JPH08509967A - 血小板凝集抑制剤としての複素環式化合物 - Google Patents

血小板凝集抑制剤としての複素環式化合物

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Abstract

(57)【要約】 接着分子のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａへの結合が介在する疾病の予防または治療用の、一般式（Ｉ）： （上式において、ｎは０または１であり；Ｍ1はアミノであり；Ｑは塩基性窒素原子を含有する芳香族複素環であり；Ｍ2はイミノであり；Ｌはテンプレートであり；およびＡは酸根、またはそのエステルまたはアミド誘導体、またはスルホンアミドである）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩が含まれる。新規化合物も開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 血小板凝集抑制剤としての複素環式化合物 本発明は、血小板凝集などの細胞接着を阻害する一群の複素環式化合物、その 調製法およびその化合物を含有する医薬組成物に関する。 種々の疾病は、その進行中に細胞接着を起こす。例えば、血栓が形成されると きには血小板の凝集が伴い、それが血栓治療中や治療後に血栓症（一過性虚血性 発作や不安定アンギナを伴う血栓状態や発作など）、心筋梗塞、アテローム硬化 、血栓塞栓症、再閉塞などの疾患を引き起こすことがある。 血小板凝集には、血小板膜糖蛋白であるＩＩｂ／ＩＩＩａ（ＧＰＩＩｂ／ＩＩ Ｉａ）が介在することが広く認識されている。フィブリノーゲンなどの接着分子 やフォンウィレブランド因子（ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ Ｆａｃｔｏｒ） が、隣接する血小板上のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａサイトに結合し、これによって凝 集が起こると信じられている。ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａに結合する接着分子として 知られているものとして、これ以外にフィブロネクチン、ビトロネクチンやトロ ンボスポンジンがある。 血小板の凝集を抑制し、接着分子がＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａに結合するのを抑制 する化合物が知られている。一般に、これらの化合物は接着分子の結合サイト上 に存在する。例えば、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａに結合すると信じられているフィブ リノーゲンの一部は、アミノ酸配列ＲＧＤである。この配列は、テンプレート基 によって酸根から分断されているアルギニンを含む配列とみることができよう。 無秩序なスクリーニングの結果、驚くべきことに、４−（４−ピリジル）ピペ ラジン−１−イルやこれに関連する原子団を含む複素環式化合物が、血小板凝集 抑制作用とフィブリノーゲンのＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａへの結合抑制作用を有する ことが見いだされた。 本発明は、一面において、接着分子のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａへの結合が介在す る血小板凝集による疾病の治療用に、一般式： （Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-n−Ｌ−Ａ Ｉ （上式において、 ｎは０または１であり； Ｍ1はアミノであり； Ｑは塩基性窒素原子を含有する芳香族複素環であり； Ｍ2はイミノであり； Ｌはテンプレートであり；および Ａは酸根、またはそのエステルまたはアミド誘導体、またはスルホンアミドで ある） で表される化合物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグを提供す る。 理論に拘束される意図はないが、Ｑで表される芳香族複素環上の塩基性窒素原 子が、アルギニンの強い塩基性グアニジン基の代わりとして機能すると考えられ ている。Ｍ1で表されるアミノ基またはＭ2で表されるイミノ基に存在し、Ｑに結 合している窒素原子は、塩基として機能するＱに存在する窒素原子の作用を増強 すると考えられている。例えば、（Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-nが４−（４−ピリジ ル）ピペラジン−１−イル基を表すとき、ピペラジン−１−イル基に存在する窒 素原子は、塩基として機能するピリジル基に存在する窒素原子の作用を以下のよ うに増強すると考えられる。 後に詳述するように、（Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-nは、酸根またはスルホンアミ ド基および広範なテンプレート基と結合すると、フィブリノーゲンのＧＰＩＩｂ ／ＩＩＩａへの結合をアンタゴナイズする能力を有することが見い出されている 。この酸のエステルおよびアミド誘導体も活性があることが見い出されているが 、酸よりは概して活性が低い。この活性は、化合物固有の活性であるか、使用し た試験系において対応する酸へ加水分解することによるものであろう。（Ｍ1）n −Ｑ−（Ｍ2）1-nは、生理学的利用能に好ましい影響を与えることも見い出され ている。式Ｉで表される化合物の一部は、経口投与した場合に特に良好な活性を 示すことが見い出されている。一般に、エステルやアミドはもとの酸に比べて優 れた経口活性を有することが見い出されている。 式Ｉで表される化合物において、Ｍ1はアミノ基を表し、これには−ＮＲ1Ｒ2 が含まれる。ここにおいて、Ｒ1およびＲ2は各々独立に水素またはＣ1-4アルキ ルを表すか、一緒になってＣ4-5アルキレンを表す。−ＮＲ1Ｒ2の例として、ジ メチルアミノやピロリジン−１−イルが挙げられる。 Ｑは、塩基性窒素原子を含む芳香族複素環を表す。例えば、イミダゾリル、ピ リジル、ピリミジル、ピラジニル、キノリルまたはプリニルであり、これらはＣ1-4 アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲンおよび結合する２つの原子とともに環 を形成するＣ3-4アルキレンの１以上で置換されていてもよい。芳香族複素環の 例として、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル 、４−ピリジル、４−ピリミジル、２−ピラジニル、２−キノリニル、４−キノ リニル、６−プリニルを挙げることができる。任意に存在する置換基の例として 、Ｃ1-4アルキルはメチル、Ｃ1-4アルコキシはメトキシ、ハロゲンは塩素および 臭素、Ｃ3-4アルキレンはブチレンを挙げることができる。Ｑの例として、３− ピリジル、４−ピリジル、２−メチル−４−ピリジル、２，６−ジメチル−４− ピリジル、４−ピリミジル、４−（５，６，７，８−テトラヒドロ）キノリニル 、４−キノリニルおよび２−メチル−４−キノリニルを挙げることができる。好 ましくは、Ｑがピリジル、ピリミジル、ピラジニル、キノリルまたはプリニルの 場合、Ｑに存在する塩基性窒素原子はＭ1（ｎが１の場合）またはＭ2（ｎが０の 場合）からみて４位に存在する。Ｑは好ましくは４−ピリジルであって、上記定 義の置換基によって置換されていてもよい。 Ｍ2はイミノ基であって、これには−ＮＲ3−および−ＮＲ4−Ｄ−ＴＲ5−が含 まれる。ここにおいて、Ｒ3は水素、Ｃ1-4アルキルまたはＱに結合するＣ2-3ア ルキレン鎖であって、 （ｉ）ＴがＮであり；ＤがＣＨ2ＣＯ；ＣＨ2ＳＯ2；カルボキシ、Ｃ1-4アルコ キシカルボニル、Ｃ1-4アルコキシメチルまたはＱに結合するＣ2-3アルキレン鎖 で置換されていてもよいＣ2-3アルキレン；及びＲ4およびＲ5は一緒になってＣ2 -3 アルキレンまたはＣＨ2ＣＯ、または各々独立に水素またはＣ1-4アルキル、ま たはＲ5は水素またはＣ1-4アルキルでありＲ4はＱに結合するＣ2-3アルキレンで ある；または、 （ii）ＴがＣＨであり；ＤがＣＨ2ＣＯ、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ、カルボキシまたは Ｃ1-4アルコキシカルボニルで置換されていてもよいＣ1-3アルキレン、またはＣ2-3 アルキレンオキシであり；Ｒ4およびＲ5が一緒になってＣ1-3アルキレンであ る；または、 （iii）Ｒ4および−Ｄ−ＴＲ5−が一緒になってＣ5-6アルケニレンを形成する 。 −ＮＲ3−（Ｒ3は水素またはＣ1-4アルキルである）の例として、ＮＨおよび メチルイミノを挙げることができる。Ｑ−Ｍ2（Ｍ2は−ＮＲ3−であり、Ｒ3はＱ に結合するＣ2-3アルキレン鎖である）の例として、１，２，３，４−テトラヒ ドロ−１，６−ナフチリジン−１−イルおよびピロロ［３，２−ｃ］ピリジン− １−イルを挙げることができる。 −ＮＲ4−Ｄ−ＴＲ5−（ＴはＮである）の例として、５−オキソイミダゾリジ ン−１，３−ジイル、２−オキソピペラジン−１，４−ジイル、２，６−ジオキ ソピペラジン−１，４−ジイル、１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアジン −２，５−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、２−カルボキシピペラジン− １，４−ジイル、３−カルボキシピペラジン−１，４−ジイル、２−メトキシカ ルボニルピペラジン−１，４−ジイル、３−メトキシカルボニルピペラジン−１ ，４−ジイル、２−メトキシメチルピペラジン−１，４−ジイル、３−メトキシ メチルピペラジン−１，４−ジイル、Ｎ−２−（Ｎ’−メチル）アミノエチル（Ｎ −メチル）アミノを挙げることができる。 Ｑ．Ｍ2（ＴはＮであり、ＤはＱに結合するＣ2-3アルキレン鎖によって置換さ れていてもよいＣ2-3アルキレンである）の例として、１，２，３，４−テトラ ヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２ −イルエチルアミノを挙げることができる。 −ＮＲ4−Ｄ−ＴＲ5−（ＴはＣＨである）の例として、ピロリジン−３，１− ジイル、３−オキソ−ピロリジン−４，１−ジイル、２−カルボキシピロリジン −４，１−ジイル、２−メトキシカルボニルピロリジン−４，１−ジイル、２− エトキシカルボニルピロリジン−４，１−ジイル、ピペリジン−３，１−ジイル 、ピペリジン−４，１−ジイル、ピペラジン−２，４−ジイル、モルホリン−２ ，４−ジイルを挙げることができる。 −ＮＲ4−Ｄ−ＴＲ5−（Ｒ4と−Ｄ−ＴＲ5−は一緒になってＣ5-6アルケニレ ンである）の例として、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４，１−ジイ ルを挙げることができる。 Ｍ2として特に好ましいものは、ピペラジン−１，４−ジイル、ピペリジン− ４，１−ジイル、２−オキソ−ピペラジン−１，４−ジイルである。 ｎは０であるのが好ましい。 以上より、（Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-nとして特に好ましいものは、４−（４− ピリジル）ピペラジン−１−イル、４−（４−ピリジル）−２−オキソピペラジ ン−１−イル、１−（４−ピリジル）ピペラジン−４−イルである。 Ｌはテンプレート基であって、これにはＣ4-7アルキレンと式Ｘ1−Ｙ−Ｘ2で 表される基が含まれる。ここにおいて、Ｘ1は単結合、またはＣ1-4アルキレン、 Ｃ2-4アルケニレン、Ｃ2-4アルキニレン、Ｃ1-2アルキレンフェニレン、フェニ レンオキシ、フェニレンオキシメチレン、フェニレンカルボニル、フェニレンＣ ＯＮＨ、Ｃ1-3アルキレンカルボニル、ベンジルまたはｐ−ヒドロキシベンジル で置換されているＣ1-2アルキレンカルボニル、メチリデンピロリジン−１−イ ルアセチル、Ｃ1-2アルキレンカルボニルオキシ、Ｃ1-2アルキレンＣＯＮＨ、Ｃ1-2 アルキレンＣＯＮＨＣ1-2アルキレンＣＯ、Ｃ1-2アルキレンＣＯＮＨＣ1-2ア ルキレンＣＯＮＨ、ベンジルＣ1-2アルキレンＣＯＮＨ、Ｃ1-4アルキレンオキシ 、Ｃ1-2アルキレンオキシＣ1-2アルキレン、Ｃ1-2アルキレンオキシＣ1-2アルキ レンカルボニルおよびＣ1-3アルキレンＣＨ（ＯＨ）から選択される結合基であ り；Ｍ2が−ＮＲ4−Ｄ−ＴＲ5−の場合、Ｘ1はカルボニル、カルボニルＣ1-3ア ルキレン、ＣＯＮＨ、Ｃ1-2アルキレンＮＨＣＯ、またはＣＯＮＨＣ1-3アルキレ ンであり；ＴがＣＨの場合、Ｘ1はオキシ、オキシＣ1-3アルキレン、オキシＣ1- 2 アルキレンカルボニルまたはオキシＣ1-2アルキレンフェニレンであり；ｎが０ の場合、Ｘ1はＭ2とともに式： のいずれかである。 Ｘ1の例として、単結合、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチ レン、エテニレン、エチニレン、メチレンフェニレン、フェニレンオキシ、フェ ニレンオキシメチレン、フェニレンカルボニル、フェニレンＣＯＮＨ，メチレン カルボニル、エチレンカルボニル、１−メチルエチレンカルボニル、エチリジン カルボニル、２−プロピリジンカルボニル、ベンジルメチレンカルボニル、ｐ− ヒドロキシベンジルメチレンカルボニル、メチリデンピロリジン−１−イルアセ チル、メチレンカルボニルオキシ、メチレンＣＯＮＨ，メチレンＣＯＮＨメチレ ンＣＯＮＨ、ベンジルメチレンＣＯＮＨ、メチレンオキシ、エチレンオキシ、プ ロピレンオキシ、ブチレンオキシ、メチレンオキシメチレン、メチレンオキシメ チレンカルボニルまたはメチレンＣＨ（ＯＨ）であり、Ｍ2が−ＮＲ4−Ｄ−ＴＲ5 −である場合、Ｘ1はカルボニル、カルボニルメチレン、カルボニルエチレン、 ＣＯＮＨ、メチレンＮＨＣＯまたはＣＯＮＨメチレンであり；ＴがＣＨである場 合、Ｘ1はオキシ、オキシメチレン、メチレンＮＨＣＯ、オキシメチレンカルボ ニルまたはオキシメチレンフェニレンを挙げることができる。 Ｘ1の好ましい例として、メチレンカルボニル、エチレンカルボニル、エチリ ジンカルボニル、カルボニル、カルボニルエチレン、メチレンオキシ、エチレン オキシを挙げることができ、Ｍ2が−ＮＲ4−Ｄ−ＴＲ5−であってＴがＣＨであ る場合、Ｘ1はオキシを挙げることができる。 Ｙは環状基であり、これには以下の式で表される原子団が含まれる。 ここにおいて、ｍは０または１、ｐは１または２、ｑは０、１、２または３、Ｚ1 、Ｚ1aおよびＺ2は水素または置換基（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキ ルチオ、Ｃ2-4アルケニルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2- 4 アルカノイルアミノ、シアノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル）であるかＸ2−Ａ がとりうるものの１つであり、Ｚ3は水素またはヒドロキシであり、Ｒ7は水素、 Ｃ1-4アルキルまたはフェニルＣ1-4アルキルであり、Ｒ8はＲ7の定義と同じであ り、ＥはＯ、ＳまたはＮＨであり；Ｒ11は水素、Ｃ1-4アルキル、フェニルＣ1-4 アルキルまたは式Ｘ2−Ａであり、ＹはＣＯＮＲ22、ＮＲ22ＣＯおよび式： で表される基から選択されるアミド含有基であり、ここにおいてＲ22は水素、Ｃ1-4 アルキルまたはフェニルＣ1-2アルキルである。 式（ａ）の好ましい基は、Ｘ1およびＸ2が各々１位および３位か、１位および ４位に結合しているものである。Ｚ1はＸ2からみてオルト位（すなわち２位また は６位）に結合しているのが好ましい。このような基の例として、１，３−フェ ニレン、５−メトキシカルボニル−１，３−フェニレン、５−カルボキシメトキ シ−１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、２−メトキシ−１，４−フェニ レン、３−メトキシ−１，４−フェニレン、２，６−ジ塩化−１，４−フェニレ ン、２，６−ジ−ｔ−ブチル−１，４−フェニレン、２−カルボキシメトキシ− １，４−フェニレン、２−メトキシカルボニルメトキシ−１，４−フェニレン、 ２−エトキシカルボニルメトキシ−１，４−フェニレン、３−メチル−１，４− フェニレン、２−アリル−１，４−フェニレン、２−プロピル−１，４−フェニ レン、２−ニトロ−１，４−フェニレン、２−メチル−１，４−フェニレン、３ −メトキシカルボニルメトキシ−１，４−フェニレン、３−エトキシカルボニル メトキシ−１，４−フェニレン、３−カルボキシメトキシ−１，４−フェニレン 、２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチルオキシ−１，４−フェニレンを 挙げることができる。 Ｚ1、Ｚ1aおよびＺ2の例として、水素、ヒドロキシ、塩素、フッ素、臭素、メ チル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、アリル、メトキシ、メチルチオ、アリル オキシ、ニトロ、シアノ、メトキシカルボニル、カルボキシメトキシ、メトキシ カルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、ｔ−ブチルオキシカルボニ ルを挙げることができる。 Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11の例として、水素、メチル、ベンジルを挙げることができる。 Ｙが式（ｃ）で表される基である場合、ｍは０でありｐは２であるのが好まし い。 好ましいＹは、１，２−，１，３−または１，４−フェニレン；式（ｂ）のナ フト−１，６−ジイル；式（ｃ）のピペリジン−４，１−ジイル；式（ｄ）の４ −キノロン−３，７−ジイル；式（ｅ）のテトラロン−６，２−ジイル；式（ｆ ）のベンゾフラン−２，５−ジイル；式（ｉ）の４−キノロン−７，３−ジイル ；式（ｋ）のシクロヘキサ−４，１−ジイル；式（ｌ）のピペリジン−３，１− ジイル；式（ｍ）のピリジン−２，５−ジイルまたはピリジン−２，６−ジイル ；式（ｎ）のキノリン−６，２−ジイルまたはキノリン−６，４−ジイル；式（ ｏ）のナフト−１，４−ジイル、式（ｐ）の２−ピリドン−４，１−ジイル；式 （ｑ）の４−ピリドン−２，５−ジイル、式（ｒ）のピペリジン−１，４−ジイ ル；式（ｓ）のシクロヘキサ−３，１−ジイル；式（ｔ）のピペリジン−１，３ −ジイル、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯまたは２−カルボキシエチリジンカルボキシアミ ドである。 Ｙの例として、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、５−メトキシカル ボニル−１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、２，６−ジ塩化−１，４− フェニレン、２−メチル−１，４−フェニレン、２−プロピル−１，４−フェニ レン、２−アリル−１，４−フェニレン、２，６−ジ−ｔ−ブチル−１，４−フ ェニレン、２−メトキシ−１，４−フェニレン、３−メトキシ−１，４−フェニ レン、２−カルボキシメトキシ−１，４−フェニレン、２−メトキシカルボニル メトキシ−１，４−フェニレン、２−エトキシカルボニルメトキシ−１，４−フ ェニレン、２−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−１，４−フェニレン、３−カ ルボキシメトキシ−１，４−フェニレン、３−メトキシカルボニルメトキシ−１ ，４−フェニレン、２−ニトロ−１，４−フェニレン、ナフト−１，６−ジイル 、ピペリジン−４，１−ジイル、３−カルボキシメトキシピペリジン−４，１− ジイル、１−エチル−４−キノロン−３，７−ジイル、１−プロピル−４−キノ ロン−３，７−ジイル，テトラロン−６，２−ジイル、ベンゾフラン−２，５− ジイル、１−ベンジル−４−キノロン−７，３−ジイル、１−ヒドロキシシクロ ヘキサ−１，４−ジイル、ピペリジン−３，１−ジイル、ピリジン−２，５−ジ イル、ピリジン−２，６−ジイル、キノリン−６，２−ジイル、キノリン−６， ４−ジイル、ナフト−１，４−ジイル、２−ピリドン−４，１−ジイル、１−ベ ンジル−４−ピリドン−２，５−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、シクロ ヘキサ−３，１−ジイル、ピペリジン−１，３−ジイル、ＣＯＮＨまたは２−カ ルボキシエチリデンカルボキシアミドを挙げることができる。 Ｘ2は単結合またはＣ1-4アルキレン、Ｃ2-4アルケニレン、オキシＣ1-4アルキ レン、オキシＣ5-6アルキレン、オキシＣ2-4アルケニレン、チオＣ1-3アルキレ ン、ＳＯ2Ｃ1-3アルキレン、アミノＣ1-3アルキレン、ＳＯ2ＮＨＣ1-3アルキレ ン、ＮＲ21ＣＯＣ1-2アルキレン、ＣＯＮＲ21Ｃ1-2アルキレン［ここにおいてＲ21 は水素、Ｃ1-4アルキルまたはベンジルである］から選択される結合基であり 、ここにおいてすべてのアルキレンはＣ2-4アルケニルで置換されていてもよく 、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニ ル、フェニルＣ1-4アルコキシカルボニル、フェニルＣ1-2アルキルＣＯＮＨ、カ ルボキシＣ1-2アルキル、フェニルＣ1-2アルキル、フェニルスルホニルＣ1-2ア ルキル、ピリジル、フェニル、アミノまたは式ＮＲ12ＸＲ6で置換されていても よく、ＸはＳＯ2、ＣＯまたはＣＯ2であり；Ｒ12は水素またはＣ1-4アルキルで あり、Ｒ6はＣ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリールＣ1-4アルキル、 ジＣ1-4 アルキルアミノＣ1-4アルキル、モルホリノＣ1-4アルキル、ピペリジノＣ1-4ア ルキルまたはＮ−Ｃ1-4アルキルピペリジノＣ1-4アルキルである。 Ｘ2の例として、単結合、メチレン、エチレン、エテニレン、オキシメチレン 、２−オキシエチレン、３−オキシプロピレン、２−オキシプロパ−２−イレン 、４−オキシブチレン、５−オキシペンチレン、チオメチレン、アミノメチレン 、カルボキシアミドメチレン、２−カルボキシアミドエチレン、２−フェニルエ チリデン、オキシ（メトキシカルボニル）メチレン、１−（２−カルボキシエチ ル）エチレン、１−（ベンジルオキシカルボニル）エチレン；または、１−（ブ チルスルホニルアミノ）エチレン［ＣＨ2ＣＨ（ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3 ）］、１−（メチルスルホニルアミノエチレン）、１−（ベンジルスルホニルア ミノ）エチレン、１−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）エチレン、２−（ブチ ルスルホニルアミノ）エチレン、２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）エチレ ン、３−オキシ（１−（ブチルスルホニルアミノ）プロピレン）、２−カルボキ シアミド（２−フェニル）エチレンおよび２−カルボキシアミドプロピレンなど の式ＣＨ2ＣＨ（ＮＲ12ＸＲ6）を挙げることができる。 Ｃ4-7アルキレンを表すＬの例として、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンを 挙げることができる。 Ａは酸根であって、カルボキシまたはそのエステルまたはアミド、ＣＯＮＨＳ Ｏ2Ｒ9のアシルスルホンアミド（Ｒ9はＣ1-4アルキルまたは置換または無置換の フェニル）、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたはＮＨＳＯ2Ｒ10のスルホンア ミド（Ｒ10は、メチル、ブチルなどのＣ1-6アルキル、トリフルオロメチルなど のフルオロＣ1-6アルキルまたは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびハロ ゲンのうちの１または２つの置換基で置換されていてもよいフェニル（たとえば ｐ−トリル）である。 Ａは、カルボキシ；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどのＣ1-4ア ルコキシカルボニル；メタンスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノなどの Ｃ1-6アルキルスルホンアミド；またはｐ−トリルスルホニルアミノであるのが 好ましい。 したがって、Ｙ−Ｘ2−Ａで表される基の特に好ましいものは、２−（４−フ ェノキシ）酢酸および２，２’−（４−フェニレン−１，２−ジオキシ）ジ酢酸 である。 とくに興味ある化合物は、以下の一般式Ｉａ： （上式において、Ｍ2、Ｘ1、Ｚ1、Ｚ1aおよびＸ2は上記定義の通りであり、Ａ1 は上記定義のカルボキシルまたはそのエステルであり、Ｒ13は水素、Ｃ1-4アル キル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロゲンである）で表される化合物群である。 とくに興味ある別の化合物は、以下の一般式Ｉｂ： （上式において、Ｔ、Ｘ1、Ｚ1、Ｚ1a、Ｘ2、Ｒ13およびＡ1は上記定義の通りで ある）で表される化合物群である。 とくに興味ある別の化合物は、以下の一般式Ｉｃ： （上式において、Ｔ、Ｘ1、Ｙ、Ｘ2、Ｒ13およびＡ1は上記定義の通りである） で表される化合物群である。 とくに興味ある別の化合物は、以下の一般式Ｉｄ： （上式において、Ｑ、Ｍ2、Ｘ1、Ｚ1およびＺ1aは上記定義の通りである）で表 される化合物群、そのエステルまたはアミド誘導体、これらの薬学的に許容され る塩およびプロドラッグである。 とくに興味ある別の化合物は、以下の一般式Ｉｅ： （上式において、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ13およびＡ1は上記定義の通りである）で表され る化合物群である。 とくに興味ある別の化合物は、以下の一般式Ｉｆ： （上式において、Ｔ、Ｘ1、Ｙ、Ｘ2、Ｒ13およびＲ10は上記定義の通りである） で表される化合物群である。 Ｒ13の例として、メチル、メトキシ、塩素を挙げることができる。 特に好ましい化合物は、式Ｉａで表される化合物であって、Ｍ2がピペラジン −１，４−ジイル、ピペリジン−４，１−ジイルまたは２−オキソピペラジン− １，４−ジイルである。 式Ｉａで表される化合物の好ましいサブグループが２つある。１つは、Ｘ1が 単結合である一群である。このサブグループでは、Ｘ2はオキシＣ2-4アルキレン 、とくに上記定義のようにアルキレン上が置換されていてもよいオキシプロピレ ンであるのが好ましい。他のサブグループは、Ｘ2がオキシメチレンである一群 である、このサブグループでは、Ｘ1はメチレンカルボニルであるのが好ましい 。 特に好ましい化合物は、実施例１、２、５０、５１、６１、６２、２４０、２ ４１、２４３に記載される化合物てある。 カルボキシ基のエステル誘導体の例として、Ｃ1-6アルカノール（例えばメタ ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール）、イ ンダノール、アダマントール、Ｃ1-6アルカノイルオキシＣ1-4アルカノール（例 えばピバロイルオキシメタノール）、グリコールアミド、（Ｓ−メチル−２−オ キソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルアルコール、Ｃ1-4アルコキシ カルボニルＣ1-4アルカノールなどのアルコールを用いて形成したエステルを挙 げることができる。式Ｉで表される化合物であって、Ｙが式（ａ）または（ｂ） であり、Ｚ1またはＺ2がヒドロキシである化合物は分子内エステルを形成しうる ことが理解されよう。このような分子内エステルの例として、Ｘ1．Ｙ．Ｘ2．Ａ が である化合物を挙げることができる。 カルボキシル基のアミド誘導体の例として、アンモニア；またはＣ1-4アルキ ルアミン（例えばメチルアミン）、ジＣ1-4アルキルアミン、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4 アルキルアミン（例えばメトキシエチルアミン）、フェニルＣ1-2アルキルア ミン（例えばベンジルアミン）、アミノ酸（例えばグリシン）などのアミンまた はそのエステルに由来するアミドを挙げることができる。 式Ｉで表される化合物のプロドラッグの例として、代謝的に不安定な基（換言 すれば、インビボで開裂して式Ｉの化合物を与える基）を有する化合物を挙げる ことができる。このような基には、代謝的に不安定なエステルとアミド誘導体が 含まれる。 式Ｉで表される化合物の中には、エナンチオマーであるものも含まれることが 理解されるであろう。本発明には、血小板の凝集を抑制し、ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩ ａへの接着分子の結合を抑制する作用を有するすべてのエナンチオマーが含まれ ることが理解されるであろう。ここでは、他のエナンチオマーとの混合物（たと えばラセミ混合物）として存在していても、他のエナンチオマーを実質的に含有 しないものとして存在していてもよい。 本明細書において使用するアルキル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレ ンという用語には、分枝状のものと非分枝状のものが含まれる。しかしながら、 プロピル、イソプロピル、プロピレンなどの特定の用語を用いた場合は、分枝状 か非分枝状かはその用語が示すところに従う。ジラジカル（例えば２−オキソ− ピペラジン−１，４−ジイル）の場合は、上に示したようにＡが右になるように 式Ｉを記載して左から右に向けて番号を付している。したがって、例えば２−オ キソ−ピペラジン−１，４−ジイルは以下に示す構造を表す。 本明細書において、ジラジカルの命名中にある「ジイル」の直前に記載される ２つの数字の順序は、式Ｉで表される化合物におけるジラジカルの配向を示して いる。したがって、最初の数字はＡに最も近いジラジカルの位置を示している。 例えば、上記式（ｄ）で表されるジラジカルは、本明細書においては４−オキソ キノロン−３，７−ジイルと命名され、式（ｉ）で表されるジラジカルは４−オ キソキノロン−７，３−ジイルと命名される。 薬学的に許容される塩には、とくに生理学的に許容されるアニオンを与える、 酸で形成した塩が含まれる。例えば、ハロゲン化水素（塩化水素、臭化水素など ）、硫酸、リン酸などの鉱酸；およびトリフルオロ酢酸などの有機酸を用いた塩 を挙げることができる。この他の薬学的に許容される塩として、アルカリ金属や アルカリ土類金属塩（例えばナトリウム塩）、アンモニウム塩などの無機塩基； お よび生理学的に許容されるカチオンを形成する４級塩基や有機アミン（例えばメ チルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチレンジアミン、ピペリジ ン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、エタノールアミン、トリエタノール アミン、Ｎ−メチルグルカミン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、ベン ジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド）を用いて形成した塩を挙げることが できる。 式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩およびプロドラッグの多く は新規であり、本発明の一面として提供される。 本発明の他の面から、一般式Ｉで表される化合物、その代謝的に不安定なエス テルまたはアミドまたはこれらの薬学的に許容される塩の調製法が提供される。 その調製法は以下の工程を含む。 （Ａ）ｎが０であり、Ｍ2がＮＲ3または−ＮＲ4−Ｄ−ＮＲ5−である式Ｉの化合 物を製造する場合は、式： Ｑ．Ｍ2．Ｈ II またはその酸付加塩を、式： Ｕ1．Ｌ．Ａ III （上式において、Ｕ1は脱離原子または脱離基である）の化合物と反応させる。 Ｕ1の例として、塩素や臭素などのハロゲン、メタンスルホニルオキシやｐ− トルエンスルホニルオキシなどのヒドロカルビルスルホニルオキシを挙げること ができる。Ｕ1が結合しているＬにカルボニルが存在する場合、Ｕ1はヒドロキシ かその活性誘導体であってもよい。ヒドロキシの活性誘導体の例として、式ＩＩ Ｉの化合物（Ｕ1はヒドロキシ）をペプチドカップリング剤と反応させて形成し た原子団やアセチルオキシなどのアシルオキシを挙げることができる。ペプチド カップリング剤の例として、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ ）などのカルボジイミドを１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート（ＨＯ ＢＴ）と組み合わせたものを挙げることができる。 酸付加塩の例としては、塩酸塩を挙げることができる。 反応は、−１０〜１２０℃、好ましくは１０〜１００℃で行うのが便利である 。適当な溶媒として、テトラヒドロフランなどのエーテル、ジメチルホルムアミ ド などのアミド、アセトニトリルなどのニトリル、塩化メチレンなどのハロゲン化 炭化水素、エタノールやイソプロパノールなどのアルコールを例示することがで きる。 式ＩＩの化合物の酸付加塩を出発物質として用いる場合や、式ＩＩの化合物の 反応性が比較的低い場合などの特定の場合には、反応を塩基の存在下で有利に進 行させてもよい。適当な塩基として、トリエチルアミンなどの３級アミン；およ びナトリウムやカリウムのヒドロキシド、炭酸塩、炭酸水素塩などのアルカリ金 属ヒドロキシド、炭酸塩、炭酸水素塩を例示することができる。式ＩＩの化合物 の活性が比較的低い場合は、水素化アルカリ金属（例えば水素化カリウム）を用 いて簡便に行うこともできる。 （Ｂ）Ａがカルボキシである式Ｉの化合物を製造する場合は、式： （Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-n-Ｌ−ＣＯＯＲ20 IV （上式において、Ｒ20はカルボキシル保護基である）のエステルを分解する。 Ｒ20は、分子内の他の箇所に悪影響を及ぼさずに除去することができるカルボ キシル保護基であって、通常用いられるものとすることができる。カルボキシル 保護基の例として、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｔ− ブチル）、フェニル、ベンジル（これらのフェニル部分はハロゲン、Ｃ1-4アル キル、Ｃ1-4アルコキシ、ニトロのうちの１または２つを有していてもよい）を 挙げることができる。 分解反応は、通常用いられている１以上の試薬を用いて、カルボキシルエステ ルをカルボン酸に変換するために当業界に既知の条件下にて行うことができる。 例えば、分解反応は、塩基触媒の加水分解により簡便に行うことができる。例え ば、リチウム、カリウム、ナトリウムのヒドロキシドなどのアルカリ金属ヒドロ キシドか、トリエチルアミンなどのアミンを用いて、水の存在下で行うことがで きる。塩基触媒の加水分解は、メタノールやエタノールなどのアルコール、テト ラヒドロフランやジオキサンなどのエーテルといった溶媒の存在下で簡便に行う ことができる。あるいは、分解反応は、酸触媒の加水分解で行うこともできる。 例えば、水性酢酸やトリフルオロ酢酸を用いて行うことができる。温度は−１０ 〜１００℃、例えば１０〜５０℃で簡便に行うことができる。アルコール部分が ｔ−ブチルである場合は、例えば８０〜１５０℃に加熱することによって簡単に 除去しうる。このときジフェニルエーテルやジフェニルスルホンなどの適当な希 釈剤を存在させてもさせなくてもよい。ベンジルは、触媒による水素化によって 簡単に除去しうる。例えば、−１０〜１００℃にてメタノールやエタノールなど のアルコール溶媒を用いて、パラジウム／炭素の存在下で水素化を行うことがで きる。 （Ｃ）ＬがＸ1．Ｙ．Ｘ2であって、Ｙが式（ｃ）の基である式Ｉの化合物を製 造する場合は、式： （Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-n−Ｘ1．Ｕ2 Ｖ （上式において、Ｕ2は脱離原子または脱離基である）の化合物またはその酸付 加塩を、式： Ｈ．Ｙ．Ｘ2．Ａ VI （上式において、Ｘ2およびＡは上記定義のとおりであり、Ｙは上記定義の式（ ｃ）の基である）またはその酸付加塩と反応させる。 Ｕ2の例として、塩素や臭素などのハロゲン、メタンスルホニルオキシやｐ− トルエンスルホニルオキシなどのヒドロカルビルスルホニルオキシを挙げること ができる。Ｕ2が結合しているＬにカルボニルが存在する場合、Ｕ2はヒドロキシ かその活性誘導体であってもよい。ヒドロキシの活性誘導体の例として、式Ｖの 化合物（Ｕ2はヒドロキシ）をペプチドカップリング剤と反応させて形成した原 子団やアセチルオキシなどのアシルオキシを挙げることができる。ペプチドカッ プリング剤の例として、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）な どのカルボジイミドを１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート（ＨＯＢＴ ）と組み合わせたものを挙げることができる。 酸付加塩の例としては、塩酸塩を挙げることができる。 反応は、−１０〜１２０℃、好ましくは１０〜１００℃で行うのが便利である 。適当な溶媒として、テトラヒドロフランなどのエーテル、ジメチルホルムアミ ドなどのアミド、アセトニトリルなどのニトリル、塩化メチレンなどのハロゲン 化炭化水素、エタノールなどのアルコールを例示することができる。 式Ｖの化合物の酸付加塩を出発物質として用いる場合には、反応を塩基の存在 下で有利に進行させてもよい。適当な塩基として、トリエチルアミンなどの３級 アミン；およびナトリウムやカリウムのヒドロキシド、炭酸塩、炭酸水素塩など のアルカリ金属ヒドロキシド、炭酸塩、炭酸水素塩を例示することができる。 （Ｄ）ｎが０である式Ｉの化合物を製造する場合は、式： Ｑ−Ｕ3 VII （上式において、Ｕ3は脱離原子または脱離基である）を、式： ＨＭ2．Ｌ．Ａ VIII （上式において、ＬおよびＡは上記定義のとおりである）の化合物またはその酸 付加塩と反応させる。 Ｕ3の例として、塩素や臭素などのハロゲンやシアノを挙げることができる。 酸付加塩の例としては、塩酸塩を挙げることができる。 反応は、−１０〜１２０℃、好ましくは１０〜１００℃で行うのが便利である 。適当な溶媒として、テトラヒドロフランやジオキサンなどのエーテル、ジメチ ルホルムアミドなどのアミド、アセトニトリルなどのニトリル、塩化メチレンな どのハロゲン化炭化水素、エタノールやイソプロパノールなどのアルコールを例 示することができる。 式ＶＩＩＩの化合物の酸付加塩を出発物質として用いる場合には、反応を塩基 の存在下で有利に進行させてもよい。適当な塩基として、トリエチルアミンなど の３級アミン；およびナトリウムやカリウムのヒドロキシド、炭酸塩、炭酸水素 塩などのアルカリ金属ヒドロキシド、炭酸塩、炭酸水素塩を例示することができ る。 （Ｅ）ＬがＸ1．Ｙ．Ｘ2であり、Ｘ1がＣＯＮＨを含む式Ｉの化合物を製造す る場合は、式： （Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-n−Ｘ1a IX （上式において、Ｘ1aはカルボン酸残基である）の適当なカルボン酸またはその 反応性誘導体を、式： Ｘ1b．Ｙ．Ｘ2．Ａ Ｘ （上式において、Ｘ1bはアミン残基である）の適当なアミンと反応させる。 Ｘ1aとして、Ｃ1-2アルキレンＣＯＯＨ、ベンジルＣ1-2アルキレンＣＯＯＨお よびＣＯＯＨを例示することができる。Ｘ1bとして、Ｈ2Ｎ、Ｈ2ＮＣ1-3アルキ レンを例示することができる。 式ＩＸの化合物の反応性誘導体として、塩化物や臭化物などのハロゲン化物や 、カルボン酸残基をペプチドカップリング剤と反応させて形成した基を例示する ことができる。ペプチドカップリング剤としては、１−ヒドロキシベンゾトリア ゾールヒドレート（ＨＯＢＴ）と組み合わせて用いるのが好ましい１，３−ジシ クロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドを挙げることができる。 反応は、０〜１００℃で行うのが簡便である。適当な溶媒として、塩化メチレ ンなどのハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミドなどのアミド、トリエチル アミンなどの３級アミンを挙げることができる。 （Ｆ）ＬがＸ1．Ｙ．Ｘ2であり、Ｘ1がＣ2-4アルキレンである式Ｉの化合物を 製造する場合は、式： （Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-n−Ｘ1c ＸＩ （上式において、Ｘ1cは適当なアルデヒド含有基である）を、式： Ｘ1d．Ｙ．Ｘ2．Ａ ＸII （上式において、Ｘ1dはトリフェニルホスホニルメチレンなどのトリアリールホ スホニルアルキレンである）の適当なウィッティヒ試薬と反応させる。 反応は、−２０〜５０℃、好ましくは０〜２５℃で行うのが簡便である。便利 な溶媒として、テトラヒドロフランなどのエーテル、ジメチルスルホキシドなど のスルホキシド、トルエンなどの芳香族炭化水素を例示することができる。 （Ｇ）ＬがＸ1．Ｙ．Ｘ2であり、Ｘ1がオキシ（エーテル）結合を含む式Ｉの 化合物を製造する場合は、式： （Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-n−Ｘ1e ＸIII の適当な化合物を、式： Ｘ1f．Ｙ．Ｘ2．Ａ ＸIV （Ｘ1eとＸ1fの１つはアルコール残基であり、他の１つはアルコール残基か脱離 原子または脱離基を含む基である）の適当な化合物と反応させる。 Ｘ1eおよびＸ1fがともにアルコール残基を表す場合、反応はジエチルアゾジカ ルボキシル化トリフェニルホスフィンなどの脱水素化剤の存在下で簡便に行うこ とができる。反応用の適当な溶媒として、テトラヒドロフランなどのエーテル、 ジメチルホルムアミドなどのアミドを例示することができる。反応温度は０〜５ ０℃にすると簡便に進行する。 （Ｈ）Ｘ2がＣＨ2ＣＨ（ＮＨＸＲ6）である式Ｉの化合物を製造する場合は、 式： （Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-n−Ｘ1−Ｙ−Ｘ2aＡ ＸＶ （Ｘ2aはＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）である）の化合物またはその酸付加塩を、式： Ｒ6．Ｘ．Ｕ4 ＸVI （上式において、Ｕ4は脱離原子または脱離基である）の化合物と反応させる。 Ｕ4の例として、塩素や臭素などのハロゲンやシアノを挙げることができる。 酸付加塩の例としては、塩酸塩を挙げることができる。 反応は、−１０〜１２０℃、好ましくは１０〜１００℃で行うのが便利である 。適当な溶媒として、テトラヒドロフランなどのエーテル、ジメチルホルムアミ ドなどのアミド、アセトニトリルなどのニトリル、塩化メチレンなどのハロゲン 化炭化水素、エタノールなどのアルコールを例示することができる。反応は、ト リエチルアミンといった３級アミンなどの塩基の存在下で簡便に行うことができ る。 （Ｉ）ＬがＸ1．Ｙ．Ｘ2であり、Ｘ2がオキシアルキレンまたはオキシアルケ ニレンである式Ｉの化合物を製造する場合は、式： （Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-n−Ｘ1−Ｙ−Ｘ2c ＸVIII （上式において、Ｘ2cはヒドロキシである）の化合物またはその反応性誘導体（ ハロゲン化物など）を、式： Ｘ2d−Ａ ＸIX （上式において、Ｘ2dはヒドロキシアルキレンまたはヒドロキシアルケニレンで ある）の適当な化合物またはその反応性誘導体（臭化物などのハロゲン化物など ）と反応させる。 反応は、水素化アルカリ金属（例えば水素化ナトリウム）などの強塩基の存在 下で簡便に行う。適当な溶媒として、ジメチルホルムアミドなどのアミドを挙げ ることができる。反応は、０〜１００℃で簡便に行う。 （Ｊ）ＬがＸ1．Ｙ．Ｘ2であり、Ｘ2がＣＯＮＨアルキレンである式Ｉの化合 物を製造する場合は、式： （Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-n−Ｘ1−Ｙ−Ｘ2e ＸＸ （上式において、Ｘ2eはカルボキシである）の化合物またはその反応性誘導体（ 塩化アシルなどのハロゲン化アシルか無水物）を、式： Ｘ2f−Ａ ＸＸＩ （上式において、Ｘ2fはアミノアルキレンである）の適当な化合物またはその酸 付加塩（塩酸塩）と反応させる。 適当な溶媒として、トリエチルアミンなどの３級アミン、塩化メチレンなどの ハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミドなどのアミドを例示することができ る。反応は０〜１００℃において簡便に進行する。 （Ｋ）ＬがＸ1．Ｙ．Ｘ2であり、Ｘ1がＣＯＮＨまたはＣＯＮＨアルキレンで ある式Ｉの化合物を製造する場合は、式IIの化合物を、式： ＯＣＮ−Ｘ1g−Ｙ−Ｘ2−Ａ ＸＸII （上式において、Ｘ1gは単結合またはアルキレンである）の化合物と反応させる 。 反応は、０〜１００℃にて簡便に進行する。適当な溶媒として塩化メチレンな どのハロゲン化炭化水素を例示することができる。 （Ｌ）ＬがＸ1−Ｙ−Ｘ2であり、ＡがＮＨＳＯ2Ｒ10である式Ｉの化合物を製 造する場合は、式： （Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-n−Ｘ1−Ｙ−Ｘ2−ＮＨ2 ＸＸIV の化合物を、式： Ｒ10ＳＯ2Ｕ5 ＸＸＶ （上式において、Ｕ5はハロゲン原子（塩素）などの脱離原子または脱離基であ る）の化合物と反応させる。 反応は、−１０〜４０℃でトリエチルアミンなどの３級アミンといった塩基の 存在下で簡便に進行する。適当な溶媒として、ジメチルホルムアミドなどのアミ ド、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素を例示することができる。 （Ｍ）ＬがＸ1−Ｙ−Ｘ2であり、Ｘ1がＣ1-2アルキレンカルボニルオキシであ る式Ｉの化合物を製造する場合は、式： （Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-n−Ｘ1k ＸＸVI （上式において、Ｘ1kはＣ1-2アルキレンカルボキシである）の化合物またはそ の反応性誘導体を、式： ＨＯ−Ｙ−Ｘ2−Ａ ＸＸVII 化合物と反応させる。 反応は、０〜１００℃で簡便に進行し、適当な溶媒として塩化メチレンなどの ハロゲン化炭化水素を例示することができる。 （Ｎ）ＬがＸ1．Ｙ．Ｘ2であり、Ｘ1がＣ1-3アルキレンカルボニルであり、Ｙ が式（ａ）のフェニレンである式Ｉの化合物を製造する場合は、式： （Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-n−Ｘ11 ＸＸIX （上式において、Ｘ11はＣ1-3アルキレンカルボニルである）の化合物またはそ の反応性誘導体を、式VIの化合物とルイス酸の存在下で反応させる。 適当なルイス酸として、三塩化アルミニウムを例示することができる。式ＸＸ ＶＩＩＩの化合物の反応性誘導体として、塩化物などのハロゲン化物を例示する ことができる。 反応は、−１０〜５０℃において簡便に進行する。適当な溶媒として、塩化メ チレンなどのハロゲン化炭化水素を例示することができる。 （Ｏ）ＬがＸ1．Ｙ．Ｘ2であり、Ｘ2がＮＲ21ＣＯＣ1-2アルキレンである式Ｉ の化合物を製造する場合は、式： （Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-n−Ｘ1−Ｙ−ＮＨＲ21 ＸＸＸ の化合物を、式： Ｘ2h−Ａ ＸＸＸＩ （上式において、Ｘ2hはＣ1-2アルキルである）の化合物またはその反応性誘導 体と反応させる。 式ＸＸＸの化合物の反応性誘導体として、塩化物などのハロゲン化物と無水物 を例示することができる。 反応は０〜１００℃で簡便に進行する。適当な溶媒として、ジメチルホルムア ミドなどのアミドを例示することができる。 式Ｉで表される化合物は、通常法により、式Ｉで表される他の化合物に変換し てもよい。例えば、ＬがＸ1．Ｙ．Ｘ2．Ａであり、Ｘ1がＣ2-4アルキレンである 式Ｉの化合物を、Ｘ1がＣ2-4アルキレンである対応する式Ｉの化合物を水素化す ることによって調製することができる。この水素化は、例えば、パラジウム／木 炭の存在下で、アルコール（例えばエタノール）などの適当な溶媒中で行うこと ができる。ＬがＸ1．Ｙ．Ｘ2．Ａであり、Ｘ1がＣ1-3アルキレンＣＨ（ＯＨ）で ある式Ｉの化合物は、Ｘ1がＣ1-3アルキレンカルボニルである対応する式Ｉの化 合物を還元することによって調製することができる。この還元は、例えば、水素 化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素アルカリ金属を用いて行うことができる 。 前記工程で用いる中間体は公知であるか、あるいは既知化合物の既知調製法に 類する方法を用いて調製することができる。 式IVの化合物は、適切に保護した出発物質から本明細書の工程（Ａ）および（ Ｃ）〜（Ｈ）に類する方法を用いて調製することができる。式IVの化合物の一部 は、本発明の化合物であることが理解されるであろう。 ｎが０であり、Ｍ2が２−オキソピペラジン−１，４−ジイルである式IIで表 される化合物は、ピペラジノンを式VIIで表される化合物と反応させることによ って調製することができる。 式ＸＶで表される化合物は、対応する式： （Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-nＸ1−Ｙ−Ｘ2b．Ａ ＸVII （上式において、Ｘ2bはＣＨ2ＣＨ（ＮＨＲ11）であり、Ｒ11はアミン保護基で ある）の化合物を脱保護することによって調製することができる。 アミン保護基として、ベンジルオキシカルボニルなどのオキシカルボニルを挙 げることができる。ベンジルオキシカルボニルは、例えばパラジウム／木炭など の触媒存在下で脱水素すれば容易に除去しうる。 式ＸVIIで表される化合物は、適切な出発物質を用いて式Ｉで表される化合物 調製法に類する方法によって調製することができる。例えば、Ｘ1がメチレンオ キシであり、Ｙがフェニレンである式ＸVIIの化合物は、式VIIIで表される化合 物とチロシンを適当にＮ−保護した誘導体を出発物質として用いて工程（Ｇ）に 類する方法を行うことによって調製することができる。 式ＸVIIIで表される化合物は、式VIIで表される化合物を、式： Ｈ−Ｘ1−Ｙ−Ｘ2g ＸVIII （上式において、Ｘ2gはヒドロキシまたはその保護誘導体（例えばメトキシ）で ある）で表される化合物と反応させ、必要であれば保護基を除去し（例えば臭化 水素で処理する）、必要であればヒドロキシ基を既知の方法によってその反応性 誘導体に変換することによって調製することができる。 Ｍ2が２−オキソピペラジン−１，４−ジイルである式IIや式VIIIの化合物、 式ＸＶや式ＸVIIで表される化合物などの中間体の多くは新規であり、本発明の さらに別の側面を形成する。 式Ｉの化合物は、本分野で周知の方法によって、薬学的に許容される塩および ／またはその代謝的に不安定なエステルまたはアミドに変換してもよい。例えば 、薬学的に許容される塩は、式Ｉの化合物を生理学的に許容されるアニオンを提 供しうる酸または生理学的に許容されるカチオンを提供しうる塩基と反応させる ことによって形成することができる。薬学的に許容される代謝的不安定なエステ ルまたはアミドは、それぞれ式Ｉの化合物を通常法を用いてエステル化するか、 酸またはその反応性誘導体を適切なアミンと反応させることによって調製するこ とができる。 式Ｉで表される化合物の血小板凝結阻害作用は、ボーン（Ｂｏｒｎ）のＮａｔ ｕｒｅ 、１９４巻、９２７−９２９頁（１９６２年）の記載に基づく標準試験（ ａ）によって示すことができる。この試験には、 （ｉ）用量応答曲線を作成するためにアデノシン二リン酸を添加してクエン酸塩 添加ヒト血小板リッチの血漿を凝集すること、 （ii）試験化合物の量を増やしつつ（通常は１０-5Ｍから１０-10Ｍ）ＡＤＰ刺 激血小板凝集の用量応答曲線を作成すること、および （iii）試験化合物の存在する場合と存在しない場合でＡＤＰ凝集の５０％応答 値を計算し、数種の濃度で平均をとることによって、試験化合物の血小板凝集阻 害作用を示すｐＡ2値を算出することが含まれる。 ラット、ウサギ、モルモット、マウス、イヌなどの実験動物に試験化合物を投 与した後に、試験化合物の半ビボにおけるヒト血液の血小板凝集作用を評価する ために試験（ａ）を変更してもよい。例えば、４匹のオス堅牢Ａｌｄｅｒｌｅｙ Ｐａｒｋ Ｗｉｓｔａｒラットの一群に試験化合物または適当な賦形剤を経口 投与し、適当な時間経過後（投与から１、３、５、８時間後）に動物をフルオサ ンで麻酔し、心臓穿刺し採血した。３．２％クエン酸塩中に血液を集め（全血９ 部に１部）、血小板含量の少ない血漿（ｐｐｐ）を遠心分離（４５００ｘｇを１ ０分）によって得た。 ３．２％クエン酸三ナトリウムに血液を集め（全血９部に１部）、遠心分離（ ２００ｘｇで１５分）して血小板リッチの血漿（ｐｒｐ）を得た。 ラットｐｐｐとヒトｐｒｐを各々等量（１２５μｌ）混合し、ＡＤＰを添加し た。全体を、バイデータ（ＢｉｏＤａｔａ）中でインキュベート（３７℃）して 撹拌（９０ｒｐｍ）した。ＡＤＰで凝集が誘導され、試験化合物または賦形剤を 投与した動物を用いてヒトｐｒｐ／ラットｐｐｐ混合物のアゴニストＥＣ50値を 算出した。各時間における平均濃度比（アゴニスト投与動物を用いて得られるヒ トｐｒｐ／ラットｐｐｐ混合物で５０％凝集応答に必要なＡＤＰ濃度を、賦形剤 投与動物を用いて得られるヒトｐｒｐ／ラットｐｐｐ混合物で５０％凝集応答に 必要なＡＤＰ濃度で割った値）を算出した。 式Ｉで表される化合物によるＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａに対するフィブリノーゲン の結合抑制作用は以下の標準試験（ｂ）を用いて示すことができる。この試験に は、以下の事項が含まれる。 （ｉ）ヒト血小板溶解産物の調製 酸／クエン酸塩／デキストロース（ＡＣＤ：クエン酸三ナトリウム８５ｍＭ、 クエン酸７０ｍＭ、ｄ−グルコース１１０ｍＭ）１部を血液６部に添加して抗凝 集化した全血を遠心分離（１０００ｒｐｍ、１５分）することによって、血小板 リッチの血漿（ＰＲＰ）を得た。プロスタサイクリン（ＰＧＩ2、１μＭ）をＰ ＲＰに添加して、遠心分離（２４００ｒｐｍ、１５分）して得られたペレットを ウシ血清アルブミン３．５ｇ／ｌ、ＰＧＩ2２０ｍＭ、ヒルジン０．５Ｕ／ｍｌ を含有する改質タイロード溶液（ＮａＣｌ １３０ｍＭ、ＫＣｌ ２６ｍＭ、Ｎａ ＨＣＯ3 １２ｍＭ、ＮａＨ2ＰＯ4 ０．５ｍＭ、ＭｇＣｌ2 １ｍＭ、ＣａＣｌ2 ２０ｍＭ、グルコース１２ｍＭ、ＨＥＰＥＳ ５ｍＭ）中に再懸濁した。血小板 懸濁液を遠心分離（２４００ｒｐｍ、１５分）して、得られたペレットを５００ μｌの溶解緩衝液（オクチルグルコシド５０ｍＭ、ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ、Ｎａ Ｃｌ １５０ｍＭ、ＣａＣｌ2 １ｍＭ、ＭｇＣｌ2 １ｍＭ、ＰＭＳＦ １ｍＭ、Ｎ ＥＭ １０ｍＭ、ロイペプチン ０．１ｍＭ）中に再懸濁した。４℃で１５分撹拌 して、２４０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。上澄液を４℃で保存し、ペレ ットを５００μｌの溶解緩衝液中に再懸濁させた。遠心分離をさらに３回繰り返 して、保存した上澄液を−７０℃で保存した。 （ii）レセプター精製 ２ｍｌペプチド（ＫＹＧＲＡＤＥＳ）連結ＣＮＢｒ活性化セファロースアフィ ニティーカラムを用いて、糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａをヒト血小板溶解産物から分 離した。１．５ｍｌ血小板溶解産物をカラム上におき、４℃で一晩静置した。緩 衝液（３０ｍｌ、オクチルグルコシド２５ｍＭ、ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ、ＮａＣ ｌ １５０ｍＭ、ＣａＣｌ2 １ｍＭ、ＭｇＣｌ2 １ｍＭ、ＰＭＳＦ １ｍＭ、ＮＥ Ｍ １０ｍＭ、ロイペプチン０．１ｍＭ）をカラムに通して、２ｍｌ画分をすべ て収集した。ＨＨＬＧＧＡＫＱＡＧＤＶ（２ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ７．５）を含有す る緩衝液１２ｍｌでＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａを溶出させ、カラムを緩衝液４ｍｌを 用いて洗浄した。残存しているＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａをＧＲＧＤＳＰＧ（１ｍｇ ／ｍｌ、ｐＨ７．５）を含有する緩衝液１２ｍｌを用いて溶出した。最後にカラ ムを緩衝液２０ｍｌで洗浄した。このカラムは、上記調製に３回まで用いること ができる。ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａを含有する画分はゲル電気泳動法および免疫ブ ロット法によって同定し、−７０℃で保存した。 （iii）ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａエリザ（ＥＬＩＳＡ） コーティング緩衝液（トリス−ＨＣｌ ２０ｍＭ、ＮａＣｌ １５０ｍＭ、Ｃａ Ｃｌ2 １ｍＭ、ｐＨ７．４）で希釈した精製ヒト血小板フィブリノーゲンレセプ ター（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）１００μｌを用いて、血漿（９６ ｗｅｌｌ ｍｉ ｃｒｏｔｉｔｒｅ ｐｌａｔｅｓ）をコーティングし、一晩４℃で放置した。こ の血漿を洗浄緩衝液（トリス−ＨＣｌ ５０ｍＭ、ＮａＣｌ １００ｍＭ、ＣａＣ ｌ2 ２ｍＭ、ｐＨ７．４）で洗浄し、２％ＢＳＡ２００μｌを添加して（２時間 、３０℃）、非特異的結合をブロックした。血漿を洗浄して、賦形剤または試験 化合物のいずれかを含有するビオチン化フィブリノーゲン（１０ｎｍ）１００μ ｌを用いてインキュベートした（２時間、３０℃）。この血漿を洗浄して、スト レ プタビジン（ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）を用いてインキュベートし（５μｇ／ ｍｌ、１時間、周囲温度）、その後再度洗浄してビオチン化ホースラディッシュ ペルオキシダーゼ１００μｌを添加した（０．１μｇ／ｍｌ、１時間、周囲温度 ）。その後、血漿を洗浄して、等容量のペルオキシダーゼ基質（３，５，テトラ メチルベンジジン０．４ｇ／ｌ）とＨ2Ｏ2（０．０２％）を混合して直ちに各ウ エルに１５０μｌを添加した。１０−１５分で発色し、６５０ｎＭの光学濃度を 読み取った。略号 ＰＭＳＦ＝フェニルメチルスルホニルフルオリド ＨＥＰＥＳ＝（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ−［２−エタンス ルホン酸］ ＮＥＭ＝Ｎ−エチルマレイミド ビオチン化フィブリノーゲンの結合を５０％阻害するのに必要な化合物濃度を 計算し、ｐＩＣ50（−ｌｏｇ（ＩＣ50））として表示した。 概して、この試験で活性を示した試験化合物は、ｐＩＣ50が約４．０より大き かった。 本明細書中上記試験において例示した式Ｉで表される各化合物の作用を、以下 の表に示した。値に幅があるものは、その化合物を複数回試験したものである。 ダッシュ（―）はその化合物を試験していないことを意味する。生物学的試験結果 概して、Ａがカルボキシである式Ｉで表される化合物は、試験（ａ）および（ ｂ）において、Ａがエステルである化合物よりも高い活性を示すことが判明した 。しかしながら、経口投与による活性評価に変更したときは、Ａがエステルであ る化合物は試験（ａ）においてＡがカルボキシである化合物よりも高い活性を示 すことがわかった。例えば、後述の実施例１の化合物は試験（ａ）のｐＡ2値が ６．５−６．８であり、試験（ｂ）のｐＩＣ50が５．８−６．４であるのに対し て、実施例２の化合物は試験（ａ）のｐＡ2が７．１−７．３であって、試験（ ｂ）のｐＩＣ50が７．６であった。しかし、実施例１の化合物は５ｍｇ／ｋｇで イヌに経口投与した場合に最大１２時間活性であることが判明している。理論に 拘束される意図はないが、式Ｉで表される化合物のうちＡがエステルのものは、 式Ｉで表される化合物のうちＡがカルボキシであるもののプロドラッグとして機 能するものと考えられる。 上述のように、式Ｉの化合物は、細胞接着（特に血小板凝集）が含まれる疾患 の治療または予防に使用しうる。そのような疾患として、血栓治療中や治療後に 起こる血栓症（一過性虚血性発作や不安定アンギナを伴う血栓状態や発作など） 、心筋梗塞、アテローム硬化、血栓塞栓症、再閉塞などを例示することができる 。また、これらの化合物は経皮管腔至冠状血管形成（ＰＴＣＡ）または冠状動脈 バイパス移植後の再閉塞や再狭窄を予防するのにも有用である。これらの化合物 は、接着分子のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａへの結合が介在する他の疾患の治療にも有 用であることが理解されるであろう。 他の側面によれば、本発明は、上記治療が必要とされる温血動物の血小板凝結 を阻害する方法を提供する。この方法は、式Ｉで表される化合物またはその薬学 的に許容される塩またはプロドラッグの効果量を投与することを含む。 さらに他の側面によれば、本発明は、上記治療が必要とされる温血動物におい てフィブリノーゲンがＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａへ結合するのを阻害する方法を提供 する。この方法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロド ラッグの効果量を投与することを含む。 さらに他の側面によれば、本発明は、式Ｉで表される化合物またはその薬学的 に許容される塩またはプロドラッグを、血小板凝集を含む疾患の予防または治療 用薬剤の製造に使用することを提供する。 さらに他の側面によれば、本発明は、式Ｉで表される化合物またはその薬学的 に許容される塩またはプロドラッグを、フィブリノーゲンのＧＰＩＩｂ／ＩＩＩ ａへの結合を含む疾患の予防または治療用薬剤の製造に使用することを提供する 。 概して、式Ｉで表される化合物はこの目的のために経口、直腸、局所、動脈、 静脈、筋肉、吸入により投与されるであろう。投与量は、投与経路、患者の年齢 や性別、治療すべき疾患の重さに応じて、０．０１−５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲 内で投与されるであろう。 式Ｉの化合物は、概して式Ｉの化合物または上記定義の薬学的に許容される塩 とともに薬学的に許容される希釈剤または担体を含有する医薬組成物として用い られるであろう。このような組成物は本発明のさらに別の特徴として提供され、 さまざまな投与形態にすることができる。例えば、経口用の錠剤、カプセル、溶 液または懸濁液；局所用のクリーム、軟膏、経皮パッチ；直腸用の座剤；静脈ま たは動脈注射用の無菌溶液または懸濁液；吸入用のエーロゾル、ネブライザ溶液 または懸濁液；吹送用のラクトースなどの薬学的に許容される不活性固体希釈剤 とともに用いる粉末を例示することができる。投与経路に応じて、組成物は式Ｉ で表される化合物を例えば０．１−９９．９重量％含有しうる。 医薬組成物は、薬学的に許容される本分野で周知の希釈剤および担体を用いて 通常法により調製することができる。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、胃 酸と式Ｉの活性成分の接触を最小限にするために、例えばセルロースアセテート フタレートを含有する腸溶剤皮を用いて簡便に形成してもよい。 本発明の化合物は、治療しようとする疾患または状態に有効であるとして知ら れている１以上の組成物とともに投与または組成することもできる。例えば、既 知の血小板凝集抑制剤（例えば、アスピリン、トロンボキサンアンタゴニストま たはトロンボキサン合成阻害剤）、高脂肪症治療剤、抗高血圧剤、血栓崩壊剤（ 例えば、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、組織プラスミ ノーゲン活性化剤およびこれらの誘導体）、ベーアドレナリン阻害剤または血管 拡張剤もまた、心臓または血管障害または状態の治療のために本発明の医薬組成 物中に有効に存在させることができる。このような治療用薬剤としての用途 の他に、式Ｉで表される化合物は、新しい治療剤の検査の一部として、ネコ、イ ヌ、ウサギ、サル、ラット、マウスなどの実験動物における接着分子の作用評価 試験系の開発や標準化の薬学的手段としても有用である。また、式Ｉの化合物は 血小板凝集抑制作用を有することから、人工的体外循環中（例えば肢節または器 官移植など）の温血動物（またはその一部）の血液や血管の有用性を維持したり 、血液を保存しておくのを助けるために使用することもできる。式Ｉの化合物ま たはその薬学的に許容される塩をこの目的に使用するときは、血中濃度が例えば ０．１−１０ｍｇ／ｌの定常濃度になるように投与するのが一般的であろう。 本発明を以下の非制限的実施例により説明する。他に断りがなければ以下に従 う。 （ｉ）濃縮および蒸留は減圧下で回転蒸留することにより行った。 （ii）操作は１８−２６℃の周囲温度で行った。 （iii）カラムクロマトグラフィーは、メルク社（Ｅ Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃ ｏ．，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）から入手しうるシリカ（Ｍｅｒｃｋ Ａｒ ｔ．９３８５）と、ＩＣＮバイオメディカルスＧｍｂＨ（Ｄ−３４４０、Ｅｓｃ ｈｗｅｇｅ、ドイツ）から入手しうる中性アルミナ（ＩＣＮ Ａｌｕｍｉｎａ Ｎ，Ａｋｔ．Ｉ，IIIまたはIV）を用いて行った。 （iv）収率は単に説明のために記載したものであって、必ずしも勤勉な工程開発 によって得られる最高の値を示したものではない。 （ｖ）プロトンＮＭＲスペクトルは、通常は内部標準としてテトラメチルシラン （ＴＭＳ）を含むジメチルスルホキシド−ｄ6中にて２００ＭＨｚまたは２５０ ＭＨｚで決定した。主要ピークの指定のために通常用いられる略号によってＴＭ Ｓからの相対ｐｐｍ値を化学シフト（デルタ値）として示した。ｓ：シングレッ ト、ｍ：マルチプレット、ｔ：トリプレット、ｂｒ：ブロード、ｄ：ダブレット （vi）エーテルはジエチルエーテル、ＴＭＨはテトラヒドロフラン、ＤＭＦはＮ ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＴＦＡはトリ フルオロ酢酸、ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＮＢＡはｍ−ニ トロベンジルアルコールを示す。 （vii）ＰＳ紙を用いた乾燥には、ワットマンＰＳ相分離紙を用いた。実施例１：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチル ］フェノキシ酢酸メチル ４−臭化アセチルフェノキシ酢酸メチル（４．３ｇ）のアセトニトリル（５０ ｍｌ）溶液を、撹拌している１−（４−ピリジル）ピペラジン（４．９ｇ）のア セトニトリル（１００ｍｌ）溶液に４０分かけて滴下した。撹拌をさらに１．５ 時間継続し、溶液をろ過してろ液を減圧蒸留した。固体残渣を水（５０ｍｌ）中 で粉砕して、乾燥して塩化メチレン（５０ｍｌ）に懸濁した。懸濁液をろ過して ろ液を少量に濃縮した。中性アルミナのフラッシュカラムクロマトグラフィーに より、最初は塩化メチレン、次いで０．５％ｖ／ｖメタノール／塩化メチレン、 最後に１％ｖ／ｖメタノール／塩化メチレンで溶出して精製することによって、 固体の表題化合物１．９３ｇを得た。 融点：１５０−１５２℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１４（２Ｈ，ｄ），７ ．９８（２Ｈ，ｄ），７．０３（２Ｈ，ｄ），６．７８（２Ｈ，ｄ），４．９０ （２Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．３４（４Ｈ ，ｂｔ），２．６５（４Ｈ，ｂｔ）；ｍ／ｅ３７０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ4 の理論値：Ｃ，６５．０；Ｈ，６．３；Ｎ，１１．４；実測値：Ｃ，６５．２ ；Ｈ，６．４；Ｎ，１１．３％実施例２：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチル ］フェノキシ酢酸 実施例１の生成物（５５０ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を撹拌しつつ 、Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１．６５ｍｌ）で処理し、さらに２時間撹拌を継続 した。混合物を水（１０ｍｌ）で希釈して、減圧濃縮した。水（２０ｍｌ）、次 いでＭ塩酸（１．６５ｍｌ）を添加した。４℃に冷却して固体を沈殿させた。こ の混合物を減圧濃縮して、収集した固体を氷水で洗浄し乾燥することによって、 固体の表題化合物３２０ｍｇを得た。 融点：２９４−２９６℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）δ８．３４（２Ｈ， ｄ），７．９５（２Ｈ，ｄ），７．２６（２Ｈ，ｄ），７．１０（２Ｈ，ｄ）， ５．０６（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），４．０６（４Ｈ，ｂｓ），３． ５２（４Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ｅ ３５６（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ4の理論値： Ｃ，６４．２；Ｈ，６．０；Ｎ，１１．８；実測値：Ｃ，６４．１；Ｈ，６．１ ；Ｎ，１１．６％実施例３：２，２’−［４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ ル］アセチル］フェニレン−１，２−ジオキシ］二酢酸ジメチル ２，２’−［４−ブロモアセチル）フェニレン−１，２−ジオキシ］二酢酸ジ メチル（３．０ｇ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液を、撹拌している１−（ ４−ピリジル）ピペラジン（２．６ｇ）のアセトニトリル（７５ｍｌ）溶液に３ ０分かけて滴下して、一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を蒸留して油状物を 得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、最初に２．５％ｖ／ ｖメタノール／塩化メチレン、次いで５％ｖ／ｖメタノール／塩化メチレンで溶 出して精製することによって固体を得た。これをエーテル中で粉砕して表題化合 物０．９５ｇを得た。 融点：８１−８３℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１４（２Ｈ，ｄ），７．６ ７（１Ｈ，ｄｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．０３（１Ｈ，ｄ），６．８０（ ２Ｈ，ｄ），４．９４（２Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ， ｓ），３．６９（６Ｈ，ｓ），３．２９（４Ｈ，ｔ），２．６０（４Ｈ，ｔ）； ｍ／ｅ ４５８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ27Ｏ7Ｎ3．０．２５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５ ９．８；Ｈ，６．０；Ｎ，９．１；実測値：Ｃ，５９．７；Ｈ，６．２；Ｎ，８ ．８％ 出発物質を以下の手順で調製した。 （ｉ）臭化酢酸メチル（１９．１ｍｌ）を、撹拌している３，４−ジヒドロキシ アセトフェノン（１２．６ｇ）と無水炭酸カリウム（２７．５ｇ）の混合物のア セトン（２５０ｍｌ）溶液に滴下した。撹拌を１６時間継続し、ろ過して溶媒を 減圧蒸留した。エーテル中で粉砕した後の残渣から、オフホワイト固体の２，２ ’−［（４−アセチル）フェニレン−１，２−ジオキシ）］二酢酸ジメチル１３ ．１ｇを得た。 融点：１０１−１０２℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ７．６０（１Ｈ，ｄｄ）， ７．４１（１Ｈ，ｄ），７．０２（１Ｈ，ｄ），４．９４（２Ｈ，ｓ），４．８ ９（２Ｈ，ｓ），３．７１（６Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ２９ ７（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ14Ｈ16Ｏ7の理論値：Ｃ，５６．８；Ｈ，５．４；実測値：Ｃ ，５６．４；Ｈ，５．５％ （ii）臭素（２．２７ｍｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を、撹拌している 工程（ｉ）の生成物（１２．９ｇ）のクロロホルム（４０ｍｌ）溶液に３０℃で １５分かけて滴下した。混合物を周囲温度で２時間撹拌して、溶媒を減圧蒸留し た。得られたワックス状固体をエタノール中で粉砕することによって、クリーム 固体として２，２’−（［４−ブロモアセチル］フェニレン−１，２−ジオキシ ）二酢酸ジメチル１１．５ｇを得た。 融点：７６−７８℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ７．６６（１Ｈ，ｄｄ），７． ４７（１Ｈ，ｄ），７．０６（１Ｈ，ｄ），４．９６（２Ｈ，ｓ），４．９０（ ２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），３．７１（６Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ３７５／ ３７７（Ｍ＋Ｈ）+，１ Ｂｒ パターン実施例４：２，２’−［４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ ル］アセチル］フェニレン−1，２−ジオキシ］二酢酸 実施例３の生成物（３００ｍｇ）のメタノール（４ｍｌ）溶液を撹拌しながら 、Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１．３１ｍｌ）で処理し、混合物を１時間撹拌した 。混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、溶液を濃縮して約７ｍｌにした。Ｍ塩酸（ １．３１ｍｌ）を添加して、４℃に冷却して生成した固体を収集した。この固体 を氷水で洗浄し乾燥することによって白色固体の表題化合物１２０を得た。 融点：１８０−１８４℃（分解）；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１６（２Ｈ， ｄ），７．６１（２Ｈ，ｔ），６．９３（１Ｈ，ｄ），６．８７（２Ｈ，ｄ）， ４．７３（２Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｓ），３．４ ４（４Ｈ，ｂｔ），２．５８（４Ｈ，ｂｔ）；ｍ／ｅ ４３０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ2 1 Ｈ23Ｏ7Ｎ3．０．７５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５６．９；Ｈ，５．５；Ｎ，９．５ ；実測値：Ｃ，５７．０；Ｈ，５．６；Ｎ，９．３％実施例５：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチル ］−２−メトキシフェノキシ酢酸メチル ４−臭化アセチル−２−メトキシフェノキシ酢酸メチル（１．２７ｇ）のアセ トニトリル（１０ｍｌ）溶液を、撹拌している１−（４−ピリジル）ピペラジン （１．３０ｇ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液に１５分かけて滴下した。一 晩撹拌して、固体残渣から液体を傾斜法により除去し減圧濃縮した。シリカのフ ラッシュクロマトグラフィーによって、始めに塩化メチレン、次いで５％ｖ／ｖ メタノール／塩化メチレンにより溶出することにより精製して固体を得た。これ をエーテル中で粉砕して表題化合物４２０ｍｇを得た。 融点：１１０−１１２℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１４（２Ｈ，ｄ），７ ．６５（１Ｈ，ｄｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ），６．９７（１Ｈ，ｄ），６．８ ０（２Ｈ，ｄ），４．９０（２Ｈ，ｓ），３．８７（５Ｈ，ｓ），３．７２（３ Ｈ，ｓ），３．３３（４Ｈ，ｔ），２．６２（４Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ４００（Ｍ ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ5の理論値：Ｃ，６３．１；Ｈ，６．３；Ｎ，１０．５ ；実測値：Ｃ，６２．９；Ｈ，６．３；Ｎ，１０．４％実施例６：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチル ］−２−メトキシフェノキシ酢酸 実施例５の生成物を出発物質として実施例２と同様の方法により、表題化合物 を収率４７％で得た。 融点：２１８−２２４℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１６（２Ｈ，ｄ），７ ．６５（１Ｈ，ｄｄ），７．５３（１Ｈ，ｄ），６．９２（１Ｈ，ｄ），６．８ ５（２Ｈ，ｄ），４．７３（２Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｓ），３．８２（３ Ｈ，ｓ），３．３６（４Ｈ，ｔ），２．６３（４Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ３８６（Ｍ ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ5．Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５９．５；Ｈ，６．２：Ｎ，１ ０．４；実測値：Ｃ，５９．５；Ｈ，５．９；Ｎ，１０．１％実施例７：４−［３−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］プロパノ イル］フェノキシ酢酸メチル ４−［３−クロロプロパノイル］フェノキシ酢酸メチルを出発物質として実施 例３と同様の方法により、表題化合物を収率６５％で得た。 融点：９３−９５℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１４（２Ｈ，ｄ），７．９ ６（２Ｈ，ｄ），７．０４（２Ｈ，ｄ），６．８１（２Ｈ，ｄ），４．９２（２ Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．２９（４Ｈ，ｔ），３．１７（２Ｈ，ｔ ），２．７２（２Ｈ，ｔ），２．５１（４Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ３８４（Ｍ＋Ｈ）+ ；Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ4の理論値：Ｃ，６５．８；Ｈ，６．６；Ｎ，１１．０；実測 値：Ｃ，６５．６；Ｈ，６．８；Ｎ，１０．８％ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。 フェノキシ酢酸メチル（１４．４６ｍｌ）と塩化３−クロロプロピオン酸（９ ．５５ｍｌ）の塩化メチレン（５００ｍｌ）溶液を０℃以下に冷却して撹拌し、 これに塩化アルミニウム（３３．３５ｇ）を少しずつ添加した。添加後、氷浴を 外して、混合物を１時間撹拌した。その後、氷水（５００ｍｌ）に注いで、有機 層を分離して、水層を塩化メチレンで２回抽出した。塩メチレン抽出物を合わせ て水で洗浄した。その後、生理食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムを用いて乾燥 した。溶媒を減圧除去して得られた残渣をエーテル中で粉砕し、固体状の４−［ ３−クロロプロパノイル］フェノキシ酢酸メチル２２．３ｇを得た。 融点：８９−９０℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ７．９５（２Ｈ，ｄ），７．０ ５（２Ｈ，ｄ），４．９２（２Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｔ），３．７１（３ Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ２５７（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ12Ｈ13Ｃｌ Ｏ4の理論値：Ｃ，５６．１；Ｈ，５．０；実測値；Ｃ，５５．８；Ｈ，５．１ ％実施例８：４−［３−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］プロパノ イル］フェノキシ酢酸 実施例７の生成物を出発物質として実施例２と同様の方法により、表題化合物 を収率６０％で得た。 融点：２３８−２３９℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ｄ4 酢酸）δ８．２１（２Ｈ ，ｄ），７．９７（２Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，ｄ），７．０２（２Ｈ，ｄ） ，４．７７（２Ｈ，ｓ），３．６４（４Ｈ，ｔ），３．２１（２Ｈ，ｔ），２． ８２（２Ｈ，ｔ），２．６２（４Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ３７０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20 Ｈ23Ｎ3Ｏ4の理論値：Ｃ，６５．０；Ｈ，６．３；Ｎ，１１．４；実測値：Ｃ， ６４．６；Ｈ，６．４；Ｎ，１１．１％実施例９：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチル ］フェニルチオ酢酸メチル ４−臭化アセチルフェニルチオ酢酸メチルを出発物質として実施例３と同様の 方法により、表題化合物を収率２７％で得た。 融点：１０９−１１０℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１５（２Ｈ，ｄ），７ ．９３（２Ｈ，ｄ），７．４０（２Ｈ，ｄ），６．８０（２Ｈ，ｄ），４．０７ （２Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．３０（４Ｈ ，ｔ），２．６１（４Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ３８６（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ3 Ｓ．０．２５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６１．４；Ｈ，６．０；Ｈ，１０．７；実測 値：Ｃ，６１．８；Ｈ，６．０；Ｈ，１０．６％ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。 フェニルチオ酢酸メチル（９．８４ｇ）と塩化臭化アセチル（４．４６ｍｌ） の塩化メチレン（２５０ｍｌ）溶液を冷却して５℃以下に維持して撹拌し、これ に塩化アルミニウム（１８．０３ｇ）を少しずつ添加した。混合物を周囲温度で １時間撹拌し、氷の上に注いだ。ろ過後、有機層を分離して、水層を塩化メチレ ンで２回抽出した。塩化メチレン抽出物を合わせて、生理食塩水で洗浄し、硫酸 マグネシウムを用いて乾燥した。ろ過して蒸留することによって、固体状の４− 臭化アセチルフェニルチオ酢酸メチルを得た。 融点：４８−５０℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．９１（２Ｈ，ｄ），７．４０ （２Ｈ，ｄ），４．３９（２Ｈ，ｓ），３．７６（５Ｈ，ｓ）；ｍ／e ３０２ ／３０４（Ｍ＋Ｈ）+，１ Ｂｒ パターン実施例１０：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチ ル］フェニルチオ酢酸 実施例９の生成物を出発物質として実施例２と同様の方法により、表題化合物 を収率８３％で得た。 融点：２４０−２４４℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１６（２Ｈ，ｄ），７ ．９３（２Ｈ，ｄ），７．３９（２Ｈ，ｄ），６．６６（２Ｈ，ｄ），３．９２ （２Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｓ），３．３８（４Ｈ，ｔ），２．６４（４Ｈ ，ｔ）；ｍ／ｅ ３７２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ3Ｓ．０．２５Ｈ2Ｏの理論 値：Ｃ，６０．６；Ｈ，５．７；Ｎ，１１．２；実測値：Ｃ，６０．５；Ｈ，５ ．６；Ｎ，１０．８％実施例１１：３−［２−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ アセチル］フェニル］プロピオン酸メチル ３−（４−臭化アセチルフェニル）プロピオン酸メチル（３８０ｍｇ）のアセ トニトリル（４ｍｌ）溶液を、撹拌している１−（４−ピリジル）ピペラジン（ ４５０ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に１５分かけて滴下した。混合 物を一晩撹拌してろ過し、ろ液を減圧濃縮して油状物を得た。シリカゲルのフラ ッシュクロマトグラフィーによって、最初に塩化メチレン、次いで５％ｖ／ｖメ タノール／塩化メチレンで溶出することにより精製して固体を得た。これをエー テル中で粉砕して固体状の表題化合物１７２ｍｇを得た。 融点：１４１−１４３℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１５（２Ｈ，ｄ），７ ．９２（２Ｈ，ｄ），７．３７（２Ｈ，ｄ），６．８３（２Ｈ，ｄ），３．８９ （２Ｈ，ｓ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．３７（４Ｈ，ｔ），２．９３（２Ｈ ，ｔ），２．６９（２Ｈ，ｔ），２．６５（４Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ３６８（Ｍ＋ Ｈ）+；Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ3．０．２５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６７．８；Ｈ，６．９； Ｎ，１１．３；実測値：Ｃ，６７．８；Ｈ，６．９；Ｎ，１１．１％実施例１２：３−［２−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ アセチル］フェニル］プロピオン酸 実施例１１の生成物（７０ｍｇ）のメタノール（０．５ｍｌ）溶液を撹拌しつ つ、Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．１９ｍｌ）で処理し、３時間撹拌を継続した 。メタノールを減圧除去し、残渣を水（１ｍｌ）で希釈してＭ塩酸（０．１９ｍ ｌ）を添加した。４℃に冷却して生成した固体を収集した。これを氷水で洗浄し て乾燥することによって表題化合物３６．５ｍｇを得た。 融点：２４５−２４７℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．０５（２Ｈ，ｄ），７ ．９１（２Ｈ，ｄ），７．３６（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），３．８９ （２Ｈ，ｓ），３．３４（４Ｈ，ｔ），２．８７（２Ｈ，ｔ），２．６２（４Ｈ ，ｔ），２．５８（２Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ３５４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ3 ．０．２Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６７．２；Ｈ，６．６；Ｎ，１１．８；実測値： Ｃ，６７．６；Ｈ，６．６；Ｎ，１１．４％実施例１３：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチ ル］フェニル酢酸メチル ４−クロロアセチルフェニル酢酸メチル（２６０ｍｇ）のアセトニトリル（４ ｍｌ）溶液を、撹拌している１−（４−ピリジル）ピペラジン（３７５ｍｇ）の アセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に１５分かけて滴下した。混合物を一晩撹拌し て、生成した固体から上澄み液を傾斜法で除去した。さらに減圧濃縮して、中性 アルミナのフラッシュクロマトグラフィーによって、最初に塩化メチレン、次い で０．２５％ｖ／ｖメタノール／塩化メチレン、最後に０．５％ｖ／ｖメタノー ル／塩化メチレンで溶出することによって精製した。目的画分を減圧濃縮するこ とによって、白色結晶固体として表題化合物９６ｍｇを得た。 融点：１２７−１２９℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１５（２Ｈ，ｄ），７ ．９８（２Ｈ，ｄ），７．４１（２Ｈ，ｄ），６．８１（２Ｈ，ｄ），３．９１ （２Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．５３（３Ｈ，ｓ），３．３３（４Ｈ ，ｔ），２．６４（４Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ３５４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ3 の理論値：Ｃ，６８．０；Ｈ，６．６；Ｎ，１１．９；実測値：Ｃ，６８．２； Ｈ，６．６；Ｎ，１１．９％実施例１４：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチ ル］フェニル酢酸エチル ４−クロロアセチルフェニル酢酸エチルを出発物質として実施例１３と同様の 方法を行い、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、最初に塩化メチ レン、次いで５％ｖ／ｖメタノール／塩化メチレンで溶出することによって精製 し固体状の表題化合物を収率１３％で得た。 融点：１２２−１２４℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．０１（２Ｈ，ｄ），７ ．２９（２Ｈ，ｄ），７．２５（２Ｈ，ｄ），６．６７（２Ｈ，ｄ），３．９３ （２Ｈ，ｑ），３．７５（２Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．１８（４Ｈ ，ｔ），２．４７（４Ｈ，ｔ），１．０３（３Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ３６８（Ｍ＋ Ｈ）+；Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ3の理論値：Ｃ，６８．６；Ｈ，６．９；Ｎ，１１．４； 実測値：Ｃ，６８．２；Ｈ，６．８；Ｎ，１１．３％実施例１５：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチ ル］フェニル酢酸，トリフルオロ酢酸塩 実施例１３の生成物（１４２ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）溶液を撹拌しなが ら、Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．４６ｍｌ）で処理し、２時間撹拌を継続した 。メタノールを減圧除去して、残渣を水（１ｍｌ）で希釈して、Ｍ塩酸（０．４ ６ｍｌ）を添加した。この溶液を、１インチの調製逆相ＨＰＬＣカラム（ＶＹＤ ＡＣTM ２１８ＴＰ１０２２）によって、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢 酸９８：２：０．１ｖ／ｖ／ｖ〜７５：２５：０．１ｖ／ｖ／ｖの傾斜濃度で溶 出させた。純粋な画分を凍結乾燥して、泡状の表題化合物９６ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．３４（２Ｈ，ｄ）７．９５（２Ｈ，ｄ），７．４ ８（２Ｈ，ｄ），７．２５（２Ｈ，ｄ），４．６７（２Ｈ，ｂ），３．９３（４ Ｈ，ｂ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．２０（４Ｈ，ｂ）；ｍ／ｅ ３４０（Ｍ ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ3．２．２５ＣＦ3ＣＯＯＨの理論値：Ｃ，４７．４；Ｈ ，３．９；Ｎ，７．１；実測値：Ｃ，４７．８；Ｈ，３．８；Ｎ，７．０％実施例１６：（ＲＳ）４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル ］−２−メチルアセチル］フェノキシ酢酸メチル （ＲＳ）４−（２−メチル臭化アセチル）フェノキシ酢酸メチル（１．２ｇ） のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を、撹拌している１−（４−ピリジル）ピペ ラジン（１．３ｇ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液に３０分かけて滴下した 。混合物を一晩撹拌してろ過し、ろ液を蒸留して油状物を得た。フラッシュクロ マトグラフィーによって、最初に塩化メチレン、次いで２．５％、３％、４％、 ５％、１０％ｖ／ｖメタノール／塩化メチレンで溶出することによって精製し、 固体状の表題化合物２２０ｍｇを得た。 融点：８１−８３℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１３（２Ｈ，ｄ），８．０ ６（２Ｈ，ｄ），７．０２（２Ｈ，ｄ），６．７７（２Ｈ，ｄ），４．９２（２ Ｈ，ｓ），４．３３（１Ｈ，ｑ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．２６（４Ｈ，ｔ ），２．６３（４Ｈ，ｔ），１．１６（３Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ３８４（Ｍ＋Ｈ）+ ；Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ4の理論値：Ｃ，６５．８；Ｈ，６．６；Ｎ，１１．０；実測 値：Ｃ，６５．７；Ｈ，６．８；Ｎ，１０．９％実施例１７：（ＲＳ）４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル ］−２−メチルアセチル］フェノキシ酢酸塩化ナトリウム付加二水和物 実施例１６の生成物（１１０ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）溶液を撹拌して、 Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．３２ｍｌ）で処理した。これを一晩撹拌して、メ タノールを減圧除去した。残渣を水で希釈して、Ｍ塩酸（０．３２ｍｌ）を添加 した。溶液を減圧除去して黄色泡状物を得た。これをエーテル中で粉砕して表題 化合物１１６ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１７（２Ｈ，ｄ），８．０６（２Ｈ，ｄ），７． ０１（２Ｈ，ｄ），６．９８（２Ｈ，ｄ），4．７６（２Ｈ，ｓ），４．３７（ １Ｈ，ｑ），３．４７（４Ｈ，ｔ），２．１５（４Ｈ，ｔ），１．１６（３Ｈ， ｄ），ｍ／ｅ ３７０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ4．ＮａＣｌ．２Ｈ2Ｏの理論 値：Ｃ，５１．８；Ｈ，５．８；Ｎ，９．１；実測値：Ｃ，５２．０；Ｈ，５． ６；Ｎ，８．９％実施例１８：２，２’−［４−［３−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１− イル］プロパノル］フェニレン−１，２−ジオキシ］二酢酸，トリフルオロ酢酸 塩 ２，２’−［４−［３−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］プロ パノル］フェニレン−１，２−ジオキシ］二酢酸ジ−ｔ−ブチル（５５５ｍｇ） を、９０％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸／水（１５ｍｌ）に溶解した。混合物を１時 間撹拌して、溶媒を減圧蒸留により除去した。残留油状物をエーテル中で撹拌し て、固体状の表題化合物６０８ｍｇを得た。 融点：４２−４４℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．２６（２Ｈ，ｄ），７．１ ５（２Ｈ，ｄ），６．８０（３Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．６３（２ Ｈ，ｓ），３．６５（８Ｈ，ｂ），３．３９（１Ｈ，ｑ），２．７５（２Ｈ，ｍ ），２．６６（２Ｈ，ｍ），１．０９（１．５Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ４４４（Ｍ＋ Ｈ）+；Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ7．１．３ＣＦ3ＣＯＯＨ．１Ｈ2Ｏ．０．２５Ｃ4Ｈ10Ｏの 理論値：Ｃ，４８．９；Ｈ，４．９；Ｎ，６．７；実測値：Ｃ，４９．１；Ｈ， ５．０；Ｎ，６．３％；ＣＦ3ＣＯＯＨの理論値；２３．６；実測値；２３．２ ％ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。 （ｉ）３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２．７６ｇ）のＴＨＦ（５０ｍ ｌ）溶液を４℃に冷却して撹拌し、これに固体状水素化ナトリウム（６０％ｗ／ ｗで鉱油中に分散したもの１．６ｇ）を添加した。さらに周囲温度で１５分間撹 拌して、４℃に冷却した。臭化酢酸ｔ−ブチル（６．５ｍｌ）、次いでＤＭＦ（ ５ｍｌ）を添加した。１時間後、混合物をエーテル（１００ｍｌ）で希釈して、 水および生理食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸留して固体を得 た。シクロヘキサンで再結晶することによって、淡黄色結晶として２，２’−（ ［４−ホルミル］）フェニレン−１，２−ジオキシ）二酢酸ジ−ｔ−ブチル４． １ｇを得た。 融点：９６℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ９．８２（１Ｈ，ｓ），７．５４（１ Ｈ，ｄｄ），７，３３（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｄ），４．８２（２Ｈ， ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），１．４３（１８Ｈ，ｓ），ｍ／ｅ ３６６（Ｍ+ ）；Ｃ19Ｈ26Ｏ7の理論値；Ｃ，６２．４；Ｈ，７．３；実測値：Ｃ，６２．３ ；Ｈ，７．２％ （ii）工程（ｉ）の生成物（１０．０ｇ）およびマロン酸（４２ｇ）のピリジン （１５０ｍｌ）溶液に、ピペリジン数滴を添加して、混合物を蒸気浴で４時間加 熱した。ピリジンを減圧除去して、水３００ｍｌを添加した。混合物をエーテル （３ｘ１００ｍｌ）で抽出して、抽出物を合わせて水、生理食塩水で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥した。蒸留してガム状物を得て、シクロヘキサンを用いて 再結晶することによって、２，２’−（［４−（３−プロペノン酸）フェニレン −１，２−ジオキシ）二酢酸ジ−ｔ−ブチルの０．５シクロヘキサン付加物６． ６ｇを得た。 融点：１０４−１０６℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ１２．２０（１Ｈ，ｂ）， ７．４８（１Ｈ，ｄ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ），６．８ ９（１Ｈ，ｄ），６．４０（１Ｈ，ｄ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．７２（２ Ｈ，ｓ），１．４３（１８Ｈ，ｓ），１．４０（６Ｈ，ｓ）：ｍ／ｅ ４０８（ Ｍ+） （iii）木炭（２５０ｍｇ）上の１０％ｗ／ｗパラジウムを、工程（ii）の生成 物（２．０５ｇ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）溶液に添加し、混合物を室温・室 圧下で理論料の水素が取り込まれるまで水素化した。木炭を添加して、混合物を ５分間撹拌し、珪藻土を通してろ過した。ろ液を蒸留して乾燥することによって 、 無色ガム状物として２，２’−（４−［１−（２−カルボキシエチル）］フェニ レン−１，２−ジオキシ）二酢酸ジ−ｔ−ブチル１．９ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．７６（３Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．５ ６（２Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｔ），２．６０（２Ｈ，ｔ），１．４７（１ ８Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ４１０（Ｍ+） 融点：６８−７０℃；Ｃ21Ｈ30Ｏ8の理論値：Ｃ，６１．５；Ｈ，７．４；実測 値：Ｃ，６１．７；Ｈ，７．７％ （iv）工程（iii）の生成物（６１５ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ溶液を撹拌して、これ にＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．７８ｍｌ）、ＨＯＢＴ（２３０ ｍｇ）、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）− １，１，３，３−テトラメチルウロニウム（５９６ｍｇ）を添加した。１５分後 、１−（４−ピリジル）ピペラジン（２４５ｍｇ）を添加して、一晩撹拌を継続 した。ＤＭＦを減圧除去して、得られた油状物を酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（ ２０ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離して、水（２０ｍｌ）、Ｍ水酸化ナト リウム溶液（２０ｍｌ）、生理食塩水（３ｘ２０ｍｌ）で連続的に洗浄した。溶 媒を蒸留して油状物を得た。この油状物を、シリカのフラッシュクロマトグラフ ィーによって、６．５％ｖ／ｖメタノールの塩化メチレン溶液で展開することに よって生成して、泡状物として２，２’−［４−［３−［４−（４−ピリジル） ピペラジン−１−イル］プロパノル］フェニレン−１，２−ジオキシ］二酢酸ジ −ｔ−ブチル７２８ｍｇを得た。 融点：５７−６１℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１６（２Ｈ，ｄ），６．８ ０（５Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），３．５８（４ Ｈ，ｂ），３．３２（４Ｈ，ｂ），２．７３（２Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｍ ），１．４５（１８Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ５５６（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ30Ｈ41Ｎ3Ｏ7． ０．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６３．８；Ｈ，７．５；Ｎ，７．４；実測値：Ｃ， ６３．５：Ｈ，７．４；Ｎ，７．１％実施例１９：Ｎ−４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ア セチル］フェニル−４−メチルフェニルスルホンアミド イソプロパノール（５０ｍｌ）中の１−（４−ピリジル）ピペラジン（１．７ ９ｇ）、Ｎ−（４−臭化アセチルフェニル）−４−メチルフェニルスルホンアミ ド（３．６８ｇ）およびトリエチルアミン（１．３９ｍｇ）の混合物を１８時間 撹拌した。沈殿固体を収集して、塩化メチレン中で粉砕して、ろ過し乾燥した。 得られた固体を、中性アルミナのフラッシュクロマトグラフィーによって、最初 は塩化メチレン、次いで２．５％ｖ／ｖメタノール／塩化メチレン、最後に５％ ｖ／ｖメタノール／塩化メチレンで溶出することによって精製した。目的画分を 蒸留して少量にし、塩化メチレンを添加して結晶固体を得た。これを収集して、 塩化メチレンで洗浄することによって、結晶状の表題化合物４４０ｍｇを得た。 融点：１６８−１７０℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１４（２Ｈ，ｄ），７ ．８６（２Ｈ，ｄ），７．７１（２Ｈ，ｄ），７．３５（２Ｈ，ｄ），７．１８ （２Ｈ，ｄ），６．８０（２Ｈ，ｄ），３．７９（２Ｈ，ｓ），３．３１（４Ｈ ，ｔ），２．５９（４Ｈ，ｔ），２．３３（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ４５１（Ｍ＋ Ｈ）+；Ｃ24Ｈ26Ｎ4Ｏ3Ｓの理論値：Ｃ，６４．０；Ｈ，５．８；Ｎ，１２．４ ；実測値：Ｃ，６３．４；Ｈ，５．７；Ｎ，１２．２％実施例２０：Ｎ−４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ア セチル］フェニル−１−ブタンスルホンアミド Ｎ−（４−臭化アセチルフェニル）−１−ブタンスルホンアミド（４１０ｍｇ ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を、撹拌している１−（４−ピリジル）ピ ペラジン（４００ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に添加した。混合物 を１８時間撹拌して、溶媒を減圧除去した。残渣を、シリカのフラッシュクロマ トグラフィーによって、２０％ｖ／ｖメタノール／塩化メチレンで溶出し、次い で中性アルミナのフラッシュクロマトグラフィーによって、２％ｖ／ｖメタノー ル／塩化メチレンで溶出することによって精製した。溶出した画分の溶媒を蒸留 して得られた残渣をエーテル中で粉砕することによって、白色固体のＮ−（４− ［（４−ピリジルピペラジン−１−イル）アセチル］フェニル）−１−ブタンス ルホンアミド１６６ｍｇを得た。 融点：１８５−１８９℃ 分解；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１３（２Ｈ，ｄ ），７．９８（２Ｈ，ｄ），７．２８（２Ｈ，ｄ），６．７９（２Ｈ，ｄ），３ ．８２（２Ｈ，ｄ），３，３２（４Ｈ，ｔ），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．６３ （ ４Ｈ，ｔ），１．６５（２Ｈ，ｍ），１．３６（２Ｈ，ｍ），０．８３（３Ｈ， ｔ）；ｍ／ｅ ４１７（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ28Ｎ4Ｏ3Ｓの理論値：Ｃ，６０．６ ；Ｈ，６．８；Ｎ，１３．５；実測値：Ｃ，６０．５；Ｈ，６．８；Ｎ，１３． １％実施例２１：Ｎ−［４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ アセチル］フェニル］メチル−４−メチルフェニルスルホンアミド Ｎ−（［４−臭化アセチルフェニル］メチル）−４−メチルフェニルスルホン アミド（４７０ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を、撹拌している１− （４−ピリジル）ピペラジン（４００ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液 に添加した。混合物を１８時間撹拌して、溶媒を減圧蒸留した。残渣をシリカの フラッシュクロマトグラフィーによって、１０％ｖ／ｖメタノール／塩化メチレ ンで溶出して精製した。溶出した画分を蒸留して少量にし、再結晶した。ろ過し て塩化メチレンで洗浄することによって、固体状の表題化合物１３０ｍｇを得た 。 融点：２１５−２１９℃ 分解；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１４（３Ｈ，ｍ ），７．９１（２Ｈ，ｄ），７．６９（２Ｈ，ｄ），７．３８（４Ｈ，ｄ），６ ．８２（２Ｈ，ｄ），４．０３（２Ｈ，ｄ），３．８９（２Ｈ，ｓ），３．３２ （４Ｈ，ｔ），２．