ES2298386T3 - 1-glicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazinas y -piperidinas como antagonistas del factor xa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4; y R2 se selecciona entre y en las que X1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; X2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un átomo de cloro o un átomo de bromo; X3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un átomo de halógeno; X5 representa cloro, metoxi o metilo; X6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo metilo, y X4 representa CH o N; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Description
1-glicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazinas
y -piperidinas como antagonistas del Factor Xa.
La presente invención se refiere a compuestos
útiles como productos farmacéuticos, a composiciones farmacéuticas
que comprenden los compuestos, a un procedimiento para preparar los
compuestos, a intermedios útiles en la preparación de los
compuestos y al uso de los compuestos como productos farmacéuticos.
La enfermedad cardiovascular sigue siendo en la actualidad un
problema de la salud importante en todo el mundo y es una causa
común de enfermedades graves y muerte.
Una línea de investigación que siguen muchos
investigadores en la búsqueda de nuevos tratamientos para la
enfermedad cardiovascular está basada en la hipótesis de que un
inhibidor de la serinaproteasa, el Factor Xa, puede ser útil como
agente anticoagulante en el tratamiento de la enfermedad
trombótica.
Son conocidos inhibidores del Factor Xa. Por
ejemplo, los documentos WO 99/11657, WO 99/11658 y WO 99/76971
describen ciertos compuestos que contienen un grupo aromático, por
ejemplo un resto de glicina que presenta un grupo cíclico y un
grupo lipófilo. El documento WO 99/11657, que describe compuestos
cuyo grupo aromático es un grupo aminoisoquinolina, describe
también genéricamente compuestos de aminoisoquinolina que contienen
un resto de glicina que presenta un grupo acíclico. Jones y otros,
Bioorg. Med. Chem. Lett., vol. 11, 2001, págs.
733-736, se refieren al diseño de benzamida
carboxamidas que contienen fenilglicina como inhibidores selectivos
del Factor Xa.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que
compuestos que contienen grupos particulares de fenilo o indolilo,
un resto de glicina que presenta un grupo alquilo y un grupo
4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidin)-1-ilo
o
4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-ilo
son inhibidores selectivos del Factor Xa y que tienen propiedades
particularmente ventajosas. Consecuentemente, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- representa alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} o alquinilo C_{2-4}; y
- R^{2}
- se selecciona entre
\newpage
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
- X^{1}
- representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
- X^{2}
- representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un átomo de cloro o un átomo de bromo;
- X^{3}
- representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un átomo de halógeno;
- X^{5}
- representa cloro, metoxi o metilo;
- X^{6}
- representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo metilo, y
- X^{4}
- representa CH o N;
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptable.
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula
(I) son inhibidores potentes y selectivos de la serinaproteasa,
Factor Xa, que tienen buena actividad antocoagulante en plasma
humano, que tienen buena exposición al plasma después de
administración oral a mamíferos y que poseen perfiles de actividad
farmacológica y toxicológica particularmente ventajosos.
En un grupo de compuestos de fórmula (I), el
grupo R^{2} se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otro grupo de compuestos de fórmula (I), el
grupo R^{2} se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En otro grupo de compuestos de fórmula (I), el
grupo R^{2} se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{1}
- preferiblemente es un grupo alquilo C_{1-4}.
Son ejemplos de valores particulares para
R^{1}, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo,
t-butilo, 1-metipropilo y
2-metilpropilo. Son otros ejemplos más,
prop-3-enilo y
prop-3-inilo. Cuando R^{1} es
1-metilpropilo, la estereoquímica preferida es la
correspondiente a (D)-isoleucina.
Preferiblemente, R^{1} es
2-propilo.
- X^{1}
- preferiblemente representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
- X^{2}
- preferiblemente representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro.
- X^{3}
- preferiblemente representa un átomo de flúor o cloro, tal como un átomo de cloro.
- X^{6}
- preferiblemente representa un átomo de cloro.
Son ejemplos de valores particulares para
R^{2}, 4-metoxifenilo,
indol-6-ilo,
3-metilindol-6-ilo,
3-cloroindol-6-ilo
y
2-cloroindolo-2-ilo.
Se pueden mencionar particularmente compuestos de fórmula (I) en los
que R^{2} es
3-fluoro-4-metoxifenilo,
5-fluoroindol-2-ilo
y
6-clorobenzo[b]-tiofen-2-ilo.
Se puede hacer mención particular de compuestos de fórmula (I) en
los que R^{2} es 3-fluorometoxifenilo y compuestos
de fórmula (I) en los que R^{2} es
5-fluoro-2-ilo.2-ilo.
R^{2} preferiblemente es
4-metoxifenilo,
indol-6-ilo o
5-cloroindol-5-ilo.
Un valor particular para X^{4} es CH.
Cuando X^{4} representa CH, son compuestos de
fórmula (I) particularmente preferidos:
1-(4-metoxibenzoil-D-valinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y
1-(indol-6-carbonil-D-valinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y sus sales farmacéuticamente
aceptables, en particular la sal del ácido metanosulfónico de la
primera.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro valor particular para X^{4} es N.
Cuando X^{4} representa N, un compuesto de
fórmula (I) particularmente preferido es:
1-(5-cloroindol-2-carbonil-D-valinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina,
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
Son ejemplos de compuestos de fórmula (I) en la
que
- R^{2}
- representa
1-(3-amino-4-clorobenzoil)-D-valinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina,
1-(3-amino-4-clorobenzoil)-D-valinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina,
1-(3-amino-4-metoxibenzoil)-D-valinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina,
1-(3-amino-4-metoxibenzoil)-D-valinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina,
1-(3-amino-4-metilbenzoil)-D-valinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina,
1-(3-amino-9-metilbenzoil)-D-valinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina,
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Se apreciará que los compurestos de fórmula (I)
contienen un centro de asimetría que tiene la configuración (D).
Esta es la conformación que resultaría de la construcción de un
D-\alpha-aminoácido
H_{2}N-CH(R^{1})COOH. Por tanto,
los compuestos pueden existir y aislar en una mezcla con el
correspondiente isómero (L), tal como una mezcla racémica, o
separadamente. Preferiblemente, los compuestos se aíslan
sustancialmente exentos del isómero (L).
Se apreciará tambien que los compuestos de
fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden
aislar en forma de solvato y, consecuentemente, que cualquiera de
tales solvatos esté incluido en el ámbito de la presente
invención.
En los compuestos de acuerdo con la presente
invención, a no ser que se indique lo contrario, son ejemplos de
"átomo de halógeno" flúor y cloro. El nombre específico de un
grupo alquilo, tal como propilo o butilo, significa el isómero no
ramificado o isómero n.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables se pueden preparar por un procedimiento
que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales, con un
compuesto de fórmula
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un derivado reactivo de él;
o
\newpage
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal de él, con un compuesto
de fórmula
(V)
(V)HOOC-R^{2}
o un derivado reactivo de
él,
a lo que sigue, si se desea una sal
farmacéuticamente aceptable, la formación de una sal
famacéuticamente aceptable.
La reacción entre un compuesto de fórmula (II)
con un compuesto de fórmula (III) se puede realizar convenientemente
empleando reactivos y condiciones de reacción convencionalmente
usadas para la formación de un enlace de amida. La reacción es
realiza convenientemente en presencia de un reactivo basado en
benzotriazol, tal como 1-hidroxibenzotriazol o
1-hidroxi-7-azabenzotriazol,
y un agente deshidratante tal como diciclohexilcarbodiimida o
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
en un disolvente orgánico inerte tal como dimetilformamida y/o
cloruro de metileno. La reacción se realiza convenientemente a una
temperatura de 0 a 50ºC, preferiblemente a temperatura ambiente. Si
se usa una sal de un compuesto de fórmula (II), la reacción se
realiza convenientemente en presencia adicional de una base tal
como trietilamina. Son conocidos en la técnica otros reactivos y
disolventes adecuados, por ejemplo, un haluro de ácido, tal como el
cloruro, en presencia de una base tal como trietilamina.
La reacción entre un compuesto de fórmula (IV) y
un compuesto de fórmula (V) se puede realizar convenientemente
empleando reactivos y condiciones de reacción convencionalmente
usados para la formación de un enlace amida. La reacción se lleva a
cabo convenientemente en presencia de un reactivo basado en
benzotriazol, tal como 1-hidroxibenzotriazol o
1-hidroxi-7-azabenzotriazol,
y un agente deshidratante tal como diciclohexilcarbodiimida o
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
en un disolvente orgánico inerte tal como dimetilformamida y/o
cloruro de metileno. La reacción se realiza convenientemente a una
temperatura de 0 a 50ºC, preferiblemente a temperatura ambiente. Si
se usa una sal de un compuesto de fórmula (IV), la reacción se
realiza convenientemente en presencia adicional de una base tal
como trietilamina. Son conocidos en la técnica otros reactivos y
condiciones de reacción, por ejemplo, un haluro de ácido, tal como
cloruro de p-anisol, en presencia de una base tal
como trietilamina. Alternativamente, se puede hacer reaccionar el
compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V) en
presencia de cianofosfonato de dietilo. La reacción se lleva a cabo
convenientemente en un disolvente orgánico tal como diclorometano
en presencia de una base tal como trietilamina. La temperatura
conveniente está en el intervalo de -25 a 25ºC.
El compuesto de la fórmula (II) en la que
X^{4} es H es conocido, por ejemplo, por el documento WO 00/76971,
págs. 163-164, y se denomina
4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
o
1-metil-4,4'-bispiperidina.
El compuesto de la fórmula (II) en la que X^{4} es N está
disponible comercialmente. Se denomina en esta memoria
4-(1-metilpiperidina-4-il)piperazina,
pero también se puede denominar
1-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden
preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
que
R^{3} representa un grupo protector de
carboxilo, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-6},
tal como metilo o etilo, con un compuesto de fórmula (IV) para que
resulte un compuesto de fórmula (VII)
a lo que sigue la eliminación del
grupo
protector.
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden
preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un
compuesto de fórmula (VIII)
en la
que
R^{4} representa un grupo protector de amino
tal como t-butoxicarbonilo (Boc), para obtener un
compuesto de fórmula (IX)
a lo que sigue la eliminación del
grupo
protector.
Los compuestos de las fórmulas (VI) y (VIII) son
conocidos o se pueden preparar usando procedimientos convencionales
para la preparación de aminoácidos protegidos sobre el grupo carboxi
o amino.
Los compuestos de fórmula (V) son bien
conocidos.
La protección de grupos amino o carboxílicos es
descrita por McOmie en Protecting Groups in Organic
Chemistry, Plenum Press, NY, 1973, y por Greene y Wuts,
Protecting Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John
Wiley & Sons, NY, 1991. Entre los ejemplos de grupos protectores
de carboxi están incluidos grupos alquilo C_{1-6}
tales como metilo, etilo, 1-butilo y
t-amilo; grupos arilalquilo C_{1.-4} tales como
bencilo, 4-nitrobencilo,
4-metoxibencilo,
3,4-dimetoxibencilo,
2,4-dimetoxibencilo,
2,4,6-trimetoxibencilo,
2,4,6-trimetilbencilo, benzohidrilo y tritilo;
grupos sililo tales como trimetilsililo y
t-butildimetilsililo; y grupos alilo tales como
alilo y
1-(1-trimetilsililmetil)prop-1-en-3-ilo.
Entre los ejemplos de grupos protectores de
amino están incluidos grupos acilo tales como grupos de fórmula RCO
en la que R representa alcoxi C_{1-6}, fenilalcoxi
C_{1-6} o un cicloalcoxi
C_{3-10}, pudiendo estar opcionalmente sustituido
un grupo fenilo con, por ejemplo, uno o dos entre halógeno, alquilo
C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}.
