WO2010087471A1 - ヒドロキシピラジンカルボキサミド誘導体 - Google Patents

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WO2010087471A1
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carbonyl
piperidin
carboxamide
hydroxy
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PCT/JP2010/051328
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佳代子 本木
敬一 川越
篤信 坂本
亜紀 横溝
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第一三共株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a hydroxypyrazinecarboxamide derivative useful as a pharmaceutical product and a pharmacologically acceptable salt thereof. More specifically, the present invention relates to a hydroxypyrazinecarboxamide derivative that exhibits an anticoagulant action and a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • thrombotic diseases such as cerebral infarction, myocardial infarction and peripheral circulatory disorder not only show high mortality, but severe life restriction due to sequelae imposes a great burden on patients. It is important to suppress thrombus formation as a prevention and treatment of these diseases.
  • Non-patent Document 1 discloses an oral anticoagulant that has excellent dose response, persistence, low risk of bleeding, and few side effects.
  • Patent Document 1 Currently available oral anticoagulants are coumarin drugs represented by warfarin (Patent Document 1). This drug inhibits the supply of reduced vitamin K by suppressing the vitamin K metabolic cycle and suppresses ⁇ -carboxylation (Gla-conversion) modification of glutamic acid residues by ⁇ -carboxylase. As a result, this drug inhibits the activation of vitamin K-dependent blood coagulation factors (FII, FVII, FIX, FX, etc.) and exerts a strong anticoagulant action.
  • FII, FVII, FIX, FX, etc. vitamin K-dependent blood coagulation factors
  • warfarin has a strong and stable drug effect, it has a narrow effective therapeutic range and responds to individual differences in drug doses. Therefore, it is necessary to monitor blood frequently.
  • an oral anticoagulant that is easy to control its efficacy with low frequency monitoring, is excellent in safety, and is versatile is desired.
  • Non-patent Document 2 a coumarin derivative ATI-5923 aimed at avoiding warfarin drug interaction has been reported, and clinical trials are currently being conducted.
  • Patent Document 2 a coumarin derivative ATI-5923 aimed at avoiding warfarin drug interaction has been reported, and clinical trials are currently being conducted.
  • Non-patent Document 2 a sulfaquinoxaline compound
  • these prior arts do not disclose or suggest the hydroxypyrazine structure that the compound of the present application has as a partial structure.
  • the present inventors have found that a group of compounds having a hydroxypyrazinecarboxamide derivative as a basic structure has an excellent anticoagulant action. As a result, the present invention has been completed.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, or a C 3-5 alkylene group formed by combining R 1 and R 2 , or R 1 5- or 6-membered heterocycle together with the carbon atom to which R 2 is bonded (the heterocycle is selected from an aromatic heterocycle and a non-aromatic heterocycle and contains 1 or 2 nitrogen atoms)
  • a group that forms R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a C 2-4 alkenyl group, a C 2-4 alkynyl group, a C 3-5 cycloalkyl group, or a hydroxy C 1-4 alkyl Group
  • R 6 and R 7 each independently represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • X is a monocyclic or bicyclic C 3-10 cycloalkyl group, monocyclic or bicycl
  • Y represents a group having the general formula —C (OH) Ra—, a carbonyl group, an oxygen atom, or a group having the general formula —NRa— Ra represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • Substituent group ⁇ is Halogen atom, cyano group, nitro group, C 1-4 alkyl group, halogeno C 1-4 alkyl group, C 2-4 alkenyl group, C 2-4 alkynyl group, C 3-6 cycloalkyl group, C 1-4 An alkoxy group, a halogeno C 1-4 alkoxy group, a C 3-6
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or a methyl group, or a butylene group formed by combining R 1 and R 2 , or R 1 and R 2 are combined.
  • the compound according to (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof, which represents a ring (4) The compound according to any one of (1) to (3) above, wherein R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof, (5) The compound according to any one of (1) to (3) above, wherein R 3 represents a hydrogen atom, or a pharmacologically acceptable salt thereof, (6) R 4 represents a C 1-4 alkyl group, a C 2-4 alkenyl group, a C 2-4 alkynyl group, a C 3-5 cycloalkyl group, or a hydroxy C 1-4 alkyl group, and R 5 represents , The compound according to any one of the above (1) to (5), which represents a hydrogen atom, or a pharmacologically acceptable salt thereof, (7) The above wherein R 4 represents a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, a t-butyl
  • X represents a phenyl group or a 2-pyridyl group which may be substituted with one or two substituents selected from substituent group ⁇ ,
  • substituent group ⁇ represents a fluorine atom, a chlorine atom, a trifluoromethyl group and a trifluoromethoxy group, or a pharmacologically acceptable salt thereof
  • Y represents a carbonyl group, an oxygen atom, or a group having the general formula -NRa-; Ra is a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group, The compound of any one of said (1) thru
  • the present invention also relates to administration of an effective amount of the compound according to any one of (1) to (18) above or a pharmacologically acceptable salt thereof to a warm-blooded animal (preferably human).
  • a warm-blooded animal preferably human.
  • Methods for preventing and / or treating blood coagulopathy eg, methods for preventing and / or treating thromboembolism, congenital anticoagulation factor deficiency or plasminogen abnormality; thrombus formation after prosthetic valve replacement, or non-
  • the present invention provides a method for preventing thrombus formation caused by valvular atrial fibrillation or atrial fibrillation with valvular disease.
  • C 1-4 alkyl group in the definition of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , Ra, and ⁇ is, for example, methyl
  • a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group and t-butyl group;
  • the “C 3-5 alkylene group” in the definition of R 1 and R 2 is, for example, propylene (—CH 2 —CH 2 —CH 2 —, also referred to as trimethylene), butylene (—CH 2 —CH 2 —CH 2).
  • a linear alkylene group having 3 to 5 carbon atoms such as —CH 2 — or tetramethylene.
  • R 1 and R 2 when R 1 and R 2 are bonded to form a linear alkylene group having 3 to 5 carbon atoms, R 1 and R 2 together form a ring, and R
  • R 6,7-dihydro-5H-cyclopenta [b] pyrazine, tetrahydroquinoxaline, 6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta [b] pyrazine together with pyrazine rings substituted by 1 and R 2
  • Such a bicyclic heterocycle is formed.
  • heterocycle contains 1 or 2 nitrogen atoms.
  • a pyrrole ring, a pyrrolidine ring, a pyridine ring, a pyrimidine ring, a piperidine ring, or a piperazine ring preferably a pyridine ring or a pyrimidine ring.
  • the “C 2-4 alkenyl group” in the definition of R 4 , R 5 and ⁇ is, for example, a vinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, isopropenyl group, 1-methyl-2-propenyl group, A straight or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms such as a 2-methyl-2-propenyl group, a 2-butenyl group, a 3-butenyl group, and a 1,3-butadienyl group.
  • it is an alkenyl group having 2 or 3 carbon atoms.
  • the “C 2-4 alkynyl group” in the definition of R 4 , R 5 , and ⁇ is, for example, ethynyl group, 2-propynyl group, 1-methyl-2-propynyl group, 2-methyl-2-propynyl group, A straight or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms such as a 2-butynyl group and a 3-butynyl group. Preferably, it is an alkynyl group having 2 or 3 carbon atoms.
  • the “C 3-5 cycloalkyl group” in the definition of R 4 and R 5 is a cycloalkyl group having 3 to 5 carbon atoms such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, and a cyclopentyl group.
  • the “hydroxy C 1-4 alkyl group” in the definition of R 4 and R 5 represents a group in which one or two or more hydrogen atoms of the “C 1-4 alkyl group” are substituted with a hydroxyl group.
  • Examples thereof include a hydroxymethyl group, a 1-hydroxyethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 1-hydroxy-1-methylethyl group, a 1-hydroxypropyl group, a 2-hydroxypropyl group, and a 3-hydroxypropyl group.
  • the “monocyclic or bicyclic C 3-10 cycloalkyl group” in the definition of X is, for example, the above-mentioned “C 3-6 cycloalkyl group”, a monocyclic ring such as cyclooctane, cyclononane, tetrahydronaphthalene or the like.
  • a bicyclic saturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms is shown.
  • the “C 3-6 cycloalkyl group” in the definition of ⁇ is, for example, the aforementioned “C 3-5 cycloalkyl group” or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms such as cyclohexyl.
  • the “monocyclic or bicyclic C 6-10 aryl group” in the definition of X represents an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms such as a phenyl group or a naphthyl group. It is a group.
  • the “5- or 6-membered heterocyclic group” in the definition of ⁇ includes a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring and non-aromatic heterocyclic ring, and the heterocyclic group includes a nitrogen atom, a sulfur atom, and 1 to 3 atoms selected from the group consisting of oxygen atoms are included.
  • Examples of the aromatic heterocyclic group in the “5- or 6-membered heterocyclic group” include a 5-membered ring such as a pyrazolyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group, and a thiadiazolyl group; Monocyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, such as a group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group and pyrazinyl group It is.
  • a 5-membered ring such as a pyrazolyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group, and a thiadiazol
  • 1 to 3 carbon atoms of a monocyclic cycloalkyl group or cycloalkenyl group having 5 or 6 carbon atoms are a nitrogen atom, It is a group substituted by an atom selected from the group consisting of a sulfur atom and an oxygen atom.
  • non-aromatic heterocyclic group in the “5- or 6-membered heterocyclic group” examples include a pyrrolidinyl group, a pyrrolinyl group, an imidazolidinyl group, an imidazolidyl group, a pyrazolidinyl group, a pyrazolinyl group, an oxazolidinyl group, and a thiazolidinyl group.
  • “Monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered heterocyclic group” in the definition of X includes 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocycles and non-aromatic heterocycles.
  • the cyclic group contains 1 to 3 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • Examples of the 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic group include, for example, the aromatic heterocyclic group, pyrrolyl group, thienyl group, furyl in the above-mentioned “5- or 6-membered heterocyclic group”.
  • the 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic non-aromatic heterocycle is a nitrogen atom in which 1 to 3 carbon atoms of a monocyclic cycloalkyl group or cycloalkenyl group having 5 to 10 carbon atoms are A group replaced by an atom selected from the group consisting of a sulfur atom and an oxygen atom, or 1 to 3 carbon atoms of a bicycloalkyl or bicycloalkenyl group having 7 to 10 carbon atoms, a nitrogen atom, a sulfur atom and A non-aromatic heterocyclic group such as a group replaced by an atom selected from the group consisting of oxygen atoms.
  • a monocyclic non-aromatic group such as a non-aromatic heterocyclic group, piperidyl group, tetrahydropyridyl group, dihydropyridyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group in the above-mentioned “5- or 6-membered heterocyclic group”
  • An aromatic heterocyclic group a bicyclic non-aromatic heterocyclic group such as an indolinyl group, an isoindolinyl group, a thiochromanyl group, or a chromanyl group.
  • halogen atom in the definition of ⁇ is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. Preferred is a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferred is a fluorine atom.
  • halogeno C 1-4 alkyl group in the definition of ⁇ represents a group in which one or two or more hydrogen atoms of the above “C 1-4 alkyl group” are substituted with the above “halogen atom”. Examples thereof include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, and a 2,2,2-trifluoroethyl group, and preferably a trifluoromethyl group.
  • C 1-4 alkoxy group in the definition of ⁇ refers to a group in which an oxygen atom is bonded to the above-mentioned “C 1-4 alkyl group”.
  • halogeno C 1-4 alkoxy group in the definition of ⁇ represents a group in which one or two or more hydrogen atoms of the above “C 1-4 alkoxy group” are substituted with the above “halogen atom”. Examples thereof include a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, and a 2,2,2-trifluoroethoxy group, preferably a trifluoromethoxy group.
  • C 3-6 cycloalkoxy group in the definition of ⁇ refers to a group in which an oxygen atom is bonded to the above-mentioned “C 3-6 cycloalkyl group”.
  • C 3-6 cycloalkyl group For example, a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentoxy group, and a cyclohexyloxy group.
  • a halogen atom or a phenyl group optionally substituted with a C 1-4 alkyl group means 1 to 3 of the above “halogen atom” or the above “C 1-4 alkyl group”.
  • a substituted phenyl group or an unsubstituted phenyl group is shown. Examples of the phenyl group on which one to three of the “halogen atom” or the “C 1-4 alkyl group” may be substituted include a phenyl group, a fluorophenyl group, a difluorophenyl group, a tolyl group, and the like. .
  • the “5- or 6-membered heterocyclic group optionally substituted with a halogen atom or a C 1-4 alkyl group” means the above “halogen atom” or the above “C 1-4 alkyl group”.
  • Examples of the “5- or 6-membered heterocyclic group” on which one to three of the “halogen atom” or the “C 1-4 alkyl group” may be substituted include, for example, a methyloxazolidinyl group, Examples include piperidyl group, methylpiperazyl group, morpholyl group, pyridyl group, fluoropyridyl group, fluoropyrazinyl group, methylpyrazinyl group, pyrimidinyl group, fluoropyrimidinyl group, methylpyrimidinyl group, and pyridazinyl group.
  • R 1 and R 2 of the compound (i) of the present invention are preferably formed such that R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or a methyl group, or preferably, R 1 and R 2 are combined.
  • R 3 of the compound (i) of the present invention is preferably a hydrogen atom or a methyl group, more preferably a hydrogen atom.
  • R 4 and R 5 of the compound (i) of the present invention are preferably such that R 4 is a C 1-4 alkyl group, a C 2-4 alkenyl group, a C 2-4 alkynyl group, a C 3-5 cycloalkyl group, Or a hydroxy C 1-4 alkyl group, and R 5 is a hydrogen atom. More preferably, R 4 is a methyl group, ethyl group, isopropyl group, isobutyl group, t-butyl group, cyclopropyl group, or 1-hydroxy-1-methylethyl group, and R 5 is a hydrogen atom. More preferably, R 4 is an ethyl group or an isopropyl group, and R 5 is a hydrogen atom.
  • R 6 and R 7 in the compound (i) of the present invention are preferably each independently a hydrogen atom or a methyl group, and more preferably R 6 and R 7 are both hydrogen atoms.
  • substitution position of R 6 and R 7 in the compound (i) of the present invention is preferably the 3-position or the 5-position.
  • X in the compound (i) of the present invention is preferably a phenyl group, a naphthyl group, a pyridyl group, a pyridazinyl group, or a pyrimidinyl group, which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituent group ⁇ .
  • substituent group ⁇ is fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, cyano group, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, t-butyl group, fluoro A methyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a trifluoromethoxy group, a phenyl group, and a pyridyl group.
  • X is a phenyl group, a 2-pyridyl group, a 3-pyridyl group, a 3-pyridazinyl group, a 2-optionally substituted with one or two substituents selected from the substituent group ⁇ .
  • a pyrimidinyl group or a 5-pyrimidinyl group, and the substituent group ⁇ is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a cyano group, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a trifluoromethoxy group, and a phenyl group.
  • X is a phenyl group or a 2-pyridyl group which may be substituted with one or two substituents selected from the substituent group ⁇ .
  • the substituent group ⁇ is a fluorine atom, chlorine An atom, a trifluoromethyl group, and a trifluoromethoxy group.
  • suitable X include, for example, 2-fluorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 3,4-difluorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 2 , 4-dichlorophenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, 2-bromophenyl group, 4-bromophenyl group, 2-chloro-4-fluorophenyl group, 4-chloro-2-fluorophenyl group, 2-bromo-4 -Fluorophenyl group, 4-bromo-2-fluorophenyl group, 2-cyanophenyl group, 4-cyanophenyl group, 2-cyano-4-fluorophenyl group, 4-cyano-2-fluorophenyl group, 2-hydroxy Phenyl group, 4-hydroxyphenyl group, 2-methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 2-trifluoromethyl group Phen
  • Y is preferably a carbonyl group, an oxygen atom, or a group having the general formula —NRa—, and Ra is a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group. More preferably, Y is a carbonyl group or an oxygen atom, and more preferably Y is an oxygen atom.
  • the “pharmacologically acceptable salt thereof” means that when the compound (i) of the present invention has a basic group such as an amino group, it is reacted with an acid or a sulfonamide group. In the case of having an acidic group, it can be converted into a salt by reacting with a base, and thus the salt is shown.
  • Examples of the salt based on the basic group include hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, and hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate, Inorganic acid salts such as phosphates; lower alkane sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate and ethane sulfonate, aryl sulfonates such as benzene sulfonate and p-toluene sulfonate , Acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, succinate, maleate, etc .; and glycine, lysine, arginine, Examples thereof include amino acid salts such as ornithine salt, glutamine salt and aspartate.
  • hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, and hydroiodide,
  • examples of the salt based on the acidic group include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, metal salts such as aluminum salt and iron salt.
  • Inorganic salts such as ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzyl salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methylglucamine salts, guanidine salts, diethylamine salts, triethylamine salts, dicyclohexyl Organics such as amine salts, N, N′-dibenzylethylenediamine salts, chloroprocaine salts, procaine salts, diethanolamine salts, N-benzylphenethylamine salts, piperazine salts, tetramethylammonium salts, tris (hydroxymethyl) aminome
  • the compound having the general formula (i) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may absorb water when left in the atmosphere and become a hydrate. Included in the present invention.
  • the compound having the general formula (i) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may become a solvate when left in a solvent, and such a solvate is also encompassed in the present invention. Is done.
  • the compound having the general formula (i) of the present invention has an optical isomer based on an asymmetric center in the molecule.
  • these isomers and mixtures of these isomers are all represented by a single formula, that is, the general formula (i). Accordingly, the present invention includes all of these isomers and mixtures of these isomers.
  • the present invention also includes compounds labeled with various radioactive or non-radioactive isotopes.
  • examples of representative compounds include the following compounds, but the present invention is not limited to these compounds.
  • the compound represented by the general formula (i) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent anticoagulant action. Therefore, a prophylactic and / or therapeutic agent for blood coagulation diseases (eg, thromboembolism, congenital anticoagulation factor deficiency, prophylactic and / or therapeutic agent for plasminogen abnormality, thrombus formation after artificial valve replacement, or non-valve It is useful as an active ingredient of an agent for preventing thrombus formation due to atrial fibrillation or atrial fibrillation with valvular disease).
  • blood coagulation diseases eg, thromboembolism, congenital anticoagulation factor deficiency, prophylactic and / or therapeutic agent for plasminogen abnormality, thrombus formation after artificial valve replacement, or non-valve
  • the compound having the general formula (i) of the present invention can be produced according to the production methods shown in ⁇ Production Method 1> to ⁇ Production Method 5>. *
  • This production method is a method for obtaining the compound of the present invention represented by the general formula (i) from the compound represented by the general formula (ii). (Scheme 1)
  • L 1 represents a leaving group.
  • the leaving group (L 1 ) include halogen atoms such as chloro group and bromo group, and sulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, and trifluoromethanesulfonyloxy group.
  • P 1 and P 2 represent amino-protecting groups.
  • Examples of the protecting group (P 1 and P 2 ) include alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, or allyloxycarbonyl group; benzyloxycarbonyl group or paramethoxybenzyloxycarbonyl An aryloxycarbonyl group such as a group; an arylmethyl group such as a benzyl group and a triphenylmethyl group.
  • a piperidine derivative represented by the general formula (ii) having a leaving group (L 1 ) at the 4-position and having an amino group protected by a protecting group (P 1 ), and a compound represented by the general formula (iii) Is a step of synthesizing a compound represented by the general formula (iv) by reacting in the presence of a base in an inert solvent.
  • inert solvent examples include halogen solvents such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane and carbon tetrachloride, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and dioxane, aromatic solvents such as benzene and toluene, Examples include amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone.
  • Examples of the base include organic bases such as pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, 4- (dimethylamino) pyridine, N-methylmorpholine, 2,6-lutidine, collidine, sodium carbonate, potassium carbonate, Examples thereof include carbonates, alkoxides and hydroxides of alkali metals or alkaline earth metals such as cesium carbonate, cesium fluoride, sodium hydrogen carbonate, sodium ethoxide, potassium butoxide, sodium hydroxide and the like.
  • the reaction temperature can be from under cooling to under reflux with heating (the temperature at which the solvent is heated under reflux varies depending on the solvent).
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, starting compound, reaction reagent, solvent used for the reaction and the like, it is generally 30 min to 48 hr, preferably 1 to 8 hr.
  • the compound represented by the general formula (iv) obtained in this step can be synthesized using another method described below. (Scheme 2)
  • Step 1- (2) In this step, the compound represented by the above formula (iv) is synthesized from the compound represented by the general formula (x) and the compound represented by the general formula (xi). This reaction can be achieved by a method according to the reaction conditions used in Step 1.
  • a solvent used for this reaction an inert solvent such as an aromatic solvent such as benzene, toluene and xylene and an ether solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane is used.
  • an organic phosphorus reagent such as triphenylphosphine and a diazo reagent such as diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, and azodicarboxylic acid dipiperidineamide are used.
  • triphenylphosphine and diisopropyl azodicarboxylate are used.
  • the reaction temperature can be from under cooling to under reflux with heating (the temperature at which the solvent is heated under reflux varies depending on the solvent). While the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw material compound, reaction reagent, solvent used for the reaction and the like, it is generally 30 min to 48 hr, preferably 1 to 8 hr.
  • Step 1- (4) Among the compounds represented by the above formula (iv), a compound in which Y represents a nitrogen atom is obtained from a 4-piperidinone derivative in which the amino group represented by the above formula (xiv) is protected with a protecting group (P 1 ) in a solvent. And can be synthesized using a reductive amination method. Solvents used in this reaction include aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, and solvents inert to the reaction such as alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol. Is used.
  • aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane
  • solvents inert to the reaction such as alcohols such as methanol, ethanol and
  • reaction reagent a reducing agent such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride or the like is used, and preferably sodium cyanoborohydride is used.
  • the reaction temperature can be from under cooling to under reflux with heating (the temperature at which the solvent is heated under reflux varies depending on the solvent). While the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw material compound, reaction reagent, solvent used for the reaction and the like, it is generally 30 min to 48 hr, preferably 1 to 8 hr.
  • Process 2 In this step, the protecting group (P 1 ) of the compound represented by the general formula (iv) is removed by an appropriate method to obtain a compound represented by the general formula (v) or a salt thereof.
  • the method for removing the protecting group depends on the chemical nature of the protecting group employed.
  • an acyl-type protecting group such as an alkanoyl group, an alkoxycarbonyl group, or an aroyl group
  • lithium hydroxide, sodium hydroxide, or hydroxide It can be hydrolyzed and deprotected by using a base such as an alkali metal hydroxide such as potassium.
  • a substituted methoxycarbonyl-type protecting group such as t-butoxycarbonyl group or paramethoxybenzyloxycarbonyl group
  • an appropriate acid such as acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, trifluoro It can be removed with romethanesulfonic acid or a combination of these acids.
  • arylmethoxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl group, paramethoxybenzyloxycarbonyl group and paranitrobenzyloxycarbonyl group
  • arylmethyl groups such as benzyl group can be removed by hydrogenolysis using a palladium carbon catalyst.
  • the triphenylmethyl group can be removed, for example, by formic acid, acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid or a combination of these acids, and by hydrogenolysis using a palladium carbon catalyst. It can also be removed. This step is preferably carried out in water or in an appropriate organic solvent or a mixed solvent thereof.
  • Examples of the appropriate organic solvent include halogen solvents such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride, Inert solvents such as ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and dioxane, and alcohols such as methanol and ethanol are used.
  • the reaction temperature can be from under cooling to under reflux with heating (the temperature at which the solvent is heated under reflux varies depending on the solvent). While the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw material compound, reaction reagent, solvent used for the reaction and the like, it is generally 30 min to 48 hr, preferably 1 to 8 hr.
  • the compound represented by the general formula (vii) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (v) or a salt thereof with the amino acid derivative represented by the general formula (vi).
  • the amino acid derivative represented by the general formula (vi) is activated and then condensed with the compound represented by the general formula (v).
  • the activated product is an acid halide produced using an acid halide such as thionyl chloride, an activated ester obtained by reacting with a phenol such as paranitrophenol, 1,1-carbonyldiimidazole, or the like.
  • inert solvent examples include halogen solvents such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and dioxane, aromatic solvents such as benzene and toluene, A solvent inert to this reaction such as amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone is used.
  • halogen solvents such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and dioxane
  • aromatic solvents such as benzene and toluene
  • a solvent inert to this reaction such as amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone is used.
