JP2006045153A - カルバペネム誘導体を含有する医薬 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、優れた抗菌活性を有するカルバペネム化合物(I)、その薬理学上許容される塩又はエステル誘導体を有効成分として含有する医薬(特に抗菌剤)に関する。
広範囲の病原性細菌に対して強力でバランスのとれた抗菌活性を有するカルバペネム誘導体の開発が望まれている。特許文献1には本発明と類似する構造を有する1−メチルカルバペネム化合物が開示されているが、1位にメチル基を有する点で本発明化合物とは構造が異なる。
特開2002−212182号公報
本発明者等の課題は、広範囲の病原性細菌に対して強力でバランスのとれた抗菌活性を有するカルバペネム誘導体を見出すことである。
発明者等は、カルバペネム化合物について永年にわたり種々検討した結果、本発明の化合物(I)が従来のカルバペネム誘導体に比して抗菌力及び殺菌力が強く、細菌感染症、特に呼吸器系への感染症を治療もしくは予防(特に治療)する医薬(抗菌剤)として有効であることを見出し本発明を完成するに至った。
本発明は、一般式
で表されるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬(特に抗菌剤)に関する。
式中、R1は、
(1)式COOR3で表される基
[式中、R3は水素原子、C1−C6アルキル基又はC3−C6シクロアルキル基を示す]、
(2)式CONR4R5で表される基
[式中、R4及びR5は同一又は異なって、水素原子、C1−C6アルキル基(下記の置換基群Aから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)、C3−C6シクロアルキル基、3乃至7員複素環基又はC6−C10アリール基(下記の置換基群Bから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)を示すか、或いは、それらが結合する窒素原子と一緒になって3乃至7員含窒素複素環を形成する基(下記の置換基群Bから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)を示す]、
(3)シアノ基、
(4)式CH2OR6で表される基
[式中、R6は水素原子、C1−C6アルキル基又はC3−C6シクロアルキル基]又は、
(5)式CH2NR7R8で表される基
[式中、R7は水素原子、C1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基を示し、R8は水素原子、C1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基、C1−C6アルカノイル基、C6−C10アリールカルボニル基(下記の置換基群Bから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)、C1−C6アルコキシカルボニル基、5又は6員芳香族複素環カルボニル基、C1−C6アルキルスルホニル基又はC6−C10アリールスルホニル基を示すか、或いは、R7及びR8はそれらが結合する窒素原子と一緒になってサクシイミド基(フェニル基と縮環していてもよい)を示す]
を示し、
R2は、水素原子又はC1−C6アルキル基を示し、
nは、1、2又は3を示し、
Xは、硫黄原子又は酸素原子を示す。
(1)式COOR3で表される基
[式中、R3は水素原子、C1−C6アルキル基又はC3−C6シクロアルキル基を示す]、
(2)式CONR4R5で表される基
[式中、R4及びR5は同一又は異なって、水素原子、C1−C6アルキル基(下記の置換基群Aから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)、C3−C6シクロアルキル基、3乃至7員複素環基又はC6−C10アリール基(下記の置換基群Bから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)を示すか、或いは、それらが結合する窒素原子と一緒になって3乃至7員含窒素複素環を形成する基(下記の置換基群Bから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)を示す]、
(3)シアノ基、
(4)式CH2OR6で表される基
[式中、R6は水素原子、C1−C6アルキル基又はC3−C6シクロアルキル基]又は、
(5)式CH2NR7R8で表される基
[式中、R7は水素原子、C1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基を示し、R8は水素原子、C1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基、C1−C6アルカノイル基、C6−C10アリールカルボニル基(下記の置換基群Bから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)、C1−C6アルコキシカルボニル基、5又は6員芳香族複素環カルボニル基、C1−C6アルキルスルホニル基又はC6−C10アリールスルホニル基を示すか、或いは、R7及びR8はそれらが結合する窒素原子と一緒になってサクシイミド基(フェニル基と縮環していてもよい)を示す]
を示し、
R2は、水素原子又はC1−C6アルキル基を示し、
nは、1、2又は3を示し、
Xは、硫黄原子又は酸素原子を示す。
置換基群Aは、水酸基、アミノ基(1又は2個のC1−C6アルキル基で置換されていてもよい)、カルバモイル基(アミノ部分は1又は2個のC1−C6アルキル基で置換されていてもよい)、カルボキシル基、シアノ基、C1−C6アルコキシ基からなる群であり、
置換基群Bは、ヒドロキシC1−C4アルキル基、アミノC1−C4アルキル基(アミノ部分は1又は2個のC1−C6アルキル基で置換されていてもよい)、カルバモイル基(アミノ部分は1又は2個のC1−C6アルキル基で置換されていてもよい)、カルボキシル基、水酸基、アミノ基(1又は2個のC1−C6アルキル基で置換されていてもよい)、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキル基からなる群である。
置換基群Bは、ヒドロキシC1−C4アルキル基、アミノC1−C4アルキル基(アミノ部分は1又は2個のC1−C6アルキル基で置換されていてもよい)、カルバモイル基(アミノ部分は1又は2個のC1−C6アルキル基で置換されていてもよい)、カルボキシル基、水酸基、アミノ基(1又は2個のC1−C6アルキル基で置換されていてもよい)、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキル基からなる群である。
上記において、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、置換基群A及び置換基群Bの定義における「C1−C6アルキル基」は、炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝状の飽和炭化水素基を示し、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、2−メチルブチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、n−ヘキシル、イソヘキシル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、3,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、1−メチル−2−メチルプロピル基等を挙げることができる。R2、R3、R6、R7、R8、置換基群A及び置換基群Bにおいて、好適にはC1−C3アルキル基であり、特に好適にはメチル基である。R4において好適にはC1−C3アルキル基であり、特に好適にはメチル又はイソプロピル基である。R5において好適にはC2−C6アルキル基であり、最適には1−メチル−2−メチルプロピル基である。
R3、R4、R5、R6、R7及びR8の定義における「C3−C6シクロアルキル基」は、炭素数3乃至6個の環状炭化水素基を示し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基を挙げることができ、好適にはシクロプロピル基である。
R4及びR5の定義における「3乃至7員複素環基」は、酸素、窒素及び硫黄原子を1又は2個含む飽和複素環基であり、例えばアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、[1.4]オキサゼパニル、1−オキシチオモルホリニル、1,1−ジオキシチオモルホリニル基等を挙げることができ、好適には4乃至6員含窒素複素環基であり、更に好適にはアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基である。
R4及びR5の定義における「C6−C10アリール基」並びにR8の定義における「C6−C10アリールカルボニル基」及び「アリールスルホニル基」の「C6−C10アリール」部分としては、例えばフェニル、インデニル、ナフチル基を挙げることができ、好適にはフェニル基である。
R4及びR5における「それらが結合する窒素原子と一緒になって3乃至7員含窒素複素環を形成する基」の「含窒素複素環」は、窒素原子を1又は2個含み、酸素又は硫黄原子を含んでいてもよい飽和複素環基であり、例えばアジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、チオモルホリノ基を挙げることができ、好適には4乃至6員含窒素複素環であり、更に好適にはアゼチジノ、ピペラジノ、モルホリノ又はチオモルホリノ基である。
R8の定義における「C1−C6アルカノイル基」は炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝状のアルカノイル基を示し、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル基を挙げることができ、好適にはC1−C3アルカノイル基であり、最も好適にはアセチル基である。
R8及び置換基群の定義における「C1−C6アルコキシ基」の定義における「C1−C6アルコキシカルボニル基」の「C1−C6アルコキシ」部分は、炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝状のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基を挙げることができ、好適にはC1−C3アルコキシ基であり、最も好適にはメトキシ基である。
R8の定義における「5又は6員芳香族複素環カルボニル基」の「5又は6員芳香族複素環」部分は、酸素、窒素及び硫黄原子を1乃至3個含む芳香族複素環基であり、例えばピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン等を挙げることができる。好適にはフラン、チオフェン又はピリジンである。
置換基群Bにおける「ヒドロキシC1−C4アルキル基」としては、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル基を挙げることができ、好適にはヒドロキシC1−C2アルキル基であり、もっとも好適にはヒドロキシメチル基である。
置換基群Bにおける「アミノC1−C4アルキル基」としては、例えばアミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル基を挙げることができ、好適にはアミノC1−C2アルキル基であり、もっとも好適にはアミノメチル基である。
置換基群Aは、好適には水酸基、アミノ基(1又は2個のC1−C3アルキル基で置換されていてもよい)、カルバモイル基からなる群であり、もっとも好適にはアミノ基(1又は2個のメチル又はエチル基で置換されていてもよい)である。
置換基群Bは、好適にはヒドロキシC1−C4アルキル基、アミノC1−C4アルキル基(アミノ部分は1又は2個のC1−C3アルキル基で置換されていてもよい)、カルバモイル基アミノ部分は1又は2個のC1−C3アルキル基で置換されていてもよい)、水酸基、アミノ基(1又は2個のC1−C3アルキル基で置換されていてもよい)からなる群であり、更に好適にはヒドロキシメチル基、アミノメチル基(アミノ部分は1又は2個のメチル又はエチル基で置換されていてもよい)、カルバモイル基(アミノ部分は1又は2個のメチル又はエチル基で置換されていてもよい)、水酸基、アミノ基(1又は2個のメチル又はエチル基で置換されていてもよい)からなる群であり、より更に好適にはアミノメチル基又はアミノ基である。
化合物(I)の「薬学上許容されるエステル誘導体」とは、ヒト又は動物体内で加水分解等の化学的若しくは生物学的方法により開裂しもとの化合物(I)又はその塩を生成する基によって化合物(I)のカルボキシル基又は水酸基が保護されたエステル誘導体をいい、そのような誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に経口又は静脈注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、もとの化合物(I)又はその塩を検出できることにより決定できる。
カルボキシル基においてエステル誘導体を形成する保護基としては、例えばC1−C10アルキル基、C3−C6シクロアルキル基、C3−C6シクロアルキルC1−C4アルキル基、C2−C10アルカノイルオキシC1−C4アルキル基、C1−C10アルコキシカルボニルオキシC1−C4アルキル基、フェニル基(該フェニル基はハロゲン原子、C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、メチレンジオキシ基、C1−C6アルカノイルオキシ基から選択される1又は2個の基で置換されていてもよい)、C1−C10アルカノイルオキシベンジル基、フタリジル基、5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イルメチル基等を挙げることができる。
水酸基においてエステル誘導体を形成する保護基としては、C1−C10アルカノイル基、C6−C10アリールカルボニル、C1−C10アルコキシカルボニル基、アミノアシル基等をあげることができる。
上記の「C1−C10アルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル基等を挙げることができ、好適にはC1−C6アルキル基であり、更に好適にはC2−C4アルキル基であり、最も好適にはエチル基である。
「C3−C6シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基を挙げることができ、好適にはシクロペンチル又はシクロヘキシル基である。
「C3−C6シクロアルキルC1−C4アルキル基」としては、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロプロピルブチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル基等を挙げることができ、好適にはシクロプロピルメチル基である。
「C2−C10アルカノイルオキシC1−C4アルキル基」としては、例えば、アセトキシメチル、1−(アセトキシ)エチル、1−(アセトキシ)プロピル、1−(アセトキシ)ブチル、プロピオニルオキシメチル、1−(プロピオニルオキシ)エチル、イソプロピオニルオキシメチル、1−(イソプロピオニルオキシ)エチル、ブチリルオキシメチル、1−(ブチリルオキシ)エチル、イソブチリルオキシメチル、1−(イソブチリルオキシ)エチル、ピバロイルオキシメチル、1−(ピバロイルオキシ)エチル、バレリルオキシメチル、1−(バレリルオキシ)エチル、イソバレリルオキシメチル、1−(イソバレリルオキシ)エチル、ヘキサノイルオキシメチル、1−(ヘキサノイルオキシ)エチル、オクタノイルオキシメチル、1−(オクタノイルオキシ)エチル、デカノイルオキシメチル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、1−メチルシクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、1−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチル基等を挙げることができ、好適にはC2−C6アルカノイルオキシメチル又は1−(C2−C6アルカノイルオキシ)エチル基である。
「C1−C10アルコキシカルボニルオキシC1−C4アルキル基」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシメチル、1−(メトキシカルボニルオキシ)エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル、1−(エトキシカルボニルオキシ)プロピル、1−(エトキシカルボニルオキシ)ブチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、1−(プロポキシカルボニルオキシ)エチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、1−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、1−(ブトキシカルボニルオキシ)エチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、1−(イソブトキシカルボニルオキシ)エチル、s−ブトキシカルボニルオキシメチル、1−(s−ブトキシカルボニルオキシ)エチル、t−ブトキシカルボニルオキシメチル、1−(t−ブトキシカルボニルオキシ)エチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、1−(ペンチルオキシカルボニルオキシ)エチル、(1−メチルブチルオキシカルボニルオキシ)メチル、1−(1−メチルブチルオキシカルボニルオキシ)エチル、(2−メチルブチルオキシカルボニルオキシ)メチル、1−(2−メチルブチルオキシカルボニルオキシ)エチル、(3−メチルブチルオキシカルボニルオキシ)メチル、1−(3−メチルブチルオキシカルボニルオキシ)エチル、(1−エチルプロピルオキシカルボニルオキシ)メチル、1−(1−エチルプロピルオキシカルボニルオキシ)エチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、1−(ヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル、(1−メチルペンチルオキシカルボニルオキシ)メチル、1−(1−メチルペンチルオキシカルボニルオキシ)エチル、オクチルオキシカルボニルオキシメチル、1−(オクチルオキシカルボニルオキシ)エチル、デシルオキシカルボニルオキシメチル、1−(デシルオキシカルボニルオキシ)エチル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、1−(シクロペンチルオキシカルボニルオキシ)エチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、1−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル基等を挙げることができ、好適にはC1−C6アルコキシカルボニルオキシメチル又は1−(C1−C6アルコキシカルボニルオキシ)エチル基である。
「置換可フェニル基」としては、例えばフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、3-アセトキシフェニル、4-アセトキシフェニル基等を挙げることができ、好適には無置換のフェニル基である。
「C2−C10アルカノイルオキシベンジル基」としては、例えば2−アセトキシベンジル、3−アセトキシベンジル、4−アセトキシベンジル、3−プロピオニルベンジル、4−プロピオニルオキシベンジル、4−ブチリルオキシベンジル、4−バレリルオキシベンジル、4−ヘキサノイルオキシベンジル、4−オクタノイルオキシベンジル、4−デカノイルオキシベンジル基等を挙げることができ、好適には3‐又は4―(C2−C4アルカノイルオキシ)ベンジル基である。
「C1−C10アルカノイル基」としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル基を挙げることができ、好適にはC2−C6アルカノイル基である。
「C6−C10アリールカルボニル基」としては、例えばベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル基を挙げることができ、好適にはベンゾイル基である。
「C1−C10アルコキシカルボニル基」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル基等が挙げられ、好適にはC2−C6アルコキシカルボニル基である。
「アミノアシル基」としては、例えばグリシル、アラニル、β−アラニル、ロイシル、イソロイシル、フェニルアラニル、ヒスチジル、アスパラギル、プロリル、リジルのようなアミノ酸基等が挙げられ、好適にはグリシル基である。
本発明の化合物(I)及びその薬理上許容されるエステルは、必要に応じて、「薬理上許容される塩」を形成することができる。
「その薬理上許容される塩」とは、本発明の化合物(I)は、塩にすることができるので、その塩をいい、そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩;アンモニウム塩のような無機塩、t−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩;弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸、りんご酸、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
本発明の化合物(I)、その薬理上許容される塩及びエステル誘導体は、それらの水和物又は溶媒和物を包含する。
前記一般式(I)で表される化合物において、下記の化合物が好適である。
(1)R1について
(1−1)R1が、式CONR4R5で表される基、シアノ基又は式CH2NR7R8で表される基である化合物。
(1−2)R1が、式CONR4R5で表される基又は式CH2NR7R8で表される基である化合物。
(1−3)R1が、式CONR4R5で表される基である化合物。
(2)R2について
(2−1)R2が、水素原子又はC1−C3アルキル基である化合物。
(2−2)R2が、水素原子である化合物。
(3)R3について
(3−1)R3が、水素原子又はC1−C3アルキル基である化合物。
(3−2)R3が、水素原子、メチル基又はエチル基である化合物。
(4)R4について
(4−1)R4が水素原子又はC1−C3アルキル基である化合物。
(4−2)R4が水素原子、メチル又はイソプロピル基である化合物。
(5)R5について
(5−1)R5が水素原子、C1−C6アルキル基(置換基群Aから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)又は4乃至6員含窒素複素環基である化合物。
(5−2)R5が水素原子、C1−C6アルキル基(置換基群Aから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基である化合物。
(6)R4及びR5について
(6−1)R4及びR5が、それらが結合する窒素原子と一緒になって4乃至6員含窒素複素環を形成する基(置換基群Bから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)である化合物。
(6−2)R4及びR5が、それらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジノ、ピペラジノ、モルホリノ又はチオモルホリノ基(これらの基は置換基群Bから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)である化合物。
(7)R6について
(7−1)R6が、水素原子又はC1−C3アルキル基である化合物。
(7−2)R6が、水素原子である化合物。
(8)R7について
(8−1)R7が、水素原子又はC1−C3アルキル基である化合物。
(8−2)R7が、水素原子又はメチル基である化合物。
(8−3)R7が、水素原子である化合物。
(9)R8について
(9−1)R8が、水素原子、C1−C3アルキル基、C1−C3アルカノイル基、ベンゾイル基(置換基群Bから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)、C1−C3アルコキシカルボニル基、チオフェンカルボニル基、フランカルボニル基又はピリジンカルボニル基である化合物。
(9−2)R8が、水素原子、ベンゾイル基(置換基群Bから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)、チオフェン−2−カルボニル基、フラン−2−カルボニル基又はピリジン−3−カルボニル基である化合物。
(10)nについて
(10−1)nが1である化合物。
(11)Xについて
(11−1)Xが、酸素原子である化合物。
(1)R1について
(1−1)R1が、式CONR4R5で表される基、シアノ基又は式CH2NR7R8で表される基である化合物。
(1−2)R1が、式CONR4R5で表される基又は式CH2NR7R8で表される基である化合物。
(1−3)R1が、式CONR4R5で表される基である化合物。
(2)R2について
(2−1)R2が、水素原子又はC1−C3アルキル基である化合物。
(2−2)R2が、水素原子である化合物。
(3)R3について
(3−1)R3が、水素原子又はC1−C3アルキル基である化合物。
(3−2)R3が、水素原子、メチル基又はエチル基である化合物。
(4)R4について
(4−1)R4が水素原子又はC1−C3アルキル基である化合物。
(4−2)R4が水素原子、メチル又はイソプロピル基である化合物。
(5)R5について
(5−1)R5が水素原子、C1−C6アルキル基(置換基群Aから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)又は4乃至6員含窒素複素環基である化合物。
(5−2)R5が水素原子、C1−C6アルキル基(置換基群Aから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基である化合物。
(6)R4及びR5について
(6−1)R4及びR5が、それらが結合する窒素原子と一緒になって4乃至6員含窒素複素環を形成する基(置換基群Bから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)である化合物。
(6−2)R4及びR5が、それらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジノ、ピペラジノ、モルホリノ又はチオモルホリノ基(これらの基は置換基群Bから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)である化合物。
(7)R6について
(7−1)R6が、水素原子又はC1−C3アルキル基である化合物。
(7−2)R6が、水素原子である化合物。
(8)R7について
(8−1)R7が、水素原子又はC1−C3アルキル基である化合物。
(8−2)R7が、水素原子又はメチル基である化合物。
(8−3)R7が、水素原子である化合物。
(9)R8について
(9−1)R8が、水素原子、C1−C3アルキル基、C1−C3アルカノイル基、ベンゾイル基(置換基群Bから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)、C1−C3アルコキシカルボニル基、チオフェンカルボニル基、フランカルボニル基又はピリジンカルボニル基である化合物。
(9−2)R8が、水素原子、ベンゾイル基(置換基群Bから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)、チオフェン−2−カルボニル基、フラン−2−カルボニル基又はピリジン−3−カルボニル基である化合物。
(10)nについて
(10−1)nが1である化合物。
(11)Xについて
(11−1)Xが、酸素原子である化合物。
上記における好適な置換基を2又はそれ以上任意に組み合わせて得られる化合物は更に好適であり、例えば下記の化合物を挙げることができる。
(12)R1が式CONR4R5で表される基(式中、R4が水素原子又はC1−C3アルキル基であり、R5が水素原子、C1−C6アルキル基(置換基群Aから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)又は4乃至6員含窒素複素環基である)であり、R2が水素原子であり、nが1であり、Xが酸素原子又は硫黄原子である化合物。
(13)R1が式CONR4R5で表される基(式中、R4が水素原子、メチル又はイソプロピル基であり、R5が水素原子、C1−C6アルキル基(置換基群Aから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基である)であり、nが1であり、Xが酸素原子又は硫黄原子である化合物。
(14)R1が式CONR4R5で表される基(式中、R4及びR5がそれらが結合する窒素原子と一緒になって4乃至6員含窒素複素環を形成する基(置換基群Bから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)である)であり、R2が水素原子であり、nが1であり、Xが酸素原子又は硫黄原子である化合物。
(15)R1が式CONR4R5で表される基(式中、R4及びR5がそれらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジノ、ピペラジノ、モルホリノ又はチオモルホリノ基(これらの基は置換基群Bから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)である)であり、R2が水素原子であり、nが1であり、Xが酸素原子又は硫黄原子である化合物。
(16)R1がシアノ基であり、R2が水素原子であり、nが1であり、Xが酸素原子又は硫黄原子である化合物。
(17)R1が式CH2NR7R8で表される基(式中、R7は水素原子又はC1−C3アルキル基であり、R8が、水素原子、C1−C3アルキル基、C1−C3アルカノイル基、ベンゾイル基(置換基群Bから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)、C1−C3アルコキシカルボニル基、チオフェンカルボニル基、フランカルボニル基又はピリジンカルボニル基である)であり、R2が水素原子であり、nが1であり、Xが酸素原子又は硫黄原子である化合物。
(18)R1が式CH2NR7R8で表される基(式中、R7は水素原子又はメチル基であり、R8が、水素原子、ベンゾイル基(置換基群Bから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)、チオフェン−2−カルボニル基、フラン−2−カルボニル基又はピリジン−3−カルボニル基である)であり、R2が水素原子であり、nが1であり、Xが酸素原子又は硫黄原子である化合物。
(12)R1が式CONR4R5で表される基(式中、R4が水素原子又はC1−C3アルキル基であり、R5が水素原子、C1−C6アルキル基(置換基群Aから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)又は4乃至6員含窒素複素環基である)であり、R2が水素原子であり、nが1であり、Xが酸素原子又は硫黄原子である化合物。
(13)R1が式CONR4R5で表される基(式中、R4が水素原子、メチル又はイソプロピル基であり、R5が水素原子、C1−C6アルキル基(置換基群Aから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基である)であり、nが1であり、Xが酸素原子又は硫黄原子である化合物。
(14)R1が式CONR4R5で表される基(式中、R4及びR5がそれらが結合する窒素原子と一緒になって4乃至6員含窒素複素環を形成する基(置換基群Bから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)である)であり、R2が水素原子であり、nが1であり、Xが酸素原子又は硫黄原子である化合物。
(15)R1が式CONR4R5で表される基(式中、R4及びR5がそれらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジノ、ピペラジノ、モルホリノ又はチオモルホリノ基(これらの基は置換基群Bから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)である)であり、R2が水素原子であり、nが1であり、Xが酸素原子又は硫黄原子である化合物。
(16)R1がシアノ基であり、R2が水素原子であり、nが1であり、Xが酸素原子又は硫黄原子である化合物。
(17)R1が式CH2NR7R8で表される基(式中、R7は水素原子又はC1−C3アルキル基であり、R8が、水素原子、C1−C3アルキル基、C1−C3アルカノイル基、ベンゾイル基(置換基群Bから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)、C1−C3アルコキシカルボニル基、チオフェンカルボニル基、フランカルボニル基又はピリジンカルボニル基である)であり、R2が水素原子であり、nが1であり、Xが酸素原子又は硫黄原子である化合物。
(18)R1が式CH2NR7R8で表される基(式中、R7は水素原子又はメチル基であり、R8が、水素原子、ベンゾイル基(置換基群Bから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)、チオフェン−2−カルボニル基、フラン−2−カルボニル基又はピリジン−3−カルボニル基である)であり、R2が水素原子であり、nが1であり、Xが酸素原子又は硫黄原子である化合物。
本発明の化合物(I)は、表1乃至5に具体的に例示することができる。なお、本発明の化合物(I)はこれらの例示化合物に限定されるものではない。
表1乃至5において、Meはメチル基、Etはエチル基、Prはプロピル基、iPrはイソプロピル基、Buはブチル基、Penはペンチル基、Hexはヘキシル基、cPrはシクロプロピル基、cBuはシクロブチル基、cPenはシクロペンチル基、cHexはシクロヘキシル基、Aztはアゼチジニル基、Pyrはピロリジニル基、Pipはピペリジニル基、Phはフェニル基を示す。また、positionは硫黄原子の結合位置を示す。
(表1)
───────────────────────────────────
Cpd No. X n position R2 R3
───────────────────────────────────
1-1 S 1 3 H H
1-2 S 1 3 H Me
1-3 S 1 3 H Et
1-4 S 1 3 H Pr
1-5 S 1 3 H iPr
1-6 S 1 3 H Bu
1-7 S 1 3 H Pen
1-8 S 1 3 H Hex
1-9 S 1 3 H cPr
1-10 S 1 3 H cBu
1-11 S 1 3 H cPen
1-12 S 1 3 H cHex
1-13 S 1 3 Me H
1-14 S 1 3 Me Me
1-15 S 1 3 Me Et
1-16 S 1 3 Me Pr
1-17 S 1 3 Me iPr
1-18 S 1 3 Me Bu
1-19 S 1 3 Me Pen
1-20 S 1 3 Me Hex
1-21 S 1 3 Me cPr
1-22 S 1 3 Me cBu
1-23 S 1 3 Me cPen
1-24 S 1 3 Me cHex
1-25 S 1 3 Me cHex
1-26 S 2 3 H H
1-27 S 2 3 H Me
1-28 S 2 3 H Et
1-29 S 2 3 H Pr
1-30 S 2 3 H iPr
1-31 S 2 3 H Bu
1-32 S 2 3 H Pen
1-33 S 2 3 H Hex
1-34 S 2 3 H cPr
1-35 S 2 3 H cBu
1-36 S 2 3 H cPen
1-37 S 2 3 H cHex
1-38 S 2 3 Me H
1-39 S 2 3 Me Me
1-40 S 2 3 Me Et
1-41 S 2 3 Me Pr
1-42 S 2 3 Me iPr
1-43 S 2 3 Me Bu
1-44 S 2 3 Me Pen
1-45 S 2 3 Me Hex
1-46 S 2 3 Me cPr
1-47 S 2 3 Me cBu
1-48 S 2 3 Me cPen
1-49 S 2 3 Me cHex
1-50 S 2 3 Me cHex
1-51 S 3 4 H H
1-52 S 3 4 H Me
1-53 S 3 4 H Et
1-54 S 3 4 H Pr
1-55 S 3 4 H iPr
1-56 S 3 4 H Bu
1-57 S 3 4 H Pen
1-58 S 3 4 H Hex
1-59 S 3 4 H cPr
1-60 S 3 4 H cBu
1-61 S 3 4 H cPen
1-62 S 3 4 H cHex
1-63 S 3 4 Me H
1-64 S 3 4 Me Me
1-65 S 3 4 Me Et
1-66 S 3 4 Me Pr
1-67 S 3 4 Me iPr
1-68 S 3 4 Me Bu
1-69 S 3 4 Me Pen
1-70 S 3 4 Me Hex
1-71 S 3 4 Me cPr
1-72 S 3 4 Me cBu
1-73 S 3 4 Me cPen
1-74 S 3 4 Me cHex
1-75 S 3 4 Me cHex
1-76 O 1 3 H H
1-77 O 1 3 H Me
1-78 O 1 3 H Et
1-79 O 1 3 H Pr
1-80 O 1 3 H iPr
1-81 O 1 3 H Bu
1-82 O 1 3 H Pen
1-83 O 1 3 H Hex
1-84 O 1 3 H cPr
1-85 O 1 3 H cBu
1-86 O 1 3 H cPen
1-87 O 1 3 H cHex
1-88 O 1 3 Me H
1-89 O 1 3 Me Me
1-90 O 1 3 Me Et
1-91 O 1 3 Me Pr
1-92 O 1 3 Me iPr
1-93 O 1 3 Me Bu
1-94 O 1 3 Me Pen
1-95 O 1 3 Me Hex
1-96 O 1 3 Me cPr
1-97 O 1 3 Me cBu
1-98 O 1 3 Me cPen
1-99 O 1 3 Me cHex
1-100 O 1 3 Me cHex
1-101 O 2 3 H H
1-102 O 2 3 H Me
1-103 O 2 3 H Et
1-104 O 2 3 H Pr
1-105 O 2 3 H iPr
1-106 O 2 3 H Bu
1-107 O 2 3 H Pen
1-108 O 2 3 H Hex
1-109 O 2 3 H cPr
1-110 O 2 3 H cBu
1-111 O 2 3 H cPen
1-112 O 2 3 H cHex
1-113 O 2 3 Me H
1-114 O 2 3 Me Me
1-115 O 2 3 Me Et
1-116 O 2 3 Me Pr
1-117 O 2 3 Me iPr
1-118 O 2 3 Me Bu
1-119 O 2 3 Me Pen
1-120 O 2 3 Me Hex
1-121 O 2 3 Me cPr
1-122 O 2 3 Me cBu
1-123 O 2 3 Me cPen
1-124 O 2 3 Me cHex
1-125 O 2 3 Me cHex
1-126 O 3 4 H H
1-127 O 3 4 H Me
1-128 O 3 4 H Et
1-129 O 3 4 H Pr
1-130 O 3 4 H iPr
1-131 O 3 4 H Bu
1-132 O 3 4 H Pen
1-133 O 3 4 H Hex
1-134 O 3 4 H cPr
1-135 O 3 4 H cBu
1-136 O 3 4 H cPen
1-137 O 3 4 H cHex
1-138 O 3 4 Me H
1-139 O 3 4 Me Me
1-140 O 3 4 Me Et
1-141 O 3 4 Me Pr
1-142 O 3 4 Me iPr
1-143 O 3 4 Me Bu
1-144 O 3 4 Me Pen
1-145 O 3 4 Me Hex
1-146 O 3 4 Me cPr
1-147 O 3 4 Me cBu
1-148 O 3 4 Me cPen
1-149 O 3 4 Me cHex
1-150 O 3 4 Me cHex
───────────────────────────────────。
Cpd No. X n position R2 R3
───────────────────────────────────
1-1 S 1 3 H H
1-2 S 1 3 H Me
1-3 S 1 3 H Et
1-4 S 1 3 H Pr
1-5 S 1 3 H iPr
1-6 S 1 3 H Bu
1-7 S 1 3 H Pen
1-8 S 1 3 H Hex
1-9 S 1 3 H cPr
1-10 S 1 3 H cBu
1-11 S 1 3 H cPen
1-12 S 1 3 H cHex
1-13 S 1 3 Me H
1-14 S 1 3 Me Me
1-15 S 1 3 Me Et
1-16 S 1 3 Me Pr
1-17 S 1 3 Me iPr
1-18 S 1 3 Me Bu
1-19 S 1 3 Me Pen
1-20 S 1 3 Me Hex
1-21 S 1 3 Me cPr
1-22 S 1 3 Me cBu
1-23 S 1 3 Me cPen
1-24 S 1 3 Me cHex
1-25 S 1 3 Me cHex
1-26 S 2 3 H H
1-27 S 2 3 H Me
1-28 S 2 3 H Et
1-29 S 2 3 H Pr
1-30 S 2 3 H iPr
1-31 S 2 3 H Bu
1-32 S 2 3 H Pen
1-33 S 2 3 H Hex
1-34 S 2 3 H cPr
1-35 S 2 3 H cBu
1-36 S 2 3 H cPen
1-37 S 2 3 H cHex
1-38 S 2 3 Me H
1-39 S 2 3 Me Me
1-40 S 2 3 Me Et
1-41 S 2 3 Me Pr
1-42 S 2 3 Me iPr
1-43 S 2 3 Me Bu
1-44 S 2 3 Me Pen
1-45 S 2 3 Me Hex
1-46 S 2 3 Me cPr
1-47 S 2 3 Me cBu
1-48 S 2 3 Me cPen
1-49 S 2 3 Me cHex
1-50 S 2 3 Me cHex
1-51 S 3 4 H H
1-52 S 3 4 H Me
1-53 S 3 4 H Et
1-54 S 3 4 H Pr
1-55 S 3 4 H iPr
1-56 S 3 4 H Bu
1-57 S 3 4 H Pen
1-58 S 3 4 H Hex
1-59 S 3 4 H cPr
1-60 S 3 4 H cBu
1-61 S 3 4 H cPen
1-62 S 3 4 H cHex
1-63 S 3 4 Me H
1-64 S 3 4 Me Me
1-65 S 3 4 Me Et
1-66 S 3 4 Me Pr
1-67 S 3 4 Me iPr
1-68 S 3 4 Me Bu
1-69 S 3 4 Me Pen
1-70 S 3 4 Me Hex
1-71 S 3 4 Me cPr
1-72 S 3 4 Me cBu
1-73 S 3 4 Me cPen
1-74 S 3 4 Me cHex
1-75 S 3 4 Me cHex
1-76 O 1 3 H H
1-77 O 1 3 H Me
1-78 O 1 3 H Et
1-79 O 1 3 H Pr
1-80 O 1 3 H iPr
1-81 O 1 3 H Bu
1-82 O 1 3 H Pen
1-83 O 1 3 H Hex
1-84 O 1 3 H cPr
1-85 O 1 3 H cBu
1-86 O 1 3 H cPen
1-87 O 1 3 H cHex
1-88 O 1 3 Me H
1-89 O 1 3 Me Me
1-90 O 1 3 Me Et
1-91 O 1 3 Me Pr
1-92 O 1 3 Me iPr
1-93 O 1 3 Me Bu
1-94 O 1 3 Me Pen
1-95 O 1 3 Me Hex
1-96 O 1 3 Me cPr
1-97 O 1 3 Me cBu
1-98 O 1 3 Me cPen
1-99 O 1 3 Me cHex
1-100 O 1 3 Me cHex
1-101 O 2 3 H H
1-102 O 2 3 H Me
1-103 O 2 3 H Et
1-104 O 2 3 H Pr
1-105 O 2 3 H iPr
1-106 O 2 3 H Bu
1-107 O 2 3 H Pen
1-108 O 2 3 H Hex
1-109 O 2 3 H cPr
1-110 O 2 3 H cBu
1-111 O 2 3 H cPen
1-112 O 2 3 H cHex
1-113 O 2 3 Me H
1-114 O 2 3 Me Me
1-115 O 2 3 Me Et
1-116 O 2 3 Me Pr
1-117 O 2 3 Me iPr
1-118 O 2 3 Me Bu
1-119 O 2 3 Me Pen
1-120 O 2 3 Me Hex
1-121 O 2 3 Me cPr
1-122 O 2 3 Me cBu
1-123 O 2 3 Me cPen
1-124 O 2 3 Me cHex
1-125 O 2 3 Me cHex
1-126 O 3 4 H H
1-127 O 3 4 H Me
1-128 O 3 4 H Et
1-129 O 3 4 H Pr
1-130 O 3 4 H iPr
1-131 O 3 4 H Bu
1-132 O 3 4 H Pen
1-133 O 3 4 H Hex
1-134 O 3 4 H cPr
1-135 O 3 4 H cBu
1-136 O 3 4 H cPen
1-137 O 3 4 H cHex
1-138 O 3 4 Me H
1-139 O 3 4 Me Me
1-140 O 3 4 Me Et
1-141 O 3 4 Me Pr
1-142 O 3 4 Me iPr
1-143 O 3 4 Me Bu
1-144 O 3 4 Me Pen
1-145 O 3 4 Me Hex
1-146 O 3 4 Me cPr
1-147 O 3 4 Me cBu
1-148 O 3 4 Me cPen
1-149 O 3 4 Me cHex
1-150 O 3 4 Me cHex
───────────────────────────────────。
(表2)
───────────────────────────────────
Cpd No. X n position R2 R4 R5
───────────────────────────────────
2-1 S 1 3 H H H
2-2 S 1 3 H H Me
