、その平均粒径を少なくとも10μm以上にすれば問題ない。さらに最良の条件を求める場合には主剤と混和した賦形剤との適合性等をも考慮したうえでの素材選択が望まれるが、特に大きな問題が認められない限りは賦形剤と同様の材質の担体を選択することが好ましい。
本発明の吸入投与用の粉末製剤の製造は、まず、薬剤性光線過敏症の副作用を示す薬物であるピルフェニドンと賦形剤としての徐放性基剤との混和・粉砕工程を含む。
この工程の内、ピルフェニドンと徐放性基剤との混和工程は、前述の通り、種々の物理的ないし物理化学的手法で行うことができる。例えば、溶媒もしくは分散媒を用いる均一溶解もしくは均一分散混合法(合わせて、「均一混合法」と称する)や、少量の溶媒を用いる湿式混合法、或いは、溶媒を用いない乾式混合法などである。この内、均一混合法がピルフェニドンの徐放性基在中に於ける高分散性が得やすいという点で好ましい。均一混合法で用いる溶媒は、ピルフェニドンおよび/または徐放性基剤を溶解もしくは分散させ得る溶媒であれば特に限定されない。具体的には、ジオキサン等の環状エーテル類、エチルセルソルブ等の鎖状ポリエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類等が挙げられる。均一混合法では具体的に、ピルフェニドンおよび/または徐放性基剤を、超音波等の混合手段により均一に溶解・分散させ、その後、溶媒を、例えば真空乾燥、凍結乾燥、噴霧乾燥等の手段により除去し、粉末状の固体を得る。得られた固体の粉砕は、例えば、ジェットミル、ロールミル等の粉砕手段により行うことができる。乾式混合法を用いる場合には、例えば、ピルフェニドンおよび徐放性基剤を空気力学的粉砕器によって混和と同時に粉砕をおこなってもよい。本発明の粉末製剤の製造方法は特に限定されるものではなく、当業者が通常使用する方法を適宜使用することができる。いずれの方法を使用するかは、ピルフェニドンおよび徐放性基剤の種類、最終的な粒子の大きさ等によって適宜決定することができる。
固体分散体の形成によって、ピルフェニドンは徐放性基剤と均一に混和され、更に、粉砕工程を経ることによって、固体分散体の平均粒径が20μm以下になるように粉砕される。この粒径とすることで、投与後に担体から分離し、気管支や肺等の目的の部位まで到達することができる。固体分散体の平均粒径は、好ましくは、10μm以下であり、より好ましくは、1〜9μmであり、最も好ましくは、3〜8μmである。
上記混和・粉砕工程で得られた固体分散体は、次いで担体と混和し、投与時まで安定な複合体を形成するようにする。本明細書中、複合体は、薬物の分子間相互作用による自己凝集能により、薬物が賦形剤および担体と凝集して生じる分子集合体を表す。担体と固体分散体の混和は、一般的に知られている混合機を用いることが出来る。主に回分式と連続式があり、回分式にはさらに回転型と固定型の二種が存在する。回転型には水平円筒型混合機、V型混合機、二重円錐型混合機、立方体型混合機があり、固定型にはスクリュー型(垂直、水平)混合機、旋回スクリュー型混合機、リボン型(垂直、水平)混合機が存在する。連続式もやはり回転型と固定型の二種に分かれ、回転型は水平円筒型混合機、水平円錐型混合機、そして固定型にはスクリュー型(垂直、水平)混合機、リボン型(垂直、水平)混合機、回転円盤型混合機が知られている。この他に、媒体撹拌型ミル、高速回転摩砕・衝撃ミル、ジェットミル等の空気力学的粉砕器を利用した混和方法や、ナイロン製、ポリエチレン製、またはそれに準ずる性質からなる容器を利用し、撹拌することにより均一な混合製剤を作ることが可能である。
上記工程で得られた本発明を吸入投与用の粉末製剤(Respirable Powder: 以下、「RP」と略する場合あり。)として投与する場合は、経肺投与、経鼻投与などの経粘膜投与により、被験体に投与することができる。具体的には、投与経路が経肺投与である場合、当分野で使用されるいずれかの吸入器を使用して投与することができる。
吸入器としては、スピンヘラー、イーヘラー、FlowCaps、ジェットヘラー、ディスクヘラー、ローターヘーラー、インスパイヤーイース、インハレーションエイト等の吸入経肺用デバイスや定量的噴霧器等を使用することができるが、これらに限定されるものではない。
Kollidon SR(BASF) 400mgとピルフェニドン(PFD)100mgを1,4−ジオキサン10mLに溶解し、超音波処理後にディープフリーザー(−80℃)内で2時間静置して凍結させた。凍結乾燥機によって1,4−ジオキサンを留去して固体分散体1を得た。他の徐放性基剤(ヒドロキシプロピルセルロース(和光純薬)、プルラン(林原商事)、ヒアルロン酸(和光純薬)、PVP K90(BASF)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(信越化学)、Eudagit EPO(エボニックデグザジャパン))による固体分散体も同様に調製した。
