JP2002348235A - 再狭窄予防剤 - Google Patents
再狭窄予防剤Info
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- JP2002348235A JP2002348235A JP2001273788A JP2001273788A JP2002348235A JP 2002348235 A JP2002348235 A JP 2002348235A JP 2001273788 A JP2001273788 A JP 2001273788A JP 2001273788 A JP2001273788 A JP 2001273788A JP 2002348235 A JP2002348235 A JP 2002348235A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】インターベンション療法後の再狭窄予防剤およ
びこの再狭窄予防剤でコートされた冠状動脈内ステント
を提供する。 【解決手段】一般式（Ｉ） 【化】 （式中、Ｒは水素原子、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキル基、
Ｃ１〜Ｃ４の低級アルコキシ基を意味する。）であらわ
される4-アミノ-5-ヒドロキシ-1,3-ナフタレンジスルホ
ン酸ジアゾ誘導体を有効成分とする再狭窄予防剤。ステ
ントは金属製ステントまたは生分解性ポリマーで作られ
たステントから選ばれ、前記再狭窄予防剤を公知の方法
でコーティングすることによって行われる。
びこの再狭窄予防剤でコートされた冠状動脈内ステント
を提供する。 【解決手段】一般式（Ｉ） 【化】 （式中、Ｒは水素原子、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキル基、
Ｃ１〜Ｃ４の低級アルコキシ基を意味する。）であらわ
される4-アミノ-5-ヒドロキシ-1,3-ナフタレンジスルホ
ン酸ジアゾ誘導体を有効成分とする再狭窄予防剤。ステ
ントは金属製ステントまたは生分解性ポリマーで作られ
たステントから選ばれ、前記再狭窄予防剤を公知の方法
でコーティングすることによって行われる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は再狭窄予防剤に関す
る。さらに詳しくは4-アミノ-5-ヒドロキシ-1,3-ナフタ
レンジスルホン酸ジアゾ誘導体を有効成分とするインタ
ーベンション後の再狭窄予防剤および前記4-アミノ-5-
ヒドロキシ-1,3-ナフタレンジスルホン酸ジアゾ誘導体
でコートされた冠状動脈内ステント関する。
る。さらに詳しくは4-アミノ-5-ヒドロキシ-1,3-ナフタ
レンジスルホン酸ジアゾ誘導体を有効成分とするインタ
ーベンション後の再狭窄予防剤および前記4-アミノ-5-
ヒドロキシ-1,3-ナフタレンジスルホン酸ジアゾ誘導体
でコートされた冠状動脈内ステント関する。
【０００２】
【従来の技術】インターベンションと血管再建術による
治療法であり、血管に発症した高度の器質的狭窄を、血
管内に挿入したバルーンカテーテルなどにより物理的に
拡げて狭窄した血管再建する療法である。1997年スイス
のGrunzig等によりバルーンカテーテルを用いて、経皮
的冠動脈形成術（percutaneous transluminal angiopla
sty：ＰＴＣＡ）が初めて臨床適用されて以来、幾多の
改良がなされ、冠動脈バイパス手術（coronary artery
bypass grafting：CABG）に比べ侵襲が少なく、同等な
短期的治療効果が得られていることから、PTCAは今日ま
でに虚血性心疾患の治療法としての確固たる分野を築い
てきた。しかし、このPTCAにしてもバルーンを加圧・拡
張し、狭窄した冠動脈を機械的に拡張するため、拡大し
た冠動脈部が、術後3〜６ヶ月後に30〜40％の患者に生
じる再狭窄という問題点がある。
治療法であり、血管に発症した高度の器質的狭窄を、血
管内に挿入したバルーンカテーテルなどにより物理的に
拡げて狭窄した血管再建する療法である。1997年スイス
のGrunzig等によりバルーンカテーテルを用いて、経皮
的冠動脈形成術（percutaneous transluminal angiopla
sty：ＰＴＣＡ）が初めて臨床適用されて以来、幾多の
改良がなされ、冠動脈バイパス手術（coronary artery
bypass grafting：CABG）に比べ侵襲が少なく、同等な
短期的治療効果が得られていることから、PTCAは今日ま
でに虚血性心疾患の治療法としての確固たる分野を築い
てきた。しかし、このPTCAにしてもバルーンを加圧・拡
張し、狭窄した冠動脈を機械的に拡張するため、拡大し
た冠動脈部が、術後3〜６ヶ月後に30〜40％の患者に生
じる再狭窄という問題点がある。
【０００３】現在、再狭窄のメカニズムとして次の4つ
が関与しているといわれている。 １．血管形成術直後におきる弾性反跳（elastic recoi
l）。 ２．機械的な拡張で傷害を受けた血管壁に起こる血栓形
