ES2248084T3 - Inhibidores de serinproteasa. - Google Patents

Inhibidores de serinproteasa.

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ES2248084T3
ES2248084T3 ES00938916T ES00938916T ES2248084T3 ES 2248084 T3 ES2248084 T3 ES 2248084T3 ES 00938916 T ES00938916 T ES 00938916T ES 00938916 T ES00938916 T ES 00938916T ES 2248084 T3 ES2248084 T3 ES 2248084T3
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ES00938916T
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John Walter Liebeschuetz
Amanda Jane Lyons
Christopher William Murray
Andrew David Rimmer
Stephen Clinton Young
Nicholas Paul Camp
Stuart Donald Jones
Phillip John Morgan
Simon James Richards
William Alexander Wylie
John Joseph Masters
Michael Robert Wiley
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Eli Lilly and Co
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Eli Lilly and Co
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Abstract

Un compuesto inhibidor de serinproteasa de **fórmula**, en la que R2 representa (i) fenilo que está opcionalmente sustituido en las posiciones 3 y/o 4 con halo, nitro, tiol, haloalcoxi, hidrazido, alquilhidrazido, amino, haloalquilo, alquiltio, alquenilo, alquinilo, acilamino, tri- o difluorometoxi, carboxi, aciloxi, MeSO2- o R1, y opcionalmente sustituido en la posición 6 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio; (ii)naft-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 6 ó 7 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R1j, y opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio; (iii) isoquinolin-7-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, benzotiazol-6-ilo o benzoisoxazol-5-ilo opcionalmente sustituidos en la posición 3 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R1j; o una sal fisiológicamente tolerable del mismo

Description

Inhibidores de serinproteasa.
Esta invención se refiere a compuestos que son inhibidores de serinproteasas y a composiciones farmacéuticas de los mismos, y a su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal.
Las serinproteasas son un grupo de enzimas proteolíticas que tienen un mecanismo catalítico común caracterizado por un residuo de Ser particularmente reactivo. Los ejemplos de serinproteasas incluyen tripsina, triptasa, quimotripsina, elastasa, trombina, plasmina, calicreína, complemento C1, proteasa acrosómica, proteasa lisosómica, coconasa, proteasa \alpha-lítica, proteasa A, proteasa B, serincarboxipeptidasa II, subtilisina, uroquinasa, factor VIIa, factor IXa y factor Xa. Las serinproteasas se han investigado extensamente durante un periodo de varias décadas, y el valor terapéutico de los inhibidores de serinproteasas es bien conocido.
Los inhibidores de serinproteasas desempeñan un papel importante en la regulación de una amplia variedad de procesos fisiológicos, incluyendo coagulación, fibrinólisis, fertilización, desarrollo, malignidad, modelización neuromuscular e inflamación. Es bien conocido que estos compuestos inhiben una variedad de proteasas en circulación, así como proteasas que son activadas o liberadas en tejido. Se está haciendo también evidente que los inhibidores de serinproteasas inhiben procesos celulares críticos, tales como adhesión, migración, producción de radicales libres y apoptosis. Además, los experimentos animales indican que los inhibidores de serinproteasas, variantes o células que expresan inhibidores de serinproteasas administrados por vía intravenosa proporcionan un efecto protector frente a la lesión de tejido.
Se ha predicho también que los inhibidores de serinproteasas tengan usos beneficiosos potenciales en el tratamiento de enfermedades en una amplia variedad de áreas clínicas, tales como oncología, neurología, hematología, medicina pulmonar, inmunología, inflamación y enfermedades infecciosas.
En particular, los inhibidores de serinproteasas pueden ser beneficiosos en el tratamiento de enfermedades trombóticas, asma, enfisema, cirrosis, artritis, carcinoma, melanoma, reestenosis, ateroma, traumatismo, shock y lesión por reperfusión.
Por tanto, por ejemplo, un inhibidor del factor Xa tiene valor como agente terapéutico como anticoagulante, por ejemplo, en el tratamiento y la prevención de trastornos trombóticos. El uso de un inhibidor del factor Xa como anticoagulante es deseable a la vista de la selectividad de su efecto. Muchos anticoagulantes aprobados clínicamente se han asociado a eventos adversos debido a la naturaleza no específica de sus efectos sobre la cascada de coagula-
ción.
Además, existen asociaciones bien conocidas de deficiencia de inhibidor de proteasa \alpha1 con enfisema y cirrosis, y de deficiencia de inhibidor de esterasa C1 con angioedema.
Se ha encontrado ahora que ciertos compuestos aromáticos que portan cadenas laterales lipófilas voluminosas son particularmente eficaces como inhibidores de serinproteasas, especialmente proteasas con bolsas de especificidad P1 cargadas negativamente, y lo más especialmente la serinproteasa trombina, y lo más importantemente el factor Xa. Los inhibidores del factor Xa de esta invención son potencialmente útiles para la profilaxis o el tratamiento de trastornos trombóticos tales como, entre otros, trombosis venosa, embolia pulmonar, trombosis arterial, isquemia miocárdica, infarto de miocardio y trombosis cerebral. Potencialmente tienen beneficio en el tratamiento de cierre agudo de vasos asociado a terapia trombolítica y reestenosis, por ejemplo, después de angioplastia coronaria transluminal o injerto de bypass de arterias coronarias o periféricas, y en el mantenimiento de la permeabilidad de acceso vascular en pacientes con hemodiálisis a largo plazo.
Los inhibidores del factor Xa de esta invención pueden formar parte beneficiosamente de una terapia de combinación con un anticoagulante con un modo de acción diferente o con un agente trombolítico.
Por tanto, la invención comprende también ciertos compuestos que se ha encontrado que son inhibidores tanto del factor Xa como de trombina. Estos compuestos tienen un excelente valor terapéutico potencial y pueden potenciar sinérgicamente el efecto antitrombótico de Fxa.
Se ha reseñado en los documentos WO 99/11658 y WO 99/11657 que ciertos derivados de benzamidina y aminoisoquinolina que portan una cadena lateral lipófila voluminosa son excelentes inhibidores de serinproteasas. Desgraciadamente, se ha encontrado desde entonces que los compuestos de benzamidina del documento WO 99/11658 demuestran en general una pobre biodisponibilidad oral.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que ciertos otros compuestos aromáticos muestran también actividad inhibidora frente a serinproteasas, en particular factor Xa, a pesar de la falta de la funcionalidad amidino o 1-aminoisoquinolina que se creía anteriormente crucial para la actividad como inhibidor del factor Xa. Muchos de estos compuestos poseen también otros rasgos estructurales que los distinguen adicionalmente de los compuestos de los documentos WO 99/11658 y WO 99/11657.
Cuando se han ensayado compuestos de la invención, han demostrado generalmente una biodisponibilidad oral superior en comparación con las benzamidinas dadas a conocer en el documento WO 99/11658. También se ha encontrado que los compuestos de la invención actúan excelentemente en el ensayo de tiempo de protrombina (PT) cuando se comparan con aminoisoquinolinas de actividad de factor Xa y estructura similares. El ensayo PT es un ensayo de coagulación, y es ampliamente aceptado que los inhibidores del factor Xa de acción directa que actúan bien en el ensayo de PT es más probable que sean buenos antitrombóticos.
En el documento WO 99/09053, se dan a conocer ciertos compuestos de 2-aminobenzamida como potenciales antagonistas de receptor de motilina, y en el documento US 3268513 se sugieren compuestos de 2-aminobenzamida similares como potenciales agentes antibacterianos. Sin embargo, los nuevos compuestos de la presente invención no se han sugerido antes como potenciales inhibidores de serinproteasas.
Por tanto, vista desde un aspecto, la invención proporciona un compuesto inhibidor de serinproteasa de fórmula (I)
1
en la que R_{2} representa
(i) fenilo que está opcionalmente sustituido en las posiciones 3 y/o 4 con halo, nitro, tiol, haloalcoxi, hidrazido, alquilhidrazido, amino, haloalquilo, alquiltio, alquenilo, alquinilo, acilamino, tri- o difluorometoxi, carboxi, aciloxi, MeSO_{2}^{-} o R^{1}, y opcionalmente sustituido en la posición 6 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio;
(ii) naft-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 6 ó 7 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j}, y opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio;
(iii) isoquinolin-7-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, benzotiazol-6-ilo o benzoisoxazol-5-ilo opcionalmente sustituidos en la posición 3 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(iv) bencimidazol-5-ilo o benzotiazol-6-ilo opcionalmente sustituidos en la posición 2 con amino;
(v) tien-2-ilo o tien-3-ilo opcionalmente sustituidos en la posición 4 ó 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(vi) 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidroindol-6-ilo, 3,3-dicloro-2-oxoindol-6-ilo o 1-metil-3-aminoindazol-5-ilo;
(vii) benzotiazol-2-ilo, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo o tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo;
(viii) pirazol-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(ix) pirid-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(x) pirid-3-ilo opcionalmente sustituido en la posición 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(xi) benzofur-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio y en la posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(xii) indol-2-ilo opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno del indol con alquilo y opcionalmente sustituido en la posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(xiii) indol-6-ilo sustituido en la posición 5 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio, y opcionalmente sustituido en la posición 3 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j}; o
(xiv) benzo[b]tiofen-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio y en la posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{ij};
con la condición de que R_{2} no pueda ser aminoisoquinolilo;
R_{1} representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, alcanoílo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilamino, carboxi, carboximetilo, CONH_{2} o amidometilo;
R_{1j} representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, alcanoílo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilamino, carboxi, carboximetilo, CONH_{2} o amidometilo;
-X-X- es -CONH-;
L es CO, CH_{2}NH, CONR_{1d}(CH_{2})_{m}, (CH_{2})_{m}N(R_{1d})CO(CH_{2})_{m}, (CH_{2})_{m+2}, CO(CH_{2})_{m}, (CH_{2})_{m}CO, (CH_{2})_{m}OC=O, (CH_{2})_{m}O, CH=CH(CH_{2})_{m}, SO_{2}, SO_{2}NR_{1d}, SO_{2}(CH_{2})_{m}, (CH_{2})_{m}SO_{2} o (CH)_{m}SO_{2}NR_{1d} (siendo cada m independientemente 0 ó 1 y siendo R_{1d} hidrógeno, alquilo (1-6C) o aril (1-6C)alquilo;
Y (el átomo \alpha) es un grupo CH;
Cy es un grupo fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, naftilo, piperidinilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con R_{3a};
cada R_{3a} es independientemente hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, carboxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminoalquilo, CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2}, alcanoil (1-6C)amino, alcoxicarbonilamino, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, aminosulfonilo, haloalcoxi o haloalquilo;
Lp(D)_{n} se selecciona de
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en las que R_{3} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo (1-6C), alquil (1-6C) aminoalquilo (1-6C), alcanoílo (1-6C), hidroxialquilo (1-6C), carboxi, carboxialquilo (1-5C), alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo (1-5C), alquilamino, formilamino, acetilamino, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, aminosulfonilo, haloalcoxi o haloalquilo;
m representa 0 ó 1;
R_{4} representa hidrógeno, (CH_{2})_{w}COOH o (CH_{2})_{w}CONH_{2};
w representa un entero de 0 a 4; y
X representa CH o N;
o -L-Lp(D)_{n} es:
(i)
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23 
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en la que q es 1 ó 2;
Q es un enlace directo; y R_{q} es piperidin-4-ilo que puede portar un sustituyente alquilo C_{1-3} en la posición 1; o R_{q} es NR_{a}R_{b}, en la que cada R_{a} y R_{b} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-3}; o uno de R_{a} y R_{b} es hidrógeno o metilo y el otro de R_{a} y R_{b} es -CH_{2}-R_{c} o -CH_{2}-R_{d}, en las que R_{c} es piridilo o fenilo (pudiendo portar dicho fenilo un sustituyente fluoro, cloro, metilo, CONH_{2}, SO_{2}NH_{2}, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfonilamino, metoxi o metilsulfonilo) y en las que R_{d} es isopropilo o ciclopentilo, o NR_{a}R_{b} es pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino o tetrahidro-1,4-diazepino, en los que un pirrolidino o piperidino puede ser un derivado 3,4-dideshidro y en los que un pirrolidino, piperidino, piperazino o tetrahidro-1,4-diazepino puede portar un grupo metilo en la posición 4;
(ii)
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en la que R_{t} es fenilo (pudiendo portar dicho fenilo un sustituyente fluoro, cloro, alquilo C_{1-4}, metoxi o metilsulfonilo);
o
(iii)
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en la que Het es un grupo heteroaromático divalente de 5 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, N, y S y que tiene dos átomos de anillo a los que está conectado separados por un átomo de anillo;
h es 0 ó 1; y
R_{h} es fenilo que puede portar uno o más sustituyentes R_{3};
o una sal fisiológicamente tolerable del mismo, por ejemplo, una sal haluro, fosfato o sulfato o una sal con amonio o una amina orgánica tal como etilamina o meglumina.
En los compuestos de la invención, el átomo alfa de carbono tiene preferiblemente la conformación que sería el resultado de la construcción a partir de un D-\alpha-aminoácido NH_{2}-CH(Cy)-COOH, en el que el NH_{2} representa parte de X-X.
En los compuestos de la invención, a menos que se indique otra cosa, los grupos arilo contienen preferiblemente 5 a 10 átomos de anillo, incluyendo opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; grupos alquilo, alquenilo o alquinilo o restos alquileno que contienen preferiblemente hasta 6 carbonos, por ejemplo, C_{1-6} o C_{1-3}; grupos cíclicos que tienen preferiblemente tamaños de anillo de 3 a 8 átomos; y grupos multicíclicos condensados que contienen preferiblemente 8 a 16 átomos de anillo.
El grupo de engarce del grupo R_{2} con el átomo alfa es -CONH-.
El átomo alfa (Y) es un grupo CH.
El grupo de engarce L del átomo alfa con el grupo Lp(D)_{n} es CO, CH_{2}NH, CONR_{1d}(CH_{2})_{m}, (CH_{2})_{m}N(R_{1d})CO
(CH_{2})_{m}, (CH_{2})_{m+2}, CO(CH_{2})_{m}, (CH_{2})_{m}CO, (CH_{2})_{m}OC=O, (CH_{2})_{m}O, CH=CH(CH_{2})_{m}, SO_{2}, SO_{2}NR_{1d}, SO_{2}(CH_{2})_{m}, (CH_{2})_{m}SO_{2} o (CH_{2})_{m}SO_{2}NR_{1d} (en las que cada m es independientemente 0 ó 1 y R_{1d} es hidrógeno, alquilo (1-6C) o arilalquilo (1-6C)).
Son ejemplos de valores particulares para R_{1d}: hidrógeno; para alquilo (1-6C): metilo o etilo; y para arilalquilo (1-6C): bencilo o feniletilo.
R_{1d} es preferiblemente un átomo de hidrógeno.
Son ejemplos de valores particulares para L: CO, CONH, CH_{2}NHCO y CONHCH_{2}.
Son ejemplos de valores particulares para R_{3}:
hidrógeno,
hidroxilo;
para alcoxi: metoxi o etoxi;
para alquilo (1-6C): metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo, 2-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo o 3-pentilo;
para alquil (1-6C)aminoalquilo (1-6C): isopropilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo o dimetilaminoetilo;
para alcanoílo (1-6C): acetilo;
para hidroxialquilo (1-6C): hidroximetilo o hidroxietilo;
carboxi;
carboxialquilo (1-5C);
para alcoxialquilo: metoximetilo;
para alcoxicarbonilo: metoxicarbonilo o etoxicarbonilo;
para alquilaminocarbonilo: metilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo;
para aminoalquilo: aminometilo;
aminocarbonilo;
aminocarbonilalquilo (1-5C);
para alquilamino: metilamino, dimetilamino o etilamino;
formilamino;
acetilamino;
amino;
para halo: fluoro o cloro;
ciano;
nitro;
tiol;
para alquiltio: metiltio;
para alquilsulfonilo: metilsulfonilo, etilsulfonilo o isopropilsulfonilo;
para alquilsulfenilo: metilsulfenilo;
para triazolilo: 1,2,4-triazol-2-ilo, 1,2,4-triazol-4-ilo o 1,2,3-triazol-4-ilo;
para imidazolilo:1,3-imidazol-1-ilo o 1,3-imidazol-4-ilo;
para tetrazolilo: tetrazol-1-ilo o tetrazol-5-ilo;
para alquilsulfonamido: metilsulfonamido, etilsulfonamido o propilsulfonamido;
para alquilaminosulfonilo: metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo o propilaminosulfonilo;
aminosulfonilo;
para haloalcoxi: trifluorometoxi; y
para haloalquilo: trifluorometilo o triclorometilo.
Es un subgrupo preferido de compuestos de fórmula I aquel en el que -L-Lp(D)_{n} es
26
q es 1 ó 2;
Q es un enlace directo; y R_{q} es piperidin-4-ilo, que puede portar un sustituyente alquilo C_{1-3} en la posición 1; o R_{q} es NR_{a}R_{b}, en la que cada uno de R_{a} y R_{b} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-3}; o uno de R_{a} y R_{b} es hidrógeno o metilo y el otro de R_{a} y R_{b} es -CH_{2}-R_{c} o -CH_{2}-R_{d}, en las que R_{c} es piridilo o fenilo (pudiendo portar dicho fenilo un sustituyente fluoro, cloro, metilo, CONH_{2}, SO_{2}NH_{2}, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfonilamino, metoxi o metilsulfonilo) y en las que R_{d} es isopropilo o ciclopentilo, o NR_{a}R_{b} es pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino o tetrahidro-1,4-diazepino, en los que un pirrolidino o piperidino puede ser un derivado 3,4-dideshidro y en los que un pirrolidino, piperidino, piperazino o tetrahidro-1,4-diazepino puede portar un grupo metilo en la posición 4 (preferiblemente, R_{q} es piperidin-4-ilo que puede portar un sustituyente alquilo (1-3C) en la posición 1);
q es preferiblemente 2.
Es aún otro subgrupo de compuestos de fórmula I aquel en el que -L-Lp(D)_{n} es
27
en la que R_{t} es fenilo (pudiendo portar dicho fenilo un sustituyente fluoro, cloro, alquilo C_{1-4}, metoxi o metilsulfonilo).
Es un subgrupo adicional de compuestos de fórmula I aquel en el que -L-Lp(D)_{n} es
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28
en la que Het es un grupo heteroaromático divalente de 5 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y que tiene los dos átomos de anillo a los que está conectado separados por un átomo de anillo,
h es 0 ó 1; y
R_{h} es fenilo que puede portar uno o más sustituyentes R_{3}, por ejemplo, independientemente seleccionados, para un sustituyente orto o para de: alquilo C_{1-5}, fluoro, cloro, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, dimetilamino, metilsulfonilo y acilo C_{1-2}, y para un sustituyente meta de: fluoro, cloro y metilo.
En este subgrupo, es un grupo particularmente preferido de compuestos aquel en el que -L-Lp(D)_{n} es
29
en la que R_{h} es fenilo que puede portar uno, dos o tres sustituyentes R_{3}, por ejemplo un sustituyente orto y/o para independientemente seleccionado, para un sustituyente orto de: metilo, fluoro, cloro, metilsulfonilo y acetilo, y para uno para de: metilo, fluoro, cloro, metoxi y dimetilamino;
Z_{1} es S, Z_{2} es CH, h es 0; o
Z_{1} es NH, Z_{2} es N, h es 1.
En una realización, el grupo Lp(D)_{n} se selecciona de
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en los que R_{3} es como se define anteriormente en la presente memoria;
m representa 0 ó 1;
R_{4} representa hidrógeno, (CH_{2})_{w}COOH o (CH_{2})_{w}CONH_{2};
w representa un entero de 0 a 4; y
X representa CH o N.
Cuando están presentes dos o más átomos de X en un anillo, preferiblemente al menos uno es CH.
Cuando R_{3} está presente como sustituyente en un anillo aromático, se selecciona preferiblemente de hidrógeno, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, alquilaminocarbonilo, amino, amido, alcoxicarbonilo, acetilamino, cloro, fluoro, ciano, metoxi, etoxi, nitro, hidroxi, alquilsulfonilamino, triazolilo y tetrazolilo.
Cuando R_{3} está presente como sustituyente en un anillo saturado, se selecciona preferiblemente de hidrógeno, hidroxi, amino, alcoxi (1-3C), hidroxialquilo (1-3C), alquilo (1-3C), carboxi, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
Por ejemplo, los grupos Lp(D)_{n} específicos incluyen
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en los que R_{8} es como se define para R_{3} (preferiblemente como se define para un sustituyente en un anillo aromático), especialmente cuando R_{8} representa H, OMe, SO_{2}Me, F, ciano, amido, amino, NO_{2}, Cl o OH; Y R_{i} es hidrógeno o alquilo (1-6C) (tal como metilo, etilo o 2-propilo).
\newpage
Otro grupo Lp(D)_{n} altamente preferido es de fórmula (DP)
57
en la que A representa N y los grupos R_{3} en la fórmula DP son hidrógeno. Cuando el grupo Lp(D)_{n} es (DP), se prefiere que el grupo L represente CO, CH_{2} o SO_{2}.
Por tanto, son compuestos preferidos de la invención aquellos de fórmula (J)
58
en la que R_{2}, X-X y Cy son como se definen anteriormente en la presente memoria, R_{3} representa hidrógeno y L representa CO, CH_{2} o SO_{2}.
Otro grupo Lp(D)_{n} altamente preferido está basado en la fórmula (K)
59
en la que X_{2} es halo, hidrógeno, amino, nitro o CONH_{2}.
Preferiblemente, X_{2} es hidrógeno o fluoro. Se ha encontrado que los compuestos en los que el grupo L_{p}(D)_{n} está basado en la fórmula (K) o (J) actúan relativamente bien en el ensayo de tiempo de protrombina, comparados con las correspondientes aminoisoquinolinas del documento WO 99/11657.
El grupo cíclico unido al carbono alfa es preferiblemente un grupo fenilo opcionalmente sustituido con R_{3a}, piridilo (tal como pirid-2-ilo, pirid-3-ilo o pirid-4-ilo), tienilo (tal como tien-2-ilo o tien-3-ilo), tiazolilo (tal como tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo o tiazol-5-ilo), naftilo (tal como naft-1-ilo), piperidinilo (tal como piperidin-4-ilo) o cicloalquilo, tal como un grupo ciclohexilo.
Son ejemplos de valores particulares para R_{3a}:
hidrógeno;
hidroxilo;
para alcoxi: metoxi o etoxi;
para alquilo: metilo o etilo;
para alquilaminoalquilo: metilaminometilo o dimetilaminometilo;
para hidroxialquilo: hidroximetilo;
carboxi;
para alcoxialquilo: metoximetilo;
para alcoxicarbonilo: metoxicarbonilo o etoxicarbonilo;
para alcoxiaminocarbonilo: metilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo;
para aminoalquilo: aminometilo;
CONH_{2};
CH_{2}CONH_{2};
para alcanoil (1-6C)amino: acetilamino;
para alcoxicarbonilamino: metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino o terc-butoxicarbonilamino;
amino;
para halo: fluoro o cloro;
ciano;
nitro;
tiol;
para alquiltio: metiltio;
para alquilsulfonilo: metilsulfonilo o etilsulfonilo:
para alquilsulfenilo: metilsulfenilo;
para alquilsulfonamido: metilsulfonamido o etilsulfonamido;
para alquilaminosulfonilo: metilaminosulfonilo o etilaminosulfonilo;
aminosulfonilo;
para haloalcoxi: trifluorometoxi; y
para haloalquilo: trifluorometilo.
Preferiblemente, R_{3a} es hidrógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, amino, fluoro, cloro, etilsulfonilamino, amido o metilaminocarbonilo.
Son ejemplos de valores particulares para Cy: fenilo, 4-aminofenilo, 4-amidofenilo, 4-(N-metil)amidofenilo, 4-(N,N-dimetil)amidofenilo, 2-clorofenilo, 2-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-carboxifenilo, 3-etilsulfonilaminofenilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, piperidin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, ciclohexilo y naft-1-ilo.
R_{2} representa:
(i) fenilo que está opcionalmente sustituido en la posición 3 y/o 4 con halo, nitro, tiol, haloalcoxi, hidrazido, alquilhidrazido, amino, haloalquilo, alquiltio, alquenilo, alquinilo, acilamino, tri- o difluorometoxi, carboxi, aciloxi, MeSO_{2}^{-} o R_{1}, y opcionalmente sustituido en la posición 6 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio;
(ii) naft-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 6 ó 7 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j}, y opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio;
(iii) isoquinolin-7-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, benzotiazol-6-ilo o benzoisoxazol-5-ilo opcionalmente sustituidos en la posición 3 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(iv) bencimidazol-5-ilo o benzotiazol-6-ilo opcionalmente sustituido en la posición 2 con amino;
(v) tien-2-ilo o tien-3-ilo opcionalmente sustituidos en la posición 4 ó 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(vi) 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidroindol-6-ilo, 3,3-dicloro-2-oxoindol-6-ilo o 1-metil-3-aminoindazol-5-ilo;
(vii) benzotiazol-2-ilo, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo o tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo;
(viii) pirazol-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(ix) pirid-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(x) pirid-3-ilo opcionalmente sustituido en la posición 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(xi) benzofur-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio, y en la posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(xii) indol-2-ilo opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno del indol con alquilo y opcionalmente sustituido en la posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(xiii) indol-6-ilo sustituido en la posición 5 con amino, hidroxi, halo (tal como fluoro o cloro), alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio, y opcionalmente sustituido en la posición 3 con halo (tal como cloro), haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j}; o
(xiv) benzo[b]tiofen-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio y en la posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j}.
Son ejemplos de valores particulares para sustituyentes que pueden estar presentes en R_{2}:
para halo: fluoro, cloro, bromo o yodo;
nitro;
tiol;
para haloalcoxi: difluorometoxi o trifluorometoxi;
hidrazido;
para alquilhidrazido: metilhidrazido;
amino;
para haloalquilo: trifluorometilo:
para alquiltio: metiltio;
para alquenilo: vinilo;
para alquinilo: etinilo;
para acilamino: acetilamino;
carboxi;
para aciloxi: acetoxi;
hidroxi;
para alquilo: metilo o etilo;
amido (CONH_{2});
para aminoalquilo: aminometilo y
para alcoxi: metoxi o etoxi.
Son ejemplos de valores particulares para R_{1}:
hidrógeno;
hidroxi;
para alcoxi: metoxi o etoxi;
para alquilo: metilo o etilo;
para alcanoílo: acetilo;
para hidroxialquilo: hidroximetilo;
para alcoxialquilo: metoximetilo;
para alcoxicarbonilo: metoxicarbonilo;
para alquilaminocarbonilo: metilaminocarbonilo;
para alquilamino: metilamino, etilamino o dimetilamino;
carboxilo;
carboximetilo;
amido (CONH_{2})
y amidometilo.
Son ejemplos de valores particulares para R_{1j}:
hidrógeno;
hidroxi;
para alcoxi: metoxi o etoxi;
para alquilo: metilo o etilo;
para alcanoílo: acetilo;
para hidroxialquilo: hidroximetilo;
para alcoxialquilo: metoximetilo:
para alcoxicarbonilo: metoxicarbonilo;
para alquilamino: metilamino, etilamino o dimetilamino;
carboxilo;
carboximetilo;
amido (CONH_{2})
y amidometilo.
Preferiblemente, R_{2} representa:
(i) fenilo que está opcionalmente sustituido en la posición 3 y/o 4 con fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, trifluorometilo, metiltio, vinilo, carboxi, acetoxi, MeSO_{2}^{-}, hidroxi, metoxi, etoxi, metilo, metoxicarbonilo, metilamino, etilamino o amido, y opcionalmente sustituido en la posición 6 con amino, hidroxi, fluoro, metoxicarbonilo o aminometilo (preferiblemente fenilo sustituido en la posición 4 con cloro, amino, vinilo, metilamino, metilo o metoxi, opcionalmente en la posición 3 con amino o hidroxi y opcionalmente en la posición 6 con amino o hidroxi);
(ii) naft-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 6 con hidroxi y opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino o hidroxi;
(iii) isoquinolin-7-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, benzotiazol-6-ilo o benzoisoxazol-5-ilo opcionalmente sustituidos en la posición 3 con cloro, bromo, amino, metilo o metoxi (preferiblemente indol-6-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con cloro, bromo, metilo o metoxi);
(iv) bencimidazol-5-ilo o benzotiazol-6-ilo opcionalmente sustituidos en la posición 2 con amino;
(v) tien-2-ilo o tien-3-ilo opcionalmente sustituidos en la posición 4 ó 5 con metiltio, metilo o acetilo;
(vi) 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidroindol-6-ilo, 3,3-dicloro-2-oxoindol-6-ilo o 1-metil-3-aminoindazol-5-ilo;
(vii) benzotiazol-2-ilo, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo o tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo;
(viii) pirazol-2-ilo sustituido en la posición 5 con metilo;
(ix) 5-cloropirid-2-ilo;
(x) pirid-3-ilo o 6-cloropirid-3-ilo;
(xi) benzofur-2-ilo, 5-clorobenzofur-2-ilo, 3-metilbenzofur-2-ilo, 5-metilbenzofur-2-ilo o 6-metoxibenzofur-2-ilo;
(xii) indol-2-ilo opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno del indol con metilo, y opcionalmente sustituido en la posición 5 ó 6 con fluoro, cloro, bromo, metilo o metoxi;
(xiii) indol-6-ilo sustituido en la posición 5 con cloro, fluoro o hidroxi, y opcionalmente sustituido en la posición 3 con cloro o metilo; o
(xiv) benzo[b]tiofen-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con fluoro, cloro o metilo, y opcionalmente sustituido en la posición 5 ó 6 con fluoro, cloro, metilo, hidroxi o metoxi.