2-3 S 1 3 H H Et
2-4 S 1 3 H H Pr
2-5 S 1 3 H H iPr
2-6 S 1 3 H H Bu
2-7 S 1 3 H Me Me
2-8 S 1 3 H Me Et
2-9 S 1 3 H Me Pr
2-10 S 1 3 H Me iPr
2-11 S 1 3 H Me Bu
2-12 S 1 3 H Et Et
2-13 S 1 3 H Et Pr
2-14 S 1 3 H Et iPr
2-15 S 1 3 H Et Bu
2-16 S 1 3 H Pr Pr
2-17 S 1 3 H Pr iPr
2-18 S 1 3 H Pr Bu
2-19 S 1 3 H iPr iPr
2-20 S 1 3 H iPr Bu
2-21 S 1 3 H Bu Bu
2-22 S 1 3 H H CH2CH2OH
2-23 S 1 3 H Me CH2CH2OH
2-24 S 1 3 H Et CH2CH2OH
2-25 S 1 3 H Pr CH2CH2OH
2-26 S 1 3 H iPr CH2CH2OH
2-27 S 1 3 H H CH(CH3)CH2OH
2-28 S 1 3 H H CH(CH2OH)CH2OH
2-29 S 1 3 H H CH(CH2CH3)CH2OH
2-30 S 1 3 H H CH(CH(CH3)2)CH2OH
2-31 S 1 3 H H CH2CH2NH2
2-32 S 1 3 H H CH(CH3)CH2NH2
2-33 S 1 3 H H CH(CH2CH3)CH2NH2
2-34 S 1 3 H H CH(CH(CH3)2)CH2NH2
2-35 S 1 3 H H CH2COOH
2-36 S 1 3 H H CH(CH3)COOH
2-37 S 1 3 H H CH(CH2OH)COOH
2-38 S 1 3 H H CH(CH2CH3)COOH
2-39 S 1 3 H H CH(CH(CH3)2)COOH
2-40 S 1 3 H H CH2CONH2
2-41 S 1 3 H H CH(CH3)CONH2
2-42 S 1 3 H H CH(CH2OH)CONH2
2-43 S 1 3 H H CH(CH2CH3)CONH2
2-44 S 1 3 H H CH(CH(CH3)2)CONH2
2-45 S 1 3 H H cPr
2-46 S 1 3 H H cBu
2-47 S 1 3 H H cPen
2-48 S 1 3 H H cHex
2-49 S 1 3 H H 3-Azt
2-50 S 1 3 H H 3-Pyr
2-51 S 1 3 H H 3-Pip
2-52 S 1 3 H H 4-Pip
2-53 S 1 3 H H 2-COOH-Ph
2-54 S 1 3 H H 2-CONH2-Ph
2-55 S 1 3 H H 3-COOH-Ph
2-56 S 1 3 H H 3-CONH2-Ph
2-57 S 1 3 H H 4-COOH-Ph
2-58 S 1 3 H H 4-CONH2-Ph
2-59 S 1 3 H -CH2CH2CH2-
2-60 S 1 3 H -CH2CH2CH2CH2-
2-61 S 1 3 H -CH2CH2CH2CH2CH2-
2-62 S 1 3 H -CH2CH2OCH2CH2-
2-63 S 1 3 H -CH2CH2SCH2CH2-
2-64 S 1 3 H -CH2CH2NHCH2CH2-
2-65 S 1 3 H -CH2CH(OH)CH2-
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2-67 S 1 3 H -CH2CH(OH)CH2CH2CH2-
2-68 S 1 3 H -CH2CH2CH(OH)CH2CH2-
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2-70 S 1 3 H -CH(CONH2)CH2CH2-
2-71 S 1 3 H -CH(CH2OH)CH2CH2-
2-72 S 1 3 H -CH(CH2NH2)CH2CH2-
2-73 S 1 3 H -CH(COOH)CH2CH2CH2-
2-74 S 1 3 H -CH(CONH2)CH2CH2CH2-
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2-77 S 1 3 H -CH(COOH)CH2CH2CH2CH2-
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2-80 S 1 3 H -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2CH2-
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2-87 S 1 3 H -CH2CH2CH(CH2OH)CH2CH2-
2-88 S 1 3 H -CH2CH2CH(CH2NH2)CH2CH2-
2-89 S 1 3 Me H H
2-90 S 1 3 Me H Me
2-91 S 1 3 Me H Et
2-92 S 1 3 Me H Pr
2-93 S 1 3 Me H iPr
2-94 S 1 3 Me H Bu
2-95 S 1 3 Me Me Me
2-96 S 1 3 Me Me Et
2-97 S 1 3 Me Me Pr
2-98 S 1 3 Me Me iPr
2-99 S 1 3 Me Me Bu
2-100 S 1 3 Me Et Et
2-101 S 1 3 Me Et Pr
2-102 S 1 3 Me Et iPr
2-103 S 1 3 Me Et Bu
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2-112 S 1 3 Me Et CH2CH2OH
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2-134 S 1 3 Me H cBu
2-135 S 1 3 Me H cPen
2-136 S 1 3 Me H cHex
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2-139 S 1 3 Me H 3-Pip
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2-141 S 1 3 Me H 2-COOH-Ph
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2-143 S 1 3 Me H 3-COOH-Ph
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2-147 S 1 3 Me -CH2CH2CH2-
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2-184 S 2 3 H Me Et
2-185 S 2 3 H Me Pr
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2-231 S 2 3 H H 3-COOH-Ph
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2-234 S 2 3 H H 4-CONH2-Ph
2-235 S 2 3 H -CH2CH2CH2-
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2-273 S 2 3 Me Me Pr
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2-277 S 2 3 Me Et Pr
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2-404 S 3 4 H H 4-Pip
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2-407 S 3 4 H H 3-COOH-Ph
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2-1109 S 3 4 H CH2CH(OCH3)CH2
2-1110 S 3 4 H CH2CH(NCH3)CH2CH2
2-1111 O 1 3 H H CH(CH2(CH3)2)CH2OH
2-1112 O 1 3 H H CH(CH2(CH3)2)CH2NH2
2-1113 O 1 3 H H CH(CH2(CH3)2)COOH
2-1114 O 1 3 H H CH(CH2(CH3)2)CONH2
2-1115 O 1 3 H H CH(CH2OH)CH2NH2
2-1116 O 1 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2OH
2-1117 O 1 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2NH2
2-1118 O 1 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)COOH
2-1119 O 1 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CONH2
2-1120 O 1 3 H Me CH2CH2NH2
2-1121 O 1 3 H Me CH2COOH
2-1122 O 1 3 H Me CH2CONH2
2-1123 O 1 3 H iPr CH2CH2NH2
2-1124 O 1 3 H iPr CH2COOH
2-1125 O 1 3 H iPr CH2CONH2
2-1126 O 1 3 H CH2CH(NH2)CH2
2-1127 O 1 3 H CH2CH(OCH3)CH2
2-1128 O 1 3 H CH2CH(NCH3)CH2CH2
2-1129 O 2 3 H H CH(CH2(CH3)2)CH2OH
2-1130 O 2 3 H H CH(CH2(CH3)2)CH2NH2
2-1131 O 2 3 H H CH(CH2(CH3)2)COOH
2-1132 O 2 3 H H CH(CH2(CH3)2)CONH2
2-1133 O 2 3 H H CH(CH2OH)CH2NH2
2-1134 O 2 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2OH
2-1135 O 2 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2NH2
2-1136 O 2 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)COOH
2-1137 O 2 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CONH2
2-1138 O 2 3 H Me CH2CH2NH2
2-1139 O 2 3 H Me CH2COOH
2-1140 O 2 3 H Me CH2CONH2
2-1141 O 2 3 H iPr CH2CH2NH2
2-1142 O 2 3 H iPr CH2COOH
2-1143 O 2 3 H iPr CH2CONH2
2-1144 O 2 3 H CH2CH(NH2)CH2
2-1145 O 2 3 H CH2CH(OCH3)CH2
2-1146 O 2 3 H CH2CH(NCH3)CH2CH2
2-1147 O 3 4 H H CH(CH2(CH3)2)CH2OH
2-1148 O 3 4 H H CH(CH2(CH3)2)CH2NH2
2-1149 O 3 4 H H CH(CH2(CH3)2)COOH
2-1150 O 3 4 H H CH(CH2(CH3)2)CONH2
2-1151 O 3 4 H H CH(CH2OH)CH2NH2
2-1152 O 3 4 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2OH
2-1153 O 3 4 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2NH2
2-1154 O 3 4 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)COOH
2-1155 O 3 4 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CONH2
2-1156 O 3 4 H Me CH2CH2NH2
2-1157 O 3 4 H Me CH2COOH
2-1158 O 3 4 H Me CH2CONH2
2-1159 O 3 4 H iPr CH2CH2NH2
2-1160 O 3 4 H iPr CH2COOH
2-1161 O 3 4 H iPr CH2CONH2
2-1162 O 3 4 H CH2CH(NH2)CH2
2-1163 O 3 4 H CH2CH(OCH3)CH2
2-1164 O 3 4 H CH2CH(NCH3)CH2CH2
───────────────────────────────────。
Cpd No. X n position R2 R4 R5
───────────────────────────────────
2-1 S 1 3 H H H
2-2 S 1 3 H H Me
2-3 S 1 3 H H Et
2-4 S 1 3 H H Pr
2-5 S 1 3 H H iPr
2-6 S 1 3 H H Bu
2-7 S 1 3 H Me Me
2-8 S 1 3 H Me Et
2-9 S 1 3 H Me Pr
2-10 S 1 3 H Me iPr
2-11 S 1 3 H Me Bu
2-12 S 1 3 H Et Et
2-13 S 1 3 H Et Pr
2-14 S 1 3 H Et iPr
2-15 S 1 3 H Et Bu
2-16 S 1 3 H Pr Pr
2-17 S 1 3 H Pr iPr
2-18 S 1 3 H Pr Bu
2-19 S 1 3 H iPr iPr
2-20 S 1 3 H iPr Bu
2-21 S 1 3 H Bu Bu
2-22 S 1 3 H H CH2CH2OH
2-23 S 1 3 H Me CH2CH2OH
2-24 S 1 3 H Et CH2CH2OH
2-25 S 1 3 H Pr CH2CH2OH
2-26 S 1 3 H iPr CH2CH2OH
2-27 S 1 3 H H CH(CH3)CH2OH
2-28 S 1 3 H H CH(CH2OH)CH2OH
2-29 S 1 3 H H CH(CH2CH3)CH2OH
2-30 S 1 3 H H CH(CH(CH3)2)CH2OH
2-31 S 1 3 H H CH2CH2NH2
2-32 S 1 3 H H CH(CH3)CH2NH2
2-33 S 1 3 H H CH(CH2CH3)CH2NH2
2-34 S 1 3 H H CH(CH(CH3)2)CH2NH2
2-35 S 1 3 H H CH2COOH
2-36 S 1 3 H H CH(CH3)COOH
2-37 S 1 3 H H CH(CH2OH)COOH
2-38 S 1 3 H H CH(CH2CH3)COOH
2-39 S 1 3 H H CH(CH(CH3)2)COOH
2-40 S 1 3 H H CH2CONH2
2-41 S 1 3 H H CH(CH3)CONH2
2-42 S 1 3 H H CH(CH2OH)CONH2
2-43 S 1 3 H H CH(CH2CH3)CONH2
2-44 S 1 3 H H CH(CH(CH3)2)CONH2
2-45 S 1 3 H H cPr
2-46 S 1 3 H H cBu
2-47 S 1 3 H H cPen
2-48 S 1 3 H H cHex
2-49 S 1 3 H H 3-Azt
2-50 S 1 3 H H 3-Pyr
2-51 S 1 3 H H 3-Pip
2-52 S 1 3 H H 4-Pip
2-53 S 1 3 H H 2-COOH-Ph
2-54 S 1 3 H H 2-CONH2-Ph
2-55 S 1 3 H H 3-COOH-Ph
2-56 S 1 3 H H 3-CONH2-Ph
2-57 S 1 3 H H 4-COOH-Ph
2-58 S 1 3 H H 4-CONH2-Ph
2-59 S 1 3 H -CH2CH2CH2-
2-60 S 1 3 H -CH2CH2CH2CH2-
2-61 S 1 3 H -CH2CH2CH2CH2CH2-
2-62 S 1 3 H -CH2CH2OCH2CH2-
2-63 S 1 3 H -CH2CH2SCH2CH2-
2-64 S 1 3 H -CH2CH2NHCH2CH2-
2-65 S 1 3 H -CH2CH(OH)CH2-
2-66 S 1 3 H -CH2CH(OH)CH2CH2-
2-67 S 1 3 H -CH2CH(OH)CH2CH2CH2-
2-68 S 1 3 H -CH2CH2CH(OH)CH2CH2-
2-69 S 1 3 H -CH(COOH)CH2CH2-
2-70 S 1 3 H -CH(CONH2)CH2CH2-
2-71 S 1 3 H -CH(CH2OH)CH2CH2-
2-72 S 1 3 H -CH(CH2NH2)CH2CH2-
2-73 S 1 3 H -CH(COOH)CH2CH2CH2-
2-74 S 1 3 H -CH(CONH2)CH2CH2CH2-
2-75 S 1 3 H -CH(CH2OH)CH2CH2CH2-
2-76 S 1 3 H -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-
2-77 S 1 3 H -CH(COOH)CH2CH2CH2CH2-
2-78 S 1 3 H -CH(CONH2)CH2CH2CH2CH2-
2-79 S 1 3 H -CH(CH2OH)CH2CH2CH2CH2-
2-80 S 1 3 H -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2CH2-
2-81 S 1 3 H -CH2CH(COOH)CH2CH2CH2-
2-82 S 1 3 H -CH2CH(CONH2)CH2CH2CH2-
2-83 S 1 3 H -CH2CH(CH2OH)CH2CH2CH2-
2-84 S 1 3 H -CH2CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-
2-85 S 1 3 H -CH2CH2CH(COOH)CH2CH2-
2-86 S 1 3 H -CH2CH2CH(CONH2)CH2CH2-
2-87 S 1 3 H -CH2CH2CH(CH2OH)CH2CH2-
2-88 S 1 3 H -CH2CH2CH(CH2NH2)CH2CH2-
2-89 S 1 3 Me H H
2-90 S 1 3 Me H Me
2-91 S 1 3 Me H Et
2-92 S 1 3 Me H Pr
2-93 S 1 3 Me H iPr
2-94 S 1 3 Me H Bu
2-95 S 1 3 Me Me Me
2-96 S 1 3 Me Me Et
2-97 S 1 3 Me Me Pr
2-98 S 1 3 Me Me iPr
2-99 S 1 3 Me Me Bu
2-100 S 1 3 Me Et Et
2-101 S 1 3 Me Et Pr
2-102 S 1 3 Me Et iPr
2-103 S 1 3 Me Et Bu
2-104 S 1 3 Me Pr Pr
2-105 S 1 3 Me Pr iPr
2-106 S 1 3 Me Pr Bu
2-107 S 1 3 Me iPr iPr
2-108 S 1 3 Me iPr Bu
2-109 S 1 3 Me Bu Bu
2-110 S 1 3 Me H CH2CH2OH
2-111 S 1 3 Me Me CH2CH2OH
2-112 S 1 3 Me Et CH2CH2OH
2-113 S 1 3 Me Pr CH2CH2OH
2-114 S 1 3 Me iPr CH2CH2OH
2-115 S 1 3 Me H CH(CH3)CH2OH
2-116 S 1 3 Me H CH(CH2OH)CH2OH
2-117 S 1 3 Me H CH(CH2CH3)CH2OH
2-118 S 1 3 Me H CH(CH(CH3)2)CH2OH
2-119 S 1 3 Me H CH2CH2NH2
2-120 S 1 3 Me H CH(CH3)CH2NH2
2-121 S 1 3 Me H CH(CH2CH3)CH2NH2
2-122 S 1 3 Me H CH(CH(CH3)2)CH2NH2
2-123 S 1 3 Me H CH2COOH
2-124 S 1 3 Me H CH(CH3)COOH
2-125 S 1 3 Me H CH(CH2OH)COOH
2-126 S 1 3 Me H CH(CH2CH3)COOH
2-127 S 1 3 Me H CH(CH(CH3)2)COOH
2-128 S 1 3 Me H CH2CONH2
2-129 S 1 3 Me H CH(CH3)CONH2
2-130 S 1 3 Me H CH(CH2OH)CONH2
2-131 S 1 3 Me H CH(CH2CH3)CONH2
2-132 S 1 3 Me H CH(CH(CH3)2)CONH2
2-133 S 1 3 Me H cPr
2-134 S 1 3 Me H cBu
2-135 S 1 3 Me H cPen
2-136 S 1 3 Me H cHex
2-137 S 1 3 Me H 3-Azt
2-138 S 1 3 Me H 3-Pyr
2-139 S 1 3 Me H 3-Pip
2-140 S 1 3 Me H 4-Pip
2-141 S 1 3 Me H 2-COOH-Ph
2-142 S 1 3 Me H 2-CONH2-Ph
2-143 S 1 3 Me H 3-COOH-Ph
2-144 S 1 3 Me H 3-CONH2-Ph
2-145 S 1 3 Me H 4-COOH-Ph
2-146 S 1 3 Me H 4-CONH2-Ph
2-147 S 1 3 Me -CH2CH2CH2-
2-148 S 1 3 Me -CH2CH2CH2CH2-
2-149 S 1 3 Me -CH2CH2CH2CH2CH2-
2-150 S 1 3 Me -CH2CH2OCH2CH2-
2-151 S 1 3 Me -CH2CH2SCH2CH2-
2-152 S 1 3 Me -CH2CH2NHCH2CH2-
2-153 S 1 3 Me -CH2CH(OH)CH2-
2-154 S 1 3 Me -CH2CH(OH)CH2CH2-
2-155 S 1 3 Me -CH2CH(OH)CH2CH2CH2-
2-156 S 1 3 Me -CH2CH2CH(OH)CH2CH2-
2-157 S 1 3 Me -CH(COOH)CH2CH2-
2-158 S 1 3 Me -CH(CONH2)CH2CH2-
2-159 S 1 3 Me -CH(CH2OH)CH2CH2-
2-160 S 1 3 Me -CH(CH2NH2)CH2CH2-
2-161 S 1 3 Me -CH(COOH)CH2CH2CH2-
2-162 S 1 3 Me -CH(CONH2)CH2CH2CH2-
2-163 S 1 3 Me -CH(CH2OH)CH2CH2CH2-
2-164 S 1 3 Me -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-
2-165 S 1 3 Me -CH(COOH)CH2CH2CH2CH2-
2-166 S 1 3 Me -CH(CONH2)CH2CH2CH2CH2-
2-167 S 1 3 Me -CH(CH2OH)CH2CH2CH2CH2-
2-168 S 1 3 Me -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2CH2-
2-169 S 1 3 Me -CH2CH(COOH)CH2CH2CH2-
2-170 S 1 3 Me -CH2CH(CONH2)CH2CH2CH2-
2-171 S 1 3 Me -CH2CH(CH2OH)CH2CH2CH2-
2-172 S 1 3 Me -CH2CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-
2-173 S 1 3 Me -CH2CH2CH(COOH)CH2CH2-
2-174 S 1 3 Me -CH2CH2CH(CONH2)CH2CH2-
2-175 S 1 3 Me -CH2CH2CH(CH2OH)CH2CH2-
2-176 S 1 3 Me -CH2CH2CH(CH2NH2)CH2CH2-
2-177 S 2 3 H H H
2-178 S 2 3 H H Me
2-179 S 2 3 H H Et
2-180 S 2 3 H H Pr
2-181 S 2 3 H H iPr
2-182 S 2 3 H H Bu
2-183 S 2 3 H Me Me
2-184 S 2 3 H Me Et
2-185 S 2 3 H Me Pr
2-186 S 2 3 H Me iPr
2-187 S 2 3 H Me Bu
2-188 S 2 3 H Et Et
2-189 S 2 3 H Et Pr
2-190 S 2 3 H Et iPr
2-191 S 2 3 H Et Bu
2-192 S 2 3 H Pr Pr
2-193 S 2 3 H Pr iPr
2-194 S 2 3 H Pr Bu
2-195 S 2 3 H iPr iPr
2-196 S 2 3 H iPr Bu
2-197 S 2 3 H Bu Bu
2-198 S 2 3 H H CH2CH2OH
2-199 S 2 3 H Me CH2CH2OH
2-200 S 2 3 H Et CH2CH2OH
2-201 S 2 3 H Pr CH2CH2OH
2-202 S 2 3 H iPr CH2CH2OH
2-203 S 2 3 H H CH(CH3)CH2OH
2-204 S 2 3 H H CH(CH2OH)CH2OH
2-205 S 2 3 H H CH(CH2CH3)CH2OH
2-206 S 2 3 H H CH(CH(CH3)2)CH2OH
2-207 S 2 3 H H CH2CH2NH2
2-208 S 2 3 H H CH(CH3)CH2NH2
2-209 S 2 3 H H CH(CH2CH3)CH2NH2
2-210 S 2 3 H H CH(CH(CH3)2)CH2NH2
2-211 S 2 3 H H CH2COOH
2-212 S 2 3 H H CH(CH3)COOH
2-213 S 2 3 H H CH(CH2OH)COOH
2-214 S 2 3 H H CH(CH2CH3)COOH
2-215 S 2 3 H H CH(CH(CH3)2)COOH
2-216 S 2 3 H H CH2CONH2
2-217 S 2 3 H H CH(CH3)CONH2
2-218 S 2 3 H H CH(CH2OH)CONH2
2-219 S 2 3 H H CH(CH2CH3)CONH2
2-220 S 2 3 H H CH(CH(CH3)2)CONH2
2-221 S 2 3 H H cPr
2-222 S 2 3 H H cBu
2-223 S 2 3 H H cPen
2-224 S 2 3 H H cHex
2-225 S 2 3 H H 3-Azt
2-226 S 2 3 H H 3-Pyr
2-227 S 2 3 H H 3-Pip
2-228 S 2 3 H H 4-Pip
2-229 S 2 3 H H 2-COOH-Ph
2-230 S 2 3 H H 2-CONH2-Ph
2-231 S 2 3 H H 3-COOH-Ph
2-232 S 2 3 H H 3-CONH2-Ph
2-233 S 2 3 H H 4-COOH-Ph
2-234 S 2 3 H H 4-CONH2-Ph
2-235 S 2 3 H -CH2CH2CH2-
2-236 S 2 3 H -CH2CH2CH2CH2-
2-237 S 2 3 H -CH2CH2CH2CH2CH2-
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2-239 S 2 3 H -CH2CH2SCH2CH2-
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2-241 S 2 3 H -CH2CH(OH)CH2-
2-242 S 2 3 H -CH2CH(OH)CH2CH2-
2-243 S 2 3 H -CH2CH(OH)CH2CH2CH2-
2-244 S 2 3 H -CH2CH2CH(OH)CH2CH2-
2-245 S 2 3 H -CH(COOH)CH2CH2-
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2-247 S 2 3 H -CH(CH2OH)CH2CH2-
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2-249 S 2 3 H -CH(COOH)CH2CH2CH2-
2-250 S 2 3 H -CH(CONH2)CH2CH2CH2-
2-251 S 2 3 H -CH(CH2OH)CH2CH2CH2-
2-252 S 2 3 H -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-
2-253 S 2 3 H -CH(COOH)CH2CH2CH2CH2-
2-254 S 2 3 H -CH(CONH2)CH2CH2CH2CH2-
2-255 S 2 3 H -CH(CH2OH)CH2CH2CH2CH2-
2-256 S 2 3 H -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2CH2-
2-257 S 2 3 H -CH2CH(COOH)CH2CH2CH2-
2-258 S 2 3 H -CH2CH(CONH2)CH2CH2CH2-
2-259 S 2 3 H -CH2CH(CH2OH)CH2CH2CH2-
2-260 S 2 3 H -CH2CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-
2-261 S 2 3 H -CH2CH2CH(COOH)CH2CH2-
2-262 S 2 3 H -CH2CH2CH(CONH2)CH2CH2-
2-263 S 2 3 H -CH2CH2CH(CH2OH)CH2CH2-
2-264 S 2 3 H -CH2CH2CH(CH2NH2)CH2CH2-
2-265 S 2 3 Me H H
2-266 S 2 3 Me H Me
2-267 S 2 3 Me H Et
2-268 S 2 3 Me H Pr
2-269 S 2 3 Me H iPr
2-270 S 2 3 Me H Bu
2-271 S 2 3 Me Me Me
2-272 S 2 3 Me Me Et
2-273 S 2 3 Me Me Pr
2-274 S 2 3 Me Me iPr
2-275 S 2 3 Me Me Bu
2-276 S 2 3 Me Et Et
2-277 S 2 3 Me Et Pr
2-278 S 2 3 Me Et iPr
2-279 S 2 3 Me Et Bu
2-280 S 2 3 Me Pr Pr
2-281 S 2 3 Me Pr iPr
2-282 S 2 3 Me Pr Bu
2-283 S 2 3 Me iPr iPr
2-284 S 2 3 Me iPr Bu
2-285 S 2 3 Me Bu Bu
2-286 S 2 3 Me H CH2CH2OH
2-287 S 2 3 Me Me CH2CH2OH
2-288 S 2 3 Me Et CH2CH2OH
2-289 S 2 3 Me Pr CH2CH2OH
2-290 S 2 3 Me iPr CH2CH2OH
2-291 S 2 3 Me H CH(CH3)CH2OH
2-292 S 2 3 Me H CH(CH2OH)CH2OH
2-293 S 2 3 Me H CH(CH2CH3)CH2OH
2-294 S 2 3 Me H CH(CH(CH3)2)CH2OH
2-295 S 2 3 Me H CH2CH2NH2
2-296 S 2 3 Me H CH(CH3)CH2NH2
2-297 S 2 3 Me H CH(CH2CH3)CH2NH2
2-298 S 2 3 Me H CH(CH(CH3)2)CH2NH2
2-299 S 2 3 Me H CH2COOH
2-300 S 2 3 Me H CH(CH3)COOH
2-301 S 2 3 Me H CH(CH2OH)COOH
2-302 S 2 3 Me H CH(CH2CH3)COOH
2-303 S 2 3 Me H CH(CH(CH3)2)COOH
2-304 S 2 3 Me H CH2CONH2
2-305 S 2 3 Me H CH(CH3)CONH2
2-306 S 2 3 Me H CH(CH2OH)CONH2
2-307 S 2 3 Me H CH(CH2CH3)CONH2
2-308 S 2 3 Me H CH(CH(CH3)2)CONH2
2-309 S 2 3 Me H cPr
2-310 S 2 3 Me H cBu
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2-324 S 2 3 Me -CH2CH2CH2CH2-
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2-1034 O 3 4 Me -CH2CH(OH)CH2CH2-
2-1035 O 3 4 Me -CH2CH(OH)CH2CH2CH2-
2-1036 O 3 4 Me -CH2CH2CH(OH)CH2CH2-
2-1037 O 3 4 Me -CH(COOH)CH2CH2-
2-1038 O 3 4 Me -CH(CONH2)CH2CH2-
2-1039 O 3 4 Me -CH(CH2OH)CH2CH2-
2-1040 O 3 4 Me -CH(CH2NH2)CH2CH2-
2-1041 O 3 4 Me -CH(COOH)CH2CH2CH2-
2-1042 O 3 4 Me -CH(CONH2)CH2CH2CH2-
2-1043 O 3 4 Me -CH(CH2OH)CH2CH2CH2-
2-1044 O 3 4 Me -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-
2-1045 O 3 4 Me -CH(COOH)CH2CH2CH2CH2-
2-1046 O 3 4 Me -CH(CONH2)CH2CH2CH2CH2-
2-1047 O 3 4 Me -CH(CH2OH)CH2CH2CH2CH2-
2-1048 O 3 4 Me -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2CH2-
2-1049 O 3 4 Me -CH2CH(COOH)CH2CH2CH2-
2-1050 O 3 4 Me -CH2CH(CONH2)CH2CH2CH2-
2-1051 O 3 4 Me -CH2CH(CH2OH)CH2CH2CH2-
2-1052 O 3 4 Me -CH2CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-
2-1053 O 3 4 Me -CH2CH2CH(COOH)CH2CH2-
2-1054 O 3 4 Me -CH2CH2CH(CONH2)CH2CH2-
2-1055 O 3 4 Me -CH2CH2CH(CH2OH)CH2CH2-
2-1056 O 3 4 Me -CH2CH2CH(CH2NH2)CH2CH2-
2-1057 S 1 3 H H CH(CH2(CH3)2)CH2OH
2-1058 S 1 3 H H CH(CH2(CH3)2)CH2NH2
2-1059 S 1 3 H H CH(CH2(CH3)2)COOH
2-1060 S 1 3 H H CH(CH2(CH3)2)CONH2
2-1061 S 1 3 H H CH(CH2OH)CH2NH2
2-1062 S 1 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2OH
2-1063 S 1 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2NH2
2-1064 S 1 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)COOH
2-1065 S 1 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CONH2
2-1066 S 1 3 H Me CH2CH2NH2
2-1067 S 1 3 H Me CH2COOH
2-1068 S 1 3 H Me CH2CONH2
2-1069 S 1 3 H iPr CH2CH2NH2
2-1070 S 1 3 H iPr CH2COOH
2-1071 S 1 3 H iPr CH2CONH2
2-1072 S 1 3 H CH2CH(NH2)CH2
2-1073 S 1 3 H CH2CH(OCH3)CH2
2-1074 S 1 3 H CH2CH(NCH3)CH2CH2
2-1075 S 2 3 H H CH(CH2(CH3)2)CH2OH
2-1076 S 2 3 H H CH(CH2(CH3)2)CH2NH2
2-1077 S 2 3 H H CH(CH2(CH3)2)COOH
2-1078 S 2 3 H H CH(CH2(CH3)2)CONH2
2-1079 S 2 3 H H CH(CH2OH)CH2NH2
2-1080 S 2 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2OH
2-1081 S 2 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2NH2
2-1082 S 2 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)COOH
2-1083 S 2 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CONH2
2-1084 S 2 3 H Me CH2CH2NH2
2-1085 S 2 3 H Me CH2COOH
2-1086 S 2 3 H Me CH2CONH2
2-1087 S 2 3 H iPr CH2CH2NH2
2-1088 S 2 3 H iPr CH2COOH
2-1089 S 2 3 H iPr CH2CONH2
2-1090 S 2 3 H CH2CH(NH2)CH2
2-1091 S 2 3 H CH2CH(OCH3)CH2
2-1092 S 2 3 H CH2CH(NCH3)CH2CH2
2-1093 S 3 4 H H CH(CH2(CH3)2)CH2OH
2-1094 S 3 4 H H CH(CH2(CH3)2)CH2NH2
2-1095 S 3 4 H H CH(CH2(CH3)2)COOH
2-1096 S 3 4 H H CH(CH2(CH3)2)CONH2
2-1097 S 3 4 H H CH(CH2OH)CH2NH2
2-1098 S 3 4 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2OH
2-1099 S 3 4 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2NH2
2-1100 S 3 4 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)COOH
2-1101 S 3 4 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CONH2
2-1102 S 3 4 H Me CH2CH2NH2
2-1103 S 3 4 H Me CH2COOH
2-1104 S 3 4 H Me CH2CONH2
2-1105 S 3 4 H iPr CH2CH2NH2
2-1106 S 3 4 H iPr CH2COOH
2-1107 S 3 4 H iPr CH2CONH2
2-1108 S 3 4 H CH2CH(NH2)CH2
2-1109 S 3 4 H CH2CH(OCH3)CH2
2-1110 S 3 4 H CH2CH(NCH3)CH2CH2
2-1111 O 1 3 H H CH(CH2(CH3)2)CH2OH
2-1112 O 1 3 H H CH(CH2(CH3)2)CH2NH2
2-1113 O 1 3 H H CH(CH2(CH3)2)COOH
2-1114 O 1 3 H H CH(CH2(CH3)2)CONH2
2-1115 O 1 3 H H CH(CH2OH)CH2NH2
2-1116 O 1 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2OH
2-1117 O 1 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2NH2
2-1118 O 1 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)COOH
2-1119 O 1 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CONH2
2-1120 O 1 3 H Me CH2CH2NH2
2-1121 O 1 3 H Me CH2COOH
2-1122 O 1 3 H Me CH2CONH2
2-1123 O 1 3 H iPr CH2CH2NH2
2-1124 O 1 3 H iPr CH2COOH
2-1125 O 1 3 H iPr CH2CONH2
2-1126 O 1 3 H CH2CH(NH2)CH2
2-1127 O 1 3 H CH2CH(OCH3)CH2
2-1128 O 1 3 H CH2CH(NCH3)CH2CH2
2-1129 O 2 3 H H CH(CH2(CH3)2)CH2OH
2-1130 O 2 3 H H CH(CH2(CH3)2)CH2NH2
2-1131 O 2 3 H H CH(CH2(CH3)2)COOH
2-1132 O 2 3 H H CH(CH2(CH3)2)CONH2
2-1133 O 2 3 H H CH(CH2OH)CH2NH2
2-1134 O 2 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2OH
2-1135 O 2 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2NH2
2-1136 O 2 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)COOH
2-1137 O 2 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CONH2
2-1138 O 2 3 H Me CH2CH2NH2
2-1139 O 2 3 H Me CH2COOH
2-1140 O 2 3 H Me CH2CONH2
2-1141 O 2 3 H iPr CH2CH2NH2
2-1142 O 2 3 H iPr CH2COOH
2-1143 O 2 3 H iPr CH2CONH2
2-1144 O 2 3 H CH2CH(NH2)CH2
2-1145 O 2 3 H CH2CH(OCH3)CH2
2-1146 O 2 3 H CH2CH(NCH3)CH2CH2
2-1147 O 3 4 H H CH(CH2(CH3)2)CH2OH
2-1148 O 3 4 H H CH(CH2(CH3)2)CH2NH2
2-1149 O 3 4 H H CH(CH2(CH3)2)COOH
2-1150 O 3 4 H H CH(CH2(CH3)2)CONH2
2-1151 O 3 4 H H CH(CH2OH)CH2NH2
2-1152 O 3 4 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2OH
2-1153 O 3 4 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2NH2
2-1154 O 3 4 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)COOH
2-1155 O 3 4 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CONH2
2-1156 O 3 4 H Me CH2CH2NH2
2-1157 O 3 4 H Me CH2COOH
2-1158 O 3 4 H Me CH2CONH2
2-1159 O 3 4 H iPr CH2CH2NH2
2-1160 O 3 4 H iPr CH2COOH
2-1161 O 3 4 H iPr CH2CONH2
2-1162 O 3 4 H CH2CH(NH2)CH2
2-1163 O 3 4 H CH2CH(OCH3)CH2
2-1164 O 3 4 H CH2CH(NCH3)CH2CH2
───────────────────────────────────。
(表3)
───────────────────────────────────
Cpd No. X n position R2
───────────────────────────────────
3-1 S 1 3 H
3-2 S 1 3 Me
3-3 S 2 3 H
3-4 S 2 3 Me
3-5 S 3 4 H
3-6 S 3 4 Me
3-7 O 1 3 H
3-8 O 1 3 Me
3-9 O 2 3 H
3-10 O 2 3 Me
3-11 O 3 4 H
3-12 O 3 4 Me
───────────────────────────────────。
Cpd No. X n position R2
───────────────────────────────────
3-1 S 1 3 H
3-2 S 1 3 Me
3-3 S 2 3 H
3-4 S 2 3 Me
3-5 S 3 4 H
3-6 S 3 4 Me
3-7 O 1 3 H
3-8 O 1 3 Me
3-9 O 2 3 H
3-10 O 2 3 Me
3-11 O 3 4 H
3-12 O 3 4 Me
───────────────────────────────────。
(表4)
───────────────────────────────────
Cpd No. X n position R2 R6
───────────────────────────────────
4-1 S 1 3 H H
4-2 S 1 3 H Me
4-3 S 1 3 H Et
4-4 S 1 3 H Pr
4-5 S 1 3 H iPr
4-6 S 1 3 H Bu
4-7 S 1 3 H cPr
4-8 S 1 3 H cBu
4-9 S 1 3 H cPen
4-10 S 1 3 H cHex
4-11 S 1 3 Me H
4-12 S 1 3 Me Me
4-13 S 1 3 Me Et
4-14 S 1 3 Me Pr
