ES2242086T3 - Ciertos derivados de glicina como inhibidores del factor xa para el tratamiento de trastornos tromboticos. - Google Patents
Ciertos derivados de glicina como inhibidores del factor xa para el tratamiento de trastornos tromboticos.Info
- Publication number
- ES2242086T3 ES2242086T3 ES02791222T ES02791222T ES2242086T3 ES 2242086 T3 ES2242086 T3 ES 2242086T3 ES 02791222 T ES02791222 T ES 02791222T ES 02791222 T ES02791222 T ES 02791222T ES 2242086 T3 ES2242086 T3 ES 2242086T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methylpiperidin
- compound
- procedure
- salt
- piperidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula (I) en la que X1 representa CH o N; n es 1 ó 2; cada R representa hidrógeno o metilo; R1 representa imidazol-1-il o XaRa en el que Xa representa O, S o NRb; Ra representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo(C1-C4), un grupo fenilo o un grupo piridilo; Rb representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C4) o, junto con Ra y el átomo de nitrógeno al que están unidos, representa un anillo saturado de 4 a 6 miembros que puede contener, como un miembro del anillo, uno entre O, S y NRc, en el que Rc representa hidrógeno o alquilo(C1-C4).
Description
Ciertos derivados de glicina como inhibidores del
factor Xa para el tratamiento de trastornos trombóticos.
La presente invención se refiere a los compuestos
útiles como productos farmacéuticos, a las composiciones
farmacéuticas que comprenden los compuestos, a un procedimiento para
preparar los compuestos, a los productos intermedios útiles en la
preparación de los compuestos y al uso de los compuestos como
composiciones farmacéuticas.
Los trastornos cardiovasculares siguen siendo en
la actualidad un importante problema sanitario de extensión mundial,
y una causa común de graves enfermedades e incluso la muerte.
Una de las líneas de investigación que está
siendo seguida por los investigadores en la búsqueda de nuevos
tratamientos para combatir los trastornos cardiovasculares se basa
en la hipótesis de que un inhibidor de la proteasa serina, el factor
Xa, puede ser útil como agente anticoagulante en el tratamiento de
la enfermedad trombótica.
Se tiene conocimiento de los inhibidores del
factor Xa. Por ejemplo, en los documentos WO 99/11657, WO 99/11658 y
WO 00/76971 se revelan ciertos compuestos que contienen un grupo
aromático, un residuo de glicina que lleva un grupo cíclico y un
grupo lipofílico. El documento WO 99/11657, que revela compuestos en
los que el grupo aromático es un grupo de aminoisoquinolina, también
revela genéricamente compuestos de aminoisoquinolina que contienen
un residuo de glicina que lleva un grupo acíclico.
Se ha descubierto recientemente que,
sorprendentemente, los compuestos que contienen determinados grupos
fenilo, indolilo o benzo[b]tiofeno, un residuo de
glicina que lleva un grupo heteroalquilo y un grupo
4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidin-1-il
o
4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il
son inhibidores selectivos del factor Xa y tienen propiedades
particularmente beneficiosas.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I)
en el
que
X^{1} representa CH o N;
n es 1 ó 2;
cada R representa hidrógeno o metilo;
R^{1} representa
imidazol-1-il o X^{a}R^{a}
en el
que
X^{a} representa O, S o NR^{b};
R^{a} representa un átomo de hidrógeno; un
grupo alquilo(C_{1}-C_{4}), un grupo
fenilo o un grupo piridilo;
R^{b} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo(C_{1}-C_{4}) o, junto con
R^{a} y el átomo de nitrógeno al que están unidos, representa un
anillo saturado de 4 a 6 miembros que puede contener, como un
miembro del anillo, uno entre O, S y NR^{c}, en el que R^{c}
representa hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{4}); y
R^{2} se selecciona entre
en las
que
X^{2} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno o un grupo amino;
X^{3} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo metilo, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de
bromo;
X^{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo metilo o un átomo de halógeno;
X^{5} representa un átomo de cloro, un grupo
metoxi o un grupo metilo; y
X^{6} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno o un grupo metilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Se ha descubierto que los compuestos de fórmula
(I) son inhibidores potentes y selectivos de la proteasa serina, el
factor Xa, que tienen una buena actividad anticoagulante en el
plasma humano, que tienen una buena exposición al plasma ante la
administración oral a mamíferos y que posee perfiles de actividad
farmacológica y toxicológica particularmente ventajosos.
En los compuestos de fórmula (I),
preferiblemente, (CHR)_{n} se selecciona entre CH_{2},
CHCH_{3} y CH_{2}CH_{2}.
R^{1} representa preferiblemente
imidazol-1-il, hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}),
alquiltio(C_{1}-C_{4}),
dialquilamino(C_{1}-C_{4}), feniltio,
piridiltio, piperidin-1-il o
morfolino.
Más preferiblemente, R^{1} representa
imidazol-1-il, hidroxi, metoxi,
metiltio, 2-propiltio, dimetilamino, feniltio,
pirid-2-iltio,
piperidin-1-il o morfolino.
Los ejemplos de valores concretos para
(CHR)_{n}R^{1} son
imidazol-1-ilmetil, hidroximetil,
1-hidroxietil, metoximetil,
1-metoxietil, metiltiometil,
prop-2-iltiometil,
2-metiltioetil,
N,N-dimetilaminometil, feniltiometil,
pirid-2-iltiometil,
piperidin-1-ilmetil y
morfolinometil.
En los grupos representados por R^{2}, X^{2}
representa preferiblemente un átomo de hidrógeno o un átomo de
halógeno.
Más preferiblemente, X^{2} representa un átomo
de hidrógeno o un átomo de flúor;
X^{3} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo metilo;
X^{4} representa un átomo de cloro;
X^{5} representa un átomo de cloro o un grupo
metoxi; y
X^{6} representa un átomo de cloro.
Los valores para R^{2} particularmente
preferidos son 4-clorofenilo,
4-metoxifenilo,
3-fluoro-4-metoxifenilo,
indol-6-il,
3-metilindol-6-il,
3-cloroindol-6-il,
5-fluoroindol-2-il,
5-cloroindol-2-il ó
6-clorobenzo[b]tiofen-2-il.
Merecen una mención especial los compuestos de
fórmula (I) en los que R^{2} es 4-metoxifenilo,
indol-6-il ó
5-cloroindol-2-il.
Un valor concreto para X^{1} es CH. Otro es
N.
Como se utiliza aquí, a no ser que se indique lo
contrario, el término "átomo de halógeno" incluye flúor, cloro
y bromo.
Se valorará que los compuestos de fórmula (I)
contengan un centro de asimetría que tenga la configuración (D). La
configuración (D) se refiere a la configuración de los aminoácidos a
partir de la cual se pueden preparar los compuestos. Los compuestos
pueden, por tanto, existir y ser aislados en una mezcla con el
correspondiente isómero (L), tal como una mezcla racémica o por
separado. Preferiblemente, los compuestos son aislados
substancialmente libres de isómero (L).
También se valorará que los compuestos de fórmula
(I) o sus sales farmacéuticamente aceptables puedan ser aislados en
forma de un solvato, y en consecuencia, cualquiera de tales solvatos
están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante un
procedimiento que comprende:
(a) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II)
o una sal del mismo, con un
compuesto de fórmula
(III)
o un derivado reactivo del mismo;
o
(b) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IV)
o una sal del mismo, con un
compuesto de fórmula
(V)
(V)HOOC-R2
o una sal o derivado reactivo del
mismo;
seguido, si se desea una sal farmacéuticamente
aceptable, de la formación de una sal farmacéuticamente
aceptable.
La reacción entre un compuesto de fórmula (II)
con un compuesto de fórmula (III) puede realizarse convencionalmente
empleando los reactivos y las condiciones de reacción
convencionalmente utilizadas para la formación de un enlace tipo
amida. La reacción se lleva a cabo convencionalmente en presencia de
un reactivo basado en benzotriazola, tal como
1-hidroxibenzotriazola o
1-hidroxi-7-azabenzotriazola,
y un agente deshidratante, tal como diciclohexilcarbodiimida o
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
en un solvente orgánico inerte, tal como dimetilformamida y/o
cloruro de metileno. La reacción es convencionalmente realizada a
una temperatura de 0 a 50ºC, preferiblemente, a temperatura
ambiente. Si se utiliza una sal de un compuesto de fórmula (II), la
reacción se realiza convencionalmente con la presencia adicional de
una base, tal como trietilamina. Hay otros reactivos y solventes
aptos que son conocidos en la técnica, por ejemplo, un haluro ácido,
tal como un cloruro en presencia de una base, tal como
trietilamina.
La reacción producida entre un compuesto de
fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V) puede ser
convencionalmente realizada empleando los reactivos y las
condiciones de reacción convencionalmente utilizados para la
formación de un enlace tipo amida. La reacción es llevada a cabo
convencionalmente en presencia de un reactivo basado en
benzotriazola, tal como 1-hidroxibenzotriazola o
1-hidroxi-7-azabenzotriazola,
y un agente deshidratante, tal como diciclohexilcarbodiimida o
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
en un solvente orgánico inerte, tal como dimetilformamida y/o
cloruro de metileno. La reacción es convencionalmente realizada a
una temperatura de 0 a 50ºC, preferiblemente, a temperatura
ambiente. Si se utiliza una sal de un compuesto de fórmula (IV), la
reacción se realiza convencionalmente con la presencia adicional de
una base, tal como trietilamina. Hay otros reactivos y solventes
aptos que son conocidos en la técnica, por ejemplo, un haluro ácido,
tal como un cloruro de p-anisoil en presencia de una
base, tal como trietilamina. Alternativamente, el compuesto de
fórmula (IV) puede ser reaccionado con un compuesto de fórmula (V)
en presencia de dietilcianofosfonato. Esta reacción es
convencionalmente realizada en un solvente orgánico, tal como
diclorometano en presencia de una base, tal como trietilamina. La
temperatura se encuentra convencionalmente en el rango de -25 a
25ºC.
Se conoce el compuesto de fórmula (II) en el que
X^{1} es CH, por ejemplo, del documento WO 00/76971 en las páginas
163-164, y es nombrado como
4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
o
1-metil-4,4'-bispiperidina.
El compuesto de fórmula (II) en el que X^{1} es
N se denomina aquí
1-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse
reaccionando un compuesto de fórmula (VI)
en la que R^{4} representa un
grupo protector carboxilo, por ejemplo, un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}), tal como metilo o
etilo, con un compuesto de fórmula (IV) para ofrecer un compuesto de
fórmula
(VII)
seguido de la eliminación del grupo
protector.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse
reaccionando un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de
fórmula (VIII)
en la que R^{5} representa un
grupo protector amino, tal como t-butoxicarbonilo
(Boc) para ofrecer un compuesto de fórmula
(IX)
seguido de la eliminación del grupo
protector.
Los compuestos de fórmulas (VI) y (VIII) son
conocidos o se pueden preparar utilizando procedimientos
convencionales para la preparación de aminoácidos protegidos sobre
el grupo carboxi o amino. También se describen preparaciones
concretas en los ejemplos.
