JPH10120649A - 環状アミン誘導体 - Google Patents
環状アミン誘導体Info
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- JPH10120649A JPH10120649A JP23062997A JP23062997A JPH10120649A JP H10120649 A JPH10120649 A JP H10120649A JP 23062997 A JP23062997 A JP 23062997A JP 23062997 A JP23062997 A JP 23062997A JP H10120649 A JPH10120649 A JP H10120649A
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Abstract
し、塞栓症、血栓症若しくは動脈硬化症の予防薬又は治
療薬として有用である環状アミン誘導体又はその薬理上
許容される塩を提供する。 【解決手段】一般式 【化1】 [式中、R1 :置換されていてもよいフェニル基、R
2 :置換されていてもよいC1 −C8 脂肪族アシル基、
置換されていてもよいベンゾイル基、C1 −C4アルコ
キシカルボニル基、R3 :縮環されていてもよい、置換
された3乃至7員環状飽和アミノ基]を有する環状アミ
ン誘導体又はその薬理上許容される塩。
Description
抑制作用又は動脈硬化進展抑制作用等を有し、塞栓症、
血栓症若しくは動脈硬化症の予防剤又は治療剤として有
用な環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩或は
それらを有効成分とする塞栓症、血栓症若しくは動脈硬
化症の予防剤又は治療剤に関する。
ン誘導体として、例えば、ヒドロピリジン誘導体が知ら
れている[例えば、米国特許第4,051,141 号、特開昭59
-27895号公報(EP99802)、特開平6-41139 号公
報(EP542411)等]。
亘り、環状アミン誘導体の薬理作用を検討してきた。そ
の結果、特異な環状アミン誘導体がすぐれた血小板凝集
抑制作用又は動脈硬化進展抑制作用等(特に血小板凝集
抑制作用)を有し、塞栓症、血栓症若しくは動脈硬化症
(特に塞栓症又は血栓症)の予防剤又は治療剤(特に治
療剤)として有用であることを見出し、本発明を完成す
るに至った。
体は、一般式
フェニル基(該置換基は、C1 −C4 アルキル基、ハロ
ゲン原子、フルオロ置換−C1 −C4 アルキル基、C1
−C4 アルコキシ基、フルオロ置換−C1 −C4 アルコ
キシ基、シアノ基又はニトロ基である。)を示し、R2
は、置換されていてもよいC1 −C8 脂肪族アシル基
(該置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1 −C4 アル
コキシ基又はシアノ基である。)、置換されていてもよ
いベンゾイル基(該置換基は、C1 −C4 アルキル基、
ハロゲン原子またはC1 −C4 アルコキシ基である。)
又は(C1 −C4 アルコキシ)カルボニル基を示し、R
3 は、縮環されていてもよい、置換された3乃至7員環
状飽和アミノ基[該置換基は、必須のものとしては、保
護されていてもよいメルカプト基又は保護されていても
よいメルカプトで置換されたC1 −C4 アルキル基であ
り、所望のものとしては、式 =CR4 R5 を有する基
(式中、R4 及びR5 は、同一又は異なって、水素原
子、C1 −C4 アルキル基、カルボキシ基、(C1 −C
4 アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基又はモノ
−若しくはジ−(C1 −C4 アルキル)カルバモイル基
を示す。)であり、メルカプト基の保護基は、C1 −C
20アルカノイル基、C3 −C20アルケノイル基、置換さ
れていてもよいベンゾイル基(該置換基は、C1 −C4
アルキル基、ハロゲン原子又はC1 −C4 アルコキシ基
である。)又は(C1 −C4 アルコキシ)カルボニル基
である。]を示す。R1 の置換されていてもよいフェニ
ル基の置換基であるC1 −C4 アルキル基は、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s
ec−ブチル、t−ブチル、イソブチルのような直鎖若
しくは分鎖状の炭素数1乃至4個のアルキル基であり
得、好適には、メチル基又はエチル基であり、特に好適
には、メチル基である。
置換基であるハロゲン原子は、例えば、弗素原子、塩素
原子、臭素原子、沃素原子であり得、好適には、弗素原
子、塩素原子又は臭素原子であり、特に好適には、弗素
原子又は塩素原子である。
置換基であるフルオロ置換−C1 −C4 アルキル基は、
例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフル
オロメチル、2−フルオロエチル、2−フルオロプロピ
ル、3−フルオロプロピル、2−フルオロブチル、3−
フルオロブチル、4−フルオロブチルのような直鎖若し
くは分鎖状の炭素数1乃至4個のフルオロ置換アルキル
基であり得、好適には、ジフルオロメチル又はトリフル
オロメチル基であり、特に好適には、トリフルオロメチ
ル基である。
置換基であるC1 −C4 アルコキシ基については、例え
ば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、イソ
ブトキシのような直鎖若しくは分鎖状の炭素数1乃至4
個のアルコキシ基であり得、好適には、メトキシ又はエ
トキシ基であり、特に好適には、メトキシ基である。
置換基であるフルオロ置換−C1 −C4 アルコキシ基
は、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、
トリフルオロメトキシ、2−フルオロエトキシ、2−フ
ルオロプロポキシ、3−フルオロプロポキシ、2−フル
オロイソプロポキシ、4−フルオロブトキシのような直
鎖若しくは分鎖状の炭素数1乃至4個のフルオロ置換ア
ルコキシ基であり得、好適には、ジフルオロメトキシ又
はトリフルオロメトキシ基であり、特に好適には、トリ
フルオロメトキシ基である。
置換基は、好適には、メチル基、エチル基、ハロゲン原
子、フルオロ置換−メチル基、メトキシ基、エトキシ
基、フルオロ置換−メトキシ基、シアノ基又はニトロ基
であり、更に好適には、弗素原子、塩素原子、臭素原
子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、ト
リフルオロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基であり、
特に好適には、弗素原子又は塩素原子である。該置換基
の数は、好適には、1乃至3であり、更に好適には、1
又は2である。また、置換位置は、好適には、2位又は
4位であり、特に好適には、2位である。
肪族アシル基の脂肪族アシル基は、例えば、ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バ
レリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘ
プタノイル、オクタノイル基のような直鎖若しくは分枝
状のC1 −C8 アルカノイル基;又はシクロプロピルカ
ルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカ
ルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチル
カルボニルのような(C3 −C7 シクロアルキル)カル
ボニル基であり得、好適には、C2 −C4 アルカノイル
基又は(C3 −C6 シクロアルキル)カルボニル基であ
り、更に好適には、アセチル、プロピオニル、イソブチ
リル、シクロプロピルカルボニル又はシクロブチルカル
ボニル基である。
原子及びC1 −C4 アルコキシ基は、前記フェニル基の
置換基で定義したものと同意義を示し、脂肪族アシル基
の置換基は、好適には、弗素原子、塩素原子、水酸基、
メトキシ基、エトキシ基又はシアノ基であり、更に好適
には、弗素原子又は塩素原子であり、特に好適には、弗
素原子である。
は、例えば、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、
トリフルオロアセチル、クロロアセチル、トリクロロア
セチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、3−フルオ
ロプロピオニル、3−クロロプロピオニル、3−ブロモ
プロピオニル、3−ヨードプロピオニル、4−フルオロ
ブチリル、4−クロロブチリル、5−フルオロバレリ
ル、ヒドロキシアセチル、3−ヒドロキシプロピオニ
ル、4−ヒドロキシブチリル、5−ヒドロキシバレリ
ル、メトキシアセチル、3−メトキシプロピオニル、4
−メトキシブチリル、5−メトキシバレリル、エトキシ
アセチル、3−エトキシプロピオニル、4−エトキシブ
チリル、5−エトキシバレリル、シアノアセチル、3−
シアノプロピオニル、4−シアノブチリル、5−シアノ
バレリル、2−フルオロシクロプロピルカルボニル、
2,2−ジフルオロシクロプロピルカルボニル、2−ク
ロロシクロプロピルカルボニル、2−ブロモシクロプロ
ピルカルボニル、2−フルオロシクロブチルカルボニ
ル、2−クロロシクロブチルカルボニル、2−フルオロ
シクロペンチルカルボニル、2−クロロシクロペンチル
カルボニル、2−フルオロシクロヘキシルカルボニル、
2−クロロシクロヘキシルカルボニル、2−ヒドロキシ
シクロプロピルカルボニル、2−ヒドロキシシクロブチ
ルカルボニル、2−ヒドロキシシクロペンチルカルボニ
ル、2−ヒドロキシシクロヘキシルカルボニル、2−メ
トキシシクロプロピルカルボニル、2−メトキシシクロ
ブチルカルボニル、2−メトキシシクロペンチルカルボ
ニル、2−メトキシシクロヘキシルカルボニル、2−エ
トキシシクロプロピルカルボニル、2−エトキシシクロ
ブチルカルボニル、2−エトキシシクロペンチルカルボ
ニル、2−エトキシシクロヘキシルカルボニル、2−シ
アノシクロプロピルカルボニル、2−シアノシクロブチ
ルカルボニル、2−シアノシクロペンチルカルボニル、
2−シアノシクロヘキシルカルボニル基であり得、好適
には、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフ
ルオロアセチル、クロロアセチル、3−フルオロプロピ
オニル、3−クロロプロピオニル、ヒドロキシアセチ
ル、3−ヒドロキシプロピオニル、メトキシアセチル、
3−メトキシプロピオニル、エトキシアセチル、シアノ
アセチル、3−シアノプロピオニル、2−フルオロシク
ロプロピルカルボニル、2,2−ジフルオロシクロプロ
ピルカルボニル、2−クロロシクロプロピルカルボニ
ル、2−フルオロシクロブチルカルボニル、2−クロロ
シクロブチルカルボニル、2−フルオロシクロペンチル
カルボニル、2−フルオロシクロヘキシルカルボニル、
2−ヒドロキシシクロプロピルカルボニル、2−メトキ
シシクロプロピルカルボニル、2−エトキシシクロプロ
ピルカルボニル又は2−シアノシクロプロピルカルボニ
ル基であり、更に好適には、フルオロアセチル、ジフル
オロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチ
ル、3−フルオロプロピオニル、2−フルオロシクロプ
ロピルカルボニル、2−クロロシクロプロピルカルボニ
ル又は2−フルオロシクロブチルカルボニル基であり、
特に好適には、フルオロアセチル、ジフルオロアセチ
ル、トリフルオロアセチル、3−フルオロプロピオニル
又は2−フルオロシクロプロピルカルボニル基である。
の置換基のC1 −C4 アルキル基、ハロゲン原子及びC
1 −C4 アルコキシ基は、前記フェニル基の置換基で定
義したものと同意義を示し、ベンゾイル基の置換基は、
好適には、メチル基、エチル基、弗素原子、塩素原子、
メトキシ基又はエトキシ基であり、更に好適には、弗素
原子又は塩素原子であり、特に好適には、弗素原子であ
る。
ル基のC1 −C4 アルコキシ部分は、前記フェニル基の
置換基で定義したものと同意義を示し、好適には、メト
キシカルボニル又はエトキシカルボニル基であり、特に
好適には、メトキシカルボニル基である。
3乃至7員環状飽和アミノ基のアミノ部分は、1−アジ
リジニル、1−アゼチジニル、1−ピロリジニル、1−
ピペリジニル、2H−ヘキサヒドロアゼピン−1−イ
ル、7−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−7−イ
ル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イ
ル、9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イ
ル、4−モルホリニル、4−チオモルホリニル、4−ピ
ペラジニル基のような酸素、窒素若しくは硫黄原子を有
してもよい炭素数2乃至8個の環状アミノ基であり得、
好適には、1−アゼチジニル、1−ピロリジニル、1−
ピペリジニル、7−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタ
ン−7−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ
ン−8−イル、9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン
−9−イル、4−モルホリニル又は4−チオモルホリニ
ル基であり、更に好適には、1−アゼチジニル、1−ピ
ロリジニル、1−ピペリジニル、8−アザビシクロ
[3.2.1]オクタン−8−イル又は9−アザビシク
ロ[3.3.1]ノナン−9−イル基であり、更により
好適には、1−アゼチジニル、1−ピロリジニル、1−
ピペリジニル又は8−アザビシクロ[3.2.1]オク
タン−8−イル基であり、特に好適には、1−アゼチジ
ニル、1−ピペリジニル又は8−アザビシクロ[3.
2.1]オクタン−8−イル基である。
メルカプト等で置換されたC1 −C4 アルキル基のC1
−C4 アルキル部分、R4 及びR5 のC1 −C4 アルキ
ル基又はモノ−若しくはジ−(C1 −C4 アルキル)カ
ルバモイル基のC1 −C4アルキル部分は、前記フェニ
ル基の置換基で定義したものと同意義を示し、R4及び
R5 の(C1 −C4 アルコキシ)カルボニル基は、前記
R2 で定義したものと同意義を示す。
ノイル基は、例えば、前記のR2 におけるC1 −C8 ア
ルカノイル、ノナノイル、デカノイル、ラウロイル、ミ
リストイル、パルミトイル、ステアロイル、エイコサノ
イル基のような直鎖若しくは分枝状のC1 −C20アルカ
ノイル基であり得、好適には、C1 −C12アルカノイル
基であり、更に好適には、C1 −C6 アルカノイル基で
あり、特に好適には、C2 −C5 アルカノイル基であ
る。
ノイル基は、例えば、アクロイル、メタアクロイル、2
−ブテノイル、3−ブテノイル、2−ペンテノイル、3
−ペンテノイル、2−ヘキセノイル、3−ヘキセノイ
ル、2−オクテノイル、3−オクテノイル、5−ドデセ
ノイル(特に、シス体)、パルミトレオイル、オレオイ
ル、11−エイコセノイル(特に、シス体)基のような
直鎖若しくは分枝状のC3 −C20アルケノイル基であり
得、好適には、C8 −C20アルケノイル基であり、更に
好適には、C12−C20アルケノイル基であり、更により
好適には、C15−C20アルケノイル基であり、特に好適
には、パルミトレオイル又はオレオイル基である。
よいベンゾイル基及び(C1 −C4アルコキシ)カルボ
ニル基は、前記R2 で定義したものと同意義を示す。
3乃至7員環状飽和アミノ基は、好適には、3−(保護
されていてもよいメルカプト若しくは保護されていても
よいメルカプトC1 −C4 アルキル)−1−アゼチジニ
ル基、3−(保護されていてもよいメルカプト若しくは
保護されていてもよいメルカプトC1 −C4 アルキル)
−1−ピロリジニル基、3−若しくは4−(保護されて
いてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメ
ルカプトC1 −C4 アルキル)−1−ピペリジニル基、
4−(保護されていてもよいメルカプト若しくは保護さ
れていてもよいメルカプトC1 −C4 アルキル)−3−
(=CR4 R5 )−1−ピペリジニル基(R4 及びR5
は、同一又は異なって、水素原子、C1 −C4 アルキル
基、カルボキシ基、(C1 −C4 アルコキシ)カルボニ
ル基、カルバモイル基又はモノ−若しくはジ−(C1 −
C4 アルキル)カルバモイル基である。)又は8−アザ
−3−(保護されていてもよいメルカプト若しくは保護
されていてもよいメルカプトC1 −C4 アルキル)−ビ
シクロ[3.2.1]−オクタン−8−イル基であり、
更に好適には、3−(保護されていてもよいメルカプト
若しくは保護されていてもよいメルカプトメチル)−1
−アゼチジニル基、3−(保護されていてもよいメルカ
プト若しくは保護されていてもよいメルカプトメチル)
−1−ピロリジニル基、3−若しくは4−(保護されて
いてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメ
ルカプトメチル)−1−ピペリジニル基、4−(保護さ
れていてもよいメルカプト)−3−(=CR4 R5 )−
1−ピペリジニル基(R4 及びR5 は、同一又は異なっ
て、水素原子、メチル基、エチル基、カルボキシ基、メ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモ
イル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル
基、ジメチルカルバモイル基又はジエチルカルバモイル
基である。)又は8−アザ−3−(保護されていてもよ
いメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプト
メチル)ビシクロ[3.2.1]−オクタン−8−イル
基であり、更により好適には、3−(保護されていても
よいメルカプト)−1−アゼチジニル基、3−(保護さ
れていてもよいメルカプト)−1−ピロリジニル基、3
−若しくは4−(保護されていてもよいメルカプト)−
1−ピペリジニル基、4−(保護されていてもよいメル
カプト)−3−(=CR4 R5)−1−ピペリジニル基
(R4 は水素原子であり、R5 は、水素原子、メチル
基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基又
はジメチルカルバモイル基である。)又は8−アザ−3
−(保護されていてもよいメルカプト)ビシクロ[3.
