JP2022508648A - Apj受容体活性に関連する状態を処置するための化合物および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は2018年10月5日出願の米国仮出願第62/742,218号の恩典を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本開示は、アペリン受容体(本明細書ではAPJ受容体とも呼ぶ; 遺伝子記号「APLNR」)を調節する(例えば刺激する)化学的実体(例えば化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくはプロドラッグ)を特徴とする。本開示はまた、それを含む組成物、ならびにそれを使用および作製する他の方法を特徴とする。例えば、本化学的実体は、APJ受容体活性の減少(例えばAPJ受容体シグナル伝達の抑制または欠損; 例えばアペリン-APJ受容体シグナル伝達の抑制または欠損)または内因性アペリンの下方制御が疾患、障害、または状態の病態および/または症状および/または進行の一因である疾患、障害、または状態を有する対象(例えばヒト)を処置するために有用である。該疾患、障害、または状態の非限定的な例としては(i) 心血管疾患; (ii) 代謝障害; (iii) 血管病態に関連する疾患、障害、および状態; ならびに(iv) 臓器不全; (v) 感染症(例えば微生物感染症)に関連する疾患、障害、および状態; ならびに(vi) 上記のうちいずれかまたは本明細書に開示されるいずれかに伴う続発症または併存症である疾患、障害、または状態が挙げられる。該疾患、障害、または状態のより具体的な非限定的な例としては肺高血圧症(例えばPAH); 心不全; II型糖尿病; 腎不全; 敗血症; および全身性高血圧が挙げられる。
肺動脈性肺高血圧症(PAH)は、増殖性血管細胞で構成される叢状病変および同心円状病変の形成を含む、肺細動脈の血管リモデリングを特徴とする、重症心肺障害である。PAHは、小肺動脈の細胞増殖および線維化により引き起こされると考えられる。臨床的には、PAHにより、肺動脈圧の上昇、続いて罹患および死亡の主因の1つである右室不全が生じる。死亡率は非常に高いままであり、診断1年後、2年後、3年後の死亡率はそれぞれ15%、30%、45%である。例えばKim, J., Mol. Cells 2014; 37(3): 196-201(非特許文献1)およびLau, E.M.T., Nature Reviews, 2017, 1-12(非特許文献2)参照。
本開示は、アペリン受容体(本明細書ではAPJ受容体とも呼ぶ; 遺伝子記号「APLNR」)を調節する(例えば刺激する)化学的実体(例えば化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくはプロドラッグ)を特徴とする。本開示はまた、それを含む組成物、ならびにそれを使用および作製する他の方法を特徴とする。例えば、本化学的実体は、APJ受容体活性の減少(例えばAPJ受容体シグナル伝達の抑制または欠損; 例えばアペリン-APJ受容体シグナル伝達の抑制または欠損)または内因性アペリンの下方制御が疾患、障害、または状態の病態および/または症状および/または進行の一因である疾患、障害、または状態を有する対象(例えばヒト)を処置するために有用である。該疾患、障害、または状態の非限定的な例としては(i) 心血管疾患; (ii) 代謝障害; (iii) 血管病態に関連する疾患、障害、および状態; ならびに(iv) 臓器不全; (v) 感染症(例えば微生物感染症)に関連する疾患、障害、および状態; ならびに(vi) 上記のうちいずれかまたは本明細書に開示されるいずれかに伴う続発症または併存症である疾患、障害、または状態が挙げられる。該疾患、障害、または状態のより具体的な非限定的な例としては肺高血圧症(例えばPAH); 心不全; II型糖尿病; 腎不全; 敗血症; 全身性高血圧; 特発性肺線維症(IPF); および全身性硬化症が挙げられる。
本明細書に記載の開示の理解を促進するために、いくつかのさらなる用語を以下で定義する。一般に、本明細書において使用される命名法、ならびに本明細書に記載の有機化学、薬化学、および薬理学における実験法は、当技術分野において周知でありかつ一般的に使用されているものである。別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を一般に有する。本明細書および付録の全体を通じて言及される特許、出願、出願公開、および他の刊行物はそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
および鏡像異性体
、ならびにその混合物(例えばラセミ混合物)を包含するように意図されている。
本開示は、アペリン受容体(本明細書ではAPJ受容体とも呼ぶ; 遺伝子記号「APLNR」)を調節する(例えば刺激する)化学的実体(例えば化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくはプロドラッグ)を特徴とする。本開示はまた、それを含む組成物、ならびにそれを使用および作製する他の方法を特徴とする。例えば、本化学的実体は、APJ受容体活性の減少(例えばAPJ受容体シグナル伝達の抑制または欠損; 例えばアペリン-APJ受容体シグナル伝達の抑制または欠損)または内因性アペリンの下方制御が疾患、障害、または状態の病態および/または症状および/または進行の一因である疾患、障害、または状態を有する対象(例えばヒト)を処置するために有用である。該疾患、障害、または状態の非限定的な例としては(i) 心血管疾患; (ii) 代謝障害; (iii) 血管病態に関連する疾患、障害、および状態; ならびに(iv) 臓器不全; (v) 感染症(例えば微生物感染症)に関連する疾患、障害、および状態; ならびに(vi) 上記のうちいずれかまたは本明細書に開示されるいずれかに伴う続発症または併存症である疾患、障害、または状態が挙げられる。該疾患、障害、または状態のより具体的な非限定的な例としては肺高血圧症(例えばPAH); 心不全; II型糖尿病; 腎不全; 敗血症; および全身性高血圧が挙げられる。
一局面では、本開示は、式(I):
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、
式中、
A1はCHまたはNであり;
X1、X2、X3、およびX4はそれぞれ独立してNおよびCR3からなる群より選択され;
R1は以下:
(i) -(Y1)n-Y2、ここで
・nは0または1であり;
・Y1は1~6個のRaで置換されていてもよいC1~6アルキレンであり; かつ
・Y2は以下である:
(a) 1~4個のRbで置換されていてもよいC3~10シクロアルキル;
(b) 1~4個のRcで置換されていてもよいC6~10アリール;
(c) 5~10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1~4個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より選択され、ヘテロアリール環炭素原子の1個もしくは複数個が1~4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール; または
(d) 3~10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1~3個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より選択され、ヘテロシクリル環炭素原子の1個もしくは複数個が1~4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、ヘテロシクリル;
あるいは
(ii) -Z1-Z2-Z3、ここで
・Z1は1~4個のRaで置換されていてもよいC1~3アルキレンであり;
・Z2は-N(H)-、-N(Rd)-、-O-、または-S-であり; かつ
・Z3は1~4個のRaで置換されていてもよいC2~7アルキルである;
あるいは
(iii) 1~6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC3~10アルキル;
あるいは
(iv) -Z4-Z5-Z6-Y2、ここで
・Z4は1~4個のRaで置換されていてもよいC1~3アルキレンであり;
・Z5は-N(H)-、-N(Rd)-、-O-、または-S-であり;
・Z6は1~4個のRaで置換されていてもよいC1~4アルキレンであり; かつ
・Y2は上記に規定される通りである
であり;
R2は以下:
(i) 1~4個のRcでさらに置換されていてもよいC6~10アリール;
(ii) 5~10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1~4個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より選択され、ヘテロアリール環炭素原子の1個もしくは複数個が1~4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
(iii) 1~4個のRbで置換されていてもよいC3~10シクロアルキル;
(iv) 3~10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1~3個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より選択され、ヘテロシクリル環炭素原子の1個もしくは複数個が1~4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、ヘテロシクリル; または
(v) 1~6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1~10アルキル
であり;
R3の各出現は独立して、-L4-R4、H、およびRc'からなる群より選択され;
L4の各出現は独立して、以下:
(i) 単結合;
(ii) N(H)、N(Rd)、またはN(R4);
(iii) -N(H)S(O)1~2-または-N(Rd)S(O)1~2-;
(iv) -S(O)1~2N(H)-または-S(O)1~2N(Rd)-;
(v) -O-;
(vi) -S(O)0~2-;
(vii) -C(O)NH-または-C(O)N(Rd);
(viii) -N(H)C(O)-または-N(Rd)C(O)-;
(ix) -C≡C;
(x) -N(H)S(O)(=NH)-、-N(Rd)S(O)(=NH)、-N(H)S(O)(=NRd)-、または-N(Rd)S(O)(=NRd)-;
(xi) -S(O)(=NH)NH-、-S(O)(=NRd)NH-、-S(O)(=NH)NRd-、または-S(O)(=NRd)NRd-;
(xii) -S(O)(=NH)-または-S(O)(=NRd); および
(xiii) -N(H)S(O)1~2N(H)-、-N(Rd)S(O)1~2N(H)-、-N(H)S(O)1~2N(Rd)-、または-N(Rd)S(O)1~2N(Rd)-
からなる群より選択され;
R4の各出現は独立して、以下:
(i) -(Y3)p-Y4、ここで
・pは0または1であり;
・Y3は、1~6個のRaでそれぞれ置換されていてもよいC1~6アルキレンまたはC1~6アルケニレンであり; かつ
・Y4は以下である:
(a) 1~4個のRbで置換されていてもよいC3~6シクロアルキル;
(b) 1~4個のRcで置換されていてもよいC6~10アリール;
(c) 5~10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1~4個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より選択され、ヘテロアリール環炭素原子の1個もしくは複数個が1~4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール; または
(d) 3~10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1~3個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より選択され、ヘテロシクリル環炭素原子の1個もしくは複数個が1~4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、ヘテロシクリル;
あるいは
(ii) 1~6個の独立して選択されるRaでそれぞれ置換されていてもよいC1~10アルキル、C1~10アルケニル、またはC1~10アルキニル
であり;
Raの各出現は独立して、-OH; -F; -Cl; -Br; -NReRf; C1~4アルコキシ; C1~4ハロアルコキシ; -C(=O)O(C1~4アルキル); -C(=O)(C1~4アルキル); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O)1~2(NR'R''); -S(O)1~2(C1~4アルキル); シアノ; および1~4個の独立して選択されるC1~4アルキルで置換されていてもよいC3~6シクロアルキルからなる群より選択され;
Rbの各出現は独立して、C1~6アルキル; C1~4ハロアルキル; -OH; オキソ; -F; -Cl; -Br; -NReRf; C1~4アルコキシ; C1~4ハロアルコキシ; -C(=O)(C1~4アルキル); -C(=O)O(C1~4アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R')(R''); -S(O)1~2(NR'R''); -S(O)1~2(C1~4アルキル); シアノ; および1~4個の独立して選択されるC1~4アルキルで置換されていてもよいC3~6シクロアルキルからなる群より選択され;
Rcの各出現は独立して、以下:
(i) ハロ;
(ii) シアノ;
(iii) C1~6アルキル;
(iv) C2~6アルケニル;
(v) C2~6アルキニル;
(vi) C1~4ハロアルキル;
(vii) C1~4アルコキシ;
(viii) C1~4ハロアルコキシ;
(ix) 1~4個の独立して選択されるC1~4アルキルで置換されていてもよい-(C0~3アルキレン)-C3~6シクロアルキル;
(x) -S(O)1~2(C1~4アルキル);
(xi) -NReRf;
(xii) -OH;
(xiii) -S(O)1~2(NR'R'');
(xiv) -C1~4チオアルコキシ;
(xv) -NO2;
(xvi) -C(=O)(C1~4アルキル);
(xvii) -C(=O)O(C1~4アルキル);
(xviii) -C(=O)OH、
(xix) -C(=O)N(R')(R'')、および
(xx) C3~6シクロアルコキシ
からなる群より選択され;
Rc'の各出現は独立して、以下:
(i) ハロ;
(ii) シアノ;
(iii) -OH;
(iv) -NO2;
(v) -C(=O)(C1~4アルキル);
(vi) -C(=O)O(C1~4アルキル);
(vii) -C(=O)OH; および
(viii) -NH2
からなる群より選択され;
RdはC1~6アルキル; C3~6シクロアルキル; -C(O)(C1~4アルキル); -C(O)O(C1~4アルキル); -CON(R')(R''); -S(O)1~2(NR'R''); -S(O)1~2(C1~4アルキル); -OH; およびC1~4アルコキシからなる群より選択され;
ReおよびRfの各出現は独立してH; C1~6アルキル; C3~6シクロアルキル; -C(O)(C1~4アルキル); -C(O)O(C1~4アルキル); -CON(R')(R''); -S(O)1~2(NR'R''); -S(O)1~2(C1~4アルキル); -OH; およびC1~4アルコキシからなる群より選択されるか、あるいは、ReおよびRfは、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、3~8個の環原子を含む環を形成し、該環は、(a) HおよびC1~3アルキルより独立して選択される1~2個の置換基でそれぞれ置換された1~7個の環炭素原子; ならびに(b) それぞれ独立してN(Rd)、O、およびSからなる群より選択される0~3個の環ヘテロ原子(R'およびR''に結合した窒素原子以外に)を含み;
R'およびR''の各出現は独立してHおよびC1~4アルキルからなる群より選択されるか、あるいは、R'およびR''は、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、3~8個の環原子を含む環を形成し、該環は、(a) HおよびC1~3アルキルより独立して選択される1~2個の置換基でそれぞれ置換された1~7個の環炭素原子; ならびに(b) それぞれ独立してN(Rd)、O、およびSからなる群より選択される0~3個の環ヘテロ原子(R'およびR''に結合した窒素原子以外に)を含む。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、
式中、
A1はCHまたはNであり;
X1、X2、X3、およびX4はそれぞれ独立してNおよびCR3からなる群より選択される(例えば、X1およびX4はそれぞれ独立してCHまたはNであり; X2およびX3はそれぞれ独立してCR3またはNである)が、但し、X1、X2、X3、およびX4のうち1~3個はNであり;
R1は以下:
(i) -(Y1)n-Y2、ここで
・nは0または1であり;
・Y1は1~6個のRaで置換されていてもよいC1~6アルキレンであり; かつ
・Y2は以下である:
(a) 1~4個のRbで置換されていてもよいC3~10シクロアルキル;
(b) 1~4個のRcで置換されていてもよいC6~10アリール;
(c) 5~10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1~4個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より選択され、ヘテロアリール環炭素原子の1個もしくは複数個が1~4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール; または
(d) 3~10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1~3個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より選択され、ヘテロシクリル環炭素原子の1個もしくは複数個が1~4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、ヘテロシクリル;
あるいは
(ii) -Z1-Z2-Z3、ここで
・Z1は1~4個のRaで置換されていてもよいC1~3アルキレンであり;
・Z2は-N(H)-、-N(Rd)-、-O-、または-S-であり; かつ
・Z3は1~4個のRaで置換されていてもよいC2~7アルキルである;
あるいは
(iii) 1~6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC3~10アルキル;
あるいは
(iv) -Z4-Z5-Z6-Y2、ここで
・Z4は1~4個のRaで置換されていてもよいC1~3アルキレンであり;
・Z5は-N(H)-、-N(Rd)-、-O-、または-S-であり;
・Z6は1~4個のRaで置換されていてもよいC1~4アルキレンであり; かつ
・Y2は上記に規定される通りである
であり;
R2は以下:
(i) 1~4個のRcでさらに置換されていてもよいC6~10アリール;
(ii) 5~10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1~4個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より選択され、ヘテロアリール環炭素原子の1個もしくは複数個が1~4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
(iii) 1~4個のRbで置換されていてもよいC3~10シクロアルキル;
(iv) 3~10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1~3個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より選択され、ヘテロシクリル環炭素原子の1個もしくは複数個が1~4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、ヘテロシクリル; または
(v) 1~6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1~10アルキル
であり;
R3の各出現は独立して、-L4-R4、H、およびRc'からなる群より選択され;
L4の各出現は独立して、以下:
(i) 単結合;
(ii) N(H)、N(Rd)、またはN(R4);
(iii) -N(H)S(O)1~2-または-N(Rd)S(O)1~2-;
(iv) -S(O)1~2N(H)-または-S(O)1~2N(Rd)-;
(v) -O-;
(vi) -S(O)0~2-;
(vii) -C(O)NH-または-C(O)N(Rd);
(viii) -N(H)C(O)-または-N(Rd)C(O)-;
(ix) -C≡C;
(x) -N(H)S(O)(=NH)-、-N(Rd)S(O)(=NH)、-N(H)S(O)(=NRd)-、または-N(Rd)S(O)(=NRd)-;
(xi) -S(O)(=NH)NH-、-S(O)(=NRd)NH-、-S(O)(=NH)NRd-、または-S(O)(=NRd)NRd-; および
(xii) -S(O)(=NH)-または-S(O)(=NRd)
からなる群より選択され;
R4の各出現は独立して、以下:
(i) -(Y3)p-Y4、ここで
・pは0または1であり;
・Y3は、1~6個のRaでそれぞれ置換されていてもよいC1~6アルキレンまたはC1~6アルケニレンであり; かつ
・Y4は以下である:
(a) 1~4個のRbで置換されていてもよいC3~6シクロアルキル;
(b) 1~4個のRcでさらに置換されていてもよいC6~10アリール;
(c) 5~10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1~4個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より選択され、ヘテロアリール環炭素原子の1個もしくは複数個が1~4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール; または
(d) 3~10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1~3個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より選択され、ヘテロシクリル環炭素原子の1個もしくは複数個が1~4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、ヘテロシクリル;
あるいは
(ii) 1~6個の独立して選択されるRaでそれぞれ置換されていてもよいC1~10アルキル、C1~10アルケニル、またはC1~10アルキニル
であり;
Raの各出現は独立して、-OH; -F; -Cl; -Br; -NReRf; C1~4アルコキシ; C1~4ハロアルコキシ; -C(=O)O(C1~4アルキル); -C(=O)(C1~4アルキル); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O)1~2(NR'R''); -S(O)1~2(C1~4アルキル); シアノ; および1~4個の独立して選択されるC1~4アルキルで置換されていてもよいC3~6シクロアルキルからなる群より選択され;
Rbの各出現は独立して、C1~6アルキル; C1~4ハロアルキル; -OH; オキソ; -F; -Cl; -Br; -NReRf; C1~4アルコキシ; C1~4ハロアルコキシ; -C(=O)(C1~4アルキル); -C(=O)O(C1~4アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R')(R''); -S(O)1~2(NR'R''); -S(O)1~2(C1~4アルキル); シアノ; および1~4個の独立して選択されるC1~4アルキルで置換されていてもよいC3~6シクロアルキルからなる群より選択され;
Rcの各出現は独立して、以下:
(i) ハロ;
(ii) シアノ;
(iii) C1~6アルキル;
(iv) C2~6アルケニル;
(v) C2~6アルキニル;
(vi) C1~4ハロアルキル;
(vii) C1~4アルコキシ;
(viii) C1~4ハロアルコキシ;
(ix) 1~4個の独立して選択されるC1~4アルキルで置換されていてもよい-(C0~3アルキレン)-C3~6シクロアルキル;
(x) -S(O)1~2(C1~4アルキル);
(xi) -NReRf;
(xii) -OH;
(xiii) -S(O)1~2(NR'R'');
(xiv) -C1~4チオアルコキシ;
(xv) -NO2;
(xvi) -C(=O)(C1~4アルキル);
(xvii) -C(=O)O(C1~4アルキル);
(xviii) -C(=O)OH;
(xix) -C(=O)N(R')(R''); および
(xx) C3~6シクロアルコキシ
からなる群より選択され;
Rc'の各出現は独立して、以下:
(i) ハロ;
(ii) シアノ;
(iii) -OH;
(iv) -NO2;
(v) -C(=O)(C1~4アルキル);
(vi) -C(=O)O(C1~4アルキル);
(vii) -C(=O)OH; および
(viii) -NH2
からなる群より選択され;
RdはC1~6アルキル; C3~6シクロアルキル; -C(O)(C1~4アルキル); -C(O)O(C1~4アルキル); -CON(R')(R''); -S(O)1~2(NR'R''); -S(O)1~2(C1~4アルキル); -OH; およびC1~4アルコキシからなる群より選択され;
ReおよびRfの各出現は独立してH; C1~6アルキル; C3~6シクロアルキル; -C(O)(C1~4アルキル); -C(O)O(C1~4アルキル); -CON(R')(R''); -S(O)1~2(NR'R''); -S(O)1~2(C1~4アルキル); -OH; およびC1~4アルコキシからなる群より選択されるか、あるいは、ReおよびRfは、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、3~8個の環原子を含む環を形成し、該環は、(a) HおよびC1~3アルキルより独立して選択される1~2個の置換基でそれぞれ置換された1~7個の環炭素原子; ならびに(b) それぞれ独立してN(Rd)、O、およびSからなる群より選択される0~3個の環ヘテロ原子(R'およびR''に結合した窒素原子以外に)を含み;
R'およびR''の各出現は独立してHおよびC1~4アルキルからなる群より選択されるか、あるいは、R'およびR''は、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、3~8個の環原子を含む環を形成し、該環は、(a) HおよびC1~3アルキルより独立して選択される1~2個の置換基でそれぞれ置換された1~7個の環炭素原子; ならびに(b) それぞれ独立してN(Rd)、O、およびSからなる群より選択される0~3個の環ヘテロ原子(R'およびR''に結合した窒素原子以外に)を含む。
の化合物である場合、R2は、以下:
(i) 非置換フェニル;
(ii)
;
(iii)
;
(iv) 非置換ピリジニル;
(v)
ここで、Q1、Q2、Q3、およびQ4はそれぞれ独立してNおよびCHより選択される; または
(vi) 9~10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1~2個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より選択され、ヘテロアリール環炭素原子の1個もしくは複数個が1~2個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール
を除くものとする。
いくつかの態様では、A1はNである。
を有し、
式中、
1個のR3は独立して-L4-R4およびRc'より選択され;
他のR3は独立してH、-L4-R4、およびRc'より選択され;
R1は (i) -(Y1)n-Y2、ここで
・nは0であり;
・Y2は以下:
(a) 1~4個のRbで置換されていてもよい部分不飽和C3~10シクロアルキル;
(b) 1~4個のRcで置換されていてもよいC6~10アリール;
(c) 5~10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1~4個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より選択され、ヘテロアリール環炭素原子の1個もしくは複数個が1~4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール; または
(d) 3~10個の環原子を含む部分不飽和ヘテロシクリルであって、1~3個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より選択され、ヘテロシクリル環炭素原子の1個もしくは複数個が1~4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、部分不飽和ヘテロシクリル
であり;
R2は以下:
(i) 1~4個のRcでさらに置換されていてもよいC6~10アリール;
(ii) 5~10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1~4個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より選択され、ヘテロアリール環炭素原子の1個もしくは複数個が1~4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
(iii) 1~4個のRbで置換されていてもよい部分不飽和C3~10シクロアルキル; または
(iv) 3~10個の環原子を含む部分不飽和ヘテロシクリルであって、1~3個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より選択され、ヘテロシクリル環炭素原子の1個もしくは複数個が1~4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、部分不飽和ヘテロシクリル
である。
いくつかの態様では、R1は-(Y1)n-Y2である。
(iii) C1~6アルキル;
(iv) C2~6アルケニル;
(v) C2~6アルキニル;
(vi) C1~4ハロアルキル;
(vii) C1~4アルコキシ;
(viii) C1~4ハロアルコキシ;
(ix) 1~4個の独立して選択されるC1~4アルキルで置換されていてもよい-(C0~3アルキレン)-C3~6シクロアルキル;
(xiv) -C1~4チオアルコキシ;
および
(xx) C3~6シクロアルコキシ。
(vii) C1~4アルコキシ;
(viii) C1~4ハロアルコキシ(例えばOCH2CF3またはOCF3);
(xiv) -C1~4チオアルコキシ; および
(xx) C3~6シクロアルコキシ(例えばシクロプロポキシ)。
いくつかの態様では、R2は以下である:
(i) 1~4個のRcでさらに置換されていてもよいC6~10アリール;
(ii) 5~10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1~4個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より選択され、ヘテロアリール環炭素原子の1個もしくは複数個が1~4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
(iii) 1~4個のRbで置換されていてもよい部分不飽和C3~10シクロアルキル; または
(iv) 3~10個の環原子を含む部分不飽和ヘテロシクリルであって、1~3個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より選択され、ヘテロシクリル環炭素原子の1個もしくは複数個が1~4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、部分不飽和ヘテロシクリル。
(i) ハロ(例えばF);
(vi) C1~4ハロアルキル(例えばCF3);
(vii) C1~4アルコキシ;
(viii) C1~4ハロアルコキシ; および
(xiv) -C1~4チオアルコキシ。
を有し、
式中、R2a、R2b、R2c、R2d、およびR2eはそれぞれ独立してHおよびRcからなる群より選択される。
(i) -F;
(ii) シアノ;
(iii) C1~3アルキル、C5~6アルキル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル;
(iv) C2~6アルケニル;
(v) C2~6アルキニル;
(vi) C1~4ハロアルキル;
(vii) C1~4アルコキシ;
(viii) C1~4ハロアルコキシ;
(ix) 1~4個の独立して選択されるC1~4アルキルで置換されていてもよい-(C0~3アルキレン)-C3~6シクロアルキル;
(x) -S(O)1~2(C1~4アルキル);
(xii) -OH;
(xiv) -C1~4チオアルコキシ;
(xv) -NO2;
(xvi) -C(=O)(C1~4アルキル);
(xvii) -C(=O)O(C1~4アルキル);
(xviii) -C(=O)OH;
(xix) -C(=O)N(R')(R''); および
(xx) C3~6シクロアルコキシ。
(i) ハロ;
(vi) C1~4ハロアルキル(例えばCF3);
(vii) C1~4アルコキシ;
(viii) C1~4ハロアルコキシ; および
(xiv) -C1~4チオアルコキシ。
(a) 5個の環原子を含むヘテロアリールであって、1~2個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より選択され、ヘテロアリール環炭素原子の1個または複数個が1~4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
(b)
ここで、Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5はそれぞれ独立してN、CH、およびCRcより選択されるが、但し、
・Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5のうち1~4個は独立してCRcであり;
・Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5のうち1個または複数個は独立してNであり; かつ
・Q5がCRcである場合、Q1、Q2、Q3、およびQ4のうち1個または複数個はCRcである; ならびに
(c) 9~10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1~4個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より選択され、ヘテロアリール環炭素原子の1個または複数個が1~4個の独立して選択されるRcで置換されている、ヘテロアリール;
ここでRcの各出現は独立して以下より選択される:
(i) -F;
(ii) シアノ;
(iii) C2~6アルキル;
(iv) C2~6アルケニル;
(v) C2~6アルキニル;
(vi) C1~4ハロアルキル;
(vii) C1~4アルコキシ;
(viii) C1~4ハロアルコキシ;
(ix) 1~4個の独立して選択されるC1~4アルキルで置換されていてもよい-(C0~3アルキレン)-C3~6シクロアルキル;
(x) -S(O)1~2(C1~4アルキル);
(xi) -NReRf;
(xiii) -S(O)1~2(NR'R'');
(xiv) -C1~4チオアルコキシ;
(xv) -NO2;
(xvi) -C(=O)(C1~4アルキル);
(xvii) -C(=O)O(C1~4アルキル);
(xviii) -C(=O)OH;
(xix) -C(=O)N(R')(R''); および
(xx) C3~6シクロアルコキシ。
いくつかの態様では、R3の1つまたは複数の出現はそれぞれ独立してRc'および-L4-R4より選択される。
いくつかの態様では、部分
(接続点をさらに明確にするために、米国仮出願第62/742,218号に当初示された構造
が再描画されたもの)は
(接続点をさらに明確にするために、米国仮出願第62/742,218号に当初示された構造
が再描画されたもの)であり、ここで、*はNR2への結合点を示し;
はA1への結合点を示す。
(接続点をさらに明確にするために、米国仮出願第62/742,218号に当初示された構造
が再描画されたもの)は
(接続点をさらに明確にするために、米国仮出願第62/742,218号に当初示された構造
が再描画されたもの)であり、ここで、*はNR2への結合点を示し;
はA1への結合点を示す。
(接続点をさらに明確にするために、米国仮出願第62/742,218号に当初示された構造
が再描画されたもの)は
(接続点をさらに明確にするために、米国仮出願第62/742,218号に当初示された構造
が再描画されたもの)であり、ここで、*はNR2への結合点を示し;
はA1への結合点を示す。
(接続点をさらに明確にするために、米国仮出願第62/742,218号に当初示された構造
が再描画されたもの)は
(接続点をさらに明確にするために、米国仮出願第62/742,218号に当初示された構造
が再描画されたもの)であり、ここで、*はNR2への結合点を示し;
はA1への結合点を示す。
いくつかの態様では、-L4は-N(H)S(O)1~2-または-N(Rd)S(O)1~2(例えばN(C1~3アルキル)S(O)2)である。
(i) 結合(特定の態様では、-L4が結合であり; R4が-(Y3)p-Y4である場合、pは1である);
(ii) N(R4);
(iii) -N(H)S(O)1~2-または-N(Rd)S(O)1~2-;
(iv) -S(O)1~2N(H)-または-S(O)1~2N(Rd)-;
(vi) -S(O)1~2-;
(viii) -N(H)C(O)-または-N(Rd)C(O)-;
(ix) -C≡C;
(x) -N(H)S(O)(=NH)-、-N(Rd)S(O)(=NH)、-N(H)S(O)(=NRd)-、または-N(Rd)S(O)(=NRd)-;
(xi) -S(O)(=NH)NH-、-S(O)(=NRd)NH-、-S(O)(=NH)NRd-、または-S(O)(=NRd)NRd-; および
(xii) -S(O)(=NH)-または-S(O)(=NRd)。
いくつかの態様では、R4は-(Y3)p-Y4である。
(i) ハロ;
(ii) シアノ;
(iii) C1~6アルキル;
(iv) C2~6アルケニル;
(v) C2~6アルキニル;
(vi) C1~4ハロアルキル;
(vii) C1~4アルコキシ;
(viii) C1~4ハロアルコキシ;
(ix) 1~4個の独立して選択されるC1~4アルキルで置換されていてもよい-(C0~3アルキレン)-C3~6シクロアルキル;
(xiv) -C1~4チオアルコキシ; および
(xx) C3~6シクロアルコキシ。
(i) ハロ;
(iii) C1~6アルキル;
(vi) C1~4ハロアルキル;
(vii) C1~4アルコキシ; および
(viii) C1~4ハロアルコキシ。
(vii) C1~4アルコキシ;
(viii) C1~4ハロアルコキシ; および
(xiv) -C1~4チオアルコキシ。
(i) ハロ;
(ii) シアノ;
(iii) C1~6アルキル;
(iv) C2~6アルケニル;
(v) C2~6アルキニル;
(vi) C1~4ハロアルキル;
(vii) C1~4アルコキシ;
(viii) C1~4ハロアルコキシ;
(ix) 1~4個の独立して選択されるC1~4アルキルで置換されていてもよい-(C0~3アルキレン)-C3~6シクロアルキル;
(xii) OH;
(xiv) -C1~4チオアルコキシ; および
(xx) C3~6シクロアルコキシ。
(i) ハロ(例えばF、Cl);
(iii) C1~6アルキル(例えばメチル); および
(xii) OH。
非限定的な組み合わせ[A]
いくつかの態様では、-L4は-N(H)S(O)2-、-N(H)S(O)2N(H)-、-N(H)S(O)2N(Rd)-、C≡C、単結合、-C(O)N(H)-、-N(H)-、-N(R4)-、-N(Rd)-、および-N(H)C(O)-からなる群より選択され;
R4は以下からなる群より選択される:
(i) 1~2個のRaで置換されていてもよいC1~6アルキル;
(ii) -(Y3)p-Y4; および
(iii) 1~3個の独立して選択されるRaでそれぞれ置換されていてもよいC2~10アルケニルまたはC2~10アルキニル。
R4は以下からなる群より選択される:
(i) 1~2個のRaで置換されていてもよいC1~6アルキル;
(ii) -(Y3)p-Y4; および
(iii) 1~3個の独立して選択されるRaでそれぞれ置換されていてもよいC2~10アルケニルまたはC2~10アルキニル。
R4は以下からなる群より選択される:
(i) 1~2個のRaで置換されていてもよいC1~6アルキル; および
(ii) -(Y3)p-Y4。
R4は以下からなる群より選択される:
(i) 1~2個のRaで置換されていてもよいC1~6アルキル; および
(ii) -(Y3)p-Y4。
(i) 1~2個のRaで置換されていてもよいC1~6アルキル; および
(ii) -(Y3)p-Y4。
(i) 1~2個のRaで置換されていてもよいC1~6アルキル; および
(ii) -(Y3)p-Y4。
(i) 1~2個のRaで置換されていてもよいC1~6アルキル; および
(ii) -(Y3)p-Y4。
(i) 1~2個のRaで置換されていてもよいC1~6アルキル; および
(ii) -(Y3)p-Y4。
R4は以下からなる群より選択される:
(i) 1~2個のRaで置換されていてもよいC1~6アルキル; および
(ii) -(Y3)p-Y4。
R4は以下からなる群より選択される:
(i) 1~2個のRaで置換されていてもよいC1~6アルキル;
(ii) -(Y3)p-Y4; および
(iii) 1~3個の独立して選択されるRaでそれぞれ置換されていてもよいC2~10アルケニルまたはC2~10アルキニル。
R4は以下からなる群より選択される:
(i) 1~2個のRaで置換されていてもよいC1~6アルキル;
(ii) -(Y3)p-Y4; および
(iii) 1~3個の独立して選択されるRaでそれぞれ置換されていてもよいC2~10アルケニルまたはC2~10アルキニル。
R4は以下からなる群より選択される:
(i) 1~2個のRaで置換されていてもよいC1~6アルキル;
(ii) -(Y3)p-Y4; および
(iii) 1~3個の独立して選択されるRaでそれぞれ置換されていてもよいC2~10アルケニルまたはC2~10アルキニル。
R4は以下からなる群より選択される:
(i) 1~2個のRaで置換されていてもよいC1~6アルキル;
(ii) -(Y3)p-Y4; および
(iii) 1~3個の独立して選択されるRaでそれぞれ置換されていてもよいC2~10アルケニルまたはC2~10アルキニル。
R4は以下からなる群より選択される:
(i) 1~2個のRaで置換されていてもよいC1~6アルキル;
(ii) -(Y3)p-Y4; および
(iii) 1~3個の独立して選択されるRaでそれぞれ置換されていてもよいC2~10アルケニルまたはC2~10アルキニル。
いくつかの態様では、Rc'の各出現は独立して以下からなる群より選択される:
(i) ハロ(例えば-F、Cl);
(ii) シアノ;
(iii) -OH;
(iv) -NO2;
(v) -C(=O)(C1~4アルキル);
(vi) -C(=O)O(C1~4アルキル);
(vii) -C(=O)OH; および
(viii) -NH2。
(i) ハロ(例えば-F、Cl);
(iii) -OH;
(iv) -NO2;
(v) -C(=O)(C1~4アルキル); および
(vi) -C(=O)O(C1~4アルキル)。
非限定的な組み合わせ[1]
いくつかの態様では、
R1は-(Y1)n-Y2であり;
R2は、1~4個のRcで置換されていてもよいC6~10アリールである。
X1、X2、X3、およびX4のうち2個はNであり; 残りのX1、X2、X3、およびX4はそれぞれ、独立して選択されるCR3である。
、
であり; Rcは、存在する場合、請求項33~35のいずれか一項に規定される通りである。
であり; Rcは、存在する場合、請求項40~41のいずれか一項に規定される通りである。
・-N(H)S(O)1~2-または-N(Rd)S(O)1~2(例えばN(C1~3アルキル)S(O)2)、例えば、L4は-N(H)S(O)2-である;
・-N(H)C(O)-または-N(Rd)C(O)、例えば、L4は-N(H)C(O)-である;
・-C(O)NH-または-C(O)N(Rd)-;
・-N(H)-、-N(Rd)-、または-N(R4)-;
・単結合;
・C≡C;
・-O-; ならびに
・-N(H)S(O)1~2N(H)-、-N(Rd)S(O)1~2N(H)-、-N(H)S(O)1~2N(Rd)-、および-N(Rd)S(O)1~2N(Rd)-、例えば、L4は-N(H)S(O)1~2N(H)-(例えば-N(H)S(O)2N(H)-)である、またはL4は-N(H)S(O)1~2N(Rd)-(例えば-N(H)S(O)2N(Rd)-(例えば-N(H)S(O)2N(C1~3アルキル)-))である;
かつ、2018年10月5日出願のUS 62/742,218号の請求項48~55のいずれか一項に規定される通りである。
・-N(H)S(O)1~2-または-N(Rd)S(O)1~2(例えばN(C1~3アルキル)S(O)2)、例えば、L4は-N(H)S(O)2-である;
・-N(H)C(O)-または-N(Rd)C(O)、例えば、L4は-N(H)C(O)-である;
・-C(O)NH-または-C(O)N(Rd)-;
・-N(H)-、-N(Rd)-、または-N(R4)-;
・単結合; および
・C≡C。
・N(H)S(O)2-;
・-N(H)C(O)-; および
・-N(H)-、-N(Rd)-、または-N(R4)-。
・-N(H)S(O)1~2-または-N(Rd)S(O)1~2(例えばN(C1~3アルキル)S(O)2)、例えば、L4は-N(H)S(O)2-である; ならびに
・-N(H)S(O)1~2N(H)-、-N(Rd)S(O)1~2N(H)-、-N(H)S(O)1~2N(Rd)-、および-N(Rd)S(O)1~2N(Rd)-、例えば、L4は-N(H)S(O)1~2N(H)-(例えば-N(H)S(O)2N(H)-)である、またはL4は-N(H)S(O)1~2N(Rd)-(例えば-N(H)S(O)2N(Rd)-(例えば-N(H)S(O)2N(C1~3アルキル)-))である。
(vii) C1~4アルコキシ;
(viii) C1~4ハロアルコキシ; および
(xiv) -C1~4チオアルコキシ。
・R4は、1~6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1~10アルキルである; または
・R4は、1~6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1~6アルキルである; または
・R4は、1~2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1~6アルキルであり、例えば、R4はメチル、エチル、
(例えばメチルおよび
)からなる群より選択される; または
・R4は、1~6個(例えば1~3個)の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC2~10アルキニル(例えばC2~4アルキニル)(例えば
などの非置換C2~4アルキニル)である; または
・R4は、1~6個(例えば1~3個)の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC2~10アルケニル(例えばC2~4アルケニル)(例えばビニルなどの非置換C2~4アルケニル)であり;
ここで、各Raは、存在する場合、独立して、-F; -OH; C1~4アルコキシ; およびC1~4ハロアルコキシからなる群より選択され、例えば、Raの各出現は独立して-OHである。
・R4は、1~6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1~10アルキルである; または
・R4は、1~6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1~6アルキルである; または
・R4は、1~2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1~6アルキル、例えばメチルおよび
であり;
ここで、各Raは、存在する場合、独立して、-OHなど、-F; -OH; C1~4アルコキシ; およびC1~4ハロアルコキシからなる群より選択される。
R4は以下からなる群より選択される:
(i) 1~2個のRaで置換されていてもよいC1~6アルキル;
(ii) -(Y3)p-Y4; および
(iii) 1~3個の独立して選択されるRaでそれぞれ置換されていてもよいC2~10アルケニルまたはC2~10アルキニル。
R4は以下からなる群より選択される:
(i) 1~2個のRaで置換されていてもよいC1~6アルキル;
(ii) -(Y3)p-Y4; および
(iii) 1~3個の独立して選択されるRaでそれぞれ置換されていてもよいC2~10アルケニルまたはC2~10アルキニル。
[1]のいくつかの態様では、X2およびX3はそれぞれ、独立して選択されるCR3であり; X1およびX4はそれぞれ独立してNまたはCHである。これらの態様のうちいくつかでは、X1およびX4はそれぞれNである。上記態様のうちいくつかでは、各R3は、独立して選択される-L4-R4である。
・-N(H)S(O)1~2-または-N(Rd)S(O)1~2(例えばN(C1~3アルキル)S(O)2)、例えば、L4は-N(H)S(O)2-である;
・-N(H)C(O)-または-N(Rd)C(O)、例えば、L4は-N(H)C(O)-である;
・-C(O)NH-または-C(O)N(Rd)-;
・-N(H)-、-N(Rd)-、または-N(R4)-;
・単結合;
・C≡C;
・-O-; ならびに
・-N(H)S(O)1~2N(H)-、-N(Rd)S(O)1~2N(H)-、-N(H)S(O)1~2N(Rd)-、および-N(Rd)S(O)1~2N(Rd)-、例えば、L4は-N(H)S(O)1~2N(H)-(例えば-N(H)S(O)2N(H)-)である、またはL4は-N(H)S(O)1~2N(Rd)-(例えば-N(H)S(O)2N(Rd)-(例えば-N(H)S(O)2N(C1~3アルキル)-))である。
・-N(H)S(O)1~2-または-N(Rd)S(O)1~2(例えばN(C1~3アルキル)S(O)2)、例えば、L4は-N(H)S(O)2-である;
・-N(H)C(O)-または-N(Rd)C(O)、例えば、L4は-N(H)C(O)-である;
・-C(O)NH-または-C(O)N(Rd)-;
・-N(H)-、-N(Rd)-、または-N(R4)-;
・単結合; および
・C≡C。
・-N(H)S(O)2-;
・-N(H)C(O)-; および
・-N(H)-、-N(Rd)-、または-N(R4)-、例えば、-L4の他の出現はN(H)S(O)2-である。
-N(H)S(O)1~2-または-N(Rd)S(O)1~2(例えばN(C1~3アルキル)S(O)2)、例えば、L4は-N(H)S(O)2-である; ならびに
-N(H)S(O)1~2N(H)-、-N(Rd)S(O)1~2N(H)-、-N(H)S(O)1~2N(Rd)-、および-N(Rd)S(O)1~2N(Rd)-、例えば、L4は-N(H)S(O)1~2N(H)-(例えば-N(H)S(O)2N(H)-)である、またはL4は-N(H)S(O)1~2N(Rd)-(例えば-N(H)S(O)2N(Rd)-(例えば-N(H)S(O)2N(C1~3アルキル)-))である。
[1]のいくつかの態様では、X2およびX3はそれぞれ、独立して選択されるCR3であり; X1およびX4はそれぞれ独立してNまたはCHである。これらの態様のうちいくつかでは、X1およびX4はそれぞれNである。
・-N(H)S(O)1~2-または-N(Rd)S(O)1~2(例えばN(C1~3アルキル)S(O)2)、例えば、L4は-N(H)S(O)2-である;
・-N(H)C(O)-または-N(Rd)C(O)、例えば、L4は-N(H)C(O)-である;
・-C(O)NH-または-C(O)N(Rd)-;
・-N(H)-、-N(Rd)-、または-N(R4)-;
・単結合;
・C≡C;
・-O-; ならびに
・-N(H)S(O)1~2N(H)-、-N(Rd)S(O)1~2N(H)-、-N(H)S(O)1~2N(Rd)-、および-N(Rd)S(O)1~2N(Rd)-、例えば、L4は-N(H)S(O)1~2N(H)-(例えば-N(H)S(O)2N(H)-)である、またはL4は-N(H)S(O)1~2N(Rd)-(例えば-N(H)S(O)2N(Rd)-(例えば-N(H)S(O)2N(C1~3アルキル)-))である。
・-N(H)S(O)1~2-または-N(Rd)S(O)1~2(例えばN(C1~3アルキル)S(O)2)、例えば、L4は-N(H)S(O)2-である;
・-N(H)C(O)-または-N(Rd)C(O)、例えば、L4は-N(H)C(O)-である;
・-C(O)NH-または-C(O)N(Rd)-;
・-N(H)-、-N(Rd)-、または-N(R4)-;
・単結合; および
・C≡C。
・-N(H)S(O)2-;
・-N(H)C(O)-; および
・-N(H)-、-N(Rd)-、または-N(R4)-、例えば、-L4の他の出現はN(H)S(O)2-である。
・-N(H)S(O)1~2-または-N(Rd)S(O)1~2(例えばN(C1~3アルキル)S(O)2)、例えば、L4は-N(H)S(O)2-である; ならびに
・-N(H)S(O)1~2N(H)-、-N(Rd)S(O)1~2N(H)-、-N(H)S(O)1~2N(Rd)-、および-N(Rd)S(O)1~2N(Rd)-、例えば、L4は-N(H)S(O)1~2N(H)-(例えば-N(H)S(O)2N(H)-)である、またはL4は-N(H)S(O)1~2N(Rd)-(例えば-N(H)S(O)2N(Rd)-(例えば-N(H)S(O)2N(C1~3アルキル)-))である。
・-N(H)S(O)1~2-または-N(Rd)S(O)1~2(例えばN(C1~3アルキル)S(O)2)、例えば、L4は-N(H)S(O)2-である; ならびに
・-N(H)S(O)1~2N(H)-、-N(Rd)S(O)1~2N(H)-、-N(H)S(O)1~2N(Rd)-、および-N(Rd)S(O)1~2N(Rd)-、例えば、L4は-N(H)S(O)1~2N(H)-(例えば-N(H)S(O)2N(H)-)である、またはL4は-N(H)S(O)1~2N(Rd)-(例えば-N(H)S(O)2N(Rd)-(例えば-N(H)S(O)2N(C1~3アルキル)-))である。
[2]のいくつかの態様では、式(I-a1-a)の化合物は、式(I-a1-a6):
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、L4AおよびL4Bの各々は、独立して選択されるL4であり;
R4AおよびR4Bの各々は、独立して選択されるR4である。
[2]のいくつかの態様では、式(I-a1-a)の化合物は、式(I-a1-a7)、(I-a1-a8)、もしくは(I-a1-a9):
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Rd'はHまたはRd(例えばHまたはC1~3アルキル)である。