Los compuestos de fórmula (V) son bien
conocidos.
La protección de los grupos de aminoácido y
carboxílico se describen en McOmie, "Protecting Groups in Organic
Chemistry", Plenum Press, NY, 1973; y en Greene &
Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2ª Ed., John
Wiley & Sons, NY, 1991. Los ejemplos de grupos protectores
carboxi incluyen grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}), tales como metilo,
etilo, t-butilo y t-amilo; grupos
arilo(C_{1}-C_{4}), tales como bencilo,
4-nitro-bencilo,
4-metoxibencilo,
3,4-dimetoxibencilo,
2,4-dimetoxibencilo,
2,4,6-trimetoxibencilo, benzhidrilo y tritilo;
grupos sililo, tales como 2,4,6-trimetilsilil y
t-butildimetilsilil; y grupos allilo, tales como allilo y
1-(trimetilsililmetil)prop-1-en-3-il.
Los ejemplos de grupos protectores amino incluyen
grupos acilo, tales como grupos de fórmula RCO, en los que R
representa alcoxi(C_{1}-C_{6}), fenilo
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o un
cicloalcoxi(C_{3}-C_{10}), en el que un
grupo fenilo puede ser opcionalmente sustituido, por ejemplo, por
uno o dos de halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{4}) y
alcoxi(C_{1}-C_{4}).
Los grupos protectores amino preferidos incluyen
benciloxicarbonilo (CBz) y t-butoxicarbonilo
(Boc).
Determinados productos intermedios descritos
aquí, por ejemplo, los compuestos de fórmulas (III) y (IV), se
consideran novedosos y, por consiguiente, se proporcionan como otros
aspectos de la invención.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse por cualquier vía conveniente, p.ej.: dentro del
tracto gastrointestinal (p.ej.: rectal u oralmente), en nariz,
pulmones, musculatura o vasculatura, o transdérmicamente. Los
compuestos pueden administrarse en cualquier forma de administración
conveniente, p.ej.: comprimidos, polvos, cápsulas, soluciones,
dispersiones, suspensiones, jarabes, aerosoles, supositorios, geles,
emulsiones, parches, etc. Tales composiciones pueden contener
componentes convencionales en preparaciones farmacéuticas, p.ej.:
diluyentes, vehículos, modificadores del pH, edulcorantes, agentes
de carga y otros agentes activos. Si se desea la administración
parenteral, las composiciones serán estériles y en forma de solución
o suspensión apta para inyección o infusión. Tales composiciones
forman otro aspecto de la invención.
Vista desde este aspecto, la invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto
de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con otro aspecto, la presente
invención proporciona el compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia.
De acuerdo con otro aspecto, la presente
invención proporciona el uso del compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un
medicamento para el tratamiento de la enfermedad trombótica.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención son útiles en un procedimiento de tratamiento de
enfermedad trombótica en un sujeto que requiere tratamiento, que
comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto
de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El sujeto puede ser humano o un animal no humano,
tal como un mamífero no humano, por ejemplo, gato, perro, caballo,
vaca u oveja.
La enfermedad trombótica puede ser, por ejemplo,
trombosis venosa, embolismo pulmonar, trombosis arterial, isquemia
de miocardio, infarto de miocardio o trombosis cerebral. Está
particularmente indicada en, por ejemplo, la profilaxis de una
trombosis venosa postoperatoria seguida de un alto riesgo de cirugía
ortopédica (tal como prótesis de cadera o de rodilla), el
tratamiento primario de una trombosis venosa, la prevención
secundaria de complicaciones de una isquemia cardiovascular seguida
de un infarto de miocardio (en combinación con, p.ej.: una dosis
baja de aspirina), o la prevención de un ataque de embolia en una
fibrilación atrial de origen no valvular. Los compuestos también
pueden utilizarse de acuerdo con el procedimiento de la invención en
el tratamiento de una oclusión aguda de los vasos asociada con una
terapia trombolítica y restenosis, por ejemplo, tras una
angioplastia coronaria transluminal o un injerto de bypass de las
arterias coronarias o periféricas, y en el mantenimiento de una
patencia de acceso vascular en pacientes de hemodiálisis a largo
plazo.
La dosificación del compuesto de fórmula (I)
dependerá de la naturaleza y la gravedad de la condición que está
siendo tratada, de la vía de administración y del tamaño y especie
del sujeto. En general, se administrarán cantidades en el rango de
0,01 a 100 \muM/kg de peso corporal.
Como se usa aquí, el término "tratamiento"
incluye el uso profiláctico. El término "cantidad eficaz" se
refiere a la cantidad del compuesto de fórmula (I) que es eficaz
para reducir o inhibir el desarrollo de los síntomas de la
enfermedad trombótica que está siendo tratada.
El compuesto de acuerdo con la invención puede
administrarse solo o en combinación con un anticoagulante que tenga
un modo diferente de acción o con un agente trombolítico.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
Las abreviaturas utilizadas siguen la
nomenclatura IUPAC-IUB. Otras abreviaturas son Boc,
butiloxicarbonilo terciario; DCC, diciclohexilcarbodiimida; DIEA,
N,N-diisopropiletilamina; DMSO, dimetil sulfoxida
(perdeuterada si es para RMN); DMF, dimetilformamida; EDCI,
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
ES-MS (Electrospray Mass Spectrum)
Espectrometría de masas de tipo electrospray; EtOAc, acetato de
etilo; Et_{2}O, éter de etilo; HOAt,
1-hidroxi-7-aza-benzotriazola;
HOBt 1-hidroxi benzotriazola; CLAR, cromatrografía
líquida de alta resolución; MeOH, metanol; SCX (Strong Cation
Exchange) intercambio fuerte de cationes; TEA, trietilamina;
TFA, ácido trifluoroacético; y THF, tetrahidrofurano. Los reactivos
se obtuvieron a partir de varias fuentes comerciales.
Las siguientes abreviaturas se utilizan a lo
largo del documento:
las abreviaturas utilizadas siguen la
nomenclatura IUPAC-IUB. Otras abreviaturas son Boc,
butiloxicarbonilo terciario; CMA, cloroformo: metanol: hidróxido de
amonio concentrado (80:18:2); DEPC, cianofosfonato de dietilo; DCC,
diciclohexilcarbodiimida; DIEA, N,N-diisopropiletilamina;
DMSO, dimetil sulfoxida (perdeuterada si es para RMN); DMF,
dimetilformamida; EDCI,
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
ES-MS (Electrospray Mass Spectrum)
Espectrometría de masas de tipo electrospray; EtOAc, acetato de
etilo; Et_{2}O, éter de dietilo; HOAt,
1-hidroxi-7-aza-benzotriazola;
HOBt 1-hidroxi benzotriazola; CLAR, cromatrografía
líquida de alta resolución; MeOH, metanol; SCX (Strong Cation
Exchange) intercambio fuerte de cationes; TEA, trietilamina;
TFA, ácido trifluoroacético; y THF, tetrahidrofurano. Los reactivos
se obtuvieron a partir de varias fuentes comerciales.
Procedimiento 1: de manera similar a la descrita
por L. N. Jungheim, et al.; J. Med. Chem. 1996,
39, 96-108, se trata una solución a 0ºC de
\beta-lactona de
N-Boc-D-serina (1 eq;
preparada de acuerdo con Marínez, E. R.; Salmassian, E. K.; Lau, T.
T.; Gutiérrez, C. G. J. Org. Chem. 1996, 61,
3548-3550) en THF (0,3 M) con tioalcoxida de sodio
(1,1 eq). Tras agitar durante 30 min, se deja calentar la mezcla de
la reacción hasta la temperatura de la habitación y se agita durante
2-3 h más, antes de acidificarla con un 10% de una
solución acuosa de bisulfato de sodio. Se extrae la capa acuosa dos
veces con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas son
secadas sobre Na_{2}SO_{4},filtradas y concentradas al vacío. Se
purifica el residuo crudo mediante cromatografía sobre gel de
sílice, eluyendo con una mezcla del 1 al 2% de metanol en
diclorometano con 0,5% de ácido acético. Las fracciones que
contienen el producto son luego combinadas y concentradas al
vacío.
Procedimiento 2: De manera similar a la descrita
por Ratemi, E. S.; Vederas, J. C. Tetrahedron Lett.
1994, 35, 7605-7608, se trata una solución de
una N-trimetilsililamina (1,3 eq) en acetonitrilo (0,3 M)
con una solución de \beta-lactona de
N-Boc-D-serina (1 eq) en
acetonitrilo (0,1 M). Tras agitar durante 3 h, se concentra la
mezcla de la reacción al vacío. Se disuelve el residuo crudo en 3:1
metanol / THF (0,05 a 0,1 M) y se trata con un 10% p/v de solución
acuosa de carbonato de potasio (aproximadamente un 25% del volumen
del solvente orgánico). Tras agitar durante 1,5 h, se concentra al
vacío la mezcla de la reacción; y se tritura el sólido resultante
con diclorometano que contiene una pequeña cantidad de metanol. Se
concentra al vacío el filtrado orgánico para proporcionar la sal de
potasio del ácido, que se utiliza sin purificación adicional.
Procedimiento 1: se trata una solución o
suspensión de una amina, sal de hidrocloruro de amina o sal de
hidorbromuro de amina (1 eq, aproximadamente 0,1 a 0,2 M) en THF,
diclorometano o DMF (o una mezcla de cualquiera de estos solventes)
con bien un ácido carboxílico (aproximadamente, 1 eq) o una sal de
potasio de ácido carboxílico, bien HOBt o HOAt (aproximadamente, 1
eq), bien TEA o DIEA (0-5 eq), y bien EDCI o DCC
(aproximadamente, 1 eq). Tras agitar durante toda la noche a la
temperatura de la habitación, se lava la mezcla de la reacción con
una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se extrae la
capa acuosa dos veces con acetato de etilo o diclorometano. Se secan
luego las capas orgánicas combinadas con MgSO_{4} o
Na_{2}SO_{4},se filtran y se concentran al vacío. Si es
necesario, se purifica el producto mediante cromatografía sobre gel
de sílice, se eluye con un gradiente del 0% hasta del 5 al 15% de
amoníaco / metanol 2 N en diclorometano. Las fracciones que
contienen el producto son luego combinadas y concentradas al vacío.
Alternativamente, se puede purificar el producto mediante una CLAR
de fase inversa sobre C-18 usando un gradiente del 5
al 95% de acetonitrilo en H_{2}O con un 0,01% de HCl. Se combinan
luego las fracciones que contienen el producto y se liofilizan.
Procedimiento 2: se añade lentamente
cianofosfonato de dietilo (aproximadamente 1,2 eq) a una solución en
agitación de una amina o una sal de hidrocloruro de amina (1 eq),
trietilamina (1-3 eq) y un ácido carboxílico
(aproximadamente, 1,2 eq) en diclorometano (0,2-0,5
M) a 0ºC. Tras agitar durante toda la noche, se eliminan los
solventes al vacío y se divide el residuo entre un solvente
orgánico, tal como acetato de etilo o diclorometano, y se lava con
una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, seguida de agua salada.