Son ejemplos de valores particulares para R_{2}:
(i) fenilo, 2-aminofenilo, 3-aminofenilo, 2-amino-4-fluorofenilo, 2-amino-4-clorofenilo, 2-amino-4-nitrofenilo, 2-amino-4-metilfenilo, 3,4-diaminofenilo, 3-amino-4-fluorofenilo, 3-amino-4-clorofenilo, 3-amino-4-bromofenilo, 3-amino-4-hidroxifenilo, 3-amino-4-carboximetilfenilo, 3-amino-4-metilfenilo, 3-amino-4-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-cloro-4-hidroxifenilo, 4-clorofenilo, 4-cloro-2-hidroxifenilo, 4-cloro-3-hidroxifenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 4-cloro-3-metoxifenilo, 4-bromofenilo, 4-bromo-3-metilfenilo, 4-yodofenilo, 2-hidroxifenilo, 2-hidroxi-4-metoxifenilo, 3-hidroxifenilo, 3-hidroxi-4-metilfenilo, 2,4-dihidroxifenilo, 3,4-dihidroxifenilo, 3-hidroxi-4-metoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 4-acetoxifenilo, 4-metanosulfonilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-vinilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 4-metoxi-3-clorofenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, 3-metilaminofenilo, 4-metilaminofenilo, 4-etilaminofenilo o 2-aminometilfenilo;
(ii) naft-2-ilo, 3-aminonaft-2-ilo, 3-hidroxinaft-2-ilo o 6-hidroxinaft-2-ilo;
(iii) isoquinolin-7-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, 3-cloroindol-6-ilo, 3-bromoindol-6-ilo, 3-metilindol-6-ilo, 3-metoxiindol-6-ilo, indazol-5-ilo, 3-aminoindazol-5-ilo, indazol-6-ilo, benzotiazol-6-ilo, 3-aminobenzoisoxazol-5-ilo;
(iv) bencimidazol-5-ilo, 2-aminobencimidazol-5-ilo o benzotiazol-6-ilo;
(v) tien-2-ilo, 5-metiltien-2-ilo, 5-metiltiotien-2-ilo, 5-acetiltien-2-ilo o tien-3-ilo;
(vi) 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidroindol-6-ilo, 3,3-dicloro-2-oxoindol-6-ilo o 1-metil-3-aminoindazol-5-ilo;
(vii) benzotiazol-2-ilo, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo o tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo;
(viii) 5-metilpirazol-2-ilo;
(ix) 5-cloropirid-2-ilo;
(x) pirid-3-ilo, 6-cloropirid-3-ilo;
(xi) benzofur-2-ilo, 5-clorobenzofur-2-ilo, 3-metilbenzofur-2-ilo, 5-metilbenzofur-2-ilo, 6-metoxibenzofur-2-ilo;
(xii) indol-2-ilo, 5-fluoroindol-2-ilo, 5-cloroindol-2-ilo, 5-metilindol-2-ilo, 5-metoxiindol-2-ilo, 6-metoxiindol-2-ilo y 1-metilindol-2-ilo;
(xiii) 5-fluoroindol-6-ilo; o
(xiv) benzo[b]tiofen-2-ilo, 5-clorobenzo[b]tiofen-2-ilo o 6-clorobenzo[b]tiofen-2-ilo
En una realización particularmente favorecida, el grupo R_{2} es un indol
60
en el que R_{5} es hidrógeno y R_{3} es un hidrógeno o halógeno presente en la posición 3.
En una realización, el grupo R_{2} puede ser un grupo de fórmula
61
en la que R_{5} es amino, hidroxi o hidrógeno, R_{6} es amino y R_{7} es cloro, bromo, metilo, metoxi o vinilo.
Son compuestos particularmente preferidos aquellos de fórmula (H)
62
en la que R_{5} representa hidrógeno o amino, R_{6} es amino y R_{7} es halógeno, especialmente cloro.
De nuevo, en una realización alternativa, el derivado fenilo que forma parte de la funcionalidad R_{2} en las fórmulas (H) puede ser en lugar de ello un grupo heterocíclico con nitrógeno, por ejemplo, piridina, indol.
Se prefieren particularmente compuestos de fórmula I de los ejemplos 35, 63, 66, 73 y 100 y sales fisiológicamente tolerables de los mismos.
Como se citó anteriormente, se ha encontrado que una serie de compuestos de la invención son excelentes inhibidores mixtos porque inhiben ambas serinproteasas factor Xa y trombina. Dichos inhibidores mixtos están basados preferiblemente en la fórmula (L)
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63 
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en la que R' representa
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64
X_{3} representa hidrógeno o un grupo polar tal como amino o CONH_{2}, especialmente CONH_{2}; y
R'' representa un grupo cíclico unido al carbonilo mediante un átomo de nitrógeno o un grupo de fórmula
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65
Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante rutas sintéticas químicas convencionales o mediante rutas como se ilustran por los siguientes ejemplos, por ejemplo, mediante la formación de enlace amida para acoplar la función aromática con el átomo alfa y para acoplar la función Lp(D)_{n} con el átomo alfa. La combinación de grupo cíclico-átomo alfa puede derivar convenientemente de un alfa-aminoácido derivando la parte aromática, por ejemplo, de un derivado de ácido de un compuesto basado en R_{2}, por ejemplo, ácido orto-aminobenzoico. La formación de amida a partir de dichos reactivos (en los que puede protegerse cualquier función amino o hidroxilo, si se desea, durante algunas o todas las etapas de síntesis) proporciona un compuesto de fórmula (V)
(V)R_{2}-CONH-CH(Cy)-COOH
(en la que Cy y R_{2} son como se definen anteriormente).
El grupo Lp(D)_{n} puede introducirse después convenientemente mediante reacción de un compuesto de fórmula (V) (u otro análogo de ácido carboxílico) opcionalmente después de transformación en una forma activada, por ejemplo, un cloruro de ácido o éster activo, con un grupo Lp(D)_{n} que porta un grupo amina, por ejemplo, para producir compuestos con engarces -CO-NR_{1d}- desde el átomo alfa al grupo Lp(D)_{n}. Si es necesario, el engarce amida puede reducirse utilizando un agente reductor apropiado empleando la protección necesaria, dependiendo de si se desea también la reducción concurrente del resto ácido carboxílico. Como alternativa, puede transformarse un compuesto de fórmula V u otro análogo de ácido carboxílico en un alcohol mediante reacción con cloroformiato de isobutilo y reducción con borohidruro de sodio.
Dicho alcohol, por ejemplo de fórmula VI
(VI)R_{2}-CONH-CH(Cy)CH_{2}OH
puede hacerse reaccionar para introducir el grupo Lp(D)_{n} mediante reacciones tales como:
alquilación con un haluro de alquilo en presencia de una base;
en condiciones de Mitsunobu, tales como reacción con azodicarboxilato de dietilo/trifenilfosfina y un compuesto arilo hidroxilado;
mediante reacción con un ácido carboxílico activado (por ejemplo un cloruro de ácido) o con un ácido carboxílico y azodicarboxilato de dietilo/trifenilfosfina;
y
mediante tratamiento con cloruro de metanosulfonilo o anhídrido trifluorometanosulfónico y reacción con una amina, o con un tiol seguido de oxidación, por ejemplo, con metaperyodato de potasio o peróxido de hidrógeno.
Como alternativa, las reacciones descritas anteriormente pueden realizarse en un correspondiente compuesto de fórmula (VI) en la que R_{2} está reemplazado por un grupo protector, tal como terc-butoxicarbonilo (Boc), seguido de desprotección e introducción del grupo R_{2}.
De este modo, pueden producirse compuestos con engarces -CH_{2}O-, -CH_{2}-O-CO-, -CH_{2}-NR_{1d}- y -CH_{2}-SO_{2}- entre el carbono alfa y el grupo Lp(D)_{n}.
Como alternativa, el alcohol puede oxidarse para formar el correspondiente aldehído (por ejemplo, mediante oxidación con dióxido de manganeso o DMSO/cloruro de oxalilo o DMSO/SO_{3} o reactivo de Dess-Martin), que puede hacerse reaccionar para introducir el grupo Lp(D)_{n} mediante reacciones tales como:
reacción con reactivos de Wittig o Horner-Emmons, opcionalmente seguida por reducción del doble enlace carbono-carbono resultante utilizando H_{2}/Pd-carbono;
reacción con un organometálico, por ejemplo un reactivo de Grignard, seguido de reacción en el grupo hidroxilo resultante, tal como oxidación (por ejemplo, con MnO_{2}, DMSO/cloruro de oxalilo o reactivo de Dess-Martin); o
mediante reacción con una amina seguida de reducción, por ejemplo, con cianoborohidruro de sodio.
De este modo, pueden producirse compuestos con engarces -CH=CR_{1d}-, -CH_{2}-CHR_{1d}-, -CO- y -CH_{2}-NR_{1d}- entre el carbono alfa y el grupo Lp(D)_{n}.
La transformación de alcohol en amina designada anteriormente puede utilizarse para producir un reactivo amina para la introducción del grupo Lp(D)_{n}, por ejemplo un compuesto
R_{2}-CONH-CH(Cy)-CH_{2}-NR_{1d}H.
Dicho reactivo amina puede hacerse reaccionar para introducir el grupo Lp(D)_{n}, por ejemplo, mediante acilación con un haluro de ácido o éster activado. De este modo, pueden producirse compuestos con engarces -CH_{2}NR_{1d}-CO- entre el carbono alfa y los grupos Lp(D)_{n}.
La transformación de ácido en amida designada anteriormente puede utilizarse para producir un reactivo amida para la introducción del grupo Lp(D)_{n}, por ejemplo, un compuesto
R_{2}-CONH-CH(Cy)-CON(R_{1d})_{2}.
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Dichas amidas pueden hacerse reaccionar para introducir grupos Lp(D)_{n}, por ejemplo, mediante reacción con una halocetona (por ejemplo, bromuro de fenacilo). Esto proporciona un engarce
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66
desde el carbono alfa al grupo Lp(D)_{n}.
Análogamente, la amida puede transformarse en una tioamida mediante reacción con reactivo de Lawesson y hacerse reaccionar después con una halocetona, formando un engarce
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67
El reactivo amida puede transformarse igualmente en un reactivo nitrilo mediante deshidratación, por ejemplo, con anhídrido trifluoroacético. El reactivo nitrilo puede hacerse reaccionar con hidrazina, después con haluro de acilo y después ciclarse (por ejemplo con anhídrido trifluoroacético), produciendo un engarce
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Como alternativa, puede tratarse con hidroxilamina y después hacerse reaccionar con haluro de acilo y ciclarse (por ejemplo con anhídrido trifluoroacético), produciendo un engarce
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69
La hidrazida producida mediante la reacción de un reactivo ácido carboxílico con hidrazina discutida anteriormente puede utilizarse igualmente como reactivo para la introducción del grupo Lp(D)_{n}, por ejemplo, como un compuesto de fórmula
R_{2}-CONH-CH(Cy)-CO-NR_{1}-N(R_{1d})_{2}.
Por tanto, el reactivo hidrazida puede hacerse reaccionar con un haluro de acilo y ciclarse, por ejemplo, con anhídrido trifluoroacético, proporcionando un engarce
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70 
\newpage
Como alternativa, la hidrazida puede transformarse mediante reacción con reactivo de Lawesson y hacerse reaccionar después con un haluro de acilo y ciclarse (por ejemplo con anhídrido trifluoroacético), produciendo el engarce
71
Es una ruta alternativa a estos compuestos llevar a cabo cualquiera de las reacciones químicas anteriores para incorporar el grupo Lp(D)_{n} en un intermedio protegido tal como un compuesto de fórmula (VII).
72
El grupo protector puede retirarse entonces antes del acoplamiento, por ejemplo, de ácido orto-aminobenzoico (opcionalmente protegido).
La protección de los grupos amino y ácido carboxílico se describe en McOmie, "Protecting Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, NY, 1973, y Greene y Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2ª ed., John Wiley & Sons, NY, 1991. Los ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo C_{1}-C_{6} tales como metilo, etilo, terc-butilo y terc-amilo; grupos arilalquilo C_{1}-C_{4} tales como bencilo, 4-nitrobencilo, 4-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 2,4,6-trimetoxibencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, benzhidrilo y tritilo; grupos sililo tales como trimetilsililo y terc-butildimetilsililo; y grupos alilo tales como alilo y 1-(trimetilsililmetil)prop-1-en-3-ilo.
Los ejemplos de grupos protectores de amina (PG) incluyen grupos acilo, tales como grupos de fórmula RCO en la que R representa alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, fenilalquilo C_{1-6}, fenilo, alcoxi C_{1-6}, fenilalcoxi C_{1-6} o un cicloalcoxi C_{3-10}, en los que un grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o dos de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi C_{1}-C_{4}. Los grupos protectores de amino preferidos incluyen benciloxicarbonilo (CBz), terc-butoxicarbonilo (Boc) y bencilo.
Los compuestos de tipo (VII) pueden prepararse (por ejemplo) mediante uno o más de los siguientes procedimientos.
(i) a partir de aril- o heteroarilaldehídos mediante síntesis de Strecker o modificaciones de la misma, mediante síntesis de hidantoína de Bucherer-Bergs o mediante la metodología Ugi ("Isonitrile Chemistry", Ugi I., Ed.; Academic; Nueva York, 1971; pág. 145-199) con retirada y reemplazo de grupos protectores;
(ii) a partir de estirenos mediante metodología de Sharpless (J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 1207-1217);
(iii) a partir de ácidos arilborónicos mediante metodología de Petasis (Tetrahedron, 1997, 53, 16463-16470) con retirada y reemplazo de grupos protectores;
(iv) a partir de ácidos aril- y heteroarilacéticos mediante azidación de Evan (Synthesis, 1997, 536-540) o mediante oximación, seguida de reducción y adición de grupos protectores; o
(v) a partir de arilglicinas existentes mediante manipulación de grupos funcionales, por ejemplo, alquilación de grupos hidroxi, carbonilación asistida por paladio de triflatos derivados de grupos hidroxi, y manipulación adicional de los ésteres carboxílicos, proporcionando ácidos carboxílicos mediante hidrólisis, carboxamidas mediante activación del ácido carboxílico y acoplamiento con aminas, aminas mediante reacción de Curtius en el ácido carboxílico o
(vi) a partir de aldehídos y cetonas alifáticos, carbocíclicos y heterocíclicos no aromáticos utilizando una reacción de Horner-Emmons con éster trimetílico de N-benciloxicarbonil-\alpha-fosfonoglicina (Synthesis, 1992, 487-490).
Por tanto, vista desde otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto según la invención, comprendiendo dicho procedimiento acoplar un grupo Lp(D)_{n} con un compuesto de fórmula (VIII)
(VIII)R_{2}-(X)_{2}-Y(Cy)-Z_{1}
(en la que R_{2}, X, Y y Cy son como se definen anteriormente y Z_{1} es un grupo funcional reactivo).
En lugar de introducir el grupo L-Lp(D)_{n} como etapa final del procedimiento, los compuestos de fórmula I pueden prepararse adicionalmente mediante un procedimiento en el que el grupo R_{2} se introduce en la etapa final del procedimiento.
Por tanto, vista desde otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto según la invención, comprendiendo dicho procedimiento acoplar un compuesto de fórmula (IX)
(IX)Z_{2}-Y(Cy)-L-Lp(D)_{n}
(en la que Y, Cy, L y Lp(D)_{n} son como se definen anteriormente y Z_{2} es HX o un grupo funcional reactivo), o un derivado protegido del mismo, con un compuesto de fórmula (X)
R_{2}-Z_{3}
(en la que R_{2} es como se define anteriormente y Z_{3} es XH o un grupo reactivo apropiado), o un derivado protegido del mismo, seguido si es necesario por la retirada de cualquier grupo protector.
Por tanto, para un compuesto de fórmula I en la que X-X representa CONH, puede hacerse reaccionar un compuesto de fórmula (IX) en la que Z_{2} es H_{2}N con compuestos de fórmula (X) en la que Z_{3} es COOH o un derivado reactivo de los mismos, tales como un haluro de acilo o un anhídrido, por ejemplo como se describe en los ejemplos de la presente memoria.
Cuando el grupo Lp(D)_{n} comprende más de un grupo, puede formarse generalmente acoplando estos grupos conjuntamente en una etapa apropiada en la preparación del compuesto de fórmula I utilizando procedimientos convencionales o como se describen en los ejemplos.
Para un compuesto de fórmula I en la que -L-Lp(D)_{n} es
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73
en la que Q es un enlace directo, alquilando reductivamente una amina de fórmula H-Q utilizando un correspondiente compuesto en el que el correspondiente residuo es una cetona de fórmula
74
Los intermedios utilizados en el procedimiento según la invención pueden prepararse generalmente, cuando no están comercialmente disponibles, mediante procedimientos convencionales o como se describe en los ejemplos de la presente memoria.
Por ejemplo, como se describe en el ejemplo 155, puede convertirse 1-acetil-3-formilindol-6-carboxilato de metilo en el 3-formiato mediante el procedimiento de Merour et al. (Synthesis, 1994, 411), hidrolizarse y después hacerse reaccionar con ortoformiato de trimetilo, proporcionando 1-acetil-3-metoxiindol-6-carboxilato de metilo, que se hidroliza después a ácido 3-metoxiindol-6-carboxílico.
Puede prepararse ácido 5-fluoroindol-6-carboxílico a partir de 4-fluoro-3-metoxianilina mediante el siguiente procedimiento. Se trata 4-fluoro-3-metoxianilina con glioxal-1,1-dimetilacetal y después se hidrogena sobre Pd/C. Se protege el N del producto con cloruro de metanosulfonilo y después se cicla utilizando tetracloruro de titanio en tolueno. La desmetilación con BBr_{3} al fenol, seguida de reacción con anhídrido tríflico y después carbonilación con paladio en metanol proporciona el éster metílico, que se convierte después en ácido 5-fluoro-1-metanosulfonilindol-6-carboxílico mediante hidrólisis con hidróxido de litio. Este componente "benzoílo" puede hacerse reaccionar como se describe anteriormente y desprotegerse mediante hidrólisis con hidróxido de sodio a 100ºC.
Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante cualquier vía conveniente, por ejemplo, al tracto gastrointestinal (por ejemplo, rectal u oral), la nariz, pulmones, musculatura o vasos, o por vía transdérmica. Los compuestos pueden administrarse en cualquier forma de administración conveniente, por ejemplo, comprimidos, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, pulverizadores, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Dichas composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, diluyentes, vehículos, modificadores del pH, edulcorantes, agentes de relleno y agentes activos adicionales. Preferiblemente, las composiciones serán estériles y en una forma de solución o suspensión adecuada para inyección o infusión. Dichas composiciones forman un aspecto adicional de la invención.
Los siguientes son ejemplos de composiciones farmacéuticas de compuestos según la invención.
Formulación 1
Las cápsulas de gelatina dura se preparan utilizando los siguientes ingredientes:
Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 250 \; \;
Almidón, secado 200 \; \;
Estearato de magnesio 10 \; \;
Total \; \; \; \; \; \overline{460 \ mg}
Se mezclan los ingredientes anteriores, y se rellenan cápsulas de gelatina dura en cantidades de 460 mg.
Formulación 2
Se preparan comprimidos que contienen cada uno 60 mg de ingrediente activo de la manera siguiente:
Ingrediente activo 60,0 mg
Almidón 45,0 mg
Celulosa microcristalina 35,0 mg
Polivinilpirrolidona 4,0 mg
Carboximetilalmidón de sodio 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
Talco 1,0 mg
Total \overline{150.0 \ mg}
Se pasan el ingrediente activo, el almidón y la celulosa a través de un tamiz de número de malla 45 de EE.UU. y se mezclan concienzudamente. Se mezcla la solución de polivinilpirrolidona con los polvos resultantes, que se pasan después a través de un tamiz de número de malla 14 de EE.UU. Los gránulos así producidos se secan a 50ºC y se pasan a través de un tamiz de número de malla 18 de EE.UU. Se añaden después el carboximetilalmidón de sodio, el estearato de magnesio y el talco, previamente pasados a través de un tamiz de número de malla 60 de EE.UU., a los gránulos que, después de mezclar, se comprimen en una máquina de comprimidos proporcionando comprimidos de 150 mg de peso cada uno.
Se cree que los compuestos de la invención tendrán una excelente biodisponibilidad oral.
Vista desde este aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de serinproteasa según la invención junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéuticamente aceptable puede comprender también opcionalmente al menos un agente antitrombótico y/o trombolítico adicional.
Vista desde un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un inhibidor de serinproteasa según la invención para la fabricación de un medicamento para uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal no humano (por ejemplo, un cuerpo de mamífero, ave o reptil) para combatir (concretamente, tratar o prevenir) una afección sensible a dicho inhibidor.
Los compuestos son útiles en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal no humano (por ejemplo, un cuerpo de mamífero, ave o reptil) para combatir una afección sensible a un inhibidor de serinproteasa (por ejemplo, una afección tal como un trastorno trombótico sensible a un inhibidor del factor Xa), comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho cuerpo una cantidad eficaz de un inhibidor de serinproteasa según la invención.
La dosificación del compuesto inhibidor de la invención dependerá de la naturaleza y la gravedad de la afección que se esté tratando, de la vía de administración y del tamaño y la especie del paciente. Sin embargo, en general, se administrarán cantidades de 0,01 a 100 \mumol/kg de peso corporal.
Todas las publicaciones designadas en la presente memoria son incorporan a la presente memoria como referencia.
La invención se describirá ahora adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
Parte experimental
Las abreviaturas utilizadas siguen la nomenclatura IUPAC-IUB. Son abreviaturas adicionales: HPLC, cromatografía líquida de alta resolución; DMF, dimetilformamida; DCM, diclorometano; HOAT, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol; HATU, hexafluorofosfato de [O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametiluronio]; Fmoc, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, HOBt, 1-hidroxibenzotriazol; TBTU, tetrafluoroborato de 2-(1H-(benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio; EDCI, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; DIPEA, diisopropiletilamina; Boc, butiloxicarbonilo terciario; DIPCI, diisopropilcarbodiimida; DBU, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; TEA, trietilamina; engarce Rinker, ácido para-[(R,S)-\alpha-[1-(9H-fluoren-9-il)metoxiformamido]-2,4-dimetoxibencil]fenilacético; TFA, ácido trifluoroacético; MALDI-TOF, espectrometría de masas con analizador de tiempo de vuelo y desorción mediante láser asistida por matriz; TR, tiempo de retención. Los derivados aminoacídicos, resinas y reactivos de acoplamiento se obtuvieron, por ejemplo, de Novabiochem (Nottingham, R.U.) y otros disolventes y reactivos de Rathburn (Walkerburn, R.U.) o Aldrich (Gillingham, R.U.), y se utilizaron sin purificación adicional. Todas las concentraciones en solución se expresan como % vol/% vol a menos que se indique otra cosa.
Purificación: la purificación fue mediante HPLC en fase inversa por gradiente en una Waters Deltaprep 4000 a un caudal de 50 ml/min, utilizando una columna de compresión radial Deltapak C18 (40 mm x 210 mm, tamaño de partícula 10-15 mm). El eluyente A consistía en TFA ac. (al 0,1%) y el eluyente B en 90% de MeCN en TFA ac. (al 0,1%), con gradiente de elución (gradiente 1: 0 min 20% de B, después 20% a 100% durante 36 min, gradiente 2: 0 min 5% de B durante 1 min, después 5% de B a 20% de B durante 4 min, después 20% a 60% durante 32 min, o gradiente 3: 0 min 20% de B, después 20 a 100% durante 15 min). Se analizaron las fracciones mediante HPLC analítica y MALDI-TOF antes de combinarlas con >95% de pureza para liofilización.
Análisis: La HPLC analítica fue en un sistema de gradiente Shimadzu LC6 equipado con un automuestreador y un detector de longitud de onda variable a caudales de 0,4 ml/min. Los eluyentes A y B como para HPLC preparativa. Las columnas utilizadas fueron Techogell5 C18 (2x150 mm) (HPLC Technology), columna Magellan C8 (2,1 x 150 mm, tamaño de partícula 5 \mum) y Luna C18 (2,1 x 150 mm, tamaño de partícula 5 \mum) (Phenomenex). Se analizaron adicionalmente los productos purificados mediante MALDI-TOF y RMN. RMN designa que se obtuvo un ^{1}H-RMN coherente con la estructura.
Síntesis de inhibidores
Procedimiento 1
Utilizando una estrategia de fase sólida en un Symphony Multiple Peptide Synthesiser de Protein Technologies mediante la unión de compuestos bisamino a resina de cloruro de Peg-tritilo: la resina de cloruro de tritilo se trató típicamente con un exceso de más de dos veces de la diamina en DCM seco. Se modificó adicionalmente la resina mediante la unión de ácidos. La activación de aminoácidos protegidos con Fmoc (2-5 eq) fue mediante TBTU/DIPEA, todos los acoplamientos (mínimo 120 min) se llevaron a cabo en DMF. La desprotección del grupo Fmoc se consiguió con 20% piperidina en DMF. En la siguiente etapa, se añadieron otros sustituyentes ácidos como ésteres HOBt o HOAt mediante activación con HBTU/HATU o HATU/EDCI con o sin protección con Boc de grupos amino. La escisión de los productos de la resina fue mediante tratamiento (30 min, ambiente) con 10% de trietilsilano en TFA, filtración, evaporación y trituración con dietiléter.
Síntesis utilizando el Symphony Multiple Peptide Synthesiser
Se carga el Symphony Multiple Peptide Synthesiser con DMF, DCM, TBTU en DMF (450 mM), DIPEA en DMF (900 mM) y 20% de piperidina en DMF. Se mantienen las resinas en recipientes de reacción de plástico que permiten la introducción de reactivos y disolventes y de nitrógeno para agitación o secado con aire.
Es un ciclo de síntesis típico en Symphony el siguiente:
Se carga el recipiente de reacción que contiene la resina (0,1 mmol) con el aminoácido protegido con Fmoc (0,5 mmol), y después se disuelve éste en DMF (2,5 ml), se trata con TBTU (0,56 mmol, 1,25 ml) y DIPEA (1,1 mmol, 1,25 ml) y se agita con nitrógeno durante 2 horas (los tiempos de agitación pueden variar). Después de acoplar, se lava la resina con DMF (6 x 5 ml), después se desprotege con 20% de piperidina en DMF (2 x 5 ml durante 1 min cada uno, después 1 x 5 ml durante 8 min) y se lava después la resina con DMF (6 x 5 ml).
Ejemplo 1 1-(2-Amino-4-clorobenzoil-D-fenilglicinil)-4,4'-bispiperidina
Se disolvió diclorhidrato de 4,4-bispiperidina (4 mmol, 1 g) en agua (5 ml) y se añadió una solución de hidróxido de sodio 2 M (10 mmol, 5 ml). Se extrajo la solución con acetato de etilo (2 x 50 ml), se lavaron los extractos combinados con agua, se secaron sobre carbonato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron, proporcionando 4,4-bipiperidina (0,35 g) en forma de un sólido blanco. Se disolvió la 4,4-bipiperidina en DMF seca (2 ml) y se añadió a resina de cloruro de Peg-tritilo (0,95 mmol/g, 1,5 g) prehinchada en DCM seco (10 ml). Después de 2 h, se lavó la resina con DCM (6 x 5 ml), DMF (6 x 5 ml) y DCM (6 x 5 ml). Se secó después la resina con aire para permitir tomar alícuotas.
Se trató la resina de 4,4-bipeperidintritilo (0,1 mmol) con Fmoc-D-fenilglicina (0,5 mmol, 187 mg), DMF (2,5 ml), TBTU en DMF (1,25 ml de una solución 450 mM) y DIPEA en DMF (1,25 ml de una solución 900 mM). Se agitó la mezcla con nitrógeno durante 2 horas. Desprotección y lavado como anteriormente.
Se trató sucesivamente una solución de ácido 4-cloroantranílico (87 mg, 0,5 mmol) en dimetilformamida seca (DMF) con HOAt (102 mg, 0,75 mmol) y EDCI (115 mg, 0,6 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se transfirió la mezcla al recipiente de reacción en el Symphony y se agitó durante 2 horas con nitrógeno. Se lavó la resina con DMF (6 x 5 ml), DCM (6 x 5 ml) y se secó con aire. Se escindió el producto de la resina con 10% de trietilsilano en TFA (10 ml) durante 30 minutos, se separó la resina por filtración, se evaporó la solución de TFA hasta sequedad y se trituró con dietiléter, proporcionando el producto bruto. Se disolvió el producto bruto en agua (10 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa.
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,30 (6H, m), 6,60 (1H, s), 6,55 (1H, d), 5,85 (1H, s), 4,40 (1H, m), 3,75 (1H, m), 2,30-2,95 (6H, m), 1,60 (4H, m), 1,10 (6H, m). EM TOF 456 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiante 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 11,77 min.
Ejemplo 2 1-(2-Amino-5-bromobenzoil-D-fenilglicinil)-4,4'-bispiperidina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,30 (7H, m), 6,50 (1H, d), 5,85 (1H, s), 4,40 (1H, m), 3,75 (1H, m), 2,30-2,95 (6H, m), 1,60 (4H, m), 1,10 (6H, m). EM TOF 500 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 11,31 min.
Ejemplo 3 1-(2-Amino-4-metilbenzoil-D-fenilglicinil)-4,4'-bispiperidina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,30 (6H, m), 6,50 (1H, s), 6,45 (1H, d), 5,80 (1H, s), 4,40 (1H, m), 3,75 (1H, m), 2,30-2,95 (6H, m), 2,05 (3H, s), 1,60 (4H, m), 1,10 (6H, m). EM TOF 436 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 9,22 min.
Ejemplo 4 1-(2-Amino-5-metilbenzoil-D-fenilglicinil)-4,4'-bispiperidina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,30 (7H, m), 6,50 (1H, d), 5,85 (1H, s), 4,40 (1H, m), 3,75 (1H, m), 2,30-2,95 (6H, m), 1,60 (4H, m), 1,10 (6H, m). EM TOF 436 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 8,74 min.
Ejemplo 5 1-(2-Amino-5-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4,4'-bispiperidina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,55 (6H, m), 7,30 (1H, d), 6,95 (1H, m), 6,15 (1H, s), 4,40 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,60 (3H, s), 2,30-2,95 (6H, m), 2,20 (3H, s), 1,60 (4H, m), 1,10 (6H, m). EM TOF 452 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 8,20 min.
Ejemplo 6 1-(3-Metilbenzoil-D-fenilglicinil)-4,4'-bispiperidina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,40 (2H, m), 7,30 (7H, m), 5,85 (1H, s), 4,40 (1H, m), 3,75 (1H, m), 2,30-2,95 (6H, m), 2,20 (3H, s), 1,60 (4H, m), 1,10 (6H, m). EM TOF 421 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 10,68 min.