4-15 S 1 3 Me iPr
4-16 S 1 3 Me Bu
4-17 S 1 3 Me cPr
4-18 S 1 3 Me cBu
4-19 S 1 3 Me cPen
4-20 S 1 3 Me cHex
4-21 S 2 3 H H
4-22 S 2 3 H Me
4-23 S 2 3 H Et
4-24 S 2 3 H Pr
4-25 S 2 3 H iPr
4-26 S 2 3 H Bu
4-27 S 2 3 H cPr
4-28 S 2 3 H cBu
4-29 S 2 3 H cPen
4-30 S 2 3 H cHex
4-31 S 2 3 Me H
4-32 S 2 3 Me Me
4-33 S 2 3 Me Et
4-34 S 2 3 Me Pr
4-35 S 2 3 Me iPr
4-36 S 2 3 Me Bu
4-37 S 2 3 Me cPr
4-38 S 2 3 Me cBu
4-39 S 2 3 Me cPen
4-40 S 2 3 Me cHex
4-41 S 3 4 H H
4-42 S 3 4 H Me
4-43 S 3 4 H Et
4-44 S 3 4 H Pr
4-45 S 3 4 H iPr
4-46 S 3 4 H Bu
4-47 S 3 4 H cPr
4-48 S 3 4 H cBu
4-49 S 3 4 H cPen
4-50 S 3 4 H cHex
4-51 S 3 4 Me H
4-52 S 3 4 Me Me
4-53 S 3 4 Me Et
4-54 S 3 4 Me Pr
4-55 S 3 4 Me iPr
4-56 S 3 4 Me Bu
4-57 S 3 4 Me cPr
4-58 S 3 4 Me cBu
4-59 S 3 4 Me cPen
4-60 S 3 4 Me cHex
4-61 O 1 3 H H
4-62 O 1 3 H Me
4-63 O 1 3 H Et
4-64 O 1 3 H Pr
4-65 O 1 3 H iPr
4-66 O 1 3 H Bu
4-67 O 1 3 H cPr
4-68 O 1 3 H cBu
4-69 O 1 3 H cPen
4-70 O 1 3 H cHex
4-71 O 1 3 Me H
4-72 O 1 3 Me Me
4-73 O 1 3 Me Et
4-74 O 1 3 Me Pr
4-75 O 1 3 Me iPr
4-76 O 1 3 Me Bu
4-77 O 1 3 Me cPr
4-78 O 1 3 Me cBu
4-79 O 1 3 Me cPen
4-80 O 1 3 Me cHex
4-81 O 2 3 H H
4-82 O 2 3 H Me
4-83 O 2 3 H Et
4-84 O 2 3 H Pr
4-85 O 2 3 H iPr
4-86 O 2 3 H Bu
4-87 O 2 3 H cPr
4-88 O 2 3 H cBu
4-89 O 2 3 H cPen
4-90 O 2 3 H cHex
4-91 O 2 3 Me H
4-92 O 2 3 Me Me
4-93 O 2 3 Me Et
4-94 O 2 3 Me Pr
4-95 O 2 3 Me iPr
4-96 O 2 3 Me Bu
4-97 O 2 3 Me cPr
4-98 O 2 3 Me cBu
4-99 O 2 3 Me cPen
4-100 O 2 3 Me cHex
4-101 O 3 4 H H
4-102 O 3 4 H Me
4-103 O 3 4 H Et
4-104 O 3 4 H Pr
4-105 O 3 4 H iPr
4-106 O 3 4 H Bu
4-107 O 3 4 H cPr
4-108 O 3 4 H cBu
4-109 O 3 4 H cPen
4-110 O 3 4 H cHex
4-111 O 3 4 Me H
4-112 O 3 4 Me Me
4-113 O 3 4 Me Et
4-114 O 3 4 Me Pr
4-115 O 3 4 Me iPr
4-116 O 3 4 Me Bu
4-117 O 3 4 Me cPr
4-118 O 3 4 Me cBu
4-119 O 3 4 Me cPen
4-120 O 3 4 Me cHex
───────────────────────────────────。
Cpd No. X n position R2 R6
───────────────────────────────────
4-1 S 1 3 H H
4-2 S 1 3 H Me
4-3 S 1 3 H Et
4-4 S 1 3 H Pr
4-5 S 1 3 H iPr
4-6 S 1 3 H Bu
4-7 S 1 3 H cPr
4-8 S 1 3 H cBu
4-9 S 1 3 H cPen
4-10 S 1 3 H cHex
4-11 S 1 3 Me H
4-12 S 1 3 Me Me
4-13 S 1 3 Me Et
4-14 S 1 3 Me Pr
4-15 S 1 3 Me iPr
4-16 S 1 3 Me Bu
4-17 S 1 3 Me cPr
4-18 S 1 3 Me cBu
4-19 S 1 3 Me cPen
4-20 S 1 3 Me cHex
4-21 S 2 3 H H
4-22 S 2 3 H Me
4-23 S 2 3 H Et
4-24 S 2 3 H Pr
4-25 S 2 3 H iPr
4-26 S 2 3 H Bu
4-27 S 2 3 H cPr
4-28 S 2 3 H cBu
4-29 S 2 3 H cPen
4-30 S 2 3 H cHex
4-31 S 2 3 Me H
4-32 S 2 3 Me Me
4-33 S 2 3 Me Et
4-34 S 2 3 Me Pr
4-35 S 2 3 Me iPr
4-36 S 2 3 Me Bu
4-37 S 2 3 Me cPr
4-38 S 2 3 Me cBu
4-39 S 2 3 Me cPen
4-40 S 2 3 Me cHex
4-41 S 3 4 H H
4-42 S 3 4 H Me
4-43 S 3 4 H Et
4-44 S 3 4 H Pr
4-45 S 3 4 H iPr
4-46 S 3 4 H Bu
4-47 S 3 4 H cPr
4-48 S 3 4 H cBu
4-49 S 3 4 H cPen
4-50 S 3 4 H cHex
4-51 S 3 4 Me H
4-52 S 3 4 Me Me
4-53 S 3 4 Me Et
4-54 S 3 4 Me Pr
4-55 S 3 4 Me iPr
4-56 S 3 4 Me Bu
4-57 S 3 4 Me cPr
4-58 S 3 4 Me cBu
4-59 S 3 4 Me cPen
4-60 S 3 4 Me cHex
4-61 O 1 3 H H
4-62 O 1 3 H Me
4-63 O 1 3 H Et
4-64 O 1 3 H Pr
4-65 O 1 3 H iPr
4-66 O 1 3 H Bu
4-67 O 1 3 H cPr
4-68 O 1 3 H cBu
4-69 O 1 3 H cPen
4-70 O 1 3 H cHex
4-71 O 1 3 Me H
4-72 O 1 3 Me Me
4-73 O 1 3 Me Et
4-74 O 1 3 Me Pr
4-75 O 1 3 Me iPr
4-76 O 1 3 Me Bu
4-77 O 1 3 Me cPr
4-78 O 1 3 Me cBu
4-79 O 1 3 Me cPen
4-80 O 1 3 Me cHex
4-81 O 2 3 H H
4-82 O 2 3 H Me
4-83 O 2 3 H Et
4-84 O 2 3 H Pr
4-85 O 2 3 H iPr
4-86 O 2 3 H Bu
4-87 O 2 3 H cPr
4-88 O 2 3 H cBu
4-89 O 2 3 H cPen
4-90 O 2 3 H cHex
4-91 O 2 3 Me H
4-92 O 2 3 Me Me
4-93 O 2 3 Me Et
4-94 O 2 3 Me Pr
4-95 O 2 3 Me iPr
4-96 O 2 3 Me Bu
4-97 O 2 3 Me cPr
4-98 O 2 3 Me cBu
4-99 O 2 3 Me cPen
4-100 O 2 3 Me cHex
4-101 O 3 4 H H
4-102 O 3 4 H Me
4-103 O 3 4 H Et
4-104 O 3 4 H Pr
4-105 O 3 4 H iPr
4-106 O 3 4 H Bu
4-107 O 3 4 H cPr
4-108 O 3 4 H cBu
4-109 O 3 4 H cPen
4-110 O 3 4 H cHex
4-111 O 3 4 Me H
4-112 O 3 4 Me Me
4-113 O 3 4 Me Et
4-114 O 3 4 Me Pr
4-115 O 3 4 Me iPr
4-116 O 3 4 Me Bu
4-117 O 3 4 Me cPr
4-118 O 3 4 Me cBu
4-119 O 3 4 Me cPen
4-120 O 3 4 Me cHex
───────────────────────────────────。
(表5)
───────────────────────────────────
Cpd No. X n position R2 R7 R8
───────────────────────────────────
5-1 S 1 3 H H H
5-2 S 1 3 H H Me
5-3 S 1 3 H H Et
5-4 S 1 3 H H COCH3
5-5 S 1 3 H H COCH2CH3
5-6 S 1 3 H H COCH2CH2CH3
5-7 S 1 3 H H COPh
5-8 S 1 3 H H COOMe
5-9 S 1 3 H H COOEt
5-10 S 1 3 H Me Me
5-11 S 1 3 H Et Et
5-12 S 1 3 H Me COCH3
5-13 S 1 3 H Me COPh
5-14 S 1 3 H Me COOMe
5-15 S 1 3 H Me COOEt
5-16 S 1 3 Me H H
5-17 S 1 3 Me H Me
5-18 S 1 3 Me H Et
5-19 S 1 3 Me H COCH3
5-20 S 1 3 Me H COCH2CH3
5-21 S 1 3 Me H COCH2CH2CH3
5-22 S 1 3 Me H COPh
5-23 S 1 3 Me H COOMe
5-24 S 1 3 Me H COOEt
5-25 S 1 3 Me Me Me
5-26 S 1 3 Me Et Et
5-27 S 1 3 Me Me COCH3
5-28 S 1 3 Me Me COPh
5-29 S 1 3 Me Me COOMe
5-30 S 1 3 Me Me COOEt
5-31 S 2 3 H H H
5-32 S 2 3 H H Me
5-33 S 2 3 H H Et
5-34 S 2 3 H H COCH3
5-35 S 2 3 H H COCH2CH3
5-36 S 2 3 H H COCH2CH2CH3
5-37 S 2 3 H H COPh
5-38 S 2 3 H H COOMe
5-39 S 2 3 H H COOEt
5-40 S 2 3 H Me Me
5-41 S 2 3 H Et Et
5-42 S 2 3 H Me COCH3
5-43 S 2 3 H Me COPh
5-44 S 2 3 H Me COOMe
5-45 S 2 3 H Me COOEt
5-46 S 2 3 Me H H
5-47 S 2 3 Me H Me
5-48 S 2 3 Me H Et
5-49 S 2 3 Me H COCH3
5-50 S 2 3 Me H COCH2CH3
5-51 S 2 3 Me H COCH2CH2CH3
5-52 S 2 3 Me H COPh
5-53 S 2 3 Me H COOMe
5-54 S 2 3 Me H COOEt
5-55 S 2 3 Me Me Me
5-56 S 2 3 Me Et Et
5-57 S 2 3 Me Me COCH3
5-58 S 2 3 Me Me COPh
5-59 S 2 3 Me Me COOMe
5-60 S 2 3 Me Me COOEt
5-61 S 3 4 H H H
5-62 S 3 4 H H Me
5-63 S 3 4 H H Et
5-64 S 3 4 H H COCH3
5-65 S 3 4 H H COCH2CH3
5-66 S 3 4 H H COCH2CH2CH3
5-67 S 3 4 H H COPh
5-68 S 3 4 H H COOMe
5-69 S 3 4 H H COOEt
5-70 S 3 4 H Me Me
5-71 S 3 4 H Et Et
5-72 S 3 4 H Me COCH3
5-73 S 3 4 H Me COPh
5-74 S 3 4 H Me COOMe
5-75 S 3 4 H Me COOEt
5-76 S 3 4 Me H H
5-77 S 3 4 Me H Me
5-78 S 3 4 Me H Et
5-79 S 3 4 Me H COCH3
5-80 S 3 4 Me H COCH2CH3
5-81 S 3 4 Me H COCH2CH2CH3
5-82 S 3 4 Me H COPh
5-83 S 3 4 Me H COOMe
5-84 S 3 4 Me H COOEt
5-85 S 3 4 Me Me Me
5-86 S 3 4 Me Et Et
5-87 S 3 4 Me Me COCH3
5-88 S 3 4 Me Me COPh
5-89 S 3 4 Me Me COOMe
5-90 S 3 4 Me Me COOEt
5-91 O 1 3 H H H
5-92 O 1 3 H H Me
5-93 O 1 3 H H Et
5-94 O 1 3 H H COCH3
5-95 O 1 3 H H COCH2CH3
5-96 O 1 3 H H COCH2CH2CH3
5-97 O 1 3 H H COPh
5-98 O 1 3 H H COOMe
5-99 O 1 3 H H COOEt
5-100 O 1 3 H Me Me
5-101 O 1 3 H Et Et
5-102 O 1 3 H Me COCH3
5-103 O 1 3 H Me COPh
5-104 O 1 3 H Me COOMe
5-105 O 1 3 H Me COOEt
5-106 O 1 3 Me H H
5-107 O 1 3 Me H Me
5-108 O 1 3 Me H Et
5-109 O 1 3 Me H COCH3
5-110 O 1 3 Me H COCH2CH3
5-111 O 1 3 Me H COCH2CH2CH3
5-112 O 1 3 Me H COPh
5-113 O 1 3 Me H COOMe
5-114 O 1 3 Me H COOEt
5-115 O 1 3 Me Me Me
5-116 O 1 3 Me Et Et
5-117 O 1 3 Me Me COCH3
5-118 O 1 3 Me Me COPh
5-119 O 1 3 Me Me COOMe
5-120 O 1 3 Me Me COOEt
5-121 O 2 3 H H H
5-122 O 2 3 H H Me
5-123 O 2 3 H H Et
5-124 O 2 3 H H COCH3
5-125 O 2 3 H H COCH2CH3
5-126 O 2 3 H H COCH2CH2CH3
5-127 O 2 3 H H COPh
5-128 O 2 3 H H COOMe
5-129 O 2 3 H H COOEt
5-130 O 2 3 H Me Me
5-131 O 2 3 H Et Et
5-132 O 2 3 H Me COCH3
5-133 O 2 3 H Me COPh
5-134 O 2 3 H Me COOMe
5-135 O 2 3 H Me COOEt
5-136 O 2 3 Me H H
5-137 O 2 3 Me H Me
5-138 O 2 3 Me H Et
5-139 O 2 3 Me H COCH3
5-140 O 2 3 Me H COCH2CH3
5-141 O 2 3 Me H COCH2CH2CH3
5-142 O 2 3 Me H COPh
5-143 O 2 3 Me H COOMe
5-144 O 2 3 Me H COOEt
5-145 O 2 3 Me Me Me
5-146 O 2 3 Me Et Et
5-147 O 2 3 Me Me COCH3
5-148 O 2 3 Me Me COPh
5-149 O 2 3 Me Me COOMe
5-150 O 2 3 Me Me COOEt
5-151 O 3 4 H H H
5-152 O 3 4 H H Me
5-153 O 3 4 H H Et
5-154 O 3 4 H H COCH3
5-155 O 3 4 H H COCH2CH3
5-156 O 3 4 H H COCH2CH2CH3
5-157 O 3 4 H H COPh
5-158 O 3 4 H H COOMe
5-159 O 3 4 H H COOEt
5-160 O 3 4 H Me Me
5-161 O 3 4 H Et Et
5-162 O 3 4 H Me COCH3
5-163 O 3 4 H Me COPh
5-164 O 3 4 H Me COOMe
5-165 O 3 4 H Me COOEt
5-167 O 3 4 Me H H
5-168 O 3 4 Me H Me
5-169 O 3 4 Me H Et
5-170 O 3 4 Me H COCH3
5-171 O 3 4 Me H COCH2CH3
5-172 O 3 4 Me H COCH2CH2CH3
5-173 O 3 4 Me H COPh
5-174 O 3 4 Me H COOMe
5-175 O 3 4 Me H COOEt
5-176 O 3 4 Me Me Me
5-177 O 3 4 Me Et Et
5-178 O 3 4 Me Me COCH3
5-179 O 3 4 Me Me COPh
5-180 O 3 4 Me Me COOMe
5-181 O 3 4 Me Me COOEt
5-182 S 1 3 H H CO-cPr
5-183 S 1 3 H H CO-cBu
5-184 S 1 3 H H CO-cPen
5-185 S 1 3 H H CO-cHex
5-186 S 1 3 H H CO-2-thienyl
5-187 S 1 3 H H CO-2-furyl
5-188 S 1 3 H H CO-2-pyridyl
5-189 S 1 3 H H CO-3-pyridyl
5-190 S 1 3 H H CO-4-pyridyl
5-191 S 1 3 H H SO2-Ph
5-192 S 1 3 H H CO-Ph-2-COOH
5-193 S 1 3 H H CO-Ph-2-CONH2
5-194 S 1 3 H H CO-Ph-2-CH2OH
5-195 S 1 3 H H CO-Ph-2-CH2NH2
5-196 S 1 3 H H CO-Ph-3-COOH
5-197 S 1 3 H H CO-Ph-3-CONH2
5-198 S 1 3 H H CO-Ph-3-CH2OH
5-199 S 1 3 H H CO-Ph-3-CH2NH2
5-200 S 1 3 H H CO-Ph-4-COOH
5-201 S 1 3 H H CO-Ph-4-CONH2
5-202 S 1 3 H H CO-Ph-4-CH2OH
5-203 S 1 3 H H CO-Ph-4-CH2NH2
5-204 S 2 3 H H CO-cPr
5-205 S 2 3 H H CO-cBu
5-206 S 2 3 H H CO-cPen
5-207 S 2 3 H H CO-cHex
5-208 S 2 3 H H CO-2-thienyl
5-209 S 2 3 H H CO-2-furyl
5-210 S 2 3 H H CO-2-pyridyl
5-211 S 2 3 H H CO-3-pyridyl
5-212 S 2 3 H H CO-4-pyridyl
5-213 S 2 3 H H SO2-Ph
5-214 S 2 3 H H CO-Ph-2-COOH
5-215 S 2 3 H H CO-Ph-2-CONH2
5-216 S 2 3 H H CO-Ph-2-CH2OH
5-217 S 2 3 H H CO-Ph-2-CH2NH2
5-218 S 2 3 H H CO-Ph-3-COOH
5-219 S 2 3 H H CO-Ph-3-CONH2
5-220 S 2 3 H H CO-Ph-3-CH2OH
5-221 S 2 3 H H CO-Ph-3-CH2NH2
5-222 S 2 3 H H CO-Ph-4-COOH
5-223 S 2 3 H H CO-Ph-4-CONH2
5-224 S 2 3 H H CO-Ph-4-CH2OH
5-225 S 2 3 H H CO-Ph-4-CH2NH2
5-226 S 3 4 H H CO-cPr
5-227 S 3 4 H H CO-cBu
5-228 S 3 4 H H CO-cPen
5-229 S 3 4 H H CO-cHex
5-230 S 3 4 H H CO-2-thienyl
5-231 S 3 4 H H CO-2-furyl
5-232 S 3 4 H H CO-2-pyridyl
5-233 S 3 4 H H CO-3-pyridyl
5-234 S 3 4 H H CO-4-pyridyl
5-235 S 3 4 H H SO2-Ph
5-236 S 3 4 H H CO-Ph-2-COOH
5-237 S 3 4 H H CO-Ph-2-CONH2
5-238 S 3 4 H H CO-Ph-2-CH2OH
5-239 S 3 4 H H CO-Ph-2-CH2NH2
5-240 S 3 4 H H CO-Ph-3-COOH
5-241 S 3 4 H H CO-Ph-3-CONH2
5-242 S 3 4 H H CO-Ph-3-CH2OH
5-243 S 3 4 H H CO-Ph-3-CH2NH2
5-244 S 3 4 H H CO-Ph-4-COOH
5-245 S 3 4 H H CO-Ph-4-CONH2
5-246 S 3 4 H H CO-Ph-4-CH2OH
5-247 S 3 4 H H CO-Ph-4-CH2NH2
5-248 O 1 3 H H CO-cPr
5-249 O 1 3 H H CO-cBu
5-250 O 1 3 H H CO-cPen
5-251 O 1 3 H H CO-cHex
5-252 O 1 3 H H CO-2-thienyl
5-253 O 1 3 H H CO-2-furyl
5-254 O 1 3 H H CO-2-pyridyl
5-255 O 1 3 H H CO-3-pyridyl
5-256 O 1 3 H H CO-4-pyridyl
5-257 O 1 3 H H SO2-Ph
5-258 O 1 3 H H CO-Ph-2-COOH
5-259 O 1 3 H H CO-Ph-2-CONH2
5-260 O 1 3 H H CO-Ph-2-CH2OH
5-261 O 1 3 H H CO-Ph-2-CH2NH2
5-262 O 1 3 H H CO-Ph-3-COOH
5-263 O 1 3 H H CO-Ph-3-CONH2
5-264 O 1 3 H H CO-Ph-3-CH2OH
5-265 O 1 3 H H CO-Ph-3-CH2NH2
5-266 O 1 3 H H CO-Ph-4-COOH
5-267 O 1 3 H H CO-Ph-4-CONH2
5-268 O 1 3 H H CO-Ph-4-CH2OH
5-269 O 1 3 H H CO-Ph-4-CH2NH2
5-270 O 2 3 H H CO-cPr
5-271 O 2 3 H H CO-cBu
5-272 O 2 3 H H CO-cPen
5-273 O 2 3 H H CO-cHex
5-274 O 2 3 H H CO-2-thienyl
5-275 O 2 3 H H CO-2-furyl
5-276 O 2 3 H H CO-2-pyridyl
5-277 O 2 3 H H CO-3-pyridyl
5-278 O 2 3 H H CO-4-pyridyl
5-279 O 2 3 H H SO2-Ph
5-280 O 2 3 H H CO-Ph-2-COOH
5-281 O 2 3 H H CO-Ph-2-CONH2
5-282 O 2 3 H H CO-Ph-2-CH2OH
5-283 O 2 3 H H CO-Ph-2-CH2NH2
5-284 O 2 3 H H CO-Ph-3-COOH
5-285 O 2 3 H H CO-Ph-3-CONH2
5-286 O 2 3 H H CO-Ph-3-CH2OH
5-287 O 2 3 H H CO-Ph-3-CH2NH2
5-288 O 2 3 H H CO-Ph-4-COOH
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5-291 O 2 3 H H CO-Ph-4-CH2NH2
5-292 O 3 4 H H CO-cPr
5-293 O 3 4 H H CO-cBu
5-294 O 3 4 H H CO-cPen
5-295 O 3 4 H H CO-cHex
5-296 O 3 4 H H CO-2-thienyl
5-297 O 3 4 H H CO-2-furyl
5-298 O 3 4 H H CO-2-pyridyl
5-299 O 3 4 H H CO-3-pyridyl
5-300 O 3 4 H H CO-4-pyridyl
5-301 O 3 4 H H SO2-Ph
5-302 O 3 4 H H CO-Ph-2-COOH
5-303 O 3 4 H H CO-Ph-2-CONH2
5-304 O 3 4 H H CO-Ph-2-CH2OH
5-305 O 3 4 H H CO-Ph-2-CH2NH2
5-306 O 3 4 H H CO-Ph-3-COOH
5-307 O 3 4 H H CO-Ph-3-CONH2
5-308 O 3 4 H H CO-Ph-3-CH2OH
5-309 O 3 4 H H CO-Ph-3-CH2NH2
5-310 O 3 4 H H CO-Ph-4-COOH
5-311 O 3 4 H H CO-Ph-4-CONH2
5-312 O 3 4 H H CO-Ph-4-CH2OH
5-313 O 3 4 H H CO-Ph-4-CH2NH2
5-314 S 1 3 H CO-CH2CH2-CO
5-315 S 1 3 H CO-1,2-Ph-CO
5-316 S 2 3 H CO-CH2CH2-CO
5-317 S 2 3 H CO-1,2-Ph-CO
5-318 S 3 4 H CO-CH2CH2-CO
5-319 S 3 4 H CO-1,2-Ph-CO
5-320 O 1 3 H CO-CH2CH2-CO
5-321 O 1 3 H CO-1,2-Ph-CO
5-322 O 2 3 H CO-CH2CH2-CO
5-323 O 2 3 H CO-1,2-Ph-CO
5-324 O 3 4 H CO-CH2CH2-CO
5-325 O 3 4 H CO-1,2-Ph-CO
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上記の表に例示した化合物のうち、好適には化合物番号1-1、1-2、1-3、1-13、1-14、1-15、1-26、1-27、1-28、1-38、1-39、1-40、1-51、1-52、1-53、1-63、1-64、1-65、1-76、1-77、1-78、1-88、1-89、1-90、1-101、1-102、1-103、1-113、1-114、1-115、1-126、1-127、1-128、1-138、1-139、1-140、2-1、2-2、2-7、2-22、2-26、2-31、2-32、2-34、2-35、2-39、2-40、2-44、2-49、2-50、2-51、2-52、2-59、2-62、2-63、2-64、2-65、2-89、2-90、2-95、2-110、2-114、2-119、2-120、2-122、2-123、2-127、2-128、2-132、2-137、2-138、2-139、2-140、2-147、2-150、2-151、2-152、2-153、2-152、2-177、2-178、2-183、2-198、2-202、2-207、2-208、2-210、2-211、2-215、2-216、2-220、2-225、2-226、2-227、2-228、2-235、2-238、2-239、2-240、2-241、2-265、2-266、2-271、2-286、2-290、2-295、2-296、2-298、2-299、2-303、2-304、2-308、2-313、2-314、2-315、2-316、2-323、2-326、2-327、2-328、2-329、2-353、2-354、2-359、2-374、2-378、2-383、2-384、2-386、2-387、2-391、2-392、2-396、2-401、2-402、2-403、2-404、2-411、2-414、2-415、2-416、2-417、2-441、2-442、2-447、2-462、2-466、2-471、2-472、2-474、2-475、2-479、2-480、2-484、2-489、2-490、2-491、2-492、2-499、2-502、2-503、2-504、2-505、2-529、2-530、2-535、2-550、2-554、2-559、2-560、2-562、2-563、2-567、2-568、2-572、2-577、2-578、2-579、2-580、2-587、2-590.591、2-592、2-593、2-617、2-618、2-623、2-638、2-640、2-647、2-648、2-650、2-651、2-655、2-656、2-660、2-665、2-666、2-675、2-678、2-679、2-680、2-681、2-705、2-706、2-711、2-726、2-730、2-735、2-753、2-754、2-755、2-756、2-763、2-766、2-767、2-768、2-769、2-793、2-794、2-799、2-814、2-818、2-823、2-824、2-826、2-827、2-831、2-832、2-836、2-841、2-851、2-854、2-855、2-856、2-857、2-881、2-882、2-887、2-902、2-906、2-911、2-912、2-914、2-915、2-919、2-920、2-924、2-929、2-930、2-931、2-932、2-939、2-942、2-943、2-944、2-945、2-969、2-970、2-975、2-990、2-994、2-999、2-1000、2-1002、2-1003、2-1007、2-1008、2-1012、2-1017、2-1018、2-1019、2-1020、2-1027、2-1030、2-1031、2-1032、2-1033、2-1057、2-1058、2-1059、2-1060、2-1063、2-1064、2-1065、2-1066、2-1067、2-1068、2-1069、2-1070、2-1071、2-1072、2-1073、2-1074、2-1075、2-1076、2-1077、2-1078、2-1081、2-1082、2-1083、2-1084、2-1085、2-1086、2-1087、2-1088、2-1089、2-1090、2-1091、2-1092、2-1093、2-1094、2-1095、2-1096、2-1099、2-1100、2-1101、2-1102、2-1103、2-1104、2-1105、2-1106、2-1107、2-1108、2-1109、2-1110、2-1111、2-1112、2-1113、2-1114、2-1117、2-1118、2-1119、2-1120、2-1121、2-1122、2-1123、2-1124、2-1125、2-1126、2-1127、2-1128、2-1129、2-1130、2-1131、2-1132、2-1135、2-1136、2-1137、2-1138、2-1139、2-1140、2-1141、2-1142、2-1143、2-1144、2-1145、2-1146、2-1147、2-1148、2-1149、2-1150、2-1153、2-1154、2-1155、2-1156、2-1157、2-1158、2-1159、2-1160、2-1161、2-1162、2-1163、2-1164、3-1、3-3、3-5、3-7、3-9、3-11、4-1、4-2、4-11、4-12、4-21、4-22、4-31、4-32、4-41、4-42、4-51、4-52、4-61、4-62、4-71、4-72、4-81、4-82、4-91、4-92、4-101、4-102、4-111、4-112、5-1、5-2、5-4、5-7、5-8、5-10、5-12、5-13、5-14、5-16、5-17、5-19、5-22、5-23、5-25、5-27、5-28、5-29、5-31、5-32、5-34、5-37、5-38、5-40、5-42、5-43、5-44、5-46、5-47、5-49、5-52、5-53、5-55、5-57、5-58、5-59、5-61、5-62、5-64、5-67、5-68、5-70、5-72、5-73、5-74、5-76、5-77、5-79、5-82、5-83、5-85、5-87、5-88、5-89、5-91、5-92、5-94、5-97、5-98、5-100、5-102、5-103、5-104、5-106、5-107、5-109、5-112、5-113、5-115、5-117、5-118、5-119、5-121、5-122、5-124、5-127、5-128、5-130、5-132、5-133、5-134、5-136、5-137、5-139、5-142、5-143、5-145、5-147、5-148、5-149、5-151、5-152、5-154、5-157、5-158、5-160、5-162、5-163、5-164、5-167、5-168、5-170、5-173、5-174、5-176、5-178、5-179、5-180、5-182、5-184、5-185、5-186、5-187、5-188、5-189、5-190、5-191、5-192、5-193、5-194、5-195、5-196、5-197、5-198、5-199、5-200、5-201、5-202、5-203、5-204、5-205、5-206、5-207、5-208、5-209、5-210、5-211、5-212、5-213、5-214、5-215、5-216、5-217、5-218、5-219、5-220、5-221、5-222、5-223、5-224、5-225、5-226、5-227、5-228、5-229、5-230、5-231、5-232、5-233、5-234、5-235、5-236、5-237、5-238、5-239、5-240、5-241、5-242、5-243、5-244、5-245、5-246、5-247、5-248、5-249、5-250、5-251、5-252、5-253、5-254、5-255、5-256、5-257、5-258、5-259、5-260、5-261、5-262、5-263、5-264、5-265、5-266、5-267、5-268、5-269、5-270、5-271、5-272、5-273、5-274、5-275、5-276、5-277、5-278、5-279、5-280、5-281、5-282、5-283、5-284、5-285、5-286、5-287、5-288、5-289、5-290、5-291、5-292、5-293、5-294、5-295、5-296、5-297、5-298、5-299、5-300、5-301、5-302、5-303、5-304、5-305、5-306、5-307、5-308、5-309、5-310、5-311、5-312、5-313、5-314、5-315、5-316、5-317、5-318、5-319、5-320、5-321、5-322、5-323、5-324、5-325又は5-326番の化合物である。
Cpd No. X n position R2 R7 R8
───────────────────────────────────
5-1 S 1 3 H H H
5-2 S 1 3 H H Me
5-3 S 1 3 H H Et
5-4 S 1 3 H H COCH3
5-5 S 1 3 H H COCH2CH3
5-6 S 1 3 H H COCH2CH2CH3
5-7 S 1 3 H H COPh
5-8 S 1 3 H H COOMe
5-9 S 1 3 H H COOEt
5-10 S 1 3 H Me Me
5-11 S 1 3 H Et Et
5-12 S 1 3 H Me COCH3
5-13 S 1 3 H Me COPh
5-14 S 1 3 H Me COOMe
5-15 S 1 3 H Me COOEt
5-16 S 1 3 Me H H
5-17 S 1 3 Me H Me
5-18 S 1 3 Me H Et
5-19 S 1 3 Me H COCH3
5-20 S 1 3 Me H COCH2CH3
5-21 S 1 3 Me H COCH2CH2CH3
5-22 S 1 3 Me H COPh
5-23 S 1 3 Me H COOMe
5-24 S 1 3 Me H COOEt
5-25 S 1 3 Me Me Me
5-26 S 1 3 Me Et Et
5-27 S 1 3 Me Me COCH3
5-28 S 1 3 Me Me COPh
5-29 S 1 3 Me Me COOMe
5-30 S 1 3 Me Me COOEt
5-31 S 2 3 H H H
5-32 S 2 3 H H Me
5-33 S 2 3 H H Et
5-34 S 2 3 H H COCH3
5-35 S 2 3 H H COCH2CH3
5-36 S 2 3 H H COCH2CH2CH3
5-37 S 2 3 H H COPh
5-38 S 2 3 H H COOMe
5-39 S 2 3 H H COOEt
5-40 S 2 3 H Me Me
5-41 S 2 3 H Et Et
5-42 S 2 3 H Me COCH3
5-43 S 2 3 H Me COPh
5-44 S 2 3 H Me COOMe
5-45 S 2 3 H Me COOEt
5-46 S 2 3 Me H H
5-47 S 2 3 Me H Me
5-48 S 2 3 Me H Et
5-49 S 2 3 Me H COCH3
5-50 S 2 3 Me H COCH2CH3
5-51 S 2 3 Me H COCH2CH2CH3
5-52 S 2 3 Me H COPh
5-53 S 2 3 Me H COOMe
5-54 S 2 3 Me H COOEt
5-55 S 2 3 Me Me Me
5-56 S 2 3 Me Et Et
5-57 S 2 3 Me Me COCH3
5-58 S 2 3 Me Me COPh
5-59 S 2 3 Me Me COOMe
5-60 S 2 3 Me Me COOEt
5-61 S 3 4 H H H
5-62 S 3 4 H H Me
5-63 S 3 4 H H Et
5-64 S 3 4 H H COCH3
5-65 S 3 4 H H COCH2CH3
5-66 S 3 4 H H COCH2CH2CH3
5-67 S 3 4 H H COPh
5-68 S 3 4 H H COOMe
5-69 S 3 4 H H COOEt
5-70 S 3 4 H Me Me
5-71 S 3 4 H Et Et
5-72 S 3 4 H Me COCH3
5-73 S 3 4 H Me COPh
5-74 S 3 4 H Me COOMe
5-75 S 3 4 H Me COOEt
5-76 S 3 4 Me H H
5-77 S 3 4 Me H Me
5-78 S 3 4 Me H Et
5-79 S 3 4 Me H COCH3
5-80 S 3 4 Me H COCH2CH3
5-81 S 3 4 Me H COCH2CH2CH3
5-82 S 3 4 Me H COPh
5-83 S 3 4 Me H COOMe
5-84 S 3 4 Me H COOEt
5-85 S 3 4 Me Me Me
5-86 S 3 4 Me Et Et
5-87 S 3 4 Me Me COCH3
5-88 S 3 4 Me Me COPh
5-89 S 3 4 Me Me COOMe
5-90 S 3 4 Me Me COOEt
5-91 O 1 3 H H H
5-92 O 1 3 H H Me
5-93 O 1 3 H H Et
5-94 O 1 3 H H COCH3
5-95 O 1 3 H H COCH2CH3
5-96 O 1 3 H H COCH2CH2CH3
5-97 O 1 3 H H COPh
5-98 O 1 3 H H COOMe
5-99 O 1 3 H H COOEt
5-100 O 1 3 H Me Me
5-101 O 1 3 H Et Et
5-102 O 1 3 H Me COCH3
5-103 O 1 3 H Me COPh
5-104 O 1 3 H Me COOMe
5-105 O 1 3 H Me COOEt
5-106 O 1 3 Me H H
5-107 O 1 3 Me H Me
5-108 O 1 3 Me H Et
5-109 O 1 3 Me H COCH3
5-110 O 1 3 Me H COCH2CH3
5-111 O 1 3 Me H COCH2CH2CH3
5-112 O 1 3 Me H COPh
5-113 O 1 3 Me H COOMe
5-114 O 1 3 Me H COOEt
5-115 O 1 3 Me Me Me
5-116 O 1 3 Me Et Et
5-117 O 1 3 Me Me COCH3
5-118 O 1 3 Me Me COPh
5-119 O 1 3 Me Me COOMe
5-120 O 1 3 Me Me COOEt
5-121 O 2 3 H H H
5-122 O 2 3 H H Me
5-123 O 2 3 H H Et
5-124 O 2 3 H H COCH3
5-125 O 2 3 H H COCH2CH3
5-126 O 2 3 H H COCH2CH2CH3
5-127 O 2 3 H H COPh
5-128 O 2 3 H H COOMe
5-129 O 2 3 H H COOEt
5-130 O 2 3 H Me Me
5-131 O 2 3 H Et Et
5-132 O 2 3 H Me COCH3
5-133 O 2 3 H Me COPh
5-134 O 2 3 H Me COOMe
5-135 O 2 3 H Me COOEt
5-136 O 2 3 Me H H
5-137 O 2 3 Me H Me
5-138 O 2 3 Me H Et
5-139 O 2 3 Me H COCH3
5-140 O 2 3 Me H COCH2CH3
5-141 O 2 3 Me H COCH2CH2CH3
5-142 O 2 3 Me H COPh
5-143 O 2 3 Me H COOMe
5-144 O 2 3 Me H COOEt
5-145 O 2 3 Me Me Me
5-146 O 2 3 Me Et Et
5-147 O 2 3 Me Me COCH3
5-148 O 2 3 Me Me COPh
5-149 O 2 3 Me Me COOMe
5-150 O 2 3 Me Me COOEt
5-151 O 3 4 H H H
5-152 O 3 4 H H Me
5-153 O 3 4 H H Et
5-154 O 3 4 H H COCH3
5-155 O 3 4 H H COCH2CH3
5-156 O 3 4 H H COCH2CH2CH3
5-157 O 3 4 H H COPh
5-158 O 3 4 H H COOMe
5-159 O 3 4 H H COOEt
5-160 O 3 4 H Me Me
5-161 O 3 4 H Et Et
5-162 O 3 4 H Me COCH3
5-163 O 3 4 H Me COPh
5-164 O 3 4 H Me COOMe
5-165 O 3 4 H Me COOEt
5-167 O 3 4 Me H H
5-168 O 3 4 Me H Me
5-169 O 3 4 Me H Et
5-170 O 3 4 Me H COCH3
5-171 O 3 4 Me H COCH2CH3
5-172 O 3 4 Me H COCH2CH2CH3
5-173 O 3 4 Me H COPh
5-174 O 3 4 Me H COOMe
5-175 O 3 4 Me H COOEt
5-176 O 3 4 Me Me Me
5-177 O 3 4 Me Et Et
5-178 O 3 4 Me Me COCH3
5-179 O 3 4 Me Me COPh
5-180 O 3 4 Me Me COOMe
5-181 O 3 4 Me Me COOEt
5-182 S 1 3 H H CO-cPr
5-183 S 1 3 H H CO-cBu
5-184 S 1 3 H H CO-cPen
5-185 S 1 3 H H CO-cHex
5-186 S 1 3 H H CO-2-thienyl
5-187 S 1 3 H H CO-2-furyl
5-188 S 1 3 H H CO-2-pyridyl
5-189 S 1 3 H H CO-3-pyridyl
5-190 S 1 3 H H CO-4-pyridyl
5-191 S 1 3 H H SO2-Ph
5-192 S 1 3 H H CO-Ph-2-COOH
5-193 S 1 3 H H CO-Ph-2-CONH2
5-194 S 1 3 H H CO-Ph-2-CH2OH
5-195 S 1 3 H H CO-Ph-2-CH2NH2
5-196 S 1 3 H H CO-Ph-3-COOH
5-197 S 1 3 H H CO-Ph-3-CONH2
5-198 S 1 3 H H CO-Ph-3-CH2OH
5-199 S 1 3 H H CO-Ph-3-CH2NH2
5-200 S 1 3 H H CO-Ph-4-COOH
5-201 S 1 3 H H CO-Ph-4-CONH2
5-202 S 1 3 H H CO-Ph-4-CH2OH
5-203 S 1 3 H H CO-Ph-4-CH2NH2
5-204 S 2 3 H H CO-cPr
5-205 S 2 3 H H CO-cBu
5-206 S 2 3 H H CO-cPen
5-207 S 2 3 H H CO-cHex
5-208 S 2 3 H H CO-2-thienyl
5-209 S 2 3 H H CO-2-furyl
5-210 S 2 3 H H CO-2-pyridyl
5-211 S 2 3 H H CO-3-pyridyl
5-212 S 2 3 H H CO-4-pyridyl
5-213 S 2 3 H H SO2-Ph
5-214 S 2 3 H H CO-Ph-2-COOH
5-215 S 2 3 H H CO-Ph-2-CONH2
5-216 S 2 3 H H CO-Ph-2-CH2OH
5-217 S 2 3 H H CO-Ph-2-CH2NH2
5-218 S 2 3 H H CO-Ph-3-COOH
5-219 S 2 3 H H CO-Ph-3-CONH2
5-220 S 2 3 H H CO-Ph-3-CH2OH
5-221 S 2 3 H H CO-Ph-3-CH2NH2
5-222 S 2 3 H H CO-Ph-4-COOH