  • the base examples include organic bases such as pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, 4- (dimethylamino) pyridine, N-methylmorpholine, 2,6-lutidine, collidine, sodium carbonate, potassium carbonate, Alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium hydrogen carbonate, sodium ethoxide, potassium butoxide, sodium hydroxide, potassium hydride, alkoxides, hydroxides and the like can be mentioned, preferably triethylamine, N-methylmorpholine is used.
  • the reaction temperature can be from under cooling to under reflux with heating (the temperature at which the solvent is heated under reflux varies depending on the solvent).
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, raw material compound, reaction reagent, solvent used for the reaction and the like, it is generally 30 min to 48 hr, preferably 1 to 8 hr.
  • Process 4 the amino-protecting group (P 2 ) of the compound represented by the general formula (vii) is removed to obtain a compound represented by the general formula (viii) or a salt thereof.
  • This reaction can be achieved by a method according to the reaction conditions used in Step 2.
  • Process 5 In this step, the compound represented by the general formula (i) is obtained by a condensation reaction between the amine represented by the general formula (viii) or a salt thereof and the carboxylic acid represented by the general formula (ix). This reaction can be achieved by a method according to the reaction conditions used in Step 3.
  • ⁇ Production method 2> This production method is a method for obtaining the compound of the present invention represented by the general formula (i) by synthesizing the general formula (vii) from the compound represented by the general formula (xvi). (Scheme 3)
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , P 2 , L 2 , X, and Y are as defined above.
  • P 3 represents an amino group or a protecting group for a hydroxy group.
  • P 2 and P 3 are both amino protecting groups, but each represents a different group under the conditions for removing P 2.
  • P 3 each selects a stable group.
  • examples of P 3 include acyl protecting groups such as acetyl, alkanoyl, and benzoyl groups, arylmethyl groups such as benzyl, t-butyldiphenylsilyl, t-butyldimethylsilyl. And a silyl ether group such as a group, a methoxymethyl group, a tetrahydropyranyl group, and the like, preferably a t-butyldiphenylsilyl group.
  • Step 6 the compound represented by the above formula (xvii) is obtained by reacting the piperidine derivative represented by the above formula (xvi) with the amino acid represented by the above formula (vi). This reaction can be achieved by a method according to the reaction conditions used in Step 3.
  • Step 7 the protecting group (P 3 ) of the compound represented by the above formula (xvii) is removed to obtain the compound represented by the above formula (xviii) or a salt thereof.
  • Y is a group represented by the formula NRa in the above formula (xvii)
  • this step can be achieved by a method according to the reaction conditions used in Step 2.
  • the method for removing the protecting group (P 3 ) depends on the chemical properties of the protecting group employed.
  • acyl groups such as alkanoyl group and aroyl group are It can be removed by hydrolysis with an appropriate base such as an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • an arylmethyl group it can be removed by hydrogenolysis using a palladium carbon catalyst.
  • Silyl groups such as t-butyldimethylsilyl group and t-butyldiphenylsilyl group can be removed with a hydrofluoric acid salt such as tetrabutylammonium fluoride.
  • methoxymethyl group, tetrahydropyranyl group and the like can be removed with acetic acid, hydrochloric acid and the like.
  • the solvent used in this reaction include halogen solvents such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and dioxane, and aromatic solvents such as benzene and toluene.
  • Solvents inert to the reaction such as solvents, alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol, and amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone are used.
  • the reaction temperature can be from under cooling to under reflux with heating (the temperature at which the solvent is heated under reflux varies depending on the solvent). While the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw material compound, reaction reagent, solvent used for the reaction and the like, it is generally 30 min to 48 hr, preferably 1 to 8 hr.
  • Process 8 the compound represented by the formula (vii) is synthesized by reacting the compound represented by the formula (xviii) or a salt thereof with the compound represented by the formula (xi).
  • the reaction conditions for this reaction can be achieved by a method according to the reaction conditions used in Step 1.
  • the compound represented by the above formula (vii) can be converted into the compound of the present invention represented by the general formula (I) by a method according to the scheme used in ⁇ Production Method 1>.
  • ⁇ Production method 3> In this production method, a carboxylic acid represented by the general formula (xxi) is synthesized from a carboxylic acid derivative represented by the general formula (ix) and reacted with a piperidine derivative represented by the general formula (v) or a salt thereof. This is a method for obtaining the compound of the present invention represented by the general formula (i). (Scheme 4)
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , X, and Y are as defined above.
  • P 4 represents a carboxylic acid protecting group. Examples of the protecting group (P 4 ) include a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group, and a benzyl group.
  • Step 9 the compound represented by the general formula (xx) is obtained by reacting the carboxylic acid represented by the general formula (ix) with the amino acid represented by the general formula (xix). This reaction can be achieved by a method according to the reaction conditions used in Step 3.
  • Step 10 The formula The protecting group of the compound represented by (xx) (P 4 group) is deprotected in a solvent, to give compound carboxylic derivative represented by the general formula (xxi).
  • the conditions for this reaction for removing the protecting group vary depending on the nature of the protecting group employed. For example, in the case of a methyl group or an ethyl group, an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide can be used. It can be deprotected by hydrolysis under suitable basic conditions. In the case of a t-butyl group, it can be removed by treatment with trifluoroacetic acid or hydrochloric acid.
  • an arylmethyl group such as a benzyl group
  • it can be removed by hydrogenolysis using a palladium carbon catalyst.
  • the solvent used in this reaction include halogen solvents such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and dioxane, and aromatic solvents such as benzene and toluene.
  • Solvents inert to the reaction such as solvents, alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol, and amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone are used.
  • the reaction temperature can be from under cooling to under reflux with heating (the temperature at which the solvent is heated under reflux varies depending on the solvent). While the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw material compound, reaction reagent, solvent used for the reaction and the like, it is generally 30 min to 48 hr, preferably 1 to 8 hr.
  • Step 11 the compound represented by the general formula (i) is obtained by a condensation reaction between the carboxylic acid derivative represented by the above formula (xxi) and the piperidine derivative represented by the above formula (v) or a salt thereof.
  • This reaction condition can be achieved by a method according to the reaction condition used in Step 3.
  • This production method is a method for obtaining the compound of the present invention represented by the general formula (i) from the compound represented by the general formula (xxi) through an intermediate represented by the general formula (xxiv). (Scheme 5)
  • Step 12 the compound represented by the general formula (xxii) is obtained from the carboxylic acid derivative represented by the formula (xxi) and the piperidine derivative represented by the formula (xvi). This reaction can be achieved by a method according to the reaction conditions used in Step 3.
  • Step 13 the protecting group (P 3 group) of the compound represented by the above formula (xxii) is removed to obtain a compound represented by the general formula (xxiii) or a salt thereof.
  • This reaction can be achieved by a method according to the reaction conditions used in Step 7.
  • Step 14 the compound represented by the above formula (xi) is reacted with the compound represented by the above formula (xi) to obtain the compound represented by the general formula (i).
  • This reaction can be achieved by a method according to the reaction conditions used in Step 1.
  • Step 15 of the compounds represented by (xxiii) above is a step of converting the hydroxy group of the compound wherein Y represents an oxygen atom into a leaving group (L 1 group) to obtain the compound represented by the above formula (xxiv).
  • the leaving group (L 1 ) include halogen atoms such as chloro group and bromo group, methanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, etc., preferably methanesulfonyloxy A group is used.
  • the base examples include organic bases such as pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, 4- (dimethylamino) pyridine, N-methylmorpholine, 2,6-lutidine, collidine, sodium carbonate, potassium carbonate, Alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium hydrogen carbonate, sodium ethoxide, potassium butoxide, sodium hydroxide, potassium hydride, alkoxides, hydroxides and the like can be mentioned, preferably triethylamine, N, N-diisopropylethylamine is used.
  • organic bases such as pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, 4- (dimethylamino) pyridine, N-methylmorpholine, 2,6-lutidine, collidine, sodium carbonate, potassium carbonate, Alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium hydrogen carbonate, sodium ethoxide,
  • the solvent examples include halogen solvents such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, carbon tetrachloride, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, aromatic solvents such as benzene and toluene, N,
  • a solvent inert to this reaction such as an amide solvent such as N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone is used.
  • the reaction temperature can be from under cooling to under reflux with heating (the temperature at which the solvent is heated under reflux varies depending on the solvent). While the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw material compound, reaction reagent, solvent used for the reaction and the like, it is generally 30 min to 48 hr, preferably 1 to 8 hr.
  • Step 16 the compound of the present invention represented by the general formula (i) is obtained from the compound represented by the above formula (xxiv) and the compound represented by the above (iii).
  • This reaction can be achieved by a method according to the reaction conditions used in Step 1.
  • ⁇ Production method 5> This production method is a method for synthesizing the general formula (xxii) from the compound represented by the formula (xvii) to obtain the compound of the present invention represented by the general formula (i). (Scheme 6)
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , P 2 , P 3 , and Y are as defined above.
  • Y represents a group represented by the formula —NRa—
  • P 2 and P 3 are both amino-protecting groups, but each represents a separate group, and P 3 under the conditions for deprotecting P 2 Each selects a group that is stable.
  • Step 17 In this step, the protecting group (P 2 ) of the compound represented by the formula (xvii) is removed to obtain the compound represented by the formula (xxv) or a salt thereof.
  • This reaction can be achieved by a method according to the reaction conditions used in Step 2.
  • Step 18 the compound represented by the above formula (xxii) is obtained from the amine derivative represented by the above formula (xxv) or a salt thereof and the carboxylic acid derivative represented by the above formula (ix).
  • This reaction can be achieved by a method according to the reaction conditions used in Step 3.
  • the compound represented by the above formula (xxii) can be converted to the compound of the present invention represented by the general formula (i) by a method according to the scheme used in ⁇ Production Method 4>.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, then water and an immiscible solvent such as ethyl acetate are added, the organic layer is separated, and this is separated into water. After washing with, etc., the organic layer containing the target compound is separated. It is obtained by distilling off the solvent after drying over anhydrous magnesium sulfate or the like. If necessary, the obtained target compound can be obtained by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, silica gel, alumina, magnesium-silica gel-type florisil.
  • the compounds (ii), (iii), (vi), (ix), (x), (x) used as starting materials or auxiliary materials in the production methods from ⁇ Production Example 1> to ⁇ Production Example 5> xi), (xii), (xiii), (xiv), (xv), (xvi), (xix) are all known compounds per se or from known compounds according to known methods. It is a compound that can be easily obtained by treatment.
  • the hydroxypyrazinecarboxamide derivative of the present invention has an excellent anticoagulant action, it is useful as a pharmaceutical, particularly as a prophylactic and / or therapeutic agent for blood coagulation diseases. More specifically, examples of blood coagulation diseases include thromboembolism, congenital anticoagulation factor deficiency, preventive and / or therapeutic agent for plasminogen abnormality, thrombus formation after artificial valve replacement, or non-valvular atria An agent for preventing thrombus formation due to atrial fibrillation with fibrillation or valvular disease can be mentioned.
  • Examples of the administration form of the compound having the general formula (i) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof include oral administration such as tablets, capsules, granules, powders or syrups, or injections or suppositories. Parenteral administration can be mentioned. These preparations are produced by well-known methods using additives such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, and diluents. When administering a pharmaceutical composition mainly comprising a compound having the general formula (i) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, it can be administered systemically or locally, orally or parenterally. .
  • oral pharmaceutical forms include tablets, pills, powders, granules, capsules, solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • the parenteral pharmaceutical forms include injections, ointments, gels, creams, poultices, patches, sprays, inhalants, sprays, eye drops, nasal drops, suppositories, inhalants, etc. Is mentioned.
  • These forms of pharmaceuticals are pharmaceutically acceptable additives such as diluents, excipients, binders, stabilizers, preservatives, colorants, solubilizers, suspending agents, buffers, wetting agents, etc. From the above, it can be adjusted according to a conventional method using additives appropriately selected as necessary.
  • the amount used varies depending on the symptom, body weight, age, administration method, etc. of the person to be administered (warm-blooded animal, for example, human).
  • Body weight preferably 0.01 mg / kg body weight
  • 500 mg / kg body weight preferably 50 mg / kg body weight
  • 0.005 mg / kg as the lower limit per dose in the case of intravenous administration
  • body weight preferably 0.05 mg / kg body weight
  • an upper limit of 50 mg / kg body weight preferably 5 mg / kg body weight
  • Example 1 EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a test example are given and this invention is demonstrated further in detail, the scope of the present invention is not limited to these.
  • Example 1 EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a test example are given and this invention is demonstrated further in detail, the scope of the present invention is not limited to these.
  • Example 1-2 [(1S) -1- ⁇ [4- (2,4-difluorophenoxy) piperidin-1-yl] carbonyl ⁇ -2-methylpropyl] carbamate t-butyl 2,4-Difluorophenoxy) piperidine-1-carboxylate t-butyl (2.28 g, 7.28 mmol) in 1,4-dioxane solution (30 ml) was added 4N hydrochloric acid 1,4-dioxane solution (30 ml) And allowed to react overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated to give 4- (2,4-difluorophenoxy) piperidine hydrochloride (1.63 g) as a white solid.
  • the reaction solution was poured into 2N-hydrochloric acid aqueous solution and extracted with methylene chloride, washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and brine, and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the residue obtained by concentrating the organic layer was purified by medium pressure preparative liquid chromatograph (Biotage, 25 + M), and [(1S) -1- ⁇ [4- (2,4-difluorophenoxy) piperidine -1-yl] carbonyl ⁇ -2-methylpropyl] t-butyl carbamate (2.39 g, 89% yield) was obtained as a colorless amorphous.
  • Example 1-3 N-[(1S) -1- ⁇ [4- (2,4-difluorophenoxy) piperidin-1-yl] carbonyl ⁇ -2-methylpropyl] -3-hydroxypyrido [2,3 -(B) Pyrazine-2-carboxamide [(1S) -1- ⁇ [4- (2,4-difluorophenoxy) piperidin-1-yl] carbonyl ⁇ -2-methylpropyl] t-butyl carbamate under nitrogen stream To a solution of (2.39 g, 5.79 mmol) in 1,4-dioxane (30 ml) was added 4N-hydrochloric acid 1,4-dioxane solution (30 ml), and the reaction solution reacted at room temperature overnight was concentrated.
  • N- Methylmorpholine (1.40 ml, 13.0 mmol) was added, at room temperature and stirred overnight.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride. The extract was washed successively with water and brine, and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the residue obtained by concentrating the organic layer was purified by a medium pressure preparative liquid chromatograph (Yamachi Co., Ltd., YFLC W-prep 2XY), and [(1S) -2-methyl-1-( ⁇ 4- [4 -(Trifluoromethyl) phenoxy] piperidin-1-yl ⁇ carbonyl) propyl] t-butyl carbamate (1.41 g, 98% yield) was obtained as a colorless oil.
  • Example 2-2 3-hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-( ⁇ 4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] piperidin-1-yl ⁇ carbonyl) propyl] pyrido [2, 3- (b) pyrazine-2-carboxamide under nitrogen flow [(1S) -2-methyl-1-( ⁇ 4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] piperidin-1-yl ⁇ carbonyl) propyl] carbamic acid Concentrated hydrochloric acid (15 ml) was added to an ethanol solution (30 ml) of t-butyl (1.41 g, 3.16 mmol), and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • Example 3-2 [(1S) -2-methyl-1-( ⁇ 4- [4- (trifluoromethoxy) phenoxy] piperidin-1-yl ⁇ carbonyl) propyl] carbamate t-butyl under nitrogen stream ⁇ (1S) -1-[(4-Hydroxypiperidin-1-yl) carbonyl] -2-methylpropyl ⁇ carbamate t-butyl (2.20 g, 7.32 mmol) and 4- (trifluoromethoxy) phenol (1.19 g, 6.66 mmol) and a solution of triphenylphosphine (2.10 g, 7.99 mmol) in toluene (30 ml) at room temperature were added 40% toluene solution of diisopropyl azodicarboxylate (4.20 ml, 7.99 mmol).
  • Example 3-3 3-hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-( ⁇ 4- [4- (trifluoromethoxy) phenoxy] piperidin-1-yl ⁇ carbonyl) propyl] pyrido [2, 3-b] pyrazine-2-carboxamide [(1S) -2-methyl-1-( ⁇ 4- [4- (trifluoromethoxy) phenoxy] piperidin-1-yl ⁇ carbonyl) propyl] carbamic acid under nitrogen flow
  • a 1,4-dioxane solution (10 ml) of t-butyl (2.58 g, 5.60 mmol) a 4N-hydrochloric acid 1,4-dioxane solution (1.5 ml) was added at 0 ° C., and the mixture was reacted at room temperature overnight.
  • Example 4-2 ⁇ (1S) -2-methyl-1-[(4- ⁇ [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy ⁇ piperidin-1-yl) carbonyl] propyl ⁇ carbamic acid t -Butyl 4- ⁇ [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy ⁇ piperidine-1-carboxylate t-butyl (1.26 g, 3.64 mmol) in ethanol solution (7.2 ml) at 0 ° C. Concentrated hydrochloric acid (3.6 ml) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • Example 4-3 (2S) -3-Methyl-1-oxo-1- (4- ⁇ [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy ⁇ piperidin-1-yl) butan-2-amine Dihydrochloride ⁇ (1S) -2-methyl-1-[(4- ⁇ [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy ⁇ piperidin-1-yl) carbonyl] propyl ⁇ carbamate t-butyl Concentrated hydrochloric acid (3.5 ml) was added to an ethanol solution (7.0 ml) of (1.57 g, 3.52 mmol) at 0 ° C. and stirred overnight at room temperature.
  • Example 5-2 [(1S) -1-( ⁇ 4-[(3,5-difluoropyridin-2-yl) oxy] piperidin-1-yl ⁇ carbonyl) -2-methylpropyl] carbamate t-butyl
  • Example 4-2 from t-butyl 4-[(3,5-difluoropyridin-2-yl) oxy] piperidine-1-carboxylate (654 mg, 2.08 mmol), [(1S)- 1-( ⁇ 4-[(3,5-Difluoropyridin-2-yl) oxy] piperidin-1-yl ⁇ carbonyl) -2-methylpropyl] carbamate t-butyl (803 mg, 86% yield) Obtained as a colorless amorphous.
  • Example 5-3 (2S) -1- ⁇ 4-[(3,5-difluoropyridin-2-yl) oxy] piperidin-1-yl ⁇ -3-methyl-1-oxobutan-2-amine dihydrochloride
  • (2S) -1- ⁇ 4-[(3,5-difluoropyridin-2-yl) oxy] piperidin-1-yl ⁇ -3-methyl-1 -Oxobutan-2-amine dihydrochloride (673 mg, yield 90%) was obtained as a colorless amorphous.
  • Example 5-4 N-[(1S) -1-( ⁇ 4-[(3,5-difluoropyridin-2-yl) oxy] piperidin-1-yl ⁇ carbonyl) -2-methylpropyl] -3- Hydroxypyrido [2,3-b] pyrazine-2-carboxamide (2S) -1- ⁇ 4-[(3,5-difluoropyridin-2-yl) oxy] piperidin-1-yl ⁇ -3-methyl- 1-oxobutan-2-amine dihydrochloride (193 mg, 0.500 mmol), 3-hydroxypyrido [2,3-b] pyrazine-2-carboxylic acid (105 mg, 0.550 mmol), 1-hydroxybenzotriazole 1 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride in a methylene chloride solution (5.0 ml) of hydrate (81.1 mg, 0.600 mmol) and N-methylmorph
  • Example 6-2 [(1S) -1-( ⁇ 4-[(5-chloropyridin-2-yl) oxy] piperidin-1-yl ⁇ carbonyl) -2-methylpropyl] carbamate t-butyl 4- Concentrated hydrochloric acid (5.0 ml) was added to an ethanol solution (10 ml) of [(5-chloropyridin-2-yl) oxy] piperidine-1-carboxylate t-butyl (1.57 g, 5.02 mmol) at 0 ° C. And stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture was concentrated to give 5-chloro-2-[(piperidin-4-yl) oxy] pyridine dihydrochloride (1.61 g).
  • Example 6-3 (2S) -1- ⁇ 4-[(5-chloropyridin-2-yl) oxy] piperidin-1-yl ⁇ -3-methyl-1-oxobutan-2-amine dihydrochloride [( 1S) -1-( ⁇ 4-[(5-chloropyridin-2-yl) oxy] piperidin-1-yl ⁇ carbonyl) -2-methylpropyl] carbamate t-butyl (1.94 g, 4.71 mmol) in ethanol Concentrated hydrochloric acid (5 ml) was added to the solution (10 ml) at 0 ° C. and stirred overnight at room temperature.
  • Example 6-4 N-[(1S) -1-( ⁇ 4-[(5-chloropyridin-2-yl) oxy] piperidin-1-yl ⁇ carbonyl) -2-methylpropyl] -3-hydroxypyri [2,3-b] pyrazine-2-carboxamide (2S) -1- ⁇ 4-[(5-chloropyridin-2-yl) oxy] piperidin-1-yl ⁇ -3-methyl-1-oxobutane- 2-amine dihydrochloride (192 mg, 0.500 mmol), 3-hydroxypyrido [2,3-b] pyrazine-2-carboxylic acid (105 mg, 0.550 mmol), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate ( 81.1 mg, 0.600 mmol) and N-methylmorpholine (0.275 ml, 2.50 mmol) in methylene chloride (5.0 ml) were added to 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodi
  • Example 7-2 N-[(1S) -1- ⁇ [4- (4-Fluorophenoxy) piperidin-1-yl] carbonyl ⁇ -2-methylpropyl] -3-hydroxypyrido [3,4-b ] Of pyrazine-2-carboxamide [(1S) -1- ⁇ [4- (4-fluorophenoxy) piperidin-1-yl] carbonyl ⁇ -2-methylpropyl] carbamate t-butyl (745 mg, 2.37 mmol) Concentrated hydrochloric acid (7.0 ml) was added to an ethanol solution (15 ml) at 0 ° C. and stirred overnight at room temperature.
  • 3-hydroxypyrido [3,4-b] pyrazine-2-carboxylic acid (64.9 mg, 0.340 mmol) was added and stirred for 3 days. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentrating the organic layer was purified by thin layer silica gel column chromatography.
  • Carbodiimide hydrochloride (144 mg, 0.750 mmol) was added and stirred at room temperature for 3 days. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water, and brine, and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentrating the organic layer was purified by silica gel column chromatography to give the title object compound (182 mg, yield 70%) as a yellow solid.
  • the residue obtained by concentrating the organic layer was purified by medium pressure preparative liquid chromatograph (manufactured by Yamazen Co., Ltd., W-Prep 2XY), and ⁇ (1S) -1-[(4-hydroxypiperidin-1-yl) Carbonyl] propyl ⁇ t-butyl carbamate (2.02 g, yield 74%) was obtained as colorless amorphous.
  • Example 16-2 (2S) -1- [4- (4-Fluorophenoxy) piperidin-1-yl] -1-oxobutan-2-amine Under a nitrogen stream, ⁇ (1S) -1-[(4-hydroxy Piperidine-1-yl) carbonyl] propyl ⁇ carbamate t-butyl (840 mg, 2.94 mmol), 4-fluorophenol (300 mg, 2.68 mmol), triphenylphosphine (770 mg, 2.94 mmol) in toluene (20 ml) was added a 40% toluene solution of diisopropyl azodicarboxylate (1.5 ml, 2.94 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at 90 ° C.
  • Example 16-3 N-[(1S) -1- ⁇ [4- (4-Fluorophenoxy) piperidin-1-yl] carbonyl ⁇ propyl] -3-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline- 2- (2S) -1- [4- (4-fluorophenoxy) piperidin-1-yl] -1-oxobutan-2-amine (100 mg, 0.360 mmol) and 3-hydroxy-5 under 2-carboxamide nitrogen stream , 6,7,8-tetrahydroquinoxaline-2-carboxylic acid (70.0 mg, 0.360 mmol) in methylene chloride solution (10 ml) at room temperature with 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (100 mg, 0.540 mmol), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (60.0 mg, 0.430 mmol) and N-methylmorpholine (0.12 ml, 1.07 mmol) were added, and the mixture
  • Example 17-2 N-[(1S) -1- ⁇ [4- (2,4-difluorophenoxy) piperidin-1-yl] carbonyl ⁇ propyl] -3-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro Quinoxaline-2-carboxamide (2S) -1- [4- (2,4-difluorophenoxy) piperidin-1-yl] -1-oxobutan-2-amine (100 mg, 0.360 mmol) and 3- Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline-2-carboxylic acid (70.0 mg, 0.360 mmol) in methylene chloride solution (10 ml) at room temperature with 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) Add carbodiimide hydrochloride (100 mg, 0.540 mmol), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (60.0 mg, 0.43 mmol) and N-methylmorpholine (0.120 ml, 1.07 mmol) and stir at
  • the reaction mixture was diluted with methylene chloride, washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the residue obtained by concentrating the organic layer was purified by medium pressure preparative liquid chromatograph (Yamazen W-Prep 2XY), the resulting residue was suspended in diethyl ether, and the solid was collected by filtration.
