JP2000502693A - ブラジキニンｂ▲下２▼レセプタ拮抗剤としての１―ベンゼンスルホニルピロリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 この発明は式（Ｉ）の化合物およびそれらの付加塩の群から選ばれた化合物に関する。式（Ｉ）において、Ｘはハロゲンであり、Ｒ₁はＨまたはＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり、Ｒ₂はＨまたはＯＨであり、Ｒ₃は（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）で表わされ、これら（ａ）〜（ｄ）において、Ａは一重結合または基−CO-(CH₂)p-NH−を表わし、Ｒ₄はＨまたは−C(=NR₅)NHR'₅を表わし、Ｒ₅およびＲ'₅は夫々、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を表わし、Ｒ₆はＨまたはＣ₁〜Ｃ₃アルキル基を表わし、ｍは０、１または２であり、ｎは２、３または４であり、ｐは１、２または３である。本発明は同様に、それら化合物の製造方法とそれら化合物の治療用途に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ブラジキニンＢ₂ レセプタ拮抗剤としての１−ベンゼンスルホニルピロリジン 誘導体 発明の分野 本発明はベンゼンスルホンアミド群に属する新規化合物に関し、より詳細には １−ベンゼンスルホニルピロリジン化合物、それら化合物の製造方法およびそれ ら化合物の治療用途に関する。 とりわけ、これら新規化合物はブラジキニンＢ₂ レセプタへの拮抗作用を有し 、治療において、特に痛み、炎症、ぜん息およびアレルギー性鼻炎の治療に有効 である。 従来技術 痛みおよび／または炎症を伴う症状（ぜん息、鼻炎、敗血症性ショック、歯痛 など）のある種の病理学的条件のための可能な治療の一つは、ブラジキニンまた はカリジンのようなある種のホルモンの作用を禁止することであることが知られ ている。事実、これらペプチドホルモンは、多数の生理的作用の中に含まれてお り、これら作用のあるものは、これら病理学的条件と密接に関連している。 この作用形態を有する製品は未だ市販されてはいないが、ブラジキニンレセプ タに拮抗することが可能な化合物を創造するための多数の研究がなされて来た。 ブラジキニンは９個のアミノ酸から成るペプチドホルモン(Arg-Pro-Pro-Gly-Phe -Ser-Pro-Phe-Arg)であり、カリジンはブラジキニンと比較すると、更に一つの アミノ酸がブラジキニンに付加されているペプチドホルモン(Lys-Arg-Pro-Pro-G ly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg)である。ブラジキニンレセプタと作用するペプチドを 得ることを可能にした初期の研究が知られており、これらペプチドのあるものは 、ブラジコル（bradycor）〔コルテク（Cortech）からのCP.0127〕、イカチバン ト（icatibant）〔ヘキスト(Hoechst)からのHOE140〕〔“ブラジコル”および“ イカチバンド”は国際的非専売名称（ＩＮＮ）である〕またはNPC17761〔シオス −ノバ（Scios-Novaから）〕のようにブラジキニンとブラジキニンＢ₂ レセプタ との結合を禁止する作用を有する。より最近では、ブラジキニンとブラジキニン Ｂ₂ レセプタとの結合に対する拮抗剤として非ペプチド化合物が、特に欧州特 許出願公開公報EP-A-0596406号およびEP-A-0622361号として提案されている。ま た、これら二つの特許出願に記述された化合物に構造的に関連する、いくつかの 化合物も知られており、これらの可能な抗血栓性について、特にドイツ特許出願 公開公報DE-A-3617183号および欧州特許出願公開公報EP-A-0261539号に既に記述 されている。 本発明の目的 哺乳類および特にヒトにおける痛みおよび炎症を軽減または除去するための要 求がある。 この要求に答えるために、一方においては、その原因にかかわりなく、痛み、 とりわけ炎症現象に関係した痛みの治療に、他方においては炎症の治療に効果的 な新規な技術的解決法が探索された。 本発明によれば、ブラジキニンＢ₂ レセプタにおける、（ｉ）ブラジキニンお よび関連する、またはカリジンのような類似するホルモンと、（ii）拮抗剤との 間の競合的結合を含み、上述した既知の化合物とは構造が異なり、かつブラジキ ニンおよび前記類似ホルモンと前記ブラジキニンＢ₂ レセプタとの結合を制限ま たは実質的に禁止するベンゼンスルホンアミド化合物を用いる新規な技術的解決 法が提案される。 この新規な技術的解決方法によれば、本発明の第一の態様によって新規な工業 的製品としてのベンゼンスルホンアミド化合物の提供が、本発明の第二の態様に よって、これら化合物の製造方法の提供が、そして本発明の第三の態様によって これら化合物の、特に鎮痛薬および／または抗炎症活性材料として治療における 用途の提供が提案される。 本発明の主題 本発明の新規な技術的解決方法によれば、ベンゼンスルホニルピロリジン化合 物が新規な工業的製品として推奨され、この化合物は（ｉ）下記式（Ｉ）の化合 物および（ii）これら化合物の付加塩からなる群から選択されることによって特 徴づけられる。（Ｉ）式において、 Ｘはハロゲン原子であり、 Ｒ₁ は水素原子または直鎖状または分枝状Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基であり、 Ｒ₂ は水素原子またはＯＨ基であり、 Ｒ₃ は下記の基であり、 これらの基において、 Ａは一重結合または基−CO-(CH₂)p-NH−であり、 Ｒ₅ およびＲ'₅は同一かまたは異なり、夫々水素原子または直鎖状、分枝状ま たは環状Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基であり、 Ｒ₆ は水素原子または直鎖状または分枝状Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基であり、 ｍは0.1または２の値の数であり、 ｎは２、３または４の値の数であり、かつ ｐは１、２または３の値の数である。 本発明によれば、式（Ｉ）の化合物およびそれらの付加塩の製造方法が、また 推賞される。 式（Ｉ）の化合物およびそれらの非毒性付加塩から選択された物質の用途も、 ブラジキニンまたはその類似体を含む病理学的条件に抵抗するための治療に、と りわけ痛みの治療に、特に炎症性または痛み状態と関連する病理学的条件の治療 または予防に使用することを意図した薬剤を得るために推賞される。 本発明の詳細な記述 一般に、本発明の式（Ｉ）の化合物において、ハロゲン原子はフッ素、塩素、 臭素またはヨウ素原子を意味すると理解されるべきであり、好ましいハロゲンは 塩素原子である。 直鎖状または分枝状炭化水素鎖のＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基は、メチル、エチル、 プロピルおよび１−メチルエチル基を意味すると理解される。直鎖状、分枝状ま たは環状Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基は、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ ンチル、ヘキシル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、シクロペンチルお よびシクロヘキシル基を意味すると理解される。 式（Ｉ）の化合物において、ＣＯＲ₃ およびＲ₂ を有するピロリジン型の含窒 素ヘテロ環状化合物は、一つまたは二つの不斉炭素原子を含むことができる。本 発明によれば、かかる炭素原子は（Ｒ、Ｓ）、ＲまたはＳ構造を有し、ＣＯＲ₃ 基を有する炭素は好ましくはＳ構造を有する。 “付加塩”とは、式（Ｉ）の化合物と無機酸または有機酸との反応によって得 られた酸付加塩を意味すると理解される。式（Ｉ）の塩基性化合物を満足させる ための好ましい無機酸は塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸である。式（Ｉ） の塩基性化合物を満足させるための好ましい有機酸はメタンスルホン酸、マレイ ン酸、フマル酸、シュウ酸、クエン酸およびトリフルオル酢酸である。 室温（ＲＴ）とは、ここでは15℃と25℃との間の温度を意味すると理解され、 ＲＴに近接する温度とは、ここでは５℃と35℃との間の温度と理解される。 本発明により推賞される、式（Ｉ）およびこれらの付加塩の製造のための方法 は、下記から成る工程を含む。 １）式（II）の化合物を式（III）の化合物と反応させる。 式（II）において、ＸおよびＸ₁ は夫々ハロゲンであり、 Ｒ₂ は水素原子またはＯＨ基であり、かつ ＣＯＯＣＨ₃ 基を有する炭素およびＲ₂ 基を有する炭素は、後者が水素原子で はない場合、相互に独立して（Ｒ、Ｓ）、（Ｒ）または（Ｓ）構造を有する。 式（III）において、 Ｒ₁ は水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基であり、 Ｙはナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属である。 反応は無水溶媒、たとえばジメチルホルムアミド中で、０℃から50℃の間の温 度で行なわれ、式（IV）の化合物が得られる。 式（IV）において、Ｘ、Ｒ₁ およびＲ₂ は原料化合物について定義したとおり であり、置換基ＣＯＯＣＨ₃ およびＲ₂ を有する炭素原子は前記式（II）の化合 物におけると同様な構造を保持する。 ２）得られた化合物（IV）を不活性溶媒、特にジメトキシエタン中、10℃から 50℃の間の温度で、１〜30時間、金属水酸化物（特にＮａＯＨ）の水溶液と反応 させてエステル結合をアルカリ加水分解し、酸性化すると式（Ｖ）の酸化合物が 得られる。 式（Ｖ）において、Ｘ、Ｒ₁ およびＲ₂ は前記化合物（IV）において定義した とおりである。 ３）得られた酸化合物（Ｖ）を下記式のアルコールまたはアミンと、溶媒、た とえばジクロルメタン中で、１種またはそれ以上の活性化剤、たとえば１−ヒド ロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）および１−〔３−（ジメチル アミノプロピル）−３−エチル〕カルボジイミド（ＥＤＣＩ）塩酸塩の存在下に 室温近接温度で２〜50時間反応させると式（VI）の化合物が得られる。 （アルコールまたはアミン類） ここで、ｍは0.1または２であり、 ｎは２、３または４であり、 Ｒ₆ は水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基であり、 Ｒ₇ はアミノ保護基、たとえばＢｏｃ〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ ニル〕基、またはある場合には水素原子である。 式（VI）において、 Ｘ、Ｒ₁ およびＲ₂ は前記した定義のとおりであり、Ｒ’は下記の基の一つで あり、ここでｍ、ｎ、Ｒ₆ およびＲ₇ は前記定義のとおりである。 ４）もしも必要ならば、すなわちＲ₇ がアミノ保護基である場合には、前記式 （VI）の化合物を酸、たとえばトリフルオル酢酸または塩酸と、任意的にはフリ ーラジカル除去剤、たとえばアニソールの存在下、任意的には溶媒、たとえば酢 酸エチル中で室温近接温度下、１〜20時間反応させて前記工程で得られた式（VI ）の化合物の保護基を除去すると、Ｒ₇ が水素原子（Ａが一重結合であり、Ｒ₁ が水素原子である式（Ｉ）の化合物に相当する）である前記一般式（VI）の化合 物が得られる。 ５）もしも必要ならば、得られたＲ₇ が水素原子である式（VI）の化合物を式 R₈-NH-(CH₂)p-COOHの化合物（ｐは１、２または３に等しい数、Ｒ₈ はオキシカ ルボニル型のアミノ保護基、特にＢｏｃ〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ ニル〕のようなアルコキシカルボニル基である）と上記工程３で述べたと類似の 反応条件下で反応させると下記式（VII）が得られる。 