KR20100114514A - Ｐａｒ１ 억제제로서의 트리아졸로피리다진, 이의 제조방법 및 약제로서의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항혈전 활성을 갖고 특히 프로테아제-활성화 수용체 1을 억제하는 화학식 I의 화합물, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

ＰＡＲ１ 억제제로서의 트리아졸로피리다진, 이의 제조방법 및 약제로서의 용도{Triazolopyridazines as PAR1 inhibitors, production thereof, and use as medicaments}
본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00001
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Q1, Q2 및 Q3은 각각 아래에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 항혈전 활성을 갖고 특히 프로테아제-활성화 수용체 1(PAR1)을 억제한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
프로테아제-활성화 수용체 1(PAR1)은 G 단백질 결합 수용체(GPCR)의 부류에 속하는 트롬빈 수용체이다. PAR1에 대한 유전자는 5q13 염색체 위에 존재하고 2개의 엑손으로 구성되며 대략 27kb의 영역을 포함한다. PAR1은 특히 내피 세포, 평활근 세포, 섬유아세포, 뉴런 및 사람 혈소판에서 발현된다. 혈소판에서, PAR1은 혈소판 응고의 개시에 관련되는 신호 전달의 중요한 수용체이다. PAR의 활성화는 PAR의 N 말단의 일부가 단백질 분해 분열됨으로써 새로운 N-말단 서열이 노출되고 이것이 수용체를 활성화함으로써 일어난다(참조: Pharmacol Rev 54:203-217, 2002).
혈액 응고는 포유동물의 생존을 위한 필수적인 혈류의 억제 과정이다. 응고 및 후속의 상처 치유 후의 응괴의 용해 과정은 혈관 손상 후에 일어나기 시작하며 다음의 4단계로 구분될 수 있다.
1. 혈관 수축의 단계이다. 이에 의해 손상 부위에서의 혈액 손실이 감소된다.
2. 다음 단계는 내피하층 속의 노출된 콜라겐에의 혈소판 접착이다. 기질에의 이러한 일차적 접착은 혈소판을 활성화시키고, 이에 의해 활성화의 향상을 유도하는 각종 활성자가 분비된다. 이들 활성자는 부가적으로 혈관 손상 부위로 새로운 혈소판의 추가 모집을 촉진시켜서 혈소판 응집을 증진시킨다. 혈소판은 혈관벽 손상 부위에서 응집되어 여전히 유리된 상태인 혈소판 응괴를 형성한다. 혈소판의 활성화는 또한 세포막 표면을 따라 일어나는 포스파티딜세린 및 포스파티딜이노시톨의 제시(presentation)를 유도한다. 이들 인지질의 노출은 응고 연쇄 반응의 다효소 복합체의 결합 및 활성화를 위해 필수적이다.
3. 초기에 여전히 유리 상태인 혈소판 응괴가 피브린에 의해 가교결합된다. 혈소판과 피브린만을 함유하는 혈전은 백색 혈전이고, 적혈구를 추가로 함유하는 혈전은 적색 혈전이다.
4. 상처 치유 후, 혈전이 단백질 플라스민의 작용에 의해 용해된다.
내인성 경로와 외인성 경로의 두 가지 경로가 피브린 응괴의 형성을 유발한다. 이들 경로는 상이한 기전에 의해 시작되지만 최종 단계에서 합쳐져 공통의 응고 연쇄 반응의 경로를 제공한다. 상처 없이 혈관벽 기저부에서 적색 혈전 또는 응괴가 형성되는 이상 현상은 내인성 경로의 결과이다. 조직 손상 또는 상처에 반응하여 생긴 피브린 응괴 형성은 외인성 경로의 결과이다. 두 경로 모두 응고 인자로 알려진 단백질들을 비교적 다수 함유하고 있다.
내인성 경로는 응고 인자 VIII, IX, X, XI 및 XII와 프리칼리크레인(prekallikrein), 고분자량 키니노겐(kininogen), 칼슘 이온 및 혈소판 유래 인지질을 필요로 한다. 이들 단백질 각각은 인자 X의 활성화를 유도한다.
내인성 경로는 프리칼리크레인, 고분자량 키니노겐 인자 XI 및 XII가 음전하 표면에 결합될 때 시작된다. 이 순간을 접촉 단계라고 부른다. 혈관벽 콜라겐의 노출은 접촉 단계의 주된 자극이다. 접촉 단계 과정의 결과로 프리칼리크레인이 칼리크레인으로 전환되고 이것은 다시 인자 XII를 활성화한다. 인자 XIIa는 프리칼리크레인을 추가로 가수분해하여 칼리크레인을 생성함으로써 활성화를 일으킨다. 인자 XII의 활성화가 증가하면 인자 XI의 활성화가 일어나고 이것은 혈관 확장 물질인 브라디키닌(bradykinin)의 방출을 유발한다. 이렇게 하여 혈관 수축의 초기 단계가 종결된다. 브라디키닌은 고분자량 키니노겐으로부터 유래한다. Ca2+ 이온의 존재하에 인자 XIa는 인자 IX를 활성화한다. 인자 IX는 비타민 K 의존성 c-카복시글루타메이트(GLA) 잔기를 함유한 전효소이다. Ca2 + 이온이 이들 GLA 잔기에 결합한 후 세린 프로테아제 활성이 뚜렷해진다. 혈액 응고 연쇄 반응의 다수의 세린 프로테아제들(인자 II, VII, IX 및 X)은 이러한 비타민 K 의존성 GLA 잔기를 함유한다. 인자 IXa는 인자 X를 분열시키고 인자 Xa의 활성화를 일으킨다. 인자 IXa의 형성을 위한 필요 조건은 활성화된 혈소판 표면 위의 Ca2+ 이온 및 인자 VIIIa, IXa 및 X로부터의 프로테아제 복합체의 형성이다. 활성화된 혈소판의 한 반응은 표면을 따라 일어나는 포스파티딜세린 및 포스파티딜이노시톨의 제시이다. 이들 인지질의 노출은 프로테아제 복합체의 형성을 가능하게 한다. 이 과정에서 인자 VIII은 인자 IXa 및 X을 위한 수용체의 기능을 갖는다. 따라서 인자 VIII은 응고 연쇄 반응에서의 보조 인자에 해당한다. 인자 VIII의 활성화와 실질적 수용체인 인자 VIIIa의 형성은 단지 최소량의 트롬빈을 필요로 한다. 트롬빈의 농도가 증가하면 인자 VIIIa는 최종적으로 트롬빈에 의해 추가로 분열되어 불활성화된다. 인자 VIII에 관한 이러한 트롬빈의 이중 작용은 프로테아제 복합체 형성의 자기 제한과 그로 인한 혈액 응고의 국소화를 유발한다.
PAR1 및 PAR4는 트롬빈에 의한 사람 혈소판의 활성화에서 중요한 역할을 하는데, 즉 이들 수용체의 활성화는 혈소판의 형태학적 변화, ADP의 방출 및 혈소판의 응집을 유도한다(참조: Nature 413:26-27, 2001).
PAR1의 억제제는, 예를 들면, 유럽 특허 출원 EP 제1391451호 또는 EP 제1391452호, 미국 특허 출원 US 제6,063,847호 및 US 제2004/0152736호 및 국제 출원 WO 제03/089428호에 설명되어 있다.
화학식 I의 화합물은 프로테아제-활성화 수용체 1의 높은 특이적 억제를 나타내고, EP 제1391451호의 화합물에 비해서 막 투과성, 예를 들면 장벽의 세포를 통한 막 투과성이 더 우수하여 높은 생체이용율을 가질 수 있다는 점에서 주목할 만하다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 혈전증, 색전증, 과응고성 또는 섬유성 변화와 관련된 장애가 있는 사람의 예방 및 치료 용도에 적합하다. 이러한 장애의 예로는 혈전증, 심정맥 혈전증, 폐 색전증, 뇌 경색, 심근 경색, 고혈압, 염증성 장애, 류머티즘, 천식, 사구체신염 또는 골다공증이 있다. 화학식 I의 화합물은 이차 예방에 사용될 수 있고 급성 치료와 장기간 치료 모두에 적합하다.
화학식 I의 화합물은 PAR1과 다른 항혈전 원리로 작용하는 활성 성분과 병용될 수도 있다.
