JP5570434B2 - Par1阻害剤としてのイミダゾピリダジン類、その製造、及び薬剤としての使用 - Google Patents
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Description
1.血管狭窄段階:損傷を受けた領域への血液損失がそれによって低減される。
2.次の段階は、内皮下層において暴露されたコラーゲンへの血小板粘着である。基質へのこの一次粘着は、血小板を活性化し、次いで活性化を促進する種々の活性化物質を分泌する。さらに、これらの活性化物質は、血管損傷部位への新しい血小板のさらなる補充を刺激し、そして血小板凝集を促進する。血小板は、血管壁損傷部位で凝集し、静止したゆるい血小板血栓を形成している。さらに血小板の活性化により、細胞膜表面に沿ってホスファチジルセリン及びホスファチジルイノシトールが現れる。これらのリン脂質の暴露は、凝固カスケードの多酵素複合体の結合及び活性化に必須である。
3.最初の静止したゆるい血小板凝集物は、フィブリンによって架橋されている。血栓が血小板及びフィブリンのみを含む場合、それは白色血栓である。赤血球がさらに存在する場合、それは赤色血栓である。
4.創傷治癒後、血栓は、タンパク質プラスミンの作用によって分解される。
Q1は水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−OH、−O−(C1−C6)−アルキル又は−O−(C3−C6)−シクロアルキルであり、ここでアルキル及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよく、
Q2及びQ3は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル又は−(C3−C6)−シクロアルキルであり、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよく、
R1、R2及びR3は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−C(O)−R12、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、−SO2CH3、−SO2CF3、−SF5、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくは−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C4−C15)−Het、ここでHetは非置換であるか若しくは−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、
OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、又は
−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキルであり、
ここでアルキル、アルキレン及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル、−(C6−C14)−アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくはハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、−(C4−C15)−Het、ここでHetは非置換であるか若しくはハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、若しくは
−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、又は
ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
R11及びR12はそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくは−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、
−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het、ここでHetは非置換であるか若しくはハロゲン、(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、
−SO2CH3、又は−SO2CF3であり、
ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
“N(R11)−R12”及び“N(R11)−C(O)−R12”断片中のR11及びR12は、窒素原子“N”又は“N−C(O)”基と共に、N、O及びSの群からの最大で2個のさらなるヘテロ原子を含み得る環式アミン、イミド又はラクタムを形成するよう形成される5〜8員環を表しており、ここで環は非置換であるか又は−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、ここで形成された5〜8員環中、及びアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、
R4、R5、R6、R7及びR8は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−CN、−NO2、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(CO)−N(R21)−R22、−SO2CH3、−SO2CF3、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R21、ハロゲン、−SF5、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R21、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−R22、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−C(O)−R22、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C0−C6)−アルキレン−(C6−C14)−アリール又は−(C4−C15)−Hetであり、
ここでアルキル、アルキレン及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル、−(C6−C14)−アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくはハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、
−(C4−C15)−Het、ここでHetは非置換であるか若しくはハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、若しくは
−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、
ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
R9は水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくは−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、
−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het、ここでHetは非置換であるか若しくはハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、そしてここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のすべて又はいくつかはフッ素によって置き換えられていてもよく、
R21及びR22はそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくは−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、
−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het、ここでHetは非置換で
あるか若しくはハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、
−SO2CH3、又は−SO2CF3であり、ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
“N(R21)−R22”及び“N(R21)−C(O)−R22”断片中のR21及びR22は、窒素原子“N”又は“N−C(O)”基と共に、N、O及びSの群からの最大で2個のさらなるヘテロ原子を含み得る環式アミン、イミド又はラクタムを形成するよう形成された5〜8員環を表しており、ここで環は非置換であるか又は−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、ここで形成された5〜8員環中、及びアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置換されていてもよい〕
の化合物及び/又は式Iの化合物の任意の立体異性形態若しくは互変異性形態及び/又はこれらの形態の任意の比率における混合物、及び/又は式Iの化合物の生理学上適合しうる塩に関する。
Q1、Q2及びQ3は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル又は−(C3−C6)−シクロアルキルであり、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよく、