2.1]−オクタン−8−イル基であり、特に好適に
は、3−(保護されていてもよいメルカプト)−1−ア
ゼチジニル基、4−(保護されていてもよいメルカプ
ト)−1−ピペリジニル基、4−(保護されていてもよ
いメルカプト)−3−(=CR4 R5 )−1−ピペリジ
ニル基(R4 は水素原子であり、R5 は、カルボキシ
基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カ
ルバモイル基、メチルカルバモイル基又はジメチルカル
バモイル基である。)又は8−アザ−3−(保護されて
いてもよいメルカプト)ビシクロ[3.2.1]−オク
タン−8−イル基である。
て、R1 が結合している炭素原子等は不斉炭素原子であ
り得、それらに基づく光学異性体が存在するが、その異
性体及びそれらの混合物も本発明の化合物に包含され
る。また、一般式(I)で表わされる化合物において、
分子中に二重結合及び/又はシクロアルキル基若しくは
環状アミノ基に二つの置換基が含まれる場合には、それ
らに基づくシス/トランスの幾何異性体が存在するが、
その異性体及びそれらの混合物も本発明の化合物に包含
される。
カルボキシ基である場合、塩基で処理することにより容
易に薬理上許容される塩に変換される。それらの塩とし
ては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩
のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄
塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属
塩;アンモニウム塩のような無機塩、t−オクチルアミ
ン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミ
ン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレン
ジアミン塩、N−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、
ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン
塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノール
アミン塩、N−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラ
ジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス(ヒドロ
キシメチル)アミノメタン塩のような有機塩等のアミン
塩であり得、好適にはアルカリ金属塩(特にナトリウム
塩又はカリウム塩)である。
により容易に薬理上許容される塩に変換される。それら
の塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん
酸塩のような無機酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸
塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩のような有
機酸塩をあげることができるが、好適には、塩酸塩、硫
酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩又
はメタンスルホン酸塩である。
本発明に包含される。
を有する化合物において、好適には、(1) R1 が、
置換されたフェニル基(該置換基は、メチル基、エチル
基、ハロゲン原子、フルオロ置換−メチル基、メトキシ
基、エトキシ基、フルオロ置換−メトキシ基、シアノ基
又はニトロ基である。)である化合物、(2) R1
が、置換されたフェニル基(該置換基は、弗素原子、塩
素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロ
メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基又はニ
トロ基である。)である化合物、(3) R1 が置換さ
れたフェニル基(該置換基は、弗素原子又は塩素原子で
ある。)である化合物、(4) R1 の置換されたフェ
ニル基の置換基の数が、1乃至3である化合物、(5)
R1 の置換されたフェニル基の置換基の数が、1又は
2である化合物、(6) R1 の置換されたフェニル基
の置換基の置換位置が、2位又は4位である化合物、
(7) R2 が、置換されていてもよい、C2 −C4 ア
ルカノイル基若しくは(C3 −C6 シクロアルキル)カ
ルボニル基(該置換基は、弗素原子、塩素原子、水酸
基、メトキシ基、エトキシ基又はシアノ基である。)、
置換されていてもよいベンゾイル基(該置換基は、メチ
ル基、エチル基、弗素原子、塩素原子、メトキシ基又は
エトキシ基である。)又は(C1 −C4 アルコキシ)カ
ルボニル基である化合物、(8) R2 が、弗素原子又
は塩素原子で置換されていてもよい、C2 −C4アルカ
ノイル基若しくは(C3 −C6 シクロアルキル)カルボ
ニル基、ベンゾイル基又は(C1 −C4 アルコキシ)カ
ルボニル基である化合物、(9) R2 が、弗素原子で
置換されていてもよい、アセチル基、プロピオニル基、
イソブチリル基、シクロプロピルカルボニル基、シクロ
ブチルカルボニル基、メトキシカルボニル基又はエトキ
シカルボニル基である化合物、(10) R2 が、プロ
ピオニル基、シクロプロピルカルボニル基、メトキシカ
ルボニル基又はエトキシカルボニル基である化合物、
(11) R3 が、3−(保護されていてもよいメルカ
プト若しくは保護されていてもよいメルカプトC1 −C
4 アルキル)−1−アゼチジニル基、3−(保護されて
いてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメ
ルカプトC1 −C4 アルキル)−1−ピロリジニル基、
3−若しくは4−(保護されていてもよいメルカプト若
しくは保護されていてもよいメルカプトC1 −C4 アル
キル)−1−ピペリジニル基、4−(保護されていても
よいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプ
トC1 −C4 アルキル)−3−(=CR4 R5 )−1−
ピペリジニル基又は8−アザ−3−(保護されていても
よいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプ
トC1 −C4 アルキル)ビシクロ[3.2.1]オクタ
ン−8−イル基であり、R4 及びR5 が、同一又は異な
って、水素原子、C1 −C4 アルキル基、カルボキシ
基、(C1 −C4 アルコキシ)カルボニル基、カルバモ
イル基又はモノ−若しくはジ−(C1 −C4 アルキル)
カルバモイル基であり、メルカプト基の保護基は、C1
−C20アルカノイル基、C3 −C20アルケノイル基、置
換されていてもよいベンゾイル基(該置換基は、C1 −
C4 アルキル基、ハロゲン原子又はC1 −C4 アルコキ
シ基である。)又は(C1 −C4 アルコキシ)カルボニ
ル基である化合物、(12) R3 が、3−(保護され
ていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよい
メルカプトメチル)−1−アゼチジニル基、3−(保護
されていてもよいメルカプト若しくは保護されていても
よいメルカプトメチル)−1−ピロリジニル基、3−若
しくは4−(保護されていてもよいメルカプト若しくは
保護されていてもよいメルカプトメチル)−1−ピペリ
ジニル基、4−(保護されていてもよいメルカプト)−
3−(=CR4 R5 )−1−ピペリジニル基又は8−ア
ザ−3−(保護されていてもよいメルカプト若しくは保
護されていてもよいメルカプトメチル)ビシクロ[3.
2.1]オクタン−8−イル基であり、R4 及びR5
が、同一又は異なって、水素原子、メチル基、エチル
基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、
エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基又はジ
エチルカルバモイル基であり、メルカプト基の保護基
は、C1 −C20アルカノイル基、C8 −C20アルケノイ
ル基、置換されていてもよいベンゾイル基(該置換基
は、メチル基、エチル基、弗素原子、塩素原子、メトキ
シ基又はエトキシ基である。)又は(C1 −C4 アルコ
キシ)カルボニル基である化合物、(13) R3 が、
3−(保護されていてもよいメルカプト)−1−アゼチ
ジニル基、3−(保護されていてもよいメルカプト)−
1−ピロリジニル基、3−若しくは4−(保護されてい
てもよいメルカプト)−1−ピペリジニル基、4−(保
護されていてもよいメルカプト)−3−(=CR4 R
5 )−1−ピペリジニル基又は8−アザ−3−(保護さ
れていてもよいメルカプト)ビシクロ[3.2.1]オ
クタン−8−イル基であり、R4 が水素原子であり、R
5 が、水素原子、メチル基、カルボキシ基、メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、
メチルカルバモイル基又はジメチルカルバモイル基であ
り、メルカプト基の保護基が、C2 −C6 アルカノイル
基、パルミトレオイル基、オレオイル基、ベンゾイル
基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基で
ある化合物、(14) R3 が、3−(保護されていて
もよいメルカプト)−1−アゼチジニル基、4−(保護
されていてもよいメルカプト)−1−ピペリジニル基、
4−(保護されていてもよいメルカプト)−3−(=C
R4 R5 )−1−ピペリジニル基又は8−アザ−3−
(保護されていてもよいメルカプト)ビシクロ[3.
2.1]オクタン−8−イル基であり、R4 は水素原子
であり、R5 は、カルボキシ基、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカ
ルバモイル基又はジメチルカルバモイル基であり、メル
カプト基の保護基が、C2 −C5 アルカノイル基、ベン
ゾイル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニ
ル基である化合物、をあげることができ、R1 に関して
は、(1)から(3)及び(4)から(6)の順で好適
な順位が上り、R2 に関しては、(7)から(10)の
順で好適な順位が上り、R3 に関しては、(11)から
(14)の順で好適な順位が上がる。また、前記一般式
(I)を有する化合物としては、(1)乃至(3)、
(4)乃至(6)、(7)乃至(10)及び(11)乃
至(14)からなる群より2乃至4を選択し、それらを
任意に組合せたものを挙げることができ、その組合せに
おける好適なものとしては、例えば、(15) R1
が、置換されたフェニル基(該置換基は、メチル基、エ
チル基、ハロゲン原子、フルオロ置換−メチル基、メト
キシ基、エトキシ基、フルオロ置換−メトキシ基、シア
ノ基又はニトロ基である。)であり、R1 の置換された
フェニル基の置換基の数が、1乃至3であり、R2 が、
置換されていてもよい、C2 −C4 アルカノイル基若し
くは(C3 −C6 シクロアルキル)カルボニル基(該置
換基は、弗素原子、塩素原子、水酸基、メトキシ基、エ
トキシ基又はシアノ基である。)、置換されていてもよ
いベンゾイル基(該置換基は、メチル基、エチル基、弗
素原子、塩素原子、メトキシ基又はエトキシ基であ
る。)又は(C1 −C4 アルコキシ)カルボニル基であ
る化合物、(16) R1 が、置換されたフェニル基
(該置換基は、弗素原子、塩素原子、臭素原子、トリフ
ルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロ
メトキシ基、シアノ基又はニトロ基である。)であり、
R1 の置換されたフェニル基の置換基の数が、1又は2
であり、R2 が、弗素原子又は塩素原子で置換されてい
てもよい、C2 −C4 アルカノイル基若しくは(C3 −
C6 シクロアルキル)カルボニル基、ベンゾイル基又は
(C1 −C4 アルコキシ)カルボニル基である化合物、
(17) R1 が、置換されたフェニル基(該置換基
は、弗素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチ
ル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ
基、シアノ基又はニトロ基である。)であり、R1 の置
換されたフェニル基の置換基の置換位置が、2位又は4
位であり、R2 が、弗素原子又は塩素原子で置換されて
いてもよい、C2 −C4 アルカノイル基若しくは(C3
−C6 シクロアルキル)カルボニル基、ベンゾイル基又
は(C1 −C4 アルコキシ)カルボニル基であり、R3
が、3−(保護されていてもよいメルカプト若しくは保
護されていてもよいメルカプトC1 −C4 アルキル)−
1−アゼチジニル基、3−(保護されていてもよいメル
カプト若しくは保護されていてもよいメルカプトC1 −
C4 アルキル)−1−ピロリジニル基、3−若しくは4
−(保護されていてもよいメルカプト若しくは保護され
ていてもよいメルカプトC1 −C4 アルキル)−1−ピ
ペリジニル基、4−(保護されていてもよいメルカプト
若しくは保護されていてもよいメルカプトC1 −C4 ア
ルキル)−3−(=CR4 R5 )−1−ピペリジニル基
又は8−アザ−3−(保護されていてもよいメルカプト
若しくは保護されていてもよいメルカプトC1 −C4 ア
ルキル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル基
であり、R4 及びR5 が、同一又は異なって、水素原
子、C1 −C4 アルキル基、カルボキシ基、(C1 −C
4 アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基又はモノ
−若しくはジ−(C1 −C4 アルキル)カルバモイル基
であり、メルカプト基の保護基は、C1 −C20アルカノ
イル基、C3 −C20アルケノイル基、置換されていても
よいベンゾイル基(該置換基は、C1 −C4 アルキル
基、ハロゲン原子又はC1 −C4 アルコキシ基であ
る。)又は(C1 −C4 アルコキシ)カルボニル基であ
る化合物、(18) R1 が置換されたフェニル基(該
置換基は、弗素原子又は塩素原子である。)であり、R
1 の置換されたフェニル基の置換基の置換位置が、2位
又は4位であり、R2 が、弗素原子で置換されていても
よい、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、
シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル
基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基で
あり、R3 が、3−(保護されていてもよいメルカプト
若しくは保護されていてもよいメルカプトメチル)−1
−アゼチジニル基、3−(保護されていてもよいメルカ
プト若しくは保護されていてもよいメルカプトメチル)
−1−ピロリジニル基、3−若しくは4−(保護されて
いてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメ
ルカプトメチル)−1−ピペリジニル基、4−(保護さ
れていてもよいメルカプト)−3−(=CR4 R5 )−
1−ピペリジニル基又は8−アザ−3−(保護されてい
てもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメル
カプトメチル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−
イル基であり、R4 及びR5 が、同一又は異なって、水
素原子、メチル基、エチル基、カルボキシ基、メトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル
基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジ
メチルカルバモイル基又はジエチルカルバモイル基であ
り、メルカプト基の保護基は、C1 −C20アルカノイル
基、C8 −C20アルケノイル基、置換されていてもよい
ベンゾイル基(該置換基は、メチル基、エチル基、弗素
原子、塩素原子、メトキシ基又はエトキシ基である。)
又は(C1 −C4 アルコキシ)カルボニル基である化合
物、(19) R1 が置換されたフェニル基(該置換基
は、弗素原子又は塩素原子である。)であり、R1 の置
換されたフェニル基の置換基の置換位置が、2位又は4
位であり、R2 が、プロピオニル基、シクロプロピルカ
ルボニル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボ
ニル基であり、R3 が、3−(保護されていてもよいメ
ルカプト)−1−アゼチジニル基、3−(保護されてい
てもよいメルカプト)−1−ピロリジニル基、3−若し
くは4−(保護されていてもよいメルカプト)−1−ピ
ペリジニル基、4−(保護されていてもよいメルカプ
ト)−3−(=CR4 R5 )−1−ピペリジニル基又は
8−アザ−3−(保護されていてもよいメルカプト)ビ
シクロ[3.2.1]オクタン−8−イル基であり、R
4 が水素原子であり、R5 が、水素原子、メチル基、カ
ルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基又はジメ
チルカルバモイル基であり、メルカプト基の保護基が、
C2 −C6 アルカノイル基、パルミトレオイル基、オレ
オイル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基又はエ
トキシカルボニル基である化合物、(20) R1 が置
換されたフェニル基(該置換基は、弗素原子又は塩素原
子である。)であり、R1 の置換されたフェニル基の置
換基の置換位置が、2位又は4位であり、R2 が、プロ
ピオニル基、シクロプロピルカルボニル基、メトキシカ
ルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、R3 が、
3−(保護されていてもよいメルカプト)−1−アゼチ
ジニル基、4−(保護されていてもよいメルカプト)−
1−ピペリジニル基、4−(保護されていてもよいメル
カプト)−3−(=CR4 R5 )−1−ピペリジニル基
又は8−アザ−3−(保護されていてもよいメルカプ
ト)ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル基であ
り、R4 は水素原子であり、R5 は、カルボキシ基、メ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモ
イル基、メチルカルバモイル基又はジメチルカルバモイ
ル基であり、メルカプト基の保護基が、C2 −C5 アル
カノイル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基又は
エトキシカルボニル基である化合物、をあげることがで
き、上記に関しては、(15)から(20)の順で好適
な順位が上がる。
て、以下の表1の化合物を具体的に例示することができ
る。
10、11、12、15、17、20、21、26、29、36、41、42、43、46、48、50、 51、52、57、60、67、72、73、74、77、79、81、82、83、86、88、91、9
8、103、104、105、108、110、 113、114、117、119、122、129、134、135、136、139、141、144、14
8、150、153、160、165、166、 167、170、172、174、175、181、184、191、196、197、198、201、20
3、205、206、207、208、210、 212、215、222、227、228、229、232、234、236、237、241、243、24
6、250、253、258、259、260、 263、265、267、268、272、274、277、284、287、289、290、291、29
4、296、299、305、308、312、 314、317、318、320、324、327、334、336、337、339、340、342、34
3、346、349、356、358、360、 361、362、364、368、371、380、382、383、385、390、392、393、39
5、400、403、404、407、410、 413、420、422、424、425、426、428、429、432、435、444、446、44
7、449、454、456、457、459、 462、463、464、465、466、467、468、470、471、474、477、484、48
6、487、489、490、492、496、 499、506、508、510、511、512、514、515、518、521、528、530、53
2、533、535、540、542、543、 545、547、548、552、553、554、555、558、560、565、568、571、57
4、575、584、585、589、590、 591、592、593、594、595、596、597、598、599、600、601、602、60
3、607、608、609、610、613、 616、617、618、619、620、621、622、627、628、641、642、651、65
2、656、657、658、659、660、 661、668、669、670、675、676、688、689、708、709、713、714、71
6、717、723、724、728、729、 735、736、751、752、761、762、768、769、773、774、780、781、79
5、796、800、801、802、803、 804、806、808、809、813、814、815、816、817、819、821、822、82
6、827、828、829、832、834、 835、839、840、841、842、845、847、854、855、860、861、865、86
6、871、872、876、883、890、 891、896、897、901、902、907、908、912、922、923、928、929、93
0、931、936、937、944、945、 949、950、951、952、956、963、964、968、969、970、971、975、97
9、984、986、987、992、993、 997、998、1003、1004、1008、1013、1015、1022、1023、1024、10
25、1026、1027、1028、1029、 1033、1034、1039、1040、1044、1049、1054、1055、1059、106
0、1061、1062、1066、1073、 1074、1078、1079、1080、1081、1085、1089、1090、1094、1095、
1096、1097、1098、1099、 1100、1101、1102、1103、1107、1108、1109、1110、1111、1112、
1113、1114、1118、1125、 1130、1132、1133、1138、1139、1143、1144、1149、1150、1154、
1161、1166、1168、1169、 1174、1175、1179、1180、1185、1186、1190、1200、1201、1205、
1206、1207、1208、1212、 1219、1220、1224、1225、1226、1227、1231、1235、1236、1241、