  • Example 18-2 [(1S) -1- ⁇ [4- (4-Fluorophenoxy) piperidin-1-yl] carbonyl ⁇ -2,2-dimethylpropyl] carbamate t-butyl under nitrogen stream ⁇ (1S ) -2-[(4-Hydroxypiperidin-1-yl) carbonyl] propyl ⁇ carbamate t-butyl (1.21 g, 4.23 mmol), 4-fluorophenol (300 mg, 2.68 mmol), triphenylphosphine (770 mg , 2.94 mmol) in toluene (20 ml) at room temperature was added 40% toluene solution of diisopropyl azodicarboxylate (1.50 ml, 2.94 mmol), and the mixture was stirred at 90 ° C.
  • Example 18-4 N-[(1S) -1- ⁇ [4- (4-Fluorophenoxy) piperidin-1-yl] carbonyl ⁇ -2,2-dimethylpropyl] -3-hydroxy-5,6,7 , 8-Tetrahydroquinoxaline-2-carboxamide
  • the reaction mixture was diluted with methylene chloride, washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the residue obtained by concentrating the organic layer was purified by medium pressure preparative liquid chromatograph (Yamazen W-Prep 2XY), the resulting residue was suspended in diethyl ether, and the solid was collected by filtration.
  • the title object compound (65.0 mg, yield 42%) was obtained as a pale yellow solid.
  • the reaction mixture was diluted with methylene chloride, washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the residue obtained by concentrating the organic layer was purified by medium pressure preparative liquid chromatograph (Yamazen W-Prep 2XY). The resulting residue was suspended in diethyl ether, and the solid was collected by filtration. The title compound (68.0 mg, yield 75%) was obtained as a pale yellow solid.
  • reaction solution was treated with (2S) -1- [4- (4-fluorophenoxy) piperidin-1-yl] -3-methyl-1-oxobutan-2-amine hydrochloride (120 mg, 0.360 mmol) at 0 ° C.
  • 2S (2S) -1- [4- (4-fluorophenoxy) piperidin-1-yl] -3-methyl-1-oxobutan-2-amine hydrochloride
  • N, N-diethylaniline (1.77 ml, 11.1 mmol) was added dropwise to an acetonitrile solution (10 ml) of the above residue (490 mg, 4.45 mmol) and ethylmalonyl chloride (940 mg, 6.22 mmol) at 0 ° C. Stir at room temperature overnight. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The resulting residue is purified by medium pressure preparative liquid chromatography (W-Prep 2XY, manufactured by Yamazen Co., Ltd.), and the title compound (349 mg, 42% yield) is obtained.
  • W-Prep 2XY medium pressure preparative liquid chromatography
  • Formulation Example 2 Hard capsule 50 mg powdered compound of Example 12, 128.7 mg lactose, 70 mg cellulose and 1.3 mg magnesium stearate were mixed and passed through a 60 mesh sieve, then the powder was added to 250 mg No. 3 gelatin capsule Into capsules.
  • Formulation Example 3 Tablet 50 mg of the powdered compound of Example 22, 124 mg lactose, 25 mg cellulose and 1 mg magnesium stearate are mixed and compressed by a tableting machine to make one tablet of 200 ng. This tablet can be sugar-coated if necessary.
  • Test Example 1 Measurement of ⁇ -glutamyl carboxylation (Gla) reaction inhibitory action Using cells expressing Gas6 that was modified to Gla and secreted outside the cells, the amount of extracellular secretion was measured by ELISA to determine the inhibitory effect on Gla formation.
  • A Preparation of anti-human Gas6 antibody-immobilized assay plate Goat anti-human Gas6 antibody (R & D systems) was diluted to 1 ⁇ g / ml with Dulbecco's phosphate buffered saline and transferred to a 384-well (well) microplate. 40 ⁇ l of wells were dispensed. After allowing to stand at 4 ° C.
  • each well was washed three times with a washing buffer (10 mM Tris-HCl pH 7.4, 150 mM sodium chloride, 0.05% Tween 20). After removing the supernatant, 80 ⁇ l of 1% Block Ace aqueous solution (Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.) was dispensed in each well and allowed to react for 1 hour or more at room temperature.
  • a washing buffer 10 mM Tris-HCl pH 7.4, 150 mM sodium chloride, 0.05% Tween 20.
  • mouse anti-human Gla antibody (American diagnostica inc.) Adjusted to 0.5 ⁇ g / ml with immune reaction buffer (100 mM Tris-HCl pH 7.4, 0.05% Tween20, 0.1% Block Ace) was dispensed in 40 ⁇ l each well. The mixture was reacted at room temperature for 1 hour (Step 2). Next, 40 ⁇ l of alkaline phosphatase-conjugated anti-mouse IgG antibody adjusted to 1.0 ⁇ g / ml with the immune reaction buffer was dispensed and reacted at room temperature for 1 hour (step 3).
  • KPL BluePhos Microwell
  • Test Example 2 Ex vivo anticoagulant activity measurement (A) Administration and Blood Collection A test solution (1 mg / ml) in which a test compound was dissolved or suspended in 0.5% methylcellulose (MC) was orally administered to rats (3 ml / kg). 18 hours after administration, 0.5 ml of blood (including citric acid aqueous solution) was collected from the jugular vein using a syringe into which 50 ⁇ l of 3.13% (w / v) trisodium citrate dihydrate aqueous solution was injected. The citrated blood was centrifuged at 1500 ⁇ g for 10 minutes to separate the plasma. As a control, blood was collected from a rat not administered with the test compound to obtain plasma.
  • MC methylcellulose
  • the prothrombin time was measured using a coagulation time measuring device Amelung KC-10A micro coagulometer (MC Medical). 50 ml of physiological saline was added to 50 ml of plasma and preincubated at 37 ° C for 1 minute. The coagulation reaction was started by adding 100 ml of Thromboplastin C Plus (Dade Behring) suspended in water for injection and adjusted to 0.5 U / ml, and PT was measured. Using the PT of rats not administered with the test compound as a control, the PT extension rate of the rats administered with the test compound was expressed as a percentage.
  • the compound represented by the general formula (i) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent anticoagulant action.
  • a novel prophylactic and / or therapeutic agent for blood coagulopathy eg, thromboembolism, congenital anticoagulation factor deficiency, prophylactic and / or therapeutic agent for plasminogen abnormality, thrombus formation after artificial valve replacement surgery
  • a prophylactic agent for thrombus formation by atrial fibrillation with non-valvular atrial fibrillation or valvular disease which is useful.

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Abstract

　本発明は、血液凝固性疾患の予防及び／又は治療をするために有用な、新規なヒドロキシピラジンカルボキサミド誘導体を提供する。 ［式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、水素原子、Ｃ１－４アルキル基等を示し、又は、Ｒ１とＲ２が結合して形成するＣ３－5アルキレン基等を形成する基を示し、Ｒ３は、水素原子、又は、Ｃ１－４アルキル基を、Ｒ４及びＲ５は、各々独立に、水素原子、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基等を示し、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素原子、又は、Ｃ１－４アルキル基を示し、Ｘは、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、単環又は二環式のＣ３－１０シクロアルキル基、単環又は二環式のＣ６－１０アリール基等を示し、Ｙは、一般式－Ｃ（ＯＨ）Ｒａ－を有する基、カルボニル基、酸素原子等を示す。]で表される化合物又は薬理学上許容される塩。

Description

ヒドロキシピラジンカルボキサミド誘導体
　本発明は、医薬品として有用なヒドロキシピラジンカルボキサミド誘導体及びその薬理上許容される塩に関する。さらに詳細には、抗凝固作用を発揮するヒドロキシピラジンカルボキサミド誘導体及びその薬理上許容される塩に関する。
　近年、医療の進歩により、平均寿命は延び、高齢者の割合が増加している。また、食習慣や生活様式の変化から循環器疾患を患うひとの割合も増加している。中でも、脳梗塞、心筋梗塞、末梢循環障害等の血栓性疾患は高い死亡率を示すばかりか、後遺症による重度の生活制限が患者に多大な負担を強いている。これら疾患の予防、治療として血栓形成を抑制することが大事である。
　従来、不安定狭心症、脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、肺梗塞、肺塞栓、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁置換後の血栓形成、血行再建後の再閉塞、及び体外循環時の血栓形成は、血液凝固能の亢進がひとつの要因となっている。よって、用量反応性に優れ、持続性があり、出血の危険が低く、副作用の少ない、経口抗凝固薬が求められている（非特許文献１）。
　現在市販されている経口抗凝固薬は、ワルファリン（特許文献１）に代表されるクマリン系の薬剤である。本薬剤はビタミンＫ代謝サイクルを抑制することにより、還元型ビタミンＫの供給を阻害し、γ－カルボキシラーゼによるグルタミン酸残基のγ－カルボキシル化（Ｇｌａ化）修飾を抑制する。これにより、本薬剤はビタミンＫ依存性血液凝固因子（ＦＩＩ、ＦＶＩＩ、ＦＩＸ、ＦＸなど）の活性化を阻害し、強力な抗凝固作用を発揮する。しかし、ワルファリンは薬効が強力で安定した持続的薬効を示す反面、有効治療域が狭く、薬効用量の個人差に対応するため、高頻度に採血によるモニタリングが必要である。また、薬物相互作用や、食事に含まれるビタミンＫの影響を受けて、治療域を逸脱する危険性が指摘されている。したがって、低頻度のモニタリングで薬効を制御しやすく、かつ安全性に優れ、汎用性の富んだ経口抗凝固薬が望まれている。
　近年、ワルファリンの薬物相互作用回避を狙ったクマリン誘導体ＡＴＩ－５９２３（特許文献２）が報告され、現在、臨床試験が実施されている。この他、クマリン誘導体以外の化合物としては、サルファキノキサリン化合物の報告がある（非特許文献２）。しかし、これらの先行技術には、本願化合物が部分構造として有するヒドロキシピラジン構造は開示も示唆もされていない。
米国特許第２６４２４４１号明細書 国際公開第２００５／１００３３６号パンフレット
Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　Ｒｅｓｅａｃｈ、６８巻、５０７‐５１２頁、１９９２年 Ａｒｃｈｉｖｅ　ｏｆ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ、２６９巻、１９‐２４頁、１９８９年
　本発明者らは、上記の血液凝固因子活性化を抑制し得る化合物の合成とその薬理作用について検討を行った結果、ヒドロキシピラジンカルボキサミド誘導体を基本構造とする化合物群が、優れた抗凝固作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明は、
（１）下記一般式（ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、水素原子、若しくは、Ｃ１－４アルキル基を示し、又は、Ｒ１とＲ２が結合して形成するＣ３－５アルキレン基、若しくは、Ｒ１とＲ２が結合する炭素原子と一緒になって５又は６員の複素環（該複素環は、芳香族複素環及び非芳香族複素環から選択され、窒素原子を１又は２個を含む。）を形成する基を示し、
Ｒ３は、水素原子、又は、Ｃ１－４アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、各々独立に、水素原子、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－５シクロアルキル基、又はヒドロキシＣ１－４アルキル基を示し、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素原子、又は、Ｃ１－４アルキル基を示し、
Ｘは、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、単環又は二環式のＣ３－１０シクロアルキル基、単環又は二環式のＣ６－１０アリール基、又は、単環又は二環式の５乃至１０員の複素環基（該複素環基は、芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む。）を示し、
Ｙは、一般式－Ｃ（ＯＨ）Ｒａ－を有する基、カルボニル基、酸素原子、又は一般式－ＮＲａ－を有する基を示し、
Ｒａは、水素原子、又は、Ｃ１－４アルキル基を示し、
置換基群αは、
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲノＣ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ハロゲノＣ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、
ハロゲン原子又はＣ１－４アルキル基で置換されていてもよいフェニル基、及び
ハロゲン原子又はＣ１－４アルキル基で置換されていてもよい５又は６員の複素環基（該複素環基は、芳香族複素環及び非芳香族複素環から選択され、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む。）を示す。］
で表される化合物又はその薬理上許容される塩、
（２）　Ｒ１及びＲ２が、各々独立に、水素原子、若しくは、メチル基を示し、又は、Ｒ１及びＲ２が結合して形成するブチレン基、若しくは、Ｒ１とＲ２が結合する炭素原子と一緒になってピリジン環若しくはピリミジン環を形成する基を示す、上記（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（３）　Ｒ１及びＲ２が、共にメチル基を示し、又は、Ｒ１及びＲ２が結合して形成するブチレン基、若しくは、Ｒ１とＲ２が結合する炭素原子と一緒になってピリジン環を示す、上記（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（４）　Ｒ３が、水素原子又はメチル基を示す上記（１）乃至（３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（５）　Ｒ３が、水素原子を示す上記（１）乃至（３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（６）　Ｒ４が、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－５シクロアルキル基、又はヒドロキシＣ１－４アルキル基を示し、Ｒ５が、水素原子を示す上記（１）乃至（５）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（７）　Ｒ４が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、シクロプロピル基、又は１－ヒドロキシ－１－メチルエチル基を示し、Ｒ５が、水素原子を示す上記（１）乃至（５）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（８）　Ｒ４が、エチル基又はイソプロピル基を示し、Ｒ５が、水素原子を示す上記（１）乃至（５）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（９）　Ｒ６及びＲ７が、各々独立に、水素原子又はメチル基を表す上記（１）乃至（８）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１０）　Ｒ６及びＲ７が、ともに水素原子を表す上記（１）乃至（８）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１１）　Ｘが、置換基群αから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、又は、イソキノリル基を表し、
置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基、及び、ピリジル基を示す上記（１）乃至（１０）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１２）　Ｘが、置換基群αから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基、３－ピリダジニル基、２－ピリミジニル基、又は、５－ピリミジニル基を表し、
置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、及び、フェニル基を示す上記（１）乃至（１０）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１３）　Ｘが、置換基群αから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基又は２－ピリジル基を示し、
置換基群αが、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基を示す上記（１）乃至（１０）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１４）　Ｙが、カルボニル基、酸素原子、又は、一般式－ＮＲａ－を有する基を示し、
Ｒａが、水素原子、メチル基又はエチル基を示す、上記（１）乃至（１３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１５）　Ｙが、カルボニル基、又は、酸素原子を示す上記（１）乃至（１３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１６）　Ｙが、酸素原子を示す上記（１）乃至（１３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１７）　上記（１）において、下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩：
Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド、
３－ヒドロキシ－Ｎ－[（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル]ピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド、
３－ヒドロキシ－Ｎ－[（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル]ピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド、
３－ヒドロキシ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２－メチル－１－［（４－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）カルボニル］プロピル｝ピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（｛４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（｛４－［（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド、
７－ヒドロキシ－Ｎ－[（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル]プテリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
３－ヒドロキシ－Ｎ－[（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル]－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
３－ヒドロキシ－Ｎ－｛(１Ｓ)－２－メチル－１－[（４－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）カルボニル]プロピル｝－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝プロピル]－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝プロピル]－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
Ｎ－〔（１Ｓ）－１－（｛４－〔（５－フルオロピリジン－２－イル）カルボニル〕ピペリジン－１－イル｝カルボニル）－２－メチルプロピル〕－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
５，６－ジメチル－Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝プロピル〕－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（２、４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝プロピル〕－５，６－ジメチル－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
５，６－ジメチル－Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル〕－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル〕－５，６－ジメチル－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
５，６－ジメチル－３－ヒドロキシ－Ｎ－〔（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－〔４－（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル〕ピラジン－２－カルボキサミド、
５，６－ジメチル－３－ヒドロキシ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２－メチル－１－［（４－｛〔５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル〕オキシ｝ピペリジン－１－イル）カルボニル］プロピル｝ピラジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－ジフルオロベンゾイル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル〕－５，６－ジメチル－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル〕－３－ヒドロキシ－６－メチルピラジン－２－カルボキサミド、
５，６－ジメチル－Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２，２－ジメチルプロピル〕－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
５，６－ジメチル－Ｎ－〔（１Ｓ）－２，２－ジメチル－１－（｛４－〔４－（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル〕－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－〔（１Ｓ）－｛〔４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル〕カルボニル｝プロピル〕－３－ヒドロキシピリド〔２，３－ｂ〕ピラジン－２－カルボキサミド、
２－ヒドロキシ－Ｎ－〔（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－〔４－（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル〕ピリド〔３，４－ｂ〕ピラジン－３－カルボキサミド、
Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル〕－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル〕－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
３－ヒドロキシ－Ｎ－〔（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－〔４－（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル〕ピラジン－２－カルボキサミド、及び
３－ヒドロキシ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２－メチル－１－［（４－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）カルボニル］プロピル｝ピラジン－２－カルボキサミド、
（１８）上記（１）において、下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩：
Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（｛４－［（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド、
７－ヒドロキシ－Ｎ－[（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル]プテリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
３－ヒドロキシ－Ｎ－｛(１Ｓ)－２－メチル－１－[（４－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）カルボニル]プロピル｝－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝プロピル]－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝プロピル]－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
５，６－ジメチル－Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝プロピル〕－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド
Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（２、４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝プロピル〕－５，６－ジメチル－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
５，６－ジメチル－Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル〕－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル〕－５，６－ジメチル－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
５，６－ジメチル－３－ヒドロキシ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２－メチル－１－［（４－｛〔５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル〕オキシ｝ピペリジン－１－イル）カルボニル］プロピル｝ピラジン－２－カルボキサミド、及び
Ｎ－〔（１Ｓ）－｛〔４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル〕カルボニル｝プロピル〕－３－ヒドロキシピリド〔２，３－ｂ〕ピラジン－２－カルボキサミド、
（１９）　上記（１）乃至（１８）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
（２０）　上記（１）乃至（１８）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血液凝固性疾患の予防及び／又は治療するための医薬、
（２１）　上記（１）乃至（１８）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血栓塞栓症、先天性抗凝固因子欠乏症又はプラスミノゲン異常症を予防及び／又は治療するための医薬、
（２２）　上記（１）乃至（１８）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、人工弁置換術後の血栓形成、又は、非弁膜性心房細動若しくは弁膜症を伴う心房細動による血栓形成を予防するための医薬、
である。
　また、本発明は、上記（１）乃至（１８）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を温血動物（好ましくはヒト）に有効量投与することによる血液凝固性疾患の予防方法及び／又は治療方法（例えば、血栓塞栓症、先天性抗凝固因子欠乏症又はプラスミノゲン異常症の予防方法及び／又は治療方法；人工弁置換術後の血栓形成、又は、非弁膜性心房細動若しくは弁膜症を伴う心房細動による血栓形成の予防方法）を提供するものである。
上記一般式（ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、及びαの定義における「Ｃ１－４アルキル基」とは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基のような炭素数１乃至４の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を示す。
Ｒ１及びＲ２の定義における「Ｃ３－５アルキレン基」とは、例えば、プロピレン(-CH2-CH2-CH2-、トリメチレンともいう)、ブチレン（-CH2-CH2-CH2-CH2-、テトラメチレンともいう）のような炭素数３乃至５個の直鎖アルキレン基を示す。本発明の化合物（ｉ）において、Ｒ１及びＲ２が結合して炭素数３乃至５個の直鎖アルキレン基を形成する場合、Ｒ１及びＲ２は一体となって環を形成し、Ｒ１及びＲ２が置換しているピラジン環と共に、例えば、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ[ｂ]ピラジンやテトラヒドロキノキサリン、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ[ｂ]ピラジンのような二環式の複素環を形成する。
Ｒ１及びＲ２の定義における「Ｒ１及びＲ２が結合する炭素原子と一緒になって５又は６員の複素環を形成する基」とは、Ｒ１及びＲ２が結合する炭素原子と一緒になって形成する５又は６員の単環の芳香族複素環又は非芳香族複素環を形成する基を示す。該複素環は、窒素原子を１又は２個含む。例えば、ピロール環、ピロリジン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピペリジン環、又はピペラジン環であり、好ましくはピリジン環又はピリミジン環である。
Ｒ４、Ｒ５、及びαの定義における「Ｃ２－４アルケニル基」とは、例えば、ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、イソプロペニル基、１－メチル－２－プロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１，３－ブタジエニル基のような炭素数２乃至４個の直鎖若しくは分枝鎖アルケニル基を示す。好ましくは、炭素数２又は３個のアルケニル基である。
　Ｒ４、Ｒ５、及びαの定義における「Ｃ２－４アルキニル基」とは、例えば、エチニル基、２－プロピニル基、１－メチル－２－プロピニル基、２－メチル－２－プロピニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基のような炭素数２乃至４個の直鎖若しくは分枝鎖アルキニル基を示す。好ましくは、炭素数２又は３個のアルキニル基である。
　Ｒ４、Ｒ５の定義における「Ｃ３－５シクロアルキル基」とは、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基のような炭素数３乃至５個のシクロアルキル基である。
Ｒ４及びＲ５の定義における「ヒドロキシＣ１－４アルキル基」とは、上記「Ｃ１－４アルキル基」の１個若しくは２個以上の水素原子が水酸基で置換された基を示す。例えば、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシ－１－メチルエチル基、１－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基等である。
Ｘの定義における「単環又は二環式のＣ３－１０シクロアルキル基」とは、例えば、上述の「Ｃ３－６シクロアルキル基」、シクロオクタン、シクロノナン、テトラヒドロナフタレンのような単環又は二環式の炭素数３乃至１０個の飽和環状炭化水素基を示す。
αの定義における「Ｃ３－６シクロアルキル基」とは、例えば、上述の「Ｃ３－５シクロアルキル基」、シクロへキシルのような炭素数３乃至６個のシクロアルキル基である。
Ｘの定義における「単環又は二環式のＣ６－１０アリール基」とは、例えば、フェニル基、ナフチル基のような炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素基を示し、好ましくはフェニル基である。
αの定義における「５又は６員の複素環基」とは、５又は６員の単環の芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、該複素環基は、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む。
「５又は６員の複素環基」で、芳香族複素環基としては、例えば、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基のような５員環；ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基のような６員環の、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む単環の芳香族複素環基である。好ましくは、２－ピリジル基、３－ピリジル基、３－ピリダジニル基、２－ピリミジニル基、５－ピリミジニル基であり、より好ましくは、２－ピリジル基、３－ピリジル基、３－ピリダジニル基、２－ピリミジニル基である。
　「５又は６員の複素環基」で、非芳香族複素環基としては、炭素数５又は６の単環のシクロアルキル基若しくはシクロアルケニル基の１乃至３個の炭素原子が、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子からなる群より選ばれる原子で置き換えられている基である。
　「５又は６員の複素環基」で、非芳香族複素環基としては、例えば、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリジル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基である。
Ｘの定義における「単環又は二環式の５乃至１０員の複素環基」は、５乃至１０員の単環又は二環式の芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、該複素環基は、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む。
５乃至１０員の単環又は二環式の芳香族複素環基としては、例えば、上述の「５又は６員の複素環基」の中の芳香族複素環基、ピロリル基、チエニル基、フリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基のような、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む単環の芳香族複素環基;インドリル基、イソインドリル基、ベンゾチオフェニル基、イソベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基のような、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む二環式の芳香族複素環基である。好ましくは、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基であり、より好ましくは、２－ピリジル基、３－ピリジル基、３－ピリダジニル基、２－ピリミジニル基、５－ピリミニジル基であり、更に好ましくは２－ピリジル基である。
５乃至１０員の単環又は二環式の非芳香族複素環とは、炭素数５乃至１０個の単環のシクロアルキル基若しくはシクロアルケニル基の１乃至３個の炭素原子が、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子で置き換えられている基、又は、炭素数７乃至１０個のビシクロアルキル若しくはビシクロアルケニル基の１乃至３個の炭素原子が、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子で置き換えられている基のような非芳香族複素環基である。例えば、上述の「５又は６員複素環基」の中の非芳香族複素環基、ピペリジル基、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロピリジル基、ピペラジニル徽、モルホリニル基、チオモルホリニル基のような単環の非芳香族複素環基；インドリニル基、イソインドリニル基、チオクロマニル基、クロマニル基のような二環式の非芳香族複素環基である。
　αの定義における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子である。好ましくは、フッ素原子、又は塩素原子であり、より好ましくはフッ素原子である。
　αの定義における「ハロゲノＣ１－４アルキル基」とは、上記「Ｃ１－４アルキル基」の１個若しくは２個以上の水素原子が、上記「ハロゲン原子」で置換された基を示す。例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基であり、好ましくは、トリフルオロメチル基である。
　αの定義における「Ｃ１－４アルコキシ基」とは、上述の「Ｃ１－４アルキル基」に酸素原子が結合した基をいう。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ－ブトキシ基であり、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基であり、更に好ましくはメトキシ基である。
　αの定義における「ハロゲノＣ１－４アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１－４アルコキシ基」の１個若しくは２個以上の水素原子が、上記「ハロゲン原子」で置換された基を示す。例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメチトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基であり、好ましくはトリフルオロメトキシ基である。
　αの定義における「Ｃ３－６シクロアルコキシ基」とは、上述の「Ｃ３－６シクロアルキル基」に酸素原子が結合した基をいう。例えば、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキシルオキシ基である。
　αの定義における、「ハロゲン原子又はＣ１－４アルキル基で置換されていてもよいフェニル基」とは、上記「ハロゲン原子」又は上記「Ｃ１－４アルキル基」が、１個乃至３個置換されているフェニル基、或いは、置換されていないフェニル基を示す。上記「ハロゲン原子」又は上記「Ｃ１－４アルキル基」が、１個乃至３個置換されてもよいフェニル基としては、例えば、フェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、トリル基等である。
