ES2228869T3 - Derivados de proteasa de serina. - Google Patents

Derivados de proteasa de serina.

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ES2228869T3
ES2228869T3 ES01936686T ES01936686T ES2228869T3 ES 2228869 T3 ES2228869 T3 ES 2228869T3 ES 01936686 T ES01936686 T ES 01936686T ES 01936686 T ES01936686 T ES 01936686T ES 2228869 T3 ES2228869 T3 ES 2228869T3
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Christopher William Murray
Stephen Clinton Young
Nicholas Paul Camp
Stuart Donald Jones
William Alexander Wylie
John Joseph Masters
Michael Robert Wiley
Scott Martin Sheehan
David Birenbaum Engel
Brian Morgan Watson
Peter Robert Guzzo
Michael John Mayer
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Eli Lilly and Co
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Abstract

Un compuesto inhibidor de la proteasa de serina de **fórmula** en la que: R2 representa: (i) fenilo que está opcionalmente sustituido en la posición 3 y/o 4 con halo, nitro, tiol, haloalcoxi, hidrazido, alquilhidrazido, amino, ciano, haloalquilo, alquiltio, alquenilo, alquinilo, acilamino, tri o difluorometoxi, carboxi, aciloxi, MeSO2- o R1, y opcionalmente sustituido en la posición 6 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio; (ii)naft-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 6 ó 7 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R1j y opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio; (iii) isoquinolin-7-ilo, indol-5-il, indol-6-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, benzotiazol-6-ilo o bencisoxazol-5-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R1j; (iv)bencimidazol-5-ilo o benzotiazol-6-ilo opcionalmente sustituido en la posición 2 con amino; (v) tien-2-ilo o tien-3-ilo opcionalmente sustituido en la posición 4 ó 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R1.

Description

Derivados de proteasa de serina.
Esta invención se refiere a compuestos que son inhibidores de proteasas de serina, a composiciones farmacéuticas de los mismos y a su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal.
Las proteasas de serina son un grupo de enzimas proteolíticas que tienen un mecanismo catalítico común caracterizado por un residuo Ser particularmente reactivo. Los ejemplos de proteasas de serina incluyen tripsina, triptasa, quimiotripsina, elastasa, trombina, plasmina, calicreína, complemento C1, proteasa de acrosomal, proteasa de lisosomal, coconasa, proteasa \alpha-lítica, proteasa A, proteasa B, carboxipeptidasa de serina II, subtilisina, uroquinasa, Factor VIIa, Factor IXa y Factor Xa. Las proteasas de serina se han investigado mucho durante un período de varias décadas y se entiende bien el valor terapéutico de los inhibidores de proteasas de serina.
Los inhibidores de proteasa de serina juegan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procedimientos fisiológicos incluyendo coagulación, fibrinólisis, fertilización, desarrollo, malignidad, patrón neuromuscular e inflamación. Se sabe bien que estos compuestos inhiben una diversidad de proteasas de circulación así como proteasas que se activan o liberan en los tejidos. También empieza a verse claro que los inhibidores de proteasa de serina inhiben procedimientos celulares críticos, tales como adhesión, migración, producción de radicales libres y apoptosis. Además, los experimentos animales indican que los inhibidores de proteasa de serina administrados por vía intravenosa, variantes o células que expresan inhibidores de proteasa de serina, proporcionan un efecto protector contra la lesión tisular.
También se ha previsto inhibidores de proteasa de serina que tiene usos muy beneficiosos en el tratamiento de enfermedades en una amplia variedad de áreas clínicas tales como oncología, neurología, hematología, medicina pulmonar, inmunología, inflamación y enfermedades infecciosas.
En particular, los inhibidores de proteasa de serina pueden ser beneficiosos en el tratamiento de enfermedades trombóticas, asma, enfisema, cirrosis, artritis, carcinoma, melanoma, reestenosis, ateroma, traumatismo, choque y lesión por reperfusión.
De esta manera, por ejemplo, un inhibidor del Factor Xa tiene valor como agente terapéutico tal como un agente anticoagulante, por ejemplo en el tratamiento y prevención de trastornos trombóticos. El uso de un inhibidor del Factor Xa como anticoagulante es deseable en vista de la selectividad de su efecto. Muchos anticoagulantes aprobados clínicamente se han asociado con eventos adversos debidos a la naturaleza no específica de sus efectos sobre la cascada de coagulación.
Además, existen conexiones bien conocidas de la deficiencia del inhibidor de proteasa \alpha1 con enfisema y cirrosis y de la deficiencia del inhibidor de esterasa C1 con angioedema.
Se ha descubierto que ciertos compuestos aromáticos que tienen grandes cadenas laterales lipófilas son particularmente eficaces como inhibidores de proteasas de serina, especialmente de proteasas con cavidades de especificidad P1 cargadas negativamente y más particularmente de las proteasas de serina trombina, y de forma más importante del Factor Xa. Los inhibidores del Factor Xa de esta invención son potencialmente útiles para la profilaxis o tratamiento de trastornos trombóticos tales como, entre otros, trombosis venosa, embolia pulmonar, trombosis arterial, isquemia miocárdica, infarto de miocardio y trombosis cerebral. Tienen potencialmente beneficio en el tratamiento del cierre grave de vasos asociado con terapia trombolítica y reestenosis, por ejemplo tras una angioplastia coronaria transluminal o injerto por derivación de las arterias coronarias o periféricas y en el mantenimiento de la permeabilidad del acceso vascular en pacientes con hemodiálisis a largo plazo.
Los inhibidores del Factor Xa de esta invención pueden, con beneficio, formar parte de una terapia de combinación con un anticoagulante con un modo diferente de acción o con un agente trombolítico.
En los documentos WO99/11658 y WO99/11657 se ha informado de que ciertos derivados de benzamidina y aminoisoquinolina que tienen una gran cadena lateral lipófila son excelentes inhibidores de proteasas de serina. Desafortunadamente, se ha descubierto desde entonces que los compuestos de benzamidina del documento WO 99/11658 muestran en general una escasa biodisponibilidad oral.
Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que algunos otros compuestos aromáticos también muestran actividad inhibidora contra proteasas de serina, en particular el Factor X, a pesar de la falta de funcionalidad amidino o 1-aminoisoquinolina que antes se creía que era crucial para la actividad como inhibidor del Factor Xa. Muchos de estos compuestos también poseen otras características estructurales que los distinguen además de los compuestos de los documentos WO99/11658 y WO99/11657.
Cuando se han ensayado los compuestos de la invención, estos generalmente han demostrado una biodisponibilidad oral superior en comparación con las benzamidinas descritas en el documento WO 99/11658. Además, se ha descubierto que los compuestos de la invención funcionan de forma excelente en el ensayo de tiempo de protrombina (PT) cuando se comparan con aminoisoquinolinas con actividad y estructura del factor Xa similar. El ensayo PT es un ensayo de coagulación y muchos reconocen que es muy probable que los inhibidores del Factor Xa de actuación directa que funcionan bien en el ensayo PT sean buenos antitromboticos
En el documento WO99/09053 se describen ciertos compuestos de 2-aminobenzamida como antagonistas potenciales del receptor de motilina y en el documento US 3268513 se sugieren compuestos similares de 2-aminobenzamida como agentes antibacterianos potenciales. Sin embargo, los nuevos compuestos de la presente invención no se han sugerido antes como inhibidores potenciales de proteasa de serina.
De esta manera, analizada desde un aspecto, la invención proporciona un compuesto inhibidor de proteasa de serina de fórmula (I)
1
en la que:
R_{2} representa:
(i) fenilo que está opcionalmente sustituido en la posición 3 y/o 4 con halo, nitro, tiol, haloalcoxi, hidrazido, alquilhidrazido, amino, ciano, haloalquilo, alquiltio, alquenilo, alquinilo, acilamino, tri o difluorometoxi, carboxi, aciloxi, MeSO_{2}- o R_{1}, y opcionalmente sustituido en la posición 6 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio;
(ii) naft-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 6 ó 7 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j} y opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio;
(iii) isoquinolin-7-ilo, indol-5-il, indol-6-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, benzotiazol-6-ilo o bencisoxazol-5-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(iv) bencimidazol-5-ilo o benzotiazol-6-ilo opcionalmente sustituido en la posición 2 con amino;
(v) tien-2-ilo o tien-3-ilo opcionalmente sustituido en la posición 4 ó 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(vi) 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidroindol-6-ilo, 3,3-dicloro-2-oxo-indol-6-ilo o 1-metil-3-aminoindazol-5-ilo;
(vii) benzotiazol-2-ilo, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo o tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo;
(viii) pirazol-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(ix) pirid-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(x) pirid-3-ilo opcionalmente sustituido en la posición 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(xi) benzofur-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio en la posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(xii) indol-2-ilo opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno del indol con alquilo y opcionalmente sustituido en la posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(xiii) indol-6-ilo sustituido en la posición 5 con amino, hidroxi, halo (tal como fluoro o cloro), alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio y opcionalmente sustituido en la posición 3 con halo (tal como cloro), haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j}; o
(xiv) benzo[b]tiofen-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio y en la posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
con la condición de que R_{2} no puede ser aminoisoquinolilo;
o R_{2} es
2
R_{1} representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, alquilaminoalquilo, alcanoílo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilamino, carboxilo, carboximetilo, amido o amidometilo;
R_{1j} representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, alcanoílo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilamino, carboxilo, carboximetilo, amido o amidometilo;
-X-X- es -CONH-;
Y (el átomo \alpha) es CH;
Cy representa un R_{3a} opcionalmente sustituido: grupo fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, naftilo, piperidinilo, furanilo, pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, imidazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo o cicloalquilo, o un grupo fenilo sustituido con R_{3i}X_{i} donde X_{i} es un enlace, O, NH o CH_{2} y R_{3i} es un grupo fenilo, piridilo o pirimidilo opcionalmente sustituido con R_{3a};
cada R_{3a} representa hidrógeno; hidroxilo; alcoxi; aralquiloxi; alquilo; alquilaminoalquilo; hidroximetilo; carboxi; alcoxialquilo; alcoxicarbonilo; alquilaminocarbonilo; aminoetilo; CONH_{2}; CH_{2}CONH_{2}; alcanoil (C1-6)-amino; alcoxicarbonilamino; amino; halo; ciano; nitro; tiol; alquiltio; alquilsulfonilo; alquilsulfenilo; alquilsulfonamido; alquilaminosulfonilo; aminosulfonilo; haloalcoxi; haloalquilo; un grupo de fórmula -C(X^{3})N(R^{11})R^{12} (en la que X^{3} es O o S y R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo o morfolino; o -OCH_{2}O- que se une a dos átomos adyacentes del anillo en C_{y}; y
-L-Lp(D)_{n} es de fórmula:
3
en la que R_{r} es -(CH_{2})_{c}-R_{c}, -CHR_{e}R_{f}, -CH_{2}-CHR_{e}R_{f}, -CH_{2}-CH_{2}-CHR_{e}R_{f}, o R_{g}donde c es 1 ó 2; R_{c} es tienilo, tiazolilo (que puede llevar un sustituyente amino), isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo (que puede llevar un sustituyente alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, alquilaminocarbonilo, amino, amido, alcoxi (C1-4)-carbonilo, carboxi, acetilamino, cloro, fluoro, ciano, alquilo (C1-3), trifluorometilo, metoxi, etoxi, nitro, hidroxi, alquilsulfonilamino, triazolilo o tetrazolilo), pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo o fenilo (que puede llevar un sustituyente metilo, metilamino, dimetilamino, carboxi, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, alquilaminocarbonilo, amino, amido, alcoxicarbonilo, acetilamino, cloro, fluoro, ciano, metoxi, etoxi, nitro, hidroxi, alquilsulfonilamino, triazolilo o tetrazolilo); cada uno de R_{e} y R_{f} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-3}; o CHR_{e}R_{f} es ciclopentilo (que puede llevar un sustituyente hidroxi, amino, alcoxi (C1-3), hidroxialquilo (C1-3), alquilo (C1-3), carboxi, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo en la posición 3 ó 4), ciclohexilo (que puede llevar un sustituyente hidroxi, amino, alcoxi (C1-3), hidroxialquilo (C1-3), alquilo (C1-3), carboxi, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo en la posición 3 ó 4), tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, pirrolidin-3-ilo (que puede llevar un sustituyente hidroxi, amino, alcoxi (C1-3), hidroxialquilo (C1-3), alquilo (C1-3), carboxi, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo en la posición 1), piperidin-4-ilo (que puede llevar un sustituyente hidroxi, amino, alcoxi (C1-3), hidroxialquilo (C1-3), alquilo (C1-3), carboxi, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo en la posición 1) o indan-2-ilo; y R_{g} es 2-metilsulfonilfenilo que puede llevar un sustituyente 4-fluoro o R_{g} es \lambda^{6}-1,1-dioxobenzo[b]tiofen-7-ilo;
o una sal fisiológicamente tolerable del mismo (por ejemplo una sal haluro, fosfato o sulfato o una sal con amonio o una amina orgánica tal como etilamina o meglumina);
con la condición de que Lp(D)n no sea de fórmula (K):
4
en la que X_{2} es fluoro o hidrógeno;
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto inhibidor de proteasa de serina de fórmula (I)
5
en la que:
R_{2} representa:
(i) fenilo que está opcionalmente sustituido en la posición 3 y/o 4 con halo, nitro, tiol, haloalcoxi, hidrazido, alquilhidrazido, amino, ciano, haloalquilo, alquiltio, alquenilo, alquinilo, acilamino, tri o difluorometoxi, carboxi, aciloxi, MeSO_{2}- o R_{1} y opcionalmente sustituido en la posición 6 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio;
(ii) naft-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 6 ó 7 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j} y opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio;
(iii) isoquinolin-7-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, benzotiazol-6-ilo o bencisoxazol-5-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(iv) bencimidazol-5-ilo o benzotiazol-6-ilo opcionalmente sustituido en la posición 2 con amino;
(v) tien-2-ilo o tien-3-ilo opcionalmente sustituido en la posición 4 ó 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(vi) 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidroindol-6-ilo, 3,3-dicloro-2-oxo-indol-6-ilo o 1-metil-3-aminoindazol-5-ilo;
(vii) benzotiazol-2-ilo, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo o tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo;
(viii) pirazol-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(ix) pirid-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(x) pirid-3-ilo opcionalmente sustituido en la posición 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(xi) benzofur-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio y en la posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(xii) indol-2-ilo opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno del indol con alquilo y opcionalmente sustituido en la posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(xiii) indol-6-ilo sustituido en la posición 5 con amino, hidroxi, halo (tal como fluoro o cloro), alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio y opcionalmente sustituido en la posición 3 con halo (tal como cloro), haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j}; o
(xiv) benzo[b]tiofen-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio y en la posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
con la condición de que R_{2} no puede ser aminoisoquinolilo;
R_{1} representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, alquilaminoalquilo, alcanoílo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilamino, carboxilo, carboximetilo, amido o amidometilo;
R_{1j} representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, alcanoílo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilamino, carboxilo, carboximetilo, amido o amidometilo;
-X-X- es -CONH-;
Y (el átomo \alpha) es CH;
Cy es un R_{3a} opcionalmente sustituido: grupo fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, naftilo, piperidinilo o cicloalquilo;
cada R_{3a} se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, metoxi, etoxi, metilo, etilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, hidroximetilo, carboxi, metoximetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilamino-carbonilo, aminometilo, CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2}, acetilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, t-butoxicarbonil-
amino, amino, fluoro, cloro, ciano, nitro, tiol, metiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, metilsulfenilo, metilsulfonilamido, etilsulfonilamido, metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, aminosulfonilo, trifluorometoxi y trifluorometilo; y
-L-Lp(D)_{n} es de fórmula:
6
en la que R_{r} es -(CH_{2})_{c}-R_{c}, -CHR_{e}R_{f}, -CH_{2}-CHR_{e}R_{f} o R_{g} donde c es 1 ó 2; R_{c} es piridilo o fenilo (donde el fenilo puede llevar un sustituyente fluoro, cloro, metilo, CONH_{2}, SO_{2}NH_{2}, metilaminosulfonilo, dimetilaminoisulfonilo, metoxi o metilsulfonilo); cada uno de R_{e}y R_{f} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-3}; o CHR_{e}R_{f} es ciclopentilo (que puede llevar un sustituyente metilo, etilo o hidroximetilo en la posición 3 ó 4), ciclohexilo (que puede llevar un sustituyente metilo, etilo o hidroximetilo en la posición 3 ó 4), tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, pirrolidin-3-ilo (que puede llevar un sustituyente 1-metilo), piperidin-4-ilo (que puede llevar un sustituyente 1-metilo) o indan-2-ilo; y R_{g} es 2-metilsulfonilfenilo que puede llevar un sustituyente 4-fluoro o R_{g} es \lambda^{6}-1,1-dioxobenzo[b]tiofen-7-ilo;
o una sal fisiológicamente tolerable de los mismos;
con la condición de que Lp(D)n no sea de fórmula (K):
7
en la que X_{2} es fluoro o hidrógeno.
En los compuestos de la invención, el átomo alfa, carbono, preferiblemente tiene la configuración que se producirá de la construcción de un D-\alpha-aminoácido NH_{2}-CH(Cy)-COOH donde NH_{2} representa parte de X-X. Se apreciará que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma racémica o quiral, y que el isómero D preferido puede administrarse en una mezcla racémica con el isómero L, o solo.
En los compuestos de la invención, a menos que se indique otra cosa, los grupos arilo contienen preferiblemente de 5 a 10 átomos en el anillo incluyendo opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; grupos alquilo, alquenilo o alquinilo o restos alquileno que contienen preferiblemente hasta 6 carbonos, por ejemplo C_{1-6} o C_{1-3}; grupos cíclicos que tienen preferiblemente tamaños de anillo de 3 a 8 átomos; y grupos multicíclicos condensados que contienen preferiblemente de 8 a 16 átomos en el anillo.
El grupo engarce (X-X) del grupo R_{2} al átomo alfa es -CONH-.
El átomo alfa (Y) es un grupo CH.
Los ejemplos de valores particulares para -CHR_{e}R_{f} en un grupo -CHR_{e}R_{f}, -CH_{2}-CHR_{e}R_{f} o -CH_{2}-CH_{2}-CHR_{e}R_{f} son 2-propilo, 3-pentilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-metilciclohexilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, pirrolidin-3-ilo, 1-metilpirrolidin-3-ilo, 1-(2-propil)pirrolidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-(2-propil)piperidin-4-ilo e indan-2-ilo.
Cuando Rr es de fórmula -CHR_{e}R_{f}, un valor preferido para Rr es 1-metilpiperidin-4-ilo.
Preferiblemente, R_{r} es de fórmula -(CH_{2})_{c}-R_{c}.
Preferiblemente, c es 2.
Preferiblemente, -L-Lp(D)_{n} es de fórmula:
8
en la que R_{r} es -(CH_{2})_{c}-R_{c}; donde c es 2; R_{c} es tienilo, tiazolilo (que puede llevar un sustituyente amino), isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo (que puede llevar un sustituyente amino, metoxicarbonilo, carboxi, fluoro, ciano, metilo, metilsulfonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo o dimetilaminosulfonilo o trifluorometilo), pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo o fenilo (donde el fenilo puede llevar un sustituyente fluoro, cloro, ciano, metilo, amino, metilsulfonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilamino, dimetilamino, carboxi, metoxicarbonilo o metoxi).
Preferiblemente, Rc es tiazolilo (que puede llevar un sustituyente amino), pirazolilo, imidazolilo, piridilo (que puede llevar un sustituyente metilsulfonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, fluoro, ciano, metilo o trifluorometilo), pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo o fenilo (donde el fenilo puede llevar un sustituyente fluoro, cloro, ciano, metilo, amino, metilamino, dimetilamino, carboxi, metoxicarbonilo, metilsulfonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo o metoxi).
Más preferiblemente, Rc es tiazolilo (que puede llevar un sustituyente amino), pirazolilo, imidazolilo, piridilo (que puede llevar un sustituyente fluoro, ciano, metilo o trifluorometilo), piridazinilo o pirazinilo.
Aún más preferiblemente, Rc es tiazol-2-ilo, 2-aminotiazol-4-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-4-ilo, piridazin-3-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-4-ilo pirazin-2-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 3-fluoropirid-4-ilo, 2-cianopirid-4-ilo, 2-metilpirid-4-ilo o 2-trifluorometilpirid-6-ilo.
Aún más preferiblemente, Rc es pirazolilo, imidazolilo, piridilo, piridazinilo o pirazinilo.
Preferiblemente, R_{c} es pirid-2-ilo, pirid-3-ilo o pirid-4-ilo.
Más preferiblemente, L es CO y el grupo lipófilo -Lp(D)n se selecciona entre las fórmulas:
44
440 
\vskip1.000000\baselineskip
9
10
en las que;
m representa 0 ó 1;
X^{0} representa CH o N;
cuando R_{3} está presente en forma de un sustituyente en un anillo aromático, se selecciona entre hidrógeno, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, alquilaminocarbonilo, amino, amido, alcoxicarbonilo, acetilamino, cloro, fluoro, ciano, metoxi, etoxi, nitro, hidroxi, alquilsulfonilamino, triazolilo y tetrazolilo; y
cuando R_{3} está presente en forma de un sustituyente en un anillo saturado, se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, amino, alcoxi (C1-3), hidroxialquilo (C1-3), alquilo (C1-3), carboxi, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
Preferiblemente, m es 1.
Por ejemplo, los grupos Lp(D)n específicos incluyen
11
donde R_{i} es hidrógeno o alquilo (C1-6).
Preferiblemente, R_{i} es hidrógeno, metilo o etilo.
Más preferiblemente, R_{i} es hidrógeno o metilo.
El grupo cíclico (Cy) unido al carbono alfa es un R_{3a} opcionalmente sustituido: grupo fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, naftilo, piperidinilo, furanilo, pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, imidazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo o cicloalquilo, o un grupo fenilo sustituido con R_{3i}X_{i} donde X_{i} es un enlace, O, NH o CH_{2} y R_{3i} es un grupo fenilo, piridilo o pirimidilo opcionalmente sustituido con R_{3a}.
El grupo cíclico (Cy) unido al carbono alfa es más preferiblemente un R_{3a} opcionalmente sustituido, grupo fenilo, piridilo (tal como pirid-2-ilo, pirid-3-ilo o pirid-4-ilo), tienilo (tal como tien-2-ilo o tien-3-ilo), tiazolilo (tal como tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo o tiazol-5-ilo), naftilo (tal como naft-1-ilo), piperidinilo (tal como piperidin-4-ilo) o cicloalquilo, tal como un grupo ciclohexilo.
Son ejemplos de valores particulares para R_{3a}:
hidrógeno;
hidroxilo;
alcoxi, tal como metoxi o etoxi, o aralquiloxi, tal como benciloxi;
alquilo, tal como metilo o etilo, o alquilaminoalquilo, tal como metilaminometilo o dimetilaminometilo;
hidroximetilo o carboxi;
para alcoxialquilo: metoximetilo;
para alcoxicarbonilo: metoxicarbonilo o etoxicarbonilo;
para alquilaminocarbonilo: metilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo;
aminometilo, CONH_{2} o CH_{2}CONH_{2};
alcanoil (C1-6)-amino, tal como acetilamino;
para alcoxicarbonilamino: metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino o t-butoxicarbonilamino;
amino;
para halo: fluoro o cloro;
ciano;
nitro;
tiol;
para alquiltio: metiltio;
para alquilsulfonilo: metilsulfonilo o etilsulfonilo;
para alquilsulfenilo: metilsulfenilo;
para alquilsulfonamido: metilsulfonilamido o etilsulfonilamido;
para alquilaminosulfonilo: metilaminosulfonilo o etilaminosulfonilo;
aminosulfonilo;
para haloalcoxi: trifluorometoxi;
para haloalquilo; trifluorometilo;
para un grupo de fórmula -C(X^{3})N(R^{11})R^{12} (en la que X^{3} es O o S y R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo o morfolino: -CONH_{2}, -CONHMe, -CON(Me)_{2}, -C(S)NH_{2}, -C(S)NHMe, -C(S)N(Me)_{2}, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo o morfolinocarbonilo; y
-OCH_{2}O- que se une a dos átomos adyacentes del anillo en Cy.
Preferiblemente, X^{3} es O.
Los ejemplos de valores más específicos para R_{3a} incluyen hidrógeno, hidroxilo, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroximetilo, carboxi, metoximetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilamino-carbonilo, aminometilo, CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2}, acetilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, t-butoxicarbonilamino, amino, fluoro, cloro, bromo, ciano, nitro, tiol, metiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, metilsulfenilo, metilsulfonilamido, etilsulfonilamido, metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, aminosulfonilo, trifluorometoxi, trifluorometilo, bromo, -OCH_{2}O- (que se une a dos átomos adyacentes del anillo en Cy) y -C(X^{3})N(R^{11})R^{12} (donde X^{3} es O o S y R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, metilo o etilo o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo o morfolino).
Más ejemplos de valores específicos para R_{3a} incluyen hidrógeno, hidroxilo, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroximetilo, carboxi, metoximetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilamino-carbonilo, aminometilo, CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2}, acetilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, t-butoxicarbonilamino, amino, fluoro, cloro, ciano, nitro, tiol, metiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, metilsulfenilo, metilsulfonilamido, etilsulfonilamido, metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, aminosulfonilo, trifluorometoxi y trifluorometilo.
Preferiblemente, R_{3a} es hidrógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, amino, fluoro, cloro, etilsulfonilamino, amido o metilaminocarbonilo.
Preferiblemente, Cy se selecciona entre:
12
donde:
X' se selecciona entre O, S y NMe;
X'' se selecciona entre O y S;
X''' se selecciona entre O, S, NH y NMe;
Y' se selecciona entre hidrógeno, amino y metilo;
R_{o} se selecciona entre hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo;
R_{m} se selecciona entre hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, trifluormetilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, carboxi, metoxicarbonilo y un grupo de fórmula -C(X^{3})N(R^{11})R^{12} (en la que X^{3} es O o S y R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, metilo o etilo o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo o morfolino);
R_{p} se selecciona entre el hidrógeno y fluoro; o
R_{o} y R_{m} o R_{m} y R_{p} forman un grupo -OCH_{2}O-; o
R_{o} y R_{m} junto con el anillo al que están unidos forman un anillo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros (donde el anillo heteroarilo contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre);
uno de R_{o1}y R_{o2} es hidrógeno y el otro es R_{o}.
Más preferiblemente, Cy se selecciona entre fenilo (opcionalmente sustituido con metilo, etilo, prop-2-ilo, fenoxi, hidroxi, etoxi, benciloxi, prop-2-iloxi, nitro, amino, acetilamino, metilsulfonilamino, dimetilamino, cloro, metoxi, trifluorometilo, metiltio, metilsulfonilo, terc-butiltio, terc-butilsulfonilo, aminosulfonilo o carbamoílo), piridilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, tiazolilo (opcionalmente sustituido con amino), naftilo, isoquinolinilo y quinolinilo.
Aún más preferiblemente, Cy se selecciona entre fenilo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 4-carbamoilfenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, naftilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-8-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo y quinolin-8-ilo.
Otros ejemplos de valores para Cy son 4-aminofenilo, 4-N-metilamidofenilo, 4-(N,N-dimetil)amidofenilo, 2-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-carboxifenilo, 3-etilsulfonilaminofenilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, ciclopentilo, ciclohexilo, naft-1-ilo, 2-aminotiazol-4-ilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-metiltiofenilo, 2-metilsulfonilfenilo, 3-bromofenilo, 3-cianofenilo y benzo[b]tiofen-3-ilo.
Aún más preferiblemente, Cy se selecciona entre fenilo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 4-carbamoilfenilo, pirid-2-ilo, pirid-4-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo y quinolin-4-ilo.
Más preferiblemente, Cy se selecciona entre fenilo, 2-metoxifenilo, 4- carbamoilfenilo y pirid-2-ilo.
Aún más preferiblemente, Cy es fenilo.
Son ejemplos de valores particulares para sustituyentes que pueden estar presentes en R_{2} como se ha definido anteriormente en este documento:
para halo: fluoro, cloro, bromo o yodo;
nitro;
tiol;
para haloalcoxi: difluorometoxi o trifluorometoxi;
hidrazido;
para alquilhidrazido: metilhidrazido;
amino;
ciano;
para haloalquilo: trifluorometilo;
para alquiltio: metiltio;
para alquenilo: vinilo;
para alquinilo: etinilo;
para acilamino: acetilamino;
carboxi;
para aciloxi: acetoxi;
hidroxi;
para alquilo: metilo o etilo;
amido (CONH_{2});
para aminoalquilo: aminometilo; y
para alcoxi: metoxi o etoxi.
Preferiblemente, R_{2} está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre flúor, cloro, amino, metilo, etilo y metoxi.
Son ejemplos de valores particulares para R_{1}:
hidrógeno;
hidroxi;
para alcoxi: metoxi o etoxi;
alquilo, tal como metilo o etilo, alquilaminoalquilo, tal como dimetilaminometilo, o alcanoílo, tal como acetilo;
para hidroxialquilo: hidroximetilo;
para alcoxialquilo: metoximetilo;
para alcoxicarbonilo: metoxicarbonilo;
para alquilaminocarbonilo: metilaminocarbonilo;
para alquilamino: metilamino, etilamino o dimetilamino;
carboxilo o carboximetilo; y
amido (CONH_{2}) o amidometilo.
Son ejemplos de valores particulares para R_{ij}:
hidrógeno;
hidroxi;
para alcoxi: metoxi o etoxi;
alquilo, tal como metilo o etilo, o alcanoílo, tal como acetilo;
para hidroxialquilo: hidroximetilo;
para alcoxialquilo: metoximetilo;
para alcoxicarbonilo: metoxicarbonilo;
para alquilamino: metilamino, etilamino o dimetilamino;
carboxilo o carboximetilo; y
amido (CONH_{2}) o amidometilo.
En otro aspecto más R_{2} representa:
(i) fenilo que está opcionalmente sustituido en la posición 3 y/o 4 con fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, ciano, trifluorometilo, metiltio, vinilo, carboxi, acetoxi, MeSO_{2}-, hidroxi, metoxi, etoxi, metilo, metoxicarbonilo, metilamino, etilamino o amido, y opcionalmente sustituido en la posición 6 con amino, hidroxi, fluoro, metoxicarbonilo, ciano o aminometilo (preferiblemente fenilo sustituido en la posición 4 con cloro, amino, vinilo, metilamino, metilo o metoxi, opcionalmente en la posición 3 con amino o hidroxi, y opcionalmente en la posición 6 con amino o hidroxi);
(ii) naft-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 6 con hidroxi y opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino o hidroxi;
(iii) isoquinolin-7-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, benzotiazol-6-ilo o bencisoxazol-5-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con cloro, bromo, amino, metilo o metoxi (preferiblemente indol-6-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con cloro, bromo, metilo o metoxi);
(iv) bencimidazol-5-ilo o benzotiazol-6-ilo opcionalmente sustituido en la posición 2 con amino;
(v) tien-2-ilo o tien-3-ilo opcionalmente sustituido en la posición 4 ó 5 con metiltio, metilo o acetilo;
(vi) 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidroindol-6-ilo, 3,3-dicloro-2-oxo-indol-6-ilo o 1-metil-3-aminoindazol-5-ilo;
(vii) benzotiazol-2-ilo, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo o tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo;
(viii) pirazol-2-ilo sustituido en la posición 5 con metilo;
(ix) 5-cloropirid-2-ilo;
(x) pirid-3-ilo o 6-cloropirid-3-ilo;
(xi) benzofur-2-ilo, 5-clorobenzofur-2-ilo, 3-metilbenzofur-2-ilo, 5-metilbenzofur-2-ilo o 6-metoxibenzofur-2-ilo;
(xii) indol-2-ilo opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno del indol con metilo y opcionalmente sustituido en la posición 5 ó 6 con fluoro, cloro, bromo, metilo o metoxi;
(xiii) indol-6-ilo sustituido en la posición 5 con cloro, fluoro o hidroxi y opcionalmente sustituido en la posición 3 con cloro o metilo; o
(xiv) benzo[b]tiofen-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con fluoro, cloro o metilo, y opcionalmente sustituido en la posición 5 ó 6 con fluoro, cloro, metilo, hidroxi o metoxi.