式（VII）において、Ｘ、Ｒ₁ およびＲ₂ は上記に定義したとおりであり、Ｒ ”は下記の基のいずれかである。 ここでｍ、ｎ、Ｒ₆ およびＲ₈ は上記定義のとおりである。 ６）上記工程５によって得られた式（VII）の化合物を、上記工程４において 述べたと類似の条件下で反応させてアミノ保護基Ｒ₈ を水素原子で置換すると下 記 式（Ｉ）の化合物が得られる。 式（Ｉ）において、Ｘ、Ｒ₁ およびＲ₂ は上記定義のとおりであり、Ｒ₃ は下 記の基であり、 ｍ、ｎおよびＲ₆ は上記定義のとおりであり、Ａは基−CO-(CH₂)p-NH−であり 、ｐは１、２および３に等しい数である。 ７）もしも必要ならば、上記工程４または６の一つで得られた式（Ｉ）の化合 特にＢｏｃ〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕のようなアルコキシカ ルボニル基である）と溶媒、たとえばジメチルホルムアミド中で、塩基、たとえ ばトリエチルアミンの存在下に、かつ塩化第２水銀の存在下に０〜30℃の間の温 度で１〜６時間反応させると、下記式（VII）の化合物が得られる。 式（VII）において、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＸは上記定義のとおりであり、Ｒ”は 下記の基のいずれかである。 ここでＡは一重結合または基 −CO-(CH₂)p-NH− であり、ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ₆ お よびＲ₈ は上記定義のとおりである。 ８）上記工程７で得られた式（VII）の化合物を、上記工程６に類似の反応に よって保護基を除去すると、Ｒ₄ が基 −C(＝NR₅)NHR'₅ であり、Ｒ₅ およびＲ'₅ が夫々水素原子である、本発明による式Ｉの化合物が得られる。 第１の変形においては、工程７は工程８の保護基除去をもたらすことなしに下 記するように行なわれる。 ７ａ）上記工程４または６の一つにおいて得られた式（Ｉ）の化合物の塩酸塩 を式 R₅-N=C=N-R'₅ の化合物（ここで、Ｒ₅ およびＲ'₅は夫々直鎖状、分枝状ま たは環状Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基である）と不活性溶媒、たとえばアセトニトリル 中で室温近接の温度下で４〜48時間反応させると、本発明による式（Ｉ）の化合 物が得られ、ここでＲ₅ およびＲ'₅は夫々直鎖状、分枝状または環状Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基であり、Ａは一重結合または基 −CO-(CH₂)p-NH− である。 工程７の第２の変形においては、上記工程４または６の一つによって得られた のアミノ保護基である）とトリエチルアミンのような有機塩基の存在下、かつ塩 化第二水銀の存在下に、たとえばエタノールのような溶媒中で室温下、５〜50時 間反応させると、式（VII）の化合物が得られる。その構造は、上記工程７で得 られたものと類似している。この化合物を次いで上記工程８に記述した方法によ って処理すると、本発明による式（Ｉ）の化合物が得られ、ここでＡは一重結合 または基−CO-(CH₂)p-NH−であり、Ｒ₄ は基−C(=NH)NH₂ である。 式（III）および（IV）の化合物中のあるものは、とりわけ下記する請求の範 囲３で言及した化合物は製造中間体として有用な新規化合物であり、本発明の主 題の一つを構成する。 本発明は後述する予備的実施例から、および本発明による化合物のいくつかに ついて得られた薬理学的試験の結果からより明白に理解されるであろう。その構 造中に不斉炭素原子を有する化合物の場合には、特別の指示または表示（Ｒ、Ｓ ）〔またはアミノ酸の場合にはＤ、Ｌ〕がない限り、その化合物がラセミ体であ ることを意味し、キラリティを示す化合物の場合には、この表示は不斉炭素原子 によって保持される置換基の位置番号の直後に示され、記号（Ｒ）または（Ｓ） はカーン−インゴルド−プレローグ（Cahn-Ingold-Prelog）則に従って用いられ 、アミノ酸の場合には、表示（Ｄ）または（Ｌ）が用いられる。実施例において 用いられた命名法はケミカル・アブストラクト（Chemical Abstracts）によって 推賞されたものであり、従って酸基とアミンの反応の結果、ある種のＬ−プロリ ン 誘導体は２−（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド誘導体となる。 下記実験の部においては、“製造”は中間体に関し、“実施例”は本発明によ る化合物に関する。 下記に示した溶融点（m.p.）は一般的にコフラー・ベンチ(Koffler bench)を 用いて測定し補正しておらず、従ってその時点での溶融点を示す。製造Ｉ ３−ブロムメチル−２，４−ジクロルベンゼンスルホニルクロライド Ｎ−ブロムスクシンイミド85.44g（0.48モル）、次いでベンゾイルペルオキシ ド200mgを、２，４−ジクロル−３−メチルベンゼンスルホニルクロライド41.52 ｇ（0.16モル）の１，１，２，２−テトラクロルエタン150ml溶液中に添加した 。この反応混合物を120℃で２時間加熱した。冷却、濾過し、濾液を水で、次い で飽和重炭酸ナトリウム溶液で、最後に洗浄液が中性になるまで水で洗浄した。 濾液から集めた有機相を次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。ヘキサ ンからの再結晶によって白色結晶状の期待された生成物の25.53gを得た（収率＝ 47％）。 M.p.＝90〜92℃製造II ３−クロルメチル−２，４−ジクロルベンゼンスルホニルクロライド Ｎ−クロルスクシンイミド10g（0.075モル）およびベンゾイルペルオキシド30 mgを、２，４−ジクロル−３−メチルベンゼンルスルホニルクロライド6.5g(0.0 25モル)の１，１，２，２−テトラクロルエタンの30mlの溶液に室温および窒素 雰囲気下で添加した。反応混合物を120℃で３時間加熱し、室温に冷却して水中 にそそぎ込み、次いでジクロルメタンで抽出した。有機層を水で、飽和重炭酸ナ トリウム溶液で、最後に水で洗浄液が中性になるまで洗浄した。次いで硫酸マグ ネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。ヘキサンからの再結晶によって、白色 結晶状の期待された生成物の0.85gを得た（収率＝11.5％）。 M.p.＝68℃製造III Ｎ〔（３−ブロムメチル−２，４−ジクロルフェニル）スルホニル〕−（Ｄ，Ｌ ） −プロリンメチルエステル 製造Ｉによって得られた化合物の27.08g（0.08モル）を、（Ｄ，Ｌ）−プロリ ンメチルエステル塩酸塩13.24g（0.08モル）のジクロルメタン60ml溶液に添加し た。混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン23.3ml（0.16モル）のジクロルメ タン20ml溶液を滴下添加した。次いで反応混合物を室温で30分間攪拌した。この 混合物を水中にそそぎ込み、ジクロルメタンで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸溶液 で、次いで水でpHが中性になるまで洗浄した。最後に乾燥し、減圧下に濃縮して 油の34.48gを得た。これを次の工程に直接使用した。得られた生成物は、また２ 次反応に起因する化合物Ｎ−〔（３−クロルメチル−２，４−ジクロルフェニル ）スルホニル〕−（Ｄ，Ｌ）−プロリンメチルエステルを含む。この副生成物は 本質的にブロム化誘導体と同一の活性を有するので、この混合物を更に精製する ことなく直接使用した。製造IV Ｎ−〔（３−ブロムメチル−２，４−ジクロルフェニル）スルホニル〕−Ｌ−プ ロリンメチルエステル Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩から出発して、製造IIIと類似の方法によ って油状の目的生成物を得た（得られた生成物は２次的なハロゲン交換反応に起 因する塩素化類類似体を含む）。製造Ｖ Ｎ−〔（３−ブロムメチル−２，４−ジクロルフェニル）スルホニル〕−４−（ トランス）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル ４−（トランス）ヒドロシキ−Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩から出発し て、製造IIIと類似の方法によって、油状の目的生成物を得た（得られた生成物 は２次的なハロゲン交換反応に起因するクロル化類似体を含む）。製造VI Ｎ−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｄ，Ｌ−プロリンメチルエステル 油中への80％懸濁物としての水素化ナトリウム0.051g（1.7×10^-3モル）を、 ８−ヒドロキシ−２−メチルキノリン0.270g（1.7×10^-3モル）のＮ，Ｎ−ジメ チルホルムアミド（ＤＭＦ）５ml溶液に添加した。室温で10分間攪拌した後に、 製造IIIによって得られた化合物0.8gのＤＭＦ 2mlの溶液を添加した。室温で更 に２時間攪拌を続行した。反応混合物を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機 層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。得ら れた残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィにより、トルエン／酢酸エチル 混合物（80／20;v/v）を溶出液に用いて精製した。回収した固体を15mlのイソプ ロパノールから再結晶して白色粉末状の目的生成物0.7gを得た（収率＝81％）。 M.p.＝142℃製造VII Ｎ−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｌ−プロリンメチルエステル 製造VIに類似する方法により、製造IVによって得られた化合物から出発して、 目的とする生成物をイソプロパノールから再結晶の後に83％の収率で得た。 M.p.＝136℃ 〔α〕_D ²³＝＋29.4°(ｃ＝1.01;CHCl₃)製造VIII Ｎ−｛〔３−〔（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２， ４−ジクロルフェニル〕スルホニル｝−Ｌ−プロリンメチルエステル 製造VIに類似する方法によって、製造IVで得られた化合物および２，４−ジメ チル−８−ヒドロキシキノリンから出発して、目的とする生成物をイソプロパノ ールからの再結晶の後に72％の収率で得た。 M.p.＝138℃ 〔α〕_D ²²＝−28°(ｃ＝0.5;CHCl₃)製造IX Ｎ−｛〔３−〔（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２， ４−ジクロルフェニル〕スルホニル｝−４−（トランス）−ヒドロキシ−Ｌ−プ ロリンメチルエステル 製造VIに類似する方法によって、製造Ｖによって得られた化合物および２，４ −ジメチル−８−ヒドロキシキノリンから出発して、シリカゲルによるクロマト グラフィにより、ジクロルメタン／酢酸エチル混合物（7／3;v/v）を溶出液に用 いて精製し、次いでイソプロピルエーテルから再結晶して白色固体状の目的生成 物を収率44％で得た。 M.p.＝100℃ 〔α〕_D ²¹＝−30°(ｃ＝0.31;CHCl₃)製造Ｘ Ｎ−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｄ，Ｌ−プロリン 水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液20ml（20×10^-3モル）を製造VIによって得られ た化合物5.14g（10.2×10^-3モル）の１，２−ジメトキシエタン100ml溶液に添加 した。反応混合物を40℃で1.5時間攪拌し、次いで室温で20時間攪拌した。次い で混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水に溶解し、１Ｎ塩酸でpH５に酸性化した 。