JP2005179350A - ヘテロアリール環を有する環状アミン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R2は水素原子、C1-C7アルカノイル基、C7-C11アリールカルボニル基、式R4-(CH2)l-CO-基(式中、R4は、C1-C6アルコキシ基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、ジ(C1-C6アルキル)アミノ基、又は、カルボキシ基を示し、lは0乃至4の整数を示す。)、C6-10アリールスルホニル基、C7-C16アルキルアリールスルホニル基、C1-C6アルキルスルファニル基、又は、(アミノ基、カルボキシ基、C1-C6アシルアミノ基、及び、C2-C7アルコキシカルボニル基)よりなる群から選択される置換基で1又は2置換されたC1-C6アルキルスルファニル基を示し、
R3はC6-C10アリール基、<置換基群α>から選択される置換基で1乃至5置換されたC6-C10アリール基、ヘテロアリール基、又は、<置換基群α>から選択される置換基で1乃至5置換されたヘテロアリール基を示し、
X1、X2、X3、X4及びX5は独立して水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、C1-C6アルキル基、ハロゲノC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、又は、ハロゲノC1-C6アルコキシ基を示し、
nは0乃至2の整数を示す。
<置換基群α>
ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、C1-C6アルキル基、ハロゲノC1-C6アルキル基、ヘテロアリール基で置換されたC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲノC1-C6アルコキシ基、ヒドロキシC1-C6アルキル基、C2-C12アルコキシアルキル基、C2-C7アルカノイル基、C4-C7シクロアルキルカルボニル基、C1-C6アルキルアミノ基、ジ(C1-C6アルキル)アミノ基、C2-C7アルキルカルバモイル基、ジ(C1-C6アルキル)カルバモイル基、式R5-CO-CHR6-(CH2)m-基(式中、R5は水酸基、アミノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキルアミノ基、ジ(C1-C6アルキル)アミノ基、ヒドロキシアミノ基、C1-C6アルコキシアミノ基、又は、C1-C6アルコキシ基を示し、R6は水素原子、C1-C6アルキル基、C2-C7カルボキシアルキル基、又は、C3-C13アルコキシカルボニルアルキル基を示し、mは0乃至5の整数を示す。)、及び、スルファモイルC1-C6アルキル基)
で表される化合物、その薬理学上許容される塩、及び、そのプロドラッグである。
(1)R1が、C1-C6アルキル基、ハロゲノC1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、ハロゲノC3-C6シクロアルキル基又はC1-C6アルコキシ基である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
(2)R1が、C3-C6シクロアルキル基、ハロゲノC3-C6シクロアルキル基又はC1-C6アルコキシ基である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
(3)R1が、C3-C6シクロアルキル基又はC1-C6アルコキシ基である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
(4)R1が、シクロプロピル基又はメトキシ基である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
(5)R1が、シクロプロピル基である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
(6)R2が、水素原子又はC2-C7アルカノイル基である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
(7)R2が、水素原子又はアセチル基である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
(8)R2が、水素原子である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
(9)R3が、ヘテロアリール基、又は、<置換基群α>から選択される置換基で1又は2置換されたヘテロアリール基である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
(10)R3が、ヘテロアリール基、又は、<置換基群α>から選択される置換基で1置換されたヘテロアリール基である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
(11)R3が、<置換基群α>から選択される置換基で1置換されたヘテロアリール基である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
(12)R3が、<置換基群α>から選択される置換基で1置換されたヘテロアリール基であり、
<置換基群α>から選択される置換基が、式R5-CO-CHR6-(CH2)m-基(式中、R5は水酸基、アミノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキルアミノ基、ジ(C1-C6アルキル)アミノ基、ヒドロキシアミノ基、C1-C6アルコキシアミノ基、又は、C1-C6アルコキシ基を示し、R6は水素原子を示し、mは0乃至5の整数を示す。)である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
(13)R3が、<置換基群α>から選択される置換基で1置換されたヘテロアリール基であり、
<置換基群α>から選択される置換基が、式R5-CO-CHR6-(CH2)m-基(式中、R5は水酸基、ヒドロキシアミノ基、C1-C6アルコキシアミノ基、又は、C1-C6アルコキシ基を示し、R6は水素原子を示し、mは0乃至5の整数を示す。)である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
(14)R3が、<置換基群α>から選択される置換基で1置換されたヘテロアリール基であり、
<置換基群α>から選択される置換基が、式R5-CO-CHR6-(CH2)m-基(式中、R5は水酸基を示し、R6は水素原子を示し、mは0乃至2の整数を示す。)である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
(15)R3のヘテロアリール基が、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、又は、キノリル基である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
(16)R3のヘテロアリール基が、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、又は、テトラゾリル基である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
(17)R3のヘテロアリール基が、ピラゾリル基、トリアゾリル基、又は、テトラゾリル基である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
(18)R3が、1−(カルボキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル、1−(2−カルボキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル、1−(3−カルボキシプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル、1−(カルボキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−(2−カルボキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−(3−カルボキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−(カルボキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル、1−(2−カルボキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル、1−(3−カルボキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル、1−(4−カルボキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル、1−(カルボキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル、1−(2−カルボキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル、1−(3−カルボキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル、1−(4−カルボキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル、2−(カルボキシメチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル、2−(2−カルボキシエチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル、2−(3−カルボキシプロピル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル、1−(カルボキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル、1−(2−カルボキシエチル)−1H−テトラゾール−5−イル、1−(3−カルボキシプロピル)−1H−テトラゾール−5−イル、1−(4−カルボキシブチル)−1H−テトラゾール−5−イル、2−(カルボキシメチル)−2H−テトラゾール−5−イル、2−(2−カルボキシエチル)−2H−テトラゾール−5−イル、2−(3−カルボキシプロピル)−2H−テトラゾール−5−イル、又は、2−(4−カルボキシブチル)−2H−テトラゾール−5−イルである化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
(19)X1、X2、X3、X4及びX5が独立して水素原子又はハロゲン原子である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
(20)X1及びX2が独立して水素原子又はハロゲン原子であり、
X3、X4及びX5が水素原子である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
(21)X1がハロゲン原子であり、
X2、X3、X4及びX5が水素原子である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
(22)X1が弗素原子であり、
X2、X3、X4及びX5が水素原子である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
(23)nが0もしくは1である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
(24)nが1である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグである。
(25)R1が、C3-C6シクロアルキル基又はC1-C6アルコキシ基であり、
R2が、水素原子又はC2-C7アルカノイル基であり、
R3が、<置換基群α>から選択される置換基で1置換されたヘテロアリール基であり、
<置換基群α>から選択される置換基が、式R5-CO-CHR6-(CH2)m-基(式中、R5は水酸基、ヒドロキシアミノ基、C1-C6アルコキシアミノ基、又は、C1-C6アルコキシ基を示し、R6は水素原子を示し、mは0乃至5の整数を示す。)であり、
R3のヘテロアリール基が、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基であり、
X1及びX2が独立して水素原子又はハロゲン原子であり、
X3、X4及びX5が水素原子であり、
nが0もしくは1である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
(26)R1が、シクロプロピル基又はメトキシ基であり、
R2が、水素原子又はアセチル基であり、
R3が、<置換基群α>から選択される置換基で1置換されたヘテロアリール基であり、
<置換基群α>から選択される置換基が、式R5-CO-CHR6-(CH2)m-基(式中、R5は水酸基、ヒドロキシアミノ基、C1-C6アルコキシアミノ基、又は、C1-C6アルコキシ基を示し、R6は水素原子を示し、mは0乃至5の整数を示す。)であり、
R3のヘテロアリール基が、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基であり、
X1がハロゲン原子であり、
X2、X3、X4及びX5が水素原子であり、
nが1である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
(27)R1が、シクロプロピル基又はメトキシ基であり、
R2が、水素原子であり、
R3が、<置換基群α>から選択される置換基で1置換されたヘテロアリール基であり、
<置換基群α>から選択される置換基が、式R5-CO-CHR6-(CH2)m-基(式中、R5は水酸基を示し、R6は水素原子を示し、mは0乃至2の整数を示す。)であり、
R3のヘテロアリール基が、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基であり、
X1が弗素原子であり、
X2、X3、X4及びX5が水素原子であり、
nが1である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
(28)R1が、シクロプロピル基又はメトキシ基であり、
R2が、水素原子であり、
R3が、1−(カルボキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル、1−(2−カルボキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル、1−(3−カルボキシプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル、1−(カルボキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−(2−カルボキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−(3−カルボキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−(カルボキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル、1−(2−カルボキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル、1−(3−カルボキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル、1−(4−カルボキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル、1−(カルボキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル、1−(2−カルボキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル、1−(3−カルボキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル、1−(4−カルボキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル、2−(カルボキシメチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル、2−(2−カルボキシエチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル、2−(3−カルボキシプロピル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル、1−(カルボキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル、1−(2−カルボキシエチル)−1H−テトラゾール−5−イル、1−(3−カルボキシプロピル)−1H−テトラゾール−5−イル、1−(4−カルボキシブチル)−1H−テトラゾール−5−イル、2−(カルボキシメチル)−2H−テトラゾール−5−イル、2−(2−カルボキシエチル)−2H−テトラゾール−5−イル、2−(3−カルボキシプロピル)−2H−テトラゾール−5−イル、又は、2−(4−カルボキシブチル)−2H−テトラゾール−5−イルであり、
X1が弗素原子であり、
X2、X3、X4及びX5が水素原子であり、
nが1である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグである。
R2は水素原子、C2-C7アルカノイル基、C7-C11アリールカルボニル基、式R4-(CH2)l-CO-基(式中、R4は、C1-C6アルコキシ基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、ジ(C1-C6アルキル)アミノ基、又は、カルボキシ基を示し、lは0乃至4の整数を示す。)、C6-10アリールスルホニル基、C7-C16アルキルアリールスルホニル基、C1-C6アルキルスルファニル基、又は、(アミノ基、カルボキシ基、C1-C6アシルアミノ基、及び、C2-C7アルコキシカルボニル基)よりなる群から選択される置換基で1又は2置換されたC1-C6アルキルスルファニル基を示し、
R3はC6-C10アリール基、<置換基群α’>から選択される置換基で1又は2置換されたC6-C10アリール基、ヘテロアリール基、又は、<置換基群α’>から選択される置換基で1又は2置換されたヘテロアリール基を示し、
X1、X2及びX3は独立して水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、C1-C6アルキル基、ハロゲノC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、又は、ハロゲノC1-C6アルコキシ基を示し、
nは0乃至2の整数を示す。
<置換基群α’>
ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、C1-C6アルキル基、ハロゲノC1-C6アルキル基、ヘテロアリール基で置換されたC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲノC1-C6アルコキシ基、C2-C12アルコキシアルキル基、C2-C7アルカノイル基、C4-C7シクロアルキルカルボニル基、C1-C6アルキルアミノ基、ジ(C1-C6アルキル)アミノ基、C2-C7アルキルカルバモイル基、ジ(C1-C6アルキル)カルバモイル基、式R5-CO-CHR6-(CH2)m-基(式中、R5は水酸基、アミノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキルアミノ基、ジ(C1-C6アルキル)アミノ基、HO-NH-基、又は、C1-C6アルコキシ基を示し、R6は水素原子、C1-C6アルキル基、C2-C7カルボキシアルキル基、又は、C3-C13アルコキシカルボニルアルキル基を示し、mは0乃至5の整数を示す。)、及び、スルファモイルC1-C6アルキル基)
で表される化合物、その薬理学上許容される塩、及び、そのプロドラッグも好ましい。
Ac:アセチル基
Me:メチル基
Et:エチル基
N-AcCys:N-アセチルシステイニル基
Ph:フェニル基
2-Thi :2-チエニル基
3-Thi :3-チエニル基
2-Fur:2-フリル基
3-Fur:3-フリル基
3-Pyza:ピラゾール-3-イル基
4-Pyza:ピラゾール-4-イル基
5-Pyza:ピラゾール-5-イル基
1,3,4-dMePyza:1,3-ジメチルピラゾール-4-イル基
1,3,5-dMePyza:1,3-ジメチルピラゾール-5-イル基
2-Thiz:1,3-チアゾール-2-イル基
4-Thiz:1,3-チアゾール-4-イル基
5-Thiz:1,3-チアゾール-5-イル基
4,2-NH2Thiz:4-アミノ-1,3-チアゾール-2-イル基
2,4-NH2Thiz:2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル基
2,5-NH2Thiz:2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル基
2-Imid:イミダゾール-2-イル基
4-Imid:イミダゾール-4-イル基
5-Imid:イミダゾール-5-イル基
Tez:テトラゾール-5-イル基
4-Triz1:1,2,3-トリアゾール-4-イル基
3-Triz2:1,2,4-トリアゾール-3-イル基
2-Pyr:2-ピリジル基
3-Pyr:3-ピリジル基
4-Pyr:4-ピリジル基
6,2-MePyr:6-メチルピリジン-2-イル基
2-Oxa:1,3-オキサゾール-2-イル基
4-Oxa:1,3-オキサゾール-4-イル基
5-Oxa:1,3-オキサゾール-5-イル基
3-Isox:イソオキサゾール-3-イル基
4-Isox:イソオキサゾール-4-イル基
5-Isox:イソオキサゾール-5-イル基
4-αThiad:1,2,3-チアジアゾール-4-イル基
5-αThiad:1,2,3-チアジアゾール-5-イル基
3-βThiad:1,2,4-チアジアゾール-3-イル基
5-βThiad:1,2,4-チアジアゾール-5-イル基
3-γThiad:1,2,5-チアジアゾール-3-イル基
3-Ind:インドール-3-イル基
3-Quin:3-キノリル基
3-Pyzn:ピリダジン-3-イル基
4-Pyzn:ピリダジン-4-イル基
4-αOxdad:1,2,3-オキサジアゾール-4-イル基
5-αOxdad:1,2,3-オキサジアゾール-5-イル基
3-βOxdad:1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基
5-βOxdad:1,2,4-オキサジアゾール-5-イル基
3-γOxdad:1,2,5-オキサジアゾール-3-イル基
2-Pyrr:ピロール-2-イル基
3-Pyrr:ピロール-3-イル基
2-Pyz:ピラジン-2-イル基
2-Pym:ピリミジン-2-イル基
4-Pym:ピリミジン-4-イル基
5-Pym:ピリミジン-5-イル基
化合物 R2 R3 X1 X2 X3
番号
1-1 H Ph 2-F H H
1-2 Ac Ph 2-F H H
1-3 H Ph 2-F 4-F H
1-4 Ac Ph 2-F 4-F H
1-5 H 2-Thi 2-F H H
1-6 Ac 2-Thi 2-F H H
1-7 H 2-Thi 2-F 4-F H
1-8 Ac 2-Thi 2-F 4-F H
1-9 H 3-Thi 2-F H H
1-10 Ac 3-Thi 2-F H H
1-11 H 3-Thi 2-F 4-F H
1-12 Ac 3-Thi 2-F 4-F H
1-13 H 2-Fur 2-F H H
1-14 Ac 2-Fur 2-F H H
1-15 H 2-Fur 2-F 4-F H
1-16 Ac 2-Fur 2-F 4-F H
1-17 H 3-Fur 2-F H H
1-18 Ac 3-Fur 2-F H H
1-19 H 3-Fur 2-F 4-F H
1-20 Ac 3-Fur 2-F 4-F H
1-21 H 3-Pyza 2-F H H
1-22 Ac 3-Pyza 2-F H H
1-23 H 3-Pyza 2-F 4-F H
1-24 Ac 3-Pyza 2-F 4-F H
1-25 H 4-Pyza 2-F H H
1-26 Ac 4-Pyza 2-F H H
1-27 H 4-Pyza 2-F 4-F H
1-28 Ac 4-Pyza 2-F 4-F H
1-29 H 2-Thiz 2-F H H
1-30 Ac 2-Thiz 2-F H H
1-31 H 2-Thiz 2-F 4-F H
1-32 Ac 2-Thiz 2-F 4-F H
1-33 H 4-Thiz 2-F H H
1-34 Ac 4-Thiz 2-F H H
1-35 H 4-Thiz 2-F 4-F H
1-36 Ac 4-Thiz 2-F 4-F H
1-37 H 5-Thiz 2-F H H
1-38 Ac 5-Thiz 2-F H H
1-39 H 5-Thiz 2-F 4-F H
1-40 Ac 5-Thiz 2-F 4-F H
1-41 H 2-Imid 2-F H H
1-42 Ac 2-Imid 2-F H H
1-43 H 2-Imid 2-F 4-F H
1-44 Ac 2-Imid 2-F 4-F H
1-45 H 4-Imid 2-F H H
1-46 Ac 4-Imid 2-F H H
1-47 H 4-Imid 2-F 4-F H
1-48 Ac 4-Imid 2-F 4-F H
1-49 H 4-Triz1 2-F H H
1-50 Ac 4-Triz1 2-F H H
1-51 H 4-Triz1 2-F 4-F H
1-52 Ac 4-Triz1 2-F 4-F H
1-53 H 3-Triz2 2-F H H
1-54 Ac 3-Triz2 2-F H H
1-55 H 3-Triz2 2-F 4-F H
1-56 Ac 3-Triz2 2-F 4-F H
1-57 H Tez 2-F H H
1-58 Ac Tez 2-F H H
1-59 H Tez 2-F 4-F H
1-60 Ac Tez 2-F 4-F H
1-61 H 2-Pyr 2-F H H
1-62 Ac 2-Pyr 2-F H H
1-63 H 2-Pyr 2-F 4-F H
1-64 Ac 2-Pyr 2-F 4-F H
1-65 H 6,2-MePyr 2-F H H
1-66 Ac 6,2-MePyr 2-F H H
1-67 H 6,2-MePyr 2-F 4-F H
1-68 Ac 6,2-MePyr 2-F 4-F H
1-69 H 3-Pyr 2-F H H
1-70 Ac 3-Pyr 2-F H H
1-71 H 3-Pyr 2-F 4-F H
1-72 Ac 3-Pyr 2-F 4-F H
1-73 H 4-Pyr 2-F H H
1-74 Ac 4-Pyr 2-F H H
1-75 H 4-Pyr 2-F 4-F H
1-76 Ac 4-Pyr 2-F 4-F H
1-77 H 2-Oxa 2-F H H
1-78 Ac 2-Oxa 2-F H H
1-79 H 2-Oxa 2-F 4-F H
1-80 Ac 2-Oxa 2-F 4-F H
1-81 H 4-Oxa 2-F H H
1-82 Ac 4-Oxa 2-F H H
1-83 H 4-Oxa 2-F 4-F H
1-84 Ac 4-Oxa 2-F 4-F H
1-85 H 5-Oxa 2-F H H
1-86 Ac 5-Oxa 2-F H H
1-87 H 5-Oxa 2-F 4-F H
1-88 Ac 5-Oxa 2-F 4-F H
1-89 H 3-Isox 2-F H H
1-90 Ac 3-Isox 2-F H H
1-91 H 3-Isox 2-F 4-F H
1-92 Ac 3-Isox 2-F 4-F H
1-93 H 4-Isox 2-F H H
1-94 Ac 4-Isox 2-F H H
1-95 H 4-Isox 2-F 4-F H
1-96 Ac 4-Isox 2-F 4-F H
1-97 H 5-Isox 2-F H H
1-98 Ac 5-Isox 2-F H H
1-99 H 5-Isox 2-F 4-F H
1-100 Ac 5-Isox 2-F 4-F H
1-101 H 2-Pyz 2-F H H
1-102 Ac 2-Pyz 2-F H H
1-103 H 2-Pyz 2-F 4-F H
1-104 Ac 2-Pyz 2-F 4-F H
1-105 H 2-Pym 2-F H H
1-106 Ac 2-Pym 2-F H H
1-107 H 2-Pym 2-F 4-F H
1-108 Ac 2-Pym 2-F 4-F H
1-109 H 4-Pym 2-F H H
1-110 Ac 4-Pym 2-F H H
1-111 H 4-Pym 2-F 4-F H
1-112 Ac 4-Pym 2-F 4-F H
1-113 H 5-Pym 2-F H H
1-114 Ac 5-Pym 2-F H H
1-115 H 5-Pym 2-F 4-F H
1-116 Ac 5-Pym 2-F 4-F H
1-117 H 3-Pyzn 2-F H H
1-118 Ac 3-Pyzn 2-F H H
1-119 H 3-Pyzn 2-F 4-F H
1-120 Ac 3-Pyzn 2-F 4-F H
1-121 H 4-Pyzn 2-F H H
1-122 Ac 4-Pyzn 2-F H H
1-123 H 4-Pyzn 2-F 4-F H
1-124 Ac 4-Pyzn 2-F 4-F H
1-125 H 4-αThiad 2-F H H
1-126 Ac 4-αThiad 2-F H H
1-127 H 4-αThiad 2-F 4-F H
1-128 Ac 4-αThiad 2-F 4-F H
1-129 H 5-αThiad 2-F H H
1-130 Ac 5-αThiad 2-F H H
1-131 H 5-αThiad 2-F 4-F H
1-132 Ac 5-αThiad 2-F 4-F H
1-133 H 3-βThiad 2-F H H
1-134 Ac 3-βThiad 2-F H H
1-135 H 3-βThiad 2-F 4-F H
1-136 Ac 3-βThiad 2-F 4-F H
1-137 H 5-βThiad 2-F H H
1-138 Ac 5-βThiad 2-F H H
1-139 H 5-βThiad 2-F 4-F H
1-140 Ac 5-βThiad 2-F 4-F H
1-141 H 3-γThiad 2-F H H
1-142 Ac 3-γThiad 2-F H H
1-143 H 3-γThiad 2-F 4-F H
1-144 Ac 3-γThiad 2-F 4-F H
1-145 H 4-αOxdad 2-F H H
1-146 Ac 4-αOxdad 2-F H H
1-147 H 4-αOxdad 2-F 4-F H
1-148 Ac 4-αOxdad 2-F 4-F H
1-149 H 5-αOxdad 2-F H H
1-150 Ac 5-αOxdad 2-F H H
1-151 H 5-αOxdad 2-F 4-F H
1-152 Ac 5-αOxdad 2-F 4-F H
1-153 H 3-βOxdad 2-F H H
1-154 Ac 3-βOxdad 2-F H H
1-155 H 3-βOxdad 2-F 4-F H
1-156 Ac 3-βOxdad 2-F 4-F H
1-157 H 5-βOxdad 2-F H H
1-158 Ac 5-βOxdad 2-F H H
1-159 H 5-βOxdad 2-F 4-F H
1-160 Ac 5-βOxdad 2-F 4-F H
1-161 H 3-γOxdad 2-F H H
1-162 Ac 3-γOxdad 2-F H H
1-163 H 3-γOxdad 2-F 4-F H
1-164 Ac 3-γOxdad 2-F 4-F H
1-165 H 3-Ind 2-F H H
1-166 Ac 3-Ind 2-F H H
1-167 H 3-Ind 2-F 4-F H
1-168 Ac 3-Ind 2-F 4-F H
1-169 H 3-Quin 2-F H H
1-170 Ac 3-Quin 2-F H H
1-171 H 3-Quin 2-F 4-F H
1-172 Ac 3-Quin 2-F 4-F H
1-173 H 1,3,4-dMePyza 2-F H H
1-174 Ac 1,3,4-dMePyza 2-F H H
1-175 H 1,3,4-dMePyza 2-F 4-F H
1-176 Ac 1,3,4-dMePyza 2-F 4-F H
1-177 H 1,3,5-dMePyza 2-F H H
1-178 Ac 1,3,5-dMePyza 2-F H H
1-179 H 1,3,5-dMePyza 2-F 4-F H
1-180 Ac 1,3,5-dMePyza 2-F 4-F H
1-181 H 4-Imid 2-F 5-F H
1-182 Ac 4-Imid 2-F 5-F H
1-183 H 4-Imid 2-F 4-F 5-F
1-184 Ac 4-Imid 2-F 4-F 5-F
1-185 H 4-Imid 2-F 3-F 4-F
1-186 Ac 4-Imid 2-F 3-F 4-F
1-187 Me2CHCO- 4-αThiad 2-F H H
1-188 MeOCH2CO- 4-αThiad 2-F H H
1-189 NH2CH2CO- 4-αThiad 2-F H H
1-190 NMe2CH2CO- 4-αThiad 2-F H H
1-191 N-AcCys- 4-αThiad 2-F H H
1-192 HOOC(CH2)2CO- 4-αThiad 2-F H H
1-193 Ts 4-αThiad 2-F H H
1-194 H 4,2-NH2Thiz 2-F H H
1-195 Ac 4,2-NH2Thiz 2-F H H
1-196 H 4,2-NH2Thiz 2-F 4-F H
1-197 Ac 4,2-NH2Thiz 2-F 4-F H
1-198 H 2,4-NH2Thiz 2-F H H
1-199 Ac 2,4-NH2Thiz 2-F H H
1-200 H 2,4-NH2Thiz 2-F 4-F H
1-201 Ac 2,4-NH2Thiz 2-F 4-F H
1-202 H 2,5-NH2Thiz 2-F H H
1-203 Ac 2,5-NH2Thiz 2-F H H
1-204 H 2,5-NH2Thiz 2-F 4-F H
1-205 Ac 2,5-NH2Thiz 2-F 4-F H
1-206 H 5(3)-(carboxymethyl)-
1H-pyrazole-3(5)-yl 2-F H H
1-207 Ac 5(3)-(carboxymethyl)-
1H-pyrazole-3(5)-yl 2-F H H
1-208 H 5(3)-(ethoxycarbonylmethyl)-
1H-pyrazole-3(5)-yl 2-F H H
1-209 Ac 5(3)-(ethoxycarbonylmethyl)-
1H-pyrazole-3(5)-yl 2-F H H
1-210 H 5-carboxy-1H-1,2,3-triazole-4-yl 2-F H H
1-211 Ac 5-carboxy-1H-1,2,3-triazole-4-yl 2-F H H
1-212 H 5-(ethoxycarbonyl)-
1H-1,2,3-triazole-4-yl 2-F H H
1-213 Ac 5-(ethoxycarbonyl)-
1H-1,2,3-triazole-4-yl 2-F H H
1-214 H 5-carboxy-2-(3-carboxypropyl)-
2H-1,2,3-triazole-4-yl 2-F H H
1-215 Ac 5-carboxy-2-(3-carboxypropyl)-
2H-1,2,3-triazole-4-yl 2-F H H
1-216 H 2-(3-carboxypropyl)-5-(ethoxycarbonyl)-
2H-1,2,3-triazole-4-yl 2-F H H
1-217 Ac 2-(3-carboxypropyl)-5-(ethoxycarbonyl)-
2H-1,2,3-triazole-4-yl 2-F H H
1-218 H 5-(ethoxycarbonyl)-2-[3-(ethoxycarbonyl)
propyl]-2H-1,2,3-triazole-4-yl 2-F H H
1-219 Ac 5-(ethoxycarbonyl)-2-[3-(ethoxycarbonyl)
propyl]-2H-1,2,3-triazole-4-yl 2-F H H
1-220 H 5-carboxy-2-[3-(ethoxycarbonyl)propyl]-
2H-1,2,3-triazole-4-yl 2-F H H
1-221 Ac 5-carboxy-2-[3-(ethoxycarbonyl)propyl]-
2H-1,2,3-triazole-4-yl 2-F H H
なお、表1において、R3におけるピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、及び、テトラゾリル基に関しては、水素原子の位置に関する互変異性体が存在するが、上記例示化合物はそれらの互変異性体すべてを包含する。
(表2)
番号
2-1 H 3-Pyza Me 2-F H H
2-2 Ac 3-Pyza Me 2-F H H
2-3 H 3-Pyza Me 2-F 4-F H
2-4 Ac 3-Pyza Me 2-F 4-F H
2-5 H 3-Pyza Et 2-F H H
2-6 Ac 3-Pyza Et 2-F H H
2-7 H 3-Pyza Et 2-F 4-F H
2-8 Ac 3-Pyza Et 2-F 4-F H
2-9 H 3-Pyza Ac 2-F H H
2-10 Ac 3-Pyza Ac 2-F H H
2-11 H 3-Pyza Ac 2-F 4-F H
2-12 Ac 3-Pyza Ac 2-F 4-F H
2-13 H 3-Pyza -CH2COOH 2-F H H
2-14 Ac 3-Pyza -CH2COOH 2-F H H
2-15 H 3-Pyza -CH2COOH 2-F 4-F H
2-16 Ac 3-Pyza -CH2COOH 2-F 4-F H
2-17 H 3-Pyza -(CH2)2COOH 2-F H H
2-18 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOH 2-F H H
2-19 H 3-Pyza -(CH2)2COOH 2-F 4-F H
2-20 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOH 2-F 4-F H
2-21 H 3-Pyza -(CH2)3COOH 2-F H H
2-22 Ac 3-Pyza -(CH2)3COOH 2-F H H
2-23 H 3-Pyza -(CH2)3COOH 2-F 4-F H
2-24 Ac 3-Pyza -(CH2)3COOH 2-F 4-F H
2-25 H 3-Pyza -(CH2)4COOH 2-F H H
2-26 Ac 3-Pyza -(CH2)4COOH 2-F H H
2-27 H 3-Pyza -(CH2)4COOH 2-F 4-F H
2-28 Ac 3-Pyza -(CH2)4COOH 2-F 4-F H
2-29 H 3-Pyza -CH2COOMe 2-F H H
2-30 Ac 3-Pyza -CH2COOMe 2-F H H
2-31 H 3-Pyza -CH2COOMe 2-F 4-F H
2-32 Ac 3-Pyza -CH2COOMe 2-F 4-F H
2-33 H 3-Pyza -(CH2)2COOMe 2-F H H
2-34 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOMe 2-F H H
2-35 H 3-Pyza -(CH2)2COOMe 2-F 4-F H
2-36 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOMe 2-F 4-F H
2-37 H 3-Pyza -(CH2)3COOMe 2-F H H
2-38 Ac 3-Pyza -(CH2)3COOMe 2-F H H
2-39 H 3-Pyza -(CH2)3COOMe 2-F 4-F H
2-40 Ac 3-Pyza -(CH2)3COOMe 2-F 4-F H
2-41 H 3-Pyza -(CH2)4COOMe 2-F H H
2-42 Ac 3-Pyza -(CH2)4COOMe 2-F H H
2-43 H 3-Pyza -(CH2)4COOMe 2-F 4-F H
2-44 Ac 3-Pyza -(CH2)4COOMe 2-F 4-F H
2-45 H 3-Pyza -CH2COOEt 2-F H H
2-46 Ac 3-Pyza -CH2COOEt 2-F H H
2-47 H 3-Pyza -CH2COOEt 2-F 4-F H
2-48 Ac 3-Pyza -CH2COOEt 2-F 4-F H
2-49 H 3-Pyza -(CH2)2COOEt 2-F H H
2-50 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOEt 2-F H H
2-51 H 3-Pyza -(CH2)2COOEt 2-F 4-F H
2-52 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOEt 2-F 4-F H
2-53 H 3-Pyza -(CH2)3COOEt 2-F H H
2-54 Ac 3-Pyza -(CH2)3COOEt 2-F H H
2-55 H 3-Pyza -(CH2)3COOEt 2-F 4-F H
2-56 Ac 3-Pyza -(CH2)3COOEt 2-F 4-F H
2-57 H 3-Pyza -(CH2)4COOEt 2-F H H
2-58 Ac 3-Pyza -(CH2)4COOEt 2-F H H
2-59 H 3-Pyza -(CH2)4COOEt 2-F 4-F H
2-60 Ac 3-Pyza -(CH2)4COOEt 2-F 4-F H
2-61 H 3-Pyza -CH2COOPr 2-F H H
2-62 Ac 3-Pyza -CH2COOPr 2-F H H
2-63 H 3-Pyza -CH2COOPr 2-F 4-F H
2-64 Ac 3-Pyza -CH2COOPr 2-F 4-F H
2-65 H 3-Pyza -(CH2)2COOPr 2-F H H
2-66 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOPr 2-F H H
2-67 H 3-Pyza -(CH2)2COOPr 2-F 4-F H
2-68 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOPr 2-F 4-F H
2-69 H 3-Pyza -CH2COOBu 2-F H H
2-70 Ac 3-Pyza -CH2COOBu 2-F H H
2-71 H 3-Pyza -CH2COOBu 2-F 4-F H
2-72 Ac 3-Pyza -CH2COOBu 2-F 4-F H
2-73 H 3-Pyza -(CH2)2COOBu 2-F H H
2-74 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOBu 2-F H H
2-75 H 3-Pyza -(CH2)2COOBu 2-F 4-F H
2-76 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOBu 2-F 4-F H
2-77 H 3-Pyza -CH2COOtBu 2-F H H
2-78 Ac 3-Pyza -CH2COOtBu 2-F H H
2-79 H 3-Pyza -CH2COOtBu 2-F 4-F H
2-80 Ac 3-Pyza -CH2COOtBu 2-F 4-F H
2-81 H 3-Pyza -(CH2)2COOtBu 2-F H H
2-82 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOtBu 2-F H H
2-83 H 3-Pyza -(CH2)2COOtBu 2-F 4-F H
2-84 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOtBu 2-F 4-F H
2-85 H 3-Pyza -CH2CONHOH 2-F H H
2-86 Ac 3-Pyza -CH2CONHOH 2-F H H
2-87 H 3-Pyza -CH2CONHOH 2-F 4-F H
2-88 Ac 3-Pyza -CH2CONHOH 2-F 4-F H
2-89 H 3-Pyza -(CH2)2CONHOH 2-F H H
2-90 Ac 3-Pyza -(CH2)2CONHOH 2-F H H
2-91 H 3-Pyza -(CH2)2CONHOH 2-F 4-F H
2-92 Ac 3-Pyza -(CH2)2CONHOH 2-F 4-F H
2-93 H 3-Pyza -(CH2)3CONHOH 2-F H H
2-94 Ac 3-Pyza -(CH2)3CONHOH 2-F H H
2-95 H 3-Pyza -(CH2)3CONHOH 2-F 4-F H
2-96 Ac 3-Pyza -(CH2)3CONHOH 2-F 4-F H
2-97 H 3-Pyza -(CH2)4CONHOH 2-F H H
2-98 Ac 3-Pyza -(CH2)4CONHOH 2-F H H
2-99 H 3-Pyza -(CH2)4CONHOH 2-F 4-F H
2-100 Ac 3-Pyza -(CH2)4CONHOH 2-F 4-F H
2-101 H 3-Pyza -CH2CONH2 2-F H H
2-102 Ac 3-Pyza -CH2CONH2 2-F H H
2-103 H 3-Pyza -CH2CONH2 2-F 4-F H
2-104 Ac 3-Pyza -CH2CONH2 2-F 4-F H
2-105 H 3-Pyza -(CH2)2CONH2 2-F H H
4-106 Ac 3-Pyza -(CH2)2CONH2 2-F H H
2-107 H 3-Pyza -(CH2)2CONH2 2-F 4-F H
2-108 Ac 3-Pyza -(CH2)2CONH2 2-F 4-F H
2-109 H 3-Pyza -CH2CONHMe 2-F H H
2-110 Ac 3-Pyza -CH2CONHMe 2-F H H
2-111 H 3-Pyza -CH2CONHMe 2-F 4-F H
2-112 Ac 3-Pyza -CH2CONHMe 2-F 4-F H
2-113 H 3-Pyza -(CH2)2CONHMe 2-F H H
2-114 Ac 3-Pyza -(CH2)2CONHMe 2-F H H
2-115 H 3-Pyza -(CH2)2CONHMe 2-F 4-F H
2-116 Ac 3-Pyza -(CH2)2CONHMe 2-F 4-F H
2-117 H 3-Pyza -CH2CONMe2 2-F H H
2-118 Ac 3-Pyza -CH2CONMe2 2-F H H
2-119 H 3-Pyza -CH2CONMe2 2-F 4-F H
2-120 Ac 3-Pyza -CH2CONMe2 2-F 4-F H
2-121 H 3-Pyza -(CH2)2CONMe2 2-F H H
2-122 Ac 3-Pyza -(CH2)2CONMe2 2-F H H
2-123 H 3-Pyza -(CH2)2CONMe2 2-F 4-F H
2-124 Ac 3-Pyza -(CH2)2CONMe2 2-F 4-F H
2-125 H 3-Pyza -CH2SO2NH2 2-F H H
2-126 Ac 3-Pyza -CH2SO2NH2 2-F H H
2-127 H 3-Pyza -CH2SO2NH2 2-F 4-F H
2-128 Ac 3-Pyza -CH2SO2NH2 2-F 4-F H
2-129 H 3-Pyza -(CH2)2SO2NH2 2-F H H
2-130 Ac 3-Pyza -(CH2)2SO2NH2 2-F H H
2-131 H 3-Pyza -(CH2)2SO2NH2 2-F 4-F H
2-132 Ac 3-Pyza -(CH2)2SO2NH2 2-F 4-F H
2-133 H 3-Pyza -CH2COEt 2-F H H
2-134 Ac 3-Pyza -CH2COEt 2-F H H
2-135 H 3-Pyza -CH2COEt 2-F 4-F H
2-136 Ac 3-Pyza -CH2COEt 2-F 4-F H
2-137 H 3-Pyza -(CH2)2COEt 2-F H H
2-138 Ac 3-Pyza -(CH2)2COEt 2-F H H
2-139 H 3-Pyza -(CH2)2COEt 2-F 4-F H
2-140 Ac 3-Pyza -(CH2)2COEt 2-F 4-F H
2-141 H 3-Pyza -CH(COOEt)CH2COOEt 2-F H H
2-142 Ac 3-Pyza -CH(COOEt)CH2COOEt 2-F H H
2-143 H 3-Pyza -CH(COOEt)CH2COOEt 2-F 4-F H
2-144 Ac 3-Pyza -CH(COOEt)CH2COOEt 2-F 4-F H
2-145 H 3-Pyza -CH2-(4-Thiz) 2-F H H
2-146 Ac 3-Pyza -CH2-(4-Thiz) 2-F H H
2-147 H 3-Pyza -CH2-(4-Thiz) 2-F 4-F H
2-148 Ac 3-Pyza -CH2-(4-Thiz) 2-F 4-F H
2-149 H 3-Pyza -(CH2)2-(4-Thiz) 2-F H H
2-150 Ac 3-Pyza -(CH2)2-(4-Thiz) 2-F H H
2-151 H 3-Pyza -(CH2)2-(4-Thiz) 2-F 4-F H
2-152 Ac 3-Pyza -(CH2)2-(4-Thiz) 2-F 4-F H
2-153 H 3-Pyza -CH2OH 2-F H H
2-154 Ac 3-Pyza -CH2OH 2-F H H
2-155 H 3-Pyza -CH2OH 2-F 4-F H
2-156 Ac 3-Pyza -CH2OH 2-F 4-F H
2-157 H 3-Pyza -(CH2)2OH 2-F H H
2-158 Ac 3-Pyza -(CH2)2OH 2-F H H
2-159 H 3-Pyza -(CH2)2OH 2-F 4-F H
2-160 Ac 3-Pyza -(CH2)2OH 2-F 4-F H
2-161 H 3-Pyza -CH2OMe 2-F H H
2-162 Ac 3-Pyza -CH2OMe 2-F H H
2-163 H 3-Pyza -CH2OMe 2-F 4-F H
2-164 Ac 3-Pyza -CH2OMe 2-F 4-F H
2-165 H 3-Pyza -(CH2)2OMe 2-F H H
2-166 Ac 3-Pyza -(CH2)2OMe 2-F H H
2-167 H 3-Pyza -(CH2)2OMe 2-F 4-F H
2-168 Ac 3-Pyza -(CH2)2OMe 2-F 4-F H
2-169 H 4-Pyza Me 2-F H H
2-170 Ac 4-Pyza Me 2-F H H
2-171 H 4-Pyza Me 2-F 4-F H
2-172 Ac 4-Pyza Me 2-F 4-F H
2-173 H 4-Pyza Et 2-F H H
2-174 Ac 4-Pyza Et 2-F H H
2-175 H 4-Pyza Et 2-F 4-F H
2-176 Ac 4-Pyza Et 2-F 4-F H
2-177 H 4-Pyza Ac 2-F H H
2-178 Ac 4-Pyza Ac 2-F H H
2-179 H 4-Pyza Ac 2-F 4-F H
2-180 Ac 4-Pyza Ac 2-F 4-F H
2-181 H 4-Pyza -CH2COOH 2-F H H
2-182 Ac 4-Pyza -CH2COOH 2-F H H
2-183 H 4-Pyza -CH2COOH 2-F 4-F H
2-184 Ac 4-Pyza -CH2COOH 2-F 4-F H
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2-196 Ac 4-Pyza -(CH2)4COOH 2-F 4-F H
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2-200 Ac 4-Pyza -CH2COOMe 2-F 4-F H
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2-203 H 4-Pyza -(CH2)2COOMe 2-F 4-F H
2-204 Ac 4-Pyza -(CH2)2COOMe 2-F 4-F H
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2-208 Ac 4-Pyza -(CH2)3COOMe 2-F 4-F H
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2-211 H 4-Pyza -(CH2)4COOMe 2-F 4-F H
2-212 Ac 4-Pyza -(CH2)4COOMe 2-F 4-F H
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2-216 Ac 4-Pyza -CH2COOEt 2-F 4-F H
2-217 H 4-Pyza -(CH2)2COOEt 2-F H H
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2-221 H 4-Pyza -(CH2)3COOEt 2-F H H
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2-224 Ac 4-Pyza -(CH2)3COOEt 2-F 4-F H
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2-240 Ac 4-Pyza -CH2COOBu 2-F 4-F H
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2-243 H 4-Pyza -(CH2)2COOBu 2-F 4-F H
2-244 Ac 4-Pyza -(CH2)2COOBu 2-F 4-F H
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2-252 Ac 4-Pyza -(CH2)2COOtBu 2-F 4-F H
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2-300 Ac 4-Pyza -(CH2)2SO2NH2 2-F 4-F H
2-301 H 4-Pyza -CH2COEt 2-F H H
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2-314 Ac 4-Pyza -CH2-(4-Thiz) 2-F H H
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2-317 H 4-Pyza -(CH2)2-(4-Thiz) 2-F H H
2-318 Ac 4-Pyza -(CH2)2-(4-Thiz) 2-F H H
2-319 H 4-Pyza -(CH2)2-(4-Thiz) 2-F 4-F H
2-320 Ac 4-Pyza -(CH2)2-(4-Thiz) 2-F 4-F H
2-321 H 4-Pyza -CH2OH 2-F H H
2-322 Ac 4-Pyza -CH2OH 2-F H H
2-323 H 4-Pyza -CH2OH 2-F 4-F H
2-324 Ac 4-Pyza -CH2OH 2-F 4-F H
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2-326 Ac 4-Pyza -(CH2)2OH 2-F H H
2-327 H 4-Pyza -(CH2)2OH 2-F 4-F H
2-328 Ac 4-Pyza -(CH2)2OH 2-F 4-F H
2-329 H 4-Pyza -CH2OMe 2-F H H
2-330 Ac 4-Pyza -CH2OMe 2-F H H
2-331 H 4-Pyza -CH2OMe 2-F 4-F H
2-332 Ac 4-Pyza -CH2OMe 2-F 4-F H
2-333 H 4-Pyza -(CH2)2OMe 2-F H H
2-334 Ac 4-Pyza -(CH2)2OMe 2-F H H
2-335 H 4-Pyza -(CH2)2OMe 2-F 4-F H
2-336 Ac 4-Pyza -(CH2)2OMe 2-F 4-F H
2-337 H 5-Pyza Me 2-F H H
2-338 Ac 5-Pyza Me 2-F H H
2-339 H 5-Pyza Me 2-F 4-F H
2-340 Ac 5-Pyza Me 2-F 4-F H
2-341 H 5-Pyza Et 2-F H H
2-342 Ac 5-Pyza Et 2-F H H
2-343 H 5-Pyza Et 2-F 4-F H
2-344 Ac 5-Pyza Et 2-F 4-F H
2-345 H 5-Pyza Ac 2-F H H
2-346 Ac 5-Pyza Ac 2-F H H
2-347 H 5-Pyza Ac 2-F 4-F H
2-348 Ac 5-Pyza Ac 2-F 4-F H
2-349 H 5-Pyza -CH2COOH 2-F H H
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2-351 H 5-Pyza -CH2COOH 2-F 4-F H
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2-360 Ac 5-Pyza -(CH2)3COOH 2-F 4-F H
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2-362 Ac 5-Pyza -(CH2)4COOH 2-F H H
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2-364 Ac 5-Pyza -(CH2)4COOH 2-F 4-F H
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2-368 Ac 5-Pyza -CH2COOMe 2-F 4-F H
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2-370 Ac 5-Pyza -(CH2)2COOMe 2-F H H
2-371 H 5-Pyza -(CH2)2COOMe 2-F 4-F H
2-372 Ac 5-Pyza -(CH2)2COOMe 2-F 4-F H
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2-374 Ac 5-Pyza -(CH2)3COOMe 2-F H H
2-375 H 5-Pyza -(CH2)3COOMe 2-F 4-F H
2-376 Ac 5-Pyza -(CH2)3COOMe 2-F 4-F H
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2-380 Ac 5-Pyza -(CH2)4COOMe 2-F 4-F H
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2-388 Ac 5-Pyza -(CH2)2COOEt 2-F 4-F H
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2-390 Ac 5-Pyza -(CH2)3COOEt 2-F H H
2-391 H 5-Pyza -(CH2)3COOEt 2-F 4-F H
2-392 Ac 5-Pyza -(CH2)3COOEt 2-F 4-F H
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2-394 Ac 5-Pyza -(CH2)4COOEt 2-F H H
2-395 H 5-Pyza -(CH2)4COOEt 2-F 4-F H
2-396 Ac 5-Pyza -(CH2)4COOEt 2-F 4-F H
2-397 H 5-Pyza -CH2COOPr 2-F H H
2-398 Ac 5-Pyza -CH2COOPr 2-F H H
2-399 H 5-Pyza -CH2COOPr 2-F 4-F H
2-400 Ac 5-Pyza -CH2COOPr 2-F 4-F H
2-401 H 5-Pyza -(CH2)2COOPr 2-F H H
2-402 Ac 5-Pyza -(CH2)2COOPr 2-F H H
2-403 H 5-Pyza -(CH2)2COOPr 2-F 4-F H
2-404 Ac 5-Pyza -(CH2)2COOPr 2-F 4-F H
2-405 H 5-Pyza -CH2COOBu 2-F H H
2-406 Ac 5-Pyza -CH2COOBu 2-F H H
2-407 H 5-Pyza -CH2COOBu 2-F 4-F H
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2-410 Ac 5-Pyza -(CH2)2COOBu 2-F H H
2-411 H 5-Pyza -(CH2)2COOBu 2-F 4-F H
2-412 Ac 5-Pyza -(CH2)2COOBu 2-F 4-F H
2-413 H 5-Pyza -CH2COOtBu 2-F H H
2-414 Ac 5-Pyza -CH2COOtBu 2-F H H
2-415 H 5-Pyza -CH2COOtBu 2-F 4-F H
2-416 Ac 5-Pyza -CH2COOtBu 2-F 4-F H
2-417 H 5-Pyza -(CH2)2COOtBu 2-F H H
2-418 Ac 5-Pyza -(CH2)2COOtBu 2-F H H
2-419 H 5-Pyza -(CH2)2COOtBu 2-F 4-F H
2-420 Ac 5-Pyza -(CH2)2COOtBu 2-F 4-F H
2-421 H 5-Pyza -CH2CONHOH 2-F H H
2-422 Ac 5-Pyza -CH2CONHOH 2-F H H
2-423 H 5-Pyza -CH2CONHOH 2-F 4-F H
2-424 Ac 5-Pyza -CH2CONHOH 2-F 4-F H
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2-426 Ac 5-Pyza -(CH2)2CONHOH 2-F H H
2-427 H 5-Pyza -(CH2)2CONHOH 2-F 4-F H
2-428 Ac 5-Pyza -(CH2)2CONHOH 2-F 4-F H
2-429 H 5-Pyza -(CH2)3CONHOH 2-F H H
2-430 Ac 5-Pyza -(CH2)3CONHOH 2-F H H
2-431 H 5-Pyza -(CH2)3CONHOH 2-F 4-F H
2-432 Ac 5-Pyza -(CH2)3CONHOH 2-F 4-F H
2-433 H 5-Pyza -(CH2)4CONHOH 2-F H H
2-434 Ac 5-Pyza -(CH2)4CONHOH 2-F H H
2-435 H 5-Pyza -(CH2)4CONHOH 2-F 4-F H
2-436 Ac 5-Pyza -(CH2)4CONHOH 2-F 4-F H
2-437 H 5-Pyza -CH2CONH2 2-F H H
2-438 Ac 5-Pyza -CH2CONH2 2-F H H
2-439 H 5-Pyza -CH2CONH2 2-F 4-F H
2-440 Ac 5-Pyza -CH2CONH2 2-F 4-F H
2-441 H 5-Pyza -(CH2)2CONH2 2-F H H
2-442 Ac 5-Pyza -(CH2)2CONH2 2-F H H
2-443 H 5-Pyza -(CH2)2CONH2 2-F 4-F H
2-444 Ac 5-Pyza -(CH2)2CONH2 2-F 4-F H
2-445 H 5-Pyza -CH2CONHMe 2-F H H