また、αの定義における、「ハロゲン原子又はＣ１－４アルキル基で置換されていてもよい５又は６員の複素環基」とは、上記「ハロゲン原子」又は上記「Ｃ１－４アルキル基」が、１個乃至３個置換されている上記「５又は６員の複素環基」、或いは、置換されていない上記「５又は６員の複素環基」を示す。上記「ハロゲン原子」又は上記「Ｃ１－４アルキル基」が、１個乃至３個置換されてもよい上記「５又は６員の複素環基」としては、例えば、メチルオキサゾリジニル基、ピペリジル基、メチルピペラジル基、モルホリル基、ピリジル基、フルオロピリジル基、フルオロピラジニル基、メチルピラジニル基、ピリミジニル基、フルオロピリミジニル基、メチルピリミジニル基、ピリダジニル基等である。
　本発明の化合物（ｉ）のＲ１及びＲ２は、好ましくは、Ｒ１及びＲ２が各々独立に、水素原子若しくはメチル基、又は、好ましくは、Ｒ１及びＲ２が結合して形成するブチレン基、若しくは、Ｒ１とＲ２が結合する炭素原子と一緒になってピリジン環若しくはピリミジン環を形成する基であり、より好ましくは、Ｒ１及びＲ２が、共にメチル基を示し、又は、Ｒ１及びＲ２が結合して形成するブチレン基、若しくは、Ｒ１とＲ２が結合する炭素原子と一緒になってピリジン環を形成する基である。
　本発明の化合物（ｉ）のＲ３は、好ましくは水素原子又はメチル基であり、より好ましくは水素原子である。
　本発明の化合物（ｉ）のＲ４及びＲ５は、好ましくは、Ｒ４がＣ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－５シクロアルキル基、又はヒドロキシＣ１－４アルキル基であり、Ｒ５が水素原子である。より好ましくは、Ｒ４がメチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、シクロプロピル基、又は１－ヒドロキシ－１－メチルエチル基であり、Ｒ５が水素原子である。更に好ましくは、Ｒ４がエチル基又はイソプロピル基であり、Ｒ５が水素原子である。
　本発明の化合物（ｉ）のＲ６及びＲ７は、好ましくは、各々独立に水素原子又はメチル基であり、より好ましくは、Ｒ６及びＲ７が、ともに水素原子である。
　本発明の化合物（ｉ）のＲ６及びＲ７の置換位置は、好ましくは３位又は５位である。
　本発明の化合物（ｉ）のＸは、好ましくは、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、又はイソキノリル基であり、置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基、及びピリジル基である。
　より好ましくは、Ｘは、置換基群αから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基、３－ピリダジニル基、２－ピリミジニル基、又は５－ピリミジニル基であり、置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、及びフェニル基である。
　更に好ましくは、Ｘは、置換基群αから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基又は２－ピリジル基であり、置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、及びトリフルオロメトキシ基である。
　好適なＸの具体例としては、例えば、２－フルオロフェニル基、４－フルオロフェニル基、２，４－ジフルオロフェニル基、３，４-ジフルオロフェニル基、２－クロロフェニル基、４－クロロフェニル基、２，４－ジクロロフェニル基、３，４－ジクロロフェニル基、２－ブロモフェニル基、４－ブロモフェニル基、２－クロロ－４－フルオロフェニル基、４－クロロ－２－フルオロフェニル基、２－ブロモ－４－フルオロフェニル基、４－ブロモ－２－フルオロフェニル基、２－シアノフェニル基、４－シアノフェニル基、２－シアノ－４－フルオロフェニル基、４－シアノ－２－フルオロフェニル基、２－ヒドロキシフェニル基、４－ヒドロキシフェニル基、２－メチルフェニル基、４－メチルフェニル基、２－トリフルオロメチルフェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、２－メトキシフェニル基、４－メトキシフェニル基、２－トリフルオロメトキシフェニル基、４－トリフルオロメトキシフェニル基、２－ビフェニル基、４－ビフェニル基、５－フルオロピリジン－２－イル基、６－フルオロピリジン－３－イル基、５－クロロピリジン－２－イル基、６－クロロピリジン－３－イル基、５－シアノピリジン－２－イル基、５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル基、５－トリフルオロメトキシピリジン－２－イル基、３，５－ジフルオロピリジン－２－イル基、６－メトキシピリダジン－３－イル基、６－イソプロポキシピリダジン－３－イル基、５－フルオロピリミジン－２－イル基、５－クロロピリミジン－２－イル基、５－ブロモピリミジン－２－イル基、５－トリフルオロメチルピリミジン－２－イル基、５－トリフルオロメトキシピリミジン－２－イル基、５－フェニルピリミジン－２－イル基である。
　より好ましくは、４－フルオロフェニル基、２，４－ジフルオロフェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、４－トリフルオロメトキシフェニル基、５－フルオロピリジン－２－イル基、３，５－ジフルオロピリジン－２－イル基、５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル基、５－クロロピリジン－２－イル基である。
　本発明の化合物（ｉ）のＹは、好ましくは、カルボニル基、酸素原子、又は一般式－ＮＲａ－を有する基、であり、Ｒａは、水素原子、メチル基又はエチル基である。より好ましくは、Ｙは、カルボニル基又は酸素原子であり、更に好ましくは、Ｙは、酸素原子である。
　「その薬理上許容される塩」とは、本発明の化合物（ｉ）は、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には、酸と反応させることにより、又、スルホンアミド基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができるので、その塩を示す。
　塩基性基に基づく塩としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
　一方、酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ－オクチルアミン塩、ジベンジル塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機酸塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩等を挙げることができる。
　本発明の一般式（ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置されることにより水分を吸収し、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。
　本発明の一般式（ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、溶媒中に放置されることにより、溶媒和物になる場合があり、そのような溶媒和物も本発明に包含される。
　本発明の一般式（ｉ）を有する化合物には、分子内の不斉中心に基づく光学異性体が存在する。本発明の化合物においては、これらの異性体及びこれらの異性体の混合物が全て単一の式、即ち一般式（ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体及びこれらの異性体の混合物をも全て含むものである。
　また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も含む。
　本発明の一般式（ｉ）で表される化合物の中で代表化合物としては、例えば、以下の化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
　例えば、
Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド、
３－ヒドロキシ－Ｎ－[（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル]ピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド、
３－ヒドロキシ－Ｎ－[（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル]ピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド、
３－ヒドロキシ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２－メチル－１－［（４－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）カルボニル］プロピル｝ピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（｛４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（｛４－［（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド、
７－ヒドロキシ－Ｎ－[（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル]プテリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
３－ヒドロキシ－Ｎ－[（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル]－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
３－ヒドロキシ－Ｎ－｛(１Ｓ)－２－メチル－１－[（４－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）カルボニル]プロピル｝－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝プロピル]－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝プロピル]－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
Ｎ－〔（１Ｓ）－１－（｛４－〔（５－フルオロピリジン－２－イル）カルボニル〕ピペリジン－１－イル｝カルボニル）－２－メチルプロピル〕－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝プロピル〕－３－ヒドロキシ－５，６－ジメチルピラジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（２、４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝プロピル〕－５，６－ジメチル－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
５，６－ジメチル－Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル〕－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル〕－５，６－ジメチル－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
５，６－ジメチル－３－ヒドロキシ－Ｎ－〔（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－〔４－（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル〕ピラジン－２－カルボキサミド、
５，６－ジメチル－３－ヒドロキシ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２－メチル－１－［（４－｛〔５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル〕オキシ｝ピペリジン－１－イル）カルボニル］プロピル｝ピラジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－ジフルオロベンゾイル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル〕－５，６－ジメチル－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル〕－３－ヒドロキシ－６－メチルピラジン－２－カルボキサミド、
５，６－ジメチル－Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２，２－ジメチルプロピル〕－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
５，６－ジメチル－Ｎ－〔（１Ｓ）－２，２－ジメチル－１－（｛４－〔４－（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル〕－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－〔（１Ｓ）－｛〔４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル〕カルボニル｝プロピル〕－３－ヒドロキシピリド〔２，３－ｂ〕ピラジン－２－カルボキサミド、
２－ヒドロキシ－Ｎ－〔（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－〔４－（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル〕ピリド〔３，４－ｂ〕ピラジン－３－カルボキサミド、
Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル〕－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル〕－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
３－ヒドロキシ－Ｎ－〔（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－〔４－（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル〕ピラジン－２－カルボキサミド、及び
３－ヒドロキシ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２－メチル－１－［（４－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）カルボニル］プロピル｝ピラジン－２－カルボキサミド、
であり、好ましくは、
Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（｛４－［（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド、
７－ヒドロキシ－Ｎ－[（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル]プテリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
３－ヒドロキシ－Ｎ－｛(１Ｓ)－２－メチル－１－[（４－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）カルボニル]プロピル｝－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝プロピル]－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝プロピル]－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
５，６－ジメチル－Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝プロピル〕－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド
Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（２、４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝プロピル〕－５，６－ジメチル－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
５，６－ジメチル－Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル〕－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル〕－５，６－ジメチル－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
５，６－ジメチル－３－ヒドロキシ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２－メチル－１－［（４－｛〔５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル〕オキシ｝ピペリジン－１－イル）カルボニル］プロピル｝ピラジン－２－カルボキサミド、及び
Ｎ－〔（１Ｓ）－｛〔４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル〕カルボニル｝プロピル〕－３－ヒドロキシピリド〔２，３－ｂ〕ピラジン－２－カルボキサミド、
である。
本発明の一般式（ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れた抗凝固作用を有する。よって、血液凝固性疾患の予防及び／又は治療剤（例えば、血栓塞栓症、先天性抗凝固因子欠乏症、プラスミノゲン異常症の予防及び／又は治療剤、人工弁置換術後の血栓形成、又は非弁膜性心房細動若しくは弁膜症を伴う心房細動による血栓形成の予防剤）の有効成分として有用である。
本発明の一般式（ｉ）を有する化合物は、＜製造法１＞から＜製造法５＞に示す製造法に従って製造することができる。　
　＜製造法１＞
本製造法は、一般式（ｉｉ）で示される化合物から、一般式（ｉ）で示される本発明の化合物を得る方法である。
（スキーム１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、及びＹは前述したものと同意義を示す。　　　
Ｌ１は脱離基を示す。脱離基（Ｌ１）としては、例えば、クロロ基、ブロモ基等のハロゲン原子や、メタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基が挙げられる。
Ｐ１及びＰ２はアミノ基の保護基を示す。保護基（Ｐ１及びＰ２）としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、もしくはアリルオキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基もしくはパラメトキシベンジルオキシカルボニル基のようなアリールオキシカルボニル基；ベンジル基、トリフェニルメチル基のようなアリールメチル基が挙げられる。　
工程１
一般式（ｉｉ）で示される、４位に脱離基（Ｌ１）を有し、アミノ基が保護基（Ｐ１）で保護されたピペリジン誘導体と、一般式（ｉｉｉ）で示される化合物とを不活性な溶媒中、塩基存在下、反応させることによって、一般式（ｉｖ）で示される化合物を合成する工程である。
不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド系溶媒等を挙げることができる。
塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、４－（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン、２，６－ルチジン、コリジン等のような有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム等のようなアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルコキシド、水酸化物等を挙げることができる。
反応温度は、冷却下から加熱還流下（溶媒の加熱還流する温度は、溶媒によって異なる）、具体的には、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１５０℃に行うことができる。　
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は反応に用いられる溶媒等により異なるが、通常、３０分～４８時間であり、好ましくは、１～８時間である。
本工程で得られる一般式（ｉｖ）で示される化合物は、以下に記す別法を用いて合成することができる。
（スキーム２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
上記式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｐ１、Ｘ、及びＹは前述したものと同意義を示す。
Ｌ２は脱離基を示す。脱離基（Ｌ２）としては、例えば、クロロ基、ブロモ基等のハロゲン原子や、メタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
工程１－（２）
一般式（ｘ）で示される化合物と、一般式（ｘｉ）で示される化合物から上記式（ｉｖ）で示される化合物を合成する工程である。　
本反応は、工程１で用いた反応条件に準ずる方法で達成できる。
工程１－（３）
上記式（ｉｖ）で示される化合物のうち、Ｙが酸素原子を示す化合物は、上記式（ｘｉｉ）で示される化合物から、溶媒中で、光延反応を用いて、合成することができる。　
本反応に用いる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒等の本反応に不活性な溶媒が用いられる。　
反応試薬としては、トリフェニルホスフィン等の有機リン試薬とアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジピペリジンアミド等のジアゾ試薬が用いられ、好ましくは、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジイソプロピルが用いられる。　
反応温度は、冷却下から加熱還流下（溶媒の加熱還流する温度は、溶媒によって異なる）、具体的には、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１５０℃に行うことができる。　
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は反応に用いられる溶媒等によって異なるが、通常、３０分～４８時間であり、好ましくは、１～８時間である。
工程１－（４）
上記式（ｉｖ）で示される化合物のうち、Ｙが窒素原子を示す化合物は、上記式（ｘｉｖ）で示されるアミノ基が保護基（Ｐ１）で保護された４－ピペリジノン誘導体から、溶媒中で、還元的アミノ化法を用いて合成することができる。　
本反応に用いる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等の本反応に不活性な溶媒が用いられる。　
反応試薬としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤が用いられるが、好ましくは、シアノ水素化ホウ素ナトリウムが用いられる。　
反応温度は、冷却下から加熱還流下（溶媒の加熱還流する温度は、溶媒によって異なる）、具体的には、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１５０℃に行うことができる。　
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は反応に用いられる溶媒等によって異なるが、通常、３０分～４８時間であり、好ましくは、１～８時間である。
工程２
一般式（ｉｖ）で示される化合物の保護基（Ｐ１）を適当な方法で除去し、一般式（ｖ）で示す化合物又はその塩を得る工程である。　
保護基の脱離方法は、採用された保護基の化学的性質により異なり、例えば、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基あるいはアロイル基のようなアシル型保護基では、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属等の塩基を使うことにより、加水分解し脱保護できる。　
また、ｔ－ブトキシカルボニル基もしくはパラメトキシベンジルオキシカルボニル基のような置換メトキシカルボニル型保護基の場合は適当な酸、例えば、酢酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸、燐酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸あるいはこれら酸の組み合わせにより除去できる。　
また、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基ならびにベンジル基のようなアリールメチル基は、パラジウム炭素触媒を用いる加水素分解により除去できる。　
トリフェニルメチル基は、例えば、ギ酸、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸あるいはこれら酸の組み合わせにより除去でき、パラジウム炭素触媒を用いる加水素分解により除去することもできる。　
本工程実施にあたっては、水中あるいは適当な有機溶媒、もしくはこれらの混合溶媒中で行うことが好ましく、適当な有機溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類等の本反応に不活性な溶媒が用いられる。
反応温度は、冷却下から加熱還流下（溶媒の加熱還流する温度は、溶媒によって異なる）、具体的には、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１５０℃に行うことができる。　
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は反応に用いられる溶媒等によって異なるが、通常、３０分～４８時間であり、好ましくは、１～８時間である。
工程３
一般式（ｖ）で示される化合物又はその塩と、一般式（ｖｉ）で示されるアミノ酸誘導体との反応により、一般式（ｖｉｉ）で示される化合物を得る工程である。　
本反応では、一般式（ｖｉ）で示されるアミノ酸誘導体を活性化物とした後に一般式（ｖ）で示される化合物と縮合する。活性化物としては塩化チオニルのような酸ハロゲン化物を用いて製造した酸ハロゲン化物、パラニトロフェノールのようなフェノール類と反応させて得た活性エステル類、１，１－カルボニルジイミダゾールなどと反応させて得た活性アミド類、通常アミノ酸のペプチド合成において使用されるような１－ベンゾトリアゾリルオキシ－ピロリジノ－ホスホニウム　ヘキサフルオロホスファイト、Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボジイミド塩酸塩との反応生成物などが挙げられるが、好ましくはＮ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボジイミド塩酸塩との反応生成物が用いられる。本反応においては、必要に応じて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール等を添加することもできる。
このようにして得られたアミノ酸誘導体の活性化物及び一般式（ｖ）で示される化合物あるいはその塩を、不活性溶媒中、通常、塩基の存在下、反応させることにより、一般式（ｖｉｉ）で示される化合物を得ることができる。
不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド系溶媒等の、本反応に不活性な溶媒が用いられる。
塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、４－（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン、２，６－ルチジン、コリジン等のような有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水素化カリウム等のようなアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルコキシド、水酸化物等を挙げることができるが、好ましくはトリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンが用いられる。　
反応温度は、冷却下から加熱還流下（溶媒の加熱還流する温度は、溶媒によって異なる）、具体的には、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１５０℃に行うことができる。　
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は反応に用いられる溶媒等によって異なるが、通常、３０分～４８時間であり、好ましくは、１～８時間である。
工程４
一般式（ｖｉｉ）で示される化合物のアミノ基の保護基（Ｐ２）を除去し、一般式（ｖｉｉｉ）で示す化合物またはその塩を得る工程である。　
本反応は、工程２で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。
工程５
一般式（ｖｉｉｉ）で示されるアミン又はその塩と、一般式（ｉｘ）で示されるカルボン酸との縮合反応により、一般式（ｉ）で示される化合物を得る工程である。　
本反応は、工程３で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。
＜製造法２＞
本製造法は、一般式（ｘｖｉ）で示される化合物から、一般式（ｖｉｉ）を合成し、一般式（ｉ）で表される本発明の化合物を得る方法である。
（スキーム３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 
上記式中、Ｒ３ 、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｐ２，Ｌ２、Ｘ、及びＹは前述したものと同意義を示す。　
Ｐ3はアミノ基、またはヒドロキシ基の保護基を示す。保護基としては、Ｙが式ＮＲａで表される基の場合は、Ｐ２とＰ3は、共にアミノ基の保護基であるが、各々別々の基を示し、Ｐ２を除去する条件下でＰ3は安定である基をそれぞれ選択する。　
Ｙが酸素原子の場合は、Ｐ３としては、例えば、アセチル基、アルカノイル基、ベンゾイル基等のアシル型保護基、ベンジル基等のアリールメチル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基等のシリルエーテル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられ、好ましくはｔ－ブチルジフェニルシリル基が用いられる。
　工程６
上記式（ｘｖｉ）で示されるピペリジン誘導体と上記式（ｖｉ）で示されるアミノ酸の反応により、上記式（ｘｖｉｉ）で示される化合物を得る工程である。　
本反応は、工程３で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。
工程７
上記式（ｘｖｉｉ）で示される化合物の保護基（Ｐ3）を除去することにより、上記式（ｘｖｉｉｉ）で示される化合物又はその塩を得る工程である。　
上記式（ｘｖｉｉ）でＹが式ＮＲａで表される基の場合、本工程は、工程２で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。　
上記式（ｘｖｉｉ）でＹが酸素原子の場合は、保護基（Ｐ3）の脱離法は、採用された保護基の化学的性質により異なり、例えば、アルカノイル基およびアロイル基等のアシル基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属等の適当な塩基で加水分解することにより除去できる。アリールメチル基の場合は、パラジウム炭素触媒を用いる加水素分解により除去できる。ｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基等のシリル基は、テトラブチルアンモニウムフルオリド等のフッ化水素酸塩により除去できる。また、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等は、酢酸、塩酸等により除去できる。　
本反応に用いる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド系溶媒等の本反応に不活性な溶媒が用いられる。　
反応温度は、冷却下から加熱還流下（溶媒の加熱還流する温度は、溶媒によって異なる）、具体的には、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１５０℃に行うことができる。　
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は反応に用いられる溶媒等によって異なるが、通常、３０分～４８時間であり、好ましくは、１～８時間である。
工程８
上記式（ｘｖｉｉｉ）で示される化合物またはその塩と、上記式（ｘｉ）で示される化合物の反応により、上記式（ｖｉｉ）で示される化合物を合成する工程である。　
本反応の反応条件は、工程１で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。
上記式（ｖｉｉ）で示される化合物は、＜製造法１＞で用いたスキームに準じた方法により、一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物へと変換することができる。
＜製造法３＞
本製造法は、一般式（ｉｘ）で示されるカルボン酸誘導体から一般式（ｘｘｉ）で示されるカルボン酸を合成し、一般式（ｖ）で示されるピペリジン誘導体又はその塩と反応させることにより、一般式（ｉ）で表される本発明の化合物を得る方法である。
（スキーム４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、及びＹは前述したものと同意義を示す。Ｐ４はカルボン酸の保護基を示す。保護基（Ｐ４）としては、例えば、メチル基、エチル基、ｔ－ブチル基、ベンジル基等が挙げられる。
工程９
一般式（ｉｘ）で示されるカルボン酸と、一般式（ｘｉｘ）で示されるアミノ酸との反応により、一般式（ｘｘ）で示される化合物を得る工程である。　
本反応は、工程３で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。
工程１０
上記式（ｘｘ）で示される化合物の保護基（Ｐ４基）を溶媒中で脱保護し、一般式（ｘｘｉ）で示されるカルボン誘導体を得る工程である。　
保護基を除去する本反応の条件は、採用された保護基の性質により異なり、例えばメチル基、エチル基の場合は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属などの適当な塩基性条件下、加水分解することによって脱保護することができる。　
ｔ－ブチル基の場合は、トリフルオロ酢酸あるいは塩酸で処理することによって除去することができる。　
また、ベンジル基等のアリールメチル基である場合はパラジウム炭素触媒を用いる加水素分解により除去することができる。　
本反応に用いる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド系溶媒等の本反応に不活性な溶媒が用いられる。　
反応温度は、冷却下から加熱還流下（溶媒の加熱還流する温度は、溶媒によって異なる）、具体的には、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１５０℃に行うことができる。　
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は反応に用いられる溶媒等によって異なるが、通常、３０分～４８時間であり、好ましくは、１～８時間である。
工程１１
上記式（ｘｘｉ）で示されるカルボン酸誘導体と、上記式（ｖ）で示されるピペリジン誘導体又はその塩との縮合反応により一般式（ｉ）で示される化合物を得る工程である。　
本反応条件は、工程３で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。
＜製造法４＞
本製造法は、一般式（ｘｘｉ）で示される化合物から、一般式（ｘｘｉｖ）で示される中間体を経て、一般式（ｉ）で表される本発明の化合物を得る方法である。　
（スキーム５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
上記中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ１、Ｌ２，Ｐ3、Ｘ、及びＹは前述したものと同意義を示す。
工程１２
上記式（ｘｘｉ）で示されるカルボン酸誘導体と上記式（ｘｖｉ）で示されるピペリジン誘導体とから、一般式（ｘｘｉｉ）で示される化合物を得る工程である。　
本反応は、工程３で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。
　工程１３
上記式（ｘｘｉｉ）で示される化合物の保護基（Ｐ3基）を除去し、一般式（ｘｘｉｉｉ）で示される化合物又はその塩を得る工程である。　
本反応は、工程７で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。
　工程１４
上記（ｘｘｉｉｉ）で示される化合物又はその塩に、上記式（ｘｉ）で示される化合物を反応させ、一般式（ｉ）で示される化合物を得る工程である。　
本反応は、工程１で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。
　工程１５
上記（ｘｘｉｉｉ）で示される化合物のうち、Ｙが酸素原子を表す化合物のヒドロキシ基を脱離基（Ｌ１基）へと変換し、上記式（ｘｘｉｖ）で示される化合物を得る工程である。　
脱離基（Ｌ１）としては、例えば、クロロ基、ブロモ基等のハロゲン原子や、メタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられ、好ましくはメタンスルホニルオキシ基が用いられる。
本反応は、例えば、脱離基にメタンスルホニルオキシ基を選択した場合、塩化メタンスルホニルを試薬として用い、溶媒中、塩基の存在下、上記（ｘｘｉｉｉ）で示される化合物と反応試薬とを反応させることにより行うことができる。
塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、４－（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン、２，６－ルチジン、コリジン等のような有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水素化カリウム等のようなアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルコキシド、水酸化物等を挙げることができるが、好ましくはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが用いられる。　
溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド系溶媒等の本反応に不活性な溶媒が用いられる。　
反応温度は、冷却下から加熱還流下（溶媒の加熱還流する温度は、溶媒によって異なる）、具体的には、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１５０℃に行うことができる。　
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は反応に用いられる溶媒等によって異なるが、通常、３０分～４８時間であり、好ましくは、１～８時間である。
　工程１６
上記式（ｘｘｉｖ）で示される化合物と上記（ｉｉｉ）で示される化合物とから、一般式（ｉ）で表される本発明の化合物を得る方法である。　
本反応は、工程１で用いた反応条件に準じる方法で達成できる。
＜製造法５＞
本製造法は、前記式（ｘｖｉｉ）で示される化合物から一般式（ｘｘｉｉ）を合成し、一般式（ｉ）で示される本発明の化合物を得る方法である。
（スキーム６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｐ２、Ｐ3、及びＹは前述したものと同意義を示す。　
Ｙが式－ＮＲａ－で表される基を表す場合、Ｐ２とＰ3は、共にアミノ基の保護基であるが、各々別々の基を示し、Ｐ２を脱保護する条件下でＰ3は安定である基をそれぞれ選択する。
　工程１７
上記式（ｘｖｉｉ）で示される化合物の保護基（Ｐ２）を除去し、上記式（ｘｘｖ）で示される化合物又はその塩を得る工程である。　
本反応は、工程２で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。
　工程１８
上記式（ｘｘｖ）で示されるアミン誘導体又はその塩と、上記式（ｉｘ）で示されるカルボン酸誘導体から上記式（ｘｘｉｉ）で示される化合物を得る工程である。　
本反応は、工程３で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。
上記式（ｘｘｉｉ）で示される化合物は、＜製造法４＞で用いたスキームに準じた方法で一般式（ｉ）で表される本発明の化合物へと変換することができる。
　上記各反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。
　例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような互いに混和しない溶媒を加え、有機層を分取し、これを水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離する。無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。　
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ－２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ－１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ－２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
　なお、＜製造例１＞から＜製造例５＞までの製造法で、出発原料又は副原料として使用される化合物（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｖｉ）、（ｉｘ）、（ｘ）、（ｘｉ）、（ｘｉｉ）、（ｘｉｉｉ）、（ｘｉｖ）、（ｘｖ）、（ｘｖｉ）、（ｘｉｘ）は、いずれもそれ自体公知の化合物であるか、公知の化合物から、公知の方法に準じて処理することにより、容易に得られる化合物である。
　本発明のヒドロキシピラジンカルボキサミド誘導体は、優れた抗凝固作用を有するので、医薬、特に、血液凝固性疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。より具体的には、血液凝固性疾患として、例えば、血栓塞栓症、先天性抗凝固因子欠乏症、プラスミノゲン異常症の予防及び／又は治療剤、人工弁置換術後の血栓形成、又は非弁膜性心房細動若しくは弁膜症を伴う心房細動による血栓形成の予防剤を挙げることができる。
　本発明の一般式（ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤もしくはシロップ剤等による経口投与、または注射剤もしくは座剤等による非経口投与をあげることができる。これらの製剤は賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。　
本発明の一般式（ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を主剤とする医薬組成物を投与する場合には、全身的又は局所的に、経口又は非経口で投与することができる。　　　
　
経口用の医薬の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。非経口用の医薬の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤等が挙げられる。これら形態の医薬は、希釈剤、賦形剤、結合剤、安定化剤、防腐剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、湿潤剤等の薬学的に許容される添加剤から必要に応じて適宜選択した添加剤を用いて、常法に従って調整することができる。　
その使用量は投与される者（温血動物、例えばヒト）の症状、体重、年齢、投与方法等により異なるが、例えば、経口投与の場合には、１回当り、下限として０．００１ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、５００ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、５０ｍｇ／ｋｇ体重）を、静脈内投与の場合には、１回当り、下限として０．００５ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０５ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、５０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、５ｍｇ／ｋｇ体重）を１日当り１乃至数回症状に応じて投与することが望ましい。
以下、実施例、試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
  
Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド
実施例１－１　４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
窒素気流下、４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル(1.50 g, 7.45 mmol)と２，４－ジフルオロフェノール(1.07 g, 8.20 mmol)、トリフェニルホスフィン(2.34 g, 8.94 mmol)のトルエン溶液(30 ml)に、室温にて、アゾジカルボン酸ジイソプロピルの４０％トルエン溶液(4.71 ml, 8.94 mmol)を加えて、９０℃で、一晩撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、Ｓｉ、４０＋Ｍ）で精製し、４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル(2.28 g, 収率98 %)を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 6.99-6.75 (3H, m), 4.35-4.30 (1H, m), 3.77-3.71 (2H, m), 3.32-3.28 (2H, m), 1.92-1.88 (2H, m), 1.79-1.68 (2H, m), 1.53-1.38 (9H, m).
