KR20010005844A

KR20010005844A - 재협착 예방제

Info

Publication number: KR20010005844A
Application number: KR1019997008918A
Authority: KR
Inventors: 유미꼬 아사미; 가즈히꼬 아끼요시; 이즈미 야마기시; 히데끼 도모이께
Original assignee: 우에하라 아끼라; 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 1997-04-01
Filing date: 1998-03-31
Publication date: 2001-01-15
Also published as: CA2285374A1; AU721632B2; AU6521198A; EP0983763A1; EP0983763A4; WO1998043626A1; CN1252714A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 관동맥 개입 요법 후의 재협착 예방제에 관한 것이다. 이 약물의 신규한 용도는 관동맥의 협착에 의한 협심증 발작을 일으킨 환자 중, 협착의 정도가 강하거나 약물 치료로는 대응할 수 없는 허혈성 심장 질환 환자의 관동맥 개입 후의 재협착을 예방하는 것이다.

〈화학식 I〉

Description

재협착 예방제{Preventives for Reconstriction}

재협착된 신생 내막 비후부의 병리는 원래 비후 내막 구성에 따라서도 다소 다른데, 합성형으로 형질 변환된 평활근 세포가 주체이며, 여기에 마크로파지 및 신생 혈관이 첨가된다.

즉, 내막 비후의 원인은 생체의 혈관 수복 기능으로도 기능하는 평활근 세포의 유주 및 증식의 이상 촉진, 또는 나아가 평활근의 증식 제어 기전으로서의 아포톱시스 억제에 의한 것으로 생각되고 있는데, 상세한 것은 미해결인 채이다.

지금까지 다수의 시험관내 평활근 증식 억제 작용 스크리닝에 의한 약제의 개발이 시도되었는데, 환자에게 있어서 유효성이 증명되어 의약품으로 판매되고 있는 것은 국내 및 해외에서도 아직 없는 상황이다.

〈발명의 개시〉

관동맥 개입 중 현재 가장 자주 시행되고 있는 PTCA는 관동맥의 협착에 의해 협심증 발작을 일으킨 환자 중, 협착의 정도가 강한 것이었거나, 그렇지 않더라도 약물 치료로는 대응할 수 없는 허혈성 심장 질환 환자에 대하여 행해지는데, 근래 기술의 향상에 따라 시행 환자수는 확대되고 있다.

PTCA의 문제점으로 재협착이 있다. 이것은 PTCA로 물리적으로 혈관 협착부를 확장하여도 처치 후 통상 3개월 이내에 35 내지 40 %의 비율로 다시 협착이 일어나는 현상이다.

재협착 기전으로서 PTCA후 조기에 일어나는 탄성 수축과 혈전 형성 및 1 내지 3개월 후에 일어나는 내막비후, 관동맥 리모델링 (remodeling) 등이 있다고 한다.

이 중, 임상에서 가장 문제가 되는 것은 1 내지 3개월 후에 일어나는 내막비후에 의한 재협착이다. 현재 내막비후를 약제로 억제하는 것은 거의 바람직하지 않은 상황이다.

본 발명자들은 상기 과제에 비추어 토끼 내피 장해성 내막비후 모델 스크리닝을 행한 결과, 유효한 화합물을 발견하고 다시 그 발견을 바탕으로 하여 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 관동맥 개입 후 재협착의 예방제에 관한 것이다.

화학식 I로 표시되는 화합물(이하, 본 발명 화합물이라 함)은, 2종류의 토끼 내피 장해성 내막비후 모델에 있어서, 강력한 내막비후 억제 작용을 나타냈다.

정상 토끼 내피 장해성 내막비후 모델은 혈관의 내피가 박리됨으로써 중막 평활근의 내막으로의 유주 및 합성형으로 되는 막 평활근의 증식에 의해 비후내막이 형성되는 모델이며, 사람 PTCA 후 재협착 모델로서 잘 알려져 있다.

또한, 고지혈증 WHHL 토끼의 내장 장해에 의해 내막에 변성 저비중 리포 단백질(LDL)에 의한 콜레스테롤 공급이 촉진되어 있는 다른 모델은 사람의 병리학적 모델에 가까운 것으로 생각된다.

본 발명 화합물은 2종의 모델에서 혈청 콜레스테롤을 변동시키지 않는 저용량에서 동맥의 내막비후를 억제하므로 이 작용은 동맥벽에서의 직접적인 작용이라고 생각된다.

