JP5959330B2 - 新規抗血小板薬 - Google Patents
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Description
血小板凝集抑制作用を有する複素環化合物は、特許文献14に開示されているが、本発明の化合物とは特徴が異なる。
(1) 式I:
XはN、又はCR1dを表し、
Xb1〜Xb5は同一又は異なって、窒素又は炭素を表し、
R1a〜R1dは同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルチオ、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、水酸基、又は1若しくは2のアルキルで置換されていてもよいアミノ基を表し、
R2は置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
R3は置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールを表す。
ただし、
Xb1〜Xb5のうち、少なくとも3つは炭素であり、
Xb1が窒素の場合、Xb2、Xb4およびXb5は炭素であり、
Xb2が窒素の場合、Xb1およびXb4は炭素であり
Xb4が窒素の場合、Xb5は炭素である。)
で示される化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分とする抗血小板薬。
(2) Xb3が窒素である、(1)記載の抗血小板薬。
(3) Xb4が炭素である、(2)記載の抗血小板薬。
(4) Xb2が炭素である、(2)又は(3)のいずれか記載の抗血小板薬。
(5) 式Ia:
で示される化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分とする、(1)記載の抗血小板薬。
(6) 式Ib:
で示される化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分とする、(1)記載の抗血小板薬。
(7) 式Ic:
で示される化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分とする、(1)記載の抗血小板薬。
(8) 式Id:
で示される化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分とする、(1)記載の抗血小板薬。
(9) 式Ie:
で示される化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分とする、(1)記載の抗血小板薬。
XaはN、又はCHを表し、
Xc1〜Xc5は同一又は異なって、窒素又は炭素を表し、
R1eはアリール若しくはハロゲンで置換されていてもよいアルキル;アリール、ハロゲン若しくはシクロアルキルで置換されていてもよいアルコキシ;アリール、ハロゲン若しくはシクロアルキルで置換されていてもよいアルキルチオ;アルケニル;シアノ;シクロアルキル;ハロゲン;又は1若しくは2のアルキルで置換されていてもよいアミノ基を表し、
R1fは水素原子、アルキル、アルコキシ、水酸基、シアノ又はハロゲンを表し、
R21は置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
R31は置換されていてもよい6員環ヘテロアリールを表す。
ただし、
Xc1〜Xc5のうち、少なくとも3つは炭素であり、
Xc1が窒素の場合、Xc2、Xc4およびXc5は炭素であり、
Xc2が窒素の場合、Xc1およびXc4は炭素であり、
Xc4が窒素の場合、Xc5は炭素であり、
Xc1およびXc3が、窒素の場合、R1eはハロゲンで置換されたアルキル又はハロゲンで置換されたアルコキシである。)
で示される化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分とする医薬。
(18) Xc3が窒素である、(17)記載の医薬。
(19) Xc4が炭素である、(18)記載の医薬。
(20) Xc2が炭素である、(18)又は(19)のいずれか記載の医薬。
(21) 式IIa:
で示される、化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分とする、(17)記載の医薬。
(22) 式IIb:
で示される、化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分とする、(17)記載の医薬。
(23) 式IIc:
で示される、化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分とする、(17)記載の医薬。
(24) 式IId:
で示される、化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分とする、(17)記載の医薬。
(25) 式IIe:
で示される、化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分とする、(17)記載の医薬。
R31の「置換されていてもよい6員環ヘテロアリール」の置換基が置換されていてもよいアルキル;置換されていてもよいアルコキシ;置換されていてもよいアルキルチオ;シクロアルキル;1若しくは2のアルキルで置換されていてもよいアミノ基;単環式脂肪族ヘテロ環;又はハロゲンから選ばれる、同一又は異なる1〜3の基である、(17)〜(25)のいずれか記載の医薬。
「アルキル」及び「アルキルチオ」のアルキルとしては、例えばC1−6、好ましくはC1−4の直鎖又は分枝鎖状のアルキルが挙げられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、1−メチルプロピル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
R1a〜R1dにおける「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルコキシ」及び「置換されていてもよいアルキルチオ」の置換基としては、例えば、アリール、ハロゲン、シクロアルキル、水酸基、アルコキシ、及び1若しくは2のアルキルで置換されていてもよいアミノ基などが挙げられ、さらに好ましくは、シクロアルキル、ハロゲンが挙げられ、特に好ましくはハロゲンである。かかる置換基は、1又は複数(例えば1〜3個)あってよく、同一又は異なるものであってよい。
で示される基が挙げられる。
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール (実施例1);
2−(6−フルオロピリジン−2−イル)−1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール (実施例2);
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−ベンズイミダゾール (実施例3);
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例4);
N−メチル−5−[2−ピリジン−2−イル−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]ピリジン−2−アミン (実施例5);
N,N−ジメチル−5−[2−ピリジン−2−イル−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]ピリジン−2−アミン (実施例6);
6−[1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ニコチノニトリル (実施例7);
5−[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]ピラジン−2−カルボニトリル (実施例8);
2−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール (実施例9);
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−(1H−ピロール−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例10);
2−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例11);
1,2−ジピリジン−2−イル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール (実施例12);
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例13);
1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール (実施例14);
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)− 5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール (実施例15);
5−エチル−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール (実施例17);
1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール (実施例18);
2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール (実施例20);
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール (実施例21);
1,2−ビス(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール (実施例24);
5−シクロプロピル−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール (実施例27);
5−(シクロプロピルメトキシ)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール (実施例31);
2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール (実施例35);
2−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール (実施例36);
1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−ベンズイミダゾール (実施例40);
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール (実施例52);
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(5−ニトロピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール (実施例53);
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール (実施例54);
6−クロロ−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール (実施例55);
2−(5−エチルピリジン−2−イル)−1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール (実施例56);
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(4−メチルピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール (実施例58);
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール (実施例62);
1−[6−(メチルチオ)ピリダジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール (実施例67);
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−ベンズイミダゾール (実施例71);
2−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール (実施例72);