2-446 Ac 5-Pyza -CH2CONHMe 2-F H H
2-447 H 5-Pyza -CH2CONHMe 2-F 4-F H
2-448 Ac 5-Pyza -CH2CONHMe 2-F 4-F H
2-449 H 5-Pyza -(CH2)2CONHMe 2-F H H
2-450 Ac 5-Pyza -(CH2)2CONHMe 2-F H H
2-451 H 5-Pyza -(CH2)2CONHMe 2-F 4-F H
2-452 Ac 5-Pyza -(CH2)2CONHMe 2-F 4-F H
2-453 H 5-Pyza -CH2CONMe2 2-F H H
2-454 Ac 5-Pyza -CH2CONMe2 2-F H H
2-455 H 5-Pyza -CH2CONMe2 2-F 4-F H
2-456 Ac 5-Pyza -CH2CONMe2 2-F 4-F H
2-457 H 5-Pyza -(CH2)2CONMe2 2-F H H
2-458 Ac 5-Pyza -(CH2)2CONMe2 2-F H H
2-459 H 5-Pyza -(CH2)2CONMe2 2-F 4-F H
2-460 Ac 5-Pyza -(CH2)2CONMe2 2-F 4-F H
2-461 H 5-Pyza -CH2SO2NH2 2-F H H
2-462 Ac 5-Pyza -CH2SO2NH2 2-F H H
2-463 H 5-Pyza -CH2SO2NH2 2-F 4-F H
2-464 Ac 5-Pyza -CH2SO2NH2 2-F 4-F H
2-465 H 5-Pyza -(CH2)2SO2NH2 2-F H H
2-466 Ac 5-Pyza -(CH2)2SO2NH2 2-F H H
2-467 H 5-Pyza -(CH2)2SO2NH2 2-F 4-F H
2-468 Ac 5-Pyza -(CH2)2SO2NH2 2-F 4-F H
2-469 H 5-Pyza -CH2COEt 2-F H H
2-470 Ac 5-Pyza -CH2COEt 2-F H H
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2-480 Ac 5-Pyza -CH(COOEt)CH2COOEt 2-F 4-F H
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2-490 Ac 5-Pyza -CH2OH 2-F H H
2-491 H 5-Pyza -CH2OH 2-F 4-F H
2-492 Ac 5-Pyza -CH2OH 2-F 4-F H
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2-518 Ac 2-Pyrr -(CH2)2COOH 2-F H H
2-519 H 2-Pyrr -(CH2)2COOH 2-F 4-F H
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2-634 Ac 3-Pyrr Me 2-F H H
2-635 H 3-Pyrr Me 2-F 4-F H
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2-637 H 3-Pyrr Et 2-F H H
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2-639 H 3-Pyrr Et 2-F 4-F H
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2-643 H 3-Pyrr -CH2COOH 2-F 4-F H
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2-656 Ac 3-Pyrr -(CH2)4COOH 2-F 4-F H
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2-734 Ac 3-Pyrr -(CH2)2CONH2 2-F H H
2-735 H 3-Pyrr -(CH2)2CONH2 2-F 4-F H
2-736 Ac 3-Pyrr -(CH2)2CONH2 2-F 4-F H
2-737 H 3-Pyrr -CH2CONHMe 2-F H H
2-738 Ac 3-Pyrr -CH2CONHMe 2-F H H
2-739 H 3-Pyrr -CH2CONHMe 2-F 4-F H
2-740 Ac 3-Pyrr -CH2CONHMe 2-F 4-F H
2-741 H 3-Pyrr -(CH2)2CONHMe 2-F H H
2-742 Ac 3-Pyrr -(CH2)2CONHMe 2-F H H
2-743 H 3-Pyrr -(CH2)2CONHMe 2-F 4-F H
2-744 Ac 3-Pyrr -(CH2)2CONHMe 2-F 4-F H
2-745 H 3-Pyrr -CH2CONMe2 2-F H H
2-746 Ac 3-Pyrr -CH2CONMe2 2-F H H
2-747 H 3-Pyrr -CH2CONMe2 2-F 4-F H
2-748 Ac 3-Pyrr -CH2CONMe2 2-F 4-F H
2-749 H 3-Pyrr -(CH2)2CONMe2 2-F H H
2-750 Ac 3-Pyrr -(CH2)2CONMe2 2-F H H
2-751 H 3-Pyrr -(CH2)2CONMe2 2-F 4-F H
2-752 Ac 3-Pyrr -(CH2)2CONMe2 2-F 4-F H
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2-754 Ac 3-Pyrr -CH2SO2NH2 2-F H H
2-755 H 3-Pyrr -CH2SO2NH2 2-F 4-F H
2-756 Ac 3-Pyrr -CH2SO2NH2 2-F 4-F H
2-757 H 3-Pyrr -(CH2)2SO2NH2 2-F H H
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2-760 Ac 3-Pyrr -(CH2)2SO2NH2 2-F 4-F H
2-761 H 2-Imid Me 2-F H H
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2-763 H 2-Imid Me 2-F 4-F H
2-764 Ac 2-Imid Me 2-F 4-F H
2-765 H 2-Imid Et 2-F H H
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2-915 H 4-Imid -CH2COOMe 2-F 4-F H
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2-917 H 4-Imid -(CH2)2COOMe 2-F H H
2-918 Ac 4-Imid -(CH2)2COOMe 2-F H H
2-919 H 4-Imid -(CH2)2COOMe 2-F 4-F H
2-920 Ac 4-Imid -(CH2)2COOMe 2-F 4-F H
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2-924 Ac 4-Imid -(CH2)3COOMe 2-F 4-F H
2-925 H 4-Imid -(CH2)4COOMe 2-F H H
2-926 Ac 4-Imid -(CH2)4COOMe 2-F H H
2-927 H 4-Imid -(CH2)4COOMe 2-F 4-F H
2-928 Ac 4-Imid -(CH2)4COOMe 2-F 4-F H
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2-930 Ac 4-Imid -CH2COOEt 2-F H H
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2-932 Ac 4-Imid -CH2COOEt 2-F 4-F H
2-933 H 4-Imid -(CH2)2COOEt 2-F H H
2-934 Ac 4-Imid -(CH2)2COOEt 2-F H H
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2-936 Ac 4-Imid -(CH2)2COOEt 2-F 4-F H
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2-942 Ac 4-Imid -(CH2)4COOEt 2-F H H
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2-944 Ac 4-Imid -(CH2)4COOEt 2-F 4-F H
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2-946 Ac 4-Imid -CH2COOPr 2-F H H
2-947 H 4-Imid -CH2COOPr 2-F 4-F H
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2-955 H 4-Imid -CH2COOBu 2-F 4-F H
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2-995 H 4-Imid -CH2CONHMe 2-F 4-F H
2-996 Ac 4-Imid -CH2CONHMe 2-F 4-F H
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2-998 Ac 4-Imid -(CH2)2CONHMe 2-F H H
2-999 H 4-Imid -(CH2)2CONHMe 2-F 4-F H
2-1000 Ac 4-Imid -(CH2)2CONHMe 2-F 4-F H
2-1001 H 4-Imid -CH2CONMe2 2-F H H
2-1002 Ac 4-Imid -CH2CONMe2 2-F H H
2-1003 H 4-Imid -CH2CONMe2 2-F 4-F H
2-1004 Ac 4-Imid -CH2CONMe2 2-F 4-F H
2-1005 H 4-Imid -(CH2)2CONMe2 2-F H H
2-1006 Ac 4-Imid -(CH2)2CONMe2 2-F H H
2-1007 H 4-Imid -(CH2)2CONMe2 2-F 4-F H
2-1008 Ac 4-Imid -(CH2)2CONMe2 2-F 4-F H
2-1009 H 4-Imid -CH2SO2NH2 2-F H H
2-1010 Ac 4-Imid -CH2SO2NH2 2-F H H
2-1011 H 4-Imid -CH2SO2NH2 2-F 4-F H
2-1012 Ac 4-Imid -CH2SO2NH2 2-F 4-F H
2-1013 H 4-Imid -(CH2)2SO2NH2 2-F H H
2-1014 Ac 4-Imid -(CH2)2SO2NH2 2-F H H
2-1015 H 4-Imid -(CH2)2SO2NH2 2-F 4-F H
2-1016 Ac 4-Imid -(CH2)2SO2NH2 2-F 4-F H
2-1017 H 5-Imid Me 2-F H H
2-1018 Ac 5-Imid Me 2-F H H
2-1019 H 5-Imid Me 2-F 4-F H
2-1020 Ac 5-Imid Me 2-F 4-F H
2-1021 H 5-Imid Et 2-F H H
2-1022 Ac 5-Imid Et 2-F H H
2-1023 H 5-Imid Et 2-F 4-F H
2-1024 Ac 5-Imid Et 2-F 4-F H
2-1025 H 5-Imid -CH2COOH 2-F H H
2-1026 Ac 5-Imid -CH2COOH 2-F H H
2-1027 H 5-Imid -CH2COOH 2-F 4-F H
2-1028 Ac 5-Imid -CH2COOH 2-F 4-F H
2-1029 H 5-Imid -(CH2)2COOH 2-F H H
2-1030 Ac 5-Imid -(CH2)2COOH 2-F H H
2-1031 H 5-Imid -(CH2)2COOH 2-F 4-F H
2-1032 Ac 5-Imid -(CH2)2COOH 2-F 4-F H
2-1033 H 5-Imid -(CH2)3COOH 2-F H H
2-1034 Ac 5-Imid -(CH2)3COOH 2-F H H
2-1035 H 5-Imid -(CH2)3COOH 2-F 4-F H
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2-1039 H 5-Imid -(CH2)4COOH 2-F 4-F H
2-1040 Ac 5-Imid -(CH2)4COOH 2-F 4-F H
2-1041 H 5-Imid -CH2COOMe 2-F H H
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2-1043 H 5-Imid -CH2COOMe 2-F 4-F H
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2-1096 Ac 5-Imid -(CH2)2COOtBu 2-F 4-F H
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2-1124 Ac 5-Imid -CH2CONHMe 2-F 4-F H
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2-1128 Ac 5-Imid -(CH2)2CONHMe 2-F 4-F H
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2-1140 Ac 5-Imid -CH2SO2NH2 2-F 4-F H
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2-1142 Ac 5-Imid -(CH2)2SO2NH2 2-F H H
2-1143 H 5-Imid -(CH2)2SO2NH2 2-F 4-F H
2-1144 Ac 5-Imid -(CH2)2SO2NH2 2-F 4-F H
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2-1148 Ac 4-αTriz -CH2COOH 2-F 4-F H
2-1149 H 4-αTriz -(CH2)2COOH 2-F H H
2-1150 Ac 4-αTriz -(CH2)2COOH 2-F H H
2-1151 H 4-αTriz -(CH2)2COOH 2-F 4-F H
2-1152 Ac 4-αTriz -(CH2)2COOH 2-F 4-F H
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2-1170 Ac 4-αTriz -(CH2)3COOMe 2-F H H
2-1171 H 4-αTriz -(CH2)3COOMe 2-F 4-F H
2-1172 Ac 4-αTriz -(CH2)3COOMe 2-F 4-F H
2-1173 H 4-αTriz -(CH2)4COOMe 2-F H H
2-1174 Ac 4-αTriz -(CH2)4COOMe 2-F H H
2-1175 H 4-αTriz -(CH2)4COOMe 2-F 4-F H
2-1176 Ac 4-αTriz -(CH2)4COOMe 2-F 4-F H
2-1177 H 4-αTriz -CH2COOEt 2-F H H
2-1178 Ac 4-αTriz -CH2COOEt 2-F H H
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2-1180 Ac 4-αTriz -CH2COOEt 2-F 4-F H
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2-1182 Ac 4-αTriz -(CH2)2COOEt 2-F H H
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2-1184 Ac 4-αTriz -(CH2)2COOEt 2-F 4-F H
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2-1186 Ac 4-αTriz -(CH2)3COOEt 2-F H H
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2-1188 Ac 4-αTriz -(CH2)3COOEt 2-F 4-F H
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2-1190 Ac 4-αTriz -(CH2)4COOEt 2-F H H
2-1191 H 4-αTriz -(CH2)4COOEt 2-F 4-F H
2-1192 Ac 4-αTriz -(CH2)4COOEt 2-F 4-F H
2-1193 H 4-αTriz -CH2CONHOH 2-F H H
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2-1196 Ac 4-αTriz -CH2CONHOH 2-F 4-F H
2-1197 H 4-αTriz -(CH2)2CONHOH 2-F H H
2-1198 Ac 4-αTriz -(CH2)2CONHOH 2-F H H
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2-1200 Ac 4-αTriz -(CH2)2CONHOH 2-F 4-F H
2-1201 H 4-αTriz -(CH2)3CONHOH 2-F H H
2-1202 Ac 4-αTriz -(CH2)3CONHOH 2-F H H
2-1203 H 4-αTriz -(CH2)3CONHOH 2-F 4-F H
2-1204 Ac 4-αTriz -(CH2)3CONHOH 2-F 4-F H
2-1205 H 4-αTriz -(CH2)4CONHOH 2-F H H
2-1206 Ac 4-αTriz -(CH2)4CONHOH 2-F H H
2-1207 H 4-αTriz -(CH2)4CONHOH 2-F 4-F H
2-1208 Ac 4-αTriz -(CH2)4CONHOH 2-F 4-F H
2-1209 H 5-αTriz -CH2COOH 2-F H H
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2-1211 H 5-αTriz -CH2COOH 2-F 4-F H
2-1212 Ac 5-αTriz -CH2COOH 2-F 4-F H
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2-1215 H 5-αTriz -(CH2)2COOH 2-F 4-F H
2-1216 Ac 5-αTriz -(CH2)2COOH 2-F 4-F H
2-1217 H 5-αTriz -(CH2)3COOH 2-F H H
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2-1220 Ac 5-αTriz -(CH2)3COOH 2-F 4-F H
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2-1223 H 5-αTriz -(CH2)4COOH 2-F 4-F H
2-1224 Ac 5-αTriz -(CH2)4COOH 2-F 4-F H
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2-1227 H 5-αTriz -CH2COOMe 2-F 4-F H
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2-1230 Ac 5-αTriz -(CH2)2COOMe 2-F H H
2-1231 H 5-αTriz -(CH2)2COOMe 2-F 4-F H
2-1232 Ac 5-αTriz -(CH2)2COOMe 2-F 4-F H
2-1233 H 5-αTriz -(CH2)3COOMe 2-F H H
2-1234 Ac 5-αTriz -(CH2)3COOMe 2-F H H
2-1235 H 5-αTriz -(CH2)3COOMe 2-F 4-F H
2-1236 Ac 5-αTriz -(CH2)3COOMe 2-F 4-F H
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2-1240 Ac 5-αTriz -(CH2)4COOMe 2-F 4-F H
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2-1242 Ac 5-αTriz -CH2COOEt 2-F H H
2-1243 H 5-αTriz -CH2COOEt 2-F 4-F H
2-1244 Ac 5-αTriz -CH2COOEt 2-F 4-F H
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2-1248 Ac 5-αTriz -(CH2)2COOEt 2-F 4-F H
2-1249 H 5-αTriz -(CH2)3COOEt 2-F H H
2-1250 Ac 5-αTriz -(CH2)3COOEt 2-F H H
2-1251 H 5-αTriz -(CH2)3COOEt 2-F 4-F H
2-1252 Ac 5-αTriz -(CH2)3COOEt 2-F 4-F H
2-1253 H 5-αTriz -(CH2)4COOEt 2-F H H
2-1254 Ac 5-αTriz -(CH2)4COOEt 2-F H H
2-1255 H 5-αTriz -(CH2)4COOEt 2-F 4-F H
2-1256 Ac 5-αTriz -(CH2)4COOEt 2-F 4-F H
2-1257 H 5-αTriz -CH2CONHOH 2-F H H
2-1258 Ac 5-αTriz -CH2CONHOH 2-F H H
2-1259 H 5-αTriz -CH2CONHOH 2-F 4-F H
2-1260 Ac 5-αTriz -CH2CONHOH 2-F 4-F H
2-1261 H 5-αTriz -(CH2)2CONHOH 2-F H H
2-1262 Ac 5-αTriz -(CH2)2CONHOH 2-F H H
2-1263 H 5-αTriz -(CH2)2CONHOH 2-F 4-F H
2-1264 Ac 5-αTriz -(CH2)2CONHOH 2-F 4-F H
2-1265 H 5-αTriz -(CH2)3CONHOH 2-F H H
2-1266 Ac 5-αTriz -(CH2)3CONHOH 2-F H H
2-1267 H 5-αTriz -(CH2)3CONHOH 2-F 4-F H
2-1268 Ac 5-αTriz -(CH2)3CONHOH 2-F 4-F H
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2-1270 Ac 5-αTriz -(CH2)4CONHOH 2-F H H
2-1271 H 5-αTriz -(CH2)4CONHOH 2-F 4-F H
2-1272 Ac 5-αTriz -(CH2)4CONHOH 2-F 4-F H
2-1273 H 3-βTriz -CH2COOH 2-F H H
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2-1275 H 3-βTriz -CH2COOH 2-F 4-F H
2-1276 Ac 3-βTriz -CH2COOH 2-F 4-F H
2-1277 H 3-βTriz -(CH2)2COOH 2-F H H
2-1278 Ac 3-βTriz -(CH2)2COOH 2-F H H
2-1279 H 3-βTriz -(CH2)2COOH 2-F 4-F H
2-1280 Ac 3-βTriz -(CH2)2COOH 2-F 4-F H
2-1281 H 3-βTriz -(CH2)3COOH 2-F H H
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2-1283 H 3-βTriz -(CH2)3COOH 2-F 4-F H
2-1284 Ac 3-βTriz -(CH2)3COOH 2-F 4-F H
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2-1286 Ac 3-βTriz -(CH2)4COOH 2-F H H
2-1287 H 3-βTriz -(CH2)4COOH 2-F 4-F H
2-1288 Ac 3-βTriz -(CH2)4COOH 2-F 4-F H
2-1289 H 3-βTriz -CH2COOMe 2-F H H
2-1290 Ac 3-βTriz -CH2COOMe 2-F H H
2-1291 H 3-βTriz -CH2COOMe 2-F 4-F H
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2-1298 Ac 3-βTriz -(CH2)3COOMe 2-F H H
2-1299 H 3-βTriz -(CH2)3COOMe 2-F 4-F H
2-1300 Ac 3-βTriz -(CH2)3COOMe 2-F 4-F H
2-1301 H 3-βTriz -(CH2)4COOMe 2-F H H
2-1302 Ac 3-βTriz -(CH2)4COOMe 2-F H H
2-1303 H 3-βTriz -(CH2)4COOMe 2-F 4-F H
2-1304 Ac 3-βTriz -(CH2)4COOMe 2-F 4-F H
2-1305 H 3-βTriz -CH2COOEt 2-F H H
2-1306 Ac 3-βTriz -CH2COOEt 2-F H H
2-1307 H 3-βTriz -CH2COOEt 2-F 4-F H
2-1308 Ac 3-βTriz -CH2COOEt 2-F 4-F H
2-1309 H 3-βTriz -(CH2)2COOEt 2-F H H
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2-1311 H 3-βTriz -(CH2)2COOEt 2-F 4-F H
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2-1313 H 3-βTriz -(CH2)3COOEt 2-F H H
2-1314 Ac 3-βTriz -(CH2)3COOEt 2-F H H
2-1315 H 3-βTriz -(CH2)3COOEt 2-F 4-F H
2-1316 Ac 3-βTriz -(CH2)3COOEt 2-F 4-F H
2-1317 H 3-βTriz -(CH2)4COOEt 2-F H H
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2-1320 Ac 3-βTriz -(CH2)4COOEt 2-F 4-F H
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2-1336 Ac 3-βTriz -(CH2)4CONHOH 2-F 4-F H
2-1337 H 5-βTriz -CH2COOH 2-F H H
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2-1356 Ac 5-βTriz -CH2COOMe 2-F 4-F H
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2-1378 Ac 5-βTriz -(CH2)3COOEt 2-F H H
2-1379 H 5-βTriz -(CH2)3COOEt 2-F 4-F H
2-1380 Ac 5-βTriz -(CH2)3COOEt 2-F 4-F H
2-1381 H 5-βTriz -(CH2)4COOEt 2-F H H
2-1382 Ac 5-βTriz -(CH2)4COOEt 2-F H H
2-1383 H 5-βTriz -(CH2)4COOEt 2-F 4-F H
2-1384 Ac 5-βTriz -(CH2)4COOEt 2-F 4-F H
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2-1388 Ac 5-βTriz -CH2CONHOH 2-F 4-F H
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2-1390 Ac 5-βTriz -(CH2)2CONHOH 2-F H H
2-1391 H 5-βTriz -(CH2)2CONHOH 2-F 4-F H
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2-1396 Ac 5-βTriz -(CH2)3CONHOH 2-F 4-F H
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2-1398 Ac 5-βTriz -(CH2)4CONHOH 2-F H H
2-1399 H 5-βTriz -(CH2)4CONHOH 2-F 4-F H
2-1400 Ac 5-βTriz -(CH2)4CONHOH 2-F 4-F H
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2-1406 Ac 3-γTriz -(CH2)2COOH 2-F H H
2-1407 H 3-γTriz -(CH2)2COOH 2-F 4-F H
2-1408 Ac 3-γTriz -(CH2)2COOH 2-F 4-F H
2-1409 H 3-γTriz -(CH2)3COOH 2-F H H
2-1410 Ac 3-γTriz -(CH2)3COOH 2-F H H
2-1411 H 3-γTriz -(CH2)3COOH 2-F 4-F H
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2-1415 H 3-γTriz -(CH2)4COOH 2-F 4-F H
2-1416 Ac 3-γTriz -(CH2)4COOH 2-F 4-F H
2-1417 H 3-γTriz -CH2COOMe 2-F H H
2-1418 Ac 3-γTriz -CH2COOMe 2-F H H
2-1419 H 3-γTriz -CH2COOMe 2-F 4-F H
2-1420 Ac 3-γTriz -CH2COOMe 2-F 4-F H
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2-1427 H 3-γTriz -(CH2)3COOMe 2-F 4-F H
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2-1430 Ac 3-γTriz -(CH2)4COOMe 2-F H H
2-1431 H 3-γTriz -(CH2)4COOMe 2-F 4-F H
2-1432 Ac 3-γTriz -(CH2)4COOMe 2-F 4-F H
2-1433 H 3-γTriz -CH2COOEt 2-F H H
2-1434 Ac 3-γTriz -CH2COOEt 2-F H H
2-1435 H 3-γTriz -CH2COOEt 2-F 4-F H
2-1436 Ac 3-γTriz -CH2COOEt 2-F 4-F H
2-1437 H 3-γTriz -(CH2)2COOEt 2-F H H
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2-1457 H 3-γTriz -(CH2)3CONHOH 2-F H H
2-1458 Ac 3-γTriz -(CH2)3CONHOH 2-F H H
2-1459 H 3-γTriz -(CH2)3CONHOH 2-F 4-F H
2-1460 Ac 3-γTriz -(CH2)3CONHOH 2-F 4-F H
2-1461 H 3-γTriz -(CH2)4CONHOH 2-F H H
2-1462 Ac 3-γTriz -(CH2)4CONHOH 2-F H H
2-1463 H 3-γTriz -(CH2)4CONHOH 2-F 4-F H
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2-1470 Ac 2-δTriz -(CH2)2COOH 2-F H H
2-1471 H 2-δTriz -(CH2)2COOH 2-F 4-F H
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2-1486 Ac 2-δTriz -(CH2)2COOMe 2-F H H
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2-1491 H 2-δTriz -(CH2)3COOMe 2-F 4-F H
2-1492 Ac 2-δTriz -(CH2)3COOMe 2-F 4-F H
2-1493 H 2-δTriz -(CH2)4COOMe 2-F H H
2-1494 Ac 2-δTriz -(CH2)4COOMe 2-F H H
2-1495 H 2-δTriz -(CH2)4COOMe 2-F 4-F H
2-1496 Ac 2-δTriz -(CH2)4COOMe 2-F 4-F H
2-1497 H 2-δTriz -CH2COOEt 2-F H H
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2-1500 Ac 2-δTriz -CH2COOEt 2-F 4-F H
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2-1507 H 2-δTriz -(CH2)3COOEt 2-F 4-F H
2-1508 Ac 2-δTriz -(CH2)3COOEt 2-F 4-F H
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2-1510 Ac 2-δTriz -(CH2)4COOEt 2-F H H
2-1511 H 2-δTriz -(CH2)4COOEt 2-F 4-F H
2-1512 Ac 2-δTriz -(CH2)4COOEt 2-F 4-F H
2-1513 H 2-δTriz -CH2CONHOH 2-F H H
2-1514 Ac 2-δTriz -CH2CONHOH 2-F H H
2-1515 H 2-δTriz -CH2CONHOH 2-F 4-F H
2-1516 Ac 2-δTriz -CH2CONHOH 2-F 4-F H
2-1517 H 2-δTriz -(CH2)2CONHOH 2-F H H
2-1518 Ac 2-δTriz -(CH2)2CONHOH 2-F H H
2-1519 H 2-δTriz -(CH2)2CONHOH 2-F 4-F H
2-1520 Ac 2-δTriz -(CH2)2CONHOH 2-F 4-F H
2-1521 H 2-δTriz -(CH2)3CONHOH 2-F H H
2-1522 Ac 2-δTriz -(CH2)3CONHOH 2-F H H
2-1523 H 2-δTriz -(CH2)3CONHOH 2-F 4-F H
2-1524 Ac 2-δTriz -(CH2)3CONHOH 2-F 4-F H
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2-1528 Ac 2-δTriz -(CH2)4CONHOH 2-F 4-F H
2-1529 H Tez1 -CH2COOH 2-F H H
2-1530 Ac Tez1 -CH2COOH 2-F H H
2-1531 H Tez1 -CH2COOH 2-F 4-F H
2-1532 Ac Tez1 -CH2COOH 2-F 4-F H
2-1533 H Tez1 -(CH2)2COOH 2-F H H
2-1534 Ac Tez1 -(CH2)2COOH 2-F H H
2-1535 H Tez1 -(CH2)2COOH 2-F 4-F H
2-1536 Ac Tez1 -(CH2)2COOH 2-F 4-F H
2-1537 H Tez1 -(CH2)3COOH 2-F H H
2-1538 Ac Tez1 -(CH2)3COOH 2-F H H
2-1539 H Tez1 -(CH2)3COOH 2-F 4-F H
2-1540 Ac Tez1 -(CH2)3COOH 2-F 4-F H
2-1541 H Tez1 -(CH2)4COOH 2-F H H
2-1542 Ac Tez1 -(CH2)4COOH 2-F H H
2-1543 H Tez1 -(CH2)4COOH 2-F 4-F H
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2-1545 H Tez1 -CH2COOMe 2-F H H
2-1546 Ac Tez1 -CH2COOMe 2-F H H
2-1547 H Tez1 -CH2COOMe 2-F 4-F H
2-1548 Ac Tez1 -CH2COOMe 2-F 4-F H
2-1549 H Tez1 -(CH2)2COOMe 2-F H H
2-1550 Ac Tez1 -(CH2)2COOMe 2-F H H
2-1551 H Tez1 -(CH2)2COOMe 2-F 4-F H
2-1552 Ac Tez1 -(CH2)2COOMe 2-F 4-F H
2-1553 H Tez1 -(CH2)3COOMe 2-F H H
2-1554 Ac Tez1 -(CH2)3COOMe 2-F H H
2-1555 H Tez1 -(CH2)3COOMe 2-F 4-F H
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2-1573 H Tez1 -(CH2)4COOEt 2-F H H
2-1574 Ac Tez1 -(CH2)4COOEt 2-F H H
2-1575 H Tez1 -(CH2)4COOEt 2-F 4-F H
2-1576 Ac Tez1 -(CH2)4COOEt 2-F 4-F H
2-1577 H Tez1 -CH2CONHOH 2-F H H
2-1578 Ac Tez1 -CH2CONHOH 2-F H H
2-1579 H Tez1 -CH2CONHOH 2-F 4-F H
2-1580 Ac Tez1 -CH2CONHOH 2-F 4-F H
2-1581 H Tez1 -(CH2)2CONHOH 2-F H H
2-1582 Ac Tez1 -(CH2)2CONHOH 2-F H H
2-1583 H Tez1 -(CH2)2CONHOH 2-F 4-F H
2-1584 Ac Tez1 -(CH2)2CONHOH 2-F 4-F H
2-1585 H Tez1 -(CH2)3CONHOH 2-F H H
2-1586 Ac Tez1 -(CH2)3CONHOH 2-F H H
2-1587 H Tez1 -(CH2)3CONHOH 2-F 4-F H
2-1588 Ac Tez1 -(CH2)3CONHOH 2-F 4-F H
2-1589 H Tez1 -(CH2)4CONHOH 2-F H H
2-1590 Ac Tez1 -(CH2)4CONHOH 2-F H H
2-1591 H Tez1 -(CH2)4CONHOH 2-F 4-F H
2-1592 Ac Tez1 -(CH2)4CONHOH 2-F 4-F H
2-1593 H Tez2 -CH2COOH 2-F H H
2-1594 Ac Tez2 -CH2COOH 2-F H H
2-1595 H Tez2 -CH2COOH 2-F 4-F H
2-1596 Ac Tez2 -CH2COOH 2-F 4-F H
2-1597 H Tez2 -(CH2)2COOH 2-F H H
2-1598 Ac Tez2 -(CH2)2COOH 2-F H H
2-1599 H Tez2 -(CH2)2COOH 2-F 4-F H
2-1600 Ac Tez2 -(CH2)2COOH 2-F 4-F H
2-1601 H Tez2 -(CH2)3COOH 2-F H H
2-1602 Ac Tez2 -(CH2)3COOH 2-F H H
2-1603 H Tez2 -(CH2)3COOH 2-F 4-F H
2-1604 Ac Tez2 -(CH2)3COOH 2-F 4-F H
2-1605 H Tez2 -(CH2)4COOH 2-F H H
2-1606 Ac Tez2 -(CH2)4COOH 2-F H H
2-1607 H Tez2 -(CH2)4COOH 2-F 4-F H
2-1608 Ac Tez2 -(CH2)4COOH 2-F 4-F H
2-1609 H Tez2 -CH2COOMe 2-F H H
2-1610 Ac Tez2 -CH2COOMe 2-F H H
2-1611 H Tez2 -CH2COOMe 2-F 4-F H
2-1612 Ac Tez2 -CH2COOMe 2-F 4-F H
2-1613 H Tez2 -(CH2)2COOMe 2-F H H
2-1614 Ac Tez2 -(CH2)2COOMe 2-F H H
2-1615 H Tez2 -(CH2)2COOMe 2-F 4-F H
2-1616 Ac Tez2 -(CH2)2COOMe 2-F 4-F H
2-1617 H Tez2 -(CH2)3COOMe 2-F H H
2-1618 Ac Tez2 -(CH2)3COOMe 2-F H H
2-1619 H Tez2 -(CH2)3COOMe 2-F 4-F H
2-1620 Ac Tez2 -(CH2)3COOMe 2-F 4-F H
2-1621 H Tez2 -(CH2)4COOMe 2-F H H
2-1622 Ac Tez2 -(CH2)4COOMe 2-F H H
2-1623 H Tez2 -(CH2)4COOMe 2-F 4-F H
2-1624 Ac Tez2 -(CH2)4COOMe 2-F 4-F H
2-1625 H Tez2 -CH2COOEt 2-F H H
2-1626 Ac Tez2 -CH2COOEt 2-F H H
2-1627 H Tez2 -CH2COOEt 2-F 4-F H
2-1628 Ac Tez2 -CH2COOEt 2-F 4-F H
2-1629 H Tez2 -(CH2)2COOEt 2-F H H
2-1630 Ac Tez2 -(CH2)2COOEt 2-F H H
2-1631 H Tez2 -(CH2)2COOEt 2-F 4-F H
2-1632 Ac Tez2 -(CH2)2COOEt 2-F 4-F H
2-1633 H Tez2 -(CH2)3COOEt 2-F H H
2-1634 Ac Tez2 -(CH2)3COOEt 2-F H H
2-1635 H Tez2 -(CH2)3COOEt 2-F 4-F H
2-1636 Ac Tez2 -(CH2)3COOEt 2-F 4-F H
2-1637 H Tez2 -(CH2)4COOEt 2-F H H
2-1638 Ac Tez2 -(CH2)4COOEt 2-F H H
2-1639 H Tez2 -(CH2)4COOEt 2-F 4-F H
2-1640 Ac Tez2 -(CH2)4COOEt 2-F 4-F H
2-1641 H Tez2 -CH2CONHOH 2-F H H
2-1642 Ac Tez2 -CH2CONHOH 2-F H H
2-1643 H Tez2 -CH2CONHOH 2-F 4-F H
2-1644 Ac Tez2 -CH2CONHOH 2-F 4-F H
2-1645 H Tez2 -(CH2)2CONHOH 2-F H H
2-1646 Ac Tez2 -(CH2)2CONHOH 2-F H H
2-1647 H Tez2 -(CH2)2CONHOH 2-F 4-F H
2-1648 Ac Tez2 -(CH2)2CONHOH 2-F 4-F H
2-1649 H Tez2 -(CH2)3CONHOH 2-F H H
2-1650 Ac Tez2 -(CH2)3CONHOH 2-F H H
2-1651 H Tez2 -(CH2)3CONHOH 2-F 4-F H
2-1652 Ac Tez2 -(CH2)3CONHOH 2-F 4-F H
2-1653 H Tez2 -(CH2)4CONHOH 2-F H H
2-1654 Ac Tez2 -(CH2)4CONHOH 2-F H H
2-1655 H Tez2 -(CH2)4CONHOH 2-F 4-F H
2-1656 Ac Tez2 -(CH2)4CONHOH 2-F 4-F H
2-1657 H 3-Pyza -CH2NH2 2-F H H
2-1658 Ac 3-Pyza -CH2NH2 2-F H H
2-1659 H 3-Pyza -CH2NH2 2-F 4-F H
2-1660 Ac 3-Pyza -CH2NH2 2-F 4-F H
2-1661 H 3-Pyza -(CH2)2NH2 2-F H H
2-1662 Ac 3-Pyza -(CH2)2NH2 2-F H H
2-1663 H 3-Pyza -(CH2)2NH2 2-F 4-F H
2-1664 Ac 3-Pyza -(CH2)2NH2 2-F 4-F H
2-1665 H 3-Pyza -CH2CONHOMe 2-F H H
2-1666 Ac 3-Pyza -CH2CONHOMe 2-F H H
2-1667 H 3-Pyza -CH2CONHOMe 2-F 4-F H
2-1668 Ac 3-Pyza -CH2CONHOMe 2-F 4-F H
2-1669 H 3-Pyza -(CH2)2CONHOMe 2-F H H
2-1670 Ac 3-Pyza -(CH2)2CONHOMe 2-F H H
2-1671 H 3-Pyza -(CH2)2CONHOMe 2-F 4-F H
2-1672 Ac 3-Pyza -(CH2)2CONHOMe 2-F 4-F H
2-1673 H 3-Pyza -CH2-Tez 2-F H H
2-1674 Ac 3-Pyza -CH2-Tez 2-F H H
2-1675 H 3-Pyza -CH2-Tez 2-F 4-F H
2-1676 Ac 3-Pyza -CH2-Tez 2-F 4-F H
2-1677 H 3-Pyza -CH2-2-Pyr 2-F H H
2-1678 Ac 3-Pyza -CH2-2-Pyr 2-F H H
2-1679 H 3-Pyza -CH2-2-Pyr 2-F 4-F H
2-1680 Ac 3-Pyza -CH2-2-Pyr 2-F 4-F H
2-1681 H 4-αTriz -CH2CONHOMe 2-F H H
2-1682 Ac 4-αTriz -CH2CONHOMe 2-F H H
2-1683 H 4-αTriz -CH2CONHOMe 2-F 4-F H
2-1684 Ac 4-αTriz -CH2CONHOMe 2-F 4-F H
2-1685 H 4-αTriz -(CH2)2CONHOMe 2-F H H
2-1686 Ac 4-αTriz -(CH2)2CONHOMe 2-F H H
2-1687 H 4-αTriz -(CH2)2CONHOMe 2-F 4-F H
2-1688 Ac 4-αTriz -(CH2)2CONHOMe 2-F 4-F H
2-1689 H 4-αTriz -(CH2)3CONHOMe 2-F H H
2-1690 Ac 4-αTriz -(CH2)3CONHOMe 2-F H H
2-1691 H 4-αTriz -(CH2)3CONHOMe 2-F 4-F H
2-1692 Ac 4-αTriz -(CH2)3CONHOMe 2-F 4-F H
2-1693 H 4-αTriz -(CH2)4CONHOMe 2-F H H
2-1694 Ac 4-αTriz -(CH2)4CONHOMe 2-F H H
2-1695 H 4-αTriz -(CH2)4CONHOMe 2-F 4-F H
2-1696 Ac 4-αTriz -(CH2)4CONHOMe 2-F 4-F H
2-1697 H 4-αTriz -CH2CONHOEt 2-F H H
2-1698 Ac 4-αTriz -CH2CONHOEt 2-F H H
2-1699 H 4-αTriz -CH2CONHOEt 2-F 4-F H
2-1700 Ac 4-αTriz -CH2CONHOEt 2-F 4-F H
2-1701 H 4-αTriz -(CH2)2CONHOEt 2-F H H
2-1702 Ac 4-αTriz -(CH2)2CONHOEt 2-F H H
2-1703 H 4-αTriz -(CH2)2CONHOEt 2-F 4-F H
2-1704 Ac 4-αTriz -(CH2)2CONHOEt 2-F 4-F H
2-1705 H 4-αTriz -(CH2)3CONHOEt 2-F H H
2-1706 Ac 4-αTriz -(CH2)3CONHOEt 2-F H H
2-1707 H 4-αTriz -(CH2)3CONHOEt 2-F 4-F H
2-1708 Ac 4-αTriz -(CH2)3CONHOEt 2-F 4-F H
2-1709 H 5-αTriz -CH2CONHOMe 2-F H H
2-1710 Ac 5-αTriz -CH2CONHOMe 2-F H H
2-1711 H 5-αTriz -CH2CONHOMe 2-F 4-F H
2-1712 Ac 5-αTriz -CH2CONHOMe 2-F 4-F H
2-1713 H 5-αTriz -(CH2)2CONHOMe 2-F H H
2-1714 Ac 5-αTriz -(CH2)2CONHOMe 2-F H H
2-1715 H 5-αTriz -(CH2)2CONHOMe 2-F 4-F H
2-1716 Ac 5-αTriz -(CH2)2CONHOMe 2-F 4-F H
2-1717 H 5-αTriz -(CH2)3CONHOMe 2-F H H
2-1718 Ac 5-αTriz -(CH2)3CONHOMe 2-F H H
2-1719 H 5-αTriz -(CH2)3CONHOMe 2-F 4-F H
2-1720 Ac 5-αTriz -(CH2)3CONHOMe 2-F 4-F H
2-1721 H 5-αTriz -(CH2)4CONHOMe 2-F H H
2-1722 Ac 5-αTriz -(CH2)4CONHOMe 2-F H H
2-1723 H 5-αTriz -(CH2)4CONHOMe 2-F 4-F H
2-1724 Ac 5-αTriz -(CH2)4CONHOMe 2-F 4-F H
2-1725 H 3-Pyza H 2-Cl H H
2-1726 Ac 3-Pyza H 2-Cl H H
2-1727 H 3-Pyza Ac 2-Cl H H
2-1728 Ac 3-Pyza Ac 2-Cl H H
2-1729 H 3-Pyza -CH2COOH 2-Cl H H
2-1730 Ac 3-Pyza -CH2COOH 2-Cl H H
2-1731 H 3-Pyza -(CH2)2COOH 2-Cl H H
2-1732 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOH 2-Cl H H
2-1733 H 3-Pyza -(CH2)3COOH 2-Cl H H
2-1734 Ac 3-Pyza -(CH2)3COOH 2-Cl H H
2-1735 H 3-Pyza -(CH2)4COOH 2-Cl H H
2-1736 Ac 3-Pyza -(CH2)4COOH 2-Cl H H
2-1737 H 3-Pyza -CH2COOMe 2-Cl H H
2-1738 Ac 3-Pyza -CH2COOMe 2-Cl H H
2-1739 H 3-Pyza -(CH2)2COOMe 2-Cl H H
2-1740 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOMe 2-Cl H H
2-1741 H 3-Pyza -CH2COOEt 2-Cl H H
2-1742 Ac 3-Pyza -CH2COOEt 2-Cl H H
2-1743 H 3-Pyza -(CH2)2COOEt 2-Cl H H
2-1744 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOEt 2-Cl H H
2-1745 H 4-Pyza -CH2COOH 2-Cl H H
2-1746 Ac 4-Pyza -CH2COOH 2-Cl H H
2-1747 H 4-Pyza -(CH2)2COOH 2-Cl H H
2-1748 Ac 4-Pyza -(CH2)2COOH 2-Cl H H
2-1749 H 4-Pyza -(CH2)3COOH 2-Cl H H
2-1750 Ac 4-Pyza -(CH2)3COOH 2-Cl H H
2-1751 H 4-Pyza -(CH2)4COOH 2-Cl H H
2-1752 Ac 4-Pyza -(CH2)4COOH 2-Cl H H
2-1753 H 5-Pyza -CH2COOMe 2-Cl H H
2-1754 Ac 5-Pyza -CH2COOMe 2-Cl H H
2-1755 H 5-Pyza -(CH2)2COOMe 2-Cl H H
2-1756 Ac 5-Pyza -(CH2)2COOMe 2-Cl H H
2-1757 H 5-Pyza -CH2COOEt 2-Cl H H
2-1758 Ac 5-Pyza -CH2COOEt 2-Cl H H
2-1759 H 5-Pyza -(CH2)2COOEt 2-Cl H H
2-1760 Ac 5-Pyza -(CH2)2COOEt 2-Cl H H
2-1761 H 5-Pyza -CH2COOH 2-Cl H H
2-1762 Ac 5-Pyza -CH2COOH 2-Cl H H
2-1763 H 5-Pyza -(CH2)2COOH 2-Cl H H
2-1764 Ac 5-Pyza -(CH2)2COOH 2-Cl H H
2-1765 H 5-Pyza -(CH2)3COOH 2-Cl H H
2-1766 Ac 5-Pyza -(CH2)3COOH 2-Cl H H
2-1767 H 5-Pyza -(CH2)4COOH 2-Cl H H
2-1768 Ac 5-Pyza -(CH2)4COOH 2-Cl H H
2-1769 H 4-αTriz H 2-Cl H H
2-1770 Ac 4-αTriz H 2-Cl H H
2-1771 H 4-αTriz Ac 2-Cl H H
2-1772 Ac 4-αTriz Ac 2-Cl H H
2-1773 H 4-αTriz -CH2COOH 2-Cl H H
2-1774 Ac 4-αTriz -CH2COOH 2-Cl H H
2-1775 H 4-αTriz -(CH2)2COOH 2-Cl H H
2-1776 Ac 4-αTriz -(CH2)2COOH 2-Cl H H
2-1777 H 4-αTriz -(CH2)3COOH 2-Cl H H
2-1778 Ac 4-αTriz -(CH2)3COOH 2-Cl H H
2-1779 H 4-αTriz -(CH2)4COOH 2-Cl H H
2-1780 Ac 4-αTriz -(CH2)4COOH 2-Cl H H
2-1781 H 4-αTriz -CH2COOMe 2-Cl H H
2-1782 Ac 4-αTriz -CH2COOMe 2-Cl H H
2-1783 H 4-αTriz -(CH2)2COOMe 2-Cl H H
2-1784 Ac 4-αTriz -(CH2)2COOMe 2-Cl H H
2-1785 H 4-αTriz -(CH2)3COOMe 2-Cl H H
2-1786 Ac 4-αTriz -(CH2)3COOMe 2-Cl H H
2-1787 H 4-αTriz -(CH2)4COOMe 2-Cl H H
2-1788 Ac 4-αTriz -(CH2)4COOMe 2-Cl H H
2-1789 H 4-αTriz -CH2COOEt 2-Cl H H
2-1790 Ac 4-αTriz -CH2COOEt 2-Cl H H
2-1791 H 4-αTriz -(CH2)2COOEt 2-Cl H H
2-1792 Ac 4-αTriz -(CH2)2COOEt 2-Cl H H
2-1793 H 4-αTriz -(CH2)3COOEt 2-Cl H H
2-1794 Ac 4-αTriz -(CH2)3COOEt 2-Cl H H
2-1795 H 4-αTriz -(CH2)4COOEt 2-Cl H H
2-1796 Ac 4-αTriz -(CH2)4COOEt 2-Cl H H
2-1797 H 5-αTriz Ac 2-Cl H H
2-1798 Ac 5-αTriz Ac 2-Cl H H
2-1799 H 5-αTriz -CH2COOH 2-Cl H H
2-1800 Ac 5-αTriz -CH2COOH 2-Cl H H
2-1801 H 5-αTriz -(CH2)2COOH 2-Cl H H
2-1802 Ac 5-αTriz -(CH2)2COOH 2-Cl H H
2-1803 H 5-αTriz -(CH2)3COOH 2-Cl H H
2-1804 Ac 5-αTriz -(CH2)3COOH 2-Cl H H
2-1805 H 5-αTriz -(CH2)4COOH 2-Cl H H
2-1806 Ac 5-αTriz -(CH2)4COOH 2-Cl H H
2-1807 H 5-αTriz -CH2COOMe 2-Cl H H
2-1808 Ac 5-αTriz -CH2COOMe 2-Cl H H
2-1809 H 5-αTriz -(CH2)2COOMe 2-Cl H H
2-1810 Ac 5-αTriz -(CH2)2COOMe 2-Cl H H
2-1811 H 5-αTriz -(CH2)3COOMe 2-Cl H H
2-1812 Ac 5-αTriz -(CH2)3COOMe 2-Cl H H
2-1813 H 5-αTriz -(CH2)4COOMe 2-Cl H H
2-1814 Ac 5-αTriz -(CH2)4COOMe 2-Cl H H
2-1815 H 5-αTriz -CH2COOEt 2-Cl H H
2-1816 Ac 5-αTriz -CH2COOEt 2-Cl H H
2-1817 H 5-αTriz -(CH2)2COOEt 2-Cl H H
2-1818 Ac 5-αTriz -(CH2)2COOEt 2-Cl H H
2-1819 H 5-αTriz -(CH2)3COOEt 2-Cl H H
2-1820 Ac 5-αTriz -(CH2)3COOEt 2-Cl H H
2-1821 H 5-αTriz -(CH2)4COOEt 2-Cl H H
2-1822 Ac 5-αTriz -(CH2)4COOEt 2-Cl H H
2-1823 H Tez1 -CH2COOH 2-Cl H H
2-1824 Ac Tez1 -CH2COOH 2-Cl H H
2-1825 H Tez1 -(CH2)2COOH 2-Cl H H
2-1826 Ac Tez1 -(CH2)2COOH 2-Cl H H
2-1827 H Tez1 -(CH2)3COOH 2-Cl H H
2-1828 Ac Tez1 -(CH2)3COOH 2-Cl H H
2-1829 H Tez1 -(CH2)4COOH 2-Cl H H
2-1830 Ac Tez1 -(CH2)4COOH 2-Cl H H
2-1831 H Tez2 -CH2COOH 2-Cl H H
2-1832 Ac Tez2 -CH2COOH 2-Cl H H
2-1833 H Tez2 -(CH2)2COOH 2-Cl H H
2-1834 Ac Tez2 -(CH2)2COOH 2-Cl H H
2-1835 H Tez2 -(CH2)3COOH 2-Cl H H
2-1836 Ac Tez2 -(CH2)3COOH 2-Cl H H
2-1837 H Tez2 -(CH2)4COOH 2-Cl H H
2-1838 Ac Tez2 -(CH2)4COOH 2-Cl H H
化合物 R1 R2 R3 X1 X2 X3
番号
3-1 cPn H 3-Pyza 2-F H H
3-2 cPn Ac 3-Pyza 2-F H H
3-3 cPn H 2-Thiz 2-F H H
3-4 cPn Ac 2-Thiz 2-F H H
3-5 cHx H 3-Pyza 2-F H H
3-6 cHx Ac 3-Pyza 2-F H H
3-7 cHx H 2-Thiz 2-F H H
3-8 cHx Ac 2-Thiz 2-F H H
3-9 OMe H 3-Pyza 2-F H H
3-10 OMe Ac 3-Pyza 2-F H H
3-11 OMe H 2-Thiz 2-F H H
3-12 OMe Ac 2-Thiz 2-F H H
3-13 OMe H 3-Pyza 2-Cl H H
3-14 OMe Ac 3-Pyza 2-Cl H H
(表4)
番号
4-1 H 3-Pyza H 2-F H H
4-2 Ac 3-Pyza H 2-F H H
4-3 H 3-Pyza Ac 2-F H H
4-4 Ac 3-Pyza Ac 2-F H H
4-5 H 3-Pyza -CH2COOH 2-F H H
4-6 Ac 3-Pyza -CH2COOH 2-F H H
4-7 H 3-Pyza -(CH2)2COOH 2-F H H
4-8 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOH 2-F H H
4-9 H 3-Pyza -CH2COOMe 2-F H H
4-10 Ac 3-Pyza -CH2COOMe 2-F H H
4-11 H 3-Pyza -(CH2)2COOMe 2-F H H
4-12 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOMe 2-F H H
4-13 H 3-Pyza -CH2COOEt 2-F H H
4-14 Ac 3-Pyza -CH2COOEt 2-F H H
4-15 H 3-Pyza -(CH2)2COOEt 2-F H H
4-16 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOEt 2-F H H
4-17 H 4-Pyza H 2-F H H
4-18 Ac 4-Pyza H 2-F H H
4-19 H 4-Pyza Ac 2-F H H
4-20 Ac 4-Pyza Ac 2-F H H
4-21 H 4-Pyza -CH2COOH 2-F H H
4-22 Ac 4-Pyza -CH2COOH 2-F H H
4-23 H 4-Pyza -(CH2)2COOH 2-F H H
4-24 Ac 4-Pyza -(CH2)2COOH 2-F H H
4-25 H 4-Pyza -CH2COOMe 2-F H H
4-26 Ac 4-Pyza -CH2COOMe 2-F H H
4-27 H 4-Pyza -(CH2)2COOMe 2-F H H
4-28 Ac 4-Pyza -(CH2)2COOMe 2-F H H
4-29 H 4-Pyza -CH2COOEt 2-F H H
4-30 Ac 4-Pyza -CH2COOEt 2-F H H
4-31 H 4-Pyza -(CH2)2COOEt 2-F H H
4-32 Ac 4-Pyza -(CH2)2COOEt 2-F H H
4-33 H 5-Pyza H 2-F H H
4-34 Ac 5-Pyza H 2-F H H
4-35 H 5-Pyza Ac 2-F H H
4-36 Ac 5-Pyza Ac 2-F H H
4-37 H 5-Pyza -CH2COOH 2-F H H
4-38 Ac 5-Pyza -CH2COOH 2-F H H
4-39 H 5-Pyza -(CH2)2COOH 2-F H H
4-40 Ac 5-Pyza -(CH2)2COOH 2-F H H
4-41 H 5-Pyza -CH2COOMe 2-F H H
4-42 Ac 5-Pyza -CH2COOMe 2-F H H
4-43 H 5-Pyza -(CH2)2COOMe 2-F H H
4-44 Ac 5-Pyza -(CH2)2COOMe 2-F H H
4-45 H 5-Pyza -CH2COOEt 2-F H H
