DE60224805T2 - 1-glycinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazine und -piperidine als faktor-xa-antagonisten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die als Pharmazeutika brauchbar sind, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, Zwischenprodukte, die zur Herstellung der Verbindungen brauchbar sind und die Verwendung der Verbindungen als Pharmazeutika. Die cardiovaskuläre Erkrankung bleibt ein weltweites Hauptgesundheitsproblem und ist eine gewöhnliche Ursache für eine schwere Erkrankung und Tod.
  • Eine Forschungsrichtung, die von den Forschern auf der Suche nach neuen Behandlungen für die cardiovaskuläre Erkrankung verfolgt wird, basiert auf der Hypothese, dass ein Inhibitor der Serinprotease, nämlich Faktor Xa, als Antikoagulationsmittel bei der Behandlung einer thrombotischen Erkrankung brauchbar sein kann.
  • Inhibitoren des Faktors Xa sind bekannt. Beispielweise beschreiben die WO 99/11657 A , WO 99/11658 A und WO 00/76971 A bestimmte Verbindungen, die eine aromatische Gruppe, einen Glycinrest, der eine cyclische Gruppe trägt, und eine lipophile Gruppe enthalten. Die WO 99/11657 A , die Verbindungen beschreibt, worin die aromatische Gruppe eine Aminoisochinolingruppe ist, beschreibt auch allgemein Aminoisochinolinverbindungen, die einen Glycinrest tragen, der eine acyclische Gruppe trägt. Jones et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., Band 11, 2001, Seiten 733–736 bezieht sich auf die Erstellung von Phenylglycin-enthaltenden Benzamidcarboxamiden als selektive Inhibitoren des Faktors Xa.
  • Überraschenderweise wurde festgestellt, dass Verbindungen, die insbesondere Phenyl-, Indolyl- oder Benzo[b]thiophengruppen, einen Glycinrest, der eine Heteroalkylgruppe trägt, und eine 4-(1-Methylpiperidin-4-yl)piperidin-1-yl oder 4-(1-Methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-ylgruppe tragen, selektive Faktor Xa Inhibitoren sind und besonders vorteilhafte Eigenschaften aufweisen. Demnach liefert die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I)
    Figure 00010001
    worin
    R1 für (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl oder (C2-C4)-Alkinyl steht, und
    R2 ausgewählt ist aus
    Figure 00010002
    Figure 00020001
    worin
    X1 für Wasserstoff oder Halogen steht,
    X2 für Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom steht,
    X3 für Wasserstoff, Methyl oder Halogen steht,
    X5 für Chlor, Methoxy oder Methyl steht,
    X6 für Wasserstoff, Halogen oder Methyl steht, und
    X4 für CH oder N steht,
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind starke und selektive Inhibitoren der Serinprotease Faktor Xa, weisen eine gute gerinnungshemmende Aktivität in Humanplasma auf, weisen eine gute Plasmaexposition nach einer oralen Verabreichung an Säuger auf und besitzen besonders vorteilhafte pharmakologische und toxikologische Aktivitätsprofile.
  • In einer Gruppe der Verbindungen der Formel (I) ist die Gruppe R2 ausgewählt aus
    Figure 00020002
  • In einer weiteren Gruppe der Verbindungen der Formel (I) ist die Gruppe R2 ausgewählt aus
    Figure 00020003
  • In einer weiteren Gruppe an Verbindungen der Formel (I) ist die Gruppe R2 ausgewählt aus
    Figure 00020004
  • R1 steht vorzugsweise für eine C1-C4 Alkylgruppe.
  • Beispiele für bestimmte Bedeutungen für R1 sind Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Propyl, Butyl, t-Butyl, 1-Methylpropyl oder 2-Methylpropyl. Weitere Beispiele sind Prop-3-enyl und Prop-3-inyl. Wenn R1 für 1-Methylpropyl steht, ist die bevorzugte Stereochemie die, welche (D)-Isoleucin entspricht.
  • Vorzugsweise steht R1 für 2-Propyl steht.
  • X1 steht vorzugsweise für ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom.
  • X2 steht vorzugsweise für ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom.
  • X3 steht vorzugsweise für ein Fluor- oder Chloratom, wie ein Chloratom.
  • X6 steht vorzugsweise für ein Chloratom.
  • Beispiele für bestimmte Bedeutungen für R2 sind 4-Methoxyphenyl, Indol-6-yl, 3-Methylindol-6-yl, 3-Chlorindol-6-yl und 5-Chlorindol-2-yl. Weitere Beispiele sind 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 5-Fluorindol-2-yl und 6-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl. Besonders erwähnenswert sind Verbindungen der Formel (I), worin R2 für 3-Fluor-4-methoxyphenyl steht und Verbindungen der Formel (I), worin R2 für 5-Fluorindol-2-yl steht.
  • R2 steht vorzugsweise für 4-Methoxyphenyl, Indol-6-yl oder 5-Chlorindol-2-yl.
  • Eine bestimmte Bedeutung für X4 ist CH.
  • Wenn X4 für CH steht, sind besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) folgende: 1-(4-Methoxybenzoyl-D-valinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-piperidin und 1-(Indol-6-carbonyl-D-valinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-piperidin, und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon, insbesondere das Methansulfonsäuresalz hiervon.
  • Eine weitere bestimmte Bedeutung für X4 ist N.
  • Wenn X4 für N steht, ist eine speziell bevorzugte Verbindung der Formel (I) folgende: 1-(5-Chlorindol-2-carbonyl-D-valinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-piperazin, und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
  • Beispiele der Verbindungen der Formel I, worin R2 steht für
    Figure 00030001
    sind
    1-(3-Amino-4-chlorbenzoyl-D-valinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin,
    1-(3-Amino-4-chlorbenzoyl-D-valinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin,
    1-(3-Amino-4-methoxybenzoyl-D-valinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin,
    1-(3-Amino-4-methoxybenzoyl-D-valinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin,
    1-(3-Amino-4-methylbenzoyl-D-valinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperid in,
    1-(3-Amino-4-methylbenzoyl-D-valinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  • Es ist ersichtlich, dass die Verbindungen der Formel (I) ein Asymmetriezentrum aufweisen, das die D-Konfiguration hat. Dies ist die Konformation, die aus der Konstruktion aus einer D-α-Aminosäure H2N-CH(R1)COOH resultieren würde. Die Verbindungen können daher in einem Gemisch mit dem entsprechenden L-Isomer vorkommen und isoliert werden, wie als razemisches Gemisch oder getrennt. Vorzugsweise werden die Verbindungen im wesentlichen frei vom L-Isomer isoliert.
  • Es ist auch ersichtlich, dass die Verbindungen der Formel (I) oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze in Form eines Solvats isoliert werden können und dass demnach alle solchen Solvate im Schutzumfang der Erfindung enthalten sind.
  • In den erfindungsgemäßen Verbindungen sind, falls nichts anderes angegeben ist, Beispiele für den Ausdruck "Halogenatom" Fluor und Chlor. Der spezifische Name einer Alkylgruppe, wie Propyl oder Butyl, bezeichnet das unverzweigte oder n-Isomer, falls nichts anderes angegeben ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können druch ein Verfahren hergestellt werden, das umfasst:
    • (a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
      Figure 00040001
      oder eines Salzes hiervon, mit einer Verbindung der Formel (III)
      Figure 00040002
      oder eines reaktiven Derivats hiervon, oder
    • (b) Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV)
      Figure 00040003
      oder eines Salzes hiervon, mit einer Verbindung der Formel (V) HOOC-R2 (V)oder eines reaktiven Derivats hiervon,
    gefolgt, falls ein pharmazeutisch akzeptables Salz gewünscht ist, durch die anschließende Bildung eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes.
  • Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) kann bequem unter Verwendung von Reagenzien und Reaktionsbedingungen ausgeführt werden, die zur Bildung einer Amidbindung verwendet werden. Die Umsetzung wird bequemerweise in Gegenwart eines auf Benzotriazol basierenden Reagenzes ausgeführt, wie 1-Hydroxybenzotriazol oder 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol und eines Dehydratationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid in einem inerten organischen Lösemittel, wie Dimethylformamid und/oder Me thylenchlorid. Die Umsetzung wird bequemerweise bei einer Temperatur von 0 bis 50°C, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur ausgeführt. Falls ein Salz einer Verbindung der Formel (II) verwendet wird, wird die Umsetzung bequemerweise in zusätzlicher Gegenwart einer Base, wie Triethylamin ausgeführt. Andere geeignete Reagenzien und Lösemittel sind in der Technik bekannt, beispielsweise ein Säurehalogenid, wie das Chlorid, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin.
  • Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V) kann bequemerweise unter Verwendung von Reagenzien und Reaktionsbedingungen ausgeführt werden, die herkömmlich für die Bildung einer Amidbindung verwendet werden. Die Umsetzung wird bequemerweise in Gegenwart eines auf Benzotriazol basierenden Mittels, wie 1-Hydroxybenzotriazol oder 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol und einem Dehydratationsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid in einem inerten organischen Lösemittel, wie Dimethylformamid und/oder Methylenchlorid ausgeführt. Die Umsetzung wird bequemerweise bei einer Temperatur von 0 bis 50°C, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur ausgeführt. Falls ein Salz einer Verbindung der Formel (IV) verwendet wird, wird die Umsetzung bequemerweise in der zusätzlichen Gegenwart einer Base ausgeführt, wie Triethylamin. Andere geeignete Reagenzien und Lösemittel sind in der Technik bekannt, beispielsweise ein Säurehalogenid, wie p-Anisoylchlorid in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin. Alternativ dazu kann die Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V) in Gegenwart von Diethylcyanophosphonat umgesetzt werden. Diese Reaktion wird bequemerweise in einem organischen Lösemittel, wie Dichlormethan, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin ausgeführt. Die Temperatur liegt bequemerweise im Bereich von –25 bis 25°C.
  • Die Verbindung der Formel (II), worin X4 für CH steht, ist beispielsweise aus WO 00 76 971 A auf den Seiten 163–164 bekannt und wird als 4-(1-Methylpiperidin-4-yl)piperidin oder 1-Methyl-4,4'-bispiperidin bezeichnet. Die Verbindung der Formel (II), worin X4 für N steht, ist im Handel erhältlich. Sie wird hierin als 4-(1-Methylpiperidin-4-yl)piperazin bezeichnet, kann aber auch 1-(1-Methylpiperidin-4-yl)piperazin genannt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (III) können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI)
    Figure 00050001
    worin R3 für eine Carboxylschutzgruppe steht, beispielsweise eine C1-C6 Alkylgruppe, wie Methyl oder Ethyl, mit einer Verbindung der Formel (IV) unter Bildung einer Verbindung der Formel (VII)
    Figure 00050002
    wonach die Entfernung der Schutzgruppe erfolgt.
  • Die Verbindungen der Formel (IV) können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (VIII)
    Figure 00060001
    worin R4 für eine Aminoschutzgruppe steht, wie t-Butoxycarbonyl (Boc), unter Bildung einer Verbindungder Formel (IX)
    Figure 00060002
    wonach die Entfernung der Schutzgruppe erfolgt.
  • Die Verbindungen der Formeln (VI) und (VIII) sind bekannt oder können mittels herkömmlicher Verfahren zur Herstellung von Aminosäuren hergestellt werden, die an der Carboxy- oder Aminogruppe geschützt sind.
  • Die Verbindungen der Formel (V) sind gut bekannt.
  • Der Schutz von Amino- und Carbonsäuregruppen ist in McOmie, Protecting Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, NY, 1973 und Greene und Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, Herausgeber John Wiley & Sons, NY, 1991 beschrieben. Beispiele für Carboxyschutzgruppen sind unter anderem C1-C6 Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, t-Butyl und t-Amyl, Aryl-C1-C4-alkylgruppen, wie Benzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, Benzhydryl und Trityl, Silylgruppen, wie Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl und Allylgruppen, wie Allyl und 1-Trimethylsilylmethylprop-1-en-3-yl.
  • Beispiele für Aminschutzgruppen umfassen Acylgruppen, wie Gruppen der Formel RCO, worin R für C1-C6 Alkoxy, Phenyl-C1-C6-akoxy oder ein C3-C10 Cycloalkoxy steht, worin eine Phenylgruppe wahlweise beispielsweise durch ein oder zwei Gruppen aus Halogen, C1-C4 Alkyl und C1-C4 Alkoxy substituiert sein kann.