Se seca luego la fase orgánica con MgSO_{4} o Na_{2}SO_{4},se
filtra y se concentra al vacío. Si es necesario, se purifica el
producto mediante cromatografía sobre gel de sílice, se disuelve con
un gradiente del 0 al 10% de amoníaco / metanol 2 N bien en
diclorometano o en cloroformo. Las fracciones que contienen el
producto son luego combinadas y concentradas al vacío.
Procedimiento 3: se disuelve la amina o sal de
hidrocloruro de amina (1 eq) y trietilamina (1-3 eq)
en diclorometano (0,1-0,5 M), y se añade un cloruro
ácido (aproximadamente, 1,2 eq). Tras agitar toda la noche, se
enfría la mezcla de la reacción con una solución saturada de
NaHCO_{3}. Se extrae la capa acuosa dos veces con diclorometano, y
se secan las capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4},se
filtran y se concentran al vacío. Si es necesario, se puede
purificar el producto mediante cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con un gradiente del 0% hasta del 5 al 10% de amoníaco /
metanol 2 N en diclorometano. Las fracciones que contienen el
producto son luego combinadas y concentradas al vacío.
Alternativamente, se puede purificar el producto crudo mediante CLAR
de fase inversa usando un gradiente del 5 al 95% de 0,01% de HCl /
H_{2}O en acetonitrilo. Se combinan luego las fracciones que
contienen el producto y se liofilizan.
Procedimiento 4: se trata una solución o
suspensión de una amina o sal de hidrocloruro de amina (1 eq,
aproximadamente 0,2 M) en THF, diclorometano o DMF (o una mezcla de
cualquiera de estos solventes) con un ácido carboxílico
(aproximadamente, 1 eq), y bien TEA o DIEA (0-3 eq),
y se mezcla todo durante varios minutos. Se agitan por separado en
un solvente bien HOBt o HOAt (aproximadamente, 1 eq) y bien EDCI o
DCC (aproximadamente, 1 eq); y se añade la mezcla resultante a la
otra solución o viceversa. Tras agitar durante toda la noche a la
temperatura de la habitación, se pueden eliminar los solventes; y si
diluye luego la mezcla con un solvente orgánico (tal como acetato de
etilo o diclorometano), para lavar con una solución acuosa saturada
de bicarbonato de sodio seguida de agua salada. Se seca la solución
orgánica con MgSO_{4} o Na_{2}SO_{4},se filtra y se concentra
al vacío. Cuando se utiliza DCC como reactivo de acoplamiento, tras
agitar durante toda la noche a la temperatura de la habitación, la
mezcla puede ser filtrada para eliminar la urea de diciclohexilo, y
luego purificada mediante cromatografía de SCX como se describe
abajo.
Si es necesario, se puede purificar luego el
producto mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de 0% hasta del 2 al 12% de amoníaco / metanol 2 N en
diclorometano o cloroformo. Las fracciones que contienen el producto
son luego combinadas y concentradas al vacío.
Procedimiento 1 (carbamato de
t-butilo): se trata una solución de carbamato de
t-butilo (1 eq) en CH_{2}Cl_{2} (0,2 M) con
anisola (5 eq) y TFA (20% por volumen). Tras agitar durante 1 a 3 h
a temperatura ambiente, se concentra la mezcla de la reacción al
vacío. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía de
intercambio fuerte de cationes (SCX). Se lava la columna de SCX con
un 5% de solución de ácido acético en metanol, y se disuelve la sal
TFA en metanol (posiblemente, con un cosolvente tal como el
diclorometano) y se carga sobre la columna de SCX. Luego se lava la
columna con metanol (posiblemente con un cosolvente tal como el
diclorometano), y se eluye luego la base libre de la columna con una
solución 2 N de amoníaco o trietilamina en metanol (posiblemente,
con un cosolvente tal como el diclorometano). Se combinan luego las
fracciones que contienen el producto y se concentran al vacío para
proporcionar el producto en forma de base libre.
Procedimiento 2 (carbamato de
t-butilo): se burbujea gas de HCl en una solución de
carbamato de t-butilo en MeOH anhidro (0,1 M)
durante aproximadamente 10 a 30 min, y se concentra luego la mezcla
de la reacción al vacío.
Procedimiento 3: se somete una solución del
carbamato de bencilo y un 10% de Pd/C (15% p/p) en EtOH anhidro (0,1
M) a una atmósfera de H_{2} a la temperatura y presión de la
habitación, y se deja agitar durante toda la noche. Se filtra la
mezcla de la reacción sobre tierra de diatomeass, y se concentra el
filtrado al vacío.
Procedimiento 1: se disuelve la base libre en HCl
acuoso 0,2 N (1-2 eq de HCl). Se liofiliza la
solución resultante para dar la sal de hidrocloruro de amina.
Procedimiento 2: se trata una solución de la base
libre en una pequeña cantidad de diclorometano con 1 a 2,2
equivalentes de HCl 1 M en éter. Tras agitar durante
aproximadamente 30 min, se filtra la mezcla de la reacción; y el
sólido resultante se enjuaga con éter, y se seca para dar la sal de
hidrocloruro de amina.
Procedimiento 3: se trata una solución de la base
libre en una pequeña cantidad de MeOH con una solución 0,5 M de
cloruro de amonio en MeOH (1 eq). Se concentra la solución
resultante al vacío para dar la sal de hidrocloruro de amina.
Procedimiento 1: columna Vydac C18 (4,6 x 250 mm)
o Symmetry (4,6 x 150 mm), se eluye con un gradiente lineal de 90/10
hasta 50/50 (0,1% de TFA en agua / 0,1% de TFA en acetonitrilo)
durante 45 min, 1 mL/min, \lambda = 214 nm.
Procedimiento 2: columna Xterra RP18 de 4.6 x 150
mm, gradiente del 10-50% de CH_{3}CN en H_{2}O
con un 0,1% de TFA, 1 mL/min, durante 40 min, 996 PDA de Waters y/o
detección ELS de Sedex.
Procedimiento 3: columna Xterra RP18 de 4.6 x 50
mm, gradiente del 2-50% de CH_{3}CN en H_{2}O
con un 0,1% de TFA, 1 mL/min, durante 30 min, \lambda = 214
nm.
Procedimiento 4: columna Xterra RP18 de 4.6 x 50
mm, gradiente del 2-70% de CH_{3}CN en H_{2}O
con un 0,1% de TFA, 1 mL/min, durante 30 min, \lambda = 214
nm.
Preparado utilizando procedimientos similares a
los descritos en Andurkar, S.V.; Stables, S.P.; Kohn. H.
Tetrahedron Asymm., 1998, 9(21),
3841-3854. Se añaden Ag_{2}O (182,5 mmol) y
CH_{3}I (356 mmol) a una solución de
N-Boc-O-Metil-D-treonina
(36,5 mmol) en acetonitrilo (500 mL) protegida de la luz externa.
Tras agitar durante 3-4 días, se filtra la mezcla a
través de tierra de diatomeas y se concentra al vacío. Se
cromatografía luego el residuo sobre gel de sílice, eluyendo con un
gradiente del 0% de acetato de etilo en hexanos hasta el 100% de
acetato de etilo en hexanos. Las fracciones que contienen el
producto son combinadas y concentradas para proporcionar 4,78 g
(52,9%) del compuesto base.
^{1}H RMN.
Análisis para C_{11}H_{21}NO_{5} . 0,1
H_{2}O:
| Calculado: | C 52,41; H 8,40; N 5,56; | |
| Descubierto: | C 52,44; H 7,89; N 5,70. |
Preparado a partir de la
N-Boc-O-Metil-D-alo-treonina
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes a los
descritos anteriormente para la preparación del
N-Boc-O-Metil-D-treonina
metil éster (70%).
^{1}H RMN.
ES-MS m/z 248
(M+1)^{+}.
Se añade una solución de LiOH (24,3 mmol) en agua
(20 mL) a una solución de
N-Boc-O-Metil-D-treonina
metil éster (8,09 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL). Tras
agitar durante 2-3 h, se eliminan los solventes al
vacío, y se divide el residuo entre el agua y el éter. Se acidifica
la capa acuosa con ácido cítrico sólido hasta un pH de
aproximadamente 3, y se extrae luego con acetato de etilo. Se lava
el extracto de acetato de etilo con agua, se seca con MgSO_{4}, se
filtra y se concentra al vacío para producir 1,70 g (90%) del
compuesto base.
^{1}H RMN.
Análisis para C_{10}H_{19}NO_{5} . 0,1
H_{2}O:
| Calculado: | C 50,45; H 8,05; N 5,88; | |
| Descubierto: | C 50,67; H 8,01; N 5,73. |
Preparada a partir del
N-Boc-O-Metil-D-alo-treonina
metil éster utilizando procedimientos substancialmente equivalentes
a los descritos anteriormente para la preparación de la
N-Boc-O-metil-D-treonina
(99%).
^{1}H RMN.
Análisis para C_{10}H_{19}NO_{5} . 0,14
H_{2}O:
| Calculado: | C 50,05; H 7,98; N 5,84; | |
| Descubierto: | C 49,64; H 7,67; N 5,81. |
Preparada a partir de
D-alo-treonina empleando
procedimientos substancialmente equivalentes a los descritos en
Shuman, R.T.; Ornstein, P.L.; Paschal, J.W.; Geselchen, P.D., J.
Org. Chem, 1990, 55, 738-741.
^{1}H RMN.
ES-MS m/z 218,2
(M-1)^{-}.
X^{1} =
CH
Preparada a partir de
Boc-D-serina y dihidrobromuro de
4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
(WO 00/76971) utilizando procedimientos substancialmente
equivalentes al procedimiento general de acoplamiento 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 370,3
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{19}H_{35}N_{3}O_{4} .
0,3 . H_{2}O:
| Calculado: | C 60,87; H 9,57; N 11,21; | |
| Descubierto: | C 60,87; H 9,37; N 11,19. |
Preparada a partir de
N-Cbz-O-metil-D-serina
(Andurkar, S. V.; Stables, J. P.; Kohn, H.; Tetrahedrom: Asymm,
1998, 9 (21), 3841-3854) y dihidrobromuro
de
4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 418,3
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{23}H_{35}N_{3}O_{4} .
0,2 . H_{2}O:
| Calculado: | C 65,59; H 8,47; N 9,98; | |
| Descubierto: | C 65,61; H 8,57; N 9,65. |
Preparada a partir de
Boc-D-treonina y dihidrobromuro de
4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 4.
ES-MS, m/z 384,3
(M+1)^{+}.
Preparada a partir de
N-Boc-D-alo-treonina
y dihidrobromuro de
4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 384,5
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{20}H_{37}N_{3}O_{4} .
0,2 . H_{2}O:
| Calculado: | C 60,73; H 9,43; N 10,62; | |
| Descubierto: | C 60,54; H 9,54; N 11,75. |
Preparada a partir de
N-Boc-O-metil-D-treonina
y dihidrobromuro de
4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 4.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 398,4
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{21}H_{39}N_{3}O_{4} .