4-46 Ac 5-Pyza -CH2COOEt 2-F H H
4-47 H 5-Pyza -(CH2)2COOEt 2-F H H
4-48 Ac 5-Pyza -(CH2)2COOEt 2-F H H
4-49 H 2-Imid H 2-F H H
4-50 Ac 2-Imid H 2-F H H
4-51 H 2-Imid -CH2COOH 2-F H H
4-52 Ac 2-Imid -CH2COOH 2-F H H
4-53 H 2-Imid -(CH2)2COOH 2-F H H
4-54 Ac 2-Imid -(CH2)2COOH 2-F H H
4-55 H 2-Imid -CH2COOMe 2-F H H
4-56 Ac 2-Imid -CH2COOMe 2-F H H
4-57 H 2-Imid -(CH2)2COOMe 2-F H H
4-58 Ac 2-Imid -(CH2)2COOMe 2-F H H
4-59 H 2-Imid -CH2COOEt 2-F H H
4-60 Ac 2-Imid -CH2COOEt 2-F H H
4-61 H 2-Imid -(CH2)2COOEt 2-F H H
4-62 Ac 2-Imid -(CH2)2COOEt 2-F H H
4-63 H 4-Imid H 2-F H H
4-64 Ac 4-Imid H 2-F H H
4-65 H 4-Imid -CH2COOH 2-F H H
4-66 Ac 4-Imid -CH2COOH 2-F H H
4-67 H 4-Imid -(CH2)2COOH 2-F H H
4-68 Ac 4-Imid -(CH2)2COOH 2-F H H
4-69 H 4-Imid -CH2COOMe 2-F H H
4-70 Ac 4-Imid -CH2COOMe 2-F H H
4-71 H 4-Imid -(CH2)2COOMe 2-F H H
4-72 Ac 4-Imid -(CH2)2COOMe 2-F H H
4-73 H 4-Imid -CH2COOEt 2-F H H
4-74 Ac 4-Imid -CH2COOEt 2-F H H
4-75 H 4-Imid -(CH2)2COOEt 2-F H H
4-76 Ac 4-Imid -(CH2)2COOEt 2-F H H
4-77 H 5-Imid H 2-F H H
4-78 Ac 5-Imid H 2-F H H
4-79 H 5-Imid -CH2COOH 2-F H H
4-80 Ac 5-Imid -CH2COOH 2-F H H
4-81 H 5-Imid -(CH2)2COOH 2-F H H
4-82 Ac 5-Imid -(CH2)2COOH 2-F H H
4-83 H 5-Imid -CH2COOMe 2-F H H
4-84 Ac 5-Imid -CH2COOMe 2-F H H
4-85 H 5-Imid -(CH2)2COOMe 2-F H H
4-86 Ac 5-Imid -(CH2)2COOMe 2-F H H
4-87 H 5-Imid -CH2COOEt 2-F H H
4-88 Ac 5-Imid -CH2COOEt 2-F H H
4-89 H 5-Imid -(CH2)2COOEt 2-F H H
4-90 Ac 5-Imid -(CH2)2COOEt 2-F H H
4-91 H 4-αTriz H 2-F H H
4-92 Ac 4-αTriz H 2-F H H
4-93 H 4-αTriz H 2-F 4-F H
4-94 Ac 4-αTriz H 2-F 4-F H
4-95 H 4-αTriz Ac 2-F H H
4-96 Ac 4-αTriz Ac 2-F H H
4-97 H 4-αTriz -CH2COOH 2-F H H
4-98 Ac 4-αTriz -CH2COOH 2-F H H
4-99 H 4-αTriz -CH2COOH 2-F 4-F H
4-100 Ac 4-αTriz -CH2COOH 2-F 4-F H
4-101 H 4-αTriz -(CH2)2COOH 2-F H H
4-102 Ac 4-αTriz -(CH2)2COOH 2-F H H
4-103 H 4-αTriz -(CH2)2COOH 2-F 4-F H
4-104 Ac 4-αTriz -(CH2)2COOH 2-F 4-F H
4-105 H 4-αTriz -CH2COOMe 2-F H H
4-106 Ac 4-αTriz -CH2COOMe 2-F H H
4-107 H 4-αTriz -CH2COOMe 2-F 4-F H
4-108 Ac 4-αTriz -CH2COOMe 2-F 4-F H
4-109 H 4-αTriz -(CH2)2COOMe 2-F H H
4-110 Ac 4-αTriz -(CH2)2COOMe 2-F H H
4-111 H 4-αTriz -(CH2)2COOMe 2-F 4-F H
4-112 Ac 4-αTriz -(CH2)2COOMe 2-F 4-F H
4-113 H 4-αTriz -CH2COOEt 2-F H H
4-114 Ac 4-αTriz -CH2COOEt 2-F H H
4-115 H 4-αTriz -CH2COOEt 2-F 4-F H
4-116 Ac 4-αTriz -CH2COOEt 2-F 4-F H
4-117 H 4-αTriz -(CH2)2COOEt 2-F H H
4-118 Ac 4-αTriz -(CH2)2COOEt 2-F H H
4-119 H 4-αTriz -(CH2)2COOEt 2-F 4-F H
4-120 Ac 4-αTriz -(CH2)2COOEt 2-F 4-F H
4-121 H 4-αTriz -CH2CONHOH 2-F H H
4-122 Ac 4-αTriz -CH2CONHOH 2-F H H
4-123 H 4-αTriz -(CH2)2CONHOH 2-F H H
4-124 Ac 4-αTriz -(CH2)2CONHOH 2-F H H
4-125 H 4-αTriz -CH2CONHOMe 2-F H H
4-126 Ac 4-αTriz -CH2CONHOMe 2-F H H
4-127 H 4-αTriz -(CH2)2CONHOMe 2-F H H
4-128 Ac 4-αTriz -(CH2)2CONHOMe 2-F H H
4-129 H 5-αTriz H 2-F H H
4-130 Ac 5-αTriz H 2-F H H
4-131 H 5-αTriz H 2-F 4-F H
4-132 Ac 5-αTriz H 2-F 4-F H
4-133 H 5-αTriz Ac 2-F H H
4-134 Ac 5-αTriz Ac 2-F H H
4-135 H 5-αTriz -CH2COOH 2-F H H
4-136 Ac 5-αTriz -CH2COOH 2-F H H
4-137 H 5-αTriz -CH2COOH 2-F 4-F H
4-138 Ac 5-αTriz -CH2COOH 2-F 4-F H
4-139 H 5-αTriz -(CH2)2COOH 2-F H H
4-140 Ac 5-αTriz -(CH2)2COOH 2-F H H
4-141 H 5-αTriz -(CH2)2COOH 2-F 4-F H
4-142 Ac 5-αTriz -(CH2)2COOH 2-F 4-F H
4-143 H 5-αTriz -CH2COOMe 2-F H H
4-144 Ac 5-αTriz -CH2COOMe 2-F H H
4-145 H 5-αTriz -CH2COOMe 2-F 4-F H
4-146 Ac 5-αTriz -CH2COOMe 2-F 4-F H
4-147 H 5-αTriz -(CH2)2COOMe 2-F H H
4-148 Ac 5-αTriz -(CH2)2COOMe 2-F H H
4-149 H 5-αTriz -(CH2)2COOMe 2-F 4-F H
4-150 Ac 5-αTriz -(CH2)2COOMe 2-F 4-F H
4-151 H 5-αTriz -CH2COOEt 2-F H H
4-152 Ac 5-αTriz -CH2COOEt 2-F H H
4-153 H 5-αTriz -CH2COOEt 2-F 4-F H
4-154 Ac 5-αTriz -CH2COOEt 2-F 4-F H
4-155 H 5-αTriz -(CH2)2COOEt 2-F H H
4-156 Ac 5-αTriz -(CH2)2COOEt 2-F H H
4-157 H 5-αTriz -(CH2)2COOEt 2-F 4-F H
4-158 Ac 5-αTriz -(CH2)2COOEt 2-F 4-F H
4-159 H 5-αTriz -CH2CONHOH 2-F H H
4-160 Ac 5-αTriz -CH2CONHOH 2-F H H
4-161 H 5-αTriz -(CH2)2CONHOH 2-F H H
4-162 Ac 5-αTriz -(CH2)2CONHOH 2-F H H
4-163 H 5-αTriz -(CH2)3CONHOH 2-F H H
4-164 Ac 5-αTriz -(CH2)3CONHOH 2-F H H
4-165 H 5-αTriz -CH2CONHOMe 2-F H H
4-166 Ac 5-αTriz -CH2CONHOMe 2-F H H
4-167 H 5-αTriz -(CH2)2CONHOMe 2-F H H
4-168 Ac 5-αTriz -(CH2)2CONHOMe 2-F H H
4-169 H Tez1 H 2-F H H
4-170 Ac Tez1 H 2-F H H
4-171 H Tez1 -CH2COOH 2-F H H
4-172 Ac Tez1 -CH2COOH 2-F H H
4-173 H Tez1 -(CH2)2COOH 2-F H H
4-174 Ac Tez1 -(CH2)2COOH 2-F H H
4-175 H Tez1 -CH2COOMe 2-F H H
4-176 Ac Tez1 -CH2COOMe 2-F H H
4-177 H Tez1 -(CH2)2COOMe 2-F H H
4-178 Ac Tez1 -(CH2)2COOMe 2-F H H
4-179 H Tez1 -CH2COOEt 2-F H H
4-180 Ac Tez1 -CH2COOEt 2-F H H
4-181 H Tez1 -(CH2)2COOEt 2-F H H
4-182 Ac Tez1 -(CH2)2COOEt 2-F H H
4-183 H Tez2 H 2-F H H
4-184 Ac Tez2 H 2-F H H
4-185 H Tez2 -CH2COOH 2-F H H
4-186 Ac Tez2 -CH2COOH 2-F H H
4-187 H Tez2 -(CH2)2COOH 2-F H H
4-188 Ac Tez2 -(CH2)2COOH 2-F H H
4-189 H Tez2 -CH2COOMe 2-F H H
4-190 Ac Tez2 -CH2COOMe 2-F H H
4-191 H Tez2 -(CH2)2COOMe 2-F H H
4-192 Ac Tez2 -(CH2)2COOMe 2-F H H
4-193 H Tez2 -CH2COOEt 2-F H H
4-194 Ac Tez2 -CH2COOEt 2-F H H
4-195 H Tez2 -(CH2)2COOEt 2-F H H
4-196 Ac Tez2 -(CH2)2COOEt 2-F H H
(表5)
番号
5-1 H 3-Pyza H 2-F H H -OMe
5-2 Ac 3-Pyza H 2-F H H -OMe
5-3 H 3-Pyza Ac 2-F H H -OMe
5-4 Ac 3-Pyza Ac 2-F H H -OMe
5-5 H 3-Pyza -CH2COOH 2-F H H -OMe
5-6 Ac 3-Pyza -CH2COOH 2-F H H -OMe
5-7 H 3-Pyza -(CH2)2COOH 2-F H H -OMe
5-8 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOH 2-F H H -OMe
5-9 H 3-Pyza -(CH2)3COOH 2-F H H -OMe
5-10 Ac 3-Pyza -(CH2)3COOH 2-F H H -OMe
5-11 H 3-Pyza -(CH2)4COOH 2-F H H -OMe
5-12 Ac 3-Pyza -(CH2)4COOH 2-F H H -OMe
5-13 H 3-Pyza -CH2COOMe 2-F H H -OMe
5-14 Ac 3-Pyza -CH2COOMe 2-F H H -OMe
5-15 H 3-Pyza -(CH2)2COOMe 2-F H H -OMe
5-16 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOMe 2-F H H -OMe
5-17 H 3-Pyza -CH2COOEt 2-F H H -OMe
5-18 Ac 3-Pyza -CH2COOEt 2-F H H -OMe
5-19 H 3-Pyza -(CH2)2COOEt 2-F H H -OMe
5-20 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOEt 2-F H H -OMe
5-21 H 4-Pyza -CH2COOH 2-F H H -OMe
5-22 Ac 4-Pyza -CH2COOH 2-F H H -OMe
5-23 H 4-Pyza -(CH2)2COOH 2-F H H -OMe
5-24 Ac 4-Pyza -(CH2)2COOH 2-F H H -OMe
5-25 H 4-Pyza -(CH2)3COOH 2-F H H -OMe
5-26 Ac 4-Pyza -(CH2)3COOH 2-F H H -OMe
5-27 H 4-Pyza -(CH2)4COOH 2-F H H -OMe
5-28 Ac 4-Pyza -(CH2)4COOH 2-F H H -OMe
5-29 H 5-Pyza -CH2COOH 2-F H H -OMe
5-30 Ac 5-Pyza -CH2COOH 2-F H H -OMe
5-31 H 5-Pyza -(CH2)2COOH 2-F H H -OMe
5-32 Ac 5-Pyza -(CH2)2COOH 2-F H H -OMe
5-33 H 5-Pyza -(CH2)3COOH 2-F H H -OMe
5-34 Ac 5-Pyza -(CH2)3COOH 2-F H H -OMe
5-35 H 5-Pyza -(CH2)4COOH 2-F H H -OMe
5-36 Ac 5-Pyza -(CH2)4COOH 2-F H H -OMe
5-37 H 4-αTriz H 2-F H H -OMe
5-38 Ac 4-αTriz H 2-F H H -OMe
5-39 H 4-αTriz Ac 2-F H H -OMe
5-40 Ac 4-αTriz Ac 2-F H H -OMe
5-41 H 4-αTriz -CH2COOH 2-F H H -OMe
5-42 Ac 4-αTriz -CH2COOH 2-F H H -OMe
5-43 H 4-αTriz -(CH2)2COOH 2-F H H -OMe
5-44 Ac 4-αTriz -(CH2)2COOH 2-F H H -OMe
5-45 H 4-αTriz -(CH2)3COOH 2-F H H -OMe
5-46 Ac 4-αTriz -(CH2)3COOH 2-F H H -OMe
5-47 H 4-αTriz -(CH2)4COOH 2-F H H -OMe
5-48 Ac 4-αTriz -(CH2)4COOH 2-F H H -OMe
5-49 H 4-αTriz -CH2COOMe 2-F H H -OMe
5-50 Ac 4-αTriz -CH2COOMe 2-F H H -OMe
5-51 H 4-αTriz -(CH2)2COOMe 2-F H H -OMe
5-52 Ac 4-αTriz -(CH2)2COOMe 2-F H H -OMe
5-53 H 4-αTriz -(CH2)3COOMe 2-F H H -OMe
5-54 Ac 4-αTriz -(CH2)3COOMe 2-F H H -OMe
5-55 H 4-αTriz -(CH2)4COOMe 2-F H H -OMe
5-56 Ac 4-αTriz -(CH2)4COOMe 2-F H H -OMe
5-57 H 4-αTriz -CH2COOEt 2-F H H -OMe
5-58 Ac 4-αTriz -CH2COOEt 2-F H H -OMe
5-59 H 4-αTriz -(CH2)2COOEt 2-F H H -OMe
5-60 Ac 4-αTriz -(CH2)2COOEt 2-F H H -OMe
5-61 H 4-αTriz -(CH2)3COOEt 2-F H H -OMe
5-62 Ac 4-αTriz -(CH2)3COOEt 2-F H H -OMe
5-63 H 4-αTriz -(CH2)4COOEt 2-F H H -OMe
5-64 Ac 4-αTriz -(CH2)4COOEt 2-F H H -OMe
5-65 H 5-αTriz H 2-F H H -OMe
5-66 Ac 5-αTriz H 2-F H H -OMe
5-67 H 5-αTriz Ac 2-F H H -OMe
5-68 Ac 5-αTriz Ac 2-F H H -OMe
5-69 H 5-αTriz -CH2COOH 2-F H H -OMe
5-70 Ac 5-αTriz -CH2COOH 2-F H H -OMe
5-71 H 5-αTriz -(CH2)2COOH 2-F H H -OMe
5-72 Ac 5-αTriz -(CH2)2COOH 2-F H H -OMe
5-73 H 5-αTriz -(CH2)3COOH 2-F H H -OMe
5-74 Ac 5-αTriz -(CH2)3COOH 2-F H H -OMe
5-75 H 5-αTriz -(CH2)4COOH 2-F H H -OMe
5-76 Ac 5-αTriz -(CH2)4COOH 2-F H H -OMe
5-77 H 5-αTriz -CH2COOMe 2-F H H -OMe
5-78 Ac 5-αTriz -CH2COOMe 2-F H H -OMe
5-79 H 5-αTriz -(CH2)2COOMe 2-F H H -OMe
5-80 Ac 5-αTriz -(CH2)2COOMe 2-F H H -OMe
5-81 H 5-αTriz -(CH2)3COOMe 2-F H H -OMe
5-82 Ac 5-αTriz -(CH2)3COOMe 2-F H H -OMe
5-83 H 5-αTriz -(CH2)4COOMe 2-F H H -OMe
5-84 Ac 5-αTriz -(CH2)4COOMe 2-F H H -OMe
5-85 H 5-αTriz -CH2COOEt 2-F H H -OMe
5-86 Ac 5-αTriz -CH2COOEt 2-F H H -OMe
5-87 H 5-αTriz -(CH2)2COOEt 2-F H H -OMe
5-88 Ac 5-αTriz -(CH2)2COOEt 2-F H H -OMe
5-89 H 5-αTriz -(CH2)3COOEt 2-F H H -OMe
5-90 Ac 5-αTriz -(CH2)3COOEt 2-F H H -OMe
5-91 H 5-αTriz -(CH2)4COOEt 2-F H H -OMe
5-92 Ac 5-αTriz -(CH2)4COOEt 2-F H H -OMe
5-93 H Tez1 -CH2COOH 2-F H H -OMe
5-94 Ac Tez1 -CH2COOH 2-F H H -OMe
5-95 H Tez1 -(CH2)2COOH 2-F H H -OMe
5-96 Ac Tez1 -(CH2)2COOH 2-F H H -OMe
5-97 H Tez1 -(CH2)3COOH 2-F H H -OMe
5-98 Ac Tez1 -(CH2)3COOH 2-F H H -OMe
5-99 H Tez1 -(CH2)4COOH 2-F H H -OMe
5-100 Ac Tez1 -(CH2)4COOH 2-F H H -OMe
5-101 H Tez2 -CH2COOH 2-F H H -OMe
5-102 Ac Tez2 -CH2COOH 2-F H H -OMe
5-103 H Tez2 -(CH2)2COOH 2-F H H -OMe
5-104 Ac Tez2 -(CH2)2COOH 2-F H H -OMe
5-105 H Tez2 -(CH2)3COOH 2-F H H -OMe
5-106 Ac Tez2 -(CH2)3COOH 2-F H H -OMe
5-107 H Tez2 -(CH2)4COOH 2-F H H -OMe
5-108 Ac Tez2 -(CH2)4COOH 2-F H H -OMe
(表6)
番号
6-1 H 3-Pyza H 2-F H H
6-2 Ac 3-Pyza H 2-F H H
6-3 H 3-Pyza Ac 2-F H H
6-4 Ac 3-Pyza Ac 2-F H H
6-5 H 3-Pyza -CH2COOH 2-F H H
6-6 Ac 3-Pyza -CH2COOH 2-F H H
6-7 H 3-Pyza -(CH2)2COOH 2-F H H
6-8 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOH 2-F H H
6-9 H 3-Pyza -(CH2)3COOH 2-F H H
6-10 Ac 3-Pyza -(CH2)3COOH 2-F H H
6-11 H 3-Pyza -(CH2)4COOH 2-F H H
6-12 Ac 3-Pyza -(CH2)4COOH 2-F H H
6-13 H 3-Pyza -CH2COOMe 2-F H H
6-14 Ac 3-Pyza -CH2COOMe 2-F H H
6-15 H 3-Pyza -(CH2)2COOMe 2-F H H
6-16 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOMe 2-F H H
6-17 H 3-Pyza -CH2COOEt 2-F H H
6-18 Ac 3-Pyza -CH2COOEt 2-F H H
6-19 H 3-Pyza -(CH2)2COOEt 2-F H H
6-20 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOEt 2-F H H
6-21 H 4-Pyza -CH2COOMe 2-F H H
6-22 Ac 4-Pyza -CH2COOMe 2-F H H
6-23 H 4-Pyza -(CH2)2COOMe 2-F H H
6-24 Ac 4-Pyza -(CH2)2COOMe 2-F H H
6-25 H 4-Pyza -CH2COOEt 2-F H H
6-26 Ac 4-Pyza -CH2COOEt 2-F H H
6-27 H 4-Pyza -(CH2)2COOEt 2-F H H
6-28 Ac 4-Pyza -(CH2)2COOEt 2-F H H
6-29 H 4-Pyza -CH2COOH 2-F H H
6-30 Ac 4-Pyza -CH2COOH 2-F H H
6-31 H 4-Pyza -(CH2)2COOH 2-F H H
6-32 Ac 4-Pyza -(CH2)2COOH 2-F H H
6-33 H 4-Pyza -(CH2)3COOH 2-F H H
6-34 Ac 4-Pyza -(CH2)3COOH 2-F H H
6-35 H 4-Pyza -(CH2)4COOH 2-F H H
6-36 Ac 4-Pyza -(CH2)4COOH 2-F H H
6-37 H 5-Pyza -CH2COOH 2-F H H
6-38 Ac 5-Pyza -CH2COOH 2-F H H
6-39 H 5-Pyza -(CH2)2COOH 2-F H H
6-40 Ac 5-Pyza -(CH2)2COOH 2-F H H
6-41 H 5-Pyza -(CH2)3COOH 2-F H H
6-42 Ac 5-Pyza -(CH2)3COOH 2-F H H
6-43 H 5-Pyza -(CH2)4COOH 2-F H H
6-44 Ac 5-Pyza -(CH2)4COOH 2-F H H
6-45 H 4-αTriz H 2-F H H
6-46 Ac 4-αTriz H 2-F H H
6-47 H 4-αTriz Ac 2-F H H
6-48 Ac 4-αTriz Ac 2-F H H
6-49 H 4-αTriz -CH2COOH 2-F H H
6-50 Ac 4-αTriz -CH2COOH 2-F H H
6-51 H 4-αTriz -(CH2)2COOH 2-F H H
6-52 Ac 4-αTriz -(CH2)2COOH 2-F H H
6-53 H 4-αTriz -(CH2)3COOH 2-F H H
6-54 Ac 4-αTriz -(CH2)3COOH 2-F H H
6-55 H 4-αTriz -(CH2)4COOH 2-F H H
6-56 Ac 4-αTriz -(CH2)4COOH 2-F H H
6-57 H 4-αTriz -CH2COOMe 2-F H H
6-58 Ac 4-αTriz -CH2COOMe 2-F H H
6-59 H 4-αTriz -(CH2)2COOMe 2-F H H
6-60 Ac 4-αTriz -(CH2)2COOMe 2-F H H
6-61 H 4-αTriz -(CH2)3COOMe 2-F H H
6-62 Ac 4-αTriz -(CH2)3COOMe 2-F H H
6-63 H 4-αTriz -(CH2)4COOMe 2-F H H
6-64 Ac 4-αTriz -(CH2)4COOMe 2-F H H
6-65 H 4-αTriz -CH2COOEt 2-F H H
6-66 Ac 4-αTriz -CH2COOEt 2-F H H
6-67 H 4-αTriz -(CH2)2COOEt 2-F H H
6-68 Ac 4-αTriz -(CH2)2COOEt 2-F H H
6-69 H 4-αTriz -(CH2)3COOEt 2-F H H
6-70 Ac 4-αTriz -(CH2)3COOEt 2-F H H
6-71 H 4-αTriz -(CH2)4COOEt 2-F H H
6-72 Ac 4-αTriz -(CH2)4COOEt 2-F H H
6-73 H 5-αTriz Ac 2-F H H
6-74 Ac 5-αTriz Ac 2-F H H
6-75 H 5-αTriz -CH2COOH 2-F H H
6-76 Ac 5-αTriz -CH2COOH 2-F H H
6-77 H 5-αTriz -(CH2)2COOH 2-F H H
6-78 Ac 5-αTriz -(CH2)2COOH 2-F H H
6-79 H 5-αTriz -(CH2)3COOH 2-F H H
6-80 Ac 5-αTriz -(CH2)3COOH 2-F H H
6-81 H 5-αTriz -(CH2)4COOH 2-F H H
6-82 Ac 5-αTriz -(CH2)4COOH 2-F H H
6-83 H 5-αTriz -CH2COOMe 2-F H H
6-84 Ac 5-αTriz -CH2COOMe 2-F H H
6-85 H 5-αTriz -(CH2)2COOMe 2-F H H
6-86 Ac 5-αTriz -(CH2)2COOMe 2-F H H
6-87 H 5-αTriz -(CH2)3COOMe 2-F H H
6-88 Ac 5-αTriz -(CH2)3COOMe 2-F H H
6-89 H 5-αTriz -(CH2)4COOMe 2-F H H
6-90 Ac 5-αTriz -(CH2)4COOMe 2-F H H
6-91 H 5-αTriz -CH2COOEt 2-F H H
6-92 Ac 5-αTriz -CH2COOEt 2-F H H
6-93 H 5-αTriz -(CH2)2COOEt 2-F H H
6-94 Ac 5-αTriz -(CH2)2COOEt 2-F H H
6-95 H 5-αTriz -(CH2)3COOEt 2-F H H
6-96 Ac 5-αTriz -(CH2)3COOEt 2-F H H
6-97 H 5-αTriz -(CH2)4COOEt 2-F H H
6-98 Ac 5-αTriz -(CH2)4COOEt 2-F H H
6-99 H Tez1 -CH2COOH 2-F H H
6-100 Ac Tez1 -CH2COOH 2-F H H
6-101 H Tez1 -(CH2)2COOH 2-F H H
6-102 Ac Tez1 -(CH2)2COOH 2-F H H
6-103 H Tez1 -(CH2)3COOH 2-F H H
6-104 Ac Tez1 -(CH2)3COOH 2-F H H
6-105 H Tez1 -(CH2)4COOH 2-F H H
6-106 Ac Tez1 -(CH2)4COOH 2-F H H
6-107 H Tez2 -CH2COOH 2-F H H
6-108 Ac Tez2 -CH2COOH 2-F H H
6-109 H Tez2 -(CH2)2COOH 2-F H H
6-110 Ac Tez2 -(CH2)2COOH 2-F H H
6-111 H Tez2 -(CH2)3COOH 2-F H H
6-112 Ac Tez2 -(CH2)3COOH 2-F H H
6-113 H Tez2 -(CH2)4COOH 2-F H H
6-114 Ac Tez2 -(CH2)4COOH 2-F H H
上記化合物の内、好適な化合物は例示化合物番号1-21, 1-22, 1-25, 1-26, 1-29, 1-30, 1-33, 1-34, 1-37, 1-38, 1-41, 1-42, 1-45, 1-46, 1-49, 1-50, 1-53, 1-54, 1-57, 1-58, 1-61, 1-62, 1-65, 1-66, 1-69, 1-70, 1-73, 1-74, 1-77, 1-78, 1-81, 1-82, 1-85, 1-86, 1-89, 1-90, 1-93, 1-94, 1-97, 1-98, 1-101, 1-102, 1-105, 1-106, 1-109, 1-110, 1-113, 1-114, 1-117, 1-118, 1-121, 1-122, 1-125, 1-126, 1-129, 1-130, 1-133, 1-134, 1-137, 1-138, 1-141, 1-142, 1-165, 1-166, 1-169, 1-170, 1-173, 1-174, 1-177, 1-178, 1-206, 1-207, 1-208, 1-209, 1-210, 1-211, 1-212, 1-213, 2-1, 2-2, 2-5, 2-6, 2-9, 2-10, 2-13, 2-14, 2-17, 2-18, 2-21, 2-22, 2-25, 2-26, 2-29, 2-30, 2-33, 2-34, 2-37, 2-38, 2-41, 2-42, 2-45, 2-46, 2-49, 2-50, 2-53, 2-54, 2-57, 2-58, 2-61, 2-62, 2-65, 2-66, 2-69, 2-70, 2-73, 2-74, 2-77, 2-78, 2-81, 2-82, 2-85, 2-86, 2-89, 2-90, 2-93, 2-94, 2-97, 2-98, 2-101, 2-102, 2-105, 2-106, 2-109, 2-110, 2-113, 2-114, 2-117, 2-118, 2-121, 2-122, 2-133, 2-134, 2-137, 2-138, 2-145, 2-146, 2-149, 2-150, 2-153, 2-154, 2-157, 2-158, 2-161, 2-162, 2-165, 2-166, 2-169, 2-170, 2-173, 2-174, 2-177, 2-178, 2-181, 2-182, 2-185, 2-186, 2-189, 2-190, 2-193, 2-194, 2-197, 2-198, 2-201, 2-202, 2-205, 2-206, 2-209, 2-210, 2-213, 2-214, 2-217, 2-218, 2-221, 2-222, 2-225, 2-226, 2-229, 2-230, 2-233, 2-234, 2-237, 2-238, 2-241, 2-242, 2-245, 2-246, 2-249, 2-250, 2-253, 2-254, 2-257, 2-258, 2-261, 2-262, 2-265, 2-266, 2-269, 2-270, 2-273, 2-274, 2-277, 2-278, 2-281, 2-282, 2-285, 2-286, 2-289, 2-290, 2-301, 2-302, 2-305, 2-306, 2-313, 2-314, 2-317, 2-318, 2-321, 2-322, 2-325, 2-326, 2-329, 2-330, 2-333, 2-334, 2-337, 2-338, 2-341, 2-342, 2-345, 2-346, 2-349, 2-350, 2-353, 2-354, 2-357, 2-358, 2-361, 2-362, 2-365, 2-366, 2-369, 2-370, 2-373, 2-374, 2-377, 2-378, 2-381, 2-382, 2-385, 2-386, 2-389, 2-390, 2-393, 2-394, 2-397, 2-398, 2-401, 2-402, 2-405, 2-406, 2-409, 2-410, 2-413, 2-414, 2-417, 2-418, 2-421, 2-422, 2-425, 2-426, 2-429, 2-430, 2-433, 2-434, 2-437, 2-438, 2-441, 2-442, 2-445, 2-446, 2-449, 2-450, 2-453, 2-454, 2-457, 2-458, 2-469, 2-470, 2-473, 2-474, 2-481, 2-482, 2-485, 2-486, 2-489, 2-490, 2-493, 2-494, 2-497, 2-498, 2-501, 2-502, 2-513, 2-514, 2-517, 2-518, 2-521, 2-522, 2-525, 2-526, 2-529, 2-530, 2-533, 2-534, 2-537, 2-538, 2-541, 2-542, 2-545, 2-546, 2-549, 2-550, 2-553, 2-554, 2-557, 2-558, 2-561, 2-562, 2-565, 2-566, 2-569, 2-570, 2-573, 2-574, 2-641, 2-642, 2-645, 2-646, 2-649, 2-650, 2-653, 2-654, 2-657, 2-658, 2-661, 2-662, 2-665, 2-666, 2-669, 2-670, 2-673, 2-674, 2-677, 2-678, 2-681, 2-682, 2-685, 2-686, 2-689, 2-690, 2-693, 2-694, 2-697, 2-698, 2-701, 2-702, 2-769, 2-770, 2-773, 2-774, 2-777, 2-778, 2-781, 2-782, 2-785, 2-786, 2-789, 2-790, 2-793, 2-794, 2-797, 2-798, 2-801, 2-802, 2-805, 2-806, 2-809, 2-810, 2-813, 2-814, 2-817, 2-818, 2-821, 2-822, 2-825, 2-826, 2-829, 2-830, 2-897, 2-898, 2-901, 2-902, 2-905, 2-906, 2-909, 2-910, 2-913, 2-914, 2-917, 2-918, 2-921, 2-922, 2-925, 2-926, 2-929, 2-930, 2-933, 2-934, 2-937, 2-938, 2-941, 2-942, 2-945, 2-946, 2-949, 2-950, 2-953, 2-954, 2-957, 2-958, 2-1025, 2-1026, 2-1029, 2-1030, 2-1033, 2-1034, 2-1037, 2-1038, 2-1041, 2-1042, 2-1045, 2-1046, 2-1049, 2-1050, 2-1053, 2-1054, 2-1057, 2-1058, 2-1061, 2-1062, 2-1065, 2-1066, 2-1069, 2-1070, 2-1073, 2-1074, 2-1077, 2-1078, 2-1081, 2-1082, 2-1085, 2-1086, 2-1145, 2-1146, 2-1149, 2-1150, 2-1153, 2-1154, 2-1157, 2-1158, 2-1161, 2-1162, 2-1165, 2-1166, 2-1169, 2-1170, 2-1173, 2-1174, 2-1177, 2-1178, 2-1181, 2-1182, 2-1185, 2-1186, 2-1189, 2-1190, 2-1193, 2-1194, 2-1197, 2-1198, 2-1201, 2-1202, 2-1205, 2-1206, 2-1209, 2-1210, 2-1213, 2-1214, 2-1217, 2-1218, 2-1221, 2-1222, 2-1225, 2-1226, 2-1229, 2-1230, 2-1233, 2-1234, 2-1237, 2-1238, 2-1241, 2-1242, 2-1245, 2-1246, 2-1249, 2-1250, 2-1253, 2-1254, 2-1257, 2-1258, 2-1261, 2-1262, 2-1265, 2-1266, 2-1269, 2-1270, 2-1273, 2-1274, 2-1277, 2-1278, 2-1281, 2-1282, 2-1285, 2-1286, 2-1289, 2-1290, 2-1293, 2-1294, 2-1297, 2-1298, 2-1301, 2-1302, 2-1305, 2-1306, 2-1309, 2-1310, 2-1313, 2-1314, 2-1317, 2-1318, 2-1321, 2-1322, 2-1325, 2-1326, 2-1329, 2-1330, 2-1333, 2-1334, 2-1337, 2-1338, 2-1341, 2-1342, 2-1345, 2-1346, 2-1349, 2-1350, 2-1353, 2-1354, 2-1357, 2-1358, 2-1361, 2-1362, 2-1365, 2-1366, 2-1369, 2-1370, 2-1373, 2-1374, 2-1377, 2-1378, 2-1381, 2-1382, 2-1385, 2-1386, 2-1389, 2-1390, 2-1393, 2-1394, 2-1397, 2-1398, 2-1401, 2-1402, 2- 1405, 2-1406, 2-1409, 2-1410, 2-1413, 2-1414, 2-1417, 2-1418, 2-1421, 2-1422, 2-1425, 2-1426, 2-1429, 2-1430, 2-1433, 2-1434, 2-1437, 2-1438, 2-1441, 2-1442, 2-1445, 2-1446, 2-1449, 2-1450, 2-1453, 2-1454, 2-1457, 2-1458, 2-1461, 2-1462, 2-1465, 2-1466, 2-1469, 2-1470, 2-1473, 2-1474, 2-1477, 2-1478, 2-1481, 2-1482, 2-1485, 2-1486, 2-1489, 2-1490, 2-1493, 2-1494, 2-1497, 2-1498, 2-1501, 2-1502, 2-1505, 2-1506, 2-1509, 2-1510, 2-1513, 2-1514, 2-1517, 2-1518, 2-1521, 2-1522, 2-1525, 2-1526, 2-1529, 2-1530, 2-1533, 2-1534, 2-1537, 2-1538, 2-1541, 2-1542, 2-1545, 2-1546, 2-1549, 2-1550, 2-1553, 2-1554, 2-1557, 2-1558, 2-1561, 2-1562, 2-1565, 2-1566, 2-1569, 2-1570, 2-1573, 2-1574, 2-1577, 2-1578, 2-1581, 2-1582, 2-1585, 2-1586, 2-1589, 2-1590, 2-1593, 2-1594, 2-1597, 2-1598, 2-1601, 2-1602, 2-1605, 2-1606, 2-1609, 2-1610, 2-1613, 2-1614, 2-1617, 2-1618, 2-1621, 2-1622, 2-1625, 2-1626, 2-1629, 2-1630, 2-1633, 2-1634, 2-1637, 2-1638, 2-1641, 2-1642, 2-1645, 2-1646, 2-1649, 2-1650, 2-1653, 2-1654, 2-1665, 2-1666, 2-1669, 2-1670, 2-1673, 2-1674, 2-1681, 2-1682, 2-1685, 2-1686, 2-1689, 2-1690, 2-1693, 2-1694, 2-1709, 2-1710, 2-1713, 2-1714, 2-1717, 2-1718, 2-1721, 2-1722, 2-1729, 2-1730, 2-1731, 2-1732, 2-1733, 2-1734, 2-1745, 2-1746, 2-1747, 2-1748, 2-1749, 2-1750, 2-1761, 2-1762, 2-1763, 2-1764, 2-1765, 2-1766, 2-1773, 2-1774, 2-1775, 2-1776, 2-1777, 2-1778, 2-1791, 2-1792, 2-1793, 2-1794, 2-1799, 2-1800, 2-1801, 2-1802, 2-1803, 2-1804, 2-1823, 2-1824, 2-1825, 2-1826, 2-1827, 2-1828, 2-1831, 2-1832, 2-1833, 2-1834, 2-1835, 2-1836, 3-9, 3-10, 3-13, 3-14, 4-1, 4-2, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 4-13, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-21, 4-22, 4-23, 4-24, 4-25, 4-26, 4-27, 4-28, 4-29, 4-30, 4-31, 4-32, 4-37, 4-38, 4-39, 4-40, 4-41, 4-42, 4-43, 4-44, 4-45, 4-46, 4-47, 4-48, 4-49, 4-50, 4-51, 4-52, 4-53, 4-54, 4-55, 4-56, 4-57, 4-58, 4-59, 4-60, 4-61, 4-62, 4-63, 4-64, 4-65, 4-66, 4-67, 4-68, 4-69, 4-70, 4-71, 4-72, 4-73, 4-74, 4-75, 4-76, 4-79, 4-80, 4-81, 4-82, 4-83, 4-84, 4-85, 4-86, 4-87, 4-88, 4-89, 4-90, 4-91, 4-92, 4-97, 4-98, 4-101, 4-102, 4-105, 4-106, 4-109, 4-110, 4-113, 4-114, 4-117, 4-118, 4-121, 4-122, 4-125, 4-126, 4-135, 4-136, 4-139, 4-140, 4-143, 4-144, 4-147, 4-148, 4-151, 4-152, 4-155, 4-156, 4-159, 4-160, 4-161, 4-162, 4-163, 4-164, 4-165, 4-166, 4-169, 4-170, 4-171, 4-172, 4-173, 4-174, 4-175, 4-176, 4-177, 4-178, 4-179, 4-180, 4-181, 4-182, 4-185, 4-186, 4-187, 4-188, 4-189, 4-190, 4-191, 4-192, 4-193, 4-194, 4-195, 4-196, 5-5, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 5-11, 5-12, 5-13, 5-14, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-21, 5-22, 5-23, 5-24, 5-25, 5-26, 5-27, 5-28, 5-29, 5-30, 5-31, 5-32, 5-33, 5-34, 5-35, 5-36, 5-41, 5-42, 5-43, 5-44, 5-45, 5-46, 5-47, 5-48, 5-49, 5-50, 5-51, 5-52, 5-53, 5-54, 5-55, 5-56, 5-57, 5-58, 5-59, 5-60, 5-61, 5-62, 5-63, 5-64, 5-69, 5-70, 5-71, 5-72, 5-73, 5-74, 5-75, 5-76, 5-77, 5-78, 5-79, 5-80, 5-81, 5-82, 5-83, 5-84, 5-85, 5-86, 5-87, 5-88, 5-89, 5-90, 5-91, 5-92, 5-93, 5-94, 5-95, 5-96, 5-97, 5-98, 5-99, 5-100, 5-101, 5-102, 5-103, 5-104, 5-105, 5-106, 5-107, 5-108, 6-5, 6-5, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-27, 6-28, 6-29, 6-30, 6-31, 6-32, 6-33, 6-34, 5-37, 6-38, 6-39, 6-40, 6-41, 6-42, 6-49, 6-50, 6-51, 6-52, 6-53, 6-54, 6-75, 6-76, 6-77, 6-78, 6-79, 6-80, 6-100, 6-101, 6-102, 6-103, 6-104, 6-107, 6-108, 6-109, 6-110, 6-111, 6-112の化合物であり、
更に好適な化合物は例示化合物番号1-21, 1-22, 1-25, 1-26, 1-45, 1-46, 1-49, 1-50, 1-53, 1-54, 1-57, 1-58, 1-125, 1-126, 1-177, 1-178, 1-206, 1-207, 1-208, 1-209, 1-210, 1-211, 2-13, 2-14, 2-17, 2-18, 2-21, 2-22, 2-25, 2-26, 2-29, 2-30, 2-33, 2-34, 2-37, 2-38, 2-41, 2-42, 2-45, 2-46, 2-49, 2-50, 2-53, 2-54, 2-57, 2-58, 2-61, 2-62, 2-65, 2-66, 2-69, 2-70, 2-73, 2-74, 2-85, 2-86, 2-89, 2-90, 2-93, 2-94, 2-181, 2-182, 2-185, 2-186, 2-189, 2-190, 2-193, 2-194, 2-197, 2-198, 2-201, 2-202, 2-205, 2-206, 2-209, 2-210, 2-213, 2-214, 2-217, 2-218, 2-221, 2-222, 2-225, 2-226, 2-229, 2-230, 2-233, 2-234, 2-237, 2-238, 2-241, 2-242, 2-253, 2-254, 2-257, 2-258, 2-261, 2-262, 2-349, 2-350, 2-353, 2-354, 2-357, 2-358, 2-365, 2-366, 2-369, 2-370, 2-373, 2-374, 2-381, 2-382, 2-385, 2-386, 2-389, 2-390, 2-769, 2-770, 2-773, 2-774, 2-777, 2-778, 2-785, 2-786, 2-789, 2-790, 2-793, 2-794, 2-801, 2-802, 2-805, 2-806, 2-809, 2-810, 2-897, 2-898, 2-901, 2-902, 2-905, 2-906, 2-913, 2-914, 2-917, 2-918, 2-921, 2-922, 2-929, 2-930, 2-933, 2-934, 2-937, 2-938, 2-1025, 2-1026, 2-1029, 2-1030, 2-1033, 2-1034, 2-1041, 2-1042, 2-1045, 2-1046, 2-1049, 2-1050, 2-1057, 2-1058, 2-1061, 2-1062, 2-1065, 2-1066, 2-1145, 2-1146, 2-1149, 2-1150, 2-1153, 2-1154, 2-1157, 2-1158, 2-1161, 2-1162, 2-1165, 2-1166, 2-1169, 2-1170, 2-1173, 2-1174, 2- 1177, 2-1178, 2-1181, 2-1182, 2-1185, 2-1186, 2-1189, 2-1190, 2-1193, 2-1194, 2-1197, 2-1198, 2-1201, 2-1202, 2-1209, 2-1210, 2-1213, 2-1214, 2-1217, 2-1218, 2-1221, 2-1222, 2-1225, 2-1226, 2-1229, 2-1230, 2-1233, 2-1234, 2-1237, 2-1238, 2-1241, 2-1242, 2-1245, 2-1246, 2-1249, 2-1250, 2-1253, 2-1254, 2-1257, 2-1258, 2-1261, 2-1262, 2-1265, 2-1266, 2-1273, 2-1274, 2-1277, 2-1278, 2-1281, 2-1282, 2-1289, 2-1290, 2-1293, 2-1294, 2-1297, 2-1298, 2-1305, 2-1306, 2-1309, 2-1310, 2-1313, 2-1314, 2-1337, 2-1338, 2-1341, 2-1342, 2-1345, 2-1346, 2-1353, 2-1354, 2-1357, 2-1358, 2-1361, 2-1362, 2-1369, 2-1370, 2-1373, 2-1374, 2-1377, 2-1378, 2-1401, 2-1402, 2-1405, 2-1406, 2-1409, 2-1410, 2-1413, 2-1414, 2-1417, 2-1418, 2-1421, 2-1422, 2-1425, 2-1426, 2-1429, 2-1430, 2-1433, 2-1434, 2-1437, 2-1438, 2-1441, 2-1442, 2-1445, 2-1446, 2-1449, 2-1450, 2-1453, 2-1454, 2-1457, 2-1458, 2-1465, 2-1466, 2-1469, 2-1470, 2-1473, 2-1474, 2-1481, 2-1482, 2-1485, 2-1486, 2-1489, 2-1490, 2-1497, 2-1498, 2-1501, 2-1502, 2-1505, 2-1506, 2-1529, 2-1530, 2-1533, 2-1534, 2-1537, 2-1538, 2-1541, 2-1542, 2-1545, 2-1546, 2-1549, 2-1550, 2-1553, 2-1554, 2-1557, 2-1558, 2-1561, 2-1562, 2-1565, 2-1566, 2-1569, 2-1570, 2-1573, 2-1574, 2-1577, 2-1578, 2-1581, 2-1582, 2-1585, 2-1586, 2-1593, 2-1594, 2-1597, 2-1598, 2-1601, 2-1602, 2-1605, 2-1606, 2-1609, 2-1610, 2-1613, 2-1614, 2-1617, 2-1618, 2-1621, 2-1622, 2-1625, 2-1626, 2-1629, 2-1630, 2-1633, 2-1634, 2-1637, 2-1638, 2-1641, 2-1642, 2-1645, 2-1646, 2-1649, 2-1650, 4-1, 4-2, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 4-13, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-21, 4-22, 4-23, 4-24, 4-25, 4-26, 4-27, 4-28, 4-29, 4-30, 4-31, 4-32, 4-91, 4-92, 4-97, 4-98, 4-101, 4-102, 4-105, 4-106, 4-109, 4-110, 4-113, 4-114, 4-117, 4-118, 4-121, 4-122, 4-125, 4-126, 4-135, 4-136, 4-139, 4-140, 4-143, 4-144, 4-147, 4-148, 4-151, 4-152, 4-155, 4-156, 4-159, 4-160, 4-161, 4-162, 4-163, 4-164, 4-165, 4-166, 4-169, 4-170, 4-171, 4-172, 4-173, 4-174, 4-175, 4-176, 4-177, 4-178, 4-179, 4-180, 4-181, 4-182, 4-185, 4-186, 4-187, 4-188, 4-189, 4-190, 4-191, 4-192, 4-193, 4-194, 4-195, 4-196, 5-5, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 5-13, 5-14, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-21, 5-22, 5-23, 5-24, 5-25, 5-26, 5-29, 5-30, 5-31, 5-32, 5-33, 5-34, 5-35, 5-36, 5-41, 5-42, 5-43, 5-44, 5-45, 5-46, 5-49, 5-50, 5-51, 5-52, 5-53, 5-54, 5-57, 5-58, 5-59, 5-60, 5-61, 5-62, 5-69, 5-70, 5-71, 5-72, 5-73, 5-74, 5-77, 5-78, 5-79, 5-80, 5-81, 5-82, 5-85, 5-86, 5-87, 5-88, 5-89, 5-90, 5-93, 5-94, 5-95, 5-96, 5-97, 5-98, 5-101, 5-102, 5-103, 5-104, 5-105, 5-106の化合物であり、
更により好適な化合物は例示化合物番号2-13, 2-17, 2-21, 2-25, 2-45, 2-49, 2-53, 2-57, 2-181, 2-185, 2-189, 2-193, 2-213, 2-217, 2-221, 2-225, 2-349, 2-353, 2-357, 2-381, 2-385, 2-389, 2-1145, 2-1149, 2-1153, 2-1157, 2-1177, 2-1181, 2-1185, 2-1189, 2-1209, 2-1213, 2-1217, 2-1221, 2-1241, 2-1245, 2-1249, 2-1253, 2-1401, 2-1405, 2-1409, 2-1414, 2-1433, 2-1437, 2-1441, 2-1529, 2-1533, 2-1537, 2-1541, 2-1561, 2-1565, 2-1569, 2-1573, 2-1593, 2-1597, 2-1601, 2-1605, 2-1625, 2-1629, 2-1633, 2-1637, 4-5, 4-7, 4-13, 4-15, 4-21, 4-23, 4-29, 4-31, 4-97, 4-101, 4-113, 4-117, 4-135, 4-139, 4-159, 4-161, 4-169, 4-171, 4-173, 4-179, 4-181, 4-185, 4-187, 4-193, 4-195, 5-7, 5-9, 5-23, 5-25, 5-31, 5-33, 5-43, 5-45, 5-71, 5-73, 5-95, 5-97, 5-103, 5-105の化合物であり、
特に好適な化合物は、
例示化合物番号2-13:(E)−3−{[1−(カルボキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号2-17:(E)−3−{[1−(2−カルボキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号2-21:(E)−3−{[1−(3−カルボキシプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号2-181:(E)−3−{[1−(カルボキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号2-185:(E)−3−{[1−(2−カルボキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号2-189:(E)−3−{[1−(3−カルボキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号2-1145:(E)−3−{[1−(カルボキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号2-1149:(E)−3−{[1−(2−カルボキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号2-1153:(E)−3−{[1−(3−カルボキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号2-1157:(E)−3−{[1−(4−カルボキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号2-1209:(E)−3−{[1−(カルボキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号2-1213:(E)−3−{[1−(2−カルボキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号2-1217:(E)−3−{[1−(3−カルボキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号2-1221:(E)−3−{[1−(4−カルボキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号2-1401:(E)−3−{[2−(カルボキシメチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号2-1405:(E)−3−{[2−(2−カルボキシエチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号2-1409:(E)−3−{[3−(3−カルボキシプロピル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号2-1529:(E)−3−{[1−(カルボキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号2-1533:(E)−3−{[1−(2−カルボキシエチル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号2-1537:(E)−3−{[1−(3−カルボキシプロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号2-1541:(E)−3−{[1−(4−カルボキシブチル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号2-1593:(E)3−{[2−(カルボキシメチル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号2-1597:(E)−3−{[2−(2−カルボキシエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号2-1601:(E)−3−{[2−(3−カルボキシプロピル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号2-1605:(E)−3−{[2−(4−カルボキシブチル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号5-7:(E)−1−[1−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエチル]−3−{[1−(2−カルボキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号5-9:(E)−1−[1−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエチル]−3−{[1−(3−カルボキシプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号5-23:(E)−1−[1−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエチル]−3−{[1−(2−カルボキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号5-25:(E)−1−[1−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエチル]−3−{[1−(3−カルボキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号5-31:(E)−1−[1−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエチル]−3−{[1−(2−カルボキシエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号5-33:(E)−1−[1−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエチル]−3−{[1−(3−カルボキシプロピル)−1H−ピラゾール−5−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号5-43:(E)−1−[1−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエチル]−3−{[1−(2−カルボキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号5-45:(E)−1−[1−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエチル]−3−{[1−(3−カルボキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号5-71:(E)−1−[1−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエチル]−3−{[1−(2−カルボキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号5-73:(E)−1−[1−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエチル]−3−{[1−(3−カルボキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号5-95:(E)−1−[1−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエチル]−3−{[1−(2−カルボキシエチル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号5-97:(E)−1−[1−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエチル]−3−{[1−(3−カルボキシプロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号5-103:(E)−1−[1−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエチル]−3−{[2−(2−カルボキシエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン、