６２（４Ｈ，ｔ），２．３９（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ４６５ （Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ25Ｈ28Ｎ4Ｏ3Ｓの理論値：Ｃ，６４．６；Ｎ，６．１；Ｎ，１ ２．１；実測値：Ｃ，６４．７：Ｈ，６．２；Ｎ，１２．０％ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。 （ｉ）塩化メチレン（２０ｍｌ）中の４−アセチルベンジルアミン塩酸塩（７０ ０ｍｇ）懸濁液をアセチルベンジルアミン雰囲気下で撹拌し、これにトリエチル アミン（１．１５ｍｌ）を添加した。混合物の撹拌を１５分間継続して、混合物 を４℃に冷却し、塩化メチレン（５ｍｌ）中の塩化４−メチルフェニルスルホニ ル（７９０ｍｇ）を３０分かけて滴下した。反応混合物を１８時間周囲温度で撹 拌して、さらに塩化メチレン（５０ｍｌ）で希釈した。水で洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥して蒸留した。残渣を粉砕して、オフホワイト固体のＮ−（［４− アセチルフェニル］メチル）−４−メチルフェニルスルホンアミド（Ａ）１．０ ２ｇを得た。 融点：１２５−１２８℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１３（１Ｈ，ｔ），７ ．８６（２Ｈ，ｄ），７．６８（２Ｈ，ｄ），７．３７（４Ｈ，ｄｄ），４．０ ３（２Ｈ，ｄ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ３０ ４（Ｍ＋Ｈ）+ （ii）酢酸エチル（３．０ｍｌ）中の工程（ｉ）の生成物（１．０ｇ）とカプリ ン酸臭化物（１．４７ｇ）の混合物を還流温度で１６時間加熱した。再度カプリ ン酸臭化物（１．０ｇ）を添加して、さらに８時間加熱を継続した。混合物をろ 過して、ろ液を減圧乾燥した。残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィー によって、ヘキサン／酢酸エチルで溶出することによって精製した。画分の蒸留 によって、白色固体としてＮ−（［４−臭化アセチルフェニル］メチル）−４− メチルフェニルスルホンアミド１．１３ｇを得た。 融点：１１６−１１７℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．９（２Ｈ，ｄ），７．７ ５（２Ｈ，ｄ），７．３４（４Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｔ），４．４０（２ Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｄ），２．４４（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ３８２／３ ８４（Ｍ＋Ｈ）+，１ Ｂｒ パターン実施例２２：Ｎ−［４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ アセチル］フェニル］メチル−１−ブタンスルホンアミド Ｎ−（［４−臭化アセチルフェニル］メチル−１−ブタンスルホンアミドを出 発物質として実施例２１と同様の方法を行い、固体として表題化合物を収率２５ ％で得た。 融点：１５８−１６０℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１４（２Ｈ，ｄ），７ ．９８（２Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｔ），７．４８（２Ｈ，ｄ），６．８３ （２Ｈ，ｄ），４．２２（２Ｈ，ｄ），３．９０（２Ｈ，ｓ），３．３２（４Ｈ ，ｔ），２．９４（２Ｈ，ｍ），２．６３（４Ｈ，ｔ），１．６０（２Ｈ，ｍ） ，１．３２（２Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ４３１（Ｍ＋Ｈ）+ ；Ｃ22Ｈ30Ｎ4Ｏ3Ｓ．０．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６０．１；Ｈ，７．１；Ｎ， １２．８；実測値：Ｃ，６０，５；Ｈ，７．２；Ｎ，１２．８％ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。 （ｉ）塩化１−ブタンスルホニルを出発物質として実施例２１（ｉ）と同様の方 法を行い、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘキ サン（１：１ｖ／ｖ）で溶出することによって精製して、白色結晶固体としてＮ −（［４−アセチルフェニル］メチル）−１−ブタンスルホンアミドを収率８９ ％で得た。 融点：８７−８９℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ７．９３（２Ｈ，ｄ），７．６ ７（１Ｈ，ｔ），７．４９（２Ｈ，ｄ），４．２２（２Ｈ，ｄ），２．９５（２ Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），１．６１（２Ｈ，ｍ），１．３２（２Ｈ，ｍ ），０．８６（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ２７０（Ｍ＋Ｈ）+ （ii）上記工程（ｉ）の生成物を出発物質として実施例２１（ii）と同様の方法 を行い、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン／酢酸エチ ル（２：１ｖ／ｖ）で溶出することによって精製して、オフホワイト結晶として Ｎ−（［４−臭化アセチルフェニル］メチル）−１−ブタンスルホンアミドを得 た。 融点：１０１−１０３℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ７．９９（２Ｈ，ｄ），７ ．６９（１Ｈ，ｔ），７．５２（２Ｈ，ｄ），４．４９（２Ｈ，ｓ），４．２３ （２Ｈ，ｄ），２．９６（２Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｍ），１．３３（２Ｈ ，ｍ），０．８６（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ３６５／３６７（Ｍ＋ＮＨ4）+，１ Ｂｒ パターン実施例２３：Ｎ−［２−［４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１− イル］アセチル］フェニル］エチル］−４−メチルフェニルスルホンアミド Ｎ−（２−［４−臭化アセチルフェニル］エチル）−４−メチルフェニルスル ホンアミド（４８５ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を、撹拌している １−（４−ピリジル）ピペラジン（４００ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ） 溶液に添加した。混合物を１８時間撹拌して、溶媒を減圧蒸留した。残渣をシリ カのフラッシュクロマトグラフィーによって、１０％ｖ／ｖメタノール／塩化メ チレンによって溶出して精製した。溶出した画分を蒸留し、結晶化させた。ろ過 して得られた結晶を塩化メチレンで洗浄して、オフホワイト固体として表題化合 物２３０ｍｇを得た。 融点：１３３−１３５℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１４（２Ｈ，ｂｄ）， ７．９０（２Ｈ，ｄ），７．６５（２Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｔ），７．３ ５（２Ｈ，ｄ），７．２９（２Ｈ，ｄ），６．８１（２Ｈ，ｄ），３．３７（２ Ｈ，ｓ），３．３３（４Ｈ，ｔ），２．９８（２Ｈ，ｑ），２．７６（２Ｈ，ｔ ），２．６３（４Ｈ，ｔ），２．３８（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ４７９（Ｍ＋Ｈ）+ ；Ｃ26Ｈ30Ｎ4Ｏ3Ｓの理論値：Ｃ，６５．２；Ｈ，６．３；Ｎ，１１．７；実 測値：Ｃ，６５．０；Ｈ，６．３；Ｎ，１１．４％ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。 （ｉ）塩化メチレン（２０ｍｌ）中の４−アセチルフェネチルアミン塩酸塩（１ ｇ）懸濁液をアルゴン雰囲気下で撹拌して、これにトリエチルアミン（０．９４ ｍｌ）を添加した。混合物の撹拌を１５分間継続した。混合物を４℃に冷却して 、塩化４−メチルフェニルスルホニル（１．２９ｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ） 溶液を３０分かけて滴下した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、さらに 塩化メチレン（５０ｍｌ）で希釈して、水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥 して蒸留した。残渣を粉砕することによって、黄色結晶固体としてＭ−（２−［ ４−アセチルフェニル］エチル）−４−メチルフェニルスルホンアミド１．５８ ｇを得た。 融点：１２４−１２６℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ７．８４（２Ｈ，ｄ），７ ．６３（３Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ），７．２９（２Ｈ，ｄ），２．９８ （２Ｈ，ｑ），２．７５（２Ｈ，ｔ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ ，ｓ）；ｍ／ｅ ３１８（Ｍ＋Ｈ）+ （ii）酢酸エチル（５０ｍｌ）中の工程（ｉ）の生成物（１．５ｇ）とカプリン 酸臭化物（２．１ｇ）との混合物を還流温度で１６時間加熱した。混合物をろ過 して、ろ液を減圧濃縮して乾燥した。得られた残渣をシリカのフラッシュクロマ トグラフィーによって、ヘキサン／酢酸エチル（２：１ｖ／ｖ）で溶出して精製 した。画分の蒸留によって、白色結晶固体としてＮ−（２−［４−臭化アセチル フェニル］エチル）−４−メチルフェニルスルホンアミド８６０ｍｇを得た。 融点：１３３−１３６℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．９０（２Ｈ，ｄ），７． ７０（２Ｈ，ｄ），７．２９（２Ｈ，ｄ），７．２２（２Ｈ，ｄ），４．４１（ ２Ｈ，ｓ），４．２９（１Ｈ，ｔ），３．２６（２Ｈ，ｑ），２．８６（２Ｈ， ｔ），２．４３（３Ｈ，ｓ），ｍ／ｅ ３９６／３９８（Ｍ＋Ｈ）+，１ Ｂｒ パターン実施例２４：Ｎ−［２−［４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１− イル］アセチル］フェニル］エチル］−１−ブタンスルホンアミド Ｎ−（２−［４−臭化アセチルフェニル］エチル）−１−ブタンスルホンアミ ドを出発物質として実施例２３と同様の方法を行い、フラッシュクロマトグラフ ィーをエーテルで溶出して得たガム状残渣を粉砕することによって表題化合物を 収率２２％で得た。 融点：７４−８０℃ 分解；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１５（２Ｈ，ｄ）， ７．９４（２Ｈ，ｄ），７．３９（２Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｔ），６．６ ４（２Ｈ，ｄ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．３７（４Ｈ，ｔ），３．２１（２ Ｈ，ｑ），２．８５（４Ｈ，ｍ），２．６４（４Ｈ，ｔ），１．５２（２Ｈ，ｍ ），１．３１（２Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ４４５（Ｍ＋Ｈ）+ ；Ｃ23Ｈ32Ｎ4Ｏ3Ｓ．０．５Ｈ2Ｏの理論値；Ｃ，６０．９；Ｈ，７．３；Ｎ， １２．４；実測値：Ｃ，６０．５；Ｈ，７．３；Ｎ，１２．１％ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。 （ｉ）塩化１−ブタンスルホニルを出発物質として実施例２３（ｉ）と同様の方 法を行い、シリカのフラッシュクロマトグラフィーを酢酸エチル／ヘキサン（１ ：１ｖ／ｖ）で溶出し、白色結晶固体としてＮ−（２−［４−アセチルフェニル ］エチル）−１−ブタンスルホンアミドを収率６５％で得た。 融点：７５−７６℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ７．９０（２Ｈ，ｄ），７．４ ０（２Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｔ），３．２０（２Ｈ，ｑ），２．８８（４ Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），１．５３（２Ｈ，ｍ），１．３１（２Ｈ，ｍ ），０．８４（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ２８４（Ｍ＋Ｈ）+ （ii）上記工程（ｉ）の生成物を出発物質として実施例２３（ii）と同様の方法 を行い、シリカのフラッシュクロマトグラフィーをヘキサン／酢酸エチル（２： １ｖ／ｖ）で溶出し、淡黄色結晶としてＮ−（２−［４−臭化アセチルフェニル ］エチル）−１−ブタンスルホンアミドを収率５４％で得た。 融点：８４−８６℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．９６（２Ｈ，ｄ），７．３６ （２Ｈ，ｄ），４．４２（２Ｈ，ｓ），４．１２（１Ｈ，ｔ），３．４３（２Ｈ ，ｑ），２．９６（４Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｍ），１．４１（２Ｈ，ｍ） ，０．９２（３Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ３７９／３８１（Ｍ＋ＮＨ4）+，１ Ｂｒ パターン実施例２５：５−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチ ル］ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル １−（４−ピリジル）ピペラジン（２６２ｍｇ）とトリエチルアミン（０．１ ｍｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、５−（２−臭化アセチル）ベンゾ フラン−２−カルボン酸メチルのアセトニトリル溶液（５ｍｌ）を４０分かけて 滴下した。混合物を２時間撹拌して濃縮し、第３級アルミナのフラッシュクロマ トグラフィーによって、メタノール／塩化メチレン（１：９９−４：９６ｖ／ｖ ）で溶出することによって精製し、固体として表題化合物１３８ｍｇを得た。 融点：１７３−１７７℃；ＮＭＲ ２．６６（４Ｈ，ｍ），３．８（４Ｈ，ｍ） ，３．９１（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｍ），７． ８−８．５（６Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ３８０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ21Ｎ3Ｏ4．０． ５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６４．９；Ｈ，５．７；Ｎ，１０．８；実測値：Ｃ，６ ５．２；Ｈ，５．７；Ｎ，１０．９％ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。 （ａ）５−アセチルベンゾフラン−２−カルボン酸メチル ２−ベンゾフラン酸メチルエステルの二硫化炭素溶液（２４０ｍｌ）に、塩化 アセチル（７０ｍｌ）を添加し、さらに１時間かけて三塩化アルミニウム（４０ ｇ）を少しずつ添加した。冷却して二硫化炭素を傾斜法によって除去し、混合物 を４２時間還流温度に加熱した。氷水（５０ｍｌ）を添加して残留複合体を壊し 、２Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３ ｘ２００ｍｌ）。有機層を合わせて、水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸 エチル／ヘキサン（１０：９０〜４０：６０ｖ／ｖ）で溶出することによって精 製し、固体状の５−アセチルベンゾフラン−２−カルボン酸メチルを得た。 ＮＭＲ ２．６８（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），７．６−８．３５（４ Ｈ，ｍ） （ｂ）５−（２−臭化アセチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル 酢酸エチル（５ｍｌ）中のカプリン酸臭化物（４８９ｍｇ）の懸濁液を還流し 、これに工程（ａ）の生成物（２７２ｍｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液を滴 下した。混合物をさらに３時間還流して、ろ過した。酢酸エチルで十分に洗浄し て濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エ チル／ヘキサン（２０：８０％ｖ／ｖ）で溶出することによって精製して、固体 状の５−（２−臭化アセチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル２４７ｍｇ を得た。 ＮＭＲ ４．００（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），７．６−８．４（４Ｈ ，ｍ）実施例２６：５−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチ ル］ベンゾフラン−２−カルボン酸 実施例２５の生成物（９３ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化 ナトリウム（０．５４ｍｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌して、ろ過した。 メタノールで洗浄して、固体状の表題化合物４２ｍｇを得た。 ＮＭＲ ２．６６（４Ｈ，ｍ），３．２９（４Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ） ，６．７８−７．０１（３Ｈ，ｍ），７．５８−８．３３（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ３６６（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ19Ｎ3Ｏ4．０．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６０．６； Ｈ，４．８；Ｎ，１０．６；実測値：Ｃ，６０．４；Ｈ，４．５；Ｎ，１０．２ ％実施例２７：１−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチ ル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル エチル−１−（臭化アセチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（０．８４ ｇ、３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を、撹拌している１−（４ −ピリジル）ピペラジン（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ ）溶液に添加した。得られた混合物を３時間放置して、白色固体をろ過して除去 した。母液を減圧濃縮して黄色泡状物を得た。これを、第３級中性アルミナのフ ラッシュクロマトグラフィーによって、０−１％の傾斜濃度でエタノールの塩化 メチレン溶液で溶出することによって精製し、無色油状物として表題化合物３５ ｍｇを得た。シクロヘキサンを用いて再結晶して、無色プリズムの表題化合物を 得た。融点：１０２−１０４℃；微量分析，実測値：Ｃ，６３．５；Ｈ，８．１ ；Ｎ，１５．５％；Ｃ19Ｈ28Ｎ4Ｏ3の理論値：Ｃ，６３．３；Ｈ，７．８；Ｎ， １５．５％；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ＣＤ3ＣＯＯＤ）：１．２（ｔ，３Ｈ），１ ．３−１．７（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），２．５−２．８（ｍ，６Ｈ） ，３．０−３．４（ｍ，３Ｈ），３．６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．９（ｄ，１Ｈ ），４．０（ｑ，２Ｈ），４．２（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），８．２（ ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｅ ３６１（Ｍ＋Ｈ）+ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。 臭化アセチル臭化物（２．９ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）のエーテル（７５ｍｌ）溶 液を氷冷して撹拌し、これにイソニペコチン酸エチル（５ｍｌ、３３ｍｍｏｌ） のトリエチルアミン（４．７ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。撹拌を１時 間継続して、得られた懸濁液を、水（２ｘ２０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム希溶 液（２０ｍｌ）、クエン酸希溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、生理食塩水（ ３０ｍｌ）で順に洗浄して、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃 縮して、黄色油状物としてエチル−１−（臭化アセチル）ピペリジン−４−カル ボン酸エチルを得た。この化合物はさらに精製せずに使用した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２（ｔ，３Ｈ），１．６−２．１（ｍ，４Ｈ），２ ．５（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．８（ｓ，２ Ｈ＋ｍ，１Ｈ），４，１５（ｑ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｅ ２７８ ／２８０（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２８：１−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチ ル］ピペリジン−４−カルボン酸 実施例２７の生成物（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍ ｌ）溶液と濃塩酸（５ｍｌ）の溶液を蒸気浴で３０分間加熱した。溶媒を減圧蒸 留して、残渣をエーテル中で粉砕して泡状物とした。これを、暖かいエタノール （１０ｍｌ）中に溶解して、ろ過し冷却した。無色プリズム結晶として表題化合 物７０ｍｇを得た。 融点：２８０−２８２℃（分解）；微量分析，実測値：Ｃ，５０．０；Ｈ，７． １；Ｎ，１２．７；Ｃｌ，１６．４；Ｈ2Ｏ，２．５％；Ｃ17Ｈ24Ｎ4Ｏ3．２Ｈ Ｃｌ．０．５Ｈ2Ｏ．０．３３Ｃ2Ｈ6Ｏの理論値：Ｃ，４９．４；Ｈ，６．８； Ｎ，１３．０；Ｃｌ，１６．５；Ｈ2Ｏ，２．１％；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ＣＤ3 ＣＯＯＤ）：１．４−１．７（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），２．９（ｔ ，１Ｈ），３．２（ｔ，１Ｈ），３．４−３．７（ｍ，５Ｈ），３．９−４．２ （ｂｒ ｓ，４Ｈ），４．３（ｄ，１Ｈ），４．４（ｑ，２Ｈ），７．２５（ｄ ，２Ｈ），８．３（ｄ，２Ｈ），＋エタノールのシグナル（０．３３モル当量） ；ｍ／ｅ ３３３（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２９：２−［１−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ アセチル］ピペリジン−４−イル］カルボン酸エチル １−（４−ピリジル）−４−カルボキシメチルピペラジン二塩酸塩・１／４Ｈ2 Ｏ（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（０．４ｍｌ、２． ６６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチル ホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を、ジイソプロピルカルボジイミド（０．２３ｍ ｌ、１．４６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５分間撹拌して、エチル−４−カ ルボキシメチルピペリジンを添加して、混合物をさらに４時間撹拌した。混合物 を減圧下で１／２量に濃縮し、水（５０ｍｌ）に注いで、酢酸エチル（３ｘ２０ ｍｌ）と塩化メチレン（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、減 圧下で濃縮し、残渣を第３級アルミナのフラッシュクロマトグラフィーによって 、０−１％傾斜濃度のメタノールの塩化メチレン溶液で溶出することにより精製 し、無色油状物の表題化合物１３０ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：０．９−１．１（ｍ，２Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ）， １．６５（ｄ，２Ｈ），１．８−２．０（ｍ，１Ｈ），２．２（ｄ，２Ｈ），２ ．５（ｍ，２Ｈ），２．９−３．４（ｍ，１０Ｈ），４．０（ｑ，２Ｈ＋ｍ，１ Ｈ），４．３（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ ｅ ３７５（Ｍ＋Ｈ）+ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。 （ａ）１−（４−ピリジル）−４−カルボキシメチルピペラジン、塩酸塩 １−（４−ピリジル）−ピペラジン（２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のアセト ニトリル（３０ｍｌ）溶液を撹拌し、これに臭化酢酸ｔ−ブチル（１．０ｍｌ、 ６．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液を添加した。混合物を４時 間撹拌し、ろ過して白色沈殿物を除去した。ろ液を減圧濃縮して黄色泡状物を得 た。これを第３級アルミナのフラッシュクロマトグラフィーによって、０−１％ 傾斜濃度のメタノールの塩化メチレン溶液で溶出することにより精製して、無色 結晶固体（９００ｍｇ）を得た。これをシクロヘキサンを用いて再結晶して、無 色プリズムの１−（４−ピリジル）ピペラジン−４−酢酸ｔ−ブチル５００ｍｇ を得た。 融点：８３−８５℃；微量分析，実測値：Ｃ，６５．２；Ｈ，８．６；Ｎ，１５ ．Ｏ；Ｃ15Ｈ23Ｎ3Ｏ2の理論値：Ｃ，６５．０；Ｈ，８．４；Ｎ，１５．１％； ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：１．４（ｓ，９Ｈ），２．６（ｔ，４Ｈ），３．２（ ｓ，２Ｈ），３．５（ｔ，４Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ） ；ｍ／ｅ ２７８（Ｍ＋Ｈ）+ １−（４−ピリジル）ピペラジン−４−酢酸ｔ−ブチル（４００ｍｇ、１．４ ｍｍｏｌ）の濃塩酸（１０ｍｌ）溶液を１．５時間放置して、減圧濃縮した。残 渣を暖かいアセトン中で粉砕してろ過し、アセトンで洗浄することによって、淡 クリーム色固体の１−（４−ピリジル）−４−カルボキシメチルピペラジン、塩 酸塩３５０ｍｇを得た。 微量分析，実測値：Ｃ，４４．２；Ｈ，５．９；Ｎ，１３．８；Ｃｌ，２３．８ ：Ｈ2Ｏ，１．４％；Ｃ11Ｈ15Ｎ3Ｏ2．２ＨＣｌ．０．２５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ， ４４．２；Ｈ，５．９；Ｎ，１４．１；Ｃｌ，２３．７；Ｈ2Ｏ，１．３％；Ｎ ＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：３．４−３．６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），４．０−４．２（ ｂｒ ｓ，４Ｈ），４．２（ｓ，２Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），８．４（ｄ，２ Ｈ）；ｍ／ｅ ２２２（Ｍ＋Ｈ）+ （ｂ）エチル−４−カルボキシメチルピペリジン ジメトキシエタン（３００ｍｌ）中の水素化ナトリウムの懸濁液（鉱油中への ５０％分散液４．８ｇ、０．１ｍｏｌ）を撹拌して氷冷し、アルゴン雰囲気下で ホスホノ酢酸トリエチル（１９．８２ｍｌ、０．１ｍｏｌ）を添加して処理した 。混合物の温度を５℃未満に保ちつつ、撹拌を１時間継続した。冷却浴を除去し て、 Ｎ−ベンジルピペリドン（１７．８５ｍｌ、０．１ｍｏｌ）を滴下した。混合物 を室温で一晩撹拌し、水（５００ｍｌ）で希釈して、エーテルで抽出した（３ｘ ２００ｍｌ）。有機抽出物を合わせて、水（２００ｍｌ）、飽和生理食塩水（１ ００ｍｌ）で洗浄して、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮して 、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン／酢酸エチル３：２ で溶出することにより精製し、黄色油状物として４−カルボキシメチレン−Ｎ− ベンジルピペリジンエチル５．５２ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１（ｔ，３Ｈ），２．２（ｔ，２Ｈ），２．４（ｍ ，４Ｈ），３．４（ｓ，２Ｈ），４．０（ｑ，２Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ），７ ．２（ｍ，５Ｈ）；ｍ／ｅ ２６０（Ｍ＋Ｈ）+ ４−カルボキシメチレン−Ｎ−ベンジルピペリジンエチル（５．５ｇ、２１ｍ ｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下で総計９５０ｍｌの 水素が消費されるまで１０％パラジウム／炭素とともに撹拌した。さらに１０％ パラジウム／炭素（５００ｍｇ）を添加し、撹拌を４時間継続して残留出発物質 を除去した。混合物をろ過し減圧濃縮して、淡緑色油状物としてエチル−４−カ ルボキシメチルピペリジン３．３１ｇを得た。この化合物はさらに精製すること なく使用した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０−１．２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）， １．７（ｓ，２Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．２（ｄ，２Ｈ），２．６（ｔｄ ，２Ｈ），３．０５（ｄｔ，２Ｈ），４．０（ｑ，２Ｈ）；ｍ／ｅ １７２（Ｍ ＋Ｈ）+ 実施例３０：２−［１−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ アセチル］ピペリジン−４−イル］酢酸 実施例２９の生成物を出発物質として実施例２８と同様の方法を行い、イソプ ロパノールを用いて無色プリズムの表題化合物を得た。 融点：２４８−２５０℃（分解）；微量分析，実測値：Ｃ，５０．２；Ｈ，６． ８；Ｎ，１２．６；Ｈ2Ｏ，３．４％；Ｃ18Ｈ26Ｎ4Ｏ3．２ＨＣｌ．０．８Ｈ2Ｏ の理論値：Ｃ，４９．８；Ｈ，６．９；Ｎ，１２．９；Ｈ2Ｏ，３．３％；ＮＭ Ｒ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ＣＤ3ＣＯＯＤ）：０．９−１．３（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ ， ２Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．２（ｄ，２Ｈ），２．７（ｔ，１Ｈ），３． １５（ｔ，１Ｈ），３．４−３．７（ｍ，５Ｈ），３．８−４．２（ｍ，４Ｈ） ，４．３−４．５（ｍ，３Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），８．３（ｄ，２Ｈ）；ｍ ／ｅ ３４７（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例３１：２−［１−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ アセチル］ピペリジン−４−イルオキシ］酢酸ｔ−ブチル １−（４−ピリジル）カルボキシメチルピペリジン（４００ｍｇ、１．３３ｍ ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４ｍｌ、２．６６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ （０．２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液 を、ジイソプロピルカルボジイミド（０．２３ｍｌ、１．４６ｍｍｏｌ）で処理 し、混合物を５時間撹拌した、ピペリジン−４−オキシ酢酸ｔ−ブチル（６１４ ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加して、混合物をさらに６時間撹拌した。混合物を １／２量に減圧濃縮して、水（５０ｍｌ）に注いだ。塩化メチレン（４ｘ３０ｍ ｌ）で抽出し、有機層を合わせて飽和生理食塩水で洗浄した。減圧濃縮して、残 渣を第３級アルミナのフラッシュクロマトグラフィーによって、０−１％傾斜濃 度のメタノール／塩化メチレンで溶出することにより精製して、無色油状物とし て表題化合物２４０ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：１．３−１．７（ｍ，２Ｈ＋ｓ，９Ｈ），１．７−１ ．９（ｍ，２Ｈ），３．０−３．５（ｍ，１２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３ ．８（ｍ，２Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｄ， ２Ｈ）；ｍ／ｅ ４１９（Ｍ＋Ｈ）+ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。 ４−ピペリジロール（５ｇ、５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７ｍｌ、５ ０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液を氷冷し、注意深くベンジルクロ ロホルメート（７．５ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）で処理して２時間撹拌した。塩化メ チレン（２５ｍｌ）を添加して、溶液を水（２ｘ４０ｍｌ）、飽和生理食塩水（ ５０ｍｌ）で順に洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得た残 漬を、フラッシュクロマトグラフィーによって、５０−１００％傾斜濃度のエー テル／ヘキサンで溶出することにより精製して、無色油状物のＮ−ベンジルオキ シカルボニルピペリジン−４−オール７．５ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：１．２−１．４（ｍ，２Ｈ），１．６−１．８（ｍ， ２Ｈ），３．０−３．２（ｍ，２Ｈ），３．６−３．８（ｍ，３Ｈ），４．７（ ｄ，２Ｈ），５．１（２，２Ｈ），７．３（ｍ，５Ｈ）；ｍ／ｅ ２３６（Ｍ＋ Ｈ）+ Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−オール（７ｇ、３０ｍｍｏｌ ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁 液１．３ｇ、３２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を泡起が止むまで（約１時間）撹 拌した。臭化酢酸ｔ−ブチル（５．１ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）を添加して、撹拌を さらに２時間継続した。混合物をエーテル（２００ｍｌ）で希釈して、水（３ｘ ７５ｍｌ）、飽和生理食塩水（７５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し た。減圧濃縮して得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって、最 初にヘキサン／エーテル１：１、次いでエーテルのみで溶出することにより精製 し、無色油状物としてＮ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−オキシ酢 酸ｔ−ブチルを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：１．３−１．５（ｍ，２＋ｓ，９Ｈ），１．７−１． ９（ｍ，２Ｈ），３．０−３．２（ｍ，２Ｈ），３．５−３．８（ｍ，３Ｈ）， ４．０（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ）；ｍ／ｅ ３ ５０（Ｍ＋Ｈ）+ Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−オキシ酢酸ｔ−ブチル（１． ０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（４０ｍｌ）溶液を木炭とともに撹 拌し、ろ過して１０％パラジウム／炭素（２００ｍｇ）とともに水素雰囲気下で 撹拌した。水素５０ｍｌが消費されたところで、混合物をろ過した。ろ液を減圧 濃縮して、無色油状物としてピペリジン−４−オキシ酢酸ｔ−ブチル６１４ｍｇ を得た。この化合物はさらに精製することなく使用した。実施例３２：２−［１−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ アセチル］ピペリジン−４−イルオキシ］酢酸 塩化メチレン（５ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）の混合物に溶解した実 施例３１の生成物（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液を１．５時間放置し 、 減圧濃縮した。残渣をエーテル中で粉砕して、イソプロパノール（１２ｍｌ）を 用いて再結晶することにより、無色プリズムの表題化合物を得た。 融点：１９８−２００℃；微量分析，実測値：Ｃ，４５．０；Ｈ，４．８；Ｎ， ９．４％；Ｃ18Ｈ26Ｎ4Ｏ4．２ＣＦ3ＣＯＯＨの理論値：Ｃ，４４．８；Ｈ，４ ．８；Ｎ，９．５％；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：１．３−１．７（ｍ，２Ｈ）， １．８−２．０（ｍ，２Ｈ），３．０−４．２（ｍ，１６Ｈ），４．１５（ｓ， ２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），８．３（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｅ ３６３（Ｍ＋Ｈ ）+ 実施例３３：２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−［１−（４ −ピリジル）ピペリジン−４−イル］メトキシフェニル］プロピオン酸メチル ２−Ｓ−アミノ−３−［４−（１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル） メトキシフェニル］プロピオン酸メチル（７５０ｍｇ）とトリエチルアミン（０ ．５ｍｌ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液を氷浴中で冷却し、これに塩化ｎ− ブチルスルホニル（０．３２ｍｌ）を滴下した。混合物を周囲温度にして５時間 撹拌した。その後、２時間還流して、水（２０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム溶液 （１５ｍｌ）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸留して、残渣 をフラッシュクロマトグラフィーによって、メタノール／塩化メチレン（１：９ ｖ／ｖ）で溶出することにより精製し、ガム状物として表題化合物６５０ｍｇを 得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２６−１．７（ｍ，６Ｈ） ，１．９５（ｄ，２Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．７２−３．１８（ｍ，６Ｈ ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｄ，２Ｈ），３．９６（ｄ，２Ｈ），４ ．３２（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｂｒｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，２Ｈ），６． ８３（ｄ，２Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），８．２５（ｂｒｄ，２Ｈ）；マススペ クトル（＋ｖｅ ＦＡＢ ＭｅＯＨ／ＮＢＡ）：４９０（Ｍ＋Ｈ）+［α］22 D＝ −１４℃（ｃ＝１，ＭｅＯＨ） 必要な出発物質を以下の手順で調製した。 （ｉ）４−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−］イル）ピリジン（７００ ｍｇ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−チロシン メチルエステル（１． ２ｇ）、トリフェニルホスフィン（９５５ｍｇ）、ＴＨＦ（４０ｍｌ）の混合物 をアルゴン雰囲気下で撹拌しつつ１０℃に冷却し、これにアゾジカルボン酸ジエ チル（０．５８ｍｌ）を滴下した。混合物を周囲温度にして、４８時間撹拌した 。溶媒を蒸留により除去して、フラッシュクロマトグラフィーによって、メタノ ール／塩化メチレン（１：９ｖ／ｖ）で溶出することによって精製し、固体状の ２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−［４−（１−（４−ピリジル ）ピペリジン−４−イル）メトキシフェニル］プロピオン酸メチル１．２ｇを得 た。 融点：６８−７５℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：１．２−１．４（ｍ，２Ｈ）， １．８４（ｄ，ｄ，２Ｈ），１．９２−２．１（ｍ，１Ｈ），２．７−３．０２ （ｍ，４Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），３．８（ｄ，２Ｈ），３．９８（ｄ，２Ｈ ），４．１４−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），６．７８−６． ８８（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），７．２０−７．４（ｍ，５Ｈ），７ ．７５（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，２Ｈ）；マススペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ ，ＭｅＯＨ／ＮＢＡ）：５０４（Ｍ＋Ｈ）+ （ii）工程（ｉ）の生成物（１ｇ）のエタノール（４０ｍｌ）溶液と１０％パラ ジウム／炭素を、水素流下で周囲温度にて４時間撹拌した。混合物を珪藻土パッ ドを通してろ過し、溶媒を蒸留で除去して油状物として２−Ｓ−アミノ−３−［ ４−（１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル）メトキシフェニル］プロピ オン酸メチルを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：１．１３−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．７５−２．１ ３（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．９４（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３ ．５７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｄ，２Ｈ），３．９６（ｄ，２Ｈ），６．８（ ｄｄ，２Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），８．１２（ｄｄ ，２Ｈ）；マススペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＭｅＯＨ／ＮＢＡ）：３７０（Ｍ ＋Ｈ）+ 実施例３４：２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−［１−（４ −ピリジル）ピペリジン−４−イル］メトキシフェニル］プロピオン酸 メタノール（９ｍｌ）、ＴＨＦ（９ｍｌ）および水（９ｍｌ）の混合溶媒に溶 解した実施例３３の生成物（５２０ｍｇ）溶液に、水酸化リチウム（２８５ｍｇ ）を添加して、周囲温度で３．７５時間撹拌した。溶媒を蒸留して、水（５ｍｌ ）を残渣に添加した。硫酸一カリウムの１０％水溶液（８ｍｌ）を添加して、油 状物を分離した。油状物をメタノールに溶解して、珪藻土を通してろ過した。溶 媒を蒸留して、残渣を酢酸エチル中で粉砕して、非晶質固体として表題化合物５ ００ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：０．８１（ｔ，３Ｈ），１．１−１．６（ｍ，６Ｈ） ，１．８５（ｄ，２Ｈ），２．０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５８−３．０（ｍ，６ Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），３．８（ｄ，２Ｈ），３．９８（ｄ，２Ｈ），６ ．８（ｂｒｓ，４Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），８．１２（ｂｒｓ，２Ｈ）；マ ススペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，メタノール／ｍ−ニトロベンジルアルコール（ ＮＢＡ））：４７６（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例３５：２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−［２−［１ −（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］エトキシ］フェニル］プロピオン酸 メチル ２−Ｓ−アミノ−３−［４−［２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４− イル］エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチル（６３０ｍｇ）とトリエチルア ミン（０．５ｍｌ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液に、塩化ｎ−ブチルスルホ ニル（０．２８ｍｌ）を滴下した。混合物を周囲温度にして、５時間撹拌した。 反応混合物を塩化メチレン（１０ｍｌ）で希釈して、水（２０ｍｌ）、飽和塩化 ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を 蒸留した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって、メタノー ル／塩化メチレン（１：９ｖ／ｖ）で溶出することにより精製してガム状の表題 化合物６８０ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９（ｔ，３Ｈ），１．２５−１．４５（ｍ，４Ｈ） ，１．５５−１．９５（ｍ，７Ｈ），２．７２−３．１５（ｍ，６Ｈ），３．７ ８（ｓ，３Ｈ），３．９（ｂｒｄ，２Ｈ），４．０（ｔ，２Ｈ），４．３２（ｂ ｒｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），６．８３（ ｄ，２Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），８．２３（ｂｒｓ，２Ｈ）；マススペクト ル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＭｅＯＨ／ＮＢＡ）：５０４（Ｍ＋Ｈ）+ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。 （ｉ）４−（４−ヒドロキシエチルピペリジン−１−イル）ピリジンを用いて実 施例３３工程（ｉ）の方法を行い、油状物として２−Ｓ−（ベンジルオキシカル ボニルアミノ）−３−［４−［２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イ ル］エトキシ］フェニルプロピオン酸メチル９００ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：１．０５−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．６−１．９（ ｍ，５Ｈ），２．７−３．０５（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．９２ （ｄ，２Ｈ），４．０（ｔ，２Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２ Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），７ ．３（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ）；マススペク トル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＮＢＡ／ＣＨ2Ｃｌ2）：５１８（Ｍ＋Ｈ）+ （ii）工程（ｉ）の精製物を用いて実施例３３工程（ii）の方法を行い、ガム状 物として２−Ｓ−アミノ−３−［４−［２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン −４−イル］エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチルを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：１．０８−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．８ ６（ｍ，５Ｈ），２．６１−２．９（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３． ５８（ｓ，３Ｈ）．３．８２−４．０２（ｍ，４Ｈ），６．７９（ｄｄ，２Ｈ） ，６．８１（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），８．１（ｄｄ，２Ｈ）；マス スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＭｅＯＨ／ＮＢＡ）：３８４（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例３６：２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−［２−［１ −（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］エトキシ］フェニル］プロピオン酸 実施例３５の生成物を用いて実施例３４の方法を行い、表題化合物３８０ｍｇ を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：０．７８（ｔ，３Ｈ），１．０５−１．５（ｍ，６Ｈ ），１．６−１．９（ｍ，５Ｈ），２．５−３．０５（ｍ，６Ｈ），３．８−４ ．０５（ｍ，６Ｈ），４．６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８５（ｍ，４Ｈ），７．１ ９（ｄ，２Ｈ），８．１３（ｂｒｓ，２Ｈ）；マススペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ ，ＭｅＯＨ／ＮＢＡ）：４９０（Ｍ＋Ｈ）+；微量分析，実測値：Ｃ，５７．７ ；Ｈ，７．５；Ｎ，８．０；Ｈ2Ｏ，７．１％；Ｃ25Ｈ35Ｎ3Ｏ5Ｓ．２Ｈ2Ｏの理 論値：Ｃ，５７．１；Ｈ，７．４；Ｎ，８．０；Ｈ2Ｏ，６．９％実施例３７：２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−［１−（４ −ピリジル）ピペリジン−４−イル］オキシフェニル］プロピオン酸メチル 適切なアミノ酸エステルを出発物質として用いて実施例３５に記載されるのと 同様の方法により、表題化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９（ｔ，３Ｈ），１．２５−１．４５（ｍ，２Ｈ） ，１．５５−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．６−２ ．８８（ｍ，Ｈ），２．９−３．２（ｍ，２Ｈ），３．３−３．４５（ｍ，２Ｈ ），３．５５−３．７４（ｍ，２Ｈ），３，７８（ｓ，３Ｈ），４．２７−４． ４（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．６（ｍ，１Ｈ），４．８（ｂｒｄ，２Ｈ），６ ．７（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），８．２６（ｂ ｒｄ，２Ｈ）；マススペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＭｅＯＨ／ＮＢＡ）：４７６ （Ｍ＋Ｈ）+ 出発物質は、実施例３５に記載されるのと同様の方法により調製した。４−（ ４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジンを出発物質として下記の中間体 を調製した。 ２−Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−［４−（１−（４’−ピリ ジル）ピペリジン−４−イル）オキシフェニル］プロピオン酸メチル ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：１．５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９−２．１（ｍ ，２Ｈ），２，７−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄ，２Ｈ），３．２−３ ．３５（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ） ，４．１３−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．５−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．９７ （ｓ，２Ｈ），６．８−６．９４（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），７．７ ７（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ）：マススペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，Ｃ Ｈ2Ｃｌ2／ＮＢＡ）：５１８（Ｍ＋Ｈ）+ ２−Ｓ−アミノ−３−［４−（１−（４’−ピリジル）ピペリジン−４−イル） オキシフェニル］プロピオン酸メチル ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：１．５４−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９−２．０６ （ｍ，２Ｈ），２．６５−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．４（ｍ，２Ｈ ），３．５２（ｔ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．６−３．７５（ｍ，２ Ｈ），４．５２−４．６５（ｍ，１Ｈ），６．８−６．９２（ｍ，４Ｈ），７． ０９（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，２Ｈ）；マススペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ ，ＭｅＯＨ／ＮＢＡ）：３５６（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例３８：２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−［１−（４ −ピリジル）ピペリジン−４−イル］オキシフェニル］プロピオン酸 実施例３７の生成物を出発物質として用いて実施例３４に記載されるのと同様 の方法により、固体状の表題化合物を得た。 融点：２５５−２５８℃ 分解；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：０．６６（ｔ，３Ｈ ），０．９８−１．０４（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．４（ｍ，２Ｈ），１．４ ４−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．８−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｔ，２ Ｈ），２．６１（ｄｄ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ），３．１２−３．２８ （ｍ，２Ｈ），３．４−４．０（ｍ，５Ｈ），４．４３−４．５５（ｍ，１Ｈ） ，６．７９（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），８．０４（ｂｒｄ，２Ｈ）； マススペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＭｅＯＨ／ＮＢＡ）：４６２（Ｍ＋Ｈ）+； 微量分解，実測値：Ｃ，５９．６；Ｈ，６．９；Ｎ，９．０％；Ｃ23Ｈ31Ｎ3Ｏ5 Ｓの理論値：Ｃ，５９．８；Ｈ，６．８；Ｎ，９．１％実施例３９：Ｎ−［Ｎ−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ アセチル］−Ｌ−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン Ｏ−ベンジル−Ｎ−［Ｏ−ベンジル−Ｎ−［２−［４−（４−ピリジル）ピペ ラジン−１−イル］アセチル］−Ｌ−アセパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン（ ０．９２ｇ）のメタノール（１２５ｍｌ）溶液に、アルゴン下で１０％パラジウ ム／炭素（０．４５ｇ）を添加した。混合物を水素ブランケットで覆い、室温で 脱保護が完了するまで撹拌した。触媒を多孔質珪藻土を通してろ過除去し、ろ液 を蒸留して乾燥した。得られた白色固体を水に溶解し、一晩真空凍結乾燥して白 色固体の表題化合物２７４ｍｇを得た。 融点：１５３℃（分解）；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）δ２．６５（ ６Ｈ，ｍ），３．０２（４Ｈ，ｍ），３．６３（４Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ， ｍ），４．６７（１Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｄ），７．２３（５Ｈ，ｍ）， ８．２２（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ24Ｈ29Ｎ5Ｏ6．ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋Ｈ）+の理論値；アミノ酸分析：実測値；Ａｓｐ，１．００；Ｐ ｈｅ ０．９９；理論値；Ａｓｐ，１．００；Ｐｈｅ，１．００ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。 （ｉ）Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＢｚｌ（９．９１ｇ） を、トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）と塩化メチレン（５０ｍｌ）の混合物に溶解 した。溶液を室温で２時間放置し、蒸留して乾燥することによって残渣を得た。 これをエーテル中で粉砕して収集し、エーテルで十分に洗浄した。減圧乾燥して 、白色固体状のＬ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＢｚｌトリフルオロ酢 酸塩８．３６ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．８８（２Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｍ），４．３ ３（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．０６（２ Ｈ，ｑ），６．２０（３Ｈ，ｖ．ｂｒ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２６（１ ３Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋Ｈ）+ （ii）１−（４−ピリジル）−４−カルボキシメチルピペラジンニ塩酸塩（３０ ７ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１７６ｍｇ）とＨＢＴＵ（４３６ｍｇ）のＤＭＦ （８ｍｌ）溶液を氷冷し、アルゴン下でジイソプロピルエチルアミン（１．０７ ｍｌ）を添加した。５分後に、工程（ｉ）の生成物（６００ｍｇ）のＤＭＦ（５ ｍｌ）溶液を添加した。反応混合物を一晩アルゴン下で暖めて室温にした。酢酸 エチル（１００ｍｌ）で希釈して、水、希ＫＨＳＯ4水溶液、希ＮａＨＣＯ3水溶 液、水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し蒸留することによって、オフホワ イト非晶質固体としてＯ−ベンジル−Ｎ−［Ｏ−ベンジル−Ｎ−［２−［４−（ ４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチル］−Ｌ−アセパルチル］−Ｌ− フェニルアラニン６９０ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）δ２．５０（４Ｈ，ｍ），２．６９（２ Ｈ，ｍ），２．９６（４Ｈ，ｍ），３．５４（４Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｍ ），４．７２（１Ｈ，ｍ），５．００（４Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｄ），７ ．２３（１５Ｈ，ｍ），８．１０（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ ６６４（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例４０：Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ ル］アセチル］グリシル］−Ｌ−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン Ｏ−ベンジル−Ｎ−［Ｏ−ベンジル−Ｎ−［Ｎ−２−［４−（４−ピリジル） ピペラジン−１−イル］アセチル］グリシル］−Ｌ−アセパルチル］−Ｌ−フェ ニルアラニン（０．４２ｇ）、１０％パラジウム／炭素（２００ｍｇ）およびメ タノール（１２５ｍｌ）を用いて、水素ブランケット下で実施例３９と同様の方 法を行い、水から凍結真空乾燥して白色固体として表題化合物９１ｍｇを得た。 融点：１８０℃（分解）；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）δ２．５０（ １Ｈ，ｍ），２．６７（５Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ， ｍ），３．７２（４Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．４４（１Ｈ，ｍ）， ４．６４（１Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｄ），７．２３（５Ｈ，ｍ），８．１ ８（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ ５４１（Ｍ＋Ｈ）+；アミノ酸分析：実測値；Ａｓｐ ，１．００；Ｐｈｅ，１．０４；Ｇｌｙ，０．９８；理論値；Ａｓｐ，１．００ ；Ｐｈｅ，１．００；Ｇｌｙ，０．９８ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。 （ｉ）Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（１．２８ｇ），ＨＯＢｔ−Ｈ2Ｏ（１．２３ｇ） 、ＨＢＴＵ（３．０４ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（５ｍｌ）、Ｌ−Ａｓ ｐ（ＯＢｚｌ）−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＢｚｌトリフルオロ酢酸塩（４．１８ｇ）およ びＤＭＦ（４０ｍｌ）を用いて実施例３９（ii）と同様の方法を行うことによっ て、白色固体状のＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＢ ｚｌ４．４ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４７（９Ｈ，ｓ），２．６３（１Ｈ，ｍ），３．０ ８（３Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｍ），５．１０（２ Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｑ），６．９７（１Ｈ，ｄ），７．０５（２Ｈ，ｍ ），７．２８（１３Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ ６１８（Ｍ＋Ｈ）+ （ii）工程（ｉ）の生成物（５．６ｇ）、トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）、塩化 メチレン（３０ｍｌ）を用いて実施例３９（ｉ）と同様の方法を行うことによっ て、無色油状物としてＧｌｙ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＢｚｌ トリフルオロ酢酸塩（５．６ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）δ２．８０（２Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｓ），４．８３（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｍ） ， ５．０７（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｑ），７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２ ５（１３Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ ５１８（Ｍ＋Ｈ）+ （iii）１−（４−ピリジル）−４−カルボキシメチルピペラジン二塩酸塩（２ ８０ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１６０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（４００ｍｇ）、ジイ ソプロピルエチルアミン（０．９８ｍｌ）、工程（ii）の生成物（６００ｍｇ） 、ＤＭＦ（１０ｍｌ）を用いて実施例３９（ii）と同様の方法を行うことによっ て、オフホワイト固体としてＯ−ベンジル−Ｎ−［Ｏ−ベンジル−Ｎ−［Ｎ−２ −［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチル］グリシル］−Ｌ− アセパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン０．４２ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．６８（５Ｈ，ｍ），３，１０（５Ｈ，ｍ），３．４ ９（４Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｄ），４．８１（２Ｈ，ｍ），５．０９（２ Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｑ），６．７４（２Ｈ，ｄ），７．０７（２Ｈ，ｍ ），７．２５（１５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｔ），８．１８（２Ｈ，ｄ）； ｍ／ｚ ７２１（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例４１：４−［２−［４−（２−メチル−４−キノリニル）ピペラジン−１ −イル］アセチル］フェノキシ酢酸メチル ４−臭化アセチルフェノキシ酢酸メチル（１．６２ｇ）、２−メチル−４−（ １−ピペラジニル）キノリン（Ｓｈａｒｍａ，Ｍら（１９８１），Ｐｏｌ．Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈａｒｍ．３３（５），５３９−４４に記載される方法 ）（２．５９ｇ）、アセトニトリル（８０ｍｌ）を用いて実施例１と同様の方法 を行った。室温で一晩撹拌し、ろ過してろ液を蒸留した。得られた橙／茶油状残 渣を、最初は中性アルミナのフラッシュクロマトグラフィーによって３％ｖ／ｖ メタノール／塩化メチレンで溶出し、次いで、シリカのフラッシュクロマトグラ フィーによって０．５−３％ｖ／ｖのメタノール／塩化メチレンで溶出し、最後 にメタノール／水を用いて再結晶することによって、オフホワイト固体状の表題 化合物６７１ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．６８（３Ｈ，ｓ），２．９２（４Ｈ，ｍ），３．３ ２（４Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），４．７３（２ Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｍ ），７．６３（１Ｈ，ｍ），７．９８（２Ｈ，ｍ），８．０６（２Ｈ，ｄ）；ｍ ／ｚ ４３４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ25Ｈ27Ｎ3Ｏ4の理論値：Ｃ，６９．３％；Ｈ，６ ．２８％；Ｎ，９．６９％；実測値：Ｃ，６９．２％；Ｈ，６．４％；Ｎ，９． ６％実施例４２：４−［２−［４−（２−メチル−４−キノリニル）ピペラジン−１ −イル］アセチル］フェノキシ酢酸 実施例４１の生成物（１００ｍｇ）と０．５％ｖ／ｖトリエチルアミン／水（ ２０ｍｌ）の混合物を室温で一晩撹拌して固体をすべて溶解させた。淡黄色溶液 をエーテルで洗浄し、ろ過して一晩真空凍結乾燥することによって、オフホワイ ト固体の表題化合物１０７ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ１．１３（２．７Ｈ，ｔ），２．５８（３Ｈ，ｓ）， ２．８３（４Ｈ，ｍ），２．９７（１．８Ｈ，ｑ），３．１８（４Ｈ，ｍ），３ ．８８（２Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｓ），６．９９ （２Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｍ），８．０１（２Ｈ，ｄ）：ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋ Ｈ）+；Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ4．０．３Ｅｔ3Ｎ．１Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６６．２％； Ｈ，６．７９％；Ｎ，９．８８％；実測値：Ｃ，６５．９％；Ｈ，６．７％；Ｎ ，９．６％実施例４３：４−［２−［４−（４−キノリニル）ピペラジン−１−イル］アセ チル］フェノキシ酢酸メチル ４−臭化アセチルフェノキシ酢酸メチル（１．６０ｇ）、４−（１−ピペラジ ニル）キノリン（ＥＰ２８１３０９Ａ１に記載される方法で調製）（２．３９ｇ ）およびアセトニトリル（７５ｍｌ）を用いて実施例１と同様の方法を行った。 室温で一晩撹拌し、ろ過してろ液を蒸留した。得られた橙／茶油状物残渣を、最 初は中性アルミナのフラッシュクロマトグラフィーによって３％ｖ／ｖメタノー ル／塩化メチレンで溶出し、次いで、シリカのフラッシュクロマトグラフィーに よって０．５−５％ｖ／ｖのメタノール／塩化メチレンで溶出し、最後にメタノ ール／水を用いて再結晶することによって、黄色固体状の表題化合物３７３ｍｇ を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．９１（４Ｈ，ｍ），３．３３（４Ｈ，ｍ），３．８ ２（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），６．８６（１ Ｈ，ｄ），６．９６（２Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ ），８．０２（２Ｈ，ｍ），８．０６（２Ｈ，ｄ），８．７３（１Ｈ，ｄ）；ｍ ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ4．０．２５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６８ ．０％；Ｈ，６．０６％；Ｎ，９．９１％；実測値：Ｃ，６７．９％；Ｈ，６． ０％；Ｎ，９．７％実施例４４：４−［２−［４−（４−キノリニル）ピペラジン−１−イル］アセ チル］フェノキシ酢酸，トリフルオロ酢酸塩 実施例４３の生成物（３１３ｍｇ）および１％ｖ／ｖトリエチルアミン／水（ ６５ｍｌ）を用いて実施例４２と同様の方法を行った。室温で２日間撹拌後、エ ーテルで洗浄してろ過した。真空凍結乾燥して、オフホワイト固体を得た。これ を、ＤＹＮＡＭＡＸＣ−１８，６０Ａ［８３−２０１−Ｃ］の調製ｒｐ−ＨＰＬ Ｃによって０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル／水移動相系で 精製し、真空凍結乾燥して白色固体状の表題課後物２００ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ３．４５（４Ｈ，ｍ），３．９９（４Ｈ，ｍ），４． ８５（４Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．７４（ １Ｈ，ｍ），８．０１（４Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｍ），８．８３（１Ｈ， d）；ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ23Ｎ3Ｏ4．２．０ＣＦ3ＣＯ2Ｈの理論 値：Ｃ，５１．２％，Ｈ，３．９８％；Ｎ，６．６３％：実測値：Ｃ，５０．９ ％；Ｈ，３．９％；Ｎ，６．５％実施例４５：４−［２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４−キノリニ ル）ピペラジン−１−イル］アセチル］フェノキシ酢酸メチル ４−臭化アセチルフェノキシ酢酸メチル（１．２３ｇ）、４−（１−ピペラジ ニル）キノリンと４−（１−ピペラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキ ノリン（１．８４ｇ）の１：１混合物とアセトニトリル（５６ｍｌ）を用いて、 実施例１と同様の方法を行った。一晩室温で撹拌した後、ろ過してろ液を蒸留し た。得られた橙／茶油状物残渣を、最初は中性アルミナのフラッシュクロマトグ ラフィーによって５％ｖ／ｖメタノール／塩化メチレンで溶出し、次いで、シリ カのフラッシュクロマトグラフィーによって０．５−５％ｖ／ｖのメタノール／ 塩化メチレンで溶出し、最後にメタノール／水を用いてＲｆ値の低い化合物を再 結晶することによって、クリーム固体状の表題化合物２９８ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｍ），２．６ ４（２Ｈ，ｍ），２．７６（４Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），３．０７（４ Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ ），６．６８（１Ｈ，ｄ），６．９５（２Ｈ，ｄ），８．０３（２Ｈ，ｄ），８ ．２８（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ24Ｈ29Ｎ3Ｏ4．１．０Ｈ2 Ｏの理論値：Ｃ，６５．３％；Ｈ，７．０８％；Ｎ，９．５２％；実測値：Ｃ， ６５．６％；Ｈ，６．７％；Ｎ，９．３％ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。 （ｉ）４−塩化キノリン（３ｇ）の混合キシレン（沸点１３７−１４４℃）溶液 （２５ｍｌ）に、１−ベンジルピペラジン（６．４６ｇ）を添加した。混合物を 加熱して撹拌しながら２０時間還流し、室温に冷却した。形成された沈殿物をろ 過して、キシレンで洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせて、これに脱色木炭を添加 して混合物を２０分間加熱して還流した。冷却して多孔質珪藻土を通してろ過し た。ろ液を蒸留して乾燥し、黄色固体状の１−ベンジル−４−（４−キノリニル ）ピペラジン（４．５５ｇ）を得た。 融点：１０５−１０６℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．７５（４Ｈ，ｍ），３． ２６（４Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ），７．３５（ ５Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），８．０３（２Ｈ， ｍ），８．７３（１Ｈ，ｍ）；ｍ．ｚ ３０４（Ｍ＋Ｈ）+ （ii）工程（ｉ）の生成物（３ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．７ ９ｇ）のメタノール（３００ｍｌ）溶液に、アルゴン下で１０％パラジウム／炭 素（１．５ｇ）を添加した。混合物を水素ブランケットで覆い、室温で２４時間 激しく撹拌した。触媒を多孔質珪藻土パッドを通してろ過し、ろ液を蒸留して乾 燥した。油状残渣を水、酢酸エチル、少量のメタノールの間で分配し、１Ｎ水酸 化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ９−１０のアルカリ性に調整した。有機そう を分離して、水層を塩で飽和させて塩化メチレンで多数回再抽出した。有機抽出 物を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、蒸留することによって、黄色固体として １−（４−キノリニル）ピペラジンと１−（５，６，７，８−テトラヒドロキノ リン−４−イル）ピペラジンの１：１混合物（１．８４ｇ）を得た。この混合物 はさらに精製することなく使用した。実施例４６：４−［２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４−キノリニ ル）ピペラジン−１−イル］アセチル］フェノキシ酢酸 実施例４５の生成物（１８０ｍｇ）と０．５％ｖ／ｖトリエチルアミン／水（ ４０ｍｌ）を出発物質として実施例４２と同様の方法を行った。室温で一晩撹拌 して、エーテルで洗浄し、ろ過した。さらに真空凍結乾燥することによってオフ ホワイトのふわふわした固体状の表題化合物１２１ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），２．６ １（２Ｈ，ｍ），２．７５（４Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｍ），３，２３（４ Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ ），６．９９（２Ｈ，ｄ），７．９８（２Ｈ，ｄ），８．４１（１Ｈ，ｄ）：ｍ ／ｚ ４１０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ4．０．０３Ｅｔ3Ｎ．１．０Ｈ2Ｏの 理論値：Ｃ，６４．７％；Ｈ，６．８９％；Ｎ，９．８６％；実測値：Ｃ，６４ ．４％；Ｈ，６．６％；Ｎ，９．５％実施例４７：４−［２−［４−（４−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル］ア セチル］フェノキシ酢酸メチル ４−（ピペラジニル）ピリミジン（ＤＥ２３１６９２０に記載される方法で調 製）（１．５７ｇ）およびトリエチルアミン（３．８７ｇ）のアセトニトリル（ ４０ｍｌ）溶液に、室温で４−臭化アセチルフェノキシ酢酸メチル（２．７３ｇ ）のアセトニトリル（２５ｍｌ）溶液を約０．５時間かけて滴下した。添加完了 後、反応混合物を２日間室温で撹拌した。沈殿した固体をろ過して、アセトニト リルで洗浄した。ろ液と洗浄液を併せて蒸留して乾燥した。得られた赤色油状物 を、最初はシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって１−５％ｖ／ｖメタ ノール／塩化メチレンで溶出し、次いで中性アルミナによって３％ｖ／ｖメタノ ール／塩化メチレンで溶出して精製することによって、オフホワイト固体の表題 化合物０．９２ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．６９（４Ｈ，ｍ），３．７２（４Ｈ，ｍ），３．８ ０（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），６．４９（１ Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｄ），８．０１（２Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ ），８．６０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ ３７１（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ22Ｎ4Ｏ4．０ ．４Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６０．４％；Ｈ，６．０９％；Ｎ，１４．８％；実測 値：Ｃ，６０．７％；Ｈ，６．２％；Ｎ，１４．７％実施例４８：４−［２−［４−（４−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル］ア セチル］フェノキシ酢酸 実施例４７の生成物（２００ｍｇ）と１％ｖ／ｖトリエチルアミン／水（４０ ｍｌ）を出発物質として実施例４２と同様の方法を行った。室温で一晩撹拌して 、エーテルで洗浄し、ろ過した。さらに真空凍結乾燥することによってオフホワ イト固体状の表題化合物１５２ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ３．１４（４Ｈ，ｍ），３．９３（４Ｈ，ｍ），４． ６１（２Ｈ，ｂｒ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ），７． ０９（２Ｈ，ｄ），７．９６（２Ｈ，ｄ），８．３１（１Ｈ，ｄ），８．６５（ １Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ ３５７（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ18Ｈ20Ｎ4Ｏ4．０．３４Ｈ2Ｏの理 論値：Ｃ，５９．６％；Ｈ，５．７５％；Ｎ，１５．５％：実測値：Ｃ，５９． ２％；Ｈ，６．０％；Ｎ，１５．０％実施例４９：［１−ベンジル−３−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ ル］−４−キノロン−７−イル］オキシ酢酸，トリフルオロ酢酸塩 乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（８０ｍｇ）の懸濁液をアルゴン 下室温で撹拌し、これに１−ベンジル−３−［４−（４−ピリジル）ピペラジン −１−イル］−４−キノロン−７−オール（３７７ｍｇ）を添加し、１時間後に 臭化酢酸ｔ−ブチル（０．１３ｍｌ）を添加した。さらに２時間アルゴン下室温 で撹拌後、さらに水素化ナトリウムのアリコート（４０ｍｇ）を滴下し、臭化酢 酸ｔ−ブチル（０．１３ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸 留して乾燥した。残渣を、０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル ／水逆相系を用いてＤＹＮＡＭＡＸ Ｃ−１８，６０Ａ［８３−２０１−Ｃ］カ ラムの調製ｒｐ−ＨＰＬＣで精製した。真空凍結乾燥して得られたガム状脱エス テル化物を、水中で粉砕してオフホワイト固体状の表題化合物２２ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ３．３０（４Ｈ，ｍ），４．００（４Ｈ，ｍ），４． ８３（２Ｈ，ｓ），５．６１（２Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｍ），７．３８（ ７Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ），８．３８（２Ｈ， ｄ）；ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ27Ｈ26Ｎ4Ｏ4．１．０ＣＦ3ＣＯ２Ｈ．２ ．０Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５６．１％；Ｈ，５．０４％；Ｎ，９．０％；実測値 ：Ｃ，５６．４％；Ｈ，４．９％；Ｎ，８．９％ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。 （ｉ）１−エトキシカルボニルピペラジン（２０ｇ）とトリエチルアミン（１４ ．１ｇ）の塩化メチレン（２００ｍｌ）溶液を０℃にし、これに臭化酢酸メチル （２０．３ｇ）を徐々に撹拌しながら１０−１５分かけて添加した。添加完了後 、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水、生理食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ ウムで乾燥して、蒸留することによって無色油状物として１−エトキシカルボニ ル−４−メトキシカルボニルメチルピペラジン２９．１ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２８（３Ｈ，ｔ），２．５６（４Ｈ，ｍ），３．２ ５（２Ｈ，ｓ），３．５２（４Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．１４（２ Ｈ，ｑ）；ｍ／ｚ ２３１（Ｍ＋Ｈ）+ （ii）工程（ｉ）の生成物（１０ｇ）の乾燥ＤＭＦ（８０ｍｌ）溶液に、ジメチ ルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）（３０ｍｌ）を添加して、 反応混合物を加熱して還流した。２日後、ＤＭＦＤＭＡ（３０ｍｌ）を添加して 、さらに２日間還流を継続した。反応混合物を蒸留して、残渣を塩化アンモニウ ム水溶液と酢酸エチルの間で分配させた。有機層を分離して、生理食塩水で洗浄 して硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸留して得られた残渣を、シリカのフラッシ ュクロマトグラフィーによって、酢酸エチルで溶出することによって精製し、橙 油状物として１−アセトキシカルボニル−４−（１−ジメチルアミノ−２−メト キシカルボニルエテン−２−イル）ピペラジン７ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２８（３Ｈ，ｔ），２．９０（４Ｈ，ｍ），３．１ ４（６Ｈ，ｓ），３．５０（４Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），４．１２（２ Ｈ，ｑ），７．０１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ ２８６（Ｍ＋Ｈ）+ （iii）工程（ii）の生成物（６．３ｇ）、ｍ−アニシジン（２．５ｍｌ）、エ タノールおよび濃塩酸（２．２ｍｌ）の混合物を室温で２時間撹拌して蒸留した 。残渣を炭酸ナトリウム水溶液を注意深く添加することによって塩基性にして、 混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層抽出物を生理食塩水で洗浄して、硫酸マ グネシウムで乾燥した。蒸留して乾燥した後に得られた残渣を、シリカのフラッ シュクロマトグラフィーによって、７０％ｖ／ｖエーテル／ヘキサンで溶出する ことにより精製して、オフホワイト固体状の１−エトキシカルボニル−４−（１ −（３−メトキシフェニル）アミノ−２−メトキシカルボニルエテン−２−イル ）ピペラジン５．１５ｇを得た。 融点：１２０−１２２℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２８（３Ｈ，ｔ），２． ９０（４Ｈ，ｍ），３．５０（４Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．８１（ ３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ），６．５２（３Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ， ｔ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ）：ｍ／ｚ ３６４（Ｍ＋Ｈ ）+ （iv）工程（iii）の生成物（８．５ｇ）、ＤＯＷＴＨＥＲＭ（５５ｍｌ）を２ ３０−２７０℃で１時間加熱した。暗色混合物を室温に冷却し、過剰量のヘキサ ンを添加した。傾斜法によって上澄液を除去して、洗浄することによって粗生成 物残渣（４．６６ｇ）を得た。これをさらに精製することなく使用した。 ５５％水素化ナトリウムの鉱油溶液（０．６７ｇ）と乾燥ＤＭＦの混合物をア ルゴン下室温で撹拌して、これに残渣（４．６６ｇ）を添加した。７５分撹拌後 、臭化ベンジル（１．８６ｍｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩撹拌した 。蒸留して得られた残渣を、水と酢酸チルの間で分配した。有機層を分離して、 生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸留して得られた油状残渣 を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチルで溶出するこ とにより、高Ｒｆ値の成分である１−ベンジル−３−（１−エトキシカルボニル ピペラジン−４−イル）−７−メトキシ−４−キノリン１．８ｇをオフホワイト 固体状物として得た。 融点：１７３−４℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２８（３Ｈ，ｔ），３．０５ （４Ｈ，ｍ），３．７０（４Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ ， ｑ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ） ，７．１０（３Ｈ，ｍ），７．３０（３Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ ｚ ４２２（ｍ＋Ｈ）+ （ｖ）工程（iv）の生成物（１．８ｇ）、エタノール（４０ｍｌ）および２０％ ｗ／ｖ水酸化カリウム水溶液（４０ｍｌ）の混合物を一晩加熱して還流し、冷却 した。蒸留して乾燥することにより得られた残渣を、水と塩化メチレンの間で分 配して、有機層を分離した。生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した 。さらに、蒸留することによって黄色泡状物として１−ベンジル−３−（ピペラ ジン−１−イル）−７−メトキシ−４−キノロン（１．５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．８０（１Ｈ，ｍ），３．２０（８Ｈ，ｍ），３，７ ３（３Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ），６．８８（１ Ｈ，ｄｄ），７．１５（３Ｈ，ｍ），７．３０（３Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ， ｄ）；ｍ／ｚ ３５０（Ｍ＋Ｈ）+ （vi）工程（ｖ）の生成物（１．１ｇ）、キシレン（１１０ｍｌ）、イソアミル アルコール（１１ｍｌ）、４−塩化ピリジン塩酸塩（１．１ｇ）とトリエチルア ミン（１１ｍｌ）の混合物を加熱して還流した。３０時間撹拌する間、４−塩化 ピリジン塩酸塩（６ｘ１．１ｇ）とトリエチルアミン（３ｘ１１ｍｌ）を間をお きながら添加した。反応混合物を蒸留して乾燥し、残渣をシリカのフラッシュク ロマトグラフィーによって、メタノール／塩化メチレン／濃アンモニア（２０： ２００：１）で溶出することにより精製し、橙−赤固体状の１−ベンジル−３− （４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル）−７−メトキシ−４−キノロン （７８０ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ３．２（４Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８ ０（４Ｈ，ｍ），５．５５（２Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｍ），７．３０（７ Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．２４（２Ｈ，ｄ ）；ｍ／ｚ ４２７（ｍ＋Ｈ）+ （vii）工程（vi）の生成物（８１５ｍｇ）の乾燥塩化メチレン（１０ｍｌ）溶 液に、アルゴン下で１Ｍ三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（１０ｍｌ）を添加し た。反応混合物を室温で１４日撹拌しつつ、さらにＢＢｒ3溶液を３日後と７日 後に 添加した。２週間後、過剰量の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を最初は滴下しつつ 添加した。混合物を室温で３時間撹拌して、生成した沈殿物をろ過して、ろ液の 水層を分離した。ｐＨを２Ｎ塩酸と１ＭＮａＨＣＯ3水溶液を添加して水層のｐ Ｈを８に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を生理食塩水で洗浄して、 硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸留して乾燥することによって、オフホワイト固 体状の１−ベンジル−３−（４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル）−４ −キノロン−７−オール７５ｍｇを得た。 融点：１４１−６℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ３．１０（４Ｈ，ｍ），３．５ ０（４Ｈ，ｍ），５．４０（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ），６．７２（１ Ｈ，ｄｄ），６．９０（２Ｈ，ｍ），７．３０（５Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ， ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ），８．１５（２Ｈ，ｓ），１０．１５（１Ｈ，ｂｒ ，ｓ）；ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例５０：４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ酪 酸エチル ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４−（（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル）フェ ノール（１．３４ｇ）の懸濁液を水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、０ ．２１ｇ）で処理して、１時間撹拌した。この溶液に、４−臭化酪酸エチルを添 加して、１６時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して、残渣を酢酸エチルと水の間で 分配した。有機層を水で洗浄して相分離紙（Ｗｈａｔｍａｎ １ＰＳ）を通して ろ過し、蒸留した。残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、 １．５／９２．５／６ｖ／ｖ／ｖのメタノール／酢酸エチル／水性アンモニア（ ＳＧ０８９）で溶出することにより精製し、酢酸チル／ヘキサンを用いて再結晶 することにより固体状の表題化合物０．７ｇを得た。 融点：８４−８５℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．３（２Ｈ，ｄ）；６．８６（ ４Ｈ，ｃ）；６．７２（２Ｈ，ｄ）；４．１２（２Ｈ，ｑ）：４．０（２Ｈ，ｔ ）；３．４７（４Ｈ，ｍ）；３．２０（４Ｈ，ｍ）；２．５（２Ｈ，ｔ）；２． １（２Ｈ，ｍ）；１．２６（３Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ３７０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ2 7 Ｎ3Ｏ3の理論値：Ｃ，６８．３；Ｈ，７．４；Ｎ，１１．４；実測値：Ｃ，６ ８．１；Ｈ，７．４；Ｎ，１１．１％ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。 （ｉ）４−（ピペラジン−１−イル）アニソール（４．２４ｇ）と４−塩化ピリ ジン塩酸塩（３．３５ｇ）を緊密に混合し、１６０−１７０℃（浴温）で７分間 加熱した。冷却して得られた固体を水（７５ｍｌ）に溶解し、水性アンモニアを 用いて塩基性にした。固体沈殿物を酢酸エチル中に抽出して、有機抽出物を水で 洗浄した。相分離紙（Ｗｈａｔｍａｎ １ＰＳ）を通してろ過して蒸留した。残 渣をエタノールを用いて再結晶して、固体状の４−［（４−ピリジル）ピペラジ ン−１−イル］アニソール（１．８４ｇ）を得た。 融点：１６５−１６７℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．３（２Ｈ，ｄ）；６．８ ６（４Ｈ，ｍ）；６．７１（２Ｈ，ｄ）；３．７８（３Ｈ，ｓ）；３．４６（４ Ｈ，ｍ）；３．２（４Ｈ，ｍ） （ii）工程（ｉ）の生成物（１．５ｇ）の濃臭化水素水溶液（３０ｍｌ）を１３ ０−１３５℃で２時間３０分アルゴン下で加熱した。溶液を冷却して、水（１５ ０ｍｌ）に注いで、水性アンモニアを用いて塩基性にした。沈殿をろ過して、水 で洗浄し乾燥することによって、固体状の４−［（４−ピリジル）ピペラジン− １−イル］フェノール１．３６ｇを得た。 融点：３１０−３１２℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．２（２Ｈ，ｄ）；６． ８（４Ｈ，ｍ）；６．６６（２Ｈ，ｄ）；３．４５（４Ｈ，ｍ）；３．０８（４ Ｈ，ｍ）実施例５１：４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ酪 酸 水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、０．８ｍｌ）とエタノール（２ｍｌ）に溶解 した実施例５０の生成物（０．１ｇ）の溶液を２時間放置し、蒸留した。得られ た残渣を水（５ｍｌ）に溶解して、塩酸（１Ｎ、０．８ｍｌ）を添加した。沈殿 をろ過して水とエーテルで洗浄することによって、固体状の表題化合物を得た。 融点：３０５−３０６℃；ｍ／ｅ ３４２（Ｍ＋Ｈ）+；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ） δ８．０（２Ｈ，ｄ）；６．７２（６Ｈ，ｍ）：３．７４（２Ｈ，ｔ）；３．３ （４Ｈ，ｍ）；２．９４（４Ｈ，ｍ）；２．１９（２Ｈ，ｔ），１．７２（２Ｈ ，ｍ）；Ｃ19Ｈ23Ｎ3Ｏ3の理論値：Ｃ，６６．８；Ｈ，６．８；Ｎ，１２．３； 実 測値：Ｃ，６７．０；Ｈ，６．８；Ｎ，１２．２％実施例５２：５−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシペ ンタン酸エチル ５−臭化ペンタン酸エチルを出発物質として用いて実施例５０と同様の方法を 行い、酢酸エチル／ヘキサンを用いて再結晶することによって表題化合物を収率 ４１％で得た。 融点：７９−８２℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．２（２Ｈ，ｄ），６．８８（ ４Ｈ，ｍ），６．７（２Ｈ，ｄ），４．１３（２Ｈ，ｑ），３．４７（４Ｈ，ｍ ），３．１７（４Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｍ），１．８（４Ｈ，ｍ），１． ３３（３Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ３８４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ29Ｎ3Ｏ3．０．２５Ｈ2 Ｏの理論値：Ｃ，６８．１；Ｈ，７．６；Ｎ，１０．８；実測値：Ｃ，６８．２ ；Ｈ，７．８；Ｎ，１０．５％実施例５３：５−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシペ ンタン酸 実施例５２の生成物を出発物質として用いて実施例５１と同様の方法を行うこ とによって、表題化合物を収率５０％で得た。 融点：２３７−２４１℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．２（２Ｈ，ｄ）；６． ９７（４Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｄ）；３．６９（２Ｈ，ｔ），３．５７（ ４Ｈ，ｍ），３．１３（４Ｈ，ｍ）；２．２７（２Ｈ，ｔ），１．６７（４Ｈ， ｍ）：ｍ／ｅ ３５６（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏ3．０．７５Ｈ2Ｏの理論値： Ｃ，６５．０；Ｈ，７．２；Ｎ，１１．３；実測値：Ｃ，６５．０；Ｈ，６．９ ；Ｎ，１１．１％実施例５４：４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシク ロトン酸エチル ４−臭化クロトン酸エチルを出発物質として用いて実施例５０と同様の方法を 行い、酢酸エチル／ヘキサンを用いて再結晶することによって表題化合物を収率 ３％で得た。 融点：１２７−１２８℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．３（２Ｈ，ｄ），７．１ （１Ｈ，ｍ），６．９（４Ｈ，ｍ），６．７（２Ｈ，ｍ），６．１８（２Ｈ，ｍ ），４．６６（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ），３．４９（４Ｈ，ｍ），３ ．２（４Ｈ，ｍ），１．３（３Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ３６８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ2 5 Ｎ3Ｏ3の理論値：Ｃ，６８．６；Ｈ，６．９；Ｎ，１１．４；実測値：Ｃ，６ ８．４；Ｈ，６．９；Ｎ，１０．７％実施例５５：３−［３−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イルメチル］ ］ベンズアミド−３−フェニルプロピオン酸 ３−［３−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イルメチル］］ベンズア ミド−３−フェニルプロピオン酸メチル（０．１１６ｇ）のメタノール（５ｍｌ ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、０．５ｍｌ）を室温で添加した。１ ６時間後、塩酸（１Ｎ、０．５ｍｌ）を添加して、溶液を蒸留して乾燥した。残 渣を塩化メチレン（５ｍｌ）とともに暖めて不溶物を傾斜法によって分離し、水 （５ｍｌ）中で加熱した後に冷却することによって固体０．０６２ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ／ＣＤ3ＣＯＯＤ）δ８．１３（２Ｈ，ｄ），７．７７（２ Ｈ，ｍ），７．１４−７．５（７Ｈ，複雑），７．０６（２Ｈ，ｄ），５．４２ （１Ｈ，ｍ），３．５６（６Ｈ，ｄ），２．８（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ４４５（ Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ26Ｈ28Ｎ4Ｏ3．０．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６８．９；Ｈ，６．４ ４；Ｎ，１２．３５；実測値：Ｃ，６８．７；Ｈ，６．５；Ｎ，１２．２％ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。 （ｉ）ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチル塩 酸塩（０．２１５ｇ）とトリエチルアミン（０．３５ｍｌ）の混合物に、塩化３ −塩化メチルベンゾイル（０．１８９ｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を室温で撹拌 しながら添加した。３時間後、水（５０ｍｌ）を添加して、混合物を塩化メチレ ンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸留して油状物を得た。こ れを高減圧下で固化して３−（３−塩化メチル）ベンズアミド−３−フェニルプ ロピオン酸メチルを収率１００％で得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．７２−８．７（１０Ｈ，複雑），５．６２（１Ｈ， ｍ），４．６（２Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．０（２Ｈ，ｍ） （ii）工程（ｉ）の生成物のアセトニトリル溶液（５ｍｌ）を撹拌しつつ、これ に１−（４−ピリジル）ピペラジン（０．３３ｇ）のアセトニトリル（７．