JPS63500031A - オキソジアジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 オキソジアジン化合物 背景技術 発明の技術分野 本発明は、新規かつ治療上価値あるオキソジアジン化合物、当該化合物の製造方 法および少なくとも１つの当該化合物を含有する医薬組成物に関する。

従来技術の開示 ヨーロッパ特許出願第８５２２７号公報には、５−（４−ピリジル）−３Ｈ，６ Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オンを含む抗高血圧作用および／または強 心作用を有するペテロ環式化合物が開示されている。

日　の　概 治療上有用な化合物を開発すべく鋭意検討した結果、本発明者らは、新規なオキ ソジアジン化合物およびその医薬上許容されうる酸付加塩が優れた血小板凝集抑 制作用、血流増加作用ならびに鎮痛および抗炎症作用を有することを見出した。

支肌■詳亘呈排里 本発明のオキソジアジン化合物は、次の一般式で表わされる。

式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ水素、ハロゲン、Ｃ＋−ａアルキル、Ｃ１，，４ア ル−コキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ、−、アルコキシ、フェニル核上にハロゲ ン、ｃｌ’−４アルキル、Ｃｌ−４アルコキシからなる群から選ばれる置換基の 少なくとも１個が任意に置換していてもよいフェニル−ＣＩ−ｄアルキル−オキ シ、またはフェニル核上にハロゲン、ＣＩ−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシか らなる群から選ばれる置換基の少な（とも１個が任意に置換していてもよいフェ ニルを、Ｘは−８−１−ＣＨ＝Ｎ−１−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−（ここでＲ３ 、Ｒ４はそれぞれ水素、ハロゲン、ＣＩ−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ １−４アルコキシ−ＣＩ−４アルコキシまたはフェニル核上にハロゲン、Ｃ１− ４アルキル、Ｃ１−４アルコキシからなる群から選ばれる置換基の少なくとも１ 個が任意に置換していてもよいフェニル−ＣＩ−４アルキル−オキシを示す。） を、Ａ、Ｂの一方は酸素、硫黄または−ＮＨ−を、他方は＝Ｃ（Ｒ’）　（Ｒ６ ）　−（、ここでＲ５、Ｒ６はそれぞれ水素またはＣ，−、アルキルを示す。） を示す。

上記した各定義を含め本明細書では、ハロゲンとは、塩素、臭素、フッ素、ヨウ 素を、Ｃｌ−４アルキルとはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル 、イソブチル、第３級ブチルなどを、ＣＩ−４アルコキシとはメトキシ、エトキ シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第３級ブトキシなどを、Ｃ１−４ アルコキシ−Ｃ３−４アルコキシとは、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、 プロポキシメトキシ、ブトキシメトキシ、メトキシエトキシ、プロポキシエトキ シ、ブトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシプロポキシ、プロポキシ プロポキシ、ブトキシプロポキシ、メトキシブトキシ、エトキシブトキシ、プロ ポキシブトキシ、ブトキシブトキシなどを、フェニル核上にハロゲン、Ｃ＋−４ アルキル、Ｃ＋−４アルコキシからなる群から選ばれる置換基の少なくとも１個 が任意に置換していてもよいフェニル−Ｃ１−４アルキルオキシとはベンジルオ キシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシ、フェニルブトキシ、クロロベン ジルオキシ、ブロモベンジルオキシ、メチルベンジルオキシ、エチルベンジルオ キシ、プロピルベンジルオキシ、ブチルベンジルオキシ、メトキシベンジルオキ シ、エトキシベンジルオキシ、プロポキシベンジルオキシ、ブトキシベンジルオ キシ、ジクロロベンジルオキシ、ジメチルベンジルオキシ、トリメトキシベンジ ルオキシ、クロロフェニルエトキシ、ブロモフェニルエトキシ、メチルフェニル エトキシ、エチルフェニルエトキシ、プロピルフェニルエトキシ、ブチルフェニ ルエトキシ、メトキシフェニルエトキシ、エトキシフェニルエトキシ、プロポキ シフェニルエトキシ、ブトキシフェニルエトキシ、ジクロロフェニルエトキシ、 ジメチルフェニルエトキシ、トリメトキシフェニルエトキシ、クロロフェニルプ ロポキシ、メチルフェニルプロポキシ、クロロフェニルブトキシ、メチルフェニ ルブトキシなどを、またはフェニル核上にハロゲン、Ｃ＋−ａアルキル、Ｃ１− ４アルコキシからなる群から選ばれる置換基の少な（とも１個が任意に置換して いてもよいフェニルとはフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、フルオロ フェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、ブチルフェニ ル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、プロポキシフェニル、ブトキシフェ ニル、ジクロロフェニル、ジメチルフェニル、トリメトキシフェニルなどを示す 。