1) 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체 또는 호변체 형태 및/또는 이들 형태의 임의의 비율의 혼합물, 및/또는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 혼화성인 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00002
위의 화학식 I에서,
Q1은 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬[여기서, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되고, 상기 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 불소로 대체될 수 있다]이고,
Q2 및 Q3은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 상기 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 불소로 대체될 수 있다)이고,
R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -O-(C1-C8)-알킬, -O-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R12, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R11, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R11, -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R12, -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-C(O)-R12, 할로겐, OH, -CN, -NO2, -SO2CH3, -SO2CF3, -SF5, -Si[-(C1-C4)-알킬]3, -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -O-(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴[여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], -O-(C1-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C4-C15)-Het[여기서, 상기 Het는 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], 또는 -O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬로서, 상기 알킬, 알킬렌 및 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1 -C6)-알킬, -(C6-C14)-아릴[여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -(C4-C15)-Het[여기서, 상기 Het는 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되거나, 상기 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 불소로 대체될 수 있거나,
R1과 R2 또는 R2와 R3이, 이들이 각각 결합된 환 원자들과 함께, 5 내지 8원 환[여기서, 상기 환은 탄소 원자만으로 이루어지거나, 이들 원자 중의 1, 2 또는 3개가 질소원자, 산소원자 또는 황원자로 대체되고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 상기 형성된 5 내지 8원 환 및 상기 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 불소로 대체될 수 있다]을 형성하고,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴[여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], -(C0-C4)-알킬렌-(C4-C15)-Het[여기서, 상기 Het는 치환되지 않거나 할로겐, (C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -SO2CH3 또는 -SO2CF3으로서, 상기 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 불소로 대체될 수 있거나,
"N(R11)-R12" 및 "N(R11)-C(O)-R12" 단편에서 R11과 R12가 질소 원자 "N" 또는 "N-C(O)" 그룹과 함께 5 내지 8원 환을 이루어 사이클릭 아민, 이미드 또는 락탐[이들은 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 상기 형성된 5 내지 8원 환 및 상기 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 불소로 대체될 수 있다]을 형성하고,
R4, R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -CN, -NO2, -O-(C1-C8)-알킬, -O-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(CO)-N(R21)-R22, -SO2CH3, -SO2CF3, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R21, 할로겐, -SF5, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R21, -(C0-C4)-알킬렌-N(R21)-R22, -(C0-C4)-알킬렌-N(R21)-C(O)-R22, -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -Si[-(C1-C4)-알킬]3, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C1-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C0-C6)-알킬렌-(C6-C14)-아릴[여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], 또는 -(C4-C15)-Het[여기서, 상기 Het는 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다]로서, 상기 알킬, 알킬렌 및 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬, -(C6-C14)-아릴[여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -(C4-C15)-Het[여기서, 상기 Het는 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되고, 상기 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 불소로 대체될 수 있거나,
R4와 R5, R5와 R6, R6과 R7 또는 R7과 R8이, 이들이 각각 결합된 환 원자들과 함께, 5 내지 8원 환[여기서, 상기 환은 탄소 원자만으로 이루어지거나, 이들 원자 중의 1, 2 또는 3개가 질소원자, 산소원자 또는 황원자로 대체되고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 상기 형성된 5 내지 8원 환 및 상기 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 불소로 대체될 수 있다]을 형성하고,
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴[여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], -(C0-C4)-알킬렌-(C4-C15)-Het[여기서, 상기 Het는 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -SO2CH3 또는 -SO2CF3으로서, 상기 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 불소로 대체될 수 있거나,
"N(R21)-R22" 및 "N(R21)-C(O)-R22" 단편에서 R21과 R22가 질소 원자 "N" 또는 "N-C(O)" 그룹과 함께 5 내지 8원 환을 이루어 사이클릭 아민, 이미드 또는 락탐[이들은 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 상기 형성된 5 내지 8원 환 및 상기 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 불소로 대체될 수 있다]을 형성한다.
2) 바람직한 화학식 I의 화합물은,
Q1, Q2 및 Q3이 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 상기 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 불소로 대체될 수 있다)이고,
R1, R2 및 R3이 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -O-(C1-C8)-알킬, -O-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R12, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R11, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R11, -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R12, -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-C(O)-R12, 할로겐, OH, -CN, -NO2, -SO2CH3, -SO2CF3, -SF5, -Si[-(C1-C4)-알킬]3, -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -O-(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴[여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], -O-(C1-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C4-C15)-Het[여기서, 상기 Het는 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], 또는 -O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬로서, 상기 알킬, 알킬렌 및 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬, -(C6-C14)-아릴[여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -(C4-C15)-Het[여기서, 상기 Het는 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되거나, 상기 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 불소로 대체될 수 있고, 단, R1, R2 또는 R3 중의 적어도 하나는 수소 원자가 아니거나,
R1과 R2 또는 R2와 R3이, 이들이 각각 결합된 환 원자들과 함께, 5 내지 8원 환[여기서, 상기 환은 탄소 원자만으로 이루어지거나, 이들 원자 중의 1, 2 또는 3개가 질소원자, 산소원자 또는 황원자로 대체되고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 5 내지 8원 환, 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 불소로 대체될 수 있다]을 형성하고,
R11 및 R12가 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴[여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], -(C0-C4)-알킬렌-(C4-C15)-Het[여기서, 상기 Het는 치환되지 않거나 할로겐, (C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -SO2CH3 또는 -SO2CF3으로서, 상기 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 불소로 대체될 수 있거나,
"N(R11)-R12" 및 "N(R11)-C(O)-R12" 단편에서 R11과 R12가 질소 원자 "N" 또는 "N-C(O)" 그룹과 함께 5 내지 8원 환을 이루어 사이클릭 아민, 이미드 또는 락탐[이들은 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 상기 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 불소로 대체될 수 있다]을 형성하고,
R4, R5, R6, R7 및 R8이 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -CN, -NO2, -O-(C1-C8)-알킬, -O-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(CO)-N(R21)-R22, -SO2CH3, -SO2CF3, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R21, 할로겐, -SF5, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R21, -(C0-C4)-알킬렌-N(R21)-R22, -(C0-C4)-알킬렌-N(R21)-C(O)-R22, -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -Si[-(C1-C4)-알킬]3, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C1-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C0-C6)-알킬렌-(C6-C14)-아릴[여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], 또는 -(C4-C15)-Het[여기서, 상기 Het는 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다]로서, 상기 알킬, 알킬렌 및 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬, -(C6-C14)-아릴[여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -(C4-C15)-Het[여기서, 상기 Het는 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되거나, 상기 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 불소로 치환될 수 있고, 단, R4, R5, R6, R7 또는 R8 중의 적어도 하나는 수소 원자가 아니거나,
R4와 R5, R5와 R6, R6과 R7 또는 R7과 R8이, 이들이 각각 결합된 환 원자들과 함께, 5 내지 8원 환[여기서, 상기 환은 탄소 원자만으로 이루어지거나, 이들 원자 중의 1, 2 또는 3개가 질소원자, 산소원자 또는 황원자로 대체되고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 상기 형성된 5 내지 8원 환 및 상기 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 불소로 대체될 수 있다]을 형성하고,
R21 및 R22가 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴[여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], -(C0-C4)-알킬렌-(C4-C15)-Het[여기서, 상기 Het는 치환되지 않거나 할로겐, (C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -SO2CH3 또는 -SO2CF3으로서, 상기 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 불소로 대체될 수 있거나,
"N(R21)-R22" 및 "N(R21)-C(O)-R22" 단편에서 R21과 R22가 질소 원자 "N" 또는 "N-C(O)" 그룹과 함께 5 내지 8원 환을 이루어 사이클릭 아민, 이미드 또는 락탐[이들은 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 상기 형성된 5 내지 8원 환 및 상기 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 불소로 대체될 수 있다]을 형성하는 화합물이다.
3) 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은,
Q1, Q2 및 Q3이 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 상기 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 불소로 대체될 수 있다)이고,
R1, R2 및 R3이 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -O-(C1-C8)-알킬, -O-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R12, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R11, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R11, -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R12, -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-C(O)-R12, 할로겐, OH, -CN, -NO2, -SO2CH3, -Si[-(C1-C4)-알킬]3, -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -O-(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴, -O-(C1-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C4-C15)-Het 또는 -O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬로서, 상기 알킬, 알킬렌 및 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되거나, 상기 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 불소로 대체될 수 있고, 단, R1, R2 또는 R3 중의 적어도 하나는 수소 원자가 아니거나,
R1과 R2 또는 R2와 R3이, 이들이 각각 결합된 환 원자와 함께, 2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,3a,4,5,8-헥사아자-사이클로펜타[b]나프탈렌; 2,6,7,8-테트라하이드로-3H-5-옥사-1,2,3a,4,8-펜타아자-사이클로펜타[b]나프탈렌; 2,3,6,7-테트라하이드로-5,8-디옥사-1,2,3a,4-테트라아자-사이클로펜타[b]나프탈렌; 2,3,6,7-테트라하이드로-5H-8-옥사-1,2,3a,4,5-펜타아자-사이클로펜타[b]나프탈렌; 2,6,7,8-테트라하이드로-3H-5-티아-1,2,3a,4,8-펜타아자-사이클로펜타[b]나프탈렌; 2,3,6,7,8,9-헥사하이드로-1,2,3a,4,6,9-헥사아자-사이클로펜타[a]-나프탈렌; 2,3-디하이드로-5,7-디옥사-1,2,3a,4-테트라아자-s-인다센; 2,6,7,8-테트라하이드로-3H-사이클로펜타[e][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진; 2,7,8,9-테트라하이드로-3H-사이클로펜타[d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 및 2,3,6a,9a-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 불소로 대체될 수 있고,
R11 및 R12가 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴, -(C0-C4)-알킬렌-(C4-C15)-Het, -SO2CH3 또는 -SO2CF3으로서, 상기 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 불소로 대체될 수 있거나,
"N(R11)-R12" 및 "N(R11)-C(O)-R12" 단편에서 R11과 R12가 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제피닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리딘-2,5-디오닐, 피페리딘-2,6-디오닐, 피페라진-2,6-디오닐, 모르폴린-3,5-디오닐, 피롤리딘-2-오닐, 피페리딘-2-오닐, 피페라진-2-오닐 및 모르폴린-3-오닐의 그룹으로부터 선택된 5 내지 8원 환이고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 불소로 대체될 수 있고,
R4, R5, R6, R7 및 R8이 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -CN, -NO2, -O-(C1-C8)-알킬, -O-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(CO)-N(R21)-R22, -SO2CH3, -SO2CF3, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R21, 할로겐, -SF5, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R21, -(C0-C4)-알킬렌-N(R21)-R22, -(C0-C4)-알킬렌-N(R21)-C(O)-R22, -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -Si[-(C1-C4)-알킬]3, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C1-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C0-C6)-알킬렌-(C6-C14)-아릴 또는 -(C4-C15)-Het로서, 상기 알킬, 알킬렌 및 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬, -(C6-C14)-아릴[여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -(C4-C15)-Het[여기서, 상기 Het는 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되거나, 상기 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 불소로 대체될 수 있고, 단, R4, R5, R6, R7 또는 R8 중의 적어도 하나는 수소 원자가 아니거나,
R4와 R5, R5와 R6, R6과 R7 또는 R7과 R8이, 이들이 각각 결합된 환 원자와 함께, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신; 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진; 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린; 벤조[1,3]디옥솔; 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀의 그룹으로부터 선택된 5 내지 8원 환을 형성하고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 불소로 대체될 수 있고,
R21 및 R22가 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴, -(C0-C4)-알킬렌-(C4-C15)-Het, -SO2CH3 또는 -SO2CF3으로서, 상기 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 불소로 대체될 수 있거나,
"N(R21)-R22" 및 "N(R21)-C(O)-R22" 단편에서 R21과 R22가 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제피닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리딘-2,5-디오닐, 피페리딘-2,6-디오닐, 피페라진-2,6-디오닐, 모르폴린-3,5-디오닐, 피롤리딘-2-오닐, 피페리딘-2-오닐, 피페라진-2-오닐 및 모르폴린-3-오닐의 그룹으로부터 선택된 5 내지 8원 환을 형성하고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 불소로 대체될 수 있는 화합물이다.
