PT2240487E - Triazolopiridazinas como inibidores do par1, sua preparação e utilização como produtos farmacêuticos - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "TRIAZOLOPIRIDAZINAS COMO INIBIDORES DO PARI, SUA PREPARAÇÃO E UTILIZAÇÃO COMO PRODUTOS FARMACÊUTICOS"

A invenção refere-se a novos compostos da fórmula I

N Q1

(D em que Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ql, Q2 e Q3 têm o significado indicado abaixo. Os compostos da fórmula I têm actividade antitrombótica e inibem particularmente o receptor 1 activado por protease (PARI). A invenção refere-se ainda a um processo para a preparação do composto da fórmula I e à sua utilização como produtos farmacêuticos. 0 receptor 1 activado por protease (PARI) é um receptor de trombina que pertence à classe dos receptores acoplados a proteínas G (GPCR). 0 gene para o PARI está situado no cromossoma 5ql3, é constituído por dois exões e cobre uma região de aproximadamente 27 kb. 0 PAR 1 é expresso, entre outros, em células do endotélio, células do músculo liso, fibroblastos, neurónios e plaquetas sanguíneas humanas. Nas plaquetas sanguíneas, o PARI é um 1 receptor importante da transferência de sinal que está envolvido na iniciação da agregação das plaquetas sanguíneas.

Os PAR são activados por via da dissociação proteolítica de uma parte da extremidade N-terminal dos PAR, o que leva à exposição de uma nova sequência N-terminal que activa depois o receptor (Pharmacol Rev 54:203-217, 2002). A coagulação sanguínea é um processo do controlo do fluxo sanguíneo essencial para a sobrevivência de mamíferos. O processo da coagulação e da subsequente dissolução do coágulo, quando a ferida está cicatrizado, tem início após um dano vascular e pode ser subdividido em quatro fases: 1. A fase da constrição vascular: por este meio é reduzida a perda de sangue na área danificada. 2. A fase seguinte é a da adesão das plaquetas ao colagénio exposto, no subendotélio. Esta adesão primária à matriz activa as plaquetas que, em sequência disso, segregam diversos activadores que conduzem a uma intensificação da activação. Estes activadores estimulam, além disso, o recrutamento adicional de novas plaquetas para o sítio do dano vascular e promovem a agregação de plaquetas. As plaquetas agregam-se no local do dano da parede do vaso e formam um coágulo plaquetário ainda solto. Além disso, a activação das plaquetas conduz à apresentação de fosfatidilserina e fosfatidilinositol ao longo das superfícies da membrana celular. A exposição destes fosfolípidos é essencial para a ligação e activação de complexos multienzimáticos da cascata da coagulação sanguínea. 2 3. 0 agregado plaquetário inicialmente ainda solto é reticulado pela fibrina. Se o trombo contiver somente plaquetas e fibrina, trata-se de um trombo branco. Se estiverem adicionalmente presentes glóbulos vermelhos, trata-se de um trombo vermelho. 4. Após a cicatrização da ferida, o trombo é dissolvido por acção da proteína plasmina.

Duas vias alternativas conduzem à formação de um coágulo de fibrina, a via intrínseca e a extrínseca. Estas vias são iniciadas por mecanismos diferentes, numa fase mais tardia convergem, contudo, para um percurso comum da cascata de coagulação. A formação de um trombo vermelho, ou de um coágulo, na base de uma anomalia da parede do vaso sem ferida é o resultado da via intrínseca. A formação de coágulos de fibrina como resposta a um dano tecidual ou uma lesão é o resultado da via extrínseca. Ambas as vias incluem um número relativamente grande de proteínas que são conhecidas como factores de coagulação. A via intrínseca necessita dos factores de coagulação VIII, IX, X, XI e XII, bem como de precalicreína, cininogénio de elevado peso molecular, iões de cálcio e fosfolípidos provenientes de plaquetas. Cada uma destas proteínas conduz à activação do factor X. A via intrínseca é iniciada quando precalicreína, cininogénio de elevado peso molecular factor XI e XII se ligam a uma superfície carregada negativamente. Este momento é designado por fase de contacto. A exposição face a um colagénio da parede do vaso é o estímulo primário da fase de contacto. 0 resultado 3 dos processos da fase de contacto é a conversão de precalicreína em calicreína que, por sua vez, activa o factor XII. 0 factor Xlla hidrolisa precalicreína adicional para formar calicreína, o que resulta numa activação. A activação crescente do factor XII leva à activação do factor XI que conduz a uma libertação de bradicinina, um vasodilatador. A fase inicial da vasoconstrição termina com isto. A bradicinina provém do cininogénio de elevado peso molecular. Na presença de iões Ca2+, o factor Xla activa o factor IX. 0 factor IX é uma proenzima que contém resíduos de c-carboxiglutamato (GLA) dependentes de vitamina K. A actividade da serina protease torna-se evidente após a ligação de iões Ca2+ a estes resíduos de GLA. Várias das serina proteases da cascata da coagulação sanguínea (factores II, VII, IX e X) contêm resíduos GLA dependentes de vitamina K deste género. 0 factor IXa dissocia o factor X e conduz à activação ao factor Xa. A condição para a formação de factor IXa é a formação de um complexo de protease composto por iões Ca2+ e os factores VlIIa, IXa e X à superfície de plaquetas activadas. Uma das reacções de plaquetas activadas é a apresentação de fosfatidilserina e fosfatidilinositol ao longo das superfícies. É somente a exposição destes fosfolípidos que torna possível a formação do complexo de protease. Neste processo, o factor VIII tem a função de um receptor para os factores IXa e X. 0 factor VIII representa, por conseguinte, um co-factor na cascata de coagulação. A activação do factor VIII com formação do factor VlIIa, o receptor propriamente dito, necessita apenas de uma quantidade mínima de trombina. Com o acréscimo da concentração de trombina, o factor VlIIa é por fim adicionalmente dissociado pela trombina e inactivado. Esta actividade dualizada da trombina em relação ao factor VIII conduz a uma auto-limitação da formação do complexo de protease e com isso a uma contenção da coagulação sanguínea. 4

Os PARI e PAR4 desempenham um papel central na activação de plaquetas sanguíneas humanas pela trombina; a activação destes receptores conduz a alterações morfológicas em plaquetas sanguíneas, à libertação de ADP e à agregação das plaquetas sanguíneas (Nature 413:26-27, 2001).

Os inibidores do PAR 1 são descritos, por exemplo, nos pedidos de patentes europeias EP1391451 ou EP1391452, nos pedidos de patentes americanas US 6063847 e US 2004/0152736, bem como no pedido internacional WO 03/089428.

Os compostos da fórmula I revelam uma elevada inibição específica do receptor 1 activado por protease e distinguem-se, quando comparados com compostos do documento EP1391451, por uma melhor permeabilidade pela membrana, por exemplo, através de células da parede intestinal que pode contribuir para uma melhor biodisponibilidade.

Os compostos da fórmula I são, por conseguinte, adequados para a aplicação profiláctica, bem como para a aplicação terapêutica, em humanos que sofram de doenças associadas a tromboses, embolias, hipercoagulabilidade ou alterações fibróticas. São exemplos de tais doenças a trombose, trombose venosa profunda, embolias pulmonares, enfarte cerebral, enfarte cardíaco, hipertensão, doenças inflamatórias, reumatismo, asma, glomerulonefrite ou osteoporose. Os compostos da fórmula I podem ser empregues para a prevenção secundária e são adequados tanto para uma terapia aguda, como também para uma terapia a longo prazo. 5

Os compostos da fórmula I também podem ser empregues em combinação com substâncias activas que actuem por uma outra via de princípios antitrombóticos que não o PAR 1.

1) A invenção refere-se, por conseguinte, a um composto da fórmula I

N Q1

e/ou a todas as formas estereoisoméricas ou tautoméricas do composto da fórmula I e/ou misturas destas formas em qualquer proporção, e/ou a um sal fisiologicamente aceitável do composto da fórmula I, em que Q1 representa átomo de hidrogénio -alquilo(Ci-Cô) , -cicloalquilo(C3-C6)

-OH -O-alquilo (Ci-C6) ou dos outros, coir -cicloalquilo(C3-C6) , -O-alquilo (Ci-Cõ) -O-cicloalquilo (C3-C6) , em que alquilo e cicloalquilo, respectivamente, não está substituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentemente uns dos outros, com -alquilo (C1-C4) ,

OH ou -O-cicloalquilo(C3-C6), em que os átomos de hidrogénio no alquilo ou 6 cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, Q2 e Q3 são iguais ou diferentes e representam, independentemente uns dos outros, átomo de hidrogénio, -alquilo(Οχ-Οε) ou -cicloalquilo (C3-C6) , em que os átomos de hidrogénio no alquilo ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor,

Rl, R2 e R3 são iguais ou diferentes e representam, independentemente uns dos outros, átomo de hidrogénio, -alquilo(Ci-Cõ) , -cicloalquilo (C3-C6) , -O-alquilo (Ci-Cs) , -O-cicloalquilo (C3-C6) , -alquileno (C0-C4) -C (0) -N (Rll) -R12, -alquileno (C0-C4) -C (0) -0-R11, -alquileno (C0-C4) -C(0)-Rll, -alquileno (C0-C4) -N (Rll)-Rl2, -alquileno (C0-C4) -N (Rll) -C (0) -R12, halogéneo, OH, -CN, -N02, -S02CH3, -SO2CF3, -SF5, -Si [-alquilo (C1-C4) ] 3, -alquileno (Οχ-Οε) -O-alquilo (Οχ-Οε) , -O-alquileno (Οχ-Οε) -O-alquilo (Οχ-Οε) , -O-alquileno (C0-C4) - (C5-C14) -arilo, em que arilo não está substituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentemente uns dos outros, com -O-alquilo (C1-C6) , -alquilo (C1-C4) , OH, 7 ou -cicloalquilo (C3-C6) -O-cicloalquilo(C3-C6) -O-alquileno (C1-C4) -cicloalquilo (C3-C6) , -Het (C4-C15) , em que Het não está substituído ou está mono, di ou trissubstituido, independentemente uns dos outros, com -alquilo (C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -0-alquilo (Οχ-Οε) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , ou -O-alquileno (Οχ-Οε) -O-alquileno (Ci-Cõ) -0-alquilo (C1-C6) , em que alquilo, alquileno e cicloalquilo, respectivamente, não estão substituídos ou estão mono, di ou trissubstituídos, independentemente uns dos outros, com -alquilo(C1-C4) , -cicloalquilo(C3-C6) , OH, -0-alquilo (Οχ-Οε) , -arilo (C6-C14) , em que arilo não está substituído ou está mono, di, tri, tetra ou pentassubstituído, independentemente uns dos outros, com halogéneo, -alquilo(Ci-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, ou -0-alquilo (Οχ-Οε) -O-cicloalquilo(C3-C6) -Het (C4-C15) em que Het não está substituído ou está mono, di, tri, tetra ou pentassubstituído, independentemente uns dos outros, com halogéneo, alquilo(C1-C4) , -cicloalquilo(C3-C6) , OH, -O-alquilo(Ci-Cg ) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , ou em que os átomos de hidrogénio no alquilo, alquileno ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, ou RI e R2 ou R2 e R3, em conjunto com os átomos do anel aos quais estão respectivamente ligados, formam um anel de 5 a 8 membros, em que o anel é constituído apenas por átomos de carbono ou 1, 2 ou 3 destes átomos estão substituídos com átomos de N, 0 ou S, em que o anel não está substituído ou está mono ou dissubstituído, independentemente um do outro, com (-alquilo (C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -O-alquilo (C1-C6) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , em que, no anel de 5 a 8 membros formado, os átomos de hidrogénio no alquilo ou cicloalquilo 9 podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor,

Rll e R12 representam, independentemente uns dos outros, átomo de hidrogénio, -alquilo (Οχ-Οε) , -cicloalquilo (C3-C6) , -alquileno (C0-C4) -arilo (C6-14) , em que arilo não está substituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentemente uns dos outros, com -O-alquilo (Οχ-Οε) , -alquilo (C1-C4) , OH, -cicloalquilo (C3-C6 ) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , -alquileno (C0-C4) -Het (C4-C15) , em que Het não está substituído ou está mono, di, tri, tetra ou pentassubstituído, independentemente uns dos outros, com halogéneo, -alquilo(Ci-C4) , -cicloalquilo(C3-C6) , OH, -O-alquilo(C1-C6) ou -O-cicloalquilo(C3-C6) , -SO2CH3 ou -SO2CF3, em que os átomos de hidrogénio no alquilo, alquileno ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, ou 10 RI1 e RI 2 nos fragmentos "N(R11)-R12" e "N(R11)-C(0)-R12", representam um anel de 5 a 8 membros, que é formado em conjunto com o átomo de azoto "N" ou o grupo "N-C(O)", em que se formam aminas, imidas ou lactamas cíclicas, que contêm até 2 heteroátomos adicionais do grupo N, 0 ou S, em que o anel não está substituído ou está mono ou dissubstituído, independentemente um do outro, com (-alquilo (C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -O-alquilo (Ci-Cõ) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , em que, no anel de 5 a 8 membros formado, os átomos de hidrogénio no alquilo ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, R4, R5, R6, R7 e R8 são iguais ou diferentes e, independentemente uns dos outros, representam átomo de hidrogénio, -alquilo (Ci-C6) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -CN, -NO2, -O-alquilo (Ci-C8) , -O-cicloalquilo (C3-C6) , -alquileno(C0-C4)-(CO)-N(R21)-R22, -SO2CH3, -SO2CF3, -alquileno (C0-C4)-C (0)-0-R21, halogéneo, -SF5, -alquileno (Co-C4)-C(0) -R21, -alquileno(C0-C4)-N(R21)-R22, -alquileno (C0-C4) -N (R21) -C (0) -R2 2, -alquileno (Οχ-Οε) -0-alquilo (Οχ-Οε) , -alquileno (Οο-Οε) -0-alquileno (Οχ-Οε) -0- 11 alquilo (Οχ-Οε) , -Si [-alquilo (C1-C4) ] 3, -alquileno (Οο-Οε) -O-alquileno (C1-C4) -cicloalquilo (C3-C6) , -alquileno (Οο-Οε) -0-alquileno (Οο-Οε) -arilo (C6-C14) , em que arilo não está substituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentemente uns dos outros, com -0-alquilo (Οχ-Οε) , -alquilo (C1-C4) , OH, -cicloalquilo (C3-C6 ) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , ou -Het (C4-C15) , em que Het não está substituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentemente uns dos outros, com -0-alquilo (Οχ-Οε) , -alquilo (C1-C4) , OH, -cicloalquilo(C3-C6) ou -O-cicloalquilo(C3-C6) , em que alquilo, alquileno e cicloalquilo, respectivamente, não estão substituídos ou estão mono, di ou trissubstituídos, independentemente uns dos outros, com -alquilo(C1-C4) , -cicloalquilo(C3-C6) , OH, -0-alquilo (Οχ-Οε) , -arilo (C6-C14) , em que arilo não está substituído ou está mono, di, tri, tetra ou pentassubstituído, independentemente uns 12 dos outros, com halogéneo, -alquilo (C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -O-alquilo (Ci-Cõ) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , -Het (C4-C15) , em que Het não está substituído ou está mono, di, tri, tetra ou pentassubstituído, independentemente uns dos outros, com halogéneo, -alquilo (C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -O-alquilo (Οι-Οε) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , em que os átomos de hidrogénio no alquilo, alquileno ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, ou R4 e R5, R5 e R6, R6 e R7 ou R7 e R8, em conjunto com os átomos do anel aos quais estão respectivamente ligados, formam um anel de 5 a 8 membros, em que o anel é constituído apenas por átomos de carbono ou 1, 2 ou 3 destes átomos estão substituídos com átomos de N, 0 ou S, em que o anel não está substituído ou está mono ou dissubstituído, independentemente um do outro, com 13 (-alquilo (C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -O-alquilo (Ci-Cõ) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , em que, no anel de 5 a 8 membros formado, os átomos de hidrogénio no alquilo ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, R21 e R22 representam, independentemente uns dos outros, átomo de hidrogénio, -alquilo (Ci-Cõ) , -cicloalquilo (C3-C6) , -alquileno (C0-C4) -arilo (C6-C14) , em que arilo não está substituído ou está mono, di ou trissubstituido, independentemente uns dos outros, com -O-alquilo (Ci-Cõ) , -alquilo (C1-C4) , OH, -cicloalquilo(C3-C6) ou -O-cicloalquilo(C3-C6) , -alquileno (C0-C4) -Het (C4-C15) , em que Het não está substituído ou está mono, di, tri, tetra ou pentassubstituído, independentemente uns dos outros, com halogéneo, alquilo(C1-C4) , -cicloalquilo(C3-C6) , OH, -O-alquilo (Ci-Cõ) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , -SO2CH3 ou -SO2CF3, 14 em que os átomos de hidrogénio no alquilo, alquileno ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, ou R21 e R22, nos fragmentos "N(R21)-R22" e "N(R21)-C(0)-R22", representam um anel de 5 a 8 membros, que é formado em conjunto com o átomo de azoto "N" ou o grupo "N-C(O)", em que se formam aminas, imidas ou lactamas cíclicas, que contêm até 2 heteroátomos adicionais do grupo N, 0 ou S, em que o anel não está substituído ou está mono ou dissubstituído, independentemente um do outro, com (-alquilo (C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -O-alquilo (Ci-Cõ) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , em que, no anel de 5 a 8 membros formado, os átomos de hidrogénio no alquilo ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor. 2) E preferido um composto da fórmula I, em que

Ql, Q2 e Q3 são iguais ou diferentes e representam, independentemente uns dos outros, átomo de hidrogénio, -alquilo (Οχ-Οε) ou -cicloalquilo(C3-C6), em que os átomos de hidrogénio no alquilo ou cicloalquilo 15 podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor,

Rl, R2 e R3 são iguais ou diferentes e representam, independentemente uns dos outros, átomo de hidrogénio, -alquilo (Οχ-Οε) , -cicloalquilo (C3-C6) , -O-alquilo (Ci-Cs) , -O-cicloalquilo(C3-CG) , -alquileno (C0-C4) -C (0) -N (Rll) -R12, -alquileno (C0-C4) -C (0) -0-R11, -alquileno (C0-C4) -C(0)-Rll, -alquileno (C0-C4) -N (Rll)-Rl2, -alquileno (C0-C4) -N (Rll) -C (0) -R12, halogéneo, OH, -CN, -N02, -S02CH3, -SO2CF3, -SF5, -Si[-alquilo(C1-C4 ) ]3, -alquileno (Οχ-Οε) -0 -alquilo (Οχ-Οε) , -O-alquileno (Ci-Cõ) -O-alquilo (Οχ-Οε) , -O-alquileno (C0-C4) -arilo (C6-C14) , em que arilo não está substituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentemente uns dos outros, com -O-alquilo (Οχ-Οε) , -alquilo (C1-C4) , OH, -cicloalquilo (C3-C6 ) ou -O-cicloalquilo(C3- c6), -O-alquileno (C1-C4) -cicloalquilo(C3-C6 ), -Het (C4-C15) , em que Het não está substituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentemente uns dos outros, com 16 -alquilo (C1-C4) -cicloalquilo (C3-C6) OH, -O-alquilo (Ci-Cõ) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , ou -O-alquileno (Οχ-Οε) -O-alquileno (Οχ-Οε) -0-alquilo (C1-C6) , em que alquilo, alquileno e cicloalquilo, respectivamente, não estão substituídos ou estão mono, di ou trissubstituídos, independentemente uns dos outros, com -alquilo(C1-C4) , -cicloalquilo(C3-C6) , OH, -0-alquilo (Οχ-Οε) , -arilo (C6-C14) , em que arilo não está substituído ou está mono, di, tri, tetra ou pentassubstituído, independentemente uns dos outros, com halogéneo, -alquilo (C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -0-alquilo (Ci-Cõ) ou -O-cicloalquilo(C3-C6) , -Het (C4-C15) , em que Het não está substituído ou está mono, di, tri, tetra ou pentassubstituído, independentemente uns dos outros, com halogéneo, -alquilo (C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -0-alquilo (Ci-Cõ) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , ou 17 -O-cicloalquilo (C3-C6) , ou em que os átomos de hidrogénio no alquilo, alquileno ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, com a condição de, pelo menos, um Rl, R2 ou R3 não ser um átomo de hidrogénio ou

Rl e R2 ou R2 e R3, em conjunto com os átomos do anel aos quais estão respectivamente ligados, formam um anel de 5 a 8 membros, em que o anel é constituído apenas por átomos de carbono ou 1, 2 ou 3 destes átomos estão substituídos com átomos de N, 0 ou S, em que o anel não está substituído ou está mono ou dissubstituído, independentemente um do outro, com (-alquilo (C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -O-alquilo (C1-C6) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , em que, no anel de 5 a 8 membros, os átomos de hidrogénio no alquilo ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor,

Rll e R12 representam, independentemente um do outro, átomo de hidrogénio, -alquilo (C1-C6) , -cicloalquilo (C3-C6) , -alquileno (Cq-C4) -arilo (C6-C14) , 18 em que arilo não está substituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentemente uns dos outros, com -O-alquilo (Ci-Cõ) , -alquilo (C1-C4) , OH, -cicloalquilo(C3-C6) ou -O-cicloalquilo(C3-C6) , -alquileno (C0-C4) -Het (C4-C15) , em que Het não está substituído ou está mono, di, tri, tetra ou pentassubstituído, independentemente uns dos outros, com halogéneo, -alquilo (C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -O-alquilo (C1-C6) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , -SO2CH3 ou -SO2-CF3, em que os átomos de hidrogénio no alquilo, alquileno ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, ou

Rll e R12, nos fragmentos "N(R11)-R12" e "N(Rll)-C(0)-R12", representam um anel de 5 a 8 membros, que é formado em conjunto com o átomo de azoto "N" ou o grupo "N-(CO)", em que se formam aminas, imidas ou lactamas cíclicas, que contêm até 2 heteroátomos adicionais do grupo N, 0 ou S, em que o anel não está 19 substituído ou está mono ou dissubstituído, independentemente um do outro, com (-alquilo (Ci~C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -O-alquilo (Οχ-Οε) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , em que os átomos de hidrogénio no alquilo ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, R4, R5, R6, R7 e R8 são iguais ou diferentes e, independentemente uns dos outros, representam átomo de hidrogénio, -alquilo (Ci-Cõ) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -CN, -NO2, -O-alquilo (Ci-C8) , -O-cicloalquilo(C3-C6) , -alquileno(Co~ C4) - (CO) -N(R21) -R22, -S02CH3, -S02CF3, -alquileno(Co-C4)-C(0)-0-R21, halogéneo, -SF5, -alquileno (C0-C4) -C(0)-R21, -alquileno (C0-C4) -N (R21)-R22, -alquileno (C0-C4) -N (R21) -C (0) -R2 2, -alquileno (Ci-C6) -O-alquilo (Ci-C6) , -alquileno (Οο-Οε) -O-alquileno (Οχ-Οε) -0-alquilo (Οχ-Οδ) , -Si [-alquilo (C1-C4) ] 3, -alquileno (Οο-Οε) -O-alquileno (C1-C4) -cicloalquilo (C3-C6) , -alquileno (Οο-Οε) -0-alquileno (Οο-Οε) -arilo (C6-C14) , em que arilo nao está substituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentemente uns dos outros, com -O-alquilo (Ci-Cõ) , -alquilo (C1-C4) , OH, 20 ou -cicloalquilo (C3-C6) -O-cicloalquilo (C3-C6) , ou -Het (C4-C15) , em que Het não está substituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentemente uns dos outros, com -O-alquilo (Ci-Cõ) , -alquilo (C1-C4) , OH, -cicloalquilo(C3-C6) ou -O-cicloalquilo(C3-C6) , em que alquilo, alquileno e cicloalquilo, respectivamente, não estão substituídos ou estão mono, di ou trissubstituídos, independentemente uns dos outros, com -alquilo(C1-C4) , -cicloalquilo(C3-C6) , OH, -O-alquilo (Οχ-Οε) , -arilo (C6-C14) , em que arilo não está substituído ou está mono, di, tri, tetra ou pentassubstituído, independentemente uns dos outros, com halogéneo, -alquilo (C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -O-alquilo (Ci-Cõ) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , -Het (C4-C15) , em que Het nao está substituído ou está mono, di, tri, tetra ou 21 pentassubstituído, independentemente uns dos outros, com halogéneo, -alquilo (C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -O-alquilo (Ci-Cõ) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , ou em que os átomos de hidrogénio no alquilo, alquileno ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, com a condição de, pelo menos, R4, R5, R6, R7 ou R8 não serem átomo de hidrogénio, ou R4 e R5, R5 e R6, R6 e R7 ou R7 e R8, em conjunto com os átomos do anel aos quais estão respectivamente ligados, formam um anel de 5 a 8 membros, em que o anel é constituído apenas por átomos de carbono ou 1, 2 ou 3 destes átomos estão substituídos com átomos de N, 0 ou S, em que o anel não está substituído ou está mono ou dissubstituido, independentemente um do outro, com (-alquilo (C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -O-alquilo (Ci-Cõ) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , em que, no anel de 5 a 8 membros formado, os átomos de hidrogénio no alquilo ou cicloalquilo 22 podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, R21 e R22 representam, independentemente uns dos outros, átomo de hidrogénio, -alquilo (Οχ-Οε) , -cicloalquilo (C3-C6) , -alquileno (C0-C4) -arilo (C6-C14) , em que arilo não está substituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentemente uns dos outros, com -O-alquilo (Οχ-Οε) , -alquilo (C1-C4) , OH, -cicloalquilo (C3-C6 ) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , -alquileno (C0-C4) -Het (C4-C15) , em que Het não está substituído ou está mono, di, tri, tetra ou pentassubstituído, independentemente uns dos outros, com halogéneo, -alquilo (C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -O-alquilo (Ci-Cõ) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , -SO2CH3 ou -SO2CF3, em que os átomos de hidrogénio no alquilo, alquileno ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, ou 23 R21 e R22, nos fragmentos "N(R21)-R22" e "N(R21)-C(0)-R2 2", representam um anel de 5 a 8 membros, que é formado em conjunto com o átomo de azoto "N" ou o grupo "N-C(O)", em que se formam aminas, imidas ou lactamas cíclicas, que contêm até 2 heteroátomos adicionais do grupo N, 0 ou S, em que o anel não está substituído ou está mono ou dissubstituído, independentemente um do outro, com alquilo (C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -O-alquilo (Ci-Cg) ou -O-cicloalquilo(C3-C6), em que, no anel de 5 a 8 membros formado, os átomos de hidrogénio no alquilo ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor. 3) É particularmente preferido um composto da fórmula I, em que

Ql, Q2 e Q3 são iguais ou diferentes e representam, independentemente uns dos outros, átomo de hidrogénio, -alquilo(C1-C6) ou -cicloalquilo(C3-C6), em que os átomos de hidrogénio no alquilo ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor,

Rl, R2 e R3 são iguais ou diferentes e representam, independentemente uns dos outros, átomo de hidrogénio, -alquilo (Ci-Cõ) , 24 -cicloalquilo (C3-C6) , -O-alquilo (Ci-Cs) , -O-cicloalquilo (C3-C6) , -alquileno (C0-C4) -C (O) -N (Rll) -RI2, -alquileno (C0-C4) -C (0) -0-R11, -alquileno (Co~C4) -C(0)-Rll, -alquileno (Co~C4) -N (Rll)-RI2, -alquileno (C0-C4) -N (Rll) -C (0) -RI2, halogéneo, OH, -CN, -N02, -S02-CH3, -Si [-alquilo (C4-C4) ] 3, -alquileno (Ci-Cõ) -O-alquilo (Ci-Cõ) , -O-alquileno (Ci-Cõ) -0-alquilo (Ci-Cõ) , -O-alquileno (Co~C4) - (Cg—C44) -arilo, -O-alquileno (C4-C4) - cicloalquilo (03-04) , -Het(C4-Cis) ou -O-alquileno (Ci-Cõ) -O-alquileno (Ci-Cõ) -0-alquilo (Οι-Οε) , em que alquilo, alquileno e cicloalquilo, respectivamente, não estão substituídos ou estão mono, di ou trissubstituídos, independentemente uns dos outros, com -alquilo(C4-C4) , -cicloalquilo(C3-C6) , OH, -O-alquilo (Ci-Cõ) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , ou em que os átomos de hidrogénio no alquilo, alquileno ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, com a condição de, pelo menos, um Rl, R2 ou R3 não ser um átomo de hidrogénio ou 25 RI e R2 ou R2 e R3, em conjunto com os átomos de anel aos quais estão respectivamente ligados, formam um anel seleccionado do grupo 2.3.5.6.7.8- hexa-hidro-l,2,3a,4,5,8-hexa-aza-ciclopenta[b]naftalina; 2.6.7.8- tetra-hidro-3H-5-oxa-l,2,3a,4,8-penta-aza-ciclopenta[b]naftalina; 2.3.6.7- tetra-hidro-5,8-dioxa-l,2,3a,4-tetra-aza-ciclopenta[b]naftalina; 2.3.6.7- tetra-hidro-5H-8-oxa-l,2,3a,4,5-penta-aza-ciclopenta[b]naftalina; 2.6.7.8- tetra-hidro-3H-5-tia-l,2,3a,4,8- penta-aza-ciclopenta[b]naftalina; 2,3,6,7,8,9-hexa-hidro-l,2,3a,4,6,9-hexa-aza-ciclopenta[a]naftalina; 2,3-di-hidro-5,7-dioxa-l,2,3a,4-tetra-aza-s-indacina; 2,6,7,8-tetra-hidro-3H- ciclopenta[e] [l,2,4]triazolo[4,3- b]piridaz ina; 2,7,8,9-tetra-hidro-3H- ciclopenta[d][l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina e 2,3,6a,9a-tetra-hidro-[1,3]dioxolo[4,5-d] [1,2,4]triazolo [4,3-b] piridazina, em que o anel não está substituído ou está mono ou dissubstituído, independentemente um do outro, com -alquilo(C1-C4) , -cicloalquilo(C3-C6) , OH, -O-alquilo (C1-C6) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , em que os átomos de hidrogénio no alquilo ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, 26 RI1 e RI 2 representam, independentemente uns dos outros, átomo de hidrogénio, -alquilo (Ci-Cõ) , -cicloalquilo (C3-C6) , -alquileno (C0-C4) -arilo (C6-C14) , -alquileno (C0-C4)-Het (C4-C15) , -S02CH3 ou -SO2CF3, em que os átomos de hidrogénio no alquilo, alquileno ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, ou

Rll e R12, nos fragmentos "N(R11)-R12" e "N(RI1)-C(0)-RI 2 ", representam um anel de 5 a 8 membros, seleccionado do grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidino-2,5-dionilo, piperidino-2,6-dionilo, piperazino-2,6-dionilo, morfolino-3,5-dionilo, pirrolidin-2-onilo, piperidin-2-onilo, piperazin-2-onilo e morfolin-3-onilo, em que o anel não está substituído ou está mono ou dissubstituído, independentemente um do outro, com (-alquilo (C1-C4) , -cicloalquilo(C3-C6) , OH, -O-alquilo(C1-C6) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , em que os átomos de hidrogénio no alquilo ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, 27 R4, R5, R6, R7 e R8 são iguais ou diferentes e, independentemente uns dos outros, representam átomo de hidrogénio, -alquilo (Ci~Ce) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -CN, -NO2, -O-alquilo (Ci-C8) , -O-cicloalquilo (C3-C6) , -alquileno(C0-C4)-(CO)-N(R21)-R22, -SO2CH3, -SO2CF3, -alquileno (C0-C4)-C (0)-0-R21, halogéneo, -SF5, -alquileno (Co-C4)-C(0) -R21, -alquileno(C0-C4)-N(R21)-R22, -alquileno (C0-C4) -N (R21) -C (0) -R2 2, -alquileno (Οχ-Οε) -O-alquilo (Οχ-Οε) , -alquileno (Οο-Οε) -O-alquileno (Οχ-Οε) -0-alquilo (Οι-Οε) , -Si [-alquilo (Ci-C4) ] 3, -alquileno (Οο-Οε) -O-alquileno (C1-C4) -cicloalquilo (C3-C6) , -alquileno (Οο-Οε) -0-alquileno (Οο-Οε) -arilo (C6-C14) ou -Het (C4-C15) , em que alquilo, alquileno e cicloalquilo, respectivamente, não estão substituídos ou estão mono, di ou trissubstituídos, independentemente uns dos outros, com -alquilo(C1-C4) , -cicloalquilo(C3-C6) , OH, -O-alquilo (Οχ-Οε) , - (C6-Ci4) -arilo, em que arilo não está substituído ou está mono, di, tri, tetra ou pentassubstituído, independentemente uns dos outros, com halogéneo, 28 -alquilo (C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -O-alquilo (Ci-Cõ) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , -Het (C4-C15) , em que Het não está substituído ou está mono, di, tri, tetra ou pentassubstituído, independentemente uns dos outros, com halogéneo, -alquilo (C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -O-alquilo (Ci-Cõ) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , ou em que os átomos de hidrogénio no alquilo, alquileno ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, com a condição de, pelo menos, um R5, R6, R7 ou R8 não ser átomo hidrogénio, ou R4 e R5, R5 e R6, R6 e R7 ou R7 e R8, em conjunto com os átomos do anel aos quais estão respectivamente ligados, formam um anel de 5 a 8 membros seleccionado do grupo 2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxina; 3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazina; 1,2,3,4-tetra-hidro- 29 quinoxalina; benzo[1,3]dioxole; 3,4-di- hidro-2H-benzo[1,4]tiazina e 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[b][1,4]diazepina, em que o anel não está substituído ou está mono ou dissubstituído, independentemente um do outro, com (-alquilo (C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -O-alquilo (Ci-Cg) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , em que os átomos de hidrogénio no alquilo ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, R21 e R22 representam, independentemente uns dos outros, átomo de hidrogénio, -alquilo (Οχ-Οδ) , -cicloalquilo (C3-C6) , -alquileno (C0-C4) -arilo (C6-C14) , -alquileno (C0-C4)-Het (C4-C15) , -S02CH3 ou -SO2CF3, em que os átomos de hidrogénio no alquilo, alquileno ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, ou R21 e R22, nos fragmentos "N(R21)-R22" e "N(R21)-C(0)-R22", representam um anel de 5 a 8 membros, seleccionado do grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidino-2,5-dionilo, piperidino-2,6-dionilo, piperazino-2,6-dionilo, morfolino-3,5-dionilo, pirrolidin-2- 30 piperidin-2-onilo onilo, piperidin-2-onilo, piperazin-2-onilo e morfolin-3-onilo, em que o anel não está substituído ou está mono ou dissubstituído, independentemente um do outro, com (-alquilo (Ci~C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -O-alquilo (Ci-Cõ) ou -O-cicloalquilo (C3-CG) , em que os átomos de hidrogénio no alquilo ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor. 4) A invenção refere-se ainda a um composto da fórmula I, em que

Ql, Q2 e Q3 são iguais e representam respectivamente um átomo de hidrogénio,

Rl, R2 e R3 são iguais ou diferentes e representam, independentemente uns dos outros, átomo de hidrogénio, -alquilo(Ci-C6) , -O-alquilo (Ci-Cs) , -O-cicloalquilo (C3-C6) , -alquileno (C0-C4) -C (0) -N (Rll) -R12, -alquileno(C0-C4)-N(Rl1)-R12, halogéneo, -0-alquileno (Οχ-Οε) -0-alquilo (Οχ-Οε) , -O-alquileno (Co-C4)-fenilo ou -O-alquileno (Ci-Cõ) -O-alquileno (Ci-Cõ) -0-alquilo (Ci-Cõ) , em que alquilo ou alquileno, respectivamente, não está substituído ou está mono ou 31 dissubstituído com -O-alquilo (Οχ-Οε) , em que os átomos de hidrogénio em alquilo ou alquileno podem estar total parcialmente substituídos com flúor, com a condição de, pelo menos, um Rl, R2 ou R3 não ser um átomo de hidrogénio,

Rll e R12 representam, independentemente uns dos outros, átomo de hidrogénio ou -alquilo (Ci-Cõ) , ou

Rll e R12, no fragmento "N(Rl1)-Rl2", representam um anel de 5 a 8 membros, seleccionado do grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, imidazolilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidino-2,5-dionilo, piperidino-2,6-dionilo, piperazino-2,6-dionilo, morfolino-3,5-dionilo, pirrolidin-2-onilo, piperidin-2-onilo, piperazin-2-onilo e morfolin-3-onilo, R4, R5, R6, R7 e R8 são iguais ou diferentes e, independentemente uns dos outros, representam átomo de hidrogénio, -alquilo (C1-C6) , OH, -O-alquilo (Ci-Cs) , halogéneo, -SF5, -alquileno (Co-C4) - N(R21)-R22, -alquileno(C0-C4)-N(R21)- C (0) -R2 2 , -CF3, -alquileno (C0-C6)-0- alquileno (C4-C6) -0-alquilo (Οχ-Οε) , -alquileno (Οο-Οε) -O-alquileno (Ci-C4) - 32 cicloalquilo (C3-C6) ou -alquileno (C0-C6) -O-alquileno (C1-C6)-fenilo, em que alquilo ou alquileno, respectivamente, não está substituído ou está mono ou dissubstituído com -O-alquilo (Ci-Cõ) , com a condição de, pelo menos, um R4, R5, R6, R7 ou R8 não ser um átomo de hidrogénio, ou R4 e R5, R5 e R6, R6 ou R7 ou R7 e R8, em conjunto com os átomos do anel aos quais estão respectivamnete ligados, formam um anel de cinco a oito membros seleccionado do grupo 2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxina; 3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazina; 1,2,3,4-tetra-hidro-quinoxalina; benzo[1,3]dioxole; 3,4-di- hidro-2H-benzo[1,4]tiazina e 2,3,4,5- tetra-hidro-lH-benzo[b][1,4]diazepina, em que o anel não está substituído ou está mono ou dissubst ituído com -alquilo (C1-C4) , R21 e R22 representam, independentemente uns dos outros, átomo de hidrogénio ou -alquilo (C1-C6) , ou R21 e R22, no fragmento "N(R21)-R22", representam um anel de 5 a 8 membros, seleccionado do grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, 33 imidazolilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidino-2,5-dionilo, piperidino-2,6-dionilo, piperazino-2,6-dionilo, morfolino-3,5-dionilo, pirrolidin-2-onilo, piperidin-2-onilo, piperazin-2-onilo e morfolin-3-onilo. 5) São excepcionalmente preferidos os compostos da fórmula I em que estão estão compreendidos os seguintes compostos, 2-(6-cloro-3-imino-[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-1-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)-etanona, 1-(3-terc-butil-4- metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(3-imino-6-isopropoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona, 1- (3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(3-imino-6-metoxi-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona, 2- (6-etoxi-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-1-(4-metoxi-3-morfolin-4-il-5-trifluorometil-fenil)-etanona, N-[3-[2-(6-etoxi-3-imino-[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-acetil]-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-N-metil-acetamida, N-[3-[2-(6-etoxi-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-acetil]-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-acetamida na forma do sal de ácido trifluoroacético, 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(6-etoxi-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3— b]piridazin-2-il)-etanona na forma do sal de ácido trifluoroacético, 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il- fenil)-2-(6-ciclopentiloxi-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona, 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(6-ciclobutoxi-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona, 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(3-imino-6-fenoxi-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona, 2-(6-benziloxi-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3— b]piridazin-2-il)-1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il- 34 fenil)-etanona, 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(6-ciclo-hexiloxi-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il)-etanona, 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-[3-imino-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-[1,2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazin-2-il]-etanona, 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfoiin- 4- il-fenil)-2-[6-(1-etilpropoxi)-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3- b] piridazin-2-il ]-etanona na forma do sal de ácido trifluoroacético, 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il- fenil)-2-(6-ciclopropilmetoxi-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona, 2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-1-[3-metilamino-5- (pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona, 2 - [6-(1-etil-propoxi)-3- imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-1-[3-metoxi-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona, 1-(3-terc-butil-5- etoximetil-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-etanona, 1-(3-terc-butil- 5- ciclopropilmetoximetil-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-etanona, 1-(3-terc-butil- 4.5- dietoxi-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il)-etanona, 1-(3-terc-butil-5-etoxi-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona, 1-(3-terc-butil-5-propoximetil-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-etanona, 1-(3-terc-butil- 4.5- bis-ciclopropilmetoxi-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino- [ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona, 2-[6-(l-etil- propoxi)-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-1-(3-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-etanona, 1-(3-terc-butil-5- metoxi-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona, 1-(3-terc-butil-5-ciclopropilmetoxi- fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona, 1-(3-terc-butil-5-ciclobutilmetoxi- 35 fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-2-il]-etanona, 1-(3-benziloximetil-5-terc-butil- fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3- b]piridaz in-2-il]-etanona, 1-(3-ciclo-hexilmetoxi-4,5-dimetoxi- fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-2-il]-etanona, 2-(6-butoxi-3-imino- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il)-1-(3-terc-but il-5- metoximetil-fenil)-etanona, 1-(3-cloro-5-metoxi-fenil)—2—[6—(1— etil-propoxi)-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]- etanona, 1-(8-terc-butil-4-metil-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[1,2, 4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona na forma do sal de ácido trifluoroacético, 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(3-imino-6-piperidin-l-il-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona, 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfoiin-4-il-fenil)-2-(6-dietilamino-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona, 2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-1-(3-isopropi1-5-metoxi- fenil)-etanona, 1-(3-ciclo-hexilmetoxi-5-etoxi-fenil)— 2—[6—(1 — etil-propoxi)-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]- etanona, 1-(3-bromo-5-metoxi-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3- imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona, 1-[3-(3,3-dimetil-butoxi)-5-metoxi-fenil]-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-etanona, 1-[3-(3,3-dimetil-butoxi)-5-etoxi-fenil]-2-[6-(1-et il-propoxi)-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona, 1-(3-ciclo-hexilmetoxi-5-metoxi-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-etanona, 1-(3-bromo- 4,5-dimetoxi-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-etanona, 2-(6-dietilamino-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il)-1-[3-metoxi-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona, 1-(3-terc-butil-4-metoxi- 36 5-morfolin-4-il-fenil)-2-(3-imino-6-morfolin-4-il- [ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il)-etanona, 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(6-cloro-3-imino-8-metil- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il)-etanona, 1-(3-terc-butil- 4- metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(6-imidazol-l-il-3-imino- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il)-etanona, 1-(5-bromo-2,3-dimetoxi-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona, 1-(3-terc-butil- 5- metoxi-fenil)-2-{3-imino-6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il}-etanona, 1-(3-cloro-4,5-dimetoxi-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-etanona, 1-(3-terc-butil- 4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(6-dietilamino-3-imino-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona na forma do sal de ácido trifluoroacético, 1-[ 3-terc-butil-5-(2-metoxi-etoxi) -fenil]-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-etanona, 1-(3-terc-butil-5-metoxi-fenil)-2-[3- imino-6-(2-metoxi-etoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-etanona, 1-(3-terc-butil-5-metoximetil-fenil)-2-[3-imino-6-(2- metoxi-etoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-etanona, 2 - [ 6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-1-[3-morfolin-4-il-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona, 1- (3-terc-butil-4-metoxi-5-morfoiin-4-il-fenil)-2-(6-etoxi-3-imino-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il)-etanona, 2- [6-(1-etil-propoxi)-3-imino-8-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-l-(5-metoxi-3-pentafluorossulfanil-fenil)- etanona, 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfoiin-4-il-fenil)-2-(6- cloro-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il)-etanona, 1- [3-terc-butil-5-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-2-[6-(l-etil-propoxi)-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-etanona, 2- [6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-1-[3-(2-metoxi-etoxi)-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]- 37 etanona, 2-(6-etoxi-3-imino-8-metil-[l,2,4]triazolo[4,3- b]piridaz in-2-il)-1-[3-metoxi-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona, 2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3- b]piridaz in-2-il]-1-[3-(3-metoxi-propoxi) - 5- (pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona, dietilamida do ácido 2-[2-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-oxo-etil]-6-cloro-3-imino-2,3-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz ino-8-carboxílico, dietilamida do ácido 6-cloro-3-imino-2-{2-[3-metoxi-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-2-oxo-etil}-2,3-di-hidro- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridaz ino-8-carboxílico, 2-(6-etil-3- imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il)-1-[3-metoxi-5- (pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona, 1-(3-terc-butil-4-metoxi- 5-morfolin-4-il-fenil)-2-(6-etil-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il)-etanona, 1-[3-terc-buti1-5-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-8-metil- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-etanona, 1-[3-terc-butil-5-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-8-metil- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona, 1-(3-terc-butil-5-ciclopropilmetoxi-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-8- metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-etanona, l-(3-terc- butil-5-metoxi-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-8-metil- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona, 1-[3-terc-butil-5-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-7- metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-etanona, 2-(6-cloro- 3- imino-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il)-1-[3-metoxi-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona, 1-(3-terc-butil- 4- metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(6-cloro-3-imino-7,8-dimetil- [1,2, 4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona, dietilamida do ácido 6-cloro-3-imino-2-{2-[3-metoxi-5-(pentafluorossulfanil)- fenil]-2-oxo-etil}-2,3-di-hidro-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazino-7-carboxílico, dietilamida do ácido 2-[2-(3-terc-but il-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-oxo-etil]-6-cloro-3- 38 imino-2,3-di-hidro-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazino-7-carboxílico, 1-[3-terc-butil-5-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-2-(6-etoxi-3-imino-7-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona ou 1-[3-terc-butil-5-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-7-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona.

Pelo termo "alquilo (C1-C4)" ou "alquilo (Ci-Cg) " entende-se resíduos hidrocarbonados cuja cadeia carbonada é linear ou ramificada e contém 1 a 4 átomos de carbono ou 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, 2,3-dimetilbutilo ou neo-hexilo.

Pelo termo "-alquileno (C0-C4) " ou "-alquileno (Οχ-Οβ) " entende-se resíduos hidrocarbonados cuja cadeia carbonada é linear ou ramificada e contém 1 a 4 ou 1-6 átomos de carbono, por exemplo metileno, etileno, 1-metilmetileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-propilmetileno, 1-etil-l- metilmetileno, 1,2-dimetiletileno, 1,1-dimetilmetileno, 1-etiletileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, pentileno, 1- metilbutileno, hexileno, 1-metilpentileno. "-Alquileno(C0) " é uma ligação covalente.

Pelo termo "-O-alquilo(Ci-C6)" ou "-O-alquilo(Ci-C8)" entende-se resíduos alcoxilo cuja cadeia carbonada é linear ou ramificada e contém 1 a 6 ou 1 a 8 átomos de carbono, por exemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, iso-propoxilo, butoxilo, iso-butoxilo, butoxilo terciário, 1-pentoxilo, 2-pentoxilo, 3-pentoxilo, 1-hexoxilo, 2-hexoxilo, 3-hexoxilo, 1-heptoxilo, 2- heptoxilo, 3-heptoxilo, 4-heptoxilo, 2,4-dimetil-pentan-3- 39 oxilo, 1-octoxilo, 2-octoxilo, 3-octoxilo, 2,2, 4-trimetil-pentan-3-oxilo, 2,3,4-trimetilpentan-3-oxilo ou 4-octoxilo.

Pelo termo "cicloalquilo (C3-C6) " entende-se resíduos, tal como os compostos que derivam de monociclos de 3 a 6 membros, tais como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano ou ciclo-hexano.

Pelo termo "-O-cicloalquilo (C3-C6) " entende-se resíduos cicloalcoxilo, tal como os compostos que derivam de monociclos de 3 a 6 membros, tais como ciclopropoxilo, ciclobutoxilo, ciclopentoxilo ou ciclo-hexoxilo.

Pelo termo "-arilo(C6-C14)" entende-se resíduos hidrocarbonados aromáticos com 6 a 14 átomos de carbono no anel. São resíduos -arilo(C6-C14), por exemplo, fenilo, naftilo, por exemplo 1-naftilo, 2-naftilo, antrilo ou fluoroenilo. São resíduos arilo preferidos, os resíduos naftilo e, em particular, resíduos fenilo.

Pelo termo "Het" entende-se sistemas em anel com 4 a 15 átomos de carbono, que estão presentes em um, dois ou três sistemas em anel ligados uns com os outros e que, consoante a dimensão do anel, contêm um, dois, três ou quatro heteroátomos iguais ou diferentes da série oxigénio, azoto ou enxofre. São exemplos para estes sistemas em anel os resíduos acridinilo, azepinilo, azetidinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, deca-hidroquinolinilo, dibenzofuranilo, 40 dibenzotiofenilo, di-hidrofuran[2,3-b]-tetra-hidrofuranilo, di-hidrofuranilo, dioxolilo, dioxanilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, lH-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isoquinolinilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isotiazolidinilo, 2-isotiazolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octa- hidroisoquinolinilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxotiolanilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, priidooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridotiofenilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidroisoquinolinilo, tetra- hidroquinolinilo, tetra-hidropiridinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1.2.3- tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1.3.4- tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolilo, tienilo, tienoimidazolilo, tienooxazolilo, tienopirrole, tienopiridina, tienotiazolilo, tienotiofenilo, tiomorfolinilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1.2.5- triazolilo, 1,3,4-triazolilo ou xantenilo.

