JP4853992B2 - インダノール誘導体 - Google Patents
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Description
(1)一般式(I)
R1及びR2は、同一若しくは異なって、アリール基、ヘテロアリール基、置換基群αより選択される基で1乃至3個置換されたアリール基、又は、置換基群αより選択される基で1乃至3個置換されたヘテロアリール基を示し、
R3は、以下のいずれかの基を示し;
−CO−R4、
−CO−O−R4、
−CO−NH−R4、
−CO−CH2−N(Ra)Rb、
−(CH2)m−CO−R5、
−(CH2)m−R5、
−CO−NH−CO−N(Ra)Rb、
−CO−NH−SO2−N(Ra)Rb、
−CO−NH−CO−(CH2)p−N(Ra)Rb、
−CO−NH2、
R4は、低級アルキル基、シクロアルキル基、置換基群αより選択される基で1乃至3個置換されたシクロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級脂肪族アシルオキシアルキル基、又は低級アルコキシカルボニルアルキル基を示し、
R5は、水酸基、−OR4を有する基、又は−N(Ra)Rbを有する基を示し、
Ra及びRbは、それぞれ、同一若しくは異なって、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシアルキル基、シアノ低級アルキル基、シアノ低級アルコキシアルキル基、カルボキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシアルキル基、カルバモイル低級アルキル基、カルバモイル低級アルコキシアルキル基、低級脂肪族アシルアミノ低級アルキル基、低級脂肪族アシルアミノ低級アルコキシアルキル基、低級アルキルスルホニルアミノ低級アルキル基、低級アルキルスルホニルアミノ低級アルコキシアルキル基、(N−ヒドロキシ−N−メチルカルバモイル)低級アルキル基、(N−ヒドロキシ−N−メチルカルバモイル)低級アルコキシアルキル基、(N−低級アルコキシ−N−メチルカルバモイル)低級アルキル基、(N−低級アルコキシ−N−メチルカルバモイル)低級アルコキシアルキル基又はR4を示すか、或いは、一緒になって、それらが結合する窒素原子を含めて、含窒素複素環基、又は置換基群αより選択される基で1乃至3個置換された含窒素複素環基を示し、
mは、1乃至6の整数を示し、
Aは、メチレン基、カルボニル基又はスルホニル基を示し、
Bは、単結合、C1−C4アルキレン基又はC2−C4アルケニレン基を示し、
Dは、酸素原子又はメチレン基を示し、
Eは、C1−C4アルキレン基又はC2−C4アルケニレン基を示し、
nは、1乃至3の整数を示し、
置換基群αは、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、水酸基、低級脂肪族アシル基、低級脂肪族アシルアミノ基、(N−ヒドロキシ−N−メチルカルバモイル)低級アルキル基、(N−低級アルコキシ−N−メチルカルバモイル)低級アルキル基、ヒドロキシ低級脂肪族アシルアミノ基、アミノ基、カルバモイル基、及び、シアノ基からなる置換基群を示す。]
で表わされる化合物、又はその薬理上許容される塩に関する。
上記化合物のうち、好適な化合物は、
(2) R1が、アリール基、又は置換基群αより選択される基で1乃至3個置換されたアリール基である化合物、
(3) R1が、フェニル、又は置換基群αより選択される基で1乃至3個置換されたフェニルである化合物、
(4) R1が、フェニル;又はハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基及び水酸基からなる群より選択される基で1乃至3個置換されたフェニルである化合物、
(5) R1が、ハロゲノ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で1乃至3個置換されたフェニルである化合物、
(6) R1が、3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル又は3,4,5−トリメトキシフェニルである化合物、
(7) R2が、置換基群αより選択される基で1乃至3個置換されたアリール基である化合物、
(8) R2が、1又は2個のハロゲン原子置換されたフェニル基である化合物、
(9) R2が、3,4−ジフルオロフェニル又は3,4−ジクロロフェニルである化合物、
(10) Aが、メチレン基又はカルボニル基である化合物、
(11) Aが、カルボニル基である化合物、
(12) Bが、単結合又はC1−C4アルキレン基である化合物、
(13) Bが、単結合である化合物、
(14) Dが、酸素原子又はメチレン基である化合物、
(15) Eが、C1−C4アルキレン基である化合物、
(16) Eが、エチレン又はトリメチレンである化合物、
(17) nが、1又は2である化合物、
(18) nが、2である化合物、
(19) R3が、−(CH2)m−CO−R5である化合物、
(20) R3が、−CH2−CO−N(Ra)Rbである化合物、
(21) Ra及びRbの一方が、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基であり、他方が、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシアルキル基、カルボキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基又は低級アルコキシカルボニル低級アルコキシアルキル基を示すか、或いは、Ra及びRbが一緒になって、それらが結合する窒素原子を含めて、含窒素複素環基、又は置換基群αより選択される基で1乃至3個置換された含窒素複素環基を形成している化合物、及び
(22) −N(Ra)Rbが、N−(3−ヒドロキシプロピル)−N−メチルアミノ、N−(4−ヒドロキシブチル)−N−メチルアミノ、N−(5−ヒドロキシペンチル)−N−メチルアミノ、N−(6−ヒドロキシヘキシル)−N−メチルアミノ、N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−N−メチルアミノ、N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メトキシアミノ、N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチルアミノ、2−(3−ヒドロキシプロピル)ピロリジノ、4−ヒドロキシメチルピペリジノ、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジノ、4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペリジノ、4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピペリジノ、4−(ヒドロキシアセタミド)ピペリジノ、4−(2−ヒドロキシエトキシメチル)ピペリジノ又は4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジノである化合物
或いはその薬理上許容される塩である。
本発明は、更に、上記(1)乃至(22)から選択されるいずれか1に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物(特に、NK1、NK2及び/又はNK3受容体が介在する疾患の治療若しくは予防するための医薬組成物;呼吸器疾患、アレルギー疾患及び/又は尿失禁を予防若しくは治療するための医薬組成物;並びに、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎及び/又は尿失禁を予防若しくは治療するための医薬組成物)に関し、特に、上記(1)乃至(22)から選択されるいずれか1に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、呼吸器疾患(特に、喘息、気管支炎及び/又は慢性閉塞性肺疾患)を予防若しくは治療するための、経肺投与するための医薬組成物に関する。
本発明は、更に、医薬組成物(特に、NK1、NK2及び/又はNK3受容体が介在する疾患の治療若しくは予防するための医薬組成物;呼吸器疾患、アレルギー疾患及び/又は尿失禁を予防若しくは治療するための医薬組成物;並びに、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎及び/又は尿失禁を予防若しくは治療するための医薬組成物)を製造するための、上記(1)乃至(22)から選択されるいずれか1に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の有効成分としての使用に関し、特に、呼吸器疾患(特に、喘息、気管支炎及び/又は慢性閉塞性肺疾患)を予防若しくは治療するための、経肺投与するための医薬組成物を製造するための、上記(1)乃至(22)から選択されるいずれか1に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の有効成分としての使用に関する。
本発明は、更に、有効量の上記(1)乃至(22)から選択されるいずれか1に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を哺乳動物(特に、ヒト)に投与することにより、NK1、NK2及び/又はNK3受容体が介在する疾患(特に、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び/又は尿失禁;並びに、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎及び/又は尿失禁)を予防若しくは治療する方法に関し、特に、有効量の上記(1)乃至(22)から選択されるいずれか1に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を哺乳動物(特に、ヒト)に経肺投与することにより、呼吸器疾患(特に、喘息、気管支炎及び/又は慢性閉塞性肺疾患)を予防若しくは治療する方法に関する。
上記一般式(I)において、
R1及びR2の定義における「アリール基」、及び「置換基群αより選択される基で1乃至3個置換されたアリール基」のアリール基は、C6−C10アリール基を意味し、好適には、フェニル、1−ナフチル又は2−ナフチルであり、特に好適にはフェニルである。
R1が「置換基群αより選択される基で1乃至3個置換されたアリール基」である場合、それは、好適には、水酸基、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルから選択される1乃至3個の基で置換されたフェニル基であり、更に好適には、水酸基、メトキシ及びトリフルオロメチルから選択される1乃至3個の基で置換されたフェニル基であり、特に好適には、3,4,5−トリメトキシフェニル又は3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルである。
から選択される1乃至3個の基で置換されたフェニルであり、更に好適には、フッ素原子及び塩素原子から選択される1又は2個の基で置換されたフェニル基であり、より更に好適には、3,4−ジフルオロフェニル又は3,4−ジクロロフェニルであり、特に好適には、3,4−ジクロロフェニルである。
R1及びR2の定義における「ヘテロアリール基」、及び「置換基群αより選択される基で1乃至3個置換されたヘテロアリール基」のヘテロアリール基は、硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を1乃至3個含む5乃至7員ヘテロアリール基を意味し、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はアゼピニル基であり得、好適には、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル基のような、硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を1若しくは2個含む5乃至6員ヘテロアリール基であり、更に好適には、ピリジル又はピリミジニル基である。
R4及び置換基群αの定義における「低級アルキル基」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、2−メチルブチル、ネオペンチル、1,1−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、3,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル又は2−エチルブチルのような直鎖若しくは分枝鎖C1−C6アルキル基を意味し、好適には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル又は3,3−ジメチルブチルであり、好適には、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである。
Ra及びRbが一緒になって、それらが結合する窒素原子を含めて、形成する「含窒素複素環基」及び「置換基群αより選択される基で1乃至3個置換された含窒素複素環基」の含窒素複素環基は、窒素原子を少なくとも1個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい4乃至7員複素環基であり、好適には、窒素原子を少なくとも1個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい4乃至6員複素環基であり、更に好適には、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、1−ピラゾリジニル、ピペリジノ、4−オキソピペリジノ、ピペラジノ、3−オキソピペラジノ、モルホリノ又はチオモルホリノであり、特に好適には、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、4−オキソピペリジノ、ピペラジノ、3−オキソピペラジノ、モルホリノ又はチオモルホリノであり、最も好適には、ピロリジノ、ピペリジノ又はピペラジノである。
「その薬理上許容される塩」とは、本発明の化合物(I)は、アミノ基のような塩基性の官能基を有する場合には酸と反応させることにより、又、カルボキシル基のような酸性の官能基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができるので、その塩を示す。
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化合物
番 号 R2 R3
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
1-1 3,4-diF-Ph Me-CO-O-CH2-CO
1-2 3,4-diF-Ph Me-CO
1-3 3,4-diF-Ph Et-CO
1-4 3,4-diF-Ph Pr-CO
1-5 3,4-diF-Ph iPr-CO
1-6 3,4-diF-Ph Bu-CO
1-7 3,4-diF-Ph iBu-CO
1-8 3,4-diF-Ph Pn-CO
1-9 3,4-diF-Ph iPn-CO
1-10 3,4-diF-Ph tBu-CH2-CO
1-11 3,4-diF-Ph cPr-CO
1-12 3,4-diF-Ph cBu-CO
1-13 3,4-diF-Ph cPn-CO
1-14 3,4-diF-Ph cHx-CO
1-15 3,4-diF-Ph MeO-CH2-CO
1-16 3,4-diF-Ph Mor-CH2-CO
1-17 3,4-diF-Ph Mor-(CH2)2-CO
1-18 3,4-diF-Ph Mor-(CH2)3-CO
1-19 3,4-diF-Ph Pip-CH2-CO
1-20 3,4-diF-Ph Pip-(CH2)2-CO
1-21 3,4-diF-Ph Pip-(CH2)3-CO
1-22 3,4-diF-Ph Pipr-CH2-CO
1-23 3,4-diF-Ph Pipr-(CH2)2-CO
1-24 3,4-diF-Ph Pipr-(CH2)3-CO
1-25 3,4-diF-Ph EtO-CO
1-26 3,4-diF-Ph MeO-(CH2)2-O-CO
1-27 3,4-diF-Ph F-(CH2)2-O-CO
1-28 3,4-diF-Ph Propargyl-O-CO
1-29 3,4-diF-Ph EtO-CO-CH2-NH-CO
1-30 3,4-diF-Ph EtO-CO-(CH2)2-NH-CO
1-31 3,4-diF-Ph EtO-CO-(CH2)3-NH-CO
1-32 3,4-diF-Ph Et-NH-CO
1-33 3,4-diF-Ph HO-(CH2)2-N(Me)-CH2-CO
1-34 3,4-diF-Ph EtO-(CH2)2-NH-CH2-CO
1-35 3,4-diF-Ph Me-NH-CH2-CO
1-36 3,4-diF-Ph Et-NH-CH2-CO
1-37 3,4-diF-Ph Pr-NH-CH2-CO
1-38 3,4-diF-Ph iPr-NH-CH2-CO
1-39 3,4-diF-Ph (Me)2N-CH2-CO
1-40 3,4-diF-Ph (Et)2N-CH2-CO
1-41 3,4-diF-Ph (Pr)2N-CH2-CO
1-42 3,4-diF-Ph (iPr)2N-CH2-CO
1-43 3,4-diF-Ph (MeO-CH2)2N-CH2-CO
1-44 3,4-diF-Ph (MeO-CH2-CH2)2N-CH2-CO
1-45 3,4-diF-Ph Aze-CH2-CO
1-46 3,4-diF-Ph Pyrr-CH2-CO
1-47 3,4-diF-Ph Pip-CH2-CO
1-48 3,4-diF-Ph 4-(H2NCO)-Pip-CH2-CO
1-49 3,4-diF-Ph 4-(HO-CH2)-Pip-CH2-CO
1-50 3,4-diF-Ph 4-(HO-CH2-CH2)-Pip-CH2-CO
1-51 3,4-diF-Ph HO-CO-CH2
1-52 3,4-diF-Ph MeO-CO-CH2
1-53 3,4-diF-Ph EtO-CO-CH2
1-54 3,4-diF-Ph H2N-CO-CH2
1-55 3,4-diF-Ph (Me)2N-CO-CH2
1-56 3,4-diF-Ph (Et)2N-CO-CH2
1-57 3,4-diF-Ph (HO-CH2-CH2)2N-CO-CH2
1-58 3,4-diF-Ph HO-CH2-CH2-NH-CO-CH2
1-59 3,4-diF-Ph HO-CH2-CH2-N(Me)-CO-CH2
1-60 3,4-diF-Ph Mor-CO-CH2
1-61 3,4-diF-Ph Pip-CO-CH2
1-62 3,4-diF-Ph Pipr-CO-CH2
1-63 3,4-diF-Ph HO-(CH2)2
1-64 3,4-diF-Ph H2N-(CH2)2
1-65 3,4-diF-Ph (Me)2N-(CH2)2
1-66 3,4-diF-Ph (Et)2N-(CH2)2
1-67 3,4-diF-Ph (HO-CH2-CH2)2N-(CH2)2
1-68 3,4-diF-Ph HO-CH2-CH2-NH-(CH2)2
1-69 3,4-diF-Ph HO-CH2-CH2-N(Me)-(CH2)2
1-70 3,4-diF-Ph Mor-(CH2)2
1-71 3,4-diF-Ph Pip-(CH2)2
1-72 3,4-diF-Ph Pipr-(CH2)2
1-73 3,4-diF-Ph H2N-CO-NH-CO
1-74 3,4-diF-Ph (Me)2N-CO-NH-CO
1-75 3,4-diF-Ph (Et)2N-CO-NH-CO
1-76 3,4-diF-Ph (HO-CH2-CH2)2N-CO-NH-CO
1-77 3,4-diF-Ph HO-CH2-CH2-NH-CO-NH-CO
1-78 3,4-diF-Ph HO-CH2-CH2-N(Me)-CO-NH-CO
1-79 3,4-diF-Ph Mor-CO-NH-CO
1-80 3,4-diF-Ph Pip-CO-NH-CO
1-81 3,4-diF-Ph Pipr-CO-NH-CO
1-82 3,4-diF-Ph H2N-SO2-NH-CO
1-83 3,4-diF-Ph (Me)2N-SO2-NH-CO
1-84 3,4-diF-Ph (Et)2N-SO2-NH-CO
1-85 3,4-diF-Ph (HO-CH2-CH2)2N-SO2-NH-CO
1-86 3,4-diF-Ph HO-CH2-CH2-NH-SO2-NH-CO
1-87 3,4-diF-Ph HO-CH2-CH2-N(Me)-SO2-NH-CO
1-88 3,4-diF-Ph Mor-SO2-NH-CO
1-89 3,4-diF-Ph Pip-SO2-NH-CO
1-90 3,4-diF-Ph Pipr-SO2-NH-CO
1-91 3,4-diF-Ph Mor-CH2-CO-NH-CO
1-92 3,4-diF-Ph Pip-CH2-CO-NH-CO
1-93 3,4-diF-Ph Pipr-CH2-CO-NH-CO
1-94 3,4-diF-Ph H2N-CO
1-95 3,4-diF-Ph MeO-(CH2)2-O-CH2
1-96 3,4-diF-Ph MeO-CH2
1-97 3,4-diCl-Ph Me-CO-O-CH2-CO
1-98 3,4-diCl-Ph Me-CO
1-99 3,4-diCl-Ph Et-CO
1-100 3,4-diCl-Ph Pr-CO
1-101 3,4-diCl-Ph iPr-CO
1-102 3,4-diCl-Ph Bu-CO
1-103 3,4-diCl-Ph iBu-CO
1-104 3,4-diCl-Ph Pn-CO
1-105 3,4-diCl-Ph iPn-CO
1-106 3,4-diCl-Ph tBu-CH2-CO
1-107 3,4-diCl-Ph cPr-CO
1-108 3,4-diCl-Ph cBu-CO
1-109 3,4-diCl-Ph cPn-CO
1-110 3,4-diCl-Ph cHx-CO
1-111 3,4-diCl-Ph MeO-CH2-CO
1-112 3,4-diCl-Ph Mor-CH2-CO
1-113 3,4-diCl-Ph Mor-(CH2)2-CO
1-114 3,4-diCl-Ph Mor-(CH2)3-CO
1-115 3,4-diCl-Ph Pip-CH2-CO
1-116 3,4-diCl-Ph Pip-(CH2)2-CO
1-117 3,4-diCl-Ph Pip-(CH2)3-CO
1-118 3,4-diCl-Ph Pipr-CH2-CO
1-119 3,4-diCl-Ph Pipr-(CH2)2-CO
1-120 3,4-diCl-Ph Pipr-(CH2)3-CO
1-121 3,4-diCl-Ph EtO-CO
1-122 3,4-diCl-Ph MeO-(CH2)2-O-CO
1-123 3,4-diCl-Ph F-(CH2)2-O-CO
1-124 3,4-diCl-Ph Propargyl-O-CO
1-125 3,4-diCl-Ph EtO-CO-CH2-NH-CO
1-126 3,4-diCl-Ph EtO-CO-(CH2)2-NH-CO
1-127 3,4-diCl-Ph EtO-CO-(CH2)3-NH-CO
1-128 3,4-diCl-Ph Et-NH-CO
1-129 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)2-N(Me)-CH2-CO
1-130 3,4-diCl-Ph EtO-(CH2)2-NH-CH2-CO
1-131 3,4-diCl-Ph Me-NH-CH2-CO
1-132 3,4-diCl-Ph Et-NH-CH2-CO
1-133 3,4-diCl-Ph Pr-NH-CH2-CO
1-134 3,4-diCl-Ph iPr-NH-CH2-CO
1-135 3,4-diCl-Ph (Me)2N-CH2-CO
1-136 3,4-diCl-Ph (Et)2N-CH2-CO
1-137 3,4-diCl-Ph (Pr)2N-CH2-CO
1-138 3,4-diCl-Ph (iPr)2N-CH2-CO
1-139 3,4-diCl-Ph (MeO-CH2)2N-CH2-CO
1-140 3,4-diCl-Ph (MeO-CH2-CH2)2N-CH2-CO
1-141 3,4-diCl-Ph Aze-CH2-CO
1-142 3,4-diCl-Ph Pyrr-CH2-CO
1-143 3,4-diCl-Ph Pip-CH2-CO
1-144 3,4-diCl-Ph 4-(H2NCO)-Pip-CH2-CO
1-145 3,4-diCl-Ph 4-(HO-CH2)-Pip-CH2-CO
1-146 3,4-diCl-Ph 4-(HO-CH2-CH2)-Pip-CH2-CO
1-147 3,4-diCl-Ph HO-CO-CH2
1-148 3,4-diCl-Ph MeO-CO-CH2
1-149 3,4-diCl-Ph EtO-CO-CH2
1-150 3,4-diCl-Ph H2N-CO-CH2
1-151 3,4-diCl-Ph (Me)2N-CO-CH2
1-152 3,4-diCl-Ph (Et)2N-CO-CH2
1-153 3,4-diCl-Ph (HO-CH2-CH2)2N-CO-CH2
1-154 3,4-diCl-Ph HO-CH2-CH2-NH-CO-CH2
1-155 3,4-diCl-Ph HO-CH2-CH2-N(Me)-CO-CH2
1-156 3,4-diCl-Ph Mor-CO-CH2
1-157 3,4-diCl-Ph Pip-CO-CH2
1-158 3,4-diCl-Ph Pipr-CO-CH2
1-159 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)2
1-160 3,4-diCl-Ph H2N-(CH2)2
1-161 3,4-diCl-Ph (Me)2N-(CH2)2
1-162 3,4-diCl-Ph (Et)2N-(CH2)2
1-163 3,4-diCl-Ph (HO-CH2-CH2)2N-(CH2)2
1-164 3,4-diCl-Ph HO-CH2-CH2-NH-(CH2)2
1-165 3,4-diCl-Ph HO-CH2-CH2-N(Me)-(CH2)2
1-166 3,4-diCl-Ph Mor-(CH2)2
1-167 3,4-diCl-Ph Pip-(CH2)2
1-168 3,4-diCl-Ph Pipr-(CH2)2
1-169 3,4-diCl-Ph H2N-CO-NH-CO
1-170 3,4-diCl-Ph (Me)2N-CO-NH-CO
1-171 3,4-diCl-Ph (Et)2N-CO-NH-CO
1-172 3,4-diCl-Ph (HO-CH2-CH2)2N-CO-NH-CO
1-173 3,4-diCl-Ph HO-CH2-CH2-NH-CO-NH-CO
1-174 3,4-diCl-Ph HO-CH2-CH2-N(Me)-CO-NH-CO
1-175 3,4-diCl-Ph Mor-CO-NH-CO
1-176 3,4-diCl-Ph Pip-CO-NH-CO
1-177 3,4-diCl-Ph Pipr-CO-NH-CO
1-178 3,4-diCl-Ph H2N-SO2-NH-CO
1-179 3,4-diCl-Ph (Me)2N-SO2-NH-CO
1-180 3,4-diCl-Ph (Et)2N-SO2-NH-CO
1-181 3,4-diCl-Ph (HO-CH2-CH2)2N-SO2-NH-CO
1-182 3,4-diCl-Ph HO-CH2-CH2-NH-SO2-NH-CO
1-183 3,4-diCl-Ph HO-CH2-CH2-N(Me)-SO2-NH-CO
1-184 3,4-diCl-Ph Mor-SO2-NH-CO
1-185 3,4-diCl-Ph Pip-SO2-NH-CO
1-186 3,4-diCl-Ph Pipr-SO2-NH-CO
1-187 3,4-diCl-Ph Mor-CH2-CO-NH-CO
1-188 3,4-diCl-Ph Pip-CH2-CO-NH-CO
1-189 3,4-diCl-Ph Pipr-CH2-CO-NH-CO
1-190 3,4-diCl-Ph H2N-CO
1-191 3,4-diCl-Ph MeO-(CH2)2-O-CH2
1-192 3,4-diCl-Ph MeO-CH2
1-193 3,4-diF-Ph MeO-NH-CO-CH2
1-194 3,4-diF-Ph EtO-NH-CO-CH2
1-195 3,4-diF-Ph PrO-NH-CO-CH2
1-196 3,4-diF-Ph BuO-NH-CO-CH2
1-197 3,4-diF-Ph PnO-NH-CO-CH2
1-198 3,4-diF-Ph HxO-NH-CO-CH2
1-199 3,4-diF-Ph HO-(CH2)3-NH-CO-CH2
1-200 3,4-diF-Ph HO-(CH2)4-NH-CO-CH2
1-201 3,4-diF-Ph HO-(CH2)5-NH-CO-CH2
1-202 3,4-diF-Ph HO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-203 3,4-diF-Ph Me-CH(OH)-(CH2)3-NH-CO-CH2
1-204 3,4-diF-Ph HO-(CH2)6-NH-CO-CH2
1-205 3,4-diF-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-NH-CO-CH2
1-206 3,4-diF-Ph HO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-207 3,4-diF-Ph HO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-208 3,4-diF-Ph HO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-209 3,4-diF-Ph Me-CH(OH)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-210 3,4-diF-Ph HO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-211 3,4-diF-Ph HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-212 3,4-diF-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-213 3,4-diF-Ph HO-(CH2)2-N(Et)-CO-CH2
1-214 3,4-diF-Ph HO-(CH2)3-N(Et)-CO-CH2
1-215 3,4-diF-Ph HO-(CH2)4-N(Et)-CO-CH2
1-216 3,4-diF-Ph HO-(CH2)5-N(Et)-CO-CH2
1-217 3,4-diF-Ph HO-(CH2)6-N(Et)-CO-CH2
1-218 3,4-diF-Ph HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Et)-CO-CH2
1-219 3,4-diF-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Et)-CO-CH2
1-220 3,4-diF-Ph HO-(CH2)2-N(Pr)-CO-CH2
1-221 3,4-diF-Ph HO-(CH2)3-N(Pr)-CO-CH2
1-222 3,4-diF-Ph HO-(CH2)4-N(Pr)-CO-CH2
1-223 3,4-diF-Ph HO-(CH2)5-N(Pr)-CO-CH2
1-224 3,4-diF-Ph HO-(CH2)6-N(Pr)-CO-CH2
1-225 3,4-diF-Ph HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Pr)-CO-CH2
1-226 3,4-diF-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Pr)-CO-CH2
1-227 3,4-diF-Ph HO-(CH2)2-N(Bu)-CO-CH2
1-228 3,4-diF-Ph HO-(CH2)3-N(Bu)-CO-CH2
1-229 3,4-diF-Ph HO-(CH2)4-N(Bu)-CO-CH2
1-230 3,4-diF-Ph HO-(CH2)5-N(Bu)-CO-CH2
1-231 3,4-diF-Ph HO-(CH2)6-N(Bu)-CO-CH2
1-232 3,4-diF-Ph HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Bu)-CO-CH2
1-233 3,4-diF-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Bu)-CO-CH2
1-234 3,4-diF-Ph HO-(CH2)2-N(cPr)-CO-CH2
1-235 3,4-diF-Ph HO-(CH2)3-N(cPr)-CO-CH2
1-236 3,4-diF-Ph HO-(CH2)4-N(cPr)-CO-CH2
1-237 3,4-diF-Ph HO-(CH2)5-N(cPr)-CO-CH2
1-238 3,4-diF-Ph HO-(CH2)6-N(cPr)-CO-CH2
1-239 3,4-diF-Ph HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(cPr)-CO-CH2
1-240 3,4-diF-Ph HO-(CH2)2-N(HO)-CO-CH2
1-241 3,4-diF-Ph HO-(CH2)3-N(HO)-CO-CH2
1-242 3,4-diF-Ph HO-(CH2)4-N(HO)-CO-CH2
1-243 3,4-diF-Ph HO-(CH2)5-N(HO)-CO-CH2
1-244 3,4-diF-Ph HO-(CH2)6-N(HO)-CO-CH2
1-245 3,4-diF-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)2-N(HO)-CO-CH2
1-246 3,4-diF-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(HO)-CO-CH2
1-247 3,4-diF-Ph HO-(CH2)2-N(MeO)-CO-CH2
1-248 3,4-diF-Ph HO-(CH2)3-N(MeO)-CO-CH2
1-249 3,4-diF-Ph HO-(CH2)4-N(MeO)-CO-CH2
1-250 3,4-diF-Ph HO-(CH2)5-N(MeO)-CO-CH2
1-251 3,4-diF-Ph HO-(CH2)6-N(MeO)-CO-CH2
1-252 3,4-diF-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)2-N(MeO)-CO-CH2
1-253 3,4-diF-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(MeO)-CO-CH2
1-254 3,4-diF-Ph MeO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-255 3,4-diF-Ph MeO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-256 3,4-diF-Ph MeO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-257 3,4-diF-Ph MeO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-258 3,4-diF-Ph MeO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-259 3,4-diF-Ph MeO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-260 3,4-diF-Ph MeO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-261 3,4-diF-Ph NC-CH2-NH-CO-CH2
1-262 3,4-diF-Ph NC-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-263 3,4-diF-Ph NC-(CH2)3-NH-CO-CH2
1-264 3,4-diF-Ph NC-(CH2)4-NH-CO-CH2
1-265 3,4-diF-Ph NC-(CH2)5-NH-CO-CH2
1-266 3,4-diF-Ph NC-(CH2)6-NH-CO-CH2
1-267 3,4-diF-Ph NC-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-268 3,4-diF-Ph NC-CH2-N(Me)-CO-CH2
1-269 3,4-diF-Ph NC-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-270 3,4-diF-Ph NC-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-271 3,4-diF-Ph NC-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-272 3,4-diF-Ph NC-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-273 3,4-diF-Ph NC-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-274 3,4-diF-Ph NC-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-275 3,4-diF-Ph HO-CO-CH2-NH-CO-CH2
1-276 3,4-diF-Ph HO-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-277 3,4-diF-Ph HO-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
1-278 3,4-diF-Ph HO-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
1-279 3,4-diF-Ph HO-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
1-280 3,4-diF-Ph HO-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
1-281 3,4-diF-Ph HO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-282 3,4-diF-Ph HO-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
1-283 3,4-diF-Ph HO-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-284 3,4-diF-Ph HO-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-285 3,4-diF-Ph HO-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-286 3,4-diF-Ph HO-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-287 3,4-diF-Ph HO-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-288 3,4-diF-Ph HO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-289 3,4-diF-Ph MeO-CO-CH2-NH-CO-CH2
1-290 3,4-diF-Ph MeO-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-291 3,4-diF-Ph MeO-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
1-292 3,4-diF-Ph MeO-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
1-293 3,4-diF-Ph MeO-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
1-294 3,4-diF-Ph MeO-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
1-295 3,4-diF-Ph MeO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-296 3,4-diF-Ph MeO-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
1-297 3,4-diF-Ph MeO-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-298 3,4-diF-Ph MeO-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-299 3,4-diF-Ph MeO-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-300 3,4-diF-Ph MeO-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-301 3,4-diF-Ph MeO-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-302 3,4-diF-Ph MeO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-303 3,4-diF-Ph H2N-CO-CH2-NH-CO-CH2
1-304 3,4-diF-Ph H2N-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-305 3,4-diF-Ph H2N-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
1-306 3,4-diF-Ph H2N-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
1-307 3,4-diF-Ph H2N-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
1-308 3,4-diF-Ph H2N-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
1-309 3,4-diF-Ph H2N-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-310 3,4-diF-Ph H2N-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
1-311 3,4-diF-Ph H2N-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-312 3,4-diF-Ph H2N-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-313 3,4-diF-Ph H2N-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-314 3,4-diF-Ph H2N-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-315 3,4-diF-Ph H2N-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-316 3,4-diF-Ph H2N-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-317 3,4-diF-Ph HO-N(Me)-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
1-318 3,4-diF-Ph HO-N(Me)-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-319 3,4-diF-Ph HO-N(Me)-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-320 3,4-diF-Ph HO-N(Me)-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-321 3,4-diF-Ph HO-N(Me)-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-322 3,4-diF-Ph HO-N(Me)-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-323 3,4-diF-Ph HO-N(Me)-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-324 3,4-diF-Ph MeO-N(Me)-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
1-325 3,4-diF-Ph MeO-N(Me)-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-326 3,4-diF-Ph MeO-N(Me)-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-327 3,4-diF-Ph MeO-N(Me)-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-328 3,4-diF-Ph MeO-N(Me)-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-329 3,4-diF-Ph MeO-N(Me)-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-330 3,4-diF-Ph MeO-N(Me)-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-331 3,4-diF-Ph Ac-CH2-N(Me)-CO-CH2
1-332 3,4-diF-Ph Ac-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-333 3,4-diF-Ph Ac-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-334 3,4-diF-Ph Ac-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-335 3,4-diF-Ph Ac-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-336 3,4-diF-Ph Ac-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-337 3,4-diF-Ph Ac-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-338 3,4-diF-Ph HO-(CH2)2-O-N(Me)-CO-CH2
1-339 3,4-diF-Ph HO-(CH2)3-O-N(Me)-CO-CH2
1-340 3,4-diF-Ph HO-(CH2)4-O-N(Me)-CO-CH2
1-341 3,4-diF-Ph HO-(CH2)5-O-N(Me)-CO-CH2
1-342 3,4-diF-Ph HO-(CH2)6-O-N(Me)-CO-CH2
1-343 3,4-diF-Ph HO-(CH2)2-O-(CH2)2-O-N(Me)-CO-CH2
1-344 3,4-diF-Ph (Me)2N-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-345 3,4-diF-Ph (Me)2N-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-346 3,4-diF-Ph (Me)2N-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-347 3,4-diF-Ph (Me)2N-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-348 3,4-diF-Ph (Me)2N-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-349 3,4-diF-Ph (Me)2N-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-350 3,4-diF-Ph AcNH-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-351 3,4-diF-Ph AcNH-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-352 3,4-diF-Ph AcNH-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-353 3,4-diF-Ph AcNH-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-354 3,4-diF-Ph AcNH-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-355 3,4-diF-Ph AcNH-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-356 3,4-diF-Ph Me-SO2NH-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-357 3,4-diF-Ph Me-SO2NH-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-358 3,4-diF-Ph Me-SO2NH-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-359 3,4-diF-Ph Me-SO2NH-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-360 3,4-diF-Ph Me-SO2NH-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-361 3,4-diF-Ph Me-SO2NH-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-362 3,4-diF-Ph 2-(HO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
1-363 3,4-diF-Ph 2-(HO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
1-364 3,4-diF-Ph 2-(HO-(CH2)4)-Pyrr-CO-CH2
1-365 3,4-diF-Ph 2-(HO-CO-CH2)-Pyrr-CO-CH2
1-366 3,4-diF-Ph 2-(HO-CO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