成。 ３．血管平滑筋細胞の中膜から新生内膜への遊走および
増殖を主体とした内膜肥厚。 ４．細胞外マトリックスの増生と血管の再構成（remode
ling）。 すなわち、バルーンによる血管壁の障害により血小板の
活性化、トロンビンの放出などで血栓が形成され、次第
に器質化することが狭窄の原因となる。たとえ、狭窄を
形成する血栓形成に至らなくても血小板の活性化による
種々の成長因子の放出が平滑筋の遊走・増殖を促進す
る。平滑筋はフェノタイプを変えて中膜から内弾性板を
越えて遊走し増殖する。その過程でコラーゲン繊維を主
体とするマトリックスを形成し、これにより血管内腔の
狭小化が起こる。このような一連の生物学的反応と異な
り、リコイルは機械的な再狭窄機序と考えられている。
さらに、PTCAによる血管障害が外膜にまで影響し、その
後に血管径を狭小化するリモデリングが再狭窄に関与し
ていると考えられている。
が関与しているといわれている。 １．血管形成術直後におきる弾性反跳（elastic recoi
l）。 ２．機械的な拡張で傷害を受けた血管壁に起こる血栓形
成。 ３．血管平滑筋細胞の中膜から新生内膜への遊走および
増殖を主体とした内膜肥厚。 ４．細胞外マトリックスの増生と血管の再構成（remode
ling）。 すなわち、バルーンによる血管壁の障害により血小板の
活性化、トロンビンの放出などで血栓が形成され、次第
に器質化することが狭窄の原因となる。たとえ、狭窄を
形成する血栓形成に至らなくても血小板の活性化による
種々の成長因子の放出が平滑筋の遊走・増殖を促進す
る。平滑筋はフェノタイプを変えて中膜から内弾性板を
越えて遊走し増殖する。その過程でコラーゲン繊維を主
体とするマトリックスを形成し、これにより血管内腔の
狭小化が起こる。このような一連の生物学的反応と異な
り、リコイルは機械的な再狭窄機序と考えられている。
さらに、PTCAによる血管障害が外膜にまで影響し、その
後に血管径を狭小化するリモデリングが再狭窄に関与し
ていると考えられている。
【０００４】最近、急性冠閉塞に対して専ら用いられる
ようになったステントは、血管内を金属コイルで裏打ち
するということから、リコイルや血管のリモデリングを
抑制する。しかし、ステント内の内膜肥厚に対しては問
題を残し、PAMI studyでは急性心筋梗塞（AMI）に対す
るステント治療後の慢性期再狭窄は28％と報告されてい
る。
ようになったステントは、血管内を金属コイルで裏打ち
するということから、リコイルや血管のリモデリングを
抑制する。しかし、ステント内の内膜肥厚に対しては問
題を残し、PAMI studyでは急性心筋梗塞（AMI）に対す
るステント治療後の慢性期再狭窄は28％と報告されてい
る。
【０００５】こうしたことから、インターベンション後
の再狭窄予防剤が切望され、いくつかの予防剤が提案さ
れている。例えば、WO98/43626に記載されている2,5-ジ
イソプロピルアニリン誘導体、特開2000-95706に記載の
血管内膜肥厚阻害作用を有するモノクロナール抗体、特
表平9-503998に記載されている内膜過形成の発達阻害作
用を有するグリーンポルフィリン等がある。しかしいず
れの薬剤も臨床では顕著な効果の報告はない。
の再狭窄予防剤が切望され、いくつかの予防剤が提案さ
れている。例えば、WO98/43626に記載されている2,5-ジ
イソプロピルアニリン誘導体、特開2000-95706に記載の
血管内膜肥厚阻害作用を有するモノクロナール抗体、特
表平9-503998に記載されている内膜過形成の発達阻害作
用を有するグリーンポルフィリン等がある。しかしいず
れの薬剤も臨床では顕著な効果の報告はない。
【０００６】ところで、エバンスブルー（Evans' Blu
e）は、青緑色粉末で水に易溶のジアゾ染料の一つであ
るが、血管透過性や内皮細胞傷害部の同定などに用いら
れており、細胞傷害内皮細胞とフィブリンを選択的に染
色することが知られている。臨床的には心拍出量や循環
血液量の測定に用いられている。また、最近では、血管
内視鏡と組合せて、インターベンション後の血管内皮細
胞傷害の評価を目的としたエバンスブルーの生体染色血
管内視鏡法（脈管学：40巻3号、159頁、２０００年）が
報告されている。
e）は、青緑色粉末で水に易溶のジアゾ染料の一つであ
るが、血管透過性や内皮細胞傷害部の同定などに用いら
れており、細胞傷害内皮細胞とフィブリンを選択的に染
色することが知られている。臨床的には心拍出量や循環
血液量の測定に用いられている。また、最近では、血管
内視鏡と組合せて、インターベンション後の血管内皮細
胞傷害の評価を目的としたエバンスブルーの生体染色血
管内視鏡法（脈管学：40巻3号、159頁、２０００年）が
報告されている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、インターベ
ンション療法後の再狭窄予防剤および再狭窄予防剤でコ
ートされた冠状動脈内ステントを提供することである。
ンション療法後の再狭窄予防剤および再狭窄予防剤でコ