Pelo termo "RI e R2 ou R2 e R3, em conjunto com os átomos do anel aos quais estão respectivamente ligados, formam um anel de 5 a 8 membros em que o anel é constituído apenas por átomos de carbono ou 1, 2 ou 3 destes átomos estão substituídos com átomos de N, 0 ou S" entende-se, por exemplo, sistemas em anel, tais como 2,3,5, 6,7, 8-hexa-hidro-l,2,3a,4,5,8-hexa-aza- 41 ciclopenta[b]naftalina; 2,6,7,8-tetra-hidro-3H-5-oxa-l,2,3a,4,8-penta-aza-ciclopenta[b]naftalina; 2,3,6,7-tetra-hidro-5,8-dioxa-1,2,3a,4-tetra-aza-ciclopenta[b]naftalina; 2,3,6,7-tetra-hidro- 5H-8-oxa-l,2,3a,4,5-penta-aza-ciclopenta[b]naftalina; 2,6,7,8-tetra-hidro-3H-5-tia-l,2,3a,4,8-penta-aza-ciclopenta[b]-naftalina; 2,3,6,7,8,9-hexa-hidro-l,2,3a,4,6,9-hexa-aza- ciclopenta[a]-naftalina; 2,3-di-hidro-5,7-dioxa-l,2,3a,4-tetra- aza-s-indacina; 2,6,7,8-tetra-hidro-3H- ciclopenta[e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina; 2,7,8,9-tetra- hidro-3H-ciclopenta[d] [ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina ou 2,3,6a, 9a-tetra-hidro-[1,3]dioxolo[4,5-d] [1,2,4]triazolo-[4,3-b]piridazina.

Pelo termo "R4 e R5, R5 e R6, R6 ou R7 ou R7 e R8, em conjunto com os átomos do anel aos quais estão respectivamente ligados, formam um anel de 5 a 8 membros, em que o anel é constituído apenas por átomos de carbono ou 1, 2 ou 3 destes átomos estão substituídos com átomos de N, 0 ou S" entende-se, por exemplo, sistemas em anel, tais como 2,3-di-hidro- benzo[1,4]dioxina; 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina; 1,2,3,4-tetra-hidro-quinoxalina; benzo[1,3]dioxole; 3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]tiazina ou 2,3,4,5-tetra-hidro-lH- benzo[b] [ 1,4]diazepina.

Pelos termos "Rll e R12, nos fragmentos "N(R11)-R12" e "N (Rll)-C (0)-R12", representam um anel de 5 a 8 membros, que é formado em conjunto com o átomo de azoto "N" ou o grupo "N-(CO)", em que se formam aminas, imidas ou lactamas cíclicas, que contêm até 2 heteroátomos adicionais do grupo N, 0 ou S" ou "Rll e R12 nos fragmentos "N(R21)-R22" e "N(R21)-C(0)-R22" representam um anel de 5 a 8 membros, que é formado em conjunto com o átomo de azoto "N" ou o grupo "N-(CO)", em que se formam 42 aminas, imidas ou lactamas cíclicas, que contêm até 2 heteroátomos adicionais do grupo N, 0 ou S" entende-se, por exemplo, sistemas em anel, tais como aminas cíclicas, tais como azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, imidazolilo, morfolinilo ou tiomorfolinilo, no caso das imidas, resíduos, tais como pirrolidino-2,5-dionilo, piperidino-2,6-dionilo, piperazino-2,6-dionilo, morfolino-3,5-dionilo e, no caso das lactamas, resíduos tais como pirrolidin-2-onilo, piperidin-2-onilo, piperazin-2-onilo, morfolin-3-onilo. A parafraseação "alquilo, alquileno ou cicloalquilo no qual os átomo de hidrogénio podem estar total ou parcialmente substituídos 1 com flúor" significa um resíduo alquilo, alquileno ou cicloalquilo, parcial ou totalmente fluorado, que deriva, por exemplo, para 0 caso do alquilo, dos seguintes resíduos -CF3, -CHF2, -ch2f, -CHF-CF 3, -CHF-CHF2, -chf-ch2f, -ch2 -cf3, -ch2-chf2, -CH2-CH2F, -cf2 -CF3, -CF2-CHF2 , -cf2-ch2f, -ch2-chf-cf3, -CH2-CHF-CHF2, -ch2-chf-ch2f, -ch2-ch2-cf3, -CH2-CH2-CHF2, -CH2-CH2-CH2F, -ch2-cf2-cf3, -CH2-CF 2-CHF 2, -CH2-CF2-CH2F, -chf-chf-cf3, -CHF-CHF-CHF2, -chf-chf-ch2f, -chf-ch2-cf3, -chf-ch2-chf2, -chf-ch2-ch2f, -chf-cf2-cf3, -CHF-CF 2-CHF2, -chf-cf2-ch2f, -cf2-chf-cf3, -cf2-chf-chf2, -CF2-CHF-CH2F, -cf2-ch2-cf3, -CF2-CH2-CHF2, -cf2-ch2-ch2f, -CF2-CF2-CF3, -CF2-CF2-CHF2, -CF2-CF2-CH2F, -CH (CF3) 2, -CH (CHF2) 2, -CH (CFH2) 2, -CH(CFH2) (CHF2), -CH(CFH2) (CF3) , -CH (CFH2) (CH3) , -CH (CHF2) (CH3) , -CH(CF3) (CH3) , -CF(CF3)2, -CF(CHF2)2, -CF (CFH2) 2, -CF (CFH2) (CHF2) , -CF(CFH2) (CF3) , -CF (CFH2) (CH3) , -CF(CHF2) (CH3) , ou -CF (CF3) (CH3) , bem como as possíveis combinações adicionais para butilo, pentilo e hexilo que, tal como propilo, também podem ser ramificadas, para o caso de alquileno, por exemplo, dos seguintes resíduos -CF2-, -CHF-, -CHF-CF2-, -CHF-CHF-, -CHF-CH2-, -CF2-CF2- ou -CF2-CH2F, bem como as possíveis combinações 43 adicionais para propileno, butileno, pentileno e hexileno, que também podem estar ramificados, e, para o caso de cicloalquilo, por exemplo dos resíduos

bem como de anéis análogos maiores, ciclopentilo e ciclo-hexilo.

Pelo termo "halogéneo" entende-se flúor, cloro, bromo ou iodo, são preferidos o flúor, cloro ou bromo, em particular flúor ou cloro.

Os termos acima descritos também podem ser combinados como pretendido, tal como aconteceu, por exemplo, em "-alquileno(Co-C6)-0-alquileno(Co-C6)-arilo(C6-Ci4)".

Os grupos funcionais dos intermediários utilizados, por exemplo grupos amino ou carboxilo no composto da fórmula I, podem ser mascarados, neste caso, por grupos de protecção adequados. São grupos de protecção adequados para funções amino, por exemplo, o grupo t-butoxicarbonilo, o benziloxicarbonilo ou o ftalolilo, bem como o grupo tritilo ou tosilo. São grupos de protecção adequados para a função carboxilo, por exemplo, o éster de alquilo, de arilo ou de arilalquilo. Os grupos de protecção podem ser introduzidos e removidos por técnicas bem conhecidas ou aqui descritas (ver Greene, T. W., Wuts, P.G.M., 44

Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley-Interscience, ou Kocienski, P. J., Protecting Groups (2004), 3rd Ed., Thieme. O termo grupo de protecção também pode compreender grupos de protecção apropriados ligados a polímeros.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser preparados por processos bem conhecidos ou segundo processos aqui descritos. A invenção refere-se ainda a um processo para a preparação do composto da fórmula I e/ou de uma forma estereoisomérica do composto da fórmula I e/ou de um sal fisiologicamente aceitável do composto da fórmula I, que é caracterizado a) pela transformação de um composto da fórmula II,

em que R4, R5, R6, R7, R8, Q2 e Q3 são como definidos na fórmula I e W representa cloreto, brometo, mesilato ou tosilato, com um composto da fórmula III,

45 em que Rl, R2, R3 e Q1 são como definidos na fórmula I, com ou sem adição de bases, num solvente, para formar um composto da fórmula I, ou b) pela transformação de um composto da fórmula VII,

em que Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ql, Q2 e Q3 são como definidos na fórmula I, com um composto Q-W', em que W' significa cloreto, brometo, mesilato, tosilato, metilsulfato ou um grupo abandonante igualmente bom, com ou sem adição de bases, para formar um composto da fórmula I, ou c) pelo isolamento do composto da fórmula I preparado segundo o processo a) ou b) na forma livre ou pela sua libertação a partir de sais f isiologicamente aceitáveis ou, no caso da presença de grupos ácidos ou básicos, pela sua conversão em sais fisiologicamente aceitáveis, ou d) pela separação de um composto da fórmula I preparado segundo os processos a) ou b) , ou de um precursor adequado da fórmula I que, em virtude da sua estrutura química, se apresente em formas enantioméricas ou diastereoméricas, nos enantiómeros ou diastereómeros puros, por formação de sal com ácidos ou bases enantiomericamente puros, cromatografia em fases estacionárias quirálicas ou derivatização, por meio de compostos quirálicos enantiomericamente puros, tais como aminoácidos, separação dos 46 diastereómeros assim obtidos, e dissociação dos grupos auxiliares quirálicos. A invenção refere-se ainda a um processo para preparação do composto da fórmula I segundo o esquema 1.

Esquema 1:

Os eductos II e III, em que III está eventualmente presente na forma de um sal, são, neste caso, transformados à temperatura ambiente ou a temperatura ligeiramente elevada de 40 °C a 60 °C vantajosamente, quando III está presente como sal, na presença de uma base, de um modo preferido base de Hunig, num solvente, de um modo preferido, dimetilformamida (DMF) ou dioxano, para formar o composto da fórmula I. Os resíduos Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ql, Q2 e Q3 são como definidos na fórmula I, W corresponde a um bom grupo abandonante, tal como cloreto, brometo, mesilato ou tosilato, de um modo preferido brometo ou mesilato. 47

Os compostos da fórmula I também podem apresentar-se parcialmente em formas isoméricas, em que Ql, na seguinte fórmula parcial da fórmula I, pode ter uma configuração (E) ou (Z) :

Os sais de triazolopiridazínio substituídos na posição 1 (A) que se formam igualmente, sob estas condições reaccionais, em diferentes proporções consoante o padrão de substituição, são passíveis de ser separados por cromatografia ou por cristalização. É vantajosa a separação através de sílica gel com diclorometano-metanol como mistura de eluentes. Q1

(A)

Os compostos da fórmula II estão disponíveis no mercado ou podem ser obtidos segundo processos conhecidos da literatura, por exemplo, partindo de acetofenonas X ou X' correspondentes (ver, por exemplo: Phosphorus and Sulfur and the Related Elements (1985), 25(3), 357 ou Tetrahedron Letters (1984), 25(34), 3715). Os compostos do tipo X, bem conhecidos, podem ser funcionalizados, por exemplo, no grupo acetilo, entre outros, 48 com bromo ou cloro elementar, derivados de tribrometo, tal como tribrometo de fenil-trimetilamónio, 1,3-diclorodimetil-hidantoína, N-clorosuccinimida ou N-bromosuccinimida. Os compostos do tipo X' podem ser convertidos nos compostos do tipo II, por exemplo, com cloreto de mesilo ou de tosilo.

Os compostos da fórmula III estão disponíveis no mercado ou podem ser obtidos segundo processos conhecidos da literatura. São adequados como precursores, neste caso, os compostos do tipo XX, que podem ser ciclizados, na presença de bromociano, clorociano ou cianeto de tosilo, para formar compostos do tipo III e que também podem estar presentes na forma tautómérica do tipo XXa.

(XXa) 0 composto da fórmula XX, tal como piridazin-3-il-hidrazina e o composto da fórmula XXa, tal como piridazin-(3E)-ilideno]-hidrazina são formas tautoméricas. Em seguida, quando se usa apenas um tipo de notação, isto significa que a outra forma tautómérica também é divulgada conjuntamente.

Alternativamente, os compostos do tipo XX também podem ser transformados como isotiocianatos do tipo XXV para formar as 49 tioureias do tipo XXVI. Estas últimas podem ser convertidas nos compostos do tipo da fórmula III, após a activação do enxofre, por exemplo, como cloreto de tosilo, uma carbodiimida, éster etilico do ácido bromoacético ou óxido de mercúrio. Neste caso, os resíduos Rl, R2 e R3 têm o significado acima indicado e Q1' corresponde a Q1 ou a um grupo de protecção, tal como FMOC (fluoren-9-il-metiloxicarbonilo) que pode ser novamente dissociado após o fecho do anel, permitindo aceder aos compostos com Q1 igual a hidrogénio.

Os compostos do tipo XX podem ser obtidos por incorporação de hidrazina em compostos do tipo XXI, que estão disponíveis no mercado com os mais variados padrões de substituição. Neste caso, os resíduos Rl, R2 e R3 têm o significado acima indicado e LG representa um bom grupo abandonante, tal como flúor, cloro, bromo, iodo, mesilato, tosilato, triflato ou nonaflato.

Uma forma de aceder aos compostos de cloro do tipo XXI' é, por exemplo, a transformação de anidridos do ácido maleico do tipo XXIII com cloridrato de hidrazina para formar os compostos do tipo XXII, seguida da transformação com oxicloreto de fósforo 50 para formar dicloreto XXI' e com hidrazina para formar compostos do tipo XXa e XXb.

Um composto da fórmula I preparado segundo o esquema 1, ou um precursor adequado da fórmula I que, em virtude da sua estrutura química, se apresente em formas enantiómeras, pode ser separado nos enantiómeros puros, por formação de sal com ácidos ou bases enantiomericamente puros, cromatografia em fases estacionárias quirálicas ou derivatização por meio de compostos quirálicos enantiomericamente puros, tais como aminoácidos, separação dos diastereómeros assim obtidos e dissociação dos grupos auxiliares quirálicos (processo c), ou o composto da fórmula I preparado segundo o esquema 1 pode ser isolado na forma livre ou, no caso da presença de grupos ácidos ou básicos, ser convertido em sais fisiologicamente aceitáveis (processo d).

Os produtos ácidos ou básicos do composto da fórmula I podem estar presentes na forma dos seus sais ou na forma livre. São preferidos sais farmacologicamente aceitáveis, por exemplo, sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos ou cloridratos, sulfatos, hemissulfatos, metilsulfonatos, p-toluenossulfonatos, todos os fosfatos possíveis, bem como sais dos aminoácidos, bases naturais ou ácidos carboxílicos, tais como lactatos, citratos, tartaratos, acetatos, adipinatos, fumaratos, gluconatos, glutamatos, maleinatos ou pamoatos. 51 A preparação de sais fisiologicamente aceitáveis, a partir de compostos da fórmula I capazes de formar sais, inclusivamente as suas formas estereoisoméricas, segundo o passo processual c), efectua-se de modo em si conhecido. Se os compostos da fórmula I contiverem uma funcionalidade ácida, então é possível formar sais estáveis de metais alcalinos, de metais alcalino-terrosos, ou eventualmente sais de amónio substituídos, com reagentes básicos, tais como hidróxidos, carbonatos, hidrogenocarbonatos, alcoolatos, bem como amoníaco ou bases orgânicas, por exemplo, trimetilamina ou trietilamina, etanolamina, dietanolamina ou trietanolamina, trometamol ou também aminoácidos básicos, por exemplo, lisina, ornitina ou arginina. Os grupos básicos dos compostos da fórmula I formam sais de adição de ácido com ácidos. Para o efeito, consideram-se tanto ácidos inorgânicos como também orgânicos, tais como ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, hemissulfúrico, fosfórico, metanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluenossulfónico, 4-bromobenzenossulfónico, ciclo-hexilamidossulfónico, trifluorometilsulfónico, 2-hidroxietanossulfónico, acético, oxálico, tartárico, succínico, glicerofosfórico, láctico, málico, adipínico, cítrico, fumárico, maleico, glucónico, glucorónico, palmítico ou ácido trifluoroacético.

No passo processual d), o composto da fórmula I, caso este se apresente como mistura de diastereómeros ou enantiómeros ou, na síntese seleccionada, como misturas destes, é separado nos estereoisómeros puros por cromatografia num material de suporte eventualmente quirálico, ou, caso o composto da fórmula I racémico tenha capacidade para formar sais, é também possível realizar uma cristalização fraccionada dos sais diastereoméricos formados com uma base ou ácido opticamente activos como substância auxiliar. São adequadas como fases estacionárias 52 quirálicas para a separação de enantiómeros por cromatografia de camada delgada ou para a de coluna, por exemplo, suportes de sílica gel modificados (as denominadas fases de Pirkle), bem como hidratos de carbono de elevado peso molecular, tal como a triacetilcelulose. Para fins analíticos, após a derivatização apropriada conhecida pelo especialista, é também possível aplicar métodos de cromatografia gasosa em fases estacionárias quirálicas. Para a separação dos ácidos carboxilicos racémicos em enatiómeros formam-se os sais diastereoméricos com diferentes solubilidades com uma base opticamente activa, em regra obtenível comercialmente, tal como (-)-nicotina, ( + )- e (-)-feniletilamina, bases de quinina, L-lisina ou L- e D-arginina, isola-se o componente menos solúvel na forma de substância sólida, separa-se o diastereómero mais facilmente solúvel por precipitação a partir da água-mãe e obtêm-se os enantiómeros puros a partir dos sais diastereoméricos assim obtidos. De modo idêntico em princípio, é possível converter os compostos racémicos da fórmula I, que contêm um grupo básico, tal como um grupo amino, nos enantiómeros puros, com ácidos opticamente activos, tal como ácido (+)-canfor-10-sulfónico, ácido D- e L-tartárico, ácido D- e L-láctico, bem como ácido (+) e (-)-mandélico. É também possível converter compostos quirálicos, que contenham funções álcool ou amina, com aminoácidos enantiomericamente puros apropriadamente activados ou eventualmente protegidos no N, nos correspondentes ésteres ou amidas, ou, inversamente, converter ácidos carboxilicos quirálicos com aminoácidos enantiomericamente puros protegidos no carboxilo, nas amidas ou nos correspondentes ésteres quirálicos, com ácidos hidroxicarboxílicos enantiomericamente puros, tal como o ácido láctico. A quiralidade do resíduo de aminoácido ou de álcool introduzido na forma enantiomericamente pura pode ser aproveitada, em seguida, para a separação dos 53 isómeros, levando a cabo uma separação dos diastereómeros agora presentes, por cristalização ou cromatografia em fases estacionárias adequadas e dissociando novamente depois, por meio de métodos adequados, a parte molecular quirálica arrastada em conjunto.

Além disso, no caso de alguns dos compostos de acordo com a invenção, existe a possibilidade de empregar produtos de partida diastéreo ou enantiomericamente puros para a preparação das estruturas esqueleto. Por esta razão, é possível empregar também outros processos, ou processos simplificados, para a purificação dos produtos finais. Estes produtos de partida foram preparados previamente na forma enantiomérica ou diastereomericamente pura segundo processos conhecidos da literatura. Isto pode significar, em particular, que, na síntese das estruturas base são empregues processos enantiosselectivos ou então que se realiza uma separação em enantiómeros (ou diastereómeros) numa etapa mais precoce da síntese e não apenas na etapa dos produtos finais. É igualmente possível simplificar as separações actuando-se em duas ou várias etapas. A invenção refere-se também a produtos farmacêuticos, caracterizados por um teor eficaz em, pelo menos, um composto da fórmula I e/ou um sal fisiologicamente aceitável do composto da fórmula I e/ou uma forma eventualmente estereoisomérica do composto da fórmula I, em conjunto com um veiculo, aditivo e/ou outras substâncias activas e auxiliares farmaceuticamente adequados e fisiologicamente aceitáveis.

Em virtude das propriedades farmacológicas, os compostos de acordo com a invenção são adequados, por exemplo, para a profilaxia, prevenção secundária e terapia de todas as doenças 54 passíveis de serem tratadas através de uma inibição do receptor 1 activado por protease (PARI). Os compostos de acordo com a invenção são assim adequados tanto para uma aplicação profiláctica como também para uma aplicação terapêutica no ser humano. Estes são adequados tanto para um tratamento agudo, como também para uma terapia a longo prazo. Os compostos da fórmula I podem ser empregues em doentes que sofram de perturbações do bem-estar ou de doenças associadas a tromboses, embolias, hipercoagulabilidade, alterações fibróticas ou doenças inflamatórias.

Estas incluem o enfarte do miocárdio, a angina de peito e todas as outras formas da síndrome coronária aguda, a acidente vascular cerebral, as doenças vasculares periféricas, a trombose venosa profunda, a embolia pulmonar, episódios embólicos ou trombóticos devidos a arritmias cardíacas, episódios cardiovasculares, tal como a reestenose após a revascularização, angioplastia e intervenções semelhantes, tais como implantações de endopróteses e operações de bypass. Além disso, os compostos da fórmula I podem ser empregues em todas as intervenções que conduzam a um contacto do sangue com superfícies estranhas, tal como nos doentes de diálise e doentes com cateteres permanentes. Os compostos da fórmula I podem ser empregues para reduzir o risco de trombose após intervenções cirúrgicas, tal como nas operações ao joelho e às articulações da anca.

Os compostos da fórmula I são adequados para o tratamento de doentes com coagulação intravascular disseminada, septicémia e outros episódios intravasculares associados a uma inflamação. Além disso, os compostos da fórmula I são adequados para a profilaxia e tratamento de doentes com aterosclerose, diabetes e com a síndrome metabólica e suas consequências. Os distúrbios do 55 sistema hemostático (por exemplo deposições de fibrina) foram implicados em mecanismos que conduzem ao crescimento tumoral e metastização tumoral, bem como em doenças inflamatórias e degenerativas das articulações, tal como na artrite reumatóide e na artrose.

Os compostos da fórmula I são adequados para o retardamento ou prevenção de tais processos. São indicações adicionais para o emprego dos compostos da fórmula I as alterações fibróticas do pulmão, tal como a doença pulmonar obstrutiva crónica, a sindrome de dificuldade respiratória do adulto (SDRA), e do olho, tal como deposições de fibrina após operações ao olho. Os compostos da fórmula I são também adequados para a prevenção e/ou tratamento de formação de cicatrizes.

Os produtos farmacêuticos de acordo com a invenção podem ser aplicados por aplicação oral, inalativa, rectal ou transdérmica ou por injecção subcutânea, intra-articular, intraperitoneal ou intravenosa. É preferida a aplicação oral. É possível o revestimento de endopróteses e outras superfícies que entram em contacto com o sangue no corpo com compostos da fórmula I. A invenção refere-se também a um processo para a preparação de um produto farmacêutico que é caracterizado pela conversão de, pelo menos, um composto da fórmula I com um veículo e eventualmente outras substâncias activas, aditivas ou auxiliares, farmaceuticamente adequados e fisiologicamente aceitáveis, numa forma de administração adequada. 56 São formas de preparação sólidas ou galénicas adequadas, por exemplo, granulados, pós, drageias, comprimidos, (micro)cápsulas, supositórios, xaropes, sumos, suspensões, emulsões, gotas ou soluções injectáveis, bem como preparados com libertação protelada da substância activa, em cuja preparação se utilizam agentes auxiliares habituais, tais como veículos, desintegrantes, aglutinantes, agentes de revestimento, agentes de entumescimento, antiaderentes ou lubrificantes, aromatizantes, adoçantes e solubilizantes. Como substâncias auxiliares frequentemente utilizadas indicam-se o carbonato de magnésio, dióxido de titânio, lactose, manitol e outros açúcares, talco, proteína láctea, gelatina, amido, celulose e seus derivados, óleos animais e vegetais, tal como óleo de fígado de bacalhau, óleo de girassol, de amendoim ou de sésamo, polietilenoglicol e solventes, tal como, por exemplo, a água esterilizada e álcoois mono ou polivalentes, tal como a glicerina.

De um modo preferido, os preparados farmacêuticos são preparados e administrados em unidades de dosagem, em que cada unidade contém uma determinada dose do composto da fórmula I, de acordo com a invenção, como componente activo. No caso de unidades de dosagem sólidas, tais como comprimidos, cápsulas, drageias ou supositórios, esta dose pode perfazer até aproximadamente 1000 mg, de um modo preferido, contudo, aproximadamente 50 até 300 mg e, no caso de soluções injectáveis em forma de ampola, até aproximadamente 300 mg, de um modo preferido, contudo, aproximadamente 10 até 100 mg.

Para o tratamento de um doente adulto, com um peso aproximado de 70 kg, são indicadas doses diárias de aproximadamente 2 mg até 1000 mg de substância activa, de um 57 modo preferido de aproximadamente 50 mg até 500 mg, consoante a eficácia do composto, de acordo com a fórmula I. Em certas circunstâncias também podem ser adequadas, contudo, doses diárias mais elevadas ou mais baixas. A administração da dose diária pode efectuar-se tanto por toma única, na forma de uma única unidade de dosagem, ou então em várias unidades de dosagem menores, como também por toma múltipla de doses subdivididas em intervalos determinados.

Os compostos da fórmula I tanto podem ser administrados como monoterapia, como também em combinação ou em conjunto com todos os agentes antitrombóticos (anticoagulantes e inibidores da agregação plaquetária), agentes tromboliticos (activadores plasminogénicos de qualquer tipo), outras substâncias com actividade profibrinolitica, agentes redutores da pressão sanguínea, reguladores da glicémia, agentes redutores de lípidos e agentes antiarrítmicos. Como inibidores da agregação plaquetária consideram-se, neste caso, inibidores da ciclooxigenase 1, tais como a aspirina, antagonistas irreversíveis da Ρ2Υχ2, tais como clopidogrel ou prasugrel, antagonistas reversíveis da Ρ2Υχ2, tais como Cangrelor ou AZD6140 e antagonistas de tromboxano A2/prostaglandina H2, tais como Terutroban. Já foi possível demonstrar, por exemplo, efeitos aditivos de bloqueio do PAR 1 em combinação como bloqueio de P2Yi2 (Eur. Heart J. 2007, 28, Abstract Supplement, 188).

Exemplos

Os produtos finais foram caracterizados, em regra, por um método cromatográfico com detecção ultravioleta e por espectroscopia de massas (acoplamento de LCUV/ESI-MS), bem como 58 por RMN de 1H. Os compostos estão descritos através da indicação do tempo de retenção associado na corrente iónica (LCMS-rt) e do correspondente sinal [M+H]+ no caso da ionização positiva no espectro de massa associado. Caso não tenha sido possível obter qualquer sinal de massa [M+H] + , indicaram-se os dados da RMN de 1H em alternativa.

As abreviaturas utilizadas estão explicadas ou correspondem às convenções habituais.

As separações em sílica gel foram realizadas manualmente (cromatografia instantânea) ou auxiliadas por sistemas semiautomáticos de cartuchos, tais como Companion (CombiFlash) ou Flashmaster II (Jones Chromatography). Salvo indicações em contrário, as separações cromatográficas foram realizadas em sílica gel com misturas de acetato de etilo/heptano, diclorometano/etanol ou diclorometano/metanol como eluente. A evaporação de solventes deu-se, em regra, sob pressão reduzida a 35 °C até 45 °C no evaporador rotativo e é parafraseado com "concentrou-se", "concentrou-se no evaporador rotativo" "secou-se", "libertou-se do solvente", "removeu-se ou extraiu-se o solvente" ou expressões semelhantes.

As análises de LCUV/MS foram realizads sob as seguintes condições: Método A (=Met-a):

Sistema: Sistema de HPLC Agilent 1100 acoplado a um

1100 LC/MSD

Coluna: YMC J'shere ODS H80 20 x 2,1 mm, material de 59

Eluente: Gradiente: Ionização: Método B ( Sistema: Coluna: Eluente: Gradiente: Ionização: Método C ( Sistema: Coluna: Eluente: Gradiente: Ionização: Método D ( Sistema: Coluna: Eluente: Gradiente: carga 4 pm ACN: H20 + 0,05% de TFA (caudal 1 mL/min) 4:96 (0 min) ^ 95:5 (2 min) ^ 95:5 (2,4 min) 4:96 (2,45 min) ESI + =Met-b):

Sistema de HPLC Agilent 1200 acoplado a um 6120 LC/MS

Luna C18, 10 x 2,0 mm, material de carga 3 pm ACN: H20 + 0,05% de TFA (caudal 1,1 mL/min) 7:93 (0 min) *· 95:5 (1 min) *· 95:5 (1,45 min) ^ 7:93 (1,5 min) ESI + =Met-c):

Sistema de HPLC Agilent 1200 acoplado a um 6120 LC/MS

Luna C18, 10 x 2,0 mm, material de carga 3 pm ACN: H20 + 0,05% de TFA (fluxo 1,1 mL/min) 1:99 (0 min) *· 7:93 (0,3 min) *· 95:5 (1,3 min) ^ 95:5 (1,75 min) ^ 1:99 (1,8 min) ESI + =Met-d):

Waters: bomba 1525, 996 PDA, LCT classic TOF-MS

Waters XBridge C18 4,6 x 50 mm; 2,5 pM ACN + 0,05% de TFA: H20 + 0,05% de TFA (fluxo

1,3 mL/min), 4 0 °C 5:95 (0 min) *· 5:95 (0,3 min) *· 95:5 60

Ionizaçao: Método E (=Met-e Sistema: Coluna: Eluente: Gradiente:

Ionizaçao: Método F (=Met-f Sistema: Coluna: Eluente: Gradiente: Ionização: (3,5 min) 95:5 (4 min) ESI +

Waters: bomba 1525, 996 PDA, LCT classic TOF-MS

Waters XBridge C18; 4,6 x 50 mm; 2,5 μΜ ACN + 0,05% de TFA: H20 + 0,05% de TFA (fluxo 1,7 mL/min), 40°C 5:95 (0 min) ^ 5:95 (0,2 min) 5:5 (2,4 min) ^ 95:5 (3,2 min) 5:95 (3,3 min) 5:95 (4,0 min) ESI +

Waters: bomba 1525, 996 PDA, LCT classic TOF-MS YMC J'shere, 33 x 2 mm, 4 μΜ ACN + 0,05% de TFA: H20+0,05% de TFA (fluxo 1,3 mL/min) 5:95 (0 min) ^ 5:95 (2,5 min) ^ 95:5 (3 min) ESI +

As purificações por HPLC preparativa em silica gel de fase reversa (FR) foram realizadas com os seguintes métodos: Método A (=Met-A) Coluna: Eluente: Gradiente:

Merck (Darmstadt, Alemanha) Purosphere® RP18 25 x 250 mm, 10 pm ACN: H20 + 0,05% de TFA (fluxo 25 mL/min) 10:90 (0 min) ^ 90:10 (40 min) 61 Método B ( Coluna: Eluente: Gradiente: Método C ( Coluna: Eluente: Gradiente: Método D ( Coluna: Eluente: Gradiente: Método E ( Coluna: Eluente: Gradiente: Método F ( Coluna: Eluente: Gradiente: =Met-B)

Merck Purosphere® RP18 25 x 250 mm, 10 pm ACN:H2O+0, 05% de TFA (fluxo 25 mL/min) 0:100 (0 min) *· 0:100 (5 min) *· 20:80 (20 min) =Met-C)

Agilent Prep-C18, 30 x 250 mm, 10 pm ACN: H20 + 0,05% de TFA (fluxo 75 mL/min) 10:90 (0 min) *· 90:10 (12,5 min) *· 90:10 (15 min) *· 10:90 (15,5 min) *· 10:90 (17,5 min) =Met-D):

Merck (Darmstadt, Alemanha) Purosphere® RP18 25 x 250 mm, 10 pm ACN: H20 + 0,05% de HC1 conc. (fluxo 25 mL/min) 10:90 (0 min) ^ 90:10 (40 min) =Met-E)

Merck Purosphere® RP18 25 x 250 mm, 10 pm ACN: H20 + 0,05% de HC1 (fluxo 25 mL/min) 0:100 (0 min) *· 0:100 (5 min) *· 20:80 (20 min) =Met-F)

Agilent Prep-C18, 30 x 250 mm, 10 pm ACN: H20 + 0,05% de TFA (fluxo 75 mL/min) 0:100 (0 min) 0:100 (5 min) *· 20:80 (20 min) 62

As transformações tiveram lugar em aparelhos reaccionais padrão, tais como balões de um ou vários gargalos que, salvo indicações em contrário, tinham a capacidade de 5 mL a 2000 mL de volume consoante a necessidade e estavam apetrechados, consoante a exigência, com septo, tampão, refrigerador, agitador ou outros equipamentos. Salvo indicações em contrário, todas as reacções tiveram lugar sob árgon como gás protector e foram agitadas com agitadores magnéticos. As reacções com microondas foram realizadas no Emrys Optimizer da Personal Chemistry em recipientes adaptados à necessidade com capacidades de 0,5 mL a 10 mL.

Os solventes, tais como diclorometano, etanol, dimetilformamida, metanol, isopropanol e semelhantes foram comprados como solventes "secos" e também assim empregues nas reacções, sem que tal esteja sempre explicitamente mencionado.

Abreviaturas utilizadas: abs. absoluto ACN acetonitrilo Boc butoxicarbonilo Ex. exemplo D CM diclorometano DIPEA N,N-diisopropiletilamina (base de Hunig) DMF dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo EE éster etílico do ácido acético eq. equivalente EtOH etanol 63 h hora(s) HPLC cromatografia líquida de alta eficiência Base de Hiinig N, N-diisopropil-N-etilamina LCMS-rt tempo de retenção do composto na corrente iónica da cromatografia líquida LCUV/MS cromatografia líquida de ultravioleta/ espectrometria de massas NMP 1-metil-2-pirrolidona MeOH metanol MtB éter terc-butilmetílico MO microondas RF refluxo t. a. temperatura ambiente (20 °C a 25 °C) rt tempo de retenção TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TOTU tetrafluoroborato de 0-[(etoxicarbonil)ciano-metilenamino]-N,N,N',N'-tetrametilurónio 64 Síntese das unidades da metade ocidental: W1 W1.001 6-Etoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]-piridaz in-3-ilamina r o

N nh2

Dissolveu-se 6-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3- ilamina (W2.001a, 616 mg) em etanol absoluto (40 mL) e misturou-se, em porções, com etilato de sódio sólido (990 mg) . Após 2 h em agitação a 55 °C, adicionou-se água e extraiu-se a fase aquosa três vezes com diclorometano. Secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Obtiveram-se 709 mg de produto bruto do composto desejado com uma pureza suficiente. LCMS-rt: 0,51 min [M+H]+: 180,1 (Met-a) 65

Sintetizaram-se analogamente: nh2

RONa ROH

R

°YN nh2

N"NS

N

N Número R LCMS-rt [M+H]+ Observação: Wl.002 Metil- 0,22 166,1 (Met-a) W2.001a (100 mg); solução de metilato de sódio; produto: 95 mg Wl.003 Λ 0,69 194,1 (Met-a) W2.001a (100 mg) ; solução de isopropilato sódio; produto: 84 mg

Wl. 004 6-Ciclobutoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

Colocou-se previamente ciclobutanol (2,43 mL) sob agitação à t.a. e arrefeceu-se com um banho de gelo até aos 0 °C, aproximadamente. Subsequentemente misturou-se, em porções, com hidreto de sódio (146 mg) . Aqueceu-se a suspensão assim originada durante 30 min até aos 55 °C e misturou-se, em porções, com bromidrato de 6-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.001, 200 mg), suspendido em ciclobutanol (5 mL) . Após 1,5 h em agitação a 55 °C, deixou-se 66 em repouso durante a noite à t.a. e misturou-se subsequentemente com água e extraiu-se, três vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. Obtiveram-se 136 mg do composto em titulo como substância sólida. LCMS-rt: 0,82 min [M+H]+: 206,2 (Met-a)

Prepararam-se as seguintes unidades analogamente: HBr NH,

^OH R

NaH

Número R LCMS-rt [M+H]+ Observação: W1.005 0,89 min 242,1 (Met-a) W2.001a (100 mg) empregue dissolvido em NMP; produto bruto purificado por cromatografia através de sílica gel com gradiente de diclorometano/metanol; produto: 48 mg W1. 006 cr 0,95 min 234, 1 (Met-a) W2.001 (200 mg); produto bruto purificado por via de HPLC preparativa (Met-A); produto: 47 mg (sal de TFA) W1. 007 Cr 0,88 min 220, 1 (Met-a) W2.001 (463 mg); produto bruto purificado por via de HPLC preparativa (Met-A); produto: 15 mg (sal de TFA) 67 (continuação) Número R LCMS-rt [M+H]+ Observação: W1.008 •y 0,92 min 222, 1 (Met-a) W2.001a (194 mg) empregue suspenso na mistura de 10 mL de DMF e 5 mL de 3-pentanol; produto bruto purificado por cromatografia através de sílica gel com gradiente de diclorometano/metanol; produto: 155 mg W1.009 6-Ciclopropilmetoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

Colocou-se previamente ciclopropilmetanol (2,64 mL) em DMF (35 mL), misturou-se, sob árgon, com hidreto de sódio (795 mg) e agitou-se durante 1 h a 40 °C. Subsequentemente juntou-se, gota a gota, bromidrato de 6-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.001; 1,66 g) , dissolvido em DMF (35 mL) . Após 1 h, misturou-se com água e agitou-se quatro vezes com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e concentrou-se no evaporador rotativo. Triturou-se o resíduo com éter MtB, filtrou-se por sucção e secou-se. Obtiveram-se 720 mg do composto em título. 68 LCMS-rt: 0,80 min [M+H]+: 206, 1 (Met-f)

Prepararam HBr NH αγΝ"Ν' .. / ~N seguintes unidades analogamente:

W2.001 Número R LCMS-rt [min] [M+H]+ Observação: W1. 010 0,91 208,2 (Met-a) W2.001 (1,75 g); agitou-se durante 1,5 h a 45 °C; produto: 820 mg W1. 011 ""o 0,63 254, 1 (Met-a) W2.001 (2,5 g); produto bruto purificado por via de cartucho de sílica gel (120 g, gradiente; diclorometano/metanol de 0-20% em 60 min); produto: 1,08 g W1.012 r- 0,52 210, 1 (Met-a) W2.001 (2,5 g); produto bruto purificado por via de cartucho de sílica gel (40 g, gradiente; diclorometano/metanol de 0-20% em 60 min); produto: 1,04 g 69 W1.013 6-Fenoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-3-ilamina

Colocou-se previamente bromidrato de 6-cloro- [1,2 , 4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.001; 200 mg) dissolvido em NMP (4 mL) . Em seguida, à t.a., introduziu-se fenolato de sódio (185 mg) . Após uma hora em agitação à t.a., aqueceu-se durante 2 h até aos 55 °C para completar a reacção. Subsequentemente misturou-se com água e extraiu-se, três vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. Purificou-se o produto bruto através de sílica gel com um gradiente de diclorometano/metanol. Obtiveram-se 38 mg do composto em título como substância sólida. LCMS-rt: 0,80 min [M+H]+: 228,1 (Met-a) 70 W1.014 6-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

Transformou-se 2,2,2-trifluoroetanol (1 mL), hidreto de sódio (86 mg) e bromidrato de 6-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.001, 100 mg) de acordo com W1.0O4.

Obtiveram-se 87 mg do composto em titulo como substância sólida. LCMS-rt: 0,68 min [M+H]+: 234,1 (Met-a) W1.020 6-Piperidin-l-il-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

Colocou-se previamente bromidrato de 6-cloro- [ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.001; 100 mg) em água (1 mL) e misturou-se, sob agitação, com piperidina (260 mL) . Em seguida aqueceu-se durante 1 h até ao refluxo e libertou-se do solvente após o arrefecimento. Subsequentemente 71 misturou-se com água e filtrou-se por sucção a substância sólida nisto formada e secou-se. Deixou-se secar a água-mãe e misturou-se com pouca água. Filtrou-se por sucção a substância sólida nisto obtida e secou-se. Extraiu-se depois o filtrado, três vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. Reuniram-se as três fracções de substância sólida obtidas e resultaram 56 mg do composto em titulo. LCMS-rt: 0,77 min [M+H]+: 219,1 (Met-a)

Analogamente preparou-se: Número LCMS-rt [M+H]+ Observação: W1. 021 η r* 0,55 min 221, 1 (Met-a) W2.001 (150 mg); 5 h em refluxo; misturou-se produto bruto seco com água e extraiu-se directamente com DCM. produto: 81 mg 72 W1.022 N*6*,N*6*-Dietil-[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz ino-3,6-diamina

Colocou-se previamente bromidrato de 6-cloro- [ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.001; 150 mg) em água (5 mL) e misturou-se, sob agitação, com dietilamina (814 pL) . Em seguida aqueceu-se durante 16 h até ao refluxo e adicionou-se subsequentemente dietilamina adicional (407 pL) . Após 12 h adicionais em refluxo, libertou-se do solvente, misturou-se com água e extraiu-se, três vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. Obtiveram-se 67 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,72 min [M+H]+: 207,1 (Met-a) 73 W1.023 6-Imidazol-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-3-ilamina

NH 2

/

N

N

Colocou-se previamente (6-imidazol-l-il-piridazin-3-il)-hidrazina (500 mg), sob adição de acetato de sódio (232 mg), sob agitação à t.a., numa mistura de ácido acético (4 mL) e água (8 mL) . Em seguida arrefeceu-se até aos 0 °C e introduziu-se bromociano (330 mg) em porções. Após 2,5 h em agitação, deixou-se em repouso durante a noite. Após o arrefecimento até aos 0 °C, ajustou-se à alcalinidade com solução 10 M de hidróxido de sódio e extraiu-se várias vezes com EE. Secaram-se as fases de EE reunidas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Isolaram-se 66 mg do composto em titulo.

Na fase aquosa encontrava-se ainda produto adicional que foi liofilizado e posto de parte. LCMS-rt: 1,46 min [M+H]+ : 202, 1 (Met-d) 74 W1.025 6-Etil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

N nh2

Colocou-se previamente cloridrato de (6-etil-piridazin-3-il)-hidrazina (2 g) , sob agitação à t.a., numa mistura de etanol (30 mL) e água (6 mL) . Em seguida juntou-se bromociano (2,4 g dissolvido em 7,5 mL de etanol e 1,5 mL de água) cuidadosamente, gota a gota. Após uma hora em agitação à t.a., deixou-se em repouso durante a noite e agitou-se no dia seguinte durante 4 horas adicionais. Extraiu-se depois o solvente e purificou-se o resíduo por meio de HPLC preparativa (Met-C). Reuniram-se as fracções de produto limpas, libertaram-se do acetonitrilo no vácuo, ajustou-se à alcalinidade com solução saturada de carbonato de potássio e extraiu-se várias vezes com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Obtiveram-se 830 mg do composto em título.

Liofilizou-se igualmente a fase aquosa de carbonato de potássio, recolheu-se em seguida com pouca água e extraiu-se cinco vezes com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Obtiveram-se 180 mg adicionais do composto em título. LCMS-rt: 0,32 min [M+H]+: 164,1 (Met-a) 75 W1.030 6-Etoxi-8-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

Dissolveu-se trifluoroacetato de 6-cloro-8-metil-[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.002b; 50 mg), sob agitação à t.a., em etanol (3,5 mL) . Em seguida juntou-se, gota a gota, etilato de sódio (25 mg dissolvido em 1,5 mL de etanol), sob arrefecimento com gelo. Após 2,5 h em agitação à t.a., aqueceu-se até aos 60 °C e, após 2,5 h, juntou-se um equivalente adicional de solução de etilato de sódio. Após repouso durante a noite, aqueceu-se novamente até aos 60 °C, juntaram-se dois equivalentes adicionais de solução de etilato de sódio e agitou-se durante 4 h. Subsequentemente misturou-se com água e extraiu-se, três vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. Obtiveram-se 27 mg do composto em titulo. LCMS-rt: 0,67 min [M+H]+: 194,1 (Met-a)

Alternativamente:

Dissolveu-se bromidrato de 6-cloro-8-metil- [1,2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazin-3-ilamina (W2.002; 2,5 g) em etanol (50 mL) , misturou-se, sob árgon, com etilato de sódio 76 (3,86 g) e agitou-se durante 1 h a 60 °C. Depois secou-se e purificou-se o resíduo através de um cartucho de 40 g de sílica gel (gradiente de diclorometano-etanol de 0-20% em 40 min) . Reuniram-se as fracções de produto limpas e secaram-se. Obtiveram-se 1,76 g do composto em título. LCMS-rt: 1,48 min [M+H]+: 194,1 (Met-e) W1.031 6-(1-Etil-propoxi)-8-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

Colocou-se previamente 3-pentanol (10,2 mL) sob agitação, à t.a., e arrefeceu-se com um banho de gelo até aos 0 °C, aproximadamente. Subsequentemente misturou-se, em porções, com hidreto de sódio (511 mg). Aqueceu-se a suspensão nisto originada durante 30 min até aos 55 °C e misturou-se, em porções, com trifluoroacetato de 6-cloro-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.002b; 500 mg), suspendido em 3-pentanol (5 mL) e DMF (10 mL) . Após 1,5 h em agitação a 55 °C, deixou-se em repouso durante a noite à t.a., removeu-se a DMF no vácuo, misturou-se subsequentemente o resíduo com água e extraiu-se, quatro vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e, 77 após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. Purificou-se o resíduo por meio de HPLC preparativa (Met-A), reuniram-se as fracções de produto limpas, libertaram-se do acetonitrilo no vácuo, ajustou-se à alcalinidade com solução saturada de carbonato de potássio e extraiu-se várias vezes com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Obtiveram-se 198 mg do composto em título. LCMS-rt: 1,24 min [M+H]+: 236,2 (Met-a) W1.032 6-(2-Metoxi-l-metoximetil-etoxi)-8-metil-[1,2, 4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

NH

2

Colocou-se previamente 1,3-dimetoxi-propan-2-ol (12,96 mL) em DMF (25 mL), misturou-se, sob árgon, com hidreto de sódio (681 mg) e agitou-se durante 1 h a 40 °C. Subsequentemente juntou-se, gota a gota, bromidrato de 6-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.002; 1,5 g) , dissolvido em DMF (25 mL) , ao longo de 20 min. Após 1 h, misturou-se com água e agitou-se, quatro vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e concentraram-se no evaporador rotativo. 78

Triturou-se o resíduo com éter MtB, filtrou-se por sucção e secou-se. Isolaram-se 764 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,74 min [M+H]+: 268,1 (Met-a) W1.033 6-Ciclopropilmetoxi-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

Colocou-se previamente ciclopropil-metanol (2,99 mL) , sob árgon, em DMF (30 mL), misturou-se com hidreto de sódio (907 mg) e agitou-se durante 1 h a 50 °C. Subsequentemente dissolveu-se bromidrato de 6-cloro-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.002; 2,0 g) em DMF (30 mL) e juntou-se um equivalente da solução de alcoolato. Após uma hora em agitação a 50 °C, juntaram-se dois equivalentes adicionais de solução de alcoolato e agitou-se adicionalmente a 50 °C. Secou-se depois a mistura reaccional e purificou-se através de sílica gel (cartucho 80 g, gradiente de diclorometano/metanol de 0-10% em 40 min). Obtiveram-se 620 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,57 min [M+H]+: 220,1 (Met-b) 79 W1.034 8-Metil-6-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

Cl O o

N nh2

Colocou-se previamente 2-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-etanol (3,85 mL) em DMF (25 mL), misturou-se, sob árgon, com hidreto de sódio (681 mg) e agitou-se durante 0,5 h a 40 °C.

Subsequentemente juntou-se gota a gota bromidrato de 6-cloro-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.002; 1,5 g) , dissolvido em DMF (25 mL. Após 40 min, misturou-se com água e agitou-se, quatro vezes, com diclorometano. Submeteu-se a cromatografia para eliminar o álcool em excesso, em primeiro lugar, sobre uma curta coluna de sílica gel com éter MtB e, subsequentemente, com diclorometano/metanol 8:2. Reuniram-se as fracções de produto limpas e secaram-se. Obtiveram-se 678 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,88 min [M+H]+: 294,1 (Met-a) 80 W1.035 8-Metil-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-[1,2, 4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

Colocou-se previamente (3-metil-oxetan-3-il)-metanol (1,74 g) em DMF (30 mL), misturou-se, sob árgon, com hidreto de sódio (408 mg) e agitou-se durante 0,5 h a 45 °C.