Son valores particulares para R_{2}:
(i) fenilo, 2-aminofenilo, 3-aminofenilo, 2-amino-4-fluorofenilo, 2-amino-4-clorofenilo, 2-amino-4-nitrofenilo, 2-amino-4-metilfenilo, 3,4-diaminofenilo, 3-amino-4-fluorofenilo, 3-amino-4-clorofenilo, 3-amino-4-bromofenilo, 3-amino-4-hidroxifenilo, 3-amino-4-carboximetilfenilo, 3-amino-4-metilfenilo, 3-amino-4-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluoro-3-cianofenilo, 3-clorofenilo, 3-cloro-4-hidroxifenilo, 4-clorofenilo, 4-cloro-2-hidroxifenilo, 4-cloro-3-hidroxifenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 4-cloro-3-metoxifenilo, 4-bromofenilo, 4-bromo-3-metilfenilo, 4-yodofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-hidroxifenilo, 2-hidroxi-4-metoxifenilo, 3-hidroxifenilo, 3-hidroxi-4-metilfenilo, 2,4-dihidroxifenilo, 3,4-dihidroxifenilo, 3-hidroxi-4-metoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 4-acetoxifenilo, 4-metanosulfonilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-vinilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 4-metoxi-3-clorofenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, 3-metilaminofenilo, 4-metilaminofenilo, 4-etilaminofenilo o 2-aminometilfenilo;
(ii) naft-2-ilo, 3-aminonaft-2-ilo, 3-hidroxinaft-2-ilo o 6-hidroxinaft-2-ilo;
(iii) isoquinolin-7-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, 3-cloroindol-6-ilo, 3-bromoindol-6-ilo, 3-metilindol-6-ilo, 3-metoxiindol-6-ilo, indazol-5-ilo, 3-aminoindazol-5-ilo, indazol-6-ilo, benzotiazol-6-ilo, 3-aminobenzisoxazol-5-ilo;
(iv) bencimidazol-5-ilo, 2-aminobencimidazol-5-ilo o benzotiazol-6-ilo;
(v) tien-2-ilo, 5-metiltien-2-ilo, 5-metiltio-tien-2-ilo, 5-acetiltien-2-ilo o tien-3-ilo;
(vi) 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidroindol-6-ilo, 3,3-dicloro-2-oxo-indol-6-ilo o 1-metil-3-aminoindazol-5-ilo;
(vii) benzotiazol-2-ilo, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo o tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo;
(viii) 5-metilpirazol-2-ilo;
(ix) 5-cloropirid-2-ilo;
(x) pirid-3-ilo, 6-cloropirid-3-ilo;
(xi) benzofur-2-ilo, 5-clorobenzofur-2-ilo, 3-metilbenzofur-2-ilo, 5-metilbenzofur-2-ilo, 6-metoxibenzofur-2-ilo;
(xii) indol-2-ilo, 5-fluoroindol-2-ilo, 5-cloroindol-2-ilo, 5-metilindol-2-ilo, 5-metoxiindol-2-ilo, 6-metoxiindol-2-ilo y 1-metil-indol-2-ilo;
(xiii) 5-fluoroindol-6-ilo; o
(xiv) benzo[b]tiofen-2-ilo, 5-cloro-benzo[b]tiofen-2-ilo o 6-clorobenzo[b]tiofen-2-ilo.
Preferiblemente, R_{2} se selecciona entre uno de las fórmulas (A') a (H'):
13
en las que X_{4} es O o S, R_{13} se selecciona entre hidrógeno, flúor [excepto para (C')], cloro o metilo y R_{14} se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, fluoro, cloro y metoxi y R_{15} se selecciona entre hidrógeno, metilo, fluoro, cloro y amino.
Más preferiblemente, R_{2} es de fórmula (A') (en la que R_{14} se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, fluoro, cloro y metoxi y R_{15} se selecciona entre hidrógeno, metilo, fluoro, cloro y amino) o de fórmula (B') (en la que R_{13} es cloro) o de fórmula (C') (en la que R_{13} se selecciona entre hidrógeno, metilo y cloro) o de fórmula (D') (en la que R_{13} se selecciona entre hidrógeno, metilo, fluoro y cloro) o de fórmula (E') (en la que R_{13} es hidrógeno) o de fórmula (G') (en la que R_{13} es cloro).
Aún más preferiblemente, R_{2} es 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 3-amino-4-clorofenilo, indol-2-ilo, 5-cloroindol-2-ilo, indol-6-ilo, 3-cloroindol-6-ilo o 3-metilindol-6-ilo. Otro grupo R_{2} de particular interés es 3-aminobenzisoxazol-5-ilo.
Aún más preferiblemente, R_{2} es de fórmula (A') o (C') y R_{13}, R_{14} y R_{15} son como se han definido anteriormente.
Más preferiblemente, R_{2} es de fórmula (A') y R_{14} es metoxi y R_{15} es hidrógeno o de fórmula (C') y R_{13} es hidrógeno, metilo o cloro.
Otro compuesto preferido de la presente invención es uno de fórmula:
14
en la que Cy y R_{2} son como se han definido anteriormente en este documento.
Un compuesto preferido de la presente invención es de fórmula:
15
en la que Cy, R_{2} y R_{c} son como se han definido anteriormente en este documento.
Puede hacerse mención especial de:
1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-[2-(4-piridinil)-etil]piperazina;
1-(3-cloroindol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-[2-[4-piridinil)etil]piperazina;
1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina;
1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina;
1-(4-metoxibenzoil-D-(2-clorofenil)glicinil)-4-(1-metil-piperidin-4-il)piperazina;
1-(indol-6-carbonil-D-(2-clorofenil)glicinil)-4-(1-metil-piperidin-4-il)piperazina; y
1-(4-metoxibenzoil-D-(2-trifluorometilfenil)glicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina;
y sales fisiológicamente tolerables de los mismos.
Se ha descubierto que los compuestos de este grupo tienen buena exposición oral y un perfil farmacológico/toxico-
lógico deseable.
Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante rutas convencionales de síntesis química o mediante rutas como las que se ilustran mediante los siguientes ejemplos.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse formando el enlace -X-X- a partir de los intermedios apropiados. Por ejemplo, como -X-X- es -CONH-, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (10): H_{2}N-Y-(Cy)-L-Lp(D)_{n}
con un compuesto de fórmula R_{2}-COOH, en condiciones conocidas para la formación de un enlace amida. La reacción se realiza convenientemente en presencia de un reactivo basado en benzotriazol tal como 1-hidroxibenzotriazol o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, en un disolvente orgánico inerte tal como dimetilformamida y/o cloruro de metileno. La mezcla de reacción se toma normalmente a 0ºC y después se añade un agente deshidratante tal como diciclohexilcarbodiimida o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. En la técnica se conocen otros reactivos y disolventes adecuados, por ejemplo un haluro de ácido, tal como R_{2}-COCl.
Estas reacciones también pueden usarse para formar intermedios que contienen el enlace -X-X- anterior.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{r} es -(CH_{2})_{c}-R_{c} también pueden prepararse acoplando de forma reductora un compuesto de fórmula (11):
16
con un compuesto de fórmula (12)
OHC-(CH_{2})_{c-1}-R_{c}
La reacción se realiza convenientemente en presencia de un agente reductor, tal como cianoborohidruro sódico. Los disolventes convenientes incluyen alcoholes, tales como metanol, opcionalmente con un hidrocarburo halogenado como disolvente, tal como 1,2-dicloroetano, y ácido acético. El acoplamiento se efectúa convenientemente a una temperatura en el intervalo de 0 a 100ºC.
Los intermedios de fórmula (11) en la que X-X es CONH pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (13)
17
en la que Pg^{1} representa un grupo protector amino, tal como t-butoxicarbonilo, con un compuesto de fórmula R_{2}-COOH, en condiciones conocidas para la formación de un enlace amida, por ejemplo como se ha descrito anteriormente en este documento para formar un compuesto de fórmula (I), seguido de desprotección.
Los compuestos de fórmula (13) pueden prepararse haciendo reaccionar una glicina N-protegida de fórmula (14)
18
en la que Pg^{2} representa un grupo protector amino que puede retirarse selectivamente en presencia de Pg^{1} (por ejemplo, cuando Pg^{1} es t-butoxicarbonilo, Pg^{2} puede ser benciloxicarbonilo), con un compuesto de fórmula (15)
19
en condiciones de formación de un enlace amida, seguido de la retirada de forma selectiva del grupo protector Pg^{2}.
Los compuestos de fórmula (10) en la que X es CONH pueden prepararse desprotegiendo un compuesto de fórmula (16):
20
en la que Pg^{3} representa un grupo protector amino, tal como t-butoxicarbonilo.
Se cree que los intermedios de fórmula (16) y las aminas correspondientes sin Pg^{3} son nuevos.
Pueden prepararse compuestos de fórmula (16) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (14) con un compuesto de fórmula (17)
21
en condiciones de formación de un enlace amida. La reacción se realiza convenientemente en presencia de cianofosfonato de dietilo. Los disolventes convenientes incluyen amidas, tales como dimetilformamida. La temperatura está convenientemente en el intervalo de 0 a 100ºC.
Pueden prepararse compuestos de fórmula (17) en la que R_{r} es -(CH_{2})_{c}-R_{c} haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (18)
22
en la que Pg^{4} representa un grupo protector amino, tal como t-butoxicarbonilo, con un compuesto de fórmula (19)
23
seguido de la retirada del grupo protector, Pg^{4}. La reacción se realiza convenientemente en presencia de un ácido, tal como ácido acético. Los disolventes convenientes incluyen alcoholes, tales como etanol.
También pueden prepararse compuestos de fórmula (17) en la que R_{r} es -(CH_{2})_{c}-R_{c} haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (18) con un compuesto de fórmula (19a)
Z-(CH_{2})_{c}-R_{c}
en la que Z representa un átomo o grupo saliente, tal como metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi, seguido de la retirada del grupo protector, Pg^{4}.
También pueden prepararse compuestos de fórmula (17) en la que R_{r} es -(CH_{2})_{c}-R_{c} reduciendo compuestos de fórmula (20) o de fórmula (20A)
24
donde cada uno de Pg^{5} y Pg^{6} representa un grupo protector amino, tal como t-butoxicarbonilo, seguido de la retirada del grupo protector, Pg^{5}. La reducción se realiza convenientemente en presencia de un agente reductor, tal como borano, en un éter tal como tetrahidrofurano.
Pueden prepararse compuestos de fórmula (20) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (18) con un compuesto de fórmula (21)
HOOC-(CH_{2})_{c-1}-R_{c}
en condiciones de formación de un enlace amida.
Como alternativa, pueden prepararse compuestos de fórmula (20) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (18) con un compuesto de fórmula (21a)
(21a)HOOC-(CH)_{c-1}X'
en la que X' es un átomo de halógeno, tal como bromo, seguido de la reacción con un compuesto de fórmula (21b)
HR_{c}
en presencia de una base fuerte, tal como hidruro sódico.
Por lo tanto, la presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) que comprende:
a) cuando -X-X es -COOH-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (10) con un compuesto de fórmula R_{2}-COOH, en condiciones de formación de un enlace amida; o
b) cuando R_{r} es -(CH_{2})_{c}-R_{c}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (11) con un compuesto de (12);
donde R_{2}, X, Y, Cy, c y R_{r} son como se han definido anteriormente en este documento y las fórmulas (10), (11) y (12) son como se han definido anteriormente en este documento, seguido, si se requiere una sal, formando una sal fisiológicamente aceptable.
Un aminoácido de fórmula (23)
25
o una glicina N-protegida de fórmula (14) pueden prepararse (por ejemplo) mediante uno o más de los siguientes procedimientos:
(i) a partir de aldehídos de arilo o heteroarilo mediante la síntesis de Strecker o modificaciones de la misma, mediante síntesis de hidantoína de Bucherer-Bergs, o mediante la metodología de Ugi ("Isonitrile Chemistry", Ugi I. Ed.; Academic: Nueva York, 1971; 145-1999, "Multicomponent Reactions with Isocyanides", Domling, A.; Ugi, I. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3168; "Amino Acid Derivatives by Multicomponent Reactions", Dyker, G. Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 1700; y también véase "A new Class of Convertible Isocyanides in the Ugi Four-Component Reaction", Lindhorst, T.; Bock H.; Ugi, I. Tetrahedron, 1999, 55, 7411) con retirada y reemplazamiento de grupos protectores;
(ii) a partir de estirenos mediante la metodología de Sharpless (J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1207-1217)
(iii) a partir de ácidos arilbóricos mediante la metodología de Petasis (Tetrahedron, 1997, 53, 16463-16470) con retirada y reemplazamiento de grupos protectores;
(iv) a partir de ácidos aril y heteroarilacéticos - mediante la azidación de Evans (Synthesis, 1997, 536-540) o por oximación, seguido de reducción y adición de grupos protectores; o
(v) a partir de arilglicinas existentes por manipulación de grupos funcionales, por ejemplo, alquilación de grupos hidroxi, carbonilación asistida con paladio de triflatos derivados de grupos hidroxi y manipulación adicional de los ésteres carboxílicos, dando ácidos carboxílicos mediante hidrólisis, carboxamidas mediante activación del ácido carboxílico y acoplamiento con aminas, aminas mediante la reacción de Curtius en el ácido carboxílico;
(vi) a partir de aldehídos y cetonas heterocíclicos alifáticos, carbocíclicos y no aromáticos usando una reacción de Horner-Emmons con éster trimetílico de N-benciloxicarbonil)-\alpha-fosfonoglicina (Synthesis, 1992, 487-490); o
(vii) a partir de oximas de fórmula
26
en la que Pg es un grupo protector de carboxi, por reducción. (las oximas en las que Cy es un grupo heteroarilo pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula
27
Como alternativa, las oximas pueden prepararse por nitrosación de un compuesto de fórmula Cy-CH_{2}-COOPg o por reacción de hidroxilamina con un compuesto de fórmula Cy-CO-COOPg.
El especialista será consciente de que en ciertas etapas de la síntesis de un compuesto de fórmula (I) puede ser necesario proteger un grupo funcional reactivo en la molécula para prevenir reacciones secundarias no deseadas.
La protección de grupos amino y ácido carboxílico se describe en McOmie, Protecting Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, NY, 1973 y Greene y Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2ª Ed., John Wiley y Sons, NY, 1991. Los ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo C_{1}-C_{6} tales como metilo, etilo, t-butilo y t-amilo; grupos aril-alquilo (C_{1}-C_{4}) tales como bencilo, 4-nitrobencilo, 4-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 2,4,6-trimetoxibencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, benzhidrilo y tritilo; grupos sililo tales como trimetilsililo y t-butildimetilsililo; y grupos alilo tales como alilo y 1-(trimetilsililmetil)prop-1-en-3-ilo.
Los ejemplos de grupos protectores de amina (PG) incluyen grupos acilo, tales como grupos de fórmula RCO en la que R representa alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, fenil-alquilo C_{1-6}, fenilo, alcoxi C_{1-6}, fenil-alcoxi C_{1-6} o un cicloalcoxi C_{3-10}, donde un grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo con uno o dos de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi C_{1}-C_{4}.
Los grupos protectores de amino preferidos incluyen benciloxicarbonilo (CBz), t-butoxicarbonilo (Boc) y bencilo.
En otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I que comprende desproteger un compuesto de fórmula (I'):
(I)'R^{2'}-X-X-Y-(Cy')-L-Lp(D)_{n'}
en la que R^{2'} es R^{2} (como se ha definido anteriormente en este documento) o R^{2} protegido, Cy' es Cy (como se ha definido anteriormente en este documento) o Cy protegido y Lp(D)_{n'} es Lp(D)_{n} (como se ha definido anteriormente en este documento) o Lp(D)_{n} protegido; con al condición de que esté presente al menos un grupo protector.
Si es necesario pueden formarse sales fisiológicamente tolerables usando procedimientos conocidos en la técnica.
Se entenderá que los compuestos de fórmula (I) pueden aislarse en forma de sales o solvatos (que pueden ser o no fisiológicamente tolerables), y que todas estas sales y solvatos se incluyen por tanto dentro del alcance de la presente invención.
Los nuevos intermedios descritos en este documento de fórmula
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y sales de los mismos, se proporcionan como aspectos adicionales de la invención.
Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante cualquier vía conveniente, por ejemplo en el tracto gastrointestinal (por ejemplo, por vía rectal u oral), por la nariz, los pulmones, musculatura o vasculatura o por vía transdérmica. Los compuestos pueden administrarse en cualquier forma administrativa conveniente, por ejemplo, comprimidos, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, pulverizaciones, supositorios, geles, emulsiones, parches etc. Tales composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, diluyentes, vehículos, modificadores del pH, edulcorantes, agentes de carga y otros agentes activos. Preferiblemente, las composiciones serán estériles y estarán en forma de solución o suspensión adecuada para inyección o infusión. Tales composiciones forman un aspecto adicional de la invención.
Lo siguiente son ejemplos de composiciones farmacéuticas de compuestos de acuerdo con la invención.
Formulación 1
Las cápsulas de gelatina duras se preparan usando los siguientes ingredientes:
Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente Activo 250
Almidón, secado 200
Estearato de Magnesio 10
Total \overline{460 \ mg}
Los ingredientes anteriores se mezclan y se rellenan en cápsulas de gelatina duras en cantidades de 460 mg.
Formulación 2
Los comprimidos que contienen cada uno 60 mg de ingrediente activo se fabrican como se indica a continuación:
Ingrediente activo 60 mg
Almidón 45 mg
Celulosa microcristalina 35 mg
Polivinilpirrolidona 4 mg
Carboximetil almidón sodio 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
Talco 1 mg
Total \overline{150 \ mg}
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz U.S. de malla Nº 45 y se mezclan minuciosamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes que después se pasan a través de un tamiz U.S. de malla Nº 14. Los gránulos producidos de esta manera se secan a 50ºC y se pasan a través de un tamiz U.S. de malla Nº 18. Después, el carboximetil almidón sodio, el estearato de magnesio y el talco, pasados previamente a través de un tamiz U.S de malla Nº 60, se añaden a los gránulos que, después de mezclarse, se comprimen en una máquina de comprimidos, produciendo comprimidos que pesan cada uno 150 mg.
Analizada desde este aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de proteasa de serina de acuerdo con la invención junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica también puede comprender opcionalmente al menos un agente antitrombótico y/o trombolítico más.
Analizada desde un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un inhibidor de proteasa de serina de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento para uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal no humano (por ejemplo, un cuerpo de mamífero, aviar o de reptil) para combatir (es decir, tratar o prevenir) una afección sensible a dicho inhibidor.
La dosificación del compuesto inhibidor de la invención dependerá de la naturaleza y gravedad de la afección a tratar, la vía de administración y el tamaño y especie del paciente. Sin embargo, en general, se administrarán cantidades de 0,01 a 100 \mumol/kg de peso corporal.
La invención se describirá ahora con detalle con referencia a los siguientes Ejemplos no limitantes.
Experimental
Las abreviaturas usadas siguen la nomenclatura IUPAC-IUB. Las siguientes abreviaturas se usan en todo el documento: ac. (acuoso), equiv. (equivalente [molar]), Boc (butiloxicarbonilo terciario), CMA (80:18:2 de cloroformo:metanol:hidróxido amónico concentrado), DCC (1,3-diciclohexilcarbodiimida), DCM (diclorometano), DEPC (cianofosfonato de dietilo), DIPEA (diisopropiletilamina), DMEA (dimetiletilamina), DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfóxido, perdeuterado si es para RMN), EDCI (clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), EtOAc (acetato de etilo), EtOH (etanol), HATU (hexafluorofosfato de [O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio]), HOAt (1-hidroxi-7-aza-benzotriazol), HOBt (1-hidroxi-benzotriazol), HPLC (cromatografía líquida de alta resolución), EM-NI (espectro de masas por nebulización iónica), RPHPLC (cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa), SCX (resina de fuerte de intercambio de cationes), TFA (ácido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano), CCF (cromatografía de capa fina con R_{f}como movilidad relativa), CED (calorimetría de exploración diferencial), ATG (análisis térmico gravimétrico).
Todas las concentraciones en solución se expresan como %Vol./%Vol. a menos que se indique otra cosa. Los reactivos se obtuvieron a partir de diversas fuentes comerciales.
IR significa que se obtuvo un espectro de infrarrojos. ^{1}H RMN, RMN, ^{1}H-RMN o ^{1}H RMN significa que se obtuvo un espectro de resonancia magnética de protones.
Análisis HPLC (Procedimientos A a D)
Procedimiento A
Vydac C18 (4,6 x 250 mm), eluir con un gradiente lineal de 90/10 por 50/50 de (TFA al 0,1% en agua/TFA al 0,1% en acetonitrilo) durante 40 min, 1 ml/min.
Procedimiento B
Columna Waters Symetry, C18 (4,6 x 25 mm). El sistema de elución consistió en un gradiente lineal de 95:5 (TFA al 0,2% en H_{2}O)/(TFA al 0,2% en CH_{3}CN) a 5:95 (TFA al 0,2% en H_{2}O/(TFA al 0,2% en CH_{3}CN) durante 20 min, seguido de (TFA al 0,2% en CH_{3}CN) isocrático durante 15 min. El caudal fue de 1 ml/min. La detección UV se realizó a 254 nm a menos que se observase otra cosa.
Procedimiento C
Sistema de gradiente Shimadzu LC6 equipado con un automuestrador, un detector de longitud de onda variable a caudales de 0,4 ml/min. El eluyente A consistió en TFA ac. (0,1%) y el eluyente B en MeCn al 90% en TFA ac. (0,1%) con elución en gradiente (0 min, B al 20%, después del 20% al 100% durante 15 min); Luna C18 (2,1 x 150 mm, tamaño de partícula 5 \muM).
Procedimiento D
Columna Microsorb-MV C18 (4,6 x 250 mm). El sistema de elución consistió en un gradiente lineal de 90:10 (TFA al 2,5% en H_{2}O):(TFA al 2,5% en acetonitrilo) a 10:90 (TFA al 2,5% en H_{2}O):(TFA al 2,5% en acetonitrilo) durante 25 min a 30ºC y un caudal de 1 ml/min. La detección UV se realizó a 254 nm a menos que se observase otra cosa.
El EM-IQPA (espectro de masas por ionización química a presión atmosférica) se obtuvo sobre un PESciex API 150EX con un nebulizador calentado y nitrógeno como gas reactivo en modo de iones positivos.
Los EM-IQ (espectro de masas por ionización química) se obtuvieron en un espectrómetro de masas por inserción directa Shimadzu 5000 en modo de ionización química utilizando metano como gas reactivo.
MALDI-TOF, ionización-desorción por láser asistida pormMatriz - tiempo de espectrómetro de masas de vuelo, TR, tiempo de retención.
En general, en esta especificación, "D-" o "R-" en el nombre de un producto indica que el producto se fabricó comenzando con un material de partida quiral, por ejemplo D-fenilglicina.
Preparación de Materiales de Partida e Intermedios
Los compuestos de glicina sustituidos intermedios para los materiales de partida e intermedios, incluyendo aquellos en los que el grupo amino y/o el grupo carboxi está protegido, pueden prepararse convenientemente usando uno de los procedimientos mostrados a continuación, o mediante un procedimiento similar. Puede ser conveniente o puede preferirse cambiar el orden de las etapas en la preparación de un compuesto de la invención y usar un procedimiento similar con un intermedio diferente. En particular, puede ser conveniente usar inicialmente un grupo acilo R_{2}-CO- en la preparación, en lugar de un grupo protector amino.
Las abreviaturas, además de las demás indicadas en este documento, incluyen: TEMPO: 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi, radical libre; (DHQD)_{2}PHAL: 1,4-ftalazindiil-diéter de hidroquinidina; f.r. o fr, de fondo redondo; PPh_{3}, trifenilfosfina; Boc_{2}O o anhídrido de Boc: dicarbonato de di-terc-butilo.
Preparación de los Intermedios KE-1 - KE-5
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado (Procedimiento KE-A) a partir de los materiales de partida indicados, a menos que se describa otra cosa.
Intermedio KE-1
Oxo-quinolin-8-ilacetato de etilo
Procedimiento KE-A
A una solución en agitación de 8-bromoquinolina (10,1 g, 48,5 mmol) en THF (500 ml) a -78ºC se le añadió gota a gota una solución 1,3 M de sec-butillitio (37,3 ml, 48,5 mmol) en ciclohexano. Después de 5 min, se añadió oxalato de dietilo (8 ml, 58,3 mmol); y la solución se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante una noche. A la mañana siguiente, la reacción se inactivó con la adición de NH_{4}Cl saturado acuoso; y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} sat. ac.; las fases se separaron; y después la fase acuosa se lavó con salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20%/hexanos a acetato de etilo al 25%/hexanos. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío, dando 5,88 g (53%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN
EM-NI m/e 230,1 (M+1)
Intermedio KE-2
Oxo-quinolin-5-ilacetato de etilo
Se preparó a partir de 5-bromoquinolina y oxalato de dietilo usando el Procedimiento KE-A.
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 230,0 (M+1)
Intermedio KE-3
Oxo-tiazol-5-ilacetato de etilo
A un matraz f.r. (500 cm^{3}) en una atmósfera de argón, equipado con un termómetro de etanol, tabique de cierre y embudo de goteo, se le añadió éter anhidro (100 cm^{3}) con agitación. Esto se enfrió a -78ºC y se le añadió n-butillitio 2 M (60 cm^{3}, 120 mmol).
Después, se añadió una solución de sililtiazol (16 g, 16 cm^{3}, 100 mmol) en éter anhidro (10 cm^{3}) mediante el embudo de goteo durante 30 minutos. Esto se dejó agitar durante 1 hora, dando una suspensión de color melocotón. A ésta se le añadió rápidamente oxalato de dietilo (16,3 cm^{3}, 17,5 g, 120 mmol), dando una solución parda, dando como resultado un aumento de la temperatura a -30ºC. Esto se dejó enfriar de nuevo a -78ºC y se agitó durante 30 minutos. La reacción se controló por ^{1}H RMN (CDCl_{3}).
La solución parda se vertió en una solución al 5% de ácido clorhídrico (300 cm^{3}) con agitación vigorosa durante 30 minutos. La fase de éter se separó y se lavó con bicarbonato saturado (aproximadamente 80 cm^{3}), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, dando un aceite naranja. Éste se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 10%/hexano), dando un aceite amarillo (7,31 g, 39,47 mmol) [rendimiento del 40%].
^{1}H RMN (CDCl_{3}); 1,42 (3H, t), 4,45 (2H, c), 8,89 (1H, s), 9,10 (1H, s).
Intermedio KE-4
Oxo-tiazol-2-ilacetato de etilo
Se preparó a partir de tiazol y oxalato de dietilo usando el Procedimiento KE-A. En este caso, la temperatura se mantuvo a -35ºC y se usó n-butillitio en hexano en lugar de sec-butillitio en ciclohexano.
^{1}RMN
EM-NI, m/e 165,0 (M+1).
\newpage
Intermedio KE-5
Oxo-isoquinolin-8-ilacetato de etilo
Se preparó a partir de 8-bromoisoquinolina y oxalato de dietilo usando el Procedimiento KE-A, sustituyendo sec-butillitio en ciclohexano por n-butillitio en hexanos.
^{1}RMN
EM-NI, m/e 230,0 (M+1)
Análisis para C_{13}H_{11}NO_{3}:
Calc.: C, 68,11; H, 4,84; N, 6,11;
Encontrado: C, 68,11; H, 5,00; N, 6,14.
Preparación de los Intermedios OX-1 - OX-9
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado (Procedimiento OX-A o Procedimiento OX-B) a partir de los materiales de partida indicados a menos que se indique otra cosa.
Intermedio OX-1
Hidroxiimino-piridin-2-ilacetato de etilo
Procedimiento OX-A
A una solución en agitación de 2-piridilacetato de etilo (12,6 g, 76,3 mmol) en ácido acético (19 ml) a 5ºC se le añadió una solución de nitrito sódico (6,05 g, 87,7 mmol) en agua (12 ml) a una velocidad suficiente como para mantener la temperatura interna por debajo de 15ºC. Después de que se completase la adición y de 30 min más, se añadieron 30 ml más de agua. El precipitado blanco resultante se filtró, se lavó con agua, NaHCO_{3} sat. ac. y de nuevo con agua. Después, el sólido se secó al vacío, dando 14,1 g (95%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 194,9 (M+1)
Análisis para C_{9}H_{10}N_{2}O_{3}:
Calc.: C, 55,67; H, 5,19; N, 14,43;
Encontrado: C, 55,79; H, 5,14; N, 14,13.
Intermedio OX-2
Hidroxiimino-piridin-3-ilacetato de etilo
Usando el procedimiento de Tikk y col. [Acta. Chimica, Hungarica, 114 (3-4), 355], se preparó una mezcla de hidroxiimino-piridin-3-il-acetato de etilo e hidroxiimino-piridin-3-il-acetato de n-butilo a partir de 3-piridinilacetato de etilo y nitrito de n-butilo.
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 194 (M+1), 223,1 (M+1)
Intermedio OX-3
Hidroxiimino-quinolin-8-ilacetato de etilo
Procedimiento OX-B
A una solución en agitación de oxo-quinolin-8-il-acetato de etilo (5,5 g, 24 mmol) en etanol (140 ml) se le añadió acetato sódico (2,16 g, 26,4 mmol) seguido de clorhidrato de hidroxilamina (2,67 g, 38,4 mmol). La mezcla se calentó a reflujo; y, después de 7 h, la manta térmica se retiró y la solución se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. A la mañana siguiente, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} sat. ac. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío.
La espuma resultante se recristalizó en diclorometano/hexanos, dando un cultivo inicial de 2,5 g del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino, seguido de 0,31 g de un segundo cultivo. Después, las aguas madres se concentraron al vacío y el residuo se disolvió en una cantidad mínima de diclorometano. Después, la solución se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30%/hexanos, después con acetato de etilo al 40%/hexanos, y finalmente con acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío, dando 19,4 g del compuesto del título para un rendimiento combinado de 4,75 g (81%).
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 245,0 (M+1).
Intermedio OX-4
Hidroxiimino-quinolin-5-ilacetato de etilo
Se preparó a partir de oxo-quinolin-5-il-acetato de etilo usando el Procedimiento OX-B.
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 245,0 (M+1)
Intermedio OX-5
Hidroxiimino-tiazol-5-ilacetato de etilo
En un matraz f.r. (500 cm^{3}) se añadió oxo-tiazol-5-ilacetato de etilo (6,30 g, 34,02 mmol) a etanol (aproximadamente 180 cm^{3}) con agitación. Después, se añadieron acetato sódico (3,06 g, 37,30 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (3,78 g, 54,43 mmol), dando una suspensión blanquecina. Ésta se llevó a temperatura de reflujo a 85ºC durante 1 hora. La reacción se controló por CCF (hexano al 60%/acetato de etilo; s.m. r.f 0,5, prod. r.f. 0,3.). La reacción se enfrió y se concentró al vacío. El producto se recogió en acetato de etilo (aproximadamente 200 cm^{3}) y se lavó con una solución al 5% de ácido clorhídrico. La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad, dando un sólido crema (6,372 g, 31,825 mmol) [rendimiento del 94%].
^{1}H RMN (CDCl_{3}); 1,40 (3H, m), 4,40 (2H, m), 8,06 (1/3H, s), 8,78 (1/3H, s), 8,95 (2/3H, s), 8,98 (2/3H, s).
Intermedio OX-6
\alpha-Oximino-tiazol-4-acetato de etilo
A un matraz f.r. de 2 bocas (100 cm^{3}) con termómetro de etanol, se le añadió ácido sulfúrico concentrado (25 cm^{3}) y se enfrió a 0ºC con agitación. A esta solución se le añadió el \alpha-oximino-2-aminotiazol-4-acetato de etilo (5,00 g, 23,231 mmol). Después, se añadió agua (10 cm^{3}) y se enfrió a -10ºC. Después, se añadió lentamente una solución de nitrito sódico (1,683 g, 24,393 mmol) en agua (5 cm^{3}) durante una hora, manteniendo la temperatura por debajo de -5ºC.
A un matraz f.r. separado (500 cm^{3}) se le añadió agua (180 cm^{3}) y se enfrió a 3ºC. La solución de reacción se vertió en el agua fría con agitación y después se enfrió a -5ºC. A esta solución se le añadió gota a gota ácido hipofosfórico al 50% (90 cm^{3}) durante 10 minutos manteniendo la temperatura a -5ºC. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El producto se extrajo con éter dietílico (aproximadamente 3 x 150 cm^{3}) y se lavó con agua. La fase de éter se concentró al vacío y se trató para la cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 50%/n-hexano), produciendo un aceite naranja después de la concentración al vacío (0,60 g, 3,00 mmol) [rendimiento del 13%].
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,35 (3H, m), 4,35 (2H, m), 8,4 (1H, s), 8,9 (1H, s), 14,4 (1H, s).
Intermedio OX-7
\alpha-Oximino-2-metiltiazol-4-acetato de etilo
Éste se preparó a partir de \gamma-cloro-\alpha-oximino-acetoacetato de etilo (1,44 g) usando el procedimiento de Hatanaka y col., (Journal of Medicinal Chemistry, 1973, 16 (9), 978-984), produciendo el compuesto del título (0,64 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,35 (3H, t), 2,7 (3H, s), 4,35 (2H, c), 8,2 (1H, s).
\gamma-Cloro-\alpha-oximinoacetoacetato de etilo
Éste se preparó a partir de oximinoacetoacetato de etilo (1,73 g) usando el procedimiento de Hatanaka y col. (Journal of Medicinal Chemsitry, 1973, 16 (9), 978-984), produciendo el compuesto del título (1,44 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,25 (3H, t), 4,3 (2H, c), 4,55 (2H, s), 9,45 (1H, s), contiene material de partida al 20% por RMN.