1242、1247、1248、1250、 1256、1258、1260、1279、1280、1281、1285、1291、1293、1295、
1296、1300、1301、1302、 1304、1308、1309、1310、1311、1312、1314、1316 及び1318の
化合物をあげることができ、更に好適には、化合物番号
化合物番号5、10、20、26、29、36、41、51、57、60、67、74、 82、88、91、98、113、119、122、129、134、141、144、150、153、16
0、175、181、184、191、198、 203、206、212、215、222、237、243、246、253、258、268、274、27
7、284、299、305、308、314、 317、324、336、339、346、349、358、361、368、371、380、382、38
3、390、392、400、403、410、 413、422、425、432、435、444、446、447、449、454、456、462、46
4、467、471、474、477、486、 489、496、499、508、511、518、521、530、532、533、540、542、54
3、552、553、554、555、558、 565、568、574、589、590、591、594、595、597、598、600、601、60
2、603、608、609、610、613、 616、617、619、620、621、651、656、658、668、669、675、688、71
6、717、723、728、735、761、 768、773、780、800、802、803、806、813、816、826、828、829、83
2、839、841、854、860、865、 890、896、901、922、930、944、951、963、986、987、992、997、10
03、1022、1023、1028、1033、 1039、1054、1060、1061、1073、1079、1089、1094、1096、109
8、1102、1107、1109、1113、 1114、1132、1138、1143、1149、1168、1174、1179、1185、1200、
1207、1219、1226、1236、 1242、1248、1250、1256、1279、1281、1296、1300、1302、1304、
1308、1309、1310、1312 及び1316の化合物をあげることが
でき、更により好適には、化合物番号5、20、26、29、36、6
7、82、88、91、113、119、129、144、 150、175、191、206、212、253、268、274、277、336、358、400、40
3、410、422、425、432、435、 464、467、474、477、486、496、508、518、530、540、552、554、58
9、590、591、594、595、600、 601、602、608、610、616、617、619、620、621、656、658、716、71
7、728、761、773、800、803、 826、890、1022、1023、1039、1096、1098、1102、1107、1109、11
32、1143、1168、1179 及び1200、1236、1242、1248、1296、130
2、1308、1312 及び1316の化合物をあげることができ、特
に好適には、 化合物番号82:1−(α−シクロプロピルカルボニル−
2−フルオロベンジル)−4−メルカプトピペリジン、 化合物番号88:1−(2−フルオロ−α−メトキシカル
ボニルベンジル)−4−メルカプトピペリジン、 化合物番号91:1−(2−クロロ−α−メトキシカルボ
ニルベンジル)−4−メルカプトピペリジン、 化合物番号422 :1−(α−シクロプロピルカルボニル
−2−フルオロベンジル)−3−エトキシカルボニルメ
チリデン−4−メルカプトピペリジン、 化合物番号435 :1−(2−クロロ−α−メトキシカル
ボニルベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン
−4−メルカプトピペリジン、 化合物番号464 :1−(α−シクロプロピルカルボニル
−2−フルオロベンジル)−3−カルボキシメチリデン
−4−メルカプトピペリジン、 化合物番号477 :1−(2−クロロ−α−メトキシカル
ボニルベンジル)−3−カルボキシメチリデン−4−メ
ルカプトピペリジン、 化合物番号486 :1−(α−シクロプロピルカルボニル
−2−フルオロベンジル)−3−(N,N−ジメチルカ
ルバモイル)メチリデン−4−メルカプトピペリジン、 化合物番号508 :1−(α−シクロプロピルカルボニル
−2−フルオロベンジル)−3−(N−メチルカルバモ
イル)メチリデン−4−メルカプトピペリジン、 化合物番号589 :4−アセチルチオ−1−(α−シクロ
プロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)ピペリジ
ン、 化合物番号591 :4−ブチリルチオ−1−(α−シクロ
プロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)ピペリジ
ン、 化合物番号594 :1−(α−シクロプロピルカルボニル
−2−フルオロベンジル)−4−ピバロイルチオピペリ
ジン、 化合物番号601 :4−ベンゾイルチオ−1−(α−シク
ロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)ピペリ
ジン、 化合物番号608 :4−アセチルチオ−1−(2−フルオ
ロ−α−メトキシカルボニルベンジル)ピペリジン、 化合物番号620 :4−ベンゾイルチオ−1−(2−フル
オロ−α−メトキシカルボニルベンジル)ピペリジン、 化合物番号621 :4−アセチルチオ−1−(2−クロロ
−α−メトキシカルボニルベンジル)ピペリジン、 化合物番号800 :3−アセチルチオ−1−(α−シクロ
プロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)アゼチジ
ン、 化合物番号1022:4−アセチルチオ−1−(α−シクロ
プロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−エ
トキシカルボニルメチリデンピペリジン、 化合物番号1039:4−アセチルチオ−1−(2−クロロ
−α−メトキシカルボニルベンジル)−3−エトキシカ
ルボニルメチリデンピペリジン、 化合物番号1132:4−アセチルチオ−1−(α−シクロ
プロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−
(N,N−ジメチルカルバモイル)メチリデンピペリジ
ン及び 化合物番号1168:4−アセチルチオ−1−(α−シクロ
プロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−
(N−メチルカルバモイル)メチリデンピペリジンの化
合物をあげることができる。
合物は、以下の方法に従って容易に製造される。
たものと同意義を示し、R2aは、R2 に含まれる水酸基
が保護されている他、R2 と同意義を示し、R3aは、縮
環されていてもよい、置換された3乃至7員環状飽和ア
ミノ基[該置換基は、必須のものとしては、水酸基又は
ヒドロキシ−C1 −C4 アルキル基であり、所望のもの
としては、式 =CR4aR5aを有する基(式中、R4a及
びR5aは、カルボキシ基を除く他、それぞれR4 及びR
5 と同意義を示す。)である。]を示し、R3bは、R3a
に含まれる水酸基又はヒドロキシが、ハロゲン原子(好
適には、塩素原子又は臭素原子)、ハロゲンで置換され
ていてもよいC1 −C4 アルカンスルホニルオキシ基
(好適には、メタンスルホニルオキシ基)又は置換され
いてもよいベンゼンスルホニルオキシ基(該置換基は、
C1 −C4 アルキル、ハロゲン、C1 −C4 アルコキシ
又はニトロであり、好適には、メチル、塩素、メトキシ
又はニトロであり、特に好適には、p−メチル又はp−
ニトロである。)に変換された他、R3aと同意義を示
し、R3cは、R3aに含まれる水酸基又はヒドロキシが、
式 −S−COR6 を有する基(式中、R6 は、後述す
るものと同意義を示す。)に変換された他、R3aと同意
義を示し、R6 は、C1 −C4 アルキル基(特に好適に
は、メチル基)を示し、Mは、アルカリ金属原子(例え
ば、リチウム、ナトリウム、カリウムであり得、好適に
は、ナトリウム又はカリウム)を示す。
フラニル、テトラヒドロピラニル基のような環状エーテ
ル基、メトキシメチル基、メトキシメトキシメチル基、
置換されいてもよいベンジル基(該置換基は、C1 −C
4 アルキル、ハロゲン、C1−C4 アルコキシ又はニト
ロであり、好適には、メチル、クロロ、メトキシ又はニ
トロであり、特に好適には、p−クロロ又はp−メトキ
シである。)、置換されいてもよいベンジルオキシカル
ボニル基(該置換基は、C1 −C4 アルキル、ハロゲ
ン、C1 −C4 アルコキシ又はニトロであり、好適に
は、メチル、クロロ、メトキシ又はニトロであり、特に
好適には、p−クロロ又はp−メトキシである。)であ
り得、好適には、テトラヒドロピラニル、メトキシメチ
ル、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−クロロベン
ジル、ベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、p−クロロベンジルオキシカルボ
ニル基であり、特に好適には、ベンジル、p−メトキシ
ベンジル、ベンジルオキシカルボニル又はp−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル基である。
第A1工程は、一般式(III) を有する化合物を製造する
工程で、一般式(II)を有する化合物をハロゲン化剤又は
スルホニル化剤と反応させることにより達成される。
ニルクロリド、チオニルブロミドのようなハロゲン化チ
オニル、三塩化リン、三臭化リンのような三ハロゲン化
リン、五塩化リン、五臭化リンのような五ハロゲン化リ
ン、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンのようなオキシハ
ロゲン化リン、トリフェニルホスフィン−四塩化炭素、
トリトリルホスフィン−四塩化炭素、トリフェニルホス
フィン−四臭化炭素のようなトリ(C1 −C4 アルキル
で置換されていてもよいフェニル)アリールホスフィン
−四ハロゲン化炭素であり得、好適には、チオニルクロ
リド、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、トリフェ
ニルホスフィン−四塩化炭素、トリトリルホスフィン−
四塩化炭素又はトリフェニルホスフィン−四臭化炭素で
あり、特に好適には、チオニルクロリド、トリフェニル
ホスフィン−四塩化炭素又はトリフェニルホスフィン−
四臭化炭素である。
ロゲンで置換されいてもよいC1 −C4 アルカンスルホ
ニルハライド、ハロゲンで置換されいてもよいC1 −C
4 アルカンスルホン酸無水物、置換されいてもよいベン
ゼンスルホニルハライドであり得、好適には、弗素で置
換されいてもよいC1 −C4 アルカンスルホニルクロリ
ド、C1 −C4 アルカンスルホニルブロミド、弗素で置
換されいてもよいC1−C4 アルカンスルホン酸無水
物、置換されいてもよいベンゼンスルホニルクロリド又
は置換されいてもよいベンゼンスルホニルブロミドであ
り、更に好適には、C1 −C2 アルカンスルホニルクロ
リド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、C1 −
C2 アルカンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンス
ルホン酸無水物、ベンゼンスルホニルクロリド、トルエ
ンスルホニルクロリド又はニトロベンゼンスルホニルブ
ロミドであり、特に好適には、メタンスルホニルクロリ
ド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ベンゼン
スルホニルクロリド又はp−トルエンスルホニルクロリ
ドである。
活性溶剤の存在下又不存在下(好適には、存在下)に行
われ、使用される不活性溶剤は、反応に関与しなけれ
ば、特に制限されず、例えば、ヘキサン、ベンゼン、ト
ルエンのような炭化水素類;ジクロルメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、1,2−ジクロルエタンのようなハ
ロゲン化炭化水素類;エーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類;アセトン、メチルエチ
ルケトンのようなケトン類;アセトニトリルのようなニ
トリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジ
メチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ヘ
キサメチルホスホルアミドのようなアミド類;ジメチル
スルホキシドのようなスルホキシド類又はこれらの混合
溶剤であり得、好適には、エーテル類又はハロゲン化炭
化水素類である。反応温度は、原料化合物(II)、ハロゲ
ン化剤及び溶剤の種類により異なるが、通常−10℃乃
至200℃(好適には、0℃乃至100℃)であり、反
応時間は、反応温度等により異なるが、30分間乃至2
4時間(好適には1時間乃至12時間)である。
不活性溶剤中、塩基の存在下又不存在下(好適には、存
在下)に行われ、使用される不活性溶剤は、上記の化合
物(II)とハロゲン化剤との反応に使用されるものと同様
である。
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアル
カリ金属水酸化物;炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩;重炭酸ナトリ
ウム、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩;
リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、カリウムt−ブトキシドのようなアルカ
リ金属アルコキド;トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−ジメチルア
ミノピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、1,5
−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,8
−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンのよ
うな有機アミン類であり得、さらに好適には、アルカリ
金属炭酸塩又は有機アミン類であり、特に好適には、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、トリ
ブチルアミン、ピリジン又はルチジンである。また、液
体の有機アミン類を使用する場合には、溶剤を兼ねて大
過剰使用することもできる。
化剤及び溶剤の種類により異なるが、通常−10℃乃至
100℃(好適には、0℃乃至50℃)であり、反応時
間は、反応温度等により異なるが、30分間乃至24時
間(好適には1時間乃至10時間)である。
に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物
が存在する場合は、適宜濾去して、溶剤を減圧留去する
ことによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加
え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、
無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去する
ことにより得ることができ、必要ならば、常法、例え
ば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製
することができる。
を製造する工程で、不活性溶剤中、化合物(III) と一般
式(IV)を有する化合物を反応させることにより達成され
る。使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、
特に制限されず、例えば、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類;アセトン、メチル
エチルケトンのようなケトン類;酢酸エチル、酢酸ブチ
ルのようなエステル類;メタノール、エタノール、プロ
ピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアル
コールのようなアルコール類;アセトニトリルのような
ニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−
ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、
ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類;ジメチ
ルスルホキシドのようなスルホキシド類又はこれらの混
合溶剤であり得、好適には、アミド類又はスルホキシド
類である。反応温度は、原料化合物(III) 、原料化合物
(IV)及び溶剤の種類により異なるが、通常0℃乃至20
0℃(好適には、20℃乃至150℃)であり、反応時
間は、反応温度等により異なるが、30分間乃至24時
間(好適には1時間乃至12時間)である。
に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物
が存在する場合は、適宜濾去して、溶剤を減圧留去する
ことによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加
え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、
無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去する
ことにより得ることができ、必要ならば、常法、例え
ば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製
することができる。
り、 反応(a):R3cに含まれる式 −S−COR6 を有す
る基(式中、R6 は、前述したものと同意義を示す。)
をメルカプト基に変換する反応、 反応(b):反応(a)により生成したメルカプト基を
アシル化する反応、 反応(c):R2aに含まれる水酸基の保護基を除去する
反応、 反応(d):R3cに含まれるアルコキシカルボニル基を
カルボキシ基に変換する反応及び 反応(e):R3cに含まれる二重結合に基づくシス/ト
ランス体を異性化する反応 を含み、適宜順序変えて行われる。
−COR6 を有する基(式中、R6 は、前述したものと
同意義を示す。)をメルカプト基に変換する反応は、相
当する化合物を酸又はアルカリ(好適には、酸)を用い
て加水分解又は加アルコール分解することにより達成さ
れ、有機合成化学でよく知られている方法で行われる。
また、酸を用いて加水分解する場合には、R2aに含まれ
る水酸基の保護基のうち、メトキシメチル基、メトキシ
メトキシメチル基又は環状エーテル基が同時に除去さ
れ、アルカリを用いて加水分解する場合には、R3cに含
まれるアルコキシカルボニル基が同時にカルボキシ基に
変換される。
酸、塩酸、硫酸のような無機酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸のような
有機酸であり得、好適には、塩化水素、塩酸、硫酸又は
トリフルオロ酢酸であり、特に好適には、塩化水素又は
塩酸である。
トリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化
物;炭酸ナトリウム,炭酸カリウムのようなアルカリ金
属炭酸塩;重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような
アルカリ金属重炭酸塩であり得、好適には、アルカリ金
属水酸化物(特に、水酸化ナトリウム)である。
ければ、特に制限されず、例えば、ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエンのような炭化水素類;ジクロルメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロルエタンのよ
うなハロゲン化炭化水素類;エーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類;アセトン、メチ
ルエチルケトンのようなケトン類;メタノール、エタノ
ール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、
ブチルアルコールのようなアルコール類;ギ酸、酢酸、
プロピオン酸、ブタン酸のようなカルボン酸類;水又は
これらの混合溶剤であり得、好適には、酸を用いる加水
分解の場合は、アルコール類、カルボン酸類、水又はこ
れらの混合溶剤であり、アルカリを用いる加水分解の場
合は、アルコール類又は水である。
リ及び溶剤の種類により異なるが、通常−10℃乃至7
0℃(好適には、0℃乃至50℃)であり、反応時間
は、反応温度等により異なるが、30分間乃至48時間
(好適には1時間乃至20時間)である。
に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物
が存在する場合には、適宜濾去し、反応液が酸性又はア
ルカリ性の場合には、適宜中和して、溶剤を減圧留去す
ることによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加
え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、
無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去する
ことにより得ることができ、必要ならば、常法、例え
ば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製
することができる。
は、不活性溶剤中、塩基の存在下又は不存在下(好適に
は、存在下)、相当する化合物をアシル化剤と反応させ
ることにより行われ、本反応は、スルホニル化剤の代わ
りに下記のアシル化剤を用いて、前記第A1工程のスル
ホニル化反応と同様に行われる。
C20アルカノイルハライド、ギ酸と酢酸の混合酸無水
物、C2 −C20アルカンカルボン酸無水物、C3 −C20
アルケノイルハライド、C3 −C20アルケンカルボン酸
無水物、置換されていてもよいベンゾイルハライド、置
換されていてもよい安息香酸無水物、ハロゲノ炭酸C1
−C4 アルキルであり得、好適には、C2 −C20アルカ
ノイルクロリド若しくはブロミド、ギ酸と酢酸の混合酸
無水物、C2 −C20アルカンカルボン酸無水物、C3 −
C20アルケノイルクロリド若しくはブロミド、C3 −C
20アルケンカルボン酸無水物、置換されていてもよいベ
ンゾイルクロリド若しくはブロミド、置換されていても
よい安息香酸無水物又はクロロ若しくはブロモ炭酸C1
−C4 アルキルであり、更に好適には、C2 −C20アル
カノイルクロリド、ギ酸と酢酸の混合酸無水物、C2 −
C6 アルカンカルボン酸無水物、C3 −C20アルケノイ
ルクロリド、置換されていてもよいベンゾイルクロリド
又はクロロ炭酸C1 −C4 アルキルであり、特に好適に