本発明の好ましい化合物は、一般式（１）中、Ｒ１が水素、ハロゲン、Ｃｌ−４ アルキル又はフェニルで、Ｒ２が水素、Ｃ１−。

アルキルまたはフェニルで、Ｘが−８−１−ＣＨ＝Ｎ−または−Ｃ（Ｒ’）−Ｃ （Ｒ’）　＝（ここでＲ３、Ｒ’　はそれぞれ前記と同義である。）で、Ａ、Ｂ の一方は酸素、硫黄または−ＮＨ−で、他方は＝Ｃ（Ｒ５）　（Ｒ６）　−（こ こでＲＳ、Ｒ６はそれぞれ前記と同義である。）である化合物である。より好ま しい化合物は一般式（Ｔ）中、Ｒ１が水素またはＣ１−４アルキルで、Ｒ２がＣ ３−４アルキルで、Ｘが＝Ｃ（Ｒ３）・Ｃ（Ｒ’）−で、Ｒ３、Ｒ４がそれぞれ 水素であり、八が酸素で、Ｂが＝Ｃ（Ｒ’）　（Ｒ６）−で、Ｒ５、Ｒ６がそれ ぞれ水素である化合物である。

により製造することができる。

方送上 一般式（Ｉ）中、Ａが硫黄で、Ｂが＝Ｃ（Ｒ５）　（Ｒｈ）−である化合物は一 般式 （式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化合物と一般式 （式中、Ｑｌ　はハロゲンを示し、Ｒ５、Ｒ６は前記と同義である。）で表わさ れる化合物とを反応させることにより得られる。

反応は通常水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶 媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ、ナトリウムメ チラート、ナトリウムエチラートなどのアルカリアルコラードなどの存在下、室 温から用いた溶媒の沸点で数時間から数十時間で進行する。

１火主 一般式（１）中、Ａが＝Ｃ（Ｒ’）　（Ｉｌ１６）−で、Ｂが硫黄である化合物 は、一般式 （式中、Ｃ２はハロゲンを示し、他の記号は前記と同義である。）で表わされる 化合物と、一般式 〔式中、Ｒ７はＣ７−４アルキル、アンモニウムイオンまたはアルカリ金属イオ ン（ナトリウム、カリウムなど）を示す。〕で表わされる化合物を反応させるこ とにより得られる。

反応は通常メタノール、エタノール、プロパツール、アセトニトリル、ジメチル ホルムアミドなどの適当な溶媒中、室温から用いた溶媒の沸点で数時間から数十 時間で進行する。

方広工 一般式（１）中、Ａが酸素で、Ｂが−Ｃ（Ｒ’）　（Ｒ６）　−テある化合物は 、一般式 （式中、Ｃ３はハロゲンを示し、他の記号は前記と同義である。）で表わされる 化合物を閉環反応に付すことにより得られる。

反応は通常メタノール、エタノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイ ソブチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの適当な？ 溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ、炭酸ナトリ ウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムな どの重炭酸アルカリ、または水素化ナトリウムなどの存在下、室温から用いた溶 媒の沸点で数時間から数十時間で進行する。

一般式（Ｖｌ）の原料化合物は一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）の化合物と、一般式 （式中、Ｃ３、Ｃ４はそれぞれハロゲンを示し、他の記号は前記と同義である。

） の化合物を反応させることにより得られる。

左抹↓ 一般式（Ｉ）中、Ａが−Ｃ（Ｒ’）　（Ｒ６）−で、Ｂが酸素である化（式中、 Ｒ１１はＣ１−４アルキルを示し、他の記号は前記と同義である。） で表わされる化合物を閉環反応に付すことにより得られる。

反応は通常メタノール、エタノール、プロパツール、アセトン、メチルエチルケ トン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、水酸化 ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリ ウムなどの炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなどの重炭酸アル カリ、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートなどのアルカリアルコラー ドまたは水素化ナトリウムなどの存在下、室温から溶媒の沸点で数時間から数十 時間で進行する。

なお、一般式（ＩＸ）の原料化合物は一般式（式中、各記号は前記と同義である 。）の化合物と、一般式 ％式％（） （式中、Ｒ１′は前記と同義である。）の化合物を反応させることにより得られ る。