MS (FAB, m/z): 314 (M+H)+。
　実施例１－２　 [（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］カルバミン酸ｔ－ブチル
窒素気流下、４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル(2.28 g, 7.28 mmol)の１，４－ジオキサン溶液(30 ml)に４Ｎ－塩酸１，４－ジオキサン溶液(30 ml)を加えて、室温下、一晩反応させた。反応液を濃縮して４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩(1.63 g)を白色固体として得た。このものは精製することなく、このまま次の反応に用いた。
窒素気流下、得られた化合物(1.63 g, 6.53 mmol）とＮ－（ｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリン(1.56 g, 7.18 mmol)の塩化メチレン溶液(30 ml)に、室温にて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(1.50 g, 7.84 mmol)と１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(1.06 g, 7.84 mmol)を加えて、さらにＮ－メチルモルホリン(1.58 ml, 14.4 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２Ｎ－塩酸水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、 [（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］カルバミン酸ｔ－ブチル(2.39 g, 収率89 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz)δ: 7.00-6.99 (1H, m), 6.91-6.89 (1H, m), 6.83-6.81 (1H, m), 5.37-5.36 (1H, m), 4.52-4.45 (2H, m), 3.85-3.79 (2H, m), 3.64-3.45 (2H, m), 2.02-1.82 (5H, m), 1.51-1.48 (9H, m), 1.00 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.92 (3H, t, J = 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 413 (M+H)+。
実施例１－３　Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド
窒素気流下、 [（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］カルバミン酸ｔ－ブチル(2.39 g, 5.79 mmol)の１，４－ジオキサン溶液(30 ml)に４Ｎ－塩酸１，４－ジオキサン溶液(30 ml)を加えて、室温下、一晩反応させた反応液を濃縮して（２Ｓ）－１－［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］－３－メチル－１－オキソブタン－２－アミン塩酸塩(2.01 g)を白色固体として得た。　
窒素気流下、得られた化合物(174 mg, 0.500 mmol)、３－ヒドロキシピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボン酸(105 mg, 0.550 mmol)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(81.1 mg, 0.600 mmol)とＮ－メチルモルホリン(0.275 ml, 2.50 mmol)の塩化メチレン溶液(5.0 ml)に、室温にて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(144 mg, 0.750 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(110 mg, 収率45 %)を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 13.09 (1H, brs), 10.10 (1H, brs), 8.88 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.53 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.51-7.48 (1H, m), 7.01-6.78 (3H, m), 5.18-5.12 (1H, m), 4.48-4.41 (1H, m), 3.98-3.58 (4H, m), 2.26-1.83 (5H, m), 1.10-1.05 (6H, m).
IR (KBr) cm-1: 2960, 1690, 1640, 1505, 1455.
MS (ESI, m/z): 486 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 508.1762 (Calcd for C24H25F2N5NaO4: 508.1772).
Anal.Calcd for C24H25F2N5O4・0.5H2O: C, 58.29; H, 5.30; N, 14.16; F, 7.68. Found: C, 58.46; H, 5.24; N, 14.05; F, 7.68。
実施例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
３－ヒドロキシ－Ｎ－[（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル]ピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド
実施例２－１　 [（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－[４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ－ブチル
窒素気流下、４－[４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン塩酸塩(913 mg, 3.24 mmol)とＮ－（ｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリン(704 mg, 3.24 mmol)の塩化メチレン溶液(30 ml)に、室温にて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(932 mg, 4.86 mmol)と１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(526 mg, 3.89 mmol)を加えて、さらにＮ－メチルモルホリン(1.40 ml, 13.0 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（山善社製、ＹＦＬＣ　Ｗ－ｐｒｅｐ　２ＸＹ）で精製し、 [（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－[４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ－ブチル(1.41 g, 収率 98 %)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3 400 MHz)δ: 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.68-4.60 (1H, m), 4.49 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 6.4 Hz), 3.90-3.49 (4H, m), 2.04-1.80 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.90 (3H, d, J= 6.8 Hz).
IR (ATR) cm-1: 2965, 1705, 1635, 1615, 1515, 1440, 1320, 1250.
MS (ESI, m/z): 445 (M+H)+。
実施例２－２　３－ヒドロキシ－Ｎ－[（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル]ピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド
窒素気流下、 [（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－[４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ－ブチル(1.41 g, 3.16 mmol)のエタノール溶液(30 ml)に濃塩酸(15 ml)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を濃縮して（２Ｓ）－３－メチル－１－オキソ－１－｛４－[４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－イル｝ブタン－２－アミン塩酸塩(1.14g, 収率95 %)をアモルファスとして得た。このものは分離精製することなく、このまま次の反応に用いた。
窒素気流下、得られた化合物(190 mg, 0.500 mmol)、３－ヒドロキシピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボン酸(105 mg, 0.550 mmol)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(81.1 mg, 0.600 mmol)とＮ－メチルモルホリン(0.275 ml, 2.50 mmol)の塩化メチレン溶液(5.0 ml)に、室温にて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(144 mg, 0.750 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(128 mg, 収率50 %)を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 13.81 (1H, brs), 10.17-10.13 (1H, m), 8.92 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.54 (1H, dd, J = 8.0Hz, 1.4 Hz), 7.57-7.49 (3H, m), 7.00-6.96 (2H, m), 5.18-5.13 (1H, m), 4.70-4.62 (1H, m), 4.02-3.62 (4H, m), 2.29-1.85 (5H, m), 1.08 (6H, t, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1690, 1645, 1615, 1520.
MS (ESI, m/z): 518 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 540.1820 (Calcd for C25H26F3N5NaO4: 540.1835).
Anal. Calcd. for C25H26F3N5O4・0.25H2O: C, 57.52; H, 5.12; N, 13.42; F, 10.92. Found: C, 57.38; H, 5.03; N, 13.22; F, 10.78。
実施例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
３－ヒドロキシ－Ｎ－[（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル]ピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド
実施例３－１　｛（１Ｓ）－１－[（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）カルボニル］－２－メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ－ブチル
窒素気流下、４－ヒドロキシピペリジン(10.0 g, 10.0 mmol)とＮ－（ｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン(4.66 g, 10.0 mmol)の塩化メチレン溶液(230 ml)に、０℃にて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(10.6 g, 55.2 mmol)と１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(6.84 g, 50.6 mmol)を加えて、さらにＮ－メチルモルホリン(15.2 ml, 138 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を10％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、｛（１Ｓ）－１－[（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）カルボニル］－２－メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ－ブチル(10.1 g, 収率73%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 5.35 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.48 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 5.6 Hz), 4.15-3.74 (3H, m), 3.38-3.17 (2H, m), 1.98-1.83 (2H, m), 1.72-1.66 (2H, m), 1.63-1.48 (1H, m), 1.43 (9H, s), 0.96 (3H, t, J = 6.1 Hz), 0.90-0.86 (3H, m).
MS (ESI, m/z): 201 (M-Boc)。
実施例３－２　 [（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－[４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ－ブチル
窒素気流下、｛（１Ｓ）－１－[（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）カルボニル］－２－メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ－ブチル(2.20 g, 7.32 mmol)と４－（トリフルオロメトキシ）フェノール(1.19 g, 6.66 mmol)、トリフェニルホスフィン(2.10 g, 7.99 mmol)のトルエン溶液(30 ml)に、室温にて、アゾジカルボン酸ジイソプロピルの４０％トルエン溶液(4.20 ml, 7.99 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 [（１Ｓ）－２－メチル－１－｛４－[４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル｝プロピル］カルバミン酸ｔ－ブチル(2.58 g, 収率84 %)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.15 (2H, d, J = 9.6 Hz), 6.90 (2H, dd, J= 9.6 Hz, 2.4 Hz), 5.34 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.51 (2H, m), 3.80-3.45 (4H, m), 2.00-1.80 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.97 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.4 Hz).
MS (ESI, m/z): 461 (M+H)+。
実施例３－３　３－ヒドロキシ－Ｎ－[（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル]ピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド
　窒素気流下、 [（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－[４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ－ブチル(2.58 g, 5.60 mmol)の１，４－ジオキサン溶液(10 ml)に、0℃にて４Ｎ－塩酸１，４－ジオキサン溶液(1.5 ml)を加え、室温下一晩反応させた。反応液を濃縮して（２Ｓ）－３－メチル－１－オキソ－１－｛４－[４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジン－１－イル｝ブタン－２－アミン塩酸塩(2.00 g, 90 %)を白色固体として得た。このものは分離精製することなく、そのまま次の反応に用いた。
窒素気流下、得られた化合物(198 mg, 0.500 mmol)、３－ヒドロキシピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボン酸(95.6 mg, 0.500 mmol)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(81.1 mg, 0.600 mmol)とＮ－メチルモルホリン(0.275 ml, 2.50 mmol)の塩化メチレン溶液(5.0 ml)に、室温にて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(144 mg, 0.750 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(121 mg, 収率45 %)を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.69 (1H, brs), 10.07 (1H, brs), 8.87 (1H, brs), 8.52 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.51-7.48 (1H, m), 7.17-7.14 (2H, m), 6.92-6.89 (2H, m), 5.17-5.12 (1H, m), 4.59-4.52 (1H, m), 3.93-3.50 (4H, m), 2.25-1.87 (5H, m), 1.07 (6H, t, J= 7.0 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1690, 1640, 1505.
MS (ESI, m/z): 534 (M-H)+.
HRMS (ESI, m/z): 556.1787 (Calcd for C25H26F3N5NaO5: 556.1784).
Anal.Calcd for C25H26F3N5O5: C, 56.28; H, 4.91; N, 13.13; F, 10.68. Found: C, 56.03; H, 4.90; N, 13.05; F, 10.53。
実施例４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
３－ヒドロキシ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２－メチル－１－［（４－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）カルボニル］プロピル｝ピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド
実施例４－１　４－｛[５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
５－トリフルオロメチル－２－ピリジノール(1.00 g, 5.95 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液(60 ml)に、室温にて４－（メタンスルホニルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル(3.02 g, 10.8 mmol)と炭酸カリウム(1.81 g, 13.1 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に水を加え、塩化メチレンにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４－｛[５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル(1.26 g, 収率61 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 8.41 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz), 6.79 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.32-5.26 (1H, m), 3.81-3.75 (2H, m), 3.33-3.26 (2H, m), 2.02-1.96 (2H, m), 1.78-1.69 (2H, m), 1.48 (9H, s)。
　実施例４－２　｛（１Ｓ）－２－メチル－１－[（４－｛[５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ－ブチル
　４－｛[５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル(1.26 g, 3.64 mmol)のエタノール溶液(7.2 ml)に、０℃にて濃塩酸(3.6 ml)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を濃縮して５－トリフルオロメチル－２－[（ピペリジン－４－イル）オキシ］ピリジン２塩酸塩(1.57 g)を得た。このものは精製することなく、そのまま次の反応に用いた。
得られた化合物(1.57 g)、Ｎ－（ｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリン(790 mg, 3.64 mmol)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(590 mg, 4.37 mmol)とＮ－メチルモルホリン(2.4 ml, 21.8 mmol)の塩化メチレン溶液(36 ml)に、室温にて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(1.05 g, 5.46 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、｛（１Ｓ）－２－メチル－１－[（４－｛[５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ－ブチル(1.57 g, 収率97 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 8.41 (1H, s), 7.78 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.4 Hz), 6.80 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.39-5.30 (2H, m), 4.51 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 5.6 Hz), 4.01-3.44 (4H, m), 2.12-1.74 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.90 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS (ESI, m/z): 446 (M+H)+。
　実施例４－３　（２Ｓ）－３－メチル－１－オキソ－１－（４－｛[５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）ブタン－２－アミン２塩酸塩
｛（１Ｓ）－２－メチル－１－[（４－｛[５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ－ブチル(1.57 g, 3.52 mmol)のエタノール溶液(7.0 ml)に、０℃にて濃塩酸(3.5 ml)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を濃縮して（２Ｓ）－３－メチル－１－オキソ－１－（４－｛[５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）ブタン－２－アミン２塩酸塩(1.51 g, 収率 100 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 8.44 (1H, brs), 7.90 (1H, brs), 7.00 (1H, brs), 5.46 (1H, brs), 4.54 (1H, brs), 4.13-3.48 (4H, m), 2.31-1.89 (5H, m), 1.28-1.14 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 346 (M+H)+。
実施例４－４　３－ヒドロキシ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２－メチル－１－［（４－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）カルボニル］プロピル｝ピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド
窒素気流下、（２Ｓ）－３－メチル－１－オキソ－１－（４－｛[５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）ブタン－２－アミン２塩酸塩(209 mg, 0.500 mmol)、３－ヒドロキシピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボン酸(105 mg, 0.550 mmol)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(81.1 mg, 0.600 mmol)とＮ－メチルモルホリン(0.275 ml, 2.50 mmol)の塩化メチレン溶液(5.0 ml)に、室温にて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(144 mg, 0.750 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(149 mg, 収率58 %)を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 13.81 (1H, brs), 10.15 (1H, brs), 8.93 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.42 (1H, s), 7.80-7.77 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 4.7 Hz), 6.81 (1H, t, J = 9.2 Hz), 5.40 (1H, brs), 5.18 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.08-3.50 (4H, m), 2.25-1.85 (5H, m), 1.08 (6H, t, J = 7.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1695, 1645, 1615.
MS (ESI, m/z): 519 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 541.1775 (Calcd for C24H25F3N6NaO4: 541.1787)。
実施例５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（｛４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド
実施例５－１　４－[（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルおよび４－[（２，３－ジフルオロピリジン－５－イル）オキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
６０％水素化ナトリウム(232 mg, 6.08 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド懸濁液(5.5 ml)に、０℃にて４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル(1.38 g, 6.63 mmol)を加え、室温にて３０分間撹拌した。さらに０℃にて２，３，５－トリフルオロピリジン(750 mg, 5.52 mmol)を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４－[（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル(654 mg, 収率 38 %)を無色油状物として得た。また、４－[（２，３－ジフルオロピリジン－５－イル）オキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル(1.00 g, 収率58 %)を無色油状物として得た。
４－[（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.80 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.22-7.17 (1H, m), 5.26-5.20 (1H, m), 3.81-3.75 (2H, m), 3.33-3.27 (2H, m), 2.02-1.96 (2H, m), 1.81-1.73 (2H, m), 1.47 (9H, s).
MS (ESI, m/z): 215 (M-Boc+H)+。
４－[（２，３－ジフルオロピリジン－５－イル）オキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.63 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.12-7.07 (1H, m), 4.52-4.46 (1H, m), 3.73-3.67 (2H, m), 3.41-3.34 (2H, m), 1.97-1.90 (2H, m), 1.84-1.76 (2H, m), 1.47 (9H, s).
MS (ESI, m/z): 215 (M-Boc+H)+。
　実施例５－２　 [（１Ｓ）－１－（｛４－[（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）－２－メチルプロピル］カルバミン酸ｔ－ブチル
　実施例４－２と同様にして、４－[（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル(654 mg, 2.08 mmol)から、 [（１Ｓ）－１－（｛４－[（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）－２－メチルプロピル］カルバミン酸ｔ－ブチル(803 mg, 収率 86 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.80 (1H, t, J = 3.2 Hz), 7.24-7.19 (1H, m), 5.37-5.28 (2H, m), 4.53-4.48 (1H, m), 3.97-3.45 (4H, m), 2.10-1.78 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.98-0.88 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 414 (M+H)+。
　実施例５－３　（２Ｓ）－１－｛４－[（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－イル｝－３－メチル－１－オキソブタン－２－アミン２塩酸塩
実施例４－３と同様にして、 [（１Ｓ）－１－（｛４－[（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル］－２－メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ－ブチル(803 mg, 1.94 mmol)から、（２Ｓ）－１－｛４－[（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－イル｝－３－メチル－１－オキソブタン－２－アミン２塩酸塩(673 mg, 収率 90 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz)δ: 7.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57-7.51 (1H, m), 5.42-5.34 (1H, m), 4.35 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.08-3.45 (4H, m), 2.25-1.75 (5H, m), 1.11 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz).
MS (ESI, m/z): 314 (M+H)+。
実施例５－４　Ｎ－［（１Ｓ）－１－（｛４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド
（２Ｓ）－１－｛４－[（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－イル｝－３－メチル－１－オキソブタン－２－アミン２塩酸塩(193 mg, 0.500 mmol)、３－ヒドロキシピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボン酸(105 mg, 0.550 mmol)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(81.1 mg, 0.600 mmol)とＮ－メチルモルホリン(0.275 ml, 2.50 mmol)の塩化メチレン溶液(5.0 ml)に、室温にて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(144 mg, 0.750 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(122 mg, 収率50 %)を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 13.80 (1H, brs), 10.15 (1H, brs), 8.93 (1H, brs), 8.54 (1H, d, J= 7.0 Hz), 7.81 (1H, s), 7.52-7.49 (1H, m), 7.25-7.18 (1H, m), 5.35-5.16 (2H, m), 4.09-3.55 (4H, m), 2.30-1.83 (5H, m), 1.10-1.06 (6H, m).
IR (KBr) cm-1: 2960, 1685, 1635, 1465, 1440.
MS (ESI, m/z): 487 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 509.1722 (Calcd for C23H24F2N6NaO4: 509.1725).