５ｍ ｌ）溶液を添加した。室温で１６時間撹拌した後、ろ過してろ液を蒸留した。残 渣を塩化メチレン（７５ｍｌ）に溶解させて、溶液を水（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄 して、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸留した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ ーによって、５％ｖ／ｖメタノールの塩化メチレン溶液で溶出することにより精 製して、固体状の３−［３−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イルメチ ル］］ベンズアミド−３−フェニルプロピオン酸メチル０．１８ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．３５（２Ｈ，ｄ）；７．８５（１Ｈ，ｓ），７．７ ２（１Ｈ，ｍ），７．３９（７Ｈ，ｍ），６．６８（２Ｈ，ｄ），５．６２（１ Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．６（２Ｈ，ｓ），３．０（２Ｈ，ｍ）； ｍ／ｅ ４５９（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ27Ｈ38Ｎ4Ｏ3．０．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６９ ．３；Ｈ，６．６；Ｎ，１２；実測値：Ｃ，６９．１；Ｈ，６．６；Ｎ，１１． ８％実施例５６：３−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］］ベン ズアミドプロピオン酸メチル 塩化４−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ベンゾイル塩酸塩（０． ４７３ｇ）を室温で撹拌しつつ、これに３−アミノプロピオン酸メチル塩酸塩（ ０．１９５ｇ）およびトリエチルアミン（０．５９ｍｌ）を添加した。混合物を ２日間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ ーによって、１／９／０．１ｖ／ｖ／ｖメタノール／塩化メチレン０．８８Ｓ． Ｇ．水性アンモニアで溶出することにより精製した。酢酸エチルを用いて再結晶 することによって、固体状の表題化合物０．２ｇを得た。 融点：１９７−１９９℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１９（２Ｈ，ｄ）；７ ．７２（２Ｈ，ｄ）；７．１３（２Ｈ，ｄ）；６．９０（２Ｈ，ｄ），３．８２ （４Ｈ，ｍ）；３．５６（３Ｈ，ｓ）；３．４８（６Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ ，ｔ）；ｍ／ｅ ３６９（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ3．０．２５Ｈ2Ｏの理論値 ：Ｃ，６４．４；Ｈ，６．６；Ｎ，１５．０；実測値：Ｃ，６４．３；Ｈ，６． ６；Ｎ，１４．９％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）１−（４−ピリジル）ピペラジン（１．６３ｇ）と４−臭化安息香酸（１ ． ０５ｇ）の親密な混合物を２２０℃で６時間加熱した。得られたガラス状物を冷 却して、メタノール（５０ｍｌ）中で粉砕することによって、オフホワイト固体 状の４−（（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を得た。 融点：＞３５０℃；ＩＲ（ｃｍ-1）１６８２，１６００，１５１４，１２３６， １０１３ （ii）塩化メチレン（１５ｍｌ）中の４−（（４−ピリジル）ピペラジン−１− イル安息香酸の懸濁液を撹拌して、これに塩化オキサリル（０．５ｍｌ）を添加 し、さらにＤＭＦ１滴を添加した。混合物を２時間撹拌して、蒸留して乾燥する ことによって塩化４−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ベンゾイル塩 酸塩を得た。この化合物は直ちに用いた。実施例５７：３−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］］ベン ズアミドプロピオン酸 実施例５６の生成物（０．０６２ｇ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に、水酸化 ナトリウム溶液（１Ｎ、０．１７ｍｌ）を添加して。この溶液を室温で４日間放 置した。塩酸（１Ｎ、０．１７ｍｌ）を添加して固体状の表題化合物０．０５２ ｇを得た。 融点：＞３３０℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）６．９６（２Ｈ，ｄ）；３．７６（ ４Ｈ，ｍ）；３．４６（６Ｈ，複雑）；２．５（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ３５５（ Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ22Ｎ4Ｏ3．０．７Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６２．２；Ｈ，６．４ ；Ｎ，１５．３；実測値：Ｃ，６２．３；Ｈ，６．４；Ｎ，１５．３％実施例５８：３−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ベンズ アミド］−３−フェニルプロピオン酸メチル ３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルを出発物質に用いて、実施例５ ６と同様の方法を行った。暖かい酢酸エチル中で粉砕して、固体状の表題化合物 を収率２６％で得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．６（１Ｈ，ｄ）；８．２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；７ ．７５（２Ｈ，ｄ）；７．３（５Ｈ，ｍ）；７．０（２Ｈ，ｄ），６．８５（２ Ｈ，ｂｒ ｓ）；５．４５（１Ｈ，ｍ）；３．５５（３Ｈ，ｓ）；３．４５（８ Ｈ，ｍ）；２９２（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ４４５（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ26Ｈ28Ｎ4Ｏ3 ．０． ５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６８．９；Ｈ，６．４；Ｎ，１２．４；実測値：Ｃ，６ ８．７；Ｈ，６．３；Ｎ，１２．３％実施例５９：３−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ベンズ アミド］−３−フェニルプロピオン酸 実施例５８の生成物を出発物質に用いて、実施例５１と同様の方法を行って、 固体状の表題化合物を収率７３％で得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．６１（１Ｈ，ｄ）；８．２（２Ｈ，ｂｒ ｓ）； ７．７８（２Ｈ，ｄ）；７．３（５Ｈ，ｍ）；７．０（２Ｈ，ｄ）；６．９（２ Ｈ，ｄ）；５．４３（１Ｈ，ｍ）；３．４５（８Ｈ，ｍ）；２．８２（１Ｈ，ｍ ）；ｍ／ｅ ４３１（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ25Ｈ26Ｎ4Ｏ3．０．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ， ６８．３；Ｈ，５．９；Ｎ，１２．８；実測値：Ｃ，６８．３；Ｈ，６．０；Ｎ ，１２．９％実施例６０：３−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ベンズ アミド］酪酸メチル ３−アミノ酪酸メチルを出発物質に用いて、実施例５６と同様の方法を行った 。酢酸エチル／ヘキサンを用いて再結晶することによって、固体状の表題化合物 を収率１１％で得た。 融点：１３０−１３２℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．２８（２Ｈ，ｄ）；８ ．０７（１Ｈ，ｄ）；７．７７（２Ｈ，ｄ）；７．１３（２Ｈ，ｄ）；７．０（ ２Ｈ，ｄ）；４．３６（１Ｈ，ｍ）；３．７４（４Ｈ，ｍ）；３．６（３Ｈ，ｓ ）；３．４８（４Ｈ，ｍ）；２．５５（２Ｈ，ｍ）；１．２（３Ｈ，ｄ）；ｍ／ ｅ ３８３（Ｍ＋Ｈ）+：Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏ3．０．２５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６５． ２；Ｈ，６．９；Ｎ，１４．５；実測値：Ｃ，６５．３；Ｈ，６．８；Ｎ，１４ ．４％実施例６１：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−２−オン−１−イ ル］アセチル］フェノキシ酢酸メチル ４−（４−ピリジル）ピペラジン−２−オン（０．８８５ｇ）のＤＭＦ（１０ ｍｌ）懸濁液を撹拌して、これに鉱油中に分散した水素化カリウム（３５％ｗ／ ｗ、０．６３ｇ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。 形成されたアニオンに、４−臭化アセチルフェノキシ酢酸メチル（１．４４ｇ ）を添加して、混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸留して、残渣を塩化 メチレン（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の間で分配させた。有機層を硫酸マグネ シウムで乾燥させて、蒸留した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによっ て、１／９／０．１ｖ：ｖ：ｖのメタノール／塩化メチレン／０．８８Ｓ．Ｇ． 水性アンモニアで溶出することにより精製した。酢酸エチルから再結晶すること によって、表題化合物を得た。 融点：１６４−１６５℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．２（２Ｈ，ｄ），７． ９７（２Ｈ，ｄ），７．０８（２Ｈ，ｄ），６．８３（２Ｈ，ｄ），４．９３（ ４Ｈ，ｄ），４．０２（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．７（２Ｈ，ｍ ），３．５２（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ３８４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ5の理 論値：Ｃ，６２．７；Ｈ，５．５２；Ｎ，１１．０；実測値：Ｃ，６２．６；Ｈ ，５．６；Ｎ，１０．９％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 ピペラジン（４．２ｇ）と４−塩化ピリジン塩酸塩（７．３３ｇ）との親密な 混合物を撹拌して、２００℃で１０分間加熱した。その後、冷却して得た生成物 を、フラッシュクロマトグラフィーによって、１／９／０．１ｖ：ｖ：ｖのメタ ノール／塩化メチレン／０．８８Ｓ．Ｇ．水性アンモニアで溶出することにより 精製した。 得られた固体を、エタノールを用いて再結晶することにより、４−（４−ピリ ジル）ピペラジン−２−オン１．７５ｇを得た。 融点：２６８−２７０℃；ＮＭＲ（Ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．２（３Ｈ，ｍ）；６． ８（１２Ｈ，ｍ）；３．８５（２Ｈ，ｓ）：３．５２（２Ｈ，ｍ）；３．３１（ ２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ １７８（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例６２：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−２−オン−１−イ ル］アセチル］フェノキシ酢酸 実施例６１の生成物を出発物質に用いて、実施例５１と同様の方法を行って、 固体状の表題化合物を収率２０％で得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．２２（２Ｈ，ｄ），７．９７（２Ｈ，ｄ），７． ０４（２Ｈ，ｄ），６．８９（２Ｈ，ｄ）；４．９３（２Ｈ，ｓ），４．７７（ ２Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ， ｍ）；ｍ／ｅ ３７０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ5．２．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ ，５５．１；Ｈ，５．８；Ｎ，１０．１；実測値：Ｃ，５５．１；Ｈ，５．３； Ｎ，１０．６％実施例６３：４−［［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］カルボキシ アミド］フェノキシ酢酸メチル ４−イソシアナートフェノキシ酢酸メチル（０．５ｇ）の塩化メチレン（５ｍ ｌ）溶液を、１−（４−ピリジル）ピペラジン（０．４ｇ）の塩化メチレン（１ ０ｍｌ）溶液に添加した。溶液を室温で３時間撹拌して、溶媒を蒸留した。残渣 をエタノール中で粉砕して、固体状の表題化合物０．１５５ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．５５（１Ｈ，ｓ），８．２２（２Ｈ，ｄ），７． ２８（２Ｈ，ｄ），７．０２（２Ｈ，ｄ），６．８２（２Ｈ，ｄ），４．７２（ ２Ｈ，ｓ），３．７（３Ｈ，ｓ），３．５８（８Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ３７１（Ｍ ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ22Ｎ4Ｏ4．Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５８．８；Ｈ，６．２；Ｎ，１ ４．４;実測値：Ｃ，５８．７；Ｈ，５．８；Ｎ，１４．８％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 ホスゲンのトルエン溶液（１１５ｍｌ、２Ｍ）を７５℃で撹拌し、これに４− アミノフェノキシ酢酸メチル（２．２ｇ）の酢酸エチル（塩化カルシウムで乾燥 ）（５０ｍｌ）溶液を滴下した。添加後、混合物を７５℃で１．５時間、次いで ９５−１０５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸留して油状物２．５ｇを得た。Ｉ Ｒは２２７３ｃｍ-1に強いバンドを示した。実施例６４：４−［［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］カルボキシ アミド］フェノキシ酢酸 実施例６３の生成物を出発物質に用いて、実施例５１と同様の方法を行って、 固体状の表題化合物を収率８６％で得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．４５（１Ｈ，ｓ）；８．２（２Ｈ，ｄ），７．３ ５（２Ｈ，ｄ），６．３５（４Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｓ），３．４９（８ Ｈ，ｍ），ｍ／ｅ ３５７（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ18Ｈ20Ｎ4Ｏ4．０．７５Ｈ2Ｏの理論 値：Ｃ，５８．５；Ｈ，５．８；Ｎ，１５．２；実測値：Ｃ，５８．５；Ｈ，５ ．９；Ｎ，１５．１％実施例６５：１−エチル−７−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ −４−キノロン−３−イルカルボン酸 １−エチル−７−クロロ−４−キノロン−３−イルカルボン酸（１８２ｍｇ） と１−（４−ピリジル）ピペラジン（１２５ｍｇ）を２００℃に２０分間加熱し た。混合物を冷却して、メタノール（５ｍｌ）を添加した。得られた固体をろ過 して、メタノール（１０ｍｌ）で洗浄して固体の表題化合物６８ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ１．４（ｔ，３Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，４Ｈ ），３．９−４．０（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｑ，２Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ） ，７．２（ｄ，２Ｈ），７．３（ｄｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），８．３（ ｄ，２Ｈ），８．９（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｅ ３７９（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例６６：２−ＲＳ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−［２−［ ４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチル］フェニル］プロピオン 酸メチル １−（４−ピリジル）ピペラジン（２９４ｍｇ）とトリエチルアミン（０．２ ５ｍｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、２−ＲＳ−（ｎ−ブチルスルホ ニルアミノ）−３−（４−臭化アセチルフェニル）プロピオン酸メチル（３８２ ｍｇ）のアセトニトリル（８ｍｌ）溶液を３０分かけて滴下した。混合物をさら に４時間撹拌して、溶媒を蒸留して除去した。得られた油状物をシリカのフラッ シュクロマトグラフィーによって、メタノール／塩化メチレン（５：９５〜１０ ：９０ｖ／ｖ）で溶出することにより精製して、固体状の表題化合物２０２ｍｇ を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）０．７（ｔ，３Ｈ），１．０５−１．４（ｍ，４Ｈ）， ２．５５−２．７（ｍ，４Ｈ），２．８−３．２（ｍ，４Ｈ），３．２５−３． ４（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，２Ｈ），４．１−４．２ ５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｅ ５０３（Ｍ ＋Ｈ）+；Ｃ25Ｈ34Ｎ4Ｏ5Ｓ．０．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５８．７；Ｈ，６．８ ５ ；Ｎ，１０．９；実測値：Ｃ，５８．８；Ｈ，６．９；Ｎ，１０．６ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）Ｍ．Ｐ．ドイル（Ｄｏｙｌｅ）のＪＯＣ（１９７７）４２巻２４３１頁お よびＧ．Ｈ．クレランド（Ｃｌｅｌａｎｄ）のＪＯＣ（１９６９）３４巻７４４ 頁に記載される方法により、２−アミノ−３−（４−アセチルフェニル）プロピ オン酸メチルを調製した。 （ii）工程（ｉ）の生成物（９２６ｍｇ）とトリエチルアミン（０．７ｍｌ）の 塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に、塩化ｎ−ブチルスルホニル（０．６ｍｌ）を １５分かけて滴下した。混合物をさらに３時間撹拌して、水（１０ｍｌ）に注い だ。塩化メチレン（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせて、硫酸マグ ネシウムで乾燥した。蒸留して得られたガム状生成物を、シリカのフラッシュク ロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘキサン（４０：６０ｖ／ｖ）により 精製することによって、固体状の２−ＲＳ−（ｎ−ブチルフルホニルアミノ）− ３−（４−アセチルフェニル）プロピオン酸メチル（７９４ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ０．７５（ｔ，３Ｈ），１．０−１．４（ｍ，４Ｈ） ，２．５５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．８−２．９５（ｍ，２Ｈ ），３．０５−３．２（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．１−４．２５ （ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，２ Ｈ）；ｍ／ｅ ３４２（Ｍ＋Ｈ）+ （iii）酢酸エチル（８ｍｌ）中のＣｕＢｒ2（８２２ｍｇ）懸濁液を還流させ、 これに工程（ii）の生成物の塩化メチレン溶液（８ｍｌ）を１０分かけて滴下し た。混合物を３時間還流して、冷却しろ過した。溶媒を留去して得られた油状物 を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘキサン（ １０：９０〜５０：５０ｖ／ｖで１０％ずつ変化）で溶出することにより精製し て、油状物として２−ＲＳ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−（４−臭化 アセチルフェニル）プロピオン酸メチル３８７ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９（ｔ，３Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，２Ｈ）， １．６−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０５− ３．３（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．３５−４．４５（ｍ，１Ｈ）， ４．４（ｓ，２Ｈ），４．８（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．９５（ ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｅ ４２０／４２２（Ｍ＋Ｈ）+，Ｂｒ パターン実施例６７：２−ＲＳ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−［２−［ ４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチル］フェニル］プロピオン 酸 実施例６６の生成物（１０５ｍｇ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸 化ナトリウム（０．２５ｍｌ）を添加して、溶液を３時間撹拌した。混合物を濃 縮して、水中（２ｍｌ）に溶解して酢酸で酸性にした。溶液を逆相ＨＰＬＣカラ ム（Ｄｙｎａｍａｘ Ｃ１８ ８３−２０１−Ｃ６０Ａ）に移して、０．１％Ｔ ＦＡの水／アセトニトリル溶液で溶出した。純粋な画分を凍結乾燥することによ り固体状の表題化合物８９ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ０．８（ｔ，３Ｈ），１．１５−１．６（ｍ，４Ｈ） ，２．７５（ｔ，２Ｈ），２．９−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．２−３．３（ｍ ，１Ｈ），３．４−３．５（ｍ，４Ｈ），３．９５−４．２（ｍ，５Ｈ），４． ９５（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），８．０（ｄ ，２Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｅ ４８９（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ24Ｈ32Ｎ4Ｏ5 Ｓ．３ＣＦ3ＣＯＯＨの理論値：Ｃ，４３．４；Ｈ，４．２；Ｎ，６．７；ＴＦ Ａ，４１．２；実測値：Ｃ，４３．７；Ｈ，４．３；Ｎ，６．８；ＴＦＡ，４２ ．７実施例６８：２−ＲＳ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（４−ピ リジル）ピペラジン−１−イルメチレン］フェニルプロピオン酸 ２−ＲＳ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（４−ピリジル）ピ ペラジン−１−イルメチレン］フェニルプロピオン酸エチルのメタノール溶液（ ３ｍｌ）に、２Ｎ水酸化ナトリウム（０．３ｍｌ）を添加した。混合物を３時間 撹拌して濃縮した。得られたスラリーを水（２ｍｌ）に溶解して、酢酸で酸性に した。溶液を逆相ＨＰＬＣカラム（Ｄｙｎａｍａｘ Ｃ１８ ８３−２０１−Ｃ ６０Ａ）に移して、０．１％ＴＦＡの水／アセトニトリル溶液で溶出した。純粋 な生成物の画分を凍結乾燥することにより固体状の表題化合物１６５ｍｇを得た 。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ０．８（ｔ，３Ｈ），１．１−１．６（ｍ，４Ｈ）， ２．６５−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．２−３．３（ｍ，４Ｈ），３．８５−４ ．０（ｍ，４Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．３（ｓ，２Ｈ），７ ．２（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，５Ｈ），８．３（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｅ ４６１ （Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ32Ｎ4Ｏ4Ｓ．Ｈ2Ｏ．２ＣＦ3ＣＯＯＨの理論値：Ｃ，４５ ．９；Ｈ，５．１；Ｎ，７．９；実測値：Ｃ，４５．５；Ｈ，４．８；Ｎ，７． ５ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）α，α’−ジ臭化−ｐ−キシレン（６．５９ｇ）、Ｎ−（ジフェニルメチ レン）グリシンエチルエステル（４．７６ｇ）とヨウ化カリウムの１，４−ジオ キサン（１２０ｍｌ）溶液を１０℃に冷却し、これに４０％水酸化ベンジルトリ メチルアンモニウム水溶液（７．４５ｍｌ）を１時間かけて添加した。混合物を 室温まで暖めて、２時間半撹拌した。混合物を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（１ ００ｍｌ）の間で分配させて、有機層を分離し硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸 留することによって油状物を得て、これをシリカのフラッシュクロマトグラフィ ーによって、エーテル／ヘキサン（１０：９０ｖ／ｖ）で溶出することによって 精製して油状物としてエチルＲＳ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−４−（臭化メ チル）フェニルアラニンエチルエステル３．５８ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ１．５（ｔ，３Ｈ），３．０−３．２（ｍ，２Ｈ）， ４．０５−４．１５（ｍ，３Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），６．５５−６．６５ （ｍ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．３−７．５（ ｍ，８Ｈ）；ｍ／ｅ ４５０／４５２（Ｍ＋Ｈ）+Ｂｒ パターン （ii）１−（４−ピリジル）ピペラジン（２９６ｍｇ）とトリエチルアミン（０ ．１４ｍｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液に、工程（ｉ）の生成物（４０ ９ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液をゆっくりと４０分かけて添加した。 混合物を室温で１８時間撹拌して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラ フィーによって、メタノール／塩化メチレン（３：９７〜１０：９０ｖ／ｖ）で 溶出することより精製して、固体状のＲＳ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−４− ［４−（４−ピリイジル）ピペラジン−１−イルメチレン］フェニルアラニンエ チルエステル３０５ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ１．１５（ｔ，３Ｈ），２．４−２．５（ｍ，４Ｈ） ， ３．０−３．２（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｓ ，２Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ），６．７５ （ｄ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．３５−７．５ （ｍ，８Ｈ），８．１（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｅ ５３３（Ｍ＋Ｈ）+ （iii）エーテル（５ｍｌ）中の工程（ii）の生成物の懸濁液に１Ｎ塩酸（２． ２ｍｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌して、エーテル（２０ｍｌ）と１Ｎ塩 酸（１０ｍｌ）との間で分配した。酸層を分離して、炭酸水素ナトリウム水溶液 で塩基性にして、塩化メチレン（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わ せて、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸留することによって、油状物のＲＳ−４ −［４−（４−ピリイジル）ピペラジン−１−イルメチレン］フェニルアラニン エチルエステルを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ１．１（ｔ，３Ｈ），２．４−２．５（ｍ，４Ｈ）， ２．７−２．９（ｍ，２Ｈ），３．２−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．５（ｓ，２ Ｈ），３．５−３．６（ｍ，１Ｈ），４．０（ｑ，２Ｈ），６．８（ｍ，２Ｈ） ，７．２（ｄｄ，４Ｈ），８．１（ｂｍ，２Ｈ）；ｍ／ｅ ３６９（Ｍ＋Ｈ）+ （iv）工程（iii）の生成物（１３７ｍｇ）とトリエチルアミン（０．１１ｍｌ ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、塩化ｎ−ブチルスルホニル（テトラ ヒドロフラン３ｍｌ中の０．２ｍｌ）の原液（０．７５ｍｌ）を添加した。混合 物を３時間撹拌して、溶媒を蒸留によって留去してガム状物を得た。シリカのフ ラッシュクロマトグラフィーによって、メタノール／塩化メチレン（５：９５〜 １０：９０ｖ／ｖ）で溶出することにより精製して、固体状の２−ＲＳ−（ｎ− ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル メチレン］フェニルプロピオン酸エチルを得た。生成物はさらに精製することな く使用した。実施例６９：３−［６−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ピリド −３−イルカルボキシアミド］プロピオン酸メチル ６−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ニコチン酸に、ジメチル ホルムアミド（０．１ｍｌ）と塩化チオニル（５ｍｌ）を添加して、混合物を２ 時間還流した。過剰量の塩化チオニルを留去して、得られた固体を塩化メチレン （１０ｍｌ）中に懸濁させた。これに３−アミノプロピオン酸メチル塩酸塩（５ ４６ｍｇ）を添加して、混合物を５℃に冷却した。１５分かけてトリエチルアミ ン（３ｍｌ）を滴下して、室温で１８時間撹拌した。混合物を塩化メチレン（５ ０ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム（２５ｍｌ）との間で分配して、有機層を分離し た。硫酸マグネシウムで乾燥して蒸留することにより、ガム状物を得た。これを シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、メタノール／塩化メチレン（ ６：９４〜１５：８５ｖ／ｖ）で溶出することにより精製して、ガム状物として 表題化合物３３９ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ２．６（ｔ，２Ｈ），３．４−３．５（ｍ，２Ｈ）， ３．５−３．６（ｍ，４Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），３．７−３．８（ｍ，４Ｈ ），６．９−７．０（ｍ，３Ｈ），８．０（ｄｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，２Ｈ） ，８．３５（ｔ，１Ｈ），８．６（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｅ ３７０（Ｍ＋Ｈ）+； Ｃ19Ｈ23Ｎ5Ｏ3．１．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５７．６；Ｈ，６．５；Ｎ，１７ ．６；実測値：Ｃ，５７．３；Ｈ，５．９；Ｎ，１７．５ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）６−塩化ニコチン酸（３．２１ｇ）と１−（４−ピリジル）ピペラジン（ ３．３２ｇ）の混合物を３分間２２０℃に加熱した。混合物を冷却してメタノー ル（１０ｍｌ）を添加した。得られた懸濁液を１０分間沸騰させ、冷却してろ過 することにより、６−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ニコチン 酸（２．５１ｇ）を得た。生成物はさらに精製することなく使用した。実施例７０：３−［６−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ピリド −３−イルカルボキシアミド］プロピオン酸 実施例６９の生成物（１３６ｍｇ）のメタノール（８ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸 化ナトリウム（０．９ｍｌ）を添加した。混合物を水（４ｍｌ）中に溶解して、 ３時間撹拌し濃縮した。得られたガム状物を水（４ｍｌ）に溶解し、酢酸で酸性 にした。沈殿物をろ過して、水で洗浄し固体状物として表題化合物（８３ｍｇ） を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）δ２．５−２．６（ｍ，２Ｈ），３．４５−３ ．５５（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．１（ｍ，８Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７ ． ４（ｄ，１Ｈ），８．３−８．４（ｍ，３Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｅ ３５６（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ18Ｈ21Ｎ5Ｏ3．Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５７．９；Ｈ，６ ．１；Ｎ，１８．７５；実測値：Ｃ，５７．７；Ｈ，５．８；Ｎ，１８．５実施例７１：４−［［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］キノリン− ６−イル］オキシ酢酸 ４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−キノリン−６−イルオ キシ酢酸メチル（１４６ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナト リウム（０．７ｍｌ）を添加した。混合物を３時間撹拌して、蒸留して乾燥した 。得られたガム状物を水（３ｍｌ）に溶解して、酢酸で酸性にした。これを逆相 ＨＰＬＣカラム（Ｄｙｎａｍａｘ Ｃ１８ ８３−２０１−Ｃ ６０Ａ）に移し て、０．１％ＴＦＡの水／アセトニトリル溶液で溶出した。純粋な生成物の画分 を凍結乾燥することにより固体状の表題化合物２６１ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ３．９−４．１（ｍ，８Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ）， ７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．７（ ｄｄ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ），８．６５（ｄ，１ Ｈ）；ｍ／ｅ ３６５（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｏ3．２ＴＦＡ．０．５Ｈ2Ｏの 理論値：Ｃ，４７．９；Ｈ，３．８；Ｎ，９．３；実測値：Ｃ，４８．１；Ｈ， ３．６；Ｎ，９．２ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 ４−臭化キノリン−６−イルオキシ酢酸メチル（１６９ｍｇ）のイソプロパノ ール（１０ｍｌ）溶液に、１−（４−ピリジル）ピペラジン（９３ｍｇ）を添加 し、さらに飽和塩酸エーテル溶液を２滴添加した。混合物を１８時間還流して、 ろ過し濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、メタノール ／塩化メチレン（１０％〜１５％に１％ずつ増加）で溶出することにより生成し て、固体状の４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−キノリン− ６−イルオキシ酢酸メチル７４ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ３．２−３．４（ｍ，４Ｈ），３．６−３．７（ｍ， ４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ）， ７．０５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７，４５（ｄｄ，１Ｈ），７． ９（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，２Ｈ），８．６（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｅ ３７９ （Ｍ＋Ｈ）+ 実施例７２：２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］キノリン−６ −イルオキシ酢酸イソプロピルと２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１− イル］オキシ酢酸メチルとの９：６混合物 実施例７１工程（ｉ）と同様の方法により、表題化合物を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ１．２（ｄ，４Ｈ，０．６イソプロピルエステル）， ３．５−３．６（ｍ，４Ｈ），３．７（ｓ，１．２Ｈ，０．４メチルエステル） ，３．７３−３．８５（ｍ，４Ｈ），４．８および４．８５（ｓ，２Ｈ），５． ０（ｍ，０．６イソプロピルエステル），６．９７．０（ｍ，２Ｈ），７．１５ −７．３５（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），８．０（ｄｄ，１Ｈ），８． １５−８．２５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｅ ４２７／４２９（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例７３：２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］キノリン−６ −イルオキシ酢酸 実施例７２の生成物（１４５ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸 化ナトリウム（０．７ｍｌ）を添加し、混合物を３時間撹拌した。蒸留して乾燥 し得られたガム状物を水（３ｍｌ）に溶解させた。酢酸を用いて酸性にして、得 られた沈殿物をろ過して水で洗浄することにより表題化合物４７ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ３．６−３．７（ｍ，４Ｈ），３．８−３．９（ｍ， ４Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ）， ７．２−７．３（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），８ ．２５（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｅ ３６５（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｏ3．０．２５ Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６５．１；Ｈ，５．６；Ｎ，１５．２；実測値：Ｃ，６５ ．１；Ｈ，５．４；Ｎ，１５．０実施例７４：３−［６−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ピリド −２−イル］カルボキシアミドプロピオン酸 ３−［６−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−ピリド−２−イ ル］カルボキシアミドプロピオン酸イソアミル（１４０ｍｇ）のメタノール（１ ０ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウムを添加した。得られた溶液を１８時間撹 拌してろ過した。溶媒を留去して、白色固体状の表題化合物を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ＣＤ3ＣＯＯＤ）δ２．５−２．６（ｍ，２Ｈ），３．５ ５（ｔ，２Ｈ），３．８（ｓ，８Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２ Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．６−７．７（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，２ Ｈ）；ｍ／ｅ ３５６（Ｍ＋Ｈ）+ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍのヘキサン溶液１３０ｍｌ）とジエチルエ ーテル（２００ｍｌ）の混合物を−５０℃に冷却し、これにジエチルエーテル（ ２００ｍｌ）中の２，６−ジ臭化ピリジン（１９ｇ）の懸濁液を添加した。溶液 を−５０℃で１０分間撹拌して、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）とドライアイ スのスラリー上に注いだ。混合物を室温まで暖めてろ過し、得られた固体を２Ｎ 水酸化ナトリウム（３５０ｍｌ）中に溶解した。ジエチルエーテル（２ｘ３００ ｍｌ）で抽出して、水層を分離した。２Ｎ塩酸で酸性にして、生成した沈殿物を ろ過して水で洗浄することにより、６−臭化−２−ピリジンカルボン酸（７．２ ５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ７．６９（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），８． ０５（ｄｄ，１Ｈ）；ｍ／ｅ ２０２（Ｍ＋Ｈ）+ （ii）６−臭化−２−ピリジンカルボン酸を出発物質として用いて、実施例６９ と同様の方法により、３−（６−臭化ピリジン−２−カルボキシアミド）プロピ オン酸メチルを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ），δ２．６５（ｔ，２Ｈ），３．５−３．６（ｍ，２Ｈ ），３．６（ｓ，３Ｈ），７．７−８．０５（ｍ，３Ｈ），８．７（ｂ，１Ｈ） ；ｍ／ｅ ２８７／２８９（Ｍ＋Ｈ）+Ｂｒ パターン （iii）工程（ii）の生成物（７７０ｍｇ）のイソアミルアルコール（２．５ｍ ｌ）溶液に、１−（４−ピリジル）ピペラジン（５４０ｍｇ）と飽和塩酸エーテ ル溶液２滴を添加した。混合物を１８時間還流して、濃縮した。シリカのフラッ シュクロマトグラフィーによって、メタノール／塩化メチレン（３：９７ｖ／ｖ ）で溶出することにより精製して、ガム状物として３−［６−［４−（４−ピリ ジル）ピペラジン−１−イル］−ピリド−２−イル］カルボキシアミドプロピオ ン 酸イソアミルを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ１．２５−１．３５（ｍ，６Ｈ），１．４−１．７（ ｍ，３Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），３．３５−３．６（ｍ，８Ｈ），３．７−３ ．７５（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），７．０５ （ｄ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．７（ｄｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，２Ｈ ），８．６（ｔ，１Ｈ）；ｍ／ｅ ４２６（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例７５：４−［４’−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）］アミノメチル ］ビフェニルオキシ酢酸 ４−［４’−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジル］−アミノメチル］ビフェニ ルオキシ酢酸メチル（５０ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化ナ トリウム（０．４５ｍｌ）を添加した。混合物を１８時間撹拌して、得られた沈 殿物をろ過して表題化合物２９ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ２．９（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），５．３ ５（ｓ，２Ｈ），６．８−６．９５（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．５５（ｄｄ， ４Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ）；ｍ ／ｅ ３４９（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏ3．２．２５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６４ ．９；Ｈ，６．０５；Ｎ，７．２；実測値：Ｃ，６５．２；Ｈ，６．４；Ｎ，７ ．２ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）４−ヒドロキシ−４−ビフェニルカルボン酸（２．１４ｇ）のテトラヒド ロフラン（２５ｍｌ）溶液をアルゴン雰囲気下におき、これに１Ｍボラン−ＴＨ Ｆ複合体（５０ｍｌ）をゆっくりと添加した。混合物を１８時間撹拌して、酢酸 エチル（１０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）を添加した。混合物を２Ｎ塩酸を用いて 酸性にして、３０分間撹拌した。水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し て、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸留した。少量の酢酸エチル を用いて再結晶することにより、４−ヒドロキシ−４−ビフェニルメタノール５ ８０ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ），δ４．５（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），７． ３５（ｄ，２Ｈ），７．４５−７．５５（ｄｄ，４Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ） ；ｍ／ｅ ２０１（Ｍ＋Ｈ）+ （ii）４−ヒドロキシ−４−ビフェニルメタノール（５８０ｍｇ）のアセトン（ １５ｍｌ）溶液に、無水炭酸カルシウム（１．２ｇ）と臭化酢酸メチル（０．３ ｍｌ）を添加した。混合物を７２時間撹拌してろ過した。溶媒を留去して固体を 得た。これを酢酸エチルを用いて再結晶することにより、４−（４’−ヒドロキ シメチル）ビフェニルオキシ酢酸メチル３１６ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ３．７（ｓ，３Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），４．８５ （ｓ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．５−７．６（ ｄｄ，４Ｈ）；ｍ／ｅ ２７３（Ｍ＋Ｈ）+ （iii）工程（ii）の生成物（３００ｍｇ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液を ５℃に冷却し、これにトリエチルアミン（０．１７ｍｌ）と塩化メタンスルホニ ル（０．１９ｍｌ）を添加した。混合物を７２時間撹拌して、水（１０ｍｌ）を 添加した。混合物を塩化メチレン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出して、有機抽出物を合 わせて、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸留することによって得られたガム状物 を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘキサン（ ２５：７５ｖ／ｖ）で溶出することにより精製して、固体状の４−（４’−塩化 メチル）ビフェニルオキシ酢酸メチル（２３０ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ３．７５（ｓ，３Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），４．８ ５（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），７．６−７．６ ５（ｄｄ，４Ｈ）；ｍ／ｅ ２９０Ｍ+ （iv）４−メチルアミノピリジン（１４２ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶 液に、工程（iii）の生成物（２３０ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を ゆっくりと添加した。トリエチルアミン（０．１８ｍｌ）を添加して、混合物を ７２時間撹拌した。水（２０ｍｌ）と塩化メチレン（５０ｍｌ）との間で分配し て、有機層を分離して、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸留して得られた固体を 、イソプロパノールを用いて再結晶して、４−［４’−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４ −ピリジル］−アミノメチル］ビフェニルオキシ酢酸メチル５０ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ２．９（ｄ，３Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），４．８５ （ｓ，２Ｈ），５．４（ｓ，２Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．０ （ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．５５−７．７（ｄｄ，４Ｈ），８． ２５（ｄ，１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｅ ３６３（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例７６：５−［［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチレン］ ナフト−２−イルオキシ酢酸 ５−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチレン］ナフト−２− イルオキシ酢酸メチルを出発物質として用いて、実施例６７と同様の工程を行っ て表題化合物を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ２．７５（ｍ，４Ｈ），３．７（ｍ，４Ｈ），４．１ （ｓ，２Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．５（ｍ，６Ｈ），７．８（ ｄ，１Ｈ），８．２−８．３（ｍ，３Ｈ）；ｍ／ｅ ３７８（Ｍ＋Ｈ）+ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）６−メトキシ−１−テトラロン（１５ｇ）のジエチルエーテル（２５０ｍ ｌ）溶液を、メチルマグネシウムヨウ化物（ジエチルエーテルの３Ｍ溶液３７ｍ ｌ）とジエチルエーテル（１００ｍｌ）の混合物を１０℃以下に保ちつつゆっく りと添加した。５℃で３０分間撹拌して、２時間還流した。飽和塩化アンモニウ ムを用いて反応を止め、有機層を分離した。硫酸マグネシウムで乾燥して蒸留し た。フラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘキサン（１：９９ ｖ／ｖ）で溶出することによって精製して、油状物の１−メチル−７−メトキシ −１，２−ジヒドロデカリン（１１．５８ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ１．９５（ｍ，３Ｈ），２．１−２．２５（ｍ，２Ｈ ），２．７（ｄ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），５．６５−５．７５（ｍ，１ Ｈ），６．７−６．８（ｍ，２Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｅ １７５（Ｍ ＋Ｈ）+ （ii）工程（ｉ）の生成物（１１．５６ｇ）のトルエン（５００ｍｌ）溶液に、 ２，３−ジ塩化−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１７．８５ｇ）を １度に添加した。１時間撹拌して、ろ過して等量のヘキサンを添加した。ろ液を 希釈して、短いアルミナカラムを通した。溶液を除去して、油状物の６−メトキ シ−１−メチルナフタレン（６．４ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ２．６（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），７．１５ −７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ ），７．９（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｅ １７３（Ｍ＋Ｈ）+ （iii）６−メトキシ−１−メチルナフタレン（６．４ｇ）の塩化メチレン（５ ００ｍｌ）溶液を−６０℃に冷却して、これに三臭化ホウ素（塩化メチレンの１ Ｍ溶液４５ｍｌ）を添加した。混合物を−６０℃で３時間撹拌して、反応を水（ ５００ｍｌ）で止めて塩化メチレン（２ｘ５００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物 を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥して固体を得た。シリカのフラッシュクロ マトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘキサン（５：９５ｖ／ｖ）で精製して 、白色固体として６−メチル−２−ナフトール（３．７６ｇ）を得た。この生成 物はさらに精製することなく使用した。 （iv）６−メチル−２−ナフトール（３．１５ｇ）のアセトン（１００ｍｌ）溶 液に、無水炭酸カリウム（６．０ｇ）と臭化酢酸メチル（２．０ｍｌ）を添加し た。混合物を１８時間撹拌してろ過した。溶媒を留去して、油状物を得た。シリ カのフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘキサン（５：９５ ｖ／ｖ）で溶出することにより精製して、固体状の２−（５−メチル）ナフトキ シ酢酸メチル（３．８ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ２．６（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），４．９（ ｓ，２Ｈ），７．１５−７．４（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．９５ （ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｅ ２３１（Ｍ＋Ｈ）+ （ｖ）工程（iv）の生成物（１．５ｇ）の四塩化炭素（１００ｍｌ）溶液に、Ｎ −臭化琥珀酸イミド（１．１６ｇ）を添加し、さらに触媒量のＡＩＢＮを加えた 。混合物を２時間還流して、溶媒を留去して油状物を得た。これをシリカのフラ ッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘキサン（５：９５ｖ／ｖ） で溶出することにより精製し、ガム状物の２−（５−臭化メチル）ナフトキシ酢 酸メチル（１．１６ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ３．７５（ｓ，３Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），５． ２（ｓ，２Ｈ），７．３−７．６（ｍ，４Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），８．１５ （ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｅ ３０９／３１１（Ｍ＋Ｈ）+Ｂｒ パターン （vi）工程（ｖ）の生成物を出発物質として用いて、実施例６６と同様の工程を 行うことにより５−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチレン］ ナフト−２−イルオキシ酢酸メチルを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ３．２−３．３５（ｍ，８Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ） ，３．９（ｓ，２Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），７．２−７ ．４５（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ），８．２５ （ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｅ ３９２（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例７７：４−［［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチレン］ 桂皮酸 ４−［［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチレン］桂皮酸ｔ− ブチル（２００ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中で２時間撹拌した。溶媒 を留去して、得られた油状物を無水エーテル中で粉砕することによって、白色固 体状の表題化合物２１０ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ３．０５−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．７−４．１（ ｂｍ，４Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２ Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），８． ３５（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｅ ３２４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ2．２ＣＦ3ＣＯ ＯＨ．０．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，４９．５；Ｈ，４．２５；Ｎ，７．４；実測 値：Ｃ，４９．１；Ｈ，４．２；Ｎ，７．１ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）４−臭化メチル桂皮酸ｔ−ブチルを出発物質として用いて、実施例６６と 同様の方法を行うことによって４−［［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１− イル］メチレン］桂皮酸ｔ−ブチルを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ１．４５（ｓ，９Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），６． ５（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ， １Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ）実施例７８：４−［２−［（４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−２ −メチル］アセチル］−１，２−ジフェノキシ二酢酸ジメチル ４−［（２’−臭化プロピオニル）フェニレン−１，２−ジオキシ］ジ酢酸ジ メチルを出発物質として用いて、実施例６６と同様の方法を行うことによって表 題化合物を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ１．１５（ｄ，３Ｈ），２．５５−２．７（ｍ，４Ｈ ），３．２−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３ Ｈ），４．２５（ｑ，１Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），６ ．７５（ｄ，２Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ ｄｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｅ ４７２（Ｍ＋Ｈ）+ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）３，４−ジヒドロキシプロピオフェノン（１．２４ｇ）のＤＭＦ（１５ｍ ｌ）溶液に、無水炭酸カリウム（３．０９ｇ）と臭化酢酸メチル（１．４ｍｌ） を添加した。得られた混合物を２４時間撹拌して、水（５０ｍｌ）を添加して、 酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸マグネ シウムで乾燥し蒸留することによって、ガム状物を得た。シリカのフラッシュク ロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）で溶出する ことにより精製して、油状物として４−プロピオニルフェニレン−１，２−ジオ キシジ酢酸ジメチル１．７９ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ１．０５（ｔ，３Ｈ），３．０（ｑ，２Ｈ），３．７ （ｓ，６Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，ｄ ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．６（ｄｄ，１Ｈ）；ｍ／ｅ ３１１（ｍ ＋Ｈ）+ （ii）工程（ｉ）の生成物（１．７９ｇ）のクロロホルム（１５ｍｌ）溶液に、 臭素（０．３ｍｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液を滴下して、混合物を３時間 撹拌した。溶媒を留去して得られたガム状物を、シリカのフラッシュクロマトグ ラフィーによって、酢酸エチル／ヘキサン（２：３ｖ／ｖ）で溶出することによ り精製して、４−［（２’−臭化プロピオニル）フェニレン−１，２−ジオキシ ］ジ酢酸ジメチル１．９５ｇを得た。生成物は放置により固化した。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ１．７５（ｄ，３Ｈ），３．７（ｓ，６Ｈ），４．９ （ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），５．８（ｑ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１ Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．７（ｄｄ，１Ｈ）；ｍ／ｅ ３８９／３９１（ Ｍ＋Ｈ）+Ｂｒ パターン実施例７９：４−［２−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−２−メチ ル］アセチル−１，２−ジフェノキシ二酢酸 実施例７８の生成物を出発物質として用いて、実施例６７と同様の工程を行う ことにより表題化合物を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ１．４（ｄ，３Ｈ），３．０−３．２（ｍ，４Ｈ）， ３．７５−３．９（ｍ，４Ｈ），４．７５．５．０（ｍ，１Ｈ），４．８（ｓ， ２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ） ，７．５５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），８．３（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ ｅ ４４４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ7．２．２５ＣＦ3ＣＯＯＨ．Ｈ2Ｏの理 論値：Ｃ，４４．３；Ｈ，４．１；Ｎ，５．８５；ＴＦＡ，３５．７；実測値： Ｃ，４４．２；Ｈ，３．９；Ｎ，５．７；ＴＦＡ，３６．２実施例８０：２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］テトラロン− ６−オキシ酢酸メチル ２−臭化テトラロン−６−オキシ酢酸メチルを出発物質として用いて、実施例 ６６と同様の工程を行うことにより表題化合物を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ＣＤ3ＣＯＯＤ）δ２．０５−２．４（ｍ，２Ｈ），２． ９−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ ），３．７５−３．９（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），４．７５（ｓ， ２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ ），７．８５（ｄ，１Ｈ），８．１（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｅ ３９６（Ｍ＋Ｈ）+ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）６−メトキシ−１−テトラロン（５．０ｇ）の４８％臭化水素（６２ｍｌ ）溶液を８時間還流して、冷却した。ろ過して水（５０ｍｌ）で洗浄することに よって、６−ヒドロキシ−１−テトラロン３．９１ｇを得た。 ＮＭＲδ（ｄ6ＤＭＳＯ）１．９−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．４−２．５５（ ｍ，２Ｈ），２．８−２．９（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．７（ｄ ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｅ １６３（Ｍ＋Ｈ）+ （ii）６−ヒドロキシ−１−テトラロン（２．６２ｇ）のアセトン（５０ｍｌ） 溶液に、無水炭酸カリウム（２．２３ｇ）と臭化酢酸メチル（１．５２ｍｌ）を 添加した。混合物を１８時間撹拌して、ろ過して溶媒を蒸留した。得られた黄色 固体を酢酸エチルを用いて再結晶して、テトラロン−６−オキシ酢酸メチル２． ２８ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５ ５（ｍ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ ），６．８５−６．９（ｍ，２Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｅ ２３５（Ｍ ＋Ｈ）+ （iii）工程（ii）の生成物（１．３ｇ）のクロロホルム（１５ｍｌ）溶液に、 臭素（０．２９ｍｌ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液を滴下して、混合物を４時 間撹拌した。溶媒を蒸留して得られた油状物を、シリカのフラッシュクロマトグ ラフィーによって、酢酸エチル／ヘキサン（３０：７０％ｖ／ｖ）で溶出するこ とにより精製して、油状物として２−臭化テトラロン−６−オキシ酢酸メチル１ ．５５ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ２．３−２．６（ｍ，２Ｈ），２．９−３．１（ｍ， ２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），４．９−５．０（ｍ，１Ｈ ），６．９−７．０（ｍ，２Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｅ ３１３／３１ ５（ｍ＋Ｈ）+Ｂｒ パターン実施例８１：２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−［３−［１ −（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ］フェニル］プロピオン 酸メチル 適当なアミノエステルを出発物質として用いて、実施例３５と同様の工程を行 うことにより表題化合物を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：０．７５（ｔ，３Ｈ），１．０−１．４４（ｍ，８Ｈ ），１．４４−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｂｒｄ，４Ｈ），２．５−３ ．０２（ｍ，６Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．８５−４．１（ｍ，５Ｈ）， ６．８１（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），７．７ ８（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ）；マススペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，Ｍ ｅＯＨ／ＮＢＡ）：５１８（Ｍ＋Ｈ）+ 出発物質は、実施例３３と同様の工程を行うことによって得た。以下の中間体 （ｉ）および（ii）は、４−（４−ヒドロキシプロピルピペリジン−１−イル） ピリジン（iii）を出発物質として調製した。 （ｉ）２−Ｓ−（ベンゾイルオキシカルボニルアミノ）−３−［４−［３−［１ −（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ］フェニル］プロピオン 酸メチル ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：１．１８−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．３−１．４３ （ｍ，２Ｈ），１．４４−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．８３（ｍ，４ Ｈ），２．７−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ），３．６１（ｓ ，３Ｈ），３．９２（ｔ，４Ｈ），４．１４−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．９８ （ｓ，２Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｄ，２ Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，２ Ｈ）；マススペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＭｅＯＨ／ＮＢＡ）：５３２（Ｍ＋Ｈ ）+ （ii）２−Ｓ−アミノ−３−［４−［３−［１−（４−ピリジル）ピペリジン− ４−イル］プロポキシ］フェニル］プロピオン酸メチル ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：１．０３−１．２（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．４０ （ｍ，２Ｈ），１．４２−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．８０（ｍ，４ Ｈ），２．６５−２．９（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．４５−３． ６（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９８（ｍ，４Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），６ ．８（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），８．１１（ｄ，２Ｈ）；マススペク トル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＭｅＯＨ／ＮＢＡ）：３９８（Ｍ＋Ｈ）+ （iii）４−（４−ヒドロキシプロピルピペリジン−１−イル）ピリジン ４−ヒドロキシプロピルピペリジン（２．４ｇ）、水（１０ｍｌ）および２． ５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（４．６ｍｌ）の混合物を氷浴中で撹拌冷却し、これ に塩化Ｎ−（２−カルバモイルエチル）−４−シアノピリジニウム（２．１ｇ） の水（５ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を０−５℃で１時間撹拌して、２．５Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（７ｍｌ）を添加した。混合物を加熱して３時間還流した 後、氷浴中で冷却してガム状固体を分離した。水層を傾斜法でで除去して、ガム 状固体を塩化メチレン（７５ｍｌ）中に溶解した。溶液を飽和塩化ナトリウム溶 液（１０ｍｌ）に溶解して、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を留去し てガム状固体（８８０ｍｇ）を得て、これをエーテル中で粉砕して固体を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：１．０−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．６（ ｍ，３Ｈ），１．７（ｄｄ，２Ｈ），２．７０−２．８８（ｄｔ，２Ｈ），３． ３８（ｔ，２Ｈ），３．８９（ｂｒｄ，２Ｈ），４．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），６ ．７８（ｄ，２Ｈ），８．１（ｄ，２Ｈ）；マススペクトル（ＣＩ+）：２２１ （Ｍ＋Ｈ）+ 実施例８２：２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−［３−［１ −（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ］フェニル］プロピオン 酸 実施例８１の生成物を出発物質として用いて、実施例３４と同様の工程を行う ことにより、非晶質固体の表題化合物を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ／ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）：０．７３（ｔ，３Ｈ），１．０−１． ５（ｍ，８Ｈ），１．５５−１．８５（ｍ，５Ｈ），２．５４−２．７８（ｍ， ３Ｈ），２．９−３．２（ｍ，３Ｈ），３．８−３．９８（ｍ，３Ｈ），４．１ ５（ｂｒｄ，２Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），７．１５（ ｄ，２Ｈ），８．１（ｄ，２Ｈ）；マススペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＭｅＯＨ ／ＮＢＡ）：５０４（Ｍ＋Ｈ）+；微量分析実測値：Ｃ，６０．３；Ｈ，７．２ ；Ｎ，７．９％；Ｃ26Ｈ37Ｎ3Ｏ5Ｓ．Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５９．９；Ｈ，７． ５；Ｎ，８．１％実施例８３：２−Ｓ−（ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−［４−［１−（ ４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ］フェニル］プロピオン酸メチ ル 適当なアミノエステルを出発物質として用いて、実施例３５と同様の工程を行 うことにより、表題化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．１４−１．４（ｍ，６Ｈ） ，１．４２−１．７（ｍ，５Ｈ），１．７−１．９（ｍ，４Ｈ），２．７−３． １８（ｍ，６Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９（ｂｒｄ，２Ｈ），３．９３ （ｔ，２Ｈ），４．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６ ６ （ｄ，２Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），８．２２（ｄ， ２Ｈ）；マススペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＭｅＯＨ／ＮＢＡ）：５３２（Ｍ＋ Ｈ）+ 実施例３３および８１（iii）と同様の工程を行うことにより、出発物質を調 製した。以下の中間体を調製した。 （ｉ）４−（４−ヒドロキシブチルピペリジン−１−イル）ピリジン ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：０．９７−１．５８（ｍ，９Ｈ），１．７（ｄｄ，２ Ｈ），２．７８（ｄｔ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｂｒｄ，２ Ｈ），４．２９（ｔ，１Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ）； マススペクトル（ＣＩ+）：２３５（Ｍ＋Ｈ）+ （ii）２−Ｓ−（ベンジルカルボニルアミノ）−３−［４−［４−［１−（４− ピリジル）−ピペリジン−４−イル］ブトキシ］フェニル］プロピオン酸メチル ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：１．０−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．６０ （ｍ，３Ｈ），１．６２−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．８（ｄｔ，３Ｈ），２． ９６（ｄｄ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９７（ｍ，４Ｈ） ，４．１５−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，２ Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５ Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，２Ｈ）；マススペクトル（ＣＩ+ ）：５４６（Ｍ＋Ｈ）+ （iii）２−Ｓ−アミノ−３−［４−［４−［１−（４−ピリジル）−ピペリジ ン−４−イル］ブトキシ］フェニル］プロピオン酸メチル ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：１．０５−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．５ ８（ｍ，３Ｈ），１．６−１．８（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．９（ｍ，４Ｈ） ，３．５１（ｔ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．８−３．９８（ｍ，４Ｈ ），６．７８（ｄｄ，２Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ）， ８．１（ｄｄ，２Ｈ）；マススペクトル（ＣＩ+）：４１２（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例８４：２−Ｓ−（ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−［４−［１−（ ４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ］フェニル］プロピオン酸 実施例８３の生成物を出発物質として用いて、実施例３４と同様の工程を行う ことにより、非晶質固体の表題化合物を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：０．７８（ｔ，３Ｈ），１．０−１．６（ｍ，１１Ｈ ），１．６−１．８２（ｂｒｔ，４Ｈ），２．５−３．０４（ｍ，６Ｈ），３． ８−４．０（ｍ，５Ｈ），６．８（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），８．１ （ｂｒｄ，２Ｈ）；マススペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＭｅＯＨ／ＮＢＡ）：５ １８（Ｍ＋Ｈ）+；微量分析実測値：Ｃ，６２．４；Ｈ，７．８；Ｎ，７．９％ ；Ｃ27Ｈ39Ｎ3Ｏ5Ｓの理論値：Ｃ，６２．６；Ｈ，７．６：Ｎ，８．１％実施例８５−８７ 適当に置換された塩化スルホニルと２−Ｓ−アミノ−３−［４−［２−［１− （４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］エトキシ］フェニル］プロピオン酸メ チルを出発物質として用いて、実施例３５同様の工程を行うことにより、以下の 表題化合物を得た。実施例８５：２−Ｓ−（メチルスルホニルアミノ）−３−［４−［２−［１−（ ４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチ ル ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：１．０８−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．６−１．８５ （ｍ，５Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），２．７−３．０（ｍ，４Ｈ），３．６３（ ｓ，３Ｈ），３．８４−４．２（ｍ，５Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），６．８５ （ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ）；マススペクトル （＋ｖｅ ＦＡＢ，ＭｅＯＨ／ＮＢＡ）：４６２（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例８６：２−Ｓ−（ベンジルスルホニルアミノ）−３−［４−［２−［１− （４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］エトキシ］フェニル］プロピオン酸メ チル ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：１．０５−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．８ ２（ｍ，５Ｈ），２．６８−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３ ．８−４．１５（ｍ，７Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ）， ７．１２（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，３Ｈ），７．７９ （ｂｒｄ，１Ｈ），８．１（ｄ，２Ｈ）；マススペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，Ｍ ｅＯＨ／ＮＢＡ）：５３８（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例８７：２−Ｓ−（４−メチルフェニルスルホニルアミノ）−３−［４−［ ２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］エトキシ］フェニル］プロ ピオン酸メチル ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：１．１−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．６−１．８８（ ｍ，５Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．６−２．７５（ｄｄ，１Ｈ），２．７ ５−２．９２（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．８−４．１（ｍ，５Ｈ ），６．７６（ｄ，２Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），７． ２８（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ），８．３２（ ｄ，１Ｈ）；マススペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＭｅＯＨ／ＮＢＡ）：５３８（ Ｍ＋Ｈ）+ 実施例８８−９０ 実施例８５−８７の生成物を出発物質として用いて、実施例３４と同様の工程 を行うことにより、非晶質固体の表題化合物を得た。実施例８８：２−Ｓ−（メチルスルホニルアミノ）−３−［４−［２−［１−（ ４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］エトキシ］フェニル］プロピオン酸 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：１．０５−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．６−１．９５ （ｍ，５Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．６５−３．１（ｍ，４Ｈ），３．８ ８−４．１（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），７．１ ８（ｄ，２Ｈ），８．１４（ｄ，２Ｈ）；マススペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，Ｍ ｅＯＨ／ＮＢＡ）：４４８（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例８９：２−Ｓ−（ベンジルスルホニルアミノ）−３−［４−［２−［１− （４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］エトキシ］フェニル］プロピオン酸 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ／ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）：１．０７−１．３５（ｍ，２Ｈ），１ ．６０−１．８８（ｍ，５Ｈ），２．７−３．２（ｍ，４Ｈ），３．８５−４． ２５（ｍ，７Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．１３−７ ．４５（ｍ，７Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ）；マススペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ ，ＭｅＯＨ／ＮＢＡ）：５２４（Ｍ＋Ｈ）+；微量分析実測値：Ｃ，６１．８； Ｈ，６．８；Ｎ，７．６％；Ｃ28Ｈ33Ｎ3Ｏ5Ｓ．Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６２．１ ；Ｈ，６．５；Ｎ，７．８％実施例９０：２−Ｓ−（４−メチルフェニルスルホニルアミノ）−３−［４−［ ２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］エトキシ］フェニル］プロ ピオン酸リチウム ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ／ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）：１．１５−１．３８（ｍ，２Ｈ），１ ．６７−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８２−２．０（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｓ ，３Ｈ），２．６５−２．８（ｄｄ，１Ｈ），２．８５−２．９５（ｄｄ，１Ｈ ），３．１４（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），４．０（ｔ，２Ｈ），４． １８（ｄ，２Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），７．１１（ ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｄ，２ Ｈ）；マススペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＭｅＯＨ／ＮＢＡ）：５３６（Ｍ＋Ｌ ｉ）+；微量分析実測値：Ｃ，６３．２；Ｈ，６．５；Ｎ，７．９％；Ｃ28Ｈ32 Ｎ3Ｏ5ＳＬｉの理論値：Ｃ，６３．５；Ｈ，６．１；Ｈ，７．９％実施例９１：２−Ｓ−（ペンタノイルアミノ）−３−［４−［２−［１−（４− ピリジル）ピペリジン−４−イル］エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチル ２−Ｓ−アミノ−３−［４−［２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４− イル］エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチル（６４０ｍｇ）とトリエチルア ミン（０．７ｍｌ）の塩化メチレン（１７ｍｌ）溶液を周囲温度におき、これに 塩化バレリル（０．２５ｍｌ）を滴下した。反応混合物を５時間撹拌して、塩化 メチレン（２０ｍｌ）で希釈して、水（２０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム溶液（ １０ｍｌ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を蒸留した。得られ た残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、メタノール／塩化メチレン（ １：９ｖ／ｖ）で溶出することにより精製して、ガム状の表題化合物６６０ｍｇ を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：０．８１（ｔ，３Ｈ），１．０５−１．３（ｍ，４Ｈ ），１．３−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，５Ｈ），２．０ ４（ｔ，２Ｈ），２．７−３．０（ｍ，４Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），３．９２ （ｄ，２Ｈ），３．９９（ｔ，２Ｈ），４．３５−４．４８（ｍ，１Ｈ），６． ８（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），８．１２（ｄ ，２Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ）；マススペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＭｅＯＨ ／ ＮＢＡ）：４６８（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例９２：２−Ｓ−（ペンタノイルアミノ）−３−［４−［１−（４−ピリジ ル）ピペリジン−４−イル］メトキシフェニル］プロピオン酸メチル 適当なアミノエステルを出発物質として用いて、実施例９１と同様の工程を行 うことにより、表題化合物を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：０．８（ｔ，３Ｈ），１．０５−１．４５（ｍ，６Ｈ ），１．８３（ｄｄ，２Ｈ），1．９−２．１（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｔ，２ Ｈ），２．７−３．０（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｄ，２ Ｈ），３．９６（ｄ，２Ｈ），４．３５−４．４８（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ ，２Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ ），８．１７（ｄ，１Ｈ）；マススペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＭｅＯＨ／ＮＢ Ａ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例９３：２−Ｓ−（ペンタノイルアミノ）−３−［４−［２−［１−（４− ピリジル）ピペリジン−４−イル］エトキシ］フェニル］プロピオン酸 実施例９１の生成物を出発物質として用いて、実施例３４と同様の工程を行う ことにより、表題化合物を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：０．８（ｔ，３Ｈ），１．０８−１．３（ｍ，４Ｈ） ，１．３−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６−１．８７（ｍ，５Ｈ），２．０５（ ｔ，２Ｈ），２．７−３．０５（ｍ，４Ｈ），３．９−４．０５（ｍ，４Ｈ）， ４．３−４．４３（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ） ，７．１１（ｄ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｂｒｄ，２Ｈ）； マススペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＭｅＯＨ／ＮＢＡ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）+； 微量分析実測値：Ｃ，６３．１；Ｈ，７．８；Ｎ，８．３％；Ｃ26Ｈ35Ｎ3Ｏ4． ２Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６３．８；Ｈ，８．０；Ｎ，８．６％実施例９４：２−Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−［４−［２− ［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］エトキシ］フェニル］プロピオ ン酸 実施例３５（ｉ）の生成物を出発物質として用いて、実施例３４と同様の工程 を行うことにより、表題化合物を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：１．１−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．６−１．９（ｍ ，５Ｈ），２．６５−３．１（ｍ，４Ｈ），３．８５−４．２（ｍ，５Ｈ），４ ．９６（ｓ，２Ｈ），６．７５−６．９（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ）， ７．２−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），８．１（ｄ，２Ｈ）；マ ススペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＭｅＯＨ／ＮＢＡ）：５０４（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例９５：２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［３−（Ｎ−メチ ル−Ｎ−４−ピリジル）アミノプロポキシ］フェニルプロピオン酸メチル ２−Ｓ−アミノ−３−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノプロピ ル］フェニルプロピオン酸メチルを出発物質として用いて、実施例３３と同様の 工程を行うことにより、表題化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８９（ｔ，３Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，２Ｈ） ，１．５５−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．８０ （ｄｄ，２Ｈ），２．９−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３． ６３（ｔ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），４．２８− ４．３８（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），７．１ ０（ｄ，２Ｈ），８．１４（ｄ，２Ｈ）；マススペクトル（ＣＩ+）：４６４（ Ｍ＋Ｈ）+ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）アミノプロパノールとＮ−ｔ−ブチル オキシカルボニル−Ｓ−チロシンメチルエステルを出発物質として用いて、実施 例３３（ｉ）と同様の工程を行うことにより、ガム状物として２−Ｓ−（ｔ−ブ トキシカルボニルアミノ）−３−［３−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）アミ ノプロポキシ］フェニルプロピオン酸メチルを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４３（ｓ，９Ｈ），２．０−２．１５（ｍ，２Ｈ） ，３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９５−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｔ，２ Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），４．５４（ｂｒｄ，１Ｈ ），４．９８（ｂｒｄ，１Ｈ），６．５６（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ） ，７．０４（ｄ，２Ｈ），８．１７（ｄ，２Ｈ） （ii）工程（ｉ）の生成物（５００ｍｇ）と５Ｍ塩酸メタノール溶液（４ｍｌ） を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸留して対応するアミノ化合物を二塩酸 塩として得た。この生成物はさらに精製することなく使用した。実施例９６：２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［３−（Ｎ−４− ピリジル−Ｎ−メチル）アミノプロポキシ］フェニルプロピオン酸 実施例９５の生成物を出発物質として用いて、実施例３４と同様の工程を行う ことにより、表題化合物を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ／ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）：０．８（ｔ，３Ｈ），１．１−１．２ ８（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．５５（ｍ，２Ｈ），２．０−２．１５（ｍ，２ Ｈ），２．６−２．８（ｍ，３Ｈ），２．９３−３．０８（ｄｄ，１Ｈ），３． １８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），３．９−４．０５（ｍ，３Ｈ），６ ．８６（ｄ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｄ ，２Ｈ）；マススペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＭｅＯＨ／ＮＢＡ）：４５０（Ｍ ＋Ｈ）+；微量分析実測値：Ｃ，５３．９；Ｈ，６．９；Ｎ，８．４％；Ｃ22Ｈ3 1 Ｎ3Ｏ5Ｓ．２Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５４．４；Ｈ，７．２；Ｎ，８．６％実施例９７：３−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−［１−（４−ピ リジル）ピペリジン−４−イル）メトキシフェニル］プロピオン酸メチル ３−アミノ−３−［４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］メト キシフェニル］プロピオン酸メチル二塩酸塩を出発物質として用いて、実施例３ ３と同様の工程を行うことにより、表題化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８４（ｔ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，２Ｈ）， １．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９７（ ｂｒｄ，２Ｈ），２．０２−２．２（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．８５（ｍ，２ Ｈ），２．８８（ｄ，２Ｈ），３．０（ｄｔ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）， ３．８４（ｄ，２Ｈ），４．０（ｂｒｄ，２Ｈ），４．８５（ｑ，１Ｈ），５． ４０（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），７．２７（ ｄ，２Ｈ），８．２５（ｄ，２Ｈ）；マススペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＭｅＯ Ｈ／ＮＢＡ）：４９０（Ｍ＋Ｈ）+ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）氷塩浴中で冷却したメタノール（５０ｍｌ）に塩化チオニル（４．３ｍｌ ）を添加した。３−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（９ ．７ｇ）を添加して、混合物を周囲温度にした。２時間還流して、溶媒を減圧留 去してガム状固体（１２．８ｇ）を得た。このガム状固体（５．７５ｇ）をさら に精製することなく炭酸水素カリウム（６．２ｇ）、水（２０ｍｌ）と混合し、 これにジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（５．８ｇ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液を添 加した。混合物を周囲温度で４時間撹拌して、有機層を分離して水（１０ｍｌ） 、１Ｍ塩酸（１０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）、水（１０ ｍｌ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸留することによって、 固体状の３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフ ェニル）プロピオン酸メチルを得た。 融点：１１９−１２０℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：１．３４（ｓ，９Ｈ），２ ．５４−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），４．７−４．９（ｑ， １Ｈ），６．６７（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｂｒｄ，１ Ｈ），９．２４（ｂｒｓ，１Ｈ） （ii）工程（ｉ）の生成物を用いて実施例３３工程（ｉ）と同様の方法を行うこ とによって、ガム状の３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−［４− ［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−−イル］メトキシフェニル］プロピオ ン酸メチルを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３３−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ ），１．９５（ｂｒｄ，２Ｈ），１．９５−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．７−３ ．０（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄ，２Ｈ），３．９５（ ｂｒｄ，２Ｈ），４．９５−５．１（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．４０（ｍ，１ Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），８ ．