ートされた冠状動脈内ステントを提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題を
解決すべく鋭意検討を重ねた結果、一般式（Ｉ）
解決すべく鋭意検討を重ねた結果、一般式（Ｉ）
【化３】 （式中、Ｒは水素原子、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキル基、
Ｃ１〜Ｃ４の低級アルコキシル基を意味する。）で表さ
れる化合物がインターベンション療法後の再狭窄予防剤
として有効であることを発見し、本発明を完成した。Ｃ
１〜Ｃ４の低級アルキル基とはメチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基等
を意味し、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルコキシキ基とはメトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、
ブチル基、イソブチル基等を意味する。一般式（Ｉ）に
おいて、Ｒがメチル基である化合物がエバンスブルー
（Evans'Blue）である。
Ｃ１〜Ｃ４の低級アルコキシル基を意味する。）で表さ
れる化合物がインターベンション療法後の再狭窄予防剤
として有効であることを発見し、本発明を完成した。Ｃ
１〜Ｃ４の低級アルキル基とはメチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基等
を意味し、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルコキシキ基とはメトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、
ブチル基、イソブチル基等を意味する。一般式（Ｉ）に
おいて、Ｒがメチル基である化合物がエバンスブルー
（Evans'Blue）である。
【０００９】一般式（Ｉ）はナトリウム塩で示されてい
るが、薬理学的に許容される塩、例えばリチウム、カリ
ウムのようなアルカリ金属塩、カルシウム、バリウム、
マグネシウムのようなアルカリ土類金属塩、アルミニウ
ム塩、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミ
ン、シクロヘキシルアミンのような有機塩基、リジン、
アルギニンのような塩基性アミノ酸塩等も、本発明に含
まれる。
るが、薬理学的に許容される塩、例えばリチウム、カリ
ウムのようなアルカリ金属塩、カルシウム、バリウム、
マグネシウムのようなアルカリ土類金属塩、アルミニウ
ム塩、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミ
ン、シクロヘキシルアミンのような有機塩基、リジン、
アルギニンのような塩基性アミノ酸塩等も、本発明に含
まれる。
【００１０】本発明化合物のうち、Ｒがメチル基である
エバンスブルー（Evans' Blue）の製造方法はOrg. Sy
n., Coll. Vol., 2, 145 (1943)に記載されているが、
他の化合物についても同様に製造される。
エバンスブルー（Evans' Blue）の製造方法はOrg. Sy
n., Coll. Vol., 2, 145 (1943)に記載されているが、
他の化合物についても同様に製造される。
【００１１】一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、好
適なる化合物としては、Ｒ＝メチル基、エチル基、メト
キシ基が挙げられ。より好適なる化合物としては、Ｒ＝
メチル基、エチル基が挙げられ、最適な化合物としては
Ｒ＝メチル基（エバンスブルー）が挙げられる。
適なる化合物としては、Ｒ＝メチル基、エチル基、メト
キシ基が挙げられ。より好適なる化合物としては、Ｒ＝
メチル基、エチル基が挙げられ、最適な化合物としては
Ｒ＝メチル基（エバンスブルー）が挙げられる。
【００１２】本発明の再狭窄予防剤が適用される患者と
してはインターベンション療法を施行した患者で、イン
ターベンション施行時またはインターベンション療法の
効果を確認する時期、例えば急性心筋梗塞発症患者にお
いては発症後２〜４週間後に本発明化合物が投与され
る。投与は単回で十分であるが、必要により数回投与し
てもよい。本発明の投与形態としては、本発明化合物の
１０〜１００mgを水または生理食塩水に溶かし、local
delivery用バルーンカテーテルにて局所に直接投与す
る。より好適な投与量は化合物によって異なるが、Ｒ＝
メチル基の場合は１５〜４０mgである。
してはインターベンション療法を施行した患者で、イン
ターベンション施行時またはインターベンション療法の
効果を確認する時期、例えば急性心筋梗塞発症患者にお
いては発症後２〜４週間後に本発明化合物が投与され
る。投与は単回で十分であるが、必要により数回投与し
てもよい。本発明の投与形態としては、本発明化合物の
１０〜１００mgを水または生理食塩水に溶かし、local
delivery用バルーンカテーテルにて局所に直接投与す