R1、R2及びR3は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−C(O)−R12、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、−SO2CH3、 −SO2CF3、−SF5、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくは−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、
−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C4−C15)−Het、
ここでHetは非置換であるか若しくは−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、又は−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキルであり、
ここでアルキル、アルキレン及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル、−(C6−C14)−アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくはハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、−(C4−C15)−Het、ここでHetは非置換であるか若しくはハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、若しくは
−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、又は
ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、
但し、少なくとも1つのR1、R2又はR3は水素原子ではなく、又は
R1及びR2又はR2及びR3は、それらがそれぞれ結合している環原子と共に5〜8員環を形成し、ここで環は炭素原子のみからなるか又はそれらの原子の1、2若しくは3個は窒素、酸素若しくは硫黄原子によって置き換えられており、ここで環は非置換であるか又は−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよく、
−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het、ここでHetは非置換であるか若しくはハロゲン、(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、
−SO2CH3、又は−SO2CF3であり、
ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
“N(R11)−R12”及び“N(R11)−C(O)−R12”断片中のR11及びR12は、窒素原子“N”又は“N−(CO)”基と共に、N、O及びSの群からの最大で2個のさらなるヘテロ原子を含み得る環式アミン、イミド又はラクタムを形成するよう形成された5〜8員環を表し、ここで環は非置換であるか又は−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよく、
R4、R5、R6、R7及びR8は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−CN、−NO2、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(CO)−N(R21)−R22、−SO2CH3、−SO2CF3、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R21、ハロゲン、−SF5、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R21、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−R22、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−C(O)−R22、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C0−C6)−アルキレン−(C6−C14)−アリール又は−(C4−C15)−Hetであり、
ここでアルキル、アルキレン及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル、−(C6−C14)−アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくはハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、−(C4−C15)−Het、ここでHetは非置換であるか若しくはハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、若しくは
−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、又は
ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、
但し、少なくとも1つのR4、R5、R6、R7又はR8は水素原子ではなく、又は
R9は水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくは−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、
−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het、ここでHetは非置換であるか若しくはハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、そしてここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のすべて又はいくつかはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、
R21及びR22はそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくは−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、
−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het、ここでHetは非置換であるか若しくはハロゲン、(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、
−SO2CH3、又は−SO2CF3であり、
ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
“N(R21)−R22”及び“N(R21)−C(O)−R22”断片中のR21及びR22は窒素原子“N”又は“N−C(O)”基と共に、N、O及びSの群からの最大で2個のさらなるヘテロ原子を含み得る環式アミン、イミド又はラクタムを形成するよう形成された5〜8員環を表しており、ここで環は非置換であるか又は−(C1−C4)−
アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又はすべてはフッ素によって置換されていてもよい、
式Iの化合物は好ましい。
Q1、Q2及びQ3は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル又は−(C3−C6)−シクロアルキルであり、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよく、
R1、R2及びR3は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−C(O)−R12、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、−SO2CH3、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C4−C15)−Het又は−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキルであり、
ここでアルキル、アルキレン及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、又は
ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、
但し、少なくとも1つのR1、R2又はR3は水素原子ではなく、又は
R1及びR2、又はR2及びR3は、それらがそれぞれ結合している環原子と共に、2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,3a,4,5,8−ヘキサアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン;2,6,7,8−テトラヒドロ−3H−5−オキサ−1,2,3a,4,8−ペンタアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン;2,3,6,7−テトラヒドロ−5,8−ジオキサ−1,2,3a,4−テトラアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン;2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−8−オキサ−1,2,3a,4,5−ペンタアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン;2,6,7,8−テトラヒドロ−3H−5−チア−1,2,3a,4,8−ペンタアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン;2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1,2,3a,4,6,9−ヘキサアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン;2,3−ジヒドロ−5,7−ジオキサ−1,2,3a,4−テトラアザ−s−インダセン;2,6,7,8−テトラヒドロ−3H−シクロペンタ[e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;2,7,8,9−テトラヒドロ−3H−シクロペンタ[d][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン及び2,3,6a,9a−テトラヒドロ−[1,3]ジオキソロ[4,5−d][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの群から選ばれる環を形成し、ここで環は非置換であるか又は−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよく、