ジクロルメタンで抽出の後に、有機層を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮した。 残留固体を30mlのイソプロパノールから再結晶して白色結晶状の目的生成物4.4g を得た（収率＝87％）。 M.p.＝120℃製造XI Ｎ−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｌ−プロリン 製造Ｘに類似する方法に従い、製造VIIで得られた化合物から出発して目的生 成物を収率93％で得た。 M.p.＝135℃ 〔α〕_D ²³＝−99.3°(ｃ＝0.31;CHCl₃)製造XII Ｎ−｛〔３−〔（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２， ４−ジクロルフェニル〕スルホニル｝−Ｌ−プロリン 製造Ｘに類似する方法に従い、製造VIIIにより得られた化合物から出発して、 目的とする生成物を95％の収率で得た。 M.p.＝219〜220℃ 〔α〕_D ²²＝−79.2°(ｃ＝0.31;CHCl₃)製造XIII Ｎ−｛〔３−〔（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２， ４−ジクロルフェニル〕スルホニル｝−４−（トランス）−ヒドロキシ−Ｌ−プ ロリン 製造IXによって得られた化合物0.53g（0.983×10^-3モル）のメタノール35ml中 への懸濁液を製造し、0.3Ｎ水酸化ナトリウム溶液５mlを添加し、反応混合物を 環流下に18時間攪拌した。次いで減圧下に濃縮し、残留物を水に溶解し、１Ｎ塩 酸でpH５に酸性化した。ジクロルメタンで抽出した後に有機層を水洗し、硫酸マ グネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮して白色固体状の目的生成物を490mgを得 た。 M.p.＞260℃ 〔α〕_D ²¹＝−55°(ｃ＝0.36;CHCl₃)製造XIV １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシカルボ ニルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド 製造XIによって得られた酸0.742g（1.5×10^-3モル）のジクロルメタン10ml溶 液を調製し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド （ＥＤＣＩ）塩酸塩0.21g（1.1×10^-3モル）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾ トリアゾール（ＨＯＡＴ）0.15g（1.1×10^-3モル）、次いでＮ−メチル−Ｎ’− （１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１，２−エタンジアミン0.261g（1. 5×10^-3モル）を添加した。反応混合物を室温で20時間攪拌し、次いで減圧下に 濃縮した。得られた残留物をシリカゲル・クロマトグラフィによりトルエン／イ ソプロパノール混合物（95／5;v/v）を溶出液に用いて精製し、白色固体状の目 的生成物を0.61g、収率61％で得た。 M.p.＝88℃ 〔α〕_D ²²＝−4.5°(ｃ＝0.2;CH₃OH)製造XV １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−〔３−（１，１−ジメチルエトキシカルボ ニルアミノ）プロピル〕−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド 製造XIVに類似する方法に従い、Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル ）−１，３−プロパンジアミンから出発して目的生成物を収率57％で得た。 M.p.＝78〜80℃ 〔α〕_D ²²＝−38°(ｃ＝0.3;CH₃OH)製造XVI １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−｛〔１−（１，１−ジメチルエトキシカル ボニル）ピペリジン−４−イル〕メチル｝−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボキサ ミド 製造XIVに類似の方法に従い、１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル） −４−（アミノメチル）ピペリジンから出発して目的生成物を20％の収率で得た 。 M.p.＝68℃ 〔α〕_D ²²＝＋38°(ｃ＝0.32;CH₃OH)製造XVII １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−〔１−（１，１−ジメチルエトキシカルボ ニル）ピペリジン−４−イル〕−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド 製造XIVに類似の方法に従い、１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル） −４−アミノピペリジンから出発して42.3％の収率で目的生成物を得た。 M.p.＝70〜74℃ 〔α〕_D ²²＝−27°(ｃ＝0.37;CH₃OH)製造XVIII １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボン酸１−（１， １−ジメチルエトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルエステル 製造XIVに類似の方法により、１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル） −４−ヒドロキシピペリジンから出発して目的生成物を油状、収率23.6％で得た 。 〔α〕_D ²²＝＋22°(ｃ＝0.17;CH₃OH)製造XIX １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボン酸〔１−（１ ，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルーメチル〕エステル 製造XIVに類似の方法により、１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル） −４−ヒドロキシメチルピペリジンから出発して、収率37.0％で目的生成物を得 た。 M.p.＝66〜68℃ 〔α〕_D ²²＝−19°(ｃ＝0.28;CH₃OH)製造XX １−｛〔３−〔（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２， ４−ジクロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−〔３−（１，１−ジメチルエトキシ カルボニルアミノ）プロピル〕−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド 製造XIVに類似の方法に従い、製造XIIの化合物およびＮ−（１，１−ジメチル エトキシカルボニル）−１，３−プロパンジアミンから出発して、目的生成物を 収率74％で得た。 M.p.＝80〜84℃ 〔α〕_D ²²＝−38°(ｃ＝0.32;CH₃OH)製造XXI １−｛〔３−〔（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２， ４−ジクロルフェニル〕スルホニル｝−２−（Ｓ）−｛〔４−（１，１−ジメチ ルエトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル〕カルボニル｝ピロリジン 製造XXに類似の方法により、１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピ ペラジンから出発して、目的生成物を収率66％で得た。 M.p.＝100℃ 〔α〕_D ²⁴＝−33.3°(ｃ＝0.30;CH₃OH)製造XXII １−｛〔３−〔（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２， ４−ジクロルフェニル〕スルホニル｝−２−（Ｓ）−｛〔４−（１，１−ジメチ ルエトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル〕カルボニル｝−４−（Ｒ）−ヒ ドロキシピロリジン 製造XXIに類似の方法に従い、製造XIIIの化合物から出発して72％の収率で目 的生成物を得た。 M.p.＝223℃ 〔α〕_D ²¹＝−33°(ｃ＝0.34;CHCl₃)実施例 １ １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕−スルホニル｝−２−（Ｓ）−〔（３，５−ジメチルピペラジ ン−１−イル）カルボニル〕ピロリジン 製造XIVに類似の方法に従い、過剰の２，６−ジメチルピペラジンから出発し て目的生成物を13％の収率で得た。 M.p.＝102〜106℃ 〔α〕_D ²²＝−２°(ｃ＝0.3;CHCl₃)実施例 ２ １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕−スルホニル｝−２−（Ｓ）−〔（ピペラジン−１−イル）カ ルボニル〕ピロリジン 製造XIVに類似の方法に従い、過剰のピペラジンから出発して目的生成物を収 率20％で得た。 M.p.＝164〜166℃ 〔α〕_D ²⁴＝−１°(ｃ＝0.28;CHCl₃)実施例 ３ １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（Ｓ）−ピロ リジンカルボキサミド 製造XIVに類似の方法により、過剰の１，２−エタンジアミンから出発して目 的生成物を収率40.9％で得た。 M.p.＝78〜80℃ 〔α〕_D ²¹＝−58.6°(ｃ＝0.35;CHCl₃)実施例 ４ １−｛〔３−〔（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２， ４−ジクロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（Ｓ） −ピロリジンカルボキサミド 製造XXに類似の方法に従い、過剰の１，２−エタンジアミンから出発して目的 生成物を収率42.7％で得た。 M.p.＝104〜106℃ 〔α〕_D ²¹＝−55.2°(ｃ＝0.28;CHCl₃)実施例 ５ １−｛〔３−〔（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２， ４−ジクロルフェニル〕スルホニル｝−２−（Ｓ）−〔（ピペラジン−１−イル ）カルボニル〕ピロリジンビストリフルオルアセテート 製造XXIに従って得られた化合物0.6g（0.885×10^-3モル）およびアニソール96 mg（0.885×10^-3モル）の混合物を調製し、次いで０℃でトリフルオル酢酸3mlを 添加した。溶液を０℃で３時間、次いで室温で終夜攪拌した。減圧下で濃縮した 後に残留物を無水ジエチルエーテルに沈殿させた。沈殿物を分離し、エーテルで 洗い、減圧下に乾燥して白色固体状の目的生成物の0.64gを得た（収率＝90％） 。 M.p.＝150℃ 〔α〕_D ²⁴＝＋12.6°(ｃ＝0.31;CH₃OH)実施例 ６ １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アミノエチル）−２− （Ｓ）−ピロリジンカルボキサミドビストリフルオルアセテート 実施例５に類似の方法により、製造XIVにより得られた化合物から出発して目 的生成物を95％収率で得た。 M.p.＝130℃ 〔α〕_D ²²＝＋3.2°(ｃ＝0.5;CH₃OH)実施例 ７ １−｛〔３−〔（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２， ４−ジクロルフェニル〕スルホニル｝−４−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（Ｓ）− 〔（ピペラジン−１−イル）カルボニル〕−ピロリジンビストリフルオルアセテ ート 実施例５に類似の方法に従い、製造XXIIによって得られた化合物から出発して 、目的生成物を92％の収率で得た。 