Ejemplo 7 1-(4-Metilbenzoil-D-fenilglicinil)-4,4'-bispiperidina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,55 (2H, m), 7,30 (5H, m), 7,10 (2H, m), 5,85 (1H, s), 4,40 (1H, m), 3,75 (1H, m), 2,30-2,95 (6H, m), 2,20 (3H, s), 1,60 (4H, m), 1,10 (6H, m). EM TOF 420 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 10,61 min.
Ejemplo 8 1-(3-Amino-2-naftoil-D-fenilglicinil)-4,4'-bispiperidina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,90 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,40 (1H, m), 7,30 (6H, m), 7,05 (1H, m), 6,90 (1H, s), 5,85 (1H, s), 4,40 (1H, m), 3,75 (1H, m), 2,30-2,95 (6H, m), 1,60 (4H, m), 1,10 (6H, m). EM TOF 471 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), ta 9,87 min.
Ejemplo 9 1-(3-Aminobenzoil-D-fenilglicinil)-4,4'-bispiperidina
EM TOF 421 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 9,06 min.
Ejemplo 10 1-(2-Aminobenzoil-D-fenilglicinil)-4,4'-bispiperidina
EM TOF 421 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 9,00 min.
Ejemplo 11 1-(2-Amino-4-fluorobenzoil-D-fenilglicinil)-4,4'-bispiperidina
EM TOF 440 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 9,23 min.
Ejemplo 12 1-(2-Amino-5-fluorobenzoil-D-fenilglicinil)-4,4'-bispiperidina
EM TOF 440 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 9,14 min.
Ejemplo 13 1-(2-Amino-4-nitrobenzoil-D-fenilglicinil)-4,4'-bispiperidina
EM TOF 467 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 10,59 min.
Ejemplo 14 1-(2-Amino-5-nitrobenzoil-D-fenilglicinil)-4,4'-bispiperidina
EM TOF (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 10,57 min.
Ejemplo 15 1-(2-Amino-4,5-dimetoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4,4'-bispiperidina
EM TOF 481 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 11,67 min.
Ejemplo 16 1-(Benzoil-D-fenilglicinil)-4,4'-bispiperidina
EM TOF 407 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 9,88 min.
Ejemplo 17 1-(4-Clorobenzoil-D-fenilglicinil)-4,4'-bispiperidina
EM TOF 441 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 10,89 min.
Ejemplo 18 1-(2-Hidroxibenzoil-D-fenilglicinil)-4,4'-bispiperidina
EM TOF 423 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 8,97 min.
Procedimiento 2
Mediante estrategia de fase en solución: Se trató típicamente un aminoácido activado con una amina (primaria o secundaria) o alcohol (1 eq). La activación del aminoácido protegido (protección Boc o Cbz) fue mediante HATU/
DIPEA (1:2), mediante TBTU/DIPEA (1:2), mediante HOBt o HOAt y una carbodiimida (EDCI o DCC) o mediante cianofosfonato de dietilo y trietilamina o DIPEA; todos los acoplamientos se llevaron a cabo en DMF con o sin diclorometano como codisolvente. Después de un tratamiento acuoso, se consiguió la desprotección del grupo Boc con TFA.
Se añadieron otros sustituyentes ácidos como los ésteres HOBt o HOAt mediante activación con HBTU/HATU, EDC o DIPCI con o sin protección con Boc de grupos amino. Los productos finales se purificaron mediante HPLC preparativa en fase inversa.
Ejemplos 19-126
Se prepararon los compuestos 19-126 mediante el procedimiento descrito a continuación, pero utilizando los materiales de partida apropiados.
Se disolvió Boc-D-fenilglicina (251 mg, 1 mmol) en DMF (3 ml) con HATU (380 mg, 1 mmol) y DIPEA (350 \mul, 2 mmol). Se añadieron a esta mezcla 4-metilbencilamina (121 mg, 1 mmol) y DIPEA (170 \mul, 1 mmol). Se agitó la mezcla durante una noche. Se recogió después la mezcla con acetato de etilo y se lavó con agua, solución de carbonato de sodio, agua, solución de ácido clorhídrico al 10% y agua. Se evaporó el acetato de etilo sin secar y se trató inmediatamente con TFA durante 30 min. Se evaporó después el TFA hasta sequedad y se trituró el producto con dietiléter. Se añadió TEA (1 ml) y se evaporó hasta sequedad. Se trató una solución de ácido 3-hidroximetilbenzoico (76 mg, 0,5 mmol) en dimetilformamida (DMF) seca con TBTU (161 mg, 0,5 mmol) y DIPEA (1,5 mmol). Se añadió después la mezcla a la 4-metilbencilamida de D-fenilglicina (0,5 mmol) y se agitó durante una noche. Se disolvió el producto bruto en agua/acetonitrilo (20 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa, proporcionando producto puro.
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,75 (1H, m), 7,65 (2H, m), 7,30 (7H, m ancho), 6,80 (3H, m), 5,40 (1H, s), 4,45 (2H, s), 4,10 (2H, m), 2,10 (3H, s). EM TOF 389 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 13,51 min.
Compuestos preparados mediante el procedimiento anterior:
Ejemplo 19 1-(2-Aminobenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (DMSO) 7,65 (3H, m), 7,45 (1H, m), 7,35 (5H, m), 7,15 (1H, m), 6,65 (1H, d), 6,55 (1H, m), 6,05 (1H, s), 3,15 (3H, s), 3,00-2,00 (8H, m). EM TOF 511 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 13,43 min.
Ejemplo 20 1-(2-Amino-4-clorobenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (DMSO) 7,55 (3H, m), 7,45 (1H, m), 7,35 (5H, m), 7,15 (1H, m), 6,75 (1H, s), 6,55 (1H, d), 6,05 (1H, s), 3,15 (3H, s), 3,00-2,00 (8H, m). EM TOF 546 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 15,18 min.
Ejemplo 21 1-(2-Amino-5-fluorobenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 7,75 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,25 (6H, m), 7,15 (1H, m), 6,90 (1H, m), 6,75 (1H, m), 5,85 (1H, s), 3,15 (3H, s), 3,00-2,00 (8H, m). EM TOF 529 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 13,87 min.
Ejemplo 22 1-(2-Amino-4-metilbenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (DMSO) 7,55 (3H, m), 7,45 (2H, m), 7,35 (5H, m), 6,65 (1H, s), 6,35 (1H, d), 6,05 (1H, s), 3,15 (3H, s), 3,00-2,00 (8H, m), 2,15 (3H, s). EM TOF 525 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 13,12 min.
Ejemplo 23 1-(2-Amino-5-metilbenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 7,75 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,25 (6H, m), 7,15 (1H, m), 6,90 (1H, m), 6,75 (1H, m), 5,85 (1H, s), 3,15 (3H, s), 3,00-2,00 (8H, m), 2,30 (3H, s). EM TOF 525 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 12,84 min.
Ejemplo 24 1-(2-Amino-4-nitrobenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 7,75 (2H, m), 7,55 (1H, m), 7,35 (7H, m), 7,25 (1H, m), 5,80 (1H, s), 3,15 (3H, s), 3,00-2,00 (8H, m). EM TOF 556 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, EM agua/acetonitrilo/TFA), tr 15,35 min.
Ejemplo 25 1-(2-Amino-5-nitrobenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 8,25 (1H, d), 7,85 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,25 (7H, m), 7,05 (1H, m), 5,80 (1H, s), 3,15 (3H, s), 3,00-2,00 (8H, m). EM TOF 556 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 15,08 min.
Ejemplo 26 (eliminado)
Ejemplo 27 1-(2,5-Diaminobenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 7,70 (1H, d), 7,45 (7H, m), 6,85 (1H, s), 6,55 (1H, m), 6,55 (1H, m), 5,90 (1H, s), 3,15 (3H, s), 3,00-2,00 (8H, m). EM TOF 526 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 11,82 min.
Ejemplo 28 1-(2-Amino-4,5-dimetoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,65 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,25 (5H, m), 6,75 (1H, d), 6,15 (1H, d), 5,80 (1H, s), 3,60 (3H, s), 3,50 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,00-2,00 (8H, m). EM TOF 571 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 12,84 min.
Ejemplo 29 1-(Benzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,75 (2H, m), 7,70 (1H, m), 7,40 (10H, m), 6,05 (1H, s), 3,15 (3H, s), 3,00-2,00 (8H, m). EM TOF 496 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 12,84 min.
Ejemplo 30 1-(3-Aminobenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,85 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,50 (2H, m), 7,30 (7H, m), 7,05 (1H, d), 6,05 (1H, s), 3,15 (3H, s), 3,00-2,00 (8H, m). EM TOF 511 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 11,32 min.
Ejemplo 31 1-(4-Aminobenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 7,95 (1H, d), 7,80-7,45 (10H, m a), 7,35 (1H, d), 6,20 (1H, s), 3,15 (3H, s), 3,00-2,00 (8H, m). EM TOF 511 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 12,05 min.
Ejemplo 32 1-(3,4-Diaminobenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 7,75 (1H, d), 7,40-7,15 (9H, m ancho), 6,55 (1H, d), 6,00 (1H, s), 3,15 (3H, s), 3,00-2,00 (8H, m). EM TOF 540 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 11,30 min.
Ejemplo 33 1-(3-Clorobenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,85 (1H, m), 7,80 (1H, s), 7,60 (2H, m), 7,30 (8H, m), 6,00 (1H, s), 3,20 (3H, s), 3,00-2,00 (8H, m). EM TOF 531 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 15,40 min.
Ejemplo 34 1-(4-Clorobenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,95 (1H, m), 7,75 (2H, m), 7,60 (1H, m), 7,40 (8H, m), 6,05 (1H, s), 3,25 (3H, s), 3,00-2,00 (8H, m). EM TOF 531 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 16,54 min.
Ejemplo 35 1-(3-Amino-4-clorobenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 8,05 (1H, m), 7,80 (1H, m), 7,70 (1H, s), 7,20- 7,60 (8H, m ancho), 6,05 (1H, s), 3,25 (3H, s), 3,00-2,00 (8H, m). EM TOF 546 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 14,53 min.
Ejemplo 36 1-(4-Bromobenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,85 (1H, m), 7,65 (2H, m), 7,60 (2H, d), 7,45 (2H, d), 7,30 (5H, m), 6,00 (1H, s), 3,20 (3H, s), 3,00-2,00 (8H, m). EM TOF 576 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 15,94 min.
Ejemplo 37 1-(4-Yodobenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,75 (2H, m), 7,65 (1H, m), 7,55 (2H, d), 7,45 (2H, d), 7,30 (5H, m), 5,95 (1H, s), 3,20 (3H, s), 3,00-2,00 (8H, m). EM TOF 622 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 15,96 min.
Ejemplo 38 1-(3-Amino-4-metilbenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 7,95 (1H, s), 7,60 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,40-7,15 (8H, m a), 6,00 (1H, s), 3,15 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m), 2,20 (3H, s). EM TOF 525 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 11,71 min.
Ejemplo 39 1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,85 (2H, d), 7,65 (1H, m), 7,50 (2H, m), 7,40 (5H, m), 6,80 (2H, d), 6,00 (1H, s), 3,80 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,00-2,00 (8H, m). EM TOF 526 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 14,63 min.
Ejemplo 40 1-(3-Amino-4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 7,90 (1H, m), 7,75 (1H, d), 7,60 (2H, m), 7,40-7,15 (6H, m ancho), 7,45 (1H, d), 6,10 (1H, s), 3,95 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 541 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitri-
lo/TFA), tr 11,78 min.
Ejemplo 41 1-(3,4-Dihidroxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 7,55 (1H, m), 7,45 (1H, d), 7,25 (2H, m), 7,15 (5H, m), 7,00 (1H, d), 6,60 (1H, d), 5,80 (1H, s), 3,05 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 541 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 11,78 min.
Ejemplo 42 1-(Naft-2-oil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 8,35 (1H, s), 8,00 (1H, d), 7,85 (5H, m), 7,45 (4H, m), 7,25 (4H, m), 6,10 (1H, s), 3,20 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 546 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 16,66 min.
Ejemplo 43 1-(3-Aminonaft-2-oil-D-fenilglicidinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 8,15 (1H, d), 8,00 (1H, s), 7,75 (2H, m), 7,65 (1H, d), 7,30-7,60 (9H, m), 6,10 (1H, s), 3,25 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 561 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 13,90 min.
Ejemplo 44 1-(Tiofen-3-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 8,15 (1H, s), 7,95 (1H, m), 7,85 (1H, m), 7,60 (8H, m), 6,30 (1H, s), 3,45 (3H, s), 2,00-2,50 (8H, m). EM TOF 502 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 14,28 min.
Ejemplo 45 1-(Tiofen-2-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 7,65 (2H, m), 7,45 (1H, s), 7,30 (2H, m), 7,20 (5H, m), 6,95 (1H, m), 6,00 (1H, s), 3,05 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 502 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 14,52.
Ejemplo 46 1-(5-Metiltiofen-2-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 7,70 (1H, m), 7,45 (2H, m), 7,35 (6H, m), 6,65 (1H, m), 6,00 (1H, s), 3,05 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m), 2,45 (3H, s). EM TOF 516 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 14,98 min.
Ejemplo 47 1-(Isoquinolin-7-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 9,50 (1H, s), 8,75 (1H, s), 8,55 (1H, d), 8,30 (1H, d), 8,10 (2H, m), 7,65 (1H, m), 7,45 (2H, m), 7,35 (5H, m), 6,10 (1H, s), 3,20 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 547 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 11,39 min.
Ejemplo 48 1-(Piridin-3-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 9,00 (1H, s), 8,70 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,10 (1H, m), 7,65 (2H, m), 7,45 (1H, m), 7,30 (5H, m), 6,00 (1H, s), 3,20 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 497 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 11,99 min.
Ejemplo 49 1-(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,95 (2H, m), 7,60 (2H, m), 7,50 (3H, m), 7,35 (5H, m), 6,45 (1H, s), 6,05 (1H, s), 3,25 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 535 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 15,44 min.
Ejemplo 50 1-(2,5-Diaminobenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
EM TOF 526 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 11,89 min.
Ejemplo 51 1-(4-Metilaminobenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,65 (3H, m), 7,50 (2H, m), 7,35 (5H,m), 6,60 (2H, d), 6,05 (1H, s), 3,30 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m), 2,80 (3H, s). EM TOF 525 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 13,17 min.
Ejemplo 52 1-(3-Metil-4-clorobenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,90 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,55 (6H, m), 6,25 (1H, s), 3,45 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m), 2,60 (3H, s). EM TOF 545 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 16,39 min.
Ejemplo 53 1-(4-Vinilbenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,75 (2H, d), 7,60 (1H, m), 7,45 (4H, m), 7,35 (5H, m), 6,75 (1H, m), 6,05 (1H, s), 5,90 (1H, d), 5,30 (1H, d), 3,00-2,50 (8H, m), 2,80 (3H, s). EM TOF 522 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 15,45 min.
Ejemplo 54 1-(3-Amino-4-hidroxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,60 (1H, m), 7,50-7,10 (9H, m), 7,35 (1H, d), 5,95 (1H, s), 3,25 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 527 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 15,46 min.
Ejemplo 55 1-(4-Metiltiobenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,85 (2H, d), 7,80 (1H, m), 7,60 (2H, m), 7,50 (5H, m), 7,40 (2H, d), 6,15 (1H, s), 3,40 (3H, s), 3,10-2,70 (8H, m), 2,60 (3H, s). EM TOF 542 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 16,67 min.
Ejemplo 56 1-(3-Carboxamidobenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 8,25 (1H, s), 7,95 (2H, d), 7,70 (1H, m), 7,55 (3H, m), 7,40 (5H, m), 6,05 (1H, s), 3,30 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 539 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 12,83 min.
Ejemplo 57 1-(3-Amino-4-metilbenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,90 (1H, d), 7,70 (1H, m), 7,55 (2H, m), 7,45 (5H, m), 7,20 (1H, s), 6,95 (1H, d), 6,05 (1H, s), 3,80 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 569 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 14,49 min.
Ejemplo 58 1-(3-Metil-4-bromobenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,65 (3H, m), 7,45 (3H, m), 7,30 (5H, m), 6,00 (1H, s), 3,25 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m), 2,40 (3H, s). EM TOF 589 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 16,67 min.
Ejemplo 59 1-(4-Etoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,75 (2H, d), 7,60 (1H, m), 7,50 (2H, m), 7,35 (5H, m), 6,85 (2H, d), 6,00 (1H, s), 4,00 (2H, m), 3,20 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m), 1,30 (3H, t). EM TOF 540 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 16,58 min.
Ejemplo 60 1-(Indol-5-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 8,15 (1H, s), 7,95 (1H, m), 7,65 (2H, m), 7,60-7,35 (7H, m), 6,60 (1H, s), 6,10 (1H, s), 3,30 (3H, s), 3,00-2,60 (8H, m). EM TOF 535 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 13,88 min.
Ejemplo 61 1-(Bencimidazo-5-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 8,75 (1H, s), 8,25 (1H, s), 7,75 (2H, m), 7,60 (1H, m), 7,50 (2H, m), 7,35 (5H, m), 6,60 (2H, d), 6,05 (1H, s), 3,30 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 536 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 10,08 min.
Ejemplo 62 1-(3-Aminobenzoil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) mezcla de confórmeros, sólo un registrado aquí 7,65 (1H, m), 7,35 (5H, m), 7,05 (1H, m), 6,95 (2H, m), 5,85 (1H, s), 4,45 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,30 (2H, m), 2,90-2,40 (8H, m), 2,55 (3H, s), 1,60 (2H, m), 1,30 (2H, m), 1,00 (2H, m). EM TOF 435 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 7,65 min.
Ejemplo 63 1-(3-Amino-4-clorobenzoil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) mezcla de confórmeros, sólo uno registrado aquí 7,75 (1H, m), 7,30 (5H, m), 7,20 (1H, m), 6,95 (1H, m), 5,85 (1H, s), 4,45 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,30 (2H, m), 2,90-2,40 (8H, m), 2,55 (3H, s), 1,60 (2H, m), 1,30 (2H, m), 1,00 (2H, m). EM TOF 469 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 9,58 min.
Ejemplo 64 1-(3-Amino-4-metilbenzoil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) mezcla de confórmeros, sólo uno registrado aquí 7,75 (1H, m), 7,35 (5H, m), 7,05 (2H, m), 5,85 (1H, s), 4,45 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,30 (2H, m), 2,90-2,40 (8H, m), 2,65 (3H, s), 2,15 (3H, s), 1,60 (2H, m), 1,30 (2H, m), 1,00 (2H, m). EM TOF 449 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 8,03 min.
Ejemplo 65 1-(3-Aminonaft-2-oil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) mezcla de confórmeros, sólo uno registrado aquí 7,95 (1H, m), 7,65 (1H, d), 7,45 (2H, m), 7,30 (5H, m), 7,15 (1H, m), 6,95 (1H, s), 5,95 (1H, s), 4,45 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,30 (2H, m), 2,90-2,40 (8H, m), 2,65 (3H, s), 1,60 (2H, m), 1,30 (2H, m), 1,00 (2H, m). EM TOF 485 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 9,94 min.
Ejemplo 66 1-(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) mezcla de confórmeros, sólo uno registrado aquí 7,78 (2H, s), 7,50 (1H, d), 7,25 (7H, m), 6,34 (1H, s), 6,82 (1H, s), 4,40 (1H, m), 3,83 (1H, m), 3,35 (2H, t), 2,9-2,4 (8H, m) y 2,65 (3H, s) enmascarado por el agua del disolvente, 1,60 (2H, m), 1,40 (2H, m), 1,08 (2H, m). EM TOF 459 (M+1^{+}). HPLC (Luna2 C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 10,01 min.
Ejemplo 67 1-(3-Amino-4-fluorobenzoil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
^{1}H-RMN (metanol-d_{4}) mezcla de confórmeros, sólo uno registrado aquí 7,4 (6H, m), 7,1 (1H, m), 7,0 (1H, t), 6,0 (1H, s), 4,63 (1H, m), 4,02 (1H, m), 3,30 (2H, m), 2,90-2,40 (8H, m), 2,65 (3H, s), 1,60 (2H, m), 1,30 (2H, m), 1,00 (2H, m). EM TOF 453 (M+1^{+}). HPLC (Symmetry C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 5,03 min
Ejemplo 68 1-(3-Amino-4-bromobenzoil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) mezcla de confórmeros, sólo uno registrado aquí 7,75 (1H, m), 7,35 (5H, m), 7,05 (1H, m), 6,80 (1H, m), 5,85 (1H, s), 4,45 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,30 (2H, m), 2,90-2,40 (8H, m) y 2,65 (3H, s) enmascarado por el agua en el disolvente, 1,60 (2H, m), 1,30 (2H, m), 1,00 (2H, m). EM TOF 513 y 515 (M+1^{+}) HPLC (Symmetry C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 5,70 min.
Ejemplo 69 1-(3-Amino-3-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) mezcla de confórmeros, sólo uno registrado aquí 7,70 (1H, m), 7,30 (5H, m), 7,0 (2H, m), 6,72 (1H, d), 5,80 (1H, s), 4,45 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,30 (2H, m), 2,9-2,4 (8H, m) enmascarado por el agua en el disolvente, 1,60 (2H, m), 1,30 (2H, m), 1,00 (2H, m). EM TOF 465 (M+1^{+}) HPLC (Luna2 C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 7,55 min.
Ejemplo 70 1-(4-(Metilamino)benzoil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) mezcla de confórmeros, sólo uno registrado aquí 7,70 (3H, m), 7,35 (5H, m), 6,60 (2H, d), 5,90 (1H, s), 4,45 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,40 (2H, m), 2,9-2,4 (8H, m), 2,70 (3H, s), 1,60 (2H, m), 1,30 (2H, m), 1,00 (2H, m). EM TOF 465 (M+1^{+}) HPLC (Luna2, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 8,52 min.
Ejemplo 71 1-(4-Etilaminobenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,65 (3H, m), 7,45 (2H, m), 7,35 (5H, m), 6,60 (2H, d), 6,00 (1H, s), 3,20 (3H, s), 3,10 (2H, c), 3,00-2,50 (8H, m), 1,15 (3H, t). EM TOF 539 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 12,57 min.
Ejemplo 72 1-(3-Metilaminobenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,75 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,35 (7H, m), 7,15 (1H, t), 7,00 (1H, m), 6,70 (1H, d), 6,00 (1H, s), 3,20 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m), 2,70 (3H, s). EM TOF 525 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 12,07 min.
Ejemplo 73 1-(4-Cloro-3-aminobenzoil-D-fenilglicinil)-4-(2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,95 (1H, d), 7,60 (1H, m), 7,45 (10H, m), 7,00 (1H, d), 6,00 (1H, s), 3,25 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 527 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 13,56 min.
Ejemplo 74 1-(4-Trifluorometoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,85 (3H, m), 7,65 (1H, d), 7,45 (2H, m), 7,35 (6H, m), 6,00 (1H, s), 3,25 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 580 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 16,01 min.
Ejemplo 75 1-(4-Difluorometoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,85 (3H, m), 7,45 (2H, d), 7,30 (5H, m), 7,15 (2H, d), 6,80 (1H, t), 6,00 (1H, s), 3,20 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 562 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 14,99 min.
Ejemplo 76 1-(4-Trifluorometilbenzoil-D-fenilglicinil)-N-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,85 (2H, d), 7,70 (2H, d), 7,45 (2H, m), 7,35 (6H, m), 6,00 (1H, s), 3,20 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 564 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 15,00 min.
Ejemplo 77 1-(Indol-3-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 8,05 (1H, s), 7,85 (1H, d), 7,70 (1H, m), 7,50 (2H, m), 7,35 (6H, m), 7,20 (2H, m), 6,15 (1H, s), 3,20 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 535 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 14,25 min.
Ejemplo 78 1-(4-Cloro-3-aminobenzoil-L-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,75 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,45 (8H, m), 6,90 (1H, d), 5,95 (1H, s), 3,20 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 545 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 14,53 min.
Ejemplo 79 1-(2-Carboxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,75 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,25-7,50 (9H, m), 6,00 (1H, s), 3,20 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 540 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 12,19 min.
Ejemplo 80 1-(2-Fluorobenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,85 (1H, m), 7,60 (1H, d), 7,25-7,50 (10H, m), 6,00 (1H, s), 3,20 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 514 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 13,29 min.
Ejemplo 81 1-(3-Bromoindol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,85 (2H, m), 7,70-7,20 (10H, m), 6,05 (1H, s), 3,20 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 614 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 16,16 min.
Ejemplo 82 1-(3-Cloroindol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,95 (2H, m), 7,70-7,30 (10H, m), 6,05 (1H, s), 3,25 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 570 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 16,18 min.
Ejemplo 83 (eliminado)
Ejemplo 84 1-(2-Aminometilbenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,95 (2H, m), 7,80-7,35 (10H, m), 6,15 (1H, s), 4,30 (2H, s), 3,15 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 525 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 12,21 min.
Ejemplo 85 1-(4-Carboxi-3-aminobenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,75 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,45 (7H, m), 7,15 (1H, s), 6,85 (1H, d), 5,95 (1H, s), 3,25 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 554 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 13,00 min.
Ejemplo 86 1-(1H-Indazol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 8,05 (2H, m), 7,85 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,55 (2H, m), 7,45 (5H, m), 5,95 (1H, s), 3,30 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 545 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 13,44 min.
Ejemplo 87 1-(4-Metilcarboxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,95 (2H, m), 7,80 (2H, m), 7,45 (2H, m), 7,35 (6H, m), 6,00 (1H, s), 3,90 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 554 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 14,90 min.
Ejemplo 88 1-(4-Acetoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,75 (3H, m), 7,60 (1H, d), 7,45 (2H, m), 7,35 (5H, m), 7,10 (2H, d), 6,00 (1H, s), 3,20 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m), 2,20 (3H, s). EM TOF 554 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 14,53 min.
Ejemplo 89 1-(5-Metilpiperazin-2-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 8,90 (1H, s), 8,35 (1H, s), 7,55 (1H, m), 7,40 (2H, m), 7,25 (5H, m), 5,85 (1H, s), 3,10 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m), 2,40 (3H, s). EM TOF 512 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 14,17 min.
Ejemplo 90 1-(1,3-Benzodioxol-5-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,55 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,25 (6H, m), 6,70 (1H, d), 5,85 (2H, s), 5,80 (1H, s), 3,10 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 540 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 14,28 min.
Ejemplo 91 1-(4-Metilsulfonil)benzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,95 (3H, m), 7,60 (1H, m), 7,50 (2H, m), 7,35 (6H, m), 6,05 (1H, s), 3,25 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 574 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 13,62 min.
Ejemplo 92 1-(2,3-Dicloroindol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,90 (1H, d), 7,85 (1H, s), 7,55 (2H, m), 7,40 (2H, m), 7,25 (5H, m), 6,05 (1H, s), 3,30 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m), 2,40 (3H, s). EM TOF 614 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 16,35 min.
Ejemplo 93 1-(3-Cloro-2-oxo-(1H)indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,90 (1H, d), 7,55 (1H, m), 7,25-7,50 (9H, m), 5,95 (1H, s), 5,20 (1H, s), 3,20 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 585 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 14,38 min.
Ejemplo 94 1-(3,3-Dicloro-2-oxo-(1H)indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,90 (1H, d), 7,65 (2H, m), 7,55 (1H, m), 7,45 (2H, m), 7,35 (5H, m), 5,95 (1H, s), 3,25 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 619 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 15,13 min.
Ejemplo 95 1-(3-Metilindol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) mezcla de confórmeros, sólo uno registrado aquí 7,85 (2H, m), 7,40 (3H, m), 7,30 (3H, m), 7,05 (1H, s), 5,95 (1H, s), 4,55 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,30 (2H, m), 2,90-2,40 (8H, m), 2,55 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,60 (2H, m), 1,30 (2H, m), 1,00 (2H, m). EM TOF 473 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 12,40 min.
Ejemplo 96 1-(2,3-Dihidroindol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) mezcla de confórmeros, sólo uno registrado aquí 7,75 (1H, m), 7,30 (7H, m), 5,85 (1H, s), 4,45 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,65 (2H, t), 3,30 (2H, m), 3,10 (2H, t), 2,90-2,40 (8H, m), 2,55 (3H, s), 1,60 (2H, m), 1,30 (2H, m), 1,00 (2H, m). EM TOF 461 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 8,68 min.
Ejemplo 97 1-(1H-Indazol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) mezcla de confórmeros, sólo uno registrado aquí 7,95 (1H, m), 7,85 (2H, m), 7,65 (1H, m), 7,45 (2H, m), 7,30 (3H, m), 5,95 (1H, s), 4,55 (1H, m), 3,95 (1H, m), 3,30 (2H, m), 2,90-2,40 (8H, m), 2,55 (3H, s), 1,60 (2H, m), 1,30 (2H, m), 1,00 (2H, m). EM TOF 460 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 9,72 min.
Ejemplo 98 1-(Bencimidazol-5-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) mezcla de confórmeros, sólo uno registrado aquí 8,05 (1H, s), 7,90 (1H, m), 7,75 (2H, m), 7,30 (5H, m), 5,95 (1H, s), 4,45 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,30 (2H, m), 2,90-2,40 (8H, m), 2,75 (3H, s), 1,60 (2H, m), 1,30 (2H, m), 1,00 (2H, m). EM TOF 460 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 8,80 min.
Ejemplo 99 1-(Benzotiazol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) mezcla de confórmeros, sólo uno registrado aquí 8,40 (1H, s), 7,95 (3H, m), 7,30 (5H, m), 5,85 (1H, s), 4,45 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,30 (2H, m), 2,90-2,40 (8H, m), 2,65 (3H, s), 1,60 (2H, m), 1,30 (2H, m), 1,00 (2H, m). EM TOF 477 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 9,58 min.
Ejemplo 100 1-(3-Cloroindol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) mezcla de confórmeros, sólo uno registrado aquí 7,85 (2H, m), 7,30 (7H, m), 5,85 (1H, s), 4,45 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,30 (2H, m), 2,90-2,40 (8H, m), 2,65 (3H, s), 1,60 (2H, m), 1,30 (2H, m), 1,00 (2H, m). EM TOF 493 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 12,22 min.
Ejemplo 101 1-(3-Bromoindol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) mezcla de confórmeros, sólo uno registrado aquí 7,85 (2H, m), 7,30 (7H, m), 5,85 (1H, s), 4,45 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,30 (2H, m), 2,90-2,40 (8H, m), 2,65 (3H, s), 1,60 (2H, m), 1,30 (2H, m), 1,00 (2H, m). EM TOF 539 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 12,45 min.