Oximinoacetoacetato de etilo
Éste se preparó a partir de acetoacetato de etilo (10,00 g) usando el procedimiento de Fischer (Organic Synthesis Coll. Vol. 3, 513-516), produciendo el compuesto del título (12,45 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,25 (3H, t), 2,35 (3H, s), 4,3 (2H, c), 8,8 (1H, a).
Intermedio OX-8
Hidroxiimino-tiazol-2-ilacetato de etilo
Se preparó a partir de oxo-tiazol-2-ilacetato de etilo usando el Procedimiento OX-B.
^{1}RMN
EM-NI, m/e 189,9 (M-1)
Intermedio OX-9
Hidroxiimino-isoquinolin-8-ilacetato de etilo
Se preparó a partir de oxo-isoquinolin-8-ilacetato de etilo usando el rocedimiento OX-B.
^{1}RMN
EM-NI, m/e 245,0 (M+1)
Análisis para C_{13}H_{12}N_{2}O_{3}:
Calc.: C, 63,93; H, 4,95; N, 11,47;
Encontrado: C, 63,68; H, 4,60; N, 11,34.
Preparación de los Intermedios AL-1 - AL-3
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado (Procedimiento AL-A o Procedimiento AL-B) a partir de los materiales de partida indicados, a menos que se describa otra cosa.
Intermedio AL-1
R-3-Bromo-(1-t-butoxicarbonilamino-2-hidroxietil)benceno
Procedimiento AL-A
Se disolvió hidróxido sódico (3,33 g, 83,25 mmol) en agua (220 ml) y se retiraron 20 ml de la solución resultante y se añadieron a osmato potásico (410 mg, 1,11 mmol). La solución de hidróxido sódico restante (200 ml) se añadió a una solución agitada de carbamato de t-butilo (9,9 g, 84,5 mmol) en n-propanol (110 ml) seguido de hipoclorito de t-butilo preparado recientemente (9,65 ml; 83,5 mmol). Después de agitar durante 5 min, la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió una solución de (DHQD)_{2}PHAL (1,30 g, 1,67 mmol) en n-propanol (110 ml), seguido de una solución de 3-bromoestireno (5 g, 27,31 mmol) en n-propanol (220 ml) seguido de la adición gota a gota de una solución de osmato potásico/hidróxido sódico. La reacción se agitó durante una noche. Se añadió sulfito sódico saturado acuoso (150 ml) y la reacción se agitó durante 15 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. La retirada del disolvente al vacío dio el producto bruto que se purificó por cromatografía (sílice, 3:2 de hexano:acetato de etilo y después se recromatografió cargando con tolueno, gradiente de elución con hexano - 4:1 de hexano:acetato de etilo), dando el producto del titulo (4,18 g, 49%).
Punto de fusión = 90-91ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}).
Intermedio AL-2
R-3-Metoxicarbonil-(1-t-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-etil)benceno
Procedimiento AL-B
En un revestimiento de vidrio que contenía una barra de agitación se pusieron Pd(OAc)_{2} (871 mg, 3,88 mmol), PPh_{3} (1,96 g, 7,47 mmol), NaOAc (1,48 g, 18,04 mmol) y DMF (82 ml). A esta solución agitada se le añadió una solución de R-3-bromo-(1-t-butoxicarbonilamino-2-hidroxietil)benceno (4,27 g, 13,5 mmol) en MeOH (82 ml). La solución resultante se purgó con nitrógeno y se colocó en un recipiente a presión agitado. El sistema se cargó a 4,1 bares (413,685 kPa (60 psig)) de CO y se calentó a 95ºC durante 36 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de tierra diatomácea y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua (3 x) y salmuera (1 x) y se secó sobre MgSO_{4}. La retirada del disolvente al vacío dio el producto bruto que se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente de elución con acetato de etilo al 30-35%/hexano), proporcionando el producto del título (3,53 g, 89%).
Punto de Fusión = 73-75ºC con descomposición
^{1}H RMN (CDCl_{3}).
EM-IQPA, m/e = 240 (M-C_{4}H_{9}+1).
Intermedio AL-3
R-3-Ciano-(1-t-butoxicarbonilamino-2-hidroxietil)benceno
Se preparó a partir de 3-cianoestireno usando el Procedimiento AL-A. 3-cianoestireno se preparó usando el procedimiento descrito a continuación.
Punto de Fusión = 76ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}).
Preparación de 3-Cianoestireno
A una suspensión agitada de bromuro de metiltrifenilfosfonio (75 g, 209,71 mmol) en THF seco (750 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota n-BuLi (83 ml, 2,5 M en hexanos, 207,50 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente. Se añadió 3-cianobenzaldehído (25 g, 190,65 mmol) en forma de un sólido en lotes de 5 g y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se inactivó con agua y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en la cantidad mínima de THF y el óxido de trifenilfosfina se precipitó usando éter. El sólido se filtró a través de tierra diatomácea y el filtrado se concentró. La destilación por Kugelrhor a 90ºC/33 Pa (0,25 mm de Hg) dio el producto en forma de un aceite incoloro (15,5 g, 62%).
Punto de Ebullición = 90ºC a 0,25 mm de Hg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}).
Preparación de los Intermedios PAE-1 - PAE-18
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado (Procedimiento PAE-A, Procedimiento PAE-B, Procedimiento PAE-C, Procedimiento PAE-D o PAE-E) a partir de los materiales de partida indicados, a menos que se describa otra cosa.
Intermedio PAE-1
Éster etílico de Boc-D,L-(2-piridinil)glicina
Procedimiento PAE-A
A una solución de hidroximino-piridin-2-il-acetato de etilo (7,8 g, 40,15 g) en etanol (175 ml) y ácido acético glacial (20 ml) se le añadió Pd al 5%/C y la mezcla se agitó en un aparato de hidrogenación a una presión de hidrógeno a 4,1 bares (310,264 kPa (45 psi)) durante 4 h. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en THF/H_{2}O (1/1, 240 ml) y se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (14,23 g, 65,2 mmol) y bicarbonato sódico (27,4 g, 326 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente por etapas de acetato de etilo al 10-20% en diclorometano, dando 8,11 g (72%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 281,1 (M+1)
Intermedio PAE-2
Éster etílico de Boc-D,L-(3-piridinil)glicina
Se preparó a partir de hidroxiimino-piridin-3-ilacetato de etilo usando el Procedimiento PAE-A.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 281,1 (M+1)
Intermedio PAE-3
Éster etílico de Boc-D,L-(8-quinolinil)glicina
Procedimiento PAE-B
A una solución en agitación de hidroxiimino-quinolin-8-ilacetato de etilo (2,4 g, 9,8 mmol) en ácido fórmico ac. al 50% (50 ml) a 0ºC se le añadió polvo de cinc (2 g, 31 mmol). Después de 1 min, la mezcla se filtró a través de tierra diatomácea y el filtrado se cargó sobre una columna SCX. Después de lavar la columna con metanol, el producto se eluyó con una mezcla 3 a 1 de diclorometano y (NH_{3} 2 N en metanol). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío, dando 2,24 g de un aceite naranja (EM-NI, m/e 231,0 (M+1)).
El aceite (2,14 g, 9,3 mmol) se disolvió en THF (4 ml) y a esta solución en agitación se le añadió trietilamina (1,4 ml, 10,2 mmol) seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (2,1 g, 9,8 mmol). Después de 45 min, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Después, la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} sat. ac., se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en un volumen mínimo de diclorometano y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexanos. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron, dando 2,5 g (81%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 331,0 (M+1)
Intermedio PAE-4
Éster etílico de Boc-D,L-(5-quinolinil)glicina
Se preparó a partir de hidroxiimino-quinolin-5-ilacetato de etilo usando el Procedimiento PAE-B.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 331,0 (M+1)
Intermedio PAE-5
Éster metílico de N-4-metoxibenzoil-N-2,4-dimetoxibencil-D,L-(2-trifluoro-metilfenil)glicina
Procedimiento PAE-C
A 2-triflurometilbenzaldehído (1 g, 5,7 mmol) con agitación se le añadieron 2,4-dimetoxibencilamina (0,86 ml, 5,7 mmol) y metanol (2 ml). Después de 5 min, la solución se diluyó con 100 ml de tolueno y se concentró al vacío (dos veces). Después, el residuo se disolvió en metanol anhidro (12 ml) y 1,1-dimetil-2-(metoxicarboniloxi)etilisonitilo [Tetrahedron, 55 (1999) 7411-7420] (0,9 g, 5,7 mmol), seguido de ácido 4-metoxibenzoico (0,87 g, 5,7 mmol). Después de agitar durante 72 h, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con una etapa de gradiente de acetato de etilo al 30% en hexanos a acetato de etilo al 50% en hexanos. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío; y después el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con NaHCO_{3} sat. ac., se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró, dando 1,76 g (48%) de un aceite denso (RMN, EM-NI, m/e 633,0 (M+1)). Después, el aceite (0,5 g, 0,79 mmol) se disolvió en tolueno (5 ml) y se concentró al vacío (dos veces), dando una espuma blanca. Después, el residuo se disolvió en THF (3 ml) y se le añadió terc-butóxido potásico (0,11 g, 0,95 mmol). Después de 15 min, se añadió HCl 12 N (0,079 ml, 0,95 mmol) y la solución se dejó en reposo durante una noche en el frigorífico. A la mañana siguiente, el disolvente se retiró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexanos. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron, dando 0,32 g (79%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 518,0 (M+1)
Intermedio PAE-6
Éster etílico de BOC-D,L-(5-tiazolil)glicina
En un matraz f.r. (250 cm^{3}) se añadió éster etílico de D,L-(5-tiazolil)glicina (4,60 g, 24,7 mmol) a tetrahidrofurano (aproximadamente 100 cm^{3}) con agitación, dando una solución amarilla. Se añadieron anhídrido de BOC (5,439 g, 24,948 mmol) y trietilamina (3,79 cm^{3}, 2,75 g, 27,17 mmol) con agitación durante 1 hora. La reacción se controló por CCF (hexano al 60%/acetato de etilo; s.m. r.f. 0,05, prod. r.f. 0,5.). La reacción se concentró al vacío y el producto se recogió en acetato de etilo (aproximadamente 150 cm^{3}), se lavó con una solución al 5% de ácido clorhídrico (aproximadamente 30 cm^{3}) y bicarbonato saturado (aproximadamente 30 cm^{3}). La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad, dando un aceite naranja (7,42 g, \sim24,40 mmol) [rendimiento \sim100%].
^{1}H RMN (CDCl_{3}); 1,30 (3H, t), 1,48 (9H, s), 4,28 (2H, c), 5,68 (1H, a), 7,88 (1H, s), 8,78 (1H, s).
Éster etílico de D,L-(5-tiazolil)glicina
En un matraz f.r. (250 cm^{3}) se añadió éster etílico del ácido 5-tiazolil-oximinoacético (6,37 g, 31,825 mmol) a etanol (aproximadamente 80 cm^{3}) con agitación. Se añadió una solución al 50% de ácido fórmico (50 cm^{3}) con polvo de cinc (5,10 g, 81,83 mmol) y se dejó en agitación durante una noche. La reacción se controló por CCF (hexano al 60%/acetato de etilo; s.m. r.f 0,3, prod. r.f. 0,05.). La solución de reacción se filtró sobre tierra diatomácea y el filtrado se concentró al vacío. Éste se basificó a pH 9 con carbonato potásico anhidro y el producto se recogió en una solución 3:1 de cloroformo/isopropanol (aproximadamente 200 cm^{3}). Esto se lavó con bicarbonato saturado (aproximadamente 50 cm^{3}), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, dando un aceite pardo (4,60 g, 24,70 mmol) [rendimiento del 78%].
1H RM (CDCl_{3}); 1,25 (3H, t), 1,95 (2H, a), 4,22 (2H, c), 4,85 (1H, s), 7,80 (1H, s), 8,70 (1H, s).
Intermedio PAE-7
Éster etílico de N-Boc-D,L-(4-tiazolil)glicina
A una solución de éster etílico de D,L-(4-tiazolil)glicina (0,460 g, 2,470 mmol) en tetrahidrofurano (20 cm^{3}) se le añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (0,530 g, 2,470 mmol) y trietilamina (0,344 cm^{3}, 2,470 mmol)U. Esto se dejó en agitación durante 1 hora y la solución se concentró al vacío. El aceite se tomó en acetato de etilo (aproximadamente 50 cm^{3}) lavado con una solución al 0,5% de ácido clorhídrico (aproximadamente 20 cm^{3}) y una solución saturada de bicarbonato sódico (aproximadamente 20 cm^{3}). Después, esto se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, produciendo un aceite naranja (0,709 g, 2,477 mmol) [rendimiento \sim100%].
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,15 (3H, t), 1,35 (9H, s), 4,1 (2H, m), 5,45 (1H, d), 5,75 (1H, d), 7,3 (1H, d), 8,7 (1H, d).
Éster etílico de D,L-(4-tiazolil)glicina
Éste se preparó a partir de \alpha-oximino-tiazol-4-acetato de etilo (0,60 g) usando el procedimiento de Hatanaka y col. (Journal of Medicinal Chemistry, 1973, 16 (9), 978-984), produciendo el compuesto del título (0,46 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,25 (3H, t), 1,8-2,3 (2H, a), 4,1 (2H, m), 4,75 (1H, s), 7,25 (1H, d), 8,7 (1H, d).
Intermedio PAE-8
Éster etílico de N-Boc-D,L-(2-metiltiazol-4-il)glicina
A una solución de éster etílico de D,L-(2-metiltiazol-4-il)glicina (0,397 g, 1,982 mmol) en tetrahidrofurano (20 cm^{3}) se le añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (0,475 g, 2,180 mmol) y trietilamina (0,304 cm^{3}, 2,180 mmol). Esto se dejó en agitación durante 1 hora y la solución se concentró al vacío. El aceite se recogió en acetato de etilo (aproximadamente 50 cm^{3}), se lavó con una solución al 0,5% de ácido clorhídrico (aproximadamente 20 cm^{3}) y con una solución saturada de bicarbonato sódico (aproximadamente 20 cm^{3}). Después, esto se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, produciendo un aceite amarillo (0,654 g, 2,177 mmol) [rendimiento \sim100%].
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,1 (3H, s), 1,35 (9H, s), 2,6 (3H, s), 4,15 (3H, m), 5,3 (1H, d), 5,7 (1H, s), 7,0 (1H, s).
Éster etílico de D,L-(2-metiltiazol-4-il)glicina
Éste se preparó a partir de \alpha-oximino-2-metiltiazol-4-acetato de etilo (0,62 g) usando el procedimiento de Hatanaka y col. (Journal of Medicinal Chemistry, 1973, 16 (9), 978-984), produciendo el compuesto del título (0,40 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,15 (3H, t), 1,95 (2H, a), 2,6 (3H, s), 4,15 (2H, m), 4,65 (1H, s), 6,95 (1H, s).
Intermedio PAE-9
Éster metílico de Boc-R-(4-hidroxifenil)glicina
A una mezcla agitada de clorhidrato del éster metílico de R-(4-hidroxifenil)glicina (14 g) y bicarbonato sódico (11,7 g) en THF (150 ml) y agua (50 ml) se le añadió, en una porción, dicarbonato de di-terc-butilo (15,9 g). La mezcla se agitó rápidamente para permitir un mezclado minucioso durante 4 h. Se añadió hexano (75 ml) y la fase orgánica se separó y se lavó con una solución sat. de bicarbonato sódico y después con salmuera y después se secó con sulfato de magnesio. Los agentes secantes se retiraron por filtración, se lavaron con un poco de THF y se evaporaron a sequedad, finalizando con una bomba de alto vacío para retirar los últimos restos de dicarbonato de di-t-butilo. Rendimiento, 19,7 g, 96%.
^{1}H RMN
Clorhidrato del éster metílico de R-(4-hidroxifenil)glicina
A un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml equipado con un termómetro de baja temperatura, un tabique para recubrimiento con nitrógeno y otro para introducción de cloruro de tionilo mediante una jeringa, se le añadieron R-4-hidroxifenilglicina (12,5 g) y metanol seco (24 ml). La mezcla se agitó (agitador magnético) y se enfrió hasta una temperatura interior de -20ºC usando cardice/acetona. Usando una jeringa, a la mezcla enfriada se le añadió gota a gota cloruro de tionilo durante un período de 10 min. (Atención: la reacción del cloruro de tionilo con metanol es muy exotérmica y la velocidad de adición debería ser tal que el cloruro de tionilo se agite eficazmente en la mezcla y que la temperatura no aumente por encima de -20ºC. Cuando se completó la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche (16-18 h). Al precipitado blanco que se formó se le añadió éter seco (150 ml) y se retiró por filtración, se lavó con un poco más de éter y se secó. Rendimiento, 15,5 g, 95%.
^{1}H RMN
Intermedio PAE-10
Clorhidrato del éster metílico de Boc-R-(4-trifluorometanosulfoniloxifenil)glicina
A una solución agitada de éster metílico de Boc-R-(4-hidroxifenil)glicina (19 g) en diclorometano (400 ml) se le añadieron 2,6-lutidina (9,44 ml) y 4-dimetilaminopiridina (1,65 g) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (13,74 ml) durante un período de 5 min y después la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 4 h. La solución orgánica se lavó con agua (2 x 150 ml), HCl 1 N (2 x 150 ml) y después con bicarbonato sódico saturado (150 ml). Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de magnesio y después se evaporaron hasta formar un aceite. La mezcla se purificó usando cromatografía ultrarrápida (250 g de SiO_{2}, eluyendo con 1:1 de hexano/diclorometano y después con diclorometano neto). Las fracciones del producto puro se combinaron y se evaporaron, finalizando con una bomba de alto vacío para retirar todos los restos de disolvente, dando un sólido blanco, 19 g, 77%.
^{1}H RMN
Intermedio PAE-11
Éster metílico de Boc-R-(4-metoxicarbonilfenil)glicina
Procedimiento PAE-D
Se pusieron éster metílico de Boc-R-4-trifluorometanosulfoniloxifenilglicina (15 g), metanol (32,6 ml), bis-1,3-difenil-fosfinilpropano (448 mg), acetato de paladio (II) (255 mg), trietilamina (10,2 ml) y dimetilformamida (72 ml) en el revestimiento de vidrio del reactor a presión (Parr) y el reactor se montó. El recipiente se presurizó a \sim0,68 bares (68,94 kPa (10 psig)) con nitrógeno y el gas se liberó (se repitió cinco veces para retirar todo el oxígeno del sistema). Después, se introdujo cuidadosamente gas monóxido de carbono (usar con extremo cuidado - el cilindro de gas se presuriza más allá de la presión del disco de ruptura del Parr, usar de forma ideal un regulador de presión para reducir la presión a \sim6,8 bares, 689,475 kPa (100 psig)) a \sim1,4 bares (137,895 kPa (20 psig)) y se liberó tres veces (en el fondo de una campana de humo). Después, se añadió monóxido de carbono a \sim6,8 bares (689,475 kPa (100 psig)) y el agitador comenzó. El recipiente se calentó lentamente a una temperatura interna de 65ºC y después se agitó a 65ºC durante una noche. (En las primeras etapas se añadió más monóxido de carbono para mantener los \sim6,8 bares, 689,475 kPa (100 psig)). Se retiró una muestra después de 18 h y se examinó por ccf. Cuando se completó, la reacción se enfrió a \sim30ºC, el gas se liberó y el recipiente se lavó abundantemente cinco veces con nitrógeno como antes. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 M y después con bicarbonato sódico saturado. La solución se secó con MgSO_{4} y se evaporó. La cromatografía ultrarrápida del aceite resultante dio el producto, puro por ccf, 10,6 g, 90%.
^{1}H RMN
Intermedio PAE-12
Éster metílico de Boc-R-(4-benciloxicarbonilfenil)glicina
Se preparó a partir de éster metílico de Boc-R-4-trifluorometanosulfoniloxi-fenilglicina y alcohol bencílico usando el Procedimiento PAED.
^{1}H RMN
Intermedio PAE-13
Éster metílico de Boc-R-(4-carboxifenil)glicina
Se disolvió éster metílico de Boc-R-(4-benciloxicarbonilfenil)glicina (500 mg) en THF que contenía Pd al 10%/C (100 mg) y se hidrogenó a 1 atm durante 2 h. La retirada del catalizador por filtración y evaporación del disolvente dio el éster metílico de Boc-R-(4-carboxi-fenil)glicina (330 mg, 87%).
^{1}H RMN
Intermedio PAE-14
Éster metílico de Boc-R-(4-carboxamidofenil)glicina
Procedimiento PAE-E
A una solución de éster metílico de Boc-R-(4-carboxifenil)glicina (3,5 g) en DMF (30 ml) se le añadieron EDCI (2,60 g, 1,36 mmol) y HOBt (1,4 g, 10,4 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min antes de enfriarse en un baño de hielo y de burbujearse en gas amoniaco durante 5 min. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La solución acuosa se extrajo con un poco de acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera. La solución orgánica se evaporó hasta un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2} - diclorometano/acetato de etilo al 0-25%), dando éster metílico de Boc-R-(4-carboxamidofenil)glicina (1,7 g, 48%).
^{1}H RMN
Intermedio PAE-15
Éster metílico de Boc-R-(4-metilcarboxamidofenil)glicina
Se preparó a partir de éster metílico de Boc-R-(4-carboxifenil)glicina y metilamina usando el Procedimiento PAE-E.
^{1}H RMN
Intermedio PAE-16
Éster metílico de N-4-metoxibenzoil-N-2,4-dimetoxibencil-D,L-(quinolin-4-il)glicina
Se preparó a partir de quinolin-4-carboxaldehído usando el Procedimiento PAE-C.
^{1}H RMN
\newpage
Intermedio PAE-17
Boc-D,L-tiazol-2-ilglicina de etilo
Se preparó a partir de hidroxiimino-tiazol-2-ilacetato de etilo usando el Procedimiento PAE-B. En este caso, la reacción con Zn/ácido fórmico se realizó durante 15 min.
^{1}RMN
EM-NI, m/e 287,0 (M+1)
Intermedio PAE-18
Boc-D,L-isoquinolin-8-ilglicina de etilo
Se preparó a partir de hidroxiimino-isoquinolin-8-ilacetato de etilo usando el Procedimiento PAE-B. En este caso, la reacción con Zn/ácido fórmico se realizó durante 30 min, seguido de concentración y repartición del residuo entre 3/1 de cloroformo/isopropanol y NaHCO_{3} sat. ac. La protección de Boc se realizó como se ha descrito previamente. La purificación se realizó usando cromatografía sobre gel de sílice (Sistema Biotage Quad) eluyendo con acetato de etilo al 10% en cloruro de metileno.
^{1}RMN
EM-NI, m/e 331,0 (M+1)
Análisis para C_{18}H_{22}N_{2}O_{4}:
Calc.: C, 65,44; H, 6,71; N, 8,48;
Encontrado: C, 65,05; H, 6,67; N, 8,49.
Preparación de los Intermedios PAA-1 - PAA-28
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado (Procedimiento PAA-A, Procedimiento PAA-B, Procedimiento PAA-C, Procedimiento PAA-D, Procedimiento PAA-E o Procedimiento PAA-F) a partir de los materiales de partida indicados, a menos que se describa otra cosa.
Intermedio PAA-1
Boc-D,L-(2-clorofenil)glicina
Procedimiento PAA-A
Se añadieron juntos 2-clorobenzaldehído (20 mmol, 2,252 ml) y 2,4-dimetoxibencilamina (20 mmol, 3,004 ml) y se agitaron durante 2 horas. Se añadió DCM (5 ml) y el agua se separó y se retiró. Se añadió isonitrilo de terc-butilo (20 mmol, 2,262 ml) y se agitó durante 10 min, seguido de ácido acético (20 mmol, 1,145 ml). La agitación se continuó durante 3 días. Después, la mezcla de reacción se trató con TFA (30 ml) y trietilsilano (5 ml). Después de 3 h, la mezcla se evaporó a sequedad, se añadió HCl 6 M (100 ml) y todo se calentó a reflujo durante una noche a 130ºC, agitando rápidamente. La mezcla se dejó enfriar y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2); la fracción acuosa se evaporó a sequedad y se trató con una solución 2 M de NaOH. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml x 2); a la fracción acuosa se le añadió exceso de anhídrido de boc (5,2 g) en dioxano (20 ml) y se agitó durante una noche. La mezcla se extrajo con éter dietílico (100 ml x 2), se acidificó a pH 1 (HCl conc.) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y se evaporaron a sequedad a alto vacío. El producto Boc-2-clorofenilglicina (4,252 g, 74,5%).
^{1}H RMN (CD_{3}CN/D_{2}O) 7,3 (4H, m); 5,5 (1H, s); 1,3 (9H, s). EM 286 (M+1)
Intermedio PPA-1'
(R)-Benciloxicarbonil-(2-clorofenil)glicina
Se preparó a partir de 2-cloroestireno usando el procedimiento de Sharpless y col. J.A.C.S. (1998) Vol 120 Nº 6 1207-1217.
\newpage
Intermedio PAA-1, preparación alternativa
Boc-D,L-(2-clorofenil)glicina
Se preparó a partir de 2-clorobenzaldehído usando el procedimiento PAA-F. En este caso, la temperatura de reacción no se controló después de la adición de 2-clorobenzaldehído y la reacción se dejó en agitación durante 2 h. La extracción del aminonitrilo intermedio se realizó con éter etílico en lugar de acetato de etilo y se purificó de nuevo mediante la adición de gas HCl a los extractos etéreos seguido de la decantación de las aguas madres para aislar la sal clorhidrato semisólida. La protección con BOC del aminoácido se realizó a una temperatura de 0ºC a temperatura ambiente durante un período de una hora y la extracción final se realizó con acetato de etilo en lugar de con éter
etílico.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 284 (M-1)
Intermedio PAA-2
Boc-D,L-(3-fluorofenil)glicina
Se preparó a partir de 3-fluorobenzaldehído usando el Procedimiento PAA-A.
^{1}H RMN (CD_{3}CN/D_{2}O) 7,3 (1H, m), 7,1 (3H, m); 5,2 (1H, s); 1,3 (9H, s). EM 270 (M+1)
Intermedio PAA-3
Boc-D,L-(4-fluorofenil)glicina
Se preparó a partir de 4-fluorobenzaldehído usando el procedimiento PAA-A.
^{1}H RMN (CD_{3}CN/D_{2}O) 7,3 (2H, m); 6,9 (2H, m); 5,0 (1H, s); 1,3 (9H, s),. EM 270 (M+1)
Intermedio PAA-4
Boc-D,L-(2-metilfenil)glicina
Se preparó a partir de 2-metilbenzaldehído usando el procedimiento PAA-A.
^{1}H RMN (CD_{3}CN/D_{2}O) 7,3 (4H, m); 5,5 (1H, s); 2,5 (3H, s); 1,3 (9H, s). EM 266 (M+1)
Intermedio PAA-5
Boc-D,L-(3-tienil)glicina
Se preparó a partir de 3-tiofenocarboxaldehído usando el procedimiento PAA-A.
^{1}H RMN (CD_{3}CN/D_{2}O) 7,5 (2H, m); 7,1 (1H, d); 5,3 (1H, s); 1,3 (9H, s). EM 258 (M+1)
Intermedio PAA-6
Boc-D,L-(2-fluorofenil)glicina
Se obtuvo tratando D,L-2-fluorofenilglicina (Aldrich) con anhídrido de Boc (1,1 equiv.) y NaOH 2 M (1 equiv.) en etanol. El tratamiento acuoso como se ha descrito anteriormente produjo el aminoácido protegido.
^{1}H RMN
Intermedio PAA-7
Boc-D,L-(2-metoxifenil)glicina
Se preparó a partir de 2-metoxibenzaldehído usando el Procedimiento PAA-A.
^{1}H RMN
\newpage
Intermedio PAA-7, preparación alternativa
Boc-D,L-(2-metoxifenil)glicina
Se preparó a partir de 2-metoxibenzaldehído usando el procedimiento PAA-F. En este caso, la reacción se enfrió a 0ºC antes de la adición de 2-metoxibenzaldehído y después se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. La extracción del aminonitrilo intermedio se realizó con éter etílico en lugar de acetato de etilo y además se purificó mediante la adición de HCl 1 M en éter etílico seguido de la filtración de la sal clorhidrato cristalina. La protección con BOC del aminoácido se realizó a una temperatura de 0ºC a temperatura ambiente durante un período de tres horas y la extracción final se realizó con diclorometano en lugar de éter etílico.
^{1}H RMN
EM-NI m/e 280,1 (M-1)
Análisis para C_{14}H_{19}NO_{5}
Calc.: C, 59,78; H, 6,81; N, 4,98;
Encontrado: C, 59,68; H, 6,78; N, 4,95.
Intermedio PAA-8
Boc-D,L-(2-trifluorometil)fenilglicina
Se preparó a partir de 2-trifluorometilbenzaldehído usando el Procedimiento PAA-A.
^{1}H RMN
Intermedio PAA-8, preparación alternativa
Boc-D,L-(2-trifluorometilfenil)glicina
Se preparó a partir de 2-trifluorometilbenzaldehído usando el procedimiento PAA-F. En este caso, la temperatura de reacción no se controló después de la adición de 2-trifluorometilbenzaldehído y la reacción se dejó en agitación durante 2 h. La extracción del aminonitrilo intermedio se realizó con éter etílico en lugar de acetato de etilo y además se purificó mediante la adición de gas HCl a los extractos etéreos seguido de la decantación de las aguas madres para aislar la sal clorhidrato semisólida. La protección con BOC del aminoácido se realizó de 0ºC a temperatura ambiente durante un período de una hora y la extracción final se realizó con acetato de etilo en lugar de éter etílico.
^{1}H RMN
EM-NI m/e 318 (M-1)
Intermedio PAA-9
Boc-D,L-(8-quinolinil)glicina
Procedimiento PAA-B
A una solución en agitación de éster etílico de Boc-D,L-(8-quinolinil)glicina (2,29 g, 6,93 mmol) en 1,4-dioxano (11 ml) se le añadió una solución de LiOH hidrato (0,32 g, 7,6 mmol) en agua. Después de 2 h, los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico. Después, la fase acuosa se acidificó a pH 3 con ácido cítrico sólido y se extrajo con acetato de etilo. Después, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró, dando 2,06 g (98%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 303,0 (M+1)
Intermedio PAA-10
Boc-D,L-(5-quinolinil)glicina
Se preparó a partir de éster etílico de Boc-D,L-(5-quinolinil)glicina usando el Procedimiento P\hat{A}A-B.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 303,0 (M+1)
Intermedio PAA-11
Boc-D-(3-bromofenil)glicina
Se preparó a partir de R-3-bromo-(1-t-butoxicarbonilamino-2-hidroxietil)benceno usando el Procedimiento PAA-C.
Punto de Fusión = 130-132ºC con descomposición
^{1}H RMN (CDCl_{3})
EM-IQPA, m/e = 286 (M-CO_{2}H+1)
Intermedio PAA-12
Boc-D-(3-metoxicarbonilfenil)glicina
Procedimiento PAA-C
A una solución agitada de R-3-metoxicarbonil-(1-t-butoxicarbonilamino-2-hidroxietil)benceno (338 mg, 1,14
mmol) en acetona (7,2 ml) se le añadió NaHCO_{3} al 5% (3 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC. A la suspensión agitada se le añadieron gota a gota KBr (14 mg, 0,12 mmol), TEMPO (181 mg, 1,16 mmol) y NaOCl (2,81 ml, 5,25%). Después de 1 h a 0ºC, se añadieron TEMPO (136 mg, 0,88 mmol) y NaOCl (1,09 ml; 5,25%). La reacción se agitó durante 0,5 h más a 0ºC y se le añadió NaHCO_{3} al 5% (4,3 ml). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La acetona se retiró al vacío y el producto bruto se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x), se acidificó a pH 5 con ácido cítrico al 10% y se extrajo con acetato de etilo (4 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}. La retirada del disolvente al vacío dio el producto (305 mg, 86%).
^{1}H RMN (CDCl_{3})
EM-IQPA, m/e = 254 (M-C_{4}H_{9}+1)
Intermedio PAA-13
Boc-D-(3-cianofenil)glicina
Se preparó a partir de R-3-ciano-(1-t-butoxicarbonilamino-2-hidroxietil)benceno usando el Procedimiento PAA-C.