4) 본 발명은 또한,
Q1, Q2 및 Q3이 각각 수소 원자로 동일하고,
R1, R2 및 R3이 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -O-(C1-C8)-알킬, -O-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R12, -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R12, 할로겐, -O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -O-(C0-C4)-알킬렌페닐 또는 -O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬로서, 상기 알킬 또는 알킬렌은 각각 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬에 의해 일- 또는 이치환되고, 상기 알킬 또는 알킬렌 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 불소로 대체될 수 있고, 단, R1, R2 또는 R3 중의 적어도 하나는 수소 원자가 아니고,
R11 및 R12가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이거나,
"N(R11)-R12" 단편에서 R11과 R12가 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제피닐, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리딘-2,5-디오닐, 피페리딘-2,6-디오닐, 피페라진-2,6-디오닐, 모르폴린-3,5-디오닐, 피롤리딘-2-오닐, 피페리딘-2-오닐, 피페라진-2-오닐 및 모르폴린-3-오닐의 그룹으로부터 선택된 5 내지 8원 환이고,
R4, R5, R6, R7 및 R8이 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, OH, -O-(C1-C8)-알킬, 할로겐, -SF5, -(C0-C4)-알킬렌-N(R21)-R22, -(C0-C4)-알킬렌-N(R21)-C(O)-R22, -CF3, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C1-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -(C0-C6)-알킬렌-O-(C0-C6)-알킬렌페닐로서, 상기 알킬 또는 알킬렌은 각각 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬에 의해 일- 또는 이치환되고, 단, R4, R5, R6, R7 또는 R8 중의 적어도 하나는 수소 원자가 아니거나,
R4와 R5, R5와 R6, R6과 R7 또는 R7과 R8이, 이들이 각각 결합된 환 원자와 함께, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신; 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진; 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린; 벤조[1,3]디옥솔; 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀의 그룹으로부터 선택된 5 내지 8원 환을 형성하고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬에 의해 일- 또는 이치환되고,
R21 및 R22가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이거나,
"N(R21)-R22" 단편에서 R21과 R22가 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제피닐, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리딘-2,5-디오닐, 피페리딘-2,6-디오닐, 피페라진-2,6-디오닐, 모르폴린-3,5-디오닐, 피롤리딘-2-오닐, 피페리딘-2-오닐, 피페라진-2-오닐 및 모르폴린-3-오닐의 그룹으로부터 선택된 5 내지 8원 환인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
5) 특히 바람직한 화학식 I의 화합물로는 하기 화합물들이 포함된다:
2-(6-클로로-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)-1-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시페닐)에탄온,
1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(3-이미노-6-이소프로폭시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온,
1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(3-이미노-6-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온,
2-(6-에톡시-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)-1-(4-메톡시-3-모르폴린-4-일-5-트리플루오로메틸페닐)에탄온,
N-[3-[2-(6-에톡시-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)-아세틸]-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]-N-메틸아세트아미드,
N-[3-[2-(6-에톡시-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)-아세틸]-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]아세트아미드 트리플루오로아세트산염,
1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(6-에톡시-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온 트리플루오로아세트산염,
1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(6-사이클로펜틸옥시-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온,
1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(6-사이클로부톡시-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온,
1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(3-이미노-6-페녹시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온,
2-(6-벤질옥시-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)-1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)에탄온,
1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(6-사이클로헥실옥시-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온,
1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-[3-이미노-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온 트리플루오로아세트산염,
1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(6-사이클로프로필메톡시-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온,
2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]-1-[3-메틸아미노-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온,
2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]-1-[3-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온,
1-(3-3급-부틸-5-에톡시메틸페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
1-(3-3급-부틸-5-사이클로프로필메톡시메틸페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
1-(3-3급-부틸-4,5-디에톡시페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
1-(3-3급-부틸-5-에톡시페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
1-(3-3급-부틸-5-프로폭시메틸페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
1-(3-3급-부틸-4,5-비스(사이클로프로필메톡시)페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]-1-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)에탄온,
1-(3-3급-부틸-5-메톡시페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
1-(3-3급-부틸-5-사이클로프로필메톡시페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
1-(3-3급-부틸-5-사이클로부틸메톡시페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
1-(3-벤질옥시메틸-5-3급-부틸페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
1-(3-사이클로헥실메톡시-4,5-디메톡시페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
2-(6-부톡시-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)-1-(3-3급-부틸-5-메톡시메틸페닐)에탄온,
1-(3-클로로-5-메톡시페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
1-(8-3급-부틸-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온 트리플루오로아세트산염,
1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(3-이미노-6-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온,
1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(6-디에틸아미노-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온,
2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]-1-(3-이소프로필-5-메톡시페닐)에탄온,
1-(3-사이클로헥실메톡시-5-에톡시페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
1-(3-브로모-5-메톡시페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
1-[3-(3,3-디메틸부톡시)-5-메톡시페닐]-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
1-[3-(3,3-디메틸부톡시)-5-에톡시페닐]-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
1-(3-사이클로헥실메톡시-5-메톡시페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
1-(3-브로모-4,5-디메톡시페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
2-(6-디에틸아미노-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)-1-[3-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온,
1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(3-이미노-6-모르폴린-4-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온,
1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(6-클로로-3-이미노-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온,
1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(6-이미다졸-1-일-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온,
1-(5-브로모-2,3-디메톡시페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
1-(3-3급-부틸-5-메톡시페닐)-2-{3-이미노-6-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일}에탄온,
1-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(6-디에틸아미노-3-이미노-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온 트리플루오로아세트산염,
1-[3-3급-부틸-5-(2-메톡시에톡시)페닐]-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
1-(3-3급-부틸-5-메톡시페닐)-2-[3-이미노-6-(2-메톡시에톡시)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
1-(3-3급-부틸-5-메톡시메틸페닐)-2-[3-이미노-6-(2-메톡시에톡시)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]-1-[3-모르폴린-4-일-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온,
1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(6-에톡시-3-이미노-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온,
2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]-1-(5-메톡시-3-펜타플루오로설파닐페닐)에탄온,
1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(6-클로로-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온,
1-[3-3급-부틸-5-(2-메톡시에톡시메틸)페닐]-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]-1-[3-(2-메톡시에톡시)-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온,
2-(6-에톡시-3-이미노-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)-1-[3-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온,
2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]-1-[3-(3-메톡시프로폭시)-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온,
N,N-디에틸-2-[2-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-옥소에틸]-6-클로로-3-이미노-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-카복스아미드,
N,N-디에틸-6-클로로-3-이미노-2-{2-[3-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]-2-옥소에틸}-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-카복스아미드,
2-(6-에틸-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)-1-[3-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온,
1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(6-에틸-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온,
1-[3-3급-부틸-5-(3-메톡시프로폭시)페닐]-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
1-[3-3급-부틸-5-(2-메톡시에톡시)페닐]-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
1-(3-3급-부틸-5-사이클로프로필메톡시페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
1-(3-3급-부틸-5-메톡시페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
1-[3-3급-부틸-5-(3-메톡시프로폭시)페닐]-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
2-(6-클로로-3-이미노-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)-1-[3-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온,
1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(6-클로로-3-이미노-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온,
N,N-디에틸-6-클로로-3-이미노-2-{2-[3-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]-2-옥소에틸}-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-7-카복스아미드,
N,N-디에틸-2-[2-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-옥소에틸]-6-클로로-3-이미노-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-7-카복스아미드,
1-[3-3급-부틸-5-(3-메톡시프로폭시)페닐]-2-(6-에톡시-3-이미노-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온 또는
1-[3-3급-부틸-5-(2-메톡시에톡시)페닐]-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온.