Subsequentemente dissolveu-se bromidrato de 6-cloro-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.002; 1,5 g) em DMF (30 mL) e juntou-se um equivalente da solução de alcoolato (10 mL) . Após 30 min em agitação a 45 °C, juntou-se 0,5 equivalentes adicionais de solução de alcoolato, seguidos de 0,5 eq., respectivamente, após 30 e 60 min adicionais. Misturou-se depois com água, secou-se a mistura reaccional e purificou-se através de sílica gel (cartucho de 80 g, gradiente de diclorometano/metanol de 0-20% em 60 min). Obtiveram-se 758 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,49 min [M+H]+: 250,1 (Met-b) 81

Analogamente preparou-se: Número LCMS-rt [M+H]+: Observação: W1.036 o-n nh2 0,57 min 264, 1 (Met-b) W2.002 (1 g); produto: 550 mg W1.037 nh2 0,62 min 222,1 (Met-a) W2.002 (1 g); produto: 605 mg W1.040 N*6 *,N*6 *-Dieti1-8-meti1-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazino-3,6-diamina

Dissolveu-se bromidrato de 6-cloro-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.002; 250 mg) em DMF abs. (2 mL) e misturou-se com dietilamina (7 mL). Em seguida colocou-se a mistura reaccional a 80 °C durante 11 dias sob agitação no bloco de aquecimento. Extraiu-se depois o solvente e misturou-se o resíduo com pouca água e extraiu-se, três vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Purificou-se o resíduo por meio de HPCL preparativa (Met-A) , reuniram-se as 82 fracções de produto limpas, libertaram-se do acetonitrilo no vácuo, ajustou-se à alcalinidade com solução saturada de carbonato de potássio e extraiu-se várias vezes com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Obtiveram-se 100 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,70 min [M+H]+: 221,2 (Met-b) W1.041 e W1.041a 8-Metil-6-pirrolidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina e trifluoroacetato de 8-metil-6-pirrolidin-l-il- [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

Dissolveu-se bromidrato de 6-cloro-8-metil- [ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.002; 250 mg) em DMF (2 mL) e misturou-se com pirrolidina (2 mL) . Em seguida colocou-se a mistura reaccional a 80 °C durante 1,5 h, sob agitação, no bloco de aquecimento. Subsequentemente removeu-se o solvente e misturou-se o resíduo com pouca água e extraiu-se, três vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Quando se dissolveu o resíduo em acetonitrilo/água + 0,05% de TFA, formou-se um precipitado, que foi filtrado por sucção e 83 seco. Obtiveram-se 40 mg de 8-metil-6-pirrolidin-l-il-[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina . Purificou-se a água-mãe por meio de HPLC preparativa (Met-A), reuniram-se as fracções de produto limpas, libertaram-se do acetonitrilo no vácuo e liofilizaram-se. Obtiveram-se 11 mg de 8-metil-6-pirrolidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina na forma de sal do ácido trifluoroacético. 8-Metil-6-pirrolidin-l-il-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina LCMS-rt: 0,76 min [M+H]+: 219,1 (Met-b) W1.045 e W1.046 6-Etoxi-8-trifluorometil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina e 6-etoxi-8-(etoxi-difluoro-metil)-[1,2,4]triazolo[4, 3-b]piridazin-3-ilamina

Colocou-se previamente 6-cloro-8-trifluorometil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.004; 65 mg) em etanol (6 mL) e misturou-se com etilato de sódio (21 mg) . A mistura reaccional esteve em agitação durante 4 h a 50 °C. Após o arrefecimento, misturou—se com água e concentrou—se. Recolheu— 84 se o resíduo em éster etílico do ácido acético e lavou-se, três vezes, com água. Secou-se a fase de éster etílico do ácido acético sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o produto bruto por meio de HPLC preparativa (Met-E). Reuniram-se as fracções contendo produtos respectivamente limpas, libertaram-se do acetonitrilo, ajustaram-se a pH 9 com hidrogenocarbonato de sódio e extrairam-se, três vezes, com éster etilico do ácido acético. Secaram-se os extractos orgânicos reunidos sobre carbonato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Obtiveram-se 15 mg de 6-etoxi-8-trifluorometil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina e 23 mg de 6-etoxi-8-(etoxidifluoro-metil)-[l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-ilamina. 6-Etoxi-8-trifluorometil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina, W1.0 45 LCMS-rt: 0,70 min [M+H]+: 248,1 (Met-b) 6-Etoxi-8-(etoxi-difluorometil)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina, W1.046 LCMS-rt: 0,82 min [M+H]+: 272,2 (Met-b) 85 W1.050 6-Etoxi-7-metil-[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-3-ilamina

Dissolveu-se 6-cloro-7-metil-[l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-ilamina (W2.005; 1 g) em etanol (50 mL) , misturou-se, sob árgon, com etilato de sódio (2,2 g) e agitou-se durante 1 h a 60 °C. Depois secou-se e purificou-se o resíduo através de um cartucho de 40 g de sílica gel (gradiente de diclorometano-etanol de 0-20% em 40 min). Reuniram-se as fracções de produto limpas e secaram-se. Obtiveram-se 480 mg do composto em título. LCMS-rt: 2,07 min [M+H]+: 194,1 (Met-d) W1.055 6-Etoxi-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-3-ilamina

NH

2 6-cloro-7,8-dimetil-(W2.006; 4 g) em

Dissolveu-se bromidrato de [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-3-ilamina 86 etanol (120 mL) , misturou-se, sob árgon, com etilato de sódio (5,86 g) e agitou-se durante 1 h a 60 °C. Depois secou-se e purificou-se o residuo através de um cartucho de 40 g de sílica gel (gradiente de diclorometano-etanol de 0-20% em 40 min) . Reuniram-se as fracções de produto limpas e secaram-se. Obtiveram-se 3,24 g do composto em título, que ainda continha quantidades residuais de diclorometano. LCMS-rt: 0,53 min [M+H]+: 208,1 (Met-b) W1.056 6-((S)-sec-Butoxi)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-

Colocou-se previamente (S)-butan-2-ol (1,7 mL) sob agitação, à t.a., e arrefeceu-se com um banho de gelo até aos 0 °C, aproximadamente. Subsequentemente misturou-se, em porções, com hidreto de sódio (85 mg). Aqueceu-se a suspensão assim originada durante 1,5 h até aos 55 °C e misturou-se depois, em porções, com 6-cloro-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3— b]piridazin-3-ilamina (W2.006a, 100 mg), suspendida em (S)-butan-2-ol (2 mL) e DMF (2 mL) . Após 1 h em agitação a 55 °C, misturou-se com água e extraiu-se, três vezes, com diclorometano. Secaram- -se as fases orgânicas reunidas sobre 87 sulfato de sódio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. Isolaram-se 105 mg do composto em título com uma pureza suficiente. LCMS-rt: 0,81 min [M+H]+: 236,2 (Met-b) W1.057 6-((R)-sec-Butoxi)-7,8-dimetil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

Submeteu-se (R)-butan-2-ol (0,5 mL) a desprotonação com hidreto de sódio (85 mg) analogamente a W1.056 e transformou-se com 6-cloro-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.006a, 100 mg), suspendida em DMF (2 mL), e processou-se. Isolaram-se 75 mg do composto em título com uma pureza suficiente. LCMS-rt: 0,81 min [M+H]+: 236,2 (Met-b) W1.058 6-1sopropoxi-7,8-dimetil-[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-3-ilamina

Submeteu-se isopropanol (27 mL) a desprotonação com hidreto de sódio (1,3 g) analogamente a W1.056 e transformou-se com 6-cloro-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-3-ilamina (W2.006a, 1 g), dissolvida em isopropanol (10 mL) e DMF (10 mL), e processou-se. Isolaram-se 847 mg do composto em titulo com uma pureza suficiente. LCMS-rt: 0,74 min [M+H]+: 222,2 (Met-b) W1.059 7,8-Dimetil-6-propoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-3-ilamina

NH2

Submeteu-se 1-propanol (28 mL) a desprotonaçao com hidreto de sódio (1,3 g) analogamente a W1.056 e transformou-se com 89 6-cloro-7,8-dimetil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.006a, 1 g) , dissolvida em 1-propanol (10 mL) e DMF (10 mL) , e processou-se. Isolaram-se 647 mg do composto em titulo com uma pureza suficiente. LCMS-rt: 0,75 min [M+H]+: 222,2 (Met-b) W1.060 e W1.061 6-(1-Etil-propoxi)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina e 6-metoxi-7,8-dimetil- [1,2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazin-3-ilamina

Colocou-se previamente 3-pentanol (1,5 mL) sob agitação, à t.a., e arrefeceu-se com um banho de gelo até aos 0 °C, aproximadamente. Subsequentemente misturou-se, em porções, com hidreto de sódio (117 mg) . Aqueceu-se a suspensão assim originada durante 1,5 h até aos 55 °C e misturou-se depois, em porções, com 6-cloro-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-ilamina (W2.006a, 100 mg), suspendida em 3-pentanol (1 mL) e DMF (1,5 mL) . Após 2 h em agitação a 55 °C, deixou-se em repouso durante a noite à t.a., misturou-se com água e extraiu-se, três vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. 90

Purificou-se o resíduo por meio de HPLC preparativa (Met-A), reuniram-se as fracções de produto limpas, libertaram-se do acetonitrilo no vácuo, ajustou-se à alcalinidade com solução saturada de carbonato de potássio e extrairam-se várias vezes com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Obtiveram-se 79 mg de 6-(1-etil-propoxi)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-ilamina, bem como 10 mg de 6-metoxi-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina, que se originou na mistura reaccional por contaminação com metanol. 6-(1-Etil-propoxi)-7,8-dimetil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina, W1.060 LCMS-rt: 1,30 min [M+H]+: 250,2 (Met-a) 6-Metoxi-7,8-dimetil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina, W1.061 LCMS-rt: 0,88 min [M+H]+: 194,1 (Met-a) 91 W1.062 6-Ciclopropilmetoxi-7,8-dimetil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

2

Colocou-se previamente ciclopropil-metanol (2,84 mL) em DMF (20 mL), misturou-se, sob árgon, com hidreto de sódio (862 mg) e agitou-se durante 1 h a 50 °C. Subsequentemente dissolveu-se bromidrato de 6-cloro-7,8-dimetil-

[1,2, 4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.006, 2 g) em DMF (20 mL) e juntou-se um equivalente da solução de alcoolato. Após uma hora em agitação a 50 °C, juntaram-se dois equivalentes adicionais de solução de alcoolato e agitou-se adicionalmente a 50 °C. Secou-se depois a mistura reaccional e purificou-se através de sílica gel (cartucho de 40 g, gradiente de diclorometano/metanol de 0-10% em 40 min) . Obtiveram-se 625 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,62 min [M+H]+: 234, 1 (Met-b) 92 W1.065 N*6*,N*6*-Dietil-7,8-dimetil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazino-3,6-diamina

Colocou-se previamente 6-cloro-7,8-dimetil-[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.006a, 800 mg e 650 mg distribuídos por 2 recipientes para microondas), dissolvida, respectivamente, em 12 yL de dietilamina e misturou-se com hexafluorofosfato de 1-butil-3-metilimidazólio (150 mL) . Subsequentemente colocou-se durante 4 h a 180 °C no microondas. Para completar a reacção, colocou-se novamente no microondas durante 4 h a 180 °C e depois deixou-se em repouso durante a noite. Reuniram-se as duas misturas reaccionais num balão de fundo redondo e secou-se. Misturou-se o resíduo com água e extraiu-se, três vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Purificou-se o resíduo por meio de HPLC preparativa (Met-F), reuniram-se as fracções de produto limpas, libertaram-se do acetonitrilo no vácuo, ajustou-se à alcalinidade com solução saturada de carbonato de potássio e extrairam-se, várias vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Obtiveram-se 900 mg do composto em título. 93 LCMS-rt: 0,77 min [M+H]+: 235,2 (Met-b) W1.066 7,8-Dimetil-6-pirrolidin-l-il-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

NH N '2 6-cloro-7,8-dimetil-

Colocou-se previamente [ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.006a, 500 mg), sob agitação à t.a., em pirrolidina (5 mL). Aqueceu-se depois durante 4 h até aos 65 °C. Em seguida removeu-se a pirrolidina, recolheu-se o resíduo com água e extraiu-se, três vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Obtiveram-se 438 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,72 min [M+H]+ : 233,2 (Met-b) 94 W1.070 6-Etoxi-7-etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

Colocou-se previamente 6-cloro-7-etil-8-metil- [1,2 , 4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.007; 380 mg), sob agitação à t.a., em etanol (45 mL) , misturou-se com etilato de sódio (244 mg) e aqueceu-se durante 3 h até aos 55 °C. Juntou-se depois um equivalente adicional de etilato de sódio e agitou-se novamente durante 3 h a 55 °C. Após repouso durante o fim-de- semana, secou-se, recolheu-se o resíduo com água e extraiu-se, três vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Obtiveram-se 387 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,76 min [M+H]+ 222,2 (Met-b) 95 W1.071 7-Etil-6-(1-etil-propoxi)-8-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

Colocou-se previamente 3-pentanol (2,5 mL) sob agitação, à t.a. Em seguida juntou-se hidreto de sódio (91 mg), sob arrefecimento com gelo. Após 2,5 h em agitação a 55 °C, juntou-se, gota a gota, 6-cloro-7-etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4, 3-b]piridazin-3- ilamina (W2.007; 120 mg), dissolvido em 3-pentanol (2 mL) e DMF (4 mL) . Após 1 h em agitação, deixou-se em repouso durante a noite à t.a., misturou-se a mistura reaccional com água e diclorometano e extraiu-se ainda, subsequentemente, três vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. Obtiveram-se 126 mg do composto em titulo. LCMS-rt: 0,90 min [M+H]+: 264, 2 (Met-b) 96 W1.075 6-Etoxi-8-etil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-3-ilamina

N

NH '2

Dissolveu-se 6-cloro-8-etil-[1,2,4]triazolo [4,3- b]piridazin-3-ilamina (W2.003; 700 mg), sob agitação, em etanol (100 mL). Em seguida misturou-se a mistura reaccional com etilato de sódio (724 mg) e agitou-se durante 2 h à t.a. Subsequentemente aqueceu-se durante 3 h até aos 45 °C. Após remoção do solvente, misturou-se o resíduo com água e extraiu-se, três vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. Obtiveram-se 670 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,64 min [M+H]+: 208,2 (Met-b) 97 W1.076 6-Etoxi-8-etil-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3- ilamina

NH N 2

Dissolveu-se 6-cloro-8-etil-7-metil-[l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-ilamina (W2.008, 273 mg), sob agitação, em etanol abs. (20 mL) . Em seguida misturou-se a mistura reaccional com etilato de sódio (176 mg) e agitou-se durante 3,5 h à t.a. Após repouso durante o fim-de-semana, removeu-se o solvente, misturou-se o resíduo com água e extraiu-se, três vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. Obtiveram-se 230 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,75 min [M+H]+: 222,2 (Met-b) 98 W1.080 e W1.081 6-Etoxi-8-isopropil-[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-3-ilamina e 2-(3-amino-6-etoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-il)-propan-2-ol

Colocou-se previamente 6-cloro-8-isopropil- [ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.009, 77 mg), sob agitação à t.a., em etanol (8 mL) e misturou-se com etilato de sódio (50 mg) . Após 4,5 h em agitação, deixou-se em repouso durante a noite e removeu-se depois o solvente. Misturou-se o resíduo com água e extraiu-se, três vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. Obtiveram-se 52 mg dos compostos em título como mistura (de acordo com a RMN de 1H -70:30 a favor da 6-etoxi-8-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-3-ilamina) . 99 6-Etoxi-8-isopropil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina, W1.080 LCMS-rt: 0,76 min [M+H]+: 222,2 (Met-b) 2-(3-Amino-6-etoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-8-il)-propan-2-ol, W1.081 LCMS-rt: 0,40 min [M+H]+: 238,1 (Met-b) W1.082 8-Ciclopropil-6-etoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-3-ilamina

Colocou-se previamente 6-cloro-8-ciclopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.010, 77 mg), sob agitação à t.a., em etanol (10 mL) e misturou-se com etilato de sódio (67 mg) . Após 4,5 h em agitação, deixou-se em repouso durante a noite e removeu-se depois o solvente. Misturou-se o resíduo com água e extraiu-se, três vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. Obtiveram-se 91 mg do composto em título. 100 LCMS-rt: 0,71 min [M+H]+: 220,2 (Met-b) W1.085 6-Etoxi-7-etil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-3-ilamina

Transformou-se sal de trifluoroacetato de 6-cloro-7-etil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.011, 82 mg) analogamente a W1.0755 e processou-se. Obtiveram-se 77 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,69 min [M+H]+: 208,2 (Met-b) W1.086 7-Ciclopropil-6-etoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-3-ilamina

Transformou-se 6-cloro-7-ciclopropil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.012, 30 mg) analogamente a W1.075 e processou-se. Obtiveram-se 31 mg do composto em titulo. 101 LCMS-rt: 0,70 min [M+H]+: 220,2 (Met-b) W1.087 6-Etoxi-7-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-3-ilamina

Transformou-se 6-cloro-7-isopropil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.013, 30 mg) analogamente a W1.075 e processou-se. Obtiveram-se 31 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,76 min [M+H]+: 222,2 (Met-b) W1.090 102 6-Etoxi-7,8-dietil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

nh2

Dissolveu-se 6-cloro-7,8-dietil- [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.014, 0,1 g) , sob agitação e árgon, em etanol (13 mL) . Em seguida misturou-se a mistura reaccional com etilato de sódio (61 mg) e agitou-se durante 1 h à t.a., depois durante 30 min a 55 °C.

Subsequentemente juntou-se 2 equivalentes adicionais de etilato de sódio e agitou-se durante 4,5 h a 55 °C. Depois de se ter juntado novamente 1 equivalente de etilato de sódio, agitou-se durante 2,5 h a 55 °C e deixou-se em repouso durante o fim-de-semana. Extraiu-se depois o solvente, misturou-se o resíduo com água e extraiu-se, três vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. Obtiveram-se 92 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,80 min [M+H]+: 236,2 (Met-b) 103 W1.091 6-Etoxi-7, 8-diisopropil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

nh2

Dissolveu-se 6-cloro-7,8-diisopropil-[l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-ilamina (W2.015, 0,1 g) , sob agitação e árgon, em etanol (15 mL) . Em seguida misturou-se a mistura reaccional com etilato de sódio (110 mg) e agitou-se durante 1 h à t.a., depois durante 1 h a 55 °C. Subsequentemente deixou-se em repouso durante a noite, agitou-se depois novamente durante 7,5 h a 55 °C e, em seguida, removeu-se o solvente, misturou-se o resíduo com água e extraiu-se, três vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. Obtiveram-se 100 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,90 min [M+H]+: 264,2 (Met-b) 104 W1.092 7,8-Diciclopropil-6-etoxi-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

N nh2

Dissolveu-se 6-cloro-7,8-diciclopropil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.016, 0,1 g) , sob agitação e árgon, em etanol (20 mL) . Em seguida misturou-se a mistura reaccional com etilato de sódio (110 mg) e agitou-se durante 1 h à t.a., depois durante 1 h a 55 °C. Subsequentemente deixou-se em repouso durante a noite e aqueceu-se depois durante 7,5 h até ao refluxo. Após repouso durante o fim-de-semana, removeu-se o solvente, misturou-se o resíduo com água e extraiu-se, três vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. Obtiveram-se 100 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,84 min [M+H]+: 260,2 (Met-b) 105 W1.095 6-Etoxi-8,9-di-hidro-7H-ciclopenta [d] [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

Dissolveu-se bromidrato de 6-cloro-8,9-di-hidro-7H-ciclopenta[d] [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-3-ilamina (W2.017, 1,0 g) , sob agitação e árgon, em etanol (50 mL) . Em seguida misturou-se a mistura reaccional com etilato de sódio (1,41 g) e agitou-se durante 1 h a 60 °C. Após remoção do solvente, purificou-se o resíduo sobre um cartucho de 40 g de sílica gel (gradiente de diclorometano-etanol de 0-20% em 60 min) . Reuniram-se as fracções de produto limpas e secaram-se. Obtiveram-se 662 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,56 [M+H]+: 220, 1 (Met-b) 106 W1.096 6-Etoxi-7,8,9,10-tetra-hidro-[ 1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-3-ilamina

N

NH 2

Dissolveu-se 6-cloro-7,8,9,10-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-3-ilamina (W2.018, 1,0 g), sob agitação e árgon, em etanol (50 mL) . Em seguida misturou-se a mistura reaccional com etilato de sódio (1,34 g) e agitou-se durante 1 h a 60 °C. Após remoção do solvente, purificou-se o resíduo sobre um cartucho de 40 g de sílica gel (gradiente de diclorometano-etanol de 0-20% em 40 min) . Reuniram-se as fracções de produto limpas e secaram-se. Obtiveram-se 491 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,95 [M+H]+: 234,1 (Met-a) 107 W1.100

Dietilamida do ácido 3-amino-6-etoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazino-7-carboxílico

O

Colocou-se previamente dietilamida do ácido 3-amino-6-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz ino-7-carboxílico (W2.019, 50 mg) em etanol (5 mL) e misturou-se, sob agitação, com etilato de sódio (28 mg) . Após 7 h em agitação à t.a. e repouso durante a noite, removeu-se o solvente e extraiu-se, três vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e secou-se, após separação doseante por filtração no vácuo. Obtiveram-se 51 mg do composto em titulo. LCMS-rt: 1,00 min [M+H]+: 279,2 (Met-b) 108 W1.101

Dietilamida do ácido 3-amino-6-etoxi-[1,2,4]triazolo [ 4,3-b]piridazino-8-carboxílico

Preparou-se dietilamida do ácido 3-amino-6-cloro-[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazino-8-carboxílico (W2.020, 50 mg) analogamente a W1.100. Obtiveram-se 51 mg do composto em titulo. LCMS-rt: 1,04 min [M+H]+: 279,2 (Met-b) W1.102 6-Etoxi-N* 7*,N* 7*-dietil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazino-3,7-diamina

Colocou-se previamente 6-cloro-N*7*,N*7*-dietil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazino-3,7-diamina (W2.021, 38 mg) em etanol (7 mL) e misturou-se com etilato de sódio (24 mg) . A 109 mistura reaccional esteve em agitação durante 4 h à t.a. Agitou-se ainda depois durante 2 h a 45 °C. Subsequentemente secou-se e misturou-se o resíduo com água, extraiu-se, três vezes, com EE e secaram-se as fases de EE reunidas com sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se. Obtiveram-se 30 mg do composto em título na forma de produto bruto, que estava suficientemente limpo para a transformação seguinte. LCMS-rt: 1,13 min [M+H]+: 251,2 (Met-a) W1.105 8-Etil-6-(1-etil-propoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina NH,

Colocou-se previamente 3-pentanol (1,2 mL) , sob agitação à t.a. Em seguida juntou-se hidreto de sódio (77 mg), sob arrefecimento com gelo. Após 2,5 h em agitação a 55 °C, juntou-se, gota a gota, 6-cloro-8-etil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.003, 60 mg), dissolvida em 3-pentanol (1,5 mL) e DMF (4 mL). Após 2 h em agitação, deixou-se em repouso durante a noite à t.a., misturou-se a mistura reaccional com água e diclorometano e extraiu-se ainda, subsequentemente, três vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre 110 sulfato de sódio e, após separaçao por filtraçao do secante, secaram-se no vácuo. Obtiveram-se 70 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,87 min [M+H]+: 250,2 (Met-b) W1.106 7, 8-Dietil-6-(1-etil-propoxi)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]piridazin-3-ilamina

Transformou-se 6-cloro-7,8-dietil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.014, 100 mg) analogamente a W1.071 e processou-se. Obtiveram-se 110 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,93 min [M+H]+: 278,2 (Met-b) 111 W1.107 6-(1-Etil-propoxi)-8-isopropil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

N nh2

Transformou-se 6-cloro-8-isopropil-[l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-ilamina (W2.009, 80 mg) analogamente a W1.071 e processou-se. Purificou-se depois o produto bruto por meio de HPLC preparativa (Met-A), reuniram-se as fracções de produto limpas, libertaram-se do acetonitrilo no vácuo, ajustou-se à alcalinidade com solução saturada de carbonato de potássio e extrairam-se, várias vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Obtiveram-se 51 mg do composto em titulo. LCMS-rt: 0,91 min [M+H]+: 264,2 (Met-b) 112 W1.108 6-(1-Etil-propoxi)-7,8-diisopropil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

Transformou-se 6-cloro-7,8-diisopropil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.015, 100 mg) analogamente a W1.107, processou-se e purificou-se. Obtiveram-se 72 mg do composto em título. LCMS-rt: 1,01 min [M+H]+: 306,3 (Met-b) 113 W1.109 8-Ciclopropil-6-(1-etil-propoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

nh2

Transformou-se 6-cloro-8-ciclopropil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.010, 100 mg) analogamente a W1.107, processou-se e purificou-se. Obtiveram-se 74 mg do composto em titulo. LCMS-rt: 0,89 min [M+H]+: 262,2 (Met-b) W1.110 7,8-Diciclopropil-6-(1-etil-propoxi)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

Transformou-se 6-cloro-7,8-diciclopropil- [ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.016, 100 mg) 114 analogamente a W1.107, processou-se e purificou-se. Obtiveram-se 35 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,95 min [M+H]+: 302,2 (Met-b) W1.111 6-(1-Etil-propoxi)-7-metil-[1,2, 4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

Colocou-se previamente 3-pentanol (30 mL) sob árgon, misturou-se com hidreto de sódio (1,48 g) e agitou-se durante 1 h a 50 °C. Subsequentemente juntou-se lentamente, gota a gota, ao longo de 1 h, 6-cloro-7-metil-[1,2,4]triazolo[4, 3-b] piridazin-3-ilamina (W2.005, 1, 88 g), dissolvida em 3-pentanol (130 mL) e DMF (60 mL) . Após 1 h em agitação, concentrou-se a mistura, misturou-se o resíduo com água e extraiu-se, quatro vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se. Purificou-se o resíduo sobre um cartucho de 80 g de sílica gel (gradiente de diclorometano-metanol de 0-10% em 40 min) . Reuniram-se as fracções de produto limpas e secaram-se. Obtiveram-se 1,25 g do composto em título. LCMS-rt: 2,60 min [M+H]+: 236,1 (Met-e) 115 W1.112 7-Etil-6-(1-etil-propoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-3-ilamina

nh2

Transformou-se 6-cloro-7-etil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.011, 150 mg) analogamente a W1.107, processou-se e purificou-se. Obtiveram-se 103 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,87 min [M+H] : 250,2 (Met-b) W1.113 6-(1-Etil-propoxi)-7-isopropil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

Transformou-se 6-cloro-7-isopropil-[l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-ilamina (W2.013, 100 mg) analogamente a W1.071 e 116 processou-se. Obtiveram-se 132 mg do composto em título, que ainda estava algo contaminado com DMF. LCMS-rt: 0,90 min [M+H]+: 264,2 (Met-b) W1.114 7-Ciclopropil-6-(1-etil-propoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

Transformou-se 6-cloro-7-ciclopropil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.012, 100 mg) analogamente a W1.071 e processou-se. Obtiveram-se 116 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,87 min [M+H]+: 262,2 (Met-b) 117 W1.115 6-(1-Etil-propoxi)-8,9-di-hidro-7H-ciclopenta[d][l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

N NH2

Colocou-se previamente 3-pentanol (20 mL) sob árgon, misturou-se com hidreto de sódio (991 mg) e agitou-se durante 1 h a 50 °C. Subsequentemente, juntou-se lentamente, gota a gota, ao longo de 1 h, bromidrato de 6-cloro-8,9-di-hidro-7H-ciclopenta[d][l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.017,2,0 g), dissolvido em 3-pentanol (20 mL) e DMF (100 mL) . Após 1 h em agitação, concentrou-se a mistura, misturou-se o resíduo com água e extraiu-se, quatro vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se. Purificou-se o resíduo sobre um cartucho de 40 g de sílica gel (gradiente de diclorometano-metanol de 0-10% em 50 min). Reuniram-se as fracções de produto limpas e secaram-se. Obtiveram-se 1,04 g do composto em titulo. LCMS-rt: 2,82 min [M+H]+: 262, 1 (Met-e) 118 W1.116 6-(1-Etil-propoxi)-7,8,9,10-tetra-hidro-[l,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-3-ilamina

NH

2

Colocou-se previamente 3-pentanol (20 mL) sob árgon, misturou-se com hidreto de sódio (946 mg) e agitou-se durante 1 h a 50 °C. Subsequentemente juntou-se lentamente, gota a gota, ao longo de 1 h, bromidrato de 6-cloro-7,8,9,10-tetra-hidro-[ 1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-3-ilamina (W2.018, 1,88 g) , dissolvido em 3-pentanol (20 mL) e DMF (100 mL) . Após 1 h em agitação, concentrou-se a mistura, misturou-se o resíduo com água e extraiu-se, quatro vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se. Purificou-se o resíduo sobre um cartucho de 40 g de sílica gel (gradiente de diclorometano-metanol de 0-10% em 50 min) . Reuniram-se as fracções de produto limpas e secaram-se. Obtiveram-se 0,8 g do composto em título. LCMS-rt: 1,15 min [M+H]+: 276,1 (Met-a) 119 W1.120 6-Ciclopropilmetoxi-8,9-di-hidro-7H-ciclopenta[d][l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

Colocou-se previamente ciclopropil-metanol (1,78 mL) em DMF (25 mL). Subsequentemente misturou-se, sob árgon, com hidreto de sódio (541 mg) e agitou-se durante 0,5 h a 45 °C.

Subsequentemente dissolveu-se bromidrato de 6-cloro-8,9-di-hidro-7H-ciclopenta[d][l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.017, 1,31 g) em DMF (20 mL) e juntou-se, em porções, 11,25 mL da solução de alcoolato, ao longo de 90 min, a 45 °C. Agitou-se depois ainda durante uma hora a 45 °C. Após adição de um pouco de água, secou-se e purificou-se através de sílica gel (cartucho de 80 g, gradiente de diclorometano/metanol de 0-20% em 60 min). Obtiveram-se 528 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,63 min [M+H]+: 246,1 (Met-b) 120 W1.125 6,7-Dietoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

nh2

Colocou-se previamente (5,6-dietoxi-piridazin-3-il)- hidrazina (W3.120; 50 mg), sob agitação à t.a., numa mistura de etanol (3,5 mL) e água (0,75 mL) . Em seguida juntou-se cuidadosamente, gota a gota, bromociano (55 mg, dissolvido em 0,75 mL de etanol e 0,15 mL de água) . Após 7 h em agitação, deixou-se em repouso durante a noite. Em seguida juntaram-se 2 equivalentes adicionais de bromociano, dissolvidos em 0,75 mL de etanol e 0,15 mL de água, e agitou-se ainda durante 2 h adicionais à t.a. e depois durante 8 h a 55 °C. Após o arrefecimento, removeu-se o solvente e misturou-se o resíduo com água. Depois de se ter ajustado à alcalinidade com solução saturada de carbonato de potássio, extraiu-se, quatro vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. Purificou-se o resíduo por meio de HPLC preparativa (Met-A). Reuniram-se as fracções de produto limpas, libertaram-se do acetonitrilo no vácuo, ajustou-se à alcalinidade com solução saturada de carbonato de potássio e extrairam-se, quatro vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. Obtiveram-se 36 mg do composto em título. 121 LCMS-rt: 0,54 min [M+H]+: 224,2 (Met-b) W1.126 6, 8-Dietoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

Dissolveu-se 6-cloro-8-metanossulfonil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.126; 60 mg, 0,24 mmole) em etanol (5 mL), juntou-se etilato de sódio (500 mL, 21% em etanol) e aqueceu-se a mistura durante 5 h até aos 50 °C. Concentrou-se a mistura e purificou-se o resíduo por cromatografia instantânea (diclorometano:metanol). Rendimento: 54 mg LCMS-rt: 0,52 min [M+H]+: 224,1 (Met-b) 122 W1.127 6,8-Dimetoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-3-ilamina /

N O

N I N O /

Dissolveu-se 6-cloro-8-metanossulfonil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.126; 100 mg, 0,40 mmole) em metanol (10 mL) e juntou-se solução de etanolato de sódio (0,75 mL, 4,04 mmole). Aqueceu-se a mistura durante 3 h até ao refluxo, depois concentrou-se e dissolveu-se o resíduo em água e ajustou-se a um pH de 6 mediante adição de ácido clorídrico aquoso. Extraiu-se com EE e secaram-se as fases orgânicas reunidas e concentraram-se. Purificou-se o resíduo remanescente por cromatografia instantânea (diclorometano:MeOH). Rendimento: 3 0 mg LCMS-rt: 0,14 min [M+H]+ : 196,1 (Met-b) 123 W1.128 6-Etoxi-8-isopropoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-3- ilamina

N λ

N /

N-N O

N O

Dissolveu-se 6,8-dietoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-3-ilamina (W1.126; 80 mg, 0,358 mmole) em isopropanol (10 mL) e juntou-se isopropilato de sódio (297 mg). Aqueceu-se a mistura durante 1 h até aos 85 °C, concentrou-se e dissolveu-se o resíduo em água e ajustou-se a um pH de 6 mediante adição de ácido clorídrico aquoso. Extraiu-se com éster acético e secaram-se as fases orgânicas reunidas e concentraram-se. Purificou-se o resíduo remanescente por cromatografia instantânea (diclorometano:MeOH). Rendimento: 58 mg. LCMS-rt: 0,58 min [M+H]+ : 238,2 (Met-b) 124 W1.130 6-Me tanossulfonil-7,8-dimetil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

2

O

Dissolveu-se bromidrato de 6-cloro-7,8-dimetil-[1,2, 4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.006 ; 1,0 g) e sulfinato de sódio (916 mg) em DMF (6 mL) e agitou-se a 150 °C durante 45 min no microondas. Após remoção do solvente, purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 40 g, gradiente de diclorometano/metanol de 0-20% em 60 min). Obtiveram-se 1,02 g do composto em título. LCMS-rt: 0,33 min [M+H]+: 242,1 (Met-b)

Analogamente preparou-se: Número LCMS-rt [M+H]+ Observação: W1. 131 Jf ,NH2 o-γ γΝ 0,20 min 175, 1 (Met-b) W2.002; 5,1 g; sulfinato (4,9 g); 7 h a 100 °C; produto: 6,3 g 125 W1.135 3-Amino-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz ino-6-carbonitrilo

Dissolveu-se 6-metanossulfonil-7,8-dimetil-

[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W1.130; 1,0 g) em DMF (30 mL) e misturou-se com cianeto de potássio (405 mg). Após 1 h em agitação a 100 °C, secou-se. Agitou-se o resíduo em EE e submeteu-se a cromatografia através de uma curta coluna de sílica gel com EE. Concentraram-se as fracções no evaporador rotativo. Obtiveram-se 560 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,27 min [M+H]+: 189,1 (Met-b)

Analogamente preparou-se: Número LCMS-rt [M+H]+ Observação: W1.136 κι NH, / 2 y? N 1 N 1γ^Ν 0,20 min 175,1 (Met- b) W1. 131: 6,3 g; KCN (2,7 g); 7 h a 100 °C; produto: 870 mg 126 W1.140

Cloridrato do ácido 3-amino-7,8-dimetil- [1, 2,4]triazolo[4,3-b]piridazino-6-carboxílico

Misturou-se 3-amino-7,8-dimetil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazino-6-carbonitrilo (W1.135; 600 mg) com ácido clorídrico concentrado (20 mL) e manteve-se durante 5 h no refluxo. Subsequentemente removeu-se o ácido clorídrico, recolheu-se o resíduo com água e liofilizou-se. Obtiveram-se 790 mg do composto em título, que apresentava uma pureza suficiente para a transformação seguinte. LCMS-rt: 0,19 min [M+H]+: 189,1 (Met-c]

Analogamente preparou-se: Número LCMS-rt [M+H]+: Observação: Wl. 41 O C,H NH2 1 N 0, 11 min 194,1 (Met-b) W1.136: 860 mg; HC1(30 mL); 2 h RF; produto: 1,7 g 127 W1.145

Cloridrato do éster metílico do ácido 3-amino-7,8-dimetil-[1,2, 4]triazolo[4,3-b]piridazino-6-carboxílico

[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazino-6-carboxílico (W1.140; 780 mg) em metanol (40 mL) e juntou-se lentamente, gota a gota, cloreto de tionilo (1,9 mL) e agitou-se depois a 65 °C. Após 2,5 h secou-se e purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 24 g, gradiente de diclorometano/metanol de 0-20% em 60 min). Obtiveram-se 602 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,37 min [M+H]+: 222,1 (Met-b)

Analogamente preparou-se: Número LCMS-rt [M+H]+ Observação: W1.146 o nhCíh Vys.--i 1 N 0,20 min 208,1 (Met-b) W1. 141: 600 mg; cloreto de tionilo (1,53 mL); 1,5 h 65 ° C; produto: 429 mg 128 W1.150

Metilamida do ácido 3-amino-8-metil- [1,2, 4]triazolo[4,3—b]piridazino-6-carboxílico

O

N nh2

Dissolveu-se éster metilico do ácido 3-amino-8-metil-[1,2, 4]triazolo[4,3-b]piridazino-6-carboxílico (W1.146; 210 mg) em metanol (4 mL) , arrefeceu-se até aos 0 °C e misturou-se lentamente, gota a gota, com dimetilamina (2,02 mL; 2 M em THF) e agitou-se a 0 °C. Após 3 h, adicionaram-se 5 equivalentes adicionais de solução de dimetilamina e agitou-se durante 4 h a 40 °C. Após repouso durante a noite, adicionaram-se novamente 5 equivalentes de solução de dimetilamina e agitou-se durante 8 h adicionais a 40 °C. Após novo repouso durante a noite, adicionaram-se 5 equivalentes adicionais de solução de dimetilamina e agitou-se depois durante 30 min a 100 °C no microondas. Subsequentemente concentrou-se a mistura e purificou-se através de sílica gel (cartucho de 24 g, gradiente de diclorometano/metanol de 0-20% em 60 min). Obtiveram-se 92 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,13 min [M+H]+: 221,1 (Met-b) 129 W1.152

Etilamida do ácido 3-amino-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazino-6-carboxílico

Dissolveu-se cloridrato do ácido 3-amino-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazino-6-carboxílico (W1.141; 300 mg) em DMF (6 mL) e misturou-se com tetraf luoroborato de O-[(etoxicarbonil)-cianometilenamino]-N,N,N',N'-tetrametilurónio (TOTU; 429 mg) e dietilamina (573 mg) . Após 2 h, removeu-se a DMF e purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 24 g, gradiente de diclorometano/metanol de 0-20% em 60 min) . Recolheu-se o produto com água e liofilizou-se. Submeteu-se a cromatografia para remover a dietilamina restante numa curta coluna (diclorometano/metanol 95:5). Obtiveram-se 112 mg do composto em título, que ainda estava contaminado com dietilamina. LCMS-rt: 0,40 min [M+H]+: 249,1 (Met-b) 130 W1.154

Etilamida do ácido 3-amino-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazino-6-carboxílico

Dissolveu-se cloridrato do éster metílico do ácido 3-amino-7,8-dimetil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazino-6-carboxílico (W1.145; 200 mg) em metanol, arrefeceu-se até aos 0 °C, misturou-se lentamente, gota a gota, com etilamina (1,81 mL; 2 M em THF) e agitou-se durante 6 h a 0 °C. Depois juntou-se um equivalente adicional de etilamina e deixou-se em repouso, à t.a., durante o fim-de-semana. Subsequentemente concentrou-se a mistura e purificou-se através de silica gel (cartucho de 24 g, gradiente de diclorometano/metanol de 0-20% em 60 min). Obtiveram-se 149 mg do composto em titulo. LCMS-rt: 0,21 min [M+H]+: 235,1 (Met-b)

Analogamente prepararam-se: Número LCMS-rt [M+H]+ Observação: W1.155 lí NHz ^N^V-N>-N^ Η I I N 0,58 min 221, 1 (Met-c) W1.145: 200 mg; metilamina (2 M em THF) ; produto: 113 mg 131 (continuação) Número LCMS-rt [M+H]+ Observação: W1.156 O NH, 7 ^ n H I N 1;=γ^Ν/ 0,28 min 221, 1 (Met-b) Wl.146: 210 mg; etilamina (4,7 eq.; 2 M em THF); produto: 164 mg W1.157 9 nh2 \ 7 N N^v H I N 0,16 min 207, 1 (Met-b) Wl.146: 225 mg; metilamina (4,7 eq.; 2 M em THF); produto: 113 mg W1.165 (6-Etoxi-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina

H

Colocou-se previamente (6-cloro-7,8-dimetil- [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-(2,2,2-trifluoroetil)- amina (W2.150; 330 mg) em etanol (25 mL) e misturou-se com etilato de sódio (90 mg) . A mistura reaccional esteve em agitação durante 4 h a 50 °C, adicionou-se depois etilato de sódio adicional (10 mg) e agitou-se adicionalmente durante 3 h a 50 °C. Após repouso durante a noite, misturou-se com água e secou-se. Recolheu-se o resíduo em EE e lavou-se três vezes com 132 água. Secou-se a fase de EE sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obtiveram-se 340 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,82 min [M+H]+: 290,2 (Met-b)

Analogamente prepararam-se: Número LCMS-rt [M+H]+ Observação: W1.166 B-4 0,75 min 248,2 (Met-b) W2.166; 690 mg; produto: 508 mg W1.167 'dçí1 0,73 min 236,2 (Met-b) W2.167; 500 mg; produto: 380 mg W1.168 0,78 min 250,2 (Met-b) W2.168; 78 mg; produto: 57 mg W1.169 0,71 min 222,2 (M et-b) W2.169; 50 mg; produto: 27 mg W1.170 < o 1¾ \ 0,49 min 208,2 (Met-b) W2.170; 105 mg; produto: 70 mg 133 W1.175 [6-(1-Etil-propoxi)-7,8-dimetil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]-metilamina

Colocou-se previamente 3-pentanol (1,2 mL) , sob agitação à t.a. Em seguida juntou-se hidreto de sódio (77 mg) sob arrefecimento com gelo. Após 3 h em agitação a 55 °C, juntou-se, gota a gota, (6-cloro-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-il)-metilamina (W2.169; 50 mg), dissolvida em 3-pentanol (1 mL) e DMF (2 mL) . Após 2 h em agitação, deixou-se em repouso durante a noite à t.a., misturou-se a mistura reaccional com água e diclorometano e extraiu-se ainda, subsequentemente, três vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. Obtiveram-se 44 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,86 min [M+H]+: 264,2 (Met-b) 134

Analogamente preparou-se: Número LCMS-rt [M+H]+ Observação: W1.176 O 1¾ \ 0,82 min 250,2 (Met-b) W2.170 : 105 mg; produto: 60 mg

Analogamente a W1.130 prepararam-se: Número LCMS-rt [M+H]+ Observação: W1.189 _ a h %l? ,N 0,24 min 242, 1 (Met-b) W2.170: 7,73 g; produto: 6,22 g W1. 190 "r 0,43 min 256, 0 (Met-b) W2.169,08 g; produto: 4,84 g W1.191 'OÇlI· 0,51 min 270, 1 (Met-b) W2.191: 7,89 g; produto: 5,38 g W1.192 %,? oçtí- 0,60 min 296,1 (Met-b) W2.192: 9,44 g; produto: 5,45 g 135

Analogamente a W1.135 prepararam-se: Número LCMS-rt [M+H]+ Observação: W1. 199 H Μ Ν'" Λ 1 N 0,24 min 189, 1 (Met-b) W1.189: 5,00 g; produto: 1,74 g W1.200 H w Ν'" ηΥ N"3s 1 N 0,39 min 203,1 (Met-b) W1.190: 4,83 g; produto: 3,50 g W1.201 h __/ Γ n \\ 1 N 0,50 min 217,1 (Met-b) W1.191: 5,37 g; produto: 3,18 g W1.202 "V-N-Í^V 1 N 0,63 min 243,1 (Met-b) W1. 192 : 5, 44 g; produto: 3,84 g

Analogamente a W1.140 prepararam-se: Número LCMS-rt [M+H]+ Observação: W1.209 η Ηα H η N 7 Ho Y N 0,10 min 208,1 (Met-b) W1. 199 : 1,73 g; produto: 2,77 g W1.210 n Ha H 9 N JL .Nv 7 HO Y N 0,23 min 222, 1 (Met-c) W1.200: 3,50 g; produto: 5,27 g 136 (continuação) Número LCMS-rt [M+H]+ Observação: W1.211 n HCI H ° Ν'—\ 1 1 N 0,47 min 236,1 (Met-c) W1.201: 3,17 g; produto: 4,68 g W1.212 O HCI 9 N-\ hoxUsV>N"'n^4 V7 0,17 min 262,1 (Met-b) W1.202: 3,83 g; produto: 5,47 g

Analogamente a W1.145 prepararam-se: Número LCMS-rt [M+H]+ Observação: W1.219 n 00 HT M N" JL J 0 T^ Ν'χν 1 I N 1 ' Y^N 0,29 min 222,1 (Met-b) W1.210: 2,77 g; produto: 2,56 g W1.220 o HCI Ϊ3- • JLjU'n N 0,41 min 236,1 (Met-b) W1.210: 4,98 g; produto: 4,11 g W1.221 π HCI 9 N—v /11 ,N^ / | I N 1 0,50 min 250,1 (Met-b) W1.211: 4,67 g; produto: 4,06 g 137 W1.250

Etilamida do ácido 7, 8-dimetil-3-metilamino- [1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazino-6-carboxílico

7,8-dimeti1-3-metilamino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazino-6-carboxílico (W1.220; 1,3 g) em metanol (30 mL), arrefeceu-se até os 0 °C, misturou-se lentamente, gota a gota, com etilamina (11,44 mL; 2 M em THF) e agitou-se durante 6 h a 0 °C . Juntou-se depois quatro equivalentes adicionais de etilamina e deixou-se em repouso, à t.a., durante o fim-de-semana. Subsequentemente concentrou-se a mistura e purificou-se através de sílica gel (cartucho de 40 g, gradiente de diclorometano/metanol de 0-20% em 60 min). Obtiveram-se 1,12 g do composto em título. LCMS-rt: 0,81 min Analogamente preoararam-se: [M+H] 249,1 (Met-b) Número LCMS-rt [M+H]+ Observação: W1.251 o H 9 N" 1 1 Γ ,N 0, 14 min 235,1 (Met-b) W1.219: 770 mg; dimetilamina (5+2 eq.; 2 M em THF) ; produto: 542 mg 138 (continuação) Número LCMS-rt [M+H]+ Observação: W1.252 ° N-Η 1 I N 0,39 min 235,1 (Met-b) Wl. 219; 85 0 mg; etilamina (4,7 eq. ; 2 M em THF) ; produto: 590 mg W1.253 O H II N" \ -N. J N ΝΎ H | N yS' 0, 18 min 221, 1 (Met-b) Wl. 219; 85 0 mg; metilamina ( 4,7 + 2 eq.; 2M em THF) ; produto: 530 mg W1.254 ° Ν' ' H I N 0,68 min 235,1 (Met-b) Wl. 22 0; 800 mg; Metilamina (4,7+2 eq.; 2 M em THF) ; produto: 629 mg W1.255 9 U-J H 1 N ΛΛν 0, 86 min 263,1 (Met-b) Wl. 221; 800 mg; etilamina (4,7+4 eq.; 2 M em THF) ; produto: 732 mg W1.256 η H / Μ N \ J n y? n V· Η 1 1 N 0, 79 min 249,1 (Met-b) Wl. 221; 800 mg; metilamina (4,7+2 eq.; 2 M em THF) ; produto: 612 mg

Preparou-se W1.265 analogamente a W1.150: Número LCMS-rt [M+H]+ Observação: Wl. 265 íi H" 1 1 Γ\ν 0,16 min 249, 1 (Met-b) Wl. 22 0; 800 mg; dimetilamina (5+5+5 eq., 2 M em THF); produto: 330 mg 139

Analogamente a W1.152 preparou-se: Número LCMS- rt [M+H]+ Observação: W1.270 o H- 0, 45 min 263,1 (Met-b) W1.209 ; 86 0 mg; dietilamina (1,81 mL); TOTU 1,16 g; produto: 251 mg (sem liofilização e coluna adicional) W2 . W2.001

Bromidrato de 6-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

Dissolveu-se 3-cloropiridazin-6-il)-hidrazina (5 g), sob agitação à t.a., numa mistura de EtOH (90 mL) e água (36 mL). Em seguida juntou-se cuidadosamente, gota a gota, solução 5 M de bromociano (13 mL em acetonitrilo) . Após 4,5 h em agitação, deixou-se em repouso durante a noite e, no dia seguinte, juntou-se, sob agitação, solução adicional 5 M de bromociano (3 mL em acetonitrilo) . Após 4 h adicionais em agitação, filtrou-se por sucção o precipitado formado e secou-se. Obtiveram-se 6,1 g do composto em titulo. 140

Misturou-se a água-mãe com éter MtB e filtrou-se por sucção o precipitado assim formado e secou-se, de modo que se obtiveram 1,5 g adicionais do composto em titulo. LCMS-rt: 0,24 min [M+H]+: 170,1 (Met-a) W2.001a 6-Cloro-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

Recolheu-se bromidrato de 6-cloro- [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W2.001; 1,1 g) com muita água e ajustou-se à alcalinidade com solução saturada de carbonato de potássio. Filtrou-se por sucção o precipitado assim formado e secou-se (388 mg). A múltipla extração da água-mãe com diclorometano, secagem das fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio, filtração e concentração forneceram, no total, 228 mg adicionais de produto. LCMS-rt: 0,24 min [M+H]+: 170,1 (Met-a) 141 W2.002

Bromidrato de 6-cloro-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-ilamina nh2

HBr

Colocou-se previamente (6-cloro-4-metil-piridazin-3-il)- hidrazina (W3.002; 4,6 g), sob agitação à t.a., em EtOH (330 mL) e água (70 mL) . Em seguida juntou-se lentamente, gota a gota, à t.a., bromociano numa mistura de EtOH (170 mL) e água (30 mL) . Após 6 h em agitação à t.a., deixou-se em repouso durante a noite. Depois secou-se e purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 40 g, gradiente de DCM/metanol de 0-10% em 30 min). Obtiveram-se 7,3 g do composto em título. LCMS-rt: 0,17 min [M+H]+: 184,1 (Met-b) 142 W2.002b

Sal do ácido trif luoroacético de 6—cloro—8—metil— [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

nh2

TFA

Colocou-se previamente (6-cloro-4-metil-piridazin-3-il)-hidrazina (W3.002; 432 mg), sob agitação à t.a., numa mistura de etanol (15 mL) e água (3 mL) . Em seguida juntou-se cuidadosamente, gota a gota, bromociano (581 mg, dissolvido em 7 mL de EtOH e 1,5 mL de água) . Após 2 h em agitação, deixou-se em repouso durante a noite. Em seguida agitou-se ainda durante 4 h adicionais à t.a. e depois durante 2 h a 50 °C. Após o arrefecimento durante a noite, removeu-se o solvente e purificou-se o resíduo por meio de HPLC preparativa (Met-A). Reuniram-se as fracções de produto limpas, libertaram-se do acetonitrilo no vácuo e liofilizaram-se. Obtiveram-se 158 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,44 min [M+H]+: 184,1 (Met-a) 143 W2.003 6-Cloro-8-etil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

nh2

Colocou-se previamente trifluoroacetato de (6-cloro-4-etil-piridazin-3-il)-hidrazina (W3.003; 1,35 g) , sob agitação à t.a., em EtOH (25 mL) e água (4 mL) . Em seguida juntou-se cuidadosamente, gota a gota, bromociano (997 mg) dissolvido em EtOH/água (5/2 mL) . Após 8 h em agitação à t.a. e repouso durante a noite, agitou-se mais uma vez durante 4 h a 55 °C.