  • Bevorzugte Aminoschutzgruppen umfassen Benzyloxycarbonyl (CBz) und t-Butoxycarbonyl (Boc).
  • Bestimmte hierin beschriebene Zwischenprodukte, beispielsweise die Verbindungen der Formeln (III) und (IV) dürften neu sein und werden daher als weitere Aspekte der Erfindung bereitgestellt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch jeden bequemen Weg verabreicht werden, beispielsweise in den Gastrointestinaltrakt (beispielsweise rektal oder oral), in die Nase, die Lungen, die Muskulatur oder die Gefäße oder transdermal. Die Verbindungen können in jeder bequemen Verabreichungsform verabreicht werden, beispielsweise Tabletten, Pulver, Kapseln, Lösungen, Dispersionen, Suspensionen, Sirupen, Sprays, Zäpfchen, Gelen, Emulsionen, Pflaster usw.. Solche Zusammensetzungen können Komponenten enthalten, die in pharmazeutischen Präparationen herkömmlich sind, beispielsweise Verdünnungsmittel, Träger, pH Modifikationsmittel, Süßstoffe, Füllstoffe und weitere Wirkstoffe. Falls eine parenterale Verabreichung gewünscht wird, sind die Zusammensetzungen steril und liegen in einer Lösungs- oder Suspensionsform vor, die zur Injektion oder Infusion geeignet ist. Solche Zusammensetzungen bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.
  • Von diesem Aspekt aus betrachtet liefert die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung in der Therapie.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer thrombotischen Störung.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Verwendung bei der Behandlung einer thrombotischen Störung.
  • Der Patient kann ein Mensch oder ein nicht menschliches Tier sein, wie ein nicht menschlicher Säuger, beispielsweise eine Katze, ein Hund, ein Pferd, eine Kuh oder ein Schaf.
  • Die thrombotische Störung kann beispielsweise venöse Thrombose, Lungenembolie, arterielle Thrombose, Myokardischämie, Myokardinfarkt oder cerebrale Thrombose sein. Eine besondere Indikation ist beispielsweise die Prophylaxe der postoperativen venösen Thrombose nach einer orthopädischen Hochrisikooperation (wie Hüft- oder Knieersatz), primär die Behandlung der venösen Thrombose, sekundär die Prävention der ischämischen cardiovaskulären Komplikationen nach einem Myokardinfarkt (in Kombination beispielsweise mit gering dosiertem Aspirin) oder Prävention des embolischen Schlaganfalls bei nicht-valvulär atrialer Fibrillation. Die Verbindungen können auch gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Behandlung des akuten Gefäßverschlusses verwendet werden, der mit einer thrombolytischen Therapie und Restenose assoziiert ist, beispielsweise nach einer transluminalen Coronarangioplastie oder einer Bypasstransplantation der coronaren oder peripheren Arterien und bei der Aufrechterhaltung des vaskulären Zugangs bei Langzeithämodialysepatienten.
  • Die Dosis der Verbindung der Formel (I) hängt von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustands, dem Verabreichungsweg und der Größe und Spezies des Patienten ab. Im allgemeinen werden Mengen im Bereich von 0,01 bis 100 μmol/kg Körpergewicht verabreicht.
  • Wie hierin verwendet umfasst der Ausdruck "Behandlung" die prophylaktische Verwendung. Der Ausdruck "wirksame Menge" bezieht sich auf die Menge der Verbindung der Formel (I), die zur Verringerung oder Hemmung der Entwicklung der Symptome der zu behandelnden thrombotischen Störung wirksam ist.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann alleine oder in Kombination mit einem Antikoagulans, das einen unterschiedlichen Wirkmechanismus hat oder mit einem thrombolytischen Mittel verabreicht werden.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
  • Die Abkürzungen werden gemäß der IUPAC-IUB Nomenklatur verwendet. In weiteren Abkürzungen steht Boc für tertiäres Butyloxycarbonyl, DCC für Dicyclohexylcarbodiimid, DIEA für N,N-Diisopropylethylamin, DMSO für Dimethylsulfoxid (peredeuteriert falls für NMR), DMF für Dimethylformamid, EDCI für 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, ES-MS für Elektrospraymassenspektrum, EtOAc für Ethylacetat, Et2O für Diiethylether, HOAt für 1-Hydroxy-7-aza-benzotriazol, HOBt für 1-Hydroxybenzotriazol, HPLC für Hochdruckflüssigchromatographie, MeOH für Methanol, SCX für starken Kationenaustauscher, TEA für Triethylamin, TFA für Trifluoressigsäure und THF für Tetrahydrofuran. Die Reagenzien werden von einer Vielzahl an im Handel erhältlichen Quellen erhalten.
  • Allgemeine Kupplungsverfahren
  • Verfahren 1: Eine Lösung oder Suspension eines Amins oder Aminhydrochloridsalzes (1 Äquivalent, etwa 0,2 M) in THF, Dichlormethan oder DMF (oder einem Gemisch aus einem dieser Lösemittel) wird mit entweder einer Carbonsäure (etwa 1 Moläquivalent) entweder HOBt oder HOAt (etwa 1 Moläquivalent), entweder TEA oder DIEA (0–3 Moläquivalente) und entweder EDCI oder DCC (etwa 1 Moläquivalent) behandelt. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur werden die Lösemittel entfernt und der Rückstand wird mit Ethylacetat oder Dichlormethan verdünnt und mit gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Lösung wird dann mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Erforderlichenfalls wird das Produkt durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von 0% bis 2 auf 12% (2 N Ammoniak/Methanol) in Dichlormethan oder Chloroform gereinigt werden. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden dann vereinigt und im Vakuum konzentriert.
  • Verfahren 2: Zu einer gerührten Lösung eines Amins oder Aminhydrochloridsalzes (1 Moläquivalent), Triethylamin (1–3 Moläquivalente) und einer Carbonsäure (etwa 1,2 Moläquivalente) in Dichlormethan (0,2–0,5 M) bei 0°C wird langsam Diethylcyanophosphonat (etwa 1,2 Moläquivalente) gegeben. Nach dem Rühren über Nacht werden die Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird zwischen Wasser und einem organischen Lösemittel wie Ethylacetat oder Dichlormethan aufgeteilt und mit gesättigtem wässrigem NaHCO3, gefolgt von Kochsalzlösung, gewaschen. Die organische Phase wird dann mit MgSO4 oder Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Erforderlichenfalls wird das Produkt durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einem Gradienten aus 0–10% an 2 N Ammoniak/Methanol in entweder Dichlormethan oder Chloroform gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden dann vereinigt und im Vakuum konzentriert.
  • Verfahren 3: Das Amin oder Aminhydrochloridsalz (1 Moläquivalent) und Triethylamin (1–3 Äquivalente) werden in Dichlormethan (0,1–0,5 M) gelöst und ein Säurechlorid (etwa 1,2 Äquivalente) wird zugegeben. Nach dem Rühren für etwa 3 Stunden werden die flüchtigen Anteile im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Methanol (möglicherweise mit einem organischen Co-Lösemittel, wie Dichlormethan) gelöst und auf eine starke Kationenauschtauschersäule (SCX) aufgetragen. Die Säule wird mit Methanol gewasschen und dann wird das gewünschte Produkt von der Säule mit einer Lösung aus Ammoniak oder Triethylamin in Methanol (möglicherweise mit einem organischen Co-Lösemittel, wie Dichlormethan) eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden dann vereinigt und im Vakuum konzentriert. Erfor derlichenfalls kann das Produkt weiter durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einem Gradienten aus 0 bis 10% (2 N Ammoniak/Methanol) entweder in Dichlormethan oder Chloroform gereinigt werden. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden dann vereinigt und im Vakuum konzentriert.
  • Allgemeine Schutzgruppenabspaltungsverfahren
  • Verfahren 1: Eine Lösung des t-Butylcarbamats (1 Moläquivalent) in CH2Cl2 (0,2 M) wird mit Anisol (5 Äquivalente) und TFA (20 Volumenprozent) behandelt. Nach dem Rühren für 1 bis 3 Stunden bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand (TFA Salz) wird durch starke Kationenaustauschchromatographie (SCX) gereinigt. Die SCX Säule wird mit einer 5% Lösung aus Essigsäure in Methanol gewaschen und das TFA Salz wird in Methanol (möglicherweise mit einem Co-Lösemittel wie Dichlormethan) gelöst und auf eine SCX Säule aufgebracht. Die Säule wird dann mit Methanol (möglicherweise mit einem Co-Lösemittel wie Dichlormethan) gewaschen und dann wird die freie Base aus der Säule mit einer 2 N Lösung aus Ammoniak oder Triethylamin in Methanol (möglicherweise mit einem Co-Lösemittel wie Dichlormethan) eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden dann vereinigt und im Vakuum unter Bildung des Produkts in Form der freien Base konzentriert.
  • Verfahren 2: HCl Gas wird in eine Lösung des t-Butylcarbamats in wasserfreiem MeOH (0,1 M) für etwa 10 bis 30 min geblasen und dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum unter Bildung eines Hydrochloridsalzes des Titelamins konzentriert.
  • Allgemeine Salzbildungsverfahren
  • Verfahren 1: Die freie Base wird in 0,2 N wässrigem HCl (1–2 Äquivalente an HCl) gelöst. Die entstehende Lösung wird unter Bildung des Aminhydrochloridsalzes gefriergetrocknet.
  • Verfahren 2: Eine Lösung der freien Base in einer kleinen Menge an CH2Cl2 wird mit 1,0– 2,2 Äquivalenten an 1 M HCl in Ether behandelt. Nach dem Rühren für etwa 30 min wird das Reaktionsgemisch filtriert und der entstehende Feststoff wird mit Ether gewaschen und unter Bildung des Aminhydrochloridsalzes getrocknet.
  • Allgemeine analytische HPLC Verfahren
  • Verfahren 1: Vydac C18 (4,6 × 250 mm), eluiert mit einem linearen Gradienten aus 90/10 bis 50/50 (0,1% TFA in Wasser/0,1% TFA in Acetonitril) über 40 min, 1 ml/min, λ = 214 nm.
  • Verfahren 2: Xterra RP18 (4,6 × 50 mm Säule), Gradient von 2–50% CH3CN in H2O mit 0,1% TFA, 1 ml/min, über 30 min, λ = 214 nm.
  • Verfahren 3: Xterra RP18 (4,6 × 150 mm Säule), Gradient 10–50% CH3CN in H2O mit 0,1% TFA, 1 ml/min, über 40 min, Waters 996 PDA und/oder Sedex ELS Detektion.
  • Herstellung der Zwischenprodukte
  • 1-(Boc-D-alaninyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin
  • Die Herstellung erfolgt aus Boc-D-alanin und 4-(1-Methylpiperidin-4-yl)piperidindihydrobromid mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren äquivalent sind.
    1H NMR, ES-MS, m/z 354,3 (M+1)+
    Analyse für C19H35N3O3 × 0,3 H2O:
    Berechnet: C 63,58, H 10,00, N 11,71.
    Gefunden: C 63,46, H 9,82, N 11,61.
  • 1-(Boc-D-ethylglycinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin
  • Die Herstellung erfolgt aus Boc-D-ethylglycin und 4-(1-Methylpiperidin-4-yl)piperidindihydrobromid mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 äquivalent sind.
    1H NMR.
    ES-MS, m/z 368,3 (M+1)+
    Analyse für C20H37N3O3 × 0,2 H2O:
    Berechnet: C 64,72, H 10,16, N 11,32.
    Gefunden: C 65,03, H 9,98, N 10,94.
  • 1-[Boc-D-(propyl)glycinyl]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin
  • Die Herstellung erfolgt aus Boc-D-(propyl)glycin und 4-(1-Methylpiperidin-4-yl)piperidindihydrobromid mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 äquivalent sind.
    1H NMR.
    ES-MS, m/z 382,3 (M+1)+
    Analyse für C21H39N3O3 × 1,3 H2O
    Berechnet: C 62,28, H 10,35, N 10,38.
    Gefunden: C 62,29, H 9,77, N 10,01.
  • 1-[Boc-D-(butyl)glycinyl]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin
  • Die Herstellung erfolgt aus-D-(n-Butyl)glycin und 4-(1-Methylpiperidin-4-yl)piperidindihydrobromid mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 äquivalent sind.
    1H NMR.