M.p.＝165℃ 〔α〕_D ²³＝＋19°(ｃ＝0.32;CH₃OH)実施例 ８ １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−（Ｓ）− ピペリジンカルボキサミドジヒドロクロライド 塩化水素の1.25Ｎ酢酸エチル溶液の50mlを調製し、次いで製造XVIIによって得 られた化合物の8.25g（12.17×10^-3モル）と混合した。反応媒体を室温で15時間 攪拌した。得られた沈殿物を濾別し、エーテル洗浄、次いで乾燥し、蒸留水に再 溶解した。得られた溶液の凍結乾燥によって白色固体状の目的生成物7.11gを得 た（収率＝95％）。 M.p.＝177℃ 〔α〕_D ²²＝−21°(ｃ＝0.33;CH₃OH)実施例 ９ １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−（Ｓ）−ピ ロリジンカルボキサミドジヒドロクロライド 実施例８と類似の方法により、製造XVによって得られた化合物から出発して68 ％の収率で目的生成物を得た。 M.p.＝158〜162℃ 〔α〕_D ²²＝−36°(ｃ＝0.29;CH₃OH)実施例 10 １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−〔（ピペリジン−４−イル）メチル〕−２ −（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミドジヒドロクロライド 実施例８と類似の方法により、製造XVIによって得られた化合物から出発して 目的生成物を59％の収率で得た。 M.p.＝170℃ 〔α〕_D ²²＝−27°(ｃ＝0.26;CH₃OH)実施例 11 １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボン酸ピペリジン −４−イルエステルジヒドロクロライド 実施例８に類似の方法により、製造XVIIIによって得られた化合物から出発し て目的生成物を92％の収率で得た。 M.p.＝150〜154℃ 〔α〕_D ²²＝＋11°(ｃ＝0.3;CH₃OH)実施例 12 １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボン酸〔（ピリジ ン−４−イル）メチル〕エステルジヒドロクロライド 製造XXX（後述）に類似の方法に従い、製造XIXによって得られた化合物から出 発して目的生成物を95％収率で得た。 M.p.＝154〜158℃ 〔α〕_D ²²＝＋７°(ｃ＝0.31;CH₃OH)実施例 13 １−｛〔３−〔（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２， ４−ジクロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−（Ｓ ）−ピロリジンカルボキサミドジヒドロクロライド 実施例８に類似の方法に従い、製造XXによって得られた化合物から出発して目 的生成物を収率68％で得た。 M.p.＝158〜162℃ 〔α〕_D ²²＝−36°(ｃ=0.29;CH₃OH)製造XXIII １−｛〔３−〔（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２， ４−ジクロルフェニル〕スルホニル｝−２−（Ｓ）−｛〔４−〔〔（１，１−ジ メチルエトキシカルボニル）アミノ〕−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニ ル）−イミノ〕メチル〕ピペラジン−１−イル〕カルボニル｝ピロリジン ａ）実施例５によって得られた化合物0.475gの溶液を１Ｎ水酸ナトリウム溶液 で処理してpHを僅かに塩基値にした。酢酸エチルで２回抽出を行なった。合併し た有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮して塩基の形状の実施例 ５に相当する化合物を得た。 ｂ）前記の得られた化合物0.34g（0.589×10^-3モル）、Ｎ，Ｎ’−ビス（１， １−ジメチルエトキシカルボニル）チオ尿素0.17g（0.589×10^-3モル）およびＤ ＭＦ10mlの混合物を製造した。この混合物を０℃に冷却し、塩化第２水銀0.18g( 0.65×10^-3モル)を添加し、得られた混合物を次いで室温で３時間攪拌した。次 に酢酸エチル60mlで希釈し、水洗した。有機層を乾燥し、減圧下に濃縮した。残 留物をシリカゲルによるクロマトグラフィにより、ジクロルメタン／酢酸エチル 混合物（６／４;v/v）を溶出液として用いて精製し、白色固体状の目的生成物0. 38gを得た（収率＝79％）。 M.p.＝100℃ 〔α〕_D ²⁴＝−25°(ｃ＝0.29;CH₃OH)製造XXIV １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−２−（Ｓ）−｛〔４−〔〔（１，１−ジメチル エトキシカルボニル）アミノ〕−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）− イミノ〕メチル〕ピペラジン−１−イル〕カルボニル｝ピロリジン 製造XXIIIに類似する方法に従い、実施例２によって得られた化合物から出発 し て目的生成物を70％の収率で得た。 M.p.＝164〜168℃ 〔α〕_D ²³＝＋２°(ｃ＝0.26;CH₃OH)製造XXV １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−２−（Ｓ）−｛〔４−〔〔（１，１−ジメチル エトキシカルボニル）アミノ〕−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）イ ミノ〕メチル〕−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル〕カルボニル｝ピロリ ジン 製造XXIIIに類似の方法により、実施例１で得られた化合物から出発して、目 的生成物を収率53％で得た。製造XXVI １−｛〔３−〔（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２， ４−ジクロルフェニル〕スルホニル｝−２−（Ｓ）−｛〔４−〔〔（１，１−ジ メチルエトキシカルボニル）アミノ〕−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニ ル）イミノ〕メチル〕ピペラジン−１−イル〕カルボニル｝−４−（Ｒ）−ヒド ロキシピロリジン 製造XXIIIに類似の方法に従い、実施例７によって得られた化合物から出発し て、イソプロピルエーテルからの再結晶後に、77％収率で目的生成物を得た。 M.p.＝200℃ 〔α〕_D ²¹＝−138°(ｃ＝0.33;CHCl₃)製造XXVII １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−｛２−〔〔（１，１−ジメチルエトキシカ ルボニル）アミノ〕−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）イミノ〕−メ チルアミノ〕エチル｝−２−（Ｓ）−ヒロリジンカルボキサミド 製造XXIIIに類似の方法に従い、実施例３によって得られた化合物から出発し て、目的生成物を50％の収率で得た。製造XXVIII １−｛〔３−〔（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２， ４−ジクロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−｛２−〔〔（１，１−ジメチルエト キシカルボニル）アミノ〕−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）イミノ 〕メチルアミノ〕エチル｝−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド 製造XXIIIに類似の方法に従い、実施例４によって得られた化合物から出発し て51％の収率で目的生成物を得た。 M.p.＝114〜118℃ 〔α〕_D ²³＝−24°(ｃ＝0.4;CH₃OH)製造XXIX １−｛〔３−〔（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２， ４−ジクロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−｛３−〔〔（１，１−ジメチルエト キシカルボニル）アミノ〕−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）イミノ 〕メチルアミノ〕プロピル｝−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド 製造XXIIIに類似の方法により、実施例13で得られた化合物から出発して目的 生成物を70％の収率で得た。 M.p.＝106〜110℃ 〔α〕_D ²²＝−20°(ｃ＝0.33;CH₃OH)製造XXX １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−｛３−〔〔（１，１−ジメチルエトキシカ ルボニル）アミノ〕−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）イミノ〕−メ チルアミノ〕プロピル｝−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド 製造XXIIIに類似の方法に従い、実施例９によって得られた化合物から出発し て、目的生成物を30％の収率で得た。 M.p.＝116〜120℃ 〔α〕_D ²³＝−17°(ｃ＝0.31;CH₃OH)製造XXXI １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−｛２−〔〔（１，１−ジメチルエトキシカ ルボニル）アミノ〕−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）イミノ〕−メ チルアミノ〕エチル｝−Ｎ−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド 製造XXIIIに類似の方法により、実施例６で得られた化合物から出発して、目 的生成物を68％の収率で得た。 M.p.＝95℃ 〔α〕_D ²²＝−10.4°(ｃ＝0.45;CHCl₃)製造XXXII １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−｛〔１−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ カルボニル）アミノ〕−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）イミノ〕− メチル〕ピペリジン−４−イル〕メチル｝−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボキサ ミド 製造XXIIIに類似の方法に従い、実施例10によって得られた化合物から出発し て収率58％で目的生成物を得た。 M.p.＝104〜108℃ 〔α〕_D ²²＝−32°(ｃ＝0.30;CH₃OH)製造XXXIII １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−｛１−〔〔（１，１−ジメチルエトキシカ ルボニル）アミノ〕−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）イミノ〕−メ チル〕ピペリジン−４−イル｝−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド 製造XXIIIに類似の方法によって、実施例８で得られた化合物から出発して、 目的生成物を47.3％の収率で得た。