H_{2}O:
| Calculado: | C 60,69; H 9,95; N 10,11; | |
| Descubierto: | C 60,55; H 9,55; N 11,21. |
Preparada a partir de
N-Boc-D-metionina y
dihidrobromuro de
4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 414,3
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{21}H_{39}N_{3}O_{3}S .
0,3 H_{2}O:
| Calculado: | C 57; H 8,88; N 9,50; | |
| Descubierto: | C 57,34; H 8,89; N 8,81. |
Preparada a partir de
N-Boc-S-fenil-D-cisteína
(L. N. Jungheim, et al.: J. Med. Chem. 1996, 39,
96-108) y dihidrobromuro de
4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 462,3
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{25}H_{39}N_{3}O_{3}S .
1,2 H_{2}O:
| Calculado: | C 62,13; H 8,63; N 8,70; | |
| Descubierto: | C 62,05; H 8,32; N 8,75. |
Preparada a partir de
N-Boc-S-(2-piridil)-D-cisteína
(L. N. Jungheim, et al.: J. Med. Chem. 1996, 39,
96-108) y dihidrobromuro de
4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 463,3
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{24}H_{38}N_{4}O_{3}S .
0,7 H_{2}O:
| Calculado: | C 60,65; H 8,36; N 11,79; | |
| Descubierto: | C 60,95; H 8,02; N 11,07. |
Preparada a partir de
N-Boc-S-(2-propil)-D-cisteína
y dihidrobromuro de
4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1. La
N-Boc-S-(2-propil)-D-cisteína
se prepara a partir de \beta-lactona de
Boc-D-serina y
2-propanotiolato de sodio, utilizando procedimientos
substancialmente equivalentes al procedimiento general inicial de
formación de lactona 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 428,3
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{22}H_{41}N_{3}O_{3}S .
H_{2}O:
| Calculado: | C 59,29; H 9,73; N 9,43; | |
| Descubierto: | C 58,95; H 9,38; N 9,21. |
Preparada a partir de
N-Boc-S-metil-D-cisteína
y dihidrobromuro de
4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1. La
N-Boc-S-metil-D-cisteína
se prepara a partir de \beta-lactona de
Boc-D-serina y tiometoxida de sodio,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general inicial de formación de lactona 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 400,3
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{20}H_{37}N_{3}O_{3}S .
1,2 H_{2}O:
| Calculado: | C 57,03; H 9,43; N 9,98; | |
| Descubierto: | C 57,03; H 8,85; N 9,92. |
Preparada a partir de sal de potasio de
N-Boc-\beta-(4-morfolinil)-D-alanina
y dihidrobromuro de
4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de potasio de
N-Boc-\beta-(4-morfolinil)-D-alanina
se prepara a partir de \beta-lactona de
Boc-D-serina y
N-trimetilsililmorfolina, utilizando procedimientos
substancialmente equivalentes al procedimiento general inicial de
formación de lactona 2.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 439,3
(M+1)^{+}.
Preparada a partir de
N-Boc-\beta-dimetilamino-D-alanina,
sal de potasio y dihidrobromuro de
4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de potasio de
N-Boc-\beta-dimetilamino-D-alanina
se prepara a partir de \beta-lactona de
Boc-D-serina y
N,N-dimetiltrimetilsililamina, utilizando procedimientos
substancialmente equivalentes al procedimiento general inicial de
formación de lactona 2.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 397,3
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{21}H_{40}N_{4}O_{3}:
| Calculado: | C 63,60; H 10,17; N 14,13; | |
| Descubierto: | C 63,84; H 9,82; N 13,27. |
Preparada a partir de sal de potasio de
N-Boc-\beta-(1-imidazolil)-D-alanina
y dihidrobromuro de
4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de potasio de
N-Boc-\beta-(1-imidazolil)-D-alanina
se prepara a partir de \beta-lactona de
Boc-D-serina y
1-(trimetilsilil)imidazol, utilizando procedimientos
substancialmente equivalentes al procedimiento general inicial de
formación de lactona 2.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 420,3
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{22}H_{37}N_{5}O_{3}. 0,4
H_{2}O:
| Calculado: | C 61,91; H 8,93; N 16,41; | |
| Descubierto: | C 62,01; H 8,49; N 15,80. |
Preparada a partir de sal de potasio de
N-Boc-\beta-(1-piperidinil)-D-alanina
y dihidrobromuro de
4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de potasio de
N-Boc-\beta-(1-piperidinil)-D-alanina
se prepara a partir de \beta-lactona de
Boc-D-serina y
1-(trimetilsilil)piperidina, utilizando procedimientos
substancialmente equivalentes al procedimiento general inicial de
formación de lactona 2.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 437,4
(M+1)^{+}.
X^{1} =
CH
Preparado a partir de
1-(N-Boc-D-serinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes a los
descritos en el procedimiento general de desprotección 2.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 270,2
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{14}H_{27}N_{3}O_{2}. 2
H_{2}O:
| Calculado: | C 42,81; H 8,88; N 10,70; | |
| Descubierto: | C 43,15; H 9,13; N 10,13. |
Preparado a partir de
1-(N-Cbz-O-metil-D-serinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes a los
descritos en el procedimiento general de desprotección 3.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 284,2
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{15}H_{29}N_{3}O_{2}. 0,1
C_{2}H_{5}OH . 0,7 H_{2}O:
| Calculado: | C 60,73; H 10,39; N 13,98; | |
| Descubierto: | C 60,57; H 9,89; N 13,73. |
Preparado a partir de
1-(N-Boc-D-treoninil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes a los
descritos en el procedimiento general de desprotección 1.
No hay datos.
Preparado a partir de
1-(N-Boc-D-alo-treoninil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina,
utilizando procedimientos
substancialmente equivalentes a los descritos en el procedimiento general de desprotección 2.
substancialmente equivalentes a los descritos en el procedimiento general de desprotección 2.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 284,5
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{15}H_{29}N_{3}O_{2}. 2,3
HCl . 2,4 H_{2}O:
| Calculado: | C 43,89; H 8,86; N 10,24; Cl 19,87; | |
| Descubierto: | C 43,46; H 8,70; N 10,67; Cl 19,61. |
Preparado a partir de
1-(N-Boc-O-metil-D-treoninil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes a los
descritos en el procedimiento general de desprotección 1.
ES-MS, m/z 298,1
(M+1)^{+}.
Preparado a partir de
1-(N-Boc-D-metioninil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes a los
descritos en el procedimiento general de desprotección 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 314,2
(M+1)^{+}.
Preparado a partir de
1-(N-Boc-S-fenil-D-cisteinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes a los
descritos en el procedimiento general de desprotección 2.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 362,2
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{20}H_{31}N_{3}OS. 1,7 HCl
. 1,7 H_{2}O:
| Calculado: | C 52,89; H 8,01; N 9,25; | |
| Descubierto: | C 52,96; H 8,41; N 9,23. |
Preparado a partir de
1-[N-Boc-S-(2-piridil)-D-cisteinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes a los
descritos en el procedimiento general de desprotección 2.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 363,2
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{19}H_{30}N_{4}OS. 1,9 HCl
. 5 H_{2}O:
| Calculado: | C 43,73; H 8,09; N 10,74; | |
| Descubierto: | C 43,67; H 8,14; N 10,70. |
Preparado a partir de
1-[N-Boc-S-(2-propil)-D-cisteinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes a los
descritos en el procedimiento general de desprotección 2.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 328,2
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{17}H_{33}N_{3}OS. 1,7 HCl
. 1,9 H_{2}O:
| Calculado: | C 48,18; H 9,16; N 9,92; | |
| Descubierto: | C 48,18; H 9,47; N 9,82. |
Preparado a partir de
1-(N-Boc-S-metil-D-cisteinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes a los
descritos en el procedimiento general de desprotección 2.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 300,2
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{15}H_{29}N_{3}OS. 1,8 HCl
. 1,8 H_{2}O:
| Calculado: | C 45,32; H 8,72; N 10,57; | |
| Descubierto: | C 45,38; H 9,07; N 10,41. |
Preparado a partir de
1-[N-Boc-\beta-(4-morfolinil)-D-alaninil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes a los
descritos en el procedimiento general de desprotección 2.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 339,3
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{18}H_{34}N_{4}O_{2}. 3
HCl . 1,3 H_{2}O:
| Calculado: | C 45,87; H 8,47; N 11,89; | |
| Descubierto: | C 45,80; H 8,08; N 11,84. |
Preparado a partir de
1-[N-Boc-\beta-dimetilamino-D-alaninil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes a los
descritos en el procedimiento general de desprotección 2.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 297,3
(M+1)^{+}.
Preparado a partir de
1-[N-Boc-\beta-(1-Imidazolil)-D-alaninil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes a los
descritos en el procedimiento general de desprotección 2.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 320,2
(M+1)^{+}.
Preparado a partir de
1-[N-Boc-\beta-(1-piperidinil)-D-alaninil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes a los
descritos en el procedimiento general de desprotección 2.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 337,3
(M+1)^{+}.
\newpage
X^{1} =
CH
Preparado a partir de
1-(D-serinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido indol-6-carboxílico
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 4. La sal de HCl se prepara
siguiendo el procedimiento general de formación de sales 2.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 413,2
(M+1)^{+}; 411,2 (M-1)^{-}.
Análisis para C_{23}H_{32}N_{4}O_{3}. 1,2
HCl . 1,6 H_{2}O:
| Calculado: | C 56,95; H 7,56; N 11,55; Cl 8,77; | |
| Descubierto: | C 57,23; H 7,57; N 11,15; Cl 8,74. |
CLAR analítica (Procedimiento 1): >99%;
t_{r}= 14,1 min.
Preparado a partir de dihidrocloruro de
1-(D-serinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido
5-cloroindol-2-carboxílico
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de HCl se prepara
siguiendo el procedimiento general de formación de sales 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 447,2
(M+1)^{+};
Análisis para C_{23}H_{31}N_{4}O_{3}Cl.
1,1 HCl . 1,6 H_{2}O:
| Calculado: | C 53,54; H 6,90; N 10,86; Cl 14,43; | |
| Descubierto: | C 53,61; H 6,44; N 10,82; Cl 14,09. |
CLAR analítica (Procedimiento 4): >99%;
t_{r}= 12,1 min.
Preparado a partir de dihidrocloruro de
1-(D-serinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido
3-cloroindol-6-carboxílico
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de HCl se prepara
siguiendo el procedimiento general de formación de sales 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 447,2
(M+1)^{+};
Análisis para C_{23}H_{31}N_{4}O_{3}Cl.
1,1 HCl . 1,9 H_{2}O:
| Calculado: | C 52,99; H 6,94; N 10,75; Cl 14,28; | |
| Descubierto: | C 53; H 6,60; N 11,05; Cl 13,94. |
CLAR analítica (Procedimiento 4): >99%;
t_{r}= 11,5 min.
Preparado a partir de dihidrocloruro de
1-(D-serinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido
6-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de HCl se prepara
siguiendo el procedimiento general de formación de sales 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 464,2
(M+1)^{+};
Análisis para C_{23}H_{30}N_{3}O_{3}SCl .