る。より好適な投与量は化合物によって異なるが、Ｒ＝
メチル基の場合は１５〜４０mgである。
【００１３】
【実施の形態】以下に実施例を挙げて本発明の実施の形
態を説明するが、本発明がこれに限定されるものでない
ことはいうまでもない。
態を説明するが、本発明がこれに限定されるものでない
ことはいうまでもない。
【実施例】初発急性心筋梗塞（AMI）６６例に対して急
性期にprimary stentを施行した。後にエバンスブルー
を投与した群（３２例）とコントロール群（３４例）に
おける性別及び年齢、使用したステントの内訳は表１の
通りであった。
性期にprimary stentを施行した。後にエバンスブルー
を投与した群（３２例）とコントロール群（３４例）に
おける性別及び年齢、使用したステントの内訳は表１の
通りであった。
【表１】 ステント留置時に、QCA（Quantitative Coronary Angio
graphy）法により病変直近の正常血管径（下記表ではRe
ferenceとして表記）およびステント内の最小腔径（下
記表ではMLD(Minimum Luminal Diameter)として表記）
を測定した。この時の値を表２に示した。
graphy）法により病変直近の正常血管径（下記表ではRe
ferenceとして表記）およびステント内の最小腔径（下
記表ではMLD(Minimum Luminal Diameter)として表記）
を測定した。この時の値を表２に示した。
【表２】 その後、発症3週間目の冠動脈造影検査時にlocal deliv
ery用バルーンカテーテル（クリニカルサプライ）を用
いて、その拡張バルーンの細孔よりステント留置部位に
２%エバンスブルーの１ml（２０mg）を１回注入した。
そして、発症から７ヶ月後に同じくQCA法によりエバン
スブルー投与群およびコントロール群の正常病変直近の
血管径（Reference）およびステント内の最小腔径（ML
D）を測定し、表３に結果を得た。
ery用バルーンカテーテル（クリニカルサプライ）を用
いて、その拡張バルーンの細孔よりステント留置部位に
２%エバンスブルーの１ml（２０mg）を１回注入した。
そして、発症から７ヶ月後に同じくQCA法によりエバン
スブルー投与群およびコントロール群の正常病変直近の
血管径（Reference）およびステント内の最小腔径（ML
D）を測定し、表３に結果を得た。
【表３】 表３から明かな様に、エバンスブルー投与群ではコント
ロール群に比し、%DSが著明に改善した。また、コント
ロール群ではステント留置患者の２６%に再狭窄が認め
られたのに対して、エバンスブルー投与群では僅か６%
に認められるのみで、エバンスブルー投与患者の再狭窄
率は低かった。
ロール群に比し、%DSが著明に改善した。また、コント
ロール群ではステント留置患者の２６%に再狭窄が認め
られたのに対して、エバンスブルー投与群では僅か６%
に認められるのみで、エバンスブルー投与患者の再狭窄
率は低かった。
【００１４】実施例では、ステント留置後のエバンスブ
ルーの再狭窄予防効果を示したが、ステントを留置しな
いＰＴＣＡ処置のみにおいても同様な効果は期待でき
る。また、効果の確認は公知のウサギ内皮障害性内膜肥
厚モデルを用いてのスクリーニングによってもよい。
ルーの再狭窄予防効果を示したが、ステントを留置しな
いＰＴＣＡ処置のみにおいても同様な効果は期待でき
る。また、効果の確認は公知のウサギ内皮障害性内膜肥
厚モデルを用いてのスクリーニングによってもよい。
【００１５】本発明の再狭窄予防剤はステントにコート
して用いてもよい。前記一般式（１）の化合物をコート
するステントは金属製ステントまたは生分解性ポリマー
から作られたステントから選ばれる。前記一般式（１）
の化合物をステントにコートする方法としては、例えば
エバンスブルーの場合は、エバンスブルーの水溶液にス
テントを浸漬後、取り出し乾燥し、次いで１％ゼラチン
水溶液に浸漬し乾燥するか、ポリ乳酸／ポリグリコール
酸の共重合体の塩化メチレン溶液に浸漬後乾燥すること
などによって行われる。
して用いてもよい。前記一般式（１）の化合物をコート
するステントは金属製ステントまたは生分解性ポリマー
から作られたステントから選ばれる。前記一般式（１）
の化合物をステントにコートする方法としては、例えば
エバンスブルーの場合は、エバンスブルーの水溶液にス
テントを浸漬後、取り出し乾燥し、次いで１％ゼラチン
水溶液に浸漬し乾燥するか、ポリ乳酸／ポリグリコール
酸の共重合体の塩化メチレン溶液に浸漬後乾燥すること
などによって行われる。
【００１６】
【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する4-ア
ミノ-5-ヒドロキシ-1,3-ナフタレンジスルホン酸ジアゾ
誘導体は再狭窄予防剤として有用である。
ミノ-5-ヒドロキシ-1,3-ナフタレンジスルホン酸ジアゾ
誘導体は再狭窄予防剤として有用である。
Claims (10)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは水素原子、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキル基、
