JP2006525328A - 心疾患の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
a)式Iの化合物
b)PCIプロシージャを実施すること
から構成される、心疾患およびその再発の治療および/または予防を必要とする患者における、治療および/または予防法を提供する。
a)式Iの化合物
b)PCIプロシージャを実施すること
から構成される、心疾患およびその再発の治療および/または予防を必要とする患者における、治療および/または予防法も提供する。
a)第一に、式Iの化合物
b)第二に、PCIプロシージャを実施すること、および
c)第三に、式Iの化合物または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、活性代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物またはその鏡像異性体を、任意でアスピリンと併用して投与すること
から構成される、心疾患およびその再発の治療および/または予防を必要とする患者における、治療および/または予防法も提供する。
a)治療上有効量の式Iの化合物、または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、活性代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物またはその鏡像異性体を、PCIプロシージャ実施約2日から30日前に、任意でアスピリンまたは他の心臓保護剤と併用して投与すること、
b)PCIプロシージャを実施すること、および
c)治療上有効量の式Iの化合物、または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、活性代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物またはその鏡像異性体を、PCIプロシージャ実施約0日から365日後に、任意でアスピリンまたは他の心臓保護剤と併用して投与すること
から構成される、心疾患の患者における治療および/または予防方法も提供する。
「心疾患」とは、冠動脈インターベンション(PCI)および非冠動脈インターベンションを含むインターベンション手順の実施によって治療可能、予防可能、または改善可能な疾患を意味する。本発明に含まれる心疾患の例は、心房細動、心臓性浮腫、心臓性呼吸困難、心臓麻痺、頻脈、心喀血、心不全、心雑音、心原性失神、および心タンポナーデ、脳血管障害および/または末梢血管障害を含む、冠動脈閉塞症、再狭窄、急性冠症候群(ACS)、高リスク血管病(HRVD)、脳血管動脈瘤(CVA)、鬱血性心不全、交互脈、心室瘤、壁性動脈瘤、心筋梗塞、心停止、不整脈を含む。
本発明の一実施形態は、治療上有効量の式Iの化合物、または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、ラセミ化合物またはその鏡像異性体からなる医薬組成物と、心疾患およびその再発の治療および/または予防を目的としたPCIなどのインターベンション手順との併用である。
2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジンまたは酸付加塩は、その分子内に不斉炭素を有し、各化合物ごとにR構造およびS構造を有する2つの異性体が存在し得る。本発明は、個別の異性体またはこれら異性体を任意の割合で含有する混合物を含む。2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン酸付加塩の光学活性異性体は、光学活性な出発物質を使用して製造するか、または慣用的な光学分割によって、合成により製造された2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン酸付加塩のラセミ混合物から単離する。
本発明の実施は、以下の順序のステップ
a)治療上有効量の式Iの化合物、または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、活性代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物またはその鏡像異性体を、所望によりアスピリンまたは他の心臓保護剤と組み合わせて用い、PCIプロシージャを必要とする患者を、そのPCIプロシージャ実施の約2〜30日前に処置すること
b)PCIプロシージャを実施すること
c)治療上有効量の式Iの化合物、または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、活性代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物またはその鏡像異性体を、所望によりアスピリンまたは他の心臓保護剤と組み合わせて用い、PCIプロシージャ実施の約0〜365日後にその患者を処置すること
を含んでなることが好ましい。
2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン塩酸塩(結晶A)
アセトン(150ml)に参考例1で得られる2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン(10g)を加えた溶液に、濃塩酸(36%、2.71g)を室温(25℃)でかき混ぜながら滴下添加する。この溶液に、少量の所望の生成物の結晶(結晶Aは別の手順で製造する)を添加し、同温度で90分間かき混ぜる。結果として生じる結晶をろ過にて分離し、その結晶を少量のアセトンで洗浄した後、減圧下50℃で乾燥させると、表題化合物が白い結晶として生じる(8.1g、収率74%)(結晶A)。
融点:133〜136℃
1H NMR(CD3OD)δppm:0.92〜0.99(1H,m)、1.05〜1.16(2H,m)、1.23〜1.34(1H,m、1.84〜1.95(1H,m)、2.26(3H,s)、3.07〜3.23(2H,m)、3.57〜4.39(4H,m)、6.04(1H,s)、6.45(1H,brs)、7.37〜7.57(3H,m)、7.66〜7.75(1H,m)
質量分析(CI,m/z):374(M++1)
IR(KBr)νmaxcm−1:1762,1720
2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジンマイレン酸塩
アセトン(60ml)にマレイン酸(4.43g)を加えた溶液に、参考例1から得られる2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン(15.0g)を添加し、その混合液を室温(25℃)で2時間かき混ぜる。その結果得られる結晶をろ過にて分離し、少量のアセトンで洗浄した後、減圧下50℃で4時間乾燥すると、表題化合物が白い結晶として生じる(17.1g、収率92%)。