Entre los grupos protectores de amino preferidos
están incluidos benciloxicarbonilo (Cbz) y
t-butoxicarbonilo (Boc).
Se cree que algunos de los intermedios descritos
en esta memoria, por ejemplo, los compuestos de las fórmulas (III)
y (IV), son nuevos y, por tanto, se aportan como otro aspecto de la
invención.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar por cualquier vía conveniente, por ejemplo, en el tracto
gastrointestinal (por ejemplo, rectal u oralmente), nariz,
pulmones, musculatura o vasoculatura, o transdérmicamente. Los
compuestos se pueden administrar en cualquier forma administrativa
conveniente, por ejemplo, comprimidos, polvos, cápsulas,
soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, aerosoles,
supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Tales composiciones
pueden contener componentes convencionales en los preparados
farmacéuticos, por ejemplo, diluyentes, vehículos, modificadores
del pH, edulcorantes, agentes para hacer masa, y otros agentes
activos. Si se desea la administración parenteral, las composiciones
serán estériles y en forma de solución o suspensión adecuada para
inyección o infusión. Tales composiciones forman otro aspecto más de
la invención.
Vista desde este aspecto, la invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto
de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, junto
con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con otro aspecto, la presente
invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una
de sus sales farmacéuticamente aceptable, para uso en terapia.
De acuerdo con otro aspecto, la presente
invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una
de sus sales farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno trombótico.
De acuerdo con otro aspecto, la presente
invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una
de sus sales farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento
de un trastorno trombótico.
El sujeto puede ser un ser humano o un animal,
tal como un mamífero no humano, por ejemplo un gato, un perro, un
caballo, una vaca o una oveja.
El trastorno trombótico puede ser, por ejemplo,
trombosis venosa, embolismo pulmonar, trombosis arterial, isquemia
miocárdica, infarto miocárdico o trombosis cerebral. Una indicación
particular es, por ejemplo, la profilaxis de la trombosis venosa
posoperativa que sigue a cirugía ortopédica de alto riesgo (tal como
sustitución de cadera o rodilla), tratamiento primario de la
trombosis venosa, prevención secundaria de complicaciones
cardiovasculares isquémicas que siguen al infarto de minocardio (en
combinación con, por ejemplo, dosis bajas de aspirina), o la
prevención de accidente embólico en la fibrilación atrial no
valvular. Los compuestos se pueden usar tambien en el tratamiento
de cierre vascular agudo asociado con terapia trombolítica y la
reestenosis, por ejemplo después de angioplastia coronaria
transluminal o injerto de bypass de la arteria coronaria o las
periféricas, y en el mantenimiento de la potencia de acceso vascular
en pacientes de hemodiálisis a largo plazo.
La dosificación del compuesto de fórmula (I)
dependerá de la naturaleza y la gravedad de la afección que se está
tratando, la vía de administración y el tamaño y la especie del
sujeto. Por lo general, se administrarán cantidades de 0,01 a 100
\muM/kg de peso corporal.
Tal como se usa en esta memoria, el término
"tratamiento" incluye el uso profiláctico. El término
"cantidad eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de
fórmula (I) que es eficaz para reducir o inhibir la manifestación
de los síntomas del trastorno trombótico que se está tratando.
El compuesto de acuerdo con la presente
invención se puede administrar solo o en combinación con un
anticoagulante que tiene un modo diferente de acción o con un
agente trombolítico.
Los Ejemplos siguientes ilustran la
invención.
Las abreviaturas usadas siguen la nomenclatura
de IUPAC-IUB. Son abreviaturas adicionales: Boc,
t-butoxicarbonilo; DCC, diciclohexilcarbodiimida;
DIEA, N,N-diisopropiletilamina; DMSO,
dimetilsulfóxido (perdeuteriado si es para RMN); DMF,
dimetilformamida; EDCl, hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
ES-MS, espectro de masas por electroproyección;
EtOAc, acetato de etilo; Et_{2}O, dietil éter; HOAt,
1-hidroxi-7-azabenzotriazol;
HOBt, 1-hidroxibenzotriazol; HPLC, cromatografía de
líquidos a alta presión; MeOH, metanol; SCX, intercambio de
cationes fuerte; TEA, trietilamina; TFA, ácido trifluoroacético, y
THF, tetrahidrofurano. Los reactivos se adquirieron da varias
fuentes comerciales.
Procedimiento 1: una solución o
suspensión de una amina o una sal hidrocloruro de amina (1
equivalente molar, aproximadamente 0,2 M) en THF, diclorometano o
DMF (o una mezcla de cualquiera de estos disolventes) se trata con
un ácido carboxílico (aproximadamente 1 equivalente molar), HOBt o
HOAt (aproximadamente 1 equivalente molar), TEA o DIEA
(0-3 equivalentes molares) y EDCl o DCC
(aproximadamente 1 equivalente molar). Después de agitar durante la
noche a temperatura ambiente, se eliminan los disolventes y el
residuo se diluye con acetato de etilo o diclorometano y se lava
con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La solución
orgánica se seca luego con MgSO_{4}, se filtra y se concentra en
vacío. Si es necesario, el producto se purifica por cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0% a 2% a 12%
(amoniaco 2N/metanol) en diclorometano o cloroformo. Se combinan
luego las fracciones que contienen el producto y la combinación se
concentra en vacío.
Procedimiento 2: A una solución en
agitación de una amina, o una sal hidrocloruro de amina (1
equivalente molar), trietilamina (1-3 equivalentes
molares) y un ácido carboxílico (aproximadamente 1,2 molar) en
diclorometano (0,2-0,5 M) a 0ºC se añade lentamente
cianofosfonato de dietilo (aproximadamente 1,2 equiv. molar).
Después de agitar durante la noche, se eliminan los disolventes en
vacío; y el residuo se reparte entre agua y un disolvente orgánico,
tal como acetato de etilo o diclorometano, y se lava con solución
acuosa saturada de NaHCO_{3} y seguidamente con salmuera. La fase
orgánica se seca luego con MgSO_{4} o Na_{2}SO_{4}, se filtra
y se concentra en vacío. Si es necesario, el producto se purifica
por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de
0% a 10% (amoniaco 2N/metanol) en diclorometano o cloroformo. Se
combinan luego las fracciones que contienen el producto y la
combinación se concentra en vacío.
Procedimiento 3: La amina o la sal
hidrocloruro de amina (1 equivalente molar) y trietilamina
(1-3-equivalente molar) se
disuelven en diclorometano (0,2-0,5 M) y se añade un
cloruro de ácido (aproximadamente 1,3 equivalentes molares).
Después de agitar durante aproximadamente 3 h, se eliminan los
volátiles en vacío y el residuo se disuelve en metanol
(posiblemente con un codisolvente orgánico tal como diclorometano) y
se carga en una columna de intercambio de cationes fuerte (SCX). La
columna se lava con metanol y luego se eluye el producto deseado de
la columna con una solución de amoniaco o trietilamina en metanol
(posiblemente con un codisolvente orgánico tal como diclorometano).
Se combinan luego las fracciones que contienen el producto y la
combinación se concentra en vacío. Si es necesario, el producto se
puede purificar más por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con un gradiente de 0% a 10% (amoniaco 2N/metanol) en diclorometano
o cloroformo. Se combinan luego las fracciones que contienen el
producto y la combinación se concentra en vacío.
Procedimiento 1: Una solución de
carbamato de t-butilo (1 equivalente molar) en
CH_{2}Cl_{2} (0,2 M) se trata con anisol (5 equiv) y TFA (20%
en volumen). Después de agitar durante 1-3 h a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra en vacío.
El residuo en bruto (sal de TFA) se purifica por cromatografía
catiónica fuerte (SCX). La columna de SCX se lava con solución al 5%
de ácido acético en metanol y la sal de TFA se disuelve en metanol
(posiblemente con un codisolvente tal como diclorometano) y se carga
en la columna de SCX. La columna se lava luego con metanol
(posiblemente con un codisolvente tal como diclorometano) y luego
se eluye la base libre de la columna con una solución 2 N de
amoniaco o trietilamina en metanol (posiblemente con un
codisolvente tal como diclorometano). Se combinan luego las
fracciones que contienen el producto y la combinación se concentra
en vacío, obteniéndose el producto en forma de base libre.
Procedimiento 2: Se hace burbujear HCl
gas en una solución de carbamato de t-butilo en MeOH
anhidro (0,1 M) durante aproximadamente 10 a 30 min; luego se
concentra en vacío la mezcla de reacción, obteniéndose una sal
hidrocloruro de la amina del título.
Procedimiento 1: Se disuelve la base
libre en HCL 2N acuoso (1-2 equivalentes de HCl). La
solución resultante se liofiliza, obteniéndose la sal hidrocloruro
de la amina.
Procedimiento 2: Una solución de la base
libre en una pequeña cantidad de CH_{2}Cl_{2} se trata con
1,0-2,2 equivalentes de HCl 1 M en éter. Después de
agitar durante 30 min, se filtra la mezcla de reacción y el sólido
resultante se enjuaga con éter y se seca, obteniéndose la sal
hidrocloruro de la amina.
Procedimiento 1: Vydac C18 (columna de
4,6 x 250 mm), se eluye con un gradiente lineal de 90/10 a 50/50
(0,1% de TFA en agua/0,1% de TFA en acetonitrilo) a lo largo de 40
min, 1 ml/min, \lambda=214 nm.
Procedimiento 2: Xterra RP18 (columna de
4,6 x 50 mm), gradiente de 2-50% de CH_{3}CN en
H_{2}O con 1% de TFA, 1 ml/min, a lo largo de 30 min, \lambda=
214 nm.
Procedimiento 3: Xterra RP18 (columna de
4,6 x 150 mm), gradiente de 10-50% de CH_{3}CN en
H_{2}O con 1% de TFA, 1 ml/min, a lo largo de 40 min, detección
con Waters 996 PDA y/o Sedex ELS.
\newpage
Preparación de
intermedios
Preparada a partir de
Boc-D-alanina y dihidrobromuro de
4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Acoplamiento 1.
RMN ^{1}H.
ES-MS, m/z 354,3
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{19}H_{35}N_{3}O_{3}\cdot0,3H_{2}O:
| Calculado: | C 63,58; | H 10,00; | N 11,71. | |
| Hallado: | C 63,46; | H 9,82; | N 11,61 |
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
Boc-D-etilglicina y dihidrobromuro
de
4-(1-metil-piperidin-4-il)piperidina
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Acoplamiento 1.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 368,3
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{20}H_{37}N_{3}O_{3}\cdot0,2H_{2}O.
| Calculado: | C 64,72; | H 10,16; | N 11,32. | |
| Hallado: | C 65,03; | H 9,98; | N 10,94. |
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
Boc-D-(propil)glicina y dihidrobromuro de
9-(1-metil-piperidin-4-il)piperidina
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Acoplamiento 1.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 382,3
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{21}H_{39}N_{3}O_{3}\cdot1,3H_{2}O.
| Calculado: | C 62,28; | H 10,35; | N 10,38. | |
| Hallado: | C 62,29; | H 9,17; | N 10,01. |
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
Boc-D-(n-butil)glicina y
dihidrobromuro de
4-(1-metil-piperidin-4-il)piperidina
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Acoplamiento 1.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 396,3
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{22}H_{41}N_{3}O_{3}
| Calculado: | C 66,80; | H 10,45; | N 10,62. | |
| Hallado: | C 66,68; | H 10,41; | N 10,50. |
\newpage
A una solución de
Boc-D-Val-OH (33,0
g, 152 mmol) en DMF anhidra (1,5 l) se añade dihidrobromuro de
4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperidina
(52,2 g, 152 mmol) [el dihidrobromuro de
4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperidina
se denomina también dihidrobromuro de
1-metil-4,4'-bispiperidina;
y su preparación se describe en el documento WO 00/76971, págs.