5-223 S 2 3 H H CO-Ph-4-CONH2
5-224 S 2 3 H H CO-Ph-4-CH2OH
5-225 S 2 3 H H CO-Ph-4-CH2NH2
5-226 S 3 4 H H CO-cPr
5-227 S 3 4 H H CO-cBu
5-228 S 3 4 H H CO-cPen
5-229 S 3 4 H H CO-cHex
5-230 S 3 4 H H CO-2-thienyl
5-231 S 3 4 H H CO-2-furyl
5-232 S 3 4 H H CO-2-pyridyl
5-233 S 3 4 H H CO-3-pyridyl
5-234 S 3 4 H H CO-4-pyridyl
5-235 S 3 4 H H SO2-Ph
5-236 S 3 4 H H CO-Ph-2-COOH
5-237 S 3 4 H H CO-Ph-2-CONH2
5-238 S 3 4 H H CO-Ph-2-CH2OH
5-239 S 3 4 H H CO-Ph-2-CH2NH2
5-240 S 3 4 H H CO-Ph-3-COOH
5-241 S 3 4 H H CO-Ph-3-CONH2
5-242 S 3 4 H H CO-Ph-3-CH2OH
5-243 S 3 4 H H CO-Ph-3-CH2NH2
5-244 S 3 4 H H CO-Ph-4-COOH
5-245 S 3 4 H H CO-Ph-4-CONH2
5-246 S 3 4 H H CO-Ph-4-CH2OH
5-247 S 3 4 H H CO-Ph-4-CH2NH2
5-248 O 1 3 H H CO-cPr
5-249 O 1 3 H H CO-cBu
5-250 O 1 3 H H CO-cPen
5-251 O 1 3 H H CO-cHex
5-252 O 1 3 H H CO-2-thienyl
5-253 O 1 3 H H CO-2-furyl
5-254 O 1 3 H H CO-2-pyridyl
5-255 O 1 3 H H CO-3-pyridyl
5-256 O 1 3 H H CO-4-pyridyl
5-257 O 1 3 H H SO2-Ph
5-258 O 1 3 H H CO-Ph-2-COOH
5-259 O 1 3 H H CO-Ph-2-CONH2
5-260 O 1 3 H H CO-Ph-2-CH2OH
5-261 O 1 3 H H CO-Ph-2-CH2NH2
5-262 O 1 3 H H CO-Ph-3-COOH
5-263 O 1 3 H H CO-Ph-3-CONH2
5-264 O 1 3 H H CO-Ph-3-CH2OH
5-265 O 1 3 H H CO-Ph-3-CH2NH2
5-266 O 1 3 H H CO-Ph-4-COOH
5-267 O 1 3 H H CO-Ph-4-CONH2
5-268 O 1 3 H H CO-Ph-4-CH2OH
5-269 O 1 3 H H CO-Ph-4-CH2NH2
5-270 O 2 3 H H CO-cPr
5-271 O 2 3 H H CO-cBu
5-272 O 2 3 H H CO-cPen
5-273 O 2 3 H H CO-cHex
5-274 O 2 3 H H CO-2-thienyl
5-275 O 2 3 H H CO-2-furyl
5-276 O 2 3 H H CO-2-pyridyl
5-277 O 2 3 H H CO-3-pyridyl
5-278 O 2 3 H H CO-4-pyridyl
5-279 O 2 3 H H SO2-Ph
5-280 O 2 3 H H CO-Ph-2-COOH
5-281 O 2 3 H H CO-Ph-2-CONH2
5-282 O 2 3 H H CO-Ph-2-CH2OH
5-283 O 2 3 H H CO-Ph-2-CH2NH2
5-284 O 2 3 H H CO-Ph-3-COOH
5-285 O 2 3 H H CO-Ph-3-CONH2
5-286 O 2 3 H H CO-Ph-3-CH2OH
5-287 O 2 3 H H CO-Ph-3-CH2NH2
5-288 O 2 3 H H CO-Ph-4-COOH
5-289 O 2 3 H H CO-Ph-4-CONH2
5-290 O 2 3 H H CO-Ph-4-CH2OH
5-291 O 2 3 H H CO-Ph-4-CH2NH2
5-292 O 3 4 H H CO-cPr
5-293 O 3 4 H H CO-cBu
5-294 O 3 4 H H CO-cPen
5-295 O 3 4 H H CO-cHex
5-296 O 3 4 H H CO-2-thienyl
5-297 O 3 4 H H CO-2-furyl
5-298 O 3 4 H H CO-2-pyridyl
5-299 O 3 4 H H CO-3-pyridyl
5-300 O 3 4 H H CO-4-pyridyl
5-301 O 3 4 H H SO2-Ph
5-302 O 3 4 H H CO-Ph-2-COOH
5-303 O 3 4 H H CO-Ph-2-CONH2
5-304 O 3 4 H H CO-Ph-2-CH2OH
5-305 O 3 4 H H CO-Ph-2-CH2NH2
5-306 O 3 4 H H CO-Ph-3-COOH
5-307 O 3 4 H H CO-Ph-3-CONH2
5-308 O 3 4 H H CO-Ph-3-CH2OH
5-309 O 3 4 H H CO-Ph-3-CH2NH2
5-310 O 3 4 H H CO-Ph-4-COOH
5-311 O 3 4 H H CO-Ph-4-CONH2
5-312 O 3 4 H H CO-Ph-4-CH2OH
5-313 O 3 4 H H CO-Ph-4-CH2NH2
5-314 S 1 3 H CO-CH2CH2-CO
5-315 S 1 3 H CO-1,2-Ph-CO
5-316 S 2 3 H CO-CH2CH2-CO
5-317 S 2 3 H CO-1,2-Ph-CO
5-318 S 3 4 H CO-CH2CH2-CO
5-319 S 3 4 H CO-1,2-Ph-CO
5-320 O 1 3 H CO-CH2CH2-CO
5-321 O 1 3 H CO-1,2-Ph-CO
5-322 O 2 3 H CO-CH2CH2-CO
5-323 O 2 3 H CO-1,2-Ph-CO
5-324 O 3 4 H CO-CH2CH2-CO
5-325 O 3 4 H CO-1,2-Ph-CO
───────────────────────────────────
上記の表に例示した化合物のうち、好適には化合物番号1-1、1-2、1-3、1-13、1-14、1-15、1-26、1-27、1-28、1-38、1-39、1-40、1-51、1-52、1-53、1-63、1-64、1-65、1-76、1-77、1-78、1-88、1-89、1-90、1-101、1-102、1-103、1-113、1-114、1-115、1-126、1-127、1-128、1-138、1-139、1-140、2-1、2-2、2-7、2-22、2-26、2-31、2-32、2-34、2-35、2-39、2-40、2-44、2-49、2-50、2-51、2-52、2-59、2-62、2-63、2-64、2-65、2-89、2-90、2-95、2-110、2-114、2-119、2-120、2-122、2-123、2-127、2-128、2-132、2-137、2-138、2-139、2-140、2-147、2-150、2-151、2-152、2-153、2-152、2-177、2-178、2-183、2-198、2-202、2-207、2-208、2-210、2-211、2-215、2-216、2-220、2-225、2-226、2-227、2-228、2-235、2-238、2-239、2-240、2-241、2-265、2-266、2-271、2-286、2-290、2-295、2-296、2-298、2-299、2-303、2-304、2-308、2-313、2-314、2-315、2-316、2-323、2-326、2-327、2-328、2-329、2-353、2-354、2-359、2-374、2-378、2-383、2-384、2-386、2-387、2-391、2-392、2-396、2-401、2-402、2-403、2-404、2-411、2-414、2-415、2-416、2-417、2-441、2-442、2-447、2-462、2-466、2-471、2-472、2-474、2-475、2-479、2-480、2-484、2-489、2-490、2-491、2-492、2-499、2-502、2-503、2-504、2-505、2-529、2-530、2-535、2-550、2-554、2-559、2-560、2-562、2-563、2-567、2-568、2-572、2-577、2-578、2-579、2-580、2-587、2-590.591、2-592、2-593、2-617、2-618、2-623、2-638、2-640、2-647、2-648、2-650、2-651、2-655、2-656、2-660、2-665、2-666、2-675、2-678、2-679、2-680、2-681、2-705、2-706、2-711、2-726、2-730、2-735、2-753、2-754、2-755、2-756、2-763、2-766、2-767、2-768、2-769、2-793、2-794、2-799、2-814、2-818、2-823、2-824、2-826、2-827、2-831、2-832、2-836、2-841、2-851、2-854、2-855、2-856、2-857、2-881、2-882、2-887、2-902、2-906、2-911、2-912、2-914、2-915、2-919、2-920、2-924、2-929、2-930、2-931、2-932、2-939、2-942、2-943、2-944、2-945、2-969、2-970、2-975、2-990、2-994、2-999、2-1000、2-1002、2-1003、2-1007、2-1008、2-1012、2-1017、2-1018、2-1019、2-1020、2-1027、2-1030、2-1031、2-1032、2-1033、2-1057、2-1058、2-1059、2-1060、2-1063、2-1064、2-1065、2-1066、2-1067、2-1068、2-1069、2-1070、2-1071、2-1072、2-1073、2-1074、2-1075、2-1076、2-1077、2-1078、2-1081、2-1082、2-1083、2-1084、2-1085、2-1086、2-1087、2-1088、2-1089、2-1090、2-1091、2-1092、2-1093、2-1094、2-1095、2-1096、2-1099、2-1100、2-1101、2-1102、2-1103、2-1104、2-1105、2-1106、2-1107、2-1108、2-1109、2-1110、2-1111、2-1112、2-1113、2-1114、2-1117、2-1118、2-1119、2-1120、2-1121、2-1122、2-1123、2-1124、2-1125、2-1126、2-1127、2-1128、2-1129、2-1130、2-1131、2-1132、2-1135、2-1136、2-1137、2-1138、2-1139、2-1140、2-1141、2-1142、2-1143、2-1144、2-1145、2-1146、2-1147、2-1148、2-1149、2-1150、2-1153、2-1154、2-1155、2-1156、2-1157、2-1158、2-1159、2-1160、2-1161、2-1162、2-1163、2-1164、3-1、3-3、3-5、3-7、3-9、3-11、4-1、4-2、4-11、4-12、4-21、4-22、4-31、4-32、4-41、4-42、4-51、4-52、4-61、4-62、4-71、4-72、4-81、4-82、4-91、4-92、4-101、4-102、4-111、4-112、5-1、5-2、5-4、5-7、5-8、5-10、5-12、5-13、5-14、5-16、5-17、5-19、5-22、5-23、5-25、5-27、5-28、5-29、5-31、5-32、5-34、5-37、5-38、5-40、5-42、5-43、5-44、5-46、5-47、5-49、5-52、5-53、5-55、5-57、5-58、5-59、5-61、5-62、5-64、5-67、5-68、5-70、5-72、5-73、5-74、5-76、5-77、5-79、5-82、5-83、5-85、5-87、5-88、5-89、5-91、5-92、5-94、5-97、5-98、5-100、5-102、5-103、5-104、5-106、5-107、5-109、5-112、5-113、5-115、5-117、5-118、5-119、5-121、5-122、5-124、5-127、5-128、5-130、5-132、5-133、5-134、5-136、5-137、5-139、5-142、5-143、5-145、5-147、5-148、5-149、5-151、5-152、5-154、5-157、5-158、5-160、5-162、5-163、5-164、5-167、5-168、5-170、5-173、5-174、5-176、5-178、5-179、5-180、5-182、5-184、5-185、5-186、5-187、5-188、5-189、5-190、5-191、5-192、5-193、5-194、5-195、5-196、5-197、5-198、5-199、5-200、5-201、5-202、5-203、5-204、5-205、5-206、5-207、5-208、5-209、5-210、5-211、5-212、5-213、5-214、5-215、5-216、5-217、5-218、5-219、5-220、5-221、5-222、5-223、5-224、5-225、5-226、5-227、5-228、5-229、5-230、5-231、5-232、5-233、5-234、5-235、5-236、5-237、5-238、5-239、5-240、5-241、5-242、5-243、5-244、5-245、5-246、5-247、5-248、5-249、5-250、5-251、5-252、5-253、5-254、5-255、5-256、5-257、5-258、5-259、5-260、5-261、5-262、5-263、5-264、5-265、5-266、5-267、5-268、5-269、5-270、5-271、5-272、5-273、5-274、5-275、5-276、5-277、5-278、5-279、5-280、5-281、5-282、5-283、5-284、5-285、5-286、5-287、5-288、5-289、5-290、5-291、5-292、5-293、5-294、5-295、5-296、5-297、5-298、5-299、5-300、5-301、5-302、5-303、5-304、5-305、5-306、5-307、5-308、5-309、5-310、5-311、5-312、5-313、5-314、5-315、5-316、5-317、5-318、5-319、5-320、5-321、5-322、5-323、5-324、5-325又は5-326番の化合物である。
更に好適には、化合物番号1-3、1-28、1-53、1-78、1-103、1-128、2-1、2-2、2-7、2-26、2-31、2-32、2-34、2-35、2-39、2-40、2-44、2-49、2-50、2-51、2-52、2-59、2-62、2-63、2-64、2-65、2-529、2-530、2-535、2-554、2-559、2-560、2-562、2-563、2-567、2-568、2-572、2-577、2-578、2-579、2-580、2-587、2-590、2-591、2-592、2-593、2-1057、2-1058、2-1059、2-1060、2-1063、2-1068、2-1069、2-1070、2-1071、2-1072、2-1073、2-1074、2-1111、2-1112、2-1113、2-1114、2-1117、2-1123、2-1124、2-1125、2-1126、2-1127、2-1128、3-1、3-3、3-7、3-11、4-1、4-2、4-21、4-22、4-41、4-42、4-61、4-62、4-81、4-82、4-101、4-102、5-1、5-2、5-4、5-7、5-8、5-91、5-92、5-94、5-97、5-98、5-182、5-183、5-184、5-185、5-186、5-187、5-188、5-189、5-190、5-191、5-192、5-193、5-194、5-195、5-196、5-197、5-198、5-199、5-200、5-201、5-202、5-203、5-248、5-249、5-250、5-251、5-252、5-253、5-254、5-255、5-256、5-257、5-258、5-259、5-260、5-261、5-262、5-263、5-264、5-265、5-266、5-267、5-268、5-269、5-314、5-315、5-320又は5-321番の化合物である。
最も好適には下記の化合物である。
(5S,6S)−2−[1−(4−カルバモイル−1、3−チアゾールー2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物番号2-1番の化合物)、
(5S,6S)−2−{1−[4−((1S)―1−アミノメチル−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1、3−チアゾール−2−イル]アゼチジン−3−イル}チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物番号2-34番の化合物)、
(5S,6S)−2−[1−(4−モルホリノカルボニル−1、3−チアゾールー2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物番号2-62番の化合物)、
(5S,6S)−2−[1−(4−カルバモイル−1、3−オキサゾールー2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物番号2-529番の化合物)、
(5S,6S)−2−[1−(4−モルホリノカルボニル−1、3−オキサゾ−ルー2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物番号2-590番の化合物)又は
(5S,6S)−2−{1−[4−((N−メチル―N−カルバモイルメチル)カルバモイル)−1、3−チアゾール−2−イル]アゼチジン−3−イル}チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物番号2-1068番の化合物)。
(5S,6S)−2−{1−[4−((1S)―1−アミノメチル−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1、3−チアゾール−2−イル]アゼチジン−3−イル}チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物番号2-34番の化合物)、
(5S,6S)−2−[1−(4−モルホリノカルボニル−1、3−チアゾールー2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物番号2-62番の化合物)、
(5S,6S)−2−[1−(4−カルバモイル−1、3−オキサゾールー2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物番号2-529番の化合物)、
(5S,6S)−2−[1−(4−モルホリノカルボニル−1、3−オキサゾ−ルー2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物番号2-590番の化合物)又は
(5S,6S)−2−{1−[4−((N−メチル―N−カルバモイルメチル)カルバモイル)−1、3−チアゾール−2−イル]アゼチジン−3−イル}チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物番号2-1068番の化合物)。
本発明の前記一般式(I)を有するカルバペネム化合物またはその薬理上許容される塩は、優れた抗菌活性を有し、各種病原細菌が産生するβ−ラクタマ−ゼに対して安定であり、医薬、特に抗菌剤として有用である。
本発明の一般式(I)で表されるカルバペネム誘導体は下記のA法及びB法に記載された方法によって製造することができる。
[A法]
A法は、式(II)で表されるカルバペネム化合物と式(III)で表されるメルカプト化合物を反応させ、次いで脱保護反応に付すことによって化合物(I)を製造する方法である。
[A法]
A法は、式(II)で表されるカルバペネム化合物と式(III)で表されるメルカプト化合物を反応させ、次いで脱保護反応に付すことによって化合物(I)を製造する方法である。
式中、R1、R2、X及びnは前述と同意義であり、L1は脱離基を示し、P1はカルボキシル基の保護基を示し、R1pは保護基を有していてもよいR1を示す。
P1の「カルボキシル基の保護基」としては、例えばベンジル、4−メトキシベンジル、4−ニトロベンジルもしくは2−ニトロベンジルのような置換基を有してもよいベンジル基(該置換基は、ニトロ、メチル、塩素又はメトキシである);ベンズヒドリル基;アリル、2−クロロアリルもしくは2−メチルアリルのような2位に置換基を有してもよいアリル基(該置換基は、塩素又はメチルである);前述の薬理上許容されるエステルを形成する基をあげることができ、好適には置換基を有してもよいベンジル基(特に4−ニトロベンジル基)である。
L1の「脱離基」は、例えば式−OR11又は−S(O)R12を有する基である。
R11は、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニルもしくはブタンスルホニル基のようなC1−C4アルカンスルホニル基;フェニルスルホニル、トリルスルホニルもしくはナフチルスルホニルのようなC6−C10アリールスルホニル基;ジメチルホスホリル、ジエチルホスホリル、ジプロピルホスホリル、ジイソプロピルホスホリル、ジブチルホスホリル、ジペンチルホスホリルもしくはジヘキシルホスホリルのようなジC1−C6アルキルホスホリル基又はジフェニルホスホリルもしくはジトリルホスホリルのようなジC6−C10アリールホスホリル基を示し、好適にはジフェニルホスホリル基である。
R12は、例えばメチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルのようなC1−C4アルキル基;フルオロメチル、クロロメチル、フルオロエチル、クロロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジクロロエチル、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロエチルのようなハロゲノC1−C4アルキル基;2−アセチルアミノエチル基;2−アセチルアミノビニル基;置換基を有してもよいフェニルもしくはナフチルのようなC6−C10アリール基(該アリール基は同一又は異なる1乃至3個の置換基を有してもよい。該置換基は、弗素、塩素、臭素のようなハロゲン原子;メチル、エチル、プロピル、イソプロピルのようなC1−C4アルキル基;メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシのようなC1−C4アルコキシ基;メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニルのような(C1−C4アルコキシ)カルボニル基;カルバモイル、モノもしくはジ(C1−C4アルキル)カルバモイル基;ニトロ基;水酸基又はシアノ基があげられる。)又は置換基を有してもよいピリジルもしくはピリミジニルのような窒素原子を1又は2個有してもよいヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は同一又は異なる1乃至3個の置換基を有してもよい。該置換基は、弗素、塩素、臭素のようなハロゲン原子;メチル、エチル、プロピル、イソプロピルのようなC1−C4アルキル基;メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシのようなC1−C4アルコキシ基;メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニルのような(C1-4アルコキシ)カルボニル基;カルバモイル、モノもしくはジ(C1−C4アルキル)カルバモイル基;ニトロ基;水酸基又はシアノ基があげられる。)を示す。
R1pに含まれる「水酸基の保護基」としては、例えばベンジルオキシカルボニル、4−ニトロベンジルオキシカルボニル、4−クロロベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニルのような置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基(該置換基は、ニトロ、メチル、塩素又はメトキシである);アリルオキシカルボニル、2−クロロアリルオキシカルボニル、2−メチルアリルオキシカルボニルのような2位が置換されていてもよいアリルオキシカルボニル基(該置換基は、塩素又はメチルである);トリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリルのようなトリC1−C4アルキルシリル基;前述の薬理上許容されるエステルを形成する基があげられ、好適にはトリC1−C4アルキルシリル基(特にt−ブチルジメチルシリル基)である。
R1pに含まれる「アミノ基の保護基」としては、例えば、アリルオキシカルボニル、2−クロロアリルオキシカルボニル、2−メチルアリルオキシカルボニルのような2位が置換されていてもよいアリルオキシカルボニル基(該置換基は、塩素又はメチルである);ベンジルオキシカルボニル、4−メチルベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、4−クロロベンジルオキシカルボニル、4−ニトロベンジルオキシカルボニルのような置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基(該置換基は、メチル、メトキシ、塩素又はニトロである)があげられ、好適にはアリルオキシカルボニル基又は4−ニトロベンジルオキシカルボニル基であり、更に好適には4−ニトロベンジルオキシカルボニル基である。
R1pに含まれる「カルボキシル基の保護基」としては、前述のP1として使用される保護基を使用することができる。
本方法は、式(II)を有する化合物を塩基の存在下に式(III)を有する化合物と反応させて式(IV)を有する化合物を製造し(第A1工程)、次いで保護基の除去反応に付して化合物(I)を製造する(第A2工程)方法である。なお、L1が式−OR11で表わされる基である場合、出発原料となる式(II)を有する化合物は、特開昭59−16892号に記載された方法又はそれに準ずる方法によって製造される。L1が式−S(O)R12で表わされる基である場合、原料化合物(II)は、特開昭62−30781号に記載された方法又はそれに準ずる方法によって製造される。以下、各工程について説明する。
(第A1工程)
第A1工程は、一般式(IV)を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物(II)と一般式(III)を有するメルカプタン誘導体とを反応させることによって達成される。
第A1工程は、一般式(IV)を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物(II)と一般式(III)を有するメルカプタン誘導体とを反応させることによって達成される。
使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;アセトニトリルのようなニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドのようなアミド類;酢酸エチル、酢酸メチルのようなエステル類;ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類をあげることができ、好適にはアセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランであり、特に好適にはアセトニトリルである。
使用される塩基は、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのような有機アミン類又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基をあげることができ、好適には有機アミン類(特にジイソプロピルエチルアミン)である。
反応温度は、通常−20℃乃至40℃(好適には−10℃乃至20℃)で行われる。反応時間は30分乃至108時間(好適には1時間乃至18時間)である。
反応終了後、本工程の目的化合物(IV)は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。また所望に応じて目的化合物(IV)を単離することなく次の工程に付すこともできる。
(第A2工程)
第A2工程は、化合物(IV)を化合物(I)に変換する工程であり、化合物(IV)に含まれる保護基を除去することによって達成される。
第A2工程は、化合物(IV)を化合物(I)に変換する工程であり、化合物(IV)に含まれる保護基を除去することによって達成される。
保護基の除去は、保護基の種類によって異なるが、一般に有機合成化学の分野において使用される方法(例えば、T.W.Greene, P.G.M.Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc. 1991に記載された方法)によって達成される。
(1)保護基が、置換基を有してもよいベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換基を有してもよいベンジルオキシカルボニル基である場合、これらの保護基は溶媒中、接触還元触媒の存在下に水素を作用させることにより除去することができる。
(1)保護基が、置換基を有してもよいベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換基を有してもよいベンジルオキシカルボニル基である場合、これらの保護基は溶媒中、接触還元触媒の存在下に水素を作用させることにより除去することができる。
使用される接触還元触媒としては、例えばパラジウム−炭素触媒、白金触媒、ロジウム−炭素触媒等を挙げることができ、好適にはパラジウム−炭素触媒である。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、好適にはメタノール、エタノールのようなアルコール類;テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類及びこれらの有機溶剤と水との混合溶剤であり、好適にはテトラヒドロフランと水の混合溶媒である。
反応温度は通常0℃乃至50℃(好適には10℃乃至40℃)であり、反応時間は原料化合物及び触媒の種類によって異なるが、通常5分間乃至12時間(好適には30分乃至4時間)である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合物から触媒等の不溶物を濾去した後、溶剤を留去することによって得ることができる。得られた化合物は、必要ならば常法たとえば再結晶法、分取用薄膜クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製することができる。
(2)保護基が置換されていてもよいアリル基又は置換されていてもよいアリルオキシカルボニル基である場合、これらの保護基は溶媒中、パラジウム類の存在下にトリC1−C6アルキル錫ハイドライド類及び有機カルボン酸アルカリ金属塩類を作用させることによって除去することができる。アリル基を捕捉する有機塩基又は有機物を添加しても良い。
(2)保護基が置換されていてもよいアリル基又は置換されていてもよいアリルオキシカルボニル基である場合、これらの保護基は溶媒中、パラジウム類の存在下にトリC1−C6アルキル錫ハイドライド類及び有機カルボン酸アルカリ金属塩類を作用させることによって除去することができる。アリル基を捕捉する有機塩基又は有機物を添加しても良い。
パラジウム類としては、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロリド又はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムが好適である。トリアルキル錫ハイドライド類としては、トリブチル錫ハイドライドが好適である。有機カルボン酸アルカリ金属塩類としては、2−エチルヘキサン酸カリウム又は2−エチルヘキサン酸ナトリウムが好適である。アリル基を捕捉する有機塩基としてはモルホリンが好適であり、アリル基を捕捉する有機物としてはジメドンが好適である。
脱保護剤として好適な組み合わせは、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロリド及びトリブチル錫ハイドライドからなる組み合わせ又はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム及び2−エチルヘキサン酸カリウムからなる組み合わせである。
使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類;酢酸エチルのようなエステル類;テトラヒドロフラン、ジオキサン若しくは1,2−ジメトキシエタンのようなエーテル類;アセトニトリルのようなニトリル類;メタノール、エタノール若しくはプロパノールのようなアルコール類;水又はこれらの混合溶剤があげられ、好適には塩化メチレン、酢酸エチル又はこれらの混合溶剤である。
反応温度は特に限定はないが通常−20℃乃至100℃(好適には0℃乃至60℃)で行われ、反応時間は通常30分乃至48時間(好適には30分乃至12時間)である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合物より析出した不溶物を濾去した後、溶剤を留去することによって得ることができる。得られた化合物は、必要ならば常法たとえば再結晶法、分取用薄膜クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製することができる。
(3)保護基がシリル系保護基である場合、この保護基は溶媒中、弗化テトラブチルアンモニウム、弗化水素酸、弗化水素酸−ピリジン、弗化カリウムのような弗素アニオンを生成する化合物で処理するか、又は、酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸又は塩酸のような無機酸で処理することにより除去できる。
(3)保護基がシリル系保護基である場合、この保護基は溶媒中、弗化テトラブチルアンモニウム、弗化水素酸、弗化水素酸−ピリジン、弗化カリウムのような弗素アニオンを生成する化合物で処理するか、又は、酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸又は塩酸のような無機酸で処理することにより除去できる。
尚、弗素アニオンにより除去する場合に、蟻酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸を加えることによって、反応が緩和な条件下にて進行することがある。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;水;酢酸のような有機酸及びこれらの混合溶媒を挙げることができる。
反応温度は、通常0℃乃至100℃(好適には10℃乃至30℃)であり、反応時間は、特に限定はないが、通常1乃至24時間(好適には1乃至4時間)である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
(4)保護基がカルボキシル基又は水酸基において薬理上許容されるエステルを形成する基である場合、これらの保護基は水又は水と有機溶媒の混合溶媒中、加水分解酵素を作用させることによって除去される。
(4)保護基がカルボキシル基又は水酸基において薬理上許容されるエステルを形成する基である場合、これらの保護基は水又は水と有機溶媒の混合溶媒中、加水分解酵素を作用させることによって除去される。
水と混合される有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、プロパノールのような水と混和するエーテル類又はアルコール類が好適である。
水又は水と有機溶媒の混合溶媒には、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属塩を添加するか、リン酸緩衝液等のpH緩衝液として、pHを6乃至8に維持することが好ましい。
加水分解酵素としては、エステル結合を加水分解することができるものであれば特に限定はなく、例えばブタ肝臓由来エステラーゼを挙げることができる。
反応温度は、通常10分乃至8時間(好適には30分乃至2時間)であり、反応温度は10乃至50℃(好適には30乃至40℃)である。
反応終了後、目的化合物はイオン交換クロマトグラフィー、逆相カラムクロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等によって単離、精製することができる。
化合物(IV)が2種類以上の保護基を含む場合、上記の脱保護反応を順次組み合わせて行うことにより、目的化合物(I)を得ることができる。なお、化合物(I)の薬理上許容されるエステル誘導体を所望する場合には、保護基としての薬理上許容されるエステルを形成する基を除去する必要はない。
このようにして得られた化合物(I)は、必要に応じて、医薬品化学、特にβ−ラクタム系抗生物質の分野で知られている方法又は技術に従って、薬理上許容される塩又はエステル誘導体に変換することができる。
化合物(I)のカルボキシル基における薬理上許容されるエステル誘導体は、化合物(I)に溶媒中、塩基の存在下に所望のエステル残基に対応するハロゲン化物を作用させることによって製造することができる。
使用されるハロゲン化物としては、塩化物、臭化物又はヨウ化物を挙げることができ、好適にはヨウ化物である。なお、塩化物又は臭化物を使用する場合、反応液に触媒量のヨウ化ナトリウムを添加することによって反応を促進することができる。
使用される塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、ピリジンのような有機アミン類;及び炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類を挙げることができ、好適には有機アミン類(特に4-ジメチルアミノピリジン)である。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばアセトニトリルのようなニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミドのようなアミド類;塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができ、好適にはアミド類(特にジメチルアセタミド)又はニトリル類(特にアセトニトリル)である。
反応温度は通常−20乃至50℃(好適には−10乃至20℃)であり、反応時間は通常0.5乃至108時間(好適には1乃至24時間)である。
なお、化合物(I)を塩基と反応させて塩として予め単離しておいたものを、上記のようにハライド類と反応させることもできる。
また、一方で、縮合剤及び塩基の存在下、所望のエステル残基に対応するアルコールを作用させることによっても製造することができる。
縮合剤としては、ジエチルアゾジカルボキシラートのような光延試薬;ジフェニルホスホリルアジドのようなリン酸エステル系縮合剤;ジシクロヘキシルカルボジイミドや1-エチル−3-(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドのようなカルボジイミド系縮合剤;ヨウ化−2−クロロ−1−メチルピリジニウムのようなオニウム系縮合剤などを挙げることができる。
使用される塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジンのような有機アミン類を挙げることができる。
その他の添加剤としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類、1−ヒドロキシベンズトリアゾールのような活性エステル形成のためのアルコールを挙げることができる。
溶媒としては、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;N,N-ジメチルホルムアミドのようなアミド類;アセトニトリルのようなニトリル類;テトラヒドロフランのようなエーテル類を挙げることができる。
これらの好適な組み合わせとしては、ジエチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィン;ヨウ化-2-クロロ-1-メチルピリジニウムとトリブチルアミン又はトリエチルアミン;1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドと4-ジメチルアミノピリジン又は1-ヒドロキシベンズトリアゾールを挙げることができる。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
[B法]
B法は、A法で出発原料として使用する化合物(III)を製造する方法である。
[B法]
B法は、A法で出発原料として使用する化合物(III)を製造する方法である。
上記において、R1p、R2、X及びnは前述と同意儀である。P2はカルボキシル基の保護基を示し、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル基のようなC1−C4アルキル基;ベンジル、4−メトキシベンジルのような置換されていてもよいベンジル基を挙げることができ、好適にはC1−C4アルキル基(特に好適にはエチル基)である。P3は水酸基の保護基を示し、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリルのようなシリル系保護基を挙げることができ、好適にはt−ブチルジフェニルシリル基である。L2は脱離基を示し、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のようなハロゲン原子;メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ基のようなフッ素で置換されていてもよいC1−C4アルキルスルホニルオキシ基又はアルキルで置換されていてもよいベンゼンスルホニルオキシ基を挙げることができ、好適にはフッ素で置換されていてもよいC1−C4アルキルスルホニルオキシ基である。P4はメルカプト基の保護基を示し、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルのようなC1−C4アルカノイル基;ベンゾイル、トルオイル、アニソイルのような置換されていてもよいベンゾイル基を挙げることができ、好適にはC1−C4アルカノイル基(特にアセチル基)である。
(第B1工程)
第B1工程は、化合物(V)の窒素原子に式C(=X)NH2で表されるアミド基を導入し、化合物(VI)を製造する工程である。
(1)本工程は、化合物(V)に溶媒中、シアン酸塩又はチオシアン酸塩を作用させることによって達成される。
第B1工程は、化合物(V)の窒素原子に式C(=X)NH2で表されるアミド基を導入し、化合物(VI)を製造する工程である。
(1)本工程は、化合物(V)に溶媒中、シアン酸塩又はチオシアン酸塩を作用させることによって達成される。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類;塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;及びこれらの溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ、好適にはエーテル類と水との混合溶媒(特にテトラヒドロフランと水との混合溶媒)である。
シアン酸又はチオシアン酸の塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩又はアンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩のような有機アンモニウム塩を挙げることができるが、好適にはアルカリ金属塩(特にカリウム塩)である。
また、シアン酸塩又はチオシアン酸塩を系内で相当する酸に変換する為に酸類を用いることもできる。このような酸としては、酢酸のような有機酸、塩酸のような鉱酸を挙げることができ、好適には酢酸若しくは塩酸である。
反応温度は通常−20乃至150℃(好適には−10乃至100℃)であり、反応時間は通常0.5乃至108時間(好適には1乃至24時間)である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
(2)本工程は次の方法によっても達成することができる。本法は、化合物(V)から下記の化合物(XIII)を製造する工程及び化合物(XIII)から化合物(VI)を製造する工程からなる。
(2)本工程は次の方法によっても達成することができる。本法は、化合物(V)から下記の化合物(XIII)を製造する工程及び化合物(XIII)から化合物(VI)を製造する工程からなる。
式中、X、nは前述と同意義であり、R9はC1−C4アルキル基(好適にはエチル基)を示す。
化合物(V)から化合物(XIII)を製造する工程は、化合物(V)に溶媒中、式X=C=N−COOR9(式中、X及びR9は前述と同意義である)で表される化合物を作用させることによって達成される。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、及びこれらの溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ、好適にはエーテル類又はエーテル類と水との混合溶媒(特にテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランと水との混合溶媒)である。
反応温度は通常−20乃至150℃(好適には−10乃至50℃)であり、反応時間は通常0.5乃至108時間(好適には1乃至24時間)である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
化合物(XIII)から化合物(VI)を製造する工程は、化合物(XIII)に溶媒中、塩基を作用させることによって達成される。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、及びこれらの溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ、好適にはアルコール類又はアルコール類と水との混合溶媒(特にエタノール又はエタノールと水との混合溶媒)である。