例示化合物番号5-105:(E)−1−[1−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエチル]−3−{[2−(3−カルボキシプロピル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジンである。
A法は、後に述べるC法で得られる化合物(II)と公知であるか又は公知の化合物より容易に得られる化合物(III)とを、塩基の存在下求核置換反応により化合物(I)を製造する工程(A-1)である。又、所望に応じてメルカプト基の保護基の脱保護(A-2)、メルカプト基への置換基導入(A-3)、エステルの加水分解反応(A-4)、カルボキシ基のアミド基への変換反応(A-5)、カルボキシ基のエステル基への変換反応(A-6)、アミノ基の保護基の脱保護反応(A-7)、及び、カルボキシ基のヒドロキシアミノ基への変換反応(A-8)を行うこともできる。A-2乃至A-8工程はA-1工程の前後何れに行っても良く、当業者であれば容易にその順番を適宜選択することが出来る。
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げることができ、好適には、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類又はアミド類であり、更に好適にはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル又はジクロロメタンである。
本工程は、メルカプト基の保護基を脱保護する工程であり、当業者周知の方法(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, T. W. Green et al., John Wiley & Sons, Inc. (1999)記載の方法)に従って容易に行われるが、好適には、酸の存在下脱保護する方法(A-2a)、又は、塩基の存在下脱保護する方法(A-2b)である。
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、2−メトキシエタノールのようなアルコ−ル類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類及びこれらの混合溶媒を挙げることができ、好適には、アルコール類又はハロゲン化炭化水素類とアルコール類との混合溶媒であり、更に好適には、メタノール、エタノール、又はジクロロメタンとメタノール若しくはエタノールとの混合溶媒である。
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、2−メトキシエタノールのようなアルコ−ル類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類;水及びこれらの混合溶媒を挙げることができ、好適には、アルコール類又はアルコール類と水との混合溶媒であり、更に好適には、メタノール、エタノール、含水メタノール、含水エタノールである。
本工程は塩基などの存在下、メルカプト基に置換基を導入する工程であり、より詳細には導入する試薬が酸クロリド、酸無水物、スルホニルハライド、活性エステル類の場合は塩基の存在下(A-3a)、カルボン酸類の場合は縮合剤の存在下(A-3b)、チオール類の場合はヨウ素又は塩基の存在下(A-3c)行われる。
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げることができ、好適には、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類又はアミド類であり、更に好適には、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン又はアセトンである。
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げることができ、好適には、ハロゲン化炭化水素類又はアミド類であり、更に好適には、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド又はジクロロメタンである。
使用される「縮合剤」としては、
(i)ジエチルホスホリルシアニド、ジフェニルホスホリルアジド、シアノ燐酸ジエチルのような燐酸エステル類と下記塩基の組合せ;
(ii)1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(WSC)等のカルボジイミド類;前記カルボジイミド類と下記塩基の組合せ;前記カルボジイミド類とN−ヒドロキシスクシンイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミドのようなN−ヒドロキシイミド類の組合せ;前記カルボジイミド類、前記N-ヒドロキシイミド類及び下記塩基類の組み合わせ;
(iii)2,2’−ジピリジル ジサルファイド、2,2’−ジベンゾチアゾリル ジサルファイドのようなジサルファイド類とトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類の組合せ;
(iv)N,N’−ジスクシンイミジルカ−ボネート、ジエチルピロカーボネート(DEPC)、ジ−2−ピリジル カーボネート、S、S’−ビス(1−フェニル−1H−テトラゾール−5−イル)ジチオカーボネートのようなカーボネート類;
(v)N,N’−ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィニッククロライドのようなホスフィニッククロライド類;
(vi)N,N’−ジスクシンイミジルオキザレート、N,N’−ジフタルイミドオキザレート、N,N’−ビス(5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミジル)オキザレート、1,1’−ビス(ベンゾトリアゾリル)オキザレート、1,1’−ビス(6−クロロベンゾトリアゾリル)オキザレート、1,1’−ビス(6−トリフルオロメチルベンゾトリアゾリル)オキザレートのようなオキザレート類;
(vii)前記ホスフィン類とアゾジカルボン酸ジエチル、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジンのようなアゾジカルボン酸エステル又はアゾジカルボキシアミド類の組合せ;
(viii)N−エチル−5−フェニルイソオキサゾリウム−3’−スルホナートのようなN−低級アルキル−5−アリールイソオキサゾリウム−3’−スルホナート類;
(ix)ジ−2−ピリジルジセレニドのようなジヘテロアリールジセレニド類;
(x)p−ニトロベンゼンスルホニルトリアゾリドのようなアリールスルホニルトリアゾリド類;
(xi)2−クロル−1−メチルピリジニウム ヨーダイドのような2−ハロ−1−低級アルキルピリジニウム ハライド類;
(xii)1,1’−オキザリルジイミダゾ−ル、N,N’−カルボニルジイミダゾ−ル(CDI)のようなイミダゾール類;
(xiii)3−エチル−2−クロロ−ベンゾチアゾリウム フルオロボレートのような3−低級アルキル−2−ハロゲン−ベンゾチアゾリウム フルオロボレート類;
(xiv)3−メチル−ベンゾチアゾール−2−セロンのような3−低級アルキル−ベンゾチアゾール−2−セロン類;
(xv)フェニルジクロロホスフェート、ポリホスフェートエステルのようなホスフェート類;
(xvi)クロロスルホニルイソシアネートのようなハロゲノスルホニルイソシアネート類;
(xvii)トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリドのようなハロゲノシラン類;
(xviii)メタンスルホニルクロリドのような低級アルカンスルホニルハライドと下記塩基の組合せ;
(xix)N,N,N’,N’−テトラメチルクロロホルマミジウムクロリドのようなN,N,N’,N’−テトラ低級アルキルハロゲノホルマミジウムクロリド類;
(xx)1−メチル−2−クロロピリジニウムクロリド、1−エチル−2−ブロモピリジニウムクロリドのようなピリジニウム塩(向山試薬)と下記塩基の組み合わせであり、
好適には、カルボジイミド類であり、更に好適には1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドである。
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げることができ、好適には、エーテル類であり、更に好適には、テトラヒドロフランである。
本工程は、エステル基を加水分解(A-4)することにより行われる。
本工程はA-4工程で得られたカルボキシ基を活性エステル化した後、所望のアミノ化合物を反応させることによって行われる。
本工程は、A-4工程で得たカルボン酸と、アルコールと脱水縮合(A-6a)するか、A-4工程を経ずにエステルを用いて酸又は塩基の存在下エステル交換反応を行う(A-6b)ことにより行われる。
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、2−メトキシエタノールのようなアルコ−ル類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類;及びアルコール類と上記の混合溶媒を挙げることができる。なお、アルコール類が溶媒として用いられた場合には、試薬としてアルコールを添加する必要は無い。
本反応においては、所望のアルコキシ基に対応するアルコール類が溶媒として用いられる。酸が用いられる場合、使用される酸としてはとしては、例えば、塩酸、塩化水素、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸;メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸類を挙げることができ、好適には無機酸であり、更に好適には塩化水素である。
(A-7)
本工程は、前述のA-2と同様にして行われる。なお、酸が用いられる場合は特に好適な試薬としてトリフルオロ酢酸又は塩化水素ガスが用いられる。
本工程は、カルボキシ基をヒドロキシアミノ基に変換する工程であり、当業者周知の方法(例えば、A. Sekar Reddy, M. Suresh Kumar and G. Rabindra Reddy Tetrahedron Letters, 41 (2000) 6285-6288記載の方法)に従って容易に行われる。
B法は、公知であるか、又は、公知の化合物から容易に得られる化合物(III)及び後に述べるC法で得られる化合物(IV)とを、塩基の存在下求核置換反応により化合物(V)を製造し(B-1)、化合物(V)の水酸基を変換して化合物(I)を製造する(B-2)工程である。又、所望に応じてメルカプト基の保護基の脱保護(B-3)、メルカプト基への置換基導入(B-4)、エステル基の加水分解反応(B-5)、カルボキシ基のアミド基への変換反応(B-6)、カルボキシ基のエステル基への変換反応(B-7)、アミノ基の保護基の脱保護反応(B-8)、及び、カルボキシ基のヒドロキシアミノ基への変換反応(B-9)を行うこともできる。B-3乃至B-9工程はB-1工程乃至B-2工程の前後何れに行っても良く、当業者であれば容易にその順番を適宜選択することが出来る。
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類又はアミド類であり、更に好適にはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド又はジクロロメタンである。
本工程は光延反応を用いる(B-2a)か、アミドアセタール試薬存在下行う(B-2b)か、又は、水酸基を脱離基へと変換した後置換反応を用いる(B-2c)ことにより行われる。
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類を挙げることができ、好適には、ハロゲン化炭化水素類又はエ−テル類であり、更に好適にはジクロロメタン、テトラヒドロフランである。
使用される溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類を挙げることができ、好適には芳香族炭化水素類であり、更に好適にはトルエンである。
使用されるアミドアセタール試薬としては、例えば一般式(CH3)2NCH(OR’)2(式中、R’はC1-C6アルキル基又はC7-C15アラルキル基を表す。)を挙げることができ、好適には、N,N−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタールである。
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類;ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類、アミド類、又はスルホキシド類であり、更に好適には、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシドである。
本各工程は、各々(A-2)乃至(A-8)と同様に行われる。
本工程は、公知であるか或いは公知の化合物から容易に得られる化合物(VI)に対して公知であるか或いは公知の化合物から容易に得られる化合物R3b-CHOを反応させて化合物(VII)を得る工程であり、エナミノ化を経由する(C-1a)か、交差アルドール反応(C-1b)により行われる。
使用される塩基としては、例えば、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)のような有機塩基類を挙げることができ、好適にはピロリジン、ピペリジン若しくはモルホリンである。
使用される塩基としては、例えば、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)のような有機塩基類又はブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ソジウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドのような有機金属塩基類を挙げることができ、好適にはリチウム ヘキサジシラジド、ソジウム ヘキサジシラジド、カリウム ヘキサジシラジド若しくはリチウム ジイソプロピルアミドである。
本工程は、C-1で得られた化合物(VII)のカルボニル基を水酸基へと還元する工程である。
本工程は、A-7と同様にして、最も好適にはトリフルオロ酢酸又は酢酸を用いて行われる。
本工程は、B-2と同様にして行われる。
本工程は、C-3と同様にして行われる。
(実施例1)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデン−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン(例示化合物番号1-2)
(a)(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(4.22g)をベンゼン(50ml)に溶解し、室温でピロリジン(1.02ml)を加えた後、3時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、ベンズアルデヒド(1.26ml)を加え、さらに2時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/3)で精製することにより、標記化合物(3.92g、収率74%)を黄色油状物質として得た。
(b)(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(3.91g)をエタノール(30ml)およびジクロロメタン(30ml)の混合溶媒に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(0.34g)を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=3/7)で精製することにより、標記化合物(2.61g、収率66%)を無色無定形固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデンピペリジン 塩酸塩
トリフェニルホスフィン(6.39g)をテトラヒドロフラン(100ml)に溶解し、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシラートのトルエン溶液(13.11ml)を加え、同温で1時間攪拌した後、(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(5.26g)およびチオ酢酸(1.74ml)のテトラヒドロフラン溶液(50ml)を滴下し、さらに室温で2.5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=2/23)で精製することにより、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(不純物含有)を淡黄色無定形固体として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデン−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデンピペリジン 塩酸塩および2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン(713mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム(256mg)を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=3/17)で精製することにより、標記化合物531mg(収率68%)を黄色油状物質として得た。
MS (FAB) m/z : 424 (M+H)+.
(実施例2)(E)−3−ベンジリデン−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン トリフルオロ酢酸塩(例示化合物番号1-1)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデン−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン(126mg)をエタノール(10ml)に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.026N トリフルオロ酢酸水溶液、55:45、V/V)で精製することにより、標記化合物(121mg、収率82%)を無色油状物質として得た。
MS (FAB) m/z : 382 (M+H)+.
(実施例3)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(チオフェン−2−イル)メチリデン]ピペリジン(例示化合物番号1-6)
(a)(E)−3−[(チオフェン−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
ベンズアルデヒドの代わりに、チオフェン−2−カルバルデヒドを用いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率74%)を黄色無定形固体として得た。
(b)(E)−3−[(チオフェン−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−[(チオフェン−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率84%)を無色無定形固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(チオフェン−2−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの代わりに、(E)−3−[(チオフェン−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例1(c)と同様の反応を行い、標記化合物(収率12%)を無色無定形固体として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(チオフェン−2−イル)メチリデン]ピペリジン
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデンピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(チオフェン−2−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩を用いて、実施例1(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率29%)を黄色油状物質として得た。
IR (Liquid film, cm-1) : 1693, 1488.
(実施例4)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニル−3−[(チオフェン−2−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号1-6)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデン−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(チオフェン−2−イル)メチリデン]ピペリジンを用いて、実施例2と同様の反応を行い、標記化合物(収率34%)を黄色油状物質として得た。
IR (Thin film, cm-1) : 2559, 1713, 1670.
(実施例5)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(チオフェン−3−イル)メチリデン]ピペリジン(例示化合物番号1-10)
(a)(E)−3−[(チオフェン−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
ベンズアルデヒドの代わりに、チオフェン−3−カルバルデヒドを用いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率90%)を黄色無定形固体として得た。
(b)(E)−3−[(チオフェン−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−[(チオフェン−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率76%)を無色無定形固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(チオフェン−3−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの代わりに、(E)−3−[(チオフェン−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例1(c)と同様の反応を行い、標記化合物(収率16%)を淡黄色無定形固体として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(チオフェン−3−イル)メチリデン]ピペリジン
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデンピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(チオフェン−3−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩を用いて、実施例1(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率42%)を黄色油状物質として得た。
IR (Thin film, cm-1) : 1694, 1488.
(実施例6)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニル−3−[(チオフェン−3−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号1-9)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデン−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(チオフェン−3−イル)メチリデン]ピペリジンを用いて、実施例2と同様の反応を行い、標記化合物(収率55%)を黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2519, 1712.
(実施例7)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジン(例示化合物番号1-14)
(a)(E)−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
ベンズアルデヒドの代わりに、2−フルアルデヒドを用いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率58%)を淡黄色無定形固体として得た。
(b)(E)−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率72%)を淡黄色無定形固体として得た。
(c)(E)−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジン−4−オール 酢酸塩
(E)−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(3.70g)をジクロロメタン(75ml)に溶解し、氷冷下、酢酸(10ml)を加えた後、60℃で3時間攪拌した後、酢酸(10ml)を加え、さらに60℃で1.5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=1/19〜1/9)で精製することにより、標記化合物(2.81g、収率 定量的)を淡褐色固体として得た。
(d)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジン−4−オール
(E)−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジン−4−オール 酢酸塩(2.81g)および2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン(2.71g)をN,N−ジメチルホルムアミド(60ml)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(1.22ml)を加えた後、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=3/7〜1/1)で精製することにより、標記化合物(2.30g、収率74%)を淡黄色無定形固体として得た。
(e)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジン
(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジン−4−オール(2.30g)をトルエン(50ml)に溶解し、氷冷下、チオ酢酸(0.92ml)およびN,N−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタール(3.61g)を加えた後、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/19〜1/9)で精製することにより、標記化合物0.58g(収率22%)を橙色油状物質として得た。
MS (FAB) m/z : 414 (M+H)+.
(実施例8)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]−4−スルファニルピペリジン(例示化合物番号1-13)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジン(100mg)をメタノール(2.5ml)に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム(50mg)を加えた後、室温で15分間攪拌した。反応液に水を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:70%メタノール/トリエチルアミン(0.45%)および酢酸(0.20%)を含む水、70/30、V/V)で精製した。溶出フラクションを酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(40mg、収率45%)を淡褐色結晶として得た。
MS (FAB) m/z : 372 (M+H)+.
(実施例9)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−3−イル)メチリデン]ピペリジン(例示化合物番号1-18)
(a)(E)−3−[(フラン−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
ベンズアルデヒドの代わりに、3−フルアルデヒドを用いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率46%)を黄色無定形固体として得た。
(b)(E)−3−[(フラン−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−[(フラン−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率44%)を淡黄色無定形固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(フラン−3−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの代わりに、(E)−3−[(フラン−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例1(c)と同様の反応を行い、標記化合物(収率7%)を無色無定形固体として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−3−イル)メチリデン]ピペリジン
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデンピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(フラン−3−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩を用いて、実施例1(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率88%)を黄色油状物質として得た。
MS (FAB) m/z : 414 (M+H)+.
(実施例10)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−3−イル)メチリデン]−4−スルファニルピペリジン トリフルオロ酢酸塩(例示化合物番号1-17)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデン−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−3−イル)メチリデン]ピペリジンを用いて、実施例2と同様の反応を行い、標記化合物(収率56%)を黄色油状物質として得た。
MS (FAB) m/z : 372 (M+H)+.
(実施例11)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1H−ピラゾール−3(5)−イル]メチリデン}ピペリジン 2塩酸塩(例示化合物番号1-22)
(a)(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
ベンズアルデヒドの代わりに、1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒドを用いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率39%)を黄色無定形固体として得た。
(b)(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率99%)を無色無定形固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩
(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(15.0g)をジクロロメタン(300ml)に溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロリド(2.5ml)およびトリエチルアミン(4.5ml)を加えた後、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をジメチルスルホキシド(200ml)に溶解し、室温でチオ酢酸カリウム(16.5g)を加えた後、50℃で30分間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン/ジクロロメタン=1/8/1)で精製することにより、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(不純物含有)を黄色無定形固体として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1H−ピラゾール−3(5)−イル]メチリデン}ピペリジン 2塩酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩(1.15g)および2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン(0.88g)をN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム(0.24g)を加えた後、室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/3〜1/1)で精製することにより、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン(0.48g、収率27%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1701, 1494.
(実施例12)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1H−ピラゾール−3(5)−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 2塩酸塩(例示化合物番号1-21)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデン−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1H−ピラゾール−3(5)−イル]メチリデン}ピペリジン 2塩酸塩を用いて、実施例2と同様の反応を行い、標記化合物(収率35%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2558, 1711.
(実施例13)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1H−ピラゾール−4−イル)メチリデン]ピペリジン 2塩酸塩(例示化合物番号1-14)
(a)(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(15.4g)をテトラヒドロフラン(250ml)に溶解し、−70℃でカリウム ビス(トリメチルシリル)アミドの0.5N トルエン溶液(90.4ml)を滴下した後、同温で30分間攪拌した。反応液に1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(8.9g)のテトラヒドロフラン溶液(50ml)を−70℃で滴下した後、同温で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン/ジクロロメタン=1/5/1)で精製することにより、アルコール体(14.8g)を無色無定形固体として得た。
(b)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(1020mg)をメタノール(40ml)に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(89mg)を加えた後、室温で10分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、アルコール体(1020mg)を無色無定形固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1H−ピラゾール−4−イル)メチリデン]ピペリジン 2塩酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例11(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率68%)を無色無定形固体として得た。
MS (FAB) m/z : 414 (M+H)+.
(実施例14)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1H−ピラゾール−4−イル)メチリデン]−4−スルファニルピペリジン 2塩酸塩(例示化合物番号1-25)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデン−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1H−ピラゾール−4−イル)メチリデン]ピペリジンを用いて、実施例2と同様の反応を行い、標記化合物(収率20%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2548, 1709.
(実施例15)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,3−チアゾール−2−イル)メチリデン]ピペリジン(例示化合物番号1-30)
(a)(E)−3−[(1,3ーチアゾール−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
ベンズアルデヒドの代わりに、1,3−チアゾール−2−カルバルデヒドを用いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率81%)を黄色無定形固体として得た。
(b)(E)−3−[(1,3−チアゾール−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−[(1,3−チアゾール−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率99%)を黄色無定形固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1,3−チアゾール−2−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの代わりに、(E)−3−[(1,3−チアゾール−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例1(c)と同様の反応を行い、標記化合物(収率12%)を黄色無定形固体として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,3−チアゾール−2−イル)メチリデン]ピペリジン
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデンピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1,3−チアゾール−2−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩を用いて、実施例1(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率28%)を黄色無定形固体として得た。
IR (Liquid film, cm-1) : 1694, 1488.
(実施例16)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニル−3−[(1,3−チアゾール−2−イル)メチリデン]ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(例示化合物番号1-29)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデン−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,3−チアゾール−2−イル)メチリデン]ピペリジンを用いて、実施例2と同様の反応を行い、標記化合物(収率37%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2553, 1713, 1672.
(実施例17)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,3−チアゾール−5−イル)メチリデン]ピペリジン(例示化合物番号1-38)
(a)(E)−3−[(1,3−チアゾール−5−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
ベンズアルデヒドの代わりに、1,3−チアゾール−5−カルバルデヒドを用いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率55%)を橙色無定形固体として得た。
(b)(E)−3−[(1,3−チアゾール−5−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−[(1,3−チアゾール−5−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率99%)を黄色無定形固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1,3−チアゾール−5−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの代わりに、(E)−3−[(1,3−チアゾール−5−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例1(c)と同様の反応を行い、標記化合物(収率20%)を黄色無定形固体として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,3−チアゾール−5−イル)メチリデン]ピペリジン
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデンピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1,3−チアゾール−5−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩を用いて、実施例1(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率25%)を褐色油状物質として得た。
IR (Thin film, cm-1) : 1695, 1488.
(実施例18)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニル−3−[(1,3−チアゾール−5−イル)メチリデン]ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(例示化合物番号1-37)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデン−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,3−チアゾール−5−イル)メチリデン]ピペリジンを用いて、実施例2と同様の反応を行い、標記化合物(収率61%)を無色油状物質として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2546, 1712, 1674.
(実施例19)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1H−イミダゾール−2−イル)メチリデン]ピペリジン 2塩酸塩(例示化合物番号1-42)
(a)(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドの代わりに、1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒドを用いて、実施例13(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率12%)を黄色無定形固体として得た。
(b)(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率63%)を無色無定形固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン
(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(2.45g)をトルエン(100ml)に溶解し、氷冷下、チオ酢酸(0.60ml)およびN,N−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタール(2.36ml)を加えた後、室温で30分間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン/ジクロロメタン=1/5/1)で精製することにより、標記化合物0.72g(収率26%)を無色無定形固体として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(0.72g)をジクロロメタン(20ml)に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸(0.29ml)を加えた後、同温で15分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=1/20〜1/10)で精製することにより、標記化合物0.58g(収率 定量的)を無色無定形固体として得た。
(e)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1H−イミダゾール−2−イル)メチリデン]ピペリジン 2塩酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例11(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率49%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1704, 1493.
(実施例20)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1H−イミダゾール−2−イル)メチリデン]−4−スルファニルピペリジン 2塩酸塩(例示化合物番号1-41)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデン−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1H−イミダゾール−2−イル)メチリデン]ピペリジン 2塩酸塩を用いて、実施例2と同様の反応を行い、標記化合物(収率71%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2562, 1709.
(実施例21)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1H−イミダゾール−4(5)−イル]メチリデン}ピペリジン 2塩酸塩(例示化合物番号1-46)
(a)(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
ベンズアルデヒドの代わりに、1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−5−カルバルデヒドを用いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率50%)を黄色無定形固体として得た。
(b)(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率99%)を黄色無定形固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(6.00g)をトルエン(100ml)に溶解し、氷冷下、チオ酢酸(1.64ml)およびN,N−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタール(6.40ml)を加えた後、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン/ジクロロメタン=1/3/1)で精製することにより、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(不純物含有)を黄色無定形固体として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1H−イミダゾール−4(5)−イル]メチリデン}ピペリジン 2塩酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例11(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率48%)を黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1702, 1494.
(実施例22)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1H−イミダゾール−4(5)−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 2塩酸塩(例示化合物番号1-45)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1H−イミダゾール−4(5)−イル]メチリデン}ピペリジン 2塩酸塩を用いて、実施例8と同様の反応を行い、標記化合物(収率69%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2597, 1710.
(実施例23)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチリデン]ピペリジン 2塩酸塩(例示化合物番号1-54)
(a)(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
ベンズアルデヒドの代わりに、1−(t−ブトキシカルボニル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルバルデヒドを用いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率31%)を黄色無定形固体として得た。
(b)(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率91%)を淡黄色無定形固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの代わりに、(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例21(c)と同様の反応を行い、標記化合物(収率20%)を黄色無定形固体として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチリデン]ピペリジン 2塩酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例11(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率47%)を黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1704, 1494.
(実施例24)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニル−3−[(1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチリデン]ピペリジン 2塩酸塩(例示化合物番号1-53)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデン−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチリデン]ピペリジン 2塩酸塩を用いて、実施例2と同様の反応を行い、標記化合物(収率98%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2564, 1710.
(実施例25)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(ピリジン−2−イル)メチリデン]ピペリジン(例示化合物番号1-62)
(a)(E)−3−[(ピリジン−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
ベンズアルデヒドの代わりに、ピリジン−2−カルバルデヒドを用いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率66%)を淡黄色無定形固体として得た。
(b)(E)−3−[(ピリジン−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−[(ピリジン−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率91%)を無色無定形固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(ピリジン−2−イル)メチリデン]ピペリジン 2塩酸塩
(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの代わりに、(E)−3−[(ピリジン−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例11(c)と同様の反応を行い、標記化合物(収率18%)を黄色油状物質として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(ピリジン−2−イル)メチリデン]ピペリジン
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデンピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(ピリジン−2−イル)メチリデン]ピペリジン 2塩酸塩を用いて、実施例1(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率18%)を黄色油状物質として得た。
MS (FAB) m/z : 425 (M+H)+.
(実施例26)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(ピリジン−2−イル)メチリデン]−4−スルファニルピペリジン 2トリフルオロ酢酸塩(例示化合物番号1-61)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデン−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(ピリジン−2−イル)メチリデン]ピペリジンを用いて、実施例2と同様の反応を行い、標記化合物(収率88%)を褐色油状物質として得た。
MS (FAB) m/z : 383 (M+H)+.
(実施例27)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(ピリジン−3−イル)メチリデン]ピペリジン(例示化合物番号1-70)
(a)(E)−3−[(ピリジン−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
ベンズアルデヒドの代わりに、ニコチンアルデヒドを用いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率51%)を淡黄色無定形固体として得た。
(b)(E)−3−[(ピリジン−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−[(ピリジン−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率92%)を無色無定形固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(ピリジン−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン
(E)−3−[(ピリジン−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(5.40g)をジクロロメタン(85ml)に溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロリド(1.93ml)およびトリエチルアミン(3.49ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をジメチルスルホキシド(75ml)に溶解し、室温でチオ酢酸カリウム(7.10g)を加えた後、40℃で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/9)で精製することにより、標記化合物2.68g(収率42%)を淡褐色無定形固体として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(ピリジン−3−イル)メチリデン]ピペリジン 2トリフルオロ酢酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(ピリジン−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジンを用いて、実施例19(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率99%)を淡褐色無定形固体として得た。
(e)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(ピリジン−3−イル)メチリデン]ピペリジン
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデンピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(ピリジン−3−イル)メチリデン]ピペリジン 2トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例1(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率63%)を黄色油状物質として得た。
MS (FAB) m/z : 425 (M+H)+.
(実施例28)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(ピリジン−3−イル)メチリデン]−4−スルファニルピペリジン 2塩酸塩(例示化合物番号1-69)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデン−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(ピリジン−3−イル)メチリデン]ピペリジンを用いて、実施例2と同様の反応を行い、標記化合物(収率8%)を無色粉末結晶として得た。
MS (FAB) m/z : 383 (M+H)+.
(実施例29)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(ピリジン−4−イル)メチリデン]ピペリジン(例示化合物番号1-74)
(a)(E)−3−[(ピリジン−4−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
ベンズアルデヒドの代わりに、イソニコチンアルデヒドを用いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率71%)を淡黄色無定形固体として得た。
(b)(E)−3−[(ピリジン−4−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−[(ピリジン−4−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率79%)を無色粉末結晶として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(ピリジン−4−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン
(E)−3−[(ピリジン−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの代わりに、(E)−3−[(ピリジン−4−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例27(c)と同様の反応を行い、標記化合物(収率33%)を黄色無定形固体として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(ピリジン−4−イル)メチリデン]ピペリジン 2トリフルオロ酢酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(ピリジン−4−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジンを用いて、実施例19(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率54%)を黄色無定形固体として得た。
(e)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(ピリジン−4−イル)メチリデン]ピペリジン
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデンピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(ピリジン−4−イル)メチリデン]ピペリジン 2トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例1(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率46%)を黄色油状物質として得た。
MS (FAB) m/z : 425 (M+H)+.
(実施例30)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(ピリジン−4−イル)メチリデン]−4−スルファニルピペリジン 2塩酸塩(例示化合物番号1-73)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデン−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(ピリジン−4−イル)メチリデン]ピペリジンを用いて、実施例2と同様の反応を行い、標記化合物(収率98%)を無色固体として得た。
MS (FAB) m/z : 383 (M+H)+.