"(C1-C4)-알킬" 또는 "(C1-C6)-알킬"의 용어는 1 내지 4개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 선형 또는 분지형의 탄소쇄를 갖는 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 2,3-디메틸부틸 또는 네오헥실을 의미하는 것으로 이해한다.
"-(C0-C4)-알킬렌" 또는 "-(C1-C6)-알킬렌"의 용어는 1 내지 4개 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 선형 또는 분지형의 탄소쇄를 갖는 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸메틸렌, 프로필렌, 1-메틸에틸렌, 부틸렌, 1-프로필메틸렌, 1-에틸-1-메틸메틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1-디메틸메틸렌, 1-에틸에틸렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌, 1-메틸부틸렌, 헥실렌, 1-메틸펜틸렌을 의미하는 것으로 이해한다. "-C0-알킬렌"은 공유 결합이다.
"-O-(C1-C6)-알킬" 또는 "-O-(C1-C8)-알킬"의 용어는 1 내지 6개 또는 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유한 선형 또는 분지형의 탄소쇄를 갖는 알콕시 라디칼, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3급-부톡시, 1-펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 1-헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 1-헵톡시, 2-헵톡시, 3-헵톡시, 4-헵톡시, 2,4-디메틸펜탄-3-옥시, 1-옥톡시, 2-옥톡시, 3-옥톡시, 2,2,4-트리메틸펜탄-3-옥시, 2,3,4-트리메틸펜탄-3-옥시 또는 4-옥톡시를 의미하는 것으로 이해한다.
"(C3-C6)-사이클로알킬"의 용어는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산과 같은 3 내지 6원 모노사이클로부터 유래된 화합물과 같은 라디칼을 의미하는 것으로 이해한다.
"-O-(C3-C6)-사이클로알킬"의 용어는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜톡시 또는 사이클로헥속시와 같은 3 내지 6원 모노사이클로부터 유래된 화합물과 같은 사이클로알콕시 라디칼을 의미하는 것으로 이해한다.
"-(C6-C14)-아릴"의 용어는 환 중에 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄소 라디칼을 의미하는 것으로 이해한다. -(C6-C14)-아릴 라디칼은, 예를 들면, 페닐, 나프틸(예: 1-나프틸, 2-나프틸), 안트릴 또는 플루오레닐이다. 바람직한 아릴 라디칼은 나프틸 라디칼 및 특히 페닐 라디칼이다.
"Het"의 용어는 1, 2 또는 3개의 환 시스템이 서로 결합되어 존재하고 이들은 환 크기에 따라서 산소, 질소 또는 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하는, 4 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 환 시스템을 의미하는 것으로 이해한다. 이들 환 시스템의 예로는 아크리디닐, 아제피닐, 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 디하이드로푸란[2,3-b]테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 디옥솔릴, 디옥사닐, 2H,6H-1,5,2-디타아지닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소퀴놀리닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소티아졸리디닐, 2-이소티아졸리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 2-이속사졸리닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥소티올라닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리독사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리도티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로피리디닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노이미다졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노피롤릴, 티에노피리디닐, 티에노티아졸릴, 티에노티오페닐, 티오모르폴리닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 또는 크산테닐 라디칼이 있다.
"R1과 R2 또는 R2와 R3이, 이들이 각각 결합된 환 원자들과 함께, 5 내지 8원 환을 형성하고, 당해 환은 탄소 원자만으로 이루어지거나, 이들 원자 중의 1, 2 또는 3개가 질소원자, 산소원자 또는 황원자로 대체된다"는 것은, 예를 들면, 2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,3a,4,5,8-헥사아자-사이클로펜타[b]-나프탈렌; 2,6,7,8-테트라하이드로-3H-5-옥사-1,2,3a,4,8-펜타아자-사이클로펜타[b]나프탈렌; 2,3,6,7-테트라하이드로-5,8-디옥사-1,2,3a,4-테트라아자-사이클로펜타[b]나프탈렌; 2,3,6,7-테트라하이드로-5H-8-옥사-1,2,3a,4,5-펜타아자-사이클로펜타[b]나프탈렌; 2,6,7,8-테트라하이드로-3H-5-티아-1,2,3a,4,8-펜타아자-사이클로펜타[b]나프탈렌; 2,3,6,7,8,9-헥사하이드로-1,2,3a,4,6,9-헥사아자-사이클로펜타[a]-나프탈렌; 2,3-디하이드로-5,7-디옥사-1,2,3a,4-테트라아자-s-인다센; 2,6,7,8-테트라하이드로-3H-사이클로펜타[e][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진; 2,7,8,9-테트라하이드로-3H-사이클로펜타[d] [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 또는 2,3,6a,9a-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-d][1,2,4]-트리아졸로[4,3-b]피리다진과 같은 환 시스템을 의미하는 것으로 이해한다.
"R4와 R5, R5와 R6, R6과 R7 또는 R7과 R8이, 이들이 각각 결합된 환 원자들과 함께, 5 내지 8원 환을 형성하고, 당해 환은 탄소 원자만으로 이루어지거나, 이들 원자 중의 1, 2 또는 3개가 질소원자, 산소원자 또는 황원자로 대체된다"는 것은, 예를 들면, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신; 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진; 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린; 벤조[1,3]디옥솔; 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진 또는 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀과 같은 환 시스템을 의미하는 것으로 이해한다.
""N(R11)-R12" 및 "N(R11)-C(O)-R12" 단편에서 R11과 R12가 질소 원자 "N" 또는 "N-C(O)" 그룹과 함께 5 내지 8원 환을 이루어 사이클릭 아민, 이미드 또는 락탐[이들은 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 함유한다]을 형성한다" 또는 ""N(R21)-R22" 및 "N(R21)-C(O)-R22" 단편에서 R21과 R22가 질소 원자 "N" 또는 "N-C(O)" 그룹과 함께 5 내지 8원 환을 이루어 사이클릭 아민, 이미드 또는 락탐[이들은 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 함유한다]을 형성한다"는 것은, 예를 들면, 사이클릭 아민의 경우에는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제피닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐, 및 이미드 라디칼의 경우에는 피롤리딘-2,5-디오닐, 피페리딘-2,6-디오닐, 피페라진-2,6-디오닐 또는 모르폴린-3,5-디오닐, 및 락탐 라디칼의 경우에는 피롤리딘-2-오닐, 피페리딘-2-오닐, 피페라진-2-오닐 또는 모르폴린-3-오닐과 같은 환 시스템을 의미하는 것으로 이해한다.
"알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 불소로 대체된다"는 것은, 예를 들면, 알킬의 경우에는, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CHF-CF3, -CHF-CHF2, -CHF-CH2F, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CH2F, -CF2-CF3, -CF2-CHF2, -CF2-CH2F, -CH2-CHF-CF3, -CH2-CHF-CHF2, -CH2-CHF-CH2F, -CH2-CH2-CF3, -CH2-CH2-CHF2, -CH2-CH2-CH2F, -CH2-CF2-CF3, -CH2-CF2-CHF2, -CH2-CF2-CH2F, -CHF-CHF-CF3, -CHF-CHF-CHF2, -CHF-CHF-CH2F, -CHF-CH2-CF3, -CHF-CH2-CHF2, -CHF-CH2-CH2F, -CHF-CF2-CF3, -CHF-CF2-CHF2, -CHF-CF2-CH2F, -CF2-CHF-CF3, -CF2-CHF-CHF2, -CF2-CHF-CH2F, -CF2-CH2-CF3, -CF2-CH2-CHF2, -CF2-CH2-CH2F, -CF2-CF2-CF3, -CF2-CF2-CHF2, -CF2-CF2-CH2F, -CH(CF3)2, -CH(CHF2)2, -CH(CFH2)2, -CH(CFH2)(CHF2), -CH(CFH2)(CF3), -CH(CFH2)(CH3), -CH(CHF2)(CH3), -CH(CF3)(CH3), -CF(CF3)2, -CF(CHF2)2, -CF(CFH2)2, -CF(CFH2)(CHF2), -CF(CFH2)(CF3), -CF(CFH2)(CH3), -CF(CHF2)(CH3), -CF(CF3)(CH3), 및 부틸, 펜틸 및 헥실(이들은 프로필과 마찬가지로 분지될 수도 있음)에 대한 추가의 가능한 조합의 라디칼, 알킬렌의 경우에는, 예를 들면, -CF2-, -CHF-, -CHF-CF2-, -CHF-CHF-, -CHF-CH2-, -CF2-CF2- 또는 -CF2-CH2F, 및 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌(이들은 분지될 수도 있음)에 대한 추가의 가능한 조합의 라디칼, 및 사이클로알킬의 경우에는, 예를 들면,
Figure pct00003
의 라디칼 및 이와 유사한 보다 큰 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 환으로부터 유래된 부분적으로 불화되거나 과불화된 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬을 의미하는 것으로 이해한다.