    ES-MS, m/z 396,3 (M+1)+
    Analyse für C22H41N3O3:
    Berechnet: C 66,80, H 10,45, N 10,62.
    Gefunden: C 66,68, H 10,41, N 10,50.
  • 1-(Boc-D-Valinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin,
  • Zu einer Lösung aus Boc-D-Val-OH (33,0 g, 152 mmol) in wasserfreiem DMF (1,51) werden 4-(1-Methylpiperidin-4-yl)piperidindihydrobromid (52,2 g, 152 mmol) [4-(1-Methylpiperidin-4-yl)piperidin dihydrobromid wird auch 1-Methyl-4,4'-bispiperidindihydrobromid genannt und die Herstellung wird in WO 00/76971 auf den Seiten 163–164, beschrieben], gefolgt von Triethylamin (63,5 ml, 456 mmol), HOBt (20,5 g, 152 mmol) und DCC (31,3 g, 152 mmol) bei Raumtemperatur über Nacht gegeben. Das Gemisch wird dann in wässriges LiCl (1,5 l) gegossen und mit CH2Cl2 (3 × 2 l) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in CHCl3 (1 l) gelöst, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das rohe Material wird mittels Chromatographie über Silicagel unter Elution mit 4% (2 M NH3 in MeOH)/CHCl3 unter Bildung von 43,3 g (75%) der Titelverbindung als hellbrauner Schaum gereinigt.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 6,68 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,89 (bs, 1H), 1,8-1, 5 (bm, 6H), 1,37 (s, 9H), 1,2-0,9 (bm, 7H), 0,82 (m, 6H).
    ES-MS, m/z 382,3 (M+1)+
  • 1-(Boc-D-leucinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin
  • Die Herstellung erfolgt aus Boc-D-Leucin und 4-(1-Methylpiperidin-4-yl)piperidindihydrobromid mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 äquivalent sind, ES-MS, m/z 396,4 (M+1)+
  • 1-[Boc-D-(t-butyl)glycinyl]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin
  • Die Herstellung erfolgt aus Boc-D-(t-Butyl)glycin und 4-(1-Methylpiperidin-4-yl)piperidindihydrobromid mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 äquivalent sind,
    1H NMR,
    ES-MS, m/z 396,3 (M+1)+
    Analyse für C22H41N3O3 × 1,3 H2O:
    Berechnet: C 64,73, H 10,47, N 10,29.
    Gefunden: C 64,65, H 10,03, N 10,30.
  • 1-(Boc-D-valinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin
  • Zu einer gerührten Lösung aus Boc-D-valin (5,0 g, 23 mmol) in Dichlormethan (230 ml) wird HOBt (3,42 g, 25,3 mmol) gefolgt von EDCI (4,85 g, 25,3 mmol), gefolgt von 4-(1-Methylpiperidin-4-yl)piperazin (4,2 g, 23 mmol) gegeben. Nach dem Rühren über Nacht wird die Lösung mit gesättigtem wässrigem NaHCO3, gefolgt von Kochsalzlösung gewaschen und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird über Silicagel unter Elution mit einem Gradienten aus 0–10% (2 N Ammoniak/ Methanol) in Chloroform chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum unter Bildung des Titelprodukts (8,98 g, quantitativ) als nicht ganz weißer Feststoff konzentriert.
    1H NMR,
    ES-MS, m/z 383,3 (M+1)+
    Analyse für C22H41N3O3 × 0,5 H2O:
    Berechnet: C 61,35, H 10,04, N 14,31.
    Gefunden: C 61,50, H 9,68, N 14,29.
  • 1-[Boc-D-(t-butyl)glycinyl]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin
  • Die Herstellung erfolgt aus Boc-D-(t-butyl)glycin und 4-(1-Methylpiperidin-4-yl)piperazin mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 äquivalent sind.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 397,3 (M+1)+
    Analyse für C21H40N4O3 × 0,5 H2O:
    Berechnet: C 62,19, H 10,1, N 13,81.
    Gefunden: C 62,08, H 9,89, N 13,88.
  • 1-(Boc-D-isoleucinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin
  • Die Herstellung erfolgt Boc-D-isoleucin und 4-(1-Methylpiperidin-4-yl)piperazine mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 äquivalent sind,
    1H NMR
    ES-MS, m/z 397,4 (M+1)+
    Analyse für C21H40N4O3 × 0,2 H2O × 0,2 CH2Cl2:
    Berechnet: C 61,04, H 9,86, N 13,43
    Gefunden: C 60,87, H 9,53, N 13,60.
  • 1-(Boc-D-leucinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin
  • Die Herstellung erfolgt aus Boc-D-leucin und 4-(1-Methylpiperidin-4yl)piperazin mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 äquivalent sind. Kupplungsverfahren 1:
    ES-MS, m/z 397,3 (M+1)+
  • 1-D-Alaninyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-(Boc-D-alaninyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Schutzgruppenabspaltungsverfahren 1 äquivalent sind.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 254,2 (M+1)+
  • 1-D-Ethylglycinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-(Boc-D-ethylglycinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 2 äquivalent sind.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 268,2 (M+1)+
    Analyse für C15H29N3O × 2,7 HCl × 0,6 H2O:
    Berechnet: C 47,60, H 8,82, N 11,10.
    Gefunden: C 47,59, H 8,82, N 10,97.
  • 1-D-(Propyl)glycinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-[Boc-D-(propyl)glycinyl]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 2 äquivalent sind.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 282,3 (M+1)+
    Analyse für C16H31N3O × 2,6 HCl × 1,6 H2O:
    Berechnet: C 47,44, H 9,16, N 10,37.
    Gefunden: C 47,35, H 9,18, N 10,29.
  • 1-D-(Butyl)glycinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-[Boc-D-(butyl)glycinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 2 äquivalent sind.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 296,3 (M+1)+
    Analyse für C17H33N3O × 2,6 HCl × 1,6 H2O:
    Berechnet: C 51,61, H 9,30, N 10,62.
    Gefunden: C 51,59, H 9,27, N 10,51.
  • 1-D-Valinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidindihydrochlorid
  • 1-(Boc-D-Valinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin (23,3 g, 61,1 mmol) wird in wasserfreiem Methanol (700 ml) gehst, auf 0°C gekühlt und mit HCl (Gas) behandelt, bis die HPLC den vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials anzeigt. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 20,8 g (96%) der Titelverbindung als nicht ganz weißer Schaum entfernt.
    1H NMR (DMSO-d6) 8 11,8 (bs, 1H), 8,19 (m, 3H), 4,77 (bs, 3H), 4,44 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,1-2, 6 (bm, 6H), 2,01 (m, 1H), 1,9-1,5 (bm, 5H), 1,3 (m, 2H), 0,98 (m, 3H), 0,91 (m, 3H).
    ES-MS, m/z 282,3 (M+1)+
  • 1-D-Leucinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-(Boc-D-leucinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 äquivalent sind.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 296,2 (M+1)+
  • 1-D-(t-Butyl)glycinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperid in
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-[Boc-D-(t-butyl)glycinyl]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 äquivalent sind,
    1H NMR
    ES-MS, m/z 296,2 (M+1)+
  • 1-D-Valinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazintrihydrochlorid
  • 1-(Boc-D-valinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin (8,9 g, 23 mmol) wird in Methanol (500 ml) gelöst und HCl Gas wird durch die gerührte Lösung für 10–15 min geblasen. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird Diethylether (500 ml) zugegeben und der entstehende Feststoff wird filtriert und im Vakuum unter Bildung von 8,59 g (94%) der Titelverbindung getrocknet.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 283,3 (M+1)+
    Analyse für C15H30N3O × 3,0 HCl × 0,3 H2O:
    Berechnet: C 45,43, H 8,53, N 14,11.
    Gefunden: C 45,43, H 8,25, N 13,89.
  • 1-D-(t-Butyl)glycinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-[Boc-D-(t-butyl)glycinyl]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 äquivalent sind.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 297,2 (M+1)+
  • 1-D-Isoleucinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-(Boc-D-isoleucinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 äquivalent sind,
    ES-MS, m/z 297,3 (M+1)+
  • 1-D-Leucinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-(Boc-D-leucinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazine mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 äquivalent sind.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 297,3 (M+1)+
  • Beispiel 1
  • 1-(Indol-6-carbonyl-D-alaninyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Alaninyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin und Indol-6-carbonsäure mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 2 äquivalent sind.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 397,1 (M+1)+; 395,3 (M-1)–
    Analytische HPLC (Verfahren 1): 98%, tr = 15,2 min.
  • Beispiel 2
  • 1-(Indol-6-carbonyl-D-ethylglycinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-(Ethyl)glycinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidinhydrochlorid und Indol-6-carbonsäure mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 äquivalent sind. Das HCl Salz wird gemäß dem Allgemeinen Salzbildungsverfahren 1 hergestellt.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 411,2 (M+1)+; 409,2 (M-1)–
    Analyse für C24H34N4O2 × 0,9 HCl × 2,0 H2O:
    Berechnet: C 60,13, H 8,18, N 11,69, Cl, 6,66.
    Gefunden: C 59,97, H 7,97, N 11,83, Cl, 6,27.
    Analytische HPLC (Verfahren): > 95%, tr = 17,4 min
  • Beispiel 3
  • 1-[Indol-6-carbonyl-D-(propyl)glycinyl]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Propylglycinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidinhydrochlorid und Indol-6-carbonsäure mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 äquivalent sind.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 425,2 (M+1)+; 423,2 (M-1)–
    Analyse für C25H36N4O2 × 0,9 HCl × 2,0 H2O:
    Berechnet: C 60,85, H 8,35, N 11,36, Cl, 6,47
    Gefunden: C 60,95, H 7,98, N 11,39, Cl, 5,93
    Analytische HPLC (Verfahren 2): > 98%, tr = 19,1 min
  • Beispiel 4
  • 1-[Indol-6-carbonyl-D-(butyl)glycinyl]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-(Butyl)glycinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidinhydrochlorid und Indol-6-carbonsäure mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 äquivalent sind. Das HCl Salz wird gemäß dem Allgemeinen Salzbildungsverfahren 1 hergestellt.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 439,2 (M+1)+; 437,2 (M-1)–.
    Analyse für C26H38N4O2 × 1 HCl × 2,2 H2O:
    Berechnet: C 60,67, H 8,50, N 10,89, Cl, 6,89.
    Gefunden: C 60,53, H 8,13, N 10,96, Cl, 6,67.
    Analytische HPLC (Verfahren 2): > 95%, tr = 21,1 min
  • Beispiel 5
  • 1-(4-Methoxybenzoyl-D-valinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin
  • 1-D-Valinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidindihydrochlorid (15,6 g, 44,1 mmol) wird in wasserfreiem CH2Cl2 (400 ml) aufgeschlämmt und zu der Aufschlämmung wird Triethylamin (19,7 ml, 141,0 mmol), gefolgt von p-Anisoylchlorid (7,9 ml, 52,9 mmol) gegeben. Die Reaktion kann für etwa 30 min rühren und wird durch die Zugabe von gesättigtem NaHCO3 (300 ml), gefolgt von der Trennung der Phasen gestoppt. Die organische Phase wird mit gesättigtem NaHCO3 (2 × 300 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit 2,5% (2 M NH3 in MeOH)/CHCl3 unter Bildung von 16,3 g (89%) der Titelverbindung als weißer Schaum gereinigt.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 8,25 (m, 1H), 7,88 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 4,71 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,96 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,10 (m, 3H), 1,8-1,5 (bm, 6H), 1,3-0,9 (bm, 7H), 0,89 (m, 6H).
    ES-MS, m/z 416,4 (M+1)+
    [a]D 20 = –41,12 (c = 0,01 MeOH)
  • Beispiel 6
  • 1-(4-Methoxybenzoyl-D-valinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidinhydrochlorid
  • Zu einer Lösung aus 1-(4-Methoxybenzoyl-D-valinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin (14,75 g, 35,5 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (400 ml), die auf 0°C gekühlt ist, wird HCl in Et2O (1 M, 35,9 ml, 35,9 mmol) gegeben. Nach etwa 5 min wird das Lösemittel im Vakuum unter Bildung von 16,9 g (quantitativ) der Titelverbindung als weißer Schaum entfernt.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 10,0 (bs, 1H), 8,27 (m, 1H), 7,88 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 4,71 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,15 (bm, 1H), 1,9-1,6 (m, 4H), 1,5-1,2 (bm, 4H), 1,07 (m, 1H), 0,91 (m, 3H), 0,87 (m, 3H).