Ｃ１〜Ｃ４の低級アルコキシ基を意味する。）で表され
る化合物を有効成分とする再狭窄予防剤。 - 【請求項２】ＲがＣ１〜Ｃ４の低級アルキル基である請
求項１に記載の再狭窄予防剤。 - 【請求項３】Ｒがメチル基またはエチル基である請求項
1〜３のいずれか一項に記載の再狭窄予防剤。 - 【請求項４】Ｒがメチル基である請求項１または２に記
載の再狭窄予防剤。 - 【請求項５】Ｒがメトキシ基である請求項1に記載の再
狭窄予防剤。 - 【請求項6】エバンスブルー（Evans' Blue）を有効成分
とする再狭窄予防剤。 - 【請求項7】再狭窄が冠動脈インターベンション療法後
である請求項1〜６のいずれか一項に記載の再狭窄予防
剤。 - 【請求項８】インターベンション療法がステント留置で
ある請求項１〜７のいずれか一項に記載の再狭窄予防
剤。 - 【請求項９】一般式（Ｉ） 【化２】 （式中、Ｒは水素原子、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキル基、
Ｃ１〜Ｃ４の低級アルコキシ基を意味する。）で表され
る化合物でコートされた冠状動脈内ステント。 - 【請求項１０】Ｒがメチル基であるエバンスブルー（Ev
ans' Blue）でコートされた請求項９に記載の冠状動脈
内ステント。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001273788A JP2002348235A (ja) | 2001-03-23 | 2001-09-10 | 再狭窄予防剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001084562 | 2001-03-23 | ||
| JP2001-84562 | 2001-03-23 | ||
| JP2001273788A JP2002348235A (ja) | 2001-03-23 | 2001-09-10 | 再狭窄予防剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002348235A true JP2002348235A (ja) | 2002-12-04 |
Family
ID=26611887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001273788A Pending JP2002348235A (ja) | 2001-03-23 | 2001-09-10 | 再狭窄予防剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002348235A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2004075925A1 (ja) * | 2003-02-27 | 2006-06-01 | 株式会社産学連携機構九州 | Ｍｒｉ用造影剤 |
| JP2006525328A (ja) * | 2003-05-05 | 2006-11-09 | イーライ リリー アンド カンパニー | 心疾患の治療方法 |
| JP2008189622A (ja) * | 2007-02-07 | 2008-08-21 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼホスファターゼの特異的阻害剤 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000009672A1 (en) * | 1998-08-13 | 2000-02-24 | Johnson & Johnson Research Pty. Limited | Dnazymes and methods for treating restenosis |
| EP0983763A1 (en) * | 1997-04-01 | 2000-03-08 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | Preventives for reconstriction |
| JP2000095706A (ja) * | 1998-07-21 | 2000-04-04 | Ajinomoto Co Inc | 経皮的冠動脈形成術後再狭窄防止用薬剤 |
| WO2000031050A1 (en) * | 1998-11-24 | 2000-06-02 | Aventis Pharmaceuticals Products Inc. | Quinoline and quinoxaline compounds |
-
2001
- 2001-09-10 JP JP2001273788A patent/JP2002348235A/ja active Pending
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