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例73);
2−(4−ブロモピリジン−2−イル)−1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール (実施例75);
2−[1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ニコチノニトリル (実施例81);
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(1,3−オキサゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール (実施例88);
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(1,3−チアゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール (実施例89);
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(5−メチルピラジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール (実施例90);
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール (実施例94);
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−(1,3−オキサゾール−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例107);
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例108);
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−(1,3−チアゾール−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例109);
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例110);
3−(6−メチルピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例118);
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例122);
3−(5−メトキシピラジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例125);
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−(5−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例126);
6−[3−(6−メチルピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]ニコチノニトリル (実施例130);
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール (実施例139);
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−(5−メトキシピラジン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例144);
6−(ジフルオロメトキシ)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例146);
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−6−(トリフルオロメトキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例147);
3−(5−メトキシピラジン−2−イル)−2−(1,3−チアゾール−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例148);
5−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−N−メチルピリジン−2−アミン (実施例149);
6−{3−[6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]ニコチノニトリル (実施例150);
3−(5−メトキシピラジン−2−イル)−2−(1,3−オキサゾール−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例151);
3−(5−メトキシピラジン−2−イル)−2−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例152);
3−(5−メトキシピラジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例153);
3−(5−メトキシピラジン−2−イル)−2−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例154);
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(1,3−オキサゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−ベンズイミダゾール (実施例155);
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−ベンズイミダゾール (実施例156);
5−[3−(5−メトキシピリダジン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]ピラジン−2−カルボニトリル (実施例157);
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−ベンズイミダゾール (実施例158);
2−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例159);
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例160);
1−(5−メトキシピラジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール (実施例161);
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例162);
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール (実施例163);
3−(5−メトキシピラジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例164);
3−(5−メトキシピラジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例165);
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−ベンズイミダゾール (実施例166);
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−ベンズイミダゾール (実施例167);
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−ベンズイミダゾール (実施例168);
3−(5−メトキシピラジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例169);
6−エトキシ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例170);
6−(シクロプロピルメトキシ)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例171);
2−(2−エチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例172);
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−6−プロポキシ−2−ピリジン−2−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例173);
6−イソブトキシ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例174);
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例175);
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例176);
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例177);
6−(ジフルオロメトキシ−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン (実施例178);
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン (実施例179);
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン (実施例180);
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン (実施例181);
1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール (実施例182);
1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン (実施例183);
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン (実施例184);
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール (実施例185);
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−6−(トリフルオロメチル)−2H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン (実施例186);
1−(5−メトキシピラジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン (実施例187);
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−6−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール (実施例188);
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン (実施例190);
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン (実施例191);又は
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン (実施例192)から選ばれる化合物又はその薬理学上許容される塩が挙げられる。
APCI:大気圧化学イオン化
Ac:アセチル
Boc:t−ブトキシカルボニル
Bu:ブチル
DEPC:シアノリン酸ジエチル
DMAC:ジメチルアセトアミド
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:シメチルスルホキシド
EDCI:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ESI:エレクトロスプレーイオン化
Et:エチル
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Me:メチル
SEM:2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