(実施例31)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(ピラジン−2−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号1-102)
(a)(E)−3−[(ピラジン−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドの代わりに、ピラジン−2−カルバルデヒドを用いて、実施例13(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率26%)を黄色無定形固体として得た。
(b)(E)−3−[(ピラジン−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−[(ピラジン−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率99%)を無色無定形固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(ピラジン−2−イル)メチリデン]ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの代わりに、(E)−3−[(ピラジン−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例21(c)と同様の反応を行い、標記化合物(収率20%)を無色無定形固体として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(ピラジン−2−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデンピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(ピラジン−2−イル)メチリデン]ピペリジン トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例1(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率41%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1699, 1493.
(実施例32)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,3−オキサゾール−2−イル)メチリデン]ピペリジン(例示化合物番号1-78)
(a)(E)−3−[(1,3−オキサゾール−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
ベンズアルデヒドの代わりに、1,3−オキサゾール−2−カルバルデヒドを用いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率66%)を淡黄色無定形固体として得た。
(b)(E)−3−[(1,3−オキサゾール−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−[(1,3−オキサゾール−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率97%)を無色無定形固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1,3−オキサゾール−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン
(E)−3−[(ピリジン−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの代わりに、(E)−3−[(1,3−オキサゾール−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例27(c)と同様の反応を行い、標記化合物(収率47%)を褐色油状物質として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1,3−オキサゾール−2−イル)メチリデン]ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1,3−オキサゾール−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジンを用いて、実施例19(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率86%)を褐色固形物質として得た。
(e)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,3−オキサゾール−2−イル)メチリデン]ピペリジン
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデンピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1,3−オキサゾール−2−イル)メチリデン]ピペリジン トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例1(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率85%)を淡褐色油状物質として得た。
IR (liquid film, cm-1) : 1696, 1488.
(実施例33)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,3−オキサゾール−2−イル)メチリデン]−4−スルファニルピペリジン(例示化合物番号1-77)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,3−オキサゾール−2−イル)メチリデン]ピペリジンを用いて、実施例8と同様の反応を行い、標記化合物(収率84%)を無色油状物質として得た。
IR (liquid film, cm-1) : 2563, 1699, 1488.
(実施例34)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,3−オキサゾール−4−イル)メチリデン]ピペリジン(例示化合物番号1-82)
(a)(E)−3−[(1,3−オキサゾール−4−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
ベンズアルデヒドの代わりに、1,3−オキサゾール−4−カルバルデヒドを用いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率19%)を黄色油状物質として得た。
(b)(E)−3−[(1,3−オキサゾール−4−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−[(1,3−オキサゾール−4−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率57%)を淡褐色油状物質として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1,3−オキサゾール−4−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン
(E)−3−[(ピリジン−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの代わりに、(E)−3−[(1,3−オキサゾール−4−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例27(c)と同様の反応を行い、標記化合物(収率57%)を黄色油状物質として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1,3−オキサゾール−4−イル)メチリデン]ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1,3−オキサゾール−4−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジンを用いて、実施例19(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率88%)を褐色固形物質として得た。
(e)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,3−オキサゾール−4−イル)メチリデン]ピペリジン
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデンピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1,3−オキサゾール−4−イル)メチリデン]ピペリジン トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例1(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率76%)を黄色油状物質として得た。
IR (liquid film, cm-1) : 1694, 1488.
(実施例35)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,3−オキサゾール−4−イル)メチリデン]−4−スルファニルピペリジン(例示化合物番号1-81)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,3−オキサゾール−4−イル)メチリデン]ピペリジンを用いて、実施例8と同様の反応を行い、標記化合物(収率92%)を黄色油状物質として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2569, 1694, 1487.
(実施例36)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,3−オキサゾール−5−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号1-86)
(a)(E)−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−[(エトキシカルボニル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン
(E)−3−[(エトキシカルボニル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(14.97g)をN,N−ジメチルホルムアミド(130ml)に溶解し、氷冷下、t−ブチルジメチルシリルクロリド(6.86g)、1H−イミダゾール(3.34g)および4−ジメチルアミノピリジン(0.43g)を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/19)で精製することにより、標記化合物(16.38g、収率86%)を無色無定形固体として得た。
(b)(E)−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(2−ヒドロキシエチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン
(E)−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−[(エトキシカルボニル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(15.14g)をジクロロメタン(110ml)に溶解し、−70℃で水素化ジイソブチルアルミニウムの1.01N トルエン溶液(66.40ml)を滴下した後、同温で3時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/3)で精製することにより、標記化合物(13.22g、収率95%)を無色無定形固体として得た。
(c)(E)−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(ホルミルメチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン
(E)−4−(t―t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(2−ヒドロキシエチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(8.50g)をジクロロメタン(120ml)に溶解し、室温で二酸化マンガン(8.87g)を加えた後、同温で45時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=3/17)で精製することにより、標記化合物(7.54g、収率89%)を無色無定形固体として得た。
(d)(E)−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−[(1,3−オキサゾール−5−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン
(E)−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(ホルミルメチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(112mg)をメタノール(2.5ml)に溶解し、p−トルエンスルホニルメチル イソシアニド(45mg)及び炭酸カリウム(32mg)を加えた後、3.5時間加熱還流した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/19〜1/3)で精製することにより、標記化合物40mg(収率32%)を黄色油状物質として得た。
(e)(E)−3−[(1,3−オキサゾール−5−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−[(1,3−オキサゾール−5−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(499mg)をテトラヒドロフラン(8ml)に溶解し、氷冷下、テトラブチルアンモニウム フルオリド(483mg)を加えた後、室温で22時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=3/7)で精製することにより、標記化合物(254mg、収率65%)を黄色油状物質として得た。
(f)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1,3−オキサゾール−5−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン
(E)−3−[(ピリジン−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの代わりに、(E)−3−[(1,3−オキサゾール−5−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例27(c)と同様の反応を行い、標記化合物(収率45%)を黄色固形物質として得た。
(g)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1,3−オキサゾール−5−イル)メチリデン]ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1,3−オキサゾール−5−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジンを用いて、実施例19(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率94%)を褐色無定形固体として得た。
(h)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,3−オキサゾール−5−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデンピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1,3−オキサゾール−5−イル)メチリデン]ピペリジン トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例1(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率81%)を淡褐色固形物質として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1698, 1494.
(実施例37)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,3−オキサゾール−5−イル)メチリデン]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号1-85)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,3−オキサゾール−5−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩を用いて、実施例8と同様の反応を行い、標記化合物(収率 定量的)を淡黄色固形物質として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1712, 1494.
(実施例38)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(イソオキサゾール−3−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号1-90)
(a)(E)−3−[(イソオキサゾール−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
ベンズアルデヒドの代わりに、イソオキサゾール−3−カルバルデヒドを用いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率82%)を淡黄色油状物質として得た。
(b)(E)−3−[(イソオキサゾール−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−[(イソオキサゾール−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率69%)を無色固形物質として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(イソオキサゾール−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン
(E)−3−[(ピリジン−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの代わりに、(E)−3−[(イソオキサゾール−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例27(c)と同様の反応を行い、標記化合物(収率75%)を黄色無定形固体として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(イソオキサゾール−3−イル)メチリデン]ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(イソオキサゾール−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジンを用いて、実施例19(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率68%)を白色固形物質として得た。
(e)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(イソオキサゾール−3−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデンピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(イソオキサゾール−3−イル)メチリデン]ピペリジン トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例1(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率69%)を淡黄色固形物質として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1698, 1495.
(実施例39)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(イソオキサゾール−3−イル)メチリデン]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号1-89)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(イソオキサゾール−3−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩を用いて、実施例8と同様の反応を行い、標記化合物(収率84%)を無色固形物質として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1713, 1495.
(実施例40)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(イソオキサゾール−5−イル)メチリデン]ピペリジン(例示化合物番号1-98)
(a)(E)−3−[(イソオキサゾール−5−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
ベンズアルデヒドの代わりに、イソオキサゾール−5−カルバルデヒドを用いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率70%)を黄色無定形固体として得た。
(b)(E)−3−[(イソオキサゾール−5−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−[(イソオキサゾール−5−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率69%)を無色固形物質として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(イソオキサゾール−5−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン
(E)−3−[(ピリジン−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの代わりに、(E)−3−[(イソオキサゾール−5−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例27(c)と同様の反応を行い、標記化合物(収率68%)を褐色無定形固体として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(イソオキサゾール−5−イル)メチリデン]ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
((E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(イソオキサゾール−5−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジンを用いて、実施例19(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率90%)を淡褐色固形物質として得た。
(e)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(イソオキサゾール−5−イル)メチリデン]ピペリジン
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデンピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(イソオキサゾール−5−イル)メチリデン]ピペリジン トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例1(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率89%)を黄色油状物質として得た。
IR (liquid film, cm-1) : 1695, 1488.
(実施例41)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(イソオキサゾール−5−イル)メチリデン]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号1-97)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(イソオキサゾール−5−イル)メチリデン]ピペリジンを用いて、実施例8と同様の反応を行い、標記化合物(収率 定量的)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1712, 1494.
(実施例42)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号1-126)
(a)(E)−3−[(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
ベンズアルデヒドの代わりに、1,2,3−チアジアゾール−4−カルバルデヒドを用いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率36%)を橙色無定形固体として得た。
(b)(E)−3−[(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−[(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率95%)を橙色無定形固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)メチリデン]ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの代わりに、(E)−3−[(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例21(c)と同様の反応を行い、標記化合物(収率19%)を淡黄色無定形固体として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデンピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)メチリデン]ピペリジン トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例1(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率54%)を橙色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1698, 1495.
(実施例43)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニル−3−[(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号1-125)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩を用いて、実施例8と同様の反応を行い、標記化合物(収率89%)を黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2449, 1712.
(実施例44)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,2,5−チアジアゾール−3−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号1-142)
(a)(E)−3−[(1,2,5−チアジアゾール−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
ベンズアルデヒドの代わりに、1,2,5−チアジアゾール−3−カルバルデヒドを用いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率49%)を褐色油状物質として得た。
(b)(E)−3−[(1,2,5−チアジアゾール−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−[(1,2,5−チアジアゾール−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率63%)を無色油状物質として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1,2,5−チアジアゾール−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン
(E)−3−[(ピリジン−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの代わりに、(E)−3−[(1,2,5−チアジアゾール−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例27(c)と同様の反応を行い、標記化合物(収率46%)を褐色油状物質として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1,2,5−チアジアゾール−3−イル)メチリデン]ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1,2,5−チアジアゾール−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジンを用いて、実施例19(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率31%)を白色固形物質として得た。
(e)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,2,5−チアジアゾール−3−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデンピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1,2,5−チアジアゾール−3−イル)メチリデン]ピペリジン トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例1(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率69%)を淡褐色固形物質として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1698, 1494.
(実施例45)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニル−3−[(1,2,5−チアジアゾール−3−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号1-141)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,2,5−チアジアゾール−3−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩を用いて、実施例8と同様の反応を行い、標記化合物(収率71%)を無色固形物質として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2599, 1713, 1494.
(実施例46)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(インドール−3−イル)メチリデン]ピペリジン(例示化合物番号1-166)
(a)(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)インドール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
ベンズアルデヒドの代わりに、1−(t−ブトキシカルボニル)インドール−3−カルバルデヒドを用いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率62%)を黄色結晶として得た。
(b)(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)インドール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)インドール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率32%)を淡黄色無定形固体として得た。
(c)(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)インドール−3−イル]メチリデン}ピペリジン−4−オール 酢酸塩
(E)−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの代わりに、(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)インドール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例7(c)と同様の反応を行い、標記化合物(収率99%)を無色結晶として得た。
(d)(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)インドール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−オール
(E)−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジン−4−オール 酢酸塩の代わりに、(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)インドール−3−イル]メチリデン}ピペリジン−4−オール 酢酸塩を用いて、実施例7(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率76%)を淡黄色無定形固体として得た。
(e)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(インドール−3−イル)メチリデン]ピペリジン
(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)インドール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−オール(1.58g)をトルエン(32ml)に溶解し、氷冷下、チオ酢酸(0.45ml)およびN,N−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタール(1.75ml)を加えた後、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/9)で精製することにより、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)インドール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン(0.66g、収率38%)を淡黄色無定形固体として得た。
MS (FAB) m/z : 463 (M+H)+.
(実施例47)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(インドール−3−イル)メチリデン]−4−スルファニルピペリジン 2塩酸塩(例示化合物番号1-165)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(インドール−3−イル)メチリデン]ピペリジンを用いて、実施例8と同様の反応を行い、標記化合物(収率43%)を橙色結晶として得た。
MS (FAB) m/z : 421 (M+H)+.
(実施例48)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(キノリン−3−イル)メチリデン]ピペリジン(例示化合物番号1-170)
(a)(E)−3−[(キノリン−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
ベンズアルデヒドの代わりに、キノリン−3−カルバルデヒドを用いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率48%)を黄色油状物質として得た。
(b)(E)−3−[(キノリン−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−[(キノリン−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率55%)を淡黄色無定形固体として得た。
(c)(E)−3−[(キノリン−3−イル)メチリデン]ピペリジン−4−オール 2酢酸塩
(E)−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの代わりに、(E)−3−[(キノリン−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例7(c)と同様の反応を行い、標記化合物(収率94%)を淡黄色結晶として得た。
(d)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(キノリン−3−イル)メチリデン]ピペリジン−4−オール
(E)−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジン−4−オール 酢酸塩の代わりに、(E)−3−[(キノリン−3−イル)メチリデン]ピペリジン−4−オール 2酢酸塩を用いて、実施例7(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率94%)を褐色油状物質として得た。
(e)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(キノリン−3−イル)メチリデン]ピペリジン
(E)−3−[(ピリジン−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの代わりに、(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(キノリン−3−イル)メチリデン]ピペリジン−4−オールを用いて、実施例27(c)と同様の反応を行い、標記化合物(収率13%)を淡褐色油状物質として得た。
MS (FAB) m/z : 475 (M+H)+.
(実施例49)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(キノリン−3−イル)メチリデン]−4−スルファニルピペリジン 2塩酸塩(例示化合物番号1-169)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデン−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(キノリン−3−イル)メチリデン]ピペリジンを用いて、実施例2と同様の反応を行い、標記化合物(収率65%)を黄色粉末結晶として得た。
MS (FAB) m/z : 433 (M+H)+.
(実施例50)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチリデン]ピペリジン(例示化合物番号1-66)
(a)(E)−3−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
ベンズアルデヒドの代わりに、6−メチルピリジン−2−カルバルデヒドを用いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率56%)を淡黄色結晶として得た。
(b)(E)−3−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率99%)を淡黄色無定形固体として得た。
(c)(E)−3−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチリデン]ピペリジン−4−オール 2酢酸塩
(E)−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの代わりに、(E)−3−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例7(c)と同様の反応を行い、標記化合物(収率65%)を黄緑色結晶として得た。
(d)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチリデン]ピペリジン−4−オール
(E)−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジン−4−オール 酢酸塩の代わりに、(E)−3−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチリデン]ピペリジン−4−オール 2酢酸塩を用いて、実施例7(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率99%)を赤褐色油状物質として得た。
(e)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチリデン]ピペリジン
(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジン−4−オールの代わりに、(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチリデン]ピペリジン−4−オールを用いて、実施例7(e)と同様の反応を行い、標記化合物(収率28%)を淡黄色油状物質として得た。
MS (FAB) m/z : 439 (M+H)+.
(実施例51)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチリデン]−4−スルファニルピペリジン 2塩酸塩(例示化合物番号1-65)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデン−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチリデン]ピペリジンを用いて、実施例2と同様の反応を行い、標記化合物(収率69%)を無色無定形固体として得た。
MS (FAB) m/z : 397 (M+H)+.
(実施例52)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチリデン]ピペリジン(例示化合物番号2-762)
(a)(E)−3−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
ベンズアルデヒドの代わりに、1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒドを用いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率51%)を淡黄色無定形固体として得た。
(b)(E)−3−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率78%)を淡黄色無定形固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチリデン]ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(4.50g)をジクロロメタン(100ml)に溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロリド(0.90ml)およびトリエチルアミン(1.60ml)を加えた後、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をジメチルスルホキシド(100ml)に溶解し、室温でチオ酢酸カリウム(5.90g)を加えた後、50℃で30分間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=1/19)で精製することにより、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(1.00g、収率19%)を赤褐色無定形固体として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチリデン]ピペリジン
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデンピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチリデン]ピペリジン トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例1(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率12%)を淡橙色無定形固体として得た。
(実施例53)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチリデン]−4−スルファニルピペリジン トリフルオロ酢酸塩(例示化合物番号2-761)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデン−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチリデン]ピペリジンを用いて、実施例2と同様の反応を行い、標記化合物(収率9%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (Liquid film, cm-1) : 2532, 1712, 1672.
(実施例54)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-338)
(a)(E)−3−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
ベンズアルデヒドの代わりに、1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒドを用いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率76%)を淡黄色無定形固体として得た。
(b)(E)−3−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率99%)を淡黄色無定形固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチリデン]ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの代わりに、(E)−3−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例52(c)と同様の反応を行い、標記化合物(収率64%)を紫色無定形固体として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデンピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチリデン]ピペリジン トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例1(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率39%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1700, 1494.
(実施例55)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチリデン]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-337)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデン−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩を用いて、実施例2と同様の反応を行い、標記化合物(収率21%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2536, 1710.
(実施例56)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号1-178)
(a)(E)−3−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
ベンズアルデヒドの代わりに、1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒドを用いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率78%)を黄色無定形固体として得た。
(b)(E)−3−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率99%)を黄色無定形固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチリデン]ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの代わりに、(E)−3−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例52(c)と同様の反応を行い、標記化合物(収率44%)を褐色無定形固体として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデンピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチリデン]ピペリジン トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例1(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率28%)を黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1701, 1494.
(実施例57)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチリデン]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号1-177)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデン−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩を用いて、実施例2と同様の反応を行い、標記化合物(収率50%)を淡緑色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2541, 1710.
(実施例58)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[1−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエチル]−3−{[1H−ピラゾール−3(5)−イル]メチリデン}ピペリジン 2塩酸塩(例示化合物番号3-10)
2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノンの代わりに、ブロモ(2−フルオロフェニル)酢酸メチルを用いて、実施例11(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率82%)を淡褐色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1697, 1495.
(実施例59)(E)−1−[1−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエチル]−3−{[1H−ピラゾール−3(5)−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 2トリフルオロ酢酸塩(例示化合物番号3-9)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[1−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエチル]−3−{[1H−ピラゾール−3(5)−イル]メチリデン}ピペリジン 2塩酸塩を用いて、実施例8と同様の反応を行い、標記化合物(収率59%)を無色油状物質として得た。
IR (thin film, cm-1) : 2560, 1670, 1496.
(実施例60)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[1−(2−クロロフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエチル]−3−{[1H−ピラゾール−3(5)−イル]メチリデン}ピペリジン 2塩酸塩(例示化合物番号3-14)
2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノンの代わりに、ブロモ(2−クロロフェニル)酢酸メチルを用いて、実施例11(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率18%)を黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1751, 1437.
(実施例61)(E)−1−[1−(2−クロロフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエチル]−3−{[1H−ピラゾール−3(5)−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 2塩酸塩(例示化合物番号3-13)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[1−(2−クロロフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエチル]−3−{[1H−ピラゾール−3(5)−イル]メチリデン}ピペリジン 2塩酸塩(50mg)をメタノール(10ml)に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で2.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:30%アセトニトリル/水(0.2%トリフルオロ酢酸))で精製することにより、標記化合物(45mg、収率62%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (Thin film, cm-1) : 2567, 1753.
(実施例62)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[1−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエチル]−3−[(1,3−チアゾール−2−イル)メチリデン]ピペリジン(例示化合物番号3-12)
2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノンの代わりに、ブロモ(2−フルオロフェニル)酢酸メチルを用いて、実施例15(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率48%)を無色油状物質として得た。
IR (liquid film, cm-1) : 1693, 1489.
(実施例63)(E)−1−[1−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエチル]−4−スルファニル−3−[(1,3−チアゾール−2−イル)メチリデン]ピペリジン(例示化合物番号3-11)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[1−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエチル]−3−[(1,3−チアゾール−2−イル)メチリデン]ピペリジンを用いて、実施例8と同様の反応を行い、標記化合物(収率32%)を無色油状物質として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2539, 1675, 1495.
(実施例64)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−(イソブチリルスルファニル)−3−[(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号1-187)
(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニル−3−[(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩(110mg)をジクロロメタン(3ml)に溶解し、氷冷下、イソブチリルクロリド(0.03ml)およびトリエチルアミン(0.08)mlを加えた後、室温で15分間攪拌した。反応液に水を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をジクロロメタン(3ml)に溶解し、氷冷下、4N 塩化水素ジオキサン溶液(0.03ml)を加えた後、これを減圧下濃縮することにより、標記化合物(120mg、収率93%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1713, 1495.
(実施例65)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−(メトキシアセチルスルファニル)−3−[(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号1-188)
イソブチリルクロリドの代わりに、メトキシアセチルクロリドを用いて、実施例64と同様の反応を行い、標記化合物(収率93%)を黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1709, 1495.
(実施例66)(E)−4−(アミノアセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)メチリデン]ピペリジン 2塩酸塩(例示化合物番号1-189)
(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニル−3−[(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩(100mg)およびN−(t−ブトキシカルボニル)グリシン(50mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、室温で1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(70mg)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩(100mg)を加え、同温で30分間攪拌した後、トリエチルアミン(0.11ml)を加え、さらに室温で50分間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、中間体(140mg)を黄色油状物質として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1705, 1494.
(実施例67)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)アセチルスルファニル−3−[(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)メチリデン]ピペリジン 2塩酸塩(例示化合物番号1-190)
イソブチリルクロリドの代わりに、N,N−ジメチルアミノアセチルクロリド 塩酸塩を用いて、実施例64と同様の反応を行い、標記化合物(収率78%)を黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1702, 1494.
(実施例68)(E)−4−[(R)−2−アセチルアミノ−2−カルボキシエチルジスルファニル]−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号1-191)
(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニル−3−[(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩(100mg)およびN−アセチル−L−システイン(840mg)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、氷冷下、ヨウ素のテトラヒドロフラン溶液をヨウ素の色が消失しなくなるまで加えた後、室温で5分間攪拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(テトラヒドロフラン)に通し、過剰のヨウ素を除去した後、減圧下溶媒を留去し、残渣を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:30%アセトニトリル/水(0.2%塩酸))で精製することにより、標記化合物(30mg、収率19%)を黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1713, 1494.
(実施例69)(E)−4−[(3−カルボキシプロパノイル)スルファニル]−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号1-192)
(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニル−3−[(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩(100mg)をアセトン(10ml)に溶解し、室温で無水コハク酸(26mg)およびヨウ化カリウム(45mg)を加え、同温で2時間攪拌した後、無水コハク酸(130mg)およびヨウ化カリウム(180mg)を加え、さらに室温で1.5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=1/50)で精製した。得られた無定形固体を4N 塩化水素ジオキサン溶液(2ml)に溶解した後、これを減圧下濃縮乾固することにより、標記化合物(40mg、収率29%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1709, 1494.
(実施例70)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)メチリデン]−4−(トシルスルファニル)ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号1-193)
イソブチリルクロリドの代わりに、p−トルエンスルホニルブロミドを用いて、実施例64と同様の反応を行い、標記化合物(収率33%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1712, 1494.
(実施例71)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチリデン]ピペリジン(例示化合物番号2-2)
(a)(E)−3−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
ベンズアルデヒドの代わりに、1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒドを用いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率22%)を淡黄色無定形固体として得た。
(b)(E)−3−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率99%)を無色無定形固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチリデン]ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの代わりに、(E)−3−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例21(c)と同様の反応を行い、標記化合物(収率29%)を無色無定形固体として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチリデン]ピペリジン
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデンピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチリデン]ピペリジン トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例1(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率32%)を黄色無定形固体として得た。
(実施例72)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチリデン]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデン−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチリデン]ピペリジンを用いて、実施例2と同様の反応を行い、標記化合物(収率12%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2486, 1710.
(実施例73)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン(例示化合物番号2-166)
(a)(E)−3−{[1H−ピラゾール−3(5)−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(690mg)をメタノール(4ml)およびジクロロメタン(1ml)の混合溶媒に溶解し、室温で、炭酸カリウム(551mg)を加えた後、同温で1.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(568mg、収率 定量的)を淡黄色無定形固体として得た。
(b)(E)−3−{[1H−ピラゾール−3(5)−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−{[1H−ピラゾール−3(5)−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率 定量的)を無色無定形固体として得た。
(c)(E)−3−{[1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−{[1H−ピラゾール−3(5)−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(1.00g)およびメトキシエチルブロミド(1.12ml)をN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)に溶解し、室温で、炭酸カリウム(0.83g)およびヨウ化カリウム(2.00g)を加え、80℃で1.5時間攪拌した後、メトキシエチルブロミド(1.12ml)、炭酸カリウム(0.83g)およびヨウ化カリウム(2.00g)を加え、さらに80℃で5.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=1/19)で精製することにより、標記化合物(0.57g、収率50%)を褐色無定形固体として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの代わりに、(E)−3−{[1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例21(c)と同様の反応を行い、標記化合物(収率11%)を無色油状物質として得た。
(e)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデンピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例1(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率62%)を無色油状物質として得た。
(実施例74)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-165)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジンを用いて、実施例8と同様の反応を行い、標記化合物(収率48%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2524, 1710.
(実施例75)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン(例示化合物番号2-78)
(a)(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
(E)−3−{[1H−ピラゾール−3(5)−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(3.2g)およびブロモ酢酸t−ブチル(5.7ml)をN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)に溶解し、室温で、炭酸カリウム(2.7g)およびヨウ化カリウム(6.4g)を加えた後、80℃で1時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン/ジクロロメタン=1/4/1)で精製することにより、標記化合物(4.1g、収率90%)を黄色無定形固体として得た。
(b)(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率80%)を黄色無定形固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの代わりに、(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例21(c)と同様の反応を行い、標記化合物(収率30%)を無色無定形固体として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデンピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例1(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率60%)を淡黄色無定形固体として得た。
(実施例76)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(カルボキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-14)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン(770mg)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸(10ml)を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、1N 塩酸で中和し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をジクロロメタン(10ml)に溶解し、4N 塩化水素ジオキサン溶液(1.1ml)を加えた。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=1/4)で精製することにより、標記化合物(640mg、収率80%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1699, 1495.
(実施例77)(E)−3−{[1−(カルボキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-13)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(カルボキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン 塩酸塩を用いて、実施例8と同様の反応を行い、標記化合物(収率44%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2561, 1741, 1711.
(実施例78)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-45)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(カルボキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン 塩酸塩(600mg)をエタノール(15ml)に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で4時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:40%アセトニトリル/水(0.2%塩酸))で精製することにより、標記化合物(250mg、収率37%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2486, 1749, 1712.
(実施例79)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-46)
(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(140mg)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、氷冷下、アセチルクロリド(0.02ml)およびトリエチルアミン(0.12ml)を加え、室温で40分間攪拌した後、アセチルクロリド(0.02ml)およびトリエチルアミン(0.04ml)を加え、さらに同温で80分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=1/19)で精製した。得られた黄色油状物質をジクロロメタン(3ml)に溶解し、4N 塩化水素ジオキサン溶液(0.11ml)を加えた後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(70mg、収率46%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1697, 1495.
<別法>
(a)(E)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(化合物A)および(E)−3−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(化合物B)
(E)−3−{[1H−ピラゾール−3(5)−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(40.6g)およびブロモ酢酸エチル(53.9ml)をN,N−ジメチルホルムアミド(420ml)に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム(33.4g)およびヨウ化カリウム(80.3g)を加えた後、室温で30分間、80℃で30分間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン/ジクロロメタン=1/2/1)で精製することにより、(E)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(不純物含有)を黄色固体として得た。
(化合物A)
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.29 (3H, t, J=7.0), 1.83-1.95 (1H, m), 2.08-2.20 (2H, m), 2.64-2.78 (2H, m), 3.39-3.59 (1H, m), 4.10-4.18 (1H, m), 4.12 (2H, q, J=7.0), 4.68 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=2.0), 6.50 (1H, s), 7.07-7.21 (9H, m), 7.35 (1H, d, J=2.0), 7.39-7.46 (6H, m).
(化合物B)
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.86-1.94 (1H, m), 2.11-2.18 (2H, m), 2.67-2.87 (2H, m), 3.46-3.52 (1H, m), 3.63-3.76 (2H, m), 3.95-4.08 (2H, m), 4.12-4.20 (1H, m), 6.12 (1H, d, J=2.0), 6.48 (1H, s), 7.05-7.21 (9H, m), 7.29 (1H, d, J=2.0), 7.37-7.46 (6H, m).
(b)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの代わりに、(E)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例21(c)と同様の反応を行い、標記化合物(収率16%)を白色固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデンピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例1(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率59%)を淡黄色無定形固体として得た。
(実施例80)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-29)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン(120mg)をメタノール(20ml)に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で2.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:33%アセトニトリル/水(0.2%塩酸))で精製することにより、標記化合物(100mg、収率85%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2492, 1750, 1711.
(実施例81)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-30)
(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩を用いて、実施例79と同様の反応を行い、標記化合物(収率69%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1696, 1495.
(実施例82)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(プロポキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-61)
メタノールの代わりに、n−プロパノールを用いて、実施例80と同様の反応を行い、標記化合物(収率64%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2520, 1749, 1713.
(実施例83)(E)−3−{[1−(ブトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-69)
メタノールの代わりに、n−ブタノールを用いて、実施例80と同様の反応を行い、標記化合物(収率55%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2518, 1749, 1713.
(実施例84)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(カルバモイルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン(例示化合物番号2-102)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(カルボキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン 塩酸塩(190mg)をジクロロメタン(15ml)に溶解し、氷冷下、クロロ蟻酸イソブチル(0.06ml)およびトリエチルアミン(0.18ml)を加え、同温で30分間攪拌した後、28%アンモニア水(0.03ml)を加え、さらに室温で45分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=1/19)で精製することにより、標記化合物(80mg、収率42%)を黄色油状物質として得た。
MS (FAB) m/z : 471 (M+H)+.
(実施例85)(E)−3−{[1−(カルバモイルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-101)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(カルバモイルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジンを用いて、実施例8と同様の反応を行い、標記化合物(収率19%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2531, 1708.
(実施例86)(E)−3−{(1−アセチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン トリフルオロ酢酸塩(例示化合物番号2-9)
(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1H−ピラゾール−3(5)−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 2トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例79と同様の反応を行い、標記化合物(収率25%)を無色無定形固体として得た。
IR (Thin film, cm-1) : 2564, 1713, 1672.
(実施例87)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)ピロール−2−イル]メチリデン}ピペリジン(例示化合物番号2-546)
(a)(E)−3−[(ピロール−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(17.00g)をテトラヒドロフラン(400ml)に溶解し、−70℃でカリウム ビス(トリメチルシリル)アミドの0.5N トルエン溶液(100ml)を滴下した後、同温で20分間攪拌した。反応液に1−(t−ブトキシカルボニル)ピロール−2−カルバルデヒド(11.00g)のテトラヒドロフラン溶液(100ml)を−70℃で滴下した後、同温で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン/ジクロロメタン=1/3/1)で精製することにより、標記化合物(7.26g、収率35%)を黄色無定形固体として得た。
(b)(E)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)ピロール−2−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
(E)−3−[(ピロール−2−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(7.16g)およびブロモ酢酸エチル(8.60g)をN,N−ジメチルホルムアミド(80ml)に溶解し、室温で、炭酸カリウム(7.10g)およびヨウ化カリウム(8.50g)を加えた後、80℃で4時間攪拌した。反応液をろ過した後、ジクロロメタンで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン/ジクロロメタン=1/2/1)で精製することにより、標記化合物(7.13g、収率83%)を黄色無定形固体として得た。
(c)(E)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)ピロール−2−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)ピロール−2−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率83%)を黄色無定形固体として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)ピロール−2−イル]メチリデン}ピペリジン
(E)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)ピロール−2−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(5.64g)をトルエン(100ml)に溶解し、室温で、チオ酢酸(1.6ml)およびN,N−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタール(6.2ml)を加えた後、同温で15分間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/3)で精製することにより、チオエステル体(不純物含有)を黄色無定形固体として得た。
IR (Thin film, cm-1) : 1753, 1692, 1487, 1476.
(実施例88)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)ピロール−2−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン(例示化合物番号2-545)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)ピロール−2−イル]メチリデン}ピペリジン(1.41g)をエタノール(30ml)に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム(4.00g)を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:80%アセトニトリル/水)で精製することにより、標記化合物(0.49g、収率38%)を無色無定形固体として得た。
IR (Thin film, cm-1) : 1752, 1700.
(実施例89)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)ピロール−3−イル]メチリデン}ピペリジン(例示化合物番号2-674)
(a)(E)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)ピロール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
ベンズアルデヒドの代わりに、1−(エトキシカルボニルメチル)ピロール−3−カルバルデヒドを用いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率26%)を黄色無定形固体として得た。
(b)(E)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)ピロール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)ピロール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率 定量的)を淡黄色無定形固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)ピロール−3−イル]メチリデン}ピペリジン
(E)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)ピロール−2−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの代わりに、(E)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)ピロール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例87(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率38%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (Liquid film, cm-1) : 1754, 1692, 1488.
(実施例90)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)ピロール−3−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン(例示化合物番号2-657)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)ピロール−3−イル]メチリデン}ピペリジンを用いて、実施例8と同様の反応を行い、標記化合物(収率69%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (Liquid film, cm-1) : 1756, 1698, 1488.
(実施例91)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン(例示化合物番号2-930)
(a)(E)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
ベンズアルデヒドの代わりに、1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒドを用いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率35%)を黄色無定形固体として得た。
(b)(E)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率93%)を黄色無定形固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの代わりに、(E)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例21(c)と同様の反応を行い、標記化合物(収率17%)を白色固形物質として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデンピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例1(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率59%)を淡黄色油状物質として得た。
MS (FAB) m/z : 500 (M+H)+.
(実施例92)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-929)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデン−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジンを用いて、実施例2と同様の反応を行い、標記化合物(収率84%)を淡黄色固形物質として得た。
(実施例93)(E)−3−{[1−(カルボキシメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-897)
(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(72.6mg)をテトラヒドロフラン(2ml)および水(1ml)の混合溶媒に溶解し、氷冷下、1N 水酸化ナトリウム水溶液(0.55ml)を加えた後、同温で3分間攪拌した。反応液に1N 塩酸(1.00ml)を加え、減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=1/4)で精製することにより、標記化合物(55.4mg、収率80%)を淡黄色固形物質として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2601, 1711, 1494.
(実施例94)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1H−イミダゾール−4(5)−イル]メチリデン}ピペリジン 2塩酸塩(例示化合物番号1-48)
(a)2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン
窒素雰囲気下、マグネシウム(142mg)をジエチルエーテル(10ml)に懸濁し、室温で2,4−ジフルオロベンジルブロミド(1000mg)のジエチルエーテル溶液(10ml)を滴下した後、同温で1時間攪拌した。シクロプロピルシアニド(0.36ml)をジエチルエーテル(10ml)に溶解し、先に得られたジエチルエーテル溶液を滴下した後、室温で一晩攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/25)で精製することにより、標記化合物(357mg、収率38%)を無色油状物質として得た。
(b)2−ブロモ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン(329mg)を四塩化炭素(10ml)に溶解し、室温で、N−ブロモサクシイミド(360mg)および75%過酸化ベンゾイル(22mg)を加えた後、3.5時間加熱還流した。反応液をろ過し、ろ液に1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(390mg、収率84%)を黄色油状物質として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1H−イミダゾール−4(5)−イル]メチリデン}ピペリジン 2塩酸塩
2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノンの代わりに、2−ブロモ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノンを用いて、実施例21(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率83%)を淡黄色固形物質として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1703, 1506.
(実施例95)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1H−イミダゾール−4(5)−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 2塩酸塩(例示化合物番号1-47)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1H−イミダゾール−4(5)−イル]メチリデン}ピペリジン 2塩酸塩を用いて、実施例8と同様の反応を行い、標記化合物(収率81%)を淡黄色固形物質として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2599, 1709, 1506.
(実施例96)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1H−イミダゾール−4(5)−イル]メチリデン}ピペリジン 2塩酸塩(例示化合物番号1-182)
(a)2−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン
2,4−ジフルオロベンジルブロミドの代わりに、2,5−ジフルオロベンジルブロミドを用いて、実施例94(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率35%)を淡黄色油状物質として得た。
(b)2−ブロモ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノンの代わりに、2−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノンを用いて、実施例94(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率85%)を黄色油状物質として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1H−イミダゾール−4(5)−イル]メチリデン}ピペリジン 2塩酸塩
2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノンの代わりに、2−ブロモ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノンを用いて、実施例21(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率74%)を淡黄色固形物質として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1701, 1499.
(実施例97)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1H−イミダゾール−4(5)−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 2塩酸塩(例示化合物番号1-181)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1H−イミダゾール−4(5)−イル]メチリデン}ピペリジン 2塩酸塩を用いて、実施例8と同様の反応を行い、標記化合物(収率70%)を無色固形物質として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2598, 1711, 1499.
(実施例98)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-198)
(a)(E)−3−[(1H−ピラゾール−4−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例73(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率 定量的)を黄色無定形固体として得た。
(b)(E)−3−[(1H−ピラゾール−4−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−[(1H−ピラゾール−4−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率 定量的)を淡黄色無定形固体として得た。
(c)(E)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−[(1H−ピラゾール−4−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(10.31g)およびブロモ酢酸メチル(7.0ml)をN,N−ジメチルホルムアミド(150ml)に溶解し、室温で、炭酸カリウム(10.20g)およびヨウ化カリウム(12.30g)を加えた後、1時間加熱還流した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン/ジクロロメタン=2/1/1)で精製することにより、標記化合物(4.74g、収率39%)を淡黄色無定形固体として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの代わりに、(E)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例21(c)と同様の反応を行い、標記化合物(収率18%)を淡黄色無定形固体として得た。
(e)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデンピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例1(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率43%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1753, 1695, 1493.
(実施例99)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-197)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩を用いて、実施例8と同様の反応を行い、標記化合物(収率48%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2524, 1748, 1710, 1493.
(実施例100)(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-77)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジンを用いて、実施例8と同様の反応を行い、標記化合物(収率32%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2474, 1745, 1714.
(実施例101)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(2−オキソブチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-134)
(a)(E)−3−{[1−(2−オキソブチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
メトキシエチルブロミドの代わりに、1−ブロモ−2−ブタノンを用いて、実施例73(c)と同様の反応を行い、標記化合物(収率76%)を褐色無定形固体として得た。
(b)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(2−オキソブチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの代わりに、(E)−3−{[1−(2−オキソブチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例21(c)と同様の反応を行い、標記化合物(収率15%)を淡黄色固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(2−オキソブチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデンピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(2−オキソブチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例1(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率62%)を黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2514, 1708.
(実施例102)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(2−オキソブチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-133)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(2−オキソブチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩を用いて、実施例8と同様の反応を行い、標記化合物(収率93%)を黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2500, 1733, 1712.
(実施例103)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(N−メチルカルバモイルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-110)
28%アンモニア水の代わりに、40%メチルアミン水溶液を用いて、実施例84と同様の反応を行い、標記化合物(収率80%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2548, 1691.
(実施例104)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(N−メチルカルバモイルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-109)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(N−メチルカルバモイルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩を用いて、実施例8と同様の反応を行い、標記化合物(収率70%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2539, 1711, 1675.
(実施例105)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(N,N−ジメチルカルバモイルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-118)
28%アンモニア水の代わりに、50%ジメチルアミン水溶液を用いて、実施例84と同様の反応を行い、標記化合物(収率78%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2483, 1694, 1666.
(実施例106)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(N,N−ジメチルカルバモイルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-117)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(N,N−ジメチルカルバモイルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩を用いて、実施例8と同様の反応を行い、標記化合物(収率70%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2447, 1713, 1663.
(実施例107)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-381)
(a)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(化合物A)および(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[1,2−ビス(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(化合物B)
(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの代わりに、実施例79<別法>(a)で得られた(E)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールおよび(E)−3−({1−[1,2−ビス(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの混合物を用いて、実施例21(c)と同様の反応を行い、標記化合物A(収率14%)および標記化合物B(収率13%)をそれぞれ無色無定形固体として得た。
化合物A
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.29 (3H, t, J=7.0), 2.04-2.11 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.41-2.51 (1H, m), 3.11-3.20 (1H, m), 3.28-3.35 (1H, m), 3.70 (1H, d, J=14.5), 4.14 (1H, d, J=14.5), 4.22 (2H, q, J=7.0), 4.57 (1H, m), 4.85 (2H, s), 6.19 (1H, d, J=1.5), 6.62 (1H, s), 7.49 (1H, d, J=1.5).
化合物B
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.17-1.26 (6H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.40-2.46 (1H, m), 3.12-3.30 (3H, m), 3.38-3.46 (1H, m), 3.76-3.85 (1H, m), 4.06-4.25 (4H, m), 4.58 (1H, m), 4.97-5.07 (1H, m), 5.26-5.34 (1H, m), 6.24 (1H, d, J=2.0), 6.63 (1H, s), 7.48 (1H, d, J=2.0).
(b)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデンピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例1(d)と同様の反応を行い、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジンおよび標記化合物の混合物を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2448, 1747, 1713.
(実施例108)(E)−3−{[1−(カルボキシメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-349)
(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(70mg)を3N 塩酸(15ml)に溶解し、50℃で2.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:25〜27%アセトニトリル/水(0.2%塩酸))で精製することにより、標記化合物(50mg、収率75%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2559, 1739, 1711.
(実施例109)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[1,2−ビス(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-142)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデンピペリジン 塩酸塩の代わりに、実施例107(a)で得られた(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[1,2−ビス(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例1(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率33%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2505, 1737, 1696.
(実施例110)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[1,2−ビス(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-141)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデン−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[1,2−ビス(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン 塩酸塩を用いて、実施例2と同様の反応を行い、標記化合物(収率56%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2446, 1737.
(実施例111)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-50)
(a)(E)−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
(E)−3−{[1H−ピラゾール−3(5)−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(2.68g)をベンゼン(30ml)に溶解し、4℃で硫酸水素テトラブチルアンモニウム(1.64g)の50%水酸化ナトリウム水溶液(30ml)を加えた後、さらに同温で3−ブロモプロピオン酸エチル(3.30ml)を滴下し、10分間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルおよびベンゼンの混合溶媒で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=17/3〜7/3)で精製することにより、標記化合物2.61g(収率79%)を無色無定形固体として得た。
(b)(E)−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率91%)を無色無定形固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル)メチリデン)ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの代わりに、(E)−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例21(c)と同様の反応を行い、標記化合物(収率19%)を無色油状物質として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン 塩酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデンピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例1(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率71%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1695, 1495.
(実施例112)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-49)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデン−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン 塩酸塩を用いて、実施例2と同様の反応を行い、標記化合物(収率98%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2612, 1716, 1494.
(実施例113)(E)−3−{[1−(2−カルボキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-17)
(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩を用いて、実施例108と同様の反応を行い、標記化合物(収率95%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2618, 1712, 1494.
(実施例114)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(2−カルボキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-18)
(E)−3−{[1−(2−カルボキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(90mg)をジクロロメタン(4ml)に溶解し、氷冷下、無水酢酸(0.09ml)およびトリエチルアミン(0.13ml)を加えた後、室温で3.5時間攪拌した。反応液に水(0.40ml)を加え、減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=3/200)で精製した。得られた無色無定形固体をアセトニトリル(3ml)に溶解し、4N 塩化水素ジオキサン溶液(0.07ml)を加えた後、これを減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(45mg、収率43%)無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1710, 1494.
(実施例115)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-54)
(a)(E)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
ブロモ酢酸t−ブチルの代わりに、4−ブロモブタン酸エチルを用いて、実施例75(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率72%)を無色無定形固体として得た。
(b)(E)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率99%)を無色無定形固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−{3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの代わりに、(E)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例21(c)と同様の反応を行い、標記化合物(収率19%)を褐色油状物質として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン 塩酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデンピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例1(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率 定量的)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1711, 1495.
(実施例116)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-53)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデン−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン 塩酸塩を用いて、実施例2と同様の反応を行い、標記化合物(収率90%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2611, 1728, 1494.
(実施例117)(E)−3−{[1−(3−カルボキシプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-21)
(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩を用いて、実施例108と同様の反応を行い、標記化合物(収率87%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2622, 1711, 1494.
(実施例118)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(3−カルボキシプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-22)
(E)−3−{[1−(2−カルボキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−3−{[1−(3−カルボキシプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩を用いて、実施例114と同様の反応を行い、標記化合物(収率59%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1709, 1494.