(例えば、L4はN(H)SO2、-N(H)-、またはNHC(O)である)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
-N(H)S(O)1~2-または-N(Rd)S(O)1~2(例えばN(C1~3アルキル)S(O)2)、例えば、L4は-N(H)S(O)2-である; ならびに
-N(H)S(O)1~2N(H)-、-N(Rd)S(O)1~2N(H)-、-N(H)S(O)1~2N(Rd)-、および-N(Rd)S(O)1~2N(Rd)-、例えば、L4は-N(H)S(O)1~2N(H)-(例えば-N(H)S(O)2N(H)-)である、またはL4は-N(H)S(O)1~2N(Rd)-(例えば-N(H)S(O)2N(Rd)-(例えば-N(H)S(O)2N(C1~3アルキル)-))である。
(i) 1~6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1~10アルキル;
(ii) -(Y3)p-Y4; および
(iii) 1~3個の独立して選択されるRaでそれぞれ置換されていてもよいC2~10アルケニルまたはC2~10アルキニル。
(vii) C1~4アルコキシ;
(viii) C1~4ハロアルコキシ; および
(xiv) -C1~4チオアルコキシ。
・R4は、1~6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1~10アルキルである; または
・R4は、1~6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1~6アルキルである; または
・R4は、1~2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1~6アルキルであり、例えば、R4がメチル、エチル、
(例えばメチルおよび
)からなる群より選択される; または
・R4は、1~6個(例えば1~3個)の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC2~10アルキニル(例えばC2~4アルキニル)(例えば
などの非置換C2~4アルキニル)である; または
・R4は、1~6個(例えば1~3個)の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC2~10アルケニル(例えばC2~4アルケニル)(例えばビニルなどの非置換C2~4アルケニル)であり;
ここで、各Raは、存在する場合、独立して、-F; -OH; C1~4アルコキシ; およびC1~4ハロアルコキシからなる群より選択され、例えば、Raの各出現は独立して-OHである。
・R4は、1~6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1~10アルキルである; または
・R4は、1~6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1~6アルキルである; または
・R4は、1~2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1~6アルキル、例えばメチルおよび
であり;
ここで、各Raは、存在する場合、独立して、-OHなど、-F; -OH; C1~4アルコキシ; およびC1~4ハロアルコキシからなる群より選択される。
である。非限定的な例として、R1は
であってもよい。
であり; Rcは、存在する場合、請求項33~35のいずれか一項に規定される通りである。
であり; Rcは、存在する場合、請求項40~41のいずれか一項に規定される通りである。
Y4は、1~4個のRbで置換されていてもよいC3~6(例えばC3~4またはC6)シクロアルキルである。
Y4は、1~2個のRbで置換されていてもよいシクロプロピルまたはシクロブチルである。
Y4は、1~2個のRbで置換されていてもよいC6シクロアルキル(例えばシクロヘキシル)である。
Y4は、非置換であるC3~6(例えばC3~4またはC6)シクロアルキルである。
Y4は非置換シクロプロピルまたは非置換シクロブチル(例えば非置換シクロプロピル)である。
Y4は、1~4個のRbで置換されていてもよいC3~6(例えばC3~4またはC6)シクロアルキル; 1~2個のRbで置換されていてもよいシクロプロピルまたはシクロブチル; 1~2個のRbで置換されていてもよいC6シクロアルキル(例えばシクロヘキシル); 非置換であるC3~6(例えばC3~4またはC6)シクロアルキル; および非置換シクロプロピルまたは非置換シクロブチル(例えば非置換シクロプロピル)からなる群より選択される。
一般
いくつかの態様では、APJ受容体を調節する(例えば刺激する)化学的実体(例えば化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくはプロドラッグ)は、該化学的実体と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と、場合によっては本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる治療剤とを含む、薬学的組成物として投与される。
いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体、またはその薬学的組成物は、それを必要とする対象に、任意の許容される投与経路で投与可能である。許容される投与経路としては頬側、皮膚、子宮頸管内、洞内(endosinusial)、気管内、腸内、硬膜外(epidural)、間質内、腹腔内、動脈内、気管支内、嚢内、脳内、大槽内、冠内、皮内、管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ内、髄内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、洞内(intrasinal)、脊髄内、滑液包内、精巣内、くも膜下腔内、管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、鼻内、経鼻胃、経口、非経口、経皮(percutaneous)、硬膜外(peridural)、直腸、呼吸(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮(transdermal)、経粘膜、経気管、尿管、尿道、および膣内が挙げられるがそれに限定されない。
投与量は、患者の所要量、処置される状態の重症度、および使用される特定の化合物に応じて変動しうる。特定の状況における適切な投与量は、医療分野における当業者が決定することができる。いくつかの場合では、総一日量を分割して、1日を通じて数回に分けて投与するか、または連続送達を実行する手段によって投与することができる。
上記の投与量を毎日(例えば1用量もしくは2分割用量以上として)、または毎日ではなく(例えば隔日、2日毎、3日毎、週1回、数週間に2回、2週間に1回、月1回)投与することができる。
本開示は、APJ受容体活性の減少(例えばAPJ受容体シグナル伝達の抑制または欠損; 例えばアペリン-APJ受容体シグナル伝達の抑制または欠損)または内因性アペリンの下方制御が疾患、障害、または状態の病態および/または症状および/または進行の一因である疾患、障害、または状態を有する対象(例えばヒト)を処置するための方法を特徴とする。特定の態様では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の任意の1つまたは複数の状態の随伴症、併存症、または続発症である1つまたは複数の状態を処置することを含みうるか、またはさらに含みうる。
肺高血圧症
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は肺動脈性肺高血圧症(PAH)である。PAHおよび関連状態の非限定的な例としては特発性PAH、遺伝性PAH(例えばBMPR2変異および他の変異)、薬物性または毒素性PAH、ならびに、結合組織病(CTD)(例えば強皮症、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、および抗リン脂質抗体症候群)、HIV感染症、門脈圧亢進症、先天性心疾患、ならびに住血吸虫症を含むがそれに限定されない状態に関連するPAHが挙げられる。
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は心血管状態、心血管疾患、または心血管障害である。心血管状態、心血管疾患、または心血管障害の非限定的な例としては冠動脈心疾患、急性冠症候群、末梢血管疾患、アンギナ、脳卒中、脳血管事故、一過性脳虚血発作、心不全、心筋症、心筋梗塞、心臓手術後の心筋リモデリング、心臓弁膜症、高血圧(例えば全身性高血圧、本態性高血圧、肺高血圧症、門脈圧亢進症、収縮期高血圧)、大動脈瘤(例えば腹部大動脈瘤)、心房細動、不整脈、アテローム性動脈硬化症、ブルガダ症候群、虚血性心血管疾患、末梢動脈疾患、子癇前症、心室頻拍、および心線維症が挙げられる。
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は代謝機能障害に関連している。該状態、疾患、または障害の非限定的な例としては代謝機能障害、肥満、糖尿病(例えばII型糖尿病、妊娠糖尿病)、糖尿病合併症(例えばメタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、微小血管性または大血管性の臓器損傷、例えば大血管障害および微小血管障害、糖尿病神経障害、糖尿病網膜症、心臓自律神経障害)、腎疾患(例えば慢性腎疾患)、浮腫、脂質異常症、食欲不振、過食症、多食症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、成長ホルモン障害(例えば巨人症、先端巨大症)、乳漏症、ならびに心臓消耗が挙げられる。
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は認知症である。該状態、疾患、または障害の非限定的な例としては老年認知症、脳血管性認知症、系統変性による認知症、変性疾患(例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ハンチントン病など)、感染性疾患(例えばクロイツフェルト・ヤコブ病などの遅発性ウイルス感染症)による認知症、内分泌疾患、代謝疾患、または中毒症(例えば甲状腺機能低下症、ビタミンB12欠乏症、アルコール依存症、様々な薬物、金属、または有機化合物により引き起こされる中毒症)に関連する認知症、腫瘍(例えば脳腫瘍)により引き起こされる認知症、ならびに外傷性疾患(例えば慢性硬膜下血腫)、うつ病、多動児症候群(小脳症)、意識障害、不安障害、統合失調症、および恐怖症による認知症が挙げられる。
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は結合組織障害である。特定の態様では、結合組織障害は強皮症、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、および抗リン脂質抗体症候群からなる群より選択される。特定の態様では、状態、疾患、または障害は全身性硬化症である。
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は線維症である。特定の態様では、線維症は、肺、肝臓、心臓、縦隔、骨髄、後腹膜、皮膚、腸、関節、生殖器、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される臓器または組織に関連している。特定の態様では、線維症は特発性肺線維症(IPF)である。特定の態様では、線維症は肝線維症である。特定の態様では、線維症は非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)に関連している。
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は肝疾患である。該状態、疾患、または障害の非限定的な例としてはアルコール性肝疾患、毒物性肝疾患、ウイルス性肝疾患、および肝硬変が挙げられる。
また、本明細書に記載の化学的実体を、幹細胞(例えば内因性心筋幹細胞などの心筋幹細胞)を活性化するために使用することができる。いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体を、組織を再成長させること、細胞(例えば骨髄由来間葉系幹細胞を伴う細胞)の移植後に機能回復を補助すること、心筋幹細胞増殖を向上させること(例えば心筋梗塞に罹患した患者において)、梗塞サイズを減少させること、心臓修復を促進すること、心筋梗塞後の対象において幹細胞および前駆細胞を活性化すること、または再灌流障害を減少させること(例えば心臓バイパス手術もしくは心臓移植手術などの手術中に)において使用することができる。
本開示は、単剤療法レジメンおよび併用療法レジメンの両方を想定する。
・プロスタサイクリン類似体(例えばエポプロステノール、トレプロスチニル、イロプロスト);
・プロスタサイクリンIP受容体(例えばセレキシパグ);
・エンドセリン受容体アンタゴニスト(例えばボセンタン、アンブリセンタン、マシテンタン);
・PDE 5阻害剤(例えばシルデナフィル、タダラフィル);
・可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤(例えばリオシグアト);
・ミトコンドリア機能障害治療剤(例えばバルドキソロンメチル);
・抗炎症剤(例えばリツキシマブ、トシリズマブ、ウベニメクス); および
・酸化ストレスを調節する剤(例えばフマル酸ジメチル、静脈内鉄)。
・α遮断薬(例えばドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、テラゾシン);
・β遮断薬(例えばアセブトロール、アセツトロール(acetutolol)、アテノロール、ビソプロロール、ブプラノロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、メピンドロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、タリプロロール(taliprolol));
・ジヒドロピリジン(DHP)(例えばアムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルピジン(nigulpidine)、ニルチピン(nilutipine)、ニモジピン(nimodiphine)、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン(nivaldipine)、リオシジン(ryosidine))および非DHP(例えばアニパミル、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル(gallpamil)、ミベフラジル、プレニラミン、チアパミル、ベラパミル)を含むがそれに限定されないカルシウムチャネル遮断薬;
・利尿剤(例えばアミロライド、クロルタリドン(chlorothalidon)、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、およびメチルクロロチアジドなどであるがそれに限定されないチアジド誘導体)
・中枢性高血圧用剤(例えばクロニジン、グアナベンズ、グアンファシン、メチルドパ);
・アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤(アラセプリル(alaceptril)、ベナゼプリル、ベナゼプリラート(benazaprilat)、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート(analaprilat)、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル(moexipiril)、モベルトプリル(moveltopril)、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、スプリアプリル(spriapril)、テモカプリル、トランドラプリル(trendolapril)、およびゾフェノプリル)ならびに二重ACE/NEP阻害剤(例えばオマパトリラート、ファシドトリル、およびファシドトリラート(fasidotrilat));
・アンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)(例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン)および二重ARB/NEP阻害剤(例えばバルサルタンとサクビトリルとの合剤);
・中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤(例えばサクビトリル);
・アルドステロン合成酵素阻害剤(例えばアナストロゾール、ファドロゾール、エキセメスタン);
・エンドセリンアンタゴニスト(例えばボセンタン、エンラセンタン、アトラセンタン、ダルセンタン、マシテンタン、シタクセンタン、テゾセンタン);
・奇異性電流阻害剤(例えばイバブラジン);
・ミオシン活性化剤(例えば心筋ミオシン活性化剤);
・ナトリウム利尿薬;
・塩類利尿薬;
・血管拡張剤/血管弛緩剤(例えば硝酸薬)
・ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト;
・レニン阻害剤;
・ジギタリス化合物;
・変力剤およびβ受容体アゴニスト;
・抗高脂血症剤、
・血漿HDL上昇剤;
・抗高コレステロール血症剤;
・コレステロール生合成阻害剤(例えばHMG CoA還元酵素阻害剤)
・LXRアゴニスト;
・プロブコール;
・ラロキシフェン;
・ニコチン酸;
・ナイアシンアミド;
・コレステロール吸収阻害剤;
・胆汁酸捕捉剤(例えばアニオン交換樹脂、またはコレスチラミンもしくはコレスチポールなどの第四級アミン);
・低密度リポタンパク質受容体誘導剤;
・クロフィブラート;
・フェノフィブラート;
・ベザフィブラート;
・シプロフィブラート;
・ゲムフィブロジル(gemfibrizol);
・ビタミン(例えばビタミンB6、ビタミンB12、抗酸化ビタミン);
・血小板凝集阻害剤;
・フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト;
・アスピリン; ならびに
・フィブリン酸誘導体。
・スルホニル尿素(例えばクロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリド、グリピジド);
・ビグアナイド(例えばメトホルミン);
・チアゾリジンジオン(例えばシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン)
・上記に関連するインスリン増感剤(例えばPPAR-α、PPAR-β、およびPPAR-γの選択的および非選択的活性化剤);
・デヒドロエピアンドロステロン(DHEAまたはその共役硫酸エステルDHEA-SO4とも呼ばれる);
・抗グルココルチコイド;
・TNF-α阻害剤、
・ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP4)阻害剤(例えばシタグリプチン、サクサグリプチン);
・GLP-1アゴニストまたは類似体(例えばエキセナチド);
・α-グルコシダーゼ阻害剤(例えばアカルボース、ミグリトール、およびボグリボース);
・プラムリンチド(ヒトホルモンアミリンの合成類似体);
・他のインスリン分泌促進剤(例えばレパグリニド、グリキドン、およびナテグリニド); ならびに
・インスリン。
・抗アテローム性動脈硬化症剤;
・抗脂質異常症剤;
・抗高インスリン血症剤;
・抗血栓症剤;
・抗網膜症剤;
・抗神経障害剤;
・抗腎症剤;
・抗虚血剤;
・抗高脂血症剤、
・抗高トリグリセリド血症剤;
・抗高コレステロール血症剤;
・抗再狭窄剤;
・抗膵臓剤;
・食欲低下剤;
・記憶増強剤;
・抗認知症剤;
・認知促進剤;
・食欲抑制剤;
・末梢動脈疾患を処置するための剤;
・悪性腫瘍を処置するための剤;
・抗炎症剤;
・水利尿剤;
・ジゴキシン;
・一酸化窒素供与体;
・ヒドララジン;
・変力剤;
・バソプレシン受容体アンタゴニスト;
・スタチン;
・抗不整脈剤;
・ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えばPDE5阻害剤); および
・腎保護剤。
当業者が認識しうるように、本明細書中の式の化合物を合成する方法は、当業者には自明であろう。本明細書に記載の化合物を合成する上で有用な合成化学変換ならびに保護基の方法論(保護および脱保護)は当技術分野において公知であり、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and RGM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、ならびにそれらの後続の版に記載のものが例えば挙げられる。
スキーム1~4は、例示目的で、本明細書において提供される化合物および中間体を調製するための一般的方法を示す。個々の反応工程のより詳細な説明に関しては以下の合成例のセクションを参照されたい。当業者は、本発明の化合物を合成するために他の合成経路が使用可能であることを認識するであろう。特定の出発原料および試薬がスキームに示され、以下で説明されるが、種々の誘導体および/または反応条件を得るために他の出発原料および試薬で容易に代用することができる。さらに、以下に記載の方法により調製される多くの化合物を、当業者に周知である従来の化学反応を使用することで、本開示に照らしてさらに修飾することができる。
スキーム1に関して、式(I)の化合物(I-6およびI-7として示す)を、R1およびR2が本明細書に規定される通りである化合物I-1、I-2、およびI-4から調製することができる。アミノピラジンI-1とカルボン酸I-2とを標準的条件下(例えばI-2を塩化アシルに変換する塩化オキサリルの存在下、またはペプチドカップリング試薬の存在下)で反応させることでアミドI-3(式中、Xはハロ、例えばブロモまたはクロロである)を得ることができる。次に、I-3とアミンI-4との間のSNArまたは金属触媒クロスカップリング条件下での反応(例えばキサントホスおよびPd(OAc)2を使用するBuchwald Hartwigカップリング)により化合物I-5を得ることができる。I-5中のカルボニル部分をアミノ基に縮合することで、式(I)の化合物であるI-6を得ることができる。
スキーム2に関して、スキーム2中の式(I)の化合物(化合物II-7~II-9として示す)を、R1が本明細書の他の箇所に規定される通りであり、Xがハロ(例えばBr)基または擬ハロ(例えばOTf)基である、化合物II-1から調製することができる。II-1を保護アセチレン(例えばTMS-アセチレン)との薗頭カップリングまたはそれに相当する反応に供することで化合物II-2を得ることができる。続いてアルキン保護基を除去することでII-3を得ることができ、これをピラジン誘導体II-4とカップリングすることで化合物II-5を得ることができる。II-5中のアミノ基をアルキニル部分に環化することで化合物II-6を得ることができ、これをR2が本明細書の他の箇所に規定される通りである式R2-B(OH)2のボロン酸、またはそのボロン酸エステルとのクロスカップリング(例えばChan-Lamカップリング条件下での)に供することで、式(I)の化合物である化合物II-7を得ることができる。さらに、化合物II-7を官能化することで、やはり式(I)の化合物である化合物II-8を得ることができる。
スキーム3に関して、式(I)の化合物(スキーム3では化合物III-5~III-7として示す)を、R1が本明細書の他の箇所に規定される通りである化合物III-1から調製することができる。III-1とIII-2との間のカップリング(例えばAlMe3などのルイス酸の存在下での)により化合物III-3を得ることができ、これをR2が本明細書の他の箇所に規定される通りである式R2NH2の化合物とのクロスカップリングに供することで化合物III-4を得ることができる。III-4中のアミノ基をアミド部分に環化することで(例えば加熱下、P(O)Cl3の存在下で)、式(I)の化合物であるIII-5を得ることができる。III-5を官能化することで、やはり式(I)の化合物であるIII-6を得ることができる。
スキーム4に関して、式(I)の化合物(スキーム4では化合物IV-6~IV-8として示す)をピリダジン誘導体IV-1から調製することができる。IV-1を水酸化アンモニウムおよび臭素で順次処理することでIV-3を得ることができ、続いてIV-3とR1CO2H(式中、R1は本明細書の他の箇所に規定される通りである)とのカップリングによりIV-4を得ることができる。IV-4をR2が本明細書の他の箇所に規定される通りであるR2NH2とのカップリング(例えばBuchwald-Hartwigカップリング条件下での)に供することでIV-5を得ることができ、これを環化させることで(例えば加熱下および/またはマイクロ波照射下で)、式(I)の化合物であるIV-6を得ることができる。化合物IV-6を官能化することで、やはり式(I)の化合物であるIV-7を得ることができる。
スキーム5に関して、式(I)の化合物(V-6およびV-7として示す)を、R1およびR2が本明細書に規定される通りである化合物V-1、V-2、およびV-4から調製することができる。アミノピラジンV-1とカルボン酸V-2とを標準的条件下で反応させることでアミドV-3(式中、Xはハロ、例えばブロモまたはクロロである)を得ることができる。次に、V-3とアミンV-4との間のSNArまたは金属触媒クロスカップリング条件下での反応(例えばキサントホスおよびPd(OAc)2を使用するBuchwald Hartwigカップリング)により化合物V-5を得ることができる。V-5中のカルボニル部分をアミノ基に縮合することで、式(I)の化合物であるV-6を得ることができる。
水分または空気に感受性の高い反応を、窒素またはアルゴン下、無水溶媒および試薬を使用して行った。反応の進行を、SanpontプレコーティングTLCプレート、シリカゲルGF-254、層厚0.25mmを用いて通常行われる分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)、または液体クロマトグラフィー質量分析(LC-MS)により確定した。
-C(O)CH3(Ac); 酢酸(AcOH); -OC(O)CH3(OAc); 水溶液(aq); Cbz(ベンジルオキシカルボニル); N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA); N;N-ジメチルホルムアミド(DMF); 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI); 酢酸エチル(EtOAc); ジエチルエーテル(エーテルまたはEt2O); 石油エーテル(PE); グラム(g); 時間(hまたはhr); 2-プロパノール(IPA); 質量スペクトル(msまたはMS); マイクロリットル(μL); ミリグラム(mg); ミリリットル(mL); ミリモル(mmol); 分(min); メチルt-ブチルエーテル(MTBE); (ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP); 保持時間(Rt); 室温(rtまたはRT); 飽和塩化ナトリウム水溶液(ブライン); トリフルオロ酢酸(TFA); テトラヒドロフラン(THF); フラッシュクロマトグラフィー(FC); 液体クロマトグラフィー(LC); 液体クロマトグラフィー質量分析(LCMSまたはLC-MS); 超臨界流体クロマトグラフィー(SFC); t-ブチルオキシカルボニル(BocまたはBOC); ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST); ジクロロメタン(DCM); ジメチルアセトアミド(DMA; DMAC); ジメチルスルホキシド(DMSO); 1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(DPPP); 酢酸(HOAc); 3-クロロペルオキシ安息香酸(m-CPBA); メチル(Me); メタノール(MeOH); N-ブロモスクシンアミド(NBS); 薄層クロマトグラフィー(TLC)。
以下は、市販されていないことがある、下記実施例において使用される化合物、または下記実施例において使用される化合物を代替しうる化合物の調製に関する代表的手順である。
6-ブロモ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
および
実施例2
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド
6-エトキシピコリン酸エチル
6-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボン酸(25.0g、180mmol、1当量)および炭酸銀(I)(100g、360mmol、2当量)のCHCl3(400mL)懸濁液にヨウ化エチル(112.2g、720mmol、4当量)を加えた。混合物を30℃で1日間攪拌した。不溶物を濾去し、固体をCHCl3で洗浄した。濾液を減圧濃縮して標記化合物6-エトキシピコリン酸エチルを明黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS: m/z 196.0 (M+H)+
6-エトキシピコリン酸
6-エトキシピコリン酸エチル(25g、128mmol、1当量)のEtOH(30mL)溶液に水酸化ナトリウム溶液(1mol/L、384mL、384mmol、3当量)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を1N HCl(水)溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物6-エトキシピコリン酸を得た。
LC-MS: m/z 168.0 (M+H)+
N-(3,5-ジブロモピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド
6-エトキシピコリン酸(10g、59.9mmol、1当量)のDCM(100mL)溶液に0℃で塩化オキサリル(11.4g、89.8mmol、1.5当量)およびDMF(1mL)を滴下した。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。反応溶液を濃縮して粗生成物6-エトキシピコリン酸クロリドを明黄色固体として得た。3,5-ジブロモピラジン-2-アミン(14.4g、56.9mmol、0.95当量)およびNaH(6.8g、170.7mmol、2.85当量)のDMF(100mL)懸濁液を室温で1時間攪拌した。次に粗生成物6-エトキシピコリン酸クロリドのDMF(100mL)溶液を30分かけて滴下した。添加後、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和NH4Cl(水溶液)(100mL)で反応停止させ、DCM(3*150mL)で抽出した。抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をDCM中で再結晶して化合物N-(3,5-ジブロモピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドを得た。
LC-MS: m/z 400.9, 402.9, 404.9 (M+H)+
N-(5-ブロモ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド
N-(3,5-ジブロモピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド(1.0g、2.5mmol、1当量)、2,6-ジメトキシアニリン(380mg、2.5mmol、1当量)、Pd(OAc)2(112mg、0.5mmol、0.2当量)、キサントホス(576mg、1.0mmol、0.4当量)、およびK2CO3(680mg、3.0mmol、2当量)の1.4-ジオキサン(10mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって120℃で2時間攪拌した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、セライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 4/1)で精製して標記化合物N-(5-ブロモ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドを得た。
LC-MS: m/z 474.0, 476.0 (M+H)+
6-ブロモ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(実施例1)
N-(5-ブロモ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド(1.0g、2.1mmol、1当量)のAcOH(10mL)溶液をマイクロ波照射によって120℃で2時間攪拌した。混合物を室温に冷却した。析出物を濾去し、EtOAc/PE = 1/2混合物(3*1mL)で洗浄して標記化合物を白色固体として得た。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド(実施例2)
6-ブロモ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(150mg、0.33mmol)、メタンスルホンアミド(62mg、0.66mmol、2当量)、CuI(125mg、0.66mmol、2当量)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(94mg、0.66mmol、2当量)、およびK2CO3(137mg、0.99mmol、3当量)のDMF(5mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって115℃で1.5時間攪拌した。反応液を水(150mL)で洗浄した後、EtOAc(3*100mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 20/1~5/1で溶離)で精製して標記化合物を黄色固体として得た。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-フェニルメタンスルホンアミド
一般的手順Aの工程Fに従って、実施例1から出発して、ベンジルスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
1-シクロプロピル-N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド
一般的手順Aの工程Fに従って、実施例1から出発して、1-シクロプロピルメタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド
一般的手順Aの工程Fに従って、実施例1から出発して、ベンゼンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-6-(フェニルエチニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
および
実施例7
1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-6-フェネチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-6-(フェニルエチニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(実施例6)
6-ブロモ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(実施例1、100mg、0.22mmol、1当量)、エチニルベンゼン(44.5mg、0.44mmol、2当量)、Pd(PPh3)2Cl2(15.3mg、0.022mmol、0.1当量)、CuI(8.3mg、0.044mmol、0.2当量)、およびEt3N(66mg、0.66mmol、3.0当量)のDMF(5mL)懸濁液にN2を1分間吹き込んだ後、80℃で4時間攪拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、エチルエーテル(3*100mL)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 1/1)で精製して標記化合物を得た。
1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-6-フェネチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(実施例7)
1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-6-(フェニルエチニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(70mg、0.157mmol)および10% Pd/C(7mg)のEtOAc(10mL)中混合物をH2下、室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 1/1)で精製して標記化合物を得た。
メチル 1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-カルボキシレート
6-ブロモ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(105mg、0.23mmol、1当量)をMeOHに溶解させた。次にPd(dppf)Cl2(33mg、0.046mmol、0.2当量)およびトリエチルアミン(70mg、0.69mmol、3当量)を加えた。懸濁液を脱気し、COで3回掃流した。次に反応混合物を3MPa下、90℃で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中25% EtOAcで溶離)で精製して標記化合物メチル 1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-カルボキシレートを得た。
LC-MS: m/z 436.1 (M+H)+
N-ベンジル-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-カルボキサミド(実施例8)
メチル 1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-カルボキシレート(32.4mg、0.074mmol、1当量)およびベンジルアミン(15mg、0.148mmol、2当量)を封管中に加え、混合物を90℃で2時間加熱した。次に反応混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中25% EtOAcで溶離)で精製して標記化合物を得た。
1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-N-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-アミン
6-ブロモ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(実施例1、60mg、0.1mmol、当量)およびCH3NH2(水溶液、40重量%、5mL)の混合物をマイクロ波照射によって120℃で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 1/2)で精製して標記化合物を得た。
tert-ブチル (1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)カルバメート
6-ブロモ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(500mg、1.09mmol、1当量)、BocNH2(255mg、2.18mmol、2当量)、Pd(OAc)2(49mg、0.22mmol、0.2当量)、キサントホス(252mg、0.44mmol、0.4当量)、およびCs2CO3(711mg、2.18mmol、2当量)の1.4-ジオキサン(10mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって120℃で2時間攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 2/1)で精製して標記化合物tert-ブチル (1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)カルバメートを得た。
LC-MS: m/z 493.2 (M+H)+
1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-アミン(実施例10)
tert-ブチル (1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)カルバメート(350mg、0.71mmol、1当量)およびHClのジオキサン(4mol/L、20mL)中混合物を0℃で。次に混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(100% EtOAc)で精製して実施例10を得た。
N,N-ジベンジル-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-アミン
実施例10の化合物(50mg、0.13mmol、1当量)およびNaH(10.2mg、0.26mmol、2当量)のDMF(5mL)中混合物を0℃で30分間攪拌した。ブロモメチルベンゼン(24mg、0.14mmol、1.1当量)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、エチルエーテル(3*50mL)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 1/1)で精製して標記化合物を得た。
1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-N,N-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-アミン
実施例10の化合物(50mg、0.13mmol、1当量)およびNaH(15.3mg、0.38mmol、3当量)のDMF(5mL)中混合物を0℃で30分間攪拌した。ヨードメタン(54.3mg、0.38mmol、3当量)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、エチルエーテル(3*50mL)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 3/7)で精製して所望の生成物を得た。
N-ベンジル-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-アミン
十分に攪拌された1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-アミン(実施例10、60mg、0.15mmol、1当量)の1,2-ジクロロエタン(20mL)中赤色懸濁液にベンジルアルデヒド(65mg、0.61mmol、4当量)を加え、反応フラスコを氷浴に浸漬した。次にAcOH(37mg、0.61mmol、4当量)を加えた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(130mg、0.61mmol、4当量)を小分けして15分かけて加えた。得られた懸濁液を50℃にゆっくりと昇温させ、終夜攪拌した。反応液を0℃で攪拌しながら飽和NaHCO3(20mL)をゆっくりと加えることで反応停止させた。二相性混合物を30分間攪拌し、DCM(3*25mL)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 1/1)で精製して所望の生成物を得た。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-2-フェニルアセトアミド
1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-アミン(実施例10、50mg、0.13mmol、1当量)およびNaH(15.3mg、0.38mmol、3当量)のDMF(5mL)中混合物を0℃で30分間攪拌した。2-フェニルアセチルクロリド(21mg、0.13mmol、1当量)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、エチルエーテル(3*50mL)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 3/7)で精製して所望の生成物を得た。
5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
および
実施例16
1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-アミン
N-(3-ブロモ-6-クロロピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド
6-エトキシピコリン酸エチル(500mg、2.56mmol、1当量)および3-ブロモ-6-クロロピラジン-2-アミン(530mg、2.56mmol、1当量)のトルエン中混合物を0℃に冷却し、AlMe3を滴下した。次に混合物を100℃で16時間攪拌した。混合物をNH4Cl溶液で反応停止させ、EtOAc(3*20mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 10/1)で精製して標記化合物N-(3-ブロモ-6-クロロピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドを得た。
N-(6-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド
N-(3-ブロモ-6-クロロピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド(500mg、1.4mmol、1当量)、2,6-ジメトキシアニリン(430mg、2.8mmol、2当量)、キサントホス(162mg、0.28mmol、2当量)、Pd2(dba)3(128mg、0.14mmol、0.1当量)、カリウム2-メチルプロパン-2-オレート(297mg、2.8mmol、2当量)のトルエン(10mL)中混合物をN2雰囲気下、110℃で16時間攪拌した。混合物を濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 10/1)で精製して標記化合物N-(6-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドを得た。
5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(実施例15)
N-(6-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド(280mg、0.56mmol、1当量)のAcOH(20mL)溶液をMW下、120℃で1時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥させて所望の生成物を得た。
tert-ブチル (1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)カルバメート
5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(80mg、0.19mmol、1当量)、カルバミン酸tert-ブチル(46mg、0.38mmol、2当量)、キサントホス(22mg、0.038mmol、0.2当量)、Pd2(dba)3(17mg、0.019mmol、0.1当量)、カリウム2-メチルプロパン-2-オレート(43mg、0.38mmol、2当量)のトルエン(5mL)中混合物をN2雰囲気下、110℃で16時間攪拌した。混合物を濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 3/1)で精製して標記化合物tert-ブチル (1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)カルバメートを得た。
1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-アミン(実施例16)
tert-ブチル (1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)カルバメート(30mg、0.06mmol、1当量)のHCl/MeOH(4mol/L、10mL)溶液を室温で6時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をエーテルで洗浄して所望の生成物を得た。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)-2-フェニルアセトアミド
5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(実施例15、60mg、0.15mmol、1当量)、2-フェニルアセトアミド(19.7mg、0.15mmol、1当量)、キサントホス(17mg、0.03mmol、0.2当量)、Pd2(dba)3(13mg、0.015mmol、0.1当量)、Cs2CO3(95mg、0.3mmol、2当量)のジオキサン(5mL)中混合物をN2雰囲気下、110℃で16時間攪拌した。混合物を濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 3/1)で精製して標記化合物を得た。
6-エトキシピコリン酸エチル
6-ヒドロキシピコリン酸(12g、86.33mmol)のDCM(250ml)溶液にAg2CO3(48g、174mmol)を加えた後、EtI(27.6ml、345.32mmol)を滴下した。混合物を25℃で12時間攪拌し、濾過した。濾液を減圧濃縮して6-エトキシピコリン酸エチルを灰色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS: m/z 196.3 (M+H)+
(6-エトキシピリジン-2-イル)メタノール
6-エトキシピコリン酸エチル(5.8g、29.7mmol)のTHF(60ml)溶液に0℃でLiAlH4(15ml、1M THF溶液)を滴下した。反応混合物を25℃で3時間攪拌し、H2O/EAで反応停止させた。収集した有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して(6-エトキシピリジン-2-イル)メタノールを得た。
LC-MS: m/z 154.3 (M+H)+
6-エトキシピコリンアルデヒド
(6-エトキシピリジン-2-イル)メタノール(3g、19.61mmol)の1,4-ジオキサン(30ml)溶液にMnO2(12g、137.25mmol)を加え、反応混合物を3時間還流させた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して6-エトキシピコリンアルデヒドを得た。
LC-MS: m/z 152.3 (M+H)+
3-クロロ-N-(2,6-ジメトキシフェニル)ピラジン-2-アミン
2,3-ジクロロピラジン(0.918g、6mmol)のTHF(15mL)溶液に0℃でKHMDS(1N TMF溶液、6mL、6mmol)をゆっくりと加え、混合物を0℃で15分間攪拌した後、0℃で3-5(0.74g、5mmol)のTHF(5mL)溶液を滴下した。濃緑色混合物を室温で3時間攪拌し、氷水(40mL)に注ぎ、EA(10mL*3)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(PE:EA=97:3~66:34)で精製して3-クロロ-N-(2,6-ジメトキシフェニル)ピラジン-2-アミンを得た。
N-(2,6-ジメトキシフェニル)テトラゾロ[1,5-a]ピラジン-8-アミン
3-クロロ-N-(2,6-ジメトキシフェニル)ピラジン-2-アミン(0.14g、0.53mmol)およびNaN3(86mg、1.32mmol)のDMSO(3mL)中混合物を130℃で18時間攪拌した。溶液を氷水10mLに注ぎ、EAで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて濃赤色油状物を得て、これを精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS: m/z 273.1 (M+H)+
N-(2,6-ジメトキシフェニル)テトラゾロ[1,5-a]ピラジン-8-アミン
粗生成物N-(2,6-ジメトキシフェニル)テトラゾロ[1,5-a]ピラジン-8-アミン(143.7mg、0.53mmol)の濃HCl水溶液(3mL)中溶液にSnCl2.H2O(1.19g、5.3mmol)を加え、混合物を115℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、混合物にK2CO3を加えてpH=8~9に調整し、濾過した。濾液をEAで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(PE:EA=97:3~66:34)で精製してN-(2,6-ジメトキシフェニル)テトラゾロ[1,5-a]ピラジン-8-アミンを得た。
LC-MS: m/z 247.1 (M+H)+
1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
N-(2,6-ジメトキシフェニル)テトラゾロ[1,5-a]ピラジン-8-アミン(70mg、0.285mmol)および6-エトキシピコリンアルデヒド(43mg、0.285mmol)のAcOH(1mL)中混合物をMW下、110℃で10分間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCで精製して1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンを得た。
LC-MS: m/z 378.2 (M+H)+
2-ブロモ-6-エトキシピリジン
2,6-ジブロモピリジン(20g、84mmol、1当量)のEtOH(200mL)溶液にナトリウムエタノラート(22.9g、336mmol、4当量)を加えた。混合物を還流温度で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣に水(300mL)を加え、混合物をDCM(2*300mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100% PE)で精製して標記化合物を得た。
LC-MS: m/z 202.0, 204.0 (M+H)+
2-エトキシ-6-((トリメチルシリル)エチニル)ピリジン
2-ブロモ-6-エトキシピリジン(13.0g、64mmol、1当量)、エチニルトリメチルシラン(10.11g、103mmol、1.6当量)、Pd(PPh3)2Cl2(1.13g、1.6mmol、0.025当量)、およびCuI(610mg、3.2mmol、0.05当量)のEt3N(230mL)懸濁液をN2雰囲気下、85℃で2.5時間攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(100% PE)で精製して標記化合物6-クロロ-3-((6-エトキシピリジン-2-イル)エチニル)ピラジン-2-アミンを得た。