R11及びR12はそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリ
ール、−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het、−SO2CH3又は−SO2CF3であり、
ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
“N(R11)−R12”及び“N(R11)−C(O)−R12”断片中のR11及びR12は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジン−2.5−ジオニル、ピペリジン−2,6−ジオニル、ピペラジン−2,6−ジオニル、モルホリン−3,5−ジオニル、ピロリジン−2−オニル、ピペリジン−2−オニル、ピペラジン−2−オニル及びモルホリン−3−オニルの群から選ばれる5〜8員環を表し、ここで環は非置換であるか又は−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよく、
−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、又は
ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、
但し、少なくとも1つのR4、R5、R6、R7、又はR8は水素原子ではなく、又は
R4及びR5、R5及びR6、R6及びR7又はR7及びR8は、それらがそれぞれ結合している環原子と共に、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン;3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン;ベンゾ[1,3]ジオキソール;3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン及び2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピンの群から選ばれる5〜8員環を形成し、
ここで環は非置換であるか又は−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シ
クロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよく、
R9は水素原子、−(C1−C6)−アルキル又は−(C3−C6)−シクロアルキルであり、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよく、
R21及びR22はそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het、−SO2CH3又は−SO2CF3であり、ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
“N(R21)−R22”及び“N(R21)−C(O)−R22”断片中のR21及びR22は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジン−2,5−ジオニル、ピペリジン−2,6−ジオニル、ピペラジン−2,6−ジオニル、モルホリン−3,5−ジオニル、ピロリジン−2−オニル、ピペリジン−2−オニル、ピペラジン−2−オニル及びモルホリン−3−オニルの群から選ばれる5〜8員環を表し、ここで環は非置換であるか又は−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、ここで形成された5〜8員環中、及びアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよい、
式Iの化合物は特に好ましい。
Q1、Q2及びQ3は同一であり、そしてそれぞれ 水素原子であり、
R1、R2及びR3は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C4)−アルキル、−O−CH2−CF3 又は−O−(C1−C6)−アルキルであり、
但し、少なくとも1つのR1、R2又はR3は水素原子ではなく、
R4、R5、R6、R7及びR8は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−O−(C1−C4)−アルキル、−SF5又は−N(R21)−R22であり、
但し、少なくとも1つのR4、R5、R6、R7又はR8は 水素原子ではなく、そして
R9は水素原子であり、
R21及びR22はそれぞれ独立して水素原子又は−(C1−C4)−アルキルであり、又は
“N(R21)−R22”断片中のR21及びR22は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、イミダゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジン−2,5−ジオニル、ピペリジン−2,6−ジオニル、ピペラジン−2,6−ジオニル、モルホリン−3,5−ジオニル、ピロリジン−2−オニル、ピペリジン−2−オニル、ピペラジン−2−オニル及びモルホリン−3−オニルの群から選ばれる5〜8員環を表す、
式Iの化合物に関する。
トリフルオロ酢酸塩として1−(3−tert−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(7−イミノ−2,3−ジメトキシイミダゾ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)エタノン、
トリフルオロ酢酸塩として1−(3−tert−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(2,3−ジエトキシ−7−イミノイミダゾ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)エタノン、
トリフルオロ酢酸塩としてN−{3−[2−(2,3−ジエトキシ−7−イミノイミダゾ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)アセチル]−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル}アセトアミド、
1−(3−tert−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−[7−イミノ−2−メトキシ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)イミダゾ[1,5−b]ピラジジン−6−イル]エタノン、
2−(2,3−ジエトキシ−7−イミノイミダゾール[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−1−(5−メチルアミノ−3−ペンタフルオロスルファニルフェニル)エタノン又は
2−(2,3−ジエトキシ−7−イミノイミダゾ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−1−[3−メチルアミノ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン
を含む式Iの化合物は特に好ましい。
アルキレンについては、例えば以下の基:−CF2−、−CHF−、−CHF−CF2−、−CHF−CHF−、−CHF−CH2−、−CF2−CF2−、−CF2−CH2F、及びまた分枝していてもよいプロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンについてのさらなる可能な組み合わせから、
M., Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley-Interscience,
又はKocienski, P. J., Protecting Groups (2004), 3rd Ed., Thieme参照。また、「保護基」の語句は、対応するポリマー結合された保護基を含んでもよい。
本発明の化合物は、よく知られた方法又は本明細書に記載された方法によって製造することができる。
f)方法a)〜d)によって製造された式Iの化合物、又はその化学構造のために、エナンチオマー若しくはジアステレオマー形態で生じた式Iの適切な前駆体を、鏡像異性的に純粋な酸若しくは塩基との塩形成、キラル固定相におけるクロマトグラフィ又はアミノ酸のようなキラル鏡像異性的に純粋な化合物による誘導体化、このようにして得られたジアステレオマーの分離、及びキラル補助基の脱離によって、純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーに分離する、
ことを含む前記製造方法に関する。
最終生成物は、一般にクロマトグラフィ/質量分析方法(LCUV/ESI−MS連結)及び1H NMRによって特徴づけた。化合物は、イオン電流中の対応する保持時間(LC−MS Rt)及び対応する質量スペクトルにおいてポジティブイオン化の場合、対応するM+H+シグナルを報告することによって記載した。M+H+質量シグナルを得ることができないときは、1H NMRデータを代替として報告した。使用した略語は、説明されているか又は通常の取決めに対応している。シリカゲル分離は、手動で行なったか(フラッシュクロマトグラフィ)又はCompanion (CombiFlash)若しくはFlashmaster II (Jones Chromatography)のような半自動カートリッジ系によってサポートした。特に明記しない限り、クロマトグラフ分離は、溶離液として酢酸エチル/ヘプタン、ジクロロメタン/エタノール又はジクロロメタン/メタノール混合物を用いてシリカゲル上で行なった。