固体分散体1(Kollidon SR)
固体分散体2(ヒドロキシプロピルセルロース)
固体分散体3(プルラン)
固体分散体4(ヒアルロン酸)
固体分散体5(PVP K90)
固体分散体6(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)
固体分散体7(Eudagit EPO)
ヒドロキシプロピルセルロース 360 mg、ピルフェニドン 40 mg を秤量し、150 mL の精製水に攪拌し、完全溶解させた。これを、Buchi mini spray dryer B-290 (Buchi, Switzerland) を用いて噴霧乾燥することで固体分散体8を得た。
ピルフェニドン(PFD)およびその固体分散体1(PFD/SR)の物性を評価するため、粉末X線回折(D8 ADVANCE,Bruker AXS GmbH,Karlsruhe,Germany)により分析した。得られたX線回折パターンを図1に示す。ピルフェニドンでは特徴的な鋭いピークを認め、高い結晶性を示したものの、固体分散体1においてはこれらのピークは消失し、すなわち固体分散体1内のピルフェニドンは非晶質の状態で存在していること確認した。この結果は、偏光顕微鏡観察でも同様であり(図2(A)および(B))、すなわち、ピルフェニドン(A)は明瞭な偏光を示したものの、固体分散体1(B)では偏光を認めなかった。また、固体分散体1を40℃/75%相対湿度にて4週間保存後、ピルフェニドンは非晶質の状態を保持していた。また、他の徐放性基剤を用いて調製した固体分散体について偏光顕微鏡にて観察したところ偏光を認めず、すなわち本結果と同様にいずれも非晶質化されていることを示唆した。
ピルフェニドン(PFD)及びその固体分散体1(PFD/SR)を、2本鎖炭素テープを使ってアルミニウムサンプルホルダーに固定し、表面形態をSEMで観察した。SEMはVE−7800(Keyence Corporation,Osaka,Japan)の金あるいは白金でコーティングしていないものを使用した。得られた電子顕微鏡写真を図3((A):PFD;(B):PFD/SR)に示す。ピルフェニドンは結晶に特徴的な外観を示したが、固体分散体1では結晶粉末が消失しており、ピルフェニドンが徐放性基剤中に分散していることを示唆した。
各固体分散体からのピルフェニドン溶出挙動を確認するために溶出試験を実施した。サンプル中ピルフェニドンの定量はUPLC/ESI−MSを用いて行った。
(方法)
溶出試験
溶出試験液:超純水(ミリQ水)900mL
試験に用いた製剤量:ピルフェニドン量として30mg
攪拌速度:100rpm
温度:37℃
サンプル処理:採取後0.22μmメンブレンフィルターにて処理
薬物定量方法(UPLC−MS分析条件)
使用カラム:Acuity UPLC BEH C18カラム(Waters)
検出器:SQ Detector(Waters)
ポンプ:Binary Solvent Manager(Waters)
移動相流速:0.25mL/min
移動相:A:100%アセトニトリル、B:5mM酢酸アンモニウム
グラジュエントは以下の通りである:
0−1分:A 20%
1−3分:A 20−95%
3−4分:A 95%
カラム温度:40℃
本溶出試験の結果を図4(ピルフェニドン原薬(PFD)あるいは各固体分散体(PFD/SR)からのPFD溶出パターン)に示す。ピルフェニドンは水中への速やかな溶出を認めたが、徐放性基剤を利用した各種固体分散体はピルフェニドンの放出が制御される傾向にあった。特に、Eudragit EPO(○印)ならびにKollidon SR(●印)を利用した固体分散体からのピルフェニドン溶出パターンは顕著に制御されており、薬理作用の持続性が期待されるところである。
固体分散体1(約100mg)をジェットミルによって微細化を行った。
(粉砕条件)
使用機器:A−O−Jet Mill(セイシン企業)
原料供給方法:オートフィーダー
供給エアー圧力:6.0kg/cm2G
粉砕エアー圧力:6.5kg/cm2G
集塵方法:アウトレットバグ(ポリエチレン)
微細化した固体分散体と粉末状担体とともに、ポリエチレン製のSTAT−3S帯電防止袋(20×30cm、浅沼産業株式会社)に入れ、空気を満たした後に密封し、約3分間手でふって混和した。混和後、任意に4カ所からサンプリングし、含有薬物量をUPLC/ESI−MSによって測定し、含量が均一であることを確認した。この時、粉末状担体としては、エリスリトール(日研化成、平均粒径:20〜30μm)または乳糖(DMV、平均粒径:50〜60μm)を用いた。また、微細化した固体分散体と担体との重量比は1:10であった。
