JPS59134722A - 出血性梗塞予防・治療剤 - Google Patents
出血性梗塞予防・治療剤Info
- Publication number
- JPS59134722A JPS59134722A JP880083A JP880083A JPS59134722A JP S59134722 A JPS59134722 A JP S59134722A JP 880083 A JP880083 A JP 880083A JP 880083 A JP880083 A JP 880083A JP S59134722 A JPS59134722 A JP S59134722A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- drug
- infarction
- stage
- hemorrhagic infarction
- hemorrhagic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は1−インプロピル−3−ハイドロキシ−5−セ
ミカルバゾ′?−6−オキソ−2,3,5,6−テトラ
ハイドロインドールを有効成分とする出血性梗塞予防・
治療剤に関する。
ミカルバゾ′?−6−オキソ−2,3,5,6−テトラ
ハイドロインドールを有効成分とする出血性梗塞予防・
治療剤に関する。
CT(コンピューター断層写真撮影法)が導入され、脳
出血か脳梗塞かの区別がはじめて可能となり、ようやく
脳循環障害の研究は盛んとなったが、脳梗塞については
まだ臨床的観察が中心で、治療的研究を行なうための適
切なモデルも未開発な状況にある。
出血か脳梗塞かの区別がはじめて可能となり、ようやく
脳循環障害の研究は盛んとなったが、脳梗塞については
まだ臨床的観察が中心で、治療的研究を行なうための適
切なモデルも未開発な状況にある。
脳梗塞は臨床観察、CT検査によって、最近、次の4期
の病体を経過することが報告された。すなわち、血管閉
塞により、体重や神経的機能障害を伴う虚血期のiI期
、次いで第■期は脳構造に影響を与え意識障害を起す浮
腫期、第■期は脳血管関門障害が顕在化し種々の物iの
血管外漏出による障害範囲が拡大する出血性梗塞期、第
■dは血管新生や神経膠症によりg1瓜を形成する脳委
縮期である。
の病体を経過することが報告された。すなわち、血管閉
塞により、体重や神経的機能障害を伴う虚血期のiI期
、次いで第■期は脳構造に影響を与え意識障害を起す浮
腫期、第■期は脳血管関門障害が顕在化し種々の物iの
血管外漏出による障害範囲が拡大する出血性梗塞期、第
■dは血管新生や神経膠症によりg1瓜を形成する脳委
縮期である。
第工期の治、療剤としては抗凝血剤やウロキナーゼの使
用が提唱されているが、その効果音うらつけるモデルも
できていないばかりでなく、臨床的にも有効・無効の賛
否両輪がある。第■期についてはグリセリン、マン乎ト
ールが臨床的に効果があるとされており、治療しうるも
のである。第8期には脳血管拡張剤、脳代謝賦活剤が、
残存する健常脳の賦活に用いられている。しかし閉塞血
管再開通抜障害範囲を拡大させる出血性梗塞期の治療剤
は未だ見い出されていない。
用が提唱されているが、その効果音うらつけるモデルも
できていないばかりでなく、臨床的にも有効・無効の賛
否両輪がある。第■期についてはグリセリン、マン乎ト
ールが臨床的に効果があるとされており、治療しうるも
のである。第8期には脳血管拡張剤、脳代謝賦活剤が、
残存する健常脳の賦活に用いられている。しかし閉塞血
管再開通抜障害範囲を拡大させる出血性梗塞期の治療剤
は未だ見い出されていない。
本発明者らは、この出血性梗塞期の治療剤を見い出すべ
く、実験的脳梗塞ラツ)f病態モデルとして使用して、
上記各期について多数の化合物を対象としてその治療効
果を検討した結果、1−イソプロピル−3−ハイドロキ
シ−5−セミカルジノ #−6−オキソー2.3,5.6−チトラハイドロイン
ドールに出血性梗塞に対する高い有効性があることを見
い出した。
く、実験的脳梗塞ラツ)f病態モデルとして使用して、
上記各期について多数の化合物を対象としてその治療効
果を検討した結果、1−イソプロピル−3−ハイドロキ
シ−5−セミカルジノ #−6−オキソー2.3,5.6−チトラハイドロイン
ドールに出血性梗塞に対する高い有効性があることを見
い出した。
上記知見に基づき、さらに種々の検討を重ねた結果、本
発明を完成させるに至った。
発明を完成させるに至った。
本発明は1−イソプロピル−3−ハイドロキシ−5−セ
ミカルバゾ迎−6−オキソ−2,3,5,6−テトラハ
イドロインドール(以下、ISIと略称する)(ジャー
ナル・オブ・ケミカル・ンサイテイー、1951年、7
12〜716頁)を有効成分とする出血性梗塞予防・治
療剤に関する。本発明の目的はこのような医療上の価[
r有する薬剤全提供することにある。
ミカルバゾ迎−6−オキソ−2,3,5,6−テトラハ
イドロインドール(以下、ISIと略称する)(ジャー
ナル・オブ・ケミカル・ンサイテイー、1951年、7
12〜716頁)を有効成分とする出血性梗塞予防・治
療剤に関する。本発明の目的はこのような医療上の価[
r有する薬剤全提供することにある。
本発明薬剤はISI’を有効成分とするものであi)、