使用される塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような無機塩基、及びナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのような有機塩基を挙げることができ、好適には水酸化ナトリウムである。
反応温度は通常−20乃至15℃(好適には−10乃至100℃)であり、反応時間は通常0.5乃至108時間(好適には1乃至24時間)である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
(第B2工程)
第B2工程は、化合物(VI)のアミド基を閉環反応に付して化合物(VII)を製造する工程である。
第B2工程は、化合物(VI)のアミド基を閉環反応に付して化合物(VII)を製造する工程である。
本工程は、化合物(VI)に溶媒中、塩基の存在下に式R2CHL3COCOOP2(式中、R2及びP2は前述と同意義であり、L3は脱離基を示す)で表される化合物を作用させることによって達成される。L3の脱離基としては、ハロゲン原子が好適であり、特に好適には臭素原子である。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミドのようなアミド類を挙げることができ、好適にはアルコール類(特にエタノール)である。
使用される塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミンのような有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基を挙げることができ、好適には有機塩基(特にトリエチルアミン)である。
反応温度は通常−20乃至150℃(好適には−10乃至100℃)であり、反応時間は通常0.5乃至108時間(好適には1乃至24時間)である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
(第B3工程)
第B3工程は、化合物(VII)の水酸基に保護基P3を導入して化合物(VIII)を製造する工程である。
第B3工程は、化合物(VII)の水酸基に保護基P3を導入して化合物(VIII)を製造する工程である。
本工程は、有機合成化学の分野で通常用いられている方法(例えば、T.W.Greene, P.G.M.Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc. 1991に記載された方法)によって達成することができる。
シリル系保護基の導入は、化合物(VII)に溶媒中、塩基の存在下に所望の置換基を有するシリルハライド類又はシリルトリフラート類を作用させることによって達成される。
シリルハライド類としては、例えばトリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、t‐ブチルジメチルシリルクロリド、t−ブチルジフェニルシリルクロリドを挙げることができ、好適にはt−ブチルジフェニルシリルクロリドである。
シリルトリフラート類としては、例えばトリメチルシリルトリフラート、トリエチルシリルトリフラート、t-ブチルジメチルシリルトリフラート、t-ブチルジフェニルシリルトリフラートを挙げることができ、好適にはt-ブチルジフェニルシリルトリフラートである。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばジメチルホルムアミドのようなアミド類、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはアミド類(特にジメチルホルムアミド)又はハロゲン化炭化水素類(特に塩化メチレン)である。
使用される塩基としては、例えばイミダゾール、トリエチルアミン、ルチジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのような有機塩基を挙げることができ、好適にはイミダゾール又は2,6−ルチジンである。
反応温度は通常−20乃至50℃(好適には−10乃至40℃)であり、反応時間は通常0.5乃至108時間(好適には1乃至24時間)である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
(第B4工程)
第B4工程は、化合物(VIII)の式COOP2で表される基を所望のR1pに変換して化合物(IX)を製造する工程である。
第B4工程は、化合物(VIII)の式COOP2で表される基を所望のR1pに変換して化合物(IX)を製造する工程である。
本工程は、有機合成化学の分野で通常用いられる官能基変換反応を適用することによって達成することができる。詳細には下記の第C法乃至H法において記述する。
(第B5工程)
第B5工程は、化合物(IX)の水酸基の保護基P3を除去して化合物(X)を製造する工程である。
第B5工程は、化合物(IX)の水酸基の保護基P3を除去して化合物(X)を製造する工程である。
本工程は、有機合成化学の分野で通常用いられている方法(例えば、T.W.Greene, P.G.M.Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc. 1991に記載された方法)によって達成することができる。
水酸基の保護基P3がシリル系保護基である場合、その除去は第A2工程(3)に記載した方法と同様にして達成される。
(第B6工程)
第B6工程は、化合物(X)の水酸基を脱離基L2に変換して化合物(XI)を製造する工程である。
(1)脱離基L2が各種スルホニルオキシ基の場合
本工程は、化合物(IX)に溶媒中、塩基の存在化にスルホニル化剤を作用させることによって達成される。
第B6工程は、化合物(X)の水酸基を脱離基L2に変換して化合物(XI)を製造する工程である。
(1)脱離基L2が各種スルホニルオキシ基の場合
本工程は、化合物(IX)に溶媒中、塩基の存在化にスルホニル化剤を作用させることによって達成される。
使用されるスルホニル化剤としては、例えばメタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド等を挙げることができ、好適にはメタンスルホニルクロリドである。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類(特に塩化メチレン)である。
使用される塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのような有機塩基を挙げることができ、好適にはトリエチルアミンである。
反応温度は通常−20乃至80℃(好適には−10乃至40℃)であり、反応時間は通常0.5乃至108時間(好適には1乃至24時間)である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
(2)脱離基L2がハロゲン原子の場合
本工程は、化合物(IX)に溶媒中、ハロゲン化剤を作用させることによって達成される。
(2)脱離基L2がハロゲン原子の場合
本工程は、化合物(IX)に溶媒中、ハロゲン化剤を作用させることによって達成される。
使用されるハロゲン化剤としては、例えば五塩化リン、塩化チオニル、オキシ塩化リン、ヨウ素、四臭化炭素、四塩化炭素、N-クロロサクシイミド、N-ブロモサクシイミド、ジエチルアミノサルファートリフロリドを挙げることができ、好適には四臭化炭素である。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類(特に塩化メチレン)である。
使用される添加剤としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類を挙げることができ、好適にはトリフェニルホスフィンである。
反応温度は通常−20乃至100℃(好適には−10乃至50℃)であり、反応時間は通常10分乃至108時間(好適には0.5乃至24時間)である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
(第B7工程)
第B7工程は、化合物(XI)の脱離基L2を保護されたメルカプト基に変換して化合物(XII)を製造する工程である。
第B7工程は、化合物(XI)の脱離基L2を保護されたメルカプト基に変換して化合物(XII)を製造する工程である。
本工程は、化合物(XI)に溶媒中、メルカプト化剤を作用させることによって達成される。
使用されるメルカプト化剤としては、例えばチオ酢酸ナトリウム、チオ酢酸カリウム、チオプロピオン酸ナトリウム、チオ安息香酸ナトリウムのようなチオカルボン酸のアルカリ金属塩又は4‐メトキシベンジルメルカプタンのアルカリ金属塩を挙げることができ、好適にはチオ酢酸カリウムである。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルのような酢酸エステル類、アセトニトリルのようなニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類を挙げることができ、好適にはアミド類(特にジメチルホルムアミド)である。
反応温度は通常−20乃至150℃(好適には0乃至100℃)であり、反応時間は通常0.5乃至108時間(好適には1乃至24時間)である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
(第B8工程)
第B8工程は、化合物(XII)のメルカプト基の保護基P4を除去して化合物(III)を製造する工程である。
(1)保護基P4がアルカノイル基又はアリールカルボニル基である場合
本工程は、化合物(XII)に溶媒中、ヒドラジン化合物の塩を作用させることによって達成される。
第B8工程は、化合物(XII)のメルカプト基の保護基P4を除去して化合物(III)を製造する工程である。
(1)保護基P4がアルカノイル基又はアリールカルボニル基である場合
本工程は、化合物(XII)に溶媒中、ヒドラジン化合物の塩を作用させることによって達成される。
ヒドラジン化合物の塩としては、例えばヒドラジン・酢酸、N,N−ジメチルヒドラジン・酢酸を使用することができ、好適にはヒドラジン・酢酸である。
使用される溶剤としては、前述の第1工程で使用される溶剤を用いることができる。
反応温度は、特に限定されないが、通常は−10℃乃至40℃(好適には10℃乃至30℃)であり、反応時間は溶剤、反応温度及び反応試薬の種類によって異なるが、通常は30分間乃至24時間(好適には1時間乃至8時間)である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
なお、ヒドラジン化合物の塩を脱保護剤として使用した場合、化合物(III)は反応液から単離することなく前述の第A1工程の原料として使用することができる。
本工程は、化合物(XIII)に溶媒中、塩基を作用させることによっても達成される。
使用される塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属の塩を挙げることができるが、好適にはナトリウムメトキシドである。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノールのようなアルコール類;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、ジメチルホルムアミドのようなアミド類、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができ、好適にはアルコール類(特にメタノール)である。
反応温度は通常−20乃至100℃(好適には−10乃至40℃)であり、反応時間は通常10分間乃至108時間(好適には0.5乃至24時間)である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
(2)P4が4−メトキシベンジル基である場合
本工程は、化合物(XIII)に溶媒中、酸を作用させることによって達成される。
(2)P4が4−メトキシベンジル基である場合
本工程は、化合物(XIII)に溶媒中、酸を作用させることによって達成される。
使用される酸としては、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のようなスルホン酸類を使用することができ、好適にはトリフルオロメタンスルホン酸である。なお、アニソール又はチオアニソールを共存させることによって反応を促進させることができる。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、酢酸、トリフルオロ酢酸のような酢酸類を挙げることができ、好適には酢酸類(特にトリフルオロ酢酸)である。
反応温度は通常−20乃至100℃(好適には−10乃至80℃)であり、反応時間は通常10分間乃至108時間(好適には0.5乃至24時間)である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
[C法]
C法は化合物(VIII)の保護されたカルボキシル基を変換して所望のエステル残基を有する化合物(IX−1)を製造する方法である。
[C法]
C法は化合物(VIII)の保護されたカルボキシル基を変換して所望のエステル残基を有する化合物(IX−1)を製造する方法である。
上記において、R2、X、n、P2及びP3は前述と同意義であり、R3pは保護されていてもよいR3を示す。
(第C1工程)
第C1工程は、化合物(VIII)のカルボキシルエステル基をヒドロキシメチル基に還元して化合物(XIV)を製造する工程である。
(第C1工程)
第C1工程は、化合物(VIII)のカルボキシルエステル基をヒドロキシメチル基に還元して化合物(XIV)を製造する工程である。
本工程は、化合物(VIII)に溶媒中、還元剤を作用させることによって達成される。
使用される還元剤は、カルボキシルエステル基を還元してヒドロキシメチル基に変換できるものであれば特に制限はなく、例えばリチウムアルミニウムハイドライドのようなアルカリ金属アルミニウム水素化物、リチウムボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライドのようなアルカリ金属ホウ素水素化物を挙げることができ、好適にはリチウムアルミニウムハイドライドである。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはテトラヒドロフランである。
反応温度は通常−20乃至100℃(好適には−10乃至40℃)であり、反応時間は通常10分間乃至24時間(好適には0.5乃至24時間)である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
(第C2工程)
第C2工程は、化合物(XIV)のヒドロキシメチル基を酸化して化合物(XV)を製造する工程である。
(第C2工程)
第C2工程は、化合物(XIV)のヒドロキシメチル基を酸化して化合物(XV)を製造する工程である。
本工程は、化合物(XIV)に溶媒中、酸化剤を作用させることによって達成され、ヒドロキシメチル基をアルデヒド基に酸化する工程とアルデヒド基をカルボキシル基に酸化する工程からなる。
(1)ヒドロキシメチル基をアルデヒド基に酸化する工程
使用される酸化剤は、ヒドロキシメチル基を酸化してアルデヒド基に変換できるものであれば特に制限はなく、例えばピリジニウムクロロクロマート、オギザリルクロリド−ジメチルスルホキシド、無水トリフルオロ酢酸−ジメチルスルホキシド、活性二酸化マンガン、デスマーチン試薬を挙げることができ、好適には活性二酸化マンガンである。
(1)ヒドロキシメチル基をアルデヒド基に酸化する工程
使用される酸化剤は、ヒドロキシメチル基を酸化してアルデヒド基に変換できるものであれば特に制限はなく、例えばピリジニウムクロロクロマート、オギザリルクロリド−ジメチルスルホキシド、無水トリフルオロ酢酸−ジメチルスルホキシド、活性二酸化マンガン、デスマーチン試薬を挙げることができ、好適には活性二酸化マンガンである。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができ、好適には塩化メチレンである。
反応温度は通常−100乃至100℃(好適には−100乃至50℃)であり、反応時間は通常30分間乃至108時間(好適には1乃至24時間)である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
(2)アルデヒド基をカルボキシル基に酸化する工程
使用される酸化剤は、アルデヒド基を酸化してカルボキシル基に変換できるものであれば特に制限はなく、例えば過マンガン酸カリウム、四酸化ルテニウム、亜塩素酸ナトリウム−リン酸二水素ナトリウム(又はカリウム)-2-メチル-2-ブテンを挙げることができ、好適には亜塩素酸ナトリウム−リン酸二水素ナトリウム-2-メチル-2-ブテンである。
(2)アルデヒド基をカルボキシル基に酸化する工程
使用される酸化剤は、アルデヒド基を酸化してカルボキシル基に変換できるものであれば特に制限はなく、例えば過マンガン酸カリウム、四酸化ルテニウム、亜塩素酸ナトリウム−リン酸二水素ナトリウム(又はカリウム)-2-メチル-2-ブテンを挙げることができ、好適には亜塩素酸ナトリウム−リン酸二水素ナトリウム-2-メチル-2-ブテンである。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、t−ブタノールのようなアルコール類及びそれらと水との混合溶媒を挙げることができ、好適にはテトラヒドロフラン-塩化メチレン-水−t−ブタノールの混合溶媒である。
反応温度は通常−20乃至50℃(好適には−10乃至40℃)であり、反応時間は通常10分間乃至108時間(好適には0.5乃至24時間)である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
(第C3工程)
第C3工程は、カルボキシル化合物(XV)を別途製造する工程であり、化合物(VIII)の保護基を除去することによって達成される。
(第C3工程)
第C3工程は、カルボキシル化合物(XV)を別途製造する工程であり、化合物(VIII)の保護基を除去することによって達成される。
本工程は、A法の第A2工程あるいはB法第B1工程(2)、化合物(XIII)から化合物(VI)を製造する方法に準じて行うことができる。
(第C4工程)
第C4工程は、化合物(XV)のカルボキシル基をエステル化して化合物(XIX−1)を製造する工程である。
(1)本工程は、化合物(XV)に溶媒中、縮合剤の存在下に所望の式R3pOHで表されるアルコール化合物を作用させることによって達成される。
(第C4工程)
第C4工程は、化合物(XV)のカルボキシル基をエステル化して化合物(XIX−1)を製造する工程である。
(1)本工程は、化合物(XV)に溶媒中、縮合剤の存在下に所望の式R3pOHで表されるアルコール化合物を作用させることによって達成される。
使用される縮合剤としては、A法第A2工程に記載されたエステル形成の項で挙げたものを使用できる。また、オギザリルクロリドを用いた酸クロリドを経由しても達成される。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、ジメチルホルムアミドのようなアミド類、アセトニトリルのようなニトリル類を挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類(特に塩化メチレン)である。
反応温度は通常−50乃至100℃(好適には−20乃至50℃)であり、反応時間は通常0.5乃至108時間(好適には1乃至24時間)である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
(2)なお、本工程は、化合物(XV)に溶媒中、塩基の存在下に所望の式R3pL3で表される化合物を作用させることによっても達成される。L3は脱離基を示し、好適にはハロゲン原子(特にヨウ素又は臭素原子)である。
(2)なお、本工程は、化合物(XV)に溶媒中、塩基の存在下に所望の式R3pL3で表される化合物を作用させることによっても達成される。L3は脱離基を示し、好適にはハロゲン原子(特にヨウ素又は臭素原子)である。
使用される塩基としては、無機塩基又は有機塩基を使用することができる。無機塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのような炭酸塩;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような炭酸水素塩を挙げることができ、好適には炭酸セシウムである。有機塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような3級アミン;DBU、DBNのような2環性有機塩基を挙げることができ、好適にはジイソプロピルエチルアミンである。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、ジメチルホルムアミドのようなアミド類、アセトニトリルのようなニトリル類を挙げることができ、好適にはアミド類(特にジメチルホルムアミド)である。
反応温度は通常−50乃至100℃(好適には−20乃至100℃)であり、反応時間は通常0.5乃至108時間(好適には1乃至24時間)である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
[D法]
D法は化合物(XV)のカルボキシル基を変換して所望のアミド残基を有する化合物(IX−2)を製造する方法である。
[D法]
D法は化合物(XV)のカルボキシル基を変換して所望のアミド残基を有する化合物(IX−2)を製造する方法である。
上記において、R2、X、n及びP3は前述と同意義であり、R4p及びR5pは保護されていてもよいR4及びR5を示す。
(第D1工程)
本工程は、化合物(XV)に溶媒中、縮合剤の存在下に所望の式HNR4pR5pを有する化合物を作用させることによって達成される。
(第D1工程)
本工程は、化合物(XV)に溶媒中、縮合剤の存在下に所望の式HNR4pR5pを有する化合物を作用させることによって達成される。
本工程は、前述のC法の第C4工程においてアルコール化合物R3pOHに代えてアミノ化合物HNR4pR5pを使用することによって行うことができる。
また、縮合剤としては、ジエチルホスホリルシアニドのようなリン酸エステル系の縮合剤、カルボニルジイミダゾールのようなカーボネート系の縮合剤も使用できる。好適には、ジエチルホスホリルシアニド、カルボニルジイミダゾールである。
[E法]
E法は化合物(VIII)のカルボキシルエステル基を変換して所望のアミド残基を有する化合物(IX−2)を製造する方法である。
[E法]
E法は化合物(VIII)のカルボキシルエステル基を変換して所望のアミド残基を有する化合物(IX−2)を製造する方法である。
上記において、R2、X、n、P3、R4p及びR5pは前述と同意義である。P2aは前述のカルボキシル基の保護基P2のうちC1−C4アルキル基を示す。
(第E1工程)
本工程は、化合物(VIII)に溶媒中、触媒の存在下に所望の式HNR4pR5pで表されるアミノ化合物を作用させることによって達成される。
(第E1工程)
本工程は、化合物(VIII)に溶媒中、触媒の存在下に所望の式HNR4pR5pで表されるアミノ化合物を作用させることによって達成される。
使用される触媒としては、例えばトリメチルアルミニウムのようなとりC1−C4アルミニウムを挙げることができ、好適にはトリメチルアルミニウムである。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばベンゼン、トルエン、メシチレンのような芳香族系溶媒、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができ、好適には芳香族系溶媒(特にベンゼン又はトルエン)である。
反応温度は通常−20乃至150℃(好適には−10乃至100℃)であり、反応時間は通常0.5乃至108時間(好適には1乃至24時間)である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
[F法]
F法は化合物(VIII)のカルボキシルエステル基を変換してシアノ化合物(IX−3)を製造する方法である。
[F法]
F法は化合物(VIII)のカルボキシルエステル基を変換してシアノ化合物(IX−3)を製造する方法である。
上記において、R2、X、n、P3及びP2aは前述と同意義である。
(第F1工程)
本工程は、前述のE法第E1工程において、アミノ化合物の代わりにアンモニウム塩を使用し、より高い反応温度で作用させることによって達成される。
(第F1工程)
本工程は、前述のE法第E1工程において、アミノ化合物の代わりにアンモニウム塩を使用し、より高い反応温度で作用させることによって達成される。
アンモニウム塩としては、塩化アンモニウムが好適であり、反応温度は−20乃至150℃(好適には−10乃至100℃)で行われる。
[G法]
G法は化合物(XIV)の水酸基に所望の置換基R6を導入して化合物(IX−4)を製造する方法である。
[G法]
G法は化合物(XIV)の水酸基に所望の置換基R6を導入して化合物(IX−4)を製造する方法である。
本工程は、化合物(XIV)に溶媒中、塩基の存在下、アルキル化剤を作用させるか、或いは、溶媒中、酸触媒の存在下、還元剤と所望のカルボニル化合物を作用させることにより達成される。
(1)塩基性条件下でのアルキル化方法
使用される溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミドのようなアミド類、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テルのようなエーテル類を挙げることができる。好適にはアミド類(特にN,N−ジメチルホルムアミド)である。
(1)塩基性条件下でのアルキル化方法
使用される溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミドのようなアミド類、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テルのようなエーテル類を挙げることができる。好適にはアミド類(特にN,N−ジメチルホルムアミド)である。
使用される塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属ハイドライド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンのような有機塩基を挙げることができ、好適には、アルカリ金属ハイドライド(特に、水素化ナトリウム)である。
使用されるアルキル化剤としては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルに代表されるアルキルハライド、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸のようなジアルキル硫酸が挙げられる。好適には、アルキルハライド(特にヨウ化アルキル)である。
反応温度は通常−50乃至100℃(好適には−10乃至40℃)であり、反応時間は通常10分間乃至108時間(好適には0.5乃至24時間)である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
(2)酸性条件下でのアルキル化方法
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類(特に塩化メチレン)である。
(2)酸性条件下でのアルキル化方法
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類(特に塩化メチレン)である。
酸触媒としては、トリメチルシリルトリフラート、トリエチルシリルトリフラート、t-ブチルジメチルシリルトリフラートのようなトリアルキルシリルトリフラートを挙げることができ、好適にはトリメチルシリルトリフラートである。
所望のカルボニル化合物としては、アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキシルケトンのようなケトン類、アセトアルデヒド、プロピルアルデヒドのようなアルキルアルデヒドが挙げられ、好適にはケトン類である。
還元剤としては、トリエチルシラン、ジフェニルメチルシランのようなトリアルキルシランが挙げられ、好適にはトリアルキルシラン(特にトリエチルシラン)である。
反応温度は通常−50乃至100℃(好適には−10乃至40℃)であり、反応時間は通常10分間乃至108時間(好適には0.5乃至24時間)である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
[H法]
H法は化合物(XIV)の水酸基を所望の式NR7pR8pで表される基に変換して化合物(IX−5)を製造する方法である。
[H法]
H法は化合物(XIV)の水酸基を所望の式NR7pR8pで表される基に変換して化合物(IX−5)を製造する方法である。
(第H1工程)
第H1工程は、化合物(XIV)に脱離基L3を導入して化合物(XV)を製造する工程であり、前述のB法第B6工程と同様にして達成することができる。
(第H2工程)
第H2工程は、化合物(XV)からアミン化合物(IX−5a)を製造し、必要に応じて置換基を導入し化合物(IX−5b)を製造する工程である。
(A)アミン化合物(IX−5a)の製造工程
本工程は、化合物(XV)に、溶媒中、アミノ化剤を作用させることによって達成される。或いは、化合物(XV)に、溶媒中、アジド化剤を作用させてアジド化合物を製造し、次いで還元剤を作用させることによっても達成される。
(1)アミノ化剤を使用する方法
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばジメチルホルミアミドのようなアミド類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはアミド類(特にジメチルホルミアミド)である。
第H1工程は、化合物(XIV)に脱離基L3を導入して化合物(XV)を製造する工程であり、前述のB法第B6工程と同様にして達成することができる。
(第H2工程)
第H2工程は、化合物(XV)からアミン化合物(IX−5a)を製造し、必要に応じて置換基を導入し化合物(IX−5b)を製造する工程である。
(A)アミン化合物(IX−5a)の製造工程
本工程は、化合物(XV)に、溶媒中、アミノ化剤を作用させることによって達成される。或いは、化合物(XV)に、溶媒中、アジド化剤を作用させてアジド化合物を製造し、次いで還元剤を作用させることによっても達成される。
(1)アミノ化剤を使用する方法
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばジメチルホルミアミドのようなアミド類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはアミド類(特にジメチルホルミアミド)である。
使用されるアミノ化剤は、例えばメチルアミン、エチルアミンのような一級の置換されていてもよいアルキルアミン類;アニリン、アミノチアゾールのような置換されていてもよい芳香族アミン類;メチルエチルアミン、ジメチルアミンのような二級の置換されていてもよいアルキルアミン類及びそれらアミン類の塩(例えば塩酸塩)を挙げることができる。これらのうち好適には、一級又は二級の置換されていてもよいアルキルアミン類及びその塩(特にメチルアミン塩酸塩又はジメチルアミン塩酸塩)である。
反応温度は通常0乃至150℃(好適には10乃至100℃)であり、反応時間は通常0.5乃至108時間(好適には1乃至24時間)である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
(2)アジド化剤と還元剤を使用する方法
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばジメチルホルミアミドのようなアミド類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはアミド類(特にジメチルホルミアミド)である。
(2)アジド化剤と還元剤を使用する方法
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばジメチルホルミアミドのようなアミド類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはアミド類(特にジメチルホルミアミド)である。
アジド化剤としては、アジ化ナトリウム、アジ化リチウムのようなアルカリ金属アジドが挙げられ、好適にはアルカリ金属アジドアジ化ナトリウム(特にアジ化ナトリウム)である。
反応温度は通常0乃至150℃(好適には10乃至100℃)であり、反応時間は通常0.5乃至108時間(好適には1乃至24時間)である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
得られたアジド化合物は、還元反応によってアミン化合物(IX−5a)へと誘導される。
使用される還元剤は、水素化リチウムアルミニウムのようなアルカリ金属アルミニウム水素化物、トリフェニルホスフィンのようなホスフィン類、パラジウム-炭素、白金触媒のような金属触媒による接触水素還元剤が挙げられる。好適には接触水素還元剤(特に、パラジウム-炭素を触媒に用いた場合)である。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノールのようなアルコール類を挙げることができ、好適にはエーテル類(特にテトラヒドロフラン)である。
接触水素還元の場合は、使用される溶媒は、メタノール、エタノールのようなアルコール類を挙げることができ、好適にはメタノールである。
反応温度は通常−10乃至150℃(好適には0乃至100℃)であり、反応時間は通常0.5乃至108時間(好適には1乃至24時間)である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
(B)化合物(IX−5b)の製造工程
本工程は、必要に応じて行う工程であって、アミン化合物(IX−5a)に置換基を導入することによって化合物(IX−5b)を製造する工程である。
(B)化合物(IX−5b)の製造工程
本工程は、必要に応じて行う工程であって、アミン化合物(IX−5a)に置換基を導入することによって化合物(IX−5b)を製造する工程である。
本工程は、アミン化合物(IX−5a)に溶媒中、塩基の存在下、所望のアシル化剤、スルホニル化剤、ホスホリル化剤、クロロギ酸エステルを作用させることによって達成される。
アシル化剤としては、無水酢酸、無水安息香酸のような酸無水物、酢酸クロリド、安息香酸クロリドのような酸クロリドを挙げることができ、好適には、酸クロリド(特に、酢酸クロリド)である。
スルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリドのような酸クロリド、無水メタンスルホニル、無水p-トルエンスルホニルのような酸無水物を挙げることができ、好適には、酸クロリド(特に、メタンスルホニルクロリド)である。
ホスホリル化剤としては、ジエチルホスホリルクロライド、ジメチルホスホリルクロリドのような酸クロリドを挙げることができ、好適には、ジエチルホスホリルクロライドである。
クロロギ酸エステルとしては、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジルのようなエステル化合物を挙げることができ、好適には、クロロギ酸エステル(特に、クロロギ酸メチル)である。
使用される塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンのような有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基が挙げられ、好適には、有機塩基(特に、トリエチルアミン)である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができ、好適にはエーテル類(特にテトラヒドロフラン)である。
反応温度は通常0乃至100℃(好適には10乃至50℃)であり、反応時間は通常0.5乃至108時間(好適には1乃至24時間)である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
(第H3工程)
第H3工程は、化合物(XV)からアジド化合物を経てアミン化合物(IX−5a)を製造し、必要に応じて置換基を導入し化合物(IX−5b)を製造する工程である。
(A)アジド化合物の製造工程
本工程は化合物(XV)に溶媒中、アジド化剤(特にジフェニルホスホリルアジド)、ジエチルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンを作用させることによって行われる。
(第H3工程)
第H3工程は、化合物(XV)からアジド化合物を経てアミン化合物(IX−5a)を製造し、必要に応じて置換基を導入し化合物(IX−5b)を製造する工程である。
(A)アジド化合物の製造工程
本工程は化合物(XV)に溶媒中、アジド化剤(特にジフェニルホスホリルアジド)、ジエチルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンを作用させることによって行われる。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばジメチルホルミアミドのようなアミド類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはエーテル類(特にテトラヒドロフラン)である。
反応温度は通常0乃至50℃(好適には10乃至30℃)であり、反応時間は通常0.5乃至108時間(好適には1乃至24時間)である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
(B)アミン化合物の製造工程
本工程は、アジド化合物を還元してアミン化合物(IX−5a)を製造する工程であり、前述の第H2工程(A)(1)の還元工程と同様にして行うことができる。
(C)化合物(IX−5b)の製造工程
本工程は、必要に応じて行う工程であって、アミン化合物(IX−5a)に置換基を導入することによって化合物(IX−5b)を製造する工程であり、前述の第H2工程(B)と同様にして行うことができる。
(B)アミン化合物の製造工程
本工程は、アジド化合物を還元してアミン化合物(IX−5a)を製造する工程であり、前述の第H2工程(A)(1)の還元工程と同様にして行うことができる。
(C)化合物(IX−5b)の製造工程
本工程は、必要に応じて行う工程であって、アミン化合物(IX−5a)に置換基を導入することによって化合物(IX−5b)を製造する工程であり、前述の第H2工程(B)と同様にして行うことができる。
C法乃至H法において得られた化合物(IX−1)乃至(IX−5)は、B法第B5工程以降の工程に従って、化合物(I)の2位側鎖の原料となる化合物(III)に変換することができる。
[I法]
I法は、B法の合成中間体である化合物(IX)においてXが酸素原子である化合物(IX−6)を別途製造する方法である。
[I法]
I法は、B法の合成中間体である化合物(IX)においてXが酸素原子である化合物(IX−6)を別途製造する方法である。
上記において、R1p、R2、P3、nは前述と同意義であり、Zはアミノ基の保護基を示し、好適にはベンジルオキシカルボニル基である。P5は水酸基の保護基であり、好適にはアセチル、ベンゾイル、ピバロイル基等のアシル系保護基であり、最も好適にはベンゾイル基である。
(第I−1工程)
第I−1工程はアミノ基が保護されたアミノ酸化合物(XVIa)のカルボキシル基を所望のR1pに変換して化合物(XVI)を製造する工程である。
第I−1工程はアミノ基が保護されたアミノ酸化合物(XVIa)のカルボキシル基を所望のR1pに変換して化合物(XVI)を製造する工程である。
本工程は前述のC法乃至H法から選ばれる方法に準じて行うことができる。なお、出発原料の化合物(XVIa)においてR2が水素原子である化合物はセリンから、R2がメチル基である化合物はスレオニンから製造することができる。R2が水素原子、メチル基以外の化合物についても当業者周知の方法にて製造することができる。
(第I−2工程)
第I−2工程は化合物(XVI)の水酸基に保護基を導入し化合物(XVII)を製造する工程である。
第I−2工程は化合物(XVI)の水酸基に保護基を導入し化合物(XVII)を製造する工程である。
本工程はB法第B3工程と同様にして行うことができる。なお、P3のシリル系保護基として好適にはt−ブチルジメチルシリル基である。
(第I−3工程)
第I−3工程は、化合物(XVII)のアミノ基の保護基を除去して化合物(XVIII)を製造する工程である。
第I−3工程は、化合物(XVII)のアミノ基の保護基を除去して化合物(XVIII)を製造する工程である。
本工程は、A法第A2工程(1)の方法に準じて行うことができる。好適な溶媒はメタノールである。
(第I−4工程)
第I−3工程は、化合物(XVIII)のアミノ基をイソチオシアネート基に変換して化合物(XIX)を製造する工程である。
第I−3工程は、化合物(XVIII)のアミノ基をイソチオシアネート基に変換して化合物(XIX)を製造する工程である。
本工程は、化合物(XVIII)に溶媒中、塩基の存在下に二硫化炭素及び脱硫化水素剤を作用させることによって達成される。
溶媒としては、ハロゲン化炭化水素(特に塩化メチレン)が好適である。
脱硫化水素剤としては、ハロゲン化蟻酸エステル(特にクロロ蟻酸エチル)又は4級窒素含有試薬(特にヨウ化2−クロロ−1−メチルピリジニウム又は2−クロロ−1−エチルベンゾキサゾリウム テトラフルオロボレート)が好適である。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミンのような3級アミン類(特にトリエチルアミン)が好適である。
反応温度は通常−20乃至100℃(好適には0乃至60℃)であり、反応時間は通常0.5乃至48時間(好適には1乃至12時間)である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
(第I−5工程)
第I−5工程は、化合物(XIX)に所望の環状アミンを反応させて化合物(XX)を製造する工程である。
第I−5工程は、化合物(XIX)に所望の環状アミンを反応させて化合物(XX)を製造する工程である。
本工程は、B法第B1工程に準じて行うことができる。
(第I−6工程)
第I−6工程は、化合物(XX)の水酸基にアシル系保護基P5を導入し、次いでシリル系保護基P3を除去して化合物(XXI)を製造する工程である。
(1)アシル系保護基P5の導入工程
本工程は、H法第H2工程(B)の方法に準じて行うことができる。
(2)シリル系保護基P3の除去工程
本工程は、B法第B5工程に準じて行うことができる。
第I−6工程は、化合物(XX)の水酸基にアシル系保護基P5を導入し、次いでシリル系保護基P3を除去して化合物(XXI)を製造する工程である。
(1)アシル系保護基P5の導入工程
本工程は、H法第H2工程(B)の方法に準じて行うことができる。
(2)シリル系保護基P3の除去工程
本工程は、B法第B5工程に準じて行うことができる。
(第I−7工程)
第I−7工程は、化合物(XXI)を閉環反応に付して化合物(XXII)を製造する工程である。
第I−7工程は、化合物(XXI)を閉環反応に付して化合物(XXII)を製造する工程である。
本工程は、化合物(XXI)に溶媒中、塩基の存在下に環化試薬(脱硫化水素試薬)を作用させることによって達成される。
溶剤としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミドのようなアミド類、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルのようなニトリル類が使用され、好適にはアセトニトリルである。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミンのような3級アミン類(特にトリエチルアミン)が好適である。
環化(脱硫化水素)試薬としては、酸化水銀、塩化水銀等の水銀塩又は4級窒素含有試薬(特にヨウ化2−クロロ−1−メチルピリジニウム又は2−クロロ−1−エチルベンゾキサゾリウム テトラフルオロボレート)が好適である。
反応温度は通常−20乃至100℃(好適には0乃至60℃)であり、反応時間は通常0.5乃至48時間(好適には1乃至12時間)である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
(第I−8工程)
第I−8工程は、化合物(XXII)を脱水素反応に付して化合物(XXIII)を製造する工程である。
第I−8工程は、化合物(XXII)を脱水素反応に付して化合物(XXIII)を製造する工程である。
本工程は、化合物(XXII)に溶媒中、脱水素試薬を作用させることによって達成される。
溶剤としては、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類が使用される。
脱水素試薬としては、二酸化マンガンのような酸化剤が使用される。
反応温度は通常0乃至100℃(好適には0乃至60℃)であり、反応時間は通常0.5乃至48時間(好適には1乃至12時間)である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、不溶物をろ過して除き、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
(第I−9工程)
第I−9工程は、化合物(XXIII)のアシル系保護基P5を除去し、次いでシリル系保護基P3を導入して化合物(IX−6)を製造する工程である。
(1)アシル系保護基P5の除去工程
本工程は、B法第B1工程(2)、化合物(XIII)から化合物(VI)を製造する方法に準じて行うことができる。
(2)シリル系保護基P3の導入工程
本工程は、B法第B3工程に準じて行うことができる。
第I−9工程は、化合物(XXIII)のアシル系保護基P5を除去し、次いでシリル系保護基P3を導入して化合物(IX−6)を製造する工程である。
(1)アシル系保護基P5の除去工程
本工程は、B法第B1工程(2)、化合物(XIII)から化合物(VI)を製造する方法に準じて行うことができる。
(2)シリル系保護基P3の導入工程
本工程は、B法第B3工程に準じて行うことができる。
[J法]
化合物(I)はA法とは別途、下記のJ法によっても製造することができ、特にR1が式COOR3又は式CONR4R5で表される化合物(I-1)又は(I−2)の製造に適用することができる。
化合物(I)はA法とは別途、下記のJ法によっても製造することができ、特にR1が式COOR3又は式CONR4R5で表される化合物(I-1)又は(I−2)の製造に適用することができる。
上記において、R1、R1p、R2、P1、P3、X、L1及びnは前述と同意義である。P3として好適にはt−ブチルジメチルシリル基である。
(第J1工程)
第J1工程はシリル系保護基P3で保護された化合物(II−1)とR1pがアリル基で保護されたカルボキシル基である化合物(III−1)を縮合させて化合物(IV−1)を製造する工程である。
第J1工程はシリル系保護基P3で保護された化合物(II−1)とR1pがアリル基で保護されたカルボキシル基である化合物(III−1)を縮合させて化合物(IV−1)を製造する工程である。