    ES-MS, m/z 416,4 (M+1)+
    [α]D 20 = –42,72 (c = 0,01 MeOH).
    Analyse für C24H37N3O3 × 1,0 × HCl × 1,2 × H2O × 0,25 CH2Cl2:
    Berechnet: C 59,93, H 8,48, N 8,65, Cl 9,12.
    Gefunden: C 59,67, H 8,38, N 8,52, Cl 9,35.
  • Beispiel 7
  • 1-(4-Methoxybenzoyl-D-valinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidinmethansulfonsäuresalz
  • Das Mesylatsalz wird durch Lösen der freien Base in EtOAc (beispielsweise Konzentration 416 mg/10 ml) hergestellt. Getrennt davon wird Methansulfonsäure in EtOAc (beispielsweise Konzentration 96 mg/2 ml) gelöst. Die Methansulfonsäurelösung wird zu der basischen Lösung gegeben und das anfängliche Gemisch wird trüb. Das Gläschen wird angeimpft und die Impfkristalle kleben an der Seite wenn das Material beginnt ölig zu werden. Das Öl kann sich über Nacht absetzen und wird am Morgen kristallisiert. Die Kristalle werden mit einer kleinen Menge an EtOAc gewaschen und luftgetrocknet. Die Ausbeute beträgt 460 mg (etwa 90%) basierend auf einem Monomesylatsalz, wie dies später bestätigt wird. Das so erhaltene Material ist gemäß Photomikroskopie kristallin und zeigt eine Doppelbrechung. Eine Analyse gemäß DSC (Differenzialscanningcalorimetrie) und TGA (thermische Schwerkraftanalyse) zeigt, dass das Monomesylatsalz einen Schmelzpunkt mit einem endothermen Peak bei 185°C aufweist, mit 0,9% Verlust an flüchtigen Bestandteilen bei 25–150°C und 1,9% Freisetzung der flüchtigen Bestandteile bei 150–185°C.
  • Auf einer größeren Scala ist das folgende Verfahren angebracht:
    Zu einer gut gerührten Lösung der freien Base (125 g) in Ethylacetat (2,5 l) wird eine Lösung aus Methansulfonsäure in Ethylacetat (0,5 l) tropfenweise gegeben. Nach der Zugabe wird das Gemisch für 4 h bei Raumtemperatur gerührt, ehe das kristalline Produkt filtriert, mit Ethylacetat (0,5 l) gewaschen und unter Vakuum (35°C, 24 h) unter Bildung des Titelsalzes als weißer kristalliner Feststoff (139,5 g, 90,0%) getrocknet wird.
    Schmelzpunkt: 182–183°C
    [a]D 20 = –43,0 (c = 0,416 H2O). Enantiomerenüberschuss größer als 99% gemäß HPLC
  • Beispiel 8
  • 1-(Indol-6-carbonyl-D-valinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin
  • 6-Carboxyindol (4,0 g, 24,8 mmol) und 1-(D-valinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin (10,1 g, 27,8 mmol) werden in wasserfreiem CH2Cl2 (250 ml) aufgeschlämmt und auf –15°C gekühlt. Zu dieser Aufschlämmung wird Diethylcyanophosphonat (4,5 ml, 29,8 mmol), gefolgt von TEA (11,1 ml, 79,4 mmol) gegeben, wobei die Temperatur unter –10°C gehalten wird. Die Reaktion kann sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Am folgenden Morgen, wenn die TLC anzeigt, dass immer noch Ausgangsmaterial vorhanden ist, werden zusätzliches 6-Carboxyindol (0,5 g, 3,1 mmol) und Diethylcyanophosphonat (0,5 ml, 3,3 mmol) zugegeben, gefolgt von TEA (1,0 ml, 7,2 mmol). Nach dem Rühren für weitere 2 h wird die Reaktion durch die Zugabe von Kochsalzlösung (100 ml) gestoppt, wobei sich ein unlösliches braunes Öl an den Seiten der Flasche bildet. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit CH2Cl2 (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das rohe Material wird dann mittels Chromatographie über Silicagel mit 5% (2 M NH3 in MeOH)/CHCl3 als Eluent unter Bildung von 9,7 g (92%) der Titelverbindung als hellgelber Schaum gereinigt.
    1H NMR (DMSO-d5) δ 11,35 (s, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,55 (s, 2H), 7,49 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 2,09 (m, 3H), 1,8-1,5 (m, 6H), 1,4-1,0 (m, 6H), 0,91 (m, 6H).
    ES-MS, m/z 425,1 (M+1)+
  • Eine Untersuchung durch Photomikroskopie zeigt dass die freie Base als doppelbrechender kristalliner Feststoff erhalten wird, wobei durch DSC Analyse (Differenzialscanningcalorimetrie) und TGA (thermische Gravimetrieanalyse) gezeigt wird, dass ein Schmelzpunkt vorhanden ist, mit einem endothermen Peak bei 196°C und nur etwa 0,4% flüchtigen Bestandteilen.
  • Beispiel 9
  • 1-(Indol-6-carbonyl-D-valinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidinhydrochlorid
  • 1-(Indol-6-carbonyl-D-valinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin (3,4 g, 8,03 mmol) wird in 0,2 N wässrigem HCl (40,2 ml, 8,03 mmol) suspendiert und ultrabeschallt. Die entstehende Lösung wird unter Bildung von 3,64 g (98%) der Titelverbindung lyophilisiert.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 425,3 (M+1)+
    Analyse für C25H36N4O3 × 1,1 HCl × 1,0 H2O:
    Berechnet: C 62,20, H 8,16, N 11,61, Cl 8,08.
    Gefunden: C 61,91, H 7,80, N 11,51, Cl 7,79.
    HPLC Analysis (Verfahren 1): 99% tr = 20,80 min
  • Beispiel 10
  • 1-(3-Methylindol-6-carbonyl-D-valinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Valinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidinhydrochlorid und 3-Methylindol-6-carbonsäure mittels der Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 2 äquivalent sind. Das HCl Salz wird gemäß dem Allgemeinen Salzbildungsverfahren 2 hergestellt.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 439,0 (M+1)+
    Analyse für C26H35N4O2 × 1,2 HCl × 0,9 H2O:
    Berechnet: C 62,63, H 8,29, N 11,24, Cl 8,53.
    Gefunden: C 62,46, H 8,34, N 11,03, Cl, 8,96.
    Analytische HPLC (Verfahren 1): 100%, tr = 25,3 min.
  • Beispiel 11
  • 1-(3-Chlorindol-6-carbonyl-D-valinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Valinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-piperidinhydrochlorid und 3-Chlorindol-6-carbonsäure mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 äquivalent sind. Das HCl Salz wird gemäß dem Allgemeinen Salzbildungsverfahren 2 hergestellt.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 459,0 (M+1)+
    Analyse für C25H35N4O2 × 1,1 HCl × 0,7 H2O:
    Berechnet: C 58,68, H 7,39, N 10,95, Cl 14,55.
    Gefunden: C 58,55, H 7,41, N 10,43, Cl 14,46.
    Analytische HPLC (Verfahren 1): 100%, tr = 27,8 min.
  • Beispiel 12
  • 1-(5-Chlorindol-2-carbonyl-D-valinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Valinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidinhydrochlorid und 5-Chlorindol-2-carbonsäure mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 2 äquivalent sind. Dann wird gereinigt und in das Hydrochloridsalz aus der präparativen Umkehrphasen HPLC (YMC ODSA C18 5 μ Säule, 5–95% CH3CN in H2O mit 0,01% HCl) unter Bildung des HCl Salzes umgewandelt.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 459,1 (M+1)+
    Analyse für C25ClH35N4O2 × 0,8 HCl × 2,2 H2O:
    Berechnet: C 56,89, H 7,68, N 10,62, Cl 12,09.
    Gefunden: C 56,98, H 6,94, N 10,45, Cl 12,13.
    Analytische HPLC (Verfahren 1): 100%, tr = 25,3 min.
  • Beispiel 13
  • 1-(Indol-6-carbonyl-D-leucinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Leucinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin und Indol-6-carbonsäure mittels Verfahrens die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 beschriebenen, äquivalent sind. Das Salz wird mittels des Allgemeinen Salzbildungsverfahrens 2 hergestellt.
    1H NMR,
    FD-MS, m/z 438,3 M+
    Analyse für C26H38N4O2 × 1,1 HCl × 1,4 H2O:
    Berechnet: C 61,97, H 8,38, N 11,12, Cl 7,74.
    Gefunden: C 62,00, H 8,00, N 11,18, Cl 7,58.
    Analytische HPLC (Verfahren 1): > 95%, tr = 24,43 min
  • Beispiel 14
  • 1-[Indol-6-carbonyl-D-(t-butyl)glycinyl]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-[D-(t-Butyl)glycinyl]-4-(1-methyl-piperidin-4-yl)piperidin und Indol-6-carbonsäure mittels Verfahrens die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 beschriebenen, äquivalent sind. Das Salz wird mittels des Allgemeinen Salzbildungsverfahrens 2 hergestellt.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 439,1 (M+1)+
    Analyse für C26H35N4O2 × 1,1 HCl × 1,7 H2O:
    Berechnet: C 61,31, H 8,41, N 11,00.
    Gefunden: C 61,43, H 8,28, N 10,65.
    Analytische HPLC (Verfahren 1): 100%, tr = 23,86 min.
  • Beispiel 15
  • 1-(Indol-6-carbonyl-D-valinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Valinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin und Indol-6-carbonsäure mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 beschriebenen, äquivalent sind. Das Salz wird mittels des Allgemeinen Salzbildungsverfahrens 2 hergestellt.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 426,2 (M+1)+
    Analyse für C24H35N5O2 × 1,4 HCl × 2,1 H2O:
    Berechnet: C 56,03, H 7,95, N 13,61.
    Gefunden: C 56, 05, H 7,57, N 13,24.
    Analytische HPLC (Verfahren 1): 100%, tr = 16,55 min.
  • Beispiel 16
  • 1-(3-Chlorindol-6-carbonyl-D-valinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Valinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazinhydrochlorid und 3-Chlorindol-6-carbonsäure mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 beschriebenen, äquivalent sind. Das Salz wird mittels des Allgemeinen Salzbildungsverfahrens 1 hergestellt.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 460,2 (M+1)+
    Analyse für C24H34N5O2Cl × 2 HCl × 1,1 H2O:
    Berechnet: C 56,05, H 7,20, N 13,38, Cl 14,90.
    Gefunden: C 56,05, H 7,08, N 13,35, Cl 14,82.
    Analytische HPLC (Verfahren 3): 97%, tr = 19,3 min.
  • Beispiel 17
  • 1-(3-Methylindol-6-carbonyl-D-valinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Valinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin und 3-Methylindol-6-carbonsäure mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 beschriebenen, äquivalent sind. Das Produkt wird gereinigt und durch präparative Umkehrphasen HPLC (C18, 90:10 bis 50:50 – 0,1 N HCl:CH3CN) in das Hydrochloridsalz umgewandelt.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 440,3 (M+1)+
    Analytische HPLC (Verfahren 1): 100%, tr = 21,5 min.
  • Beispiel 18
  • 1-(5-Chlorindol-2-carbonyl-D-valinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazinhydrochlorid
  • Zu einer Lösung aus D-Valinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazinhydrochlorid (3,5 g, 8,93 mmol) und Triethylamin (4,4 ml, 31,3 mmol) in Dichlormethan (90 ml) wird HOBt (1,33 g, 9,82 mmol) gefolgt von EDCI (1,9 g, 9,82 mmol) gegeben. Nach dem Rühren über Nacht wird das Gemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird dann über Silicagel unter Elution mit einem Gradienten aus 0–15% (2 N Ammoniak/Methanol) in Chloroform chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum unter Bildung von 3,97 g (97%) der freien Base der Titelverbindung konzentriert.
  • Die freie Base (2,183 g, 4,75 mmol) wird in 0,2 N HCl (23,8 ml) gelöst und unter Bildung der Titelverbindung lyophilisiert.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 460,2 (M+1)+
    Analyse für C24H34N5O2Cl × 2 HCl × 1,6 H2O:
    Berechnet: C 54,12, H 7,27, N 13,15, Cl 14,65
    Gefunden: C 54,02, H 7,13, N 13,04, Cl 14,65.