ISI単独または4これと薬剤学的に許容される添加物
とから成る。
ISI単独または4これと薬剤学的に許容される添加物
とから成る。
本発明薬剤に使用されるISIとしては、遊離のものだ
けでなくその薬理学的に許容される塩も包含される。こ
の様な塩としては、塩酸、臭化水素酸等の無機酸の塩;
酢酸、メタンスルホン酸、酒石酸等の゛有機酸の塩など
が挙げられる。
けでなくその薬理学的に許容される塩も包含される。こ
の様な塩としては、塩酸、臭化水素酸等の無機酸の塩;
酢酸、メタンスルホン酸、酒石酸等の゛有機酸の塩など
が挙げられる。
本発明薬剤の投与経路として経口ないし注射による方法
が採用される。
が採用される。
経口投与による場合、上記添加物としては、経口剤を構
成する製剤成分であって本発明の目的を達成しうるもの
ならばどのようなものでも良いが、通常は賦形剤、結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤などの公知の製剤
成分が選択される。したがって、本発明薬剤の具体的な
経口剤としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロッ
プ剤、カプセル剤などの剤形が挙げられる。
成する製剤成分であって本発明の目的を達成しうるもの
ならばどのようなものでも良いが、通常は賦形剤、結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤などの公知の製剤
成分が選択される。したがって、本発明薬剤の具体的な
経口剤としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロッ
プ剤、カプセル剤などの剤形が挙げられる。
注射による場合、上記添加物としては、水性注射剤全構
成する製剤成分が使用され、通常は溶解剤ないし溶解補
助剤、懸濁化剤、pH調贅剤、安定剤などの公知の製剤
成分が使用され、さらにまた投与時に溶解して使用する
ための粉末注射剤を構成する公知の製剤成分であっても
よい。
成する製剤成分が使用され、通常は溶解剤ないし溶解補
助剤、懸濁化剤、pH調贅剤、安定剤などの公知の製剤
成分が使用され、さらにまた投与時に溶解して使用する
ための粉末注射剤を構成する公知の製剤成分であっても
よい。
上記製剤成分を使用して所望の経口剤ないし注射剤を得
るためには、第十改正日本薬局方(日局士)記載の製造
法全採用することができる。
るためには、第十改正日本薬局方(日局士)記載の製造
法全採用することができる。
本発明薬剤の投与対象はヒトであり、ヒトの出血性梗塞
の治療ないし予防の目的で使用することができる。
の治療ないし予防の目的で使用することができる。
本発明薬剤の投与量は有効成分であるISIの量に換算
した場合、経口剤として使用する場合は通常1r#〜5
0 r#/日程度であり、好ましくは2t#〜20mg
/日程度であり、また注射剤として使用する場合は通常
帆05〜5mg7日程度であり、好ましくは0.1〜0
.5’mf7日程度である。上記投与量は具体的には対
象疾患の進行度、病状、患者の年令、性別、体重などを
考慮してその最適量が決められる。
した場合、経口剤として使用する場合は通常1r#〜5
0 r#/日程度であり、好ましくは2t#〜20mg
/日程度であり、また注射剤として使用する場合は通常
帆05〜5mg7日程度であり、好ましくは0.1〜0
.5’mf7日程度である。上記投与量は具体的には対
象疾患の進行度、病状、患者の年令、性別、体重などを
考慮してその最適量が決められる。
本発明薬剤の具体的投与方法について以下に述べる。
本発明薬剤を治療剤として使用する場合、前記第■期の
患者に対して注射剤または経口剤として使用される。こ
の場合、患者の脳圧が上昇し危険な状態であれば、本発
明薬剤の投与前に脳圧低下作用を有する高張液を与えて
おくのが望才しい。
患者に対して注射剤または経口剤として使用される。こ
の場合、患者の脳圧が上昇し危険な状態であれば、本発
明薬剤の投与前に脳圧低下作用を有する高張液を与えて
おくのが望才しい。
かかる高張液としては、例えばグリセリン、マンニトー
ル、ブドウ糖などを含有するものが挙げられる。場合に
よっては、上記高張液は本発明薬剤の投与と同時に(例
えば、本発明薬剤と上記高張液を混合して)与えるか、
あるいは本発明薬剤の投与直後に与えてもよい。この高
張液の投与量としては、これまでに用いられている範囲
内で適宜選択すればよい。
ル、ブドウ糖などを含有するものが挙げられる。場合に
よっては、上記高張液は本発明薬剤の投与と同時に(例
えば、本発明薬剤と上記高張液を混合して)与えるか、
あるいは本発明薬剤の投与直後に与えてもよい。この高
張液の投与量としては、これまでに用いられている範囲
内で適宜選択すればよい。
本発明薬剤は治療剤のみならず、予防剤としても使用す
ることができる。この目的で使用する場合は、前記第■
期以前の患者、出血性梗塞の前兆ないしその慮れのある
患者などに対して注射剤または経口剤として使用される
。
ることができる。この目的で使用する場合は、前記第■
期以前の患者、出血性梗塞の前兆ないしその慮れのある
患者などに対して注射剤または経口剤として使用される
。