본 발명 화합물의 내막비후 억제 기전으로서 일부는 ACAT 저해 작용에 의한 동맥벽 콜레스테롤 대사의 개선을 생각할 수 있는데, ACAT 저해제는 주로 마크로파지의 콜레스테롤 대사 기능의 개선을 나타내므로 [Thomas M.A. Bocan 등, Arteriosclerosis and Thrombosis, 제11권, 1830 내지 1843페이지(1991년)], 평활근 주체의 병변에는 효과가 없다고 생각된다.

이에 대하여 본 발명 화합물은 콜레스테롤의 침착 유무에 상관없이 평활근 주체의 내막비후를 강력하게 억제하므로 ACAT 저해제 이외의 작용 기전이 존재한다고 생각된다.

본 발명 화합물은 상기 화학식 I 중의 황이 산화되므로 항산화 작용을 가지고 있을 것으로 예상된다. 토코페롤, 프로부콜 등의 항산화 물질은 인터루킨-1 분비 억제 작용을 통하여 2차적으로 평활근 세포 증식을 억제한다고 보고되어 있다[Ann L. Akeson 등, Arteriosclerosis, 제86권, 제261 내지 270페이지(1991년)]. 따라서, 본 발명 화합물의 내막비후 억제 작용에 항산화 작용이 관여하고 있을 가능성도 있다. 어쨌든 병리 조직학적 소견상, 본 발명 화합물에는 비후내막에 존재하는 증식기의 평활근 세포수를 감소시키는 상이 얻어지므로 어떠한 기전에 의해 혈관 장해 후의 평활근의 이상 증식을 억제하는 작용이 있다는 것은 명백하다.

본 발명 화합물은 미국 특허 제5,475,130호 명세서에 기재된 공지 화합물이다.

〈발명을 실시하기 위한 최량의 형태〉

본 발명의 유효 성분인 화합물의 투여량은, 증상에 따라 다르지만, 통상 성인에 대한 1일 투여량은 경구 투여의 경우, 0.5 내지 120 mg/사람, 1일 1회 또는 1일 수회 분할하여 투여할 수 있다.

본 발명의 예방제는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 드라이 시럽 등의 고형제제로 조제하여 사용할 수 있다.

고형 제제를 제조하기 위해서는 각종 첨가제, 예를 들면 부형제, 붕괴제, 결합제, 윤활제, 코팅 기제를 사용하여 교반 조립법, 유동층 조립법, 파쇄 조립법으로 제조할 수 있다.

부형제로는 예를 들면 만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 포도당, 백당, 유당, 결정 셀룰로스, 결정 셀룰로스·카르복시메틸셀룰로스나트륨, 인산 수소 칼슘, 밀 전분, 쌀 전분, 옥수수 전분, 바레이쇼 전분, 카르복시메틸스타치나트륨, 덱스트린, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 카르복시비닐 중합체, 경질 무수 규산, 산화 티탄, 메타규산 알루민산 마그네슘, 폴리에틸렌글리콜, 중쇄 지방산 트리글리세리드 등을 들 수 있다.

붕괴제로는 저치환도 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스칼슘, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨 A형(악티졸), 전분, 결정 셀룰로스, 히드록시프로필스타치, 부분 알코올화 전분 등을 들 수 있다.

결합제로는, 예를 들면 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐히드리돈, 젤라틴, 아라비아 고무, 에틸셀룰로스, 폴리비닐알코올, 플루란, 알파화 전분, 한천, 타라간트, 알긴산 나트륨 알긴산 프로필렌글리콜에스테르 등을 들 수 있다.

윤활제로는, 예를 들면 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 폴리옥실, 세탄올, 활석, 경화유, 자당 지방산에스테르, 디메틸폴리실록산, 미정질 왁스, 밀랍, 표백 밀랍 등을 들 수 있다.

항산화제로는, 예를 들면 디부틸히드록시톨루엔(BHT), 갈산프로필, 부틸히드록시아니솔(BHA), α-토코페롤, 시트르산 등을 들 수 있다.

코팅제로는, 예를 들면 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스아세테이트숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 아세트산 프탈산 셀룰로스, 폴리비닐아세탈에틸아미노아세테이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로스아세테이트 트리메리테이트(CAT), 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 세라믹 등을 들 수 있다.

착색제로는, 예를 들면 타아르 색소, 산화 티탄 등을 들 수 있다.

교미 교취제로는 시트르산, 아디프산, 아스코르브산, 멘톨 등을 들 수 있다.

계면 활성제로는 예를 들면 폴리옥시에틸렌 경화피마자유, 모노스테아르산글리세린, 모노스테아르산소르비탄, 모노팔미트산 소르비탄, 모노라우르산 소르비탄, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 폴리소르베이트류, 라우릴황산나트륨, 마크로골류, 자당 지방산에스테르 등을 들 수 있다.