1,3 HCl . 0,6 H_{2}O:
| Calculado: | C 52,90; H 6,27; N 8,05; Cl 15,65; | |
| Descubierto: | C 52,94; H 6,27; N 8,08; Cl 15,48. |
CLAR analítica (Procedimiento 3): >99%;
t_{r}= 19,9 min.
Preparado a partir de dihidrocloruro de
1-(O-metil-D-serinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido indol-6-carboxílico
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de HCl se prepara
siguiendo el procedimiento general de formación de sales 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 427,3
(M+1)^{+};
Análisis para C_{24}H_{34}N_{4}O_{3}. 1
HCl . 1,8 H_{2}O:
| Calculado: | C 58,18; H 7,85; N 11,31; Cl 7,16; | |
| Descubierto: | C 58,20; H 7,89; N 11,38; Cl 7,12. |
CLAR analítica (Procedimiento 3): >98%;
t_{r}= 15,9 min.
Preparado a partir de
1-(D-treoninil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido indol-6-carboxílico
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 4. La sal de HCl se prepara
siguiendo el procedimiento general de formación de sales 2.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 427,4
(M+1)^{+}; 425,3 (M-1)^{-}.
Análisis para C_{24}H_{34}N_{4}O_{3}.
0,85 HCl . 1,4 H_{2}O:
| Calculado: | C 58,17; H 7,49; N 11,31; Cl 6,08; | |
| Descubierto: | C 58,53; H 7,94; N 10,77; Cl 6,46. |
CLAR analítica (Procedimiento 1): >98%;
t_{r}= 15,2 min.
Preparado a partir de
1-(D-alo-treoninil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido indol-6-carboxílico
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de HCl se prepara
siguiendo el procedimiento general de formación de sales 2.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 427,5
(M+1)^{+}; 425,5 (M-1)^{-}.
Análisis para C_{24}H_{34}N_{4}O_{3}. 1,7
HCl . 4 H_{2}O:
| Calculado: | C 51,42; H 7,86; N 10; Cl 10,75; | |
| Descubierto: | C 51,04; H 8,11; N 12,20; Cl 10,71. |
CLAR analítica (Procedimiento 1): >98%;
t_{r}= 13,3 min.
Preparado a partir de hidrocloruro de
1-(D-alo-treoninil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido
5-cloroindol-2-carboxílico
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de HCl se prepara
siguiendo el procedimiento general de formación de sales 2.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 461,5
(M+1)^{+}; 459,4 (M-1)^{-}.
Análisis para C_{24}H_{37}ClN_{4}O_{3}.
0,95 HCl . 1 H_{2}O:
| Calculado: | C 54,60; H 6,68; N 10,61; Cl 13,10; | |
| Descubierto: | C 55,15; H 6,78; N 10,68; Cl 13,42. |
CLAR analítica (Procedimiento 1): >98%;
t_{r}= 22,2 min.
Preparado a partir de
1-(O-metil-D-treoninil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido indol-6-carboxílico
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 2. La sal de HCl se prepara
siguiendo el procedimiento general de formación de sales 2.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 441,5
(M+1)^{+}; 439,5 (M-1)^{-}.
Análisis para C_{25}H_{36}N_{4}O_{3}. 1,6
HCl . 1,7 H_{2}O:
| Calculado: | C 56,70; H 7,80; N 10,58; Cl 10,71; | |
| Descubierto: | C 56,81; H 8,18; N 10,17; Cl 10,77. |
CLAR analítica (Procedimiento 1): >98%;
t_{r}= 18,8 min.
Preparado a partir de
1-(O-metil-D-treoninil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido 4-metoxibenzoico utilizando procedimientos
substancialmente equivalentes al procedimiento general de
acoplamiento 2. La sal de HCl se prepara siguiendo el procedimiento
general de formación de sales 2.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 432,5
(M+1)^{+}; 430,5 (M-1)^{-}.
Análisis para C_{24}H_{37}N_{3}O_{4}. 1,5
HCl . 3,5 H_{2}O:
| Calculado: | C 52,48; H 8,35; N 7,65; Cl 9,68; | |
| Descubierto: | C 52,26; H 8,24; N 7,62; Cl 9,77. |
CLAR analítica (Procedimiento 1): >99%;
t_{r}= 17,4 min.
Preparado a partir de
1-(D-metioninil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido indol-6-carboxílico
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 4. La sal de HCl se prepara
siguiendo el procedimiento general de formación de sales 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 457,3
(M+1)^{+}; 455,4 (M-1)^{-}.
Análisis para C_{25}H_{36}N_{4}O_{2}. 1,4
HCl . 0,75 H_{2}O:
| Calculado: | C 58,88; H 7,84; N 10,99; Cl 9,73; | |
| Descubierto: | C 58,49; H 7,48; N 10,86; Cl 9,57. |
CLAR analítica (Procedimiento 1): >93%;
t_{r}= 22,4 min.
Preparado a partir de hidrocloruro de
1-(D-metioninil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido 4-metoxibenzoico utilizando procedimientos
substancialmente equivalentes al procedimiento general de
acoplamiento 4. La sal de HCl se prepara siguiendo el procedimiento
general de formación de sales 2.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 447,4
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{24}H_{37}N_{3}O_{3}S.
1,1 HCl . 0,9 H_{2}O:
| Calculado: | C 56,11; H 7,69; N 8,18; Cl 6,2; | |
| Descubierto: | C 56,56; H 7,77; N 8,27; Cl 6,43. |
CLAR analítica (Procedimiento 1): >98%;
t_{r}= 19,9 min.
Preparado a partir de
1-(S-fenil-D-cisteinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido indol-6-carboxílico
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de HCl se prepara
siguiendo el procedimiento general de formación de sales 3.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 505,3
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{29}H_{36}N_{4}O_{2}S. 1
HCl . 0,6 H_{2}O:
| Calculado: | C 63,10; H 6,98; N 10,15; Cl 6,42; | |
| Descubierto: | C 63,14; H 6,94; N 10,06; Cl 6,23. |
CLAR analítica (Procedimiento 2): >97%;
t_{r}= 27,4 min.
\newpage
Preparado a partir de
1-[S-(2-piridil)-D-cisteinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido indol-6-carboxílico
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de HCl se prepara
siguiendo el procedimiento general de formación de sales 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 506,3
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{28}H_{35}N_{5}O_{2}S.
1,2 HCl . 1,4 H_{2}O:
| Calculado: | C 58,52; H 6,84; N 12,19; Cl 7,40; | |
| Descubierto: | C 58,61; H 6,64; N 12,06; Cl 7,24. |
CLAR analítica (Procedimiento 4): >99%;
t_{r}= 12,1 min.
Preparado a partir de
1-[S-(2-propil)-D-cisteinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido indol-6-carboxílico
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de HCl se prepara
siguiendo el procedimiento general de formación de sales 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 471,3
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{26}H_{38}N_{4}O_{2}S.
1,2 HCl . 1 H_{2}O:
| Calculado: | C 58,65; H 7,80; N 10,52; Cl 7,99; | |
| Descubierto: | C 58,65; H 7,68; N 10,49; Cl 7,80. |
CLAR analítica (Procedimiento 4): >98%;
t_{r}= 12,9 min.
Preparado a partir de
1-(S-metil-D-cisteinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido indol-6-carboxílico
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de HCl se prepara
siguiendo el procedimiento general de formación de sales 3.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 443,2
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{24}H_{34}N_{4}O_{2}S. 1
HCl . 0,8 H_{2}O:
| Calculado: | C 58,41; H 7,48; N 11,35; Cl 7,18; | |
| Descubierto: | C 58,33; H 7,31; N 11,14; Cl 7,06. |
CLAR analítica (Procedimiento 2): >98%;
t_{r}= 18,7 min.
Preparado a partir de
1-(S-metil-D-cisteinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido
5-cloroindol-2-carboxílico
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de HCl se prepara
siguiendo el procedimiento general de formación de sales 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 477,2
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{24}H_{33}N_{4}O_{2}SCl.
1 HCl . 0,8 H_{2}O:
| Calculado: | C 54,60; H 6,80; N 10,61; Cl 13,43; | |
| Descubierto: | C 54,70; H 6,60; N 10,49; Cl 13,30. |
CLAR analítica (Procedimiento 3): >92%;
t_{r}= 22,2 min.
Preparado a partir de
1-(S-metil-D-cisteinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido
6-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de HCl se prepara
siguiendo el procedimiento general de formación de sales 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 494,2
(M+1)^{+};
Análisis para
C_{24}H_{32}N_{3}O_{2}S_{2}Cl. 1 HCl . 0,8 H_{2}O:
| Calculado: | C 52,89; H 6,40; N 7,71; Cl 13,01; | |
| Descubierto: | C 52,97; H 6,31; N 7,88; Cl 12,88. |
CLAR analítica (Procedimiento 3): >97%;
t_{r}= 23,6 min.
Preparado a partir de
1-[\beta-(4-morfolinil)-D-alaninil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido indol-6-carboxílico,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes a los
descritos en el procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de
HCl se prepara siguiendo el procedimiento general de formación de
sales 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 482,1
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{27}H_{39}N_{5}O_{3}.1,1
HCl . 1 H_{2}O:
| Calculado: | C 60,08; H 7,86; N 12,98; Cl 7,23; | |
| Descubierto: | C 60,19; H 8,17; N 12,76; Cl 7,11. |
CLAR analítica (Procedimiento 3): >99%;
t_{r}= 11,8 min.
Preparado a partir de
1-[\beta-(4-morfolinil)-D-alaninil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido
5-cloroindol-2-carboxílico,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes a los
descritos en el procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de
HCl se prepara siguiendo el procedimiento general de formación de
sales 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 516,3
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{27}H_{38}N_{5}O_{3}Cl
.1,1 HCl . 2 H_{2}O:
| Calculado: | C 54,76; H 7,34; N 11,83; Cl 12,57; | |
| Descubierto: | C 54,81; H 6,85; N 11,88; Cl 12,78. |
CLAR analítica (Procedimiento 3): >94%;
t_{r}= 15,5 min.
Preparado a partir de
1-[\beta-(4-morfolinil)-D-alaninil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido
3-cloroindol-6-carboxílico,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes a los
descritos en el procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de
HCl se prepara siguiendo el procedimiento general de formación de
sales 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 516,3
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{27}H_{38}N_{5}O_{3}Cl .1
HCl . 1,8 H_{2}O:
| Calculado: | C 55,44; H 7,34; N 11,97; Cl 12,12; | |
| Descubierto: | C 55,38; H 6,95; N 11,92; Cl 12,30. |
CLAR analítica (Procedimiento 3): >96%;
t_{r}= 13,4 min.
Preparado a partir de
1-[\beta-(4-morfolinil)-D-alaninil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido
6-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes a los
descritos en el procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de
HCl se prepara siguiendo el procedimiento general de formación de
sales
1.
1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 533,3
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{27}H_{37}N_{4}O_{3}SCl
.1,5 HCl . 1,3 H_{2}O:
| Calculado: | C 53,05; H 6,78; N 9,17; Cl 14,50; | |
| Descubierto: | C 52,99; H 6,31; N 8,97; Cl 14,54. |
CLAR analítica (Procedimiento 3): >96%;
t_{r}= 16,6 min.