Ejemplo 102 1-(3-Amino-4-clorobenzoil-L-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) mezcla de confórmeros, sólo uno registrado aquí 7,65 (1H, m), 7,30 (6H, m), 7,00 (1H, m), 5,85 (1H, s), 4,65 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,55 (2H, m), 2,90-2,40 (8H, m), 2,65 (3H, s), 1,60 (2H, m), 1,30 (2H, m), 1,00 (2H, m). EM TOF 469 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 10,71 min.
Ejemplo 103 1-(4-Vinilbenzoil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) mezcla de confórmeros, sólo uno registrado aquí 7,85 (1H, m), 7,70 (2H, m), 7,40 (6H, m), 6,75 (1H, m), 6,00 (1H, s), 5,85 (1H, d), 5,50 (1H, d), 4,55 (1H, m), 3,95 (1H, m), 3,30 (2H, m), 2,90-2,40 (8H, m), 2,65 (3H, s), 1,60 (2H, m), 1,30 (2H, m), 1,00 (2H, m). EM TOF 446 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 11,21 min.
Ejemplo 104 1-(3-Amino-4-clorbenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-amino-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,55 (1H, m), 7,45 (3H, m), 7,35 (5H, m), 7,10 (1H, d), 6,90 (1H, d), 6,10 (1H, s), 3,20 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 542 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 12,02 min.
Ejemplo 105 1-(3-Aminobenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-amino-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,55 (2H, m), 7,45 (3H, m), 7,35 (5H, m), 7,10 (1H, d), 6,90 (1H, d), 6,10 (1H, s), 3,10 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 508 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 9,35 min.
Ejemplo 106 1-(3-Amino-4-clorobenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-carboxamido-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 8,05 (1H, d), 7,80 (1H, m), 7,35-7,60 (8H, m), 7,10 (1H, d), 6,10 (1H, s), 3,25 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 570 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 12,24 min.
Ejemplo 107 1-(3-Amino-4-clorobenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-nitro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 8,70 (1H, s), 8,45 (1H, d), 7,55 (1H, m), 7,45 (5H, m), 7,30 (2H, m), 7,10 (1H, d), 6,10 (1H, s), 3,40 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 572 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 14,25 min.
Ejemplo 108 1-(3-Amino-4-clorobenzoil-D-4-aminofenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,65 (1H, d), 7,45 (4H, m), 7,25 (2H, m), 7,15 (2H, d), 7,05 (1H, d), 6,10 (1H, s), 3,20 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 560 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 11,90 min.
Ejemplo 109 1-(3-Amino-4-clorobenzoil-D-4-carboxamidofenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,70 (2H, d), 7,55 (1H, d), 7,45 (2H, d), 7,25 (2H, m), 7,20 (2H, d), 6,90 (1H, d), 6,01 (1H, s), 3,20 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 588 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 12,18 min.
Ejemplo 110 1-(3-Amino-4-clorobenzoil-D-4-(metilcarboxamido)fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,70 (2H, d), 7,55 (1H, d), 7,45 (2H, d), 7,25 (2H, m), 7,20 (2H, d), 6,90 (1H, d), 6,10 (1H, s), 3,20 (3H, s), 2,70 (3H, s), 3,00-2,50 (8H, m). EM TOF 602 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 12,70 min.
Ejemplo 111 4-Metilbencilamida de 3-amino-4-clorobenzoil-D-fenilglicina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 7,55 (1H, m), 7,35 (7H, m), 7,00 (4H, m), 5,45 (1H, s), 4,25 (2H, m), 2,20 (3H, s). EM TOF 408 (M+1^{+}). HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA) tr= 14,61 min.
Ejemplo 112 R,S-2-Metilciclohexilamida de 3-amino-4-clorobenzoil-D-4-carboxamido-fenilglicina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN) mezcla de isómeros, sólo un registrado aquí 7,75 (2H, d), 7,60 (2H, m), 7,30 (2H, m), 7,10 (1H, d), 5,55 (1H, s), 3,90 (1H, m), 3,25 (1H, m), 1,00-2,00 (8H, m), 0,50 (3H, m). EM TOF 443 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 9,18 min.
Ejemplo 113 (eliminado)
Ejemplo 114 (S)-N-Bencil-alfametilbencilamida de 3-amino-4-clorobenzoil-D-4-carboxamidofenilglicina
EM TOF 541 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 15,34 min.
Ejemplo 115 (eliminado)
Ejemplo 116 3-(1-(R,S)-Hidroxietil)benzamida de 3-amino-4-clorobenzoil-D-4-carboxamidofenilglicina
EM TOF 443 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 11,81 min.
Ejemplo 117 Cis,trans-2-aminociclohexilamida de 3-amino-4-clorobenzoil-D-fenilglicina
EM TOF 401 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 11,00 min.
Ejemplo 118 1-(3-Amino-4-clorobenzoil-D,L-(4-piperidinil)glicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
EM TOF 552 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 11,00 min.
Ejemplo 119 1-(3-Amino-4-clorobenzoil-D,L-(4-N-metilpiperidinil)glicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
EM TOF 566 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 10,83 min.
Ejemplo 120 1-(3-Amino-4-clorobenzoil-D,L-(4-N-trifluoroacetilpiperidinil)glicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
EM TOF 649 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 12,63 min.
Ejemplo 121 (eliminado)
Ejemplo 122 (eliminado)
Ejemplo 123 (eliminado)
Ejemplo 124 1-(4-Clorobenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-piridil)piperazina
EM TOF 435 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 12,11 min.
Ejemplo 125 1-(4-Metoxibencil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
EM TOF 512 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 11,91 min.
Ejemplo 126 1-N-(3-Amino-4-clorobenzoil)-2-N-(4-metoxibenzoil)-1,2-diamino-1-feniletano
^{1}H-RMN (CD_{3}OH) 7,45 (2H, m), 7,35 (3H, m), 7,20 (2H, m), 7,10 (3H, m), 6,75 (2H, d), 4,80 (1H, m), 4,25 (2H, m), 3,70 (3H, s). EM TOF 424 (M+1^{+}) HPLC (Magellan C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 14,05 min.
Ejemplos 127 a 137 (eliminados)
Ejemplos 138 a 142 (eliminados)
Ejemplo 143 (R)-2-(1'-(3-Cloroindol-6-carboxamido)bencil)-4-metoxifenil-1,3-tiazol (R)-2-(1'-Benciloxicarbonilamidobencil)-4-metoxifenil-1,3-tiazol
Se añadió \alpha-bromo-4-metoxiacetofenona (0,76 g, 3,32 mmol) a una solución de tioamida de benciloxicarbonil-D-fenilglicina (1 g, 3,33 mmol) en acetona (25 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadieron cloroformo (25 ml) e hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (30 ml), se separó la solución orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a vacío. Se disolvió el residuo en diclorometano (30 ml) y se añadieron piridina (0,5 ml, 6,18 mmol) y anhídrido trifluoroacético (0,5 ml, 3,54 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente hasta terminación según la TLC (SiO_{2}, diclorometano, 1 h), se lavó con ácido clorhídrico al 5%, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a vacío. La cromatografía ultrarrápida del residuo (0,87 g) (SiO_{2}, diclorometano) proporcionó (R)-2-(1'-benciloxicarbonilamidobencil)-4-metoxifenil-1,3-tiazol (0,74 g, 1,72 mmol, 52%).
RMN: CDCl_{3} 7,85 (2H, d), 7,3-7,5 (11H, m), 6,95 (2H, d), 6,44 (0,5H, d a), 6,16 (0,5H, b a), 5,02-5,22 (2H, m), 3,83 (3H, m).
(R)-2-(1'-Aminobencil)-4-metoxifenil-1,3-tiazol
Se disolvió (R)-2-(1'-benciloxicarbonilamidobencil)-4-metoxifenil-1,3-tiazol (0,70 g, 1,63 mmol) en ácido acético (50 ml) y se añadió HBr en ácido acético (25 ml). Se calentó la mezcla en un baño de aceite a 50ºC durante 2 h hasta que no permaneció material de partida según la TLC (SiO_{2}, 30% de éter en diclorometano). Se evaporó la mezcla a vacío, se alcalinizó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la solución orgánica (MgSO_{4}) y se evaporó a vacío. La cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, diclorometano, después 30% de éter en diclorometano) proporcionó (R)-2-(1'-aminobencil)-4-metoxifenil-1,3-tiazol (172 mg, 36%).
RMN: CDCl_{3} 7,7 (2H, d), 7,5 (2H, d), 7,17-7,4 (3H, m), 6,85 (2H, d), 3,76 (3H, s).
(R)-2-(1'-(3-Cloroindol-6-carboxamido)bencil)-4-metoxifenil-1,3-tiazol
Se acopló (R)-2-(1'-aminobencil)-4-metoxifenil-1,3-tiazol (80 mg, 0,27 mmol) con ácido 3-cloroindolcarboxílico utilizando EDC/HOAt, proporcionando: (R)-2-(1'-(3-cloroindol-6-carboxamido)bencil)-4-metoxifenil-1,3-tiazol (49%). HPLC (Luna C18, gradiente 3), tr 17,2 min. CLEM M+1 474, RMN.
Ejemplos 144 a 147
Se prepararon los compuestos de los ejemplos 144 a 147 acoplando el ácido carboxílico apropiado a D-fenilglicinil-4,4'-(1'-metilbispiperidina) utilizando EDC y HOAt como se describe anteriormente.
Ejemplo 144 1-(4-Metilbenzoil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
HPLC (Luna C18, gradiente 3), tr 11,2 min. CLEM M+1 434, RMN.
Ejemplo 145 1-(4-Clorobenzoil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
HPLC (Luna C18, gradiente 3), tr 11,5 min. CLEM M+1 454, RMN.
Ejemplo 146 1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
HPLC (Luna C18, gradiente 3), tr 11,1 min. CLEM M+1 450, RMN.
Ejemplo 147 1-(3,4-Metilendioxibenzoil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
HPLC (Luna C18, gradiente 3), tr 10,65 min. CLEM M+1 464, RMN.
Ejemplo 148 1-(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-isopropil-4,4'-bispiperidina Benciloxicarbonil-D-fenilglicinil-4,4'-(1'-bispiperidina) Benciloxicarbonil-D-fenilglicinil-1'-isopropil-4,4'-bispiperidina D-Fenilglicinil-1'-isopropil-4,4'-bispiperidina 1-(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-isopropil-4,4'-bispiperidina
Preparados acoplando el ácido carboxílico apropiado con D-fenilglicinil-4,4'-(1'-(2''-propil)bispiperidina.
HPLC (Luna C18, gradiente 3), tr 11,46 min. CLEM M+1 487, RMN.
Ejemplos 149 a 154
Se prepararon los compuestos de los ejemplos 149 a 154 acoplando Boc-D-4-carboxamidofenilglicina con la amina apropiada con EDCI/HOAt, desprotegiendo con TFA/DCM y acoplando con ácido 3-amino-4-clorobenzoico con EDCI/HOAt como se describe anteriormente.
Ejemplo 149 2-(3-Amino-4-clorobenzoil-D-4-carboxamidofenilglicinil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
HPLC (Luna C18, gradiente 3), tr 13,15 min. CLEM M+1 463, RMN.
Ejemplo 150 (eliminado)
Ejemplo 151 1-(3-Amino-4-clorobenzoil-D-4-carboxamidofenilglicinil)-4-(2-metiltiofenil)piperazina
HPLC (Luna C18, gradiente 3), tr 14,3 min. CLEM M+1 539, RMN.
Ejemplo 152 (eliminado)
Ejemplo 153 1-(3-Amino-4-clorobenzoil-D-4-carboxamidofenilglicinil)-4-benzoilpiperidina
HPLC (Luna C18, gradiente 3), tr 12,8 min. CLEM M+1 520, RMN.
Ejemplo 154 1-(3-Amino-4-clorobenzoil-D-4-carboxamidofenilglicinil)-4-(2-etilfenil)piperazina
HPLC (Luna C18, gradiente 3), tr 13,9 min. CLEM M+1 521, RMN.
Ejemplo 155 1-(3-Metoxindol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina 1-Acetil-3-formilindol-6-carboxilato de metilo
Se calentó a reflujo una suspensión de 3-formilindol-6-carboxilato de metilo (1 g, 4,93 mmol) en anhídrido acético (10 ml) durante 2 h. Se retiró el anhídrido acético a presión reducida, proporcionando un sólido rosado (1,2 g, 100%), que se utilizó sin purificación adicional. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 2,7 (3H, s), 3,9 (3H, s), 8,05 (1H, d), 8,15 (1H, s), 8,25 (1H, d), 9,0 (1H, s), 10,1 (1H, s); CLEM M+H 246.
1-Acetil-2,3-dihidroindol-3-on-6-carboxilato de metilo
Se preparó éste a partir de 1-acetil-3-formilindol-6-carboxilato de metilo (1,03 g, 4,20 mmol) utilizando el procedimiento de Merour et al. (Synthesis, 1994, 411), proporcionando el formiato (680 mg). Se disolvió el formiato en THF (50 ml) y se trató con una solución saturada de NaHCO_{3} (10 ml). Después de 15 min, se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó y se concentró, proporcionando la cetona (574 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 2,3 (3H, a), 3,9 (3H, s), 4,3 (2H, s), 7,75 (1H, d), 7,85 (1H, d), 9,1 (1H, a); CLEM M+H, 234.
1-Acetil-3-metoxindol-6-carboxilato de metilo
Se calentaron a reflujo durante 3 h en metanol (10 ml) 1-acetil-2,3-dihidroindol-3-on-6-carboxilato de metilo (233 mg, 1 mmol), ortoformiato de trimetilo (10 ml) y ácido p-toluenosulfónico (20 mg). Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se vertió en agua y se extrajo con cloroformo. Después de secar y evaporar, se purificó el producto mediante HPLC prep.; ^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 2,56 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,97 (3H, s), 7,25 (1H, s), 7,62 (1H, d), 7,90 (1H, d), 9,0 (1H, a); CLEM M+H 248.
Ácido 3-metoxindol-6-carboxílico
Se añadió hidróxido de litio hidratado (63 mg, 1,5 mmol) a una solución de 1-acetil-3-metoxindol-6-carboxilato de metilo (74 mg, 0,3 mmol) en THF (10 ml) y agua (2 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 50ºC y se agitó durante 3 h. Se retiró el THF a presión reducida y se ajustó el pH de la fase acuosa a 3. La extracción de la fase acuosa con acetato de etilo, secado y concentración, proporcionaron el ácido (50 mg, 87%); ^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 3,75 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,9 (1H, s), 7,45 (1H, d), 7,55 (1H, d), 8,2 (1H, s); CLEM M+H 192.
1-(3-Metoxindol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4,4'-(1'-metilbispiperidina)
Preparado acoplando D-fenilglicinil-4,4'-(1'-metilbispiperidina) utilizando EDC y HOAt como se describe anteriormente.
HPLC (Luna C18, gradiente 3), tr 8,35 min. CLEM M+1 489, RMN.
Ejemplo 156 1-(3-Amino-4-clorobenzoil-D-ciclohexilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
HPLC (Luna C18, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 15,37 min. CLEM M+1 551.
Ejemplo 157 1-(3-Amino-4-clorobenzoil-D,L-1-naftilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
HPLC (Luna C18, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 15,69 min. CLEM M+1 595.
Ejemplo 158 1-(3-Cloroindol-6-carbonil-D,L-(2-metiltiazol-4-il)glicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina Oximinoacetoacetato de etilo
Se preparó éste a partir de acetoacetato de etilo (10,00 g) utilizando el procedimiento de Fischer (Organic Synthesis Coll. Vol. 3, 513-516), proporcionando el compuesto del título (12,45 g); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,25 (3H, t), 2,35 (3H, s), 4,3 (2H, c), 8,8 (1H, a).
\newpage
\gamma-Cloro-\alpha-oximinoacetoacetato de etilo
Se preparó éste a partir de oximinoacetoaceato de etilo (1,73 g) utilizando el procedimiento de Hatanaka et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 1973, 16(9), 978-984), proporcionando el compuesto del título (1,44 g); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,25 (3H, t), 4,3 (2H, c), 4,55 (2H, s), 9,45 (1H, s), que contiene 20% de material de partida según la
RMN.
\alpha-Oximino-2-metiltiazol-4-acetato de etilo
Se preparó éste a partir de \gamma-cloro-\alpha-oximinoacetatoacetato de etilo (1,44 g) utilizando el procedimiento de Hatanaka et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 1973, 16(9), 978-984), proporcionando el compuesto del título (0,64 g); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,35 (3H, t), 2,7 (3H, s), 4,35 (2H, c), 8,2 (1H, s).
Éster etílico de D,L-(2-metiltiazol-4-il)glicina
Se preparó éste a partir de \alpha-oximino-2-metiltiazol-4-acetato de etilo (0,62 g) utilizando el procedimiento de Hatanaka et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 1973, 16(9), 978-984), proporcionando el compuesto del título (0,40 g); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,15 (3H, t), 1,95 (2H, a), 2,6 (3H, s), 4,15 (2H, m), 4,65 (1H, s), 6,95 (1H, s).
Éster etílico de N-Boc-D,L-(2-metiltiazol-4-il)glicina
Se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (0,475 g, 2,180 mmol) y trietilamina (0,304 cm^{3}, 2,180 mmol) a una solución de éster etílico de D,L-(2-metiltiazol-4-il)glicina (0,397 g, 1,982 mmol) en tetrahidrofurano (20 cm^{3}). Se permitió agitar durante 1 hora y se concentró la solución a vacío. Se recogió el aceite en acetato de etilo (aprox. 50 cm^{3}), se lavó con una solución de ácido clorhídrico al 0,5% (aprox. 20 cm^{3}) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (aprox. 20 cm^{3}). Se secó después ésta sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando un aceite amarillo (0,654 g, 2,177 mmol) [\sim100% de rendimiento]; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,1 (3H, s), 1,35 (9H, s), 2,6 (3H, s), 4,15 (3H, m), 5,3 (1H, d), 5,7 (1H, s), 7,0 (1H, s).
N-Boc-D,L-(2-Metiltiazol-4-il)glicina
Se añadió hidróxido de sodio 2 M (1,98 cm^{3}, 3,964 mmol) a una solución de éster etílico de N-Boc-D,L-(2-metiltiazol-4-il)glicina (0,595 g, 1,982 mmol) en metanol (aprox. 15 cm^{3}), y se permitió agitar durante 30 minutos. Se concentró la solución a vacío y se recogió en agua (aprox. 50 cm^{3}). Se lavó la solución acuosa con acetato de etilo (aprox. 30 cm^{3}) y después se acidificó a pH 2 con una solución de ácido clorhídrico al 5% (aprox. 50 cm^{3}). Se extrajo el producto con acetato de etilo (aprox. 3 x 60 cm^{3}), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando un aceite amarillo pálido (0,645 g, 2,368 mmol) [\sim100% de rendimiento]; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,35 (9H, s), 2,6 (3H, s), 5,4 (1H, d), 5,9 (1H, s), 7,1 (1H, s).
1-(N-Boc-D,L-(2-Metiltiazol-4-il)glicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Preparado acoplando sal diclorhidrato de N-Boc-D,L-(2-metiltiazol-4-il)glicina con 4,4'-(1'metilbispiperidina) utilizando EDC y HOAt como se describe anteriormente; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 0,5-1,3 (10H, a), 1,35 (9H, s), 1,4-1,85 (6H, a), 2,2 (3H, d), 2,6 (3H, s), 3,75-4,0 (1H, a), 4,55 (1H, a), 5,7 (1H, d), 6,1 (1H, d), 6,95 (1H, d).
1-(D,L-(2-Metiltiazol-4-il)glicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Preparado a partir de 1-(N-Boc-D,L-(2-metiltiazol-4-il)glicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina utilizando desprotección con DCM/TFA como se describe anteriormente; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 0,9-1,8 (10H, a), 2,1-2,3 (2H, a), 2,45 (3H, a), 2,6 (3H, s), 3,1-3,4 (3H, a), 4,6 (1H, a), 4,95 (1H, s), 6,85 (1H, d).
1-(3-Cloroindol-6-carbonil-D,L-(2-metiltiazol-4-il)glicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Preparado acoplando 1-(D,L-(2-metiltiazol-4-il)glicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina con ácido 3-cloroindol-6-carboxílico utilizando EDC y HOAt como se describe anteriormente; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 0,5-1,9 (12H, a), 2,4 (2H, a), 2,55 (3H, a), 2,65 (3H, s), 3,5 (2H, a), 4,1 (1H, a), 4,55 (1H, a), 6,15 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,5 (2H, a), 7,8-8,1 (2H, a), 8,9-9,25 (1H, a), 12,2-12,6 (1H, d a); HPLC (Luna C18, gradiente 3), tr 8,75 min, CLEM M+1 514.
Ejemplo 159 1-(3-Cloroindol-6-carbonil-D,L-4-tiazolilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina \alpha-Oximinotiazol-4-acetato de etilo
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (25 cm^{3}) a un matraz de fondo redondo de 2 bocas (100 cm^{3}) con termómetro de etanol, y se enfrió a 0ºC con agitación. Se añadió a esta solución el \alpha-oximino-2-aminotiazol-4-acetato de etilo (5,00 g, 23,231 mmol). Se añadió después agua (10 cm^{3}) y se enfrió a -10ºC. Se añadió después lentamente una solución de nitrito de sodio (1,683 g, 24,393 mmol) en agua (5 cm^{3}) durante una hora, manteniendo la temperatura por debajo de -5ºC.
Se añadió agua (180 cm^{3}) a un matraz de fondo redondo separado (500 cm^{3}) y se enfrió a 3ºC. Se vertió la solución de reacción en agua fría con agitación, y después se enfrió a -5ºC. Se añadió gota a gota a esta solución ácido hipofosfórico al 50% (90 cm^{3}) durante 10 minutos manteniendo la temperatura a -5ºC. Se permitió calentar la solución a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se extrajo el producto con dietiléter (aprox. 3 x 150 cm^{3}) y se lavó con agua. Se concentró la fase de éter a vacío y se trató con cromatografía ultrarrápida (50% de acetato de etilo/n-hexano), proporcionando un aceite naranja tras concentración a vacío (0,60 g, 3,00 mmol) [13% de rendimiento]; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,35 (3H, m), 4,35 (2H, m), 8,4 (1H, s), 8,9 (1H, s), 14,4 (1H, s).
Éster etílico de D,L-tiazolilglicina
Se preparó éste a partir de \alpha-oximinotiazol-4-acetato de etilo (0,60 g) utilizando el procedimiento de Hatanaka et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 1973, 16(9), 978-984), proporcionando el compuesto del título (0,46 g); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,25 (3H, t), 1,8-2,3 (2H, a), 4,1 (2H, m), 4,75 (1H, s), 7,25 (1H, d), 8,7 (1H, d).
Éster etílico de N-Boc-D,L-4-tiazolilglicina
Se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (0,530 g, 2,470 mmol) y trietilamina (0,344 cm^{3}, 2,470 mmol) a una solución de éster etílico de D,L-4-tiazolilglicina (0,460 g, 2,470 mmol) en tetrahidrofurano (20 cm^{3}). Se permitió agitar durante 1 hora y se concentró la solución a vacío. Se recogió el aceite en acetato de etilo (aprox. 50 cm^{3}), se lavó con una solución de ácido clorhídrico al 0,5% (aprox. 20 cm^{3}) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (aprox. 20 cm^{3}). Se secó después ésta sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando un aceite naranja (0,709 g, 2,477 mmol) [\sim100% de rendimiento]; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,15 (3H, t), 1,35 (9H, s), 4,1 (2H, m), 5,45 (1H, d), 5,75 (1H, d), 7,3 (1H, d), 8,7 (1H, d).
N-Boc-D,L-4-tiazolilglicina
Se añadió hidróxido de sodio 2 M (2,47 cm^{3}, 4,940 mmol) a una solución de éster etílico de N-Boc-D,L-4-tiazolilglicina (0,700 g, 2,470 mmol) en metanol (aprox. 15 cm^{3}), y se permitió agitar durante 90 minutos. Se concentró la solución a vacío y se recogió en agua (aprox. 20 cm^{3}). Se lavó la solución acuosa con acetato de etilo (aprox. 20 cm^{3}) y después se acidificó a pH 2 con una solución de ácido clorhídrico al 5% (aprox. 50 cm^{3}). Se extrajo el producto con acetato de etilo (aprox. 3 x 30 cm^{3}), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando un aceite amarillo pálido (0,582 g, 2,254 mmol) [91% de rendimiento]; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,35 (9H, s), 5,5 (1H, d), 5,8 (1H, d), 7,35 (1H, d), 8,75 (1H, d), 9,8-10,2 (1H, a).
1-(N-Boc-D,L-4-tiazolilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Preparado acoplando N-Boc-D,L-4-tiazolilglicina con sal diclorhidrato de 4,4'-(1'-metilbispiperidina) utilizando EDC y HOAt como se describe anteriormente; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 0,8-1,25 (10H, a), 1,35 (9H, m), 1,7 (6H, a), 2,0 (6H, m), 2,4 (3H, a), 3,1 (2H, a), 3,7 (1H, d), 4,6 (1H, d), 5,8 (1H, d), 6,0 (1H, a), 7,25 (1H, 1H, a), 8,65 (1H, m).
1-(D,L-4-Tiazolilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Preparado a partir de 1-(N-Boc-D,L-4-tiazolilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina utilizando desprotección con DCM/TFA como se describe anteriormente. Se purificó el producto mediante HPLC prep.; CLEM M+1 323.
1-(3-Cloroindol-6-carbonil-D,L-tiazol-4-ilglicinil-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Preparado acoplando ácido 1-(D,L-4-tiazolilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina con ácido 3-cloroindol-6-carboxílico utilizando EDC y HOAt como se describe anteriormente; ^{1}H-RMN (CD_{3}CN) 0,5-2,0 (10H, a), 2,5 (2H, m), 2,8 (3H, a), 3,1 (2H, m), 3,5 (2H, a), 4,2 (1H, d), 4,6 (1H, d), 6,4 (1H, m), 7,5 (1H, a), 7,8 (2H, a), 8,15 (2H, a), 9,05 (1H, a), 9,9 (1H, a); HPLC (Luna C18, gradiente 3), tr 6,69 min; CLEM M+1 500.
Preparación de los materiales de partida:
Boc-R-4-(carboximetil)fenilglicina Clorhidrato de éster metílico de R-4-hidroxifenilglicina
Se añadieron R-4-hidroxifenilglicina (12,5 g) y metanol seco (24 ml) a un matraz seco de fondo redondo de tres bocas de 250 ml equipado con un termómetro de baja temperatura, un septum para cobertura con nitrógeno y otro para la introducción de cloruro de tionilo mediante jeringa. Se agitó la mezcla (agitador mecánico) y se enfrió a una temperatura interna de -20ºC utilizando dióxido de carbono sólido/acetona. Utilizando una jeringa, se añadió gota a gota cloruro de tionilo a la mezcla enfriada durante un periodo de 10 min. (Precaución: la reacción de cloruro de tionilo con metanol es muy exotérmica, y la velocidad de adición debe ser tal que el cloruro de tionilo se agite eficazmente en la mezcla y que la temperatura no supere los -20ºC). Una vez se completó la adición, se permitió calentar la mezcla a temperatura ambiente durante una noche (16-18 h). Se añadió éter seco (150 ml) y se separó por filtración el precipitado blanco que se formó, se lavó con un poco más de éter y se secó. Rendimiento: 15,5 g, 95% RMN.
Clorhidrato de éster metílico de Boc-R-4-hidroxifenilglicina
Se añadió en una porción dicarbonato de di-terc-butilo (15,9 g) a una mezcla agitada de clorhidrato de éster metílico de R-4-hidroxifenilglicina (14 g) y bicarbonato de sodio (11,7 g) en tetrahidrofurano (THF, 150 ml) y agua (50 ml). Se agitó rápidamente la mezcla para permitir la mezcla concienzuda durante 4 h. Se añadió hexano (75 ml), se separó la fase orgánica y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, después salmuera, y después se secó con sulfato de magnesio. Se separaron por filtración los agentes de secado, se lavó con un poco de THF y se evaporó hasta sequedad, acabando con una bomba a alto vacío para retirar las últimas trazas de dicarbonato de di-terc-butilo. Rendimiento 19,7 g, 96%, RMN.
Clorhidrato de éster metílico de Boc-R-4-(trifluorometanosulfoniloxi)-fenilglicina
Se añadieron 2,6-lutidina (9,44 ml) y 4-dimetilaminopiridina (1,65 g) a una solución agitada de éster metílico de Boc-R-4-hidroxifenilglicina (19 g) en diclorometano (400 ml), y se enfrió la mezcla en un baño de hielo. Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (13,74 ml) durante un periodo de 5 min y después se permitió calentar la reacción a temperatura ambiente durante 4 h. Se lavó la solución orgánica con agua (2 x 150 ml), HCl 1 N (2 x 150 ml) y bicarbonato de sodio saturado (150 ml). Se secaron los extractos orgánicos con sulfato de magnesio y después se evaporaron hasta un aceite. Se purificó la mezcla utilizando cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 250 g, eluyendo con hexano/diclorometano 1:1 y después diclorometano puro). Se combinaron las fracciones de producto puro y se evaporaron, acabando con una bomba de alto vacío para retirar todas las trazas de disolvente, proporcionando un sólido blanco (19 g, 77%, RMN).
Éster metílico de Boc-R-4-(carboximetil)fenilglicina
Se dispusieron en la camisa de vidrio de un reactor Parr éster metílico de Boc-R-4-trifluorometanosulfoniloxifenilglicina (15 g), metanol (32,6 ml), bis-1,3-difenilfosfinilpropano (448 mg), acetato de paladio (II) (255 mg), trietilamina (10,2 ml) y dimetilformamida (72 ml) y se ensambló el reactor. Se puso el recipiente a una presión de \sim69 kPa con nitrógeno y se liberó el gas (repetido cinco veces para retirar todo el oxígeno del sistema). Se introdujo después cuidadosamente gas monóxido de carbono a \sim138 kPa (utilizar con extremo cuidado, el cilindro de gas está a bastante más presión que la presión del disco de seguridad del Parr, utilizar idealmente un regulador de presión para reducir la presión a \sim690 kPa), y se liberó tres veces (en el fondo de una campana de humos). Se añadió después monóxido de carbono a \sim690 kPa y se encendió el agitador. Se calentó lentamente el recipiente a 65ºC de temperatura interna y después se agitó a 65ºC durante una noche. (En las etapas iniciales se añadió más monóxido de carbono para mantener los \sim690 kPa). Se retiró una muestra después de 18 h y se examinó por TLC. Cuando se completó, se enfrió la reacción a -30ºC, se liberó el gas y se purgó el recipiente cinco veces con nitrógeno como anteriormente. Se repartió la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua, se lavó la fase orgánica con ácido clorhídrico 1 M y después bicarbonato de sodio saturado. Se secó la solución con MgSO_{4} y se evaporó. La cromatografía ultrarrápida del aceite resultante proporcionó el producto, puro según TLC, 10,6 g, 90%, RMN.