(実施例119)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-58)
(a)(E)−3−({1−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
ブロモ酢酸t−ブチルの代わりに、5−ブロモ吉草酸エチルを用いて、実施例75(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率65%)を白色固形として得た。
(b)(E)−3−({1−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−ベンジリデン−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの代わりに、(E)−3−({1−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率 定量的)を無色無定形固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの代わりに、(E)−3−({1−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例21(c)と同様の反応を行い、標記化合物(収率20%)を褐色油状物質として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン 塩酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデンピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例1(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率 定量的)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1710, 1495.
(実施例120)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-57)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−ベンジリデン−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1[−4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン 塩酸塩を用いて、実施例2と同様の反応を行い、標記化合物(収率64%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1716, 1495.
(実施例121)(E)−3−{[1−(4−カルボキシブチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-25)
(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩を用いて、実施例108と同様の反応を行い、標記化合物(収率74%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2614, 1711, 1495.
(実施例122)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(4−カルボキシブチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-26)
(E)−3−{[1−(2−カルボキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−3−{[1−(4−カルボキシブチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩を用いて、実施例114と同様の反応を行い、標記化合物(収率37%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1709, 1494.
(実施例123)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(N−ヒドロキシカルバモイルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン(例示化合物番号2-86)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(カルボキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン(300mg)をジエチルエーテル(5ml)に溶解し、氷冷下、クロロ蟻酸エチル(0.073ml)およびN−メチルモルホリン(0.091ml)を加え、同温で15分間攪拌した後、ヒドロキシルアミン 塩酸塩(67mg)を水酸化カリウム(54mg)でフリー体としたメタノール溶液(5ml)を加え、さらに室温で30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ジクロロメタン=5/1)で精製することにより、標記化合物(160mg、収率51%)を無色無定形固体として得た。
(実施例124)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(N−ヒドロキシカルバモイルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-85)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(N−ヒドロキシカルバモイルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジンを用いて、実施例8と同様の反応を行い、標記化合物(収率20%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2555, 1708.
(実施例125)(E)−3−{[1−(カルボキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-181)
(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジンを用いて、実施例108と同様の反応を行い、標記化合物(収率38%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2520, 1742, 1710.
(実施例126)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(カルボキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-182)
(E)−3−{[1−(2−カルボキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩の代わりに、(E)−3−{[1−(カルボキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩を用いて、実施例114と同様の反応を行い、標記化合物(収率60%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1741, 1705.
(実施例127)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)ピロール−3−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-658)
(a)(E)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)ピロール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)ピロール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(19.4g)をエタノール(100ml)に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(3.0g)を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をメタノール(100ml)に溶解し、炭酸カリウム(10.6g)を加えた後、室温で15分間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(12.1g、収率64%)を淡黄色無定形固体として得た。
(b)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)ピロール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン
(E)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)ピロール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(12.1g)をトルエン(100ml)に溶解し、氷冷下、チオ酢酸(3.5ml)およびN,N−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタール(13.7ml)を加えた後、室温で30分間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/3)で精製した。得られた無定形固体をメタノール(100ml)に溶解し、50℃で2日間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮することにより、標記化合物(12.8g、収率95%)を淡黄色無定形固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)ピロール−3−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)ピロール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(3.47g)をジクロロメタン(100ml)に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸(1.2ml)を加えた後、同温で5分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=20/1〜1/4)で精製することにより、脱トリフェニルメチル体を得た。
IR (KBr, cm-1) : 1752, 1708, 1693.
(実施例128)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1H−イミダゾール−4(5)−イル]メチリデン}ピペリジン 2塩酸塩(例示化合物番号1-184)
(a)2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン
2,4−ジフルオロベンジルブロミドの代わりに、2,4,5−トリフルオロベンジルブロミドを用いて、実施例94(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率70%)を淡黄色油状物質として得た。
(b)2−ブロモ−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノンの代わりに、2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノンを用いて、実施例94(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率50%)を無色針状結晶として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1H−イミダゾール−4(5)−イル]メチリデン}ピペリジン 2塩酸塩
2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノンの代わりに、2−ブロモ−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノンを用いて、実施例21(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率51%)を淡黄色固形物質として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2596, 1702, 1520.
(実施例129)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1H−イミダゾール−4(5)−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 2塩酸塩(例示化合物番号1-183)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1H−イミダゾール−4(5)−イル]メチリデン}ピペリジン 2塩酸塩を用いて、実施例8と同様の反応を行い、標記化合物(収率86%)を無色固形物質として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2599, 1710, 1520.
(実施例130)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1H−イミダゾール−4(5)−イル]メチリデン}ピペリジン 2塩酸塩(例示化合物番号1-186)
(a)2−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン
2,4−ジフルオロベンジルブロミドの代わりに、2,3,4−トリフルオロベンジルブロミドを用いて、実施例94(a)と同様の反応を行い、標記化合物(収率66%)を白色固体として得た。
(b)2−ブロモ−2−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノンの代わりに、2−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノンを用いて、実施例94(b)と同様の反応を行い、標記化合物(収率52%)を黄色油状物質として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1H−イミダゾール−4(5)−イル]メチリデン}ピペリジン 2塩酸塩
2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノンの代わりに、2−ブロモ−2−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノンを用いて、実施例21(d)と同様の反応を行い、標記化合物(収率33%)を淡黄色固形物質として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2596, 1701, 1490.
(実施例131)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1H−イミダゾール−4(5)−イル]メチリデン]−4−スルファニルピペリジン 2塩酸塩(例示化合物番号1-185)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(フラン−2−イル)メチリデン]ピペリジンの代わりに、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1H−イミダゾール−4(5)−イル]メチリデン}ピペリジン 2塩酸塩を用いて、実施例8と同様の反応を行い、標記化合物(収率97%)を無色固形物質として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2599, 1711, 1490.
(実施例132)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1230)
(a)メチル 3−[5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]プロパノアート、及び、メチル 3−[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]プロパノアート
3−アジドプロパン酸メチル(41.9g)をトルエン(800ml)に溶解し、プロパルギルアルコール(25.0g)を加えた後、混合物を110℃にて20時間攪拌した。混合物を冷却した後、減圧下で濃縮して、標記2異性体の混合物の粗製品(51.52g、グロス収率86%、異性体比約1:1)を油状物質として得た。
この製品は、それ以上精製することなく、次の工程に用いた。
(b)メチル 3−(5−ホルミル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパノアート、及び、メチル 3−(4−ホルミル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパノアート
上で得た粗製の製品(51.52g)をジクロロメタン(800ml)に溶解し、攪拌しながら、モレキュラーシーブス4A(100g)及びピリジニウムジクロマート(160g)を加えた後、混合物を室温にて30分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を1N塩酸で洗浄し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製することにより、標記2異性体の混合物(17.14g、収率34%、異性体比約1:1)を油状物質として得た。
(c)(E)−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン、及び、(E)−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(32.0g)をベンゼン(500ml)に溶解し、ピロリジン(7.8ml)を加え、混合物をディーンスターク管の下で脱水しながら3時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、上で得た、メチル 3−(5−ホルミル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパノアート、及び、メチル 3−(4−ホルミル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパノアートの混合物(17.14g)を加えた。混合物をさらに3時間加熱還流した後、冷却し、水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=1/1/1)で精製することにより、標記2異性体の混合物(32.89g、収率69%、異性体比約1:1)を油状物質として得た。
この混合物をさらにシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)に付すことにより、低極性の異性体である(E)−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(12.87g)、高極性の異性体である(E)−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(13.36g)、及び両者の混合物(5.21g)を、それぞれ淡黄色無定形固体として得た。
(d)(E)−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(12.87g)をジクロロメタン(100ml)−メタノール(100ml)混合溶媒に溶解し、0℃に冷却し攪拌している中へ、水素化ホウ素ナトリウム(480mg)を加えた。混合物を0℃で30分攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記化合物の粗製品(13.22g)を淡黄色無定形固体として得た。この製品は、それ以上精製することなく、次の工程に用いた。
(e)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン、及び、5−((アセチルスルファニル){1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチル)−1−(トリフェニルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
(E)−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(13.22g)をトルエン(200ml)に溶解し、室温で、チオ酢酸(3.7ml)及びN,N−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタール(14.5ml)を加えた後、同温で2時間攪拌した。反応液に食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:1)混合溶媒で溶出することにより、まず、5−((アセチルスルファニル){1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチル)−1−(トリフェニルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(8.17g、収率55%)を黄色無定形固体として得た。
さらに、酢酸エチル−ヘキサン(1:1)混合溶媒で溶出を続けることにより、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(4.27g、収率29%)を黄色無定形固体として得た。
(f)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(4.27g)をジクロロメタン(100ml)に溶解し、0℃で攪拌している中へ、トリフルオロ酢酸(1.2ml)を加えた。混合物を0℃にて15分間攪拌したのち、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)で精製することにより、標記化合物(2.0g、収率61%)を黄色無定形固体として得た。
(g)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン 塩酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(3.5g)をアセトニトリル(100ml)に溶解し、2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン(4.1g)及びトリエチルアミン(3.3ml)を加え、混合物を室温にて15分間攪拌した。混合物に食塩水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=1/2/1)で精製することにより、標記化合物の遊離塩基(1.97g)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2471, 1737, 1699.
(実施例133)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1245)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン 塩酸塩(2.0g)をエタノール(5.0ml)に溶解し、0℃にて塩化水素を1時間通じた後、密栓して室温で4時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、33/67、V/V)で精製し、得られた溶出物を塩化水素(4Nジオキサン溶液、2ml)で処理した。減圧下溶媒と過剰量の塩化水素を除いて、標記化合物(1.29g、収率68%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2452, 1731, 1715.
(実施例134)(E)−3−{[1−(2−カルボキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1213)
(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(500mg)に3N塩酸(20ml)を加え、50℃で3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、25/75、V/V)で精製することにより、標記化合物(410mg、収率87%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 3403, 2552, 1712.
(実施例135)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)ピペリジン(例示化合物番号2-1166)
(a)(E)−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
実施例132の(c)で得た(E)−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(13.36g)を用いて、実施例132の(d)と同様な反応を行い、標記化合物の粗製品(13.15g、グロス収率100%)を淡黄色無定形固体として得た。
この製品は、それ以上精製することなく、次の工程に用いた。
(b)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(13.15g)をトルエン(200ml)に溶解し、室温で、チオ酢酸(3.7ml)及びN,N−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタール(14.5ml)を加えた後、同温で30分間攪拌した。反応液に食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/1)で精製することにより、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジンと5−((アセチルスルファニル){1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチル)−1−(トリフェニルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンの混合物(12.92g)を得た。
さらに同溶媒で溶出を続け、(Z)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)ピペリジン トリフルオロ酢酸塩、及び、5−((アセチルスルファニル){1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン トリフルオロ酢酸塩、の混合物(2.22g)を無色無定形固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)ピペリジン
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(3.62g)を用いて、実施例132の(g)と同様な反応を行い、標記化合物(2.72g、収率66%)を淡黄色無定形固体として得た。
(実施例136)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1181)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)ピペリジン(3.13g)を用いて、実施例133と同様な反応を行い、標記化合物(2.42g、収率82%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2916, 2516, 2452, 1731, 1716.
(実施例137)(E)−3−{[1−(2−カルボキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1149)
(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(600mg)を用いて実施例134と同様な反応を行い、標記化合物(470mg、収率83%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2927, 2560, 1712.
(実施例138)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1250)
(a)エチル 4−(5−ホルミル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタノアート、及び、エチル 4−(4−ホルミル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタノアート
4−アジドブタン酸エチル(60g)をトルエン(500ml)に溶解し、プロパルギルアルコール(31ml)を加えた後、混合物を110℃で18時間攪拌した。混合物を冷却した後、減圧下で濃縮して、エチル 4−[5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ブタノアート、及び、エチル 3−[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ブタノアートの混合物の粗製品(82g、グロス収率:定量的、異性体比約1:1)を油状物質として得た。この粗製品を、それ以上精製することなく、ジクロロメタン(700ml)に溶解し、攪拌しながらモレキュラーシーブス4A(100g)を加えた後、水浴中で冷却しながらピリジニウムジクロマート(145g)を注意深く加えた。混合物を室温にて1時間攪拌した後、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=19/1)で精製することにより、標記2異性体の混合物(31g、収率38%、異性体比約1:1)を黄色の油状物質として得た。
(b)(E)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン、及び、(E)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(24.3g)をベンゼン(200ml)に溶解し、ピロリジン(6.46ml)を加え、混合物をディーンスターク管の下で脱水しながら3.5時間加熱還流した。混合物を氷冷し、上で得た、エチル 4−(5−ホルミル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタノアート、及び、エチル 4−(4−ホルミル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタノアートの混合物(15.0g)を加えた。混合物をさらに5.5時間加熱還流した後、室温まで放冷し、水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で4回繰り返し精製することにより、低極性の異性体である(E)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(14.48g、収率38%)を淡黄色の結晶性固体として、高極性の異性体である(E)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(13.08g、収率34%)を黄色の結晶性固体として、それぞれ得た。
高極性の異性体(E)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン:1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.26 (3H, t, J=7.0), 2.13-2.19 (2H, m), 2.25 (2H, t, J=7.0), 2.67 (2H, bs), 2.77 (2H, t, J=6.0), 3.63 (2H, bs), 4.14 (2H, q, J=7.0), 4.39 (2H, t, J=7.0), 7.16 (3H, t, J=7.0), 7.23-7.56 (14H, m).
(c)(E)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(14.48g)をジクロロメタン(50ml)−エタノール(200ml)混合溶媒に溶解し、氷冷下で攪拌している中へ、水素化ホウ素ナトリウム(1.13g)を加えた。混合物を室温で30分攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記化合物(14.63g、収率:定量的)を無色の結晶性固体として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン
(E)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(14.34g)をN,N−ジメチルホルムアミド(100ml)に溶解し、N,N−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタール(14.90ml)を加えた後、氷冷下でチオ酢酸(3.58ml)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌した後、N,N−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタール(14.90ml)とチオ酢酸(3.58ml)を追加し、混合物をさらに1時間攪拌した。さらにN,N−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタール(14.90ml)とチオ酢酸(3.58ml)を追加し、混合物をさらに30分間攪拌した。さらにN,N−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタール(14.90ml)とチオ酢酸(3.58ml)を追加し、混合物をさらに30分間攪拌した。反応液に食塩水を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/1又は2/1)で3回繰り返し精製することにより、低極性の異性体である標記化合物(7.45g、収率47%)を黄色泡状物質として、高極性の異性体である5−((アセチルスルファニル){1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチル)−1−(トリフェニルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(5.58g、収率35%)を橙色泡状物質として、それぞれ得た。
高極性の異性体5−((アセチルスルファニル){1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチル)−1−(トリフェニルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン:1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.21-1.30 (3H, m), 2.09-2.50 (7H, m), 2.59-2.75 (1H, m), 2.86-3.10 (2H, m), 3.17-3.24 (1H,m), 3.28-3.34 (2H, m), 4.05-4.18 (2H,m), 4.21-4.36 (2H, m), 5.07 (1H, bs), 5.58 (1H, bs), 7.12-7.57 (16H, m).
(e)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(7.45g)をジクロロメタン(80ml)に溶解し、室温で攪拌している中へ、トリフルオロ酢酸(2.86ml)を加えた。混合物を室温にて1時間攪拌したのち、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)で精製することにより、標記化合物(5.39g、不純物を含む)を橙色油状物質として得た。
この製品は、それ以上精製することなく次の工程で用いた。
(f)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン 塩酸塩
2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン(4.46g)を攪拌している中へ、上で得た(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン トリフルオロ酢酸塩の粗製品(5.39g)のアセトニトリル(100ml)溶液を加え、更にトリエチルアミン(4.05ml)を加えた。混合物を室温にて2.5時間攪拌した後、水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で精製することにより、標記化合物の遊離塩基(3.24g、収率53%)を黄色油状物質として得た。
MS (FAB) m/z : 529 (M+H)+;
IR (KBr, cm-1) : 1709, 1493.
(実施例139)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1249)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン 塩酸塩(4.15g)をエタノール(50ml)に溶解し、氷冷下、塩化水素を1時間通じた後、密栓し、室温にて一晩放置した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/3)で精製し、得られた粗製のフラクションを濃縮後さらに分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、40/60、V/V)で精製した。得られたフラクションを炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、遊離した塩基を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除き、標記化合物の遊離塩基(1.93g、収率54%)を淡黄色油状物質として得た。
MS (FAB) m/z : 487 (M+H)+;
IR (KBr, cm-1) : 1716, 1493.
(実施例140)(E)−3−{[1−(3−カルボキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1217)
(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(1.58g)を用いて実施例134と同様な反応を行い、標記化合物(696mg、収率47%)を淡黄色泡状物質として得た。
MS (FAB) m/z : 259 (M+H)+;
IR (KBr, cm-1) : 1711, 1493.
(実施例141)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1186)
(a)(E)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
実施例138の(b)で得られた(E)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(13.08g)を用いて、実施例138の(c)と同様な反応を行い、標記化合物(13.69g、収率:定量的)を淡黄色の泡状物質として得た。
(b)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(13.7g)をN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)に溶解し、室温にて攪拌している中へ、N,N−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタール(14.2ml)及びチオ酢酸(3.4ml)を加えた。混合物を室温にて0.5時間攪拌した後、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン/ジクロロメタン=2/1/1〜1/1/1)で精製して、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジンと5−((アセチルスルファニル){1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチル)−1−(トリフェニルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンの約1:2の混合物(12.8g)を得た。この混合物は、更に、(Z)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジンを少量含んでいた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.26 (3H, t, J=7.0), 1.84 (1H, bs), 2.07-2.14 (1H, m), 2.14-2.22 (2H, m), 2.33 (2H, t, J=7.0), 2.37 (3H, s), 2.49-2.59 (1H, m), 3.22 (1H, t, J=12.0), 3.45-3.52 (1H, m), 3.89(1H, d, J=14.0), 4.14 (2H, q, J=7.0), 4.40 (2H, t, J=7.0), 4.57-4.61 (1H, m), 5.22 (1H, d, J=14.0), 6.66 (1H, s), 7.55 (1H,s).
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)ピペリジン 塩酸塩
2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン(1.96g)を攪拌している中へ、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(2.37g)のアセトニトリル(40ml)溶液を加え、更にトリエチルアミン(1.78ml)を加えた。混合物を室温にて2.5時間攪拌した後、水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で精製することにより、標記化合物の遊離塩基(2.07g、収率77%)を黄色油状物質として得た。
MS (FAB) m/z : 529 (M+H)+;
IR (KBr, cm-1) : 1710, 1494.
(実施例142)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1185)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)ピペリジン 塩酸塩(2.33g)を用いて、実施例139と同様な反応を行い、標記化合物(1.32g、収率62%)を淡黄色泡状物質として得た。
MS (FAB) m/z : 487 (M+H)+;
IR (KBr, cm-1) : 1727, 1493.
(実施例143)(E)−3−{[1−(3−カルボキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1153)
(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(648mg)を用いて、実施例140と同様な反応を行い、標記化合物(444mg、収率72%)を無色泡状物質として得た。
MS (FAB) m/z : 459 (M+H)+;
IR (KBr, cm-1) : 1711, 1493.
(実施例144)(E)−3−[(1−アセチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチリデン]−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン トリフルオロ酢酸塩
1−(t−ブトキシカルボニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒドを原料に用い、実施例11と同様な各工程に付して得られた(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン(389.6mg)を、室温で塩化水素(4Nジオキサン溶液、8ml)と2時間処理した。反応液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.026Nトリフルオロ酢酸水溶液、45/55、V/V)で精製して、標記化合物(140.0mg、収率35%)を無色無定形固体として得た。
IR (CHCl3 solution, cm-1) : 1701, 1636.
(実施例145)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(ピラジン−2−イル)メチリデン]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号1-101)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(ピラジン−2−イル)メチリデン]ピペリジン(実施例31、遊離塩基、540mg)を、実施例133と同様な方法で、エタノール中、塩化水素と反応させ、粗生成物を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、25/75、V/V)で精製して、標記化合物(295mg、収率60%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 3408, 2928, 2543, 1710.
(実施例146)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[(1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-146)
(a)(E)−3−({1−[(1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
(E)−3−{[1H−ピラゾール−3(5)−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(実施例73−(a)、5.0g)をアセトニトリル(50ml)に溶解し、4−(クロロメチル)−1,3−チアゾール塩酸塩(4.0g)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(7.0ml)を加えた。混合物を50℃で1.5時間攪拌した後、冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層をわけ取り、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=4/3/3、のち1/1/1、のち1/2/2)で精製して、標記化合物(1.96g、収率37%)を淡黄色で無定形の固体として得た。
(b)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[(1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン 二トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−({1−[(1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(2.48g)をメタノール(25ml)に溶解し、室温にて水素化ホウ素ナトリウム(0.09g)を加えた。混合物を室温にて0.5時間攪拌した後、水と酢酸エチルを加えて生成物を抽出した。分け取った有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除き、粗製の(E)−3−({1−[(1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(約2.5g)を淡黄色で無定形の固体として得た。
これを、それ以上精製することなくトルエン(25ml)に溶解し、室温にて、N,N−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタール(2.7ml)及びチオ酢酸(0.65ml)を加えた。混合物を室温で0.5時間攪拌した後、水と酢酸エチルを加えて生成物を抽出した。分け取った有機層を、水及び飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除き、粗製の(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[(1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(約2.9g)を黄色で非晶質の固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[(1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン 塩酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[(1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン 二トリフルオロ酢酸塩(400mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン(370mg)及びトリエチルアミン(400μl)を加え、混合物を室温にて0.5時間攪拌した。混合物に水と酢酸エチルを加えて分液し、分け取った有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を塩化水素(4N ジオキサン溶液、1.8ml)で処理した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル/メタノール=5/5/1、のち、ジクロロメタン/メタノール=1/1)で精製した。目的物を含むフラクションを濃縮した後、エーテルを加え、不溶物を濾過により集めて、標記化合物(450mg、吸湿性のため水分含む)を淡黄色で無定形の固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1695.
(実施例147)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[(1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 二塩酸塩(例示化合物番号2-145)
実施例146で得た(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[(1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン 塩酸塩(約200mg、水分含む)にジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分け取り、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して、遊離の塩基(160mg)を淡黄色で非晶質の固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2532, 1711.
(実施例148)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-158)
(a)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン 二トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−{[1H−ピラゾール−3(5)−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(実施例73−(a))(40.6g)を、二つのフラスコに分けて反応に供した。N,N−ジメチルホルムアミド(二つのフラスコの合計420ml)に溶解し、氷冷下、ブロモ酢酸エチル(二つのフラスコの合計53.9ml)、炭酸カリウム(二つのフラスコの合計33.4g)、及びヨウ化カリウム(二つのフラスコの合計80.3g)を加えた。混合物を室温で0.5時間、次いで80℃で0.5時間攪拌した。2つの反応液に水と酢酸エチルを加えて一緒にし分液した。有機層を水及び飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=2/1/1)で精製して、(E)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(49g、ピラゾール環上の位置異性体を少量含む)を黄色の固体として得た。この製品を、それ以上精製することなく、エタノール(500ml)に溶解し、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(1.9g)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、ジクロロメタン(200ml)で反応液を希釈した。水と酢酸エチルを加え、減圧下濃縮して大部分のジクロロメタン及びエタノールを除いた。酢酸エチルを用いて生成物を抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順に洗浄した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル=4/1乃至1:1、のち、ジクロロメタン/メタノール=9/1乃至4/1)で精製して、(E)−3−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(収量10g、収率22%)を得た。
(b)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン 二トリフルオロ酢酸塩(400mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、で2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン(410mg)及びトリエチルアミン(440μl)を加えた。混合物を室温で0.5時間攪拌した後、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル/メタノール=10/10/1)で精製して、標記化合物の遊離塩基(630mg、収率96%)を黄色の油状物質として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1696.
(実施例149)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-157)
実施例148で得た(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン(遊離塩基、310mg)を実施例147と同様な方法でメタノール中炭酸カリウムで処理し、粗生成物を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、25/75、V/V)で精製して、標記化合物(100mg、収率32%)を吸湿性の高い無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2524, 1709.
(実施例150)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[2−(メトキシカルボニルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1610)
(a)メチル [5−(ヒドロキシメチル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート、及び、メチル [5−(ヒドロキシメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]アセタート
[1(2)H−テトラゾール−5−イル]メタノール(7.08g)をアセトニトリル(400ml)に溶解し、ブロモ酢酸メチル(26.8ml)及びトリエチルアミン(40ml)を加えた。混合物を室温で1日間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=19/1)で精製して、標記2異性体の混合物(10.82g、収率89%)を無色油状物質として得た。
(b)メチル (5−ホルミル−2H−テトラゾール−2−イル)アセタート、及び、メチル (5−ホルミル−1H−テトラゾール−1−イル)アセタート
上で得た、メチル [5−(ヒドロキシメチル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート、及び、メチル [5−(ヒドロキシメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]アセタートの混合物(10.82g)をジクロロメタン(250ml)に溶解し、モレキュラーシーブス4A(47.5g)及びピリジニウムジクロマート(47.5g)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=10/1)で精製して、標記2異性体の混合物(5.76g、収率54%)を無色油状物質として得た。
(c)(E)−3−{[2−(メトキシカルボニルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン、及び、(E)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(11.6g)をベンゼン(300ml)に溶解し、ピロリジン(2.8ml)を加えた。混合物をディーンスターク管の下で脱水しながら3時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、上で得た、メチル (5−ホルミル−2H−テトラゾール−2−イル)アセタート、及び、メチル (5−ホルミル−1H−テトラゾール−1−イル)アセタートの混合物のジクロロメタン溶液を加えた。混合物を更に5時間加熱還流した後、冷却し、注水して反応を停止した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=2/1/1)で精製し、標記2化合物を分離した。
高極性の異性体(E)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン:収量2.24g、収率13%。黄色無定形固体。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 2.70 (2H, bs), 2.83 (2H, t, J=6.0), 3.84 (3H, s), 3.94 (2H, bs), 5.20 (2H, s), 7.04-7.29 (10H, m), 7.47-7.54 (6H, m).
(d)(E)−3−{[2−(メトキシカルボニルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−{[2−(メトキシカルボニルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(5.18g)をテトラヒドロフラン(100ml)に溶解し、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(400mg)を加えた。混合物を0℃で2時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、分け取った有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液を減圧下濃縮し、析出した目的物を濾過により分け取った。母液を濃縮してシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=1/1/1)で精製し、さらなる標記化合物を得た。無色無定形固体。収量:合計で1.5g。収率:合計で29%。
(e)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[2−(メトキシカルボニルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−{[2−(メトキシカルボニルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(1.5g)をジクロロメタン(30ml)−トルエン(30ml)混合溶媒に溶解し、チオ酢酸(2.2ml)とN,N−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタール(8.5ml)を加えた。混合物を50℃で2時間攪拌した後、冷却し、水とジクロロメタンを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=2/1/1)で精製して、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[2−(メトキシカルボニルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(不純物を含む。グロス収量880mg。グロス収率58.4g)を得た。
(f)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[2−(メトキシカルボニルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[2−(メトキシカルボニルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(450mg)を実施例132の(g)と同様な方法で2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン及びトリエチルアミンと反応させ、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標記化合物の遊離塩基(347mg、収率67%)を得た。それを、同様に、塩化水素(4N ジオキサン溶液)で処理して、標記化合物(404mg)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1775, 1755, 1699.
(実施例151)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[2−(メトキシカルボニルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1609)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[2−(メトキシカルボニルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩(347mg)をメタノール(10ml)に溶解し、炭酸カリウム(275mg)を加えた。混合物を室温にて15分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、水を加えて反応を停止した。有機層を分け取り、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を除いて得られた残渣を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、35/65、V/V)で精製し、標記化合物(185mg、収率58%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2443, 1756, 1712.
(実施例152)(E)−3−{[2−(カルボキシメチル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1593)
(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[2−(メトキシカルボニルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(135mg)を実施例134と同様な方法で処理することにより、分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、25/75、V/V)で精製後、標記化合物(91.6mg、収率70%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2927, 1746, 1712.
(実施例153)(Z)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号4-14)
(a)(E)−及び(Z)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
実施例75の(a)〜(b)に準じ、ブロモ酢酸t−ブチルの代わりにブロモ酢酸エチルを用いて(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジンを得た。この化合物(18.02g)を、ジメチルスルホキシド(150ml)に溶解し、チオ酢酸カリウム(36.4g)を加えた。混合物を80℃で5時間攪拌した後、冷却し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/2)で精製し、4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(11.7g、収率65%)を幾何異性体の混合物として褐色油状物質として得た。
ジクロロメタン−メタノール混合溶媒(4:1)で溶出し、極性の高いほうの異性体(Z)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(3.57g、収率42%)を淡黄色の結晶性固体として得た。
(b)(Z)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩
(Z)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(1.5g)を実施例132の(g)と同様な方法で2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン及びトリエチルアミンと反応させ、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記化合物の遊離塩基(0.66g)を黄色泡状物質として得た。それを、同様に、塩化水素(4N ジオキサン溶液)で処理して、標記化合物(0.83g、収率45%)を黄色泡状物質として得た。
MS (FAB) m/z : 500 (M+H)+;
IR (KBr, cm-1) : 1695, 1493.
(実施例154)(Z)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号4-15)
(Z)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩(0.80g)を、実施例133と同様な方法で塩化水素と反応させ、分取HPLCで精製して、標記化合物の遊離塩基(0.31g)を淡黄色泡状物質として得た。それを、同様に、塩化水素(4N ジオキサン溶液)で処理して、標記化合物(0.38g、収率51%)を淡黄色泡状物質として得た。
MS (FAB) m/z : 458 (M+H)+;
IR (KBr, cm-1) : 2523, 1712, 1493.
(実施例155)(Z)−3−{[1−(カルボキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号4-5)
(Z)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(309mg)に3N塩酸(10ml)を加え、60℃で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、40/60、V/V)で精製することにより、標記化合物(227mg、収率67%)を無色の結晶性固体として得た。
MS (FAB) m/z : 430 (M+H)+;
IR (KBr, cm-1) : 2550, 1711, 1493.
(実施例156)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1(2)H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(例示化合物番号1-58)
(a)[2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]メタノール及び[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]メタノール
[1(2)H−テトラゾール−5−イル]メタノール(5g)をアセトニトリル(60ml)に溶解し、トリエチルアミン(8.3ml)及び4−メトキシベンジルクロリド(8.1ml)を加えた。混合物を室温で1時間15分間、75℃で45分間攪拌した後、冷却し、常法により抽出して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=1/1/1、後、ヘキサン/酢酸エチル=1/3)で精製して、標記2異性体の混合物(3.17g、収率29%)を無色油状物質として得た。
(b)2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−カルバルデヒド及び1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−カルバルデヒド
[2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]メタノールと[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]メタノールの混合物(27.82g)を、実施例132の(b)と同様な方法で、ジクロロメタン(400ml)中、モレキュラーシーブス4A(95g)の存在下、ピリジニウムジクロマート(95.0g)で酸化し、濾過及び濃縮により得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、標記2異性体の混合物(12.89g、収率47%)を黄色油状物質として得た。
(c)(E)−3−{[2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン及び(E)−3−{[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
(b)で得た混合物(11.89g)を、実施例132の(c)と同様な方法で、1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(18.6g)及びピロリジン(4.5ml)と反応させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製することにより、標記2異性体の混合物(16.88g、収率57%)を黄色無定形固体として得た。
(d)(E)−3−{[2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール及び(E)−3−{[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−{[2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンと(E)−3−{[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンの混合物(17.88g)を、実施例132の(d)と同様な方法で、ジクロロメタン(100ml)−メタノール(100ml)混合溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム(1.25g)で還元した。生成物を常法に抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製して、標記2化合物のうち極性の低い方の異性体(9.33g、収率52%)を無色無定形固体として得た。
さらなる溶出(ヘキサン/酢酸エチル=1/2)により、極性の高い方の異性体(4.55g、収率25.4%)も無色無定形固体として得られた。
(e)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩、又は、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(d)で得た極性の低い方の異性体(9.33g)を、実施例132の(e)と同様な方法により、トルエン(100ml)中、チオ酢酸(11.3ml)及びN,N−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタール(48.0ml)と反応させ、常法により抽出して得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3・1)で精製して、チオアセタート(6.7g、不純物を含む)を褐色油状物質として得た。
(f)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン又は(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン
(e)で得た化合物(3.11g)を、実施例132の(g)と同様な方法により、アセトニトリル(50ml)中、2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン(2.03g)及びトリエチルアミン(2.2ml)と反応させ、常法により抽出して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製することにより、標記化合物のうち原料に対応する方の異性体(2.08g、収率59%)を褐色無定形固体として得た。
(g)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1(2)H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(f)で得た化合物(2.08g)にトリフルオロ酢酸(20ml)を加え、混合物を60℃で14.5時間攪拌した。冷却後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、標記化合物(2.65g、収率100%)を褐色油状物質として得た。
(実施例157)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニル−3−{[1(2)H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号1-57)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1(2)H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(500mg)を実施例133と同様な方法で塩化水素と反応させ、分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、30/70、V/V)で精製して、標記化合物(310mg、収率80%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2939, 1710.
(実施例158)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1546)
(a)(E)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(実施例150の(c)、2.2g)を、実施例150の(d)と同様な方法で、水素化ホウ素ナトリウムで還元し、精製して、標記化合物(1.5g、収率68%)を淡黄色無定形固体として得た。
(b)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(1.5g)を、実施例150の(e)と同様な方法で、まずチオ酢酸及びN,N−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタールと反応させ、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(980mg)を得た。これを、同様に、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理し、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、標記化合物(342mg、収率:通算で27%)を黄色無定形固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(342mg)を、アセトニトリル(10ml)に溶解し、2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン(414mg)及びトリエチルアミン(340μl)を加えた。混合物を室温にて3時間攪拌した後、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分け取り、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=2/1/1)で精製し、得られた標記化合物の遊離の塩基の粗製品を、更に分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、30/70、V/V)で精製し、標記化合物(176mg、収率42%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2504, 1753, 1706.
(実施例159)(E)−3−{[1−(カルボキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1529)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩(128mg)をメタノール(5ml)に溶解し、炭酸カリウム(74mg)を加えた。混合物を室温にて15分間攪拌した後、酢酸エチルと水を加えて分液した。分け取った有機層を、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣を、分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、30/70、V/V)で精製し、(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジンの塩酸塩の粗製品(57mg、グロス収率49%、一部メチルエステル部分が加水分解されている)を得た。
FAB-MS [M+H]+ : 432.
(実施例160)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1226)
(a)メチル [5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセタート、及び、メチル [4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセタート
アジド酢酸メチル(24.41g)のトルエン(400ml)溶液にプロパルギルアルコール(11.9g)を加え、混合物を8時間加熱還流した。冷却後、減圧下で溶媒と未反応の原料を留去し、標記2異性体の混合物(31.74g、収率87%、異性体比=約1:1)を黄色油状物質として得た。
(b)メチル (5−ホルミル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセタート、及び、メチル (4−ホルミル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセタート
上で得た、メチル [5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセタート、及び、メチル [4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセタート、の混合物(6.0g)をジクロロメタン(100ml)に溶解し、活性二酸化マンガン(30.5g)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、標記2異性体の混合物(1.93g、収率33%、異性体比=約1:4)を黄色油状物質として得た。
(c)(E)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン、及び、(E)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
実施例132の(c)の方法に順じ、上で得た、メチル (5−ホルミル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセタート、及び、メチル (4−ホルミル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセタート、の混合物(13.0g)を1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(13.0g)と反応させた。抽出により得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=2/1/1)で分離精製して標記2異性体をそれぞれ得た。
極性の高い異性体:(E)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン:収量10.53g。収率41%。黄色無定形固体。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 2.67 (2H, bs), 2.76 (2H, t, J=6.0), 3.67 (2H, bs), 3.78 (3H, s), 5.09 (2H, s), 7.10-7.27 (10H, m), 7.44-7.56 (7H, m).
(d)(E)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(21.46g)をテトラヒドロフラン(500ml)に溶解し、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(830mg)を加えた。混合物を0℃で4時間攪拌した後、濾過し、濾液を酢酸エチルで薄め、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、分け取った有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=1/2/1)で精製して、標記化合物(6.27g、収率29%)を淡黄色無定形固体として得た。
(e)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(6.27g)をジクロロメタン(100ml)−トルエン(100ml)混合溶媒に溶解し、チオ酢酸(3.62ml)とN,N−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタール(14.0ml)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、注水し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=2/1/1)で精製して、粗製の(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(4.0g)を得た。
(f)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(1.06g)を、実施例150の(g)と同様な方法で、2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン及びトリエチルアミンと反応させ、シリカゲルクロマトグラフィー精製して得た遊離の塩基に、同様に、塩化水素を作用させて、標記化合物(650mg、収率50%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2470, 1753, 1699.
(実施例161)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1225)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩(560mg)を、実施例151と同様な方法でメタノール中炭酸カリウムで処理し、濃縮した抽出液を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、30/70、V/V)で精製して、標記化合物(370mg、収率72%)を黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2449, 1752, 1711.
(実施例162)(E)−3−{[1−(カルボキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1209)
(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(200mg)を、実施例134と同様な方法で塩酸で処理し、濃縮して得た残渣を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、25/75、V/V)で精製することにより、標記化合物(174mg、収率90%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2923, 2519, 1740, 1710.
(実施例163)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1162)
(a)(E)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
実施例160−(c)で得た(E)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(6.61g)をテトラヒドロフラン(150ml)に溶解し、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(508mg)を加えた。混合物を0℃で6時間攪拌した後、濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分け取り、飽和食塩水で洗浄した。減圧下濃縮して析出した固体を濾過により集め、ヘキサン−酢酸エチル−ジクロロメタン(1:1:1)混合溶媒で洗浄して、標記化合物(4.7g、収率71%)を淡黄色無定形固体として得た。
(b)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(4.7g)を、実施例160の(e)と同様にチオ酢酸及びN,N−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタールで処理し、抽出後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、粗製の(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(2.6g)をまず得た。それを、同様に、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理し、濃縮して得た残渣を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.026Nトリフルオロ酢酸水溶液、18/82、V/V)で精製して、標記化合物(550mg、収率14%)を黄色無定形固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(550mg)を実施例150の(g)と同様な方法で、2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン及びトリエチルアミンと反応させ、シリカゲルクロマトグラフィー精製して得た遊離の塩基に、同様に、塩化水素を作用させて、標記化合物(380mg、収率56%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2505, 1753, 1697.
(実施例164)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1161)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩(300mg)を、実施例151と同様な方法でメタノール中炭酸カリウムで処理し、濃縮した抽出液を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、25/75、V/V)で精製して、標記化合物(130mg、収率47%)を黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2515, 2463, 1753, 1712.
(実施例165)(E)−3−{[1−(カルボキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1145)
(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(82.8mg)を実施例134と同様な方法で塩酸で処理し、濃縮して得た残渣を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、25/75、V/V)で精製することにより、標記化合物(76.0mg、収率95%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2913, 1743, 1710.
(実施例166)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1290)
(a)(E)−3−[(1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
1,2,4−トリアゾール−3−カルバルデヒド塩酸塩(19.8g)を2−プロパノール(300ml)−水(300ml)混合溶媒に溶解し、ジ(t−ブチル) ジカルボナート(50.0g)と炭酸カリウム(41.0g)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製して、1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルバルデヒド(10.26g)を得た。
(b)(E)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール、及び、(E)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−[(1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(2.92g)をジクロロメタン(60ml)−メタノール(60ml)混合溶媒に溶解し、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(131mg)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウムを加えて反応を停止した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、粗製の(E)−3−[(1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールを得た。それをアセトニトリル(60ml)に溶解し、ブロモ酢酸メチル(920μl)を加えた。0℃に冷却しながらDBU(1.25ml)を加えた後、混合物を0℃で15分間攪拌した。混合物に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記2異性体の約1:3の混合物(2.98g、収率87%)を淡黄色無定形固体として得た。
極性の高い方の異性体(E)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール:1H NMR (500 MHz, CDCl3, selected signals)δppm : 1.82 (1H, bs), 1.86-1.93 (2H, m), 2.10-2.18 (2H, m), 2.83 (1H, bs), 3.80 (3H, s), 4.08-4.15 (1H, m), 4.30 (1H, bs), 4.72 (2H, d, J=17.5), 6.55 (1H, s), 7.03-7.19 (8H, m), 7.36-7.45 (7H, m), 8.00 (1H, s).
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン、及び、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン
(b)で得た(E)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールと(E)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールの混合物(2.98g)をジクロロメタン(40ml)−トルエン(40ml)混合溶媒に溶解し、チオ酢酸(1.3ml)及びN,N−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタール(5.0ml)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=1:1:1)で精製して、低極性の異性体として(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(不純物を含む、1.52g、グロス収率46%)を、高極性の異性体として(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(2.08g、収率62%)を、それぞれ得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(c)で得た(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジンを、実施例132の(f)と同様な方法でジクロロメタン中トリフルオロ酢酸と処理し、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1〜10/1)で精製して、標記化合物(860mg、収率54%)を黄色無定形固体として得た。
(e)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(860mg)を、実施例132の(g)と同様な方法で2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノンと反応させ、シリカゲルクロマトグラフィーで精製後、同様に塩化水素で処理して、標記化合物(916mg、収率86%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2507, 1754, 1699.
(実施例167)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1289)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩(820mg)を、実施例151と同様な方法により炭酸カリウムで処理し、得られた粗生成物を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、30/70、V/V)で精製して、標記化合物(560mg、収率74%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2480, 1753, 1711.
(実施例168)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン(例示化合物番号2-1058)
(a)エチル (5−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)アセタート
1H−イミダゾール−4(5)−カルバルデヒド(5.5g)をアセトニトリル(100ml)に溶解し、攪拌しながらブロモ酢酸エチル(7.65ml)、炭酸カリウム(15.8g)、及びヨウ化カリウム(11.4g)を加えた。混合物を50℃で3.5時間攪拌し、冷却後、濾過により沈殿を除き、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)により精製し、さらに分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/水、15/85、V/V)で精製し、移動度の高い異性体としてエチル (4−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)アセタート(4.60g、収率44%)を、移動度の低い異性体として標記化合物(1.95g、収率19%)を、それぞれ黄色油状物質として得た。
(b)(E)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(3.66g)をベンゼン(40ml)に溶解し、ピロリジン(0.97ml)を加え、混合物を3.5時間加熱還流した。氷浴中で冷却しながらエチル (5−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)アセタート(1.95g)のベンゼン(10ml)溶液を加えた後、混合物をさらに8.5時間加熱還流した。冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:3)で精製し、標記化合物(1.0g、収率19%)を黄色油状物質として得た。
(c)(E)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(1.5g)をジクロロメタン(10ml)−エタノール(10ml)混合溶媒に溶解し、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(0.06g)を加えた。混合物を0℃で0.5時間、次いで、室温で1.5時間攪拌した後、水と酢酸エチルに分配した。有機層を分け取り、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=19/1)で精製して、標記化合物(560mg、収率37%)を黄色無定形固体として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(560mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、室温で、N,N−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタール(2.5ml)及びチオ酢酸(0.6ml)を加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌した後、酢酸エチルと水に分配した。有機層を分け取り、水及び飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=1/2/2)で精製した。別途、さらなる原料(E)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(1.0g)を用いて同様に反応・精製した。両方の製品を一緒にして、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジンと5−{(アセチルスルファニル)[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチル}−1−(トリフェニルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンの約5:2の混合物(500mg、グロス収率29%)を黄色の無定形固体として得た。
(e)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン
(d)で得た混合物(370mg)をアセトニトリル(10ml)に溶解し、2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン(270mg)とトリエチルアミン(290μl)を加えた。混合物を室温で0.5時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=19/1)で精製して、標記化合物(240mg、不純物を含む、グロス収率56%)を黄色油状物質として得た。
(実施例169)(E)−3−{[1−(カルボキシメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1025)
実施例168で得た(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン(240mg、不純物を含む)をメタノール(5ml)に溶解し、室温にて炭酸カリウム(67mg)を加えた。混合物を室温にて0.5時間攪拌した後、酢酸エチルと水に分配した。有機層を分け取り、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで洗浄した。減圧下溶媒を留去して粗製の(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン(160mg)を得た。それを実施例134と同様な方法により3N塩酸で処理し、反応液を濃縮して得られた残渣を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、10/90、V/V)で精製することにより、標記化合物(90mg、収率40%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2601, 1739, 1710.
(実施例170)(Z)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン(例示化合物番号4-16)
(a)5−((アセチルスルファニル){1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)−1−(トリフェニルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
(E)−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(実施例111の(b)、70.74g)をトルエン(400ml)に溶解し、0℃にてチオ酢酸(20ml)とN,N−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタール(76ml)を加えた。混合物を0℃で0.5時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順に洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで洗浄した後、減圧下で濃縮し、生じた無色の沈殿を濾過により集めて、標記化合物(35.26g、収率45%)を無色の固体として得た。
(b)(Z)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル)メチリデン)ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
5−((アセチルスルファニル){1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)−1−(トリフェニルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(3.00g)をジメチルスルホキシド(30ml)に溶解し、チオ酢酸カリウム(5.91g)を加えた。混合物を80℃で4時間攪拌した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順に洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:9乃至2:3)で精製して、4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジンの粗製品(2.93g)を幾何異性体の混合物として得た。
(c)(Z)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン
(b)で得た混合物(822mg)を、実施例132−(g)と同様な方法により2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン及びトリエチルアミンと反応させ、粗抽出物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/3乃至1/1)で精製して、標記化合物(224.7mg、収率30%)を淡黄色油状物質として得た。
(実施例171)(Z)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号4-15)
(Z)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン(514mg)を、エタノール(10ml)に溶解し、0℃にて塩化水素を10分間通じた後、密栓して室温で6時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/トリフルオロ酢酸水溶液、33/67、V/V)で精製し、得られた目的物のトリフルオロ酢酸塩を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、遊離した塩基を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を除き、標記化合物の遊離塩基(218mg、収率46%)を無色の油状物質として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2615, 1716, 1494.