Preparado a partir de
1-[\beta-dimetilamino-D-alaninil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido indol-6-carboxílico,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes a los
descritos en el procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de
HCl se prepara siguiendo el procedimiento general de formación de
sales 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 440,3
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{25}H_{37}N_{5}O_{2} .1
HCl . 2,2 H_{2}O:
| Calculado: | C 58,23; H 8,29; Cl 13,58; | |
| Descubierto: | C 58,19; H 8,06; Cl 13,52. |
CLAR analítica (Procedimiento 3): >99%;
t_{r}= 9,5 min.
\newpage
Preparado a partir de
1-[\beta-dimetilamino-D-alaninil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido
5-cloroindol-2-carboxílico,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes a los
descritos en el procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de
HCl se prepara siguiendo el procedimiento general de formación de
sales 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 474,3
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{25}H_{36}N_{5}O_{2}Cl
.1,2 HCl . 1,7 H_{2}O:
| Calculado: | C 54,75; H 7,46; N 12,77; | |
| Descubierto: | C 55,01; H 7,07; N 12,40; |
CLAR analítica (Procedimiento 3): >98%;
t_{r}= 15,8 min.
Preparado a partir de
1-[\beta-dimetilamino-D-alaninil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido
6-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes a los
descritos en el procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de
HCl se prepara siguiendo el procedimiento general de formación de
sales 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 491,2
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{25}H_{35}N_{4}O_{2}SCl
.1,2 HCl . 1,5 H_{2}O:
| Calculado: | C 53,44; H 7,03; N 9,97; | |
| Descubierto: | C 53,20; H 6,64; N 9,80. |
CLAR analítica (Procedimiento 3): >99%;
t_{r}= 16,7 min.
Preparado a partir de
1-[\beta-(1-imidazolil)-D-alaninil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido
5-cloroindol-2-carboxílico,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes a los
descritos en el procedimiento general de acoplamiento 1. La
purificación mediante la opción cromatográfica de fase inversa
proporciona la sal de hidrocloruro.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 497,2
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{26}H_{33}N_{6}O_{2}Cl .
3 HCl . 1 H_{2}O:
| Calculado: | C 50,01; H 6,13; N 13,46; | |
| Descubierto: | C 49,64; H 5,75; N 12,24; |
CLAR analítica (Procedimiento 3): >99%;
t_{r}= 16,1 min.
Preparado a partir de
1-[\beta-(1-imidazolil)-D-alaninil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido
6-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes a los
descritos en el procedimiento general de acoplamiento 1. La
purificación mediante la opción cromatográfica de fase inversa
proporciona la sal de hidrocloruro.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 514,2
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{26}H_{32}N_{4}O_{2}SCl
.2 HCl . 3,3 H_{2}O:
| Calculado: | C 48,31; H 6,33; N 10,83; | |
| Descubierto: | C 48,51; H 5,94; N 10,15. |
CLAR analítica (Procedimiento 3): >99%;
t_{r}= 17 min.
Preparado a partir de
1-[\beta-(1-piperidinil)-D-alaninil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido
5-cloroindol-2-carboxílico,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes a los
descritos en el procedimiento general de acoplamiento 1. La
purificación mediante la opción cromatográfica de fase inversa
proporciona la sal de dihidrocloruro.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 514,3
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{28}H_{40}N_{5}O_{2}Cl .
2,1 HCl . 5 H_{2}O:
| Calculado: | C 49,40; H 7,71; N 10,29; | |
| Descubierto: | C 49,74; H 7,59; N 9,59; |
CLAR analítica (Procedimiento 3): >99%;
t_{r}= 17 min.
Preparado a partir de
1-[\beta-(1-piperidinil)-D-alaninil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
y ácido
6-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes a los
descritos en el procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de
HCl se prepara siguiendo el procedimiento general de formación de
sales 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 531,3
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{28}H_{39}N_{4}O_{2}SCl .
1 HCl . 0,9 H_{2}O:
| Calculado: | C 57,60; H 7,22; N 9,60; | |
| Descubierto: | C 57,56; H 7,02; N 9,41. |
CLAR analítica (Procedimiento 3): >99%;
t_{r}= 18,5 min.
X^{1} =
N
Preparada a partir de
N-Boc-D-alo-treonina
y
1-(1-metil-piperidin-4-il)piperazina,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 385,5
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{19}H_{36}N_{4}O_{4} . 1
H_{2}O:
| Calculado: | C 56,69; H 9,52; N 13,92; | |
| Descubierto: | C 57,18; H 9,59; N 13,85. |
Preparada a partir de
N-Boc-O-metil-D-alo-treonina
y
1-(1-metil-piperidin-4-il)piperazina,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 398,8
(M+1)^{+}.
Preparada a partir de
N-Boc-D-serina y
1-(1-metil-piperidin-4-il)piperazina,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 371,2
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{18}H_{34}N_{4}O_{4} .
0,2 H_{2}O:
| Calculado: | C 56,88; H 9,02; N 14,74; | |
| Descubierto: | C 57,02; H 9,05; N 14,43. |
Preparada a partir de
N-Boc-D-metionina y
1-(1-metil-piperidin-4-il)piperazina,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 4.
ES-MS, m/z 415,3
(M+1)^{+}.
Preparada a partir de sal de potasio de
N-Boc-\beta-(4-morfolinil)-D-alanina
y
1-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de potasio de
N-Boc-\beta-(4-morfolinil)-D-alanina
se prepara a partir de \beta-lactona de
Boc-D-serina y
N-trimetil-sililmorfolina utilizando
procedimientos sustancialmente equivalentes al procedimiento general
inicial de lactona 2.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 440,3
(M+1)^{+}.
Preparada a partir de sal de potasio de
N-Boc-\beta-(1-piperidinil)-D-alanina
y
1-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de potasio de
N-Boc-\beta-(1-piperidinil)-D-alanina
se prepara a partir de \beta-lactona de
Boc-D-serina y
1-(trimetilsilil)piperidina utilizando procedimientos
sustancialmente equivalentes al procedimiento general inicial de
lactona 2.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 438,3
(M+1)^{+}.
X^{1} =
N
Preparado a partir de
1-(N-Boc-D-alo-treoninil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina,
utilizando procedimientos
substancialmente equivalentes a los descritos en el procedimiento general de desprotección 2.
substancialmente equivalentes a los descritos en el procedimiento general de desprotección 2.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 285,4
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{18}H_{28}N_{4}O_{2} . 3
HCl:
| Calculado: | C 42,70; H 7,94; N 14,23; Cl 27,01; | |
| Descubierto: | C 42,29; H 7,84; N 14,26; Cl 26,84. |
Preparado a partir de
1-(N-Boc-O-metil-D-alo-treoninil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes a los
descritos en el procedimiento general de desprotección 2.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 299,4
(M+1)^{+}.
Preparado a partir de
1-(N-Boc-D-serinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes a los
descritos en el procedimiento general de desprotección 2.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 271,4
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{13}H_{26}N_{4}O_{2} . 3
HCl . 1 H_{2}O:
| Calculado: | C 39,25; H 7,86; N 14,09; Cl 26,74; | |
| Descubierto: | C 39,69; H 7,52; N 14,25; Cl 27,35. |
Preparado a partir de
1-(N-Boc-D-metioninil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes a los
descritos en el procedimiento general de desprotección 1.
ES-MS, m/z 315,2
(M+1)^{+}.
Preparada a partir de
1-[N-Boc-\beta-(4-morfolinil)-D-alaninil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazina,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes a los
descritos en el procedimiento general de desprotección 2.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 340,3
(M+1)^{+}.
Preparado a partir de
1-[N-Boc-\beta-(1-piperidinil)-D-alaninil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazina,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes a los
descritos en el procedimiento general de desprotección 2.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 338,3
(M+1)^{+}.
\newpage
X^{1} =
N
Preparado a partir de hidrocloruro de
1-(D-alo-treoninil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
y ácido
6-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1. El producto crudo final se
trata con HCl 0,2 N acuoso y se purifica mediante CLAR prep. (80:20
a 40:60 de HCl 0,01% en agua : acetonitrilo).
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 479,3
(M+1)^{+}; 477,4 (M-1)^{-}.
Análisis para C_{23}H_{31}ClN_{4}O_{3}S .
1,1 HCl . 3,3 H_{2}O:
| Calculado: | C 47,74; H 6,74; N 9,68; | |
| Descubierto: | C 47,31; H 6,01; N 9,66. |
CLAR analítica (Procedimiento 1): >99%;
t_{r}= 22,1 min.
Preparado a partir de hidrocloruro de
1-(D-alo-treoninil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
y ácido
5-cloroindol-2-carboxílico,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de HCl se prepara
siguiendo el procedimiento general de formación de sales 1. El
producto crudo final se trata con HCl 0,2 N acuoso y se purifica
mediante CLAR prep. (80:20 a 40:60 de HCl 0,01% en agua :
acetonitrilo).
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 462,2
(M+1)^{+}; 460,2 (M-1)^{-}.
Análisis para C_{23}H_{32}ClN_{5}O_{3} .
1,1 HCl . 4,5 H_{2}O:
| Calculado: | C 47,37; H 7,28; N 12,01; | |
| Descubierto: | C 47,27; H 6,37; N 11,95. |
CLAR analítica (Procedimiento 1): >96%;
t_{r}= 21,0 min.
Preparado a partir de hidrocloruro de
1-(O-metil-D-alo-treoninil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
y ácido
6-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de HCl se prepara
siguiendo el procedimiento general de formación de sales 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 493,1
(M+1)^{+}; 491,2 (M-1)^{-}.
Análisis para C_{23}H_{31}ClN_{4}O_{3}S .
1 HCl . 1 H_{2}O:
| Calculado: | C 51,78; H 6,42; N 10,50; | |
| Descubierto: | C 51,93; H 7,02; N 10,28. |
CLAR analítica (Procedimiento 1): >96%;
t_{r}= 22,8 min.
Preparado a partir de hidrocloruro de
1-(O-metil-D-alo-treoninil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
y ácido
5-cloroindol-2-carboxílico,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de HCl se prepara
siguiendo el procedimiento general de formación de sales 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 476,1
(M+1)^{+}; 474,2 (M-1)^{-}.
CLAR analítica (Procedimiento 1): >96%;
t_{r}= 21,4 min.
Preparado a partir de hidrocloruro de
1-(D-serinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
y ácido
6-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de HCl se prepara
siguiendo el procedimiento general de formación de sales 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 465,1
(M+1)^{+}; 463,1 (M-1)^{-}.
Análisis para C_{22}H_{29}ClN_{4}O_{2}S .
1,3 HCl . 3,3 H_{2}O:
| Calculado: | C 49,26; H 6,93; N 10,45; | |
| Descubierto: | C 48,98; H 6,27; N 10,72. |
CLAR analítica (Procedimiento 1): >99%;
t_{r}= 18,9 min.