1-367 3,4-diF-Ph 2-(HO-CO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
1-368 3,4-diF-Ph 4-Oxo-Pip-CO-CH2
1-369 3,4-diF-Ph 4-HO-Pip-CO-CH2
1-370 3,4-diF-Ph 4-(HO-CH2)-Pip-CO-CH2
1-371 3,4-diF-Ph 4-(HO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
1-372 3,4-diF-Ph 4-(HO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
1-373 3,4-diF-Ph 4-(HO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
1-374 3,4-diF-Ph 4-(HO-CH2-O)-Pip-CO-CH2
1-375 3,4-diF-Ph 4-(HO-(CH2)2-O)-Pip-CO-CH2
1-376 3,4-diF-Ph 4-(HO-(CH2)3-O)-Pip-CO-CH2
1-377 3,4-diF-Ph 4-H2N-Pip-CO-CH2
1-378 3,4-diF-Ph 4-(AcNH)-Pip-CO-CH2
1-379 3,4-diF-Ph 4-(HO-CH2-CONH)-Pip-CO-CH2
1-380 3,4-diF-Ph 4-(HO-(CH2)2-O-CH2)-Pip-CO-CH2
1-381 3,4-diF-Ph 4-(HO-CO)-Pip-CO-CH2
1-382 3,4-diF-Ph 4-(HO-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
1-383 3,4-diF-Ph 4-(HO-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
1-384 3,4-diF-Ph 4-(HO-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
1-385 3,4-diF-Ph 4-(HO-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
1-386 3,4-diF-Ph 4-(H2N-CO)-Pip-CO-CH2
1-387 3,4-diF-Ph 4-(H2N-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
1-388 3,4-diF-Ph 4-(H2N-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
1-389 3,4-diF-Ph 4-(H2N-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
1-390 3,4-diF-Ph 4-(H2N-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
1-391 3,4-diF-Ph 4-(HO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
1-392 3,4-diF-Ph 4-(HO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
1-393 3,4-diF-Ph 4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
1-394 3,4-diF-Ph 4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
1-395 3,4-diF-Ph 4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
1-396 3,4-diF-Ph 4-(MeO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
1-397 3,4-diF-Ph 4-(MeO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
1-398 3,4-diF-Ph 4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
1-399 3,4-diF-Ph 4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
1-400 3,4-diF-Ph 4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
1-401 3,4-diF-Ph 3-Oxo-Pipr-CO-CH2
1-402 3,4-diF-Ph 4-Ac-Pipr-CO-CH2
1-403 3,4-diF-Ph 4-(HO-(CH2)2)-Pipr-CO-CH2
1-404 3,4-diCl-Ph MeO-NH-CO-CH2
1-405 3,4-diCl-Ph EtO-NH-CO-CH2
1-406 3,4-diCl-Ph PrO-NH-CO-CH2
1-407 3,4-diCl-Ph BuO-NH-CO-CH2
1-408 3,4-diCl-Ph PnO-NH-CO-CH2
1-409 3,4-diCl-Ph HxO-NH-CO-CH2
1-410 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)3-NH-CO-CH2
1-411 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)4-NH-CO-CH2
1-412 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)5-NH-CO-CH2
1-413 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-414 3,4-diCl-Ph Me-CH(OH)-(CH2)3-NH-CO-CH2
1-415 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)6-NH-CO-CH2
1-416 3,4-diCl-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-NH-CO-CH2
1-417 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-418 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-419 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-420 3,4-diCl-Ph Me-CH(OH)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-421 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-422 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-423 3,4-diCl-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-424 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)2-N(Et)-CO-CH2
1-425 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)3-N(Et)-CO-CH2
1-426 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)4-N(Et)-CO-CH2
1-427 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)5-N(Et)-CO-CH2
1-428 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)6-N(Et)-CO-CH2
1-429 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Et)-CO-CH2
1-430 3,4-diCl-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Et)-CO-CH2
1-431 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)2-N(Pr)-CO-CH2
1-432 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)3-N(Pr)-CO-CH2
1-433 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)4-N(Pr)-CO-CH2
1-434 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)5-N(Pr)-CO-CH2
1-435 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)6-N(Pr)-CO-CH2
1-436 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Pr)-CO-CH2
1-437 3,4-diCl-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Pr)-CO-CH2
1-438 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)2-N(Bu)-CO-CH2
1-439 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)3-N(Bu)-CO-CH2
1-440 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)4-N(Bu)-CO-CH2
1-441 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)5-N(Bu)-CO-CH2
1-442 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)6-N(Bu)-CO-CH2
1-443 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Bu)-CO-CH2
1-444 3,4-diCl-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Bu)-CO-CH2
1-445 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)2-N(cPr)-CO-CH2
1-446 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)3-N(cPr)-CO-CH2
1-447 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)4-N(cPr)-CO-CH2
1-448 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)5-N(cPr)-CO-CH2
1-449 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)6-N(cPr)-CO-CH2
1-450 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(cPr)-CO-CH2
1-451 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)2-N(HO)-CO-CH2
1-452 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)3-N(HO)-CO-CH2
1-453 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)4-N(HO)-CO-CH2
1-454 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)5-N(HO)-CO-CH2
1-455 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)6-N(HO)-CO-CH2
1-456 3,4-diCl-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)2-N(HO)-CO-CH2
1-457 3,4-diCl-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(HO)-CO-CH2
1-458 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)2-N(MeO)-CO-CH2
1-459 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)3-N(MeO)-CO-CH2
1-460 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)4-N(MeO)-CO-CH2
1-461 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)5-N(MeO)-CO-CH2
1-462 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)6-N(MeO)-CO-CH2
1-463 3,4-diCl-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)2-N(MeO)-CO-CH2
1-464 3,4-diCl-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(MeO)-CO-CH2
1-465 3,4-diCl-Ph MeO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-466 3,4-diCl-Ph MeO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-467 3,4-diCl-Ph MeO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-468 3,4-diCl-Ph MeO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-469 3,4-diCl-Ph MeO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-470 3,4-diCl-Ph MeO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-471 3,4-diCl-Ph MeO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-472 3,4-diCl-Ph NC-CH2-NH-CO-CH2
1-473 3,4-diCl-Ph NC-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-474 3,4-diCl-Ph NC-(CH2)3-NH-CO-CH2
1-475 3,4-diCl-Ph NC-(CH2)4-NH-CO-CH2
1-476 3,4-diCl-Ph NC-(CH2)5-NH-CO-CH2
1-477 3,4-diCl-Ph NC-(CH2)6-NH-CO-CH2
1-478 3,4-diCl-Ph NC-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-479 3,4-diCl-Ph NC-CH2-N(Me)-CO-CH2
1-480 3,4-diCl-Ph NC-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-481 3,4-diCl-Ph NC-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-482 3,4-diCl-Ph NC-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-483 3,4-diCl-Ph NC-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-484 3,4-diCl-Ph NC-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-485 3,4-diCl-Ph NC-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-486 3,4-diCl-Ph HO-CO-CH2-NH-CO-CH2
1-487 3,4-diCl-Ph HO-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-488 3,4-diCl-Ph HO-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
1-489 3,4-diCl-Ph HO-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
1-490 3,4-diCl-Ph HO-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
1-491 3,4-diCl-Ph HO-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
1-492 3,4-diCl-Ph HO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-493 3,4-diCl-Ph HO-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
1-494 3,4-diCl-Ph HO-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-495 3,4-diCl-Ph HO-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-496 3,4-diCl-Ph HO-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-497 3,4-diCl-Ph HO-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-498 3,4-diCl-Ph HO-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-499 3,4-diCl-Ph HO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-500 3,4-diCl-Ph MeO-CO-CH2-NH-CO-CH2
1-501 3,4-diCl-Ph MeO-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-502 3,4-diCl-Ph MeO-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
1-503 3,4-diCl-Ph MeO-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
1-504 3,4-diCl-Ph MeO-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
1-505 3,4-diCl-Ph MeO-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
1-506 3,4-diCl-Ph MeO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-507 3,4-diCl-Ph MeO-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
1-508 3,4-diCl-Ph MeO-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-509 3,4-diCl-Ph MeO-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-510 3,4-diCl-Ph MeO-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-511 3,4-diCl-Ph MeO-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-512 3,4-diCl-Ph MeO-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-513 3,4-diCl-Ph MeO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-514 3,4-diCl-Ph H2N-CO-CH2-NH-CO-CH2
1-515 3,4-diCl-Ph H2N-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-516 3,4-diCl-Ph H2N-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
1-517 3,4-diCl-Ph H2N-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
1-518 3,4-diCl-Ph H2N-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
1-519 3,4-diCl-Ph H2N-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
1-520 3,4-diCl-Ph H2N-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-521 3,4-diCl-Ph H2N-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
1-522 3,4-diCl-Ph H2N-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-523 3,4-diCl-Ph H2N-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-524 3,4-diCl-Ph H2N-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-525 3,4-diCl-Ph H2N-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-526 3,4-diCl-Ph H2N-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-527 3,4-diCl-Ph H2N-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-528 3,4-diCl-Ph HO-N(Me)-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
1-529 3,4-diCl-Ph HO-N(Me)-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-530 3,4-diCl-Ph HO-N(Me)-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-531 3,4-diCl-Ph HO-N(Me)-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-532 3,4-diCl-Ph HO-N(Me)-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-533 3,4-diCl-Ph HO-N(Me)-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-534 3,4-diCl-Ph HO-N(Me)-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-535 3,4-diCl-Ph MeO-N(Me)-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
1-536 3,4-diCl-Ph MeO-N(Me)-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-537 3,4-diCl-Ph MeO-N(Me)-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-538 3,4-diCl-Ph MeO-N(Me)-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-539 3,4-diCl-Ph MeO-N(Me)-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-540 3,4-diCl-Ph MeO-N(Me)-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-541 3,4-diCl-Ph MeO-N(Me)-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-542 3,4-diCl-Ph Ac-CH2-N(Me)-CO-CH2
1-543 3,4-diCl-Ph Ac-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-544 3,4-diCl-Ph Ac-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-545 3,4-diCl-Ph Ac-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-546 3,4-diCl-Ph Ac-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-547 3,4-diCl-Ph Ac-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-548 3,4-diCl-Ph Ac-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-549 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)2-O-N(Me)-CO-CH2
1-550 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)3-O-N(Me)-CO-CH2
1-551 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)4-O-N(Me)-CO-CH2
1-552 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)5-O-N(Me)-CO-CH2
1-553 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)6-O-N(Me)-CO-CH2
1-554 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)2-O-(CH2)2-O-N(Me)-CO-CH2
1-555 3,4-diCl-Ph (Me)2N-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-556 3,4-diCl-Ph (Me)2N-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-557 3,4-diCl-Ph (Me)2N-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-558 3,4-diCl-Ph (Me)2N-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-559 3,4-diCl-Ph (Me)2N-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-560 3,4-diCl-Ph (Me)2N-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-561 3,4-diCl-Ph AcNH-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-562 3,4-diCl-Ph AcNH-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-563 3,4-diCl-Ph AcNH-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-564 3,4-diCl-Ph AcNH-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-565 3,4-diCl-Ph AcNH-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-566 3,4-diCl-Ph AcNH-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-567 3,4-diCl-Ph Me-SO2NH-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-568 3,4-diCl-Ph Me-SO2NH-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-569 3,4-diCl-Ph Me-SO2NH-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-570 3,4-diCl-Ph Me-SO2NH-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-571 3,4-diCl-Ph Me-SO2NH-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-572 3,4-diCl-Ph Me-SO2NH-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-573 3,4-diCl-Ph 2-(HO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
1-574 3,4-diCl-Ph 2-(HO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
1-575 3,4-diCl-Ph 2-(HO-(CH2)4)-Pyrr-CO-CH2
1-576 3,4-diCl-Ph 2-(HO-CO-CH2)-Pyrr-CO-CH2
1-577 3,4-diCl-Ph 2-(HO-CO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
1-578 3,4-diCl-Ph 2-(HO-CO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
1-579 3,4-diCl-Ph 4-Oxo-Pip-CO-CH2
1-580 3,4-diCl-Ph 4-HO-Pip-CO-CH2
1-581 3,4-diCl-Ph 4-(HO-CH2)-Pip-CO-CH2
1-582 3,4-diCl-Ph 4-(HO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
1-583 3,4-diCl-Ph 4-(HO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
1-584 3,4-diCl-Ph 4-(HO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
1-585 3,4-diCl-Ph 4-(HO-CH2-O)-Pip-CO-CH2
1-586 3,4-diCl-Ph 4-(HO-(CH2)2-O)-Pip-CO-CH2
1-587 3,4-diCl-Ph 4-(HO-(CH2)3-O)-Pip-CO-CH2
1-588 3,4-diCl-Ph 4-H2N-Pip-CO-CH2
1-589 3,4-diCl-Ph 4-(AcNH)-Pip-CO-CH2
1-590 3,4-diCl-Ph 4-(HO-CH2-CONH)-Pip-CO-CH2
1-591 3,4-diCl-Ph 4-(HO-(CH2)2-O-CH2)-Pip-CO-CH2
1-592 3,4-diCl-Ph 4-(HO-CO)-Pip-CO-CH2
1-593 3,4-diCl-Ph 4-(HO-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
1-594 3,4-diCl-Ph 4-(HO-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
1-595 3,4-diCl-Ph 4-(HO-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
1-596 3,4-diCl-Ph 4-(HO-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
1-597 3,4-diCl-Ph 4-(H2N-CO)-Pip-CO-CH2
1-598 3,4-diCl-Ph 4-(H2N-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
1-599 3,4-diCl-Ph 4-(H2N-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
1-600 3,4-diCl-Ph 4-(H2N-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
1-601 3,4-diCl-Ph 4-(H2N-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
1-602 3,4-diCl-Ph 4-(HO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
1-603 3,4-diCl-Ph 4-(HO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
1-604 3,4-diCl-Ph 4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
1-605 3,4-diCl-Ph 4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
1-606 3,4-diCl-Ph 4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
1-607 3,4-diCl-Ph 4-(MeO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
1-608 3,4-diCl-Ph 4-(MeO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
1-609 3,4-diCl-Ph 4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
1-610 3,4-diCl-Ph 4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
1-611 3,4-diCl-Ph 4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
1-612 3,4-diCl-Ph 3-Oxo-Pipr-CO-CH2
1-613 3,4-diCl-Ph 4-Ac-Pipr-CO-CH2
1-614 3,4-diCl-Ph 4-(HO-(CH2)2)-Pipr-CO-CH2
1-615 3,4-diF-Ph 3-(HO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
1-616 3,4-diF-Ph 3-(HO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
1-617 3,4-diF-Ph 3-(HO-(CH2)4)-Pyrr-CO-CH2
1-618 3,4-diF-Ph 3-(HO-CO-CH2)-Pyrr-CO-CH2
1-619 3,4-diF-Ph 3-(HO-CO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
1-620 3,4-diF-Ph 3-(HO-CO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
1-621 3,4-diF-Ph 3-(HO-CH2)-Pip-CO-CH2
1-622 3,4-diF-Ph 3-(HO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
1-623 3,4-diF-Ph 3-(HO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
1-624 3,4-diF-Ph 3-(HO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
1-625 3,4-diF-Ph 3-(HO-CH2-O)-Pip-CO-CH2
1-626 3,4-diF-Ph 3-(HO-(CH2)2-O)-Pip-CO-CH2
1-627 3,4-diF-Ph 3-(HO-(CH2)3-O)-Pip-CO-CH2
1-628 3,4-diF-Ph 3-(HO-CH2-CONH)-Pip-CO-CH2
1-629 3,4-diF-Ph 3-(HO-(CH2)2-O-CH2)-Pip-CO-CH2
1-630 3,4-diF-Ph 3-(HO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
1-631 3,4-diF-Ph 3-(HO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
1-632 3,4-diF-Ph 3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
1-633 3,4-diF-Ph 3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
1-634 3,4-diF-Ph 3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
1-635 3,4-diF-Ph 3-(MeO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
1-636 3,4-diF-Ph 3-(MeO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
1-637 3,4-diF-Ph 3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
1-638 3,4-diF-Ph 3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
1-639 3,4-diF-Ph 3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
1-640 3,4-diF-Ph 3-(HO-(CH2)2)-Pipr-CO-CH2
1-641 3,4-diCl-Ph 3-(HO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
1-642 3,4-diCl-Ph 3-(HO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
1-643 3,4-diCl-Ph 3-(HO-(CH2)4)-Pyrr-CO-CH2
1-644 3,4-diCl-Ph 3-(HO-CO-CH2)-Pyrr-CO-CH2
1-645 3,4-diCl-Ph 3-(HO-CO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
1-646 3,4-diCl-Ph 3-(HO-CO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
1-647 3,4-diCl-Ph 3-(HO-CH2)-Pip-CO-CH2
1-648 3,4-diCl-Ph 3-(HO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
1-649 3,4-diCl-Ph 3-(HO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
1-650 3,4-diCl-Ph 3-(HO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
1-651 3,4-diCl-Ph 3-(HO-CH2-O)-Pip-CO-CH2
1-652 3,4-diCl-Ph 3-(HO-(CH2)2-O)-Pip-CO-CH2
1-653 3,4-diCl-Ph 3-(HO-(CH2)3-O)-Pip-CO-CH2
1-654 3,4-diCl-Ph 3-(HO-CH2-CONH)-Pip-CO-CH2
1-655 3,4-diCl-Ph 3-(HO-(CH2)2-O-CH2)-Pip-CO-CH2
1-656 3,4-diCl-Ph 3-(HO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
1-657 3,4-diCl-Ph 3-(HO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
1-658 3,4-diCl-Ph 3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
1-659 3,4-diCl-Ph 3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
1-660 3,4-diCl-Ph 3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
1-661 3,4-diCl-Ph 3-(MeO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
1-662 3,4-diCl-Ph 3-(MeO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
1-663 3,4-diCl-Ph 3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
1-664 3,4-diCl-Ph 3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
1-665 3,4-diCl-Ph 3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
1-666 3,4-diCl-Ph 3-(HO-(CH2)2)-Pipr-CO-CH2
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
化合物
番 号 R2 R3
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
2-1 3,4-diF-Ph Me-CO-O-CH2-CO
2-2 3,4-diF-Ph Me-CO
2-3 3,4-diF-Ph Et-CO
2-4 3,4-diF-Ph Pr-CO
2-5 3,4-diF-Ph iPr-CO
2-6 3,4-diF-Ph Bu-CO
2-7 3,4-diF-Ph iBu-CO
2-8 3,4-diF-Ph Pn-CO
2-9 3,4-diF-Ph iPn-CO
2-10 3,4-diF-Ph tBu-CH2-CO
2-11 3,4-diF-Ph cPr-CO
2-12 3,4-diF-Ph cBu-CO
2-13 3,4-diF-Ph cPn-CO
2-14 3,4-diF-Ph cHx-CO
2-15 3,4-diF-Ph MeO-CH2-CO
2-16 3,4-diF-Ph Mor-CH2-CO
2-17 3,4-diF-Ph Mor-(CH2)2-CO
2-18 3,4-diF-Ph Mor-(CH2)3-CO
2-19 3,4-diF-Ph Pip-CH2-CO
2-20 3,4-diF-Ph Pip-(CH2)2-CO
2-21 3,4-diF-Ph Pip-(CH2)3-CO
2-22 3,4-diF-Ph Pipr-CH2-CO
2-23 3,4-diF-Ph Pipr-(CH2)2-CO
2-24 3,4-diF-Ph Pipr-(CH2)3-CO
2-25 3,4-diF-Ph EtO-CO
2-26 3,4-diF-Ph MeO-(CH2)2-O-CO
2-27 3,4-diF-Ph F-(CH2)2-O-CO
2-28 3,4-diF-Ph Propargyl-O-CO
2-29 3,4-diF-Ph EtO-CO-CH2-NH-CO
2-30 3,4-diF-Ph EtO-CO-(CH2)2-NH-CO
2-31 3,4-diF-Ph EtO-CO-(CH2)3-NH-CO
2-32 3,4-diF-Ph Et-NH-CO
2-33 3,4-diF-Ph HO-(CH2)2-N(Me)-CH2-CO
2-34 3,4-diF-Ph EtO-(CH2)2-NH-CH2-CO
2-35 3,4-diF-Ph Me-NH-CH2-CO
2-36 3,4-diF-Ph Et-NH-CH2-CO
2-37 3,4-diF-Ph Pr-NH-CH2-CO
2-38 3,4-diF-Ph iPr-NH-CH2-CO
2-39 3,4-diF-Ph (Me)2N-CH2-CO
2-40 3,4-diF-Ph (Et)2N-CH2-CO
2-41 3,4-diF-Ph (Pr)2N-CH2-CO
2-42 3,4-diF-Ph (iPr)2N-CH2-CO
2-43 3,4-diF-Ph (MeO-CH2)2N-CH2-CO
2-44 3,4-diF-Ph (MeO-CH2-CH2)2N-CH2-CO
2-45 3,4-diF-Ph Aze-CH2-CO
2-46 3,4-diF-Ph Pyrr-CH2-CO
2-47 3,4-diF-Ph Pip-CH2-CO
2-48 3,4-diF-Ph 4-(H2NCO)-Pip-CH2-CO
2-49 3,4-diF-Ph 4-(HO-CH2)-Pip-CH2-CO
2-50 3,4-diF-Ph 4-(HO-CH2-CH2)-Pip-CH2-CO
2-51 3,4-diF-Ph HO-CO-CH2
2-52 3,4-diF-Ph MeO-CO-CH2
2-53 3,4-diF-Ph EtO-CO-CH2
2-54 3,4-diF-Ph H2N-CO-CH2
2-55 3,4-diF-Ph (Me)2N-CO-CH2
2-56 3,4-diF-Ph (Et)2N-CO-CH2
2-57 3,4-diF-Ph (HO-CH2-CH2)2N-CO-CH2
2-58 3,4-diF-Ph HO-CH2-CH2-NH-CO-CH2
2-59 3,4-diF-Ph HO-CH2-CH2-N(Me)-CO-CH2
2-60 3,4-diF-Ph Mor-CO-CH2
2-61 3,4-diF-Ph Pip-CO-CH2
2-62 3,4-diF-Ph Pipr-CO-CH2
2-63 3,4-diF-Ph HO-(CH2)2
2-64 3,4-diF-Ph H2N-(CH2)2
2-65 3,4-diF-Ph (Me)2N-(CH2)2
2-66 3,4-diF-Ph (Et)2N-(CH2)2
2-67 3,4-diF-Ph (HO-CH2-CH2)2N-(CH2)2
2-68 3,4-diF-Ph HO-CH2-CH2-NH-(CH2)2
2-69 3,4-diF-Ph HO-CH2-CH2-N(Me)-(CH2)2
2-70 3,4-diF-Ph Mor-(CH2)2
2-71 3,4-diF-Ph Pip-(CH2)2
2-72 3,4-diF-Ph Pipr-(CH2)2
2-73 3,4-diF-Ph H2N-CO-NH-CO
2-74 3,4-diF-Ph (Me)2N-CO-NH-CO
2-75 3,4-diF-Ph (Et)2N-CO-NH-CO
2-76 3,4-diF-Ph (HO-CH2-CH2)2N-CO-NH-CO
2-77 3,4-diF-Ph HO-CH2-CH2-NH-CO-NH-CO
2-78 3,4-diF-Ph HO-CH2-CH2-N(Me)-CO-NH-CO
2-79 3,4-diF-Ph Mor-CO-NH-CO
2-80 3,4-diF-Ph Pip-CO-NH-CO
2-81 3,4-diF-Ph Pipr-CO-NH-CO
2-82 3,4-diF-Ph H2N-SO2-NH-CO
2-83 3,4-diF-Ph (Me)2N-SO2-NH-CO
2-84 3,4-diF-Ph (Et)2N-SO2-NH-CO
2-85 3,4-diF-Ph (HO-CH2-CH2)2N-SO2-NH-CO
2-86 3,4-diF-Ph HO-CH2-CH2-NH-SO2-NH-CO
2-87 3,4-diF-Ph HO-CH2-CH2-N(Me)-SO2-NH-CO
2-88 3,4-diF-Ph Mor-SO2-NH-CO
2-89 3,4-diF-Ph Pip-SO2-NH-CO
2-90 3,4-diF-Ph Pipr-SO2-NH-CO
2-91 3,4-diF-Ph Mor-CH2-CO-NH-CO
2-92 3,4-diF-Ph Pip-CH2-CO-NH-CO
2-93 3,4-diF-Ph Pipr-CH2-CO-NH-CO
2-94 3,4-diF-Ph H2N-CO
2-95 3,4-diF-Ph MeO-(CH2)2-O-CH2
2-96 3,4-diF-Ph MeO-CH2
2-97 3,4-diCl-Ph Me-CO-O-CH2-CO
2-98 3,4-diCl-Ph Me-CO
2-99 3,4-diCl-Ph Et-CO
2-100 3,4-diCl-Ph Pr-CO
2-101 3,4-diCl-Ph iPr-CO
2-102 3,4-diCl-Ph Bu-CO
2-103 3,4-diCl-Ph iBu-CO
2-104 3,4-diCl-Ph Pn-CO
2-105 3,4-diCl-Ph iPn-CO
2-106 3,4-diCl-Ph tBu-CH2-CO
2-107 3,4-diCl-Ph cPr-CO
2-108 3,4-diCl-Ph cBu-CO
2-109 3,4-diCl-Ph cPn-CO