Boc-R-4-(carboximetil)fenilglicina
Se añadió una solución de hidróxido de litio hidratado (90 mg) en agua (7 ml) a una solución de éster metílico de Boc-R-4-carboximetilfenilglicina (692 mg) en THF (10 ml). La mezcla se volvió turbia inmediatamente y se aclaró durante 15 min. Después de 30 min, la TLC mostró que la reacción había terminado. Se añadieron acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml) y se separó la fase acuosa. Se acidificó la solución acuosa con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se lavó después la solución orgánica con agua 2 veces y salmuera 2 veces, se secó con MgSO_{4} y se evaporó, proporcionando el monoéster (650 mg, 98%), puro según TLC, RMN.
Éster metílico de Boc-R-4-(carboxibencil)fenilglicina
Mediante el mismo procedimiento descrito anteriormente, utilizando 27,6 g de éster metílico de Boc-R-4-trifluorometanosulfoniloxifenilglicina y alcohol bencílico, se proporciona el éster metílico de Boc-D-4-(carboxibencil)fenilglicina, 18,7 g puro, 70% más 6 g adicionales de material impuro (el contaminante principal es alcohol bencílico). RMN.
Éster metílico de Boc-R-4-(carboxamido)fenilglicina Éster metílico de Boc-R-4-(carboxi)fenilglicina
Se disolvió éster metílico de Boc-R-4-(carboxibencil)fenilglicina (500 mg) en THF que contenía Pd/C al 10% (100 mg) y se hidrogenó a 101,3 kPa durante 2 h. La retirada del catalizador mediante filtración y evaporación del disolvente proporcionó éster metílico de Boc-R-4-(carboxi)fenilglicina (330 mg, 87%). RMN.
Éster metílico de Boc-R-4-(carboxamido)fenilglicina
Se añadieron EDCI (2,60 g, 1,36 mmol) y HOBt (1,4 g, 10,4 mmol) a una solución de éster metílico de Boc-R-4-(carboxi)fenilglicina (3,5 g) en DMF (30 ml), y se agitó la mezcla durante 10 min antes de enfriar en un baño de hielo y burbujear gas amoniaco durante 5 min. Se agitó la mezcla durante 2 h a temperatura ambiente, después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Se extrajo la solución acuosa con un poco de acetato de etilo y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera. Se evaporó la solución orgánica hasta un aceite, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}-diclorometano/acetato de etilo 0-25%), proporcionando éster metílico de Boc-R-4-(carboxamido)fenilglicina (1,7 g, 48%). RMN.
Éster metílico de Boc-R-4-(metilcarboxamido)fenilglicina
Se preparó mediante un procedimiento similar al descrito anteriormente. RMN.
Boc-R-4-metoxifenilglicina
Se convirtió éster metílico de Boc-R-4-hidroxifenilglicina en Boc-R-4-metoxifenilglicina utilizando el procedimiento de alquilación descrito por Basak et al. (Tetrahedron Lett., 1998, 39 (27), 4883-4886) seguido de hidrólisis del éster metílico con hidróxido de litio en THF acuoso. RMN.
Boc-D,L-2-clorofenilglicina
Se añadieron conjuntamente 2-clorobenzaldehído (20 mmol, 2,252 ml) y 2,4-dimetoxibencilamina (20 mmol, 3,004 ml) y se agitaron durante 2 horas. Se añadió DCM (5 ml) y se separó y retiró el agua. Se añadió terc-butilisonitrilo (20 mmol, 2,262 ml) y se agitó durante 10 min, seguido de ácido acético (20 mmol, 1,145 ml). Se continuó la agitación durante 3 días. Se trató después la mezcla de reacción con TFA (30 ml) y trietilsilano (5 ml). Después de 3 horas, se evaporó la mezcla hasta sequedad, se añadió HCl 6 M (100 ml) y se calentó a reflujo todo durante una noche a 130ºC, agitando rápidamente. Se permitió enfriar la mezcla y se extrajo con AcOEt (50 ml x 2), se evaporó la fracción acuosa hasta sequedad y se trató con una solución de NaOH 2 M. Se extrajo la mezcla con AcOEt (50 ml x 2), se añadió Boc-anhídrido en exceso (5,2 g) en dioxano (20 ml) a la fracción acuosa y se agitó durante una noche. Se extrajo la mezcla con dietiléter (100 ml x 2), se acidificó a pH 1 (HCl c) y se extrajo on AcOEt (50 ml x 2). Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con agua y se evaporaron hasta sequedad a alto vacío hasta el producto Boc-2-clorofenilglicina (4,252 g, 74,5%).
^{1}H-RMN (CD_{3}CN/D_{2}O) 7,3 (4H, m), 5,5 (1H, s), 1,3 (9H, s). EM 286 (M+1).
Mediante un procedimiento similar, se obtuvieron los siguientes aminoácidos.
Boc-D,L-3-fluorofenilglicina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN/D_{2}O) 7,3 (1H, m), 7,1 (3H, m), 5,2 (1H, s), 1,3 (9H, s). EM 270 (M+1).
Boc-D,L-4-fluorofenilglicina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN/D_{2}O) 7,3 (2H, m), 6,9 (2H, m), 5,0 (1H, s), 1,3 (9H, s). EM 270 (M+1).
Boc-D,L-2-metilfenilglicina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN/D_{2}O) 7,3 (4H, m), 5,5 (1H, s), 2,5 (3H, s), 1,3 (9H, s). EM 266 (M+1).
Boc-D,L-3-tienilglicina
^{1}H-RMN (CD_{3}CN/D_{2}O) 7,5 (2H, m), 7,1 (1H, d), 5,3 (1H, s), 1,3 (9H, s). EM 258 (M+1).
Boc-D,L-2-fluorofenilglicina
Se obtuvo tratando D,L-2-fluorofenilglicina (Aldrich) con Boc-anhídrido (1,1 eq) y NaOH 2 M (1 eq) en etanol. Un procesamiento acuoso como el descrito anteriormente proporcionó el aminoácido protegido. RMN.
Estos aminoácidos protegidos se acoplaron después primero con una amina y después, tras la retirada del grupo protector Boc, con un ácido carboxílico mediante el procedimiento 2, proporcionando los siguientes ejemplos inhibidores:
Ejemplo 160 1-(4-Metoxibenzoil-D,L-3-tienilglicinil)-4-(2-metilsulfonilfenil)piperazina
HPLC (Luna C18, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 10,18. CLEM M+1 514. RMN.
Ejemplo 161 1-(Indol-6-carbonil-D,L-3-tienilglicinil)-4-(2-metilsulfonilfenil)piperazina
HPLC (Luna C18, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 10,44. CLEM M+1 523. RMN.
Ejemplo 162 1-(4-Metoxibenzoil-D,L-3-fluorofenilglicinil)-4-(2-metilsulfonilfenil)piperazina
HPLC (Luna C18, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA) tr 10,61. CLEM M+1 526. RMN.
Ejemplo 163 1-(Indol-6-carbonil-D,L-3-fluorofenilglicinil)-4-(2-metilsulfonilfenil)piperazina
HPLC (Luna C18, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA) tr 10,88. CLEM M+1 535. RMN.
Ejemplo 164 1-(4-Metoxibenzoil-D,L-4-fluorofenilglicinil)-4-(2-metilsulfonilfenil)piperazina
HPLC (Luna C18, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA) tr 10,52. CLEM M+1 526. RMN.
Ejemplo 165 1-(Indol-6-carbonil-D,L-4-fluorofenilglicinil)-4-(2-metilsulfonilfenil)piperazina
HPLC (Luna C18, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA) tr 10,92. CLEM M+1 535. RMN.
Ejemplo 166 1-(4-Metoxibenzoil-D,L-2-clorofenilglicinil)-4-(2-metilsulfonilfenil)piperazina
HPLC (Luna C18, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA) tr 10,82. CLEM M+1 542. RMN.
Ejemplo 167 1-(Indol-6-carbonil-D,L-2-clorofenilglicinil)-4-(2-metilsulfonilfenil)piperazina
HPLC (Luna C18, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA) tr 10,63. CLEM M+1 551. RMN.
Ejemplo 168 1-(4-Metoxibenzoil-D,L-2-metilfenilglicinil)-4-(2-metilsulfonilfenil)piperazina
HPLC (Luna C18, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA) tr 10,69. CLEM M+1 522. RMN.
Ejemplo 169 1-(Indol-6-carbonil-D,L-2-metilfenilglicinil)-4-(2-metilsulfonilfenil)piperazina
HPLC (Luna C18, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA) tr 10,76. CLEM M+1 531. RMN.
Ejemplo 170 1-(Indol-6-carbonil-D-2-fluorofenilglicinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina
HPLC (Luna 2 C18, 3 u agua/acetonitrilo/TFA, gradiente= 5-100% de MeCN durante 7 min) tr 10,92. CLEM M+1 553. RMN.
\newpage
Ejemplo 171 (eliminado)
Ejemplo 172 1-(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(4-hidroxifenil)piperazina
Mediante acoplamiento de Boc-D-fenilglicina con 1-(4-hidroxifenil)piperazina utilizando HOAt y EDCI, seguido de desprotección (TFA) y acoplamiento con ácido indol-6-carboxílico utilizando HOAt y EDCI.
HPLC (Symmetry C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 6,0 min. CLEM M+1 455. RMN.
Ejemplo 173 1-(3-Cloroindol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(4-hidroxifenil)piperazina
Mediante acoplamiento de Boc-D-fenilglicina con 1-(4-hidroxifenil)piperazina utilizando HOAt y EDCI, seguido de desprotección (TFA) y acoplamiento con ácido 3-cloroindol-6-carboxílico utilizando HOAt y EDCI.
HPLC (Symmetry C8, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA) tr 6,55 min. CLEM M+1 489. RMN.
Ejemplo 174 1-(4-Metoxibenzoil-D-4-metoxifenilglicinil)-4-(2-metilsulfonilfenil)piperazina
Mediante acoplamiento de Boc-D-4-metoxifenilglicina con (2-metilsulfonilfenil)piperazina utilizando HOAt y EDCI, seguido de desprotección (TFA) y acoplamiento con ácido 4-metoxibenzoico utilizando HOAt y EDCI.
HPLC (Luna C18, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 10,4 min. CLEM M+1 538. RMN.
Ejemplo 175 1-(5-Fluoroindol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-1-metil-4,4'-bispiperidina N-(2,2-Dimetoxietil)-4-fluoro-3-metoxianilina
Se añadió glioxal-1,1-dimetilacetal (0,89 g, 8,27 mmol) a una solución de 4-fluoro-3-metoxianilina (0,98 g, 6,9 mmol) en etanol (20 ml). Se añadió Pd/C al 5% (50 mg) y se hidrogenó la mezcla. La retirada del catalizador mediante filtración y evaporación del disolvente a vacío proporcionó N-(2,2-dimetoxietil)-4-fluoro-3-metoxianilina (1,6 g). RMN. CLEM M+1 (menos MeO) 199.
N-(2,2-Dimetoxietil)-N-metanosulfonil-4-fluoro-3-metoxianilina
Se trató N-(2,2-dimetoxietil)-4-fluoro-3-metoxianilina (1,46 g, 6,37 mmol) en diclorometano (20 ml) con piridina (0,5 g, 6,37 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (766 mg, 6,69 mmol), y se agitó la mezcla hasta que la reacción se terminó según TLC. El procesamiento acuoso y la retirada de disolvente a vacío proporcionaron N-(2,2-dimetoxietil)-N-metanosulfonil-4-fluoro-3-metoxianilina (1,91 g). RMN.
5-Fluoro-1-metanosulfonil-6-metoxindol
Se añadió lentamente una solución de TiCl_{4} (0,173 g, 0,911 mmol) en tolueno seco (10 ml) a una solución de N-(2,2-dimetoxietil)-N-metanosulfonil-4-fluoro-3-metoxianilina (1,91 g, 0,65 mmol) en tolueno seco a 0ºC en atmósfera de argón. Se calentó después la solución a 70ºC durante 1 h, se enfrió y se vertió en hielo/solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, ácido clorhídrico al 0,5% (2 x 20 ml) y agua (2 x 20 ml). Se secó la solución (MgSO_{4}) y se evaporó a vacío, proporcionando 5-fluoro-1-metanosulfonil-6-metoxindol (0,102 g). RMN.
5-Fluoro-6-hidroxi-1-metanosulfonilindol
Se añadió una solución de BBr_{3} (1 M en diclorometano, 1,23 ml) durante 1 minuto a una solución de 5-fluoro-1-metanosulfonil-6-metoxindol (0,10 g, 0,41 mmol) en diclorometano seco (3 ml) a -10ºC. Se calentó la reacción a temperatura ambiente, se agitó durante 2 h y después se vertió en hielo/ácido clorhídrico 1 M (10 ml). Después de agitar durante 15 min, se extrajo la mezcla con acetato de etilo (1 x 50 ml, 2 x 20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a vacío, proporcionando 5-fluoro-6-hidroxi-1-metanosulfonilindol (70 mg). RMN.
5-Fluoro-1-metanosulfonil-6-trifluorometanosulfoniloxindol
Se añadió piridina (0,24 ml, 2,99 mmol) a una solución de 5-fluoro-6-hidroxi-1-metanosulfonilindol (0,57 mg, 2,49 mmol) en diclorometano seco (20 ml) a 0ºC y después anhídrido trifluorometanosulfónico (0,50 ml, 2,99 mmol), y se agitó la mezcla durante 2 h. Se lavó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico al 0,5% (2 x 50 ml), una solución de bicarbonato de sodio (2 x 50 ml) y agua (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se filtró a través de una corta almohadilla de sílice. La evaporación del disolvente a vacío proporcionó 5-fluoro-1-metanosulfonil-6-trifluorometanosulfoniloxindol (0,67 g). RMN.
5-Fluoro-1-metanosulfonilindol-6-carboxilato de metilo
Se añadieron acetato de Pd (II) (14 mg), bis-1,3-difenilfosfinilpropano (24 mg), dimetilformamida (4 ml), metanol (2 ml) y trietilamina (0,54 ml) a una solución de 5-fluoro-1-metanosulfonil-6-trifluorometanosulfoniloxindol (0,70 g, 1,94 mmol) y se agitó la mezcla durante 2 min. Se burbujeó gas monóxido de carbono durante 15 min y después se calentó la mezcla a 75ºC en atmósfera de monóxido de carbono y se agitó durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se vertió la mezcla en acetato de etilo (80 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 1 M (50 ml), bicarbonato de sodio saturado (50 ml) y agua (50 ml). El secado (MgSO_{4}) y evaporación del disolvente proporcionaron el producto bruto (0,53 g). La purificación de una porción (225 mg) por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 25% de acetato de etilo en hexano) proporcionó 5-fluoro-1-metanosulfonilindol-6-carboxilato de metilo (173 mg). RMN.
Ácido 5-fluoro-1-metanosulfonilindol-6-carboxílico
Se añadió una solución de hidróxido de litio 2 M (3 eq) a una solución de 5-fluoro-1-metanosulfonilindol-6-carboxilato de metilo (173 mg) en THF (15 ml) y agua (2 ml), se calentó la mezcla a 50ºC durante 2 h y después se permitió enfriar durante una noche. Se concentró la solución a vacío, se diluyó con una solución de hidróxido de sodio 2 M (10 ml) y se lavó con acetato de etilo. Se acidificó la solución acuosa a pH 3 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Se evaporó la solución orgánica a vacío, proporcionando ácido 5-fluoro-1-metanosulfonilindol-6-carboxílico (164 mg) (aprox. 80% de pureza). RMN.
1-(5-Fluoro-1-metanosulfonilindol-6-carbonil-D-fenilglicinil-4,4'-(1'-metilbispiperidina)
Se acopló ácido 5-fluoro-1-metanosulfonilindol-6-carboxílico (164 mg) a D-fenilglicinil-4,4'-(1'-metilbispiperidina) utilizando EDCI/HOAt como se describe anteriormente, proporcionando 1-(5-fluoro-1-metanosulfonilindol-6-carbonil-D-fenilglicinil-4,4'-(1'-metilbispiperidina) (111 mg) (\sim70% de pureza). RMN.
1-(5-Fluoroindol-6-carbonil-D-fenilglicinil-4,4'-(1'-metilbispiperidina)
Se calentó a reflujo 1-(5-fluoro-1-metanosulfonilindol-6-carbonil-D-fenilglicinil-4,4'-(1'-metilbispiperidina) (111 mg, \sim70% de pureza) en etanol (5 ml) y una solución de hidróxido de sodio (34 mg en 0,34 ml) durante 2,25 h. Se evaporó la mezcla hasta sequedad, se recogió en agua (10 ml) y se extrajo con cloroformo (60 ml). Se secó la solución orgánica (MgSO_{4}), se evaporó a vacío y se purificó el residuo mediante HPLC prep., proporcionando 1-(5-fluoroindol-6-carbonil)-D-fenilglicinil-4,4'-(1'-metilbispiperidina) (19 mg).
Ejemplos 176 a 87 (eliminados)
Ejemplo 188 1-(4-Metoxibenzoil-D-4-hidroxifenilglicinil)-4-(2-metilsulfonilfenil)piperazina
Mediante acoplamiento de Boc-D-4-hidroxifenilglicina con (2-metilsulfonilfenil)piperazina utilizando HOAt y EDCI, seguido de desprotección (TFA) y acoplamiento con ácido 4-metoxibenzoico utilizando HOAt y EDCI.
HPLC (Luna C18, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 9,1 min. CLEM M+1 524. RMN.
Ejemplo 189 1-(Indol-6-carbonil-D-4-hidroxifenilglicinil)-4-(2-metilsulfonilfenil)piperazina
Mediante acoplamiento de Boc-D-4-hidroxifenilglicina con (2-metilsulfonilfenil)piperazina utilizando HOAt y EDCI, seguido de desprotección (TFA) y acoplamiento con ácido 6-indolcarboxílico utilizando HOAt y EDCI.
HPLC (Luna C18, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA), tr 9,0 min. CLEM M+1, 533. RMN.
Ejemplo 190 1-(Indol-6-carbonil-D-4-hidroxifenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Mediante acoplamiento de Boc-D-4-hidroxifenilglicina con la sal diclorhidrato de 4,4'-(1'-metilbispiperidina) utilizando HOAt y EDCI, seguido de desprotección (TFA) y acoplamiento con ácido 6-indolcarboxílico utilizando HOAt y EDCI.
HPLC (Luna C18, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA) tr 6,8 min. CLEM M+1 475. RMN.
Ejemplo 191 1-(3-Cloroindol-6-carbonil-D-4-hidroxifenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bis-piperidina
Mediante acoplamiento de Boc-D-4-hidroxifenilglicina con sal diclorhidrato de 4,4'-(1'-metilbispiperidina) utilizando HOAt y EDCI, seguido de desprotección (TFA) y acoplamiento con ácido 3-cloroindol-6-carboxílico utilizando HOAt y EDCI.
HPLC (Luna C18, gradiente 3, agua/acetonitrilo/TFA) tr 7,3 min. CLEM M+1 509. RMN.
En los siguientes ejemplos se incluyen las siguientes abreviaturas y significados adicionales: EM-IQ: espectro de masas por ionización química, DMSO: dimetilsulfóxido (perdeuterado si es para RMN), AcOEt: acetato de etilo, EtOH: etanol, EM-PI: espectro de masas por pulverización iónica, HPLC-FI: HPLC en fase inversa, SCX: resina de intercambio catiónico fuerte, THF: tetrahidrofurano, TLC: cromatografía de capa fina con R_{f} como movilidad
relativa.
Los reactivos se obtuvieron a partir de una variedad de fuentes comerciales.
IR significa que se obtuvo un espectro infrarrojo. ^{1}RMN, ^{1}H-RMN o ^{1}H RMN significa que se obtuvo un espectro de resonancia magnética de protón.
En general, en esta memoria descriptiva, "D-" o "R-" en el nombre del producto indica que el producto se preparó partiendo de un material de partida quiral, por ejemplo D-fenilglicina; sin embargo, puede haber ocurrido racemización, y la pureza enantiomérica puede no haberse determinado.
Ejemplos 201-220 (eliminados)
Ejemplo de referencia (procedimiento de desprotección C)
4-[(D-Fenilglicinil)aminometi)]-1-Boc-piperidina
Se dispuso una solución de 4-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-Boc-piperidina (9,00 g, 118,7
mmol) y paladio sobre carbono al 10% (2,34 g) en AcOEt (80 ml):EtOH (200 ml) en atmósfera de gas hidrógeno (balón). Después de 16 h, se filtró la mezcla y se concentró, proporcionando 6,31 g (98%) del compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 348 (M+1).
Ejemplo de referencia (procedimiento de acilación C)
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-Boc-piperidina
Se trató una solución de 4-[(D-fenilglicinil)aminometil]-1-Boc-piperidina (2,38 g, 6,88 mmol) y piridina (8 ml) en cloruro de metileno con cloruro de 4-metoxibenzoílo (1,76 g, 10,3 mmol) en cloruro de metileno (preparado mediante tratamiento de ácido 4-metoxibenzoico con cloruro de oxalilo en exceso en cloruro de metileno, seguido de concentración). Después de 2 días, se repartió la mezcla entre agua y cloruro de metileno. Se lavaron los extractos orgánicos con HCl 1 N, agua, NaOH 1 N y salmuera, y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, hexanos:AcOEt 1:1 a 1:3), proporcionando 2,33 g (71%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 482 (M+1).
Análisis para C_{27}H_{35}N_{3}O_{5}:
Calc.: C 67,3, H 7,3, N 8,7.
Encontrado: C 67,4, H 7,4, N 8,7.
Ejemplos 221-246
Preparación de materiales de partida Dibromhidrato de bromhidruro de 1-metil-4,4'-bispiperidina
Se trató una solución de 4,4'-bispiperidina (34,2 g, 100 mmol) en acetona con p-toluenosulfonato de metilo. Después de 3 días, se aisló la sal (28 g, 80%) mediante filtración. Se trató después la sal (44,0 g) con Pd/C al 10% en ácido acético (400 ml) y gas hidrógeno (410 kPa) a 60ºC. Después de 16 h, se concentró la mezcla, se disolvió el residuo en acetona y se trató con bromuro de hidrógeno en ácido acético. La sal resultante (36 g, 86%) se aisló mediante filtración en forma del dibromhidrato. ^{1}RMN.
1-(D-Fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Utilizando el procedimiento de acoplamiento A, benciloxicarbonil-D-fenilglicina (16 g, 56 mmol) y dibromhidrato de 1-metil-4,4'-bispiperidina (17,2 g, 50 mmol) proporcionaron, después de tratamiento del producto de acilación bruto con HBr (150 ml) y ácido acético (150 ml) a 60ºC durante 6 h, 8,4 g (54%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI m/e 316 (M+1).
Análisis para C_{19}H_{29}N_{3}O:
Calculado: C 72,3, H 9,3, N 13,3.
Encontrado: 71,9, H 9,2, N 13,1.
Procedimiento general: A menos que se indique otra cosa, se preparó el producto de los ejemplos 221-246 (o un derivado protegido de los mismos) a partir de 1-(D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina y el ácido indicado utilizando procedimientos similares al procedimiento de acilación C.
Retirada del grupo protector: Cuando estaba presente un grupo protector en el procedimiento de acilación, se describe el procedimiento para su retirada.
Ejemplo 221 1-(4-Metoxi-3-metilbenzoil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
1-(D-Fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina (200 mg, 0,64 mmol) y ácido 4-metoxi-3-metilbenzoico (116 mg, 0,70 mmol) proporcionaron 159 mg (54%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 464 ( M+1).
Análisis para C_{25}H_{33}N_{3}O_{3}\cdot0,35 H_{2}O:
Calculado: C 71,6, H 8,1, N 8,9.
Encontrado: C 71,5, H 7,8, N 9,0.
Ejemplo 222 1-[5-Metiltiotiofen-2-carbonil-D-fenilglicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina
1-(D-Fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina (200 mg, 0,64 mmol) y ácido 5-metiltiotiofen-2-carboxílico (120 mg, 0,70 mmol) proporcionaron 190 mg (63%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 472 (M+1).
Ejemplo 223 1-(3-Cloro-4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
1-(D-Fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina (200 mg, 0,64 mmol) y ácido 3-cloro-4-metoxibenzoico (130 mg, 0,70 mmol) proporcionaron 182 mg (59%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 484 (M+1).
Ejemplo 224 1-(5-Metoxibenzofuran-2-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
1-(D-Fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina (200 mg, 0,64 mmol) y ácido 5-metoxibenzofuran-2-carboxílico (135 mg, 0,70 mmol) proporcionaron 298 mg (96%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 490 (M+1).
Análisis para C_{29}H_{35}N_{3}O_{4}:
Calculado: C 71,1, H 7,2, N 8,6.
Encontrado: C 71,5, H 7,4, N 8,8.
Ejemplo 225 1-(5-Acetiltiofen-2-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
1-(D-Fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina (200 mg, 0,64 mmol) y ácido 5-acetiltiofen-2-carboxílico (119 mg, 0,70 mmol) proporcionaron 245 mg (83%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 468 (M+1).
Análisis para C_{26}H_{33}N_{3}O_{3}S:
Calculado: C 66,8, H 7,1, N 9,0.
Encontrado: C 66,5, H 7,1, N 9,0.
Ejemplo 226 1-(4-Cloro-3-metilbenzoil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
1-(D-Fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina (315 mg, 1,00 mmol) y ácido 4-cloro-3-metilbenzoico (171 mg, 1,00 mmol) proporcionaron 240 mg (51%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 468 ( M+1).
Análisis para C_{26}H_{33}N_{3}O_{3}S:
Calculado: C 69,3, H 7,3, N 9,0.
Encontrado: C 68,9, H 7,2, N 8,9.
Ejemplo 227 1-(5-Metilindol-2-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
1-(D-Fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina (315 mg, 1,00 mmol) y ácido 5-metilindol-2-carboxílico (263 mg, 1,50 mmol) proporcionaron 240 mg del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 473 (M+1).
Ejemplo 228 1-(5-Metoxindol-2-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
1-(D-Fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina (315 mg, 1,00 mmol) y ácido 5-metoxindol-2-carboxílico (1,50 mmol) proporcionaron 77 mg (16%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 489 (M+1).
Análisis para C_{26}H_{33}N_{3}O_{3}S:
Calculado: C 69,3, H 7,3, N 9,0.
Encontrado: C 68,9, H 7,2, N 8,9.
Ejemplo 229 1-(Benzotiazol-2-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
1-(D-Fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina (315 mg, 1,00 mmol) y ácido benzotiazol-2-carboxílico (200 mg, 1,12 mmol) proporcionaron 180 mg (16%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 477 (M-1).
Ejemplo 230 1-(5-Fluoroindol-2-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
1-(D-Fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina (315 mg, 1,00 mmol) y ácido 5-fluoroindol-2-carboxílico (280 mg, 1,50 mmol) proporcionaron 80 mg (17%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 477 (M+1).
Análisis para C_{28}H_{33}FN_{4}O_{2}\cdotH_{2}O:
Calculado: C 68,0, H 7,1, N 11,3.
Encontrado: C 68,0, H 6,7, N 11,1.
Ejemplo 231 1-(Naftaleno-2-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
1-(D-Fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina (315 mg, 1,00 mmol) y ácido naftaleno-2-carboxílico (220 mg, 1,28 mmol) proporcionaron 160 mg (38%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 470 (M+1).
Análisis para C_{30}H_{35}N_{3}O_{2}\cdot0,5 H_{2}O:
Calculado: C 75,3, H 7,6, N 8,8.
Encontrado: C 75,6, H 7,4, N 8,9.
Ejemplo 232 1-(6-Metoxindol-2-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Utilizando el procedimiento de acoplamiento C, 1-(D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina (315 mg, 1,00
mmol) y ácido 6-metoxindol-2-carboxílico (191 mg, 1,00 mmol) proporcionaron 200 mg (41%) del compuesto del título.
^{1}RMN.
EM-PI, m/e 489 (M+1).
Análisis para C_{29}H_{36}N_{4}O_{3}\cdot0,5 H_{2}O:
Calculado: C 70,0, H 7,5, N 11,3.
Encontrado: C 69,3, H, 7,5, N 11,1.
Ejemplo 233 1-(5-Cloroindol-2-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Utilizando el procedimiento de acoplamiento A, 1-(D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina (315 mg, 1,00
mmol) y ácido 5-cloroindol-2-carboxílico (230 mg, 1,15 mmol), proporcionaron 220 mg (45%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 493 (M+1).
Análisis para C_{28}H_{33}ClN_{4}O_{2}\cdot0,75 H_{2}O:
Calculado: C 66,4, H 6,9, N 11,1.
Encontrado: C 66,8, H 6,6, N 10,9.
Ejemplo 234 1-(3-Hidroxibenzoil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
1-(D-Fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina (200 mg, 0,635 mmol) y ácido 3-benciloxibenzoico (158 mg, 0,698 mmol) proporcionaron 100 mg (30%) de 1-(3-benciloxibenzoil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina. Se trató una solución de este material y Pd/C al 10% en 3 ml de EtOH con gas hidrógeno (101,3 kPa). Después de 16 h, se filtró la mezcla, se concentró y se trituró el residuo con AcOEt, proporcionando 27 mg (32%) del compuesto del
título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 436 (M+1).
Ejemplo 235 1-(3-Hidroxi-4-metilbenzoil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
1-(D-Fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina (200 mg, 0,635 mmol) y ácido 3-acetoxi-4-metilbenzoico (135 mg, 0,698 mmol) proporcionaron, después de tratamiento de la mezcla de acilación bruta con carbonato de potasio metanólico y purificación mediante cromatografía en columna (4 a 6% de NH_{3} 2 N en metanol:cloruro de metileno), 132 mg (46%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 450 (M+1).