    Analytische HPLC (Verfahren 3): 97,7%, tr = 22,9 min.
  • Beispiel 19
  • 1-(Indol-2-carbonyl-D-valinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazinehydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Valinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazinhydrochlorid und Indol-2-carbonsäure mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 beschriebenen, äquivalent sind. Das HCl Salz wird mittels des Allgemeinen Salzbildungsverfahrens 1 hergestellt.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 426,3 (M+1)+
    Analyse für C24H35N5O2 × 2 HCl × 1,6 H2O:
    Berechnet: C 57,45, H 8,06, N 13,96, Cl 7,77.
    Gefunden: C 57,37, H 7,39, N 13,68, Cl 8,15.
  • Beispiel 20
  • 1-[Indol-6-carbonyl-D-(t-butyl)glycinyl]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-(t-Butyl)glycinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin und Indol-6-carbonsäure mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 beschriebenen, äquivalent sind. Das HCl Salz wird mittels des Allgemeinen Salzbildungsverfahrens 1 hergestellt.
    1H NMR,
    ES-MS, m/z 440,3 (M+1)+
    Analyse für C25H37N5O2 × 2,1 HCl × 1,9 H2O:
    Berechnet: C 54,55, H 7,86, N 12,72, Cl 13,53
    Gefunden: C 54,39, H 7,72, N 12,34, Cl 13,85.
    Analytische HPLC (Verfahren 1): 94%, tr = 17,07 min.
  • Beispiel 21
  • 1-(Indol-6-carbonyl-D-isoleucinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Isoleucinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-piperazin und Indol-6-carbonsäure mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 beschriebenen, äquivalent sind. Das Salz wird mittels des Allgemeinen Salzbildungsverfahrens 2 hergestellt.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 440,3 (M+1)+
    Analyse für C25H37N5O × 2,3 HCl × 1,8 H2O:
    Berechnet: C 54,19, H 7,77, N 12,64, Cl 14,72.
    Gefunden: C 53,91, H 7,37, N 12,02, Cl 14,90.
    Analytische HPLC (Verfahren 1): 95%, tr = 18,08 min.
  • Beispiel 22
  • 1-(Indol-6-carbonyl-D-leucinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Leucinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin und Indol-6-carbonsäure mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 beschriebenen, äquivalent sind. Das Salz wird mittels des Allgemeinen Salzbildungsverfahrens 2 hergestellt.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 440,2 (M+1)+
    Analyse für C25H37N5O × 1,1 HCl × 3,0 H2O:
    Berechnet: C 56,25, H 8,33, N 13,12, Cl 7,31.
    Gefunden: C 56,34, H 7,64, N 12,75, Cl 7,06.
    Analytische HPLC (Verfahren 1): 100%, tr = 18,72 min
  • Weitere Information für folgende Beispiele:
  • HPLC Analyse (Verfahren A): Wasser Symmetrie, C18 (4,6 × 250 mm) Säule. Das Elutionssystem besteht aus einem linearen Gradienten aus 95:5 (0,1% TFA in H2O)/(0,1% TFA in CH3CN) bis 5:95 (0,1% TFA in H2O)/(0,1% TFA in CH3CN) über 20 min gefolgt von 5:95 (0,1% TFA in H2O)/(0,1% TFA in CH3CN) isokratisch über 10 min. Die Flussrate beträgt 1 ml/min. Die UV Detektion wird bei 254 nm durchgeführt, wenn es nicht anders angegeben ist.
  • API-MS (atmosphärische chemische Druckionisierungsmassenspektren) wird auf einem PESciex API 150EX mit einem erhitzten Nebler und Stickstoff als Reagenzgas in positivem Ionenmodus erhalten.
  • CI-MS (Chemische Ionisierungsmassenspektren) wird auf einem Shimadzu 5000 direkten Insertionsmassenspektrometer mit chemischem Ionisierungsmodus mittels Methan als Reagenzgas erhalten.
  • Die folgenden weiteren Abkürzungen werden verwendet:
    CMA (Chloroform: Methanol: konzentriertem Ammoniumhydroxid 80:18:2),
    DEPC (Diethylcyanophosphonat).
  • Allgemeines Kupplungsverfahren 4:
  • Das Amin oder Aminhydrochloridsalz (1 Äquivalent) und Triethylamin (1–3 Äquivalente) werden in Dichlormethan (0,1–0,5 M) gelöst und ein Säurechlorid (etwa 1,1 Äquivalente) wird zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht, wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter NaHCO3 Lösung gestoppt. Die wässrige Phase wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Wenn nötig wird das Produkt durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einem Gradienten aus 0–10% an 2 N Ammoniak/Methanol in Dichlormethan gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden dann vereinigt und im Vakuum konzentriert. Alternativ dazu wird das rohe Produkt durch Umkehrphasen HPLC auf C-18 mittels eines 5 bis 95% Gradienten aus Acetonitril in H2O mit 0,01% HCl über 12 min gereinigt. Das Gefriertrocknen ergibt das Produkt als HCl Salz.
  • Beispiel 23
  • 1-(3-Chlorindol-6-carbonyl-D-ethylglycinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Ethylglycinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidindihydrochlorid und 3-Chlorindol-6-carbonsäure mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 beschriebenen, äquivalent sind. Das Salz wird mittels des Allgemeinen Salzbildungsverfahrens 1 hergestellt.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 445,2 (M+1)+
    Analyse für C24H33N4O2Cl × 1,0 HCl × 1,6 H2O:
    Berechnet: C 56,49, H 7,35, N 10,98, Cl 13,90.
    Gefunden: C 56,58, H 6,95, N 10,93, Cl 13,44.
    Analytische HPLC (Verfahren 2): > 97%, tr = 20,7 min.
  • Beispiel 24
  • 1-(5-Chlorindol-2-carbonyl-D-ethylglycinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Ethylglycinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidindihydrochlorid und 5-Chlorindol-2-carbonsäure mittels Verfahren, die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 beschriebenen, äquivalent sind. Das Salz wird mittels des Allgemeinen Salzbildungsverfahrens 2 hergestellt.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 445,2 (M+1)+
    Analyse berechnet: für C24H33N4O2Cl × 1,0 HCl × 2,1 H2O:
    Berechnet: C 55,51, H 7,41, N 10,79, Cl 13,66.
    Gefunden: C 55,61, H 6,90, N 10,77, Cl 13,57.
    Analytische HPLC (Verfahren 2): > 90%, tr = 22,3 min.
  • Beispiel 25
  • 1-(4-Methoxybenzoyl-D-ethylglycin)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Ethylglycin-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidindihydrochlorid und 4-Methoxybenzoylchlorid mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 beschriebenen, äquivalent sind. Das Salz wird mittels des Allgemeinen Salzbildungsverfahrens 2 hergestellt.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 402,3 (M+1)+
    Analyse für C23H35N3O3 × 1,0 HCl × 1,4 H2O:
    Berechnet: C 59,63, H 8,44, N 9,07.
    Gefunden: C 59,75, H 8,24, N 8,91.
  • Beispiel 26
  • 1-[(3-Fluor-4-methoxybenzoyl)-D-ethylglycin)]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Ethylglycin-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidindihydrochlorid und 3-Fluor-4-methoxybenzoesäure mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 beschriebenen äquivalent sind, mit einer Umkehrphasenreinigung wie dies im Allgemeinen Kupplungsverfahren 4 beschrieben ist, unter Bildung des HCl Salzes.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 420,3 (M+1)+
    Analyse für C23H34N3O3F × 1,7 HCl × 1,0 H2O:
    Berechnet: C 55,30, H 7,61, N 8,41.
    Gefunden: C 55,22, H 7,22, N 8,42.
  • Beispiel 27
  • 1-(6-Chlorbenzo[b]thiophen-2-carbonyl-D-ethylglycin)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Ethylglycin-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidindihydrochlorid und 6-Chlorbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 beschriebenen, äquivalent sind mit einer Umkehrphasenreinigung wie im Allgemeinen Kupplungsverfahren 4 beschrieben, unter Bildung des HCl Salzes.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 462,2 (M+1)+
    Analyse für C24H32N3O2SCl × 1,0 HCl × 1,2 H2O:
    Berechnet: C 55,42, H 6,86, N 8,08.
    Gefunden: C 55,50, H 6,65, N 8,04.
  • Beispiel 28
  • 1-[3-Chlorindol-6-carbonyl-D-propylglycin]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Propylglycin-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidindihydrochlorid und 3-Chlorindol-6-carbonsäure mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 beschriebenen, äquivalent sind. Das Salz wird mittels des Allgemeinen Salzbildungsverfahrens 1 hergestellt.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 459,3 (M+1)+
    Analyse für C25H35N4O2Cl × 1,0 HCl × 2,3 H2O:
    Berechnet: C 55,92, H 7,62, N 10,44, Cl 13,21.
    Gefunden: C 55,84, H 6,95, N 10,35, Cl 13,16.
    Analytische HPLC (Verfahren 2): > 90%, tr = 22,3 min.
  • Beispiel 29
  • 1-[5-Chlorindol-2-carbonyl-D-propylglycin]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Propylglycin-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidindihydrochlorid und 5-Chlorindol-2-carbonsäure mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 beschriebenen, äquivalent sind. Das Salz wird mittels des Allgemeinen Salzbildungsverfahrens 1 hergestellt.
    1H NMR.
    ES-MS, m/z 459,3 (M+1)+
    Analyse für C25H35N4O2Cl × 0,9 HCl × 1,9 H2O:
    Berechnet: C 57,08, H 7,61, N 10,65, Cl 12,81.
    Gefunden: C 57,09, H 6,98, N 10,71, Cl 12,74.
    Analytische HPLC (Verfahren 2): > 91%, tr = 24,0 min.
  • Beispiel 30
  • 1-[4-Methoxybenzoyl-D-propylglycin]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Propylglycin-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidindihydrochlorid und 4-Methoxybenzoylchlorid mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 4 beschriebenen, äquivalent sind. Eine Reinigung gemäß der Umkehrphasenchromatographieoption ergibt das HCl Salz.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 416,3 (M+1)+
    Analyse für C24H37N3O3 × 1,0 HCl × 1,4 H2O:
    Berechnet: C 60,40, H 8,62, N 8,81.
    Gefunden: C 60,49, H 8,38, N 8,78.
  • Beispiel 31
  • 1-[(3-Fluor-4-methoxybenzoyl)-D-propylglycin]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Propylglycin-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidindihydrochlorid und 3-Fluor-4-methoxybenzoesäure mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 4 beschriebenen, äquivalent sind mit einer Umkehrphasenreinigung wie im Allgemeinen Kupplungsverfahren 4 beschrieben, unter Bildung des HCl Salzes.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 434,3 (M+1)+
    Analyse für C24H36N3O3F × 1,1 HCl × 1,6 H2O:
    Berechnet: C 57,36, H 8,08, N 8,36.
    Gefunden: C 57,36, H 7,80, N 8,33.
  • Beispiel 32
  • 1-[6-Chlorbenzo[b]thiophen-2-carbonyl-D-propylglycin]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperid inhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Propylglycin-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidindihydrochlorid und 6-Chlorbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure mittels Verfahren, die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 beschriebenen, äquivalent sind. Das HCl Salz wird gemäß dem Allgemeinen Salzbildungsverfahren 1 mit Umkehrphasenreinigung wie im allgemeinen Kupplungsverfahren 4 beschrieben, unter Bildung des HCl Salzes hergestellt.
    1H NMR.
    ES-MS, m/z 476,2 (M+1)+
    Analyse für C25H34N3O2SCl × 1,0 HCl × 1,3 H2O:
    Berechnet: C 56,02, H 7,07, N 7,84.
    Gefunden: C 55,95, H 6,79, N 7,74.
  • Beispiel 33
  • 1-[3-Chlorindol-6-carbonyl-D-butylglycin]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Butylglycin-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidindihydrochlorid und 3-Chlorindol-6-carbonsäure mittels Verfahren, die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 beschriebenen, äquivalent sind. Das HCl Salz wird gemäß dem Allgemeinen Salzbildungsverfahren 1 hergestellt.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 473,3 (M+1)+
    Analyse für C26H37N4O2Cl × 0,9 HCl × 2,0 H2O:
    Berechnet: C 57,63, H 7,79, N 10,34, Cl 12,43.