163-164] y seguidamente trietilamina (63,5 ml, 456
mmol), HOBt (20,5 g, 152 mmol) y DCC (31,3 g, 152 mmol) a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante la
noche a temperatura ambiente. La mezcla se vierte luego en LiCl
acuoso (1,5 l) y se somete a extracción con CH_{2}Cl_{2} (3 x 2
l). Se combinan las capas orgánicas y la combinación se seca sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra en vacío. El residuo se
disuelve en CHCl_{3} (1 l), se filtra y se concentra en vacío. El
material en bruto se purifica usando cromatografía sobre gel de
sílice, eluyendo con 4% de (NH_{3} 2 M en MeOH)/CHCl_{3},
obteniéndose 43,3 g (75%) del compuesto del título como una espuma
de color castaño.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 6,68 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 2,94 (m, 1H),
2,76 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,89 (s anc, 1H),
1,8-1,5 (m anc, 6H), 1,37 (s, 9H),
1,2-0,9 (m anc, 7H), 0,82 (m, 6H).
ES-MS: m/z 382,3
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
Boc-D-leucina y dihidrobromuro de
4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Acoplamiento 1.
ES-MS, m/z 396,4
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
Boc-D-(t-butil)glicina y
dihidrobromuro de
4-(1-metil.-piperidin-4-il)piperidina
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Acoplamiento 1.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 396,3
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{22}H41N_{3}O_{3}\cdot1,3H_{2}O.
| Calc.: | C 64,73; | H 10,47; | N 10,29. | |
| Hallado: | C 64,65; | H 10,03; | N 10,30. |
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de
Boc-D-valina (5,0 g, 23 mmol) en
diclorometano (230 ml) se añade HOBt (3,42 g, 25,3 mmol) y
seguidamente EDCl (4,85 g, 25,3 mmol) y luego
4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
(4,2 g, 23 mmol). Después de agitar durante la noche, la solución
se lava con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y seguidamente
con salmuera, luego se concentra en vacío. El residuo se
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de
0-10% (amoniaco 2 N/metanol) en cloroformo. Se
combinan las fracciones que contienen el producto y la combinación
ser concentra en vacío, obteniéndose el compuesto del título (8,98
g, cuantitativo) como un sólido blancuzco.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 383,3
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{22}H_{41}N_{3}O_{3}\cdot0,5H_{2}O.
| Calc.: | C 61,35; | H 10,04; | N 14,31. | |
| Hallado: | C 61,50; | H 9,68; | N 14,29. |
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
Boc-D-(t-butil)glicina y
4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Acoplamiento 1.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 397,3
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{21}H_{40}N_{4}O_{3}\cdot0,5H_{2}O.
| Calc.: | C 62,19; | H 10,1; | N 13,81. | |
| Hallado: | C 62,08; | H 9,89; | N 13,86. |
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
Boc-D-isoleucina y
4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Acoplamiento 1.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 397,4
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{21}H_{40}N_{4}O_{3}\cdot0,2H_{2}O\cdot0,2CH_{2}Cl_{2}.
| Calc.: | C 62,04; | H 9,86; | N 13,43. | |
| Hallado: | C 60,87; | H 9,53; | N 13,60. |
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
Boc-D-leucina y
4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Acoplamiento 1.
ES-MS, m/z 397,3
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1-(Boc-D-alaninil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Desprotección 1.
ES-MS, m/z 254,2
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir de
1-(Boc-D-etilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Desprotección 2.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 268,2
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{15}H_{29}N_{30}\cdot2,7HCl\cdot0,6H_{2}O.
| Calc.: | C 47,60; | H 8,82; | N 11,10 | |
| Hallado: | C 47,59; | H 8,82; | N 10,97. |
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir de
1-[Boc-D-(propil)glicinil]-4(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Desprotección 2.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 282,3
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{16}H_{31}N_{3}O\cdot2,6HCl\cdot1,6H_{2}O.
| Calc.: | C 47,44; | H 9,16; | N 10,37 | |
| Hallado: | C 47,35; | H 9,18; | N 10,29. |
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir de
1-[Boc-D-(butil)glicinil]-4(1-metilpiperidin-4-il)-piperidina
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Desprotección 2.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 296,3
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{17}H_{33}N_{3}O\cdot2,6HCl\cdot1,6H_{2}O.
| Calc.: | C 51,61; | H 9,30; | N 10,62 | |
| Hallado: | C 51,59; | H 9,27; | N 10,51. |
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
1-(Boc-D-valinil)-9-(1-metilpiperidin-9-il)piperidina
(23,3 g, 61,1 mmol) en metanol anhidro (700 ml), se enfría a 0ºC y
se trata con HCl (gas) hasta que la HPLC indica que el consumo de
material de partida ha sido completo. Se elimina el disolvente en
vacío, obteniéndose el compuesto del título (20,8 g, 96%) como una
espuma blancuzca.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 11,8 (s anc, 1H), 8,19 (m, 3H), 4,77 (s anc, 3H), 4,44 (m,
1H), 4,22 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,1-2,6 (m anc,
6H), 2,01 (m, 1H), 1,9-1,5 (m anc, 5H), 1,3 (m, 2H),
0,98 (m, 3H), 0,91 (m, 3H).
ES-MS, m/z 282,3
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1-(Boc-D-leucinil)-4-(1-metilpiperidin-4-ilpiperidina
usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos
en el Procedimiento General de Desprotección 1.
RMN ^{1}H.
ES-MS, m/z 296,2
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1-[Boc-D-(t-butil)glicinil]-9-(1-metilpiperidin-4-il)-piperidina
usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos
en el Procedimiento General de Desprotección 1.
RMN ^{1}H.
ES-MS, m/z 296,2
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
1-(Boc-D-valinil)-4-(1-metilpiperidin-9-il)piperazina
(8,9 g, 23 mmol) en metanol (500 ml) y se hace burbujear HCl gas en
la solución en agitación durante 10-15 min. Después
de enfriar a temperatura ambiente, se añade dietil éter (500 ml) y
el sólido resultante se separa por filtración y se seca en vacío,
obteniéndose 8,59 g (94%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 283,3
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{15}H_{30}N_{3}O\cdot3,0HCl\cdot0,3H_{2}O.
| Calc.: | C 45,43; | H 8,53; | N 14,11 | |
| Hallado: | C 45,43; | H 8,25; | N 13,89. |
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Preparada a partir de
1-[Boc-D-(t-butil)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos
en el Procedimiento General de Desprotección 1.
RMN ^{1}H.
ES-MS, m/z 297,2
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1-(Boc-D-isoleucinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos
en el Procedimiento General de Desprotección 1.
RMN ^{1}H.
ES-MS, m/z 297,3
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1-(Boc-D-leucinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos
en el Procedimiento General de Desprotección 1.
RMN ^{1}H.
ES-MS, m/z 297,3
(M+1)^{+}.
Preparado a partir de
1-D-alaninil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperidina
y ácido indol-6-carboxílico usando
procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento General
de Acoplamiento 1. La sal HCl se prepara siguiendo el Procedimiento
General de Formación de Sales 2.
RMN ^{1}H.
ES-MS, m/z 397,1
(M+1)^{+}, 395,3 (M-1)^{-}.
HPLC analítica (Procedimiento 1): 98% t_{f} =
15,2 min.
Preparado a partir de hidrocloruro de
1-D-(etil)glicinil-4-(metilpiperidin-4-il)
piperidina y ácido
indol-6-carboxílico usando
procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento General
de Acoplamiento 1. La sal HCl se prepara siguiendo el Procedimiento
General de Formación de Sales 1.
RMN ^{1}H.
ES-MS, m/z 411,2
(M+1)^{+}, 409,2 (M-1)^{-}.
Análisis para
C_{24}H_{34}N_{4}O_{2}\cdot0,9HCl\cdot2,0H_{2}O.
| Calc. | C 60,13; | H 8,18; | N 11,69; | Cl 6,66. | |
| Hallado: | C 59,97; | H 7,97; | N 11,83; | Cl 6,27. |
HPLC analítica (Procedimiento 2): >95,
t_{f} = 17,4 min.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir de hidrocloruro de
1-D-propilglicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido indol-6-carboxílico usando
procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento General
de Acoplamiento 1. La sal HCl se prepara siguiendo el Procedimiento
General de Formación de Sales 1.
RMN ^{1}H.
ES-MS, m/z 425,2
(M+1)^{+}, 423,2 (M-1)^{-}.
Análisis para
C_{25}H_{36}N_{4}O_{2}\cdot0,9HCl\cdot2,0H_{2}O.
| Calc. | C 60,85; | H 8,35; | N 11,36; | Cl 6,47. | |
| Hallado: | C 60,95; | H 7,98; | N 11,39; | Cl 5,93. |
HPLC analítica (Procedimiento 2): >98,
t_{f} = 19,1 min.
Preparado a partir de hidrocloruro de
1-D-(butil)glicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperidina
y ácido indol-6-carboxílico usando
procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento General
de Acoplamiento 1. La sal HCl se prepara siguiendo el Procedimiento
General de Formación de Sales 1.
RMN ^{1}H.
ES-MS, m/z 439,2
(M+1)^{+}, 4372 (M-1)^{-}.
Análisis para
C_{26}H_{38}N_{4}O_{2}\cdot1HCl\cdot2,2H_{2}O.
| Calc. | C 60,67; | H 8,50; | N 10,89; | Cl 6,89. | |
| Hallado: | C 60,53; | H 8,13; | N 10,96; | Cl 6,67. |
HPLC analítica (Procedimiento 2): >95,
t_{f} = 21,1 min.
Se pone en suspensión dihidrocloruro de
1-D-valinil-4-(1-metilpiperidin-il)
piperidina (15,6 g, 44,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (400 ml)
y se añade a la suspensión trietilamina (19,7 ml, 141,0 mmol) y
seguidamente cloruro de p-anisol (7,9 ml, 52,9
mmol). Se agita la mezcla de reacción durante aproximadamente 30 min
y luego se apaga añadiendo solución saturada de NaHCO_{3} (300
ml); seguidamente se separan las fases. La capa orgánica se lava
con solución saturada de NaHCO_{3} (2 x 300 ml), se seca sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtra y concentra en vacío. El residuo se
purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 2,5% de
(NH_{3} 2M en MeOH)/CHCl_{3}, obteniéndose 16,3 g (89%) del
compuesto del título como una espuma blanca.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6)}
\delta 8,25 (m, 1H), 7,88 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 4,71 (m, 1H),
4,45 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,96 (m, 1H), 2,74 (m,
2H), 2,13 (m, 1H), 2,10 (m, 3H), 1,8-1,5 (m anc,
6H), 1,3-0,9 (m anc, 7H), 0,89 (m, 6H).
ES-MS, m/z 416,4
(M+1)^{+}.
[\alpha]_{D}^{20} = -41,12 (c= 0,01
MeOH).
A una solución de
1-(4-metoxibezoil-D-valinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperidina
(14,75 g, 35,5 mmol) en CH_{2}
Cl_{2} anhidro (400 ml) enfriada a 0ºC se añade HCl en Et_{2}O (1 M, 35,9 ml, 35,9 mmol). Después de aproximadamente 5 min, se elimina el disolvente en vacío, obteniéndose 16,9 g (cuantitativo) del compuesto del título como una espuma amarilla.
Cl_{2} anhidro (400 ml) enfriada a 0ºC se añade HCl en Et_{2}O (1 M, 35,9 ml, 35,9 mmol). Después de aproximadamente 5 min, se elimina el disolvente en vacío, obteniéndose 16,9 g (cuantitativo) del compuesto del título como una espuma amarilla.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 10,0 (s anc, 1H), 8,27 (m, 1H), 7,88 (m, 2H), 6,98 (m, 2H),
4,71 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,43 (s,
3H), 3,37 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,15
(m anc, 1H), 1,9-1,6 (m, 4H),
1,5-1,2 (m anc, 4H), 1,07 (m, 1H), 0,91 (m, 3H),
0,87 (m, 3H).