本工程は前述のA法第A1工程と同様にして行うことができる。なお、出発原料の化合物(II−1)は化合物(II)にシリル化剤を作用させることによって製造することができ、B法第B3工程に準じて行うことができる。化合物(III−1)はB法によって製造することができる。
(第J2工程)
第J2工程は化合物(IV−1)の保護基アリル基を除去して化合物(IV−2)を製造する工程である。
第J2工程は化合物(IV−1)の保護基アリル基を除去して化合物(IV−2)を製造する工程である。
本工程は前述のA法第A2工程(2)に準じて行うことができる。
(第J3工程)
第J3工程は化合物(IV−2)のカルボキシル基を修飾して化合物(IV−3)を製造する工程である。
第J3工程は化合物(IV−2)のカルボキシル基を修飾して化合物(IV−3)を製造する工程である。
P3が水素原子でない場合、本工程は前述のB法第B4工程(特にC法及びD法)に準じて行うことができる。
P3が水素原子である場合、前述の第D1工程に準じて行うことができる。
(第J4工程)
第J4工程は化合物(IV−3)の保護基P3及びP1を除去して化合物(I)を製造する工程である。
(1)保護基P3の除去
本工程は前述のA法第A2工程(3)に準じて行うことができる。
(2)保護基P1の除去
本工程は前述のA法第A2工程と同様にして行うことができる。
第J4工程は化合物(IV−3)の保護基P3及びP1を除去して化合物(I)を製造する工程である。
(1)保護基P3の除去
本工程は前述のA法第A2工程(3)に準じて行うことができる。
(2)保護基P1の除去
本工程は前述のA法第A2工程と同様にして行うことができる。
[K法]
J法おいて出発原料の化合物(II−1)の代わりに化合物(II)を用いても同様にして(I)を製造することができ、特にR1が式COOR3又は式CONR4R5で表される化合物(I−1)又は(I−2)の製造に適用することができる。
J法おいて出発原料の化合物(II−1)の代わりに化合物(II)を用いても同様にして(I)を製造することができ、特にR1が式COOR3又は式CONR4R5で表される化合物(I−1)又は(I−2)の製造に適用することができる。
上記において、R1、R1p、R2、P2、X、L1及びnは前述と同意義である。
(第K1工程)
第K1工程は化合物(II)とR1pがアリル基で保護されたカルボキシル基である化合物(III−1)を縮合させて化合物(IV−4)を製造する工程である。
第K1工程は化合物(II)とR1pがアリル基で保護されたカルボキシル基である化合物(III−1)を縮合させて化合物(IV−4)を製造する工程である。
本工程は前述のJ法第J1工程と同様にして行うことができる。なお、化合物(III−1)はB法によって製造することができる。
(第K2工程)
第K2工程は化合物(IV−4)の保護基アリル基を除去して化合物(IV−5)を製造する工程である。
第K2工程は化合物(IV−4)の保護基アリル基を除去して化合物(IV−5)を製造する工程である。
本工程は前述のJ法第J2工程に準じて行うことができる。
(第K3工程)
第K3工程は化合物(IV−5)のカルボキシル基を修飾して化合物(IV−6)を製造する工程である。
第K3工程は化合物(IV−5)のカルボキシル基を修飾して化合物(IV−6)を製造する工程である。
本工程は前述のJ法第J3工程に準じて行うことができる。
(第K4工程)
第K4工程は化合物(IV−6)の保護基P1を除去して化合物(I)を製造する工程である。
第K4工程は化合物(IV−6)の保護基P1を除去して化合物(I)を製造する工程である。
本工程は前述のA法第A2工程と同様にして行うことができる。
[L法]
化合物(XII)はB法とは別途、下記のL法によっても製造することができ、特にR1が式COOR3又は式CONR4R5で表される化合物(I-1)又は(I−2)の製造に適用することができる。
化合物(XII)はB法とは別途、下記のL法によっても製造することができ、特にR1が式COOR3又は式CONR4R5で表される化合物(I-1)又は(I−2)の製造に適用することができる。
上記において、R1p、R2、P2、P4、X、L2及びnは前述と同意義である。
(第L1工程)
第L1工程は、カルボキシル化合物(XIV)を製造する工程であり、化合物(VII)の保護基を除去することによって達成される。
第L1工程は、カルボキシル化合物(XIV)を製造する工程であり、化合物(VII)の保護基を除去することによって達成される。
本工程は前述のA法第A2工程あるいはB法第B1工程(2)、化合物(XIII)から化合物(VI)を製造する方法に準じて行うことができる。
(第L2工程)
第L2工程は、化合物(XIV)のカルボキシル基をアリル基で保護して化合物(XV)を製造する工程である。
第L2工程は、化合物(XIV)のカルボキシル基をアリル基で保護して化合物(XV)を製造する工程である。
本工程は前述のC法第C4工程に準じて行うことができる。
(第L3工程)
第L3工程は化合物(XV)の水酸基を脱離基L2に変換して化合物(XVI)を製造する工程である。
第L3工程は化合物(XV)の水酸基を脱離基L2に変換して化合物(XVI)を製造する工程である。
本工程は前述のB法第B6工程に準じて行うことができる。
(第L4工程)
第L4工程は化合物(XVI)の脱離基L2を保護されたメルカプト基に変換して化合物(XVII)を製造する工程である。
第L4工程は化合物(XVI)の脱離基L2を保護されたメルカプト基に変換して化合物(XVII)を製造する工程である。
本工程は前述のB法第B7工程と同様にして行うことができる。
(第L5工程)
第L5工程は化合物(XVII)の保護基アリル基を除去して化合物(XVIII)を製造する工程である。
第L5工程は化合物(XVII)の保護基アリル基を除去して化合物(XVIII)を製造する工程である。
本工程は前述のJ法第J2工程に準じて行うことができる。
(第L6工程)
第L6工程は化合物(XVIII)のカルボキシル基を修飾して化合物(XII)を製造する工程である。
第L6工程は化合物(XVIII)のカルボキシル基を修飾して化合物(XII)を製造する工程である。
本工程は前述のJ法第J3工程に準じて行うことができる。
本発明の一般式(I)を有するカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩は、従来の1−βメチルカルバペネム誘導体に比して抗菌活性が強く、細菌感染症、特に呼吸器系感染症の起因菌である肺炎球菌、ヘモフィルス・インフルエンザ菌に対して優れた活性を有する。特に、最近臨床において問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌やβ−ラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性インフルエンザ菌、β−ラクタマーゼ産生インフルエンザ菌などに対して優れた抗菌活性を有する。従って、本発明の一般式(I)を有する化合物、その薬理上許容される塩又はエステル誘導体は、例えば医薬として有用であり、特に種々の病原菌による細菌感染症、特に呼吸器感染症を治療もしくは予防(好適には治療)する抗菌剤として有用である。
化合物(I)、その薬理上許容される塩又はエステル誘導体を医薬、特に抗菌剤として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤等による非経口的に投与することができる。
これらの製剤は、賦形剤(例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビットのような糖誘導体;トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体;結晶セルロ−ス、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロ−スナトリウムのようなセルロ−ル誘導体;アラビアゴム;デキストラン;プルラン;軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体;リン酸カルシウムのようなリン酸塩誘導体;炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体;硫酸カルシウムのような硫酸塩誘導体等)、結合剤(例えば、前記の賦形剤;ゼラチン;ポリビニルピロリドン;マクロゴ−ル等)、崩壊剤(例えば、前記の賦形剤;クロスカルメロ−スナトリウム、カルボキシメチルスタ−チナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾された、デンプン、セルロ−ス誘導体等)、滑沢剤(例えば、タルク;ステアリン酸;ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩;コロイドシリカ;ビ−ガム;ビーズワックス、ゲイロウのようなワックス類;硼酸;グリコ−ル;フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類;安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩;硫酸ナトリウムのような硫酸類塩;ロイシン;ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等)、安定剤(例えば、メチルパラベン、プロピルバラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類;クロロブタノ−ル、ベンジルアルコ−ル、フェニルエチルアルコ−ルのようなアルコ−ル類;塩化ベンザルコニウム;フェノ−ル、クレゾ−ルのようなフェノ−ル類;チメロサ−ル;無水酢酸;ソルビン酸等)、矯味矯臭剤(例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等)、懸濁化剤(例えば、ポリソルベ−ト80、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム等)、希釈剤、製剤用溶剤(例えば、水、エタノ−ル、グリセリン等)等の添加物を用いて周知の方法で製造される。
その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、1回当り下限10mg(好適には、50mg)、上限2000mg(好適には、1000mg)を、静脈内投与の場合には、1回当たり下限10mg(好適には100mg)、上限3000mg(好適には、2000mg)を、成人に対して1日当り1乃至6回症状に応じて投与することが望ましい。
以下本発明を実施例、参考例、試験例及び製剤例をあげてさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。実施例及び参考例中の核磁気共鳴スペクトルについては、重水中の測定にはトリメチルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4を内部標準に用い、その他の溶剤ではテトラメチルシランを内部標準に用いて測定した。なお、重水中の測定において内部標準物質を使用しない場合には、重水中のプロトン(HOD)のシグナル位置を4.65ppmとした。
(実施例1)
(5S,6S)−2−[1−(4−カルバモイル−1、3−チアゾールー2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム塩(化合物番号2-1番の化合物のナトリウム塩)
(5S,6S)−2−[1−(4−カルバモイル−1、3−チアゾールー2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム塩(化合物番号2-1番の化合物のナトリウム塩)
(1a) p−ニトロベンジル(5S,6S)−2−ジフェニルホスホリルオキシ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート
p−ニトロベンジル(5S,6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−2−オキソカルバペナム−3−カルボキシレート(特開昭59−16892号に記載; 1.75g、5.03mmol) をアセトニトリル 35mL に溶解し、窒素雰囲気下、0℃にてジイソプロピルエチルアミン(0.96mL、5.53mmol) とジフェニルホスホリルクロリド (1.15mL、5.53mmol) を加え、そのまま40分間攪拌した。この反応液を精製せずにこのまま次の反応に用いた。
p−ニトロベンジル(5S,6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−2−オキソカルバペナム−3−カルボキシレート(特開昭59−16892号に記載; 1.75g、5.03mmol) をアセトニトリル 35mL に溶解し、窒素雰囲気下、0℃にてジイソプロピルエチルアミン(0.96mL、5.53mmol) とジフェニルホスホリルクロリド (1.15mL、5.53mmol) を加え、そのまま40分間攪拌した。この反応液を精製せずにこのまま次の反応に用いた。
(1b) p−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−アリルオキシカルボニル−1、3−チアゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート
3−アセチルチオ−1−(4−アリルオキシカルボニル−1、3−チアゾール−2−イル)アゼチジン(WO−0240483号に記載; 1.00g、3.35mmol) をジメチルホルムアミド 20mL に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩 (0.37g、4.02mmol) を加え、そのまま30分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内に実施例1(1a)で製造したp−ニトロベンジル(5S,6S)−2−ジフェニルホスホリルオキシ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレートのアセトニトリル溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン (1.89mL、10.86mmol) を加え、氷冷下、2時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと10%食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル, 20:80-0:100, V/V)にて精製し、p−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−アリルオキシカルボニル−1、3−チアゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレートを淡黄色固体として 1.61g、収率81.9%で得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.21 (2H, d, J=8.8Hz), 7.64 (2H, d, J=8.8Hz), 7.53 (1H, s), 6.06-5.96 (1H, m), 5.49 (1H, d, J=13.9Hz), 5.41 - 5.36 (1H, m), 5.29 -5.23 (1H, m), 5.25 (1H, d, J=13.9Hz), 4.80-4.78 (2H, m), 4.53 (2H, q, J=8.1Hz), 4.31-4.20 (3H, m), 4.15-4.07 (2H, m), 3.25-3.22 (1H, m,), 3.13-3.00 (2H, m), 2.09 (1H, bs), 1.36 (3H, d, J=6.6Hz);
MS(FAB) m/z: 587 (M+H)+。
3−アセチルチオ−1−(4−アリルオキシカルボニル−1、3−チアゾール−2−イル)アゼチジン(WO−0240483号に記載; 1.00g、3.35mmol) をジメチルホルムアミド 20mL に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩 (0.37g、4.02mmol) を加え、そのまま30分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内に実施例1(1a)で製造したp−ニトロベンジル(5S,6S)−2−ジフェニルホスホリルオキシ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレートのアセトニトリル溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン (1.89mL、10.86mmol) を加え、氷冷下、2時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと10%食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル, 20:80-0:100, V/V)にて精製し、p−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−アリルオキシカルボニル−1、3−チアゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレートを淡黄色固体として 1.61g、収率81.9%で得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.21 (2H, d, J=8.8Hz), 7.64 (2H, d, J=8.8Hz), 7.53 (1H, s), 6.06-5.96 (1H, m), 5.49 (1H, d, J=13.9Hz), 5.41 - 5.36 (1H, m), 5.29 -5.23 (1H, m), 5.25 (1H, d, J=13.9Hz), 4.80-4.78 (2H, m), 4.53 (2H, q, J=8.1Hz), 4.31-4.20 (3H, m), 4.15-4.07 (2H, m), 3.25-3.22 (1H, m,), 3.13-3.00 (2H, m), 2.09 (1H, bs), 1.36 (3H, d, J=6.6Hz);
MS(FAB) m/z: 587 (M+H)+。
(1c) p−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−カルバモイル−1、3−チアゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート
実施例1(1b)で製造したp−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−アリルオキシカルボニル−1、3−チアゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート (1.61g、2.74mmol) をテトラヒドロフラン 35mL に溶解し、ジメドン (0.19g、1.37mmol)、パラジウム(0)テトラキストリフェニルホスフィン (0.16g、0.14mmol)、トリフェニルホスフィン (0.16g、0.61mmol) を加え、窒素雰囲気下、室温にて30分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にてジイソプロピルエチルアミン (0.57mL、3.29mmol)、アンモニア−1,4−ジオキサン溶液 (16.44mL、8.22mmol)、ジエチルホスホリルシアニド (0.50mL、3.29mmol) を加え、室温にて3時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール, 100:0-90:10, V/V)にて精製し、p−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−カルバモイル−1、3−チアゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレートを淡黄色アモルファスとして 0.77g、収率51.0%で得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (2H, d, J=8.4Hz), 7.71 (2H, d, J=8.4Hz), 7.47 (1H, s), 7.44 (1H, bs), 7.29 (1H, bs), 5.45 (1H, d, J=13.9Hz), 5.31 (1H, d, J=13.9Hz), 5.11 (1H, d, J=5.1Hz), 4.52-4.40 (3H, m), 4.19-4.14 (1H, m), 4.03-3.92 (3H, m), 3.38-3.12 (3H, m), 1.14 (3H, d, J=5.9Hz);
MS(FAB) m/z: 546 (M+H)+。
実施例1(1b)で製造したp−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−アリルオキシカルボニル−1、3−チアゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート (1.61g、2.74mmol) をテトラヒドロフラン 35mL に溶解し、ジメドン (0.19g、1.37mmol)、パラジウム(0)テトラキストリフェニルホスフィン (0.16g、0.14mmol)、トリフェニルホスフィン (0.16g、0.61mmol) を加え、窒素雰囲気下、室温にて30分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にてジイソプロピルエチルアミン (0.57mL、3.29mmol)、アンモニア−1,4−ジオキサン溶液 (16.44mL、8.22mmol)、ジエチルホスホリルシアニド (0.50mL、3.29mmol) を加え、室温にて3時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール, 100:0-90:10, V/V)にて精製し、p−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−カルバモイル−1、3−チアゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレートを淡黄色アモルファスとして 0.77g、収率51.0%で得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (2H, d, J=8.4Hz), 7.71 (2H, d, J=8.4Hz), 7.47 (1H, s), 7.44 (1H, bs), 7.29 (1H, bs), 5.45 (1H, d, J=13.9Hz), 5.31 (1H, d, J=13.9Hz), 5.11 (1H, d, J=5.1Hz), 4.52-4.40 (3H, m), 4.19-4.14 (1H, m), 4.03-3.92 (3H, m), 3.38-3.12 (3H, m), 1.14 (3H, d, J=5.9Hz);
MS(FAB) m/z: 546 (M+H)+。
(1d) (5S,6S)−2−[1−(4−カルバモイル−1、3−チアゾールー2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム塩
実施例1(1c)で製造したp−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−カルバモイル−1、3−チアゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート (0.75g、1.36mmol) をテトラヒドロフラン 25mL、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液 (pH7.0) 25mL に溶解し、7.5%パラジウム炭素 (0.75g) 存在下、30℃にて接触水素還元を2時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液にジエチルエーテル及び蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、Chromatorex-ODS DM1020T(富士シリシア株式会社製)を用いた逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(蒸留水:アセトニトリル, 100:0-97:3, V/V)にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である(5S,6S)−2−[1−(4−カルバモイル−1、3−チアゾールー2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム塩を白色固体として 322mg、収率56.5%で得た。
UV(H2O) 297, 249, 210 nm;
IR(KBr) νmax1755, 1669, 1596, 1549, 1394, 1287 cm-1;
1H-NMR(400MHz ,D2O, TSP): δ(ppm) 7.51 (1H, s), 4.56-4.51 (2H, m), 4.34-4.28 (1H, m), 4.26-4.19 (2H, m), 4.06-4.02 (2H, m), 3.40 (1H, dd, J=6.6, 2.9Hz), 3.15-3.03 (2H, m), 1.29 (3H, d, J=6.6Hz);
MS(FAB) m/z: 433 (M+H)+。
実施例1(1c)で製造したp−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−カルバモイル−1、3−チアゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート (0.75g、1.36mmol) をテトラヒドロフラン 25mL、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液 (pH7.0) 25mL に溶解し、7.5%パラジウム炭素 (0.75g) 存在下、30℃にて接触水素還元を2時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液にジエチルエーテル及び蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、Chromatorex-ODS DM1020T(富士シリシア株式会社製)を用いた逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(蒸留水:アセトニトリル, 100:0-97:3, V/V)にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である(5S,6S)−2−[1−(4−カルバモイル−1、3−チアゾールー2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム塩を白色固体として 322mg、収率56.5%で得た。
UV(H2O) 297, 249, 210 nm;
IR(KBr) νmax1755, 1669, 1596, 1549, 1394, 1287 cm-1;
1H-NMR(400MHz ,D2O, TSP): δ(ppm) 7.51 (1H, s), 4.56-4.51 (2H, m), 4.34-4.28 (1H, m), 4.26-4.19 (2H, m), 4.06-4.02 (2H, m), 3.40 (1H, dd, J=6.6, 2.9Hz), 3.15-3.03 (2H, m), 1.29 (3H, d, J=6.6Hz);
MS(FAB) m/z: 433 (M+H)+。
(実施例2)
(5S,6S)−2−[1−(4−モルホリノカルボニル−1、3−チアゾールー2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム塩(化合物番号2-62番の化合物のナトリウム塩)
(5S,6S)−2−[1−(4−モルホリノカルボニル−1、3−チアゾールー2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム塩(化合物番号2-62番の化合物のナトリウム塩)
(2a) p−ニトロベンジル(5S,6S)−2−ジフェニルホスホリルオキシ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート
p−ニトロベンジル(5S,6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−2−オキソカルバペナム−3−カルボキシレート(特開昭59−16892号に記載; 2.90g、8.34mmol) をアセトニトリル 30mL に溶解し、窒素雰囲気下、0℃にてジイソプロピルエチルアミン(1.60mL、9.17mmol) とジフェニルホスホリルクロリド (1.91mL、9.17mmol) を加え、そのまま40分間攪拌した。この反応液を精製せずにこのまま次の反応に用いた。
p−ニトロベンジル(5S,6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−2−オキソカルバペナム−3−カルボキシレート(特開昭59−16892号に記載; 2.90g、8.34mmol) をアセトニトリル 30mL に溶解し、窒素雰囲気下、0℃にてジイソプロピルエチルアミン(1.60mL、9.17mmol) とジフェニルホスホリルクロリド (1.91mL、9.17mmol) を加え、そのまま40分間攪拌した。この反応液を精製せずにこのまま次の反応に用いた。
(2b) p−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−モルホリノカルボニル−1、3−チアゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート
3−アセチルチオ−1−(4−モルホリノカルボニル−1、3−チアゾール−2−イル)アゼチジン(WO−0240483号に記載; 1.82g、5.56mmol) をジメチルホルムアミド 40mL に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩 (0.61g、6.67mmol) を加え、そのまま30分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内に実施例2(2a)で製造したp−ニトロベンジル(5S,6S)−2−ジフェニルホスホリルオキシ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレートのアセト二トリル溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン (3.87mL、22.24mmol) を加え、氷冷下1時間攪拌後、冷蔵庫内で一夜放置した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと10%食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール, 100:0-90:10, V/V)にて精製し、p−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−モルホリノカルボニル−1、3−チアゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレートを淡黄色アモルファスとして 2.61g、収率76.2%で得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 8.24 (2H, d, J=8.8Hz), 7.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.31 (1H, s), 5.45 (1H, d, J=13.9Hz), 5.31 (1H, d, J=13.9Hz), 5.11 (1H, d, J=5.1Hz), 4.50-4.39 (3H, m), 4.19-4.14 (1H, m), 4.06-3.93 (3H, m), 3.82-3.43 (8H, m), 3.39-3.13 (3H, m), 1.14 (3H, d, J=5.9Hz);
MS(FAB) m/z: 616 (M+H)+。
3−アセチルチオ−1−(4−モルホリノカルボニル−1、3−チアゾール−2−イル)アゼチジン(WO−0240483号に記載; 1.82g、5.56mmol) をジメチルホルムアミド 40mL に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩 (0.61g、6.67mmol) を加え、そのまま30分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内に実施例2(2a)で製造したp−ニトロベンジル(5S,6S)−2−ジフェニルホスホリルオキシ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレートのアセト二トリル溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン (3.87mL、22.24mmol) を加え、氷冷下1時間攪拌後、冷蔵庫内で一夜放置した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと10%食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール, 100:0-90:10, V/V)にて精製し、p−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−モルホリノカルボニル−1、3−チアゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレートを淡黄色アモルファスとして 2.61g、収率76.2%で得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 8.24 (2H, d, J=8.8Hz), 7.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.31 (1H, s), 5.45 (1H, d, J=13.9Hz), 5.31 (1H, d, J=13.9Hz), 5.11 (1H, d, J=5.1Hz), 4.50-4.39 (3H, m), 4.19-4.14 (1H, m), 4.06-3.93 (3H, m), 3.82-3.43 (8H, m), 3.39-3.13 (3H, m), 1.14 (3H, d, J=5.9Hz);
MS(FAB) m/z: 616 (M+H)+。
(2c) (5S,6S)−2−[1−(4-モルホリノカルボニル−1、3−チアゾールー2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム塩
実施例2(2b)で製造したp−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−モルホリノカルボニル−1、3−チアゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート (1.00g、1.62mmol) をテトラヒドロフラン 30mL、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液 (pH7.0) 30mL に溶解し、7.5% パラジウム炭素 (1.00g) 存在下、30℃にて接触水素還元を1時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液にジエチルエーテル、及び蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、Chromatorex-ODS DM1020T(富士シリシア株式会社製)を用いた逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(蒸留水:アセトニトリル, 100:0-93:7, V/V)にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である(5S,6S)−2−[1−(4−モルホリノカルボニル−1、3−チアゾールー2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム塩を白色固体として 346mg、収率42.5%で得た。
IR(KBr) νmax1758, 1603, 1538, 1396, 1237 cm-1;
1H-NMR(400MHz ,D2O, TSP): δ 7.14 (1H, s), 4.57-4.52 (2H, m), 4.37-4.31 (1H, m), 4.26-4.19 (2H, m), 4.07-4.03 (2H, m), 3.95-3.60 (8H, m), 3.41 (1H, dd, J=5.9, 2.2Hz), 3.17-3.05 (2H, m), 1.29 (3H, d, J=5.9Hz);
MS(FAB) m/z: 479 (M-Na)-。
実施例2(2b)で製造したp−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−モルホリノカルボニル−1、3−チアゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート (1.00g、1.62mmol) をテトラヒドロフラン 30mL、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液 (pH7.0) 30mL に溶解し、7.5% パラジウム炭素 (1.00g) 存在下、30℃にて接触水素還元を1時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液にジエチルエーテル、及び蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、Chromatorex-ODS DM1020T(富士シリシア株式会社製)を用いた逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(蒸留水:アセトニトリル, 100:0-93:7, V/V)にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である(5S,6S)−2−[1−(4−モルホリノカルボニル−1、3−チアゾールー2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム塩を白色固体として 346mg、収率42.5%で得た。
IR(KBr) νmax1758, 1603, 1538, 1396, 1237 cm-1;
1H-NMR(400MHz ,D2O, TSP): δ 7.14 (1H, s), 4.57-4.52 (2H, m), 4.37-4.31 (1H, m), 4.26-4.19 (2H, m), 4.07-4.03 (2H, m), 3.95-3.60 (8H, m), 3.41 (1H, dd, J=5.9, 2.2Hz), 3.17-3.05 (2H, m), 1.29 (3H, d, J=5.9Hz);
MS(FAB) m/z: 479 (M-Na)-。
(実施例3)
(5S,6S)−2−{1−[4−((N−メチル―N−カルバモイルメチル)カルバモイル)−1、3−チアゾール−2−イル]アゼチジン−3−イル}チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム塩(化合物番号2-1068番の化合物のナトリウム塩)
(5S,6S)−2−{1−[4−((N−メチル―N−カルバモイルメチル)カルバモイル)−1、3−チアゾール−2−イル]アゼチジン−3−イル}チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム塩(化合物番号2-1068番の化合物のナトリウム塩)
(3a) p−ニトロベンジル(5S,6S)−2−{1−[4−((N−メチル―N−カルバモイルメチル)カルバモイル)−1、3−チアゾール−2−イル]アゼチジン−3−イル}チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3-カルボキシレート
実施例1(1b)で製造したp−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−アリルオキシカルボニル−1、3−チアゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート (1.68g、2.86mmol) をテトラヒドロフラン 35mL に溶解し、ジメドン (0.20g、1.43mmol)、パラジウム(0)テトラキストリフェニルホスフィン (0.17g、0.14mmol)、トリフェニルホスフィン (0.17g、0.65mmol) を加え、窒素雰囲気下、室温にて30分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にてジイソプロピルエチルアミン (1.20mL、6.86mmol)、サルコシンアミド (0.43mg、3.43mmol)、ジエチルホスホリルシアニド (0.52mL、3.43mmol) を加え、室温にて3時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル:メタノール, 100:0-90:10, V/V)にて精製し、p−ニトロベンジル(5S,6S)−2−{1−[4−((N−メチル―N−カルバモイルメチル)カルバモイル)−1、3−チアゾール−2−イル]アゼチジン−3−イル}チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3-カルボキシレートを淡黄色アモルファスとして 1.43g、収率80.8%で得た。
1H-NMR(400MHz ,DMSO-d6): δ 8.24 (2H, d, J=8.8Hz), 7.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.43-7.32 (1H, m), 7.28 (1H, s), 7.10-6.91 (1H, m), 5.45 (1H, d, J= 13.9 Hz), 5.31 (1H, d, J= 13.9Hz), 4.53-4.38 (3H, m),4.31-4.14 (2H, m), 4.08- 3.75 (4H, m), 3.50-2.91 (7H, m), 1.14, 1.11 (3H, d×2, J=6.6Hz);
MS(FAB) m/z: 617 (M+H)+。
実施例1(1b)で製造したp−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−アリルオキシカルボニル−1、3−チアゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート (1.68g、2.86mmol) をテトラヒドロフラン 35mL に溶解し、ジメドン (0.20g、1.43mmol)、パラジウム(0)テトラキストリフェニルホスフィン (0.17g、0.14mmol)、トリフェニルホスフィン (0.17g、0.65mmol) を加え、窒素雰囲気下、室温にて30分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にてジイソプロピルエチルアミン (1.20mL、6.86mmol)、サルコシンアミド (0.43mg、3.43mmol)、ジエチルホスホリルシアニド (0.52mL、3.43mmol) を加え、室温にて3時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル:メタノール, 100:0-90:10, V/V)にて精製し、p−ニトロベンジル(5S,6S)−2−{1−[4−((N−メチル―N−カルバモイルメチル)カルバモイル)−1、3−チアゾール−2−イル]アゼチジン−3−イル}チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3-カルボキシレートを淡黄色アモルファスとして 1.43g、収率80.8%で得た。
1H-NMR(400MHz ,DMSO-d6): δ 8.24 (2H, d, J=8.8Hz), 7.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.43-7.32 (1H, m), 7.28 (1H, s), 7.10-6.91 (1H, m), 5.45 (1H, d, J= 13.9 Hz), 5.31 (1H, d, J= 13.9Hz), 4.53-4.38 (3H, m),4.31-4.14 (2H, m), 4.08- 3.75 (4H, m), 3.50-2.91 (7H, m), 1.14, 1.11 (3H, d×2, J=6.6Hz);
MS(FAB) m/z: 617 (M+H)+。
(3b) (5S,6S)−2−{1−[4−((N−メチル―N−カルバモイルメチル)カルバモイル)−1、3−チアゾール−2−イル]アゼチジン−3−イル}チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム塩
実施例3(3a)で製造したp−ニトロベンジル(5S,6S)−2−{1−[4−((N−メチル―N−カルバモイルメチル)カルバモイル)−1、3−チアゾール−2−イル]アゼチジン−3−イル}チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3-カルボキシレート (1.40g、2.27mmol) をテトラヒドロフラン 50mL、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液 (pH7.0) 50mL に溶解し、7.5% パラジウム炭素 (1.40g) 存在下、30℃にて接触水素還元を2時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液に酢酸エチル、及び蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、Chromatorex-ODS DM1020T(富士シリシア株式会社製)を用いた逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(蒸留水:アセトニトリル, 100:0-98:2, V/V)にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である(5S,6S)−2−{1−[4−((N−メチル―N−カルバモイルメチル)カルバモイル)−1、3−チアゾール−2−イル]アゼチジン−3−イル}チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム塩を白色固体として 652mg、収率57.0%で得た。