    Gefunden: C 57,48, H 7,49, N 10,41, Cl 12,36.
    Analytische HPLC (Verfahren 2): > 96%, tr = 23,9 min.
  • Beispiel 34
  • 1-[5-Chlorindol-2-carbonyl-D-butylglycin]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Butylglycin-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidindihydrochlorid und 5-Chlorindol-2-carbonsäure mittels Verfahren, die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 beschriebenen, äquivalent sind. Das HCl Salz wird gemäß dem Allgemeinen Salzbildungsverfahren 1 hergestellt.
    1H NMR,
    ES-MS, m/z 473,3 (M+1)+
    Analyse berechnet für C26H37N4O2Cl × 0,9 HCl × 1,9 H2O:
    Berechnet: C 57,82, H 7,78, N 10,37, Cl 12,47.
    Gefunden: C 57,93, H 7,24, N 10,54, Cl 12,20.
    Analytische HPLC (Verfahren 2): > 95%, tr = 25,5 min.
  • Herstellung der Zwischenprodukte
  • 1-N-Boc-D-Ethylglycin-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin
  • Die Herstellung erfolgt aus Boc-D-ethylglycin und 4-(1-Methylpiperidin-4-yl)piperazin mittels Verfahren die im wesentlichen zu dem Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 äquivalent sind.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 369,3 (M+1)+
    Analyse für C19H36N4O3 × 0,3 H2O
    Berechnet: C 61,03, H 9,87, N 14,98.
    Gefunden: C 61,02, H 9,39, N 14,87.
  • 1-N-Boc-D-propylglycin-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin
  • Die Herstellung erfolgt aus Boc-D-propylglycin und 4-(1-Methylpiperidin-4-yl)piperazin mittels Verfahren, die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 beschriebenen, äquivalent sind.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 383,3 (M+1)+
  • 1-N-Boc-D-butylglycin-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin
  • Die Herstellung erfolgt aus Boc-D-butylglycin und 4-(1-Methylpiperidin-4-yl)piperazin mittels Verfahren die im wesentlichen zum Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 äqivalent sind.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 397,3 (M+1)+
    Analyse für C21H40N4O3 × 3 H2O
    Berechnet: C 62,75, H 10,18, N 13,94
    Gefunden: C 62,89, H 9,71, N 13,88.
  • N-Boc-D-Propargylglycin
  • Verfahren A-1: Eine Lösung aus Di-tert-Butyldicarbonat (5,7 g, 26,4 mmol) in 1,4-Dioxan (20 ml) wird zu einer effektiv gerührten Lösung aus D-Propargylglycin (2,5 g, 22,1 mmol) und NaOH (1,86 g, 46,5 mmol) in Wasser (45 ml) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wird für 30 min bei 0°C und für 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird bei 35°C unter Vakuum auf die Hälfte des Volumens konzentriert. Die Lösung wird in einem Eis/Wasserbad gekühlt und mit Kaliumhydrogensulfatlösung (2 N) auf pH 2–3 angesäuert. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung (4,6 g, 97%) konzentriert.
    1H NMR (CDCl3)
    APCI-MS, m/e = 214 (M+1).
  • 1-(N-Boc-D-Propargylglycin)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin
  • Verfahren B-1: Zu einem Gemisch aus N-Boc-D-Propargylglycin (4,6 g, 21,6 mmol), 4-(1-Methylpiperidin-4-yl)piperazin (3,91 g, 21,6 mmol), HOBt (2,88 g, 21,6 mmol), EDCI (5,3 g, 28 mmol), CH2Cl2 (250 ml) wird Diisopropylethylamin (7,9 ml, 43,2 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wird über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit Dichlormethan und Wasser verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf Silicagel mit Hexan/CMA unter Bildung der Titelverbindung (3,4 g, 41%) gereinigt. 1H NMR (CDCl3)
    APCI-MS, m/e = 379 (M+1)
  • N-Boc-D-Allylglycin
  • Mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen in Verfahren A-1 beschriebenen äquivalent sind, wird die Titelverbindung aus D-Allylglycin und Di-tert-Butyldicarbonat (81%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3)
    APCI-MS, m/e = 216 (M+1).
  • 1-(N-Boc-D-Allylglycin)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin
  • Mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen in Verfahren B-1 beschriebenen äquivalent sind, wird die Titelverbindung aus N-Boc-D-Allylglycin und 4-(1-Methylpiperidin-4-yl)piperazin (31%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3)
    APCI-MS, m/e = 380 (M+1)
  • 1-D-Ethylglycin-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazintrihydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-Boc-D-ethylglycin-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Schutzgruppenabspaltungsverfahren 2 beschriebenen äquivalent sind.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 269,2 (M+1)+
    Analyse für C14H28N4O × 3 HCl:
    Berechnet: C 44,51, H 8,27, N 14,83, Cl 28,15.
    Gefunden: C 44,48, H 8,02, N 14,79, Cl 27,77.
  • 1-D-Propylglycin-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazintrihydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-Boc-D-propylglycin-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Schutzgruppenabspaltungsverfahren 2 beschriebenen äquivalent sind.
    1H NMR.
    ES-MS, m/z 283,3 (M+1)+
    Analyse für C15H30N4O × 3 HCl × 0,2 H2O:
    Berechnet: C 45,68, H 8,28, N 14,21, Cl 26,97.
    Gefunden: C 45,86, H 8,29, N 14,11, Cl 26,85.
  • 1-D-Butylglycin-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazintrihydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-Boc-D-butylglycin-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Allgemeinen Schutzgruppenabspaltungsverfahren 2 beschriebenen äquivalent sind.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 297,3 (M+1)+
    Analyse für C16H32N4O × 2,9 HCl × 1,2 H2O:
    Berechnet: C 45,45, H 8,65, N 13,25, Cl 24,32.
    Gefunden: C 45,23, H 8,27, N 13,00, Cl 24,39.
  • 1-(D-Propargylglycin)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin
  • Verfahren C-1: Ein Gemisch aus 1-(1-Boc-D-Propargylglycin)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin (3,4 g, 9 mmol), Methanol (50 ml), und Anisol (15 ml) wird auf 0°C gekühlt. Konzentrierte HCl (20 ml) wird tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und auf ein SCX Harz (aktiviert mit 5% Essigsäure in Methanol und mit Methanol gewaschen) gegeben, mit Methanol gewaschen und mit gesättigtem Ammoniak in Methanol eluiert. Die Produktfraktion wird unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als Öl (2,1 g, 84%) konzentriert.
    1H NMR (CDCl3)
    APCI-MS, m/e = 279 (M+1)
  • 1-(D-Allylglycin)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin
  • Verfahren C-2: Zu einer gerührten Lösung aus 1-(Boc-D-Allylglycin)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin (2,2 g) in Dichlormethan (40 ml) bei 0°C wird Trifluoressigsäure (20 ml) gegeben. Die Lösung kann sich über 3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Die Lösemittel werden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und auf eine SCX Säule (vorgewaschen mit 5% Essigsäure in Methanol und Methanol) gegeben, mit Methanol gewaschen und mit gesättigtem Ammoniak in Methanol eluiert. Die Produktfraktion wird gesammelt und unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung (1,6 g, quantitativ) als gelbes Öl konzentriert.
    1H NMR (CD3OD)
    APCI-MS, m/e 281 (C75H28N4O+1).
  • Beispiel 35
  • 1-(Indol-6-carbonyl-D-ethylglycin)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Ethylglycin-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazintrihydrochlorid und Indol-6-carbonsäure mittels Verfahren die im wesentlichen zu dem Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 äquivalent sind. Das HCl Salz wird gemäß dem allgemeinen Salzbildungsverfahren 1 hergestellt.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 412,2 (M+1)+
    Analyse für C23H33N5O2 × 1,0 HCl × 0,9 H2O:
    Berechnet: C 59,51, H 7,77, N 15,09.
    Gefunden: C 59, 63, H 7,89, N 15,09.
    Analytische HPLC (Verfahren 2): > 98%, tr = 11,3 min.
  • Beispiel 36
  • 1-(5-Chlorindol-2-carbonyl-D-ethylglycin)-4-(1-methyl-piperidin-4-yl)piperazinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Ethylglycin-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazintrihydrochlorid und 5-Chlorindol-2-carbonsäure mittels Verfahren die im wesentlichen zu dem Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 äquivalent sind. Das HCl Salz wird gemäß dem allgemeinen Salzbildungsverfahren 1 hergestellt.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 446,2 (M+1)+
    Analyse für C23H32N5O2Cl × 1,0 HCl × 2,0 H2O:
    Berechnet: C 53,28, H 7,19, N 13,51, Cl 13,68.
    Gefunden: C 53,14, H 6,51, N 13,29, Cl 13,45.
    Analytische HPLC (Verfahren 2): > 99%, tr = 18,9 min.
  • Beispiel 37
  • 1-(4-Methoxybenzoyl-D-ethylglycin)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Ethylglycin-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazintrihydrochlorid und 4-Methoxybenzoylchlorid mittels Verfahren die im wesentlichen zu dem Allgemeinen Kupplungsverfahren 4 äquivalent sind. Das HCl Salz wird gemäß dem allgemeinen Salzbildungsverfahren 1 hergestellt.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 403,3 (M+1)+
    Analyse für C22H34N4O3 × HCl × 0,4 H2O:
    Berechnet: C 59,35, H 7,88, N 12,59, Cl 7,96.
    Gefunden: C 59,38, H 8,21, N 12,54, Cl 8,05.
    Analytische HPLC (Verfahren 2): > 99%, tr = 7,2 min.
  • Beispiel 38
  • 1-(6-Chlorbenzo[b]thiophen-2-carbonyl-D-ethylglycin)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Ethylglycin-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazintrihydrochlorid und 6-Chlorbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure mittels Verfahren die im wesentlichen zu dem Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 äquivalent sind. Das HCl Salz wird gemäß dem allgemeinen Salzbildungsverfahren 1 hergestellt.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 463,2 (M+1)+
    Analyse für C23H31N4O2SCl × HCl × 1,4 H2O:
    Berechnet: C 52,65, H 6,68, N 10,68.
    Gefunden: C 52,72, H 6,70, N 10,34.
    Analytische HPLC (Verfahren 2): > 99%, 4 = 17,8 min.
  • Beispiel 39
  • 1-[Indol-6-carbonyl-D-propylglycin]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Propylglycin-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazintrihydrochlorid und Indol-6-carbonsäure mittels Verfahren die im wesentlichen zu dem Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 äquivalent sind. Das HCl Salz wird gemäß dem allgemeinen Salzbildungsverfahren 1 hergestellt.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 426,3 (M+1)+
    Analyse für C24H35NSO2 × HCl × 1,9 H2O:
    Berechnet: C 58,20, H 7,90, N 14,14, Cl 7,16.
    Gefunden: C 58,31, H 7,75, N 14,07, Cl 7,14.
    Analytische HPLC (Verfahren 2): > 99%, tr 14,4 min.
  • Beispiel 40
  • 1-[5-Chlorindol-2-carbonyl-D-propylglycin]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Propylglycin-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazintrihydrochlorid und 5-Chlorindol-2-carbonsäure mittels Verfahren die im wesentlichen zu dem Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 äquivalent sind. Das HCl Salz wird gemäß dem allgemeinen Salzbildungsverfahren 1 hergestellt.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 460,2 (M+1)+
    Analyse für C24H34N5O2Cl × 0,9 HCl × 2,4 H2O:
    Berechnet: C 53,77, H 7,46, N 13,06, Cl 12,57.
    Gefunden: C 53,84, H 6,70, N 12,96, Cl 12,40.
    Analytische HPLC (Verfahren 2): > 99%, tr = 19,8 min.
  • Beispiel 41
  • 1-[4-Methoxybenzoyl-D-propylglycin]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Propylglycin-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazintrihydrochlorid und 4-Methoxybenzoylchlorid mittels Verfahren die im wesentlichen zu dem Allgemeinen Kupplungsverfahren 4 äquivalent sind. Das HCl Salz wird gemäß dem allgemeinen Salzbildungsverfahren 1 hergestellt.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 417,3 (M+1)+
    Analyse für C23H36N4O3 × HCl:
    Berechnet: C 60,98, H 8,23, N 12,37, Cl 7,83.
    Gefunden: C 60,99, H 8,33, N 12,35, Cl 7,75.