微細化した固体分散体と粉末状担体との混合物を乾式レーザー回折装置(LMS−300、セイシン企業)にて評価したところ、0.2MPaの圧力下でいずれの製剤も容易にエアゾール化した。図5にPFD吸入製剤の粒度分布を示す。主に2つの主要なピークを示し、平均粒径4.5μmのピークが固体分散体に、そして平均粒径55μmのピークは担体に由来するものと考える。両者の平均粒径を考慮すれば、吸入時に担体は気道内にとどまり、微細化した固体分散体は吸入時に気管支又は肺に到達しうると考えられる。
粉体の空気力学的粒径に関して調査を行うため、人工気道および肺モデルであるカスケードインパクターにて検討を行った。本体は8段のステージと最終フィルターを重ねたものであり、これに流速計と吸引ポンプを組み合わせたものである。基本的な方法はUSP 2000”Physical Tests and Determinations/Aerosols”中の”Multistage Cascade Impactor Apparatus”に記載の手法を適用した。具体的な方法は次の通りである。
(方法)
装置:アンダーセンサンプラー(AN−200、柴田化学製)
ポンプ流量:28.3L/min
使用デバイス:ジェットヘラー((株)ユニシアジェックス製)
薬物定量方法:(UPLC−MS分析条件)
使用カラム:Acuity UPLC BEH C18カラム(Waters)
検出器:SQ Detector(Waters)
ポンプ:Binary Solvent Manager(Waters)
移動相流速:0.25mL/min
移動相:A:100%アセトニトリル、B:5mM酢酸アンモニウム
グラジュエントは以下の通りである:
0−1分:A 20%
1−3分:A 20−95%
3−4分:A 95%
カラム温度:40℃
典型的な喘息・慢性閉塞性肺疾患モデルであるOVA感作動物モデルを用いて粉末吸入製剤の薬効を評価した。本モデルは、抗原となるOVAで感作した動物に対し、OVA粉末吸入製剤を気道内投与することで呼吸器における局所的な炎症を惹起させるモデルである。以下にモデル作製および粉末吸入製剤(RP:Respirable Powder)の気道内投与の具体的な方法を示す。
(方法)
動物:Sprague−Dawley rat(7−10週齢)
試薬:卵白由来ovalbumin(SIGMA)、水酸化アルミニウムゲル(SIGMA)
気道内投与器具:DP−4(株式会社イナリサーチ)
0、7、14日目において、OVA溶液(OVA:100μg/ラット、水酸化アルミニウム:5mg/ラットを含む)を腹腔内投与し、最終感作の24時間後に、OVA粉末吸入製剤6mg(OVA量として100μg)を気道内投与した。気道内投与は、ペントバルビタール麻酔下、DP−4を気道内に挿入し、圧縮空気を送ることで行った。なお、コントロール群に対しては、乳糖を用いて作製した粉末吸入製剤を用いた。吸入製剤の前投与は、OVA粉末吸入製剤の投与1時間前に行った。
〈投与群〉
Vehicle群:ピルフェニドンを含有しない乳糖のみの吸入製剤
PFD−RP群:ピルフェニドンとエリスリトール混合物を粉砕し、乳糖(担体)と混和した粉末吸入製剤
PFD/SR−RP群:実施例5に記載の微細化された固体分散体1および乳糖(担体)を混和した徐放性粉末吸入製剤
BALFは呼吸器疾患の診断に有用であるとされ、本実施例ではBALF中総細胞数の計数を行うことにより炎症・組織障害の評価を行った。OVA投与24時間後にネンブタール麻酔下、腹部大動脈より脱血させた後、気道にカニューレを挿入し生理食塩水5mLにて洗浄を行い、BALFを採取した。採取したBALFは1000rpmで5分間遠心にかけ上清を除き、PBS1mLで再び懸濁した。BALF中総細胞数の計数は、手動血球計数器を用いて鏡検下で行った。図7に実験的喘息・慢性閉塞性肺疾患(COPD)モデル動物における炎症性細胞浸潤抑制活性を測定した結果を示す。縦軸は、BALF中細胞計数を示す。
BALF中総細胞数の計数の結果、OVA群においては総細胞数の増大が示され、吸入製剤の投与によりその上昇が抑制された。また、本願発明の吸入製剤(PFD/SR−RP)を投与した際にはPFD−RPに比して約1/10の投与量で同様の抗炎症作用を認めた。すなわち、肺線維症や喘息等において認められる肺局所での炎症を本発明製剤は有意に抑制できることを示唆している。