系: 1100 LC/MSDに連結したAgilent 1100 HPLC-System
カラム: YMC Jエshere ODS H80 20×2.1mm,充填物質4μm
溶離液: ACN:H2O+0.05%TFA(流速1ml/分)
勾配: 4:96(0分)→95:5(2分)95:5(2.4分)4:96(2.45分)
イオン化: ESI+
逆相(RP)シリカゲルを用いた分取HPLCは、以下の方法によって行なった:
方法A,他の方法が明細書に記載されてない場合の標準的な方法
カラム: Merck(Darmstadt, Deutschland)Purosphere(R) RP18 25×250mm,10μm
溶離液: ACN:H2O+0.05%TFA(流速25ml/分)
勾配: 10:90(0分)90:10(40分)
方法B
カラム: Merck Purosphere(R) RP18 25×250mm,10μm
溶離液: ACN:H2O+0.05%TFA(流速25ml/分)
勾配: 0:100(0分)0:100(5分)20:80(20分)
方法C
カラム: Agilent Prep-C18, 30×250mm,10μm
溶離液: ACN:H2O+0.05%TFA(流速75ml/分)
勾配: 10:90(0分)→90:10(12.5分)→90:10(15分)→10:90(15.5分)→10:90(17.5分)
abs. 無水
ACN アセトニトリル
Boc ブトキシカルボニル
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
HPLC 高速液体クロマトグラフィ
LC−MS Rt イオン電流中の化合物の保持時間
LCUV/MS 紫外部液体クロマトグラフィ/質量分析
MeOH メタノール
RT 室温(20℃〜25℃)
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)[ppm]:8.82(1H);8.80(1H);8.62(1H)
LC−MS Rt:1.50分 [M+H]+:337.0
LC−MS Rt:1.27分 [M+H]+:307.0
ル)ベンズアミド
LC−MS Rt:1.26分 [M+H]+:349.0
LC−MS Rt:1.34分 [M+H]+:304.0
LC−MS Rt:1.47分 [M+H]+:382.0
さらに生成物を得るため、クロマトグラフィからの汚れた画分を合わせ、そして凍結乾燥した。残留物を分取HPLCによって再び精製し、そしてきれいな生成物を前記のように単離した。さらに生成物130mgを得た。
LC−MS Rt:0.72分 [M+H]+:199.1
LC−MS Rt:0.57分 [M+H]+:199.1
LC−MS Rt:0.98分 [M+H]+:277.0
LC−MS Rt:0.62分 [M+H]+:198.1
LC−MS Rt:0.83分 [M+H]+:223.1
最初に、2,3−ジエトキシイミダゾ[1,5−b]ピリダジン−7−イルアミントリフルオロ酢酸塩(22mg)を室温で無水DMF(2.5ml)中に入れ、そしてジイソプ
ロピルエチル−アミン(5μl)と混合した。その後、無水DMF(1ml)に溶解したN−[3−(2−ブロモアセチル)−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]アセトアミド(25mg)を滴加した。4時間撹拌し、そして一夜放置した後、溶媒を取り除き、そして残留物を分取HPLCによって精製した。生成物を含む画分を合わせ、アセトニトリルを除き、そして凍結乾燥した。所望の化合物24mgを得た。
LC−MS Rt:1.23分 [M+H]+:524.0
トリフルオロ酢酸塩としての1−(3−tert−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(7−イミノ−2,3−ジメトキシイミダゾ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)エタノン
LC−MS Rt:0.29分 [M+H]+:171.1
収量:690mg LC−MS Rt:0.71分 [M+H]+:249.0
LC−MS Rt:0.20分 [M+H]+:170.1
2,3−ジメトキシイミダゾ[1,5−b]ピリダジン−7−イルアミントリフルオロ酢酸塩(15mg)及び2−ブロモ−1−(3−tert−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)エタノン(20mg;WO2004/078721に記載された通り製造した)を実施例1l)と同様に互いに反応させ、後処理し、そして精製した。表題化合物27mgを得た。
LC−MS Rt:1.28分 [M+H]+:484.4
トリフルオロ酢酸塩としての1−(3−tert−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(2,3−ジエトキシ−7−イミノイミダゾ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)エタノン
LC−MS Rt:1.38分 [M+H]+:512.3
トリフルオロ酢酸塩としての1−(3−tert−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−[7−イミノ−2−メトキシ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)イミダゾ[1,5−b]ピリダジン−6−イル]エタノン
LC−MS Rt:0.80分 [M+H]+:239.1
LC−MS Rt:0.64分 [M+H]+:238.1
LC−MS Rt:0.86分 [M+H]+:263.0
2−メトキシ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)イミダゾ[1,5−b]ピリダジン−7−イルアミン臭化水素酸塩(18mg)及び2−ブロモ−1−(3−tert−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)エタノン(22mg;WO 2004/078721に記載された通り製造した)を実施例1l)と同様に互いに反応させ、後処理し、そして精製した。表題化合物31mgを得た。
LC−MS Rt:1.39分 [M+H]+:552.2
LC−MS Rt:1.53分 [M+H]+:403.0
LC−MS Rt:1.61分 [M+H]+:358.0
LC−MS Rt:1.62分 [M+H]+:372.0
LC−MS Rt:1.72分 [M+H]+:449.9
LC−MS Rt:1.64分 [M+H]+:354.0
2,3−ジエトキシイミダゾ[1,5−b]ピリダジン−7−イルアミン トリフルオロ酢酸塩[実施例1k),10mg]及び2−ブロモ−1−[3−メチルアミノ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン(18mg)を実施例1l)と同様に互いに反応させ、後処理し、そして精製した。さらに精製するため、分取HPLCに続いてさらに1回シリカゲル(2gカートリッジ;DCM/メタノール勾配)を用いてクロマトグラフィにかけた。その後、きれいな画分を組み合わせ、乾燥した。残留物をACN/水(+0.05%TFA)で溶解し、そして凍結乾燥した。表題化合物4mgを得た。
LC−MS Rt:1.29分 [M+H]+:491.1
PAR1測定方法:PAR1仲介血小板凝集の阻害
物質の薬理学的試験は、96ウェルフォーマット中TRAP(トロンビン受容体活性化ペプチド)によって誘導された血小板凝集で行った。このために、3.13%クエン酸ナトリウム溶液2mlを含む20mlシリンジ中に健常な献血者から血液を採取した。150xgで20分間遠心分離した後、多血小板血漿(PRP)を分離し、そしてPGE1溶液1μl(エタノール中500μg/ml)/PRPのmlと混合した。室温で5分間インキュベーションし、続いて120xgで15分間遠心分離して白血球を除去した。白血球を含まないPRPを5mlに分けて15mlのPP管に移し、そして血小板をペレット化させるために360xgで15分間遠心分離した。次いで、血漿をデカントし、そしてPRP5mlからの血小板沈渣をタイロード液(Tyrode's)(120mM NaCl,2.6mM KCl,12mM NaHCO3,0.39mM NaH2PO4xH2O,10mM HEPES,0.35%BSA,5.5mMグルコース,pH7.4)1mlに再懸濁し、そしてタイロード液を用いて3x105血小板数/マイクロリットル(μL)に調整した。次いで、この細胞懸濁液13mlを10mM CaCl2溶液866μLと混合し、そしてその120μLを、試験物質15μLを含む96ウェルプレートの各ウェル中にピペットで移した。暗所にて室温で30分間インキュベーション後、TRAP溶液(70〜100μM)15μLをアゴニストとして加え、そして振盪しながら37℃で20分間、SpectraMax 340中650nmで動態を記録した。ネガティブコントロール(タイロード液/DMSO)及びポジティブコントロール(アゴニスト15μl/DMSO)の曲線下面積を算出し、そして差分を100%値として固定した。試験すべき物質を二つ組の(duplicate)測定において段階希釈としてピペットで移し、各物質濃度について同様にAUCを測定し、そしてコントロールと比較してAUCの%阻害を算出した。%阻害を基準として、4パラメーター方程式による非線形回帰分析法によってIC50を算出した。
Claims (12)
- 式I
Q1は水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−OH、−O−(C1−C6)−アルキル又は−O−(C3−C6)−シクロアルキルであり、