LC-MS: m/z 220.3 (M+H)+
2-エトキシ-6-エチニルピリジン
2-エトキシ-6-((トリメチルシリル)エチニル)ピリジン(11g、50.2mmol、1当量)のTHF(100mL)溶液にTBAF(50mL、50.2mmol、1当量)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 100/1)で精製して標記化合物2-エトキシ-6-エチニルピリジンを得た。
LC-MS: m/z 148.1 (M+H)+
6-クロロ-3-((6-エトキシピリジン-2-イル)エチニル)ピラジン-2-アミン
2-エトキシ-6-エチニルピリジン(2.0g、13.6mmol、1当量)、3-ブロモ-6-クロロピラジン-2-アミン(2.8g、13.6mmol、1当量)、Pd(PPh3)2Cl2(238mg、0.34mmol、0.03当量)、およびCuI(129mg、0.68mmol、0.06当量)のEt3N(80mL)懸濁液をN2雰囲気下、85℃で2時間攪拌した。混合物をEtOAc(120mL)で希釈し、セライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 6/1)で精製して標記化合物6-クロロ-3-((6-エトキシピリジン-2-イル)エチニル)ピラジン-2-アミンを得た。
LC-MS: m/z 275.1 (M+H)+
3-クロロ-6-(6-エトキシピリジン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
6-クロロ-3-((6-エトキシピリジン-2-イル)エチニル)ピラジン-2-アミン(2.3g、8.4mmol、1当量)のTHF(50mL)溶液に0℃でNaH(0.5g、12.6mmol、1.5当量)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、60℃に終夜加熱した。混合物をH2O 0.5mLで反応停止させた後、減圧下で濃縮乾固させて残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 5/1)で精製して標記化合物3-クロロ-6-(6-エトキシピリジン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを得た。
LC-MS: m/z 275.1 (M+H)+
3-クロロ-5-(2,6-ジメトキシフェニル)-6-(6-エトキシピリジン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
3-クロロ-6-(6-エトキシピリジン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン(1g、3.65mmol、1.0当量)、(2,6-ジメトキシフェニル)ボロン酸(1.3g、7.3mmol、2当量)、Cu(OAc)2(1.3g、7.3mmol、2当量)、乾燥ピリジン(865mg、11mmol、3当量)、および4Åモレキュラーシーブの乾燥DCE(10mL)懸濁液をO2雰囲気下、25℃で30時間攪拌した。反応液をDCM(50mL)で希釈し、セライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 5/1)で精製して標記化合物3-クロロ-5-(2,6-ジメトキシフェニル)-6-(6-エトキシピリジン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを得た。
LC-MS: m/z 411.1 (M+H)+
N-(5-(2,6-ジメトキシフェニル)-6-(6-エトキシピリジン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)メタンスルホンアミド
3-クロロ-5-(2,6-ジメトキシフェニル)-6-(6-エトキシピリジン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン(30mg、0.07mmol、1.0当量)、メタンスルホンアミド(28mg、0.28mmol、4当量)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(22mg、0.14mmol、2当量)、CuI(29mg、0.14mmol、2当量)、およびK2CO3(30mg、0.22mmol、3当量)のDMF(2mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって115℃で2時間攪拌した。反応混合物をH2O(20mL)に注ぎ、EtOAc(3*20mL)で抽出した。抽出物を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 1/1)で精製して標記化合物N-(5-(2,6-ジメトキシフェニル)-6-(6-エトキシピリジン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)メタンスルホンアミドを得た。
N-(5-ブロモ-3-ヨードピリジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド
5-ブロモ-3-ヨードピリジン-2-アミン化合物(2g、6.7mmol、1.1当量)のトルエン(50mL)溶液に室温でAl(Me)3(1.6mol/Lトルエン溶液、7.6mL、12.2mmol、2当量)を滴下した。混合物を50℃で30分間攪拌した後、6-エトキシピコリン酸エチル(1.19g、6.1mmol、1当量)を加え、混合物を110℃で2時間攪拌した。反応混合物を水(50mL)で反応停止させた後、EtOAc(3*50mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をPE/EtOAc(20/1~5/1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物N-(5-ブロモ-3-ヨードピリジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドを得た。
LC-MS: m/z 447.9, 449.9 (M+H)+
N-(5-ブロモ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピリジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド
N-(5-ブロモ-3-ヨードピリジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド(200mg、0.45mmol、1当量)、2,6-ジメトキシアニリン(68mg、0.45mmol、1当量)、Pd2(dba)3(82mg、0.09mmol、0.1当量)、キサントホス(208mg、0.36mmol、0.8当量)、およびCs2CO3(292mg、0.87mmol、2当量)の1.4-ジオキサン(50mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって120℃で2時間攪拌した。混合物を水(30mL)で希釈した後、EtOAc(3*20mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取TLC(PE/EtOAc = 5/1)で精製して標記化合物N-(5-ブロモ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピリジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドを得た。
LC-MS: m/z 473.0, 475.0 (M+H)+
6-ブロモ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
N-(5-ブロモ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド(100mg、0.21mmol、1当量)のAcOH(10mL)溶液にPOCl3 1滴を加えた。混合物をマイクロ波照射によって120℃で2時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、蒸発させ、残渣を分取TLC(PE/EtOAc = 1/1)で精製して標記化合物6-ブロモ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンを得た。
LC-MS: m/z 455.0, 457.0 (M+H)+
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)メタンスルホンアミド
6-ブロモ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(40mg、0.09mmol、1当量)、メタンスルホンアミド(17mg、0.18mmol、2当量)、CuI(34mg、0.18mmol、2当量)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(25mg、0.18mmol、2当量)、およびK2CO3(37mg、0.27mmol、3当量)のDMF(5mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって115℃で1.5時間攪拌した。反応液を水(15mL)で希釈し、EtOAc(3*50mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取TLC(PE/EtOAc = 1/2)で精製して標記化合物N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)メタンスルホンアミドを得た。
6-クロロピリダジン-3-アミン
PTFE被覆加圧反応器中で3,6-ジクロロピリダジン(10g、67mmol、1当量)の25%アンモニア水(50mL)中懸濁液を120℃で約12時間加熱した。室温に冷却した時点で、得られた結晶性固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて標記化合物6-クロロピリダジン-3-アミンを得た。
LC-MS: m/z 130.0 (M+H)+
4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3-アミン
6-クロロピリダジン-3-アミン(6.2g、48mmol、1当量)のメタノール(200mL)溶液にNaHCO3(8.1g、96mmol、2当量)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌した後、臭素(11.5g、72mmol、1.5当量)を滴下した。次に反応混合物をさらに16時間攪拌し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40パーセントEtOAcで溶離)で精製して標記化合物4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3-アミンを得た。
LC-MS: m/z 207.9, 209.9 (M+H)+
N-(4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3-イル)-6-エトキシピコリンアミド
6-エトキシピコリン酸(2.3g、13.9mmol、1.2当量)および塩化オキサリル(2.2g、17.4mmol、1.5当量)のDCM(50mL)溶液に0℃でDMF(0.1mL)を加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して6-エトキシピコリノイルクロリドを得て、これを直接使用した。4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3-アミン(2.4g、11.6mmol、1当量)のDMF(50mL)溶液に室温でNaH(1.4g、34.8mmol、3当量)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、6-エトキシピコリノイルクロリドのDMF(50mL)溶液を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液(水溶液、100mL)で反応停止させ、DCM(3*150mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をDCM中で再結晶して標記化合物N-(4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3-イル)-6-エトキシピコリンアミドを得た。
LC-MS: m/z 356.9, 358.9 (M+H)+
N-(6-クロロ-4-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-6-エトキシピコリンアミド
N-(4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3-イル)-6-エトキシピコリンアミド(500mg、1.4mmol、1当量)、2,6-ジメトキシアニリン(214mg、1.4mmol、1当量)、Pd(OAc)2(63mg、0.28mmol、0.2当量)、キサントホス(324mg、0.56mmol、0.4当量)、およびK2CO3(386mg、2.8mmol、2.0当量)の1.4-ジオキサン(10mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって120℃で2時間攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 100/1)で精製して所望の生成物N-(6-クロロ-4-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-6-エトキシピコリンアミドを得た。
LC-MS: m/z 430.1 (M+H)+
クロロ-7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジン
N-(6-クロロ-4-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-6-エトキシピコリンアミド(110mg、0.25mmol)のAcOH(10mL)溶液をマイクロ波照射によって120℃で2時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却した後、明黄色析出物を濾去し、EtOAc/PE = 1/2(2*0.5 mL)ですすいで標記化合物クロロ-7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジンを得た。
N-(7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジニル)メタンスルホンアミド
クロロ-7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジン(48mg、0.12mmol、1当量)、メタンスルホンアミド(22mg、0.23mmol、2当量)、CuI(44mg、0.23mmol、2当量)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(33mg、0.23mmol、2当量)、およびK2CO3(48mg、0.23mmol、3当量)のDMF(2mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって130℃で1.5時間攪拌した。反応溶液を水(150mL)で希釈し、EtOAc(3*100mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 100/1で溶離)で精製して標記化合物を黄色固体(30mg、収率55%)として得た。
N-(3-ブロモ-5-クロロピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド
3-ブロモ-5-クロロピラジン-2-アミン(14.1g、67.6mmol、1.0当量)およびトルエン(60mL)の混合物にAlMe3(2mol/L、51mL、102mmol、1.5当量)を加え、得られた混合物を55℃で30分間攪拌した。6-エトキシピコリン酸エチル(14.5g、74.4mmol、1.1当量)を加え、混合物を110℃で1.5時間攪拌した。混合物を1N HCl(102mL、102mmol、1.5当量)で反応停止させ、DCM(3*500mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をDCM中で再スラリー化して標記化合物N-(3-ブロモ-5-クロロピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドを明黄色固体(12g、収率50%)として得た。
LC-MS: m/z 356.9, 358.9 (M+H)+
N-(5-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド
N-(3-ブロモ-5-クロロピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド(1g、2.8mmol、1.0当量)、2,6-ジメトキシアニリン(475mg、3.4mmol、1.1当量)、Pd(OAc)2(126mg、0.56mmol、0.2当量)、キサントホス(650mg、1.12mmol、0.4当量)、およびK2CO3(772mg、5.6mmol、2.0当量)の1.4-ジオキサン(15mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって120℃で2時間攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100% DCM)で精製して所望の生成物N-(5-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドを黄色固体(6.3g、収率52%)として得た。
LC-MS: m/z 430.1 (M+H)+
6-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
N-(5-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド(2.0g、4.66mmol)のAcOH(10mL)溶液をマイクロ波照射によって130℃で2時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、析出物を濾去し、EtOAc/PE = 1/2で洗浄して標記化合物6-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンを明黄色固体(1.6g、収率83%)として得た。
LC-MS: m/z 412.1 (M+H)+
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド(実施例2)
6-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(1g、2.43mmol)、メタンスルホンアミド(462mg、4.87mmol、3.0当量)、CuI(924mg、4.87mmol、3.0当量)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(691mg、4.87mmol、3.0当量)、およびK2CO3(1,006mg、7.29mmol、3当量)のDMF(10mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって130℃で1.5時間攪拌した。混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、セライトを通じて濾過した。濾液をK2CO3水溶液(2mol/L、50mL)上に注ぎ、15分間攪拌した。次に水相を分離し、EtOAc(2*30mL)で洗浄した。水相をギ酸でpH = 4に調整し、DCM(3*100mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をDCM/MeOH = 20/1~10/1で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド(実施例2)を黄色固体(800mg、収率70%)として得た。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)シクロプロパンスルホンアミド
方法Cの工程Dに従って、N-(5-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドから出発して、シクロプロパンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した(22mg、収率37%)。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
方法Cの工程Dに従って、N-(5-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドから出発して、ピリジン-2-スルホンアミドを使用して標記化合物を調製した(30mg、収率23%)。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
方法Cの工程Dに従って、N-(5-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドから出発して、ピリジン-3-スルホンアミドを使用して標記化合物を調製した(58mg、収率54%)。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)ピリジン-4-スルホンアミド
方法Cの工程Dに従って、N-(5-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドから出発して、ピリジン-4-スルホンアミドを使用して標記化合物を調製した(45mg、収率57%)。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-(ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
方法Cの工程Dに従って、N-(5-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドから出発して、ピリジン-3-イルメタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した(24mg、収率25%)。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-(ピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド
方法Cの工程Dに従って、N-(5-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドから出発して、ピリジン-2-イルメタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した(30mg、収率37%)。
ピリミジン-2-イルメタノール
メチル ピリミジン-2-カルボキシレート(25g、181mmol、1.0当量)のMeOH(500mL)溶液に0℃でNaBH4(8.2g、217mmol、1.2当量)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物をH2O(10mL)で反応停止させ、減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 1/1)で精製して標記化合物ピリミジン-2-イルメタノールを黄色油状物(16g、収率80%)として得た。
LC-MS: m/z 111.0 (M+H)+
2-((ピリミジン-2-イルメチル)チオ)ベンゾ[d]チアゾール
ピリミジン-2-イルメタノール(16.6g、151mmol、1.0当量)、ベンゾ[d]チアゾール-2-チオール(30g、181mmol、1.2当量)、およびPPh3(47.4g、181mmol、1.2当量)のTHF(500mL)溶液に0℃でDEAD(36.6g、181mmol、1.2当量)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をHCl-ジオキサンで反応停止させ、白色析出物を濾去した。次に固体を1N Na2CO3水溶液(100mL)に溶解させ、EtOAc(3*200mL)で抽出した。一緒にした有機相を減圧濃縮して標記化合物2-((ピリミジン-2-イルメチル)チオ)ベンゾ[d]チアゾールを粗黄色固体(27g、収率77%)として得た。
LC-MS: m/z 260.0 (M+H)+
2-((ピリミジン-2-イルメチル)スルホニル)ベンゾ[d]チアゾール
2-((ピリミジン-2-イルメチル)チオ)ベンゾ[d]チアゾール(27g、104mmol、1.0当量)のDCM(500mL)溶液にm-CPBA(51g、249mmol、2.4当量)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、1N Na2SO3水溶液で反応停止させた。有機相を分離し、飽和Na2CO3で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 5/1)で精製して標記化合物2-((ピリミジン-2-イルメチル)スルホニル)ベンゾ[d]チアゾールを白色固体(17g、収率80%)として得た。
LC-MS: m/z 292.0 (M+H)+
ピリミジン-2-イルメタンスルホンアミド
2-((ピリミジン-2-イルメチル)スルホニル)ベンゾ[d]チアゾール(500mg、1.7mmol、1.0当量)のMeOH(10mL)溶液にK2CO3(1.2g、8.5mmol、5.0当量)を加えた。混合物を室温で10分間攪拌した後、NH2OSO3H(250mg、2.0mmol、1.2当量)のH2O(1mL)溶液を加えた。混合物を室温で15分間攪拌し、別のNH2OSO3H(250mg、2.0mmol、1.2当量)のH2O(1mL)溶液を加えた。得られた混合物を室温で60時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 50/1)で精製して標記化合物ピリミジン-2-イルメタンスルホンアミドを白色固体(100mg、収率34%)として得た。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-(ピリミジン-2-イル)メタンスルホンアミド
方法Cの工程Dに従って、N-(5-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドから出発して、ピリミジン-2-イルメタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した(27mg、収率34%)。
ピリミジン-2-イルメタンスルホンアミドの調製法に従って、工程Aにおいて2-シクロプロピルエタノールを使用して標記化合物を調製した。
LC-MS: m/z 150.2 (M+H)+
2-シクロプロピル-N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)エタンスルホンアミド
方法Cの工程Dに従って、6-ブロモ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(実施例1)から出発して、2-シクロプロピルエタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した(50mg、収率47%)。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)オキセタン-3-スルホンアミド
方法Cの工程Dに従って、N-(5-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドから出発して、オキセタン-3-スルホンアミドを使用して標記化合物を調製した(36.3mg、収率35%)。
2-(シクロブチルチオ)ピリミジン
PPh3(4.37g、16.7mmol、1.2当量)のTHF(30mL)溶液にN2雰囲気下、0℃でDIAD(3.37g、16.7mmol、1.2当量)を滴下した。混合物を0℃で10分間攪拌した後、ピリミジン-2-チオール(1.867g、16.7mmol、1.2当量)およびシクロブタノール(1.0g、13.9mmol、1.0当量)のTHF(10mL)中混合物を加えた。得られた混合物を0℃で10分間、室温で1時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 6/1)で精製して所望の2-(シクロブチルチオ)ピリミジンを黄色油状物(2.0g、収率87%)として得た。
LC-MS: m/z 167.0 (M+H)+
2-(シクロブチルスルホニル)ピリミジン
m-CPBA(5.7g、33.1mmol、3当量)のDCM(80mL)溶液に2-(シクロブチルチオ)ピリミジン(1.83g、11.0mmol、1.0当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。飽和Na2S2O3水溶液(20mL)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 1/1)で精製して標記化合物2-(シクロブチルスルホニル)ピリミジンを黄色固体(1.7g、収率78%)として得た。
LC-MS: m/z 199.0 (M+H)+
シクロブタンスルホンアミド
2-(シクロブチルスルホニル)ピリミジン(1.75g、8.84mmol、1.0当量)のMeOH(40mL)溶液にNaOMe(5.4mol/L、1.64mL、1.0当量)を加えた。反応混合物を0℃で30分間攪拌した後、NaOAc(906mg、11.05mmol、1.25当量)およびHOSO3NH2(1.25g、11.05mmol、1.25当量)の水(5mL)溶液を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。反応懸濁液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 1/1)で精製して標記化合物シクロブタンスルホンアミドを白色固体(300mg、収率25%)として得た。
LC-MS: m/z 136.0 (M+H)+
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)シクロブタンスルホンアミド
方法Cの工程Dに従って、N-(5-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドから出発して、シクロブタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した(85mg、収率64%)。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド
方法Cの工程Dに従って、6-ブロモ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(実施例1)から出発して、N-メチルメタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した(40mg、収率75%)。
シクロブタンスルホンアミドの調製法に従って、工程Aにおいてcis-3-(ベンジルオキシ)シクロブタノールを使用して標記化合物を調製した。
方法Cの工程Dに従って、N-(5-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドから出発して、trans-3-(ベンジルオキシ)シクロブタン-1-スルホンアミドを使用して標記化合物を調製した(460mg、収率48%)。
cis-N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-3-ヒドロキシシクロブタン-1-スルホンアミド
trans-3-(ベンジルオキシ)-N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)シクロブタン-1-スルホンアミド(200mg、0.324mmol、1.0当量)のDCM(16mL)中混合物にN2雰囲気下、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸(1mL)および無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.5mL)を加えた。得られた混合物をN2雰囲気下、0℃で15分間攪拌した。次にNaHCO3水溶液(3mol/L)を加えて混合物をpH = 6に調整し、混合物中にDCM(60mL)を加えた。一緒にした有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 20/1~10/1で溶離)で精製して標記化合物を褐色固体(50mg、収率29%)として得た。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-3-オキソシクロブタン-1-スルホンアミド
cis-N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-3-ヒドロキシシクロブタン-1-スルホンアミド(実施例33、60mg、0.114mmol、1.0当量)のDCM(2mL)溶液を0℃に冷却し、デス-マーチンペルヨージナン(193mg、0.456mmol、4当量)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をNa2SO3(水溶液)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取TLCで精製してN-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-3-オキソシクロブタン-1-スルホンアミドを明黄色固体(50mg、収率83%)として得た。
LC-MS: m/z 525.2 (M+H)+
trans-N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-3-ヒドロキシシクロブタン-1-スルホンアミド
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-3-オキソシクロブタン-1-スルホンアミド(50mg、0.095mmol、1.0当量)のMeOH(1mL)溶液を0℃に冷却し、NaBH4(7.2mg、0.191mmol、3.0当量)を加えた。混合物を室温に昇温させ、2時間攪拌した。その後、H2O(1mL)を加え、混合物をDCMで3回抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、分取TLCで精製して標記化合物を白色固体(22mg、収率44%)として得た。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-(ピリミジン-5-イル)メタンスルホンアミド
方法Cの工程Dに従って、N-(5-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドから出発して、ピリミジン-5-イルメタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-スルホンアミド
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-スルホニルクロリド(300mg、1.6mmol、1.6当量)のアセトン(5mL)溶液にNH4OH水溶液(34重量%、10mL、140mmol、88当量)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc = 2/1)で精製して標記化合物テトラヒドロ-2H-ピラン-4-スルホンアミドを白色固体(150mg、収率56%)として得た。
LC-MS: m/z 166.2 (M+H)+
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-スルホンアミド
方法Cの工程Dに従って、N-(5-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドから出発して、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-スルホンアミドを使用して標記化合物を調製した(25mg、収率32%)。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)モルホリン-4-スルホンアミド
方法Cの工程Dに従って、6-ブロモ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(実施例1)から出発して、モルホリン-4-スルホンアミドを使用して標記化合物を調製した(39mg、収率65%)。
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-スルホンアミドの調製法に従って、ベンジル 4-((クロロスルホニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して標記化合物を調製した(350mg、収率56%)。
LC-MS: m/z 313.1 (M+H)+。
方法Cの工程Dに従って、N-(5-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドから出発して、ベンジル 4-(スルファモイルメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して標記化合物を調製した(210mg、収率45%)。
LC-MS: m/z 688.2 (M+H)+
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-(ピペリジン-4-イル)メタンスルホンアミド
ベンジル-4-((N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)スルファモイル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(55g、0.08mmol、1.0当量)および濃HCl(1mL)のEtOH(4mL)溶液を90℃で8時間還流させた。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 10/1)で精製して標記化合物を黄色固体(40mg、収率90%)として得た。
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-スルホンアミドの調製法に従って、4-オキソシクロヘキサン-1-スルホニルクロリドを使用して標記化合物を調製した(150mg、収率56%)。
LC-MS: m/z 178.0 (M+H)+
方法Cの工程Dに従って、N-(5-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドから出発して、4-オキソシクロヘキサン-1-スルホンアミドを使用して標記化合物を調製した(140mg、収率69%)。
LC-MS: m/z 553.2 (M+H)+
trans-N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-スルホンアミド
実施例40
cis-N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-スルホンアミド
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-4-オキソシクロヘキサン-1-スルホンアミド(135mg、0.244mmol、1.0当量)のMeOH(10mL)溶液にNaBH4(18.6mg、0.49mmol、3.0当量)を加えた。混合物を0℃で30分間、室温で3時間攪拌した。反応溶液を1N HCl(25mL)で反応停止させ、DCM(3*25mL)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH = 10/1)で精製して実施例39(50mg、収率37%)および実施例40(12mg、収率9%)を白色固体として得た。
実施例39:
実施例40:
ピリミジン-2-スルホニルクロリド
2-メルカプトピリミジン(1.1g、10mmol)のCH2Cl2(60mL)および1N HCl(55.0mL、55.0mmol)溶液に-20℃で次亜塩素酸ナトリウム(30.9mL、60.0mmol)を急速に攪拌しながら滴下した。添加が完了した後、混合物を-20℃で15分間攪拌した。有機層を分離し、次の工程に直接使用した。
ピリミジン-2-スルホンアミド
NH4OH(水溶液、34%、60mL)に0℃でピリミジン-2-スルホニルクロリドのCH2Cl2(60mL)溶液を加え、混合物を室温にゆっくりと昇温させ、1時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH = 20/1)で精製して標記化合物ピリミジン-2-スルホンアミドを明黄色固体(350mg、1.98mmol、2工程で収率20%)として得た。
LC-MS: m/z 160.0 (M+H)+
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)ピリミジン-2-スルホンアミド
方法Cの工程Dに従って、6-ブロモ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(実施例1)から出発して、ピリミジン-2-スルホンアミドを使用して標記化合物を調製した(55mg、収率70%)。
4-ヒドロキシピペリジン-1-スルホンアミド
ピペリジン-4-オール(1.0g、10mmol、1.0当量)および硫酸ジアミド(960mg、10mmol、1.0当量)のジオキサン(20mL)中混合物を120℃で16時間攪拌した。蒸発後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 10/1で溶離)で精製して標記化合物4-ヒドロキシピペリジン-1-スルホンアミドを白色固体(1.09g、収率61%)として得た。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-スルホンアミド
方法Cの工程Dに従って、N-(5-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドから出発して、4-ヒドロキシピペリジン-1-スルホンアミドを使用して標記化合物を調製した(34.5mg、収率31%)。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)メタンスルホンアミド
方法Cの工程Dに従って、5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(実施例15)から出発して、メタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した(26mg、収率23%)。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)メタンスルホンアミド
方法Cの工程Dに従って、5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(実施例15)から出発して、2-シクロプロピルエタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した(30mg、収率16%)。
1-シクロプロピル-N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)メタンスルホンアミド
方法Cの工程Dに従って、5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(実施例15)から出発して、シクロプロピルメタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した(20mg、収率32%)。
1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-アミン
5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(実施例15、100mg、0.24mmol、1.0当量)、PMBNH2(67mg、0.48mmol、2.0当量)、キサントホス(29mg、0.048mmol、0.2当量)、Pd2(dba)3(23mg、0.024mmol、0.1当量)、tBuOK(55mg、0.48mmol、2.0当量)のトルエン(5mL)中混合物をN2雰囲気下、110℃で16時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 10/1~1/1)で精製して標記化合物を黄色固体(30mg、収率24%)として得た。
N-(5-クロロ-3-((2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド
N-(3-ブロモ-5-クロロピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド(100mg、0.28mmol、1.0当量)、2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)アニリン(53.5mg、0.28mmol、1.0当量)、Pd2(dba)3(102mg、0.11mmol、0.4当量)、キサントホス(130mg、0.22mmol、0.8当量)、およびK2CO3(77mg、0.56mmol、2.0当量)の1.4-ジオキサン(2mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって130℃で2時間攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE = 1/6で溶離)で精製して標記化合物N-(5-クロロ-3-((2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドを黄色固体(2mg、収率2%)として、また、副生成物2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-オール(実施例47、22mg、収率18%)を得た。
LC-MS: m/z 468.1 (M+H)+
6-クロロ-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
N-(5-クロロ-3-((2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド(35mg、0.075mmol)のAcOH(2mL)溶液をマイクロ波照射によって130℃で2時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取TLCで精製して標記化合物6-クロロ-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンを黄色固体(25mg、収率74%)として得た。
LC-MS: m/z 450.0 (M+H)+
N-(2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド
6-クロロ-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(25mg、0.056mmol)、メタンスルホンアミド(11mg、0.112mmol、2当量)、CuI(21mg、0.112mmol、2当量)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(16mg、0.112mmol、2当量)、およびK2CO3(23mg、0.167mmol、3当量)のDMF(2mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって130℃で2時間攪拌した。混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、セライトを通じて濾過した。濾液をK2CO3水溶液(2mol/L、50mL)に注ぎ、15分間攪拌した。次に水相を分離し、EtOAc(2*30mL)で洗浄した。水相を1N HClでpH = 3に調整し、DCM(3*100mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 20/1~10/1で溶離)で精製して標記化合物を白色固体(10mg、収率35%)として得た。
N-(2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1-(3-メトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド
方法Eに従って、工程Aにおいて3-メトキシピリジン-2-アミンを使用して標記化合物を調製した。
N-(ベンジルスルホニル)-4-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
方法Eに従って、工程Aにおいて2-フルオロ-6-メトキシアニリンを使用して標記化合物を調製した。
N-(3,5-ジブロモピラジン-2-イル)-6-メトキシピコリンアミド
3,5-ジブロモピラジン-2-アミン(13.6g、54mmol、1.3当量)のTHF溶液にアルゴン雰囲気下、室温でAlMe3(1.6mol/L、34mL、54mmol、1.3当量)を滴下した。混合物を室温で0.5時間攪拌した。次に3,5-ジブロモピラジン-2-アミン(6.8g、41mmol、1.0当量)を1回で加えた。混合物を60℃で1.5時間攪拌し、1N HCl(水溶液)で反応停止させ、酢酸エチルで3回抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物N-(3,5-ジブロモピラジン-2-イル)-6-メトキシピコリンアミドを黄色固体(14g、収率88.1%)として得た。
LC-MS: m/z 386.8, 388.8, 390.8 (M+H)+
N-(5-ブロモ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-メトキシピコリンアミド
N-(3,5-ジブロモピラジン-2-イル)-6-メトキシピコリンアミド(600mg、1.54mmol、1.0当量)、2,6-ジメトキシアニリン(236mg、1.54mmol、1.0当量)、Pd(OAc)2(70mg、0.31mmol、0.2当量)、キサントホス(358mg、0.62mmol、0.4当量)、およびK2CO3(440mg、3.1mmol、2.0当量)の1.4-ジオキサン(10mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって120℃で2時間攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 4/1)で精製して所望の生成物N-(5-ブロモ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-メトキシピコリンアミド(70mg、収率10%)を得た。
LC-MS: m/z 459.9, 461.9 (M+H)+
6-ブロモ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
N-(5-ブロモ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-メトキシピコリンアミド(700mg、1.53mmol)のAcOH(10mL)溶液をマイクロ波照射によって120℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物6-ブロモ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンを明黄色固体(475mg、70%)として得た。
LC-MS: m/z 442.3, 444.3 (M+H)+
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド
方法Fに従って、工程Dにおいてメタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した(72mg、収率78%)。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
方法Fに従って、工程Dにおいてピリジン-2-スルホンアミドを使用して標記化合物を調製した(34mg、収率33%)。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)ピリミジン-2-スルホンアミド
方法Fに従って、工程Dにおいてピリジン-2-スルホンアミドを使用して標記化合物を調製した(15mg、収率29%)。
6-フルオロピコリン酸メチル
6-フルオロピコリン酸(10.0g、71mmol、1.0当量)および炭酸銀(I)(19.5g、71mmol、1.0当量)のCHCl3(100mL)懸濁液にヨウ化メチル(20g、142mmol、3.0当量)を加えた。懸濁液を30℃で1日間攪拌した。不溶物を濾去し、濾過ケークをCHCl3で洗浄した。濾液を減圧濃縮して標記化合物を明黄色固体(9.0g、収率82%)として得た。この物質をさらに精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS: m/z 156.0 (M+H)+
6-シクロプロポキシピコリン酸
シクロプロパノール(1.5g、25.8mmol、3.0当量)のジオキサン(20mL)中混合物に0℃でNaH(1032mg、25.8mmol、3.0当量)を加え、混合物を0℃で30分間攪拌した。次に6-フルオロピコリン酸メチル(2.0g、12.9mmol、1.0当量)を加え、混合物を25℃で2時間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で反応停止させた。混合物をEtOAcで3回洗浄した。水相を濃塩酸で酸性化し、DCM(3*30mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して6-シクロプロポキシピコリン酸を白色固体(600mg、収率13%)として得た。
LC-MS: m/z 180.0 (M+H)+
6-シクロプロポキシピコリン酸メチル
6-シクロプロポキシピコリン酸(590mg、3.29mmol、1.0当量)および炭酸銀(I)(1091mg、3.95mmol、1.2当量)のCHCl3(10ml)懸濁液にヨウ化メチル(0.41ml、6.59mmol、3.0当量)を加えた。懸濁液を30℃で4時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾過ケークをCHCl3で洗浄した。濾液を濃縮して標記化合物6-シクロプロポキシピコリン酸メチルを明黄色油状物(600mg、収率94%)として得た。この物質をさらに精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS: m/z 194.0 (M+H)+
N-(3-ブロモ-5-クロロピラジン-2-イル)-6-シクロプロポキシピコリンアミド