は、C2 −C20アルカノイルクロリド、ギ酸と酢酸の混
合酸無水物、C3 −C20アルケノイルクロリド、置換さ
れていてもよいベンゾイルクロリド又はクロロ炭酸C1
−C4 アルキルである。
去する反応は、保護基の種類により異なり、有機合成化
学でよく知られている方法で行われる。
ンジル基又は置換されていてもよいベンジルオキシカル
ボニル基である場合には、不活性溶剤(好適には、メタ
ノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ルのようなアルコ
−ル類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエ−テル類、トルエン、ベンゼン、キシ
レンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキ
サンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチ
ルのようなエステル類、酢酸のような脂肪酸類又はこれ
らの有機溶剤と水との混合溶剤)中、接触還元触媒(好
適には、パラジウムー炭素、酸化白金、白金黒、ロジウ
ム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化
ロジウム、パラジウム−硫酸バリウム等)の存在下、相
当する化合物を水素(通常1 乃至10気圧、好適には、1
乃至3気圧)と反応することにより行われる。反応温度
は、通常0℃乃至100℃(好適には、20℃乃至80
℃)であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、
通常30分間乃至48時間(好適には1時間乃至24時
間)である。
キシメトキシメチル基又は環状エーテル基である場合に
は、例えば、不活性溶剤(ヘキサン、ベンゼンのような
炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素
のようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチルのようなエ
ステル類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケト
ン類、メタノ−ル、エタノ−ルのようなアルコ−ル類、
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
−テル類又はこれらの有機溶剤と水との混合溶剤であ
り、好適には、エステル類、エーテル類、ハロゲン化炭
化水素類である。)中、相当する化合物を酸(例えば、
塩化水素、硝酸、塩酸、硫酸のような無機酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホ
ン酸のような有機酸、三弗化ホウ素のようなルイス酸で
あり得、好適には、無機酸及び有機酸であり、更に好適
には、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸である。)と反応
することにより行われる。
(好適には、−5℃乃至50℃)であり、反応時間は、
反応温度等により異なるが、通常5分間乃至48時間
(好適には30分間乃至10時間)である。
条件を選択することによって、R3cに含まれる式 −S
−COR6 を有する基(式中、R6 は、前述したものと
同意義を示す。)をメルカプト基に変換する反応及びR
3cに含まれるアルコキシカルボニル基をカルボキシ基に
変換する反応と区別して、水酸基の保護基を選択的に除
去することができる。
に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合
物を適宜中和し、又不溶物が存在する場合には濾過によ
り除去した後、酢酸エチルのような水と混和しない有機
溶媒を加え、水洗した後、溶剤を留去することによって
得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例
えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって
更に精製できる。
まれるアルコキシカルボニル基をカルボキシ基に変換す
る反応は、反応(a)の式 −S−COR6 を有する基
(式中、R6 は、前述したものと同意義を示す。)をメ
ルカプト基に変換する反応と同様に行われる。また、不
活性溶剤中(例えば、酢酸のような脂肪酸類等)、強酸
(例えば、濃塩酸、濃硫酸、濃硝酸等)と反応させるこ
とにより、R2aのアルコキシカルボニル基と区別して、
加水分解することができる。
まれる二重結合に基づくシス/トランス体を異性化する
反応は、不活性溶剤中、増感剤の存在下又は不存在下
(好適には、不存在下)、相当する化合を光照射するこ
とにより行われる。
プ(20W乃至100W、好適には、32W)であり、
増感剤は、例えば、ベンゾフェノン、フルオレノン又は
アントラキノンである。また、反応の促進及び/又は副
反応を抑制する等の目的で、ジメチルジスルフィド、ジ
エチルジスルフィド、ジフェニルジスルフィドのような
有機イオウ化合物を添加して、本反応を行うこともでき
る。
ければ、特に制限されず、例えば、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;酢酸エチ
ル、酢酸ブチルのようなエステル類;メタノール、エタ
ノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、ブチルアルコールのようなアルコール類;アセトニ
トリルのようなニトリル類;N,N−ジメチルホルムア
ミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2
−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなア
ミド類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類
又はこれらの混合溶剤であり得、好適には、アルコール
類又はニトリル類である。反応温度は、原料化合物、光
源及び溶剤の種類により異なるが、通常−20℃乃至1
00℃(好適には、0℃乃至50℃)であり、反応時間
は、反応温度等により異なるが、5分間乃至8時間(好
適には、10分間乃至3時間)である。
に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物
が存在する場合は、適宜濾去して、溶剤を減圧留去する
ことによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加
え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、
無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去する
ことにより得ることができ、必要ならば、常法、例え
ば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製
することができる。
で処理することによって薬理上許容し得る塩に変換する
ことができる。例えば、不活性溶剤(好適には、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、メ
チレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化
水素類)中、相当する酸と室温で5分間乃至1時間反応
させ、溶剤を減圧で留去することによって得ることがで
きる。
従って容易に製造される。
5aは、前述したものと同意義を示し、R7 は、アミノ基
の保護基で酸性条件で除去されるものを示し、R8 は、
アミノ基の保護基で還元条件で除去されるものを示し、
Yは、ハロゲン原子(好適には、塩素又は臭素原子)を
示し、mは、0乃至3を示し、nは、1又は2を示す。
されるものは、例えば、トリチル基又はt−ブトキシカ
ルボニル基であり、R8 のアミノ基の保護基で還元条件
で除去されるものは、例えば、前記の水酸基の保護基と
同様な置換されていてもよいベンジル基又は置換されて
いてもよいベンジルオキシカルボニル基であり得、好適
には、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−クロロベ
ンジル、ベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベン
ジルオキシカルボニル、p−クロロベンジルオキシカル
ボニル基であり、特に好適には、ベンジル又はp−メト
キシベンジル基である。
る。第B1工程は、化合物(II)を製造する工程で、不活
性溶剤中(好適には、N,N−ジメチルアセトアミド、
N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリド
ン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類又は
ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類)、塩基
の存在下又は不存在下(好適には、炭酸ナトリウム,炭
酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩の存在下)、一
般式(V) を有する化合物と一般式(VI)を有する化合物を
0℃乃至200℃(好適には、20℃乃至150℃)
で、1時間乃至24時間(好適には、2時間乃至15時
間)反応させることにより行われる。
カルボニル基が含まれる化合物を前記A法第A3工程の
反応(d)と同様に加水分解し、カルボキシ誘導体を製
造し、次いで、得られたカルボキシ誘導体をクロロ炭酸
メチル、クロロ炭酸エチル、ブロモ炭酸エチル、クロロ
炭酸プロピル、クロロ炭酸ブチル、クロロ炭酸イソブチ
ルのようなハロゲノ炭酸C1 −C4 アルキルと前記A法
第A3工程の反応(b)と同様に反応させ、活性エステ
ル誘導体を製造し、最後に、得られた活性エステル誘導
体をアンモニア又はモノー若しくはジーC1 −C4 アル
キルアミンと、不活性溶剤中(好適には、ジクロルメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロルエタ
ンのようなハロゲン化炭化水素類)、−10℃乃至10
0℃(好適には、10℃乃至50℃)で、1時間乃至2
4時間(好適には、2時間乃至10時間)反応させるこ
とにより、相当するアミド誘導体を製造することができ
る。
置換基である 式 =CR4aR5aを有する基(式中、R
4a及びR5aは、前述したものと同意義を示す。)を有す
る化合物(Va)を製造する方法である。第C1工程は、一
般式(VIII)を有する化合物を製造する工程で、不活性溶
剤中(好適には、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、1,2−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭
化水素類、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジ
メチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ヘキサメ
チルホスホルアミドのようなアミド類又はジメチルスル
ホキシドのようなスルホキシド類)、塩基の存在下又は
不存在下(好適には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩の存在下)、
一般式(VII) を有する化合物とトリチルクロリド、トリ
チルブロミドのようなトリチルハライド、t−ブトキシ
カルボニルクロリド、t−ブトキシカルボニルブロミド
のようなt−ブトキシカルボニハライド又は二炭酸ジt
−ブチルを、0℃乃至150℃(好適には、20℃乃至
100℃)で1時間乃至24時間(好適には、2時間乃
至10時間)反応させることにより行われる。
を製造する工程で、不活性溶剤中(好適には、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類)、
化合物(VIII)とジ−C1 −C4 アルキルアミン又は3乃
至6員環状アミン(好適には、ジメチルアミン、ジエチ
ルアミン、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリン、特
に好適には、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリン)
を共沸脱水しながら、60℃乃至200℃(好適には、
80℃乃至150℃)で、30分間乃至15時間(好適
には、1時間乃至10時間)反応させ、エナミン誘導体
を製造し、次いで、このエナミン誘導体と一般式(IX)を
有する化合物を、不活性溶剤中(好適には、ベンゼン、
トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類)、共沸
脱水しながら、60℃乃至200℃(好適には、80℃
乃至150℃)で、30分間乃至10時間(好適には、
1時間乃至5時間)反応させることにより行われる。
を製造する工程で、不活性溶剤中(好適には、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類)、化合物(X) を
還元剤(好適には、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水
素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素化合物)
と、0℃乃至100℃(好適には、5℃乃至50℃)で
10分間乃至6時間(好適には、30分間乃至3時間)
反応させることにより行われる。
で、化合物(XI)のアミノ基の保護基を除去することによ
り達成され、本工程は、前記A法第A3工程の反応
(c)の水酸基の保護基を酸性条件で除去する反応と同
様に行われる。
る方法である。第D1工程は、一般式(VIIIa) を有する
化合物を製造する工程で、化合物(VII) と置換されてい
てもよいベンジルハライド又は置換されていてもよいベ
ンジルオキシカルボニルハライド(好適には、クロリ
ド)を前記C法第C1工程と同様に行われる。
物を製造する工程で、化合物(VIIIa) とジ−C1 −C4
アルキルアミン又は3乃至6員環状アミン(好適には、
ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、ピペリ
ジン又はモルホリン、特に好適には、ピロリジン、ピペ
リジン又はモルホリン)を前記C法第C2工程の前段と
同様に反応させ、エナミン誘導体を製造し、次いで、こ
のエナミン誘導体と一般式(IX)を有する化合物を、不活
性溶剤中(好適には、ジクロルメタン、クロロホルム、
四塩化炭素、1,2−ジクロルエタンのようなハロゲン
化炭化水素類)、酸触媒の存在下(好適には、三フッ化
ホウ素−エーテル錯体、塩化アルミニウム、四塩化チタ
ン、四塩化スズのようなルイス酸)、−10℃乃至10
0℃(好適には、10℃乃至50℃)で、1時間乃至2
4時間(好適には、2時間乃至20時間)反応させるこ
とにより行われる。
物を製造する工程で、化合物(XII)のアミノ基の保護基
を除去することにより達成され、本工程は、前記A法第
A3工程の反応(c)の水酸基の保護基を還元条件で除
去する反応と同様に行われる。
物を製造する工程で、化合物(XIII)のアミノ基を保護す
ることにより達成され、本工程は、前記C法第C1工程
と同様に行われる。
で、化合物(XIV) を、前記A法第A1工程と同様にスル
ホニル化し、次いで、得られたスルホニルオキシ体を塩
基(好適には、トリエチルアミン、N−メチルモルホリ
ン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、1,5−
ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,8−
ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンのよう
な有機アミン類)と、不活性溶剤中(好適には、ジクロ
ルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロ
ルエタンのようなハロゲン化炭化水素類)、−10℃乃
至100℃(好適には、10℃乃至50℃)で、30分
時間乃至10時間(好適には、1時間乃至5時間)反応
させることにより行われる。
に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物
が存在する場合は、適宜濾去し、反応液が酸性又はアル
カリ性の場合は、適宜中和して、溶剤を減圧留去するこ
とによって又は溶剤を減圧留去した後、残留物に水を加
え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、
無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去する
ことにより得ることができ、必要ならば、常法、例え
ば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製
することができる。
法に従って製造される[例えば、特開昭59−2789
5号公報(EP99802)、特開平6−41139号
公報(EP542411)等]。又、原料化合物(V)
は、公知であるか公知の方法に従って製造される[例え
ば、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー、第36巻、第3953頁(1972年):J. Org.
Chem., 37, 3953 (1972)等]。
は、優れた血小板凝集抑制作用又は動脈硬化進展抑制作
用等を有し、毒性も弱いため、血栓症、塞栓症若しくは
動脈硬化症の予防薬又は治療薬として有用である。本発
明の化合物(I)及びその薬理上許容される塩類を上記
疾患の治療剤又は予防剤として使用する場合には、それ
自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希
釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若し
くはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤
等による非経口的に投与することができる。これらの製
剤は、賦形剤(例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニト
ール、ソルビトールのような糖誘導体;トウモロコシデ
ンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンの
ような澱粉誘導体;結晶セルロースのようなセルロース
誘導体;アラビアゴム;デキストラン;プルランのよう
な有機系賦形剤;及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミ
ニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシ
ウムのような珪酸塩誘導体;燐酸水素カルシウムのよう
な燐酸塩;炭酸カルシウムのような炭酸塩;硫酸カルシ
ウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることがで
きる。)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸、ステアリン
酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステ
アリン酸金属塩;タルク;コロイドシリカ;ビーガム、
ゲイ蝋のようなワックス類;硼酸;アジピン酸;硫酸ナ
トリウムのような硫酸塩;グリコール;フマル酸;安息
香酸ナトリウム;DLロイシン;ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸
塩;無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;及び、上記
澱粉誘導体を挙げることができる。)、結合剤(例え
ば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴ
ール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることが
できる。)、崩壊剤(例えば、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシ
メチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導
体;カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスタ
ーチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化
学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることがで
きる。)、乳化剤(例えば、ベントナイト、ビーガムの
ようなコロイド性粘土;水酸化マグネシウム、水酸化ア
ルミニウムのような金属水酸化物;ラウリル硫酸ナトリ
ウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活
性剤;塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性
剤;及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪
酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることが
できる。)、安定剤(メチルパラベン、プロピルパラベ
ンのようなパラオキシ安息香酸エステル類;クロロブタ
ノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコー
ルのようなアルコール類;塩化ベンザルコニウム;フェ
ノール、クレゾールのようなフェノール類;チメロサー
ル;デヒドロ酢酸;及び、ソルビン酸を挙げることがで
きる。)、矯味矯臭剤(例えば、通常使用される、甘味
料、酸味料、香料等を挙げることができる。)、希釈剤
等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。その使用
量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合に
は、1回当り下限1mg(好適には、10mg)、上限
1000mg(好適には、500mg)を、静脈内投与
の場合には、1回当り下限0.5mg(好適には、5m
g)、上限500mg(好適には、250mg)を成人
に対して、1日当り1乃至6回症状に応じて投与するこ
とが望ましい。以下に、実施例、参考例、試験例及び製
剤例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明
の範囲は、これらに限定されるものではない。
ンジル)−4−メルカプトピペリジン塩酸塩(例示化合
物番号 82) (a) 4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピル
カルボニル−2−フルオロベンジル)ピペリジン(例示
化合物番号 589) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベ
ンジル)−4−ヒドロキシピペリジン8.0g(28.
9mmol)をジクロルメタン50mlに溶解し、トリ
エチルアミン2.92g(28.9mmol)を加え、
さらにメタンスルホニルクロライド3.31g(28.