ここでQ1の定義に記載されたアルキル及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、
ここでQ1の定義に記載されたアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよく、
Q2及びQ3は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル又は−(C3−C6)−シクロアルキルであり、
ここでQ2及びQ3の定義に記載されたアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよく、
R1、R2及びR3は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−C(O
)−R12、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、−SO2CH3、−SO2CF3、−SF5、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここで前記アリールは非置換であるか若しくは−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており)、−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C4−C15)−Het(ここで前記Hetは非置換であるか若しくは−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており)、又は−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキルであり、
ここでR1、R2及びR3の上記定義に記載されたアルキル、アルキレン及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル、−(C6−C14)−アリール(ここで前記アリールは非置換であるか若しくはハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており)、−(C4−C15)−Het(ここで前記Hetは非置換であるか若しくはハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており)、若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、又は
ここでR1、R2及びR3の上記定義に記載されたアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
R1及びR2、又はR2及びR3は、それらがそれぞれ結合している環原子と共に5〜8員環を形成し、
ここでR1及びR2、又はR2及びR3により形成される環は炭素原子のみからなるか又はそれらの原子の1、2若しくは3個は窒素、酸素若しくは硫黄原子によって置き換えられており、
ここでR1及びR2、又はR2及びR3により形成される環は非置換であるか又は−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、
ここでR1及びR2、又はR2及びR3により形成される環中、及び前記環の置換基であるアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、
R11及びR12はそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここで前記アリールは非置換であるか若しくは−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており)、−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het(ここで前記Hetは非置換であるか若しくはハロゲン、(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており)、−SO2CH3、又は−SO2CF3であり、
ここでR11及びR12の上記定義に記載されたアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
“N(R11)−R12”及び“N(R11)−C(O)−R12”断片中のR11及びR12は、窒素原子“N”又は“N−C(O)”基と共に、N、O及びSの群からの最大で2個のさらなるヘテロ原子を含み得る環式アミン、イミド又はラクタムを形成するよう形成される5〜8員環を表しており、
ここで“N(R11)−R12”又は“N(R11)−C(O)−R12”により形成される環は非置換であるか又は−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、
ここで“N(R11)−R12”又は“N(R11)−C(O)−R12”により形成される環中、及び前記環の置換基であるアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、
R4、R5、R6、R7及びR8は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−CN、−NO2、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(CO)−N(R21)−R22、−SO2CH3、−SO2CF3、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R21、ハロゲン、−SF5、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R21、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−R22、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−C(O)−R22、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C0−C6)−アルキレン−(C6−C14)−アリール又は−(C4−C15)−Hetであり、
ここでR4、R5、R6、R7及びR8の上記定義中に記載されたアルキル、アルキレン及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル、−(C6−C14)−アリール(ここで前記アリールは非置換であるか若しくはハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており)、−(C4−C15)−Het(ここで前記Hetは非置換であるか若しくは
ハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており)、若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、
ここでR4、R5、R6、R7及びR8の上記定義中に記載されたアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
R4及びR5、R5及びR6、R6及びR7、又はR7及びR8は、それらがそれぞれ結合している環原子と共に5〜8員環を形成し、
ここでR4及びR5、R5及びR6、R6及びR7、又はR7及びR8により形成される環は炭素原子のみからなるか又はそれらの原子の1、2若しくは3個は窒素、酸素若しくは硫黄原子によって置き換えられており、
ここでR4及びR5、R5及びR6、R6及びR7、又はR7及びR8により形成される環は非置換であるか又は−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、
ここでR4及びR5、R5及びR6、R6及びR7、又はR7及びR8により形成される環中、及び前記環の置換基であるアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、
R9は水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(
C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここで前記アリールは非置換であるか若しくは−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており)、−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het(ここで前記Hetは非置換であるか若しくはハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており)、そして
ここでR9の定義中に記載されたアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のすべて又はいくつかはフッ素によって置き換えられていてもよく、
R21及びR22はそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここで前記アリールは非置換であるか若しくは−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており)、−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het(ここで前記Hetは非置換であるか若しくはハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており)、−SO2CH3、又は−SO2CF3であり、
ここでR21及びR22の上記定義中に記載されたアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
“N(R21)−R22”及び“N(R21)−C(O)−R22”断片中のR21及びR22は、窒素原子“N”又は“N−C(O)”基と共に、N、O及びSの群からの最大で2個のさらなるヘテロ原子を含み得る環式アミン、イミド又はラクタムを形成するよう形成された5〜8員環を表しており、