ES-MS, m/z 416,4
(M+1)^{+}.
[\alpha]_{D}^{20} =-42,72 (c = 0,01
MeOH).
Análisis para
C_{24}H_{37}N_{3}O_{3}\cdot1,0HCl\cdot1,2H_{2}O\cdot0,25CH_{2}Cl_{2}.
| Calc. | C 59,93; | H 8,48; | N 8,65; | Cl 9,12. | |
| Hallado: | C 59,67; | H 8,38; | N 8,52; | Cl 9,35. |
La sal mesilato se prepara disolviendo la base
libre en EtOAc (concentración ejemplo, 416 mg/10 ml). Separadamente
se disuelve ácido metanosulfónico en EtOAc (concentración ejemplo,
92 mg/2 ml). La solución de ácido metanosulfónico se añade a la
solución de la base y la mezcla inicial se vuelve turbia. Se siembra
el vial y las semillas se pegan a los lados a medida que el
material empieza a convertirse en un aceite. Se deja el aceite en
reposo durante la noche y cristaliza a la mañana. Los cristales se
lavan con una pequeña cantidad de EtOAc y se secan al aire. Se
obtienen 400 mg (aproximadamente 96%) sobre la base de una sal
monomesilato, como se confirma más tarde. El material así obtenido
es cristalino como lo revela la birrefringencia por fotomicroscopía.
El análisis por DSC (calorimetría diferencial de barrido) y TGA
(análisis termogravimétrico) indicaron que la sal monomesilato
tenía un punto de fusión con pico endotérmico a 185ºC, con pérdida
de 0,9% de volátiles a 25-150ºC y con liberación de
1,9% de volátiles a 150-185ºC.
A mayor escala es conveniente el procedimiento
siguiente: a una solución de la base libre (125 g) en acetato de
etilo (2,5 l) sometida a una buena agitación se añade a gotas una
solución de ácido metanosulfónico en acetato de etilo (0,5 l).
Finalizada la adición, la mezcla se agita durante 4 h a temperatura
ambiente antes de filtrar el producto cristalino, se lava con
acetato de etilo (0,5 l) y se seca en vacío (35ºC, 24 h) para
obtener la sal del título como un sólido cristalino blanco (139,5 g,
90,0%).
Punto de fusión 182-183ºC.
[\alpha]_{D}^{20} = -43,0 (c =
0,416 H_{2}O).
Exceso enantiómero mayor que 99% por HPLC
quiral.
Se ponen en suspensión
6-carboxiindol (4,0 g, 24,8 mmol) y
1-(D-valinil)-4-(1-metilpiperidin-9-il)piperidina
(10,1 g, 27,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (250 ml) y se
enfría a -15ºC. A esta suspensión se añade cianofosfonato de
dietilo (4,5 ml, 29,8 mmol) y seguidamente TEA (11,1 ml, 79,4 mmol)
manteniendo la temperatura por debajo de -10ºC. Se deja que la
mezcla de reacción se caliente a temperatura ambiente durante la
noche. A la mañana siguiente, la TLC indica que todavía está
presente material de partida; se añade más
6-carboxiindol (0,5 g, 3,1 mmol) y cianofosfonato
de dietilo (0,5 ml, 3,3 mmol); seguidamente se añade TEA (1,0 ml,
7,2 mmol). Después de agitar durante 2 horas más, la reacción se
apaga añadiendo salmuera (100 ml), formándose un aceite marrón
insoluble en los lados del matraz. Se separan las capas y la capa
acuosa se somete a extracción con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Se
combinan las capas orgánicas, la combinación se seca sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. El material en bruto se
purifica luego por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
5% de (NH_{3} 2 M en MeOH)/CHCl_{3} obteniéndose 9,7 g (92%)
del compuesto del título como una espuma de color amarillo
claro.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 11,35 (s, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,55 (s, 2H),
7,49 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 9,76 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,23 (m,
1H), 2,99 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 2,09 (m, 3H),
1,8-1,5 (m, 6H), 1,4-1,0 (m, 6H),
0,91 (m, 6H).
ES-MS, m/z 425,1
(M+1)^{+}.
El examen por fotomicroscopía reveló que la base
libre se obtuvo como un sólido cristalino birrenfringente que según
análisis por DSC (calorimetría diferencial de barrido) y TGA
(análisis termogravimétrico) tenía un punto de fusión con su pico
endotérmico a 196ºC y sólo aproximadamente 0,4% de volátiles.
Se pone en suspensión
1-(indol-6-carbonil-D-valinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperidina
(3,4 g, 8,03 mmol) en HCl acuoso 0,2 N (40,2 ml, 8,03 mmol) y se
sonica. La solución resultante se liofiliza, obteniéndose 3,64 g
(98%) del compuesto del título.
ES-MS, m/z 425,3
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{25}H_{36}N_{4}O_{3}\cdot1,1HCl\cdot1,0H_{2}O.
| Calc. | C 62,20; | H 8,16; | N 11,61; | Cl 8,08. | |
| Hallado: | C 61,91; | H 7,80; | N 11,51; | Cl 7,79 |
Análisis por HPLC (Procedimiento 1): 99%,
t_{f} = 20,80 min.
Preparado a partir de
1-D-valinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperidina
y ácido
3-metilindol-6-carboxílico
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Acoplamiento 2. La sal HCl se prepara siguiendo el
Procedimiento General de Formación de Sales 2.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 439,0
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{26}H_{38}N_{4}O_{2}\cdot1,2HCl\cdot0,9H_{2}O.
| Calc. | C 62,63; | H 8,29; | N 11,24; | Cl 8,53. | |
| Hallado: | C 62,46; | H 8,34; | N 11,03; | Cl 8,96 |
HPLC analítica (Procedimiento 1): 100%, t_{f}
= 25,3 min.
Preparado a partir de hidrocloruro de
1-D-valinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperidina
y ácido
3-cloroindol-6-carboxílico
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Acoplamiento 1. La sal HCl se prepara siguiendo el
Procedimiento General de Formación de Sales 2.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 459,0
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{25}H_{35}N_{4}O_{2}\cdot1,1HCl\cdot0,7H_{2}O.
| Calc. | C 58,68; | H 7,39; | N 10,95; | Cl 14,55. | |
| Hallado: | C 58,55; | H 7,41; | N 10,43; | Cl 14,46 |
HPLC analítica (Procedimiento 1):100%, t_{f} =
27,8 min.
Preparado a partir de hidrocloruro de
1-D-valinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperidina
y ácido
5-cloroindol-2-carboxílico
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Acoplamiento 2. Purificado y convertido en la sal HCl
por HPLC preparativa en fase inversa (columna YMC ODS C18 de 5
\mu, 5-95% de CH_{3}CN en H_{2}O con 0,01% de
HCl) para obtener la sal HCl.
ES-MS, m/z 459,1
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{25}ClH_{35}N_{4}O_{2}\cdot0,8HCl\cdot2,2H_{2}O.
| Calc. | C 56,89; | H 7,68; | N 10,62; | Cl 12,09. | |
| Hallado: | C 56,98; | H 6,94; | N 10,45; | Cl 12,13 |
HPLC analítica (Procedimiento 1):100%, t_{f} =
25,3 min.
Preparado a partir de
1-D-leucinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido indol-6-carboxílico usando
procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el
Procedimiento General de Acoplamiento 1. La sal se prepara usando
el Procedimiento General de Formación de Sales 2.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 438,3
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{26}H_{38}N_{4}O_{2}\cdot1,1HCl\cdot1,4H_{2}O.
| Calc. | C 61,97; | H 8,38; | N 11,12; | Cl 7,74. | |
| Hallado: | C 62,00; | H 8,00; | N 11,18; | Cl 7,58 |
HPLC analítica (Procedimiento 1):>95%,
t_{f} = 24,43 min.
Preparado a partir de
1-[D-(t-butil)glicinil]-9-(1-metilpiperidin-4-il)-piperidina
y ácido indol-6-carboxílico usando
procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el
Procedimiento General de Acoplamiento 1. La sal HCl se prepara
siguiendo el Procedimiento General de Formación de Sales 2.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 439,1
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{26}H_{38}N_{4}O_{2}\cdot1,1HCl\cdot1,7H_{2}O.
| Calc. | C 61,31; | H 8,41; | N 11,00. | ||
| Hallado: | C 61,43; | H 8,28; | N 10,65. |
HPLC analítica (Procedimiento 1): 100%, t_{f}
= 23,86 min.
Preparada a partir de
1-D-valinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
y ácido indol-6-carboxílico usando
procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el
Procedimiento General de Acoplamiento 1. La sal HCl se prepara
siguiendo el Procedimiento General de Formación de Sales 2.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 426,2
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{24}H_{35}N_{5}O_{2}\cdot1,4HCl\cdot2,1H_{2}O.
| Calc. | C 56,03; | H 7,95; | N 13,61. | |
| Hallado: | C 56,05; | H 7,57; | N 13,24. |
HPLC analítica (Procedimiento 1): 100%, t_{f}
= 16,55 min.
Preparado a partir de hidrocloruro de
1-D-valinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazina
y ácido
3-cloroindol-6-carboxílico
usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos
en el Procedimiento General de Acoplamiento 1. La sal HCl se
prepara siguiendo el Procedimiento General de Formación de Sales
1.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 460,2
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{24}H_{34}N_{5}O_{2}Cl\cdot2HCl\cdot1,1H_{2}O.
| Calc. | C 56,05; | H 7,20; | N 13,38; | Cl 14,90. | |
| Hallado: | C 56,05; | H 7,08; | N 13,35; | Cl 14,82. |
HPLC analítica (Procedimiento 3): 97%, t_{f} =
19,3 min.
Preparado a partir de
1-D-valinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
y ácido
3-metilindol-6-carboxílico
usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos
en el Procedimiento General de Acoplamiento 1. El producto se
purificó y convirtió en la sal hidrocloruro por HPLC preparativa en
fase inversa (C18, 90:10 a 50:50 - HCl 0,1 N:CH_{3}CN).
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 440,3
(M+1)^{+}.
HPLC analítica (Procedimiento 3): 100%, t_{f}
= 21,5 min.
A una solución de hidrocloruro de
D-valinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazina
(3,5 g, 8,93 mmol) y trietilamina (4,4 ml, 31,3 mmol) en
diclorometano (90 ml) se añade HOBt (1,33 g, 9,82 mmol) y
seguidamente EDCl (1,9 g, 9,82 mmol). Después de agitar durante la
noche, la mezcla se concentra en vacío. El residuo se cromatografía
luego sobre gel de sílice con un gradiente de 0-15%
(amoniaco 2 N/metanol) en cloroformo. Se combinan las fracciones
que contienen el producto y la combinación se concentra en vacío,
obteniéndose 3,97 g (97%) de la base libre del compuesto del
título.
La base libre (2,183 g, 4,75 mmol) se disuelve
en HCl 2 N (23,8 ml) y se liofiliza, obteniéndose el compuesto del
título.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 460,2
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{24}H_{34}N_{5}O_{2}Cl\cdot2HCl\cdot1,6H_{2}O.
| Calc. | C 54,12; | H 7,27; | N 13,15; | Cl 14,65. | |
| Hallado: | C 54,02; | H 7,13; | N 13,04; | Cl 14,65. |
HPLC analítica (Procedimiento 3): 97,7%, t_{f}
= 22,9 min.