9mmol)のジクロルメタン10ml溶液を氷冷下で
滴下し、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去
し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出したトリエ
チルアミン塩酸塩を濾別し、濾液を減圧下濃縮して、粗
の1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロ
ベンジル)−4−メチルスルホニルオキシピペリジンを
得た。この粗生成物に、ジメチルスルホキシド(DMS
O)50mlおよびチオ酢酸カリウム19.8g(17
0mmol)を加え、50℃で4時間攪拌した。反応混
合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ト
ルエン/酢酸エチル=19/1)に付し、赤褐色油状物
を得た。ヘキサンで結晶化し、標題化合物3.6gを淡
褐色結晶として得た(収率37%)。 融点:78−80℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.79-0.87(2H,
m), 0.98-1.04(2H,m),1.66-1.80(2H,m), 1.90-2.00(2H,
m), 2.16-2.22(2H,m), 2.28(3H,s), 2.32-2.35(1H,m),
2.70-2.78(1H,m), 2.80-2.88(1H,m), 3.38-3.47(1H,m),
4.62(1H,s),7.08-7.38(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):336(M+ +
1); IRスペクトル(KBr,νmax cm-1):1689。 (b) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フ
ルオロベンジル)−4−メルカプトピペリジン塩酸塩 4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニ
ル−2−フルオロベンジル)ピペリジン2.00g
(5.97 mmol)をエタノール50mlに溶解
し、この溶液に塩化水素ガスを適当量吹き込み、室温で
一晩放置した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を
ジエチルエーテルで結晶化し、標題化合物1.95gを
微褐色結晶として得た(収率99%)。 融点:135−140℃; 元素分析値(%):C16H20FNOS・HCl・1/4H2 Oとして 理論値:C,57.48% H,6.48% N,4.19%, 分析値:C,57.33% H,6.43% N,4.15%; マススペクトル(CI,m/z):294(M+ +
1)。
−4−メルカプトピペリジン塩酸塩(例示化合物番号
91) (a) 4−アセチルチオ−1−(2−クロロ−α−メ
トキシカルボニルベンジル)ピペリジン(例示化合物番
号 621) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベ
ンジル)−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに、1−
(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−4
−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例1(a)と同
様の反応を行い、標題化合物を赤褐色油状物として、3
7%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.60-1.80(2H,
m), 1.85-2.00(2H,m),2.10-2.25(1H,m), 2.30(3H,s),
2.32-2.48(1H,m), 2.55-2.75(1H,m), 2.80-2.90(1H,m),
3.40-3.60(1H,m), 3.70(3H,s), 4.70(1H,s), 7.20-7.6
5(4H,m); マススペクトル(CI,m/z):342(M+ +
1)。 (b) 1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベ
ンジル)−4−メルカプトピペリジン塩酸塩 4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニ
ル−2−フルオロベンジル)ピペリジンの代わりに、4
−アセチルチオ−1−(2−クロロ−α−メトキシカル
ボニルベンジル)ピペリジンを用いて、実施例1(b)
と同様の反応を行い、標題化合物を微褐色結晶として、
定量的に得た。 融点:134−140℃; マススペクトル(CI,m/z):300(M+ +
1)。
ル)−4−メルカプトピペリジン塩酸塩(例示化合物番
号 88) (a) 4−アセチルチオ−1−(2−フルオロ−α−
メトキシカルボニルベンジル)ピペリジン(例示化合物
番号 608) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベ
ンジル)−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに、1−
(2−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−
4−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例1(a)と
同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色固体(アモルフ
ァス)として、45.6%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.65-1.78(2H,
m), 1.88-1.99(2H,m),2.20-2.33(4H,m), 2.39(1H,t,J=
9.6Hz), 2.75-2.86(2H,m), 3.40-3.50(1H,m),3.71(3H,
s), 4.53(1H,s), 7.04-7.49(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):326(M+ +
1)。 (b) 1−(2−フルオロ−α−メトキシカルボニル
ベンジル)−4−メルカプトピペリジン塩酸塩 4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニ
ル−2−フルオロベンジル)ピペリジンの代わりに、4
−アセチルチオ−1−(2−フルオロ−α−メトキシカ
ルボニルベンジル)ピペリジンを用いて、実施例1
(b)と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色固体
(アモルファス)として、97.1%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.70-2.24(3H,
m), 2.47-3.13(3.5H,m), 3.21-3.36(0.5H,m), 3.38-3.7
2(2.5H,m), 3.83,3.84(計3H, 各s), 3.92-4.02(0.5H,
m), 5.21,5.24(計1H, 各s), 7.20-7.93(4H,m), 12.91-1
3.34(1H,m); マススペクトル(CI,m/z):284(M+ +
1)。
ル−2−フルオロベンジル)ピペリジン(例示化合物番
号 716) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベ
ンジル)−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに、1−
(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジ
ル)−3−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例1
(a)と同様の反応を行い、標題化合物を赤褐色油状物
として、69%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.75-0.95(2H,
m), 1.00-1.10(2H,m),1.45-1.68(1H,m), 1.72-1.85(2H,
m), 1.90-2.25(2H,m), 2.30,2.32( 計3H, 各s), 2.35-
2.48(1H,m), 2.80-3.02(2H,m), 3.05-3.15(1H,m), 3.16
-3.30(1H,m),5.12(1H,s), 7.05-7.45(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):336(M+ +
1)。
ンジル)−3−メルカプトピロリジン塩酸塩(例示化合
物番号 20) (a) 3−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピル
カルボニル−2−フルオロベンジル)ピロリジン(例示
化合物番号 552) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベ
ンジル)−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに、1−
(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジ
ル)−3−ヒドロキシピロリジンを用いて、実施例1
(a)と同様の反応を行い、標題化合物を褐色油状物と
して、51%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.78-0.85(2H,
m), 0.97-1.02(2H,m),1.75-1.78(1H,m), 2.09-2.15(1H,
m), 2.28(3H,s), 2.32-3.39(1H,m), 2.48-2.61(2H,m),
2.72-2.80(1H,m), 2.97-3.10(1H,m), 3.91-3.97(1H,m),
4.63,4.65 (計1H, 各s), 7.06-7.48(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):321(M+ +
1); IRスペクトル(液膜,νmax cm-1):1692。 (b) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フ
ルオロベンジル)−3−メルカプトピロリジン塩酸塩 4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニ
ル−2−フルオロベンジル)ピペリジンの代わりに、3
−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニル
−2−フルオロベンジル)ピロリジンを用いて、実施例
1(b)と同様の反応を行い、標題化合物を微褐色固体
(アモルファス)として、74%の収率で得た。 マススペクトル(CI,m/z):280(M+ +
1); IRスペクトル(KBr,νmax cm-1):1710。
ンジル)−3−メルカプトアゼチジン塩酸塩(例示化合
物番号 206) (a) 3−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピル
カルボニル−2−フルオロベンジル)アゼチジン(例示
化合物番号 800) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベ
ンジル)−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに、1−
(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジ
ル)−3−ヒドロキシアゼチジンを用いて、実施例1
(a)と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色結晶と
して、54%の収率で得た。 融点:49−52℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.74-0.87(2H,
m), 0.94-1.01(2H,m),1.92-1.98(1H,m), 2.28(3H,s),
3.06-3.19(2H,m), 3.62(1H,dd,J=7.3,7.9Hz),3.91(1H,d
d,J=7.3,7.9Hz), 4.13-4.21(1H,m), 4.62(1H,s), 7.07-
7.42(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):308(M+ +
1); IRスペクトル(KBr,νmax cm-1):1695。 (b) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フ
ルオロベンジル)−3−メルカプトアゼチジン塩酸塩 4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニ
ル−2−フルオロベンジル)ピペリジンの代わりに、3
−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニル
−2−フルオロベンジル)アゼチジンを用いて、実施例
1の(b)と同様の反応を行い、標題化合物を白色固体
(アモルファス)として、83%の収率で得た。 マススペクトル(CI,m/z):266(M+ +
1); IRスペクトル(KBr,νmax cm-1):1709; 元素分析値(%):C14H16FNOS・HCl・1/2H2 Oとして 理論値:C,54.10% H,5.84% N,4.51%, 分析値:C,53.95% H,5.68% N,4.45%。
ンジル)−4−メルカプトメチルピペリジン塩酸塩(例
示化合物番号 113) (a) 4−アセチルチオメチル−1−(α−シクロプ
ロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)ピペリジン
(例示化合物番号 656) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベ
ンジル)−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに、1−
(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジ
ル)−4−ヒドロキシメチルピペリジンを用いて、実施
例1(a)と同様の反応を行い、標題化合物を褐色油状
物として、51%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.78-0.88(2H,
m), 0.92-1.08(2H,m),1.28-1.50(3H,m), 1.65-1.90(3H,
m), 2.05-2.15(1H,m), 2.20-2.30(1H,m),2.30(3H,s),
2.80(2H,d,J=7Hz), 2.82-2.85(1H,m), 2.98-3.02(1H,
m), 4.58(1H,s), 7.05-7.45(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):350(M+ +
1)。 (b) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フ
ルオロベンジル)−4−メルカプトメチルピペリジン塩
酸塩 4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニ
ル−2−フルオロベンジル)ピペリジンの代わりに、4
−アセチルチオメチル−1−(α−シクロプロピルカル
ボニル−2−フルオロベンジル)ピペリジンを用いて、
実施例1(b)と同様の反応を行い、標題化合物を淡褐
色結晶として、88%の収率で得た。 融点:150−155℃; マススペクトル(CI,m/z):308(M+ +
1); 元素分析値(%):C17H20FNOS・HCl・1/4H2 Oとして 理論値:C,58.61% H,6.80% N,4.02%, 分析値:C,58.70% H,6.85% N,3.98%。
ンジル)−3−メルカプトメチルピペリジン塩酸塩(例
示化合物番号 175) (a) 3−アセチルチオメチル−1−(α−シクロプ
ロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)ピペリジン
(例示化合物番号 761) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベ
ンジル)−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに、1−
(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジ
ル)−3−ヒドロキシメチルピペリジンを用いて、実施
例1(a)と同様の反応を行い、標題化合物を褐色油状
物として、75%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.81-0.88(2H,
m), 0.94-1.07(3H,m),1.56-1.96(6H,m), 2.13-2.16(0.5
H,m), 2.29(1.5H,s), 2.32(1.5H,s), 2.67-2.70(0.5H,
m), 2.77-2.91(4H,m), 4.58(0.5H,s), 4.59(0.5H,s),
7.06-7.17(2H,m), 7.27-7.38(2H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):350(M+ +
1); IRスペクトル(液膜、νmax cm-1):1695。 (b) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フ
ルオロベンジル)−3−メルカプトメチルピペリジン塩
酸塩 4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニ
ル−2−フルオロベンジル)ピペリジンの代わりに、3
−アセチルチオメチル−1−(α−シクロプロピルカル
ボニル−2−フルオロベンジル)ピペリジンを用いて、
実施例1(b)と同様の反応を行い、標題化合物を淡褐
色固体(アモルファス)として、75%の収率で得た。 マススペクトル(CI,m/z):308(M+ +
1); IRスペクトル(KBr、νmax cm-1):1712,
2504。
ンジル)−3−メルカプト−8−アザビシクロ[3.
2.1]オクタン塩酸塩(例示化合物番号268) (a) 3−アセチルチオ−8−(α−シクロプロピル
カルボニル−2−フルオロベンジル)−8−アザビシク
ロ[3.2.1]オクタン(例示化合物番号826) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベ
ンジル)−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに、8−
(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジ
ル)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.
1]オクタンの異性体A−1(参考例8の化合物)を用
いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、標題化合物
(異性体A−2)を白色結晶として、23.7%の収率
で得た。同様にして、異性体B−1(参考例8の化合
物)を用いることにより、標題化合物のもう一方の異性
体(異性体B−2)を淡黄色固体(アモルファス)とし
て、12.4%の収率で得た。また、異性体A−2およ
びB−2は、高速液体クロマトグラフィー(カラム:T
SK−GEL ODS−80TM,移動相:アセトニト
リル/11mM KH2 PO4 =70/30,流速:
1.0ml/min,温度:35℃)において、それぞ
れ、保持時間9.7分および10.0分を示した。 異性体A−2 融点:113−114℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.75-1.01(4H,
m), 1.67-2.17(8H,m),2.29(3H,s), 2.42-2.48(1H,m),
3.09-3.14(1H,m), 3.24-3.30(1H,m), 3.71-3.81(1H,m),
4.65(1H,s), 7.03-7.72(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):362(M+ +
1). 異性体B−2 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.76-1.01(4H,
m), 1.60(1H,d,J=14.0Hz), 1.70(1H,d,J=14.0Hz), 1.84
-2.04(3H,m), 2.05-2.17(1H,m), 2.29(3H,s),2.39-2.50
(2H,m), 2.50-2.58(1H,m), 3.03-3.10(1H,m), 3.21-3.2
9(1H,m), 3.99(1H,t,J=7.2Hz), 4.62(1H,s), 7.03-7.73
(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):362(M+ +
1)。 (b) 8−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フ
ルオロベンジル)−3−メルカプト−8−アザビシクロ
[3.2.1]オクタン塩酸塩 4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニ
ル−2−フルオロベンジル)ピペリジンの代わりに、実
施例9(a)の3−アセチルチオ−8−(α−シクロプ
ロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−8−アザ
ビシクロ[3.2.1]オクタンの異性体A−2および
異性体B−2を用いて、それぞれ実施例1(b)と同様
の反応を行い、標題化合物の異性体A−3および異性体
B−3を61.1%および99.2%の収率で得た。ま
た異性体A−3およびB−3の高速液体クロマトグラフ
ィーの保持時間は(測定条件は前記実施例9(a)と同
様)、それぞれ、10.0分および9.3分であった。 異性体A−3 形状:淡黄色結晶; 融点:181−185℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.84-0.95(1H,
m), 0.95-1.07(1H,m),1.07-1.36(2H,m), 1.80-2.46(8H,
m), 2.83-2.98(1H,m), 3.28-3.47(1H,m), 3.54(1H,s),
4.21(1H,s), 5.17(1H,s), 7.18-7.52(4H,m), 8.57(1H,
s), 12.40-12.71(1H,m); マススペクトル(CI,m/z):320(M+ +
1). 異性体B−3 形状:灰白色固体(アモルファス); NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.84-0.93(1H,
m), 0.95-1.05(1H,m),1.15-1.32(2H,m), 1.72-2.05(3H,
m), 2.00-2.45(2H,m), 2.55-2.65(1H,m), 2.76-2.86(1
H,m), 3.55(1H,s), 3.70-3.80(3H,m), 4.23(1H,s), 5.2
1(1H,s), 7.19-7.50(4H,m), 8.50-8.58(1H,m), 12.28-1
2.47(1H,m); マススペクトル(CI,m/z):320(M+ +
1)。
ルオロベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン
−4−メルカプトピペリジン塩酸塩(例示化合物番号
422) (a) (E)−4−アセチルチオ−1−(α−シクロ
プロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−エ
トキシカルボニルメチリデンピペリジン(例示化合物番
号 1022) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベ
ンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン−4−ヒ
ドロキシピペリジン3.28g(9.1mmol)を無水の
塩化メチレン50mlに溶かし、室温で四臭化炭素6.