THF:テトラヒドロフラン
TMS:トリメチルシリル
化合物(2)は化合物(1)とアミン(5)を、触媒存在下又は非存在下に、適当な溶媒中又は無溶媒で反応させることによって製造できる。
触媒非存在下では、塩基存在下又は非存在下で反応することにより、好適に進行する。塩基としては、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基を好適に用いることができる。本反応は、とりわけ、0℃から150℃にて好適に進行する。溶媒としては、無溶媒又は反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、DMF、DMAC、DMSOなどを好適に用いることができる。触媒存在下では、Angewandte Chem.Int.Ed.,34,6338(2008)、Angewandte Chem.Int.Ed.,48,6954(2009)などに記載されている触媒及び手法を好適に用いることができる。
化合物(3)は化合物(2)を、通常の方法(Pd触媒を用いた水素添加、亜鉛、鉄などの金属触媒を用いる方法)によりニトロ基を還元することで製造することができる。また、Tetrahedron Letter.,36,2411(1995)に記載されるようなヒドラジン・一水和物、塩化鉄(III)を使用する方法を好適に用いることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール溶媒が挙げられる。本反応は活性炭を加えてもよく、反応温度は60℃から100℃で好適に進行する。
化合物(4)は化合物(3)とカルボン酸(6)及びアミド化試薬とを、適当な溶媒中又は無溶媒で反応させることによって製造できる。本反応は−20℃から100℃にて、とりわけ、0℃から室温で好適に進行する。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、THF、DMF、DMACなどを好適に用いることができる。アミド化試薬としては、EDCI、HOBt及びトリエチルアミンの組み合わせ、又はHATU若しくはDEPC及びトリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンの組み合わせなどが挙げられる。
化合物[Ia]は化合物(4)を適当な溶媒中、酸処理することによって製造することができる。反応温度は60℃から150℃で好適に進行する。本反応は、とりわけ、80℃から120℃で好適に進行する。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、酢酸、トルエン、キシレン、ジオキサンなどを好適に用いることができる。酸としては、塩酸、硫酸、p−トルエンスルホン酸、酢酸などを好適に用いることができる。また、マイクロウェーブを照射することで反応を加速することができる。
化合物(2)は、化合物(7)と化合物(8)を適当な溶媒中又は無溶媒で反応させることにより製造できる。本反応は、適当な塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのようなアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩、又はトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を加えることにより、好適に進行する。溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、DMSO、DMF、THFなどが挙げられる、また、Angewandte Chem.Int.Ed.,34,6338(2008)又はAngewandte Chem.Int.Ed.,48,6954(2009)に記載されるようなパラジウム、銅などの遷移金属触媒を用いたN−アリール化反応を好適に用いることができる。
化合物(9)は化合物(3)とアルデヒド(10)を適当な溶媒中又は無溶媒で反応させることにより製造できる。溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば塩化メチレン、トルエン、キシレンなどを好適に用いることができる。本反応は60℃〜150℃で好適に進行する。本反応は適当な酸を添加してもよい。
得られた化合物(9)は単離することなくそのまま次の反応に用いることができる。
化合物[Ia]は化合物(9)を適当な溶媒中、酸及び酸化剤の共存下反応させることにより製造することができる。酸としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸などが挙げられ、酸化剤としては、例えば、ハイドロサルファイトナトリウム(Na2S2O4)、ヨウ素、過酸化水素などが挙げられる。溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、DMF、DMAC又はエタノールのようなアルコール系溶媒が挙げられる。本反応は60℃から150℃で好適に進行する。
本製造方法は化合物(3)からSynthesis.,1,47(2005)に記載されるように中間体を単離することなく行なうこともできる。
化合物(11)は化合物(3)とオルトぎ酸トリアルキルエステルを適当な溶媒中又は無溶媒で反応させることにより製造することができる。溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば塩化メチレン、トルエン、キシレン、酢酸などを用いることができる。本反応には酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸などを加えても好適に進行する。本反応は0℃から100℃で好適に進行する。
化合物(12)は化合物(11)を、塩基存在下又は非存在下、適当な溶媒中、ハロゲン化試薬と反応させることによって製造できる。塩基としては、例えばn−ブチルリチウムなどの有機金属試薬が挙げられ、ハロゲン化試薬としては、例えば、四臭化炭素、N−ブロモスクシンイミドなどが挙げられる。本反応において塩基を用いる場合、溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、THF、ヘキサン、トルエンなどを好適に用いることができる。反応温度は−78℃から室温で好適に進行する。また、塩基非存在下では、溶媒としてはジオキサン、THF、DMF、四塩化炭素などを好適に用いることができる。反応温度は室温から150℃で好適に進行する。
化合物[Ia]は、化合物(12)と化合物(13)を、適当な溶媒中、Journal of Organometallic Chemistry.,576,147(1999)に記載されるようにPd触媒存在下反応させることにより、製造できる。Pd触媒としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)のような0価のパラジウム、酢酸パラジウム(II)、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)などの2価のパラジウムが挙げられる。また、適当な配位子を加えてもよく、例えば2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルなどが挙げられる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、LG2が−SnR3の場合は、例えば、トルエン、THF、ジオキサンなどが挙げられ、LG2が−B(OH)2又は−B(OR)2の場合は、トルエン、THF、ジオキサン、ジメトキシエタン若しくは水又はそれらの混合溶液が挙げられる。LG2が−B(OH)2又は−B(OR)2の場合は、塩基を加えることにより、反応が好適に進行し、塩基としては、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、ナトリウム−t−ブトキシドなどが挙げられる。本反応は60℃から160度で好適に進行する。
[工程a]
化合物(16)は化合物(14)とアセチレン誘導体(15)とのパラジウム(0)及び銅触媒を用いた園頭反応により得ることができる。用いるパラジウム触媒はテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム(0)、ジクロロジトリフェニルフォスフィノパラジウム(0)などが好適に用いられる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばTHF、トルエン、ベンゼン、トリエチルアミン、ジエチルアミン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。本反応は、適当な塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミンなどを加えることにより、好適に進行する。反応温度は室温から120℃で好適に進行する。化合物(14)の2つのLGのうち、Xに隣接する炭素に連結しないLGがより反応性が高い方が望ましい。
また、Xに隣接する炭素に連結するLGが、保護されていてもよい水酸基である化合物を用いて本工程aを行った後、通常の方法で、保護されていてもよい水酸基を脱離基に変換しても化合物(16)を製造できる。
化合物(17)は化合物(16)からGreene’s Protecting Group in Organic Synthesisに記載されるような脱シリル化反応により得ることができる。好ましくは適当な溶媒中(例えばTHF、塩化メチレンなど)テトラブチルアンモニウムフルオリドと混合する方法が挙げられる。反応温度は0℃から室温で好適に進行する。
化合物(19)は化合物(17)又はアセチレン誘導体(18)とパラジウム(0)及び銅触媒とを用いた園頭反応により得ることができる。用いるパラジウム触媒はテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム(0)、ジトリフェニルフォスフィンパラジウム(II)ジクロリドなどが好適である。本工程は、溶媒中又は無溶媒で進行し、溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばTHF、トルエン、ベンゼン、トリエチルアミン、ジエチルアミン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。反応温度は室温から120℃で好適に進行する。
化合物(21)は、化合物(19)とアミン(20)を適当な溶媒中又は無溶媒で反応させることにより製造できる。本反応は、適当な塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのようなアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩、又はトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を加えることにより、好適に進行する。溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、DMSO、DMF、THFなどが挙げられる。より好ましくはAngewandte Chem.Int.Ed.,34,6338(2008)又はAngewandte Chem.Int.Ed.,48,6954(2009)に記載されるようなパラジウム、銅などの遷移金属触媒を用いたN−アリール化反応を好適に用いることができる。また、得られた化合物(21)は単離することなくそのまま次の反応に用いることができる。
化合物(Ib)は化合物(21)を適当な溶媒中又は無溶媒で、適当な塩基、例えばカリウム−t−ブトキシドやカリウムヒドリドを加えることにより製造することができる。溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、トルエン、DMF、THF、アセトニトリル、N−メチルピロリドンなどが挙げられる。また、Tetrahedron Lett.,1988,29,1799に記載されるようなパラジウムを用いる方法や、J.Org. Chem., 1963,28,2163に記載されるようなヨウ化銅を用いる方法を好適に用いることができる。
化合物(Ib)はまた、化合物(14)、アセチレン誘導体(18)およびアミン(20)からOrg.Lett.,2005,7,439に記載されるような方法を用いて、ワンポット(One pot)反応で製造することもできる。