次に本発明の有効成分であるISIを用いた治療実峡と
その結果を以下に説明する。
その結果を以下に説明する。
−〇
Pul 5ine l l iら(ストダーク、10巻
、267ページ、1979年)の方法で椎骨動脈の−l
it ’!r焼灼閉塞したSD系雄性ラット(体重30
0〜350ft)の総挙動脈の両側を、クレンメを用い
同時に、閉塞再開通を最初1時間、その後30分間隔で
4回反復して脳梗塞モデルを作製した。この処置により
、動物の一部は数時間内−に痙燻致死す名が、生き残っ
た動物は皮質枝領域に主とした大脳半球梗塞をはゾ確実
に形成する。
、267ページ、1979年)の方法で椎骨動脈の−l
it ’!r焼灼閉塞したSD系雄性ラット(体重30
0〜350ft)の総挙動脈の両側を、クレンメを用い
同時に、閉塞再開通を最初1時間、その後30分間隔で
4回反復して脳梗塞モデルを作製した。この処置により
、動物の一部は数時間内−に痙燻致死す名が、生き残っ
た動物は皮質枝領域に主とした大脳半球梗塞をはゾ確実
に形成する。
この試験系に最終回の再開通後および2日日より1日2
回グリセオール注〔10%のグリセリンを含む製剤、商
品名、中外製薬(株)製〕1ゴ/100gを腹腔内注射
した。′4N、険薬ISIは、グリセオール注に0.0
8 %の割合で溶解して、グリセオール注と同様の投与
方式をとった。
回グリセオール注〔10%のグリセリンを含む製剤、商
品名、中外製薬(株)製〕1ゴ/100gを腹腔内注射
した。′4N、険薬ISIは、グリセオール注に0.0
8 %の割合で溶解して、グリセオール注と同様の投与
方式をとった。
本試験で用いた病態モデルにおいては、臨床病態と同様
に梗塞から脳浮腫へ進行し、これが脳幹を圧迫するため
死亡する動物が出現することが多い。従って、この様な
死亡、全防止し、かつ適切な実験を遂行するために、脳
浮腫の除去作用を有するグリセオール注による処置全行
なった。
に梗塞から脳浮腫へ進行し、これが脳幹を圧迫するため
死亡する動物が出現することが多い。従って、この様な
死亡、全防止し、かつ適切な実験を遂行するために、脳
浮腫の除去作用を有するグリセオール注による処置全行
なった。
試験に供する脳は、動物の致死傾向のみられた時点およ
び7日後に放血致死させたのち、頭蓋より摘出して10
%ホルマリンで固定した。出血性梗塞の判定にあたって
は、固定脳の前頭葉前部と視交叉の中間点、視交叉、お
よび乳頭体後部をそれぞれ通る3釉の横断面のパラフィ
ン標本kH。
び7日後に放血致死させたのち、頭蓋より摘出して10
%ホルマリンで固定した。出血性梗塞の判定にあたって
は、固定脳の前頭葉前部と視交叉の中間点、視交叉、お
よび乳頭体後部をそれぞれ通る3釉の横断面のパラフィ
ン標本kH。
E、染色したものを用いた。
λ −1
その結果、工S工投与群では対照群に対し、危険率5チ
の有意差で一出一血性梗塞の発現阻止効果が確認された
、(第1表参照)。
の有意差で一出一血性梗塞の発現阻止効果が確認された
、(第1表参照)。
第1表 I= S Iの出血性梗塞発現阻止効果グリセ
オール注投与群 20 0/20 20
6/20ISIの急性前件(マウスにおけるLD、。匝
)経口 1’07以上/ KP 静注 350m、27に9 実施例 1(錠剤) 錠剤1錠(180mg )の処方例 I S I 2 mg結晶
セルロース 60 mg乳糖
50 mf! トウモロコシデンプン 適量 ヒドロキシプロピルセルロース 2m?ステアリ
ン酸マクネシウムl −y 上記の成分をその割合になるように秤量し混和した。次
いで「日局十J製剤総則記載の錠剤の製造法に準じて目
的の錠剤を得た。
オール注投与群 20 0/20 20
6/20ISIの急性前件(マウスにおけるLD、。匝
)経口 1’07以上/ KP 静注 350m、27に9 実施例 1(錠剤) 錠剤1錠(180mg )の処方例 I S I 2 mg結晶
セルロース 60 mg乳糖
50 mf! トウモロコシデンプン 適量 ヒドロキシプロピルセルロース 2m?ステアリ
ン酸マクネシウムl −y 上記の成分をその割合になるように秤量し混和した。次
いで「日局十J製剤総則記載の錠剤の製造法に準じて目
的の錠剤を得た。
実施例 2(注射蒼1])
注射剤l管(5m1)の処方例
ISI 0.25mpクエン
酸ナトリウム 5 mpクエン酸
2 myプロピレングリコー
ル 160 mf乾燥亜硫酸ナトリウム
2 my塩化ナトリウム 0
.5 mf注射用蒸留水 適 量上
記の成分−をその割合になるようIこ秤量し溶剤に溶解
した。次いで「日局士」製剤総則記載の注射剤の製造法
に準じて目的の製剤を得た。
酸ナトリウム 5 mpクエン酸
2 myプロピレングリコー
ル 160 mf乾燥亜硫酸ナトリウム
2 my塩化ナトリウム 0
.5 mf注射用蒸留水 適 量上
記の成分−をその割合になるようIこ秤量し溶剤に溶解
した。次いで「日局士」製剤総則記載の注射剤の製造法
に準じて目的の製剤を得た。
手続補正書
昭和58年7月20日
特許庁長官 若杉和夫殿
1 事件の表示
昭和68年 特許願第8800 号
2 発明の名称 出血性梗塞予防・治療剤3、 補正を
する者 4r(’+藷の関係 特許出願人 代表者 柳 沢 昭 4、代理人 0 浦lににより増加する発明の数 07 補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ;1) 明細書第8頁第1表の後に、次の文を挿入す