製造XXXIV １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボン酸｛１−〔〔 （１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ〕−〔（１，１−ジメチルエト キシカルボニル）イミノ〕−メチル〕ピペリジン−４−イル｝エステル 製造XXIIIに類似の方法に従い、実施例11で得られた化合物から出発して目的 生 成物を80％収率で得た。 M.p.＝75℃ 〔α〕_D ²²＝＋23°(ｃ＝0.25;CH₃OH)製造XXXV １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボン酸｛〔１−〔 〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ〕−〔（１，１−ジメチルエ トキシカルボニル）イミノ〕メチル〕ピリジン−４−イル〕メチル｝エステル 製造XXIIIに類似の方法に従い、実施例12によって得られた化合物から出発し て目的生成物を収率57％で得た。 M.p.＝74℃ 〔α〕_D ²²＝−19°(ｃ＝0.29;CH₃OH)実施例 14 １−｛〔３−〔（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２， ４−ジクロルフェニル〕スルホニル｝−２−（Ｓ）−｛〔４−（アミノイミノメ チル）ピペラジン−１−イル〕カルボニル｝ピロリジンビストリフルオルアセテ ート 実施例５による化合物を得るための方法に類似の方法に従って、製造XXIIIの 化合物から出発して目的生成物を得た。これを純水中に再び溶解し、溶液を濾過 し、濾液を凍結乾燥して綿状白色固体の目的とする純生成物を得た（収率＝79％ ）。 M.p.＝145℃ 〔α〕_D ²⁴＝＋14°(ｃ＝0.34;CH₃OH)実施例 15 １−｛〔３−〔（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２， ４−ジクロルフェニル〕スルホニル｝−２−（Ｓ）−｛〔４−（アミノイミノメ チル）ピペラジン−１−イル〕カルボニル｝−４−（Ｒ）−ヒドロキシピリジン ビストリフルオルアセテート 実施例14の方法に類似の方法によって、製造XXIVによって得られた化合物から 出発して目的生成物を収率87％で得た。 M.p.＝165℃ 〔α〕_D ²¹＝＋39°(ｃ＝0.31;CH₃OH)実施例 16 １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−〔２−〔（アミノイミノメチル〕アミノ〕 エチル〕−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミドビストリフルオルアセテート 実施例14に類似の方法によって、製造XXVIIの化合物から出発して目的生成物 を収率52％で得た。 M.p.＝138〜142℃ 〔α〕_D ²³＝−16°(ｃ＝0.30;CH₃OH)実施例 17 １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−〔２−〔（アミノイミノメチル）アミノ〕 エチル〕−Ｎ−（メチル）−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミドビストリフ ルオルアセテート 実施例14に類似する方法により、製造XXXIの化合物から出発して88％の収率で 目的生成物を得た。 M.p.＝137℃ 〔α〕_D ²²＝＋10.6°(ｃ＝0.48;CH₃OH)実施例 18 １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボン酸〔〔１−（ アミノイミノメチル）ピペリジン−４−イル〕メチル〕エステルビストリフルオ ルアセテート 実施例14に類似する方法に従って、製造XXXVにより得られた化合物から出発し て、目的生成物を70％の収率で得た。 M.p.＝126〜130℃ 〔α〕_D ²²＝−１°(ｃ＝0.38;CH₃OH)実施例 19 １−｛〔３−〔（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２， ４−ジクロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−〔２−〔（アミノイミノメチル）ア ミノ〕エチル〕−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミドジヒドロクロライド 実施例８による化合物を得るための方法に類似する操作に従い、製造XXVIIIに より得られた化合物から出発して目的生成物を収率60％で得た。 M.p.＝170〜174℃ 〔α〕_D ²⁴＝−39°(ｃ＝0.30;CH₃OH)実施例 20 １−｛〔３−〔（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２， ４−ジクロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−〔３−〔（アミノイミノメチル）ア ミノ〕プロピル〕−２−（Ｓ）−ピリジンジカルボキサミドジヒドロクロライド 実施例19に類似する方法によって、製造XXIXにより得られた化合物から出発し て目的生成物を80％収率で得た。 M.p.＝170〜174℃ 〔α〕_D ²⁴＝−34°(ｃ＝0.29;CH₃OH)実施例 21 １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−〔３−〔（アミノイミノメチル）アミノ〕 プロピル〕−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミドジヒドロクロライド 実施例19に類似する方法に従い、製造XXXによって得られた化合物から出発し て、収率52％で目的生成物を得た。 M.p.＝158〜160℃ 〔α〕_D ²²＝−30°(ｃ＝0.31;CH₃OH)実施例 22 １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−〔〔１−（アミノイミノメチル）ピペリジ ン−４−イル〕メチル〕−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミドジハイドロク ロライド 実施例19に類似する方法に従い、製造XXXIIによって得られた化合物から出発 して目的生成物を95％の収率で得た。 M.p.＝190〜192℃ 〔α〕_D ²²＝−27°(ｃ＝0.35;CH₃OH)実施例 23 １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−〔１−（アミノイミノメチル）ピペリジン −４−イル〕−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミドジハイドロクロライド 実施例19に類似する方法に従い、製造XXXIIIによって得られた化合物から出発 して47％の収率で目的生成物を得た。 M.p.＝152〜156℃ 〔α〕_D ²²＝−17°(ｃ＝0.30;CH₃OH)実施例 24 １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−２−（Ｓ）−〔〔４−（アミノイミノメチル） ピペラジン−１−イル〕カルボニル〕ピロリジンジヒドロクロライド 実施例19に類似する方法に従い、製造XXIVによって得られた化合物から出発し て目的生成物を60％の収率で得た。 M.p.＝176〜180℃ 〔α〕_D ²⁵＝＋19°(ｃ＝0.28;CH₃OH)実施例 25 １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−２−（Ｓ）−〔〔４−（アミノイミノメチル） −３，５−ジメチルピペラジン−１−イル〕カルボニル〕ピロリジンジヒドロク ロライド 実施例19に類似する方法によって、製造XXVによって得られた化合物から出発 して目的生成物を70％の収率で得た。 M.p.＝186〜190℃ 〔α〕_D ²²＝＋21°(ｃ＝0.35;CH₃OH)実施例 26 １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボン酸〔１−（ア ミノイミノメチル）ピペリジン−４−イル〕エステルジヒドロクロライド 実施例19に類似する方法によって、製造XXXIVによって得られた化合物から出 発して目的生成物を96％の収率で得た。 M.p.＝180〜184℃ 〔α〕_D ²²＝−11°(ｃ＝0.30;CH₃OH)実施例 27 １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−２−（Ｓ）−｛〔４−〔（１−メチルエチルア ミノ）（１−メチルエチルイミノ）メチル〕ピペラジン−１−イル〕−カルボニ ル｝ピロリジンジヒドロクロライド ａ）実施例２によって得られた化合物0.24g（0.426×10^-3モル）のメタノール ５ml溶液を調製し、塩化水素のメタノール溶液（ほぼ５Ｍ濃度）0.18mlを徐々に 添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下に溶媒を除去した。残留物をエ チルエーテルの存在下に粉砕し、得られた結晶を濾別し、乾燥して、黄色結晶状 の出発物質の塩酸塩0.24gを得た。 ｂ）この得られた化合物の0.24g（0.38×10^-3モル）のアセトニトリル15mlの 懸濁液を調製し、ジイソプロピルカルボジイミド0.24g（1.9×10^-3モル）添加し 、混合物を室温で24時間攪拌した。次いで溶媒を減圧下に蒸発除去し、残留物を 温酢酸エチルで数回洗浄した。真空下で結晶を乾燥して、白色結晶状の目的生成 物90mgを得た（収率＝31％）。 M.p.＝148〜150℃ 〔α〕_D ²²＝−１°(ｃ＝0.30;CH₃OH)実施例 28 １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−２−（Ｓ）−｛〔４−〔（シクロヘキシルアミ ノ）（シクロヘキシルイミノ）メチル〕ピペラジン−１−イル〕カルボニル｝− ピロリジンジヒドロクロライド 実施例27の方法に類似の方法によって、ジシクロヘキシルカルボジイミドから 出発して目的生成物を収率26％で得た。 M.p.＝174〜176℃ 〔α〕_D ²²＝＋９°(ｃ＝0.28;CH₃OH)製造XXXVI １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−〔４−（１，１−ジメチルエトキシカルボ ニルアミノ）ブチル〕−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド 製造XIVに類似する方法により、Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル ）−１，４−ブタンジアミンから出発して目的の生成物を70％の収率で得た。 M.p.＝72〜74℃ 〔α〕_D ²²＝−48°(ｃ＝0.29;CHCl₃)製造XXXVII １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−〔２−〔１−（１，１−ジメチルエトキシ カルボニル）ピペリジン−４−イル〕エチル〕−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボ キサミド 製造XIVに類似の方法によって、１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル ）−４−（２−アミノエチル）ピペリジンから出発して、目的生成物を60％の収 率で得た。 M.p.＝105℃ 〔α〕_D ²²＝−35°(ｃ＝0.97;CH₃OH)製造XXXVIII １−｛〔３−〔（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２， ４−ジクロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−〔〔１−（１，１−ジメチルエトキ シカルボニル）ピペリジン−４−イル〕メチル〕−２−（Ｓ）−ピロリジンカル ボキサミド 製造XIVに類似の方法によって、製造XIIによって得られた酸および１−（１， １−ジメチルエトキシカルボニル）−４−（アミノメチル）ピペリジンから出発 して目的生成物を60％の収率で得た。 