ここで“N(R21)−R22”又は“N(R21)−C(O)−R22”により形成される環は非置換であるか又は−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、
ここで“N(R21)−R22”又は“N(R21)−C(O)−R22”により形成される環中、及び前記環の置換基であるアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置換されていてもよい〕
の化合物及び/又は式Iの化合物の任意の立体異性形態及び/又はこれらの形態の任意の比率における混合物、及び/又は式Iの化合物の生理学上適合しうる塩。 - Q1、Q2及びQ3は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル又は−(C3−C6)−シクロアルキルであり、
ここでQ1、Q2及びQ3の定義に記載されたアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよく、
R1、R2及びR3は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−C(O)−R12、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、−SO2CH3、 −SO2CF3、−SF5、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここで前記アリールは非置換であるか若しくは−O−(C1−
C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており)、−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C4−C15)−Het(ここで前記Hetは非置換であるか若しくは−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており)、又は−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキルであり、
ここでR1、R2及びR3の上記定義に記載されたアルキル、アルキレン及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル、−(C6−C14)−アリール(ここで前記アリールは非置換であるか若しくはハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており)、−(C4−C15)−Het(ここで前記Hetは非置換であるか若しくはハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており)、若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、又は
ここでR1、R2及びR3の上記定義に記載されたアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、
但し、少なくとも1つのR1、R2又はR3は水素原子ではなく、又は
R1及びR2、又はR2及びR3は、それらがそれぞれ結合している環原子と共に5〜8員環を形成し、
ここでR1及びR2、又はR2及びR3により形成される環は炭素原子のみからなるか又はそれらの原子の1、2若しくは3個は窒素、酸素若しくは硫黄原子によって置き換えられており、
ここでR1及びR2、又はR2及びR3により形成される環は非置換であるか又は−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、
ここでR1及びR2、又はR2及びR3により形成される環の置換基であるアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよく、
R11及びR12はそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここで前記アリールは非置換であるか若しくは−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており)、−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het(ここで前記Hetは非置換であるか若しくはハロゲン、(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており)、−SO2CH3、又は −SO2CF3であり、
ここでR11及びR12の上記定義中に記載されたアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
“N(R11)−R12”及び“N(R11)−C(O)−R12”断片中のR11及びR12は、窒素原子“N”又は“N−(CO)”基と共に、N、O及びSの群からの最大2個のさらなるヘテロ原子を含み得る環式アミン、イミド又はラクタムを形成するよう
形成された5〜8員環を表し、
ここで“N(R11)−R12”又は“N(R11)−C(O)−R12”により形成される環は非置換であるか又は−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、
ここで“N(R11)−R12”又は“N(R11)−C(O)−R12”により形成される環の置換基であるアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよく、
R4、R5、R6、R7及びR8は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−CN、−NO2、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(CO)−N(R21)−R22、−SO2CH3、−SO2CF3、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R21、ハロゲン、−SF5、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R21、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−R22、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−C(O)−R22、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C0−C6)−アルキレン−(C6−C14)−アリール又は−(C4−C15)−Hetであり、
ここでR4、R5、R6、R7及びR8の上記定義に記載されたアルキル、アルキレン及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル、−(C6−C14)−アリール(ここで前記アリールは非置換であるか若しくはハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており)、−(C4−C15)−Het(ここで前記Hetは非置換であるか若しくはハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており)、若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、又は
ここでR4、R5、R6、R7及びR8の上記定義に記載されたアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、
但し、少なくとも1つのR4、R5、R6、R7又はR8は水素原子ではなく、又は
R4及びR5、R5及びR6、R6及びR7、又はR7及びR8は、それらがそれぞれ結合している環原子と共に5〜8員環を形成し、
ここでR4及びR5、R5及びR6、R6及びR7、又はR7及びR8により形成される環は炭素原子のみからなるか又はそれらの原子の1、2若しくは3個は窒素、酸素若しくは硫黄原子によって置き換えられており、
ここでR4及びR5、R5及びR6、R6及びR7、又はR7及びR8により形成される環は非置換であるか又は−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、
ここでR4及びR5、R5及びR6、R6及びR7、又はR7及びR8により形成される環の置換基であるアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよく、
R9は水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここで前記アリールは非置換であるか若しくは−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C
3−C6)−シクロアルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており)、又は−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het(ここで前記Hetは非置換であるか若しくはハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており)、そして
ここでR9の定義に記載されたアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のすべて又はいくつかはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、
R21及びR22はそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここで前記アリールは非置換であるか若しくは−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており)、−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het(ここで前記Hetは非置換であるか若しくはハロゲン、(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており)、−SO2CH3、又は−SO2CF3であり、