２５（ｄ，２Ｈ） （iii）工程（ii）の生成物（５５０ｍｇ）と５Ｍ塩酸メタノール溶液（４ｍｌ ）を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を蒸留して、泡状の３−アミノ−３−［ ４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］メトキシフェニル］プロピ オン酸メチルニ塩酸塩を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ／ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）：１．２３−１．４５（ｍ，２Ｈ），１ ． ９２（ｂｒｄ，２Ｈ），２．０５−２．２５（ｍ，１Ｈ），３．０−３．２５（ ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄ，２Ｈ），４．２（ｂｒｄ， ２Ｈ），４．５４（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ）， ７．３９（ｄ，２Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ）実施例９８：３−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−［１−（４−ピ リジル）ピペリジン−４−イル）メトキシフェニル］プロピオン酸 実施例９７の生成物を出発物質として用いて、実施例３４と同様の工程を行う ことにより、表題化合物を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ／ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）：０．７８（ｔ，３Ｈ），１．０５−１ ，３（ｍ，２Ｈ），１．３−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｂｒｄ，２Ｈ） ，２．１−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．８５（ｍ，４Ｈ），３．２５ （ｔ，２Ｈ），３．８９（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｂｒｄ，２Ｈ），４．６８（ ｔ，１Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２ Ｈ），８．１４（ｄ，２Ｈ）；マススペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＭｅＯＨ／Ｎ ＢＡ）：４９０（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例９９：３−（４−メチルフェニルスルホニルアミノ）−３−［４−［１− （４−ピリジル）ピペリジン−４−イル）メトキシフェニル］プロピオン酸メチ ル 実施例９７工程（iii）の生成物と塩化ｐ−トルエンスルホニルを出発物質と して用いて、実施例３３と同様の工程を行うことにより、表題化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｄ，２Ｈ ），２．０−２．２（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．６２−３．０５ （ｍ，４Ｈ），３，５５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，２Ｈ），３．９６（ｄ， ２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ ），６．７２（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７． ６５（ｄ，２Ｈ），８．２５（ｄ，２Ｈ）；マススペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ， ＭｅＯＨ／ＮＢＡ）：５２４（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１００：２−Ｒ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−［１−（ ４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］メトキシフェニル］プロピオン酸メチル ２−Ｒ−アミノ−３−［４−［１−［（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル ］メトキシフェニル］プロピオン酸メチルを出発物質として用いて、実施例３３ と同様の工程を行うことにより、表題化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８８（ｔ，３Ｈ），１．２−１．７（ｍ，６Ｈ）， １．９６（ｄ，２Ｈ），２．０−２．２（ｍ，１Ｈ），２．７−２．８３（ｍ， ２Ｈ），２．８５−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ ｄ，２Ｈ），３．９６（ｄ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｂｒｄ ，１Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ） ，８．２５（ｂｒｄ，２Ｈ）；マススペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＭｅＯＨ／Ｎ ＢＡ）：４９０（Ｍ＋Ｈ）+ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｓ−チロシンメチルエステルを出発物 質として用いて、実施例３３工程（ｉ）と同様の工程を行うことにより、ガム状 物として２−Ｒ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−［４−［１−（ ４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］メトキシフェニル］プロピオン酸メチル を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３６−１．５５（ｍ，２Ｈ ），１．９６（ｂｒｄ，２Ｈ），２．０−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ ｔ，２Ｈ），３．０３（ｄ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｄ，２ Ｈ），３．９５（ｂｒｄ，２Ｈ），４．５２（ｂｒｄ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２ Ｈ），８．２４（ｄ，２Ｈ） （ii）工程（ｉ）の生成物を出発物質として用いて、実施例９５と同様の工程を 行うことにより、泡状物として２−Ｒ−アミノ−３−［４−［１−［（４−ピリ ジル）ピペリジン−４−イル］メトキシフェニル］プロピオン酸メチルを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ／ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）：１．２６−１．４８（ｍ，２Ｈ），１ ．９６（ｂｒｄ，２Ｈ），２．１−２．３（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，２Ｈ ），３．２１（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄ，２Ｈ），４ ．１５−４．３（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｍ，４Ｈ）， ８． １４（ｄ，２Ｈ）実施例１０１：２−Ｒ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−［１−（ ４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］メトキシフェニル］プロピオン酸 実施例１００の生成物を出発物質として用いて、実施例３４と同様の工程を行 うことにより、表題化合物を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：０．７５（ｔ，３Ｈ），１．０３−１．４５（ｍ，６ Ｈ），１．８７（ｄ，２Ｈ），１．９５−２．２（ｍ，１Ｈ），２．４５−２． ７８（ｍ，３Ｈ），２．８８−３．０８（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｄ，２Ｈ）， ３．８−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｂｒｄ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２ Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），８．１３（ｂｒｓ，２Ｈ ）；マススペクトル（−ｖｅ ＦＡＢ，ＭｅＯＨ／ＮＢＡ）：４７４（Ｍ−Ｈ）- ；微量分析実測値：Ｃ，５５．１；Ｈ，６．８；Ｎ，７．８％；Ｃ24Ｈ33Ｎ3Ｏ5 Ｓ．２．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５５．４；Ｈ，７．３；Ｎ，８．１％実施例１０２：シス−１−ヒドロキシ−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン −１−イル］シクロヘキサン酢酸 １−ヒドロキシ−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］シクロ ヘキサン酢酸シス−１，１−ジメチルエチル（１２０ｍｇ）、水（０．２ｍｌ） およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を減 圧濃縮してガム状物を得た。これをエーテル中で粉砕して、白色固体の表題化合 物を得た。 融点：１９７−２００℃（分解）；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ／ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）：１ ．４５−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８−２．０（ｍ，６Ｈ），２．４３（Ｓ， ２Ｈ），３．１５−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｂｒｓ，４Ｈ），４．０ （ｂｒｓ，４Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），８．３（ｄ，２Ｈ）；マススペクト ル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＭｅＯＨ／ＮＢＡ）：３２０（Ｍ＋Ｈ）+；微量分析実測 値：Ｃ，４５．６；Ｈ，５．０；Ｎ，７．２；ＣＦ3ＣＯ2Ｈ，４２．６％；Ｃ17 Ｈ25Ｎ3Ｏ3．２．１ＣＦ3ＣＯ2Ｈの理論値；Ｃ，４５．６；Ｈ，４．９；Ｎ，７ ．５；ＣＦ3ＣＯ2Ｈ，４２．８％ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。 （ｉ）１−ヒドロキシ４−オキソシクロヘキサン酢酸１，１−ジメチルエチル（ １．０ｇ）と１−（４−ピリジル）ピペラジン（８３０ｍｇ）、１Ｍ塩酸メタノ ール溶液（１．５ｍｌ）および３Ａモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）のメタノ ール（２５ｍｌ）の混合物を周囲温度で撹拌し、これに水素化シアノホウ素ナト リウム（２８０ｍｇ）を添加した。混合物を７２時間撹拌して、ろ過して減圧濃 縮した。残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）と飽和塩化ナトリウ ム溶液（１０ｍｌ）を添加して、酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。酢酸 エチル抽出物を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄して、硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を、フラッシュクロマト グラフィーによってメタノール／塩化メチレン／トリエチルアミン（１：９：２ ｖ／ｖ／ｖ）で溶出することにより精製して、白色非晶質固体の１−ヒドロキシ −４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサン酢酸シス −１，１−ジメチルエチルを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２５−１．４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ） ，１．６−１．９（ｍ，６Ｈ），２．３５（ｓ，２Ｈ），２．２６−２．４２（ ｍ，１Ｈ），２．６９−２．７３（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．３５（ｍ，４Ｈ ），３．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ），８．２５（ｄ，２Ｈ）実施例１０３：１−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセ チル］ピペリジン−３−イルオキシ酢酸ｔ−ブチル １−（臭化アセチル）ピペリジン−３−イルオキシ酢酸ｔ−ブチル（１．２ｇ ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、この溶液を１−（４−ピリジル）ピ ペラジン（１．６ｇ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）撹拌溶液に滴下した。１時 間撹拌を継続して、ろ過してろ液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフ ィーによって、１％トリエチルアミンの酢酸エチル溶液で溶出することにより精 製し、無色ガム状物を得た。これをシクロヘキサンを用いて再結晶することによ って、無色プリズムの表題化合物（３５０ｍｇ）を得た。 融点：９３−９５℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ１．４（９Ｈ，ｄ）；１．３ −２．０（４Ｈ，ｍ）；２．７（４Ｈ，ｂｒ．ｓ）；３．２−３．９（１１Ｈ， ｍ）；４．０（２Ｈ，ｄ）；７．１（２Ｈ，ｄ）；８．２（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ４１９（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ34Ｎ4Ｏ4の理論値：Ｃ，６３．１；Ｈ，８．２； Ｎ，１３．４；実測値：Ｃ，６３．４；Ｈ，８．２；Ｎ，１３．３％ 出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩（１３．７ｇ）とトリエチルアミン（３ ０ｍｌ）を塩化メチレン（１５０ｍｌ）に撹拌懸濁して、１５℃より低温に維持 しながら塩化ギ酸ベンジル（１５ｍｌ）を滴下した。撹拌を３時間継続して得ら れた溶液を水（４ｘ１００ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し 、ＰＳ紙を用いて乾燥して濃縮した。残留油状物をエーテル（３００ｍｌ）に溶 解して、希塩酸（２ｘ１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で洗浄した。ＰＳ紙 を用いて乾燥して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、最 初はヘキサン／エーテル（１：１）、次いでエーテルで溶出することにより精製 し、無色油状物の１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−オール７．１ ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ１．２−１．４（２Ｈ，ｍ）；１．６−１．９（１ Ｈ，ｍ＋１Ｈ，ｍ）；２．８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；２．９５（１Ｈ，ｍ）；３． ４５（１Ｈ，ｍ）；３．６５（１Ｈ，ｂｒ．ｄ）；３．８（１Ｈ，ｄｄ）；４． ８５（１Ｈ，ｄ）；５．１（２Ｈ，ｓ）；７．３（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ２３６ （Ｍ＋Ｈ）+ （ii）工程（ｉ）の生成物（４．７ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を−３０℃ に冷却して、リチウムヘキサメチルジシラジド溶液（２２ｍｌ）ＴＨＦ中１Ｍ） で処理した。混合物を２分間撹拌して−７０℃に冷却し、臭化酢酸ｔ−ブチル（ ３．５ｍｌ）で処理した。４時間かけて暖めて室温にし、エーテル（１００ｍｌ ）で希釈して、水（３ｘ１００ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ ）で洗浄して、ＰＳ紙で乾燥して濃縮した。残留油状物をフラッシュクロマトグ ラフィーによって、ヘキサン／酢酸エチル（最初は９０：１０、次いで８５：１ ５）で溶出することにより精製し、淡黄色油状物の１−ベンジルオキシカルボニ ルピペリジン−３−イルオキシ酢酸ｔ−ブチル１．６ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ１．４（９Ｈ，ｓ）；１．３−１．６（２Ｈ，ｍ） ；１．６５（１Ｈ，ｍ）；１．８５（１Ｈ，ｍ）；３．２５（２Ｈ，ｍ）；３． ４（２Ｈ，ｍ）；３．６（１Ｈ，ｄ）；４．０（２Ｈ，ｓ）；５．０（２Ｈ，ｓ ）；７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ３５０（Ｍ＋Ｈ）+ （iii）工程（ii）の精製物（１．６ｇ）のイソプロパノール（５０ｍｌ）溶液 を、パラジウム／炭素触媒（１０％、２００ｍｇ）を用いて水素化した。混合物 をろ過して、ろ液を濃縮することによって、油状物としてピペリジン−３−イル 酢酸ｔ−ブチルを得た。この生成物はさらに精製することなく使用した。 （iv）工程（iii）の生成物をエーテル（２５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミ ン（０．６５ｍｌ）で処理した。これを、臭化アセチル臭化物（０．４２ｍｌ） のエーテル（２５ｍｌ）溶液を撹拌冷却したものに添加して、さらに２時間撹拌 を継続した。混合物を室温まで暖めて、エーテル（５０ｍｌ）を添加して、溶液 を水（５０ｍｌ）、希水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、 飽和塩化ナトリウム酢溶液（５０ｍｌ）で順に洗浄した。ＰＳ紙で乾燥させて濃 縮することにより、淡褐色油状物の（１−臭化アセチル）ピペリジン−３−イル オキシ酢酸ｔ−ブチル１．２ｇを得た。この生成物はさらに精製することなく使 用した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．５（９Ｈ，ｓ）；１．４−２．０（４Ｈ，ｍ）； ３．２−４．０（９Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ３３６（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１０４：１−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセ チル］ピペリジン−３−イルオキシ酢酸 実施例１０３の精製物（３４０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）と塩化 メチレン（１０ｍｌ）の混合物に溶解して、１時間半放置した。溶液を濃縮して 、残渣を塩化メチレンおよびエーテルで連続的に共沸し、濃縮した。ガム状残渣 をカラム（Ｍｅｇａ−ｂｏｎｄ ｅｌｕｔ ｃｏｌｕｍｎ）で塩化メチレン／メ タノール／水（５：４：１）で溶出し、濃縮した。水（２５ｍｌ）に溶解して、 凍結乾燥することによって、泡状の表題化合物２５０ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ１．２−１．８（４Ｈ，ｍ）；３．０−４．２（１ ５Ｈ，ｍ）；４．３５（２Ｈ，ｄ）；７．２（２Ｈ，ｄ）；８．２（２Ｈ，ｄ） ；ｍ／ｅ ３６３（ＭｆＨ）+ 実施例１０５：３ＲＳ、４ＲＳ １−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン −１−イル］アセチルピペリジン−３，４−ジオキシジ酢酸 実施例１０４と同様の方法により、淡黄色固体として表題化合物を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭSＯ＋ｄ4ＡｃＯＨ）：δ１．６（１Ｈ，ｍ）；１．８（１Ｈ， ｍ）；３．１−４．５（２０Ｈ，ｍ）；７．２（２Ｈ，ｄ）；８．２５（２Ｈ， ｄ）；ｍ／ｅ ４３７（Ｍ＋Ｈ）+ 出発物質は実施例１０３と同様の方法により調製した。以下の中間体を調製し た。 １−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３，４−ジオール．ＮＭＲ（ｄ6Ｄ ＭＳＯ）：δ１．２−１．４（１Ｈ，ｍ）；１．７−１．９（１Ｈ，ｍ）；２． ８−３．４（５Ｈ，ｍ）；３．６−３．８（２Ｈ，ｍ）；４．８（１Ｈ，ｄ）； ４．９（１Ｈ，ｄ）；５．１（２Ｈ，ｓ）；７．３（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ２５ ２（Ｍ＋Ｈ）+ １−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３，４−ジオキシ酢酸ジ−ｔ−ブチ ル ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ｄ4ＡＣＯＨ）：δ１．４（１８Ｈ，ｓ）；１．４− １．５（１Ｈ，ｍ）；１，９（１Ｈ，ｍ）；３．２−３．７（６Ｈ，ｍ）；４． ０（４Ｈ，ｄ）；５．１（２Ｈ，ｓ）；７．３（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ４８０（ Ｍ＋Ｈ）+および５０２（Ｍ＋Ｎａ+） １−ブロモアセチルピペリジン−３，４−ジオキシ酢酸ジ−ｔ−ブチル ｍ／ｅ ４６６（Ｍ＋Ｈ）+および３５６（ｓ）（Ｍ−２ｔＢｕ） １−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチルピペリジン −３，４−ジオキシジ酢酸ジ−ｔ−ブチル：同定することなく直ちに用いた。実施例１０６：１−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセ チルピペリジン−４−イルオキシ酢酸ｔ−ブチル 実施例１０３と同様の方法により、ガム状物として表題化合物を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ１．３（９Ｈ，ｓ）；１．３−１．５（２Ｈ，ｍ） ；１．６−１．８（２Ｈ，ｍ）；３．０−３．３（６Ｈ，ｍ）；３．５（３Ｈ， ｍ）；３．６−３．９（７Ｈ，ｍ）；３．９（２Ｈ，ｓ）；７．０５（２Ｈ，ｄ ）；８．１（２Ｈ，ｄ）．ｍ／ｅ ４１９（Ｍ＋Ｈ）+ 出発物質は実施例１０３と同様の方法により調製した。以下の中間体を調製し た。 １−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−オール ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ１．２−１．４（２Ｈ，ｍ）；１．６−１．８（２ Ｈ，ｍ）；３．０−３．２（２Ｈ，ｍ）；３．６−３．８（３Ｈ，ｍ）；４．７ （１Ｈ，ｄ），５．１（２Ｈ，ｓ）；７．３５（５Ｈ，ｍ）．ｍ／ｅ ２３６（ Ｍ＋Ｈ）+ １−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−オキシ酢酸ｔ−ブチル ＮＭＲ ：（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ１．３−１．５（２Ｈ，ｍ）；１．４（９Ｈ，ｓ）；１ ．７−１．９（２Ｈ，ｍ）；３．０−３．２（２Ｈ，ｍ）；３．５−３．６（１ Ｈ，ｍ）；３．６−３．８（２Ｈ，ｍ）；４．０（２Ｈ，ｓ）；５．１（２Ｈ， ｓ）；７．３（５Ｈ，ｍ）．ｍ／ｅ ３５０（Ｍ＋Ｈ）+ １−ブロモアセチルピペリジン−４−オキシ酢酸ｔ−ブチル ＮＭＲ：（ＣＤＣ ｌ3）：δ１−４５（９Ｈ，ｓ）；１．６−２．０（４Ｈ，ｍ）：３．４（１Ｈ ，ｍ）；３．５（１Ｈ，ｍ）；３．６−３．８（３Ｈ，ｍ）；３．９（２Ｈ，ｓ ）；４．０（２Ｈ，ｓ）．ｍ／ｅ ３３６／３３８（Ｍ＋Ｈ）+；３５８／３６ ０（Ｍ＋Ｎａ）+；２８０／２８２（Ｍ−ｔＢｕ）+ 実施例１０７：Ｎ−２−メトキシエチル−１−［２−［４−（４−ピリジル）ピ ペラジン−１−イル］アセチル］ピペリジン−４−イルオキシアセトアミド Ｎ−（４−ピリジル）ピペラジン（４００ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ ）溶液を撹拌し、これにＮ−２−メトキシエチル−１−臭化アセチルピペリジン −４−オキシアセトアミド（３５０ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を 添加した。混合物を１６時間放置して、沈殿物をろ過して除去した。ろ液を濃縮 して、残渣を酢酸エチル（１５ｍｌ）に溶解した。水で抽出して（３ｘ１０ｍｌ ）、水性抽出物を合わせて、塩化メチレン（３ｘ１５ｍｌ）で抽出し、有機層を 合わせてＰＳ紙で乾燥し濃縮した。残留ガム状物を、第２級アルミナのフラッシ ュクロマトグラフィーによって、最初は塩化メチレン、次いでメタノール／塩化 メチレン（１：２００）で溶出することにより精製して、無色ガム状物として表 題化合物１１０ｍｇを得た。 ＮＭＲ：（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ１．３−１．６（２Ｈ，ｍ）；１．６−１．９（ ２Ｈ，ｍ）；３．０（４Ｈ，ｍ）；３．０５−３．２５（２Ｈ，ｍ）；３．１５ （３Ｈ，ｓ）；３．２５−３．４（５Ｈ，ｍ）；３．７−３．９（７Ｈ，ｍ）； ３．９（２Ｈ，ｓ）；７．０（２Ｈ，ｄ）；８．１（２Ｈ，ｄ）ｍ／ｅ ４２０ （Ｍ＋Ｈ）+；ｍ／ｅ ４４２（Ｍ＋Ｎａ）+ 出発物質を以下の手法で調製した。 １−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−オキシ酢酸エチル（２．４ｇ ）と２−メトキシエチルアミン（５ｍｌ）の混合物を蒸気浴中で６時間加熱した 。アミンを減圧蒸留して、残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解した。希クエン 酸溶液（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム（５ｍｌ）で順に洗浄し て、濃縮した。残留油状物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサ ン／酢酸エチル（１：３）で溶出することにより精製して、無色油状物のＮ−２ −メトキシエチル−１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−オキシアセ トアミド５００ｍｇを得た。 ＮＭＲ：（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ１．４−１．５（２Ｈ，ｍ）：１．７５−１．９ （２Ｈ，ｍ）；３．０−３．４（９Ｈ，ｍ）；３．５５（１Ｈ，ｍ）；３．６５ −３．８（２Ｈ，ｍ）；３．９（２Ｈ，ｓ）；５．１（２Ｈ，ｓ）；７．３（５ Ｈ，ｍ）；７．６（１Ｈ，ｂｒ．ｔ）；ｍ／ｅ ３５１（Ｍ＋Ｈ）+，３７３（ Ｍ＋Ｎａ）+ 実施例１０３と同様の方法を行うことによって、Ｎ−２−メトキシエチル−１ −ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−オキシアセトアミドをＮ−２−メ トキシエチル−１−臭化アセチルピペリジン−４−オキシアセトアミドにした。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．５−２．０（４Ｈ，ｍ）；３．２−３．５（５Ｈ ，ｍ）；３．５（４Ｈ，ｍ）；３．６−３．８（２Ｈ，ｍ）；３．８−４．０（ １Ｈ，ｍ）；３．９（２Ｈ，ｓ）；４．０（２Ｈ，ｓ）；６．９（１Ｈ，ｂｒ． ｓ），ｍ／ｅ ３３７／３３９（Ｍ＋Ｈ）+３５９／３６１（Ｍ＋Ｎａ）+ 実施例１０８：４−［２−［３−［４−（１−ピロリジニル）ピリジン−３−イ ル］メチリジン］ピロリジン−１−イル］アセチルフェノキシ酢酸 ４−［２−［３−［４−（１−ピロリジニル）ピリジン−３−イル］メチリデ ン］ピロリジン−１−イル］アセチル］フェノキシ酢酸メチル（３００ｍｇ）を 、 濃塩酸（２ｍｌ）とジオキサン（８ｍｌ）との混合物中に溶解して、溶液を加熱 して５０℃で３０分間撹拌した。溶液を濃縮して、残渣を水（２０ｍｌ）に溶解 して、エーテル（２ｘ５ｍｌ）で洗浄した。脱色木炭で処理し、ろ過し濃縮する ことによって、淡褐色泡状物として表題化合物１６１ｍｇを得た。 ＮＭＲ：（ｄ6ＤＭＳＯ＋ｄ4ＡｃＯＨ）：δ２．０（４Ｈ，ｂｒ．ｓ）；２．６ −４．６（１０Ｈ，ｍ）；４．８５（２Ｈ，ｓ）；５．１５（２Ｈ，ｓ）；６． ８（１Ｈ，ｍ）；６．８５（１Ｈ，ｄ）；７．１（２Ｈ，ｄ）；８．０（２Ｈ， ｄ）；７．９−８．１（１Ｈ，ｍ）；８．１（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ４２２（Ｍ ＋Ｈ）+ 出発物質を以下の手法で調製した。 （ｉ）Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ，２５巻８１頁に記載される方法により調製した４ −塩化ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（１０ｇ）、ピロリジン（２５ｍｌ ）、エタノール（１００ｍｌ）の混合物を還流温度で５時間還流して濃縮した。 残渣を、第２級アルミナのフラッシュクロマトグラフィーによって、メタノール ／塩化メチレン（１：２００）で溶出することにより精製して、白色固体の３− ［［４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチリデン］−１−ピ ロリン（９００ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ１．８（４Ｈ，ｍ）；２．５（２Ｈ，ｍ）；３．３ （４Ｈ，ｍ）；３．９５（２Ｈ，ｍ）；６．６（１Ｈ，ｄ）；７．０（１Ｈ，ｔ ），７．９（１Ｈ，ｔ），８．０（１Ｈ，ｄ）；８．１５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ２２８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ14Ｈ17Ｎ3の理論値：Ｃ，７４．０；Ｈ，７．５；Ｎ， １８．５；実測値：Ｃ，７４．１；Ｈ，７．７；Ｎ，１８．４％ （ii）工程（ｉ）の生成物（６５０ｍｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液を、水 素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ）で処理し、混合物を４時間撹拌した。氷酢 酸（２ｍｌ）を添加して、混合物を濃縮した。残渣を飽和塩化ナトリウム溶液（ ２０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で処理し、酢酸エチ ルで抽出した（２ｘ１０ｍｌ）。水層を水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｍ）で アルカリ性にして、塩化メチレンで抽出した（４ｘ２００ｍｌ）。有機抽出物を 合わせて濃縮することにより、黄色ペースト状の３−［［４−（ピロリジン−１ −イル）ピリジン−３−イル］メチリデン］ピロリジン（３５０ｍｇ）を得た。 この生成物はさらに精製することなく使用した。エーテル／エタノール中の塩化 水素を用いて、イソプロパノールから再結晶することによって、淡黄色プリズム 状の塩酸塩を得た。 融点：２５０℃，ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ１．９５（４Ｈ，ｂｒ．ｓ）；２ ．５５（２Ｈ，ｍ）；３．３（２Ｈ，ｍ）；３．５−３．７（４Ｈ，ｂｒ．ｓ） ；３．９５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）；６．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；６．８５（１Ｈ ，ｄ）；８．０（１Ｈ，ｓ）；８．１５（１Ｈ，ｄｄ）；９．６−１０．０（２ Ｈ，ｂｒ．s）；ｍ／ｅ ２３０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ14Ｈ19Ｎ3．２ＨＣｌ．０．１ Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５５．３；Ｈ，７．０；Ｎ，１３．８；Ｈ2Ｏ，０．６；実 測値：Ｃ，５５．７；５５．５；Ｈ，７．２，７．１；Ｎ，１３．６：１３．５ ；Ｈ2Ｏ，０．８％ （iii）工程（ii）の生成物（１．０ｇ）とトリエチルアミン（０．６ｍｌ）の アセトニトリル（２０ｍｌ）溶液を撹拌し、これに４−臭化アセチルフェノキシ 酢酸エステル（１．２ｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液を滴下して、さら に３時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に溶解 した。この溶液を水（３ｘ２０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮することにより得られたガム状物に メタノール（２０ｍｌ）を添加し、塩酸／エーテル溶液を添加して酸性にした。 濃縮することによって、橙色固体状の４−［２−［３−［４−（１−ピロリジニ ル）ピリジン−３−イル］メチリデン］ピロリジン−１−イル］アセチル］フェ ノキシ酢酸メチル６５０ｍｇを得た。この生成物はさらに精製することなく使用 した。実施例１０９：３−［１−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル ］アセチル］ピペリジン−４−イル］プロパン酸 ３−［１−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチル］ ピペリジン−４−イル］プロパン酸エチル（５０ｍｇ）、濃塩酸（１ｍｌ）、ジ オキサン（４ｍｌ）の混合物を５０−６０℃で１時間撹拌した。濃縮することに よって得られた泡状物を暖かいイソプロパノール中で粉砕し、ろ過することによ って、淡クリームプリズム状の表題化合物４８ｍｇを得た。 融点：１８８−１９０℃．ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ｄ4ＡｃＯＨ）：δ１．０−１ ．３（２Ｈ，ｍ）；１．５−１．６（３Ｈ，ｍ）；１．８（２Ｈ，ｄ）；２．３ （２Ｈ，ｔ）；２．６−２．８（１Ｈ，ｍ）；２．９５−３．１５（１Ｈ，ｍ） ；３．５（４Ｈ，ｂｒ．ｓ）；３．６−３．７（１Ｈ，ｍ）；４．０−４．２（ ４Ｈ，ｂｒ．ｓ）；４．３−４．５（３Ｈ，ｍ）；７．２５（２Ｈ，ｄ）；８． ３５（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ３６１（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ28Ｎ4Ｏ3．２ＨＣｌ． Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５０．６；Ｈ，７．２；Ｎ，１２．４；Ｈ2Ｏ，４．０；実 測値：Ｃ，５０．３：Ｈ，７．２；Ｎ，１２．２；Ｈ2Ｏ，４．０％ 出発物質を以下の手法で調製した。 （ｉ）トリフェニルホスフィン（３９。３ｇ）のＴＨＦ（１２０ｍｌ）溶液をア ルゴン下０℃で撹拌し、これにアゾジカルボン酸ジエチル（２４．６ｍｌ）を滴 下した。混合物を２０分間撹拌して、臭化リチウム（２６，１ｇ）、粋で１−ベ ンジルオキシカルボニルピペリジン−４−オール（７．１ｇ）のＴＨＦ（５０ｍ ｌ）溶液で処理した。混合物を室温まであたためて、さらに１時間撹拌した。混 合物を濃縮して、残渣をエーテル（１００ｍｌ）とシリカ（６０ｍｌ）で処理し た。溶媒を減圧蒸留して得られた粉末をフラッシュカラムの頂部から導入して、 ヘキサン／エーテル（４：１）で溶出して、無色油状物の１−ベンゾイルオキシ カルボニル−４−臭化ピペリジン（３．６ｇ）を得た。 ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）：δ，１．８−２．０（２Ｈ，ｍ）；２．０−２．２（ ２Ｈ，ｍ）；３．３−３．５（２Ｈ，ｍ）；３．６−３．８（２Ｈ，ｍ）；４． ３５（１Ｈ，ｍ）；５．１（２Ｈ，ｓ）；７．３（５Ｈ，ｍ）．ｍ／ｅ ２９８ ／３００（Ｍ＋Ｈ）+；３２０／３３２（Ｍ＋Ｎａ）+ （ii）工程（ｉ）の生成物（２．６ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液をアルゴ ン下９５℃で撹拌し、水素化トリブチル錫（５．９ｍｌ）のトルエン（５０ｍｌ ）溶液をシリンジポンプを通して６時間かけて添加することにより処理した。水 素化錫の添加中に、アクリル酸エチル（４．７ｍｌずつ）とアゾビスイソブチロ ニトリル（１０ｍｇ）を０時間、２時間、４時間目に添加した。混合物を冷却し 、濃縮しタ。フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン／酢酸エチル（ ４ ：１）で溶出することにより精製して、３−（１−ベンジルオキシカルボニル） ピペリジン−４−イルプロパン酸エチル１．７ｇを得た。 ＮＭＲ：（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ，０．９−１．１（２Ｈ，ｍ）；１．１５（３Ｈ ，ｔ）；１．３−１．５（３Ｈ，ｍ）；１．６−１．７（２Ｈ，ｍ）；２．３（ ２Ｈ，ｔ）：２．６−２．８（２Ｈ，ｂｒ．ｔ）；３．９−４．１（２Ｈ，ｂｒ ．ｔ＋２Ｈ，ｑ）；５．０５（２Ｈ，ｓ）；７．３（５Ｈ，ｍ）．ｍ／ｅ ３２ ０（Ｍ＋Ｈ）+，３４２（Ｍ＋Ｎａ）+， および３−（１−ベジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−（２− エトキシカルボニルエチル）プロピオン酸エチル（０．７ｇ）ＮＭＲ：（ｄ6Ｄ ＭＳＯ）：δ，１．２（６Ｈ，２ｔ）；１．０−１．８（９Ｈ，ｍ）；２．３（ ２Ｈ，ｔ）；２．４５（１Ｈ，ｍ）；２．６−２．９（２Ｈ，ｂｒ．ｔ）：３． ８−４．０（２Ｈ，ｂｒ．ｔ）；４．０−４．２（４Ｈ，２ｑ）；５．０５（２ Ｈ，ｓ）；７．３（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ４２０（Ｍ＋Ｈ）+，４４２（Ｍ＋Ｎ ａ）+ （iii）実施例１０３と同様の方法を行うことによって、３−（１−ベンジルオ キシカルボニルピペリジン−４−イル）プロパン酸エチルを３−［１−［２−［ ４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチル］ピペリジン−４−イル ］プロパン酸エチルにした。 以下の中間体を単離した。 １−臭化アセチルピペリジン−４−イルプロパン酸エチル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ，１．１−１．４（２Ｈ，ｍ）；１．２５（３Ｈ，ｔ ）；１．５−１．７（３Ｈ，ｍ）；１．７−１．９（２Ｈ，ｔ）；２．３（２Ｈ ，ｔ）；２．５−２．７（１Ｈ，ｔｄ）；３．０−３．２（１Ｈ，ｔｄ）；３． ８−４．０（２Ｈ，ｄ＋１Ｈ，ｍ）；４．１５（２Ｈ，ｑ）；４．５５（１Ｈ， ｍ）；ｍ／ｅ ３０６／３０８（Ｍ＋Ｈ）+， ３−［１−［２−［４−（４−ピペリジル）ピペラジン−１−イル］アセチル］ ピペリジン−４−イル］プロピオン酸エチル．融点：９０−９２℃；ＮＭＲ（ｄ6 ＤＭＳＯ）：δ，０．８５−１．０（１Ｈ，ｍ）；１．０５−１．２（１Ｈ， ｍ）；１．２（３Ｈ，ｔ）；１．５（３Ｈ，ｍ）；１．７（２Ｈ，ｍ）；２．３ （２Ｈ，ｔ）；２．５（４Ｈ，ｂｒ．ｓ）；２．８−３．０（１Ｈ，ｔ）；３． １（１Ｈ，ｄ）；４．０５（２Ｈ，ｑ＋１Ｈ，ｍ）；４．３（１Ｈ，ｄ）；６． ８（２Ｈ，ｄ）；８．１５（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ３８９（Ｍ＋Ｈ）+４１１（ Ｍ＋Ｎａ）+；Ｃ21Ｈ32Ｎ4Ｏ3の理論値：Ｃ，６４．９；Ｈ，８．３；Ｎ，１４ ．４；実測値：Ｃ，６５．０；Ｈ，８．５；Ｎ，１４．４％実施例１１０：２ＲＳ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［１−［２−［ ４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチル］ピペリジン−４−イル ］プロパン酸エチル （２−ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［１−（２−臭化アセチル）ピペ リジン−４−イル］プロパン酸エチル（３３０ｍｇ）、１−（４−ピリジル）ピ ペラジン（１５０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１３ｍｌ）およびアセトニト リル（２０ｍｌ）の混合物を１６時間撹拌した。この混合物を濃縮して、残渣を 酢酸エチル（５０ｍｌ）中に溶解して、溶液を水（２ｘ２０ｍｌ）、飽和塩化ナ トリウム（２０ｍｌ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、得られ た残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解した。脱色木炭で処理し、ろ過して濃縮 することにより、無色ガラス状の表題化合物１３６ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ｄ4ＡｃＯＨ）：δ０．８（３Ｈ，ｔ）：１．０（１Ｈ， ｍ）；１．１（３Ｈ，ｔ）；１．３（２Ｈ，ｍ）：１．５−１．８（８Ｈ，ｍ） ；２．９（４Ｈ，ｍ）；３．２（４Ｈ，ｂｒ．ｓ）；３．６５（１Ｈ，ｍ）；３ ．８−４．１（４Ｈ，ｂｒ．ｓ＋３Ｈ，ｍ＋２Ｈ，ｑ）；４．３５（１Ｈ，ｍ） ；７．１（２Ｈ，ｄ）；８．１（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ５２４（Ｍ＋Ｈ）+ 出発物質を以下の手法で調製した。 （ｉ）１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシメチルピペリジン（２３ ．４ｇ）の塩化メチレン（３５０ｍｇ）溶液を５℃に冷却して撹拌し、これに塩 化メタンスルホニル（７．７ｍｌ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液を添加した 。１時間撹拌を継続して、溶液を水（４ｘ１５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム（ １００ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。濃縮して得られた残渣を、クロロホルム（２ ５０ｍｌ）を用いて再結晶して、無色プリズム状の１−ベンジルオキシカルボニ ル−４−メタンスルホニルオキシメチルピペリジン２０ｇを得た。 融点：７２−７４℃．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１−１．４（２Ｈ，ｍ）； １．７−１．８（２Ｈ，ｄ）；１．９−２．１（１Ｈ，ｍ），２．７−２．９（ ２Ｈ，ｔ）；３．０（３Ｈ，ｓ）；４．０５（２Ｈ，ｄ）；４．１−４．４（２ Ｈ，ｄ）；５．１（２Ｈ，ｓ）；７．３（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ３２８（Ｍ＋Ｈ ）+３５０（Ｍ＋Ｎａ）+；Ｃ15Ｈ21Ｎ5Ｏ5の理論値：Ｃ，５５．０；Ｈ，６．５ ；Ｎ，４．３；実測値：Ｃ，５４．８；Ｈ，６．６；Ｎ，４．２％ （ii）トリエチルベンジルアンモニウム臭化物（０．３ｇ）、工程（ｉ）の生成 物（３．２７ｇ）、Ｎ−ジフェニルメチリデングリシンエチルエステル（３．０ ｇ）、炭酸カリウム（４．２ｇ）およびアセトニトリル（４５ｍｌ）の混合物を 加熱して４８時間還流した。濃縮して得られた残渣を、酢酸エチル（１００ｍｌ ）と水（１００ｍｌ）との間で分配した。酢酸エチル画分を、水（２ｘ５０ｍｌ ）と飽和塩化ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃 縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン／エーテル （３：１）で溶出することにより精製して、淡黄色油状物として２ＲＳ−（ジフ ェニルメチリデンアミノ）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン− ４−イル）プロパン酸エチル６５０ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ０．８−１．６（５Ｈ，ｍ）；１．２（３Ｈ，ｔ） ；１．８（２Ｈ，ｔ）；２．６−２．８（２Ｈ，ｍ）；３．８−４．０（３Ｈ， ｍ）；４．１（２Ｈ，ｑ）；５．０５（２Ｈ，ｓ）；７．１−７．６（１５Ｈ， ｍ）；ｍ／ｅ ４９９（Ｍ＋Ｈ）+；４２１（Ｍ＋Ｎａ）+ （iii）工程（ii）の生成物（１．１ｇ）、塩化水素のエーテル飽和溶液（１５ ｍｌ）およびエタノール（５０ｍｌ）の混合物を濃縮して、残渣をエーテル（３ ０ｍｌ）で撹拌し、無色固体を得た。これをろ過して、エーテル（３０ｍｌ）で 洗浄し、無色固体として２ＲＳ−アミノ−（１−ベンジルオキシカルボニルピペ リジン−４−イル）プロパン酸エチル塩酸塩（７００ｍｇ）を得た。この生成物 はさらに精製することなく使用した。その一部（５０ｍｇ）を酢酸エチル（１０ ｍｌ）を用いて再結晶することにより、無色プリズム状物３０ｍｇを得た。 融点：１２２℃．ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ０．９−１．１（２Ｈ，ｂｒ．ｍ ）；１．２５（３Ｈ，ｔ）；１．６−１．８（５Ｈ，ｂｒ．ｍ）；２．６−２． ９（２Ｈ，ｂｒ．ｍ）；３．９−４．１（３Ｈ，ｂｒ．ｍ）；４．２（２Ｈ，ｄ ｑ）；５．１（２Ｈ，ｓ）；７．３（５Ｈ，ｍ）；８．４−８．７（３Ｈ，ｂｒ ．ｓ）；ｍ／ｅ ３３５（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ4．ＨＣｌの理論値：Ｃ， ５８．３；Ｈ，７．３；Ｎ，７．６；実測値：Ｃ，５８．２；Ｈ，７．７；Ｎ， ７．５％ （iv）工程（iii）の生成物（６５０ｍｇ）、ｎ−ブチルスルホニル塩化物（０ ．２５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５５ｍｌ）および塩化メチレン（３０ｍ ｌ）の混合物を、室温で４５時間撹拌して、塩化メチレン（５０ｍｌ）で希釈し た。これを、水（３ｘ５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗 浄して、ＰＳ紙で乾燥して濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラ フィーによって、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出することにより精製し て、無色ガム状物として２ＲＳ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−（１− ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）プロパン酸エチル４００ｍｇ を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ０．９（３Ｈ，ｔ）；１．０−１．２（２Ｈ，ｍ） ；１．２５（３Ｈ，ｔ）；１．３−１．５（２Ｈ，ｍ）；１．５−１．８（７Ｈ ，ｍ）；２．６−２．９（２Ｈ，ｍ）；２．８−３．１（２Ｈ，ｍ）；３．８− ４．１（３Ｈ，ｍ）；４．１５（２Ｈ，ｑ）；５．１（２Ｈ，ｓ）；７．３（５ Ｈ，ｍ）；７．７（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ４５５（Ｍ＋Ｈ）+；４７７（Ｍ＋Ｎ ａ）+ 実施例１０３と同様の方法により、カルボニル保護ピペリジンを無色ガム状物 のＮ−臭化アセチル誘導体にして単離した。この生成物はさらに精製することな く使用した。実施例１１１：２ＲＳ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［１−［２−［ ４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチル］ピペリジン−４−イル ］プロパン酸 実施例１１０の生成物（５０ｍｇ）、濃塩酸（１ｍｌ）およびジオキサン（４ ｍｌ）の混合物を５０℃で１時間撹拌した。濃縮して、アセトン中で粉砕減圧乾 燥した。残留固体をジオキサン（３ｍｌ）と濃塩酸（２ｍｌ）中で７０℃１時間 撹拌した。濃縮して減圧乾燥することにより、淡黄色固体の表題化合物３４．３ ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ｄ4ＡｃＯＨ）：δ，０．８（３Ｈ，ｔ）；１．０−１． ２（１Ｈ，ｍ）；１．３（２Ｈ，ｍ）；１．５−１．８（８Ｈ，ｍ）；２．８− ３．０（４Ｈ，ｍ）；３．４−３．６（６Ｈ，ｍ）；４．０（４Ｈ，ｂｒ．ｓ） ；４．１−４．４（３Ｈ，ｍ）；７．１（２Ｈ，ｄ）；８．１（２Ｈ，ｄ）；ｍ ／ｅ ４９６（Ｍ＋Ｈ）+；５１８（Ｍ＋Ｎａ）+ 実施例１１２：３−［１−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル ］アセチル］ピペリジン−４−イル］−３−［２−（２−カルボキシエチル）］ プロパン酸 ３−［１−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチル］ ピペリジン−４−イル］−３−［２−（２−エトキシカルボキシエチル）］プロ パン酸エチル、濃塩酸（２ｍｌ）およびジオキサン（３ｍｌ）の混合物を７０℃ で１時間撹拌して濃縮した。減圧乾燥して得られた残渣をアセトン中で粉砕し、 乾燥することによって淡黄色泡状物の表題化合物５２ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ｄ4ＡｃＯＨ）；δ，０．９−１．１（１Ｈ，ｍ）；１． ２−１．３（１Ｈ，ｍ）；１．５（３Ｈ，ｍ）；１．７（２Ｈ，ｔ＋２Ｈ，ｍ） ；２．２（２Ｈ，ｔ）；２．３５（１Ｈ，ｍ）；２．６（１Ｈ，ｍ）；２．７− ３．０（２Ｈ，ｍ）；３．２（１Ｈ，ｍ）；３．５（４Ｈ，ｍ）；４．０（４Ｈ ，ｍ）；４．８（２Ｈ，ｄ）；７．１（２Ｈ，ｄ）；８．２（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ ｅ ４３３（Ｍ＋Ｈ）+ ３−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−（２−エ トキシカルボニルエチル）プロパン酸エチルを用いて、実施例１０９のモノエス テル用に記載される方法と同様にして淡黄色ガム状の出発物質を得た。実施例１１３：４−［４−［（４−ジメチルアミノピリド−３−イル）メトキシ ］フェノキシ］ブタン酸 ４−［４−［（４−ジメチルアミノピリド−３−イル）メトキシ］フェノキシ ］ブタン酸エチル（２５ｍｇ）、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、０．２ｍｌ） 、メタノール（０．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）の混合物を３時間撹拌して 、 塩酸（１Ｍ、０２ｍｌ）を用いて中和した。濃縮して得られた残渣を塩化メチレ ン（５ｍｌ）に溶解し、ろ過してろ液を濃縮することにより、無色ガム状の表題 化合物１７ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ｄ4ＡｃＯＨ）：δ２．０（２Ｈ，ｑ）；２．４（２Ｈ， ｔ）；３．３５（６Ｈ，ｓ）；３．９５（２Ｈ，ｔ）；５．１（２Ｈ，ｓ）；６ ．８−７．０（４Ｈ，ｄｄ＋１Ｈ，ｍ）；８．１５（１Ｈ，ｄｄ）；８．３（１ Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ３３１（Ｍ＋Ｈ）+ 出発物質を以下の手法で調製した。 （ｉ）４−メトキシアミノピリジン−３−カルボキシアルデヒド（Ｊ．Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ２５巻８１頁、１．５ｇ）のエタノール（２５ｍｌ）溶液を、水素化ホ ウ素ナトリウム（２００ｍｇ）で処理し、混合物を４時間撹拌した。濃塩酸（１ ｍｌ）を添加して、混合物を濃縮した。得られた残渣を飽和塩化ナトリウム水溶 液（４０ｍｌ）および濃水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）で洗浄し、さらに塩 化メチレン（４ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウ ム水溶液（４０ｍｌ）で洗浄して、ＰＳ紙で乾燥し濃縮した。得られた残渣をメ タノールに溶解して、脱色木炭で処理してろ過した。濃縮することにより、淡黄 色油状物の４−ジメチルアミノピリジン−３−メタノール（１．１ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ２．９（６Ｈ，ｓ）；４．５（２Ｈ，ｓ）；４．０ −４．８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；６．７（１Ｈ，ｄ）；８．１５（１Ｈ，ｄ）；８ ．３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ １５３（Ｍ＋Ｈ）+；１３５（Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ）+ （ii）工程（ｉ）の生成物（３００ｍｇ）、４−（４−ヒドロキシフェノキシ） 酪酸エチル（４５０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（０．５８ｇ）および塩化 メチレン（５ｍｌ）の混合物を３０分間撹拌し、その後アゾジカルボン酸ジエチ ル（０．３５ｍｌ）を滴下して処理した。混合物を２時間撹拌して、エーテル（ ５０ｍｌ）で希釈して、水（２ｘ２５ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム（２５ｍ ｌ）で洗浄して濃縮した。硫酸マグネシウムを用いて乾燥して濃縮した。得られ た残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって、エタノール／塩化メチレン （３：９７）により溶出することにより精製して、無色固体として４−［４−［ （４−ジメチルアミノピリド−３−イル）メトキシ］フェノキシ］ブタン酸エチ ル２ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ｄ4ＡｃＯＨ）；δ１．１（３Ｈ，ｔ）；１．９（２Ｈ， ｑ）；２．３（２Ｈ，ｔ）；３．２（６Ｈ，ｓ）；３．８（２Ｈ，ｔ）；３．９ ５（２Ｈ，ｑ）；５．０（２Ｈ，ｓ）；６．７−６．９（２Ｈ，ｄ＋１Ｈ，ｄ＋ ２Ｈ，ｄ）；８．０（１Ｈ，ｄｄ）；８．１５（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ３５９（ Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１１４：３−［４−（４−ジメチルアミノピリド−３−イル）メトキシフ ェノキシ］−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロパン酸メチル ４−ジメチルアミノピリジン−３−メタノール（７００ｍｇ）、トリフェニル ホスフィン（１．３ｇ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルチロシンメチルエステ ル（１．６６ｇ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）の混合物を撹拌し、アゾジカルボン 酸ジエチル（１．３ｇ）を滴下して処理した。混合物を４時間半撹拌して濃縮し 、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、メタノール／塩化メ チレン（最初１：９９、次いで２：９８）で溶出することにより精製して、無色 泡状の表題化合物９００ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ２．７−３．１（２Ｈ，ｍ）；２．９（６Ｈ，ｓ） ；３．６（３Ｈ，ｓ）；４．２（１Ｈ，ｍ）；４．９５（２Ｈ，ｓ）；５．０５ （２Ｈ，ｓ）；６．８（１Ｈ，ｄ）；６．９（２Ｈ，ｄ）；７．１５（２Ｈ，ｄ ）；７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）；７．７５（１Ｈ，ｄ）；８．３（１Ｈ，ｓ） ；ｍ／ｅ ４６４（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１１５：Ｎ−［１−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル ］アセチル］ピペリジン−４−イルメチル］−１−ブタンスルホンアミド ４−ｎ−ブチルスルホニルアミノメチル−Ｎ−臭化アセチルピペリジン（２５ ０ｍｇ）、１−（４−ピリジル）ピペラジン（１２５ｍｇ）、トリエチルアミン （０．１１ｍｌ）およびアセトニトリル（１０ｍｌ）の混合物を１６時間撹拌し て濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、塩化メチレン／メ タノール／トリエチルアミン（９５：５：０．５）で溶出することにより精製し て、無色固体（２８０ｍｇ）を得た。これを水（５ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル （３ｘ５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム（５ｍｌ） で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮することにより、無色油状物の表題 化合物９０ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ｄ4ＡｃＯＨ）：δ０．８（３Ｈ，ｔ）；１．４（２Ｈ， ｍ）；０．９−１．８（２Ｈ，ｍ＋２Ｈ，ｍ＋２Ｈ，ｍ＋１Ｈ，ｍ）；２．６（ １Ｈ，ｔ）；２．７−３．０（２Ｈ，ｄ＋２Ｈ，ｍ＋１Ｈ，ｔ）；３．３（４Ｈ ，ｂｒ．ｓ）；３．６（１Ｈ，ｂｒ．ｄ）；３．９（４Ｈ，ｂｒ．ｓ）；３．９ −４．２（２Ｈ，ｄｄ）；４．３（１Ｈ，ｂｒ．ｄ）；７．１（２Ｈ，ｄ）；８ ．１５（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ４３８（Ｍ＋Ｈ）+ 出発物質を以下の手法で調製した。 （ｉ）水素化ナトリウム（１５０ｍｇ、鉱油中の６０％分散液）のＤＭＦ（１０ ｍｌ）中の懸濁液に、ｎ−ブチルスルホンアミド（５００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍ ｌ）溶液を滴下して、１０分間撹拌した。４−メタンスルホニルオキシメチル− Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン（１．０９ｇ）を添加して、混合物を ８０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却して、水（１００ｍｌ）に注いだ。酢 酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出して、有機層を合わせて水（３ｘ５０ｍｌ）お よび飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾 燥した。濃縮して得られた残留油状物を、フラッシュクロマトグラフィーによっ て、メタノール／塩化メチレン（１：９９）で溶出することにより精製して無色 半固体を得た。これを暖かい四塩化炭素（６ｍｌ）に溶解して冷却することによ り、無色プリズム状の４−ｎ−ブチルスルホニルアミノメチル−Ｎ−臭化アセチ ルピペリジン２３０ｍｇを得た。 融点：８３−８５℃．ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ０．９（３Ｈ，ｔ）；０．９ −１．１（２Ｈ，ｍ）；１．３−１．５（２Ｈ，ｍ）；１．５−１．８（５Ｈ， ｍ）；２．７−２．９（４Ｈ，ｍ）；２．９５（２Ｈ，ｍ）；４．０（２Ｈ，ｄ ）；５．１（２Ｈ，ｓ）；７．０（１Ｈ，ｔ）；７．３（５Ｈ，ｍ）．ｍ／ｅ ３６９（Ｍ＋Ｈ）+；３９１（Ｍ＋Ｎａ）+；Ｃ18Ｈ28Ｎ2ＳＯ4の理論値：Ｃ，５ ８．７；Ｈ，７．７；Ｎ，７．６；実測値：Ｃ，５８．５；Ｈ，７．８；Ｎ，７ ．６％ 実施例１０３と同様の方法により、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル保護ピペリ ジンをＮ−臭化アセチル誘導体にした。得られたＮ−臭化アセチル化合物は直ち に上の化合物調製に用いた。実施例１１６：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセ チル］−２，６−ジ塩化フェノキシ酢酸メチル 実施例５と同様の方法を行った。ただし、４−臭化アセチル−２，６−ジ塩化 フェノキシ酢酸メチルを出発物質として６時間だけ撹拌し、シリカのフラッシュ クロマトグラフィーによって、最初は塩化メチレン、次いで２、３、４、５％ｖ ／ｖメタノール／塩化メチレンで溶出することにより精製した。画分を減圧濃縮 して、残渣をメタノールを用いて再結晶することにより、淡橙色固体の表題化合 物を収率２４％で得た。 融点：１４９−１５０℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１４（２Ｈ，ｄ），８ ．０６（２Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｄ），４．８２（２Ｈ，ｓ），４．０５ （０．５Ｈ，ｂ），３．９４（２Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．３２（ ４Ｈ，ｔ），３．１８（１．５Ｈ，ｓ），２．６４（４Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ４３ ８（Ｍ＋Ｈ）+，２ｘＣｌ パターン；Ｃ20Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4．０．５ＣＨ3ＯＨ の理論値：Ｃ，５４．１；Ｈ，５．１；Ｎ，９．２；実測値：Ｃ，５３．７；Ｈ ，５．４；Ｎ，８．９％ 出発物質を以下の手法で調製した。 （ｉ）水素化ナトリウム（１．３２ｇ、鉱油中の５０％ｖ／ｖ分散液）をアルゴ ン下でヘキサンで繰り返して洗浄しつつ処理した。油を含まない残渣を乾燥ＤＭ Ｆ（１０ｍｌ）中に懸濁させ、撹拌しながら氷浴中で冷却した。３，５−ジ塩化 −４−ヒドロキシアセトフェノン（５．１３ｇ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液 を滴下して、臭化酢酸メチル（３．０６ｍｌ）を滴下しつつ撹拌を３０分間継続 した。さらに周囲温度で１８時間撹拌を継続し、反応混合物を水に注いだ。混合 物を酢酸エチルで２回抽出して、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥してろ過した 。蒸留して得られた残渣をヘキサン（２５０ｍｌ）を用いて再結晶して、白色結 晶の４−アセチル−２，６−ジ塩化フェノキシ酢酸メチル４．２５ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．００（２Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），３． ７３（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ） （ii）工程（ｉ）の生成物（３４．１６ｇ）のクロロホルム（４０ｍｌ）溶液を ２５℃で撹拌し、これに臭素（０．７７ｍｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液 を１５分かけて滴下した。温度を１時間かけて４０℃に上げ、さらに周囲温度で １８時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、残留油状物をシリカのフラッシュクロ マトグラフィーによって、塩化メチレンで溶出することにより精製して、結晶固 体を得た。メタノールを用いて再結晶することにより、白色結晶として４−臭化 アセチル−２，６−ジ塩化フェノキシ酢酸メチル１．８８ｇを得た。 融点：８９−９０℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．０６（２Ｈ，ｓ），４．９ ３（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ３３ ５／３５７（Ｍ＋Ｈ）+，１ Ｂｒ パターン；Ｃ11Ｈ9ＢｒＣｌ2Ｏ4の理論値： Ｃ，３７．１；Ｈ，２．３；実測値：Ｃ，３６．８；Ｈ，２．４％実施例１１７：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセ チル］−１−ナフトキシ酢酸メチル 実施例５と同様の方法を行った。但し、出発物質として、４−臭化アセチルナ フトキシ酢酸メチルを用い、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、 最初は塩化メチレン、次いでメタノール／塩化メチレン（メタノール濃度を５％ ｖ／ｖに上げた）で溶出することにより精製して、固体状の表題化合物を収率１ ３％で得た。 融点：１４０−１４２℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．７０（１Ｈ，ｄｄ）， ８．３２（１Ｈ，ｄｄ），８．２３（１Ｈ，ｄ），８．１６（２Ｈ，ｂｄ），７ ．６４（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ），６．８０（２Ｈ，ｄ），５．１４ （２Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｓ），３，７５（３Ｈ，ｓ），３．３１（４Ｈ ，t），２．６７（４Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ４２０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ4． ０．２５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６７．９；Ｈ，６．０；Ｎ，９．９；実測値：Ｃ ，６７．８；Ｈ，６．０；Ｎ，９．７％ 出発物質を以下の手法で調製した。 （ｉ）４−アセチル−１−ナフトールを出発物質として実施例１１６と同様の方 法を行うことにより、白色結晶固体の４−アセチル−１−ナフトキシ酢酸メチル を収率６２％で得た。 融点：１２３−１２５℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．８９（１Ｈ，ｄｄ）， ８．３１（１Ｈ，ｄｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ），７．６３（２Ｈ，ｍ），７． ００（１Ｈ，ｄ），５．１４（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），２．６８（ ３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ２５９（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ15Ｈ14Ｏ4の理論値：Ｃ，６９．８ ；Ｈ，５．５；実測値：Ｃ，６９．７；Ｈ，５．４％ （ii）酢酸エチル（３５ｍｌ）中の工程（ｉ）の生成物（２．０ｇ）と臭化第二 銅（３．４５ｇ）の混合物を加熱して２４時間還流した。冷却しろ過して減圧濃 縮することにより得られた残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによ り塩化メチレンで溶出することによって精製した。画分を蒸留することにより白 色固体の４−臭化アセチルナフトキシ酢酸メチルを得た。 融点：９９−１０１℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．７３（１Ｈ，ｄ），８． ３４（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｄ），７．５９−７．８２（２Ｈ，ｍ）， ７．０２（１Ｈ，ｄ），５．１５（２Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），３．７ ６（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ３３７／３３９（Ｍ＋Ｈ）+，１ Ｂｒ パターン実施例１１８：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセ チル］−３−メチルフェノキシ酢酸メチル ４−臭化アセチル−３−メチルフェノキシ酢酸メチルを出発物質として、実施 例５と同様の方法を行った。シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、 ０−５％ｖ／ｖメタノール／塩化メチレンで溶出し、次いで中性アルミナのフラ ッシュクロマトグラフィーによって、最初は塩化メチレン、次いで１％ｖ／ｖメ タノール／塩化メチレンで溶出することにより精製して、黄色油状物として表題 化合物を収率９％で得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１５（２Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｄ），６． ８２（４Ｈ，ｍ），４，８８（２Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｓ），３．７１（ ３Ｈ，ｓ），３．３２（４Ｈ，ｔ），２．６１（４Ｈ，ｔ），２．４３（３Ｈ， ｓ）；ｍ／ｅ ３８４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ4．０．５Ｈ2Ｏ．０．１ＣＨ2 Ｃｌ2の理論値：Ｃ，６３．１；Ｈ，６．５；Ｎ，１０．５；実測値：Ｃ，６２ ．６；Ｈ，６．６；Ｎ，１０．２％ 出発物質を以下の手法で調製した。 （ｉ）無水アセトン（１００ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−２−メチルアセトフェ ノン（４．８ｇ）、無水炭酸カリウム（５．３ｇ）および臭化酢酸メチル（３． ５５ｍｌ）の混合物を２日間撹拌した。この混合物をろ過して、溶媒を蒸留する ことによって、結晶固体として４−アセチル−３−メチルフェノキシ酢酸メチル ６．６ｇを得た。 融点：４９−５０℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ７．８４（１Ｈ，ｄ），６．８ ３（２Ｈ，ｍ），４．８７（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），２．５０（３ Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ） （ii）工程（ｉ）の生成物を出発物質として実施例１１７工程（ii）と同様の方 法を行った。シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、１０−１７．５ ％ｖ／ｖ酢酸エチル／ヘキサンで溶出することにより精製し、エタノールを用い て再結晶することにより、白色針状の４−臭化アセチル−３−メチルフェノキシ 酢酸メチルを収率３５％で得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ７．９０（１Ｈ，ｄ），６．９０（１Ｈ，ｓ），６． ８８（１Ｈ，ｄ），４．９０（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），３．７１（ ３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ）実施例１１９：３−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセ チル］フェノキシ酢酸メチル ３−臭化アセチルフェノキシ酢酸メチルを出発物質として実施例５と同様の方 法を行った。シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、１０％ｖ／ｖメ タノール／塩化メチレンで溶出することにより精製した。エーテル中で粉砕する ことにより収率２０％で表題化合物を得た。 融点：１１４−１１６℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１５（２Ｈ，ｂ），７ ．６１（１Ｈ，ｄｄ），７．５０（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ），７．２ １（１Ｈ，ｄｄ），６．８３（２Ｈ，ｄ），４．８７（２Ｈ，ｓ），３．９１（ ２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．３５（４Ｈ，ｔ），２．６４（４Ｈ， ｔ）；ｍ／e ３７０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ4．０．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ ，６３．５；Ｈ，６．４；Ｎ，１１．１；実測値：Ｃ，６３．５；Ｈ，６．５； Ｎ，１０．６％ 出発物質を以下の手法で調製した。 （ｉ）３−アセチルフェノキシ酢酸メチルを出発物質として実施例１１６工程（ ii）と同様の方法を行った。シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、 酢酸エチル／ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）で溶出することにより精製した。エーテ ル中で粉砕することにより収率６４％で３−臭化アセチルフェノキシ酢酸メチル を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．６１（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｍ），７．４ ３（１Ｈ，ｔ），７．２０（１Ｈ，ｄｍ），４．７０（２Ｈ，ｓ），４．４４（ ２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ２８７／２８９（Ｍ＋Ｈ）+，１ Ｂｒ パターン実施例１２０：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセ チル］−２−メチルフェノキシ酢酸メチルおよび４−［２−［４−（４−ピリジ ル）ピペラジン−１−イル］アセチル］−２−メチルフェノキシ酢酸エチルの混 合物（３：２） 酢酸エチル（５０ｍｌ）中の４−アセチル−２−メトキシフェノキシ酢酸メチ ル（３．３３ｇ）と臭化第二銅（７．０ｇ）の混合物を蒸気浴中で１８時間加熱 した。ろ過して、溶媒を蒸留し、得られた残渣をシリカのフラッシュクロマトグ ラフィーによって、１０％ｖ／ｖ酢酸エチル／ヘキサンで溶出することにより精 製して、オフホワイトの固体を得た。エタノールを用いて再結晶することによっ て白色針状物２．３７ｇを得た。ＮＭＲ分析（ｄ6ＤＭＳＯ）により、４−臭化 アセチル−２−メチルフェノキシ酢酸メチルと４−臭化アセチル−２−メチルフ ェノキシ酢酸エチルの混合物であることが判明した。この混合物（２．２５ｇ） をさらに精製することなく、１−（４−ピリジル）ピペラジン（２．４５ｇ）の アセトニトリル（５０ｍｌ）溶液に撹拌しながら少しずづ添加した。混合物を１ ８時間撹拌して、ろ過した。ろ液を蒸留して得られた橙色油状物を、シリカのフ ラッシュクロマトグラフィーによって、最初は塩化メチレン、次いで１−３％ｖ ／ｖメタノール／塩化メチレンで溶出することにより精製して、固体状の表題化 合物０．８７ｇを得た。 融点：１３６−１３８℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．０４（２Ｈ，ｄ），７ ． ８５（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ），６．８１（ ２Ｈ，ｄ），４．９６および４．９３（２Ｈ，ｓ，ｓ），４．１８（０．７Ｈ， ｑ），３．８４（２Ｈ，ｓ），３．７２（１．７Ｈ，ｓ），３．３０（４Ｈ，ｔ ），２．６０（４Ｈ，ｔ），２．２５（３Ｈ，ｓ），１．２１（１．３Ｈ，ｔ） ．［メチルエステル：エチルエステルの比が３：２］；ｍ／ｅ ３８４（Ｍ＋Ｈ ）+メチルエステル，３９８（Ｍ＋Ｈ）+エチルエステル；Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ4の理論 値：Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ4（３：２）：Ｃ，６６．１；Ｈ，６．６；Ｎ，１０．８；実 測値：Ｃ，６５．８；Ｈ，６．７；Ｎ，１０．５％ 出発物質を以下の手法で調製した。 （ｉ）アセトン（１００ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−３−メチルアセトフェノン （５ｇ）、臭化酢酸メチル（３．７０ｍｌ）および無水炭酸カリウム（５．２２ ｇ）の混合物を６６時間撹拌した。混合物をろ過して、ろ液を蒸留して油状物を 得た。これを放置して結晶化させることによって、４−アセチル−２−メチルフ ェノキシ酢酸メチル７．２ｇを得た。 融点：５１−５３℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ７．７９（１Ｈ，ｓ），７．７ ７（１Ｈ，ｄ），６．９４（１Ｈ，ｄ），４．９３（２Ｈ，ｓ），３．７１（３ Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ＋ＤＭＳＯ），２．２４（３Ｈ，ｓ）実施例１２１：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセ チル］−３−メトキシフェノキシ酢酸メチルおよび４−［２−［４−（４−ピリ ジル）ピペラジン−１−イル］アセチル］−３−メトキシフェノキシ酢酸エチル の混合物（３：１） ４−アセチル−３−メトキシフェノキシ酢酸メチルを出発物質として実施例１ ２０と同様の方法を行った。シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、 塩化メチレンで溶出することにより精製して、４−臭化アセチル−３−メトキシ フェノキシ酢酸メチルと４−臭化アセチル−３−メトキシフェノキシ酢酸エチル の混合物を収率６０％で得た（融点８４−８６℃）。この混合物を実施例１２０ と同様に処理し、シリカのクロマトグラフィーによって、１−５％ｖ／ｖメタノ ール／塩化メチレンで溶出することにより、収率２４％で固体状の表題化合物を 得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１３（２Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｄ），６． ８０（２Ｈ，ｄ），６．６７（１Ｈ，ｄ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ），４．９０ および４．８８（２Ｈ，２ｓ），４．１８（０．５，ｑ），３．８８（３Ｈ，ｓ ），３．７５（２Ｈ，ｓ），３．７１（２．３Ｈ，ｓ），３．３２（４Ｈ，ｔ） ，２．６２（４Ｈ，ｔ），１．２２（０．７Ｈ，ｔ），［メチルエステル：エチ ルエステルの比が３：１］；ｍ／ｅ ４００（Ｍ＋Ｈ）+メチルエステル，４１ ４（Ｍ＋Ｈ）+エチルエステル；Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ5：Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ5（３：１）の 理論値：Ｃ，６３．３；Ｈ，６．５；Ｎ，１０．４；実測値：Ｃ，６３．１；Ｈ ，６．５；Ｎ，１０．３％ 出発物質を以下の手法で調製した。 （ｉ）４−ヒドロキシ−２−メトキシアセトフェノンを出発物質として実施例１ ２０工程（ｉ）と同様の方法を行った。溶媒を蒸留してジエチルエーテル中で粉 砕することによって、白色固体の４−アセチル−３−メトキシフェノキシ酢酸メ チルを得た。 融点：９５−９６℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ７．６４（１Ｈ，ｄ），６．７ ０（１Ｈ，ｄ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ），４．９１（２Ｈ，ｓ），３．８９（ ３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ）実施例１２２：２，２’−［４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１ −イル］アセチル］フェニレン−１，３−ジオキシ］ジ酢酸メチルおよび２，２ ’−［４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチル］フ ェニレン−１，３−ジオキシ］ジ酢酸エチルの混合物（１：１） ２，２’−［（４−アセチル）フェニレン−１，３−ジオキシ］ジ酢酸ジメチ ルを出発物質として実施例１２０と同様の方法を行った。シリカのフラッシュク ロマトグラフィーによって、塩化メチレンで溶出することにより精製し、２，２ ’−［（４−臭化アセチル）フェニレン−１，３−ジオキシ］ジ酢酸ジメチルと ２，２’−［（４−臭化アセチル）フェニレン−１，３−ジオキシ］ジ酢酸ジエ チルの混合物を収率２８％で得た。混合物を実施例１２０と同様に処理し、シリ カのクロマトグラフィーによって、１−５％ｖ／ｖメタノール／塩化メチレンで 溶出することにより精製して、固体状の表題化合物を収率４４％で得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１４（２Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｄ），６． ８２（２Ｈ，ｄ），６．６５（２Ｈ，ｄ），４．９６および４．９３（２Ｈ，２ ｓ），４．４９および４．４７（２Ｈ，２ｓ），４．２０（２Ｈ，ｍ），３．９ １（２Ｈ，ｓ），３．７５および３．７１（３Ｈ，２ｓ），３．３２（４Ｈ＋Ｈ2 Ｏ），２．６１（４Ｈ，ｔ），１．２３（３Ｈ，ｍ）［メチルエステル：エチ ルエステルの比が１：１］；ｍ／ｅ ４５８（Ｍ＋Ｈ）+ジメチルエステルおよ び４８６（Ｍ＋Ｈ）+ジエチルエステル；Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ7：Ｃ25Ｈ31Ｎ3Ｏ7（１ ：１）．Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６０．０；Ｈ，６．３；Ｎ，８．７；実測値：Ｃ ，６０．３；Ｈ，６．２；Ｎ，８．５％ 出発物質を以下の手法で調製した。 （ｉ）２，４−ジヒドロキシアセトフェノンを出発物質として実施例１２０工程 （ｉ）と同様の方法を行った。但し、２．４当量の臭化酢酸メチルと２．４当量 の無水炭酸カリウムを用いた。蒸留してジエチルエーテル／ヘキサン（１：１ｖ ／ｖ）中で粉砕することにより、白色固体状の２，２’−［（４−アセチル）フ ェニレン−１，３−ジオキシ］ジ酢酸ジメチルを収率８２％で得た。 融点：１１９−１２０℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ７．６４（１Ｈ，ｄ），６ ．５６（２Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｓ），３．７３ （３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ）実施例１２３：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセ チル］−２，６−ジ塩化フェノキシ酢酸，二塩酸塩 実施例１１６の生成物（１９０ｍｇ）のジオキサン（１．７ｍｌ）溶液を、１ Ｎ塩酸（１．７ｍｌ）で処理し、混合物を１００℃で１時間半加熱した。混合物 を冷却して、水で希釈して凍結乾燥した。固体残渣を少量のエタノールで処理す ることによって、白色固体状の表題化合物１２０ｍｇを得た。 融点：１７４−１７６℃；ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ８．４２（２Ｈ，ｄ），８．２６ （２Ｈ，ｓ），７．４１（２Ｈ，ｄ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ ，ｓ），４．３４（４Ｈ，ｔ），３．９０（４Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ４２４（Ｍ＋ Ｈ）+，２ｘＣｌ パターン；Ｃ19Ｈ19Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4．２ＨＣｌ．Ｈ2Ｏの理論値 ：Ｃ，４４．４；Ｈ，４．５；Ｎ，８．２；実測値：Ｃ，４４．８；Ｈ，４．２ ； Ｎ，８．１％実施例１２４−１２９ 実施例１１７−１２２の生成物をを出発物質として実施例１３と同様の方法を 行い、以下の化合物を調製した。実施例１２４：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセ チル］ナフトキシ酢酸，二塩酸塩 実施例１１７の生成物を用いて表題化合物を収率８４％で得た。 融点：２３５−２５５℃；ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ９．１６（１Ｈ，ｄ），８．６３ （１Ｈ，ｄ），８．４２（２Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ ，ｔ），７．７８（１Ｈ，ｔ），７．４１（２Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｄ） ，５．２７（２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），４．３４（４Ｈ，ｂｓ），３ ．９４（４Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ｅ ４０６（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ23Ｎ3Ｏ4．２ＨＣ ｌ．０．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５６．７；Ｈ，５．４；Ｎ，８．６；実測値： Ｃ，５６．８；Ｈ，５．６；Ｎ，８．１％実施例１２５：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセ チル］−３−メチルフェノキシ酢酸，二塩酸塩 実施例１１８の生成物を用いて表題化合物を収率７８％で得た。 融点：２４２−２４４℃；ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ８．３８（２Ｈ，ｄ），８．００ （１Ｈ，ｄ），７．３６（２Ｈ，ｄ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ ，ｄ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），４．３０（４Ｈ，ｂｓ ），３．８４（４Ｈ，ｂｓ），２．７５（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ３７０（Ｍ＋Ｈ ）+；Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ4．２ＨＣｌ．０．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５３．４；Ｈ，５ ．３；Ｎ，９．３；実測値：Ｃ，５３．２；Ｈ，５．８；Ｎ，８．８％実施例１２６：３−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセ チル］フェノキシ酢酸，二塩酸塩 実施例１１９の生成物を用いて表題化合物を収率５７％で得た。 融点：１９０−１９３℃；ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ８．４１（２Ｈ，ｄ），７．８６ （１Ｈ，ｄｔ），７．７５（１Ｈ，ｔ），７．７２（１Ｈ，ｔ），７．５７（１ Ｈ，ｄｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ），５．２６（２Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ， ｓ），４．９８（２Ｈ，ｓ），４．３２（４Ｈ，ｂｓ），３．８９（４Ｈ，ｔ） ；ｍ／ｅ ３５６（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ4．２ＨＣｌ．０．７５Ｈ2Ｏの理 論値；Ｃ，５１．７；Ｈ，５．６；Ｎ，９．５；実測値：Ｃ，５１．６；Ｈ，５ ．８；Ｎ，９．３％実施例１２７：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセ チル］−２−メチルフェノキシ酢酸，二塩酸塩 実施例１２０の生成物を用いて表題化合物を収率９８％で得た。 融点：２５９−２６３℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋Ｄ2Ｏ）δ８．４６（２Ｈ，ｄ ），７．９５（２Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｄ），５ ．１７（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），４．１９（４Ｈ，ｓ），３．６２ （４Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ３７０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ23 Ｎ3Ｏ4．２ＨＣｌ．０．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５３．５；Ｈ，５．８；Ｎ，９ ．４；実測値：Ｃ．５３．６；Ｈ，５．７；Ｎ，９．５％実施例１２８：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセ チル］−３−メトキシフェノキシ酢酸，二塩酸塩 実施例１２１の生成物を用いて表題化合物を収率６９％で得た。 融点：１６８−１７０℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ｄ4 酢酸）δ８．３６（２Ｈ ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ），７．２８（２Ｈ，ｄ），６．７６（１Ｈ，ｄ） ，６．７２（１Ｈ，ｄｄ），４．８６（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），４ ．０８（４Ｈ，ｂｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．５４（４Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ ｅ ３８６（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ5．２ＨＣｌ．２Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，４ ８．７；Ｈ，５．９；Ｎ，８．５；実測値：Ｃ，４８．５；Ｈ，５．７；Ｎ，８ ．３％実施例１２９：２，２’−［４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１ −イル］アセチル］フェニレン−１，３−ジオキシ］ジ酢酸，二塩酸塩 実施例１２２の生成物を用いて表題化合物を収率７９％で得た。 融点：２５７−２５８℃；ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ８．３９（２Ｈ，ｄ），８．１８ （１Ｈ，ｄ），７．４８（２Ｈ，ｄ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ），６．７６（１ Ｈ，ｄ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ ），４．２９（４Ｈ，ｂ），３．３４（４Ｈ，ｂ）；ｍ／ｅ ４３０（Ｍ＋Ｈ）+ ；Ｃ21Ｈ24Ｎ3Ｏ7．２ＨＣｌ．０．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，４９．５；Ｈ，５． ３；Ｎ，８．２；実測値：Ｃ，４９．４；Ｈ，５．３；Ｎ，７．８％実施例１３０：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセ チル］−２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノキシ酢酸 ４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチル］−２， ６−ジ−ｔ−ブチルフェノキシ酢酸メチル（２４１ｍｇ）のジオキサン（２．０ ｍｌ）溶液を、１Ｎ塩酸で処理し、１００℃で２０時間加熱した。混合物を冷却 して水で希釈し、ろ過してろ液を凍結乾燥した。固体残渣を、シリカのフラッシ ュクロマトグラフィーによって、トルエン／酢酸エチル／０．８８アンモニア／ エタノール（６０：２０：１０：３５ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）で溶出することにより精 製した。所望の生成物を含む画分を蒸留して、残渣をジオキサンで処理してろ過 した。ろ液を水で希釈して凍結乾燥することにより、白色泡状物を得た。これを ５℃で乾燥することにより表題化合物９０ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１６（２Ｈ，ｄ），７．９７（２Ｈ，ｓ），６． ８４（２Ｈ，ｄ），４．２２（２Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｓ），３．３７（ ４Ｈ，ｔ），２．６４（４Ｈ，ｔ），１．３９（１８Ｈ，ｓ）；ｍ／e ４６８ （Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ27Ｈ37Ｎ3Ｏ4．２Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６４．４；Ｈ，８．２； Ｎ，８．３；実測値：Ｃ，６４．６；Ｈ，７．９；Ｎ，７．９％ 出発物質を以下の手法で調製した。 （ｉ）２，５−ジ−ｔ−４−ヒドロキシアセトフェノンを出発物質として実施例 １１６工程（ｉ）と同様の方法を行った。酢酸エチルを用いて再結晶することに より褐色油状物を得た。シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、２％ ｖ／ｖ酢酸エチル／ヘキサン、最後に５％ｖ／ｖ酢酸エチル／ヘキサンで溶出す ることによって精製し、油状物の４−アセチル−２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノ キシ酢酸メチルを収率５０％で得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ７．８４（２Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｓ），３． ７６（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），１．４０（１８Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ３２１（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ28Ｏ4の理論値：Ｃ，７１．２；Ｈ，８．８；実測値 ：Ｃ，７１．５；Ｈ，９．０％ （ii）工程（ｉ）の生成物を出発物質として実施例１１７工程（ii）と同様の方 法を行った。シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、５％ｖ／ｖ酢酸 エチル／ヘキサンで溶出することによって精製し、黄色油状物の４−臭化アセチ ル−２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノキシ酢酸メチルを収率８２％で得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ７．９０（２Ｈ，ｓ），４．９２（２Ｈ，ｓ），４． ４０（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），１．４１（１８Ｈ，ｓ） （iii）工程（ii）の生成物を出発物質として実施例５と同様の方法を行った。 シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、最初に塩化メチレン、次いで ２−５％ｖ／ｖメタノール／塩化メチレンで溶出することによって精製して固体 を得た。エーテル中で粉砕して、４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン −１−イル］アセチル］−２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノキシ酢酸メチルを収率 ３３％で得た。 融点：１４０−１４２℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ７．９７（２Ｈ，ｓ），６ ．８２（２Ｈ，ｄ），４．３９（２Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｓ），３．７５ （３Ｈ，ｓ），３．３３（４Ｈ，ｔ），２．６４（４Ｈ，ｔ），１．３９（１８ Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ４８２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ28Ｈ39Ｎ3Ｏ4の理論値：Ｃ，６９． ８；Ｈ，８．２；Ｎ，８．７；実測値：Ｃ，６９．７；Ｈ，８．６；Ｎ，８．１ ％実施例１３１：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセ チル］安息香酸エチル ４−臭化アセチル安息香酸エチルを出発物質として実施例５と同様の方法を行 った。メタノールを用いて再結晶を行って、淡黄色結晶の表題化合物を収率３２ ％で得た。 融点：１４７−１４９℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１４（２Ｈ，ｄ），８ ．０８（４Ｈ，ｑ），６．７８（２Ｈ，ｄ），４．３５（４Ｈ，ｑ，ＡＢ パタ ーン），３．９８（２Ｈ，ｓ），３．３１（４Ｈ，ｔ），２．６３（４Ｈ，ｔ） ，１．３５（３Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ３５４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ3の理論 値：Ｃ，６８．０；Ｈ，６．６；Ｎ，１１．９；実測値：Ｃ，６８．０；Ｈ，６ ．５；Ｎ，１１．７％実施例１３２：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセ チル］安息香酸ナトリウム メタノール（５ｍｌ）中の実施例１３１の生成物（３５３ｍｇ）の懸濁液を、 １Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）で処理した。２時間後にクリーム色の固体 を集め、少量のメタノールで洗浄して乾燥することによって、表題化合物２４０ ｍｇを得た。 融点：＞３００℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１５（２Ｈ，ｄ），８．０５ （４Ｈ，ｔ，ＡＢ パターン），６．８５（２Ｈ，ｄ），３．９７（２Ｈ，ｓ） ，３．３８（４Ｈ，ｔ），２．６５（４Ｈ，ｔ），ｍ／ｅ ３４８（Ｍ＋Ｈ）+ ；Ｃ18Ｈ18Ｎ3ＮａＯ3．０．２５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６１．４；Ｈ，５．３； Ｎ，１１．９；実測値：Ｃ，６１．３；Ｈ，５．２；Ｎ，１１．７％実施例１３３：２，２’−［５−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１ −イル］アセチル］フェニレン−１，３−ジオキシ］ジ酢酸ジメチル ２，２’−［（５−臭化アセチル）フェニレン−１，３−ジオキシ］ジ酢酸ジ メチルを出発物質として実施例５と同様の方法を行った。シリカのフラッシュク ロマトグラフィーによって、１０％ｖ／ｖメタノール／塩化メチレンで溶出する ことにより精製してガム状物を得た。ジエチルエーテル中で粉砕することによっ て、黄色固体の表題化合物を収率１４％で得た。 融点：１０５−１０８℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１６（２Ｈ，ｄ），７ ．１５（２Ｈ，ｄ），６．８２（３Ｈ，ｍ），４．８７（４Ｈ，ｓ），３．８９ （２Ｈ，ｓ），３．７０（６Ｈ，ｓ），３．３１（４Ｈ，ｔ），２．６３（４Ｈ ，ｔ）；ｍ／ｅ ４５８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ7．０．７５Ｈ2Ｏの理論値 ：Ｃ，５８，７；Ｈ，６．１；Ｎ，８．９；実測値：Ｃ，５８．６；Ｈ，６．０ ；Ｎ，８．５％ 出発物質を以下の手法で調製した。 （ｉ）３，５−ジヒドロキシアセトフェノンを出発物質として実施例１１６工程 （ｉ）と同様の方法を行った。但し、２．２当量の水素化ナトリウムと臭化酢酸 メチルを用いた。イソプロパノールを用いて再結晶して、淡黄褐色固体の２，２ ’−［（５−アセチル）フェニレン−１，３−ジオキシ］ジ酢酸ジメチルを収率 ５６％で得た。 融点：９６−９８℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１４（２Ｈ，ｄ），６．７０ （１Ｈ，ｔ），４．６６（４Ｈ，ｓ），３．８１（６Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ ，ｓ）；ｍ／ｅ ２９６（Ｍ+），Ｃ14Ｈ16Ｏ7の理論値：Ｃ，５６．８；Ｈ，５ ．４；実測値：Ｃ，５７．０；Ｈ，５．７％ （ii）工程（ｉ）の生成物を出発物質として実施例１１６工程（ii）と同様の方 法を行った。シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘ キサン（１：２ｖ／ｖ）で溶出することにより精製して、粘性固体の２，２’− ［（５−臭化アセチル）フェニレン−１，３−ジオキシ］ジ酢酸ジメチルを収率 ４７％で得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１４（２Ｈ，ｄ），６．７３（１Ｈ，ｔ），４．６ ６（４Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｓ），３．８１（６Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ３７ ５／３７７（Ｍ＋Ｈ）+，１ Ｂｒ パターン実施例１３４：２，２’−［５−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１ −イル］アセチル］フェニレン−１，３−ジオキシ］ジ酢酸ジナトリウム 実施例１３３の生成物（１００ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液を撹拌して 、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．４４ｍｌ）で処理し、１８時間撹拌を継続し た。溶媒を減圧蒸留して、残渣をジエチルエーテル中で粉砕することによって、 黄色固体の表題化合物８６ｍｇを得た。 融点：１８４−２０６℃；ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ８．３６（２Ｈ，ｄ），７．２９ （２Ｈ，ｄ），７．１２（２Ｈ，ｄ），６．９８（１Ｈ，ｔ），４．７２（４Ｈ ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），３．７１（４Ｈ，ｂｔ），２．９８（４Ｈ，ｂ ｔ）；ｍ／ｅ ４７４（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１３５：２−［４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル ］アセチル］フェノキシ］イソ酪酸，二臭化水素酸塩 ２−［４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチル］ フェノキシ］イソ酪酸メチル（５０ｍｇ）、４８％ｖ／ｖ臭化水素酸（０．７４ ｍｌ）、ジオキサン（１ｍｌ）及び水（３ｍｌ）の混合物を９５℃で４時間加熱 した。溶媒を冷却して、水で希釈し、凍結乾燥することによって、淡黄色固体の 表題化合物４０ｍｇを得た。 融点：１６３−１６７℃；ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ８．４０（２Ｈ，ｄ），８．１６ （２Ｈ，ｄ），７．４０（２Ｈ，ｄ），７．２１（２Ｈ，ｄ），５．２１（２Ｈ ，ｓ），４．３２（４Ｈ，ｂ），３．８９（４Ｈ，ｂｔ），１．８６（６Ｈ，ｓ ）；ｍ／ｅ ３８４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ25Ｎ3２ＨＢｒ．２Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ ，４３．３；Ｈ，５．３；Ｎ，７．２；実測値：Ｃ，４３．６；Ｈ，５．３；Ｎ ，７．３％ 出発物質を以下の手法で調製した。 （ｉ）２−（４−アセチルフェノキシ）イソ酪酸メチルを出発物質として実施例 １１６工程（ii）と同様の方法を行った。シリカのフラッシュクロマトグラフィ ーによって、酢酸エチル／ヘキサン（１：２ｖ／ｖ）で溶出することにより精製 して、橙色油状物の２−（４−臭化アセチルフェノキシ）イソ酪酸メチルを収率 ４５％で得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．９１（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），４．４ ８（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），１．６７（６Ｈ，ｓ）．ｍ／ｅ ３１ ５／３１７（Ｍ＋Ｈ）+2 Ｂｒ パターン （ii）１−（４−ピリジル）ピペラジン（１．０４ｇ）とトリエチルアミン（０ ．８９ｍｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液を撹拌し、これに工程（ｉ）の 生成物（２．００ｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を１５分かけて滴下し た。混合物を一晩撹拌して、沈殿固体をろ過して除去し、ろ液を蒸留した。残渣 をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、０−５％ｖ／ｖメタノール ／塩化メチレンで溶出することにより精製し、黄色ガム状物を得た。これをジエ チルエーテル中で粉砕することによって、白色固体の２−［４−［２−［４−（ ４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチル］フェノキシ］イソ酪酸メチル １７０ｍｇを得た。 融点：８８−９０℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１５（２Ｈ，ｄ），７．９ ６（２Ｈ，ｄ），６．８２（４Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｓ），３．７０（３ Ｈ，ｓ），３．３３（４Ｈ，ｔ），２．６３（４Ｈ，ｔ），１．