^{1}H RMN (CDCl_{3})
EM-IQPA, m/e = 221 (M-C_{4}H_{9}+1)
Intermedio PAA-14
Boc-D-(3-etanosulfonilaminofenil)glicina
A una solución en agitación de 3-(etanosulfonilamino-fenil)glicina (20 g, 77,43 mmol) y carbonato sódico (8,2 g, 77,43 mmol) en 3:1 de THF:agua (200 ml) a 0ºC se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (18,5 g, 85,17 mmol). Después de agitar durante 30 min, se retiró el baño de refrigeración; y después de 30 min más a temperatura ambiente se retiró el disolvente; y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se acidificó a pH 2 con KHSO_{4}y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con agua, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío, dando 17,51 g (63%) de un sólido blanco.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 357,0 (M-1)
Intermedio PAA-15
N-Boc-D,L-(5-tiazolil)glicina
En un matraz f.r. (150 cm^{3}) se añadió éster etílico de Boc-D,L-(5-tiazolil)glicina (7,00 g, 24,70 mmol) a etanol (aproximadamente 100 cm^{3}) con agitación. Se añadió una solución 2 M de hidróxido sódico (25 cm^{3}, 50 mmol) y se dejó en agitación durante 1 h. La reacción se controló por CCF (hexano al 60%/acetato de etilo; s.m. r.f 0,5, prod. r.f. 0.). La reacción se concentró al vacío y el producto se recogió en bicarbonato saturado (aproximadamente 50 cm^{3}) y se lavó con acetato de etilo (aproximadamente 30 cm^{3}). La fase acuosa se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico concentrado y el producto se extrajo con una solución 3:1 de cloroformo/isopropanol (aproximadamente 3 x 60 cm^{3}). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad, dando un sólido naranja (4,47 g, 17,30 mmol) [rendimiento del 74%].
^{1}H RMN (CDCl_{3}); 1,35 (9H, s), 5,60 (1H, d), 5,83 (1H, d), 7,88 (1H, s), 8,80 (1H, s).
Intermedio PAA-16
N-Boc-D,L-(4-tiazolil)glicina
Procedimiento PAA-D
A una solución de éster etílico de N-Boc-D,L-(4-tiazolil)glicina (0,700 g, 2,470 mmol) en metanol (aproximadamente 15 cm^{3}) se le añadió hidróxido sódico 2 M (2,47 cm^{3}, 4,940 mmol) y se dejó en agitación durante 90 min. La solución se concentró al vacío y se recogió en agua (aproximadamente 20 cm^{3}). La solución acuosa se lavó con acetato de etilo (aproximadamente 20 cm^{3}) y después se acidificó a pH 2 con una solución al 5% de ácido clorhídrico (aproximadamente 50 cm^{3}). El producto se extrajo con acetato de etilo (aproximadamente 3 x 30 cm^{3}), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, produciendo un aceite amarillo pálido (0,582 g, 2,254 mmol) [rendimiento del 91%].
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,35 (9H, s), 5,5 (1H, d), 5,8 (1H, d), 7,35 (1H, d), 8,75 (1H, d), 9,8-10,2 (1H, a).
Intermedio PAA-17
N-Boc-D,L-(2-metiltiazol-4-il)glicina
Se preparó a partir de éster etílico de N-Boc-D,L-(2-metiltiazol-4-il)glicina usando el Procedimiento PAA-D.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,35 (9H, s), 2,6 (3H, s), 5,4 (1H, d), 5,9 (1H, s), 7,1 (1H, s).
Intermedio PAA-18
N-Boc-D,L-(2-benciloxicarbonilamino-4-tiazolil)glicina
Se prepara a partir de D,L-(2-benciloxicarbonilamino-4-tiazolil)glicina. El grupo protector de benciloxicarbonilo se retira del grupo tiazolilamino en un momento conveniente en la preparación de un compuesto final usando un procedimiento convencional tal como, por ejemplo, calentar una solución de un intermedio en HBr/ácido acético a 60ºC, seguido de evaporación y de un aislamiento convencional, tal como usando cromatografía de intercambio de iones SCX.
D,L-(2-Benciloxicarbonilamino-4-tiazolil)glicina
Se preparó mediante el procedimiento de Hardy, K.; Harrington, F. y Stachulski, A. - J. Chem. Soc. Perkin Trans I (1984) 1227-1235.
Intermedio DAA-19
Boc-R-(4-metoxicarbonilfenil)glicina
A una solución de éster metílico de Boc-R-(4-metoxicarbonilfenil)glicina (692 mg) en THF (10 ml) se le añadió una solución de hidróxido de litio hidrato (90 mg) en agua (7 ml). La mezcla se volvió turbia inmediatamente y durante 15 min se aclaró. Después de 30 min, la ccf demostró que la reacción se había completado. Se añadieron acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml) y la fase acuosa se separó. La solución acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Después, la solución orgánica se lavó con agua x 2 y salmuera x 2, se secó con MgSO_{4} y se evaporó, dando el monoéster (650 mg, 98%), puro por ccf.
^{1}H RMN
Intermedio PAA-20
Boc-R-(4-Metoxifenil)glicina
Se convirtió éster metílico de Boc-R-(4-hidroxifenil)glicina en Boc-R-4-metoxifenilglicina usando el procedimiento de alquilación descrito por Basak y col. (Tetrahedron Lett. 1998, 39 (27), 4883-4886), seguido de la hidrólisis del éster metílico con hidróxido de litio en THF acuoso.
^{1}H RMN
Intermedio PAA-21
N-4-Metoxibenzoil-N-2,4-dimetoxibencil-D,L-(2-trifluorometilfenil)glicina
Se preparó a partir de éster metílico de N-4-metoxibenzoil-N-2,4-dimetoxibencil-D,L-(2-trifluorometilfenil)glicina usando el Procedimiento PAA-B (3 equivalentes de LiOH hidrato).
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 503,9 (m + 1)
Intermedio PAA-22
N-4-Metoxibenzoil-N-2,4-dimetoxibencil-D,L-(tien-2-il)-glicina
Procedimiento PAA-E
A una solución de ácido 2-tiofenobórico (5,0 g, 39,0 mmol, 1 equiv.) en 275 ml de cloruro de metileno a ta se le añadió 3,4-dimetoxibencilamina (5,89 ml, 39,0 mmol, 1 equiv.) seguido de monohidrato de ácido glioxílico (3,6 g, 39 mmol, 1 equiv.). La reacción se dejó en agitación durante 56 horas a ta, tiempo después del cual el precipitado resultante se filtró y se lavó con cloruro de metileno, produciendo 9,3 g (78%) de N-2,4-dimetoxibencil-D,L-(tien-2-il)glicina en forma de un sólido blanquecino (EM-NI, m/e 308 (m + 1)).
Una porción del sólido (5,0 g, 16,3 mmol, 1 equiv.) se disolvió en acetona (20 ml) e hidróxido sódico 1 N (20 ml) a ta. A esta solución se le añadieron simultáneamente y gota a gota cloruro de anisoílo (2,78 g, 16,3 mmol, 1 equiv.) en 20 ml de acetona e hidróxido sódico 2 N. Después de agitar a ta durante 1 h, la reacción se enfrió a 0ºC y se acidificó a pH 2-3. Se añadió éter dietílico y el producto se extrajo en la fase orgánica. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron, produciendo 5,1 g (71%) del cromatografía ultrarrápida en forma de un sólido blanco.
EM-NI, m/e 440 (m + 1).
Intermedio PAA-23
N-Boc-N-2,4-dimetoxibencil-D,L-(tien-2-il)glicina
A una solución de N-2,4-dimetoxibenzoil-D,L-(tien-2-il)glicina (1,0 g, 3,2 mmol, 1 equiv.) en 6 ml de acetona y 6 ml de agua a ta se le añadió trietilamina (0,97 ml, 7,0 mmol, 2,1 equiv.) seguido de la adición de 2-(terc-butoxicarboniloxiimino) -2-fenilacetonitrilo (BOC-ON) (0,76 g, 3,1 mmol, 0,95 equiv.). Después de agitar a ta durante una noche, la reacción se diluyó con agua y se lavó con éter. Después, la fase acuosa se acidificó con ácido cítrico 0,5 M y el producto se extrajo en éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron, produciendo 0,38 g (29%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo bruto.
EM-NI, m/e 408 (m + 1).
Intermedio PAA-24
Boc-D,L-isoquinolin-8-ilglicina
Se preparó a partir de Boc-D,L-isoquinolin-8-ilglicina de etilo usando el Procedimiento PAA-B. El producto se precipitó en una solución acuosa básica ajustando el pH a 3 con ácido cítrico sólido.
^{1}RMN
EM-NI, m/e 303,0 (M+1)
Análisis para C_{16}H_{18}N_{2}O_{4}\cdot0,5 H_{2}O:
Calc.: C, 61,73; H, 6,15; N, 9,00;
Encontrado: C, 61,62; H, 5,66; N, 8,84. 
\newpage
Intermedio PAA-25
Boc-D,L-Naftalen-1-ilglicina
Procedimiento PAA-F
Parte A
Clorhidrato de D,L-naftalen-1-ilglicina
A una solución de cianuro sódico (10,0 g, 0,22 mmol) en 40 ml de agua se le añadió cloruro amónico (11,4 g, 0,22 mmol) y la mezcla se agitó hasta que se completó la disolución. Después, se añadió una solución de 1-naftaldehído (31,0 g, 0,22 mmol) en 40 ml de metanol y la mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante dos días. Después, se añadieron 150 ml más de agua y el producto bruto se extrajo en EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo un aceite bruto. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 10:1 de EtOAc:CH_{2}Cl_{2}, dando 35 g de un aceite pardo claro. Después, este material se disolvió en 250 ml de HCl 5 N y se calentó a reflujo durante 9 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el producto se dejó cristalizar durante una noche. La filtración de la mezcla produjo 13,6 g (29%) del compuesto del título en forma de cristales pardos claros.
^{1}RMN
EM-NI, m/e 201,9 (M+1).
Parte B
Boc-D,L-Naftalen-1-ilglicina
A una solución de clorhidrato de D,L-naftalen-1-ilglicina (13,6 g, 57,2 mmol) e hidróxido sódico 2 N (57 ml, 115 mmol) en 120 ml de 1,4-dioxano y 60 ml de agua se le añadió (Boc)_{2}O (15 g, 69 mmol). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 h, tiempo después del cual la solución se llevó a pH 5 mediante la adición de ácido sulfúrico 1 N. Después, el producto se extrajo en EtOAc; y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron, dando 14 g (81%) del compuesto del título en forma de una espuma parda clara.
^{1}RMN
EM-NI, m/e 300,1 (M-1)
Intermedio PAA-26
Boc-D,L-(2-metiltiofenil)glicina
A una solución de 2-(metiltio)benzaldehído (15 g, 88,7 mmol) en 100 ml de etanol se le añadieron carbonato amónico (23,1 g, 296 mmol) y una solución de cianuro potásico (12 g, 148 mmol) en 100 ml de agua. La reacción se calentó y se agitó a 70ºC durante 3 h, tiempo después del cual la reacción se concentró a presión reducida. El producto se extrajo en acetato de etilo; y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto resultante se recogió en 70 ml de acetato de etilo y se le añadieron 70 ml de hidróxido sódico 5 N. La reacción se calentó a reflujo durante tres días, tiempo después del cual el acetato de etilo se retiró a presión reducida. A la mezcla acuosa se le añadieron secuencialmente 100 ml de dioxano, Boc_{2}O (42 g, 192 mmol) y 100 ml de hidróxido sódico 2,5 N. Después, la reacción se calentó a reflujo durante 48 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con agua y la fase acuosa se lavó con éter etílico. Después, la fase acuosa se acidificó a pH 2 y el producto se extrajo en acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo 21,7 g de un residuo bruto. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de elución, de 97:2:1 a 95:4:1 de diclorometano:metanol:ácido acético) proporcionó 5,0 g (17%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
ES-EM m/e 296 (M-1).
Intermedio PAA-27
Boc-D,L-(2-metilsulfonilfenil)glicina
A una solución de boc-D,L-(2-metiltiofenil)glicina (4,5 g, 15,2 mmol) en 75 ml de metanol se le añadió una solución de oxona (14 g, 23 mmol) en agua. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, tiempo después del cual el metanol se retiró a presión reducida. El producto se extrajo en acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo 4,35 g (87%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
EM-EN m/e 230 (M+1-C_{5}H_{9}O_{2})
Intermedio PAA-28
Boc-D,L-(benzo[b]tiofen-3-il)glicina
Puede prepararse mediante el procedimiento de Kukolja, S. y col. J. Med. Chem. 1985, 28, 1886-1896.
Preparación de los Intermedios A-1 - A-12
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado (Procedimiento A-A o Procedimiento A-B) a partir de los materiales de partida indicados, a menos que se describa otra cosa.
Intermedio A-1
Clorhidrato de 1-[2-(4-piridinil)etil]piperazina
Procedimiento A-A
A. Se mezclaron 1-Boc-piperazina (30 g, 285 mmol), 4-vinilpiridina (40 g, 216 mmol) y ácido acético (12,9 g, 215 mmol) en etanol (400 ml) y se calentaron a reflujo durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en agua y acetato de etilo y se neutralizó con NaHCO_{3} sat. Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre SiO_{2}, proporcionando 1-Boc-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina (55,9 g, 87%) en forma de un sólido blanquecino.
^{1}H RMN (CDCl_{3})
CI-EM, m/e = 292 (M+1)
B. Se disolvió 1-Boc-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina (25 g, 85,8 mmol) en metanol (100 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió HCl saturado en metanol (100 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío y proporcionó clorhidrato de 1-[2-(4-piridinil)etil]piperazina (23,8 g, 92%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CD_{3}OD)
EM-IQ, m/e = 192 (M+1)
Como alternativa, se disolvió 1-Boc-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina (1,0 g, 3,43 mmol) en éter etílico. Se añadió acetato de etilo (15 ml) saturado con HCl y la mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y proporcionó clorhidrato de 1-[2-(4-piridinil)etil]piperazina (900 mg, 87%) en forma de un sólido castaño.
^{1}H RMN (CD_{3}OD)
EM-IQ, m/e = 192 (M+1)
Intermedio A-2
1-[2-(2-Piridinil)etil]piperazina
Se preparó a partir de Boc-piperazina y 2-vinilpiridina usando el Procedimiento A-A.
^{1}H RMN (CD_{3}OD)
EM-IQ, m/e = 192 (M+1)
Intermedio A-3
1-[2-(2-Pirazinil)etil]piperazina
Se preparó a partir de Boc-piperazina y 2-vinilpirazina usando el Procedimiento A-A.
^{1}H RMN (CD_{3}OD)
EM-IQ, m/e = 193 (M+1)
Intermedio A-4
1-[2-(3-Piridazinil)etil]piperazina
Se preparó a partir de Boc-piperazina y 3-vinilpiridazina (preparada usando el procedimiento descrito en J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985, 1632-1633) usando el Procedimiento A-A.
^{1}H RMN (CD_{3}OD)
EM-IQPA, m/e = 193 (M+1)
Intermedio A-5
1-[2-(3-Piridinil)etil]piperazina
Procedimiento A-B
Se añadió 1-Boc-4-[(3-piridinil)acetil]piperazina (8,0 g, 26,2 mmol) a una solución de borano\cdotTHF (2,0 M en THF, 39,5 ml, 78,6 mmol) en THF (200 ml) a 0ºC. La mezcla se calentó a reflujo durante 8 h y se enfrió a temperatura ambiente. El exceso de borano se inactivó con metanol y HCl 3 N. La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y los disolventes se retiraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía (SiO_{2}, 4:1 de CH_{2}Cl_{2}:CMA), proporcionando 1-[2-(3-piridinil)etil]piperazina (2,82 g, 36%) en forma de un aceite amarillo claro.
^{1}H RMN (CD_{3}OD)
EM-IQPA, m/e = 192 (M+1)
Intermedio A-6
1-[2-(4-Imidazolil)etil]piperazina
Se preparó a partir de 1-Boc-4-[(4-imidazolil)acetil]piperazina usando el Procedimiento A-B.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 181,2 (M+1)
Intermedio A-7
1-[2-(1-Imidazolil)etil]piperazina
Se preparó a partir de 1-Boc-4-[(1-imidazolil)acetil]piperazina usando el Procedimiento A-B.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 181,4 (M+1)
Intermedio A-8
1-[2-(1-Pirazolil)etil]piperazina
Se preparó a partir de 1-Boc-4-[(1-pirazolil)acetilpiperazina usando el Procedimiento A-B.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 181,4 (M+1).
Intermedio A-9
1-(2-Tiazol-2-iletil)piperazina
A. Una solución de Boc_{2}O (26 g, 120 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) se añadió lentamente a una solución de piperazin-1-ilacetato de etilo (20 g, 116 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacío, proporcionando 4-Boc-piperazin-1-ilacetato de etilo (31,9 g, 100%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}).
CI-EM, m/e = 273 (M+1).
B. Se disolvió clorhidrato de N-metoxi-N-metilamina (4,3 g, 44,1 mmol) en cloruro de metileno (25 ml). La solución se enfrió a -78ºC y se le añadió lentamente una solución de trimetilaluminio (44,1 ml, 44,1 mmol, 1 M en heptano). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Después, la mezcla se enfrió a 0ºC y se le añadió gota a gota una solución de 4-Boc-piperazin-1-ilacetato de etilo (10 g, 36,8 mmol). Después de 15 min, el baño de refrigeración se retiró y la agitación se continuó durante una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron, proporcionando N-metoxi-N-metil-4-Boc-piperazin-1-ilacetamida en forma de un aceite amarillo claro (6,02 g, 57%) que se solidificó tras el reposo. El producto se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}).
CI-EM, m/e = 288 (M+1).
C. Se añadió lentamente n-butillitio (1 M en hexanos, 12,2 ml, 12,2 mmol) a una solución de 2-bromotiazol (2,0 g, 12,2 mmol) en éter dietílico (50 ml) a -78ºC. La mezcla se agitó a -78ºC durante 1 h. Después, se añadió lentamente una solución de N-metoxi-N-metil-4-Boc-piperazin-1-ilacetamida (3,0 g, 10,4 mmol) en tetrahidrofurano. La mezcla se dejó calentar lentamente a -20ºC y se agitó durante 4 h. Después, la mezcla se diluyó con agua seguido de acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía (SiO_{2}, 20:1-6:1 de CH_{2}Cl_{2}:CMA), proporcionando 1-Boc-4-(2-oxo-2-tiazol-2-iletil)piperazina (2,2 g, 68%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}).
EM-IQ, m/e = 312 (M+1).
D. Se disolvió 1-Boc-4-(2-oxo-2-tiazol-2-iletil)piperazina (5,0 g, 16,1 mmol) en metanol (25 ml). A esta solución se le añadió sulfato de magnesio (2 g) seguido de p-tosilhidrazina (3,9 g, 20,2 mmol). La mezcla se agitó durante 48 h, después se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo (6,0 g, aproximadamente 12 mmol) se disolvió de nuevo en metanol (120 ml) y se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (10,1 g, 48 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió a 0ºC y se le añadió lentamente HCl concentrado (15 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se concentró hasta la mitad del volumen y se puso sobre una columna SCX (30 g, tratada previamente con ácido acético al 5% en metanol) y se lavó con metanol (500 ml). El producto se eluyó con hidróxido amónico saturado en metanol (500 ml) y el disolvente se retiró al vacío. Después, el producto bruto se purificó por cromatografía (SiO_{2}, 12:1-4:1 de CH_{2}Cl_{2}:CMA), proporcionando 1-(2-tiazol-2-iletil)piperazina (1,9 g, 57%).
^{1}H RMN (CDCl_{3})
CI-EM, m/z = 198 (M+1).
Intermedio A-10
Clorhidrato de 1-[2-(2-benciloxicarbonilaminotiazol-4-il)etil]piperazina
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Procedimiento A-B, se preparó el compuesto del título a partir de 1-Boc-4-[2-(2-benciloxicarbonilaminotiazol-4-il)acetil]piperazina (85%).
^{1}H RMN (CD_{3}OD).
EM-IQ, m/e = 347 (M+1).
Intermedio A-11
Triclorhidrato de 1-[2-(3-fluoropiridin-4-il)etil]piperazina
A. Se cargó n-butillitio (1,8 M en hexanos, 35 ml, 64,4 mmol) en un matraz de fondo redondo y se diluyó con THF (15 ml). La solución se enfrió a 0ºC y se le añadió lentamente una solución de N,N-diisopropilamina (9,0 ml, 65 mmol) en THF (25 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 20 min y se enfrió a -78ºC. Se añadió gota a gota una solución de 3-fluoropiridina (20 g, 206 mmol) (la temperatura de la mezcla se mantuvo por debajo de -70ºC), dando como resultado la formación de un precipitado rojo. La mezcla se agitó a -78ºC durante 4 h. Se añadió lentamente óxido de etileno (4,6 M en THF; 67,2 ml, 309 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con agua y CH_{2}Cl_{2}. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron, proporcionando un aceite pardo oscuro. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, 19:1-6:1 de CH_{2}Cl_{2}:CMA), proporcionando 3-fluoro-4-(2-hidroxietil)piridina (6,7 g, 23%) en forma de un aceite castaño.
^{1}H RMN (CDCl_{3}).
EM-IQ, m/e = 142 (M+1).
B. Se disolvieron 3-fluoro-4-(2-hidroxietil)piridina (4,0 g, 28,3 mmol) y trietilamina (8,3 ml, 60 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se enfriaron a 0ºC. A esta solución se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (2,0 ml, 31,2 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando 3-fluoro-4-(2-metanosulfoniloxietil)piridina (5,2 g, 83%) en forma de un aceite rosa.
^{1}H RMN (CDCl_{3}).
EM-IQ, m/e = 220 (M+1).
C. Se disolvió 3-fluoro-4-(2-metanosulfoniloxietil)piridina (5,2 g, 23,7 mmol) en DMF (65 ml). Se añadieron 1-Boc-piperazina (8,85 g, 47,4 mmol), K_{2}CO_{3} (3,3 g, 23,7 mmol), NaI (3,6 g, 23,7 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (7,7 g, 23,7 mmol) y la mezcla se calentó a 55ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando una solución del producto y THF. El residuo se disolvió en éter dietílico y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía (SiO_{2}, 15:1-6:1 de CH_{2}Cl_{2}:CMA), dando 1-Boc-4-[2-(3-fluoropiridin-4-il)etil]piperazina (6,2 g, 84%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}).
EM-IQ, m/e = 310 (M+1).
D. Se disolvió 1-Boc-4-[2-(3-fluoropiridin-4-il)etil]piperazina (6,0 g, 19,4 mmol) en metanol (20 ml) y anisol (6 ml). A esta solución se le añadió ácido clorhídrico concentrado (15 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. Los disolventes se retiraron al vacío, proporcionando un sólido amarillo. El residuo se suspendió en éter dietílico y se sonicó durante 1 h. El producto se recuperó por filtración al vacío y el sólido se secó al vacío, proporcionando triclorhidrato de 1-[2-(3-fluoropiridin-4-il)etil]piperazina (5,2 g, 84%) en forma de un sólido blanquecino.
^{1}H RMN (CD_{3}OD).
EM-IQ, m/e = 210 (C_{11}H_{16}FN_{3}+1).
Intermedio A-12
1-[2-(2-Cianopiridin-4-il)etil]piperazina
A. Se añadió 4-piridilacetato de etilo (20 g, 121 mmol) a una suspensión de LIAlH_{4} (9,2 g, 242 mmol) en éter dietílico 600 ml). Se añadió tierra diatomácea (aproximadamente 50 ml) para ayudar a la agitación. La mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se enfrió a 0ºC y se le añadió NaOH acuoso (al 15%) hasta que cesó el desprendimiento de gas. La mezcla se dejó en agitación durante 1 h. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía (SiO_{2}, 40:1-20:1 de CH_{2}Cl_{2}:metanol), proporcionando 4-(2-hidroxietil)piperidina (8,1 g, 54% ) en forma de un líquido ámbar.
^{1}H RMN (CDCl_{3}).
EM-IQ, m/e = 124 (M+1).
B. Se disolvieron 4-(2-hidroxietil)piridina (8,1 g, 65,8 mmol) y trietilamina (10,1 ml, 66 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se enfriaron a -78ºC. A esta solución se le añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (11,0 g, 66 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se puso directamente sobre un lecho de SiO_{2} y se eluyó con 100:0-10:1 de CH_{2}Cl_{2}:metanol, proporcionando 4-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]piridina (15,3 g, 97%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}).
EM-IQ, m/e = 238 (M+1).
C. Se disolvió 4-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]piridina (15,2 g, 64 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml). A esta solución se le añadió ácido m-cloroperbenzoico y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La solución se lavó con NaOH acuoso (1 M) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (K_{2}CO_{3}), se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando N-óxido de 4-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]piridina (13,4 g, 83%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}).
EM-IQ, m/e = 254 (M+1).
D. Se disolvió N-óxido de 4-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]piridina (13,4 g, 52,9 mmol) en trietilamina (14,8 ml, 105 mmol). Se añadió cianuro de trimetilsililo (28,4 ml, 212 mmol) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 3 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se dejó reposar durante una noche. La mezcla se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron (K_{2}CO_{3}), se filtraron y se concentraron, proporcionando un aceite oscuro (14 g). El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, 40:1 de CH_{2}Cl_{2}:acetato de etilo), proporcionando 4-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]-2-cianopiridina (12,8 g, 92%) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}).
EM-IQ, m/e = 263 (M+1).
E. Se cargaron 4-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]-2-cianopiridina (12,8 g, 48,8 mmol) y una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 73 ml, 73 mmol) a un matraz de fondo redondo y se agitaron a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, 50:1 de CH_{2}Cl_{2}:metanol), proporcionando 2-ciano-4-(2-hidroxietil)piridina (4,4 g, 61%) en forma de un sólido blanquecino.
^{1}H RMN (CDCl_{3}).
EM-IQ, m/e = 149 (M+1).
F. Se disolvió 2-ciano-4-(2-hidroxietil)piridina (4,3 g, 29 mmol) en piridina (2,85 ml, 34,8 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se enfrió a 0ºC. A esta solución se le añadió cloruro de bencenosulfonilo (4,5 ml, 34,8 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, 20:1 de CH_{2}Cl_{2}:acetato de etilo), proporcionando una mezcla 2:1 de 2-ciano-4-[2-(bencenosulfoniloxi)etil]piridina y 2-ciano-4-(2-cloroetil)piridina (6,0 g, 84%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}).
EM-IQ, m/e = 167 (C_{8}H_{7}ClN_{2}+1) y 289 (C_{14}H_{12}N_{2}O_{3}S+1).
G. Se disolvieron 1-Boc-piperazina (6,8 g, 36 mmol), NaI (2,7 g, 18 mmol), K_{2}CO_{3} (3,0 g, 21,6 mmol) y una mezcla de 2-ciano-4-[2-(bencenosulfoniloxi)etil]piridina y 2-ciano-4-(2-cloro-etil)piridina (2:1, 4,5 g, 18 mmol) en DMF (50 ml) y se calentaron a 80ºC durante una noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando un aceite oscuro (6,0 g). El producto bruto se purificó por cromatografía (SiO_{2}, 1000:10:1-200:10:1 de CH_{2}Cl_{2}:metanol:hidróxido amónico concentrado), proporcionando 1-Boc-4-[2-(2-cianopiridin-4-il)etil]piperazina (4,0 g, 70%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}).
CCF R_{f} = 0,5 (200:10:1 de CH_{2}Cl_{2}:metanol:hidróxido amónico concentrado).
H. Se disolvió 1-Boc-4-[2-(2-cianopiridin-4-il)etil]piperazina (4,0 g, 12,64 mmol) en metanol (60 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (10,4 ml, 126 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. Los disolventes se retiraron al vacío y se co-evaporaron dos veces con metanol, una mezcla 1:1 de metanol/tolueno y finalmente con metanol. El residuo se secó al vacío durante una noche, proporcionando el producto bruto (4,5 g). La mitad del producto se disolvió en metanol, se le añadió hidróxido amónico concentrado y los disolventes se retiraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, 100:10:1 de CH_{2}Cl_{2}:metanol:hidróxido amónico concentrado), proporcionando 1-[2-(2-cianopiridin-4-il)etil]piperazina (1,05 g, 69%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}).
EM-IQ, m/e = 217 (M+1).
Preparación de los Intermedios B-1 - B-5
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado (Procedimiento B-A, Procedimiento B-B o Procedimiento B-C) a partir de los materiales de partida indicados, a menos que se describa otra cosa.
Intermedio B-1
1-Boc-4-[(3-piridinil)acetil]piperazina
Procedimiento B-A
Se disolvieron 1-Boc-piperazina (12 g, 64 mmol), ácido 3-piridilacético (8,85 g, 64 mmol) y HOBt (8,64 g, 64 mmol) en DMF. A esta solución se le añadió en porciones EDCI (14,7 g, 76,8 mmol). La mezcla se volvió homogénea y se agitó durante 3 h. La mezcla se diluyó con agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron, proporcionando un sólido amarillo. El producto bruto se purificó por recristalización en hexanos:diclorometano, proporcionando 1-Boc-4-[(3-piridinil)acetil]piperazina (13,5 g, 69%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}).
EM-IQ, m/e = 306 (M+1)
Intermedio B-2
1-Boc-4-[(imidazol-4-il)acetil]piperazina
Procedimiento B-B
A una suspensión en agitación de 4-imidazolilacetato sódico (0,5 g, 3,4 mmol) en DMF (25 ml) se le añadió cianofosfonato de dietilo (0,6 ml, 4 mmol). Después de 5 min, se añadió Boc-piperazina (0,57 g, 3,1 mmol) seguido de una solución de trietilamina (0,47 ml, 3,4 mmol) en DMF (20 ml). Después de 72 h, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} sat. ac. y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, dando 0,95 g de un aceite rosa.
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 295,1 (M+1).
Intermedio B-3
1-Boc-4-[(1-imidazolil)acetil]piperazina Preparación de los materiales de partida 1-Boc-4-bromoacetilpiperazina
A una solución en agitación de bromuro de bromoacetilo (29,8 g, 148 mmol) en THF (250 ml) a 0ºC se le añadió mediante un embudo de adición una solución de Boc-piperazina (25 g, 134 mmol) y trietilamina (14,9 g, 148 mmol) en THF (75 ml). Después de 1 h, se añadieron unos gramos de hielo y la mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua fría. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con ácido cítrico ac. 1 M, salmuera, NaHCO_{3} sat. ac. y de nuevo con salmuera. Después, la fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío, dando 38,2 g (93%) de un polvo blanquecino.
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 251,3 (M-C_{4}H_{9}+1)
Procedimiento B-C
A una suspensión en agitación de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 2,34 g, 59 mmol) en THF (75 ml) se le añadió en pequeñas porciones imidazol (1,46 g, 22 mmol). Después de que se completase la adición y el desprendimiento de gas, se añadió una solución de 1-Boc-4-(bromoacetil)piperazina (6 g, 19,5 mmol) en THF (40 ml) mediante un embudo de adición. Después de 2 h, la reacción se interrumpió con la lenta adición de agua y después se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3}sat. ac. seguido de salmuera, después se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en éter dietílico con sonicación y después se filtró y se secó, dando 4,64 g (81%) de un polvo blanquecino.
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 295,2 (M+1)
Intermedio B-4
1-Boc-4-[(1-pirazolil)acetil]piperazina
Se preparó a partir de pirazol y 1-Boc-4-bromoacetilpiperazina usando el Procedimiento B-C.
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 295,1 (M+1)
Intermedio B-5
1-Boc-4-[2-Benciloxicarbonilamino)tiazol-4-ilacetil]piperazina
A. Se disolvió ácido (2-aminotiazol-4-il)acético (10 g, 63,2 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) y NaOH acuoso (6 M, 100 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió cloroformiato de bencilo (20 ml, 82,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con éter dietílico y las fases se separaron. La fase acuosa se enfrió a 0ºC y el pH se ajustó a aproximadamente 4 con HCl acuoso (6 M). El precipitado blanco formado se recogió por filtración al vacío, se lavó con agua y éter dietílico y se secó al vacío, proporcionando ácido (2-benciloxicarbonilaminotiazol-4-il)acético (7,5 g, 41%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}).
EM-IQ, m/e = 293 (M+1).
B. Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Procedimiento B-A, se preparó el compuesto del título a partir de ácido (2-benciloxicarbonilaminotiazol-4-il)acético y 1-Boc-piperazina (95%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}).
EM-IQ, m/e = 461 (M+1).
Preparación de los Intermedios C-1 - C-28
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado (Procedimiento C-A, Procedimiento C-B, Procedimiento C-C o Procedimiento C-D) a partir de los materiales de partida indicados, a menos que se describa otra cosa.
Intermedio C-1
1-(Boc-D-Fenilglicinil)-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina
Procedimiento C-A
Se disolvieron D-Boc-fenilglicina (8,4 g, 33,3 mmol) y clorhidrato de 1-[2-(4-piridinil)etil]piperazina (10 g, 33,3 mmol) en DMF (500 ml) y se enfriaron a aproximadamente -15ºC en un baño de hielo-metanol. A la mezcla se le añadió lentamente cianofosfonato de dietilo (5,5 ml, 36,6 mmol). A la solución se le añadió gota a gota trietilamina (18,6 ml, 133,2 mmol). La mezcla se agitó a -15ºC durante 2 h y se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. Las fase se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se filtró a través de un lecho de gel de sílice (1,2 kg) usando 1:1 de hexanos:acetato de etilo como eluyente, proporcionando 1-(Boc-D-fenilglicinil)-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina (10,6 g, 75%) en forma de un aceite amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
EM-IQ, m/e = 425 (M+1).