Anal.Calcd for C23H24F2N6O4・H2O: C, 54.76; H, 5.19; N, 16.66; F, 7.53. Found: C, 55.15; H, 5.06; N, 16.36; F, 7.45。
実施例６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（｛４－［（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド
実施例６－１　４－[（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
５－クロロ－２－ヒドロキシピリジン(1.00 g, 7.72 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液(77 ml)に、室温にて４－（メタンスルホニルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル(3.02 g, 10.8 mmol)と炭酸カリウム(2.35 g, 17.0 mmol)を加え、７５℃にて一晩撹拌した。室温まで冷却後、反応液を濃縮して得られた残渣に水を加え、塩化メチレンにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４－[（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル(1.57 g, 収率65 %)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 8.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.7 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.18-5.13 (1H, m), 3.79-3.73 (2H, m), 3.31-3.24 (2H, m), 1.99-1.93 (2H, m), 1.74-1.66 (2H, m), 1.47 (9H, s)。
　実施例６－２　 [（１Ｓ）－１－（｛４－[（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）－２－メチルプロピル］カルバミン酸ｔ－ブチル
４－[（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル(1.57 g, 5.02 mmol)のエタノール溶液(10 ml)に、０℃にて濃塩酸(5.0 ml)を加えて、室温下、２日間撹拌した。反応液を濃縮して５－クロロ－２－[（ピペリジン－４－イル）オキシ］ピリジン２塩酸塩(1.61 g)を得た。このものは精製することなく、そのまま次の反応に用いた。　
得られた化合物(1.61 g)、Ｎ－（ｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリン(1.09 g, 5.02 mmol)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(814 mg, 6.02 mmol)とＮ－メチルモルホリン(3.31 ml, 30.1 mmol)の塩化メチレン溶液(50 ml)に、室温にて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(1.44 g, 7.53 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 [（１Ｓ）－１－（｛４－[（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）－２－メチルプロピル］カルバミン酸ｔ－ブチル(1.94 g, 収率94 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 8.08-8.06 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz), 5.35 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.28-5.21 (1H, m), 4.50 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 5.7 Hz), 3.98-3.43 (4H, m), 2.09-1.73 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz)。
　実施例６－３　（２Ｓ）－１－｛４－[（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－イル｝－３－メチル－１－オキソブタン－２－アミン２塩酸塩
 [（１Ｓ）－１－（｛４－[（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）－２－メチルプロピル］カルバミン酸ｔ－ブチル(1.94 g, 4.71 mmol)のエタノール溶液(10 ml)に、０℃にて濃塩酸(5 ml)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を濃縮して（２Ｓ）－１－｛４－[（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－イル｝－３－メチル－１－オキソブタン－２－アミン２塩酸塩(1.93 g, 収率 100 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 8.43 (2H, brs), 8.13-8.12 (1H, m), 7.69 (1H, brs), 6.92 (1H, brs), 5.36 (1H, brs), 4.51 (1H, brs), 3.88-3.46 (4H, m), 2.28-1.86 (5H, m), 1.20-1.11 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 312 (M+H)+。
　実施例６－４　Ｎ－［（１Ｓ）－１－（｛４－［（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド
（２Ｓ）－１－｛４－[（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－イル｝－３－メチル－１－オキソブタン－２－アミン２塩酸塩(192 mg, 0.500 mmol)、３－ヒドロキシピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボン酸(105 mg, 0.550 mmol)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(81.1 mg, 0.600 mmol)とＮ－メチルモルホリン(0.275 ml, 2.50 mmol)の塩化メチレン溶液(5.0 ml)に、室温にて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(144 mg, 0.750 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(109 mg, 収率45 %)を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 13.64 (1H, brs), 10.14 (1H, brs), 8.91 (1H, d, J = 4.7 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.08-8.06 (1H, m), 7.55-7.49 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 9.2 Hz), 5.29-5.15 (2H, m), 4.09-3.49 (4H, m), 2.26-1.79 (5H, m), 1.08 (6H, dd, J = 10.2 Hz, 6.6 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2960, 1690, 1640, 1590, 1525, 1465.
MS (ESI, m/z): 485 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 507.1531 (Calcd for C23H25ClN6NaO4: 507.1524).
Anal.Calcd for C23H25ClN6O4・0.25H2O: C, 56.44; H, 5.25; N, 17.17; Cl, 7.24. Found: C, 56.50; H, 5.30; N, 16.93; Cl, 7.59。
実施例７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］－２－ヒドロキシピリド［３，４－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド
実施例７－１　 [（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］カルバミン酸ｔ－ブチル
実施例２－１と同様にして、４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩(510 mg, 2.20 mmol)とＮ－（ｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリン(478 mg, 2.20 mmol)から、 [（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］カルバミン酸ｔ－ブチル(745 mg, 収率86 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.01-6.95 (2H, m), 6.89-6.84 (2H, m), 5.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.52-4.45 (2H, m), 3.82-3.45 (4H, m), 2.05-1.76 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS (ESI, m/z): 395 (M+H)+。
　実施例７－２　Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシピリド［３，４－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド
 [（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］カルバミン酸ｔ－ブチル(745 mg, 2.37 mmol)のエタノール溶液(15 ml)に、０℃にて濃塩酸(7.0 ml)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を濃縮して（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－1－イル］－３－メチル－１－オキソブタン－２－アミン塩酸塩(550 mg, 76 %)を無色油状物として得た。このものは分離精製することなく、このまま次の反応に用いた。
得られた化合物(100 mg, 0.340 mmol)、３－ヒドロキシピリド［３，４－ｂ］ピラジン－２－カルボン酸(64.9 mg, 0.340 mmol)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(55.1 mg, 0.408 mmol)とＮ－メチルモルホリン(0.112 ml, 1.02 mmol)のアセトニトリル(1.7 ml)、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(0.34 ml)および水(1.4 ml)の懸濁液に、室温にて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(97.7 mg, 0.510 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。さらに３－ヒドロキシピリド［３，４－ｂ］ピラジン－２－カルボン酸(64.9 mg, 0.340 mmol)を加え３日間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。未反応の [（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］カルバミン酸ｔ－ブチルをベンゾイル化後、薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、ジエチルエーテルに懸濁し、固形物を濾取して、標記目的化合物(24.3 mg, 収率15 %)を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.78 (1H, brs), 9.19-9.14 (1H, m), 8.62-8.58 (1H, m), 7.29-7.26 (1H, m), 7.03-6.87 (4H, m), 5.01-4.96 (1H, m), 4.59-4.52 (1H, m), 4.08-3.70 (4H, m), 2.48-1.92 (5H, m), 1.20-1.09 (6H, m).
IR (KBr) cm-1: 3435, 2960, 2930, 1740, 1695, 1505.
MS (ESI, m/z): 468 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 468.2044 (Calcd for C24H27FN5NaO4: 468.2047).
Anal.Calcd for C24H26FN5O4・0.25H2O: C, 61.07; H, 5.66; N, 14.84; F, 4.03. Found: C, 61.14; H, 5.46; N, 14.73; F, 4.05。
実施例８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシピリド［３，４－ｂ］ピラジン－３－カルボキサミド
（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－1－イル］－３－メチル－１－オキソブタン－２－アミン塩酸塩(200 mg, 0.679 mmol)、２－ヒドロキシピリド［３，４－ｂ］ピラジン－３－カルボン酸(170 mg, 0.747 mmol)とトリエチルアミン(0.284 ml, 2.04 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(6.8 ml)に、室温にてヘキサフルオロりん酸（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム(424 mg, 0.815 mmol)を加えて、室温下、２日間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水および食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、ジエチルエーテルに懸濁し、固形物を濾取して、標記目的化合物(127 mg, 収率40 %)を茶色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.04 (1H, brs), 8.60 (1H, brs), 7.86-7.82 (1H, m), 7.03-6.86 (5H, m), 5.05-5.00 (1H, m), 4.57-4.50 (1H, m), 4.04-3.16 (4H, m), 2.40-1.81 (5H, m), 1.23-1.10 (6H, m).
IR (KBr) cm-1: 2960, 1695, 1635, 1505.
MS (ESI, m/z): 468 (M+H)+.
HRMS (FAB, m/z): 468.2036 (Calcd for C25H27FN5O4: 468.2047).
Anal.Calcd for C25H26FN5O4: C, 61.66; H, 5.61; N, 14.98; F, 4.06. Found: C, 61.89; H, 5.92; N, 14.94; F, 4.17。
実施例９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］－７－ヒドロキシプテリジン－６－カルボキサミド
（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－1－イル］－３－メチル－１－オキソブタン－２－アミン塩酸塩(200 mg, 0.679 mmol)、７－ヒドロキシプテリジン－６－カルボン酸(130 mg, 0.679 mmol)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(110 mg, 0.815 mmol)とＮ－メチルモルホリン(0.224 ml, 2.04 mmol)の塩化メチレン溶液(5.0 ml)に、室温にて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(195 mg, 1.02 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(101 mg, 収率32 %)を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.67-9.63 (1H, m), 9.38 (1H, s), 9.11 (1H, s), 7.02-6.85 (4H, m), 5.12-5.07 (1H, m), 4.54-4.48 (1H, m), 4.00-3.69 (4H, m), 2.36-1.84 (5H, m), 1.08 (6H, d, J = 5.9 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2960, 1700, 1640, 1585, 1505.
MS (ESI, m/z): 469 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 491.1812 (Calcd for C23H25FN6NaO4: 491.1819).
Anal. Calcd for C23H25FN6O4・H2O: C, 56.78; H, 5.59; N, 17.27; F, 3.91. Found: C, 56.79; H, 5.35; N, 16.87; F, 3.85。
実施例１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
７－ヒドロキシ－Ｎ－[（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル]プテリジン－６－カルボキサミド
（２Ｓ）－３－メチル－１－オキソ－１－｛４－[４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジン－１－イル｝ブタン－２－アミン塩酸塩(198 mg, 0.500 mmol)、７－ヒドロキシプテリジン－６－カルボン酸(96.1 mg, 0.500 mmol)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(81.1 mg, 0.600 mmol)とＮ－メチルモルホリン(0.165 ml, 1.50 mmol)の塩化メチレン溶液(5.0 ml)に、室温にて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(144 mg, 0.750 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(75.4 mg, 収率28 %)を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.66-9.62 (1H, m), 9.39 (1H, s), 9.11 (1H, s), 7.18-7.14 (2H, m), 6.93-6.89 (2H, m), 5.12-5.07 (1H, m), 4.62-4.55 (1H, m), 4.04-3.69 (4H, m), 2.36-1.89 (5H, m), 1.08 (6H, d, J = 6.3 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1700, 1640, 1585, 1505.
MS (ESI, m/z): 535 (M+H)+.
HRMS (FAB, m/z): 535.1924 (Calcd for C24H26F3N6O5: 535.1916).
Anal.Calcd for C24H25F3N6O5・0.5H2O: C, 53.04; H, 4.82; N, 15.46; F, 10.49. Found: C, 52.79; H, 4.70; N, 15.47; F, 10.60。
実施例　１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド
（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－1－イル］－３－メチル－１－オキソブタン－２－アミン塩酸塩(200 mg, 0.679 mmol)、３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボン酸(132 mg, 0.679 mmol)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(110 mg, 0.815 mmol)とＮ－メチルモルホリン(0.224 ml, 2.04 mmol)の塩化メチレン溶液(6.8 ml)に、室温にて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(195 mg, 1.02 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(189 mg, 収率58 %)を茶色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.25 (1H, brs), 8.50 (1H, brs), 7.01-6.96 (2H, m), 6.88-6.84 (2H, m), 4.97 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 6.5 Hz), 4.51-4.46 (1H, m), 3.88-3.60 (4H, m), 2.93-2.86 (4H, m), 2.19-1.84 (9H, m), 1.04 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2935, 1640, 1530, 1505, 1450.
MS (ESI, m/z): 471 (M+H)+.
HRMS (FAB, m/z): 471.2393 (Calcd for C25H32FN4O4: 471.2408).
Anal.Calcd for C25H31FN4O4・0.25H2O: C, 63.21; H, 6.68; N, 11.79; F, 4.00. Found: C, 63.00; H, 6.57; N, 11.54; F, 3.97。
実施例１２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド
（２Ｓ）－１－［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］－３－メチル－１－オキソブタン－２－アミン塩酸塩(174 mg, 0.500 mmol)、３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボン酸(107 mg, 0.550 mmol)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(81.1 mg, 0.600 mmol)とＮ－メチルモルホリン(0.274 ml, 2.50 mmol)の塩化メチレン溶液(5.0 ml)に、室温にて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(144 mg, 0.750 mmol)を加えて、室温下、３日間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(166 mg, 収率68 %)を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.23 (1H, brs), 8.52-8.48 (1H, m), 7.01-6.94 (1H, m), 6.91-6.78 (2H, m), 4.97 (1H, dd, J = 9.4, 6.3 Hz), 4.48-4.40 (1H, m), 3.91-3.54 (4H, m), 2.93-2.86 (4H, m), 2.22-2.12 (1H, m), 1.97-1.82 (8H, m), 1.05-0.97 (6H, m).
IR (KBr) cm-1: 3380, 2960, 2935, 1740, 1640, 1505.
MS (ESI, m/z): 489 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 511.2129 (Calcd for C25H30F2N4NaO4: 511.2133).
Anal.Calcd for C25H30F2N4O4・0.25H2O: C, 60.90; H, 6.24; N, 11.36; F, 7.71. Found: C, 61.03; H, 6.26; N, 11.29; F, 7.49。
実施例１３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
３－ヒドロキシ－Ｎ－[（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル]－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド
（２Ｓ）－３－メチル－１－オキソ－１－｛４－[４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－イル｝ブタン－２－アミン塩酸塩(190 mg, 0.500 mmol)、３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボン酸(107 mg, 0.550 mmol)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(81.1 mg, 0.600 mmol)とＮ－メチルモルホリン(0.274 ml, 2.50 mmol)の塩化メチレン溶液(5.0 ml)に、室温にて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(144 mg, 0.750 mmol)を加えて、室温下、３日間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(186 mg, 収率72 %)を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.22 (1H, brs), 8.52-8.47 (1H, m), 7.57-7.54 (2H, m), 6.99-6.96 (2H, m), 4.99-4.95 (1H, m), 4.68-4.64 (1H, m), 3.96-3.60 (4H, m), 2.93-2.87 (4H, m), 2.21-2.13 (1H, m), 2.04-1.85 (8H, m), 1.04 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3380, 2960, 2935, 1740, 1640, 1615, 1330.
MS (ESI, m/z): 521 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 543.2191 (Calcd for C26H31F3N4NaO4: 543.2195).
Anal.Calcd for C26H31F3N4O4: C, 59.99; H, 6.00; N, 10.76; F, 10.95. Found: C, 59.73; H, 6.05; N, 10.57; F, 10.97。
実施例１４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
３－ヒドロキシ－Ｎ－｛(１Ｓ)－２－メチル－１－[（４－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）カルボニル]プロピル｝－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド
（２Ｓ）－３－メチル－１－オキソ－１－（４－｛[５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）ブタン－２－アミン２塩酸塩(209 mg, 0.500 mmol)、３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボン酸(107 mg, 0.550 mmol)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(81.1 mg, 0.600 mmol)とＮ－メチルモルホリン(0.274 ml, 2.50 mmol)の塩化メチレン溶液(5.0 ml)に、室温にて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(144 mg, 0.750 mmol)を加えて、室温下、３日間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(182 mg, 収率70 %)を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.25 (1H, brs), 8.53-8.50 (1H, m), 8.42 (1H, brs), 7.81-7.77 (1H, m), 6.81 (1H, t, J = 8.0 Hz), 5.43-5.36 (1H, m), 5.01-4.97 (1H, m), 4.02-3.53 (4H, m), 2.93-2.87 (4H, m), 2.20-1.79 (9H, m), 1.05 (3H, d, J= 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2940, 1640, 1610, 1545, 1330.
MS (ESI, m/z): 522 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 544.2141 (Calcd for C25H30F3N5NaO4: 544.2148)。
実施例１５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
３－ヒドロキシ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２－メチル－１－［（４－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）カルボニル］プロピル｝ピラジン－２－カルボキサミド
（２Ｓ）－３－メチル－１－オキソ－１－（４－｛[５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）ブタン－２－アミン２塩酸塩(200 mg, 0.478 mmol)、３－ヒドロキシピラジン－２－カルボン酸(73.7 mg, 0.526 mmol)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(71.1 mg, 0.526 mmol)とＮ－メチルモルホリン(0.158 ml, 1.43 mmol)の塩化メチレン溶液(4.8 ml)に、室温にて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(110 mg, 0.574 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(139 mg, 収率62 %)をアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.63 (1H, s), 8.64 (1H, d, J= 9.0 Hz), 8.42-8.38 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.81-7.77 (1H, m), 6.81 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.44-5.36 (1H, m), 5.02-4.98 (1H, m), 4.05-3.51 (4H, m), 2.22-1.80 (5H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1690, 1650, 1610, 1535.
MS (ESI, m/z): 468 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 490.1671 (Calcd for C21H24F3N5NaO4: 490.1678)。
実施例１６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝プロピル]－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド
実施例１６－１　｛（１Ｓ）－１－〔（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ－ブチル
窒素気流下、４－ヒドロキシピペリジン(3.00 g, 29.7 mmol)と（２Ｓ）－２－〔（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ〕酪酸(6.03 g, 29.7 mmol)の塩化メチレン溶液(15 ml)に、０℃にて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(8.53 g, 44.5 mmol)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(4.81 g, 35.6 mmol)、さらにN-メチルモルホリン(13.1 ml, 119 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（山善社製、W-Prep 2XY）で精製し、｛（１Ｓ）－１－〔（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ－ブチル (2.02 g, 収率74 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 5.54 (1H, t, J = 8.3 Hz), 4.57 (1H, dd, J= 7.3 Hz, 12.3 Hz), 4.08-3.75 (3H, m), 3.35-3.20 (2H, m), 2.88 (1H, brs), 1.95-1.49 (6H, m), 1.44 (9H, s), 0.92 (3H, dt, J= 7.3 Hz, 4.0 Hz).
IR (ATR) cm-1: 3420, 2970, 1695, 1625, 1450, 1365, 1160, 1075.
MS (FAB, m/z): 309 (M+Na)+。
実施例１６－２　（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－1－イル］－１－オキソブタン－２－アミン
窒素気流下、｛（１Ｓ）－１－[（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）カルボニル]プロピル｝カルバミン酸ｔ－ブチル(840 mg, 2.94 mmol)と４－フルオロフェノール(300 mg, 2.68 mmol)、トリフェニルホスフィン(770 mg, 2.94 mmol)のトルエン溶液(20 ml)に、室温にて、アゾジカルボン酸ジイソプロピルの４０％トルエン溶液(1.5 ml, 2.94 mmol)を加えて、９０℃で、一晩撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（山善社製、W-Prep 2XY）で精製し、Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝プロピル]カルバミン酸ｔ－ブチルを含む混合物(1.02 g)を得た。このものはさらなる精製は行わず、混合物のまま次の反応に用いた。
窒素気流下、上記混合物(1.02 g)のエタノール溶液(10 ml)に濃塩酸(8.0 ml)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を濃縮して得られたアモルファスに１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（山善社製 W-Prep 2XY）で精製し、（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－1－イル］－１－オキソブタン－２－アミン (526 mg, 収率 70 %)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.01-6.95 (2H, m), 6.89-6.85 (2H, m), 4.79 (1H, s), 4.51-4.43 (1H, m), 3.80-3.67 (5H, m), 3.47-3.37 (1H, m), 1.95-1.46 (6H, m), 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz).
IR (ATR) cm-1: 2930, 1630, 1500, 1450, 1240, 1200, 1045.
MS (ESI, m/z): 281 (M+H)+.
実施例１６－３　Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝プロピル]－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド
窒素気流下、（（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－1－イル］－１－オキソブタン－２－アミン(100 mg, 0.360 mmol)と３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボン酸(70.0 mg, 0.360 mmol)の塩化メチレン溶液(10 ml)に、室温にて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(100 mg, 0.540 mmol)と１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(60.0 mg, 0.430 mmol)、さらにＮ－メチルモルホリン(0.12 ml, 1.07 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（山善社製W-Prep 2XY）で精製し、得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁し、固形物を濾取して、標記目的化合物(52.0 mg, 収率31 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 13.1 and 10.0 (1H, brs), 7.14-7.08 (2H, m), 7.04-6.98 (2H, m), 5.01-4.94 (1H, m), 4.62-4.53 (1H, m), 3.99-3.75 (3H, m), 3.52-3.34 (2H, m), 2.66-2.59 (4H, m), 2.02-1.43 (10H, m), 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz).
IR (ATR) cm-1: 2935, 1640, 1550, 1525, 1505, 1450, 1435, 1410, 1205, 830, 510.
MS (ESI, m/z): 457 (M+H)+.
Anal.Calcd for C24H29FN4O4.0.25H2O: C, 62.53; H, 6.45; N, 12.15; F, 4.12. Found: C, 62.37; H, 6.43; N, 12.40; F, 4.26。
実施例１７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝プロピル]－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド
実施例１７－１　（２Ｓ）－１－［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－1－イル］－１－オキソブタン－２－アミン
実施例１６－２と同様にして、｛（１Ｓ）－１－〔（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ－ブチル(1.21 g, 4.23 mmol)と２，４－ジフルオロフェノール(500 mg, 3.84 mmol)から、 [（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝プロピル]カルバミン酸ｔ－ブチルを含む混合物(1.83 g)を得た。このものはさらなる精製は行わず、混合物のまま次の反応に用いた。
窒素気流下、得られた混合物(1.83 g)のエタノール溶液(15 ml)に濃塩酸(10 ml)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を濃縮して得られたアモルファスに１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（山善社製 W-Prep 2XY）で精製し、（２Ｓ）－１－［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－1－イル］－１－オキソブタン－２－アミン (526 mg, 収率 46 %)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.00-6.95 (1H, m), 6.90-6.85 (1H, m), 6.83-6.77 (1H, m), 4.46-4.39 (1H, m), 3.89-3.61 (4H, m), 3.47-3.36 (1H, m), 2.00-1.79 (4H, m), 1.72-1.63 (1H, m), 1.54-1.45 (1H, m), 0.99(3H, t, J = 7.3 Hz).
IR (ATR) cm-1: 29350, 1630, 1505, 11450, 1435, 1250, 1205, 1140, 1105.
MS (ESI, m/z): 421 (M+Na)+.
実施例１７－２　Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝プロピル]－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド
　窒素気流下、（２Ｓ）－１－［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－1－イル］－１－オキソブタン－２－アミン（100 mg、0.360 mmol)と３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボン酸(70.0 mg, 0.360 mmol)の塩化メチレン溶液(10 ml)に、室温にて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(100 mg, 0.540 mmol)と１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(60.0 mg, 0.43 mmol)、さらにＮ－メチルモルホリン(0.120 ml, 1.07 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（山善社製W-Prep 2XY）で精製し、得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁し、固形物を濾取して、Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝プロピル]－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド(95.0 mg, 収率60 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 10.02 (1H, brs), 7.34-7.25 (2H, m), 7.01 (1H, t, J = 7.5 Hz), 5.01-4.95 (1H, m), 4.61-4.52 (1H, m), 3.97-3.75 (3H, m), 3.52-3.28 (2H, m), 2.88-2.55 (4H, m), 2.02-1.47 (10H, m), 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz).
IR (ATR) cm-1: 2940, 1640, 1550, 1505, 1440, 1405, 1255, 1205, 1145, 855.
MS (ESI, m/z): 475 (M+H)+.
Anal.Calcd for C24H28F2N4O4: C, 60.75; H, 5.95; N, 11.81; F, 8.01. Found: C, 60.60; H, 5.88; N, 11.71; F, 8.00。
実施例１８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
Ｎ－［（１Ｓ）－１－｛〔４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル〕カルボニル｝－２，２－ジメチルプロピル］－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド
実施例１８－１　｛（１Ｓ）－１－〔（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）カルボニル〕－２，２－ジメチルプロピル｝カルバミン酸ｔ－ブチル
実施例１６－１と同様にして、４－ヒドロキシピペリジン(1.50 g, 14.8 mmol)とＮ－（ｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチル－Ｌ－バリン (3.43 g, 14.8 mmol)から、｛（１Ｓ）－１－〔（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）カルボニル〕－２，２－ジメチルプロピル｝カルバミン酸ｔ－ブチル (4.11 g, 収率88 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 5.37 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.54 (1H, d, J= 9.8 Hz), 4.19 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.00-3.84 (3H, m), 3.47-3.36 (1H, m), 3.32-3.09 (1H, m), 1.98-1.84 (4H, m), 1.43 and 1.42 (9H, s), 0.98 and 0.97 (9H, s).