02g(18.2mmol)を加え、ついでトリフェニ
ルホスフィン2.62g(9.9mmol)を一度に加
え、室温で一時間攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/酢
酸エチル=19/1)で精製し、淡黄色油状の4−ブロ
モ−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオ
ロベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデンピペ
リジン2.00g(収率52.1%)を得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.75-0.88(2H,
m), 0.97-1.11(2H,m),1.22,1.25(計3H, 各t,J=6.8Hz,J=
7.3Hz), 2.05-3.00(6H,m), 4.11,4.13( 計2H,各q,J=6.8
Hz,J=7.3Hz), 4.45,4.60(計1H, 各d,J=13.6Hz,J=14.1H
z), 4.77,4.78( 計1H, 各s), 5.90(1H,s), 7.05-7.43(4
H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):424(M+ +
1). 無水のエタノール30mlに、チオ酢酸カリウム2.1
4g(18.7mmol)、上記で得られた4−ブロモ−1
−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベン
ジル)−3−エトキシカルボニルメチリデンピペリジン
1.98g(4.7mmol)を加え、室温で1時間攪
拌し、更に50℃で5時間攪拌した。反応液を濾過し
て、析出した塩を除き、濃縮した。シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/酢酸エチル=
19/1)で精製し、標題化合物0.95g(収率4
8.2%)を淡黄色油状物として得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.78-0.90(2H,
m), 0.99-1.10(2H,m),1.22,1.25(計3H, 各t,J=6.8Hz,J=
7.3Hz), 1.82-1.94(1H,m), 2.13-2.28(2H,m),2.30,2.31
(計3H, 各s), 2.35-2.90(3H,m), 3.40(1H,br.s), 4.11,
4.13(計2H, 各q,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 4.25-4.40(1H,m),
4.75,4.77( 計1H, 各s), 5.93(1H,s),7.08-7.38(4H,m)
; マススペクトル(CI,m/z):420(M+ +
1)、350。
ルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−エトキシ
カルボニルメチリデン−4−メルカプトピペリジン塩酸
塩 (E)−4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピル
カルボニル−2−フルオロベンジル)−3−エトキシカ
ルボニルメチリデンピペリジン0.57g(1.3mm
ol)を用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、
標題化合物0.52g(収率92%)を淡黄白色結晶と
して得た。 融点:120−125℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.80-0.93(1H,
m), 0.94-1.06(1H,m),1.23(3H,t,J=7.3Hz), 1.70-2.20
(5H,m), 2.80-3.06,3.11-3.39( 計1H, 各m),3.45-3.80
(1H,m), 3.90-4.25(2H,m), 4.20(2H,q,J=7.3Hz), 4.58,
5.05(計1H, 各m), 5.49(1H,s), 6.25(1H,s), 7.15-8.10
(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):378(M+ +
1)、308; IRスペクトル(KBr,νmax cm-1):1712。
ルオロベンジル)−3−カルボキシメチリデン−4−メ
ルカプトピペリジン塩酸塩(例示化合物番号464) (E)−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フ
ルオロベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン
−4−メルカプトピペリジン0.44g(1.1mmo
l)を酢酸15mlおよび濃塩酸10mlの混合溶媒に
溶解し、室温暗所に12日間放置した。反応液を濃縮乾
固し、エチルエーテルで結晶化を行い、濾取した結晶を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロ
ロホルム/メタノール=30/1)で精製し、標題化合
物0.12g(収率27%)を淡黄白色結晶として得
た。 融点:109−111℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.74-0.92(1H,
m), 1.00-1.14(1H,m),1.62-1.75(1H,m), 1.76-1.90(1H,
m), 1.94-2.08(2H,m), 2.20-2.39(1H,m), 2.50-2.70(2
H,m), 2.90-3.03,3.08-3.18 (計1H, 各m), 3.41-3.80(3
H,m), 4.11-4.28(1H,m), 4.90,5.03(計1H, 各d,J=17.6H
z), 5.98,6.12( 計1H, 各s), 7.10-7.55(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):350(M+ +
1)、280; IRスペクトル(KBr,νmax cm-1):1712。
ルオロベンジル)−3−カルボキシメチリデン−4−メ
ルカプトピペリジントリフルオロ酢酸塩(例示化合物番
号 464) (E)−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フ
ルオロベンジル)−3−カルボキシメチリデン−4−メ
ルカプトピペリジン塩酸塩0.50g(1.3mmo
l)とジメチルジスルフィド0.05mlをメタノール
−アセトニトリル(1:1)混合溶媒60mlに溶解
し、冷却下で32w低圧水銀灯を用いて、90分間光照
射を行った。反応終了後、減圧濃縮し、残渣を高速液体
クロマトグラフィー(カラム:TSK−GEL ODS
−80TS、移動相;アセトニトリル/水=3/7
(0.016%トリフルオロ酢酸含有)、温度:室温)
に付し、標題化合物の2つのジアステレオマー異性体1
4.0mg(A体)および13.5mg(B体)を、そ
れぞれ白色粉末(アモルファス)として得た。異性体A
およびBの高速液体クロマトグラフィーの保持時間は
(カラム:Inertsil ODS−2,移動相:ア
セトニトリル/水=20/80(0.02%トリフルオ
ロ酢酸含有)、温度:27℃、流速:1.5ml/mi
n)、それぞれ16.5分および18.5分であった。 A体 NMRスペクトル(CD3 CN,δ):0.80-1.10(4H,
m), 1.82-1.89(1H,m),1.92-2.02(1H,m), 2.26-2.46(2H,
m), 3.11-3.29(2H,m), 3.46(1H,d,J=13.6Hz),3.81(1H,
d,J=14.2Hz), 5.26(1H,s), 5.38(1H,s), 5.73(1H,s),
7.27-7.59(4H,m); マススペクトル(CI,m/z):350(M+ +
1)、280. B体 NMRスペクトル(CD3 CN,δ):0.80-1.11(4H,
m), 1.79-1.88(1H,m),1.95-2.04(1H,m), 2.28-2.43(2H,
m), 2.86-3.01(1H,m), 3.03-3.12(1H,m), 3.52(1H,d,J=
12.8Hz), 3.87(1H,d,J=12.8Hz), 5.24(1H,s), 5.29(1H,
s), 5.68(1H,s), 7.25-7.56(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):350(M+ +
1)、280。
トキシカルボニルベンジル)−3−エトキシカルボニル
メチリデンピペリジン(例示化合物番号1039) (E)−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フ
ルオロベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン
−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに、(E)−1−
(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−3
−エトキシカルボニルメチリデン−4−ヒドロキシピペ
リジンを用いて、実施例10(a)と同様の反応を行
い、標題化合物を淡赤褐色油状物として、35.3%の
収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.21,1.23(計3
H, 各t,J=7.3Hz), 1.75-1.92(1H,m), 2.15-2.30(1H,m),
2.32(3H,s), 2.52-2.85(2H,m), 3.48(0.5H,d,J=13.9H
z), 3.60(0.5H,d,J=13.9Hz), 3.71,3.72( 計3H, 各s),
4.05-4.14(2.5H,m),4.25(0.5H,d,J=13.9Hz), 4.31-4.44
(1H,m), 4.83,4.85(計1H, 各s), 5.96(1H,s), 7.15-7.7
0(4H,m) ;マススヘ゜クトル (CI,m/z):426(M+ +1)。
ンジル)−3−カルボキシメチリデン−4−メルカプト
ピペリジン塩酸塩(例示化合物番号 477) (E)−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フ
ルオロベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン
−4−メルカプトピペリジン塩酸塩の代わりに、(E)
−4−アセチルチオ−1−(2−クロロ−α−メトキシ
カルボニルベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリ
デンピペリジンを用いて、実施例11と同様の反応を行
い、標題化合物を淡褐色結晶として、32.9%の収率
で得た。 融点:122−130℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.90-2.05(2H,
m), 2.70-2.83(1H,m),3.49-3.60(1H,m), 3.80,3.82 (計
3H, 各s), 3.95-4.02(1H,m), 4.08-4.15(1H,m), 4.70-
4.78(1H,m), 5.52(1H,s), 6.51(1H,s), 7.35-7.60(4H,
m), 8.03-8.15(1H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):338(M+ +1−
18(H2 O)). また、標題化合物を実施例12と同様に処理することに
より、標題化合物の異性体、Z体を製造することができ
る。
ルオロベンジル)−3−(N,N−ジメチルカルバモイ
ル)メチリデン−4−メルカプトピペリジン塩酸塩(例
示化合物番号 486) (a) (E)−4−アセチルチオ−1−(α−シクロ
プロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−
(N,N−ジメチルカルバモイル)メチリデンピペリジ
ン(例示化合物番号 1132) (E)−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フ
ルオロベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン
−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに、(E)−1−
(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジ
ル)−4−ヒドロキシ−3−(N,N−ジメチルカルバ
モイル)メチリデンピペリジンを用いて、実施例10
(a)と同様の反応を行い、標題化合物を淡褐色油状物
として、24.9%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.76-0.91(2H,
m), 0.95-1.09(2H,m),1.70-1.94(2H,m), 2.15-2.50(5H,
m), 2.70-3.30(8H,m), 3.55-3.80(1H,m), 4.28-4.40(1
H,m), 4.68,4.75 (計1H, 各s), 6.14(1H,s), 7.05-7.80
(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):419(M+ +
1)。 (b) (E)−1−(α−シクロプロピルカルボニル
−2−フルオロベンジル)−3−(N,N−ジメチルカ
ルバモイル)メチリデン−4−メルカプトピペリジン塩
酸塩 (E)−4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピル
カルボニル−2−フルオロベンジル)−3−エトキシカ
ルボニルメチリデンピペリジンの代わりに、(E)−4
−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニル
−2−フルオロベンジル)−3−(N,N−ジメチルカ
ルバモイル)メチリデンピペリジンを用いて、実施例1
(b)と同様の反応を行い、標題化合物を淡褐色結晶と
して、79.1%の収率で得た。 融点:106−111℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.75-1.55(4H,
m), 1.60-2.50(4H,m),2.75-3.35(7H,m), 3.40-4.80(4H,
m), 5.53(1H,s), 6.31,6.60(計1H, 各s), 7.10-7.90(4
H,m), 12.9(1H,brs) ; マススペクトル(CI,m/z):377(M+ +
1)。
ルオロベンジル)−3−(N−メチルカルバモイル)メ
チリデン−4−メルカプトピペリジン塩酸塩(例示化合
物番号 508) (a) (E)−4−アセチルチオ−1−(α−シクロ
プロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−
(N−メチルカルバモイル)メチリデンピペリジン(例
示化合物番号 1168) (E)−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フ
ルオロベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン
−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに、(E)−1−
(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジ
ル)−4−ヒドロキシ−3−(N−メチルカルバモイ
ル)メチリデンピペリジンを用いて、実施例10(a)
と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色結晶として、
13.5%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.75-0.98(2H,
m), 0.98-1.13(2H,m),1.50-1.72(1H,m), 1.72-1.90(1H,
m), 1.91-2.10(1H,m), 2.10-2.45(5H,m), 2.55-3.05(5
H,m), 3.05-3.35(1H,m), 3.85-4.10(1H,m), 4.26,4.28
(計1H, 各s),4.79,4.83(計1H, 各s), 5.90(1H,s), 6.05
(1H,br.s), 7.05-7.50(4H,m); マススペクトル(CI,m/z):405(M+ +
1)。 (b) (E)−1−(α−シクロプロピルカルボニル
−2−フルオロベンジル)−3−(N−メチルカルバモ
イル)メチリデン−4−メルカプトピペリジン塩酸塩 (E)−4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピル
カルボニル−2−フルオロベンジル)−3−エトキシカ
ルボニルメチリデンピペリジンの代わりに、(E)−4
−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニル
−2−フルオロベンジル)−3−(N−メチルカルバモ
イル)メチリデンピペリジンを用いて、実施例1(b)
と同様の反応を行い、標題化合物を淡褐色結晶として、
42.5%の収率で得た。 融点:133−141℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.80-1.15(2H,
m), 1.13-1.40(2H,m),1.60-2.08(5H,m), 2.50-3.05(3H,
m), 3.06-4.50(5H,m), 5.41,5.42 (計1H, 各s), 6.09,
6.18(計1H, 各s), 7.15-7.98(4H,m), 8.61,8.81 (計1H,
各br.s), 12.9(1H,br.s) ; マススペクトル(CI,m/z):363(M+ +
1)。
ンジル)−3−エチリデン−4−メルカプトピペリジン
塩酸塩(例示化合物番号 336) (a) 4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピル
カルボニル−2−フルオロベンジル)−3−エチリデン
ピペリジン(例示化合物番号 890) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベ
ンジル)−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに、1−
(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジ
ル)−3−エチリデン−4−ヒドロキシピペリジンを用
いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、標題化合物
を褐色油状物として、44.0%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.80-0.89(2H,
m), 0.93-1.06(2H,m),1.37-1.39(3H,m), 2.08-2.23(2H,
m), 2.24-2.26(1H,m), 2.27(1.5H,s), 2.28(1.5H,s),
2.41-2.67(2H,m), 2.89-3.13(2H,m), 4.00-4.03(1H,m),
4.69(0.5H,s), 4.70(0.5H,s), 5.75(1H,br.s), 7.07-
7.18(2H,m), 7.28-7.33(1H,m), 7.43-7.47(1H,m); マススペクトル(CI,m/z):362(M+ +
1)。 (b) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フ
ルオロベンジル)−3−エチリデン−4−メルカプトピ
ペリジン塩酸塩 4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニ
ル−2−フルオロベンジル)ピペリジンの代わりに、3
−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニル
−2−フルオロベンジル)−3−エチリデンピペリジン
を用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標題化
合物を淡褐色固体(アモルファス)として、85.0%
の収率で得た。 マススペクトル(CI,m/z):320(M+ +
1); IRスペクトル(KBr,νmax cm-1):1713,
2424。
ル−2−フルオロベンジル)ピペリジン(例示化合物番
号 591) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベ
ンジル)−4−メルカプトピペリジン塩酸塩0.50g
(1.5mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、
トリエチルアミン0.3g(3mmol)を加え、次い
でブチリルクロライド0.16g(1.5mmol)の
ジクロロメタン1ml溶液を氷冷下で滴下し、室温で1
時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン
で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶出溶媒:トルエン/酢酸エチル=30/
1)で精製し、標題化合物0.32g(収率58%)を
白色結晶として得た。 融点:97−98℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.76-0.86(2H,
m), 0.91(3H,t,J=7.3Hz), 0.95-1.03(2H,m), 1.60-1.79
(4H,m), 1.88-1.98(2H,m), 2.14-2.20(2H,m),2.30-2.34
(1H,m), 2.46(2H,t,J=7.3Hz), 2.70-2.78(1H,m), 2.79-
2.85(1H,m),3.38-3.48(1H,m), 4.61(1H,s), 7.05-7.34
(4H,m); マススペクトル(CI,m/z):364(M+ +
1); IRスペクトル(KBr,νmax cm-1):1685。
酸無水物を用いて、実施例18と同様の反応を行い、実
施例19−24の化合物を得た。
ンジル)−4−ピバロイルチオピペリジン(例示化合物
番号 594) 使用酸ハライドまたは酸無水物:ピバロイルクロリド。 収率:72%; 形状:淡褐色結晶; 融点:88−89℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.72-0.90(2H,
m), 0.92-1.08(2H,m),1.20(9H,s), 1.60-1.82(2H,m),
1.83-2.00(2H,m), 2.08-2.38(3H,m), 2.70-2.90(2H,m),
3.28-3.42(1H,m), 4.62(1H,s), 7.06-7.36(4H,m); マススペクトル(CI,m/z):378(M+ +
1); IRスペクトル(KBr,νmax cm-1):1677。
ンジル)−4−ヘキサノイルチオピペリジン(例示化合
物番号 595) 使用酸ハライドまたは酸無水物:ヘキサノイルクロリ
ド。 収率:56%; 形状:白色結晶; 融点:64−65℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.79-0.84(2H,
m), 0.88(3H,t,J=7.3Hz), 0.95-1.05(2H,m), 1.26-1.31
(4H,m), 1.60-1.83(4H,m), 1.85-2.02(2H,m),2.12-2.27
(2H,m), 2.32-2.37(1H,m), 2.49(2H,t,J=7.3Hz), 2.72-
2.79(2H,m),3.40-3.48(1H,m), 4.63(1H,s), 7.06-7.38
(4H,m); マススペクトル(CI,m/z):392(M+ +
1); IRスペクトル(KBr,νmax cm-1):1690。
ンジル)−4−パルミトイルチオピペリジン(例示化合
物番号 597) 使用酸ハライドまたは酸無水物:パルミトイルクロリ
ド。 収率:73%; 形状:白色結晶; 融点:71−72℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.77-0.84(2H,
m), 0.88(3H,t,J=6.8Hz), 0.94-1.06(2H,m), 1.11-1.34
(24H,m), 1.55-1.82(4H,m), 1.87-2.00(2H,m),2.10-2.2
3(2H,m), 2.27-2.38(1H,m), 2.48(2H,t,J=7.6Hz), 2.70
-2.89(2H,m),3.39-3.49(1H,m), 4.62(1H,s), 7.07-7.37
(4H,m); マススペクトル(CI,m/z):532(M+ +
1)。
ンジル)−4−ステアロイルチオピペリジン(例示化合
物番号 598) 使用酸ハライドまたは酸無水物:ステアロイルクロリ
ド。 収率:60.1%; 形状:白色結晶; 融点:74−75℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.77-0.85(2H,
m), 0.88(3H,t,J=7.1Hz), 0.94-1.06(2H,m), 1.14-1.34
(28H,m), 1.55-1.85(4H,m), 1.88-2.00(2H,m),2.09-2.2
4(2H,m), 2.26-2.38(1H,m), 2.48(2H,t,J=7.3Hz), 2.70
-2.90(2H,m),3.39-3.49(1H,m), 4.63(1H,s), 7.07-7.36
(4H,m); マススペクトル(CI,m/z):560(M+ +
1)。
ンジル)−4−オレオイルチオピペリジン(例示化合物
番号 600) 使用酸ハライドまたは酸無水物:オレオイルクロリド。 収率:45.0%; 形状:白色結晶; 融点:35−37℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.77-0.85(2H,
m), 0.88(3H,t,J=6.8Hz), 0.94-1.07(2H,m), 1.18-1.38
(20H,m), 1.56-1.82(4H,m), 1.88-2.07(6H,m),2.10-2.2
3(2H,m), 2.27-2.38(1H,m), 2.48(2H,t,J=7.2Hz), 2.70
-2.89(2H,m),3.39-3.49(1H,m), 4.63(1H,s), 5.27-5.42
(2H,m), 7.07-7.37(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):558(M+ +
1)。
ニル−2−フルオロベンジル)ピペリジン(例示化合物
番号 601) 使用酸ハライドまたは酸無水物:ベンゾイルクロリド。 収率:39.9%; 形状:白色結晶; 融点:55−59℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.78-0.92(2H,
m), 0.96-1.12(2H,m),1.70-2.00(2H,m), 2.00-2.15(2H,
m), 2.15-2.32(2H,m), 2.32-2.51(1H,m), 2.74-2.98(2
H,m), 3.59-3.74(1H,m), 4.67(1H,s), 7.12-7.93(9H,m)
; マススペクトル(CI,m/z):398(M+ +
1)。
ンジル)−4−メルカプトピペリジン塩酸塩の代わりに
1−(2−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジ
ル)−4−メルカプトピペリジン塩酸塩を用い、ブチリ
ルクロライドの代わりに種々の酸ハライドまたは酸無水
物を用いて、実施例18と同様の反応を行い、実施例2
5−28の化合物を得た。
ル)−4−パルミトイルチオピペリジン(例示化合物番
号 616) 使用酸ハライドまたは酸無水物:パルミトイルクロリ
ド。 収率:34.7%; 形状:白色結晶; 融点:44−47℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.88(3H,t,J=6.
8Hz), 1.14-1.34(24H,m), 1.55-1.78(4H,m), 1.87-2.00
(2H,m), 2.22-2.45(2H,m), 2.49(2H,t,J=7.5Hz), 2.72-
2.87(2H,m), 3.39-3.50(1H,m), 3.70(3H,s), 4.53(1H,
s), 7.04-7.49(4H,m); マススペクトル(CI,m/z):522(M+ +
1)。
ル)−4−ステアロイルチオピペリジン(例示化合物番
号 617) 使用酸ハライドまたは酸無水物:ステアロイルクロリ
ド。 収率:56.4%; 形状:白色結晶; 融点:50−52℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.88(3H,t,J=6.
8Hz), 1.15-1.35(28H,m), 1.57-1.81(4H,m), 1.86-1.99
(2H,m), 2.23-2.45(2H,m), 2.49(2H,t,J=7.6Hz), 2.74-
2.88(2H,m), 3.40-3.50(1H,m), 3.71(3H,s), 4.53(1H,
s), 7.04-7.48(4H,m); マススペクトル(CI,m/z):550(M+ +
1)。
ル)−4−オレオイルチオピペリジン(例示化合物番号
619) 使用酸ハライドまたは酸無水物:オレオイルクロリド。 収率:70.4%; 形状:淡黄色油状物; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.88(3H,t,J=6.