\newpage
Intermedio C-2
1-(Boc-D-Fenilglicinil)-4-[2-(2-piridinil)etil]piperazina
Se preparó a partir de Boc-D-fenilglicina y 1-[2-(2-piridinil)etil]piperazina usando el Procedimiento C-A.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
EM-IQ, m/e = 425 (M+1)
Intermedio C-3
1-(Boc-D-Fenilglicinil)-4-[2-(2-pirazinil)etil]piperazina
Se preparó a partir de Boc-D-fenilglicina y 1-[2-(2-pirazinil)etil]piperazina usando el Procedimiento C-A.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
EM-IQ, m/e = 426 (M+1)
Intermedio C-4
1-(Boc-D-Fenilglicinil)-4-[2-(3-piridazinil)etil]piperazina
Se preparó a partir de Boc-D-fenilglicina y 1-[2-(3-piridazinil)etil]piperazina usando el Procedimiento C-A.
^{1}H RMN (CDCl_{3})
CCF R_{f} = 0,65 (100:10:1 de CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH, SiO_{2}, Analtech Nº 02521).
Intermedio C-5
1-(Boc-D-Fenilglicinil)-4-[2-(3-piridinil)etil]piperazina
Se preparó a partir de Boc-D-fenilglicina y 1-[2-(3-piridinil)etil]piperazina usando el Procedimiento C-A.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
EM-IQ, m/e = 425 (M+1)
Intermedio C-6
1-(Boc-D-Fenilglicinil)-4-[2-(4-imidazolil)etil]piperazina
Se preparó a partir de Boc-D-fenilglicina y 1-[2-(4-imidazolil)etil]piperazina usando el Procedimiento C-A.
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 414,2 (M+1)
Intermedio C-7
1-(Boc-D-Fenilglicinil)-4-[2-(4-pirazolil)etil]piperazina
Se preparó a partir de Boc-D-fenilglicina y 1-[2-(4-pirazolil)etil]piperazina usando el Procedimiento C-A.
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 414,2 (M+1)
Intermedio C-8
1-(Boc-D-Fenilglicinil)-4-[2-(1-imidazolil)etil]piperazina
Se preparó a partir de Boc-D-fenilglicina y 1-[2-(1-imidazolil)etil]piperazina usando el Procedimiento C-A.
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 414,2 (M+1)
Intermedio C-9
1-(Boc-D-Fenilglicinil)-4-[2-(1-pirazolil)etil]piperazina
Se preparó a partir de Boc-D-fenilglicina y 1-[2-(1-pirazolil)etil]piperazina usando el Procedimiento C-A.
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 414,2 (M+1)
Intermedio C-10
1-[Boc-D,L-(Piridin-2-il)glicinil]-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina
Procedimiento C-B
A una solución en agitación de Boc-D,L-(piridin-2-il)glicina de etilo (16,3 g, 58,2 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) se le añadió una solución de LiOH hidrato (2,68 g, 64 mmol) en agua (100 ml). Después de 2 h, se añadió otra solución de LiOH hidrato (1,34 g, 32 mmol) en agua (50 ml). Después de 2 h más, el disolvente se evaporó al vacío, dando 13,56 g de un sólido blanquecino.
Se disolvió una porción del sólido (3 g, 11,6 mmol) en DMF (75 ml) y se enfrió a 0ºC. A esta solución se le añadieron cianofosfonato de dietilo (2,3 g, 13,9 mmol), N,N-diisopropiletilamina (6 g, 46,4 mmol) y después clorhidrato de 1-[2-(4-piridil)etil]piperazina (3,8 g, 12,8 mmol) y la reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante una noche. A la mañana siguiente, los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} sat. ac. y salmuera y después se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. Después, el residuo se disolvió en un volumen mínimo de diclorometano y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con una etapa de gradiente de metanol del 2% al 10% (con NH_{3} 2 N) en diclorometano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío, dando 2,31 g (47%) de una espuma blanquecina.
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 426,3 (M+1)
Intermedio C-11
1-[Boc-D,L-(2-Metoxifenil)glicinil]-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina
Procedimiento C-C
A una solución en agitación de Boc-D,L-(2-metoxifenil)glicina (2 g, 7,1 mmol) y triclorhidrato de 1-[2-(4-piridinil)etil]piperazina (2,4 g, 7,8 mmol) en DMF (50 ml) se le añadieron HOBt (1,06 g, 7,8 mmol) y trietilamina (4,96 ml, 35,6 mmol) seguido de DCC (1,61 g, 7,8 mmol). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla se filtró; y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} sat. ac. seguido de salmuera, después se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. Después, el residuo se disolvió en una cantidad mínima de diclorometano y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con una etapa de gradiente de diclorometano a (NH_{3} 2 N/metanol) al 10% en diclorometano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío, dando 2,5 g (77%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN
EM-NI, me 455,1 (M+1)
Intermedio C-12
1-(Boc-D-Fenilglicinil)-4-[2-(tiazol-2-il)etil]piperazina
Se preparó a partir de diclorhidrato de 1-[2-(tiazol-2-il)etil]piperazina y Boc-D-fenilglicina usando el Procedimiento C-A, con la excepción de que se usó diclorometano en lugar de DMF (80%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}).
EM-IQ, m/e = 431 (C_{22}H_{30}N_{4}O_{3}S+1).
\newpage
Intermedio C-13
1-(Boc-D-Fenilglicinil)-4-[2-(2-benciloxicarbonilamino-tiazol-4-il)etil]piperazina
Se preparó a partir de clorhidrato de 1-[2-(2-benciloxicarbonilaminotiazol-4-il)etil]piperazina y Boc-D-fenilglicina usando el Procedimiento C-A (76%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}).
EM-IQPA, m/e = 580 (M+1).
Intermedio C-14
1-(Boc-D-Fenilglicinil)-4-[2-(3-fluoropiridin-4-il)etil]piperazina
Se preparó a partir de 1-(Boc-D-fenilglicinil)-4-[2-(3-fluoropiridin-4-il)etil]piperazina usando el Procedimiento C-A, con la excepción de que se usó N,N-diisopropiletilamina en lugar de trietilamina y diclorometano en lugar de DMF (89%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}).
EM-IQPA, m/e = 443 (M+1).
Intermedio C-15
1-(Boc-D-Fenilglicinil)-4-[2-(2-cianopiridin-4-il)etil]piperazina
Procedimiento C-D
Se disolvieron 1-[2-(cianopiridin-4-il)etil]piperidina (1,0 g, 4,6 mmol) y Boc-D-fenilglicina (1,39 g, 4,63 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se enfriaron a -10ºC. A esta solución se le añadió cianofosfonato de dietilo (0,94 ml, 4,63 mmol), seguido de una solución de trietilamina (0,97 ml, 6,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con agua y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando el producto bruto (3,0 g). El producto bruto se purificó por cromatografía (SiO_{2}, 1000:10:1-400:10:1 de CH_{2}Cl_{2}:metanol:hidróxido amónico concentrado), proporcionando 1-(Boc-D-fenilglicinil)-4-[2-(2-cianopiridin-4-il)etil]piperazina (1,61 g, 78%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}).
EM-IQ, m/e = 450 (M+1).
Intermedio C-16
1-[Boc-D,L-(2-Clorofenil)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir de Boc-D,L-(2-clorofenil)glicina y 1-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina usando el Procedimiento C-C, con EDCI en lugar de DCC y HOAt en lugar de HOBt.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 451,0 (M+1).
Intermedio C-17
1-[Boc-D,L-(Quinolin-8-il)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir de Boc-D,L-(quinolin-8-il)glicina y 1-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina usando el Procedimiento C-C, con EDCI en lugar de DCC y HOAt en lugar de HOBt.
^{1}H RMN
Intermedio C-18
1-[Boc-D,L-(2-Trifluorometilfenil)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir de Boc-D,L-(2-trifluorometilfenil)glicina y 1-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina usando el Procedimiento C-C; con DIEA en lugar de TEA.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 485,0 (M+1)
Intermedio C-19
1-[Boc-D-Ciclopentilglicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir de Boc-D-ciclopentilglicina y 1-(1-metil-piperidin-4-il)piperazina usando el Procedimiento C-C, con EDCI en lugar de DCC y HOAt en lugar de HOBt.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 409,3 (M+1)
Intermedio C-20
1-[Boc-D-Ciclohexilglicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir de Boc-D-ciclohexilglicina y 1-(1-metil-piperidin-4-il)piperazina usando el Procedimiento C-C, con EDCI en lugar de DCC y HOAt en lugar de HOBt.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 423,3 (M+1)
Intermedio C-21
1-[Cbz-D-Fenilglicinil]-4-(2-fenetil)piperazina
Se preparó a partir de 4-(Cbz-D-fenilglicinil)piperazina y fenilacetaldehído usando el Procedimiento I-A, con triacetoxiborohidruro sódico en lugar de cianoborohidruro sódico y dicloroetano en lugar de metanol (71%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}).
EM-IQPA, m/e = 458 (M+1).
Intermedio C-22
1-[Boc-D,L-(tiazol-2-il)glicinil]-4-(1-metilpiperazin-4-il)piperazina
Se preparó a partir de Boc-D,L-tiazol-2-ilglicina de etilo y 1-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina usando el Procedimiento C-B.
EM-NI, m/e 424,0 (M+1)
Intermedio C-23
1-[Boc-D,L-(Benzo[b]tiofen-3-il)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir de Boc-D,L-(benzo[b]tiofen-3-il)glicina y 1-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina usando el Procedimiento C-C, sustituyendo DCC por EDCI, trietilamina por N,N-diisopropilamina y DMF por diclorometano.
^{1}H-RMN
EMCL m/z 473,4 (M+1)
Intermedio C-24
1-[Boc-D,L-(Naftalen-1-il)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir de Boc-D,L-naftalen-1-ilglicina y 1-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina usando el Procedimiento C-C, sustituyente DCC por EDCI y sustituyente trietilamina por N,N-diisopropiletilamina.
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 467,1 (M+1)
Intermedio C-25
1-[Boc-D,L-(2-Metilsulfonilfenil)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir de Boc-D,L-(2-metilsulfonilfenil)glicina y 1-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina usando el Procedimiento C-C, sustituyente DCC/HOBt por EDCI/HOAt y sustituyendo trietilamina por N,N-diisopropiletilamina.
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 495 (M+1)
Análisis para C_{24}H_{38}N_{4}O_{5}S:
Calc.: C, 58,27; H, 7,74; N, 11,32;
Encontrado: C, 58,05; H, 7,63; N, 11,43.
Intermedio C-26
1-[Boc-D,L-Tiazol-5-ilglicinil]-4-[2-(piridin-4-il)etil]piperazina
A una solución de Boc-D,L-tiazol-5-ilglicina (1,33 g, 5,15 mmol), HOAt (772 mg, 5,67 mmol), diclorhidrato de 1-[2-(piridin-4-il)etil]piperazina (1,55 g, 5,15 mmol) y trietilamina (1,58 ml, 11,3 mmol) en DMF (41 ml) se le añadió EDCI (1,09 g, 5,67 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se retiró al vacío, los residuos se recogieron en cloroformo:alcohol de isopropilo (2:1) y se lavaron con agua, bicarbonato sódico sat. acuoso, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío hasta un aceite naranja-pardo. El producto de reacción bruto obtenido de esta manera se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio C-27
1-[Boc-D,L-(2-Metiltiazol-4-il)glicinil]-4-[2-(piridin-4- il)etil]piperazina
Se preparó a partir de Boc-D,L-(2-metiltiazol-4-il)glicina y diclorhidrato de 1-[2-(piridin-4-il)etil]piperazina usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos para la preparación del Intermedio C-26.
Intermedio C-28
1-[Boc-D,L-(2-Benciloxicarbonilaminotiazol-4-il)glicinil]-4-[2-(piridin-4-il)etil]piperazina
Se preparó a partir de Boc-D,L-(2-benciloxicarbonilaminotiazol-4-il)glicina y diclorhidrato de 1-[2-(piridin-4-il)etil]piperazina usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos para la preparación del Intermedio C-26.
Preparación de los Intermedios D-1 - D-28
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado (Procedimiento D-A, Procedimiento D-B, Procedimiento D-C, Procedimiento D-D o Procedimiento D-F) a partir del material de partida indicado, a menos que se describa otra cosa.
Intermedio D-1
Clorhidrato de 1-(D-fenilglicinil)-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina
Procedimiento D-A
Se disolvieron 1-(Boc-D-fenilglicinil)-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina (13 g, 30,6 mmol) y anisol (50 ml) en metanol y se enfriaron a 0ºC. A la solución se le añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado (40 ml, 300 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h y el disolvente y el anisol se retiraron al vacío. El residuo se suspendió en éter dietílico y se sonicó durante 1 h. El producto sólido se filtró y se secó al vacío [0,5 torr, 66 Pa a 50-60ºC), dando clorhidrato de 1-(D-fenilglicinil)-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina (11,8 g, 89%) en forma de un sólido higroscópico blanco.
^{1}H RMN (CD_{3}OD)
EM-IQPA, m/e = 325 (M+1)
\newpage
Intermedio D-2
1-(D-Fenilglicinil)-4-[2-(2-piridinil)etil]piperazina
Se preparó a partir de 1-(Boc-D-fenilglicinil)-4-[2-(2-piridinil)etil]piperazina usando el Procedimiento D-A.
^{1}H RMN (CD_{3}OD)
EM-IQPA, m/e = 325 (M+1)
Intermedio D-3
1-(D-Fenilglicinil)-4-[2-(2-pirazinil)etil]piperazina
Se preparó a partir de 1-(Boc-D-fenilglicinil)-4-[2-(2-pirazinil)etil]piperazina usando el Procedimiento D-A.
^{1}H RMN (CD_{3}OD)
EM-IQPA, m/e = 326 (M+1)
Intermedio D-4
1-(D-Fenilglicinil)-4-[2-(3-piridazinil)etil]piperazina
Se preparó a partir de 1-(Boc-D-fenilglicinil)-4-[2-(3-piridazinil)etil]piperazina usando el Procedimiento D-A
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
EM-IQPA, m/e = 326 (M+1)
Intermedio D-5
1-(D-Fenilglicinil)-4-[2-(3-piridinil)etil]piperazina
Se preparó a partir de 1-(Boc-D-fenilglicinil)-4-[2-(3-piridinil)etil]piperazina usando el Procedimiento D-A.
^{1}H RMN (CD_{3}OD)
EM-IQPA, m/e = 325 (M+1)
Intermedio D-6
1-(D-Fenilglicinil)-4-[2-(4-imidazolil)etil]piperazina
Se preparó a partir de 1-(Boc-D-fenilglicinil)-4-[2-(4-imidazolil)etil]piperazina usando el Procedimiento D-A.
^{1}H RMN
EM-IQPA, m/e 314,1 (M+1)
Intermedio D-7
1-(D-Fenilglicinil)-4-[2-(4-pirazolil)etil]piperazina
Se preparó a partir de 1-(Boc-D-fenilglicinil)-4-[2-(4-pirazolil)etil]piperazina usando el Procedimiento D-A.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 314,3 (M+1)
Intermedio D-8
1-(D-Fenilglicinil)-4-[2-(1-imidazolil)etil]piperazina
Se preparó a partir de 1-(Boc-D-fenilglicinil)-4-[2-(1-imidazolil)etil]piperazina usando el Procedimiento D-A.
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 314,1 (M+1)
Intermedio D-9 (PD7-H7C-0,45, -046)
1-(D-Fenilglicinil)-4-[2-(1-pirazolil)etil]piperazina
Se preparó a partir de 1-(Boc-D-fenilglicinil)-4-[2-(1-pirazolil)etil]piperazina usando el Procedimiento D-A.
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 314,1 (M+1)
Intermedio D-10
1-[D,L-(Piridin-2-il)glicinil]-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina
Procedimiento D-B
A una solución en agitación de 1-[Boc-D,L-(piridin-2-il)glicinil]-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina (2,31 g, 5,4
mmol) en diclorometano (45 ml) se le añadió TFA (5 ml). Después de 6 h, los disolventes se retiraron al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} sat. ac. y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo al 50%/diclorometano y después con metanol al 5%/diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, dando 1,66 g (94%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 326,1 (M+1)
Intermedio D-11
1-[D,L-(2-Metoxifenil)glicinil]-4-[2-(1-pirazolil)etil]piperazina
Se preparó a partir de 1-[Boc-D,L-(2-metoxifenil)glicinil]-4-[2-(1-pirazolil)etil]piperazina usando el Procedimiento D-B.
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 355,1 (M+1)
Intermedio D-12
Triclorhidrato de 1-(D-fenilglicinil)-4-[2-(tiazol-2-il)etil]piperazina
Se preparó a partir de 1-(Boc-D-fenilglicinil)-4-[2-(tiazol-2-il)etil]piperazina usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Procedimiento D-A (80%).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD).
EM-IQ, m/e = 331 (C_{17}H_{22}N_{4}OS+1).
Intermedio D-13
Triclorhidrato de 1-(D-fenilglicinil)-4-[2-(2-benciloxicarbonilaminotiazol-4-il)etil]piperazina
Procedimiento D-C
Se disolvió 1-(Boc-D-fenilglicinil)-4-[2-(2-benciloxicarbonilamino-tiazol-4-il)etil]piperazina (520 mg, 0,898
mmol) en acetato de etilo (10 ml) y anisol (1 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC y se le añadió una solución saturada de HCl en acetato de etilo. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. El disolvente se retiró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (530 mg, cuantitativo).
^{1}H RMN (CD_{3}OD).
EM-IQPA, m/e = 480 (C_{25}H_{29}N_{5}O_{3}S+1).
\newpage
Intermedio D-14
Triclorhidrato de 1-(D-fenilglicinil)-4-[2-(3-fluoropiridin-4-il)etil]piperazina
Se preparó a partir de 1-(Boc-D-fenilglicinil)-4-[2-(3-fluoro-piridin-4-il)etil]piperazina usando un procedimiento sustancialmente equivalente al Procedimiento D-A (98%).
^{1}H RMN (CD_{3}OD).
EM-IQPA, m/e = 353 (C_{19}H_{23}FN_{4}O+1).
Intermedio D-15
Triclorhidrato de 1-(D-fenilglicinil)-4-[2-(2-cianopiridin-4-il)etil]piperazina
Procedimiento D-D
Se disolvieron 1-(Boc-D-fenilglicinil)-4-[2-(2-cianopiridin-4-il)etil]piperazina (580 mg, 1,29 mmol) y anisol (5,0 g, 4,64 mmol) en metanol (10 ml) y se enfriaron a -15ºC. A esta solución se le añadió ácido clorhídrico concentrado (6 N) (1,2 ml, 11,6 mmol) y la mezcla se agitó a -10ºC durante 1 hora. Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se co-evaporó con metanol, metanol y tolueno, metanol y acetato de etilo, proporcionando triclorhidrato de 1-(D-fenilglicinil)-4-[2-(2-cianopiridin-4-il)etil]piperazina (600 mg, 100%) en forma de un sólido blanquecino.
^{1}H RMN (CD_{3}OD).
EM-IQ, m/e = 350 (M+1).
Intermedio D-16
1-[D,L-(2-Clorofenil)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir de 1-[Boc-D,L-(2-clorofenil)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina usando el Procedimiento D-E.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e (M+1)
Intermedio D-17
1-[D,L-(Quinolin-8-il)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Procedimiento D-E
A una solución en agitación de 1-[Boc-D,L-(quinolin-8-il)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina (0,53 g, 1,13 mmol) y anisol (0,62 g, 5,67 mmol) en diclorometano (22 ml) se le añadió TFA (2,2 ml). Después de 4 h, los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se disolvió en metanol y se cargó en una columna SCX (tratada previamente con ácido acético al 5% en metanol y lavada con metanol). La columna se lavó con metanol y después el producto se eluyó con (amoniaco 2 N/metanol) al 30% en diclorometano). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío, dando aproximadamente 0,4 g (cuantitativo) del compuesto del título.
^{1}H RMN
Intermedio D-18
1-[D,L-(2-Trifluorometilfenil)glicinil]-4-(1-metil-piperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir de 1-[Boc-D,L-(2-trifluorometilfenil)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina usando el Procedimiento D-E.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 385,1 (M+1)
\newpage
Intermedio D-19
1-[D-Ciclopentilglicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir de 1-[Boc-D-ciclopentilglicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina usando el Procedimiento D-E.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 309,2 (M+1)
Intermedio D-20
1-[D-Ciclohexilglicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
Se preparó a partir de 1-[Boc-D-ciclohexilglicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina usando el Procedimiento D-E.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 323,3 (M+1)
Intermedio D-21
1-[D-Fenilglicinil]-4-(2-fenetil)piperazina
Procedimiento D-F
Se disolvió 1-(Cbz-D-fenilglicinil)-4-(2-fenetil)piperazina (1,66 g; 3,63 mmol) en metanol (46 ml) con Pd al 10%/C (394 mg) y la mezcla de reacción se sometió a un globo de hidrógeno durante 15 h. Sólo se observó una conversión del 50%; así que el catalizador se filtró a través de tierra diatomácea y a mezcla se sometió de nuevo a las mismas condiciones durante 17 h. El catalizador se filtró a través de tierra diatomácea y el disolvente se retiró al vacío, dando el compuesto del título (1,03 g; 88%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}).
EM-IQPA, m/e = 324 (M+1).
Intermedio D-22
Triclorhidrato de 1-[D,L-(tiazol-2-il)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir de 1-[Boc-D,L-(tiazol-2-il)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina usando el Procedimiento A-A. En este procedimiento, se usó HCl saturado en 1,4-dioxano en lugar de HCl saturado en metanol. La concentración de la mezcla de reacción proporcionó el compuesto del título en forma de un residuo bruto que se usó directamente sin purificación.
Intermedio D-23
Triclorhidrato de 1-[D,L-(benzo[b]tiofen-3-il)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir de 1-[Boc-D,L-(benzo[b]tiofen-2-il)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina usando el Procedimiento A-A, Parte B. En este procedimiento, se usó HCl saturado en 1,4-dioxano en lugar de HCl saturado en metanol.
EMCL m/z 373,5 (M+1)
Intermedio D-24
Triclorhidrato de 1-[D,L-(naftalen-1-il)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir de 1-[Boc-D,L-(naftalen-1-il)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina usando el Procedimiento A-A, Parte B. En este procedimiento, se usó HCl saturado en 1,4-dioxano en lugar de HCl saturado en metanol.
^{1}H RMN
EM-NI m/e 367,0 (M+1)
Intermedio D-25
1-D,L-(2-Metilsulfonilfenil)glicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir de 1-[Boc-D,L-(2-metilsulfonilfenil)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina usando el Procedimiento D-D.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 395 (M+1)
Intermedio D-26
1-[D,L-(Tiazol-5-il)glicinil]-4-[2-(piridin-4-il)etil]piperazina
A una solución agitada de 1-[D,L-(tiazol-5-il)glicinil]-4-[2-(piridin-4-il)etil]piperazina bruta (circa 5,15 mmol) y anisol (11,2 ml) en diclorometano (42 ml) a temperatura ambiente se le añadió TFA (10,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h antes de concentrarse al vacío. El producto se aisló usando cromatografía de intercambio de iones SCX.
RMN
Intermedio D-27
1-[D,L-(2-Metiltiazol-4-il)glicinil]-4-[2-(piridin-4-il)etil]piperazina
Se preparó a partir de 1-[Boc-D,L-(2-metiltiazol-4-il)glicinil]-4-[2-(piridin-4-il)etil]piperazina usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en la preparación del Intermedio D-26.
RMN
Intermedio D-28
1-[D,L-(2-Aminotiazol-4-il)glicinil]-4-[2-(piridin-4-il)etil]piperazina
Una solución agitada de 1-(Boc-D,L-2-benciloxicarbonil-aminotiazol-4-ilglicinil)-4-[2-(piridin-4-il)etil]piperazina (bruta, circa 4,2 mmol) en una mezcla de HBr-ácido acético (al 50%, 35 ml) y ácido acético (70 ml) se calentó a 60ºC durante 6 h, se enfrió y después se concentró al vacío. El producto del título se aisló usando cromatografía de intercambio de iones SCX.
RMN.
Preparación de los Intermedios E
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado (Procedimiento E-A) a partir del material de partida indicado, a menos que se describa otra cosa.
Intermedio E-1
1-Boc-4-(Cbz-D-fenilglicinil)piperazina
Procedimiento E-A
Se disolvieron D-Cbz-fenilglicina (58,0 g, 203 mmol) y 1-Boc-piperazina (41,7 g, 224 mmol) en DMF (1 l) y se enfriaron a aproximadamente -15ºC en un baño de hielo-metanol. A la mezcla se le añadió lentamente cianofosfonato de dietilo (37,0 ml, 244 mmol). A la solución se le añadió gota a gota trietilamina (59,4 ml, 426 mmol). La mezcla se agitó a -15ºC durante 2 h y se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con ácido cítrico al 10% (2 x 500 ml) y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se filtró a través de un lecho de gel de sílice (1,2 kg) usando 1:1 de hexanos:acetato de etilo como eluyente, proporcionando 1-Boc-4-(Cbz-D-fenilglicinil)piperazina (69,9 g, 76%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3})
EM-IQPA, m/e = 454 (M+1)
Preparación de los Intermedios F
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado (Procedimiento F-A) a partir del material de partida indicado, a menos que se describa otra cosa.
Intermedio F-1
1-Boc-4-(D-fenilglicinil)piperazina
Procedimiento F-A
Se disolvió 1-Boc-4-(Cbz-D-fenilgilcinil)piperazina (69,5 g, 1 53 mmol) en etanol (500 ml). La mezcla se desgasificó con nitrógeno y se le añadió Pd al 10%/C (6,8 g). Se burbujeó hidrógeno a través de la mezcla durante 1 h y se mantuvo en una atmósfera de hidrógeno durante 16 h. El Pd/C se retiró por filtración a través de celulosa. La torta de filtro se aclaró con etanol y acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío, dando 1-Boc-4-(D-fenilglicinil)piperazina (45,3 g, 93%) en forma de un sólido amarillo claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3})
EM-IQPA, m/e = 320 (M+1)
Preparación de los Intermedios G
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado (Procedimiento G-A) a partir del material de partida indicado, a menos que se describa otra cosa.
Intermedio G-1
1-Boc-4-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)piperazina
Procedimiento G-A
Se disolvió 1-Boc-4-(D-fenilglicinil)piperazina (42,0 g, 131,5 mmol) en 1,4-dioxano (420 ml) y agua (210 ml) y se enfrió a 10ºC. Se añadió carbonato potásico (36,4 g, 263 mmol) seguido de cloruro de p-metoxibenzoílo (24,7 g, 144 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron, proporcionando 1-Boc-4-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)piperazina (58,7 g, 98%) en forma de un sólido blanquecino.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
EM-IQPA, m/e = 454 (M+1)
Preparación de los Intermedios H
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado (Procedimiento H-A) a partir del material de partida indicado, a menos que se describa otra cosa.
Intermedio H-1
Trifluoroacetato de 1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)piperazina
Procedimiento H-A
Se disolvió 1-Boc-4-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)piperazina (20,0 g, 44,1 mmol) en diclorometano (50 ml) y anisol (20 ml). A esta mezcla agitada vigorosamente se le añadió ácido trifluoroacético (50 ml). La mezcla se agitó durante 25 min a temperatura ambiente. Los disolventes se retiraron al vacío. El residuo se trituró en éter y se sonicó durante 60 min. El sólido se recogió por filtración y se secó en una pistola de vacío durante una noche, proporcionando trifluoroacetato de 1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)piperazina (18,2 g, 88%) en forma de un sólido amarillo
claro.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
EM-IQPA, m/e = 354 (M+1)
Preparación de los ejemplos
Los siguientes ejemplos de fórmula (I) se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado (Procedimiento I-A, Procedimiento I-B, Procedimiento I-C, Procedimiento I-D, Procedimiento I-E, Procedimiento I-F o Procedimiento I-G) a partir de los materiales de partida indicados, a menos que se describa otra cosa.
Ejemplo 1 1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-fenetilpiperazina
Procedimiento I-A
A una solución en agitación de 1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)piperazina (0,05 g, 0,14 mmol) en metanol (1 ml) se le añadió fenilacetaldehído (0,17 ml, 1,4 mmol) seguido de ácido acético (0,05 ml, 0,87 mmol) y después cianoborohidruro sódico (0,014 g, 0,21 mmol). Después de 2 h, la solución se cargó en una columna SCX, que se había pretratado con ácido acético al 5%/metanol. La columna se lavó con metanol y después el producto se eluyó con 10/1 de diclorometano:(NH_{3} 2 N en metanol). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron, dando 63 mg de un aceite denso (puro al 90% por HPLC analítica). El producto bruto se disolvió en un volumen mínimo de diclorometano y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano, seguido de acetato de etilo, seguido de un gradiente de (NH_{3} 2 N/metanol) del 2% al 10% en diclorometano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron, dando 0,022 g (34%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 458,0 (M+1)
Análisis HPLC (Procedimiento A): 100% t_{r} = 27,44 min.
Ejemplo 2 Diclorhidrato de 1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina
Procedimiento I-B
Se disolvieron triclorhidrato de 1-(D-fenilglicinil)-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina (1,0 g, 2,31 mmol) y carbonato potásico (2,0 g, 144,4 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (1 ml). A esta solución se le añadió cloruro de p-anisol (650 \mul, 4,62 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se diluyó con agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en metanol y se cargó sobre una columna SCX (10 g, tratada previamente con ácido acético al 5% en metanol y lavada con metanol). Los subproductos se eluyeron con metanol (aproximadamente 20 ml) y el producto deseado se eluyó con amoniaco saturado en metanol. El producto se purificó de nuevo por cromatografía en columna (SiO_{2}, gradiente de 20:1 a 9:1 de CH_{2}Cl_{2}:CMA). El producto se disolvió en metanol y se le añadió HCl en éter dietílico, proporcionando clorhidrato de 1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina (370 mg, 37%) en forma de un sólido blanquecino.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
EM-IQ, m/e = 459 (M+1)
Análisis para C_{27}H_{30}N_{4}O_{3}\cdot2,2 HCl\cdot1,1 H_{2}O\cdot0,4 NH_{4}Cl:
Calc.: C, 55,91; H, 6,26; N, 10,63;
Encontrado: C, 56,04; H, 6,55; N, 10,46.
Análisis HPLC (Procedimiento B): 99,7%, t_{R} = 10,98 min.
Ejemplo 3 1-(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina
Procedimiento I-C
Se agitaron 1-(D-fenilglicinil)-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina (1,0 g, 2,31 mmol), 6-carboxiindol (371 mg, 2,31 mmol), HOBt (312 mg, 2,31 mmol), Et_{3}N (1,3 ml, 9,24 mmol) y DCC (620 mg, 3,00 mmol) en DMF a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío hasta formar una pasta densa. El residuo se disolvió en metanol y se purificó por cromatografía de intercambio de iones (resina SCX, metanol y después NH_{3} saturado en metanol), proporcionando el producto bruto en forma de un sólido pardo. El producto bruto se purificó por cromatografía (SiO_{2}, de 20:1 de CH_{2}Cl_{2}:CMA a 6:1 de CH_{2}Cl_{2}:CMA), proporcionando 1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina (350 mg, 32%) en forma de un sólido blanco.
Punto de Fusión = 75-80ºC
IR (película fina)
^{1}H RMN (CDCl_{3})
Análisis para C_{28}H_{29}N_{4}O_{3}:
Calc.: C, 50,12; H, 5,06; N, 7,54;
Encontrado: C, 49,81; H, 5,33; N, 7,39.
Análisis HPLC (Procedimiento B): >99% t_{r} = 12,4 min.
Ejemplo 3a
Diclorhidrato de 1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina
Se preparó a partir de 1-(4-indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina usando el Procedimiento I-D (pero usando diclorometano como disolvente inicial).
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 468,2 (M+1)
Análisis para C_{28}H_{29}N_{5}O_{2}\cdot1,9 HCl\cdot2,0 H_{2}O:
Calc.: C, 58,70; H, 6,14; N, 12,22; Cl, 11,76;
Encontrado: C, 58,86; H, 5,62; N, 12,07; Cl, 11,78.
Análisis HPLC (Procedimiento A): 100% t_{r}= 19,24 min.
Ejemplo 4 1-(3-Cloroindol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina
Se preparó a partir del ácido 3-cloroindol-6-carboxílico y 1-(D-fenilglicinil)-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina usando el Procedimiento I-C.