Análisis para C_{27}H_{35}N_{3}O_{3}\cdot0,5 H_{2}O:
Calculado: C 71,4, H 7,9, N 9,3.
Encontrado: C 71,4, H 7,9, N 9,2.
El ácido de partida protegido para el procedimiento anterior se preparó de la manera siguiente:
Ácido 3-acetoxi-4-metilbenzoico
Se trató una solución de ácido 3-hidroxi-4-metilbenzoico (3,0 g, 19,7 mmol) en anhídrido acético (5,6 ml) con ácido sulfúrico (0,03 ml), se calentó a 70ºC, se enfrió y se diluyó con agua. Se recogió el sólido resultante mediante filtración, proporcionando 1,14 g (30%) del compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}RMN.
Ejemplo 236 1-(2-Hidroxibenzoil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
1-(D-Fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina (200 mg, 0,635 mmol) y ácido 2-acetoxibenzoico (125 mg, 0,698 mmol; preparado utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos para el ácido 3-acetoxi-4-metilbenzoico) proporcionaron, después de tratamiento de la mezcla de acilación bruta con carbonato de potasio metanólico y purificación mediante cromatografía en columna, 100 mg (36%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 436 (M+1).
Ejemplo 237 1-(4-Cloro-3-hidroxibenzoil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
1-(D-Fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina (200 mg, 0,635 mmol) y ácido 4-cloro-3-acetoxibenzoico (150 mg, 0,698 mmol; preparado utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos para el ácido 3-acetoxi-4-metilbenzoico) proporcionaron, después de tratamiento de la mezcla de acilación bruta con carbonato de potasio metanólico y purificación mediante cromatografía en columna, 110 mg (37%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 470 (M+1).
Ejemplo 238 1-(4-Cloro-2-hidroxibenzoil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
1-(D-Fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina (200 mg, 0,635 mmol) y ácido 4-cloro-2-acetoxibenzoico (150 mg, 0,698 mmol; preparado utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos para el ácido 3-acetoxi-4-metilbenzoico) proporcionaron, después de tratamiento de la mezcla de acilación bruta con carbonato de potasio metanólico y purificación mediante cromatografía radial, 60 mg (20%) del compuesto del título. ^{1}RMN.
EM-PI, m/e 470 (M+1).
Ejemplo 239 1-(4-Cloro-3-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
1-(D-Fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina (200 mg, 0,635 mmol) y ácido 4-cloro-2-metoxibenzoico (130 mg, 0,698 mmol) proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna, 120 mg (39%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-IQ, m/e 484 (M+1).
Análisis para C_{27}H_{34}ClN_{3}O_{3}:
Calculado: C 67,0, H 7,1, N 8,7.
Encontrado: C 66,8, H 7,1, N 8,8.
Ejemplo 240 1-(3-Hidroxi-4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
1-(D-Fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina (200 mg, 0,635 mmol) y ácido 3-acetoxi-4-metoxibenzoico (146 mg, 0,698 mmol; preparado utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos para el ácido 3-acetoxi-4-metilbenzoico) proporcionaron, después de tratamiento de la mezcla de acilación bruta con carbonato de potasio metanólico y purificación mediante cromatografía en columna, 52 mg (18%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 466 (M+1).
Ejemplo 241 1-(2,4-Dihidroxibenzoil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
1-(D-Feniliglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina (200 mg, 0,635 mmol) y ácido 2,4-diacetoxibenzoico (167 mg, 0,698 mmol; preparado utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos para el ácido 3-acetoxi-4-metilbenzoico) proporcionaron, después de tratamiento de la mezcla de acilación bruta con carbonato de potasio metanólico y purificación mediante cromatografía en columna, 145 mg (50%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 452 (M+1).
Análisis para C_{26}H_{33}N_{3}O_{4}\cdot0,75 H_{2}O:
Calculado: C 67,2, H 7,5, N 9,0.
Encontrado: C 67,3, H 7,2, N 9,3.
Ejemplo 242 1-(2-Hidroxi-4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
1-(D-Fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina (200 mg, 0,635 mmol) y ácido 2-acetoxi-4-metoxibenzoico (146 mg, 0,698 mmol; preparado utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos para el ácido 3-acetoxi-4-metilbenzoico) proporcionaron, después de tratamiento de la mezcla de acilación bruta con carbonato de potasio metanólico y purificación mediante cromatografía de intercambio iónico (Varian, SCX), 118 mg (40%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 466 (M+1).
Análisis para C_{27}H_{35}N_{3}O_{4}\cdot0,50 H_{2}O:
Calculado: C 68,3, H 7,7, N 8,9.
Encontrado: C 68,2, H 7,4, N 9,1.
Ejemplo 243 1-(5-Cloro-2-hidroxibenzoil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
1-(D-Fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina (200 mg, 0,635 mmol) y ácido 2-acetoxi-5-clorobenzoico (150 mg, 0,698 mmol; preparado utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos para el ácido 3-acetoxi-4-metilbenzoico) proporcionaron, después de tratamiento de la mezcla de acilación bruta con carbonato de potasio metanólico y purificación mediante cromatografía de intercambio iónico (Varian, SCX), 100 mg (33%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 471 (M+1).
Análisis para C_{26}H_{32}ClN_{3}O_{3}\cdot0,25 H_{2}O:
Calculado: C 65,8, H 6,9, N 8,9.
Encontrado: C 65,9, H 7,0, N 9,2.
Ejemplo 244 1-(3-Cloro-4-hidroxibenzoil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
1-(D-Fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina (315 mg, 1,00 mmol) y ácido 4-acetoxi-3-clorobenzoico (321 mg, 1,50 mmol; preparado utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos para el ácido 3-acetoxi-4-metilbenzoico) proporcionaron, después de tratamiento de la mezcla de acilación con carbonato de potasio metanólico, 50 mg (27%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 470 (M+1).
Análisis para C_{26}H_{32}ClN_{3}O_{3}\cdot1,0 H_{2}O:
Calculado: C 64,0, H 7,0, N 8,6.
Encontrado: C 63,7, H 7,0, N 8,7.
Ejemplo 245 1-(3-Hidroxinaftalen-2-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
1-(D-Fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina (315 mg, 1,00 mmol) y ácido 3-acetoxinaftalen-2-carboxílico (300 mg, 1,30 mmol; preparado utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos para el ácido 3-acetoxi-4-metilbenzoico) proporcionaron, después de tratamiento del producto de acilación con carbonato de potasio metanólico, 128 mg (38%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 486 (M+1).
Ejemplo 246 1-(6-Hidroxinaftalen-2-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
1-(D-Fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina (315 mg, 1,00 mmol) y ácido 6-acetoxinaftalen-2-carboxílico (300 mg, 1,30 mmol; preparado utilizando procedimientos sutancialmente equivalentes a los descritos para el ácido 3-acetoxi-4-metilbenzoico) proporcionaron, después de tratamiento del producto de acilación con carbonato de potasio metanólico, 210 mg (43%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 486 (M+1).
Análisis para C_{30}H_{35}N_{3}O_{3}\cdot1,0 H_{2}O:
Calculado: C 71,6, H 7,4, N 8,3.
Encontrado: C 71,5, H 7,3, N 8,3.
\newpage
Ejemplos 247 a 253 (eliminados)
Procedimientos analíticos particulares para los ejemplos 254-276:
Análisis HPLC (Procedimiento A): Columna Dynamax (marca comercial) C18, 60 \ring{A}. El sistema de elución consistía en un gradiente lineal de (95% de H_{2}O, CH_{3}CN)/(95% de CH_{3}CN, H_{2}O) 90:10 a (95% de CH_{3}CN, H_{2}O) durante 20 min, seguido de elución isocrática con (95% de CH_{3}CN, H_{2}O) durante 15 min. El caudal fue de 1 ml/min. La detección UV se realizó a 254 nm a menos que se indicara otra cosa.
Análisis HPLC (procedimiento B): Columna Microsorb-MV (marca comercial) C8 (4,6 x 250 mm). El sistema de elución consistía en un gradiente lineal de (2,5% de TFA en H_{2}O):(2,5% de TFA en acetonitrilo) 95:5 a (2,5% de TFA en H_{2}O):(2,5% de TFA en acetonitrilo) 0:100 durante 25 min a 30ºC y un caudal de 1 ml/min. La detección UV se realizó a 254 nm a menos que se indicara otra cosa.
Análisis HPLC (procedimiento C): Columna Dynamax (marca comercial), C18, 60 \ring{A}. El sistema de elución consistía en un gradiente lineal de (0,2% de TFA en H_{2}O)/(0,2% de TFA en CH_{3}CN) 95:5 a (0,2% de TFA en H_{2}O)/(0,2% de TFA en CH_{3}CN) 5:95 durante 20 min, seguido de elución isocrática con (0,2% de TFA en CH_{3}CN) durante 15 min. El caudal fue de 1 ml/min. La detección UV se realizó a 254 nm a menos que se indicara otra cosa.
Análisis HPLC (procedimiento D): Columna Waters Symmetry (marca comercial) C18 (4,6 x 250 mm). El sistema de elución consistía en un gradiente lineal de (0,2% de TFA en H_{2}O)/(0,2% de TFA en CH_{3}CN) 95:5 a (0,2% de TFA en H_{2}O)/(0,2% de TFA en CH_{3}CN) 5:95 durante 20 min, seguido de (0,2% de TFA en CH_{3}CN) isocrático durante 15 min. El caudal fue de 1 ml/min. La detección UV se realizó a 254 nm a menos que se indicara otra cosa.
Análisis HPLC (procedimiento E): Columna Microsorb-MV C18 (4,6 x 250 mm). El sistema de elución consistía en un gradiente lineal de (2,5% de TFA en H_{2}O):(2,5% de TFA en acetonitrilo) 90:10 a (2,5% de TFA en H_{2}O):(2,5% de TFA en acetonitrio) 10:90 durante 25 min a 30ºC, y a un caudal de 1 ml/min. La detección UV se realizó a 254 nm a menos que se indicara otra cosa.
Los EM-IPA (espectros de masas por ionización química a presión atmosférica) se obtuvieron en un API 150EX PESciex (marca comercial) con un nebulizador calentado y nitrógeno como gas reactivo en el modo de ion positivo.
Ejemplos 254 a 257
Preparación de los materiales de partida
(R)-(-)-Boc-fenilglicinol: Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (232,4 g, 1,06 mol) a una mezcla enfriada en baño de hielo bien agitada de (R)-(-)-2-fenilglicinol (121,7 g, 0,887 mmol), carbonato de potasio (171,7 g, 1,24 mmol), 1,4-dioxano (1 l) y agua (1 l). La temperatura subió a 5-11ºC durante la adición. Se permitió agitar la reacción durante una noche. Se diluyó la reacción con agua (1 l) y se enfrió en agua-hielo. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración a vacío, se lavó con agua, se secó con aire y se secó a vacío a 40ºC durante una noche, proporcionando 201,7 g (95%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}).
TLC, R_{f}= 0,45 (83% de CH_{2}Cl_{2}, AcOEt).
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido (R)-(-)-[2-[(metilsulfonil)oxi]-1-feniletil]carbámico
Se preparó el sulfonato a partir del alcohol anterior según J. Med. Chem. 1994, 37, 1819.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}).
TLC, R_{f}= 0,45 (95% de CH_{2}Cl_{2}, AcOEt).
(R)-2-[(Butoxicarbonil)amino]-2-feniletilazida
Se preparó la azida a partir del sulfonato anterior según J. Med. Chem. 1994, 37, 1819.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}).
TLC, R_{f}= 0,85 (95% de CH_{2}Cl_{2}, AcOEt).
(R)-2-(4-Metoxibenzoilamino)-2-feniletilazida
Se añadió (R)-2-[(butoxicarbonil)amino]-2-feniletilazida (47,8 g, 0,182 mol) a ácido trifluoroacético (500 ml) con agitación y enfriamiento en baño de hielo-agua. Se retiró el baño de enfriamiento, se permitió agitar la reacción durante 1 y se retiró el disolvente a vacío a 35ºC de temperatura de baño de agua. Se coevaporó el residuo con tolueno, proporcionando un peso de 75,0 g. Se disolvió el residuo en 1,4-dioxano (500 ml) y agua (500 ml) con enfriamiento con baño de hielo-agua, y después se añadieron carbonato de potasio (113,5 g, 0,82 mol) y cloruro de anisoílo (37,3 g, 0,219 mol). Se añadió otra porción de 1,4-dioxano (300 ml) para facilitar la agitación. Después de agitar durante un fin de semana, se añadió agua (1 l). Se enfrió la mezcla a -15ºC y se filtró a vacío recogiendo un sólido blanco. Se lavó el sólido con agua, se secó con aire y después se secó a vacío a 50ºC durante 4 h, proporcionando 46,3 g (86%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}).
TLC, R_{f}= 0,85 (83% de CH_{2}Cl_{2}, AcOEt).
(R)-2-(4-Metoxibenzoilamino)-2-feniletilamina
Se combinó (R)-2-(4-metoxibenzoilamino)-2-feniletilazida (46,3 g) con paladio sobre carbón al 10% en THF (400 ml) y metanol (100 ml), y se agitó en atmósfera de hidrógeno. El análisis por TLC (70% de cloruro de metileno en acetato de etilo) indicó la ausencia de material de partida después de agitar durante una noche. Se filtró la solución a través de tierra de diatomeas, se aclaró con THF y se evaporó. Se recristalizó el sólido resultante con acetato de etilo, y se secó a vacío a 60ºC durante 1 h, proporcionando 35,4 g (84%) de un sólido cristalino blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
TLC, R_{f}= 0,17 (90% de CH_{2}Cl_{2}, 9% de metanol, 1% de NH_{4}OH).
Los ejemplos 254-257 se prepararon a partir de (R)-2-(4-metoxibenzoilamino)-2-feniletilamina y el cloruro de ácido indicado utilizando el procedimiento de acilación descrito en el ejemplo 254 (procedimiento de acilación A).
Ejemplo 254 (R)-N-[2-(4-Metoxibenzoilamino)-2-feniletil]-4-metilbenzamida
(Procedimiento de acilación A). Se añadió cloruro de p-toluilo (0,22 ml, 1,6 mmol) mediante jeringa a una mezcla agitada a 15ºC de (R)-2-(4-metoxibenzoilamino)-2-feniletilamina (0,40 g, 1,48 mmol), carbonato de potasio (0,27 g, 1,9 mmol), 1,4-dioxano (8 ml) y agua (4 ml). El análisis TLC (80% de cloruro de metileno, 18% de metanol, 2% de hidróxido de amonio) indicó la terminación de la reacción al cabo de 1 h. Se diluyó la solución con agua y se recogió el sólido precipitado mediante filtración a vacío. Se recristalizó el precipitado con metanol y se seco a vacío a 50ºC durante una noche, proporcionando el compuesto del título (0,42 g, 72%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (DMSO).
EM-PI, m/e= 389 (M+1).
Análisis para C_{24}H_{24}N_{2}O_{3}:
Calculado: C 74,21, H 6,23, N 7,21.
Encontrado: C 73,82, H 6,32, N 7,04.
Análisis HPLC (procedimiento A): 99,3%, Tr: 21,35 min. Punto de fusión: 230-238ºC.
Ejemplo 255 (R)-N-[2-(4-Metoxibenzoilamino)-2-feniletil]-4-etilbenzamida
Preparado a partir de cloruro de 4-etilbenzoílo (84%).
^{1}H-RMN (DMSO).
EM-PI, m/e= 403 (M+1).
Análisis para C_{25}H_{26}N_{2}O_{3}:
Calculado: C 74,60, H 6,51, N 6,96.
Encontrado: C 74,25, H 6,63, N 6,83.
Análisis HPLC (procedimiento A): 95,4%, Tr= 22,62 min. Punto de fusión: 222-229ºC.
Ejemplo 256 (R)-N-[2-(4-Metoxibenzoilamino)-2-feniletil]-4-isopropilbenzamida
Preparado a partir de cloruro de 4-isopropilbenzoílo (40%).
^{1}H-RMN (DMSO).
EM-PI, m/e= 417 (M+1).
Análisis para C_{26}H_{28}N_{2}O_{3}:
Calculado: C 74,97, H 6,78, N 6,73.
Encontrado: C 74,61, H 6,78, N 6,61.
Análisis HPLC (procedimiento A): 98,4%, Tr= 23,77 min. Punto de fusión: 239-244ºC.
Ejemplo 257 (R)-N-[2-(4-Metoxibenzoilamino)-2-feniletil]-4-terc-butilbenzamida
Preparado a partir de cloruro de 4-terc-butilbenzoílo (89%).
^{1}H-RMN (DMSO)
EM-PI, m/e= 431 (M+1).
Análisis para C_{27}H_{30}N_{2}O_{3}\cdot0,25 H_{2}O:
Calculado: C 74,54, H 7,07, N 6,44.
Encontrado: 74,39, H 7,13, N 6,34.
Análisis HPLC (procedimiento A): 96,4%, Tr= 25,04 min. Punto de fusión: 171-175ºC.
Ejemplos 258 a 269 (eliminados)
Ejemplo de referencia (procedimiento de desprotección A)
Trifluoroacetato de (R)-N-[2-(4-metoxibenzoilamino)-2-feniletil]piperidin-4-carboxamida
Se añadió ácido trifluoroacético a una suspensión agitada de (R)-N-[2-(4-metoxibenzoilamino)-2-feniletil]-1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-carboxamida (2,0 g, 4,2 mmol), cloruro de metileno (20 ml) y anisol (0,5 g, 4,6 mmol) a temperatura ambiente. Se obtuvo una solución y se observó burbujeo. Después de 1 h, se evaporó la mezcla de reacción a 40ºC. Se recogió el residuo en metanol caliente, y se añadió a esta solución agitada éter para precipitar el producto. Se recogió el precipitado mediante filtración a vacío, se lavó con acetato de etilo y después se secó a vacío a 60ºC durante una noche, proporcionando 1,9 g (92%) de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (DMSO)
EM-PI, m/e= 382 (M+1).
Análisis para C_{24}H_{28}F_{3}N_{3}O_{5}:
Calculado: C 58,18, H 5,70, N 8,48.
Encontrado: C 58,19, H 5,78, N 8,27.
Análisis HPLC (procedimiento C): >99%, Tr= 20,40 min.
Ejemplo de referencia (procedimiento de alquilación A)
(R)-N-[2-(4-metoxibenzoilamino)-2-feniletil]-1-isopropilpiperidin-4-carboxamida
Se combinaron trifluoroacetato de (R)-N-[2-(4-metoxibenzoilamino)-2-feniletil]piperidin-4-carboxamida (0,50 g, 1,0 mmol), acetona (4,5 ml, 61 mmol), ácido acético (0,28 ml, 4,9 mmol) y cianoborohidruro de sodio (0,32 g, 5,1 mmol) en metanol y se agitaron. Después de 4 h, la TLC (79% de CH_{2}Cl_{2}, 19% de metanol, 1% de NH_{4}OH) indicó la terminación de la reacción. Se diluyó la solución con metanol (100 ml) y se pasó a través de una resina de intercambio iónico en forma de H^{+} (cartucho Varian SCX, nº de catálogo 1225-6035), se lavó con metanol y después con NH_{3} 2 M en metanol para recoger el producto. Se recristalizó el producto con metanol y éter, proporcionando 0,30 g (70%) de un sólido cristalino blanco.
^{1}H-RMN (DMSO)
EM-PI, m/e= 424 (M+1).
Análisis para C_{25}H_{33}N_{3}O_{3}\cdot0,75 H_{2}O:
Calculado: C 68,70, H 7,96, N 9,61.
Encontrado: C 68,73, H 7,68, N 9,29.
Análisis HPLC (procedimiento C): >99%, Tr= 18,19 min.
Ejemplo de referencia (procedimiento de acoplamiento A)
1-[D-(+)-Benciloxicarbonilfenilglicinil]-(4-terc-butoxicarbonil)piperazina
Se disolvieron D-(+)-benciloxicarbonilfenilglicina (58,0 g, 203 mmol) y 1-Boc-piperazina (41,7 g, 224 mmol) en DMF (1 l) y se enfrió aproximadamente a -15ºC en un baño de hielo-metanol. Se añadió lentamente cianofosfonato de dietilo (37,0 ml, 244 mmol) a la mezcla. Se agitó la mezcla a -15ºC durante 2 h y se permitió calentar gradualmente a temperatura ambiente durante una noche. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y agua. Se separaron las fases, y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con ácido cítrico al 10% (2 x 500 ml) y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. Se filtró el producto bruto a través de un tapón de gel de sílice (1,2 kg) utilizando hexanos:acetato de etilo 1:1 como eluyente, proporcionando 1-[D-(+)-benciloxicarbonilfenilglicinil]-4-(terc-butoxicarbonil)piperazina (69,9 g, 76%) en forma de un aceite
incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}).
EM-IPA, m/e= 454 (M+1).
1-[D-(+)-Fenilglicinil]-4-(terc-butoxicarbonil)piperazina
Se disolvió 1-[D-(+)-benciloxicarbonilfenilglicinil]-4-(terc-butoxicarbonil)piperazina (69,5 g, 153 mmol) en etanol (500 ml). Se desgasificó la mezcla con nitrógeno y se añadió Pd/C (6,8 g). Se burbujeó hidrógeno a través de la mezcla durante 1 h, y se mantuvo en atmósfera de hidrógeno durante 16 h. Se retiró el Pd/C mediante filtración a través de celulosa en polvo. Se aclaró la torta de filtrado con etanol y acetato de etilo. Se concentró el filtrado a vacío, proporcionando 1-[D-(+)-fenilglicinil]-4-(terc-butoxicarbonil)piperazina (45,3 g, 93%) en forma de un sólido amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}).
EM-IPA, m/e= 320 (M+1).
1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(terc-butoxicarbonil)piperazina
(Procedimiento de acilación B): Se disolvió 1-[D-(+)-fenilglicinil]-4-(terc-butoxicarbonil)piperazina (42,0 g, 131,5 mmol) en 1,4-dioxano (420 ml) y agua (210 ml) y se enfrió a 10ºC. Se añadió carbonato de potasio (36,4 g, 263 mmol), seguido de cloruro de p-anisoílo (24,7 g, 144 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se diluyó la mezcla con agua y acetato de etilo. Se separaron las fases, y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron, proporcionando 1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-(4-terc-butoxicarbonil)piperazina (58,7 g, 98%) en forma de un sólido blanquecino.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}).
EM-IPA, m/e= 454 (M+1).
Trifluoroacetato de 1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)piperazina
Se disolvió 1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-(4-terc-butoxicarbonil)piperazina (20,0 g, 44,1 mmol) en diclorometano (50 ml) y anisol (20 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (50 ml) a esta mezcla vigorosamente agitada. Se agitó la mezcla durante 25 min a temperatura ambiente. Se retiraron los disolventes a vacío, se trituró el residuo en éter y se sometió a sonicación durante 60 min. Se recogió el sólido mediante filtración y se secó con una pistola a vacío durante una noche, proporcionando trifluoroacetato de 1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)piperazina (18,2 g, 88%) en forma de un sólido amarillo claro.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD).
EM-IPA, m/e= 354 (M+1).
Ácido 1-Boc-isonipecótico
Se disolvió ácido isonipecótico (15,0 g, 116 mmol) en THF (300 ml), agua (150 ml) y NaOH 6 N (40 ml). Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (26,6 g, 122 mmol) y se agitó la mezcla durante una noche. Se diluyó la mezcla con agua y acetato de etilo, y se separaron las fases. Se extrajeron las fases acuosas con acetato de etilo, y se desecharon las fases orgánicas. Se diluyó la fase acuosa con KHSO_{4} (2 N, pH\sim4) y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró, proporcionando ácido 1-Boc-isonipecótico (23,9 g, 90%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}).
EM-IPA, m/e= 230 (M+1).
1-Boc-Piperidin-4-metanol
Se disolvió ácido 1-Boc-isonipecótico (10,0 g, 214 mmol) en THF (400 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió lentamente una solución de BH_{3}\cdotTHF (180 ml, 1 N en THF, 180 mmol). Se agitó la mezcla durante 1 h a 0ºC y se permitió calentar a temperatura ambiente durante 12 h. Se inactivó cuidadosamente la mezcla con agua y se diluyó con acetato de etilo. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron, proporcionando 1-Boc-piperidin-4-metanol (7,98 g, 85%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
EM-IPA, m/e= 220 (M+1).
1-Boc-Piperidin-4-carboxaldehído
Se disolvió dimetilsulfóxido (3,5 ml, 48,7 mmol) en diclorometano (100 ml) y se enfrió a -78ºC. Se añadió cloruro de oxalilo (3,65 ml, 41,8 mmol). Se agitó la mezcla durante 30 min. Se añadió a esta solución una solución de 1-Boc-piperidin-4-metanol (7,5 g, 34,8 mmol) en diclorometano 15 ml), y se agitó la mezcla durante 1 h. Se añadió lentamente trietilamina (9,7 ml, 69,6 mmol), se agitó la mezcla a -78ºC durante 30 min y se calentó a temperatura ambiente durante el transcurso de 1 h. Se diluyó la mezcla con agua y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano y se combinaron las fases orgánicas, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron, proporcionando 1-Boc-piperidin-4-carboxaldehído (6,75 g, 91%) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}).
EM-IPA, m/e= 214 (M+1).
Ejemplo de referencia (procedimiento de alquilación B)
Utilizando el procedimiento de alquilación A, excepto por utilizar triacetoxiborohidruro de sodio en 1,2-dicloroetano, se preparó 1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(1-Boc-piperidin-4-ilmetil)piperazina a partir de trifluoroacetato de 1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)piperazina y 1-Boc-piperidin-4-carboxaldehído (85%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}).
Ejemplos 270 a 271
A menos que se indique otra cosa, se prepararon los compuestos del título utilizando el procedimiento de alquilación A o B a partir de trifluoroacetato de 1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)piperazina y el aldehído o cetona indicado.
Ejemplo 270 Clorhidrato de 1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-[3-(3-piridinil)propil)-piperazina
Preparado a partir de piridin-3-propionaldehído (preparado como se describe a continuación) utilizando el procedimiento B (72%).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD).
EM-IQ, m/e= 473 (M+1).
Piridin-3-propionaldehído
(Procedimiento de oxidación A): Se suspendió 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona (5,4 g, 12,7 mmol) en diclorometano (45 ml). Se añadió lentamente 3-piridinpropanol (1,59 g, 11,6 mmol) en forma de una solución en diclorometano (35 ml). Se agitó la mezcla durante 3 h a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con NaHCO_{3} acuoso saturado y éter. Se agitó la mezcla durante 10 min y se diluyó con tiosulfato de sodio (2 N) y se agitó hasta que se disolvieron los sólidos. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con éter. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron, proporcionando piridin-3-propionaldehído (1,03 g, 66%) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}).
Ejemplo 271 Clorhidrato de 1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-[3-(4-piridinil)propil]-piperazina
Preparado a partir de piridin-4-propionaldehído (preparado como se describe a continuación) utilizando el procedimiento A; la sal clorhidrato se preparó utilizando HCl (2 M) en dietiléter (76%).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
EM-IQ, m/e= 473 (M+1).
Piridin-4-propionaldehído
Preparado a partir de 4-piridinpropanol utilizando el procedimiento de oxidación A (80%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}).
Ejemplos 272-276 (eliminados)
Los siguientes procedimientos analíticos se aplican a los ejemplos 277-336:
Procedimiento de HPLC-FI analítica 1= Vydac C18, gradiente lineal de (0,1% de TFA en agua/0,1% de TFA en acetonitrilo) 90/10 - 50/50 durante 40 min, 1 ml/min.
Procedimiento de HPLC-FI analítica 2= Vydac C18, gradiente lineal de (0,1% de TFA en agua/0,1% de TFA en acetonitrilo) 85/20-40/60 durante 40 min, 1 ml/min.
Ejemplos 277 a 290
A menos que se indique otra cosa, los productos de los ejemplos 277 a 290 se obtuvieron a partir del ácido indicado y 1-D-fenilglicinil-1'-metil-4,4'-bispiperidina utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 277 (procedimiento de acoplamiento B).
Ejemplo 277 1-(2-Cloropiridin-5-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
(Procedimiento de acoplamiento B): Se añadió ácido 2-cloropiridin-5-carboxílico (0,14 g, 0,89 mmol) a una solución agitada de clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,20 g, 1,0 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,15 g, 1,1 mmol) en DMF (3 ml), seguido de una solución de 1-D-fenilglicinil-1'-metil-4,4'-bispiperidina (0,25 g, 0,80 mmol) en DMF (20 ml). Después de agitar durante 18 h, se retiró el disolvente a vacío y se repartió el residuo entre diclorometano e hidróxido de sodio 1 N. Se separó la fase acuosa, se extrajo dos veces con diclorometano y se secaron las fases orgánicas combinadas con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. Se disolvió el sólido resultante en la cantidad mínima de diclorometano y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 10% de metanol (que contiene amoniaco 2 N) en diclorometano a 15% de metanol (que contiene amoniaco 2 N) en diclorometano. Se combinaron las fracciones que contienen producto y se concentraron a vacío, proporcionando 0,258 g (71%) de un sólido blanco.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 455,0 (M+1).
Análisis para C_{25}H_{31}N_{4}O_{2}Cl\cdot0,4 H_{2}O:
Calculado: C 64,96, H 6,93, N 12,13.
Encontrado: C 64,68, H 6,72, N 12,02.
HPLC-FI analítica, procedimiento 1, Tr= 21,28 min (98%).
Ejemplo 278 1-(5-Cloropiridin-2-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Preparado a partir de ácido 2-cloropiridin-5-carboxílico (61%).
^{1}H-RMN. EM-IQ, m/e 454,9 (M+1).
Análisis para C_{25}H_{31}N_{4}O_{2}Cl\cdot0,4 H_{2}O:
Calculado: C 64,96, H 6,93, N 12,12.
Encontrado: C 64,75, H 6,64, N 12,00.
HPLC-FI analítica, procedimiento 1, Tr= 27,23 min (100%).
Ejemplo 279 (eliminado)
Ejemplo 280 1-(5-Clorobenzo[b]tiofen-2-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Preparado a partir del ácido 5-clorobenzo[b]tiofen-2-carboxílico (38%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 509,9 (M+1).