る。
する者 4r(’+藷の関係 特許出願人 代表者 柳 沢 昭 4、代理人 0 浦lににより増加する発明の数 07 補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ;1) 明細書第8頁第1表の後に、次の文を挿入す
る。
「つぎに、前記脳梗塞モデルを用いた試験系について、
最終回の再開通後および2日目より1日2回、各々被験
薬xgx (投与量30■/kg)を5%アルギン酸ナ
トリウム0.25 m/1.)OOgに懸濁したものを
経口投与した。対照群として5%アルギン酸ナトリウム
0.25 au/lOOgを用い、各々1日2回経日没
与した。
最終回の再開通後および2日目より1日2回、各々被験
薬xgx (投与量30■/kg)を5%アルギン酸ナ
トリウム0.25 m/1.)OOgに懸濁したものを
経口投与した。対照群として5%アルギン酸ナトリウム
0.25 au/lOOgを用い、各々1日2回経日没
与した。
試験に供する脳について前記と同様の処理を行い、得ら
れたパラフィン標本を用いて判定を行った。
れたパラフィン標本を用いて判定を行った。
その結果、工S工投与群では対照群に対し、危険率5%
の有意差で出血性梗塞の発現阻止効果を示すことが確認
された(第2表参照)。
の有意差で出血性梗塞の発現阻止効果を示すことが確認
された(第2表参照)。
第2表 ISIの出血性梗塞発現阻止効果」
以上
Claims (1)
- 1−イソプロピル−3−ハイドロキシ−5−セミカルバ
シー−6−オキソ−2,3,5,6−テトラハイドロイ
ンドールを有効成分とする出血性梗塞予防・治療剤。
Priority Applications (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP880083A JPS59134722A (ja) | 1983-01-24 | 1983-01-24 | 出血性梗塞予防・治療剤 |
DE19843402058 DE3402058A1 (de) | 1983-01-24 | 1984-01-21 | Medikament gegen cerebrale apoplexie |
EP84100760A EP0115331B1 (en) | 1983-01-24 | 1984-01-21 | Medicament for cerebral apoplexy |
DE8484100760T DE3461891D1 (de) | 1983-01-24 | 1984-01-21 | Medicament for cerebral apoplexy |
CA000445863A CA1229793A (en) | 1983-01-24 | 1984-01-23 | Medicament for cerebral apoplexy |
IT8467076A IT1214838B (it) | 1983-01-24 | 1984-01-24 | Farmaco per la terapia dell apoplessia cerebrale e composizione farmaceutica che lo contiene |
US06/749,444 US4652581A (en) | 1983-01-24 | 1985-06-27 | Tetrahydroindole derivative as medicament for cerebral apoplexy |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP880083A JPS59134722A (ja) | 1983-01-24 | 1983-01-24 | 出血性梗塞予防・治療剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59134722A true JPS59134722A (ja) | 1984-08-02 |
JPH0256327B2 JPH0256327B2 (ja) | 1990-11-29 |
Family
ID=11702927
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP880083A Granted JPS59134722A (ja) | 1983-01-24 | 1983-01-24 | 出血性梗塞予防・治療剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS59134722A (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0615228U (ja) * | 1992-07-23 | 1994-02-25 | 日本開閉器工業株式会社 | 表示機能付薄形スイッチ |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5015794A (ja) * | 1973-06-14 | 1975-02-19 | ||