Preparado a partir de hidrocloruro de
1-(D-serinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
y ácido
5-cloroindol-2-carboxílico,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de HCl se prepara
siguiendo el procedimiento general de formación de sales 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 448,2
(M+1)^{+}; 446,2 (M-1)^{-}.
Análisis para C_{22}H_{30}ClN_{5}O_{2} .
1,1 HCl . 3 H_{2}O:
| Calculado: | C 47,74; H 6,90; N 12,92; | |
| Descubierto: | C 48,47; H 6,18; N 12,70. |
CLAR analítica (Procedimiento 1): >99%;
t_{r}= 18,9 min.
Preparado a partir de hidrocloruro de
1-(D-serinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
y ácido
indol-6-2-carboxílico,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de HCl se prepara
siguiendo el procedimiento general de formación de sales 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 448,2
(M+1)^{+}; 446,2 (M-1)^{-}.
Análisis para C_{22}H_{30}ClN_{5}O_{3} .
1,1 HCl . 3 H_{2}O:
| Calculado: | C 48,74; H 6,91; N 12,98; | |
| Descubierto: | C 48,47; H 6,18; N 12,70. |
CLAR analítica (Procedimiento 1): >99%;
t_{r}= 18,9 min.
Preparado a partir de hidrocloruro de
1-(D-metioninil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
y ácido 4-metoxibenzoico, utilizando procedimientos
substancialmente equivalentes al procedimiento general de
acoplamiento 4. La sal de HCl se prepara siguiendo el procedimiento
general de formación de sales 2.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 449,2
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{23}H_{36}N_{4}O_{3} .
1,8 HCl . 1,2 H_{2}O:
| Calculado: | C 51,55; H 7,56; N 10,45; Cl 11,91; | |
| Descubierto: | C 51,23; H 7,28; N 10,16; Cl 12,39. |
CLAR analítica (Procedimiento 1): >98%;
t_{r}= 14,4 min.
Preparado a partir de hidrocloruro de
1-(D-metioninil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
y ácido 6-indol carboxílico, utilizando
procedimientos substancialmente equivalentes al procedimiento
general de acoplamiento 4. La sal de HCl se prepara siguiendo el
procedimiento general de formación de sales 2.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 449,2
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{23}H_{36}N_{4}O_{3} .
1,8 HCl . 1,2 H_{2}O:
| Calculado: | C 51,55; H 7,56; N 10,45; Cl 11,91; | |
| Descubierto: | C 51,23; H 7,28; N 10,16; Cl 12,39. |
CLAR analítica (Procedimiento 1): >98%;
t_{r}= 14,4 min.
Preparado a partir de hidrocloruro de
1-[\beta-(4-morfolinil)-D-alaninil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
y ácido indol-6-carboxílico,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de HCl se prepara
siguiendo el procedimiento general de formación de sales 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 483,3
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{26}H_{38}N_{6}O_{3} .
1,6 HCl . 1,3 H_{2}O:
| Calculado: | C 55,33; H 7,54; N 14,89; | |
| Descubierto: | C 55,38; H 7,15; N 14,98. |
CLAR analítica (Procedimiento 3): >99%;
t_{r}= 11,7 min.
Preparado a partir de
1-[\beta-(4-morfolinil)-D-alaninil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
y ácido
5-cloroindol-2-carboxílico,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de HCl se prepara
siguiendo el procedimiento general de formación de sales 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 517,3
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{26}H_{37}N_{6}O_{3}Cl. 1
HCl . 1,5 H_{2}O:
| Calculado: | C 53,79; H 7,12; N 14,48; | |
| Descubierto: | C 53,52; H 6,89; N 14,18. |
CLAR analítica (Procedimiento 3): >99%;
t_{r}= 10,7 min.
Preparado a partir de
1-[\beta-(4-morfolinil)-D-alaninil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
y ácido
6-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de HCl se prepara
siguiendo el procedimiento general de formación de sales 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 534,2
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{26}H_{36}N_{5}O_{3}SCl .
1 HCl . 1,7 H_{2}O:
| Calculado: | C 51,94; H 6,77; N 11,65; | |
| Descubierto: | C 51,98; H 6,58; N 11,62. |
CLAR analítica (Procedimiento 3): >99%;
t_{r}= 12,7 min.
Preparado a partir de
1-[\beta-(1-piperidinil)-D-alaninil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
y ácido
5-cloroindol-2-carboxílico,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1. La purificación mediante la
opción cromatográfica de fase inversa produce la sal de
hidrocloruro.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 515,3
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{27}H_{39}N_{6}O_{2}Cl .
3,3 HCl . 1,8 H_{2}O:
| Calculado: | C 48,56; H 6,93; N 12,58; | |
| Descubierto: | C 48,50; H 6,55; N 11,58. |
CLAR analítica (Procedimiento 3): >97%;
t_{r}= 12,8 min.
\newpage
Preparado a partir de
1-[\beta-(1-piperidinil)-D-alaninil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
y ácido
6-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico,
utilizando procedimientos substancialmente equivalentes al
procedimiento general de acoplamiento 1. La sal de HCl se prepara
siguiendo el procedimiento general de formación de sales 1.
^{1}H RMN.
ES-MS, m/z 532,3
(M+1)^{+}.
Análisis para C_{27}H_{38}N_{5}O_{2}SCl .
1 HCl . 1,8 H_{2}O:
| Calculado: | C 53,95; H 7,14; N 11,65; | |
| Descubierto: | C 54,11; H 6,90; N 11,26. |
CLAR analítica (Procedimiento 3): >99%;
t_{r}= 14,5 min.
La capacidad de un compuesto de prueba de inhibir
el factor Xa puede ser evaluada en uno o más de los siguientes
ensayos de inhibición enzimática, o en otros ensayos estándar
conocidos por los expertos en la técnica.
El factor Xa humano y la trombina humana son
adquiridos en Enzyme Research Laboratories (South Bend, Indiana,
EE.UU.). El resto de las proteasas proceden de otras fuentes
comerciales. Los sustratos cromogénicos de proteasa peptídica de
para-nitroanilida son adquiridos en Midwest Biotech
(Fishers, Indiana, EE.UU.).
Las afinidades de enlace para el factor Xa humano
son medidas como constantes de asociación aparente (Kass) derivadas
de la cinética de inhibición de la proteasa como se describe
anteriormente. a, b, c, d, los valores Kass aparentes, se obtienen
utilizando diluciones (BioMek-1000) automatizadas de
inhibidores (la determinación de los Kass se realiza por triplicado
en cada una de las cuatro-ocho concentraciones de
inhibidor) en placas de 96 pozos y las velocidades de hidrólisis del
sustrato cromogénico son determinadas a 405 nm empleando un lector
de placa Thermomax de Molecular Devices (San Francisco). Para la
inhibición del factor Xa, el protocolo del ensayo es: 50 \muL de
solución tamponada (tris 0,06 M; NaCl 0,3 M; pH 7,4); 25 \muL de
solución de prueba de inhibidor (en MeOH); 25 \muL de factor Xa
humano (32 nM en tris 0,03 M; NaCl 0,15 M; 1 mg/mL de HSA); y
finalmente, 150 \muL de BzIleGluGlyArgpNA (0,3 mM en agua) añadido
2 minutos después de iniciar la hidrólisis. La [factor Xa] final es
3,2 nM. [Xa libre] y [Xa enlazado] se determinan a partir de curvas
lineales estándar sobre la misma placa mediante el uso del programa
SoftmaxPro para cada concentración de inhibidor y Kass aparente
calculada por cada concentración de inhibidor que produjo una
inhibición de la hidrólisis de entre un 20% y un 80% del control
(3,2 nM de factor Xa): Kass aparente = [E:I] / [E_{f}] [I_{f}] =
[E_{b}] / [E_{f}] [Iº-I_{b}]. Los valores Kass aparentes así
obtenidos son aproximadamente la inversa del Ki para los respectivos
inhibidores [1 / appKass = app Ki]. La variabilidad de los valores
Kass aparentes medios determinada a la concentración del sustrato
sencillo es de +/- 15%. La Km del sistema del ensayo fue calculada
como 0,347 +/- 0,031 mM [n = 4]; y Vmax fue de 13,11 +/- 0,76
\muM/min.
Los valores Kass son determinados con la trombina
y otras proteasas, utilizando el mismo protocolo con las siguientes
concentraciones de enzima y sustrato:
trombina: 5,9 nM con 0,2 mM de
BzPheValArgpNA;
factor XIa: 1,2 nM con 0,4 mM de
pyroGluProArgpNA;
factor XIIa: 10 nM con 0,2 mM de
HDProPheArgpNA;
plasmina: 3,4 nM con 0,5 mM de
HDValLeuLyspNa;
nt-PA: 1,2 nM con 0,8 mM de
HDIleProArgpNA;
urokinasa: 0,4 nM con 0,4 mM de
pyroGluGlyArgpNA;
aPC: 3 nM con 0,174 mM de pyroGluProArgpNA;
kallikreina plasmática: 1,9 nM con
D-ProPheArgpNA; y
tripsina bovina: 1,4 nM con 0,18 mM de
BzPheValArgpNA.
(a) Sall DJ, JA Bastian, SL
Briggs, JA Buben, NY Chirgadze, DZ
Clawson, ML Denny, DD Giera, DS
Gifford-Moore, RW Harper, KL
Hauser, VJ Klimkowski, TJ Kohn,
H-S Lin, JR McCowan, AD
Palkowitz, GF Smith, ME Richett, K
Takeuchi, KJ Thrasher, JM Tinsley, BG
Utterback, S-CB Yan, M Zhang.
"Dibasic Benzo[b]thiophenes Derivatives as a Novel
Class of Active Site Directed Thrombin Inhibitor. 1. Determination
of the Serine Protease Selectivity,
Structure-Activity Relationships and Binding
Orientation". J. Med. Chem. 40
3489-3493 (1997).
(b) Smith GF, TJ Craft, DS
Gifford-Moore, WJ Coffman, KD
Kurz, E Roberts, RT Shuman, GE Sandusky,
ND Jones, N Chirgadze y CV Jackson. "A Family
of Arginal Thrombin Inhibitors Related to Efegatran". Sem.
Thrombos. Hemost. 22, 173-183
(1996).
(c) Smith GF, DS
Gifford-Moore, TJ Craft, N
Chirgadze, KJ Ruterbories, TD Lindstrom, JH
Satterwhite. "Efegatran: A New Cardiovascular
Anticosagulant. In New Anticoagulants for the Cardiovascular
Patient". Ed. R Pifarre. Hanley & Belfus, Inc.,
Filadelfia (1997) pp 265-300.
(d) Sall DJ, DL Bailey, JA
Bastian, NY Chirgadze, AC
Clemens-Smith, ML Denney, MJ
Fisher, DD Geira, DS
Gifford-Moore, RW Harper, LM
Johnson, VJ Klimkowski, TJ Kohn, HS Lin,
JR McCowan, AD Palkowitz, ME Richett, GF
Smith, DW Snyder, K Takeuchi, JE Toth, M
Zang. "Diamino Benzo[b]thiophene Derivatives
as a Novel Class of Active Site Directed Thrombin Inhibitors: 5.