化合物(24)は化合物(22)、アミン(23)及びアミド化試薬を、適当な溶媒中又は無溶媒で反応させることによって製造できる。本反応は−20℃から100℃にて、とりわけ、0℃から室温で好適に進行する。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、THF、DMF、DMACなどを好適に用いることができる。アミド化試薬としては、EDCI、HOBt及びトリエチルアミンの組み合わせ、又はHATU若しくはDEPC及びトリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンの組み合わせなどが挙げられる。
化合物(25)は化合物(24)を適当な溶媒中又は無溶媒で塩化チオニル、オキシ塩化リン、5塩化リンなどと反応させることによって製造できる。本反応は60℃から150℃で好適に進行する。
化合物(Ic)は化合物(25)と有機ホウ素化合物、有機亜鉛化合物、有機ケイ素化合物、有機スズ化合物などとのクロスカップリング反応を用いて合成できる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、THF、DMF、トルエン、又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。反応温度は60℃から120℃で好適に進行する。金属としては、Palladium Reagent, Catalysts, Innovations in Organic synthesis (New York: wiley, 1995) などに記載されている0価もしくは2価のパラジウムやニッケル化合物を触媒量もしくは化学量論量にて用いることができる。また、Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461.に記載されるような配位子を好適に用いることができる。また、本反応はマイクロウェーブを照射することで反応を加速することができる。
化合物(27)は化合物(26)とアミン(23)を適当な溶媒中又は無溶媒で反応させることによって製造することができる。本反応は室温から150℃で好適に進行する。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばベンゼン、トルエン、キシレン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。本反応は適当な酸を添加してもよく、また得られた化合物(27)は単離することなくそのまま次の反応に用いることができる。
化合物(28)は化合物(27)を適当な溶媒中又は無溶媒で亜リン酸トリエチルと反応することにより製造することができる。本反応はとりわけ150℃で好適に進行する。
化合物(25)は化合物(28)を通常のハロゲン化反応の試薬(例えば、塩素、臭素、ヨウ素、N-クロロスクシンイミドもしくはN-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド、ハロニウム塩)などと溶媒中もしくは無溶媒で混合することにより得ることができる。例えば塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、DMF又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。反応温度としては0℃から150℃が望ましい。本反応は酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸など適切な酸、もしくは2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)、過酸化ベンゾイルなどのラジカル開始剤を加えてもよい。
化合物(Ic)は化合物(25)と有機ホウ素化合物、有機亜鉛化合物、有機ケイ素化合物、有機スズ化合物などとクロスカップリング反応を用いて合成できる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、THF、DMF、トルエン、又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。反応温度は60℃から120℃で好適に進行する。金属としては、Palladium Reagent, Catalysts, Innovations in Organic synthesis(New York: wiley, 1995) などに記載されている0価もしくは2価のパラジウムやニッケル化合物を触媒量もしくは化学量論量にて用いることができる。また、Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461.に記載されるような配位子を好適に用いることができる。また、本反応はマイクロウェーブを照射することにより加速することができる。
化合物(31)は化合物(29)と化合物(30)の金属触媒を用いたカップリング反応(例えば、J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12557-12565, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7996-8002など)により得ることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、THF、DMF、トルエン、又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。反応温度としては0℃から150℃が望ましい。また化合物(31)はクライゼン縮合やフリーデルクラフト反応などを用いても合成できる。
化合物(32)は化合物(31)を通常のハロゲン化反応試薬(塩素、臭素、ヨウ素、N−クロロスクシンイミドもしくはN−ブロモスクシンイミド、N−ヨードスクシンイミド、ハロニウム塩など)と溶媒中もしくは無溶媒で混合することにより得ることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えば塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、THF、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、DMF又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。反応温度としては0℃から120℃が望ましい。本反応は適切な酸(酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸など)もしくは反応に悪影響を及ぼさない塩基(水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、リチウム ヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキイサメチルジシラジド、有機リチウム化合物など)を加えてもよい。
化合物(Id)は化合物(32)と化合物(33)を溶媒中もしくは無溶媒で混合することにより得ることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばメタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、THF、DMF、トルエン、ピリジン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。反応温度としては50℃から150℃が望ましい。本反応は適当な塩基(水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ピリジンなど)を加えてもよい。
化合物(35)は化合物(33)と化合物(34)を溶媒中もしくは無溶媒で混合することにより得ることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばメタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、THF、DMF、トルエン、ピリジン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。反応温度としては0℃から150℃が望ましい。本反応は適切な塩基(炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ピリジンなど)を加えても良い。
化合物(36)は化合物(35)を通常のハロゲン化反応の試薬(例えば、塩素、臭素、ヨウ素、N−クロロスクシンイミドもしくはN−ブロモスクシンイミド、N−ヨードスクシンイミド、ハロニウム塩)などと溶媒中もしくは無溶媒で混合することで得ることができる。例えば塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、DMF又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。反応温度としては0℃から150℃が望ましい。本反応は酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸など適切な酸、もしくは2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)、過酸化ベンゾイルなどのラジカル開始剤を加えても良い。
化合物(Id)は化合物(36)と有機ホウ素化合物、有機亜鉛化合物、有機ケイ素化合物、有機スズ化合物などとクロスカップリング反応を用いて合成できる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、THF、DMF、トルエン、又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。反応温度は60℃から120℃で好適に進行する。金属としては、Palladium Reagent, Catalysts, Innovations in Organic synthesis(New York: wiley, 1995 などに記載されている0価もしくは2価のパラジウムやニッケル化合物を触媒量もしくは化学量論量にて用いることができる。また、Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461.に記載されるような配位子を好適に用いることができる。また、本反応はマイクロウェーブを照射することにより加速することができる。
化合物(38)は化合物(37)にマロンアルデヒドやJ. Org. Chem. 2000, 65, 4571-4574に記載されるビナミジニウム塩を反応させることで得ることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えば塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、1,4−ジオキサン、DMF、トルエン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。反応温度としては0℃から80℃が望ましい。本反応は反応に影響を及ぼさない限り適切な酸(酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸など)及び適切な塩基(ナトリウムメトキシド、カリウムt−ブトキシド、トリエチルアミンなど)を加えても良い。
化合物(39)は化合物(38)を通常のハロゲン化反応の試薬(塩素、臭素、ヨウ素、N−クロロスクシンイミドもしくはN−ブロモスクシンイミド、N−ヨードスクシンイミド、ハロニウム塩)などと溶媒中もしくは無溶媒で混合することで得ることができる。例えば塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、DMF又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。反応温度としては0℃から150℃が望ましい。本反応は酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸など適切な酸、もしくは2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)、過酸化ベンゾイルなどのラジカル開始剤を加えても良い。