融点:171〜172℃
1H NMR(CD3OD)δppm:0.89〜0.97(1H,m)、1.02〜1.09(2H,m)、1.14〜1.23(1H,m)、1.94〜2.03(1H,m)、2.25(3H,s)、3.00〜3.09 (2H,m)、3.33〜3.50(2H,m)、3.88(1H,d,J=14.9Hz)、4.05(1H,d,J=14.9Hz)、5.70(1H,s)、6.25(2H,s)、6.40(1H,s)、7.30〜7.42 (2H,m)、7.45〜7.52(1H,m)、7.56〜7.66(1H,m)
質量分析(CI,m・z):374(M++1)
IR(KBr)νmaxcm−1:1782,1713
2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン塩酸塩(結晶B1)
アセトン(100ml)に参考例1で得られる2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン(10g)を加えた溶液に、濃塩酸(36%、2.71g)を滴下添加し、40℃で1分間以上かき混ぜる。この反応混合液を同室温で60分間かき混ぜる(濃塩酸の添加10分後に結晶が沈殿し始める)。この結果得られた結晶をろ過にて分離し、アセトン(20ml)で洗浄した後、減圧下60℃で2時間乾燥すると、表題化合物が白い結晶として生じる(9.72g、収率89%)(結晶B1)。この結晶は、結晶Aより優れた保存性を有する。
融点:166〜174℃
質量分析(CI,m/z):374(M++1)
IR(KBr)νmaxcm−1:1758,1690
2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン塩酸塩(結晶B2)
アセトン(750ml)に参考例1で得られる2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン(50g)を加えた溶液に、濃塩酸(36%、6.78g)を滴下添加し、40℃で5分以上かき混ぜる。実施例3で得られた結晶B1(0.1g)を種結晶として反応混合液に添加し、その結果得られる混合液を同室温で60分間かき混ぜる。更にその混合液に、濃塩酸(36%、6.10g)を60分以上滴下添加し、同室温で120分間かき混ぜる。その結果得られる結晶をろ過にて分離し、アセトン(100ml)で洗浄した後、減圧下70℃で3時間乾燥させると、表題化合物が白い結晶として生じる(47.8g、収率92%)(結晶B2)。この結晶は、実施例3で得られる結晶B1より優れた保存性を有する。
融点:165〜178℃
IR(KBr)νmaxcm−1:1758,1690
2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジンマイレン酸塩
40℃に温められたアセトン(15l)にマレイン酸(932g)を加えた溶液に、参考例1で得られた2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン(3000g)を添加する。その混合液を室温で2時間かき混ぜる。結果として生じる結晶をろ過にて分離し、アセトン(4l)で洗浄した後、減圧下60℃で8時間乾燥すると、表題化合物が白い結晶として生じる(3538g、収率90%)。
融点:172〜173℃
質量分析(CI,m/z):374(M++1)
IR(KBr)νmaxcm−1:1782,1713
2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン塩酸塩(結晶B2)
アセトン(750ml)に参考例1で得られる2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン(50g)を加えた溶液に、濃塩酸(36%、6.78g)を滴下添加し、55℃で5分以上かき混ぜる。実施例3で得られた結晶B1(0.1g)を種結晶として反応混合液に添加し、その混合液を同室温で60分間かき混ぜる。更にこの混合液に濃塩酸(36%、6.08g)を60分以上滴下添加し、同室温で120分間かき混ぜる。結果として得られる結晶をろ過にて分離し、アセトン(100ml)で洗浄した後、減圧下70℃で3時間乾燥すると、表題化合物が白い結晶として生じる(46.2g、収率89%)(結晶B2)。
融点:164〜178℃
質量分析(CI,m/z):374(M++1)
IR(KBr)νmaxcm−1:1758,1690
2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン
(a)シクロプロピルl 2−フルオロベンジルケトン
ジエチルエーテル(30ml)に2−臭化フルオロベンジル(30ml)を加えた溶液を、無水ジエチルエーテル(60ml)に金属マグネシウム(7.2g)を加えた懸濁液に添加し、室温で1時間かき混ぜる。この反応混合液を、ジエチルエーテル(120ml)にシアン化シクロプロピル(18.2ml)を加えた溶液に100分間以上滴下添加する。室温で30分間かき混ぜた後、その混合液を還流させながら1時間加熱する。この反応後、混合液を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液に分離する。この酢酸エチルを水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。トルエンを溶離剤として使用して、残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の液状の所望の生成物(23g含有溶媒)が得られる。
1H NMR(CDCl3)δppm:0.82〜0.98(2H,m)、1.03〜1.17(2H,m)、1.92〜2.06(1H,m)、3.86(2H,s)、7.10〜7.30(4H,m)
質量分析(CI,m/z):179(M++1)
参考例1(a)から得られたシクロプロピルカルボニル2−フルオロベンジルケトン(8.7g)を四塩化物(80ml)に加えた溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(9.6g)および過酸化ベンゾイル(0.5g)を添加し、その混合液を還流下で6時間加熱する。この反応後、混合液にトルエンを添加し、得られた固体をろ過にて分離する。このろ過液を減圧下で濃縮する。トルエンを溶離剤として使用し、残留物をクロマトグラフィーによって、シリカゲルカラム上で精製すると、黄色のオイル状のα−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジルブロミド(8.5g)が得られる。