本願発明の吸入製剤(0.1mg /kg)の薬理効果をより詳細に検討するため、BALF中の各種バイオマーカーを測定した。肺傷害のバイオマーカーとしてLDHを、好中球性炎症のバイオマーカーとしてMPOをそれぞれ選択した。バイオマーカー測定結果を図8に示す。図中、(A)はBALF中のMPO活性、(B)はBALF中のLDH活性を示す。実験的喘息・慢性閉塞性肺疾患モデル動物ではいずれのマーカーも増大を示したが、PFD/SR−RPの投与によってそれぞれが抑制される傾向にあった。しかしながら、PFD−RPではその効果は極めて限定的であった。
また、PFDは160mg/kg(p.o.:経口投与)でラットにおいて光毒性を示し、また、30mg/kg(p.o.)では光毒性が認められないことが既に検証されている。ラットにそれぞれの投与量でPFDを経口投与した際、図9に示すような結果となった。光線過敏症を起こさない投与量30mg/kg(p.o.)のピルフェニドンをラットに経口投与すると速やかに皮膚への移行を認めたが、薬理学的に有効な投与量1mg/kg(i.t.:吸入投与)のPFD−RPを気道内投与したとき、その皮膚移行率は約1/60程度となっており、さらに薬理学的に有効な投与量0.1mg/kg(i.t.)μg/rat)のPFD/SR−RPでは極めて低値であった。本データにより、本願発明の吸入製剤は、その薬理学的な標的組織に直接薬剤を送達することによって投与量を著しく減少させ、なおかつそれに伴って最大の副作用である光線過敏症リスクを低下させる可能性がある興味深い投与形態であることを明らかにした。
Claims (12)
- ピルフェニドンおよび徐放性基剤を含有し、ピルフェニドンが該徐放性基剤中に分散している、平均粒径が20μm以下の固体分散体(ここで、固体分散体とは、徐放性基剤中に、活性薬剤たるピルフェニドンが非晶質状態で分子分散している状態を意味する)。
- 徐放性基剤がポリビニルアセテートおよびポリビニルピロリドンから成る混合物である、請求項1に記載の固体分散体。
- 徐放性基剤が、アクリル酸誘導体のポリマーである、請求項1に記載の固体分散体。
- アクリル酸誘導体のポリマーがメタクリル酸コポリマーである、請求項3に記載の固体分散体。
- メタクリル酸コポリマーがアミノアルキルメタクリレートコポリマーである、請求項4に記載の固体分散体。
- ピルフェニドンと徐放性基剤との比率が重量比で1:5000〜10:1の範囲である、請求項1から5のいずれか1項に記載の固体分散体。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の固体分散体および担体を含有する、粉末製剤。
- 担体が糖類および/または糖アルコール類である、請求項7に記載の粉末製剤。
- 担体が乳糖またはエリスリトールである、請求項8に記載の粉末製剤。
- 担体の平均粒径が10〜200μmである、請求項7〜9のいずれか1項に記載の粉末製剤。
- 固体分散体と担体との比率が重量比で1:100〜10:1の範囲である、請求項7〜10のいずれか1項に記載の粉末製剤。
- 経肺吸入用である、請求項7〜11のいずれか1項に記載の粉末製剤。
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JP4542743B2 (ja) * | 2002-12-26 | 2010-09-15 | Kdl株式会社 | ピリドン誘導体の溶液状医薬組成物 |
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CN102008446A (zh) * | 2010-12-22 | 2011-04-13 | 北京凯因科技股份有限公司 | 吡非尼酮固体分散体及其制剂 |
ES2913095T3 (es) * | 2011-01-31 | 2022-05-31 | Avalyn Pharma Inc | Compuestos de pirfenidona y análogos de piridona en aerosol y usos de los mismos |
KR102045723B1 (ko) * | 2011-09-14 | 2019-11-18 | 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 | 흡입용 의약 조성물 |
-
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11708463B2 (en) | 2018-04-06 | 2023-07-25 | Capsugel Belgium Nv | Spray drying process for low aspect ratio particles comprising poly[(methyl methacrylate)-co-(methacrylic acid)] |
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