3-ブロモ-5-クロロピラジン-2-アミン(644mg、3.1mmol、1.0当量)およびトルエン(10mL)の混合物にAlMe3(1.6mol/Lトルエン溶液、4mL、6.2mmol、2.0当量)を加えた。混合物を50℃で30分間攪拌した後、6-シクロプロポキシピコリン酸メチル(600mg、3.1mmol、1.0当量)を加えた。混合物を110℃で1時間攪拌し、1N HCl水溶液で反応停止させた。混合物をDCMで3回抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100% DCM)で精製して標記化合物N-(3-ブロモ-5-クロロピラジン-2-イル)-6-シクロプロポキシピコリンアミド(500mg、収率44%)を得た。
LC-MS: m/z 369.0, 371.0 (M+H)+
N-(5-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-シクロプロポキシピコリンアミド
N-(3-ブロモ-5-クロロピラジン-2-イル)-6-シクロプロポキシピコリンアミド(500mg、1.36mmol、1.0当量)、2,6-ジメトキシアニリン(229mg、1.49mmol、1.1当量)、Pd(OAc)2(61mg、0.27mmol、0.2当量)、キサントホス(315mg、0.54mmol、0.4当量)、およびK2CO3(375mg、2.72mmol、2.0当量)の1.4-ジオキサン(3mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって125℃で2時間攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(100% DCM)で精製して標記化合物N-(5-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-シクロプロポキシピコリンアミドを黄色固体(247mg、収率41%)として得た。
LC-MS: m/z 442.1 (M+H)+
6-クロロ-2-(6-シクロプロポキシピリジン-2-イル)-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
N-(5-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-シクロプロポキシピコリンアミド(247mg、0.56mmol、1.0当量)のAcOH(2mL)溶液をマイクロ波照射によって130℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、析出物を濾去し、EA/PE = 1/2の溶媒混合物で洗浄して標記化合物6-クロロ-2-(6-シクロプロポキシピリジン-2-イル)-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンを明黄色固体(170mg、収率72%)として得た。
LC-MS: m/z 424.1 (M+H)+
N-(2-(6-シクロプロポキシピリジン-2-イル)-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド
6-クロロ-2-(6-シクロプロポキシピリジン-2-イル)-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(80mg、0.19mmol、1.0当量)、メタンスルホンアミド(36.1mg、0.38mmol、2.0当量)、CuI(72mg、0.38mmol、2.0当量)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(54mg、0.38mmol、2.0当量)、およびK2CO3(78mg、0.57mmol、3.0当量)のDMF(3mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって120℃で2時間攪拌した。混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、セライトを通じて濾過した。濾液を水(50mL)に注いだ。混合物を1N HClでpH = 4に調整し、EA(3*100mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 20/1で溶離)で精製して標記化合物を白色固体(55mg、収率60%)として得た。
6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸
6-ブロモピコリン酸メチル(4.3g、20mmol、1.0当量)、エチル 2-オキソシクロヘキサン-1-カルボキシレート(680mg、4mmol、0.2当量)、CuI(380mg、2mmol、0.1当量)、およびCs2CO3(9.1g、28mmol、1.4当量)の2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール中混合物(14.0g、280mmol、14当量)を窒素雰囲気下、78℃で20時間加熱した。反応混合物を20℃に冷却し、水(200mL)に注ぎ、混合物を1N HCl(水溶液)でpH = 5に調整し、DCM(3*20mL)で抽出した。一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸を黄色固体(3.3g、収率74%)として得た。
LC-MS: m/z 222.0 (M+H)+
6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸メチル
6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸(2.2g、10mmol、1.0当量)のメタノール(20mL)溶液にH2SO4(濃)2滴を加えた。混合物を20℃で20時間攪拌し、H2O(100mL)で希釈し、DCM(3*20mL)で抽出した。一緒にした有機相を無水亜硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA = 20/1)で精製して標記化合物6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸メチルを無色油状物(2.1g、収率88%)として得た。
LC-MS: m/z 236.1 (M+H)+
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-(トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド
方法Gに従って、工程Dにおいて6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸メチルを使用して標記化合物を調製した(15mg、収率10%)。
6-(トリフルオロメトキシ)ピコリン酸メチル
2-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン(5.0g、25.3mmol、1.0当量)のMeOH(120mL)溶液にPd(dppf)Cl2(930mg、1.27mmol、0.05当量)を加えた。混合物を水素雰囲気(50Psi)下、100℃で48時間攪拌した。反応混合物を20℃に冷却し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA = 10/1)で精製して標記化合物6-(トリフルオロメトキシ)ピコリン酸メチルを黄色油状物(3.85g、収率68%)として得た。
LC-MS: m/z 222.0 (M+H)+
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド
方法Gに従って、工程Dにおいて6-(トリフルオロメトキシ)ピコリン酸メチルを使用して標記化合物を調製した(30mg、収率15%)。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(エトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド
方法Gに従って、工程Dにおいて2-エトキシ酢酸エチルを、工程Gにおいてベンゼンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した(39mg、収率29%)。
6-ブロモ-N 2 -(ペンタン-3-イル)ピラジン-2,3-ジアミン
3,5-ジブロモピラジン-2-アミン(1.0g、3.98mmol、1.0当量)のペンタン-3-アミン(10mL)懸濁液をマイクロ波照射によって150℃で1時間攪拌した。混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(3*50mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 20/1~5/1で溶離)で精製して標記化合物6-ブロモ-N2-(ペンタン-3-イル)ピラジン-2,3-ジアミンを明黄色固体(0.9g、収率88%)として得た。LC-MS: m/z 259.1, 261.1 (M+H)+
N-(5-ブロモ-3-(ペンタン-3-イルアミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド
6-ブロモ-N2-(ペンタン-3-イル)ピラジン-2,3-ジアミン(900mg、3.5mmol、1.1当量)のトルエン(20mL)溶液に室温でAl(Me)3(1.6mol/Lトルエン溶液、10mL、15.9mmol、5当量)を滴下した。混合物を50℃で30分間攪拌した後、6-エトキシピコリン酸エチル(686mg、3.2mmol、1.0当量)を加え、混合物を110℃で2時間攪拌した。反応混合物を水(50mL)で反応停止させた後、EtOAc(3*50mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 20/1~5/1で溶離)で精製して標記化合物N-(5-ブロモ-3-(ペンタン-3-イルアミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドを明黄色固体(0.65g、収率46%)として得た。LC-MS: m/z 408.1, 410.1 (M+H)+
6-ブロモ-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
N-(5-ブロモ-3-(ペンタン-3-イルアミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド(650mg、1.6mmol、1.0当量)のAcOH(10mL)溶液にPOCl3 1滴を加えた。混合物をマイクロ波照射によって120℃で2時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 20/1~5/1で溶離)で精製して標記化合物6-ブロモ-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンを明黄色固体(450mg、収率72%)として得た。
LC-MS: m/z 390.1, 392.1 (M+H)+
N-(2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド
6-ブロモ-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(50mg、0.13mmol、1.0当量)、メタンスルホンアミド(24mg、0.26mmol、3.0当量)、CuI(49mg、0.26mmol、3.0当量)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(37mg、0.26mmol、3.0当量)、およびK2CO3(53mg、0.39mmol、3当量)のDMF(5mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって115℃で1.5時間攪拌した。混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(3*50mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取TLC(PE/EtOAc = 1/2)で精製して標記化合物N-(2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミドを明黄色固体(40mg、収率76%)として得た。
N-(2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド
方法Hに従って、工程Aにおいてプロパン-2-アミンを使用して標記化合物を調製した。
3-ヒドロキシ-3-メチルブチル 4-メチルベンゼンスルホネート
3-メチルブタン-1,3-ジオール(20.8g、200mmol、1.0当量)のピリジン(40mL)溶液に0℃でTsCl(39.6g、208mmol、1.0当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clで中和し、DCM(3*100mL)で抽出した。抽出物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA = 1/1)で精製して標記化合物3-ヒドロキシ-3-メチルブチル 4-メチルベンゼンスルホネートを黄色油状物(45g、収率90%)として得た。
LC-MS: m/z 259.0 (M+H)+
4-ヨード-2-メチルブタン-2-オール
3-ヒドロキシ-3-メチルブチル 4-メチルベンゼンスルホネート(6g、23.2mmol、1.0当量)のアセトン(100mL)溶液にNaI(8.7g、58mmol、2.5当量)を加えた。反応混合物を60℃で2時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を減圧濃縮して標記粗化合物4-ヨード-2-メチルブタン-2-オールを褐色油状物(3.6g、収率72%)として得た。
LC-MS: m/z 215.0 (M+H)+
4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルチオ)-2-メチルブタン-2-オール
4-ヨード-2-メチルブタン-2-オール(3.6g、11.8mmol、1.0当量)およびベンゾ[d]チアゾール-2-チオール(3.4g、20.2mmol、1.2当量)のTHF(85mL)溶液にEt3N(3.4g、33.6mmol、2.0当量)を加えた。得られた混合物を85℃で16時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA = 10/1)で精製して標記化合物4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルチオ)-2-メチルブタン-2-オールを黄色固体(3.5g、収率83%)として得た。
LC-MS: m/z 254.0 (M+H)+
4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルスルホニル)-2-メチルブタン-2-オール
4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルチオ)-2-メチルブタン-2-オール(3.3g、13mmol、1.0当量)のDCM(80mL)懸濁液にm-CPBA(5.8g、28.7mmol、2.2当量)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をNa2SO3(水溶液)、飽和NaHCO3(水溶液)、およびブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 2/1)で精製して標記化合物4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルスルホニル)-2-メチルブタン-2-オールを白色固体(3.5g、収率88%)として得た。
LC-MS: m/z 286.0 (M+H)+
2-((3-メチル-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ブチル)スルホニル)ベンゾ[d]チアゾール
4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルスルホニル)-2-メチルブタン-2-オール(0.5g、1.75mmol、1.0当量)のDCM(15mL)溶液に0℃でDHP(0.2g、2.28mmol、1.3当量)およびPPTS(50mg)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 7/1)で精製して標記化合物2-((3-メチル-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ブチル)スルホニル)ベンゾ[d]チアゾールを白色固体(0.6g、収率94%)として得た。
LC-MS: m/z 370.1 (M+H)+
3-メチル-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ブタン-1-スルホンアミド
2-((3-メチル-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ブチル)スルホニル)ベンゾ[d]チアゾール(550mg、1.5mmol、1.0当量)のMeOH(15mL)懸濁液にK2CO3(1.0g、7.5mmol、5.0当量)を加えた。混合物を25℃で2時間攪拌した後、NH2OSO3H(250mg、2.3mmol、1.5当量)を加えた。次に混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 1/1)で精製して標記化合物3-メチル-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ブタン-1-スルホンアミドを無色油状物(210mg、収率59%)として得た。
LC-MS: m/z 252.1 (M+H)+
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-3-メチル-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ブタン-1-スルホンアミド
6-ブロモ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(100mg、0.22mmol、1.0当量)、3-メチル-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ブタン-1-スルホンアミド(100mg、0.22mmol、2.0当量)、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(62mg、0.44mmol、3.0当量)、CuI(84mg、0.44mmol、3.0当量)、およびK2CO3(91mg、0.66mmol、3当量)のDMF(4mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって115℃で2時間攪拌した。反応液をH2O(20mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 1/1)で精製して標記化合物N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-3-メチル-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ブタン-1-スルホンアミドを黄色油状物(100mg、収率73%)として得た。
LC-MS: m/z 627.3 (M+H)+
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブタン-1-スルホンアミド
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-3-メチル-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ブタン-1-スルホンアミド(100mg、0.16mmol、1.0当量)のMeOH(4mL)懸濁液にHCl(濃、0.3mL)を加え、得られた混合物を室温で10分間攪拌した。混合物を蒸発させ、EtOAcで希釈した後、NaHCO3(水溶液)で洗浄した。有機相を減圧濃縮し、残渣を分取TLC(DCM/MeOH = 20/1)で精製して標記化合物N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブタン-1-スルホンアミドを黄色固体(35mg、収率40%)として得た。
メチル 1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート
メチル 1-ヒドロキシシクロプロパンカルボキシレート(5g、43.1mmol、1.0当量)をDCM(40mL)に溶解させた。次にDHP(3.8g、45.2mmol、1.05当量)およびPPTS(1.1g、4.3mmol、0.1当量)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。その後、DCMを除去し、残渣にEt2Oおよびブラインを加えた。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 20/1)で精製して標記化合物メチル 1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロパンカルボキシレートを無色油状物(7.66g、収率93%)として得た。
LC-MS: m/z 201.1 (M+H)+
(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロピル)メタノール
メチル 1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(7.66g、38.3mmol、1.0当量)のTHF(30mL)溶液を0℃に冷却した。次にLiAlH4(1mol/L THF溶液、76.6mL、76.6mmol、3.0当量)を滴下した。0℃で0.5時間攪拌後、反応混合物をEt2Oで希釈し、H2O(3mL)を滴下して反応停止させた。その後、4N NaOH(水溶液3mL)を加え、続いてH2O(3*3 mL)を加えた。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケークをEtOAcで3回洗浄した。濾液の有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 3/1)で精製して標記化合物(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロピル)メタノールを無色油状物(5.8g、収率88%)として得た。
LC-MS: m/z 172.2 (M+H)+
2-(((1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロピル)メチル)チオ)ベンゾ[d]チアゾール
(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロピル)メタノール(2g、11.6mmol、1.0当量)、ベンゾ[d]チアゾール-2-チオール(2.24g、14.5mmol、1.25当量)、およびPPh3(3.8g、14.5mmol、1.25当量)を無水THF(12mL)に溶解させた。溶液を-78℃に冷却し、DIAD(2.93g、14.5mmol、1.25当量)を滴下した。混合物を室温で終夜攪拌した。その後、混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物2-(((1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロピル)メチル)チオ)ベンゾ[d]チアゾールを明黄色固体(3.03g、収率81%)として得た。
LC-MS: m/z 322.1 (M+H)+
1-((ベンゾ[d]チアゾール-2-イルスルホニル)メチル)シクロプロパノール
2-(((1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロピル)メチル)チオ)ベンゾ[d]チアゾール(3.03g、9.4mmol、1.0当量)をDCM(10mL)に溶解させ、m-CPBA(3.57g、20.7mmol、2.2当量)を加えた。溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物をNa2SO3(水溶液)、飽和NaHCO3(水溶液)、およびブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物1-((ベンゾ[d]チアゾール-2-イルスルホニル)メチル)シクロプロパノールを無色油状物(1.4g、収率55%)として得た。
LC-MS: m/z 270.0 (M+H)+
2-(((1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロピル)メチル)スルホニル)ベンゾ[d]チアゾール
1-((ベンゾ[d]チアゾール-2-イルスルホニル)メチル)シクロプロパノール(1.4g、5.20mmol、1.0当量)をDCM(2mL)に溶解させた。次にDHP(492mg、5.72mmol、1.1当量)およびPPTS(261mg、1.04mmol、0.2当量)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次にDCMを除去し、残渣にEt2Oおよびブラインを加えた。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 10/1)で精製して2-(((1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロピル)メチル)スルホニル)ベンゾ[d]チアゾールを白色固体(839mg、収率45%)として得た。LC-MS: m/z 354.1 (M+H)+
(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロピル)メタンスルホンアミド
2-(((1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロピル)メチル)スルホニル)ベンゾ[d]チアゾール(839mg、2.37mmol、1.0当量)をMeOH(4mL)に溶解させ、K2CO3(492mg、3.56mmol、1.5当量)を加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌した。その後、別のK2CO3(982mg、7.11mmol、3当量)およびNH2OSO3(401mg、3.56mmol、1.5当量)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。次にMeOHを除去し、残渣をH2Oに溶解させた。混合物をEtOAcで3回抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 2/1)で精製して(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロピル)メタンスルホンアミドを無色油状物(210mg、収率38%)として得た。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロピル)メタンスルホンアミド
6-ブロモ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(69mg、0.15mmol、0.5当量)、(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロピル)メタンスルホンアミド(71mg、0.30mmol、1.0当量)、CuI(57mg、0.30mmol、1.0当量)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(43mg、0.30mmol、1.0当量)、およびK2CO3(68mg、0.45mmol、1.5当量)のDMF(1mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって115℃で2時間攪拌した。混合物を水(5mL)で希釈し、EtOAcで3回抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 4/1)で精製してN-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロピル)メタンスルホンアミドを黄色固体(40mg、収率44%)として得た。
LC-MS: m/z 611.2 (M+H)+
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-(1-ヒドロキシシクロプロピル)メタンスルホンアミド
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロピル)メタンスルホンアミド(45mg、0.074mmol、1.0当量)をDCM(1mL)に溶解させ、PPTS(19mg、0.037mmol、0.5当量)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物を白色固体(30mg、収率77%)として得た。
方法Cの工程Dに従って、5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(実施例15)から出発して、(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロピル)メタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した(121mg、収率66%)。
LC-MS: m/z 611.0 (M+H)+
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)-1-(1-ヒドロキシシクロプロピル)メタンスルホンアミド
実施例61の調製法と同じアプローチに従って標記化合物を調製した(22mg、収率28%)。
N-(2-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)-6-エトキシピコリンアミド
2-ブロモ-6-クロロピリジン-3-アミン(2g、10mmol、1.0当量)のトルエン(30mL)溶液に0℃でトリメチルアルミニウム(2mol/Lトルエン溶液、7.5mL、15mmol、1.5当量)を加えた。混合物を80℃で1時間攪拌した後、6-エトキシピコリン酸エチル(2g、10mmol、1.0当量)を加えた。得られた混合物を90℃で16時間攪拌した。混合物を4N HCl(水溶液)で反応停止させ、DCM(3*80mL)で抽出した。抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をMeOHで洗浄して標記化合物N-(2-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)-6-エトキシピコリンアミドを黄色固体(2.3g、収率67%)として得た。
LC-MS: m/z 355.0, 357.0 (M+H)+
N-(6-クロロ-2-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピリジン-3-イル)-6-エトキシピコリンアミド
N-(2-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)-6-エトキシピコリンアミド(1.2g、3.4mmol、1.0当量)、2,6-ジメトキシアニリン(516mg、3.4mmol、1.0当量)、Pd2(dba)3(616mg、0.7mmol、0.2当量)、キサントホス(578mg、1.4mmol、0.4当量)、およびK2CO3(1.4g、10mmol、3当量)の1.4-ジオキサン(15mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって100℃で2時間攪拌した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、セライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 5/1)で精製して標記化合物N-(6-クロロ-2-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピリジン-3-イル)-6-エトキシピコリンアミドを白色固体(1g、収率69%)として得た。
LC-MS: m/z 429.1 (M+H)+
5-クロロ-3-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
N-(6-クロロ-2-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピリジン-3-イル)-6-エトキシピコリンアミド(0.3g、0.7mmol、1.0当量)のAcOH(10mL)溶液にPOCl3 1滴(触媒)を加えた。混合物をマイクロ波照射によって120℃で2時間攪拌した後、室温に冷却した。析出物を濾去し、EtOAc/PE = 1/2の混合物で洗浄して標記化合物5-クロロ-3-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンを白色固体(60mg、収率20%)として得た。
LC-MS: m/z 411 (M+H)+
N-(3-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メタンスルホンアミド
5-クロロ-3-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(70mg、0.17mmol、1.0当量)、メタンスルホンアミド(32mg、0.34mmol、3.0当量)、CuI(65mg、0.34mmol、3.0当量)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(48mg、0.34mmol、3.0当量)、およびK2CO3(70mg、0.51mmol、3当量)のDMF(3mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって120℃で10時間攪拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、セライトを通じて濾過した。濾液を水(150mL)に注いだ後、EtOAc(2*100mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 20/1で溶離)で精製して標記化合物N-(3-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メタンスルホンアミドを白色固体(30mg、収率30%)として得た。
N-(3,5-ジブロモ-6-クロロピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド
3,5-ジブロモ-6-クロロピラジン-2-アミン(2g、6.97mmol、1.0当量)のトルエン(50mL)溶液にN2雰囲気下、0℃でAl(Me)3(2mol/Lトルエン溶液、5.2mL、10.4mmol、1.5当量)を滴下した。混合物を0℃で30分間、50℃で30分間攪拌した後、6-エトキシピコリン酸エチル(1.36g、6.97mmol、1.0当量)を加えた。混合物を50℃で3時間攪拌した。反応混合物を1N HCl(100mL)で反応停止させた後、DCM(2*50mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣にMeOH(50mL)を加えた。析出物を濾去して標記化合物N-(3,5-ジブロモ-6-クロロピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドを黄色固体(2.3g、収率76%)として得た。
LC-MS: m/z 434.9, 436.9, 438.9 (M+H)+
N-(5-ブロモ-6-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド
N-(3,5-ジブロモ-6-クロロピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド(1.0g、2.3mmol、1.0当量)、2,6-ジメトキシアニリン(351mg、2.3mmol、1.0当量)、Pd2(dba)3(420mg、0.46mmol、0.2当量)、キサントホス(530mg、0.52mmol、0.4当量)、およびK2CO3(632mg、4.6mmol、3.0当量)の1.4-ジオキサン(15mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって100℃で2時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 10/1~5/1で溶離)で精製して標記化合物N-(5-ブロモ-6-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドを黄色固体(480mg、収率41%)として得た。LC-MS: m/z 508.0, 510.0 (M+H)+
6-ブロモ-5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
N-(5-ブロモ-6-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド アミド(400mg、0.78mmol、1.0当量)のAcOH(10mL)溶液をマイクロ波照射によって110℃で4時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、析出物を濾去して標記化合物6-ブロモ-5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンを黄色固体(220mg、収率57%)として得た。
LC-MS: m/z 490.0, 492.0 (M+H)+
N-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド
6-ブロモ-5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(200mg、0.41mmol、1.0当量)、メタンスルホンアミド(38mg、0.41mmol、1.0当量)、CuI(155mg、0.82mmol、3.0当量)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(116mg、0.82mmol、3.0当量)、およびK2CO3(168mg、1.2mmol、3当量)のDMF(10mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって60℃で1時間攪拌した。混合物を1N HCl(20mL)で希釈し、EtOAc(2*50mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を黄色固体(120mg、収率59%)として得た。
2-アミノ-6-アリルピラジン
6-ブロモピラジン-2-アミン(1.0g、5.7mmol、1.0当量)、2-アリル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.9g、11.5mmol、3.0当量)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(470mg、0.57mmol、0.1当量)、およびK2CO3(2.37g、1.72mmol、0.06当量)のTHF/H2O(15mL/1.5mL)懸濁液をN2雰囲気下、100℃で終夜攪拌した。反応混合物をH2O(20mL)上に注ぎ、EtOAc(3*20mL)で抽出した。抽出物を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 6/1~2/1で溶離)で精製して標記化合物2-アミノ-6-アリルピラジンを黄色固体(570mg、収率74%)として得た。LC-MS: m/z 136.2 (M+H)+
2-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-アリルピラジン
2-アミノ-6-アリルピラジン(1g、7.4mmol、1.0当量)のTHF(30mL)溶液に0℃でDMAP(181mg、1.48mmol、0.2当量)、およびBoc2O(6.5g、29.6mmol、4.0当量)を加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 40/1で溶離)で精製して標記化合物2-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-アリルピラジンを白色固体(1.6g、収率64%)として得た。LC-MS: m/z 336.4 (M+H)+
2-アミノ-6-(シクロプロピルメチル)ピラジン
Et2Zn(9mL、17.9mmol、10.0当量)のDCM(100mL)溶液にN2圧下、0℃でCH2I2(4.8g、17.9mmol、10.0当量)を加えた。得られた混合物をN2圧下、0℃で20分間攪拌した後、2-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-アリルピラジン(600mg、1.79mmol、1.0当量)を加えた。混合物をN2圧下、室温で1時間攪拌した。反応混合物をNH4Cl水溶液(50mL)上に注ぎ、EtOAc(2*50mL)で抽出した。抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 10/1~2/1)で精製して標記化合物2-アミノ-6-(シクロプロピルメチル)ピラジンを白色固体(120mg、収率23%)として得た。
LC-MS: m/z 150.2 (M+H)+
2-アミノ-3,5-ジブロモ-6-(シクロプロピルメチル)ピラジン
2-アミノ-6-(シクロプロピルメチル)ピラジン(230mg、1.5mmol、1.0当量)のTHF(10mL)溶液にN2圧下、0℃でNBS(1.1g、6.17mmol、4.0当量)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 40/1~20/1で溶離)で精製して標記2-アミノ-3,5-ジブロモ-6-(シクロプロピルメチル)ピラジンを黄色油状物(240mg、収率49%)として得た。
LC-MS: m/z 305.9, 307.9, 309.9 (M+H)+
N-(3,5-ジブロモ-6-(シクロプロピルメチル)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド
3,5-ジブロモ-6-(シクロプロピルメチル)ピラジン-2-アミン(240mg、0.78mmol、1.0当量)のトルエン(5mL)溶液にN2雰囲気下、0℃でAl(Me)3(2mol/Lトルエン溶液、0.6mL、1.17mmol、1.5当量)を滴下した。混合物を0℃で20分間、50℃で30分間攪拌した後、6-エトキシピコリン酸エチル(230mg、1.17mmol、1.5当量)を加えた。得られた混合物を50℃で4時間攪拌した。反応混合物を1N HCl(10mL)で反応停止させた後、DCM(2*30mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 20/1で溶離)で精製して標記化合物N-(3,5-ジブロモ-6-(シクロプロピルメチル)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドを白色固体(320mg、収率89%)として得た。
LC-MS: m/z 455.0, 457.0, 459.0 (M+H)+
N-(5-ブロモ-6-(シクロプロピルメチル)-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド
N-(3,5-ジブロモ-6-(シクロプロピルメチル)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド(120mg、0.26mmol、1.0当量)、2,6-ジメトキシアニリン(40mg、0.26mmol、1.0当量)、Pd2(dba)3(48mg、0.053mmol、0.2当量)、キサントホス(61mg、0.11mmol、0.4当量)、およびK2CO3(73mg、0.53mmol、3.0当量)の1.4-ジオキサン(4mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって100℃で2時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残渣を分取TLC(PE/EtOAc = 15/1)で精製して標記化合物N-(5-ブロモ-6-(シクロプロピルメチル)-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドを黄色油状物(55mg、収率40%)として得た。
LC-MS: m/z 528.1, 530.1 (M+H)+
6-ブロモ-5-(シクロプロピルメチル)-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
N-(5-ブロモ-6-(シクロプロピルメチル)-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド(100mg、0.19mmol、1.0当量)のAcOH(5mL)溶液をマイクロ波照射によって110℃で3時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をEtOAc(40mL)に溶解させ、NaHCO3(水溶液、30mL)で洗浄した。有機相を無水MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取TLC(100% DCM)で精製して標記化合物6-ブロモ-5-(シクロプロピルメチル)-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンを白色固体(80mg、収率83%)として得た。
LC-MS: m/z 510.1, 512.1 (M+H)+
N-(5-(シクロプロピルメチル)-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド
6-ブロモ-5-(シクロプロピルメチル)-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(80mg、0.16mmol、1.0当量)、メタンスルホンアミド(30mg、0.31mmol、2.0当量)、CuI(60mg、0.31mmol、3.0当量)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(45mg、0.31mmol、3.0当量)、およびK2CO3(65mg、0.47mmol、3当量)のDMF(5mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって100℃で2時間攪拌した。混合物を1N HCl(水溶液、20mL)で希釈し、EtOAc(3*20mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物を白色固体(55mg、収率67%)として得た。
6-(シクロプロピルエチニル)ピラジン-2-アミン
6-ブロモピラジン-2-アミン(3.48g、20mmol、1.0当量)、エチニルシクロプロパン(2.5mL、30mmol、1.5当量)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(1.4g、2mmol、0.1当量)、Et3N(8.3mL、60mmol、3当量)のTHF(10mL)中混合物に室温でヨウ化第一銅(380mg、2mmol、0.1当量)を加えた。得られた混合物を封管中、N2雰囲気下、80℃で16時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 20/1~3/1で溶離)で精製して標記化合物6-(シクロプロピルエチニル)ピラジン-2-アミンを褐色固体(2.6g、収率82%)として得た。
6-(2-シクロプロピルエチル)ピラジン-2-アミン
6-(シクロプロピルエチニル)ピラジン-2-アミン(2.1g、6.8mmol、1.0当量)のTHF(15mL)およびMeOH(15mL)中混合物に室温で10% Pd/C(400mg)を加えた。得られた混合物を水素雰囲気(70Psi)下、室温で80時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物6-(2-シクロプロピルエチル)ピラジン-2-アミンを褐色固体(1.5g、収率70%)として得た。
3,5-ジブロモ-6-(2-シクロプロピルエチル)ピラジン-2-アミン
6-(2-シクロプロピルエチル)ピラジン-2-アミン(400mg、2.45mmol、1.0当量)のTHF(10mL)中混合物に室温でNBS(1.74g、9.80mmol、4当量)を加えた。得られた混合物をN2雰囲気下、室温で3.5時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(70mL)で希釈し、Na2SO3(3mol/L、20mL)、水(35mL)、およびブライン(60mL)で順次洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 20/1~5/1で溶離)で精製して標記化合物3,5-ジブロモ-6-(2-シクロプロピルエチル)ピラジン-2-アミンを黄色固体(600mg、収率76%)として得た。
N-(5-(2-シクロプロピルエチル)-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド
実施例65の工程E~Hに従って、工程Eにおいて3,5-ジブロモ-6-(2-シクロプロピルエチル)ピラジン-2-アミンを使用して標記化合物を調製した。
方法Cの工程Dに従って、6-ブロモ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(実施例1)から出発して、N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した(250mg、収率64%)。
LC-MS: m/z 591.2 (M+H)+
N-(シクロプロピルメチル)-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-アミン
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(30mg、0.05mmol、1.0当量)のDMF(2mL)溶液にNaH(3.0mg、0.076mmol、1.5当量)を加えた。混合物をN2下、室温で0.5時間攪拌した後、(ブロモメチル)シクロプロパン(14mg、0.1mmol、3.0当量)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をH2O(10mL)で反応停止させ、EtOAc(3*15mL)で抽出した。抽出物を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取TLC(PE/EtOAc = 3/2)で精製して標記化合物N-(シクロプロピルメチル)-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-アミンを黄色固体(23mg、収率70%)として得た。
LC-MS: m/z 567.3 (M+H)+
N-(シクロプロピルメチル)-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-アミン
N-(シクロプロピルメチル)-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-アミン(20mg、0.03mmol、1.0当量)のDCM(5mL)溶液に0℃でTFA(18mg、0.15mmol、5当量)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮乾固させた。残渣を分取TLC(PE/EtOAc = 1/1)で精製して標記化合物を黄色固体(3mg、収率21%)として得た。
2,4-ジメトキシ-3-ニトロピリジン
2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジン(10g、51.8mmol、1.0当量)をMeOHに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。次にNaOMe溶液(2mol/L MeOH溶液、78mL、155.4mmol、3.0当量)を滴下した。60℃で2時間攪拌後、反応溶液を氷上に注いだ。得られた混合物をEtOAc(3*100mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物2,4-ジメトキシ-3-ニトロピリジンを明黄色固体(9.0g、収率94%)として得た。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS: m/z 185.0 (M+H)+
2,4-ジメトキシピリジン-3-アミン
2,4-ジメトキシ-3-ニトロピリジン(9.0g、48.6mmol、1.0当量)をMeOHに溶解させ、10% Pd/C(1.8g)を加えた。混合物を50psi H2雰囲気下、室温で攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをMeOH(3*50mL)で洗浄した。濾液を濃縮して2,4-ジメトキシピリジン-3-アミンを灰色固体(7.5g、収率99%)として得た。粗生成物を次の工程に直接使用した。
LC-MS: m/z 155.1 (M+H)+
N-(1-(2,4-ジメトキシピリジン-3-イル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド
方法Eに従って、工程Aにおいて2,4-ジメトキシピリジン-3-アミンを使用して標記化合物を調製した。
ピラジン-2-イルメチル メタンスルホネート
ピラジン-2-イルメタノール(3.0g、27.3mmol、1.0当量)およびトリエチルアミン(5.1g、50mmol、1.8当量)のDCM(20mL)中混合物にMsCl(5.72g、50mmol、1.8当量)を10分かけて滴下した。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。次に混合物を水で希釈し、DCM(3*30mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物を黄色油状物(推定収率100%)として得た。粗化合物をさらに精製せずに次の工程に使用した。LC-MS: m/z 189.0 (M+H)+
S-(ピラジン-2-イルメチル) エタンチオエート
ピラジン-2-イルメチル メタンスルホネート(5.1g、27.3mmol、1.0当量)のアセトン(40mL)溶液にチオ酢酸カリウム(4.7g、40.9mmol、1.5当量)を1回で加え、得られた混合物を60℃で終夜攪拌した。次に混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 1/1で溶離)で精製して標記化合物S-(ピラジン-2-イルメチル) エタンチオエートを黄色油状物(3.6g、2工程で収率79%)として得た。LC-MS: m/z 169.0 (M+H)+
ピラジン-2-イルメタンチオール
S-(ピラジン-2-イルメチル) エタンチオエート(1.0g、5.95mmol、1.0当量)のTHF(15mL)溶液にKOH(1.0g、17.8mmol、3当量)の水(50mL)溶液を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を1N HCl(水溶液)で酸性化し、DCM(3*15mL)で抽出した。一緒にした有機相を次の工程に直接使用した。LC-MS: m/z 127.0 (M+H)+