M.p.＝80℃ 〔α〕_D ²⁶＝−37°(ｃ＝1.05;CH₃OH)製造XXXIX １−｛〔３−〔（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２， ４−ジクロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−〔１−（１，１−ジメチルエトキシ カルボニル）ピペリジン−４−イル〕−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド 製造XXXVIIIに類似の方法により、１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニ ル）−４−アミノメチルピペリジンから出発して目的の生成物を54％の収率で得 た。M.p.＝60〜64℃ 〔α〕_D ²⁵＝−21°(ｃ＝1.32;CH₃OH)実施例 29 １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−（４−アミノブチル）−２−（Ｓ）−ピロ リジンカルボキサミドジヒドロクロライド 製造XXXVIによって得られた化合物の2.7g（4×10^-3モル）を１Ｎ塩酸250ml中 に加え、混合物を45℃で２時間攪拌した。次いで減圧下に濃縮し、50mlの水で希 釈した。得られた溶液を濾過し、凍結乾燥して白色固体状の目的生成物を95％の 収率で得た。 M.p.＝164〜166℃ 〔α〕_D ²²＝−28°(ｃ＝0.3;CH₃OH)実施例 30 １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕 −２−（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミドジヒドロクロライド 実施例８に類似する方法によって、製造XXXVIIによって得られた化合物から出 発して目的生成物を98％の収率で得た。 M.p.＝174℃ 〔α〕_D ²²＝−30°(ｃ＝1.0;CH₃OH) 実施例 31 １−｛〔３−〔（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２， ４−ジクロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−〔（ピペリジン−４−イル）メチル 〕−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミドジヒドロクロライド 実施例８に類似する方法によって、製造XXXVIIIにより得られた化合物から出 発して97％の収率で目的の生成物を得た。 M.p.＝195℃ 〔α〕_D ²⁴＝−32°(ｃ＝1.0;CH₃OH)実施例 32 １−｛〔３−〔（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２， ４−ジクロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−〔ピペリジン−４−イル〕−２−（ Ｓ）−ピロリジンカルボキサミドジヒドロクロライド 実施例８に類似する方法によって、製造XXXIXによって得られた化合物から出 発して目的生成物を85％の収率で得た。 M.p.＝184〜190℃ 〔α〕_D ²⁵＝−14°(ｃ＝0.56CH₃OH)製造XL １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−｛４−〔〔（１，１−ジメチルエトキシカ ルボニル）アミノ〕−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）イミノ〕−メ チルアミノ〕ブチル｝−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド 製造XXIIIに類似する方法によって、実施例29によって得られた化合物から出 発して目的生成物を50％の収率で得た。 M.p.＝82〜84℃ 〔α〕_D ²²＝−37°(ｃ＝0.31;CHCl₃)製造XLI １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−｛２−〔１−〔〔（１，１−ジメチルエト キシカルボニル）アミノ〕−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）イミノ 〕 メチル〕ピペリジン−４−イル〕エチル｝−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボキサ ミド 製造XXIIIに類似する方法によって、実施例30によって得られた化合物から出 発して目的とする生成物を79％の収率で得た。 M.p.＝80℃ 〔α〕_D ²²＝−36°(ｃ＝１;CH₃OH)製造XLII １−｛〔３−〔（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２， ４−ジクロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−｛〔１−〔〔（１，１−ジメチルエ トキシカルボニル）アミノ〕−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）イミ ノ〕メチル〕ピペリジン−４−イル〕メチル｝−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボ キサミド 製造XXIIIに類似の方法によって、実施例31によって得られた化合物から出発 して75％の収率で目的とする生成物を得た。 M.p.＝98℃ 〔α〕_D ²²＝−31°(ｃ＝1.05;CH₃OH)製造XLIII １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−２−（Ｓ）−｛〔４−〔〔（エチル）（１，１ −ジメチルエトキシカルボニル）アミノ〕−〔（１，１−ジメチルエトキシカル ボニル）イミノ〕メチル〕ピペラジン−１−イル〕カルボニル｝ピロリジン 水素化ナトリウム８mg（0.186×10^-3モル）の油中の60％懸濁液を、製造XXIV による化合物0.15g（0.186×10^-3モル）のジメチルホルムアミド５ml溶液に加え た。室温で５分攪拌した後に、ヨウ化エチル58mg（0.372×10^-3モル）を添加し た。この混合物を室温で20時間攪拌し、次いで水100ml 中に注ぎ込んだ。形成さ れた沈殿物を濾別し、水ですすぎ、真空中のオーブンで50℃で乾燥して白色固体 状の目的生成物0.14g を得た（収率＝90％）。 M.p.＝95℃ 〔α〕_D ²³＝−36°(ｃ＝0.32;CH₃OH)実施例 33 １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−〔４−〔（アミノイミノメチル）アミノ〕 ブチル〕−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミドジヒドロクロライド 実施例29から類似する方法によって、製造XLによって得られた化合物から出発 して目的とする生成物を70％の収率で得た。 M.p.＝148〜152℃ 〔α〕_D ²⁴＝−31°(ｃ＝0.35;CH₃OH)実施例 34 １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−｛２−（１−（アミノイミノメチル）ピペ リジン−４−イル〕エチル｝−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミドジヒドロ クロライド 実施例８に類似する方法により、製造XLIによって得られた化合物から出発し て目的とする生成物を82％の収率で得た。 M.p.＝165℃ 〔α〕_D ²²＝−24.5°(ｃ＝1.05CH₃OH)実施例 35 １−｛〔３−〔（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２， ４−ジクロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−｛〔１−（アミノイミノメチル）ピ ペリジン−４−イル〕メチル｝−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミドジヒド ロクロライド 実施例８と類似の方法によって、製造XLIIによって得られた化合物から出発し て目的とする生成物を収率76％で得た。 M.p.＝211℃ 〔α〕_D ²²＝−26.5°(ｃ＝1.0;CH₃OH)実施例 36 １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−２−（Ｓ）−｛〔４−〔（エチルアミノ）イミ ノメチル〕ピペラジン−１−イル〕カルボニル｝ピロリジンビストリフルオルア セテート 製造XLIIIによる化合物の0.34g（0.408×10^-3モル）のジクロルメタン15mlの 溶液を調製し、アニソール88mg（0.816×10^-3モル）を加え、この混合物を０℃ に冷却し、次いでトルフルオル酢酸3mlを添加した。混合物を０℃で１時間攪拌 し、次いで室温で一夜攪拌した。減圧下に溶媒を蒸発させ、残留物をイソプロピ ルエーテルに溶解した。形成した沈殿を濾別し、乾燥し、次いで水５mlに再び溶 解し、凍結乾燥して白色固体状の目的生成物の0.23gを得た（収率＝65％）。 M.p.＝115℃ 〔α〕_D ²³＝＋10°(ｃ＝0.42;CH₃OH)製造XLIV １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−｛〔１−〔４−〔（１，１−ジメチルエト キシカルボニル）アミノ〕−１−オキソブチル〕ピリジン−４−イル〕メチル｝ −２−（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド 製造XIVに類似の方法によって、実施例10によって得られた化合物および４− 〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ〕ブタン酸から出発して、Ｎ −メチルモルホリンの存在下に88％の収率で目的生成物を得た。 M.p.＝98℃ 〔α〕_D ²²＝−39°(ｃ＝1.05;CH₃OH)製造XLV １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−｛〔１−〔２−〔（１，１−ジメチルエト キシカルボニル）アミノ〕−１−オキソエチル〕ピペリジン−４−イル｝−２− （Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド 製造XLIVに類似の方法で、実施例８による化合物およびＮ−（１，１−ジメチ ルエトキシカルボニル）グリシンから出発して目的の生成物を97％の収率で得た 。 M.p.＝94℃ 〔α〕_D ²²＝−40°(ｃ＝1.03;CHCl₃) 製造XLVI １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−｛１−〔３−〔（１，１−ジメチルエトキ シカルボニル）アミノ〕−１−オキソプロピル〕ピペリジン−４−イル｝−２− （Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド 製造XLIVに類似する方法によって、実施例８による化合物およびＮ−（１，１ −ジメチルエトキシカルボニル）−β−アラニンから出発して目的の生成物を97 ％の収率で得た。 M.p.＝100〜102℃ 〔α〕_D ²²＝−39°(ｃ＝1.0;CHCl₃)製造XLVII １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−｛１−〔４−〔（１，１−ジメチルエトキ シカルボニル）アミノ〕−１−オキソブチル〕ピペリジン−４−イル｝−２−（ Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド 製造XLIVに類似の方法に従い、実施例８による化合物および４−〔（１，１− ジメチルエトキシカルボニル）アミノ〕ブタン酸から出発して目的とする生成物 を91％の収率で得た。 M.p.