"할로겐"의 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 것으로 이해하고, 불소, 염소 또는 브롬, 특히 블소 또는 염소가 바람직하다.
상술된 용어들은 예를 들면 "-(C0-C6)-알킬렌-O-(C0-C6)-알킬렌-(C6-C14)-아릴"에서와 같이, 필요에 따라 조합해서 쓸 수도 있다.
화학식 I의 화합물에서 사용되는 중간체의 관능성 그룹, 예를 들면, 아미노 또는 카복실 그룹은 적합한 보호 그룹에 의해 차폐될 수 있다. 아미노 관능기를 위한 적합한 보호 그룹은, 예를 들면, 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 프탈로일 그룹, 및 트리틸 또는 토실 보호 그룹이다. 카복실 관능기를 위한 적합한 보호 그룹은, 예를 들면, 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르이다. 보호 그룹은 잘 알려져 있는 기술 또는 본원에 설명된 기술에 의해서 도입 및 제거될 수 있다[참조: Greene, T.W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 제3판, Wiley-Interscience, 또는 Kocienski, P. J., Protecting Groups (2004), 제3판, Thieme]. "보호 그룹"의 용어는 상응하는 중합체-결합된 보호 그룹도 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 잘 알려져 있는 방법 또는 본원에 설명된 방법에 의해서 제조될 수 있다.
본 발명은 또한,
a) 화학식 II의 화합물을 용매 중에서 염기를 첨가하거나 첨가하지 않고 화학식 III의 화합물과 반응시켜서 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 또는
b) 화학식 VII의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Q1, Q2 및 Q3은 각각 화학식 I에서 정의된 바와 같다)을 염기를 첨가하거나 첨가하지 않고 Q-W' 화합물(여기서, W'는 클로라이드, 브로마이드, 메실레이트, 토실레이트, 메틸설페이트 또는 이와 유사한 양호한 이탈 그룹이다)과 반응시켜서 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 또는
Figure pct00004
c) 상기 a) 또는 b)의 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물을 유리 형태로 단리하거나 생리학적으로 비혼화성인 염으로부터 분리시키거나, 산성 또는 염기성 그룹이 존재하는 경우에는 생리학적으로 혼화성인 염으로 전환시키는 단계, 또는
d) 상기 a) 또는 b)의 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 화학적 구조로 인해 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태로 생성되는 화학식 I의 적합한 전구체를, 에난티오머적으로 순수한 산 또는 염기와의 염을 형성하고 키랄 정지상 크로마토그래피를 수행하거나 아미노산과 같은 에난티오머적으로 순수한 키랄 화합물에 의해 유도체화 한 후 이와 같이 수득한 부분입체이성체를 분리하고 키랄 보조 그룹을 제거함으로써 순수한 에난티오머 또는 부분입체이성체로 전환시켜서 분리시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체이성체 형태 및/또는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 II
Figure pct00005
위의 화학식 II에서,
R4, R5, R6, R7, R8, Q2 및 Q3은 각각 화학식 I에서 정의된 바와 같고,
W는 클로라이드, 브로마이드, 메실레이트 또는 토실레이트이다.
화학식 III
Figure pct00006
위의 화학식 III에서,
R1, R2, R3 및 Q1은 각각 화학식 I에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 반응식 1에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
반응식 1:
Figure pct00007
반응물 II 및 III(여기서, III는 임의로 염의 형태로 존재함)을 실온 또는 40℃ 내지 60℃의 약간의 승온에서, III이 염의 형태로 존재하는 경우에는 유리하게 염기, 바람직하게는 휘니그(Hunig) 염기의 존재하에, 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디옥산 중에서 전환시켜서 화학식 I의 화합물을 수득한다. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Q1, Q2 및 Q3 라디칼은 각각 화학식 I에 정의된 바와 같고, W는 클로라이드, 브로마이드, 메실레이트 또는 토실레이트, 바람직하게는 브로마이드 또는 메실레이트와 같은 양호한 이탈 그룹이다.
화학식 I의 화합물 중의 몇몇은 이성체 형태로 생성될 수도 있는데, 이 경우에는 아래 화학식 I의 일부에서 Q1이 (E) 또는 (Z) 배위를 가질 수 있다:
Figure pct00008
치환 패턴에 따라 이들 반응 조건하에서 역시 상이한 비율로 형성되는 1-치환된 트리아졸로피리다지늄염(A)은 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 제거할 수 있다. 디클로로메탄-메탄올을 용리액 혼합물로서 사용하는 실리카 겔에 의해 분리하는 것이 유리하다.
화학식 A
Figure pct00009
화학식 II의 화합물은 시판 중이거나 문헌에 공지된 방법으로, 예를 들면 상응하는 아세토페논 X 또는 X'로부터 출발하여 제조할 수 있다[참조예: Phosphorus and Sulfur and the Related Elements (1985), 25(3), 357 또는 Tetrahedron Letters (1984), 25(34), 3715]. 잘 알려진 화학식 X 형태의 화합물을, 예를 들면, 원소 염소 또는 브롬, 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드와 같은 트리브로마이드 유도체, 1,3-디클로로디메틸하이단토인, N-클로로- 또는 N-브로모석신이미드와 같은 시약을 사용하여 아세틸 그룹 위에서 관능화할 수 있다. 화학식 X' 형태의 화합물은, 예를 들면, 메실 또는 토실 클로라이드를 사용하여 II 형태의 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure pct00010
화학식 III의 화합물은 시판 중이거나 문헌에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 적합한 전구체는 화학식 XX 형태의 화합물로, 이것을 브롬화시아노겐, 시아노겐 클로라이드 또는 토실 시아나이드의 존재하에 폐환시켜서 화학식 III 형태의 화합물을 수득할 수 있으며, 이것은 화학식 XXa 형태의 호변체 형태로 존재할 수도 있다.
Figure pct00011
피리다진-3-일하이드라진과 같은 화학식 XX의 화합물과 [2H-피리다진-(3E)-일리덴]하이드라진과 같은 화학식 XXa의 화합물은 호변체 형태이다. 아래에서 하나의 표시만 사용된 경우, 이는 다른 호변체 형태도 포함하는 것으로 본다.
달리, 화학식 XX 형태의 화합물을 화학식 XXV 형태의 이소티오시아네이트와 반응시켜서 화학식 XXVI 형태의 티오우레아를 수득한다. 이것을 예를 들어 토실 클로라이드, 카보디이미드, 에틸 브로모아세테이트 또는 산화수은을 사용하여 황의 활성화를 수행한 후 화학식 III 형태의 화합물로 전환시킬 수도 있다. 여기서 R1, R2 및 R3 라디칼은 각각 상기 정의된 바와 같고, Q1'는 Q1 또는 FMOC(플루오렌-9-일메틸옥시카보닐)와 같은 보호 그룹에 해당하며, 폐환 후 이를 다시 제거하여 Q1이 수소인 화합물을 수득할 수 있다.
Figure pct00012
화학식 XX 형태의 화합물은 매우 다양한 여러 가지 치환 패턴으로 시판 중인 XXI 형태의 화합물에 하이드라진을 도입시켜서 얻을 수 있다. 여기서 R1, R2 및 R3 라디칼은 각각 상기 정의된 바와 같고, LG는 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트 또는 노나플레이트와 같은 양호한 이탈 그룹이다.
Figure pct00013
화학식 XXI' 형태의 염소 화합물의 한 제조 경로는, 예를 들면, 화학식 XXIII 형태의 말레산 무수물을 하이드라진 하이드로클로라이드와 반응시켜서 화학식 XXII 형태의 화합물을 수득한 후, 이것을 옥시염화인과 반응시켜서 디클로라이드 화학식 XXI'를 수득하고, 이것을 하이드라진과 반응시켜서 화학식 XXa 및 XXb 형태의 화합물을 수득한다.
Figure pct00014
반응식 1에 따라 제조된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 화학적 구조로 인해 에난티오머 형태로 생성된 화학식 I의 적합한 전구체는 에난티오머적으로 순수한 산 또는 염기와의 염을 형성하고 키랄 정지상 크로마토그래피를 수행하거나 아미노산과 같은 키랄 에난티오머적으로 순수한 화합물에 의해 유도체화 한 후 이와 같이 수득한 부분입체이성체를 분리하고 키랄 보조 그룹을 제거함으로써 순수한 에난티오머로 분리될 수 있거나(공정 c), 반응식 1에 따라 제조된 화학식 I의 화합물은 유리 형태로 단리되거나 산성 또는 염기성 그룹이 존재하는 경우에는 생리학적으로 혼화성인 염으로 전환될 수 있다(공정 d).
화학식 I의 화합물의 산성 또는 염기성 생성물은 이들의 염 형태 또는 유리 형태로 존재할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염 또는 하이드로클로라이드, 설페이트, 헤미설페이트, 메틸설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 모든 가능한 포스페이트, 및 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아세테이트, 아디페이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 말레에이트 또는 파모에이트와 같은 아미노산, 천연 염기 또는 카복실산의 염이 바람직하다.