2-110 3,4-diCl-Ph cHx-CO
2-111 3,4-diCl-Ph MeO-CH2-CO
2-112 3,4-diCl-Ph Mor-CH2-CO
2-113 3,4-diCl-Ph Mor-(CH2)2-CO
2-114 3,4-diCl-Ph Mor-(CH2)3-CO
2-115 3,4-diCl-Ph Pip-CH2-CO
2-116 3,4-diCl-Ph Pip-(CH2)2-CO
2-117 3,4-diCl-Ph Pip-(CH2)3-CO
2-118 3,4-diCl-Ph Pipr-CH2-CO
2-119 3,4-diCl-Ph Pipr-(CH2)2-CO
2-120 3,4-diCl-Ph Pipr-(CH2)3-CO
2-121 3,4-diCl-Ph EtO-CO
2-122 3,4-diCl-Ph MeO-(CH2)2-O-CO
2-123 3,4-diCl-Ph F-(CH2)2-O-CO
2-124 3,4-diCl-Ph Propargyl-O-CO
2-125 3,4-diCl-Ph EtO-CO-CH2-NH-CO
2-126 3,4-diCl-Ph EtO-CO-(CH2)2-NH-CO
2-127 3,4-diCl-Ph EtO-CO-(CH2)3-NH-CO
2-128 3,4-diCl-Ph Et-NH-CO
2-129 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)2-N(Me)-CH2-CO
2-130 3,4-diCl-Ph EtO-(CH2)2-NH-CH2-CO
2-131 3,4-diCl-Ph Me-NH-CH2-CO
2-132 3,4-diCl-Ph Et-NH-CH2-CO
2-133 3,4-diCl-Ph Pr-NH-CH2-CO
2-134 3,4-diCl-Ph iPr-NH-CH2-CO
2-135 3,4-diCl-Ph (Me)2N-CH2-CO
2-136 3,4-diCl-Ph (Et)2N-CH2-CO
2-137 3,4-diCl-Ph (Pr)2N-CH2-CO
2-138 3,4-diCl-Ph (iPr)2N-CH2-CO
2-139 3,4-diCl-Ph (MeO-CH2)2N-CH2-CO
2-140 3,4-diCl-Ph (MeO-CH2-CH2)2N-CH2-CO
2-141 3,4-diCl-Ph Aze-CH2-CO
2-142 3,4-diCl-Ph Pyrr-CH2-CO
2-143 3,4-diCl-Ph Pip-CH2-CO
2-144 3,4-diCl-Ph 4-(H2NCO)-Pip-CH2-CO
2-145 3,4-diCl-Ph 4-(HO-CH2)-Pip-CH2-CO
2-146 3,4-diCl-Ph 4-(HO-CH2-CH2)-Pip-CH2-CO
2-147 3,4-diCl-Ph HO-CO-CH2
2-148 3,4-diCl-Ph MeO-CO-CH2
2-149 3,4-diCl-Ph EtO-CO-CH2
2-150 3,4-diCl-Ph H2N-CO-CH2
2-151 3,4-diCl-Ph (Me)2N-CO-CH2
2-152 3,4-diCl-Ph (Et)2N-CO-CH2
2-153 3,4-diCl-Ph (HO-CH2-CH2)2N-CO-CH2
2-154 3,4-diCl-Ph HO-CH2-CH2-NH-CO-CH2
2-155 3,4-diCl-Ph HO-CH2-CH2-N(Me)-CO-CH2
2-156 3,4-diCl-Ph Mor-CO-CH2
2-157 3,4-diCl-Ph Pip-CO-CH2
2-158 3,4-diCl-Ph Pipr-CO-CH2
2-159 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)2
2-160 3,4-diCl-Ph H2N-(CH2)2
2-161 3,4-diCl-Ph (Me)2N-(CH2)2
2-162 3,4-diCl-Ph (Et)2N-(CH2)2
2-163 3,4-diCl-Ph (HO-CH2-CH2)2N-(CH2)2
2-164 3,4-diCl-Ph HO-CH2-CH2-NH-(CH2)2
2-165 3,4-diCl-Ph HO-CH2-CH2-N(Me)-(CH2)2
2-166 3,4-diCl-Ph Mor-(CH2)2
2-167 3,4-diCl-Ph Pip-(CH2)2
2-168 3,4-diCl-Ph Pipr-(CH2)2
2-169 3,4-diCl-Ph H2N-CO-NH-CO
2-170 3,4-diCl-Ph (Me)2N-CO-NH-CO
2-171 3,4-diCl-Ph (Et)2N-CO-NH-CO
2-172 3,4-diCl-Ph (HO-CH2-CH2)2N-CO-NH-CO
2-173 3,4-diCl-Ph HO-CH2-CH2-NH-CO-NH-CO
2-174 3,4-diCl-Ph HO-CH2-CH2-N(Me)-CO-NH-CO
2-175 3,4-diCl-Ph Mor-CO-NH-CO
2-176 3,4-diCl-Ph Pip-CO-NH-CO
2-177 3,4-diCl-Ph Pipr-CO-NH-CO
2-178 3,4-diCl-Ph H2N-SO2-NH-CO
2-179 3,4-diCl-Ph (Me)2N-SO2-NH-CO
2-180 3,4-diCl-Ph (Et)2N-SO2-NH-CO
2-181 3,4-diCl-Ph (HO-CH2-CH2)2N-SO2-NH-CO
2-182 3,4-diCl-Ph HO-CH2-CH2-NH-SO2-NH-CO
2-183 3,4-diCl-Ph HO-CH2-CH2-N(Me)-SO2-NH-CO
2-184 3,4-diCl-Ph Mor-SO2-NH-CO
2-185 3,4-diCl-Ph Pip-SO2-NH-CO
2-186 3,4-diCl-Ph Pipr-SO2-NH-CO
2-187 3,4-diCl-Ph Mor-CH2-CO-NH-CO
2-188 3,4-diCl-Ph Pip-CH2-CO-NH-CO
2-189 3,4-diCl-Ph Pipr-CH2-CO-NH-CO
2-190 3,4-diCl-Ph H2N-CO
2-191 3,4-diCl-Ph MeO-(CH2)2-O-CH2
2-192 3,4-diCl-Ph MeO-CH2
2-193 3,4-diF-Ph MeO-NH-CO-CH2
2-194 3,4-diF-Ph EtO-NH-CO-CH2
2-195 3,4-diF-Ph PrO-NH-CO-CH2
2-196 3,4-diF-Ph BuO-NH-CO-CH2
2-197 3,4-diF-Ph PnO-NH-CO-CH2
2-198 3,4-diF-Ph HxO-NH-CO-CH2
2-199 3,4-diF-Ph HO-(CH2)3-NH-CO-CH2
2-200 3,4-diF-Ph HO-(CH2)4-NH-CO-CH2
2-201 3,4-diF-Ph HO-(CH2)5-NH-CO-CH2
2-202 3,4-diF-Ph HO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-203 3,4-diF-Ph Me-CH(OH)-(CH2)3-NH-CO-CH2
2-204 3,4-diF-Ph HO-(CH2)6-NH-CO-CH2
2-205 3,4-diF-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-NH-CO-CH2
2-206 3,4-diF-Ph HO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-207 3,4-diF-Ph HO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-208 3,4-diF-Ph HO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-209 3,4-diF-Ph Me-CH(OH)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-210 3,4-diF-Ph HO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-211 3,4-diF-Ph HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-212 3,4-diF-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-213 3,4-diF-Ph HO-(CH2)2-N(Et)-CO-CH2
2-214 3,4-diF-Ph HO-(CH2)3-N(Et)-CO-CH2
2-215 3,4-diF-Ph HO-(CH2)4-N(Et)-CO-CH2
2-216 3,4-diF-Ph HO-(CH2)5-N(Et)-CO-CH2
2-217 3,4-diF-Ph HO-(CH2)6-N(Et)-CO-CH2
2-218 3,4-diF-Ph HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Et)-CO-CH2
2-219 3,4-diF-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Et)-CO-CH2
2-220 3,4-diF-Ph HO-(CH2)2-N(Pr)-CO-CH2
2-221 3,4-diF-Ph HO-(CH2)3-N(Pr)-CO-CH2
2-222 3,4-diF-Ph HO-(CH2)4-N(Pr)-CO-CH2
2-223 3,4-diF-Ph HO-(CH2)5-N(Pr)-CO-CH2
2-224 3,4-diF-Ph HO-(CH2)6-N(Pr)-CO-CH2
2-225 3,4-diF-Ph HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Pr)-CO-CH2
2-226 3,4-diF-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Pr)-CO-CH2
2-227 3,4-diF-Ph HO-(CH2)2-N(Bu)-CO-CH2
2-228 3,4-diF-Ph HO-(CH2)3-N(Bu)-CO-CH2
2-229 3,4-diF-Ph HO-(CH2)4-N(Bu)-CO-CH2
2-230 3,4-diF-Ph HO-(CH2)5-N(Bu)-CO-CH2
2-231 3,4-diF-Ph HO-(CH2)6-N(Bu)-CO-CH2
2-232 3,4-diF-Ph HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Bu)-CO-CH2
2-233 3,4-diF-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Bu)-CO-CH2
2-234 3,4-diF-Ph HO-(CH2)2-N(cPr)-CO-CH2
2-235 3,4-diF-Ph HO-(CH2)3-N(cPr)-CO-CH2
2-236 3,4-diF-Ph HO-(CH2)4-N(cPr)-CO-CH2
2-237 3,4-diF-Ph HO-(CH2)5-N(cPr)-CO-CH2
2-238 3,4-diF-Ph HO-(CH2)6-N(cPr)-CO-CH2
2-239 3,4-diF-Ph HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(cPr)-CO-CH2
2-240 3,4-diF-Ph HO-(CH2)2-N(HO)-CO-CH2
2-241 3,4-diF-Ph HO-(CH2)3-N(HO)-CO-CH2
2-242 3,4-diF-Ph HO-(CH2)4-N(HO)-CO-CH2
2-243 3,4-diF-Ph HO-(CH2)5-N(HO)-CO-CH2
2-244 3,4-diF-Ph HO-(CH2)6-N(HO)-CO-CH2
2-245 3,4-diF-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)2-N(HO)-CO-CH2
2-246 3,4-diF-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(HO)-CO-CH2
2-247 3,4-diF-Ph HO-(CH2)2-N(MeO)-CO-CH2
2-248 3,4-diF-Ph HO-(CH2)3-N(MeO)-CO-CH2
2-249 3,4-diF-Ph HO-(CH2)4-N(MeO)-CO-CH2
2-250 3,4-diF-Ph HO-(CH2)5-N(MeO)-CO-CH2
2-251 3,4-diF-Ph HO-(CH2)6-N(MeO)-CO-CH2
2-252 3,4-diF-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)2-N(MeO)-CO-CH2
2-253 3,4-diF-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(MeO)-CO-CH2
2-254 3,4-diF-Ph MeO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-255 3,4-diF-Ph MeO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-256 3,4-diF-Ph MeO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-257 3,4-diF-Ph MeO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-258 3,4-diF-Ph MeO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-259 3,4-diF-Ph MeO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-260 3,4-diF-Ph MeO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-261 3,4-diF-Ph NC-CH2-NH-CO-CH2
2-262 3,4-diF-Ph NC-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-263 3,4-diF-Ph NC-(CH2)3-NH-CO-CH2
2-264 3,4-diF-Ph NC-(CH2)4-NH-CO-CH2
2-265 3,4-diF-Ph NC-(CH2)5-NH-CO-CH2
2-266 3,4-diF-Ph NC-(CH2)6-NH-CO-CH2
2-267 3,4-diF-Ph NC-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-268 3,4-diF-Ph NC-CH2-N(Me)-CO-CH2
2-269 3,4-diF-Ph NC-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-270 3,4-diF-Ph NC-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-271 3,4-diF-Ph NC-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-272 3,4-diF-Ph NC-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-273 3,4-diF-Ph NC-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-274 3,4-diF-Ph NC-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-275 3,4-diF-Ph HO-CO-CH2-NH-CO-CH2
2-276 3,4-diF-Ph HO-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-277 3,4-diF-Ph HO-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
2-278 3,4-diF-Ph HO-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
2-279 3,4-diF-Ph HO-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
2-280 3,4-diF-Ph HO-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
2-281 3,4-diF-Ph HO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-282 3,4-diF-Ph HO-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
2-283 3,4-diF-Ph HO-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-284 3,4-diF-Ph HO-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-285 3,4-diF-Ph HO-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-286 3,4-diF-Ph HO-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-287 3,4-diF-Ph HO-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-288 3,4-diF-Ph HO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-289 3,4-diF-Ph MeO-CO-CH2-NH-CO-CH2
2-290 3,4-diF-Ph MeO-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-291 3,4-diF-Ph MeO-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
2-292 3,4-diF-Ph MeO-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
2-293 3,4-diF-Ph MeO-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
2-294 3,4-diF-Ph MeO-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
2-295 3,4-diF-Ph MeO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-296 3,4-diF-Ph MeO-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
2-297 3,4-diF-Ph MeO-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-298 3,4-diF-Ph MeO-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-299 3,4-diF-Ph MeO-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-300 3,4-diF-Ph MeO-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-301 3,4-diF-Ph MeO-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-302 3,4-diF-Ph MeO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-303 3,4-diF-Ph H2N-CO-CH2-NH-CO-CH2
2-304 3,4-diF-Ph H2N-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-305 3,4-diF-Ph H2N-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
2-306 3,4-diF-Ph H2N-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
2-307 3,4-diF-Ph H2N-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
2-308 3,4-diF-Ph H2N-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
2-309 3,4-diF-Ph H2N-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-310 3,4-diF-Ph H2N-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
2-311 3,4-diF-Ph H2N-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-312 3,4-diF-Ph H2N-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-313 3,4-diF-Ph H2N-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-314 3,4-diF-Ph H2N-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-315 3,4-diF-Ph H2N-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-316 3,4-diF-Ph H2N-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-317 3,4-diF-Ph HO-N(Me)-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
2-318 3,4-diF-Ph HO-N(Me)-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-319 3,4-diF-Ph HO-N(Me)-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-320 3,4-diF-Ph HO-N(Me)-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-321 3,4-diF-Ph HO-N(Me)-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-322 3,4-diF-Ph HO-N(Me)-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-323 3,4-diF-Ph HO-N(Me)-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-324 3,4-diF-Ph MeO-N(Me)-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
2-325 3,4-diF-Ph MeO-N(Me)-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-326 3,4-diF-Ph MeO-N(Me)-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-327 3,4-diF-Ph MeO-N(Me)-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-328 3,4-diF-Ph MeO-N(Me)-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-329 3,4-diF-Ph MeO-N(Me)-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-330 3,4-diF-Ph MeO-N(Me)-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-331 3,4-diF-Ph Ac-CH2-N(Me)-CO-CH2
2-332 3,4-diF-Ph Ac-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-333 3,4-diF-Ph Ac-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-334 3,4-diF-Ph Ac-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-335 3,4-diF-Ph Ac-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-336 3,4-diF-Ph Ac-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-337 3,4-diF-Ph Ac-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-338 3,4-diF-Ph HO-(CH2)2-O-N(Me)-CO-CH2
2-339 3,4-diF-Ph HO-(CH2)3-O-N(Me)-CO-CH2
2-340 3,4-diF-Ph HO-(CH2)4-O-N(Me)-CO-CH2
2-341 3,4-diF-Ph HO-(CH2)5-O-N(Me)-CO-CH2
2-342 3,4-diF-Ph HO-(CH2)6-O-N(Me)-CO-CH2
2-343 3,4-diF-Ph HO-(CH2)2-O-(CH2)2-O-N(Me)-CO-CH2
2-344 3,4-diF-Ph (Me)2N-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-345 3,4-diF-Ph (Me)2N-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-346 3,4-diF-Ph (Me)2N-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-347 3,4-diF-Ph (Me)2N-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-348 3,4-diF-Ph (Me)2N-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-349 3,4-diF-Ph (Me)2N-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-350 3,4-diF-Ph AcNH-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-351 3,4-diF-Ph AcNH-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-352 3,4-diF-Ph AcNH-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-353 3,4-diF-Ph AcNH-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-354 3,4-diF-Ph AcNH-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-355 3,4-diF-Ph AcNH-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-356 3,4-diF-Ph Me-SO2NH-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-357 3,4-diF-Ph Me-SO2NH-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-358 3,4-diF-Ph Me-SO2NH-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-359 3,4-diF-Ph Me-SO2NH-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-360 3,4-diF-Ph Me-SO2NH-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-361 3,4-diF-Ph Me-SO2NH-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-362 3,4-diF-Ph 2-(HO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
2-363 3,4-diF-Ph 2-(HO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
2-364 3,4-diF-Ph 2-(HO-(CH2)4)-Pyrr-CO-CH2
2-365 3,4-diF-Ph 2-(HO-CO-CH2)-Pyrr-CO-CH2
2-366 3,4-diF-Ph 2-(HO-CO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
2-367 3,4-diF-Ph 2-(HO-CO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
2-368 3,4-diF-Ph 4-Oxo-Pip-CO-CH2
2-369 3,4-diF-Ph 4-HO-Pip-CO-CH2
2-370 3,4-diF-Ph 4-(HO-CH2)-Pip-CO-CH2
2-371 3,4-diF-Ph 4-(HO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
2-372 3,4-diF-Ph 4-(HO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
2-373 3,4-diF-Ph 4-(HO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
2-374 3,4-diF-Ph 4-(HO-CH2-O)-Pip-CO-CH2
2-375 3,4-diF-Ph 4-(HO-(CH2)2-O)-Pip-CO-CH2
2-376 3,4-diF-Ph 4-(HO-(CH2)3-O)-Pip-CO-CH2
2-377 3,4-diF-Ph 4-H2N-Pip-CO-CH2
2-378 3,4-diF-Ph 4-(AcNH)-Pip-CO-CH2
2-379 3,4-diF-Ph 4-(HO-CH2-CONH)-Pip-CO-CH2
2-380 3,4-diF-Ph 4-(HO-(CH2)2-O-CH2)-Pip-CO-CH2
2-381 3,4-diF-Ph 4-(HO-CO)-Pip-CO-CH2
2-382 3,4-diF-Ph 4-(HO-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
2-383 3,4-diF-Ph 4-(HO-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
2-384 3,4-diF-Ph 4-(HO-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
2-385 3,4-diF-Ph 4-(HO-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
2-386 3,4-diF-Ph 4-(H2N-CO)-Pip-CO-CH2
2-387 3,4-diF-Ph 4-(H2N-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
2-388 3,4-diF-Ph 4-(H2N-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
2-389 3,4-diF-Ph 4-(H2N-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
2-390 3,4-diF-Ph 4-(H2N-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
2-391 3,4-diF-Ph 4-(HO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
2-392 3,4-diF-Ph 4-(HO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
2-393 3,4-diF-Ph 4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
2-394 3,4-diF-Ph 4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
2-395 3,4-diF-Ph 4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
2-396 3,4-diF-Ph 4-(MeO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
2-397 3,4-diF-Ph 4-(MeO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
2-398 3,4-diF-Ph 4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
2-399 3,4-diF-Ph 4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
2-400 3,4-diF-Ph 4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
2-401 3,4-diF-Ph 3-Oxo-Pipr-CO-CH2
2-402 3,4-diF-Ph 4-Ac-Pipr-CO-CH2
2-403 3,4-diF-Ph 4-(HO-(CH2)2)-Pipr-CO-CH2
2-404 3,4-diCl-Ph MeO-NH-CO-CH2
2-405 3,4-diCl-Ph EtO-NH-CO-CH2
2-406 3,4-diCl-Ph PrO-NH-CO-CH2
2-407 3,4-diCl-Ph BuO-NH-CO-CH2
2-408 3,4-diCl-Ph PnO-NH-CO-CH2
2-409 3,4-diCl-Ph HxO-NH-CO-CH2
2-410 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)3-NH-CO-CH2
2-411 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)4-NH-CO-CH2
2-412 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)5-NH-CO-CH2
2-413 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-414 3,4-diCl-Ph Me-CH(OH)-(CH2)3-NH-CO-CH2
2-415 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)6-NH-CO-CH2
2-416 3,4-diCl-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-NH-CO-CH2
2-417 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-418 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-419 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-420 3,4-diCl-Ph Me-CH(OH)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-421 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-422 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-423 3,4-diCl-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-424 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)2-N(Et)-CO-CH2
2-425 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)3-N(Et)-CO-CH2
2-426 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)4-N(Et)-CO-CH2
2-427 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)5-N(Et)-CO-CH2
2-428 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)6-N(Et)-CO-CH2
2-429 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Et)-CO-CH2
2-430 3,4-diCl-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Et)-CO-CH2
2-431 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)2-N(Pr)-CO-CH2
2-432 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)3-N(Pr)-CO-CH2
2-433 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)4-N(Pr)-CO-CH2
2-434 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)5-N(Pr)-CO-CH2
2-435 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)6-N(Pr)-CO-CH2
2-436 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Pr)-CO-CH2
2-437 3,4-diCl-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Pr)-CO-CH2
2-438 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)2-N(Bu)-CO-CH2
2-439 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)3-N(Bu)-CO-CH2
2-440 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)4-N(Bu)-CO-CH2
2-441 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)5-N(Bu)-CO-CH2
2-442 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)6-N(Bu)-CO-CH2
2-443 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Bu)-CO-CH2
2-444 3,4-diCl-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Bu)-CO-CH2
2-445 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)2-N(cPr)-CO-CH2
2-446 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)3-N(cPr)-CO-CH2
2-447 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)4-N(cPr)-CO-CH2
2-448 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)5-N(cPr)-CO-CH2
2-449 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)6-N(cPr)-CO-CH2
2-450 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(cPr)-CO-CH2
2-451 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)2-N(HO)-CO-CH2
2-452 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)3-N(HO)-CO-CH2
2-453 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)4-N(HO)-CO-CH2
2-454 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)5-N(HO)-CO-CH2
2-455 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)6-N(HO)-CO-CH2
2-456 3,4-diCl-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)2-N(HO)-CO-CH2
2-457 3,4-diCl-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(HO)-CO-CH2
2-458 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)2-N(MeO)-CO-CH2
2-459 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)3-N(MeO)-CO-CH2
2-460 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)4-N(MeO)-CO-CH2
2-461 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)5-N(MeO)-CO-CH2
2-462 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)6-N(MeO)-CO-CH2
2-463 3,4-diCl-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)2-N(MeO)-CO-CH2
2-464 3,4-diCl-Ph HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(MeO)-CO-CH2
2-465 3,4-diCl-Ph MeO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-466 3,4-diCl-Ph MeO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-467 3,4-diCl-Ph MeO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-468 3,4-diCl-Ph MeO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-469 3,4-diCl-Ph MeO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-470 3,4-diCl-Ph MeO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-471 3,4-diCl-Ph MeO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-472 3,4-diCl-Ph NC-CH2-NH-CO-CH2
2-473 3,4-diCl-Ph NC-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-474 3,4-diCl-Ph NC-(CH2)3-NH-CO-CH2
2-475 3,4-diCl-Ph NC-(CH2)4-NH-CO-CH2
2-476 3,4-diCl-Ph NC-(CH2)5-NH-CO-CH2
2-477 3,4-diCl-Ph NC-(CH2)6-NH-CO-CH2
2-478 3,4-diCl-Ph NC-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-479 3,4-diCl-Ph NC-CH2-N(Me)-CO-CH2
2-480 3,4-diCl-Ph NC-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-481 3,4-diCl-Ph NC-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-482 3,4-diCl-Ph NC-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-483 3,4-diCl-Ph NC-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-484 3,4-diCl-Ph NC-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-485 3,4-diCl-Ph NC-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-486 3,4-diCl-Ph HO-CO-CH2-NH-CO-CH2
2-487 3,4-diCl-Ph HO-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-488 3,4-diCl-Ph HO-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
2-489 3,4-diCl-Ph HO-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
2-490 3,4-diCl-Ph HO-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
2-491 3,4-diCl-Ph HO-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
2-492 3,4-diCl-Ph HO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-493 3,4-diCl-Ph HO-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
2-494 3,4-diCl-Ph HO-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-495 3,4-diCl-Ph HO-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-496 3,4-diCl-Ph HO-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-497 3,4-diCl-Ph HO-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-498 3,4-diCl-Ph HO-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-499 3,4-diCl-Ph HO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-500 3,4-diCl-Ph MeO-CO-CH2-NH-CO-CH2
2-501 3,4-diCl-Ph MeO-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-502 3,4-diCl-Ph MeO-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
2-503 3,4-diCl-Ph MeO-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
2-504 3,4-diCl-Ph MeO-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
2-505 3,4-diCl-Ph MeO-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
2-506 3,4-diCl-Ph MeO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-507 3,4-diCl-Ph MeO-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
2-508 3,4-diCl-Ph MeO-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-509 3,4-diCl-Ph MeO-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-510 3,4-diCl-Ph MeO-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-511 3,4-diCl-Ph MeO-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-512 3,4-diCl-Ph MeO-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-513 3,4-diCl-Ph MeO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-514 3,4-diCl-Ph H2N-CO-CH2-NH-CO-CH2