Preparado a partir de hidrocloruro de
1-D-valinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazina
y ácido indol-2-carboxílico usando
procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento general
de Acoplamiento 1. La sal hidrocloruro se prepara siguiendo el
Procedimiento General de Formación de Sales 1.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 426,3
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{24}H_{35}N_{5}O_{2}\cdot2HCl\cdot1,6H_{2}O.
| Calc. | C 57,45; | H 8,06; | N 13,96; | Cl 7,77. | |
| Hallado: | C 57,37; | H 7,39; | N 13,68; | Cl 8,15. |
Preparado a partir de
1-D-(t-butil)glicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazina
y ácido indol-6-carboxílico usando
procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento general
de Acoplamiento 1. La sal hidrocloruro se prepara siguiendo el
Procedimiento General de Formación de Sales 2.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 440,3
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{25}H_{37}N_{5}O\cdot2,1HCl\cdot1,9H_{2}O.
| Calc. | C 54,55; | H 7,86; | N 12,72; | Cl 13,53. | |
| Hallado: | C 54,39; | H 7,72; | N 12,34; | Cl 13,85. |
HPLC analítica (Procedimiento 1): 94%, t_{f} =
17,07 min.
Preparado a partir de
1-D-isoleucinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazina
y ácido indol-6-carboxílico usando
procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento General
de Acoplamiento 1. La sal hidrocloruro se prepara siguiendo el
Procedimiento general de Formación de Sales 2
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 440,3
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{25}H_{37}N_{5}O
\cdot2,3HCl\cdot1,8H_{2}O.
| Calc. | C 54,19; | H 7,77; | N 12,64; | Cl 14,72 | |
| Hallado: | C 53,91; | H 7,37; | N 12,02; | Cl 14,90. |
HPLC analítica (Procedimiento 1): 95%, t_{f} =
18,08 min.
Preparado a partir de
1-D-leucinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazina
y ácido indol-6-carboxílico usando
procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento General
de Acoplamiento 1. La sal hidrocloruro se prepara siguiendo el
Procedimiento General de Formación de Sales 2.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 440,2
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{25}H_{37}N_{5}O\cdot1,1HCl\cdot3,0H_{2}O.
| Calc. | C 56,25; | H 8,33; | N 13,12; | Cl 7,31. | |
| Hallado: | C 56,34; | H 7,64; | N 12,75; | Cl 7,06. |
HPLC analítica (Procedimiento 1): 100%, t_{f}
= 18,72 min.
Información adicional para los ejemplos
siguientes:
Análisis por HPLC (Procedimiento A):
Columna C18 (4,6 x 250 mm), Waters Symmetry. El sistema de elución
estaba constituido por un gradiente lineal de 95:5 (0,1% de TFA en
H_{2}O)/(0,1% de TFA en CH_{3}CN) a 5:95 (0,1% de TFA en
H_{2}O)/(0,1% de TFA en CH_{3}CN) a lo largo de 30 min, seguido
de 5:95 (0,1% de TFA en H_{2}O)/(0,1% de TFA en CH_{3}CN)
isocrático a lo largo de 10 min. El caudal era de 1 ml/min. La
detección por UV se realizó a 254 nm a no ser que se indique lo
contrario.
Los API-MS (espectros de
masas por ionización química a presión atmosférica) se obtuvieron
con un dispositivo PESciex API 150EX con un nebulizador calentado y
nitrógeno como gas reactivo al modo de ion positivo.
Los CI-MS (espectros de
masas por ionización química) se obtuvieron con un espectrómetro de
masas de inserción directa Shimadzu 5000, al modo de ionización
química utilizando metano como gas reactivo.
Se usan las abreviaturas siguientes: CMA
(cloroformo:metanol:hidróxido amónico concentrado 80:18:2); DEPC
(cianofosfonato de dietilo).
Procedimiento General de Acoplamiento 4:
Se disuelven la amina o la sal hidrocloruro de amina (1 equivalente)
y trietilamina (1-3-equiv) en
diclorometano (0,1-0,5 M) y se añade un cloruro de
ácido (aprox. 1,1 equiv). Después de agitar durante la noche, se
apaga la mezcla de reacción con solución saturada de NaHCO_{3}. La
capa acuosa se somete dos veces a extracción con diclorometano y la
combinación de capas orgánicas se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtra y se concentra en vacío. Si es necesario, se purifica el
producto por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un
gradiente de 0-10% de amoniaco 2 N/metanol en
diclorometano. Se combinan las fracciones que contienen el producto
y la combinación se concentra en vacío. Alternativamente, el
producto en bruto se purifica por HPLC en fase inversa en columna
C18 usando un gradiente de 5 a 95% de acetonitrilo en H_{2}O con
0,01% de HCl en 12 min. La liofilización da el producto como su sal
hidrocloruro.
Preparado a partir de dihidrocloruro de
1-D-etilglicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperidina
y ácido
3-cloroindol-6-carboxílico
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Acoplamiento 1. La sal hidrocloruro se prepara siguiendo
el Procedimiento General de Formación de Sales 1.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 445,2
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{24}H_{33}N_{4}O_{2}Cl\cdot1,0HCl\cdot1,6H_{2}O.
| Calc. | C 56,49; | H 7,35; | N 10,98; | Cl 13,90. | |
| Hallado: | C 56,58; | H 6,95; | N 10,93; | Cl 13,44. |
HPLC analítica (Procedimiento 2): >97%,
t_{f} = 20,7 min.
Preparado a partir de dihidrocloruro de
1-D-etilglicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperidina
y ácido
5-cloroindol-2-carboxílico
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Acoplamiento 1. La sal hidrocloruro se prepara siguiendo
el Procedimiento General de Formación de Sales 1.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 445,2
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{24}H_{33}N_{4}O_{2}Cl
\cdot1,0HCl\cdot2,1H_{2}O.
| Calc. | C 55,51; | H 7,41; | N 10,79; | Cl 13,66. | |
| Hallado: | C 55,61; | H 6,90; | N 10,77; | Cl 13,57. |
HPLC analítica (Procedimiento 2): >90%,
t_{f} = 22,3 min.
Preparado a partir de dihidrocloruro de
1-D-etilglicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y cloruro de 4-metoxibenzoílo usando procedimientos
sustancialmente equivalentes al Procedimiento General de
Acoplamiento 4. La purificación por la opción de cromatografía en
fase inversa da la sal hidrocloruro.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 402,3
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{23}H_{35}N_{3}C_{3}\cdot1,0HCl\cdot1,4H_{2}O.
| Calc. | C 59,63; | H 8,44; | N 9,07. | ||
| Hallado: | C 59,75; | H 8,24; | N 8,91 |
Preparado a partir de dihidrocloruro de
1-D-etilglicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido
3-fluoro-4-metoxibenzoico
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Acoplamiento 1 con purificación en fase inversa como se
describe en el Procedimiento General de Acoplamiento 4 para obtener
la sal hidrocloruro.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 420,3
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{23}H_{34}N_{3}O_{3}F\cdot1,7HCl\cdot1,0H_{2}O.
| Calc. | C 55,30; | H 7,61; | N 8,41. | |
| Hallado: | C 55,22; | H 7,22; | N 8,42 |
Preparado a partir de dihidrocloruro de
1-D-etilglicinil4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido
6-clorobenzo[b]tiofen-2-carboxílico
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Acoplamiento 1 con purificación en fase inversa como se
describe en el Procedimiento General de Acoplamiento 4 para obtener
la sal hidrocloruro.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 462,2
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{24}H_{32}N_{3}O_{2}SCl\cdot1,0HCl\cdot1,2H_{2}O.
| Calc. | C 55,42; | H 6,86; | N 8,08. | ||
| Hallado: | C 55,50; | H 6,65; | N 8,04 |
Preparado a partir de dihidrocloruro de
1-D-propilglicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido
3-cloroindol-6-carboxílico
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Acoplamiento 1. La sal hidrocloruro se prepara siguiendo
el Procedimiento General de Formación de Sales 1.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 459,3
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{25}H_{35}N_{4}O_{2}Cl\cdot1,0HCl\cdot2,3H_{2}O.
| Calc. | C 55,92; | H 7,62; | N 10,44; | Cl 13,21. | |
| Hallado: | C 55,84; | H 6,95; | N 10,35; | Cl 13,16. |
HPLC analítica (Procedimiento 2): >90%,
t_{f} = 22,3 min.
Preparado a partir de dihidrocloruro de
1-D-propilglicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido
5-cloroindol-2-carboxílico
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Acoplamiento 1. La sal hidrocloruro se prepara siguiendo
el Procedimiento General de Formación de Sales 1.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 459,3
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{25}H_{35}N_{4}O_{2}Cl\cdot0,9HCl\cdot1,9H_{2}O.
| Calc. | C 57,08; | H 7,61; | N 10,65; | Cl 12,81. | |
| Hallado: | C 57,09; | H 6,98; | N 10,71; | Cl 12,74. |
HPLC analítica (Procedimiento 2): >91%,
t_{f} = 24,0 min.
Preparado a partir de dihidrocloruro de
1-D-propilglicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y cloruro de 4-metoxibenzoílo usando procedimientos
sustancialmente equivalentes al Procedimiento General de
Acoplamiento 4. La purificación por la opción de cromatografía en
fase inversa da la sal hidrocloruro.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 416,3
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{24}H_{37}N_{3}O_{3}\cdot1,0HCl\cdot1,4H_{2}O.
| Calc. | C 60,40; | H 8,62; | N 8,81. | |
| Hallado: | C 60,49; | H 8,38; | N 8,78. |
Preparado a partir de dihidrocloruro de
1-D-propilglicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido
3-fluoro-4-metoxibenzoico
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Acoplamiento 1 con purificación en fase inversa como se
describe en el Procedimiento General de Acoplamiento 4 para obtener
la sal hidrocloruro.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 434,3
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{24}H_{36}N_{3}O_{3}F\cdot1,1HCl\cdot1,6H_{2}O.
| Calc. | C 57,36; | H 8,08; | N 8,36. | |
| Hallado: | C 57,36; | H 7,80; | N 8,33. |
Preparado a partir de dihidrocloruro de
1-D-propilglicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido
6-clorobenzo[b]tiofen-2-carboxílico
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Acoplamiento 1. La sal hidrocloruro se prepara siguiendo
el Procedimiento General de Formación de Sales 1 con purificación en
fase inversa como se describe en el Procedimiento General de
Acoplamiento 4 para obtener la sal hidrocloruro.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 476,2
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{25}H_{34}N_{3}O_{2}SCl\cdot1,0HCl\cdot1,3H_{2}O.
| Calc. | C 56,02; | H 7,07; | N 7,84. | |
| Hallado: | C 55,95; | H 6,79; | N 7,74. |
Preparado a partir de dihidrocloruro de
1-D-butilglicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido
3-cloroindol-6-carboxílico
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Acoplamiento 1. La sal hidrocloruro se prepara siguiendo
el Procedimiento General de Formación de Sales 1.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 473,3
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{26}H_{37}N_{4}O_{2}Cl\cdot0,9HCl\cdot2,0H_{2}O.
| Calc. | C 57,63; | H 7,79; | N 10,34; | Cl 12,43. | |
| Hallado: | C 57,48; | H 7,49; | N 10,41; | Cl 12,36. |
HPLC analítica (Procedimiento 2) > 96%,
t_{f} = 23,9 min.
Preparado a partir de dihidrocloruro de
1-D-butillglicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido
5-cloroindol-2-carboxílico
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Acoplamiento 1. La sal hidrocloruro se prepara siguiendo
el Procedimiento General de Formación de Sales 1.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 473,3
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{26}H_{37}N_{4}O_{2}Cl\cdot0,9HCl\cdot1,9H_{2}O.
| Calc. | C 57,82; | H 7,78; | N 10,37; | Cl 12,47. | |
| Hallado: | C 57,93; | H 7,74; | N 10,54; | Cl 12,20. |
HPLC analítica (Procedimiento 2) > 95%,
t_{f} = 25,5 min.