생리학적으로 허용되는 염은 염 형성이 가능한 화학식 I의 화합물 및 이들의 입체이성체 형태로부터 공정 단계 c)에 따라 자체 공지된 방식으로 제조된다. 화학식 I의 화합물이 산성 관능기를 함유한 경우, 하이드록사이드, 카보네이트, 비카보네이트, 알콕사이드 및 암모니아 또는 유기 염기, 예를 들면, 트리메틸- 또는 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 또는 트리에탄올아민, 트로메타몰 또는 그 밖의 염기성 아미노산, 예를 들면, 리신, 오르니틴 또는 아르기닌과 같은 염기성 시약을 사용하여 안정한 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 또는 임의로 치환된 암모늄염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염기성 그룹은 산과 함께 산 부가염을 형성한다. 이 목적에는 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 헤미황산, 인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 4-브로모벤젠설폰산, 사이클로헥실아미도설폰산, 트리플루오로메틸설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 석신산, 글리세롤인산, 락트산, 말산, 아디프산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 글루콘산, 글루쿠론산, 팔미트산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 무기 및 유기산이 적합하다.
공정 단계 d)에서는, 선택된 합성법에서 화학식 I의 화합물이 부분입체이성체 또는 에난티오머의 혼합물 또는 이들의 혼합물로서 생성되는 경우, 임의로 키랄 담체 재료 상 크로마토그래피를 수행하거나, 화학식 I의 라세미 화합물이 염을 형성할 수 있는 경우라면 보조제로서 광학 활성의 염기 또는 산을 사용하여 형성된 부분입체이성체 염의 분별 결정을 수행함으로써 화학식 I의 화합물을 순수한 입체이성체로 분리시킨다. 에난티오머의 박층 또는 칼럼 크로마토그래피 분리를 위한 적합한 키랄 정지상의 예로는 개질된 실리카 겔 지지체[이른바 "퍼클상(Pirkle phases)"] 및 트리아세틸셀룰로오스와 같은 고분자량 탄수화물이 있다. 분석 목적을 위해서는 당업자에게 공지된 적합한 유도체화 후의 키랄 정지 상을 이용한 기체 크로마토그래피 방법을 사용할 수 있다. 라세미 카복실산의 에난티오머를 분리하기 위해서는, 일반적으로 시판 중인 광학 활성 염기, 예를 들면, (-)-니코틴, (+)- 및 (-)-페닐에틸아민, 퀴닌 염기, L-리신 또는 L- 및 D-아르기닌을 사용하여 용해도가 서로 다른 부분입체이성체 염을 형성하고, 용해도가 더 낮은 성분은 고체로서 단리하고 용해도가 더 높은 부분입체이성체는 모액으로부터 침전시키고, 이와 같이 수득한 부분입체이성체 염으로부터 순수한 에난티오머를 수득한다. 원리적으로 동일한 방식으로, 아미노 그룹과 같은 염기성 그룹을 함유하는 화학식 I의 라세미 화합물은 (+)-캄포르-10-설폰산, D-및 L-타르타르산, D- 및 L-락트산 및 (+) 및 (-)-만델산과 같은 광학 활성 산을 사용하여 순수한 에난티오머로 전환시킬 수 있다. 알코올 또는 아민 관능기를 함유한 키랄 화합물도 적합하게 활성화된 또는 적합한 경우 N-보호된 에난티오머적으로 순수한 아미노산을 사용하여 상응하는 에스테르 또는 아미드로 전환시킬 수 있거나, 반대로 키랄 카복실산은 카복시-보호된 에난티오머적으로 순수한 아미노산을 사용하여 아미드로 전환시키거나 락트산과 같은 에난티오머적으로 순수한 하이드록시 카복실산을 사용하여 상응하는 키랄 에스테르로 전환시킬 수 있다. 그런 다음 에난티오머적으로 순수한 형태로 도입된 아미노산 또는 알코올 라디칼의 키랄성을 이용하여, 현존하는 부분입체이성체를 결정화 또는 적합한 정지 상을 이용한 크로마토그래피에 의해 분리한 후 적합한 방법으로 키랄 잔기를 다시 제거함으로써 이성체들을 분리시킬 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물 중 일부의 경우, 부분입체이성체 또는 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 사용하여 골격 구조를 제조할 수 있다. 따라서 최종 생성물의 정제를 위해서 다른 방법 또는 단순화된 방법을 사용할 수도 있다. 이들 출발 물질은 문헌에 공지된 방법에 따라서 에난티오머 또는 부분입체이성체 순수 형태로 미리 제조된다. 이것은 특히 골격 구조의 합성에서 에난티오머 선택적 방법을 사용하거나 최종 생성물의 단계가 아니라 합성 초기 단계에서 에난티오머(또는 부분입체이성체) 분리를 수행함을 의미할 수 있다. 또한, 분리를 둘 이상의 단계로 수행함으로써 단순화할 수 있다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 화학식 I의 화합물의 임의의 입체이성체 형태 유효량과, 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 담체, 첨가제 및/또는 다른 활성 성분 및 부형제를 함께 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 약물학적 특성으로 인해, 예를 들면, 프로테아제 활성화 수용체 1(PAR1)의 억제에 의해 치료될 수 있는 모든 장애의 예방, 이차 예방 및 치료에 적합하다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 사람의 예방 및 치료 용도 모두에 적합하다. 이들은 급성 치료 및 장기적 치료 모두에 적합하다. 화학식 I의 화합물은 혈전증, 색전증, 과응고성, 섬유성 변화 또는 염증성 장애와 관련된 건강 장애 또는 질환이 있는 환자에 사용될 수 있다. 그 예로는 심근 경색증, 협심증 및 모든 다른 형태의 급성 관상동맥 증후군, 뇌졸중, 말초 혈관 장애, 심정맥 혈전증, 폐 색전증, 심장성 부정맥에 의해 유발되는 색전증 또는 혈전증, 혈관재생술, 혈관형성술, 및 스텐트 삽입 및 바이패스 수술과 같은 이와 유사한 절차 후의 재협착증과 같은 심혈관 질환이 포함된다. 또한, 화학식 I의 화합물은 투석 환자 및 유치 카테터(indwelling catheter)를 삽입한 환자에서와 같이 외부 표면과 혈액의 접촉을 일으키는 모든 절차에도 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 무릎 및 고관절 수술과 같은 수술 절차 후의 혈전증의 위험을 감소시키는 데 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 파종성 혈관내 응고, 패혈증, 및 염증과 관련된 다른 혈관내 질환을 갖는 환자의 치료에 적합하다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 죽상동맥 경화증, 당뇨 및 대사성 증후군 및 이들의 후유증을 갖는 환자의 예방 및 치료에 적합하다. 지혈 체계의 장애(예: 섬유소 침착)는 종양 성장과 종양 전이를 일으키는 기전, 및 류마티스성 관절염 및 관절증과 같은 염증성 및 퇴행성 관절 장애에 관계된다. 화학식 I의 화합물은 이러한 과정을 지연시키거나 예방하는 데 적합하다.
추가로, 화학식 I의 화합물은 만성 폐색성 폐 질환과 같은 폐의 섬유성 변화, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS) 및 눈 수술 후의 눈의 섬유소 침착과 같은 안질환에도 사용된다. 화학식 I의 화합물은 반흔 형성의 예방 및/또는 치료에도 적합하다.
본 발명에 따른 약제는 경구, 흡입, 직장 또는 경피 투여, 또는 피하, 동맥내, 복강내 또는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 스텐트 또는 체내에서 혈액과 접촉하게 되는 다른 표면을 화학식 I의 화합물로 피복할 수도 있다. 본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 담체 및 적합한 경우 추가의 적합한 활성 성분, 첨가제 또는 부형제와 함께 적합한 투여 형태로 제조하는 단계를 포함하는 약제의 제조방법에 관한 것이다.
적합한 고체 또는 약제학적 제형은, 예를 들면, 과립, 분말, 피복 정제, 정제, (미세)캡슐, 좌약, 시럽, 용액, 현탁액, 유화액, 점적제 또는 주사 용액, 및 활성 성분 서방형 제제이며, 이들의 제조에는 담체, 붕해제, 결합제, 피복제, 팽윤제, 광택제 또는 윤활제, 풍미제, 감미제 및 가용화제와 같은 통상의 보조제가 사용된다. 자주 사용되는 부형제로는 탄산마그네슘, 이산화티탄, 락토오스, 만니톨 및 기타 당류, 탈크, 유단백질, 젤라틴, 전분, 셀룰로오스 및 이의 유도체, 생선 간유, 해바라기유, 땅콩유 또는 참깨유와 같은 동물성 및 식물성유, 폴리에틸렌 글리콜 및, 예를 들면, 무균수 및 글리세롤과 같은 일가 또는 다가 알코올과 같은 용매를 들 수 있다.