方法】 一般式（１）中、Ａが−ＮＨ−で、Ｂが−Ｃ（Ｒ５）　（Ｒ’）−であ（式中、 各記号は前記と同義である。）で表わされる化合物と、ヒドラジン水和物を反応 させることにより得られる。

反応は通常メタノール、エタノール、プロパツール、ジメチルホルムアミド、ベ ンゼン、トルエンなどの適当な溶媒中、室温から溶媒の沸点で数時間から数十時 間で進行する。

一般式（ＸＩＩ）の原料化合物は、一般式（式中、各記号は前記と同義である。

）の化合物と、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）の化合物を反応させることにより得られ る。

方法ｉ 一般式（Ｉ）中、Ａが−Ｃ（Ｒ’）　（Ｒ６）−で、Ｂが−ＮＨ−であ（式中、 各記号は前記と同義である。）で表わされる化合物を閉環反応に付すことにより 得られる。

反応は通常メタノール、エタノール、プロパツール、アセトニトリル、ジメチル ホルムアミドなどの適当な溶媒中、室温から溶媒の沸点で数時間から数十時間で 進行する。

−Ｃ式（ＸＶ）の原料化合物は、一般式（式中、各記号は前記と同義である。） の化合物とヒドラジン水和物を反応させることにより得られる。

このようにして得られる一般式（１）の化合物は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン 酸などの無機酸、またはマロン酸、クエン酸、酒石酸、フマール酸、コハク酸、 マレイン酸、メタンスルホン酸などの有機酸とともに処理することによって、常 法に従って医薬上許容されうる酸付加塩にすることができる。

以下の薬理実験は、本発明化合物の優れた効果を示す。

１、試験管内血小板凝集に対する効果 立広 体重４００〜４５０ｇのラントから血液を採取し、１／１゜量の３．８％クエン 酸ナトリウム溶液を混和した。このクエン酸添加血液を２００Ｘｇで１０分間遠 心分離することにより、血小板に冨んだ血うエを得た。このようにして得た血小 板に冨んだ血漿に試験化合物を加え、３７℃で２分間保持した後、アデノシンニ 燐酸１０−５Ｍ　（最終濃度）を加え、血小板凝集を起こさせ、ボーン型６チヤ ンネル凝集測定装置（ジャーナル・オプ・フィジオロジー、第１６２巻、６７ペ ージ（１９６２年））により測定した。

対照群に対する試験化合物の５０％抑制濃度（ＩＣ５゜、ｐｇ／ｍ＋）をめ、そ の結果を第１表に示す。対照化合物としてアスピリンとチクロピジンを用いた。

■ 試験化合物　ＩＣ，。（μｇ／ｍ１） （実施例番号） アスピリン　〉３００ チクロピジン　〉３００ ２、生体外血小板凝集に対する効果 １迭 試験化合物を体重４００〜４５０ｇのラ−／　トに経口投与した。

２時間後、ラットから血液を採取し、１　／１０１の３．８％クエン酸ナトリウ ム溶液を混和した。このクエン酸添加血液を２００×ｇで１０分間遠心分離する ことより、血小板に冨んだ血漿を得た。アデノシンニ燐酸１０−５Ｍ　（最終濃 度）を加え、血小板凝集を起こさせ、前記方法に記載されているものと同一の凝 集測定装置により測定した。溶媒を投与した対照群に対する抑制率をめ、その結 果を第２表に示す。

猪來 第２表 試験化合物　投与量　抑制率（％） （実施例番号）　（■／ｋｇ、経口） 本発明化合物のゑ性毒性は５匹の雄性マウスによって検討した。マウスを本化合 物の経口投与後５日間観察し、その死亡率をめた。すべてのマウスは実施例１． ２および３の化合物の１０００＋ｎｇ／ｋｇの投与量で生存した。

上記した実験を含む種々の薬理実験結果から本発明化合物およびその医薬上許容 されうる酸付加塩は、優れた血小板凝集抑制作用、血流増加作用、ならびに鎮痛 および抗炎症作用を有することが立証された。従って、これら化合物はそれぞれ 抗血栓剤、抗狭心症剤、冠循環改善剤、脳循環改善剤、末梢循環改善剤、鎮痛剤 および抗炎症剤の活性物質または成分として有用である。

本発明化合物は、錠剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、注射剤また は坐剤などの形態で経口的または非経口的（腹腔内、静脈内、皮下など）に安全 にヒトに投与することができる。