化合物(Ie1)は化合物(39)と有機ホウ素化合物、有機亜鉛化合物、有機ケイ素化合物、有機スズ化合物などとクロスカップリング反応を用いて合成できる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、THF、DMF、トルエン、又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。反応温度は60℃から120℃で好適に進行する。金属としては、Palladium Reagent, Catalysts, Innovations in Organic synthesis (New York: wiley, 1995)などに記載されている0価もしくは2価のパラジウムやニッケル化合物を触媒量もしくは化学量論量にて用いることができる。また、Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461.に記載されるような配位子を好適に用いることができる。また、本反応はマイクロウェーブを照射することにより加速することができる。
化合物(Ie2)は化合物(31)と化合物(40)を溶媒中もしくは無溶媒で混合することで得ることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばメタノール、エタノールなどを適宜用いることができる。反応温度としては0℃から150℃が望ましい。本反応は適切な塩基(トリエチルアミン、ピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エンなど)を加えても良い。
本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物が有する官能基は、Comprehensive Organic Transformations:A Gouide to Functional Group Preparations、Fiesers’Reagents for Organic Synthesisなどに記載されるような通常用いられる技術、例えば以下の手法などによって変換することができる。
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
MS m/z 372 [M+H]+, APCI(+)
2−(6−フルオロピリジン−2−イル)−1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
MS m/z 408 [M+H]+, APCI(+)
化合物2(100 mg)をキシレン/酢酸混合溶媒(4:1, 2 ml)に溶解し、マイクロウェーブを照射して170℃に加温した。1時間撹拌後、室温まで放冷後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物3(78.9 mg)を得た。
MS m/z 390 [M+H]+, APCI(+)
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−ベンズイミダゾール
MS m/z 406[M+H]+, APCI(+)
化合物2(14.0 mg)を酢酸(1 ml)に溶解し、100℃に加温した。2日間撹拌後、室温まで放冷し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物3(15.0 mg)を得た。
MS m/z 388[M+H]+, APCI(+)
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
MS m/z 408 [M+H]+, APCI(+)
化合物2(0.55 g)の酢酸(6 ml)溶液を100℃に加温した。2日間攪拌後、室温まで放冷し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物3(0.39 g)を得た。
MS m/z 390 [M+H]+, APCI(+)
N−メチル−5−[2−ピリジン−2−イル−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]ピリジン−2−アミン
MS m/z 389[M+H]+, APCI(+)
化合物2(126 mg)を酢酸(3.2 ml)に溶解し、100℃に加温した。一昼夜攪拌後、クロロホルム、水、炭酸カリウムを加え、有機層を分離した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物3(59 mg)を得た。
MS m/z 371[M+H]+, APCI(+)
N,N−ジメチル−5−[2−ピリジン−2−イル−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]ピリジン−2−アミン
MS m/z 312 [M+H]+, APCI(+)
化合物3(1.14 g)を塩化メチレン(18 ml)に溶解し、ピコリン酸(471 mg)、EDCI・HCl(1.05 g)、HOBt・H2O(921 mg)を加えた。一昼夜攪拌後、塩化メチレン、水及び炭酸カリウムを加え、有機層を分離した。これを濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物4(1.12 g)を得た。
MS m/z 417[M+H]+, APCI(+)
化合物4(1.12 g)を酢酸(24.3 ml)に溶解し、100℃に加温した。4時間攪拌後、クロロホルム、水、炭酸カリウムを加え、有機層を分離した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物5(687 mg)を得た。
MS m/z 399[M+H]+, APCI(+)
化合物5(200 mg)をTHF(2.5 ml)に溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液(1.0 ml)を加え、50℃で一昼夜攪拌後、さらに2N水酸化ナトリウム水溶液(4.0 ml)を加え、70℃で一昼夜攪拌した。反応液にクロロホルム、水を加え、有機層を分離した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物6(148 mg)を得た。
MS m/z 357[M+H]+, APCI(+)
化合物6(123 mg)をアセトニトリル(3 ml)に溶解し、37%ホルムアルデヒド水溶液(3.5 ml)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(71.3 mg)、酢酸(60 mg)を加えた。3時間攪拌後、クロロホルム、水、炭酸カリウムを加え、有機層を分離した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物7(31 mg)を得た。
MS m/z 385[M+H]+, APCI(+)
6−[1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ニコチノニトリル
MS m/z 448 [M+H]+, APCI(+)
化合物2(5.50 g)を酢酸(50 ml)に溶解し、105℃に加温した。1日間攪拌後、室温まで放冷し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して粗生成物3を得た。得られた粗生成物3にジエチルエーテルを加え、析出物をろ取して化合物3(1.76 g)を得た。
MS m/z 430 [M+H]+, APCI(+)
化合物3(429 mg)を7Nアンモニアメタノール溶液(5 ml)に懸濁し、80℃に加温した。3日間攪拌後、室温まで放冷し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物4(285 mg)を得た。
MS m/z 415 [M+H]+, APCI(+)
化合物4(20.2 mg)をTHF(1 ml)に溶解し、0℃でピリジン(12 μl)、トリフルオロ酢酸無水物(17 μl)を加えた。0℃で1時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物5(17.4 mg)を得た。
MS m/z 397 [M+H]+, APCI(+)
5−[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]ピラジン−2−カルボニトリル
MS m/z 425/427 [M+H]+, APCI(+)
化合物2(548 mg)を酢酸(13 ml)に溶解し、100℃に加温した。4時間攪拌後、クロロホルム、水、炭酸カリウムを加え、有機層を分離した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物3(427 mg)を得た。
MS m/z 407/409 [M+H]+, APCI(+)
化合物3(150 mg)をDMAC(3.7 ml)に溶解し、シアン化亜鉛(52 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(85 mg)を加え、マイクロウェーブを照射し170℃に加温した。20分間攪拌後、室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物5(71 mg)を得た。
MS m/z 398 [M+H]+, APCI(+)
2−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
MS m/z 424/426 [M+H]+, APCI(+)
化合物2(24 mg)をメタノール(0.6 ml)に溶解し、ナトリウムメトキシドメタノール溶液(0.2 ml)を加え、室温で攪拌した。2時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物3(7.2 mg)を得た。
MS m/z 420 [M+H]+, APCI(+)
化合物3(50.1 mg)を酢酸(1 ml)に溶解し、100℃に加温した。一昼夜攪拌後、溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた。有機層を分離後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物4(44.4 mg)を得た。
MS m/z 402 [M+H]+, APCI(+)
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−(1H−ピロール−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
MS m/z 508 [M+H]+, APCI(+)
化合物2(265 mg)を酢酸(2.7 ml)に溶解し、100℃に加温した。一昼夜攪拌後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物3(236 mg)を得た。
MS m/z 490[M+H]+, APCI(+)
化合物3(235 mg)をTHF(5 ml)に溶解し、テトラ−N−ブチルアンモニウムフルオリド(1 mol/L, 720μl)を加え、2日間加熱還流した。室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物4(121 mg)を得た。
MS m/z 360[M+H]+, APCI(+)
2−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
MS m/z 621 [M+H]+, ESI
化合物2(315 mg)を酢酸(4.5 ml)に溶解し、100℃に加温した。2日間攪拌後、室温まで放冷し、溶媒を減圧留去した。残渣を塩化メチレン(1 ml)に溶解し、0℃でトリフルオロ酢酸(1 ml)を加えた。室温で8時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物3(175 mg)を得た。
MS m/z 361[M+H]+, APCI(+)
1,2−ジピリジン−2−イル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
MS m/z 284 [M+H]+, APCI(+)
化合物2(1.22 g)をメタノール(12 ml)に溶解し、塩化鉄(III)(69.9 mg)、ヒドラジン・一水和物(1.08 g)、活性炭(120 mg)を加え、2時間加熱還流した。室温まで放冷後、不溶物をろ過した。ろ液を濃縮後、残渣にクロロホルムを加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物3(0.89 g)を得た。
MS m/z 254 [M+H]+, APCI(+)