Preparación de
intermedios
Preparada a partir de
Boc-D-etilglicina y
4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Acoplamiento 1.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 369,3
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{19}H_{36}N_{4}O_{3}\cdot0,3H_{2}O.
| Calc. | C 61,03; | H 9,87; | N 14,98. | |
| Hallado: | C 61,02; | H 9,39; | N 14,87. |
Preparada a partir de
Boc-D-propilglicina y
4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazina
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Acoplamiento 1.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 383,3
(M+1)^{+}.
Preparada a partir de
Boc-D-butilglicina y
4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Acoplamiento 1.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 397,3
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{21}H_{40}N_{4}O_{3}\cdot0,3H_{2}O.
| Calc. | C 62,75; | H 10,18; | N 13,94. | |
| Hallado: | C 62,89; | H 9,71; | N 13,88 |
Procedimiento A-1: Una
solución de dicarbonato de
di-t-butilo (5,7 g, 26,4 mmol) en
1,4-dioxano (20 ml) se añade a una solución
sometida a agitación eficiente de D-propargilglicina
(2,5 g, 22,1 mmol) y NaOH (1,86 g, 46,5 mmol) en agua (45 ml) a
0ºC. La mezcla se agita a 0ºC durante 30 min y durante 3,5 h a
temperatura ambiente. La mezcla se concentra a 35ºC y en vacío a la
mitad de volumen. La solución se enfría en baño de hielo/agua y se
acidifica a pH 2-3 con solución de hidrogenosulfato
potásico (2 N). La mezcla se somete a extracción con acetato de
etilo; la capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato
sódico anhidro y se concentra en vacío, obteniéndose el compuesto
del título (4,6 g, 97%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3})
APCI-MS, m/e = 214
(M+1)^{+}.
Procedimiento B-1: A una
mezcla de
N-Boc-D-propargilglicina
(4,6 g, 21,6 mmol),
4-(1-metilpiperidin.4.il)piperazina (3,91 g,
21,6 mmol), HOBt (2,88 g, 21,6 mmol), EDCl (5,3 g, 28 mmol),
CH_{2}Cl_{2} (250 ml) se añade diisopropilamina (7,9 ml, 43,2
mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante la noche.
La mezcla se diluye con diclorometano y agua. Se separan las capas
y la capa orgánica se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y
se concentra en vacío. El residuo se purifica por cromatografía
sobre gel de sílice con hexanos/CMA para que resulte el compuesto
del título (3,4 g, 41%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3})
APCI-MS, m/e = 379
(M+1)^{+}.
Usando procedimientos sustancialmente
equivalentes al descrito en el Procedimiento A-1, se
prepara el compuesto del título a partir de
D-alilglicina y dicarbonato de
di-t-butilo (81%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3})
APCI-MS, m/e = 216
(M+1)^{+}.
Usando procedimientos sustancialmente
equivalentes al descrito en el Procedimiento B-1, se
prepara el compuesto del título a partir de
N-Boc-D-alilglicina
y
4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
(31%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3})
APCI-MS, m/e = 380
(M+1)^{+}.
Preparado usando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Procedimiento General de
Desprotección 2 a partir de
1-Boc-D-etilglicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 269,2
(M+1)^{+}
Análisis para
C_{14}H_{28}N_{4}O\cdot3HCl
| Calculado | C 44,51; | H 8,27; | N 14,83; | Cl 28,15. | |
| Hallado | C 44,48; | H 8,02: | N 14,79; | Cl 27,77 |
Preparado usando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Procedimiento General de
Desprotección 2 a partir de
1-Boc-D-propilglicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 283,3
(M+1)^{+}
Análisis para
C_{15}H_{30}N_{4}O\cdot3HCl\cdot0,2H_{2}O
| Calculado | C 45,68; | H 8,28; | N 14,21; | Cl 26,97. | |
| Hallado | C 45,86; | H 8,29: | N 14,11; | Cl 26,85 |
Preparado usando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Procedimiento General de
Desprotección 2 a partir de
1-Boc-D-butilglicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 297,3
(M+1)^{+}
Análisis para
C_{16}H_{32}N_{4}O\cdot2,9HCl\cdot1,2H_{2}O
| Calculado | C 45,45; | H 8,65; | N 13,25; | Cl 24,32. | |
| Hallado | C 45,23; | H 8,27: | N 13,00; | Cl 24,39 |
Procedimiento C-1: Se
enfría a 0ºC una mezcla de
1-(1-Boc-D-propargilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
(3,9 g, 9 mml), metanol (50 ml) y anisol (15 ml). Se añade a gotas
HCl concentrado (20 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 2 h. La mezcla se concentra en vacío. El residuo se disuelve
en metanol y se aplica a resina SCX (activada con ácido acético al
5% en metanol y lavada con metanol), se lava con metanol y se eluye
con solución saturada de amoniaco en metanol. La fracción del
producto se concentra en vacío, obteniéndose el compuesto del
título como un aceite (2,1 g, 84%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3})
APCI-MS, m/e = 279 (M+1).
Procedimiento C-2: A una
solución en agitación de
1-(Boc-alilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
(2,2 g) en diclorometano (40 ml) a 0ºC se añade ácido
trifluoroacético (20 ml). Se deja que la solución se caliente a
temperatura ambiente a lo largo de 3 horas. Se eliminan los
disolventes en vacío. El residuo se disuelve en metanol y se aplica
a una columna SCX (prelavada con ácido acético al 5% en metanol y
metanol), se lava con metanol y se eluye con solución saturada de
amoniaco en metanol. Se recoge la fracción del producto y se
concentra en vacío para obtener el compuesto del título (1,6 g,
cuantitativo) como un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (DC_{3}OD).
APCI-MS, m/e 281
(C_{15}H_{28}N_{4}O+1).
Preparado a partir de trihidrocloruro de
1-D-etilglicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
y ácido indol-6-carboxílico usando
procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento General
de Acoplamiento 1. La sal hidrocloruro se prepara siguiendo el
Procedimiento de Formación de Sales 1.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 412,2
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{23}H_{33}N_{5}O_{2}\cdot1,0HCl\cdot0,9H_{2}O.
| Calculado | C 59,51; | H 7,77; | N 15,09 | |
| Hallado: | C 59,63; | H 7,89; | N 15,09. |
HPLC analítica (Procedimiento 2): > 98%,
t_{f} = 11,3 min.
Preparado a partir de trihidrocloruro de
1-D-etilglicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
y ácido
5-cloroindol-2-carboxílico
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Acoplamiento 1. La sal hidrocloruro se prepara siguiendo
el Procedimiento de Formación de Sales 1.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 446,2
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{23}H_{32}N_{5}O_{2}Cl\cdot1,0HCl\cdot2,0H_{2}O.
| Calculado | C 53,28; | H 7,19; | N 13,51, | Cl 13,68. | |
| Hallado: | C 53,14; | H 6,51; | N 13,29, | Cl 13,45. |
HPLC analítica (Procedimiento 2): > 99%,
t_{f} = 18,9 min.
Preparado a partir de trihidrocloruro de
1-D-etilglicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
y cloruro de 4-metoxibenzoilo usando procedimientos
sustancialmente equivalentes al Procedimiento General de
Acoplamiento 4. La sal hidrocloruro se prepara siguiendo el
Procedimiento de Formación de Sales 1.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 403,3
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{22}H_{34}N_{4}O_{3}\cdotHCl\cdot0,4H_{2}O.
| Calculado | C 59,35; | H 7,88; | N 12,59, | Cl 7,96. | |
| Hallado: | C 59,38; | H 8,21; | N 12,54, | Cl 8,05. |
HPLC analítica (Procedimiento 2): > 99%,
t_{f} = 7,2 min.
Preparado a partir de trihidrocloruro de
1-D-etilglicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
y ácido
6-clorobenzo[b]tiofen-2-carboxílico
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Acoplamiento 1. La sal hidrocloruro se prepara siguiendo
el Procedimiento de Formación de Sales 1.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 463,2
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{23}H_{31}N_{4}O_{2}SCl\cdotHCl\cdot1,4H_{2}O.
| Calculado | C 52,65; | H 6,68; | N 10,68. | |
| Hallado: | C 52,72; | H 6,70; | N 10,34. |
HPLC analítica (Procedimiento 2): > 99%,
t_{f} = 17,8 min.
Preparado a partir de trihidrocloruro de
1-D-propilglicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
y ácido indol-6-carboxílico usando
procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento General
de Acoplamiento 1. La sal hidrocloruro se prepara siguiendo el
Procedimiento de Formación de Sales 1.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 426,3
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{24}H_{35}N_{5}O_{2}\cdotHCl\cdot1,9H_{2}O.
| Calculado | C 58,20; | H 7,90; | N 14,14, | Cl 7,16. | |
| Hallado: | C 58,31; | H 7,75; | N 14,07, | Cl 7,14.. |
HPLC analítica (Procedimiento 2): > 99%,
t_{f} = 14,4 min.
Preparado a partir de trihidrocloruro de
1-D-propilglicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
y ácido
5-cloroindol-2-carboxílico
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Acoplamiento 1. La sal hidrocloruro se prepara siguiendo
el Procedimiento de Formación de Sales 1.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 460,2
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{24}H_{34}N_{5}O_{2}Cl\cdot0,9HCl\cdot2,4H_{2}O.
| Calculado | C 53,77; | H 7,46; | N 13,06, | Cl 12,57. | |
| Hallado: | C 53,84; | H 6,70; | N 12,96, | Cl 12,40. |
HPLC analítica (Procedimiento 2): > 99%,
t_{f} = 19,8 min.
Preparado a partir de trihidrocloruro de
1-D-propilglicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
y cloruro de 4-metoxibenzoilo usando procedimientos
sustancialmente equivalentes al Procedimiento General de
Acoplamiento 4. La sal hidrocloruro se prepara siguiendo el
Procedimiento de Formación de Sales 1.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 417,3
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{23}H_{36}N_{4}O_{3}\cdotHCl
| Calculado | C 60,98; | H 8,23; | N 12,37, | Cl 7,83. | |
| Hallado: | C 60,99; | H 8,33; | N 12,35, | Cl 7,75. |
HPLC analítica (Procedimiento 2): > 99%,
t_{f} = 11,6 min.
Preparado a partir de trihidrocloruro de
1-D-propilglicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
y ácido
6-clorobenzo[b]tiofen-2-carboxílico
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Acoplamiento 1 con purificación en fase inversa según se
describe en el Procedimiento General de Acoplamiento 4 para obtener
la sal dihidrocloruro.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 477,3
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{24}H_{33}N_{4}O_{2}SCl\cdot3,3HCl\cdot0,1H_{2}O
| Calculado | C 48,11; | H 6,14; | N 9,35. | ||
| Hallado: | C 47,81; | H 5,74; | N 8,96. |
HPLC analítica (Procedimiento 2): > 96%,
t_{f} = 19,5 min.
Preparado a partir de trihidrocloruro de
1-D-butilglicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
y ácido indol-6-carboxílico usando
procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento General
de Acoplamiento 1. La sal hidrocloruro se prepara siguiendo el
Procedimiento General de Formación de Sales 1.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 440,3
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{25}H_{37}N_{5}O_{2}\cdotHCl\cdot2,3H_{2}O
| Calculado | C 58,14; | H 8,12; | N 13,56; | Cl 6,86. | |
| Hallado: | C 58,15; | H 7,46; | N 13,41; | Cl 6,94. |
HPLC analítica (Procedimiento 2): > 99%,
t_{f} = 16,8 min.