    Analytische HPLC (Verfahren 2): > 99%, tr = 11,6 min.
  • Beispiel 42
  • 1-[6-Chlorbenzo[b]thiophen-2-carbonyl-D-propylglycin]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Propylglycin-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazintrihydrochlorid und 6-Chlorbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure mittels Verfahren die im wesentlichen zu dem Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 äquivalent sind mit einer Umkehrphasenreinigung wie im allgemeinen Kupplungsverfahren 4 beschrieben unter Bildung des Dihydrochloridsalzes.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 477,3 (M+1)+
    Analyse für C24H33N4O2SCl × 3,3 HCl × 0,1 H2O:
    Berechnet: C 48,11, H 6,14, N 9,35.
    Gefunden: C 47,81, H 5,74, N 8,96.
    Analytische HPLC (Verfahren 2): > 96%, tr = 19,5 min.
  • Beispiel 43
  • 1-[Indol-6-carbonyl-D-butylglycin]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Butylglycin-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazintrihydrochlorid und Indol-6-carbonsäure mittels Verfahren die im wesentlichen zu dem Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 äquivalent sind. Das HCl Salz wird gemäß dem allgemeinen Salzbildungsverfahren 1 hergestellt.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 440,3 (M+1)+
    Analyse für C25H37NSO2 × HCl × 2,3 H2O:
    Berechnet: C 58,14, H 8,12, N 13,56, Cl 6,86.
    Gefunden: C 58,15, H 7,46, N 13,41, Cl 6,94.
    Analytische HPLC (Verfahren 2): > 99%, tr = 16,8 min.
  • Beispiel 44
  • 1-[5-Chlorindol-2-carbonyl-D-butylglycin]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Butylglycin-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazintrihydrochlorid und 5-Chlorindol-2-carbonsäure mittels Verfahren die im wesentlichen zu dem Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 äquivalent sind. Das HCl Salz wird gemäß dem allgemeinen Salzbildungsverfahren 1 hergestellt.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 474,2 (M+1)+
    Analyse für C25H36N5O2Cl × HCl × 1,5 H2O:
    Berechnet: C 55,86, H 7,50, N 13,03, Cl 13,19
    Gefunden: C 55,95, H 7,00, N 12,94, Cl 13,09.
    Analytische HPLC (Verfahren 2): > 99%, tr = 21,6 min.
  • Beispiel 45
  • 1-[4-Methoxybenzoyl-D-butylglycin]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazinhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Butylglycin-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazintrihydrochlorid und 4-Methoxybenzoylchlorid mittels Verfahren die im wesentlichen zu dem Allgemeinen Kupplungsverfahren 4 äquivalent sind. Das HCl Salz wird gemäß dem allgemeinen Salzbildungsverfahren 1 hergestellt.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 431,3 (M+1)+
    Analyse für C24H38N4O3 × HCl × 0,8 H2O:
    Berechnet: C 60,00, H 8,31, N 11,66, Cl 7,38.
    Gefunden: C 60,00, H 8,35, N 11,54, Cl 7,30.
    Analytische HPLC (Verfahren 2): > 99%, tr = 14,7 min.
  • Beispiel 46
  • 1-[6-Chlorbenzo[b]thiophen-2-carbonyl-D-butylglycin]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazinhydroch lorid
  • Die Herstellung erfolgt aus 1-D-Butylglycin-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazintrihydrochlorid und 6-Chlorbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure mittels Verfahren die im wesentlichen zu dem Allgemeinen Kupplungsverfahren 1 äquivalent sind. Das HCl Salz wird gemäß dem allgemeinen Salzbildungsverfahren 1 hergestellt.
    1H NMR
    ES-MS, m/z 491, 2 (M+1)+
    Analyse für C25H35N4O2SCl × HCl × 2 H2O:
    Berechnet: C 53,28, H 7,15, N 9,94.
    Gefunden: C 52,92, H 6,84, N 10,23.
    Analytische HPLC (Verfahren 2): > 99%, tr = 21,4 min.
  • Beispiel 47
  • 1-(5-Chlorindol-2-carbonyl-D-propargylglycin)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin
  • Verfahren D-1: Zu einem Gemisch aus 1-(D-Propargylglycin)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin (725 mg, 2,6 mmol), 5-Chlorindol-2-carbonsäure (510 mg, 2,6 mmol), HOBt (363 mg, 2,6 mmol), DMF (8 ml) und Triethylamin (0,72 ml, 5,7 mmol) wird DCC (700 mg, 3,4 mmol) gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration entfernt und mit DMF gewaschen. Das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und auf ein SCX Harz (aktiviert mit 5% Essigsäure und mit Methanol gewaschen) aufgetragen, mit Methanol gewaschen und mit gesättigter Ammoniak/Methanollösung eluiert. Die Produktfraktionen werden unter Vakuum konzentriert und das Harz wird durch Chromatographie auf Silicagel (Dichlormethan und CMA) unter Bildung der Titelverbindung (739 mg, 62%) gereinigt.
    1H NMR (CDCl3)
    APCI-MS, m/e = 456 (M+1)
  • Beispiel 48
  • 1-(5-Chlorindol-2-carbonyl-D-propargylglycin)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazinhydrochlorid
  • Salzbildungsverfahren 3: Zu einer Lösung aus 1-(5-Chlorindol-2-carbonyl-D-propargylglycin)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin (700 mg, 1,54 mmol) in Acetonitril (200 ml) wird Chlorwasserstoff (1,54 ml, 1,54 mmol, 1 N in Diethylether) tropfenweise bei 0°C gegeben. Das Lösemittel wird unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, unter Vakuum konzentriert und in einem Vakuumofen bei 40°C unter Bildung der Titelverbindung (768 mg, quantitativ) getrocknet.
    [α]25D –23,0° (c 0,30, Methanol)
    Schmelzpunkt = 174–185°C mit Dekompensation
    1H NMR (CD3OD)
    APCI-MS, m/e = 456 (C24H30ClN5O2 + 1).
    TLC Rf = 0,34 (3:2 CH2Cl2: CMA)
    Analyse für C24H30ClN5O2 × 0,9 HCl × 0,6 H2O:
    Berechnet: C 57,38, H 6,47, N 13,92, Cl, 13,76.
    Gefunden: C 57,47, H 6,50, N 13,76, Cl, 13,74.
    HPLC Analyse (Verfahren A): > 99% tr = 12,9 min.
  • Beispiel 49
  • 1-(Indol-6-carbonyl-D-propargylglycin)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin
  • Mittels Verfahrens die im wesentlichen zu denen in Verfahren D-1 äquivalent sind, wird die Untertitelverbindung aus 1-(D-Propargylglycinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin und Indol-6-carbonsäure (76%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3)
    APCI-MS, m/e = 422 (M+1)
  • Beispiel 50
  • 1-(Indol-6-carbonyl-D-propargylglycin)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazinhydrochlorid
  • Mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Salzbildungsverfahren 3 beschriebenen äquivalent sind, wird die Titelverbindung aus 1-(Indol-6-carbonyl-D-propargylglycin)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin (96%) hergestellt.
    [α]25D –14,1° (c 0,29, Methanol)
    Schmelzpunkt = 170–180°C mit Dekompensation
    1H NMR (CD3OD)
    APCI-MS, m/e = 422 (C24H31N5O2 + 1)
    TLC Rf = 0,23 (3:2 CH2Cl2:CMA)
    Analyse für C24H31N5O2 × 1,2 HCl × 1,2 H2O:
    Berechnet: C 59,20, H 7,16, N 14,38, Cl 8,74
    Gefunden: C 59,41, H 7,01, N 14,14, Cl 8,93.
    HPLC Analyse (Verfahren A): > 99% tr = 9,9 min
  • Beispiel 51
  • 1-(6-Chlorbenzo[b]thiophen-2-carbonyl-D-propargylglycin)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin
  • Mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Verfahren D-1 beschriebenen äquivalent sind, wird die Titelverbindung aus 1-(D-Propargylglycin)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin und 6-Chlorbenzo[b]thiophene-2-carbonsäure (76%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3)
    APCI-MS, m/e = 472 (M+1)
  • Beispiel 52
  • 1-(6-Chlorbenzo[b]thiophen-2-carbonyl-D-propargylglycin)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazinhydrochlorid
  • Mittels Verfahrens die im wesentlichen zu denen im Salzbildungsverfahren 3 beschriebenen äquivalent sind, wird die Untertitelverbindung aus 1-(6-Chlorbenzo[b]thiophen-2-carbonyl-D-propargylglycin)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin (96%) hergestellt.
    [α]25D –19,1 (c 0,295, Methanol)
    Schmelzpunkt = 115–135°C mit Dekompensation
    1H NMR (CD3OD)
    APCI-MS, m/e = 473 (C24H29ClN4O2S + 1)
    TLC Rf = 0,53 (3:2 CH2Cl2:CMA)
    Analyse für C24H29ClN4O2S × HCl × 0,9 H2O:
    Berechnet: C 54,83, H 6,01, N 10,66, Cl 13,49.
    Gefunden: C 54,66, H 6,06, N 10,54, Cl 13,75.
    HPLC Analyse (Verfahren A): > 99% tr = 13,2 min
  • Beispiel 53
  • 1-(Indol-6-carbonyl-D-allylglycin)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin
  • Mittels Verfahrens die im wesentlichen zu denen im Verfahren D-1 beschriebenen äquivalent sind, wird die Titelverbindung aus 1-(D-Allylglycin)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin und Indol-6-carbonsäure (62%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3).
    APCI-MS, m/e 424 (C24H33N5O2 + 1).
  • Beispiel 54
  • 1-(Indol-6-carbonyl-D-allylglycin)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazinhydrochlorid
  • Mittels Verfahrens die im wesentlichen zu denen im Salzbildungsverfahren 3 beschriebenen äquivalent sind, wird die Titelverbindung aus 1-(Indol-6-carbonyl-D-allylglycin)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin (86%) hergestellt.
    [α]25 D –58,7° (c 0,25, Methanol)
    Schmelzpunkt = 110–115°C mit Dekompensation
    1H NMR (CD3OD)
    APCI-MS, m/e 424 (C24H33N5O2 + 1)
    TLC Rf = 0,58 (3:7 CH2Cl2:CMA)
    Analyse für C24H33N5O2 × 1,2 HCl × 1,5 H2O:
    Berechnet: C 58,31, H 7,58, N 14,17, Cl, 8,61.
    Gefunden: C 58,35, H 7,67, N 14,07, Cl, 8,33.
    HPLC Analyse (Verfahren A): > 99% tr = 10,9 min.
  • Beispiel 55
  • 1-(6-Chlorbenzo[b]thiophen-2-carbonyl-D-allylglycin)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin
  • Mittels Verfahrens die im wesentlichen zu denen im Verfahren D-1 beschriebenen äquivalent sind, wird die Untertitelverbindung aus 1-(D-Allylglycin)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin und 6-Chlorbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure (46%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3)
    APCI-MS, m/e 475 (C24H31ClN4O2S + 1)
  • Beispiel 56
  • 1-(6-Chlorbenzo[b]thiophen-2-carbonyl-D-allylglycin)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazinhydrochlorid
  • Mittels Verfahren die im wesentlichen zu denen im Salzbildungsverfahren 3 beschriebenen äquivalent sind, wird die Titelverbindung aus 1-(6-Chlorbenzo[b]thiophen-2-carbonyl-D-allylglycin)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin (84%) hergestellt.
    [α]25D –48,5° (c 0,25, Methanol)
    Schmelzpunkt = 130–135°C mit Dekompensation
    1H NMR (CD3OD)
    APCI-MS, m/e 475 (C24H31ClN4O2S + 1)
    TLC Rf = 0,67 (3:7 CH2Cl2:CMA)
    Analyse für C24H31ClN4O2S × 0,9 HCl × 0,9 H2O:
    Berechnet: C 55,00, H 6,48, N 10,69, Cl 12,85, S 6,12.
    Gefunden: C 55,00, H 6,46, N 10,46, Cl 12,74, S 5,88.
    HPLC Analyse (Verfahren A): > 99% tr = 13,6 min.