６０（６Ｈ，ｓ ）；ｍ／ｅ ３９８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ4．０．２５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ ， ６５．８；Ｈ，６．８；Ｎ，１０．５；実測値：Ｃ，６５．８；Ｈ，７．１；Ｎ ，１０．４％実施例１３６：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセ チル］フェノキシ］酢酸エチル １−（４−ピリジル）ピペラジン（６．５ｇ）のアセトニトリル（２２５ｍｌ ）溶液を４℃に冷却して撹拌し、これに４−臭化アセチルフェノキシ酢酸エチル （６．０ｇ）を添加した。４℃で撹拌をさらに１時間継続し、周囲温度で一晩撹 拌した。沈殿固体をろ過して除去し、ろ液を減圧蒸留して得られた固体残渣を水 中で粉砕した。ろ過し水で洗浄して、乾燥した。少量のエタノールを用いて再結 晶することによって、クリーム色固体の表題化合物１．７１ｇを得た。 融点：１１３−１１４℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１５（２Ｈ，ｄ），７ ．９８（２Ｈ，ｄ），７．０２（２Ｈ，ｄ），６．８０（２Ｈ，ｄ），４．８９ （２Ｈ，ｄ），４．１７（２Ｈ，ｑ），３．８４（２Ｈ，ｓ），３．３２（４Ｈ ，ｔ），２．６２（４Ｈ，ｔ），１．２２（３Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ３８４（Ｍ＋ Ｈ）+；Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ4の理論値：Ｃ，６５．８；Ｈ，６．６；Ｎ，１１．０； 実測値：Ｃ，６５．５；Ｈ，６．６；Ｎ，１０．８％ 出発物質を以下の手法で調製した。 （ｉ）臭化酢酸エチルを出発物質として実施例１１８工程（ｉ）と同様の方法を 行って、定量的に結晶状の４−アセチルフェノキシ酢酸エチルを得た。この生成 物はさらに精製することなく使用した。 （ii）工程（ｉ）の生成物を出発物質として実施例１１７工程（ｉ）と同様の方 法を行って、固体の４−臭化アセチルフェノキシ酢酸エチルを収率４７％で得た 。融点：４１−４２℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ７．９０（２Ｈ，ｄ），７． ０５（２Ｈ，ｄ），４．９０（２Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．１８（ ２Ｈ，ｑ），１．３３（３Ｈ，ｔ）実施例１３７：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセ チル］フェノキシ］酢酸ｉ−ブチル １−（４−ピリジル）ピペラジン（６．５ｇ）のアセトニトリル（２２５ｍｌ ）溶液を４℃に冷却して撹拌し、これに４−臭化アセチルフェノキシ酢酸ｉ−プ ロピル（６．３ｇ）を添加した。４℃で撹拌をさらに１時間継続し、周囲温度で 一晩撹拌した。沈殿固体を除去し、ろ液を減圧蒸留して、残渣を酢酸エチルと水 の間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥して蒸留した。シリカ のフラッシュクロマトグラフィーによって、最初は０−１０％ｖ／ｖメタノール ／塩化メチレン、次いでトルエン／酢酸エチル／．８８０水酸化アンモニウム／ エタノール（６０：２０：１０：３５ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）で溶出することにより精 製して、クリーム色固体を得た。これをｉ−プロパノールを用いて再結晶するこ とによって、表題化合物２．１ｇを得た。 融点：１２１−１２２℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１４（２Ｈ，ｄ），７ ．９８（２Ｈ，ｄ），７．０２（２Ｈ，ｄ），６．８０（２Ｈ，ｄ），４．９９ （１Ｈ，ｍ），４．８５（２Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ），３．３３（４Ｈ ，ｔ），２．６２（４Ｈ，ｔ），１．２２（６Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ３９８（Ｍ＋ Ｈ）+；Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ4の理論値：Ｃ，６６．５；Ｈ，６．９；Ｎ，１０．６； 実測値：Ｃ，６５．８；Ｈ，６．８；Ｎ，１０．４％ 出発物質を以下の手法で調製した。 （ｉ）臭化酢酸ｉ−プロピルを出発物質として実施例１１８工程（ｉ）と同様の 方法を行って、定量的に結晶状の４−アセチルフェノキシ酢酸ｉ−プロピルを得 た。この生成物はさらに精製することなく使用した。 （ii）工程（ｉ）の生成物を出発物質として実施例１１７工程（ｉ）と同様の方 法を行った。但し、溶媒の酢酸エチルの代わりに酢酸ｉ−プロピルを用いた。結 晶状の４−臭化アセチルフェノキシ酢酸ｉ−プロピルを収率６９％で得た。 融点：６４−６６℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ７．９８（２Ｈ，ｄ），７．０ ６（２Ｈ，ｄ），４．９９（１Ｈ，ｍ），４．８８（２Ｈ，ｓ），４．８３（２ Ｈ，ｓ），１．２２（６Ｈ，ｄ）実施例１３８：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセ チル］フェノキシ］酢酸ｔ−ブチル ４−臭化アセチルフェノキシ酢酸ｔ−ブチルを出発物質として実施例１３６と 同様の方法を行った。アセトニトリル溶液を蒸留して、残渣をシリカのカラムク ロマトグラフィーによって、０−５％ｖ／ｖメタノール／塩化メチレンで溶出す ることにより精製して、黄色油状物を得た。これをジエチルエーテル中で粉砕す ることによって、固体の表題化合物を収率３５％で得た。 融点：１０３−１０４℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１５（２Ｈ，ｄ），７ ．９８（２Ｈ，ｄ），７．００（２Ｈ，ｄ），６．８２（２Ｈ，ｄ），４．７６ （２Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ），３．３７（４Ｈ，ｔ），２．６２（４Ｈ ，ｔ），１．４３（９Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ４１２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ29Ｎ3Ｏ4 の理論値：Ｃ，６７．１；Ｈ，７．１；Ｎ，１０．２；実測値：Ｃ，６６．９； ７．３；Ｎ，１０．０％ 出発物質を以下の手法で調製した。 （ｉ）臭化酢酸ｔ−ブチルを出発物質として実施例１１８工程（ｉ）と同様の方 法を行って、結晶状の４−アセチルフェノキシ酢酸ｔ−ブチルを収率９０％で得 た。 融点：５９−６１℃：ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ｄ4 酢酸）δ７．９４（２Ｈ，ｄ ），６．９８（２Ｈ，ｄ），４．２１（２Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），１ ．４４（９Ｈ，ｓ） （ii）工程（ｉ）の生成物（３．３ｇ）とＮ−臭化琥珀酸イミド（ＮＢＳ）（２ ．３５ｇ）の四塩化炭素溶液を８０時間還流温度で加熱した。冷却後、沈殿物を ろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮した。残留油状物を、シリカのフラッシュクロ マトグラフィーによって、５％ｖ／ｖ酢酸エチル／トルエンで溶出することによ り精製し、結晶状の４−臭化アセチルフェノキシ酢酸ｔ−ブチル１．９ｇを得た 。 融点：軟化１１０−１１６℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ７．９７（２Ｈ，ｄ） ，７．０４（２Ｈ，ｄ），４．８４（２Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），１． ４３（９Ｈ，ｓ）実施例１３９：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセ チル］フェノキシ］酢酸ネオペンチル ４−臭化アセチルフェノキシ酢酸ネオペンチルを出発物質として実施例１３６ と同様の方法を行った。アセトニトリルろ液を蒸留して、残渣をシリカのカラム クロマトグラフィーによって、０−５％ｖ／ｖメタノール／塩化メチレンで溶出 することにより精製して油状物を得た。これをジエチルエーテル／ヘキサン中で 粉砕することによって、固体の表題化合物を収率２３％で得た。 融点：８８−９０℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１４（２Ｈ，ｄ），７．９ ８（２Ｈ，ｄ），７．０４（２Ｈ，ｄ），６．８１（２Ｈ，ｄ），４．９７（２ Ｈ，ｓ），３．８３（４Ｈ，ｓ），３．３２（４Ｈ，ｔ），２．６１（４Ｈ，ｔ ），０．８６（９Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ４２６（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ24Ｈ31Ｎ3Ｏ4の理 論値：Ｃ，６７．７；Ｈ，７．３；Ｎ，９．９；実測値：Ｃ，６８．１；Ｈ，７ ．４；Ｎ，９．９％ 出発物質を以下の手法で調製した。 （ｉ）塩化メチレン（５０ｍｌ）中の４−アセチルフェノキシ酢酸（４．３６ｇ ）の懸濁液を撹拌し、これに塩化オキサリル（２．３６ｍｌ）とＤＭＦ（１滴） を添加した。混合物を１時間撹拌して、溶媒を減圧留去することによって黄色油 状物（４．８ｇ）を得た。ネオペンチルアルコール（２．１８ｇ）とトリエチル アミン（３．４ｍｌ）のジエチルエーテル（５０ｍｌ）溶液を撹拌し、これに先 に得られた油状物のジエチルエーテル溶液を滴下した。添加後、撹拌をさらに１ ８時間継続して、沈殿固体をろ過して除去した。ろ液を蒸留して得られた残渣を 、フラッシュクロマトグラフィーによって、塩化メチレンで溶出することにより 精製して、淡黄色油状物の４−アセトキシフェノキシ酢酸ネオペンチル５．１ｇ を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．９４（２Ｈ，ｄ），６．９５（２Ｈ，ｄ），４．７ ２（２Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），０．９３（９ Ｈ，ｓ） （ii）工程（ｉ）の生成物（２．６４ｇ）のクロロホルム（２５ｍｌ）溶液を撹 拌し、これに臭素（０．５２ｍｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液を１０分か けてゆっくりと添加した。撹拌をさらに１時間継続して、溶媒を減圧除去した。 残渣をジエチルエーテル／ヘキサン中で粉砕することによって、結晶状の４−臭 化アセチルフェノキシ酢酸ネオペンチル２．３ｇを得た。実施例１４０：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセ チル］フェノキシマロン酸ジメチル ４−臭化アセチルフェノキシマロン酸ジメチルを出発物質として実施例１３６ と同様の方法を行った。アセトニトリルろ液を蒸留して、残渣を水と塩化メチレ ンとの間で分配した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、フラッシ ュクロマトグラフィーによって、０−５％ｖ／ｖメタノール／塩化メチレンで溶 出することにより精製した。さらにジエチルエーテル中で粉砕することによって 、淡黄色固体の表題化合物を収率３１％で得た。 融点：１１５−１１６℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１６（２Ｈ，ｄ），８ ．０２（２Ｈ，ｄ），７．０９（２Ｈ，ｄ），６．８２（２Ｈ，ｄ），５．９５ （１Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｓ），３．８０（６Ｈ，ｓ），３．３４（４Ｈ ，ｔ），２．６３（４Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ４２８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ6 の理論値：Ｃ，６１．８；Ｈ，５．９；Ｎ，９．８；実測値：Ｃ，６１．３；Ｈ ，５．９；Ｎ，９．２％ 出発物質を以下の手法で調製した。 （ｉ）臭化マロン酸ジメチルを出発物質として実施例１１８工程（ｉ）と同様の 方法を行った。シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、５０−７５％ ｖ／ｖジエチルエーテル／ヘキサンで溶出することにより精製して、白色結晶状 の４−アセチルフェノキシマロン酸ジメチルを収率５３％で得た。 融点：７１−７２℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ７．９５（２Ｈ，ｄ），７．０ ９（２Ｈ，ｄ），５．９５（１Ｈ，ｓ），３．７８（６Ｈ，ｓ），２．５３（３ Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ２６７（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ13Ｈ14Ｏ6の理論値：Ｃ，５８．６； Ｈ，５．３；実測値：Ｃ，５８．９；Ｈ，５．３％ （ii）工程（ｉ）の生成物を出発物質として実施例１１７工程（ii）と同様の方 法を行った。但し、溶媒の酢酸エチルの代わりに酢酸メチルを用いた。白色結晶 状の４−臭化アセチルフェノキシマロン酸メチルを収率５９％で得た。 融点：１１４−１１５℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ７．９９（２Ｈ，ｄ），７ ．１２（２Ｈ，ｄ），５．９９（１Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ），３．８０ （６Ｈ，ｓ）実施例１４１：５−［４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル ］アセチル］フェノキシメチル］テトラゾール アセトニトリル（１０ｍｌ）中の５−（４−塩化アセチルフェノキシメチル） トリアゾール（１６６ｍｇ）と１−（４−ピリジル）ピペラジン（２１４ｍｇ ）の混合物を一晩撹拌した。沈殿を収集して、アセトニトリルで洗浄して乾燥し た。この物質を少量の５０％酢酸／水に溶解し、１インチの調製逆相ＨＰＬＣカ ラム（ＤＹＮＡＭＡＸTMＣ１８ ８３−２２１−Ｃ）に導入して、水／アセトニ トリル／トリフルオロ酢酸（９８：２：０．１〜６０：４０：０．１ｖ／ｖ／ｖ の傾斜濃度）で溶出して精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、白色粉末の表題 化合物８．１ｍｇを得た。 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ８．３９（２Ｈ，ｄ），８．１８（２Ｈ，ｄ），７．４０（ ４Ｈ，ｍ），５．８４（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．３１（４Ｈ， ｂｔ），３．８７（４Ｈ，ｂｔ）；ｍ／ｅ ３８０（Ｍ＋Ｈ）+ 出発物質を以下の手法で調製した。 （ｉ）ＤＭＦ（８０ｍｌ）中のフェノキシアセトニトリル（２６．６ｇ）、アジ 化ナトリウム（１３．０ｇ）および塩化アンモニウム（１０．６ｇ）の混合物を 、加熱して１８時間還流した。溶媒を減圧除去して、黒色固体をジエチルエーテ ル中で粉砕した。収集して４Ｍ水酸化ナトリウム溶液中に溶解した。この溶液を ジエチルエーテルで抽出して、木炭で処理してろ過した。ろ液を濃塩酸で酸性に し、白色沈殿物を得た。トルエンを用いて再結晶することによって、５−（フェ ノキシメチル）トリアゾール１２．０５ｇを得た。 融点：１２８−１３１℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ７．３１（２Ｈ，ｍ），７ ．０２（３Ｈ，ｍ），５．４７（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ １７７（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ8 Ｈ8Ｎ4Ｏの理論値：Ｃ，５４．５；Ｈ，４．６；Ｎ，３１．８；実測値：Ｃ，５ ４．６；Ｈ，４．６；Ｎ，３２．０％ （ii）上記工程（ｉ）の生成物（１０ｇ）と塩化アセチル塩化物（１９．３ｇ） を乾燥１，２−ジ塩化エタン中で撹拌した混合物に、塩化アルミニウム（３０． ３ｇ）を添加して一晩撹拌した。混合物を蒸気浴を用いて半分量に濃縮し、冷却 して氷／塩酸混合物中に添加した。１５分間撹拌した後、固体を収集してメチル ／水を用いて再結晶することによって、５−（４−塩化アセチルフェノキシメチ ル）トリアゾール７．５ｇを得た。 融点：１９４−１９６℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ７．９９（２Ｈ，ｄ），７ ． ２０（２Ｈ，ｄ），５．６１（２Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ２ ５１（Ｍ−Ｈ）-，１ Ｃｌ パターン；Ｃ10Ｈ9ＣｌＮ4Ｏ2の理論値：Ｃ，４７ ．５；Ｈ，３．６；Ｎ，２２．２；実測値：Ｃ，４７．３；Ｈ，３．７；Ｎ，２ ２．２％実施例１４２：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセ チル］フェノキシアセトアミド アルゴン下で調製した実施例１の生成物（２００ｍｇ）のメタノール（１０ｍ ｌ）溶液を４℃に冷却し、乾燥アンモニアガスで飽和した。圧力ボトル中に密閉 して２日間放置した。生成した橙色結晶をろ過して、少量のメタノールで洗浄し て表題化合物１４０ｍｇを得た。 融点：２４７−２４８℃：ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１６（２Ｈ，ｄ），７ ．９９（２Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｂｓ），７．３７（１Ｈ，ｂｓ），７． ０２（２Ｈ，ｄ），６．８１（２Ｈ，ｄ），４．５４（２Ｈ，ｓ），３．８５（ ２Ｈ，ｓ），３．３３（４Ｈ，ｔ），２．６０（４Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ３５５（ Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ22Ｎ4Ｏ3の理論値；Ｃ，６４．４；Ｈ，６．３；Ｎ，１５． ８；実測値：Ｃ，６４．４；Ｈ，６．４；Ｎ，１５．６％実施例１４３：２−［４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル ］アセチル］フェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド ３３％メチルアミンのエタノール溶液（３ｍｌ）に実施例１の生成物（１００ ｍｇ）を懸濁させ、１８時間撹拌した。生成した固体をろ過して、少量の酢酸エ チルで洗浄することによって表題化合物６５ｍｇを得た。 融点：１６９−１７１℃：ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１４（２Ｈ，ｄ），８ ．０６（１Ｈ，ｂｑ），８．００（２Ｈ，ｄ），７．０５（２Ｈ，ｄ），６．８ ０（２Ｈ，ｄ），４．５６（２Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３，３０（４ Ｈ，ｔ），２．６６（３Ｈ，ｄ），２．６１（４Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ３６９（Ｍ ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ3の理論値：Ｃ，６５．２；Ｈ，６．６；Ｎ，１５．２ ；実測値：Ｃ，６５．０；Ｈ，６．８；Ｎ，１５．１％実施例１４４：２−［４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル ］アセチル］フェノキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド ２−メトキシエチルアミン（１ｍｌ）に実施例１の生成物（１００ｍｇ）を懸 濁させ、１８時間撹拌した。固体をろ過して、酢酸エチルで洗浄することによっ て白色結晶状の表題化合物７０ｍｇを得た。 融点：１４２−１４５℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ｄ4 酢酸）δ８．２０（２Ｈ ，ｄ），８．００（２Ｈ，ｄ），７．１４（２Ｈ，ｄ），７．０６（２Ｈ，ｄ） ，４．６２（２Ｈ，ｓ），３．７２（４Ｈ，ｔ），３．３８（４Ｈ，ｍ），３． ２６（３Ｈ，ｓ），２．７８（４Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ４１３（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22 Ｈ28Ｎ4Ｏ4の理論値：Ｃ，６４．１；Ｈ，６．８；Ｎ，１３．６；実測値；Ｃ， ６３．９；Ｈ，６．８；Ｎ，１３．３％実施例１４５：２−［４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル ］アセチル］フェノキシ］−Ｎ−（フェニルメチル）アセトアミド １−（４−ピリジル）ピペラジン（１．１４ｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ ）溶液を撹拌し、これに２−［４−（臭化アセチル）フェノキシ］−Ｎ−（フェ ニルメチル）アセトアミド（１．４０ｇ）（ＥＰＯ０５２４４２号の記載に基づ いて調製）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を添加した。一晩撹拌して、液体を 傾斜法によって除去して残留ガム状物を得、さらに減圧濃縮した。シリカのフラ ッシュクロマトグラフィーによって、２−５％ｖ／ｖメタノール／塩化メチレン で溶出することにより精製して、固体を得た。これをジエチルエーテル中で粉砕 して、表題化合物９５ｍｇを得た。 融点：１５０−１５１℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．６７（１Ｈ，ｂｔ）， ８．１５（２Ｈ，ｄ），８．００（２Ｈ，ｄ），７．２６（５Ｈ，ｍ），７．０ ６（２Ｈ，ｄ），６．８１（２Ｈ，ｄ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．３４（２ Ｈ，ｄ），３．８４（２Ｈ，ｓ），３．３３（４Ｈ，ｔ），２．５４（４Ｈ，ｔ ）；ｍ／ｅ ４４５（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ26Ｈ28Ｎ4Ｏ3．０．２５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ ，６９．５；Ｈ，６．４；Ｎ，１２．５；実測値：Ｃ，６９．６；Ｈ，６．４； Ｎ，１２．３％実施例１４６：Ｎ−［４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル ］アセチル］フェノキシアセチル］グリシンメチルエステル １−（４−ピリジル）ピペラジン（０．８１ｇ）のアセトニトリル（３０ｍｌ ）溶液を撹拌し、これにＮ−［４−（臭化アセチル）フェノキシアセチル］グリ シンメチルエステル（０．８５ｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を添加し た。一晩撹拌後、溶媒を減圧除去して、得られた残渣を水／酢酸エチル間で分配 した。有機層を水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸留した。残渣をシ リカのフラッシュクロマトグラフィーによって、０−７．５％ｖ／ｖメタノール ／塩化メチレンで溶出することにより精製した。画分を蒸留することにより泡状 の表題化合物１３０ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．５８（１Ｈ，ｔ），８．１６（２Ｈ，ｄ），８． ０１（２Ｈ，ｄ），７．０８（２Ｈ，ｄ），６．８３（２Ｈ，ｄ），５．７５（ １Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｄ），３．８４（２Ｈ， ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．３４（４Ｈ，ｔ＋Ｈ2Ｏ），２．６５（４Ｈ ，ｔ）；ｍ／ｅ ４２７（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ26Ｎ4Ｏ5．０．５ＣＨ2Ｃｌ2の理 論値：Ｃ，５７．６；Ｈ，５．８；Ｎ，１１．９；実測値：Ｃ，５７．８；Ｈ， ５．７；Ｎ，１２．０％ 出発物質を以下の手順で調製した。 （ｉ）塩化メチレン（４０ｍｌ）中の４−（アセチル）フェノキシ酢酸（３．０ ０ｇ）の懸濁液を撹拌して、これに塩化オキサリル（１．６２ｍｌ）とＤＭＦ１ 滴を添加した。１時間半撹拌を継続して、透明溶液を蒸留することによって油状 物（Ｉ）を得た。グリシンメチルエステル塩酸塩（１．９５ｇ）の塩化メチレン （２５ｍｌ）懸濁液をアルゴン下で４℃に冷却し、撹拌しながらこれにトリエチ ルアミン（４．３０ｍｌ）をゆっくりと添加した。１０分撹拌後、油状物（Ｉ） の塩化メチレン溶液を添加して、さらに２時間撹拌を継続した。沈殿物をろ過に より除去して、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフ ィーによって、２％ｖ／ｖメタノール／塩化メチレンで溶出して固体を得た。こ れをエーテル／ヘキサン中で粉砕することによって、白色結晶状のＮ−［４−（ アセチル）フェノキシアセチル］グリシンメチルエステル３．１ｇを得た。 融点：１２０−１２１℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．５７（１Ｈ，ｔ），７ ．９４（２Ｈ，ｄ），７．０７（２Ｈ，ｄ），４．６６（２Ｈ，ｓ），３．９２ （２Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ２６６ （ Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ13Ｈ15ＮＯ5の理論値；Ｃ，５８．９；Ｈ，５．７；Ｎ，５．３； 実測値；Ｃ，５８．４；Ｈ，５．５；Ｎ，５．０％ （ii）四塩化炭素（５０ｍｌ）中の工程（ｉ）の生成物（３．００ｇ）とＮ−臭 化琥珀酸イミド（ＮＢＳ２．０２ｇ）を還流温度で６４時間加熱した。溶媒を蒸 留して、黒色残渣をメタノール／酢酸エチル中に溶解して、木炭で処理してろ過 した。蒸留して得られた褐色油状物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィー によって塩化メチレンで溶出することにより精製した。ヘキサン中で粉砕するこ とによって、Ｎ−［４−（臭化アセチル）フェノキシアセチル］グリシンメチル エステル０．８５ｇを得た。 融点：軟化１０９−１１１℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．６０（１Ｈ，ｂｔ ），７．９９（２Ｈ，ｄ），７．０９（２Ｈ，ｄ），４．８４（２Ｈ，ｓ），４ ．６９（２Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｄ），３．６４（３Ｈ，ｓ）実施例１４７：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］エチ ル］フェノキシ酢酸メチル アセトニトリル中の４−［１−（２−メタンスルホニルオキシエチル）］フェ ノキシ酢酸メチル（２．０ｇ）と１−（４−ピリジル）ピペラジン（２．２６ｇ ）の混合物を還流温度で２５時間加熱した。溶媒を減圧除去して、残渣をシリカ のフラッシュクロマトグラフィーによって、２．５、３、３，５、４％ｖ／ｖメ タノール／塩化メチレンで順に溶出することにより精製した。所望の画分を分離 して、ジエチルエーテル中で粉砕することにより、表題化合物６００ｍｇを得た 。メタノールを用いて再結晶することによって白色結晶を得た。 融点：１０４−１０５℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１５（２Ｈ，ｄ），７ ．１５（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．８２（２Ｈ，ｄ），４．７４ （２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．３０（４Ｈ，ｔ．２Ｈ，ｍ．＋Ｈ2 Ｏ），２．７１（２Ｈ，ｍ），２．５４（４Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ３５６（Ｍ＋Ｈ ）+；Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏ3．０．２５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６６．７；Ｈ，７．１；Ｎ ，１１．７；実測値：Ｃ，６７．０；Ｈ，７．２；Ｎ，１１．４％ 出発物質を以下の手順で調製した。 （ｉ）無水アセトン（５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシフェネチルアルコール（５ ． ３７ｇ）、無水炭酸カリウム（５．３７ｇ）および臭化酢酸メチル（３．８０ｍ ｌ）の混合物を１８時間撹拌した。混合物をろ過して蒸留し、残渣をシリカのフ ラッシュクロマトグラフィーによって、２％ｖ／ｖメタノール／塩化メチレンで 溶出することにより精製して、油状物の４−［１−（２−ヒドロキシエチル）］ フェノキシ酢酸メチル５．０５ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１５（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），４．６ ２（２Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），２．８１（２ Ｈ，ｔ），１．４０（１Ｈ，ｂｔ）；ｍ／ｅ ２１０（Ｍ）+；Ｃ11Ｈ14Ｏ4の理 論値：Ｃ，６２．８；Ｈ，６．７；実測値：Ｃ，６２．８；Ｈ，６．８％ （ii）工程（ｉ）の生成物（２．２２ｇ）とトリエチルアミン（１．９１ｍｌ） の塩化メチレン（３５ｍｌ）溶液を４℃に冷却し、撹拌しながらこれに塩化メタ ンスルホニル（０．９８ｍｌ）を３０分かけて滴下した。２時間後、溶媒を蒸留 して、残渣を酢酸エチル（７５ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の間で分配した。有機層 を分離して、飽和塩化ナトリウム溶液（３ｘ１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥して蒸留 した。得られた残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、４５％ ｖ／ｖ酢酸エチル／ヘキサンで溶出することにより、油状物の４−［１−（２− メタンスルホニルオキシエチル）］フェノキシ酢酸メチル２．８５ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１６（２Ｈ，ｄ），６．８７（２Ｈ，ｄ），４．６ ２（２Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｔ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．００（２ Ｈ，ｔ），２．８５（３Ｈ，ｓ）：ｍ／ｅ ２８８（Ｍ）+；Ｃ12Ｈ16Ｏ6Ｓの理 論値：Ｃ，５０．０；Ｈ，５．６；Ｓ，１１．１；実測値：Ｃ，５０．１；Ｈ， ５．５；Ｓ，１１．０％実施例１４８：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］エチ ル］フェノキシ酢酸，二塩酸塩 実施例１４７の生成物を出発物質として用いて実施例１２３と同様の方法を行 うことにより、表題化合物を収率９５％で得た。 融点：２７０−２７３℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ｄ4 酢酸）δ８．３４（２Ｈ ，ｄ），７．３０（２Ｈ，ｄ），７．２２（２Ｈ，ｄ），６．９１（２Ｈ，ｄ） ，４．６７（２Ｈ，ｓ），４．０６（４Ｈ，ｂ），３．４６（４Ｈ，ｂ），３． ３ ５（２Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ３４２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ2 2 Ｎ3Ｏ3．２ＨＣｌの理論値：Ｃ，５５．０；Ｈ，６．５；Ｎ，１０．１；実測 値：Ｃ，５４．８；Ｈ，６．２；Ｎ，９．８％実施例１４９：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］カル ボニルメチル］フェノキシ酢酸ｔ−ブチル ４−（カルボニルメチル）フェノキシ酢酸ｔ−ブチルを出発物質として用いて 実施例１８（iv）と同様の方法を行った。シリカのフラッシュクロマトグラフィ ーによって、０−５％ｖ／ｖメタノール／塩化メチレンで溶出することにより精 製してガム状物を得た。さらに中性アルミンのフラッシュクロマトグラフィーに よって、１％ｖ／ｖメタノール／塩化メチレンで溶出することにより精製し、ジ エチルエーテル中で粉砕して、白色固体の表題化合物を収率１７％で得た。 融点：１１０−１１２℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．２２（２Ｈ，ｄ），７ ．１５（２Ｈ，ｄ），７．０６（２Ｈ，ｄ），６．８３（２Ｈ，ｄ），４．６０ （２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．６２（４Ｈ，ｂｔ），３．３８（４ Ｈ，ｂｔ＋Ｈ2Ｏ），１．４２（９Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ４１２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23 Ｈ29Ｎ3Ｏ4．０．２５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６６．４；Ｈ，７．１：Ｎ，１０． １；実測値：Ｃ，６６．４；Ｈ，７．２；Ｎ，１０．１％ 出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）水素化ナトリウム（鉱油中５０％ｖ／ｖ分散液３．７ｇ）をアルゴン下で ヘキサンを用いて繰り返し洗浄することにより処理した。油状物を含まない残渣 を乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）中に懸濁し、混合物を４℃に冷却混合し、これに４ −ヒドロキシフェニル酢酸（１３．０ｇ）を滴下した。３０分後、臭化メンジル （９．２ｍｌ）を滴下して、さらに４℃で１時間維持した後、周囲温度で撹拌を 一晩継続した。溶媒を減圧蒸留して、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。水 層をさらに酢酸エチルで再抽出して、有機抽出物を合わせて水と生理食塩水で洗 浄した。硫酸マグネシウムで乾燥して蒸留して、結晶状の残渣からオフホワイト 結晶状の４−ヒドロキシフェニル酢酸ベンジル１７．８ｇを得た。 融点７０−７２℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．３２（５Ｈ，ｍ），７．１４（ ２Ｈ，ｄ），６．７６（２Ｈ，ｄ），５．１２（２Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ， ｓ）；ｍ／ｅ ２４２（Ｍ-）+ （ii）水素化ナトリウム（鉱油中５０％ｖ／ｖ分散液２．１ｇ）をアルゴン下で ヘキサンを用いて繰り返し洗浄することにより処理した。油状物を含まない残渣 を乾燥ＤＭＦ（１３０ｍｌ）中に懸濁し、４℃に冷却撹拌した上記混合物に工程 （ｉ）の生成物（１０ｇ）を３回に分けて添加した。１５分撹拌して、１５分か けて臭化酢酸ｔ−ブチル（７．０ｍｌ）を添加した。４℃で１時間放置後、周囲 温度で混合物を６時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して、残渣を酢酸エチルと水の 間で分配した。水層をさらに酢酸エチルで再抽出した。有機層を合わせて水と生 理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸留した。残渣をシリカのフラ ッシュクロマトグラフィーによって、塩化メチレンで溶出することにより精製し 、無色油状の４−（ベンジルオキシカルボニルメチル）フェノキシ酢酸ｔ−ブチ ル７．５ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ７．３１（５Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｍ），６．８ ５（２Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），３．６０（２ Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ３５６（Ｍ-）+ （iii）工程（ii）の生成物を出発物質として用いて実施例１８工程（iii）と同 様の方法を行うことにより、白色結晶状固体として４−（カルボニルメチル）フ ェノキシ酢酸ｔ−ブチルを収率９６％で得た。 融点：７８−８０℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ７．１５（２Ｈ，ｄ），６．８ ２（２Ｈ，ｄ），４．６０（２Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），１．４３（９ Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ２６６（Ｍ-）+；Ｃ14Ｈ18Ｏ5．０．７５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ ，６０．１；Ｈ，７．０；実測値：Ｃ，５９．９；Ｈ，７．２％実施例１５０：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］カル ボニルメチル］フェノキシ酢酸，二塩酸塩 ジオキサン（１ｍｌ）、水（２ｍｌ）および１Ｍ塩酸（０．６１ｍｌ）の混合 物中に、実施例１４９の生成物（５０ｍｌ）を溶解し、これを９０℃で一晩加熱 した。得られた溶液を水で希釈して凍結乾燥することによって、黄色泡状の表題 化合物３０ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ｄ4 酢酸）δ８．３１（２Ｈ，ｄ），７．２４（２Ｈ， ｄ），７．１８（２Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｓ）， ３．９６（４Ｈ，ｔ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．３２（４Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ３５６（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ4．２ＨＣｌ．２．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ， ４８．２；Ｈ，５．９；Ｎ，８．９；実測値：Ｃ，４８．５；Ｈ，６．０；Ｎ， ８．８％実施例１５１：４−［２−［４−（２−メチルピリド−４−イル）ピペラジン− １−イル］アセチル］フェノキシ酢酸メチル アセトニトリル（２５ｍｌ）中の１−［４−（２−メチルピリジル）］ピペラ ジン塩酸塩（１．５ｇ）およびトリエチルアミン（２．５ｍｌ）の混合物を撹拌 し、これに４−臭化アセチルフェノキシ酢酸メチル（１．７２ｇ）を添加した。 一晩撹拌を継続して、溶媒を減圧除去した。シリカのフラッシュクロマトグラフ ィーによって、１０％ｖ／ｖメタノール／塩化メチレンで溶出することにより精 製し、さらに中性アルミナのフラッシュクロマトグラフィーによって、１％ｖ／ ｖメタノール／塩化メチレンで溶出することにより精製して、白色固体の表題化 合物４１８ｍｇを得た。 融点：１５５−１５７℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．００（３Ｈ，ｍ），７ ．０４（２Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，ｄ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ），４．９ ２（２Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．３０（４ Ｈ，ｂ＋Ｈ2Ｏ），２．６１（４Ｈ，ｔ），２．３２（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ３ ８４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ4の理論値：Ｃ，６５．８；Ｈ，６．６；Ｎ， １１．０；実測値：Ｃ，６５．４；Ｈ，６．８；Ｎ，１０．９％ 出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）キシレン（５０ｍｌ）中の４−塩化−２−ピコリン（５ｇ）と１−ベンジ ルピペラジン（１３．６ｍｌ）の混合物を還流温度で1８時間加熱した。溶液を 冷却して、固体沈殿物をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮した。シリカのフラッ シュクロマトグラフィーによって、２０％ｖ／ｖメタノール塩化メチレンで溶出 することにより精製し、淡黄褐色固体の４−［４−（２−ピコリル）］−１−ベ ンジルピペラジン９．５４ｇを得た。 融点：９４−９５℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．１５（１Ｈ，ｄ），７．３０ （５Ｈ，ｍ），６．５１（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．４４（４Ｈ ，ｔ），２．５７（４Ｈ，ｔ），２．４６（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ２６８（Ｍ＋ Ｈ）+；Ｃ17Ｈ21Ｎ3の理論値：Ｃ，７６．４；Ｈ，７．９；Ｎ，１５．７；実測 値：Ｃ，７５．７；Ｈ，８．１；Ｎ，１５．７％ （ii）工程（ｉ）の生成物（９．００ｇ）と２Ｍ塩酸（３４ｍｌ）のメタノール （１８０ｍｌ）溶液を撹拌して、これに１０％ｗ／ｗパラジウム／木炭（１．５ ｇ）を添加した。混合物を室温で水素化して、理論量の水素が取り込まれるまで 圧力をかけた。木炭を添加して、混合物を５分間撹拌した。珪藻土を通してろ過 し、ろ液を蒸留し乾燥して、淡黄褐色固体の１−［４−（２−メチルピリジル） ］ピペラジン塩酸塩１０．６ｇを得た。 融点：６４−６８℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．２０（１Ｈ，ｄ），７．１ ８（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ），３．９２（４Ｈ，ｔ），３．１９（ ４Ｈ，ｔ），２．５１（３Ｈ，ｓ＋ＤＭＳＯ）；ｍ／ｅ １７８（Ｍ＋Ｈ）+； Ｃ10Ｈ15Ｎ3．２ＨＣｌ．０．７５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，４５．５；Ｈ，７．０； Ｎ，１５．９；実測値：Ｃ，４５．３；Ｈ，７．０；Ｎ，１５．８％実施例１５２：４−［２−［４−（２−メチルピリド−４−イル）ピペラジン− １−イル］アセチル］フェノキシ酢酸，臭化水素酸塩 実施例１５１の生成物（１６０ｍｇ）４８％ｗ／ｖ塩酸（０．２５ｍｌ）およ びジオキサン（１ｍｌ）の混合物を９０℃で３０分間加熱した。溶液を冷却して 、さらに水を添加して混合物を凍結乾燥した。残渣を無水エタノール中で粉砕す ることによって、淡黄褐色固体の表題化合物５０ｍｇを得た。 融点：１４６−１４８℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ｄ4 酢酸）δ８．１７（１Ｈ ，ｄ），７．９５（２Ｈ，ｄ），７．０９（４Ｈ，ｍ），４．９４（２Ｈ，ｓ） ，４．７８（２Ｈ，ｓ），３．９９（４Ｈ，ｂ），３．０７（１Ｈ，ｑ），２． ４６（３Ｈ，ｓ），１．１７（１．５Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ３７０（Ｍ＋Ｈ）+； Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ4．２ＨＢｒ．Ｈ2Ｏ．０．５Ｃ2Ｈ5ＯＨの理論値：Ｃ，４４．１ ；Ｈ，５．３；Ｎ，７．３；実測値：Ｃ，４４．０；Ｈ，５．４；Ｎ，７．２％実施例１５３：４−［２−［４−（２，６−ジメチルピリド−４−イル）ピペラ ジン−１−イル］アセチル］フェノキシ酢酸，臭化水素酸塩 １−［４−（２，６−ジメチルピリジル）ピペラジンを出発物質として用いて 実施例１５１と同様の方法を行った。但し、トリエチルアミンを１当量だけ用い た。シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、０−５％ｖ／ｖメタノー ル／塩化メチレンで溶出することにより精製し、さらに、ジエチルエーテル中で 粉砕して白色固体の表題化合物を収率６４％で得た。 融点：２１２−２１５℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ１３．０（１Ｈ，ｂ），７ ．９６（２Ｈ，ｄ），７．０４（２Ｈ，ｄ），６．９６（２Ｈ，ｓ），３．９０ （２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．６５（４Ｈ，ｂｔ），２．６５（４ Ｈ，ｂｔ），２．４２（６Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ３９８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ27Ｎ3 Ｏ4．１ＨＢｒの理論値：Ｃ，５５．２；Ｈ，５．９；Ｎ，８．８；実測値：Ｃ ，５５．３；Ｈ，５．９；Ｎ，８．６％ 出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）４−塩化−２，６−ルチジンを出発物質として用いて実施例１５１（ｉ） と同様の方法を行って、黄色油状の４−［４−（２，６−ジメチルピリジル）］ −１−ベンジルピペラジンを収率５９％で得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．３１（５Ｈ，ｍ），６．３７（２Ｈ，ｓ），３．５ ５（２Ｈ，ｓ），３．３２（４Ｈ，ｔ），２．５５（４Ｈ，ｔ），２．４４（６ Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ２８２（Ｍ＋Ｈ）+ （ii）工程（ｉ）の生成物を出発物質として用いて実施例１５１（ii）と同様の 方法を行って、固体二塩酸塩を得た。これを水に溶解して、２当量の２Ｍ水酸化 カリウムを添加して溶媒を蒸留した。残渣をアルミナのフラッシュクロマトグラ フィーによって、２％ｖ／ｖメタノール／塩化メチレンで溶出することにより精 製し、白色結晶状の１−［（４−［２，６−ジメチルピリジル）］ピペラジンを 収率５１％で得た。 融点：１２３−１２４℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．４０（２Ｈ，ｓ），３． ２７（４Ｈ，ｔ），２．９８（４Ｈ，ｔ），２．４３（６Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ １ ９８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ1IＨ17Ｎ3の理論値：Ｃ，６９．１；Ｈ，９．０；Ｎ，２２ ．０；実測値：Ｃ，６９．２；Ｈ，９．２；Ｎ，２１．６％実施例１５４：４−［２−［４−（２，６−ジメチルピリド−４−イル）ピペラ ジン−１−イル］アセチル］フェノキシ酢酸，ジ臭化水素酸塩 実施例１５３の生成物を出発物質として用いて実施例１５２と同様の方法を行 って、淡黄褐色固体の表題化合物を収率７８％で得た。 融点：２１０−２１２℃；ＮＭＲ（ｄ5ＤＭＳＯ＋ｄ6 酢酸）δ７．９９（２Ｈ ，ｄ），７．１６（２Ｈ，ｄ），７．０８（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ） ，４．８７（２Ｈ，ｓ），４．０７（４Ｈ，ｂ），３．５２（４Ｈ，ｂ），２． ４９（６Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ３８４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ4．２ＨＢｒ． ２．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，４２．７；Ｈ，５．４；Ｎ，７．１；実測値：Ｃ， ４２．７；Ｈ，５．１；Ｎ，６．９％実施例１５５：４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］オキシフェ ノキシ酢酸メチル １−（４−ピリジル）−４−ピペリジノール（５３４ｍｇ）、４−ヒドロキシ フェノキシ酢酸メチル（５４６ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（７８７ｍｇ） および乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下で撹拌して４℃に冷 却し、これにジエチルアゾジカルボン酸エステル（０．４７ｍｌ）を３０分かけ て滴下した。４℃で１時間放置後、混合物を周囲温度まで加温し、４８時間撹拌 した。溶媒を留去して残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、 ５％ｖ／ｖメタノール／塩化メチレンで溶出することにより精製した。酢酸エチ ル／ヘキサンを用いて再結晶することにより、白色固体の表題化合物５３２ｍｇ を得た。 融点：７４−７６℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１５（２Ｈ，ｂｄ），６． ８９（６Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｍ），３．７０（ ２Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｍ），１．９６（２Ｈ， ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ３４３（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ4の 理論値；Ｃ，６６．７；Ｈ，６．５；Ｎ，８．２；実測値：Ｃ，６６．２；Ｈ， ６．７；Ｎ，８．２％実施例１５６：４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］オキシフェ ノキシ酢酸 実施例１５５の生成物を出発物質として用いて実施例２と同様の方法を行って 、 表題化合物を収率８５％で得た。 融点：２８８−２９１℃；ＮＭＲ（ＮａＯＤ＋ｄ6ＤＭＳＯ）δ７．９７（２Ｈ ，ｄ），６．７７（４Ｈ，ｍ），６．６９（２Ｈ，ｄ），４．３５（１Ｈ，ｍ） ，４．１９（２Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｍ），１． ８２（２Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ３２９（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ18 Ｈ20Ｎ2Ｏ4の理論値：Ｃ，６５．８；Ｈ，６．１；Ｎ，８．５；実測値：Ｃ，６ ５．７；Ｈ，６．３；Ｎ，８．４％実施例１５７：４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］メトキシフ ェノキシ酢酸メチル ４−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）ピリジンを出発物質とし て用いて実施例２と同様の方法を行って、表題化合物を収率１５％で得た。 融点：１２７−１２９℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１２（２Ｈ，ｄ），６ ．８４（４Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｄ），４．７０（２Ｈ，ｓ），３．９６ （２Ｈ，ｂｄ），３．７９（２Ｈ，ｄ），３．７０（３Ｈ，ｓ），２．８８（２ Ｈ，ｄｔ），２．０１（１Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｂｄ），１．３０（２Ｈ ，ｍ），ｍ／ｅ ３５７（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ4．０．５Ｈ2Ｏの理論値： Ｃ，６５．７；Ｈ，６．９；Ｎ，７．７；実測値：Ｃ，６６．１；Ｈ，６．９； Ｎ，７．８％実施例１５８：４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］メトキシフ ェノキシ酢酸 実施例１５７の生成物を出発物質として用いて実施例２と同様の方法を行って 、表題化合物を収率８６％で得た。 融点：２７８−２８１℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）δ８．０９（２Ｈ， ｔ），７．０８（２Ｈ，ｄ），６．７８（４Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ）， ４．２０（２Ｈ，ｂｄ），３．７４（２Ｈ，ｄ），３．１７（２Ｈ，ｂｔ），２ ．１２（１Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｄｍ），１．３２（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ３４３（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ4．０．２５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６５．８ ；Ｈ，６．５；Ｎ，８．１；実測値；Ｃ，６６．０；Ｈ，６．６；Ｎ，８．０％実施例１５９：４−［２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］エト キシ］フェノキシ酢酸メチル ４−（４−ヒドロキシエチルピペリジン−１−イル）ピリジンを出発物質とし て用いて実施例１５５と同様の方法を行って、表題化合物を収率６５％で得た。 融点：８６−８８℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１１（２Ｈ，ｄ），６．８ ５（４Ｈ，ｓ），６．７９（２Ｈ，ｄ），４．７０（２Ｈ，ｓ），３．９６（２ Ｈ，ｔ），３．９２（２Ｈ，ｂｄ），３．６９（３Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ， ｄｔ），１．７８（２Ｈ，ｂｄ），１．７３（１Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｑ ），１．２０（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ３７１（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ4の理 論値；Ｃ，６８．１；Ｈ，７．１；Ｎ，７．６；実測値；Ｃ，６７．５；Ｈ，７ ．３；Ｎ，７．５％実施例１６０：４−［２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］エト キシ］フェノキシ酢酸 実施例１５９の生成物を出発物質として用いて実施例２と同様の方法を行って 、表題化合物を収率７４％で得た。 融点：２４７−２４９℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）δ８．１９（２Ｈ， ｔ），７．１９（２Ｈ，ｄ），６．３８（４Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ）， ４．２５（２Ｈ，ｂｄ），４．０１（２Ｈ，ｔ），３．２０（２Ｈ，ｄｔ），１ ．９３（３Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｑ），１．２８（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ３５７（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ4の理論値：Ｃ，６７．４；Ｈ，６．８；Ｎ ，７．９；実測値：Ｃ，６７．０；Ｈ，６．８；Ｎ，７．７％実施例１６１：３−［４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］メト キシフェニル］プロピオン酸メチル ４−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）ピリジンを出発物質とし て用いて実施例１５５と同様の方法を行って、表題化合物を収率１４％で得た。 融点：９６．５−９８．５℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１３（２Ｈ，ｄ） ，７．１１（２Ｈ，ｄ），６．８３（４Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｄｍ），３ ．８１（２Ｈ，ｄ），３．５６（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｄｔ），２．７ ７（２Ｈ，ｔ），２．５７（２Ｈ，ｔ），２．０１（ＩＨ，ｍ），１．８４（２ Ｈ，ｍ），１．３０（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ３５５（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ3 ． ０．７５Ｈ2Ｏの理論値；Ｃ，６８．５；Ｈ，７．２；Ｎ，７．８；実測値：Ｃ ，６８．５；Ｈ，７．５；Ｎ，７．６％実施例１６２：３−［４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］メト キシフェニル］プロピオン酸 実施例１６１の生成物を出発物質として用いて実施例２と同様の方法を行って 、表題化合物を収率８０％で得た。 融点：３０３−３０７℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）δ８．２０（２Ｈ， ｄ），７．２５（６Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｄｍ），３．８８（２Ｈ，ｄ） ，３．２７（２Ｈ，ｂｔ），２．８２（２Ｈ，ｔ），２．５２（２Ｈ，ｔ），２ ．２５（１Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｂｄ），１．４０（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ３４１（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ3．０．２５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６９．６ ；Ｈ，７．２；Ｎ，８．１；実測値：Ｃ，６９．６；Ｈ，７．２；Ｎ，８．０％実施例１６３：４−［［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］カルボキ シアミド］フェノキシ酢酸メチル，塩酸塩 １−（４−ピリジル）−４−ピペリジンカルボン酸（２．０６ｇ）の乾燥塩化 メチレン（２０ｍｌ）溶液を４℃にて撹拌し、これに塩化チエニル（５ｍｌ）を １０分かけて滴下した。４℃で１時間撹拌後、混合物を周囲温度に加温して、１ ６時間撹拌した。溶媒を留去して、残渣を高真空下で乾燥して固体泡状物２．８ ４ｇを得た。 乾燥塩化メチレン（１０ｍｌ）中の４−アミノフェノキシ酢酸メチル塩酸塩（ ５４４ｍｇ）の懸濁液を撹拌して、これにトリエチルアミン（０．７０ｍｌ）を 添加した。１時間撹拌後、混合物を４℃に冷却して泡状物（０．７１ｇ）を添加 した。４℃で１時間放置後、混合物を周囲温度に加温して１６時間撹拌した。沈 殿固体を収集して、塩化メチレンで洗浄した。水を用いて再結晶することによっ て表題化合物７４４ｍｇを得た。 融点２３３−２３４．５℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ１３．５６（１Ｈ，ｂ） ，９．９８（１Ｈ，ｓ），８．２１（２Ｈ，ｄ），７．５１（２Ｈ，ｄ），７． ２０（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．２５（ ２Ｈ，ｂｄ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ＋Ｈ2Ｏ），２．７８（ １ Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ３７０（Ｍ ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ4．ＨＣｌの理論値；Ｃ，５９．２；Ｈ，６．０；Ｎ， １０．４；実測値：Ｃ，５８．８；Ｈ，６．１；Ｎ，１０．３％実施例１６４：４−４−［［１−（［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イ ル］カルボキシアミド］フェノキシ酢酸 実施例１６３の生成物を出発物質として用いて実施例２と同様の方法を行って 、表題化合物を収率６９％で得た。 融点：２８５−２８７℃；ＮＭＲ（ＮａＯＤ）δ８．３０（２Ｈ，ｄ），７．４ ４（２Ｈ，ｄ），７．０７（２Ｈ，ｄ），７．０４（２Ｈ，ｄ），４．６０（２ Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｂｄ），３．１１（２Ｈ，ｄｔ），２．８１（１Ｈ ，ｍ），２．１１（２Ｈ．ｂｄ），１．８８（２Ｈ，ｄｑ）；ｍ／ｅ ３５６（ Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ4．Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６１．１；Ｈ，６．２；Ｎ， １１．３；実測値：Ｃ，６０．９；Ｈ，６．２；Ｎ，１１．０％実施例１６５：４−［２−［（１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］ア セトアミド］フェノキシ酢酸メチル Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍｌ）、ＨＯＢＴ（２４０ｍ ｇ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，−テト ラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６００ｍｇ）を、１−（４− ピリジルピペリジン−４−イル）酢酸塩酸塩（４００ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍ ｌ）溶液に添加した。１５分後、４−アミノフェノキシ酢酸メチル（２８０ｍｇ ）を添加して、一晩撹拌を継続した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に 添加して、この混合物を水、１０％ｗ／ｖ亜硫酸水素ナトリウムおよび生理食塩 水で洗浄した。得られたガム状物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーに よって、０−５％ｖ／ｖメタノール／塩化メチレンで溶出することにより精製し 、さらに、中性アルミナのフラッシュクロマトグラフィーによって、２％ｖ／ｖ メタノール／塩化メチレンで溶出することにより精製した。ジエチルエーテル中 で粉砕することによって、オフホワイト固体の表題化合物５５ｍｇを得た。 融点１５５−１５７℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ９．７４（１Ｈ，ｓ），８． １１（２Ｈ，ｄ），７．４８（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．７９（ ２Ｈ，ｄ），４．７３（２Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｂｄ），３．７０（３Ｈ ，ｓ），２．８４（２Ｈ，ｄｔ），２．２１（２Ｈ，ｄ），２．０３（１Ｈ，ｍ ），１．７２（２Ｈ，ｂｄ），１．２２（２Ｈ，ｄｑ）；ｍ／ｅ ３８４（Ｍ＋ Ｈ）+；Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ4．０．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６４．５；Ｈ，６．６；Ｎ ，１０．７；実測値；Ｃ，６４．７；Ｈ，６．８；Ｎ，１０．８％ 出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）エチル４−カルボキシメチルピペリジン（実施例２９の工程（ｂ）で調製 、３．２５ｇ）、トリエチルアミン（５．２８ｍｌ）、４−塩化ピリジン塩酸塩 （２．８５ｇ）およびキシレン（１００ｍｌ）の混合物を還流温度で一晩加熱し た。混合物を冷却して、沈殿物をろ過して除去し、ろ液を蒸留した。残渣を塩化 メチレンに溶解し、溶液を水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し蒸留した。シ リカのフラッシュクロマトグラフィーによって、１０％ｖ／ｖメタノール／塩化 メチレンで溶出することにより精製し、油状の１−（４−ピリジルピペリジン− ４−イル）酢酸エチル２．１５ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．２３（２Ｈ，ｄ），６．６４（２Ｈ，ｄ），４．２ ６（２Ｈ，ｑ），３．８８（２Ｈ，ｄｍ），２．８９（２Ｈ，ｄｔ），２．２７ （２Ｈ，ｄ），２．０５（１Ｈ，ｍ），１．８３（２Ｈ，ｄｍ），１．３６（２ Ｈ，ｄｑ），１．２７（３Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ２４９（Ｍ＋Ｈ）+ （ii）工程（ｉ）の生成物（２．２０ｇ）、１Ｍ塩酸（３５．５ｍｌ）およびジ オキサン（１００ｍｌ）の混合物を９５℃で３時間加熱した。得られた溶液を凍 結乾燥することによって、淡褐色粉末状の１−（４−ピリジルピペリジン−４− イル）酢酸塩酸塩２．３ｇを得た。 融点：１０５−１０８℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ１３．５７（１Ｈ，ｂ）， ８．１８（２Ｈ，ｄ），７．１７（２Ｈ，ｄ），４．２１（２Ｈ，ｂｄ），３． １７（２Ｈ，ｄｔ），２．２１（２Ｈ，ｄ），２．０９（１Ｈ，ｍ），１．８３ （２Ｈ，ｄｍ）；１．２２（２Ｈ，ｄｑ）；ｍ／ｅ ２２１（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ12 Ｈ16Ｎ2Ｏ2．ＨＣｌ．１．２５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５１．６；Ｈ，７．０；Ｎ ，１０．０；Ｃｌ，１２．７；実測値：Ｃ，５１．７；Ｈ，７．０；Ｎ，９．８ ；Ｃｌ，１２．２％実施例１６６：４−［２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］アセ トアミド］フェノキシ酢酸，塩酸塩 実施例１６５の生成物（３０ｍｇ）、１Ｍ塩酸（０．４０ｍｌ）、水（２ｍｌ ）およびジオキサン（１ｍｌ）の混合物を９５℃で１時間加熱した。溶液を凍結 乾燥して、残渣をエーテル中で粉砕し、淡褐色固体の表題化合物２５ｍｇを得た 。 融点：１５８−１６２℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ｄ4 酢酸）８．１７（２Ｈ， ｄ），７．４９（２Ｈ，ｄ），７．２０（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ）， ４．６１（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｂｄ），３．２１（２Ｈ，ｂｔ），２ ．２１（３Ｈ，ｍ）；１．８６（２Ｈ，ｂｄ＋酢酸），１．２８（２Ｈ，ｂｑ） ；ｍ／ｅ ３７０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ4．２ＨＣｌ．１．２５Ｈ2Ｏの理 論値：Ｃ，５１．７；Ｈ，５．９；Ｎ，６．０；実測値：Ｃ，５１．６；Ｈ，６ ．０；Ｎ，９．２％実施例１６７：４−［［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］アミノカ ルボニル］フェノキシ酢酸，塩酸塩 ４−［［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］アミノカルボニル］フ ェノキシ酢酸ｔ−ブチル（５０ｍｇ）を出発物質として実施例１６６と同様の方 法を行うことにより、表題化合物を収率５０％で得た。但し、凍結乾燥前に不溶 性沈殿物を除去した。 融点：２７８−２８０℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ｄ4 酢酸）δ８．１９（２Ｈ ，ｄ），７．８２（２Ｈ，ｄ），７．２０（２Ｈ，ｄ），６．９８（２Ｈ，ｄ） ，４．７４（２Ｈ，ｓ），４．２３（３Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｂｔ），２ ．０４（２Ｈ，ｍ），１．６４（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ３５６（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ1 9 Ｈ21Ｎ3Ｏ4．２ＨＣｌ．１．２５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５０．６；Ｈ，５．７； Ｎ，９．３；実測値：Ｃ，５０．６；Ｈ，５．７；Ｎ，９．２％ 出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（１０．０ｇ）およびトリエチルア ミン（７．７ｍｌ）の乾燥塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液を４℃で撹拌し、こ れに塩化アセチル（３．９５ｍｌ）を滴下した。混合物を周囲温度に加温して１ ６時間撹拌した。水を添加して有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して、淡褐色固体の４−アセチルアミノ−１−ベンジルピペリジン１ ０．２３ｇを得た。この生成物はさらに精製することなく使用した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．２９（５Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｂ），３．７ ９（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｄｍ），２．１２（ ２Ｈ，ｄｔ），１．９５（３Ｈ，ｓ），１．９１（２Ｈ，ｄｍ），１．４６（２ Ｈ，ｄｑ）；ｍ／ｅ ２３３（Ｍ＋Ｈ）+ （ii）工程（ｉ）の生成物（１０．０ｇ）、１Ｍ塩酸（２１．５ｍｌ）およびメ タノール（１５０ｍｌ）の混合物に、１０％ｗ／ｗパラジウム／木炭（１．５ｇ ）を添加した。混合物を室温で水素化して、理論量の水素が取り込まれるまで加 圧した。木炭を添加して、混合物を１時間撹拌し、珪藻土を通してろ過した。ろ 液を蒸留乾燥して、粘性泡状物の４−アセチルアミノピペリジン塩酸塩８．４６ ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ｄ6ＤＭＳＯ）．δ９．７２（１Ｈ，ｂ），９．０２（１Ｈ ，ｂ），７．４０（１Ｈ，ｂｄ），３．８７（１Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｍ ），２．８１（２Ｈ，ｍ），１．８６（４Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｓ）；ｍ ／ｅ １４３（Ｍ＋Ｈ）+ （iii）３−メチル−１−ブタノール（２５ｍｌ）中の工程（ii）の生成物（１ ．７９ｇ）と４−塩化ピリジン塩酸塩（１．５０ｇ）、炭酸水素ナトリウム（２ ．８６ｇ）の混合物を、還流温度で１６時間加熱した。冷却した混合物をろ過し て、ろ液を減圧濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、メ タノール／塩化メチレン（１：２ｖ／ｖ）で溶出することにより精製し、泡状の ４−アセチルアミノ−１−（４−ピリジル）ピペリジン０．６９ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１０（２Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｂｄ），６ ．８０（２Ｈ，ｄｄ），３．８２（３Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｄｔ），１． ７８（３Ｈ，ｓ），１．７７（２Ｈ，ｍ），１．３３（２Ｈ，ｄｑ）；ｍ／ｅ ２２０（Ｍ＋Ｈ）+ （iv）工程（iii）の生成物（０．５２ｇ）を１Ｍ塩酸（１１．９ｍｌ）中にて ９５℃で５時間加熱した。溶媒を蒸留して得られた残渣を、水酸化カリウム上で 減圧乾燥することによって、淡褐色固体の４−アミノ−１−（４−ピリジル）ピ ペ リジン三塩酸塩水和物０．７０ｇを得た。 融点：＞３００℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．２８（４Ｈ，ｍ），７．２２ （２Ｈ，ｄ），４．２７（２Ｈ，ｂｄ），３．５−３．１５（３Ｈ＋Ｈ2Ｏ）， ２．０９（２Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｄｑ）；ｍ／ｅ １７８（Ｍ＋Ｈ）+ ；Ｃ10Ｈ15Ｎ3．３ＨＣｌ．０．７５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，４０．０；Ｈ，６．５ ；Ｎ，１４．０；実測値：Ｃ，４０．４；Ｈ，６．３；Ｎ，１３．５％ （ｖ）４−ヒドロキシ安息香酸ベンジル（４ｇ）、臭化酢酸ｔ−ブチル（３．７ ｇ）、粉末状無水炭酸カリウム（２．４ｇ）およびアセトン（１００ｍｌ）の混 合物を還流温度で３日間加熱した。反応混合物を冷却して、ろ過してろ液を蒸留 乾燥することにより粘性油状物（６．３７ｇ）を得た。得れらた粘性油状物の一 部（３．４ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（４ｇ） を添加した。溶液をアルゴンブランケットで覆い、メタノール（５ｍｌ）中の１ ０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）スラリーをアルゴン下で添加した。反応混合物を室 温で１８時間撹拌し、触媒を多孔質珪藻土を通してろ過し、エタノール及び水で 洗浄した。ろ液を合わせ、洗浄液を蒸留乾燥して得られた残渣を、塩化メチレン と炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水層を分離して塩化メチレンで 洗浄し、注意深く希クエン酸水溶液を用いて酸性にした。固体沈殿物を収集して 、水で洗浄して空気乾燥することによって、白色結晶固体の４−ｔ−ブトキシカ ルボニルメトキシ安息香酸１．４５ｇを得た。 融点：１１９−１２１℃ （vi）工程（ｖ）の生成物を出発物質として用いて実施例１６５の方法を行った 。シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、０−５％ｖ／ｖメタノール ／塩化メチレンで溶出することにより精製し、白色固体の４−［［１−（４−ピ リジル）ピペリジン−４−イル］アミノカルボニル］フェノキシ酢酸ｔ−ブチル を収率４９％で得た。 融点：１９６−１９８℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．２１（２Ｈ，ｄ），８ ．１８（１Ｈ，ｄ），７．８０（２Ｈ，ｄ），７．１９（２Ｈ，ｄ），６．９５ （２Ｈ，ｄ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．２０（３Ｈ，ｍ），３．５−３．１ （４Ｈ＋Ｈ2Ｏ），１．９８（２Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｍ），１．４２（ ９ Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ４１２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ29Ｎ3Ｏ4．ＨＰＦ6の理論値：Ｃ ，４９．６；Ｈ，５．４；Ｎ，７．５；実測値：Ｃ，４９．１；Ｈ，５．５；Ｎ ，７．３％ 中性アルミナのフラッシュクロマトグラフィーによって、１％ｖ／ｖメタノール ／塩化メチレンで溶出することにより遊離塩基を発生させ、これを酸の調製に用 いた。実施例１６８：４−［［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］メチルア ミノカルボニル］フェノキシ酢酸 ４−［［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］メチルアミノカルボニ ル］フェノキシ酢酸ｔ−ブチルを出発物質として用いて実施例１６６の方法を行 うことによって、表題化合物を収率９５％で得た。 融点：８４−８６℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．３８（１Ｈ，ｔ），８．１ ８（２Ｈ，ｄ），７．８１（２Ｈ，ｄ），７．１９（２Ｈ，ｄ），６．９５（２ Ｈ，ｄ），４．７３（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｂｄ），３．８−３．０（ Ｈ2Ｏ），１．９９（１Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｂｄ），１．２１（２Ｈ， ｍ）；ｍ／ｅ ３７０（Ｍ＋Ｈ）+ 出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）トシル酸１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イルメチルア ミンを出発物質として用いて実施例１６７工程（ｉ）の方法を行うことによって 、油状のＮ−［（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチ ル］アセトアミドを収率９５％で得た。この生成物はゆっくりと結晶化した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ５．５２（１Ｈ，ｂ），４．１２（２Ｈ，ｂｄ），３． １４（２Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｄｔ），１．９８（３Ｈ，ｓ），１．６７ （３Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．１２（２Ｈ，ｄｑ）；ｍ／ｅ ２５ ７（Ｍ＋Ｈ）+ 生成物はさらに精製することなく工程（ii）に用いた。 （ii）工程（ｉ）の生成物（６５０ｇ）のトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）溶液を 一晩撹拌した。溶媒を蒸留して、中性アルミナのフラッシュクロマトグラフィー によって１０％ｖ／ｖメタノール／塩化メチレンで溶出することにより精製し、 黄色油状物のＮ−［４−ピペリジニルメチル］アセトアミド３．７８ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ4 酢酸）δ３．２２（２Ｈ，ｂｄ），２．９６（２Ｈ，ｄ），２． ８１（２Ｈ，ｄｔ），１．８３（３Ｈ，ｓ），１．７６（２Ｈ，ｂｄ），１．６ ７（１Ｈ，ｍ），１．２６（２Ｈ，ｄｑ）；ｍ／ｅ １５７（Ｍ＋Ｈ）+ （iii）工程（ii）の生成物を出発物質として用いて実施例１６５工程（ｉ）の 方法を行った。シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、２０−３３％ ｖ／ｖメタノール／塩化メチレンで溶出することにより精製し、ガム状固体の４ −（４−アセチルアミノメチルピペリジン−１−イル）ピリジンを収率２８％で 得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１８（２Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｔ），７． ０７（２Ｈ，ｄ），４．１２（２Ｈ，ｂｄ），３．０５（２Ｈ，ｄｔ），２．９ ５（２Ｈ，ｔ），１．８０（３Ｈ，ｓ），１．７７（３Ｈ，ｍ），１．１３（２ Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ２３４（Ｍ＋Ｈ）+ （iv）工程（iii）の生成物を出発物質として用いて実施例１６７工程（iv）の 方法を行うことによって、黄色ガム状の４−（４−アミノメチルピペリジン−１ −イル）ピリジンを収率９５％で得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．２６（４Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｄ），４． ２６（２Ｈ，ｂｄ），３．１９（２Ｈ，ｄｔ），２．７４（２Ｈ，ｔ），２．０ ５（１Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｂｄ），１．２６（２Ｈ，ｄｑ）；ｍ／ｅ１ ９２（Ｍ＋Ｈ）+ （ｖ）実施例１６７工程（ｖ）の生成物および本実施例工程（iv）の生成物を出 発物質として用いて実施例１６５の方法を行った。シリカのフラッシュクロマト グラフィーによって、０−５％ｖ／ｖメタノール／塩化メチレンで溶出すること により精製した。ジエチルエーテル中で粉砕することによって、白色固体の４− ［［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］メチルアミノカルボニル］フ ェノキシ酢酸ｔ−ブチルを収率３５％で得た。 融点：１８２−１８４℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ１３．１１（１Ｈ，ｂ）， ８．３７（１Ｈ，ｔ），８．１７（２Ｈ，ｄ），７．８０（２Ｈ，ｄ），７．１ ９（２Ｈ，ｄ），６．９５（２Ｈ，ｄ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．２１（２ Ｈ，ｂｄ），３．１９（４Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ， ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．２１（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ４２６（Ｍ＋Ｈ ）+；Ｃ24Ｈ31Ｎ3Ｏ4．ＨＰＦ6．０．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，４９．６；Ｈ，５ ．７；Ｎ，７．２；Ｐ，５．４；実測値：Ｃ，４９．６；Ｈ，５．７；Ｎ，７． １；Ｐ，５．８％実施例１６９：４−［［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］カルボキ シアミド］フェニル酢酸 ４−［［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］カルボキシアミド］フ ェニル酢酸メチル塩酸塩を出発物質として用いて実施例２の方法を行うことによ って、表題化合物を収率９３％で得た。 融点：２８１−２８２℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ９．８７（１Ｈ，ｓ），８ ．１３（２Ｈ，ｄ），７．５１（２Ｈ，ｄ），７．１６（２Ｈ，ｄ），６．８３ （２Ｈ，ｄｄ），４．００（２Ｈ，ｄｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），２．９０（ ２Ｈ，ｄｔ），２．６１（１Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｄｄ），１．６６（２ Ｈ，ｄｑ）；ｍ／ｅ ３４０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ3の理論値：Ｃ，６７ ．２；Ｈ，６．２；Ｎ，１２．４；実測値：Ｃ，６７．４；Ｈ，６．２；Ｎ，１ ２．４％ 出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）４−アミノフェニル酢酸メチル塩酸塩を出発物質として用いて実施例１６ ３の方法を行うことによって、４−［［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４− イル］カルボキシアミド］フェニル酢酸メチル塩酸塩を収率７８％で得た。 融点：２３５−２３６．５℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ１３．６１（１Ｈ，ｂ ），１０．１０（１Ｈ，ｓ），８．２１（２Ｈ，ｄ），７．５５（２Ｈ，ｄ）， ７．２１（２Ｈ，ｄ），７．１６（２Ｈ，ｄ），４．２８（２Ｈ，ｄｍ），３． ６０（５Ｈ，ｓ），３．３０（２Ｈ，ｍ＋Ｈ2Ｏ），２．８１（１Ｈ，ｍ），１ ．９８（２Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ３５４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ2 0 Ｈ23Ｎ3Ｏ3．ＨＣｌ：Ｃ，６１．６；Ｈ，６．２；Ｎ，１０．８；実測値：Ｃ ，６１．７；Ｈ，６．３；Ｎ，１０．６％実施例１７０：Ｎ−［４−［４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル ］カルボキシアミドフェニル］メチル］−１−ブタンスルホンアミド ４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルカルボキシアミド］ベンジ ルアミンニ塩酸塩水和物（１．０９ｇ）を水に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウムで 処理した。混合物を３時間撹拌して、沈殿固体を収集した。水で洗浄して乾燥す ることによって、４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルカルボキシ アミド］ベンジルアミン（８４０ｍｇ）を得た。このアミン（１６０ｍｇ）とト リエチルアミン（０．０９ｍｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液を４℃でアルゴン下撹拌し、 これに塩化１−ブタンスルホニル（０．０８ｍｌ）を添加した。２時間後、溶媒 を減圧蒸留し、残渣を水に溶解して１Ｍ水酸化ナトリウムを添加した。沈殿物を 収集して乾燥した。シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、１５％ｖ ／ｖメタノール／塩化メチレンで溶出することにより精製し、さらにメタノール を用いて再結晶することによって表題化合物１４６ｍｇを得た。 融点：９８−１０１℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ９．９０（１Ｈ，ｓ），８． ２４（２Ｈ，ｄ），７．５６（２Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｔ），７．２４（ ２Ｈ，ｄ），６．８２（２Ｈ，ｄ），４．０６（２Ｈ，ｄ），３．９９（２Ｈ， ｄｍ），２．８９（４Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｄｄ ），１．６２（４Ｈ，ｍ），１．３０（２Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｔ）；ｍ ／ｅ ４３１（Ｍ＋Ｈ）+：Ｃ22Ｈ30Ｎ4Ｏ3Ｓ．Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５８．９； Ｈ，７．２；Ｎ，１２．５；実測値：Ｃ，５８．５；Ｈ，７．３；Ｎ，１２．３ ％ 出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）４−ニトロベンジルアミン塩酸塩（５．００ｇ）、トリエチルアミン（２ ５ｍｌ）、乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）およびジ−ｔ−ブチルニ炭酸塩（６．０７ｇ ）の混合物を１６時間撹拌して、溶媒を減圧蒸留した。残渣を酢酸エチル（２０ ０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分配して、有機層を分離して水、０．５Ｍ水酸 化ナトリウム、水および生理食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥して蒸 留し、さらに得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンを用いて再結晶することによ りＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル４−ビトロベンジルアミン５．６５ｇを得た 。 融点：１１０−１１１℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１９（２Ｈ，ｄ），７ ．５２（１Ｈ，ｂｔ），７．５１（２Ｈ，ｄ），４．２４（２Ｈ，ｄ），１．４ ０（９Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ２５３（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ12Ｈ16Ｎ2Ｏ4の理論値：Ｃ， ５７．１；Ｈ，６．４；Ｎ，１１．１；実測値：Ｃ，５６．９；Ｈ，６．３；Ｎ ，１０．９％ （ii）工程（ｉ）の生成物（５．３７ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に、 １０％ｗ／ｗパラジウム／木炭（２５０ｍｇ）を添加した。混合物を室温加圧下 で理論量の水素が取り込まれるまで水素化した。木炭を添加して、混合物を１０ 分撹拌し、珪藻土を通してろ過してろ液を蒸留した。固体残渣を酢酸エチル／ヘ キサンを用いて再結晶することにより、４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミ ノメチル）アニリン４．２０ｇを得た。 融点：８０−８１℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ７．１０（１Ｈ，ｂｔ），６． ８８（２Ｈ，ｄ），６．４９（２Ｈ，ｄ），４．９２（２Ｈ，ｓ），３．９２（ ２Ｈ，ｄ），１．３８（９Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ２２３（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ12Ｈ18Ｎ2 Ｏ2：Ｃ，６４．８；Ｈ，８．２；Ｎ，１２．６；実測値：Ｃ，６５．４；Ｈ， ８．３；Ｎ，１３．０％ （iii）乾燥塩化メチレン（２０ｍｌ）中の１−（４−ピリジル）−４−ピペリ ジンカルボン酸（５．１５ｇ）懸濁液を４℃で撹拌し、これに塩化チエニル（５ ｍｌ）を１０分かけて滴下した。４℃で１時間放置後、混合物を周囲温度まで加 温して１６時間撹拌した。溶媒を留去して、残渣を高真空下で乾燥することによ って、固体泡状物７．０６ｇを得た。 工程（ii）の生成物（３．５５ｇ）とトリエチルアミン（４．５９ｍｌ）の乾 燥塩化メチレン（１５０ｍｌ）溶液を撹拌し、これに泡状物（４．３１ｇ）をア ルゴン下で添加した。４℃で１時間放置後、混合物を室温まで加温し１６時間撹 拌した。塩化メチレン（１５０ｍｌ）を添加して、混合物を水（３ｘ３０ｍｌ） で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥して蒸留することによって固体残渣を得た 。これを酢酸エチルを用いて再結晶することによって、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ ニル４−［４−（１−ピリジル）ピペリジン−４−イルカルボキシアミド］ベン ジルアミン４．２２ｇを得た。 融点：２１５−２１７℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ９．８８（１Ｈ，ｓ），８ ．１５（２Ｈ，ｄ），７．５２（２Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｔ），７．１４ （２Ｈ，ｄ），６．８２（２Ｈ，ｄ），４．０２（４Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ ，ｄｔ），２．６１（１Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｄｄ），１．６５（２Ｈ， ｄｑ）；ｍ／ｅ ４１１（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ30Ｎ4Ｏ3の理論値：Ｃ，６７．３ ；Ｈ，７．４；Ｎ，１３．６；実測値：Ｃ，６７．３；Ｈ，７．４；Ｎ，１３． ５％ （iv）アセトニトリル（１００ｍｌ）中の工程（iii）の生成物（４．１０ｇ） 懸濁液をアルゴン下で撹拌し、これに塩化水素の乾燥エーテル溶液（４０ｍｌ） を添加した。２時間半後、固体を収集して乾燥エーテルで洗浄し、水酸化カリウ ム上で乾燥することによって、白色固体の４−［１−（４−ピリジル）ピペリジ ン−４−イルカルボキシアミド］ベンジルアミン二塩酸塩水和物３．７８ｇを得 た。 融点：２８６−２８９℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ１３．６９（１Ｈ，ｂ）， ９．９６（１Ｈ，ｓ），８．３９（３Ｈ，ｂ），８．２３（２Ｈ，ｄ），７．６ ６（２Ｈ，ｄ），７．４０（２Ｈ，ｄ），７．２２（２Ｈ，ｄ），４．２７（２ Ｈ，ｂｄ），３．９３（２Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ， ｍ），２．００（２Ｈ，ｂｄ），１．６９（２Ｈ，ｂｑ）；ｍ／ｅ ３１１（Ｍ ＋Ｈ）+；Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ．２ＨＣｌ．０．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５５．１；Ｈ ，６．４；Ｎ，１４．３；実測値：Ｃ，５４．９；Ｈ，６．４；Ｎ，１３．９％実施例１７１：Ｎ−［４−［４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル ］カルボキシアミドフェニル］メチル］−４−メチルフェニルスルホンアミド 実施例１７０工程（iv）の生成物（７６６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．８ ６ｍｌ）および乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）の混合物を４℃で撹拌して、塩化４−メ チルフェニルスルホニル（４１９ｍｇ）を添加した。１時間後に、混合物を室温 まで加温して１６時間撹拌した。さらに塩化４−メチルフェニルスルホニル（２ １０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍｌ）を添加して２４時間撹拌し た。沈殿固体を収集して、塩化メチレンおよび水で洗浄した。この固体を１Ｍ水 酸化ナトリウム中に懸濁して、３時間撹拌した。固体を収集し、水で十分に洗浄 して乾燥することによって、表題化合物７３４ｍｇを得た。 融点：１２４−１２７℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ９．３７（１Ｈ，ｓ），８ ．１５（２Ｈ，ｂ），７．９４（１Ｈ，ｔ），７．６７（２Ｈ，ｄ），７．４８ （２Ｈ，ｄ），７．３６（２Ｈ，ｄ），７．１２（２Ｈ，ｄ），６．３２（２Ｈ ，ｂｄ），３．９９（２Ｈ，ｂｄ），３．８７（２Ｈ，ｄ），２．９０（２Ｈ， ｂｔ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），１．８４（２Ｈ，ｂｄ ），１．６３（２Ｈ，ｄｑ）；ｍ／ｅ ４６５（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ25Ｈ28Ｎ4Ｏ3Ｓ ．１．２５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６１．６；Ｈ，６．３；Ｎ，１１．５；Ｓ，６ ．６；実測値：Ｃ，６１．５；Ｈ，６．１；Ｎ，１１．２；Ｓ，７．０％実施例１７２：［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］酢酸４−メトキ シカルボニルメチルアミノフェニル ［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］酢酸（３００ｍｇ）の乾燥塩 化メチレン（５ｍｌ）懸濁液を撹拌して、これに塩化チエニル（１ｍｌ）を滴下 した。混合物を４時間撹拌して、溶媒を蒸留した。得られた残渣をヘキサン中で 粉砕し、水酸化カリウム上にて高真空下で乾燥することによって固体泡状物を得 た。 Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）グリシンメチルエステル（２１０ｍｇ）とト リエチルアミン（０．３３ｍｌ）の乾燥塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に上記泡 状物の乾燥塩化メチレン溶液（５ｍｌ）を滴下した。この混合物を１６時間撹拌 して、塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。乾燥して蒸留した後、シリカのフ ラッシュクロマトグラフィーによって、０−１０％ｖ／ｖメタノール／塩化メチ レンで溶出することにより精製し、ガム状物を得た。これをジエチルエーテル中 で粉砕することによって、白色固体の表題化合物８０ｍｇを得た。 融点：１２０−１２２℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ），δ８．１３（２Ｈ，ｄ）， ６．８４（２Ｈ，ｄ），６．８１（２Ｈ，ｄ），６．５４（２Ｈ，ｄ），６．０ １（１Ｈ，ｔ），３．９６（２Ｈ，ｂｄ），３．９０（２Ｈ，ｄ），３．６６（ ３Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｄｔ），２．５０（２Ｈ，ｄ＋ＤＭＳＯ），２． ０７（１Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｂｄ），１．３０（２Ｈ，ｄｑ）；ｍ／ｅ ３８４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ4．０．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６４．３； Ｈ，６．６；Ｎ，１０．７；実測値：Ｃ，６４．２；Ｈ，６．３；Ｎ，１０．７ ％実施例１７３：４−［２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］アセ チル］フェノキシ酢酸メチル 乾燥塩化メチレン中の［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］酢酸塩 酸塩水和物（１．２５ｇ）懸濁液をアルゴン下で撹拌し、これに塩化オキサリル （２．４０ｍｌ）を添加した。乾燥ＤＭＦを数滴滴下して、混合物を３０分間撹 拌することによって透明溶液を得た。溶媒を減圧除去して、得られた残渣を乾燥 した。泡状固体を塩化メチレン（４０ｍｌ）中に懸濁して４℃に冷却し、撹拌し ながら塩化アルミニウム（３．２１ｇ）を添加した。３０分後、混合物を周囲温 度まで加温して、フェノキシ酢酸メチル（１．１６ｍｌ）を添加し、さらに２時 間半撹拌を継続した。混合物を氷水混合物に添加して、次いで塩化メチレンを添 加した。水層のｐＨを７に調節して、ろ過して固体を除去した。ろ液を塩化メチ レンで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸留して得られた油状 物を水を用いて再結晶した。さらに固体を収集して再度酢酸メチルを用いて再結 晶を行うことによって、表題化合物１．０６ｇを得た。 融点：１３７−１３８℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１１（２Ｈ，ｂ），７ ．９４（２Ｈ，ｄ），７．０３（２Ｈ，ｄ），６．７８（２Ｈ，ｂｄ），４．９ １（２Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｄ），３．７１（３Ｈ，ｓ），２．９１（２ Ｈ，ｄ），２．８５（２Ｈ，ｄｔ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ， ｂｄ），１．２６（２Ｈ，ｄｑ）；ｍ／ｅ ３６９（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ4 の理論値：Ｃ，６８．５；Ｈ，６．６；Ｎ，７．６；実測値：Ｃ，６８．２； Ｈ，６．５；Ｎ，７．５％ 出発物質の［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］酢酸塩酸塩水和物 は実施例１６５工程（ｉ）および（ii）に記載されている。実施例１７４：４−［２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］アセ チル］フェノキシ酢酸、塩酸塩 実施例１７３の生成物（３００ｍｇ）、ジオキサン（１０ｍｌ）および１Ｍ塩 酸（２．７ｍｌ）の混合物を周囲温度で８０時間撹拌した。溶媒を減圧除去して 、少量の水を添加した。得られた固体を収集して、水で洗浄し乾燥することによ っ て表題化合物１７０ｍｇを得た。 融点：２３９−２４１℃；ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ８．１７（２Ｈ，ｄ），８．１５ （２Ｈ，ｄ），７．３６（２Ｈ，ｄ），７．２０（２Ｈ，ｄ），５．０１（２Ｈ ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｄ），３．３８（２Ｈ，ｄｔ），３．１６（２Ｈ，ｄ ），２．４８（１Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｄ），１．５４（２Ｈ，ｄｑ）； ｍ／ｅ ３５５（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ4．ＨＣｌ．１．５Ｈ2Ｏの理論値： Ｃ，５７．４；Ｈ，６．１；Ｎ，６．７；実測値：Ｃ，５７．３；Ｈ，６．１； Ｎ，６．４％実施例１７５：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−２ ，２−ジメチルアセチル］フェノキシ酢酸メチル １−（４−ピリジル）ピペラジン（１．６３ｇ）のアセトニトリル（４０ｍｌ ）溶液を撹拌し、これに４−（２，２−ジメチル臭化アセチル）フェノキシ酢酸 メチル（１．５８ｇ）を添加した。３４日後、生成した固体をろ過して除去し、 ろ液を蒸留して油状物を得た。これをシリカのフラッシュクロマトグラフィーに よって、０．５−４．０％ｖ／ｖメタノール／塩化メチレンで溶出することによ り精製し、白色泡状物の表題化合物２４０ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．４９（２Ｈ，ｄ），８．１２（２Ｈ，ｄ），６． ９６（２Ｈ，ｄ），６．７７（２Ｈ，ｄ），４．８７（２Ｈ，ｓ），３．６９（ ３Ｈ，ｓ），３．２８（４Ｈ，ｔ），２．５８（４Ｈ，ｔ），１．２５（６Ｈ， ｓ）；ｍ／ｅ ３９８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ4．０．２５Ｈ2Ｏの理論値： Ｃ，６５．７：Ｈ，６．８；Ｎ，１０．４；実測値：Ｃ，６５．３；Ｈ，６．９ ；Ｎ，１０．４％ 出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）４−（２，２−ジメチルアセチル）フェノールを出発物質として用いて実 施例１１８（ｉ）の方法を行った。但し、撹拌時間は２日ではなく１８時間だけ にした。結果として、オフホワイト結晶固体の４−（２，２−ジメチルアセチル ）フェノキシ酢酸メチルを収率９０％で得た。 融点：４５−４６℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ７．９２（２Ｈ，ｄ），７．０ ２（２Ｈ，ｄ），４．９０（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．６０（１ Ｈ，ｍ），１．０９（６Ｈ，ｄ） （ii）工程（ｉ）の生成物（９．４４ｇ）の四塩化炭素（２００ｍｌ）溶液を撹 拌し、これに臭素（２．０９ｍｌ）を滴下した。溶液を１６時間撹拌して、溶媒 を減圧蒸留することによって、橙色油状物を得た。この油状物を少量の塩化メチ レンに溶解し、この溶液をシリカを通してろ過した。得られた透明ろ液を蒸留す ることによって、白色結晶固体の４−（２，２−ジメチル臭化アセチル）フェノ キシ酢酸メチル１１．３ｇを得た。 融点：４６−５０℃；ＮＭＲ（ｄ5ＤＭＳＯ）δ８．０９（２Ｈ，ｄ），７．０ ５（２Ｈ，ｄ），４．９２（２Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），２．００（６ Ｈ，ｓ）実施例１７６：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−２ ，２−ジメチルアセチル］フェノキシ酢酸 実施例１７５の生成物を出発物質として用いて実施例２の方法を行うことによ って、白色結晶固体の表題化合物を収率７６％で得た。但し、２時間撹拌すると ころを１６時間撹拌した。 融点：２７８−２７９℃；ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ８．７２（２Ｈ，ｄ），８．２０ （２Ｈ，ｄ），７．１６（４Ｈ，ｄ），４．７６（２Ｈ，ｓ），３．８０（４Ｈ ，ｂｔ），２．９１（４Ｈ，ｂｔ），１．５５（６Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ４０６（ Ｍ＋Ｎａ）+，３８４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ4．０．５ＮａＣｌの理論値： Ｃ，６１．１；Ｈ，６．１；Ｎ，１０．２；実測値：Ｃ，６０．８；Ｈ，５．９ ；Ｎ，１０．０％実施例１７７：ＲＳ４−［３−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ −２−メチルプロパノイル］フェノキシ酢酸メチル ４−（２，２−ジメチル臭化アセチル）フェノキシ酢酸メチル（３．１５ｇ） および１−（４−ピリジル）ピペラジン（３．２６ｇ）のアセトニトリル（２０ ０ｍｌ）溶液を撹拌して、還流温度で４日間加熱した。溶媒を減圧除去して、残 渣を塩化メチレン／水で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸留 した。シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、２−５％ｖ／ｖメタノ ール／塩化メチレンで溶出することにより精製した。さらに、中性アルミナのフ ラッシュクロマトグラフィーによって塩化メチレンで溶出することにより精製し 、透明油状物の表題化合物３５０ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１２（２Ｈ，ｄ），７．９８（２Ｈ，ｄ），７． ０４（２Ｈ，ｄ），６．７５（２Ｈ，ｄ），４．９２（２Ｈ，ｓ），３．８６（ １Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．