Subsequentemente concentrou-se o solvente e misturou-se o resíduo com água. Depois de se ter ajustado à alcalinidade com solução saturada de carbonato de potássio, extraiu-se três vezes com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. Obtiveram-se 918 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,35 min [M+H]+: 198,1 (Met-b) 144 W2.004 6-Cloro-8-trifluorometil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-3-ilamina

nh2

Transformou-se cloridrato de (6-cloro-4-trifluorometil-piridazin-3-il)-hidrazina (W3.004; 85 mg) analogamente a W2.003 e processou-se. Agitou-se porém durante 8 h à t.a. e deixou-se depois em repouso durante o fim-de-semana para completar a reacção. LCMS-rt: 0,41 min [M+H]+: 238,1 (Met-b) W2.005 e W2.005a

Bromidrato de 6-cloro-7-metil-[1,2,4]triazolo [ 4,3- b]piridazin-3-ilamina e 6-cloro-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-ilamina

Transformou-se (6-cloro-5-metil-piridazin-3-il)-hidrazina (W3.005; 4,68 g) analogamente a W2.002 e processou-se. 145

Purificou-se através de sílica gel (cartucho de 80 g, gradiente de DCM/metanol de 0-10% em 60 min) . Isolaram-se 1,88 g da base livre. Um novo enxaguamento da sílica gel forneceu 2,6 7 g do bromidrato. LCMS-rt: 0,46 min [M+H]+: 184,1 (Met-a) W2.006

Bromidrato de 6-cloro-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo [ 4,3-b]piridazin-3-ilamina

Colocou-se previamente (6-cloro-4,5-dimetil-piridazin-3-

il)-hidrazina (W3.006; 12 g) , sob agitação à t.a., em EtOH (240 mL) e água (50 mL). Em seguida juntou-se lentamente, gota a gota, à t.a., bromociano (14,7 g) numa mistura de EtOH (120 mL) e água (25 mL) . Após 6 h em agitação à t.a., deixou-se em repouso durante a noite. Depois secou-se e purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 80 g, gradiente de DCM/metanol de 0-20% em 60 min). Obtiveram-se 19,4 g do composto em título. LCMS-rt: 0,28 min [M+H]+: 198,1 (Met-b) 146 W2.0 06a 6-Cloro-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-3-ilamina

nh2

Transformou-se (6-cloro-4,5-dimetil-piridazin-3-il)- hidrazina (W3.006; 519 mg) analogamente a W2.007 e processou-se. Isolaram-se 570 mg da base livre. LCMS-rt: 1,35 min [M+H]+: 198,0 (Met-e) W2.007 6-Cloro-7-eti1-8-meti1-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-3-ilamina

Dissolveu-se (6-cloro-5-etil-4-metil-piridazin-3-il)- hidrazina (W3.007; 340 mg), sob agitação à t.a., em etanol/água (10/2 mL) . Em seguida juntou-se cuidadosamente, gota a gota, bromociano (386 mg, dissolvido em 5 mL de etanol e 1 mL de 147 água). Após 5 h em agitação à t.a., deixou-se em repouso durante a noite e removeu-se depois o solvente e misturou-se o residuo com água. Depois de se ter ajustado à alcalinidade com solução saturada de carbonato de potássio, extraiu-se três vezes com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. Obtiveram-se 385 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,62 min [M+H]+: 212,1 (Met-b) W2.008 6-Cloro-8-etil-7-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

Colocou-se previamente sal do ácido trifluoroacético de (6-cloro-4-etil-5-metil-piridazin-3-il)-hidrazina (W3.008; 340 mg), sob agitação à t.a., numa mistura de EtOH (12 mL) e água (2 mL) . Em seguida juntou-se cuidadosamente, gota a gota, bromociano (240 mg) dissolvido em 3 mL de EtOH e 1 mL de água e agitou-se durante 8 h. Após repouso durante a noite, juntou-se 0,5 eq. de solução de bromociano e agitou-se novamente durante 4,5 h à t.a. e subsequentemente durante 2 h a 55 °C. Após repouso durante a noite, removeu-se o solvente e misturou-se o resíduo com água. Depois de se ter ajustado à alcalinidade com solução saturada de carbonato de potássio, extraiu-se três vezes 148 com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. Obtiveram-se 270 mg do composto em titulo. LCMS-rt: 0,54 min [M+H]+: 212,1 (Met-b) W2.009 6-Cloro-8-isopropil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

Colocou-se previamente sal do ácido trifluoroacético de (6-cloro-4-isopropil-piridazin-3-il)-hidrazina (W3.009; 258 mg;), sob agitação à t.a., em etanol/água (6/1 mL). Em seguida juntou-se cuidadosamente, gota a gota, bromociano (182 mg, dissolvido numa mistura de 1,5 mL de EtOH e 0,5 mL de água). Após 5 horas em agitação, deixou-se em repouso durante a noite, juntou-se ainda 1 eq. da solução de bromociano e agitou-se durante o dia. Após repouso durante a noite, removeu-se o solvente e misturou-se o resíduo com água. Depois de se ter ajustado à alcalinidade com solução saturada de carbonato de potássio, extraiu-se três vezes com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. 149

Obtiveram-se 180 mg do composto em título com uma pureza suficiente. LCMS-rt: 0,65 min [M+H]+: 212,1 (Met-b) RMN de ΧΗ (500 MHz, DMSO-d6) [ppm] : 6,98 (1 H) , 6,63 (2 H), 3,37 (1 H), 1,35 (6 H) W2.010 6-Cloro-8-ciclopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-3-ilamina

Transformou-se sal do ácido trifluoroacético de (6-cloro-4-ciclopropil-piridazin-3-il)-hidrazina (W3.010; 400 mg) analogamente a W2.009 e processou-se. Juntou-se porém um equivalente adicional de bromociano e agitou-se adicionalmente durante 6 h a 55 °C. Obtiveram-se 252 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,51 min [M+H]+: 210,1 (Met-b) 150 W2.011 6-Cloro-7-etil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-3-ilamina

nh2

Transformou-se sal do ácido trifluoroacético de (6-cloro-5-etil-piridazin-3-il)-hidrazina (W3.011; 169 mg) analogamente a W2.009 e processou-se. Obtiveram-se 130 mg do composto em título com uma pureza suficiente. LCMS-rt: 0,33 min [M+H]+: 198,1 (Met-b) W2.012 6-Cloro-7-ciclopropil-[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

Transformou-se sal do ácido trifluoroacético de (6-cloro-5-ciclopropil-piridazin-3-il)-hidrazina (W3.012; 400 mg) analogamente a W2.008 e processou-se, em que se juntou porém um equivalente adicional de solução de bromociano em vez de 0,5. 151

Obtiveram-se 260 mg do composto em título com uma pureza suficiente. LCMS-rt: 0,45 min [M+H]+: 210,1 (Met-b) W2.013 6-Cloro-7-isopropil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

Colocou-se previamente sal do ácido trifluoroacético de (6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-il)-hidrazina (W3.013; 400 mg), sob agitação à t.a., em etanol/água (6/1 mL). Em seguida juntou-se cuidadosamente, gota a gota, bromociano (353 mg, dissolvido numa mistura de 1 mL de EtOH e 0,5 mL de água) . Após 5 horas em agitação, deixou-se em repouso durante a noite e agitou-se um dia adicional. Após repouso durante a noite, removeu-se o solvente e misturou-se o resíduo com água. Depois de se ter ajustado à alcalinidade com solução saturada de carbonato de potássio, extraiu-se, três vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. Obtiveram-se 400 mg do composto em título com uma pureza suficiente. LCMS-rt: 0,65 min [M+H]+: 212,1 (Met-b) 152 RMN de XH (500 MHz, DMSO-d6) [ppm] : 7,97 (1 H) , 6,61 (2 H), 3,11 (1 H), 1,25 (6 H) W2.014 6-Cloro-7,8-dietil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3- ilamina

Transformou-se (6-cloro-4,5-dietil-piridazin-3-il)- hidrazina (W3.014; 2,0 g) analogamente a W2.007 e processou-se. Obtiveram-se 2,20 g do composto em título com uma pureza suficiente. LCMS-rt: 0,72 min [M+H]+: 226, 1 (Met-b) 153 W2.015 6-Cloro-7,8-diisopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

Transformou-se (6-cloro-4,5-diisopropil-piridazin-3-il)- hidrazina (W3.015; 274 mg) analogamente a W2.007 e processou-se.

Obtiveram-se 290 mg do composto em título com uma pureza suficiente. LCMS-rt: 0,87 min [M+H]+: 254,2 (Met-b) W2.016 6-Cloro-7,8-diciclopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-3-ilamina

NH2

Transformou-se (6-cloro-4,5-diciclopropil-piridazin-3-il)-hidrazina (W3.016; 346 mg) analogamente a W2.007 e processou-se. 154

Obtiveram-se 385 mg do composto em título com uma pureza suficiente. LCMS-rt: 0,81 min [M+H]+: 250,1 (Met-b) W2.017

Bromidrato de 6-cloro-8,9-di-hidro-7H- ciclopenta[d] [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-3-ilamina

Transformou-se (4-cloro-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]piridazin-l-il)-hidrazina (W3.017; 3,85 g) analogamente a W2.006, processou-se e purificou-se. Obtiveram-se 5,44 g do composto em título. LCMS-rt: 0,74 min [M+H]+: 210,1 (Met-a) 155 W2.018

Bromidrato de 6-cloro-7,8,9,10-tetra-hidro- [ 1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalaz in-3-ilamina

Transformou-se (4-cloro-5,6,7,8-tetra-hidro-ftalaz in-l-il)-hidrazina (W3.018; 4,00 g) analogamente a W2.006, processou-se e purificou-se. Obtiveram-se 5,16 g do composto em título. LCMS-rt: 0,82 min [M+H]+: 224,1 (Met-a) W2.019

Dietilamida do ácido 3-amino-6-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-7-carboxílico

Transformou-se sal do ácido trifluoroacético de dietilamida do ácido 3-cloro-6-hidrazino-piridazino-4-carboxílico (W3.019; 156 390 mg) analogamente a W2.007 e processou-se. Obtiveram-se 285 mg do composto em título com uma pureza suficiente. LCMS-rt: 0,94 min [M+H]+: 269,1 (Met-a) W2.020

Dietilamida do ácido 3-amino-6-cloro-[1,2,4]triazolo [ 4,3-b]piridazino-8-carboxílico

Transformou-se sal do ácido trifluoroacético de dietilamida do ácido 6-cloro-3-hidrazino-piridazino-4-carboxílico (W3.020; 320 mg) analogamente a W2.007 e processou-se. Obtiveram-se 222 mg do composto em título com uma pureza suficiente. LCMS-rt: 0,93 min [M+H] : 269,1 (Met-a) 157 W2.021 6-Cloro-N* 7 *,N* 7 *-dietil-[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz ino-3,7-diamina

N N nh2

Transformou-se (3-cloro-6-hidrazino-piridazin-4-il)-dietil-amina (W3.021; 215 mg) analogamente a W2.007 e removeu-se a mistura de solventes. Purificou-se o resíduo por meio de HPLC preparativa (Met-A). Reuniram-se as fracções de produto respectivamente limpas, libertou-se do acetonitrilo no vácuo, ajustou-se a pH 9 com hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se, cinco vezes, com DCM. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. Obtiveram-se 94 mg do composto em título com uma pureza suficiente. LCMS-rt: 1,04 min [M+H]+: 241,1 (Met-a) 158 W2.126 6-Cloro-8-metanossulfonil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-3-ilamina

NH2

Dissolveu-se (6-cloro-4-metanossulfonil-piridazin-3-il)-hidrazina (W3.126; 200 mg, 0,9 mmole) em metanol (5 mL), acrescentou-se bromociano (360 pL, 3 M em DMC) e agitou-se a mistura à t.a. durante 4 h. Concentrou-se a mistura e purificou-se o resíduo por cromatografia instantânea (diclorometano:metanol). Rendimento: 111 mg. LCMS-rt: 0,51 min [M+H]+: 227,0 (Met-c) 159 W2.150 (6-Cloro-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-3-il)-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina

H F

Dissolveu-se N*-(6-cloro-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)-ureia (W3.150; 400 mg) em oxicloreto de fósforo (10 mL) e aqueceu-se, sob agitação, até aos 80 °C. Após 7 h em agitação a 80 °C, deixou-se em repouso durante a noite e removeu-se depois o oxicloreto de fósforo. Dissolveu-se o resíduo em água/DCM, ajustou-se a pH 9 com hidrogenocarbonato de sódio e separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa, três vezes, com DCM, lavaram-se os extractos reunidos com solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre carbonato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Obtiveram-se 330 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,83 min [M+H]+: 280, 1 (Met-b) 160

Analogamente a W2.169 prepararam-se: Número LCMS-rt [M+H]+ Observação: W2.1G G Ck N / otó- T CIH 0,64 min 238,1 (Met-b) W3.166 : 83 0 mg; purificação por HPLC (Met-D); produto; 690 mg W2.16 7 H J N \ cl\ N Xtí· 1 CIH 0,71 min 240,2 (Met-b) W3.16 8; 5 40 mg; purificação por HPLC (Met-D); produto; 507 mg W2.16 8 H / N \ xjí- CIH 0,68 min 226,1 (Met-b) W3.16 8; 140 mg; purificação por HPLC (Met-D); produto; 82 mg W2.16 9

Bromidrato de (6-cloro-7, 8-dimetil-[1,2,4]triazolo [ 4,3- b]piridazin-3-il)-metil-amina

H N

BrH

Dissolveu-se Ν'-(6-cloro-4,5-dimetil-piridaz in-3 il)-amino-N-metil-tioureia {W3.169; 11,25 g) em etanol (400 mL) , misturou-se com éter etílico do ácido bromoacético (5,57 mL) e manteve-se 161 sob refluxo, sob exclusão de humidade. Após 2 h, removeu-se o solvente e purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 120 g, gradiente de DCM/metanol de 0-10% em 60 min). Obtiveram-se 10,9 g do composto em título. LCMS-Rt: 0,35 min [M+H]+: 212,1 (Met-b)

Analogamente a W2.169 prepararam-se: Número LCMS-rt [M+H]+ Observação: W2.170 H__ c'Yn'n4 b,h 0,24 min 198, 1 (Met-b) W3.170: 7,74 g; produto: 7,93 g W2.191 HBr 0,50 min 226, 1 (Met-b) W3.191: 7,61 g; produto: 7,89 g W2.192 N—\ cYn'n-í V Χν1 0,60 min 252, 1 (Met-b) W3.192 : 7, 80 g; produto: 9,44 g 162 W3 W3.002 (6-Cloro-4-metil-piridazin-3-il)-hidrazina

Sintetizada analogamente ao documento US 4578464 LCMS-rt: 0,21 min [M+H]+: 159,1 (Met-a) W3.003 e W3.011

Trifluoroacetato de (6-cloro-4-etil-piridazin-3-il)- hidrazina e trifluoroacetato de(6-cloro-5-etil-piridazin-3-il)-hidrazina

N' H

,NK

h2nTFA

Cl

Distribuiu-se 3,6-dicloro-4-etil-piridazina (W4.003, 2 x 2,4 g) por 2 recipientes para microondas e misturou-se respectivamente com uma mistura de mono-hidrato de hidrazina (6 mL) e dioxano (7 mL) . Manteve-se a mistura reaccional durante lha 130 °C no microondas. Subsequentemente reuniram-se os 163 conteúdos dos dois recipientes num balão de fundo redondo e secaram-se. Misturou-se o resíduo com água e extraiu-se, três vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. Repetiu-se ainda, duas vezes, o processo de tratamento. Separou-se o resíduo assim obtido por meio de HPLC preparativa (método A, mas com um gradiente de 100% água + 0,05% de TFA ^ 15% de acetonitrilo/85% de água + 0,05% de TFA em 25 min). Reuniram-se as fracções de produto respectivamente limpas, libertaram-se do acetonitrilo no vácuo e liofilizaram-se. Obtiveram-se 1,35 g de (6-cloro-4-etil- piridazin-3-il)-hidrazina na forma de trifluoroacetato e 3,96 g de (6-cloro-5-etil-piridazin-3-il)-hidrazina na forma de trifluoroacetato. (6-Cloro-4-etil-piridazin-3-il)-hidrazina na forma de trifluoroacetato, W3.003 LCMS-rt: 0,20 min [M+H]+: 173,1 (Met-c) (6-Cloro-5-etil-piridazin-3-il)-hidrazina na forma de trifluoroacetato, W3.011 LCMS-rt: 0,13 min [M+H]+: 173,1 (Met-b) 164 W3.004 e W3.100

Cloridrato de ( 6-cloro-4-trifluorometil-piridazin-3-il) -hidrazina e cloridrato de (6-cloro-5-trifluorometil-piridazin-3-il)-hidrazina

Dissolveu-se 3,6-dicloro-4-trifluorometil-piridazina (W4.004, 150 mg) em dioxano (3 mL) e agitou-se à t.a., depois de se terem adicionado mono-hidrato de hidrazina (100 pL) . Após 4 h, removeu-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em água/ACN e separou-se por meio de HPLC preparativa (Met-D). Reuniram-se, respectivamente, as fracções limpas, libertaram-se do acetonitrilo e liofilizaram-se. Obtiveram-se 87 mg de cloridrato de (6-cloro-4-trifluorometil-piridazin-3-il)-hidrazina e 7 mg de cloridrato de(6-cloro-5-trifluorometil-piridazin-3-il)- hidrazina.

Cloridrato de (6-cloro-4-trifluorometil-piridazin-3-il)- hidrazina, W3004 RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6)[ppm] (NH não exibidos): 8,27 (1 H) LCMS-rt: 0,15 min [M+H]+: 213,1 (Met-b) 165

Cloridrato de (6-cloro-5-trifluorometil-piridazin-3-il)- hidrazina, W3.100 RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6)[ppm] (NH não exibidos): 7,73 (1 H) LCMS-rt: 0,37 min [M+H]+: 173,1 (Met-c) W3.005 (6-Cloro-5-metil-piridazin-3-il)-hidrazina

Sintetizada analogamente ao documento US 4578464 LCMS-rt: 0,26 min [M+H]+: 159,1 (Met-a) W3.006 (6-Cloro-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-hidrazina

Misturou-se 29,0 g) com 160 3,6-dicloro-4,5-dimetil-piridazina (W4.006 ; mL de solução de mono-hidrato de hidrazina (160 mL) e aqueceu-se durante 4 h até aos 90 °C sob agitaçao.

Misturou-se a mistura reaccional com água e filtrou-se o precipitado por sucção, lavou-se com água e secou-se sobre pentóxido de fósforo. Obtiveram-se 27,2 g do composto em titulo. LCMS-rt: 0,15 min [M+H]+: 173,1 (Met-b) W3.007 e W3.008 (6-Cloro-5-etil-4-metil-piridazin-3-il)-hidrazina (também na forma de sal de TFA) e sal do ácido trif luoroacético de (6-cloro-4-etil-5-metil-piridazin-3-il)-hidrazina

Colocou-se previamente 3,6-dicloro-4-etil-5-metil-piridazina (W4.007; 1 g) em dioxano (8 mL) , sob adição de mono-hidrato de hidrazina (2 mL) , num recipiente para microondas, à t.a. Em seguida manteve-se a mistura reaccional no microondas durante lha 140 °C. Durante o repouso durante a noite, formou-se um precipitado, que foi filtrado por sucção, lavado e seco. Obtiveram-se 345 mg de (6-cloro-5-etil-4-metil-piridazin-3-il)-hidrazina na forma de base livre.

Concentrou-se a água-mãe até à secura e purificou-se o resíduo por meio de HPLC preparativa (Met-F). Reuniram-se as fracções de produto respectivamente limpas, libertaram-se do acetonitrilo no vácuo e liofilizaram-se. Obtiveram-se 340 mg de sal do ácido trifluoroacético de 6-cloro-4-etil-5-metil- 167 piridazin-3-il)-hidrazina e 239 mg de (6-cloro-5-etil-4-metil-piridazin-3-il)-hidrazina na forma de trifluoroacetato.

Sal do ácido trifluoroacético de (6-cloro-5-etil-4-metil- piridaz in-3-il)-hidrazina, W3.0 0 7 LCMS-rt: 0,25 min [M+H]+: 187,1 (Met-b)

Sal do ácido trifluoroacético de 6-cloro-4-etil-5-metil- piridaz in-3-il)-hidrazina, W3.0 0 8 LCMS-rt: 0,22 min [M+H]+: 187,1 (Met-b) W3.009 e W3.012

Sal do ácido trifluoroacético de (6-cloro-4-isopropil-piridazin-3-il)-hidrazina e sal do ácido trifluoroacético de (6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-il)-hidrazina

Transformou-se 3,6-dicloro-4-isopropil-piridazina (W4.009; 2,3 g) analogamente a W3.007 e subsequentemente secou-se. Após cromatografia preparativa (Met-F), obtiveram-se 260 mg de sal do ácido trifluoroacético de (6-cloro-4-isopropil-piridazin-3-il)- 168 hidrazina e 2,16 g de sal do ácido trifluoroacético de (6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-il)-hidrazina.

Sal do ácido trifluoroacético de (6-cloro-4-isopropil-piridazin-3-il)-hidrazina, W3.009 LCMS-rt: 0,20 min [M+H]+: 187,1 (Met-b)

Sal do ácido trifluoroacético de (6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-il)-hidrazina, W3.012 LCMS-rt: 0,34 min [M+H]+: 187,1 (Met-b) W3.010 e W3.012

Sal do ácido trifluoroacético de (6-cloro-4-ciclopropil-piridazin-3-il)-hidrazina e sal do ácido trifluoroacético de (6-cloro-5-ciclopropil-piridazin-3-il)-hidrazina

Transformou-se 3,6-dicloro-4-ciclopropil-piridazina (W4.010; 1,4 g) analogamente a W3.007 e subseguentemente secou-se. Após cromatografia preparativa (Met-F), obtiveram-se 805 mg de sal do ácido trifluoroacético de (6-cloro-4-ciclopropil-piridazin-3-il)-hidrazina e 708 mg de (6-cloro-5-ciclopropil-piridazin-3-il)-hidrazina. 169

Sal do ácido trifluoroacético de (6-cloro-4-ciclopropil- piridaz in-3-il)-hidraz ina, W3.010 LCMS-rt: 0,15 min [M+H]+: 185,1 (Met-b)

Sal do ácido trifluoroacético de (6-cloro-5-ciclopropil- piridaz in-3-il)-hidraz ina, W3.012 LCMS-rt: 0,22 min [M+H]+: 185,1 (Met-b) W3.011

Sal do ácido trifluoroacético de (6-cloro-5-etil-piridazin-3-il)-hidrazina

Ver W3.003 170 W3.012

Sal do ácido trifluoroacético de (6-cloro-5-ciclopropil-piridazin-3-il)-hidrazina

Ver W3.010 W3.013

Sal do ácido trifluoroacético de (6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-il)-hidrazina

Ver W3.009 171 W3.014

Sal do ácido trifluoroacético de (6-cloro-4,5-dietil-piridazin-3-il)-hidrazina

Transformou-se 3,6-dicloro-4,5-dietil-piridazina (W4.014; 3,0 g) analogamente a W3.007 e subsequentemente secou-se. Após cromatografia preparativa (Met-F), obtiveram-se 2,0 g do composto em título. LCMS-rt: 0,38 min [M+H]+: 201,1 (Met-b)

Analogamente a W3.007 prepararam-se: Número LCMS-rt [M+H]+ Observação: W3.015 γ N nh2 0,76 min 229,2 (Met-b) W4.015: 300 mg; 6 h no MO; não é necessária qualquer purificação por HPLC; produto: 278 mg W3.016 Ck Y N v 1 nh2 0,65 min 225, 1 (Met-b) W4.016: 500 mg; HPLC (Met-B); ajustou-se à basicidade com carbonato de potássio e extraiu-se; produto: 352 mg 172 W3.017 (4-Cloro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]piridazin-l-il)-hidraz ina

Transformou-se 1,4-dicloro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]piridazina (W4.017; 3,89 g) analogamente a W3.006, processou-se e isolou-se. Obtiveram-se 3,24 g do composto em título. LCMS-rt: 0,20 min [M+H]+: 185,1 (Met-b) W3.018 (4-Cloro-5,6, 7,8-tetra-hidro-ftalazin-l-il)-hidrazina

NH nh2

Transformou-se 1,4-dicloro-5,6,7,8-tetra-hidro-ftalazina (W4.018; 10,3 g) analogamente a W3.006. Após adição de água, extraiu-se porém com DCM, separou-se a fase de DCM, secou-se, 173 filtrou-se e concentrou-se. Obtiveram-se 9,1 g do composto em titulo. LCMS-rt: 0,68 min [M+H]+: 199,1 (Met-a) W3.019 e W3.020

Sal do ácido trifluoroacético de dietilamida do ácido 3-cloro-6-hidrazino-piridazino-4-carboxílico e sal do ácido trifluoroacético de dietilamida do ácido 6-cloro-3-hidrazino-piridazino-4-carboxílico

Suspendeu-se dietilamida do ácido 3,6-dicloro-piridazino-4-carboxílico (W4.019; 18 g) em água (60 mL) e misturou-se com mono-hidrato de hidrazina (2,8 mL) . Após 1 h em agitação a 60 °C, aqueceu-se durante 2 h até aos 100 °C. Após o arrefecimento até à t.a., misturou-se com DCM e extraiu-se, quatro vezes, com DCM. Secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Purificou-se o resíduo por meio de HPLC preparativa (Met-C). Reuniram-se, respectivamente, as fracções limpas que continham produto, libertaram-se do ACN e liofilizaram-se. Obtiveram-se 910 mg de sal do ácido trifluoroacético de dietilamida do ácido 3-cloro-6-hidrazino-piridazino-4-carboxí lico e 560 mg de sal do ácido 174 trifluoroacético de dietilamida do ácido 6-cloro-3-hidrazino-piridazin-4-carboxílico.

Sal do ácido trifluoroacético de dietilamida do ácido 3-cloro-6-hidrazino-piridazino-4-carboxílico LCMS-rt: 0,79 min [M+H]+: 244,1 (Met-a)

Sal do ácido trifluoroacético de dietilamida do ácido 6-cloro-3-hidrazino-piridazino-4-carboxílico LCMS-rt: 0,68 min [M+H]+: 244,1 (Met-a) W3.021

Sal do ácido trifluoroacético de (3-cloro-6-hidrazino-piridazin-4-il)-dietil-amina

Colocou-se previamente (3,6-dicloro-piridazin-4-il)-dietil-amina (W4.021; 500 mg), sob agitação, em dioxano (20 mL) e misturou-se com hidrato de hidrazina (0,65 mL). Em seguida aqueceu-se primeiro durante 2 h a 80 °C e depois durante 3 h até ao refluxo. Após repouso durante o fim-de-semana, aqueceu-se durante 48 h adicionais até ao refluxo e, após o arrefecimento, removeu-se o solvente. Purificou-se o resíduo por meio de HPLC 175 preparativa (Met-A). Reuniram-se, respectivamente, as fracções limpas que continham produto, libertaram-se do ACN, ajustou-se à basicidade com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se depois, cinco vezes, com EE e, cinco vezes, com DCM. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se. Isolaram-se 118 mg de educto e 220 mg do composto em titulo. LCMS-rt: 1,24 min [M+H]+: 220,1 (Met-a) W3.100

Cloridrato de (6-cloro-5-trifluorometil-piridazin-3-il)-hidrazina

Ver W3.004 176 W3.120 (5,6-Dietoxi-piridazin-3-il)-hidrazina

Dissolveu-se N-(5,6-dietoxi-piridazin-3-il)-N-nitro-amina (W4.120; 114 mg) em ácido acético (5 mL) e juntou-se, gota a gota, a uma mistura de zinco (130 mg) em água (3 mL) sob arrefecimento com gelo e em agitação, entre 10 e 20 °C. Em seguida removeu-se o banho de gelo e agitou-se durante 1 h à t.a. Ajustou-se depois à alcalinidade com lixívia sódica 10 N, extraiu-se a fase aquosa três vezes com DCM, secaram-se as fases de DCM reunidas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Purificou-se o resíduo por meio de HPLC preparativa (Met-A). Reuniram-se, respectivamente, as fracções limpas que continham produto, libertaram-se do ACN, ajustou-se à basicidade com solução saturada de carbonato de potássio e extraiu-se depois, três vezes, com DCM. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Obtiveram-se 50 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,37 min [M+H]+: 199,2 (Met-b) 177 W3.126 (6-Clorο-4-metanossulfonil-piridazin-3-il)-hidrazina

Dissolveu-se 3,6-dicloro-4-metanossulfonil-piridazina (W4.126; 660 mg, 2,9 mmole) em 1,4-dioxano (5 mL) e acrescentou-se hidrato de hidrazina (295 pL, 5,8 mmole). Agitou-se a mistura à t.a. durante 4 h, depois concentrou-se e purificou-se o resíduo por cromatografia instantânea (diclorometano:éster acético). Rendimento: 200 mg LCMS-rt: 0,17 min [M+H]+: 248,0 (Met-c) W3.150 N*-(6-Cloro-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)-ureia e cloridrato de N*-(6-cloro-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)-ureia

Dissolveu-se cloroformato de 4-nitrofenilo (750 mg) em THF (55 mL) , juntou-se, sob agitação, 2,2,2-trifluoroetilamina (0,3 mL) e agitou-se à t.a. durante 3 h. Juntou-se depois 178 (6-cloro-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-hidrazina (W3.006, 620 mg) dissolvida em THF (100 mL) , seguida de trietilamina (0,7 mL) e agitou-se durante 3 h à t.a. Após repouso durante a noite, filtrou-se por sucção o precipitado formado e secou-se. Obtiveram-se 840 mg da base livre, que ainda continha quantidades evidentes de cloridrato de trietilamina.

Secou-se a água-mãe e purificou-se por meio de HPCL preparativa (Met-D). Reuniram-se as fracções que continham produto limpas e secaram-se. Obtiveram-se 400 mg adicionais do composto em titulo na forma de cloridrato. LCMS-rt: 0,40 min [M+H]+: 298,1 (Met-b) W3.16 6 N*-(6-Cloro-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-amino-N- (ciclopropil)-tioureia

N

H

H .N

Dissolveu-se 6-cloro-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-hidrazina (W3.006, 540 mg) em cloreto de metileno (50 mL) e juntou-se, sob agitação, isotiocianato de ciclopropilo (290 pL). Agitou-se durante 7 h à t.a. e deixou-se depois em repouso durante a noite. Em seguida misturou-se com éter dietílico (50 mL), agitou-se durante 3 h e filtrou-se por sucção o precipitado 179 formado. Lavou-se o precipitado com éter e secou-se no vácuo. Obtiveram-se 830 mg do composto em titulo. LCMS-rt: 0,62 min [M+H]+: 272,1 (Met-b) W3.16 7 N*-(6-Cloro-4,5-dimetil-piridaz in-3-il)-amino-N-(isopropil)-tioureia

Cl

N-N

S

Transformou-se 6-cloro-4,5-dimetil-piridazin-3-il)- hidrazina (W3.006, 380 mg) com isotiocianato de isopropilo (235 pL) analogamente a W3.166 e processou-se. Obtiveram-se 428 mg na forma de precipitado. Secou-se a água-mãe e purificou-se através de sílica gel (cartucho de 70 g, gradiente de DCM/metanol de 0-30% em 30 min) . Obtiveram-se deste modo 119 mg adicionais de produto. LCMS-rt: 0,78 min [M+H]+: 274,1 (Met-b) 180 W3.16 8 N*-(6-Cloro-5-metil-piridazin-3-il)-amino-N-(isopropil)-tioureia

Dissolveu-se 6-cloro-5-dimetil-piridazin-3-il)-hidrazina na forma de sal do ácido trifluoroacético (W3.005, 660 mg) em DMC (55 mL) , juntou-se, sob agitação, com isotiocianato de isopropilo (258 pL) e trietilamina (310 mL). Tratou-se e isolou-se analogamente ao descrito em W3.167. Isolaram-se assim 140 mg do composto em titulo na forma de precipitado. LCMS-rt: 0,81 min [M+H]+: 260,1 (Met-b) W3. 169 N'-(6-Cloro-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-amino-N-metil-tioureia

Dissolveu-se (6-cloro-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-hidrazina (W3.006; 8,00 g) em DMC (400 mL) e misturou-se com isotiocianato 181 de metilo de (3,39 g). Subsequentemente agitou-se durante 24 h à t.a. e deixou-se em repouso durante o fim-de-semana. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com DCM e secou-se na estufa a 45 °C. Obtiveram-se 11,25 g do composto em titulo. LCMS-rt: 0,29 min [M+H]+: 246,1 (Met-b) W3.170 N'-(6-Cloro-4-metil-piridazin-3-il)-amino-N-metil-tioureia

Transformou-se (6-cloro-4-metil-piridazin-3-il)-hidrazina (W3.002; 5,5 g) analogamente a W3.169 e processou-se. Agitou-se porém durante três dias em vez de um. Obtiveram-se 7,75 g do composto em titulo. LCMS-rt: 0,20 min [M+H]+: 232,1 (Met-b) 182

Analogamente a W3.169 prepararam-se: Número LCMS-rt [M+H]+ Observação: W3.191 H //S N-N N—<( ci-(' Vn' n—y ><H 0,50 min 260,0 (Met-b) W3.006: 5 g; produto: 7,6 g W3.19 2 Cl-(/ \)—N N—' \_/ Η H 0,64 min 286,0 (Met-b) W3.0 06 : 5, 0 g; produto: 7,8 g W4 W4.003 e W4.014 3,6-Dicloro-4-etil-piridazina e 3,6-dicloro-4,5-dietil-piridaz ina

Analogamente a: Samaritoni, Org. Prep. Proc. Int. 117 (1988)

Colocou-se previamente nitrato de prata (5,7 g) e (125 mL) e juntou-se, gota concentrado (11 mL). Após reaccional até aos 60 °C e 3,6-dicloro-piridazina (10 g) , ácido propiónico (7,5 mL) em água a gota, a 50 °C, ácido sulfúrico a adição, aqueceu-se a mistura juntou-se lentamente, ao longo de 183 20 min, uma solução de persulfato de amónio (46 g) em água (125 mL). Após a adição, aqueceu-se durante 30 min até aos 70 °C. Após repouso durante a noite, verteu-se a mistura reaccional sobre gelo/água e ajustou-se a pH 7 com solução a 25% de hidróxido de amónio. Extraiu-se depois, três vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. Purificou-se o resíduo por meio de HPLC preparativa (Met-C). Reuniram-se as fracções de produto respectivamente limpas, libertaram-se do acetonitrilo no vácuo e extrairam-se, três vezes, com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. Obtiveram-se 6,6 g de 3,6-dicloro-4-etil-piridazina e 3,0 g de 3,6-dicloro-4,5-dietilpiridazina. 3,6-Dicloro-4-etil-piridazina, W4.003 LCMS-rt: 0,83 min [M+H]+: 177,1 (Met-b) 3,6-Dicloro-4,5-dietil-piridazina, W4.014 LCMS-rt: 1,02 min [M+H]+: 205,1 (Met-b) 184 W4.004 3,6-Dicloro-4-trifluorometil-piridazina

N-N

Colocou-se previamente 4-trifluorometil-1,2-di-hidro- piridazino-3,6-diona (W5.004; 125 mg), sob agitação à t.a., na forma de suspensão em oxicloreto de fósforo (2 mL) . Em seguida aqueceu-se a mistura reaccional durante 7 h até aos 80 °C, juntou-se depois pentacloreto de fósforo (100 mg), agitou-se durante a noite a 80 °C. Após o arrefecimento, deitou-se sobre água gelada e extraiu-se a fase aquosa três vezes com DCM. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. Obtiveram-se 150 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,94 min [M+H]+: 217,1 (Met-b) 185 W4.006 3,6-Dicloro-4,5-dimetil-piridazina

Cl

Cl

Suspendeu-se 4,5-dimetil-l,2-di-hidro-piridazino-3,6-diona (W5.006; 69,7 g) em oxicloreto de fósforo (150 mL) e aqueceu-se durante 2 h até aos 80 °C. Após o arrefecimento, deitou-se sobre água gelada e ajustou-se cuidadosamente a pH 10 com NaOH 10 M, sob arrefecimento com gelo. Filtrou-se o precipitado por sucção, lavou-se com água e secou-se. Obtiveram-se 78,3 g do composto em titulo. LCMS-rt: 0,63 min [M+H]+: 177,1 (Met-b) W4.007 3,6-Dicloro-4-etil-5-metil-piridazina

Sintetizou-se o composto analogamente a W4.003. Como educto serviu 3,6-dicloro-4-metil-piridazina (4 g) . Obtiveram-se 3,6 g do composto em titulo. 186 LCMS-rt: 0,92 min [M+H]+: 191,1 (Met-b) W4.009 e W4.015 3,6-Dicloro-4-isopropil-piridazina e 3,6-dicloro-4,5- diisopropil-piridazina

Sintetizou-se o composto analogamente a W4.003. A partir de 2,5 g de 3,6-dicloro-piridazina e ácido isobutírico (2,34 mL) obtiveram-se 2,46 g de 3,6-dicloro-4-isopropil-piridazina e 0,33 g de 3,6-dicloro-4,5-diisopropil-piridazina. 3,6-Dicloro-4-isopropil-piridaz ina, W4.0 0 9 LCMS-rt: 0,96 min [M+H]+: 191,1 (Met-b) 3,6-Dicloro-4,5-diisopropil-piridazina, W4.015 LCMS-rt: 1,14 min [M+H]+: 233,1 (Met-b) 187 W4.010 e W4.016 3,6-Dicloro-4-ciclopropil-piridazina e 3,6-dicloro-4,5-diciclopropil-piridaz ina

Sintetizou-se o composto analogamente a W4.003. A partir de 3 g de 3,6-dicloro-piridazina e ácido ciclopropanóico (2,41 mL) obtiveram-se 1,6 g de 3,6-dicloro-4-ciclopropil-piridazina e 0,96 g de 3,6-dicloro-4,5-diciclopropil-piridazina. 3,6-Dicloro-4-ciclopropil-piridaz ina, W4.010 LCMS-rt: 0,87 min [M+H] : 189,1 (Met-b) 3,6-Dicloro-4,5-diciclopropil-piridazina, W4.016 LCMS-rt: 1,05 min [M+H]+: 229,1 (Met-b) 188 W4.017 1,4-Dicloro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]piridazina

Cl

Suspendeu-se 2,3,6,7-tetra-hidro-5H-ciclopenta[d]piridazin- 1,4-diona (W5.017; 11,3 g) em oxicloreto de fósforo (36,7 mL) e aqueceu-se durante 2 h até aos 80 °C . Após o arrefecimento, deitou-se sobre água gelada, ajustou-se cuidadosamente a pH 10 com NaOH 10 M, sob arrefecimento com gelo e extraiu-se a fase aquosa, três vezes, com EE. Secaram-se as fases de EE reunidas, filtraram-se e concentraram-se. Obtiveram-se 3,89 g do composto em título. LCMS-rt: 0,71 min [M+H]+: 189,1 (Met-b) W4.018 1,4-Dicloro-5,6,7,8-tetra-hidro-ftalazina

Preparou-se 2,3,5,6,7,8-hexa-hidro-ftalazin-1,4-diona (W5.018; 10,1 g) analogamente a W4.006. Purificou-se porém o 189 precipitado subsequentemente através de silica gel (300 g, n-heptano/EE 7:3). Obtiveram-se 10,32 g do composto em titulo. LCMS-rt: 1,29 min [M+H]+: 203,1 (Met-a) W4.019

Dietilamida do ácido 3,6-dicloro-piridazino-4-carboxílico

Colocou-se previamente cloreto de 3,6-dicloro-piridazin-4-carbonilo (2,5 g) , à t.a., em DMC (25 mL) . Em seguida juntou-se lentamente, gota a gota, sob agitação, dietilamina (1,5 mL) previamente dissolvida em DMC (5 mL) . Após 3 h em agitação à t.a., misturou-se com água e extraiu-se três vezes com DCM. Secaram-se as fases de DCM reunidas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 70 g, gradiente de n-heptano/EE). Obtiveram-se 1,8 g do composto em titulo. LCMS-rt: 0,97 min [M+H]+: 248,1 (Met-a) 190 W4.021 (3,6-Dicloro-piridazin-4-il)-dietil-amina

Colocou-se previamente 3,4,6-tricloropiridazina (2 g) e dietilamina (2,4 mL) em tolueno (10 mL) e deixou-se durante 3 dias em repouso à t.a. Misturou-se depois com água e EE e separou-se a fase de EE. Lavou-se a fase de EE três vezes com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 70 g, gradiente de n-heptano/EE de 0-50% em 60 min). Obtiveram-se 1,1 g do composto em título. LCMS-rt: 1,24 min [M+H]+: 248,1 (Met-a) W4.120 N-(5,6-Dietoxi-piridazin-3-il)-N-nitro-amina

Colocou-se (analogamente a previamente 5,6-dietoxi-piridazin-3-ilamina T. Horie em Chemical & Pharmaceutical Bulletin 191 (1963), 11 (9), 1157-67; 160 mg) dissolvida em ácido sulfúrico concentrado (4 mL) à t.a. Em seguida arrefeceu-se até aos 0 °C e juntou-se, gota a gota, 2 mL de uma mistura 1:1 de ácido nítrico concentrado e ácido sulfúrico concentrado. Após 20 min a 0 °C, removeu-se o banho de gelo e agitou-se durante 4 h. Arrefeceu-se depois novamente até aos 0 °C, juntou-se 0,5 mL adicionais da mistura de ácidos e agitou-se ainda uma hora a 0 °C. Misturou-se depois com gelo sob arrefecimento com gelo. Após a adição de DCM, separaram-se as fases e extrairam-se, três vezes, com DCM. Secaram-se as fases de DCM reunidas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Obtiveram-se 188 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,81 min [M+H]+: 236,2 (Met-b) W4.126 3,6-Dicloro-4-metanossulfonil-piridazina

Agitou-se 3,4,6-tricloro-piridazina (2,5 g; 13,6 mmole) e sal sódico de ácido metanossulfínico (2,78 g, 27,26 mmole), durante 30 h à t.a., em 20 mL de uma mistura de solventes de água/THF/DMF (5:10:5). Removeu-se o solvente no vácuo e distribuiu-se o resíduo entre éster acético e solução saturada de cloreto de amónio. Separou-se a fase orgânica, concentrou-se 192 e purificou-se o produto bruto por cromatografia instantânea (diclorometanormetanol). Rendimento: 1,4 g. LCMS-rt: 0,44 min [M+H]+: 227,0 (Met-b) W5.004 4-Trifluorometil-1,2-di-hidro-piridazino-3,6-diona

Introduziu-se, em porções, 3-trifluorometil-furano-2,5- diona (5 g) numa solução, já em ebulição, de di-cloridrato de hidrazina (3,2 g) em água (50 mL). Após 4 h em agitação, deixou-se em repouso durante a noite, no dia seguinte submeteu-se a refluxo durante 8 h adicionais e deixou-se em repouso durante a noite. Depois secou-se e purificou-se o resíduo por meio de cromatografia preparativa (Met-C). Reuniram-se as fracções limpas, removeu-se o ACN e liofilizaram-se. Obtiveram-se 250 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,23 min [M+H]+: 181,1 (Met-b) 193 W5 W5.006 4,5-Dimetil-l,2-di-hidro-piridazino-3,6-diona

O em água se, sob Depois filtrou-e secou-sucção e

Dissolveu-se cloridrato de hidrazina (83,6 g) (20 mL), aqueceu-se até aos 100 °C e introduziu-agitação, 3,4-dimetil-furano-2,5-diona (100,4 g) . aqueceu-se durante 3 h até ao refluxo. Subsequentemente se por sucção o precipitado formado, lavou-se com água se. Suspendeu-se o resíduo em EE (2 L) , filtrou-se por secou-se. Obtiveram-se 69,7 g do composto em título. LCMS-rt: 0,19 min [M+H] : 141,1 (Met-b) 194 W5.017 2,3,6,7-Tetra-hidro-5H-ciclopenta[d]piridazin-1, 4-diona

O

NH

I

NH

O

Transformou-se 5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]furano-1,3- diona (11,3 g) analogamente a W5.006 e processou-se. Não se realizou a suspensão em EE. Obtiveram-se 11,3 g de produto bruto. LCMS-rt: 0,19 min [M+H]+: 153,1 (Met-b) W5.018 2,3,5,6, 7, 8-Hexa-hidro-ftalazin-l,4-diona

O

NH I

NH

O

Transformou-se 2,3,5,6,7,8-hexa-hidro-ftalazin-1,4-diona (10,0 g) analogamente a W5.017. Obtiveram-se 10,14 g do composto em titulo. LCMS-rt: 0,72 min [M+H]+: 167,1 (Met-a) 195 Síntese das unidades da metade oriental 01.001 N-[3-(2-Bromo-acetil)-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-acetamida

Dissolveu-se N-[3-acetil-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-acetamida (859 mg, síntese, ver exemplo 1) numa mistura de metanol (10 mL) e THF (10 mL) e juntou-se, em porções, sob agitação, tribrometo de fenil-trimetil-amónio (1,065 g) . Após 2 h em agitação à t.a., aqueceu-se durante 3 h adicionais até aos 40 °C. Após o arrefecimento, deitou-se a mistura reaccional em ácido sulfúrico 2 N e extraiu-se a fase aquosa, 3 vezes, com éster acético. Secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Purificou-se o produto bruto através de sílica gel com éster acético/heptano como eluente. Obtiveram-se 480 mg do composto desejado. LCMS-rt: 1,47 min [M+H]+: 382,0 (Met-a) 196 01.002 2-Bromo-l-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)-etanona (Apollo Scientific)

01.003 2-Bromo-l-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfoiin-4-il-fenil) etanona

Preparada tal como descrito no documento WO 2004/078721 197 01.004 2-Bromo-l-(4-metoxi-3-morfolin-4-il-5-trifluorometil-fenil)-etanona

Dissolveu-se 4-[5-(1,1-dimetoxi-etil)-2-metoxi-3- trifluorometil-fenil]-morfolina (02.004; 460 mg) numa mistura de metanol (1,4 mL) e THF (4 mL) , arrefeceu-se até aos 7 °C e juntou-se, em porções, sob agitação, tribrometo de fenil-trimetil-amónio (530 mg). Após 3 h em agitação à t.a., deixou-se em repouso durante a noite. Juntou-se depois solução aquosa de tiossulfato (0,8 mL; água = 5%) e água (4 mL) , misturou-se com EE e extraiu-se três vezes com EE. Secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se. Dissolveu-se o resíduo numa mistura de acetonitrilo (20 mL) e água (0,5 mL) e misturou-se, sob agitação, com TFA (0,5 mL) . Após 5 h em agitação à t.a., removeu-se o solvente, misturou-se o resíduo com água, neutralizou-se com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se três vezes com éster acético. Secaram-se os extractos reunidos sobre magnésio, filtraram-se e concentraram-se. Purificou-se o produto bruto através de sílica gel com éster acético/heptano como eluente. Obtiveram-se 200 mg do composto desejado. LCMS-rt: 1,67 min [M+H]+: 382,0 (Met-a) 198 01.005 Ν-[3-(2-Bromo-acetil)-5-pentafluorossulfanil-fenil]-N-metil-acetamida

Dissolveu-se 2-bromo-l-[3-metilamino-5- (pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona (01.006; 100 mg) em DCM (5 mL) e juntou-se, sob agitação, brometo de acetilo (21 μμ) . Após 4 h em agitação à t.a., juntou-se brometo de acetilo adicional (21 pL) e agitou-se adicionalmente à t.a. Após repouso durante a noite, misturou-se novamente com brometo de acetilo (21 pL) e agitou-se durante 2 h. Concentrou-se depois a mistura reaccional e purificou-se o residuo por meio de HPLC preparativa (Met-A). Reuniram-se as fracções de produto respectivamente limpas, libertaram-se do acetonitrilo no vácuo, ajustou-se a pH 9 com solução de hidrogenocarbonato de sódio e extrairam-se, três vezes, com EE. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. Isolaram-se 50 mg do composto em titulo e 18 mg de educto. LCMS-rt: 1,47 min [M+H]+: 396,0 (Met-a) 199 01.006 2-Bromo-l-[3-metilamino-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona

Misturou-se N-[3-(2-bromo-acetil)-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-2,2,2-trifluoro-N-metil-acetamida (01.075; 1,2 g) com água (15 mL) e juntou-se, gota a gota, ácido sulfúrico concentrado (15 mL), sob agitação e arrefecimento com gelo. Aqueceu-se até aos 80 °C e agitou-se durante 7 h a esta temperatura. Após o arrefecimento, deitou-se lentamente a mistura reaccional numa mistura de solução 10 N de hidróxido de sódio e EE e extraiu-se a fase aquosa, cinco vezes, com EE. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. Purificou-se o resíduo por meio de HPLC preparativa (Met-A). Reuniram-se as fracções de produto respectivamente limpas, libertaram-se do acetonitrilo no vácuo, neutralizou-se com hidrogenocarbonato de sódio e extrairam-se três vezes com EE. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. Isolaram-se 420 mg do composto em título. LCMS-rt: 1,64 min [M+H]+: 354,0 (Met-a) 200 01.007 2-Bromo-l-[3-metoxi-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona

Dissolveu-se 1-[3-metoxi-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]- etanona (02.007; 1,63 g) em THF (150 mL) e juntou-se, sob agitação à t.a., tribrometo de feniltrimetilamónio (2,2 g). Após 2 h em agitação à t.a., misturou-se com água, neutralizou-se com solução de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se três vezes com EE. Extraiu-se a fase aquosa alcalina 3 x com EE. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. Purificou-se o resíduo por meio de HPLC preparativa (Met-A). Reuniram-se as fracções de produto respectivamente limpas, libertaram-se do acetonitrilo no vácuo, neutralizou-se com hidrogenocarbonato de sódio e extrairam-se, três vezes, com EE. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. Isolaram-se 1,27 g do composto em titulo. LCMS-rt: 1,65 min [M+H]+: 354,9 (Met-b) 201 01.008 2-Bromo-l-(3-terc-butil-5-etoximetil-fenil)-etanona

Dissolveu-se 1-(3-terc-butil-5-etoximetil-fenil)-etanona (02.008; 550 mg) em metanol/THF (10 mL/10 mL), misturou-se sob agitação com tribrometo de feniltrimetilamónio (882 mg) e agitou-se durante 2 h à t.a. Subsequentemente verteu-se a mistura reaccional sobre DCM (200 mL) e lavou-se, uma vez, com solução a 5% de tiossulfato de sódio e uma vez minuciosamente com água. Secou-se depois a fase de DCM e concentrou-se. Purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 40 g, gradiente de n-heptano/EE de 0-50% em 30 min). Obtiveram-se 566 mg do composto em título. LCMS-rt: 1,83 min [M+H]+: 313,2 (Met-a)

Analogamente prepararam-se: Número LCMS-rt [M+H]+ Observação: 01.009 1,92 min 339,2 (Met-a) 02.009; 595 mg; produto: 691 mg 202 (continuação) Número LCMS-rt [M+H]+ Observação: 01.010 a ftr 2,01 min 343,2 (Met-a) 02.010; 410 mg; produto: 405 mg 01.011 1,77 min 299,2 (Met-a) 02.011; 390 mg; juntou-se solução a 5% de ácido cítrico em vez de tiossulfato; produto: 3 8 7 mg 01.012 1,94 min 327,2 (Met-a) 02.012; 333 mg; agitou-se durante 12 h à t.a.; agitou-se durante 1 h com solução a 20% de ácido cítrico em vez desolução de tiossulfato; produto: 327 mg 01.013 "L J- O » 2,16 min 395,3 (Met-a) 02.013; 540 mg; depois da solução de tiossulfato lavou-se adicionalmente com solução a 20% de ácido cítrico; produto: 600 mg 01.014 2-Bromo-l-(3-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-etanona

Dissolveu-se 1-(3-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-etanona (02.014, 50 mg) em DMC (0,8 mL) e juntou-se, gota a gota, à 203 t.a., a uma mistura de brometo de cobre (II) (102 mg) em EE (1,2 mL) . Após 2 h de aquecimento até refluxo, deixou-se em repouso durante a noite, filtrou-se depois a mistura reaccional através de "celite", lavou-se bem com EE e secou-se o filtrado.