医薬組成物は、たとえば本発明化合物の治療上有効量と適宜の賦形剤、増量剤ま たは希釈剤などの常套かつ医薬上許容されうる添加剤と混合することによって調 製することができる。そのような添加剤は、好ましい投与形態、化合物の熔解性 および通常の製剤上慣例によって選択される。

投与量は、症状または患者の状態などにより異なりうるが、通常成人１日当たり の投与量は、１回または数回に分けて１０〜１０００■の範囲である。

製剤処方例：活性成分１００■を含有するフィルムコーティング錠 （ａ）基錠の組成 実施例１の化合物　１００．０■ 乳糖　３０．０■ トウモロコシ澱粉　１０．Ｏｒｎｇ ポリビニルピロリドン　３．０■ 微結晶セルロース　１２：０■ タルク　４．０゜ ステアリン酸マグネシウム　１．０　ｍｇ（ｂ）フィルムコーティング剤組成 ヒドロキシプロピルメチルセルロース　８．５■ポリエチレングリコール６００ ０　０．５■タルク　１．０■ 活性成分としての実施例１化合物、乳糖およびトウモロコシ澱粉の混合物を、ポ リビニルピロリドン水溶液を用いて練合し、１６メツシユの篩を通して造粒し、 ５０℃で乾燥して、水分含量３〜４％の粒剤を得る。乾燥した粒剤を２４メツシ ユの篩を通して整粒し、微結晶セルロース、タルクおよびステアリン酸マグネシ ウムと混合する。混合物を直径７．５　ｖａｙｓの杵を用いて１錠当たり１６０ ■の錠剤に打錠する。このようにして得られた錠剤を、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース、ポリエチレングリコール６０００およびタルクを用いてフィルム コーティングすることによって１錠当なり１７０ｍｇのフィルムコーティング錠 が得られる。

以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、それらは本発明を何ら限 定するものではない。

実施例Ｉ Ｎｏ−クロロアセチル−２−メチルイミダゾ（１，２−ａ〕ピリジン−３−カル ボヒドラジド５ｇおよび炭酸カリウム５ｇのジメチルホルムアミド５０ｍ１中混 合液を７０〜８０℃で２時間加熱攪拌する。不溶物を濾去後、濾液を減圧上留去 し、得られた残留物に水を加える。不溶物を濾取し、水洗し、メタノールから再 結晶すると、融点２７８〜２８０℃（分解）の白色結晶である２−（２−メチル イミダゾ（１，２−ａ〕ピリジン−３−イル）−４，６−シヒドロー１．３．４ −オキサジアジン−５−オン１．２ｇが得られる。

実施例２ Ｎ“−クロロアセチル−２，８−ジブチルイミダゾ［１，２−ａ〕ピリジン−３ −カルボヒドラジド６ｇおよび炭酸カリウム１０ｇのジメチルホルムアミド５０ ｍ１中混合液を７０〜９０℃で１．５時間加熱攪拌する。反応混合物を冷却した 後、不溶物を濾取し、水洗し、クロロホルムとメタノールの混合溶媒から再結晶 すると、融点３１０〜３１３℃（分解）の白色結晶である２−（２，８−ジメチ ルイミダゾ−（１，２−ａ）ピリジン−３−イル）−４，６−シヒドロー１．３ ．４−オキサジアジン−５−オン２．０ｇが得られる。

実施例３ Ｎｏ−クロロアセチル−２，６−ジブチルイミダゾ（１，２−ａ〕ピリジン−３ −カルボヒドラジド２１ｇおよび炭酸カリウム３０ｇのメチルエチルケトン２０ ０ｍ１とジメチルホルムアミド１００ｍ１中混合液を還流下５時間攪拌する。不 溶物を濾去後、溶媒を留去し、得られた残留物に水を加える。析出した結晶を濾 取し、メタノールから再結晶すると、融点３１３℃（分解）の白色結晶である２ −（２，６−ジブチルイミダゾ（１，２−ａ〕ピリジン−３−イル）−４，６− シヒドロー１．３．４−オキサジアジン−５−オン３ｇが得られる。

出発物質の製造法 ２．６−シメチルイミダゾＣ１，２−ａ）ピリジン−３−カルボヒドラジド１４ ．８　ｇおよびトリエチルアミン７、３６　ｇのクロロホルム３００ｍ１中混合 液に冷却、攪拌下、塩化クロロアセチル８ｇのクロロホルム５０ｍ１溶液を５〜 １０℃で滴下する。