8Hz), 1.15-1.38(20H,m), 1.58-1.80(4H,m), 1.88-2.09
(6H,m), 2.22-2.45(2H,m), 2.49(2H,t,J=7.6Hz), 2.74-
2.85(2H,m), 3.39-3.49(1H,m), 3.70(3H,s), 4.53(1H,
s), 5.27-5.42(2H,m), 7.04-7.49(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):548(M+ +
1)。
シカルボニルベンジル)ピペリジン(例示化合物番号
620) 使用酸ハライドまたは酸無水物:ベンゾイルクロリド。 収率:71.8%; 形状:黄色油状物; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.75-1.91(2H,
m), 1.99-2.10(2H,m),2.34(1H,t,J=9.6Hz), 2.45(1H,t,
J=9.6Hz), 2.81-2.91(2H,m), 3.62-3.70(1H,m), 3.72(3
H,s), 4.56(1H,s), 7.05-7.94(9H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):388(M+ +
1)。
ンジル)−4−ヒドロキシピペリジン 4−ヒドロキシピペリジン3.13g(31mmol)
をジメチルホルムアミド(DMF)30mlに溶解し、
α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル
ブロマイド7.94g(31mmol)および炭酸カリ
ウム4.7g(34mmol)を加え、室温で2時間攪
拌した。反応混合物に水を加え、トルエンで抽出し、得
られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下
で溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール
=19/1)で精製し、標題化合物8.00gを褐色油
状物として得た(収率93%)。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.79-0.87(2H,
m), 0.98-1.04(2H,m),1.50-1.72(2H,m), 1.82-1.98(2H,
m), 2.02-2.15(1H,m), 2.18-2.30(2H,m), 2.70-2.90(2
H,m), 3.60-3.74(1H,m), 4.62(1H,s), 7.05-7.45(4H,m)
; マススペクトル(CI,m/z):278(M+ +
1)。
−4−ヒドロキシピペリジン α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル
ブロマイドの代わりに、2−クロロ−α−メトキシカル
ボニルベンジルブロマイドを用いて、参考例1と同様の
反応を行い、95%の収率で無色油状の標題化合物を得
た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.55-1.70(2H,
m), 1.80-2.00(2H,m),2.22-2.45(2H,m), 2.65-2.82(1H,
m), 2.83-2.98(1H,m), 3.70(3H,s), 3.72-3.80(1H,m),
4.70(1H,s), 7.20-7.70(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):284(M+ +
1)。
ンジル)−3−ヒドロキシピペリジン 4−ヒドロキシピペリジンの代わりに3−ヒドロキシピ
ペリジンを用いて、参考例1と同様の反応を行い、標題
化合物を褐色油状物として、ほぼ定量的に得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.75-0.95(2H,
m), 1.00-1.10(2H,m),1.45-1.68(3H,m), 1.72-1.95(1H,
m), 2.02-2.20(1H,m), 2.30-2.70(4H,m), 3.80-3.90(1
H,m), 4.72(1H,s), 7.05-7.45(4H,m); マススペクトル(CI,m/z):278(M+ +
1)。
ンジル)−3−ヒドロキシピロリジン 4−ヒドロキシピペリジンの代わりに3−ヒドロキシピ
ロリジンを用いて、参考例1と同様の反応を行い、標題
化合物を黄色油状物として、97%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.79-0.90(2H,
m), 1.00-1.03(2H,m),1.70-1.90(1H,m), 2.02-2.20(2H,
m), 2.41-3.08(5H,m), 4.28-4.40(1H,m), 4.71,4.72(計
1H, 各s), 7.07-7.46(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):264(M+ +
1)。
ンジル)−3−ヒドロキシアゼチジン 4−ヒドロキシピペリジンの代わりに3−ヒドロキシア
ゼチジンを用いて、参考例1と同様の反応を行い、標題
化合物を白色結晶として、66%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.69-0.88(2H,
m), 0.90-1.07(2H,m),1.87-1.96(1H,m), 2.94-3.03(2H,
m), 3.17(1H,br.s), 3.44(1H,dd,J=6.1,6.7Hz), 3.83(1
H,dd,J=6.7,7.3Hz), 4.45-4.53(1H,m), 4.62(1H,s), 7.
07-7.38(4H,m); マススペクトル(CI,m/z):250(M+ +
1)。
ンジル)−4−ヒドロキシメチルピペリジン 4−ヒドロキシピペリジンの代わりに4−ヒドロキシメ
チルピペリジンを用いて、参考例1と同様の反応を行
い、標題化合物を褐色油状物として、ほぼ定量的に得
た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.75-0.90(2H,
m), 0.92-1.08(2H,m),1.28-1.50(3H,m), 1.65-1.80(2H,
m), 1.85-1.95(1H,m), 2.05-2.18(1H,m), 2.19-2.30(1
H,m), 2.80-2.90(1H,m), 3.00-3.10(1H,m), 3.50(2H,d,
J=6Hz), 4.62(1H,s), 7.05-7.45(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):292(M+ +
1)。
ンジル)−3−ヒドロキシメチルピペリジン 4−ヒドロキシピペリジンの代わりに3−ヒドロキシメ
チルピペリジンを用いて、参考例1と同様の反応を行
い、標題化合物を淡黄色油状物として、ほぼ定量的に得
た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.79-0.86(2H,
m), 0.95-1.05(2H,m),1.16-1.23(1H,m), 1.52-1.85(4H,
m), 2.09-2.33(4H,m), 2.56-2.73(2H,m), 3.56-3.70(2
H,m), 4.60(0.5H,s), 4.66(0.5H,s), 7.05-7.18(2H,m),
7.25-7.41(2H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):292(M+ +
1)。
ンジル)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.
2.1]オクタン 4−ヒドロキシピペリジンの代わりに3−ヒドロキシ−
8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(エキソとエ
ンドの異性体混合物)を用いて、参考例1と同様の反応
を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶剤:ト
ルエン/酢酸エチル=100/3)を用いて分離し、標
題化合物の2つ異性体A−1および異性体B−1を、そ
れぞれ収率45.2%および24.6%で得た。また、
異性体A−1および異性体B−1は、高速液体クロマト
グラフィー(カラム:TSK−GEL ODS−80T
M,移動相:アセトニトリル/12mM KH2 PO4
=45/55,温度:35℃,流速:1.0ml/分)
において、それぞれ、保持時間、4.0分および保持時
間、4.3分を示した。 異性体A−1 形状:淡黄色固体; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.68-1.06(4H,
m), 1.35(1H,s), 1.62(1H,d,J=13.9Hz), 1.72(1H,d,J=1
3.9Hz), 1.82-2.32(6H,m), 2.39-2.54 (1H,m),3.05(1H,
s), 3.22(1H,s), 4.13(1H,s), 4.64(1H,s), 6.95-7.80
(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):304(M+ +
1). 異性体B−1 形状:淡黄色油状物; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.68-1.08(4H,
m), 1.25(1H,s), 1.46-2.35(8H,m), 2.38-2.54(1H,m),
3.18(1H,s), 3.26(1H,s), 3.89-4.05(1H,m),4.72(1H,
s), 6.96-7.95(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):304(M+ +
1)。
ルオロベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン
−4−ヒドロキシピペリジン (a) 3−エトキシカルボニルメチリデン−1−トリ
フェニルメチル−4−ピペリドン 4−ピペリドンモノハイドレート塩酸塩10.0g(6
5.1mmol)とトリエチルアミン20.0g(19
8mmol)のジメチルホルムアミド150ml溶液に
60℃で、攪拌下にクロロトリフェニルメタン18.1
g(65.1mmol)を少しづつ加えた後、同温度で
さらに5時間攪拌した。冷却した後、析出したトリエチ
ルアミン塩酸塩を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣に
水150mlを加え、酢酸エチル300mlで抽出し、
次いで有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を濃縮して、1−ト
リフェニルメチル−4−ピペリドン23.0g(収率9
8.3%)を得た。上記生成物23.0gとピロリジン
4.63g(65.0mmol)のベンゼン300ml
溶液を水分離器を用いて、加熱還流下で2時間共沸脱水
を行った。次いで、グリオキシル酸エチル(ポリマー
型)6.63g(65.0mmol)のベンゼン50m
l溶液を加え、再び加熱還流下で90分間共沸脱水を行
った。冷却した後、水200mlを加えて、洗浄し、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃
縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶出溶媒;トルエン/酢酸エチル=19/1)で
精製し、標題化合物16.6g(収率60.2%)を淡
黄色油状物として得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.15(3H,t,J=6.
3Hz), 2.57-2.68(2H,m), 2.72-2.81(2H,m), 3.61-3.79
(2H,m), 4.08(2H,q,J=6.3Hz), 6.55(1H,s),7.15-7.60(1
5H,m); マススペクトル(CI,m/z):426(M+ +
1)。 (b) (E)−1−(α−シクロプロピルカルボニル
−2−フルオロベンジル)−3−エトキシカルボニルメ
チリデン−4−ヒドロキシピペリジン 3−エトキシカルボニルメチリデン−1−トリフェニル
メチル−4−ピペリドン16.6g(39.1mmo
l)のメタノール150ml溶液に氷冷下で水素化ホウ
素ナトリウム1.48g(39.1mmol)を少しづ
つ加えた後、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下で
濃縮した後、水50mlと酢酸エチル150mlを加え
て抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して、3−
エトキシカルボニルメチリデン−4−ヒドロキシピペリ
ジン16.8g(収率100%)を褐色油状物として得
た。上記生成物にテトラヒドロフラン200mlとパラ
トルエンスルホン酸1水和物6.70g(35.2mm
ol)を加え、50℃で1時間攪拌した。反応終了後、
溶媒を減圧下で留去し、得られた固体をトルエンで洗浄
して、3−エトキシカルボニルメチリデン−4−ヒドロ
キシピペリジンのパラトルエンスルホン酸塩を10.8
g(収率86.6%)を得た。次いで、上記生成物をジ
メチルホルムアミド80mlに溶解し、さらにα−シク
ロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジルブロマイ
ド7.84g(30.5mmol)と炭酸カリウム9.
27g(67.0mmol)を加えた後、室温で1時間
および50℃で3時間攪拌した。反応終了後、水150
mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶出溶媒;トルエン/酢酸エチル=9
/1〜4/1)にて精製し、標題化合物7.63g(収
率69.3%)を淡黄色油状物として得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.74-0.88(2H,
m), 0.97-1.10(2H,m),1.22,1.25(計3H, 各t,J=6.8Hz,J=
7.3Hz), 1.75-1.87(1H,m), 2.00-2.65(4H,m),2.89-3.09
(2H,m), 4.11,4.13 (計2H, 各q,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 4.4
6,4.58(計1H,各d,J=13.6Hz,J=14.1Hz), 4.77,4.78(計1
H, 各s), 6.00(1H,s), 7.05-7.43(4H,m); マススペクトル(CI,m/z):362(M+ +
1)、292。
ンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン−4−ヒ
ドロキシピペリジン α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル
ブロマイドの代わりに、2−クロロ−α−メトキシカル
ボニルベンジルブロマイドを用いて、参考例9(b)と
同様の反応を行い、標題化合物を黄色油状物として、6
2.1%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.10-1.35(3H,
m), 1.70-1.89(1H,m),1.91-2.10(1H,m), 2.41-2.74(2H,
m), 2.82-2.96(1H,m), 3.14(0.5H,d,J=13.9Hz), 3.21
(0.5H,d,J=13.9Hz), 3.70,3.71 (計3H, 各s), 4.00-4.2
2(2H,m), 4.52(0.5H,d,J=13.9Hz), 4.61(0.5H,d,J=13.9
Hz), 4.82,4.87(計1H, 各s), 5.99,6.01 (計1H, 各s),
7.1-7.7(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):368(M+ +
1)。
ンジル)−3−(N,N−ジメチルカルバモイル)メチ
リデン−4−ヒドロキシピペリジン 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベ
ンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン−4−ヒ
ドロキシピペリジン9.72g(26.9mmol)を
濃塩酸75mlおよび酢酸180mlの混酸に溶解し、
室温で7日間放置した。減圧濃縮乾固し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メ
タノール=100/3〜2/1)に付し、1−(α−シ
クロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3
−カルボキシメチリデン−4−ヒドロキシピペリジン
5.11g(収率57%)を得た。上記生成物に塩化メ
チレン50mlおよびトリエチルアミン3.25g(3
2.2mmol)を加え、−5℃〜0℃に冷却した後、
クロル炭酸エチル1.66g(15.3mmol)を滴
下した。反応液を室温に戻して、30分攪拌した後、1
0℃まで冷却し、ジメチルアミン塩酸塩1.25g(1
5.3mmol)を加え、次いでトリエチルアミン1.
54g(15.3mmol)を加え、室温下で5時間攪
拌した。塩化メチレン−水を加え、塩化メチレン層を分
離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:
クロロホルム/メタノール=10/3)で精製し、標題
化合物3.56g(収率64.4%)を淡黄色油状物と
して得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.75-0.90(2H,
m), 0.93-1.06(2H,m),1.62-1.83(1H,m), 1.85-2.10(1H,
m), 2.10-2.59(2H,m), 2.75(0.5H,d,J=13.9Hz), 2.83
(0.5H,d,J=13.9Hz), 2.89,2.92,3.04(計6H, 各s), 3.12
-3.40(1H,m),3.66(0.5H,d,J=13.9Hz), 3.84(0.5H,d,J=1
3.9Hz), 4.00-4.13(1H,m), 4.68,4.71(計1H, 各s), 6.1
3(1H,s), 7.00-7.48(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):361(M+ +
1)。
ンジル)−3−(N−メチルカルバモイル)メチリデン
−4−ヒドロキシピペリジン ジメチルアミン塩酸塩の代わりにメチルアミン塩酸塩を
用いて、参考例11と同様の反応を行い、標題化合物を
白色固体として、55.1%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.72-0.93(2H,
m), 0.94-1.12(2H,m),1.65-1.85(1H,m), 1.85-2.12(2H,
m), 2.15-2.34(0.5H,m), 2.4-2.68(1H,m),2.70-3.00(4.
5H,m), 3.95-4.20(2H,m), 4.79(0.5H,s), 4.85(0.5H,
s), 5.96(0.5H,s), 5.97(0.5H,s), 6.60(0.5H,br.s),
6.83(0.5H,br.s), 7.05-7.45(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):347(M+ +
1)。
ンジル)−3−エチリデン−4−ヒドロキシピペリジン (a) 1−(t−ブトキシカルボニル)−3−エチリ
デン−4−ピペリドン 1−ベンジル−4−ピペリドン10.0g(52.9m
mol)とモルホリン4.61g(52.9mmol)
のトルエン100ml溶液を水分離器を用いて、加熱還
流下で、5時間共沸脱水を行った。反応終了後、減圧下
で溶媒を留去し、1−ベンジル−4−モルホリノ−1,
2,5,6−テトラヒドロピリジン13.7gを定量的
に得た。アセトアルデヒド1.52g(34.6mmo
l)の塩化メチレン20ml溶液をアルゴン雰囲気下
で、−40℃に冷却し、次いで三フッ化ホウ素−エーテ
ル錯体5.3ml(43mmol)と上記で得られた1
−ベンジル−4−モルホリノ−1,2,5,6−テトラ
ヒドロピリジン7.44g(28.8mmol)を滴下
した。滴下終了後温度を徐々に上げ、室温で一晩放置し
た。水を加えて、反応を停止させた後、塩化メチレンで
抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トル
エン/酢酸エチル=4/1)に付し、1−ベンジル−3
−(1−ヒドロキシエチル)−4−ピペリドン4.68
g(収率69.7%)を黄褐色油状物として得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.11-1.14(3H,
d,J=6Hz), 2.35-2.95(7H,m), 3.54-3.70(2H,m), 4.02-
4.22(1H,m), 7.28-7.36(5H,m) . 上記で得られた1−ベンジル−3−(1−ヒドロキシエ
チル)−4−ピペリドン4.68g(20mmol)を
エタノール100mlに溶解し、5%パラジウム−炭素
0.5gを加えて、水素雰囲気下、60℃で8時間攪拌
した。反応終了後、セライトを用いてパラジウム−炭素
を濾別した後、減圧下で溶媒を留去し、3−(1−ヒド
ロキシエチル)−4−ピペリドン2.98gを定量的に
無色油状物として得た。次いで、上記生成物を塩化メチ
レン20mlに溶解し、15%炭酸カリウム水溶液20
mlを加え、さらに攪拌下で、二炭酸ジ−t−ブチル
4.6g(21mmol)を加えた後、室温で3時間攪
拌した。反応終了後、塩化メチレンで抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/酢酸エチル
=4/1)に付し、1−(t−ブトキシカルボニル)−
3−(1−ヒドロキシエチル)−4−ピペリドン1.8
6g(収率38.3%)を無色油状物として得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.21(1.5H,d,J=
7Hz), 1.25(1.5H,d,J=6Hz), 1.50(9H,s), 2.40-2.49(3
H,m), 2.98-3.08(0.5H,m), 3.26-3.33(1H,m),3.40-3.90
(2.5H,m), 3.95-3.98(0.5H,m), 4.08-4.28(1.5H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):188,144. 上記で得られた1−(t−ブトキシカルボニル)−3−
(1−ヒドロキシエチル)−4−ピペリドン1.86g
(7.6mmol)の塩化メチレン20ml溶液にトリ
エチルアミン0.77g(7.6mmol)を加え、次
いで水冷下でメタンスルホニルクロライド0.88g
(7.6mmol)を加えた後、室温で1時間攪拌し
た。溶媒を減圧下で留去し、残渣に酢酸エチルを加え
て、析出した固体を濾別した後、再度減圧濃縮した。次
いでクロロホルム20mlに溶解し、室温で1,8−ジ
アザビシクロ[5.4.0]ウンデサ−7−エン(DB
U)1.16g(7.6mmol)を加え、同温度で2
時間攪拌した。反応終了後、減圧下で濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエ
ン/酢酸エチル=19/1)に付し、標題化合物1.3
2g(収率77.2%)を無色油状物として得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.49(9H,s), 1.
80(3H,d,J=7Hz), 2.54(2H,t,J=6Hz), 3.71(2H,t,J=6H
z), 4.35(2H,br.s), 6.86(1H,br.q); マススペクトル(CI,m/z):170。 (b) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フ
ルオロベンジル)−3−エチリデン−4−ヒドロキシピ
ペリジン 1−(t−ブトキシカルボニル)−3−エチリデン−4
−ピペリドン1.32g(5.9mmol)のメタノー
ル10ml溶液に、氷冷下で塩化セリウム・7水和物
2.19g(5.9mmol)を加え、次いで水素化ホ
ウ素ナトリウム0.22g(5.9mmol)を加えた
後、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去した
後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム)に付
し、1−(t−ブトキシカルボニル)−3−エチリデン
−4−ヒドロキシピペリジン1.33gを定量的に無色
油状物として得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.46(9H,s), 1.