１９（４Ｈ，ｔ），２．７０（１Ｈ， ｑ），２．４９（ＤＭＳＯ＋４Ｈ），２．３６（１Ｈ，ｑ），１．０９（３Ｈ， ｓ），微量の塩化メチレン；ｍ／ｅ ３９８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ4．０ ．１ＣＨ2Ｃｌ2の理論値：Ｃ，６５．３；Ｈ，６．７；Ｎ，１０．３；実測値： Ｃ，６５．１；Ｈ，６．９；Ｎ，１０．１％実施例１７８：４−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチ ルフェニル］酪酸メチル １−（４−ピリジル）ピペラジン（１．６３ｇ）を暖かいアセトニトリル（２ ５ｍｌ）に溶解した。この溶液を３０℃に冷却して、撹拌しながら４−（４−臭 化メチルフェニル）酪酸メチルのアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を添加した。３ ０分後、得られた沈殿物をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して黄色油状物を得 た。シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、０−４％ｖ／ｖメタノー ル／塩化メチレンで溶出することにより精製し、固体を得た。これをエーテル中 で粉砕して、不溶固体を除去することにより透明溶液を得た。この溶液を濃縮す ることによって、白色のふわふわし表題化合物０．９０ｇを得た。 融点：１２６−１２７℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１４（２Ｈ，ｄ），７ ．２４（２Ｈ，ｄ），７．１４（２Ｈ，ｄ），６．７７（２Ｈ，ｄ），３．５９ （３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．３０（４Ｈ，ｔ），２．５９（２Ｈ ，ｔ），２．４７（４Ｈ，ｔ），２．３２（２Ｈ，ｔ），１．６３（２Ｈ，ｍ） ；ｍ／ｅ ３５４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ27Ｎ3Ｏ2．０．２５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ， ７０．４；Ｈ，７．７；Ｎ，１１．７；実測値：Ｃ，７０．６；Ｈ，７．６；Ｎ ，１１．７％実施例１７９：５−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチ ルフェニル］ペンタン酸メチル 実施例１７８の出発物質を調製する方法にしたがって調製した５−（４−臭化 メチルフェニル）ペンタン酸メチルおよび５−（２−臭化メチルフェニル）ペン タン酸メチル（ＮＭＲによると７０：３０ｖ／ｖ）の混合物（２．１４ｇ）を、 実施例１７８と同様の方法によって反応させた。エステルの粗生成物を、シリカ のフラッシュクロマトグラフィーによって、０−５％ｖ／ｖメタノール／塩化メ チレンで溶出することにより精製した。適切な画分を蒸留することによって、ワ ックス状固体の表題化合物６０５ｍｇを得た。 融点：５３−５４℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１３（２Ｈ，ｄ），７．２ ３（２Ｈ，ｄ），７．１４（２Ｈ，ｄ），６．７９（２Ｈ，ｄ），３．５８（３ Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．３０（４Ｈ，ｔ＋Ｈ2Ｏ），２．５７（ ２Ｈ，ｔ），２．４６（４Ｈ，ｔ），２．３２（２Ｈ，ｔ），１．５６（４Ｈ， ｍ）；ｍ／ｅ ３６８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ29Ｎ3Ｏ2．０．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ ，７０．１；Ｈ，８．０；Ｎ，１１．２；実測値：Ｃ，７０．３；Ｈ，８．２； Ｎ，１１．０％実施例１８０：４−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチ ルフェニル］酪酸，塩酸塩 実施例１７８の生成物を出発物質として用いて実施例１２３の方法を行うこと によって、表題化合物を収率８８％で得た。但し、１００℃で１時間半加熱する 代わりに４時間加熱した。 融点：２３６−２３８℃；ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ８．４０（２Ｈ，ｄ），７．６６ （２Ｈ，ｄ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．３６（２Ｈ，ｄ），４．６１（２Ｈ ，ｓ），４．１９（４Ｈ，ｂ），３．６９（４Ｈ，ｂ），２．９４（２Ｈ，ｔ） ，２．６１（２Ｈ，ｔ），２．１５（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ３４０（Ｍ＋Ｈ）+ ；Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏ2．２ＨＣｌ．０．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５７．０；Ｈ，６． ６；Ｎ，１０．０；実測値：Ｃ，５７．２；Ｈ，６．９；Ｎ，９．８％実施例１８１：５−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチ ルフェニル］ペンタン酸および５−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン− １−イル］メチルフェニル］ペンタン酸，塩酸塩（４：１） 実施例１７９のエステル粗混合物を出発物質として用いて実施例１８０の方法 を行うことによって、白色固体の表題化合物を収率５９％で得た。 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ８．３８（２Ｈ，ｄ），７．６２（４Ｈ，ｍ），７．３５（ ２Ｈ，ｄ），４．７０（０．４Ｈ，ｓ），４．６１（１．６Ｈ，ｓ），４．１８ （４Ｈ，ｂ），３．６８（４Ｈ，ｂ），２．９８（０．４Ｈ，ｔ），２．９１（ １．６Ｈ，ｔ），２．５９（２Ｈ，ｔ），１．８２（４Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ３５ ４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ27Ｎ3Ｏ2．２ＨＣｌ．０．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５７． ９；Ｈ，６．９；Ｎ，９．７；実測値：Ｃ，５９．６；Ｈ，７．２；Ｎ，９．４ ％実施例１８２：Ｎ−［［４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］カ ルボキシアミドフェニル］メチル］メタンスルホンアミド １−ブタンスルホニルの代わりに塩化メタンスルホニルを出発物質として用い て実施例１７０の方法を行った。反応混合物を蒸留することによって、油状固体 を得た。これを酢酸エチルと希塩酸の間で分配した。分離して水層を水酸化ナト リウムで中和することによって固体を得た。これをろ過して収集し、水で洗浄し 乾燥することによって表題化合物を収率９３％で得た。 融点：２３８−２４０℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ９．９１（１Ｈ，ｓ），８ ．１３（２Ｈ，ｄ），７．０８（２Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｂｔ），７．２ ５（２Ｈ，ｄ），６．８２（２Ｈ，ｄ），４．０８（２Ｈ，ｄ），３．９８（２ Ｈ，ｂｄ），２．８９（２Ｈ，ｂｔ），２．８２（３Ｈ，ｓ），２．５９（１Ｈ ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｂｄ），１．６５（２Ｈ，ｄｑ）；ｍ／ｅ ３８９（ Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ3Ｓ．０．２５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５８．１；Ｈ，６ ．３；Ｎ，１４．３；実測値：Ｃ，５８．２；Ｈ，６．５；Ｎ，１４．３％実施例１８３：Ｎ−［２−［４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル ］カルボキシアミドフェニル］エチル］メタンスルホンアミド ４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルカルボキシアミド］フェネ チルアミンを出発物質として用いて実施例１８２の方法を行うことによって、表 題化合物を収率９０％で得た。 融点：１９３−１９５℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ９．８５（１Ｈ，ｓ），８ ．１６（２Ｈ，ｄ），７．５１（２Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，ｄ），７．０３ （１Ｈ，ｔ），６．８２（２Ｈ，ｄ），４．００（２Ｈ，ｂｄ），３．１３（２ Ｈ， ｑ），２．９０（２Ｈ，ｄｔ），２．８３（３Ｈ，ｓ），２．７２（２Ｈ，ｔ） ，２．６０（１Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｄｄ），１．６５（２Ｈ，ｄｑ）； ｍ／ｅ ４０３（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ3Ｓ．０．２５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ， ５９．０；Ｈ，６．６；Ｎ，１３．８；実測値：Ｃ，５９．０；Ｈ，６．７；Ｎ ，１３．７％ 出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）４−ニトロフェネチルアミンを出発物質として用いて実施例１７０（ｉ） の方法を行うことによって、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル４−ニトロフェネ チルアミンを収率８２％で得た。 融点：９４−９５℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１４（２Ｈ，ｄ），７．４ ６（２Ｈ，ｄ），６．８９（１Ｈ，ｂｔ），３．２０（２Ｈ，ｑ），２．８２（ ２Ｈ，ｔ），１．３３（９Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ２６７（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ13Ｈ18Ｎ2 Ｏ4の理論値：Ｃ，５８．６；Ｈ，６．８１；Ｎ，１０．５；実測値：Ｃ，５８ ．３；Ｈ，６．９；Ｎ，１０．５％ （ii）工程（ｉ）の生成物を出発物質として用いて実施例１７０（ii）の方法を 行うことによって、４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル２−アミノエチル） アニリンを収率７８％で得た。 融点：７４−７５℃，ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ６．８１（２Ｈ，ｄ），６．７ ３（１Ｈ，ｍ），６．４７（２Ｈ，ｄ），４．８２（２Ｈ，ｓ），３．０２（２ Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｍ＋ＤＭＳＯ），１．３７（９Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ２３７（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ13Ｈ20Ｎ2Ｏ2の理論値：Ｃ，６６．１；Ｈ，８．５；Ｎ ，１１．９；実測値：Ｃ，６５．９；Ｈ，８．９；Ｎ，１１．８％ （iii）工程（ii）の生成物を出発物質として用いて実施例１７０（iii）の方法 を行い、メタノールを用いて再結晶することによって、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカ ルボニル４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルカルボキシアミド］ フェネチルアミンを収率６２％で得た。 融点：２４２−２４４℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ９．８２（１Ｈ，ｓ），８ ．１５（２Ｈ，ｄ），７．５０（２Ｈ，ｄ），７．０９（２Ｈ，ｄ），６．８２ （２Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｂｄ），３．１０（２ Ｈ， ｑ），２．９０（２Ｈ，ｄｔ），２．６３（２Ｈ，ｔ），２．５６（１Ｈ，ｍ） ，１．８６（２Ｈ，ｄｄ），１．６５（２Ｈ，ｄｑ），１．４８（９Ｈ，ｍ）； ｍ／ｅ ４２５（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ24Ｎ32Ｎ4Ｏ3．０．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６６ ．５；Ｈ，７．７；Ｎ，１２．９；実測値：Ｃ，６６．５；Ｈ，７．７；Ｎ，１ ２．９％ （iv）工程（iii）の生成物を出発物質として用いて実施例１７０（iv）の方法 を行い、メタノールを用いて再結晶することによって二塩酸塩を得た（融点２８ ６−２８９℃）。この塩の水溶液を撹拌して、これに１Ｍ水酸化ナトリウムを３ 当量添加した。１時間後、沈殿固体を遠心分離法により収集し、水で洗浄して乾 燥することによって、４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルカルボ キシアミド］フェネチルアミンを収率９２％で得た。 融点：２０７−２１１℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ｄ4 酢酸）δ８．１８（２Ｈ ，ｄ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．１８（４Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｄ） ，３．２８（２Ｈ，ｔ），３．０５（２Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｍ），２． ００（２Ｈ，ｄｄ），１．７６（２Ｈ，ｄｑ）；ｍ／ｅ ３２５（Ｍ＋Ｈ）+； Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ．０．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６８．４；Ｈ，７．６；Ｎ，１６． ８；実測値：Ｃ，６８．２；Ｈ，７．６；Ｎ，１６．７％実施例１８４：Ｎ−［２−［４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル ］カルボキシアミドフェニル］エチル］−４−メチルフェニルスルホンアミド 塩化メタンスルホニルの代わりに塩化４−メチルフェニルスルホニルを出発物 質として用いて実施例１８３の方法を行うことによって、表題化合物を収率８１ ％で得た。 融点：１７５−１７８；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ９．８１（１Ｈ，ｓ），８． １５（２Ｈ，ｂｄ），７．６４（２Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｔ），７．４６ （２Ｈ，ｄ），７．３６（２Ｈ，ｄ），７．０３（２Ｈ，ｄ），６．８２（２Ｈ ，ｄ），３．９８（２Ｈ，ｂｄ），３．９０（４Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｍ ），２．３７（３Ｈ，ｓ），１．８５（２Ｈ，ｄｄ），１．６５（２Ｈ，ｄｑ） ，ｍ／ｅ ４７９（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ26Ｈ30Ｎ4Ｏ3Ｓ．Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６２． ９；Ｈ，６．５；Ｎ，１１．３；実測値：Ｃ，６３．１；Ｈ，６．３；Ｎ，１１ ．１ ％実施例１８５：Ｎ−［４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル ］エチル］フェニル］メチル−１−ブタンスルホンアミド ４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］エチル］ベンジル アミン酸塩酸塩（３００ｍｇ）の乾燥塩化メチレン（２０ｍｌ）懸濁液を撹拌し て、これにトリエチルアミン（０．４１ｍｌ）を添加した。５分後に、塩化１− ブタンスルホニル（０．１０ｍｌ）を添加して、混合物を一晩撹拌した。塩化メ チレン（８０ｍｌ）を添加して、溶液を水で洗浄し（２ｘ２５ｍｌ）、硫酸マグ ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去して、残渣を少量の酢酸エチル中で粉砕す ることによって、オフホワイト固体の表題化合物５０ｍｇを得た。 融点：１５４−１５６℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１６（２Ｈ，ｄ），７ ．５３（１Ｈ，ｔ），７．２２（４Ｈ，ｍ），６．３７（２Ｈ，ｄ），４．１０ （２Ｈ，ｄ），３．３５（６Ｈ，ｍ＋Ｈ2Ｏ），２．８１（４Ｈ，ｍ），２．５ ４（４Ｈ，ｍ＋ＤＭＳＯ），１．５６（２Ｈ，ｍ），１．２９（２Ｈ，ｍ），０ ．８２（３Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ４１７（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ32Ｎ4Ｏ2Ｓ．０．７ ５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６１．５；Ｈ，７．８；Ｎ，１３．０；実測値：Ｃ，６ １．５；Ｈ，７．６；Ｎ，１２．７％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）ＴＨＦ（６０ｍｌ）中のイミノジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（４．２５ｇ ）と微粉砕無水水酸化カリウム（１．１ｇ）の懸濁液を２時間撹拌した。２−（ ４−臭化メチルフェニル）エタノール（４．２ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を 添加して、１６時間撹拌した。さらにアニオン［乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のイ ミノジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（４．２５ｇ）と微粉砕無水水酸化カリウム（ １．１ｇ）を用いて調製］を添加して、３日間撹拌を継続した。エーテル（３０ ０ｍｌ）を添加して、混合物を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マ グネシウムで乾燥して、無色油状物を得た。シリカのフラッシュクロマトグラフ ィーによって、１％ｖ／ｖメタノール／塩化メチレンで溶出することにより精製 し、透明油状のＮ−ジ−ｔ−ブチルオキシカルボニル４−［１−（２−ヒドロキ シエチル）］ベンジルアミン６．１ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．２５（２Ｈ，ｄ），７．１７（２Ｈ，ｄ），４．７ ５（２Ｈ，ｓ），４．３７（１Ｈ，ｂ），３．３５（２Ｈ，ｂｔ），２．８５（ ２Ｈ，ｔ），１．４６（１８Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ３５２（Ｍ＋Ｈ）+ （ii）工程（ｉ）の生成物（６．１ｇ）の乾燥塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液 を撹拌冷却（４℃）して、アルゴン雰囲気下でトリエチルアミン（３．１ｍｌ） で処理した。次いで、塩化メタンスルホニル（１．６ｍｌ）を１５分かけて滴下 し、撹拌を４℃で１時間、周囲温度で２時間継続した。塩化メチレンを留去して 、残渣を酢酸エチル（２５０ｍｌ）に溶解した。溶液を水と飽和塩化ナトリウム 溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸留することによって、 オフホワイト固体のＮ−ジ−ｔ−ブチルオキシカルボニル４−［１−（２−メタ ンスルホニルオキシエチル）］ベンジルアミン６．５３ｇを得た。 融点：６６−６８℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．２６（２Ｈ，ｄ），７．１７ （２Ｈ，ｄ），４．７５（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｔ），３．０３（２Ｈ ，ｔ），２．８４（３Ｈ，ｓ），１．４６（１８Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ４５２（Ｍ ＋Ｎａ）+ （iii）アセトニトリル（１００ｍｌ）中の工程（ii）の生成物（６．５ｇ）と １−（４−ピリジル）ピペラジン（４．９５ｇ）の混合物を加熱して、１６時間 還流温度で撹拌した。溶媒を減圧除去して、残渣を塩化メチレン（３００ｍｌ） に溶解した。この溶液を水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸留した。残 渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、１０％ｖ／ｖメタノー ル／塩化メチレンで溶出することにより精製し、無色ガム状物のＮ−ジ−ｔ−ブ チルオキシカルボニル４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル ］エチル］ベンジルアミン２．２５ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１４（２Ｈ，ｄ），７．２１（２Ｈ，ｄ），７． １２（２Ｈ，ｄ），６．８１（２Ｈ，ｄ），４．６３（２Ｈ，ｓ），３．３０（ ６Ｈ，ｍ＋Ｈ2Ｏ），２．７５（２Ｈ，ｔ），２．５３（４Ｈ，ｔ＋ＤＭＳＯ） ，１．４０（１８Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ４９７（Ｍ＋Ｈ）+ （iv）工程（iii）の生成物（２．０ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、 これを５Ｍ塩化水素のメタノール溶液（８．０ｍｌ）で処理した。混合物を１６ 時 間撹拌し、溶媒を減圧除去して、残渣をエーテル中で粉砕することによって、淡 黄色固体の４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］エチル］ ベンジルアミン酸塩酸塩１．８６ｇを得た。 融点：２９７−２９９℃ 分解；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ１３．９２（２Ｈ， ｂ），１２．０１（１Ｈ，ｂ），８．４９（４Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｍ） ，７．３１（４Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｂ），４．００（２Ｈ，ｑ），３． ７０（４Ｈ，ｂ），３．３０（６Ｈ，ｍ＋Ｈ2Ｏ）；ｍ／ｅ ２９７（Ｍ＋Ｈ）+ ；Ｃ18Ｈ24Ｎ4．３ＨＣｌ．３．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，４６．１；Ｈ，７．３； Ｎ，１１．９；実測値：Ｃ，４５．８；Ｈ，７．１；Ｎ，１１．８％実施例１８６：Ｎ−［４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル ］エチル］フェニル］メチル−４−メチルフェニルスルホンアミド 塩化１−ブタンスルホニルの代わりに塩化４−メチルフェニルスルホニルを出 発物質として用いて実施例１８５の方法を行うことによって、白色固体の表題化 合物を収率６９％で得た。 融点：１８０−１８２℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ｄ4 酢酸）δ８．２１（２Ｈ ，ｄ），７．７０（２Ｈ，ｄ），７．４７（２Ｈ，ｄ），７．１９（６Ｈ，ｍ） ，３．９６（２Ｈ，ｓ），３．８０（４Ｈ，ｂｔ），２．９４（４Ｈ，ｂｔ）， ２．８６（４Ｈ，ｂｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ４５１（Ｍ＋Ｈ）+ ；Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏ2Ｓ．Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６４．１；Ｈ，６．８；Ｎ，１１． ９；実測値：Ｃ，６３．９；Ｈ，６．６；Ｎ，１１．６％実施例１８７：６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェノキシ］ヘキサン酸エチ ル ６−［４−［Ｎ−（４−ピリジル）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ ］フェノキシ］ヘキサン酸エチル（２６０ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍｌ）に溶 解し、これにトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を添加した。１８時間後、溶媒を減圧 除去して、残留ガム状物を塩化メチレンに溶解した。溶液を飽和炭酸水素ナトリ ウムで処理し、有機層を水で洗浄した。乾燥して蒸留し、残渣をヘキサン中で粉 砕することによって、白色固体の表題化合物１２０ｍｇを得た。 融点：１０４−１０６℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．２２（２Ｈ，ｄ），７． １２（２Ｈ，ｄ），６．９０（２Ｈ，ｄ），６．６４（２Ｈ，ｄｄ），５．８２ （１Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ），３．９７（２Ｈ，ｔ），２．３４（２Ｈ ，ｔ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｍ），１．５３（２Ｈ，ｍ） ，１．２７（３Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ３２９（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ3．０． ２５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６８．６；Ｈ，７．４；Ｎ，８．４；実測値：Ｃ，６ ８．８；Ｈ，７．３；Ｎ，８．２％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）４−塩化ピリジン塩酸塩（２ｇ）と４−メトキシアニオリン（４．９ｇ） の混合物を撹拌して、１４０℃で５時間加熱した。冷却後、残渣を塩化メチレン （２５０ｍｌ）に溶解して、溶液を水で抽出した（２ｘ１００ｍｌ）。水性抽出 物を水酸化ナトリウム水溶液で処理して、酢酸エチル（４ｘ１００ｍｌ）で抽出 した。有機抽出物を合わせて水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥 して溶媒を蒸留した。シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、１０％ ｖ／ｖメタノール／塩化メチレンで溶出することにより精製し、淡黄褐色の４− （４−ピリジルアミノ）メトキシベンゼン２ｇを得た。 融点：１５９−１６０℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．４７（１Ｈ，ｓ），８ ．０９（２Ｈ，ｄ），７．１０（２Ｈ，ｄ），６．９２（２Ｈ，ｄ），６．７０ （２Ｈ，ｄｄ），３．７３（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ２０１（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ12Ｈ1 2 Ｎ2Ｏ3の理論値：Ｃ，７２．０；Ｈ，６．０；Ｎ，１４．０；実測値：Ｃ，７ １．４；Ｈ，６．１；Ｎ，１３．８％ （ii）工程（ｉ）の生成物（２．０ｇ）と４８％ｗ／ｖ臭化水素酸（３０ｍｌ） の混合物を１４０℃で４時間加熱した。冷却した溶液を０．８８０アンモニア溶 液を用いて中性にし、酢酸エチルで４回抽出した。有機抽出物を合わせて水と飽 和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥して蒸留し、シリカ のフラッシュクロマトグラフィーによって、１０−２０％ｖ／ｖメタノール／塩 化メチレンで溶出することにより精製し、オフホワイト固体の４−（４−ピリジ ルアミノ）フェノール０．７８ｇを得た。 融点：２４６−２４８℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．９２（１Ｈ ，ｂ），８．０９（２Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｄ） ， ６．７９（２Ｈ，ｄ），６．６７（２Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｅ １８７（Ｍ＋Ｈ）+ （iii）工程（ii）の生成物（０．７８ｇ）、ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（０ ．９１ｇ）、トリエチルアミン（０．５９ｍｌ）、１，２−ジメトキシメタン（ ２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合物を１８時間撹拌した。溶媒を減圧除去 して、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。水層をさらに酢酸エチルで２回抽 出し、有機層を合わせて水および生理食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで蒸 留して少量にしたところ結晶化した。ろ過することによって白色結晶の４−［Ｎ −（４−ピリジル）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ］フェノール１． ０７ｇを得た。 融点：１９２−１９４℃（分解）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．２８（２Ｈ，ｄ ｄ），７．１８（４Ｈ，ｓ），６．７６（２Ｈ，ｄｄ），６．０３（１Ｈ，ｂｓ ），１．５７（９Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ２８７（Ｍ＋Ｈ）+ （iv）工程（iii）の生成物（３００ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を撹拌 し、これに水素化ナトリウム（鉱油中の５０％ｗ／ｗ分散液、５５ｍｇ）をアル ゴン下で添加した。５分後、６−臭化ヘキサン酸エチル（０．２０ｍｌ）を添加 して、混合物を１６時間撹拌した。ＤＭＦを減圧蒸留して、残渣を塩化メチレン と水の間で分配した。水層をさらに塩化メチレンで抽出して、有機層を合わせて 水で洗浄した。乾燥して蒸留することによって得られた残渣を、アルミナのフラ ッシュクロマトグラフィーによって、塩化メチレンおよび１％ｖ／ｖメタノール ／塩化メチレンで溶出することにより精製した。適切な画分を蒸留することによ って、黄色ガム状物の６−［４−［Ｎ−（４−ピリジル）−Ｎ−ｔ−ブチルオキ シカルボニルアミノ］フェノキシ］ヘキサン酸エチルを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．４０（２Ｈ，ｄｄ），７．１６（２Ｈ，ｄｄ），７ ．０７（２Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ），３．９８ （２Ｈ，ｔ），２．３４（２Ｈ，ｔ），１．７８（４Ｈ，ｍ），１．５７（２Ｈ ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ４２９（Ｍ＋ Ｈ）+ 実施例１８８：６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェノキシ］ヘキサン酸，塩 酸塩 実施例１８７の生成物を出発物質として用いて実施例１２３の方法を行うこと によって、凍結乾燥固体として表題化合物を収率８０％で得た。但し、１００℃ において１時間半撹拌する代わりに１６時間撹拌した。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ１３．６３（１Ｈ，ｂ），１１．９５（１Ｈ，ｂ）， １０．４９（１Ｈ，ｓ），８．２１（２Ｈ，ｄ），７．２６（２Ｈ，ｄ），６． ９８（４Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｔ），２．２３（２Ｈ，ｔ），１．７０（ ２Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，ｍ），１．４５（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ３０１（ Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ2．ＨＣｌ．１．２５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５６．８； Ｈ，６．６；Ｎ，７．８；実測値：Ｃ，５６．８；Ｈ，６．６；Ｎ，７．４％実施例１８９：Ｎ−［４−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ベンゾイ ル］−Ｎ−メチルグリシン，トリフルオロ酢酸塩 Ｎ−［４−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ベンゾイル］−Ｎ−メ チルグリシンエチルエステル（７８ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）溶液を水酸化 ナトリウム溶液（１Ｎ、０．４ｍｌ）に添加して、混合物を室温で１時間保持し た。反応混合物のｐＨを２Ｎ塩酸（０．４５−０．５ｍｌ）を用いて２に調整し た。ＤＹＮＡＭＡＸ Ｃ−１８，６０Ａ［８３−２０１−Ｃ］カラムの調製ｒｐ −ＨＰＬＣによって、０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル／水 移動相を用いて精製することにより、凍結真空乾燥してガラス状の表題化合物４ ６ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ２．９８（３Ｈ，ｓ），３．４５（４Ｈ，ｍ），３ ．８６（４Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｄ），７．２３ （２Ｈ，ｄ），７．３１（２Ｈ，ｍ），８．２７（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ ３５５ （Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ22Ｎ4Ｏ3．１．０ＣＦ3ＣＯ2Ｈ．１．２５Ｈ2Ｏの理論値： Ｃ，５１．４％；Ｈ，５．２４％；Ｎ，１１．４％；実測値：Ｃ，５１．２％； Ｈ，４．９％；Ｎ，１１．２％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］安 息香酸（実施例５６（ｉ）で調製）（３１１ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１７０ ｍｇ）およびＨＢＴＵ（４１６ｍｇ）の混合物をアルゴン下０−５℃で撹拌し、 これにジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍｌ）を添加した。氷浴を除去し て、反応混合物を室温で１５分間撹拌し、固体サルコシン、エチルエステル塩酸 塩（１５４ｍｇ）を添加した。反応混合物をアルゴン下室温で一晩撹拌し、塩化 メチレン（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離して、水 層を塩化メチレン（３０ｍｌ）で再度抽出した。有機抽出物を合わせて水、飽和 炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸留した。 得られた残渣を、活性（第２級）アルミナの短いベッドを通してろ過し、酢酸エ チル／メタノール（５：１）で溶出することにより精製して、非晶質固体のＮ− ［４−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ベンゾイル］−Ｎ−メチルグ リシンエチルエステル９２ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）δ１．１８（３Ｈ，ｔ），２．９８（ ３Ｈ，ｓ），３．４４（４Ｈ，ｍ），３．７９（４Ｈ，ｍ），４．１１（４Ｈ， ｍ），６．９４（２Ｈ，ｄ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．３１（２Ｈ，ｂｒ， ｄ），８．１９（２Ｈ，ｄ）：ｍ／ｚ ３８３（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１９０：Ｎ−［４−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ベンゾイ ル］−Ｌ−フェニルアラニン，メチルエステル ４−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］安息香酸（３１１ｍｇ）、ｐ −トルエンスルホン酸一水和物（４１８ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１７０ｍｇ ）、ＨＢＴＵ（４１６ｍｇ）、ＤＭＦ（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン （１．１３ｍｌ）およびＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（２１６ｍ ｇ）を用いて実施例１８９（ｉ）と類似の方法を行った。中性アルミナのベッド を通し、酢酸エチル／メタノール（６：１）で溶出することによりろ過して、白 色結晶固体の表題化合物３３６ｍｇを得た。 融点：１３９−１４３．５℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．２６（２Ｈ，ｍ）， ３．５０（８Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｍ），６．４ ６（１Ｈ，ｄ），６．７０（２Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｄ），７．１３（２ Ｈ，ｍ），７．２８（３Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄ），８．３１（２Ｈ，ｍ ）；ｍ／ｚ ４４５（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ26Ｈ28Ｎ4Ｏ3．１．０Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ， ６７．５％；Ｈ，６．５４％；Ｎ，１２．１％；実測値；Ｃ，６７．６％；Ｈ， ６．４％；１２．１％実施例１９１：Ｎ−［４−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ベンゾイ ル］−Ｌ−フェニルアラニン 実施例１９０の生成物（１００ｍｇ）のメタノール（２．２ｍｌ）溶液に、水 酸化ナトリウム（１Ｎ、０．４４ｍｌ）を添加して、２時間半室温で時々渦巻き 状に撹拌した。２Ｎ塩酸（０．２２ｍｌ）と５０％酢酸水溶液（３滴）を添加し てｐＨを５にし、ろ過して蒸留乾燥した。残渣を微量のメタノールを含む温水を 用いて再結晶し、淡黄色結晶の表題化合物４７ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）δ３．０５（１Ｈ，ｍ），３．１５（ １Ｈ，ｍ），３．４５（４Ｈ，ｍ），３．７７（４Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ， ｍ），６．９０（２Ｈ，ｄ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．２２（５Ｈ，ｍ）， ７．７０（２Ｈ，ｄ），８．１９（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）+； Ｃ25Ｈ26Ｎ4Ｏ3．０．７５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６７．６％；Ｈ，６．２４％； Ｎ，１２．６％；実測値；Ｃ，６７．６％；Ｈ，６．０％；Ｎ，１２．５％実施例１９２：（Ｓ）−３−［Ｎ−［２−フェネチル］カルボキシアミド］− ３−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］］ベンズアミドプロピ オン酸 メタノール（３ｍｌ）中の（Ｓ）−３−［Ｎ−［２−フェネチル］カルボキシ アミド］−３−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］］ベンズ アミドプロピオン酸ベンジル（１２０ｍｇ）懸濁液に水酸化ナトリウム溶液（１ Ｎ、０．５ｍｌ）を添加した。１５分以内にすべての固体を溶解し、混合物を室 温でさらに２時間撹拌した。２Ｎ塩酸（０．２５ｍｌ）および５０％酢酸（３滴 ）を用いてｐＨを５に調整し、混合物をろ過して蒸留乾燥した。残渣を微量のメ タノールを含む温水で再結晶して、淡黄色結晶固体の表題化合物６６ｍｇを得た 。 ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）δ２．７０（４Ｈ，ｍ），３．３０（ ２Ｈ，ｔ），３．５６（４Ｈ，ｍ），３．８５（４Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ， ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ），７．２０（７Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ）， ８．２５（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ ５０２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ28Ｈ31Ｎ5Ｏ4．１．２ ５Ｈ2Ｏの理論値；Ｃ，６４．２％；Ｈ，６．４４％；Ｎ，１３．４％；実測値 ：Ｃ，６４．２％；Ｈ，６．４％；Ｎ，１３．６％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）Ｂｏｃ−Ｌ−アルパラギン酸、２−フェネチルアミド、β−ベンジルエス テル（サマネン（Ｓａｍａｎｅｎ），Ｊ．らのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４巻３ １１４−２５頁（１９９１年）に記載される方法で調製）（２ｇ）を、塩化メチ レン（１０ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を含む混合物に溶解した。生 成した淡黄色溶液を室温で２時間保存し、混合物を蒸留乾燥した。油状物を乾燥 エーテルに溶解して、再度蒸留した。この工程をさらに２回繰り返して、Ｌ−ア スパラギン酸のトリフルオロ酢酸塩、２−フェネチルアミド、β−ベンジルエス テル（２．０７ｇ）を含む粘性油状残渣を得た。この生成物はさらに精製するこ となく使用した。 （ii）４−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］安息香酸（３１１ｍｇ） 、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６２７ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１７０ ｍｇ）、ＨＢＴＵ（４１６ｍｇ）、ＤＭＦ（１５ｍｌ）、ジイソプロピルエチル アミン（１．５ｍｌ）、およびＬ−アスパルギン酸、２−フェネチルアミド、β −ベンジルエステル（４４０ｍｇ）を用いて、実施例１８９工程（ｉ）と同様の 方法を行った。シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ メタノール（４：１−２：１）で溶出することにより精製し、白色結晶固体とし て（Ｓ）−３−［Ｎ−［２−フェネチル］カルボキシアミド］−３−［４−［４ −（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］］ベンズアミドプロピオン酸ベンジ ル２６８ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ２．７０（２Ｈ，ｔ），２．７６（１Ｈ，ｍ），２ ．８８（１Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．４４（４Ｈ，ｍ），３．５０ （４Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ ，ｄ），７．０２（２Ｈ，ｄ），７．２０（５Ｈ，ｍ），７．３１（５Ｈ，ｍ） ，７．７８（２Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｔ），８．２０（２Ｈ，ｄ），８． ３６（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ ５９２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ35Ｈ37Ｎ5Ｏ4．０．２５Ｈ2 Ｏの理論値：Ｃ，７０．５％；Ｈ，６．３４％；Ｎ，１１．７％；実測値：Ｃ， ７０．５％；Ｈ，６．３％；Ｎ，１１．７％実施例１９３：（Ｒ）−３−［Ｎ−［２−フェネチル］カルボキシアミド］−３ −［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］］ベンズアミドプロピ オン酸 （Ｒ）−３−［Ｎ−［２−フェネチル］カルボキシアミド］−３−［４−［４ −（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］］ベンズアミドプロピオン酸ベンジ ルを対応する（Ｓ）異性体の代わりに用いて、実施例１９２の方法を行うことに より、淡黄色結晶固体として表題化合物を収率３３％で得た。 ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）δ２．７１（４Ｈ，ｍ），３．２９（ ２Ｈ，ｔ），３．５３（４Ｈ，ｍ），３．８３（４Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ， ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ），７．１７（７Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｄ）， ８．２４（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ ５０２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ28Ｈ31Ｎ5Ｏ4．１．２ ５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６４．２％；Ｈ，６．４４％；Ｎ，１３．４％；実測値 ：Ｃ，６４．２％；Ｈ，６．４％；Ｎ，１３．３％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）Ｂｏｃ−Ｄ−アスパルギン酸、２−フェネチルアミド、β−ベンジルエス テル（ロッドリグーズ（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ），Ｍ．らのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ．３２巻５２２−８頁（１９８９年）に記載される方法で調製）（１ｇ）を、ア セトニトリル（５ｍｌ）に穏やかに加熱しながら溶解した。室温に冷却して、過 剰量の塩酸（５ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩放置して、蒸留乾燥 した。淡黄色油状残渣を乾燥エーテル中で粉砕して、再度蒸留した。この工程を さらに２回繰り返して、Ｄ−アスパラギン酸の塩酸塩、２−フェネチルアミド、 β−ベンジルエステル（０．５５ｇ）を含む吸湿性油状残渣を得た。この生成物 はさらに精製することなく使用した。 （ii）Ｄ−アスパラギン酸の塩酸塩、２−フェネチルアミド、β−ベンジルエス テル（３６３ｍｇ）、塩化４−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ベン ゾイル（３７７ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８７ｍｌ）およびＤ ＭＦ（１５ｍｌ）を用いて、実施例５６と同様の方法を行うことによって、オフ ホワイト非晶質固体の（Ｒ）−３−［Ｎ−［２−フェネチル］カルボキシアミド ］−３−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］］ベンズアミド プロピオン酸ベンジル（５１０ｍｇ）を得た。 ｍ／ｚ ５９２（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１９４：（Ｓ）−３−［Ｎ−（２−フェネチル）カルボキシアミド］−３ −［Ｎ−［Ｎ−２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチル］ グリシル］アミノプロピオン酸，トリフルオロ酢酸塩 （Ｓ）−３−［Ｎ−（２−フェネチル）カルボキシアミド］−３−［Ｎ−［Ｎ −２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチル］グリシル］ア ミノプロピオン酸ベンジル（２４０ｍｇ）、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、１． ４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）を用いて、実施例１８９と同様の方法を行 った。６時間後、酸性化してｐＨを４にし、調製ｒｐ−ＨＰＬＣおよび真空凍結 乾燥により、無色ガラス状の非晶質２２４ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）δ２．５８（２Ｈ，ｍ），２．７４（ ２Ｈ，ｔ），３．１７（４Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｔ），３．７０（２Ｈ， ｍ），３．９１（６Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｍ），７．２１（７Ｈ，ｍ）， ８．２５（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ ４９７（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ25Ｈ32Ｎ6Ｏ5．２．０ ＣＦ3ＣＯ2Ｈ．１．０Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，４６．９％；Ｈ，４．８９％；Ｎ， １１．３％；実測値：Ｃ，４６．７％；Ｈ，４．８％；Ｎ，１１．１％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）Ｎ−（Ｎ’−Ｂｏｃ−グリシル）−Ｌ−アスパラギン酸、２−フェネチル アミド、β−ベンジルエステル（サマネン（Ｓａｍａｎｅｎ），Ｊ．らのＪ．Ｍ ｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４巻３１１４−２５頁（１９９１年）に記載される方法で調 製）（３７０ｍｇ）、塩化メチレン（２ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を 用いて、実施例１９２工程（ｉ）と類似の方法を行うことによって、Ｎ−グリシ ル−Ｌ−アスパラギン酸のトリフルオロ酢酸塩、２−フェニエチルアミド、β− ベンジルエステル（３４０ｍｇ）を含む吸湿性油状物を得た。この生成物はさら に精製することなく使用した。 （ii）１−（４−ピリジル）−４−カルボキシメチルピペラジン塩酸塩（２２０ ｍｇ）、ＨＢＴＵ（２８４ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１１５ｍｇ）、ＤＭＦ（ ３ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５３ｍｌ）、およびＮ−グリシル −Ｌ−アスパルギン酸のトリフルオロ酢酸塩、２−フェネチルアミド、β−ベン ジルエステル（３４０ｍｇ）を用いて、実施例１８９工程（ｉ）と同様の方法を 行った。シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、塩化メチレン／メタ ノール（９：１−４：１）で溶出することにより精製し、無色泡状物の（Ｓ）− ３−［Ｎ−（２−フェネチル）カルボキシアミド］−３−［Ｎ−［Ｎ−２−［４ −（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチル］グリシル］アミノプロピ オン酸ベンジル２４９ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）δ２．６３（４Ｈ，ｍ），２．６９（ ２Ｈ，ｔ），２．７２（２Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ， ｍ），３．６４（４Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｑ），４．６２（１Ｈ，ｍ）， ５．０５（２Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｄ），７．１０−７．３５（１０Ｈ， ｍ），８．１５（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ ５８７（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１９５：３−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ブチ リル］アミノプロピオン酸，トリフルオロ酢酸塩 ３−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ブチリル］アミノ プロピオン酸メチル（１６３ｍｇ）および水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、１．５ ｍｌ）を用いて、実施例１８９と同様の方法を行った。調製ｒｐ−ＨＰＬＣおよ び真空凍結乾燥を行うことによってガラス状固体を得た。これを暖かいアセトニ トリル／エーテルを用いて再結晶することによって、無色結晶固体として表題化 合物トリフルオロ酢酸塩１６５ｍｇを得た。 融点：１２９−１３１℃；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）δ１．８９ （２Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｔ），２．３７（２Ｈ，ｔ），３．０８（２Ｈ ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｔ），３．３２（４Ｈ，ｍ），３．９１（４Ｈ，ｍ） ，７．２６（２Ｈ，ｄ），８．３２（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ ３２１（Ｍ＋Ｈ）+ ；Ｃ16Ｈ24Ｎ4Ｏ3．１．９ＣＦ3ＣＯ2Ｈの理論値：Ｃ，４４．３％；Ｈ，４．８ ６％；Ｎ，１０．４％；実測値：Ｃ，４４．５％；Ｈ，４．９％；Ｎ，１０．３ ％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の１−（４−ピリジル）ピペラジン（５ｇ）の 懸濁液をアルゴン下０−５℃で撹拌して、これに水酸化ナトリウムの鉱油中固体 分散液（６０％、１．２３ｇ）を少しずつ添加した。添加完了後、氷浴を除去し て、反応混合物を室温で激しく撹拌した。４５分後、４−臭化酪酸エチル（５． ８５ｇ）の乾燥ＤＭＦ溶液（５ｍｌ）を添加して、反応混合物を室温で２時間撹 拌した。水（５０ｍｌ）で注意深く希釈し、塩化メチレン（５０ｍｌ）に注いだ 。有機層を分離して、水層を再度塩化メチレン（５０ｍｌ）で抽出した。有機抽 出物を水で洗浄して、１Ｎ塩酸（４０ｍｌ）で抽出した。酸性抽出物を塩化メチ レン（４０ｍｌ）で洗浄して、水層を水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、４０ｍｌ） と飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）を添加して塩基性にした。この混合物を 塩化メチレン（５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を水で洗浄した。硫酸マグネシ ウムで乾燥して蒸留し、得られた淡黄色油状物をエーテル（５０ｍｌ）に溶解し た。この溶液に過剰量の塩酸エーテル溶液を添加した。非晶質固体が直ちに沈殿 し、乾燥エーテル中で粉砕し、収集して洗浄することによって、白色吸湿性の４ −［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］酪酸エチル二塩酸塩（５．０９ｇ ）を得た。 ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）δ１．１３（３Ｈ，ｔ），１．９５（ ２Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｔ），３．１０（２Ｈ，ｍ），３．３５（４Ｈ， ｂｒ，ｍ），３．９７（４Ｈ，ｂｒ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｑ），７．１９（ ２Ｈ，ｄ），８．２５（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ ２７８（Ｍ＋Ｈ）+ （ii）工程（ｉ）の生成物（５ｇ）および濃塩酸（５０ｍｌ）を１００℃で４５ 分間加熱した。生成した溶液を蒸留乾燥して、残渣を再度濃塩酸に溶解した。４ ５分間１００℃に加熱して、反応混合物を乾燥した。残渣をトルエン中で２回粉 砕して、蒸留して乾燥した。生成物を収集して、エーテルで洗浄した。得られた 粗生成物を暖かいメタノール／エーテルを用いて再結晶することによって、オフ ホワイト結晶固体として４−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］酪酸３ ．４５ｇを得た。 融点：２８０−３００℃（分解）；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ２．００（２Ｈ ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｔ），３．１２（２Ｈ，ｍ），３．００−３．７０（ ４Ｈ，ｖ．ｂｒ，ｍ），３．５０−４．５０（４Ｈ，ｖ．ｂｒ，ｍ），７．３０ （２Ｈ，ｄ），８．３５（２Ｈ，ｄ），１２，２（１Ｈ，ｖ．ｂｒ）；ｍ／ｚ ２ ５０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ13Ｈ19Ｎ3Ｏ2．２．０ＨＣｌ．０．５Ｈ2Ｏ：Ｃ，４７．１ ％；Ｈ，６．６９％；Ｎ，１２．７％；実測値：Ｃ，４７．５％；Ｈ，６．７％ ；Ｎ，１２．５％ （iii）工程（ii）の生成物（４０３ｍｇ）、ＨＢＴＵ（４７４ｍｇ）、ＨＯＢ ｔＨ2Ｏ（１９０ｍｇ）、ＤＭＦ（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１ ．３１ｍｌ）および３−アミノプロピオン酸メチル塩酸塩（１７５ｍｇ）を用い て、実施例１８９工程（ｉ）と同様の方法を行った。シリカのフラッシュクロマ トグラフィーによって、塩化メチレン／メタノール（４：１−３：１）で溶出す ることにより精製し、非晶質固体の３−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジ ン−１−イル］ブチリル］アミノプロピオン酸メチル１６８ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）δ１．７４（２Ｈ，ｍ），２．１４（ ２Ｈ，ｔ），２．４２（２Ｈ，ｔ），２．５０（２Ｈ，ｔ），２．６２（４Ｈ， ｍ），３．３３（２Ｈ，ｔ），３．６５（７Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ）， ８．２２（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ ３３５（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１９６：５−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ペンタン酸，二 塩酸塩 ５−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ペンタン酸エチル二塩酸塩を ４−［（４−ピリジル）］ピペラジン−１−イル酪酸エチル二塩酸塩の代わりに 用いて、実施例１９５工程（ii）の方法を行い、湿ったエタノールを用いて再結 晶することによって、オフホワイト結晶固体の表題化合物を収率５９％で得た。 融点：２９４−２９７℃（分解）；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）δ １．６２（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｔ），３．１ ８（２Ｈ，ｍ），３．４１（４Ｈ，ｍ），４．０５（４Ｈ，ｍ），７．２９（２ Ｈ，ｄ），８．３４（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ ２６４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ14Ｈ21Ｎ3Ｏ2 ．２．０ＨＣｌの理論値：Ｃ，５０．０％；Ｈ，６．８９％；Ｎ，１２．５％ ；実測値：Ｃ，５０．５％；Ｈ，７．２％；Ｎ，１２．２％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）５−臭化吉草酸エチルを４−臭化酪酸エチルの代わりに出発物質として用 いて実施例１９５工程（ｉ）の方法を行った。白色吸湿性固体として５−［（４ −ピリジル）ピペラジン−１−イル］ペンタン酸エチル二塩酸塩を全収率４３％ で単離した。 ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）δ１．２１（３Ｈ，ｔ），１．６２（ ２Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｔ），３．１６（２Ｈ， ｍ），３．４２（４Ｈ，ｍ），４．０５（４Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｑ）， ７．２９（２Ｈ，ｄ），８．３４（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ ２９２（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１９７：３−［５−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ペン タノイル］アミノプロピオン酸メチル 実施例１９６の生成物（８４０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（９５０ｍｇ）、ＨＯＢｔ・ Ｈ2Ｏ（３８０ｍｇ）、ＤＭＦ（１０ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２ ．６ｍｌ）および３−アミノプロピオン酸メチル塩酸塩（２８０ｍｇ）を用いて 、実施例１８９工程（ｉ）と同様の方法を行った。中性アルミナのフラッシュク ロマトグラフィーによって、酢酸エチル／メタノール（５０：１−４：１）で溶 出することによって精製し、白色結晶固体の表題化合物３０３ｍｇを得た。 融点：１１８−１２２℃；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１．４５（４Ｈ，ｍ）， ２．０５（２Ｈ，ｔ），２．２７（２Ｈ，ｔ），２．４２（６Ｈ，ｍ），３．２ ６（６Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），６．７８（２Ｈ，ｍ），７．８３（１ Ｈ，ｂｒ，ｔ），８．１２（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ ３４９（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ18Ｈ2 8 Ｎ4Ｏ3の理論値：Ｃ，６２，０％；Ｈ，８．１％；Ｎ，１６．１％；実測値： Ｃ，６２．２％；Ｈ，８．４％；Ｎ，１６．０％実施例１９８：３−［５−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ペン タノイル］アミノプロピオン酸 実施例１９７の生成物（１６０ｍｇ）、メタノール（５ｍｌ）および水酸化ナ トリウム溶液（１Ｎ、１．４ｍｌ）を用いて、実施例１８９と同様の方法を行っ た。調製ｒｐ−ＨＰＬＣおよび真空凍結乾燥を行うことによってガラス状固体を 得た。これを暖かいアセトニトリル／エーテルを用いて再結晶して、無色結晶固 体の表題化合物をトリフルオロ酢酸塩（１６０ｍｇ）を得た。 融点：１７６−１８０℃；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）δ１．６４ （４Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｔ），２．４５（２Ｈ，ｔ），３．１２（２Ｈ ， ｔ），３．３０（２Ｈ，ｔ），３．３７（４Ｈ，ｍ），３．９７（４Ｈ，ｍ）， ７．２６（２Ｈ，ｄ），８．３３（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ ３３５（Ｍ＋Ｈ）+； Ｃ17Ｈ26Ｎ4Ｏ3．２．０ＣＦ3ＣＯ2Ｈの理論値：Ｃ，４４．８％；Ｈ，５．０２ ％；Ｎ，９．９６％；実測値：Ｃ，４４．６％；Ｈ，５．０％；Ｎ，９．８％実施例１９９：４−オキソ−４−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１ −イル］フェニル］アミノ酪酸 １−（４−アミノフェニル）−４−（４−ピリジル）ピペラジン（１００ｍｇ ）のＤＭＦ（８ｍｌ）溶液に、無髄琥珀酸（７９ｍｇ）を添加した。反応混合物 を室温で２時間半撹拌して、沈殿物を収集した。ＤＭＦおよびエタノールで洗浄 して、乾燥することによって、ベージュ色固体の表題化合物１０６ｍｇを得た。 融点：２６３−２６４℃；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）δ２．６８ （４Ｈ，ｍ），３．８０（４Ｈ，ｍ），４．１９（４Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ ，ｄ），７．５６（２Ｈ，ｄ），７．８２（２Ｈ，ｄ），８．２１（２Ｈ，ｄ） ，９．６２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ ３５５（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ22Ｎ4Ｏ3．０． ４Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６３．１％；Ｈ，６．３６％；Ｎ，１５．５％；実測値 ：Ｃ，６３．１％；Ｈ，６．４％；Ｎ，１５．７％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）４−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］安息香酸（実施例５６工 程（ｉ））（５００ｍｇ）およびヒドロキシアミン塩酸塩（１３．５ｍｌ）の親 密な混合物に、ポリリン酸（１６ｇ）を添加した。生成した混合物を１６０℃に 加熱して、撹拌しながらその温度に３０分間維持した。混合物を約１００℃に冷 却して、粉砕氷と１５％水酸化カリウムを添加してｐＨを１１にした。懸濁液を 室温まで冷却して、沈殿物を収集して水で洗浄した。空気乾燥することによって 淡褐色固体の１−（４−アミノフェニル）−４−（４−ピリジル）ピペラジン１ ５９ｍｇを得た。 融点：２０４−２０８℃；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ３．００（４Ｈ，ｍ）， ３．４１（４Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．５１（２Ｈ，ｄ）， ６．７３（２Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｄ），８．１８（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ ２５５（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２００：４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ 酪酸，塩酸塩 実施例５１の生成物（１．５ｇ）およびメタノール（８０ｍｌ）の混合物を撹 拌しながら加熱して還流した。固体ピリジン塩酸塩（０．５ｇ）を添加して、加 熱を止め、酢酸エチル（１０ｍｌ）を添加した。反応混合物をわずかな濁りが観 測されるまで蒸留した。さらに冷却して、生成した沈殿物を収集し、酢酸エチル で洗浄した。乾燥することによって、ベージュ色固体の表題化合物１．３３ｇを 得た。 融点：＞２４０℃（分解）；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１．９０（２Ｈ，ｍ） ，２．３６（２Ｈ，ｔ），３．１７（４Ｈ，ｍ），３．８３（４Ｈ，ｍ），３． ９１（２Ｈ，ｔ），６．８９（４Ｈ，ｑ），７．２６（２Ｈ，ｄ），８．２５（ ２Ｈ，ｄ），１２．１（１Ｈ，ｂｒ），１３．７５（１Ｈ，ｂｒ）；ｍ／ｚ ３ ４２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ23Ｎ3Ｏ3．１．０ＨＣｌの理論値：Ｃ，６０．４％； Ｈ，６．４％；Ｎ，１１．１％；実測値：Ｃ，６０．０％；Ｈ，６．４％；Ｎ， １０．８％実施例２０１：Ｎ−２−メトキシエチル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジ ン−１−イル］フェノキシブチルアミド，トリフルオロ酢酸塩 トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２Ｍ、５ｍｌ）を５−１０℃にてア ルゴン下で撹拌し、これにメトキシエチルアミン（０．９ｍｌ）の乾燥塩化メチ レン（５ｍｌ）溶液を滴下した。添加完了後、氷浴を除去して反応混合物を室温 で１時間撹拌した。実施例５０の生成物（０．６２ｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ ）溶液を滴下した。反応混合物を加熱してアルゴン下で還流し、２時間還流温度 で撹拌した。反応混合物を室温に冷却して、塩化メチレン（２０ｍｌ）で希釈し た。メタノール／塩化メチレン溶液（１：１、３ｍｌ）を滴下して撹拌し、さら に塩化メチレン（１０ｍｌ）、メタノール（３ｍｌ）および水（５ｍｌ）で希釈 した。有機層をＤＹＮＡＭＡＸ Ｃ−１８，６０Ａ［８３−２０１−Ｃ］カラム の調製ｒｐ−ＨＰＬＣで、０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／水移 動相を用いて精製し、オフホワイト固体の表題化合物５６ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１．８９（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｔ），３ ． １８（６Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｔ），３．８５（ ６Ｈ，ｍ），６．９０（４Ｈ，ｑ），７．２８（２Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ， ｂｒ．ｔ），８．２５（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ ３９９（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ30Ｎ4 Ｏ3．１．７ＣＦ3ＣＯ2Ｈの理論値：Ｃ，５１．５％；Ｈ，５．４％；Ｎ，９． ５％；実測値：Ｃ，５１．４％；Ｈ，５．６％；Ｎ，９．３％実施例２０２：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−２−オン−１− イル］アセチル］フェノキシ酢酸一塩酸塩 ４−［（２−ピペラジン−２−オン−１−イル）アセチル］フェノキシ酢酸メ チル（０．３４７ｇ）、４−塩化ピリジン塩酸塩（０．１９ｇ）およびトリエチ ルアミン（０．１７８ｇ）の水（８ｍｌ）溶液およびジオキサン（１ｍｌ）を蒸 気浴を用いて２時間加熱して、蒸留乾燥した。残渣を水（２ｍｌ）中で粉砕して ろ過した。得られた固体を水を用いて再結晶して、表題化合物０．１８７ｇを得 た。 融点：２７５−２７７℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．３３（２Ｈ，ｄ），８ ．０（２Ｈ，ｄ），７．２１（２Ｈ，ｄ），７．１（２Ｈ，ｄ），４．９７（２ Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｍ ）；ｍ／ｅ ３７０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ20Ｎ3Ｏ5Ｃｌ．０．７５Ｈ2Ｏの理論値 ：Ｃ，５４．４；Ｈ，５．０；Ｎ，１０．０；実測値：Ｃ，５４．５；Ｈ，５． ３；Ｎ，９．５％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）ピペラジノン（３．２３ｇ）、炭酸カリウム（４．４６ｇ）の水（１５ｍ ｌ）中混合物を激しく撹拌し、ｔ−ブタノール（１５ｍｌ）とジ炭酸ジ−ｔ−ブ チル（７．７５ｇ）を室温で５分かけて少しずつ添加した。混合物を２時間撹拌 して、酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加して、生成した固体を抽出した。有機層を 分離して、相分離紙を通してろ過して蒸留した。固体残渣を酢酸エチルを用いて 再結晶して、４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−２−オン（５．３１ｇ） を得た。 融点：１５７−１５９℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．０（１Ｈ，ｂｒ），３ ．８１（２Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ），３．１７（２Ｈ，ｍ），１．４（ ９ Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ２０７（Ｍ＋Ｈ）+ （ii）乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中の工程（ｉ）の生成物（０．５ｇ）の懸濁液をア ルゴン雰囲気下で撹拌して、これに水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０ ．１ｇ）を添加した。室温で１時間放置後、４−臭化アセチルフェノキシ酢酸メ チル（０．７２ｇ）を添加して、溶液を１時間半撹拌した。混合物を水と酢酸エ チルの間で分配して、有機層を分離して水で洗浄した。相分離紙を通してろ過し 、溶媒を蒸留することによって油状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフ ィーによって、１／１ｖ：ｖ酢酸エチル／ヘキサンで溶出することにより精製し 、固体の４−（［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−オン− １−イル］アセチル）］フェノキシ酢酸メチル０．３２ｇを得た。 融点：８１−８２℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．９７（２Ｈ，ｍ），６．９８ （２Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ），３．４２（２Ｈ，ｔ） ，１．４７（９Ｈ，ｓ） （iii）工程（ii）の生成物（２．２ｇ）のＴＦＡ（１０ｍｌ）溶液を室温で１ 時間保持し、蒸留して乾燥した。残渣を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液の間 で分配した。有機層を相分離紙を通してろ過し、溶媒を蒸留した。残渣を酢酸エ チル中で粉砕して、固体を得た。 融点：１２８−１３２℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ７．９５（２Ｈ，ｄ），７ ．０６（２Ｈ，ｄ），４．９（２Ｈ，ｓ），３．７（３Ｈ，ｓ），３．３（２Ｈ ，ｍ），２．９（２Ｈ，ｍ）実施例２０３：ＲＳ ３−メチル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１ −イル］フェノキシ酪酸，トリフルオロ酢酸塩 乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ フェノール（１．０２ｇ）の懸濁液を撹拌し、これに水素化ナトリウム（６０％ 鉱油中分散液、０．１６ｇ）を添加して、混合物を室温で１時間撹拌した。この 溶液に４−臭化−３−メチル酪酸エチルを添加して、混合物を１６時間撹拌した 。溶媒を蒸留して、残渣を水と塩化メチレンの間で分配した。不溶物を遠心分離 法により除去して、有機層を相分離紙（ワットマンＩＰＳ）を通してろ過した。 残 渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、メタノール／塩化メチレ ン／濃アンモニア（５０／９５０／５）で溶出することにより精製して、３−メ チル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ酪酸エチ ル（０．２７ｇ）を得た。これをメタノール（３ｍｌ）および水酸化ナトリウム 水溶液（１Ｎ、２ｍｌ）中で室温で２時間加水分解した。溶液を蒸留して、得ら れた残渣を逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ傾斜濃度）で精 製してガラス状物を得た。これをエーテル中で粉砕して結晶化させることによっ て、表題化合物０．０８ｇを得た。 融点：１６９−１７１℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ１３．４５（１Ｈ，ｂｒ） ，１２．０７（１Ｈ，ｂｒ），８．２７（２Ｈ，ｄ），７．２８（２Ｈ，ｄ）， ６．９（４Ｈ，ｍ），３．８０（６Ｈ，ｍ），３．１６（４Ｈ，ｔ），２．４５ （１Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．０（３Ｈ， ｄ）；ｍ／ｅ ３５６（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ4Ｆ3．０．５Ｈ2Ｏの理論値 ：Ｃ，５５．２；Ｈ，５．６；Ｎ，８．９；実測値：Ｃ，５５．３；Ｈ，５．６ ；Ｎ，８．７％実施例２０４：ＲＳ−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェ ノキシ−３−ビニル酪酸ナトリウム塩 １Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２．３ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）にＲＳ−４ −［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ−３−ビニル酪酸 メチル（０．２９ｇ）を溶解し、室温で４時間保持した。溶液を蒸留して、水（ ２ｍｌ）を添加することによって固体残渣を得た。得られた固体をろ過して、ア セトンとエーテルで洗浄することによって、表題化合物０．０４２ｇを得た。 融点：２９３−２９５℃；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．１８（２Ｈ，ｄ）， ６．９（６Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｍ），４．９６（２Ｈ，ｍ），４．０（ １Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｔ），３．４１（２Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ， ｍ），２．８４（１Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｄ），ｍ／ｅ ４７０（Ｍ＋Ｈ ）+；Ｃ21Ｈ24Ｎ3Ｏ3Ｎａ．Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６１．９；Ｈ，６．４；Ｎ，１ ０．３；実測値：Ｃ，６２．１；Ｈ，６．４；Ｎ，１０．５％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）ＲＳ−３−ビニルブチロールアセトン（３．５ｇ）および酢酸ナトリウム （２．５６ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、２０時間保持した。溶媒を 蒸留して、得られた残渣を水とエーテルの間で分配した。水層をエーテルでさら に２回抽出して、抽出物をあわせて相分離紙を通してろ過して蒸留した。残渣を シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（メルク７７３６）によって、最初 は１／９酢酸エチル／ヘキサンから始め４／６酢酸エチル／ヘキサンで溶出する ことにより精製し、油状物として４−ヒドロキシ−３−ビニル酪酸メチルを得た 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ５．７３（１Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｍ），３．６ ８（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｔ），２．７６（１Ｈ，ｍ），２．４８（２ Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ １４５（Ｍ＋Ｈ）+ （ii）４−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノール（１．９８ｇ ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）中で懸濁して１５℃で撹拌し、これにトリフェニ ルホスフィン（２．０４ｇ）を添加し、さらにアゾジカルボン酸ジエチル（１． ３５ｇ）を滴下した。完全に溶解するまで撹拌し、４−ヒドロキシ−３−ビニル 酪酸メチル（１．１２ｇ）を滴下して、混合物を４時間撹拌した。反応中に固体 として沈殿した出発物質のフェノールをろ過して除去した。ろ液を蒸留して、残 渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）で処理してろ過した。ろ液を２Ｎ塩酸（２ｘ１０ｍ ｌ）で抽出して、水層を分離して０．８９Ｓ．Ｇ．水酸化アンモニウムで塩基性 にした。沈殿を酢酸エチルで２回抽出して、抽出物をあわせて相分離紙を通して ろ過し、蒸留した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって 、メタノール／塩化メチレン／０．８９Ｓ．Ｇ．水酸化アンモニウム（７．５／ ９２．５／７．５ｖ／ｖ／ｖ）で溶出することにより精製し、ＲＳ−４−［４− （４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ−３−ビニル酪酸メチル０ ．２９ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．３（２Ｈ，ｄ），６．８８（４Ｈ，ｍ），６．７０ （２Ｈ，ｄ），５．８５（１Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｍ） ，３．０６（１Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｍ），１． ８０（１Ｈ，ｂｒ）；ｍ／ｅ ３８２（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２０５：［２−アリル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ ル］］フェノキシ酪酸エチル ２−アリル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノール を出発物質として用いて実施例５０と同様の方法を行うことにより、固体状の表 題化合物を収率５０％で得た。 融点：５５−５３℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．３（２Ｈ，ｄ），６．８３（ １Ｈ，ｍ），６．７９（２Ｈ，ｄ），６．７１（２Ｈ，ｄ．ｄ），６．０（１Ｈ ，ｍ），５．１（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ），３．９８（２Ｈ，ｔ）， ３．４９（４Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｄ），３．１９（４Ｈ，ｍ），２．５ ３（２Ｈ，ｔ），２．１１（２Ｈ，ｑ），１．７６（３Ｈ，ｔ），ｍ／ｅ ４１ ０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ24Ｈ31Ｎ3Ｏ3．０．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６８．９：Ｈ，７ ．７；Ｎ，１０．０；実測値：Ｃ，６８．８；Ｈ，７．７；Ｎ，９．９％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）ＤＭＦ（２５ｍｌ）中に４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ ル］フェノール（２．５ｇ）を撹拌懸濁し、これに水素化ナトリウム（６０％鉱 油中分散液、０．４ｇ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌して、塩化ア リル（０．７５６ｇ）を滴下してさらに２０時間撹拌した。氷水（７５ｍｌ）を 添加して、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を併せて水と生理食塩水 で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸留した。残渣をヘキサン中で粉砕して ろ過することにより、固体状の４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ ル］フェノール アリル エーテル（２．５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１８（２Ｈ，ｄｄ），６．８−７．０（６Ｈ，ｍ ），５．９２−６．１３（１Ｈ，ｍ），５．２−５．４５（２Ｈ，ｍ），４．５ （２Ｈ，ｍ），３．４５（４Ｈ，ｍ），３．１１（４Ｈ，ｍ） （ii）工程（ｉ）の生成物（５ｇ）をアルゴン下でゆるやかに還流するジエチル エーテル（１５ｇ）中で２時間半加熱した。混合物を室温まで冷却して、エーテ ル（７０ｍｌ）を添加した。固体状物をろ過して、シリカのフラッシュクロマト グラフィーによって、メタノール／塩化メチレン（１／４ｖ／ｖ）で溶出するこ とにより精製し、固体状の２−アリル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン −１−イル］フェノール０．８８ｇを得た。 融点１８０−１８２℃；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．８８（１Ｈ，ｓ），８ ．１９（２Ｈ，ｄｄ），６．８７（２Ｈ，ｄｄ），６．７（３Ｈ，ｍ），５．８ ８−６．０３（１Ｈ，ｍ），５．０（２Ｈ，ｍ），３．４４（４Ｈ，ｔ），３． ２８（２Ｈ，ｄ），３．０５（４Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ２９６（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２０６：［２−アリル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ ル］］フェノキシ酪酸 実施例２０５の生成物を出発物質として用いて実施例５１と同様の方法を行う ことによって、固体状の表題化合物を収率６１％で得た。 融点：２０９−２１０℃（分解）；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１９（２Ｈ， ｄ），６．８４（５Ｈ，ｍ），５．８２−６．０８（１Ｈ，ｍ），４．９２−５ ．１２（２Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｔ），３．４４（４Ｈ，ｔ），３．３（ ２Ｈ，ｄ），３．１（４Ｈ，ｔ），２．４（２Ｈ，ｔ），１．９３（２Ｈ，ｔ） ；ｍ／ｅ ３８２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ3の理論値：Ｃ，６９．３；Ｈ， ７．１３；Ｎ，１１．０；実測値：Ｃ，６９．２；Ｈ，７．３；Ｎ，１１．２％実施例２０７：［２−ｎ−プロピル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン− １−イル］］フェノキシ酪酸エチル ２−ｎ−プロピル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェ ノールを出発物質として用いて実施例５０と同様の方法を行うことによって、固 体状の表題化合物を収率２４％で得た。 融点：６５−６７℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．２９（１Ｈ，ｄ），６．８（ １Ｈ，ｄ），６．７３（２Ｈ，ｄ），６．７（２Ｈ，ｄ），４．１３（２Ｈ，ｑ ），３．９４（２Ｈ，ｔ），３．４６（４Ｈ，ｔ），３．１８（４Ｈ，ｔ），２ ．５２（４Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，ｍ），１．２４ （３Ｈ，ｔ），０．９４（３Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ４１２（Ｍ＋Ｈ）+ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 実施例２０５工程（ii）の生成物（０．７４ｇ）をエタノール（２５ｍｌ）お よび１Ｎ塩酸（２．５ｍｌ）中において、１０％パラジウム／木炭（０．１５ｇ ）の周囲圧下で室温にて水素の取り込みが完了するまで水素化した。珪藻土を通 してろ過することによって触媒を除去して、ろ液を蒸留した。残渣を、酢酸エチ ル（２５ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍｌ）中で粉砕し、不溶固 体をろ過して、水と酢酸エチルで洗浄した。ろ液の水層を塩化メチレンで２回抽 出して、有機抽出物をあわせて蒸留した。残渣を酢酸エチルと不溶物と一緒にし 、不要物をろ過して除去しながら沸騰エタノール（４０ｍｌ）を用いて処理した 。ろ液を蒸留することによって、固体状の２−ｎ−プロピル−４−［４−（４− ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノール０．７ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．８４−８．６８（１Ｈ，ｍ），８．１８（２Ｈ， ｄ），６．８２（２Ｈ，ｍ），６．７（３Ｈ，ｍ），４．１（１Ｈ，ｍ），３． ４２（４Ｈ，ｔ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．０５（４Ｈ，ｔ），２．４８（ ＤＭＳＯ），１．５５（２Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ）実施例２０８：［２−ｎ−プロピル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン− １−イル］］フェノキシ酪酸 実施例２０７の生成物を出発物質として用いて実施例５１と同様の方法を行う ことによって、固体状の表題化合物を収率６４％で得た。 融点：２０７−２０９℃（イソプロパノールを用いて再結晶）；ＮＭＲ（ｄ6Ｄ ＭＳＯ）δ８．１８（２Ｈ，ｄ），６．７−６．９２（５Ｈ，ｍ），３．９１（ ２Ｈ，ｔ），３．４５（４Ｈ，ｔ），３．１０（４Ｈ，ｔ），２．５（ＤＭＳＯ ），２．４（２Ｈ，ｔ），１．９１（２Ｈ，？），１．５４（２Ｈ，ｍ），０． ９（３Ｈ，ｔ）＋イソプロパノール（０．６９モル％）３．７９および１．０４ ；ｍ／ｅ ３８４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ29Ｎ3Ｏ3．０．７Ｃ3Ｈ7Ｏの理論値：Ｃ ，６８．０；Ｈ，８．２；Ｎ，９．９；実測値：Ｃ，６８．１；Ｈ，８．２；Ｎ ，９．９％実施例２０９：［２−メチル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ ル］］フェノキシ酪酸エチル ２−メチル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノール 二塩酸塩を出発物質として用いて実施例５０と同様の方法を行うことにより、ガ ム状の表題化合物を収率２９％で得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．３（２Ｈ，ｍ），６．４５−６．３５（５Ｈ，ｍ） ， ４．１４（２Ｈ，ｑ），３．８７（２Ｈ，ｔ），３．１４（４Ｈ，ｍ），２．５ ３（２Ｈ，ｔ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．１１（２Ｈ，ｍ），１．２４（３ Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ３８４（Ｍ＋Ｈ）+ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中にＮ−ベンジルイミノジ酢酸（３．１４ｇ）を 室温アルゴン下で撹拌懸濁し、これにカルボニルジイミダゾール（５ｇ）を少し ずつ添加した。５分後、混合物を加熱して１５分間ゆるやかに還流した。（４− アミノ−２−メチル）−フェニルベンジルエーテル（３．０ｇ）を添加し、混合 物を還流温度で１７時間撹拌した。溶媒を蒸留して、残渣を酢酸エチル（１００ ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）で１時間半撹拌した。固体をろ過して、水で洗浄して 乾燥することによって、［４−ベンジル−２，６−ジケトピペラジン−１−イル ］フェニルベンジルエーテル４．７ｇを得た。 融点：１１８−１２６℃（分解）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１−７．３２（ １０Ｈ，ｍ），６．７８（３Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ ，ｓ），３．４（４Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ３７３（Ｍ＋Ｈ）+ （ii）工程（ｉ）の生成物（２．９ｇ）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、こ れに水素化リチウムアルミニウム（０．６ｇ）を添加して、混合物を還流温度で １時間半加熱した。混合物を冷却して、さらに水素化アルミニウムリチウム（０ ．３ｇ）を添加して、還流をさらに１時間半継続した。混合物を冷却して、水（ ０．９ｍｌ）を添加し、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、３．６ｍｌ）を添加した 。混合物を１０分間還流して、固体をろ過してＴＨＦで洗浄した。ろ液と洗浄液 を蒸留して、得られた残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、 ５−２５％傾斜濃度の酢酸エチル／塩化メチレンで溶出することにより精製し、 固体状の［２−メチル−４−｛４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル｝］ フェニルベンジルエーテル１ｇを得た。 融点：１１８−１２０℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．２−７．５（１０Ｈ，ｍ ），６．８２（１Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｄ），６．７（１Ｈ，ｍ），５． ０１（２Ｈ，ｓ），３．１（４Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ３７ ３（Ｍ＋Ｈ）+ （iii）工程（ii）の生成物（１ｇ）を１，２−ジ塩化エタン（２５ｍｌ）中に 懸濁し、氷水中で冷却して、塩化ギ酸１−塩化エチル（０．７７ｇ）で処理した 。混合物を室温まで加温し、３０分間撹拌して、さらに３０分間還流温度で加熱 した。メタノール（２０ｍｌ）を添加して、混合物を再び３０分間還流して蒸留 した。残渣をエーテルで粉砕してろ過した。固体をエーテルで洗浄して乾燥する ことにより、［２−メチル−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］］ フェニルベンジルエーテル塩酸塩０．９５ｇを得た。 融点：１９５−１９８℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ９．４４（２Ｈ，ｂｓ）， ７．３−７．５（６Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｍ），５．０８（？，ｓ），４ ．９８（４Ｈ，ｂｓ），３．３８（４Ｈ，ｄ），２．２（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ２８１（Ｍ＋Ｈ）+ （iv）工程（iii）の生成物（０．９５ｇ）、４−塩化ピリジン塩酸塩（０．４ ６ｇ）およびトリエチルアミン（０，６１５ｇ）を水（１０ｍｌ）中で混合し、 １００℃で３４時間加熱した。さらに４−塩化ピリジン（０．３４ｇ）とトリエ チルアミン（０．３ｍｌ）を添加して、さらに３時間還流した。溶液を冷却して 塩化メチレンで抽出した（２ｘ１５ｍｌ）。有機層を蒸留して、残渣をシリカゲ ルのフラッシュクロマトグラフィーによって、０．４％濃アンモニアを含有する ５％メタノール／塩化メチレンで溶出することにより精製し、固体状の［２−メ チル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］］フェニルベンジル エーテル０．２６ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．１９（２Ｈ，ｄ），７．２５−７．５（５Ｈ， ｍ），６．８８（４Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ）， ３．４４（４Ｈ，ｂｔ），３．１（４Ｈ，ｂｔ），２．１８（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ ｅ ３６０（Ｍ＋Ｈ）+ （ｖ）工程（iv）の生成物（０．５２ｇ）を２Ｎ塩酸（２ｍｌ）を含有するエタ ノール（２０ｍｌ）に溶解し、水素雰囲気下で１０％パラジウム／炭素（０．１ ６ｇ）を用いて水素の取り込みが完了するまで撹拌した。混合物をろ過して、ろ 液を蒸留した。残渣を暖酢酸エチル中で粉砕してろ過することによって、固体状 の２−メチル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノール 二塩酸塩０．５５ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．２５（２Ｈ，ｄ），７．２４（２Ｈ，ｄ），７ ．１２（２Ｈ，ｂｄ），６．８（１Ｈ，ｄ），４．０２（４Ｈ，ｍ），３．４６ （４Ｈ，ｍ），２．１（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ２７０（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２１０：［２−メチル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ ル］］フェノキシ酪酸 実施例２０９の生成物を出発物質として用いて実施例５１と同様の方法を行う ことによって、固体状の表題化合物を収率８０％で得た。 融点２６１−２６２℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１８（２Ｈ，ｄ），６． ７−６．９（２Ｈ，ｍ），３．９（２Ｈ，ｔ），３．４３（４Ｈ，ｂｔ），３． １（４Ｈ，ｂｔ），２．３９（２Ｈ，ｔ），２．１３（３Ｈ，ｓ），１．７２（ ２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ３５６（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏ3の理論値：Ｃ，６７ ．６；Ｈ，７．１；Ｎ，１１．８；実測値：Ｃ，６７．４；Ｈ，６．９；Ｎ，１ ２．２％実施例２１１：ＲＳ ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［４−（４−ピ リジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ酪酸メチル ４−臭化−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸メチルを出発物質として用 いて実施例５０と同様の方法を行うことによって、表題化合物を収率６５％で得 た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．３１（２Ｈ，ｄ），６．９（４Ｈ，ｍ），６．７１ （２Ｈ，ｍ），５．３（１Ｈ，ｂｒ），４．５（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），４．０１（ ２Ｈ，ｔ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．５（４Ｈ，ｍ），３．２１（４Ｈ，ｍ ），２．３（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）；６．０３，２．９７および２ ．９（ＤＭＦ）および１．８（Ｈ2Ｏ）にもシグナル；ｍ／ｅ ４７１（Ｍ＋Ｈ ）+；Ｃ25Ｈ34Ｎ4Ｏ5．０．５ＤＭＦ．０．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６１．７；Ｈ ，７．５；Ｎ，１２．２；実測値；Ｃ，６１．８；Ｈ，７．２；Ｎ，１１．９％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 ＲＳ−メチル−Ｎ−ブトキシカルボニル ホモセリンエステル（１．７ｇ）と 四塩化炭素（３．６ｇ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、５℃で撹拌した 。 トリフェニルホスフィン（３．７７ｇ）を５分かけて少しずつ添加した。室温で ２時間保持した後、暗溶液を蒸留して得られた残渣をエーテル／ヘキサン（１／ １、３０ｍｌ）中で固体が得られるまで粉砕した。固体をろ過して、ろ液を蒸留 した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、２５％酢酸エチ ル／ヘキサンで溶出することにより精製し、油状物の４−臭化−２−ｔ−ブトキ シカルボニルアミノ酪酸メチル０．４１ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ５．１６（１Ｈ，ｂｒ），４．４５（１Ｈ，ｍ），３． ８（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ），２．５２−２．１１（２Ｈ．ｍ），１ ．４８（９Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ２９６（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２１２：ＲＳ ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［４−（４−ピ リジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ酪酸 実施例２１１の生成物を出発物質として用いて実施例５１と同様の方法を行う ことによって、固体状の表題化合物を収率５８％で得た。 融点：１９８−２０７℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．２（２Ｈ，ｄ），６． ９１（６Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｔ），３．４８（ ４Ｈ，ｔ），３．１２（４Ｈ，ｔ），２．２−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．３７ （９Ｈ，ｓ）；ｍ．／ｅ ４５７（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ24Ｈ32Ｎ4Ｏ5．Ｈ2Ｏの理論値 ：Ｃ，６０．７；Ｈ，７．２；Ｎ，１１．８；実測値：Ｃ，６０．７；Ｈ，７． ２；Ｎ，１１．７％実施例２１３：ＲＳ ２−アミノ−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１ −イル］フェノキシ酪酸メチル 実施例２１１の化合物（０．９６ｇ）をＴＦＡ（１０ｍｌ）中にて室温て２時 間保持した。溶液を蒸留して、残渣を水（１５ｍｌ）中に溶解した。溶液を炭酸 ナトリウムを用いて塩基性にして、混合物を塩化メチレンで３回抽出した。抽出 物をあわせて蒸留することによって、表題化合物０．５６ｇを得た。 融点：１２５−１２７℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．２（２Ｈ，ｄ），６． ９２（６Ｈ，ｍ），４．０（２Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．４６（４ Ｈ，ｔ），３．１５（４Ｈ，ｔ），２．０４（２Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｍ ）；ｍ／ｅ ３７１（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ3．０．７５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ ， ６２．５；Ｈ，７．１７；Ｎ，１４．６；実測値：Ｃ，６２．８；Ｈ，６．８； Ｎ，１４．３％実施例２１４：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−２−オン−１− イル］アセチル］フェノキシ酢酸，ナトリウム塩 実施例６１の表題化合物（０．２５ｇ）をメタノール（５ｍｌ）中で、水酸化 ナトリウム水溶液（１Ｎ、０．６５ｍｌ）で処理した。混合物を室温で６時間保 持し、形成した固体をろ過した。