Recolheu-se o resíduo com EE e solução semi-saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se depois duas vezes com EE. Lavaram-se as fases de EE reunidas com solução semi-saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Purificou-se o produto bruto por meio de HPCL preparativa(Met-A). Reuniram-se as fracções de produto respectivamente limpas, libertou-se do acetonitrilo no vácuo e extraiu-se três vezes com EE. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo.

Isolaram-se 39 mg do composto em titulo. LCMS-rt: 1,64 min [M+H]+: 297,0 (Met-a)

Analogamente a 01.008 prepararam-se: Número LCMS-rt [M+H]+ Observação: 01.015 O 1,77 min 285,1 (Met-a) 02.015: 880 mg; juntou-se solução a 5% de ácido cítrico em vez de solução de tiossulfato; produto: 327 mg 204 (continuação) Número LCMS-rt [M+H]+ Observação: 01.016 1,97 min 325,1 (Met-a) 02.016: 1,02 g; agitou-se durante 2 h com solução a 5% de ácido cítrico em vez de solução de tiossulfato; produto: 1,23 g 01.017 °γ^Β, cr°Ox 2,14 min 339,2 (Met-a) 02.017: 25 mg; agitou-se durante 2 h com solução a 5% de ácido cítrico em vez de solução de tiossulfato; produto: 314 mg 01.018 °γ^ΒΓ «XoÓ^ 2,18 min 389,3 (Met-a) 02.018: 638 mg; agitou-se durante 2 h com solução a 5% de ácido cítrico em vez de solução de tiossulfato; produto: 809 mg 01.019 -k-5 b 1,94 min 371,3 (Met-a) 02.019: 360 mg; depois da solução de tiossulfato lavou-se adicionalmente com solução a 20% de ácido cítrico; produto: 261 mg 01.020 °γ^8Γ 1,72 min 299,1 (Met-a) 02.020: 1,53 g; depois da solução de tiossulfato lavou-se adicionalmente com solução a 20% de ácido cítrico; produto: 1,04 g 205 (continuação)

01.022 2-Bromo-l-(8-terc-butil-4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-etanona

Aqueceu-se 1-(8-terc-butil-4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-etanona (250 mg, comprado na Chembiotek, índia) numa mistura de ácido acético (4 mL) e tolueno (8 mL) até aos 50 °C a 55 °C. A esta temperatura juntou-se cuidadosamente, gota a gota, bromo (200 mg dissolvido em ácido acético). Após 2,5 h, removeu-se o aquecimento, misturou-se à t.a. com água gelada e extraiu-se três vezes com tolueno. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Purificou-se o produto bruto através de sílica gel, de modo que se obtiveram 65 mg do composto desejado, a par de 43 mg adicionais de produto, que estavam ligeiramente contaminados e 37 mg de educto. 206 LCMS-rt: 1,81 min [M+H]+: 326,0 (Met-a) 01.030 2-Bromo-l-(3-isopropil-5-metoxi-fenil)-etanona

Dissolveu-se 1-(3-isopropil-5-metoxi-fenil)-etanona (02.030; 425 mg) em metanol/THF (15 mL/15 mL) e misturou-se, sob agitação, com tribrometo de feniltrimetilamónio (831 mg). Após 3 h em agitação à t.a., deitou-se a mistura reaccional sobre 50 mL de ácido cítrico a 20% e agitou-se durante 1 h. Após a adição de água e EE, separou-se a fase de EE, secou-se e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em acetonitrilo (50 mL) , e deitou-se ácido sulfúrico 2 N (15 mL) à solução. Após 2 h em repouso à t.a., misturou-se com água e extraiu-se com EE. Lavou-se a fase de EE com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 40 g, gradiente de n-heptano/EE de 0-50% em 30 min). Obtiveram-se 520 mg do composto em titulo. LCMS-rt: 1,65 min [M+H]+: 271,1 (Met-a) 207 01.031 2-Bromo-l-(3-ciclo-hexilmetoxi-5-etoxi-fenil)-etanona

S

O

Br

Partindo de 1-(3-ciclo-hexilmetoxi-5-etoxi-fenil)-etanona (02.031, 1, 76 g) , preparou-se o composto em titulo analogamente a 01.008. Para a purificação adicional acrescentou-se, contudo, uma purificação adicional por meio de HPLC preparativa, após a cromatografia de silica gel. Obtiveram-se 370 mg do composto em título. LCMS-rt: 2,11 min [M+H]+: 355,1 (Met-a) 01.032 2-Bromo-l-(3-bromo-5-metoxi-fenil)-etanona

O—

Dissolveu-se 1-(3-bromo-5-metoxi-fenil)-etanona (02.032, 1,45 g) em metanol/THF (40 mL/40 mL) e misturou-se, sob agitação, com tribrometo de feniltrimetilamónio (2,38 g) . Após 24 h em agitação à t.a., juntou-se água e EE. Separou-se a fase de EE, secou-se e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em 208 acetonitrilo (50 mL) e deitou-se ácido sulfúrico 2 N (15 mL) à solução. Após 1 h em repouso à t.a., misturou-se com água e extraiu-se, duas vezes, com EE. Lavou-se a fase de EE com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 40 g, gradiente de n-heptano/EE de 0-50% em 30 min). Obtiveram-se 1,39 g do composto em título. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) [ppm] : 7,71 (1 H) , 7,48 (2 H), 4,97 (2 H), 3,84 (3 H) 01.033 2-Bromo-l-[3-(3,3-dimetil-butoxi)-5-metoxi-fenil]-etanona

Partindo de 1-[3-(3,3-dimetil-butoxi)-5-metoxi-fenil]- etanona (1,11 g) , preparou-se o composto em título analogamente a 01.031. Obtiveram-se 127 mg do composto em título. LCMS-rt: 1,89 min [M+H]+: 329,1 (Met-a) 209 01.034 2-Bromo-l-[3-(3,3-dimetil-butoxi)-5-etoxi-fenil]-etanona

Partindo de 1-[3-(3,3-dimetil-butoxi)-5-etoxi-fenil]- etanona (950 mg), preparou-se o composto em título analogamente a 01.031. Obtiveram-se 236 mg do composto em título, que ainda estavam algo contaminados. LCMS-rt: 2,06 min [M+H]+: 343,2 (Met-a) 01.035 2-Bromo-l-(3-ciclo-hexilmetoxi-5-metoxi-fenil)-etanona

Transformou-se 1-(3-ciclo-hexilmetoxi-5-metoxi-fenil)-etanona (02.035; 1,33 g) analogamente a 01.032. Neste caso, agitou-se, porém, apenas durante 3 h à t.a. em vez de 24. Obtiveram-se 950 mg do composto em título. 210 LCMS-rt: 2,03 min [M+H]+: 341,2 (Met-a) 01.040 2-Bromo-l-(3-bromo-4,5-dimetoxi-fenil)-etanona

Transformou-se 1-(3-bromo-4,5-dimetoxi-fenil)-etanona (02.040; 1,22 g) analogamente a 01.032. Obtiveram-se 1,05 g do composto em título. RMN de ΧΗ (500 MHz, DMS0-d6) [ppm] : 7,86 (1 H) , 7,58 (1 H), 4,96 (2 H), 3,90 (3 H), 3,82 (3 H) 01.041 2-Bromo-l-(5-bromo-2,3-dimetoxi-fenil)-etanona

Transformou-se 1-(5-bromo-2,3-dimetoxi-fenil)-etanona (02.041; 1,1 g) analogamente a 01.032. Obtiveram-se 1,21 g do composto em título. 211 LCMS-rt: 1,62 min [M+H]+: 337,0 (Met-a) 01.042 2-Bromo-l-(3-cloro-4,5-dimetoxi-fenil)-etanona

Br O—

\ Cl

Transformou-se 1-(3-cloro-4,5-dimetoxi-fenil)-etanona (02.042; 490 mg) analogamente a 01.032. Obtiveram-se 577 mg do composto em título. LCMS-rt: 1,54 min [M+H]+: 293,0 (Met-a) 01.043 2-Bromo-l-[3-terc-butil-5-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-etanona

O

Dissolveu-se 1-[3-terc-butil-5-(2-metoxi-etoxi)-fenil]- etanona (02.043; 1 g) em metanol/THF (25 mL/25 mL), misturou-se sob agitação com tribrometo de feniltrimetilamónio (882 mg) e agitou-se durante a noite à t.a. Juntou-se depois 50 mL de 212 solução a 20% de ácido cítrico e agitou-se durante 1 h. Subsequentemente juntou-se DCM (200 mL) e extraiu-se, três vezes, com DCM. Secaram-se depois as fases de DCM reunidas com sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se. Purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 40 g, gradiente de n-heptano/EE de 0-30% em 30 min) . Obtiveram-se 1,31 g do composto em título. LCMS-rt: 1,72 min [M+H]+: 329,2 (Met-a) 01.044 2-Bromo-l-[3-morfolin-4-il-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona

Dissolveu-se 1-[3-morfolin-4-il-5-(pentafluorossulfanil)- fenil]-etanona (02.044; 1,1 g) em metanol/THF (20/20 mL) e misturou-se, sob agitação, com tribrometo de feniltrimetilamónio (1,25 g). Após 27 h em agitação à t.a., juntou-se 50 mL de ácido cítrico a 20% e agitou-se durante 1 h. Após a adição de DCM (100 mL) , separou-se a fase de DCM, secou-se e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em acetonitrilo (100 mL) e deitou-se ácido sulfúrico 2 N (20 mL) à solução. Após 24 h em agitação à t.a., misturou-se com água e extraiu-se com EE. Lavou-se a fase de EE com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, 213 secou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 80 g, gradiente de n-heptano/EE de 0-60% em 40 min). Obtiveram-se 866 mg do composto em título. LCMS-rt: 1,69 min [M+H]+: 410,0 (Met-a) 01.045 2-Bromo-1-[3-terc-butil-5-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-etanona

Transformou-se 1- [3-terc-butil-5-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-etanona (02.045, 508 mg) analogamente a 01.032. Obtiveram-se 470 mg do composto em título. 7, 76 d H) , 7,66 3,50 (2 H) , 3,26 RMN de ΧΗ (500 MHz, DMSO-d6)[ppm]: 7,91 (1 H) (1 H), 4,96 (2 H), 4,56 (2 H) , 3,58 (2 H) , (3 H), 1,32 (9 H) 214 01.050 2-Bromo-l-[3-(2-metoxi-etoxi)-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona

1-[3-(2-metoxi-etoxi) (03.050, 578 290 mg do composto -5- mg) em

Transformou-se (pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona analogamente a 01.032. Obtiveram-se título. LCMS-rt: 1,70 min [M+H]+: 399,0 (Met-a) 01.051 2-Cloro-l-[3-(3-metoxi-propoxi)-5-(pentafluorossulfanil) fenil]-etanona

Dissolveu-se 1-[3-(3-metoxi-propoxi) (pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona (02.051; 670 mg) metanol/THF (10 mL/10 mL) e misturou-se, sob agitação, tribrometo de feniltrimetilamónio (753 mg). Após 24 h agitação à t.a., juntou—se água e EE. Separou—se a fase de -5- em com em EE, 215 secou-se e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em acetonitrilo (50 mL) e deitou-se ácido clorídrico 2 N (15 mL) à solução. Após 1 h em agitação à t.a., misturou-se com água e extraiu-se, duas vezes, com EE. Secou-se a fase de EE e concentrou-se. Purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 40 g, gradiente de n-heptano/EE de 0-30% em 30 min) . Obtiveram-se 722 mg do composto em título, que ainda estva contaminado pelo composto 2-bromo análogo. LCMS-rt: 1,11 min [M+H]+: 369,0 (Met-b) Número LCMS-rt [M+H]+ Observação: 01.052 Br^Sçr^ 1,82 min 343,1 (Met-a) Síntese análoga a 01.013: 02.052: 880 mg; cromatografia: cartucho de 80 g, n-heptano/éter MTB de 0-30% em 60 min; produto: 629 mg 01.059 2-Bromo-l-[3-terc-butil-5-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-etanona

Dissolveu-se 1-{3-terc-butil-5-[3-(tetra-hidro-piran-2-

iloxi)-propoxi]-fenil}-etanona (02.059; 3,4 g) em metanol/THF 216 (50/50 mL) e misturou-se, sob agitação, com tribrometo de feniltrimetilamónio (4,21 g) . Após 3 h em agitação à t.a., juntou-se solução a 20% de ácido citrico e agitou-se durante 1 h. Depois juntou-se EE e separou-se a fase de EE. Secou-se a fase de EE sobre sulfato de magnésio e concentrou-se no evaporador rotativo. Purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 80 g, gradiente de n-heptano/EE de 0-50% em 60 min). Obtiveram-se 2,49 g do composto em título. LCMS-rt: 2,57 min [M+H]+: 329,1 (Met-e) 01.060 1-[3-terc-Butil-5-(3-hidroxi-propoximetil)-fenil]-2-cloro-etanona

Transformou-se 1-{3-terc-butil-5-[3-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-propoximetil]-fenil}-etanona (02.060; 1,75 g) analogamente a 01.063. Obtiveram-se 455 mg do composto em título. LCMS-rt: 1,47 min [M+H]+: 299,1 (Met-a) 217 01.061 2-Bromo-l-[3-terc-butil-5-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-etanona

Dissolveu-se 1-{3-terc-butil-5-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-etanona (02.061; 3,9 g) em metanol/THF (60 mL/60 mL) e misturou-se, sob agitação, com tribrometo de feniltrimetilamónio (5,03 g) . Após 3 h em agitação à t.a., deitou-se a mistura reaccional em ácido citrico a 20% e agitou-se durante 1 h. Após a adição de EE, separou-se a fase de EE, secou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 80 g, gradiente de n-heptano/EE de 0-50% em 60 min). Obtiveram-se 2,56 g do composto em título. LCMS-rt: 0,90 min [M+H]+: 315,0 (Met-b) 01.062 2-Bromo-l-[3-etoxi-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona

Transformou-se 1- [3-etoxi-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]- etanona (02.062; 2,24 g) analogamente a 01.008. A purificação através de sílica gel realizou-se como se segue: (cartucho de 218 120 g, gradiente de n-heptano/éter MtB de 0-20% em 60 min) . Obtiveram-se 2,07 g do composto em titulo. LCMS-rt: 1,83 min [M+H]+: 368,9 (Met-a) 01.063 1- [3-terc-Butil-5-(2-hidroxi-etoximetil)-fenil]-2-cloro-etanona

Dissolveu-se 1-{3-terc-butil-5-[2-(tetra-hidro-piran-2- iloxi)-etoximetil]-fenil}-etanona (02.063; 2,0 g) em metanol/THF (30 mL/30 mL) e misturou-se, sob agitação, com tribrometo de feniltrimetilamónio (2,25 g) . Após 3 h em agitação à t.a., diluiu-se com DCM, lavou-se uma vez com solução a 5% de tiossulfato de sódio, secou-se a fase de DCM sobre sulfato de magnésio e concentrou-se no evaporador rotativo. Dissolveu-se o resíduo em THF (200 mL) e juntou-se HC1 3 N (30 mL). Após 1 h em repouso, juntou-se EE e água e separou-se a fase de EE. Secou-se a fase de EE sobre sulfato de magnésio e concentrou-se no evaporador rotativo. Purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 40 g, gradiente de n-heptano/EE de 0-50% em 40 min). Obtiveram-se 774 mg do composto em titulo. 219 (1 Η), 7,67 Η), 3,49 (2 RMN de 1Ε (500 ΜΗζ, DMSO-d6)[ppm]: 7,87 (1 Η), 7,76 (1 Η), 5,21 (2 Η), 4,66 (1 Η), 4,56 (2 Η), 3,56 (2 Η), 1,32 (9 Η) 01.064 2-Bromo-l-[3-etoxi-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-propan- 1-ona

Dissolveu-se 1-[3-etoxi-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]- propan-l-ona (02.064; 150 mg) em THF (15 mL) e juntou-se tribrometo de feniltrimetilamónio (185 mg), sob agitação à t.a. Após 5 h em agitação à t.a., misturou-se com água e solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e juntou-se EE. Separou-se a fase de EE e extraiu-se, três vezes, a fase aquosa alcalina com EE. Lavaram-se as fases orgânicas reunidas, uma vez, com solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se. Purificou-se o produto bruto por meio de HPLC preparativa (Met-A). Reuniram-se as fracções de produto respectivamente limpas, libertaram-se do acetonitrilo no vácuo, ajustou-se à alcalinidade com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extrairam-se, cinco vezes, com EE. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. Isolaram-se 120 mg do composto em título. LCMS-rt: 1,29 min [M+H]+: 383,0 (Met-b) 220

01.071 2-Bromo-l-[3-terc-butil-5-(3-hidroxi-propoxi)-4-metoxi-fenil]-etanona

Dissolveu-se 1-{3-terc-butil-4-metoxi-5-[3-(tetra-hidro- piran-2-iloxi)-propoxi]-fenil}-etanona (02.071; 12,7 g) em metanol/THF (200/200 mL) e misturou-se, sob agitação, com tribrometo de feniltrimetilamónio (13,1 g). Agitou-se à t.a. durante 1 h, diluiu-se depois com DCM e lavou-se, uma vez, com solução a 5% de tiossulfato de sódio. Secou-se a fase de DCM sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Recolheu-se o resíduo em acetonitrilo (100 mL) e misturou-se com ácido bromídrico a 48% (5,91 mL) . Manteve-se em repouso durante 1 h, misturou-se depois com água, agitou-se com EE, secaram-se as fases de EE reunidas sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se. Purificou-se o resíduo através de sílica gel 221 (cartucho de 120 g, gradiente de n-heptano/éter MtB de 0-100% em 60 min). Obtiveram-se 3,29 g do composto em titulo. LCMS-rt: 1,01 min [M+H]+: 359,1 (Met-b) 01.072 2-Bromo-1-[3-terc-butil-5-(2-metoxi-l-metoximetil-etoxi)-fenil]-etanona

Dissolveu-se 1-[3-terc-butil-5-(2-metoxi-l-metoximetil- etoxi)-fenil]-etanona (02.072; 1,64 g) em metanol/THF (30/30 mL) e misturou-se, sob agitação, com tribrometo de feniltrimetilamónio (2,09 g) . Agitou-se durante 1 h à t.a., diluiu-se depois com DCM e lavou-se, uma vez, com solução a 5% de tiossulfato de sódio. Secou-se a fase de DCM sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 80 g, gradiente de n-heptano/éter MtB de 0-30% em 60 min) . Obtiveram-se 890 mg do composto em título. LCMS-rt: 1,77 min [M+H]+: 373,0 (Met-a) 222 01.073 2-Bromo-l-[3-terc-butil-5-(4-hidroxi-butoxi)-fenil]-etanona

Transformou-se 1-[3-terc-butil-5-(4-hidroxi-butoxi)-fenil]-etanona (02.073; 2,08 g) analogamente a 01.043 e processou-se. A purificação através de sílica gel realizou-se como se segue: (cartucho de 80 g, gradiente de n-heptano/EE de 0-100% em 60 min). Obtiveram-se 1,8 g do composto em título. LCMS-rt: 1,01 min [M+H]+: 343,0 (Met-b) 223 01.075 Ν-[3-(2-Bromo-acetil)-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-2,2,2-trifluoro-N-metil-acetamida

Dissolveu-se N-[3-acetil-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]- 2,2,2-trifluoro-N-metil-acetamida (02.075; 1,03 g) numa mistura de metanol (20 mL) e THF (20 mL) . Sob agitação, juntou-se tribrometo de feniltrimetilamónio (1,05 g). Após 5 h em agitação à t.a., deixou-se em repouso durante a noite, juntou-se depois tribrometo de fenil-trimetilamónio adicional (100 mg) e aqueceu-se durante 2 h até aos 60 °C. Após o arrefecimento, deitou-se a mistura reaccional em ácido sulfúrico 2 N e agitou-se durante 10 min. Extraiu-se depois a fase aquosa três vezes com EE. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e, após separação do secante por filtração, secaram-se no vácuo. Obtiveram-se 1,2 g do composto em titulo, que tinha uma pureza suficiente para as transformações seguintes. LCMS-rt: 1,72 min [M+H]+: 449,9 (Met-a) 224 01.085 2-Bromo-l-[3-terc-butil-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-4-metoxi-fenil]-etanona

Transformou-se éster 3-(5-acetil-3-terc-butil-2-metoxi-fenoxi)-2,2-dimetil-propílico do ácido acético (02.085; 1,16 g) analogamente a 01.008 e processou-se. Realizou-se a purificação através de sílica gel como se segue: (cartucho de 80 g, gradiente de n-heptano/éter MtB de 0-70% em 60 min) . Obtiveram-se 867 mg do composto em titulo. LCMS-rt: 1,80 min [M+H]+: 387,1 (Met-a) 225 01.086 2-Bromo-l-[3-terc-butil-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-fenil]-etanona

Transformou-se 1-[3-terc-butil-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil- propoxi)-fenil]-etanona (02.086; 388 mg) analogamente a 01.085, processou-se e purificou-se. Obtiveram-se 311 mg do composto em título. LCMS-rt: 1,78 min [M+H]+: 357,0 (Met-a) 01.090 2-Bromo-l-[3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona

Transformou-se 1-{3-(pentafluorossulfanil)-5-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-etanona (02.090; 813 mg) analogamente a 01.071, processou-se e purificou-se. 0 tempo de 226 reacçao perfez, porém, três horas em vez de uma. Obtiveram-se 174 mg do composto em título. LCMS-rt: 0,94 min [M+H]+: 385,0 (Met-b) 01.095 Éster 4-[5-(2-bromo-acetil)-3-terc-butil-2-metoxi-fenoxi]-butílico do ácido acético

Transformou-se éster 4-(5-acetil-3-terc-butil-2-metoxi- fenoxi)-butílico do ácido acético (02.095; 10,51 g) analogamente a 01.071, processou-se e purificou-se. Obtiveram-se 4,81 g do composto em título. LCMS-rt: 1,21 min [M+H]+: 415,1 (Met-b) 227 01.100 2-Bromo-l-[3-terc-butil-5-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-etanona

Colocou-se previamente 1-[3-terc-butil-5-(1-hidroxi-l-met il-etil)-fenil]-etanona (02.100; 50 mg), sob agitação à t.a., em THF (5 mL) e misturou-se com tribrometo de feniltrimetilamónio (80 mg). Após 3 h em agitação à t.a., deixou-se em repouso durante a noite e misturou-se com água, bem como com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Depois extraiu-se, três vezes, com EE, secaram-se as fases de EE reunidas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 10 g, gradiente de n-heptano/EE) . Obtiveram-se 42 mg do composto em título. LCMS-rt: 1,10 min [M+H-H20] : 295,1 (Met-b) 228 01.101 2-Bromo-l-[3-terc-butil-5-(1-metoxi-l-metil-etil)-fenil]-etanona

Colocou-se previamente 1-[3-terc-butil-5-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-etanona (02.100; 500 mg), sob agitação à t.a., numa mistura de THF e metanol (3,5/3,5 mL) e misturou-se com tribrometo de feniltrimetilamónio (800 mg) . Após 7 h em agitação à t.a., misturou-se com água e solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Depois extraiu-se, três vezes, com EE, secaram-se as fases de EE reunidas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 70 g, gradiente de n-heptano/EE). Obtiveram-se 454 mg do composto em título. LCMS-rt: 1,23 min [M+H-H0Me]+: 295,1 (Met-b) 229 01.105 2-Bromo-1-[3-terc-butil-5-(2-fluoro-etoxi)-fenil]-etanona ZSI2.063

Br

F

Dissolveu-se 1-[3-terc-butil-5-(2-fluoro-etoxi)-fenil]- etanona (02.105; 600 mg) em metanol/THF (15/15 mL) . Juntou-se, sob agitação, tribrometo de feniltrimetilamónio (950 mg). Após 3 h em agitação à t.a., juntou-se água (5 mL) e secou-se. Misturou-se o residuo com DCM (200 mL) e solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 mL). Separou-se a fase de DCM e extraiu-se ainda a fase aquosa, três vezes, com DCM. Secaram-se as fases de DCM reunidas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Purificou-se o residuo através de sílica gel (cartucho de 50 g, gradiente de n-heptano/EE de 0-60% em 40 min). Obtiveram-se 560 mg do composto em título. LCMS-rt: 1,19 min [M+H]+: 317,1 (Met-b) 230 01.106 2-Bromo-l-[3-terc-butil-5-(3-fluoropropoxi)-fenil]-etanona

Transformou-se 1-[3-terc-butil-5-(3-fluoropropoxi)-fenil]-etanona (630 mg) analogamente a 01.105, processou-se e purificou-se. Obtiveram-se 510 mg do composto em título. LCMS-rt: 1,23 min [M+H]+: 331,1 (Met-b) 01.107 2-Bromo-l-[3-terc-butil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)-fenil]-etanona

Dissolveu-se 1-[3-terc-butil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)-fenil]-etanona (02.107; 170 mg, 0,59 mmole) numa mistura de THF (3 mL) e metanol (3 mL) . Introduziu-se tribrometo de 231 feniltrimetilamónio (222 mg, 0,59 mmole) sob agitação e agitou-se durante a noite. Diluiu-se a mistura reaccional com éster acético e lavou-se com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Após secagem sobre sulfato de sódio, removeu-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia instantânea (n-heptano:éster acético). Rendimento: 42 mg. LCMS-rt: 1,19 min [M+H]+: 367,1 (Met-b) 01.110 2-Bromo-1-[3-terc-butil-4-metoxi-5-(2-metoxi-etoxi)-fenil ] -etanona

Transformou-se 1-[3-terc-butil-4-metoxi-5-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-etanona (02.110; 1,17 g) analogamente a 01.008, processou-se e purificou-se. Obtiveram-se 1,18 g do composto em título. LCMS-rt: 1,10 min [M+H]+: 359,1 (Met-b) 232 01.111 2-Bromo-l-[3-terc-butil-4-metoxi-5-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-etanona

Transformou-se 1-[3-terc-butil-4-metoxi-5-(3-metoxi- propoxi ) -fenil ] -etanona (02.111; 1,49 g) analogamente a 01.008, processou-se e purificou-se. Obtiveram-se 1,65 g do composto em título. LCMS-rt: 1,16 min [M+H]+: 373,0 (Met-b) 02. 02.004 4 - [ 5-(1,1-Dimetoxi-etil)-2-metoxi-3-trifluorometil-fenil]-morfolina

Colocou-se previamente metoxi-3-trifluorometil-benzeno 1-bromo-5-(1,1-dimetoxi-etil)-2-(03.004; 700 mg) em dioxano 233 (7 mL) e misturou-se sucessivamente com acetato de Pd(II) (46 mg), carbonato de césio (2 g) , 9,9-dimetil-4,5-bis- (difenilfosfino)-xanteno (118 mg), bem como morfolina (0,27 mL) . Em seguida aqueceu-se a mistura reaccional durante 7 h até aos 90 °C e deixou-se depois em repouso durante a noite. Subsequentemente filtrou-se e concentrou-se o filtrado no evaporador rotativo. Purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 50 g, gradiente de n-heptano/EE). Obtiveram-se 433 mg do composto em título. LCMS-rt: 1,55 min [M+H]+: 304,0 (Met-a) 02.007 1-[3-Metoxi-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona

Dissolveu-se 3,N-dimetoxi-N-metil-5-(pentafluorossulfanil)-benzamida (03.007; 2,0 g) em THF absoluto (60 mL) e juntou-se, filtraram-se e meio de HPLC que continham gota a gota, brometo de met ilmagnésio (5,2 mL, 3 M em éter dietílico) sob agitação a 0 °C. Após a adição, removeu-se o banho de gelo e agitou-se durante 2 h à t.a. Juntou-se depois, gota a gota, sob arrefecimento, ácido clorídrico 1 N, seguido de água e éster acético. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se ainda a aquosa, 2 vezes, com éster acético. Secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de magnésio, concentraram-se. Purificou-se o resíduo por preparativa (Met-A).

Reuniram-se as fracções 234 produto, libertaram-se do acetonitrilo e extrairam-se três vezes com éster acético. Secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se. Obtiveram-se 1,63 g do composto desejado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)[ppm]: 7,87 (1 H), 7,75 (1 H), 7,67 (1 H) , 3,91 (3 H), 2,64 (3 H) 02.008 1-(3-terc-Butil-5-etoximetil-fenil)-etanona

Transformou-se 3-terc-butil-N-metoxi-5-metoximetil-N-metil-benzamida (03.008; 854 mg) analogamente a 02.043. Obtiveram-se 550 mg do composto em título. LCMS-rt: 1,70 min [M+H]+: 235,3 (Met-a) 235 02.009 1-(3-terc-Butil-5-ciclopropilmetoximetil-fenil)-etanona

Partindo de éster metílico do ácido 3-terc-butil-5-hidroximetil-benzóico e brometo de ciclopropilmetilo, preparou-se o composto em titulo (600 mg) analogamente a 05.008 até 02.008. LCMS-rt: 1,81 min [M+H]+: 261,2 (Met-a) 02.010 1-(3-terc-Butil-4,5-dietoxi-fenil)-etanona

Dissolveu-se 1-(3-terc-butil-4-etoxi-5-hidroxi-fenil)-

etanona (03.010; 470 mg) e iodeto de etilo (193 pL) em DMF (6,2 mL) e adicionou-se hidreto de sódio (57 mg). Após 0,5 h em agitação à t.a., removeu-se a DMF e recolheu-se o resíduo em EE, lavou-se com água, secou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 40 g, gradiente de 236 n-heptano/EE de 0-30% em 60 min). Obtiveram-se 420 mg do composto em título. LCMS-rt: 1,93 min [M+H]+: 265,2 (Met-a) 02.011 1-(3-terc-Butil-5-etoxi-fenil)-etanona

Transformou-se éster metílico do ácido 3-terc-butil-5-hidroxi-benzóico (06.043) com iodeto de etilo, analogamente a 05.043, e converteu-se analogamente à sequência 04.043 a 02.043 para formar o composto em título. Obtiveram-se 390 mg. LCMS-rt: 1,72 min [M+H]+: 221,3 (Met-a) 02.012 1- ( 3-terc-Butil-5-propoximetil-fenil)-etanona

hidroximetil-benzóico e iodeto de composto em título (333 mg) analogamente ácido propilo, a 05.008 3-terc-buti1-5-preparou-se o até 02.008. 237 LCMS-rt: 1,81 min [M+H]+: 261,2 (Met-a) 02.013 1-(3-terc-Butil-4,5-bis-ciclopropilmetoxi-fenil)-etanona

-etil) -título

Partindo de 2-bromo-6-terc-butil-4-(1,1-dimetoxi fenol e brometo de ciclopropilo preparou-se o composto em (547 mg) analogamente a 04.010 até 02.010. LCMS-rt: 2,10 min [M+H]+: 317,4 (Met-a) 02.014 1-(3-Metoxi-5-trifluorometil-fenil)-etanona

Colocou-se previamente 3,N-dimetoxi-N-metil-5-trifluorometil-benzamida (03.014, 460 mg) em THF (15 mL), dissolvido, sob Ar à t.a. Em seguida arrefeceu-se até aos 0 °C e juntou-se, gota a gota, brometo de metilmagnésio (1,5 mL; 3 M em 238 éter dietílico). Subsequentemente removeu-se o banho de gelo e agitou-se durante 2 h à t.a. Misturou-se depois, sob arrefecimento com gelo, com ácido cloridrico 1 N, diluiu-se com água e extraiu-se, três vezes, com EE. Secaram-se as fases de EE reunidas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Isolaram-se 349 mg do composto em titulo. RMN de ΧΗ (500 MHz, DMSO-d6) [ppm] : 7,80 (1 H) , 7,73 (1 H), 7,53 (1 H), 3,92 (3 H), 2,66 (3 H) 02.015 1-(3-terc-Butil-5-metoxi-fenil)-etanona

Transformou-se éster metilico do ácido 3-terc-butil-5-hidroxi-benzóico (06.043) com iodeto de metilo, analogamente a 05.043, e converteu-se analogamente à sequência 04.043 até 02.043 para formar o composto em título. Obtiveram-se 880 mg. LCMS-rt: 1,65 min [M+H]+: 207,1 (Met-a) 239 02.016 1-(3-terc-Butil-5-ciclopropilmetoxi-fenil)-etanona

Transformou-se éster metálico do ácido 3-terc-butil-5-hidroxi-benzóico (06.043) com brometo de ciclopropilmetilo, analogamente a 05.043, e converteu-se analogamente à sequência 04.043 até 02.043 para formar o composto em título. Obtiveram-se 1,02 g. LCMS-rt: 1,86 min [M+H]+: 247,1 (Met-a) 02.017 1-(3-terc-Butil-5-ciclobutilmetoxi-fenil)-etanona

Transformou-se éster metilico do ácido 3-terc-butil-5-hidroxi-benzóico (06.043) com bromometilciclobutano, analogamente a 05.043, e converteu-se analogamente à sequência 04.043 até 02.043 para formar o composto em título. Obtiveram-se 252 mg. 240 LCMS-rt: 2,07 min [M+H]+: 261,2 (Met-a) 02.018 1-(3-Benziloximetil-5-terc-butil-fenil)-etanona

Transformou-se éster metílico do ácido 3-terc-butil-5-hidroximetil-benzóico com brometo de benzilo, analogamente a 05.043, e converteu-se analogamente à sequência 04.008 até 02.008 para formar o composto em titulo. Obtiveram-se 638 mg. LCMS-rt: 1,93 min [M+H]+: 297,2 (Met-a) 02.019 1- (3-Ciclo-hexilmetoxi-4,5-dimetoxi-fenil)-etanona

O

Transformou-se benzamida (420 mg) realizou qualquer 370 mg. 3-ciclo-hexilmetoxi-4,5,N-trimetoxi-N-metil-analogamente a 02.059 e processou-se. Não se purificação em silica gel. Obtiveram-se 241 LCMS-rt: 1,82 min [M+H]+: 293,2 (Met-a) 02.020 1-(3-terc-Butil-5-metoximetil-fenil)-etanona

Transformou-se éster metílico do ácido 3-terc-butil-5-hidroximetil-benzóico com iodeto de metilo, analogamente a 05.043, e converteu-se analogamente à sequência 04.008 até 02.008 para formar o composto em titulo. Obtiveram-se 1,54 g. LCMS-rt: 1,58 min [M+H]+: 221,1 (Met-a) 02.021 1-(3-Cloro-5-metoxi-fenil)-etanona

Transformou-se ácido 3-cloro-5-metoxi-benzóico (3 g) com cloreto de tionilo (23,3 mL) , analogamente a 03.043/02.043, e cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (1,57 g) e brometo de metilmagnésio (8,91 mL). Obtiveram-se 2,42 g. 242 RMN de ΧΗ (500 MHz, DMSO-d6)[ppm]: 7,54 (1 H), 7,40 (1 H), 7,30 (1 H), 3,84 (3 H), 2,58 (3 H) 02.030 1- (3-Isopropil-5-metoxi-fenil)-etanona

O—

Transformou-se éster metílico do ácido 3-hidroxi-5-isopropil-benzóico com iodeto de metilo, analogamente a 05.043, e converteu-se analogamente à sequência 04.043 até 02.043 para formar o composto em titulo. Obtiveram-se 425 mg. LCMS-rt: 1,54 min [M+H]+: 193,1 (Met-a) 02.031 1-(3-Ciclo-hexilmetoxi-5-etoxi-fenil)-etanona

Dissolveu-se 1-(3,5-di-hidroxi-fenil)-etanona (1,0 g) e brometo de etilo (0,531 mL), à t.a., em DMF (20 mL) e adicionou-se hidreto de sódio (189 mg) . Após 2 h em agitação a 50 °C, 243 juntou-se brometo de ciclo-hexilmetilo (1,36 mL), seguido de hidreto de sódio adicional (315 mg). Após nova agitação durante 2 h a 50 °C, removeu-se a DMF e recolheu-se o resíduo em EE, lavou-se com água, secou-se, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 80 g, gradiente de n-heptano/EE de 0-20% em 60 min). Obtiveram-se 378 mg do composto em título. LCMS-rt: 2,07 min [M+H]+: 277,2 (Met-a) 02.032 1-(3-Bromo-5-metoxi-fenil)-etanona

Converteu-se éster metílico do ácido 3-bromo-5-metoxi-benzóico (05.032; 2,50 g) analogamente à seguência 04.043, 03.043 e 02.059 para formar o composto em título. Obtiveram-se 1,45 g. LCMS-rt: 1,46 min [M+H]+: 229,0 (Met-a) 244 02.033 1-[3-(3,3-Dimetil-butoxi)-5-metoxi-fenil]-etanona O—

Dissolveu-se 1-(3-hidroxi-5-metoxi-fenil)-etanona (03.033; 1,12 g) e l-iodo-3,3-dimetilbutano (1,57 g) em DMF e adicionou-se hidreto de sódio (194 mg). Após 2 h em agitação à t.a., removeu-se a DMF. Recolheu-se o resíduo em EE, lavou-se com água, secou-se, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 40 g, n-heptano/EE de 0-50% em 30 min). Obtiveram-se 850 mg do composto em título. LCMS-rt: 1,83 min [M+H]+: 251,1 (Met-a) 02.034 1-[3-(3,3-Dimetil-butoxi)-5-etoxi-fenil]-etanona

Transformou-se 1-(3,5-di-hidroxi-fenil)-etanona (3,0 g) analogamente a 02.031. Empregou-se, porém, l-bromo-3,3-dimetil-butano em vez de brometo de ciclo-hexilo. Após cromatografia, obtiveram-se 960 mg do composto em título. 245 LCMS-rt: 1,99 min [M+H]+: 265,2 (Met-a) 02.035 1-(3-Ciclo-hexilmetoxi-5-metoxi-fenil)-etanona

Dissolveu-se 1-(3-hidroxi-5-metoxi-fenil)-etanona (03.033; 1,5 g) e de bromometil-ciclo-hexano (1,76 g) em DMF (20 mL) e adicionou-se hidreto de sódio (260 mg) . Após 24 h em agitação a 50 °C, removeu-se a DMF. Recolheu-se o resíduo em EE, lavou-se com água, secou-se, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 40 g, n-heptano/EE de 0-50% em 30 min). Obtiveram-se 1,33 g do composto em titulo. LCMS-rt: 1,93 min [M+H]+: 263,2 (Met-a) 246 02.040 1-(3-Bromo-4, 5-dimetoxi-fenil)-etanona O—

O \

Converteu-se ácido 3-bromo-4,5-dimetoxi-benzóico ( analogamente a 03.043 no derivado de benzamida e este analogamente a 02.059 para formar o composto em Obtiveram-se 1,22 g do composto em titulo.

RMN de 1H (500 MHz, DMS0-d6) [ppm] : 7,78 (1 H) ; 7,53 (1 H (3 H); 3,82 (3 H); 2,57 (3 H), 02.041 1-(5-Bromo-2,3-dimetoxi-fenil)-etanona 2,0 g) último titulo. ); 3,90

Converteu-se ácido 5-bromo-2,3-dimetoxi-benzóico analogamente a 03.043 no derivado de benzamida e este analogamente a 02.059 para formar o composto em Obtiveram-se 1,1 g do composto em titulo. (2 g) último titulo. 247 LCMS-rt: 3,70 min [M+H]+: 259,0 (Met-d) 02.042 1-(3-Cloro-4,5-dimetoxi-fenil)-etanona O—

Cl

O \

Converteu-se ácido 3-cloro-4,5-dimetoxi-benzóico (1 g) analogamente a 03.043 no derivado de benzamida e este último analogamente a 02.059 para formar o composto em titulo. Obtiveram-se 495 mg do composto em titulo. LCMS-rt: 1,55 min [M+H]+: 215,1 (Met-a) 02.043 1-[3-terc-Butil-5-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-etanona

Dissolveu-se 3-terc-butil-N-metoxi-5-(2-metoxi-etoxi)-N-metil-benzamida (03.043; 1,35 g) em THF (40 mL), juntou-se, gota a gota, brometo de metilmagnésio (3,05 mL, 3 M em éter) a 0 °C, e agitou-se subsequentemente durante 2 h à t.a. Misturou-se depois com ácido clorídrico 1 N (50 mL) , diluiu-se com água e 248 agitou-se, três vezes, com EE. Secaram-se depois as fases de EE reunidas sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se. Purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 40 g, gradiente de n-heptano/EE de 0-30% em 30 min) . Obtiveram-se 1,0 g do composto em título. LCMS-rt: 1,58 min [M+H]+: 251,3 (Met-a) 02.044 1-[3-Morfolin-4-il-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona

Transformou-se N-metoxi-N-metil-3-morfolin-4-il-5- (pentafluorossulfanil)-benzamida (03.044; 2,38 g) analogamente a 02.043 e processou-se. Purificou-se através de sílica gel (cartucho de 80 g, gradiente de n-heptano/EE de 0-70% em 40 min). Obtiveram-se 1,1 g do composto em título. LCMS-rt: 1,57 min [M+H]+: 332,0 (Met-a) 249 02.045 1-[3-terc-Butil-5-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-etanona

Transformou-se éster metílico do ácido 3-terc-butil-5-hidroximetil-benzóico (6,0 g) com l-bromo-2-metoxietano, analogamente a 05.043, para formar éster metílico do ácido 3-terc-butil-5-(2-metoxi-etoximetil)-benzóico. Converteu-se depois este último analogamente à sequência 04.043 até 02.043 para formar o composto em título. Obtiveram-se 508 mg do composto em título. DMS0-d6) [ppm] : 7,85 (1 H) ; 7, 73 d H); 7,63 3,58 (2 H) ; 3,50 (2 H) ; 3,26 (3 H); 2,58 RMN de ΧΗ (500 MHz, (1 H); 4,56 (2 H) ; (3 H); 1,32 (9 H) 250 02.050 1-[3-(2-Metoxi-etoxi)-5-(pentafluorossulfanil)-feni1]-etanona

Dissolveu-se 1-[3-hidroxi-5-(pentafluorossulfanil)-fenil] - etanona (03.050; 592 mg) e l-bromo-2-metoxi-etano (255 gL) em DMF (14,8 mL) e adicionou-se hidreto de sódio (65 mg). Após 2 em agitação à t.a., adicionou-se brometo adicional (80 gL) e aqueceu-se durante 12 h até aos 50 °C. Removeu-se depois a DMF e recolheu-se o resíduo em EE, lavou-se com água, secou-se, filtrou-se e concentrou-se. Obtiveram-se 578 mg do composto em título. LCMS-rt: 1,58 min [M+H]+: 321,1 (Met-a) 251 02.051 1-[3-(2-Metoxi-etoxi)-5-(pentafluorossulfanil)-feni1]-etanona

Dissolveu-se 1-[3-hidroxi-5-(pentafluorossulfanil)-fenil] -etanona (03.050; 700 mg) e l-bromo-2-metoxi-propano (490 mg) em DMF (10 mL) e adicionou-se hidreto de sódio (77 mg) . Após 2 em agitação à t.a., adicionou-se brometo adicional (100 gL) e aqueceu-se durante 6 h até aos 50 °C. Removeu-se depois a DMF e recolheu-se o resíduo em EE, lavou-se com água, secou-se, filtrou-se e concentrou-se. Obtiveram-se 670 mg do composto em título. LCMS-rt: 1,71 min [M+H]+: 335,1 (Met-a) 252 02.052 1-[3-terc-Butil-5-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-etanona

Partindo de éster metílico do ácido 3-terc-butil-5-hidroxi-benzóico (06.043) e l-bromo-3-metoxipropano seguiu-se a sequência de síntese 05.043 até 02.043. Obtiveram-se 880 mg do composto em titulo. LCMS-rt: 1,71 min [M+H]+: 265,3 (Met-a) 02.059 1- [3-terc-Butil-5-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-etanona

Dissolveu-se 3-terc-butil-N-metoxi-N-metil-5-[3-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-propoxi]-benzamida (03.059; 5,49 g) em THF (100 mL), arrefeceu-se até aos 0 °C e misturou-se com bis-(trimetilsilil)-amida de lítio (14,47 mL, 1 M em éter MTB) . Após 30 min em agitação a 0 °C, juntou-se, gota a gota, brometo de 253 metilmagnésio (9,65 mL, e, após 2 h em agitação com EE. Secou-se a fase filtrou-se e concentrou-se no o residuo através de sílica Obtiveram-se 3,4 g do composto RMN de ΧΗ (500 MHz, (1 H); 7,28 (1 H); (2 H); 2,57 (3 H) 3 M em éter). à t. a ., de EE sobre evaporador gel (200 em título. DMS0-d6)[ppm] (sinais 7,17 (1 H); 4,57 (1

Removeu-se o banho de frio diluiu-se com água e agitou-se sulfato de magnésio, rotativo. Purificou-se g, n-heptano/EE 4:1). representativos): 7,53 H, -O-C(-C)H-O-) ; 4,11 02.060 1-{3-terc-Butil-5-[3-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-propoximetil]-fenil}-etanona

Transformou-se éster metílico do ácido 3-terc-butil-5-hidroximetil-benzóico (3,5 g) com 2-(3-bromopropoxi)-tetra-hidro-pirano, analogamente a 05.063, para formar éster metílico do ácido 3-terc-butil-5-[3-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-propoximetil]-benzóico e converteu-se este último subsequentemente de acordo com a sequência 04.059 até 02.059 para formar o composto em título. Obtiveram-se 1,75 g do composto em título. 254 RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6)[ppm] (sinais representativos): 7,84 (1 H); 7,73 (1 H); 7,61 (1 H); 4,53 (2 H); 4,51 (1 H, -O-C(-C)H-O-), 2,58 (3 H) 02.061 1-{3-terc-Butil-5-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-etanona

Partindo de éster metilico do ácido 3-terc-butil-5-hidroxi-benzóico (06.043) e 2-(2-bromo-etoxi)-tetra-hidro-pirano seguiu-se a sequência de síntese 05.059 até 02.059. Obtiveram-se 3,9 g do composto em título. RMN de ΧΗ (500 MHz, (1 H), 7,31 (1 H), (2 H), 2,58 (3 H) DMS0-d6)[ppm] (sinais representativos 7,20 (1 H), 4,66 (1 H, -O-C(-C) H-O- 7,53 4,20 255 02.062 1- [3-Etoxi-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona

Transformou-se 3-etoxi-N-metoxi-N-metil-5-(pentafluorossulfanil)-benzamida (03.062; 2,60 g) analogamente a 02.007 e processou-se. Não se realizou qualquer purificação através de sílica gel. Obtiveram-se 2,25 g do composto em título. LCMS-rt: 1,72 min [M+H]+: 291,0 (Met-a) 02.063 1-{3-terc-Butil-5-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-etoximetil]-fenil}-etanona