약제학적 제제는 바람직하게는 용량 단위로 제조 및 투여되고, 이때 각각의 단위는 활성 성분으로서 본 발명의 화학식 I의 화합물 특정 용량을 함유한다. 이 용량은 정제, 캡슐, 피복 정제 또는 좌약과 같은 고체 용량 단위의 경우 약 1,000㎎ 이하, 바람직하게는 약 50 내지 300㎎일 수 있고, 앰풀 형태의 주사 용액의 경우 약 300㎎ 이하, 바람직하게는 약 10 내지 100㎎일 수 있다.
체중이 약 70㎏인 성인 환자의 치료를 위해서 화학식 I의 화합물의 활성에 따라 활성 성분 약 2㎎ 내지 1,000㎎, 바람직하게는 약 50㎎ 내지 500㎎의 1일 용량이 지시된다. 그러나 몇몇 환경에서는 이보다 더 많거나 적은 1일 용량이 적합할 수도 있다. 1일 용량은 단일 용량 단위 형태 또는 여러 개의 더 적은 용량 단위 형태로 단일 투여되거나, 세분된 용량들을 특정 간격을 두고 다수회 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 단독요법으로 투여되거나 모든 항혈전제(항응고제 및 혈소판 응고 억제제), 혈전용해제(모든 종류 플라스미노겐 활성제), 다른 전(前)섬유소용해 활성 물질, 혈압 저하제, 혈당 조절제, 지질 저하제 및 부정맥 치료제와 함께 병용 투여될 수 있다. 이에 관하여 적합한 혈소판 응고 억제제는 아스피린과 같은 사이클로옥시게나제 1 억제제, 클로피도그렐 또는 프라수그렐과 같은 비가역적 P2Y12 길항제, 칸그렐로르 또는 AZD6140과 같은 가역적 P2Y12 길항제, 및 테루트로반과 같은 트롬복산 A2/프로스타글란딘 H2 길항제이다. 예를 들어 P2Y12 차단과 함께 병용되는 PAR1 차단의 부가적인 효과를 입증할 수 있었다(참조: Eur. Heart J. 2007, 28, Abstract Supplement, 188).
실시예
최종 생성물은 일반적으로 크로마토그래피 방법/자외선 및 질량 분광분석 검출(LCUV/ESI-MS 결합) 및 1H NMR에 의해 확인되었다. 화합물은 이온 전류에서의 상응하는 체류 시간(LC-MS rt) 및 상응하는 질량 스펙트럼에서의 상응하는 [M+H]+ 신호(양성 이온화의 경우)를 기록하여 나타낸다. [M+H]+ 질량 신호를 얻을 수 없는 경우에는 대안으로서 1H NMR 데이타를 기록하였다. 사용되는 약어는 통상적 관례에 따라 기술된다.
실리카 겔 분리는 수동으로(플래쉬 크로마토그래피) 수행하거나 콤파니온(Companion, CombiFlash) 또는 플래쉬마스터 II(Flashmaster II, Jones Chromatography)와 같은 반자동 카트리지 장치에 의해 지원하였다. 달리 언급하지 않는다면, 크로마토그래피 분리는 용리액으로서 에틸 아세테이트/헵탄, 디클로로메탄/에탄올 또는 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 수행하였다.
용매는 일반적으로 회전 증발기를 사용하여 35℃ 내지 45℃에서 감압하에 증발시키는데, 이것을 "농축시켰다", "회전 증발로 농축시켰다", "건조시켰다", "용매를 제거하였다", "용매를 제거하거나 배출시켰다" 등으로 표현한다.
LCUV/MS 분석은 하기 조건에서 수행하였다:
방법 A (=met. a):
장치: 1100 LC/MSD에 결합된 Agilent 1100 HPLC-System
칼럼: YMC J'shere ODS H80 20×2.1㎜, 충전 재료 4㎛
용리액: ACN:H2O+0.05% TFA (유량 1㎖/분)
구배: 4:96(0분)→95:5(2분)→95:5(2.4분)→4:96(2.45분)
이온화: ESI+
방법 B (=met. b):
장치: 6120 LC/MS에 결합된 Agilent 1200 HPLC-System
칼럼: Luna C18, 10×2.0㎜, 충전 재료 3㎛
용리액: ACN:H2O+0.05% TFA (유량 1.1㎖/분)
구배: 7:93(0분)→95:5(1분)→95:5(1.45분)→7:93(1.5분)
이온화: ESI+
방법 C (=met. c):
장치: 6120 LC/MS에 결합된 Agilent 1200 HPLC-System
칼럼: Luna C18, 10×2.0㎜, 충전 재료 3㎛
용리액: ACN:H2O+0.05% TFA (유량 1.1㎖/분)
구배: 1:99(0분)→7:93(0.3분)→95:5(1.3분)→95:5(1.75분)→1:99(1.8분)
이온화: ESI+
방법 D (=met. d):
장치: Waters: 1525 펌프, 996 PDA, LCT classic TOF-MS
칼럼: Waters XBridge C18 4.6×50㎜; 2.5㎛
용리액: ACN+0.05% TFA:H2O+0.05% TFA (유량 1.3㎖/분), 40℃
구배: 5:95(0분)→5:95(0.3분)→95:5(3.5분)→95:5(4분)
이온화: ESI+
방법 E (=met. e):
장치: Waters: 1525 펌프, 996 PDA, LCT classic TOF-MS
칼럼: Waters XBridge C18; 4.6×50㎜; 2.5㎛
용리액: ACN+0.05% TFA:H2O+0.05% TFA (유량 1.7㎖/분), 40℃
구배: 5:95(0분)→5:95(0.2분)→95:5(2.4분)→95:5(3.2분)→5:95(3.3분)→5:95(4.0분)
이온화: ESI+
방법 F (=met. f):
장치: Waters: 1525 펌프, 996 PDA, LCT classic TOF-MS
칼럼: YMC J`shere, 33×2㎜, 4㎛
용리액: ACN+0.05% TFA:H2O+0.05% TFA (유량 1.3㎖/분)
구배: 5:95(0분)→5:95(2.5분)→95:5(3분)
이온화: ESI+
역상(RP) 실리카 겔을 사용한 제조용 HPLC는 하기 방법으로 수행하였다:
방법 A (=met. A):
칼럼: Merck (Darmstadt, Deutschland) Purosphere® RP18 25×250㎜, 10㎛
용리액: ACN:H2O+0.05% TFA (유량 25㎖/분)
구배: 10:90(0분)→90:10(40분)
방법 B (=met. B):
칼럼: Merck Purosphere® RP18 25×250㎜, 10㎛
용리액: ACN:H2O+0.05% TFA (유량 25㎖/분)
구배: 0:100(0분)→0:100(5분)→20:80(20분)
방법 C (=met. C):
칼럼: Agilent Prep-C18, 30×250㎜, 10㎛
용리액: ACN:H2O+0.05% TFA (유량 75㎖/분)
구배: 10:90(0분)→90:10(12.5분)→90:10(15분)→10:90(15.5분)→10:90(17.5분)
방법 D (=met. D):
칼럼: Merck (Darmstadt, Deutschland) Purosphere® RP18 25×250㎜, 10㎛
용리액: ACN:H2O+0.05% 진한 HCl (유량 25㎖/분)
구배: 10:90(0분)→90:10(40분)
방법 E (=met. E)
칼럼: Merck Purosphere® RP18 25×250㎜, 10㎛
용리액: ACN:H2O+0.05% HCl (유량 25㎖/분)
구배: 0:100(0분)→0:100(5분)→20:80(20분)
방법 F(=met. F)
칼럼: Agilent Prep-C18, 30×250㎜, 10㎛
용리액: ACN:H2O+0.05% TFA (유량 75㎖/분)
구배: 0:100(0분)→0:100(5분)→20:80(20분)
반응은 단일구 또는 다중구 플라스크와 같은 표준 반응 장치를 사용하여 수행하였다. 당해 장치는, 달리 설명이 없다면, 요건에 맞게 5㎖ 내지 2000㎖의 용량을 갖고, 필요에 따라서, 격벽, 마개, 응축기, 교반기 또는 다른 장치를 갖추고 있다. 달리 언급하지 않는다면, 모든 반응은 보호 기체로서 아르곤하에 수행하고 자기 교반기를 사용하여 교반하였다. 마이크로웨이브 반응은 요건에 맞게 0.5 내지 10㎖ 용량 용기에서 엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer, 제조원: Personal Chemistry)를 사용하여 수행하였다.
디클로로메탄, 에탄올, 디메틸포름아미드, 메탄올, 이소프로판올 등과 같은 용매는, 각각의 경우 명백히 언급하지는 않았지만, "무수" 용매로서 구입하여 그 상태로 반응에 사용하였다.
사용된 약어:
abs. 무수
ACN 아세토니트릴
Boc 부톡시카보닐
Ex. 실시예
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민 (휘니그 염기)
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
EA 에틸 아세테이트
eq. 당량
EtOH 에탄올
h 시간
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
Hunig's base N,N-디이소프로필-N-에틸아민
LC-MS rt 액체 크로마토그래피의 이온 전류에서의 화합물의 체류 시간
LCUV/MS 자외선 액체 크로마토그래피/질량 분광계
NMP 1-메틸-2-피롤리돈
MeOH 메탄올
MtB 에테르 3급-부틸 메틸 에테르
MW 마이크로웨이브
RF 환류
RT 실온(20℃ 내지 25℃)
rt 체류 시간
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TOTU O-(에톡시카보닐)시아노메틸렌아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸-우
로늄 테트라플루오로보레이트
"왼쪽 절반(western half)" 단위의 합성:
W1
W1.001
6-에톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]-피리다진-3-일아민
Figure pct00015
6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.001a, 616㎎)을 무수 에탄올(40㎖)에 용해시키고, 고체 나트륨 에톡사이드(990㎎)의 분획과 혼합하였다. 55℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 목적 화합물의 조악한 생성물 709㎎을 충분한 순도로 수득하였다.