混合物を３０分間攪拌後、反応温度を室温まで上昇させ、反応混合物をさらに３ ０分間攪拌する。反応混合物に水を加え、析出した結晶を濾取すると、融点２９ ０〜２９１℃（分解）のＮｏ−クロロアセチル−２，６−シメチルイミダゾＣ１ ，２−ａ）　ピリジン−３−カルボヒドラジド２１ｇが得られる。

実施例４ ３−ブロモアセチル−２−メチルイミダゾ（１，２−ａ）ピリミジン臭化水素塩 ５．４ｇ、チオカルバジン酸エチル３ｇ及びアセトニトリル１００ｍ１の混合物 を還流下４時間攪拌する。冷後、結晶を濾取しメタノールから２回再結晶すると 、融点２８５〜２８８℃（分解）の淡黄色結晶である５−（２−メチルイミダゾ （１，２−ａ〕ピリミジン−３−イル）−３，６−シヒドロー１．３．４−チア ジアジン−２−オン臭化水素塩２ｇが得られる。

実施例５ Ｎｏ−クロロアセチル−６−メチルイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール−５−カ ルボヒドラジド１６ｇおよび炭酸カリウム１４ｇのジメチルホルムアミド１６０ ｍ１中ｌ昆合液を５０〜６０℃で４時間加熱攪拌する。不溶物を濾去後、ジメチ ルホルムアミドを留去し、得られた油状物にエタノールを加える。析出した結晶 を濾取し、メタノールから再結晶すると融点２７４〜２７５℃（分解）の淡黄色 結晶である２−（６−メチルイミダゾ〔２゜１−ｂ〕チアゾール−５−イル）− ４，６−シヒドロー１．３゜４−オキサジアジン−５−オン５．２ｇが得られる 。

実施例６ エタノール６０ｍ１中の金属ナトリウム０．５ｇ１ｌ液に、ヒドロキシメチル− （６−メチルイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール−５−イル）ケトン−Ｎ−メト キシカルボニルヒドラゾン塩酸塩６ｇを加え、室温で３時間攪拌する。結晶を濾 取し、水洗後、クロロホルムとメタノールの混合溶媒５０ｍ１から再結晶すると 、融点２９４℃（分解）の白色結晶である５−（６−メチルイミダゾ（２，１− ｂ’ｌチアゾール−５−イル）−３，６−シヒドロー１．３．４−オキサジアジ ン−２−オン３．５ｇが得られる。

出発物質の製造法 ヒドロキシメチル−（６−メチルイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール−５−イル ）ケトン１１．５ｇ、メタノール１００ｍｌ。

メトキシカルボニルヒドラジン７ｇおよびンＲ塩酸０．５ｍｌの？Ｒ合液を５０ ℃で１時間攪拌し、析出した結晶を濾取すると、融点１３２°Ｃのヒドロキシメ チル−（６−メチルイミダゾ〔２，１−ｂ）チアゾール−５−イル〕ケトンーＮ −メトキシカルボニルヒドラゾン塩酸塩１３ｇが得られる。

実施例フ イミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール−５−カルボチオヒドラジド３２ｇの２規定 水酸化ナトリウム水溶液１４０ｍ１中混合液に、攪拌下ブロム酢酸５２ｇを少量 ずつ加える。室温で１０分間攪拌し、不溶物を濾去する。濾液をさらに室温で５ 時間攪拌し、析出した結晶を゛濾取し、ジメチルホルムアミド３００ｍ１から再 結晶すると、融点２７４〜２７５℃（分解）の黄色結晶である２−（イミダゾ（ ２，１−ｂ）チアゾール−５−イル）−４，６−シヒドロー１．３．４−チアジ アジン−５−オン９ｇが得られる。

実施例８ ３−クロロアセチル−２，７−ジブチルイミダゾ（１，２−ａ〕ピリジン６．３ ｇ、チオカルバジン酸エチル４ｇ、トリエチルアミン４ｇおよびエタノール１５ ０ｍ１の混合物を攪拌還流下に３時間反応させる。冷後、エタノールを留去し、 残渣をアセトンに溶解し、塩酸エタノール溶液を加える。６後、析出した結晶を 濾取し、メタノールから再結晶すると、融点２４８〜２５０°Ｃ（分解）の淡黄 色結晶である５−（２，７−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−３−イ ル）−３，６−シヒドロー１゜３．４−チアジアジン−２−オン塩酸塩２ｇが得 られる。