가소제로는 시트르산트리에틸, 트리아세틴, 세탄올 등을 들 수 있다.

본 발명의 예방제는 그 외에 경구적 또는 비경구적으로도 적용할 수 있으므로, 그러한 투여에 적합한 임의 형태를 취할 수 있다. 예를 들면, 주사제, 액제, 유제, 좌제 등이다.

본 발명은 관동맥 개입 후의 재협착 예방제에 관한 것이다.

관동맥 개입은 관동맥 혈행 재건술에 의한 협심증 치료법이다. 관동맥에 발증된 고도의 기질적 협착을 혈관내에 삽입한 풍선 카테테르로 물리적으로 확장하여 관혈행을 재건하는 PTCA(경피 경관 혈관 성형술)치료, 풍선으로 확장한 후에 내측에서 금속 지지물 스텐트를 넣는 스텐트 치료, 아테롬(atheroma)을 잘라 제거하는 아테롬 절제술 치료 등으로 대표되며, 근래 협심증 및 심근 경색 등의 허혈성 심장 질환 환자에게 있어서 약물 치료법에 더하여 적극적으로 실시되고 있다.

본 발명 화합물은, 사람의 PTCA 후, 재협착 동물 모델인 혈관 내피 장해성 내막비후 모델에서, 공지된 2종의 약제보다 500 내지 1000분의 1 이하의 매우 저용량으로 동등 이상의 내막비후 억제 작용을 나타내어, 임상상 아직 미해결인 PTCA후 재협착에 대하여 매우 유효한 예방제가 될 수 있다.

이하, 시험예 및 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

〈시험예 1〉 정상 토끼 혈관 내피 저해 모델에서의 내막비후 억제 작용

(시험 방법)

동물은 2개월령의 NZW계 웅성 토끼(기따야마 라베스 가부시끼가이샤) 1군 5마리를 사용하였다. 토끼에게 약물을 1주간 투여한 후, 펜트발비탈 마취하에 동맥 색전 제거용 풍선 카테테르(포거티 카테테르, E-060-2F; Baxter 가부시끼가이샤)를 우외 경동맥에서 우총 경동맥으로 삽입하여 풍선을 부풀린 상태(풍선압:0.5 내지 1.0 atm)에서 우총 경동맥을 3회 찰과하여 혈관 내피 장해 모델을 작성하였다. 내피 장해 후 2주간 약물 투여를 계속한 후, 동맥을 적출하여 10 % 중성 완충 포르말린으로 고정하여 동맥 링 조직 절편을 제작하였다. Elastic Van Gieson(EVG) 염색에 의해 탄성 섬유 염색 조직 표본을 제작한 후 화상 해석 시스템(Adobe Photoshop, Uitimage for the Apple Macintosh)를 이용하여 내막(I) 및 중막(M) 면적을 측정하여 양자의 비(I/M)를 산출하여 내막비후도를 구하였다.

약물은 토끼용 사료 RC-4(오리엔탈 고보 고교 가부시끼가이샤)에 0.0003 % 농도로 혼합하여 먹이 섭취량과 체중으로 투여량을 산출하였다. 대조군으로서 내막비후 억제 작용이 공지되어 있는 켈로이드 치유 촉진제 트라니라스트를 0.167 %의 농도로 RC-4에 첨가한 것을 사용하였다.

(결과)

정상 토끼 혈관 내피 저해 모델에서의 내막비후 억제 작용

	내막비후도
	N	㎎/㎏	I/M	억제율 %
대조군	9	-	0.251±0.030	-
본 발명 화합물	9	0.2	0.126±0.028*	49.8
트라니라스트	9	100	0.184±0.051	26.6
평균 ± S.E.
*대조군에 대하여 p〈0.05
I/M=내막 면적/중막 면적
억제율=(대조군의 I/M비-약물 투여군의 I/M비)/대조군의 I/M비 X 100

〈시험예 2〉 WHHL 토끼 혈관 내피 장해 모델에서의 내막비후 억제 작용

(시험 방법)