2-515 3,4-diCl-Ph H2N-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-516 3,4-diCl-Ph H2N-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
2-517 3,4-diCl-Ph H2N-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
2-518 3,4-diCl-Ph H2N-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
2-519 3,4-diCl-Ph H2N-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
2-520 3,4-diCl-Ph H2N-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-521 3,4-diCl-Ph H2N-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
2-522 3,4-diCl-Ph H2N-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-523 3,4-diCl-Ph H2N-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-524 3,4-diCl-Ph H2N-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-525 3,4-diCl-Ph H2N-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-526 3,4-diCl-Ph H2N-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-527 3,4-diCl-Ph H2N-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-528 3,4-diCl-Ph HO-N(Me)-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
2-529 3,4-diCl-Ph HO-N(Me)-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-530 3,4-diCl-Ph HO-N(Me)-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-531 3,4-diCl-Ph HO-N(Me)-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-532 3,4-diCl-Ph HO-N(Me)-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-533 3,4-diCl-Ph HO-N(Me)-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-534 3,4-diCl-Ph HO-N(Me)-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-535 3,4-diCl-Ph MeO-N(Me)-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
2-536 3,4-diCl-Ph MeO-N(Me)-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-537 3,4-diCl-Ph MeO-N(Me)-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-538 3,4-diCl-Ph MeO-N(Me)-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-539 3,4-diCl-Ph MeO-N(Me)-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-540 3,4-diCl-Ph MeO-N(Me)-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-541 3,4-diCl-Ph MeO-N(Me)-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-542 3,4-diCl-Ph Ac-CH2-N(Me)-CO-CH2
2-543 3,4-diCl-Ph Ac-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-544 3,4-diCl-Ph Ac-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-545 3,4-diCl-Ph Ac-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-546 3,4-diCl-Ph Ac-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-547 3,4-diCl-Ph Ac-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-548 3,4-diCl-Ph Ac-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-549 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)2-O-N(Me)-CO-CH2
2-550 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)3-O-N(Me)-CO-CH2
2-551 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)4-O-N(Me)-CO-CH2
2-552 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)5-O-N(Me)-CO-CH2
2-553 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)6-O-N(Me)-CO-CH2
2-554 3,4-diCl-Ph HO-(CH2)2-O-(CH2)2-O-N(Me)-CO-CH2
2-555 3,4-diCl-Ph (Me)2N-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-556 3,4-diCl-Ph (Me)2N-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-557 3,4-diCl-Ph (Me)2N-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-558 3,4-diCl-Ph (Me)2N-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-559 3,4-diCl-Ph (Me)2N-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-560 3,4-diCl-Ph (Me)2N-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-561 3,4-diCl-Ph AcNH-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-562 3,4-diCl-Ph AcNH-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-563 3,4-diCl-Ph AcNH-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-564 3,4-diCl-Ph AcNH-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-565 3,4-diCl-Ph AcNH-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-566 3,4-diCl-Ph AcNH-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-567 3,4-diCl-Ph Me-SO2NH-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-568 3,4-diCl-Ph Me-SO2NH-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-569 3,4-diCl-Ph Me-SO2NH-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-570 3,4-diCl-Ph Me-SO2NH-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-571 3,4-diCl-Ph Me-SO2NH-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-572 3,4-diCl-Ph Me-SO2NH-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-573 3,4-diCl-Ph 2-(HO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
2-574 3,4-diCl-Ph 2-(HO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
2-575 3,4-diCl-Ph 2-(HO-(CH2)4)-Pyrr-CO-CH2
2-576 3,4-diCl-Ph 2-(HO-CO-CH2)-Pyrr-CO-CH2
2-577 3,4-diCl-Ph 2-(HO-CO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
2-578 3,4-diCl-Ph 2-(HO-CO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
2-579 3,4-diCl-Ph 4-Oxo-Pip-CO-CH2
2-580 3,4-diCl-Ph 4-HO-Pip-CO-CH2
2-581 3,4-diCl-Ph 4-(HO-CH2)-Pip-CO-CH2
2-582 3,4-diCl-Ph 4-(HO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
2-583 3,4-diCl-Ph 4-(HO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
2-584 3,4-diCl-Ph 4-(HO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
2-585 3,4-diCl-Ph 4-(HO-CH2-O)-Pip-CO-CH2
2-586 3,4-diCl-Ph 4-(HO-(CH2)2-O)-Pip-CO-CH2
2-587 3,4-diCl-Ph 4-(HO-(CH2)3-O)-Pip-CO-CH2
2-588 3,4-diCl-Ph 4-H2N-Pip-CO-CH2
2-589 3,4-diCl-Ph 4-(AcNH)-Pip-CO-CH2
2-590 3,4-diCl-Ph 4-(HO-CH2-CONH)-Pip-CO-CH2
2-591 3,4-diCl-Ph 4-(HO-(CH2)2-O-CH2)-Pip-CO-CH2
2-592 3,4-diCl-Ph 4-(HO-CO)-Pip-CO-CH2
2-593 3,4-diCl-Ph 4-(HO-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
2-594 3,4-diCl-Ph 4-(HO-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
2-595 3,4-diCl-Ph 4-(HO-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
2-596 3,4-diCl-Ph 4-(HO-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
2-597 3,4-diCl-Ph 4-(H2N-CO)-Pip-CO-CH2
2-598 3,4-diCl-Ph 4-(H2N-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
2-599 3,4-diCl-Ph 4-(H2N-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
2-600 3,4-diCl-Ph 4-(H2N-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
2-601 3,4-diCl-Ph 4-(H2N-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
2-602 3,4-diCl-Ph 4-(HO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
2-603 3,4-diCl-Ph 4-(HO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
2-604 3,4-diCl-Ph 4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
2-605 3,4-diCl-Ph 4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
2-606 3,4-diCl-Ph 4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
2-607 3,4-diCl-Ph 4-(MeO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
2-608 3,4-diCl-Ph 4-(MeO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
2-609 3,4-diCl-Ph 4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
2-610 3,4-diCl-Ph 4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
2-611 3,4-diCl-Ph 4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
2-612 3,4-diCl-Ph 3-Oxo-Pipr-CO-CH2
2-613 3,4-diCl-Ph 4-Ac-Pipr-CO-CH2
2-614 3,4-diCl-Ph 4-(HO-(CH2)2)-Pipr-CO-CH2
2-615 3,4-diF-Ph 3-(HO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
2-616 3,4-diF-Ph 3-(HO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
2-617 3,4-diF-Ph 3-(HO-(CH2)4)-Pyrr-CO-CH2
2-618 3,4-diF-Ph 3-(HO-CO-CH2)-Pyrr-CO-CH2
2-619 3,4-diF-Ph 3-(HO-CO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
2-620 3,4-diF-Ph 3-(HO-CO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
2-621 3,4-diF-Ph 3-(HO-CH2)-Pip-CO-CH2
2-622 3,4-diF-Ph 3-(HO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
2-623 3,4-diF-Ph 3-(HO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
2-624 3,4-diF-Ph 3-(HO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
2-625 3,4-diF-Ph 3-(HO-CH2-O)-Pip-CO-CH2
2-626 3,4-diF-Ph 3-(HO-(CH2)2-O)-Pip-CO-CH2
2-627 3,4-diF-Ph 3-(HO-(CH2)3-O)-Pip-CO-CH2
2-628 3,4-diF-Ph 3-(HO-CH2-CONH)-Pip-CO-CH2
2-629 3,4-diF-Ph 3-(HO-(CH2)2-O-CH2)-Pip-CO-CH2
2-630 3,4-diF-Ph 3-(HO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
2-631 3,4-diF-Ph 3-(HO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
2-632 3,4-diF-Ph 3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
2-633 3,4-diF-Ph 3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
2-634 3,4-diF-Ph 3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
2-635 3,4-diF-Ph 3-(MeO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
2-636 3,4-diF-Ph 3-(MeO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
2-637 3,4-diF-Ph 3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
2-638 3,4-diF-Ph 3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
2-639 3,4-diF-Ph 3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
2-640 3,4-diF-Ph 3-(HO-(CH2)2)-Pipr-CO-CH2
2-641 3,4-diCl-Ph 3-(HO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
2-642 3,4-diCl-Ph 3-(HO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
2-643 3,4-diCl-Ph 3-(HO-(CH2)4)-Pyrr-CO-CH2
2-644 3,4-diCl-Ph 3-(HO-CO-CH2)-Pyrr-CO-CH2
2-645 3,4-diCl-Ph 3-(HO-CO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
2-646 3,4-diCl-Ph 3-(HO-CO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
2-647 3,4-diCl-Ph 3-(HO-CH2)-Pip-CO-CH2
2-648 3,4-diCl-Ph 3-(HO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
2-649 3,4-diCl-Ph 3-(HO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
2-650 3,4-diCl-Ph 3-(HO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
2-651 3,4-diCl-Ph 3-(HO-CH2-O)-Pip-CO-CH2
2-652 3,4-diCl-Ph 3-(HO-(CH2)2-O)-Pip-CO-CH2
2-653 3,4-diCl-Ph 3-(HO-(CH2)3-O)-Pip-CO-CH2
2-654 3,4-diCl-Ph 3-(HO-CH2-CONH)-Pip-CO-CH2
2-655 3,4-diCl-Ph 3-(HO-(CH2)2-O-CH2)-Pip-CO-CH2
2-656 3,4-diCl-Ph 3-(HO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
2-657 3,4-diCl-Ph 3-(HO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
2-658 3,4-diCl-Ph 3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
2-659 3,4-diCl-Ph 3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
2-660 3,4-diCl-Ph 3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
2-661 3,4-diCl-Ph 3-(MeO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
2-662 3,4-diCl-Ph 3-(MeO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
2-663 3,4-diCl-Ph 3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
2-664 3,4-diCl-Ph 3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
2-665 3,4-diCl-Ph 3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
2-666 3,4-diCl-Ph 3-(HO-(CH2)2)-Pipr-CO-CH2
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[発明の実施の形態]
本発明の化合物(I)は、以下に記載する方法に従って製造することができる。
<A法>
(第A1工程)
第A1工程は、化合物(2)と化合物(3)とを、不活性溶媒中、縮合剤の存在下又は非存在下、塩基の存在下又は非存在下、縮合させて、一般式(Ia)を有する化合物を製造する工程である。
(1)ジエチルホスホリルシアニド又はジフェニルホスホリルアジドのような燐酸エステル類と下記塩基の組合せ;
(2)1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド若しくは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド等のカルボジイミド類;前記カルボジイミド類と下記塩基の組合せ;又は前記カルボジイミド類とN−ヒドロキシスクシンイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール若しくはN−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミドのようなN−ヒドロキシ類の組合せ;
(3)2,2’−ジピリジル ジサルファイド若しくは2,2’−ジベンゾチアゾリル ジサルファイドのようなジサルファイド類とトリフェニルホスフィン若しくはトリブチルホスフィンのようなホスフィン類の組合せ;
(4)N,N’−ジスクシンイミジルカ−ボネート、ジ−2−ピリジル カーボネート若しくはS、S’−ビス(1−フェニル−1H−テトラゾール−5−イル)ジチオカーボネートのようなカーボネート類;
(5)N,N’−ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)−ホスフィン酸クロライドのようなホスフィン酸クロライド類;
(6)N,N’−ジスクシンイミジルオキザレート、N,N’−ジフタルイミドオキザレート、N,N’−ビス(5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミジル)オキザレート、1,1’−ビス(ベンゾトリアゾリル)オキザレート、1,1’−ビス(6−クロロベンゾトリアゾリル)オキザレート若しくは1,1’−ビス(6−トリフルオロメチルベンゾトリアゾリル)オキザレートのようなオキザレート類;
(7)前記ホスフィン類とアゾジカルボン酸ジエチル若しくは1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジンのようなアゾジカルボン酸エステル又はアゾジカルボキシアミド類の組合せ;又は前記ホスフィン類と下記塩基の組合せ;
(8)N−エチル−5−フェニルイソオキサゾリウム−3’−スルホナートのようなN−低級アルキル−5−アリールイソオキサゾリウム−3’−スルホナート類;
(9)ジ−2−ピリジルジセレニドのようなジヘテロアリールジセレニド類;
(10)p−ニトロベンゼンスルホニルトリアゾリドのようなアリールスルホニルトリアゾリド類;
(11)2−クロル−1−メチルピリジニウム ヨーダイドのような2−ハロ−1−低級アルキルピリジニウム ハライド類;
(12)1,1’−オキザリルジイミダゾ−ル若しくはN,N’−カルボニルジイミダゾ−ルのようなイミダゾール類;
(13)3−エチル−2−クロロ−ベンゾチアゾリウム フルオロボレートのような3−低級アルキル−2−ハロゲン−ベンゾチアゾリウム フルオロボレート類;
(14)3−メチル−ベンゾチアゾール−2−セロンのような3−低級アルキル−ベンゾチアゾール−2−セロン類;
(15)フェニルジクロロホスフェート若しくはポリホスフェートエステルのようなホスフェート類;
(16)クロロスルホニルイソシアネートのようなハロゲノスルホニルイソシアネート類;
(17)トリメチルシリルクロリド若しくはトリエチルシリルクロリドのようなハロゲノシラン類;
(18)メタンスルホニルクロリドのような低級アルカンスルホニルハライドと下記塩基の組合せ;
(19)N,N,N’,N’−テトラメチルクロロホルマミジウムクロリドのようなN,N,N’,N’−テトラ低級アルキルハロゲノホルマミジウムクロリド類;
であり得、好適には、上記(5)である。
化合物(I)においてR3が−CO−O−R4である化合物は、下記B法にしたがって製造することができる。
<B法>
(第B1工程)
第B1工程は、化合物(2)と化合物(4)とを、不活性溶媒中、縮合剤の存在下又は非存在下、塩基の存在下、縮合させて、一般式(Ib)を有する化合物を製造する工程である。
反応温度は、原料化合物、縮合剤、塩基及び溶媒の種類等によって異なるが、通常、−20℃乃至200℃(好適には0℃乃至120℃)である。
化合物(I)においてR3が−CO−NH−R4又は−CO−NH2である化合物は、下記C法にしたがって製造することができる。
<C法>
(第C1工程)
第C1工程は、化合物(2)と化合物(5)とを、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下で反応させて、一般式(Ic)を有する化合物を製造する工程である。
反応温度は、原料化合物、塩基及び溶媒の種類等によって異なるが、通常、−20℃乃至200℃(好適には0℃乃至120℃)である。
化合物(I)においてR3が−CO−CH2−N(Ra)Rbである化合物は、下記D法にしたがって製造することができる。
<D法>
(第D1工程)
第D1工程は、化合物(2)と化合物(6)とを、不活性溶媒中、塩基存在下で反応させて、化合物(7)を製造する工程である。
反応温度は、原料化合物、塩基、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−20℃乃至200℃(好適には0℃乃至120℃)である。
(第D2工程)
第D2工程は、化合物(7)と化合物(8)とを、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下で反応させて、一般式(Id)を有する化合物を製造する工程である。
反応温度は、原料化合物、塩基及び溶媒の種類等によって異なるが、通常、−20℃乃至200℃(好適には0℃乃至120℃)である。
化合物(I)においてR3が−(CH2)m−CO−R5である化合物は、下記E法にしたがって製造することができる。
<E法>
(第E1工程)
第E1工程は、化合物(2)と化合物(9)とを、不活性溶媒中、塩基存在下で反応させて、一般式(Ie)を有する化合物を製造する工程である。
(第E2工程)
第E2工程は、一般式(Ie)を有する化合物を、不活性溶媒中、酸若しくは塩基の存在下で加水分解して、一般式(If)を有する化合物を製造する工程である。
(第E3工程)
第E3工程は、一般式(If)を有する化合物と化合物(8)とを、不活性溶媒中、縮合剤の存在下又は非存在下、塩基の存在下又は非存在下で反応させて、一般式(Ig)を有する化合物を製造する工程である。
化合物(I)においてR3が−(CH2)m−R5であり、mが2乃至6である化合物は、下記F法にしたがって製造することができる。
<F法>
(第F1工程)
第F1工程は、一般式(If)を有する化合物を、不活性溶媒中、還元剤を用いて還元して、一般式(Ih)を有する化合物を製造する工程である。
(第F2工程)
第F2工程は、一般式(Ih)を有する化合物と化合物(10)とを、不活性溶媒中、縮合剤の存在下又は非存在下、塩基の存在下又は非存在下で反応させて、一般式(Ii)を有する化合物を製造する工程であり、前記「第A1工程」と同様の方法で実施される。
(第F3工程)
第F3工程は、一般式(Ih)を有する化合物と、ハロゲン化剤(例えば、チオニルクロリド又はオキサリルクロリド等)若しくはスルホニル化剤(例えば、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド又はp−トルエンスルホニルクロリド等)とを、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で反応させて、化合物(10)を製造する工程である。
(第F4工程)
第F4工程は、化合物(10)と化合物(8)とを、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させて、一般式(Ij)を有する化合物を製造する工程であり、前記「第D2工程」と同様の方法で実施される。[但し、本工程において、好適には、アミド類(特に好適には、N,N−ジメチルアセトアミド)が溶媒として用いられ、アルカリ金属重炭酸塩類(特に好適には、炭酸水素ナトリウム)が塩基として用いられる。]
反応終了後、必要ならば目的化合物は、「第A1工程」に記した方法と同様の方法で精製することができる。
化合物(I)においてR3が−CO−NH−CO−N(Ra)Rbである化合物は、下記G法にしたがって製造することができる。
<G法>
(第G1工程)
第G1工程は、化合物(2)と化合物(11)とを、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下で反応させて、化合物(12)を製造する工程であり、前記「第C1工程」と同様の方法で実施される。[但し、本工程において、好適には、ハロゲン化炭化水素類(特に好適には、メチレンクロリド)が溶媒として用いられる。]
反応終了後、必要ならば目的化合物は、「第A1工程」に記した方法と同様の方法で精製することができる。
(第G2工程)
第G2工程は、化合物(12)と化合物(8)とを、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させて、一般式(Ik)を有する化合物を製造する工程であり、前記「第D2工程」と同様の方法で実施される。[但し、本工程において、好適には、ハロゲン化炭化水素類(特に好適には、メチレンクロリド)が溶媒として用いられる。]
反応終了後、必要ならば目的化合物は、「第A1工程」に記した方法と同様の方法で精製することができる。
化合物(I)においてR3が−CO−NH−SO2−N(Ra)Rbである化合物は、下記H法にしたがって製造することができる。
<H法>
(第H1工程)
第H1工程は、化合物(2)と化合物(13)とを、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下で反応させて、化合物(14)を製造する工程であり、前記「第C1工程」と同様の方法で実施される。[但し、本工程において、好適には、ハロゲン化炭化水素類(特に好適には、メチレンクロリド)が溶媒として用いられる。]
反応終了後、必要ならば目的化合物は、「第A1工程」に記した方法と同様の方法で精製することができる。
(第H2工程)
第H2工程は、化合物(14)と化合物(8)とを、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で反応させて、一般式(Im)を有する化合物を製造する工程であり、前記「第D2工程」と同様の方法で実施される。[但し、本工程において、好適には、ハロゲン化炭化水素類(特に好適には、メチレンクロリド)が溶媒として用いられる。]
反応終了後、必要ならば目的化合物は、「第A1工程」に記した方法と同様の方法で精製することができる。
化合物(I)においてR3が−CO−NH−CO−(CH2)m−N(Ra)Rbである化合物は、下記I法にしたがって製造することができる。
<I法>
(第I1工程)
第I1工程は、化合物(2)と化合物(15)とを、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下で反応させて、化合物(16)を製造する工程であり、前記「第C1工程」と同様の方法で実施される。[但し、本工程において、好適には、ハロゲン化炭化水素類(特に好適には、メチレンクロリド)が溶媒として用いられる。]
反応終了後、必要ならば目的化合物は、「第A1工程」に記した方法と同様の方法で精製することができる。
(第I2工程)
第I2工程は、化合物(16)と化合物(8)とを、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で反応させて、一般式(In)を有する化合物を製造する工程であり、前記「第D2工程」と同様の方法で実施される。[但し、本工程において、好適には、ハロゲン化炭化水素類(特に好適には、メチレンクロリド)が溶媒として用いられる。]
反応終了後、必要ならば目的化合物は、「第A1工程」に記した方法と同様の方法で精製することができる。
化合物(I)においてR3が−(CH2)m−R5であり、mが1乃至6である化合物は、下記J法にしたがって製造することができる。
<J法>
(第J1工程)
第J1工程は、化合物(2)と化合物(17)とを、不活性溶媒中、縮合剤の存在下又は非存在下、塩基の存在下又は非存在下で反応させて、一般式(Ip)を有する化合物を製造する工程であり、前記「第E1工程」と同様の方法で実施される。
上記A法乃至J法における各出発原料は、公知の化合物か、公知化合物から有機化学の分野で周知の方法に従って容易に製造することができる。
本発明の一般式(I)を有する化合物及びその薬理上許容される塩は、ニューロキニン受容体(NK1、NK2及びNK3受容体)対して拮抗作用を有するので、医薬として用いられ得る。その医薬は、NK1、NK2及び/又はNK3受容体が介在する疾患に投与することができ、そのような疾患としては、例えば、不安、うつ、精神症及び分裂症を含む中枢神経系の疾患;AIDSにおける痴呆、アルツハイマー型の老年性痴呆、アルツハイマー病、ダウン症候群、脱髄性疾患、筋萎縮性側索硬化症、神経障害、抹消神経障害、及び神経痛を含む神経変性性疾患;慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺炎、気管支収縮、喘息、咳を含む呼吸器疾患;炎症性大腸疾患(IBD)、乾癬、結合組織炎、骨関節炎、変性性関節炎、及び関節リウマチを含む炎症性疾患;湿疹;及び鼻炎を含むアレルギー疾患;蔓植物に対する過敏性疾患を含む過敏性疾患;結膜炎、春季結膜炎、春季カタル、種々の炎症性眼疾患に伴う血液−眼房水関門の破壊、眼房内圧上昇、縮瞳を含む眼科疾患;接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、及びその他の湿疹様皮膚炎を含む皮膚疾患;アルコール依存症を含む耽弱症;ストレスによる体性疾患;肩・手症候群を含む反射性交感神経ジストロフィー;気分変調;移植片の拒絶を含む望ましくない免疫反応及び全身性紅斑性狼瘡を含む免疫増強、或は免疫抑制に関連した疾患;内臓を調節する神経の異常による疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、クローン病を含む消化器疾患;X線照射及び化学療法剤、毒物、毒素、妊娠、前庭障害、術後病、胃腸閉塞、胃腸運動低下、内臓痛、偏頭痛、頭蓋内圧増加、頭蓋内圧減少又は各種薬物投与に伴う副作用により誘発される嘔吐を含む嘔吐;膀胱炎、尿失禁を含む膀胱機能疾患;膠原病、強皮症、肝蛭感染による好酸球増多症;狭心症、偏頭痛、及びレイノー病を含む血管拡張、或は収縮による血流の異常による疾患;偏頭痛、頭痛、歯痛を含む痛み侵害受容の疼痛;睡眠時無呼吸症候群を挙げることができる。上記医薬は、特に、喘息、気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患;鼻炎のようなアレルギー疾患;及び/又は尿失禁の予防剤若しくは治療剤として用いることができる。
本発明の一般式(I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与形態は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等による経口投与、或いは、注射剤又は座剤等による非経口投与であり得る。更に、本発明の一般式(I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、粉末、溶液又は懸濁液の形態として経肺投与することもできる。これらのための製剤は賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
本発明の一般式(I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩を経肺投与するための溶液又は懸濁液を製造する場合には、例えば、本発明の結晶を、水又は水と補助溶媒(例えば、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等)の混合物に溶解若しくは懸濁させることにより製造することができる。そのような溶液又は懸濁液は、更に、防腐剤(例えば、塩化ベンザウコニウム)、可溶化剤(例えば、Tween 80若しくはSpan 80のようなポリソルベート、又は塩化ベンザルコニウムのような表面活性剤)、緩衝剤、等張化剤(例えば、塩化ナトリウム)、吸収促進剤及び/又は増粘剤を含有していてもよい。また、懸濁液は、懸濁化剤(例えば、微結晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等)を更に含有していてもよい。
上記のように製造した経肺投与するための組成物は、吸入剤の分野で一般的な手段(例えばスポイト、ピペット、カニューレ又は噴霧器を用いて)により鼻腔又は口腔に直接投与される。噴霧器を用いる場合は、本発明の結晶を、適当な噴射剤(例えば、ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタンのようなクロロフルオロカーボン、又は二酸化炭素等のガス等)と共に加圧パックの形にされたエアロゾールとして噴霧するか、ネブライザーを用いて投与することができる。
本発明の一般式(I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩使用量は症状、年齢、投与方法等によって異なるが、例えば経口投与の場合には、成人に対して1日あたり、下限として0.1mg(好ましくは、1mg、更に好ましくは、5mg)、上限として、1000mg(好ましくは、100mg、更に好ましくは、50mg)を1回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内投与の場合には、成人に対して1日当たり、下限として0.01mg(好ましくは0.1mg)、上限として、100mg(好ましくは10mg)を1回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
[実施例]
[実施例1] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ{(2S)−2−[(アセトキシ)アセトキシ]}インダン−1,4’−ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-97 塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン150mg(0.214mmol)とPS−ジイソプロピルエチルアミン320mg(1.07mmol、3.3mmol/g)のトルエン(3.0mL)溶液に、アセトキシアセチルクロリド0.07mLを加えた。室温で20時間撹拌後、ろ過により樹脂を取り除いた。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=10/1)により精製した後、エタノール(5.0mL)に溶解し、4規定塩酸ジオキサン溶液(0.5mL)を加えた。再び減圧下溶媒を留去した後、ジエチルエーテルで2回共沸した。得られた残渣をヘキサンより再結晶し、標記化合物171mg(収率:95%)を白色結晶として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm : 8.45-8.01 (3H, m), 7.85-7.12 (7H, m), 5.43 (1H, bs), 4.56 (2H, bs), 4.21-1.62 (24H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2961, 1748, 1646, 1474, 1439, 1376, 1282, 1186, 1137, 905, 681.
マススペクトル (FAB) m/z : 801 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C38H37Cl3F6N2O6として)
計算値(%) : C:54.46, H:4.45, N:3.34, F:13.60, Cl:12.69
実測値(%) : C:52.13, H:4.54, N:3.43, F:12.23, Cl:11.83
旋光度 : [α]D 20= +39.5 (c=1.00, メタノール)
[実施例2] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ{(2S)−2−[(3,3−ジメチルブタノイル)オキシ]}インダン−1,4’−ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-106 塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン150mg(0.214mmol)と3,3−ジメチルブタン酸クロリドを用いて実施例1と同様に反応を行い、標記化合物143mg(収率:80%)を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2960, 2658, 2553, 1725, 1647, 1475, 1439, 1375, 1281, 1240, 1186, 1139, 905, 757, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 799 ((M+H)+, フリー体)
[実施例3] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ{(2S)−2−[(シクロヘキシルカルボニル)オキシ]}インダン−1,4’−ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-110 塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン150mg(0.214mmol)とシクロヘキサンカルボン酸クロリドを用いて実施例1と同様に反応を行い、標記化合物185mg(収率:99%)を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2933, 2857, 2657, 2477, 1726, 1647, 1473, 1452, 1440, 1376, 1281, 1246, 1185, 1170, 1138, 1029, 905, 757, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 811 ((M+H)+, フリー体)
[実施例4] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ{(2S)−2−[(メトキシアセチル)オキシ]}インダン−1,4’−ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-111 塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン150mg(0.214mmol)とメトキシアセチルクロリドを用いて実施例1と同様に反応を行い、標記化合物98.0mg(収率:57%)を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2930, 2655, 2508, 1749, 1645, 1473, 1457, 1439, 1376, 1363, 1282, 1186, 1136, 1028, 905, 758, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 773 ((M+H)+, フリー体)
[実施例5] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ{(2S)−2−[(シクロプロピルカルボニル)オキシ]}インダン−1,4’−ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-107 塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン150mg(0.214mmol)とシクロプロパンカルボン酸クロリドを用いて実施例1と同様に反応を行い、標記化合物72.0mg(収率:42%)を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2926, 2482, 2406, 1724, 1646, 1473, 1439, 1392, 1376, 1281, 1172, 1139, 1071, 1029, 905, 758, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 801 ((M+H)+, フリー体)
[実施例6] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ((2S)−2−{[(モルホリン−1−イル)アセチル]オキシ})インダン−1,4’−ピペリジン 二塩酸塩(例示化合物番号2-112 2塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン400mg(0.57mmol)、2−モルホリン酢酸248mg(1.71mmol)及びトリエチルアミン0.48mL(3.42mmol)の塩化メチレン溶液12mLに、氷冷攪拌下、N,N−ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)−ホスフィン酸クロリド435mg(1.71mmol)及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン7mg(0.057mmol)を加え、1時間室温攪拌した。反応液を水、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=50/1-100/3)にて精製し、標記化合物のフリー体337mg(収率:71%)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CD3OD) δppm : 8.20-7.92 (3H, m), 7.87-7.20 (7H, m), 5.70-5.40 (1H, m), 4.55-1.80 (30H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3422, 2928, 2873, 2646, 2551, 2424, 1750, 1695, 1645, 1473, 1457, 1440, 1376, 1281, 1240, 1224, 1206, 1186, 1138, 1109, 1098, 1073, 1049, 1027, 905, 757, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 828 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C40H41Cl2F6N3O5・2HClとして)
計算値(%) : C:53.29, H:4.81, N:4.66, F:12.64, Cl:15.73
実測値(%) : C:51.97, H:5.05, N:4.60, F:11.48, Cl:15.39
旋光度 : [α]D 20 = +44.2 (c=1.00, メタノール)
[実施例7] 1−{2−[(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−2−イル]エチル}スピロ((2S)−2−{[(モルホリン−1−イル)アセチル]オキシ})インダン−1,4’−ピペリジン 二塩酸塩(例示化合物番号1-112 2塩酸塩)
1−{2−[(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−2−イル]エチル}スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン350mg(0.534mmol)、2−モルホリン酢酸232mg(1.60mmol)、トリエチルアミン0.45mL(3.20mmol)、N,N−ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)−ホスフィン酸クロリド408mg(1.60mmol)、及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン7mg(0.057mmol)を用いて実施例6と同様に反応を行い、標記化合物404mg(収率:83%)を白色固体として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD) δppm : 7.87-7.20 (7H, m), 6.70-6.60 (2H, m), 5.70-5.38 (1H, m), 4.50-1.80 (30H, m)
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3426, 2936, 2872, 2644, 2537, 2423, 1750, 1634, 1583, 1505, 1462, 1427, 1415, 1380, 1330, 1269, 1228, 1207, 1125, 1075, 1026, 1004, 927, 901, 871, 831, 762, 723, 678.