化合物3(120 mg)をDMF(1.2 ml)に溶解し、ピコリン酸(61.8 mg)、HATU(255 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(117 μl)を加えた。2日間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物4(165 mg)を得た。
MS m/z 359 [M+H]+, APCI(+)
化合物4(160 mg)を酢酸(1.5 ml)に溶解し、100℃に加温した。10時間攪拌後、室温まで放冷し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物5(104 mg)を得た。
MS m/z 341[M+H]+, APCI(+)
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
MS m/z 374 [M+H]+, APCI(+)
化合物2(57.0 mg)をDMF(1.5 ml)に溶解し、酢酸(0.2 ml)を加え、80℃に加温した。4時間攪拌後、室温まで放冷し、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物3(38.0 mg)を得た。
MS m/z 372 [M+H]+, APCI(+)
1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
MS m/z 371 [M+H]+, APCI(+)
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
MS m/z 295 [M+H]+, APCI(+)
化合物2(500 mg)をジオキサン(10 ml)に溶解し、N−ブロモスクシンイミド(696 mg)を加えて100℃に加温した。30分間撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物3(223 mg)を得た。
MS m/z 373/375 [M+H]+, APCI(+)
アルゴン雰囲気下、化合物3(200 mg)のDMF(4 ml)溶液に、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(185 mg)、リン酸カリウム(142 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(51.3 mg)を加え、100℃に加温した。7時間撹拌後、室温まで放冷し、不溶物をろ過した。ろ液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物4(135 mg)を得た。
MS m/z 375 [M+H]+, APCI(+)
5−ブロモ−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
MS m/z 324/326 [M+H]+, APCI(+)
化合物2(1 g)のメタノール(15 ml)溶液に活性炭(121 mg)、塩化鉄(III)(24.3 mg)、ヒドラジン・一水和物(0.75 ml)を加え、2時間加熱還流した。室温まで放冷後、不溶物をろ過した。ろ液を濃縮後、残渣にn−ヘプタンを加え、析出物をろ取して化合物3の粗生成物(0.93 g)を得た。得られた化合物3の粗生成物(0.93 g)のピリジン(16 ml)溶液にピコリン酸クロライド・塩酸塩(1.13 g)を加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物4(0.88 g)を得た。化合物4(0.88 g)を酢酸(10 ml)に溶解し、80℃に加温した。一昼夜攪拌後、室温まで放冷し、溶媒を減圧留去した。残渣にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物5(0.82 g)を得た。
MS m/z 381/383 [M+H]+, APCI(+)
5−エチル−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
MS m/z 329 [M+H]+, APCI(+)
化合物2(32.5 mg)のTHF(2 ml)溶液に、10%パラジウム炭素(3 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。不溶物をろ過後、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物3(31.4 mg)を得た。
MS m/z 331 [M+H]+, APCI(+)
6−イソプロポキシ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
MS m/z 320[M+H]+, APCI(+)
MS m/z 362 [M+H]+, APCI(+)
MS m/z 370 [M+H]+, APCI(+)
MS m/z 410 [M+H]+, APCI(+)
1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(148 mg)の塩化メチレン(0.5 ml)溶液に、−78℃でフッ化水素ピリジン錯体(65%溶液:386 μl)を加えて、強攪拌した。5分後、化合物2(55 mg)の塩化メチレン(0.5 ml)溶液を加え、0℃で2時間攪拌した。クロロホルムで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物3(16 mg) を得た。
MS m/z 388 [M+H]+, APCI(+)
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
MS m/z 229 [M+H]+, APCI(+)
化合物2(1 g)の酢酸(30 ml)溶液に、臭素(0.34 ml)を加え50℃で3時間攪拌した。濃縮後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物3(0.14 g)を得た。
MS m/z 307/309 [M+H]+, APCI(+)
化合物3(26 mg)と化合物6(14 mg)をDMF(1 ml)に溶かし、炭酸水素ナトリウム(7 mg)を加え、80℃で20時間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物4(2.6 mg)を得た。
MS m/z 372 [M+H]+, APCI(+)
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
MS m/z 161 [M+H]+, APCI(+)
DMFを50℃に加熱し、3,3,3−トリフルオロプロピオン酸(1.5 ml)を加え攪拌した。70℃に昇温してオキシ塩化リン(2.60 ml)を1時間かけて滴下した。3時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル(6 ml)に溶解し、0℃で化合物2(300 mg)、ナトリウムメトキシド(546 mg)をゆっくり加えた。室温で、2時間攪拌した後、不溶物をろ過し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物3(125mg)を得た。
MS m/z 265 [M+H]+, APCI(+)
化合物3(122.5mg)をアセトニトリルに溶かし、N−ヨードスクシンイミド(522 mg)を少量ずつ分けて加え、50℃で3時間攪拌した。酢酸エチルで希釈して水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物4(131.6 mg)を得た。
MS m/z 391 [M+H]+, APCI(+)
アルゴン雰囲気下、化合物4(130.5 mg)を1,2−ジメトキシエタン(2.6 ml)に溶解し、2−メトキシ−5−ピリジンボロン酸(73.4 mg)、塩化パラジウム1,1’−フェロセンビスジフェニルホスフィノフェロセン錯体(23.4 mg)、炭酸カリウム(88.4 mg)を加え90℃で20時間攪拌した。
不溶物をセライト濾過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物5(34.4 mg)を得た。
MS m/z 372 [M+H]+, APCI(+)
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
MS m/z 164 [M+H]+, APCI(+)
化合物3(270 mg)と2−ブロモ−1−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−エタノン 臭化水素塩(990 mg)をトルエン(5 ml)、エタノール(1 ml)混合溶媒に溶解し、炭酸水素ナトリウム(1.39 g)を加え、20時間加熱還流した。濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物4(95.1 mg)を得た。
MS m/z 283 [M+H]+, APCI(+)
化合物4(92.2 mg)のアセトニトリル(2 ml)溶液に、N−ヨードスクシンイミド(221 mg)を加え、室温で20時間攪拌した。アセトニトリル(2 ml)、N−ヨードスクシンイミド(221 mg)、酢酸(1 drop)を加え、50℃で4時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物5(122 mg)を得た。
MS m/z 409 [M+H]+, APCI(+)
アルゴン雰囲気下、化合物5(119.3 mg)の1,2−ジメトキシエタン(2.4 ml)溶液中、2−メトキシ−5−ピリジンボロン酸(67.1 mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(33 8 mg)、水酸化ナトリウム水溶液(5 mol/l, 117 μl)を加え90℃で3時間攪拌した。セライト濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物6(89.1 mg)を得た。
MS m/z 390 [M+H]+, APCI(+)
1−(6-メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール
MS m/z 370 [M+H]+, APCI(+)
1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
MS m/z 283/285 [M+H]+, APCI(+)
化合物2(40.0 mg)、3−アミノ−6−メトキシピリジン(21.2 mg)、酢酸パラジウム(II)(1.6 mg)、カリウム−t−ブトキシド(47.8 mg)、1,3−ビス−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−イミダゾリウムクロリド(3.0 mg)、トルエン(1 ml)の混合物を100℃に加温した。7時間撹後、室温まで放冷し、反応液に酢酸エチル、水を加えた。不溶物をろ過後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物3(11.3 mg)を得た。
MS m/z 370 [M+H]+, APCI(+)
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
MS m/z 301 [M+H]+, APCI(+)
化合物4(77.8 mg)、3−アミノ−6−メトキシピリジン(38.6 mg)、酢酸パラジウム(II)(2.9 mg)、カリウム−t−ブトキシド(87.2 mg)、1,3−ビス−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−イミダゾリウムクロリド(5.5mg)、トルエン(1 ml)の混合物を100℃に加温した。6時間攪拌後、室温まで放冷し、反応液に酢酸エチル、水を加えた。有機層を分離後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物5(37.6 mg)を得た。
MS m/z 389 [M+H]+, APCI(+)
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール
MS m/z 282 [M+H]+, APCI(+)
化合物2(116 mg)を酢酸(1 ml)に溶解し、臭素(21 μl)を加え、50℃に加温した。1時間撹拌後、酢酸(2 ml)、臭素(42 μl)を加え、80℃に加温した。一昼夜撹拌後、酢酸エチル、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物3(118 mg)を得た。