実施例９ ５−エトキシカルボニルアミノアセチル−６−メチルイミダゾ（２，１−ｂ）チ アゾール７ｇ、エタノール１００ｍ１および１００％ヒドラジン水和物８ｍｌの 混合液を２日間加熱還流させる。６後、結晶を濾取し、クロロホルムとエタノー ルの混合溶媒から再結晶すると、融点２９３〜２９５℃（分解）の白色結晶であ る６−（６−メチルイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール−５−イル）−４，５− ジヒドロ−２８−１，２，４−）リアジン−３−オン３．４ｇが得られる。

出発物質の製造法 ５−アミノアセチル−６−メチルイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール塩酸塩４ｇ の水５０＋ｎｌの溶液中に攪拌下クロル炭酸エチル３．２ｇおよび酢酸エチル５ ０ｍ１の混合液を加え、次いで重炭酸ナトリウム７．６ｇを加える。混合物を室 温で４時間攪拌した後、クロロホルムおよび水を加える。クロロホルム層を分取 し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にクロロホルムを留去する 。得られた油状物を溶出液としてクロロホルムを用いてカラムクロマトグラフィ ーで精製すると、５−エトキシカルボニルアミノアセチル−６−メチルイミダゾ 〔２，１−ｂ）チアゾール２ｇが得られる。

実施例１０ エチル　Ｎ−エトキシカルボニルメチル−（６−メチルイミダゾ（２，１−ｂ） チアゾール−５−イル）イミデート１０ｇおよび１００％ヒドラジン水和物１０ ＋ａｌのエタノール１００ｍ１溶液を、室温で３日間放置する。エタノールを留 去した後、残渣を水で洗浄し、得られた結晶をクロロホルムとメタノールの混合 溶媒から再結晶すると、融点２７０〜２７３℃（分解）の淡黄色結晶である３− （６−メチルイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール−５−イル）−４，５−ジヒド ロ−ＩＨ−１，２，４−トリアジン−６−オン４．１ｇが得られる。

出発物質の製造法 エタノール１００ｍ１中のエチル（６−メチルイミダゾ（２゜１−ｂ〕チアゾー ル−５−イル）イミノエーテル８ｇおよびグリシンエチル塩酸塩８ｇの混合液を 室温で３日間放置した後、エタノールを留去する。得られた混合物をクロロホル ムで抽出後、抽出物を水洗し硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下でクロロ ホルムを留去すると、エチル　Ｎ−エトキシカルボニルメチル−（６−メチルイ ミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール−５−イル）イミデート３ｇが得られる。