Punto de Fusión = 100-105ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3})
EM-IQPA, m/e = 502 (M+1)
Análisis para C_{28}H_{28}ClN_{5}O_{2}\cdot1,2 H_{2}O:
Calc.: C, 64,23; H, 5,85; N, 13,37;
Encontrado: C, 64,38; H, 5,74; N, 13,22.
Análisis HPLC (Procedimiento B): 97,2% t_{r}= 13,8 min.
Ejemplo 4a
Diclorhidrato de 1-(3-cloroindol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina
Se preparó a partir de 1-(3-cloroindol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina usando el Procedimiento I-D (pero usando diclorometano como disolvente inicial).
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 502,1 (M+1)
Análisis para C_{28}H_{28}ClN_{5}O_{2}\cdot2,0 HCl\cdot1,8 H_{2}O:
\newpage
Calc.: C, 55,37; H, 5,58; N, 11,53; Cl, 17,51;
Encontrado: C, 55,03; H, 5,34; N, 11,30; Cl, 17,26.
Ejemplo 5 1-(5-Cloroindol-2-carbonil-D-fenilglicinil)-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina
Se preparó a partir del ácido 5-cloroindol-2-carboxílico y 1-(D-fenilglicinil)-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina usando el Procedimiento I-C.
Punto de Fusión = 106-110ºC
IR (película fina)
^{1}H RMN (CDCl_{3})
EM-IQPA, m/e = 502 (M+1)
Análisis HPLC (Procedimiento B): 88,7% t_{r} = 14,9 min.
Ejemplo 6 1-(Indol-2-carbonil-D-fenilglicinil)-4-[2-(piridinil)etil]piperazina
Se preparó a partir del ácido indol-2-carboxílico y 1-(D-fenilglicinil)-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina usando el Procedimiento I-C.
Punto de Fusión = 95-100ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3})
IR (película fina)
EM-IQPA, m/e 468 (M+1)
Análisis para C_{28}H_{29}N_{5}O_{2}\cdot1,7 H_{2}O:
Calc.: C, 67,51; H, 6,55; N, 14,06;
Encontrado: C, 67,00; H, 6,10; N, 14,02.
Análisis HPLC (Procedimiento B): 96,5% t_{r} = 13,5 min.
Ejemplo 7 1-(3-Metilindol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina
Se preparó a partir del ácido 3-metilindol-6-carboxílico y 1-(D-fenilglicinil)-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina usando el Procedimiento I-C.
Punto de Fusión = 62-65ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3})
IR (película fina)
EM-IQPA, m/e 482 (M+1)
Análisis para C_{29}H_{31}N_{5}O_{2}\cdot1,6 H_{2}O:
Calc.: C, 68,24; H, 6,75; N, 13,72;
Encontrado: C, 68,25; H, 6,66; N, 13,78.
Análisis HPLC (Procedimiento B): 93,6%, t_{r} = 13,3 min.
Ejemplo 8 1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-[2-(2-piridinil)etil]piperazina
Se preparó a partir de cloruro de 4-metoxibenzoílo y 1-(D-fenilglicinil)-4-[2-(2-piridinil)etil]piperazina usando el Procedimiento I-B.
Punto de Fusión = 168-180ºC
[\alpha]^{25}_{D} -87,7 (c 1,00, metanol)
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
EM-IQ, m/e = 459 (M+1)
Análisis para C_{27}H_{30}N_{4}O_{2}\cdot2,0 HCl\cdot0,9 H_{2}O:
Calc.: C, 59,21; H, 6,22; N, 10,23; Cl, 12,95,
Encontrado: C, 58,88; H, 6,25; N, 10,19; Cl, 13,26.
Análisis HPLC (Procedimiento B): 97,5% t_{r} = 12,2 min
Ejemplo 9 1-(3-Cloroindol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-[2-(2-piridinil)etil]piperazina
Se preparó a partir del ácido 3-cloroindol-6-carboxílico y 1-(D-fenilglicinil)-4-[2-(2-piridinil)etil]piperazina usando el Procedimiento I-C.
Punto de Fusión = 93-96ºC
[\alpha]^{25}_{D} -72,4 (c 0,61, cloroformo)
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
EM-IQ, m/e = 502 (M+1)
Análisis para C_{28}H_{28}N_{5}O_{2}\cdot0,4 H_{2}O:
Calc.: C, 68,04; H, 5,07; N, 13,75; Cl, 6,96;
Encontrado: C, 65,94; H, 5,61; N, 13,74; Cl, 6,91.
Ejemplo 10 1-(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-[2-(2-piridinil)etil]piperazina
Se preparó a partir del ácido indol-6-carboxílico y 1-(D-fenilglicinil)-4-[2-(2-piridinil)etil]piperazina usando el Procedimiento I-C.
Punto de Fusión = 73-78ºC
[\alpha]^{25}_{D} -90,9 (c 0,25, cloroformo)
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
EM-IQ, m/e = 468 (M+1)
Análisis para C_{28}H_{28}N_{5}O_{2}\cdot0,6 H_{2}O:
Calc.: C, 70,30; H, 6,36; N, 14,64;
Encontrado: C, 70,39; H, 6,30; N, 14,62.
Análisis HPLC (Procedimiento B): 98,3% t_{r} = 14,1 min.
Ejemplo 11 Triclorhidrato de 1-[4-metoxibenzoil-D,L-(piridin-2-il)glicinil]-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina
Se preparó a partir del ácido 4-metoxibenzoico y 1-[D,L-(piridin-2-il)glicinil]-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina usando el Procedimiento I-C.
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 460,3 (M+1)
Análisis para C_{26}H_{29}N_{5}O_{3}\cdot3,5 HCl\cdot4 H_{2}O:
Calc.: C, 47,37; H, 6,19; N, 10,62;
Encontrado: C, 47,17; H, 5,75; N, 10,56.
Análisis HPLC (Procedimiento A): 100% t_{r} = 10,48 min.
Ejemplo 12 Triclorhidrato de 1-[3-cloroindol-6-carbonil-D,L-(piridin-2-il)glicinil]-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina
Se preparó a partir del ácido 3-cloroindol-6-carboxílico y 1-[D,L-(piridin-2-il)glicinil]-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina usando el Procedimiento I-C.
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 503,5 (M+1)
Análisis para C_{27}H_{27}N_{6}O_{2}Cl\cdot3 HCl\cdot5 H_{2}O:
Calc.: C, 46,16; H, 5,74; N, 11,96; Cl, 20,19;
Encontrado: C, 46,10; H, 5,59; N, 11,68; Cl, 20,29.
Análisis HPLC (Procedimiento A): 99% t_{r} = 18,64 min.
Ejemplo 13 1-[3-Metilindol-6-carbonil-D,L-(piridin-2-il)glicinil]-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina
Se preparó a partir del ácido 3-metilindol-6-carboxílico y 1-[D,L-(piridin-2-il)glicinil]-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina usando el Procedimiento I-C.
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 483,5 (M+1)
Análisis HPLC (Procedimiento A): 99% t_{r} = 16,14 min.
Ejemplo 14 1-[Indol-6-carbonil-D,L-(piridin-2-il)glicinil]-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina
Se preparó a partir del ácido indol-6-carboxílico y 1-[D,L-(piridin-2-il)glicinil]-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina usando el Procedimiento I-C.
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 469,3 (M+1)
Análisis HPLC (Procedimiento A): 100% t_{r} = 12,87 min.
Ejemplo 15 1-(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-[2-(3-piridinil)etil]piperazina
Se preparó a partir del ácido indol-6-carboxílico y 1-(D-fenilglicinil)-4-[2-(3-piridinil)etil]piperazina usando el Procedimiento I-C.
Punto de Fusión = 82-87ºC
IR (película fina)
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
EM-IQPA, m/e = 468 (M+1)
Análisis para C_{28}H_{29}N_{5}O_{2}\cdot1,25 H_{2}O:
Calc.: C, 68,62; H, 6,48; N, 14,29;
Encontrado: C, 68,49; H, 6,39; N, 14,13.
Análisis HPLC (Procedimiento B): >99% t_{r} = 12,3 min.
Ejemplo 16 1-(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-[2-(2-piridinil)etil]piperazina
Se preparó a partir del ácido indol-6-carboxílico y 1-(D-fenilglicinil)-4-[2-(2-pirazinil)etil]piperazina usando el Procedimiento I-C.
Punto de Fusión = 53-58ºC
[\alpha]^{25}_{D} -91,4 (c 0,23, cloroformo)
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
EM-IQPA, m/e 469 (M+1)
Análisis para C_{27}H_{28}N_{6}O_{2}\cdot1,6 H_{2}O:
Calc.: C, 65,20; H, 6,32; N, 16,90;
Encontrado: C, 65,49; H, 6,02; N, 16,54.
Análisis HPLC (Procedimiento B): 98,5% t_{r} = 13,6 min.
Ejemplo 17 1-(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-[2-(1-imidazolil)etil]piperazina
Se preparó a partir del ácido indol-6-carboxílico y 1-(D-fenilglicinil)-4- [2-(1-imidazolil)etil]piperazina usando el Procedimiento I-C.
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 457,3 (M+1)
Análisis para C_{26}H_{28}N_{6}O_{2}\cdot1,1 H_{2}O:
Calc.: C, 65,55; H, 6,39; N, 17,64;
Encontrado: C, 66,01; H, 6,23; N, 17,14.
Análisis HPLC (Procedimiento A): 99% t_{r} = 19,66 min.
Ejemplo 18 1-(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-[2-(1-pirazolil)etil]piperazina
Se preparó a partir del ácido indol-6-carboxílico y 1-(D-fenilglicinil)-4-[2-(1-pirazolil)etil]piperazina usando el Procedimiento I-C.
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 457,2 (M+1)
Análisis para C_{26}H_{28}N_{6}O_{2}\cdot1,3 H_{2}O:
Calc.: C, 65,06; H, 6,43; N, 17,51;
Encontrado: C, 65,39; H, 6,53; N, 16,98.
Análisis HPLC (Procedimiento A): >97% t_{r} = 22,98 min.
Ejemplo 19 Diclorhidrato de 1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-[2-(4-imidazolil)etil]piperazina
Se preparó a partir del ácido indol-6-carboxílico y 1-(D-fenilglicinil)-4-[2-(4-imidazolil)etil]piperazina usando el Procedimiento I-C.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 457,3 (M+1)
Análisis para C_{26}H_{28}N_{6}O_{2}\cdot2,1 HCl\cdot4,0 H_{2}O:
Calc.: C, 51,60; H, 6,35; N, 13,89; Cl, 12,30;
Encontrado: C, 51,82; H, 6,04; N, 13,56; Cl, 12,12.
Análisis HPLC (Procedimiento A): 94% t_{r} = 17,78 min.
Ejemplo 20 Clorhidrato de 1-(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-[2-(4-pirazolil)etil]piperazina
Se preparó a partir del ácido indol-6-carboxílico y 1-(D-fenilglicinil)-4-[2-(4-pirazolil)etil]piperazina usando el Procedimiento I-C.
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 457,3 (M+1)
Análisis para C_{26}H_{28}N_{6}O_{2}\cdot1,3 HCl\cdot1,75 H_{2}O:
Calc.: C, 58,32; H, 6,17; N, 15,70; Cl, 8,61;
Encontrado: C, 58,31; H, 5,72; N, 15,48; N, Cl, 8,37.
Análisis HPLC (Procedimiento A): >98% t_{r} = 19,95 min.
Ejemplo 21 1-(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-[2-(3-piridazinil)etil]piperazina
Se preparó a partir del ácido indol-6-carboxílico y 1-(D-fenilglicinil)-4-[2-(3-piridazinil)etil]piperazina usando el Procedimiento I-C.
Punto de Fusión = 219-222ºC con descomposición
^{1}H RMN (CDCl_{3})
[\alpha]^{25}_{D} -53,9º (c 0,25, dimetilsulfóxido)
EM-IQPA, m/e = 469 (M+1)
Análisis HPLC (Procedimiento B): >99% t_{r} = 12,8 min.
Ejemplo 22 1-[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-metoxifenil)glicinil]-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina
Se preparó a partir del ácido 4-metoxibenzoico y 1-[D,L-(2-metoxifenil)glicinil]-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina usando el Procedimiento I-C.
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 489,1 (M+1)
Análisis para C_{28}H_{32}N_{4}O_{4}\cdot0,5 H_{2}O:
Calc.: C, 67,59; H, 6,68; N, 11,26;
Encontrado: C, 67,57; H, 6,49; N, 11,11.
Análisis HPLC (Procedimiento A): 97,2% t_{r} = 16,02 min.
Ejemplo 23 Diclorhidrato de 1-[indol-6-carbonil-D,L-(2-metoxifenil)glicinil]-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina
Se preparó a partir del ácido indol-6-carboxílico y 1-[D,L-(2-metoxifenil)glicinil]-4-[2-(4-piridinil)etil]piperazina usando el Procedimiento I-C, seguido del Procedimiento I-D.
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 498,0 (M+1)
Análisis para C_{29}H_{31}N_{5}O_{3}\cdot2,1 HCl\cdot2,5 H_{2}O:
Calc.: C, 56,25; H, 6,20; N, 11,31; Cl, 12,02;
Encontrado: C, 56,56; H, 5,83; N, 11,21; Cl, 12,13.
Análisis HPLC (Procedimiento A): 100% t_{r} = 17,24 min.
Procedimientos para los Ejemplos 24-25
Los compuestos de los Ejemplos 24 y 25 se prepararon acoplando Boc-D-4-carboxamidofenilglicina a la amina apropiada con EDCI/HOAt (similar al Procedimiento C-C), por desprotección con TFA/DCM (similar al Procedimiento D-B) y mediante acoplamiento al ácido 3-amino-4-clorobenzoico con EDCI/HOAt (similar al Procedimiento I-C).
Ejemplo 24 1-[3-Amino-4-clorobenzoil-D-(4-carboxamidofenil)glicinil]-4-(2-feniletil)piperazina
HPLC (Procedimiento C) tr 11,1 min.
EMCL M+1 521.
RMN
Ejemplo 25 1-[3-Amino-4-clorobenzoil-D-4-carboxamidofenilglicinil)-4-bencilpiperazina
HPLC (Procedimiento C) ta 11,4 min.
EMCL M+1 512.
RMN
Ejemplo 26 1-[Indol-6-carbonil-D-(4-carboxifenil)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Mediante el acoplamiento de Boc-D-4-carboximetilfenilglicina con 1-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina usando HOAt y EDCI (similar al Procedimiento C-C) seguido de la desprotección con TFA (similar al Procedimiento D-B), mediante acoplamiento al ácido indol-6-carboxílico usando HOAt y EDCI (similar al Procedimiento I-C) seguido de hidrólisis del éster metílico con hidróxido de litio.
HPLC (Procedimiento C) tr 6,05 min
EMLC M+1 504
RMN
Ejemplo 27 Trifluoroacetato de 1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-piperidinilmetil)-piperazina Preparación de los materiales de partida Ácido 1-Boc-isonipecótico
Se disolvió ácido isonipecótico (15,0 g, 116 mmol) en THF (300 ml), agua (150 ml) y NaOH 6 N (40 ml). Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (26,6 g, 122 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con agua y acetato de etilo y las fases se separaron. Las fases acuosas se extrajeron con acetato de etilo y las fases orgánicas se desecharon. La fase acuosa se diluyó con KHSO_{4} (2 N, pH = 4) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtro y se concentró, proporcionando ácido 1-Boc-isonipecótico (23,9 g, 90%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
EM-IQPA, m/e = 230 (M+1)
1-Boc-piperidin-4-metanol
Se disolvió ácido 1-Boc-isonipecótico (10,0 g, 214 mmol) en THF (400 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió lentamente una solución de BH_{3}\cdotTHF (180 ml, 1 N en THF, 180 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a 0ºC y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se inactivó cuidadosamente con agua y se diluyó con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron, proporcionando 1-Boc-piperidin-4-metanol (7,98 g, 85%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
EM-IQPA, m/e = 220 (M+1)
1-Boc-piperidin-4-carboxaldehído
Se disolvió dimetilsulfóxido (3,5 ml, 48,7 mmol) en diclorometano (100 ml) y se enfrió a -78ºC. Se añadió cloruro de oxalilo (3,65 ml, 41,8 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min. A esta solución se le añadió una solución de 1-Boc-piperidin-4-metanol (7,5 g, 34,8 mmol). Se añadió lentamente trietilamina (9,7 ml, 69,6 mmol) y la mezcla se agitó a -78ºC durante 30 min y se calentó a temperatura ambiente durante el transcurso de 1 h. La mezcla se diluyó con agua y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron, proporcionando 1-Boc-piperidin-4-carboxaldehído (6,75 g, 91%) en forma de un aceite amarillo.
^{1}HRMN (CDCl_{3})
EM-IQPA, m/e = 214 (M+1)
\newpage
1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(1-Boc-piperidin-4-ilmetil)piperazina
Se preparó a partir de trifluroacetato de 1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)piperazina y 1-Boc-piperidina-4-carboxaldehído usando el Procedimiento I-A (pero usando triacetoxiborohidruro sódico en 1,2-dicloroetano) (85%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
Trifluoroacetato de 1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-piperidinilmetil)piperazina
Se preparó a partir de 1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(1-Boc-piperidin-4-ilmetil)piperazina usando el Procedimiento H-A (90%).
Punto de Fusión = 70-72ºC con descomposición
IR (KBr)
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
EM-IQPA, m/e = 451 (M+1)
Análisis para C_{26}H_{34}N_{4}O_{3}\cdot2,5 TFA\cdot0,4 H_{2}O:
Calc.: C, 50,12; H, 5,06; N, 7,54;
Encontrado: C, 49,81; H, 5,33; N, 7,39.
Análisis HPLC (Procedimiento B): 97,1% TR = 14,3 min.
Procedimientos para los Ejemplos 28-29
A menos que se indique otra cosa, usando el Procedimiento I-A, se prepararon los compuestos del título a partir de trifluoroacetato de 1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-piperidinilmetil)piperazina y el aldehído o cetona indicado.
Ejemplo 28 1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)piperazina
Se preparó a partir de paraformaldehído (56%).
IR (KBr)
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
EM-IQ, m/e = 465 (M+1)
Ejemplo 29 Triclorhidrato de 1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetil)piperazina
Se preparó a partir de acetona usando el Procedimiento I-A, seguido del Procedimiento I-D (pero usando metanol en lugar de éter/diclorometano) (72%).
Punto de Fusión = 172-180ºC con descomposición
IR (KBr)
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
EM-IQ, m/e = 493 (M+1)
Análisis para C_{29}H_{40}N_{4}O_{3}\cdot3 HCl:
Calc.: C, 55,85; H, 7,34; N, 8,98;
Encontrado: C, 55,63; H, 7,32; N, 8,66.
Análisis HPLC (Procedimiento B): 98,2% TR = 14,4 min.
Ejemplo 30 1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(2-ciclopentiletil)piperazina Preparación de los materiales de partida Ciclopentilacetaldehído
Se preparó a partir de 2-ciclopentiletanol usando la oxidación de Dess-Martin (Dess, D. B.; Martin, J. C.; J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 7277). El aldehído se usó con cantidades pequeñas de éter y cloruro de metileno presentes debido a la volatilidad del producto.
^{1}H RMN (CDCl_{3})
Triclorhidrato de 1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(2-ciclopentiletil)piperazina
Se preparó a partir de ciclopentilacetaldehido usando el Procedimiento I-A (58%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
Ejemplo 30A
Clorhidrato de 1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(2-ciclopentiletil)piperazina hidrato
Procedimiento I-D
A una solución agitada de 1-(4-metoxibencil-D-fenilglicinil)-4-(2-ciclopentiletil)piperazina (260 mg, 0,58 mmol) en éter (10 ml) y cloruro de metileno (1 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno en forma de una solución 2 N en éter (aproximadamente 2 ml) y el precipitado resultante se filtró, dando clorhidrato de 1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(2-ciclopentiletil)piperazina en forma de un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (CD_{3}OD)
EM-NI, m/e = 450 (M+1)
Análisis para C_{27}H_{35}N_{3}O_{3}\cdotHCl\cdot0,5 H_{2}O:
Calc.: C, 65,51; H, 7,53; N, 8,49;
Encontrado: C, 65,67; H, 7,58; N, 8,13.
Análisis HPLC (Procedimiento D): >99%, TR = 15,84
Punto de Fusión = 190-192ºC
Ejemplo 31 Trifluoroacetato de 1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(3-pirrolidinil)piperazina Preparación de los materiales de partida (R)-(+)-1-Boc-3-pirrolidinol
A una solución agitada de (R)-(+)-3-pirrolidinol (2 g, 22,96 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) y agua (30 ml) se le añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (5,27 g, 24,15 mmol) e hidróxido sódico 3 N (16 ml) y la solución resultante se agitó durante 16 h. Se añadió otra porción de dicarbonato de di-terc-butilo (0,74 g, 0,34 mmol) y la solución se agitó durante una noche. La reacción se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con hidrogenosulfato potásico 2 N (200 ml), bicarbonato sódico saturado (2 x 150 ml) y salmuera (150 ml) y se secaron sobre sulfato de magnesio. La retirada del disolvente al vacío dio (R)-(+)-1-Boc-3-pirrolidinol (4,21 g, 98%) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
1-Boc-3-pirrolidinona
Se preparó a partir de (R)-(+)-1-Boc-3-pirrolidinol usando la oxidación de Dess-Martin (Dess, D. B.; Martin, J. C.; J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 7277) (85%).
^{1}H RMN (CDCl_{3})
1-(4-Metoxibencil-D-fenilglicinil)-4-(1-Boc-3-pirrolidinil)piperazina
Se preparó a partir de trifluoroacetato de 1-(4-metoxibencil-D-fenilglicinil)piperazina y 1-Boc-3-pirrolidinona usando el Procedimiento I-A (69%).
^{1}H RMN (CDCl_{3})
Trifluoroacetato de 1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(3-pirrolidinil)piperazina
Se preparó a partir de 1-(4-metoxibencil-D-fenilglicinil)-4-(1-Boc-3-pirrolidinil)piperazina usando el Procedimiento H-A.
^{1}H RMN (CD_{3}OD)
Procedimientos para los Ejemplos 32-33
Usando el Procedimiento I-A (pero usando trifluoroacetoxiborohidruro sódico en 1,2-dicloroetano), se prepararon los compuestos del título a partir de trifluoroacetato de 1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(3-pirrolidinil)piperazina y el aldehído o cetona indicados.
Ejemplo 32 1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(1-metilpirrolidin-3-il)piperazina
Se preparó a partir de paraformaldehído (20%).
^{1}H RMN (CDCl_{3})
Ejemplo 33 1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(1-isopropil-pirrolidin-3-il)piperazina
Se preparó a partir de acetona (59%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}).
Procedimientos para los Ejemplos 34-46
A menos que se indique otra cosa, los productos de los Ejemplos 34-46 se obtuvieron a partir de 1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)piperazina y el aldehído o cetona indicados usando el Procedimiento I-A.
Ejemplo 34 1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(2-piridilmetil)piperazina
Se preparó a partir de 2-piridincarboxaldehído (48%).
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 444,9 (M+1)
RPHPLC analítica, Procedimiento A, TR = 21,70 min (100%)
Ejemplo 35 1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(3-piridilmetil)piperazina
Se preparó a partir de 3-piridincarboxaldehído (42%)
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 444,9 (M+1)
RPHPLC analítica, Procedimiento A, TR = 17,84 min (99%)
Ejemplo 36 1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-piridilmetil)piperazina
Se preparó a partir de 4-piridincarboxaldehído (45%).
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 444,9 (M+1)
RPHPLC analítica, Procedimiento A, TR = 18,36 min (99%).
Ejemplo 37 1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(3-pentil)piperazina
Se preparó a partir de 3-pentanona (88%)
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 424,0 (M+1)
RPHPLC analítica, Procedimiento A, TR = 23,62 min (100%)
Ejemplo 38 1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-ciclopentilpiperazina
Se preparó a partir de ciclopentanona (95%).
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 422,0 (M+1)
RPHPLC analítica, Procedimiento A, TR = 20,76 min (100%)
Ejemplo 39 1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-metilciclohexil)piperazina
Se preparó a partir de 4-metilciclohexanona (46%).
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 450,0 (M+1)
RPHLC analítica, Procedimiento A, TR = 27,07 min (isómero 1), 27,74 min (isómero 2).
Ejemplo 40 1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(tetrahidrotiopiran-4-il)piperazina
Se preparó a partir de tetrahidro-4H-tiopiran-4-ona (86%).
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 453,9 (M+1)
RPHPLC analítica, Procedimiento A, TR = 22,96 min (100%)
Ejemplo 41 1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(2-indan)piperazina
Se preparó a partir de 2-indanona (92%)
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 469,9 (M+1)
RPHPLC analítica, Procedimiento A, TR = 26,32 min (100%)
Ejemplo 42 1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-bencilpiperazina
Se preparó a partir de benzaldehído (87%).
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 444,0 (M+1)
RPHPLC analítica, Procedimiento A, TR = 25,78 min (96%)
Ejemplo 43 1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(ciclohexilmetil)piperazina
Se preparó a partir de ciclohexanocarboxaldehído (86%).
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 450,2 (M+1)
RPHPLC analítica, Procedimiento A, TR = 28,07 min (94%)
Ejemplo 44 1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-heptil)piperazina
Se preparó a partir de 4-heptanona (89%).
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 452,0 (M+1)
RPHPLC analítica, Procedimiento A, TR = 29,62 min (94%).
Ejemplo 45 1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(4-piranil)piperazina
Se preparó a partir de piran-4-ona (95%).
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 437,9 (M+1)
RPHPLC analítica, Procedimiento A, TR = 18,46 min (97,5%)
Ejemplo 46 1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-ciclohexilpiperazina
Se preparó a partir de ciclohexanona (cuantitativo).
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 436,0 (M+1)
RPHPLC analítica, Procedimiento A, TR = 23,43 min (100%)
Ejemplos 47-50
Preparación de los materiales de partida 1-(Cbz-D-Fenilglicinil)piperazina
Se preparó a partir de 1-(Cbz-D-fenilglicinil)-4-Boc-piperazina usando el Procedimiento H-A. El producto bruto se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} sat. ac., seguido de salmuera y después se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío (85%).
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 354,2 (M+1)
Análisis para C_{20}H_{23}N_{3}O_{3}\cdot0,2 H_{2}O:
Calc.: C, 67,28; H, 6,61; N, 11,77;
Encontrado: C, 67,10; H, 6,46; N, 11,63.
1-(Cbz-D-Fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir de (Cbz-D-fenilglicinil)piperazina y 1-metilpiperidin-4-ona usando el Procedimiento I-A (pero usando triacetoxiborohidruro sódico en 1,2-dicloroetano) (49%).
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 451,3 (M+1)
Análisis para C_{26}H_{34}N_{4}O_{3}:
Calc.: C, 69,31; H, 7,61; N, 12,43;
Encontrado: C, 69,36; H, 7,71; N, 13,14.
Diclorhidrato de 1-D-fenilglicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
A una suspensión en agitación de Pd al 5%/C (0,6 g) en etanol (25 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió una solución de 1-(Cbz-D-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina (2,6 g, 5,77 mmol) y ácido acético (1,6 ml) en etanol (50 ml). El matraz se puso al vacío y la atmósfera se reemplazó con hidrógeno (globo). Después de 4 h, se añadió tierra diatomácea y la mezcla se filtró a través de una capa de tierra diatomácea y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se burbujeó gas HCl a través de la solución en agitación, precipitando la sal diclorhidrato. La mezcla se filtró y el sólido se secó al vacío, dando 2,6 g (cuantitativo) del compuesto del título.
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 317,3 (M+1)
1-Boc-D-Fenilglicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se suspendieron Boc-D-Phg-OH (40,0 g, 159,2 mmol) y 1-(1-metil-piperidin-4-il)piperazina (32,1 g, 175,1 mmol) en diclorometano anhidro (1,5 l) en una atmósfera de N_{2}. Después, la mezcla se enfrió a -15ºC en un baño de hielo/MeOH. Se añadió lentamente trietilamina (26,6 ml, 191,0 mmol) manteniendo la temperatura a -15ºC, seguido de la lenta adición de cianofosfonato de dietilo (29,0 ml, 191,0 mmol), manteniendo de nuevo la temperatura a -15ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. Después, la reacción se interrumpió con la adición de NaHCO_{3} sat. (500 ml) y las fases se separaron. Después, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 1 l). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío, dando un aceite bruto. La purificación usando cromatografía ultrarrápida (Biotage) con (NH_{3} 2 M en MeOH) al 7,5% en THF dio 53,6 g (81%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,33 (m, 5H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,31 (m, 5H), 2,72 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,3 (m, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,03-1,86 (m, 2H), 1,76 (dt, J = 9,7, 1,8 Hz, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,36 (s, 9H).
EM-NI, m/e 416,27 (M+1).
La HPLC quiral indicó que no había sucedido la racemización.
Triclorhidrato de 1-D-fenilglicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se disolvió 1-Boc-D-fenilglicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina (49,6 g, 119,1 mmol) en MeOH anhidro (1 l) y se burbujeó HCl (gas) a través de la solución durante 2 h y 15 min, observándose la formación de un precipitado blanco. Los disolventes se retiraron al vacío, dando 48,3 g (95%) del compuesto del título en forma de una espuma blanquecina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,08 (s a, 1H), 11,03 (s a, 1H), 8,92 (s a, 2H), 8,79 (s a, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,47 (m, 3H), 5,66 (s, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,26 (d a, 1H), 3,91 (s a, 2H), 3,5-2,8 (m, 9H), 2,69 (s, 3H), 2,4-1,8 (m, 4H). EM-NI, m/e 316,24 (M+1).
Procedimiento General
Excepto cuando se describa otra cosa, el producto de cada uno de los Ejemplos 47-50 se preparó a partir de diclorhidrato de 1-(D-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina y el ácido indicado usando el Procedimiento I-C (con EDCI en lugar de DCC).
Ejemplo 47 1-(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir del ácido 4-metoxibenzoico (19%).
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 451,0 (M+1)
RPHPLC analítica, Procedimiento A, TR = 16,76 min (100%)
Ejemplo 47a
Diclorhidrato de 1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir de 1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina usando el Procedimiento I-D (pero usando diclorometano como disolvente inicial).
^{1}H RMN
Análisis para C_{28}H_{28}ClN_{5}O_{2}\cdot2,0 HCl\cdot0,5 H_{2}O:
Calc.: C, 58,64; H, 7,00; N, 10,22;
Encontrado: C, 58,92; H, 6,79; N, 10,19.
Análisis HPLC (Procedimiento A): 100%, t_{r} = 17,14 min.
Ejemplo 47 (Síntesis Alternativa)
Se suspendió triclorhidrato de 1-D-fenilglicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina (5,0 g, 11,7 mmol) en diclorometano anhidro (100 ml). A la suspensión se le añadió trietilamina (6,9 ml, 49,3 mmol) provocando que el sólido se disolviera después de aproximadamente 15 min. Se añadió cloruro de p-anisol (2,1 ml, 14,1 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h. La reacción se inactivó con la adición de agua (100 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las fases acuosas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El material bruto se purificó dos veces usando cromatografía ultrarrápida (Biotage), eluyendo con (NH_{3} en MeOH) al 5% en diclorometano, dando 1,4 g (26%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,65 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 (m, 5H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,48 (m, 3H), 2,72 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,39 (m, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,77 (dt, J = 1,8, 10,2 Hz, 2H), 1,59 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,30 (m, 2H).
EM-NI, m/e 450,26 (M+1)
[\alpha]^{25}_{D} = -87,62 (c = 0,02, MeOH).
\newpage
Análisis para C_{26}H_{34}N_{4}O_{3}\cdotH_{2}O:
Calc.: C, 66,64; H, 7,74; N, 11,96;
Encontrado: C, 66,79; H, 7,41; N, 11,94.
Ejemplo 48 1-(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir del ácido indol-6-carboxílico (65%).
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 460,2 (M+1)
RPHPLC analítica, Procedimiento A, TR = 16,68 min (100%)
Ejemplo 48a
Diclorhidrato de 1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Puede prepararse a partir de 1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina usando el Procedimiento I-D (pero usando diclorometano como disolvente inicial).
Ejemplo 48 (Síntesis Alternativa)
1-(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se suspendieron ácido indol-6-carboxílico (16,0 g, 99,3 mmol) y triclorhidrato de 1-D-fenilglicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina (42,3 g, 99,3 mmol) en diclorometano anhidro (1 l) en una atmósfera de N_{2}. Después, la mezcla se enfrió a -15ºC en un baño de hielo/MeOH. Se añadió lentamente trietilamina (58,1 ml, 416,9 mmol), manteniendo la temperatura a -15ºC, seguido de la lenta adición de cianofosfonato de dietilo (18,1 ml, 119,1 mmol), manteniendo la temperatura a -15ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. Después, la reacción se inactivó con la adición de NaHCO_{3} sat. (500 ml) y las fases se separaron. Después, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 500 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron, dando un aceite bruto. La purificación se realizó usando cromatografía ultrarrápida (Biotage), eluyendo con (NH_{3} 2 M en MeOH) al 8,3% en CHCl_{3}. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío, dando 45,1 g (99%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,35 (s, 1H), 8,65 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,60-7,45 (m, 5H), 7,40-7,25 (m, 3H), 6,48 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,5 (m, 3H), 2,72 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,77 (dt, J = 1,1, 10,2 Hz, 2H), 1,59 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,31 (m, 2H).