MS m/z 360/362 [M+H]+, APCI(+)
化合物3(114 mg)を1,4−ジオキサン(2 ml)に溶解し、2−メトキシ−5−ピリジンボロン酸(72.8 mg)、塩化パラジウム1,1’−フェロセンビスジフェニルフォスフィノフェロセン錯体(11.6 mg)、リン酸カリウム(101 mg)を加え、100℃に加温した。4時間撹拌後、室温まで放冷し、反応液に酢酸エチル、水を加えた。不溶物をろ過後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物4(108 mg)を得た。
MS m/z 389 [M+H]+, APCI(+)
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−6−(トリフルオロメチル)−2H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン
MS m/z 309 [M+H]+, APCI(+)
化合物2(50.0 mg)を塩化チオニル(1 ml)に溶解し、7時間加熱還流した。室温まで放冷し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物3(11.2 mg)を得た。
MS m/z 299/301 [M+H]+, APCI(+)
化合物3(28.5 mg)を1,4−ジオキサン(1 ml)に溶解し、2−メトキシ−5−ピリジンボロン酸(21.9 mg)、塩化パラジウム1,1’−フェロセンビスジフェニルフォスフィノフェロセン錯体(7.0 mg)、リン酸カリウム(30.4 mg)を加え、100℃に加温した。一昼夜撹拌後、室温まで放冷し、反応液に酢酸エチル、水を加えた。有機層を分離後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物4(20.5 mg)を得た。
MS m/z 389 [M+H]+, APCI(+)
以下、本発明の化合物の合成中間体をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の参考例に限定されることはない。
N1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミン
MS m/z 284[M+H]+, APCI(+)
N1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミン
MS m/z 315 [M+H]+, APCI(+)
化合物2(40.0 g)をメタノール(400 ml)に懸濁し、塩化鉄(III)(2.06 g)、ヒドラジン・一水和物(39.7 g)、活性炭(4 g)を加え、80℃に加温した。2時間攪拌後、室温まで放冷した後、不溶物をろ過し、クロロホルム:メタノール=10:1溶液でよく洗浄した。ろ液を濃縮後、クロロホルム(500 ml)を加え、一昼夜攪拌した。析出物をろ取して化合物3の粗生成物(25.3 g)を得た。ろ液を濃縮し、同様の操作を行い、化合物3の粗生成物(8.91 g)を得た。得られた粗生成物を集め、エタノール(250 ml)に加熱溶解した。室温まで放冷し、析出物をろ取して化合物3(29.3 g)を得た。
MS m/z 285 [M+H]+, APCI(+)
N1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1,2−ジアミン
MS m/z 331 [M+H]+, APCI(+)
化合物2(0.899 g)をメタノール(14 ml)に懸濁し、塩化鉄(III)(88 mg)、ヒドラジン・一水和物(681 mg)、活性炭(160 mg)を加え、2時間加熱還流した。室温まで放冷し、不溶物をろ過した。ろ液を濃縮後、残渣に酢酸エチル、クロロホルム、水を加え有機層を分離した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物3(0.714 g)を得た。
MS m/z 301 [M+H]+, APCI(+)
N2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,3−ジアミン
MS m/z 315 [M+H]+, APCI(+)
化合物2(11.5 g)をメタノール(120 ml)に懸濁し、塩化鉄(III)(1.19 g)、ヒドラジン・一水和物(9.16 g)、活性炭(1 g)を加え、100℃に加温した。3時間攪拌後、室温まで放冷した後、不溶物をろ過し、メタノールでよく洗浄した。ろ液を濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣に酢酸エチル、n−ヘプタンを加え、析出物をろ取して化合物3(10.9 g)を得た。
MS m/z 285 [M+H]+, APCI(+)
N2−(5−メトキシピラジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,3−ジアミン
MS m/z 316[M+H]+, APCI(+)
化合物2(502 mg)をメタノール(16 ml)に懸濁し、活性炭(100 mg)、塩化鉄(III)(52 mg)、ヒドラジン・一水和物(0.39 mL)を加え、3時間加熱還流した。室温まで放冷した後、不溶物をろ過し、メタノールでよく洗浄した。ろ液を濃縮後、残渣に酢酸エチル、クロロホルム、水を加え、有機層を分離した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物3(350 mg)を得た。
MS m/z 286 [M+H]+, APCI(+)
N2−[6−(メトキシアミノ)ピリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,3−ジアミン
MS m/z 314 [M+H]+, APCI(+)
化合物3(483 mg)をメタノール(15 ml)に懸濁し、活性炭(100 mg)、塩化鉄(III)(50 mg)、ヒドラジン・一水和物(0.37 ml)を加え、3時間加熱還流した。室温まで放冷した後、不溶物をろ過し、メタノールでよく洗浄した。ろ液を濃縮後、残渣に酢酸エチル、クロロホルム、水を加え、有機層を分離した。これを濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4(173 mg)を得た。
MS m/z 284 [M+H]+, APCI(+)
1 血小板凝集抑制作用
血液凝固阻止剤として1/10容積の3.8%クエン酸ナトリウムを用いてモルモット血液を採取し、1100rpmで10分間遠心して多血小板血漿(PRP)を分離した。上層のPRPを分取後、下層を3000rpmで10分間遠心して上層の乏血小板血漿(PPP)を分取した。PRP 100μLに化合物の溶液1μLを加えて37℃で1分間静置,37℃で1分間スターラーにより攪拌した後、コラーゲン又はリストセチン又はADPを11μL添加して血小板凝集を惹起した。血小板凝集能はmCMヘマトレーザー313M(エル・エム・エス株式会社)を用いて測定した。PPPの光透過率を100%凝集値とし、化合物の各濃度における凝集率を求め、IC50値を算出した。
Claims (13)
- 式IIa:
R 1e はアリール若しくはハロゲンで置換されていてもよいアルキル;アリール、ハロゲン若しくはシクロアルキルで置換されていてもよいアルコキシ;アリール、ハロゲン若しくはシクロアルキルで置換されていてもよいアルキルチオ;アルケニル;シアノ;シクロアルキル;ハロゲン;又は1若しくは2のアルキルで置換されていてもよいアミノ基を表し、
R 1f は水素原子、アルキル、アルコキシ、水酸基、シアノ又はハロゲンを表し、
R 21 は置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
R 31 は置換されていてもよい6員環ヘテロアリールを表す。)
で示される、化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分とする医薬。 - R21の「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基が置換されていてもよいアルキル;置換されていてもよいアルコキシ;置換されていてもよいアルキルチオ;アルケニル;ハロゲン;シアノ;1若しくは2のアルキルで置換されていてもよいカルバモイル;1若しくは2のアルキルで置換されていてもよいアミノ基;水酸基;アルカノイル;シクロアルキルカルボニル;アリールカルボニル;ニトロ;置換されていてもよい単環式脂肪族ヘテロ環基;アリール;又はヘテロアリールから選ばれる同一又は異なる1〜3の基であり、
R31の「置換されていてもよい6員環ヘテロアリール」の置換基が置換されていてもよいアルキル;置換されていてもよいアルコキシ;置換されていてもよいアルキルチオ;シクロアルキル;1若しくは2のアルキルで置換されていてもよいアミノ基;単環式脂肪族ヘテロ環基;又はハロゲンから選ばれる同一又は異なる1〜3の基である、請求項1に記載の医薬。 - R1eがハロゲンで置換されたアルキル又はハロゲンで置換されたアルコキシである、請求項1または2に記載の医薬。
- R1eがトリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシである、請求項1〜3のいずれか記載の医薬。
- R1fが水素原子である、請求項1〜4のいずれか記載の医薬。
- R21の「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基が置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、シアノ、1若しくは2のアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、1若しくは2のアルキルで置換されていてもよいアミノ基、水酸基、ニトロ又は置換されていてもよい単環式脂肪族ヘテロ環基から選ばれる同一又は異なる1〜3の基である、請求項1〜5のいずれか記載の医薬。
- R21の「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基がアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、1若しくは2のアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、又はニトロから選ばれる同一又は異なる1〜3の基である、請求項6記載の医薬。
- R21の「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基がアルキル、ハロゲン、又はシアノから選ばれる同一又は異なる1〜3の基である、請求項6記載の医薬。
- R31の「置換されていてもよい6員環ヘテロアリール」の置換基がアルキル、アルコキシ、ハロゲン、又は1若しくは2のアルキルで置換されていてもよいアミノ基から選ばれる同一又は異なる1〜3の基である、請求項1〜8のいずれか記載の医薬。
- XaがNである、請求項1〜9のいずれか記載の医薬。
- 以下の化合物から選ばれる化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分とする医薬:
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール;
2−(6−フルオロピリジン−2−イル)−1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール;
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−ベンズイミダゾール;
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
N−メチル−5−[2−ピリジン−2−イル−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]ピリジン−2−アミン;
N,N−ジメチル−5−[2−ピリジン−2−イル−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]ピリジン−2−アミン;
6−[1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ニコチノニトリル;
5−[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]ピラジン−2−カルボニトリル;