동물은 2개월령의 웅성 유전성 고지혈증 WHHL 토끼 (기따야마 라베스 가부시끼가이샤)1군 4마리를 사용하였다. 펜트발비탈 마취하에 동맥 색전 제거용 풍선 카테테르(포거티 카테테르, E-060-2F; Baxter 가부시끼가이샤)를 우외 경동맥에서 우총 경동맥으로 삽입하고, 풍선을 부풀린 상태(풍선압: 0.5 내지 1.0 atm)에서 우총 경동맥을 3회 찰과하여 혈관 내피 장해 모델을 작성하였다. 내피 장해 후 4주간 약물 투여를 계속한 후, 동맥을 적출하여 10 % 중성 완충 포르말린으로 고정하여 동맥 링 조직 절편을 제작하였다. Elastic Van Gieson(EVG) 염색에 의해 탄성 섬유 염색 조직 표본을 제작한 후 화상 해석 시스템(Adobe Photoshop, Uitimage for the Apple Macintosh)를 이용하여 내막(I) 및 중막(M) 면적을 측정하고 비(I/M)를 산출하여 내막비후도를 구하였다. 혈중 총콜레스테롤치는 자동분석기(히타치 7150형)를 사용하여 효소법(오토세라 CHO-2, 다이이찌 가가꾸 야꾸힝(주))로 측정하였다.

약물은 토끼용 사료 RC-4(오리엔탈 고보 고교 가부시끼가이샤)에 0.0003 % 및 0.003 % 농도로 혼합하여 먹이 섭취량과 체중으로 투여량을 산출하였다. 대조군으로서 고지혈증 모델에서 내막비후 억제 작용이 공지되어 있는 지질 저하제 프로브콜을 0.35 %의 농도로 RC-4에 첨가한 것을 사용하였다.

(결과)

WHHL 토끼 혈관 내피 장해 모델에서의 내막비후 억제 작용

	㎎/㎏	혈중 총콜레스테롤 (㎎/㎗)	내막 비후도 (I/M)	억제율 (%)
대조군	-	841±44	1.00±0.23	-
본 발명 화합물	0.2	861±83	0.45±0.19*	55.0
본 발명 화합물	2.0	907±48	0.38±0.05*	62.0
프로브콜	190	723±44*	0.43±0.06*	57.0
평균 ± S.E.
*대조군에 대하여 p〈0.1
I/M=내막 면적/중막 면적
억제율=(대조군의 I/M비-약물 투여군의 I/M비)/대조군의 I/M비 X 100

〈실시예 1〉

50 g의 본 발명 화합물을 945 g의 중쇄 지방산 트리글리세리드 및 5 g의 폴리소르베이트 80에 용해시켜 캡슐내 용액을 제조하였다.

〈실시예 2〉

100 g의 본 발명 화합물을 895 g의 올레산 및 5 g의 폴리소르베이트 80에 용해시켜 캡슐내 용액을 제조하였다.

〈실시예 3〉

10 g의 본 발명 화합물을 985 g의 대두유 및 5 g의 폴리소르베이트 80에 용해시켜 캡슐내 용액을 제조하였다.

〈실시예 4〉

50 g의 본 발명 화합물을 945 g의 중쇄 지방산 트리글리세리드 및 5 g의 폴리소르베이트에 용해시키고, 이 용액 10 g을 미리 혼합해 둔 규산 칼슘 20 g 및 인산 수소 칼슘 40 g에 흡착시킨 후, 만니톨 29 g를 첨가하여 분말 혼합물을 조제하였다. 다시 스테아르산 마그네슘 1 g을 첨가하여 산제로 만들었다.

〈실시예 5〉

50 g의 본 발명 화합물을 945 g의 중쇄 지방산 트리글리세리드 및 5 g의 폴리소르베이트에 용해시키고, 이 용액 10 g을 미리 혼합해 둔 규산 칼슘 20 g 및 인산수소 칼슘 40 g에 흡착시킨 후, 유당 24 g을 첨가하여 분말 혼합물을 조제하였다. 다시 스테아르산 마그네슘 1 g 및 활석 5 g를 첨가하여 균일하게 혼합한 후, 캡슐에 충전하여 캡슐제로 만들었다.

〈실시예 6〉

50 g의 본 발명 화합물을 945 g의 중쇄 지방산 트리글리세리드 및 5 g의 폴리소르베이트에 용해시키고, 이 용액 10 g을 미리 혼합해 둔 규산 칼슘 20 g 및 인산 수소 칼슘 40 g에 흡착시킨 후, 결정 셀룰로스 24 g 및 칼메로스칼슘 10 g을 첨가하여 분말 혼합물을 조제하였다. 다시 스테아르산마그네슘 1 g 및 활석 5 g를 첨가하여 균일하게 혼합한 후, 이것을 타정기로 타정하여 정제를 얻었다.

〈실시예 7〉

처방 (1 캡슐 중)

본 발명 화합물 30 mg

올레산 268.65 mg

폴리소르베이트 80 1.35 mg

합계 300 mg

본 발명 화합물을 올레산 및 폴리소르베이트 80에 용해시켜, 캡슐내 용액을 제조하였다.

Claims

하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 관동맥 개입 요법 후의 재협착 예방제.

〈화학식 I〉