^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 168,0, 166,4, 138,0, 135,1, 129,9, 128,4, 128,2, 128,0, 127,6, 126,6, 119,4, 118,1, 111,5, 101,2, 79,1, 60,6, 54,7, 53,7, 48,5, 48,3, 45,8, 45,4, 42,2, 27,7, 27,6.
EM-NI, m/e 459,26 (M+1).
[\alpha]_{D}^{20} = -73,08 (c = 0,02, MeOH).
Una porción de la base libre se aisló de un sistema de disolvente de cloroformo-acetato de etilo en forma de material cristalino que era birrefringente por microscopía. A partir de CED y ATG, se descubrió que el material era un solvato que contenía cloroformo 0,5 mol por mol de base libre. Se descubrió que el solvato de cloroformo tenía una gran endotermia de aproximadamente 148-158ºC, seguido de una endotermia más aguda (pico a 194,4ºC) como punto de fusión de la base libre desolvatada.
Ejemplo 48a (Síntesis Alternativa)
Clorhidrato de 1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
A una solución de 1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina (14,5 g, 31,6 mmol) en diclorometano anhidro (300 ml) y MeOH anhidro (150 ml) a 0ºC se le añadió HCl en Et_{2}O (32,2 ml, 32,2 mmol). Después de aproximadamente 5 min, los disolventes se retiraron al vacío, dando 15,1 g (96%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,40 (s, 1H), 10,3 (s a, 1H), 8,68 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,6-7,4 (m, 5H), 7,4-7,3 (m, 3H), 6,48 (s, 1H), 6,11 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,08 (s a, 1H), 3,6-1,5 (m a, 15H), 2,66 (s, 3H).
EM-NI, m/e 459,26 (M+1).
[\alpha]_{D}^{20} = -83,67 (c = 0,01, MeOH).
Análisis para C_{27}H_{33}N_{5}O_{2}\cdot1,1 HCl\cdot 1,7 H_{2}O:
Calc.: C, 61,03; H, 7,30; N, 13,18; Cl, 7,34;
Encontrado: C, 60,95; H, 6,91; N, 13,03; Cl, 7,00.
Se descubrió que el producto preparado mediante el procedimiento del Ejemplo 48a y el Ejemplo 48a (Síntesis Alternativa) era la sal mono-clorhidrato y que era amorfo. El análisis por microscopía mostró partículas no birrefringentes de vidrio; y el análisis por CED falló al revelar un punto de fusión, de acuerdo con el material amorfo. Usando un sistema de flujo de microbalanza, el material original se cicló a través de la determinación de la isoterma por presión a vapor, donde el material se licuó, y después se dejó deshidratar. Después de la deshidratación, se formaron cristales que eran birrefringentes por microscopía; y se demostró un punto de fusión de aproximadamente 174ºC para el nuevo material higroscópico cristalizado.
Ejemplo 48b
Difumarato de 1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
La sal difumarato se prepara convenientemente disolviendo la base libre en metanol o etanol al 95% y calentando a aproximadamente 50ºC (por ejemplo a una concentración de 460 mg en 15 ml). Después, se añaden dos equivalentes molares de ácido fumárico (por ejemplo 232,2 mg) (por ejemplo, en forma de una solución 0,25 M en metanol o en forma de una suspensión en 3 ml de etanol al 95%). Después de la refrigeración, la recristalización, el aislamiento y el secado, se obtiene el producto en forma de agujas cristalinas finas, con un punto de fusión de pico a aproximadamente 213ºC por CED.
Ejemplo 49 1-(3-Metilindol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir del ácido 3-metilindol-6-carboxílico (50%).
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 474,3 (M+1)
RPHPLC analítica, Procedimiento A, TR = 22,20 min (98%)
Ejemplo 50 1-(3-Cloroindol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir del ácido 3-cloroindol-6-carboxílico (76%).
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 493,9 (M+1)
RPHPLC analítica, Procedimiento A, TR = 22,66 min (100%)
Ejemplo 51 Diclorhidrato de 1-(3-cloroindol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(4-piperidinilmetil)piperazina Preparación de los materiales de partida 1-(1-Boc-Piperidin-4-ilmetil)piperazina
A una solución en agitación de 1-Boc-piperidin-4-carboxaldehído (2,4 g, 11,3 mmol) en THF (60 ml) y acetonitrilo (15 ml) se le añadió piperazina (4,85 g, 56,3 mmol). Después de agitar durante 5 h, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (2,87 g, 13,5 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante una noche. A la mañana siguiente, los disolventes se retiraron por evaporador rotatorio y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó dos veces con NaHCO_{3} sat. ac. seguido de agua, después se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. Después, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con una etapa de gradiente del 2% al 15% (amoniaco 2 N/metanol) en diclorometano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío, dando 4,03 g (48%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 284,3 (M+1)
1-(Cbz-D-Fenilglicinil)-4-(1-Boc-piperidin-4-ilmetil)piperazina
Se preparó a partir de Cbz-D-fenilglicina y 1-(1-Boc-piperidin-4-ilmetil)piperazina usando el Procedimiento C-A. El compuesto del título se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una etapa de gradiente de (amoniaco 2 N/metanol en diclorometano) del 1% al 3%.
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 551,3 (M+1)
1-(D-Fenilglicinil)-4-(1-Boc-piperidin-4-ilmetil)piperazina
Se preparó a partir de 1-(Cbz-D-fenilglicinil)-4-(1-Boc-piperidin-4-ilmetil)piperazina usando el Procedimiento F-A.
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 417,8 (M+1)
Diclorhidrato de 1-(3-cloroindol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(4-piperidinilmetil)piperazina
Se preparó a partir del ácido 3-cloroindol-6-carboxílico y 1-(D-fenilglicinil)-4-(1-Boc-piperidin-4-ilmetil)piperazina usando los Procedimientos I-C, D-B e I-D (usando diclorometano en lugar de éter/diclorometano como disolvente inicial).
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 494,2 (M+1)
Análisis para C_{27}H_{32}N_{5}O_{2}Cl\cdot2,2 HCl\cdot3,0 H_{2}O:
Calc.: C, 51,61; H, 6,45; N, 11,15; Cl, 18,06;
Encontrado: C, 51,40; H, 6,12; N, 11,02; Cl, 17,80.
RPHPLC analítica, Procedimiento A, TR = 20,59 min (100%).
Ejemplo 52 Diclorhidrato de 1-(3-metilindol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(4-piperidinilmetil)piperazina
Se preparó a partir del ácido 3-metilindol-6-carboxílico y 1-(D-fenilglicinil)-4-(1-Boc-piperidin-4-ilmetil)piperazina usando los Procedimientos I-C, D-B e I-D (usando diclorometano en lugar de éter/diclorometano como disolvente inicial).
^{1}H-RMN
EM-NI, m/e 474,2 (M+1)
Análisis para C_{28}H_{35}N_{5}O_{2}\cdot2,3 HCl\cdot4,0 H_{2}O:
Calc.: C, 53,42; H, 7,25; N, 11,13; Cl, 12,95;
Encontrado: C, 53,14; H, 6,71; N, 10,99; Cl, 13,12.
RPHPLC analítica, Procedimiento A, TR = 20,23 min (100%)
Ejemplo 53 Trifluoroacetato de [4-clorobenzoil-D-fenilglicinil]-4-bencilpiperazina
Se combinaron Boc-D-fenilglicina (753 mg, 3 mmol), TBTU (tetrafluoroborato de 2-(1H-(benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio) (963,3 mg, 3 mmol), diisopropiletilamina (894 mg, 6 mmol) y 4-bencilpiperazina (525 mg, 3 mmol) en DMF (10 ml) y se agitaron durante una noche. La mezcla de reacción se tomó en diclorometano (25 ml), se lavó con agua (50 ml) y se evaporó a sequedad.
El residuo se trató con TFA (5 ml) durante 1 h y el exceso de TFA se evaporó al vacío. Se añadió trietilamina (1 ml) y se evaporó al vacío. Después, esta mezcla se dividió en tres partes iguales. Después, una parte se trató con una mezcla de ácido 4-clorobenzoico (156,5 mg, 1 mmol), HOBt (148,5 mg, 1,1 mmol) y EDCI (191 mg, 1 mmol) en DMF (3 ml) que se había agitado durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se diluyó con agua y acetonitrilo y se aplicó directamente para la purificación por HPLC preparativa, dando el compuesto del título (120 mg).
^{1}H-RMN
Los siguientes compuestos se prepararon mediante procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 53:
Ejemplo 54 Trifluoroacetato de 1-[4-clorobenzoil-D-fenilglicinil]-4-(2-fenetil)piperazina
^{1}H-RMN
EM MALDI TOF M+1 = 462
Ejemplo 55 Trifluoroacetato de 1-[4-clorobenzoil-D-fenilglicinil]-4-(ciclohexilmetil)piperazina
^{1}H-RMN
EM MALDI TOF M+1 = 454
Ejemplo 56 Clorhidrato de 1-[indol-6-carbonil-D-fenilglicinil]-4-[2-(tiazol-2-il)etil]piperazina
Se preparó a partir de triclorhidrato de 1-(D-fenilglicinil)-4-[2-(tiazol-2-il)etil]piperazina y ácido indol-6-carboxílico usando procedimientos sustancialmente equivalentes al Procedimiento I-C seguido del Procedimiento I-D:
Punto de Fusión = 135-142ºC con descomposición.
^{1}H RMN (CD_{3}OD)
EM-IQPA, m/e = 474 (C_{26}H_{27}N_{5}O_{2}S+1)
Análisis HPLC (Procedimiento B): 98,8% t_{r} = 14,2 min.
Ejemplo 57
(Sin Ejemplo 57)
Ejemplo 58a 1-[Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil]-4-[2-(3-fluoropiridin-4-il)etil]piperazina
Se preparó a partir de 1-(D-fenilglicinil)-4-[2-(3-fluoropiridin-4-il)etil]piperazina y ácido indol-6-carboxílico usando un procedimiento sustancialmente equivalente al Procedimiento I-C (66%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}).
EM-IQPA, m/e = 486 (C_{28}H_{28}FN_{5}O_{2}+1).
\newpage
Ejemplo 58b Clorhidrato de 1-[indol-6-carbonil-D-fenilglicinil]-4-[2-(3-fluoropiridin-4-il)etil]piperazina
Se preparó a partir de 1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-[2-(3-fluoropiridin-4-il)etil]piperazina usando un procedimiento sustancialmente equivalente al Procedimiento I-D (89%).
[\alpha]^{25}_{D} -98,8º (c 0,30, metanol)
Punto de Fusión = 135-145ºC con descomposición.
^{1}H RMN (CD_{3}OD).
EM-IQPA, m/e = 486 (C_{28}H_{28}FN_{5}O_{2}+1).
CCF R_{f} = 0,44 (7:3 de CH_{2}Cl_{2}:CMA)
Análisis para C_{28}H_{31}N_{3}O_{4}\cdot1,25 HCl\cdot1,2 H_{2}O:
Calc.: C, 60,84; H, 5,77; N, 12,67; Cl, 8,02;
Encontrado: C, 61,14; H, 5,86; N, 12,34; Cl, 7,88.
Análisis HPLC (Procedimiento B): 98,2% t_{r} = 13,2 min.
Ejemplo 59a 1-[Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil]-4-[2-(2-cianopiridin-4-il)etil]piperazina
Procedimiento I-E
Se disolvieron triclorhidrato de 1-(D-fenilgilcinil)-4-[2-(2-cianopiridin-4-iletil)piperazina (580 mg, 1,26 mmol), ácido indol-6-carboxílico (205 mg, 1,26 mmol), HOBt (171 mg, 1,26 mmol) y trietilamina (0,88 ml, 6,9 mmol) en DMF (20 ml). A esta solución se le añadió DCC (390 mg, 1,89 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron acetato de etilo (100 ml) y heptano (20 ml) y los sólidos se retiraron por filtración. Los disolventes se retiraron al vacío, el residuo se disolvió de nuevo en tolueno/acetato de etilo (200 ml, 1:1) y los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío, proporcionando el producto bruto (800 mg). El producto bruto se purificó por cromatografía (SiO_{2}, 1000:10:1-250:10:1 de CH_{2}Cl_{2}:metanol:hidróxido amónico concentrado), proporcionando el compuesto sub-titulado (443 mg, 71%).
CCF = 0,3 (200:10:1, CH_{2}Cl_{2}:metanol:hidróxido amónico concentrado).
Ejemplo 59b Clorhidrato de 1-[indol-6-carbonil-D-fenilglicinil]-4-[2-(2-cianopiridin-4-il)etil]piperazina
Se preparó a partir de 1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-[2-(2-cianopiridin-4-il)etil]piperazina usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Procedimiento I-D, (96%).
[\alpha]^{25}_{D} -92,0º (c 0,27, metanol)
Punto de Fusión = 156-169ºC
IR (ATR).
^{1}H RMN (CD_{3}OD).
EM-IQPA, m/e = 493 (C_{29}H_{28}N_{6}O_{2}+1).
Análisis para C_{28}H_{31}N_{3}O_{4}\cdot1,1 HCl\cdot0,9 H_{2}O:
Calc.: C, 63,44; H, 5,68; N, 15,31; Cl, 7,10;
Encontrado: C, 63,53; H, 5,68; N, 15,41; Cl, 6,88.
Análisis HPLC (Procedimiento B): 98,9% t_{r} = 15,2 min.
Ejemplo 60 Clorhidrato de 1-[4-metoxibenzoil-D,L-(2-clorofenil)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir de 1-[D,L-(2-clorofenil)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina y cloruro de p-anisol usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Procedimiento I-B, usando diclorometano para dioxano acuoso y TEA para K_{2}CO_{3}, seguido del Procedimiento I-D.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 485,3 (M+1)
Análisis para C_{27}H_{32}N_{5}O_{2}Cl\cdot2,2 HCl\cdot2,0 H_{2}O:
Calc.: C, 53,14; H, 6,31; N, 11,48; Cl, 18,59;
Encontrado: C, 53,04; H, 5,86; N, 11,36; Cl, 18,13.
Análisis HPLC (Procedimiento A): 100% t_{r} = 19,78 min.
Ejemplo 61 Clorhidrato de 1-[4-metoxibenzoil-D-(2-clorofenil)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se dividió 1-[4-metoxibenzoil-D,L-(2-clorofenil)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina (8,20 g, 18,16 mmol) en lotes de 2 g cada uno y se disolvió en una mezcla de cloroformo (1,0 ml), isopropanol (13 ml) y heptano (26 ml). Después, estas muestras se cromatografiaron individualmente usando HPLC preparativa quiral (Chiralcel OD, 8 x 34 cm, eluyendo con isopropanol al 35%/heptano al 65% con DMEA al 0,4% durante 21 min a un caudal de 350 ml/min). La HPLC analítica de la mezcla racémica (Chiralcel OD, 4,6 x 250 mm, eluyendo con isopropanol al 35%/heptano al 65% con DMEA al 0,4%, 1,0 ml/min, detección UV a 260 nm) reveló dos picos, resueltos en línea basal. Las fracciones de los ensayos de HPLC preparativa que contenían el pico con el tiempo de retención más corto se combinaron y se concentraron al vacío, dando 3,71 g del isómero 1. Las fracciones que contenían el isómero procesado se combinaron y se concentraron, dando 3,80 g del isómero 2. La evaluación biológica de las dos muestras reveló que el isómero 1 era diez veces más potente que el isómero 2 y en base a esto, el isómero 1 se indicó provisionalmente como el isómero D. Después, el isómero 1 se cromatografió sobre gel de sílice (columnas de Sistema Biotage Quad 12/25, 25 mm KP-Sil [tamaño de partícula de 32-63 um], eluyendo con un gradiente de amoniaco 2 N al 0-6%/metanol en diclorometano) y las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron. Después, el residuo se redisolvió en diclorometano y a esta solución en agitación se le añadió HCl 1 M en éter dietílico (4,33 ml, 4,33 mmol). El precipitado se filtró y se secó al vacío, dando 2,3 g (49%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 485,3 (M+1)
Análisis para C_{26}H_{33}N_{4}O_{3}Cl\cdot1,3 HCl\cdot0,5 H_{2}O:
Calc.: C, 57,68; H, 6,57; N, 10,35; Cl, 15,06;
Encontrado: C, 57,42; H, 6,76; N, 10,06; Cl, 14,89.
Ejemplo 62 Diclorhidrato de 1-[indol-6-carbonil-D,L-(2-clorofenil)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Procedimiento I-F
A una solución en agitación de D,L-(2-clorofenil)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina (0,458 g, 1,31 mmol) en diclorometano (5 ml) y DMF (2 ml) se le añadió ácido indol-6-carboxílico (0,233 g, 1,44 mmol). La solución se enfrió a 0ºC y se le añadió DEPC (0,218 ml, 1,44 mmol). Después de 24 h, la solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en ácido acético al 5%/metanol y se cargó en una columna SCX. La columna se lavó con metanol y después el compuesto se eluyó con (amoniaco 2 N/metanol) al 50% en diclorometano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío. Después, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de (amoniaco 2 N/metanol) al 0-5% en diclorometano. De nuevo, las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío, dando 0,6 g de un sólido blanquecino. Después, la sal HCl se preparó usando el Procedimiento I-D, dando 290 mg (39%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 494,2 (M+1)
Análisis para C_{26}H_{33}N_{4}O_{3}Cl\cdot2,2 HCl\cdot0,5 H_{2}O:
Calc.: C, 54,38; H, 6,35; N, 9,76; Cl, 19,76;
Encontrado: C, 54,08; H, 6,12; N, 9,59; Cl, 19,44.
Análisis HPLC (Procedimiento A): 100% t_{r} = 21,59 min.
Ejemplo 63 Diclorhidrato de 1-[indol-6-carbonil-D-(2-clorofenil)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se dividió 1-[indol-6-carbonil-D,L-(2-clorofenil)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina (18,8 mmol teórico) en lotes de 0,5 g cada uno y se disolvieron en una mezcla de isopropanol (5 ml) y heptano (20 ml). Después, estas mezclas se cromatografiaron individualmente usando HPLC preparativa quiral (Chiralcel OD, 8 x 34 cm, eluyendo con iso-propanol al 30%/heptano al 70% con DMEA al 0,2% durante 14 min a un caudal de 370 ml/min). La HPLC analítica de la mezcla racémica (Chiralcel OD, 4,6 x 250 mm, eluyendo con isopropanol al 30%/heptano al 70% con DMEA al 0,2%, 1,0 ml/min, detección UV a 260 nm) reveló dos picos, resueltos en línea basal. Las fracciones de la HPLC preparativa que contenían el pico con el tiempo de retención más corto se combinaron y se concentraron al vacío, dando 2,8 g del isómero 1. Las fracciones que contenían el isómero procesado se combinaron y se concentraron, dando 2,80 g del isómero 2. La evaluación biológica de las dos muestras reveló que el isómero 1 era aproximadamente 100 veces más potente que el isómero 2; y, en base a esto, el isómero 1 se indicó provisionalmente como el isómero D. Después, el isómero 1 (2,6 g) se disolvió de nuevo en diclorometano y a esta solución en agitación se le añadió HCl 1 M en éter dietílico (5,26 ml, 5,26 mmol). El precipitado se filtró y se secó al vacío, dando 2,4 g (48%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 494,0 (M+1)
Análisis para C_{27}H_{32}N_{5}O_{2}Cl\cdot2,1 HCl\cdot0,7 H_{2}O:
Calc.: C, 59,31; H, 6,36; N, 12,81; Cl, 13,62;
Encontrado: C, 59,57; H, 6,41; N, 12,42; Cl, 13,31.
Ejemplo 64 Diclorhidrato de 1-[indol-6-carbonil-D,L-(quinolin-8-il)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir del ácido indol-6-carboxílico y D,L-(quinolin-8-il)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Procedimiento I-C seguido del Procedimiento I-D. El producto final se purificó por RPHPLC preparativa (Vydac C18, A al 90% a A al 65%; A = HCl ac. al 0,01%, B = acetonitrilo).
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 511,1 (M+1)
Análisis para C_{30}H_{34}N_{6}O_{2}\cdot1,9 HCl\cdot3,0 H_{2}O:
Calc.: C, 56,84; H, 6,66; N, 13,26; Cl, 10,63;
Encontrado: C, 56,79; H, 6,81; N, 13,12; Cl, 10,62.
Análisis HPLC (Procedimiento A): 98,6% t_{r} = 17,84 min.
Ejemplo 65 Clorhidrato de 1-[3-cloroindol-6-carbonil-D,L-(quinolin-8-il)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir del ácido 3-cloroindol-6-carboxílico y D,L-(quinolin-8-il)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Procedimiento I-C seguido del Procedimiento I-D.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 545,0 (M+1)
Análisis para C_{30}H_{33}N_{6}O_{2}Cl\cdot1,6 HCl\cdot1,5 H_{2}O:
Calc.: C, 57,15; H, 6,01; N, 13,33; Cl, 14,62;
Encontrado: C, 56,86; H, 5,64; N, 13,02; Cl, 14,37.
Análisis HPLC (Procedimiento A): 100% t_{r} = 25,08 min.
Ejemplo 66 Triclorhidrato de 1-[3-metilindol-6-carbonil-D,L-(quinolin-8-il)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir del ácido 3-metilindol-6-carboxílico y D,L-(quinolin-8-il)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Procedimiento I-C seguido del Procedimiento I-D.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 525,1 (M+1)
Análisis para C_{31}H_{36}N_{6}O_{2}\cdot3,0 HCl\cdot2,6 H_{2}O:
Calc.: C, 54,68; H, 6,54; N, 12,34; Cl, 15,62;
Encontrado: C, 54,41; H, 6,25; N, 12,00; Cl, 15,99.
Análisis HPLC (Procedimiento A): 99% t_{r} = 23,06 min.
Ejemplo 67 Clorhidrato de 1-[4-metoxibenzoil-D,L-(2-trifluorometilfenil)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Procedimiento I-C seguido de I-D.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 519,0 (M+1)
Análisis HPLC (Procedimiento A): 98% t_{r} = 20,18 min.
Ejemplo 68 Diclorhidrato de 1-[4-metoxibenzoil-D-(2-trifluorometilfenil)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se dividió 1-[4-metoxibenzoil-D,L-(2-trifluorometilfenil)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina (6,14 g, 11,8 mmol) en lotes de 0,5 g cada uno que se disolvieron en una mezcla de isopropanol (20 ml) y heptano (30 ml). Después, estas muestras se cromatografiaron individualmente usando HPLC preparativa quiral (Chiralpak AD, 8 x 40 cm, eluyendo con isopropanol al 45%/heptano al 55% con DMEA al 0,2% durante 18 min a un caudal de 450 ml/min). La HPLC analítica de la mezcla racémica (Chiralpak AD, 4,6 x 250 mm, eluyendo con isopropanol al 45%/heptano al 55% con DMEA al 0,2%, 1,0 ml/min, detección UV a 260 nm) reveló dos picos, resueltos en línea basal. Las fracciones de los ensayos de HPLC preparativa que contenían el pico con el tiempo de retención más corto se combinaron y se concentraron al vacío, dando 2,9 g del isómero 1. Las fracciones que contenían el isómero procesado se combinaron y se concentraron, dando 2,8 g del isómero 2. La evaluación biológica de las dos muestras reveló que el isómero 1 era 100 veces más potente que el isómero 2; y, en base a esto, el isómero 1 se indicó provisionalmente como el isómero D. Después, el isómero 1 (2,7 g) se disolvió de nuevo en diclorometano y a esta solución en agitación se le añadió HCl 1 M en éter dietílico (10,4 ml, 10,4 mmol). El precipitado se filtró y se secó al vacío, dando 2,8 g (75%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 520,1 (M+1)
\newpage
Análisis para C_{27}H_{33}N_{4}O_{3}F\cdot2,1 HCl\cdot1,4 H_{2}O:
Calc.: C, 52,43; H, 6,14; N, 9,06; Cl, 12,04;
Encontrado: C, 52,06; H, 6,03; N, 9,41; Cl, 11,91.
Ejemplo 69 Clorhidrato de 1-[indol-6-carbonil-D,L-(2-trifluorometilfenil)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir de 1-[D,L-(2-trifluorometilfenil)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina y 6-carboxiindol usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Procedimiento I-C seguido de I-D.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 528,0 (M+1)
Análisis para C_{28}H_{32}N_{5}O_{2}F_{3}\cdot1,9 HCl\cdot2,5 H_{2}O:
Calc.: C, 52,39; H, 6,10; N, 10,91; Cl, 10,50;
Encontrado: C, 52,12; H, 5,61; N, 10,71; Cl, 10,63.
Análisis HPLC (Procedimiento A): 97% t_{r} = 21,10 min.
Ejemplo 70 Diclorhidrato de 1-[4-metoxibenzoil-D-ciclopentilglicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Procedimiento I-G
A una solución en agitación de HOBt (0,388 g, 2,87 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió DCC (0,684 g, 2,65 mmol). A esta solución se le añadió una solución de ácido p-metoxibenzoico (0,404 g, 2,65 mmol) y 1-[D-ciclopentilglicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina (0,683 g, 2,21 mmol) en DMF (9 ml). Después de agitar durante una noche, la solución se filtró; y el filtrado se cargó en una columna SCX (pretratada con ácido acético al 5%/metanol y lavada con metanol). La columna se lavó con metanol y después el producto se eluyó con amoniaco 1 N/metanol seguido de diclorometano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío, dando 0,687 g (70%, ^{1}H RMN; EM-NI, m/e 443,4 (M+1)) de la base libre del compuesto del título.
La sal HCl se preparó usando el Procedimiento I-D, dando 737 mg (95%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 443,4 (M+1)
Análisis para C_{25}H_{38}N_{4}O_{3}\cdot2,1 HCl\cdot2,0 H_{2}O:
Calc.: C, 54,08; H, 8,01; N, 10,09; Cl, 13,41;
Encontrado: C, 54,35; H, 7,76; N, 10,06; Cl, 13,64.
Análisis HPLC (Procedimiento a): 99,4% t_{r}= 17,84 min.
Ejemplo 71 Diclorhidrato de 1-[indol-6-carbonil-D-ciclopentilglicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir del ácido indol-6-carboxílico y 1-[D-ciclopentilglicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los usados en el Procedimiento I-G, usando HOBt en lugar de HOAt y DCC por EDCI, y el Procedimiento I-D.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 452,3 (M+1)
Análisis para C_{26}H_{37}N_{5}O_{2}\cdot1,9 HCl\cdot2,5 H_{2}O:
\newpage
Calc.: C, 55,18; H, 7,82; N, 12,38; Cl, 11,90;
Encontrado: C, 55,46; H, 7,47; N, 12,35; Cl, 11,79.
Análisis HPLC (Procedimiento A): 96,7% t_{r} = 17,76 min.
Ejemplo 72 Diclorhidrato de 1-[4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir del ácido 4-metoxibenzoico y 1-[D-ciclohexilglicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los del Procedimiento I-G y el Procedimiento I-D.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 457,4 (M+1)
Análisis para C_{26}H_{40}N_{4}O_{3}\cdot2,0 HCl\cdot0,6 H_{2}O:
Calc.: C, 57,79; H, 8,06; N, 10,37; Cl, 13,12;
Encontrado: C, 57,57; H, 8,02; N, 10,19; Cl, 13,22.
Ejemplo 73 Diclorhidrato de 1-[indol-6-carbonil-D-ciclohexilglicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir del ácido indol-6-carboxílico y 1-[D-ciclohexilglicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los del Procedimiento I-G, sustituyente HOBt por HOAt y DCC por EDCI, y el Procedimiento I-D.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 466,3 (M+1)
Análisis para C_{27}H_{38}N_{5}O_{2}\cdot2,1 HCl\cdot2,0 H_{2}O:
Calc.: C, 56,08; H, 7,86; N, 12,11; Cl, 12,88;
Encontrado: C, 56,29; H, 7,47; N, 12,11; Cl, 12,76.
Análisis HPLC (Procedimiento A): 97,8% t_{r} = 20,08 min.
Ejemplo 74a 1-[Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil]-4-(2-fenetil)piperazina
Se preparó a partir de 1-(D-fenilglicinil)-4-(2-fenetil)piperazina y ácido indol-6-carboxílico usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Procedimiento I-C (62%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}).
EM-IQPA, m/e = 467 (M+1).
Ejemplo 74b Clorhidrato de 1-[indol-6-carbonil-D-fenilglicinil]-4-(2-fenetil)piperazina
Se preparó a partir de 1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(2-fenetil)piperazina usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Procedimiento I-D (96%).
[\alpha]^{25}_{D} = -96,8ºC (c 0,25, metanol).
Punto de Fusión = 210-215ºC (desc.)
^{1}H RMN (CD_{3}OD).
Análisis HPLC (Procedimiento B): 98,6% t_{r} = 16,5 min.
\newpage
Análisis para C_{29}H_{30}N_{4}O_{2}\cdot1,0 HCl\cdot0,5 H_{2}O:
Calc.: C, 68,02; H, 6,30; N, 10,94; Cl, 6,92
Encontrado: C, 68,21; H, 6,32; N, 10,78; Cl, 6,78
EM-IQPA, m/e = 467 (M+1)
Ejemplo 75 1-[4-Metoxibenzoil-D,L-tiazol-2-ilglicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir de triclorhidrato de 1-[D,L-(tiazol-2-il)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina y cloruro de anisol usando el procedimiento I-B, sustituyendo carbonato potásico por N,N-di-isopropiletilamina y sustituyendo dioxano por diclorometano.
^{1}H RMN
EMCL m/z 458,4 (M+1)
Ejemplo 76a 1-[4-Metoxibenzoil-D,L-(benzo[b]tiofen-3-il)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir de triclorhidrato de 1-[D,L-(benzo[b]tiofen-3-il)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina y cloruro de anisol usando el procedimiento G-A, sustituyente carbonato potásico por trietilamina y sustituyendo dioxano por diclorometano.
^{1}H RMN
EMCL m/z 507,4 (M+1)
Ejemplo 76b Diclorhidrato de 1-[4-metoxibenzoil-D,L-benzotiofeno-3-ilglicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
Se preparó a partir de 1-[4-metoxibenzoil-D,L-(benzo[b]tiofen-3-il)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina y HCl 0,2 N, seguido de liofilización.
EMCL, m/z 507,4
Ejemplo 77a 1-[4-Metoxibenzoil-D,L-naftaleno-1-ilglicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir de triclorhidrato de 1-[D,L-(naftalen-1-il)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina y cloruro de anisol usando el procedimiento G-A, sustituyente carbonato potásico por trietilamina y sustituyente dioxano por diclorometano.
^{1}H RMN
EM-NI m/e 501,0 (M+1)
Ejemplo 77b Diclorhidrato de 1-[4-metoxibenzoil-D,L-naftaleno-1-ilglicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir de 1-[D,L-(naftalen-1-il)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina y HCl 0,2 N, seguido de liofilización.
^{1}H RMN
EMCL m/z 501,4 (M+1)
Ejemplo 78 1-[Indol-6-carbonil-D,L-naftaleno-1-ilglicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir de triclorhidrato de 1-[D,L-(naftalen-1-il)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina y 6-carboxiindol usando el procedimiento I-C, sustituyendo DCC por EDCI y sustituyente trietilamina por N,N- diisopropilamina.
EM-NI, m/e 510,0 (M+1)
Ejemplo 79 Clorhidrato de 1-[4-metoxibenzoil-D,L-(2-metilsulfonilfenil)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Se preparó a partir de 1-[D,L-(2-metilsulfonilfenil)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina y cloruro de anisol usando el Procedimiento I-B, sustituyendo carbonato potásico por cloruro de anisol y sustituyendo dioxano por diclorometano. La sal HCl se preparó mediante el Procedimiento I-D; sustituyendo diclorometano por acetato de etilo.