  • Beispiel 57
  • 1-(5-Chlorindol-2-carbonyl-D-allylglycin)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin
  • Mittels Verfahrens die im wesentlichen zu denen im Verfahren D-1 beschriebenen äquivalent sind, wird die Titelverbindung aus 1-(D-Allylglycin)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin und 5-Chlorindol-2-carbonsäure (73%) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3)
    APCI-MS, m/e 458 (C24H32ClN5O2 + 1)
  • Beispiel 58
  • 1-(5-Chlorindol-2-carbonyl-D-allylglycin)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazinhydrochlorid
  • Mittels Verfahrens die im wesentlichen zu denen im Salzbildungsverfahren 3 beschriebenen äquivalent sind, wird die Untertitelverbindung aus 1-(5-Chlorindol-2-carbonyl-D-allylglycin)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin (82%) hergestellt.
    [α]25D –60,1° (c 0,25, Methanol)
    Schmelzpunkt = 170–175°C mit Dekompensation
    1H NMR (CD3OD)
    APCI-MS, m/e 458 (C24H32ClN5O2 + 1)
    TLC Rf = 0,57 (3:7 CH2Cl2:CMA)
    Analyse für C24H32ClN5O2 × 1,1 HCl × 0,8 H2O:
    Berechnet: C 56,24, H 6,82, N 13,66, Cl 14,53.
    Gefunden: C 56,33, H 7,01, N 13,43, Cl 14,49.
    HPLC Analyse (Verfahren A): 99% tr = 13,1 min
  • Enzymhemmtests:
  • Die Fähigkeit einer Testverbindung zur Hemmung von Faktor Xa kann in einem oder mehreren der folgenden Enzymhemmtests oder in anderen Standardtests evaluiert werden, die dem Fachmann bekannt sind.
  • Enzymhemmtest
  • Humaner Faktor Xa und humanes Thrombin werden von Enzyme Research Laboratories (South Bend, Indiana, USA) bezogen. Andere Proteasen werden von anderen kommerziellen Quellen bezogen, chromogene para-Nitroanilidpeptidproteasesubstrate werden von Midwest Biotech (Fishers, Indiana, USA) bezogen.
  • Die Bindungsaffinitäten für den humanen Faktor Xa werden als scheinbare Assoziationskonstanten (Kass) gemessen, die von den Proteasehemmkinetiken abgeleitet werden, wie dies vorher beschrieben wurde.a,b,c,d Die scheinbaren Kass-Werte erhält man mittels automatisierter (BioMek-1000) Verdünnungen der Inhibitoren (Kass Bestimmungen werden jeweils dreifach bei jeder von 4 bis 8 Inhibitorkonzentrationen ausgeführt) in Platten mit 96 Vertiefungen erhalten und die Hydrolyseraten des chromogenen Substrats werden bei 405 nm mittels eines Thermomax Plattenlesegeräts von Molecular Devices (San Francisco) bestimmt. Für die Faktor Xa Hemmung ist das Testprotokoll folgendes: 50 μl Puffer (0,06 M Tris, 0,3 M NaCl, pH 7,4), 25 μl Inhibitortestlösung (in MeOH), 25 μl Humanfaktor Xa (32 nM in 0,03 M Tris, 0,15 M NaCl, 1 mg/ml HSA) und schließlich 150 μl BzIleGluGlyArgpNA (0,3 mM in Wasser) werden innerhalb von 2 Minuten zum Start der Hydrolyse zugegeben. Die Endkonzentration des Faktors Xa beträgt 3,2 nM. Freier [Xa] und gebundener [Xa] werden aus linearen Standardkurven auf derselben Platte unter Verwendung der SoftmaxPro Software für jede Inhibitorkonzentration bestimmt und der scheinbare Kass Wert wird für jede Inhibitorkonzentration berechnet, die eine Hydrolysehemmung zwischen 20% und 80% der Kontrolle hervorruft (3,2 nM Faktor Xa): Scheinbarer Kass = [E:I]/[Ef][If] = [Eb]/[Ef][Io – Ib]. Die so erhaltenen scheinbaren Kass Werte entsprechen etwa der Inversion des Ki Wertes der jeweiligen Inhibitoren [1/scheinb Kass = scheinb Ki]. Die Variabilität der mittleren scheinbaren Kass Werte, die bei einer einzelnen Substratkonzentration bestimmt wird, beträgt ±15%. Der Testsystem-Km wird mit 0,347 ± 0,031 mM [n = 4] gemessen und Vmax beträgt 13,11 ± 0,76 μM/min.
  • Die Kass-Werte werden mit Thrombin und anderen Proteasen unter Verwendung desselben Protokolls mit den folgenden Enzym- und Substratkonzentrationen bestimmt: Thrombin 5,9 nM mit 0,2 mM BzPheValArgpNA, Faktor XIa 1,2 nM mit 0,4 mM PyroGluProArgpNA, Faktor XIIa 10 nM mit 0,2 mM HDProPheArgpNA, Plasmid 3,4 nM mit 0,5 mM HDValLeuLyspNA, nt-PA 1,2 nM mit 0,8 mM HDIIePro-ArgpNA, Urokinase 0,4 nM mit 0,4 mM PyroGluGlyArgpNA, aPC 3 nM mit 0,174 mM PyroGluProArgpNA, Plasmakallikrein 1,9 nM mit D-ProPheArgpNA und Rindertrypsin 1,4 nM mit 0,18 mM BzPheValArgpNA.
  • Literaturzitate
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    • (d) Sall D. J., D. A. Bailey, J. A. Bastian, N. Y. Chirgadze, A. C. Clemens-Smith, M. L. Denny, M. J. Fisher, D. D. Geira, D. S. Gifford-Moore, R. W. Harper, L. M. Johnson, V. J. Klimkowski, T. J. Kohn, H. S. Lin, J. R. McCowan, A. D. Palkowitz, M. E. Richett, G. F. Smith, D. W. Snyder, K. Takeuchi, J. E. Toth, M. Zhang. Diamino Benzo[b]thiophen Derivatives as a Novel Class of Active Site Directed Thrombin Inhibitors: 5. Potency, Efficacy and Pharmacokinetic Properties of Modified C-3 Side Chain Derivatives. J. Med. Chem., 43, 649–663 (2000).
  • Im allgemeinen zeigen die hierin beispielhaft dargestellten Verbindungen der Formel (I) einen Kass von mehr als 1 × 106 l/mol im Enzymhemmtest. Beispielsweise weisen die Verbindungen oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, die hierin beispielhaft dargestellt sind, Kass Werte von mehr als 1 × 106 l/mol auf.
  • Die Fähigkeit einer Testverbindung zur Verlängerung der partiellen Thromboplastinzeit (Prothrombinzeit) kann in den folgenden Testprotokollen evaluiert werden.
  • Protokoll für den partiellen Thromboplastinzeittest (Prothrombintest)
  • Venöses Blut wird in 3,2% (0,109 mol) Trinatriumcitratvakutainerröhrchen mit 1 Volumen Antikoagulans und 9 Teilen Blut gesammelt. Die Blutzellen werden durch Zentrifugation bei 700 × g für 10 Minuten unter Bildung des Plasmas abgetrennt, das bei –70°C eingefroren wird, bis es benötigt wird.
  • Um den Test auszuführen werden 100 μl Plasma in ein Glasröhrchen pipettiert, 1 μl Testverbindung in DMSO wird zugegeben und kann sich über 2 Minuten auf 37°C erwärmen. 100 μl warmes (37°C) Manchesterreagenz (Gewebethromboplastin) (Helena Biosciences, UK) wird zugegeben und kann sich für 2 Minuten äquilibrieren. 100 μl warme (37°C) 25 mM Calciumchloridlösung wird zugegeben, um die Gerinnung zu initiieren. Das Teströhrchen wird dreimal alle 5 Sekunden um einen Winkel von 90° gekippt, um die Reagenzien zu mischen und die Zeit bis zur Gerinnselbildung wird gemessen. Die Daten aus einer Reihe an Beobachtungen und Testverbindungskonzentrationen werden durch ein statistisches SAS Analyseprogramm analysiert und es wird eine CT2 (Konzentration, die zur Verdopplung der Gerinnungszeit erforderlich ist) für jede Verbindung berechnet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen verlängern signifikant die partielle Thromboplastinzeit (Prothrombinzeit).
  • Alternative Protokolle für die Prothrombinzeit und den APTT
  • Koagulationsbestimmungen: Die Prothrombinzeiten und die APTT Werte werden in Humanplasma mit einem STA Gerät (Stago) bestimmt. BioPT ist ein spezieller Nicht-Plasma Gerinnungstest, der mit humanem Gewebefaktor (Innovin) ausgelöst wird. Die mögliche Bindung an Albumin oder an Lipid wird durch den Vergleich der BioPT Effekte in Gegenwart/Abwesenheit von 30 mg/ml humanem Albumin (HSA) und 1 mg/ml Phosphatidylcholin (PC) untersucht. Die Inhibitoren werden in 50% wässrigem Methanol als Träger eingesetzt.
  • APTT Test
    • 75 μl Plasma Citrol Baxter-Dade citratisiertes normales Humanplasma
    • 25 μl Testlösung
    • 75 μl Actin Baxter-Dade aktiviertes Cephaloplastin
  • Inkubation für 2 Minuten bei 37°C
    • 75 μl CaCl2 (0,02 M)
  • PT Test
    • 75 μl Plasma
    • 25 μl Testlösung
    • 75 μl Kochsalzlösung
  • Inkubation für 1 Minute bei 37°C
    • 75 μl Innovin Baxter-Dade rekombinanter, humaner Gewebefaktor

Claims (24)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00400001
    worin R1 für (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl oder (C2-C4)-Alkinyl steht, und R2 ausgewählt ist aus
    Figure 00400002
    worin X1 für Wasserstoff oder Halogen steht, X2 für Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom steht, X3 für Wasserstoff, Methyl oder Halogen steht, X5 für Chlor, Methoxy oder Methyl steht, X6 für Wasserstoff, Halogen oder Methyl steht, und X4 für CH oder N steht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 ausgewählt ist aus
    Figure 00400003
    Figure 00410001
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R2 ausgewählt ist aus
    Figure 00410002
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 ausgewählt ist aus
    Figure 00410003
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R1 für (C1-C4)-Alkyl steht.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R1 für Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Propyl, Butyl, t-Butyl, 1-Methylpropyl oder 2-Methylpropyl steht.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R1 für 2-Propyl steht.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R1 für Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Propyl, Butyl, t-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, Prop-2-enyl oder Prop-2-inyl steht.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin X1 für Wasserstoff oder Fluor steht, X2 für Wasserstoff oder Chlor steht, X3 für Fluor oder Chlor steht, und X6 für Chlor steht.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, worin R2 für 4-Methoxyphenyl, Indol-6-yl, 3-Methylindol-6-yl, 3-Chlorindol-o-yl, 5-Chlorindol-2-yl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 5-Fluorindol-2-yl oder 6-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl steht.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin X1 für Wasserstoff oder Fluor steht, X2 für Wasserstoff oder Chlor steht, und X3 für Chlor steht.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, worin R2 für 4-Methoxyphenyl, Indol-6-yl, 3-Methylindol-6-yl, 3-Chlorindol-6-yl oder 5-Chlorindol-2-yl steht.
  13. Verbindung nach Anspruch 11, worin R2 für 4-Methoxyphenyl, Indol-6-yl oder 5-Chlorindol-2-yl steht.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin X4 für CH steht.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus: 1-(4-Methoxybenzoyl-D-valinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-piperidin und 1-(Indol-6-carbonyl-D-valinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-piperidin, und pharmazeutisch akzeptablen Salzen hiervon.
  16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin X4 für N steht.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus: 1-(5-Chlorindol-2-carbonyl-D-valinyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-piperazin, und pharmazeutisch akzeptablen Salzen hiervon.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger.
  19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, durch (a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 00420001
    oder eines Salzes hiervon, mit einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00420002
    oder eines reaktiven Derivats hiervon, oder (b) Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00430001
    oder eines Salzes hiervon, mit einer Verbindung der Formel (V) HOOC–R2 (V)oder eines reaktiven Derivats hiervon, und durch, falls ein pharmazeutisch akzeptables Salz gewünscht ist, anschließende Bildung eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes.
  20. Verbindung der Formel (III)
    Figure 00430002
    oder ein Salz hiervon, worin R1 und R2 wie im Anspruch 19 definiert sind.
  21. Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00430003
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, worin R1 und X4 wie im Anspruch 19 definiert sind.
  22. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Verwendung in der Therapie.
  23. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Behandlung einer thrombotischen Störung.
  24. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer thrombotischen Störung.
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