＝98℃ 〔α〕_D ²²＝−39°(ｃ＝0.95;CHCl₃)製造XLVIII １−｛〔３−〔（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２， ４−ジクロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−｛１−〔３−〔（１，１−ジメチル エトキシカルボニル）アミノ〕−１−オキソプロピル〕ピペリジン−４−イル｝ −２−（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド M.p.＝75〜78℃ 〔α〕_D ²²＝−53°(ｃ＝1.05;CH₃OH)実施例 37 １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−〔〔１−（４−アミノ−１−オキソブチル ）ピペリジン−４−イル〕メチル〕−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミドジ ヒドロクロライド 実施例８に類似の方法によって、製造XLIVによって得られた化合物から出発し て94％の収率で目的生成物を得た。 M.p.＝151℃ 〔α〕_D ²²＝−22.5°(ｃ＝0.95;CH₃OH)実施例 38 １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−〔１−（２−アミノ−１−オキソエチル） ピペリジン−４−イル〕−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミドジヒドロクロ ライド 実施例８に類似の方法によって、製造XLVによって得られた化合物から出発し て目的生成物を89％の収率で得た。 M.p.＝210℃ 〔α〕_D ²²＝−8.6°(ｃ＝0.95;CH₃OH)実施例 39 １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−〔１−（３−アミノ−１−オキソプロピル ）ピペリジン−４−イル〕−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミドジヒドロク ロライド 実施例８に類似の方法によって、製造XLVIによって得られた化合物から出発し て19％の収率で目的生成物を得た。 M.p.＝140℃ 〔α〕_D ²²＝−33°(ｃ＝0.75;CHCl₃)実施例 40 １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−〔１−（４−アミノ−１−オキソブチル） ピペリジン−４−イル〕−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミドジヒドロクロ ライド 実施例８に類似の方法により、製造XLVIIによって得られた化合物から出発し て収率99％で目的生成物を得た。 M.p.＝174℃ 〔α〕_D ²²＝−7.7°(ｃ＝1.0;CH₃OH)実施例 41 １−｛〔３−〔（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２， ４−ジクロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−〔１−（３−アミノ−１−オキソプ ロピル）ピペリジン−４−イル〕−２−（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミドジヒ ドロクロライド 実施例８に類似の方法で、製造XLVIIIによって得られた化合物から出発して目 的生成物を98％の収率で得た。 M.p.＝89〜91℃ 〔α〕_D ²²＝−12.5°(ｃ＝1.1;CH₃OH)製造IL １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−｛〔１−〔４−〔〔（１，１−ジメチルエ トキシカルボニル）アミノ〕−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）イミ ノ〕メチルアミノ〕−１−オキソブチル〕ピペリジン−４−イル〕メチル｝−２ −（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド 実施例37によって得られた化合物の1.9g（2.6×10^-3モル）のエタノール40ml 溶液を調製し、トリエチルアミン1.4ml（10×10^-3モル）を添加し、約５分間攪 拌した後に、Ｎ，Ｎ’−ビス（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−Ｓ−メ チルイソチオ尿素（または〔〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕ア ミノ〕（メチルチオ）メチレン〕カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル ）の0.9g（3.1×10^-3モル）を添加し、反応媒体を室温で18時間攪拌した。濾過 し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルを溶出液に用いるシリカゲル ・クロマトグラフィによって精製し、白色結晶状の目的生成物1.7gを得た（収率 ＝69％）。 M.p.＝90℃ 〔α〕_D ²⁰＝−32°(ｃ＝1.05;CH₃OH)製造Ｌ １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−｛〔１−（３−〔〔（１，１−ジメチルエ トキシカルボニル）アミノ〕−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）イミ ノ〕メチルアミノ〕−１−オキソプロピル〕ピペリジン−４−イル｝−２−（Ｓ ）−ピロリジンカルボキサミド 実施例38により得られた化合物から出発し、製造ILに類似の方法に従って、目 的生成物を15％の収率で得た。 M.p.＝123℃ 〔α〕_D ²²＝−32.5°(ｃ＝0.9;CHCl₃)製造LI １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−｛１−〔３−〔〔１，１−ジメチルエトキ シカルボニル）アミノ〕−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）イミノ〕 メチルアミノ〕−１−オキソプロピル〕ピペリジン−４−イル｝−２−（Ｓ）− ピロリジンカルボキサミド 製造ILに類似の方法によって、実施例39により得られた化合物から出発して77 ％の収率で目的生成物を得た。 M.p.＝112℃ 〔α〕_D ²²＝−23゜(ｃ＝1.３;CH₃0H)製造LII １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−｛１−〔４−〔〔（１，１−ジメチルエト キシカルボニル）アミノ〕−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）イミノ 〕メチルアミノ〕−１−オキソブチル〕ピペリジン−４−イル｝−２−（Ｓ）− ピロリジンカルボキサミド 製造ILに類似の方法によって、実施例40により得られた化合物から出発して収 率74％で目的生成物を得た。 M.p.＝102〜105℃ 〔α〕_D ²⁰＝−24°(ｃ＝1.05;CH₃OH)製造LIII １−｛〔３−〔（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２， ４−ジクロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−｛１−〔３−〔〔（１，１−ジメチ ルエトキシカルボニル）アミノ〕−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル） イミノ〕メチルアミノ〕−１−オキソプロピル〕ピペリジン−４−イル｝−２− （Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド 製造ILに類似の方法によって、実施例41によって得られた化合物から出発して 86％の収率で目的生成物を得た。 M.p.＝115〜117℃ 〔α〕D²²＝−22゜(ｃ＝0.92;CH₃OH)実施例 42 １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−｛〔１−〔４−〔（アミノイミノメチル） アミノ〕−１−オキソブチル〕ピペリジン−４−イル〕メチル｝−２−（Ｓ）− ピロリジンカルボキサミドジヒドロクロライド 実施例８に類似する方法に従っ て、製造ILにより得られた化合物から出発して目的生成物を75％収率で得た。 M.p.＝178℃ 〔α〕_D ²²＝−19゜(ｃ＝1.05;CH₃0H)実施例 43 １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−｛１−〔２−〔（アミノイミノメチル）ア ミノ〕−１−オキソエチル〕ピペリジン−４−イル｝−２−（Ｓ）−ピロリジン カルボキサミドジヒドロクロライド 実施例８に類似の方法によって、製造Ｌにより得られた化合物から出発して目 的生成物を83％の収率で得た。 M.p.＝194℃ 〔α〕_D ²²＝−8.7゜(ｃ=0.65;CH₃OH)実施例 44 １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−｛１−〔３−〔（アミノイミノメチル）ア ミノ〕−１−オキソプロピル〕ピペリジン−４−イル｝−２−（Ｓ）−ピロリジ ンカルボキサミドジヒドロクロライド 製造LIによって得られた化合物から出発し、実施例８に類似の方法によって収 率81％で目的生成物を得た。 M.p.＝170℃ 〔α〕_D ²²＝−11. 5゜(ｃ＝1.1;CH₃OH)実施例 45 １−｛〔３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２，４−ジ クロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−｛１−〔４−〔（アミノイミノメチル）ア ミノ〕−１−オキソブチル〕ピペリジン−４−イル｝−２−（Ｓ）−ピロリジン カルボキサミドジヒドロクロライド 製造LIIから得られた化合物から出発して、実施例８に類似の方法によって目 的生成物を85％の収率で得た。 M.p.＝190℃ 〔α〕_D ²²＝−6.1゜(ｃ＝1.05;CH₃OH)実施例 46 １−｛〔３−〔（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−２， ４−ジクロルフェニル〕スルホニル｝−Ｎ−｛１−〔３−〔（アミノイミノメチ ル）アミノ〕−１−オキソプロピル〕ピペリジン−４−イル｝−２−（Ｓ）−ピ ロリジンカルボキサミドジヒドロクロライド 製造LIIIによって得られた化合物から出発して、実施例８に類似の方法によっ て目的生成物を74％の収率で得た。 M.p.＝174℃ 〔α〕_D ²²＝−9.6°（ｃ＝1.0;CH₃0H) 本発明による化合物の活性を本発明の化合物とブラジキニンレセプタとの結合 能力によって評価した。ブラジキニンが主要メンバーであるキニン類は炎症応答 に重要な寄与をし、従って炎症性疾患の病態生理学に含まれるであろう小さなペ プチドの群を実際に形成する。更に、ブラジキニンは既知の最も強力な鎮痛薬の 一つである。キニン類は、Ｇタンパク質と結合する七つの膜内外領域を有するレ セプタの大きな系に属する、Ｂ₁およびＢ₂と呼ばれる二つのタイプのレセプタを 活性化する。本発明においては、Ｂ₂レセプタと結合し、従ってブラジキニンと このレセプタとの結合をブロックする化合物について記述する。 下記の薬理学的試験を行なった：ダンキン−ハートレイ（Dunkin-Hart1ey）種 のモルモット〔フランスのイファ・クレド（Iffa Credo）、ラルブレスル(1’Ar bresle)〕から回腸部分を取り出し、下記のＴＥＳ緩衝剤中ですりつぶした：Ｔ ＥＳ25mM、１，10−フェナントロリン１mM(pH6.8)、バシトラシン140μg/ml、Ｂ ＳＡ１g/l。 次いで膜を遠心分離によって分離した（18,000rpm;20分;４℃）。 