Preparado a partir de trihidrocloruro de
1-D-butilglicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
y ácido
5-cloroindol-2-carboxílico
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Acoplamiento 1. La sal hidrocloruro se prepara siguiendo
el Procedimiento General de Formación de Sales 1.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 474,2
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{25}H_{36}N_{5}OCl\cdotHCl\cdot1,5H_{2}O
| Calculado | C 55,86; | H 7,50; | N 13,03; | Cl 13,19. | |
| Hallado: | C 55,95; | H 7,00; | N 12,94; | Cl 13,09. |
HPLC analítica (Procedimiento 2): > 99%,
t_{f} = 21,6 min.
Preparado a partir de trihidrocloruro de
1-D-butilglicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
y cloruro de 4-metoxibenzoílo usando procedimientos
sustancialmente equivalentes al Procedimiento General de
Acoplamiento 4. La sal hidrocloruro se prepara siguiendo el
Procedimiento General de Formación de Sales 1.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 431,3
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{24}H_{38}N_{4}O_{3}\cdotHCl\cdot0,8H_{2}O
| Calculado | C 60,00; | H 8,31; | N 11,66; | Cl 7,38. | |
| Hallado: | C 60,00; | H 8,35; | N 11,54; | Cl 7,3,0. |
HPLC analítica (Procedimiento 2): > 99%,
t_{f} = 14,7 min.
Preparado a partir de trihidrocloruro de
1-D-butilglicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
y ácido
6-clorobenzo[b]tiofen-2-carboxílico
usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento
General de Acoplamiento 1. La sal hidrocloruro se prepara siguiendo
el Procedimiento General de Formación de Sales 1.
RMN ^{1}H
ES-MS, m/z 491,2
(M+1)^{+}.
Análisis para
C_{25}H_{35}N_{4}O_{2}SCl\cdotHCl\cdot2H_{2}O
| Calculado | C 53,28; | H 7,15; | N 9,94. | |
| Hallado: | C 52,92; | H 6,84; | N 10,23. |
HPLC analítica (Procedimiento 2): > 99%,
t_{f} = 21,4 min.
Procedimiento D-1: A una
mezcla de
1-(D-propargilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
(725 mg, 2,6 mmol), ácido
5-cloroindol-2-carboxílico
(510 mg, 2,6 mmol), HOBt (363 mg, 2,6 mmol), DMF (8 ml) y
trietilamina (0,72 ml, 5,7 mmol) se añade DCC (700 mg, 3,4 mmol).
La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El
precipitado que se forma se separa por filtración y se lava con DMF.
El filtrado se concentra en vacío. El residuo se disuelve en
metanol y se aplica a una resina SCX (activada con ácido acético al
5% y lavada con metanol), se lava con metanol y se eluye con
solución saturada de amoniaco/metanol. Se concentran en vacío las
fracciones del producto y el residuo se purifica por cromatografía
sobre gel de sílice (diclorometano y CMA), obteniéndose el
compuesto del título (730 mg, 620).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}).
APCI-MS, m/e = 456 (M+1).
Procedimiento de Formación de Sales 3: A
una solución de
1-(5-cloroindol-2-carbonil-D-propargilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazina
(700 mg, 1,54 mmol, 1N) en acetonitrilo (200 ml) se añade a gotas,
a 0ºC, cloruro de hidrógeno (1,54 ml, 1,54 mmol, 1 N en dietil
éter). El disolvente se elimina en vacío. El residuo se disuelve en
metanol, se concentra en vacío y se seca en horno de vacío a 40ºC
para que resulte el compuesto del título (768 mg, cuantitativo).
[\alpha]_{D}^{25} -23,0ºC (c 0,30,
metanol)
Punto de fusión = 174-185ºC con
descomposición.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD).
APCI-MS, m/e = 456
(C_{24}H_{30}ClN_{5}O_{2}+1)
TLC R_{f} = 0,34 (CH_{2}Cl_{2}:CMA
3:2)
Análisis para
C_{24}H_{30}ClN_{5}O_{2}\cdot0,9HCl\cdot0,6H_{2}O
| Calculado: | C 57,38; | H 6,47; | N 13,92; | Cl 13,76. | |
| Hallado: | C 57,47; | H 6,50; | N 13,76; | Cl 13,74. |
Análisis por HPLC (Procedimiento A): >99%,
t_{f} = 12,9 min.
Usando procedimientos sustancialmente
equivalentes al descrito en el Procedimiento D-1, se
prepara el compuesto del subtítulo a partir de
1-(D-propargilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazina
y ácido indol-6-carboxílico
(76%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3})
APCI-MS, m/e = 422 (M+1).
Usando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Procedimiento de Formación de
Sales 3, se prepara el compuesto del título a partir de
1-(1-indol-6-carbonil-D-propargilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazina
(96%).
[\alpha]_{D}^{25} -14,1º (c 0,29,
metanol)
Punto de fusión = 170-180ºC con
descomposición
RMN ^{1}H (CD_{3}OD)
APCI-MS, m/e = 422
(C_{24}H_{31}N_{5}O_{2}+1)
TLC R_{f} = 0,23 (CH_{2}Cl_{2}:CMA
3:2)
Análisis para
C_{24}H_{31}N_{5}O_{2}\cdot1,2HCl\cdot1,2H_{2}O
| Calculado: | C 59,20; | H 7,16; | N 14,38; | Cl 8,74 | |
| Hallado: | C 59,41; | H 7,01; | N 14,14; | Cl 8,93. |
Análisis por HPLC (Procedimiento A): >99%,
t_{f} = 9,9 min.
Usando procedimientos sustancialmente
equivalentes al descrito en el Procedimiento D-1, se
prepara el compuesto del título a partir de
1-(D-propargilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazina
y ácido
indol-6-clorobenzo-[b]tiofen-2-carboxílico
(76%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3})
APCI-MS, m/e = 472 (M+1).
Usando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Procedimiento de Formación de
Sales 3, se prepara el compuesto del subtítulo a partir de
1-(6-clorobenzo[b]tiofen-2-carbonil-D-propargilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
(96%).
[\alpha]_{D}^{25} -19,1º (c 0,295,
metanol)
Punto de fusión = 115-135ºC con
descomposición
RMN ^{1}H (CD_{3}OD)
APCI-MS, m/e = 473
(C_{24}H_{29}ClN_{4}O_{2}S+1)
TLC R_{f} = 0,3 (CH_{2}Cl_{2}:CMA 3:2)
Análisis para
C_{24}H_{29}ClN_{4}O_{2}S\cdotHCl\cdot0,9H_{2}O.
| Calculado: | C 54,83; | H 6,01; | N 10,66; | Cl 13,49. | |
| Hallado: | C 54,66; | H 6,06; | N 10,54; | Cl 13,75. |
Análisis por HPLC (Procedimiento A): >99%,
t_{f} = 13,2 min.
Usando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Procedimiento
D-1, se prepara el compuesto del título a partir de
1-(D-alilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
y ácido indol-6-carboxílico
(62%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}).
APCI-MS, m/e 424
(C_{24}H_{33}N_{5}O_{2}+1).
Usando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Procedimiento de Formación de
Sales 3, se prepara el compuesto del título a partir de
1-(indol-6-carbonil-D-alilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
(86%).
[\alpha]_{D}^{25} -58,7º (c 0,25,
metanol).
Punto de fusión = 110-115ºC, con
descomposición.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD).
APCI-MS, m/e 424
(C_{24}H_{33}N_{5}O_{2}+1).
TLC R_{f} = 0,58 (CH_{2}Cl_{2}:CMA
3:7).
Análisis para
C_{24}H_{33}N_{5}O_{2}\cdot1,2HCl\cdot1,5H_{2}O.
| Calculado: | C 58,31; | H 7,58; | N 14,17; | Cl 8,61. | |
| Hallado: | C 58,35; | H 7,67; | N 14,07; | Cl 8,33. |
Análisis por HPLC (Procedimiento A): >99%,
t_{f} = 10,9 min
Usando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Procedimiento
D-1, se prepara el compuesto del subtítulo a partir
de
1-(D-alilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
y ácido
6-clorobenzo[b]tiofen-2-carboxílico
(46%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}).
APCI-MS, m/e 475
(C_{24}H_{31}ClN_{4}O_{2}S+1).
Usando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Procedimiento de Formación de
Sales 3, se prepara el compuesto del título a partir de
1-(6-clorobenzo[b]tiofen-2-carbonil-D-alilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
(84%).
[\alpha]_{D}^{25} -48,5º (c 0,25,
metanol).
Punto de fusión = 130-135ºC, con
descomposición.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD).
APCI-MS, m/e 475
(C_{24}H_{31}ClN_{4}O_{2}S+1).
TLC R_{f} = 0,67 (CH_{2}Cl_{2}:CMA
3:7).
Análisis para
C_{24}H_{31}ClN_{4}O_{2}S\cdot0,9HCl\cdot0,9H_{2}O.
| Calculado: | C 55,00; | H 6,48; | N 10,69; | Cl 12,85; | S 6,12. | |
| Hallado: | C 55,00; | H 6,46; | N 10,46; | Cl 12,74; | S 5,88. |
Análisis por HPLC (Procedimiento A): >99%,
t_{f} = 13,6 min.
Usando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Procedimiento
D-1, se prepara el compuesto del título a partir de
1-(D-alilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
y ácido
5-cloroindol-2-carboxílico
(73%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}).
APCI-MS, m/e = 458
(C_{24}H_{32}ClN_{5}O_{2}+1).
Usando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Procedimiento de Formación de
Sales 3, se prepara el compuesto del subtítulo a partir de
1-(5-cloroindol-2-carbonil-D-alilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
(82%).
[\alpha]_{D}^{25} -60,1º (c 0,25,
metanol).
Punto de fusión = 170-175ºC, con
descomposición.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD).
APCI-MS, m/e = 458
(C_{24}H_{32}ClN_{5}O_{2}+1)
TLC R_{f} = 0,57 (CH_{2}Cl_{2}:CMA
3:7)
Análisis para
C_{24}H_{32}ClN_{5}O_{2}\cdot1,1HCl\cdot0,8H_{2}O.
| Calculado: | C 56,24; | H 6,82; | N 13,66; | Cl 14,53. | |
| Hallado: | C 56,33; | H 7,01; | N 13,43; | Cl 14,49. |
Análisis por HPLC (Procedimiento A): >99%,
t_{f} = 13,1 min.
\vskip1.000000\baselineskip
La capacidad de un compuesto de ensayo para
inhibir el factor Xa se puede evaluar en uno o varios de los
siguientes ensayos de inhibición de enzimas o en otros ensayos
estándar conocidos por los expertos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
El factor humano Xa y la trombina humana se
compran en Enzyme Research Laboratories (South Bend, Indiana, USA).
Otras proteasas proceden de fuentes comerciales. Los sustratos
cromogénicos de
para-nitroanilida-peptidoproteasa
se compran de Midwest Biotech (Fishers, Indiana, USA).
Las afinidades de unión para el factor humano Xa
se midieron como constantes de asociación aparentes (Kass)
derivadas de la cinética de inhibición de proteasa según se ha
descrito previamente, ^{a, b, c, d} Los valores aparentes de Kass
se obtienen usando diluciones automatizadas
(BioMek-1000) de inhibidores (las determinaciones
de Kass se realizan por triplicado a cada una de
cuatro-ocho concentraciones de inhibidor) en placas
de 96 pocillos y velocidades de hidrólisis de sustratos
cromogénicos a 405 nm usando un lector de placas Thermomax de
Molecular Devices (San Francisco). Para la inhibición del factor Xa,
el protocolo del ensayo es: para iniciar la hidrólisis se añadieron
en 2 min 50 \mul de tampón (tris 0,06 M, NCl 0,3 M, pH 7,4), 25
\mul de solución de ensayo de inhibidor (en MeOH), 25 \mul de
Xa de factor humano (32 nM en tris 0,03 M, NaCl 0,15 M, 1 mg/ml, de
IISA) y finalmente 150 \mul de BzIIeGluGlyArgpNA (0,3 mM en agua).