Análisis para C_{28}H_{32}N_{3}O_{2}SCl\cdot0,3 H_{2}O
Calculado: C 65,24, H 6,37, N 8,15.
Encontrado: C 65,01, H 6,12, N 8,07.
HPLC-FI analítica, procedimiento 1, Tr= 36,08 min (99%).
Ejemplo 281 1-(2-Benzo[b]tiofencarbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Preparado a partir de ácido 2-benzo[b]tiofencarboxílico (82%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 475,9 (M+1).
Análisis para C_{28}H_{33}N_{3}O_{2}S\cdot0,4 H_{2}O:
Calculado: C 69,65, H 7,06, N 8,70.
Encontrado: C 69,45, H 6,90, N 8,58.
HPLC-FI analítica, procedimiento 2, Tr= 22,30 min (100%).
Ejemplo 282 1-(6-Clorobenzo[b]tiofen-2-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Preparado a partir de ácido 6-clorobenzo[b]tiofen-2-carboxílico (77).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 509,9 (M+1).
Análisis para C_{28}H_{32}N_{3}O_{2}SCl\cdot0,3 H_{2}O:
Calculado: C 65,24, H 6,37, N 8,15.
Encontrado: C 64,97, H 6,23, N 8,07.
HPLC-FI analítica, procedimiento 2, Tr= 27,62 min (100%).
Ejemplo 283 1-(Indol-2-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Preparado a partir de ácido 2-indolcarboxílico (57%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 459,0 (M+1).
Análisis para C_{28}H_{34}N_{4}O_{2}\cdot0,4 H_{2}O.
Calculado: C 71,10, H 7,59, N 11,85.
Encontrado: C 70,82, H 7,25, N 11,74.
HPLC-FI analítica, procedimiento 1, Tr= 29,60 min (99%).
Ejemplo 284 1-(1-Metilindol-2-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Preparado a partir de ácido 1-metilindol-2-carboxílico (43%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 473,0 (M+1).
HPLC-FI analítica, procedimiento 2, Tr= 22,20 min (98%).
Ejemplo 285 1-(Benzofuran-2-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Preparado a partir de ácido 2-benzofurancarboxílico (50%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 460,0 (M+1).
HPLC-FI analítica, procedimiento 1, Tr= 27,59 min (100%).
Ejemplo 286 1-(3-Metilbenzofuran-2-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Preparado a partir de ácido 3-metilbenzofuran-2-carboxílico (47%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 474,1 (M+1).
HPLC-FI analítica, procedimiento 1, Tr= 31,31 min (95%).
Ejemplo 287 1-(5-Metilbenzofuran-2-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Preparado a partir de ácido 5-metilbenzofuran-2-carboxílico (45%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 474,3 (M+1).
HPLC-FI analítica, procedimiento 1, Tr= 30,91 min (100%).
Ejemplo 288 1-(6-Metoxibenzofuran-2-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Preparado a partir de ácido 6-metoxibenzofuran-2-carboxílico (50%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 490,0 (M+1).
HPLC-FI analítica, procedimiento 1, Tr= 29,26 min (100%).
Ejemplo 289 1-(5-Clorobenzofuran-2-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Preparado a partir de ácido 5-clorobenzofuran-2-carboxílico (59%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 493,9 (M+1).
Análisis para C_{28}H_{32}N_{3}O_{3}Cl\cdot0,5 H_{2}O:
Calculado: C 66,85, H 6,61, N 8,35.
Encontrado: C 66,46, H 6,28, N 8,25.
HPLC-FI analítica, procedimiento 1, Tr= 34,86 min (100%).
Ejemplo 290 1-(2-Aminobencimidazol-5-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Preparado a partir de clorhidrato de 2-amino-5-carboxibencimidazol (32%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 475,2 (M+1).
HPLC-FI analítica [Vydac C18, gradiente lineal de (0,1% de TFA en agua/0,1% de TFA en acetonitrilo) 98/2 - 58/42 durante 40 min, 1 ml/min], Tr=24,56 (90%).
Ejemplo 291 1-(3-Aminobenzoisoxazol-5-carbonil-D-fenilglicina)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Se añadió una solución de terc-butóxido de potasio 1 M (1,3 ml, 1,3 mmol) en THF a una solución agitada de acetoxima (98 mg, 7,1 mmol) en DMF (5 ml). Después de 2 min, se añadió 1-(3-ciano-4-fluorobenzoil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina (303 mg, 0,65 mmol) y, después de otra hora, se retiró parcialmente el disolvente y se repartió el residuo entre salmuera y diclorometano. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa otras dos veces con diclorometano. Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. EM-PI, m/e 516,0 (M+1).
Se disolvió después el residuo en etanol (3,6 ml) y se añadió HCl 1 N. Se calentó a reflujo la solución agitada. Después de 5 h, se retiró la manta calefactora y, después de enfriar, se diluyó la solución con acetato de etilo y agua. Se ajustó el pH de la fase acuosa a 11 con hidróxido de sodio 2 N y se extrajo dos veces con diclorometano. Se secaron los extractos combinados de diclorometano (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. Se disolvió el sólido resultante en la cantidad mínima de diclorometano y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 2% de metanol (que contenía amoniaco 2 N) en diclorometano a 10% de metanol (que contenía amoniaco 2 N) en diclorometano. Se combinaron las fracciones que contenía producto y se concentraron a vacío, proporcionando 89 mg (29%) de un sólido blanquecino.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 476,3 (M+1).
HPLC-FI analítica, procedimiento 1, Tr= 19,56 min (99%).
Ejemplos 292 a 303
Preparación de materiales de partida 1-(Boc-D-fenilglicinil)-4-hidroxipiperidina
(Procedimiento de acoplamiento C). Se añadió una solución de Boc-D-fenilglicina (18,9 g, 75,2 mmol) en DMF (80 ml) a una solución agitada de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (10,24 g, 75,2 mmol) y EDCI (14,42 g, 75,2 mmol) en DMF (160 ml). Después de 10 min, se añadió 4-hidroxipiperidina (6,85, 67,7 mmol). Después de agitar durante una noche, se evaporó el disolvente a vacío y se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separó la fase orgánica y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, seguido de salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se disolvieron dos tercios de este material en la cantidad mínima de diclorometano y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano a diclorometano/acetato de etilo 1:1. Se combinaron las fracciones que contenían producto y se concentraron a vacío, proporcionando 15,71 g (94%) de una espuma blanca.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 335,1 (M+1).
Análisis para C_{18}H_{26}N_{2}O_{4}O:
Calculado: C 64,65, H 7,84, N 8,37.
Encontrado: C 64,60, H 7,77, N 8,12.
1-(D-Fenilglicinil)-4-hidroxipiperidina
(Procedimiento de desprotección D). Se añadió anisol (8 ml) a una solución agitada de 1-(Boc-D-fenilglicinil)-4-hidroxipiperidina (5 g, 15 mmol) en diclorometano (290 ml), seguido de ácido trifluoroacético (29 ml). Después de agitar durante 4 h, se concentró el disolvente a vacío y se suspendió el residuo con agitación en dietiléter. Después de 1 h, se filtró la mezcla y se repartió el sólido entre acetato de etilo y NaHCO_{3} acuoso saturado. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, proporcionando 0,41 g de sólido blanco. Se volvió a extraer la fase acuosa combinada con cloroformo/isopropanol 3:1 y se separó esta fase orgánica, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando 1,6 g de sólido blanco. Se combinaron las dos recogidas de sólido, proporcionando 2,02 g (90%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 235,1 (M+1).
1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-hidroxipiperidina
Se añadió una solución de 1-(D-fenilglicinil)-4-hidroxipiperidina (2,0 g, 7,38 mmol) en DMF (10 ml) a una solución agitada de clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1,4 g, 7,4 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,0 g, 7,4 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,4 ml) en DMF (20 ml), seguido de una solución de ácido 4-metoxibenzoico (1,0 g, 6,7 mmol) en DMF (10 ml).
Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, se retiró el disolvente a vacío y se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. Se lavó la fase orgánica de nuevo con agua, seguido de NaHCO_{3} acuoso saturado (2x) y salmuera, después se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando 2,4 g de un sólido blanquecino. Se disolvió una porción de este material (2,0 g) en la cantidad mínima de diclorometano y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano a 50% de acetato de etilo/diclorometano. Se combinaron las fracciones que contenían producto y se concentraron a vacío, proporcionando 1,3 g (60%) de una espuma blanca.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 369,2 (M+1).
Análisis para C_{21}H_{24}N_{2}O_{4}:
Calculado: C 68,46, H 6,57, N 7,60.
Encontrado: C 67,88, H 6,73, N 7,33.
HPLC-FI analítica, procedimiento 1, Tr= 24,24 min (100%).
1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-oxopiperidina
(Procedimiento de oxidación B): Se añadió una solución de DMSO (0,43 ml, 6 mmol) en diclorometano (1,3 ml) a una solución agitada de cloruro de oxalilo (0,26 ml, 3 mmol) en diclorometano (6,5 ml) a -50ºC. Después de 3 min, se añadió una solución de 1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-hidroxipiperidina (1,0 g, 2,7 mmol) en diclorometano (4 ml), y se permitió calentar la solución a -20ºC durante 45 min. Se añadió después trietilamina (2 ml) y se permitió calentar la solución a temperatura ambiente. Se diluyó después la solución con diclorometano y agua y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo sólido en la cantidad mínima de diclorometano y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano a 50% de acetato de etilo/diclorometano. Se combinaron las fracciones que contenían producto y se concentraron a vacío, proporcionando 0,77 g (78%) de una espuma blanca.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 367,2 (M+1).
Análisis para C_{21}H_{22}N_{2}O_{4}:
Calculado: C 68,64, H 6,05, N 7,65.
Encontrado: C 68,33, H 6,01, N 7,27.
HPLC-FI analítica, procedimiento 1, Tr= 25,52 min (100%).
Procedimiento general: A menos que se indique otra cosa, se obtuvo el producto de los ejemplos 292-303 a partir de 1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-oxopiperidina y la amina indicada, utilizando el procedimiento de alquilación descrito para el ejemplo 292 (procedimiento de alquilación C).
Ejemplo 292 1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(1-pirrolidinil)piperidina
(Procedimiento de alquilación C): Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (45 mg, 0,21 mmol) a una solución agitada de 1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-oxopiperidina (50 mg, 0,14 mmol) y pirrolidina (0,011 ml, 0,13 mmol) en 1,2-dicloroetano (1 ml). Después de agitar durante una noche, se cargó la mezcla en una columna SCX (pretratada con una solución de 5% de ácido acético glacial en metanol), se aclaró con metanol (2 volúmenes de columna) y se eluyó con una solución de 30% de amoniaco 2 N/metanol en diclorometano. Se concentró la solución a vacío. Se combinaron las fracciones que contenían producto y se concentraron a vacío, proporcionando 48 mg (87%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 422,0 (M+1).
HPLC-FI analítica, procedimiento 1, Tr= 21,02 min (100%).
Ejemplo 293 1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(1-piperidinil)piperidina
Preparado a partir de piperidina (49%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 436,0 (M+1).
HPLC-FI analítica, procedimiento 1, Tr= 22,14 min (100%).
Ejemplo 294 1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-metilpiperidin-1-il)piperidina
Preparado a partir de 4-metilpiperidina (78%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 450,0 (M+1).
HPLC-FI analítica, procedimiento 1, Tr= 24,06 min (100%).
Ejemplo 295 1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidina
Preparado a partir de 1-metilpiperazina (98%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 451,0 (M+1).
HPLC-FI analítica, procedimiento 1, Tr= 18,66 min (99%).
Ejemplo 296 1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)piperidina
Preparado a partir de 1-etilpiperazina (76%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 465,0 (M+1).
HPLC-FI analítica, procedimiento 1, Tr= 19,11 min (100%).
Ejemplo 297 1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)piperidina
Preparado a partir de 1-isopropilpiperazina (83%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 479,2 (M+1).
Análisis para C_{28}H_{38}N_{4}O_{3}\cdot0,3 H_{2}O:
Calculado: C 69,48, H 8,04, N 11,58.
Encontrado: C 69,22, N 7,91, N 11,34.
HPLC-FI analítica, procedimiento 1, Tr= 19,56 (99%).
Ejemplo 298 Clorhidrato de 1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(hexahidro-1,4-diazapin-1-il)piperidina
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 451,0 (M+1).
HPLC-FI analítica, procedimiento 1, Tr= 16,86 min (100%).
Ejemplo 299 1(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-[4-metil-(hexahidro-1,4-diazapin-1-il)]piperidina
Preparado a partir de 4-metilhexahidro-1,4-diazapina (63%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 465,0 (M+1).
HPLC-FI analítica, procedimiento 1, Tr= 16,86 min (100%).
Ejemplo 300 (eliminado)
Ejemplo 301 1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-[(N-metil-N-bencil)amino]piperidina
Preparado a partir de N-metilbencilamina (89%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 472,0 (M+1).
Análisis para C_{29}H_{33}N_{3}O_{3}\cdot0,1 H_{2}O:
Calculado: C 73,58, H 7,07, N 8,88.
Encontrado: C 73,39, H 7,19, N 9,06.
HPLC-FI analítica, procedimiento 1, Tr= 26,27 min (98%).
Ejemplo 302 1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-[(3-piridilmetil)amino]piperidina
Preparado a partir de 3-aminometilpiridina (72%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 459,0 (M+1).
Análisis para C_{27}H_{30}N_{4}O_{3}\cdot0,2 H_{2}O:
Calculado: C 70,17, H 6,63, N 12,12.
Encontrado: C 70,00, H 6,53, N 12,13.
HPLC-FI analítica, procedimiento 1, Tr= 16,38 min (100%).
Ejemplo 303 1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-[(4-piridilmetil)amino]piperidina
Preparado a partir de 4-aminometilpiridina (46%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 459,0 (M+1).
Análisis para C_{27}H_{30}N_{4}O_{3}\cdot0,9 H_{2}O:
Calculado: C 68,30, H 6,75, N 11,80.
Encontrado: C 67,99, H 6,42, N 11,59.
HPLC-FI inversa, procedimiento 1, Tr= 18,36 min (100%).
Ejemplos 304 a 314 (eliminados)
Ejemplos 315 a 316
Preparación de materiales de partida 1-(Boc-D-fenilglicinil)-4-oxopiperidina
Utilizando el procedimiento de oxidación B, se preparó el compuesto del título a partir de 1-(Boc-D-fenilglicinil)-4-hidroxipiperidina (44%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 333,0 (M+1).
1-(Boc-D-fenilglicinil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación C, se preparó el compuesto del título a partir de 1-(Boc-D-fenilglicinil)-4-oxopiperidina y metilpiperazina (65%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 417,3 (M+1).
Análisis para C_{23}H_{36}N_{4}O_{3}:
Calculado: C 66,32, H 8,71, N 13,45.
Encontrado: C 66,25, H 8,58, N 13,42.
1-D-Fenilglicinil-4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidina
Se burbujeó gas HCl a través de una solución agitada de 1-(Boc-D-fenilglicinil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidina (1,36 g, 3,26 mmol) en acetato de etilo (150 ml). Se formó inmediatamente un precipitado blanco, pero después se volvió a disolver. Después de aproximadamente 5 min, volvió a separarse un precipitado blanco de la solución. Después de 10 min, se detuvo la adición de HCl y, después de agitar durante un total de 1 h, se filtró la mezcla proporcionando 1,38 g (cuantitativo) de sólido blanco.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 317,3 (M+1).
Análisis para C_{18}H_{28}N_{4}O\cdot2,9 HCl\cdot2,5 H_{2}O:
Calculado: C 46,27, H 7,74, N 11,99, Cl 22,01.
Encontrado: C 46,06, H 7,51, N 11,63, Cl 21,78.
Procedimiento general: Se preparó el producto de los ejemplos 315-316 a partir de 1-(D-fenilglicinil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidina y el ácido indicado utilizando el procedimiento de acoplamiento B.
Ejemplo 315 1-(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidina
Preparado a partir de ácido indol-6-carboxílico (66%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 460,2 (M+1).
HPLC-FI analítica, procedimiento 1, Tr= 17,83 min (99%).
Ejemplo 316 1-(3-Cloroindol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(4-metilpiperazinil)piperidina
Preparado a partir de ácido 3-cloroindol-6-carboxílico (69%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 494,3 (M+1).
HPLC-FI analítica, procedimiento 1, Tr= 22,99 min (99%).
Ejemplos 317 a 320 (eliminados)
Ejemplos 321 a 324
Preparación de materiales de partida Hidroximinopiridin-2-acetato de etilo
Se añadió una solución de nitrito de sodio (6,05 g, 87,7 mmol) en agua (12 ml) a una solución agitada de piridin-2-acetato de etilo (12,6 g, 76,3 mmol) en ácido acético (19 ml) a 5ºC a una velocidad suficiente para mantener la temperatura interna por debajo de 15ºC. Después de completar la adición y 30 min adicionales, se añadieron 30 ml adicionales de agua. Se filtró el precipitado blanco resultante, se lavó con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado y de nuevo con agua. Se secó después el sólido a vacío, proporcionando 14,1 g (95%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 194,9 (M+1).
Análisis para C_{9}H_{10}N_{2}O_{3}:
Calculado: C 55,67, H 5,19, N 14,43.
Encontrado: C 55,79, H 5,14, N 14,13.
Éster etílico de Boc-D,L-(2-piridinil)glicina
Se añadió Pd/C al 5% a una solución de hidroximinopiridin-2-acetato de etilo (7,8 g, 40,15 mmol) en etanol (175 ml) y ácido acético glacial (20 ml), y se agitó la mezcla en un aparato de hidrogenación en atmósfera de hidrógeno a 310 kPa durante 4 h. Se filtró la mezcla a través de tierra de diatomeas y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en THF/H_{2}O (1:1, 240 ml) y se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (14,23 g, 65,2 mmol) y bicarbonato de sodio (27,4 g, 326 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se concentró la solución a vacío y se repartió el residuo entre AcOEt y agua.
Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente por etapas de 10-20% de acetato de etilo en diclorometano, proporcionando 8,11 g (72%) de un aceite amarillo.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 281,1 (M+1).
1-[Boc-D,L-(2-piridinil)glicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Se añadió una solución de hidróxido de litio hidratado (0,64 g, 15,27 mmol) en agua (20 ml) a una solución agitada de éster etílico de Boc-D,L-(2-piridinil)glicina (3,89 g, 13,88 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml). Después de agitar durante 2 h, se concentró la solución a vacío. Se secó el residuo a vacío durante 15 h y después se disolvió en DMF (50ml). Se enfrió la solución a 0ºC, se purgó con nitrógeno, y se añadió lentamente cianofosfonato de dietilo (2,5 g, 16,66 mmol). Después de 2 min, se trató la solución con una solución de diclorhidrato de 1-metil-4,4'-bispiperidina (3,9 g, 15,27 mmol) y trietilamina (6,8 ml, 48,58 mmol) en DMF (50 ml). Después de 2 h, se retiró el baño de refrigeración y se permitió agitar la solución durante una noche. A la mañana siguiente, se evaporó el disolvente a vacío y se repartió el aceite resultante entre cloroformo:alcohol isopropílico 3:1 y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente por etapas de 5-9% [amoniaco 2 N en metanol] en diclorometano, proporcionando 2,6 g (45%) de un aceite transparente.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 417,2 (M+1).
1-[D,L-(2-Piridinil)glicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina
(Procedimiento de desprotección E): Se añadió anisol (2,3 ml, 21,6 mmol) a una solución agitada de 1-[Boc-D,L-(2-piridinil)glicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina (1,8 g, 4,32 mmol) en diclorometano (90 ml), seguido de ácido trifluoroacético (8,3 ml, 108 mmol). Después de 4 h, se evaporaron los disolventes a vacío, se disolvió el producto bruto en metanol y se cargó en una columna SCX (pretratada con una solución de 5% de ácido acético glacial en metanol), se aclaró con metanol (2 volúmenes de columna) y se eluyó con una solución de 30% de amoniaco 2 N/metanol en diclorometano. Se combinaron las fracciones que contenían producto y se concentraron a vacío, proporcionando 1,08 g (77%) de un aceite amarillo.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 317,2 (M+1).
Análisis para C_{18}H_{28}N_{4}O\cdot0,55 H_{2}O:
Calculado: C 66,25, H 8,99, N 17,17.
Encontrado: C 66,07, H 8,49, N 16,66.
Procedimiento general: Se preparó el producto de los ejemplos 321-324 a partir de 1-[D,L-(2-piridinil)glicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina y el ácido indicado utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 321 (procedimiento de acoplamiento D).
Ejemplo 321 1-[Indol-6-carbonil-D,L-(2-piridinil)glicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina
(Procedimiento de acoplamiento D): Se añadieron ácido indol-6-carboxílico (0,15 g, 0,95 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol hidratado (0,13 g, 0,95 mmol) a una solución agitada de 1-[D,L-(2-piridinil)glicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina (0,3 g, 0,95 mmol) en N,N-dimetiformamida (3 ml), seguido de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (0,19 g, 0,95 mmol). Después de agitar durante una noche, se filtró la mezcla y se cargó el filtrado en una columna SCX (pretratada con una solución de 5% de ácido acético glacial en metanol), se aclaró con metanol (2 volúmenes de columna) y se eluyó con una solución de 30% de (amoniaco 2 N en metanol) en diclorometano. Se concentraron las fracciones que contenían producto a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente por etapas de 5-9% (amoniaco 2 N en metanol) en diclorometano, proporcionando 255 mg (58%) de una espuma de color tostado.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 460,3 (M+1).
HPLC-FI analítica, procedimiento 1, Tr= 14,90 min (100%).
Ejemplo 322 1-[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-piridinil)glicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Preparado a partir de ácido 4-metoxibenzoico (53%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 451,2 (M+1).
HPLC-FI analítica, procedimiento 1, Tr= 14,79 min (98%).
Ejemplo 323 1-[3-Metilindol-6-carbonil-D,L-(2-piridinil)glicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Preparado a partir de 3-metil-6-carboxindol (40%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 474,3 (M+1).
HPLC-FI analítico, procedimiento 1, Tr= 18,28 min (97%).
Ejemplo 324 1-[3-Cloroindol-6-carbonil-D,L-(2-piridinil)glicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Preparado a partir de 3-cloro-6-carboxindol (71%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 494,0 (M+1).
Análisis para C_{27}H_{32}N_{5}O_{2}Cl\cdot0,2 H_{2}O:
Calculado: C 65,17, H 6,56, N 14,07.
Encontrado: C 65,57, H 6,56, N 13,23.
HPLC-FI analítica, procedimiento 1, Tr= 20,96 min (99%).
\newpage
Ejemplos 325 a 328
Preparación de materiales de partida Hidroximinopiridin-3-acetato de etilo
Utilizando el procedimiento de Tikk et al. [Acta Chimica Hungarica, 114 (3-4), 355], se preparó una mezcla de hidroximinopiridin-3-acetato de etilo e hidroximinopiridin-3-acetato de n-butilo a partir de piridin-3-acetato de etilo y nitrito de n-butilo.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 195 (M+1), 223,1 (M+1).
Éster etílico de Boc-D,L-(3-piridinil)glicina
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos anteriormente en la preparación de éster etílico de Boc-D,L-(2- piridinil)glicina, se preparó el compuesto del título a partir del hidroximinopiridin-3-acetato de etilo anterior (57%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 281,1 (M+1).
1-[Boc-D,L-(3-piridinil)glicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en la preparación de 1-[Boc-D,L-(2-piridinil)glicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina, se preparó el compuesto del título a partir de éster etílico de Boc-D,L-(3-piridinil)glicina (20%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 417,2 (M+1).
1-[D,L-(3-Piridinil)glicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en la preparación de 1-[D,L-(2-piridinil)glicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina, se preparó el compuesto del título a partir de 1-[Boc-D,L-(3-piridinil)glicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina (75%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 317,2 (M+1).
Procedimiento general: Se preparó el producto de los ejemplos 325-328 a partir de 1-[D,L-(3-piridinil)glicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina y el ácido indicado utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 325 (procedimiento de acoplamiento D).
Ejemplo 325 1-[4-Metoxibenzoil-D,L-(3-piridinil)glicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Preparado a partir de ácido 4-metoxibenzoico (45%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 451,2 (M+1).
Análisis para C_{26}H_{34}N_{4}O_{3}\cdot1,2 H_{2}O:
Calculado: C 66,13, H 7,77, N 11,87.
Encontrado: C 66,61, H 7,27, N 11,87.
HPLC-FI analítica, procedimiento 1, Tr= 12,98 min (98%).
Ejemplo 326 1-[Indol-6-carbonil-D,L-(3-piridinil)glicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Preparado a partir de ácido indol-6-carboxílico (36%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 460,3 (M+1).
Análisis para C_{27}H_{33}N_{5}O_{2}\cdot1,5 H_{2}O:
Calculado: C 66,64, H 7,46, N 14,39.
Encontrado: C 66,71, H 6,87, N 13,89.
HPLC-FI, procedimiento 1, Tr= 14,39 min (100%).
Ejemplo 327 1-[3-Metilindol-6-carbonil-D,L-(3-piridinil)glicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Preparado a partir de ácido 3-metilindol-6-carboxílico (40%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 474,3 (M+1).
Análisis para C_{28}H_{35}N_{5}O_{2}\cdot1,6 H_{2}O:
Calculado: C 66,93, H 7,66, N 13,94.
Encontrado: C 66,63, H 6,99, N 13,52.
HPLC-FI analítica, procedimiento 1, Tr= 16,98 min (98%).
Ejemplo 328 1-[3-Cloroindol-6-carbonil-D,L-(3-piridinil)glicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Preparado a partir de ácido 3-cloroindol-6-carboxílico (46%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 494,2 (M+1).
Análisis para C_{27}H_{32}ClN_{5}O_{2}\cdot1,1 H_{2}O:
Calculado: C 63,11, H 6,71, N 13,63.
Encontrado: C 62,84, H 6,32, N 13,26.
HPLC-FI analítica, procedimiento 1, Tr= 19,63 min (100%).
Ejemplos 329-330
Preparación de materiales de partida Boc-D-[3-(etanosulfonilamino)fenil]glicina
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (18,5 g, 85,17 mmol) a una solución agitada de D-3-(etanosulfonilamino)fenilglicina (20 g, 77,43 mmol) y carbonato de sodio (8,2 g, 77,43 mmol) en THF/agua 3:1 (200 ml) a 0ºC. Después de agitar durante 30 min, se retiró el baño frío, y después de 30 min adicionales a temperatura ambiente, se retiró el disolvente y se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. Se acidificó la fase acuosa a pH 2 con KHSO_{4} y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron los extractos combinados de acetato de etilo con agua, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando 17,51 g (63%) de un sólido blanco.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 357,0 (M-1).
1-[Boc-D-[3-(etanosulfonilamino)fenil]glicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Se añadieron cianofosfonato de dietilo (2,12 ml, 13,95 mmol) y diisopropiletilamina (4,86 ml, 27,91 mmol) a una solución agitada de Boc-D-[3-(etanosulfonilamino)fenil]glicina (5 g, 13,95 mmol) en diclorometano a 0ºC, y después dibromhidrato de N-metilbispiperidina (4,32 g, 12,56 mmol); y se agitó la mezcla a 0ºC durante 3 h. Se agitó después la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche, se filtró, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando 5 g (76%) de una espuma de color tostado.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e (M+1).
1-[D-[3-(Etanosulfonilamino)fenil]glicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección E, se preparó el compuesto del título a partir de 1-[Boc-D-[3-(etanosulfonilamino)fenil]glicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina (74%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 423,1 (M+1).
Análisis para C_{21}H_{34}N_{4}O_{3}S\cdot1,3 H_{2}O:
Calculado: C 56,55, H 8,27, N 12,56.
Encontrado: C 56,68, N 7,87, N 11,97.
Procedimiento general: Se preparó el producto de los ejemplos 329-330 a partir de 1-[D-[3-(etanosulfonilamino)fenil]glicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina y el ácido indicado utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 321 (procedimiento de acoplamiento D).
Ejemplo 329 1-[4-Metoxibenzoil-D-[3-(etanosulfonilamino)fenil]glicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Preparado a partir de ácido 4-metoxibenzoico (43%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 557,3 (M+1).
Análisis para C_{29}H_{40}N_{4}O_{5}S\cdot0,9 H_{2}O:
Calculado: C 60,79, H 7,35, N 9,78.
Encontrado: C 60,49, H 7,08, N 9,62.
HPLC-FI, procedimiento 1, Tr= 22,68 min (98%)
Ejemplo 330 1-[Indol-6-carbonil-D-[3-(etanosulfonilamino)fenil]glicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Preparado a partir de ácido indol-6-carboxílico (58%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e (M+1).
Análisis para C_{30}H_{39}N_{5}O_{4}S\cdot2H_{2}O.
Calculado: C 59,88, H 7,20, N 11,64.
Encontrado: C 59,97, H 6,65, N 11,43.
HPLC-FI analítica, procedimiento 1, Tr= 29,02 min (98%).
Ejemplo 331 1-(3-Aminoindazol-5-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Se añadió hidrazina hidratada (26 mg, 0,518 mmol) a una solución agitada de (1-3-ciano-4-fluorobenzoil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina (120 mg, 0,259 mmol) en p-dioxano (6 ml), y se calentó la solución a reflujo. Después de 2 h, se retiró el calor y se evaporó el disolvente a vacío. Se disolvió el residuo en etanol y se calentó a reflujo. Después de 12 h, se enfrió la solución y se concentró a vacío. Se purificó mediante cromatografía el residuo sobre gel de sílice, eluyendo con 10% de (amoniaco 2 N en metanol) en diclorometano. Se combinaron las fracciones que contenían producto a vacío, proporcionando 75 mg (62%) de un sólido blanquecino.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 475,3 (M+1).
HPLC-FI analítica, procedimiento 1, Tr= 14,72 min (100%).
Ejemplo 332 1-(1-Metil-3-aminoindazol-5-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 331, se preparó el compuesto del título a partir de metilhidrazina y 1-(3-ciano-4-fluorobenzoil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina (31%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 489,2 (M+1).
HPLC-FI analítica [Vydac C18, gradiente lineal de (0,1% de TFA en agua/0,1% de TFA en acetonitrilo] 98/2-80/20 durante 40 min, 1 ml/min], Tr=38,99 min (100%).