JPS52156863A (en) * | 1976-06-23 | 1977-12-27 | Daicel Chem Ind Ltd | Preparation of 1-methyl-2,3,5,6-tetrahydro-3-hydroxy-5-semicarbazono-6-oxoindole |
-
1983
- 1983-01-24 JP JP880083A patent/JPS59134722A/ja active Granted
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5015794A (ja) * | 1973-06-14 | 1975-02-19 | ||
JPS52156863A (en) * | 1976-06-23 | 1977-12-27 | Daicel Chem Ind Ltd | Preparation of 1-methyl-2,3,5,6-tetrahydro-3-hydroxy-5-semicarbazono-6-oxoindole |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0256327B2 (ja) | 1990-11-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Frank et al. | Lamictal (lamotrigine) monotherapy for typical absence seizures in children | |
US5792476A (en) | Sustained release glucocorticoid pharmaceutical composition | |
DE60029340T2 (de) | Pharmazeutische zusammenstellungen enthaltend einen p2t rezeptor antagonist und melagatran | |
US4210670A (en) | Antithrombotic agents | |
AU2018357350B2 (en) | Delayed release deferiprone tablets and methods of using the same | |
US20070142266A1 (en) | Combination comprising a P-gp inhibitor and an anti-epileptic drug | |
JPH05194209A (ja) | 血管内皮細胞機能改善剤 | |
NZ198435A (en) | Pharmaceutical compositions containing a salt of 1-(2,3,4-trimethoxybenzyl)piperazine | |
EP0612733B1 (en) | Use of 5-amino-Phthaloylhydrazide as Anti-Hypoxic and defensive Agent | |
JPS59163316A (ja) | けいれんの治療・予防剤 | |
JP2001518481A (ja) | 経口投与のためのセロトニン含有製剤及びその使用方法 | |
CN102600146B (zh) | 一种盐酸乐卡地平和氯沙坦钾复方制剂及其制备方法 | |
DE60301862T2 (de) | Kombinationsbehandlung bei akutem myokardinfarkt | |
JP3415643B2 (ja) | 筋ジストロフィー症治療薬 | |
EP0846465B1 (en) | Nicorandil against anxiety neurosis | |
KR100692235B1 (ko) | 안지오텐신 ⅱ 길항물질의 신규한 용도 | |
JPS59134722A (ja) | 出血性梗塞予防・治療剤 | |
US4814336A (en) | Method of treating a vascular obstructive lesion resulting from restricted blood circulation | |
EA006776B1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения диабетической невропатии | |
US4517309A (en) | Method for the treatment of calcifying pancreatitis | |
CN107737108A (zh) | 一种治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物 | |
DE3821392A1 (de) | Neue pharmazeutische verwendung von 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2h)-on (ebselen) | |
KR20100048628A (ko) | 아스피린 및 은행잎 추출물을 포함하는 약학 조성물 | |
JP3064360B2 (ja) | 痴呆治療剤 | |
JPH0369324B2 (ja) |