Converteu-se éster metílico do ácido 3-terc-butil-5-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-etoximetil]-benzóico (05.063, 2,28 g) analogamente à sequência 04.059 até 02.059 para formar o composto em titulo. Obtiveram-se 2,0 g do composto em titulo. 256 RMN de ΧΗ (500 MHz, (1 H); 7,74 (1 H); (2 H), 2,58 (3 H) DMS0-d6)[ppm] (sinais representativos): 7,85 7,63 (1 H) ; 4,60 (1 H, -O-C(-C)H-0-) , 4,58 02.064 1- [3-Etoxi-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-propan-l-ona

°N/

Dissolveu-se 3-etoxi-N-metoxi-N-metil-5-

(pentafluorossulfanil)-benzamida (03.062; 170 mg) em THF absoluto (5 mL) e juntou-se, gota a gota, brometo de etilmagnésio (0,65 mL; 2 M em éter dietilico), a 0 °C sob agitação. Após a adição, removeu-se o banho de gelo e agitou-se durante 2 h à t.a. Juntou-se depois brometo de etilmagnésio adicional (0,1 mL) e agitou-se mais uma vez durante 2 h. Sob arrefecimento, juntou-se subsequentemente, gota a gota, ácido clorídrico 1 N seguido de água e éster acético. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se ainda a aquosa 2 vezes com éster acético. Secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se. Obtiveram-se 150 mg do composto desejado. LCMS-rt: 1,26 min [M+H]+: 305,1 (Met-b) 257 02.070 1-{3-terc-Butil-4-metoxi-5-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-etanona

Analogamente a 02.071, transformou-se 1-(3-terc-butil-5-hidroxi-4-metoxi-fenil)-etanona (03.070; 5,0 g) com 2-(2-bromo- etoxi)-tetra-hidro-pirano (5,64 g) . Purificou-se porém o produto bruto através de sílica gel (cartucho de 40 g, gradiente de n-heptano/EE de 0-50% em 60 min). Obtiveram-se 6,68 g do composto em titulo. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6)[ppm] (sinais representativos): 7,50 (2 H, aromático), 4,70 (1 H, -0-C (-C) H-0-) , 3,90 (3 H, -0CH3) , 2,54 (3 H, acetilo) 258 02.071 1-{3-terc-Butil-4-metoxi-5-[3-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-propoxi]-fenil}-etanona

Dissolveu-se 1-(3-terc-butil-5-hidroxi-4-metoxi-fenil)- etanona (03.070; 6,9 g) e 2-(3-bromopropoxi)-tetra-hidro-pirano (8,31 g) em DMF (80 mL) e adicionou-se hidreto de sódio (894 mg) . Após 5 horas em agitação à t.a., removeu-se o solvente e recolheu-se o resíduo com EE. Lavou-se a fase de EE com água, secou-se e concentrou-se. Obtiveram-se 12,7 g do composto em título na forma de produto bruto com uma pureza suficiente. RMN de 1H (400 MHz, DMS0-d6)[ppm] (sinais representativos): 4,57 (1 H, -O-C(-C)H-O-), 2,54 (3 H, acetilo) 259 02.072 1- [3-terc-Butil-5-(2-metoxi-l-metoximetil-etoxi)-fenil]-etanona

metoxi-l-metoximetil-etoxi)-benzóico (05.072), analogamente a 04.043, 03.059 e 02.043, para formar o composto em título (1,65 g). Não se realizou qualquer cromatografia na última etapa. LCMS-rt: 1,63 min [M+H]+: 295, 1 (Met-a) 02.073 1-[3-terc-Butil-5-(4-hidroxi-butoxi)-fenil]-etanona

Transformou-se 3-terc-butil-5-(4-hidroxi-butoxi)-N-metoxi-N-metil-benzamida (03.073; 3,47 g) analogamente a 02.043, processou-se e purificou-se. Realizou-se a purificação através 260 de sílica gel como se segue: cartucho de 40 g, gradiente de n-heptano/EE de 0-100% em 60 min. Obtiveram-se 2,08 g do composto em título. LCMS-rt: 0,92 min [M+H]+: 265,1 (Met-b) 02.075 N-[3-Acetil-5-(pentafluorossulfanil)-fenil] -2,2,2-trifluoro-N-metil-acetamida

Num forno de microondas dissolveu-se N-(3-acetil-5-pentafluorsulfanil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (03.075; 0,25 g) em dimetoxietano absoluto (7,5 mL) , juntou-se carbonato de potássio pulverizado e misturou-se com iodometano (80 pL). Subsequentemente aqueceu-se no microondas durante 40 min até aos 100 °C. Depois de ser ter transformado N-(3-acetil-5-pentafluorossulfanil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida adicional (4 x 250 mg) do modo descrito, processaram-se as cinco misturas em conjunto, em que se separou o carbonato de potássio por decantação, sob arrefecimento com gelo em ácido clorídrico 1 N. Depois de múltiplas lavagens do resíduo de carbonato de potássio com dimetoxietano, extraiu-se a fase aquosa cinco vezes com éster acético. Secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de 261 magnésio, filtraram-se e concentraram-se. Purificou-se o resíduo por meio de HPLC preparativa (Met-A) . Reuniram-se as fracções que continham produto, libertaram-se do acetonitrilo e extrairam-se cinco vezes com éster acético. Secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se. Obtiveram-se 1,03 g do composto desejado. LCMS-rt: 1,62 min [M+H]+: 372,0 (Met-a) 02.085 1- [3-terc-Butil-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-4-metoxi-fenil]-etanona

Dissolveu-se 1-(3-terc-butil-5-hidroxi-4-metoxi-fenil)-etanona (03.070; 2,00 g) e éster 3-bromo-2,2-dimetil-propílico do ácido acético (2,54 g) em DMF (15 mL) e adicionou-se carbonato de césio (3,69 g) . Após 2,5 h em agitação a 150 °C e, no máximo, 15 bar no microondas juntou-se 0,5 eq. adicionais do brometo e colocou-se durante 2 h adicionais a 150 °C no microondas. Concentrou-se depois a mistura no evaporador rotativo e distribuiu-se o resíduo entre DCM e água. Separou-se a fase de DCM, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo através de sílica gel 262 (cartucho de 120 g, gradiente de n-heptano/éter MtB de 0-50% em 60 min). Obtiveram-se 1,17 g do composto em título. LCMS-rt: 1,92 min [M+H]+: 351,1 (Met-a) 02.086 1- [3-terc-Butil-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-fenil] -etanona

O

Transformou-se 3-terc-butil-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil- propoxi)-N-metoxi-N-metil-benzamida (03.086; 910 mg) analogamente a 02.059, processou-se e purificou-se. Obtiveram-se 388 mg do composto em título. LCMS-rt: 1,65 min [M+H]+: 279,1 (Met-a) 263 02.090 1-{3-(Pentafluorossulfanil)-5-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-etanona

Dissolveu-se 1-[3-hidroxi-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona (03.050; 700 mg) e 2-(2-bromo-etoxi)-tetra-hidro-pirano (670 mg) em DMF (15 mL) e adicionou-se hidreto de sódio (77 mg). Após 2 h em agitação à t.a., aqueceu-se durante 4 h até aos 50 °C e manteve-se em repouso durante o fim-de-semana. Removeu-se depois a DMF e recolheu-se o resíduo em EE. Lavou-se a fase de EE com água, secou-se, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o produto bruto através de sílica gel (100 g, n-heptano/EE 4:1). Obtiveram-se 813 mg do composto em título. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6)[ppm] (sinais representativos): 7,87 (1 H), 7,80 (1 H), 7,71 (1 H), 4,66 (1 H, -O-C(-C)H-0-), 4,35 (2 H), 2,66 (3 H) 264 02.095 Éster 4-(5-acetil-3-terc-butil-2-metoxi-fenoxi)-butílico do ácido acético

Transformou-se 1-(3-terc-butil-5-hidroxi-4-metoxi-fenil)-etanona (03.070; 6,9 g) analogamente a 02.071 e processou-se. Empregou-se éster 4-bromo-butilico do ácido acético (7,27 g) na qualidade de brometo. Obtiveram-se 10,5 g do composto em titulo. LCMS-rt: 1,14 min [M+H]+: 337,1 (Met-b) 265 02.100 Éster metílico do ácido 3-acetil-5-terc-butil-benzóico e 1-[3-terc-butil-5-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-etanona

Dissolveu-se éster metílico do ácido 5-terc-butil-N-metoxi-N-metil-isoftalamídico (03.100; 10,4 g), sob árgon à t.a., em THF (150 mL) . Em seguida juntou-se, gota a gota, brometo de metilmagnésio (19 mL; 3 M em éter dietílico) sob agitação a 0 °C. Após 10 min, removeu-se o banho de gelo e agitou-se durante 3,5 h à t.a. Misturou-se depois sob arrefecimento com gelo com ácido clorídrico 1 N e água. Extraiu-se a fase aquosa três vezes com EE e secaram-se as fases de EE reunidas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Purificou-se o resíduo através de sílica gel. Obtiveram-se 7,0 g de éster metílico do ácido 3-acetil-5-terc-butil-benzóico e 550 mg de 1-[3-terc-butil-5-(1-hidroxi-l-metiletil)-fenil]-etanona. Éster metílico do ácido 3-acetil-5-terc-butil-benzóico LCMS-rt: 1,13 min [M+H]+: 235,2 (Met-b) 1- [3-terc-Butil-5-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-etanona LCMS-rt: 1,03 min [M+H]+-OH: 217,2 (Met-b) 266 02.105 1- [ 3-terc-Butil-5-(2-fluoroetoxi)-fenil]-etanona ZS12.0 6 0 O,

H

F

Dissolveu-se 1-(3-terc-butil-5-hidroxi-fenil)-etanona (03.106; 500 mg) em DMF (10 mL) e juntou-se, sob agitação, l-bromo-2-fluoroetano (195 gL) . À t.a., juntou-se hidreto de sódio (80 mg). Após 3 h em agitação à t.a., deixou-se em repouso durante a noite e juntou-se depois hidreto de sódio adicional (20 mg) e agitou-se durante 2 h adicionais. Adicionou-se depois água e secou-se. Recolheu-se o resíduo em EE e lavou-se três vezes com água. Secou-se a fase de EE sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Obtiveram-se 600 mg do composto em título. LCMS-rt: 1,13 min [M+H]+: 239,1 (Met-b) 267 02.106 1- [3-terc-Butil-5-(3-fluoropropoxi)-fenil]-etanona

Transformou-se 1-(3-terc-butil-5-hidroxi-fenil)-etanona (04.106; 500 mg) com l-bromo-3-fluoropropano (239 pL), analogamente a 02.105, e processou-se. Obtiveram-se 630 mg do composto em título. LCMS-rt: 1,16 min [M+H]+: 253,2 (Met-b) 02.107 1- [3-terc-Butil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)-fenil]-etanona

A uma solução de 1-(3-terc-butil-5-hidroxi-fenil)-etanona (03.106; 300 mg, 1,56 mmole), 3,3,3-trifluoropropanol (178 mg, 1,56 mmole) e trif enilf osf ina (409 mg, 1,56 mmole) em 268 uma solução de diclorometano (5 mL) deitou-se, à t.a., di-(4-clorobenzil)azodicarboxilato (573 mg, 1,56 mmole) em diclorometano (1 mL) . Agitou-se a mistura durante 5 dias e depois filtrou-se. Removeu-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia instantânea (n-heptano:éster acético). Rendimento: 170 mg, 38%. LCMS-rt: 1,14 min [M+H]+: 289,2 (Met-b) 02.110 1-[3-terc-Butil-4-metoxi-5-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-etanona

Dissolveu-se 1-(3-terc-butil-5-hidroxi-4-metoxi-fenil)- etanona (03.070; 2,00 g) e l-bromo-2-metoxi-etano (1,5 g) em DMF (20 mL) e adicionou-se hidreto de sódio (259 mg) . Após 3 h em agitação à t.a., deixou-se em repouso durante a noite. Removeu-se depois a DMF e recolheu-se o resíduo em EE. Lavou-se a fase de EE com água, secou-se, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 80 g, n-heptano/EE 0-40% em 60 min) . Obtiveram-se 1,17 g do composto em título. LCMS-rt: 1,03 min [M+H]+: 281,1 (Met-b) 269 02.111 1-[3-terc-Butil-4-metoxi-5-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-etanona

Transformou-se 1-(3-terc-butil-5-hidroxi-4-metoxi-fenil)- etanona (03.070; 2,00 g) e l-bromo-3-metoxipropano (1,65 g) analogamente a 02.110, processou-se e purificou-se. Obtiveram-se 1,50 g do composto em titulo. LCMS-rt: 1,09 min [M+H]+: 295,2 (Met-b) 03 03.004 1-Bromo-5-(1,1-dimetoxi-etil)-2-metoxi-3-trifluorometil-benzeno

Dissolveu-se etanona (04.004; 1-(3-bromo-4-hidroxi-5-trifluorometil-fenil)-6,8 g) em metanol (50 mL) e misturou-se 270 sucessivamente com ácido DL-10-canforsulfónico (111 mg) e trimetilortoformiato (8 mL) . Após 2 h em agitaçao à t.a., adicionou-se DMF (75 mL) , carbonato de potássio (4, 9 8 g) e depois, lentamente sob arrefecimento com gelo, iodometano (3 mL) . Após 4 h em agitação à t.a., deixou-se em repouso durante a noite e misturou-se depois a mistura reaccional com n-heptano/água e separou-se a fase orgânica. Agitou-se a fase aquosa, mais uma vez, com n-heptano e secaram-se depois as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se. Obtiveram-se 7 g do composto em titulo com uma pureza suficiente. RMN de ΧΗ (500 MHz, DMSO-d6) [ppm] : 7,90 (1 H) , 7,62 (1 H), 3,89 (3 H), 3,10 (6 H), 1,49 (3 H) 03.007 3,N-Dimetoxi-N-metil-5-(pentafluorossulfanil)-benzamida

Dissolveu-se éster metilico do ácido 3-metoxi-5-(pentafluorossulfanil)-benzóico (04.007; 2,5 g) em THF absoluto (65 mL) e juntou-se cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (1,2 g) . Arrefeceu-se depois até aos -15 °C e juntou-se, gota a gota, solução de brometo de isopropilmagnéssio (13,59 mL, 2 M em THF). Após 20 min, removeu-se o banho de frio e agitou-se durante 1 h à t.a. Juntou-se depois solução de cloreto de amónio e extraiu-se a fase aquosa, três vezes, com éster acético. 271

Secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se. 0 produto bruto assim obtido continha ainda claramente educto, por conseguinte, transformou-se novamente e processou-se tal como descrito acima. 0 resíduo depois obtido já não continha qualquer educto. Purificou-se por meio de HPLC preparativa (Met-A). Reuniram-se as fracções que continham produto, libertaram-se do acetonitrilo e extraiu-se a fase aquosa, três vezes, com EE. Secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se. Obtiveram-se 1,78 g do composto desejado. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) [ppm] : 7,70 (1 H) , 7,37 (1 H) , 7,24 (1 H + CDCI3) , 3,88 (3 H), 3,56 (3 H) 03.008 3-terc-Butil-5-etoximetil-N-metoxi-N-metil-benzamida

Analogamente a 03.043, converteu-se primeiro o ácido 3-terc-butil-5-etoximetil-benzóico (04.008; 1,15 g) no cloreto de ácido (1,24 g) e depois transformou-se adicionamente o cloreto de 3-terc-butil-5-etoximetil-benzoílo obtido. Obtiveram-se 854 mg do composto em título. LCMS-rt: 3,32 min [M+H]+: 280,2 (Met-d) 272 03.010 1-(3-terc-Butil-4-etoxi-5-hidroxi-fenil)-etanona

Transformou-se l-bromo-3-terc-butil-5-(1,1-dimetoxi-etil)- 2-etoxi-benzeno (04.010; 19,68 g) analogamente a 03.070.

Obtiveram-se 5,15 g do composto em título. LCMS-rt: 0,972 min [M+H]+: 237,1 (Met-b) 03.014 3,N-Dimetoxi-N-metil-5-trifluorometil-benzamida

Colocou-se previamente éster metálico do ácido 3-metoxi-5-trifluorometil-benzóico (04.014, 1 g) e N,O-dimetil- hidroxilamina (416 mg) em THF (30 mL) . Em seguida arrefeceu-se até aos -15 °C e juntou-se, gota a gota, cloreto de isopropilmagnésio (3,2 mL; 2 M em THF) ao longo de 10 min. Agitou-se ainda durante 20 min a -15 °C antes de ser remover o banho de frio. Após 3 h, arrefeceu-se novamente até aos -15 °C e 273 juntou-se cloreto de isopropilmagnésio adicional (3,2 mL). Depois de se ter removido o banho de gelo, agitou-se ainda durante uma hora à t.a., misturou-se depois com solução a 20% de amónio cloreto e extraiu-se três vezes com EE. Secaram-se as fases de EE reunidas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 50 g, DCM como eluente) . Obtiveram-se 465 mg do composto em título a par de 427 mg de educto. LCMS-rt: 1,36 min [M+H]+: 264,0 (Met-a) 03.033 1-(3-Hidroxi-5-metoxi-fenil)-etanona O-

OH

Dissolveu-se 1-(3,5-di-hidroxi-fenil)-etanona (3 g) e iodeto de metilo (2,80 g) em DMF (40 mL) e adicionou-se hidreto de sódio (568 mg). Após 2 h em agitação à t.a., removeu-se a DMF. Recolheu-se o resíduo em EE e lavou-se com água, secou-se, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 89 g, n-heptano/EE de 0-50% em 30 min) . Obtiveram-se 1,12 g do composto em título. RMN de ΧΗ (500 MHz, DMS0-d6)[ppm]: 9,8 (1 H); 6,93 (2 H); 6,58 (1 H); 3,76 (3 H); 2,50 (3 H + DMSO) 274 03.043 3-terc-Butil-N-metoxi-5-(2-metοχi-etοχi)-N-metil-benzamida

O O /

Dissolveu-se ácido 3-terc-butil-5-(2-metoxi-etoxi)-benzóico (04.043; 1,9 g) em cloreto de tionilo (10,9 mL) , manteve-se durante 2 h sob refluxo e depois concentrou-se. Dissolveu-se o cloreto de 3-terc-butil-5-(2-metoxi-etoxi)-benzoilo (2,04 g) obtido em DMC (20 mL) , misturou-se com dimetil-hidroxilamina (734 mg), subsequentemente juntou-se base de Hiinig (1,37 mL) e agitou-se durante 1 h à t.a. Depois secou-se, recolheu-se o resíduo em EE, lavou-se a mistura, quatro vezes, com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se no evaporador rotativo. Purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 40 g, gradiente de n-heptano/EE de 0-50% em 40 min). Obtiveram-se 1,36 g do composto em título. LCMS-rt: 1,43 min [M+H]+: 296,3 (Met-a) 275 03.044 N-Metoxi-N-metil-3-morfolin-4-il-5-(pentafluorossulfanil)- benzamida ο—K c

\

Dissolveu-se 3-amino-N-metoxi-N-metil-5- (pentafluorossulfanil)-benzamida (05.075; 6,3 g) em DMF (80 mL) e juntou-se carbonato de césio (10,1 g), iodeto de sódio (0,62 g) e éter bis-(2-brometilico) (19,37 g) . Distribuiu-se a mistura por 10 recipientes para microondas, que foram respectivamente aquecidos durante 3 h até aos 130 °C.

Subsequentemente reuniram-se as misturas e libertaram-se do solvente. Recolheu-se o resíduo em EE e lavou-se com água. Secou-se a fase de EE e concentrou-se. Purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 120 g, gradiente de n-heptano/EE de 0-100% em 30 min). Obtiveram-se 2,48 g do composto em título. LCMS-rt: 1,41 min [M+H]+: 377,0 (Met-a) 276 03.050 1-[3-Hidroxi-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona

Dissolveu-se, no calor, 1-[3-amino-5- (pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona (04.050; 3,00 g) num ácido sulfúrico aquoso a 35% (25 mL) . Arrefeceu-se a solução até aos -5 °C e juntou-se, gota a gota, ao longo de 10 min, uma solução de nitrito de sódio (780 mg) em 15 mL de água. Após 40 min a -5 °C, removeu-se o banho de frio e aqueceu-se durante 2 h até aos 100 °C. Após o arrefecimento, extraiu-se duas vezes com EE. Lavaram-se as fases de EE reunidas com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secaram-se, filtraram-se e concentraram-se. Purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 80 g, gradiente de n-heptano/éter MtB de 0-100% em 40 min). Obtiveram-se 1,62 g do composto em título. RMN de ΧΗ (500 MHz, DMSO-d6) [ppm] : 10,71 (1 H) , 7,73 (1 H), 7,59 (1 H), 7,47 (1 H),2,61 (3 H) 277 03.059 3-terc-Butil-N-metoxi-N-metil-5-[3-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-propoxi]-benzamida

Dissolveu-se ácido 3-terc-butil-5-[3-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-propoxil]-benzóico (04.059; 4,90 g) e cloridrato de N,0-dimetil-hidroxilamina (1,42 g) em DMF (80 mL) e misturou-se com base de Hiinig (4,81 mL) e TOTU (4,78 g) . Após 2 h em agitação, deixou-se em repouso durante a noite. Removeu-se depois a DMF, distribuiu-se entre EE e solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, separou-se a fase de EE, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Obtiveram-se 5,49 g do composto em titulo. 7, 12 4, 06 RMN de d H) , (2 H) , 1H (500 MHz, DMSO-d6)[ppm] (sinais representativos 7,01 (1 H), 6,90 (1 H), 4,56 (1 H, -0-C(-C)H-0- 3,57 (3 H), 3,22 (3 H) 278 03.062 3-Etoxi-N-metoxi-N-metil-5-(pentafluorossulfanil)-benzamida

Transformou-se éster etílico do ácido 3-etoxi-5-(pentafluorossulfanil)-benzóico (04.062; 4,80 g) analogamente a 03.007 e processou-se. Purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 120 g, gradiente de n-heptano/éter MtB de 20-100% em 60 min). Obtiveram-se 2,80 g do composto em título. LCMS-rt: 1,60 min [M+H]+: 336,0 (Met-a) 03.070 1- (3-terc-Butil-5-hidroxi-4-metoxi-fenil)-etanona)

Dissolveu-se l-bromo-3-terc-butil-5-(1,1-dimetoxi-etil)-2-metoxi-benzeno (04.070; 36,3 g) em THF (1 L) , juntou-se, gota a gota, n-butil-lítio (52,6 mL; 2,5 M em hexano) , sob árgon a -75 °C, e agitou-se posteriormente durante 30 min. Juntou-se 279 depois, gota a gota, borato de trimetilo (37,3 mL) e deixou-se alcançar a t.a. ao longo de 2 h. Subsequentemente juntou-se sucessivamente hidróxido de sódio (4,4 g, dissolvido em 10 mL de água) e solução de peróxido de hidrogénio (62,3 mL; a 35% em água). Após 2 h em agitação à t.a., deixou-se em repouso durante a noite. Depois adicionou-se água e EE e ajustou-se à acidez com ácido clorídrico. Depois de separada a fase de EE, secou-se esta sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 330 g, gradiente de n-heptano/EE de 0-50% em 60 min) . Obtiveram-se 14 g do composto em título. LCMS-rt: 0,90 min [M+H]+: 223,1 (Met-b) 03.073 3-terc-Butil-5-(4-hidroxi-butoxi)-N-metoxi-N-metil-benzamida

Transformou-se ácido 3-terc-butil-5-(4-hidroxi-butoxi)-benzóico (04.073; 4,13 g) analogamente a 03.059 e processou-se. Para a purificação adicional submeteu-se a cromatografia através de sílica gel tal como se segue: cartucho de 80 g, gradiente de n-heptano/EE de 0-100% em 60 min. Obtiveram-se 3,47 g do composto em titulo. 280 LCMS-rt: 0,86 min [M+H]+: 310,3 (Met-b) 03.075 N-(3-Acetil-5-pentafluorossulfanil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida

Dissolveu-se N-metoxi-N-metil-3-(pentafluorossulfanil)-5-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-benzamida (04.075; 1,65 g) em THF (25 mL). A 0 °C, juntou-se, sob agitação, bis (trimetilsilil) amida de lítio (0,9 mL) . Após 30 min, juntou-se, gota a gota, brometo de metilmagnésio (3,5 mL, 3 M em éter dietílico). Terminada a adição, removeu-se o banho de gelo e agitou-se durante 2 h à t.a. Sob arrefecimento, juntou-se depois ácido clorídrico 1 N, água e EE. Depois de separada a fase orgânica, extraiu-se ainda a fase aquosa duas vezes com EE. Secaram-se as fases de EE reunidas com sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se. 0 produto bruto é uma mistura de N-(3-acetil-5-pentafluorossulfanil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida e 1-[3-amino-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona, de modo que se recolheu o produto bruto (1,3 g) em cloreto de metileno (60 mL) e se misturou com trietilamina (155 pL) . Em seguida juntou-se, sob agitação, anidrido do ácido 281 trifluoroacético (160 pL) . Após 3 h em agitação à t.a., juntou-se água e solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, separaram-se as fases e lavou-se ainda a fase de DCM, três vezes, com água. Secou-se a fase de DCM com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Obtiveram-se 1,3 g do composto em título. LCMS-rt: 1,61 min [M+H]+: 358,0 (Met-a) 03.086 3-terc-Butil-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-N-metoxi-N-metil-benzamida

O

Transformou-se ácido 3-terc-butil-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi ) -benzóico (04.086; 940 mg) analogamente a 03.059 e processou-se. Obtiveram-se 910 mg do composto em título. LCMS-rt: 1,50 min [M+H]+: 324,1 (Met-a) 282 03.100 Éster metílico do ácido 5-terc-butil-N-metoxi-N-metil-isoftalamídico

Transformou-se éster monometílico do ácido 5-terc-butil-isoftálico (10,0 g) analogamente a 03.043, processou-se e purificou-se. Obtiveram-se 10,6 g do composto em titulo. LCMS-rt: 1,06 min [M+H]+: 280,2 (Met-b) 03.106 1-(3-terc-Butil-5-hidroxi-fenil)-etanona

Deitou-se ácido /n-cloroperbenzóico (382 g, 2,21 moles) numa solução de 1,3-bisacetil-5-terc-butil-benzeno (04.106; 169 g, 776 mmole) em diclorometano (1,7 L) . Aqueceu-se a suspensão resultante durante 24 h até à temperatura de refluxo. Depois de 283 se ter deixado arrefecer a suspensão, separou-se a substância sólida por filtração e misturou-se o filtrado com solução aquosa saturada de NaHS03 (500 mL) . Separaram-se as fases, secou-se a fase orgânica (MgSC^) e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em THF (500 mL) e misturou-se com hidróxido de lítio (34,9 g, 1,46 moles) . Após 4 h à t.a., juntou-se solução aquosa de hidróxido de sódio (1 M, 500 mL) e lavou-se a mistura com éter MtB (3 500 m L) . Acidificou-se a fase aquosa com HC1 (1 M) (pH 3) e extraiu-se com EE (3 500 m L) . Secaram-se as fases orgânicas reunidas (MgS04) e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o produto bruto por HPLC preparativa (Met.-C). Obteve-se o produto na forma de óleo incolor, que cristalizou lentamente (36,5 g). LCMS-rt: 1,30 min [M+H]+: 193 (Met-a) 04 04.004 1-(3-Bromo-4-hidroxi-5-trifluorometil-fenil)-etanona

Colocou-se previamente 1-(4-hidroxi-3-trifluorometil- fenil)-etanona (5 g) , sob agitação à t.a., em acetonitrilo (150 mL) e arrefeceu-se até aos -10 °C. A esta temperatura juntou-se, gota a gota, N-bromossuccinimida (4,5 g, dissolvida em 100 mL de acetonitrilo) . Removeu-se depois o banho de frio e 284 agitou-se adicionalmente durante 5 h. Após repouso durante a noite, removeu-se 34 do solvente e misturou-se o resíduo com n-heptano/água. Separou-se a fase orgânica e lavou-se uma vez com solução a 5% de tiossulfato de sódio e uma vez com água. Filtrou-se por sucção o precipitado formado, lavou-se e secou-se. Obtiveram-se 6,9 g do composto em título com uma pureza suficiente. LCMS-rt: 1,35 min [M+H]+: 283,0 (Met-a) 04.007 Éster metílico do ácido 3-metoxi-5-(pentafluorossulfanil)-benzóico

Dissolveu-se ácido 3-hidroxi-5-(pentafluorossulfanil)- benzóico (05.007; 3,0 g) em DMF absoluto (75 mL) . Juntou-se depois iodometano (3,6 mL), sob agitação, seguido de carbonato de potássio finamente pulverizado (6,3 g) . Após 5 horas em agitação a 40 °C, arrefeceu-se a mistura e misturou-se com água (250 mL) . Extraiu-se depois a mistura, quatro vezes, com éter (100 mL). Lavaram-se os extractos reunidos, uma vez respectivamente, com lixívia sódica 1 N (75 mL) e água (100 mL), secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se. Obtiveram-se 2,9 g do composto desejado. 285 RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) [ppm] : 8,00 (1 H) , 7,70 (1 H) , 7,47 (1 H), 3,96 (3 H), 3,90 (3 H) 04.008 Ácido 3-terc-butil-5-etoximetil-benzóico

Transformou-se éster metílico do ácido 3-terc-butil-5-etoximetil-benzóico (05.008; 1,18 g) analogamente a 04.043.

Purificou-se, contudo, o produto bruto obtido subsequentemente através de sílica gel (cartucho de 50 g, gradiente de n-heptano/EE de 0-50% em 30 min). Obtiveram-se 1,15 g do composto em título. RMN de ΧΗ (400 MHz, DMS0-d6) [ppm] : 12,90 (1 H), 7,86 (1 H) , 7,73 (1 H), 7,57 (1 H) , 4,50 (2 H) , 3,50 (1 H) , 1,30 (9 H) , 1,16 (3 H) 286 04.010 l-Bromo-3-terc-butil-5-(1,1-dimetoxi-etil)-2-etoxi-benzeno

Submeteu-se 2-bromo-6-terc-butil-4-(1,1-dimetoxi-etil)- fenol (20 g; síntese, ver documento CA02515715) a alquilação com iodeto de etilo em condições análogas de 04.070. Obtiveram-se 19,67 g do composto em título. RMN de ΧΗ (500 MHz, DMSO-d6) [ppm] : 7,46 (1 H) , 7,33 (1 H), 4,03 (2 H), 3,06 (6 H), 1,43 (3 H), 1,38 (3 H) , 1,35 (9 H) 04.014 Éster metílico do ácido 3-metoxi-5-trifluorometil-benzóico

Colocou-se previamente ácido 3-hidroxi-5-trifluorometil-benzóico (2 g) , sob agitação à t.a., em DMF (15 mL) e misturou-se, gota a gota, com iodeto de metilo (3,0 mL). Após a adição de carbonato de potássio (5,6 g), agitou-se durante 5 h e deixou-se 287 em repouso durante a noite. Depois misturou-se com água e extraiu-se três vezes com éter MtB. Secaram-se as fases de éter MTB reunidas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Obtiveram-se 2,29 g do composto em titulo. RMN de ΧΗ (500 MHz, DMSO-d6) [ppm] : 7,76 (1 H) , 7,70 (1 H), 7,55 (1 H) , 3,91 (3 H), 3,89 (3 H) 04.043 Ácido 3-terc-butil-5-(2-metoxi-etoxi)-benzóico

Dissolveu-se éster metilico do ácido 3-terc-butil-5-(2-metoxi-etoxi)-benzóico (05.043; 2,0 g) em metanol (30 mL) e THF (60 mL) e juntou-se solução de hidróxido de litio (30 mL, 1 M em água). Aqueceu-se até aos 40 °C e agitou-se durante 3 h. Removeu-se depois os solventes orgânicos e ajustou-se a fase aquosa a pH 3 com ácido clorídrico 1 N. Extraiu-se com EE, secou-se, filtrou-se e concentrou-se. Obtiveram-se 1,9 g do composto em título. LCMS-rt: 1,40 min [M+H-H20] +: 235,3 (Met-a) 04.050 1-[3-Amino-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona

F F F \ / F-S:

F NH. '2

Misturou-se N-(3-acetil-5-pentafluorossulfanil-fenil)- 2,2,2-trifluoro-acetamida (03.075; 9,4 g) com ácido sulfúrico semi-concentrado (200 mL) e juntou-se DCM (15 mL) . Após 7 h em agitação a 100 °C, deixou-se em repouso durante a noite. Deitou-se depois a mistura sobre água gelada e extraiu-se com EE. Lavaram-se as fases de EE reunidas com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se no evaporador rotativo. Obtiveram-se 6,36 g do composto em título. LCMS-rt: 1,38 min [M+H]+: 262,0 (Met-a) 289 04.059 Ácido propoxi]-benzóico 3-terc-butil-5-[3-(tetra-hidro-piran-2-iloxi) -

Dissolveu-se éster metilico do ácido 3-terc-butil-5-[3-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-propoxi]-benzóico (05.059; 5,37 g) em metanol (80 mL) e THF (160 mL) e juntou-se solução de hidróxido de litio (61,28 mL, 1 M em água). Após 2 h em agitação a 40 °C, secou-se, recolheu-se o resíduo com água e liofilizou-se. Agitou-se o produto obtido com DCM, filtrou-se e secou-se. Obtiveram-se 4,9 g de produto. RMN de 1H (500 MHz, DMS0-d6)[ppm] (sinais representativos): 7,52 (1 H), 7,26 (1 H), 6,80 (1 H) , 4,57 (1 H, -0-C (-C) H-0-) , 4,02 (2H) 290 04.062 Éster etílico do ácido 3-etoxi-5-(pentafluorossulfanil)-benzóico

Transformou-se ácido 3-hidroxi-5-(pentafluorossulfanil)-benzóico (05.007; 4,76 g) , analogamente a 04.007, com iodeto de etilo (7,27 mL) e processou-se. Obtiveram-se 4,80 g do composto em título. LCMS-rt: 1,97 min [M+H]+: 321,0 (Met-a) 04.070 l-Bromo-3-terc-butil-5-(1,1-dimetoxi-etil)-2-metoxi-benzeno

Sintetizou-se l-bromo-3-terc-butil-5-(1,1-dimetoxi-etil)-2-metoxi-benzeno analogamente ao pedido de patente CA 02515715. 291 RMN de ΧΗ (500 MHz, DMSO-d6) [ppm] : 7,47 (1 H) , 7,33 (1 H), 3,85 (3 H), 3,07 (6 H), 1,43 (3 H), 1,35 (9 H) 04.073 Ácido 3-terc-butil-5-(4-hidroxi-butoxi)-benzóico

Transformou-se éster metílico do ácido 3-terc-butil-5-hidroxi-benzóico (06.043; 3,3 g) com éster 4-bromobutílico do ácido acético (3,71 g) , analogamente a 05.043, e processou-se. Submeteu-se directamente o produto bruto a saponificação com hidróxido de litio, analogamente a 04.086, para formar o composto em titulo (4,13 g). LCMS-rt: 0,84 min [M+H]+: 267,1 (Met-b) 292 04.075 N-Metoxi-N-metil-3-(pentafluorossulfanil)-5-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-benzamida

Dissolveu-se 3-amino-N-metoxi-N-metil-5-pentafluorossulfanil-benzamida (05.075; 1,45 g) em cloreto de metileno (15 mL) e adicionou-se, sob agitação, trietilamina (0,8 mL) seguida de anidrido do ácido trifluoroacético (0,85 mL), sob exclusão de humidade. Após 3 h em agitação à t.a. e repouso durante a noite, juntou-se água e solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, separaram-se as fases e lavou-se ainda a fase de cloreto de metileno, três vezes, com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Empregou-se o produto obtido (1,75 g) sem purificação adicional na próxima etapa. LCMS-rt: 1,53 min [M+H]+: 403,0 (Met-a) 293 04.086 Ácido benzóico 3-terc-butil-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi) -

Dissolveu-se éster metilico do ácido 3-(3-acetoxi-2,2-dimetil-propoxi)-5-terc-butil-benzóico (05.086; 1 g) em metanol/THF (15/30 mL) e juntou-se solução de hidróxido de litio (11,89 mL, 1 M em água) . Após 2 h em agitação a 40 °C, removeu- se o solvente orgânico, diluiu-se o resíduo com água e ajustou-se a pH 3 com ácido clorídrico 1 N. Extraiu-se depois com EE, secaram-se as fases orgânicas reunidas, filtraram-se e concentraram-se. Obtiveram-se 940 mg do composto em título. LCMS-rt: 1,45 min [M+H]+: 281,1 (Met-a) 294 04.106 1, 3-Bisacetil-5-terc-butil-benzeno

Num balão de três gargalos de 4 L com agitador mecânico, juntou-se lentamente, gota a gota, ao longo de 2 h, uma solução de 5-terc-butil-N,N'-dimetoxi-N,N'-dimetil-isoftalamida (05.106; 254 g, 560 mmole) , em THF (700 mL) , a brometo de metilmagnésio (3 M em Et20, 1,49 L, 4,48 moles). Arrefeceu-se a solução durante a adição de modo a que a temperatura fosse mantida entre -10 °C e +5 °C. Completada a adição, removeu-se o arrefecimento e agitou-se a solução reaccional durante 16 h à t.a. Deitou-se depois a solução reaccional lentamente numa mistura arrefecida de HC1 (1 M, 500 mL) e gelo. Durante esta hidrólise manteve-se o valor de pH entre 3 e 6 mediante a adição de HC1 concentrado. Completada a adição, juntou-se éter MtB (1 L) . Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com éter MtB (1 500 m L) .

Secaram-se as fases orgânicas reunidas (MgSCc) e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Obteve-se o produto na forma de óleo incolor (123 g). LCMS-rt: 1,50 min [M+H]+: 219 (Met-a) 295 05 05.007 Ácido 3-hidroxi-5-(pentafluorossulfanil)-benzóico

OH

Dissolveu-se ácido 3-amino-5-pentafluorossulfanil-benzóico (06.007; 3,9 g) em ácido sulfúrico a 35% (120 mL) , arrefeceu-se até aos -5 °C e juntou-se, gota a gota, ao longo de 10 min, uma solução de nitrito de sódio (1,1 g) em água (100 mL) . Após 40 min, juntou-se solução de nitrito adicional (2 mL) , após, respectivamente, 20 min adicionais, mais uma vez 2 mL e 1 mL. Removeu-se depois o banho de frio e aqueceu-se a mistura até aos 100 °C. Após 5 h, arrefeceu-se e decantou-se a solução. Extraiu-se a solução ácida, límpida, cinco vezes, com éster acético. Secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se. Recristalizou-se o produto bruto a partir de éster acético/heptano. Obtiveram-se 3,6 g do composto desejado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) [ppm] : 10,72 (1 H); 7,71 (1 H); 7,57 (1 H) ; 7,46 (1H) ; 296 05.008 Éster metílico do ácido 3-terc-butil-5-etoximetil-benzóico

Submeteu-se éster metílico do ácido 3-terc-butil-5-hidroximetil-benzóico (2,0 g) a alquilação com iodeto de etilo, em condições análogas a 05.043. Obtiveram-se 1,18 g do composto em título. LCMS-rt: 3,81 min [M+H]+: 250,2 (Met-d) 05.032 Éster metílico do ácido 3-bromo-5-metoxi-benzóico >0 O—

Submeteu-se éster metílico do ácido 3-bromo-5-hidroxi-benzóico (06.032; 2,52 g) a alquilação com iodeto de metilo, em condições análogas a 05.043, e processou-se. Obtiveram-se 2,5 g do composto em título. LCMS-rt: 1,58 min [M+H]+: 245,0 (Met-a) 297 05.043 Éster metílico do ácido 3-terc-butil-5-(2-metoxi-etoxi)-benzóico

Dissolveu-se éster metílico do ácido 3-terc-butil-5- hidroxi-benzóico (06.043; 2,18 g) e l-bromo-2-metoxi-etano (1,18 mL) em DMF (30 mL) e, sob agitação, adicionou-se hidreto de sódio (301 mg) . Após 2 h em agitação à t.a., removeu-se o solvente. Recolheu-se o resíduo em EE, lavou-se a mistura com água, secou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 80 g, gradiente de n-heptano/éter MtB de 0-30% em 60 min). Obtiveram-se 2,0 g do composto em título. LCMS-rt: 1,69 min [M+H-HOCH3] +: 235,2 (Met-a) 298 05.059 Éster metílico do ácido 3-terc-butil-5-[3-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-propoxi]-benzóico

Dissolveu-se éster metílico do ácido 3-terc-butil-5-hidroxi-benzóico (06.043; 3,22 g) e 2-(3-bromo-propoxi)-tetra-hidro-pirano (4,14 g) em DMF (30 mL) e adicionou-se hidreto de sódio (445 mg) . Após 3 h em agitação à t.a., deixou-se em repouso durante a noite. Removeu-se depois a DMF e recolheu-se o resíduo em EE, lavou-se com água, secou-se, filtrou-se e concentrou-se. Obtiveram-se 5,37 g de produto. RMN de ΧΗ (500 MHz, DMS0-d6) [ppm] (sinais representativos) : 7,56 d H) , (2 H) 7,28 (1 H), 7,19 (1 H) , 4,57 (1 H, -O-C(-C)H-O-) , 4, 10 299 05.063 Éster metílico do ácido 3-terc-butil-5-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-etoximetil]-benzóico

Submeteu-se éster metílico do ácido 3-terc-butil-5-hidroximetil-benzóico (3,5 g) a alquilação com 2-(2-bromo-etoxi)-tetra-hidro-pirano (3,95 g) analogamente a 05.059. Para a purificação realizou-se, porém, uma cromatografia em sílica gel (n-hept/EE 4:1). Obtiveram-se 2,28 g do composto em título. RMN de 1H (500 MHz, DMS0-d6)[ppm] (sinais representativos): 7,87 (1 H) ; 7,76 (1 H); 7,63 (1 H) ; 4,60 (1 H, -0-C (-C) H-0-) ; 4,57 (2 H) 05.072

Ester metílico do ácido 3-terc-butil-5-(2-metoxi-l- metoximetil-etoxi)-benzóico

Dissolveu-se hidroxi-benzóico éster metílico do (06.043; 2,28 g) ácido 3-terc-butil-5 e éster 2-metoxi-l 300 metoximetil-etílico do ácido metanossulfónico (2,93 g) em DMF (50 mL) e adicionou-se carbonato de césio (4,82 g) . Após 6 em agitação a 50 °C, deixou-se em repouso durante a noite. Após 4 horas adicionais em agitação a 50 °C, juntou-se um eq. adicional de carbonato de césio e um eq. adicional do mesilato, agitou-se 4 h adicionais a 50 °C e deixou-se em repouso durante a noite. Agitou-se depois 8 h adicionais a 50 °C, deixou-se em repouso durante 6 dias e juntou-se subsequentemente 0,5 eq adicionais de carbonato de césio e mesilato. Após 8 h adicionais em agitação a 50 °C, deixou-se durante 5 dias em repouso, removeu-se depois a DMF e recolheu-se o residuo com DCM/água. Separou-se a fase de DCM e concentrou-se. Purificou-se o residuo através de sílica gel (cartucho de 120 g, gradiente de n-hept/éter MTB de 0-50% em 60 min) . Obtiveram-se 2,05 g do composto em titulo. LCMS-rt: 1,72 min [M+H-HOCH3] +: 279, 1 (Met-a) 05.075 3-Amino-N-metoxi-N-metil-5-pentafluorossulfanil-benzamida . 1 F O II z \ O / FI 7 1 nh2 Dissolveu-se N-metoxi-N-metil-5-nitro-3- pentafluorossulfanil-benzamida (06 .075; 4,2 g) em metanol (120 mL) e juntou-se níquel de Raney (cerca de 700 mg) .

Submeteu-se a hidrogenação sobre um agitador magnético com um balão de hidrogénio colocado. Após 5 h, separou-se o catalisador 301 por filtração e lavou-se com metanol. Concentrou-se o filtrado no vácuo e purificou-se o resíduo por meio de cromatografia preparativa. Reuniram-se as fracções que continham produto, libertaram-se do acetonitrilo, ajustou-se à basicidade com solução de hidrogenocarbonato de sódio e extrairam-se, três vezes, com éster acético. Secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se. Obtiveram-se 1,73 g do composto desejado. LCMS-rt: 1,27 min [M+H]+: 307,0 (Met-a) 05.086 Éster metílico do ácido 3-(3-acetoxi-2,2-dimetil-propoxi)-5-terc-butil-benzóico

O o

Transformou-se, processou-se e purificou-se éster metílico do ácido 3-terc-butil-5-hidroxi-benzóico (06.043; 1,79 g) com éster 3-bromo-2,2-dimetil-propilico do ácido acético, analogamente a 02.85. Obtiveram-se 1,01 g do composto em título. LCMS-rt: 2,01 min [M+H]+: 337,1 (Met-a) 302 05.106 5-tert-Butil-N,N'-dimetoxi-N,N'-dimetil-isoftalamida

N I

Num balão de três gargalos de 4 L com refrigerador de refluxo e agitador mecânico, deitou-se ácido 5-terc-butil-isoftálico (300 g, 1,35 moles) a cloreto de tionilo (1,60 L, 2,62 kg, 22,0 moles). Agitou-se a suspensão resultante a 80 °C.

Após 4 h, havia-se originado uma solução límpida e separou-se o solvente por destilação. Secou-se o resíduo em seguida no vácuo e suspendeu-se subsequentemente em diclorometano (1,5 L) . Arrefeceu-se esta suspensão até aos 0 °C e juntou-se cloridrato de N,0-dimetil-hidroxilamina (395 g, 4,05 moles).

Subsequentemente juntou-se lentamente, gota a gota, trietilamina (1,50 L, 1,09 kg, 10,8 moles), de modo a que não fosse ultrapassada a temperatura de 15 °C. Depois de se ter agitado durante 16 h à t.a., adicionou-se água (1 L) . Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com solução saturada de NH4CI (2 500 mL) , solução saturada de NaHCCh (2 500 mL) e solução saturada de NaCl (1 500 mL) . Secou-se a fase orgânica (MgS04) e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Obteve-se o produto na forma de substância sólida branca (405 g). LCMS-rt: 1,22 min [M+H]+: 309 (Met-a) 303 06 06.007 Ácido 3-Amino-5-pentafluorossulfanil-benzóico

Dissolveu-se ácido 3-pentafluorossulfanil-benzóico (15 g) em ácido nitrico fumegante (120 mL) e agitou-se à t.a. sob exclusão de humidade. Juntou-se depois ácido sulfúrico concentrado (7,5 mL) e agitou-se a 75 °C. Após 8 h em agitação a 75 °C, deixou-se em repouso durante a noite, juntou-se depois ácido sulfúrico adicional (1,5 mL) e aqueceu-se durante 8 h sob agitação até aos 75 °C. Após repouso durante a noite, deitou-se sobre água gelada e agitou-se durante 2 h. Filtrou-se depois o precipitado por sucção e secou-se no alto vácuo. Obtiveram-se 13,7 g de ácido 3-pentafluorossulfanil-5-nitrobenzóico.