マススペクトル(FAB) m/z : 782 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C41H49Cl2N3O8・2HCl・1.5H2Oとして)
計算値(%) : C:55.79, H:6.17, N:4.76, Cl:16.07
実測値(%) : C:55.87, H:6.07, N:4.69, Cl:16.37
旋光度 : [α]D 20 = +39.5 (c=1.00, メタノール)
[実施例8] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ((2S)−2−{[(4−モルホリン−4−イル)ブタノイル]オキシ})インダン−1,4’−ピペリジン 二塩酸塩(例示化合物番号2-114 2塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン212mg(0.302mmol)、4−モルホリン酪酸262mg(1.51mmol)、トリエチルアミン0.42ml(3.02mmol)、N,N−ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)−ホスフィン酸クロリド384mg(1.51mmol)、及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン4mg(0.03mmol)を用いて実施例6と同様に反応を行い、標記化合物182mg(収率:67%)を白色固体として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3436, 2927, 2874, 2653, 2558, 2461, 1733, 1644, 1472, 1457, 1440, 1376, 1282, 1243, 1183, 1138, 1108, 1096, 1028, 981, 928, 905, 759, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 856 ((M+H)+, フリー体)
[実施例9] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ((2S)−2−{[(3−モルホリン−4−イル)プロパノイル]オキシ})インダン−1,4’−ピペリジン 二塩酸塩(例示化合物番号2-113 2塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン218mg(0.311mmol)、3−モルホリンプロピオン酸247mg(1.55mmol)、トリエチルアミン0.43ml(3.10mmol)、N,N−ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)−ホスフィン酸クロリド395mg(1.55mmol)、及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン5mg(0.03mmol)を用いて実施例6と同様に反応を行い、標記化合物158mg(収率:63%)を白色固体として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3438, 2928, 2873, 2653, 2560, 2458, 1737, 1644, 1473, 1458, 1440, 1376, 1319, 1282, 1185, 1137, 1110, 1095, 1047, 1028, 987, 905, 759, 707, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 842 ((M+H)+, フリー体)
[実施例10] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ((2S)−2−{[(2−メトキシ)エトキシカルボニル]オキシ})インダン−1,4’−ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-122 塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン150mg(0.214mmol)と2−メトキシエチルクロロホルメートを用いて実施例1と同様に反応を行い、標記化合物172mg(収率:96%)を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2928, 2481, 2393, 1746, 1646, 1473, 1440, 1363, 1282, 1266, 1186, 1137, 1027, 905, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 803 ((M+H)+, フリー体)
[実施例11] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ{(2S)−2−[(エトキシカルボニル)オキシ]}インダン−1,4’−ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-121 塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン150mg(0.214mmol)とエチルクロロホルメートを用いて実施例1と同様に反応を行い、標記化合物165mg(収率:93%)を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2927, 2481, 2404, 1743, 1647, 1473, 1439, 1375, 1281, 1266, 1186, 1139, 905, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 773 ((M+H)+, フリー体)
[実施例12] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ((2S)−2−{[(2−フルオロ)エトキシカルボニル]オキシ})インダン−1,4’−ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-123 塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン150mg(0.214mmol)とエチルクロロホルメートを用いて実施例1と同様に反応を行い、標記化合物50.0mg(収率:28%)を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2960, 2481, 2400, 1748, 1646, 1473, 1440, 1377, 1282, 1267, 1186, 1138, 905, 873, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 791 ((M+H)+, フリー体)
[実施例13] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ((2S)−2−{[(プロパルギル)オキシカルボニル]オキシ})インダン−1,4’−ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-124 塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン150mg(0.214mmol)とプロパルギルクロロホルメートを用いて実施例1と同様に反応を行い、標記化合物170mg(収率:97%)を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2925, 2484, 2410, 1750, 1645, 1473, 1439, 1377, 1281, 1264, 1186, 1139, 905, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 783 ((M+H)+, フリー体)
[実施例14] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−({[2−(エトキシカルボニル)エチル]カルバモイル}オキシ)]インダン−1,4’−ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-126 塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン150mg(0.214mmol)とPS−ジイソプロピルエチルアミン320mg(1.07mmol、3.3mmol/g)のトルエン(3.0mL)溶液に、エトキシカルボニルエチルイソシアネート0.08mLを加えた。80℃で20時間撹拌後、ろ過により樹脂を取り除いた。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=10/1)により精製した後、エタノール(5.0mL)に溶解し、4規定塩酸ジオキサン溶液(0.5mL)を加えた。再び減圧下溶媒を留去した後、ジエチルエーテルで2回共沸した。得られた残渣をヘキサンより再結晶し、標記化合物45.0mg(収率:24%)を白色結晶として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm : 8.31-7.98 (3H, m), 7.88-7.08 (7H, m), 5.24 (1H, bs), 4.18-1.57 (31H,m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2958, 2657, 2564, 1723, 1644, 1525, 1376, 1282, 1186, 1139, 758, 681
マススペクトル(FAB) m/z : 844 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C40H42Cl3F6N3O6として)
計算値(%) : C:54.52, H:4.80, N:4.77, F:12.94, Cl:12.07
実測値(%) : C:51.32, H:4.77, N:5.35, F:10.92, Cl:12.04
旋光度 : [α]D 20 = +42.1 (c=1.00, メタノール)
[実施例15] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−({[3−(エトキシカルボニル)プロピル]カルバモイル}オキシ)]インダン−1,4’−ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-127 塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン150mg(0.214mmol)とエトキシカルボニルプロピルイソシアネートを用いて実施例14と同様に反応を行い、標記化合物38.0mg(収率:20%)を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2953, 2655, 2560, 1720, 1644, 1527, 1440, 1376, 1282, 1185, 1139, 1029, 758, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 858 ((M+H)+, フリー体)
[実施例16] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−(エチルカルバモイルオキシ)]インダン−1,4’−ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-128 塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン150mg(0.214mmol)とエチルイソシアネートを用いて実施例14と同様に反応を行い、標記化合物68.0mg(収率:39%)を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2971, 2495, 2417, 1714, 1645, 1518, 1473, 1440, 1376, 1281, 1186, 1139, 1029, 905, 681
マススペクトル(FAB) m/z : 772 ((M+H)+, フリー体)
[実施例17] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−(エトキシカルボニルメチルカルバモイルオキシ)]インダン−1,4’−ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-125 塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン150mg(0.214mmol)とエトキシカルボニルメチルイソシアネートを用いて実施例14と同様に反応を行い、標記化合物53.0mg(収率:29%)を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2961, 2657, 2562, 1722, 1645, 1521, 1474, 1440, 1376, 1282, 1186, 1139, 905, 758, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 830 ((M+H)+, フリー体)
[実施例18] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−({[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルアミノ]アセチル}オキシ)]インダン−1,4’−ピペリジン 二塩酸塩(例示化合物番号2-129 2塩酸塩)
[実施例18a] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−(ブロモアセチル)オキシ]インダン−1,4’−ピペリジン
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン10.0g(14.3mmol)及びトリエチルアミン2.78mLの塩化メチレン溶液200mLに、氷冷攪拌下、ブロモアセチルブロミドを滴下し、そのまま35分間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=25/1-20/1)にて精製し、標記化合物11.48g(収率:98%)を白色固体として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3) δppm : 8.20-7.10 (10H, m), 5.80-5.30 (1H, m), 4.65-1.40 (22H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2974, 1741, 1645, 1473, 1458, 1437, 1375, 1280, 1185, 1163, 1139, 1109, 1047, 1029, 992, 927, 905, 849, 758, 722, 705, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 821 ((M+H)+)
[実施例18b] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−({[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルアミノ]アセチル}オキシ)]インダン−1,4’−ピペリジン 二塩酸塩
実施例18aで得られた1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−(ブロモアセチル)オキシ]インダン−1,4’−ピペリジン200mg(0.243mmol)のアセトニトリル溶液にN−メチルエタノールアミン60μL(0.75mmol)を加え、50℃で5時間攪拌した。反応液に塩化メチレンを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/2−プロパノール=10/1-5/1)にて精製しメタノール5.0mLに溶解し、4規定塩酸ジオキサン溶液1.0mLを加えた。再び溶媒を減圧留去し、ジエチルエーテルで2回共沸した。得られた残渣にエーテルを加えてろ取し、標記化合物39mg(収率:18%)を白色固体として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD) δppm : 8.20-7.91 (3H, m), 7.86-7.08 (7H, m), 5.72-5.32 (1H, m), 4.55-1.65 (29H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3344, 2926, 1645, 1474, 1458, 1439, 1376, 1281, 1186, 1165, 1139, 1109, 1047, 1029, 988, 972, 927, 905, 849, 830, 758, 722, 707, 681, 623.
マススペクトル(FAB) m/z : 816 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C39H41Cl2F6N3O5・2HClとして)
計算値 : C:52.66, H:4.87, N:4.72
実測値 : C:52.72, H:4.59, N:3.73
旋光度 : [α]D 20 = +36.3 (c=1.00, メタノール)
[実施例19] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−({[4−(アミノカルボニル)ピペリジン−1−イル]アセチル}オキシ)]インダン−1,4’−ピペリジン 二塩酸塩(例示化合物番号2-144 2塩酸塩)
実施例18aで得られた1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−(ブロモアセチル)オキシ]インダン−1,4’−ピペリジン200mg(0.243mmol)、イソニペコタミド86mg(0.75mmol)を用いて実施例18bと同様に反応を行い、標記化合物43mg(収率:19%)を白色固体として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD) δppm : 8.20-7.90 (3H, m), 7.86-7.11 (7H, m), 5.73-5.33 (1H, m), 4.55-1.70 (30H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3384, 3180, 2929, 2651, 2553, 1750, 1646, 1472, 1456, 1438, 1402, 1376, 1282, 1241, 1186, 1140, 1109, 1098, 1028, 952, 905, 757, 723, 707, 682, 637, 622, 543.
マススペクトル(FAB) m/z : 869 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C42H46Cl2F6N4O5・2HCl・5H2Oとして)
計算値(%) : C:48.85, H:5.47, N:5.43
実測値(%) : C:48.61, H:5.23, N:5.27
旋光度 : [α]D 20 = +49.9 (c=0.80, メタノール)
[実施例20] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ((2S)−2−{[(ピロリジン−1−イル)アセチル]オキシ})インダン−1,4’−ピペリジン 二塩酸塩(例示化合物番号2-142 2塩酸塩)
実施例18aで得られた1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−(ブロモアセチル)オキシ]インダン−1,4’−ピペリジン200mg(0.243mmol)、及びピロリジン52mg(0.73mmol)を用いて実施例18bと同様に反応を行い、標記化合物91mg(収率:45%)を白色固体として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2955, 2927, 2647, 2555, 2468, 1751, 1645, 1472, 1457, 1438, 1376, 1282, 1237, 1186, 1138, 1109, 1029, 986, 905, 849, 757, 722, 707, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 812 ((M+H)+, フリー体)
[実施例21] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ((2S)−2−{[(アゼチジン−1−イル)アセチル]オキシ})−インダン−1,4’−ピペリジン 二塩酸塩(例示化合物番号2-141 2塩酸塩)
実施例18aで得られた1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−(ブロモアセチル)オキシ]インダン−1,4’−ピペリジン200mg(0.243mmol)、及びアゼチジン52mg(0.75mmol)を用いて実施例18bと同様に反応を行い、標記化合物37mg(収率17%)を白色固体として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3402, 2930, 2658, 2574, 2414, 1752, 1645, 1560, 1473, 1438, 1376, 1281, 1238, 1186, 1139, 1109, 1098, 1078, 1029, 985, 949, 905, 758, 722, 707, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 798 ((M+H)+, フリー体)
[実施例22] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−({[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]アセチル}オキシ)]インダン−1,4’−ピペリジン 二塩酸塩(例示化合物番号2-145 2塩酸塩)
実施例18aで得られた1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−(ブロモアセチル)オキシ]インダン−1,4’−ピペリジン200mg(0.243mmol)、及び4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン96mg(0.75mmol)を用いて実施例18bと同様に反応を行い、標記化合物58mg(収率:26%)を白色固体として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3374, 2927, 2876, 2650, 2552, 1751, 1645, 1473, 1457, 1439, 1405, 1376, 1330, 1281, 1241, 1186, 1164, 1138, 1109, 1075, 1040, 1028, 1001, 985, 949, 905, 757, 722, 707, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 856 ((M+H)+, フリー体)
[実施例23] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−({[N−(2−エトキシエチル)−N−メチルアミノ]アセチル}オキシ)]インダン−1,4’−ピペリジン 二塩酸塩(例示化合物番号2-130 2塩酸塩)
実施例18aで得られた1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−(ブロモアセチル)オキシ]インダン−1,4’−ピペリジン200mg(0.243mmol)、及び2−エトキシエチルアミン105μL(0.75mmol)を用いて実施例18bと同様に反応を行い、標記化合物68mg(収率:31%)を白色固体として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3372, 3068, 2928, 2653, 2552, 1751, 1645, 1473, 1457, 1439, 1406, 1376, 1280, 1241, 1186, 1138, 1109, 1076, 1028, 987, 905, 758, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 830 ((M+H)+, フリー体)
[実施例24] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−({[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル]アセチル}オキシ)]インダン−1,4’−ピペリジン 二塩酸塩(例示化合物番号2-146 2塩酸塩)
実施例18aで得られた1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−(ブロモアセチル)オキシ]インダン−1,4’−ピペリジン200mg(0.243mmol)、及び4−ピペリジンエタノール92mg(0.75mmol)を用いて実施例18bと同様に反応を行い、標記化合物48mg(収率:21%)を白色固体として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3372, 3068, 2928, 2653, 2552, 1751, 1645, 1473, 1457, 1439, 1406, 1376, 1280, 1241, 1186, 1138, 1109, 1076, 1028, 987, 905, 758, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 870 ((M+H)+, フリー体)
[実施例25] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ((2S)−2−{[(イソプロピルアミノ)アセチル]オキシ})インダン−1,4’−ピペリジン 二塩酸塩(例示化合物番号2-134 2塩酸塩)
実施例18aで得られた1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−(ブロモアセチル)オキシ]インダン−1,4’−ピペリジン200mg(0.243mmol)、及び2−プロピルアミン64μL(0.75mmol)を用いて実施例18bと同様に反応を行い、標記化合物50mg(収率:24%)を白色固体として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3400, 2931, 2664, 2569, 2423, 1752, 1645, 1473, 1458, 1439, 1376, 1320, 1281, 1240, 1207, 1186, 1139, 1109, 1098, 1075, 1129, 905, 707, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 800 ((M+H)+, フリー体)
[実施例26] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−({[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]アセチル}オキシ)]インダン−1,4’−ピペリジン 二塩酸塩(例示化合物番号2-140 2塩酸塩)
実施例18aで得られた1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−(ブロモアセチル)オキシ]インダン−1,4’−ピペリジン200mg(0.243mmol)、及びビス(2−メトキシエチル)アミン97μL(0.75mmol)を用いて実施例18bと同様に反応を行い、標記化合物74mg(収率:32%)を白色固体として得た。
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 3407, 2931, 2652, 2527, 2424, 1751, 1645, 1473, 1458, 1440, 1376, 1282, 1240, 1223, 1187, 1164, 1137, 1028, 989, 905, 757, 707, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 874 ((M+H)+, フリー体)
[実施例27] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ{(2S)−2−[(カルボキシメチル)オキシ]}インダン−1,4’−ピペリジン ナトリウム塩(例示化合物番号2-147 ナトリウム塩)
[実施例27a] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−(t−ブトキシカルボニルメトキシ)]インダン−1,4’−ピペリジン
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン 5g(7.13mmol)をテトラヒドロフラン6mLに溶解し、氷冷下カリウム ビス(トリメチルシリル)アミド(0.5mol/Lトルエン溶液) 21mL(10.5mmol)を10分かけて滴下した。氷冷下10分撹拌後ブロモ酢酸t−ブチル1.58mL(10.7mmol)を加えた。氷冷下10分撹拌後、室温に戻し1時間撹拌した。水を加えクエンチし酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=4/1)にて精製し標記化合物3.45g(収率:59%)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.34-7.98 (3H, m), 7.78-7.03 (7H, m), 4.52-4.33 (1H, m), 4.15-1.65 (22H, m), 1.39 (9H, s).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2926, 1749, 1646, 1473, 1375, 1280, 1137.
マススペクトル(FAB) m/z : 815 ((M+H)+, フリー体)
[実施例27b] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ{(2S)−2−[(カルボキシメチル)オキシ]}インダン−1,4’−ピペリジン
実施例27aで得られた1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−(t−ブトキシカルボニルメトキシ)]インダン−1,4’−ピペリジン7.5g(9.19mmol)を塩化メチレン75mLに溶解し、90%トリフロロ酢酸水溶液75mLを5分かけて滴下した。室温にて2時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し標記化合物6.5g(収率:96%)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.20-7.90 (3H, m), 7.86-7.10 (7H, m), 4.55-1.55 (23H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2930, 1726, 1645, 1474, 1376, 1281, 1138.
マススペクトル(FAB) m/z : 759 ((M+H)+, フリー体)
[実施例27c] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ{(2S)−2−[(カルボキシメチル)オキシ]}インダン−1,4’−ピペリジン ナトリウム塩
実施例27bで得られた1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ{(2S)−2−[(カルボキシメチル)オキシ]}インダン−1,4’−ピペリジン300mg(0.39mmol)を1規定水酸化ナトリウム水溶液15mLに溶解し、酢酸エチルで2回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をn−ヘキサンより再結晶し標記化合物135mg(収率:44%)を白色結晶として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.34-7.98 (3H, m), 7.79-7.01 (7H, m), 4.59-4.42 (1H, m), 4.21-4.05 (2H, m), 3.96-2.83 (10H, m), 2.70-1.60 (10H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2922, 1645, 1615, 1280, 1138.
マススペクトル(FAB) m/z : 759 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C36H33Cl2F6N2NaO5・4H2Oとして)
計算値(%) : C:50.65, H:4.84, Cl:8.31, F:13.35, N:3.28, Na:2.69
実測値(%) : C:50.59, H:4.32, Cl:7.94, F:13.07, N:3.36, Na: 3.63
旋光度 : [α]D 20= +43.4 (c=0.50, メタノール)
[実施例28] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ{(2S)−2−[2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソエトキシ]}インダン−1,4’−ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-156 塩酸塩)
実施例27bで得られた1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−カルボキシメトキシ]インダン−1,4’−ピペリジン300mg(0.39mmol)を塩化メチレン5mLに溶解し、塩化チオニル57μL(0.79mmol)を加えた。ジメチルホルムアミドを1滴加え、室温にて2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を塩化メチレン5mLに溶解し、氷冷下モルホリン103μL(1.18mmol)を加えた。室温にて2時間撹拌後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=9/1)にて精製し、1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ{(2S)−2−[2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソエトキシ]}インダン−1,4’−ピペリジンを105mg(収率:32%)得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.35-8.00 (3H, m), 7.85-7.08 (7H, m), 4.37-1.58 (31H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2923, 1650, 1437, 1375, 1280, 1138.
マススペクトル(FAB) m/z : 828 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C40H42Cl3F6N3O4・3H2Oとして)
計算値(%) : C:52.27, H:5.26, Cl:11.57, F:12.40, N:4.57
実測値(%) : C:52.56, H:5.05, Cl:12.14, F:12.67, N:4.70
旋光度 : [α]D 20= +52.2 (c=0.50, メタノール)
[実施例29] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)]インダン−1,4’−ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-150 塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−カルボキシメトキシ]インダン−1,4’−ピペリジン300mg(0.39mmol)とアンモニア水2.5mLを用いて実施例28と同様に反応を行い、標記化合物162mg(収率:52%)を白色結晶として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.32-7.98 (3H, m), 7.87-6.88 (7H, m), 4.30-1.53 (23H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2928, 1645, 1438, 1376, 1280, 1137.
マススペクトル(FAB) m/z : 758 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C36H36Cl3F6N3O4・4H2Oとして)
計算値(%) : C:49.87, H:5.11, Cl:12.27, F:13.15, N:4.85
実測値(%) : C:49.84, H:4.81, Cl:14.91, F:13.70, N:4.83
旋光度 : [α]D 20= +55.5 (c=0.50, メタノール)
[実施例30] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ{(2S)−2−[2−(N、N−ジメチルアミノ)−2−オキソエトキシ]}インダン−1,4’−ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-151 塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ{[(2S)−2−カルボキシメトキシ]}インダン−1,4’−ピペリジン300mg(0.39mmol)とジメチルアミン水溶液2.5mLを用いて実施例28と同様に反応を行い、標記化合物166mg(収率:51%)を白色結晶として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.34-8.30 (3H, m), 7.85-7.05 (7H, m), 4.31-1.58 (29H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2929, 1650, 1439, 1376, 1280, 1137
マススペクトル(FAB) m/z : 786 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C38H40Cl3F6N3O4・2H2Oとして)
計算値(%) : C:53.13, H:5.16, Cl:12.38, F:13.27, N:4.89
実測値(%) : C:53.37, H:5.75, Cl:13.39, F:12.96, N:4.60
旋光度 : [α]D 20= +49.1 (c=0.50, メタノール)
[実施例31] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ((2S)−2−{2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−オキソエトキシ})インダン−1,4’−ピペリジン 二塩酸塩(例示化合物番号2-153 2塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−カルボキシメトキシ]インダン−1,4’−ピペリジン300mg(0.39mmol)とジエタノールアミン113μL(1.18mmol)を用いて実施例28と同様に反応を行い、標記化合物87mg(収率:25%)を白色結晶として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.33-8.01 (3H, m), 7.85-7.06 (7H, m), 4.41-1.58 (31H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2683, 1753, 1645, 1439, 1376, 1281, 1136.
マススペクトル(FAB) m/z : 846 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C40H45Cl4F6N3O6・4H2Oとして)
計算値(%) : C:48.45, H:5.39, Cl:14.30, F:11.49, N:4.24
実測値(%) : C:48.51, H:4.99, Cl:15.23, F:11.77, N:4.28
旋光度 : [α]D 20= +45.8 (c=0.50, メタノール)
[実施例32] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ((2S)−2−{[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルアミノ]−2−オキソエトキシ})インダン−1,4’−ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-155 塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−カルボキシメトキシ]インダン−1,4’−ピペリジン300mg(0.39mmol)と2−(メチルアミノ)エタノール95μL(1.18mmol)を用いて実施例28と同様に反応を行い、標記化合物162mg(収率:48%)を白色結晶として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.31-7.99 (3H, m), 7.88-7.06 (7H, m), 4.40-1.55 (30H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2928, 1753, 1647, 1473, 1438, 1376, 1280, 1137.
マススペクトル(FAB) m/z : 816 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C39H41Cl2F6N3O5・4/3HCl・3H2Oとして)
計算値(%) : C:50.95, H:5.30, Cl:12.85, F:12.40, N:4.57
実測値(%) : C:50.63, H:5.13, Cl:13.77, F:13.05, N:4.49
旋光度 : [α]D 20= +50.3 (c=0.33, メタノール)
[実施例33] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ((2S)−2−{2−[N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−オキソエトキシ})インダン−1,4’−ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-154 塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−カルボキシメトキシ]インダン−1,4’−ピペリジン300mg(0.39mmol)とエタノールアミン71μL(1.18mmol)を用いて実施例28と同様に反応を行い、標記化合物142mg(収率:43%)を白色結晶として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.33-7.98 (3H, m), 7.86-7.08 (7H, m), 4.32-1.53 (27H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2928, 1647, 1439, 1376, 1280, 1137.
マススペクトル(FAB) m/z: 802((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C38H40Cl3F6N3O5・3H2Oとして)
計算値(%) : C:51.10, H:5.19, Cl:11.91, F:12.76, N:4.70
実測値(%) : C:51.00, H:4.95, Cl:12.76, F:13.00, N:4.72
旋光度 : [α]D 20 = +58.4 (c=0.50, メタノール)
[実施例34] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ{(2S)−2−[2−(ピペリジン−1−イル)−2−オキソエトキシ]}インダン−1,4’−ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-157 塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン300mg(0.43mmol)とピペリジン119μL(1.18mmol)を用いて実施例28と同様に反応を行い、標記化合物168mg(収率:50%)を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 3358, 2931, 1720, 1645, 1476, 1376, 1280, 1139.
マススペクトル(FAB) m/z : 831 ((M+H)+, フリー体)
[実施例35] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−(2−ヒドロキシエトキシ)]インダン−1,4’−ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-159 塩酸塩)
[実施例35a] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−(2−ヒドロキシエトキシ)]インダン−1,4’−ピペリジン
実施例27bで得られた1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−カルボキシメトキシ]インダン−1,4’−ピペリジン3g(3.95mmol)をテトラヒドロフラン30mLに溶解し、氷冷下ボラン−テトラヒドフラン錯体(1mol/Lテトラヒドロフラン溶液) 5.9mL(5.9mmol)を10分かけて滴下した。氷冷下で30分撹拌後、室温に戻し1時間撹拌した。水を加えクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/2)にて精製し標記化合物2.1g(収率:71%)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.20-7.90 (3H, m), 7.82-7.06 (7H, m), 4.40-1.42 (25H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2924, 1645, 1473, 1375, 1281, 1139.
マススペクトル(FAB) m/z : 745 ((M+H)+, フリー体)
[実施例35b] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−(2−ヒドロキシエトキシ)]インダン−1,4’−ピペリジン 塩酸塩
実施例35aで得られた1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−(2−ヒドロキシエトキシ)]インダン−1,4’−ピペリジン300mg(0.4mmol)をエタノール6mLに溶解し、4規定塩酸ジオキサン0.5mLを加えた。減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルで2回共沸した。得られた残渣をヘキサンより再結晶し、標記化合物215mg(収率:68%)を白色結晶として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.31-8.00 (3H, m), 7.85-7.05 (7H, m), 4.20-1.50 (25H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2928, 1645, 1438, 1376, 1280, 1137.
マススペクトル(FAB) m/z : 745 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C36H37Cl3F6N2O4・2H2Oとして)
計算値(%) : C:52.92, H:4.93, Cl:13.02, F:13.95, N:3.43
実測値(%) : C:52.61, H:4.70, Cl:12.68, F:14.22, N:3.48
旋光度 : [α]D 20= +43.3 (c=0.50, メタノール)
[実施例36] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ{(2S)−2−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]}インダン−1,4’−ピペリジン 二塩酸塩(例示化合物番号2-166 2塩酸塩)
実施例35bで得られた1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−(2−ヒドロキシエトキシ)]インダン−1,4’−ピペリジン200mg(0.27mmol)を塩化メチレン4mLに溶解し、トリエチルアミン56μL(0.4mmol)を加え、氷冷下メタンスルホニルクロリド27μL(0.35mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレン層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をジメチルアセトアミド6mLに溶解し、炭酸水素ナトリウム34mg(0.35mmol)、ヨウ化カリウム66mg(0.35mmol)、及びモルホリン35μL(0.35mmol)を加え80℃にて8時間撹拌した。反応液を室温に戻し水にあけ、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=9/1)にて精製し、1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ{(2S)−2−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]}インダン−1,4’−ピペリジン125mg(収率:57%)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.35-8.01 (3H, m), 7.88-7.08 (7H, m), 4.29-1.60 (33H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2927, 2571, 1644, 1439, 1376, 1281, 1136.