MS (FAB, m/z): 315 (M+H)+, 337 (M+Na)+。
実施例１８－２　〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２，２－ジメチルプロピル〕カルバミン酸ｔ－ブチル
窒素気流下、｛（１Ｓ）－２－[（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）カルボニル]プロピル｝カルバミン酸ｔ－ブチル(1.21 g, 4.23 mmol)と４－フルオロフェノール(300 mg, 2.68 mmol)、トリフェニルホスフィン(770 mg, 2.94 mmol)のトルエン溶液(20 ml)に、室温にて、アゾジカルボン酸ジイソプロピルの４０％トルエン溶液(1.50 ml, 2.94 mmol)を加えて、９０℃で、一晩撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（山善社製、W-Prep 2XY）で精製し、〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２，２－ジメチルプロピル〕カルバミン酸ｔ－ブチル(820 mg, 75 %)をアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.00-6.95 (2H, m), 6.87-6.84 (2H, m), 5.36 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.55 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.50-4.41 (1H, m), 3.91-3.50 (4H, m), 1.98-1.77 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.31 (9H, s).
MS (ESI, m/z): 431 (M+Na)+.
実施例１８－３　（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－1－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－アミン塩酸塩
〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２，２－ジメチルプロピル〕カルバミン酸ｔ－ブチル(500 mg, 3.84 mmol)のエタノール溶液(10 ml)に濃塩酸(8.0 ml)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－1－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－アミン塩酸塩 (660 mg, 収率 96 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 8.17 (2H, brs), 7.11-7.06 (2H, m), 7.01-6.95 (2H, m), 4.64-4.49 (1H, m), 4.25-3.94 (2H, m), 3.72-3.28 (3H, m), 2.07-1.81 (2H, m), 1.73-1.43 (2H, m), 0.97 and 0.96 (9H, s).
IR (ATR) cm-1: 2940, 1670, 1630, 1530, 1505, 1450, 1205, 1140.
MS (ESI, m/z): 485 (M+H)+.
実施例１８－４　Ｎ－［（１Ｓ）－１－｛〔４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル〕カルボニル｝－２，２－ジメチルプロピル］－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド
　窒素気流下、（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－1－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－アミン塩酸塩（120 mg、0.350 mmol)と３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボン酸(70.0 mg, 0.350 mmol)の塩化メチレン溶液(5.0 ml)に、室温にて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(100 mg, 0.520 mmol)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(60.0 mg, 0.420 mmol)、Ｎ－メチルモルホリン(0.100 ml, 1.04 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（山善社製W-Prep 2XY）で精製し、得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁後、固形物を濾取して標記目的化合物(111 mg, 収率66 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 13.11 (1H, brs), 10.27 (1H, brs), 7.16-7.11 (2H, m), 7.06-7.01 (2H, m), 5.04 (1H, t, J = 8.1 Hz), 4.62-4.57 (1H, m), 4.08-3.39 (4H, m), 2.71-2.60 (4H, m), 2.05-1.40 (8H, m), 1.02 (9H, s).
IR (ATR) cm-1: 2940, 1735, 1670, 1630, 1530, 1505, 1450, 1205, 1140, 830, 765.
MS (ESI, m/z): 485 (M+H)+.
Anal.Calcd for C26H33FN4O4.0.25H2O: C, 64.45; H, 6.86; N, 11.56; F, 3.92. Found: C, 64.22; H, 6.87; N, 11.64; F, 3.81。
実施例１９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
５，６－ジメチル－Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝プロピル〕－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド
　窒素気流下、（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－1－イル］－１－オキソブタン－２－アミン（100 mg、0.360 mmol)と５，６－ジメチル－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボン酸（Ｉｚｖｅｓｔｉｙａ　Ａｃａｄｅｍｉｉ　Ｎａｕｋ　ＳＳＳＲ，Ｓｅｒｉｙａ　Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｙａ，（５）、 １０６７－７０、１９８０）(60.0 mg, 0.360 mmol)の塩化メチレン溶液(5.0 ml)に、室温にて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(100 mg, 0.520 mmol)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(60.0 mg, 0.430 mmol)、Ｎ－メチルモルホリン(0.100 ml, 1.07 mmol)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（山善社製W-Prep 2XY）で精製し、得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁し、固形物を濾取して、標記目的化合物(65.0 mg, 収率42 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 10.08 (1H, brs), 8.84 (1H, brs), 7.14-7.09 (2H, m), 7.05-6.99 (2H, m), 5.02-4.95 (1H, m), 4.62-4.54 (1H, m), 3.98-3.75 (2H, m), 3.51-3.22 (2H, m), 2.52-2.23 (8H, m), 2.02-1.43 (4H, m), 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz).
IR (ATR) cm-1: 29651640, 1550, 1525, 1505, 1450, 1415, 1205.
MS (ESI, m/z): 431 (M+H)+.
Anal.Calcd for C22H27FN4O4.0.25H2O: C, 60.75; H, 6.37; N, 12.88; F, 4.37. Found: C, 60.83; H, 6.34; N, 12.90; F, 4.52。
実施例２０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（２、４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝プロピル〕－５，６ジメチル－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド
　実施例１９と同様にして、（２Ｓ）－１－［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－1－イル］－１－オキソブタン－２－アミン（80.0 mg、0.270 mmol)と５，６－ジメチル－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボン酸(50.0 mg, 0.270 mmol)から、標記目的化合物(57.0 mg, 収率47 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 10.11 (1H, brs), 8.88 (1H, brs), 7.35-7.28 (2H, m), 7.05-6.99 (1H, m), 5.02-4.96 (1H, m), 4.63-4.53 (1H, m), 3.96-3.79 (2H, m), 3.53-3.30 (2H, m), 2.52-2.25 (8H, m), 1.98-1.56 (4H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz).
IR (ATR) cm-1: 2935, 1675, 1640, 1505, 1450, 1415, 1255, 1210.
MS (ESI, m/z): 449 (M+H)+.
Anal.Calcd for C22H26F2N4O4.0.25H2O: C, 58.33; H, 5.90; N, 12.37; F, 8.39. Found: C, 58.57; H, 5.92; N, 12.39; F, 8.37。
実施例２１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
５，６－ジメチル－Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル〕－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド
　５，６－ジメチル－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボン酸エチル（40.0mg、0.200 mmol)のエタノール溶液(2.0 ml)に0℃にて１規定水酸化ナトリウム水溶液(1.0 ml)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を濃縮して５，６－ジメチル－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボン酸を含む混合物を得た。このものは精製することなくそのまま次の反応に用いた。
上記混合物を塩化メチレン溶液(5.0 ml)に溶解し、室温にて（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－1－イル］－３－メチル－１－オキソブタン－２－アミン（60.0mg、0.200 mmol)、Ｎ－メチルモルホリン(0.090 ml, 0.820 mmol)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(30.0 mg, 0.240 mmol)、さらに１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(60.0 mg, 0.310 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（山善社製W-Prep 2XY）で精製し、得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁後、固形物を濾取して、標記目的化合物(68.0 mg, 収率75 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl4, 400 MHz)δ: 12.24 (1H, brs), 8.50 (1H, brs), 7.03-6.95 (2H, m), 6.89-6.84 (2H, m), 4.98 (1H, dd, J = 9.0Hz, 6.4 Hz), 4.54-4.45 (1H, m), 3.90-3.76 (2H, m), 3.72-3.54 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.02-1.79 (5H, m), 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (ATR) cm-1: 2960, 1735, 1640, 1530, 1505, 1450, 1415, 1205.
MS (ESI, m/z): 445 (M+H)+.
Anal.Calcd for C23H29FN4O4: C, 62.15; H, 6.58; N, 12.60; F, 4.27. Found: C, 62.11; H, 6.62; N, 12.40; F, 4.39。
実施例２２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル〕－５，６－ジメチル－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド
実施例２１と同様にして、５，６－ジメチル－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボン酸エチル（50.0mg、0.250 mmol)と（２Ｓ）－１－［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－1－イル］－３－メチル－１－オキソブタン－２－アミン塩酸塩（80.0 mg、0.270 mmol)から、標記目的化合物(68.0 mg, 収率75 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 12.23 (1H, brs), 8.54-8.49 (1H, brs), 7.01-6.94 (1H, m), 6.91-6.84 (1H, m), 6.83-6.77 (1H, m), 4.98 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.48-4.40 (1H, m), 3.93-3.81 (2H, m), 3.75-3.62 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.22-2.13 (1H, m), 2.01-1.81 (4H, m), 1.04 (3H, t, J = 5.4 Hz), 0.99 (3H, t, J = 5.4 Hz).
IR (ATR) cm-1: 2965, 1640, 1525, 1505, 1450, 1415, 1210.
MS (ESI, m/z): 463 (M+H)+.
Anal.Calcd for C23H28F2N4O4: C, 59.73; H, 6.10; N, 12.11; F, 8.22. Found: C, 59.60; H, 5.92; N, 11.83; F, 7.99。
実施例２３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
５，６－ジメチル－３－ヒドロキシ－Ｎ－〔（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－〔４－（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル〕ピラジン－２－カルボキサミド
実施例２１と同様にして、５，６－ジメチル－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボン酸エチル（50.0mg、0.250 mmol)と（２Ｓ）－３－メチル－１－オキソ－１－｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－1－イル｝ブタン－２－アミン（100 mg、0.250 mmol)から、標記目的化合物(74.0 mg, 収率59 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 12.22 (1H, brs), 8.50 (1H, brs), 7.56 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.98 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.68 (1H, brs), 3.97-3.60 (4H, m), 2.52 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.22-2.14 (1H, m), 2.06-1.84 (5H, m), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz).
IR (ATR) cm-1: 2965, 1640, 1615, 1525, 1450, 1415, 1330, 1255, 1115.
MS (ESI, m/z): 495 (M+H)+.
Anal.Calcd for C24H29F3N4O4: C, 58.29; H, 5.91; N, 11.33; F, 11.53. Found: C, 58.04; H, 5.67; N, 11.18; F, 11.50。
実施例２４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
５，６－ジメチル－３－ヒドロキシ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２－メチル－１－［（４－｛〔５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル〕オキシ｝ピペリジン－１－イル）カルボニル］プロピル｝ピラジン－２－カルボキサミド
実施例２１と同様にして、５，６ジメチル－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボン酸エチル（50.0mg、0.250 mmol)と（２Ｓ）－３－メチル－１－オキソ－１－（４－｛〔５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル〕オキシ｝ピペリジン－1－イル）ブタン－２－アミン（80.0 mg、0.270 mmol)から、標記目的化合物(69.0 mg, 収率56 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 12.24, (1H, brs), 8.54 (1H, brs), 8.42 (1H, s), 7.81-7.77 (1H, m), 6.81 (1H, d, J= 9.3 Hz), 5.42-5.37 (1H, m), 5.01-4.98 (1H, m), 4.04-3.84 (2H, m), 3.74-3.52 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.20-1.81 (5H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.4 Hz).
IR (ATR) cm-1: 2965, 1640, 1615, 1530, 1450, 1415, 1325, 1290, 1160, 1125, 1080, 1035.
MS (ESI, m/z): 496 (M+H)+.
Anal.Calcd for C23H28F3N5O4: C, 55.75; H, 5.70; N, 14.13; F, 11.50. Found: C, 56.10; H, 5.77; N, 13.79; F, 10.31。
実施例２５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－ジフルオロベンゾイル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル〕－５，６－ジメチル－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド
実施例２－１と同様にして、４－（４－フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩(2.44 g, 10.0 mmol)とＮ－（ｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリン(2.17 g, 10.0 mmol)から、 [（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロベンゾイル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］カルバミン酸ｔ－ブチル(3.88 g, 収率96 %)を無色アモルファスとして得た。
実施例２－２と同様にして、 [（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロベンゾイル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］カルバミン酸ｔ－ブチル(3.88 g, 9.55 mmol)から、（４－フルオロフェニル）（１－Ｌ－バリルピペリジン－４－イル）メタノン塩酸塩(3.17 g, 収率97 %)を無色アモルファスとして得た。このものは精製することなく、そのまま次の反応に用いた。
実施例２１と同様にして、５，６－ジメチル－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボン酸エチル（60.0mg、0.310 mmol)と得られた（４－フルオロフェノキシ）（１－Ｌ－バリルピペリジン－４－イル）メタノン（100 mg、0.310 mmol)から、標記目的化合物(71.0 mg, 収率51 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 12.26 (1H, brs), 8.54 (1H, brs), 8.02-7.94 (2H, m), 7.20-7.13 (2H, m), 4.98 (1H, dd, J= 9.6 Hz, 6.0 Hz), 4.65-4.51 (1H, m), 4.22-4.11 (2H, m), 3.56-3.46 (1H, m), 3.39-3.28 (1H, m), 2.52 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.22-1.53 (5H, m), 1.06-1.02 (3H, m), 1.00-0.97(3H, m).
IR (ATR) cm-1: 2965, 1680, 1640, 1595, 1530, 1450, 1410, 1230, 1200.
MS (ESI, m/z): 457 (M+H)+, 479 (M+Na)+.
Anal.Calcd for C24H29FN4O4.0.75H2O: C, 61.52; H, 6.53; N, 11.96; F, 4.05. Found: C, 61.50; H, 6.30; N, 12.02; F, 4.16。
実施例２６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル〕－３－ヒドロキシ－６－メチルピラジン－２－カルボキサミド
　実験例２１と同様にして、３－ヒドロキシ－６－メチルピラジン－２－カルボン酸エチル（40.0 mg, 0.230 mmol)と（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－1－イル］－３－メチル－１－オキソブタン－２－アミン（70.0 mg, 0.230 mmol)から、Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル〕－３－ヒドロキシ－６－メチルピラジン－２－カルボキサミド(38.0 mg, 収率38 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 8.60 (1H, t, J = 9.3 Hz), 8.24 (1H, s), 7.01-6.97 (2H, m), 6.89-6.85 (2H, m), 4.99 (1H, dd, J = 6.1 Hz, 9.3 Hz), 4.54-4.44 (1H, m), 3.99-3.62 (4H, m), 2.52 (3H, s), 2.21-2.13 (1H, m), 1.97-1.82 (4H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.4 Hz).
IR (ATR) cm-1: 2965, 1640, 1555, 1505, 1455, 1205.
MS (ESI, m/z): 431 (M+H)+.
Anal.Calcd for C22H27FN4O4: C, 61.38; H, 6.32; N, 13.02; F, 4.41. Found: C, 61.50; H, 6.21; N, 12.28; F, 4.27。
実施例２７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
５，６－ジメチル－Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２，２－ジメチルプロピル〕－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド
　実施例１９と同様にして、（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－1－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－アミン塩酸塩（90.0 mg、0.260 mmol)と５，６－ジメチル－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボン酸(50.0 mg, 0.260 mmol)から、標記目的化合物(47.0 mg, 収率37 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 13.25 (1H, brs), 10.26 (1H, brs), 7.14-7.09 (2H, m), 7.05-6.98 (2H, m), 5.04-4.99 (1H, m), 4.62-4.54 (1H, m), 4.04-3.27 (4H, m), 2.52-2.23 (8H, m), 1.70-1.36 (2H, m), 0.99 (9H, s).
IR (KBr) cm-1: 2955, 1670, 1635, 1530, 1505, 1450, 1205.
MS (ESI, m/z): 459 (M+H)+.
Anal.Calcd for C24H31FN4O4:.0.25H2O: C, 62.25; H, 6.86; N, 12.10; F, 4.10. Found: C, 62.49; H, 6.83; N, 12.13; F, 4.00。
実施例２８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
Ｎ－〔（１Ｓ）－２，２－ジメチル－１－（｛４－〔４－（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル〕－３－ヒドロキシ－５，６－ジメチルピラジン－２－カルボキサミド
　実施例１９と同様にして、（２Ｓ）－３，３－ジメチル－１－オキソ－１－｛４－〔４－（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン－1－イル｝ブタン－２－アミン（120 mg、0.300 mmol)と５，６－ジメチル－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボン酸(50.0 mg, 0.300 mmol)から、標記目的化合物(102 mg, 収率66 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 13.25 (1H, brs), 10.27 (1H, brs), 7.67-7.63 (2H, m), 7.20-7.16 (2H, m), 5.02 (1H, t, J = 8.1 Hz), 4.83-4.74 (1H, m), 4.08-3.16 (4H, m), 2.52-2.21 (8H, m), 2.10-1.40 (2H, m), 0.98 (9H, s).
IR (ATR) cm-1: 2960, 1670, 1640, 1530, 1445, 1330, 1255, 1160, 1150.
MS (ESI, m/z): 509 (M+H)+.
Anal.Calcd for C25H31F3N4O4: C, 59.05; H, 6.14; N, 11.02; F, 11.21. Found: C, 58.98; H, 6.21; N, 10.94; F, 11.31。
実施例２９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
Ｎ－〔（１Ｓ）－｛〔４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル〕カルボニル｝プロピル〕－３－ヒドロキシピリド〔２，３－ｂ〕ピラジン－２－カルボキサミド
　実施例１９と同様にして、（２Ｓ）－１－［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－1－イル］－１－オキソブタン－２－アミン（100 mg、0.340 mmol)と３－ヒドロキシピリド〔２，３－ｂ〕ピラジン－２－カルボン酸(60.0 mg, 0.340 mmol)から、標記目的化合物(40.0 mg, 収率25 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 13.24 (1H, brs), 9.31 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.62 (1H, dd, J = 4.6 Hz, 1.8 Hz), 8.31-8.28 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 4.6 Hz), 7.36-7.27 (2H, m), 7.05-7.00 (1H, m), 5.01-4.94 (1H, m), 4.64-4.54 (1H, m), 3.99-3.78 (2H, m), 3.55-3.22 (2H, m), 2.08-1.53 (6H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz).
IR (ATR) cm-1: 2935, 1690, 1640, 1505, 1455, 1255, 1210, 1140.
MS (ESI, m/z): 472 (M+H)+.
Anal.Calcd for C23H23F2N5O4: C, 58.59; H, 4.92; N, 14.85; F, 8.06. Found: C, 58.45; H, 4.91; N, 14.76; F, 8.04。
実施例３０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
Ｎ－〔（１Ｓ）－｛〔４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル〕カルボニル｝－２－メチルプロピル〕－３－ヒドロキシピリド〔２，３－ｂ〕ピラジン－２－カルボキサミド
　３－ヒドロキシピリド〔２，３－ｂ〕ピラジン－２－カルボン酸(60.0 mg, 0.340 mmol)を塩化メチレン－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド混合溶液(5.0 ml, 1:1 v/v)に懸濁し、０℃にて塩化チオニル(0.030 ml, 0.390 mmol)を加え、室温にて10分間撹拌した。反応液を０℃にて（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－1－イル］－３－メチル－１－オキソブタン－２－アミン塩酸塩（120 mg、0.360 mmol)とトリエチルアミン(0.140 ml, 0.980 mmol)の塩化メチレン溶液(5.0 ml)に滴下後、室温にて18時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣を水に溶解し、ジクロロメタンにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して得られた残留物を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製HORIZON）で精製し、Ｎ－〔（１Ｓ）－｛〔４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル〕カルボニル｝－２－メチルプロピル〕－３－ヒドロキシピリド〔２，３－ｂ〕ピラジン－２－カルボキサミド(22.8 mg, 収率15 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 10.06 (1H, brs), 8.88 (1H, dd, J = 4.6 Hz, 1.2 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 1.2 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 4.6 Hz), 7.27-7.26 (1H, m), 7.01-6.95 (2H, m), 6.89-6.84 (2H, m), 5.18-5.11 (1H, m),4.54-4.43 (1H, m), 3.97-3.81 (2H, m), 3.76-3.57 (2H, m), 2.28-2.19 (1H, m), 2.11-1.78 (4H, m), 1.10-1.04 (6H, m).
IR (ATR) cm-1: 2960, 1685, 1635, 1500, 1450, 1200, 1105, 1045, 825, 765, 580.
MS (ESI, m/z): 468 (M+H)+.
Anal. Calcd for C24H26FN5O4.0.5H2O: C, 60.50; H, 5.71; N, 14.70. Found: C, 60.17; H, 5.71; N, 14.30。
実施例３１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
Ｎ－〔（１Ｓ）－２，２－ジメチル－１－｛〔４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル〕カルボニル｝プロピル〕－３－ヒドロキシピリド〔２，３－ｂ〕ピラジン－２－カルボキサミド
　実施例１９と同様にして、（２Ｓ）－３，３－ジメチル－１－［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－1－イル］－１－オキソブタン－２－アミン塩酸塩（120 mg、0.350 mmol)と３－ヒドロキシピリド〔２，３－ｂ〕ピラジン－２－カルボン酸(70.0 mg, 0.350 mmol)から、標記目的化合物(58.0 mg, 収率35 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 13.25 (1H, brs), 9.39 (1H, dd, J = 15.1 Hz, 8.3 Hz), 8.63-8.61 (1H, m), 8.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47-7.43 (1H, m), 7.15-7.09 (2H, m), 7.05-7.00 (2H, m), 5.04 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 5.4 Hz), 4.64-4.55 (1H, m), 4.04-3.18 (4H, m), 2.06-1.84 (2H, m), 1.71-1.42 (2H, m), 1.02 (9H, s).
IR (ATR) cm-1: 2955, 1690, 1640, 1525, 1505, 1450, 1205.
MS (ESI, m/z): 482 (M+H)+.
Anal.Calcd for C25H28FN5O4: C, 62.36; H, 5.86; N, 14.54; F, 3.95. Found: C, 62.03; H, 5.83; N, 14.48; F, 3.86。
実施例３２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝プロピル〕－２－ヒドロキシピリド〔３，４－ｂ〕ピラジン－３－カルボキサミド
　実施例１９と同様にして、（２Ｓ）－１－［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－1－イル］－１－オキソブタン－２－アミン（100 mg、0.340 mmol)と２－ヒドロキシピリド〔３，４－ｂ〕ピラジン－３－カルボン酸(60.0 mg, 0.340 mmol)から、標記目的化合物(35.0 mg, 収率22 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 10.11 (1H, brs), 9.05 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.59 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.88 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.00-6.82 (4H, m), 5.25-5.17 (1H, m), 4.63-4.54 (1H, m), 3.99-3.78 (2H, m), 3.56-3.20 (2H, m), 2.08-1.46 (6H, m), 0.92 (3H, dd, J = 7.3 Hz, 6.4 Hz).
IR (ATR) cm-1: 2965, 2935, 1695, 1635, 1505, 1455, 1255, 1210.
MS (ESI, m/z): 472 (M+H)+.
Anal. Calcd for C23H23F2N5O4. H2O: C, 56.44; H, 5.15; N, 14.31; F, 7.76. Found: C, 56.35; H, 5.16; N, 14.44; F, 7.47。
実施例３３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
２－ヒドロキシ－Ｎ－〔（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－〔４－（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル〕ピリド〔３，４－ｂ〕ピラジン－３－カルボキサミド
　実施例１９と同様にして、（２Ｓ）－３－メチル－１－オキソ－１－｛４－〔４－（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン－1－イル｝ブタン－２－アミン塩酸塩（170 mg、0.450 mmol)と２－ヒドロキシピリド〔３，４－ｂ〕ピラジン－３－カルボン酸(90.0 mg, 0.450 mmol)から、標記目的化合物(66.0 mg, 収率28 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 12.92 (1H, brs), 9.21 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.73 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.79 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.22-7.18 (2H, m), 4.93-4.87 (1H, m), 4.85-4.77 (1H, m), 3.61-3.47 (3H, m), 3.44-3.30 (2H, m), 2.14-1.93 (3H, m), 1.78-1.51 (2H, m), 0.95 (6H, t, J = 6.8 Hz).
IR (ATR) cm-1: 2965, 1695, 1635, 1615, 1515, 1455, 1325, 1250, 1160, 1115, 835.
MS (ESI, m/z): 518 (M+H)+.
Anal.Calcd for C25H26F3N5O4: C, 58.02; H, 5.06; N, 13.53; F, 11.01. Found: C, 57.77; H, 4.92; N, 13.43; F, 11.28。
実施例３４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル〕－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド
　実施例１９と同様にして、３－ヒドロキシピラジン－２－カルボン酸（116 mg、0.830 mmol)と（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－1－イル］－３－メチル－１－オキソブタン－２－アミン塩酸塩（250 mg、0.760 mmol)から、標記目的化合物(78.0 mg, 収率25 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 12.62 (1H, brs), 8.63 (1H, brs), 8.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.02-6.95 (2H m),6.90-6.83 (2H, m), 4.99 (1H, dd, J= 8.3 Hz, 5.9 Hz), 4.55-4.45 (1H, m), 3.90-3.53 (4H, m), 2.22-2.13 (1H, m), 2.03-1.80  (4H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (ATR) cm-1: 2965, 1695, 1635, 1615, 1515, 1455, 1325, 1250, 1160, 1115, 835.