ピラジン-2-イルメタンスルホニルクロリド
ピラジン-2-イルメタンチオール(750mg、5.95mmol、1.0当量)のDCM(45mL)および1N HCl(35.7mL、35.7mmol、6.0当量)溶液に-20℃で次亜塩素酸ナトリウム(26.6mL、35.7mmol、6.0当量)を急速に攪拌しながら滴下した。添加が完了した後、混合物を-20℃で2時間攪拌した。有機層を分離し、次の工程に直接使用した。
ピラジン-2-イルメタンスルホンアミド
NH4OH(水溶液、34%、40mL)に0℃でピリミジン-2-スルホニルクロリドのDCM(45mL)溶液を加えた。得られた混合物を室温にゆっくりと昇温させ、1時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 20/1で溶離)で精製して標記化合物ピラジン-2-イルメタンスルホンアミドを明黄色固体(180mg、3工程で収率17%)として得た。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-(ピラジン-2-イル)メタンスルホンアミド
方法Cの工程Dに従って、N-(5-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドから出発して、ピラジン-2-イルメタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した(45mg、収率48%)。
N-(2,4-ジメトキシベンジル)メタンスルホンアミド
(2,4-ジメトキシフェニル)メタンアミン(5.00g、29.9mmol、1.0当量)のDCM(50mL)溶液を0℃に冷却した。次に、溶液にトリエチルアミン(6.10g、8.38mL、59.8mmol、2.0当量)および塩化メタンスルホニル(4.10g、35.9mmol、1.2当量)を0℃で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(60mL)上に注ぎ、DCM(60mL*2)で抽出した。一緒にした有機層を0.5M HCl(水溶液、60mL)で洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してN-(2,4-ジメトキシベンジル)メタンスルホンアミドを明黄色固体(7.30g、収率99%)として得た。
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-スルホンアミド
N-(2,4-ジメトキシベンジル)メタンスルホンアミド(1.50g、6.10mmol、1.0当量)の無水THF(6mL)溶液を-78℃に冷却した。溶液にn-BuLi(5.40mL、13.5mmol、2.5Mヘキサン溶液、2.2当量)を-78℃で滴下した。得られた混合物を-78℃で30分間攪拌した後、アセトン(1.10g、1.40mL、18.3mmol、3.0当量)を加えた。反応混合物を室温に昇温させ、10分間攪拌した。次に混合物を飽和NH4Cl溶液(30mL)上に注ぎ、EtOAc(30mL*2)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 10/1~4/1で溶離)で精製してN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-スルホンアミドを無色油状物(580mg、収率31%)として得た。
2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-スルホンアミド
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-スルホンアミド(380mg、1.25mmol)のDCM(10mL)溶液を0℃に冷却した後、溶液にTFA(0.5mL)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をDCM/ヘキサン(15mL/15mL)中、室温で1時間攪拌した。次に得られた混合物を濾過した。濾過ケークをヘキサンで洗浄して2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-スルホンアミドを白色固体(220mg、収率90%)として得た。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-スルホンアミド
方法Cの工程Dに従って、6-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-スルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
4-((ベンゾ[d]チアゾール-2-イルチオ)メチル)-1-メチルピペリジン-2-オン
4-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピペリジン-2-オン(600mg、4.20mmol、1.0当量)、ベンゾ[d]チアゾール-2-チオール(912mg、5.50mmol、1.3当量)、およびPPh3(1.65g、6.30mmol、1.5当量)の無水THF(25mL)溶液に0℃でDEAD(1.1g、6.3mmol、1.5当量)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 30/1で溶離)で精製して4-((ベンゾ[d]チアゾール-2-イルチオ)メチル)-1-メチルピペリジン-2-オンを白色固体(1.00g、収率86%)として得た。LC-MS: m/z 293.1 (M+H)+
4-((ベンゾ[d]チアゾール-2-イルスルホニル)メチル)-1-メチルピペリジン-2-オン
4-((ベンゾ[d]チアゾール-2-イルチオ)メチル)-1-メチルピペリジン-2-オン(1.1g、3.8mmol、1.0当量)のDCM(20mL)懸濁液にm-CPBA(1.85g、9.1mmol、2.4当量)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。混合物をNa2SO3水溶液、Na2CO3水溶液、およびブラインで洗浄した。有機相を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 30/1で溶離)で精製して標記化合物を白色固体(800mg、収率72%)として得た。LC-MS: m/z 325.1 (M+H)+
(1-メチル-2-オキソピペリジン-4-イル)メタンスルホンアミド
4-((ベンゾ[d]チアゾール-2-イルスルホニル)メチル)-1-メチルピペリジン-2-オン(400mg、1.2mmol、1.0当量)のMeOH(10mL)懸濁液にK2CO3(840mg、6.10mmol、5.0当量)を加えた。得られた混合物を室温で10分間攪拌した。次にNH2OSO3H(330mg、2.9mmol、2.4当量)のH2O(2mL)溶液を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣を逆相分取HPLC(CH3CN/H2O = 5/95~90/10で溶離)で精製して標記化合物(1-メチル-2-オキソピペリジン-4-イル)メタンスルホンアミドを白色固体(190mg、収率75%)として得た。
(S)-N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-(1-メチル-2-オキソピペリジン-4-イル)メタンスルホンアミド
方法Cの工程Dに従って、6-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、(1-メチル-2-オキソピペリジン-4-イル)メタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製し、キラル分離により分離した。
(R)-N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-(1-メチル-2-オキソピペリジン-4-イル)メタンスルホンアミド
方法Cの工程Dに従って、6-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、(1-メチル-2-オキソピペリジン-4-イル)メタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製し、キラル分離により分離した。
ピロリジン-1-スルホンアミド
ピロリジン(3.30g、42.3mmol、1.0当量)のジオキサン(100mL)溶液に硫酸ジアミド(10.0g、104mmol、2.5当量)を加えた。反応混合物を110℃で16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、DCM中で再スラリー化し、濾過してピロリジン-1-スルホンアミドを白色固体(5.00g、収率71%)として得た。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)ピロリジン-1-スルホンアミド
方法Cの工程Dに従って、6-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、ピロリジン-1-スルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
ピロリジン-1-スルホンアミドの調製法に従って、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレートを使用して標記化合物を調製した。LC-MS: m/z 266.1 (M+H)+
方法Cの工程Dに従って、6-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、tert-ブチル 4-スルファモイルピペラジン-1-カルボキシレートを使用して標記化合物を調製した。LC-MS: m/z 641.2 (M+H)+
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)ピペラジン-1-スルホンアミド
tert-ブチル 4-(N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)スルファモイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(86.0mg、0.1mmol)のHCl/MeOH(4mol/L、2mL)溶液を室温で3時間攪拌した。次に混合物を減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製してN-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)ピペラジン-1-スルホンアミドのHCl塩を明黄色固体(51.0mg、収率70%)として得た。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)ピペリジン-1-スルホンアミド
方法Cの工程Dに従って、6-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、ピペリジン-1-スルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-N',N'-ジメチルスルファミド
方法Cの工程Dに従って、6-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、N,N-ジメチルスルファミドを使用して標記化合物を調製した。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-N'-メチル-N'-シクロプロピルスルファミド
方法Cの工程Dに従って、6-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、N-メチル-N-シクロプロピルスルファミドを使用して標記化合物を調製した。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド
方法Cの工程Dに従って、6-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、(5-フルオロピリジン-2-イル)メタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)メタンスルホンアミド
方法Cの工程Dに従って、6-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、(5-フルオロピリミジン-2-イル)メタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-(5-メチルピリミジン-2-イル)メタンスルホンアミド
方法Cの工程Dに従って、6-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、(5-メチルピリミジン-2-イル)メタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
trans-メチル 3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブタン-1-カルボキシレート
メチル 3-オキソシクロブタン-1-カルボキシレート(1.05g、8.19mmol、1当量)を無水THF(10mL)に溶解させ、-78℃に冷却した。MeMgBr(3mol/Lジエチルエーテル溶液)(8.2mL、24.6mmol、3当量)を滴下した。混合物を-20℃で2時間攪拌した。反応液を飽和NH4Cl溶液(10mL)で反応停止させ、DCM(20mL*3)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 20/1)で精製してtrans-メチル 3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブタン-1-カルボキシレートを無色油状物(410mg、収率36.7%)として得た。LC-MS: m/z 145.1 (M+H)+, 127.1 (M-OH)+
trans-メチル 3-メチル-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロブタン-1-カルボキシレート
trans-メチル 3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブタン-1-カルボキシレート(410mg、2.84mmol、1当量)をDCM(5mL)に溶解させた。次にジヒドロピラン(239mg、3.41mmol、0.258mL、1.2当量)および4-トルエンスルホン酸ピリジニウム(142mg、0.568mmol、0.2当量)を加えた。溶液を室温で4時間攪拌した。混合物を酢酸エチル20mLで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 20/1で溶離)で精製してtrans-メチル 3-メチル-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロブタン-1-カルボキシレートを透明油状物(240mg、収率37%)として得た。
trans-(3-メチル-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロブチル)メタノール
trans-メチル 3-メチル-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロブタン-1-カルボキシレート(240mg、1.05mmol、1当量)の無水THF(5mL)溶液を0℃に冷却した。LiAlH4溶液(1moL/L THF溶液、2.10mmol、2当量)2.1 mLを滴下した。混合物を0℃で2時間攪拌した。反応液を水1mLで反応停止させ、DCM(5mL*3)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 2/1で溶離)で精製してtrans-(3-メチル-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロブチル)メタノールを無色油状物(120mg、収率57%)として得た。
trans-2-(((3-メチル-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロブチル)メチル)チオ)ベンゾ[d]チアゾール
trans-(3-メチル-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロブチル)メタノール(120mg、0.599mmol、1当量)、ベンゾ[d]チアゾール-2-チオール(120mg、0.719mmol、1.2当量)、およびPPh3(188mg、0.719mmol、1.2当量)を無水THF(5mL)に溶解させ、-78℃に冷却した。次にDIAD(145mg、0.142mL、0.719mmol、1.2当量)を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 10/1で溶離)で精製してtrans-2-(((3-メチル-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロブチル)メチル)チオ)ベンゾ[d]チアゾールを無色油状物(150mg、収率72%)として得た。
trans-3-((ベンゾ[d]チアゾール-2-イルスルホニル)メチル)-1-メチルシクロブタン-1-オール
trans-2-(((3-メチル-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロブチル)メチル)チオ)ベンゾ[d]チアゾール(150mg、0.429mmol、1当量)をDCM(10mL)に溶解させ、m-CPBA(190mg、純度85%、0.944mmol、2.2当量)を部分的に加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、DCM(10mL)で希釈し、飽和Na2S2O3溶液、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 4/1で溶離)で精製してtrans-3-((ベンゾ[d]チアゾール-2-イルスルホニル)メチル)-1-メチルシクロブタン-1-オールを白色固体(100mg、収率78%)として得た。LC-MS: m/z 298.1 (M+H)+
trans-2-(((3-メチル-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロブチル)メチル)スルホニル)ベンゾ[d]チアゾール
trans-3-((ベンゾ[d]チアゾール-2-イルスルホニル)メチル)-1-メチルシクロブタン-1-オール(420mg、1.41mmol、1当量)のDCM(5mL)溶液にジヒドロピラン(225mg、2.68mmol、1.9当量)およびPPTS(67.3mg、0.268mmol、0.19当量)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 5/1で溶離)で精製してtrans-2-(((3-メチル-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロブチル)メチル)スルホニル)ベンゾ[d]チアゾールを白色固体(180mg、収率34%)として得た。
trans-(3-メチル-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロブチル)メタンスルホンアミド
trans-2-(((3-メチル-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロブチル)メチル)スルホニル)ベンゾ[d]チアゾール(2.80g、7.34mmol、1.0当量)をMeOH(20mL)に溶解させ、K2CO3(1.53g、11.1mmol)を加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌した。混合物を濃縮し、H2O(40mL)で希釈し、EtOAc(20mL)で洗浄した。水相を減圧下で凍結乾燥させて白色~黄色固体を得た。固体をMeOH(8mL)に懸濁させ、K2CO3(3.04g、22.0mmol、3.0当量)を加えた。NH2OSO3H(1.07g、9.54mmol、1.3当量)をH2O(7mL)に溶解させ、混合物中にゆっくりと加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次にMeOHを除去し、反応混合物をDCM(20mL*3)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 2/1で溶離)で精製してtrans-(3-メチル-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロブチル)メタンスルホンアミドを明黄色油状物(1.14g、収率59%)として得た。
trans-N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-((1r,3r)-3-メチル-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロブチル)メタンスルホンアミド
方法Cの工程Dに従って、6-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、trans-(3-メチル-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロブチル)メタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。LC-MS: m/z 639.2 (M+H)+
trans-N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)メタンスルホンアミド(実施例81)
trans-N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-((1r,3r)-3-メチル-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロブチル)メタンスルホンアミド(150mg、0.235mmol)のHCOOH(5mL)溶液を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を分取TLC(DCM/MeOH = 20/1で溶離)および逆相分取HPLC(0.1% HCOOHを含むCH3CN/H2O = 5/95~95/5で溶離)で精製してtrans-N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)メタンスルホンアミドを明黄色固体(62.0mg、収率47%)として得た。
ナトリウム ブタ-2-イン-1-スルホネート
Na2SO3(947mg、7.5mmol、1.0当量)のH2O(10mL)溶液に室温で1-ブロモブタ-2-イン(1.0g、7.5mmol、1.0当量)を加えた。混合物を20℃で0.5時間攪拌した。混合物を60℃で1.5時間攪拌し、減圧下で蒸発乾固させてブタ-2-イン-1-スルホネートの粗ナトリウム塩を白色固体(1.95g、粗生成物)として得た。LC-MS: m/z 156.9 (M+H)+
ブタ-2-イン-1-スルホンアミド
ブタ-2-イン-1-スルホネートナトリウム塩(粗生成物200mg、0.77mmol、1.0当量)のDCM(5mL)懸濁液にN2下、0℃で(COCl)2(163mg、1.28mmol、1.7当量)を加えた。混合物を室温で4時間攪拌した。混合物をNH4OH(5mL)のアセトン(5mL)溶液に0℃で加えた。得られた混合物を0℃で1時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をEtOAc(20mL)中で5分間攪拌し、濾過した。濾液を減圧濃縮した。新たな残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 3/1)で精製してブタ-2-イン-1-スルホンアミドを白色固体(58.0mg、収率57%)として得た。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)ブタ-2-イン-1-スルホンアミド
方法Cの工程Dに従って、6-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、ブタ-2-イン-1-スルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-(5-メチルピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド
方法Cの工程Dに従って、6-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、(5-メチルピリジン-2-イル)メタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
N-(1-(2,4-ジメトキシピリジン-3-イル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド
標記化合物は、キラル分離により得られた実施例68のアトロプ異性体であった。絶対配置は任意的に割り当てられたものである。
N-(1-(2,4-ジメトキシピリジン-3-イル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド
標記化合物は、キラル分離により得られた実施例68のアトロプ異性体であった。絶対配置は任意的に割り当てられたものである。
6-エチルピラジン-2-アミン
6-クロロピラジン-2-アミン(10.0g、77.2mmol、1.0当量)およびNi(dppp)Cl2(4.18g、7.72mmol、0.1当量)の無水ジオキサン(80mL)中混合物にN2雰囲気下、0℃でEt2Zn(2mol/Lヘキサン溶液、77.0mL、154mmol、2.0当量)を加えた。反応混合物を終夜還流させた。反応液をMeOHで反応停止させ、減圧濃縮した。残渣をEtOAcとブラインとの間で分配した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 2/1で溶離)で精製して6-エチルピラジン-2-アミンを黄色固体(3.57g、収率37%)として得た。LC-MS: m/z 124.1 (M+H)+
3,5-ジブロモ-6-エチルピラジン-2-アミン
6-エチルピラジン-2-アミン(3.57g、29.0mmol、1.0当量)のTHF(50mL)中混合物に0℃でNBS(20.7g、116mmol、4.0当量)を加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和Na2SO3水溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 20/1で溶離)で精製して標記化合物3,5-ジブロモ-6-エチルピラジン-2-アミンを黄色油状物(6.65g、収率82%)として得た。LC-MS: m/z 279.8, 281.8, 283.8 (M+H)+
N-(3,5-ジブロモ-6-エチルピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド
3,5-ジブロモ-6-エチルピラジン-2-アミン(6.65g、23.7mmol、1.0当量)のトルエン(100mL)溶液にN2雰囲気下、0℃でAlMe3(2mol/Lトルエン溶液、17.8mL、35.5mmol、1.50当量)を滴下した。混合物を0℃で30分間、80℃で30分間攪拌した後、6-エトキシピコリン酸エチル(6.00g、30.8mmol、1.3当量)を加えた。得られた混合物を80℃で終夜攪拌した。反応混合物を1N HCl水溶液で反応停止させ、DCM(200mL*2)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をMeOH(30mL)中で30分間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケークによりN-(3,5-ジブロモ-6-エチルピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドを白色固体(7.87g、収率77%)として得た。LC-MS: m/z 428.5, 430.5, 432.5 (M+H)+
N-(5-ブロモ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)-6-エチルピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド
N-(3,5-ジブロモ-6-エチルピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド(1.00g、2.33mmol、1.0当量)、2,6-ジメトキシアニリン(536mg、3.50mmol、1.5当量)、Pd2(dba)3(213mg、0.233mmol、0.1当量)、キサントホス(270mg、0.466mmol、0.2当量)、およびK2CO3(805mg、5.83mmol、2.5当量)の1.4-ジオキサン(10mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって120℃で2時間攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 20/1で溶離)で精製してN-(5-ブロモ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)-6-エチルピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドを黄色固体(630mg、収率54%)として得た。LC-MS: m/z 501.6, 503.5 (M+H)+
6-ブロモ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-5-エチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
N-(5-ブロモ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)-6-エチルピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド(330mg、0.660mmol)のAcOH(12mL)溶液をマイクロ波照射によって120℃で2時間攪拌した。反応混合物を飽和Na2CO3に注ぎ、DCMで抽出した。有機相を無水MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をEtOAc/PE = 1/2で洗浄して6-ブロモ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-5-エチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンを黄色固体(520mg、収率81%)として得た。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。LC-MS: m/z 484.0, 486.0 (M+H)+
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-5-エチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド(実施例86)
6-ブロモ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-5-エチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(100mg、0.21mmol、1.0当量)、メタンスルホンアミド(80.0mg、0.840mmol、4.0当量)、CuI(80.0mg、0.420mmol、2.0当量)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(60.0mg、0.420mmol、2.0当量)、およびK2CO3(87.0mg、0.630mmol、3.0当量)のDMF(4mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって110℃で2時間攪拌した。混合物をDCM(10mL)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣を分取HPLCで精製してN-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-5-エチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミドを黄色固体(46.9mg、収率46%)として得た。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-5-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド
方法Iに従って、工程Bにおいて6-エチルピラジン-2-アミンの代わりに6-メチルピラジン-2-アミンを使用して標記化合物を調製した。
(シクロブチルメチル)マグネシウムブロミド
Mg(1.60g、67.5mmol、1.5当量)およびI2(3片)のTHF(40mL)溶液に(ブロモメチル)シクロブタン(1.10mL、12.0mmol、0.25当量)を加えた。混合物を加熱して反応を開始した。次に(ブロモメチル)シクロブタン(3.5mL、33mmol、0.75当量)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を次の工程に直接使用した。
(6-(シクロブチルメチル)ピラジン-2-イル)-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(6-クロロピラジン-2-イル)-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル(5.00g、15.0mmol、1当量)およびFe(acac)3(265mg、0.750mmol、0.05当量)のNMP/THF(5mL/50mL)溶液に0℃で前工程の(シクロブチルメチル)マグネシウムブロミド溶液を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過した。有機相をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 10/1で溶離)で精製して(6-(シクロブチルメチル)ピラジン-2-イル)-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色固体(2.40g、収率53%)として得た。LC-MS: m/z 364.2 (M+H)+
6-(シクロブチルメチル)ピラジン-2-アミン
(6-(シクロブチルメチル)ピラジン-2-イル)-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.00g、7.60mmol、1.0当量)のMeOH(40mL)懸濁液に0℃でHCl/ジオキサン(4mol/L、20mL)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、EtOAcで希釈し、4N NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 1/1)で精製して6-(シクロブチルメチル)ピラジン-2-アミンを白色固体(770mg、収率77%)として得た。LC-MS: m/z 164.1 (M+H)+
N-(5-(シクロブチルメチル)-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド
方法Iに従って、工程Bにおいて6-エチルピラジン-2-アミンの代わりに6-(シクロブチルメチル)ピラジン-2-アミンを使用して標記化合物を調製した。
2-クロロ-6-シクロプロポキシピラジン
シクロプロパノール(3.84g、66.2mmol、1.5当量)のTHF(80mL)溶液に0℃でNaH(ミネラルオイル中60%、2.64g、66.2mmol、1.5当量)を加えた。混合物を0℃で15分間攪拌した。2,6-ジクロロピラジン(6.57g、44.1mmol、1.0当量)の溶液を加えた。混合物を0℃で30分間攪拌した後、室温に昇温させ、さらに1時間攪拌した。反応液を飽和NH4Cl溶液(50mL)の添加により反応停止させ、EtOAc(50mL*3)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 20/1で溶離)で精製して標記化合物2-クロロ-6-シクロプロポキシピラジンを白色固体(6.19g、収率82%)として得た。
6-シクロプロポキシ-N-(4-メトキシベンジル)ピラジン-2-アミン
封管中に2-クロロ-6-シクロプロポキシピラジン(2.00g、11.8mmol、1.0当量)のPMBNH2(10mL)溶液を加えた。混合物をマイクロ波照射によって160℃で2時間攪拌した。混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 1/1で溶離)で精製して標記化合物6-シクロプロポキシ-N-(4-メトキシベンジル)ピラジン-2-アミンを黄色固体(2.67g、収率83%)として得た。LC-MS: m/z 272.1 (M+H)+
6-シクロプロポキシピラジン-2-アミン
6-シクロプロポキシ-N-(4-メトキシベンジル)ピラジン-2-アミン(2.67g、9.90mmol、1.0当量)のTFA(50mL)溶液を60℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した。残渣をDCM(50mL)に再溶解させ、飽和NaHCO3溶液(50mL*3)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 1/1で溶離)で精製して標記化合物6-シクロプロポキシピラジン-2-アミンを黄色固体(1.46g、収率97%)として得た。
N-(5-シクロプロポキシ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド
方法Iに従って、工程Bにおいて6-エチルピラジン-2-アミンの代わりに6-シクロプロポキシピラジン-2-アミンを使用して標記化合物を調製した。
N-(3-ブロモ-6-クロロピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド
6-エトキシピコリン酸エチル(500mg、2.60mmol、1.0当量)および3-ブロモ-6-クロロピラジン-2-アミン(530mg、2.60mmol、1.0当量)のトルエン中混合物を0℃に冷却し、AlMe3(2.0mol/Lトルエン溶液、1.95mL、1.5当量)を滴下した。反応混合物を100℃で16時間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止させ、EtOAc(20mL*3)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 10/1で溶離)で精製してN-(3-ブロモ-6-クロロピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドを白色固体(500mg、収率55%)として得た。
N-(6-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド
N-(3-ブロモ-6-クロロピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド(500mg、1.40mmol、1.0当量)、2,6-ジメトキシアニリン(430mg、2.80mmol、2.0当量)、キサントホス(162mg、0.28mmol、0.2当量)、Pd2(dba)3(128mg、0.140mmol、0.1当量)、カリウムt-ブトキシド(297mg、2.80mmol、2.0当量)のトルエン(10mL)中混合物をN2雰囲気下、110℃で16時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 10/1で溶離)で精製してN-(6-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドを明黄色固体(80.0mg、収率13%)として得た。
5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(ANPA-0002825)
N-(6-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド(280mg、0.560mmol、1.0当量)のAcOH(2mL)溶液をマイクロ波照射によって120℃で1時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥させて標記化合物5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンを白色固体(200mg、収率75%)として得た。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)モルホリン-4-スルホンアミド(実施例90)
5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(42.0mg、0.1mmol、1.0当量)、モルホリン-4-スルホンアミド(34.0mg、0.2mmol、2.0当量)、CuI(38.0mg、0.2mmol、2.0当量)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(29.0mg、0.2mmol、2.0当量)、およびK2CO3(42.0mg、0.3mmol、3当量)のDMF(5mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって135℃で6時間攪拌した。反応液を1N HCOOH水溶液(30mL)で反応停止させ、EtOAc(3*60mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(CH3CN/H2O = 5/95~90/10で溶離)で精製してN-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)モルホリン-4-スルホンアミドを淡黄色固体(17.0mg、収率32%)として得た。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)-1-(5-メチルピリミジン-2-イル)メタンスルホンアミド
方法Jの工程Dに従って、5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、(5-メチルピリミジン-2-イル)メタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)シクロプロパンスルホンアミド
方法Jの工程Dに従って、5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、シクロプロパンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
tert-ブチル 3-((N-(2,4-ジメトキシベンジル)スルファモイル)メチル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレート
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-メタンスルホンアミド(500mg、2.04mmol、1.0当量)のTHF(4mL)溶液にN2下、-70℃でn-BuLi(2.5mL、2.5mol/L THF溶液、6.25mmol、3.1当量)を滴下した。反応混合物を-70℃で1時間攪拌した後、tert-ブチル 3-オキソアゼチジン-1-カルボキシレート(699mg、4.08mmol、2.0当量)のTHF(4mL)溶液を滴下した。-70℃で1時間後、反応混合物を室温にゆっくりと昇温させ、終夜攪拌した。反応液をMeOH 5mLで反応停止させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE = 2/3で溶離)で精製してtert-ブチル 3-((N-(2,4-ジメトキシベンジル)スルファモイル)メチル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレートを淡黄色固体(520mg、収率61%)として得た。LC-MS: m/z 417.1 (M+H)+
(3-ヒドロキシアゼチジン-3-イル)メタンスルホンアミド
tert-ブチル 3-((N-(2,4-ジメトキシベンジル)スルファモイル)メチル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレート(470mg、1.10mmol、1.0当量)のDCM(10mL)溶液にトリフルオロエタン酸(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。それを濾過し、濾過ケークをメタノールに再溶解させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して(3-ヒドロキシアゼチジン-3-イル)メタンスルホンアミドTFA塩を白色固体(100mg、収率54%)として得た。LC-MS: m/z 167.0 (M+H)+
(3-ヒドロキシ-1-メチルアゼチジン-3-イル)メタンスルホンアミド
(3-ヒドロキシアゼチジン-3-イル)メタンスルホンアミド(100mg、0.600mmol、1.0当量)のメタノール(10mL)溶液に0℃でトリエチルアミン(242mg、2.40mmol、4.0当量)および二炭酸ジ-tert-ブチル(137mg、0.630mmol、1.05当量)を加えた。混合物を40℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 40/1で溶離)で精製して(3-ヒドロキシ-1-メチルアゼチジン-3-イル)メタンスルホンアミドを白色固体(80.0mg、収率47%)として得た。LC-MS: m/z 267.1 (M+H)+
tert-ブチル 3-((N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)スルファモイル)メチル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレート
(3-ヒドロキシ-1-メチルアゼチジン-3-イル)メタンスルホンアミド(80.0mg、0.300mmol、1.0当量)、5-ブロモ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(273mg、0.600mmol、2.0当量)、CuI(114mg、0.600mmol、2.0当量)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(85.3mg、0.600mmol、2.0当量)、およびK2CO3(124mg、0.900mmol、3.0当量)のDMF(2mL)溶液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって110℃で2時間攪拌した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、ギ酸(2mL)で酸性化し、DCM(20mL*2)で抽出した。有機相を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 40/1で溶離)で精製してtert-ブチル 3-((N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)スルファモイル)メチル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレートを淡黄色固体(70.0mg、収率36%)として得た。LC-MS: m/z 642.1 (M+H)+
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)-1-(3-ヒドロキシアゼチジン-3-イル)メタンスルホンアミド(実施例93)
tert-ブチル 3-((N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)スルファモイル)メチル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレート(70.0mg、0.109mmol)のAcOH(5mL)溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水酸化アンモニウムでpH = 7~8に調整し、減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製してN-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)-1-(3-ヒドロキシアゼチジン-3-イル)メタンスルホンアミドを黄色固体(20.0mg、収率34%)として得た。
N-(3,5-ジブロモ-6-クロロピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド
3,5-ジブロモ-6-クロロピラジン-2-アミン(2.00g、6.97mmol、1.0当量)の無水トルエン(50mL)溶液にN2雰囲気下、0℃でAl(Me)3(2mol/Lトルエン溶液、5.20mL、10.4mmol、1.5当量)を滴下した。混合物を0℃で30分間、50℃で30分間攪拌した後、6-エトキシピコリン酸エチル(1.36g、6.97mmol、1.0当量)を加えた。混合物を50℃で3時間攪拌した。反応混合物を1N HCl溶液(100mL)で反応停止させた後、DCM(50mL*2)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をMeOH(50mL)中で再スラリー化した。混合物を濾過して標記化合物N-(3,5-ジブロモ-6-クロロピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドを黄色固体(2.30g、収率76%)として得た。LC-MS: m/z 434.9, 436.9, 438.9 (M+H)+
N-(5-ブロモ-6-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド
N-(3,5-ジブロモ-6-クロロピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド(1.00g、2.30mmol、1.0当量)、2,6-ジメトキシアニリン(351mg、2.30mmol、1.0当量)、Pd2(dba)3(420mg、0.460mmol、0.2当量)、キサントホス(530mg、0.520mmol、0.4当量)、およびK2CO3(632mg、4.60mmol、3.0当量)の1.4-ジオキサン(15mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって100℃で2時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 10/1~5/1で溶離)で精製してN-(5-ブロモ-6-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドを黄色固体(480mg、収率41%)として得た。LC-MS: m/z 508.0, 510.0 (M+H)+
6-ブロモ-5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
N-(5-ブロモ-6-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド アミド(400mg、0.780mmol、1.0当量)のAcOH(10mL)溶液をマイクロ波照射によって110℃で4時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、析出物を濾去して標記化合物6-ブロモ-5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンを黄色固体(220mg、収率57%)として得た。LC-MS: m/z 490.0, 492.0 (M+H)+
N-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド(実施例64)
6-ブロモ-5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(200mg、0.410mmol、1.0当量)、メタンスルホンアミド(38.0mg、0.410mmol、1.0当量)、CuI(155mg、0.820mmol、2.0当量)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(116mg、0.820mmol、2.0当量)、およびK2CO3(168mg、1.23mmol、3.0当量)のDMF(10mL)懸濁液をN2雰囲気下、100℃で2時間攪拌した。混合物を1N HCl溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2*50mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製してN-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミドを黄色固体(120mg、収率59%)として得た。
2-(クロロメチル)-3-フルオロピリジン
(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノール(1.80g、13.8mmol、1.0当量)のDCM(20mL)溶液に0℃でSOCl2(2.50mL、35.0mmol、2.5当量)を滴下した。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で反応停止させ、DCM(3*20mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 5/1で溶離)で精製して2-(クロロメチル)-3-フルオロピリジン(1.33g、収率66%)を得た。LC-MS: m/z 146.0, 148.0 (M+H)+
S-((3-フルオロピリジン-2-イル)メチル) エタンチオエート
2-(クロロメチル)-3-フルオロピリジン(1.00g、6.70mmol、1.0当量)のアセトン(20mL)溶液にカリウム エタンチオエート(918mg、8.00mmol、1.2当量)を1回で加えた。得られた混合物を終夜還流させた。反応混合物をショートシリカゲルカラムを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 5/1で溶離)で精製してS-((3-フルオロピリジン-2-イル)メチル) エタンチオエート(1.00g、収率81%)を得た。LC-MS: m/z 186.0 (M+H)+
(3-フルオロピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド
S-((3-フルオロピリジン-2-イル)メチル) エタンチオエート(500mg、2.70mmol、1.0当量)のDCM(17mL)および1N HCl溶液(16.2mL、16.2mmol、6.0当量)中急速攪拌溶液に-20℃で次亜塩素酸ナトリウム(9%水溶液)(12.0mL、16.2mmol、6.0当量)を滴下した。添加完了後、混合物を-20℃で1時間攪拌した。次にNH3(気体)を混合物に-20℃で10分間吹き込んだ。混合物を室温にゆっくりと昇温させ、1時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 25/1で溶離)で精製して(3-フルオロピリジン-2-イル)メタンスルホンアミドを白色固体(250mg、収率49%)として得た。LC-MS: m/z 191.0 (M+H)+
N-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド
方法Kの工程Dに従って、6-ブロモ-5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、(3-フルオロピリジン-2-イル)メタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
(3-フルオロピリジン-2-イル)メタンスルホンアミドの調製法に従って、工程Aにおいて2-(クロロメチル)ピリジンを使用してピリジン-2-イルメタンスルホンアミドを調製した。LC-MS: m/z 173.0 (M+H)+
N-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-(ピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド
方法Kの工程Dに従って、6-ブロモ-5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、ピリジン-2-イルメタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
(3-フルオロピリジン-2-イル)メタンスルホンアミドの調製法に従って、工程Aにおいて(5-フルオロピリジン-2-イル)メタノールを使用して(5-フルオロピリジン-2-イル)メタンスルホンアミドを調製した。LC-MS: m/z 191.0 (M+H)+
N-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド
方法Kの工程Dに従って、6-ブロモ-5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、(3-フルオロピリジン-2-イル)メタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
N-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)シクロプロパンスルホンアミド
方法Kの工程Dに従って、6-ブロモ-5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、シクロプロパンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
N-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)モルホリン-4-スルホンアミド
方法Kの工程Dに従って、6-ブロモ-5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、モルホリン-4-スルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
5-フルオロピリジン-2-チオール
2-ブロモ-5-フルオロピリジン(3.00g、17.0mmol、1.0当量)の無水トルエン(2mL)溶液を-78℃でn-BuLi(7.48mL、2.5mol/Lヘキサン溶液、18.7mmol、1.1当量)の無水トルエン(38mL)溶液に滴下した。反応混合物を-78℃で5分間攪拌した。溶液に硫黄粉末(0.550g、17.0mmol、1.0当量)を加えた後、得られた混合物を室温に昇温させ、さらに1時間攪拌した。反応混合物をH2O(1mL)で反応停止させ、HCl(1N)でpHを3.0に調整した。得られた混合物をDCM(25mL*3)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 2/1で溶離)で精製して標記化合物5-フルオロピリジン-2-チオールを黄色固体(700mg、収率32%)として得た。LC-MS: m/z 130.0 (M+H)+
5-フルオロピリジン-2-スルホニルクロリド
5-フルオロピリジン-2-チオール(0.700g、5.40mmol、1.0当量)のDCM(20mL)および1N HCl溶液(20.1mL、20.1mmol、3.7当量)中急速攪拌溶液に0℃で次亜塩素酸ナトリウム(9%水溶液)(10mL、20.1mmol、3.7当量)を滴下した。添加が完了した後、混合物を0℃で30分間攪拌した。有機層を分離し、次の工程に直接使用した。
5-フルオロピリジン-2-スルホンアミド
5-フルオロピリジン-2-スルホニルクロリドのDCM(20mL)溶液を0℃でNH4OH(水溶液、34%、15mL)に加え、混合物を室温にゆっくりと昇温させ、1時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 1/1で溶離)で精製して5-フルオロピリジン-2-スルホンアミドを橙色固体(170mg、2工程で収率18%)として得た。LC-MS: m/z 177.0 (M+H)+
N-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-5-フルオロピリジン-2-スルホンアミド
方法Kの工程Dに従って、6-ブロモ-5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、5-フルオロピリジン-2-スルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
N-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)メタンスルホンアミド
方法Kの工程Dに従って、6-ブロモ-5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、(2-フルオロ-4-メチルフェニル)メタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
N-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-5-メチルピリジン-2-スルホンアミド
方法Kの工程Dに従って、6-ブロモ-5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、5-メチルピリジン-2-スルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
N-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
方法Kの工程Dに従って、6-ブロモ-5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、ピリジン-2-スルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
4-(フルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
4-メチルベンゼンスルホンアミド(1.71g、10.0mmol、1.0当量)、AgNO3(340mg、2.00mmol、0.2当量)、Na2S2O8(11.9g、50.0mmol、5当量)、およびSelectfluor(14.2g、40.0mmol、4当量)のCH3CN(75 mL)およびH2O(75mL)中混合物をN2下、80℃で5時間攪拌した。得られた混合物をDCM(3*50mL)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM/Et3N = 100/1で溶離)で精製して標記化合物4-(フルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドを黄色固体(0.61g、純度84%、収率27%)として得た。
N-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-4-(フルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
方法Kの工程Dに従って、6-ブロモ-5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、4-(フルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
N-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
方法Kの工程Dに従って、6-ブロモ-5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、ピリジン-3-スルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
N-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)メタンスルホンアミド
方法Kの工程Dに従って、6-ブロモ-5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、(5-フルオロピリミジン-2-イル)メタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
4-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド
4-スルファモイル安息香酸(5.00g、25.0mmol、1.0当量)のTHF(250mL)溶液に0℃でB2H6(100mL、1mol/L THF溶液、100mmol、4当量)を滴下した。混合物を0℃で0.5時間攪拌した。混合物を室温にゆっくりと昇温させ、さらに18時間攪拌した。次に混合物を0℃に冷却し、MeOH 50mLを滴下した。1時間還流後、溶液に2mol/L HCl(50mL)を加え、反応混合物をさらに30分間還流させた。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 100/8で溶離)で精製して4-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミドを白色固体(3.12g、収率67%)として得た。
4-ホルミルベンゼンスルホンアミド
4-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(1.00g、5.35mmol、1.0当量)およびデス-マーチンペルヨージナン(3.40g、8.02mmol、1.5当量)のCH3CN(40mL)中混合物を80℃で2時間攪拌した。次にNaHCO3水溶液およびNa2S2O3水溶液を加えた。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 1/1で溶離)で精製して4-ホルミルベンゼンスルホンアミドを白色固体(820mg、収率83%)として得た。
N-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-4-ホルミルベンゼンスルホンアミド
方法Kの工程Dに従って、4-ホルミルベンゼンスルホンアミドを使用してN-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-4-ホルミルベンゼンスルホンアミドを調製した。LC-MS: m/z 595.1 (M+H)+
N-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-4-(ジフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
N-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-4-ホルミルベンゼンスルホンアミド(10.0mg、0.017mmol、1.0当量)のDCM(1mL)中攪拌溶液に-78℃でDAST(5.60*10-6L、0.042mmol、2.5当量)を加えた。次に冷却浴を取り外した。反応混合物を室温に昇温させ、1.5時間攪拌した。追加のDAST(5.60*10-6L、0.042mmol、2.5当量)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を分取HPLC(CH3CN/H2O = 5/95~95/5で溶離)で精製してN-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-4-(ジフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドを黄色固体(2.5mg、収率24%)として得た。
N-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)メタンスルホンアミド
方法Kの工程Dに従って、6-ブロモ-5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、(3-フルオロ-4-メチルフェニル)メタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
N-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-(4-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド
方法Kの工程Dに従って、6-ブロモ-5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、(4-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
N-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-(ピリミジン-2-イル)メタンスルホンアミド
方法Kの工程Dに従って、6-ブロモ-5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、ピリミジン-2-イルメタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
N-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)ブタ-2-イン-1-スルホンアミド
方法Kの工程Dに従って、6-ブロモ-5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、ブタ-2-イン-1-スルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
N-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-スルホンアミド
方法Kの工程Dに従って、6-ブロモ-5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-スルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
N-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-N'-メチル-N'-シクロプロピルスルファミド
方法Kの工程Dに従って、6-ブロモ-5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、N-メチル-N-シクロプロピルスルファミドを使用して標記化合物を調製した。
方法Kの工程Dに従って、6-ブロモ-5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロピル)メタンスルホンアミドを使用してN-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロピル)メタンスルホンアミドを調製した。LC-MS: m/z 645.2 (M+H)+
N-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-(1-ヒドロキシシクロプロピル)メタンスルホンアミド
実施例81の合成法の工程Iに従って標記化合物を調製した。
N-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-(5-メチルピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド
方法Kの工程Dに従って、6-ブロモ-5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、(5-メチルピリミジン-2-イル)メタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
N-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)メタンスルホンアミド
実施例81に従って、工程Hにおいて6-ブロモ-5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンを使用して標記化合物を調製した。
N-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-スルホンアミド
方法Kの工程Dに従って、6-ブロモ-5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、4-ヒドロキシピペリジン-1-スルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
3,5-ジメトキシイソニコチノニトリル
3,5-ジクロロイソニコチノニトリル(10.0g、57.8mmol、1.0当量)のMeOH(100mL)溶液にMeONa(43.0mL、5.4mol/L MeOH溶液、231mmol、4.0当量)を加えた。混合物を4時間還流させた。反応液をH2O(5mL)の添加により反応停止させ、減圧濃縮した。残渣をH2Oで洗浄し、減圧乾燥させて標記化合物3,5-ジメトキシイソニコチノニトリルを白色固体(8.88g、収率94%)として得た。LC-MS: m/z 165.1 (M+H)+
3,5-ジメトキシイソニコチン酸
3,5-ジメトキシイソニコチノニトリル(8.88g、54.1mmol、1.0当量)のH2SO4(8mol/L H2O溶液、120mL)中溶液を120℃で6時間攪拌した。得られた混合物を次の工程に直接使用した。LC-MS: m/z 184.1 (M+H)+
3,5-ジメトキシイソニコチン酸メチル
工程Bの溶液にMeOH(50mL)を加えた。混合物を終夜還流させた。1N NaOH水溶液を使用して混合物のpHを8に調整した。得られた混合物をEtOAc(3*100mL)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 1/1で溶離)で精製して3,5-ジメトキシイソニコチン酸メチルを白色固体(5.50g、2工程で収率52%)として得た。
3,5-ジメトキシイソニコチン酸
3,5-ジメトキシイソニコチン酸メチル(5.50g、28.0mmol、1.0当量)のTHF(20mL)およびH2O(10mL)溶液にNaOH(2.24g、56.0mmol、2.0当量)を加えた。混合物を50℃で終夜攪拌した。HCl溶液(5.6mol/L H2O溶液、56.0mmol、2.0当量)10mLを加えた後、混合物を減圧濃縮した。残渣を次の工程に直接使用した。LC-MS: m/z 184.1 (M+H)+
3,5-ジメトキシピリジン-4-アミン
3,5-ジメトキシイソニコチン酸(5.12g、28.0mmol、1当量)のTHF 50mL溶液にN2下でEt3N(12.7g、126mmol、17.4mL、4.5当量)およびDPPA(11.6g、42.0mmol、1.5当量)を加えた。混合物をN2下、70℃で2時間攪拌した後、H2O(10mL)を加えた。反応混合物を終夜攪拌した。得られた混合物をDCM(50mL*3)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 20/1で溶離)で精製して3,5-ジメトキシピリジン-4-アミンを白色固体(2.46g、2工程で収率57%)として得た。
N-(5-クロロ-1-(3,5-ジメトキシピリジン-4-イル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド
方法Kの工程Bに従って、N-(3,5-ジブロモ-6-クロロピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドから出発して、3,5-ジメトキシピリジン-4-アミンを使用して標記化合物を調製した。
N-(5-クロロ-1-(3,5-ジメトキシピリジン-4-イル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)シクロプロパンスルホンアミド
方法Kに従って、N-(3,5-ジブロモ-6-クロロピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドから出発して、工程Bにおいて3,5-ジメトキシピリジン-4-アミンを、工程Dにおいてシクロプロパンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
6-エトキシピコリン酸
6-エトキシピコリン酸エチル(2.60g、13.3mmol、1.0当量)のEtOH(30mL)溶液に水酸化ナトリウム溶液(1mol/L、40.0mL、40.0mmol、3当量)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を1N HCl水溶液でpH = 2に酸性化し、酢酸エチル(50mL*3)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物6-エトキシピコリン酸を白色固体(2.20g、収率100%)として得た。
6-エトキシピコリノイルクロリド
6-エトキシピコリン酸(20.0g、120mmol、1.0当量)およびC2O2Cl2(23.3g、180mmol、1.5当量)のDCM(100mL)溶液にアルゴン雰囲気下、0℃でDMF 6滴を滴下した。得られた混合物を0℃で2時間攪拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得て、これを次の工程に直接使用した。
N-(4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3-イル)-6-エトキシピコリンアミド
4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3-アミン(25.1g、120mmol、1.0当量)のTHF(200mL)溶液に0℃でNaH(ミネラルオイル中60%)(14.4g、360mmol、3.0当量)を加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。上記混合物に0℃で6-エトキシピコリノイルクロリド(22.2g、120mmol、1.0当量)のDCM(30mL)溶液を滴下した後、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止させた。混合物をDCM(100mL*3)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 1/1で溶離)で精製してN-(4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3-イル)-6-エトキシピコリンアミドを白色固体(29.5g、収率69%)として得た。LC-MS: m/z 356.9, 358.9 (M+H)+
N-(6-クロロ-4-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-6-エトキシピコリンアミド
N-(4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3-イル)-6-エトキシピコリンアミド(1.07g、3.00mmol、1.0当量)、2,6-ジメトキシアニリン(688mg、4.50mmol、1.5当量)、Pd2(dba)3(275mg、0.300mmol、0.1当量)、キサントホス(695mg、1.20mmol、0.4当量)、およびK2CO3(828mg、6.0mmol、2.0当量)の1.4-ジオキサン(15mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって120℃で3時間攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 3/1で溶離)で精製してN-(5-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドを黄色固体(800mg、収率62%)として得た。LC-MS: m/z 430.1 (M+H)+
クロロ-7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジン
N-(6-クロロ-4-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-6-エトキシピコリンアミド(110mg、0.250mmol)のAcOH(10mL)溶液をマイクロ波照射によって120℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、明黄色析出物を濾去し、EtOAc/PE = 1/2(5mL*2)ですすいでクロロ-7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジンを明黄色固体(70.0mg、収率67%)として得た。
N-(7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジニル)メタンスルホンアミド(実施例21)
クロロ-7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジン(48.0mg、0.120mmol、1.0当量)、メタンスルホンアミド(22.0mg、0.230mmol、2.0当量)、CuI(44.0mg、0.230mmol、2.0当量)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(33.0mg、0.230mmol、2.0当量)、およびK2CO3(49.7mg、0.36mmol、3当量)のDMF(2mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって130℃で1.5時間攪拌した。反応溶液を水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL*3)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 100/1で溶離)で精製してN-(7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジニル)メタンスルホンアミドを黄色固体(30.0mg、収率55%)として得た。
N-(7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジニル)シクロプロパンスルホンアミド
方法Lの工程Fに従って、クロロ-7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジンから出発して、シクロプロパンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
N-(7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジニル)-5-フルオロピリジン-2-スルホンアミド
方法Lの工程Fに従って、クロロ-7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジンから出発して、5-フルオロピリジン-2-スルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
N-(7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジニル)モルホリン-4-スルホンアミド
方法Lの工程Fに従って、クロロ-7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジンから出発して、モルホリン-4-スルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
N-(7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジニル)-1-(4-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド
方法Lの工程Fに従って、クロロ-7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジンから出発して、(4-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
(3-フルオロピリジン-2-イル)メタンスルホンアミドの調製法に従って、工程Aにおいて(5-クロロピリジン-2-イル)メタノールを使用して(5-クロロピリジン-2-イル)メタンスルホンアミドを調製した。
1-(5-クロロピリジン-2-イル)-N-(7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジニル)メタンスルホンアミド
方法Lの工程Fに従って、クロロ-7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジンから出発して、(5-クロロピリジン-2-イル)メタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
N-(7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジニル)-1-(5-メチルピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド
方法Lの工程Fに従って、クロロ-7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジンから出発して、(5-メチルピリジン-2-イル)メタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
N-(7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジニル)-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド
方法Lの工程Fに従って、クロロ-7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジンから出発して、(5-フルオロピリジン-2-イル)メタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
N-(7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジニル)-1-(5-メチルピリミジン-2-イル)メタンスルホンアミド
方法Lの工程Fに従って、クロロ-7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジンから出発して、(5-メチルピリミジン-2-イル)メタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
N-(5-(2,6-ジメトキシフェニル)-6-(6-エトキシピリジン-2-イル)-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジン-3-イル)-1-(ピリミジン-2-イル)メタンスルホンアミド
方法Lの工程Fに従って、クロロ-7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジンから出発して、ピリミジン-2-イルメタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
N-(5-(2,6-ジメトキシフェニル)-6-(6-エトキシピリジン-2-イル)-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジン-3-イル)-1-(3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)メタンスルホンアミド
実施例81に従って、工程Hにおいてクロロ-7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジンを使用して標記化合物を調製した。
N-(7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジニル)-1-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)メタンスルホンアミド
標記化合物は、方法Lの工程Fに従って、クロロ-7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジンから出発して、(5-フルオロピリミジン-2-イル)メタンスルホンアミドを使用して調製された副生成物であった。
5-メチルフラン-2-カルボニルクロリド
5-メチルフラン-2-カルボン酸(1.50g、11.9mmol、1.0当量)および塩化オキサリル(3.00g、23.8mmol、2.0当量)のDCM(20mL)溶液に0℃でDMF(0.1mL)を加えた。得られた混合物を0℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して5-メチルフラン-2-カルボニルクロリドを得て、これを次の工程に直接使用した。
N-(4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3-イル)-5-メチルフラン-2-カルボキサミド
4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3-アミン(2.40g、11.9mmol、1.0当量)のTHF(20mL)溶液に0℃でNaH(ミネラルオイル中60%)(857mg、34.8mmol、3当量)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、5-メチルフラン-2-カルボニルクロリドのDCM(10mL)溶液を滴下した。混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)で反応停止させ、DCM(50mL*3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE = 2/3で溶離)で精製してN-(4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3-イル)-5-メチルフラン-2-カルボキサミドを明黄色固体(2.20g、収率58%)として得た。LC-MS: m/z 315.9, 317.9 (M+H)+
N-(6-クロロ-4-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-メチルフラン-2-カルボキサミド
N-(4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3-イル)-5-メチルフラン-2-カルボキサミド(1.20g、3.80mmol、1.0当量)、2,6-ジメトキシアニリン(583mg、3.80mmol、1.0当量)、Pd(OAc)2(170mg、0.760mmol、0.2当量)、キサントホス(880mg、1.50mmol、0.4当量)、およびK2CO3(1.05g、7.60mmol、2.0当量)の1.4-ジオキサン(10mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって100℃で3時間攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE = 1/2)で精製してN-(6-クロロ-4-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-メチルフラン-2-カルボキサミドを黄色固体(330mg、収率22%)として得た。LC-MS: m/z 389.1, 391.1 (M+H)+
クロロ-7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(5-メチルフラン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジン
N-(6-クロロ-4-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-メチルフラン-2-カルボキサミド(300mg、0.770mmol)のAcOH(10mL)溶液をマイクロ波照射によって120℃で2時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却した後、明黄色析出物を濾去し、(DCM/MeOH = 100/1で溶離)ですすいでクロロ-7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(5-メチルフラン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジンを明黄色固体(200mg、収率70%)として得た。LC-MS: m/z 371.1 (M+H)+
N-(7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(5-メチルフラン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジニル)メタンスルホンアミド(実施例130)
クロロ-7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(5-メチルフラン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジン(200mg、0.540mmol、1.0当量)、メタンスルホンアミド(102mg、1.08mmol、2.0当量)、CuI(103mg、0.540mmol、1.0当量)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(77.0mg、0.540mmol、1.0当量)、およびK2CO3(224mg、1.62mmol、3.0当量)のDMF(10mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって140℃で4時間攪拌した。反応溶液を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL*3)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製してN-(7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(5-メチルフラン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジニル)メタンスルホンアミドを黄色固体(70.0mg、収率30%)として得た。
N-(3-ブロモ-5-クロロピラジン-2-イル)アセトアミド
化合物3-ブロモ-5-クロロピラジン-2-アミン(12.4g、60mmol、1.0当量)の無水THF(100mL)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、7.20g、180mmol、3.0当量)を加えた。得られた混合物を0℃で1時間攪拌した。次に、混合物に無水酢酸(6.80mL、72.0mmol、1.2当量)を滴下し、混合物を室温で12時間攪拌した。混合物を1N HCl(200mL)で反応停止させ、EtOAc(300mL*3)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 3/1で溶離)で精製してN-(3-ブロモ-5-クロロピラジン-2-イル)アセトアミドを白色固体(10.0g、収率67%)として得た。LC-MS: m/z 249.9, 251.9 (M+H)+
N-(5-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)アセトアミド
N-(3-ブロモ-5-クロロピラジン-2-イル)アセトアミド(11.5g、46.4mmol、1.0当量)、2,6-ジメトキシアニリン(7.10g、46.4mmol、1.0当量)、Pd(OAc)2(2.10g、9.28mmol、0.2当量)、キサントホス(8.06g、13.9mmol、0.3当量)、およびK2CO3(12.8g、92.8mmol、2.0当量)の1.4-ジオキサン(80mL)懸濁液をN2雰囲気下、110℃で3時間攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 2/1で溶離)で精製してN-(5-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)アセトアミドを黄色固体(4.48g、収率30%)として得た。LC-MS: m/z 323.1 (M+H)+
6-クロロ-N2-(2,6-ジメトキシフェニル)ピラジン-2,3-ジアミン
N-(5-クロロ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)アセトアミド(1.70g、5.30mmol、1.0当量)および濃HCl(20mL)のEtOH(30mL)中混合物を100℃で4時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、2N NaOH水溶液でpH = 8~9に塩基性化した。混合物をEtOAc(80mL*3)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 3/1で溶離)で精製して6-クロロ-N2-(2,6-ジメトキシフェニル)ピラジン-2,3-ジアミンを黄色固体(1.10g、収率74%)として得た。LC-MS: m/z 281.0 (M+H)+
6-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(5-メチルフラン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
6-クロロ-N2-(2,6-ジメトキシフェニル)ピラジン-2,3-ジアミン(500mg、1.78mmol、1.0当量)および5-メチルフラン-2-カルボン酸(1.12g、8.90mmol、5.0当量)のPOCl3(10mL)中混合物を窒素雰囲気下、100℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をDCMに再溶解させ、1mol/L NaOH水溶液でpH = 6に塩基性化した。有機相を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 1/1で溶離)で精製して6-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(5-メチルフラン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンを淡白色固体(100mg、収率15%)として得た。LC-MS: m/z 371.1 (M+H)+
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(5-メチルフラン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド(実施例131)
6-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(5-メチルフラン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(100mg、0.270mmol、1.0当量)、メタンスルホンアミド(128mg、1.35mmol、5.0当量)、CuI(102mg、0.540mmol、2.0当量)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(76.0mg、0.540mmol、2.0当量)、およびK2CO3(111mg、0.810mmol、3当量)のDMF(5mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって120℃で2時間攪拌した。混合物をH2O(20mL)で希釈し、HCOOHでpH = 5に調整した後、DCM(20mL*3)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(0.1% HCOOHを含むCH3CN/H2O = 5/95~90/10で溶離)で精製してN-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(5-メチルフラン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミドを白色固体(45.0mg、収率39%)として得た。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(5-メチルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド
方法Mの工程Dに従って、6-クロロ-N2-(2,6-ジメトキシフェニル)ピラジン-2,3-ジアミンから出発して、5-メチルニコチン酸を使用して標記化合物を調製した。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(5-メチルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)シクロプロパンスルホンアミド
方法Mに従って、工程Dにおいて5-メチルニコチン酸を、工程Eにおいてシクロプロパンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
6-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-チオール
6-クロロ-N2-(2,6-ジメトキシフェニル)ピラジン-2,3-ジアミン(1.12g、4mmol、1.0当量)の無水THF(50mL)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、1.60g、40.0mmol、10.0当量)を加えた。得られた混合物をN2雰囲気下、0℃で0.5時間攪拌した。次にジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタンチオン(1.42g、8.00mmol、2.0当量)を0℃で加えた。次に得られた混合物を65℃で3時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、2N HCl水溶液でpH = 5~6に調整した。混合物をEtOAc(50mL*3)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 3/1で溶離)で精製して6-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-チオール(1.0g、収率77%)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 323.1 (M+H)+
6-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
6-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-チオール(1.40g、4.30mmol、1.0当量)およびK2CO3(1.80g、12.9mmol、3.0当量)の無水THF(20mL)中混合物にN2雰囲気下、0℃でCH3I(3.10g、21.5mmol、5.0当量)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 1/2で溶離)で精製して6-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンを黄色固体(1.10g、収率75%)として得た。LC-MS: m/z 337.0, 339.0 (M+H)+
6-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
化合物6-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(1.18g、3.50mmol、1.0当量)およびm-CPBA(純度85%)(1.56g、7.70mmol、2.2当量)のDCM(20mL)溶液を0℃で5時間攪拌した。反応液をDCM(20mL)で希釈し、飽和Na2S2O3水溶液、Na2CO3水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 1/3で溶離)で精製して6-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンを黄色固体(400mg、収率31%)として得た。LC-MS: m/z 369.1, 371.1 (M+H)+
6-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-プロポキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
K2CO3(225mg、1.63mmol、1.5当量)の1-プロパノール(10mL)中混合物を室温で0.5時間攪拌した。次に混合物に6-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(400 mg、1.09mmol、1.0当量)の1-プロパノール(10mL)溶液を加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 100/1で溶離)で精製して6-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-プロポキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンを白色固体(200mg、収率53%)として得た。LC-MS: m/z 349.0, 351.0 (M+H)+
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-プロポキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例134)
6-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-プロポキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(100mg、0.287mmol、1.0当量)、ベンゼンスルホンアミド(90mg、0.574mmol、2.0当量)、CuI(109mg、0.574mmol、2.0当量)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(82mg、0.574mmol、2.0当量)、およびK2CO3(119mg、0.861mmol、3.0当量)のDMF(1.5mL)中混合物をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって115℃で8時間攪拌した。反応混合物を2N HCl水溶液でpH = 4~6に酸性化し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 1/1で溶離)で精製してN-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-プロポキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)ベンゼンスルホンアミドを白色固体(9.00mg、収率7%)として得た。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-5-ヒドロキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド
N-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド(200mg、0.400mmol、1.0当量)、水(36.0mg、2.00mmol、5当量)、CuI(152mg、0.800mmol、2.0当量)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(114mg、0.800mmol、2.0当量)、およびK2CO3(276mg、2.00mmol、5当量)のDMF(3mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって100℃で2時間攪拌した。反応液を水(60mL)で希釈した後、EtOAc(60mL*3)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 80/1~20/1で溶離)で精製してN-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-5-ヒドロキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミドを黄色固体(21.0mg、収率11%)として得た。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド
N-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド(270mg、0.534mmol、1.0当量)、アゼチジン-3-オール塩酸塩(176mg、1.60mmol、3.0当量)、CuI(203mg、1.07mmol、2.0当量)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(152mg、1.07mmol、2.0当量)、およびK2CO3(369mg、2.67mmol、5当量)のDMF(6mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって115℃で3.5時間攪拌した。反応混合物を水(60mL)で希釈した後、EtOAc(60mL*3)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 80/1~20/1で溶離)および分取HPLCで精製してN-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミドを黄色固体(1.2mg、収率0.4%)として得た。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-5-ビニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド
N-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド(50.5mg、0.100mmol、1.0当量)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(20.0μL、0.120mmol、1.2当量)、およびK3PO4(42.5mg、0.200mmol、2.0当量)のTHF/水(2.5mL/0.6mL)懸濁液に室温でPd(dppf)Cl2(7.30mg、0.0100mmol、0.1当量)を加えた。得られた混合物を脱気し、N2を3回再充填した後、N2雰囲気下、100℃で16時間攪拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈した後、EtOAc(50mL*2)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 80/1~25/1で溶離)で精製してN-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-5-ビニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミドを黄色固体(20.0mg、収率40%)として得た。
5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-アミン
6-ブロモ-5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(1.00g、2.04mmol、1.0当量)のPMBNH2(10mL)溶液をマイクロ波照射によって105℃で1時間攪拌した。反応混合物をH2O(10mL)で希釈し、HCl(水溶液)でpH = 4~6に調整し、DCM(50mL*3)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 1/1で溶離)で精製して5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-アミンを黄色固体(790mg、収率71%)として得た。LC-MS: m/z 547.1 (M+H)+
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-6-((4-メトキシベンジル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)メタンスルホンアミド
5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-アミン(790mg、1.45mmol、1.0当量)、メタンスルホンアミド(276mg、2.90mmol、2.0当量)、CuI(551mg、2.90mmol、2.0当量)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(412mg、2.90mmol、2.0当量)、およびK2CO3(600mg、4.35mmol、3.0当量)のDMF(1.5mL)中混合物をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって120℃で3時間攪拌した。反応混合物をHCOOHでpH = 4~6に酸性化し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 10/1で溶離)で精製してN-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-6-((4-メトキシベンジル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)メタンスルホンアミドを黄色固体(350mg、収率39%)として得た。LC-MS: m/z 606.1 (M+H)+
N-(6-アミノ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)メタンスルホンアミド
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-6-((4-メトキシベンジル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)メタンスルホンアミド(359mg、0.57mmol)のTFA/DCM(5mL/5mL)溶液を50℃で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 10/1で溶離)で精製してN-(6-アミノ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)メタンスルホンアミドを黄色固体(160mg、収率58%)として得た。LC-MS: m/z 486.1 (M+H)+
N-(6-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)メタンスルホンアミド(実施例138)
N-(6-アミノ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)メタンスルホンアミド(160mg、0.33mmol、1.0当量)、CuCl(130mg、1.32mmol、4.0当量)、およびCuCl2(265mg、1.98mmol、6.0当量)のCH3CN(1.5mL)中混合物をN2雰囲気下、室温で0.5時間攪拌した。次に、混合物に亜硝酸イソペンチル(231mg、1.98mmol、6.0当量)を加え、反応混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 10/1で溶離)および分取HPLCで精製してN-(6-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)メタンスルホンアミドを白色固体(3.00mg、収率1.8%)として得た。
6-クロロ-N-(3,5-ジメトキシベンジル)-5-メチルピリダジン-3-アミン
3,6-ジクロロ-4-メチルピリダジン(4.00g、24.7mmol、1.0当量)および2,4-ジメトキシベンジルアミン(32.8g、196mmol、8当量)のn-BuOH(40mL)中混合物をマイクロ波照射によって120℃で2時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE = 2/3で溶離)で精製して6-クロロ-N-(3,5-ジメトキシベンジル)-5-メチルピリダジン-3-アミンを明黄色固体(6.20g、収率85.7%)として得た。LC-MS: m/z 294.0, 296.0 (M+H)+
6-クロロ-5-メチルピリダジン-3-アミン
6-クロロ-N-(3,5-ジメトキシベンジル)-5-メチルピリダジン-3-アミン(6.20g、0.77mmol、1.0当量)のTFA(60mL)溶液を室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、DCMに溶解させた。溶液を1mol/L NaOH水溶液でpH = 6に塩基性化した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をEtOAc中で再スラリー化して6-クロロ-5-メチルピリダジン-3-アミンを明黄色固体(2.30g、収率79%)として得た。LC-MS: m/z 144.0, 146.0 (M+H)+
4-ブロモ-6-クロロ-5-メチルピリダジン-3-アミン
6-クロロ-5-メチルピリダジン-3-アミンおよび3-クロロ-5-メチルピリダジン-6-アミン(2.30g、16.0mmol、1.0当量)ならびにNaHCO3(8.40g、40.0mmol、2.5当量)のMeOH(100mL)中混合物を0℃でBr2(2.80g、17.6mmol、1.1当量)により処理した。混合物を0℃で4時間攪拌した後、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 30/1で溶離)で精製して4-ブロモ-6-クロロ-5-メチルピリダジン-3-アミンを白色固体(940mg、収率26%)として得た。LC-MS: m/z 221.9, 223.9 (M+H)+
N-(4-ブロモ-6-クロロ-5-メチルピリダジン-3-イル)-6-エトキシピコリンアミド
4-ブロモ-6-クロロ-5-メチルピリダジン-3-アミン(946mg、4.25mmol、1.0当量)のTHF(20mL)溶液に0℃でNaH(ミネラルオイル中60%、510mg、12.8mmol、3.0当量)を加えた。混合物を0℃で1時間攪拌した後、6-エトキシピコリノイルクロリド(946mg、5.1mmol、1.2当量)のDCM(10mL)溶液を滴下した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をNH4Cl溶液(水溶液、10mL)で反応停止させ、DCM(50mL*3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 100/3で溶離)で精製してN-(4-ブロモ-6-クロロ-5-メチルピリダジン-3-イル)-6-エトキシピコリンアミドを明黄色固体(700mg、収率44%)として得た。LC-MS: m/z 371.0, 373.0 (M+H)+
N-(6-クロロ-4-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-6-エトキシピコリンアミド
N-(4-ブロモ-6-クロロ-5-メチルピリダジン-3-イル)-6-エトキシピコリンアミド(600mg、1.60mmol、1.0当量)、2,6-ジメトキシアニリン(372mg、2.40mmol、1.5当量)、Pd2(dba)3(150mg、0.160mmol、0.1当量)、キサントホス(378mg、0.640mmol、0.4当量)、およびK2CO3(450mg、3.20mmol、2.0当量)の1.4-ジオキサン(20mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって130℃で3時間攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/DCM = 1/3)で精製してN-(6-クロロ-4-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-6-エトキシピコリンアミドを黄色固体(77mg、収率9%)として得た。LC-MS: m/z 444.1, 446.1 (M+H)+
クロロ-7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-6-メチル-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジン
N-(6-クロロ-4-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-6-エトキシピコリンアミド(77.0mg、0.170mmol)のAcOH(5mL)溶液をマイクロ波照射によって120℃で2時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を分取TLC(EtOAc/PE = 1/1)で精製してクロロ-7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-6-メチル-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジンを白色固体(15.0 mg、収率20%)として得た。LC-MS: m/z 426.1, 428.1 (M+H)+
N-(7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-6-メチル-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジニル)メタンスルホンアミド(実施例139)
クロロ-7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-6-メチル-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジン(15.0mg、0.0350mmol、1.0当量)、メタンスルホンアミド(17.0mg、0.180mmol、6当量)、CuI(13.0mg、0.070mmol、2.0当量)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(10.0mg、0.070mmol、2.0当量)、およびK2CO3(15mg、0.105mmol、3当量)のDMF(2mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって140℃で4時間攪拌した。反応液を水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL*3)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(0.1% HCOOHを含むCH3CN/H2O = 5/95~90/10で溶離)で精製してN-(7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-6-メチル-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジニル)メタンスルホンアミドを黄色固体(4.00mg、収率23%)として得た。
N-(5-((ベンジルオキシ)メチル)-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド
N-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド(404mg、0.800mmol、1.0当量)、カリウム ((ベンジルオキシ)メチル)トリフルオロボレート(456mg、2.00mmol、2.5当量)、K3PO4(509.6mg、2.40mmol、3当量)のジオキサン/水(6mL/2mL)懸濁液に室温でPd2(dba)3(146mg、0.16mmol、0.2当量)を加えた。得られた混合物を脱気し、N2を3回再充填した後、N2雰囲気下、100℃で50時間攪拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈した後、EtOAc(50mL*2)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 120/1~35/1で溶離)で精製してN-(5-((ベンジルオキシ)メチル)-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミドを黄色固体(70.0mg、収率14.8%)として得た。LC-MS: m/z 591.0 (M+H)+
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド(実施例140)
N-(5-((ベンジルオキシ)メチル)-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド(100mg、0.169mmol、1.0当量)のDCM(5mL)中混合物にN2雰囲気下、-78℃でトリフルオロメタンスルホン酸(1mL)および無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.5mL)を加えた。得られた混合物をN2雰囲気下、-78℃で3.5時間攪拌した。次に混合物をNaHCO3水溶液(3mol/L)でpH = 6に塩基性化した。混合物をDCM(20mL*3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 50/1~25/1で溶離)で精製してN-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミドを黄色固体(30.0mg、収率36%)として得た。
N-(5-((ジフルオロメトキシ)メチル)-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド(実施例141)
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド(50.0mg、0.100mmol、1当量)、KOAc(98.2mg、1.00mmol、10当量)のDCM/H2O(8mL/8mL)中混合物にN2雰囲気下、室温で(ブロモジフルオロメチル)トリメチルシラン(122mg、0.600mmol、6当量)を加えた。得られた混合物をN2雰囲気下、室温で5日間攪拌した。次に混合物をDCM(10mL*2)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 50/1~30/1で溶離)および分取HPLCで精製してN-(5-((ジフルオロメトキシ)メチル)-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミドを黄色固体(2.20mg、収率4%)として得た。
N-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-(5-メチルピリミジン-2-イル)メタンスルホンアミド
方法Kの工程Dに従って、6-ブロモ-5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、(5-メチルピリミジン-2-イル)メタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
N-(5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)-1-(3-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド
方法Kの工程Dに従って、6-ブロモ-5-クロロ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンから出発して、(3-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドを使用して標記化合物を調製した。
5-クロロ-2-アミノ(ビス-カルバマト)ピリミジン
2-クロロピリミジン-5-アミン(5.00g、39.0mmol、1.0当量)のTHF溶液にBoc2O(17.9g、82.0mmol、2.1当量)およびDMAP(476mg、3.90mmol、0.10当量)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。TLCは出発原料が完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA = 15/1)で精製して5-クロロ-2-アミノ(ビス-カルバマト)ピリミジンを白色固体(11.6g、収率91%)として得た。LC-MS: m/z 329.8 (M+H)+
メチル 5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピリミジン-2-カルボキシレート
5-クロロ-2-アミノ(ビス-カルバマト)ピリミジン(10.6g、32.0mmol、1.0当量)のMeOH(200ml)およびDMF(40ml)溶液にTEA(9.72g、96.0mol、3.0当量)およびPd(dppf)Cl2(3.51g、5.00mmol、0.16当量)を加えた。懸濁液を脱気し、COで数回掃流した。混合物をCO(3MPa)下、120℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA = 2/1)で精製してメチル 5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピリミジン-2-カルボキシレートを黄色固体(5.32g、収率65%)として得た。LC-MS: m/z 254.0 (M+H)+
tert-ブチル (2-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-5-イル)カルバメート
メチル 5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピリミジン-2-カルボキシレート(5.32g、21.0mmol、1.0当量)のMeOH(50mL)溶液に0℃でNaBH4(954mg、25.2mmol、1.2当量)を加えた。混合物を室温で5時間攪拌した。次に混合物をH2O(50mL)で希釈し、DCM(50ml*3)で抽出した。一緒にしたDCM層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 40/1)で精製してtert-ブチル (2-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-5-イル)カルバメートを黄色固体(2.90g、収率61%)として得た。LC-MS: m/z 226.01 (M+H)+
tert-ブチル (2-((ベンゾ[d]チアゾール-2-イルチオ)メチル)ピリミジン-5-イル)カルバメート
tert-ブチル (2-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-5-イル)カルバメート(2.93g、13.0mmol、1.0当量)、ベンゾ[d]チアゾール-2-チオール(2.61g、15.6mmol、1.2当量)、およびPPh3(4.10g、15.6mmol、1.2当量)のTHF溶液に0℃でDEAD(2.72g、15.6mmol、1.2当量)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA = 5/1)で精製してtert-ブチル (2-((ベンゾ[d]チアゾール-2-イルチオ)メチル)ピリミジン-5-イル)カルバメートを黄色固体(4.50g、収率92%)として得た。LC-MS: m/z 374.9 (M+H)+
tert-ブチル (2-((ベンゾ[d]チアゾール-2-イルスルホニル)メチル)ピリミジン-5-イル)カルバメート
tert-ブチル (2-((ベンゾ[d]チアゾール-2-イルチオ)メチル)ピリミジン-5-イル)カルバメート(3.00g、8.02mmol、1.0当量)のDCM(60mL)溶液にm-CPBA(純度85%)(1.95g、9.62mmol、1.20当量)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、1N Na2SO3水溶液で反応停止させた。有機相を分離し、飽和Na2CO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 3/1で溶離)で精製してtert-ブチル (2-((ベンゾ[d]チアゾール-2-イルスルホニル)メチル)ピリミジン-5-イル)カルバメートを白色固体(1.39g、収率43%)として得た。LC-MS: m/z 407.0 (M+H)+
tert-ブチル (2-(スルファモイルメチル)ピリミジン-5-イル)カルバメート
tert-ブチル (2-((ベンゾ[d]チアゾール-2-イルスルホニル)メチル)ピリミジン-5-イル)カルバメート(1.39g、3.42mmol、1.0当量)のMeOH(30mL)溶液にK2CO3(2.36g、17.1mmol、5.0当量)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌した後、H2O 20mL、およびNH2OSO3H(929mg、8.21mmol、2.4当量)のH2O(10mL)溶液を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 20/1)で精製して標記化合物tert-ブチル (2-(スルファモイルメチル)ピリミジン-5-イル)カルバメートを白色固体(310mg、収率31%)として得た。
1-(5-アミノピリミジン-2-イル)-N-(7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジニル)メタンスルホンアミド
tert-ブチル (2-(スルファモイルメチル)ピリミジン-5-イル)カルバメート(166mg、0.576mmol、1.2当量)、クロロ-7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジン(200mg、0.490mmol、1.0当量)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(70.0mg、0.490mmol、1.0当量)、CuI(93.0mg、0.490mmol、1.0当量)、NaI(74.0mg、0.490mmol、1.0当量)、およびK2CO3(135mg、0.980mmol、2.0当量)のDMF(4mL)懸濁液をN2雰囲気下、マイクロ波照射によって140℃で2時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(0.1% HCOOHを含むCH3CN/H2O = 5/95~95/5で溶離)で精製して1-(5-アミノピリミジン-2-イル)-N-(7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジニル)メタンスルホンアミドを黄色固体(70.0mg、収率25%)として得た。LC-MS: m/z 564.3 (M+H)+
1-(5-クロロピリミジン-2-イル)-N-(7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジニル)メタンスルホンアミド(実施例144)
1-(5-アミノピリミジン-2-イル)-N-(7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジニル)メタンスルホンアミド(80.0mg、0.140mmol、1.0当量)、CuCl(28.0mg、0.280mmol、2.0当量)、CuCl2(56.0mg、0.420mmol、3.0当量)のDCM(4mL)懸濁液を0℃で10分間攪拌した。亜硝酸tert-ブチル(43.0mg、0.420mmol、3.0当量)を加えた。混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH = 30/1)で精製して粗生成物を得て、これを分取HPLC(0.1% HCOOHを含むCH3CN/H2O = 5/95~95/5で溶離)でさらに精製して1-(5-クロロピリミジン-2-イル)-N-(7-(2,6-ジメトキシフェニル)-8-(6-エトキシピリジン-2-イル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジニル)メタンスルホンアミドを黄色固体(3.00mg、収率4%)として得た。
N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(6-クロロピラジン-2-イル) tert-ブチル カルバメート
6-クロロピラジン-2-アミン(20.0g、154mmol、1.0当量)および(Boc)2O(101g、462mmol、3.0当量)のDCM(250mL)溶液にDMAP(1.90g、15.4mmol、0.10当量)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 95/5で溶離)で精製して標記化合物N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(6-クロロピラジン-2-イル) tert-ブチル カルバメートを白色固体(49.8g、収率98%)として得た。LC-MS: m/z 330.1 (M+H)+
N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(6-アセチルアミドピラジン-2-イル) tert-ブチル カルバメート
N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(6-クロロピラジン-2-イル) tert-ブチル カルバメート(15.0g、45.6mmol、1.0当量)、アセトアミド(5.40g、91.2mmol、2.0当量)、Pd(OAc)2(2.10g、9.12mmol、0.20当量)、キサントホス(10.5g、18.2mmol、0.40当量)、およびK2CO3(12.6g、91.2mmol、2.0当量)の1,4-ジオキサン(250mL)懸濁液をN2下で5時間還流させた。反応混合物を水(500mL)に注ぎ、DCM(500mL*3)で抽出した。抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 3/1で溶離)で精製して標記化合物N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(6-アセチルアミドピラジン-2-イル) tert-ブチル カルバメートを黄色固体(14.0g、収率87%)として得た。LC-MS: m/z 353.2 (M+H)+
N-(6-アミノピラジン-2-イル)アセトアミド
N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(6-アセチルアミドピラジン-2-イル) tert-ブチル カルバメート(14.0g、39.8mmol、1.0当量)のDCM(200mL)溶液にTFA(40mL)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。次に混合物をNa2CO3水溶液でpH 8に調整し、得られた混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 20/1で溶離)で精製して標記化合物N-(6-アミノピラジン-2-イル)アセトアミドを黄色固体(5.00g、収率83%)として得た。LC-MS: m/z 153.1 (M+H)+
N-(6-アミノ-3,5-ジブロモピラジン-2-イル)アセトアミド
N-(6-アミノピラジン-2-イル)アセトアミド(5.00g、32.9mmol、1.0当量)のACN(400mL)溶液にN2下でNBS(12.9g、72.4mmol、2.2当量)を加えた。得られた混合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をH2Oで3回洗浄した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 30/1で溶離)で精製して標記化合物N-(6-アミノ-3,5-ジブロモピラジン-2-イル)アセトアミドを明黄色固体(7.70g、収率76%)として得た。
N-(6-アセトアミド-3,5-ジブロモピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド
N-(6-アミノ-3,5-ジブロモピラジン-2-イル)アセトアミド(5.00g、16.1mmol、1.0当量)のTHF(200mL)溶液に0℃でNaH(ミネラルオイル中60%、3.40g、48.4mmol、3.0当量)を加えた。混合物を室温に昇温させ、1時間攪拌し続けた。6-エトキシピコリノイルクロリド(3.60g、19.4mmol、1.20当量)のDCM(10mL)溶液を0℃で滴下した。混合物を室温でさらに1時間攪拌した。次に混合物をHCl水溶液でpH 7に調整し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc = 4/1で溶離)で精製して標記化合物N-(6-アセトアミド-3,5-ジブロモピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドを淡黄色固体(3.20g、収率43%)として得た。LC-MS: m/z 457.9, 459.9, 461.9 (M+H)+
N-(6-アミノ-3,5-ジブロモピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド
N-(6-アセトアミド-3,5-ジブロモピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド(3.20g、6.97mmol、1.0当量)のHCl(15%水溶液、60mL)およびMeOH(100mL)溶液を50℃で5時間攪拌した。次に混合物をNa2CO3水溶液でpH 8に調整し、混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 30/1で溶離)で精製して標記化合物N-(6-アミノ-3,5-ジブロモピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドを黄色固体(2.00g、収率67%)として得た。LC-MS: m/z 415.9, 417.9, 419.9 (M+H)+
N-(6-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-3,5-ジブロモピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド
N-(6-アミノ-3,5-ジブロモピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド(2.00g、4.70mmol、1.0当量)および(Boc)2O(2.00g、9.40mmol、2.0当量)のDCM(100mL)懸濁液にEt3N(1.50g、14.1mmol、3.0当量)およびDMAP(57.3mg、0.470mmol、0.10当量)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。次に混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 4/1で溶離)で精製して標記化合物N-(6-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-3,5-ジブロモピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドを白色固体(1.10g、収率39%)として得た。LC-MS: m/z 616.0, 618.0, 620.0 (M+H)+
N-(6-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-5-ブロモ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド
N-(6-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-3,5-ジブロモピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド(980mg、1.60mmol、1.0当量)、2,6-ジメトキシアニリン(487mg、3.20mmol、2.0当量)、Pd2(dba)3(293mg、0.300mmol、0.20当量)、キサントホス(371mg、0.600mmol、0.40当量)、およびK2CO3(657mg、4.80mmol、3.0当量)の1,4-ジオキサン(12mL)懸濁液をN2下、マイクロ波照射によって120℃で2時間攪拌した。次に混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 5/1で溶離)で精製して標記化合物N-(6-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-5-ブロモ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミドを黄色固体(750mg、収率69%)として得た。
LC-MS: m/z 689.2, 691.2 (M+H)+
6-ブロモ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-アミン
N-(6-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-5-ブロモ-3-((2,6-ジメトキシフェニル)アミノ)ピラジン-2-イル)-6-エトキシピコリンアミド(750mg、1.10mmol、1.0当量)のAcOH(10mL)溶液をマイクロ波照射によって145℃で1時間攪拌した。次に混合物を減圧濃縮し、残渣を分取HPLC(0.1% TFAを含むCH3CN/H2O = 5/95~95/5で溶離)で精製して標記化合物6-ブロモ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-アミンを黄色固体(200mg、収率39%)として得た。LC-MS: m/z 471.1, 473.1 (M+H)+
N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(6-ブロモ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル) tert-ブチル カルバメート
6-ブロモ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-アミン(200mg、0.400mmol、1.0当量)および(Boc)2O(463mg、2.00mmol、5.0当量)の1,4-ジオキサン(10mL)溶液にEt3N(139mg、1.20mmol、3.0当量)およびDMAP(5.30mg、0.0400mmol、0.10当量)を加えた。混合物を80℃で終夜攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 2/1で溶離)で精製して標記化合物N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(6-ブロモ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル) tert-ブチル カルバメートを黄色固体(200mg、収率71%)として得た。LC-MS: m/z 671.2, 673.2 (M+H)+
N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-6-(メチルスルホンアミド)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル) tert-ブチル カルバメート
N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(6-ブロモ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル) tert-ブチル カルバメート(200mg、0.300mmol、1.0当量)、メタンスルホンアミド(143mg、1.50mmol、5.0当量)、N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(85.0mg、0.600mmol、2.0当量)、CuI(114mg、0.600mmol、2.0当量)、およびK2CO3(124mg、0.900mmol、3.0当量)のDMF(5mL)懸濁液をN2下、マイクロ波照射によって120℃で5時間攪拌した。混合物を水(50mL)およびHCOOH(2mL)の混合物に注ぎ、DCM(50mL*3)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(0.1% HCOOHを含むCH3CN/H2O = 5/95~95/5で溶離)で精製して標記化合物N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-6-(メチルスルホンアミド)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル) tert-ブチル カルバメートを黄色固体(48.0mg、収率23%)として得た。LC-MS: m/z 686.3 (M+H)+
N-(5-アミノ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド(実施例145)
N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-6-(メチルスルホンアミド)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル) tert-ブチル カルバメート(48.0mg、0.0700mmol、1.0当量)のHCOOH(10mL)溶液を室温で1時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を分取HPLC(0.1% TFAを含むCH3CN/H2O = 5/95~95/5で溶離)で精製して標記化合物N-(5-アミノ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミドを黄色固体(27.0mg、収率80%)として得た。
N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-5-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド(実施例146)
N-(5-アミノ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミド(27.0mg、0.0600mmol、1.0当量)のアセトニトリル(2mL)およびHBF4(48%水溶液、0.800mL)中混合物に0℃でNaNO2(4.70mg、0.0690mmol、1.15当量)を加えた。室温で1時間攪拌後、反応混合物を水(50mL)に注ぎ、DCM(50mL)で抽出した。抽出物を蒸発乾固させ、残渣を分取HPLC(0.1% HCOOHを含むCH3CN/H2O = 5/95~95/5で溶離)で精製して標記化合物N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(6-エトキシピリジン-2-イル)-5-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)メタンスルホンアミドを黄色固体(5.00mg、収率20%)として得た。
APJ受容体の活性化は、百日咳毒素感受性様式での細胞におけるフォルスコリン刺激サイクリックAMP(cAMP)産生を阻害することが知られており、これはGタンパク質ヘテロ三量体複合体のGαIサブユニットに主に結合することを示すものである。APJ受容体の活性化は、Gタンパク質を通じたシグナル伝達、およびcAMPの阻害以外に、β-アレスチンの動員、受容体の内部移行、および細胞外制御キナーゼ(ERK)の活性化も生じさせる。エビデンスは、Gi誘導性cAMP阻害を通じたシグナル伝達が所望の変力性および血管拡張性薬理応答を誘発し、一方、アレスチンの動員が受容体の内部移行、下方制御、最終的には心肥大を生じさせることを示唆している。
%活性 = 100% x (1-(試験試料の平均RLU - 最大対照の平均RLU)/(媒体対照の平均RLU - 最大対照の平均RLU))
Claims (302)
- 式(I):
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
A1はCHまたはNであり;
X1、X2、X3、およびX4の各々は独立してNおよびCR3からなる群より選択され;
R1は以下:
(i) -(Y1)n-Y2、ここで
・nは0または1であり;
・Y1は1~6個のRaで置換されていてもよいC1~6アルキレンであり; かつ
・Y2は以下である:
(a) 1~4個のRbで置換されていてもよいC3~10シクロアルキル;
(b) 1~4個のRcで置換されていてもよいC6~10アリール;
(c) 5~10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1~4個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より選択され、ヘテロアリール環炭素原子の1個もしくは複数個が1~4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール; または
(d) 3~10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1~3個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より選択され、ヘテロシクリル環炭素原子の1個もしくは複数個が1~4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、ヘテロシクリル;
あるいは
(ii) -Z1-Z2-Z3、ここで
・Z1は1~4個のRaで置換されていてもよいC1~3アルキレンであり;
・Z2は-N(H)-、-N(Rd)-、-O-、または-S-であり; かつ
・Z3は1~4個のRaで置換されていてもよいC2~7アルキルである;
あるいは
(iii) 1~6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC3~10アルキル;
あるいは
(iv) -Z4-Z5-Z6-Y2、ここで
・Z4は1~4個のRaで置換されていてもよいC1~3アルキレンであり;
・Z5は-N(H)-、-N(Rd)-、-O-、または-S-であり;
・Z6は1~4個のRaで置換されていてもよいC1~4アルキレンであり; かつ
・Y2は上記に規定される通りである
であり;
R2は以下:
(i) 1~4個のRcでさらに置換されていてもよいC6~10アリール;
(ii) 5~10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1~4個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より選択され、ヘテロアリール環炭素原子の1個もしくは複数個が1~4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
(iii) 1~4個のRbで置換されていてもよいC3~10シクロアルキル;
(iv) 3~10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1~3個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より選択され、ヘテロシクリル環炭素原子の1個もしくは複数個が1~4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、ヘテロシクリル; または
(v) 1~6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1~10アルキル
であり;
R3の各出現は独立して、-L4-R4、H、およびRc'からなる群より選択され;
L4の各出現は独立して、以下:
(i) 単結合;
(ii) N(H)、N(Rd)、またはN(R4);
(iii) -N(H)S(O)1~2-または-N(Rd)S(O)1~2-;
(iv) -S(O)1~2N(H)-または-S(O)1~2N(Rd)-;
(v) -O-;
(vi) -S(O)0~2-;
(vii) -C(O)NH-または-C(O)N(Rd);
(viii) -N(H)C(O)-または-N(Rd)C(O)-;
(ix) -C≡C;
(x) -N(H)S(O)(=NH)-、-N(Rd)S(O)(=NH)、-N(H)S(O)(=NRd)-、または-N(Rd)S(O)(=NRd)-;
(xi) -S(O)(=NH)NH-、-S(O)(=NRd)NH-、-S(O)(=NH)NRd-、または-S(O)(=NRd)NRd-;
(xii) -S(O)(=NH)-または-S(O)(=NRd); および
(xiii) -N(H)S(O)1~2N(H)-、-N(Rd)S(O)1~2N(H)-、-N(H)S(O)1~2N(Rd)-、または-N(Rd)S(O)1~2N(Rd)-
からなる群より選択され;
R4の各出現は独立して、以下:
(i) -(Y3)p-Y4、ここで
・pは0または1であり;
・Y3は、1~6個のRaでそれぞれ置換されていてもよいC1~6アルキレンまたはC1~6アルケニレンであり; かつ
・Y4は以下である:
(a) 1~4個のRbで置換されていてもよいC3~6シクロアルキル;
(b) 1~4個のRcで置換されていてもよいC6~10アリール;
(c) 5~10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1~4個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より選択され、ヘテロアリール環炭素原子の1個もしくは複数個が1~4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール; または
(d) 3~10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1~3個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より選択され、ヘテロシクリル環炭素原子の1個もしくは複数個が1~4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、ヘテロシクリル;
あるいは
(ii) 1~6個の独立して選択されるRaでそれぞれ置換されていてもよいC1~10アルキル、C1~10アルケニル、またはC1~10アルキニル
であり;
Raの各出現は独立して、-OH; -F; -Cl; -Br; -NReRf; C1~4アルコキシ; C1~4ハロアルコキシ; -C(=O)O(C1~4アルキル); -C(=O)(C1~4アルキル); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O)1~2(NR'R''); -S(O)1~2(C1~4アルキル); シアノ; および1~4個の独立して選択されるC1~4アルキルで置換されていてもよいC3~6シクロアルキルからなる群より選択され;
Rbの各出現は独立して、C1~6アルキル; C1~4ハロアルキル; -OH; オキソ; -F; -Cl; -Br; -NReRf; C1~4アルコキシ; C1~4ハロアルコキシ; -C(=O)(C1~4アルキル); -C(=O)O(C1~4アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R')(R''); -S(O)1~2(NR'R''); -S(O)1~2(C1~4アルキル); シアノ; および1~4個の独立して選択されるC1~4アルキルで置換されていてもよいC3~6シクロアルキルからなる群より選択され;
Rcの各出現は独立して、以下:
(i) ハロ;
(ii) シアノ;
(iii) C1~6アルキル;
(iv) C2~6アルケニル;
(v) C2~6アルキニル;
(vi) C1~4ハロアルキル;
(vii) C1~4アルコキシ;
(viii) C1~4ハロアルコキシ;
(ix) 1~4個の独立して選択されるC1~4アルキルで置換されていてもよい-(C0~3アルキレン)-C3~6シクロアルキル;
(x) -S(O)1~2(C1~4アルキル);
(xi) -NReRf;
(xii) -OH;
(xiii) -S(O)1~2(NR'R'');
(xiv) -C1~4チオアルコキシ;
(xv) -NO2;
(xvi) -C(=O)(C1~4アルキル);
(xvii) -C(=O)O(C1~4アルキル);
(xviii) -C(=O)OH;
(xix) -C(=O)N(R')(R''); および
(xx) C3~6シクロアルコキシ
からなる群より選択され;
Rc'の各出現は独立して、以下:
(i) ハロ;
(ii) シアノ;
(iii) -OH;
(iv) -NO2;
(v) -C(=O)(C1~4アルキル);
(vi) -C(=O)O(C1~4アルキル);
(vii) -C(=O)OH; および
(viii) -NH2
からなる群より選択され;
RdはC1~6アルキル; C3~6シクロアルキル; -C(O)(C1~4アルキル); -C(O)O(C1~4アルキル); -CON(R')(R''); -S(O)1~2(NR'R''); -S(O)1~2(C1~4アルキル); -OH; およびC1~4アルコキシからなる群より選択され;
ReおよびRfの各出現は独立してH; C1~6アルキル; C3~6シクロアルキル; -C(O)(C1~4アルキル); -C(O)O(C1~4アルキル); -CON(R')(R''); -S(O)1~2(NR'R''); -S(O)1~2(C1~4アルキル); -OH; およびC1~4アルコキシからなる群より選択されるか、あるいは、ReおよびRfは、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、3~8個の環原子を含む環を形成し、該環は、(a) HおよびC1~3アルキルより独立して選択される1~2個の置換基でそれぞれ置換された1~7個の環炭素原子; ならびに(b) それぞれ独立してN(Rd)、O、およびSからなる群より選択される0~3個の環ヘテロ原子(R'およびR''に結合した窒素原子以外に)を含み;
R'およびR''の各出現は独立してHおよびC1~4アルキルからなる群より選択されるか、あるいは、R'およびR''は、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、3~8個の環原子を含む環を形成し、該環は、(a) HおよびC1~3アルキルより独立して選択される1~2個の置換基でそれぞれ置換された1~7個の環炭素原子; ならびに(b) それぞれ独立してN(Rd)、O、およびSからなる群より選択される0~3個の環ヘテロ原子(R'およびR''に結合した窒素原子以外に)を含み、
但し、化合物が式(I-1):
の化合物である場合、R1は非置換フェニル、p-ジメチルアミノフェニル、p-アミノスルホニルフェニル、および非置換4-ピリジニル以外であり;
化合物が式(I-2):
の化合物である場合、R1は非置換フェニル以外であり;
但し、化合物は式(I-3):
の化合物ではなく;
但し、化合物が式(I-4):
の化合物である場合、R1はp-フルオロフェニル以外であり;
但し、化合物が式(I-5):
の化合物である場合、R3はトリフルオロメチル以外であり;
但し、化合物が式(I-6):
の化合物である場合、R2は、以下:
(i) 非置換フェニル;
(ii)
;
(iii)
;
(iv) 非置換ピリジニル;
(v)
ここで、Q1、Q2、Q3、およびQ4はそれぞれ独立してNおよびCHより選択される; または
(vi) 9~10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1~2個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より選択され、ヘテロアリール環炭素原子の1個もしくは複数個が1~2個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール
を除く、
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - X1、X2、X3、およびX4のうち1~2個が独立してNであり; かつX1、X2、X3、およびX4のうち2~3個がそれぞれ、独立して選択されるCR3である、請求項1記載の化合物。
- R1が-(Y1)n-Y2である、請求項1~9のいずれか一項記載の化合物。
- nが0である、請求項1~10のいずれか一項記載の化合物。
- nが1である、請求項1~10のいずれか一項記載の化合物。
- Y1がC1~3アルキレンである、請求項12記載の化合物。
- Y2が、
5~10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1~4個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より選択され、ヘテロアリール環炭素原子の1個または複数個が1~4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール
である、請求項1~13のいずれか一項記載の化合物。 - Y2が、
5~6個の環原子を含むヘテロアリールであって、1~4個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より選択され、ヘテロアリール環炭素原子の1個または複数個が1~4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール
である、請求項1~14のいずれか一項記載の化合物。 - Y2が、
6個の環原子を含むヘテロアリールであって、1~2個の環原子がNであり、ヘテロアリール環炭素原子の1個または複数個が1~4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール
である、請求項1~15のいずれか一項記載の化合物。 - Y2が、
環炭素原子の1個または複数個が1~4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ピリジル(例えば2-ピリジルまたは6-ピリジル)
である、請求項16記載の化合物。 - Y2が、
環炭素原子の1個または複数個が1個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ピリジル(例えば2-ピリジルまたは6-ピリジル)
である、請求項17記載の化合物。 - Y2が、
5個の環原子を含むヘテロアリールであって、1~3個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より選択され、ヘテロアリール環炭素原子の1個または複数個が1~3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール
である、請求項1~15のいずれか一項記載の化合物。 - Y2が、
環炭素原子の1個または複数個が1~2個(例えば1個)の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、フラニル
である、請求項19記載の化合物。 - Rcの各出現が独立して、以下:
(iii) C1~6アルキル;
(iv) C2~6アルケニル;
(v) C2~6アルキニル;
(vi) C1~4ハロアルキル;
(vii) C1~4アルコキシ;
(viii) C1~4ハロアルコキシ;
(ix) 1~4個の独立して選択されるC1~4アルキルで置換されていてもよい-(C0~3アルキレン)-C3~6シクロアルキル;
(xiv) -C1~4チオアルコキシ; および
(xx) C3~6シクロアルコキシ
からなる群より選択される、請求項14~20のいずれか一項記載の化合物。 - Rcの各出現が独立して、以下:
(vii) C1~4アルコキシ;
(viii) C1~4ハロアルコキシ(例えばOCH2CF3またはOCF3);
(xiv) -C1~4チオアルコキシ; および
(xx) C3~6シクロアルコキシ(例えばシクロプロポキシ)
からなる群より選択される、請求項14~20のいずれか一項記載の化合物。 - Rcの各出現が、独立して選択されるC1~4アルコキシ(例えば-OCH3、-OCH2CH3)である、請求項14~20のいずれか一項記載の化合物。
- Rcの各出現が、独立して選択されるC1~6アルキル(例えばメチル)である、請求項14~20のいずれか一項記載の化合物。
- nが0である、請求項14~24のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、1~4個のRcで置換されていてもよいC6~10アリールである、請求項1~28のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、1~4個のRcで置換されていてもよいフェニルである、請求項1~29のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、1~2個のRcで置換されていてもよいフェニルである、請求項1~30のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、2個のRcで置換されていてもよいフェニルである、請求項1~31のいずれか一項記載の化合物。
- Rcの各出現が独立して、以下:
(i) ハロ(例えばF);
(vi) C1~4ハロアルキル(例えばCF3);
(vii) C1~4アルコキシ;
(viii) C1~4ハロアルコキシ; および
(xiv) -C1~4チオアルコキシ
からなる群より選択される、請求項29~32のいずれか一項記載の化合物。 - Rcの各出現が独立してハロ、C1~4アルコキシ、およびC1~4ハロアルキルより選択される、請求項29~33のいずれか一項記載の化合物。
- Rcの各出現が独立して-OCH3、CF3、またはFである、請求項29~34のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、
5~10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1~4個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より選択され、ヘテロアリール環炭素原子の1個または複数個が1~4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール
である、請求項1~28のいずれか一項記載の化合物。 - R2が、
6個の環原子を含むヘテロアリールであって、1~3個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、およびN(Rd)からなる群より選択され、ヘテロアリール環炭素原子の1個または複数個が1~4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール
である、請求項1~28および37のいずれか一項記載の化合物。 - R2が、1~2個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいピリジニルである、請求項1~28および37~38のいずれか一項記載の化合物。
- 各Rcが独立して、以下:
(i) ハロ;
(vi) C1~4ハロアルキル(例えばCF3);
(vii) C1~4アルコキシ;
(viii) C1~4ハロアルコキシ; および
(xiv) -C1~4チオアルコキシ
より選択される、請求項1~28および37~39のいずれか一項記載の化合物。 - 各Rcが独立してC1~4アルコキシ(例えばメトキシ)である、請求項1~28および37~39のいずれか一項記載の化合物。
- R3の1つの出現が-L4-R4である、請求項1~43のいずれか一項記載の化合物。
- R3の1つの出現がHまたはRc'である(例えば、Rc'がハロ、例えばBrもしくはClであってもよく; またはRc'が-OHもしくはNH2であってもよい)、請求項1~44のいずれか一項記載の化合物。
- R3の1つの出現がHである、請求項1~45のいずれか一項記載の化合物。
- R3の1つの出現が-L4-R4であり; かつR3の残りの出現の各々が独立して、HおよびRc'からなる群より選択される(例えば、Rc'がハロ、例えばBrもしくはClであってもよく; またはRc'がNH2であってもよい)、請求項1~46のいずれか一項記載の化合物。
- R3の1つの出現が-L4-R4であり、かつR3の残りの出現の各々がHである、請求項1~47のいずれか一項記載の化合物。
- R3の1つの出現が-L4-R4であり、かつR3の1つの出現がRc'である(例えば、Rc'がハロ、例えばBrまたはClであってもよい(例えば、Rc'がClであってもよい))、請求項1~47のいずれか一項記載の化合物。
- R3の1つの出現が-L4-R4であり、かつR3の1つの出現がHである、請求項1~49のいずれか一項記載の化合物。
- R3の2つの出現が、独立して選択される-L4-R4である、請求項1~43のいずれか一項記載の化合物。
- R3の任意の残りの出現がHおよびRc'からなる群より選択される、請求項1~43および51のいずれか一項記載の化合物。
- R3の任意の残りの出現がHである、請求項1~43および51~52のいずれか一項記載の化合物。
- L4が-N(H)S(O)1~2-または-N(Rd)S(O)1~2(例えばN(C1~3アルキル)S(O)2)である、請求項1~53のいずれか一項記載の化合物。
- L4が-N(H)S(O)2-である、請求項1~54のいずれか一項記載の化合物。
- L4が-N(H)C(O)-または-N(Rd)C(O)である、請求項1~53のいずれか一項記載の化合物。
- L4が-N(H)C(O)-である、請求項1~53および56のいずれか一項記載の化合物。
- L4が-C(O)NH-または-C(O)N(Rd)-である、請求項1~53のいずれか一項記載の化合物。
- L4が-N(H)-、-N(Rd)-、または-N(R4)-である、請求項1~53のいずれか一項記載の化合物。
- L4が単結合である、請求項1~53のいずれか一項記載の化合物。
- L4がC≡Cである、請求項1~53のいずれか一項記載の化合物。
- L4が-O-である、請求項1~53のいずれか一項記載の化合物。
- L4が-N(H)S(O)1~2N(H)-、-N(Rd)S(O)1~2N(H)-、-N(H)S(O)1~2N(Rd)-、および-N(Rd)S(O)1~2N(Rd)-からなる群より選択される、請求項1~53のいずれか一項記載の化合物。
- L4が-N(H)S(O)1~2N(H)-(例えば-N(H)S(O)2N(H)-)である、請求項1~53および63のいずれか一項記載の化合物。
- L4が-N(H)S(O)1~2N(Rd)-(例えば-N(H)S(O)2N(Rd)-、例えば-N(H)S(O)2N(C1~3アルキル)-)である、請求項1~53および63のいずれか一項記載の化合物。
- R4が-(Y3)p-Y4である、請求項1~65のいずれか一項記載の化合物。
- pが1である、請求項1~66のいずれか一項記載の化合物。
- Y3がC1~3アルキレンである、請求項1~67のいずれか一項記載の化合物。
- Y3がCH2またはCH2-CH2である、請求項1~68のいずれか一項記載の化合物。
- pが0である、請求項1~66のいずれか一項記載の化合物。
- Y4が、1~4個のRcで置換されていてもよいC6~10アリールである、請求項1~70のいずれか一項記載の化合物。
- Y4が、1~2個(例えば1個)のRcで置換されていてもよいフェニルである、請求項1~71のいずれか一項記載の化合物。
- Rcの各出現が独立して、以下:
(i) ハロ;
(ii) シアノ;
(iii) C1~6アルキル;
(iv) C2~6アルケニル;
(v) C2~6アルキニル;
(vi) C1~4ハロアルキル;
(vii) C1~4アルコキシ;
(viii) C1~4ハロアルコキシ;
(ix) 1~4個の独立して選択されるC1~4アルキルで置換されていてもよい-(C0~3アルキレン)-C3~6シクロアルキル;
(xiv) -C1~4チオアルコキシ; および
(xx) C3~6シクロアルコキシ
からなる群より選択される、請求項71または72記載の化合物。 - Rcの各出現が独立して、以下:
(i) ハロ;
(iii) C1~6アルキル;
(vi) C1~4ハロアルキル;
(vii) C1~4アルコキシ; および
(viii) C1~4ハロアルコキシ
からなる群より選択される、請求項71または72記載の化合物。 - Rcの各出現が独立して、以下:
(vii) C1~4アルコキシ;
(viii) C1~4ハロアルコキシ; および
(xiv) -C1~4チオアルコキシ
からなる群より選択される、請求項71または72記載の化合物。 - Y4が、非置換であるC6~10アリール(例えばフェニル)である、請求項1~72のいずれか一項記載の化合物。
- Y4が、1~4個のRbで置換されていてもよいC3~6(例えばC3~4またはC6)シクロアルキルである、請求項1~70のいずれか一項記載の化合物。
- Y4が、1~2個のRbで置換されていてもよいシクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項1~70および77のいずれか一項記載の化合物。
- Y4が、1~2個のRbで置換されていてもよいC6シクロアルキル(例えばシクロヘキシル)である、請求項1~70および77のいずれか一項記載の化合物。
- Rbの各出現が独立して、-F、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、および-OHからなる群より選択される(例えば、RbがOHであってもよく; かつ/またはRbがC1~6アルキル、例えばメチルであってもよい)、請求項1~70および77~79のいずれか一項記載の化合物。
- Y4が、非置換であるC3~6(例えばC3~4またはC6)シクロアルキルである、請求項1~70および77のいずれか一項記載の化合物。
- Y4が非置換シクロプロピルまたは非置換シクロブチル(例えば非置換シクロプロピル)である、請求項81記載の化合物。
- Y4が、
5~10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1~4個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より選択され、ヘテロアリール環炭素原子の1個または複数個が1~4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール
である、請求項1~70のいずれか一項記載の化合物。 - Y4が、
6個の環原子を含むヘテロアリールであって、1~4個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、およびN(Rd)からなる群より選択され、ヘテロアリール環炭素原子の1個または複数個が1~4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール
である、請求項1~70および83のいずれか一項記載の化合物。 - Y4が、1~2個の独立して選択されるRcでそれぞれ置換されていてもよいピリジニル(例えば2-ピリジニル、3-ピリジニル、または4-ピリジニル)、ピリミジニル(例えば2-ピリミジニルまたは5-ピリミジニル)、またはピラジニルである、請求項1~70および83~84のいずれか一項記載の化合物。
- Rcの各出現が独立して、以下:
(i) ハロ;
(ii) シアノ;
(iii) C1~6アルキル;
(iv) C2~6アルケニル;
(v) C2~6アルキニル;
(vi) C1~4ハロアルキル;
(vii) C1~4アルコキシ;
(viii) C1~4ハロアルコキシ;
(ix) 1~4個の独立して選択されるC1~4アルキルで置換されていてもよい-(C0~3アルキレン)-C3~6シクロアルキル;
(xii) OH;
(xiv) -C1~4チオアルコキシ; および
(xx) C3~6シクロアルコキシ
からなる群より選択される、請求項83~85のいずれか一項記載の化合物。 - Rcの各出現が独立して、以下:
(i) ハロ(例えばF、Cl);
(iii) C1~6アルキル(例えばメチル); および
(xii) OH
からなる群より選択される、請求項86記載の化合物。 - Y4が、それぞれ非置換であるピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである、請求項1~70および83~85のいずれか一項記載の化合物。
- Y4が、
3~10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1~3個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より選択され、ヘテロシクリル環炭素原子の1個または複数個が1~4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
である、請求項1~70のいずれか一項記載の化合物。 - Y4が、
4~6個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1~2個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より選択され、ヘテロシクリル環炭素原子の1個または複数個が1~4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
である、請求項1~70および89のいずれか一項記載の化合物。 - Y4が、
4個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1個の環原子がヘテロ原子であり、独立してN、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より選択され、ヘテロシクリル環炭素原子の1個または複数個が1~2個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
である、請求項1~70および89~90のいずれか一項記載の化合物。 - Y4が、1~2個の独立して選択されるRbで置換されていてもよいオキセタニル(例えば非置換オキセタニル)である、請求項1~70および89~91のいずれか一項記載の化合物。
- Y4が、1~2個の独立して選択されるRbで置換されていてもよいアゼチジニル(例えば1個のRbで置換されたアゼチジニル)である、請求項1~70および89~91のいずれか一項記載の化合物。
- Y4が、
6個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1~2個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より選択され、ヘテロシクリル環炭素原子の1個または複数個が1~4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
である、請求項1~70および89~90のいずれか一項記載の化合物。 - Y4が、1~2個の独立して選択されるRbでそれぞれ置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルからなる群より選択される、請求項1~70、89~90、および94のいずれか一項記載の化合物。
- Y4が、1~2個の独立して選択されるRbでそれぞれ置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群より選択される、請求項1~70、89~90、および94~95のいずれか一項記載の化合物。
- Rbの各出現が独立して、-F、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、オキソ、および-OHからなる群より選択される、請求項89~96のいずれか一項記載の化合物。
- Rbの各出現が独立して、-F、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、および-OHからなる群より選択される(例えば、RbがOHであってもよい)、請求項89~96のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、1~6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1~10アルキルである、請求項1~65のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、1~6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1~6アルキルである、請求項1~65および114のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、1~2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1~6アルキルである、請求項1~65および114~115のいずれか一項記載の化合物。
- Raの各出現が独立して、-F; -OH; C1~4アルコキシ; およびC1~4ハロアルコキシからなる群より選択される、請求項1~65および114~116のいずれか一項記載の化合物。
- Raの各出現が独立して-OHである、請求項1~65および114~117のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、1~6個(例えば1~3個)の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC2~10(例えばC2~4)アルケニル(例えばビニルなどの非置換C2~4アルケニル)である、請求項1~65のいずれか一項記載の化合物。
- -L4が-N(H)S(O)2-、C≡C、単結合、-C(O)N(H)-、-N(H)-、-N(R4)-、-N(Rd)-、および-N(H)C(O)-からなる群より選択され; かつ
R4が以下:
(i) 1~2個のRaで置換されていてもよいC1~6アルキル; および
(ii) -(Y3)p-Y4
からなる群より選択される、請求項1~53のいずれか一項記載の化合物。 - -L4が-N(H)S(O)2-、単結合、-NH-、-N(R4)-、および-N(H)C(O)-からなる群より選択され; かつ
R4が以下:
(i) 1~2個のRaで置換されていてもよいC1~6アルキル; および
(ii) -(Y3)p-Y4
からなる群より選択される、請求項1~53および123のいずれか一項記載の化合物。 - -L4が-N(H)S(O)2-、-N(H)S(O)2N(H)-、-N(H)S(O)2N(Rd)-、C≡C、単結合、-C(O)N(H)-、-N(H)-、-N(R4)-、-N(Rd)-、および-N(H)C(O)-からなる群より選択され; かつ
R4が以下:
(i) 1~2個のRaで置換されていてもよいC1~6アルキル;
(ii) -(Y3)p-Y4; および
(iii) 1~3個の独立して選択されるRaでそれぞれ置換されていてもよいC2~10アルケニルまたはC2~10アルキニル
からなる群より選択される、請求項1~53のいずれか一項記載の化合物。 - -L4が-N(H)S(O)2-、-N(H)S(O)2N(H)-、および-N(H)S(O)2N(Rd)-からなる群より選択され; かつ
R4が以下:
(i) 1~2個のRaで置換されていてもよいC1~6アルキル;
(ii) -(Y3)p-Y4; および
(iii) 1~3個の独立して選択されるRaでそれぞれ置換されていてもよいC2~10アルケニルまたはC2~10アルキニル
からなる群より選択される、請求項1~53および125のいずれか一項記載の化合物。 - -L4が-N(H)S(O)2-である、請求項123~126のいずれか一項記載の化合物。
- -L4が-N(H)S(O)2N(H)-または-N(H)S(O)2N(Rd)-である、請求項125~126のいずれか一項記載の化合物。
- -L4が単結合である、請求項123~125のいずれか一項記載の化合物。
- -L4が-NH-または-N(R4)-である、請求項123~125のいずれか一項記載の化合物。
- -L4が-N(H)C(O)-である、請求項123~125のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、1~2個のRaで置換されていてもよいC1~6アルキルである、請求項123~131のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、1~3個の独立して選択されるRaでそれぞれ置換されていてもよいC2~10アルケニルまたはC2~10アルキニルである、請求項123~131のいずれか一項記載の化合物。
- R4が-(Y3)p-Y4である、請求項123~131記載の化合物。
- Y4が、1~4個のRcで置換されていてもよいC6~10アリールである、請求項135記載の化合物。
- Y4が、1~2個(例えば1個)のRcで置換されていてもよいフェニルである、請求項136記載の化合物。
- Y4が、1~4個のRbで置換されていてもよいC3~6(例えばC3~4またはC6)シクロアルキルである、請求項135記載の化合物。
- Y4が、1~2個のRbでそれぞれ置換されていてもよいC3~4シクロアルキルまたはC6シクロアルキルである(例えば、Rbが-OHであってもよい)、請求項138記載の化合物。
- Y4が、
4~6個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1~3個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より選択され、ヘテロシクリル環炭素原子の1個または複数個が1~2個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
である、請求項135記載の化合物。 - Y4が、
6個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1~3個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より選択され、ヘテロシクリル環炭素原子の1個または複数個が1~2個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
である(例えば、Y4が、1~2個の独立して選択されるRbでそれぞれ置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、またはモルホリニルであってもよい)、請求項140記載の化合物。 - Y4が、
4個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1~3個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より選択され、ヘテロシクリル環炭素原子の1個または複数個が1~2個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
である(例えば、Y4がオキセタニルであってもよく; またはY4がアゼチジニルであってもよい)、請求項140記載の化合物。 - Y4が、
6個の環原子を含むヘテロアリールであって、1~4個の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、およびN(Rd)からなる群より選択され、ヘテロアリール環炭素原子の1個または複数個が1~4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール
である、請求項135記載の化合物。 - Y4が、1~2個の独立して選択されるRcでそれぞれ置換されていてもよいピリジニル(例えば2-ピリジニル、3-ピリジニル、または4-ピリジニル)、ピリミジニル(例えば2-ピリミジニルまたは5-ピリミジニル)、またはピラジニルである、請求項143記載の化合物。
- pが0である、請求項135~144のいずれか一項記載の化合物。
- pが1である、請求項135~144のいずれか一項記載の化合物。
- Y3がC1~3アルキレン(例えばCH2、CH2-CH2)である、請求項146記載の化合物。
- R1が-(Y1)n-Y2であり; かつ
R2が、1~4個のRcで置換されていてもよいC6~10アリールである、
請求項1記載の化合物。 - nが0である、請求項166記載の化合物。
- X1、X2、X3、およびX4のうち1~2個がNであり; かつX1、X2、X3、およびX4のうち2~3個がそれぞれ、独立して選択されるCR3である、請求項166~167のいずれか一項記載の化合物。
- X1、X2、X3、およびX4のうち1個がNであり; かつ残りのX1、X2、X3、およびX4の各々が、独立して選択されるCR3である; または
X1、X2、X3、およびX4のうち2個がNであり; かつ残りのX1、X2、X3、およびX4の各々が、独立して選択されるCR3である、
請求項168記載の化合物。 - X2およびX3のうち1~2個がそれぞれ、独立して選択されるCR3であり、例えば、X2およびX3の両方がそれぞれ、独立して選択されるCR3である、請求項168~169のいずれか一項記載の化合物。
- R3の1つの出現が-L4-R4であり、R4が-(Y3)p-Y4であるか、またはR4が、1~6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1~10アルキルである、請求項168~170のいずれか一項記載の化合物。
- R4が(Y3)p-Y4であり; かつpが1である、請求項171記載の化合物。
- R4が(Y3)p-Y4であり; かつpが0である、請求項171記載の化合物。
- R3の残りの出現の各々が独立して、HおよびRc'からなる群より選択される(例えば、R3の残りの出現の各々がHである)、請求項171~173のいずれか一項記載の化合物。
- R3の1つの出現が-L4-R4であり; かつR3の1つの出現がRc'、例えばハロである、請求項171~174のいずれか一項記載の化合物。
- R3の1つの出現がRc'(例えばBrまたはCl、例えばCl)であり; かつR3の残りの出現の各々がHである、請求項166~169のいずれか一項記載の化合物。
- Y2が請求項14~20および26~28のいずれか一項に規定される通りであり; かつ各Rcが、存在する場合、独立して請求項21~24のいずれか一項に規定される通りである、請求項166~176のいずれか一項記載の化合物。
- Y2が請求項14~18のいずれか一項に規定される通りであり; かつ各Rcが、存在する場合、請求項21~23のいずれか一項に規定される通りである、請求項166~176のいずれか一項記載の化合物。
- Y2が請求項16~18のいずれか一項に規定される通りであり; かつ各Rcが、存在する場合、請求項21~23のいずれか一項に規定される通りである、請求項166~176のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、1~4個のRcで置換されていてもよいC6~10アリール、例えば1~4個のRcまたは1~2個のRcまたは2個のRcで置換されていてもよいフェニルであり; かつRcが、存在する場合、請求項33~35のいずれか一項に規定される通りである、請求項166~180のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、
5~10個(例えば6個)の環原子を含むヘテロアリールであって、1~4個(例えば1~3個)の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群(例えばN、N(H)、およびN(Rd)からなる群)より選択され、ヘテロアリール環炭素原子の1個もしくは複数個が1~4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール
であり、例えば、R2が、1~2個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいピリジニルであるか、または例えば、R2が
であり; かつRcが、存在する場合、請求項40~41のいずれか一項に規定される通りである、請求項166~180のいずれか一項記載の化合物。 - -L4が以下:
・-N(H)S(O)1~2-または-N(Rd)S(O)1~2(例えばN(C1~3アルキル)S(O)2)、例えば、L4は-N(H)S(O)2-である;
・-N(H)C(O)-または-N(Rd)C(O)、例えば、L4は-N(H)C(O)-である;
・-C(O)NH-または-C(O)N(Rd)-;
・-N(H)-、-N(Rd)-、または-N(R4)-;
・単結合;
・C≡C;
・-O-; ならびに
・-N(H)S(O)1~2N(H)-、-N(Rd)S(O)1~2N(H)-、-N(H)S(O)1~2N(Rd)-、および-N(Rd)S(O)1~2N(Rd)-、例えば、L4は-N(H)S(O)1~2N(H)-(例えば-N(H)S(O)2N(H)-)である、またはL4は-N(H)S(O)1~2N(Rd)-(例えば-N(H)S(O)2N(Rd)-(例えば-N(H)S(O)2N(C1~3アルキル)-))である
からなる群より選択される、請求項171~184のいずれか一項記載の化合物。 - -L4が以下:
・-N(H)S(O)1~2-または-N(Rd)S(O)1~2(例えばN(C1~3アルキル)S(O)2)、例えば、L4は-N(H)S(O)2-である;
・-N(H)C(O)-または-N(Rd)C(O)、例えば、L4は-N(H)C(O)-である;
・-C(O)NH-または-C(O)N(Rd)-;
・-N(H)-、-N(Rd)-、または-N(R4)-;
・単結合; および
・C≡C
からなる群より選択される、請求項171~184のいずれか一項記載の化合物。 - -L4が以下:
・N(H)S(O)2-;
・-N(H)C(O)-; および
・-N(H)-、-N(Rd)-、または-N(R4)-
からなる群より選択される、請求項171~184のいずれか一項記載の化合物。 - -L4が以下:
-N(H)S(O)1~2-または-N(Rd)S(O)1~2(例えばN(C1~3アルキル)S(O)2)、例えば、L4は-N(H)S(O)2-である; ならびに
-N(H)S(O)1~2N(H)-、-N(Rd)S(O)1~2N(H)-、-N(H)S(O)1~2N(Rd)-、および-N(Rd)S(O)1~2N(Rd)-、例えば、L4は-N(H)S(O)1~2N(H)-(例えば-N(H)S(O)2N(H)-)である、またはL4は-N(H)S(O)1~2N(Rd)-(例えば-N(H)S(O)2N(Rd)-(例えば-N(H)S(O)2N(C1~3アルキル)-))である
からなる群より選択される、請求項171~184のいずれか一項記載の化合物。 - -L4が-N(H)S(O)2-である、請求項171~188のいずれか一項記載の化合物。
- Y4が、1~4個のRcで置換されていてもよいC6~10アリール、例えば1~2個(例えば1個)のRcで置換されていてもよいフェニルであるか、またはY4が非置換C6~10アリール、例えば非置換フェニルであり; かつRcが、存在する場合、請求項73~75のいずれか一項に規定される通りである、請求項171~189のいずれか一項記載の化合物。
- Y4が、1~4個のRcで置換されていてもよいC6~10アリール、例えば1~4個のRcで置換されていてもよいフェニルであり; かつRcの各出現が、存在する場合、独立して、以下:
(vii) C1~4アルコキシ;
(viii) C1~4ハロアルコキシ; および
(xiv) -C1~4チオアルコキシ
からなる群より選択される、請求項171~189のいずれか一項記載の化合物。 - Y4が請求項77、78、79、81、および82のいずれか一項に規定される通りであり; かつRbが、存在する場合、請求項80に規定される通りである、請求項171~189のいずれか一項記載の化合物。
- Y4が請求項77~79のいずれか一項に規定される通りであり; かつRbが、存在する場合、請求項80に規定される通りである、請求項171~189のいずれか一項記載の化合物。
- Y4が請求項83~85および88のいずれか一項に規定される通りであり; かつRcが、存在する場合、請求項86~87のいずれか一項に規定される通りである、請求項171~189のいずれか一項記載の化合物。
- Y4が請求項83~85および88のいずれか一項に規定される通りである、請求項171~189のいずれか一項記載の化合物。
- Y4が請求項89~96のいずれか一項に規定される通りであり; かつRbが、存在する場合、請求項97~98のいずれか一項に規定される通りである、請求項171~189のいずれか一項記載の化合物。
- Y4が請求項89~92、94、および96のいずれか一項に規定される通りであり; かつRbが、存在する場合、請求項98に規定される通りである、請求項171~189のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、請求項99~113に記載の構造からなる群より選択される、請求項171~189のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、請求項100、101、104~105、107、109、111、および113に記載の構造からなる群より選択される、請求項171~189のいずれか一項記載の化合物。
- ・R4が、1~6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1~10アルキルである; または
・R4が、1~6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1~6アルキルである; または
・R4が、1~2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1~6アルキルであり、例えば、R4がメチル、エチル、
(例えばメチルおよび
)からなる群より選択される; または
・R4が、1~6個(例えば1~3個)の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC2~10アルキニル(例えばC2~4アルキニル)(例えば
などの非置換C2~4アルキニル)である; または
・R4が、1~6個(例えば1~3個)の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC2~10アルケニル(例えばC2~4アルケニル)(例えばビニルなどの非置換C2~4アルケニル)であり;
ここで、各Raが、存在する場合、独立して、-F; -OH; C1~4アルコキシ; およびC1~4ハロアルコキシからなる群より選択され、例えば、Raの各出現が独立して-OHである、
請求項171および174~189のいずれか一項記載の化合物。 - -L4が-N(H)S(O)2-、-N(H)S(O)2N(H)-、-N(H)S(O)2N(Rd)-、C≡C、単結合、-C(O)N(H)-、-N(H)-、-N(R4)-、-N(Rd)-、および-N(H)C(O)-からなる群より選択され; かつ
R4が以下:
(i) 1~2個のRaで置換されていてもよいC1~6アルキル;
(ii) -(Y3)p-Y4; および
(iii) 1~3個の独立して選択されるRaでそれぞれ置換されていてもよいC2~10アルケニルまたはC2~10アルキニル
からなる群より選択される、請求項171~184のいずれか一項記載の化合物。 - -L4が-N(H)S(O)2-、-N(H)S(O)2N(H)-、および-N(H)S(O)2N(Rd)-からなる群より選択され; かつ
R4が以下:
(i) 1~2個のRaで置換されていてもよいC1~6アルキル;
(ii) -(Y3)p-Y4; および
(iii) 1~3個の独立して選択されるRaでそれぞれ置換されていてもよいC2~10アルケニルまたはC2~10アルキニル
からなる群より選択される、請求項171~184のいずれか一項記載の化合物。 - R3が、請求項148~165に記載の構造からなる群より選択される; またはR3が、請求項148~149、151、153、155~156、158、160、162、および165に記載の構造からなる群より選択される、請求項171~189のいずれか一項記載の化合物。
- X2およびX3の各々が、独立して選択されるCR3であり; かつX1およびX4の各々がNである、請求項166~169のいずれか一項記載の化合物。
- 各R3が、独立して選択される-L4-R4である、請求項205記載の化合物。
- -L4-R4の1つの出現が-R4である(すなわち、L4の1つの出現が結合である)、請求項206記載の化合物。
- -L4の他の出現が以下:
・-N(H)S(O)1~2-または-N(Rd)S(O)1~2(例えばN(C1~3アルキル)S(O)2)、例えば、L4は-N(H)S(O)2-である;
・-N(H)C(O)-または-N(Rd)C(O)、例えば、L4は-N(H)C(O)-である;
・-C(O)NH-または-C(O)N(Rd)-;
・-N(H)-、-N(Rd)-、または-N(R4)-;
・単結合;
・C≡C;
・-O-; ならびに
・-N(H)S(O)1~2N(H)-、-N(Rd)S(O)1~2N(H)-、-N(H)S(O)1~2N(Rd)-、および-N(Rd)S(O)1~2N(Rd)-、例えば、L4は-N(H)S(O)1~2N(H)-(例えば-N(H)S(O)2N(H)-)である、またはL4は-N(H)S(O)1~2N(Rd)-(例えば-N(H)S(O)2N(Rd)-(例えば-N(H)S(O)2N(C1~3アルキル)-))である
からなる群より選択される、請求項205~207のいずれか一項記載の化合物。 - -L4の他の出現が以下:
・-N(H)S(O)1~2-または-N(Rd)S(O)1~2(例えばN(C1~3アルキル)S(O)2)、例えば、L4は-N(H)S(O)2-である;
・-N(H)C(O)-または-N(Rd)C(O)、例えば、L4は-N(H)C(O)-である;
・-C(O)NH-または-C(O)N(Rd)-;
・-N(H)-、-N(Rd)-、または-N(R4)-;
・単結合; および
・C≡C
からなる群より選択される、請求項205~207のいずれか一項記載の化合物。 - -L4の他の出現が以下:
・-N(H)S(O)2-;
・-N(H)C(O)-; および
・-N(H)-、-N(Rd)-、または-N(R4)-
からなる群より選択され、例えば、-L4の他の出現はN(H)S(O)2-である、請求項205~207のいずれか一項記載の化合物。 - -L4の他の出現が以下:
・-N(H)S(O)1~2-または-N(Rd)S(O)1~2(例えばN(C1~3アルキル)S(O)2)、例えば、L4は-N(H)S(O)2-である; ならびに
・-N(H)S(O)1~2N(H)-、-N(Rd)S(O)1~2N(H)-、-N(H)S(O)1~2N(Rd)-、および-N(Rd)S(O)1~2N(Rd)-、例えば、L4は-N(H)S(O)1~2N(H)-(例えば-N(H)S(O)2N(H)-)である、またはL4は-N(H)S(O)1~2N(Rd)-(例えば-N(H)S(O)2N(Rd)-(例えば-N(H)S(O)2N(C1~3アルキル)-))である
からなる群より選択される、請求項205~207のいずれか一項記載の化合物。 - R3の1つの出現が-L4-R4であり(例えば、L4がN(H)S(O)2-であり); かつR3の他の出現がRc'(例えばハロ、例えば-Cl)である、請求項205記載の化合物。
- Rc'がハロ(例えば-Cl)である、請求項215記載の化合物。
- L4が-NHS(O)2-である、請求項215~216のいずれか一項記載の化合物。
- L4が-N(H)S(O)2N(H)-または-N(H)S(O)2N(Rd)-である、請求項215~216のいずれか一項記載の化合物。
- L4Bが結合である、請求項219記載の化合物。
- L4Aが-NHS(O)2-である、請求項219~220のいずれか一項記載の化合物。
- L4Aが-N(H)S(O)2N(H)-または-N(H)S(O)2N(Rd)-である、請求項219~220のいずれか一項記載の化合物。
- R4が以下:
(i) 1~6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1~10アルキル;
(ii) -(Y3)p-Y4; および
(iii) 1~3個の独立して選択されるRaでそれぞれ置換されていてもよいC2~10アルケニルまたはC2~10アルキニル
からなる群より選択される、請求項213~234のいずれか一項記載の化合物。 - R4が-(Y3)p-Y4である、請求項213~235のいずれか一項記載の化合物。
- Y4が、1~4個のRcで置換されていてもよいC6~10アリール、例えば1~2個(例えば1個)のRcで置換されていてもよいフェニルであるか、またはY4が非置換C6~10アリール、例えば非置換フェニルであり; かつRcが、存在する場合、請求項73~75のいずれか一項に規定される通りである、請求項205~236のいずれか一項記載の化合物。
- Y4が、1~4個のRcで置換されていてもよいC6~10アリール、例えば1~4個のRcで置換されていてもよいフェニルであり; かつRcの各出現が、存在する場合、独立して、以下:
(vii) C1~4アルコキシ;
(viii) C1~4ハロアルコキシ; および
(xiv) -C1~4チオアルコキシ
からなる群より選択される、請求項205~236のいずれか一項記載の化合物。 - Y4が請求項77、78、79、81、および82のいずれか一項に規定される通りであり; かつRbが、存在する場合、請求項80に規定される通りである、請求項205~236のいずれか一項記載の化合物。
- Y4が請求項77~79のいずれか一項に規定される通りであり; かつRbが、存在する場合、請求項80に規定される通りである、請求項205~236のいずれか一項記載の化合物。
- Y4が請求項83~85および88のいずれか一項に規定される通りであり; かつRcが、存在する場合、請求項86~87のいずれか一項に規定される通りである、請求項205~236のいずれか一項記載の化合物。
- Y4が請求項83~85および88のいずれか一項に規定される通りである、請求項205~236のいずれか一項記載の化合物。
- Y4が請求項89~96のいずれか一項に規定される通りであり; かつRbが、存在する場合、請求項97~98のいずれか一項に規定される通りである、請求項205~236のいずれか一項記載の化合物。
- Y4が請求項89~92、94、および96のいずれか一項に規定される通りであり; かつRbが、存在する場合、請求項98に規定される通りである、請求項205~236のいずれか一項記載の化合物。
- pが0である、請求項235~244のいずれか一項記載の化合物。
- pが1である、請求項235~244のいずれか一項記載の化合物。
- Y3がC1~3アルキレン、例えばCH2またはCH2-CH2である、請求項244記載の化合物。
- R4が、請求項99~113に記載の構造からなる群より選択される、請求項205~236のいずれか一項記載の化合物。
- 各R4が、請求項100、101、104~105、107、109、111、および113に記載の構造からなる群より選択される、請求項205~236のいずれか一項記載の化合物。
- ・R4が、1~6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1~10アルキルである; または
・R4が、1~6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1~6アルキルである; または
・R4が、1~2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1~6アルキルであり、例えば、R4がメチル、エチル、
(例えばメチルおよび
)からなる群より選択される; または
・R4が、1~6個(例えば1~3個)の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC2~10アルキニル(例えばC2~4アルキニル)(例えば
などの非置換C2~4アルキニル)である; または
・R4が、1~6個(例えば1~3個)の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC2~10アルケニル(例えばC2~4アルケニル)(例えばビニルなどの非置換C2~4アルケニル)であり;
ここで、各Raが、存在する場合、独立して、-F; -OH; C1~4アルコキシ; およびC1~4ハロアルコキシからなる群より選択され、例えば、Raの各出現が独立して-OHである、
請求項205~235のいずれか一項記載の化合物。 - R1が-(Y1)n-Y2である、請求項205~251のいずれか一項記載の化合物。
- Y2が請求項14~20のいずれか一項に規定される通りであり; かつ各Rcが、存在する場合、独立して請求項21~24のいずれか一項に規定される通りである、請求項205~252のいずれか一項記載の化合物。
- Y2が請求項14~18および26のいずれか一項に規定される通りであり; かつ各Rcが、存在する場合、請求項21~23のいずれか一項に規定される通りである、請求項205~253のいずれか一項記載の化合物。
- Y2が請求項16~18のいずれか一項に規定される通りであり; かつ各Rcが、存在する場合、請求項21~23のいずれか一項に規定される通りである、請求項205~252のいずれか一項記載の化合物。
- nが0である、請求項250~256のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、1~4個のRcで置換されていてもよいC6~10アリール、例えば1~4個のRcまたは1~2個のRcまたは2個のRcで置換されていてもよいフェニルであり; かつRcが、存在する場合、請求項33~35のいずれか一項に規定される通りである、請求項205~257のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、
5~10個(例えば6個)の環原子を含むヘテロアリールであって、1~4個(例えば1~3個)の環原子がヘテロ原子であり、それぞれ独立してN、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群(例えばN、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群)より選択され、ヘテロアリール環炭素原子の1個もしくは複数個が1~4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール
であり、例えば、R2が、1~2個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいピリジニルであるか、または例えば、R2が
であり; かつRcが、存在する場合、請求項40~41のいずれか一項に規定される通りである、請求項205~257のいずれか一項記載の化合物。 - R1が-(Y1)n-Y2であり; かつ
R2が、1~4個のRcで置換されていてもよいC6~10アリールである、
請求項213~251のいずれか一項記載の化合物。 - nが0である、請求項262記載の化合物。
- Y2が、
6個の環原子を含むヘテロアリールであって、1~2個の環原子がNであり、ヘテロアリール環炭素原子の1個または複数個が1~4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール
である、請求項262~263のいずれか一項記載の化合物。 - Y2が、
環炭素原子の1個または複数個が1~4個(例えば1個)の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ピリジル(例えば2-ピリジルまたは6-ピリジル)
である、請求項262~264のいずれか一項記載の化合物。 - Rcの各出現が、独立して選択されるC1~4アルコキシ(例えば-OCH3、-OCH2CH3)である、請求項262~265のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、1~4個のRcで置換されていてもよいフェニルである、請求項262~267のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、2個のRcで置換されていてもよいフェニルである、請求項262~268のいずれか一項記載の化合物。
- R3がHである、請求項272記載の化合物。
- R3がRc'、例えばハロ(例えばCl)である、請求項272記載の化合物。
- L4がNHS(O)2である、請求項272~275のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1~277のいずれか一項記載の化合物または塩と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- APJ受容体活性を調節するための方法であって、APJ受容体と請求項1~277のいずれか一項記載の化合物とを接触させる段階を含む、方法。
- 前記調節することが、APJ受容体を刺激することを含む、請求項279記載の方法。
- インビトロで行われる、請求項279または280記載の方法。
- インビボで行われる、請求項279または280記載の方法。
- 肺血管抵抗を調節する(例えば減少させる)ことを必要とする対象において肺血管抵抗を調節する(例えば減少させる)ための方法であって、該対象に有効量の請求項1~277のいずれか一項記載の化合物を投与する段階を含む、方法。
- 右室後負荷を調節する(例えば減少させる)ことを必要とする対象において右室後負荷を調節する(例えば減少させる)ための方法であって、該対象に有効量の請求項1~277のいずれか一項記載の化合物を投与する段階を含む、方法。
- 平均肺動脈圧を調節する(例えば減少させる)ことを必要とする対象において平均肺動脈圧を調節する(例えば減少させる)ための方法であって、該対象に有効量の請求項1~277のいずれか一項記載の化合物を投与する段階を含む、方法。
- 対象が25mmHg超の平均肺動脈圧を示す、請求項285記載の方法。
- 右室不全の危険性を減少させることを必要とする対象において右室不全の危険性を減少させるための方法であって、該対象に有効量の請求項1~277のいずれか一項記載の化合物を投与する段階を含む、方法。
- APJ受容体シグナル伝達の抑制もしくは欠損または内因性アペリンの下方制御が疾患、障害、または状態の病態および/または症状および/または進行の一因である疾患、障害、または状態を処置するための方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項1~277のいずれか一項記載の化合物を投与する段階を含む、方法。
- 前記疾患、障害、または状態が、肺動脈性肺高血圧症(「PAH」)である、請求項288記載の方法。
- PAHが特発性である、請求項289記載の方法。
- PAHが遺伝性PAH、毒素性もしくは薬物性PAH、または以下:
先天性心疾患、結合組織障害(例えば強皮症、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、および抗リン脂質抗体症候群)、門脈圧亢進症、BMPR2変異、住血吸虫症、ならびにHIV感染症
のうち1つもしくは複数に関連するPAHである、請求項289記載の方法。 - 前記疾患、障害、または状態が、線維症である、請求項288記載の方法。
- 線維症が、肺、肝臓、心臓、縦隔、骨髄、後腹膜、皮膚、腸、関節、生殖器、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される臓器または組織に関連している、請求項292記載の方法。
- 前記疾患、障害、または状態が、特発性肺線維症(IPF)である、請求項288および292記載の方法。
- 前記疾患、障害、または状態が、結合組織障害である、請求項288記載の方法。
- 結合組織障害が強皮症、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、および抗リン脂質抗体症候群からなる群より選択される、請求項295記載の方法。
- 前記疾患、障害、または状態が、全身性硬化症である、請求項288および295~296のいずれか一項記載の方法。
- 対象を同定する段階をさらに含む、請求項279~297のいずれか一項記載の方法。
- 前記同定することが、対象において1つまたは複数の以下のパラメータ:
ロイコトリエンB4レベル、肺血管抵抗、肺動脈圧、心係数、肺毛細血管楔入圧、右心房圧、6分歩行距離、脳性ナトリウム利尿ペプチドレベル、心房性ナトリウム利尿ペプチドレベル、および肺拡散能
のレベルを決定することを含む、請求項298記載の方法。 - 対象がヒトである、請求項279~299のいずれか一項記載の方法。
- 1つまたは複数のさらなる治療剤を投与する段階をさらに含む、請求項279~300のいずれか一項記載の方法。
- PAHの続発症または併存症である1つまたは複数の疾患、障害、または状態を処置する段階をさらに含む、請求項279~301のいずれか一項記載の方法。
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