ここでR21及びR22の上記定義に記載されたアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
“N(R21)−R22”及び“N(R21)−C(O)−R22”断片中のR21及びR22は、窒素原子“N”又は“N−C(O)”基と共に、N、O及びSの群からの最大で2個のさらなるヘテロ原子を含み得る環式アミン、イミド又はラクタムを形成するよう形成される5〜8員環を表しており、
ここで“N(R21)−R22”又は“N(R21)−C(O)−R22”により形成される環は非置換であるか又は−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、
ここで“N(R21)−R22”又は“N(R21)−C(O)−R22”により形成される環の置換基であるアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又はすべてはフッ素によって置換されていてもよい、
請求項1に記載の式Iの化合物。 - Q1、Q2及びQ3は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル又は−(C3−C6)−シクロアルキルであり、
ここでQ1、Q2及びQ3の定義に記載されたアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよく、
R1、R2及びR3は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−C(O)−R12、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、−SO2CH3、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C4−C15)−Het又は−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキルであり、
ここでR1、R2及びR3の上記定義に記載されたアルキル、アルキレン及びシクロア
ルキルはそれぞれ非置換であるか又は−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、又は
ここでR1、R2及びR3の上記定義に記載されたアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、
但し、少なくとも1つのR1、R2又はR3は水素原子ではなく、又は
R1及びR2、又はR2及びR3は、それらがそれぞれ結合している環原子と共に、2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,3a,4,5,8−ヘキサアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン;2,6,7,8−テトラヒドロ−3H−5−オキサ−1,2,3a,4,8−ペンタアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン;2,3,6,7−テトラヒドロ−5,8−ジオキサ−1,2,3a,4−テトラアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン;2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−8−オキサ−1,2,3a,4,5−ペンタアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン;2,6,7,8−テトラヒドロ−3H−5−チア−1,2,3a,4,8−ペンタアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン;2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1,2,3a,4,6,9−ヘキサアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン;2,3−ジヒドロ−5,7−ジオキサ−1,2,3a,4−テトラアザ−s−インダセン;2,6,7,8−テトラヒドロ−3H−シクロペンタ[e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;2,7,8,9−テトラヒドロ−3H−シクロペンタ[d][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン及び2,3,6a,9a−テトラヒドロ−[1,3]ジオキソロ[4,5−d][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの群から選ばれる環を形成し、
ここでR1及びR2、又はR2及びR3により形成される環は非置換であるか又は−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、
ここでR1及びR2、又はR2及びR3により形成される環の置換基であるアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよく、
R11及びR12はそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het、−SO2CH3又は−SO2CF3であり、
ここでR11及びR12の上記定義に記載されたアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
“N(R11)−R12”及び“N(R11)−C(O)−R12”断片中のR11及びR12は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジン−2.5−ジオニル、ピペリジン−2,6−ジオニル、ピペラジン−2,6−ジオニル、モルホリン−3,5−ジオニル、ピロリジン−2−オニル、ピペリジン−2−オニル、ピペラジン−2−オニル及びモルホリン−3−オニルの群から選ばれる5〜8員環を表し、
ここで“N(R11)−R12”又は“N(R11)−C(O)−R12”により形成される環は非置換であるか又は−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、
ここで“N(R11)−R12”又は“N(R11)−C(O)−R12”により形成される環の置換基であるアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよく、
R4、R5、R6、R7及びR8は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−CN、−NO
2、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(CO)−N(R21)−R22、−SO2CH3、−SO2CF3、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R21、ハロゲン、−SF5、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R21、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−R22、 −(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−C(O)−R22、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C0−C6)−アルキレン−(C6−C14)−アリール又は−(C4−C15)−Hetであり、
ここでR4、R5、R6、R7及びR8の上記定義に記載されたアルキル、アルキレン及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル、−(C6−C14)−アリール(ここで前記アリールは非置換であるか若しくはハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており)、−(C4−C15)−Het(ここで前記Hetは非置換であるか若しくはハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており)、若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、又は
ここでR4、R5、R6、R7及びR8の上記定義に記載されたアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、
但し、少なくとも1つのR4、R5、R6、R7又はR8は水素原子ではなく、又は
R4及びR5、R5及びR6、R6及びR7、又はR7及びR8は、それらがそれぞれ結合している環原子と共に、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン;3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン;ベンゾ[1,3]ジオキソール;3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン及び2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピンの群から選ばれる5〜8員環を形成し、
ここでR4及びR5、R5及びR6、R6及びR7、又はR7及びR8により形成される環は非置換であるか又は−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、
ここでR4及びR5、R5及びR6、R6及びR7、又はR7及びR8により形成される環の置換基であるアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよく、