Subsequentemente dissolveu-se o ácido 3-pentafluorossulfanil-5-nitro-benzóico (5 g) em metanol (300 mL) , juntou-se níquel de Raney (aproximadamente 750 mg) e submeteu-se a hidrogenação sob atmosfera de hidrogénio (balão de hidrogénio). Após 3 h, separou-se o catalisador por filtração e lavou-se bem o resíduo do filtro com metanol. Concentrou-se o filtrado e secou-se. Purificou-se o resíduo através de sílica gel (2 x cartucho de 50 g, gradiente de n-heptano/EE de 0-100% em 60 min). Obtiveram-se 3,9 g do composto em título. 304 RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) [ppm] : 13,30 (1 H) ; 7,37 (2 H) ; 7,23 (1 H); 5,98 (2 H) 06.032 Éster metílico do ácido 3-bromo-5-hidroxi-benzóico >0

Converteu-se ácido 3-bromo-5-hidroxi-benzóico (3 g) analogamente a 06.043 para formar o composto em título. Obtiveram-se 2,52 g. RMN de ΧΗ (500 MHz, DMS0-d6) [ppm] : 10,40 (1 H); 7,47 (1 H) ; 7,33 (1 H); 7,22 (1 H); 3,84 (3 H); 06.043 Éster metílico do ácido 3-terc-butil-5-hidroxi-benzóico

Dissolveu-se ácido 3-terc-butil-5-hidroxi-benzóico (07.043; 1,93 g) em metanol (20 mL) e juntou-se lentamente, gota a gota, cloreto de tionilo (0,937 mL) sob agitação. Após 1 h em agitação a 65 °C, secou-se, recolheu-se o resíduo em DMC, lavou-se a 305 solução com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se no evaporador rotativo. Obtiveram-se 2,19 g do composto em título. LCMS-rt: 1,44 min [M+H]+: 209,2 (Met-a) 06.075 N-Metoxi-N-metil-5-nitro-3-pentafluorossulfanil-benzamida

Dissolveu-se ácido 3-pentafluorossulfanil-benzóico (5,0 g) em ácido nítrico fumegante (20 mL) e agitou-se à t.a. sob exclusão de humidade. Juntou-se depois ácido sulfúrico concentrado (3 mL) e agitou-se a 75 °C. Após 5 h em agitação a 75 °C, juntou-se ácido sulfúrico adicional (2 mL) e agitou-se durante 2 h adicionais a 75 °C. Após repouso durante a noite, deitou-se sobre água gelada e agitou-se durante 2 h. Filtrou-se depois o precipitado por sucção e secou-se no alto vácuo. Obtiveram-se 4,2 g de ácido 3-pentafluorossulfanil-5-nitro- benzóico. Foi possível obter 900 mg adicionais, a partir da água-mãe, após tripla extração com cloreto de metileno, secagem das fases de cloreto de metileno reunidas sobre sulfato de magnésio e concentração do solvente. Subsequentemente dissolveram-se 4,0 g do ácido 3-pentafluorossulfanil-5-nitro-benzóico, sob agitação, em cloreto de tionilo (25 mL) e manteve-se durante 10 h sob refluxo, sob exclusão de humidade. Após repouso durante a noite à t.a., removeu-se o cloreto de tionilo 306 em excesso no vácuo, dissolveu-se o resíduo obtido em diclorometano (50 mL) e misturou-se sob agitação com N,0-dimetil-hidroxilamina x HC1 (1,25 g) e dietilisopropilamina (1,66 g) . Após 1 h em agitação à t.a., concentrou-se a mistura no vácuo, dissolveu-se o resíduo em éster acético e lavou-se cinco vezes com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Empregaram-se os 4,2 g de produto bruto obtidos directamente na próxima etapa. LCMS-rt: 1,50 min [M+H]+: 337,0 (Met-a) 07 07.043

Acido 3-terc-butil-5-hidroxi-benzóico

Dissolveu-se ácido 3-bromo-5-terc-butil-benzóico (5 g) em THF (180 mL) e juntou-se, gota a gota, n-butil-lítio (18,7 mL, 2,5 M em hexano) sob árgon, a -75 °C, e agitou-se posteriormente durante 30 min. Juntou-se depois, gota a gota, borato de trimetilo (6,63 mL) e deixou-se alcançar a t.a. ao longo de 1 h. Em seguida juntou-se, sucessivamente, hidróxido de sódio (0,778 g) , dissolvido em 2 mL de água e peróxido de hidrogénio (12,89 mL, 30%) . Após 3 h em agitação à t.a., deixou-se em repouso durante o fim-de-semana. Juntou-se depois água e EE, 307 ajustou-se a pH 3 com ácido clorídrico 1 N e separou-se a fase de EE. Lavou-se esta três vezes com água, secou-se, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 120 g, gradiente de n-heptano/éter MtB de 0-50% em 60 min). Obtiveram-se 1,94 g do composto em título. LCMS-Rt: 1,18 min [M+H]+: 195,1 (Met-a)

Exemplo 1 N-[3-[2-(6-Etoxi-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-acetil]-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-acetamida na forma de sal do ácido trifluoroacético

a) Ácido 3-nitro-5-pentafluorossulfanil-benzóico

Dissolveu-se ácido 3-pentafluorossulfanil-benzóico (5,0 g) em ácido nítrico fumegante (20 mL) e agitou-se à t.a. sob exclusão de humidade. Juntou-se depois ácido sulfúrico concentrado (3 mL) e agitou-se a 75 °C. Após 5 h em agitação a 75 °C, juntou-se ácido sulfúrico adicional (1,5 mL) e, após 2 h em agitação a 75 °C, deixou-se em repouso durante a noite. 308

Depois deitou-se sobre água gelada e agitou-se durante 2 h. Filtrou-se o precipitado formado por sucção e secou-se no alto vácuo. Obtiveram-se 4,2 g de ácido 3-pentafluorossulfanil-5-nitro-benzóico. Foi possível obter 900 mg adicionais, a partir da água-mãe, após tripla extracção com cloreto de metileno, secagem das fases de cloreto de metileno reunidas sobre sulfato de magnésio e concentração do solvente. Empregou-se o precipitado sem purificação adicional na próxima etapa. RMN de 1E (400 MHz, DMSO-d6) [ppm] : 8,82 (1 H) ; 8,80 (1 H) ; 8,62 d H) b) benzamida N-Metoxi-N-metil-5-nitro-3-pentafluorossulfanil-

O O

Dissolveu-se ácido 3-nitro-5-pentafluorossulfanil-benzóico (4,0 g) , sob agitação, em cloreto de tionilo (25 mL) e manteve-se durante 10 h sob refluxo, sob exclusão de humidade. Após repouso durante a noite à t.a., removeu-se no vácuo o cloreto de tionilo em excesso, dissolveu-se o resíduo obtido em diclorometano (50 mL) e misturou-se, sob agitação, com cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (1,25 g) e dietilisopropilamina (1,66 g) . Após 1 h em agitação à t.a., concentrou-se a mistura no vácuo, dissolveu-se o resíduo em éster acético e lavou-se, 5 vezes, com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. 309

Empregou-se o produto bruto obtido (4,2 g) directamente na próxima etapa. LCMS-rt: 1,50 min [M+H]+: 337,0 (Met-a) c) benzamida 3-Amino-N-metoxi-N-metil-5-pentafluorossulfanil-

N H2

Dissolveu-se N-metoxi-N-metil-5-nitro-3- pentafluorossulfanil-benzamida (4,2 g) em metanol (120 mL) e juntou-se niquel de Raney (cerca de 700 mg) . Submeteu-se a hidrogenação sobre um agitador magnético com um balão de hidrogénio colocado. Após 5 h, separou-se o catalisador por filtração e lavou-se com metanol. Concentrou-se o filtrado no vácuo e purificou-se o resíduo por meio de cromatografia preparativa. Reuniram-se as fracções que continham produto, libertaram-se do acetonitrilo, ajustou-se à basicidade com solução de hidrogenocarbonato de sódio e extrairam-se, três vezes, com éster acético. Secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se. Obtiveram-se 1,73 g do composto desejado. LCMS-rt: 1,27 min [M+H]+: 307,0 (Met-a) 310 d) 3-Acetilamino-N-metoxi-N-metil-5-(pentafluorossulfanil)-benzamida

Dissolveu-se 3-amino-N-metoxi-N-metil-5- pentafluorossulfanil-benzamida (1,2 g) em cloreto de metileno (15 mL) e, sob agitação sob exclusão de humidade, adicionou-se trietilamina (0,7 mL) , seguida de anidrido do ácido acético (1,75 mL). Após 3 h em agitação à t.a., juntou-se água e solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, separaram-se as fases e lavou-se ainda, três vezes, a fase de cloreto de metileno com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Empregou-se o produto obtido (1,3 g) sem purificação adicional na próxima etapa. LCMS-rt: 1,26 min [M+H]+: 349,0 (Met-a) e) N-[3-Acetil-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-acetamida

Dissolveu-se 3-acetilamino-N-metoxi-N-meti1-5-(pentafluorossulfanil)-benzamida (1,2 g) em THF absoluto (30 mL) e agitou-se durante 30 min, a 0 °C, com hexametildissilazano de litio (721 pL; densidade: 0,8 g/L; a 23% em éter 311 terc-butilmetílico) . A 0 °C, juntou-se depois, gota a gota, sob agitação, brometo de metilmagnésio (2,87 mL, 3 M em éter dietilico) . Após 2,5 h em agitação à t.a., juntou-se brometo de metilmagnésio adicional (1 mL, 3 M em éter dietilico) e agitou-se novamente durante 2,5 h. Para o processamento, juntou-se, gota a gota, sob arrefecimento com gelo, ácido clorídrico 1 N, seguido de água e éster acético. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se ainda a fase aquosa, duas vezes, com éster acético. Secaram-se as fases de ácido acético reunidas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Reuniu-se o produto bruto (1,03 g) com um produto bruto (75 mg) preparado do mesmo modo, purificou-se através de sílica gel com diclorometano-metanol como eluente. Obtiveram-se 860 mg do composto desejado. LCMS-t: 1,34 min [M+H]+: 304,0 (Met-a) f) N-[3-(2-Bromo-acetil)-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]- acetamida (01.001)

Dissolveu-se N-[3-acetil-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-acetamida (859 mg) numa mistura de metanol (10 mL) e THF (10 mL) e juntou-se, em porções, sob agitação, tribrometo de fenil-trimetilamónio (1, 065 g) . Após 2 h em agitação à t.a., aqueceu-se durante 3 h adicionais até aos 40 °C. Após o arrefecimento, deitou-se a mistura reaccional em ácido sulfúrico 2 N e extraiu-se a fase aquosa, 3 vezes, com éster acético. Secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de sódio, filtraram-se e 312 concentraram-se. Purificou-se o produto bruto através de sílica gel com éster acético/heptano como eluente. Obtiveram-se 480 mg do composto desejado. LCMS-rt: 1,47 min [M+H]+: 382,0 (Met-a) g) 6-Cloro-[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina na forma de bromidrato e 6-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina

Dissolveu-se (6-cloro-piridazin-3-il)-hidrazina (1 g), sob agitação à t.a., numa mistura de etanol (22,5 mL) e água (9 mL) . Em seguida juntou-se, gota a gota, bromociano (2,8 mL, 5 M em acetonitrilo) . Após 6 h em agitação e repouso durante a noite, filtrou-se o precipitado por sucção e secou-se. Obtiveram-se deste modo 1,14 g do produto desejado como bromidrato. LCMS-rt: 0,24 min [M+H]+: 170,1 (Met-a)

Obteve-se produto adicional, na forma da base livre, ajustando-se a água-mãe à basicidade com solução saturada de carbonato de potássio. Filtrou-se o precipitado assim formado por sucção e secou-se (326 mg). LCMS-t: 0,24 min [M+H]+: 170,1 (Met-a) 313 h) 6-Etoxi-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina NH, "'»Λ

N

Recolheu-se bromidrato de 6-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (1,1 g) em muita água e ajustou-se à alcalinidade com solução saturada de carbonato de potássio. Filtrou-se por sucção o precipitado assim formado e secou-se (388 mg). A múltipla extracção da água-mãe com diclorometano, secagem das fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio, filtração e concentração forneceu, no total, 228 mg adicionais de produto.

Dissolveu-se a base livre obtida (616 mg) em etanol absoluto (40 mL) e misturou-se, em porções, com etilato de sódio sólido (990 mg). Após 2 h em agitação a 55 °C, adicionou-se água e extraiu-se a fase aquosa, três vezes, com diclorometano. Secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Obtiveram-se 709 mg do composto desejado. LCMS-rt: 0,51 min [M+H]+: 180,1 (Met-a) i) N-[3-[2-(6-Etoxi-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-2-il)-acetil]-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-acetamida na forma de sal do ácido trifluoroacético

Colocou-se previamente 6-etoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-

b]piridazin-3-ilamina (W1.001; 40 mg), sob agitação, em DMF 314 absoluto (3,5 mL) e juntou-se, gota a gota, N-[3-(2-bromo-acetil)-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-acetamida (01.001; 94 mg), dissolvida em DMF absoluto (1,5 mL). Após 5 h em agitação à t.a. e repouso durante a noite wurde, removeu-se o solvente e purificou-se o resíduo por meio de cromatografia preparativa (Met-A). Reuniram-se as fracções que continham produto, libertaram-se do acetonitrilo e liofilizaram-se (90 mg). Para a separação do isómero catiónico, realizou-se uma purificação adicional através de sílica gel com um gradiente de diclorometano/metanol. Reuniram-se as fracções do produto procurado, o primeiro a ser eluído, e secaram-se. Purificou-se depois adicionalmente o resíduo por meio de cromatografia preparativa (Met-A). Reuniram-se as fracções que continham produto, libertaram-se do acetonitrilo e liofilizaram-se. Obtiveram-se 42 mg do composto desejado. LCMS-rt: 1,12 min [M+H]+: 481,0 (Met-a)

Exemplo 2 2-(6-Cloro-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-1-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-etanona

Colocou-se previamente 6-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-ilamina (W2.001a; 30 mg), sob agitação à t.a., em 315 DMF (3,5 mL) e juntou-se, gota a gota, 2-bromo-l-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-etanona (01.002; 58 mg) previamente dissolvida em DMF (0,5 mL) . A mistura reaccional esteve em agitação durante 30 min. à t.a. e depois aqueceu-se durante 5 h até aos 60 °C. Após repouso durante a noite, removeu-se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo por meio de HPLC preparativa (Met-A). Reuniram-se as fracções de produto limpas, libertaram-se do acetonitrilo no vácuo e liofilizaram-se. Obtiveram-se 28 mg do composto em título. LCMS-rt: 1,28 min [M+H]+: 416,1 (Met-a)

Analogamente ao exemplo 2 obtiveram-se:

Ex 3 Sal do ácido trifluoroacético de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(3-imino-6-isopropoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona (16 mg) ,—N o a O / w 1.003 15 mg 0 1.003 2 9 mg LCMS-rt [min] 1,35 [M+H]+ 483,3 (Met-a) Ex 4 Sal do ácido trifluoroacético de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(3-imino-6-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona (34 mg) -Λ"ν(1οι r°çf> O—' W 1.002 30 mg 0 1.003 7 4 mg LCMS-rt [min] 1,24 [M+H]+ 455,1 (Met-a) 316

Exemplo 5

Sal do ácido trifluoroacético de 2-(6-etoxi-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3—b]piridazin-2-il)-1-(4-metoxi-3-morfolin-4-il-5-trifluorometil-fenil)-etanona

Colocou-se previamente 6-etoxi-[1,2,4)triazolo [4,3-b)piridazin-3-ilamina (W1.001; 10 mg), sob agitação à t.a., em DMF (3,5 mL) e juntou-se, gota a gota, 2-bromo-l-(4-metoxi-3-morfolin-4-il-5-trifluorometil-fenil)-etanona (01.004; 21 mg) previamente dissolvida em DMF (1,5 mL) . A mistura reaccional esteve em agitação 2 h à t.a. Após repouso durante a noite, removeu-se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo por meio de HPLC preparativa (Met-A). Reuniram-se as fracções de produto limpas, libertaram-se do acetonitrilo no vácuo e liofilizaram-se. Purificou-se o composto em título contaminado com o produto de substituição na posição 1 através de sílica gel com gradiente de diclorometano/metanol. Secaram-se as fracções de produto limpas, recolheram-se com pouco acetonitrilo/água + 0,05% de TFA e liofilizaram-se. Obtiveram-se 7 mg do composto em título. LCMS-rt: 1,20 min [M+H]+: 481,1 (Met-a)

Analogamente aos exemplos acima obtiveram-se: 317

318 (continuação)

aXfyb( 0' w 1.004 15 mg 0 1.003 18 mg LCMS-rt [min] 1, 40 [M+H]+ 495,2 (Met-a) analogamente ao ex. 5 Ex 10 Sal do ácido trifluoroacético de 1-(3-tert-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(3-imino-6-fenoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona (29 mg) ™ vfi . GaJW οΛΤ) > W 1.013 18 mg W 1.003 32 mg LCMS-rt [min] 1,35 [M+H]+ 517,3 (Met-a) analogamente ao ex. 5 Ex 11 Sal do ácido trifluoroacético de 2-(6-benziloxi-3-imino-[1,2,4]triazolo [ 4,3-b]piridazin-2-il)-1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-etanona (27 mg) W 1.005 2 0 mg 0 1.003 3 4 mg LCMS-rt [min] 1, 40 [M+H]+ 531,2 (Met-a) analogamente ao ex. 5 Ex 12 Sal do ácido trifluoroacético de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(6-ciclo-hexiloxi-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona (5 mg) ™ ví ojm 0f W 1.006 2 0 mg 0 1.003 18 mg LCMS-rt [min] 1,54 [M+H]+ 523,3 (Met-a) analogamente ao ex. 5, mas na presença de 7,2 pL de TEA 319 (continuação)

Ex 13 Sal do ácido trifluoroacético de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-[3-imino-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona (25 mg) o—// Vn o Lo w 1.014 23 mg 0 1.003 39 mg LCMS-rt [min] 1, 33 [M+H]+ 523,2 (Met-a) analogamente ao ex. 5 Ex 14 Sal do ácido trifluoroacético de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona (14 mg) w |V°- N-N | || 1 1 V=N 0 1^0 r\ ™ W 1.008 2 0 mg 0 1.003 37 mg LCMS-rt [min] 1, 48 [M+H]+ 511,2 (Met-a) analogamente ao ex. 5

Exemplo 15

Cloridrato de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(6-ciclopropilmetoxi-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona

Colocou-se previamente 6-ciclopropilmetoxi- [1,2, 4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilamina (W1.009; 350 mg), sob 320 agitação à t.a., em DMF (5 mL) e juntou-se, gota a gota, 2-bromo-1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-etanona (01.003; 631 mg) previamente dissolvida em DMF (5 mL). A mistura reaccional esteve em agitação durante 14 h à t.a. Removeu-se depois o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 40 g, gradiente de diclorometano/etanol de 0-40% em 60 min) . Recolheu-se o produto com pouco acetonitrilo, diluiu-se com água e liofilizou-se depois de se terem adicionado 2 eq. de HC1. Obtiveram-se 500 mg do composto em título. LCMS-rt: 1,37 min [M+H+]+: 495,2 (Met-a) Analogamente aos exemplos acima obtiveram-se:

Ex 16 Sal do ácido trifluoroacético de 2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-1-[3-metil-amino-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona (11 mg) TFA F F ^ JUi? hXr-y W 1.008 19 mg 0 1.006 3 0 mg LCMS- rt [min] 1,35 [M+H]+ 495,1 (Met-a) analogamente ao ex. 5 Ex 17 Sal do ácido trifluoroacético de 2-[ 6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-1-[3-metoxi-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona (23 mg) n-n i 1 r) pp W 1.008 25 mg 0 1.007 4 0 mg LCMS- rt [min] 1,35 [M+H]+ 496,1 (Met-a) analogamente ao ex. 5 321

Exemplo 18

Cloridrato de 1-(3-terc-butil-5-etoximetil-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3 —b]piridazin-2-il]-etanona

6-(1-etil-propoxi)-

Colocou-se previamente [1,2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazin-3-ilamina (W1.008; 205 mg), sob agitação à t.a., em DMF (5 mL) e juntou-se, gota a gota, 2-bromo-1-(3-terc-butil-5-etoximetil-fenil)-etanona (01.008; 290 mg) previamente dissolvida em DMF (5 mL) . A mistura reaccional esteve em agitação 14 h à t.a. Depois removeu-se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo através de sílica gel (cartucho de 40 g, gradiente de diclorometanoletanol de 0-40% em 60 min) . Purificou-se subsequentemente o produto ainda contaminado por meio de HPLC preparativa. Reuniram-se as fracções de produto limpas, libertaram-se do acetonitrilo no vácuo e liofilizaram-se. Dissolveu-se o resíduo em água e acetonitrilo e liofilizou-se depois de se terem adicionado 3 eq. de HC1. Obtiveram-se 72 mg do composto em título. LCMS-rt: 1,44 min [M+H]+: 454,5 (Met-a) 322

Analogamente aos exemplos acima prepararam-se:

Ex 19 Cloridrato de 1-(3-terc-butil-5-ciclopropilmetoximetil-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona (155 mg) W 1.008 198 mg 0 1.009 304 mg LCMS- rt [min] 3, 36 [M+H]+ 480,2 (Met-d) analogamente ao ex. 18 Ex 20 Cloridrato de 1-(3-terc-butil-4,5-dietoxi-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona (96 mg) CH JjH W 1.008 130 mg 0 1.010 202 mg LCMS- rt [min] 3, 47 [M+H]+ 484, 1 (Met-d) analogamente ao ex. 18 Ex 21 Cloridrato de 1-(3-terc-butil-5-etoxi-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona (114 mg) '3í*Í W 1.008 140 mg 0 1.011 189 mg LCMS- rt [min] 1, 46 [M+H]+ 440,5 (Met-a) analogamente ao ex. 18 Ex 22 Cloridrato de 1-(3-terc-butil-5-propoximetil-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi )-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona (92 mg) W 1.008 180 mg 0 1.012 266 mg LCMS- rt [min] 3, 00 [M+H]+ 468,1 (Met-d) analogamente ao ex. 18 Ex 23 Cloridrato de 1-(3-terc-butil-4,5-bis-ciclopropilmetoxi-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona (112 mg) 323 CH ΝΗ 1 _ Λ ^τΜ W 1.008 165 mg 0 1.013 295 mg LCMS- rt [min] 1,662 [M+H]+ 536,5 (Met-a) analogamente ao ex. 18 Εχ 24 Sal do ácido trifluoroacético de 2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[1,2,4]triazolo [4,3-b]piridazin-2-il]-1-(3-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-etanona (31 mg) TFA HÍS N-N | Γ W 1.008 25 mg 0 1.014 3 4 mg LCMS- rt [min] 1,33 [M+H]+ 438,1 (Met-a) analogamente ao ex. 2 Εχ 2 5 Cloridrato de 1-(3-terc-butil-5-metoxi-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona (176 mg) CH AT / W 1.008 2 0 0 mg 0 1.015 25 8 mg LCMS- rt [min] 3, 18 [M+H]+ 426, 1 (Met-d) analogamente ao ex. 18 Εχ 26 Cloridrato de 1-(3-terc-butil-5-ciclopropilmetoxi-fenil)—2—[6—(1— etil-propoxi)-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona (152 mg) '«A-, W 1.008 18 0 mg 0 1.016 265 mg LCMS- rt [min] 3, 44 [M+H]+ 466,3 (Met-d) analogamente ao ex. 18 Εχ 27 Cloridrato de 1-(3-terc-butil-5-ciclobutilmetoxi-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi )-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona (137 mg) 324 CH V_ 1 Ν-ΙΟ /=( k kA7 (Λ^ w 1.008 180 mg 0 1.017 276 mg LCMS- rt [min] 1,58 [M+H]+ 480,5 (Met-a) analogamente ao ex. 18 Εχ 28 Cloridrato de 1-(3-benziloximetil-5-terc-butil-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona (183 mg) K) W 1.008 2 0 0 mg 0 1.018 33 9 mg LCMS- rt [min] 1,53 [M+H]+ 516,5 (Met-a) analogamente ao ex. 18 Εχ 29 Cloridrato de 1-(3-ciclo-hexilmetoxi-4,5-dimetoxi-fenil)—2—[6—(1— etil-propoxi)-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona (76 mg) 01 o7 A W 1.008 75 mg 0 1.019 12 6 mg LCMS- rt [min] 1,50 [M+H]+ 512,5 (Met-a) analogamente ao ex. 18 Εχ 30 Cloridrato de 2-(6-butoxi-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-1-(3-terc-butil-5-metoximetil-fenil)-etanona (83 mg) NH W 1.010 2 40 mg 0 1. 020 347 mg LCMS- rt [min] 1,33 [M+H]+ 426,3 (Met-a) analogamente ao ex. 18 Εχ 31 Cloridrato de 1-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi) -3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona (169 mg) α cu X NH TOJ-A W 1.008 250 mg 0 1. 021 29 8 mg LCMS- rt [min] 1,28 [M+H]+ 404,2 (Met-a) analogamente ao ex. 18 325

Analogamente caracterizaram-se, exemplos: aos com os métodos corpos acima base W1 prepararam-se e e 01, os seguintes

326 (continuação)

Ex. : 035 CIH I NH O Z=\ t Cloridrato de 2 — [ 6 —(1 — etil-propoxi)-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-1-(3-isopropil-5-metoxi-fenil)-etanona 1,36 412,3 (Met-a) Ex. : 036 OH ' X) Cloridrato de 1—(3 — ciclo-hexilmetoxi-5-etoxi-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il] -etanona 1,56 496, 4 (Met-a) Ex. : 037 CIH \ o'' Cloridrato de 1—(3 — bromo-5-inetoxi-f enil)-2-[ 6-(1-etilpropoxi)-3-imino- [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona 1,3 448, 1 (Met-a) Ex. : 038 CIH O- 73 ^ Cloridrato de 1— [3—(3,3 — dimetil-butoxi)-5-metoxi-fenil]-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il] -etanona 1,52 470, 4 (Met-a) Ex. : 039 CIH NH TCtí-V\ Cloridrato de 1— [3—(3,3 — dimetil-butoxi)-5-etoxi-fenil]-2-[6-(1-etilpropoxi )-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il] -etanona 1,56 484, 4 (Met-a) 327 (continuação)

Ex. : 040 CIH O- \ L¾¾-^L·¾::N/ O-v O Cloridrato de 1-(3-ciclo-hexilmetoxi-5-metoxi-fenil)—2—[6—(1— etil-propoxi)-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona 1,55 482, 4 (Met-a) Ex. : 041 CIH Υγν£Κ^ Cloridrato de 1—(3 — bromo-4,5-dimetoxi-fenil)-2 - [6-(1-etil-propoxi) -3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona 1,29 478, 1 (Met-a) Ex. : 042 :>r^“ F -"^=>:x5tk f ϊ f Sal do ácido trifluoroacético de 2-(6-dietilamino-3-imino-[1,2,4]triazo-lo[4,3-b]piridazin-2-il)-1-[3-metoxi-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona 1,29 481, 1 (Met-a) Ex. : 043 FF/» jy^r—r” </ Nvi——& --N Sal do ácido trifluoroacético de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(3-imino-6-morfolin-l-il-tlflflltriazolotlfS-blpiridazin^-il)-etanona 1,24 510,2 (Met-a) 328 (continuação)

Ex. : 044 Ol-^ \=N O ^_,Ο >r^oH F Sal do ácido trifluoroacético de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(6-cloro-3-imino-8-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 1,27 473,1 (Met-a) Ex. : 045 Mf\l p-- Sal do ácido trifluoroacético de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(6-imidazol-l-il-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 1, 12 491, 1 (Met-a) Ex. : 046 CIH '3T°'Cc5-"'V:ÍX"'· / ^— N O Cloridrato de 1- (5-bromo-2,3-dimetoxi-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il] -etanona 1,35 479, 1 (Met-a) Ex. : 047 OH Cloridrato de l-(3-terc-butil-5-metoxi-fenil)-2-{3-imino-6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il}-etanona 1,22 458,3 (Met-a) 329 (continuação)

Ex. : 048 QH Cl NH irecH-oç 1-(3-Cloro-4,5-dimetoxi-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il] -etanona 1,3 434, 1 (Met-a) Ex. : 049 N-V==N ° >Λ“ F Sal do ácido trifluoroacético de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-inorfolin-4-il-fenil)-2-(6-dietilamino-3-imino-8-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 1, 42 510, 4 (Met-a) Ex. : 050 OH Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2-[6-(l-etil-propoxi)-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il] -etanona 1, 42 470,3 (Met-a) Ex. : 051 CIH o Cloridrato de l-(3-terc-butil-5-metoxi-fenil)-2-[3-imino-6-(2-metoxi-etoxi)- [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il] -etanona 1,21 414,2 (Met-a) Ex. : 052 CIH W-w 8 Cloridrato de l-(3-terc-butil-5-metoximetil-fenil)-2-[3-imino-6-(2-metoxi-etoxi)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il] -etanona 1,21 428,3 (Met-a) 330 (continuação)

Ex. : 053 Sal do ácido trifluoroacético de 2 - [ 6-(1-etil-propoxi)-3-imino- [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-1-[3-morfolin-4-il-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona 1,34 551,2 (Met-a) ΛΤίνν p- ]!.J /"3 O Ex. : 054 ''YvC>4:·' v>- ^ Sal do ácido trifluoroacético de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(6-etoxi-3-imino-8-inetil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 1,35 483,3 (Met-a) Ex. : 055 Sal do ácido trifluoroacético de 2 - [ 6-(1-etil-propoxi)-3-imino-8-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-1-[3-metoxi-5- (pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona 1, 41 (Met-a) 510, 1 •JV-T» F Ex. : 056 Sal do ácido trifluoroacético de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(6-cloro-3-imino- [l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-2-il)- etanona 1,23 459, 1 (Met-a) x :p- -^O' 331 (continuação)

Ex. : 057 C1H Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(2-metoxietoximetil)-fenil]-2- [6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona 1,38 484, 4 (Met-a) Ex. : 058 CIH F~l'F I NH O /=C 'F L .cl .n. JJ \—L λ Y γ Cloridrato de 2 — [ 6 —(1 — etil-propoxi)-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-1-[3-(2-metoxietoxi) - 5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona 1,38 484, 4 (Met-a) Ex. : 059 F Vy. T r Xr Sal do ácido trifluoroacético de 2-(6-etoxi-3-imino-8-metil-[1,2,4]triazo-lo[4,3-b]piridazin-2-il)-1-[3-metoxi-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona 1,28 468,0 (Met-a) Ex. : 060 CIH ργ L ,Ο. ,Ν. ΰ %-( \ Y N^\r) / // \ 0' Cloridrato de 2 — [ 6 —(1 — etil-propoxi)-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-1-[3-(3-metoxipropoxi)5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona 0,95 554,2 (Met-b) 332 (continuação)

Ex. : 061 OH F °-—^ ° —c, \ -^ 'o Sal do ácido trifluoroacético de dietilamida do ácido 2 - [ 2-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-oxo-etil]-6-cloro-3-imino-2,3-di-hidro- [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazino-8-carboxílico 1,29 558,3 (Met-a) Ex. : 062 ''o μΑχν/ F^F II ν'N-N o F 0 Nt>a >Λ· >f F 0 Sal do ácido trifluoroacético de dietilamida do ácido 6-cloro-3-imino-2-{2-[3-metoxi-5- (pentafluorossulfanil)-fenil]-2-oxo-etil}-2,3-di-hidro- [l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazino-8- carboxilico 1,25 543,0 (Met-a) Ex. : 063 r= Sal do ácido trifluoroacético de 2-(6-etil-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-1-[3-metoxi-5- (pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona 1, 18 438,0 (Met-a) 333 (continuação)

Ex. : 064 >TX'°" F o Sal do ácido trifluoroacético de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(6-etil-3-imino- [l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-2-il)- etanona 1,27 453,3 (Met-a) Ex. : 065 OH 1.0«. r vrv o- Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(3- metoxipropoxi)-fenil]-2-[ 6-(1-etil-propoxi)-3-imino-8-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il] -etanona 1,52 498,5 (Met-a) Ex. : 066 αΗ i^o «__jTyj-y . Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2-[6-(l-etil-propoxil-3-imino-8-metil- [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il] -etanona 1, 48 484, 4 (Met-a) Ex. : 067 OH Cloridrato de l-(3-terc-butil-5- ciclopropilmetoxi-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi) -3-imino-8-metil- [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il] -etanona 1,63 480,5 (Met-a) 334 (continuação)

Ex. : 068 CIH Cloridrato de l-(3-terc-butil-5-metoxi-fenil)-2-[ 6-(1-etil-propoxi)-3-imino-8-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il] -etanona 1,52 440, 4 (Met-a) Ex. : 069 oh NH O /=\ ' Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(3- metoxipropoxi)-fenil] -2-[ 6-(1-etil-propoxi)-3-imino-7-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il] -etanona 1,55 498,5 (Met-a) Ex. : 070 JVr ,8 f^oh 1 FÍ"F Sal do ácido trifluoroacético de 2-(6-cloro-3-imino-7, 8-dimetil[1,2,4]triazolo[4 ,3-b]piridazin-2-il)-l-[3-metoxi-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona 1, 47 472, 1 (Met-a) Ex. : 071 F Cl-& X=-M O 1------ Sal do ácido trifluoroacético de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(6-cloro-3-imino-7,8-dimetil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 1,57 487,2 (Met-a) 335 (continuação)

336 (continuação)

337 (continuação)

Ex. : 079 F T Sal do ácido trifluoroacético de 2-(3-imino-6-metoxi-7, 8-dimetil- [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-1-[3-metoxi-5- (pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona 1,24 468, 1 (Met-a) Ex. : 080 >Λ- F HMj -Λ wVy0 / \ T 1 f Sal do ácido trifluoroacético de 2-(6-etoxi-3-imino-7,8-dimetil- [l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-2-il)-l-[3- metoxi-5- (pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona 1,32 482, 1 (Met-a) Ex. : 081 F Sal do ácido trifluoroacético de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(6-etoxi-3-imino-7,8-dimetil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 1,38 497,2 (Met-a) Ex. : 082 ;=Λ^“ * Sal do ácido trifluoroacético de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2 - (6-cloro-7-dietilamino-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 1, 40 530,2 (Met-a) 338 (continuação)

Ex. : 083 Vr° S- ^'Âií Sal do ácido trifluoroacético de 2-(6-cloro-7-dietilamino-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-1-[3-metoxi-5- (pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona 1,32 515, 1 (Met-a) Ex. : 084 ,x Sal do ácido trifluoroacético de 2-(7-dietilamino-6-etoxi-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-1-[3-metoxi-5- (pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona 1,65 525,2 (Met-a) Ex. : 085 F n—n y* / T F p F Sal do ácido trifluoroacético de 2 - [ 6-(1-etil-propoxi)-3-imino-7,8-dimetil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-1-[3-metoxi-5- (pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona 1, 47 524,2 (Met-a) Ex. : 086 >Γ^~ F Ο T O Sal do ácido trifluoroacético de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi) -3-imino-7,8-dimetil- [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il] -etanona 1,52 539,3 (Met-a) 339 (continuação)

340 (continuação)

Ex. : 090 CIH NH O f=\ ^ Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(3- hidroxipropoxi)-fenil]-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-8-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il] -etanona 1,38 484,2 (Met-a) Ex. : 091 CIH NH 0% /=< ^ Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(3- metoxipropoxi)-fenil]-2-(6-etoxi-3-imino-8-metil- [l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-2-il)- etanona 1,34 456,2 (Met-a) Ex. : 092 F 1 1 ^ V „H C, VY^n-^m <> Sal do ácido trifluoroacético de 1- [3-etoxi-5-(pentafluorossulfanil)- fenil]-2-[6-(1-etil-propoxi) -3-imino-8-metil- [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il] -etanona 1, 47 524,2 (Met-a) Ex. : 093 F i NH f f J " ™"' \=>- Sal do ácido trifluoroacético de dietilamida do ácido 6-etoxi-3-imino-2-{2-[3-metoxi-5- (pentafluorossulfanil)-fenil]-2-oxo-etil}-2,3-di-hidro- [l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazino-8- carboxilico 1,28 553,2 (Met-a) 341 (continuação)

Ex. : 094 >^ΟΗ R T FYYF Sal do ácido trifluoroacético de 2-(3-imino-8-metil-6-pirrolidin-l-il-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-1-[3-metoxi-5- (pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona 1,27 493,1 (Met-a) Ex. : 095 >^0„ F H>____ o-xL^-çY^, TjO Sal do ácido trifluoroacético de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(3-imino-8-metil-6-pirrolidin-l-il-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 1,36 508,3 (Met-a) Ex. : 096 ClH N o Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2-(6-etoxi-3-imino-8-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 1, 16 428,3 (Met-a) Ex. : 097 ClH OH Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(2-hidroxietoximetil)-fenil]-2- [6-(1-etil-propoxi)-3-imino-8-metil[1,2,4]triazolo [4,3 -b]piridazin-2-il]-etanona 1,34 484,2 (Met-a) 342 (continuação)

343 (continuação)

Ex. : 102 F ^ —"r*0 Sal do ácido trifluoroacético de 2-[ 6-((R)-sec-butoxi)-3-imino-7,8-dimetil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-1-[3-metoxi-5- (pentafluorossulfanil)-fenil]- 1, 05 510,2 (Met-b) Ex. : 103 NH Ov yr--ζ ✓ _J>—<f 7—° -v^ o Sal do ácido trifluoroacético de 2-[ 6-((R)-sec-butoxi)-3-imino-7,8-dimetil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfoiin-4-il-fenil)-etanona 1, 08 525,4 (Met-b) Ex. : 104 F — NH 0_ ,5-< y yyç^-^y^ Sal do ácido trifluoroacético de 2-[ 6-((S)-sec-butoxi)-3-imino-7,8-dimetil-[l,2,4]triazolo(4,3-b]piridazin-2-il]-1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfoiin-4-il-fenil)-etanona 1, 08 525, 4 (Met-b) Ex. : 105 CIH HN Kl Cloridrato de l-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfoiin-4-il-fenil)-2-(6-etoxi-3-imino-7-metil- [l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-2-il)- etanona 1,38 483,3 (Met-a) 344 (continuação)

Ex. : 106 CIH 0'°cJÇc5^yí^'"~" Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2-[6-(l-etil-propoxi)-3-imino-7,8,9,10-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-2-il]-etanona 1, 48 510,3 (Met-a) Ex. : 107 F Cloridrato de 2— [6—((S) — sec-butoxi)-3-imino-7, 8-dimetil- [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-1-[3-metoxi- 5 (pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona 1, 05 510,2 (Met-b) Ex. : 108 >1^°» F "~Ί t F~S~F o- Sal do ácido trifluoroacético de 2-(6-dietilamino-3-imino-8-metil- [l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-2-il)-1-[3-metoxi- 5(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona 1,01 495,2 (Met-b) Ex. : 109 V T í" o ^S.— F Sal do ácido trifluoroacético de 1-[3-etoxi-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-2- [6-(1-etil-propoxi)-3-imino-8-metil- [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-propan-l-ona 1, 07 538,2 (Met-b) 345 (continuação)

Ex. : 110 CIH ,NH O. ,_< ^ \dh Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(3- hidroxipropoxi)-fenil]-2-(6-etoxi-3-imino-8-metil- [l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-2-il)- etanona 1,23 442,3 (Met-a) Ex. : 111 CIH —°B Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(3- hidroxipropoxi)-fenil] -2-(6-etoxi-3-imino-8, 9-di-hidro-7H- ciclopenta[d] [l,2,4]tri-azolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 1,3 468,2 (Met-a) Ex. : 112 CIH Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(3- hidroxipropoxi)-fenil] -2-(6-etoxi-3-imino-7,8,9,10-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-2-il)-etanona 1,36 482,2 (Met-a) Ex. : 113 CIH NH O . ... / ^ \-Q/ Cloridrato de l-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-8-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona 1,53 525,3 (Met-a) 346 (continuação)

Ex. : 114 F „ F F NH O ,-Xt“F Sal do ácido trifluoroacético de 2-(6,7-dietoxi-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-1-[3-morfolin-4-il-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona 0,91 553,2 (Met-b) Ex. : 115 >Λ~ F -γγΟ^ " O Sal do ácido trifluoroacético de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(6,7-dietoxi-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 1, 01 513,4 (Met-b) Ex. : 116 C1H II fn f F~3~F | NH Ov / .....< F <x Cloridrato de 2 — [ 6 —(1 — etil-propoxi)-3-imino-8-metil- [l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-2-il]-1-[3-morfolin-4-il-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona 1, 05 565,3 (Met-b) Ex. : 117 QH Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-metoxi-fenil]-2-[6(1-etil-propoxi)-3-imino-8-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il] -etanona 1,38 500,3 (Met-a) 347 (continuação)

348 (continuação)

Ex. : 122 OH Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(3-hidroxi-propoxi)-4-metoxi-fenil]-2- [6-(1-etil-propoxi)-3-imino-8-metil- [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona 1, 41 514,2 (Met-a) Ex. : 123 OH Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-metoxi-fenil]-2-(6-etoxi-3-imino-7,8,9,1O-tetra-hidro-[l,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-2-il)-etanona 1,27 498,2 (Met-a) Ex. : 124 OH ^vsX.JLl Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-metoxi-fenil] -2-(6-etoxi-3-imino-8, 9-di-hidro-7H- ciclopenta[d] [l,2,4]tri-azolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 1,21 484,2 (Met-a) Ex. : 125 OH Cloridrato de l-(3-terc-butil-5- ciclopropilmetoxi-fenil)-2-(6-etoxi-3-imino-8-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 1,4 438,3 (Met-a) 349 (continuação)

350 (continuação)

Ex. : 130 ;=A- U ' VyCHT Ύ*· o '—o Sal do ácido trifluoroacético de 2-[ 6-(1-etil-propoxi)-3-imino-7,8-dimetil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-1-[3-morfolin-4-il-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona 1, 05 565,3 (Met-b) Ex. : 131 CIH VrO-C^ Q Cloridrato de l-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(6-etoxi-7,8-dietil-3-imino- [l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-2-il)- etanona 1,09 525, 4 (Met-b) Ex. : 132 Sal do ácido trifluoroacético de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-{6-etoxi-7,8-dimetil-3- [ (E) — metilimino]-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il}-etanona 1,06 511, 4 (Met-b) Ex. : 133 -QR- Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(4-hidroxi-butoxi)-4-metoxi-fenil] -2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-8-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il] -etanona 1, 42 528,3 (Met-a) 351 (continuação)

Ex. : 134 oh '-YtChÍ i ^ \ OH Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(2-hidroxietoximetil)-fenil]-2-(6-etoxi-3-imino-8-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 1, 16 442,3 (Met-a) Ex. : 135 CtH 'TiÇifA— Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(4-hidroxi-butoxi)-fenil]-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-8-metil- [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il] -etanona 1,4 498,2 (Met-a) Ex. : 136 QH 'VyOX^'. *T Q Cloridrato de l-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(7,8-diciclopropil-6-etoxi-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 1,11 549,4 (Met-b) Ex. : 137 aH VtO-cK ΊΧ"' Q Cloridrato de l-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfoiin-4-il-fenil)-2-(6-etoxi-3-imino-7,8-diisopropil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 1,15 553,4 (Met-b) 352 (continuação)

Ex. : 138 F o Sal do ácido trifluoroacético de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-[8-etil-6-(l-etil-propoxi)-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il] -etanona 1,11 539,4 (Met-b) Ex. : 139 F -YrCK^ y». 0 sal do ácido trifluoroab-4-metoxi-5-morfoiin-4-il-fenil)-2-(6-etoxi-8-etil-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 1, 04 497,3 (Met-b) Ex. : 140 >Λ~ F ^T-' o Sal do ácido trifluoroacético de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2- [7,8-diciclopropil-6-(1-etil-propoxi) -3-imino-[l,2,4]tria-zolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona 1, 16 591, 4 (Met-b) Ex. : 141 >Λ- F -ry^ t> Sal do ácido trifluoroacético de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-[6-(l-etil-propoxi)-3-imino-7, 8-diisopropil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il] -etanona 1, 19 595,5 (Met-b) 353 (continuação)

Ex. : 142 F o Sal do ácido trifluoroacético de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-[7,8-dietil-6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il] -etanona 1, 15 567, 4 (Met-b) Ex. : 143 V , ;A ^TO F Sal do ácido trifluoroacético de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2- [7-etil-6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona 1,11 539,4 (Met-b) Ex. : 144 F NH ------f^”0 Sal do ácido trifluoroacético de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(6-etoxi-7-etil-3-imino- [l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-2-il)- etanona 1, 04 497,3 (Met-b) Ex. : 145 OH ^-O ^ \-OH Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(3-hidroxipropoximetil)-fenil]-2-(6-etoxi-3-imino-8-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 1, 19 456,2 (Met-a) 354 (continuação)

355 (continuação)

Ex. : 149 F O Sal do ácido trifluoroacético de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(6-dietilamino-3-imino-7,8-dimetil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 1, 08 524, 4 (Met-b) Ex. : 150 >Τ^ O» F ..............ç'i'3__/ ~ X"' O Sal do ácido trifluoroacético de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(8-ciclopropil-6-etoxi-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 1, 05 509,3 (Met-b) Ex. : 151 >Λ~ F ^ C> Sal do ácido trifluoroacético de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(6-etoxi-3-imino-8-isopropil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 1, 07 511, 4 (Met-b) Ex. : 152 OH Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-4-metoxi-fenil]-2-[6-(1-etilpropoxi)-3-imino-8-metil- [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il] -etanona 1,5 542,3 (Met-a) 356 (continuação)

Ex. : 153 CIH Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropoxi)-fenil] -2 - [ 6-(1-etil-propoxi)-3-imino-8-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il] -etanona 1, 48 512,3 (Met-a) Ex. : 154 >t^oh F Sal do ácido trifluoroacético de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(6-etoxi-7-etil-3-imino-8-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 1, 07 511, 4 (Met-b) Ex. : 155 CIH V - x_ O Cloridrato de l-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil) -2-[ 7-ciclopropil-6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il] -etanona 1, 12 551, 4 (Met-b) Ex. : 156 :/» 0 Sal do ácido trifluoroacético de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-[6-(l-etil-propoxi)-3-imino-7-isopropil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il] -etanona 1, 13 553,4 (Met-b) 357 (continuação)

Ex. : 157 >Λ» F rr ^ Sal do ácido trifluoroacético de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-[7-etil-6-(1-etil-propoxi)-3-imino-8-metil- [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il] -etanona 1,14 553,4 (Met-b) Ex. : 158 F •5^ o Sal do ácido trifluoroacético de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(6-etoxi-8-etil-3-imino-7-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 1,07 511, 4 (Met-b) Ex. : 159 OH NU O Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(2-hidroxi-etoxi)-fenil)]—2—[8— etil)-6-(l-etil-propoxi)-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il] -etanona 1,03 484, 4 (Met-b) Ex. : 160 CIH NH O /=/^ Yvv^~Q a-» Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2-(6-etoxi-8-etil-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 0,95 442,3 (Met-b) 358 (continuação)

359 (continuação)

360 (continuação)

361 (continuação)

362 (continuação)

Ex. : 178 GH Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(4-hidroxi-butoxi)-4-metoxi-fenil]-2-(6-etoxi-3-imino-7, 8-dimetil- [l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-2-il)- etanona 0,86 500,3 (Met-b) Ex. : 179 CIH 0—^ '—OH Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2-{3-[(E)-ciclopropilimino]-6-etoxi-7,8-dimetil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il}-etanona 0,99 482,3 (Met-b) Ex. : 180 OH NH 0V /=(^ ^Υ'ό^Μ0'1 X/YxY' 0—y^OH Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(3-hidroxi-propoxi)-4-metoxi-fenil]-2-(6-etoxi-7-etil-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 0,99 486,3 (Met-b) Ex. : 181 OH Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(4-hidroxi-butoxi)-4-metoxi-fenil]-2-(6-etoxi-3-imino-8-metil- [l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-2-il)- etanona 0,86 482,2 (Met-b) 363 (continuação)

364 (continuação)

365 (continuação)

366 (continuação)

Ex. : 195 CIH o Cloridrato de metilamida do ácido 2-{2-[3-terc-butil-5-(2- hidroxietoxi)-fenil]-2-oxo-etil}-3-imino-7, 8-dimetil-2,3-di-hidro-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazino-6-carboxílico 0, 71 455,3 (Met-b) Ex. : 196 CIH v ' HO Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(1-hidroxi-l-metiletil)-fenil]-2-(6-etoxi-3-imino-7, 8-dimetil- [l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-2-il)- etanona 0,98 440,3 (Met-b) Ex. : 197 OH O-^ OH Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(3-hidroxi-propoxi)-4-metoxi-fenil]-2-(6-etoxi-7,8-dietil-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 1,06 514, 4 (Met-b) Ex. : 198 aH 'Cç£x£- Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2-(6-etoxi-7,8-dietil-3-imino- [l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-2-il)- etanona 1,02 470,3 (Met-b) 367 (continuação)

Ex. : 199 CIH Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(4-hidroxi-butoxi)-4-metoxi-fenil]- 2- (6-ciclopropilmetoxi- 3- imino-8-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 0,87 512,3 (Met-b) Ex. : 200 OH Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2-(6-ciclopropilmetoxi-3-imino-8-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 0, 81 454,2 (Met-b) Ex. : 201 CIH Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2-(6-ciclopropilinetoxi-3-imino-8,9-di-hidro-7H-ciclopenta[d] [l,2,4]tri-azolo(4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 0, 85 480,2 (Met-b) Ex. : 202 CIH Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-metoxi-fenil]- 2- (6-ciclopropilmetoxi- 3- imino-7,8-dimetil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 0,87 498,2 (Met-b) 368 (continuação)

Ex. : 203 CIH Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(3-hidroxi-propoxi)-4-metoxi-fenil]-2-(6-ciclopropilmetoxi-3-imino-8-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 0,86 498,2 (Met-b) Ex. : 204 CIH Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(3-hidroxi-propoxi)-4-metoxi-fenil]-2-(6-ciclopropilmetoxi-3-imino-8,9-di-hidro-7H-ciclopenta[d] [l,2,4]tri-azolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 0,88 524,3 (Met-b) Ex. : 205 CIH Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(3- hidroxipropoxi)-fenil] - 2- (6-ciclopropilmetoxi- 3- imino-8-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 0,83 468,2 (Met-b) Ex. : 206 αΗ j? ^γ°\ Χήί1^Ύ^0^0Η /γ'Ν ο Cloridrato de metilamida do ácido 2-{2-[3-terc-butil-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-metoxi-fenil] -2-oxo-etil}-3-[(E) -etilimino]-7,8-dimetil-2,3-di-hidro-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazino-6-carboxilico 0,76 513,3 (Met-b) 369 (continuação)

Ex. : 207 CIH j? N"'"’ Jv°\ ^\niW^°^oh /V^N o Cloridrato de etilamida do ácido 2-{2-[3-terc-butil-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-metoxi-fenil]-2-oxo-etil}-7,8-dimetil-3 - [ (E)-metilimino]-2,3-di-hidro- [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazino-6-carboxílico 0, 77 513,3 (Met-b) Ex. ; 208 CIH f? N‘ 0 Cloridrato de metilamida do ácido 2-{2-[3-terc-butil-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-metoxi-fenil]- 2- oxo-etil}-7,8-dimetil- 3- [(E)-metilimino]-2,3-di-hidro- [l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazino-6- carboxilico 0, 75 499,2 (Met-b) Ex. : 209 OH Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(4-hidroxi-butoxi)-fenil]-2-(6-ciclopropilmetoxi-3-imino-8-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 0, 85 482,2 (Met-b) Ex. : 210 CIH ®í>Y OH Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(3-hidroxi-propoxi)-4-metoxi-fenil]-2-(6-etoxi-8-etil-3-imino-7-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 1,02 500, 4 (Met-b) 370 (continuação)

371 (continuação)

372 (continuação)

373 (continuação)

374 (continuação)

375 (continuação)

Ex. : 230 OH Ύ*-' Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(l-metoxi-l-metiletil)-fenil]-2-(6-etoxi-3-imino-7, 8-dimetil- [l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-2-il)- etanona 0,99 454,3 (Met-b) Ex. : 231 Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)-fenil]-2-(6-etoxi-3-imino-7,8-dimetil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 0,98 494,2 (Met-b) Ex. : 232 OH Cloridrato de dietilamida do ácido 2-{2- [3-terc-butil-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-metoxi-fenil]-2-oxo-etil}-8-metil-3- [ (E) — metilimino]-2,3-di-hidro- [l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazino-6- carboxilico 0, 78 527,2 (Met-b) Ex. : 233 CIH Cloridrato de etilamida do ácido 2-{2-[3-terc-butil-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-metoxi-fenil]-2-oxo-etil}-8-meti1-3-[ (E)-metilimino]-2,3-di-hidro- [l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazino-6- carboxilico 0, 77 499,2 (Met-b) 376 (continuação)

377 (continuação)

Ex. : 238 OH VI JnT μΛ hYVn/Y^o^>H γ™ o Cloridrato de metilamida do ácido 2-{2-[3-terc-butil-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-metoxi-fenil]-2-oxo-etil}-8-meti1-3-[ (E)-metilimino]-2,3-di-hidro- [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazino-6-carboxílico 0,76 485,2 (Met-b) Ex. : 239 « γ 9 tr J\A /γΝ o Cloridrato de etilamida do ácido 2-{2-[3-terc-butil-5-(3-hidroxi-propoxi)-4-metoxi-fenil]-2-oxo-etil}-7,8-dimetil-3-[(E)— metilimino]-2,3-di-hidro- [l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazino-6- carboxilico 0,80 527,2 (Met-b) Ex. : 240 Y .«S~ r « Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2-(3-imino-6,8-diisopropoxi-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 0,90 486,3 (Met-b) Ex. : 241 CH X | MH 0 r=l xtí-V r Cloridrato de l-[3-terc-butil-5-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2-(6-etoxi-3-imino-8-isopropoxi-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona 0,86 472,2 (Met-b) 378 (continuação)

Exemplos farmacológicos

Método de determinação do PAR 1: Inibição da agregação trombocitária mediada por PARI

Efectuou-se o teste farmacológico das substâncias na agregação trombocitária induzida por TRAP (péptido activador do receptor de trombina) no formato de 96 poços. Para o efeito, extraiu-se sangue de dadores voluntários saudáveis em seringas de 20 mL, nas quais se haviam sido colocados previamente 2 mL de solução a 3,13% de citrato de sódio. Após 20 minutos em centrifugação a 150 x g, separou-se o plasma rico em plaquetas (PRP) e misturou-se com 1 pL de solução de PGE1 (500 pg/mL em etanol)/ mL de PRP. Após 5 minutos de incubação à t.a., centrif ugou-se durante 15 minutos a 120 x g para remover os leucócitos. Transferiu-se o PRP livre de leucócitos em porções de 5 mL para tubinhos em poliproplileno de 15 mL e centrifugou-se durante 15 minutos a 360 x g, de modo a peletizar as plaquetas. Subsequentemente decantou-se o plasma e ressuspendeu-se o sedimento de plaquetas de 5 mL do PRP em 1 mL de Tyrode (NaCl 120 mM, KC1 2,6 mM, NaHC03 12 mM, NaH2P04 x H20 0,39 mM, HEPES 10 mM, 0,35% de BSA, glicose 5,5 mM, pH 7,4) e ajustou-se com Tyrode a um número de plaquetas de 3xl05 / microlitro (pL) . 379

Misturou-se depois 13 mL desta suspensão celular com 866 pL de solução de CaCl2 10 mM e pipetou-se 120 pL disto por cada poço de uma placa de 96 poços, no qual haviam sido colocados previamente 15 pL da substância a testar. Após 30 minutos de incubação à temperatura ambiente, no escuro, juntou-se 15 pL de uma solução de TRAP (70-100 pM) como agonista e registou-se uma cinética, em agitação a 650 nm, ao longo de 20 minutos a 37 °C, num SpectraMax 340. Calculou-se as áreas abaixo das curvas do controlo negativo (Tyrode/DMSO) e do controlo positivo (15 pL de agonista/DMSO) e estabeleceu-se a diferença como o valor de 100%. Pipetou-se as substâncias a testar, em determinação dupla, como séries de diluição, determinou-se igualmente a AAC de cada concentração de substância e calculou-se a % de inibição da AAC face ao controlo. Com base na % de inibição, calculou-se a IC50 com auxílio de uma análise de regressão não linear de acordo com a equação de 4 parâmetros. A tabela 1 mostra os resultados.