マススペクトル(FAB) m/z : 814 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C40H45Cl4F6N3O4・4H2Oとして)
計算値(%) : C:50.06, H:5.57, Cl:14.78, F:11.88, N:4.38
実測値(%) : C:48.62, H:5.03, Cl:15.27, F:11.61, N:3.48
旋光度 : [α]D 20= +48.7 (c=0.50, メタノール)
[実施例37] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ{(2S)−2−[2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ]}インダン−1,4’−ピペリジン 二塩酸塩(例示化合物番号2-167 2塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−(2−ヒドロキシエトキシ)]インダン−1,4’−ピペリジン200mg(0.27mmol)とピペリジン40μL(0.4mmol)を用いて実施例36と同様に反応を行い、標記化合物32mg(収率:14%)を白色結晶として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.31-8.00 (3H, m), 7.88-7.07 (7H, m), 4.31-1.51 (35H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2943, 2650, 1644, 1439, 1376, 1281, 1137.
マススペクトル(FAB) m/z : 812 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C41H47Cl4F6N3O3・8H2Oとして)
計算値(%) : C:47.82, H:6.17, Cl:13.77, F:11.07, N:4.08
実測値(%) : C:48.29, H:5.26, Cl:15.53, F:11.03, N:4.27
旋光度 : [α]D 20= +44.0 (c=0.50, メタノール)
[実施例38] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ{(2S)−2−[2−(N、N−ジメチルアミノ)エトキシ]}インダン−1,4’−ピペリジン 二塩酸塩(例示化合物番号2-161 2塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−(2−ヒドロキシエトキシ)]インダン−1,4’−ピペリジン200mg(0.27mmol)とジメチルアミン塩酸塩33mg(0.4mmol)を用いて実施例36と同様に反応を行い、標記化合物54mg(収率:25%)を白色結晶として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.31-8.00 (3H, m), 7.87-7.08 (7H, m), 4.35-1.53 (31H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2927, 2654, 1644, 1474, 1376, 1281, 1137.
マススペクトル(FAB) m/z : 772 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C38H43Cl4F6N3O3・3H2Oとして)
計算値(%) : C:50.73, H:5.49, Cl:15.76, F:12.67, N:4.67
実測値(%) : C:47.55, H:5.23, Cl:16.68, F:12.43, N:4.48
旋光度 : [α]D 20= +50.5 (c=0.50, メタノール)
[実施例39] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ((2S)−2−{2−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルアミノ]エトキシ})インダン−1,4’−ピペリジン 二塩酸塩(例示化合物番号2-165 2塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−(2−ヒドロキシエトキシ)]インダン−1,4’−ピペリジン200mg(0.27mmol)と2−(メチルアミノ)エタノール32μL(0.4mmol)を用いて実施例36と同様に反応を行い、標記化合物158mg(収率:70%)を白色結晶として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.30-8.01 (3H, m), 7.87-7.08 (7H, m), 4.28-1.54 (32H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2928, 2654, 1644, 1473, 1376, 1281, 1138.
マススペクトル(FAB) m/z : 802 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C39H45Cl4F6N3O4・3H2Oとして)
計算値(%) : C:50.39, H:5.53, Cl:15.25, F:12.26, N:4.52
実測値(%) : C:50.00, H:5.50, Cl:15.22, F:11.16, N:4.30
旋光度 : [α]D 20= +52.3 (c=0.50, メタノール)
[実施例40] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ((2S)−2−{2−[N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ})インダン−1,4’−ピペリジン 二塩酸塩(例示化合物番号2-164 2塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−(2−ヒドロキシエトキシ)]インダン−1,4’−ピペリジン200mg(0.27mmol)とエタノールアミン24μL(0.4mmol)を用いて実施例36と同様に反応を行い、標記化合物96mg(収率:43%)を白色結晶として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.30-8.02 (3H, m), 7.87-7.06 (7H, m), 4.28-1.50 (29H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2930, 2681, 1644, 1439, 1376, 1280, 1138.
マススペクトル(FAB) m/z : 788 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C38H43Cl4F6N3O4・4H2Oとして)
計算値(%) : C:48.89, H:5.51, Cl:15.19, F:12.21, N:4.50
実測値(%) : C:48.75, H:4.79, Cl:15.85, F:12.20, N:4.57
旋光度 : [α]D 20= +52.5 (c=0.50, メタノール)
[実施例41] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ((2S)−2−{2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ})インダン−1,4’−ピペリジン 二塩酸塩(例示化合物番号2-163 2塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン200mg(0.27mmol)とジエタノールアミン33μL(0.35mmol)を用いて実施例36と同様に反応を行い、標記化合物90mg(収率:39%)を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 3358, 2931, 1720, 1645, 1476, 1376, 1280, 1139
マススペクトル(FAB) m/z : 832 ((M+H)+, フリー体)
[実施例42] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ((2S)−2−{[({[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)カルボニル]オキシ})インダン−1,4’−ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-172 塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン300mg(0.43mmol)を塩化メチレン5mLに溶解し、氷冷下N−(クロロカルボニル)イソシアナート55μL(0.64mmol)を加えた。氷冷下30分撹拌後、ジエタノールアミン61μL(0.64mmol)を加え、氷冷下30分撹拌した。室温に戻し1時間撹拌後、1規定塩酸水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=9/1)にて精製し、1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−{[({[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)カルボニル]オキシ}インダン−1,4’−ピペリジンを223mg(収率:60%)得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.33-7.99 (3H, m), 7.85-7.06 (7H, m), 5.34-5.20 (1H, m), 4.15-1.65 (29H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 3394, 2931, 1764, 1646, 1474, 1376, 1281, 1138.
マススペクトル(FAB) m/z : 875 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C40H43Cl3F6N4O7・4H2Oとして)
計算値(%) : C:48.81, H:5.22, Cl:10.81, F:11.58, N:5.69
実測値(%) : C:49.02, H:4.92, Cl:11.62, F:11.50, N:5.86
旋光度 : [α]D 20= +54.3 (c=0.50, メタノール)
[実施例43] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ{(2S)−2−[({[(モルホリン−4−イル)カルボニル]アミノ}カルボニル)オキシ]}インダン−1,4’−ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-175 塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン300mg(0.43mmol)とモルホリン56μL(0.64mmol)を用いて実施例42と同様に反応を行い、標記化合物240mg(収率:63%)を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 3358, 2931, 1720, 1645, 1476, 1376, 1280, 1139.
マススペクトル(FAB) m/z : 857 ((M+H)+, フリー体)
[実施例44] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ{(2S)−2−[({[(ピペリジン−1−イル)カルボニル]アミノ}カルボニル)オキシ]]インダン−1,4’−ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-176 塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン300mg(0.43mmol)とピペリジン64μL(0.64mmol)を用いて実施例42と同様に反応を行い、標記化合物143mg(収率:38%)を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 3358, 2931, 1720, 1645, 1476, 1376, 1280, 1139.
マススペクトル(FAB) m/z : 855 ((M+H)+, フリー体)
[実施例45] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ((2S)−2−{[({[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルアミノ]カルボニル}アミノ)カルボニル]オキシ})インダン−1,4’−ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-174 塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン300mg(0.43mmol)と2−(メチルアミノ)エタノール52μL(0.64mmol)を用いて実施例42と同様に反応を行い、標記化合物181mg(収率:48%)を白色結晶として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.34-7.98 (3H, m), 7.84-7.10 (7H, m), 5.34-5.20 (1H, m), 4.17-1.64 (28H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 3272, 2930, 1765, 1646, 1475, 1376, 1280, 1138.
マススペクトル(FAB) m/z : 845 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C39H41Cl3F6N4O6・3H2Oとして)
計算値(%) : C:50.04, H:5.06, Cl:11.36, F:12.18, N:5.06
実測値(%) : C:50.69, H:4.82, Cl:11.00, F:11.66, N:6.20
旋光度 : [α]D 20= +55.8 (c=0.50, メタノール)
[実施例46] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ((2S)−2−{[({[N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)カルボニル]オキシ})インダン−1,4’−ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-173 塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン300mg(0.43mmol)とエタノールアミン39μL(0.64mmol)を用いて実施例42と同様に反応を行い、標記化合物192mg(収率:52%)を白色結晶として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.31-7.98 (3H, m), 7.90-7.10 (7H, m), 5.24-5.11 (1H, m), 4.15-1.65 (25H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 3358, 2931, 1720, 1645, 1476, 1376, 1280, 1139.
マススペクトル(FAB) m/z : 831 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C38H39Cl3F6N4O6・2H2Oとして)
計算値(%) : C:50.48, H:4.79, Cl:11.76, F:12.61, N:6.20
実測値(%) : C:50.69, H:4.82, Cl:11.93, F:12.09, N:6.20
旋光度 : [α]D 20= +69.3 (c=0.50, メタノール)
[実施例47] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ{(2S)−2−[({[(モルホリン−4−イル)スルホニル]アミノ}カルボニル)オキシ]}インダン−1,4’−ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-184 塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン300mg(0.43mmol)を塩化メチレン5mLに溶解し、氷冷下塩化スルホニルイソシアナート63μL(0.64mmol)を加えた。氷冷下30分撹拌後、モルホリン56μL(0.64mmol)を加え、氷冷下30分撹拌した。室温に戻し1時間撹拌後、1規定塩酸水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール−水より再結晶し、1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−({[(モルホリン−4−イル−スルホニル)アミノ]カルボニル}オキシ)]インダン−1,4’−ピペリジンを215mg(収率:56%)得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.31-7.99 (3H, m), 7.87-7.10 (7H, m), 5.35-5.25 (1H, m), 4.21-1.68 (28H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2926, 1741, 1645, 1455, 1375, 1281, 1162.
マススペクトル(FAB) m/z : 893 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C39H41Cl3F6N4O7S・2H2Oとして)
計算値(%) : C:48.48, H:4.69, Cl:11.01, F:11.80, N:5.80, S: 3.32
実測値(%) : C:48.11, H:4.66, Cl:11.25, F:11.83, N:5.87, S: 3.38
旋光度 : [α]D 20= +61.7 (c=0.50. DMSO)
[実施例48] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−({[(アミノスルホニル)アミノ]カルボニル}オキシ)]インダン−1,4’−ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-178 塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン300mg(0.43mmol)とアンモニア水2.5mL用いて実施例47と同様に反応を行い、標記化合物70mg(収率:12%)を白色結晶として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.35-7.97 (3H, m), 7.81-7.08 (7H, m), 5.48-5.19 (1H, m), 4.01-1.70 (20H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2927, 1644, 1439, 1376, 1280, 1139
マススペクトル(FAB) m/z : 823 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C35H34Cl2F6N4O6S・1/3HCl・2H2Oとして)
計算値(%) : C:48.22, H:4.43, Cl:9.49, F:13.07, N:6.43, S:3.68
実測値(%) : C:48.21, H:4.29, Cl:10.09, F:13.39, N:6.34, S:3.58
旋光度 : [α]D 20= +55.0 (c=0.50, DMSO)
[実施例49] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−({[(N、N−ジメチルアミノスルホニル)アミノ]カルボニル}オキシ)]インダン−1,4’−ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-179 塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン300mg(0.43mmol)とジメチルアミン水溶液2.5mLを用いて実施例47と同様に反応を行い、標記化合物90mg(収率:25%)を白色結晶として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.36-7.98 (3H, m), 7.82-7.10 (7H, m), 5.35-5.29 (1H, m), 3.99-1.65 (26H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2954, 1643, 1473, 1375, 1281, 1138.
マススペクトル(FAB) m/z : 851 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C37H38Cl2F6N4O6S・1/4HCl・H2Oとして)
計算値(%) : C:50.57, H:4.62, Cl:9.08, F:12.97, N:6.38, S:3.65
実測値(%) : C:50.45, H:4.43, Cl:9.12, F:13.31, N:6.24, S:3.71
旋光度 : [α]D 20= +57.8 (c=0.50, DMSO)
[実施例50] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ((2S)−2−{[({[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルアミノ]スルホニル}アミノ)カルボニル]オキシ})インダン−1,4’−ピペリジン(例示化合物番号2-183)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン300mg(0.43mmol)と2−(メチルアミノ)エタノール52μL(0.64mmol)を用いて実施例47と同様に反応を行い、標記化合物30mg(収率:8%)を白色結晶として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.35-7.98 (3H, m), 7.84-7.06 (7H, m), 5.38-5.23 (1H, m), 3.98-1.70 (27H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2928, 1642, 1473, 1376, 1281, 1139.
マススペクトル(FAB) m/z : 881 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C38H40Cl2F6N4O7S・3H2Oとして)
計算値(%) : C:48.78, H:4.95, Cl:7.58, F:12.18, N:5.99, S:3.43
実測値(%) : C:48.52, H:4.40, Cl:7.81, F:11.81, N:6.22, S:3.21
旋光度 : [α]D 20= +39.7 (c=0.50, DMSO)
[実施例51] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ((2S)−2−{[({[N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル}アミノ)カルボニル]オキシ})インダン−1,4’−ピペリジン(例示化合物番号2-182)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン300mg(0.43mmol)とエタノールアミン39μL(0.64mmol)を用いて実施例47と同様に反応を行い、標記化合物67mg(収率:17%)を白色結晶として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.31-7.97 (3H, m), 7.78-7.03 (7H, m), 5.37-5.20 (1H, m), 3.98-1.68 (24H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2927, 1642, 1475, 1376, 1281, 1138.
マススペクトル(FAB) m/z : 867 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C37H38Cl2F6N4O7S・2H2Oとして)
計算値(%) : C:49.18, H:4.68, Cl:7.85, F:12.61, N:6.20, S:3.55
実測値(%) : C:49.10, H:4.45, Cl:8.53, F:12.67, N:6.23, S:3.29
旋光度 : [α]D 20= +47.6 (c=0.50, DMSO)
[実施例52] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ((2S)−2− {[({[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル}アミノ)カルボニル]オキシ})インダン−1,4’−ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-181 塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン300mg(0.43mmol)とジエタノールアミン61μL(0.64mmol)を用いて実施例47と同様に反応を行い、標記化合物60mg(収率:16%)を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 3406, 2930, 1733, 1643, 1473, 1376, 1281, 1139.
マススペクトル(FAB) m/z : 911 ((M+H)+, フリー体)
[実施例53] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ{(2S)−2−[({[(モルホリン−4−イル)アセチル]アミノ}カルボニル)オキシ]}インダン−1,4’−ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-187 塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン300mg(0.43mmol)を塩化メチレン5mLに溶解し、氷冷下N−(クロロアセチル)イソシアナート55μL(0.64mmol)を加えた。氷冷下30分撹拌後、モルホリン56μL(0.64mmol)を加え、氷冷下30分撹拌した。室温に戻し1時間撹拌後、1規定塩酸水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=9/1)にて精製し、1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ{(2S)−2−[({[(モルホリン−4−イル)アセチル]アミノ}カルボニル)オキシ]}インダン−1,4’−ピペリジンを248mg(収率:67%)得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.34-7.79 (3H, m), 7.86-7.11 (7H, m), 5.35-5.27 (1H, m), 4.55-1.66 (30H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2932, 1785, 1719, 1644, 1475, 1376, 1281, 1137.
マススペクトル(FAB) m/z : 871 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C41H44Cl4F6N4O6・3H2Oとして)
計算値(%) : C:49.31, H:5.05, Cl:14.20, F:11.41, N:5.61
実測値(%) : C:49.21, H:4.91, Cl:14.76, F:11.62, N:5.64
旋光度 : [α]D 20= +59.4 (c=0.50, メタノール)
[実施例54] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ{(2S)−2−[(アミノカルボニル)オキシ]}インダン−1,4’−ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-190 塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン300mg(0.43mmol)とアンモニア水1mLを用いて実施例53と同様に反応を行い、標記化合物134mg(収率:40%)を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2928, 1726, 1645, 1438, 1376, 1281, 1138.
マススペクトル(FAB) m/z : 744 ((M+H)+, フリー体)
[実施例55] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ{(2S)−2−[({[(ピペリジン−1−イル)アセチル]アミノ}カルボニル)オキシ]}インダン−1,4’−ピペリジン 塩酸塩(例示化合物番号2-188 塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン300mg(0.43mmol)とピペリジン64μL(0.64mmol)を用いて実施例53と同様に反応を行い、標記化合物217mg(収率:56%)を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 3358, 2931, 1720, 1645, 1476, 1376, 1280, 1139.
マススペクトル(FAB) m/z : 869 ((M+H)+, フリー体)
[実施例56] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ{(2S)−2−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]}インダン−1,4’−ピペリジン(例示化合物番号2-191)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン300mg(0.43mmol)と2−メトキシエトキシメチルクロリド73μL(0.64mmol)を用いて実施例27aと同様に反応を行い、標記化合物110mg(収率:34%)を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2926, 1645, 1472, 1375, 1280, 1137.
マススペクトル(FAB) m/z : 789 ((M+H)+, フリー体)
[実施例57] 1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−(メトキシメトキシ)]インダン−1,4’−ピペリジン(例示化合物番号2-192)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン300mg(0.43mmol)とクロロメチルメチルエーテル49μL(0.64mmol)を用いて実施例27aと同様に反応を行い、標記化合物121mg(収率:37%)を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2928, 1646, 1472, 1375, 1280, 1139.
マススペクトル(FAB) m/z : 745 ((M+H)+, フリー体)
[実施例58] 2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N−(4−ヒドロキシブチル)−N−メチルアセトアミド 塩酸塩(例示化合物番号2-418 塩酸塩)
[実施例58a] 4−(メチルアミノ)ブタン−1−オール 塩酸塩
4−アミノブタン−1−オール 4.00g(0.045mol)をギ酸エチル 10mLに溶解し、6時間還流した。室温に戻したのち減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/塩化メチレン/メタノール=5:5:1)により精製し、4−ヒドロキシブチルホルムアミド 4.16g(収率79%)を得た。得られた4−ヒドロキシブチルホルムアミド 4.16g(0.036mol)を10mLの無水テトラヒドロフランに溶解し窒素置換後0℃で攪拌した。反応溶液へ水素化リチウムアルミニウム1.35g(0.036mol)を5分間かけて加え、その後還流を行った。6時間後、反応溶液を0℃まで冷却し、硫酸ナトリウム10水和物 5.00g、テトラヒドロフラン40mLを10分間かけてゆっくり加え、その後反応溶液が白濁するまで攪拌した。沈殿物をろ過で取り除き、その残渣を0℃に冷却しながら4規定−塩酸ジオキサン10mLを少しずつ加えた後、溶媒を留去し、標記化合物4.51g(収率91%)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD) δppm : 3.61(2H, t, J=6.1 Hz), 3.02 (2H, t, 7.7 Hz), 2.70 (3H, s), 1.81-1.73 (2H, m), 1.65-1.58 (2H, m).
[実施例58b] 2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N−(4−ヒドロキシブチル)−N−メチルアセトアミド 塩酸塩
実施例27bで得られた1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−カルボキシメトキシ]インダン−1,4’−ピペリジン3g(3.95mmol)を塩化メチレン10mLに溶解し、オキサリルクロライド406μL(4.74mmol)を加えた。ジメチルホルムアミドを1滴加え、室温にて20分間撹拌し、新たにオキサリルクロライドを169μL(1.98mmol)加えさらに20分間攪拌した。減圧下溶媒を留去した残渣を塩化メチレン 10mL に溶解した溶液を、実施例58aで得られた4−(メチルアミノ)ブタン−1−オール塩酸塩とトリエチルアミン 1.93mL(13.9mmol)の塩化メチレン (5mL) 溶液に滴下し30分間攪拌した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/塩化メチレン/メタノール=5/5/0〜1)にて精製し、2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N−(4−ヒドロキシブチル)−N−メチルアセトアミドを1.89g(収率57%)得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.20-7.14 (10H, m), 4.37-1.53 (34H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 3407, 2930, 1649, 1474, 1439, 1376, 1281, 1185,
1139, 1108
マススペクトル(FAB) m/z : 844 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C41H45Cl2F6N3O5・HCl・H2Oとして)
計算値(%) : C:54.77, H:5.38, Cl:11.83, N:4.67.
実測値(%) : C:54.92, H:5.47, Cl:11.59, N:4.59.
[実施例59] 2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N−(4−ヒドロキシブチル)−N−メチルアセトアミド(例示化合物番号2-418)
実施例58で得られた2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N−(4−ヒドロキシブチル)−N−メチルアセトアミド 塩酸塩600 mg(0.68 mmol)を酢酸エチル50 mLに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100 mL、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物575 mg(収率:100%)を白色固体として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.10-7.10 (10H, m), 4.70-1.20 (34H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3431, 2928, 1645, 1473, 1440, 1375, 1281, 1184, 1138, 1097, 1030, 905, 756, 707, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 844 (M+H)+
元素分析値 (C41H45Cl2F6N3O5・0.5H2Oとして)
計算値(%) : C:57.68, H:5.43, Cl:8.31, F:13.35, N:4.92
実測値(%) : C:57.49, H:5.34, Cl:8.39, F:13.73, N:4.85
[実施例60] 2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N−(4−ヒドロキシブチル)−N−メチルアセトアミド 1/2硫酸塩(例示化合物番号2-418 1/2硫酸塩)
実施例59で得られた2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N−(4−ヒドロキシブチル)−N−メチルアセトアミド100 mg(0.12 mmol)をエタノール2 mLに溶解させ、氷冷下4規定硫酸30μL(0.12 mmol)を加えた。減圧下溶媒を留去し、標記化合物104 mg(収率:98%)を白色固体として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.00-7.00 (10H, m), 4.40-1.40 (34H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3412, 2932, 2561, 1649, 1474, 1439, 1376, 1281, 1139, 1029, 905, 758, 681, 620.
マススペクトル(FAB) m/z : 844 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C41H45Cl2F6N3O5・0.5H2SO4・H2Oとして)
計算値(%) : C:54.01, H:5.31, Cl:7.78, F:12.50, N:4.61, S:1.76
実測値(%) : C:53.54, H:5.13, Cl:7.94, F:12.53, N:4.51, S:1.88
[実施例61] 2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N−(4−ヒドロキシブチル)−N−メチルアセトアミド フマル酸塩(例示化合物番号2-418 フマル酸塩)
実施例59で得られた2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N−(4−ヒドロキシブチル)−N−メチルアセトアミド100 mg(0.12 mmol)をエタノール1 mLに溶解させ、フマル酸14 mg(0.12 mmol)を加えた。減圧下溶媒を留去し、標記化合物114 mg(収率:100%)を白色固体として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD) δppm : 8.20-7.30 (6H, m), 7.25-7.10 (4H, m), 6.71 (2H, s), 4.45-2.80 (24H, m), 2.70-1.40 (10H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3407, 2932, 2561, 1710, 1649, 1474, 1439, 1376, 1281, 1185, 1139, 1029, 983, 905, 757, 681, 648.
マススペクトル(FAB) m/z : 844 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C41H45Cl2F6N3O5・C4H4O4・H2Oとして)
計算値(%) : C:55.22, H:5.25, Cl:7.24, F:11.65, N:4.29
実測値(%) : C:55.17, H:5.14, Cl:7.42, F:11.56, N:4.17
[実施例62] 2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N−(4−ヒドロキシブチル)−N−メチルアセトアミド L−(+)−酒石酸塩(例示化合物番号2-418 L−(+)−酒石酸塩)
実施例59で得られた2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N−(4−ヒドロキシブチル)−N−メチルアセトアミド100 mg(0.12 mmol)をエタノール1 mLに溶解させ、L−(+)−酒石酸18 mg(0.12 mmol)を加えた。減圧下溶媒を留去し、標記化合物118 mg(収率:100%)を白色固体として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD) δppm : 8.20-7.10 (10H, m), 4.50-1.40 (36H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3321, 2932, 2560, 1734, 1648, 1438, 1376, 1281, 1137, 905, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 844 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C41H45Cl2F6N3O5・C4H6O6・H2Oとして)
計算値(%) : C:53.36, H:5.27, Cl:7.00, F:11.25, N:4.15
実測値(%) : C:53.29, H:5.14, Cl:7.36, F:11.04, N:4.03
[実施例63] 2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N−(4−ヒドロキシブチル)−N−メチルアセトアミド マレイン酸塩(例示化合物番号2-418 マレイン酸塩)
実施例59で得られた2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N−(4−ヒドロキシブチル)−N−メチルアセトアミド200 mg(0.24 mmol)をエタノール2 mLに溶解させ、マレイン酸27 mg(0.24 mmol)を加えた。減圧下溶媒を留去し、標記化合物227 mg(収率:100%)を白色固体として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD) δppm : 8.20-7.40 (6H, m), 7.25-7.10 (4H, m), 6.26 (2H, s), 4.45-2.80 (24H, m), 2.65-1.40 (10H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3424, 2932, 2574, 1648, 1582, 1476, 1376, 1281, 1186, 1138, 1029, 905, 865, 757, 707, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 844 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C41H45Cl2F6N3O5・C4H4O4・H2Oとして)
計算値(%) : C:55.22, H:5.25, Cl:7.24, F:11.65, N:4.29
実測値(%) : C:54.94, H:5.06, Cl:7.38, F:11.53, N:4.19
[実施例64] 2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N−(3−ヒドロキシプロピル)−N−メチルアセトアミド 塩酸塩(例示化合物番号2-417 塩酸塩)
[実施例64a] 3−(メチルアミノ)プロパン−1−オール 塩酸塩
4−アミノプロパン−1−オール 2g(0.027mol)を実施例58aと同様に反応を行い、標記化合物2.77g(収率83%)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 3.70(2H, t, 5.9 Hz), 3.12 (2H, t, 7.1 Hz), 2.70 (3H, s), 1.91-1.85 (2H, m).
[実施例64b] 2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N−(3−ヒドロキシプロピル)−N−メチルアセトアミド 塩酸塩
実施例27bで得られた1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−カルボキシメトキシ]インダン−1,4’−ピペリジン 2.86g(3.76mmol)と実施例64aで得られた3−(メチルアミノ)プロパン−1−オール塩酸塩を用いて実施例58bと同様の反応を行い、2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N−(3−ヒドロキシプロピル)−N−メチルアセトアミド1.62g(収率:52%)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.10-7.12 (10H, m), 4.45-1.64 (32H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3384, 2927, 1649, 1474, 1439, 1376, 1282, 1185,
1139, 1109
マススペクトル(FAB) m/z : 830 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C40H43Cl2F6N3O5・HCl・2H2Oとして)
計算値(%) : C:53.19, H:5.36, Cl:11.78, N:4.65.
実測値(%) : C:52.54, H:5.04, Cl:11.27, N:4.43.
[実施例65] 2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル) オキシ]−N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−N−メチルアセトアミド 塩酸塩(例示化合物番号2-422 塩酸塩)
[実施例65a] 2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]エタノール 塩酸塩
2−(2−アミノエトキシ) エタノール2g(0.019mol)を実施例58aと同様に反応を行い、標記化合物1.99g(収率67%)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 3.75-3.70(4H, m), 3.60 (2H, t, J=4.4), 3.22 (2H, t, J=4.9 Hz), 2.73 (3H, s).
[実施例65b] 2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル) オキシ]−N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−N−メチルアセトアミド 塩酸塩
実施例27bで得られた1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−カルボキシメトキシ]インダン−1,4’−ピペリジン 100mg(0.136mmol)と実施例65aで得られた2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]エタノール塩酸塩106mg(0.678mmol)を用いて実施例58bと同様の反応を行い、2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル) オキシ]−N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−N−メチルアセトアミド68.2mg(収率:58%)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD) δppm : 8.07-7.14 (10H, m), 4.46-2.16 (34H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3384,2927, 1650, 1474, 1439, 1376, 1282, 1185,
1137
マススペクトル(FAB) m/z : 860 ((M+H)+, フリー体)
[実施例66] 3−(1−{[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシアセチル]ピペリジン−4−イル}プロパン−1−オール 塩酸塩(例示化合物番号2-583 塩酸塩)
[実施例66a] 3−ピペリジン−4−イルプロパン−1−オール 塩酸塩
4−ピリジンプロパノール1.00g(7.29 mmol)を3規定 塩酸水溶液に溶解し、酸化白金206 mgを加え、常圧水素雰囲気下、12時間室温撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をメタノール−エーテルから再沈殿し、標記化合物1.31g(収率:定量的)を白色固体として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD) δppm : 6.45 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.42-3.33 (2H, m), 2.96 (3H, brt, J=12.5 Hz), 1.96 (2H, brd, J=13.7 Hz), 1.68-1.50 (3H, m), 1.44-1.30 (4H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3440, 2945, 2851, 2802, 2687, 2625, 2493, 1585, 1453, 1391, 1102, 1042, 978, 956, 592, 514.