El [factor Xa] final es 3,2 nM. Se determinan [Xa libre] y [Xa
unido] a partir de curvas estándar lineales en la misma placa usando
software SoftmaxPro para cada concentración de inhibidor y se
calculó Kass aparente para cada concentración de inhibidor que
producía inhibición de la hidrólisis entre 20% y 80% del control
(factor Xa 3,2 nM):Kass aparente = [E:I]/[E_{f}][I_{f}] =
[E_{b}]/[E_{f}][Iº-I_{b}]. Los valores de Kass aparente así
obtenidos son aproximadamente el valor inverso de la Ki para los
respectivos inhibidores [1/Kass apart. = Ki apart]. La variabilidad
de los valores medios de Kass aparente determinados a la
concentración individual de sustrato es \pm 15%. La Km del sistema
de ensayo se midió como 0,347 \pm 0,031 mM [n=4] y Vmax era 13,11
\pm 0,76 \muM/min.
Los valores de Kass se determinan con trombina y
otras proteasas usando el mismo protocolo con las siguientes
concentraciones de enzima y sustrato:
trombina, 5,9 nM con BzPheValArgpNA 0,2 mM;
factor XIa 1,2 nM con pyroGluProArgpNA 0,4
mM;
factor XIIa, 10 nM con HDProPheArgpNA 0,2
mM;
plasmina, 3,4 nM con HDValLeuLyspNA 0,5 mM;
nt-PA, 1,2 nM con HDIleProArgpNA
0,8 mM;
uroquinasa, 0,4 nM con pyroGlu GlyArgpNA 0,4
mM;
aPC, 3 nM con pyroGluProArgpNA 0,174 mM;
kallikrein de plasma, 1,9 nM con
D-ProPheArgpNA y
tripsina bovina, 1,4 nM con BzPheValArgpNA 0,18
mM.
(a) Sall DJ, JA Bastian, SL
Briggs, JA Buben, NY Chirgadze, DK
Clawson, ML Denny, DD Giera, DS
Gifford-Moore, RW Harper, KL
Hauser, VJ Klimkowski, TJ Kohn,
H-S Lin, JR McCowan, AD
Palkowitz, GF Smith, ME Richeff, K
Takeuchi, KJ Thrasher, JM Tinsley, BG
Utterback, S-CB Yan, M Zhang.
Dibasic Benzo[b]thiophenes Derivatives as a Novel
Class of Active Site Directed Thrombin Inhibitors. 1. Determination
of the Serine Potease Selectivity,
Structure-Activity Relationships and Binding
Orientation. J Med Chem 40 3489-3493
(1997).
(b) Smith GF, TJ Craft, DS
Gifford-Moore, WJ Coffman, KD
Kurz, E Roberts, RT Shuman, GE Sandusky,
ND Jones, N Chirgadze, and CV Jackson. A Family
of Arginal Thrombin Inhibitors Releated to Efegatran, Sem.
Thrombos. Hemost. 22, 173-183 (1996) pp
265-300.
(c) Smith GF, DS
Gifford-Moore, TJ Craft, N
Chirgadze, KJ Ruterbories, TD Lindstrom, JH
Satterwhite. Efegatran: A New Cardiovascular Anticoagulant.
In New Anticoagulants for the Cardiovascular Patient. Ed. R
Pifarre. Hanley & Belfus, Inc., Philadelphia (1997) pp
265-300.
(d) Sall DJ, DL Bailey, JA
Bastian, NY Chirgadze, AC
Clemens-Smith, ML Denney, MJ
Fisher, DD Geira, DS
Gifford-Moore, RW Harper, LM
Johnson, VJ Klimkowski, TJ Kohn, HS Lin,
JR McCowan, AD Palkowitz, ME Richett, GF
Smith, DW Snyder, K Takeuchi, JE Toth, M
Zang. Diamino Benzo[b]thiophene Derivatives as
a Novel Class of Active Site Directed Thrombin Inhibitors: 5
Potency, Efficacy and Pharmacokinetic Properties of Modified
C-3 Side Chain Derivatives. J. Med. Chem.,
43, 649-669 (2000).
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula
(I) ejemplificados exhiben una Kass mayor que 1 x 10^{6} L/mol en
el ensayo de inhibición de enzimas. Por ejemplo, se ha encontrado
que los compuestos, o sus sales farmacéuticamente aceptables de la
lista dada antes como preferidos y ejemplificados en los Ejemplos 6,
9 y 18, presentan unos valores de Kass de aproximadamente 20, 89 y
385 x 10^{6} L/mol, respectivamente.
La capacidad de un compuesto de ensayo para
alargar el tiempo de tromboplastina parcial (Tiempo de Protrombina)
se puede evaluar en los siguientes protocolos de ensayo.
Se recoge sangre venosa en tubos de
mantenimiento en vacío de citrato trisódico al 3,2% (0,109 M) a de 1
volumen de anticoagulante a 9 volúmenes de sangre. Se separan las
células de la sangre por centrifugación a 700 g durante 10 minutos
para obtener plasma, que se congela a 70ºC hasta que es
requerido.
Para realizar el ensayo, se pipetean 100 \mul
de plasma a un tubo de ensayo de vidrio, se añade 1 \mul del
compuesto de ensayo en DMSO y se deja que se caliente a 37ºC en 2
min. Se añaden 100 \mul de reactivo de Manchester (tromboplastina
de tejido) (Helena Biosciences, UK) caliente (37º) y se deja que se
equilibre durante 2 min. Para iniciar la coagulación se añaden 100
\mul de solución caliente (37ºC) de cloruro cálcico 25 mM. El
tubo de ensayo se inclina tres veces en un ángulo de 90º cada cinco
segundos para mezclar los reactivos y se registra el tiempo para la
formación de coágulo. Los datos obtenidos en una serie de
observaciones y concentraciones del compuesto de ensayo se analizan
por un programa de análisis estadístico SAS y se genera para cada
compuesto una CT2 (concentración requerida para duplicar el tiempo
de coagulación).
Se ha encontrado que el compuesto de la
invención alarga significativamente el tiempo de tromboplastina
parcial (Tiempo de Protrombina).
Determinaciones de la coagulación: Se
determinan los Tiempos de Protrombina y los valores de APTT en
plasma humano con un instrumento STA (Stago). El BioPT es un ensayo
especial de coagulación no plasmática desencadenado con factor de
tejido humano (Innovin). La posible unión a albúmina o un lípido se
estimó por comparación de los efectos de BioPT en
presencia/ausencia de 30 mg/ml de albúmina humana (HSA) y 1 mg/ml de
fosfatidilcolina (PC). Los inhibidores se suministran en un
vehículo de metanol acuoso al 50%.
75 \mul de plasma Citrol
Baxter-Dade, normal con citrato
Plasma humano
25 \mul de solución de ensayo
75 \mul de actina, cefaloplastina
Baxter-Dade activada se incuba a 37ºC durante
2 min
75 \mul de CaCl_{2} (0,02 M).
75 \mul de plasma
25 \mul de solución de ensayo
75 \mul de solución salina se incuba a 37ºC 1
min
75 \mul de Innovin, factor de tejido humano
recombinante Baxter-Dade.
Claims (24)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en la
que
- R^{1}
- representa alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} o alquinilo C_{2-4}; y
- R^{2}
- se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
- X^{1}
- representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
- X^{2}
- representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un átomo de cloro o un átomo de bromo;
- X^{3}
- representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un átomo de halógeno;
- X^{5}
- representa cloro, metoxi o metilo;
- X^{6}
- representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo metilo, y
- X^{4}
- representa CH o N;
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptable.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{2} se selecciona entre
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{2} se selecciona entre
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{2} se selecciona entre
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{1} es un grupo alquilo
C_{1-4}.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el
que R^{1} es metilo, etilo, propilo, 2-propilo,
butilo, t-butilo, 1-metilpropilo o
2-metilpropilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el
que R^{1} es 2-propilo.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{1} es metilo, etilo, propilo,
2-propilo, butilo, t-butilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
prop-2-enilo o
prop-2-inilo.
9. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que
- X^{1}
- representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
- X^{2}
- representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro;
- X^{3}
- representa un átomo de flúor o cloro, y
- X^{6}
- representa un átomo de cloro.
10. Un compuesto según la reivindicación 9, en
el que R^{2} es 4-metoxifenilo,
indol-6-ilo,
3-metilindol-6-ilo,
3-cloroindol-6-ilo,
5-cloroindol-2-ilo,
3-fluoro-4-metoxifenilo,
5-fluoroindol-2-ilo
o
6-clorobenzo[b]tiofen-2-ilo.
11. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que
- X^{1}
- representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
- X^{2}
- representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro, y
- X^{3}
- representa un átomo de cloro.
12. Un compuesto según la reivindicación 11, en
el que R^{2} es 4-metoxifenilo,
indol-6-ilo,
3-metilindol-6-ilo,
3-cloroindol-6-ilo o
5-cloroindol-2-ilo.
13. Un compuesto según la reivindicación 11, en
el que R^{2} es 4-metoxifenilo,
indol-6-ilo o
5-cloroindol-2-ilo.
14. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en el que X^{4} representa CH.
15. Un compuesto según la reivindicación 1, que
se selecciona entre:
1-(4-metoxibenzoil-D-valinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y
1-(indol-6-carbonil-D-valinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina,
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
16. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en el que X^{4} representa N.
17. Un compuesto según la reivindicación 1, que
se selecciona entre:
1-(5-cloroindol-2-carbonil-D-valinil)-4-(1-metilpipreridin-4-il)piperazina.
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
18. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17
junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. Un procedimiento para preparar un compuesto
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, que
comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales, con un
compuesto de fórmula
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un derivado reactivo de él;
o
\newpage
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IV)
o una sal de él, con un compuesto
de fórmula
(V)
(V)HOOC-R^{2}
o un derivado reactivo de
él,
a lo que sigue, si se desea una sal
farmacéuticamente aceptable, la formación de una sal
farmacéuticamente aceptable.
20. Un compuesto de fórmula (III)
o una de sus sales, en la que
R^{1} y R^{2} son lo definido en la reivindicación
19.
21. Un compuesto de fórmula (IV)
o una de sus sales, en la que
R^{1} y X^{4} son lo definido en la reivindicación
19.
22. Un compuesto según se ha reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para uso en terapia.
23. Un compuesto según la reivindicación 1 para
uso en el tratamiento de un trastorno trombótico.
24. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 17 para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de un trastorno trombótico.
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|---|---|---|---|---|
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Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US6566373B2 (en) * | 1997-05-06 | 2003-05-20 | Smithkline Beecham Corporation | Protease inhibitors |
| EP1009758B1 (en) | 1997-08-29 | 2005-06-01 | Tularik Limited | Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors |
| AU5413600A (en) | 1999-06-14 | 2001-01-02 | Eli Lilly And Company | Compounds |
| JP2003502314A (ja) * | 1999-06-14 | 2003-01-21 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 化合物 |
| DE10041402A1 (de) | 2000-08-23 | 2002-03-14 | Morphochem Ag | Neue Verbindungen, die Faktor Xa-Aktivität inhibieren |
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| GB0030306D0 (en) * | 2000-12-13 | 2001-01-24 | Lilly Co Eli | Compounds |
| GB0030305D0 (en) | 2000-12-13 | 2001-01-24 | Lilly Co Eli | Compounds |
| GB0030304D0 (en) * | 2000-12-13 | 2001-01-24 | Lilly Co Eli | Compounds |
| TWI257389B (en) * | 2001-06-12 | 2006-07-01 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical compound |
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2002
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