融点:123〜125℃
1H NMR(CDCl3)ppm:0.75〜0.96(2H,m)、0.99〜1.14(2H,m)、1.83〜2.01(1H,m)、2.02〜2.17(1H,m)、2.25〜2.45および2.47〜2.62(計2H,各m)、2.85および3.10(計2H,各d,J=12.0Hz)、3.88〜4.01および4.03〜4.16(計2H,各m)、4.85および4.89(計1H,各s)、6.03および6.06(計1H,各s)、7.10〜7.45(4H,m)
質量分析(CI,m/z):332(M++1),262
C18H18FNO2Sの分析計算値:C,65.23;H,5.48;N,4.23
実測値:C,65.09;H,5.55;N,4.20
参考例1(b)で得られた5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−2−オキソ−2,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロエチノ[3,2−c]ピリジンをジメチルホルムアミド(10ml)および無水酢酸(5ml)の混合液に加えた溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散、0.35g)を氷浴で添加する。その混合液を同室温で30分間、その後室温で3時間かき混ぜる。その反応後、混合液を酢酸エチルで抽出し、その抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。トルエン/酢酸エチル=3/1を溶離剤として使用して、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、生成物がジイソプロピルエーテルから結晶化し、薄茶色の結晶の所望の生成物(1.88g、収率65%)が得られる。
融点:120〜122℃
1H NMR(CDCl3)δppm:0.80〜0.95(2H,m)、0.99〜1.16(2H,m)、2.27(3H,s)、2.21〜2.34(1H,m)、2.70〜2.95(4H,m)、3.47(1H,d,J=15.0Hz)、3.57(1H,d,J=15.0Hz)、4.83(1H,s)、6.27(1H,s)、7.10〜7.55(4H,m)
IR(KBr)νmaxcm−1:1758,1704
質量分析(CI,m/z):374(M++1),304
C20H20FNO3Sの分析計算値:C,64.32;H,5.40;N,3.75
実測値:C,64.46;H,5.39;N,3.73
Claims (14)
- 以下の順序のステップ
a)治療上有効量の式Iの化合物、または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、活性代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物またはその鏡像異性体を、PCIプロシージャ実施約2日から30日前に、任意でアスピリンまたは他の心臓保護剤と併用して投与すること、
b)PCIプロシージャを実施すること、および
c)治療上有効量の式Iの化合物、または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、活性代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物またはその鏡像異性体を、PCIプロシージャ実施約0日から365日後に、任意でアスピリンまたは他の心臓保護剤と併用して投与すること
から構成される、請求項1、2、または3に記載の方法。 - 式Iの化合物が、2−アセトキシ−5−(α−サイクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン塩酸付加塩、またはその鏡像異性体である、請求項1、2または3に記載の方法。
- 心疾患が、冠動脈閉塞症、再狭窄、急性冠症候群、高リスク血管病、鬱血性心不全、交互脈、心室瘤、壁性動脈瘤、心筋梗塞、心停止、心房細動を含む不整脈、心臓性浮腫、心臓性呼吸困難、心臓麻痺、頻脈、心喀血、心不全、心雑音、心原性失神、および心タンポナーデからなる群から選択される、請求項1、2または3に記載の方法。
- 心疾患が急性冠症候群(ACS)、脳血管障害(CVA)および高リスク血管病(HRVD)からなる群から選択される、請求項1、2または3に記載の方法。
- 心疾患の治療、予防または改善を目的とする、式Iの化合物、または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、活性代謝物、ラセミ化合物またはその鏡像異性体でコーティングされた、またはそれを含浸したデバイス。
- 末梢血管障害の再発の治療および/または予防のための、ステントを併用した、治療上効果的な量の式Iの化合物、または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、活性代謝物、ラセミ化合物またはその鏡像異性体の使用。
- 脳血管障害の再発の治療および/または予防のための、ステントを併用した、治療上効果的な量の式Iの化合物、または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、活性代謝物、ラセミ化合物またはその鏡像異性体の使用。
- 式Iの化合物または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、活性代謝物、ラセミ化合物またはその鏡像異性体、および/または他の心臓保護剤を含浸させたステントを併用し、式Iの化合物または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、活性代謝物、ラセミ化合物またはその鏡像異性体を患者に投与することから構成される、心疾患および/またはその再発の治療および/または予防方法。
- 心疾患およびその再発の治療および/または予防のための医薬の製造のためのPCIプロシージャを併用して式Iの化合物または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、活性代謝物、ラセミ化合物またはその鏡像異性体の投与から構成される、心疾患の再発の治療および/または予防方法。
- 心疾患および/または予防ならびにその再発の治療を目的とした医薬の製造のためのステントを併用し、任意でアスピリンを組み合わせた、治療上有効量の式Iの化合物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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