(実施例172)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1354)
(a)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
実施例166の(c)で得た粗製の(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(1.57g)を、実施例132の(f)と同様な方法でジクロロメタン中トリフルオロ酢酸と処理し、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1〜10/1)で精製して、標記化合物(330mg、収率29%)を黄色無定形固体として得た。
(b)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(330mg)を、実施例132の(g)と同様な方法で2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノンと反応させ、シリカゲルクロマトグラフィーで精製後、同様に塩化水素で処理して、標記化合物(184mg、収率45%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2545, 2507, 1752, 1699.
(実施例173)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1353)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(メトキシカルボニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩(140mg)を、実施例151と同様な方法により炭酸カリウムで処理し、得られた粗生成物を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、30/70、V/V)で精製して、標記化合物(82.7mg、収率64%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2954, 2449, 1752, 1712.
(実施例174)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[(2−ピリジル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン(例示化合物番号2-1678)
(a)(E)−3−({1−[(2−ピリジル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
(E)−3−{[1H−ピラゾール−3(5)−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(実施例73−(a)、5.0g)をアセトニトリル(100ml)に溶解し、室温にて2−(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(2.9g)、DBU(3.4ml)、及びヨウ化カリウム(1.9g)を加えた。混合物を50℃で2時間攪拌した後、2−(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(2.9g)、DBU(3.4ml)、及びヨウ化カリウム(1.9g)を追加し、混合物を50℃でさらに1.5時間攪拌した。冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層をわけ取り、水と飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=3/3/4、のち、酢酸エチル/ジクロロメタン=1/1)で精製して、標記化合物(780mg、収率15%)を淡黄色無定形固体として得た。
(b)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[(2−ピリジル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン 二トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−({1−[(2−ピリジル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(1.8g)を実施例146の(b)と同様に、まず水素化ホウ素ナトリウムで処理して、(E)−3−({1−[(2−ピリジル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オールを黄色無定形固体として定量的に得た。
それを更にN,N−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタール及びチオ酢酸、と反応させ、得られた粗製の(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[(2−ピリジル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジンをトリフルオロ酢酸で処理して、シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=1/19)で2回精製後、標記化合物(190mg、収率9%)を淡黄色無定形固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[(2−ピリジル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[(2−ピリジル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン 二トリフルオロ酢酸塩(190mg)をアセトニトリル(5ml)に溶解し、2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン(180mg)及びトリエチルアミン(190μl)を加え、混合物を室温にて0.5時間攪拌した。混合物に水と酢酸エチルを加えて分液し、分け取った有機層を水及び飽和食塩水で順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル=1/1、)で精製して、標記化合物(140mg、収率81%)を淡黄色無定形固体として得た。
(実施例175)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[(2−ピリジル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 二塩酸塩(例示化合物番号2-1677)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[(2−ピリジル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン(140mg)をメタノール(5ml)に溶解し、炭酸カリウム(39mg)を加えた。混合物を0.5時間攪拌した後、塩酸(1N、3ml)を加えた。混合物をメンブランフィルターで濾過した後、濃縮し、残渣を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、25/75、V/V)で精製して、標記化合物(120mg、収率80%)を黄色無定形固体として得た。
黄色無定形固体
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 0.61-0.98 (4H, m), 1.76-1.84 (1H, m), 2.17-2.36 (2H, m), 2.60-2.90 (2H, m), 3.53及び3.67 (計1H, 各d, J=13.0), 3.84及び3.87 (計1H, 各d, J=13.0), 3.94 (1H, m), 4.72及び4.74 (計1H, 各s), 5.32及び5.36 (計2H, 各s), 6.12及び6.21 (計1H, 各d, J=2.5), 6.46及び6.49 (計1H, 各bs), 6.94及び7.00 (計1H, 各d, J=8.0), 7.03-7.12 (2H, m), 7.19-7.29 (2H, m), 7.37-7.44 (2H, m), 7.62-7.67 (1H, m), 8.55-8.58 (1H, m);
IR (KBr, cm-1) : 2555, 1710.
(実施例176)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[5(3)−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3(5)−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(例示化合物番号1-209)
(a)エチル {5(3)−[(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル]−1H−ピラゾール−3(5)−イル}アセタート
エチル 6−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3,5−ジオキソヘキサノアート(36.3g)をエタノール(500ml)に溶解し、0℃にて無水ヒドラジン(4.25ml)を加えた。混合物を30分間加熱還流した後、減圧下で溶媒を除き、残渣を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和食塩水で順に洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製して、標記化合物(27.3g、収率76%)を無色油状物質として得た。
(b)エチル {1−(t−ブトキシカルボニル)−3−[(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル]−1H−ピラゾール−5−イル}アセタート、及び、エチル {1−(t−ブトキシカルボニル)−5−[(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}アセタート
エチル {5(3)−[(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル]−1H−ピラゾール−3(5)−イル}アセタート(27.3g)をアセトニトリル(1000ml)に溶解し、ジ(t−ブチル) ジカルボナート(40.0g)及びテトラメチルアンモニウム ヒドロキシド(33.2g)を加えた。混合物を室温にて1時間攪拌した後、水を加えて反応を停止し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を除き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、標記2化合物の約1:1の混合物(34.04g、収率93%)を無色油状物質として得た。
(c)エチル [1−(t−ブトキシカルボニル)−3−ホルミル−1H−ピラゾール−5−イル]アセタート
(b)で得た混合物(34.04g)をテトラヒドロフラン(500ml)に溶解し、0℃にてテトラブチルアンモニウム フルオリド(1N テトラヒドロフラン溶液、90ml)を加えた。混合物を室温にて30分間攪拌した後、水を加えて反応を停止し、生成物をジクロロメタンで抽出した。減圧下溶媒を除いて、粗製のエチル [1−(t−ブトキシカルボニル)−3−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]アセタートを得た。これをジクロロメタン(800ml)に溶解し、モレキュラーシーブス4A(50.0g)及びピリジニウムジクロマート(50.0g)を加えた。混合物を室温にて1時間攪拌した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。それをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製して、標記化合物(7.84g、収率26%)を無色油状物質として得た。
(d)(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−5−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
エチル [1−(t−ブトキシカルボニル)−3−ホルミル−1H−ピラゾール−5−イル]アセタート(7.84g)を、実施例132の(c)と同様な方法でベンゼン中、ピロリジンを用いて1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オンと反応させ、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=3/1/1)で精製して、標記化合物(9.64g、収率57%)を黄色無定形固体として得た。
(e)(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−5−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−5−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(9.64g)をエタノール(100ml)に溶解し、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(300mg)を加えた。混合物を0℃にて1.5時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=1/1/1)で精製して、標記化合物(7.7g、収率80%)を淡黄色無定形固体として得た。
(f)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−5−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−5−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(7.7g)を、実施例132の(e)と同様な方法で、チオ酢酸及びN,N−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタールと反応させ、粗抽出物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=4/1/1)で精製して、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−5−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジンと5−{(アセチルスルファニル)[1−(t−ブトキシカルボニル)−5−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−1−(トリフェニルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンとの約1:1の混合物(6.34g、収率75%)を得た。
(g)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−5−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−5−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(1.23g)を実施例132の(g)と同様な方法で、2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノンと反応させ、シリカゲルクロマトグラフィーで精製後、標記化合物(1.11g、収率81%)を淡黄色無定形固体として得た。
(h)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[5(3)−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3(5)−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−5−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン(1.11g)に0℃にてトリフルオロ酢酸(20ml)を加え、混合物を0℃で20分間攪拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(1.00g、収率88%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1736, 1694.
(実施例177)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[5(3)−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3(5)−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号1-208)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[5(3)−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3(5)−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(810mg)エタノール(80ml)に溶解し、塩化水素を0℃にて1時間吹き込んだ。密栓してさらに1時間攪拌した後、減圧下で溶媒と過剰量の塩化水素を除いた。残渣を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、35/65、V/V)で精製し、目的物を含むフラクションを濃縮して粗製の標記化合物を得た。それを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、遊離した塩基を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物に、塩化水素(4N ジオキサン溶液)を加え、減圧下溶媒と過剰量の塩化水を除いて、標記化合物(645.2mg、収率99%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2629, 2559, 1736, 1712.
(実施例178)(E)−3−{[5(3)−(カルボキシメチル)−1H−ピラゾール−3(5)−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 二塩酸塩(例示化合物番号1-206)
(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[5(3)−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−3(5)−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(570mg)を実施例134と同様な方法により3N塩酸と反応させ、得られた粗生成物を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、25/75、V/V)で精製することにより、標記化合物(498mg、収率86%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2924, 2660, 1710.
(実施例179)(Z)−3−{[1−(2−カルボキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号4-7)
(Z)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン(実施例171の非塩酸部分、158mg)を、塩酸(3N、5ml)と50℃で2時間処理した。反応混合物を濃縮後、分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、35/65、V/V)で精製することにより、標記化合物(156.6mg、収率97%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2629, 1712, 1495.
(実施例180)(4R)−(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[(1RS)−2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン 塩酸塩(例示化合物2-50)
(a)(4S)−及び(4R)−(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
ラセミ体の(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(実施例111の(c)、22.09g)をN,N−ジメチルホルムアミド(150ml)に溶解し、0℃にてトリエチルアミン(16.2ml)及びクロロトリフェニルメタン(10.91g)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した後、酢酸エチル−ジエチルエーテル混合(2:1)溶媒で希釈し、溶液を水及び飽和食塩水で順に洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5/95乃至30/70)で精製して、ラセミ体の(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(19.40g、収率86%)を得た。
(4R)−(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(1.00g)も、同様に脱トリチル化し、(4R)−(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(863mg、収率89%)を無色油状物質として得た。
(b)(4R)−(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[(1RS)−2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン 塩酸塩
(a)で得た(4R)−(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル)メチリデン)ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(863.1mg)を原料に用い、実施例132の(g)と同様に反応させた。抽出後、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/4乃至1/1)で精製して標記化合物の遊離塩基(757mg、収率96%)を淡黄色油状物質として得た。その一部(104.7mg)を塩化水素(4N ジオキサン溶液)で処理し、標記目的化合物(108.5mg、収率97%)を淡黄色無定形固体として得た。
(実施例181)(4R)−(E)−1−[(1RS)−2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物2-49)
(4R)−(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[(1RS)−2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン(実施例180の(b)の非塩酸部分、652.3mg)を原料に用い、実施例133と同様にして反応させた。反応混合物を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー(エタノール/ジクロロメタン=1/99乃至1/9)で精製して、標記化合物(568.4mg、収率88%)を淡黄色無定形固体として得た。
(実施例182)(4R)−(E)−3−{[1−(2−カルボキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[(1RS)−2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物2-17)
(4R)−(E)−1−[(1RS)−2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(424.2mg)を原料に用い、実施例134と同様にして反応させ、粗生成物を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、30/70、V/V)で精製して、標記化合物(369mg、収率92%)を無色無定形固体として得た。
(実施例183)(4R)−(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(2−カルボキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[(1RS)−2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン 塩酸塩(例示化合物2-18)
(4R)−(E)−3−{[1−(2−カルボキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[(1RS)−2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(249.4mg)をジクロロメタン(12ml)に溶解し、0℃にてピリジン(0.24ml)及び無水酢酸(0.24ml)を加えた。混合物を室温で2.5時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=1/99乃至7/93)で精製して標記化合物の遊離塩基(75.5mg)を得た。それをアセトニトリル(2ml)中、塩化水素(4N ジオキサン溶液、120μl)で処理し、減圧下で溶媒及び過剰量の塩化水素を除去して、標記化合物(79.4mg、収率29%)を淡黄色無定形固体として得た。
(実施例184)(4S)−(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[(1RS)−2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン 塩酸塩(例示化合物2-50)
実施例180の(a)で得られた(4S)−(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン トリフルオロ酢酸塩を原料に用い、実施例180の(b)と同様にして、淡黄色無定形固体として定量的な収率で得た。
(実施例185)(4S)−(E)−1−[(1RS)−2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物2-49)
(4S)−(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[(1RS)−2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジンを原料に用い、実施例181と同様にして、淡黄色無定形固体として収率81%で得た。
(実施例186)(4S)−(E)−3−{[1−(2−カルボキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[(1RS)−2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物2-17)
(4S)−(E)−1−[(1RS)−2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジンを原料に用い、実施例182と同様にして、無色無定形固体として収率92%で得た。
(実施例187)(4S)−(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(2−カルボキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[(1RS)−2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン 塩酸塩(例示化合物2-18)
(4S)−(E)−3−{[1−(2−カルボキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[(1RS)−2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジンを原料に用い、実施例183と同様にして、淡黄色無定形固体として収率75%で得た。
(実施例188)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1−{[1(2)H−テトラゾール−5−イル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)メチリデン]ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(例示化合物番号2-1674)
(a)(E)−3−[(1−{[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン、及び、(E)−3−[(1−{[2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
[1(2)H−テトラゾール−5−イル]メタノール(9.26g)をアセトニトリル(200ml)に溶解し、4−メトキシベンジルクロリド(42ml)及びトリエチルアミン(50ml)を加えた。混合物を室温で終夜した後、水とジクロロメタンに分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=1/1/2)で精製して、[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]メタノール及び[2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]メタノールの混合物(12g、収率:定量的、含量比:低極性異性体/高極性異性体=1/3乃至1/4)を、無色固体として得た。
(b)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1−{[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)メチリデン]ピペリジン トリフルオロ酢酸塩、又は、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1−{[2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)メチリデン]ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(a)で得た2異性体の混合物(8.2g)を原料に用いて、実施例132の(d)乃至(f)と同様な工程・処理に付し、標記2異性体の混合物を得た。それをシリカゲルクロマトグラフィーでさらに分離し、標記2異性体のうち高極性なほうの異性体(690mg、収率9.4%)を淡黄色無定形固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1−{[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)メチリデン]ピペリジン、又は、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1−{[2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)メチリデン]ピペリジン
(b)で得た異性体(690mg)を原料に用い、実施例132の(g)と同様な方法で、アセトニトリル(20ml)中、2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン(480mg)及びトリエチルアミン(430μl)と反応させ、シリカゲルクロマトグラフィーで精製後、標記2化合物のうちのいずれか(470mg、収率61%)を淡黄色無定形固体として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1−{[1(2)H−テトラゾール−5−イル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)メチリデン]ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(c)で得た化合物(470mg)にトリフルオロ酢酸(10ml)を加え、混合物を60℃で4時間攪拌した。冷却後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=9/1)で精製して、標記化合物(450mg、収率96%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1698, 1671.
(実施例189)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニル−3−[(1−{[1(2)H−テトラゾール−5−イル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)メチリデン]ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1673)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1−{[1(2)H−テトラゾール−5−イル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)メチリデン]ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(200mg)をエタノール(15ml)に溶解し、0℃にて塩化水素を1時間通じた後、密栓して室温で終夜放置した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、25/75、V/V)で精製して、標記化合物(80mg、収率49%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2562, 1710.
(実施例190)(4R)−(E)−1−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩、及び、(4R)−(E)−1−[(1R)−2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物2-49)
(4R)−(E)−1−[(1RS)−2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(実施例181、61.9mg)を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、遊離した塩基をジクロロメタンで抽出した。これを3回に分けてキラルカラム(Chiralcel OD-H, 250×20 id mm、ダイセル化学工業)を用いた分取HPLCに付して、含まれる異性体の分離を行なった。
[α]D= +74.2° (c=0.50, CHCl3).
移動度の低い方の異性体も同様に塩化水素と処理して、(4R)−(E)−1−[(1R)−2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン(28.2mg)を無色無定形固体として得た。
[α]D= -124.3° (c=0.53, CHCl3).
(実施例191)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(N−メトキシカルバモイルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1667)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(カルボキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン(実施例76の遊離塩基、240mg)をジクロロメタン(3ml)に溶解し、室温にてクロロギ酸イソブチル(74μl)及びトリエチルアミン(78μl)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。その中へヒドロキシルアミンのメタノール溶液(塩酸O−メチルヒドロキシルアミン(70mg)のメタノール(3ml)溶液に水酸化カリウム(60mg)を加え、濾過して得た溶液)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=19/1)で精製した。得られた塩基をジクロロメタン中、塩化水素(4N ジオキサン溶液、70μl)で処理し、減圧下に溶媒と過剰量の塩化水素を除いて、標記化合物(60mg、収率22%)を黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1698.
(実施例192)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(N−メトキシカルバモイルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1666)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(N−メトキシカルバモイルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}ピペリジン(実施例191の遊離塩基、130mg)を実施例151と同様な方法によりメタノール中炭酸カリウムで処理し、抽出後、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=19/1)で精製した。得られた塩基をジクロロメタン中、塩化水素(4N ジオキサン溶液、400μl)で処理し、減圧下に溶媒と過剰量の塩化水素を除いて、標記化合物(60mg、収率50%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2486, 1708.
(実施例193)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチリデン]−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン 二塩酸塩(例示化合物番号1-199)
(a)2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−1,3−チアゾール−4−カルバルデヒド
エチル 2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(14.9g)をジクロロメタン(250ml)に溶解し、−70℃に冷却している中へ、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.0M トルエン溶液、142ml)を滴下した。混合物を−78℃で2時間、次いで氷浴中で1時間攪拌した後、酒石酸カリウムナトリウム水溶液を注意深く加え、室温で2時間攪拌した。ジクロロメタンを用いて混合物を濾過し、濾液をジクロロメタンと水に分配し、有機層を分け取り無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮して粗製の[2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]メタノール(9.2g)を得た。それをジクロロメタン(300ml)に溶解し、室温で二酸化マンガン(70g)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した後、ジクロロメタンを用いてセライト濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物(6.4g、エステルからの収率51%)を黄色の固体として得た。
(b)(E)−3−{[2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−1,3−チアゾール−4−カルバルデヒド(3.2g)を原料に用いて、実施例132の(c)と同様な方法により、1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(4.8g)及びピロリジン(0.24ml)と反応させて、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/ヘキサン/酢酸エチル=1/3/1乃至1/5/1)で精製後、標記化合物(2.8g、収率36%)を油状物質として得た。
(c)(E)−3−{[2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−{[2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(3.1g)をジクロロメタン(15ml)−エタノール(15ml)混合溶媒に溶解し、0℃に冷却し攪拌している中へ、水素化ホウ素ナトリウム(0.27g)を加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌した後、飽和食塩水及び酢酸エチル加えて分液し、分け取った有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液を減圧下で濃縮して、標記化合物を黄色無定形固体として定量的に得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(c)で得た(E)−3−{[2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(全量)を原料に用い、実施例132の(e)乃至(f)と同様に反応させて、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=19/1)で精製後、標記化合物(420mg、収率15%)を黄色無定形固体として得た。
(e)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチリデン]−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン 二塩酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(420mg)を、実施例132と同様な方法で、アセトニトリル(5ml)中、2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン(340mg)及びトリエチルアミン(310μl)と反応させ、常法により抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1乃至2/3)で精製して、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン(230mg)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1702, 1626.
(実施例194)(E)−3−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチリデン]−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 二塩酸塩(例示化合物番号1-198)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン(実施例193、脱Boc化前の化合物、40mg)を実施例193の(e)と同様にトリフルオロ酢酸で処理して脱Boc化した。得られた粗製の(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチリデン]−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン 二トリフルオロ酢酸塩をエタノール(5ml)に溶解し、氷冷下、その中へ塩化水素を45分間吹き込んだ。フラスコを密栓して混合物を室温で4時間攪拌した後、減圧下で溶媒と塩化水素を除き、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。遊離した塩基を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得られた標記化合物の遊離塩基(20mg)を、ジクロロメタン中、塩化水素(4N ジオキサン溶液)で処理し、減圧下溶媒と過剰量の塩化水素を除いて標記二塩酸塩(20mg、通算収率57%)を橙色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2565, 1711, 1626.
(実施例195)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-802)
(a)エチル (2−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)アセタート
1H−イミダゾール−2−カルバルデヒド(4.47g)をアセトニトリル(80ml)に溶解し、室温にて炭酸カリウム(12.93g)、ブロモ酢酸エチル(6.2ml)及びヨウ化カリウム(7.78g)を加えた。混合物を50℃で1時間攪拌した後、室温に冷却し、沈殿を濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=1/99乃至4/96)で精製して、標記化合物(5.23g、収率62%)を褐色油状物として得た。
(b)(E)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
エチル (2−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)アセタート(5.94g)を原料に用い、実施例132の(c)と同様な方法で、ベンゼン(250ml)中、1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(11.10g)及びピロリジン(2.7ml)と反応させた。常法により抽出して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/9乃至6/4)で精製して、標記化合物(11.32g、収率69%)を黄色無定形固体として得た。
(c)(E)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(11.32g)を、実施例138の(c)と同様な方法で、エタノール(120ml)−ジクロロメタン(40ml)混合溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム(941mg)で還元した。常法により抽出して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=3/7乃至10/0)で精製して、標記化合物(10.11g、収率89%)を淡黄色無定形固体として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}ピペリジン 二トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(4.52g)をトルエン(80ml)に溶解し、0℃にてN,N−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタール(5.0ml)及びチオ酢酸(1.3ml)を加えた。混合物を室温で攪拌した後、水を加えて反応を停止し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=25/75乃至70/30)で精製して、5−{(アセチルスルファニル)[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチル}−1−(トリフェニルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(3.92g、収率78%)を淡黄色無定形固体として得た。
(e)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}ピペリジン 二トリフルオロ酢酸塩(396.8mg)を、実施例132の(g)と同様に、アセトニトリル(7ml)中、2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン(229.3mg)及びトリエチルアミン(400μl)と処理し、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/4乃至1/0)で精製して、標記化合物の遊離塩基(225.8mg)を褐色の油状物質として得た。それを、アセトニトリル(5ml)中、塩化水素(4N ジオキサン溶液、0.34ml)と処理し、減圧下で溶媒及び過剰量の塩化水素を除いて、標記化合物(243.7mg、収率63%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1705, 1494.
(実施例196)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-801)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩(169.4mg)をエタノール(4ml)に溶解し、0℃にて塩化水素通じた後、密栓して室温で6.5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.026Nトリフルオロ酢酸水溶液、25/75、V/V)で精製した。得られた標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、遊離した塩基をジクロロメタンで抽出(×2)した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除き、標記化合物の遊離塩基(67.7mg、収率47%)を無色の油状物質として得た。それを、アセトニトリル(3ml)中、塩化水素(4N ジオキサン溶液、120μl)と処理し、減圧下で溶媒及び過剰量の塩化水素を除いて、標記化合物(88.9mg)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2659, 1711, 1494.
(実施例197)(E)−3−{[1−(カルボキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-769)
(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(155.6mg)を、実施例134と同様な方法で、3N塩酸(5ml)と50℃で2.5時間処理した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、15/85、V/V)で精製することにより、標記化合物(149.0mg、収率定量的)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2717, 1711, 1494.
(実施例198)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(カルボキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-770)
(E)−3−{[1−(カルボキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(85.6mg)を、ジクロロメタン(4ml)に溶解し、0℃にてトリエチルアミン(120μl)及び無水酢酸(80μl)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=5/95乃至25/75)で精製して標記化合物の遊離塩基(57.7mg、収率71%)を無色油状物質として得た。
この化合物(59.7mg)をアセトニトリル(3ml)に溶解し、塩化水素(4N ジオキサン溶液、150μl)で処理し、減圧下で溶媒及び過剰量の塩化水素を除去して、標記化合物(58.2mg、通算収率64%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1707, 1494.
(実施例199)(Z)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号4-60)
(a)(Z)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}ピペリジン 二トリフルオロ酢酸塩
(Z)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(実施例195−(d)に記載、0.29g)をジクロロメタン(5ml)に溶かし、0℃にてトリフルオロ酢酸(120μl)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=5/95乃至20/80)で精製して、標記化合物(185.2mg、脱トリフェニルメチル化の収率65%)を褐色の油状物質として得た。
(b)(Z)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩
(Z)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}ピペリジン 二トリフルオロ酢酸塩(185.2mg)を原料に用いて、実施例132の(g)と同様に、アセトニトリル(4ml)中、2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン(99.3mg)及びトリエチルアミン(190μl)と処理し、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/9乃至1/0)で精製して、標記化合物の遊離塩基(113.5mg)を淡黄色油状物質として得た。それを、アセトニトリル(3ml)中、塩化水素(4N ジオキサン溶液、170μl)と処理し、減圧下で溶媒及び過剰量の塩化水素を除いて、標記化合物(119.6mg、収率64%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1708, 1495.
(実施例200)(Z)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号4-59)
実施例195の(d)で得られた(Z)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン及びその(E)−異性体の混合物(2.00g)のジクロロメタン(30ml)溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(810μl)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=5/95乃至20/80)で精製し、得られた粗製生物をさらに分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.026Nトリフルオロ酢酸水溶液、15/85、V/V)で精製して、(Z)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}ピペリジン 二トリフルオロ酢酸塩及びその(E)−異性体の混合物(1.55g、収率80%)を得た。
IR (KBr, cm-1) : 2646, 1712, 1494.
(実施例201)(Z)−3−{[1−(カルボキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号4-51)
(Z)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(73.5mg)を、実施例134と同様な方法で、3N塩酸(3ml)と50℃で2時間処理した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/アセトニトリル/0.024N塩酸、10/90、V/V)で精製することにより、標記化合物(52.3mg、収率95%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2712, 1712, 1494.
(実施例202)(4R)−(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[(1RS)−1−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン(例示化合物番号5-16)
(4R)−(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(実施例180の(a)、766.6mg)をアセトニトリル(10ml)に溶解し、0℃にてメチル ブロモ(2−フルオロフェニル)アセタート(406.1mg)及びトリエチルアミン(570μl)を加えた。混合物を室温にて1時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。溶液を水及び飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=3/7乃至6/4)で精製して、標記化合物(530.2mg、収率77%)を淡黄色油状物質として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1732, 1496.
(実施例203)(4R)−(E)−1−[(1RS)−1−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号5-11)
(4R)−(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[(1RS)−1−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン(223.8mg)をメタノール(6ml)に溶解し、0℃にて攪拌している中へ、塩化水素を吹き込んだ。フラスコを密栓し、混合物を室温にて7時間攪拌した後、減圧下に溶媒と過剰量の塩化水素を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=3/97乃至15/85)で精製して、標記化合物(213.9mg、収率99%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2607, 1750, 1496.
(実施例204)(4R)−(E)−1−[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩、及び、(4R)−(E)−1−[(1R)−1−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号5-11)
(4R)−(E)−1−[(1RS)−1−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩を、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、遊離した塩基をジクロロメタンで抽出した。こうして得た遊離塩基(約200mg)を、5回に分けて分取HPLC(Chiralcel OD−H、20Φ×250mm、ダイセル化学工業株式会社製、2−プロパノール/ヘキサン=1/2、4ml/分)で分離精製して、移動度の大きい異性体として(4R)−(E)−1−[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン(103.9mg)を、移動度の小さい異性体として(4R)−(E)−1−[(1R)−1−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン(100.3mg)を、それぞれ無色油状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.73-1.84 (1H, m), 2.19-2.29 (1H, m), 2.64-2.73 (1H, m), 2.80-2.90 (3H, m), 3.65-3.72 (7H, m), 3.87-3.95 (2H, m), 4.29-4.35 (2H, m), 4.65 (1H, s), 6.06 (1H, d, J=2.5), 6.43 (1H, s), 7.01-7.15 (2H, m), 7.24-7.34 (2H, m), 7.52-7.58 (1H, m);
[α]D= +14.7° (c=0.54, CHCl3).
(4R)−(E)−1−[(1R)−1−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩:
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.74-1.84 (1H, m), 2.22-2.34 (1H, m), 2.66-2.74 (1H, m), 2.82 (2H, t, J=7.0), 2.88-2.96 (1H, m), 3.60-3.72 (7H, m), 3.86-3.97 (2H, m), 4.28 (2H, t, J=7.0), 4.65 (1H, s), 5.99 (1H, d, J=2.5), 6.41 (1H, s), 7.03-7.16 (2H, m), 7.24-7.33 (2H, m), 7.51-7.58 (1H, m);
[α]D= -78.3° (c=0.51, CHCl3).
(実施例205)(Z)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン塩酸塩(例示化合物番号4-88)
(a)(Z)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン 二トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(3.15g)をトルエン(50ml)に溶解し、室温で、N,N−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタール(3.5ml)及びチオ酢酸(0.89ml)を加えた。混合物を室温にて1時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。溶液を水及び飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を除き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/4乃至1/0)で精製して粗製の(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(3.29g)を黄色無定形固体として得た。
(b)(Z)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩
(Z)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン 二トリフルオロ酢酸塩(784.7mg)を、実施例132の(g)と同様な方法で、アセトニトリル(10ml)中、2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン(442.9mg)及びトリエチルアミン(790μl)と反応させ、処理することにより、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=3/7乃至7/3、後、メタノール/ジクロロメタン=1/19)で精製することにより、標記化合物の遊離塩基(608.8mg、収率86%)を黄色油状物質として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1701, 1494.
(実施例206)(Z)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1H−イミダゾール−4(5)−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号4-64)
(a)(Z)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1H−イミダゾール−4(5)−イル]メチリデン}ピペリジン 二トリフルオロ酢酸塩
実施例21の(c)に記載した方法に準じて得た(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジンの粗製品(4.00g)をジメチルスルホキシド(50ml)に溶解し、チオ酢酸カリウム(7.90g)を加えた。混合物を80℃で2.5時間攪拌した後、冷却し、酢酸エチルと水に分配した。分け取った有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を除き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=3/7乃至7/3、のち、メタノール/ジクロロメタン=1/9)で精製して、(Z)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1H−イミダゾール−4(5)−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン及びその(E)−異性体の混合物(2.35g)を褐色無定形固体として得た。
(b)(Z)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1H−イミダゾール−4(5)−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩
(Z)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1H−イミダゾール−4(5)−イル]メチリデン}ピペリジン 二トリフルオロ酢酸塩(749mg)を、実施例132の(g)と同様な方法により、アセトニトリル(15ml)中、2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン(374mg)及びトリエチルアミン(670μl)と反応させ、常法により抽出して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=1/99乃至15/85)で精製することにより、標記化合物の遊離塩基(506mg)を黄色油状物質として得た。その一部(93.6mg)をアセトニトリル(4ml)に溶解し、塩化水素(4N ジオキサン溶液、230μl)を加えた後、減圧下で溶媒及び過剰量の塩化水素を除いて、標記塩酸塩(93.9mg、通算収率70%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1700, 1494.
(実施例207)(Z)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1H−イミダゾール−4(5)−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号4-63)
(Z)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1H−イミダゾール−4(5)−イル]メチリデン}ピペリジン(258mg)を、実施例133と同様な方法で、エタノール(8ml)中、塩化水素と反応させた。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、15/85、V/V)で精製して、標記化合物(226mg、収率89%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2652, 1710, 1494.
(実施例208)(Z)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1H−ピラゾール−3(5)−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号4-2)
(a)(Z)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1H−ピラゾール−3(5)−イル]メチリデン}ピペリジン 二トリフルオロ酢酸塩
実施例11の(c)に記載した方法に準じて得た(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジンの粗製品(7.67g)をジメチルスルホキシド(80ml)に溶解し、チオ酢酸カリウム(14.92g)を加えた。混合物を80℃で4時間攪拌した後、冷却し、酢酸エチルと水に分配した。分け取った有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を除き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=3/7乃至7/3、のち、メタノール/ジクロロメタン=1/19乃至2/18)で精製して、(Z)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1H−ピラゾール−3(5)−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン及びその(E)−異性体の混合物(3.42g)を褐色無定形固体として得た。
(b)(Z)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1H−イミダゾール−4(5)−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩
((Z)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1H−ピラゾール−3(5)−イル]メチリデン}ピペリジン 二トリフルオロ酢酸塩(261mg)を、実施例132の(g)と同様な方法により、アセトニトリル(6ml)中、2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン(140mg)及びトリエチルアミン(230μl)と反応させ、常法により抽出して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=2/8乃至6/4)で精製することにより、標記化合物の遊離塩基(165mg、不純物含む)を黄色油状物質として得た。それをさらに分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/酢酸(0.5%)及びトリエチルアミン(0.5%)を含む水、60/40乃至65/35、V/V)で精製した。目的物を含むフラクションから目的物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除いて、標記化合物の遊離塩基(134mg)を得た。それを、アセトニトリル(4ml)中、塩化水素(4N ジオキサン溶液、400μl)で処理し、減圧下で溶媒と過剰の塩化水素を除いて、標記塩酸塩(155mg、通算収率43%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1697, 1494.
(実施例209)(Z)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1H−ピラゾール−3(5)−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号4-1)
(Z)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1H−ピラゾール−3(5)−イル]メチリデン}ピペリジン(266.8mg)を、実施例133と同様な方法で、エタノール(7ml)中、塩化水素と反応させた。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、20/80乃至25/75、V/V)で精製して、標記化合物(170mg、収率65%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2654, 1710, 1494.
(実施例210)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({2−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−2H−テトラゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン(例示化合物番号2-1634)
(a)エチル 4−(5−ホルミル−2H−テトラゾール−2−イル)ブタノアート
[1(2)H−テトラゾール−5−イル]メタノール(10g)をアセトニトリル(80ml)に溶解し、トリエチルアミン(27.7ml)及び4−ブロモブタン酸エチル(28.9ml)を加えた。混合物を室温で24時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=19/1)で精製して、エチル 4−[5−(ヒドロキシメチル)−2H−テトラゾール−2−イル]ブタノアートの粗製品(25.9g)を黄色の油状物質として得た。
(b)(E)−3−({2−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−2H−テトラゾール−5−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(7.63g)をベンゼン(200ml)に溶解し、ピロリジン(1.9ml)を加え、混合物をディーンスターク管の下で脱水しながら2.5時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、エチル 4−(5−ホルミル−2H−テトラゾール−2−イル)ブタノアート(4.74g)を加えた。混合物をさらに3時間加熱還流した後、冷却し、水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5/95乃至14/6)で精製することにより、標記化合物(3.86g、収率32%)を淡黄色油状物質として得た。
(c)(E)−3−({2−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−2H−テトラゾール−5−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−({2−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−2H−テトラゾール−5−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(3.93g)を、実施例138の(c)と同様な方法で、ジクロロメタン(30ml)−エタノール(30ml)混合溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム(281mg)で還元し、常法により抽出して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/9乃至7/3)で精製して、標記化合物(1.46g、収率37%)を黄色油状物質として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({2−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−2H−テトラゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン 二トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−({2−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−2H−テトラゾール−5−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(3.51g)を原料に用い、実施例132の(e)と同様な処理を行うことにより、(E)−−4−(アセチルスルファニル)−3−({2−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−2H−テトラゾール−5−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(3.10g)を黄色油状物質として得た。それを、実施例132の(f)と同様な方法で、ジクロロメタン(36ml)−エタノール(4ml)混合溶媒中、トリフルオロ酢酸(1.2ml)で処理し、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(エタノール/ジクロロメタン=2/98乃至10/90)で精製して、標記化合物(1.41g、収率46%)を褐色油状物質として得た。
(e)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({2−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−2H−テトラゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({2−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−2H−テトラゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン 二トリフルオロ酢酸塩(1.51g)を、実施例132の(g)と同様な方法で、アセトニトリル(25ml)中、2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン(1.01g)及びトリエチルアミン(1.4ml)と反応させ、常法により抽出して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/4乃至2/3)で精製することにより、標記化合物(1.13g、収率66%)を淡黄色油状物質として得た。
(実施例211)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({2−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−2H−テトラゾール−5−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1633)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({2−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−2H−テトラゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン(1.08g)を、実施例133と同様な方法により、エタノール(20ml)中、塩化水素で処理した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(エタノール/ジクロロメタン=2/98乃至10/90)で精製して、標記化合物(976mg、収率91%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2609, 1730, 1494.
(実施例212)(E)−YMC3−{[2−(3−カルボキシプロピル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1603)
(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({2−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−2H−テトラゾール−5−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(854mg)を、実施例134と同様な方法により、3N塩酸(16ml)と、50℃で1時間処理した。減圧下で濃縮した反応液を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、30/70乃至35/65、V/V)で精製することにより、標記化合物(801mg、収率99%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2622, 1712, 1494.
(実施例213)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−テトラゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン(例示化合物番号2-1570)
(a)(E)−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(シアノメチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン
(E)−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(ホルミルメチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(実施例36の(b)、46.81g)をテトラヒドロフラン(150ml)に溶解し、0℃にて水酸化ナトリウム(9.0g)の水(150ml)溶液及びヒドロキシルアミン塩酸塩(7.8g)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した後、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2g)を追加した。混合物を室温で1.5時間攪拌した後、ヒドロキシルアミン(50%水溶液、4.0ml)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、ヒドロキシルアミン(50%水溶液、4.0ml)を追加した。混合物を室温で40分間攪拌した後、減圧下でテトラヒドロフランを除き、生成物を酢酸エチルで抽出した。分け取った有機層を水及び飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、粗製のオキシムを黄色油状物質として得た。
(b)(E)−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−{[1(2)H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン
(E)−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(シアノメチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(28.8g)を1,2−ジメトキシエタン(300ml)に溶解し、アジ化トリブチルスズ(30.0g)を加えた。混合物を2日間加熱還流した後、室温に冷却し、アジ化トリブチルスズ(10.0g)を追加した。混合物をさらに1日間加熱還流した後、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、分け取った有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=15/1、のち10/1、のち1/1)で精製して、標記化合物(7.63g、収率24%)を黄色無定形固体として得た。
(c)(E)−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−テトラゾール−5−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン
(E)−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−{[1(2)H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(7.63g)、アセトニトリル(100ml)、N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)、トリエチルアミン(3.8ml)、及び4−ブロモブタン酸エチル(4.0ml)の混合物を室温で21.5時間攪拌した。そこへ、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(2.1ml)を加え、4−ブロモブタン酸エチル(2ml)を追加した。混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、分け取った有機層を水及び飽和食塩水で順に洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製して、標記化合物(980mg、収率11%)を黄色無定形固体として得た。
(d)(E)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−テトラゾール−5−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−テトラゾール−5−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(980mg)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液に、0℃にてテトラブチルアンモニウム フルオリド(75%水溶液、617mg)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順に洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/9乃至10/0)で精製して、標記化合物(716mg、収率89%)を無色無定形固体として得た。
(e)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−テトラゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−テトラゾール−5−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(715.6mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、チオ酢酸(950μl)及びN,N−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタール(3.7ml)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、チオ酢酸(950μl)及びN,N−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタール(3.7ml)を追加し、混合物をさらに30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配し、分け取った有機層を水及び飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/9乃至3/7)で精製して、粗製の(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−テトラゾール−5−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(419mg)を黄色油状物質として得た。
(f)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−テトラゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−テトラゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(220mg)のアセトニトリル(5ml)溶液に、0℃にて2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン(190mg)及びトリエチルアミン(200μl)を加え、混合物を0℃で20分間、のち室温にて1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、分け取った有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/4乃至1/0、のちエタノール/ジクロロメタン=1/19)で精製して、標記化合物(139mg、収率56%)を無色油状物質として得た。
(実施例214)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−テトラゾール−5−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1569)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−テトラゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン(139mg)をエタノール(4ml)に溶解し、0℃にて塩化水素を通じた後、フラスコを密栓して、混合物を室温にて3.5時間攪拌した。減圧下で溶媒及び塩化水素を除き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(エタノール/ジクロロメタン=2/98乃至12/88)で精製して、標記化合物(136mg、収率99%)を淡黄色無定形固体として得た。
(実施例215)(E)−3−{[1−(3−カルボキシプロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1537)
(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−テトラゾール−5−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(134mg)を3N塩酸(4ml)に溶解し、50℃で2時間攪拌した。減圧下で溶媒と塩化水素を除き、残渣を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、30/70、V/V)で精製して、標記化合物(91mg、収率72%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2557, 1713, 1495.
(実施例216)(E)−3−{[1−(2−アミノエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 二塩酸塩(例示化合物番号2-1661)
(a)(E)−3−({1−[2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)エタノール(5.0ml)のジクロロメタン(100ml)溶液に、0℃にてトリエチルアミン(13.5ml)及び無水メタンスルホン酸(8.35g)を加えた。混合物を0℃にて45分間攪拌した後、水を加え、生成物をジクロロメタンで抽出した。分け取った有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除いて、粗製の2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)エチル メタンスルホナートを褐色の油状物として得た。
(b)(E)−3−({1−[2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−({1−[2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(6.41g)をジクロロメタン(40ml)−メタノール(40ml)混合溶媒に溶解し、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(436mg)を加えた。混合物を0℃で30分間攪拌した後、水を加えて反応を停止し、生成物を酢酸エチルで抽出した。分け取った有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=3/7乃至7/3)で精製して、標記化合物(5.35g、収率84%)を無色固体として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン 二トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−({1−[2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(3.67g)をN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)に溶解し、チオ酢酸(4.6ml)及びN,N−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタール(18ml)を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順に洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウム乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/9乃至1/1)で精製して、粗製の(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(4.29g)を褐色油状物質として得た。これをジクロロメタン(50ml)に溶解し、0℃にてトリフルオロ酢酸(1.5ml)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌した後、減圧下で溶媒を除いた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=1/99乃至7/93)で2回精製して、標記化合物(1.46g、通算収率37%)を褐色油状物質として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)ピペリジン 二トリフルオロ酢酸塩(619mg)をアセトニトリル(9ml)に溶解し、0℃で2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン(392mg)及びトリエチルアミン(430μl)を加え、混合物を0℃で2時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順に洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=3/7乃至6/4)で精製することにより、標記化合物(478mg、収率84%)を黄色無定形固体として得た。
(e)(E)−3−{[1−(2−アミノエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 二塩酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチリデン)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン(479mg)に塩化水素(4N ジオキサン溶液、8ml)を加えた。混合物を室温にて1時間攪拌した。減圧下で溶媒及び塩化水素を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=2/98乃至20/80)で精製して、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(2−アミノエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン 二塩酸塩(450mg)を淡褐色無定形固体として得た。その一部(104.2mg)をエタノール(4ml)に溶解し、0℃で塩化水素を吹き込んだ後、フラスコを密栓して混合物を室温で5時間攪拌した。減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(エタノール/ジクロロメタン=5/95乃至25/75)で精製して、標記化合物(86.3mg、通算収率90%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2556, 1710, 1494.
(実施例217)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)ピペリジン(例示化合物番号2-1190)
(a)エチル 5−(4−ホルミル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ペンタノアート、及び、エチル 5−(5−ホルミル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ペンタノアート
エチル 5−アジドペンタノアート(32.93g)をトルエン(250ml)に溶解し、プロパルギルアルコール(10.5ml)を加えた。混合物を8時間加熱還流した後、室温に冷却し、減圧下濃縮して淡黄色の油状物(40.29g)を得た。5−アジドペンタノアートが残っていたので、混合物を再度トルエン(250ml)に溶解し、プロパルギルアルコール(4.2ml)を加えて、混合物を2時間加熱還流した。室温に冷却し、減圧下濃縮して、エチル 5−[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ペンタノアート、及び、エチル 5−[5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ペンタノアートの混合物の粗製品(42.81g)を淡黄色の油状物として得た。
(b)(E)−3−({1−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン、及び、(E)−3−({1−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
(a)で得たアルデヒドの位置異性体混合物(22.73g)を、実施例132の(c)と同様な方法により、ベンゼン(500ml)中、1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(34.23g)及びピロリジン(8.4ml)と反応させた。常法による抽出後、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/8乃至6/4)及び晶析(晶析は極性の低い方の異性体についてのみ。溶媒:酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒。)により分離精製し、標記2異性体を得た。
極性の高い方の異性体(E)−3−({1−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン、収量18.87g、収率34%、黄色無定形固体。
(c)(E)−3−({1−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−({1−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(18.87g)を、実施例132の(d)と同様な方法で、水素化ホウ素ナトリウム(1.32g)と反応させ、抽出により得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=4/6乃至6/4、のち、メタノール/ジクロロメタン=5/95乃至10/90)で精製して、標記化合物(18.59g)を淡褐色無定形固体として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−({1−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(18.59g)を原料に用いて、実施例132の(e)乃至(f)と同様にチオアセチル化及び脱トリフェニルメチル化を行い、粗生成物を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.026Nトリフルオロ酢酸水溶液、30/70、V/V)で精製して、標記化合物(2.29g、収率23%)を褐色油状物質として得た。
(e)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)ピペリジン
(E)−4−(アセチルスルファニル)−({1−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(2.29g)を、実施例132の(g)と同様な方法で2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン(1.59g)と反応させ、粗抽出物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=35/65乃至65/35)で精製して、標記化合物(1.58g、収率76%)を黄色油状物質として得た。
(実施例218)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1189)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)ピペリジン(1.32g)を、実施例133と同様な方法で塩化水素と処理することにより、シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=1/99乃至10/90)で精製後、標記化合物(1.44g、収率92%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2515, 1726, 1495.