IR(KBr) νmax1755, 1682, 1601, 1541, 1397, 1309, cm-1;
1H-NMR(400MHz ,D2O, TSP): δ 7.22, 7.20 (1H, s×2), 4.58-4.50 (2H, m), 4.34-4.31 (2H, m), 4.26-4.20 (3H, m), 4.06-4.01 (2H, m), 3.41 (1H, dd, J= 5.9, 2.2Hz), 3.18-3.08 (5H, m), 1.29 (3H, d, J= 6.6Hz);
MS(FAB) m/z: 480 (M-Na)-。
実施例3(3a)で製造したp−ニトロベンジル(5S,6S)−2−{1−[4−((N−メチル―N−カルバモイルメチル)カルバモイル)−1、3−チアゾール−2−イル]アゼチジン−3−イル}チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3-カルボキシレート (1.40g、2.27mmol) をテトラヒドロフラン 50mL、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液 (pH7.0) 50mL に溶解し、7.5% パラジウム炭素 (1.40g) 存在下、30℃にて接触水素還元を2時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液に酢酸エチル、及び蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、Chromatorex-ODS DM1020T(富士シリシア株式会社製)を用いた逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(蒸留水:アセトニトリル, 100:0-98:2, V/V)にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である(5S,6S)−2−{1−[4−((N−メチル―N−カルバモイルメチル)カルバモイル)−1、3−チアゾール−2−イル]アゼチジン−3−イル}チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム塩を白色固体として 652mg、収率57.0%で得た。
IR(KBr) νmax1755, 1682, 1601, 1541, 1397, 1309, cm-1;
1H-NMR(400MHz ,D2O, TSP): δ 7.22, 7.20 (1H, s×2), 4.58-4.50 (2H, m), 4.34-4.31 (2H, m), 4.26-4.20 (3H, m), 4.06-4.01 (2H, m), 3.41 (1H, dd, J= 5.9, 2.2Hz), 3.18-3.08 (5H, m), 1.29 (3H, d, J= 6.6Hz);
MS(FAB) m/z: 480 (M-Na)-。
(実施例4)
(5S,6S)−2−{1−[4−((1S)―1−アミノメチル−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1、3−チアゾール−2−イル]アゼチジン−3−イル}チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物番号2-34番の化合物)
(5S,6S)−2−{1−[4−((1S)―1−アミノメチル−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1、3−チアゾール−2−イル]アゼチジン−3−イル}チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物番号2-34番の化合物)
(4a) p−ニトロベンジル(5S,6S)−2−ジフェニルホスホリルオキシ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート
p−ニトロベンジル(5S,6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−2−オキソカルバペナム−3−カルボキシレート(特開昭59−16892号に記載; 2.47g、7.08mmol) をアセトニトリル 50mL に溶解し、窒素雰囲気下、0℃にてジイソプロピルエチルアミン(1.36mL、7.79mmol) とジフェニルホスホリルクロリド (1.62mL、7.79mmol) を加え、そのまま40分間攪拌した。この反応液を精製せずにこのまま次の反応に用いた。
p−ニトロベンジル(5S,6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−2−オキソカルバペナム−3−カルボキシレート(特開昭59−16892号に記載; 2.47g、7.08mmol) をアセトニトリル 50mL に溶解し、窒素雰囲気下、0℃にてジイソプロピルエチルアミン(1.36mL、7.79mmol) とジフェニルホスホリルクロリド (1.62mL、7.79mmol) を加え、そのまま40分間攪拌した。この反応液を精製せずにこのまま次の反応に用いた。
(4b) p−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−{(1S)−2―メチル−[1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)メチル]プロピルカルバモイル}−1、3−チアゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート
3−アセチルチオ−1−(4−{(1S)−2―メチル−[1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)メチル]プロピルカルバモイル}−1、3−チアゾール−2−イル)アゼチジン (WO−0240483号に記載; 2.46g、4.72mmol) をジメチルホルムアミド 50mL に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩 (0.52g、5.66mmol) を加え、そのまま30分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内に実施例4(4a)で製造したp−ニトロベンジル(5S,6S)−2−ジフェニルホスホリルオキシ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレートのアセトニトリル溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン (3.29mL、18.88mmol) を加え、氷冷下、2時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと10%食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール, 100:0-95:5, V/V)にて精製し、p−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−{(1S)−2―メチル−[1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)メチル]―プロピルカルバモイル}−1、3−チアゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレートを淡黄色アモルファスとして 3.31g、 収率86.6%で得た。
1H-NMR(400MHz ,DMSO-d6): δ 8.23 (2H, d, J=8.8Hz), 8.15 (2H, d, J=8.8Hz), 7.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8Hz), 7.49-7.46 (3H, m), 5.45 (1H, d, J=14.3Hz), 5.31 (1H, d, J=14.3Hz), 5.21-5.10 (3H, m), 4.50-4.39 (3H, m), 4.19-4.14 (1H, m), 4.06-3.95 (3H, m), 3.88-3.81 (1H, m), 3.37 (1H, dd, J=5.9, 2.9Hz), 3.26-3.12 (4H, m), 1.87-1.81 (1H, m), 1.14 (3H, d, J=6.6Hz), 0.89 (3H, d, J=6.6Hz), 0.85 (3H, d, J=6.6Hz);
MS(FAB) m/z: 810 (M+H)+。
3−アセチルチオ−1−(4−{(1S)−2―メチル−[1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)メチル]プロピルカルバモイル}−1、3−チアゾール−2−イル)アゼチジン (WO−0240483号に記載; 2.46g、4.72mmol) をジメチルホルムアミド 50mL に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩 (0.52g、5.66mmol) を加え、そのまま30分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内に実施例4(4a)で製造したp−ニトロベンジル(5S,6S)−2−ジフェニルホスホリルオキシ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレートのアセトニトリル溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン (3.29mL、18.88mmol) を加え、氷冷下、2時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと10%食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール, 100:0-95:5, V/V)にて精製し、p−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−{(1S)−2―メチル−[1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)メチル]―プロピルカルバモイル}−1、3−チアゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレートを淡黄色アモルファスとして 3.31g、 収率86.6%で得た。
1H-NMR(400MHz ,DMSO-d6): δ 8.23 (2H, d, J=8.8Hz), 8.15 (2H, d, J=8.8Hz), 7.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8Hz), 7.49-7.46 (3H, m), 5.45 (1H, d, J=14.3Hz), 5.31 (1H, d, J=14.3Hz), 5.21-5.10 (3H, m), 4.50-4.39 (3H, m), 4.19-4.14 (1H, m), 4.06-3.95 (3H, m), 3.88-3.81 (1H, m), 3.37 (1H, dd, J=5.9, 2.9Hz), 3.26-3.12 (4H, m), 1.87-1.81 (1H, m), 1.14 (3H, d, J=6.6Hz), 0.89 (3H, d, J=6.6Hz), 0.85 (3H, d, J=6.6Hz);
MS(FAB) m/z: 810 (M+H)+。
(4c) (5S,6S)−2−{ 1−[4−((1S)―1−アミノメチル−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1、3−チアゾール−2−イル]アゼチジン−3−イル}チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
実施例4(4b)で製造したp−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−{(1S)−2―メチル−[1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)メチル]―プロピルカルバモイル}−1、3−チアゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート (2.00g、2.47mmol) をテトラヒドロフラン 60mL、蒸留水50mL に溶解し、7.5%パラジウム炭素 (2.00g) 存在下、30℃にて接触水素還元を2時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液にジエチルエーテル、及び蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、Chromatorex-ODS DM1020T(富士シリシア株式会社製)を用いた逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(蒸留水:アセトニトリル, 100:0-80:20, V/V)にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である(5S,6S)−2−{1−[4−((1S)―1−アミノメチル−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1、3−チアゾール−2−イル]アゼチジン−3−イル}チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸を白色固体として51.2mg、収率4.2%で得た。
1H-NMR(400MHz ,DMSO-d6+D2O): δ 7.51 (1H, s), 4.48-4.35 (2H, m), 4.26-4.19 (1H, m), 4.03-3.71 (5H, m), 3.13-2.84 (5H, m), 1.93-1.85 (1H,m), 1.13 (3H, d, J=5.9Hz), 0.89 (3H, d, J=6.6Hz), 0.85 (3H, d, J=6.6Hz);
MS(FAB) m/z: 496 (M+H)+。
実施例4(4b)で製造したp−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−{(1S)−2―メチル−[1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)メチル]―プロピルカルバモイル}−1、3−チアゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート (2.00g、2.47mmol) をテトラヒドロフラン 60mL、蒸留水50mL に溶解し、7.5%パラジウム炭素 (2.00g) 存在下、30℃にて接触水素還元を2時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液にジエチルエーテル、及び蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、Chromatorex-ODS DM1020T(富士シリシア株式会社製)を用いた逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(蒸留水:アセトニトリル, 100:0-80:20, V/V)にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である(5S,6S)−2−{1−[4−((1S)―1−アミノメチル−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1、3−チアゾール−2−イル]アゼチジン−3−イル}チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸を白色固体として51.2mg、収率4.2%で得た。
1H-NMR(400MHz ,DMSO-d6+D2O): δ 7.51 (1H, s), 4.48-4.35 (2H, m), 4.26-4.19 (1H, m), 4.03-3.71 (5H, m), 3.13-2.84 (5H, m), 1.93-1.85 (1H,m), 1.13 (3H, d, J=5.9Hz), 0.89 (3H, d, J=6.6Hz), 0.85 (3H, d, J=6.6Hz);
MS(FAB) m/z: 496 (M+H)+。
(実施例5)
(5S,6S)−2−[1−(4−カルバモイル−1、3−オキサゾールー2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム塩(化合物番号2-529番の化合物のナトリウム塩)
(5S,6S)−2−[1−(4−カルバモイル−1、3−オキサゾールー2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム塩(化合物番号2-529番の化合物のナトリウム塩)
(5a)p−ニトロベンジル(5S,6S)−2−ジフェニルホスホリルオキシ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート
p−ニトロベンジル(5S,6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−2−オキソカルバペナム−3−カルボキシレート(特開昭59−16892号に記載; 2.66g、7.65mmol) をアセトニトリル 50mL に溶解し、窒素雰囲気下、0℃にてジイソプロピルエチルアミン(1.47mL、8.42mmol) とジフェニルホスホリルクロリド (1.75mL、8.42mmol) を加え、そのまま40分間攪拌した。この反応液を精製せずにこのまま次の反応に用いた。
p−ニトロベンジル(5S,6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−2−オキソカルバペナム−3−カルボキシレート(特開昭59−16892号に記載; 2.66g、7.65mmol) をアセトニトリル 50mL に溶解し、窒素雰囲気下、0℃にてジイソプロピルエチルアミン(1.47mL、8.42mmol) とジフェニルホスホリルクロリド (1.75mL、8.42mmol) を加え、そのまま40分間攪拌した。この反応液を精製せずにこのまま次の反応に用いた。
(5b) p−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−カルバモイル−1、3−オキサゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート
3−アセチルチオ−1−(4−カルバモイル−1、3−オキサゾール−2−イル)アゼチジン(WO−0240483号に記載; 1.23g、5.10mmol) をジメチルホルムアミド 100mL に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩 (0.56mg、6.12mmol) を加え、そのまま30分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内に実施例5(5a)で製造したp−ニトロベンジル(5S,6S)−2−ジフェニルホスホリルオキシ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレートのアセト二トリル溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン (2.88mL、16.52mmol) を加え、氷冷下1時間攪拌後、冷蔵庫内で一夜放置した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと10%食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を水、重曹水、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール, 100:0-90:10, V/V)にて精製し、p−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−カルバモイル−1、3−オキサゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレートを淡黄色固体として 2.10g、 収率77.8%で得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 8.24(2H, d, J=8.8 Hz), 8.06(1H, s), 7.71(2H, d, J=8.8 Hz), 7.35 (1H, bs), 7.28 (1H, bs), 5.45(1H, d, J=14.3Hz), 5.31(1H, d, J=14.3Hz), 5.10 (1H, d, J=5.1Hz), 4.2 (2H, q, J=8.8Hz), 4.42-4.35 (1H,m), 4.19-4.14 (1H, m), 4.05-3.92 (3H, m), 3.36 (1H, dd, J=5.9, 2.9Hz), 3.25-3.11 (2H, m), 1.14 (3H, d, J=6.6Hz);
MS(FAB) m/z: 530 (M+H)+。
3−アセチルチオ−1−(4−カルバモイル−1、3−オキサゾール−2−イル)アゼチジン(WO−0240483号に記載; 1.23g、5.10mmol) をジメチルホルムアミド 100mL に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩 (0.56mg、6.12mmol) を加え、そのまま30分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内に実施例5(5a)で製造したp−ニトロベンジル(5S,6S)−2−ジフェニルホスホリルオキシ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレートのアセト二トリル溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン (2.88mL、16.52mmol) を加え、氷冷下1時間攪拌後、冷蔵庫内で一夜放置した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと10%食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を水、重曹水、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール, 100:0-90:10, V/V)にて精製し、p−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−カルバモイル−1、3−オキサゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレートを淡黄色固体として 2.10g、 収率77.8%で得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 8.24(2H, d, J=8.8 Hz), 8.06(1H, s), 7.71(2H, d, J=8.8 Hz), 7.35 (1H, bs), 7.28 (1H, bs), 5.45(1H, d, J=14.3Hz), 5.31(1H, d, J=14.3Hz), 5.10 (1H, d, J=5.1Hz), 4.2 (2H, q, J=8.8Hz), 4.42-4.35 (1H,m), 4.19-4.14 (1H, m), 4.05-3.92 (3H, m), 3.36 (1H, dd, J=5.9, 2.9Hz), 3.25-3.11 (2H, m), 1.14 (3H, d, J=6.6Hz);
MS(FAB) m/z: 530 (M+H)+。
(5c) (5S,6S)−2−[1−(4−カルバモイル−1、3−オキサゾールー2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム塩
実施例5(5b)で製造したp−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−カルバモイル−1、3−オキサゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート (2.00g、3.78mmol) をテトラヒドロフラン 100mL、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液 (pH7.0) 100mLに溶解し、7.5% パラジウム炭素 (2.00g) 存在下、30℃にて接触水素還元を2時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液にジエチルエーテル、及び蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、Chromatorex-ODS DM1020T(富士シリシア株式会社製)を用いた逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(蒸留水:アセトニトリル, 100:0-99:1, V/V)にて精製し、凍結乾燥することによって目的物化合物である(5S,6S)−2−[1−(4−カルバモイル−1、3−オキサゾールー2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム塩を白色固体として 497mg、 収率31.6%で得た。
UV(H2O) 300, 214 nm;
IR(KBr) νmax1756, 1671, 1629, 1595, 1387, 1272, 1250 cm-1;
1H-NMR(400MHz ,D2O): δ 7.93 (1H, s), 4.62-4.56 (2H, m), 4.33-4.19 (3H, m), 4.15-3.98 (2H, m), 3.40 (1H, dd, J=5.9, 2.6Hz), 3.15-3.03 (2H, m), 1.29 (3H, d, J=6.2Hz);
MS(FAB) m/z: 417 (M+H)+。
実施例5(5b)で製造したp−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−カルバモイル−1、3−オキサゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート (2.00g、3.78mmol) をテトラヒドロフラン 100mL、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液 (pH7.0) 100mLに溶解し、7.5% パラジウム炭素 (2.00g) 存在下、30℃にて接触水素還元を2時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液にジエチルエーテル、及び蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、Chromatorex-ODS DM1020T(富士シリシア株式会社製)を用いた逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(蒸留水:アセトニトリル, 100:0-99:1, V/V)にて精製し、凍結乾燥することによって目的物化合物である(5S,6S)−2−[1−(4−カルバモイル−1、3−オキサゾールー2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム塩を白色固体として 497mg、 収率31.6%で得た。
UV(H2O) 300, 214 nm;
IR(KBr) νmax1756, 1671, 1629, 1595, 1387, 1272, 1250 cm-1;
1H-NMR(400MHz ,D2O): δ 7.93 (1H, s), 4.62-4.56 (2H, m), 4.33-4.19 (3H, m), 4.15-3.98 (2H, m), 3.40 (1H, dd, J=5.9, 2.6Hz), 3.15-3.03 (2H, m), 1.29 (3H, d, J=6.2Hz);
MS(FAB) m/z: 417 (M+H)+。
(実施例6)
(5S,6S)−2−[1−(4−モルホリノカルボニル−1、3−オキサゾ−ルー2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 ナトリウム塩(化合物番号2-590番の化合物のナトリウム塩)
(5S,6S)−2−[1−(4−モルホリノカルボニル−1、3−オキサゾ−ルー2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 ナトリウム塩(化合物番号2-590番の化合物のナトリウム塩)
(6a) 3−ヒドロキシ−1−(4−アリルオキシカルボニル−1、3−オキサゾ−ル−2−イル)アゼチジン
3−ベンゾイルオキシ−1−(4−メトキシカルボニル−1、3−オキサゾ−ル−2−イル)アゼチジン (WO−0240483号に記載; 2.0g、6.62mmol) をメタノール 40mL に溶解し、室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液 (26.5mL, 26.5mmol) を加え、そのまま一晩撹拌した。反応終了確認後、氷冷下にて4N−塩酸−1,4−ジオキサン溶液を加え中和し、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をジメチルホルムアミド 37mL に溶解し、室温にて系内に、アリルブロミド (1.44mL, 16.6mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (2.89mL, 16.6mmol) を加え、80℃油浴にて6時間攪拌した。反応終了確認後、系内に酢酸エチルと10%食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル, 1:3, V/V) にて精製し、淡褐色結晶の3−ヒドロキシ−1−(4−アリルオキシカルボニル−1、3−オキサゾ−ル−2−イル)アゼチジンを 1.31g、収率89%で得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.81 (1H, s), 6.05-5.94 (1H, m), 5.40-5.33 (1H, m), 5.29-5.24 (1H, m), 4.82-4.76 (1H, m), 4.78 (2H, dt, J=5.9, 1.5Hz), 4.40 (2H, dd, J=6.6, 10.3Hz), 4.06 (2H, dd, J=10.3, 4.4Hz), 2.34 (1H, d, J=5.9Hz);
MS(EI) m/z: 224 (M+)。
3−ベンゾイルオキシ−1−(4−メトキシカルボニル−1、3−オキサゾ−ル−2−イル)アゼチジン (WO−0240483号に記載; 2.0g、6.62mmol) をメタノール 40mL に溶解し、室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液 (26.5mL, 26.5mmol) を加え、そのまま一晩撹拌した。反応終了確認後、氷冷下にて4N−塩酸−1,4−ジオキサン溶液を加え中和し、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をジメチルホルムアミド 37mL に溶解し、室温にて系内に、アリルブロミド (1.44mL, 16.6mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (2.89mL, 16.6mmol) を加え、80℃油浴にて6時間攪拌した。反応終了確認後、系内に酢酸エチルと10%食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル, 1:3, V/V) にて精製し、淡褐色結晶の3−ヒドロキシ−1−(4−アリルオキシカルボニル−1、3−オキサゾ−ル−2−イル)アゼチジンを 1.31g、収率89%で得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.81 (1H, s), 6.05-5.94 (1H, m), 5.40-5.33 (1H, m), 5.29-5.24 (1H, m), 4.82-4.76 (1H, m), 4.78 (2H, dt, J=5.9, 1.5Hz), 4.40 (2H, dd, J=6.6, 10.3Hz), 4.06 (2H, dd, J=10.3, 4.4Hz), 2.34 (1H, d, J=5.9Hz);
MS(EI) m/z: 224 (M+)。
(6b) 1−(4−アリルオキシカルボニル−1、3−オキサゾール−2−イル)−3−メタンスルホニルオキシアゼチジン
実施例6(6a)で製造した3−ヒドロキシ−1−(4−アリルオキシカルボニル−1、3−オキサゾ−ル−2−イル)アゼチジン (1.31g, 5.88mmol) を無水塩化メチレン 40mL に溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド (683μL, 8.82mmol)、トリエチルアミン (1.24mL, 8.82mmol) を加え、そのまま4時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル, 1:2, v/v) にて精製し、淡褐色結晶の1−(4−アリルオキシカルボニル−1、3−オキサゾール−2−イル)−3−メタンスルホニルオキシアゼチジンを 1.68g、収率95%で得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.84 (1H, s), 6.05-5.94 (1H, m), 5.41-5.34 (2H, m), 5.30-5.25 (1H, m), 4.80 (2H, dt, J=5.9, 1.5Hz), 4.53 (2H, ddd, J=8.8, 5.9, 1.5Hz), 4.35 (2H, ddd, J=11.0, 4.4, 1.5Hz), 3.09 (3H,s);
MS(FAB) m/z: 303 (M+H)+。
実施例6(6a)で製造した3−ヒドロキシ−1−(4−アリルオキシカルボニル−1、3−オキサゾ−ル−2−イル)アゼチジン (1.31g, 5.88mmol) を無水塩化メチレン 40mL に溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド (683μL, 8.82mmol)、トリエチルアミン (1.24mL, 8.82mmol) を加え、そのまま4時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル, 1:2, v/v) にて精製し、淡褐色結晶の1−(4−アリルオキシカルボニル−1、3−オキサゾール−2−イル)−3−メタンスルホニルオキシアゼチジンを 1.68g、収率95%で得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.84 (1H, s), 6.05-5.94 (1H, m), 5.41-5.34 (2H, m), 5.30-5.25 (1H, m), 4.80 (2H, dt, J=5.9, 1.5Hz), 4.53 (2H, ddd, J=8.8, 5.9, 1.5Hz), 4.35 (2H, ddd, J=11.0, 4.4, 1.5Hz), 3.09 (3H,s);
MS(FAB) m/z: 303 (M+H)+。
(6c) 3−アセチルチオ−1−(4−アリルオキシカルボニル−1、3−オキサゾール−2−イル)アゼチジン
実施例6(6b)で製造した1−(4−アリルオキシカルボニル−1、3−オキサゾール−2−イル)−3−メタンスルホニルオキシアゼチジン (1.69g, 5.59mmol) をジメチルホルムアミド 35mL に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム (3.83g, 33.5mmol) を加え、80℃油浴にて10時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと10%食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル, 2:1, v/v)にて精製し、淡褐色固体の3−アセチルチオ−1−(4−アリルオキシカルボニル−1、3−オキサゾール−2−イル)アゼチジンを 905mg、収率57%で得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.82 (1H, s), 6.04-5.94 (1H, m), 5.40-5.33 (1H, m), 5.29-5.24 (1H, m), 4.79 (2H, dt, J=5.9, 1.5Hz), 4.60 (2H, t, J=8.8Hz), 4.44-4.35 (1H, m), 4.07 (2H, dd, J=8.8, 5.9Hz), 2.35 (3H, s);
MS(FAB) m/z: 305 (M+Na)+。
実施例6(6b)で製造した1−(4−アリルオキシカルボニル−1、3−オキサゾール−2−イル)−3−メタンスルホニルオキシアゼチジン (1.69g, 5.59mmol) をジメチルホルムアミド 35mL に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム (3.83g, 33.5mmol) を加え、80℃油浴にて10時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと10%食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル, 2:1, v/v)にて精製し、淡褐色固体の3−アセチルチオ−1−(4−アリルオキシカルボニル−1、3−オキサゾール−2−イル)アゼチジンを 905mg、収率57%で得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.82 (1H, s), 6.04-5.94 (1H, m), 5.40-5.33 (1H, m), 5.29-5.24 (1H, m), 4.79 (2H, dt, J=5.9, 1.5Hz), 4.60 (2H, t, J=8.8Hz), 4.44-4.35 (1H, m), 4.07 (2H, dd, J=8.8, 5.9Hz), 2.35 (3H, s);
MS(FAB) m/z: 305 (M+Na)+。
(6d) p−ニトロベンジル(5S,6S)−2−ジフェニルホスホリルオキシ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート
p−ニトロベンジル(5S,6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−2−オキソカルバペナム−3−カルボキシレート(特開昭59−16892号に記載; 2.96g、8.51mmol) をアセトニトリル 60mL に溶解し、窒素雰囲気下、0℃にてジイソプロピルエチルアミン(1.63mL、9.36mmol) とジフェニルホスホリルクロリド (1.95mL、9.36mmol) を加え、そのまま40分間攪拌した。この反応液を精製せずにこのまま次の反応に用いた。
p−ニトロベンジル(5S,6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−2−オキソカルバペナム−3−カルボキシレート(特開昭59−16892号に記載; 2.96g、8.51mmol) をアセトニトリル 60mL に溶解し、窒素雰囲気下、0℃にてジイソプロピルエチルアミン(1.63mL、9.36mmol) とジフェニルホスホリルクロリド (1.95mL、9.36mmol) を加え、そのまま40分間攪拌した。この反応液を精製せずにこのまま次の反応に用いた。
(6e) p−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−アリルオキシカルボニル−1、3−オキサゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート
実施例6(6c)で製造した3−アセチルチオ−1−(4−アリルオキシカルボニル−1、3−オキサゾール−2−イル)アゼチジン (1.60g、5.67mmol) をジメチルホルムアミド 35mL に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩 (0.63g、6.80mmol) を加え、そのまま30分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内に実施例6(6d)で製造したp−ニトロベンジル(5S,6S)−2−ジフェニルホスホリルオキシ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレートのアセトニトリル溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン (3.20mL、 18.37mmol) を加え、氷冷下、2時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと10%食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル, 20:80-0:100, V/V)にて精製し、p−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−アリルオキシカルボニル−1、3−オキサゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレートを淡黄色アモルファスとして 2.57g、 収率79.3%で得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.22 (2H, d, J=8.8Hz), 7.83 (1H, s), 7.64 (2H, d, J=8.8Hz), 6.03-5.94 (1H, m), 5.49 (1H, d, J=13.6Hz), 5.39-5.34 (1H, m), 5.29-5.26 (1H, m), 5.25 (1H, d, J=13.6Hz), 4.79 (2H, d, J=5.9Hz), 4.55 (2H, q, J=7.6Hz), 4.31-4.03 (5H, m), 3.23 (1H, dd, J=7.0, 2.6Hz), 3.12-2.96 (2H, m), 2.25-1.50 (1H,m), 1.37 (3H, d, J=5.9Hz);
MS(FAB) m/z: 571 (M+H)+。
実施例6(6c)で製造した3−アセチルチオ−1−(4−アリルオキシカルボニル−1、3−オキサゾール−2−イル)アゼチジン (1.60g、5.67mmol) をジメチルホルムアミド 35mL に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩 (0.63g、6.80mmol) を加え、そのまま30分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内に実施例6(6d)で製造したp−ニトロベンジル(5S,6S)−2−ジフェニルホスホリルオキシ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレートのアセトニトリル溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン (3.20mL、 18.37mmol) を加え、氷冷下、2時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと10%食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル, 20:80-0:100, V/V)にて精製し、p−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−アリルオキシカルボニル−1、3−オキサゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレートを淡黄色アモルファスとして 2.57g、 収率79.3%で得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.22 (2H, d, J=8.8Hz), 7.83 (1H, s), 7.64 (2H, d, J=8.8Hz), 6.03-5.94 (1H, m), 5.49 (1H, d, J=13.6Hz), 5.39-5.34 (1H, m), 5.29-5.26 (1H, m), 5.25 (1H, d, J=13.6Hz), 4.79 (2H, d, J=5.9Hz), 4.55 (2H, q, J=7.6Hz), 4.31-4.03 (5H, m), 3.23 (1H, dd, J=7.0, 2.6Hz), 3.12-2.96 (2H, m), 2.25-1.50 (1H,m), 1.37 (3H, d, J=5.9Hz);
MS(FAB) m/z: 571 (M+H)+。
(6f) p−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−モルホリノカルボニル−−1、3−オキサゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート
実施例6(6e)で製造したp−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−アリルオキシカルボニル−1、3−チアゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート (1.27g、2.23mmol) をテトラヒドロフラン 30mL に溶解し、ジメドン (0.16g、1.12mmol)、パラジウム(0)テトラキストリフェニルホスフィン (0.13g、0.11mmol)、トリフェニルホスフィン (0.13g、0.50mmol) を加え、窒素雰囲気下、室温にて30分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にてジイソプロピルエチルアミン (0.47mL、2.68mmol)、モルホリン (0.23mL、2.68mmol)、ジエチルホスホリルシアニド (0.41mL、2.68mmol) を加え、室温にて3時間攪拌後、同温で一夜放置した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール, 100:0-90:10, V/V)にて精製し、p−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−モルホリノカルボニル−−1、3−オキサゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレートを淡黄色アモルファスとして 1.04g、 収率77.8%で得た。