メタノールで洗浄することによって表題化合物 ０／１８ｇを得た。 融点：３１７−３１８℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．２（２Ｈ，ｄ），７． ８９（２Ｈ，ｄ），６．９１（２Ｈ，ｄ），６．８３（２Ｈ，ｄ），４．８９（ ２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ， ｍ），３．５１（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ３９２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ18Ｎ3Ｏ5Ｎ ａ．０．２５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５７．６；Ｈ，４．６；Ｎ，１０；実測値： Ｃ，５７．２；Ｈ，４．６；Ｎ，１０．４％実施例２１５：４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−２−オン−１− イル］アセチル］フェノキシ酢酸エチル ０℃未満で撹拌しながらエタノール（４５ｍｌ）に塩化チオニル（２．２５ｇ ）を滴下することにより溶液を調製し、これを用いて実施例６２の粗生成物（３ ．４ｇ）を処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、２時間半加熱してゆるやか に還流した。蒸留して得られた残渣を水で処理し、炭酸水素ナトリウム水溶液を 用いてｐＨを６に調整した。沈殿したガム状物を分離して、水溶液のｐＨを８に 調整した。塩化メチレンで抽出し（２ｘ５０ｍｌ）、抽出物をあわせて生理食塩 水で洗浄し、乾燥して蒸留した。残渣を、シリカゲルカラム（Ｍｅｇａ Ｂｏｎ ｄ Ｅｌｕｔ、１０ｇ）を用いてクロマトグラフィーによって、５％メタノール ／塩化メチレン／０，５％トリエチルアミンで溶出することにより精製し、固体 状の表題化合物０．２ｇを得た。 融点：１６３−１６５℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．３４（２Ｈ，ｍ），７． ９７（２Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｍ），６．６３（２Ｈ，ｍ），４．８９（ ２Ｈ，ｓ），４．７（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ），４．１（２Ｈ，ｓ） ， ３．７（２Ｈ，ｍ），３．６（２Ｈ，ｍ），１．３１（３Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ３ ９８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ5の理論値：Ｃ，６３．５；Ｈ，５．８３；Ｎ ，１０．６；実測値：Ｃ，６１．５；Ｈ，５．９；Ｎ，１０．５％実施例２１６：Ｎ−４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−２−オン− １−イル］アセチル］フェノキシアセチルグリシンエチルエステル 実施例６２の化合物（０．３７ｇ）をヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１ ７ｇ）を用いてＤＭＦ（１０ｍｌ）中で撹拌し、混合物を氷水中で冷却した。１ −（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１ ４ｇ）を添加し、次いでトリエチルアミン（０．１４ｍｌ）を添加した。混合物 を３０分間撹拌して、グリシンエチルエステル塩酸塩（０．１５ｇ）を添加し、 さらにトリエチルアミン（０．２８ｍｌ）を添加した。冷却下で１０分間撹拌し 、混合物を加温して室温にした。２日間撹拌して蒸留した。残渣に水（１０ｍｌ ）を添加し、炭酸水素ナトリウムを添加することによってｐＨを６−７にした。 混合物を蒸留して、得られた残渣をシリカゲルカラム（Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅ ｌｕｔ、１０ｇ）によって、２−２０％メタノール／塩化メチレンで溶出するこ とにより精製した。さらにエタノールを用いて再結晶することによって、固体状 の表題化合物３６ｍｇを得た。 融点：２０９−２１１℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．５５（１Ｈ，ｔ），８ ．２（２Ｈ，ｂｒｄ），７．９９（２Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），６．８ ６（２Ｈ，ｄ），４．９２（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｑ），４．０２（２ Ｈ，ｓ），３．９（２Ｈ，ｄ），３．２（２Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｍ）， １．２（３Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ４５５（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ6の理論値： Ｃ，６０．８；Ｈ，５．７７；Ｎ，１２．３；実測値：Ｃ，６０．６；Ｈ，５． ７；Ｎ，１２．５％実施例２１７：［２−ニトロ−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ ル］］フェノキシ酪酸エチル 実施例５０の化合物（１ｇ）を室温で撹拌しながら、硫酸（９８％、２．５ｍ ｌ）をゆっくりと添加した。溶液を５℃未満に冷却して、硝酸（０．１８ｍｌ） と硫酸（０．１８ｍｌ）の混合物を滴下した。溶液を１０℃未満で１時間半撹拌 し、氷上に注いでアンモニア溶液を用いてｐＨ１０の塩基性にした。混合物を酢 酸エチルを用いて抽出し（２ｘ５０ｍｌ）、抽出物を水で洗浄して、硫酸マグネ シウムで乾燥した。蒸留して得られた残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマト グラフィーによって、５−１０％メタオール／塩化メチレンで溶出することによ り精製し、油状物の表題化合物０．１８ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．３２（２Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．１ ４（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ），６．７７（２Ｈ，ｍ），４．１７−４ ．１４（４Ｈ，ｍ），３．５１−３．２８（８Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｔ） ，２．１４（２Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ），およびＨ2Ｏ（１．８７）； ｍ／ｅ ４１５（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏ5．０．２５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６ ０．１；Ｈ，６．３；Ｎ，１３．１；実測値：Ｃ，６０．２；Ｈ，６．３；Ｎ， １３．２％実施例２１８：ＲＳ ２−ｎ−ブタンスルホニルアミノ−４−［４−（４−ピリ ジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ酪酸メチル 実施例２１３の化合物（０．５ｇ）とトリエチルアミン（０．１５ｇ）を塩化 メチレン（１５ｍｌ）に撹拌溶解し、これに室温で塩化ｎ−ブタンスルホニル（ ０．２３３ｇ）を添加した。この溶液を２日間保持して、シリカゲルのフラッシ ュクロマトグラフィーによって、メタノール／塩化メチレン／０．８８ＳＧアン モニア（７／９３／０．７ｖ／ｖ／ｖ）で溶出することにより精製した。さらに エーテル中で粉砕することによって、固体状の表題化合物を収率５８％で得た。 融点：１２４−１２５℃：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．３（２Ｈ，ｄ），６．８ ８（４Ｈ，ｑ），６．７２（２Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），４．１ ６（１Ｈ，ｂｒ，ｑ），４．０８（２Ｈ，ｔ），３．８（３Ｈ，ｓ），３．４７ （４Ｈ，ｍ），３．１８（４Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．２７（２Ｈ，ｍ），０．９（３ Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ４９１（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ24Ｈ34Ｎ4Ｏ5Ｓの理論値：Ｃ，５８ ．８；Ｈ，７．０；Ｎ，１１．４；実測値：Ｃ，５８．４；Ｈ，７．０；Ｎ，１ １．１％実施例２１９：ＲＳ ２−ｎ−ブタンスルホニルアミノ−４−［４−（４−ピリ ジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ酪酸 実施例２１８の生成物を出発物質として用いて実施例５１と同様の方法を行う ことによって、固体状の表題化合物を収率５８％で得た。 融点；：２５１−２５２℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１８（２Ｈ，ｄ）， ７．３（１Ｈ，ｖｂｒ），６．９（６Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｔ），３．９ （１Ｈ，ｍ），３．４５（４Ｈ，ｔ），３．１１（４Ｈ，ｔ），２．９（２Ｈ， ｔ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｍ）， ０．８１（３Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ４７７（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ32Ｎ4Ｏ5Ｓ．０． ５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５６．９；Ｈ，６．８；Ｎ，１１．５；実測値：Ｃ，５ ７．０；Ｈ，６．８；Ｎ，１１．３％実施例２２０：ＲＳ ３−ベンジル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン− １−イル］フェノキシ酪酸 ＲＳ−３−ベンジル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フ ェノキシ酪酸エチルを出発物質として用いて実施例５１と同様の方法を行うこと によって、固体状の表題化合物を収率６５％で得た。 融点２０５−２０６℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．２（２Ｈ，ｄ），７．２ ２（５Ｈ，ｍ），６．９（６Ｈ，ｍ），３．８（２Ｈ，ｄ），３．４５（４Ｈ， ｍ），３．１５（４Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｍ），２．５−２．１８（Ｍｅ2 ＳＯ＋３Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ４３２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ26Ｈ29Ｎ3Ｏ3．０．２５Ｈ2 Ｏの理論値：Ｃ，７１．６；Ｈ，６．８；Ｎ，９．７；実測値：Ｃ，７１．９ ；Ｈ，６．８；Ｎ，９．５％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）ＲＳ−３−ベンジルブチロラクトン（１．１４ｇ）をエタノール（２０ｍ １）に溶解して５℃で撹拌した。臭化水素ガスをゆっくりと４時間かけて通して 、さらに溶液を５℃で２０時間保持した。水（７０ｍｌ）を添加して、炭酸ナト リウムを用いて酸を中和した。混合物を酢酸エチルで抽出して、有機層を相分離 紙を用いてろ過して蒸留することによって、４−ベンジル−３−臭化酪酸エチル を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．２４（５Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ）；３．４ ５（２Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｄ），２．４４（３Ｈ，ｍ），１．２５（３ Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ２８５（Ｍ＋Ｈ）+ （ii）工程（ｉ）の生成物を出発物質として用いて実施例５０と同様の方法を行 うことによって、固体状のＲＳ−３−ベンジル−４−［４−（４−ピリジル）ピ ペラジン−１−イル］フェノキシ酪酸エチルを収率４０％で得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．３４（２Ｈ，ｄ），７．２９（５Ｈ，ｍ），６．９ （４Ｈ，ｍ），６．７２（２Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｑ），３．８５（２Ｈ ，ｍ），３．５（４Ｈ，ｍ），３．３（４Ｈ，ｍ），２．９−２．３８（５Ｈ， ｍ），１．２６（３Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ４６０（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２２１：ＲＳ ３−フェニル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン− １−イル］フェノキシ酪酸 ＲＳ−３−フェニル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フ ェノキシ酪酸メチルを出発物質として用いて実施例５１と同様の方法を行うこと によって、固体状の表題化合物を収率３９％で得た。 融点：１２０−１２５℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１８（２Ｈ，ｄ），７ ．３２（５Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｄ），６．８７（６Ｈ，ｍ），４．０４ （２Ｈ，ｑ），３．４５（５Ｈ，ｍ），３．１１（４Ｈ，ｔ），２．７１（２Ｈ ，ｍ）；ｍ／ｅ ４１８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ25Ｈ27Ｎ3Ｏ3．０．２５Ｈ2Ｏの理論値 ：Ｃ，７．１；Ｈ，６．５；Ｎ，９．９；実測値：Ｃ，７．２；Ｈ，６．５；Ｎ ，９．８％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 ＲＳ−４−ヒドロキシ−３−フェニル酪酸エチルを出発物質として用いて実施 例２０４工程（ii）と同様の方法を行うことによって、油状物のＲＳ−３−フェ ニル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ酪酸メチ ルを収率１０％で得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ＣＤ3ＣＯＯＤ）δ８．２３（２Ｈ，ｄ），７．３（５Ｈ ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｄ），６．９５（２Ｈ，ｄ），６．８３（２Ｈ，ｄ） ，４．０６（２Ｈ，ｍ），３．７７（４Ｈ，ｔ），３．５５（３Ｈ，ｓ），３． ５２（１Ｈ，ｍ），３．１７（４Ｈ，ｔ），２．８３（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ４ ３ ２（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２２２：Ｎ−［１−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル ］アセチル］ピペリジン−４−イルメチル］−４−メチルフェニルスルホンアミ ド Ｎ−（１−臭化アセチルピペリジン−４−イルメチル）−４−メチルフェニル スルホンアミド（１．０ｇ）、１−（４−ピリジル）ピペラジン（６００ｍｇ） およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し 、ようえきを１時間撹拌して一晩保持した。溶媒を減圧蒸留して、残渣をシリカ のクロマトグラフィーによって、５％ｖ／ｖメタノール／塩化メチレンで溶出す ることにより精製した。溶出画分を蒸留することによって無色固体（２８０ｍｇ ）を得た。無色プリズムとして表題化合物１５０ｍｇを得た。 融点：１５６−１５８℃（エチルアセテートを用いて再結晶）；ＮＭＲ（ｄ6Ｄ ＭＳＯ）：δ０．８−１．２（２Ｈ，ｍ）；１．５−１．８（３Ｈ，ｍ）；２． ３５（３Ｈ，ｓ）；２．４（６Ｈ，ｍ）；２．６（２Ｈ，ｔ）；２．８−３．０ （１Ｈ，ｔ）；３．２（１Ｈ，ｄ）；３．２−３．５（４Ｈ，ｍ）；４．０（１ Ｈ，ｄ）；４．３（１Ｈ，ｄ）；６．８（２Ｈ，ｄ）；７．４（２Ｈ，ｄ）；７ ．５５（１Ｈ，ｔ）；７．７（２Ｈ，ｄ）；８．２（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ４７ ２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ24Ｈ33Ｎ5Ｏ3Ｓの理論値：Ｃ，６１．１；Ｈ，７．１；Ｎ， １４．８；実測値：Ｃ，６０．９：Ｈ，７．１；Ｎ，１４．５％ 出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）４−メチルフェニルスルホンアミド溶液を撹拌し、これに水素化ナトリウ ム（６０％分散液、３００ｍｇ）を添加した。混合物を泡立ちが止まるまで室温 で撹拌した。Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−メタノール メシ レート（１．０９ｇ）を添加して、混合物を１００℃で７時間加熱した。室温ま で冷却後、水（２００ｍｌ）で希釈してエーテルで抽出した（４ｘ４０ｍｌ）。 抽出物をあわせて、水（２回）、生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 した。蒸留することによって、Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン −４−イルメチル）−４−メチルフェニルスルホンアミドを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ０．８−１．１（２Ｈ，ｍ）；１．５−１．７（３ Ｈ，ｍ）；２．３５（３Ｈ，ｓ）；２．６（２Ｈ，ｔ）；２．７−２．９（２Ｈ ，ｍ）；４．０（２Ｈ，ｄ）；５．０（２Ｈ，ｓ）；７．２−７．５（７Ｈ，ｍ ）；７．５５（１Ｈ，ｔ）；７．７（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ４０３（Ｍ＋Ｈ）+ （ii）工程（ｉ）の生成物（１．２ｇ）を無水エタノール（３０ｍｌ）に溶解し 、これに１０％パラジウム／木炭触媒（２００ｍｇ）を添加して、混合物を水素 雰囲気下ですべての出発物質が反応するまで（Ｔｌｃ）撹拌した。ろ過すること によって触媒を除去し、溶媒を減圧蒸留した。残渣を高減圧乾燥することによっ て、無色ガム状遊離アミン（８００ｍｇ）を得た。これを塩化メチレンに溶解し 、溶液を氷水中で撹拌して、トリエチルアミン（０．４５ｍｌ）と臭化アセチル 臭化物（０．３ｍｌ）で続けて処理した。混合物を１時間撹拌して、水（２５ｍ ｌ）と生理食塩水（２５ｍｌ）で洗浄した。ＰＳ紙で乾燥し、減圧蒸留すること によって、無色ガム状物のＮ−（１−臭化アセチルピペリジン−４−イルメチル ）−４−メチルフェニルスルホンアミド１．０ｇを得た。この生成物はさらに精 製することなく使用した。実施例２２３：Ｎ−［２−［１−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１ −イル］アセチル］ピペリジン−４−イルメチル］−４−メチルフェニルスルホ ンアミド，二塩酸塩 Ｎ−［２−（１−臭化アセチルピペリジン−４−イルエチル］−４−メチルフ ェニルスルホンアミドを出発物質として用いて実施例２２と同様の方法を行うこ とにより、１／３モル結晶エタノールを含有する無色プリズム状の二塩酸塩とし て表題化合物１６０ｍｇを得た。 融点：２５８−２６０℃（エタノールを用いて再結晶）；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ ＋ＣＤ3ＣＯＯＤ）：δ０．８−１．２（２Ｈ，ｍ）；１．５−１．８（３Ｈ， ｍ）；２．４（３Ｈ，ｓ）；２．６（２Ｈ，ｍ）；２．８（２Ｈ，ｔ）；３．０ （１Ｈ，ｔ）；３．４−３．７（５Ｈ，ｍ）；３．９−４．２（４Ｈ，ｍ）；４ ．３−４．５（３Ｈ，ｍ）；７．２５（２Ｈ，ｄ）；７．４（２Ｈ，ｄ）；７． ７（２Ｈ，ｄ）；８．３５（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ４８６（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ25Ｈ3 5 Ｎ5Ｏ3Ｓ．２ＨＣｌ．０．３３ＥｔＯＨ：Ｃ，５３．７；Ｈ，６．９；Ｎ，１ ２．１；実測値：Ｃ，５３．５；Ｈ，７．０；Ｎ，１２．３％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）４−ピペリジン エタノールを塩化ベンゾイルオキシカルボニルとトリエ チルアミン中で反応させて、クロマトグラフィーを行うことによって無色油状物 の１−ベンゾイルオキシカルボニルピペリジン−４−イルエタノール２．０ｇを 得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：０．９−１．２（２Ｈ，ｍ）；１．２−１．４（２Ｈ ，ｑ）；１．５−１．８（３Ｈ，ｍ）；２．６−２．９（２Ｈ，ｔ）；３．４５ （２Ｈ，ｑ）；４．０（２Ｈ，ｄ）；４．３５（１Ｈ，ｔ）；５．１（２Ｈ，ｓ ）；７．３５（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ２６４（Ｍ＋Ｈ）+ （ii）トリエチルアミン（１．５５ｍｌ）と工程（ｉ）の生成物（２．６４ｇ） を塩化メチレン（５０ｍｌ）に氷冷しつつ撹拌溶解し、これに塩化メタンスルホ ニル（０．８５ｍｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を滴下した。３時間後、 反応混合物を水（３回）および生理食塩水で洗浄した。ＰＳ紙で乾燥して、減圧 蒸留することによって、無色ペースト状のＮ−ベンゾイルオキシカルボニルピペ リジン−４−イルエタノール メシレート３．４ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ０．９−１．２（２Ｈ，ｍ）；１．５−１．８（５ Ｈ，ｍ）；２．６−２．９（２Ｈ，ｍ）；４．０（２Ｈ，ｄ）；４．２５（２Ｈ ，ｔ）；４．４（３Ｈ，ｓ）；５．１（２Ｈ，ｓ）；７．３５（５Ｈ，ｍ）；ｍ ／ｅ ３４２（Ｍ＋Ｈ）+ （iii）工程（ii）の生成物を出発物質として用いて、実施例２２２と同様の方 法を行った。アルミナのクロマトグラフィーを行った後に無色ガム状物としてＮ −（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イルエタノール）−４−メ チルフェニルスルホンアミド９００ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ０．８−１．０（２Ｈ，ｍ）；１．３（２Ｈ，ｑ） ；１．４−１．６（３Ｈ，ｍ）；２．４（３Ｈ，ｓ）；２．６−２．８（４Ｈ， ｍ）；４．０（２Ｈ，ｄ）；５．１（２Ｈ，ｓ）；７．２−７．５（７Ｈ，ｍ） ；７．５（１Ｈ，ｔ）；７．７（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ４１７（Ｍ＋Ｈ）+ （iv）工程（iii）の生成物を出発物質として用いて、実施例２２２工程（ii） と同様の方法を行って、Ｎ−［２−（１−臭化アセチルピペリジン−４−イルエ チ ル］−４−メチルフェニルスルホンアミド８００ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．０−１．４（３Ｈ，ｍ）；１．４５（２Ｈ，ｑ） ；１．５−１．８（３Ｈ，ｍ）；２．４５（３Ｈ，ｓ）；２．５−２．７（１Ｈ ，ｍ）；３．０（２Ｈ，ｍ）；３．８（２Ｈ，ｍ）；４．４−４．７（２Ｈ，ｍ ）；７．３（２Ｈ，ｄ）；７．７５（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ４０３／４０５（Ｍ ＋Ｈ）+ 実施例２２４：４−［４−［３−（４−ジメチルアミノピリド−３−イル）プロ ピルオキシ］フェノキシ）酪酸 ４−［４−［３−（４−ジメチルアミノピリド−３−イル）プロピルオキシ］ フェノキシ］酪酸エチル（１６０ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、水酸 化ナトリウム溶液（１．０Ｍ、２．０ｍｌ）を添加した。すべての出発物質のエ ステルがすべて無くなるまで（Ｔｌｃ）溶液を放置した。反応混合物を塩酸（１ ．０Ｍ、２．０ｍｌ）を用いて中和し、減圧蒸留した。少量の水（５ｍｌ）を添 加して、溶液を塩化メチレン（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をあわせ て、ＰＳ紙で乾燥して蒸留することによって、無色プリズムの表題化合物９０ｍ ｇを得た。 融点：１０６−１０８℃（エチルアセテートを用いて再結晶）；ＮＭＲ（ｄ6Ｄ ＭＳＯ）：δ１．８−２．１（２Ｈ，ｑ；２Ｈ，ｑ）；２．４（２Ｈ，ｔ）；２ ．８（２Ｈ，ｔ；６Ｈ，ｓ）；３．９（２Ｈ，ｔ；２Ｈ，ｔ）；６．８（５Ｈ， ｍ）；８．２（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ３５９（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ4の理 論値：Ｃ，６７．０；Ｈ，７．３；Ｎ，７．８；実測値：Ｃ，６７．１；Ｈ，７ ．６；Ｎ，７．７％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）４−ベンジルオキシフェノール（４．２ｇ）をジメチルホルムアミド（５ ０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％分散液、８４０ｍｇ）で処理した 。混合物をガス発生が無くなるまで撹拌した。３−臭化酪酸エチル（２．９ｍｌ ）を添加して、溶液を一晩撹拌した。水（３００ｍｌ）中に注いで、混合物をエ ーテル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。抽出物をあわせて水（３回）および生理食 塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥して蒸留することによって、褐色油状 物 の粗生成物（６ｇ）を得た。これをシリカのクロマトグラフィーによって、酢酸 エチル含有ヘキサン（徐々に酢酸エチルの濃度を上げた）で溶出することにより 精製し、無色結晶固体として３−（４−ベンジルオキシフェノキシ）酪酸エチル を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ１．２５（３Ｈ，ｔ）；１．８−２．０（２Ｈ，ｍ ）；２．４５（２Ｈ，ｔ）；３．９（２Ｈ，ｔ）；４．１（２Ｈ，ｑ）；５．０ （２Ｈ，ｓ）；６．８−７．０（４Ｈ，ｍ）；７．４（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ３ １４（Ｍ＋Ｈ）+ （ii）工程（ｉ）の生成物（４．５ｇ）を無水エタノール（２００ｍｌ）に溶解 し、これに１０％パラジウム／木炭触媒（１．２ｇ）を添加した。得られた懸濁 液を周囲温度と周囲圧力下で水素の取り込みが無くなるまで水素化した。セライ トを通してろ過することによって触媒を除去した。ろ液を減圧濃縮することによ って、低融点結晶固体の３−（４−ヒドロキシフェノキシ）酪酸エチル３．０ｇ を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ１．２５（３Ｈ，ｔ）；１．８−２．０（２Ｈ，ｍ ）；２．５（２Ｈ，ｔ）；３．９（２Ｈ，ｔ）；４．１（２Ｈ，ｑ）；６．７（ ４Ｈ，ｍ）：８．８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；ｍ／ｅ ２２４（Ｍ）+ （iii）Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．２５巻８１頁（１９８８年）にしたがって調製 した４−ジメチルアミノピリジン−３−アルデヒドとトリフェニルホスホラニリ デン酢酸エチル（３．８５ｇ）のアセトニトリル（２５ｍｌ）溶液を７時間還流 した。溶媒を減圧除去して、得られた残渣を希塩酸（１Ｍ、３０ｍｌ）に溶解し て、溶液を酢酸エチルで洗浄（２ｘ２０ｍｌ）して、固体炭酸水素ナトリウムで 塩基性にした。得られた溶液を塩化メチレンで抽出して（３ｘ２０ｍｌ）、抽出 物をあわせて生理食塩水で洗浄した。ＰＳ紙を用いて乾燥し蒸留することによっ て、褐色油状の生成物（２．０ｇ）を得た。シリカのクロマトグラフィーによっ て、酢酸エチルで溶出することにより精製し、淡黄色油状物の２−（４−ジメチ ルアミノ−３−ピリジル）プロパン酸エチル１．５ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ１．２５（３Ｈ，ｔ）；２．８５（６Ｈ，ｓ）；４ ．２（２Ｈ，ｑ）；６．５（１Ｈ，ｄ）；６．９（１Ｈ，ｄ）；７．５（１Ｈ， ｄ ）；８．２５（１Ｈ，ｄ）；８．５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ２２１（Ｍ＋Ｈ）+ （iv）工程（iii）の生成物（３．６ｇ）を無水エタノール（１００ｍｌ）に溶 解し、これに５％パラジウム／木炭触媒を添加した。理論量の水素が消費される まで、混合物を周囲温度と周囲圧力下で水素化した。セライトを通してろ過する ことによって触媒を除去して、ろ液を蒸留することによって淡黄色油状物の２− （４−ジメチルアミノ−３−ピリジル）プロパン酸エチル３．１ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ１．１５（３Ｈ，ｔ）；２．６５（２Ｈ，ｔ）；２ ．８（６Ｈ，ｓ）；２．９（２Ｈ，ｔ）；４．０５（２Ｈ，ｑ）；６．８（２Ｈ ，ｄ）；８．２（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ２２３（Ｍ＋Ｈ）+ （ｖ）工程（iv）の生成物（２．６ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に 撹拌溶解し、これに水素化リチウムアルミニウム（１．２ｇ）を添加した。得ら れた懸濁液を周囲温度で４時間撹拌した。酢酸エチル、水および濃塩酸を順に添 加することによって過剰量の還元剤を処分した。混合物を塩基性にして、酢酸エ チルと塩化メチレンで順に抽出した。有機層をあわせて、ＰＳ紙と硫酸マグネシ ウムで乾燥した。蒸留することによって、淡黄色油状物の４−ジメチルアミノ− ３−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジン２．２ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ１．６−１．８（２Ｈ，ｍ）；２．６５（２Ｈ，ｔ ）；２．８（６Ｈ，ｓ）；３．５（２Ｈ，ｔ）；４．５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；６ ．７（２Ｈ，ｄ）；８．２（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ １８１（Ｍ＋Ｈ）+ （vi）工程（ｖ）の生成物（６００ｍｇ）、工程（ii）の生成物（７５０ｍｇ） およびトリフェニルホスフィン（９２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ ）に溶解して、周囲温度で３０分間撹拌した。これに、ジエチルアゾジカルボン 酸エステル（０．６１ｍｌ）を添加して、１時間撹拌した。溶媒を蒸留して、得 られた残渣をシリカのクロマトグラフィーによって、２％ｖ／ｖエタノール／塩 化メチレンで溶出することにより精製した。溶出画分を蒸留することによって、 橙油状物の４−［４−［３−（４−ジメチルアミノピリド−３−イル）プロピル オキシ］フェノキシ］酪酸エチル４５０ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ＣＤ3ＣＯＯＤ）：δ１．１（３Ｈ，ｔ）；１．８−２． ０（２Ｈ，ｑ；２Ｈ，ｑ）；２．３５（２Ｈ，ｔ）；２．８５（２Ｈ，ｔ）；３ ． １（６Ｈ，ｓ）；３．８（２Ｈ，ｔ；２Ｈ，ｔ）；４．０（２Ｈ，ｑ）；６．７ （４Ｈ，ｓ）；６．９（１Ｈ，ｄ）；８．０（２Ｈ，ｄ），ｍ／ｅ ３８７（Ｍ ＋Ｈ）+ 実施例２２５：２−Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−［４−［３ −［４−ジメチルアミノピリド−３−イル］プロポキシ］フェニル］プロピオン 酸 ２−Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−［４−［３−［４−ジメ チルアミノピリド−３−イル］プロポキシ］フェニル］プロピオン酸メチルを出 発物質として用いて実施例２２４と同様の方法を行うことによって、無色泡状物 の表題化合物２００ｍｇを得た。これを希塩酸（１Ｍ、１．０ｍｌ）を含有する 蒸留水（２５ｍｌ）に溶解し、この溶液をエーテル（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄して 、ろ過し真空凍結乾燥することによって、無色固体の表題化合物１８０ｍｇを得 た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ＣＤ3ＣＯＯＤ）：δ２．０５（２Ｈ，ｍ）；２．７−３ ．２（５Ｈ，ｍ）；３．２（６Ｈ，ｓ）；４．０（２Ｈ，ｔ）；４．３（１Ｈ， ｑ）；５．０（２Ｈ，ｓ）；６．８（２Ｈ，ｄ）；７．０（１Ｈ，ｄ）；７．２ （２Ｈ，ｄ）；７．３（５Ｈ，ｍ）；８．１（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ４７８（Ｍ ＋Ｈ）+；Ｃ27Ｈ31Ｎ3Ｏ5．ＨＣｌ．０．７５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６１．５；Ｈ ，６．４；Ｎ，８．０；Ｈ2Ｏ ２．５；実測値：Ｃ，６１．６；Ｈ，６．６； Ｎ，７．８；Ｈ2Ｏ ２．１％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 ２−Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル） プロピオン酸メチルを出発物質に用いて実施例２２４工程（vi）と同様の方法を 行うことによって、無色ガム状物の出発物質１．０ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ＣＤ3ＣＯＯＤ）：δ２．０５（２Ｈ，ｍ）；２．７−３ ．２（４Ｈ，ｍ）；３．２（６Ｈ，ｓ）；３．７（３Ｈ，ｓ）；４．０（２Ｈ， ｔ）；４．３（１Ｈ，ｑ）；５．０（２Ｈ，ｓ）；６．８（２Ｈ，ｄ）；７．０ （１Ｈ，ｄ）；７．２（２Ｈ，ｄ）；７．３（５Ｈ，ｍ）；８．１（２Ｈ，ｄ） ；ｍ／ｅ ４９２（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２２６：３−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ 酪酸エチル ３−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノールを出発物質と して用いて実施例５０と同様の方法を行うことによって、無色プリズムの表題化 合物５６０ｍｇを得た。 融点：１６０−１６２℃（エタノールを用いて再結晶）；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ ）：δ１．２（３Ｈ，ｔ）；１．８５−２．０５（２Ｈ，ｑ）；２．４５（２Ｈ ，ｔ）；３．４（４Ｈ，ｍ）；３．８５（４Ｈ，ｍ）；４．０（２Ｈ，ｔ）；４ ．１（２Ｈ，ｑ）；６．４５（１Ｈ，ｍ）；６．６５（２Ｈ，ｍ）；７．１５（ １Ｈ，ｔ）；７．２５（２Ｈ，ｄ）；８．２（２Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ３７０（Ｍ ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ27Ｎ3Ｏ3．２ＨＣｌ．０．６Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５５．７；Ｈ ，６．７；Ｎ，９．３；Ｈ2Ｏ，２．８；実測値：Ｃ，５６．０；Ｈ，６．８； Ｎ，９．２；Ｈ2Ｏ，３．０％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）３−（１−ピペラジニル）アニソールを出発物質として用いて実施例５０ と同様の方法を行うことによって、黄色プリズム（四塩化炭素より）の３−［４ −（３−ピリジル）ピペラジン−１−イル）］アニソール４．８ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ３．２５（４Ｈ，ｍ）；３．４５（４Ｈ，ｍ）：３ ．７５（３Ｈ，ｓ）；６．４（１Ｈ，ｍ）；６．５（１Ｈ，ｍ）；６．５５（１ Ｈ，ｍ）；６．８５（２Ｈ，ｄ）：７．１５（１Ｈ，ｔ）；８．２（２Ｈ，ｄ） ；ｍ／ｅ ２７０（Ｍ＋Ｈ）+ （ii）３−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル）］アニソールを出発 物質として用いて実施例５０と同様の方法を行うことによって、淡褐色固体の３ −［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル）］フェノール３．５ｇを得た 。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ３．３（４Ｈ，ｍ）；３．６（４Ｈ，ｍ）；６．３ ５（１Ｈ，ｍ）；６．５（２Ｈ，ｍ）；７．０（２Ｈ，ｄ）；７．１５（１Ｈ， ｔ）；８．３（２Ｈ，ｄ）；９．０−９．５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；ｍ／ｅ ２５ ６（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２２７：３−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ 酪酸 実施例２２６の生成物を出発物質として用いて実施例５１と同様の方法を行う ことによって、淡褐色プリズムの表題化合物１８０ｍｇを得た。 融点：１９６−１９８℃（水を用いて再結晶）；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ１ ．８−２．０（２Ｈ，ｑ）；２．４（２Ｈ，ｔ）；３．２５（４Ｈ，ｍ）；３． ４５（４Ｈ，ｍ）；４．０（２Ｈ，ｔ）；６．４（１Ｈ，ｍ）；６．５（２Ｈ， ｍ）；６．８５（２Ｈ，ｍ）；７．１５（１Ｈ，ｔ）；８．２（２Ｈ，ｄ）；ｍ ／e ３４２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ23Ｎ3Ｏ3．０．２Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６６． １；Ｈ，６．８；Ｎ，１２．２；Ｈ2Ｏ，１．０；実測値：Ｃ，６５．８；Ｈ， ６．７；Ｎ，１２．１；Ｈ2Ｏ，０．８％実施例２２８：３−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ ペンタン酸エチル 実施例２２６の方法を行うことによって、無色プリズム（エタノールより）の 表題化合物３４０ｍｇを得た。 融点：６２−６４℃（エタノールを用いて再結晶）；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）： δ１．２（３Ｈ，ｔ）；１．６−１．８（４Ｈ，ｍ）；２．３５（２Ｈ，ｔ）； ３．２５（４Ｈ，ｍ）；３．４５（４Ｈ，ｍ）；３．９５（２Ｈ，ｔ）；４．０ ５（２Ｈ，ｑ）；６．４（１Ｈ，ｍ）；６．５（１Ｈ，ｍ）；６．５５（１Ｈ， ｍ）；６．８５（２Ｈ，ｍ）；７．１５（１Ｈ，ｔ）；８．２（２Ｈ，ｄ）；ｍ ／ｅ ３８４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ29Ｎ3Ｏ3の理論値：Ｃ，６８．９；Ｈ，７． ６；Ｎ，１１．０；実測値：Ｃ，６８．７；Ｈ，７．８；Ｎ，１１．０％実施例２２９：３−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ ペンタン酸 実施例２２７の方法を行うことによって、淡黄色プリズム（水より）の表題化 合物１５０ｍｇを得た。 融点２３５−２３７℃（水を用いて再結晶）；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ１． ５５−１．８５（４Ｈ，ｍ）；２．３（２Ｈ，ｔ）；３．３５（４Ｈ，ｍ）；３ ．７５（４Ｈ，ｍ）；４．０（２Ｈ，ｔ）；６．４（１Ｈ，ｍ）；６．５（１Ｈ ，ｍ）；６．５５（１Ｈ，ｍ）；７．１５（３Ｈ，ｍ）；８．２（２Ｈ，ｄ）； ｍ／ｅ ３５６（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ35Ｎ3Ｏ3の理論値：Ｃ，６７．６；Ｈ，７ ． １；Ｎ，１１．８；実測値：Ｃ，６７；Ｈ，７．２；Ｎ，１１．８％実施例２３０：トランス−メチル−４−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジ ン−１−イル］フェノキシ］シクロヘキシルカルボキシレート ４−（（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル）フェノール（８６０ｍｇ）、 ４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（５３３ｍｇ）およびトリフェ ニルホスフィン（８８４ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中で混合し、５℃に冷 却した。これにアゾジカルボン酸ジエチル（０．５３ｍｌ）を滴下して、得られ た混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮して、シリカのフラッシュク ロマトグラフィーによって、メタノール／塩化メチレン（５：９５ｖ／ｖ）で溶 出することにより精製し、固体の表題化合物１７８ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４−１．６５（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．１（２ Ｈ，ｍ），２．１５−２．２（２Ｈ，ｍ）；２．３−２．４（１Ｈ，ｍ），３． １５−３．２（４Ｈ，ｍ），３．４５−３．５（４Ｈ，ｍ），３．７（３Ｈ，ｓ ），４．０５−４．１５（１Ｈ，ｍ），６．７（２Ｈ，ｄ），６．８５−６．９ ５（４Ｈ，ｄｄ），８．３（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ３９６（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ2 9 Ｎ3Ｏ3．０．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６８．３；Ｈ，７．４；Ｎ，１０．４；実 測値：Ｃ，６８．３；Ｈ，７．４；Ｎ，１０．５％実施例２３１：トランス−４−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１− イル］フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸 実施例５７と同様の方法を行うことによって、固体の表題化合物を収率９８％ で得た。 ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ１．３５−１．６５（４Ｈ，ｍ）， １．９５−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．２−２．３５（１Ｈ，ｍ），３．６−３ ．７５（４Ｈ，ｍ），４．０５−４．２（４Ｈ，ｍ），４．２５−４．４（１Ｈ ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｄ），７．３５（２Ｈ，ｄ），７．４５（２Ｈ，ｄ） ，８．３５（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ３８０（Ｍ−Ｈ）+；Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ3．０． ５Ｈ2Ｏの理論値；Ｃ，６７．７；Ｈ，７．２；Ｎ，１０．８；実測値：Ｃ，６ ７．６；Ｈ，７．１；Ｎ，１０．７％実施例２３２：６−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェ ノキシ］ピリジン−３−カルボン酸メチル ４−（（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル）フェノール（１．１３ｇ）を ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に懸濁して、水素化ナトリウムの油（１９５ｍｌ）中６０ ％分散液を添加した。得られた混合物を２０分間撹拌して、６−塩化ニコチン酸 メチル（７５８ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を添加した。混合物を６０℃で２ 時間加熱して、酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の間で分配した。有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥し蒸留することによって、油状物を得た。これを シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、メタノール／塩化メチレン（ ５：９５ｖ／ｖ）で溶出することにより精製し、固体状の表題化合物８１５ｍｇ を得た。 融点：１４３−１４４℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ３．２−３．３５（４Ｈ， ｍ），３．４５−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．９（２Ｈ ，ｄｄ），７．０５−７．１（４Ｈ，ｍ），８．１５−８．３（３Ｈ，ｍ），８ ．７（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ３９１（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏ3．０．２５Ｈ2 Ｏ：Ｃ，６６．９；Ｈ，５．７；Ｎ，１４．２；実測値：Ｃ，６６．９；Ｈ，５ ．７：Ｎ，１４．１％実施例２３３：６−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェ ノキシ］ピリジン−３−カルボン酸 実施例２３２の生成物を用いて実施例５７と同様の方法を行うことによって、 固体状の表題化合物を収率９５％で得た。 融点：３３５−３４０℃（分解）；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ３ ．４−３．５（４Ｈ，ｍ），３．９−４．０（４Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ ），７．２（４Ｈ，ｓ），７．３（２Ｈ，ｄ），８．２５−８．３５（３Ｈ，ｍ ），８．７（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ３７６（Ｍ＋Ｈ）+：Ｃ21Ｈ20Ｎ4Ｏ3．０． ２５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６６．２；Ｈ，５．４；Ｎ，１４．７；実測値：Ｃ， ６６．１；Ｈ，５．４；Ｎ，１４．９％実施例２３４：４−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ベンゾイルイソ ニペコチン酸 ４−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ベンゾイルイソニペコチン酸 エチルを出発物質として用いて実施例５７と同様の方法を行うことによって、固 体の表題化合物を収率２６％で得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ１．４−１．６５（２Ｈ，ｍ），１． ８−１．９５（２Ｈ．ｍ），２．９５−３．１５（３Ｈ，ｍ），３．４−３．５ ５（４Ｈ，ｍ），３．８−３．９（４Ｈ，ｍ），３．９−４．１（２Ｈ，ｍ）， ６．９５（２Ｈ，ｄ），７．２（２Ｈ，ｄ），７．３（２Ｈ，ｄ），８．２５（ ２Ｈ，ｄ）；ｍ／e ３９５（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ26Ｎ4Ｏ3．１．６ＣＦ3ＣＯ2Ｈ の理論値：Ｃ，５２．５；Ｈ，４．８；Ｎ，９．７；実測値：Ｃ，５２．４；Ｈ ，５．１；Ｎ，９．８％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）イソニペコチン酸エチルを用いて実施例５６と同様の方法を行うことによ って、固体の４−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ベンゾイルイソニ ペコチン酸エチルを収率３２％で得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ１．２（３Ｈ，ｔ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ）， １．８−１．９（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．７（１Ｈ，ｍ），２．９５−３． １（２Ｈ，ｍ），３．２−３．５（１０Ｈ，ｍ），４．１（２Ｈ，ｑ），６．８ ５（２Ｈ，ｄ），７．０（２Ｈ，ｄ），７．３（２Ｈ，ｄ），８．２（２Ｈ，ｄ ）；ｍ／ｅ ４２３（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ24Ｈ30Ｎ4Ｏ3．１．６Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ， ６３．９；Ｈ，７．４；Ｎ，１２．４；実測値：Ｃ，６４．１；Ｈ，７．４；Ｎ ，１１．９％実施例２３５：４−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ベンゾイルニペ コン酸 ４−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ベンゾイルニペコン酸エチル を出発物質として用いて実施例５７と同様の方法を行うことによって、固体の表 題化合物を収率３５％で得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ１．４−１．７５（３Ｈ，ｍ），１．９−２．１（１ Ｈ，ｍ），２．３−２．５（１Ｈ，ｍ），２．８５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３ ．４−３．５（４Ｈ，ｍ），３．８−３．９（４Ｈ，ｍ），４．０−４．３（２ Ｈ，ｂｍ），６．９５（２Ｈ，ｄ），７．２５（２Ｈ，ｄ），７．３（２Ｈ，ｄ ）， ８．２５（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ３９５（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ26Ｎ4Ｏ3．１．６ ＣＦ3ＣＯＯＨの理論値：Ｃ，５２．５；Ｈ，４．８；Ｎ，９．７；実測値：Ｃ ，５２．４；Ｈ，４．５；Ｎ，９．３％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）ニペコチン酸エチルを用いて実施例５６と同様の方法を行うことによって 、固体の４−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ベンゾイルニペコン酸 エチルを収率３５％で得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ１．１５（３Ｈ，ｔ），１．３５−１．７５（３Ｈ， ｍ），１．９−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．３−２．５（１Ｈ，ｍ），３．０− ３．３（４Ｈ，ｍ），３．３−３．４（４Ｈ，ｍ），３．４−３．５（４Ｈ，ｍ ），４．０５（２Ｈ，ｑ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．９５（２Ｈ，ｄ），７ ．２５（２Ｈ，ｄ），８．１５（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ４２３（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ2 4 Ｈ30Ｎ4Ｏ3．０．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６６．８；Ｈ，７．２；Ｎ，１３．０ ；実測値：Ｃ，６６．４；Ｈ，７．３；Ｎ，１３．１％実施例２３６：３−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］］− Ｎ−ベンジルベンズアミドプロピオン酸 ３−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］］−Ｎ−ベンジル ベンズアミドプロピオン酸メチルを出発物質として用いて実施例５７と同様の方 法を行うことによって、固体の表題化合物を収率７２％で得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ２．５−２．６（２Ｈ，ｍ），３．４−３．５５（６ Ｈ，ｍ），３．７５−３．８５（４Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．９５ （２Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，ｄ），７．２−７．４５（７Ｈ，ｍ），８．２ ５（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ４４５（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ26Ｈ28Ｎ4Ｏ3．０．５Ｈ2Ｏの 理論値：Ｃ，６８．８；Ｈ，６．３；Ｎ，１２．３；実測値：Ｃ，６９．２；Ｈ ，５．８；Ｎ，１２．４％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）ｎ−ベンジル−β−アラニンメチルエステルを用いて実施例５６と同様の 方法を行うことによって、固体の３−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン −１−イル］］−Ｎ−ベンジルベンズアミドプロピオン酸メチルを収率３４％で 得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．０−２．１（２Ｈ，ｍ），２．６−２．７（２Ｈ， ｔ），３．３５−３．４（４Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（４Ｈ，ｍ），３． ６５（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．７（２Ｈ，ｄ），６．８５（２ Ｈ，ｄ），７．２−７．４５（７Ｈ，ｍ），８．２−８．３５（２Ｈ，ｍ）；ｍ ／ｅ ４５９（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２３７：３−［４−［４−（ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキ シ］シクロヘキサンカルボン酸 ３−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ］シク ロヘキシルカルボン酸メチルを出発物質として用いて、実施例５７と同様の方法 を行うことによって、固体状の表題化合物を収率６０％で得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ１．２−１．５（４Ｈ，ｍ），１．５−１．９（２Ｈ ，ｍ），２．０−２．１（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．３（２Ｈ，ｍ），２．３ ５−２．４５（１Ｈ，ｍ），３．２−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．３−３．３５ （４Ｈ，ｍ），６．８５−７．０（４Ｈ，ｍ），７．２（２Ｈ，ｄ），８．２（ ２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ３９６（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ3．０．５Ｈ2Ｏの理論 値：Ｃ，６７．６；Ｈ，７．２；Ｎ，１０．７；実測値：Ｃ，６７．９；Ｈ，７ ．２；Ｎ，１０．９％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチルを用いて実施例２３０と 同様の方法を行うことによって、固体の３−［４−［４−（４−ピリジル）ピペ ラジン−１−イル］フェノキシ］シクロヘキシルカルボン酸メチルを収率８％で 得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ１．２５−１．６（４Ｈ，ｍ），１．８５−２．０（ ２Ｈ，ｍ），２．０５−２．２（１Ｈ，ｍ），２．３−２．４５（２Ｈ，ｍ）， ３．１５−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．６５ （３Ｈ，ｓ），４．０５−４．１５（１Ｈ，ｍ），６．７（２Ｈ，ｄ），６．８ −７．０（４Ｈ，ｍ），８．３（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ３９６（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２３８：４−［４−［４−（ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキ シ］ピペリジン酢酸 ４−［４−［４−（ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシピペリジニ ル酢酸ｔ−ブチルを出発物質として用いて実施例１８と同様の方法を行うことに よって、固体の表題化合物を収率７７％で得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ１．８５−２．２（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５ （４Ｈ，ｍ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．８−３．９（４Ｈ，ｍ） ，４．１５（２Ｈ，ｓ），４．４５−４．５５（１Ｈ，ｍ），６．９５（４Ｈ， ｓ），７．２５（２Ｈ，ｄ），８．２５（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ３９７（Ｍ＋Ｈ ）+；Ｃ22Ｈ28Ｎ4Ｏ3．２．ＣＦ3ＣＯＯＨ．２．Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，４７．３ ；Ｈ，５．１；Ｎ，８．４５；実測値：Ｃ，４７．３；Ｈ，４．８；Ｎ，８．０ ％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）４−ヒドロキシピペリジニル酢酸ｔ−ブチルを用いて実施例２３０と同様 の方法を行うことによって、固体の４−［４−［４−（ピリジル）ピペラジン− １−イル］フェノキシピペリジニル酢酸ｔ−ブチルを収率３５％で得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ＣＤ3ＣＯＯＤ）δ１．４（９Ｈ，ｓ），１．６−１．７ ５（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４−２．６５（２Ｈ，ｍ） ，２．８−２．９（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．２５（ ２Ｈ，ｓ），３．７５−３．８（４Ｈ，ｍ），４．２−４．３（１Ｈ，ｍ），６ ．８５−７．０（４Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ），８．２（２Ｈ，ｄ）；ｍ ／e ４５３（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ26Ｈ36Ｎ4Ｏ3．０．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６７． ７；Ｈ，８．０；Ｎ，１２．１；実測値：Ｃ，６７．９；Ｈ，８．３；Ｎ，１２ ．１％実施例２３９：３−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェ ノキシ］ピペリジン酢酸 ３−［４−［４−（ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ］ピペリジ ニル酢酸ｔ−ブチルを出発物質として用いて実施例１８と同様の方法を行うこと によって、固体の表題化合物を収率７５％で得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ１．７−２．３（４Ｈ，ｍ），３．２−３．４（４Ｈ ，ｍ），３．９−４．０５（４Ｈ，ｍ），４．１（２Ｈ，ｓ），４．１−４．４ ５ （４Ｈ，ｍ），４．７５−４．８５（１Ｈ，ｍ），７．０（２Ｈ，ｄ），７．２ ５−７．４（４Ｈ，ｍ），８．３（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ３９７（Ｍ＋Ｈ）+ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）３−ヒドロキシピペリジニル酢酸ｔ−ブチルを用いて実施例２３０と同様 の方法を行うことによって、油状の３−［４−［４−（ピリジル）ピペラジン− １−イル］フェノキシ］ピペリジニル酢酸ｔ−ブチルを収率１７％で得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ１．４（９Ｈ，ｄ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ）， １．８５−２．０（１Ｈ，ｍ），２．２−２．３（１Ｈ，ｍ），２．５−２．７ （２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（４Ｈ， ｍ），３．４−３．５（４Ｈ，ｍ），３．６５−３．９（２Ｈ，ｍ），４．１− ４．２５（１Ｈ，ｍ），６．８−６．９５（６Ｈ，ｍ），８．２（２Ｈ，ｄ）； ｍ／ｅ ４５３（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２４０：［２−プロピル−４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン −２−オン−１−イル］アセチル］］フェノキシ酢酸 ２−ｎ−プロピルフェノキシ酢酸メチルを出発物質として用いて実施例２０２ と同様の方法を行うことによって、表題化合物を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ０．９（３Ｈ，ｔ），１．５５−１．７（２Ｈ，ｍ） ，２．６５（２Ｈ，ｔ），３．４５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７ ５（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．８（２Ｈ，ｓ），４．９（２Ｈ， ｓ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．９（１Ｈ，ｄ），７．７５−７．８５（２Ｈ ，ｍ），８．２（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ４１２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ5． ０．２５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６３．５；Ｈ，６．１；Ｎ，１０．１；実測値： Ｃ，６３．５；Ｈ，６．２；Ｎ，９．９％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）２−アリルフェノールを出発物質として用いて実施例３工程（ｉ）と同様 の方法を行うことによって、油状の２−アリルフェノキシ酢酸メチルを収率９７ ％で得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ３．４５（２Ｈ，ｄ），３．７（３Ｈ，ｓ），４．８ （２Ｈ，ｓ），５．０−５．１（２Ｈ，ｍ），５．９−６．１（１Ｈ，ｍ），６ ． ８５−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ２０７（ Ｍ＋Ｈ）+ （ii）工程（ｉ）の生成物（５．８６ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し 、１０％パラジウム／炭素を触媒量添加した。混合物を１８時間周囲圧力で水素 化した。その後、ろ過して濃縮することによって、油状物を得た。これをフラッ シュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘキサン（１０：９０ｖ／ｖ） で溶出することにより精製し、油状の２−ｎ−プロピルフェノキシ酢酸メチル４ ．８２ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ１．４（３Ｈ，ｔ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ）， ２．６（２Ｈ，ｔ），３．７（３Ｈ，ｓ），４．８（２Ｈ，ｓ），６．８−６． ９５（２Ｈ，ｍ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ２０８（Ｍ）+ 実施例２４１：［２−メチル−４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン− ２−オン−１−イル］アセチル］］フェノキシ酢酸 ２−メチルフェノキシ酢酸メチルを出発物質として用いて実施例２０２と同様 の方法を行うことによって、固体の表題化合物を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ＣＤ3ＣＯＯＤ）δ２．３（３Ｈ，ｓ），３．６−３．７ （２Ｈ，ｍ），３．９−４．０（２Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｓ），４．８（ ２Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ， ｄ），７．８−７．９（２Ｈ，ｍ），８．２５（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ３８４（ Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ5．１Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５９．８；Ｈ，５．８；Ｎ ，１０．０；実測値：Ｃ，５９．３；Ｈ，５．８；Ｎ，１０．１％実施例２４２：４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−２−オン−１−イル］ フェノキシ酪酸エチル ４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−２−オン−１−イル］フェノールを 出発物質として用いて実施例５０と同様の方法を行うことによって、無色固体の 表題化合物１００ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6 ＤＭＳＯ）：δ１．２（３Ｈ，ｔ）；１．９−２．０５（２Ｈ， ｑ）；２．４５（２Ｈ，ｔ）；３．８５（２Ｈ，ｍ）；３．９５（２Ｈ，ｍおよ び２Ｈ，ｔ）；４．０５（２Ｈ，ｑ）；４．４（２Ｈ，ｓ）；６．９（２Ｈ，ｄ ）；７．１５（２Ｈ，ｄ）；７．２５（２Ｈ，ｄ）；８．２５（２Ｈ，ｄ）；ｍ ／ｅ ３８４（Ｍ＋Ｈ）+ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）４−（４−ピリジル）ピペラジン−２−オン（８８０ｍｇ）をジメチルホ ルムアミド（２０ｍｌ）中に撹拌懸濁して、これに水素化カリウム（２０％分散 液、１．０ｍｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌して、ヨウ化第一銅（１． ０ｇ）を添加した。０．２５時間後、４−ベンジルオキシ臭化ベンゼン（１．２ ｇ）を添加して、アルゴン雰囲気下２時間１４０℃で撹拌した。反応混合物を水 と生理食塩水で希釈して、塩化メチレンで抽出した（３ｘ４０ｍｌ）。抽出物を あわせて水と生理食塩水で洗浄し、ＰＳ紙で乾燥して蒸留することによって、ペ ースト状固体（２．０ｇ）を得た。これをシリカのフラッシュクロマトグラフィ ーによって、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア（９７：２．５：０．５ ｖ／ｖ／ｖ）で溶出することにより精製し、無色固体の４−ベンジルオキシ−［ ４−（４−ピリジル）ピペラジン−２−オン−１−イル］ベンゼンを得た。 ＮＭＲδ（ｄ6 ＤＭＳＯ）：３．７−３．９（４Ｈ，ｍ）；４．１（２Ｈ，ｓ ）；５．１（２Ｈ，ｓ）；６．８５（２Ｈ，ｄ）；７．０５（２Ｈ，ｄ）；７． ２５（２Ｈ，ｄ）；７．３−７．６（５Ｈ，ｍ）；８．２（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ３６０（Ｍ＋Ｈ）+ （ii）工程（ｉ）の生成物（１．１ｇ）をメタノール（５００ｍｌ）とテトラヒ ドロフラン（１００ｍｌ）の混合物中に溶解し、これに３０％パラジウム／炭素 触媒（３００ｍｇ）を添加した。出発物質がすべて消費されるまで、混合物を周 囲温度と周囲圧力で水素雰囲気下で撹拌した。触媒をろ過によって除去後、溶媒 を減圧蒸留して、ＴＬＣ上で１スポットの無色固体の４−［４−（４−ピリジル ）ピペラジン−２−オン−１−イル］フェノールを得た。この生成物はさらに精 製することなく使用した。実施例２４３：４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−２−オン−１−イル］ フェノキシ酪酸 実施例２４２の生成物を出発物質として用いて実施例５１と同様の方法を行う ことによって、無色固体の表題化合物９５ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6 ＤＭＳＯ）：δ１．８−２．０（２Ｈ，ｑ）；２．３５（２Ｈ， ｔ）；３．７−４．０（４Ｈ，ｍ＋２Ｈ，ｔ）；４．３（２Ｈ，ｓ）；６．８５ （２Ｈ，ｄ）；７．０５（２Ｈ，ｄ）；７．２（２Ｈ，ｄ）；８．１５（２Ｈ， ｄ）；ｍ／ｅ ３５６（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２４４：［２−ニトロ−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ ル］］フェノキシ酪酸 実施例２１７の化合物を出発物質として用いて実施例５１と同様の方法を行う ことによって、固体の表題化合物を収率６８％で得た。 融点２１９−２２０℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．２（２Ｈ，ｄ），７．４ （１Ｈ，ｄ），７．２７（２Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｄ），４．０８（２Ｈ ，ｔ），３．２３（４Ｈ，ｂｒ．ｔ），２．３６（２Ｈ，ｔ），１．６９（２Ｈ ，ｍ）；ｍ／ｅ ３８７（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ22Ｎ4Ｏ5．Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５ ６．４；Ｈ，５．９８；Ｎ，１３．９；実測値：Ｃ，５６．７；Ｈ，５．７；Ｎ ，１３．９％実施例２４５：（Ｓ）−３−［１−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イ ル］ヘキサヒドロ−２−オキソジアゼピン−４−カルボキシアミド］プロパン酸 トリフルオロ酢酸塩 （Ｓ）−３−［１−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］ヘキサヒ ドロ−２−オキソジアゼピン−４−カルボキシアミド］プロパン酸メチル（７２ ｍｇ）、メタノール（５ｍｌ）および水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、０．３６ｍ ｌ）を用いて実施例１８９と同様の方法を行った。調製ｒｐ−ＨＰＬＣを行って 、真空凍結乾燥することによって、オフホワイトガラス状固体として表題化合物 ８１ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１．７０（８Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ），３ ．２０（６Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｍ），４．２９ （２Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｄ），７．２０（２Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ ，ｔ），８．１９（２Ｈ，ｄ），１３．２５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）；ｍ／ｚ ３９ ０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ27Ｎ5Ｏ4．１．５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ．１．０Ｈ2Ｏの理論値： Ｃ，４５．７％；Ｈ，５．３％；Ｎ，１２．１％；実測値：Ｃ，４５．８％；Ｈ ，５． ２％；Ｎ，１２．０％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（５１．２ｍｌ）、 ４−塩化ピリジン塩酸塩（２０ｇ）および炭酸カリウム（１８．４ｇ）をイソア ミルアルコール（４００ｍｌ）中で混合し、１８時間ゆるやかに還流した。反応 混合物を冷却してろ過した。ろ液を蒸留して、ワックス状固体を得た。これをヘ キサン中で粉砕することによって無色固体の８−（４−ピリジル）−１，４−ジ オキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン２４．１６ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１．６５−１．７０（４Ｈ，ｍ），３．４５−３． ５５（４Ｈ，ｍ），３．９（４Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｍ），８．１５（２ Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ ２２１（Ｍ＋Ｈ）+ （ii）８−（４−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デ カン（１０ｇ）を２Ｎ硫酸（１４０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中 に溶解し、この溶液を７２時間撹拌した。水を用いて反応を止め、塩化メチレン （４００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥して蒸留する ことによって、黄色固体を得た。これをシリカのフラッシュクロマトグラフィー によって、メタノール／塩化メチレン（１０：９０ｖ／ｖ）で溶出することによ り精製し、固体の１−（４−ピリジル）−４−オキソピペリジン３．９７ｇを得 た。 融点：１０１−１０４℃；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ２．４５（４Ｈ，ｔ）， ３．７５（４Ｈ，ｔ），６．８５（２Ｈ，ｍ），８．２０（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ １７７（Ｍ＋Ｈ）+ （iii）ミレウスカ（Ｍｉｌｅｗｓｋａ）Ｍ．Ｊ．らのＳｙｎｔｈｅｓｉｓ２３ ３−４（１９９０年）に記載される方法で調製したＮα−Ｚ−Ｌ−オルニチンｔ −ブチルエステル（１．５６ｇ）と１−（４−ピリジル）−４−オキソピペリジ ン（０．９４ｇ）を、メタノール（５０ｍｌ）に室温で撹拌溶解した。この溶液 に水素化シアノホウ素ナトリウム（０．３０ｇ）を添加した。反応混合物のｐＨ が５になるまで、酢酸を滴下撹拌した。反応混合物を室温で２時間撹拌して、蒸 留してほとんど乾燥した。残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）と酢酸 エ チル（１００ｍｌ）の間で分配し、有機層を分離した。生理食塩水て洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥して蒸留した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフ ィーによって、メタノール／塩化メチレン／濃アンモニア（１０：９０：０．１ から１０：９０：０．２）で溶出することにより精製し、黄色ガム状物の（Ｓ） −２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−５−［１−（４−ピリジル）ピペ リジン−４−イル］アミノペンタン酸ｔ−ブチル１．３５ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１．２２（９Ｈ，ｓ），１．７０（６Ｈ，ｍ），１ ．９７（２Ｈ，ｍ），２．８５（４Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｍ），３．７５ （１Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｄ），６．９３（２Ｈ ，ｄ），７．２０（５Ｈ，ｍ），８．０６（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ ４８３（Ｍ＋ Ｈ）+ （iv）工程（iii）の生成物（１．３４ｇ）と酢酸（０．４８ｍｌ）を、アルゴ ン下でメタノールに溶解し、これに１０％パラジウム／炭素（１００ｍｇ）を添 加した。混合物を水素ブランケットで覆い、室温で４時間撹拌した。触媒を多孔 質珪藻土パッドを通してろ過して除去し、ろ液に酢酸を添加してｐＨを４にした 。さらにアルゴン下でこの混合物にさらに１０％パラジウム／炭素（１００ｍｇ ）を添加し、再度水素で覆って室温で３日間撹拌した。触媒を多孔質珪藻土パッ ドを通してろ過して除去し、ろ液を蒸留して乾燥した。残渣にトルエン（１００ ｍｌ）を添加し、溶媒を再度減圧除去して、黄色ガム状の（Ｓ）−２−アミノ− ５−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］アミノペンタン酸ｔ−ブチ ル１．６８ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）δ１．４９（９Ｈ，ｓ），１．７０（ ６Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ， ｍ），３．５０（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｍ）， ７．１８（２Ｈ，ｄ），８．２０（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ ３４９（Ｍ＋Ｈ）+ （ｖ）工程（iv）の生成物（１．６５ｇ）、トリエチルアミン（１．２ｍｌ）お よびテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の混合物に、撹拌しながらカルボニルジイ ミダゾール（０．５ｇ）を添加した。得られた反応混合物を室温で２０時間撹拌 し、さらに還流温度で４時間撹拌した。溶媒を減圧除去して、得られた残渣を塩 化メチレンに溶解した。水と生理食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し 、蒸留乾燥した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、メタ ノール／塩化メチレン（１５−２５％ｖ／ｖ）で溶出することにより精製し、黄 色ガム状物を得た。これをエーテル中で粉砕することによって、白色固体の（Ｓ ）−１−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］−ヘキサヒドロ−２− オキソジアゼピン−４−カルボン酸ｔ−ブチル２５７ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）δ１．３７（９Ｈ，ｓ），１．７０（ ８Ｈ，ｍ），３．１０（４Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ， ｍ），４．２１（２Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｄ），８．０８（２Ｈ，ｄ）； ｍ／ｚ ３７５（Ｍ＋Ｈ）+ （vi）工程（ｖ）の生成物（２１９ｍｇ）をテリフルオロ酢酸（５ｍｌ）に溶解 して、室温で９０分間撹拌し、蒸留乾燥した。残渣をエーテル中で粉砕して、得 られた固体を集めてクリーム色固体の（Ｓ）−１−［１−（４−ピリジル）ピペ リジン−４−イル］ヘキサヒドロ−２−オキソジアゼピン−４−カルボン酸トリ フルオロ酢酸塩１２４ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１．７０（８Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｍ），３ ．２０（２Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｍ），４．３０ （２Ｈ，ｍ），５．５９（１Ｈ，ｄ），７．２０（２Ｈ，ｄ），８．１８（２Ｈ ，ｄ），１３．３５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）；ｍ／ｚ ３１９（Ｍ＋Ｈ）+ （vii）工程（vi）の生成物（２１０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（２０３ｍｇ）、ＨＯＢ ｔ・Ｈ2Ｏ（８２ｍｇ）、ＤＭＦ（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０ ．４７ｍｌ）および３−アミノプロピオン酸メチル塩酸塩（７５ｍｇ）を用いて 実施例１８９（ｉ）と同様の方法を行った。アルミナのフラッシュクロマトグラ フィーによって、塩化メチレン／メタノール（２０：１）で溶出することにより 精製し、黄色ガム状物の（Ｓ）−３−［１−［１−（４−ピリジル）ピペリジン −４−イル］ヘキサヒドロ−２−オキソジアゼピン−４−カルボキシアミド］プ ロパン酸メチル７８ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１．７０（８Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｍ），２ ．８８（２Ｈ，ｍ），３，０６（２Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｍ），３．６３ （ ４Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｄ），６．８１（２Ｈ， ｄ），８．０３（１Ｈ，ｔ），８．１２（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ ）+ 実施例２４６ 以下の成分を含有し、本発明の化合物を含ませるのに適した治療または予防用 製剤例を示す。これらの製剤は当業者に周知の通常法によって調製することがで きる。
【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年３月１３日 【補正内容】 （補正書１、１ｂ、Ｉｃ頁の翻訳） （和文明細書１頁１行〜下から２行に対応） 複素環式化合物 本発明は、血小板凝集などの細胞接着を阻害する一群の複素環式化合物、その 調製法およびその化合物を含有する医薬組成物に関する。 種々の疾病は、その進行中に細胞接着を起こす。例えば、血栓が形成されると きには血小板の凝集が伴い、それが血栓治療中や治療後に血栓症（一過性虚血性 発作や不安定アンギナを伴う血栓状態や発作など）、心筋梗塞、アテローム硬化 、血栓塞栓症、再閉塞などの疾患を引き起こすことがある。 血小板凝集には、血小板膜糖蛋白であるＩＩｂ／ＩＩＩａ（ＧＰＩＩｂ／ＩＩ Ｉａ）が介在することが広く認識されている。フィブリノーゲンなどの接着分子 やフォンウィレブランド因子（ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ Ｆａｃｔｏｒ） が、隣接する血小板上のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａサイトに結合し、これによって凝 集が起こると信じられている。ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａに結合する接着分子として 知られているものとして、これ以外にフィブロネクチン、ビトロネクチンやトロ ンボスポンジンがある。 血小板の凝集を抑制し、接着分子がＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａに結合するのを抑制 する化合物が知られている。一般に、これらの化合物は接着分子の結合サイト上 に存在する。例えば、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａに結合すると信じられているフィブ リノーゲンの一部は、アミノ酸配列ＲＧＤである。この配列は、テンプレート基 によって酸根から分断されているアルギニンを含む配列とみることができよう。 無秩序なスクリーニングの結果、驚くべきことに、４−（４−ピリジル）ピペ ラジン−１−イルやこれに関連する原子団を含む複素環式化合物が、血小板凝集 抑制作用とフィブリノーゲンのＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａへの結合抑制作用を有する ことが見いだされた。 欧州特許出願第０１００１５８号には、２−［４−（３−ピリジルアミノメチ ル）フェノキシ］酢酸メチル（当該出願の実施例２）などのある種の３−ピリジ ルアミノアルキル誘導体が、トロンボキサンＡ2シンセターゼ阻害活性を有し、 抗炎症剤、血小板凝集抑制剤、抗潰瘍剤、抗高血圧剤および腫瘍細胞転移抑制剤 として有用であることが開示されている。 特願昭５７−１８３７３８号（ケミカルアフストラクト９８巻１２５８８９ｂ ）には、４−（４−ピリジニルアミノ）安息香酸３−ジメチルアミノプロピルな どのある種のピリジン誘導体が血栓崩壊活性を有することが開示されている。 欧州特許出願第０２４４１１５号には、４−［４−（４−ピリジル）ピペラジ ン−１−イル］ベンズアミドなどのある種のピペラジン誘導体が抗不整脈活性を 有することが開示されている。 米国特許第３，８７５，１６５号には、ある種のキノリン誘導体が抗マラリア 活性を有し、そのうちのあるものが血中血小板凝集阻害活性を含む他の活性をも 有することが開示されている。開示されている化合物のひとつは、３−［３−（ ７−塩化−４−キノリルアミノ）ベンズアミド］−１−エチルピペリジン（当該 特許の実施例１８）である。 フランス特許出願第２２９８３３０号には、２−（７−塩化−４−キノリルア ミノ）−Ｎ−（１−エチル−３−ピペリジル）ベンズアミド（当該出願の実施例 １）などのある種のキノリン誘導体が抗炎症活性を有することが開示されている 。 国際特許出願ＷＯ９２／２２５３３号には、４−［（２’−カルボキシビフェ ニル−４−イル）メチル］アミノ−２−メチルキノリン（当該出願の実施例１） などのある種のキノリン誘導体が、アンジオテンシンＡ２アンタゴニストとして 活性を有することが開示されている。 欧州特許出願第０３２００３２号には、３−［３−［１−（６−塩化−３−ピ リダジニル）−４−ピペリジニル］プロポキシ］安息香酸エチル（当該出願の実 施例９９）などのある種のピリダジン誘導体が抗ウイルス活性を有することが開 示されている。 欧州特許出願第０２６４８８３号には、２−［（２−エトキシカルボニルフェ ニル）エチル］−５−メチル−４−ピペリジノピリジン（当該出願の実施例１０ ０）などのある種のピリジン誘導体が抗潰瘍活性を有することが開示されている 。 欧州特許出願第０１５４９６９号には、５−［４−［４−（２−ピリジル）− １−ピペラジニル］ブチリル］サリチルアミド（当該出願の化合物１８）などの ある種のピペラジン誘導体が抗高血圧活性を有することが開示されている。 本発明は、一面において、接着分子のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａへの結合が介在す る血小板凝集による疾病の治療用に、一般式： （Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-n−Ｌ−Ａ Ｉ （上式において、 ｎは０または１であり； （補正書７４〜７６頁の翻訳） （和訳文７８頁１６行〜８２頁４行） ３０時間撹拌する間、４−塩化ピリジン塩酸塩（６ｘ１．１ｇ）とトリエチルア ミン（３ｘ１１ｍｌ）を間をおきながら添加した。反応混合物を蒸留して乾燥し 、残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、メタノール／塩化メ チレン／濃アンモニア（２０：２００：１）で溶出することにより精製し、橙− 赤固体状の１−ベンジル−３−（４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル） −７−メトキシ−４−キノロン（７８０ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ３．２（４Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８ ０（４Ｈ，ｍ），５．５５（２Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｍ），７．３０（７ Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．２４（２Ｈ，ｄ ）；ｍ／ｚ ４２７（ｍ＋Ｈ）+ （vii）工程（vi）の生成物（８１５ｍｇ）の乾燥塩化メチレン（１０ｍｌ）溶 液に、アルゴン下で１Ｍ三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（１０ｍｌ）を添加し た。反応混合物を室温で１４日撹拌しつつ、さらにＢＢｒ3溶液を３日後と７日 後に添加した。２週間後、過剰量の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を最初は滴下し つつ添加した。混合物を室温で３時間撹拌して、生成した沈殿物をろ過して、ろ 液の水層を分離した。ｐＨを２Ｎ塩酸と１ＭＮａＨＣＯ3水溶液を添加して水層 のｐＨを８に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を生理食塩水で洗浄し て、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸留して乾燥することによって、オフホワイ ト固体状の１−ベンジル−３−（４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル） −４−キノロン−７−オール７５ｍｇを得た。 融点：１４１−６℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ３．１０（４Ｈ，ｍ），３．５ ０（４Ｈ，ｍ），５．４０（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ），６．７２（１ Ｈ，ｄｄ），６．９０（２Ｈ，ｍ），７．３０（５Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ， ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ），８．１５（２Ｈ，ｓ），１０．１５（１Ｈ，ｂｒ ，s）；ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例５０：４−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノ キシ］酪酸エチル ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４−（４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル） フェノール（１．３４ｇ）の懸濁液を水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液 、０．２１ｇ）で処理して、１時間撹拌した。この溶液に、４−臭化酪酸エチル を添加して、１６時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して、残渣を酢酸エチルと水の 間で分配した。有機層を水で洗浄して相分離紙（Ｗｈａｔｍａｎ １ＰＳ）を通 してろ過し、蒸留した。残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによっ て、１．５／９２．５／６ｖ／ｖ／ｖのメタノール／酢酸エチル／水性アンモニ ア（ＳＧ０８９）で溶出することにより精製し、酢酸チル／ヘキサンを用いて再 結晶することにより固体状の表題化合物０．７ｇを得た。 融点：８４−８５℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．３（２Ｈ，ｄ）；６．８６（ ４Ｈ，ｃ）：６．７２（２Ｈ，ｄ）；４．１２（２Ｈ，ｑ）；４．０（２Ｈ，ｔ ）；３．４７（４Ｈ，ｍ）；３．２０（４Ｈ，ｍ）；２．５（２Ｈ，ｔ）；２． １（２Ｈ，ｍ）；１．２６（３Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ３７０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ2 7 Ｎ3Ｏ3の理論値：Ｃ，６８．３；Ｈ，７．４；Ｎ，１１．４；実測値：Ｃ，６ ８．１；Ｈ，７．４；Ｎ，１１．１％ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。 （ｉ）４−（ピペラジン−１−イル）アニソール（４．２４ｇ）と４−塩化ピリ ジン塩酸塩（３．３５ｇ）を緊密に混合し、１６０−１７０℃（浴温）で７分間 加熱した。冷却して得られた固体を水（７５ｍｌ）に溶解し、水性アンモニアを 用いて塩基性にした。固体沈殿物を酢酸エチル中に抽出して、有機抽出物を水で 洗浄した。相分離紙（Ｗｈａｔｍａｎ １ＰＳ）を通してろ過して蒸留した。残 渣をエタノールを用いて再結晶して、固体状の４−［４−（４−ピリジル）ピペ ラジン−１−イル］アニソール（１．８４ｇ）を得た。 融点：１６５−１６７℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．３（２Ｈ，ｄ）；６．８ ６（４Ｈ，ｍ）；６．７１（２Ｈ，ｄ）；３．７８（３Ｈ，ｓ）；３．４６（４ Ｈ，ｍ）；３．２（４Ｈ，ｍ） （ii）工程（ｉ）の生成物（１．５ｇ）の濃臭化水素水溶液（３０ｍｌ）を１３ ０−１３５℃で２時間３０分アルゴン下で加熱した。溶液を冷却して、水（１５ ０ｍｌ）に注いで、水性アンモニアを用いて塩基性にした。沈殿をろ過して、水 で洗浄し乾燥することによって、固体状の４−［４−（４−ピリジル）ピペラジ ン−１−イル］フェノール１．３６ｇを得た。 融点：３１０−３１２℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．２（２Ｈ，ｄ）；６． ８（４Ｈ，ｍ）；６．６６（２Ｈ，ｄ）；３．４５（４Ｈ，ｍ）；３．０８（４ Ｈ，ｍ）実施例５１：４−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノ キシ］酪酸 水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、０．８ｍｌ）とエタノール（２ｍｌ）に溶解 した実施例５０の生成物（０．１ｇ）の溶液を２時間放置し、蒸留した。得られ た残渣を水（５ｍｌ）に溶解して、塩酸（１Ｎ、０．８ｍｌ）を添加した。沈殿 をろ過して水とエーテルで洗浄することによって、固体状の表題化合物を得た。 融点：３０５−３０６℃；ｍ／ｅ ３４２（Ｍ＋Ｈ）+；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ） δ８．０（２Ｈ，ｄ）；６．７２（６Ｈ，ｍ）；３．７４（２Ｈ，ｔ）；３．３ （４Ｈ，ｍ）；２．９４（４Ｈ，ｍ）；２．１９（２Ｈ，ｔ）；１．７２（２Ｈ ，ｍ）；Ｃ19Ｈ23Ｎ3Ｏ3の理論値：Ｃ，６６．８；Ｈ，６．８；Ｎ，１２．３； 実測値：Ｃ，６７．０；Ｈ，６．８；Ｎ，１２．２％実施例５２：５−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノ キシ］ペンタン酸エチル ５−臭化ペンタン酸エチルを出発物質として用いて実施例５０と同様の方法を 行い、酢酸エチル／ヘキサンを用いて再結晶することによって表題化合物を収率 ４１％で得た。 融点：７９−８２℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．２（２Ｈ，ｄ），６．８８（ ４Ｈ，ｍ），６．７（２Ｈ，ｄ），４．１３（２Ｈ，ｑ），３．４７（４Ｈ， ｍ），３．１７（４Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｍ），１．８（４Ｈ，ｍ），１ ．３３（３Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ３８４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ29Ｎ3Ｏ3．０．２５ Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６８．１；Ｈ，７．６；Ｎ，１０．８；実測値：Ｃ，６８ ．２；Ｈ，７．８；Ｎ，１０．５％実施例５３：５−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノ キシ］ペンタン酸 実施例５２の生成物を出発物質として用いて実施例５１と同様の方法を行うこ とによって、表題化合物を収率５０％で得た。 融点：２３７−２４１℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．２（２Ｈ，ｄ）；６． ９７（４Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｄ）；３．６９（２Ｈ，ｔ），３．５７（ ４Ｈ，ｍ），３．１３（４Ｈ，ｍ）；２．２７（２Ｈ，ｔ），１．６７（４Ｈ， ｍ）；ｍ／ｅ ３５６（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏ3．０．７５Ｈ2Ｏの理論値： Ｃ，６５．０；Ｈ，７．２：Ｎ，１１．３：実測値：Ｃ，６５．０；Ｈ，６．９ ；Ｎ，１１．１％実施例５４：４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシク ロトン酸エチル ４−臭化クロトン酸エチルを出発物質として用いて実施例５０と同様の方法を 行い、酢酸エチル／ヘキサンを用いて再結晶することによって表題化合物を収率 ３％で得た。 融点：１２７−１２８℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．３（２Ｈ，ｄ），７．１ （１Ｈ，ｍ），６．９（４Ｈ，ｍ），６．７（２Ｈ，ｍ），６．１８（２Ｈ，ｍ ），４．６６（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ），３．４９（４Ｈ，ｍ），３ ．２（４Ｈ，ｍ），１．３（３Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ３６８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ2 5 Ｎ3Ｏ3の理論値：Ｃ，６８．６；Ｈ，６．９；Ｎ，１１．４；実測値：Ｃ，６ ８．４；Ｈ，６．９；Ｎ，１０．７％ （補正書１８０〜１８１頁の翻訳） （和訳文２０５頁３行〜２０７頁５行） Ｃ17Ｈ26Ｎ4Ｏ3．２．０ＣＦ3ＣＯ2Ｈの理論値：Ｃ，４４．８％；Ｈ，５．０２ ％；Ｎ，９．９６％；実測値：Ｃ，４４．６％；Ｈ，５．０％；Ｎ，９．８％実施例１９９：４−オキソ−４−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１ −イル］フェニル］アミノ酪酸 １−（４−アミノフェニル）−４−（４−ピリジル）ピペラジン（１００ｍｇ ）のＤＭＦ（８ｍｌ）溶液に、無髄琥珀酸（７９ｍｇ）を添加した。反応混合物 を室温で２時間半撹拌して、沈殿物を収集した。ＤＭＦおよびエタノールで洗浄 して、乾燥することによって、ベージュ色固体の表題化合物１０６ｍｇを得た。 融点：２６３−２６４℃；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）δ２．６８ （４Ｈ，ｍ），３．８０（４Ｈ，ｍ），４．１９（４Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ ，ｄ），７．５６（２Ｈ，ｄ），７．８２（２Ｈ，ｄ），８．２１（２Ｈ，ｄ） ，９．６２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ ３５５（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ22Ｎ4Ｏ3．０． ４Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６３．１％；Ｈ，６．３６％；Ｎ，１５．５％；実測値 ：Ｃ，６３．１％；Ｈ，６．４％；Ｎ，１５．７％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）４−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］安息香酸（実施例５６工 程（ｉ））（５００ｍｇ）およびヒドロキシアミン塩酸塩（１３．５ｍｌ）の親 密な混合物に、ポリリン酸（１６ｇ）を添加した。生成した混合物を１６０℃に 加熱して、撹拌しながらその温度に３０分間維持した。混合物を約１００℃に冷 却して、粉砕氷と１５％水酸化カリウムを添加してｐＨを１１にした。懸濁液を 室温まで冷却して、沈殿物を収集して水で洗浄した。空気乾燥することによって 淡褐色固体の１−（４−アミノフェニル）−４−（４−ピリジル）ピペラジン１ ５９ｍｇを得た。 融点：２０４−２０８℃；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ３．００（４Ｈ，ｍ）， ３．４１（４Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．５１（２Ｈ，ｄ）， ６．７３（２Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｄ），８．１８（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ ２５５（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２００：４−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェ ノキシ］酪酸，塩酸塩 実施例５１の生成物（１．５ｇ）およびメタノール（８０ｍｌ）の混合物を撹 拌しながら加熱して還流した。固体ピリジン塩酸塩（０．５ｇ）を添加して、加 熱を止め、酢酸エチル（１０ｍｌ）を添加した。反応混合物をわずかな濁りが観 測されるまで蒸留した。さらに冷却して、生成した沈殿物を収集し、酢酸エチル で洗浄した。乾燥することによって、ベージュ色固体の表題化合物１．３３ｇを 得た。 融点：＞２４０℃（分解）；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１．９０（２Ｈ，ｍ） ，２．３６（２Ｈ，ｔ），３．１７（４Ｈ，ｍ），３．８３（４Ｈ，ｍ），３． ９１（２Ｈ，ｔ），６．８９（４Ｈ，ｑ），７．２６（２Ｈ，ｄ），８．２５（ ２Ｈ，ｄ），１２．１（１Ｈ，ｂｒ），１３．７５（１Ｈ，ｂｒ）；ｍ／ｚ ３ ４２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ23Ｎ3Ｏ3．１．０ＨＣｌの理論値：Ｃ，６０．４％； Ｈ，６．４％；Ｎ，１１．１％；実測値：Ｃ，６０．０％：Ｈ，６．４％；Ｎ， １０．８％実施例２０１：Ｎ−２−メトキシエチル−４−［４−［４−（４−ピリジル）ピ ペラジン−１−イル］フェノキシ］ブチルアミド，トリフルオロ酢酸塩 トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２Ｍ、５ｍｌ）を５−１０℃にてア ルゴン下で撹拌し、これにメトキシエチルアミン（０．９ｍｌ）の乾燥塩化メチ レン（５ｍｌ）溶液を滴下した。添加完了後、氷浴を除去して反応混合物を室温 で１時間撹拌した。実施例５０の生成物（０．６２ｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ ）溶液を滴下した。反応混合物を加熱してアルゴン下で還流し、２時間還流温度 で撹拌した。反応混合物を室温に冷却して、塩化メチレン（２０ｍｌ）で希釈し た。メタノール／塩化メチレン溶液（１：１、３ｍｌ）を滴下して撹拌し、さら に塩化メチレン（１０ｍｌ）、メタノール（３ｍｌ）および水（５ｍｌ）で希釈 した。有機層をＤＹＮＡＭＡＸ Ｃ−１８，６０Ａ［８３−２０１−Ｃ］カラム の調製ｒｐ−ＨＰＬＣで、０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／水移 動相を用いて精製し、オフホワイト固体の表題化合物５６ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１．８９（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｔ），３ ．１８（６Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｔ），３．８５ （６Ｈ，ｍ），６．９０（４Ｈ，ｑ），７．２８（２Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ ，ｂｒ．ｔ），８．２５（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ ３９９（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ30 Ｎ4 Ｏ3．１．７ＣＦ3ＣＯ2Ｈの理論値：Ｃ，５１．５％；Ｈ，５．４％；Ｎ，９． ５％；実測値：Ｃ，５１．４％；Ｈ，５．６％；Ｎ，９．３％ （補正書１８３〜１９０頁の翻訳） （和訳文２０８頁１１行〜２１７頁下から３行） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．９７（２Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｍ），４．８ ３（２Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），３．