結合試験を、[³Ｈ]−ブラジキニン(120pM)および20℃において90分の平衡時間 を有する、試験あたり膜タンパク質の50μg（最終容積500μ1）を用いてＴＥＳ 緩衝剤中で行なった。次いで[³Ｈ]−ブラジキニンの結合禁止率(％)を本発明の 試験化合物の一種の10^-6Mの濃度における存在下に決定した。 これらの試験から得られた結果（“活性度”として示す）を本明細書の記述中 に示された実施例No.と共に下記の表１にまとめた。 [³Ｈ]−ブラジキニンとモルモットＢ₂レセプタの結合を禁止する本発明の化合 物（表１参照）は、クローン化され、ＣＨＯ細胞〔中国ハムスター（ChineseHam ster）卵巣細胞(Ovary cells)〕内に安定した状態で導入されたヒトＢ₂レセプタ と結合する。すなわちこの試験において、ある種の化合物は10μMの濃度で[³Ｈ] −ブラジキニンとＢ₂レセプタとの結合を少なくとも95％まで禁止する。 本発明の化合物は痛みの治療に、とりわけブラジキニンまたはその同族体を含 む多数の病理学的状態の治療に有用である。これら病理学的状態は、敗血症性お よび出血性ショック、アナフィラキシー反応、関節変性疾患、リウマチ性多発関 節炎、鼻炎、ぜん息、胃腸管の炎症性疾患〔たとえば、大腸炎、直腸炎、クロー ン(Crohn)病〕、膵臓炎、いくつかの癌、遺伝性血管性水腫、片頭痛、脳脊髄炎 、髄膜炎、脳血管性合併症（特に大脳の外傷性ショックに起因する）、ある種の 神経疾患、脈管炎症状態（たとえばアテローム性動脈硬化症および下肢の動脈炎 ）、疼痛状態（たとえば頭痛、歯痛、生理痛）、早発性子宮収縮、膀胱炎および やけどを含む。本発明による化合物は抗ウイルス剤の相乗作用にも、また有用で ある。 本発明の化合物は、遊離塩基の形状または無毒性の付加塩の形状で生理的に許 容される賦形剤と共に用いることができ、一般的には経口、静脈内、筋肉内また は皮下注射、経皮的、エアロゾル剤または坐薬として投与することができる形状 で約1〜1000mg／日の投与量で処方される。 本発明の化合物はまた、局所的に、たとえばゲルまたは軟膏の形状で投与され る。 本発明の化合物はまた、薬理学的薬剤として、特にホルモン−レセプタ相互作 用の研究用として有用である。薬理学的薬剤としての使用には、ブラジキニンＢ₂ レセプタの立体配座研究を意図した放射リガンドを得るために、またはこの型 のレセプタを含む結合試験のために、たとえばブラジキニンＢ₂レセプタに親和 性を示すことができる新規化合物の評価のために、本発明による化合物の一つに 放射性同位元素（たとえばトリチウム[³Ｈ]または硫黄[³⁵Ｓ]）の標識を有する 誘導体が要求される。 本発明によれば、薬剤組成物は生理的に許容される賦形剤と共に、前記式Ｉの 化合物およびこれらの無毒性付加塩からなる群から選ばれた、少なくとも一種の 活性成分を含むことを特徴とすることが推賞される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/12 ２０７ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２０７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 オウズィオウ，パトリック フランス、エフ―78580 バゼモン、リュ デ ジョンシェイレ、３ (72)発明者 バルス，マルティン フランス、エフ―78490 モンフォール― ラモーリー、リュ ド ジャントレイン、 ６、レジダンス “レ オランジェ" (72)発明者 オウ，カーン フランス、エフ―21121 オーテヴィル― レ―ディジョン、リュ ド メッシニー、 25ア 【要約の続き】 この発明は式（Ｉ）の化合物およびそれらの付加塩の群 から選ばれた化合物に関する。式（Ｉ）において、Ｘは ハロゲンであり、Ｒ₁はＨまたはＣ₁〜Ｃ₃アルキルであ り、Ｒ₂はＨまたはＯＨであり、Ｒ₃は（ａ）、（ｂ）、 （ｃ）または（ｄ）で表わされ、これら（ａ）〜（ｄ） において、Ａは一重結合または基−CO-(CH₂)p-NH−を表 わし、Ｒ₄はＨまたは−C(=NR₅)NHR'₅を表わし、Ｒ₅およ びＲ'₅は夫々、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を表わし、 Ｒ₆はＨまたはＣ₁〜Ｃ₃アルキル基を表わし、ｍは０、 １または２であり、ｎは２、３または４であり、ｐは １、２または３である。本発明は同様に、それら化合物 の製造方法とそれら化合物の治療用途に関する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ｉ）下記式（Ｉ）の化合物および（ii）これら化合物の付加塩からなる群 から選ばれたことを特徴とするＮ−ベンゼンスルホニルピロリジン化合物。 （Ｉ）式において、 Ｘはハロゲン原子であり、 Ｒ₁ は水素原子または直鎖状または分枝状炭化水素鎖を有するＣ₁ 〜Ｃ₃ ア ルキル基であり、 Ｒ₂ は水素原子またはＯＨ基であり、 Ｒ₃ は下記のいずれかの基である。 これらの基において、 Ａは一重結合または基-CO-(CH₂)p-NH-であり、 Ｒ₅ およびＲ’₅は同一かまたは異なり、夫々水素原子または直鎖状、分枝 状また環状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基であり、 Ｒ₆ は水素原子または直鎖状または分枝状Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基であり、 ｍは0.1または２の値を有する数であり、 ｎは２、３または４の値を有する数であり、 ｐは１、２または３の値を有する数である。 ２．式（Ｉ）におけるＸが塩素原子である請求の範囲１の化合物。 ３．式（Ｉ）の化合物の製造に有用な、下記式を有することを特徴とする中間体 。 ここで、 Ｒ₁ はＣＨ₃ であり、Ｒ₂ はＨまたはＯＨであり、Ｒ₃ はＯＨまたはＯＣＨ ₃ である。 ４．下記の工程からなることを特徴とする、下記式（Ｉ）の化合物の製造方法。 １）下記式（II）の化合物を下記式（III）の化合物と無水溶媒中、０℃と5 0℃の間の温度で0.5〜５時間反応させて式（IV）の化合物を得る。 上記式（II）において、 ＸおよびＸ₁ は共にハロゲンであり、 Ｒ₂ は水素原子またはＯＨ基であり、基ＣＯＯＣＨ₃ を有する炭素原子および 基Ｒ₂ を有する炭素原子は、Ｒ₂ が水素原子でない場合に相互に独立的に（Ｒ、 Ｓ）、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置を有する。 上記式（III）において、 Ｒ₁ は水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基であり、 Ｙはナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属である。 上記式（IV）において、 Ｘ、Ｒ₁ およびＲ₂ は上記式（II）および（III）の化合物について定義した とおりであり、置換基ＣＯＯＣＨ₃ およびＲ₂ を有する炭素原子は上記化合物（ II）におけると同様の立体配置を有する。 ２）得られた上記式（IV）の化合物を不活性溶媒、特にジメトキシエタン中で 金属水酸化物（特にＮａＯＨ）の水溶液と10℃と50℃の間の温度で１〜30時間反 応させてエステル結合をアルカリ加水分解し、酸性化の後に下記式（Ｖ）の酸化 合物を得る。 上記式（Ｖ）において、 Ｘ、Ｒ₁ およびＲ₂ は上記化合物（IV）において定義したとおりである。 ３）得られた上記酸（Ｖ）を下記式のアルコールまたはアミンと、溶媒中、一 種またはそれ以上の活性化剤の存在下に室温に近接する温度で２〜50時間反応さ せて下記式（IV）の化合物を得る。 ここで、ｍは0.1または２であり、 ｎは２、３または４であり、 Ｒ₆ は水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基であり、 Ｒ₇ はアミノ保護基、特に（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル（Ｂｏｃ ）基、または或る場合には水素原子である。 式（VI）において、 Ｘ、Ｒ₁ およびＲ₂ は上記定義のとおりであり、Ｒ’は下記の基のいずれか一 つである。 ここで、ｍ、ｎ、Ｒ₆ およびＲ₇ は上記に定義したとおりである。 ４）もしも必要ならば、すなわちＲ₇ がアミノ保護基である場合には、前記工 程において得られた式（VI）の化合物を酸と、任意的にはフリーラジカル除去剤 の存在下に、かつ任意的には溶媒中で、室温に近接した温度で１〜20時間反応さ せて、Ｒ₇ が水素原子である上記一般式（VI）の化合物（Ａが単一結合であり、 Ｒ₁ が水素原子である式（Ｉ）の化合物に相当する）を得る。 ５）もしも必要ならば、Ｒ₇ が水素原子である、得られた式（VI）の化合物を 、式R₈-NH-(CH₂)p-COOHの化合物と前記工程３に記述した条件と類似の反応条件 で反応させて下記式（VII）の化合物を得る。ただし、ｐは１、２または３に等 しい数であり、Ｒ₈ はアミノ保護基である。 式（VII）において、Ｘ、Ｒ₁ およびＲ₂ は前記定義のとおりであり、Ｒ”は 下記基のいずれか一つである。 ここでｍ、ｎ、ｐ、Ｒ₆ およびＲ₈ は上記定義のとおりである。 ６）上記工程５によって得られた式（VII）の化合物を前記工程４に記した条 件下に類似の条件で反応させ、アミノ保護基Ｒ₈ を水素原子で置換して下記式（ Ｉ）の化合物を得る。 式（Ｉ）において、Ｘ、Ｒ₁ およびＲ₂ は前記定義のとおりであり、Ｒ₃ は下 記の基のいずれか一つであり、ここでｍ、ｎおよびＲ₆ は 上記定義のとおりであり、Ａは基 -CO-(CH₂)p-NH- であり、ｐは１、２または ３に等しい数である。 ７）もしも必要ならば、前記工程４または６のいずれかで得られた、Ａが一重 結合または式 -CO-(CH₂)p-NH- の基である式（Ｉ）の化合物を、溶媒中、塩基の 存在下かつ塩化第２水銀の存在下、０℃と30℃の間の温度で１〜６時間、下記式 の化合物と反応させて下記式（VII）の化合物を得る。 ここでＲ₈ はオキシカルボニル型のアミノ保護基である。 式（VII）において、 Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＸは前記定義のとおりであり、Ｒ”は下記の基のいずれか 一つである。 ここでＡは一重結合または基−CO-(CH₂)p-NH−であり、ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ₆ お よびＲ₈ は前記定義のとおりである。 ８）工程７によって得られた式（VII）の化合物を、前記工程６のそれと類 似の反応によってアミノ保護基Ｒ₈ を水素原子に置換して本発明による式（Ｉ） の化合物を得る。ここでＲ₄ は基−C(＝NR₅)NHR'₅であり、Ｒ₅ およびＲ'₅は夫 々水素原子である、 ５．工程７）が下記工程７ａ）によって置き換えられたことを特徴とする請求の 範囲４記載の方法。 ７ａ）請求の範囲４の工程４）または６）の一つで得られた式（Ｉ）の化合 物の塩酸塩を、Ｒ₅ およびＲ'₅が夫々直鎖状、分枝状または環状のＣ₁ 〜Ｃ₆ ア ルキル基である式R₅-N=C=N-R'₅の化合物と、不活性溶媒中で反応させてＲ₅ およ びＲ'₅が夫々、直鎖状、分枝状または環状Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基である式（Ｉ） の化合物を得る。 ６．請求の範囲１による式（Ｉ）の化合物およびそれらの無毒性付加塩からなる 群から選ばれた物質の、ブラキシニンまたはその同族体を含む病理学的条件と争 うための治療への使用を意図した薬剤を得るための使用。 ７．請求の範囲１による式（Ｉ）の化合物およびそれらの無毒性付加塩からなる 群から選ばれた物質の、痛みまたは炎症状態の処置のための治療への使用を意図 した薬剤を得るための、請求の範囲６記載の使用。 ８．生理学的に許容される賦形剤と共に、請求の範囲１による化合物およびそれ らの無毒性付加塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の活性成分を含むこと を特徴とする治療組成物。 ９．ブラジキニンまたはブラジキニンＢ₂ レセプタを確定するための試薬として の請求の範囲１記載の化合物の使用。