Ejemplo 333 1-(Imidazo[1,2-a]pirimidin-2-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina Ácido imidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxílico
Se añadió KOH acuoso 2 N (10 ml, 20 mmol) a una solución agitada de 1-(imidazo[1,2-a]pirimidin)-2-carboxilato de etilo (1 g, 5,2 mmol) [Abignente, et al., Eur. J. Med. Chem. (1994) 29, 279] en etanol (30 ml). Se calentó la solución a reflujo y, después de 2 h, se retiró la manta calefactora, se permitió enfriar la solución y se retiró el disolvente mediante rotavapor. Se disolvió el residuo en agua (20 ml) y se acidificó a pH 3 con HCl 5 N. Se filtró el precipitado resultante, se lavó con agua y se secó a vacío, proporcionando 700 mg (83%) de un sólido de color tosta-
do.
^{1}H-RMN. EM-FD m/e 163,2 (M+1).
Análisis para C_{7}H_{5}N_{3}O_{2}:
Calculado: C 51,54, H 3,09, N 25,76.
Encontrado: C 51,12, H 3,25, N 25,25.
1-(Imidazo[1,2-a]pirimidin-2-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Utilizando el procedimiento de acoplamiento B, se preparó el compuesto del título a partir de ácido imidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxílico y 1-D-fenilglicinil-1'-metil-4,4'-bispiperidina (56%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 461,2 (M+1).
HPLC-FI analítica [Vydac C18, gradiente lineal de (0,1% de TFA en agua/0,1% de TFA en acetonitrilo) 98/2 - 80/20 durante 40 min, 1 ml/min], Tr=32,72 min (96%).
Ejemplo 334 1-(5,6,7,8-Tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Se añadió borohidruro de sodio (103 mg, 2,71 mmol) a una solución agitada de 1-(imidazo[1,2-a]pirimidin-2-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil- 4,4'-bispiperidina (250 mg, 0,542 mmol) en etanol (5 ml). Después de 24 h, se diluyó la mezcla con agua y se extrajo 3 veces con diclorometano. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en diclorometano y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 5% a 10% de (NH_{3} 2 N en MeOH) en diclorometano. Se combinaron las fracciones que contenían producto y se concentraron a vacío, proporcionando 55 mg (20%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 465,2 (M+1).
HPLC-FI analítica [Vydac C18, gradiente lineal de (0,1% de TFA en agua/0,1% de TFA en acetonitrilo) 98/2 - 80/20 durante 40 min, 1 ml/min], Tr=28,44 min (97%).
Ejemplos 335 a 338
Preparación de materiales de partida Hidroximinopiridin-4-acetato de etilo
Se preparó la oxima con 82% de rendimiento a partir de piridin-4-acetato de etilo utilizando un procedimiento similar al descrito anteriormente en los ejemplos 321-324 para la preparación de hidroximinopiridin-2-acetato de etilo.
^{1}H-RMN (DMSO). EM-PI, m/e 194,9 (M+1).
Éster etílico de Boc-D,L-(4-piridinil)glicina
Se prepara el aminoéster protegido a partir de hidroximinopiridin-4-acetato de etilo utilizando un procedimiento similar al descrito anteriormente en los ejemplos 321-324 para la preparación de éster etílico de Boc-D,L-(2-piridinil)glicina.
1-[Boc-D,L-(4-piridinil)glicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Se prepara la amida protegida a partir de éster etílico de Boc-D,L-(4-piridinil)glicina y diclorhidrato de 1-metil-4,4'-bispiperidina utilizando un procedimiento similar al descrito anteriormente en los ejemplos 321-324 para la preparación de 1-[Boc-D,L-(2-piridinil)glicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina
1-[D,L-(4-Piridinil)glicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina
Se prepara la amina a partir de 1-[Boc-D,L-(4-piridinil)glicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina, utilizando un procedimiento similar al descrito anteriormente en los ejemplos 321-324 para la preparación de 1-[D,L-(2-piridinil)glicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina.
Procedimiento general: Se prepara el producto de los ejemplos 335-338 a partir de 1-[D,L-(4-piridinil)glicinil)]-1'-metil-4,4'-bispiperidina y el ácido indicado utilizando el procedimiento de acoplamiento D.
Ejemplo 335 1-[4-Metoxibenzoil-D,L-(4-piridinil)glicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina
A partir de ácido 4-metoxibenzoico.
Ejemplo 336 1-(Indol-6-carbonil-D,L-(4-piridinil)glicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina
A partir de ácido indol-6-carboxílico.
Ejemplo 337 1-[3-Metilindol-6-carbonil-D,L-(4-piridinil)glicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina
A partir de ácido 3-metilindol-6-carboxílico.
Ejemplo 338 1-[3-Cloroindol-6-carbonil-D,L-(4-piridinil)glicinil]-1'-metil-4,4'-bispiperidina
A partir de ácido 3-cloroindol-6-carboxílico.
Protocolos de ensayo Ensayos de inhibición enzimática
Puede evaluarse la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir el factor Xa en uno o más de los siguientes ensayos de inhibición enzimática, o en otros ensayos estándar conocidos por los expertos en la técnica.
Ensayo de inhibición enzimática 1
Los ensayos enzimáticos se llevaron a cabo a temperatura ambiente en tampón fosfato 0,1 M, pH 7,4, según el procedimiento de Tapparelli et al. (J. Biol. Chem., 1993, 268, 4734-4741). Se adquirieron factor Xa humano purificado, tripsina, trombina y plasmina en Alexis Corporation, Nottingham, R.U.. Se adquirió uroquinasa en Calbiochem, Nottingham, R.U.. Se adquirieron los sustratos cromogénicos para estas enzimas: pefachrome-FXA, pefachrome-TRY, pefachrome-TH, pefachrome-PL y pefachrome-UK en Pentapharm AG, Basilea, Suiza. Se cuantificó el producto (p-nitroanilina) mediante adsorción a 405 nm en microplacas de 96 pocillos utilizando un lector Dynatech MR5000 (Dynex Ltd., Billingshurst, R.U.). Se calcularon Km y Ki utilizando SAS PROC NLIN (SAS Institute, Cary, NC, EE.UU., edición 6.11). Se determinaron los valores de Km como 100,9 \muM para factor Xa/pefachrome-FXA y 81,6 \muM para tripsina/pefachrome-TRY. Se prepararon las soluciones madre inhibidoras a 40 mM en Me_{2}SO, y se ensayaron a 500 \muM, 50 \muM y 5 \muM. Se confirmó la exactitud de las medidas de Ki mediante comparación con los valores de Ki de inhibidores conocidos de factor Xa y tripsina.
De acuerdo con los datos publicados, la benzamidina inhibía el factor Xa, la tripsina, la trombina, la plasmina y la uroquinasa, con valores de Ki de 155 \muM, 21 \muM, 330 nM, 200 nM y 100 nM, respectivamente. El NAPAP inhibía la trombina con un valor de Ki de 3 nM. Se encontró que los compuestos de la invención tienen actividad en estos ensayos.
\newpage
Ensayo de inhibición enzimática 2
Se adquirieron factor Xa humano y trombina humana en Enzyme Research Laboratories (South Bend, Indiana, EE.UU.). Otras proteasas era de otras fuentes comerciales. Los sustratos de proteasa péptidos de para-nitroanilida cromogénicos se adquirieron en Midwest Biotech (Fishers, Indiana, EE.UU.).
Se midieron las afinidades de unión por el factor Xa humano como constantes de asociación aparentes (Kass) derivadas de la cinética de inhibición de proteasa como se describe anteriormente ^{a, b, c, d}. Se obtuvieron los valores de Kass aparente utilizando diluciones automatizadas (BioMek 1000) de inhibidores (las determinaciones de Kass se realizan por triplicado a cada una de las 4-8 concentraciones de inhibidor) en placas de 96 pocillos, y se determinaron las velocidades de hidrólisis de sustrato cromogénico a 405 nm utilizando un lector de placas Thermomax de Molecular Devices (San Francisco). Para la inhibición del factor Xa, el protocolo de ensayo fue: 50 \mul de tampón (Tris 0,06 M, NaCl 0,3 M, pH 7,4), 25 \mul de solución de ensayo de inhibidor (en MeOH), 25 \mul de factor Xa humano (32 nM en Tris 0,03 M, NaCl 0,15 M, HSA 1 mg/ml); finalmente, se añadieron 150 \mul de BzIleGluGlyArgpNA (0,3 mM en agua) a lo largo de 2 min para empezar la hidrólisis. El factor Xa final fue de 3,2 nM. Se determinaron las [Xa] libre y [Xa] unido a partir de curvas patrón lineales en la misma placa utilizando el software SoftmaxPro para cada concentración de inhibidor, y se calcularon las Kass aparentes para cada concentración de inhibidor que producía una inhibición de la hidrólisis de entre 20% y 80% del control (factor Xa 3,2 nM): Kass aparente= [E:I]/[Ef][If]= [Eb]/[Ef][I^{0}-Ib]. Los valores de Kass aparente así obtenidos son aproximadamente la inversa de los Ki para los respectivos inhibidores [1/Kass ap= Ki ap]. La variabilidad de los valores de la Kass aparente media determinada a la concentración de sustrato única fue \pm15%. Se midió la Km del sistema de ensayo como 0,347\pm0,031 mM [n= 4], y la Vmáx fue 13,11\pm0,76 \muM/min.
Se determinaron los valores de Kass con trombina y otras proteasas utilizando el mismo protocolo con las siguientes concentraciones de enzima y sustrato: trombina 5,9 nM con BzPheValArgpNA 0,2 mM, XIa 1,2 nM con piroGluProArgpNA 0,4 mM, XIIa 10 nM con HDProPheArgpNA 0,2 mM, plasmina 3,4 nM con HDValLeuLyspNA 0,5 mM, nt-PA 1,2 nM con HDIleProARgpNA 0,8 mM y uroquinasa 0,4 nM con piroGluGlyArgpNA 0,4 mM, aPC 3 nM con piroGluProArgpNA 0,174 mM, calicreína plasmática 1,9 nM con D-ProPheArgpNA; tripsina bovina 1,4 nM con BzPheValArgpNA 0,18 mM.
Referencias
(a) Sall D.J., J.A. Bastian, S.L. Briggs, J.A. Buben, N.Y. Chirgadze, D.K. Clawson, M.L. Denny, D.D. Giera, D.S. Gifford-Moore, R.W. Harper, K.L. Hauser, V.J. Klimkowski, T.J. Kohn, H-S. Lin, J.R. McCowan, A.D. Palkowitz, G.F. Smith, M.E. Richett, K. Takeuchi, K.J. Thrasner, J.M. Tinsley, B.G. Utterback, S.-CB. Yan, M. Zhang. "Dibasic Benzo[b]tiophenes Derivatives as a Novel Class of Active Site Directed Thrombin Inhbitors. 1. Determination of the Serine Protease Selectivity, Structure-Activity Relationships and Binding Orientation". J. Med. Chem. 40, 3489-3493 (1997).
(b) Smith G.F., T.J. Craft, D.S. Gifford-Moore, W.J. Coffman, K.D. Kurz, E. Roberts, R.T. Shuman, G.E. Sandusky, N.D. Jones, N. Chirgadze y C.V. Jackson. "A Family of Arginal Thrombin Inhibitors Related to Efegatran", Sem. Thrombos. Hemost. 22, 173-183 (1996).
(c) Smith G.F., D.S. Gifford-Moore, T.J. Craft, N. Chirgadze, K.J. Ruterbories, T.D. Lindstrom, J.H. Satterwhite. "Efegatran: A New Cardiovascular Anticoagulant." En "New Anticoagulants for the Cardiovascular Patient". Ed. R. Pifarre. Hanley & Belfus, Inc., Filadelfia (1997), pág. 265-300.
(d) Sall D.J., J.A. Bastian, N.Y. Chirgadze, M.L. Denny, M.J. Fisher, D.S. Gifford-Moore, R.W. Harper, V.J. Klimkowski, T.J. Kohn, H.S. Lin, J.R. McCowan, M.E. Richett, G.F. Smith, K. Takeuchi, J.E. Toth, M. Zhang. "Diamino Benzo[b]thiofene Derivatives as a Novel Class of Active Site Directed Thrombin Inhibitors: 5. Potency, Efficacy and Pharmacokinetic Properties of Modified C-3 Side Chain Derivatives". En prensa. J. Med. Chem. (1999).
En general, se ha encontrado que los compuestos de fórmula (I) ejemplificados en la presente memoria exhiben una Ki de 10 \muM o menor en el ensayo 1 y/o una Kass de al menos 0,1 x 10^{6} l/mol en el ensayo 2.
Puede evaluarse la capacidad de un compuesto de ensayo de alargar el tiempo de tromboplastina parcial (tiempo de protrombina) en los siguientes protocolos de ensayo.
Protocolo de ensayo de tiempo de tromboplastina parcial (protrombina)
Se recogió sangre venosa en tubos Vacutainer con citrato de sodio al 3,2% (0,109 m) a 1 volumen de anticoagulante por 9 volúmenes de sangre. Se separaron las células sanguíneas mediante centrifugación a 700 g durante 10 minutos proporcionando plasma, que se congeló a -70ºC hasta que fuera necesario.
Para realizar el ensayo, se pipetearon 100 \mul de plasma en un tubo de ensayo de vidrio. Se añadió 1 \mul del compuesto de ensayo en DMSO, y se permitió calentar a 37ºC durante 2 minutos. Se añadieron 100 \mul de reactivo de Manchester (tromboplastina de tejido) (Helena Biosciences, R.U.) caliente (37ºC) y se permitió equilibrar durante 2 minutos. Se añadieron 100 \mul de solución de cloruro de calcio 25 mM caliente (37ºC) para iniciar la coagulación. Se basculó el tubo de ensayo tres veces con un ángulo de 90ºC cada 5 segundos para mezclar los reactivos, y se registró el tiempo de formación del coágulo. Se analizan los datos de una serie de observaciones y concentraciones de compuesto de ensayo mediante un programa de análisis estadístico SAS y se genera una CT2 (concentración necesaria para duplicar el tiempo de coagulación) para cada compuesto.
Se encontró que los compuestos de la invención alargaban significativamente el tiempo de tromboplastina parcial (tiempo de protrombina).
Nº ejemplo Concentración necesaria para duplicar el tiempo de
protrombina (\muM)^{a}
8 26
27 6,7
30 7,8
32 11
35 8,8
38 9,0
39 12
40 12
62 8,6
63 2,1
64 4,4
65 6,1
66 2,1 (media de 3 ensayos)
68 3,6
69 5,8
70 4,0
^{a} \begin{minipage}[t]{145mm} La concentración indicada es la de la solución que, cuando se añade a los otros reactivos en el ensayo, duplica el tiempo de protrombina. La concentración final en la mezcla de ensayo es un tercio de este valor. \end{minipage}
A modo de comparación con el resultado para el compuesto del ejemplo 66, se encontró que el compuesto del ejemplo 75 del documento WO 99/11657 duplicaba el tiempo de protrombina a una concentración de 11,4 \muM (media de 3 ensayos).
A modo de comparación con el resultado para el compuesto del ejemplo 35, se encontró que la sal de ditrifluoroacetato de 1-aminoisoquinolin-7-oil-D- fenilglicina-4-(4-fluoro-2-metanosulfonilfenil)piperazinimida (un compuesto dentro del alcance del documento WO 99/11657) duplicaba el tiempo de protrombina a una concentración de 45 \muM (media de 3 ensayos).
Protocolos alternativos de tiempo de protrombina y APTT
Determinaciones de coagulación. Se determinaron los tiempos de protrombina y valores de APTT en PLASMA HUMANO con un instrumento STA (Stago). El BioPT es un ensayo de coagulación no plasmática especial desencadenado por el factor de tejido humano (Innovin). Se evaluó la posible unión a albúmina o a lípido comparando los efectos de BioPT en presencia/ausencia de 30 mg/ml de albúmina humana (HSA) y 1 mg/ml de fosfatidilcolina (PC). Los inhibidores se suministran en un vehículo de MeOH al 50%.
Ensayo APTT
75 \mul de plasma Citrol Baxter-Dade citrato normal
Plasma humano
25 \mul de solución de ensayo
75 \mul de incubado de 2 min a 37ºC de cefaloplastina activada 2 Actin Baxter-Dade
75 \mul de CaCl_{2} (0,02 M)
Ensayo PT
75 \mul de plasma
25 \mul de solución de ensayo
75 \mul de solución salina, incubada 1 min a 37ºC
75 \mul de factor de tejido humano recombinante Innovin Baxter-Dade.
Se encontró que los compuestos de la invención eran potentes inhibidores del factor Xa.

Claims (23)

1. Un compuesto inhibidor de serinproteasa de fórmula (I)
75
en la que R_{2} representa
(i) fenilo que está opcionalmente sustituido en las posiciones 3 y/o 4 con halo, nitro, tiol, haloalcoxi, hidrazido, alquilhidrazido, amino, haloalquilo, alquiltio, alquenilo, alquinilo, acilamino, tri- o difluorometoxi, carboxi, aciloxi, MeSO_{2}^{-}o R^{1}, y opcionalmente sustituido en la posición 6 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio;
(ii) naft-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 6 ó 7 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j}, y opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio;
(iii) isoquinolin-7-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, benzotiazol-6-ilo o benzoisoxazol-5-ilo opcionalmente sustituidos en la posición 3 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(iv) bencimidazol-5-ilo o benzotiazol-6-ilo opcionalmente sustituidos en la posición 2 con amino;
(v) tien-2-ilo o tien-3-ilo opcionalmente sustituidos en la posición 4 ó 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(vi) 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidroindol-6-ilo, 3,3-dicloro-2-oxoindol-6-ilo o 1-metil-3-aminoindazol-5-ilo;
(vii) benzotiazol-2-ilo, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo o tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo;
(viii) pirazol-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(ix) pirid-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(x) pirid-3-ilo opcionalmente sustituido en la posición 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(xi) benzofur-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio y en la posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(xii) indol-2-ilo opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno del indol con alquilo y opcionalmente sustituido en la posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(xiii) indol-6-ilo sustituido en la posición 5 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio, y opcionalmente sustituido en la posición 3 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j}; o
(xiv) benzo[b]tiofen-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio y en la posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{ij};
con la condición de que R_{2} no pueda ser aminoisoquinolilo;
R_{1} representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, alcanoílo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilamino, carboxi, carboximetilo, CONH_{2} o amidometilo;
R_{1j} representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, alcanoílo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilamino, carboxi, carboximetilo, CONH_{2} o amidometilo;
-X-X- es -CONH-;
L es CO, CH_{2}NH, CONR_{1d}(CH_{2})_{m}, (CH_{2})_{m}N(R_{1d})CO(CH_{2})_{m}, (CH_{2})_{m+2}, CO(CH_{2})_{m}, (CH_{2})_{m}CO, (CH_{2})_{m}OC=O, (CH_{2})_{m}O, CH=CH(CH_{2})_{m}, SO_{2}, SO_{2}NR_{1d}, SO_{2}(CH_{2})_{m}, (CH_{2})_{m}SO_{2} o (CH)_{m}SO_{2}NR_{1d} (siendo cada m independientemente 0 ó 1 y siendo R_{1d} hidrógeno, alquilo (1-6C) o aril (1- 6C)alquilo;
Y (el átomo \alpha) es un grupo CH;
Cy es un grupo fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, naftilo, piperidinilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con R_{3a};
cada R_{3a} es independientemente hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, carboxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminoalquilo, CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2}, alcanoil (1-6C)amino, alcoxicarbonilamino, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, aminosulfonilo, haloalcoxi o haloalquilo;
Lp(D)_{n} se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
76 
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77 
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78 
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79 
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80 
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81 
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82 
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83 
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84 
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85 
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86 
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87 
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89 
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90 
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91 
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92 
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93 
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94 
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95 
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96 
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97 
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98 
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99 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R_{3} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo (1-6C), alquil (1-6C)aminoalquilo (1-6C), alcanoílo (1-6C), hidroxialquilo (1-6C), carboxi, carboxialquilo (1-5C), alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo (1-5C), alquilamino, formilamino, acetilamino, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, aminosulfonilo, haloalcoxi o haloalquilo;
m representa 0 ó 1;
R_{4} representa hidrógeno, (CH_{2})_{w}COOH o (CH_{2})_{w}CONH_{2};
w representa un entero de 0 a 4; y
X representa CH o N;
o -L-Lp(D)_{n} es:
(i)
100
en la que q es 1 ó 2;
Q es un enlace directo; y R_{q} es piperidin-4-ilo que puede portar un sustituyente alquilo C_{1-3} en la posición 1; o R_{q} es NR_{a}R_{b}, en la que cada R_{a} y R_{b} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-3}; o uno de R_{a} y R_{b} es hidrógeno o metilo y el otro de R_{a} y R_{b} es -CH_{2}-R_{c} o -CH_{2}-R_{d}, en las que R_{c} es piridilo o fenilo (pudiendo portar dicho fenilo un sustituyente fluoro, cloro, metilo, CONH_{2}, SO_{2}NH_{2}, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfonilamino, metoxi o metilsulfonilo) y en las que R_{d} es isopropilo o ciclopentilo, o NR_{a}R_{b} es pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino o tetrahidro-1,4-diazepino, en los que un pirrolidino o piperidino puede ser un derivado 3,4-dideshidro y en los que un pirrolidino, piperidino, piperazino o tetrahidro-1,4-diazepino puede portar un grupo metilo en la posición 4;
(ii)
101
en la que R_{t} es fenilo (pudiendo portar dicho fenilo un sustituyente fluoro, cloro, alquilo C_{1-4}, metoxi o metilsulfonilo); o
(iii)
\vskip1.000000\baselineskip
102
en la que Het es un grupo heteroaromático divalente de 5 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, N, y S y que tiene dos átomos de anillo a los que está conectado separados por un átomo de anillo;
h es 0 ó 1; y
R_{h} es fenilo que puede portar uno o más sustituyentes R_{3};
o una sal fisiológicamente tolerable del mismo
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y tiene la conformación que sería el resultado de la construcción a partir de un D-\alpha-aminoácido NH_{2}-CH(Cy)-COOH, en la que NH_{2} representa parte de X-X.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R_{3a} se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, metoxi, etoxi, metilo, etilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, hidroximetilo, carboxi, metoximetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminometilo, CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2}, acetilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, amino, fluoro, cloro, ciano, nitro, tiol, metiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, metilsulfenilo, metilsulfonilamido etilsulfonilamido, metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, aminosulfonilo, trifluorometoxi y trifluorometilo.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Cy es fenilo, 4-aminofenilo, 4-amidofenilo, 4-(N-metil)amidofenilo, 4-(N,N-dimetil)amidofenilo, 2-clorofenilo, 2-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-carboxifenilo, 3-etilsulfonilaminofenilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, piperidin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, ciclohexilo o naft-1-ilo.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{1d} es hidrógeno.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que L es CO, CONH, CH_{2}NHCO o CONHCH_{2}.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que -L-p(D)_{n} es
(i)
\vskip1.000000\baselineskip
103
en la que q es 1 ó 2;
Q es un enlace directo; y R_{q} es piperidin-4-ilo que puede portar un sustituyente alquilo C_{1-3} en la posición 1; o R_{q} es NR_{a}R_{b}, en la que cada R_{a} y R_{b} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-3}; o uno de R_{a} y R_{b} es hidrógeno o metilo y el otro de R_{a} y R_{b} es -CH_{2}-R_{c} o -CH_{2}-R_{d}, en la que R_{c} es piridilo o fenilo (pudiendo portar dicho fenilo un sustituyente fluoro, cloro, metilo, CONH_{2}, SO_{2}NH_{2}, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfonilamino, metoxi o metilsulfonilo) y en la que R_{d} es isopropilo o ciclopentilo, o NR_{a}R_{b} es pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino o tetrahidro-1,4-diazepino, en los que un pirrolidino o piperidino puede ser un derivado 3,4-dideshidro y en los que un pirrolidino, piperidino, piperazino o tetrahidro-1,4-diazepino puede portar un grupo metilo en la posición 4;
(ii)
\vskip1.000000\baselineskip
104 
\newpage
en la que R_{t} es fenilo (pudiendo portar dicho fenilo un sustituyente fluoro, cloro, alquilo C_{1-4}, metoxi o metilsulfonilo); o
(iii)
105
en la que Het es un grupo heteroaromático divalente de 5 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, N, y S y que tiene dos átomos de anillo a los que está conectado separados por un átomo de anillo;
h es 0 ó 1; y
R_{h} es fenilo que puede portar uno o más sustituyentes R_{3}.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que
(i) q es 2, y R_{q} es piperidin-4-ilo que puede portar un sustituyente alquilo (1-3C) en la posición 1;
(ii) R_{h} es fenilo que puede portar uno o más sustituyentes R_{3} independientemente seleccionados, para un sustituyente orto o para, de: alquilo C_{1-5}, fluoro, cloro, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, dimetilamino, metilsulfonil y acilo C_{1-2}, y para un sustituyente meta: fluoro, cloro y metilo.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que -L-Lp(D)_{n} es
106
en la que R_{h} es fenilo que puede portar un sustituyente orto y/o para independientemente seleccionado, para un sustituyente orto, de: metilo, fluoro, cloro, metilsulfonilo y acetilo, y para uno para: metilo, fluoro, cloro, metoxi y dimetilamino;
Z_{1} es S, Z_{2} es CH, h es 0; o
Z_{1} es NH, Z_{2} es N, h es 1.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R_{3} se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, metoxi, etoxi, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo, 2-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo o 3-pentilo, isopropilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, dimetilaminoetilo, acetilo, hidroximetilo, hidroxietilo, carboxi, metoximetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminometilo, aminocarbonilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, formilamino, acetilamino, amino, fluoro, cloro, ciano, nitro, tiol, metiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, metilsulfenilo, 1,2,4-triazol-2-ilo, 1,2,4-triazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,3-imidazol-1-ilo o 1,3-imidazol-4-ilo, tetrazo-1-ilo, tetrazol-5-ilo, metilsulfonamido, etilsulfonamido, propilsulfonamido, metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, propilaminosulfonilo, aminosulfonilo, trifluorometoxi, trifluorometilo y triclorometilo.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Lp(D)_{n} se selecciona de
107
108
en las que R_{8} representa H, OMe, SO_{2}Me, F, ciano, amido, amino, NO_{2}, Cl o OH; y R_{i} es hidrógeno o alquilo (C1-6).
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Lp(D)_{n} representa
109
en la que X_{2} es halo, hidrógeno, amino, nitro o CONH_{2}.
13. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que X_{2} es hidrógeno o fluoro.
14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Lp(D)_{n} representa
110
en la que A representa N y los grupos R_{3} son hidrógeno.
15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R_{2} representa:
(i) fenilo que está opcionalmente sustituido en la posición 3 y/o 4 con fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, trifluorometilo, metiltio, vinilo, carboxi, acetoxi, MeSO_{2}^{-}, hidroxi, metoxi, etoxi, metilo, metoxicarbonilo, metilamino, etilamino o amido, y opcionalmente sustituido en la posición 6 con amino, hidroxi, fluoro, metoxicarbonilo, ciano o aminometilo;
(ii) naft-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 6 con hidroxi y opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino o hidroxi;
(iii) isoquinolin-7-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, benzotiazol-6-ilo o benzoisoxazol-5-ilo opcionalmente sustituidos en la posición 3 con cloro, bromo, amino, metilo o metoxi;
(iv) bencimidazol-5-ilo o benzotiazol-6-ilo opcionalmente sustituido en la posición 2 con amino;
(v) tien-2-ilo o tien-3-ilo opcionalmente sustituido en la posición 4 ó 5 con metiltio, metilo o acetilo;
(vi) 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidroindol-6-ilo, 3,3-dicloro-2-oxoindol-6-ilo o 1-metil-3-aminoindazol-5-ilo;
(vii) benzotiazol-2-ilo, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo o tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo;
(viii) pirazol-2-ilo sustituido en la posición 5 con metilo;
(ix) 5-cloropirid-2-ilo;
(x) pirid-3-ilo o 6-cloropirid-3-ilo;
(xi) benzofur-2-ilo, 5-clorobenzofur-2-ilo, 3-metilbenzofur-2-ilo, 5-metilbenzofur-2-ilo o 6-metoxibenzofur-2-ilo;
(xii) indol-2-ilo opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno del indol con metilo, y opcionalmente sustituido en la posición 5 ó 6 con fluoro, cloro, bromo, metilo o metoxi;
(xiii) indol-6-ilo sustituido en la posición 5 con cloro, fluoro o hidroxi, y opcionalmente sustituido en la posición 3 con cloro o metilo; o
(xiv) benzo[b]tiofen-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con fluoro, cloro o metilo, y opcionalmente sustituido en la posición 5 ó 6 con fluoro, cloro, metilo, hidroxi o metoxi.
16. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que R_{2} es un grupo de fórmula
111
en la que R_{5} es amino, hidroxi o hidrógeno, R_{6} es amino y R_{7} es cloro, bromo, metilo, metoxi o vinilo.
17. Un compuesto según la reivindicación 15, de fórmula
112
en la que R_{5} representa hidrógeno o amino, R_{6} es amino y R_{7} es halógeno.
18. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que R_{2} representa fenilo sustituido en la posición 4 con cloro, amino, vinilo, metilamino, metilo o metoxi, opcionalmente en la posición 3 con amino o hidroxi, y opcionalmente en la posición 6 con amino o hidroxi.
19. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que R_{2} representa indol-6-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con cloro, bromo, metilo o metoxi o indol-6-ilo sustituido en la posición 5 con cloro, fluoro o hidroxi, y opcionalmente sustituido en la posición 3 con cloro o metilo.
20. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que se selecciona de: 1-(3-amino-4-clorobenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-fluoro-2- metilsulfonilfenil)piperazina, 1-(3-amino-4-clorobenzoil-D-fenilglicinil)-4-(2-metilsulfonilfenil)piperazina, 1-(3-amino-4-clorobenzoil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina, 1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina, 1-(3-cloroindol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-1'-metil-4,4'-bispiperidina y sales fisiológicamente tolerables del mismo.
21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
22. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la fabricación de un medicamento para uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal no humano para combatir una afección sensible a un inhibidor de serinproteasa.
23. Uso según la reivindicación 22, para combatir un trastorno trombótico sensible a un inhibidor del factor Xa.
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