60-1.69(1H,m), 1.71(3H,d,J=7Hz), 1.80-1.90(1H,m),
3.50-3.65(2H,m), 4.04(1H,br.s), 4.23(1H,br.t), 5.5
4(1H,q,J=7Hz) ; マススペクトル(CI,m/z):172、154. 1−(t−ブトキシカルボニル)−3−エチリデン−4
−ヒドロキシピペリジン1.51g(6.7mmol)
を塩化メチレン20mlに溶解し、氷冷下でトリフルオ
ロ酢酸5mlを加えた後、室温で2時間攪拌した。次い
で氷冷下でトリエチルアミン11mlとα−シクロプロ
ピルカルボニル−2−フルオロベンジルブロマイド1.
70g(6.7mmol)を加え、室温で2時間攪拌し
た。減圧下で溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え
て、析出した固体を濾別した後、再度減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:
クロロホルム/メタノール=100/1)に付し、標題
化合物1.52g(収率74.9%)を黄色油状物とし
て得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.80-0.88(2
H,m), 0.96-1.06(2H,m),1.23(3H,d,J=6Hz), 2.20-2.27
(3H,m), 2.40-2.73(2H,m), 2.98-3.17(2H,m),4.17-4.19
(1H,m), 4.73(0.5H,s), 4.74(0.5H,s), 5.73(1H,br.s),
7.08-7.18(2H,m), 7.28-7.33(1H,m), 7.41-7.48(1H,m)
; マススペクトル(CI,m/z):304(M+ +
1)。
ル)−4−ヒドロキシピペリジン α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル
ブロマイドの代わりに、2−フルオロ−α−メトキシカ
ルボニルベンジルブロマイドを用いて、参考例1と同様
の反応を行い、標題化合物を無色油状物として、91.
7%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.54-1.74(2H,
m), 1.83-1.97(2H,m),2.16-2.35(2H,m), 2.73-2.88(2H,
m), 3.55-3.78(1H,m), 3.70(3H,s), 4.53(1H,s), 7.02-
7.53(4H,m); マススペクトル(CI,m/z):268(M+ +
1)。
ルスリバー)を一群として用いた。被検薬物は5%アラ
ビアゴム水溶液に懸濁し、マウスに3日間にわたり試験
の48時間、24時間および4時間前に経口投与した。
マウスを保定器内にいれ、尾先端部5mmを切断し、先端
部から2cmを37℃に保温した生理食塩液中に浸した。
出血が連続15秒間停止した時点を止血とし、尾先端の
切断から止血までの時間を出血時間とした。出血時間は
最大5分間観察し、止血まで時間が5分以上の場合は出
血時間を5分(300秒)とした。出血時間延長作用は
被検薬物を含有しない5%アラビアゴム水溶液を投与し
た対照群のマウスの出血時間に対する倍率として求め
た。結果を表2に示す。
リバー)を一群として用いた。被検薬物は、5%アラビ
アゴム水溶液に懸濁し、試験の4時間前にラットに経口
投与した。対照群のラットには被検薬物を含有しない5
%アラビアゴム水溶液を投与した。血小板凝集は、P.Lu
mleyとP. P. A. Humphreyの方法(J. Pharmacol. Meth
ods, 6, 153-166(1981)) を一部修正して測定した。麻
酔下のラット腹部大動脈より血液5.4mlを3.8%
(w/v) クエン酸ナトリウム溶液(0.6ml)を抗凝
固剤として採血した。得られたクエン酸塩加血を1.2
mlづつキュベットに分注し、37℃で撹拌(1000rp
m )した。2分間の予備加温の後、キュベット内から血
液0.3 mlを分取して、自動血球測定装置(E−400
0、東亜医用電子)を用い血小板数を測定し、血小板数
前値とした。次にキュベット内の血液0.9mlにアデノ
シン−二リン酸(ADP)溶液(0.05mM)またはコ
ラーゲン懸濁液(0.06mg/ml)を0.1ml加え、血
小板凝集を惹起した。ADP添加2分後あるいはコラー
ゲン添加4分後に血液0.3mlを分取して血小板数を測
定し、血小板数後値とした。血小板凝集率は次の式によ
り求めた。 100×(血小板数前値−血小板数後値)/血小板数前
値 被検薬物の血小板凝集抑制作用は、対照群ラット(被検
薬物未投与)の血小板凝集に対する抑制率(%)として
求めた。結果を表3に示す。
-929 (1962)) を一部修正し、自動血小板凝集測定装置
(PAM−8C、メバニクス)を用いて測定した。採血
に先立って2週間薬剤を服用していない健常成人の正肘
静脈から血液を3.8%クエン酸ナトリウム溶液を抗凝
固剤(採血量の1/9量添加)として採血した。遠心機
(CR5DL、日立)を用いて、得られたクエン酸塩加
血を室温で15分間遠心(200 x g)し、上層の多血
小板血漿(platelet-rich plasma 、PRP)を分離し
た。下層をさらに室温で10分間遠心(2,000x g
)し、乏血小板血漿(platelet-poor plasma、PP
P)を分離した。PRP中の血小板数を自動血球測定装
置(K−1000、東亜医用電子)で測定した後、PP
Pを用いてPRP中の血小板数を3x108/mlに調整し
て血小板凝集試験に用いた。被検薬物を添加したPRP
(0.24ml)をキュベットに分注し、自動血小板凝集
測定装置にセットした。1.5分間の予備加温(37
℃)の後、ADP溶液(0.25mM)を0.01ml添加
して血小板凝集を惹起した。血小板凝集は10分間測定
した。被検薬物の血小板凝集抑制作用は、コントロール
(被検薬物未添加)の血小板凝集に対する抑制率(%)
として求めた。結果を表4に示す。
ラクトース、70mgのセルロース及び1.3mgのステア
リン酸マグネシウムを混合し、60メッシュのふるいを
通した後、この粉末を250mgの3号ゼラチンカプセル
に入れ、カプセル剤とする。
トース、25mgのセルロース及び1mgのステアリン酸マ
グネシウムを混合し、打錠機により打錠して、1錠20
0mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施す
ことができる。
物は、優れた血小板凝集抑制作用又は動脈硬化進展抑制
作用等(特に血小板凝集抑制作用)を有し、毒性も弱い
ため、塞栓症、血栓症若しくは動脈硬化症(特に塞栓症
又は血栓症)の予防剤又は治療剤(特に治療剤)として
有用である。
Claims (17)
- 【請求項1】一般式 【化1】 [式中、R1 は、置換されていてもよいフェニル基(該
置換基は、C1 −C4アルキル基、ハロゲン原子、フル
オロ置換−C1 −C4 アルキル基、C1 −C4アルコキ
シ基、フルオロ置換−C1 −C4 アルコキシ基、シアノ
基又はニトロ基である。)を示し、 R2 は、置換されていてもよいC1 −C8 脂肪族アシル
基(該置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1 −C4 ア
ルコキシ基又はシアノ基である。)、置換されていても
よいベンゾイル基(該置換基は、C1 −C4 アルキル
基、ハロゲン原子またはC1 −C4 アルコキシ基であ
る。)又は(C1 −C4 アルコキシ)カルボニル基を示
し、 R3 は、縮環されていてもよい、置換された3乃至7員
環状飽和アミノ基[該置換基は、必須のものとしては、
保護されていてもよいメルカプト基又は保護されていて
もよいメルカプトで置換されたC1 −C4 アルキル基で
あり、所望のものとしては、式 =CR4 R5 を有する
基(式中、R4 及びR5 は、同一又は異なって、水素原
子、C1 −C4 アルキル基、カルボキシ基、(C1 −C
4 アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基又はモノ
−若しくはジ−(C1 −C4 アルキル)カルバモイル基
を示す。)であり、メルカプト基の保護基は、C1 −C
20アルカノイル基、C3 −C20アルケノイル基、置換さ
れていてもよいベンゾイル基(該置換基は、C1 −C4
アルキル基、ハロゲン原子またはC1 −C4 アルコキシ
基である。)又は(C1 −C4 アルコキシ)カルボニル
基である。]を示す。]を有する環状アミン誘導体又は
その薬理上許容される塩。 - 【請求項2】R1 が、置換されたフェニル基(該置換基
は、メチル基、エチル基、ハロゲン原子、フルオロ置換
−メチル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ置換−
メトキシ基、シアノ基又はニトロ基である。)である請
求項1の環状アミン誘導体又はその薬理上許容される
塩。 - 【請求項3】R1 が、置換されたフェニル基(該置換基
は、弗素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチ
ル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ
基、シアノ基又はニトロ基である。)である請求項1の
環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩。 - 【請求項4】R1 が置換されたフェニル基(該置換基
は、弗素原子又は塩素原子である。)である請求項1の
環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩。 - 【請求項5】R1 の置換されたフェニル基の置換基の数
が、1乃至3である請求項1乃至4より選択される一の
請求項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容さ
れる塩。 - 【請求項6】R1 の置換されたフェニル基の置換基の数
が、1又は2である請求項1乃至4より選択される一の
請求項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容さ
れる塩。 - 【請求項7】R1 の置換されたフェニル基の置換基の置
換位置が、2位又は4位である請求項1乃至4より選択
される一の請求項に記載の環状アミン誘導体又はその薬
理上許容される塩。 - 【請求項8】R2 が、置換されていてもよい、C2 −C
4 アルカノイル基若しくは(C3 −C6 シクロアルキ
ル)カルボニル基(該置換基は、弗素原子、塩素原子、
水酸基、メトキシ基、エトキシ基又はシアノ基であ
る。)、置換されていてもよいベンゾイル基(該置換基
は、メチル基、エチル基、弗素原子、塩素原子、メトキ
シ基又はエトキシ基である。)又は(C1 −C4 アルコ
キシ)カルボニル基である請求項1乃至7より選択され
る一の請求項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上
許容される塩。 - 【請求項9】R2 が、弗素原子又は塩素原子で置換され
ていてもよい、C2 −C4 アルカノイル基若しくは(C
3 −C6 シクロアルキル)カルボニル基、ベンゾイル基
又は(C1 −C4 アルコキシ)カルボニル基である請求
項1乃至7より選択される一の請求項に記載の環状アミ
ン誘導体又はその薬理上許容される塩。 - 【請求項10】R2 が、弗素原子で置換されていてもよ
い、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、シ
クロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル
基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基で
ある請求項1乃至7より選択される一の請求項に記載の
環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩。 - 【請求項11】R2 が、プロピオニル基、シクロプロピ
ルカルボニル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカ
ルボニル基である請求項1乃至7より選択される一の請
求項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容され
る塩。 - 【請求項12】R3 が、3−(保護されていてもよいメ
ルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトC1
−C4 アルキル)−1−アゼチジニル基、3−(保護さ
れていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよ
いメルカプトC1 −C4 アルキル)−1−ピロリジニル
基、3−若しくは4−(保護されていてもよいメルカプ
ト若しくは保護されていてもよいメルカプトC1 −C4
アルキル)−1−ピペリジニル基、4−(保護されてい
てもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメル
カプトC1 −C4 アルキル)−3−(=CR4 R5 )−
1−ピペリジニル基又は8−アザ−3−(保護されてい
てもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメル
カプトC1 −C4 アルキル)ビシクロ[3.2.1]オ
クタン−8−イル基であり、 R4 及びR5 が、同一又は異なって、水素原子、C1 −
C4 アルキル基、カルボキシ基、(C1 −C4 アルコキ
シ)カルボニル基、カルバモイル基又はモノ−若しくは
ジ−(C1 −C4 アルキル)カルバモイル基であり、 メルカプト基の保護基は、C1 −C20アルカノイル基、
C3 −C20アルケノイル基、置換されていてもよいベン
ゾイル基(該置換基は、C1 −C4 アルキル基、ハロゲ
ン原子又はC1 −C4 アルコキシ基である。)又は(C
1 −C4 アルコキシ)カルボニル基である請求項1乃至
11より選択される一の請求項に記載の環状アミン誘導
体又はその薬理上許容される塩。 - 【請求項13】R3 が、3−(保護されていてもよいメ
ルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトメチ
ル)−1−アゼチジニル基、3−(保護されていてもよ
いメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプト
メチル)−1−ピロリジニル基、3−若しくは4−(保
護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていて
もよいメルカプトメチル)−1−ピペリジニル基、4−
(保護されていてもよいメルカプト)−3−(=CR4
R5 )−1−ピペリジニル基又は8−アザ−3−(保護
されていてもよいメルカプト若しくは保護されていても
よいメルカプトメチル)ビシクロ[3.2.1]オクタ
ン−8−イル基であり、 R4 及びR5 が、同一又は異なって、水素原子、メチル
基、エチル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバ
モイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイ
ル基又はジエチルカルバモイル基であり、 メルカプト基の保護基は、C1 −C20アルカノイル基、
C8 −C20アルケノイル基、置換されていてもよいベン
ゾイル基(該置換基は、メチル基、エチル基、弗素原
子、塩素原子、メトキシ基又はエトキシ基である。)、
メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である
請求項1乃至11より選択される一の請求項に記載の環
状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩。 - 【請求項14】R3 が、3−(保護されていてもよいメ
ルカプト)−1−アゼチジニル基、3−(保護されてい
てもよいメルカプト)−1−ピロリジニル基、3−若し
くは4−(保護されていてもよいメルカプト)−1−ピ
ペリジニル基、4−(保護されていてもよいメルカプ
ト)−3−(=CR4 R5 )−1−ピペリジニル基又は
8−アザ−3−(保護されていてもよいメルカプト)ビ
シクロ[3.2.1]オクタン−8−イル基であり、 R4 が水素原子であり、R5 が、水素原子、メチル基、
カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基又はジ
メチルカルバモイル基であり、 メルカプト基の保護基が、C2 −C6 アルカノイル基、
パルミトレオイル基、オレオイル基、ベンゾイル基、メ
トキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である請
求項1乃至11より選択される一の請求項に記載の環状
アミン誘導体又はその薬理上許容される塩。 - 【請求項15】R3 が、3−(保護されていてもよいメ
ルカプト)−1−アゼチジニル基、4−(保護されてい
てもよいメルカプト)−1−ピペリジニル基、4−(保
護されていてもよいメルカプト)−3−(=CR4 R
5 )−1−ピペリジニル基又は8−アザ−3−(保護さ
れていてもよいメルカプト)ビシクロ[3.2.1]オ
クタン−8−イル基であり、 R4 は水素原子であり、R5 は、カルボキシ基、メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル
基、メチルカルバモイル基又はジメチルカルバモイル基
であり、 メルカプト基の保護基が、C2 −C5 アルカノイル基、
ベンゾイル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカル
ボニル基である請求項1乃至11より選択される一の請
求項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容され
る塩。 - 【請求項16】請求項1に記載の以下の化合物:1−
(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジ
ル)−4−メルカプトピペリジン、1−(2−フルオロ
−α−メトキシカルボニルベンジル)−4−メルカプト
ピペリジン、1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニ
ルベンジル)−4−メルカプトピペリジン、1−(α−
シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−
3−エトキシカルボニルメチリデン−4−メルカプトピ
ペリジン、1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニル
ベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン−4−
メルカプトピペリジン、1−(α−シクロプロピルカル
ボニル−2−フルオロベンジル)−3−カルボキシメチ
リデン−4−メルカプトピペリジン、1−(2−クロロ
−α−メトキシカルボニルベンジル)−3−カルボキシ
メチリデン−4−メルカプトピペリジン、1−(α−シ
クロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3
−(N,N−ジメチルカルバモイル)メチリデン−4−
メルカプトピペリジン、1−(α−シクロプロピルカル
ボニル−2−フルオロベンジル)−3−(N−メチルカ
ルバモイル)メチリデン−4−メルカプトピペリジン、
4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニ
ル−2−フルオロベンジル)ピペリジン、4−ブチリル
チオ−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フル
オロベンジル)ピペリジン、1−(α−シクロプロピル
カルボニル−2−フルオロベンジル)−4−ピバロイル
チオピペリジン、4−ベンゾイルチオ−1−(α−シク
ロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)ピペリ
ジン、4−アセチルチオ−1−(2−フルオロ−α−メ
トキシカルボニルベンジル)ピペリジン、4−ベンゾイ
ルチオ−1−(2−フルオロ−α−メトキシカルボニル
ベンジル)ピペリジン、4−アセチルチオ−1−(2−
クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)ピペリジ
ン、3−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカル
ボニル−2−フルオロベンジル)アゼチジン、4−アセ
チルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−
フルオロベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデ
ンピペリジン、4−アセチルチオ−1−(2−クロロ−
α−メトキシカルボニルベンジル)−3−エトキシカル
ボニルメチリデンピペリジン、4−アセチルチオ−1−
(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジ
ル)−3−(N,N−ジメチルカルバモイル)メチリデ
ンピペリジン、又は4−アセチルチオ−1−(α−シク
ロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−
(N−メチルカルバモイル)メチリデンピペリジン、或
はそれらの薬理上許容される塩。 - 【請求項17】請求項1乃至16より選択される一の請
求項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容され
る塩を有効成分とする血栓症予防剤若しくは治療剤。
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1997
- 1997-08-27 JP JP23062997A patent/JP3274088B2/ja not_active Expired - Lifetime
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