上記と同様な方法により、次の化合物が製造される。

（１１）　２−　（２，７−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−３−イ ル）−４，６−シヒドロー１．３．４−オキサジアジン−５−オン塩酸塩、融点 ２６０〜２６２°Ｃ（分解）（１２）　２−（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ （１，２−ａ）ピリジン−３−イル）−４，６−シヒドロー１．３．４−オキサ ジアジン−５−オン塩酸塩、融点２８３〜２８５°Ｃ（分解）（１３）　２−（ ３−メチル−６−フェニルイミダゾＣ２，１−ｂ：］］チアゾールー５−イル− ４，６−シヒドロー１．３．４−オキサジアジン−５−オン、融点３０８〜３１ ０℃（分解）（１４）　１−（３−フェニルイミダゾＣ２，１−ｂ）チアゾール −２−イル）−４，６−シヒドロー１．３．４−オキサジアジン−５−オン、融 点２１４〜２１７℃（分解）（Ｉｓ）　２−（２−フェニルイミダゾ（１，２− ａ）ピリジン−３−イル）−４，６−シヒドロー１．３．４−オキサジアジン− ５−オン、融点２２７〜２３１℃（分解）（１６）２−（イミダゾ（２，１−ｂ ）チアゾール−３−イル）−４，６−シヒドロー１．３．４−オキサジアジン− ５−オン、融点２８７〜２８８℃（分解） （１７）　２−（３−メチルイミダゾＣ２，１−ｂ）チアゾール−２−イル）− ４，６−シヒドロー１．３．４−オキサジアジン−５−オン、融点２５６〜２５ ７°Ｃ（分解）（１Ｂ）２−（イミダゾ（１，２−２）ピリジン−６−イル）− ４，６−シヒドロー１　３．４−オキサジアジン−５−オン、融点２７９〜２８ １℃（分解） （１９）２−（イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−８−イル）−４，６−シヒド ロー１．３．４−オキサジアジン−５−オン塩酸塩、融点３４０℃（分解） （２０）　５−（６−メチルイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール−５−イル）− ３，６−シヒドロー１．３．４−チアジアジン−５−オン、融点２８２℃（分解 ） （２１）５−（２−フェニルイミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−３−イル）−３ ，６−シヒドロー１．３．４−オキサジアジン−２−オン、融点２８０〜２８２ ℃（分解）（２２）５−（２−メチルイミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−３−イ ル）−３，６−シヒドロー１．３．４−オキサジアジン−２−オン、融点２６０ 〜２６３℃（分解）（２３）２−（８−ベンジルオキシ−２−メチルイミダゾ〔 １゜２−ａ〕ピリジン−３−イル）−４，６−シヒドロー１．３゜４−オキサジ アジン−５−オン、融点２４５〜２４７°Ｃ（２４）２−（８−メトキシ−２− メチルイミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−３−イル）−４，６−シヒドロー１． ３．４−オキサジアジン−５−オン、融点２２９〜２３０℃（２５）　２−（８ −エトキシメトキシ−２−メチルイミダゾ〔１゜２−ａ〕ピリジン−３−イル） −４，６−シヒドロー１．３゜４−オキサジアジン−５−オン、融点１６３〜１ ６４℃（２６）　２−　（２，５−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）ピリジン− ３−イル）−４，６−シヒドロー１．３．４−オキサジアジン−５−オン、融点 ２３４〜２３６℃（２７）　２−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ（１，２− ａ）ピリジン−３−イル）−４，６−シヒドロー１．３．４−オキサジアジン− ５−オン、融点３１２〜３１５℃（分解）（２８）２−（８−ブロモ−２−メチ ルイミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−３−イル）−４，６−シヒドロー１．３． ４−オキサジアジン−５−オン （２９）　２−　（８−（４−クロロベンジルオキシ）−２−メチルイミダゾ（ １，２−ａ）ピリジン−３−イル）−４，６−シヒドロー１．３．４−オキサジ アジン−５−オン（３０）　２−（８−エチル−２−メチルイミダゾ（１，２− ａ〕ピリジン−３−イル）−４，６−シヒドロー１．３．４−オキサジアジン− ５−オン （３１）　２−（８−イソプロピル−２−メチルイミダゾ〔１，２−ａ）ピリジ ン−３−イル）−４，６−シヒドロー１．３．４−オキサジアジン−５−オン （３２）　２−　（８−（４−メチルベンジルオキシ）−２−メチルイミダゾ（ １，２−ａ）ピリジン−３−イル）−４，６−シヒドロー１．３．４−オキサジ アジン−５−オン（３３）５−（２−メチルイミダゾ［１，２２］ピリミジン− ３−イル）−４，６−シヒドロー１．３．４−オキサジアジン−５−オン （３４）　２−　（８−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−メチルイミダゾ ＣＩ、２−ａ）ピリジン−３−イル）−４，６−シヒドロー１．３．４−オキサ ジアジン−５−オン（３５）　２−　（２−（４−クロロフェニル）イミダゾ（ １，２−ａ〕ピリジン−３−イル）−４，６−シヒドロー１．３．４−オキサジ アジン−５−オン （３６）　２−　（２−（４−メチルフェニル）イミダゾ（１，２−ａ）ピリジ ン−３−イル）−４，６−シヒドロー１．３．４−オキサジアジン−５−オン （３７）　２−　（２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ〔１，２−ａ）ピリ ジン−３−イル）−４，６−シヒドロー１．３．４−オキサジアジン−５−オン 本発明を上述の明細書およびそれに包含される実施例で充分に説明したが、それ らは本発明の精神と範囲に反することなく、種々に変更、修飾することができる 。