Tabela 1:

Composto do exemplo Inibição da agregação trombocitária IC50 [micro M] Composto do exemplo Inibição da agregação trombocitária IC50 [micro M] 1 0,65 2 1,6 5 8,5 7 0,158 16 0, 127 6 6 0, 025 77 0,009 85 0,059 90 0,012 98 0,334 108 0,016 380

Teste de ligação ao PARI

Analisaram-se as substâncias sintetizadas num teste de ligação ao PARI. Com isto testou-se se as substâncias conseguem inibir a ligação de um agonista do PARI, conhecido da literatura (Ho-Sam Ahn, Mol Pharm, 51:350-356, 1997), marcado radioactivamente, ao receptor PARI. O receptor PARI humano foi expresso de forma transitória em células de insecto High Five. Após 48 horas preparou-se uma preparação de membrana a partir destas, de acordo com métodos padrão, composeram-se aliquotas em Tris-HCl 10 mM; EDTA 0,3 mM; EGTA 1 mM; sacarose 250 mM pH 7,5 e armazenou-se a -80 °C.

Incubaram-se previamente as substâncias com a membrana durante 15 minutos à temperatura ambiente, adicionou-se depois o ligante radioactivo (ALA-(para-F-Phe)-Arg-ChA-homoArg-(3,4-3H-Tyr)-NH2; cerca de 40 Ci/mmole). A concentração final do ligante radioactivo no tampão teste (Tris-HCl 50 mM; MgCl2 10 mM; EGTA 1 mM; 0,1% de BSA; 2% de DMSO) perfez 20 nM, a da membrana 1 mg/mL. Após um periodo de incubação de 60 minutos, transferiram-se 25 μμ da mistura para uma placa de filtração e microtitulação de 96 poços, MultiScreenHTS FB (firma Millipore) , que havia sido tratada anteriormente, durante 5 horas à temperatura ambiente, com uma solução aquosa a 0,75% de polietilenimina. Em seguida lavou-se cada poço, sob filtração por sucção em vácuo, quatro vezes, com 300 mL de tampão (Tris-HCl 50 mM; MgCl2 10 mM; EGTA 1 mM) . Secou-se depois a placa durante a noite, juntou-se 100 hL de escintilador por cada poço e mediu-se, após 6 horas, num contador de cintilação em meio liquido Wallac MicroBeta (firma PerkinElmer). Determinou-se a ligação não especifica na presença de SCH79797 100 μΜ 381 (antagonista de PAR-1; firma Tocris n° catál. 1592) e subtraiu-se a todos os valores medidos. Um controlo sem inibidor serviu como valor de 100%. A partir dos valores da % de inibição de uma série de diluições da substância, calculou-se a IC5o com auxilio de uma análise de regressão não linear de acordo com a equação de 4 parâmetros. A tabela 2 mostra os resultados.

Tabela 2:

Composto do exemplo Inibição da ligaçao IC50 [micro M] Composto do exemplo Inibição da ligaçao IC50 [micro M] 14 0,279 178 0,126 26 1,1 186 0, 119 50 0,631 197 0, 149 56 24 199 0,206 76 0,951 207 0, 174 84 OO 215 0,219 89 0, 107 221 0, 155 101 1,4 222 0, 416 117 0,098 230 0,234 127 2,5 236 1,4 144 0,827 239 0, 113 161 0,365 240 0,484 163 0,364 168 0,257 174 0,183

Lisboa, 27 de Fevereiro de 2012 382

Claims (8)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula I, R1 R2

   () e/ou todas as formas estereoisoméricas ou tautoméricas do composto da fórmula I e/ou misturas destas formas em qualquer proporção, e/ou um sal fisiologicamente aceitável do composto da fórmula I, em que Q1 representa átomo de hidrogénio, -alquilo(Ci-Ce) , -cicloalquilo (C3-C6) , -OH, -O-alquilo (Ci-Cô) ou -O-cicloalquilo(C3-C6), em que alquilo e cicloalquilo, respectivamente, não estão substituídos ou estão mono, di ou trissubstituídos, independentemente uns dos outros, com -alquilo (C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -O-alquilo (Ci-Cõ) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , em que os átomos de hidrogénio no alquilo ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, Q2 e Q3 são iguais ou diferentes e representam, independentemente uns dos outros, átomo de hidrogénio, -alquilo(C1-C6) ou -cicloalquilo(C3-C6), em que os átomos de hidrogénio no alquilo ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, 1 Rl, R2 e R3 são iguais ou diferentes e representam, independentemente uns dos outros, átomo de hidrogénio, -alquilo (Ci-C6) , -cicloalquilo(C3-C6) , -O-alquilo (Ci-C8) , -O-cicloalquilo (C3-C6) , -alquileno (C0-C4) -C (0) -N (Rl 1) -R12, -alquileno (Co-C4) -C(0)-0-R11, -alquileno (C0-C4) -C(0)-Rll, -alquileno (C0-C4) -N(R11) -R12, -alquileno (C0-C4) -N(R11) -C (0) -R12, halogéneo, OH, -CN, -NO2, -S02CH3, -S02CF3, -SF5, -Si [-alquilo (C1-C4) ] 3, -alquileno (Ci-Cg) -0-alquilo (Ci-Cg) , -0-alquileno (Ci-C6) -0-alquilo (Ci-Cg) , -O-alquileno (C0-C4) -arilo (C6-C14) , em que arilo não está substituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentemente uns dos outros, com -0-alquilo (C1-C6) , -alquilo (C1-C4) , OH, -cicloalquilo (C3-C6) ou -O-cicloalquilo(C3-C6), -O-alquileno (C1-C4) -cicloalquilo (C3-Cg) , -Het (C4-C15) , em que Het não está substituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentemente uns dos outros, com -alquilo (C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -0-alquilo (Ci-Ce) ou -O-cicloalquilo(C3-C6), ou -O-alquileno (Ci-C6) -O-alquileno (Ci-C6) -0-alquilo (Ci-C6) , em que alquilo, alquileno e cicloalquilo, respectivamente, não estão substituídos ou estão mono, di ou trissubstituídos, independentemente uns dos outros, com (-alquilo (C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -0-alquilo (Ci-C6), -arilo (C6-Ci4) , 2 em que arilo não está substituído ou está mono, di, tri, tetra ou pentassubstituído, independentemente uns dos outros, com halogéneo, -alquilo(C1-C4) , -cicloalquilo(C3-C6) , OH, -O-alquilo (Ci-C6) ou -O-cicloalquilo(C3-C6) , -Het (C4-C15) , em que Het não está substituído ou está mono, di, tri, tetra ou pentassubstituído, independentemente uns dos outros, com halogéneo, -alquilo(C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -O-alquilo(Οχ-Οβ) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , ou em que os átomos de hidrogénio no alquilo, alquileno ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, ou RI e R2 ou R2 e R3, em conjunto com os átomos do anel aos quais estão respectivamente ligados, formam um anel de 5 a 8 membros, em que o anel é constituído apenas por átomos de carbono ou 1, 2 ou 3 destes átomos estão substituídos com átomos de N, 0 ou S, em que o anel não está substituído ou está mono ou dissubstituido, independentemente um do outro, com (-alquilo (C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -O-alquilo (Ci-C6) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , em que, no anel de 5 a 8 membros formado, os átomos de hidrogénio no alquilo ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, 3 Rll e R12 representam, independentemente uns dos outros, átomo de hidrogénio, -alquilo (Ci-C6) , -cicloalquilo (C3-C6) , -alquileno (C0-C4) -arilo (C6-Ci4) , em que arilo não está subsituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentemente uns dos outros, com -O-alquilo (Ci-C6) , -alquilo (Ci-C4) , OH, -cicloalquilo (C3-C6) ou -O-cicloalquilo(C3-C6) , -alquileno (C0-C4) -Het (C4-Ci5) , em que Het não está substituído ou está mono, di, tri, tetra ou pentassubstituído, independentemente uns dos outros, com halogéneo, -alquilo(Ci-C4) , -cicloalquilo(C3-Ce) , OH, -O-alquilo (Ci-Cô) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , -SO2CH3 ou -SO2CF3, em que os átomos de hidrogénio no alquilo, alquileno ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, ou Rll e R12, nos fragmentos "N(R11)-R12" e "N(Rll)-C(0)-R12", representam um anel de 5 a 8 membros, que é formado em conjunto com o átomo de azoto "N" ou o grupo "N-C(O)", em que se formam aminas, imidas ou lactamas cíclicas, que contêm até 2 heteroátomos adicionais do grupo N, 0 ou S, em que o anel não está substituído ou está mono ou dissubstituído, independentemente um do outro, com (-alquilo(C1-C4) , -cicloalquilo(C3-C6) , OH, -0-alquilo(Ci-C6) ou -O-cicloalquilo(C3-C6), em que, no anel de 5 a 8 membros 4 formado, os átomos de hidrogénio no alquilo ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, R4, R5, R6, R7 e R8 são iguais ou diferentes e representam, independentemente uns dos outros, átomo de hidrogénio, -alquilo (Ci-C6) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -CN, -N02, -O-alquilo (Ci-Cs) , -O-cicloalquilo(C3-C6) , -alquileno (C0-C4) -(CO) -N(R21) -R22, -S02CH3, -S02CF3, -alquileno (C0-C4) -C (0) -0- R21, halogéneo, -SF5, -alquileno (Co-C4)-C(0)-R21, -alquileno (C0-C4) -N (R21)-R22, -alquileno (C0-C4) -N (R21)-C(0)-R22, -alquileno (C1-C6)-0-alquilo (C1-C6) , -alquileno (Co-Cõ) -0-alquileno (Οχ-Οβ) -0-alquilo (Ci-Cõ) , -Si [-alquilo (C1-C4) ] 3, -alquileno (Οο-Οβ) -O-alquileno (C1-C4) -cicloalquilo (C3-C6) , -alquileno (Οο-Οβ) -O-alquileno (Οο-Οβ) -arilo (0β-0ι4) , em que arilo não está substituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentemente uns dos outros, com -0-alquilo (Ci-C6) , -alquilo (C1-C4) , OH, -cicloalquilo (C3-C6) ou -O-cicloalquilo(C3-C6) , ou -Het (C4-Ci5) , em que Het não está substituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentemente uns dos outros, com -0-alquilo (Ci-C6) , -alquilo (Ci-C4) , OH, -cicloalquilo (C3-C6) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , em que alquilo, alquileno e cicloalquilo, respectivamente, não estão substituídos ou estão mono, di ou trissubstituídos, independentemente uns dos outros, com (-alquilo(C1-C4) , -cicloalquilo(C3-C6) , OH, -0-alquilo(C4-C6), -arilo (C6-Ci4) , 5 em que arilo não está substituído ou está mono, di, tri, tetra ou pentassubstituído, independentemente uns dos outros, com halogéneo, -alquilo(Ci-C4), -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -O-alquilo (Οχ-Οβ) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , -Het (C4-C15) , em que Het não está substituído ou está mono, di, tri, tetra ou pentassubstituído, independentemente uns dos outros, com halogéneo, -alquilo(C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -O-alquilo (Οχ-Οβ) ou -O-cicloalquilo(C3-C6), ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , em que os átomos de hidrogénio no alquilo, alquileno ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, ou R4 e R5, R5 e R6, R6 e R7 ou R7 e R8, em conjunto com os átomos do anel aos quais estão respectivamente ligados, formam um anel de 5 a 8 membros, em que 0 anel é constituído apenas por átomos de carbono ou 1, 2 ou 3 destes átomos estão substituídos com átomos de N, 0 ou s, em que 0 anel nao está substituído ou está mono ou dissubstituído, independentemente um do outro, com (-alquilo (C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -O-alquilo (Ci-C6) ou -O-cicloalquilo(C3-C6), em que, no anel de 5 a 8 membros formado, os átomos de hidrogénio no alquilo ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, 6 R21 e R22 representam, independentemente uns dos outros, átomo de hidrogénio, -alquilo (Ci-C6) , -cicloalquilo (C3-C6) , -alquileno (C0-C4) -arilo (C6-Ci4) , em que arilo não está substituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentemente uns dos outros, com -0-alquilo (Ci-C6) , -alquilo (Ci~C4) , OH, -cicloalquilo (C3-C6) ou -O-cicloalquilo (C3-Cg) , -alquileno (Co-C4) -Het (C4-Cis) , em que Het não está substituídos ou está mono, di, tri, tetra ou pentassubstituído, independentemente uns dos outros, com halogéneo, -alquilo(Ci-C4) , -cicloalquilo (03-0β) , OH, -0-alquilo (Οι-Οβ) ou -O-cicloalquilo (03-0δ) , ou -SO2CH3 ou -S02CF3, em que os átomos de hidrogénio no alquilo, alquileno ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, R21 e R22, nos fragmentos "N(R21)-R22" e "N(R21)-C(0)-R22", representam um anel de 5 a 8 membros, que é formado em conjunto com o átomo de azoto "N" ou o grupo "N-C(O)", em que se formam aminas, imidas ou lactamas cíclicas, que contêm até 2 heteroátomos adicionais do grupo N, 0 ou S, em que o anel não está substituído ou está mono ou dissubstituído, independentemente um do outro, com (-alquilo (Ci-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -0-alquilo (Οι-Οβ) ou -O-cicloalquilo(C3-C6), em que, no anel de 5 a 8 membros 7 formado, os átomos de hidrogénio no alquilo ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor.
2. 2. Composto da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1, em que Ql, Q2 e Q3 são iguais ou diferentes e representam, independentemente uns dos outros, átomo de hidrogénio, -alquilo(Ci-Cõ) ou -cicloalquilo(C3-C6), em que os átomos de hidrogénio no alquilo ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, Rl, R2 e R3 são iguais ou diferentes e representam, independentemente uns dos outros, átomo de hidrogénio, -alquilo (Ci-Cê) , -cicloalquilo (C3-C6) , -O-alquilo (Ci-Cs) , -O-cicloalquilo(C3-C6), -alquileno(C0-C4)-C(0)-N(Rll)-R12, -alquileno (C0-C4) -C (0) -0-R11, -alquileno (C0-C4) -C (0) -Rll, -alquileno (C0-C4) -N (Rll) -R12, -alquileno (C0-C4) -N (Rll) -C (0) -R12, halogéneo, OH, -CN, -N02, -S02CH3, -S02CF3, -SF5, -Si [-alquilo (C1-C4) ] 3, -alquileno (Ci-C6) -O-alquilo (Ci-C6) , -O-alquileno (Ci-C6) -O-alquilo (Ci-C6) , -O-alquileno (C0-C4) -arilo (C6—C14) , em que arilo não está substituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentemente uns dos outros, com -O-alquilo (Ci-C6) , -alquilo (C1-C4) , OH, -cicloalquilo (C3-C6) ou -O-cicloalquilo(C3-C6), -O-alquileno (C1-C4) -cicloalquilo (C3-C6) , -Het (C4-C15) , em que Het não está substituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentemente uns dos outros, com 8 -alquilo (Ci-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -O-alquilo (Οχ-Οβ) ou -O-cicloalquilo(C3-C6), ou -O-alquileno (Ci-C6) -O-alquileno (Ci-C6) -O-alquilo (Ci-C6) , em que alquilo, alquileno e cicloalquilo, respectivamente, não estão substituídos ou estão mono, di ou trissubstituídos, independentemente uns dos outros, com -alquilo (C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -O-alquilo (Ci-C6) , -arilo (C6-C14) , em que arilo não está substituído ou está mono, di, tri, tetra ou pentassubstituído, independentemente uns dos outros, com halogéneo, -alquilo(C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -O-alquilo (Ci-Cõ) ou -O-cicloalquilo(C3-Cg) , -Het (C4-C15) , em que Het não está substituído ou está mono, di, tri, tetra ou pentassubstituído, independentemente uns dos outros, com halogéneo, -alquilo(C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -O-alquilo (Ci-Cô) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , ou ou -O-cicloalquilo(C3-C6), ou em que os átomos de hidrogénio no alquilo, alquileno ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, 9 com a condição de, pelo menos, um Rl, R2 ou R3 nao ser um átomo de hidrogénio ou Rl e R2 ou R2 e R3, em conjunto com os átomos do anel aos quais estão respectivamente ligados, formam um anel de 5 a 8 membros, em que o anel é constituído apenas por átomos de carbono ou 1, 2 ou 3 destes átomos estão substituídos com átomos de N, 0 ou S, em que o anel não está substituído ou está mono ou dissubstituído, independentemente um do outro, com (-alquilo (C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -O-alquilo (Ci-Cõ) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , em que no anel de 5 a 8 membros, os átomos de hidrogénio no alquilo ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, Rll e R12 representam, independentemente uns dos outros, átomo de hidrogénio, -alquilo (C1-C6) , -cicloalquilo (C3-C6) , -alquileno (C0-C4) -arilo (C6-C14) , em que arilo não está substituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentente uns dos outros, com -O-alquilo (Ci-C6) , -alquilo (C1-C4) , OH, -cicloalquilo (C3-C6) ou -O-cicloalquilo(C3-C6) , -alquileno (C0-C4) -Het (C4-C15) , em que Het não está substituído ou está mono, di, tri, tetra ou pentassubstituído, independentemente uns dos outros, com halogéneo, -alquilo(C1-C4) , -cicloalquilo(C3-Cô) , OH, -O-alquilo (Ci-C6) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , -SO2CH3 ou -SO2CF3, 10 em que os átomos de hidrogénio no alquilo, alquileno ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, ou RI1 e RI2, nos fragmentos "N(R11)-R12" e "N(Rll)-C(0)-R12", representam um anel de 5 a 8 membros, que é formado em conjunto com o átomo de azoto "N" ou o grupo "N-(CO)", em que se formam aminas, imidas ou lactamas cíclicas, que contêm até 2 heteroátomos adicionais do grupo N, 0 ou S, em que o anel não está substituído ou está mono ou dissubstituído, independentemente um do outro, com (-alquilo(Ci-C4) , -cicloalquilo(C3-C6) , OH, -0-alquilo(Οχ-Οε) ou -0-cicloalquilo (C3-C6) , em que os átomos de hidrogénio no alquilo ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, R4, R5, R6, R7 e R8 são iguais ou diferentes e, independentemente uns dos outros, representam átomo de hidrogénio, -alquilo (Ci-C6) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -CN, —N02, -0-alquilo (Ci-C8) , -0-cicloalquilo (C3-C6) , -alquileno (C0-C4) - (C0)-N(R21)-R22, -S02CH3, -S02CF3, -alquileno(C0-C4)-C(0)-0-R21, halogéneo, -SF5, -alquileno(C0-C4)-C(0)-R21, -alquileno(C0-C4)-N(R21)-R22, -alquileno (C0-C4) -N(R21) -C (0) -R22, -alquileno (Ci-C6) -0- alquilo (Οχ-Οε) , -alquileno (Co~Ce) -O-alquileno (Ci-C6) -0- alquilo (Ci-Cô) , -Si [-alquilo (C1-C4) ] 3, -alquileno (Co-C6) -0-alquileno (C1-C4) -cicloalquilo (C3-C6) , -alquileno (C0-C6) -0-alquileno (C0-C6) -arilo (C6-Ci4) , em que arilo não está substituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentemente uns dos outros, com 11 -O-alquilo (Ci-C6) , -alquilo (C1-C4) , OH, -cicloalquilo (C3-C6) ou -O-cicloalquilo(C3-C6), ou -Het (C4-C15) , em que Het não está substituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentemente uns dos outros, com -O-alquilo (Οι-Οε) , -alquilo (C1-C4) , OH, -cicloalquilo (C3-C6) ou -O-cicloalquilo(C3-C6), em que alquilo, alquileno e cicloalquilo, respectivamente, não estão substituídos ou estão mono, di ou trissubstituídos, independentemente uns dos outros, com -alquilo (C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -O-alquilo (Οι-Οε) , -arilo (C6-C14) , em que arilo não está substituído ou está mono, di, tri, tetra ou pentassubstituído, independentemente uns dos outros, com halogéneo, -alquilo(Ci-C4) , -cicloalquilo(C3-C6) , OH, -O-alquilo (Οχ-Οε) ou -O-cicloalquilo(C3-C6) , -Het (C4-C15) , em que Het não está substituído ou está mono, di, tri, tetra ou pentassubstituído, independentemente uns dos outros, com halogéneo, -alquilo(C1-C4), -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -O-alquilo (Οχ-Οε) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , ou 12 em que os átomos de hidrogénio no alquilo, alquileno ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, com a condição de, pelo menos, um R4, R5, R6, R7 ou R8 nao ser um átomo de hidrogénio, ou R4 e R5, R5 e R6, R6 e R7 ou R7 e R8, em conjunto com os átomos de anel aos quais estão respectivamente ligados, formam um anel de 5 a 8 membros, em que 0 anel é constituído apenas por átomos de carbono ou 1, 2 ou 3 destes átomos estão substituídos com átomos de N, 0 ou s, em que 0 anel nao está substituído ou está mono ou dissubstituído, independentemente um do outro, com (-alquilo (C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -O-alquilo (Ci-Cõ) ou -O-cicloalquilo(C3-C6), em que, no anel de 5 a 8 membros formado, os átomos de hidrogénio no alquilo ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, R21 e R22 representam, independentemente uns dos outros, átomo de hidrogénio, -alquilo (C1-C6) , -cicloalquilo (C3-C6) , -alquileno (C0-C4) -arilo (C6-Ci4) , em que arilo não está substituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentemente uns dos outros, com -O-alquilo (Ci-C6) , -alquilo (Ci-C4) , OH, -cicloalquilo (C3-C6) ou -O-cicloalquilo(C3-C6) , -alquileno (Co-C4) -Het (C4-Ci5) , em que Het não está substituído ou está mono, di, tri, tetra ou pentassubstituído, independentemente uns dos 13 outros, com halogéneo, -alquilo(C1-C4) , -cicloalquilo(C3-C6) , OH, -O-alquilo (Ci-C6) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , -S02CH3 ou -S02CF3, em que os átomos de hidrogénio no alquilo, alquileno ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, ou R21 e R22, nos fragmentos "N(R21)-R22" e "N(R21)-C(0)-R22", representam um anel de 5 a 8 membros, que é formado em conjunto com o átomo de azoto "N" ou o grupo "N-C(O)", em que se formam aminas, imidas ou lactamas cíclicas, que contêm até 2 heteroátomos adicionais do grupo N, 0 ou S, em que o anel não está substituído ou está mono ou dissubstituído, independentemente um do outro, com (-alquilo(C1-C4) , -cicloalquilo(C3-C6) , OH, -0-alquilo (Ci-Cõ) ou -O-cicloalquilo(C3-C6), em que, no anel de 5 a 8 membros formado, os átomos de hidrogénio no alquilo ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor.
3. 3. Composto da fórmula 1 de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que Ql, Q2 e Q3 são iguais ou diferentes e representam, independentemente uns dos outros, átomo de hidrogénio, -alquilo (Ci-C6) ou -cicloalquilo (C3-C6) , em que os átomos de hidrogénio no alquilo ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, Rl, R2 e R3 são iguais ou diferentes e representam, independentemente uns dos outros, átomo de hidrogénio, -alquilo (Ci-C6) , -cicloalquilo (C3-C6) , -0-alquilo (Ci-Cg) , -O-cicloalquilo(C3-C6), -alquileno(Cq-C4)-C(0)-N(R11)-R12, 14 -alquileno (C0-C4) -C(0)-0-R11, -alquileno (C0-C4) -C(0)-Rll, -alquileno (C0-C4) -N(R11)-RI2, -alquileno (C0-C4) -N(R11)- C (0) -RI2, halogéneo, OH, -CN, -N02, -S02CH3, -Si [-alquilo (Ci-C4) ] 3, -alquileno (Ci-C6) -0-alquilo (Ci-C6) , -O-alquileno (Ci-C6) -0-alquilo (Ci-C6) , -O-alquileno (C0-C4) -arilo (C6-Ci4) , -O-alquileno (Ci-C4) -cicloalquilo (C3-C6) , -Het(C4-Ci5) ou -O-alquileno (Ci-C6)-O-alquileno (Ci-C6)-0-alquilo(Ci-Cg) , em que alquilo, alquileno e cicloalquilo, respectivamente, não estão substituídos ou estão mono, di ou trissubstituídos, independentemente uns dos outros, com -alquilo (Ci-C4) , -cicloalquilo (03-0δ) , OH, -0-alquilo (Οχ-Οβ) ou -0-cicloalquilo (C3-C6) , ou em que os átomos de hidrogénio no alquilo, alquileno ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, com a condição de, pelo menos, um Rl, R2 ou R3 não ser um átomo de hidrogénio ou Rl e R2 ou R2 e R3, em conjunto com os átomos do anel aos quais estão respectivamente ligados, formam um anel seleccionado do grupo 2,3,5,6,7,8-hexa-hidro-l,2,3a,4,5,8-hexa-aza-ciclopenta[b]naftalina; 2,6,7,8-tetra-hidro-3H-5-oxa-1,2,3a,4,8-penta-aza-ciclopenta[b]naftalina; 2.3.6.7- tetra-hidro-5,8-dioxa-l,2,3a,4-tetra-aza- ciclopenta[b]naftalina; 2,3,6,7-tetra-hidro-5H-8-oxa- 1,2,3a,4,5-penta-aza-ciclopenta[b]naftalina; 2.6.7.8- tetra-hidro-3H-5-tia-l,2,3a,4,8-penta-aza- ciclopenta [b]naftalina; 2,3,6,7,8,9-hexa-hidro- 1,2,3a, 4,6 , 9-hexa-aza-ciclopenta[a]naftalina; 2,3-di-hidro-5,7-dioxa-l,2,3a,4-tetra-aza-s-indacina; 15 2,6,7,8-tetra-hidro-3H-ciclopenta[e][l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina; 2,7,8,9-tetra-hidro-3H- ciclopenta[d] [ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina e 2,3,6a,9a-tetra-hidro-[1,3]dioxolo[4,5-d] [1,2,4]triazolo[4,3-b] piridazina, em que o anel não está substituído ou está mono ou dissubstituído, independentemente um do outro, com -alquilo (Ci-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -O-alquilo (Ci-Cõ) ou -O-cicloalquilo (C3-CG) , em que os átomos de hidrogénio no alquilo ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, Rll e R12 representam, independentemente uns dos outros, átomo de hidrogénio, -alquilo(C1-C6), -cicloalquilo(C3-C6) , -alquileno (C0-C4) -arilo (C6-C14) , -alquileno (C0-C4) - Het(C4-Ci5), -SO2CH3 ou -SO2CF3, em que os átomos de hidrogénio no alquilo, alquileno ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, ou Rll e RI2, nos fragmentos "N(Rll)-R12" e "N(RI1)-C(0)-R12", representam um anel de 5 a 8 membros, seleccionado do grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidino-2,5-dionilo, piperidino-2,6-dionilo, piperazino-2,6-dionilo, morfolino-3,5-dionilo, pirrolidin- 2- onilo, piperidin-2-onilo, piperazin-2-onilo e morfolin- 3- onilo, em que o anel não está substituído ou está mono ou dissubstituído, independentemente um do outro, com (-alquilo (C1-C4) , -cicloalquilo(C3-C6) , OH, -0-alquilo (Ci-C6) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , em que os átomos de hidrogénio no alquilo ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, 16 R4, R5, R6, R7 e R8 são iguais ou diferentes e, independentemente uns dos outros, representam átomo de hidrogénio, -alquilo (Ci-C6) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -CN, -NO2, -O-alquilo (Ci-Ce) , -O-cicloalquilo (C3-C6) , -alquileno (C0-C4) - (CO)-N(R21)-R22, -S02CH3, -S02CF3, -alquileno (C0-C4)-C (0)-0-R21, halogéneo, -SF5, -alquileno (C0-C4) -C (0) -R21, -alquileno (C0-C4) -N(R21) -R22, -alquileno (C0-C4) -N (R21) -C (0) -R22, -alquileno (Ci-C6) -0- alquilo (Ci-C6) , -alquileno (C0-C6) -O-alquileno (Ci-C6) -0- alquilo (Ci-C6) , -Si [-alquilo (C1-C4) ] 3, -alquileno (C0-C6) -0-alquileno (C1-C4) -cicloalquilo (C3-C6) , -alquileno (C0-C6) -0-alquileno (C0-C6)-arilo (C6-C14) ou -Het (C4-C15) , em que alquilo, alquileno e cicloalquilo, respectivamente, não estão substituídos ou estão mono, di ou trissubstituídos, independentemente uns dos outros, com -alquilo (C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -0-alquilo (Οι-Οβ) , -arilo (C6-Ci4) , em que arilo não está substituído ou está mono, di, tri, tetra ou pentassubstituído, independentemente uns dos outros, com halogéneo, -alquilo(C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -0-alquilo (Ci-C6) ou -O-cicloalquilo(C3-C6) , -Het (C4-C15) , em que Het não está substituído ou está mono, di, tri, tetra ou pentassubstituído, independentemente uns dos outros, com halogéneo, -alquilo(Ci-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -0-alquilo (0χ-06) ou -O-cicloalquilo(C3-C6), ou 17 -O-cicloalquilo(C3-C6)r ou em que os átomos de hidrogénio no alquilo, alquileno ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, com a condição de, pelo menos, um R4, R5, R6, R7 ou R8 não ser um átomo de hidrogénio, ou R4 e R5, R5 e R6, R6 e R7 ou R7 e R8, em conjunto com os átomos do anel aos quais estão respectivamente ligados, formam um anel de 5 a 8 membros seleccionado do grupo 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina; 3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazina; 1,2,3,4-tetra-hidro-quinoxalina; benzo[1,3]dioxole; 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]tiazina e 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[b][1,4]diazepina, em que o anel não está substituído ou está mono ou dissubstituído, independentemente um do outro, com (-alquilo(C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , OH, -O-alquilo (Ci-Cô) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , em que os átomos de hidrogénio no alquilo ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, R21 e R22 representam, independentemente uns dos outros, átomo de hidrogénio, -alquilo(Ci-C6), -cicloalquilo(C3-C6), -alquileno (C0-C4) -arilo (C6-C14) , -alquileno (C0-C4) - Het(C4-Ci5), -SO2CH3 ou -SO2CF3, em que os átomos de hidrogénio no alquilo, alquileno ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor, ou R21 e R22, nos fragmentos "N(R21)-R22" e "N(R21)-C(0)-R22", representam um anel de 5 a 8 membros, seleccionado 18 do grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidino-2,5-dionilo, piperidino-2,6-dionilo, piperazino-2,6-dionilo, morfolino-3,5-dionilo, pirrolidin- 2- onilo, piperidin-2-onilo, piperazin-2-onilo e morfolin- 3- onilo, em que o anel não está substituído ou está mono ou dissubstituído, independentemente um do outro, com (-alquilo (C1-C4) , -cicloalquilo(C3-C6) , OH, -O-alquilo (Οι-Οβ) ou -O-cicloalquilo (C3-C6) , em que os átomos de hidrogénio no alquilo ou cicloalquilo podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor.
4. 4. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 3, em que Ql, Q2 e Q3 são iguais e representam respectivamente um átomo de hidrogénio, Rl, R2 e R3 são iguais ou diferentes e representam, independentemente uns dos outros, átomo de hidrogénio, -alquilo (Ci-C6) , -O-alquilo (Ci-C8) , -O-cicloalquilo (C3-C6) , -alquileno (C0-C4) -C (0) -N (Rll) -R12, -alquileno (C0-C4) - N(Rl1)-R12, halogéneo, -O-alquileno(Ci-Cô)-0- alquilo (Ci-C6) , -O-alquileno (C0-C4)-fenilo ou -O-alquileno (Ci-C6) -O-alquileno (Ci-Cô) -O-alquilo (Ci—Ce) r em que alquilo ou alquileno, respectivamente, não está substituído ou está respectivamente mono ou dissubstituído com -O-alquilo(Ci-Cô) , em que os átomos de hidrogénio no alquilo ou alquileno podem estar total ou parcialmente substituídos com flúor 19 com a condição de, pelo menos, um Rl, R2 ou R3 nao ser um átomo de hidrogénio, Rll e R12 representam, independentemente uns dos outros, átomo de hidrogénio ou -alquilo(Ci-Cô) , ou Rll e R12, no fragmento "N(Rll)-R12", representam um anel de 5 a 8 membros, seleccionado do grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, imidazolilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidino-2,5-dionilo, piperidino-2,β-dionilo, piperazino-2,6-dionilo, morfolino-3,5-dionilo, pirrolidin-2-onilo, piperidin-2- onilo, piperazin-2-onilo e morfolin-3-onilo, R4, R5, R6, R7 e R8 são iguais ou diferentes e, independentemente uns dos outros, representam átomo de hidrogénio, -alquilo (C1-C6) , OH, -O-alquilo (Ci-Cs) , halogéneo, -SF5, -alquileno (Co-C4)-N (R21)-R2 2, -alquileno (C0-C4)-N (R21)-C(0)-R22, -CF3, -alquileno(C0-C6) - 0-alquileno (Ci-C6) -0-alquilo (Ci-C6) , -alquileno (Co-C6) -0-alquileno (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C6) , ou -alquileno (C0-C6) -0-alquileno (C0-C6) -fenilo, em que alquilo ou alquileno, respectivamente, não está substituído ou está mono ou dissubstituído com -0-alquilo(Οχ-Οε) , com a condição de, pelo menos, um R4, R5, R6, R7 ou R8 não ser um átomo de hidrogénio, ou R4 e R5, R5 e R6, R6 ou R7 ou R7 e R8, em conjunto com os átomos do anel aos quais estão respectivamnete ligados, formam um anel de cinco a oito membros seleccionado do grupo 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina; 3,4-di-hidro-2H- 20 benzo[l,4]oxazina; 1,2,3,4-tetra-hidro-quinoxalina; benzo[1,3]dioxole; 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]tiazina e 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[b][1,4]diazepina, em que o anel não está substituído ou está mono ou dissubstituído com -alquilo (Ci-C4) , R21 e R22 representam, independentemente uns dos outros, átomo de hidrogénio ou -alquilo(C1-C6) , ou R21 e R22, no fragmento "N(R21)-R22", representam um anel de 5 a 8 membros, seleccionado do grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, imidazolilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidino-2,5-dionilo, piperidino-2,6-dionilo, piperazino-2,6-dionilo, morfolino-3,5-dionilo, pirrolidin-2-onilo, piperidin-2-onilo, piperazin-2-onilo e morfolin-3-onilo.
5. 5. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 4, em que o composto da fórmula I é seleccionado do grupo 2-(6-cloro-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-1-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)-etanona, 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(3-imino-6-isopropoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona, 1- (3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(3- imino-6-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona, 2-(6-etoxi-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-2-il)-1-(4-metoxi-3-morfolin-4-il-5- trifluorometil-fenil)-etanona, N-[3-[2-(6-etoxi-3-imino- [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-acetil]-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-N-metil-acetamida, N-[3-[2-(6-etoxi-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin- 2- il)-acetil]-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-acetamida, 21 1- (3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(6-etoxi-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il)-etanona, 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)- 2- (6-ciclopentiloxi-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-2-il)-etanona, 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5- morfolin-4-il-fenil)-2-(6-ciclobutoxi-3-imino- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il)-etanona, 1- (3-terc-butil-4-metoxi-5-morfoiin-4-il-fenil)-2-(3- imino-6-fenoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il)-etanona, 2-(6-benz iloxi-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-2-il)-1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-etanona, 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(6-ciclo-hexiloxi-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona, 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5- morfolin-4-il-fenil)-2-[3-imino-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-etanona, 1-(3-terc-but il-4-metoxi-5-morfoiin-4-il-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-etanona, 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)- 2- (6-ciclopropilmetoxi-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-2-il)-etanona, 2 - [ 6-(1-etil-propoxi)-3-imino- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-1-[3-metilamino-5- (pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona, 2-[6-(1-etil- propoxi )-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-1-[3-metoxi-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona, 1-(3-terc-butil-5-etoximetil-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)- 3- imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-etanona, 1-(3-terc-butil-5-ciclopropilmetoximetil-fenil)—2 —[6—(1 — etil-propoxi)-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-etanona, 1-(3-terc-buti1-4,5-dietoxi-fenil)— 2—[6—(1 — etil-propoxi)-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-etanona, 1-(3-terc-butil-5-etoxi-fenil)-2-[6-(1-etil- 22 propoxi)-3-imino-[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona, 1-(3-terc-butil-5-propoximetil-fenil)— 2—[6—(1 — etil-propoxi)-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-etanona, 1-(3-terc-butil-4,5-bis-ciclopropilmetoxi- fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona, 2 - [ 6-(1-etil-propoxi)-3-imino- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-1-(3-metoxi-5- trifluorometil-fenil)-etanona, 1-(3-terc-butil-5-metoxi-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona, 1-(3-terc-buti1-5- ciclopropilmetoxi-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-etanona, 1-(3-terc-butil-5-ciclobutilmetoxi-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-etanona, 1-(3-benziloximetil-5-terc-butil-fenil)—2—[6—(1— etil-propoxi)-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-etanona, 1-(3-ciclo-hexilmetoxi-4,5-dimetoxi-fenil)-2-[ 6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona, 2-(6-butoxi-3-imino- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il)-1-(3-terc-but il-5- metoximetil-fenil)-etanona, 1-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-2- [ 6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-2-il]-etanona, 1-(8-terc-butil-4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-etanona, 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfoiin-4-il-fenil)-2-(3-imino-6-piperidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona, 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il- fenil)-2-(6-dietilamino-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3 -b]piridazin-2-il)-etanona, 2 - [ 6-(1-etil-propoxi)-3-imino- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-1-(3-isopropi1-5- metoxi-fenil)-etanona, 1- (3-ciclo-hexilmetoxi-5-etoxi- 23 fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona, 1-(3-bromo-5-metoxi-fenil)-2- [ 6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[1,2, 4]triazolo[4,3- b]piridaz in-2-il]-etanona, 1-[3-(3,3-dimetil-butoxi) - 5- metoxi-fenil]-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-etanona, 1- [3-(3,3-dimetil-butoxi)-5-etoxi-fenil]-2-[6-(1- etilpropoxi)-3-imino-[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-etanona, 1-(3-ciclo-hexilmetoxi-5-metoxi-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in- 2- il]-etanona, 1-(3-bromo-4,5-dimetoxi-fenil)— 2—[6—(1 — etil-propoxi)-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-etanona, 2-(6-dietilamino-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il)-1-[3-metoxi-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona, 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(3-imino-6-morfolin-4-il-[1,2, 4]triazolo[4,3 — b]piridazin-2-il)-etanona, 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5- morfolin-4-il-fenil)-2-(6-cloro-3-imino-8-metil- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il)-etanona, 1-(3-terc-but il-4-metoxi-5-morfoiin-4-il-fenil)-2-(6-imidazol-l-il- 3- imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il)-etanona, 1-(5-bromo-2,3-dimetoxi-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-etanona, 1- (3-terc-butil-5-metoxi-fenil)-2-{3-imino-6-[2-(2-metoxi- etoxi)-etoxi]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il}-etanona, l-(3-cloro-4,5-dimetoxi-fenil)-2-[6-(l-etil- propoxi)-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-etanona, 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)- 2- (6-dietilamino-3-imino-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- b]piridaz in-2-il)-etanona, 1- [ 3-terc-buti1-5-(2-metoxi- etoxi)-fenil]-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-etanona, 1-(3-terc-butil-5-metoxi-fenil)-2-[3-imino-6-(2-metoxi-etoxi)-[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-etanona, 1- (3-terc-butil-5-metoximetil-fenil)-2-[3-imino-6-(2-metoxi-etoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]- etanona, 2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-1-[3-morfolin-4-il-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona, 1-(3-terc-butil- 4- metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(6-etoxi-3-imino-8-metil - [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il)-etanona, 2- [6-(1-etil-propoxi)-3-imino-8-metil-[l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-2-il]-1-(5-metoxi-3-pentafluorossulfanil-fenil)-etanona, 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(6-cloro-3-imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il)-etanona, 1-[3-terc-buti1-5-(2-metoxi-etoximetil)- fenil]-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona, 2 - [6-(1-etil-propoxi)-3-imino- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il]-1-[3-(2-metoxi-etoxi)-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona, 2- (6-etoxi-3-imino-8-meti1-[l,2,4]triazolo[4,3- b]piridaz in-2-il)-1-[3-metoxi-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona, 2 - [6-(1-etil-propoxi)-3-imino- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-1-[3-(3-metoxi-propoxi)-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona, dietilamida do ácido 2-[2-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-oxo-etil]-6-cloro-3-imino-2,3-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazino-8-carboxílico, dietilamida do ácido 6-cloro-3-imino-2-{2-[3-metoxi-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-2-oxo-etil}-2,3-di-hidro- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridaz ino-8-carboxílico, 2-(6-etil- 3- imino-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz in-2-il)-1-[3-metoxi- 5- (pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona, 1-(3-terc-butil- 4- metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(6-etil-3-imino- 25 [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona, 1- [3-terc-butil-5-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-2-[6-(1-etil-propoxi) -3-imino-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona, 1-[3-terc-butil-5-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-8-metil-[l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-2-il]-etanona, 1-(3-terc-butil-5- ciclopropilmetoxi-fenil)-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona, 1-(3-terc-butil-5-metoxifenil)-2-[6-(1-etil-propoxi) -3-imino-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona, 1- [3-terc-butil-5-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-7-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona, 2-(6-cloro-3-imino-7,8-dimetil-[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-1-[3-metoxi-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-etanona, 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(6-cloro-3-imino-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona, dietilamida do ácido 6-cloro-3-imino-2-{2-[3-metoxi-5-(pentafluorossulfanil)-fenil]-2-oxo-etil}-2,3-di-hidro- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridazino-7-carboxilico, dietilamida do ácido 2-[2-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-oxo-etil]-6-cloro-3-imino-2,3-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazino-7-carboxilico, 1-[3-terc-butil-5-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-2-(6-etoxi-3-imino-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il)-etanona ou l-[3-terc-butil-5-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2-[6-(1-etil-propoxi)-3-imino-7-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2-il]-etanona. 26 6 . Produto farmacêutico caracterizado por um teor eficaz em, pelo menos, um composto da fórmula I de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 5, em conjunto com um veiculo, aditivo e/ou outras substâncias activas e auxiliares farmaceuticamente adequadas e fisiologicamente aceitáveis.
6. 7. Composto da fórmula I de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 5 para a aplicação na profilaxia, prevenção secundária e terapia de todas as doenças que estão associadas a tromboses, embolias, hipercoagulabilidade, alterações fibróticas ou doenças inflamatórias.
7. 8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por as doenças serem enfarte do miocárdio, angina de peito e outras formas da sindrome coronária aguda, acidente vascular cerebral, doenças vasculares periféricas, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, episódios embólicos ou trombóticos devidos a arritmias cardíacas, episódios cardiovasculares, tal como a reestenose após a revascularização e angioplastia e intervenções semelhantes, tais como implantações de endopróteses e operações de bypass, ou a redução do risco de trombose após intervenções cirúrgicas, tal como nas operações ao joelho e às articulações da anca, ou intervenções que conduzam a um contacto do sangue com superfícies estranhas, tal como nos doentes de diálise e doentes com cateteres permanentes, ou a coagulação intravascular disseminada, septicémia e outros episódios intravasculares associados a uma inflamação, aterosclerose, diabetes e 27 síndrome metabólica e suas consequências, crescimento tumoral e metastização tumoral, doenças inflamatórias e degenerativas das articulações, tal como a artrite reumatóide e artrose, distúrbios do sistema hemostático, tal como deposições de fibrina, alterações fibróticas do pulmão, tal como doença pulmonar obstrutiva crónica, síndrome de dificuldade respiratória do adulto ou deposições de fibrina do olho, após operações ao olho ou prevenção e/ou tratamento de formação de cicatrizes.
8. 9. Processo para a preparação do composto da fórmula I de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 5, caracterizado a) pela transformação de um composto da fórmula II,

   em que R4 a R8, Q2 e Q3 são como definidos na fórmula I e W representa cloreto, brometo, mesilato ou tosilato, com um composto da fórmula III,

   28 em que Rl, R2, R3 e Q1 são como definidos na fórmula I, com ou sem adição de bases, num solvente, para formar um composto da fórmula I, ou b) pela transformação de um composto da fórmula VII,

   em que Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ql, Q2 e Q3 sao como definidos na fórmula I, com um composto Q-W', em que W' tosilato significa cloreto, brometo, mesilato metilsulfato ou um grupo abandonante igualmente bom, com ou sem adição de bases, para formar um composto da fórmula I, ou c) pelo isolamento do composto da fórmula I preparado segundo os processos a) ou b) na forma livre ou pela sua libertação a partir de sais fisiologicamente aceitáveis ou, no caso da presença de grupos ácidos ou básicos, pela sua conversão em sais fisiologicamente aceitáveis, ou d) pela separação de um composto da fórmula I preparado segundo os processos a) ou b) , ou de um precursor adequado da fórmula I que, em virtude da sua estrutura química, se apresente em formas enantioméricas ou diastereoméricas, nos enantiómeros ou diastereómeros puros, por formação de sal com ácidos ou bases enantiomericamente puros, cromatografia em fases estacionárias quirálicas ou derivatização, por 29 meio de compostos quirálicos enantiomericamente puros, tais como aminoácidos, separação dos diastereómeros assim obtidos, e dissociação dos grupos auxiliares quirálicos. Lisboa, 27 de Fevereiro de 2012 30