(実施例219)(E)−3−{[1−(4−カルボキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1157)
(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(1.32g)を実施例134と同様な方法で3N塩酸と反応させ、粗生成物を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、20/80、V/V)で精製して、標記化合物(1.22g、収率97%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2612, 1711, 1494.
(実施例220)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(4−カルボキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン(例示化合物番号2-1158)
(E)−3−{[1−(4−カルボキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(190mg)を、実施例183と同様な方法で無水酢酸と反応させた。生成物を常法により抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=1/99乃至7/93)で精製して、標記化合物(190mg、収率99%)を無色油状物質として得た。
(実施例221)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[4−(N−メトキシカルバモイル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)ピペリジン(例示化合物番号2-1694)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(4−カルボキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン(478mg)を原料に用い、実施例191と同様に処理し、常法により抽出して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=1/99乃至5/95)で精製して、標記化合物(154.4mg、収率31%)を無色油状物質として得た。
(実施例222)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[4−(N−メトキシカルバモイル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1693)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[4−(N−メトキシカルバモイル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)ピペリジン(154mg)をメタノール(4ml)に溶解し、0℃にて炭酸カリウム(157mg)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌した後、酢酸エチルと水に分配した。分け取った有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=1/99乃至5/95)で精製し、標記化合物の遊離塩基(89.4mg、63%)を得た。
IR (KBr, cm-1) : 2625, 1712, 1494.
(実施例223)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1205)
(a)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1−{4−[N−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)カルバモイル]ブチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチリデン]−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(4−カルボキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン(190mg)を原料に用い、後述の実施例262と同様な方法でO−(t−ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルアミン(71.7mg)と反応させ、常法による抽出により得た粗製生物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ジクロロメタン=1/9乃至6/4)で精製して、標記化合物(148mg、収率62%)を無色不定形固体として得た。
(b)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1−{4−[N−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)カルバモイル]ブチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチリデン]−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン(148mg)をジクロロメタン(3ml)に溶解し、0℃にて塩化水素(4N ジオキサン溶液、230μl)を加えた。混合物を室温で15分間攪拌した後、減圧下で溶媒及び塩化水素を除き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=3/97乃至15/85)で精製して、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)ピペリジン 塩酸塩(110mg)を得た。
IR (KBr, cm-1) : 2562, 1711, 1494.
(実施例224)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン(例示化合物番号2-1254)
(a)(E)−3−({1−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−({1−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(実施例217の(b)、4.87g)を原料に用いて、実施例217の(c)と同様な方法により、標記化合物(4.91g、収率定量的)を無色無定形固体として得た。
(b)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−({1−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(4.91g)を原料に用い、実施例217の(d)と同様な方法により、標記化合物(1.62g、収率31%)を淡褐色油状物質として得た。
(c)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(1.62g)を原料に用い、実施例217の(e)と同様な方法により、標記化合物(1.00g、収率55%)を無色油状物質として得た。
(実施例225)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1253)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン(1.00g)を原料に用い、実施例218と同様な方法により、標記化合物(884mg、収率89%)を淡黄色無定形固体として得た。
(実施例226)(E)−3−{[1−(4−カルボキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1221)
(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(874mg)を原料に用い、実施例219と同様な方法により、標記化合物(640mg、収率77%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2530, 1712, 1494.
(実施例227)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(4−カルボキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン(例示化合物番号2-1222)
(E)−3−{[1−(4−カルボキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(509mg)を原料に用いて、実施例220と同様な方法により、標記化合物(233mg、収率定量的)を無色油状物質として得た。
(実施例228)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[4−(N−メトキシカルバモイル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン(例示化合物番号2-1722)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(4−カルボキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン(233mg)を原料に用いて、実施例221と同様な方法により、標記化合物(172mg、収率80%)を無色油状物質として得た。
(実施例229)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[4−(N−メトキシカルバモイル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1721)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[4−(N−メトキシカルバモイル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン(172mg)を原料に用い、実施例222と同様な方法により、標記化合物(44mg、収率26%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2522, 1711, 1494.
(実施例230)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1269)
(a)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1−{4−[N−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)カルバモイル]ブチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチリデン]−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(4−カルボキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン(291mg)を原料に用い、実施例223の(a)と同様な方法により、標記化合物(336mg、収率92%)を無色油状物質として得た。
(b)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1−{4−[N−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)カルバモイル]ブチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチリデン]−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン(336mg)を原料に用い、実施例223の(b)と同様な方法により、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン 塩酸塩を経て、標記化合物(収量66mg、収率24%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2661, 1711, 1494.
(実施例231)(Z)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号4-148)
(a)(Z)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン トリフルオロ酢酸塩、及びその(E)−異性体
5−((アセチルスルファニル){1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチル)−1−(トリフェニルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(実施例132の(d)、8.15g)をジメチルスルホキシド(100ml)に溶解し、チオ酢酸カリウム(16.5g)を加えた。混合物を80℃で4時間攪拌した後、室温に冷却し、水と酢酸エチルに分配した。分け取った有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=1:1:1)で精製して、(Z)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン及びその(E)−異性体の約1:1の混合物(6.65g、収率81.6%)を得た。
(b)(Z)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン 塩酸塩
(Z)−4−(アセチルスルファニル)−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(1.2g)を原料に用い、実施例132の(g)と同様な方法を用いて、標記化合物(820mg、収率56%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2954, 2496, 1737, 1698.
(実施例232)(Z)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号4-147)
(Z)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン 塩酸塩(760mg)を原料に用い、実施例133と同様な方法により、標記化合物(540mg、収率75%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2978, 2447, 1730.
(実施例233)(Z)−3−{[1−(2−カルボキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号4-139)
(Z)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(420mg)を原料に用い、実施例134と同様な方法により、標記化合物(230mg、収率58%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2926, 2549, 1711.
(実施例234)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1(2)H−1,2,3−トリアゾール−4(5)−イル]メチリデン}ピペリジン(例示化合物番号1-50)
(a)1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒド
テトラヒドロフラン(500ml)を攪拌している中へ、水素化リチウムアルミニウム(7.3g)を注意深く加えた。混合物を0℃で攪拌している中へ、エチル 1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(50.0g)のテトラヒドロフラン(500ml)溶液を1滴ずつ加えた。混合物を室温で30分間攪拌した後、硫酸ナトリウム10水和物を注意深く加えて反応を停止した。スラリー状の混合物を室温でさらに2時間攪拌した後、濾過して固体を除き、濾液を減圧下で濃縮して、[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メタノール(39.51g、収率94%)を得た。
(b)(E)−3−{[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(19.4g)をベンゼン(500ml)に溶解し、ピロリジン(4.7ml)を加え、混合物をディーンスターク管の下で脱水しながら3時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、(a)で得た1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒド(12.35g)を加えた。混合物をさらに7時間加熱還流した後、冷却し、水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=2/1/1)で精製することにより、標記化合物(17.64g、収率57%)を黄色無定形固体として得た。
(c)(E)−3−{[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−{[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(17.64g)を原料に用い、実施例132の(d)と同様な方法により、標記化合物(17.45g、収率定量的)を淡黄色無定形固体として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩、及び、その(Z)−異性体
(E)−3−{[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(17.45g)をトルエン(300ml)に溶解し、チオ酢酸(4.6ml)及びN,N−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタール(18ml)を加えた。混合物を室温で15分間攪拌した後、飽和食塩水を加えて反応を停止した。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=1:1:1)で精製して、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン及び5−((アセチルスルファニル){[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}メチル)−1−(トリフェニルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンの約1:3の混合物(17.83g、収率92%)を得た。
極性の高い異性体(Z)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.88.-1.98 (1H, m), 2.10-2.13 (1H, m), 2.34 (3H, s), 3.07-3.21 (1H, m), 3.26-3.40 (1H, m), 3.61 (1H, d, J=14.0), 3.73 (3H, s), 3.90 (1H, d, J=14.0), 5.52 (2H, s), 5.62 (1H, bs), 6.57 (1H, s), 6.93 (2H, d, J=8.5), 7.29 (2H, d, J=8.5), 8.12 (1H, s).
(e)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(6.03g)をアセトニトリル(100ml)に溶解し、2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン(5.0g)及びトリエチルアミン(3.5ml)を加えた。混合物を室温で15分間攪拌した後、飽和食塩水を加えて反応を停止し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=1/1/1)で精製して、標記化合物(5.11g、収率75%)を淡黄色無定形固体として得た。
(f)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1(2)H−1,2,3−トリアゾール−4(5)−イル]メチリデン}ピペリジン
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン(5.01g)のトリフルオロ酢酸(250ml)溶液にアニソール(50ml)を加えた。混合物を80℃で2.5日間攪拌した後、室温に冷却し、減圧下溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製して、標記化合物(3.5g、収率90%)を淡黄色無定形固体として得た。
(実施例235)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニル−3−{[1(2)H−1,2,3−トリアゾール−4(5)−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号1-49)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1(2)H−1,2,3−トリアゾール−4(5)−イル]メチリデン}ピペリジン(実施例234の製品を塩酸塩としたもの、670mg)をメタノール(20ml)に溶解し、炭酸カリウム(620mg)を加えた。混合物を室温で15分攪拌した後、水を加えて反応を停止し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、27/73、V/V)で精製して、標記化合物(510mg、収率84%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2914, 2643, 1709.
(実施例236)(Z)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1(2)H−1,2,3−トリアゾール−4(5)−イル]メチリデン}ピペリジン(例示化合物番号4-92)
(a)(Z)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン
(Z)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(実施例234の(d)、3.86g)を原料に用い、実施例234の(e)と同様な方法により、標記化合物(3.01g、収率69%)を淡黄色無定形固体として得た。
(b)(Z)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1(2)H−1,2,3−トリアゾール−4(5)−イル]メチリデン}ピペリジン
(Z)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン(3.01g)を原料に用い、実施例234の(f)と同様な方法により、標記化合物(2.14g、収率92%)を淡黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2912, 2537, 1696.
(実施例237)(Z)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1(2)H−1,2,3−トリアゾール−4(5)−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号4-91)
(Z)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1(2)H−1,2,3−トリアゾール−4(5)−イル]メチリデン}ピペリジン(実施例236の製品を塩酸塩としたもの、540mg)を原料に用い、実施例235と同様な方法により、標記化合物(430mg、収率88%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2911, 2543, 1709.
(実施例238)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[2−(メトキシカルボニルメチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン(例示化合物番号2-1418)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1(2)H−1,2,3−トリアゾール−4(5)−イル]メチリデン}ピペリジン(1.0g)をアセトニトリル(15ml)に溶解し、ブロモ酢酸メチル(1.1g)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(1.0ml)を加えた。混合物を室温にて15分間攪拌した後、飽和食塩水を加えて反応を停止した。生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=1/1/1)で精製して、標記化合物(550mg、収率47%)を淡黄色無定形固体として得た。
(実施例239)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[2−(メトキシカルボニルメチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1417)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[2−(メトキシカルボニルメチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン(550mg)を原料に用い、実施例151と同様な方法により、標記化合物(260mg、収率48%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2954, 2452, 1754, 1712.
(実施例240)(E)−3−{[2−(カルボキシメチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1401)
(E)−3−{[2−(メトキシカルボニルメチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(106mg)を原料に用い、実施例134と同様な方法により、標記化合物(86.0mg、収率84%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2929, 1743, 1711.
(実施例241)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({2−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1437)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1(2)H−1,2,3−トリアゾール−4(5)−イル]メチリデン}ピペリジン(900mg)をアセトニトリル(10ml)に溶解し、アクリル酸エチル(660mg)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(1.0ml)を加えた。混合物を室温にて30分間攪拌した後、飽和食塩水を加えて反応を停止した。生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=1/1/1)で精製して、粗製の(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({2−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)ピペリジン(300mg)を得た。それをエタノール(30ml)に溶解し、0℃にて塩化水素を30分間吹き込んだ。フラスコを密栓して混合物を1時間攪拌した後、減圧にて溶媒及び過剰量の塩化水素を留去した。残渣を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、35/65、V/V)で精製し、目的物を含むフラクションを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、遊離した塩基を酢酸エチルで抽出して標記化合物の遊離塩基を得た。
IR (Thin film, cm-1) : 2932, 2458, 1732.
それを塩化水素(4Nジオキサン溶液)で処理し、減圧下溶媒及び過剰量の塩化水素を除いて、標記化合物(200mg、通算収率18%)を無色無定形固体として得た。
(実施例242)(E)−3−{[2−(2−カルボキシエチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1405)
(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({2−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(160mg)を原料に用い、実施例134と同様な方法により、標記化合物(70mg、収率46%)を無色無定形固体として得た。
IR (Thin film, cm-1) : 3405, 2957, 2569, 1713.
(実施例243)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({2−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)ピペリジン(例示化合物2-1442)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1(2)H−1,2,3−トリアゾール−4(5)−イル]メチリデン}ピペリジン(900mg)をアセトニトリル(10ml)に溶解し、4−ブロモブタン酸エチル(1.3g)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(1.0ml)を加えた。混合物を室温にて30分間攪拌した後、飽和食塩水を加えて反応を停止した。生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=1/1/1)で精製して、標記化合物(570mg、収率50%)を淡黄色無定形固体として得た。
(実施例244)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({2−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1441)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({2−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)ピペリジンを(570mg)をエタノール(50ml)に溶解し、0℃にて塩化水素を30分間吹き込んだ。フラスコを密栓して混合物を2時間攪拌した後、減圧にて溶媒及び過剰量の塩化水素を留去した。残渣を分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、35/65、V/V)で精製し、目的物を含むフラクションを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、遊離した塩基を酢酸エチルで抽出して標記化合物の遊離塩基を得た。
IR (KBr, cm-1) : 2935, 2459, 1729.
それを塩化水素(4Nジオキサン溶液)で処理し、減圧下溶媒及び過剰量の塩化水素を除いて、標記化合物(420mg、収率75%)を無色無定形固体として得た。
(実施例245)(E)−3−{[2−(3−カルボキシプロピル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1409)
(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({2−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(380mg)を原料に用い、実施例134と同様な方法により、標記化合物(290mg、収率81%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 3349, 2939, 2560, 1711.
(実施例246)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン(例示化合物番号2-214)
(a)(E)−3−[(1H−ピラゾール−4−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(14.5g)、アセトニトリル(300ml)、ジ(t−ブチル) ジカルボナート(36.0g)、及びテトラメチルアンモニウム ヒドロキシド(30.0g)の混合物を室温で30分間攪拌した。飽和食塩水を加えて反応を停止し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製して、1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(24.74g、収率84%)を得た。
上で得た(E)−3−{[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(16.07g)をメタノール(200ml)に溶解し、炭酸カリウム(12.8g)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌した後、水と酢酸エチルに分配した。分け取った有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、さらなる標記化合物(8.85g、Boc体からの収率68%)を得た。
(b)(E)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
(E)−3−[(1H−ピラゾール−4−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(6.0g)をアセトニトリル(100ml)に溶解し、ブロモ酢酸エチル(7.2g)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(6.4ml)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、飽和食塩水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=2/1/1)で精製して、標記化合物(6.08g、収率84%)を黄色無定形固体として得た。
(c)(E)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(6.08g)をエタノール(100ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(230mg)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して、標記化合物(6.2g、収率定量的)を淡黄色無定形固体として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(E)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(6.2g)をトルエン(100ml)に溶解し、チオ酢酸(1.8ml)及びN,N−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタール(6.8ml)を加えた。混合物を室温で15分間攪拌した後、食塩水を加えて反応を停止し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=1/1/1)で精製して、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジンと5−{(アセチルスルファニル)[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}−1−(トリフェニルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンの混合物(6.11g)を得た。
(e)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(1.75g)を原料に用い、実施例132の(g)と同様な方法により、標記化合物(1.0g、収率50%)を淡黄色無定形固体として得た。
(実施例247)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-213)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン(1.0g)を原料に用い、実施例133と同様な方法により、標記化合物(780mg、収率79%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2926, 2460, 1750, 1711.
(実施例248)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-217)
(a)(E)−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
(E)−3−[(1H−ピラゾール−4−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(実施例98の(a)、6.0g)をアセトニトリル(100ml)に溶解し、アクリル酸エチル(4.7ml)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(6.4ml)を加えた。混合物を室温で15分間攪拌した後、飽和食塩水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=2/1/1)で精製して、標記化合物(6.12g、収率82%)を黄色無定形固体として得た。
(b)(E)−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(6.12g)を原料に用い、実施例246の(c)と同様な方法により、標記化合物(6.19g、収率100%)を淡黄色無定形固体として得た。
(c)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩
(E)−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(6.19g)を原料に用い、実施例246の(d)乃至(e)及び実施例247に示した手順と同様に順に処理して、標記化合物(540mg、通算収率10%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2927, 2460, 1730, 1714.
(実施例249)(E)−3−{[1−(2−カルボキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-185)
(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(520mg)を原料に用い、実施例134と同様な方法により、標記化合物(480mg、収率98%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2922, 2617, 2540, 1729, 1711.
(実施例250)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-221)
(a)(E)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
(E)−3−[(1H−ピラゾール−4−イル)メチリデン]−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(実施例98の(a)、6.0g)をアセトニトリル(100ml)に溶解し、4−ブロモブタン酸エチル(8.4g)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(6.4ml)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、飽和食塩水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=2/1/1)で精製して、標記化合物(5.45g、収率71%)を黄色無定形固体として得た。
(b)(E)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(E)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン(5.45g)を原料に用い、実施例246の(c)と同様な方法により、標記化合物(5,54g、収率100%)を淡黄色無定形固体として得た。
(c)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩
(E)−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール(5.54g)を原料に用い、実施例246の(d)乃至(e)及び実施例247に示した手順と同様に順に処理して、標記化合物(430mg、通算収率8%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2935, 2514, 1727, 1716.
(実施例251)(E)−3−{[1−(3−カルボキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-189)
(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(350mg)を原料に用いて、実施例134と同様な方法により、標記化合物(280mg、収率85%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2636, 2616, 2535, 1711.
(実施例252)(E)−3−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}ピロリジン 塩酸塩(例示化合物番号6-28)
(a)エチル (4−ホルミル−1H−ピラゾール−1−イル)アセタート
1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(5.5g)、ジクロロメタン(150ml)、及びブロモ酢酸エチル(19.0g)の混合物に、0℃で1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(10ml)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌した後、飽和食塩水を加え、生成物酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/3)で精製して、標記化合物(8.09g、収率78%)を無色油状物質として得た。
(b)(E)−1−(t−ブトキシカルボニル)−4−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}ピロリジン−3−オン
1−(t−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−オン(6.8g)をエタノール(200ml)に溶解し、エチル (4−ホルミル−1H−ピラゾール−1−イル)アセタート(8.0g)及びピロリジン(600μl)を加えた。混合物を80℃で45分間攪拌した後、室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=2/1/1)で精製して、標記化合物(4.47g、収率35%)を黄色無定形固体として得た。
(c)(E)−1−(t−ブトキシカルボニル)−4−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}ピロリジン−3−オール
(E)−1−(t−ブトキシカルボニル)−4−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}ピロリジン−3−オン(4.47g)を原料に用い、実施例246の(c)と同様な方法により、標記化合物(1.55g、収率35%)を淡黄色無定形固体として得た。
(d)(E)−3−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}ピロリジン 塩酸塩
(E)−1−(t−ブトキシカルボニル)−4−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}ピロリジン−3−オール(1.55g)を原料に用い、実施例246の(d)乃至(e)と同様な方法により、標記化合物の遊離塩基を得、それをさらに分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、35/65、V/V)で精製して、標記塩酸塩(205mg、通算収率9%)を淡黄色無定形固体として得た。
(実施例253)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}−3−スルファニルピロリジン 塩酸塩(例示化合物番号6-27)
(E)−3−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}ピロリジン 塩酸塩(205mg)を原料に用い、実施例133と同様な方法により、標記化合物(180mg、収率96%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2931, 2512, 1747, 1711.
(実施例254)(E)−4−{[1−(カルボキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−スルファニルピロリジン 塩酸塩(例示化合物番号6-31)
(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−{[1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}−3−スルファニルピロリジン(110mg)を原料に用い、実施例134と同様な方法により、標記化合物(87mg、収率84%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 3404, 2925, 2528, 1744, 1710.
(実施例255)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(カルボキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1210)
(E)−3−{[1−(カルボキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(実施例162、179mg)を原料に用い、実施例198と同様な方法により、標記化合物(44mg、収率23%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1699, 1474.
(実施例256)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({2−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−2H−テトラゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン(例示化合物番号2-1630)、及び、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−テトラゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン(例示化合物番号2-1566)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1(2)H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(実施例156、2.0g)、2−プロパノール(25ml)、アクリル酸エチル(4.1ml)、及びトリエチルアミン(2.6ml)の混合物を1時間加熱還流した。冷却後、減圧下で反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配し、分け取った有機層を水及び飽和食塩水で順に洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1、後1.5/1、後1:1)で分離精製して、標記2異性体を得た。
極性の高い異性体(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−テトラゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン:無色油状物質、収量311mg、収率16%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 0.75-0.86 (2H, m), 0.96-1.05 (2H, m), 1.23-1.28 (3H, m), 1.89-1.97 (1H, m), 2.06-2.11 (1H, m), 2.26-2.29 (1H, m), 2.82及び2.84 (計3H, 各s), 2.72-2.81 (1H, m), 2.91-2.95 (1H, m), 3.00-3.04 (2H, m), 3.37及び3.51 (計1H, d, 各J=13.5), 4.10-4.19 (2H, m), 4.36 (1H, d, J=13.5), 4.51-4.57 (3H, m), 4.79 (1H, d, J=6.0), 6.50 (1H, s), 7.05-7.18 (2H, m), 7.31-7.37 (2H, m).
(実施例257)(E)−3−{[2−(2−カルボキシエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1597)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({2−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−2H−テトラゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン(674mg)を、実施例133乃至134と同様な方法で順に処理して、標記化合物(232mg、収率37%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1712, 1191.
(実施例258)(E)−3−{[1−(2−カルボキシエチル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1533)
E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−1H−テトラゾール−5−イル}メチリデン)ピペリジン(実施例256、極性の高い異性体、311mg)を、実施例133乃至134と同様な方法で順に処理して、標記化合物(108.6mg、収率38%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1712, 1190.
(実施例259)(Z)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1(2)H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(例示化合物番号4-170)
(a)(E)−3−(2−アセトキシエチリデン)−1−(t−ブトキシカルボニル)−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン
(E)−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(2−ヒドロキシエチリデン)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(実施例36の(b)、20g)をジクロロメタン(100ml)に溶解し、0℃にてトリエチルアミン(17ml)及び無水酢酸(11ml)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、水と酢酸エチルを加えて分液した。分け取った有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、粗製の(E)−3−(2−アセトキシエチリデン)−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(22.6g)を得た。
(b)1−(t−ブトキシカルボニル)−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−3−オン
(E)−3−(2−アセトキシエチリデン)−1−(t−ブトキシカルボニル)−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン(9.9g)をジクロロメタン(100ml)に溶解し、−78℃にてオゾンを2時間吹き込んだ。同温にて窒素を1時間吹き込んで過剰量のオゾンを追い出した後、同温にてトリフェニルホスフィン(13g)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=5/1/1乃至1/1/1)で精製して、標記化合物(4.6g、収率56%)を淡黄色油状物質として得た。
(c)(Z)−1−(t−ブトキシカルボニル)−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(シアノメチリデン)ピペリジン
トリメチルシリルアセトニトリル(1.3ml)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液に、−78℃にてリチウム ジイソプロピルアミド(2.0Mヘキサン溶液、4.7ml)を加えた。混合物を−78℃で0.5時間攪拌した後、1−(t−ブトキシカルボニル)−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−3−オン(3g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を同温にて加えた。混合物を室温まで昇温しながら1時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製して、極性の低い異性体として、標記化合物(880mg、収率27%)を黄色油状物質として得た。
さらなる溶出により、幾何異性体(E)−1−(t−ブトキシカルボニル)−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(シアノメチリデン)ピペリジン(1040mg、収率32%)も得られた。
(d)(Z)−1−(t−ブトキシカルボニル)−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−{[1(2)H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン
(Z)−1−(t−ブトキシカルボニル)−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(シアノメチリデン)ピペリジン(1.09g)、1,2−ジメトキシエタン(30ml)、及びアジ化トリブチルスズ(1.3ml)の混合物を、110℃で7日間攪拌した。冷却後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製して、標記化合物(750mg、収率61%)を無色固体として得た。
(e)(Z)−1−(t−ブトキシカルボニル)−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−{[2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン、及び、(Z)−1−(t−ブトキシカルボニル)−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−{[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン
(Z)−1−(t−ブトキシカルボニル)−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−{[1(2)H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン(750mg)をジクロロメタン(10ml)−アセトニトリル(10ml)混合溶媒に溶解し、室温にてトリエチルアミン(530μl)及び4−メトキシベンジルクロリド(520μl)を加えた。混合物を80℃にて2.5時間攪拌した後、トリエチルアミン(530μl)及び4−メトキシベンジルクロリド(260μl)を追加した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で分離精製し、標記2異性体(どちらがどちらの異性体であるかは未帰属)をそれぞれ得た。
極性の高い異性体:収量330mg、収率33%。
(f)(Z)−1−(t−ブトキシカルボニル)−3−{[2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン−4−オール、又は、(Z)−1−(t−ブトキシカルボニル)−3−{[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン−4−オール
(e)で得た極性の低い方の異性体(500mg)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解し、テトラブチルアンモニウム フルオリド(1.0M テトラヒドロフラン溶液、2.0ml)を加えた。混合物を室温にて1.75時間攪拌した後、テトラブチルアンモニウム フルオリド(1.0M テトラヒドロフラン溶液、0.5ml)を追加した。混合物を室温にて0.25時間攪拌した後、テトラブチルアンモニウム フルオリド(1.0M テトラヒドロフラン溶液、0.5ml)を追加し、混合物をさらに0.25時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=19/1)で精製して、標記化合物のいずれか(460mg、収率定量的)を黄色油状物質として得た。
(g)(Z)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩、又は、(Z)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩
(f)で得た化合物(480mg)、ジクロロメタン(10ml)、トリエチルアミン(400μl)、及びメタンスルホニルクロリド(220μl)の混合物を、室温で2時間攪拌した。混合物を水及びジクロロメタンに分配し、分け取った有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、粗製のメシラートを得た。
(h)(Z)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1(2)H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(Z)−3−{[1(2)H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩
(g)で得た化合物(190mg)、アセトニトリル(5ml)、N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)、2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン(225mg)、及びトリエチルアミン(240μl)の混合物を室温で1.5時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた黄色油状残渣を酢酸エチルと水に分配し、分け取った有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=2/1/1)で精製して、目的のアルキル化生成物(150mg)を黄色無定形固体として得た。
(実施例260)(Z)−3−{[1(2)H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号4-169)
(Z)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[1(2)H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(150mg)を原料に用い、実施例133と同様な方法により、標記化合物(70mg、収率60%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2560, 1711.
(実施例261)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(3−カルボキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン(例示化合物番号2-1217)
(E)−3−{[1−(3−カルボキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(実施例140、510mg)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、ピリジン(250μl)及び無水酢酸(150μl)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌しながら、ピリジン(98μl)及び無水酢酸(113μl)を追加した。反応液を濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=29/1)で精製して、標記化合物(450mg、収率83%)を無色油状物質として得た。
(実施例262)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[3−(N−ヒドロキシカルバモイル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1265)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(3−カルボキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン(450mg)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、0℃にてクロロギ酸イソブチル(270μl)及びトリエチルアミン(375μl)を加えた。混合物を同温で10分間攪拌した後、O−(t−ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルアミン(300mg)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル=3/2、のち、ジクロロメタン/メタノール=19/1)で精製して、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−[(1−{3−[N−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)カルバモイル]プロピル}−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチリデン]−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン(330mg、不純物を含む)を無色油状物として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2558, 1710, 1651.
(実施例263)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(3−カルボキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン(例示化合物番号2-1154)
(E)−3−{[1−(3−カルボキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(実施例143、500mg)を原料として用い、実施例261と同様な方法により、標記化合物(410mg、収率85%)を無色油状物質として得た。
(実施例264)(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−[3−(N−ヒドロキシカルバモイル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-1201)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[1−(3−カルボキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン(410mg)を原料として、実施例262と同様な方法により、標記化合物(70mg、収率16%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1710, 1653.
(実施例265)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[5−(エトキシカルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号1-213)
(a)エチル 5−ホルミル−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート、及び、エチル 4−ホルミル−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−カルボキシラート
トリメチル(プロパ−2−イニルオキシ)シラン(15ml)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、−78℃にてブチルリチウム(2.6M ヘキサン溶液、38ml)を加えた。混合物を同温で0.5時間攪拌した後、同温にてクロロギ酸エチル(10ml)を加えた。混合物を−78℃で1.5時間攪拌した後、氷水中へ注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順に洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、エチル 4−(トリメチルシリルオキシ)ブタ−2−イノアート(16.5g)を得た。
(b)(E)−3−{[4−(エトキシカルボニル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン、又は、(E)−3−{[5−(エトキシカルボニル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オン
(a)で得た極性の低い方の異性体(10.9g)を原料に用い、実施例132の(c)と同様な方法で1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−3−オン(14.0g)と反応させることにより、標記2化合物のうちの1つ(出発原料に対応する位置異性体、7.2g、収率31%)を淡黄色固体として得た。
(c)(E)−3−{[4−(エトキシカルボニル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール、又は、(E)−3−{[5−(エトキシカルボニル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン−4−オール
(b)で得た化合物(3.6g)を原料に用い、実施例132の(d)と同様な方法により、標記2化合物のうちの1つ((b)で用いた出発原料に対応する位置異性体、3.6g、収率定量的)を無色固体として得た。
(d)(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[4−(エトキシカルボニル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩、又は、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[5−(エトキシカルボニル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
(c)で得た化合物(3.6g)を原料に用い、実施例132の(e)と同様に反応させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製して、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[4−(エトキシカルボニル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジン、又は、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[5−(エトキシカルボニル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−(トリフェニルメチル)ピペリジンのうちの1つ((b)で用いた出発原料に対応する位置異性体、2.6g、収率65%)を橙色無定形固体として得た。
(e)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[5−(エトキシカルボニル)−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩
(d)で得た化合物(1.7g)を実施例132の(g)と同様な方法により2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピルエタノン(1.0g)と反応させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製して、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[4−(エトキシカルボニル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン、又は、(E)−4−(アセチルスルファニル)−3−{[5−(エトキシカルボニル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジンのうちの1つ((b)で用いた出発原料に対応する位置異性体、2.0g、不純物含む)を黄色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1713.
(実施例266)(E)−3−{[5−カルボキシ−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチリデン−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号1-210)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[5−(エトキシカルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩(380mg)を原料に用い、実施例133乃至134と同様な方法で脱アセチル化及び脱エチル化し、分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/0.024N塩酸、25/75、V/V)で精製して、標記化合物(170mg、収率52%)を無色無定形固体として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2565, 1713.
(実施例267)(E)−3−{[5−カルボキシ−2−(3−カルボキシプロピル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号1-214)
(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[5−(エトキシカルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}ピペリジン 塩酸塩(680mg)、アセトニトリル(20ml)、4−ブロモブタン酸エチル(300μl)、及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(310μl)の混合物を室温で1時間、次いで、50℃で1.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=1/1/1)で精製して、(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({5−(エトキシカルボニル)−2−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)ピペリジン(630mg、不純物含む)を黄色油状物質として得た。
IR (KBr, cm-1) : 2564, 1713.
(実施例268)(E)−4−(アセチルスルファニル)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({5−(エトキシカルボニル)−2−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチリデン)ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号1-219)
(E)−3−{[5−カルボキシ−2−(3−カルボキシプロピル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(140mg)をエタノール(20ml)に溶解し、氷冷下、塩化水素を3時間通じた。フラスコを密栓して、混合物を室温にて終夜攪拌した。減圧下溶媒及び塩化水素を留去し、残渣に水を加えて減圧下に濃縮することによりさらに溶媒及び塩化水素を除き、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=19/1)で精製して、(E)−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−({1−(エトキシカルボニル)−2−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−2H−1,2,3−トリアゾール−3−イル}メチリデン)−4−スルファニルピペリジン 塩酸塩(80mg、不純物含む)を無色油状物質として得た。
IR (KBr, cm-1) : 1730.
(試験例1)in vitro 血小板凝集抑制作用確認試験
試験には、雄性Sprague-Dawleyラット(8週齢、日本エスエルシー株式会社)を1群3〜4匹として用いた。血小板凝集はThe Journal of Physiology、第168巻、第178項(1963年)に記載のBornらの方法を一部修正し、自動血小板凝集能測定装置(MCMヘマトレーサー313M、エム・シー・メディカル株式会社)を用いて測定した。ペントバルビタール(40mg/kg)で麻酔したラットの腹部大動脈より血液6.3mlを3.8%(w/v)クエン酸ナトリウム液(0.7ml)を抗凝固剤として採血した。得られたクエン酸加血を遠心し(230g、15分間、室温)、多血小板血漿(platelet-rich plasma、以下、PRPと省略する)を分離した。更にPRP分離後の血液を遠心し(2,000g、10分間、室温)、乏血小板血漿(platelet-poor plasma、以下、PPPと省略する)を分離した。PRP中の血小板数を多項目自動血球計数装置(KX−21N、シスメックス株式会社)で測定した後、PPPを添加し血小板を5×108/mlに調整した。PRP(239μl)をキュベットに分注した後、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させた被験化合物(1μl)をPRPへ添加し、自動血小板凝集能測定装置にセットした。対照群においては、被験化合物のかわりにDMSO(1μl)を添加した。1.5分間の予備加温(37℃)後、10μlのアデノシン 5’−ジホスフェート(ADP)溶液(終濃度10μM)を添加し、血小板凝集を惹起した。血小板凝集を5分間測定し、最大血小板凝集率を求めた。結果を表7に示す。
(表7)
被検薬物 試験例1(%抑制)
10 μg/ml
実施例77 76
実施例112 75
実施例117 70
実施例121 55
実施例134 85
実施例143 81
実施例192 84
実施例235 77
実施例242 75
実施例249 81
実施例257 87
実施例258 85
実施例262 71
本発明の化合物は顕著な血小板凝集抑制作用を示した。本発明の化合物は抗血栓薬として有用である。
(試験例2)ex vivo 血小板凝集抑制作用確認試験
試験には、雄性Sprague-Dawleyラット(8週齢、日本エスエルシー株式会社)を1群3〜4匹として用いた。血小板凝集はThe Journal of Physiology、第168巻、第178項(1963年)に記載のBornらの方法を一部修正し、自動血小板凝集能測定装置(MCMヘマトレーサー313M、エム・シー・メディカル株式会社)を用いて測定した。5%アラビアゴム溶液または10%ジメチルアセトアミド/64%ポリエチレングリコール400/16%ツイン80溶液に懸濁した被験化合物を採血の4時間前に投与量1mL/kgの割合で経口投与した。対照群においては、Vehicleを採血の4時間前に1mL/kgの割合で経口投与した。ペントバルビタール(40mg/kg)で麻酔したラットの腹部大動脈より血液6.3mlを,3.8%(w/v)クエン酸ナトリウム液(0.7ml)を抗凝固剤として採血した。得られたクエン酸加血を遠心し(230g、15分間、室温)、PRPを分離した。更にPRP分離後の血液を遠心し(2,000g、10分間、室温)、PPPを分離した。PRP中の血小板数を多項目自動血球計数装置(KX−21N、シスメックス株式会社)で測定した後、PPPを添加し血小板を5×108/mlに調整した。PRP(240μl)をキュベットに分注した後、自動血小板凝集能測定装置にセットした。1.5分間の予備加温(37℃)後、10μlのADP溶液(終濃度3μM)を添加し、血小板凝集を惹起した。血小板凝集を5分間測定し、最大血小板凝集率を求めた。結果を表8に示す。
(表8)
被検薬物 試験例2(%抑制)
3 mg/kg 10 mg/kg
実施例77 77
実施例112 91
実施例114 81
実施例117 63
実施例121 72
実施例134 85
実施例143 69
実施例154 79
実施例192 81
実施例203 84
実施例235 54
実施例242 82
実施例249 88
実施例257 51
実施例258 76
実施例262 91
本発明の化合物は顕著な血小板凝集抑制作用を示した。本発明の化合物は抗血栓薬として有用である。
(製剤例1)ハ−ドカプセル剤
標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルの各々に、100 mgの粉末状の実施例1の化合物、150 mgのラクト−ス、50 mg のセルロ−ス及び6 mgのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ−ブ油中に入れた、実施例2の化合物の混合物を調製し、正置換ポンプでゼラチン中に注入して、100 mgの活性成分を含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。
常法に従って、100 mgの実施例3の化合物、0.2 mgのコロイド性二酸化珪素、5 mgのステアリン酸マグネシウム、275 mgの微結晶性セルロ−ス、11 mg のデンプン及び98.8 mg のラクト−スを用いて製造する。
5ml中に、100 mgの微粉化した実施例4の化合物、100 mgのナトリウムカルボキシ基メチルセルロ−ス、5 mgの安息香酸ナトリウム、1.0 g のソルビト−ル溶液 (日本薬局方) 及び0.025 mlのバニリンを含有するように製造する。
40% のホワイトペトロラトム、3%の微結晶性ワックス、10% のラノリン、5%のスパン20、0.3%のトゥイ−ン20及び41.7% の水からなる5 g のクリ−ム中に100 mgの微粉化した実施例5の化合物を混入することにより製造する。
1.5重量%の実施例6の化合物を、10重量%のプロピレングリコール中で攪拌し、次いで、注射用水で一定容量に調整した後、滅菌して注射剤とする。
Claims (25)
- 下記一般式(I)
(式中、R1は水素原子、置換されていてもよいC1-C6アルキル基(該置換基は、ハロゲン原子又はC1-C6アルコキシ基である。)、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基(該置換基は、ハロゲン原子又はC1-C6アルコキシ基である。)、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基(該置換基は、ハロゲン原子又はC1-C6アルコキシ基である。)、又は、置換されていてもよいC6-C10アリール基(該置換基は、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、シアノ基、又は、ニトロ基である。)を示し、
R2は水素原子、C1-C7アルカノイル基、C7-C11アリールカルボニル基、式R4-(CH2)l-CO-基(式中、R4は、C1-C6アルコキシ基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、ジ(C1-C6アルキル)アミノ基、又は、カルボキシ基を示し、lは0乃至4の整数を示す。)、C6-10アリールスルホニル基、C7-C16アルキルアリールスルホニル基、C1-C6アルキルスルファニル基、又は、(アミノ基、カルボキシ基、C1-C6アシルアミノ基、及び、C2-C7アルコキシカルボニル基)よりなる群から選択される置換基で1又は2置換されたC1-C6アルキルスルファニル基を示し、
R3はC6-C10アリール基、<置換基群α>から選択される置換基で1乃至5置換されたC6-C10アリール基、ヘテロアリール基、又は、<置換基群α>から選択される置換基で1乃至5置換されたヘテロアリール基を示し、
X1、X2、X3、X4及びX5は独立して水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、C1-C6アルキル基、ハロゲノC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、又は、ハロゲノC1-C6アルコキシ基を示し、
nは0乃至2の整数を示す。
<置換基群α>
ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、C1-C6アルキル基、ハロゲノC1-C6アルキル基、ヘテロアリール基で置換されたC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲノC1-C6アルコキシ基、ヒドロキシC1-C6アルキル基、C2-C12アルコキシアルキル基、C2-C7アルカノイル基、C4-C7シクロアルキルカルボニル基、C1-C6アルキルアミノ基、ジ(C1-C6アルキル)アミノ基、C2-C7アルキルカルバモイル基、ジ(C1-C6アルキル)カルバモイル基、式R5-CO-CHR6-(CH2)m-基(式中、R5は水酸基、アミノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキルアミノ基、ジ(C1-C6アルキル)アミノ基、ヒドロキシアミノ基、C1-C6アルコキシアミノ基、又は、C1-C6アルコキシ基を示し、R6は水素原子、C1-C6アルキル基、C2-C7カルボキシアルキル基、又は、C3-C13アルコキシカルボニルアルキル基を示し、mは0乃至5の整数を示す。)、及び、スルファモイルC1-C6アルキル基)
で表される化合物、その薬理学上許容される塩、及び、そのプロドラッグ。 - R1が、C1-C6アルキル基、ハロゲノC1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、ハロゲノC3-C6シクロアルキル基又はC1-C6アルコキシ基である請求項1に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
- R1が、C3-C6シクロアルキル基、ハロゲノC3-C6シクロアルキル基又はC1-C6アルコキシ基である請求項1に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
- R1が、C3-C6シクロアルキル基又はC1-C6アルコキシ基である請求項1に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
- R1が、シクロプロピル基又はメトキシ基である請求項1に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
- R1が、シクロプロピル基である請求項1に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
- R2が、水素原子又はC2-C7アルカノイル基である請求項1乃至6に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
- R2が、水素原子又はアセチル基である請求項1乃至6に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
- R2が、水素原子である請求項1乃至6に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
- R3が、ヘテロアリール基、又は、<置換基群α>から選択される置換基で1又は2置換されたヘテロアリール基である請求項1乃至9に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
- R3が、ヘテロアリール基、又は、<置換基群α>から選択される置換基で1置換されたヘテロアリール基である請求項1乃至9に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
- R3が、<置換基群α>から選択される置換基で1置換されたヘテロアリール基である請求項1乃至9に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
- R3が、<置換基群α>から選択される置換基で1置換されたヘテロアリール基であり、
<置換基群α>から選択される置換基が、式R5-CO-CHR6-(CH2)m-基(式中、R5は水酸基、アミノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキルアミノ基、ジ(C1-C6アルキル)アミノ基、ヒドロキシアミノ基、C1-C6アルコキシアミノ基、又は、C1-C6アルコキシ基を示し、R6は水素原子を示し、mは0乃至5の整数を示す。)である請求項1乃至9に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。 - R3が、<置換基群α>から選択される置換基で1置換されたヘテロアリール基であり、
<置換基群α>から選択される置換基が、式R5-CO-CHR6-(CH2)m-基(式中、R5は水酸基、ヒドロキシアミノ基、C1-C6アルコキシアミノ基、又は、C1-C6アルコキシ基を示し、R6は水素原子を示し、mは0乃至5の整数を示す。)である請求項1乃至9に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。 - R3が、<置換基群α>から選択される置換基で1置換されたヘテロアリール基であり、
<置換基群α>から選択される置換基が、式R5-CO-CHR6-(CH2)m-基(式中、R5は水酸基を示し、R6は水素原子を示し、mは0乃至2の整数を示す。)である請求項1乃至9に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。 - R3のヘテロアリール基が、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、又は、キノリル基である請求項1乃至15に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
- R3のヘテロアリール基がピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、又は、テトラゾリル基である請求項1乃至15に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
- R3のヘテロアリール基がピラゾリル基、トリアゾリル基、又は、テトラゾリル基である請求項1乃至15に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
- X1、X2、X3、X4及びX5が独立して水素原子又はハロゲン原子である請求項1乃至18に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
- X1及びX2が独立して水素原子又はハロゲン原子であり、
X3、X4及びX5が水素原子である請求項1乃至18に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。 - X1がハロゲン原子であり、
X2、X3、X4及びX5が水素原子である請求項1乃至18に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。 - X1が弗素原子であり、
X2、X3、X4及びX5が水素原子である請求項1乃至18に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。 - nが0もしくは1である請求項1乃至22に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
- nが1である請求項1乃至22に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
- 下記群より選択される請求項1に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ:
(E)−3−{[1−(カルボキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
(E)−3−{[1−(2−カルボキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
(E)−3−{[1−(3−カルボキシプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
(E)−3−{[1−(カルボキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
(E)−3−{[1−(2−カルボキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
(E)−3−{[1−(3−カルボキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
(E)−3−{[1−(カルボキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
(E)−3−{[1−(2−カルボキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
(E)−3−{[1−(3−カルボキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
(E)−3−{[1−(4−カルボキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
(E)−3−{[1−(カルボキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
(E)−3−{[1−(2−カルボキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
(E)−3−{[1−(3−カルボキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
(E)−3−{[1−(4−カルボキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
(E)−3−{[2−(カルボキシメチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
(E)−3−{[2−(2−カルボキシエチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
(E)−3−{[3−(3−カルボキシプロピル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
(E)−3−{[1−(カルボキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
(E)−3−{[1−(2−カルボキシエチル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチリデン}−1−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4−スルファニルピペリジン、
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