国際調葺報告 国際調′４Ｆ報告 ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　ＴＨＥ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥＰ ＯＲＴ　ＯＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるオキソジアジン化合物またはその医薬上許容されうる酸付加塩。 式中、Ｒｌ、Ｒ２はそれぞれ水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アル コキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ、フェニル核上にハロゲン、 Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシからなる群から選ばれる置換基の少なく とも１個が任意に置換していてもよいフェニル−Ｃ１−４アルキル−オキシまた はフェニル核上にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシからなる群 から選ばれる置換基の少なくとも１個が任意に置換して、いてもよいフェニルを 、Ｘは−Ｓ−、−ＣＨ＝Ｎ−または−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−（ここでＲ３、 Ｒ４はそれぞれ水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１ −４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシまたはフェニル核上にハロゲン、Ｃ１−４ アルキル、Ｃ１−４アルコキシからなる群から選ばれる置換基の少なくとも１個 が任意に置換していてもよいフェニル−Ｃ１−４アルキル−オキシを示す。）を 、Ａ、Ｂの一方は酸素、硫黄または−ＮＨ−で、他方は−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）− （ここでＲ５、Ｒ６はそれぞれ水素またはＣ１−４アルキルを示す。）を示す。 ２．Ｒ１が水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはフェニル、Ｒ２が水素、Ｃ １−４アルキルまたはフェニル、Ｘが−Ｓ−、−ＣＨ＝Ｎ−または−Ｃ（Ｒ３） ＝Ｃ（Ｒ４）−（ここでＲ３、Ｒ４はそれぞれ水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１− ４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシまたはフェニル環上に ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃｌ−４アルコキシからなる群から選ばれる置換 基の少なくとも１個を有していてもよいフェニル−Ｃ１−４アルキル−オキシを 示す。）Ａ、Ｂの一方が酸素、硫黄または−ＮＨ−、他方が−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６ ）−（ここでＲ５、Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルを示す。）である請求の 範囲第１項記載の化合物。 ３．Ｒ１が水素またはＣ１−４アルキル、Ｒ２がＣ１−４アルキル、Ｘが−Ｃ（ Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−（ここでＲ３、Ｒ４は水素を示す。）、Ａが酸素、Ｂが− Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−（ここでＲ５、Ｒ６は水素を示す。）である請求の範囲第 １項記載の化合物。 ４．２−（２−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−３−イル）−４，６− ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−５−オンである請求の範囲第１項記載 の化合物。 ５．２−（２，８−ジメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−３−イル）−４ ，６−ジヒドロー１，３，４−オキサジアジン−５−オンである請求の範囲第１ 項記載の化合物。 ６．２−（２，６−ジメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−３−イル）−４ ，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−５−オンである請求の範囲第１ 項記載の化合物。 ７．（１）式▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、各記号は後記 と同義である。）で表わされる化合物と、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｑ１はハロゲン、Ｒ５、 Ｒ６は後記と同義である。）で表わされる化合物を反応させる； （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｑ２はハロゲンを示し、他 の記号は後記と同義である。）で表わされる化合物と、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）〔式中、Ｒ７はＣ１−４アルキル、ア ンモニウムイオンまたはアルカリ金属イオン（ナトリウムまたはカリウム）を示 す。〕で表わされる化合物を反応させる； （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、Ｑ３はハロゲンを示し、他 の記号は後記と同義である。）で表わされる化合物を閉環反応に付す；（４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）（式中、Ｒ８はＣ１−４アルキルを 示し、他の記号は後記と同義である。） で表わされる化合物を閉環反応に付す；（５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩ）（式中、各記号は後記と同義であ る。）で表わされる化合物とヒドラジン水和物を反応させる；および（６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ）（式中、各記号は後記と同義である 。）で表わされる化合物を閉環反応に付す；の工程の一つからなる、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ水素、 ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１ −４アルコキシ、フェニル核上にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコ キシからなる群から選ばれる置換基の少なくとも１個が任意に置換していてもよ いフェニル−Ｃ１−４アルキル−オキシまたはフェニル核上にハロゲン、Ｃ１− ４アルキル、Ｃ１−４アルコキシからなる群から選ばれる置換基の少なくとも１ 個が任意に置換していてもよいフェニルを、Ｘは−Ｓ−、−ＣＨ＝Ｎ−または− Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−（ここでＲ３、Ｒ４はそれぞれ水素、ハロゲン、Ｃ１ −４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ またはフェニル核上にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシからな る群から選ばれる置換基の少なくとも１個が任意に置換していてもよいフェニル −Ｃ１−４アルキル−オキシを示す。）を、Ａ、Ｂの一方は酸素、硫黄または− ＮＨ−で、他方は−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−（ここでＲ５、Ｒ６はそれぞれ水素ま たはＣ１−４アルキルを示す。）を示す。〕で表わされるオキソジアジン化合物 またはその医薬上許容されうる酸付加塩の製造方法。 ８．請求の範囲第１項記載の化合物と医薬上許容されうる添加剤とからなる医薬 組成物。 ９．治療上有効な量の請求の範囲第１項記載の化合物と医薬上許容されうる添加 剤とからなる抗血栓剤。