R9は水素原子、−(C1−C6)−アルキル又は−(C3−C6)−シクロアルキルであり、
ここでR9の定義に記載されたアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよく、
R21及びR22はそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het、−SO2CH3又は−SO2CF3であり、
ここでR21及びR22の上記定義に記載されたアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
“N(R21)−R22”及び“N(R21)−C(O)−R22”断片中のR21及
びR22は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジン−2,5−ジオニル、ピペリジン−2,6−ジオニル、ピペラジン−2,6−ジオニル、モルホリン−3,5−ジオニル、ピロリジン−2−オニル、ピペリジン−2−オニル、ピペラジン−2−オニル及びモルホリン−3−オニルの群から選ばれる5〜8員環を表し、
ここで“N(R21)−R22”又は“N(R21)−C(O)−R22”により形成される環は非置換であるか又は−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル若しくは−O−(C3−C6)−シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、
ここで“N(R21)−R22”又は“N(R21)−C(O)−R22”により形成される環の置換基であるアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよい、請求項1又は2に記載の式Iの化合物。 - Q1、Q2及びQ3は同一であり、そしてそれぞれ独立して水素原子であり、
R1、R2及びR3は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C4)−アルキル、−O−CH2−CF3 又は−O−(C1−C6)−アルキルであり、
但し、少なくとも1つのR1、R2又はR3は水素原子ではなく、
R4、R5、R6、R7及びR8は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−O−(C1−C4)−アルキル、−SF5又は−N(R21)−R22であり、
但し、少なくとも1つのR4、R5、R6、R7又はR8は 水素原子ではなく、そして
R9は水素原子であり、
R21及びR22はそれぞれ独立して水素原子又は−(C1−C4)−アルキルであり、又は
“N(R21)−R22”断片中のR21及びR22は、それぞれアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、イミダゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジン−2,5−ジオニル、ピペリジン−2,6−ジオニル、ピペラジン−2,6−ジオニル、モルホリン−3,5−ジオニル、ピロリジン−2−オニル、ピペリジン−2−オニル、ピペラジン−2−オニル及びモルホリン−3−オニルの群から選ばれる5〜8員環である、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物。 - 式Iの化合物は、
1−(3−tert−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(7−イミノ−2,3−ジメトキシイミダゾ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)エタノン、
1−(3−tert−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(2,3−ジエトキシ−7−イミノイミダゾ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)エタノン、
N−{3−[2−(2,3−ジエトキシ−7−イミノイミダゾ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)アセチル]−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル}アセトアミド、
1−(3−tert−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−[7−イミノ−2−メトキシ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)イミダゾ[1,5−b]ピラジジン−6−イル]エタノン、
2−(2,3−ジエトキシ−7−イミノイミダゾール[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−1−(5−メチルアミノ−3−ペンタフルオロスルファニルフェニル)エタノン又は
2−(2,3−ジエトキシ−7−イミノイミダゾ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−1−[3−メチルアミノ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン
の群から選ばれる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物。 - 薬学的に適したそして生理学的に適合しうる担体、添加剤、及び/又は他の活性成分及び賦形剤と一緒の有効含量の請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの少なくとも1つの化合物を特徴とする薬剤。
- 心筋梗塞、狭心症、卒中、深部静脈血栓症、肺塞栓症、心不整脈によって惹き起こされる塞栓性若しくは血栓性事象、血管再生、血管形成術、ステント移植若しくはバイパス手術後の再狭窄又は播種性血管内凝固症候群の、予防及び/又は治療に適用される薬剤を製造するための請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。
- 外科的処置後の血栓症、又は透析患者若しくはカテーテルを有する患者における血栓症の危険性を低下させる薬剤を製造するための請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物の製造方法であって、
a)溶媒中、塩基を添加して又は添加することなく、式II
b)工程a)によって製造された式Iの化合物を遊離形態で単離するか、又は生理学的に適合しない塩からそれを遊離させるか、又は酸性若しくは塩基性基が存在する場合、それを生理学的に適合しうる塩に変換するか、又は
c)工程a)によって製造された式Iの化合物を、鏡像異性的に純粋な酸若しくは塩基との塩形成、キラル固定相におけるクロマトグラフィ又はキラル鏡像異性的に純粋な化合物による誘導体化、このようにして得られたジアステレオマーの分離、及び場合によりキラル補助基の脱離によって、純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーに分離する、
ことを含む、上記製造方法。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物の製造方法であって、
a)塩基を添加して又は添加することなく、式VII、
b)工程a)によって製造された式Iの化合物を遊離形態で単離するか、又は生理学的に適合しない塩からそれを遊離させるか、又は酸性若しくは塩基性基が存在する場合、それを生理学的に適合しうる塩に変換するか、又は
c)工程a)によって製造された式Iの化合物を、鏡像異性的に純粋な酸若しくは塩基との塩形成、キラル固定相におけるクロマトグラフィ又はキラル鏡像異性的に純粋な化合物による誘導体化、このようにして得られたジアステレオマーの分離、及び場合によりキラル補助基の脱離によって、純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーに分離する、
ことを含む、上記製造方法。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物の製造方法であって、
a)塩基を添加して又は添加することなく、式XXVI
b)塩基を添加して又は添加することなく、式VIIの化合物を化合物Q1−W’(式中、W’はクロリド、ブロミド、トシラート、メシラート又はメチルサルフェートである)と反応させて式Iの化合物を得るか、又は
c)工程b)によって製造された式Iの化合物を遊離形態で単離するか、又は生理学的に適合しない塩からそれを遊離させるか、又は酸性若しくは塩基性基が存在する場合、それを生理学的に適合しうる塩に変換するか、又は
d)工程b)によって製造された式Iの化合物を、鏡像異性的に純粋な酸若しくは塩基との塩形成、キラル固定相におけるクロマトグラフィ又はキラル鏡像異性的に純粋な化合物による誘導体化、このようにして得られたジアステレオマーの分離、及び場合によりキラル補助基の脱離によって、純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーに分離する、
ことを含む、上記製造方法。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物の製造方法であって、
a)式XXVII
b)工程a)によって製造された式Iの化合物を遊離形態で単離するか、又は生理学的に適合しない塩からそれを遊離させるか、又は酸性若しくは塩基性基が存在する場合、それを生理学的に適合しうる塩に変換するか、又は
c)工程a)によって製造された式Iの化合物を、鏡像異性的に純粋な酸若しくは塩基との塩形成、キラル固定相におけるクロマトグラフィ又はキラル鏡像異性的に純粋な化合物による誘導体化、このようにして得られたジアステレオマーの分離、及び場合によりキラル補助基の脱離によって、純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーに分離する、
ことを含む、上記製造方法。
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