Potency, Efficacy and Pharmacokinetic Properties of Modified
C-3 Side Chain Derivatives". J. Med. Chem.,
43, 649-663 (2000).
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula
(I) ejemplificados aquí muestran una constante Kass mayor de 1 x
10^{6} L/mol en el ensayo de inhibición enzimática. Por ejemplo,
los compuestos, o sus sales farmacéuticamente aceptables,
ejemplificados aquí han sido para mostrar valores Kass superiores a
1 x 10^{6} L/mol.
La capacidad de un compuesto de prueba de
aumentar el tiempo de tromboplastina parcial (tiempo de protrombina)
puede evaluarse en los siguientes protocolos de prueba.
Se recoge sangre venosa en tubos vacutainer con
un 3,2% de citrato de trisodio (0,109 M) a 1 volumen de
anticoagulante frente a nueve volúmenes de sangre. Se separan las
células sanguíneas mediante centrifugación a 700 g durante diez
minutos para producir plasma, que es congelado a 70ºC hasta que se
necesite.
Para realizar la prueba, se pipetean 100 \muL
de plasma en un tubo de ensayo de cristal, se añade 1 \muL del
compuesto de prueba en DMSO, y se deja calentar hasta 37ºC durante
dos minutos. Se añaden 100 \muL de reactivo Manchester caliente
(37ºC) (tromboplastina de tejidos) (Helena Biosciences, GB), se deja
que alcance el equilibrio durante dos minutos. Se añaden 100 \muL
de solución de cloruro de calcio 25 mM caliente (37ºC) para iniciar
la coagulación. Se inclina el tubo de ensayo tres veces en un ángulo
de 90º cada cinco segundos para mezclar los reactivos, y se registra
el tiempo de formación del coágulo. Se analizan los datos de una
serie de observaciones y las concentraciones del compuesto de prueba
mediante un programa de análisis estadístico SAS y se genera una 2TC
(Concentración requerida para duplicar el tiempo de coagulación)
para cada compuesto.
Se ha encontrado que los compuestos de la
invención amplían significativamente el tiempo de tromboplastina
parcial (tiempo de protrombina).
Determinación de las coagulaciones: Los
valores de TTPA y de los tiempos de protrombina se determinan en
PLASMA HUMANO con un instrumento STA (Stago). El BioPT es un
ensayo de coagulación especial sin plasma dedicado al factor de
tejidos humanos (Innovin). Los posibles enlaces con la albúmina o un
lípido son evaluados mediante la comparación de los efectos del
BioPT en presencia y ausencia de 30 mg/mL de albúmina humana (ASH) y
1 mg/ml de fosfatidil colina (FC). Se administran los inhibidores en
un 50% de vehículo de metanol acuoso.
75 \mul de plasma humano normal citrado Citrol
plasma de Baxter-Dade
25 \mul de solución de prueba
75 \mul de Cefaloplastina activada Actin
de Baxter-Dade
\hskip0,5cmincubar 2 min a 37ºC
75 \mul de CaCl_{2} (0,02 M)
75 \mul de plasma
25 \mul solución de prueba
75 \mul de solución salina
\hskip0,5cmincubar 1 min a 37ºC
75 \mul de factor recombinante de tejido humano
Innovin de Baxter-Dade
Claims (17)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en la
que
X^{1} representa CH o N;
n es 1 ó 2;
cada R representa hidrógeno o metilo;
R^{1} representa
imidazol-1-il o X^{a}R^{a}
en el
que
X^{a} representa O, S o NR^{b};
R^{a} representa un átomo de hidrógeno; un
grupo alquilo(C_{1}-C_{4}), un grupo
fenilo o un grupo piridilo;
R^{b} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo(C_{1}-C_{4}) o, junto con
R^{a} y el átomo de nitrógeno al que están unidos, representa un
anillo saturado de 4 a 6 miembros que puede contener, como un
miembro del anillo, uno entre O, S y NR^{c}, en el que R^{c}
representa hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{4}); y
R^{2} se selecciona entre
en las
que
X^{2} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno o un grupo amino;
X^{3} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo metilo, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de
bromo;
X^{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo metilo o un átomo de halógeno;
X^{5} representa un átomo de cloro, un grupo
metoxi o un grupo metilo; y
X^{6} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno o un grupo metilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que (CHR)_{n} se selecciona entre CH_{2}, CHCH_{3} y
CH_{2}CH_{2}.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que R^{1} representa
imidazol-1-il, hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}),
alquiltio(C_{1}-C_{4}),
dialquil(C_{1}-C_{4}) amino, feniltio,
piridiltio, piperidin-1-il o
morfolino.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que R^{1} representa
imidazol-1-il, hidroxi, metoxi,
metiltio, 2-propiltio, dimetilamino, feniltio,
pirid-2-iltio,
piperidin-1-il o morfolino.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que (CHR)_{n}R^{1} representa
imidazol-1-ilmetil, hidroximetil,
1-hidroxietil, metoximetil,
1-metoxietil, metiltiometil,
prop-2-iltiometil,
2-metiltioetil,
N,N-dimetilaminometil, feniltiometil,
pirid-2-iltiometil,
piperidin-1-ilmetil y
morfolinometil.
6. Un compuesto como el reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X^{2}
representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el
que
X^{2} representa un átomo de hidrógeno o un
átomo de flúor;
X^{3} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo metilo;
X^{4} representa un átomo de cloro;
X^{5} representa un átomo de cloro o un grupo
metoxi; y
X^{6} representa un átomo de cloro.
8. Un compuesto según la reivindicación 6, en el
que R^{2} es 4-clorofenilo,
4-metoxifenilo,
3-fluoro-4-metoxifenilo,
indol-6-il,
3-metilindol-6-il,
3-cloroindol-6-il,
5-fluoroindol-2-il,
5-cloroindol-2-il ó
6-clorobenzo[b]tiofen-2-il.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el
que R^{2} es 4-metoxifenilo,
indol-6-il ó
5-cloroindol-2-il.
10. Un compuesto como el reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que X^{1} es
CH.
11. Un compuesto como el reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que X^{1} es
N.
12. Una composición farmacéutica, que comprende
un compuesto como el reivindicado en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, junto con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
13. Un procedimiento para preparar un compuesto
como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
11, que comprende
(a) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II)
o una sal del mismo, con un
compuesto de fórmula
(III)
o un derivado reactivo del mismo;
o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IV)
o una sal del mismo, con un
compuesto de fórmula
(V)
(V)HOOC-R^{2}
o una sal o derivado reactivo del
mismo;
seguido, si se desea una sal farmacéuticamente
aceptable, de la formación de una sal farmacéuticamente
aceptable.
14. Un compuesto de fórmula (III)
o una sal del mismo, en la que n,
R, R^{1} y R^{2} son como se define en la reivindicación
1.
15. Un compuesto de fórmula (IV)
o una sal del mismo, en el que n,
X^{1}, R y R^{1} son como se define en la reivindicación
1.
16. Un compuesto como el reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en
terapia.
17. Uso de un compuesto como el reivindicado en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
trombótica.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33932601P | 2001-12-12 | 2001-12-12 | |
| US339326P | 2001-12-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2242086T3 true ES2242086T3 (es) | 2005-11-01 |
Family
ID=23328487
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02791222T Expired - Lifetime ES2242086T3 (es) | 2001-12-12 | 2002-12-09 | Ciertos derivados de glicina como inhibidores del factor xa para el tratamiento de trastornos tromboticos. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7078415B2 (es) |
| EP (1) | EP1455787B1 (es) |
| AT (1) | ATE298236T1 (es) |
| AU (1) | AU2002366563A1 (es) |
| DE (1) | DE60204800T2 (es) |
| ES (1) | ES2242086T3 (es) |
| WO (1) | WO2003049735A1 (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7169795B2 (en) | 2003-09-30 | 2007-01-30 | Bristol Myers Squibb Company | Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69830410T2 (de) * | 1997-08-29 | 2006-01-26 | Tularik Ltd. | Meta-benzamidinderivate als serinprotease-inhibitoren |
| JP2003500382A (ja) * | 1999-05-24 | 2003-01-07 | シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド | Ｘａ因子の阻害剤 |
| JP2003502314A (ja) * | 1999-06-14 | 2003-01-21 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 化合物 |
| US6521609B1 (en) * | 1999-08-10 | 2003-02-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Use of CGRP antagonists and CGRP release inhibitors for combating menopausal hot flushes |
| GB0030304D0 (en) | 2000-12-13 | 2001-01-24 | Lilly Co Eli | Compounds |
| GB0030305D0 (en) * | 2000-12-13 | 2001-01-24 | Lilly Co Eli | Compounds |
| ES2298386T3 (es) | 2001-07-26 | 2008-05-16 | Eli Lilly And Company | 1-glicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazinas y -piperidinas como antagonistas del factor xa. |
| AU2002359458A1 (en) | 2001-12-12 | 2003-06-23 | Eli Lilly And Company | Alanyl-piperidine heterocyclic derivatives useful against cardiovascular diseases |
-
2002
- 2002-12-09 US US10/496,020 patent/US7078415B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-09 AT AT02791222T patent/ATE298236T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-12-09 AU AU2002366563A patent/AU2002366563A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-09 ES ES02791222T patent/ES2242086T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-09 WO PCT/US2002/036150 patent/WO2003049735A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-12-09 DE DE60204800T patent/DE60204800T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-09 EP EP02791222A patent/EP1455787B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-07-11 US US11/456,589 patent/US7297706B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2003049735A1 (en) | 2003-06-19 |
| US7297706B2 (en) | 2007-11-20 |
| DE60204800D1 (de) | 2005-07-28 |
| EP1455787A1 (en) | 2004-09-15 |
| ATE298236T1 (de) | 2005-07-15 |
| AU2002366563A1 (en) | 2003-06-23 |
| EP1455787B1 (en) | 2005-06-22 |
| US20070072869A1 (en) | 2007-03-29 |
| US20040249155A1 (en) | 2004-12-09 |
| DE60204800T2 (de) | 2006-05-04 |
| US7078415B2 (en) | 2006-07-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2248084T3 (es) | Inhibidores de serinproteasa. | |
| ES2241151T3 (es) | Agentes antitromboticos. | |
| EP1819693B1 (en) | Antithrombotic diamides | |
| SK74698A3 (en) | Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anticoagulants | |
| ES2248380T3 (es) | Agentes antitromboticos. | |
| US7427632B2 (en) | Factor Xa inhibitors | |
| ES2242086T3 (es) | Ciertos derivados de glicina como inhibidores del factor xa para el tratamiento de trastornos tromboticos. | |
| ES2248737T3 (es) | Compuestos 1-(d-ciclopropilglicinil)-4-(piperidin-4-il)piperazina como inhibidores del factor xa de la serina proteasa. | |
| ES2298386T3 (es) | 1-glicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazinas y -piperidinas como antagonistas del factor xa. | |
| US7115609B2 (en) | Alanyl-piperidine heterocyclic derivatives useful against cardiovascular diseases | |
| US6417161B1 (en) | Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines as protease inhibitors | |
| ES2214332T3 (es) | Agentes antitromboticos. | |
| US7294627B2 (en) | Chemical compounds |