2−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール;
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−(1H−ピロール−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
2−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
1,2−ジピリジン−2−イル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール;
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール;
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)− 5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール;
5−エチル−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール;
1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール;
2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール;
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール;
1,2−ビス(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール;
5−シクロプロピル−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール;
5−(シクロプロピルメトキシ)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール;
2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール;
2−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール;
1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−ベンズイミダゾール;
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール;
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(5−ニトロピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール;
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール;
6−クロロ−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール;
2−(5−エチルピリジン−2−イル)−1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール;
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(4−メチルピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール;
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール;
1−[6−(メチルチオ)ピリダジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール;
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−ベンズイミダゾール;
2−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール;
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
2−(4−ブロモピリジン−2−イル)−1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール;
2−[1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ニコチノニトリル;
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(1,3−オキサゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール;
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(1,3−チアゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール;
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(5−メチルピラジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール;
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール;
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−(1,3−オキサゾール−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−(1,3−チアゾール−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
3−(6−メチルピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
3−(5−メトキシピラジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−(5−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
6−[3−(6−メチルピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]ニコチノニトリル;
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール;
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−(5−メトキシピラジン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
6−イソプロポキシ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
6−(ジフルオロメトキシ)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−6−(トリフルオロメトキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
3−(5−メトキシピラジン−2−イル)−2−(1,3−チアゾール−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
5−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−N−メチルピリジン−2−アミン;
6−{3−[6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]ニコチノニトリル;
3−(5−メトキシピラジン−2−イル)−2−(1,3−オキサゾール−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
3−(5−メトキシピラジン−2−イル)−2−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
3−(5−メトキシピラジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
3−(5−メトキシピラジン−2−イル)−2−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(1,3−オキサゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−ベンズイミダゾール;
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−ベンズイミダゾール;
5−[3−(5−メトキシピリダジン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]ピラジン−2−カルボニトリル;
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−ベンズイミダゾール;
2−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
1−(5−メトキシピラジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール;
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール;
3−(5−メトキシピラジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
3−(5−メトキシピラジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−ベンズイミダゾール;
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−ベンズイミダゾール;
1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−ベンズイミダゾール;
3−(5−メトキシピラジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
6−エトキシ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
6−(シクロプロピルメトキシ)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
2−(2−エチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−6−プロポキシ−2−ピリジン−2−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
6−イソブトキシ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
6−(ジフルオロメトキシ−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール;
1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール;
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−6−(トリフルオロメチル)−2H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン;
1−(5−メトキシピラジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−6−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール;
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン;又は
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン。 - 抗血小板薬である、請求項1〜11のいずれか記載の医薬。
- 脳梗塞、急性冠症候群、微小循環障害、末梢動脈疾患、閉塞性動脈硬化症、虚血性心疾患、血栓性微小血管障害症、不安定狭心症若しくは安定狭心症の予防又は治療薬である、請求項1〜11のいずれか記載の医薬。
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