^{1}H RMN
EM-NI, m/e 529 (M+1)
Ejemplo 80 Diclorhidrato de 1-[4-metoxibenzoil-D,L-(tiazol-5-il)glicinil]-4-[2-(piridin-4-il)etil]piperazina
A una solución agitada de ácido 4-metoxibenzoico (760 mg, 5,00 mmol), 1-[D,L-(tiazol-5-il)glicinil]-4-[2-(piridin-4-il)etil]piperazina (circa 5,0 mmol) y HOAt (750 mg, 5,5 mmol) en DMF (40 ml) se le añadió EDCI (1,05 g, 5,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y el disolvente se retiró al vacío. Los residuos se recogieron en cloroformo:alcohol de isopropilo (2:1) y se lavaron con bicarbonato sódico sat. La fase acuosa se extrajo de nuevo con cloroformo:alcohol isopropílico (2:1) (x 3) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por RPHPLC preparativa; y las fracciones del producto se concentraron, se recogieron en cloroformo:alcohol isopropílico (2:1), se lavaron con bicarbonato sódico sat., se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. La base libre obtenida de esta manera se disolvió en metanol y se trató con 2 equivalentes de HCl en éter y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en agua/acetonitrilo y se liofilizó, produciendo 786 mg del compuesto del título.
EMCL M+1 466
RMN
Ejemplo 81 Diclorhidrato de 1-[4-metoxibenzoil-D,L-(2-metiltiazol-4-il)glicinil]-4-[2-(piridin-4-il)etil]piperazina
Se preparó a partir de 1-[D,L-(2-metiltiazol-4-il)glicinil]-4-[2-(piridin-4-il)etil]piperazina y ácido 4-metoxibenzoico usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 80.
EMCL M+1 480
RMN
Ejemplo 82 Diclorhidrato de 1-[4-metoxibenzoil-D,L-(2-aminotiazol-4-il)glicinil]-4-[2-(piridin-4-il)etil]piperazina
Se preparó a partir de 1-(Boc-D,L-2-aminotiazol-4-ilglicinil)-4-[2-(piridin-4-il)etil]piperazina y ácido 4-metoxibenzoico usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 80.
EMCL M+1 481
RMN
Los siguientes compuestos se preparan usando procedimientos similares a los descritos anteriormente y los materiales de partida apropiados:
1-[Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil]-4-[2-(2-aminotiazol-4-il)etil]piperazina
(Por ejemplo acoplando ácido indol-6-carboxílico con el Intermedio A-10, seguido de desprotección del grupo amino).
1-[Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil]-4-[2-(2-metilpiperidin-4-il)etil]piperazina 1-[Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil]-4-[2-(2-trifluorometilpiperidin-6-il)etil]piperazina 1-[Indol-6-carbonil-D-(2-clorofenil)glicinil]-4-[2-(piridin-4-il)etil]piperazina 1-[Indol-6-carbonil-D-(2-clorofenil)glicinil]-4-[2-(piridazin-3-il)etil]piperazina 1-[Indol-6-carbonil-D-(2-clorofenil)glicinil]-4-[2-(imidazol-1-il)etil]piperazina 1-[Indol-6-carbonil-D-(2-clorofenil)glicinil]-4-[2-(imidazol-4-il)etil]piperazina 1-[Indol-6-carbonil-D-(2-clorofenil)glicinil]-4-[2-(pirazol-4-il)etil]piperazina 1-[4-Metoxibenzoil-D,L-(quinolin-8-il)glicinil]-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina Protocolos de ensayo Ensayos de inhibición enzimática
La capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir el factor Xa puede evaluarse en uno o más de los siguientes ensayos de inhibición enzimática, o en otros ensayos convencionales conocidos para los especialistas en la técnica.
Ensayo de inhibición enzimática 1
Los ensayos enzimáticos se realizaron a temperatura ambiente en tampón fosfato 0,1 M, a pH 7,4 de acuerdo con el procedimiento de Tapparelli y col. (J. Biol. Chem. 1993, 268, 4734-4741). El factor Xa humano purificado, tripsina, trombina y plasmina se adquirieron en Alexis Corporation, Nottingham, Reino Unido. La uroquinasa se adquirió en Calbiochem, Nottingham, Reino Unido. Los sustratos cromogénicos para estas enzimas; pefachrome-FXA, pefachrome-TRY, pefachrome-TH, pefachrome-PL y pefachrome-UK se adquirieron en Pentapharm AG, Basel, Suiza. El producto (p-nitroanilina) se cuantificó por absorción a 405 nm en microplacas de 96 pocillos usando un lector Dynatech MR5000 (Dynex Ltd, Billingshurst, Reino Unido). Km y Ki se calcularon usando SAS PROC NLIN (SAS Institute, Cary, NC, Estados Unidos, Release 6.11). Los valores K_{m} se determinaron como 100,9 \muM para el factor Xa/pefachrome-FXA y 81,6 \muM para tripsina/pefachrome-TRY. Las soluciones madre inhibidoras se prepararon a 40 mM en Me2SO y se ensayaron a 500 \muM, 50 \muM y 5 \muM. La exactitud de las mediciones Ki se confirmó por comparación con valores Ki de inhibidores conocidos del factor Xa y de tripsina.
De acuerdo con los datos publicados, la benzamidina inhibió el factor Xa, tripsina, trombina, plasmina y uroquinasa con valores Ki de 155 \muM, 21 \muM, 330 nM, 200 nM y 100 nM respectivamente. NAPAP inhibió la trombina con un valor Ki de 3 nM. Se descubrió que los compuestos de la invención tenían actividad en estos ensayos.
Ensayo de inhibición enzimática 2
El factor Xa humano y la trombina humana se adquirieron en Enzyme Research Laboratories (South Bend, Indiana, Estados Unidos). Otras proteasas procedían de otras fuentes comerciales. Los sustratos cromogénicos de la para-nitroanilida péptido proteasa se adquirieron en Midwest Biotech (Fishers, Indiana, Estados Unidos).
Las afinidades de unión para el factor Xa humano se midieron como constantes de asociación aparente (Kass) derivadas de la cinética de inhibición de proteasa como se ha descrito anteriormente. a, b, c, d. Los valores Kass aparentes se obtuvieron usando diluciones automatizadas (BioMek-1000) de inhibidores (las determinaciones Kass se realizan por triplicado en cada una de las cuatro-ocho concentraciones inhibidoras) en placas de 96 pocillos y las relaciones de hidrólisis del sustrato cromogénico se determinaron a 405 nm usando un lector de placas Thermomax de Molecular Devices (San Francisco). Para la inhibición del Factor Xa, el protocolo de ensayo fue: 50 \mul de tampón (tris 0,06 M, NaCl 0,3 M, pH 7,4); 25 \mul de solución del ensayo inhibidor (en MeOH); 25 \mul de factor Xa humano (32 nM en tris 0,03 M, NaCl 0,15 M, 1 mg/ml de HSA); finalmente, se añadieron 150 \mul de BzIleGluGlyArgpNA (0,03 mM en agua) en un período de 2 min para iniciar la hidrólisis. El factor Xa final fue de 3,2 nM. Se determinaron [Xa] libre y [Xa] unido a partir de curvas convencionales lineales sobre la placa de muestra mediante el uso del software SoftmaxPro para cada concentración inhibidora y se calculó el Kass aparente para cada concentración inhibidora que produjo la inhibición de la hidrólisis entre un 20% y un 80% del control (factor Xa 3,2 nM): Kass aparente = [E:I]/[E_{fr}][I_{f}] = [E_{b}]/[E_{f}][Iº-I_{b}]. Los valores aparentes de Kass obtenidos de esta manera son aproximadamente lo contrario de los de Ki para los inhibidores respectivos [1/Kass aparente = Ki aparente]. La variabilidad de los valores aparentes de Kass medios determinada en la concentración del sustrato sencillo fue de +/- 15%. El sistema de ensayo Km se midió como 0,347 +/- 0,031 mM [n = 4]; y Vmax fue 13,11 +/- 0,76 \muM/min.
Los valores de Kass se determinaron con trombina y otras proteasas usando el mismo protocolo con las siguientes concentraciones enzimáticas y de sustrato: trombina 5,9 nM con BzPheValArgpNA 0,2 mM; XIa 1,2 nM con pyroGluProArgpNA 0,4 mM; XIIa 10 nM con HDProPheArgpNA 0,2 mM; plasmina 3,4 nM con HDValLeuLyspNA 0,5 mM; nt-PA 1,2 nM con HDIleProArgpNA 0,8 mM; y uroquinasa 0,4 nM con pyroGluGlyArgpNA 0,4 mM; aPC 3 nM con pyroGluProArgpNA 0,174 mM; plasma calicreína 1,9 nM con D-ProPheArgpNA; tripsina bovina 1,4 nM con BzPheValArgpNA 0,18 mM.
Referencias
(a) Sall DJ, JA Bastian, SL Briggs, JA Buben, NY Chirgadze, DK Clawson, ML Denny, DD Giera, DS Gifford-Moore, RW Harper, KL Hauser, VJ Klimkowski, TJ Kohn, H-S Lin, JR McCowan, AD Palkowitz, GF Smith, ME Richett, K Takeuchi, KJ Thrasher, JM Tinsley, BG Utterback, S-CB Yan, M Zhang. Dibasic Benzo[b]thiophenes Derivatives as a Novel Vlass of A tive Site Directed Thrombin Inhibitors. 1. Determination of the Serine Pretease Selectivity, Structure-Activity Relationships and Binding Orientation. J Med Chem 40 3489-3493 (1997).
(b) Smith GF, TJ Craft, DS Gifford-Moore, WJ Coffman, KD Kurz, E Roberts, RT Shuman, GE Sandusky, ND Jones, N Chirgadze y CV Jackson. A Family of Arginal Thrombin Inhibitors Related to Efegatran. Sem. Thrombos. Hemost. 22, 173-183 (1996).
(c) Smith GF, DS Gifford-Moore, TJ Craft, N Chirgadze, KJ Ruterories, TD Lindstrom, JH Satterwhite. Efegatran: A New Cardiovascular Anticoagulant. In New Anticoagulants for the Cardiovascular Patient. Ed. R. Pifarre. Hanley y Belfus, Inc., Filadelfia (1997) págs 265-300.
(d) Sall DJ, JA Bastian, NY Chirgadze, ML Denny, MJ Fisher, DS Gifford-Moore, RW Harper, VJ Klimkowski, TJ Kohn, HS Lin, JR McCowan, ME Richett, GF Smith, K Takeuchi, JE Toth, M Zhang. Diamino Benzo[b]thiophene Derivatives as a Novel Class of Active Site Directed Thrombin Inhibitors: 5. Potency, Efficacy and Pharmacokinetic Properties of Modified C-3 Side Chain Derivatives. En press, J Med Chem (1999).
En general, se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I) ilustrados en este documento muestran un valor de Ki de 10 \muM o menor en el Ensayo 1 y/o un valor de Kass de al menos 0,1 x 10^{6} l/mol en el Ensayo 2.
La capacidad de un compuesto de ensayo para prolongar el Tiempo de Tromboplastina Parcial (Tiempo de Protrombina) puede evaluarse en los siguientes protocolos de ensayo.
Protocolo de ensayo del tiempo de tromboplastina (protrombina) parcial
Se recogió sangre venosa en tubos vacutainer de citrato trisódico al 3,2% (0,109 m) a 1 volumen de anticoagulante para nueve volúmenes de sangre. Las células sanguíneas se separaron por centrifugación a 700 g durante diez minutos para producir plasma, que se congeló a 70ºC hasta que se requirió.
Para realizar el ensayo, se pipetaron 100 \mul de plasma en un tubo de ensayo de vidrio, se añadió 1 \mul del compuesto de ensayo en DMSO y se dejó calentar a 37ºC durante dos minutos. Se añadieron 100 \mul de reactivo de Manchester caliente (37ºC) (tromboplastina de tejido) (Helena Biosciences, Reino Unido) y se dejó equilibrar durante dos minutos. Se añadieron 100 \mul de solución de cloruro de calcio 25 mM caliente (37ºC) para iniciar la coagulación. El tubo de ensayo se inclinó tres veces a un ángulo de 90º cada cinco segundos para mezclar los reactivos y se registró el tiempo de formación de coágulos. Los datos de una serie de observaciones y de las concentraciones del compuesto de ensayo se analizan mediante un programa de análisis estadístico SAS y se genera unos CT2 (Concentración requerida para doblar el tiempo de coagulación) para cada compuesto.
Se descubrió que los compuestos de la invención prolongan significativamente el tiempo de tromboplastina parcial (tiempo de protrombina).
Protocolos de tiempo de protrombina alternativo y APTT
Determinaciones de Coagulación. Los Tiempos de Protrombina y los valores APTT se determinaron en PLASMA HUMANO con un instrumento STA (Stago). BioPT es un ensayo de coagulación no-plasmática activado con el factor de tejido humano (Innovin). La posible unión al albúmen o al lípido se valoró comparando los efectos de BioPT en presencia/ausencia de 30 mg/ml de albúmen humano (HSA) y 1 mg/ml de fosfatidilcolina (PC). Los inhibidores se liberaron en vehículo de MeOH al 50%.
Ensayo APTT
75 \mul de plasma Citrol Baxter-Dade Normal Citrado
Plasma Humano
25 \mul de solución de ensayo
57 \mul de Cefaloplastina Activada con Actina Baxter-Dade incubada durante 2 min
min. @ 37ºC
75 \mul de CaCl_{2} (0,02 M)
Ensayo PT
75 \mul de plasma
25 \mul de solución de ensayo
75 \mul de solución salina incubada durante 1 min. @ 37ºC
75 \mul de Factor de Tejido Humano Recombinante de Innovina Baster-Dade
Se descubrió que los compuestos de la invención son potentes inhibidores del factor Xa.

Claims (26)

1. Un compuesto inhibidor de la proteasa de serina de fórmula (I)
29
en la que:
R_{2} representa:
(i) fenilo que está opcionalmente sustituido en la posición 3 y/o 4 con halo, nitro, tiol, haloalcoxi, hidrazido, alquilhidrazido, amino, ciano, haloalquilo, alquiltio, alquenilo, alquinilo, acilamino, tri o difluorometoxi, carboxi, aciloxi, MeSO_{2}- o R_{1}, y opcionalmente sustituido en la posición 6 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio;
(ii) naft-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 6 ó 7 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j} y opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio;
(iii) isoquinolin-7-ilo, indol-5-il, indol-6-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, benzotiazol-6-ilo o bencisoxazol-5-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(iv) bencimidazol-5-ilo o benzotiazol-6-ilo opcionalmente sustituido en la posición 2 con amino;
(v) tien-2-ilo o tien-3-ilo opcionalmente sustituido en la posición 4 ó 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(vi) 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidroindol-6-ilo, 3,3-dicloro-2-oxo-indol-6-ilo o 1-metil-3-aminoindazol-5-ilo;
(vii) benzotiazol-2-ilo, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo o tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo;
(viii) pirazol-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(ix) pirid-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(x) pirid-3-ilo opcionalmente sustituido en la posición 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(xi) benzofur-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio en la posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(xii) indol-2-ilo opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno del indol con alquilo y opcionalmente sustituido en la posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(xiii) indol-6-ilo sustituido en la posición 5 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio y opcionalmente sustituido en la posición 3 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j}; o
(xiv) benzo[b]tiofen-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio y en la posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
con la condición de que R_{2} no puede ser aminoisoquinolilo;
o R_{2} es
30
en la que X_{4} es O o S y R_{13} se selecciona entre hidrógeno, fluoro, cloro o metilo;
R_{1} representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, alquilaminoalquilo, alcanoílo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilamino, carboxilo, carboximetilo, amido o amidometilo;
R_{1j} representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, alcanoílo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilamino, carboxilo, carboximetilo, amido o amidometilo;
-X-X- es -CONH-;
Y (el átomo \alpha) es CH;
Cy representa un R_{3a} opcionalmente sustituido: grupo fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, naftilo, piperidinilo, furanilo, pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, imidazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo o cicloalquilo, o un grupo fenilo sustituido con R_{3i}X_{i} donde X_{i} es un enlace, O, NH o CH_{2} y R_{3i} es un grupo fenilo, piridilo o pirimidilo opcionalmente sustituido con R_{3a};
cada R_{3a} representa hidrógeno; hidroxilo; alcoxi; aralquiloxi; alquilo; alquilaminoalquilo; hidroximetilo; carboxi; alcoxialquilo; alcoxicarbonilo; alquilaminocarbonilo; aminoetilo; CONH_{2}; CH_{2}CONH_{2}; alcanoil (C_{1-6})-amino; alcoxicarbonilamino; amino; halo; ciano; nitro; tiol; alquiltio; alquilsulfonilo; alquilsulfenilo; alquilsulfonamido; alquilaminosulfonilo; aminosulfonilo; haloalcoxi; haloalquilo; un grupo de fórmula -C(X^{3})N(R^{11})R^{12} (en la que X^{3} es O o S y R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo o morfolino; o -OCH_{2}O- que se une a dos átomos adyacentes del anillo en C_{y}; y
-L-Lp(D)_{n} es de fórmula:
31
en la que R_{r} es -(CH_{2})_{c}-R_{c}, -CHR_{e}R_{f}, -CH_{2}-CHR_{e}R_{f}, -CH_{2}-CH_{2}-CHR_{e}R_{f}, o R_{g} donde c es 1 ó 2; R_{c} es tienilo, tiazoilo (que puede llevar un sustituyente amino), isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo (que puede llevar un sustituyente alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, alquilaminocarbonilo, amino, amido, alcoxi (C_{1-4})-carbonilo, carboxi, acetilamino, cloro, fluoro, ciano, alquilo (C_{1-3}), trifluorometilo, metoxi, etoxi, nitro, hidroxi, alquilsulfonilamino, triazolilo o tetrazolilo), pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo o fenilo (que puede llevar un sustituyente metilo, metilamino, dimetilamino, carboxi, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, alquilaminocarbonilo, amino, amido, alcoxicarbonilo, acetilamino, cloro, fluoro, ciano, metoxi, etoxi, nitro, hidroxi, alquilsulfonilamino, triazolilo o tetrazolilo); cada uno de R_{e} y R_{f} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-3}; o CHR_{e}R_{f} es ciclopentilo (que puede llevar un sustituyente hidroxi, amino, alcoxi (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}), carboxi, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo en la posición 3 ó 4), ciclohexilo (que puede llevar un sustituyente hidroxi, amino, alcoxi (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}), carboxi, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo en la posición 3 ó 4), tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, pirrolidin-3-ilo (que puede llevar un sustituyente hidroxi, amino, alcoxi (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}), carboxi, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo en la posición 1), piperidin-4-ilo (que puede llevar un sustituyente hidroxi, amino, alcoxi (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}), carboxi, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo en la posición 1) o indan-2-ilo; y R_{g} es 2-metilsulfonilfenilo que puede llevar un sustituyente 4-fluoro o R_{g} es \lambda^{6}-1,1-dioxobenzo[b]tiofen-7-ilo;
o una sal fisiológicamente tolerable del mismo;
con la condición de que Lp(D)n no sea de fórmula (K):
32
en la que X_{2} es fluoro o hidrógeno;
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde:
R_{2} representa:
(i) fenilo que está opcionalmente sustituido en la posición 3 y/o 4 con halo, nitro, tiol, haloalcoxi, hidrazido, alquilhidrazido, amino, ciano, haloalquilo, alquiltio, alquenilo, alquinilo, acilamino, tri o difluorometoxi, carboxi, aciloxi, MeSO_{2}- o R_{1} y opcionalmente sustituido en la posición 6 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio;
(ii) naft-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 6 ó 7 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j} y opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio;
(iii) isoquinolin-7-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, benzotiazol-6-ilo o bencisoxazol-5-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(iv) bencimidazol-5-ilo o benzotiazol-6-ilo opcionalmente sustituido en la posición 2 con amino;
(v) tien-2-ilo o tien-3-ilo opcionalmente sustituido en la posición 4 ó 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(vi) 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidroindol-6-ilo, 3,3-dicloro-2-oxo-indol-6-ilo o 1-metil-3-aminoindazol-5-ilo;
(vii) benzotiazol-2-ilo, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo o tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo;
(viii) pirazol-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(ix) pirid-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(x) pirid-3-ilo opcionalmente sustituido en la posición 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(xi) benzofur-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio y en la posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(xii) indol-2-ilo opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno del indol con alquilo y opcionalmente sustituido en la posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(xiii) indol-6-ilo sustituido en la posición 5 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio y opcionalmente sustituido en la posición 3 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j}; o
(xiv) benzo[b]tiofen-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio y en la posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
con la condición de que R_{2} no puede ser aminoisoquinolilo;
Cy es un R_{3a} opcionalmente sustituido: grupo fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, naftilo, piperidinilo o cicloalquilo;
cada R_{3a} se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, metoxi, etoxi, metilo, etilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, hidroximetilo, carboxi, metoximetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilamino-carbonilo, aminometilo, CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2}, acetilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, t-butoxicarbonil-
amino, amino, fluoro, cloro, ciano, nitro, tiol, metiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, metilsulfenilo, metilsulfonilamido, etilsulfonilamido, metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, aminosulfonilo, trifluorometoxi y trifluorometilo; y
-L-Lp(D)_{n} es de fórmula:
33
en la que R_{r} es -(CH_{2})_{c}-R_{c}, -CHR_{e}R_{f}, -CH_{2}-CHR_{e}R_{f} o R_{g} donde c es 1 ó 2; R_{c} es piridilo o fenilo (donde el fenilo puede llevar un sustituyente fluoro, cloro, metilo, CONH_{2}, SO_{2}NH_{2}, metilaminosulfonilo, dimetilaminoisulfonilo, metoxi o metilsulfonilo); cada uno de R_{e}y R_{f} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-3}; o CHR_{e}R_{f} es ciclopentilo (que puede llevar un sustituyente metilo, etilo o hidroximetilo en la posición 3 ó 4), ciclohexilo (que puede llevar un sustituyente metilo, etilo o hidroximetilo en la posición 3 ó 4), tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, pirrolidin-3-ilo (que puede llevar un sustituyente 1-metilo), piperidin-4-ilo (que puede llevar un sustituyente 1-metilo) o indan-2-ilo; y R_{g} es 2-metilsulfonilfenilo que puede llevar un sustituyente 4-fluoro o R_{g} es \lambda^{6}-1,1-dioxobenzo[b]tiofen-7-ilo;
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación, donde R_{2} representa:
(i) fenilo que está opcionalmente sustituido en la posición 3 y/o 4 con fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, ciano, trifluorometilo, metiltio, vinilo, carboxi, acetoxi, MeSO_{2}-, hidroxi, metoxi, etoxi, metilo, metoxicarbonilo, metilamino, etilamino o amino, y opcionalmente sustituido en la posición 6 con amino, hidroxi, fluoro, metoxicarbonilo, ciano o aminoetilo;
(ii) naft-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 6 con hidroxi y opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino o hidroxi;
(iii) isoquinolin-7-ilo, indol-5-il, indol-6-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, benzotiazol-6-ilo o bencisoxazol-5-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con cloro, bromo, amino, metilo o metoxi;
(iv) bencimidazol-5-ilo o benzotiazol-6-ilo opcionalmente sustituido en la posición 2 con amino;
(v) tien-2-ilo o tien-3-ilo opcionalmente sustituido en la posición 4 ó 5 con metiltio, metilo o acetilo;
(vi) 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidroindol-6-ilo, 3,3-dicloro-2-oxo-indol-6-ilo o 1-metil-3-aminoindazol-5-ilo;
(vii) benzotiazol-2-ilo, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo o tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo;
(viii) pirazol-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 5 con metilo;
(ix) 5-cloropirid-2-ilo;
(x) pirid-3-ilo o 6-cloropirid-3-ilo;
(xi) benzofur-2-ilo, 5-clorobenzofur-2-ilo, 3-metilbenzofur-2-ilo, 5-metilbenzofur-2-ilo o 6-metoxibenzofur-2-ilo;
(xii) indol-2-ilo opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno del indol con metilo y opcionalmente sustituido en la posición 5 ó 6 con fluoro, cloro, bromo, metilo o metoxi;
(xiii) indol-6-ilo sustituido en la posición 5 con cloro, fluoro o hidroxi y opcionalmente sustituido en la posición 3 con cloro o metilo; o
(xiv) benzo[b]tiofen-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con fluoro, cloro o metilo y opcionalmente sustituido en la posición 5 ó 6 con fluoro, cloro, metilo, hidroxi o metoxi;
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, donde R_{2} es:
(i) fenilo, 2-aminofenilo, 3-aminofenilo, 2-amino-4-fluorofenilo, 2-amino-4-clorofenilo, 2-amino-4-netirofenilo, 2-amino-4-metilfenilo, 3,4-diaminofenilo, 3-amino-4-fluorofenilo, 3-amino-4-clorofenilo, 3-amino-4-bromofenilo, 3-amino-4-hidroxifenilo, 3-amino-4-carboximetilfenilo, 3-amino-4-metilfenilo, 3-amino-4-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluoro-3-cianofenilo, 3-clorofenilo, 3-cloro-4-hidroxifenilo, 4-clorofenilo, 4-cloro-2-hidroxifenilo, 4-cloro-3-hidroxifenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 4-cloro-3-metoxifenilo, 4-bromofenilo, 4-bromo-3-metilfenilo, 4-yodofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-hidroxifenilo, 2-hidroxi-4-metoxifenilo, 3-hidroxifenilo, 3-hidroxi-4-metilfenilo, 2,4-dihidroxifenilo, 3,4-dihidroxifenilo, 3-hidroxi-4-metoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 4-acetoxifenilo, 4-metanosulfonilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-vinilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 4-metoxi-3-clorofenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, 3-metilaminofenilo, 4-metilaminofenilo, 4-etilaminofenilo o 2-aminometilfenilo;
(ii) naft-2-ilo, 3-aminonaft-2-ilo, 3-hidroxinaft-2-ilo o 6-hidroxinaft-2-ilo;
(iii) isoquinolin-7-ilo, indol-5-il, indol-6-ilo, 3-cloroindol-6-ilo, 3-bromoindol-6-ilo, 3-metilindol-6-ilo, 3-metoxiindol-6-ilo, indazol-5-ilo, 3-aminoindazol-5-ilo, indazol-6-ilo, benzotiazol-6-ilo, 3-aminobencisoxazol-5-ilo;
(iv) bencimidazol-5-ilo, 2-aminobencimidazol-5-ilo o benzotiazol-6-ilo;
(v) tien-2-ilo, 5-metiltien-2-ilo, 5-metiltio-tien-2-ilo, 5-acetiltien-2-ilo o tien-3-ilo;
(vi) 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidroindol-6-ilo, 3,3-dicloro-2-oxo-indol-6-ilo o 1-metil-3-aminoindazol-5-ilo;
(vii) benzotiazol-2-ilo, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo o tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo;
(viii) 5-metilpirazol-2-ilo;
(ix) 5-cloropirid-2-ilo;
(x) pirid-3-ilo o 6-cloropirid-3-ilo;
(xi) benzofur-2-ilo, 5-clorobenzofur-2-ilo, 3-metilbenzofur-2-ilo, 5-metilbenzofur-2-ilo, 6-metoxibenzofur-2-ilo;
(xii) indol-2-ilo, 5-fluoroindol-2-ilo, 5-cloroindol-2-ilo, 5-metilindol-2-ilo, 5-metoxiindol-2-ilo, 6-metoxiindol-2-ilo y 1-metil-indol-2-ilo;
(xiii) 5-fluoroindol-6-ilo; o
(xiv) benzo[b]tiofen-2-ilo, 5-cloro-benzo[b]tiofen-2-ilo o 6-clorobenzo[b]tiofen-2-ilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde R_{2} se selecciona entre uno de la fórmula (A') a (H'):
\vskip1.000000\baselineskip
34
340
en las que X_{4} es O o S, R_{13} se selecciona entre hidrógeno, fluoro [excepto para (C')], cloro o metilo y R_{14} se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, fluoro, cloro y metoxi y R_{15} se selecciona entre hidrógeno, metilo, fluoro, cloro y amino.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde R_{2} es 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 3-amino-4-clorofenilo, indol-2-ilo, 5-cloroindol-2-ilo, indol-6-ilo, 3-cloroindol-6-ilo o 3-metilindol-6-ilo.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde Cy se selecciona entre:
35
donde
X' se selecciona entre O, S y NMe;
X'' se selecciona entre O y S;
X''' se selecciona entre O, S, NH y NMe;
Y' se selecciona entre hidrógeno, amino y metilo;
R_{o} se selecciona entre hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo;
R_{m} se selecciona entre hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, trifluormetilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, carboxi, metoxicarbonilo y un grupo de fórmula -C(X^{3})N(R^{11})R^{12} (en la que X^{3} es O o S y R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, metilo o etilo o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo o morfolino);
R_{p} se selecciona entre el hidrógeno y fluoro; o
R_{o} y R_{m} o R_{m} y R_{p} forman un grupo -OCH_{2}O-; o
R_{o} y R_{m} junto con el anillo al que están unidos forman un anillo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros (donde el anillo heteroarilo contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre);
uno de R_{o1}y R_{o2} es hidrógeno y el otro es R_{o}.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 donde Cy se selecciona entre fenilo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 4-carbamoilfenilo, pirid-2-ilo, pirid-4-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo y quinolin-4-ilo.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R_{r} es un grupo -CHR_{e}R_{f}, -CH_{2}-CHR_{e}R_{f} o -CH_{2}-CH_{2}-CHR_{e}R_{f}.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, donde -CHR_{e}R_{f} es 2-propilo, 3-pentilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-metilciclohexilo, tetrahidrotio-piran-4-ilo, pirrolidin-3-ilo, 1-metilpirrolidin-3-ilo, 1-(2-propil)pirrolidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-(2-propil)piperidin-4-ilo o indan-2-ilo.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, donde R_{r} es 1-metilpiperidin-4-ilo.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde el átomo alfa en Y es carbono y tiene la conformación que resultaría de la construcción de un D-\alpha-aminoácido NH_{2}-CH(Cy)-COOH donde NH_{2} representa parte de X-X.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 donde -L-Lp(D)_{2} es de fórmula:
36
en la que R_{r} es -(CH_{2})_{c}-R_{c}; donde c es 2; R_{c} es tienilo, tiazolilo (que puede llevar un sustituyente amino), isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo (que puede llevar un sustituyente amino, metoxicarbonilo, carboxi, fluoro, ciano, metilo, metilsulfonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo o dimetilaminosulfonilo o trifluorometilo), pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo o fenilo (donde el fenilo puede llevar un sustituyente fluoro, cloro, ciano, metilo, amino, metilsulfonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilamino, dimetilamino, carboxi, metoxicarbonilo o metoxi).
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 donde Rc es tiazolilo (que puede llevar un sustituyente amino), pirimidinilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo (que puede llevar un sustituyente metilsulfonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, fluoro, ciano, metilo o trifluorometilo), piridazinilo, pirazinilo o fenilo (donde el fenilo puede llevar un sustituyente fluoro, cloro, ciano, metilo, amino, metilamino, dimetilamino, carboxi, metoxicarbonilo, metilsulfonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo o metoxi).
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 donde Rc es tiazolilo (que puede llevar un sustituyente amino), pirazolilo, imidazolilo, piridilo (que puede llevar un sustituyente fluoro, ciano, metilo o trifluorometilo), piridazinilo o pirazinilo.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 donde Rc es tiazol-2-ilo, 2-aminotiazol-4-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-4-ilo, piridazin-3-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-4-ilo, pirazin-2-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 3-fluoropirid-4-ilo, 2-cianopirid-4-ilo, 2-metilpirid-4-ilo o 2-trifluorometilpirid-6-ilo.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde L es CO y -Lp(D)_{n} se selecciona entre la fórmula:
37
38
39
en la que;
m representa 0 ó 1;
X^{0} representa CH o N;
cuando R_{3} está presente en forma de un sustituyente en un anillo aromático, se selecciona entre hidrógeno, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, alquilaminocarbonilo, amino, amido, alcoxicarbonilo, acetilamino, cloro, fluoro, ciano, metoxi, etoxi, nitro, hidroxi, alquilsulfonilamino, triazolilo y tetrazolilo; y
cuando R_{3} está presente en forma de un sustituyente en un anillo saturado, se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, amino, alcoxi (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}), carboxi, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 donde Lp(D)n es de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
40
en la que R_{i} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6}).
19. Un compuesto de fórmula:
41
o una sal fisiológicamente tolerable del mismo, donde Cy, R_{2} y R_{C} son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.
20. Un compuesto de fórmula:
42
o una sal fisiológicamente tolerable del mismo, donde Cy y R_{2} son como se han definido anteriormente en una cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre:
1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-[2-(4-piridinil)-etil]piperazina;
1-(3-cloroindol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-[2-[4-piridinil)etil]piperazina;
1-(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina;
1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina;
1-(4-metoxibenzoil-D-(2-clorofenil)glicinil)-4-(1-metil-piperidin-4-il)piperazina;
1-(indol-6-carbonil-D-(2-clorofenil)glicinil)-4-(1-metil-piperidin-4-il)piperazina; y
1-(4-metoxibenzoil-D-(2-trifluorometilfenil)glicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina;
y sales fisiológicamente tolerables de los mismos.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, que es 1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina; o una sal fisiológicamente tolerable del mismo.
23. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
24. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, para usar en terapia.
25. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno trombótico.
26. Un compuesto de fórmula
43
en la que Cy es como se ha definido en la reivindicación 1, 2, 7 ó 12, o una sal del mismo.
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