マススペクトル(FAB) m/z : 143 (M+・, フリー体)
[実施例66b] 3−(1−{[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシアセチル]ピペリジン−4−イル}プロパン−1−オール 塩酸塩
実施例27bで得られた1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−カルボキシメトキシ]インダン−1,4’−ピペリジン2.02g(2.67mmol) 、N−メチルモルホリン881μL(8.02 mmol)を塩化メチレン40mLに溶解し、氷冷攪拌下、クロロぎ酸エチル263μL(2.94 mmol)を加え、15分間撹拌した。反応溶液に実施例66bで得られた3-ピペリジン-4-イルプロパン-1-オール720mg(4.01mmol)を氷冷下にて加えた。室温にて1時間撹拌後、酢酸エチルを加えて希釈したのち、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=88/12)にて精製し、3−(1−{[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシアセチル]ピペリジン−4−イル}プロパン−1−オール1.82gを得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD) δppm : 8.14 (1H, brs), 7,98 (2H, brs), 7.62 (1H, brs), 7.70-7.45 (2H, m), 7.27-7.10 (4H, m), 4.45-0.85 (38H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3422, 2931, 2861, 2555, 1647, 1473, 1457, 1440,1376, 1280, 1242, 1185, 1166, 1139, 1110, 1029, 904, 758, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 884 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C44H50Cl3F6N3O5・0.5H2Oとして)
計算値(%) : C:56.81, H:5.53, Cl:11.43, F:12.25, N:4.52
実測値(%) : C:56.78, H:5.80, Cl:11.37, F:12.22, N:4.36
[実施例67] 2−(4−{[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル) オキシ]アセチル}ピペラジン−1−イル)エタノール 塩酸塩(例示化合物番号2-614 塩酸塩)
実施例27bで得られた1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−カルボキシメトキシ]インダン−1,4’−ピペリジン120mg(0.158mmol)を塩化メチレン5mLに溶解し、オキサリルクロライド27μL(0.316mmol)を加えた。ジメチルホルムアミドを1滴加え、室温にて1時間撹拌し、減圧下溶媒を留去した残渣を塩化メチレン 5mL に溶解した。その溶液に1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを滴下し30分間攪拌した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/塩化メチレン/メタノール=5/5/0〜2)にて精製し、2−(4−{[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル) オキシ]アセチル}ピペラジン−1−イル)エタノールを60mg(収率44%)得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.28-7.95 (3H, m), 7.70-7.15 (7H, m), 4.65-1.66 (35H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3342, 2927, 2578, 1649, 1473, 1439, 1376, 1282,
1139
マススペクトル(FAB) m/z : 871 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C42H46Cl2F6N4O5・2HCl・H2Oとして)
計算値(%) : C:52.40, H:5.24, N:5.82.
実測値(%) : C:52.54, H:5.04, N:5.43.
[実施例68] 3−((2R)−1−{[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル) オキシ]アセチル}ピロリジン−2−イル)プロパン−1−オール 塩酸塩(例示化合物番号2-574 塩酸塩)
[実施例68a] ベンジル (2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
(2R)−ピロリジン−2−イルメタノール2g(0.0198mol)を酢酸エチル20mLに溶解し、水20mLを加え攪拌した。そこへ炭酸水素ナトリウム3.3g(0.30mol)を加え5分間攪拌後、ベンジルクロロホルメート4.24mL(0.03mol)を滴下し、5時間攪拌した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下溶媒を留去し、標記化合物を定量的に得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CDCl3) δppm :7.55-7.28 (5H, m), 5.16 (2H, s), 4.12-3.90 (1H, br), 3.83-3.33 (4H, m), 2.19-1.51 (4H, m).
[実施例68b] ベンジル(2R)−2−ホルミルピロリジン−1−カルボキシレート
実施例68aで得られたベンジル (2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート1g(4.25mmol)を塩化メチレン15mLに溶解し、氷冷下攪拌した。そこへDess−Martinペルヨージナン1.98g(4.68mmol)を加え、2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及びチオ硫酸ナトリウム水溶液(2eq.)を加え30分間攪拌した後、塩化メチレンで3回抽出を行った。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下溶媒を留去し、標記化合物の粗精製物を得た。
[実施例68c] ベンジル (2R)−2−(3−エトキシ−3−オキソプロプ−1−エニル)ピロリジン−1−カルボキシレート
トリエチルホスホノアセテート929μL(4.68mmol)をテトラヒドロフラン15mLに溶解し、窒素雰囲気下−50℃で攪拌しながら、1.6M n−ブチルリチウム ヘキサン溶液3.19mLを5分間かけて滴下し、20分間攪拌した。その反応溶液に実施例68bで得られたベンジル(2R)−2−ホルミルピロリジン−1−カルボン酸のテトラヒドロフラン溶液10mLを5分間かけて滴下し、その後室温まで昇温し8時間攪拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで3回抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/5)にて精製し、標記化合物を(E)、(Z)体の混合物で1.13g(収率88%)得た。
[実施例68d] ベンジル (2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシプロプ−1−エニル]ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例68cで得られたベンジル (2R)−2−(3−エトキシ−3−オキソプロプ−1−エニル)ピロリジン−1−カルボキシレート283mg(0.933mmol)をテトラヒドロフラン5mLに溶解し、窒素雰囲気下−78℃で攪拌しながら1.01M水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液1.85mL(1.87mmol)を5分間かけて滴下した。1時間攪拌後、冷却浴を除去し、水を1滴ずつゆっくり加えクエンチした。水と酢酸エチルを加え抽出操作を行い、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/1)にて精製し、標記化合物を135mg(収率55%)得た。
(E)体
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 7.49-7.25(5H, m), 5.80-5.55 (2H,
m), 5.26-5.00 (2H, m), 4.50-4.30 (1H, m), 4.19-3.88 (2H, m), 3.52-3.34 (2H, m),
2.11-1.67 (4H, m).
(Z)体
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 7.64-7.25(5H, m), 5.89-5.82 (1H,
m), 5.39 (2H, t, J=10.5 Hz), 5.16-5.08 (2H, dd, J=32.0, 12.5 Hz), 4.86 (1H, m),
4.53-4.48 (1H, dd, J=12.3,8.8 Hz), 3.94-3.90 (1H, m), 3.59-3.30 (2H, m), 2.14-1.52
(4H, m).
[実施例68e] 3−[(2R)−ピロリジン−2−イル]プロパン−1−オール 塩酸塩
実施例68dで得られたベンジル (2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシプロプ−1−エニル]ピロリジン−1−カルボキシレートをエタノール5mLに溶解し、パラジウム炭素10%50mg添加したあと水素雰囲気下激しく攪拌した。1時間30分後、パラジウム炭素をろ過し、残渣に4規定 塩酸/ジオキサン溶液を0.5mL滴下した。減圧下溶媒を留去し、無色油状の標記化合物を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 3.61 (2H, t), 3.44-3.51 (1H, m), 2.27-2.21 (35H, m), 2.12-1.99 (2H, m), 1.84-1.76 (2H, m), 1.69-1.60 (3H, m).
[実施例68f] 3−((2R)−1−{[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル) オキシ]アセチル}ピロリジン−2−イル)プロパン−1−オール 塩酸塩
実施例27bで得られた1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−カルボキシメトキシ]インダン−1,4’−ピペリジン 200mg(0.263mmol)と実施例68eで得られた3−[(2R)−ピロリジン−2−イル]プロパン−1−オール塩酸塩を用いて実施例58bと同様の反応を行い、3−((2R)−1−{[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル) オキシ]アセチル}ピロリジン−2−イル)プロパン−1−オール102mg(収率:44%)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.15-7.14 (10H, m), 4.36-1.35 (36H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3401, 2931, 2559, 1646, 1281, 1185, 1139.
マススペクトル(FAB) m/z : 870 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C43H47Cl2F6N3O5・HClとして)
計算値(%) : C:55.44, H:5.27, N:4.51.
実測値(%) : C:55.17, H:5.43, N:4.47.
[実施例69] 2−(1−{[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]アセチル}ピペリジン−4−イル)エタノール 塩酸塩(例示化合物番号2-582 塩酸塩)
実施例27bで得られた1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−カルボキシメトキシ]インダン−1,4’−ピペリジン200 mg(0.26 mmol)を塩化メチレン4 mLに溶解させ、氷冷下塩化オキサリル46μL(0.53 mmol)を加えた。ジメチルホルムアミドを1滴加え、室温で30分撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を塩化メチレン4 mLに溶解し、氷冷下4−ピペリジンエタノール68 mg (0.53 mmol)、トリエチルアミン110μL(0.79 mmol)を加えた。室温で2時間撹拌後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=10/1)にて精製した。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 12.05 (1H, brs), 8.20-7.90 (3H, m), 7.70-7.10 (7H, m), 4.50-2.90 (23H, m), 2.80-2.10 (7H, m), 1.90-1.00 (6H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3414, 2926, 2560, 1648, 1473, 1440, 1375, 1281, 1139, 1029, 985, 905, 757, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 870 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C43H48Cl3F6N3O5・1.5H2Oとして)
計算値(%) : C:55.28, H:5.50, Cl:11.38, F:12.20, N:4.50
実測値(%) : C:55.20, H:5.53, Cl:11.24, F:12.53, N:4.33
[実施例70] 2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N−(4−ヒドロキシブチル)−N−メトキシアセトアミド 塩酸塩(例示化合物番号2-460 塩酸塩)
[実施例70a] 4−(メトキシアミノ)ブタン−1−オール
4−ブロモ−1−ブタノール1.10 g(7.19 mmol)をエタノール20 mLに溶解させ、O−メチルヒドロキシルアミン 塩酸塩4.59 g(28.8 mmol)、トリエチルアミン6.02 mL(43.1 mmol)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、ろ過により沈殿を取り除き減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0−50/50)にて精製し標記化合物52 mg(収率:6%)を淡黄色油状物として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD) δppm : 3.72 (3H, s), 3.58 (2H, t, J= 6.1Hz), 3.11 (2H, t, J= 7.2Hz), 1.76-1.56 (4H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(liquid film) : 3390, 2946, 2726, 1637, 1465, 1445, 1035.
マススペクトル(EI) m/z : 119 (M+)
[実施例70b] 2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N−(4−ヒドロキシブチル)−N−メトキシアセトアミド 塩酸塩
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−カルボキシメトキシ]インダン−1,4’−ピペリジン200 mg(0.26 mmol)と塩化オキサリル46μL(0.53 mmol)、実施例70aで得られた4−(メトキシアミノ)ブタン−1−オール47 mg(0.40 mmol)、トリエチルアミン110μL(0.79 mmol)を用いて実施例69と同様に反応を行い、標記化合物86 mg(収率:36%)を白色固体として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 12.11 (1H, brs), 8.10-7.90 (3H, m), 7.70-7.10 (7H, m), 4.50-2.90 (23H, m), 2.85-2.10 (5H, m), 1.80-1.50 (6H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3394, 2936, 2555, 1649, 1473, 1440, 1376, 1281, 1138, 1029, 905, 758, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 860 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C41H46Cl3F6N3O6・H2Oとして)
計算値(%) : C:53.81, H:5.29, Cl:11.62, F:12.46, N:4.59
実測値(%) : C:53.82, H:5.22, Cl:11.31, F:12.40, N:4.59
[実施例71] 2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N−(5−ヒドロキシペンチル)−N−メチルアセトアミド 塩酸塩(例示化合物番号2-419 塩酸塩)
[実施例71a] 5−ヒドロキシペンチルホルムアミド
5−アミノ−1−ペンタノール2.06 g(20.0 mmol)をぎ酸エチル5 mLに溶解させ90℃で4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0−70/30)にて精製し標記化合物1.90 g(収率:73%)を淡黄色油状物として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.14 (1H, s), 5.69(1H, brs), 3.68-3.60 (2H, m), 3.35-3.26 (2H, m), 1.64-1.36 (6H, m).
マススペクトル(EI) m/z : 131 (M+)
[実施例71b] 5−(メチルアミノ)ペンタン−1−オール
実施例71aで得られた5−ヒドロキシペンチルホルムアミド1.90 g(14.5 mmol)をテトラヒドロフラン20 mLに溶解させ氷冷下1M水素化リチウムアルミニウム テトラヒドロフラン溶液17.4 mL(17.4 mmol)を滴下し、90℃で2時間撹拌した。その後、反応液に氷冷下硫酸ナトリウム10水和物28 g(87 mmol)、ジエチルエーテル20 mLを加え室温で18時間撹拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水=95/5/0−80/19/1)にて精製し標記化合物1.36 g(収率:80%)を淡黄色油状物として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD) δppm : 3.54 (2H, t, J= 6.7Hz), 2.56-2.50 (2H, m), 2.35 (3H, s), 1.58-1.32 (6H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(liquid film) : 3377, 3306, 2936, 2862, 1646, 1537, 1477, 1387, 1313, 1073, 1055.
マススペクトル(EI) m/z : 117 (M+)
[実施例71c] 2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N−(5−ヒドロキシペンチル)−N−メチルアセトアミド 塩酸塩
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−カルボキシメトキシ]インダン−1,4’−ピペリジン110 mg(0.15 mmol)と塩化オキサリル25μL(0.29 mmol)、実施例71bで得られた5−(メチルアミノ)ペンタン−1−オール51 mg(0.43 mmol)、トリエチルアミン91μL(0.65 mmol)を用いて実施例69と同様に反応を行い、標記化合物29 mg(収率:22%)を白色固体として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 12.06 (1H, brs), 8.10-7.90 (3H, m), 7.70-7.10 (7H, m), 4.40-2.60 (29H, m), 2.50-2.10 (3H, m), 1.80-1.20 (4H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3409, 2931, 2561, 1649, 1474, 1439, 1376, 1281, 1185, 1139, 1029, 905, 757, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 858 ((M+H)+, フリー体)
[実施例72] 4−[{[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]アセチル}(メチル)アミノ]ブタン酸 塩酸塩(例示化合物番号2-495 塩酸塩)
[実施例72a] 4−(メチルアミノ)ブタン酸エチル 塩酸塩
4−(メチルアミノ)ブタン酸 塩酸塩2.00 g(13.0 mmol)をエタノール40 mLに溶解し、濃硫酸69μL(1.30 mmol)を加え90℃で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、トルエンで共沸した。得られた残渣3.02 gをそのまま次の反応に用いた。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD) δppm : 4.14 (2H, q, J= 7.2Hz), 3.03 (2H, t, J= 7.6Hz), 2.69 (3H, s), 2.47 (2H, t, J= 7.0Hz),1.99-1.90 (2H, m), 1.25 (3H, t, J= 7.2Hz).
[実施例72b] 4−[{[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]アセチル}(メチル)アミノ]ブタン酸エチル 塩酸塩
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−カルボキシメトキシ]インダン−1,4’−ピペリジン200 mg(0.26 mmol)と塩化オキサリル46μL(0.53 mmol)、実施例72aで得られた4−(メチルアミノ)ブタン酸エチル 塩酸塩96 mg(0.53 mmol)、トリエチルアミン184μL(1.32 mmol)を用いて実施例69と同様に反応を行い、標記化合物165 mg(収率:68%)を白色固体として得た。
[実施例72c] 4−[{[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]アセチル}(メチル)アミノ]ブタン酸 塩酸塩
実施例72bで得られた4−[{[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]アセチル}(メチル)アミノ]ブタン酸エチル 塩酸塩120 mg(0.13 mmol)をテトラヒドロフラン1.5 mL、メタノール1.5 mLに溶解し、氷冷下1規定水酸化ナトリウム溶液0.39 mL(0.39 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に氷冷化1規定塩酸20 mLを加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=10/1)にて精製した。得られた精製物を酢酸エチル20 mLに溶解し、1規定塩酸50 mL、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し、標記化合物59 mg(収率:51%)を白色固体として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 11.82 (1H, brs), 8.10-7.85 (3H, m), 7.75-7.10 (7H, m), 4.40-1.50 (32H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2930, 2576, 1731, 1650, 1474, 1439, 1376, 1282, 1029, 905, 756, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 858 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C41H44Cl3F6N3O6・2H2Oとして)
計算値(%) : C:52.88, H:5.20, Cl:11.42, F:12.24, N:4.51
実測値(%) : C:52.94, H:4.97, Cl:10.93, F:12.66, N:4.33
[実施例73] (1−{[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]アセチル}ピペリジン−4−イル)メタノール 塩酸塩(例示化合物番号2-581 塩酸塩)
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−カルボキシメトキシ]インダン−1,4’−ピペリジン200 mg(0.26 mmol)と塩化オキサリル46μL(0.53 mmol)、4−ピペリジンメタノール61 mg(0.53 mmol)、トリエチルアミン110μL(0.79 mmol)を用いて実施例69と同様に反応を行い、標記化合物76 mg(収率:32%)を白色固体として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 12.00 (1H, brs), 8.15-7.90 (3H, m), 7.70-7.10 (7H, m), 4.50-2.90 (23H, m), 2.80-2.10 (7H, m), 1.90-1.10 (4H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3400, 2926, 2562, 1648, 1473, 1441, 1376, 1281, 1139, 1029, 905, 758, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 856 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C42H46Cl3F6N3O5・1.5H2Oとして)
計算値(%) : C:54.82, H:5.37, Cl:11.56, F:12.39, N:4.57
実測値(%) : C:54.64, H:5.17, Cl:11.48, F:12.82, N:4.30
[実施例74] 2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N−(6−ヒドロキシヘキシル)−N−メチルアセトアミド 塩酸塩(例示化合物番号2-421 塩酸塩)
[実施例74a] 6−ヒドロキシヘキシルホルムアミド
6−アミノ−1−ヘキサノール1.50 g(12.8 mmol)とぎ酸エチル3 mLを用いて実施例71aと同様に反応を行い、標記化合物1.34 g(収率:72%)を白色固体として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD) δppm : 8.01 (1H, s), 3.54 (2H, t, J= 6.6Hz), 3.21 (2H, t, J= 6.8Hz), 1.60-1.30 (8H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3376, 3311, 3040, 2936, 2857, 1655, 1526, 1464, 1385, 1242, 1063, 1049.
マススペクトル(EI) m/z : 144 (M-H)+
[実施例74b] 6−(メチルアミノ)ヘキサン−1−オール
実施例74aで得られた6−ヒドロキシヘキシルホルムアミド1.34 g(9.23 mmol)と1mol/l水素化リチウムアルミニウム テトラヒドロフラン溶液11.1 mL(11.1 mmol)を用いて実施例71bと同様に反応を行い、標記化合物0.89 g(収率:74%)を淡黄色油状物として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD) δppm : 3.53 (2H, t, J= 6.7Hz), 2.56-2.50 (2H, m), 2.35 (3H, s), 1.58-1.30 (8H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(liquid film) : 3299, 2932, 2858, 1650, 1539, 1475, 1379, 1059.
マススペクトル(EI) m/z : 131 (M+)
[実施例74c] 2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N−(6−ヒドロキシヘキシル)−N−メチルアセトアミド 塩酸塩
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−カルボキシメトキシ]インダン−1,4’−ピペリジン110 mg(0.15 mmol)と塩化オキサリル25μL(0.29 mmol)、実施例74bで得られた6−(メチルアミノ)ヘキサン−1−オール57 mg(0.43 mmol)、トリエチルアミン91μL(0.65 mmol)を用いて実施例69と同様に反応を行い、標記化合物54 mg(収率:33%)を白色固体として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 12.05 (1H, brs), 8.15-7.90 (3H, m), 7.70-7.10 (7H, m), 4.40-2.60 (29H, m), 2.50-2.10 (3H, m), 1.80-1.20 (6H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3418, 2931, 2559, 1649, 1474, 1439, 1376, 1281, 1185, 1139, 1029, 905, 758, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 872 ((M+H)+, フリー体)
[実施例75] 2−[(1−{[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]アセチル}ピペリジン−4−イル)オキシ]エタノール 塩酸塩(例示化合物番号2-586 塩酸塩)
[実施例75a] tert−ブチル 4−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル 4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレート5.00 g(24.8 mmol)をジメチルホルムアミド100 mLに溶解させ、氷冷下水素化ナトリウム(55%以上、油性)1.08 g(24.8 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。その後反応液に氷冷下(2−ブロモエトキシ)−tert−ブチルジメチルシラン6.54 g(27.3 mmol)のジメチルホルムアミド溶液20 mLを滴下して室温で2日間撹拌した。氷冷下反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/0−90/10)にて精製し標記化合物1.65 g(収率:18%)を無色油状物として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CDCl3) δppm : 3.80-3.68 (4H, m), 3.56-3.46 (3H, m), 3.14-3.04 (2H, m), 1.86-1.76 (2H, m), 1.58-1.46 (2H, m), 1.45 (9H, s), 0.90 (9H, s), 0.07 (6H, s).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(liquid film) : 3475, 2953, 2931, 2859, 1699, 1422, 1366, 1253, 1237, 1175, 1111, 836, 777.
マススペクトル(FAB) m/z : 360 (M+H)+
[実施例75b] tert−ブチル 4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例75aで得られたtert−ブチル 4−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート1.65 g(4.59 mmol)をテトラヒドロフラン20 mLに溶解させ、氷冷下1Mふっ化テトラブチルアンモニウム テトラヒドロフラン溶液6.88 mL(6.88 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=90/10−30/70)にて精製し標記化合物0.94 g(収率:84%)を無色油状物として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CDCl3) δppm : 3.84-3.68 (4H, m),3.58 (2H, t, J= 4.6Hz), 3.54-3.46 (1H, m), 3.14-3.02 (2H, m), 2.01 (1H, t, J= 6.1Hz), 1.90-1.80 (2H, m), 1.58-1.40 (11H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(liquid film) : 3458, 2933, 2867, 1695, 1426, 1367, 1276, 1240, 1173, 1141, 1114, 1067.
マススペクトル(FAB) m/z : 246 (M+H)+
[実施例75c] 2−(ピペリジン−4−イルオキシ)エタノール
実施例75bで得られたtert−ブチル 4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート0.94 g(3.83 mmol)をジクロロメタン12 mLに溶解させ、氷冷下トリフルオロ酢酸6 mLを加え、室温で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、トルエンで共沸した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル:Chromatrex NH,100-200mesh、溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール=100/0−90/10)にて精製し標記化合物564 mg(収率:100%)を白色固体として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 3.65 (2H, t, J= 4.9Hz), 3.55 (2H, t, J= 4.9Hz),3.54-3.46 (1H, m), 3.12-3.04 (2H, m), 2.72-2.64 (2H, m),1.98-1.90 (2H, m), 1.58-1.50 (2H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(liquid film) : 3290, 2936, 2860, 1690, 1452, 1423, 1201, 1119, 1070.
マススペクトル(FAB) m/z : 146 (M+H)+
[実施例75d] 2−[(1−{[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]アセチル}ピペリジン−4−イル)オキシ]エタノール 塩酸塩
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−カルボキシメトキシ]インダン−1,4’−ピペリジン150 mg(0.20 mmol)とクロロぎ酸エチル21μL(0.22 mmol)、N−メチルモルホリン65μL(0.59 mmol)、実施例75cで得られた2−(ピペリジン−4−イルオキシ)エタノール43 mg(0.30 mmol)、を用いて実施例66bと同様に反応を行い、標記化合物116 mg(収率:64%)を白色固体として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 12.11 (1H, brs), 8.15-7.90 (3H, m), 7.70-7.10 (7H, m), 4.40-2.90 (25H, m), 2.80-2.60 (2H, m), 2.50-2.10 (3H, m), 1.95-1.55 (6H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3394, 2929, 2555, 1649, 1473, 1440, 1375, 1282, 1185, 1138, 1108, 1029, 905, 758, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 886 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C43H48Cl3F6N3O6・0.5H2Oとして)
計算値(%) : C:55.40, H:5.30, Cl:11.41, F:12.23, N:4.51
実測値(%) : C:55.06, H:5.30, Cl:11.22, F:12.27, N:4.35
[実施例76] N−(1−{[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]アセチル}ピペリジン−4−イル)−2−ヒドロキシアセトアミド 塩酸塩(例示化合物番号2-590 塩酸塩)
[実施例76a] 2−(ベンジルオキシ)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アセトアミド
ベンジルオキシ酢酸2.00 g(12.0 mmol)をジクロロメタン40 mLに溶解させ、氷冷下1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩2.77 g(14.4 mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物2.21 g(14.4 mmol)、トリエチルアミン2.52 mL(18.1 mmol)、4−アミノ−1−ベンジルピペリジン2.52 g(13.2 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液にジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0−90/10)にて精製し標記化合物2.82 g(収率:69%)を白色固体として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CDCl3) δppm : 7.40-7.22 (10H, m), 6.46 (1H, d, J= 7.3Hz), 4.56 (2H, s), 3.96 (2H, s), 3.90-3.80 (1H, m), 3.49 (2H, s), 2.84-2.76 (2H, m), 2.18-2.08 (2H, m), 1.95-1.85 (2H, m), 1.53-1.43 (2H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3309, 3025, 2931, 2795, 1643, 1549, 1495, 1451, 1337, 1283, 1105, 988, 736, 700, 652.
マススペクトル(FAB) m/z : 339 (M+H)+
[実施例76b] 2−ヒドロキシ−N−ピペリジン−4−イルアセトアミド
実施例76aで得られた2−(ベンジルオキシ)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アセトアミド2.82 g(8.33 mmol)をエタノール60 mLに溶解させ、窒素雰囲気下10%パラジウム−炭素(水分51.7%)0.60 gを加え、水素雰囲気下50℃で4時間撹拌した。反応液をセライトでろ過後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物1.26 g(収率:96%)を淡黄色固体として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 3.94 (2H, s),3.86-3.78 (1H, m), 3.08-3.00 (2H, m), 2.68-2.60 (2H, m), 1.88-1.80 (2H, m), 1.50-1.40 (2H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3323, 3248, 2942, 2894, 1659, 1538, 1452, 1431, 1364, 1330, 1084, 1010, 437.
マススペクトル(FAB) m/z : 159 (M+H)+
[実施例76c] N−(1−{[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]アセチル}ピペリジン−4−イル)−2−ヒドロキシアセトアミド 塩酸塩
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−カルボキシメトキシ]インダン−1,4’−ピペリジン150 mg(0.20 mmol)とクロロぎ酸エチル21μL(0.22 mmol)、N−メチルモルホリン65μL(0.59 mmol)、実施例76bで得られた2−ヒドロキシ−N−ピペリジン−4−イルアセトアミド37 mg(0.24 mmol)を用いて実施例66bと同様に反応を行い、標記化合物89 mg(収率:48%)を白色固体として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 11.94 (1H, brs), 8.15-7.90 (3H, m), 7.75-7.10 (7H, m),6.63-6.53 (1H, m) 4.50-1.20 (34H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3340, 2928, 1650, 1529, 1473, 1440, 1375, 1282, 1185, 1139, 1029, 905, 758, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 899 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C43H47Cl3F6N4O6・H2Oとして)
計算値(%) : C:54.12, H:5.18, Cl:11.15, F:11.95, N:5.87
実測値(%) : C:53.81, H:5.22, Cl:10.72, F:11.60, N:5.50
[実施例77] 2−[(1−{[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]アセチル}ピペリジン−4−イル)メトキシ]エタノール 塩酸塩(例示化合物番号2-591 塩酸塩)
[実施例77a] ベンジル 4−[(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
ベンジル 4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート5.00 g(20.1 mmol)、水素化ナトリウム(55%以上、油性)0.88 g(20.1 mmol)、(2−ブロモエトキシ)−tert−ブチルジメチルシラン5.28 g(22.1 mmol)を用いて実施例75aと同様に反応を行い、標記化合物237 mg(収率:3%)を茶色油状物として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CDCl3) δppm : 7.40-7.28 (5H, m),5.12 (2H, s), 4.28-4.10 (2H, m), 3.74 (2H, t, J= 5.4Hz), 3.49 (2H, t, J= 5.4Hz), 3.31 (2H, d, J= 5.9Hz), 2.86-2.70 (2H, m), 1.82-1.68 (3H, m), 1.24-1.10 (2H, m), 0.89 (9H, s), 0.06 (6H, s).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(liquid film) : 3477, 2952, 2929, 2858, 1704, 1472, 1432, 1362, 1276, 1251, 1220, 1142, 1106, 941, 836, 778, 697.
マススペクトル(FAB) m/z : 408 (M+H)+
[実施例77b] ベンジル 4−[(2−ヒドロキシエトキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例77aで得られたベンジル 4−[(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート237 mg(0.58 mmol)、1Mふっ化テトラブチルアンモニウム テトラヒドロフラン溶液0.87 mL(0.87 mmol)を用いて実施例75bと同様に反応を行い、標記化合物133 mg(収率:78%)を茶色油状物として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CDCl3) δppm : 7.40-7.28 (5H, m),5.13 (2H, s), 4.28-4.10 (2H, m), 3.76-3.70 (2H, m), 3.56-3.50 (2H, m), 3.33 (2H, d, J= 6.3Hz), 2.86-2.70 (2H, m),1.89 (1H, t, J= 6.1Hz), 1.84-1.70 (3H, m), 1.26-1.10 (2H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(liquid film) : 3453, 2923, 2861, 1699, 1473, 1434, 1364, 1276, 1249, 1221, 1151, 1126, 1073, 765, 699.