８１（３ Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ），３．４２（２Ｈ，ｔ），１．４７（９Ｈ，ｓ ）（iii）工程（ii）の生成物（２．２ｇ）のＴＦＡ（１０ｍｌ）溶液を室温で １時間保持し、蒸留して乾燥した。残渣を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液の 間で分配した。有機層を相分離紙を通してろ過し、溶媒を蒸留した。残渣を酢酸 エチル中で粉砕して、固体を得た。 融点：１２８−１３２℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ７．９５（２Ｈ，ｄ），７ ．０６（２Ｈ，ｄ），４．９（２Ｈ，ｓ），３．７（３Ｈ，ｓ），３．３（２Ｈ ，ｍ），２．９（２Ｈ，ｍ）実施例２０３：ＲＳ ３−メチル−４−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジ ン−１−イル］フェノキシ］酪酸，トリフルオロ酢酸塩 乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ ル］フェノール（１．０２ｇ）の懸濁液を撹拌し、これに水素化ナトリウム（６ ０％鉱油中分散液、０．１６ｇ）を添加して、混合物を室温で１時間撹拌した。 この溶液に４−臭化−３−メチル酪酸エチルを添加して、混合物を１６時間撹拌 した。溶媒を蒸留して、残渣を水と塩化メチレンの間で分配した。不溶物を遠心 分離法により除去して、有機層を相分離紙（ワットマンＩＰＳ）を通してろ過し た。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、メタノール／塩化 メチレン／濃アンモニア（５０／９５０／５）で溶出することにより精製して、 ３−メチル−４−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノ キシ］酪酸エチル（０．２７ｇ）を得た。これをメタノール（３ｍｌ）および水 酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、２ｍｌ）中で室温で２時間加水分解した。溶液を 蒸留して、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ 傾斜濃度）で精製してガラス状物を得た。これをエーテル中で粉砕して結晶化さ せることによって、表題化合物０．０８ｇを得た。 融点：１６９−１７１℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ１３．４５（１Ｈ，ｂｒ） ，１２．０７（１Ｈ，ｂｒ），８．２７（２Ｈ，ｄ），７．２８（２Ｈ，ｄ）， ６．９（４Ｈ，ｍ），３．８０（６Ｈ，ｍ），３．１６（４Ｈ，ｔ），２．４５ （１Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．０（３Ｈ， ｄ）；ｍ／ｅ ３５６（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ4Ｆ3．０．５Ｈ2Ｏの理論値 ：Ｃ，５５．２；Ｈ，５．６；Ｎ，８．９；実測値：Ｃ，５５．３；Ｈ，５．６ ；Ｎ，８．７％実施例２０４：ＲＳ−４−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル ］フェノキシ］−３−ビニル酪酸ナトリウム塩 １Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２．３ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）にＲＳ−４ −［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ］−３−ビ ニル酪酸メチル（０．２９ｇ）を溶解し、室温で４時間保持した。溶液を蒸留し て、水（２ｍｌ）を添加することによって固体残渣を得た。得られた固体をろ過 して、アセトンとエーテルで洗浄することによって、表題化合物０．０４２ｇを 得た。 融点：２９３−２９５℃；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．１８（２Ｈ，ｄ）， ６．９（６Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｍ），４．９６（２Ｈ，ｍ），４．０（ １Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｔ），３．４１（２Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ， ｍ），２．８４（１Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｄ），ｍ／ｅ ４７０（Ｍ＋Ｈ ）+；Ｃ21Ｈ24Ｎ3Ｏ3Ｎａ．Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６１．９；Ｈ，６．４；Ｎ，１ ０．３；実測値：Ｃ，６２．１；Ｈ，６．４；Ｎ，１０．５％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）ＲＳ−３−ビニルブチロールアセトン（３．５ｇ）および酢酸ナトリウム （２．５６ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、２０時間保持した。溶媒を 蒸留して、得られた残渣を水とエーテルの間で分配した。水層をエーテルでさら に２回抽出して、抽出物をあわせて相分離紙を通してろ過して蒸留した。残渣を シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（メルク７７３６）によって、最初 は１／９酢酸エチル／ヘキサンから始め４／６酢酸エチル／ヘキサンて溶出する ことにより精製し、油状物として４−ヒドロキシ−３−ビニル酪酸メチルを得た 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ５．７３（１Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｍ），３．６ ８（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｔ），２．７６（１Ｈ，ｍ），２．４８（２ Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ １４５（Ｍ＋Ｈ）+ （ii）４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノール（１．９ ８ｇ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）中で懸濁して１５℃で撹拌し、これにトリフ ェニルホスフィン（２．０４ｇ）を添加し、さらにアゾジカルボン酸ジエチル（ １．３５ｇ）を滴下した。完全に溶解するまで撹拌し、４−ヒドロキシ−３−ビ ニル酪酸メチル（１．１２ｇ）を滴下して、混合物を４時間撹拌した。反応中に 固体として沈殿した出発物質のフェノールをろ過して除去した。ろ液を蒸留して 、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）で処理してろ過した。ろ液を２Ｎ塩酸（２ｘ１ ０ｍｌ）で抽出して、水層を分離して０．８９Ｓ．Ｇ．水酸化アンモニウムで塩 基性にした。沈殿を酢酸エチルで２回抽出して、抽出物をあわせて相分離紙を通 してろ過し、蒸留した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによ って、メタノール／塩化メチレン／０．８９Ｓ．Ｇ．水酸化アンモニウム（７． ５／９２．５／７．５ｖ／ｖ／ｖ）で溶出することにより精製し、ＲＳ−４−［ ４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ］−３−ビニル 酪酸メチル０．２９ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．３（２Ｈ，ｄ），６．８８（４Ｈ，ｍ），６．７０ （２Ｈ，ｄ），５．８５（１Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｍ） ，３．０６（１Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｍ），１． ８０（１Ｈ，ｂr）；ｍ／ｅ ３８２（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２０５：［２−アリル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ ル］フェノキシ］酪酸エチル ２−アリル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノール を出発物質として用いて実施例５０と同様の方法を行うことにより、固体状の表 題化合物を収率５０％で得た。 融点：５５−５３℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．３（２Ｈ，ｄ），６．８３（ １Ｈ，ｍ），６．７９（２Ｈ，ｄ），６．７１（２Ｈ，ｄ．ｄ），６．０（１Ｈ ，ｍ），５．１（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ），３．９８（２Ｈ，ｔ）， ３．４９（４Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｄ），３．１９（４Ｈ，ｍ），２．５ ３（２Ｈ，ｔ），２．１１（２Ｈ，ｑ），１．７６（３Ｈ，ｔ），ｍ／ｅ ４１ ０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ24Ｈ31Ｎ3Ｏ3．０．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６８．９；Ｈ，７ ．７；Ｎ，１０．０；実測値：Ｃ，６８．８；Ｈ，７．７；Ｎ，９．９％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）ＤＭＦ（２５ｍｌ）中に４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ ル］フェノール（２．５ｇ）を撹拌懸濁し、これに水素化ナトリウム（６０％鉱 油中分散液、０．４ｇ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌して、塩化ア リル（０．７５６ｇ）を滴下してさらに２０時間撹拌した。氷水（７５ｍｌ）を 添加して、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を併せて水と生理食塩水 で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸留した。残渣をヘキサン中で粉砕して ろ過することにより、固体状の４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ ル］フェノールアリルエーテル（２．５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１８（２Ｈ，ｄｄ），６．８−７．０（６Ｈ，ｍ ），５．９２−６．１３（１Ｈ，ｍ），５．２−５．４５（２Ｈ，ｍ），４．５ （２Ｈ，ｍ），３．４５（４Ｈ，ｍ），３．１１（４Ｈ，ｍ） （ii）工程（ｉ）の生成物（５ｇ）をアルゴン下でゆるやかに還流するジエチル エーテル（１５ｇ）中で２時間半加熱した。混合物を室温まで冷却して、エーテ ル（７０ｍｌ）を添加した。固体状物をろ過して、シリカのフラッシュクロマト グラフィーによって、メタノール／塩化メチレン（１／４ｖ／ｖ）で溶出するこ とにより精製し、固体状の２−アリル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン −１−イル］フェノール０．８８ｇを得た。 融点１８０−１８２℃；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．８８（１Ｈ，ｓ），８ ．１９（２Ｈ，ｄｄ），６．８７（２Ｈ，ｄｄ），６．７（３Ｈ，ｍ），５．８ ８−６．０３（１Ｈ，ｍ），５．０（２Ｈ，ｍ），３．４４（４Ｈ，ｔ），３． ２８（２Ｈ，ｄ），３．０５（４Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ２９６（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２０６：４−［２−アリル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１ −イル］フェノキシ］酪酸 実施例２０５の生成物を出発物質として用いて実施例５１と同様の方法を行う ことによって、固体状の表題化合物を収率６１％で得た。 融点：２０９−２１０℃（分解）；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１９（２Ｈ， ｄ），６．８４（５Ｈ，ｍ），５．８２−６．０８（１Ｈ，ｍ），４．９２−５ ．１２（２Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｔ），３．４４（４Ｈ，ｔ），３．３（ ２Ｈ，ｄ），３．１（４Ｈ，ｔ），２．４（２Ｈ，ｔ），１．９３（２Ｈ，ｔ） ；ｍ／ｅ ３８２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ3の理論値：Ｃ，６９．３；Ｈ， ７．１３；Ｎ，１１．０；実測値：Ｃ，６９．２；Ｈ，７．３；Ｎ，１１．２％実施例２０７：４−［２−ｎ−プロピル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジ ン−１−イル］フェノキシ］酪酸エチル ２−ｎ−プロピル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェ ノールを出発物質として用いて実施例５０と同様の方法を行うことによって、固 体状の表題化合物を収率２４％で得た。 融点：６５−６７℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．２９（１Ｈ，ｄ），６．８（ １Ｈ，ｄ），６．７３（２Ｈ，ｄ），６．７（２Ｈ，ｄ），４．１３（２Ｈ，ｑ ），３．９４（２Ｈ，ｔ），３．４６（４Ｈ，ｔ），３．１８（４Ｈ，ｔ），２ ．５２（４Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，ｍ），１．２４ （３Ｈ，ｔ），０．９４（３Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ４１２（Ｍ＋Ｈ）+ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 実施例２０５工程（ii）の生成物（０．７４ｇ）をエタノール（２５ｍｌ）お よび１Ｎ塩酸（２．５ｍｌ）中において、１０％パラジウム／木炭（０．１５ｇ ）の周囲圧下で室温にて水素の取り込みが完了するまで水素化した。珪藻土を通 してろ過することによって触媒を除去して、ろ液を蒸留した。残渣を、酢酸エチ ル（２５ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍｌ）中で粉砕し、不溶固 体をろ過して、水と酢酸エチルで洗浄した。ろ液の水層を塩化メチレンで２回抽 出して、有機抽出物をあわせて蒸留した。残渣を酢酸エチルと不溶物と一緒にし 、不要物をろ過して除去しながら沸騰エタノール（４０ｍｌ）を用いて処理した 。 ろ液を蒸留することによって、固体状の２−ｎ−プロピル−４−［４−（４−ピ リジル）ピペラジン−１−イル］フェノール０．７ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．８４−８．６８（１Ｈ，ｍ），８．１８（２Ｈ， ｄ），６．８２（２Ｈ，ｍ），６．７（３Ｈ，ｍ），４．１（１Ｈ，ｍ），３． ４２（４Ｈ，ｔ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．０５（４Ｈ，ｔ），２．４８（ ＤＭＳＯ），１．５５（２Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ）実施例２０８：４−［２−ｎ−プロピル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジ ン−１−イル］フェノキシ］酪酸 実施例２０７の生成物を出発物質として用いて実施例５１と同様の方法を行う ことによって、固体状の表題化合物を収率６４％で得た。 融点：２０７−２０９℃（イソプロパノールを用いて再結晶）；ＮＭＲ（ｄ6Ｄ ＭＳＯ）δ８．１８（２Ｈ，ｄ），６．７−６．９２（５Ｈ，ｍ），３．９１（ ２Ｈ，ｔ），３．４５（４Ｈ，ｔ），３．１０（４Ｈ，ｔ），２．５（ＤＭＳＯ ），２．４（２Ｈ，ｔ），１．９１（２Ｈ，？），１．５４（２Ｈ，ｍ），０． ９（３Ｈ，ｔ）＋イソプロパノール（０．６９モル％）３．７９および１．０４ ；ｍ／ｅ ３８４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ29Ｎ3Ｏ3．０．７Ｃ3Ｈ7Ｏの理論値：Ｃ ，６８．０；Ｈ，８．２；Ｎ，９．９；実測値：Ｃ，６８．１；Ｈ，８．２；Ｎ ，９．９％実施例２０９：４−［２−メチル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１ −イル］フェノキシ］酪酸エチル ２−メチル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノール 二塩酸塩を出発物質として用いて実施例５０と同様の方法を行うことにより、ガ ム状の表題化合物を収率２９％で得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．３（２Ｈ，ｍ），６．４５−６．３５（５Ｈ，ｍ） ，４．１４（２Ｈ，ｑ），３．８７（２Ｈ，ｔ），３．１４（４Ｈ，ｍ），２． ５３（２Ｈ，ｔ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．１１（２Ｈ，ｍ），１．２４（ ３Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ３８４（Ｍ＋Ｈ）+ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中にＮ−ベンジルイミノジ酢酸（３．１４ｇ）を 室温アルゴン下で撹拌懸濁し、これにカルボニルジイミダゾール（５ｇ）を少し ずつ添加した。５分後、混合物を加熱して１５分間ゆるやかに還流した。（４− アミノ−２−メチル）−フェニルベンジルエーテル（３．０ｇ）を添加し、混合 物を還流温度で１７時間撹拌した。溶媒を蒸留して、残渣を酢酸エチル（１００ ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）で１時間半撹拌した。固体をろ過して、水で洗浄して 乾燥することによって、（４−［４−ベンジル−２，６−ジケトピペラジン−１ −イル］−２−メチル）フェニルベンジルエーテル４．７ｇを得た。 融点：１１８−１２６℃（分解）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１−７．３２（ １０Ｈ，ｍ），６．７８（３Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ ，ｓ），３．４（４Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ３７３（Ｍ＋Ｈ）+ （ii）工程（ｉ）の生成物（２．９ｇ）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、こ れに水素化リチウムアルミニウム（０．６ｇ）を添加して、混合物を還流温度で １時間半加熱した。混合物を冷却して、さらに水素化アルミニウムリチウム（０ ．３ｇ）を添加して、還流をさらに１時間半継続した。混合物を冷却して、水（ ０．９ｍｌ）を添加し、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、３．６ｍｌ）を添加した 。混合物を１０分間還流して、固体をろ過してＴＨＦで洗浄した。ろ液と洗浄液 を蒸留して、得られた残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、 ５−２５％傾斜濃度の酢酸エチル／塩化メチレンで溶出することにより精製し、 固体状の［２−メチル−４−｛４−ベンジルピペラジン−１−イル｝］フェニル ベンジルエーテル１ｇを得た。 融点：１１８−１２０℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．２−７．５（１０Ｈ，ｍ ），６．８２（１Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｄ），６．７（１Ｈ，ｍ），５． ０１（２Ｈ，ｓ），３．１（４Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ３７ ３（Ｍ＋Ｈ）+ （iii）工程（ii）の生成物（１ｇ）を１，２−ジ塩化エタン（２５ｍｌ）中に 懸濁し、氷水中で冷却して、塩化ギ酸１−塩化エチル（０．７７ｇ）で処理した 。混合物を室温まで加温し、３０分間撹拌して、さらに３０分間還流温度で加熱 した。メタノール（２０ｍｌ）を添加して、混合物を再び３０分間還流して蒸留 し た。残渣をエーテルで粉砕してろ過した。固体をエーテルで洗浄して乾燥するこ とにより、［２−メチル−［４−ピペラジン−１−イル］］フェニルベンジルエ ーテル塩酸塩０．９５ｇを得た。 融点：１９５−１９８℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ９．４４（２Ｈ，ｂｓ）， ７．３−７．５（６Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｍ），５．０８（？，ｓ），４ ．９８（４Ｈ，ｂｓ），３．３８（４Ｈ，ｄ），２．２（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ２８１（Ｍ＋Ｈ）+ （iv）工程（iii）の生成物（０．９５ｇ）、４−塩化ピリジン塩酸塩（０．４ ６ｇ）およびトリエチルアミン（０，６１５ｇ）を水（１０ｍｌ）中で混合し、 １００℃で３４時間加熱した。さらに４−塩化ピリジン（０．３４ｇ）とトリエ チルアミン（０．３ｍｌ）を添加して、さらに３時間還流した。溶液を冷却して 塩化メチレンで抽出した（２ｘ１５ｍｌ）。有機層を蒸留して、残渣をシリカゲ ルのフラッシュクロマトグラフィーによって、０．４％濃アンモニアを含有する ５％メタノール／塩化メチレンで溶出することにより精製し、固体状の［２−メ チル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］］フェニルベンジル エーテル０．２６ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．１９（２Ｈ，ｄ），７．２５−７．５（５Ｈ， ｍ），６．８８（４Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ）， ３．４４（４Ｈ，ｂｔ），３．１（４Ｈ，ｂｔ），２．１８（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ ｅ ３６０（Ｍ＋Ｈ）+ （ｖ）工程（iv）の生成物（０．５２ｇ）を２Ｎ塩酸（２ｍｌ）を含有するエタ ノール（２０ｍｌ）に溶解し、水素雰囲気下で１０％パラジウム／炭素（０．１ ６ｇ）を用いて水素の取り込みが完了するまで撹拌した。混合物をろ過して、ろ 液を蒸留した。残渣を暖酢酸エチル中で粉砕してろ過することによって、固体状 の２−メチル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノール 二塩酸塩０．５５ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．２５（２Ｈ，ｄ），７．２４（２Ｈ，ｄ），７ ．１２（２Ｈ，ｂｄ），６．８（１Ｈ，ｄ），４．０２（４Ｈ，ｍ），３．４６ （４Ｈ，ｍ），２．１（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ２７０（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２１０：４−［２−メチル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１ −イル］フェノキシ］酪酸 実施例２０９の生成物を出発物質として用いて実施例５１と同様の方法を行う ことによって、固体状の表題化合物を収率８０％で得た。 融点２６１−２６２℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１８（２Ｈ，ｄ），６． ７−６．９（２Ｈ，ｍ），３．９（２Ｈ，ｔ），３．４３（４Ｈ，ｂｔ），３． １（４Ｈ，ｂｔ），２．３９（２Ｈ，ｔ），２．１３（３Ｈ，ｓ），１．７２（ ２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ３５６（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏ3の理論値：Ｃ，６７ ．６；Ｈ，７．１；Ｎ，１１．８；実測値：Ｃ，６７．４；Ｈ，６．９；Ｎ，１ ２．２％実施例２１１：ＲＳ ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［４−［４−（ ４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ酪酸メチル ４−臭化−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸メチルを出発物質として用 いて実施例５０と同様の方法を行うことによって、表題化合物を収率６５％で得 た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．３１（２Ｈ，ｄ），６．９（４Ｈ，ｍ），６．７１ （２Ｈ，ｍ），５．３（１Ｈ，ｂｒ），４．５（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），４．０１（ ２Ｈ，ｔ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．５（４Ｈ，ｍ），３．２１（４Ｈ，ｍ ），２．３（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）；６．０３，２．９７および２ ．９（ＤＭＦ）および１．８（Ｈ2Ｏ）にもシグナル；ｍ／ｅ ４７１（Ｍ＋Ｈ ）+；Ｃ25Ｈ34Ｎ4Ｏ5．０．５ＤＭＦ．０．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６１．７；Ｈ ，７．５；Ｎ，１２．２；実測値；Ｃ，６１．８；Ｈ，７．２；Ｎ，１１．９％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 ＲＳ−メチル−Ｎ−ブトキシカルボニル ホモセリンエステル（１．７ｇ）と 四塩化炭素（３．６ｇ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、５℃で撹拌した 。トリフェニルホスフィン（３．７７ｇ）を５分かけて少しずつ添加した。室温 で２時間保持した後、暗溶液を蒸留して得られた残渣をエーテル／ヘキサン（１ ／１、３０ｍｌ）中で固体が得られるまで粉砕した。固体をろ過して、ろ液を蒸 留 した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、２５％酢酸エチ ル／ヘキサンで溶出することにより精製し、油状物の４−臭化−２−ｔ−ブトキ シカルボニルアミノ酪酸メチル０．４１ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ５．１６（１Ｈ，ｂｒ），４．４５（１Ｈ，ｍ），３． ８（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ），２．５２−２．１１（２Ｈ．ｍ），１ ．４８（９Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ ２９６（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２１２：ＲＳ ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［４−［４−（ ４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ］酪酸 実施例２１１の生成物を出発物質として用いて実施例５１と同様の方法を行う ことによって、固体状の表題化合物を収率５８％で得た。 融点：１９８−２０７℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．２（２Ｈ，ｄ），６． ９１（６Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｔ），３．４８（ ４Ｈ，ｔ），３．１２（４Ｈ，ｔ），２．２−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．３７ （９Ｈ，ｓ）；ｍ．／ｅ ４５７（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ24Ｈ32Ｎ4Ｏ5．Ｈ2Ｏの理論値 ：Ｃ，６０．７；Ｈ，７．２；Ｎ，１１．８；実測値：Ｃ，６０．７；Ｈ，７． ２；Ｎ，１１．７％実施例２１３：ＲＳ ２−アミノ−４−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジ ン−１−イル］フェノキシ］酪酸メチル 実施例２１１の化合物（０．９６ｇ）をＴＦＡ（１０ｍｌ）中にて室温で２時 間保持した。溶液を蒸留して、残渣を水（１５ｍｌ）中に溶解した。溶液を炭酸 ナトリウムを用いて塩基性にして、混合物を塩化メチレンで３回抽出した。抽出 物をあわせて蒸留することによって、表題化合物０．５６ｇを得た。 融点：１２５−１２７℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．２（２Ｈ，ｄ），６． ９２（６Ｈ，ｍ） （補正書１９２〜１９４頁の翻訳） （和文明細書２１９頁４行〜２２２頁下から３行）実施例２１６：Ｎ−４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−２−オン− １−イル］アセチル］フェノキシアセチルグリシンエチルエステル 実施例６２の化合物（０．３７ｇ）をヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１ ７ｇ）を用いてＤＭＦ（１０ｍｌ）中で撹拌し、混合物を氷水中で冷却した。１ −（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１ ４ｇ）を添加し、次いでトリエチルアミン（０．１４ｍｌ）を添加した。混合物 を３０分間撹拌して、グリシンエチルエステル塩酸塩（０．１５ｇ）を添加し、 さらにトリエチルアミン（０．２８ｍｌ）を添加した。冷却下で１０分間撹拌し 、混合物を加温して室温にした。２日間撹拌して蒸留した。残渣に水（１０ｍｌ ）を添加し、炭酸水素ナトリウムを添加することによってｐＨを６−７にした。 混合物を蒸留して、得られた残渣をシリカゲルカラム（Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅ ｌｕｔ、１０ｇ）によって、２−２０％メタノール／塩化メチレンで溶出するこ とにより精製した。さらにエタノールを用いて再結晶することによって、固体状 の表題化合物３６ｍｇを得た。 融点：２０９−２１１℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．５５（１Ｈ，ｔ），８ ．２（２Ｈ，ｂｒｄ），７．９９（２Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），６．８ ６（２Ｈ，ｄ），４．９２（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｑ），４．０２（２ Ｈ，ｓ），３．９（２Ｈ，ｄ），３．２（２Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｍ）， １．２（３Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ４５５（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ6の理論値： Ｃ，６０．８；Ｈ，５．７７；Ｎ，１２．３；実測値：Ｃ，６０．６；Ｈ，５． ７；Ｎ，１２．５％実施例２１７：４−［２−ニトロ−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１ −イル］フェノキシ］酪酸エチル 実施例５０の化合物（１ｇ）を室温で撹拌しながら、硫酸（９８％、２．５ｍ ｌ）をゆっくりと添加した。溶液を５℃未満に冷却して、硝酸（０．１８ｍｌ） と硫酸（０．１８ｍｌ）の混合物を滴下した。溶液を１０℃未満で１時間半撹拌 し、氷上に注いでアンモニア溶液を用いてｐＨ１０の塩基性にした。混合物を酢 酸エチルを用いて抽出し（２ｘ５０ｍｌ）、抽出物を水で洗浄して、硫酸マグネ シウムで乾燥した。蒸留して得られた残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマト グラフィーによって、５−１０％メタオール／塩化メチレンで溶出することによ り精製し、油状物の表題化合物０．１８ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．３２（２Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．１ ４（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ），６．７７（２Ｈ，ｍ），４．１７−４ ．１４（４Ｈ，ｍ），３．５１−３．２８（８Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｔ） ，２．１４（２Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ），およびＨ2Ｏ（１．８７）； ｍ／ｅ ４１５（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏ5．０．２５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６ ０．１；Ｈ，６．３；Ｎ，１３．１；実測値：Ｃ，６０．２；Ｈ，６．３；Ｎ， １３．２％実施例２１８：ＲＳ ２−ｎ−ブタンスルホニルアミノ−４−［４−［４−（４ −ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ酪酸メチル 実施例２１３の化合物（０．５ｇ）とトリエチルアミン（０．１５ｇ）を塩化 メチレン（１５ｍｌ）に撹拌溶解し、これに室温で塩化ｎ−ブタンスルホニル（ ０．２３３ｇ）を添加した。この溶液を２日間保持して、シリカゲルのフラッシ ュクロマトグラフィーによって、メタノール／塩化メチレン／０．８８ＳＧアン モニア（７／９３／０．７ｖ／ｖ／ｖ）で溶出することにより精製した。さらに エーテル中で粉砕することによって、固体状の表題化合物を収率５８％で得た。 融点：１２４−１２５℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．３（２Ｈ，ｄ），６．８ ８（４Ｈ，ｑ），６．７２（２Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），４．１ ６（１Ｈ，ｂｒ，ｑ），４．０８（２Ｈ，ｔ），３．８（３Ｈ，ｓ），３．４７ （４Ｈ，ｍ），３．１８（４Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．２７（２Ｈ，ｍ），０．９（３ Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ４９１（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ24Ｈ34Ｎ4Ｏ5Ｓの理論値：Ｃ，５８ ．８；Ｈ，７．０；Ｎ，１１．４；実測値：Ｃ，５８．４；Ｈ，７．０；Ｎ，１ １．１％実施例２１９：ＲＳ ２−ｎ−ブタンスルホニルアミノ−４−［４−［４−（４ −ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ］酪酸 実施例２１８の生成物を出発物質として用いて実施例５１と同様の方法を行う ことによって、固体状の表題化合物を収率５８％で得た。 融点；：２５１−２５２℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１８（２Ｈ，ｄ）， ７．３（１Ｈ，ｖｂｒ），６．９（６Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｔ），３．９ （１Ｈ，ｍ），３．４５（４Ｈ，ｔ），３．１１（４Ｈ，ｔ），２．９（２Ｈ， ｔ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｍ）， ０．８１（３Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ４７７（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ32Ｎ4Ｏ5Ｓ．０． ５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５６．９；Ｈ，６．８；Ｎ，１１．５；実測値：Ｃ，５ ７．０；Ｈ，６．８；Ｎ，１１．３％実施例２２０：ＲＳ ３−べンジル−４−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラ ジン−１−イル］フェノキシ］酪酸 ＲＳ−３−ベンジル−４−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ ル］フェノキシ］酪酸エチルを出発物質として用いて実施例５１と同様の方法を 行うことによって、固体状の表題化合物を収率６５％で得た。 融点２０５−２０６℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．２（２Ｈ，ｄ），７．２ ２（５Ｈ，ｍ），６．９（６Ｈ，ｍ），３．８（２Ｈ，ｄ），３．４５（４Ｈ， ｍ），３．１５（４Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｍ），２．５−２．１８（Ｍｅ2 ＳＯ＋３Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ４３２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ26Ｈ29Ｎ3Ｏ3．０．２５Ｈ2 Ｏの理論値：Ｃ，７１．６；Ｈ，６．８；Ｎ，９．７；実測値：Ｃ，７１．９ ；Ｈ，６．８；Ｎ，９．５％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）ＲＳ−３−ベンジルブチロラクトン（１．１４ｇ）をエタノール（２０ｍ １）に溶解して５℃で撹拌した。臭化水素ガスをゆっくりと４時間かけて通して 、さらに溶液を５℃で２０時間保持した。水（７０ｍｌ）を添加して、炭酸ナト リウムを用いて酸を中和した。混合物を酢酸エチルで抽出して、有機層を相分離 紙を用いてろ過して蒸留することによって、４−ベンジル−３−臭化酪酸エチル を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．２４（５Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ）；３．４ ５（２Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｄ），２．４４（３Ｈ，ｍ），１．２５（３ Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ２８５（Ｍ＋Ｈ）+ （ii）工程（ｉ）の生成物を出発物質として用いて実施例５０と同様の方法を行 うことによって、固体状のＲＳ−３−ベンジル−４−［４−［４−（４−ピリジ ル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ］酪酸エチルを収率４０％で得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．３４（２Ｈ，ｄ），７．２９（５Ｈ，ｍ），６．９ （４Ｈ，ｍ），６．７２（２Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｑ），３．８５（２Ｈ ，ｍ），３．５（４Ｈ，ｍ），３．３（４Ｈ，ｍ），２．９−２．３８（５Ｈ， ｍ），１．２６（３Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ４６０（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２２１：ＲＳ ３−フェニル−４−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラ ジン−１−イル］フェノキシ］酪酸 ＲＳ−３−フェニル−４−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ ル］フェノキシ］酪酸メチルを出発物質として用いて実施例５１と同様の方法を 行うことによって、固体状の表題化合物を収率３９％で得た。 融点：１２０−１２５℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．１８（２Ｈ，ｄ），７ ．３２（５Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｄ），６．８７（６Ｈ，ｍ），４．０４ （２Ｈ，ｑ），３．４５（５Ｈ，ｍ），３．１１（４Ｈ，ｔ），２．７１（２Ｈ ，ｍ）；ｍ／ｅ ４１８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ25Ｈ27Ｎ3Ｏ3．０．２５Ｈ2Ｏの理論値 ：Ｃ，７．１；Ｈ，６．５；Ｎ，９．９；実測値：Ｃ，７．２；Ｈ，６．５；Ｎ ，９．８％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 ＲＳ−４−ヒドロキシ−３−フェニル酪酸エチルを出発物質として用いて実施 例２０４工程（ii）と同様の方法を行うことによって、油状物のＲＳ−３−フェ ニル−４−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ］ 酪酸メチルを収率１０％で得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ＣＤ3ＣＯＯＤ）δ８．２３（２Ｈ，ｄ），７．３（５Ｈ ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｄ） （補正書２００〜２０２頁の翻訳） （和文明細書２２８頁下から５行〜２３２頁下から６行） 溶出画分を蒸留することによって、橙油状物の４−［４−［３−（４−ジメチル アミノピリド−３−イル）プロピルオキシ］フェノキシ］酪酸エチル４５０ｍｇ を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ＣＤ3ＣＯＯＤ）：δ１．１（３Ｈ，ｔ）；１．８−２． ０（２Ｈ，ｑ；２Ｈ，ｑ）；２．３５（２Ｈ，ｔ）；２．８５（２Ｈ，ｔ）；３ ．１（６Ｈ，ｓ）；３．８（２Ｈ，ｔ；２Ｈ，ｔ）；４．０（２Ｈ，ｑ）；６． ７（４Ｈ，ｓ）；６．９（１Ｈ，ｄ）；８．０（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ３８７（ Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２２５：２−Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−［４−［３ −［４−ジメチルアミノピリド−３−イル］プロポキシ］フェニル］プロピオン 酸 ２−Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−［４−［３−［４−ジメ チルアミノピリド−３−イル］プロポキシ］フェニル］プロピオン酸メチルを出 発物質として用いて実施例２２４と同様の方法を行うことによって、無色泡状物 の表題化合物２００ｍｇを得た。これを希塩酸（１Ｍ、１．０ｍｌ）を含有する 蒸留水（２５ｍｌ）に溶解し、この溶液をエーテル（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄して 、ろ過し真空凍結乾燥することによって、無色固体の表題化合物１８０ｍｇを得 た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ＣＤ3ＣＯＯＤ）：δ２．０５（２Ｈ，ｍ）；２．７−３ ．２（５Ｈ，ｍ）；３．２（６Ｈ，ｓ）：４．０（２Ｈ，ｔ）；４．３（１Ｈ， ｑ）；５．０（２Ｈ，ｓ）；６．８（２Ｈ，ｄ）；７．０（１Ｈ，ｄ）；７．２ （２Ｈ，ｄ）；７．３（５Ｈ，ｍ）；８．１（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ４７８（Ｍ ＋Ｈ）+；Ｃ27Ｈ31Ｎ3Ｏ5．ＨＣｌ．０．７５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６１．５；Ｈ ，６．４；Ｎ，８．Ｏ；Ｈ2Ｏ ２．５；実測値：Ｃ，６１．６；Ｈ，６．６； Ｎ，７．８；Ｈ2Ｏ ２．１％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 ２−Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル） プロピオン酸メチルを出発物質に用いて実施例２２４工程（vi）と同様の方法を 行うことによって、無色ガム状物の出発物質１．０ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ＣＤ3ＣＯＯＤ）：δ２．０５（２Ｈ，ｍ）；２．７−３ ．２（４Ｈ，ｍ）；３．２（６Ｈ，ｓ）；３．７（３Ｈ，ｓ）；４．０（２Ｈ， ｔ）；４．３（１Ｈ，ｑ）；５．０（２Ｈ，ｓ）；６．８（２Ｈ，ｄ）；７．０ （１Ｈ，ｄ）；７．２（２Ｈ，ｄ）；７．３（５Ｈ，ｍ）；８．１（２Ｈ，ｄ） ；ｍ／ｅ ４９２（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２２６：４−［３−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェ ノキシ］酪酸エチル ３−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノールを出発物質と して用いて実施例５０と同様の方法を行うことによって、無色プリズムの表題化 合物５６０ｍｇを得た。 融点：１６０−１６２℃（エタノールを用いて再結晶）；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ ）：δ１．２（３Ｈ，ｔ）；１．８５−２．０５（２Ｈ，ｑ）；２．４５（２Ｈ ，ｔ）；３．４（４Ｈ，ｍ）；３．８５（４Ｈ，ｍ）；４．０（２Ｈ，ｔ）；４ ．１（２Ｈ，ｑ）；６．４５（１Ｈ，ｍ）；６．６５（２Ｈ，ｍ）：７．１５（ １Ｈ，ｔ）；７．２５（２Ｈ，ｄ）；８．２（２Ｈ，ｔ）；ｍ／ｅ ３７０（Ｍ ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ27Ｎ3Ｏ3．２ＨＣｌ．０．６Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５５．７；Ｈ ，６．７；Ｎ，９．３；Ｈ2Ｏ，２．８；実測値：Ｃ，５６．０；Ｈ，６．８； Ｎ，９．２；Ｈ2Ｏ，３．０％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）３−（１−ピペラジニル）アニソールを出発物質として用いて実施例５０ と同様の方法を行うことによって、黄色プリズム（四塩化炭素より）の３−［４ −（３−ピリジル）ピペラジン−１−イル）］アニソール４．８ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ３．２５（４Ｈ，ｍ）；３．４５（４Ｈ，ｍ）；３ ．７５（３Ｈ，ｓ）；６．４（１Ｈ，ｍ）；６．５（１Ｈ，ｍ）；６．５５（１ Ｈ，ｍ）；６．８５（２Ｈ，ｄ）；７．１５（１Ｈ，ｔ）；８．２（２Ｈ，ｄ） ；ｍ／ｅ ２７０（Ｍ＋Ｈ）+ （ii）３−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル）］アニソールを出発 物質として用いて実施例５０と同様の方法を行うことによって、淡褐色固体の３ −［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル）］フェノール３．５ｇを得た 。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ３．３（４Ｈ，ｍ）；３．６（４Ｈ，ｍ）；６．３ ５（１Ｈ，ｍ）；６．５（２Ｈ，ｍ）；７．０（２Ｈ，ｄ）；７．１５（１Ｈ， ｔ）；８．３（２Ｈ，ｄ）；９．０−９．５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；ｍ／ｅ ２５ ６（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２２７：４−［３−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェ ノキシ］酪酸 実施例２２６の生成物を出発物質として用いて実施例５１と同様の方法を行う ことによって、淡褐色プリズムの表題化合物１８０ｍｇを得た。 融点：１９６−１９８℃（水を用いて再結晶）；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ１ ．８−２．０（２Ｈ，ｑ）；２．４（２Ｈ，ｔ）；３．２５（４Ｈ，ｍ）；３． ４５（４Ｈ，ｍ）；４．０（２Ｈ，ｔ）；６．４（１Ｈ，ｍ）；６．５（２Ｈ， ｍ）；６．８５（２Ｈ，ｍ）；７．１５（１Ｈ，ｔ）；８．２（２Ｈ，ｄ）；ｍ ／ｅ ３４２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ23Ｎ3Ｏ3．０．２Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６６． １；Ｈ，６．８；Ｎ，１２．２；Ｈ2Ｏ，１．０；実測値：Ｃ，６５．８；Ｈ， ６．７；Ｎ，１２．１；Ｈ2Ｏ，０．８％実施例２２８：５−［３−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェ ノキシ］ペンタン酸エチル 実施例２２６の方法を行うことによって、無色プリズム（エタノールより）の 表題化合物３４０ｍｇを得た。 融点：６２−６４℃（エタノールを用いて再結晶）；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）： δ１．２（３Ｈ，ｔ）；１．６−１．８（４Ｈ，ｍ）；２．３５（２Ｈ，ｔ）； ３．２５（４Ｈ，ｍ）；３．４５（４Ｈ，ｍ）；３．９５（２Ｈ，ｔ）；４．０ ５（２Ｈ，ｑ）；６．４（１Ｈ，ｍ）；６．５（１Ｈ，ｍ）；６．５５（１Ｈ， ｍ）；６．８５（２Ｈ，ｍ）；７．１５（１Ｈ，ｔ）；８．２（２Ｈ，ｄ）；ｍ ／ｅ ３８４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ29Ｎ3Ｏ3の理論値：Ｃ，６８．９；Ｈ，７． ６；Ｎ，１１．０；実測値：Ｃ，６８．７；Ｈ，７．８；Ｎ，１１．０％実施例２２９：５−［３−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェ ノキシ］ペンタン酸 実施例２２７の方法を行うことによって、淡黄色プリズム（水より）の表題化 合物１５０ｍｇを得た。 融点２３５−２３７℃（水を用いて再結晶）；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ１． ５５−１．８５（４Ｈ，ｍ）；２．３（２Ｈ，ｔ）；３．３５（４Ｈ，ｍ）；３ ．７５（４Ｈ，ｍ）；４．０（２Ｈ，ｔ）；６．４（１Ｈ，ｍ）；６．５（１Ｈ ，ｍ）；６．５５（１Ｈ，ｍ）；７．１５（３Ｈ，ｍ）；８．２（２Ｈ，ｄ）； ｍ ／ｅ ３５６（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏ3の理論値：Ｃ，６７．６；Ｈ，７． １；Ｎ，１１．８；実測値：Ｃ，６７；Ｈ，７．２；Ｎ，１１．８％実施例２３０：トランス−メチル−４−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジ ン−１−イル］フェノキシ］シクロヘキシルカルボキシレート ４−（（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル）フェノール（８６０ｍｇ）、 ４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（５３３ｍｇ）およびトリフェ ニルホスフィン（８８４ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中で混合し、５℃に冷 却した。これにアゾジカルボン酸ジエチル（０．５３ｍｌ）を滴下して、得られ た混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮して、シリカのフラッシュク ロマトグラフィーによって、メタノール／塩化メチレン（５：９５ｖ／ｖ）で溶 出することにより精製し、固体の表題化合物１７８ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４−１．６５（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．１（２ Ｈ，ｍ），２．１５−２．２（２Ｈ，ｍ）；２．３−２．４（１Ｈ，ｍ），３． １５−３．２（４Ｈ，ｍ），３．４５−３．５（４Ｈ，ｍ），３．７（３Ｈ，ｓ ），４．０５−４．１５（１Ｈ，ｍ），６．７（２Ｈ，ｄ），６．８５−６．９ ５（４Ｈ，ｄｄ），８．３（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ３９６（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ2 9 Ｎ3Ｏ3．０．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，６８．３；Ｈ，７．４；Ｎ，１０．４；実 測値：Ｃ，６８．３；Ｈ，７．４；Ｎ，１０．５％実施例２３１：トランス−４−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１− イル］フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸 実施例５７と同様の方法を行うことによって、固体の表題化合物を収率９８％ で得た。 ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ１．３５−１．６５（４Ｈ，ｍ）， １．９５−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．２−２．３５（１Ｈ，ｍ），３．６−３ ．７５（４Ｈ，ｍ），４．０５−４．２ （補正書２０８〜２０９頁の翻訳） （和文明細書２３９頁９行〜２４１頁１４行） （ｄ6ＤＭＳＯ）δ１．４（３Ｈ，ｔ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），２．６ （２Ｈ，ｔ），３．７（３Ｈ，ｓ），４．８（２Ｈ，ｓ），６．８−６．９５（ ２Ｈ，ｍ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ ２０８（Ｍ）+ 実施例２４１：［２−メチル−４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン− ２−オン−１−イル］アセチル］］フェノキシ酢酸 ２−メチルフェノキシ酢酸メチルを出発物質として用いて実施例２０２と同様 の方法を行うことによって、固体の表題化合物を得た。 ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ＋ＣＤ3ＣＯＯＤ）δ２．３（３Ｈ，ｓ），３．６−３．７ （２Ｈ，ｍ），３．９−４．０（２Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｓ），４．８（ ２Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ， ｄ），７．８−７．９（２Ｈ，ｍ），８．２５（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ３８４（ Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ5．１Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５９．８；Ｈ，５．８；Ｎ ，１０．０；実測値：Ｃ，５９．３；Ｈ，５．８；Ｎ，１０．１％実施例２４２：４−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−２−オン−１− イル］フェノキシ］酪酸エチル ４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−２−オン−１−イル］フェノールを 出発物質として用いて実施例５０と同様の方法を行うことによって、無色固体の 表題化合物１００ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6 ＤＭＳＯ）：δ１．２（３Ｈ，ｔ）；１．９−２．０５（２Ｈ， ｑ）；２．４５（２Ｈ，ｔ）；３．８５（２Ｈ，ｍ）；３．９５（２Ｈ，ｍおよ び２Ｈ，ｔ）；４．０５（２Ｈ，ｑ）；４．４（２Ｈ，ｓ）；６．９（２Ｈ，ｄ ）；７．１５（２Ｈ，ｄ）；７．２５（２Ｈ，ｄ）；８．２５（２Ｈ，ｄ）；ｍ ／ｅ ３８４（Ｍ＋Ｈ）+ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。 （ｉ）４−（４−ピリジル）ピペラジン−２−オン（８８０ｍｇ）をジメチルホ ルムアミド（２０ｍｌ）中に撹拌懸濁して、これに水素化カリウム（２０％分散 液、１．０ｍｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌して、ヨウ化第一銅（１． ０ｇ）を添加した。０．２５時間後、４−ベンジルオキシ臭化ベンゼン（１．２ ｇ）を添加して、アルゴン雰囲気下２時間１４０℃で撹拌した。反応混合物を水 と生理食塩水で希釈して、塩化メチレンで抽出した（３ｘ４０ｍｌ）。抽出物を あわせて水と生理食塩水で洗浄し、ＰＳ紙で乾燥して蒸留することによって、ペ ースト状固体（２．０ｇ）を得た。これをシリカのフラッシュクロマトグラフィ ーによって、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア（９７：２．５：０．５ ｖ／ｖ／ｖ）で溶出することにより精製し、無色固体の４−ベンジルオキシ−［ ４−（４−ピリジル）ピペラジン−２−オン−１−イル］ベンゼンを得た。 ＮＭＲδ（ｄ6 ＤＭＳＯ）：３．７−３．９（４Ｈ，ｍ）；４．１（２Ｈ，ｓ ）；５．１（２Ｈ，ｓ）；６．８５（２Ｈ，ｄ）；７．０５（２Ｈ，ｄ）：７． ２５（２Ｈ，ｄ）；７．３−７．６（５Ｈ，ｍ）；８．２（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｅ ３６０（Ｍ＋Ｈ）+ （ii）工程（ｉ）の生成物（１．１ｇ）をメタノール（５００ｍｌ）とテトラヒ ドロフラン（１００ｍｌ）の混合物中に溶解し、これに３０％パラジウム／炭素 触媒（３００ｍｇ）を添加した。出発物質がすべて消費されるまで、混合物を周 囲温度と周囲圧力で水素雰囲気下で撹拌した。触媒をろ過によって除去後、溶媒 を減圧蒸留して、ＴＬＣ上で１スポットの無色固体の４−［４−（４−ピリジル ）ピペラジン−２−オン−１−イル］フェノールを得た。この生成物はさらに精 製することなく使用した。実施例２４３：４−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−２−オン−１− イル］フェノキシ］酪酸 実施例２４２の生成物を出発物質として用いて実施例５１と同様の方法を行う ことによって、無色固体の表題化合物９５ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6 ＤＭＳＯ）：δ１．８−２．０（２Ｈ，ｑ）；２．３５（２Ｈ， ｔ）；３．７−４．０（４Ｈ，ｍ＋２Ｈ，ｔ）；４．３（２Ｈ，ｓ）；６．８５ （２Ｈ，ｄ）；７．０５（２Ｈ，ｄ）；７．２（２Ｈ，ｄ）；８．１５（２Ｈ， ｄ）；ｍ／ｅ ３５６（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２４４：４−［２−ニトロ−４−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジ ン−１−イル］フェノキシ］酪酸 実施例２１７の化合物を出発物質として用いて実施例５１と同様の方法を行う ことによって、固体の表題化合物を収率６８％で得た。 融点２１９−２２０℃；ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ８．２（２Ｈ，ｄ），７．４ （１Ｈ，ｄ），７．２７（２Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｄ），４．０８（２Ｈ ，ｔ），３．２３（４Ｈ，ｂｒ．ｔ），２．３６（２Ｈ，ｔ），１．６９（２Ｈ ，ｍ）；ｍ／ｅ ３８７（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ22Ｎ4Ｏ5．Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５ ６．４；Ｈ，５．９８；Ｎ，１３．９：実測値：Ｃ，５６．７；Ｈ，５．７；Ｎ ，１３．９％ （補正書２２５頁の翻訳） （和文明細書２５６頁最下行〜２５７頁下から６行） （上式において、Ｔ、Ｘ1、ＹおよびＸ2は請求項１１で定義される通りであり； Ｒ13は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロゲンであり；Ｒ10はＣ1-6 アルキル、またはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびハロゲンから選択 される１または２つの置換基で置換されていてもよいフェニルである）で表され る化合物である、請求項１１の使用。 ２２．Ｍ2がピペラジン−１，４−ジイル、ピペリジン−４，１−ジイルまた は２−オキソピペラジン−１，４−ジイルである請求項１７の使用。 ２３．Ｘ1が単結合であって、Ｘ2がオキシＣ2-4アルキレン（アルキレンは上 記定義にしたがって置換されていてもよい）であるか、またはＸ2がオキシメチ レンであって、Ｘ1がメチレンカルボニルである、請求項２２の使用。 ２４．一般式： （Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-n−Ｌ−Ａ Ｉ （上式において、 ｎが０または１であり、 Ｍ1が−ＮＲ1Ｒ2であり、ここにおいてＲ1およびＲ2は各々独立に水素または Ｃ1-4アルキル、または一緒になってＣ4-5アルキレンであり； Ｑがイミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、キノリルまたはプリ ニルであり、これらはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲンおよび結合す る２つの原子とともに環を形成するＣ3-4アルキレンのうちの１以上で置換され ていてもよく； Ｍ2が−ＮＲ3−であり、ここにおいてＲ3は水素、Ｃ1-4アルキルまたはＱに結 合するＣ2-3アルキレン鎖、または−ＮＲ4−Ｄ−ＴＲ5−であって、 （ｉ）ＴがＮであり；ＤがＣＨ2ＣＯ；ＣＨ2ＳＯ2；カルボキシ、Ｃ1-4アルコ キシカルボニル、Ｃ1-4アルコキシメチルまたはＱに結合しているＣ2-3アルキレ ン鎖で置換されていてもよいＣ2-3アルキレンであり； （補正書２２９頁の翻訳） （和文明細書２６０頁８行〜２６１頁１１行） で表される基から選択されるアミド含有基であり、ここにおいてＲ22は水素、Ｃ1-4 アルキルまたはフェニルＣ1-2アルキルであり；Ｘ2は単結合またはＣ1-4アル キレン、Ｃ2-4アルケニレン、オキシＣ1-4アルキレン、オキシＣ5-6アルキレン 、オキシＣ2-4アルケニレン、チオＣ1-3アルキレン、ＳＯ2Ｃ1-3アルキレン、ア ミノＣ1-3アルキレン、ＳＯ2ＮＨＣ1-3アルキレン、ＮＨＲ21ＣＯＣ1-2アルキレ ン、ＣＯＮＲ21Ｃ1-2アルキレンおよびＣＯＮＲ21Ｃ1-2アルキレン［ここにおい てＲ21は水素、Ｃ1-4アルキルまたはベンジルである］から選択される結合基で あり、ここにおいてすべてのアルキレンはＣ2-4アルケニルで置換されていても よく、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1-4アルコキシカル ボニル、フェニルＣ1-2アルキルＣＯＮＨ、フェニルＣ1-4アルコキシカルボニル 、カルボニルＣ1-2アルキル、フェニルＣ1-2アルキル、フェニルスルホニルＣ1- 2 アルキル、ピリジル、フェニル、アミノまたは式ＮＲ12ＸＲ6で置換されていて もよく、ＸはＳＯ2、ＣＯまたはＣＯ2であり；Ｒ12は水素またはＣ1-4アルキル であり、Ｒ6はＣ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリールＣ1-4アルキル 、ジＣ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、モルホリノＣ1-4アルキル、ピペリジ ノＣ1-4アルキルまたはＮ−Ｃ1-4アルキルピペリジノＣ1-4アルキルであり； Ａがカルボキシまたはそのエステルまたはアミド、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ9のアシル スルホンアミド（Ｒ9はＣ1-4アルキルまたは置換または無置換のフェニルである ） 、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたはＮＨＳＯ2Ｒ10のスルホンアミド（ここ において、Ｒ10はＣ1-6アルキルまたは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ１−４アルコキシお よびハロゲンのうちの１または２つの置換基で置換されていてもよいフェニルで あり、但し、Ａがカルボキシまたはそのアミドまたはエステルである場合、Ｙは 式（ａ）の１，４−フェニレンではなく、Ｘ2が単結合である場合、ＡはＮＨＳ Ｏ2Ｒ10であり、ここにおいてＲ10はＣ1-6アルキルである。また、Ｘ2が単結合 またはオキシＣ1-4アルキレンであり、Ａがカルボキシまたはそのアミドまたは エステルであるか、Ａが１Ｈ−テトラゾール−５−イルである場合、Ｙは式（ａ ）の１，２−または１，３−フェニレンではない。）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 215/14 7019−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 215/14 239/42 8615−4Ｃ 239/42 Ｚ 401/04 ２１１ 9159−4Ｃ 401/04 ２１１ 521/00 8415−4Ｃ 521/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｚ，ＶＮ (72)発明者 レイナー，ジョン・ウォール イギリス国チェシャー エスケイ７ ６エ ヌエス，ストックポート，ヘイゼル・グロ ーヴ，ハイフィールド・ロード 17 (72)発明者 フォール，アラン・ウェリントン イギリス国チェシャー エスケイ10 ５エ ルエイ，マックレスフィールド，ボーリン トン，ウエスト・クロース ８ (72)発明者 ピアース，ロバート・ジェイムズ イギリス国チェシャー エスケイ９ ５ジ ェイエイ，ウィルムスロー，フルショー・ アベニュー ５ (72)発明者 ブルースター，アンドリュー・ジョージ イギリス国チェシャー エスケイ10 ５キ ューユー，マックレスフィールド，ボーリ ントン，シュリグレー・ロード 18，ニュ ーブリッジ・ハウス (72)発明者 シャット，リチャード・エデン イギリス国チェシャー エスケイ10 ３エ イエフ，マックレスフィールド，ブライン トン・ロード 30 ブライントン・ハウス (72)発明者 ミルズ，スチュアート・デネット イギリス国チェシャー エスケイ11 ９ア ールディー，マックレスフィールド，ゴー スワース，ハリントン・ドライヴ 17 (72)発明者 コールケット，ピーター・ウィリアム・ロ ドニー イギリス国チェシャー エスケイ10 １エ ルエックス，マックレスフィールド，ライ ム・グローヴ 32エイ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．一般式： （Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-n−Ｌ−Ａ Ｉ （上式において、 ｎは０または１であり； Ｍ1はアミノであり； Ｑは塩基性窒素原子を含有する芳香族複素環であり； Ｍ2はイミノであり； Ｌはテンプレートであり；および Ａは酸根、またはそのエステルまたはアミド誘導体、またはスルホンアミドで ある） で表される化合物またはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグの、 接着分子のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａへの結合が介在する疾病の予防または治療のた めの医薬品の製造への使用。 ２．接着分子がフィブリノーゲンである請求項１の使用。 ３．疾病が血小板凝集を含む請求項１または２の使用。 ４．経皮管腔至冠状血管形成または冠状動脈バイパス移植後の再閉塞や再狭窄 を予防するための、請求項１−３のいずれかの使用。 ５．Ｍ1が−ＮＲ1Ｒ2であり、ここにおいてＲ1およびＲ2は各々独立に水素ま たはＣ1-4アルキル、または一緒になってＣ4-5アルキレンであり； Ｑがイミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、キノリルまたはプリ ニルであり、これらはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲンおよび結合す る２つの原子とともに環を形成するＣ3-4アルキレンの１以上で置換されていて もよく； Ｍ2が−ＮＲ3−または−ＮＲ4−Ｄ−ＴＲ5−であり、ここにおいてＲ3は水素 、Ｃ1-4アルキルまたはＱに結合するＣ2-3アルキレン鎖であって、 （ｉ）ＴがＮであり；ＤがＣＨ2ＣＯ；ＣＨ2ＳＯ2；カルボキシ、Ｃ1-4アルコ キシカルボニル、Ｃ1-4アルコキシメチルまたはＱに結合するＣ2-3アルキレン鎖 で置換されていてもよいＣ2-3アルキレン；及びＲ4およびＲ5は一緒になってＣ2 -3 アルキレンまたはＣＨ2ＣＯ、または各々独立に水素またはＣ1-4アルキル、ま たはＲ5は水素またはＣ1-4アルキルでありＲ4はＱに結合するＣ2-3アルキレンで ある；または、 （ii）ＴがＣＨであり；ＤがＣＨ2ＣＯ、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ、カルボキシまたは Ｃ1-4アルコキシカルボニルで置換されていてもよいＣ1-3アルキレン、またはＣ2-3 アルキレンオキシであり；Ｒ4およびＲ5が一緒になってＣ1-3アルキレンであ る；または、 （iii）Ｒ4および−Ｄ−ＴＲ5−が一緒になってＣ5-6アルケニレンを形成する 、請求項１−４のいずれかの使用。 ６．ｎが１およびＭ1がジメチルアミノまたはピロリジン−１−イルであるか 、ｎが０でありＭ2がＮＨ、メチルイミノ、５−オキソイミダゾリジン−１，３ −ジイル、２−オキソピペラジン−１，４−ジイル、２，６−ジオキソピペラジ ン−１，４−ジイル、１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアジン−２，５− ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、２−カルボキシピペラジン−１，４−ジ イル、３−カルボキシピペラジン−１，４−ジイル、２−メトキシカルボニルピ ペラジン−１，４−ジイル、３−メトキシカルボニルピペラジン−１，４−ジイ ル、２−メトキシメチルピペラジン−１，４−ジイル、３−メトキシメチルピペ ラジン−１，４−ジイル、Ｎ−２−（Ｎ’−メチルアミノ）エチル（Ｎ−メチル ）アミノ、ピロリジン−３，１−ジイル、３−オキソ−ピロリジン−４，１−ジ イル、２−カルボキシピロリジン−４，１−ジイル、２−メトキシカルボニルピ ロリジン−４，１−ジイル、２−エトキシカルボニルピロリジン−４，１−ジイ ル、ピペリジン−３，１−ジイル、ピペリジン−４，１−ジイル、ピペラジン− ２，４−ジイル、モルホリン−２，４−ジイル、１，２，３，６−テトラヒドロ ピリド−４，１−ジイル、またはＱと一緒になって１，２，３，４−テトラヒド ロ−１，６−ナフチリジン−１−イル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イ ル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イルまたはピ ロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルエチルアミノを構成する、請求項５の使 用。 ７．ｎが０であり、Ｍ2がピペラジン−１，４−ジイル、ピペリジン−４，１ −ジイルまたは２−オキソ−ピペラジン−１，４−ジイルである、請求項６の使 用。 ８．Ｑが４−ピリジルであって、ここにおいて４−ピリジルはＣ1-4アルキル 、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、および結合する２つの原子とともに環を形成す るＣ3-4アルキレンのうちの１以上で置換されていてもよい、請求項５−７のい ずれかの使用。 ９．Ｑが４−ピリジルである請求項８の使用。 １０．（Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-nが４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ ル、４−（４−ピリジル）−２−オキソピペラジン−１−イルまたは１−（４− ピリジル）ピペラジン−４−イルである、請求項１−４のいずれかの使用。 １１．テンプレートＬがＣ4-7アルキレンまたは式Ｘ1−Ｙ−Ｘ2であって、 Ｘ1は単結合、またはＣ1-4アルキレン、Ｃ2-4アルケニレン、Ｃ2-4アルキニレ ン、Ｃ1-2アルキレンフェニレン、フェニレンオキシ、フェニレンオキシメチレ ン、フェニレンカルボニル、フェニレンＣＯＮＨ、Ｃ1-3アルキレンカルボニル 、ベンジルまたはｐ−ヒドロキシベンジルで置換されているＣ1-2アルキレンカ ルボニル、メチリデンピロリジン−１−イルアセチル、Ｃ1-2アルキレンカルボ ニルオキシ、Ｃ1-2アルキレンＣＯＮＨ，Ｃ1-2アルキレンＣＯＮＨＣ1-2アルキ レンＣＯ、Ｃ1-2アルキレンＣＯＮＨＣ1-2アルキレンＣＯＮＨ、ベンジルＣ1-2 アルキレンＣＯＮＨ、Ｃ1-4アルキレンオキシ、Ｃ1-2アルキレンオキシＣ1-2ア ルキレン、Ｃ1-2アルキレンオキシＣ1-2アルキレンカルボニルおよびＣ1-3アル キレンＣＨ（ＯＨ）から選択される結合基であり；Ｍ2が−ＮＲ4−Ｄ−ＴＲ5− の場合、Ｘ1はカルボニル、カルボニルＣ1-3アルキレン、ＣＯＮＨ、Ｃ1-2アル キレンＮＨＣＯ、またはＣＯＮＨＣ1-3アルキレンであり；ＴがＣＨの場合、Ｘ1 はオキシ、オキシＣ1-3アルキレン、オキシＣ1-2アルキレンカルボニルまたはオ キシＣ1-2アルキレンフェニレンであり；ｎが０の場合、Ｘ1はＭ2とともに式： のいずれかであり； Ｙは、式： で表される環状基であり、ここにおいてｍは０または１、ｐは１または２、ｑは ０、１、２または３、Ｚ1、Ｚ1aおよびＺ2は水素または置換基であるかＸ2−Ａ がとりうるものの１つであり、Ｚ3は水素またはヒドロキシであり、Ｒ7は水素、 Ｃ1-4アルキルまたはフェニルＣ1-4アルキルであり、Ｒ8はＲ7の定義と同じであ り、ＥはＯ、ＳまたはＮＨであり；Ｒ11は水素、Ｃ1-4アルキル、フェニルＣ1-4 アルキルまたは式Ｘ2−Ａであり、ＹはＣＯＮＲ22、ＮＲ22ＣＯおよび式： で表される基から選択されるアミド含有基であり、ここにおいてＲ22は水素、Ｃ1-4 アルキルまたはフェニルＣ1-2アルキルであり；Ｘ2は単結合またはＣ1-4アル キレン、Ｃ2-4アルケニレン、オキシＣ1-4アルキレン、オキシＣ5-6アルキレン 、オキシＣ2-4アルケニレン、チオＣ1-3アルキレン、ＳＯ2Ｃ1-3アルキレン、ア ミ ノＣ1-3アルキレン、ＮＨＲ21ＣＯＣ1-2アルキレン、ＣＯＮＲ21Ｃ1-2アルキレ ン［ここにおいてＲ21は水素、Ｃ1-4アルキルまたはベンジルである］から選択 される結合基であり、ここにおいてすべてのアルキレンはＣ2-4アルケニルで置 換されていてもよく、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1-4 アルコキシカルボニル、フェニルＣ1-2アルキルＣＯＮＨ、フェニルＣ1-4アルコ キシカルボニル、カルボキシＣ1-2アルキル、フェニルＣ1-2アルキル、フェニル スルホニルＣ1-2アルキル、ピリジル、フェニル、アミノまたは式ＮＲ12ＸＲ6で 置換されていてもよく、ＸはＳＯ2、ＣＯまたはＣＯ2であり；Ｒ12は水素または Ｃ1-4アルキルであり、Ｒ6はＣ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール Ｃ1-4アルキル、ジＣ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、モルホリノＣ1-4アルキ ル、ピペリジノＣ1-4アルキルまたはＮ−Ｃ1-4アルキルピペリジノＣ1-4アルキ ルである、請求項１−４のいずれかの使用。 １２．Ｘ1が単結合、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン 、エテニレン、エチニレン、メチレンフェニレン、フェニレンオキシ、フェニレ ンオキシメチレン、フェニレンカルボニル、フェニレンＣＯＮＨ，メチレンカル ボニル、エチレンカルボニル、１−メチルエチレンカルボニル、エチリジンカル ボニル、２−プロピリジンカルボニル、ベンジルメチレンカルボニル、ｐ−ヒド ロキシベンジルメチレンカルボニル、メチリデンピロリジン−１−イルアセチル 、メチレンカルボニルオキシ、メチレンＣＯＮＨ，メチレンＣＯＮＨメチレンＣ ＯＮＨ、ベンジルメチレンＣＯＮＨ、メチレンオキシ、エチレンオキシ、プロピ レンオキシ、ブチレンオキシ、メチレンオキシメチレン、メチレンオキシメチレ ンカルボニルまたはメチレンＣＨ（ＯＨ）であり、Ｍ2が−ＮＲ4−Ｄ−ＴＲ5− である場合、Ｘ1はカルボニル、カルボニルメチレン、カルボニルエチレン、Ｃ ＯＮＨ、メチレンＮＨＣＯまたはＣＯＮＨメチレンであり；ＴがＣＨである場合 、Ｘ1はオキシ、オキシメチレン、メチレンＮＨＣＯ、オキシメチレンカルボニ ルまたはオキシメチレンフェニレンであり； Ｙは、式（ａ）の１，２−，１，３−または１，４−フェニレン；式（ｂ）の ナフト−１，６−ジイル；式（ｃ）のピペリジン−４，１−ジイル；式（ｄ）の ４−キノロン−３，７−ジイル；式（ｅ）のテトラロン−６，２−ジイル；式（ ｆ）のベンゾフラン−２，５−ジイル；式（ｉ）の４−キノロン−７，３−ジイ ル；式（ｋ）のシクロヘキサ−４，１−ジイル；式（１）のピペリジン−３，１ −ジイル；式（ｍ）のピリジン−２，５−ジイルまたはピリジン−２，６−ジイ ル；式（ｎ）のキノリン−６，２−ジイルまたはキノリン−６，４−ジイル；式 （ｏ）のナフト−１，４−ジイル、式（ｐ）の２−ピリドン−４，１−ジイル； 式（ｑ）の４−ピリドン−２，５−ジイル、式（ｒ）のピペリジン−１，４−ジ イル；式（ｓ）のシクロヘキサ−３，１−ジイル；式（ｔ）のピペリジン−１， ３−ジイル、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯまたは２−カルボキシエチリジンカルボキシア ミドであり； Ｘ2は単結合、メチレン、エチレン、エテニレン、オキシメチレン、２−オキ シエチレン、３−オキシプロピレン、２−オキシプロパ−２−イレン、４−オキ シブチレン、５−オキシペンチレン、チオメチレン、アミノメチレン、カルボキ シアミドメチレン、２−カルボキシアミドエチレン、２−フェニルエチリデン、 オキシ（メトキシカルボニル）メチレン、１−（２−カルボキシエチル）エチレ ン、１−（ベンジルオキシカルボニル）エチレン；または、１−（ブチルスルホ ニルアミノ）エチレン［ＣＨ2ＣＨ（ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）］、１− （メチルスルホニルアミノエチレン）、１−（ベンジルスルホニルアミノ）エチ レン、１−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）エチレン、２−（ブチルスルホニ ルアミノ）エチレン、２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）エチレン、３−オ キシ（１−（ブチルスルホニルアミノ）プロピレン）、２−カルボキシアミド（ ２−フェニル）エチレンおよび２−カルボキシアミドプロピレンなどの式ＣＨ2 ＣＨ（ＮＲ12ＸＲ6）である、請求項１１の使用。 １３．Ｙが１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、５−メトキシカルボニ ル−１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、２，６−ジ塩化−１，４−フェ ニレン、２−メチル−１，４−フェニレン、２−プロピル−１，４−フェニレン 、２−アリル−１，４−フェニレン、２，６−ジ−ｔ−ブチル−１，４−フェニ レン、２−メトキシ−１，４−フェニレン、３−メトキシ−１，４−フェニレン 、２−カルボキシメトキシ−１，４−フェニレン、２−メトキシカルボニルメト キシ−１，４−フェニレン、２−エトキシカルボニルメトキシ−１，４−フェニ レ ン、２−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−１，４−フェニレン、３−カルボキ シメトキシ−１，４−フェニレン、３−メトキシカルボニルメトキシ−１，４− フェニレン、２−ニトロ−１，４−フェニレン、ナフト−１，６−ジイル、ピペ リジン−４，１−ジイル、３−カルボキシメトキシピペリジン−４，１−ジイル 、１−エチル−４−キノロン−３，７−ジイル、１−プロピル−４−キノロン− ３，７−ジイル，テトラロン−６，２−ジイル、ベンゾフラン−２，５−ジイル 、１−ベンジル−４−キノロン−７，３−ジイル、１−ヒドロキシシクロヘキサ −１，４−ジイル、ピペリジン−３，１−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、 ピリジン−２，６−ジイル、キノリン−６，２−ジイル、キノリン−６，４−ジ イル、ナフト−１，４−ジイル、２−ピリドン−４，１−ジイル、１−ベンジル −４−ピリドン−２，５−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、シクロヘキサ −３，１−ジイル、ピペリジン−１，３−ジイル、ＣＯＮＨまたは２−カルボキ シエチリデンカルボキシアミドである、請求項１２の使用。 １４．Ａがカルボキシまたはそのエステルまたはアミド、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ9の アシルスルホンアミド（Ｒ9はＣ1-4アルキルまたは置換または無置換のフェニル ）、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたはＮＨＳＯ2Ｒ10のスルホンアミド（こ こにおいて、Ｒ10はＣ1-6アルキル、フルオロＣ1-6アルキルまたは、Ｃ1-4アル キル、Ｃ1-4アルコキシおよびハロゲンのうちの１または２つの置換基で置換さ れていてもよいフェニルである）である、請求項１−１３のいずれかの使用。 １５．Ａがカルボキシである請求項１４の使用。 １６．式Ｉの化合物が、式Ｉａ： （上式において、Ｍ2、Ｘ1およびＸ2は請求項１１で定義される通りであり；Ｚ1 およびＺ1aは各々独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4 アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ2-4ア ルケニルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-4アルカノイルア ミノ、シアノおよびＣ1-4アルコキシカルボニルから選択されるか、Ｘ2−Ａがと りうるものの１つであり；Ａ1はカルボキシルまたはそのエステルであり、Ｒ13 は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロゲンである）で表される化 合物である、請求項１１の使用。 １７．式Ｉの化合物が、式Ｉｂ： （上式において、Ｔ、Ｘ1およびＸ2は請求項１１で定義される通りであり；Ｚ1 およびＺ1aは各々独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4 アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ2-4ア ルケニルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-4アルカノイルア ミノ、シアノおよびＣ1-4アルコキシカルボニルから選択されるか、Ｘ2−Ａがと りうるものの１つであり；Ａ1はカルボキシルまたはそのエステルであり、Ｒ13 は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロゲンである）で表される化 合物である、請求項１１の使用。 １８．式Ｉの化合物が、式Ｉｃ： （上式において、Ｔ、Ｘ1、ＹおよびＸ2は請求項１１で定義される通りであり； Ａ1はカルボニルまたはそのエステルであり、Ｒ13は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1- 4 アルコキシまたはハロゲンである）で表される化合物である、請求項１１の使 用。 １９．式Ｉの化合物が、式Ｉｄ： （上式において、Ｑ、Ｍ2およびＸ1は請求項１１で定義される通りであり；Ｚ1 およびＺ1aは各々独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4 アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ2-4ア ルケニルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-4アルカノイルア ミノ、シアノおよびＣ1-4アルコキシカルボニルから選択されるか、Ｘ2−Ａがと りうるものの１つである）で表される化合物、またはそのエステルまたはアミド 誘導体、あるいは薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグである、請求項１１ の使用。 ２０．式Ｉの化合物が、式Ｉｅ： （上式において、Ｘ1およびＸ2は請求項１１で定義される通りであり；Ａ1はカ ルボニルまたはそのエステルであり、Ｒ13は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコ キシまたはハロゲンである）で表される化合物である、請求項１１の使用。 ２１．式Ｉの化合物が、式Ｉｆ： （上式において、Ｔ、Ｘ1、ＹおよびＸ2は請求項１１で定義される通りであり； Ｒ13は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロゲンであり；Ｒ10はＣ1-6 アルキル、またはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびハロゲンから選択 される１または２つの置換基で置換されていてもよいフェニルである）で表され る化合物である、請求項１１の使用。 ２２．Ｍ2がピペラジン−１，４−ジイル、ピペリジン−４，１−ジイルまた は２−オキソピペラジン−１，４−ジイルである請求項１７の使用。 ２３．Ｘ1が単結合であって、Ｘ2がオキシＣ2-4アルキレン（アルキレンは上 記定義にしたがって置換されていてもよい）であるか、またはＸ2がオキシメチ レンであって、Ｘ1がメチレンカルボニルである、請求項２２の使用。 ２４．一般式： （Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-n−Ｌ−Ａ Ｉ （上式において、 Ｍ1が−ＮＲ1Ｒ2であり、ここにおいてＲ1およびＲ2は各々独立に水素または Ｃ1-4アルキル、または一緒になってＣ4-5アルキレンであり； Ｑがイミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、キノリルまたはプリ ニルであり、これらはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲンおよび結合す る２つの原子とともに環を形成するＣ3-4アルキレンのうちの１以上で置換され ていてもよく； Ｍ2が−ＮＲ3−であり、ここにおいてＲ3は水素、Ｃ1-4アルキルまたはＱに結 合するＣ2-3アルキレン鎖、または−ＮＲ4−Ｄ−ＴＲ5−であって、 （ｉ）ＴがＮであり；ＤがＣＨ2ＣＯ；ＣＨ2ＳＯ2；カルボキシ、Ｃ1-4アルコ キシカルボニル、Ｃ1-4アルコキシメチルまたはＱに結合しているＣ2-3アルキレ ン鎖で置換されていてもよいＣ2-3アルキレンであり；及びＲ4およびＲ5は一緒 になってＣ2-3アルキレンまたはＣＨ2ＣＯであるか、または各々独立に水素また はＣ1-4アルキル、またはＲ5は水素またはＣ1-4アルキルでありＲ4はＱに結合す るＣ2-3アルキレンであるか；または、 （ii）ＴがＣＨであり；ＤがＣＨ2ＣＯ、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ、カルボキシまたは Ｃ1-4アルコキシカルボニルで置換されていてもよいＣ1-3アルキレン、またはＣ2-3 アルキレンオキシであり；Ｒ4およびＲ5は一緒になってＣ1-3アルキレンであ るか；または、 （iii）Ｒ4および−Ｄ−ＴＲ5−は一緒になってＣ5-6アルケニレンを形成し； ＬがＣ4-7アルキレンまたは式Ｘ1−Ｙ−Ｘ2であって、 Ｘ1は単結合、またはＣ1-4アルキレン、Ｃ2-4アルケニレン、Ｃ2-4アルキニレ ン、Ｃ1-2アルキレンフェニレン、フェニレンオキシ、フェニレンオキシメチレ ン、フェニレンカルボニル、フェニレンＣＯＮＨ、Ｃ1-3アルキレンカルボニル 、ベンジルまたはｐ−ヒドロキシベンジルで置換されているＣ1-2アルキレンカ ルボニル、メチリデンピロリジン−１−イルアセチル、Ｃ1-2アルキレンカルボ ニルオキシ、Ｃ1-2アルキレンＣＯＮＨ，Ｃ1-2アルキレンＣＯＮＨＣ1-2アルキ レンＣＯ、Ｃ1-2アルキレンＣＯＮＨＣ1-2アルキレンＣＯＮＨ、ベンジルＣ1-2 アルキレンＣＯＮＨ、Ｃ1-4アルキレンオキシ、Ｃ1-2アルキレンオキシＣ1-2ア ルキレン、Ｃ1-2アルキレンオキシＣ1-2アルキレンカルボニルおよびＣ1-3アル キレンＣＨ（ＯＨ）から選択される結合基であり；Ｍ2が−ＮＲ4−Ｄ−ＴＲ5− の場合、Ｘ1はカルボニル、カルボニルＣ1-3アルキレン、ＣＯＮＨ、Ｃ1-2アル キレンＮＨＣＯまたはＣＯＮＨＣ1-3アルキレンであり；ＴがＣＨの場合、Ｘ1は オキシ、オキシＣ1-3アルキレン、オキシＣ1-2アルキレンカルボニルまたはオキ シＣ1-2アルキレンフェニレンであり；ｎが０の場合、Ｘ1はＭ2とともに式： のいずれかであり； Ｙは、式： で表される環状基であり、ここにおいてｍは０または１、ｐは１または２、ｑは ０、１、２または３、Ｚ1、Ｚ1aおよびＺ2は水素または置換基であるかＸ2−Ａ がとりうるものの１つであり、Ｚ3は水素またはヒドロキシであり、Ｒ7は水素、 Ｃ1-4アルキルまたはフェニルＣ1-4アルキルであり、Ｒ8はＲ7の定義と同じであ り、ＥはＯ、ＳまたはＮＨであり；Ｒ11は水素、Ｃ1-4アルキル、フェニルＣ1-4 アルキルまたは式Ｘ2−Ａであり、ＹはＣＯＮＲ22、ＮＲ22ＣＯおよび式： で表される基から選択されるアミド含有基であり、ここにおいてＲ22は水素、Ｃ1-4 アルキルまたはフェニルＣ1-2アルキルであり；Ｘ2は単結合またはＣ1-4アル キレン、Ｃ2-4アルケニレン、オキシＣ1-4アルキレン、オキシＣ5-6アルキレン 、オキシＣ2-4アルケニレン、チオＣ1-3アルキレン、ＳＯ2Ｃ1-3アルキレン、ア ミノＣ1-3アルキレン、ＳＯ2ＮＨＣ1-3アルキレン、ＮＨＲ21ＣＯＣ1-2アルキレ ン、ＣＯＮＲ21Ｃ1-2アルキレンおよびＣＯＮＲ21Ｃ1-2アルキレン［ここにおい てＲ21は水素、Ｃ1-4アルキルまたはベンジルである］から選択される結合基で あり、ここにおいてすべてのアルキレンはＣ2-4アルケニルで置換されていても よく、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1-4アルコキシカル ボニル、フェニルＣ1-2アルキルＣＯＮＨ、フェニルＣ1-4アルコキシカルボニル 、カルボニルＣ1-2アルキル、フェニルＣ1-2アルキル、フェニルスルホニルＣ1- 2 アルキル、ピリジル、フェニル、アミノまたは式ＮＲ12ＸＲ6で置換されていて もよく、ＸはＳＯ2、ＣＯまたはＣＯ2であり；Ｒ12は水素またはＣ1-4アルキル であり、 Ｒ6はＣ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリールＣ1-4アルキル、ジＣ1-4 アルキルアミノＣ1-4アルキル、モルホリノＣ1-4アルキル、ピペリジノＣ1-4ア ルキルまたはＮ−Ｃ1-4アルキルピペリジノＣ1-4アルキルであり； Ａがカルボキシまたはそのエステルまたはアミド、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ9のアシル スルホンアミド（Ｒ9はＣ1-4アルキルまたは置換または無置換のフェニルである ）、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたはＮＨＳＯ2Ｒ10のスルホンアミド（こ こにおいて、Ｒ10はＣ1-6アルキルまたは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ１−４アルコキシ およびハロゲンのうちの１または２つの置換基で置換されていてもよいフェニル であり、但し、Ａがカルボキシまたはそのアミドまたはエステルである場合、Ｙ は式（ａ）の１，４−フェニレンではなく、Ｘ2が単結合である場合、ＡはＮＨ ＳＯ2Ｒ10であり、ここにおいてＲ10はＣ1-6アルキルである）で表される化合物 、またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。 ２５．Ｘ1が単結合、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン 、エテニレン、エチニレン、メチレンフェニレン、フェニレンオキシ、フェニレ ンオキシメチレン、フェニレンカルボニル、フェニレンＣＯＮＨ，メチレンカル ボニル、エチレンカルボニル、１−メチルエチレンカルボニル、エチリジンカル ボニル、２−プロピリデンカルボニル、ベンジルメチレンカルボニル、ｐ−ヒド ロキシベンジルメチレンカルボニル、メチリデンピロリジン−１−イルアセチル 、メチレンカルボニルオキシ、メチレンＣＯＮＨ，メチレンＣＯＮＨメチレンＣ ＯＮＨ、ベンジルメチレンＣＯＮＨ、メチレンオキシ、エチレンオキシ、プロピ レンオキシ、ブチレンオキシ、メチレンオキシメチレン、メチレンオキシメチレ ンカルボニルまたはメチレンＣＨ（ＯＨ）であり、Ｍ2が−ＮＲ4−Ｄ−ＴＲ5− である場合、Ｘ1はカルボニル、カルボニルメチレン、アルボニルエチレン、Ｃ ＯＮＨ、メチレンＮＨＣＯまたはＣＯＮＨメチレンであり；ＴがＣＨである場合 、Ｘ1はオキシ、オキシメチレン、メチレンＮＨＣＯ、オキシメチレンカルボニ ルまたはオキシメチレンフェニレンであり； Ｙは、式（ａ）の１，２−，１，３−または１，４−フェニレン；式（ｂ）の ナフト−１，６−ジイル；式（ｃ）のピペリジン−４，１−ジイル；式（ｄ）の ４−キノロン−３，７−ジイル；式（ｅ）のテトラロン−６，２−ジイル；式（ ｆ）のベンゾフラン−２，５−ジイル；式（ｉ）の４−キノロン−７，３−ジイ ル；式（ｋ）のシクロヘキサ−４，１−ジイル；式（ｌ）のピペリジン−３，１ −ジイル；式（ｍ）のピリジン−２，５−ジイルまたはピリジン−２，６−ジイ ル；式（ｎ）のキノリン−６，２−ジイルまたはキノリン−６，４−ジイル；式 （ｏ）のナフト−１，４−ジイル、式（ｐ）の２−ピリドン−４，１−ジイル； 式（ｑ）の４−ピリドン−２，５−ジイル、式（ｒ）のピペリジン−１，４−ジ イル；式（ｓ）のシクロヘキサ−３，１−ジイル；式（ｔ）のピペリジン−１， ３−ジイル、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯまたは２−カルボキシエチリジンカルボキシア ミドであり； Ｘ2は単結合、メチレン、エチレン、エテニレン、オキシメチレン、２−オキ シエチレン、３−オキシプロピレン、２−オキシプロパ−２−イレン、４−オキ シブチレン、５−オキシペンチレン、チオメチレン、アミノメチレン、カルボキ シアミドメチレン、２−カルボキシアミドエチレン、２−フェニルエチリデン、 オキシ（メトキシカルボニル）メチレン、１−（２−カルボキシエチル）エチレ ン、１−（ベンジルオキシカルボニル）エチレン；または、１−（ブチルスルホ ニルアミノ）エチレン［ＣＨ2ＣＨ（ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）］、１− （メチルスルホニルアミノエチレン）、１−（ベンジルスルホニルアミノ）エチ レン、１−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）エチレン、２−（ブチルスルホニ ルアミノ）エチレン、２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）エチレン、３−オ キシ（１−（ブチルスルホニルアミノ）プロピレン）、２−カルボキシアミド（ ２−フェニル）エチレンおよび２−カルボキシアミドプロピレンなどの式ＣＨ2 ＣＨ（ＮＲ12ＸＲ6）である、請求項２４の化合物。 ２６．Ｙが１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、５−メトキシカルボニ ル−１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、２，６−ジ塩化−１，４−フェ ニレン、２−メチル−１，４−フェニレン、２−プロピル−１，４−フェニレン 、２−アリル−１，４−フェニレン、２，６−ジ−ｔ−ブチル-１，４−フェニ レン、２−メトキシ−１，４−フェニレン、３−メトキシ−１，４−フェニレン 、２−カルボキシメトキシ−１，４−フェニレン、２−メトキシカルボニルメト キシ−１，４−フェニレン、２−エトキシカルボニルメトキシ−１，４−フェニ レ ン、２−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−１，４−フェニレン、３−カルボキ シメトキシ−１，４−フェニレン、３−メトキシカルボニルメトキシ−１，４− フェニレン、２−ニトロ−１，４−フェニレン、ナフト−１，６−ジイル、ピペ リジン−４，１−ジイル、３−カルボキシメトキシピペリジン−４，１−ジイル 、１−エチル−４−キノロン−３，７−ジイル、１−プロピル−４−キノロン− ３，７−ジイル、テトラロン−６，２−ジイル、ベンゾフラン−２，５−ジイル 、１−ベンジル−４−キノロン−７，３−ジイル、１−ヒドロキシシクロヘキサ −１，４−ジイル、ピペリジン−３，１−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、 ピリジン−２，６−ジイル、キノリン−６，２−ジイル、キノリン−６，４−ジ イル、ナフト−１，４−ジイル、２−ピリドン−４，１−ジイル、１−ベンジル −４−ピリドン−２，５−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、シクロヘキサ −３，１−ジイル、ピペリジン−１，３−ジイル、ＣＯＮＨまたは２−カルボキ シエチリデンカルボキシアミドである、請求項２５の化合物。 ２７．（Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-nが４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ ル、４−（４−ピリジル）−２−オキソピペラジン−１−イルまたは１−（４− ピリジル）ピペリジン−４−イルである、請求項２４−２６のいずれかの化合物 。 ２８．Ａがカルボキシである、請求項２４−２７のいずれかの化合物。 ２９．請求項２４の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体とともに含 有する、接着分子のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａへの結合が介在する疾病の予防または 治療のための医薬組成物。 ３０．（Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-nが４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ ル、４−（４−ピリジル）−２−オキソピペラジン−１−イルまたは１−（４− ピリジル）ピペリジン−４−イルであり、Ａがカルボキシである、請求項２９の 医薬組成物。 ３１．請求項２４に定義される式Ｉで表される化合物またはその代謝的に不安 定なエステルまたはアミド、または薬学的に許容される塩の製造方法であって、 （Ａ）ｎが０であり、Ｍ2がＮＲ3または−ＮＲ4−Ｄ−ＮＲ5−である式Ｉの化 合物を製造する場合は、式： Ｑ．Ｍ2．Ｈ II またはその酸付加塩を、式： Ｕ1．Ｌ．Ａ III （上式において、Ｕ1は脱離原子または脱離基である）の化合物と反応させ、 （Ｂ）Ａがカルボキシである式Ｉの化合物を製造する場合は、式： （Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-n−Ｌ−ＣＯＯＲ20 IV （上式において、Ｒ20はカルボキシル保護基である）のエステルを分解し、 （Ｃ）Ｙが式（ｃ）の基である式Ｉの化合物を製造する場合は、式： （Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-n−Ｘ1．Ｕ2 Ｖ （上式において、Ｕ2は脱離原子または脱離基である）の化合物またはその酸付 加塩を、式： Ｈ．Ｙ．Ｘ2．Ａ VI （上式において、Ｘ2およびＡは上記定義のとおりであり、Ｙは上記定義の式（ ｃ）の基である）またはその酸付加塩と反応させ、 （Ｄ）ｎが０である式Ｉの化合物を製造する場合は、式： Ｑ−Ｕ3 VII （上式において、Ｕ3は脱離原子または脱離基である）を、式： ＨＭ2．Ｌ．Ａ VIII （上式において、ＬおよびＡは上記定義のとおりである）の化合物またはその酸 付加塩と反応させ、 （Ｅ）ＬがＸ1．Ｙ．Ｘ2であり、Ｘ1がＣＯＮＨを含む式Ｉの化合物を製造す る場合は、式： （Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-n−Ｘ1a IX （上式において、Ｘ1aはカルボン酸残基である）の適当なカルボン酸またはその 反応性誘導体を、式： Ｘ1b．Ｙ．Ｘ2．Ａ Ｘ （上式において、Ｘ1bはアミン残基である）の適当なアミンと反応させ、 （Ｆ）ＬがＸ1．Ｙ．Ｘ2であり、Ｘ1がＣ2-4アルキレンである式Ｉの化合物を 製造する場合は、式： （Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-n−Ｘ1c ＸＩ （上式において、Ｘ1cは適当なアルデヒド含有基である）を、式： Ｘ1d．Ｙ．Ｘ2．Ａ ＸII （上式において、Ｘ1dはトリフェニルホスホニルメチレンなどのトリアリールホ スホニルアルキレンである）の適当なウィッティヒ試薬と反応させ、 （Ｇ）ＬがＸ1．Ｙ．Ｘ2であり、Ｘ1がオキシ（エーテル）結合を含む式Ｉの 化合物を製造する場合は、式： （Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-n−Ｘ1e ＸIII の適当な化合物を、式： Ｘ1f．Ｙ．Ｘ2．Ａ ＸIV （Ｘ1eとＸ1fの１つはアルコール残基であり、他の１つはアルコール残基か脱離 原子または脱離基を含む基である）の適当な化合物と反応させ、 （Ｈ）Ｘ2がＣＨ2ＣＨ（ＮＨＸＲ6）である式Ｉの化合物を製造する場合は、 式： （Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-n−Ｘ1−Ｙ−Ｘ2aＡ ＸＶ （Ｘ2aはＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）である）の化合物またはその酸付加塩を、式： Ｒ6．Ｘ．Ｕ4 ＸVI （上式において、Ｕ4は脱離原子または脱離基である）の化合物と反応させ、 （Ｉ）ＬがＸ1．Ｙ．Ｘ2であり、Ｘ2がオキシアルキレンまたはオキシアルケ ニレンである式Ｉの化合物を製造する場合は、式： （Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-n−Ｘ1−Ｙ−Ｘ2C ＸVIII （上式において、Ｘ2cはヒドロキシである）の化合物またはその反応性誘導体（ ハロゲン化物など）を、式： Ｘ2d−Ａ ＸIX （上式において、Ｘ2dはヒドロキシアルキレンまたはヒドロキシアルケニレンで ある）の適当な化合物またはその反応性誘導体（臭化物などのハロゲン化物など ）と反応させ、 （Ｊ）ＬがＸ1．Ｙ．Ｘ2であり、Ｘ2がＣＯＮＨアルキレンである式Ｉの化合 物を製造する場合は、式： （Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-n−Ｘ1−Ｙ−Ｘ2e ＸＸ （上式において、Ｘ2eはカルボキシである）の化合物またはその反応性誘導体を 、式： Ｘ2f−Ａ ＸＸＩ （上式において、Ｘ2fはアミノアルキレンである）の適当な化合物またはその酸 付加塩と反応させ、 （Ｋ）ＬがＸ1．Ｙ．Ｘ2であり、Ｘ1がＣＯＮＨまたはＣＯＮＨアルキレンで ある式Ｉの化合物を製造する場合は、式IIの化合物を、式： ＯＣＮ−Ｘ1g−Ｙ−Ｘ2−Ａ ＸＸII （上式において、Ｘ1gは単結合またはアルキレンである）の化合物と反応させ、 （Ｌ）ＬがＸ1−Ｙ−Ｘ2であり、ＡがＮＨＳＯ2Ｒ10である式Ｉの化合物を製 造する場合は、式： （Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-n−Ｘ1−Ｙ−Ｘ2−ＮＨ2 ＸＸIV の化合物を、式： Ｒ10ＳＯ2Ｕ5 ＸＸＶ （上式において、Ｕ5は脱離原子または脱離基である）の化合物と反応させ、 （Ｍ）ＬがＸ1−Ｙ−Ｘ2であり、Ｘ1がＣ1-2アルキレンカルボニルオキシであ る式Ｉの化合物を製造する場合は、式： （Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-n−Ｘ1k ＸＸVI （上式において、Ｘ1kはＣ1-2アルキレンカルボキシである）の化合物またはそ の反応性誘導体を、式： ＨＯ−Ｙ−Ｘ2−Ａ ＸＸVII 化合物と反応させ、 （Ｎ）ＬがＸ1−Ｙ−Ｘ2であり、Ｘ1がＣ1-3アルキレンカルボニルであり、Ｙ が式（ａ）のフェニレンである式Ｉの化合物を製造する場合は、式： （Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-n−Ｘ11 ＸＸIX （上式において、Ｘ11はＣ1-3アルキレンカルボニルである）の化合物またはそ の反応性誘導体を、式VIの化合物とルイス酸の存在下で反応させ、 （Ｏ）ＬがＸ1−Ｙ−Ｘ2であり、Ｘ2がＮＲ21ＣＯＣ1-2アルキレンである式Ｉ の化合物を製造する場合は、式： （Ｍ1）n−Ｑ−（Ｍ2）1-n−Ｘ1−Ｙ−ＮＨＲ21 ＸＸＸ の化合物を、式： Ｘ2h−Ａ ＸＸＸＩ （上式において、Ｘ2hはＣ1-2アルキルである）の化合物またはその反応性誘導 体と反応させ、 その後、必要な場合、望ましい場合、または必要で望ましい場合は、式Ｉで表 される化合物を薬学的に許容される塩、および／または代謝的に不安定なエステ ルまたはアミドに転換すること からなる製造方法。
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