1H-NMR(400MHz ,CDCl3): δ 8.22 (2H, d, J=8.8Hz), 7.73 (1H, s), 7.65 (2H, d, J=8.8Hz), 5.50 (1H, d, J=13.9Hz), 5.25 (1H, d, J=13.9Hz), 4.51 (2H, q, J=8.1Hz), 4.31-4.07 (5H, m), 4.31-3.50 (8H, m), 3.22 (1H, dd, J=7.0, 2.6Hz), 3.12-2.98 (2H, m), 2.25-1.50 (1H, m), 1.37 (3H, d, J=5.9Hz);
MS(FAB) m/z: 600 (M+H)+。
実施例6(6e)で製造したp−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−アリルオキシカルボニル−1、3−チアゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート (1.27g、2.23mmol) をテトラヒドロフラン 30mL に溶解し、ジメドン (0.16g、1.12mmol)、パラジウム(0)テトラキストリフェニルホスフィン (0.13g、0.11mmol)、トリフェニルホスフィン (0.13g、0.50mmol) を加え、窒素雰囲気下、室温にて30分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にてジイソプロピルエチルアミン (0.47mL、2.68mmol)、モルホリン (0.23mL、2.68mmol)、ジエチルホスホリルシアニド (0.41mL、2.68mmol) を加え、室温にて3時間攪拌後、同温で一夜放置した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール, 100:0-90:10, V/V)にて精製し、p−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−モルホリノカルボニル−−1、3−オキサゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレートを淡黄色アモルファスとして 1.04g、 収率77.8%で得た。
1H-NMR(400MHz ,CDCl3): δ 8.22 (2H, d, J=8.8Hz), 7.73 (1H, s), 7.65 (2H, d, J=8.8Hz), 5.50 (1H, d, J=13.9Hz), 5.25 (1H, d, J=13.9Hz), 4.51 (2H, q, J=8.1Hz), 4.31-4.07 (5H, m), 4.31-3.50 (8H, m), 3.22 (1H, dd, J=7.0, 2.6Hz), 3.12-2.98 (2H, m), 2.25-1.50 (1H, m), 1.37 (3H, d, J=5.9Hz);
MS(FAB) m/z: 600 (M+H)+。
(6g) (5S,6S)−2−[1−(4−モルホリノカルボニル−1、3−オキサゾ−ル−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム塩
実施例6(6f)で製造したp−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−モルホリノカルボニル−1、3−オキサゾ−ル−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート (1.00g、1.67mmol) をテトラヒドロフラン 30mL、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液 (pH7.0) 30mLに溶解し、7.5% パラジウム炭素 (1.00g) 存在下、30℃にて接触水素還元を2時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液にジエチルエーテル、及び蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、Chromatorex-ODS DM1020T(富士シリシア株式会社製)を用いた逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(蒸留水:アセトニトリル, 100:0-95:5, V/V)にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である(5S,6S)−2−[1−(4−モルホリノカルボニル−1、3−オキサゾ−ル−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム塩を白色固体として 327mg、 収率40.3%で得た。
UV(H2O) 300, 222 nm;
IR(KBr) νmax1758, 1619, 1463, 1441, 1388, 1247, 1114 cm-1;
1H-NMR(400MHz ,D2O, TSP): δ 7.77 (1H, s), 4.62-4.56 (2H, m), 4.34-4.19 (3H, m), 4.11-4.07 (2H, m), 3.90-3.55 (8H, m), 3.41 (1H, dd, J=6.6, 2.6Hz), 3.16-3.04 (2H, m), 1.29 (3H, d, J=6.6Hz);
MS(FAB) m/z: 487 (M+H)+。
実施例6(6f)で製造したp−ニトロベンジル(5S,6S)−2−[1−(4−モルホリノカルボニル−1、3−オキサゾ−ル−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート (1.00g、1.67mmol) をテトラヒドロフラン 30mL、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液 (pH7.0) 30mLに溶解し、7.5% パラジウム炭素 (1.00g) 存在下、30℃にて接触水素還元を2時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液にジエチルエーテル、及び蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、Chromatorex-ODS DM1020T(富士シリシア株式会社製)を用いた逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(蒸留水:アセトニトリル, 100:0-95:5, V/V)にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である(5S,6S)−2−[1−(4−モルホリノカルボニル−1、3−オキサゾ−ル−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム塩を白色固体として 327mg、 収率40.3%で得た。
UV(H2O) 300, 222 nm;
IR(KBr) νmax1758, 1619, 1463, 1441, 1388, 1247, 1114 cm-1;
1H-NMR(400MHz ,D2O, TSP): δ 7.77 (1H, s), 4.62-4.56 (2H, m), 4.34-4.19 (3H, m), 4.11-4.07 (2H, m), 3.90-3.55 (8H, m), 3.41 (1H, dd, J=6.6, 2.6Hz), 3.16-3.04 (2H, m), 1.29 (3H, d, J=6.6Hz);
MS(FAB) m/z: 487 (M+H)+。
(実施例7)
1−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル(5S,6S)−2−[1−(4−カルバモイル−1、3−オキサゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(化合物番号2-529番の化合物の1−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチルエステル)
1−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル(5S,6S)−2−[1−(4−カルバモイル−1、3−オキサゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(化合物番号2-529番の化合物の1−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチルエステル)
実施例5で製造した(5S,6S)−2−[1−(4−カルバモイル−1、3−オキサゾールー2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム塩 (117mg、 0.425mmol) をジメチルアセトアミド 9mL に溶解し、窒素雰囲気下、0℃にて1−ヨードエチル−イソプロピルカーボネート (132mg、 0.510mmol) を加え、そのまま1時間攪拌した。反応終了後、反応系内に酢酸エチルを加え有機層を10%食塩水、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール, 100:0-93:7, v/v)にて精製し、1−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル(5S,6S)−2−[1−(4−カルバモイル−1、3−チアゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレートを淡黄色のアモルファス状固体として 166mg、収率75%で得た。
1H-NMR(400MHz ,CDCl3): δ 7.80 (1H, s), 6.89 (0.5H, q, J=5.9Hz), 6.87 (0.5H, q, J=5.9Hz), 6.67 (1H, bs), 5.49 (1H, bs), 4.96-4.86 (1H, m), 4.54-4.47 (2H, m), 4.26-4.15 (3H, m), 4.14-4.07 (2H, m), 3.19-3.15 (1H, m), 3.09-2.96 (2H, m), 1.96-1.92 (1H, m), 1.60-1.58 (3H, m), 1.36-1.28 (9H, m);
MS(FAB) m/z: 525 (M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. For C22H28O9N4SNa (M+Na)+: 547.1474. Found: 547.1473。
1H-NMR(400MHz ,CDCl3): δ 7.80 (1H, s), 6.89 (0.5H, q, J=5.9Hz), 6.87 (0.5H, q, J=5.9Hz), 6.67 (1H, bs), 5.49 (1H, bs), 4.96-4.86 (1H, m), 4.54-4.47 (2H, m), 4.26-4.15 (3H, m), 4.14-4.07 (2H, m), 3.19-3.15 (1H, m), 3.09-2.96 (2H, m), 1.96-1.92 (1H, m), 1.60-1.58 (3H, m), 1.36-1.28 (9H, m);
MS(FAB) m/z: 525 (M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. For C22H28O9N4SNa (M+Na)+: 547.1474. Found: 547.1473。
(実施例8)
1−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル(5S,6S)−2−[1−(4−モルホリノカルボニル−1、3−オキサゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(化合物番号2-590番の化合物の1−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチルエステル)
1−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル(5S,6S)−2−[1−(4−モルホリノカルボニル−1、3−オキサゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(化合物番号2-590番の化合物の1−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチルエステル)
実施例6で製造した(5S,6S)−2−[1−(4−モルホリノカルボニル−1、3−オキサゾールー2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム塩 (79mg、 0.162mmol) をジメチルアセトアミド 5mL に溶解し、窒素雰囲気下、0℃にて1−ヨードエチル−イソプロピルカーボネート (55mg、 0.211mmol) を加え、そのまま1時間攪拌した。反応終了後、反応系内に酢酸エチルを加え有機層を10%食塩水、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル, 1:4; 酢酸エチル:メタノール, 100:0−93:7, v/v)にて精製し、1−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル(5S,6S)−2−[1−(4−モルホリノカルボニル−1、3−オキサゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレートを淡黄色のアモルファス状固体として 68.0 mg、 収率70%で得た。
IR(KBr) νmax3414, 1781, 1760, 1621, 1375, 1268 cm-1;
1H-NMR(500MHz ,CDCl3): δ 7.74 (1H, s), 6.89 (0.5H, q, J=4.9Hz), 6.87 (0.5H, q, J=4.9Hz), 4.96-4.88 (1H, m), 4.53-4.48 (2H, m), 4.25-3.65 (13H, m), 3.18-3.16 (1H, m), 3.09-2.96 (2H, m), 1.75 (1H, d, J=4.9Hz), 1.61-1.59 (3H, m), 1.37-1.30 (9H, m);
MS(FAB) m/z: 595 (M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. For C26H34O10N4SNa (M+Na)+: 617.1893. Found: 617.1902。
IR(KBr) νmax3414, 1781, 1760, 1621, 1375, 1268 cm-1;
1H-NMR(500MHz ,CDCl3): δ 7.74 (1H, s), 6.89 (0.5H, q, J=4.9Hz), 6.87 (0.5H, q, J=4.9Hz), 4.96-4.88 (1H, m), 4.53-4.48 (2H, m), 4.25-3.65 (13H, m), 3.18-3.16 (1H, m), 3.09-2.96 (2H, m), 1.75 (1H, d, J=4.9Hz), 1.61-1.59 (3H, m), 1.37-1.30 (9H, m);
MS(FAB) m/z: 595 (M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. For C26H34O10N4SNa (M+Na)+: 617.1893. Found: 617.1902。
(試験例1)
in vitro抗菌活性
抗菌活性は寒天平板希釈法により測定し、種々の病原菌に対する最小発育阻止濃度(μg/ml)を求めた。結果を表6に示す。表中、比検菌A、B及びCは以下の通りである。
A: 黄色ブドウ球菌 209P株
B: 肺炎球菌 10664株(ペニシリン耐性株)
C: ヘモフィラス・インフルエンザ 9787株(β−ラクタマーゼ産生株)
なお、本発明における試験化合物の構造式を示す。
in vitro抗菌活性
抗菌活性は寒天平板希釈法により測定し、種々の病原菌に対する最小発育阻止濃度(μg/ml)を求めた。結果を表6に示す。表中、比検菌A、B及びCは以下の通りである。
A: 黄色ブドウ球菌 209P株
B: 肺炎球菌 10664株(ペニシリン耐性株)
C: ヘモフィラス・インフルエンザ 9787株(β−ラクタマーゼ産生株)
なお、本発明における試験化合物の構造式を示す。
(表6)
───────────────────────────────────
最小発育阻止濃度(μg/ml)
試験化合物 比検菌
A B C
───────────────────────────────────
実施例1の化合物 ≦0.012 0.10 0.20
(実施例1の化合物の1Me体 0.05 0.20 0.10 )
実施例2の化合物 0.05 0.20 0.39
(実施例2の化合物の1Me体 0.10 0.39 0.39 )
実施例3の化合物 0.05 0.20 0.39
(実施例3の化合物の1Me体 0.10 0.39 0.39 )
実施例5の化合物 0.025 0.20 0.39
(実施例5の化合物の1Me体 0.05 0.20 0.10 )
実施例6の化合物 0.05 0.20 0.39
(実施例6の化合物の1Me体 0.05 0.20 0.39 )
───────────────────────────────────
以上の結果は、本発明の化合物は強力な抗菌活性を有することを示している。
───────────────────────────────────
最小発育阻止濃度(μg/ml)
試験化合物 比検菌
A B C
───────────────────────────────────
実施例1の化合物 ≦0.012 0.10 0.20
(実施例1の化合物の1Me体 0.05 0.20 0.10 )
実施例2の化合物 0.05 0.20 0.39
(実施例2の化合物の1Me体 0.10 0.39 0.39 )
実施例3の化合物 0.05 0.20 0.39
(実施例3の化合物の1Me体 0.10 0.39 0.39 )
実施例5の化合物 0.025 0.20 0.39
(実施例5の化合物の1Me体 0.05 0.20 0.10 )
実施例6の化合物 0.05 0.20 0.39
(実施例6の化合物の1Me体 0.05 0.20 0.39 )
───────────────────────────────────
以上の結果は、本発明の化合物は強力な抗菌活性を有することを示している。
(試験例2)
in vitro 抗菌活性(殺菌効果)
対数増殖期後期 (約108 CFU/ml) まで振盪培養した H. influenzae 12760 (BLNAR) の菌液に各化合物を 1/4, 1 あるいは 4×MIC 濃度で添加し、37 ℃で振盪培養を行った(各濃度につき 3 本の試験管を使用)。化合物添加 1, 2 及び 3 時間後に生菌数を測定した。各濃度ごとに反復測定データ分散分析の手法を用いて実施例化合物とその 1Me 体化合物の殺菌力について有意差検定を行った。試験結果を表7及び8に示す。
in vitro 抗菌活性(殺菌効果)
対数増殖期後期 (約108 CFU/ml) まで振盪培養した H. influenzae 12760 (BLNAR) の菌液に各化合物を 1/4, 1 あるいは 4×MIC 濃度で添加し、37 ℃で振盪培養を行った(各濃度につき 3 本の試験管を使用)。化合物添加 1, 2 及び 3 時間後に生菌数を測定した。各濃度ごとに反復測定データ分散分析の手法を用いて実施例化合物とその 1Me 体化合物の殺菌力について有意差検定を行った。試験結果を表7及び8に示す。
(表7)
───────────────────────────────────
添加後時間 (h) 試験化合物 濃度 (×MIC) 生菌数 (Log10 CFU/ml)
───────────────────────────────────
0 コントロール 0 8.4
───────────────────────────────────
1 コントロール 0 8.3
──────────────────────────────
実施例1の化合物 1/4 7.8
1 7.1
4 6.5
──────────────────────────────
実施例1の化合物の1Me体 1/4 8.2
1 7.9
4 7.0
───────────────────────────────────
2 コントロール 0 8.8
──────────────────────────────
実施例1の化合物 1/4 7.4
1 7.3
4 6.7
──────────────────────────────
実施例1の化合物の1Me体 1/4 8.4
1 7.9
4 7.2
───────────────────────────────────
3 コントロール 0 8.9
──────────────────────────────
実施例1の化合物 1/4 7.4
1 7.1
4 6.7
──────────────────────────────
実施例1の化合物の1Me体 1/4 8.2
1 7.3
4 7.2
───────────────────────────────────
実施例の化合物は全ての濃度でその 1Me 体より有意(1/4×MIC: P<0.01, 1×MIC: P<0.01, 4×MIC: P<0.05)に生菌数を減少させた。
───────────────────────────────────
添加後時間 (h) 試験化合物 濃度 (×MIC) 生菌数 (Log10 CFU/ml)
───────────────────────────────────
0 コントロール 0 8.4
───────────────────────────────────
1 コントロール 0 8.3
──────────────────────────────
実施例1の化合物 1/4 7.8
1 7.1
4 6.5
──────────────────────────────
実施例1の化合物の1Me体 1/4 8.2
1 7.9
4 7.0
───────────────────────────────────
2 コントロール 0 8.8
──────────────────────────────
実施例1の化合物 1/4 7.4
1 7.3
4 6.7
──────────────────────────────
実施例1の化合物の1Me体 1/4 8.4
1 7.9
4 7.2
───────────────────────────────────
3 コントロール 0 8.9
──────────────────────────────
実施例1の化合物 1/4 7.4
1 7.1
4 6.7
──────────────────────────────
実施例1の化合物の1Me体 1/4 8.2
1 7.3
4 7.2
───────────────────────────────────
実施例の化合物は全ての濃度でその 1Me 体より有意(1/4×MIC: P<0.01, 1×MIC: P<0.01, 4×MIC: P<0.05)に生菌数を減少させた。
(表8)
───────────────────────────────────
添加後時間 (h) 試験化合物 濃度 (×MIC) 生菌数 (Log10 CFU/ml)
───────────────────────────────────
0 コントロール 0 7.9
───────────────────────────────────
1 コントロール 0 8.7
──────────────────────────────
実施例5の化合物 1/4 8.0
1 7.3
4 7.1
──────────────────────────────
実施例5の化合物の1Me体 1/4 8.3
1 8.2
4 7.1
───────────────────────────────────
2 コントロール 0 8.9
──────────────────────────────
実施例5の化合物 1/4 7.8
1 7.2
4 6.6
──────────────────────────────
実施例5の化合物の1Me体 1/4 8.3
1 7.9
4 7.2
───────────────────────────────────
3 コントロール 0 9.0
──────────────────────────────
実施例5の化合物 1/4 7.4
1 7.4
4 6.9
──────────────────────────────
実施例5の化合物の1Me体 1/4 8.2
1 7.7
4 7.1
───────────────────────────────────
実施例の化合物は全ての濃度でその 1Me 体より有意(1/4×MIC: P<0.01, 1×MIC: P<0.001, 4×MIC: P<0.05)に生菌数を減少させた。
───────────────────────────────────
添加後時間 (h) 試験化合物 濃度 (×MIC) 生菌数 (Log10 CFU/ml)
───────────────────────────────────
0 コントロール 0 7.9
───────────────────────────────────
1 コントロール 0 8.7
──────────────────────────────
実施例5の化合物 1/4 8.0
1 7.3
4 7.1
──────────────────────────────
実施例5の化合物の1Me体 1/4 8.3
1 8.2
4 7.1
───────────────────────────────────
2 コントロール 0 8.9
──────────────────────────────
実施例5の化合物 1/4 7.8
1 7.2
4 6.6
──────────────────────────────
実施例5の化合物の1Me体 1/4 8.3
1 7.9
4 7.2
───────────────────────────────────
3 コントロール 0 9.0
──────────────────────────────
実施例5の化合物 1/4 7.4
1 7.4
4 6.9
──────────────────────────────
実施例5の化合物の1Me体 1/4 8.2
1 7.7
4 7.1
───────────────────────────────────
実施例の化合物は全ての濃度でその 1Me 体より有意(1/4×MIC: P<0.01, 1×MIC: P<0.001, 4×MIC: P<0.05)に生菌数を減少させた。
以上の結果は、本発明の化合物は、その1Me体に比べて強力な殺菌活性を有することを示している。
(試験例3)
in vivo 抗菌活性(マウス感染治療実験)
4 週齢の ddY 系雄性マウス(日本エスエルシー)に、H. influenzae 12760 (BLNAR) を鼻腔内に 0.1 ml 点鼻接種し(6×106 −5×107 CFU/mouse)、感染を惹起した。感染 1及び 6 時間後に被験化合物(20 mg/kg)及びシラスタチン(CS。20 mg/kg、1H 体のみ)を皮下に 0.1 ml 投与した。マウスは 1 群 7 匹を使用し、感染 20 時間後に解剖して肺内の菌数を測定し、コントロール(治療無し)との差を計算した。試験結果を表9に示す。
in vivo 抗菌活性(マウス感染治療実験)
4 週齢の ddY 系雄性マウス(日本エスエルシー)に、H. influenzae 12760 (BLNAR) を鼻腔内に 0.1 ml 点鼻接種し(6×106 −5×107 CFU/mouse)、感染を惹起した。感染 1及び 6 時間後に被験化合物(20 mg/kg)及びシラスタチン(CS。20 mg/kg、1H 体のみ)を皮下に 0.1 ml 投与した。マウスは 1 群 7 匹を使用し、感染 20 時間後に解剖して肺内の菌数を測定し、コントロール(治療無し)との差を計算した。試験結果を表9に示す。
(表9)
───────────────────────────────────
試験化合物 Δ Log10 CFU/lungs
───────────────────────────────────
実施例1の化合物+CS 1.9
(実施例1の化合物の1Me体 0.7 )
実施例2の化合物+CS 1.6
(実施例2の化合物の1Me体 1.0 )
実施例3の化合物+CS 2.0
(実施例3の化合物の1Me体 0.7 )
実施例4の化合物+CS 1.8
(実施例4の化合物の1Me体 1.2 )
実施例5の化合物+CS 2.1
(実施例5の化合物の1Me体 0.4 )
実施例6の化合物+CS 1.6
(実施例6の化合物の1Me体 0.8 )
───────────────────────────────────
(試験例4)
in vivo 抗菌活性(マウス感染治療実験)
4 週齢の ddY 系雄性マウス(日本エスエルシー)に、H. influenzae 12760 (BLNAR) を鼻腔内に 0.1 ml 点鼻接種し(4x106 CFU/mouse)、感染を惹起した。感染 1及び 6 時間後に被験化合物(20 mg/kg)及びシラスタチン(CS。20 mg/kg)の混合液を皮下に 0.1 ml 投与した。マウスは 1 群 7 匹を使用し、感染 20 時間後に解剖して肺内の菌数を測定し、コントロール(治療無し)との差を計算した。試験結果を表10に示す。
───────────────────────────────────
試験化合物 Δ Log10 CFU/lungs
───────────────────────────────────
実施例1の化合物+CS 1.9
(実施例1の化合物の1Me体 0.7 )
実施例2の化合物+CS 1.6
(実施例2の化合物の1Me体 1.0 )
実施例3の化合物+CS 2.0
(実施例3の化合物の1Me体 0.7 )
実施例4の化合物+CS 1.8
(実施例4の化合物の1Me体 1.2 )
実施例5の化合物+CS 2.1
(実施例5の化合物の1Me体 0.4 )
実施例6の化合物+CS 1.6
(実施例6の化合物の1Me体 0.8 )
───────────────────────────────────
(試験例4)
in vivo 抗菌活性(マウス感染治療実験)
4 週齢の ddY 系雄性マウス(日本エスエルシー)に、H. influenzae 12760 (BLNAR) を鼻腔内に 0.1 ml 点鼻接種し(4x106 CFU/mouse)、感染を惹起した。感染 1及び 6 時間後に被験化合物(20 mg/kg)及びシラスタチン(CS。20 mg/kg)の混合液を皮下に 0.1 ml 投与した。マウスは 1 群 7 匹を使用し、感染 20 時間後に解剖して肺内の菌数を測定し、コントロール(治療無し)との差を計算した。試験結果を表10に示す。
(表10)
───────────────────────────────────
試験化合物 Δ Log10 CFU/lungs
───────────────────────────────────
実施例1の化合物+CS 2.0
(実施例1の化合物の1Me体+CS 0.9 )
実施例5の化合物+CS 1.8
(実施例5の化合物の1Me体+CS 0.9 )
───────────────────────────────────
以上の結果は、シラスタチンを用いた場合であっても、本発明の化合物は、その1Me体に比べて強力な抗菌活性を有することを示している。
───────────────────────────────────
試験化合物 Δ Log10 CFU/lungs
───────────────────────────────────
実施例1の化合物+CS 2.0
(実施例1の化合物の1Me体+CS 0.9 )
実施例5の化合物+CS 1.8
(実施例5の化合物の1Me体+CS 0.9 )
───────────────────────────────────
以上の結果は、シラスタチンを用いた場合であっても、本発明の化合物は、その1Me体に比べて強力な抗菌活性を有することを示している。
(製剤例1)
注射剤
実施例5の化合物500mgを注射用蒸留水5mlに溶解し滅菌用フィルターを通した後凍結乾燥し、注射用凍結乾燥製剤とする。
注射剤
実施例5の化合物500mgを注射用蒸留水5mlに溶解し滅菌用フィルターを通した後凍結乾燥し、注射用凍結乾燥製剤とする。
(製剤例2)
カプセル剤
実施例5の化合物 50mg
乳糖 128mg
トウモロコシデンプン 70mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
250mg
上記処方の粉末を混合し、60メッシュのふるいを通した後、この粉末を250mgの3号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
カプセル剤
実施例5の化合物 50mg
乳糖 128mg
トウモロコシデンプン 70mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
250mg
上記処方の粉末を混合し、60メッシュのふるいを通した後、この粉末を250mgの3号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
(製剤例3)
錠剤
実施例5の化合物 50mg
乳糖 126mg
トウモロコシデンプン 23mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
200mg
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて湿式造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、一錠200mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施することができる。
錠剤
実施例5の化合物 50mg
乳糖 126mg
トウモロコシデンプン 23mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
200mg
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて湿式造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、一錠200mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施することができる。
Claims (32)
- 一般式
[式中、R1は、
(1)式COOR3で表される基
[式中、R3は水素原子、C1−C6アルキル基又はC3−C6シクロアルキル基を示す。]、
(2)式CONR4R5で表される基
[式中、R4及びR5は同一又は異なって、水素原子、C1−C6アルキル基(下記の置換基群Aから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)、C3−C6シクロアルキル基、3乃至7員複素環基又はC6−C10アリール基(下記の置換基群Bから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)を示すか、或いは、それらが結合する窒素原子と一緒になって3乃至7員含窒素複素環を形成する基(下記の置換基群Bから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)を示す]、
(3)シアノ基、
(4)式CH2OR6で表される基
[式中、R6は水素原子、C1−C6アルキル基又はC3−C6シクロアルキル基]又は、
(5)式CH2NR7R8で表される基
[式中、R7は水素原子、C1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基を示し、R8は水素原子、C1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基、C1−C6アルカノイル基、C6−C10アリールカルボニル基(下記の置換基群Bから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)、C1−C6アルコキシカルボニル基、5又は6員芳香族複素環カルボニル基、C1−C6アルキルスルホニル基又はC6−C10アリールスルホニル基を示すか、或いは、R7及びR8はそれらが結合する窒素原子と一緒になってサクシイミド基(フェニル基と縮環していてもよい)を示す]
を示し、
R2は、水素原子又はC1−C6アルキル基を示し、
nは、1、2又は3を示し、
Xは、硫黄原子又は酸素原子を示す。
置換基群Aは、水酸基、アミノ基(1又は2個のC1−C6アルキル基で置換されていてもよい)、カルバモイル基(アミノ部分は1又は2個のC1−C6アルキル基で置換されていてもよい)、カルボキシル基、シアノ基、C1−C6アルコキシ基からなる群であり、
置換基群Bは、ヒドロキシC1−C4アルキル基、アミノC1−C4アルキル基(アミノ部分は1又は2個のC1−C6アルキル基で置換されていてもよい)、カルバモイル基(アミノ部分は1又は2個のC1−C6アルキル基で置換されていてもよい)、カルボキシル基、水酸基、アミノ基(1又は2個のC1−C6アルキル基で置換されていてもよい)、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキル基からなる群である。]
で表されるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。 - 請求項1において、R1が、式CONR4R5で表される基、シアノ基又は式CH2NR7R8で表される基であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1において、R1が、式CONR4R5で表される基又は式CH2NR7R8で表される基であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1において、R1が、式CONR4R5で表される基であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1乃至4から選択されるいずれか1項において、R2が、水素原子又はC1−C3アルキル基であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1乃至4から選択されるいずれか1項において、R2が、水素原子であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1乃至6から選択されるいずれか1項において、R3が、水素原子又はC1−C3アルキル基であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1乃至6から選択されるいずれか1項において、R3が、水素原子、メチル基又はエチル基であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1乃至8から選択されるいずれか1項において、R4が、水素原子又はC1−C3アルキル基であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1乃至8から選択されるいずれか1項において、R4が水素原子、メチル又はイソプロピル基であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1乃至10から選択されるいずれか1項において、R5が、水素原子、C1−C6アルキル基(置換基群Aから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)又は4乃至6員含窒素複素環基であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1乃至10から選択されるいずれか1項において、R5が、水素原子、C1−C6アルキル基(置換基群Aから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1乃至8から選択されるいずれか1項において、R4及びR5が、それらが結合する窒素原子と一緒になって4乃至6員含窒素複素環を形成する基(置換基群Bから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1乃至8から選択されるいずれか1項において、R4及びR5が、それらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジノ、ピペラジノ、モルホリノ又はチオモルホリノ基(これらの基は置換基群Bから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1乃至14から選択されるいずれか1項において、R6が、水素原子又はC1−C3アルキル基であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1乃至14から選択されるいずれか1項において、R6が、水素原子であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1乃至16から選択されるいずれか1項において、R7が、水素原子又はC1−C3アルキル基であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1乃至16から選択されるいずれか1項において、R7が、水素原子又はメチル基であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1乃至16から選択されるいずれか1項において、R7が、水素原子であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1乃至19から選択されるいずれか1項において、R8が、水素原子、C1−C3アルキル基、C1−C3アルカノイル基、ベンゾイル基(置換基群Bから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)、C1−C3アルコキシカルボニル基、チオフェンカルボニル基、フランカルボニル基又はピリジンカルボニル基であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1乃至19から選択されるいずれか1項において、R8が、水素原子、ベンゾイル基(置換基群Bから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)、チオフェン−2−カルボニル基、フラン−2−カルボニル基又はピリジン−3−カルボニル基であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1乃至21から選択されるいずれか1項において、nが1であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1乃至22から選択されるいずれか1項において、Xが、酸素原子であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1において、R1が式CONR4R5で表される基(式中、R4が水素原子又はC1−C3アルキル基であり、R5が水素原子、C1−C6アルキル基(置換基群Aから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)又は4乃至6員含窒素複素環基である)であり、R2が水素原子であり、nが1であり、Xが酸素原子又は硫黄原子であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1において、R1が式CONR4R5で表される基(式中、R4が水素原子、メチル又はイソプロピル基であり、R5が水素原子、C1−C6アルキル基(置換基群Aから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基である)であり、nが1であり、Xが酸素原子又は硫黄原子であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1において、R1が式CONR4R5で表される基(式中、R4及びR5がそれらが結合する窒素原子と一緒になって4乃至6員含窒素複素環を形成する基(置換基群Bから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)である)であり、R2が水素原子であり、nが1であり、Xが酸素原子又は硫黄原子であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1において、R1が式CONR4R5で表される基(式中、R4及びR5がそれらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジノ、ピペラジノ、モルホリノ又はチオモルホリノ基(これらの基は置換基群Bから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)である)であり、R2が水素原子であり、nが1であり、Xが酸素原子又は硫黄原子であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1において、R1がシアノ基であり、R2が水素原子であり、nが1であり、Xが酸素原子又は硫黄原子であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1において、R1が式CH2NR7R8で表される基(式中、R7は水素原子又はC1−C3アルキル基であり、R8が、水素原子、C1−C3アルキル基、C1−C3アルカノイル基、ベンゾイル基(置換基群Bから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)、C1−C3アルコキシカルボニル基、チオフェンカルボニル基、フランカルボニル基又はピリジンカルボニル基である)であり、R2が水素原子であり、nが1であり、Xが酸素原子又は硫黄原子であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1において、R1が式CH2NR7R8で表される基(式中、R7は水素原子又はメチル基であり、R8が、水素原子、ベンゾイル基(置換基群Bから選択される同一又は異なる1又は2個の基で置換されていてもよい)、チオフェン−2−カルボニル基、フラン−2−カルボニル基又はピリジン−3−カルボニル基である)であり、R2が水素原子であり、nが1であり、Xが酸素原子又は硫黄原子であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1乃至30のいずれか1項に記載のカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する、細菌感染症を治療もしくは予防する抗菌剤。
- 請求項1乃至30のいずれか1項に記載のカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する、呼吸器系への感染症を治療もしくは予防する抗菌剤。
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