マススペクトル(FAB) m/z : 294 (M+H)+
[実施例77c] 2−(ピペリジン−4−イルメトキシ)エタノール
実施例77bで得られたベンジル 4−[(2−ヒドロキシエトキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート133 mg(0.45 mmol)をエタノール2 mLに溶解させ、窒素雰囲気下10%パラジウム−炭素(水分51.7%)20 mgを加え、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応液をセライトでろ過後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物70 mg(収率:97%)を無色油状物として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 3.65 (2H, t, J= 4.9Hz), 3.49 (2H, t, J= 4.9Hz), 3.31 (2H, d, J= 6.3Hz), 3.18-3.00 (2H, m), 2.64-2.56 (2H, m), 1.80-1.70 (3H, m), 1.26-1.14 (2H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(liquid film) : 3296 , 2920, 2856, 1598, 1449, 1359, 1319, 1126, 1074, 846.
マススペクトル(EI) m/z : 159 (M+)
[実施例77d] 2−[(1−{[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]アセチル}ピペリジン−4−イル)メトキシ]エタノール 塩酸塩
1−(2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エチル)スピロ[(2S)−2−カルボキシメトキシ]インダン−1,4’−ピペリジン239 mg(0.32 mmol)とクロロぎ酸エチル33μL(0.35 mmol)、N−メチルモルホリン52μL(0.47 mmol)、[実施例77c]で得られた2−(ピペリジン−4−イルメトキシ)エタノール60 mg(0.39 mmol)、を用いて実施例66bと同様に反応を行い、標記化合物206 mg(収率:70%)を白色固体として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 12.06 (1H, brs), 8.15-7.90 (3H, m), 7.70-7.10 (7H, m), 4.50-1.50 (36H, m), 1.30-1.10 (2H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3410, 2926, 2864, 1648, 1473, 1440, 1375, 1281, 1185, 1137, 1029, 905, 758, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 900 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C44H50Cl3F6N3O6・H2Oとして)
計算値(%) : C:55.32, H:5.49, Cl:11.13, F:11.93, N:4.40
実測値(%) : C:55.70, H:5.51, Cl:10.72, F:11.84, N:4.31
実施例58b、66b又は69と同様に反応を行なって、以下の化合物を合成した。
[実施例78] 1−{[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]アセチル}ピペリジン−4−オン 塩酸塩(例示化合物番号2-579 塩酸塩)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.16-7.95 (3H, m), 7.70-7.15 (7H, m), 4.46-1.67 (31H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3414, 2926, 2553, 1719, 1651, 1282, 1138.
マススペクトル(FAB) m/z : 840 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C41H41Cl2F6N3O5・HCl・H2Oとして)
計算値(%) : C:55.01, H:4.95, N:4.69.
実測値(%) : C:55.08, H:5.28, N:4.28.
[実施例79]2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド 塩酸塩(例示化合物番号2-424 塩酸塩)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.15-7.95 (3H, m), 7.67-7.15 (7H, m), 4.48-1.21 (32H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3362, 2931, 2561, 1648, 1474, 1438, 1376, 1281,
1139.
マススペクトル(FAB) m/z : 830((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C40H43Cl2F6N3O5・HClとして)
計算値(%) : C:55.40, H:5.11, N:4.85.
実測値(%) : C:56.01, H:5.67, N:4.39.
[実施例80] 2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−N−メチルアセトアミド 塩酸塩(例示化合物番号1-422 塩酸塩)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 7.70-7.14 (7H, m), 6.74 (2H, br), 4.45-2.15 (43H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3410, 2935, 2567, 1646, 1583, 1464, 1427, 1330,
1239, 1125.
マススペクトル(FAB) m/z : 814((M+H)+, フリー体)
[実施例81] 2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N−エチル−N−(4−ヒドロキシブチル)アセトアミド 塩酸塩(例示化合物番号2-426 塩酸塩)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.15-7.95 (3H, m), 7.68-7.14 (7H, m), 4.40-1.42 (36H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3395, 2932, 2558, 1647, 1473, 1438, 1376, 1281,
1139.
マススペクトル(FAB) m/z : 858 ((M+H)+, フリー体)
[実施例82] 2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N−(4−ヒドロキシブチル)−N−メチルアセトアミド 塩酸塩(例示化合物番号1-418 塩酸塩)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 7.75-7.14 (7H, m), 6.71 (2H, br), 4.53-1.48 (43H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 3399, 2934, 2562, 1647, 1583, 1463, 1426, 1330, 1238, 1125.
マススペクトル(FAB) m/z : 798((M+H)+, フリー体)
[実施例83] 1−{[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]アセチル}ピペリジン−4−オール 塩酸塩(例示化合物番号2-580 塩酸塩)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.16-7.92 (3H, m), 7.71-7.13 (7H, m), 4.44-1.45 (31H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3397, 2927, 2563, 1648, 1473, 1440, 1375, 1282,
1139.
マススペクトル(FAB) m/z : 842((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C41H43Cl2F6N3O5・HClとして)
計算値(%) : C:54.89, H:5.17, N:4.68.
実測値(%) : C:54.91, H:5.37, N:4.43.
[実施例84] 2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N−(3−メトキシプロピル)−N−メチルアセトアミド 塩酸塩(例示化合物番号2-466 塩酸塩)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.14-7.90 (3H, m), 7.71-7.12 (7H, m), 4.45-1.55 (35H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2927, 1650, 1474, 1439, 1376, 1281, 1138
マススペクトル(FAB) m/z : 844((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C41H45Cl2F6N3O5・HClとして)
計算値(%) : C:55.88, H:5.26, N:4.77.
実測値(%) : C:55.56, H:5.57, N:4.54.
[実施例85] N−(1−{2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]アセチル}ピペリジン−4−イル)アセトアミド 塩酸塩(例示化合物番号2-589 塩酸塩)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.12-7.91 (3H, m), 7.70-7.14 (7H, m), 6.48-6.27 (1H, bs), 4.20-1.23 (34H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2928, 1649, 1473, 1439, 1375, 1281, 1139.
マススペクトル(FAB) m/z : 883 (M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C43H46Cl2F6N4O5・HCl・3H2Oとして)
計算値(%) : C:53.01, H:5.48, N:5.75.
実測値(%) : C:52.94, H:5.53, N:5.53.
[実施例86] 2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアセトアミド 塩酸塩(例示化合物番号2-465 塩酸塩)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.15-7.92 (3H, m), 7.72-7.11 (7H, m), 4.42-1.60 (33H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2928, 1650, 1439, 1376, 1281, 1138.
マススペクトル(FAB) m/z : 830 (M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C40H43Cl2F6N3O5・HClとして)
計算値(%) : C:55.40, H:5.11, N:4.85.
実測値(%) : C:56.11, H:5.79, N:4.38.
[実施例87] (2S)−2−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエトキシ]−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン] 塩酸塩(例示化合物番号2-613 塩酸塩)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.17-7.91 (3H, m), 7.72-7.12 (7H, m), 4.48-1.94 (33H, m), 1.76-1.59 (1H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2926, 1650, 1472, 1438, 1282, 1138.
マススペクトル(FAB) m/z : 869 (M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C42H44Cl2F6N4O5・HCl・3H2Oとして)
計算値(%) : C:52.54, H:5.35, N:5.85.
実測値(%) : C:53.00, H:5.35, N:5.50.
[実施例88] 2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N,N−ビス(2−メトキシエチル)アセトアミド 塩酸塩(例示化合物番号2-57 塩酸塩)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.16-7.91 (3H, m), 7.66 (1H, br), 7.58-7.14 (6H, m), 4.42-1.60 (37H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2928, 1650, 1473, 1438, 1375, 1282, 1186, 1138.
マススペクトル(FAB) m/z : 874 (M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C42H47Cl2F6N3O6・HClとして)
計算値(%) : C:55.36, H:5.31, N:4.61.
実測値(%) : C:55.08, H:5.76, N:4.28.
[実施例89] 2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N−(3−ヒドロキシプロポキシ)−N−メチルアセトアミド(例示化合物番号2-550)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.06-7.13 (10H, m), 4.79-1.74 (32H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3438, 2926, 1646, 1473, 1440, 1375, 1281, 1184,
1139.
マススペクトル(FAB) m/z : 846 (M+H)+, フリー体)
[実施例90] 2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N−(3−ヒドロキシプロピル)アセトアミド 塩酸塩(例示化合物番号2-410 塩酸塩)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.21-7.93 (3H, m), 7.70-7.16 (7H, m), 4.58-1.56 (29H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3404, 2928, 1649, 1535, 1474, 1439, 1376, 1281,
1139.
マススペクトル(FAB) m/z : 816 (M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C39H41Cl2F6N3O5・HClとして)
計算値(%) : C:54.91, H:4.96, N:4.93.
実測値(%) : C:56.56, H:6.03, N:4.30.
[実施例91] 2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ [インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)−N−メチルアセタミド 塩酸塩(例示化合物番号2-416 塩酸塩)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD) δppm : 8.13 (1H, brs), 7,98 (2H, brs), 7.81 (1H, brs), 7.70-7.45 (2H, m), 7.28-7.10 (4H, m), 4.45-0.85 (38H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 3407, 2965,2930,1649,1473,1458,1440,1376,1281,1185,1165,1139,681,624.
マススペクトル(FAB) m/z : 872 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C43H49Cl2F6N3O5・HClとして)
計算値(%) : C:56.80, H:5.54, N:4.62.
実測値(%) : C:57.38, H:6.16, N:4.29.
[実施例92] 3−(1−{[((2S)−1’−{2−[(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]アセチル}ピペリジン−4−イル)プロパン−1−オール 塩酸塩(例示化合物番号1-587 塩酸塩)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 7.95-7.10 (7H, m), 6.62-6.60 (2H, m), 4.50-0.85 (47H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3400, 2931, 2856, 1644, 1583, 1463, 1427, 1377, 1330, 1269, 1236, 1125, 1028, 1005, 761.
マススペクトル(FAB) m/z : 838 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C45H57Cl2N3O8・HCl・H2Oとして)
計算値(%) : C:60.50, H:5.77, Cl:11.91, N:4.70.
実測値(%) : C:60.48, H:6.72, Cl:11.85, N:4.55.
[実施例93] N−[4−(アセチルアミノ)ブチル]−2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N−メチルアセトアミド 塩酸塩(例示化合物番号2-567 塩酸塩)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 12.07 (1H, brs), 8.15-7.90 (3H, m), 7.75-7.10 (7H, m), 5.90-5.50 (1H, m), 4.45-1.40 (37H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3284, 2930, 2558, 1651, 1546, 1475, 1439, 1375, 1282, 1185, 1138, 1109, 1029, 905, 758, 707, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 885 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C43H48Cl3F6N3O6・H2Oとして)
計算値(%) : C:54.93, H:5.47, Cl:11.31, F:12.12, N:5.96
実測値(%) : C:54.84, H:5.56, Cl:11.03, F:12.12, N:5.81
[実施例94] 2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシブチル)アセトアミド 塩酸塩(例示化合物番号2-453 塩酸塩)
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3414, 2931, 2683, 2578, 1650, 1474, 1439, 1376, 1281, 1186, 1140, 1029, 905, 758, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 846 ((M+H)+, フリー体)
[実施例95] 2−[((2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル)オキシ]−N−メチル−N−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]ブチル}アセトアミド 塩酸塩(例示化合物番号2-569 塩酸塩)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 11.96 (1H, brs), 8.15-7.90 (3H, m), 7.75-7.10 (7H, m), 5.20-4.80 (1H, m), 4.40-1.45 (37H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3429, 2930, 2561, 1649, 1474, 1439, 1376, 1321, 1282, 1185, 1142, 1108, 1029, 976, 905, 758, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 921 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C43H48Cl3F6N3O6・H2Oとして)
計算値(%) : C:51.67, H:5.27, Cl:10.89, F:11.68, N:5.74, S:3.28
実測値(%) : C:51.44, H:5.40, Cl:10.51, F:11.21, N:5.61, S:3.18
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実施例 例示化合物 R3中の MS(FAB) m/z :
番 号 番 号 立体配置 塩 形状 ((M+H)+,フリー体)
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96 2−467 1塩酸塩 白色固体 858
97 2−574 (S) 1塩酸塩 白色固体 870
98 2−411 1塩酸塩 白色固体 830
99 2−438 1塩酸塩 白色固体 858
100 2−612 1塩酸塩 白色固体 841
101 2−588 1塩酸塩 白色固体 841
102 2−500 1塩酸塩 白色固体 830
103 2−597 1塩酸塩 白色固体 869
104 2−494 1塩酸塩 白色固体 844
105 2−592 1塩酸塩 白色固体 870
106 2−404 1塩酸塩 白色固体 788
107 2−594 1塩酸塩 白色固体 898
108 2−523 1塩酸塩 白色固体 857
109 2−557 2塩酸塩 白色固体 871
110 2−530 1塩酸塩 白色固体 887
111 2−544 1塩酸塩 白色固体 856
112 2−508 1塩酸塩 白色固体 858
113 2−420 1塩酸塩 白色固体 858
114 2−577 (S) 1塩酸塩 白色固体 884
115 2−481 1塩酸塩 白色固体 839
116 2−447 1塩酸塩 白色固体 870
117 2−577 (R) 1塩酸塩 白色固体 884
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
[参考例]
[参考例1] 1−{2−[(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル]エチル}スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン]
[参考例1a] 2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エタノール メタンスルフォネート
2−[(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エタノール(米国特許第6159967号明細書、EXAMPLE 51(d))5.60g(20.3mmol)を塩化メチレン(60mL)に溶解し、トリエチルアミン2.83mL(24.3mmol)を加えた。氷冷下3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド5.60g(20.3mmol)及び、4−ジメチルアミノピリジン248mg(2.03mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレン層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)により精製して、2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エタノール5.68g(収率:54%)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.05-7.71 (3H, m), 7.70-7.29 (3H, m), 4.56-4.19 (2H, m), 4.08-3.23 (6H, m), 2.95 (3H, s), 2.52-2.16 (2H, m).
マススペクトル(FAB+) m/z:594 ((M+H)+)
[参考例1b] 1−{2−[(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル]エチル}スピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン]
参考例1aで得られた2−{(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]モルホリン−2−イル}エタノール メタンスルフォネート126g(212mmol)をジメチルアセトアミド1300mLに溶解し、炭酸水素ナトリウム26.7g(318mmol)、ヨウ化カリウム52.8g(318mmol)及びスピロ[(2S)−2−ヒドロキシ]インダン−1,4’−ピペリジン]43.1g(212mmol)を加え、80℃にて8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、酢酸エチル層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/1)により精製して、標記化合物129g(収率:87%)を白色非結晶性固体として得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz、CD3OD) δppm : 8.35-8.20 (1H, m), 8.06-7.99 (2H, m), 7.81-7.28 (3H, m), 7.24-7.04 (4H, m), 4.54-4.40 (1H, m), 4.29-3.04 (8H, m), 2.72-2.37 (3H, m), 2.30-1.58 (9H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3448, 2923, 1645, 1473, 1375, 1280, 1139.
マススペクトル (FAB) m/z : 701 ((M + H )+)
元素分析値 (C34H32Cl2F6N2O3・1/2H2Oとして)
計算値 : C: 57.47, H: 4.68, Cl: 9.98, F: 16.04, N: 3.94
実測値 : C: 57.76, H: 4.63, Cl: 9.54, F: 15.78, N: 3.86
旋光度 : [α]D 20 = +37.20 (c=1.00, メタノール)
[製剤例]
[製剤例1] 散剤
実施例1の化合物 5g、乳糖 895gおよびトウモロコシデンプン 100gをブレンダーで混合することにより、散剤をえることができる。
[製剤例2] 顆粒剤
実施例3の化合物 5g、乳糖 865gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 100gを混合した後、10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 300gを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
[製剤例3] 錠剤
実施例5の化合物 5g、乳糖 90g、トウモロコシデンプン 34g、結晶セルロース 20gおよびステアリン酸マグネシウム 1gをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
[製剤例4] 吸入用液剤1
実施例6の化合物が10%(W/W)、塩化ベンザルコニウムが0.04%(W/W)、フェネチルアルコールが0.40%(W/W)、精製水が89.56%(W/W)となるように液剤を調製する。
[製剤例5] 吸入用液剤2
実施例31の化合物が10%(W/W)、塩化ベンザルコニウムが0.04%(W/W)、ポリエチレングリコールが10%(W/W)、プロピレングリコールが30%(W/W)、精製水が39.96%(W/W)となるように液剤を調製する
[製剤例6] 吸入用散剤
実施例32の化合物が40%(W/W)、ラクトースが60%(W/W)となるように散剤を調製する。
[製剤例7] エアゾール剤
実施例33の化合物が10%(W/W)、レシチンが0.5%(W/W)、フロン11が34.5%(W/W)、フロン12が55%(W/W)となるようにエアゾール剤を調製する。
[試験例]
[試験例1] NK1受容体結合試験(in vitro)
<粗肺膜標本の作製>
Hartley 系雄性モルモットの肺より粗膜標本を作製した。即ち、クロロホルム麻酔下に、腹部大静脈より放血殺し、速やかに肺気道組織を摘出した。
<受容体結合試験>
被検薬物と、[3H]−サブスタンスP(最終濃度1nM)の混合液250μL(50mMトリス−塩酸、pH 7.4、6mM塩化マンガン、800μg/mL BSA、8μg/mLキモスタチン、8μg/mLロイペプチン、80μg/mLバシトラシン、20μg/mLホスホラミドン)に、粗肺膜標本液250μLを加え、室温で、30分インキュベートした。
[試験例2] NK2受容体結合試験(in vitro)
<粗回腸膜標本の作製>
Hartley 系雄性モルモットの回腸より粗膜標本を作製した。即ち、クロロホルム麻酔下に、腹部大静脈より放血殺し、速やかに回腸を摘出した。
ホモジネートより、ナイロンメッシュ(50μm)濾過にて、組織塊を除去し、遠心分離した(30,000×g、30分、4℃)。
<受容体結合試験>
被検薬物と、[3H]−SR−48968(アマシャム社、最終濃度1nM)の混合液250μL(50mMトリス−塩酸、pH 7.4、6mM塩化マンガン、800μg/mL BSA、8μg/mLキモスタチン、8μg/mLロイペプチン、80μg/mLバシトラシン、20μg/mLホスホラミドン)に、粗回腸膜標本液250μLを加え、室温で、30分インキュベートした。
[試験例3] 血管透過性亢進の抑制作用(in vivo, 経口投与)
血管透過性亢進の抑制作用は、健常モルモット(体重400g前後、ハートレー系雄性モルモット)を用い、NK1受容体作動薬であるsubstance P (SP)による血管透過性亢進に対する抑制作用を漏出色素量を指標にして調べることができる。ペントバルビタール(30mg/kg, i.p.)で麻酔したモルモットの大腿静脈内に色素(Evans blue:40mg/kg, i.v.)を投与し、直ちにSP(1μg/kg)を静脈注射することにより、血管透過性の亢進を惹起した。15分後、モルモットをクロロホルム麻酔下に致死させ、主気管部位に漏出した色素量をHarada法(J. Pharm. Pharmacol. 23, 218(1971))に従って測定する。被験薬物は、0.5%のトラガント懸濁液に懸濁させ、SPによる惹起の1時間前に経口投与する。
[試験例4] 気道収縮の抑制作用(in vivo, 経口投与)
気道収縮の抑制作用は、健常モルモット(体重500g前後、ハートレー系雄性モルモット)を用い、NK2受容体作動剤であるneurokinin A(NKA)による気道収縮に対する被検薬物の抑制効果をKonzett-Roessler(Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. pharmakol. 195, 71(1940))の変法に準じて、気道内圧を指標として調べることができる。
[試験例5] NK3受容体結合試験(in vitro)
<脳粗膜標本の作製>
ハートレー系雄性モルモットの脳より、粗膜標本を作製した。
より放血致死させ、右心室より緩衝液α(50mMトリス−塩酸、pH 7.4)で灌流後、速やかに脳を摘出した。摘出した脳を、緩衝液β(120mM塩化ナトリウム及び5mM塩化カリウム含有緩衝液α)中で、ポリトロン(Kinematica社)を用いてホモジナイズした後、ガーゼ及びナイロンメッシュ(50μm)で濾過して、組織塊を除去し、濾液を遠心分離(30,000×g、30分、4℃)した。得られたペレット(膜成分)を氷冷緩衝液γ(10mM EDTA及び300mM塩化カリウム含有緩衝液α)に浮遊させ、4℃で、60分間静置した後、遠心分離(30,000×g、15分、4℃)により2回洗浄した。これを緩衝液αに浮遊させて粗膜標本とし、受容体結合試験に使用するまで−80℃で保存した。
<受容体結合試験>
反応に用いる試験管は、あらかじめ、5mg/ml ウシ血清アルブミン(BSA)を含有する緩衝液αで前処理した。[3H]−センクタイド、6mM 塩化マンガン、800μg/mL BSA、8μg/mL キモスタチン、8μg/mL ロイペプチン、80μg/mL バシトラシン及び20μg/mL ホスホラミドンを含有する緩衝液α100μLに、400μg/mL BSAを含有する緩衝液α 150μL及び被検薬物を加え、更に、脳粗膜標本(タンパク濃度を1mg/mLに調整したもの) 250μLを加えて反応を開始した(このとき、反応相中の[3H]−センクタイドの最終濃度は、2.5nMである。)。
A:非特異的結合による放射活性
B:被検薬物を添加せずに行った試験における放射活性
C:被検薬物を添加した試験における放射活性。
[試験例6] 血管透過性亢進の抑制作用(in vivo, 経気管投与)
被験物質を5%水溶液グルコースに溶解し、ペントバルビタール(0.2-0.25mL/body, i.p.)麻酔下、0.5mL/kgの溶液を気管内投与器具(1A-1B、penn-century.Inc製)を用いてモルモット(体重400g前後、Hartley系雄性モルモット)に経気管投与した。薬物投与直後、大腿(内側)静脈よりエバンスブルー(40mg/2mL/kg, i.v.)、次いでNK1受容体アゴニストであるサブスタンスP(1μg/2mL/kg, i.v.)を投与した。
[試験例7] 気道収縮の抑制作用(in vivo, 経気管投与)
健常モルモット(体重500g前後、ハートレー系雄性モルモット)を用い、NK2受容体アゴニストであるneurokinin A(NKA)による気道収縮に対する抑制作用をKonzett-Roessler(Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. pharmakol. 195, 71(1940))の変法を用いて、気道内圧を指標として調べた。
被験物質 投与量 抑制率(%)
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
実施例6 10μg/kg 97
実施例31 10μg/kg 82
実施例32 10μg/kg 89
実施例33 10μg/kg 93
実施例58 10μg/kg 90
実施例64 10μg/kg 87
実施例69 10μg/kg 88
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
Claims (20)
- 一般式(I)
[式中、
R1及びR2は、同一若しくは異なって、アリール基、ヘテロアリール基、置換基群αより選択される基で1乃至3個置換されたアリール基、又は、置換基群αより選択される基で1乃至3個置換されたヘテロアリール基を示し、
R3は、−(CH2)m−CO−R5 を示し;
R4は、低級アルキル基、シクロアルキル基、置換基群αより選択される基で1乃至3個置換されたシクロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級脂肪族アシルオキシアルキル基、又は低級アルコキシカルボニルアルキル基を示し、
R5は、水酸基、−OR4 、又は−N(Ra)Rb を示し、
Ra及びRbは、それぞれ、同一若しくは異なって、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシアルキル基、シアノ低級アルキル基、シアノ低級アルコキシアルキル基、カルボキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシアルキル基、カルバモイル低級アルキル基、カルバモイル低級アルコキシアルキル基、低級脂肪族アシルアミノ低級アルキル基、低級脂肪族アシルアミノ低級アルコキシアルキル基、低級アルキルスルホニルアミノ低級アルキル基、低級アルキルスルホニルアミノ低級アルコキシアルキル基、(N−ヒドロキシ−N−メチルカルバモイル)低級アルキル基、(N−ヒドロキシ−N−メチルカルバモイル)低級アルコキシアルキル基、(N−低級アルコキシ−N−メチルカルバモイル)低級アルキル基、(N−低級アルコキシ−N−メチルカルバモイル)低級アルコキシアルキル基又はR4を示すか、或いは、一緒になって、それらが結合する窒素原子を含めて、含窒素複素環基、又は置換基群αより選択される基で1乃至3個置換された含窒素複素環基を示し、
mは、1乃至6の整数を示し、
Aは、メチレン基、カルボニル基又はスルホニル基を示し、
Bは、単結合、C1−C4アルキレン基又はC2−C4アルケニレン基を示し、
Dは、酸素原子又はメチレン基を示し、
Eは、C1−C4アルキレン基又はC2−C4アルケニレン基を示し、
nは、1乃至3の整数を示し、
置換基群αは、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、水酸基、低級脂肪族アシル基、低級脂肪族アシルアミノ基、(N−ヒドロキシ−N−メチルカルバモイル)低級アルキル基、(N−低級アルコキシ−N−メチルカルバモイル)低級アルキル基、ヒドロキシ低級脂肪族アシルアミノ基、アミノ基、カルバモイル基、及び、シアノ基からなる置換基群を示す。]
で表わされる化合物、又はその薬理上許容される塩。 - R1が、フェニル;又はハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基及び水酸基からなる群より選択される基で1乃至3個置換されたフェニルである、請求項1に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
- R1が、3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル又は3,4,5−トリメトキシフェニルである、請求項1に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
- R2が、1又は2個のハロゲン原子置換されたフェニル基である、請求項1乃至請求項3から選択されるいずれか1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
- R2が、3,4−ジフルオロフェニル又は3,4−ジクロロフェニルである、請求項1乃至請求項3から選択されるいずれか1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
- Aが、カルボニル基である、請求項1乃至請求項5から選択されるいずれか1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
- Bが、単結合である、請求項1乃至請求項6から選択されるいずれか1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
- Dが、酸素原子又はメチレン基である、請求項1乃至請求項7から選択されるいずれか1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
- Eが、エチレン又はトリメチレンである、請求項1乃至請求項8から選択されるいずれか1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
- nが、1又は2である、請求項1乃至請求項9から選択されるいずれか1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
- nが、2である、請求項1乃至請求項9から選択されるいずれか1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
- R3が、−CH2−CO−N(Ra)Rbである、請求項1乃至請求項11から選択されるいずれか1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
- Ra及びRbの一方が、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基であり、他方が、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシアルキル基、カルボキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基又は低級アルコキシカルボニル低級アルコキシアルキル基を示すか、或いは、Ra及びRbが一緒になって、それらが結合する窒素原子を含めて、含窒素複素環基、又は置換基群αより選択される基で1乃至3個置換された含窒素複素環基を形成している、請求項1乃至請求項11から選択されるいずれか1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
- −N(Ra)Rbが、N−(3−ヒドロキシプロピル)−N−メチルアミノ、N−(4−ヒドロキシブチル)−N−メチルアミノ、N−(5−ヒドロキシペンチル)−N−メチルアミノ、N−(6−ヒドロキシヘキシル)−N−メチルアミノ、N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−N−メチルアミノ、N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メトキシアミノ、N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチルアミノ、2−(3−ヒドロキシプロピル)ピロリジノ、4−ヒドロキシメチルピペリジノ、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジノ、4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペリジノ、4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピペリジノ、4−(ヒドロキシアセタミド)ピペリジノ、4−(2−ヒドロキシエトキシメチル)ピペリジノ又は4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジノである、請求項1乃至請求項11から選択されるいずれか1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至請求項14から選択されるいずれか1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1乃至請求項14から選択されるいずれか1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び/又は尿失禁を予防若しくは治療するための医薬組成物。
- 請求項1乃至請求項14から選択されるいずれか1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎及び/又は尿失禁を予防若しくは治療するための医薬組成物。
- 医薬組成物を製造するための、請求項1乃至請求項14から選択されるいずれか1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の有効成分としての使用。
- 呼吸器疾患、アレルギー疾患及び/又は尿失禁を予防若しくは治療するための医薬組成物を製造するための、請求項1乃至請求項14から選択されるいずれか1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の有効成分としての使用。
- 喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎及び/又は尿失禁を予防若しくは治療するための医薬組成物を製造するための、請求項1乃至請求項14から選択されるいずれか1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の有効成分としての使用。
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