MS (FAB, m/z): 417 (M+H)+.
Anal.Calcd for C21H25FN4O4: C, 60.57; H, 6.05; N, 13.45; F, 4.56. Found: C, 60.41; H, 6.13; N, 13.46; F, 4.38。
実施例３５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル〕－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド
　実施例１９と同様にして、３－ヒドロキシピラジン－２－カルボン酸（60.0 mg、0.430 mmol)と（２Ｓ）－１－［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－1－イル］－３－メチル－１－オキソブタン－２－アミン塩酸塩（150 mg、0.430 mmol)から、標記目的化合物(71.0 mg, 収率38 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 13.18 (1H, brs), 7.88-7.62 (2H, m), 7.35-7.28 (2H m), 7.05-6.99 (1H, m), 4.95-4.88 (1H, m), 4.62-4.53 (1H, m), 3.97-3.79 (3H, m), 3.51-3.23 (2H, m), 2.09-1.85 (3H, m), 1.69-1.44 (2H, m), 0.95-0.87 (6H, m).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1685, 1645, 1625, 1535, 1510, 1450, 1255, 1210.
MS (ESI, m/z): 435 (M+H)+.
Anal.Calcd for C21H24F2N4O4: C, 58.06; H, 5.57; N, 12.90; F, 8.75. Found: C, 58.35; H, 5.89; N, 13.00; F, 8.67。
実施例３６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
３－ヒドロキシ－Ｎ－〔（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－〔４－（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル〕ピラジン－２－カルボキサミド
　実施例１９と同様にして、３－ヒドロキシピラジン－２－カルボン酸（100 mg、0.710 mmol)と（２Ｓ）－３－メチル－１－オキソ－１－｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－1－イル｝ブタン－２－アミン塩酸塩（180 mg、0.710 mmol)から、標記目的化合物(99.0 mg, 収率30 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 9.83 (1H, brs), 7.81-7.67 (2H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (2H, dd, J = 8.8 Hz, 5.8 Hz), 4.91-4.86 (1H, m), 4.79-4.71 (1H, m), 3.96-3.78 (3H, m), 3.53-3.19 (2H, m), 2.05-1.86 (3H, m), 1.68-1.41 (2H, m), 0.90 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.86 (3H, d, J= 6.4 Hz).
IR (ATR) cm-1: 2965, 1685, 1640, 1615, 1540, 1520, 1455, 1330, 1255, 1115.
MS (FAB, m/z): 467 (M+H)+.
Anal.Calcd for C22H25F3N4O4: C, 56.65; H, 5.40; N, 12.01; F, 12.22. Found: C, 56.34; H, 5.40; N, 11.90; F, 12.11。
実施例３７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－ジフルオロベンゾイル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル〕－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド
　実施例１９と同様にして、３－ヒドロキシピラジン－２－カルボン酸（113 mg、0.810 mmol)と（４－フルオロフェノキシ）（１－Ｌ－バリルピペリジン－４－イル）メタノン塩酸塩（230 mg、0.670 mmol)から、標記目的化合物(113 mg, 収率39 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 12.62 (1H, brs), 8.63 (1H, brs), 8.38 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.02-7.94 (2H m),7.21-7.13 (2H, m), 4.99 (1H, dd, J= 9.3 Hz, 5.6 Hz), 4.60-4.53 (1H, m), 4.18-4.08 (1H, m), 3.57-3.46 (1H, m), 3.40-3.29 (1H, m), 3.03-2.41 (1H, m), 2.21-2.12 (1H, m), 2.04-1.53  (4H, m), 1.06 (3H, dd, J = 6.8 Hz, 3.2 Hz), 0.99 (3H, dd, J = 6.8 Hz, 3.2 Hz).
IR (ATR) cm-1: 2960, 1680, 1640, 1615, 1595, 1525, 1505, 1450, 1205, 1175, 1155, 975.
MS (FAB, m/z): 429 (M+H)+.
Anal.Calcd for C22H25FN4O4: C, 61.67; H, 5.88; N, 13.08; F, 4.43. Found: C, 61.49; H, 5.82; N, 12.85; F, 4.24。
参考例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
３－ヒドロキシピリド［３，４－ｂ］ピラジン－２－カルボン酸
３－ヒドロキシピリド［３，４－ｂ］ピラジン－２－カルボン酸エチル(846 mg, 3.86 mmol)のエタノール溶液(11.6 ml)に、０℃にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(11.6 ml)を加え、室温にて２時間撹拌した。０℃にて反応液に濃塩酸を加え中和した。析出した固体をろ取し、水で洗浄した。減圧下、乾燥し、３－ヒドロキシピリド［３，４－ｂ］ピラジン－２－カルボン酸(339 mg, 収率46 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.99 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.27 (1H, d, J = 5.9 Hz).
MS (ESI, m/z): 192 (M+H)+。
参考例２　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボン酸
参考例２－１　３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボン酸エチル
　シス－１，２－シクロヘキサンジアミン(1.20 ml, 10.0 mmol)およびケトマロン酸ジエチル(1.20 ml, 10.0 mmol)のエタノール(20 ml)溶液を室温にて一晩撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を１，４－ジオキサン(20 ml)に溶解し、１，４－ベンゾキノン(1.19 g, 11.0 mmol)を加え、５．５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボン酸エチル(1.22 g, 収率55 %)を茶色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 11.16 (1H, brs), 4.55 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.96-2.94 (4H, m), 1.94-1.91 (4H, m), 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz).
MS (ESI, m/z): 223 (M-H)+。
参考例２－２　３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボン酸
３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボン酸エチル(1.18 g, 5.31 mmol)のエタノール溶液(15.9 ml)に、室温にて１規定水酸化ナトリウム水溶液(15.9 ml)を加え、室温にて５時間撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルで洗浄した。水層に濃塩酸を加えて中和後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機層を濃縮して得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁し、固形物を濾取して、３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボン酸(542 mg, 収率53 %)を茶色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2.72-2.66 (4H, m), 1.82-1.71 (4H, m).
MS (ESI, m/z): 195 (M+H)+。
参考例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
３－ヒドロキシ－６－メチルピラジン－２－カルボン酸エチル
参考例３－１　（２－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔ－ブチル
　１－アミノプロパン－２－オール(1.00 g, 13.3 mmol) の塩化メチレン－水混合溶液(20 ml, 1:1, v/v)にピロカルボン酸ジｔ－ブチル (5.81 g, 26.6 mmol)、炭酸カリウム(2.76 g, 20.0 mmol)を０℃にて加え、室温にて１晩攪拌した。反応液の有機層を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた残渣物を中圧分取液体クロマトグラフ（山善社製W-Prep 2XY）で精製し、標記目的化合物(1.96 g, 収率84 %)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl4, 400 MHz)δ: 4.92 (1H, s), 3.95-3.86 (1H, m), 3.31-3.24 (1H, m), 3.04-2.97 (1H, m), 2.32 (1H, s), 1.45 (9H, s), 1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz).
MS (ESI, m/z): 176 (M+H)+.
参考例３－２　（２－オキソプロピル）カルバミン酸ｔ－ブチル
　（２－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔ－ブチル(1.00 g, 5.71 mmol)の塩化メチレン溶液(20 ml)に０℃にて（１，１，１－トリアセトキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３（１Ｈ）－オン(2.66 g, 6.28 mmol)を加え、室温にて１晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られる残渣物を中圧分取液体クロマトグラフ（山善社製W-Prep 2XY）で精製し、標記目的化合物(778 mg, 収率79 %)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl4, 400 MHz)δ: 5.24 (1H, brs), 4.04 (2H, d, J = 4.8 Hz), 2.18 (3H, s), 1.45 (9H, s).
MS (ESI, m/z): 174 (M+H)+.
　参考例３－３　３－オキソ－３－〔（２－オキソプロピル）アミノ〕プロパノン酸エチル
　（２－オキソプロピル）カルバミン酸ｔ－ブチル(778 mg, 4.49 mmol)のエタノール溶液(20 ml)に０℃にて濃塩酸(5 ml)を加え、室温にて１晩攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣物(490 mg)を、分離精製することなくこのまま次の反応に用いた。
　上記残渣物(490 mg, 4.45 mmol)とエチルマロニルクロリド(940 mg, 6.22 mmol)のアセトニトリル溶液(10 ml)に０℃にてＮ，Ｎ－ジエチルアニリン(1.77 ml, 11.1 mmol)を滴下し、室温にて１晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られる残渣物を中圧分取液体クロマトグラフ（山善社製W-Prep 2XY）で精製し、標記目的化合物(349 mg, 収率42 %)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl4, 400 MHz)δ: 7.74 (1H, brs), 4.22 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.19 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.39 (2H, s), 2.22 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 6.8 Hz).
　参考例３－４　３－オキソ－３－〔（２－オキソプロピル）アミノ〕－２－（フェニルヒドラゾノ）プロパノン酸エチル
　アニリン(0.410 ml, 4.49 mmol)の濃塩酸溶液(1.0 ml)に０℃にて亜硝酸ナトリウム(370 mg, 5.38 mmol)の水溶液(1.0 ml)を加え、同温にて１時間攪拌した。本反応液を、３－オキソ－３－〔（２－オキソプロピル）アミノ〕プロパノン酸エチル(840 mg, 4.49 mmol)と酢酸ナトリウム三水和物(2.44 g, 18.0 mmol)の水溶液(20 ml)に０℃にて滴下し、同温にて１晩放置した。反応液を酢酸ナトリウムにて抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られる残渣物を中圧分取液体クロマトグラフ（山善社製W-Prep 2XY）で精製し、標記目的化合物(1.01 g, 収率77 %)を燈色固体として得た。
1H-NMR (CDCl4, 400 MHz)δ: 9.55 (1H, s), 7.39-7.35 (5H, m), 7.13 (1H, dt, J = 5.7 Hz, 2.8 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.22 (2H, d, J= 5.7 Hz), 2.25 (3H, s), 1.42 (3H, t, J= 7.1 Hz).
MS (ESI, m/z): 292 (M+H)+.
　参考例３－５　３－ヒドロキシ－６－メチルピラジン－２－カルボン酸エチル
　３－オキソ－３－〔（２－オキソプロピル）アミノ〕－２－（フェニルヒドラゾノ）プロパノン酸エチル(300 mg, 1.03 mmol)の酢酸溶液(3.0 ml)に亜鉛末(250 mg)を加え、室温にて１晩攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣物を中圧分取液体クロマトグラフ（山善社製W-Prep 2XY）で精製し、標記目的化合物(30.0 mg, 収率16 %)をアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl4, 400 MHz)δ: 11.13 (1H, brs), 8.30 (1H, s), 4.58 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.58 (3H, s), 1.48 (3H, t, J = 7.1 Hz).
MS (ESI, m/z): 183 (M+H)+.
[製剤例]
製剤例１
注射剤
1.5重量％の実施例１の化合物を、10容量％のプロピレングリコール中で攪拌し、次いで注射用水で一定容量に調整した後、滅菌して注射剤とする。
製剤例２
ハードカプセル剤
　50mgの粉末状の実施例１２の化合物、128.7mgのラクトース、70mgのセルロース及び1.3ｍｇのステアリン酸マグネシウムを混合し、60メッシュのふるいを通した後、この粉末を250mgの3号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
製剤例３
錠剤
　50mgの粉末状の実施例２２の化合物、124mgのラクトース、25mgのセルロース及び1mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、１錠200ngの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
［試験例］
（試験例１）　γ-グルタミルカルボキシル化（Gla化）反応抑制作用の測定
Gla化修飾を受けて細胞外へ分泌されるGas6を発現させた細胞を用い、その細胞外分泌量をELISA法により測定することでGla化反応抑制作用を判定した。　
(A) 抗ヒトGas6抗体固相化アッセイプレートの準備
ヤギ抗ヒトGas6抗体（R&D systems社）をダルベッコリン酸緩衝生理食塩液で1 μg/mlに希釈し、３８４ウェル（穴）マイクロプレートへ各ウェル40 μlずつ分注した。４℃で一晩あるいは室温で2時間以上静置させて固相化した後、洗浄バッファー（10 mMトリス塩酸pH 7.4、150 mM塩化ナトリウム、0.05%Tween20）で3回各ウェルを洗浄した。上清を除去した後、1%ブロックエース水溶液（大日本住友製薬）を各ウェル80μlずつ分注し、室温にて1時間以上反応させた。　
(B) ヒトGas6安定発現細胞への被験化合物の暴露
ヒトGas6遺伝子（発現ベクターpCIneo vectorのmultiple cloning site 内Sal I-NotI 間に挿入）をHEK293細胞に導入して作製したヒトGas6安定発現細胞（Gas6-HEK293）は10％ウシ胎仔血清（FCS）含有ダルベッコ改変イーグル培地（DMEM）を用いて増殖、継代を行った。ELISA測定の前日にGas6-HEK293をトリプシンEDTAにて細胞を剥がし、10%FCS含有DMEMにて分散させ、Collagen type I coated 384 well plate（ベクトンディッキンソン）へ各ウェル1.0×104 個/30 μlずつ播種した後、37℃、5％ CO2で３-４時間培養した。DMSOに溶解して種々の濃度に調製した被験化合物溶液とビタミンK2を各々0.1%、100 nM（いずれも終濃度）含むDMEMを各ウェル30 mL添加し、さらに１８-２０時間培養した。　
(C) ELISAによるGla化Gas6の定量とGla化反応50%阻害濃度の算出
あらかじめ準備しておいた抗ヒトGas6抗体固相化アッセイプレートから1%ブロックエース水溶液を除去した後、被験化合物に暴露したGas6-HEK293の培養上清を回収して各ウェル40μlずつ分注し、室温で2時間反応させた（ステップ１）。培養上清を除去して洗浄バッファーで3回各ウェルを洗浄した。以後、ステップ２と３、３と４の間で同様の洗浄操作を行った。続いて、免疫反応バッファー（100 mMトリス塩酸 pH 7.4、0.05%Tween20、0.1%ブロックエース）で0.5 μg/mlとしたマウス抗ヒトGla抗体（American diagnostica inc.）を各ウェル40 μlずつ分注し、室温で１時間反応させた（ステップ２）。次に、免疫反応バッファーで1.0 μg/mlとしたアルカリフォスファターゼ結合抗マウスIgG抗体を40 μlずつ分注し、室温で１時間反応させた（ステップ３）。BluePhos Microwell　（KPL）を各ウェル40 μlずつ分注し、室温で10分間インキュベーションした後（ステップ４）、各ウェルに5%EDTAを20 μlずつ添加して発色反応を停止し、620 nmの吸光度を測定した（ステップ５）。被験物質を含まずビタミンK2とDMSOのみを細胞に暴露したウェルの吸光度をGla化反応100%、ビタミンK2を含まず10 mMワルファリンで細胞を暴露したウェルの吸光度をGla化反応0%として各被験化合物のGla化反応阻害率を算出した。種々の濃度の被験化合物のGla化反応阻害率からGla化反応50%阻害濃度（IC50）を算出した。　
　得られた結果を表１に示す。
（表１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000049
（試験例２）　Ex vivo抗凝固活性の測定
(A) 投与および採血
被験化合物を0.5%メチルセルロース（MC）に溶解または懸濁した投与液（1 mg/ml）をラットに経口投与した（3 ml/kg）。投与18時間後に50 μlの3.13% (w/v) クエン酸３ナトリウム２水和物水溶液を注入した注射筒を用いて、血液0.5 ml（クエン酸水溶液含む）を頸静脈より採取した。クエン酸加血液は1500×gで10分間遠心して血漿を分離した。対照として被験化合物を投与していないラットからも採血し、血漿を得た。
(B) プロトロンビン時間の測定とその延長率算出
　プロトロンビン時間（PT）は凝固時間測定装置Amelung KC-10A micro coagulometer （MCメディカル）を用いて行った。血漿 50 mlに生理食塩液50 mlを加え、37°Cで1分間プレインキュベーションした。注射用水に懸濁して0.5 U/mlに調製したThromboplastin C Plus （Dade Behring）を100 ml加えることで凝固反応を開始させ、PTを測定した。被験化合物を投与していないラットのPTを対照として、被験化合物投与ラットのPT延長率を百分率で表した。
　得られた結果を表２に示す。
（表２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000050
本発明の一般式（ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れた抗凝固作用を有する。本発明により、新たな血液凝固性疾患の予防及び／又は治療剤（例えば、血栓塞栓症、先天性抗凝固因子欠乏症、プラスミノゲン異常症の予防及び／又は治療剤、人工弁置換術後の血栓形成、又は非弁膜性心房細動若しくは弁膜症を伴う心房細動による血栓形成の予防剤）を提供することができるので、有用である。
 

Claims (22)

  1. 一般式（ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、
    Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、水素原子、若しくは、Ｃ１－４アルキル基を示し、又は、Ｒ１とＲ２が結合して形成するＣ３－５アルキレン基、若しくは、Ｒ１とＲ２が結合する炭素原子と一緒になって５又は６員の複素環（該複素環は、芳香族複素環及び非芳香族複素環から選択され、窒素原子を１又は２個を含む。）を形成する基を示し、
    Ｒ３は、水素原子、又は、Ｃ１－４アルキル基を示し、
    Ｒ４及びＲ５は、各々独立に、水素原子、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－５シクロアルキル基、又はヒドロキシＣ１－４アルキル基を示し、
    Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素原子、又は、Ｃ１－４アルキル基を示し、
    Ｘは、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、単環又は二環式のＣ３－１０シクロアルキル基、単環又は二環式のＣ６－１０アリール基、又は、単環又は二環式の５乃至１０員の複素環基（該複素環基は、芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む。）を示し、
    Ｙは、一般式－Ｃ（ＯＨ）Ｒａ－を有する基、カルボニル基、酸素原子、又は一般式－ＮＲａ－を有する基を示し、
    Ｒａは、水素原子、又は、Ｃ１－４アルキル基を示し、
    置換基群αは、
    ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲノＣ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ハロゲノＣ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、
    ハロゲン原子又はＣ１－４アルキル基で置換されていてもよいフェニル基、及び
    ハロゲン原子又はＣ１－４アルキル基で置換されていてもよい５又は６員の複素環基（該複素環基は、芳香族複素環及び非芳香族複素環から選択され、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む。）を示す。］
    で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
  2. 　Ｒ１及びＲ２が、各々独立に、水素原子、若しくは、メチル基を示し、又は、Ｒ１及びＲ２が結合して形成するブチレン基、若しくは、Ｒ１とＲ２が結合する炭素原子と一緒になってピリジン環若しくはピリミジン環を形成する基を示す、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  3. 　Ｒ１及びＲ２が、共にメチル基を示し、又は、Ｒ１及びＲ２が結合して形成するブチレン基、若しくは、Ｒ１とＲ２が結合する炭素原子と一緒になってピリジン環を示す、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  4. Ｒ３が、水素原子又はメチル基を示す請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  5. 　Ｒ３が、水素原子を示す請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  6. 　Ｒ４が、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－５シクロアルキル基、又はヒドロキシＣ１－４アルキル基を示し、Ｒ５が、水素原子を示す請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  7. 　Ｒ４が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、シクロプロピル基、又は１－ヒドロキシ－１－メチルエチル基を示し、Ｒ５が、水素原子を示す請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  8. 　Ｒ４が、エチル基又はイソプロピル基を示し、Ｒ５が、水素原子を示す請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  9. 　Ｒ６及びＲ７が、各々独立に、水素原子又はメチル基を表す請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  10. 　Ｒ６及びＲ７が、ともに水素原子を表す請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  11. 　Ｘが、置換基群αから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、又は、イソキノリル基を表し、
    置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基、及び、ピリジル基を示す請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  12. 　Ｘが、置換基群αから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基、３－ピリダジニル基、２－ピリミジニル基、又は、５－ピリミジニル基を表し、
    置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、及び、フェニル基を示す請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  13. 　Ｘが、置換基群αから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基又は２－ピリジル基を示し、
    置換基群αが、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基を示す請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  14. 　Ｙが、カルボニル基、酸素原子、又は、一般式－ＮＲａ－を有する基を示し、
    Ｒａが、水素原子、メチル基又はエチル基を示す、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  15. 　Ｙが、カルボニル基、又は、酸素原子を示す請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  16. Ｙが、酸素原子を示す請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  17. 　請求項１において、下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩：
    Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－ヒドロキシ－Ｎ－[（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル]ピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－ヒドロキシ－Ｎ－[（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル]ピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－ヒドロキシ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２－メチル－１－［（４－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）カルボニル］プロピル｝ピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－（｛４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－（｛４－［（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ７－ヒドロキシ－Ｎ－[（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル]プテリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
    ３－ヒドロキシ－Ｎ－[（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル]－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
    ３－ヒドロキシ－Ｎ－｛(１Ｓ)－２－メチル－１－[（４－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）カルボニル]プロピル｝－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝プロピル]－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝プロピル]－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－〔（１Ｓ）－１－（｛４－〔（５－フルオロピリジン－２－イル）カルボニル〕ピペリジン－１－イル｝カルボニル）－２－メチルプロピル〕－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
    ５，６－ジメチル－Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝プロピル〕－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（２、４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝プロピル〕－５，６－ジメチル－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
    ５，６－ジメチル－Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル〕－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル〕－５，６－ジメチル－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
    ５，６－ジメチル－３－ヒドロキシ－Ｎ－〔（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－〔４－（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル〕ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５，６－ジメチル－３－ヒドロキシ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２－メチル－１－［（４－｛〔５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル〕オキシ｝ピペリジン－１－イル）カルボニル］プロピル｝ピラジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－ジフルオロベンゾイル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル〕－５，６－ジメチル－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル〕－３－ヒドロキシ－６－メチルピラジン－２－カルボキサミド、
    ５，６－ジメチル－Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２，２－ジメチルプロピル〕－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
    ５，６－ジメチル－Ｎ－〔（１Ｓ）－２，２－ジメチル－１－（｛４－〔４－（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル〕－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－〔（１Ｓ）－｛〔４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル〕カルボニル｝プロピル〕－３－ヒドロキシピリド〔２，３－ｂ〕ピラジン－２－カルボキサミド、
    ２－ヒドロキシ－Ｎ－〔（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－〔４－（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル〕ピリド〔３，４－ｂ〕ピラジン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル〕－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル〕－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－ヒドロキシ－Ｎ－〔（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－〔４－（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル〕ピラジン－２－カルボキサミド、及び
    ３－ヒドロキシ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２－メチル－１－［（４－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）カルボニル］プロピル｝ピラジン－２－カルボキサミド。
  18. 請求項１において、下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩：
    Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－（｛４－［（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ７－ヒドロキシ－Ｎ－[（１Ｓ）－２－メチル－１－（｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジン－１－イル｝カルボニル）プロピル]プテリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
    ３－ヒドロキシ－Ｎ－｛(１Ｓ)－２－メチル－１－[（４－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）カルボニル]プロピル｝－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝プロピル]－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－[（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝プロピル]－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－２－カルボキサミド、
    ５，６－ジメチル－Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝プロピル〕－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド
    Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（２、４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝プロピル〕－５，６－ジメチル－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
    ５，６－ジメチル－Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル〕－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－〔（１Ｓ）－１－｛［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル〕－５，６－ジメチル－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド、
    ５，６－ジメチル－３－ヒドロキシ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２－メチル－１－［（４－｛〔５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル〕オキシ｝ピペリジン－１－イル）カルボニル］プロピル｝ピラジン－２－カルボキサミド、及び
    Ｎ－〔（１Ｓ）－｛〔４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル〕カルボニル｝プロピル〕－３－ヒドロキシピリド〔２，３－ｂ〕ピラジン－２－カルボキサミド。
  19. 　請求項１乃至請求項１８から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  20. 　請求項１乃至請求項１８から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血液凝固性疾患の予防及び／又は治療するための医薬。
  21. 　請求項１乃至請求項１８から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血栓塞栓症、先天性抗凝固因子欠乏症又はプラスミノゲン異常症を予防及び／又は治療するための医薬。
  22. 　請求項１乃至請求項１８から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、人工弁置換術後の血栓形成、又は、非弁膜性心房細動若しくは弁膜症を伴う心房細動による血栓形成を予防するための医薬。
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