LC-MS rt: 0.51분 [M+H]+: 180.1 (met. a)
하기 단위들을 이와 유사하게 합성하였다:
Figure pct00016

W1.004
6-사이클로부톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00017
사이클로부탄올(2.43㎖)을 먼저 실온에서 교반하면서 투입하고, 빙욕을 사용하여 거의 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 수소화나트륨(146㎎)의 분획과 혼합하였다. 형성된 현탁액을 30분간 55℃로 가열하고, 사이클로부탄올(5㎖)에 현탁된 6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 하이드로브로마이드(W2.001, 200㎎)의 분획과 혼합하였다. 55℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 방치시킨 다음, 물과 혼합하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 표제 화합물 136㎎을 고체 형태로 수득하였다. LC-MS rt: 0.82분 [M+H]+: 206.2 (met. a)
하기 단위들을 이와 유사하게 합성하였다:
Figure pct00018

W1.009
6-사이클로프로필메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00019
사이클로프로필메탄올(2.64㎖)을 먼저 DMF(35㎖)에 투입하고, 아르곤하에 수소화나트륨(795㎎)과 혼합하고, 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF(35㎖)에 용해된 6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 하이드로브로마이드(W2.001; 1.66g)를 적가하였다. 1시간 후, 혼합물을 물과 혼합하고, 디클로로메탄으로 4회 진탕 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 회전 증발로 농축시켰다. 잔류물을 MtB 에테르로 연화시키고, 흡입 여과하고 건조시켰다. 표제 화합물 720㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 0.80분 [M+H]+: 206.1 (met. f)
하기 단위들을 이와 유사하게 합성하였다:
Figure pct00020

W1.013
6-페녹시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00021
6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 하이드로브로마이드(W2.001; 200㎎)를 먼저 NMP(4㎖)에 용해시켰다. 이어서, 페녹시화나트륨(185㎎)을 실온에서 도입시켰다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 2시간 동안 55℃로 가열하여 반응을 완결시켰다. 이어서, 혼합물을 물과 혼합하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 조악한 생성물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 구배를 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 38㎎을 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS rt: 0.80분 [M+H]+: 228.1 (met. a)
W1.014
6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00022
2,2,2-트리플루오로에탄올(1㎖), 수소화나트륨(86㎎) 및 6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 하이드로브로마이드(W2.001, 100㎎)를 W1.004에 따라서 반응시켰다. 표제 화합물 87㎎을 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS rt: 0.68분 [M+H]+: 234.1 (met. a)
W1.020
6-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00023
6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 하이드로브로마이드(W2.001; 100㎎)를 먼저 물(1㎖)에 투입하고, 피페리딘(260㎕)과 교반하면서 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하고, 냉각 후, 용매로부터 분리하였다. 이어서, 혼합물을 물과 혼합하고, 형성된 고체를 흡입 여과하고 건조시켰다. 모액을 건조시키고, 소량의 물과 혼합하였다. 얻어진 고체를 흡입 여과하고 건조시켰다. 이어서 여액을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 생성된 3개의 고체 분획들을 합하여 표제 화합물 56㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.77분 [M+H]+: 219.1 (met. a)
하기 단위를 이와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00024
.
W1.022
N*6*,N*6*-디에틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3,6-디아민
Figure pct00025
6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 하이드로브로마이드(W2.001; 150㎎)를 먼저 물(5㎖)에 투입하고, 디에틸아민(814㎕)과 교반하면서 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열한 후, 추가의 디에틸아민(407㎕)을 첨가하였다. 추가로 12시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 용매로부터 분리하고, 물과 혼합하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 표제 화합물 67㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.72분 [M+H]+: 207.1 (met. a)
W1.023
6-이미다졸-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00026
(6-이미다졸-1-일피리다진-3-일)하이드라진(500㎎)을 먼저 아세트산(4㎖)과 물(8㎖)의 혼합물에 투입하고, 실온에서 나트륨 아세테이트(232㎎)를 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 브롬화시아노겐(330㎎)을 분할 첨가하였다. 2.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 밤새 방치시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 10M 수산화나트륨 용액으로 알칼리성화하고, EA로 반복 추출하였다. 합한 EA 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 표제 화합물 66㎎을 단리하였다.
수성 상에 추가의 생성물이 여전히 존재하여 이것을 동결건조 및 방치시켰다. LC-MS rt: 1.46분 [M+H]+: 202.1 (met. d)
W1.025
6-에틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
(6-에틸피리다진-3-일)하이드라진 하이드로클로라이드(2g)를 먼저 실온에서 교반하면서 에탄올(30㎖)과 물(6㎖)의 혼합물에 투입하였다. 이어서, 브롬화시아노겐(2.4g, 에탄올 7.5㎖와 물 1.5㎖에 용해됨)을 조심스럽게 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 밤새 방치시키고, 다음 날 추가로 4시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 배출시키고, 잔류물을 제조용 HPLC(met. C)로 정제하였다. 투명한 생성물 분획들을 합하고, 감압하에 아세토니트릴로부터 분리하고, 탄산칼륨 포화 용액으로 알칼리성화하고, 디클로로메탄으로 반복 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 표제 화합물 830㎎을 수득하였다. 수성 탄산칼륨 상을 마찬가지로 동결건조시킨 후, 소량의 물로 처리하고, 디클로로메탄으로 5회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 표제 화합물 180㎎을 추가로 수득하였다. LC-MS rt: 0.32분 [M+H]+: 164.1 (met. a)
W1.030
6-에톡시-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00028
6-클로로-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 트리플루오로아세테이트(W2.002b; 50㎎)를 실온에서 교반하면서 에탄올(3.5㎖)에 용해시켰다. 이어서, 나트륨 에톡사이드(25㎎, 에탄올 1.5㎖에 용해됨)를 빙냉시키면서 적가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 60℃로 가열하고, 2.5시간 후, 나트륨 에톡사이드 용액 1당량을 더 첨가하였다. 밤새 방치시킨 후, 혼합물을 다시 60℃로 가열하고, 나트륨 에톡사이드 용액 2당량을 더 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물과 혼합하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 표제 화합물 27㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 0.67분 [M+H]+: 194.1 (met. a)
대안적 방법:
6-클로로-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 하이드로브로마이드(W2.002; 2.5g)를 에탄올(50㎖)에 용해시키고, 아르곤하에 나트륨 에톡사이드(3.86g)와 혼합하고, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 건조시키고, 잔류물을 40g 실리카 겔 카트리지(0 내지 20% 디클로로메탄-에탄올 구배, 40분 내)를 사용하여 정제하였다. 투명한 생성물 분획들을 합하고 건조시켰다. 표제 화합물 1.76g을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.48분 [M+H]+: 194.1 (met. e)
W1.031
6-(1-에틸프로폭시)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00029
3-펜탄올(10.2㎖)을 먼저 실온에서 교반하면서 투입하고, 빙욕을 사용하여 거의 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 수소화나트륨(511㎎)의 분획과 혼합하였다. 형성된 현탁액을 30분간 55℃로 가열하고, 3-펜탄올(5㎖) 및 DMF(10㎖)에 현탁된, 6-클로로-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 트리플루오로아세테이트(W2.002b; 500㎎)의 분획과 혼합하였다. 55℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 방치시키고, DMF를 감압하에 제거한 다음, 잔류물을 물과 혼합하고, 디클로로메탄으로 4회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC(met. A)로 정제하고, 투명한 생성물 분획들을 합하고, 감압하에 아세토니트릴로부터 분리하고, 탄산칼륨 포화 용액으로 알칼리성화하고, 디클로로메탄으로 반복 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 표제 화합물 198㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 1.24분 [M+H]+: 236.2 (met. a)
W1.032
6-(2-메톡시-1-메톡시메틸에톡시)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00030
1,3-디메톡시프로판-2-올(12.96㎖)을 먼저 DMF(25㎖)에 투입하고, 아르곤하에 수소화나트륨(681㎎)과 혼합하고, 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF(25㎖)에 용해된 6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 하이드로브로마이드(W2.002; 1.5g)를 20분 내로 적가하였다. 1시간 후, 혼합물을 물과 혼합하고, 디클로로메탄으로 4회 진탕 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 회전 증발로 농축시켰다. 잔류물을 MtB 에테르로 연화시키고, 흡입 여과하고 건조시켰다. 표제 화합물 764㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 0.74분 [M+H]+: 268.1 (met. a)
W1.033
6-사이클로프로필메톡시-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00031
사이클로프로필메탄올(2.99㎖)을 먼저 DMF(30㎖)에 투입하고, 아르곤하에 수소화나트륨(907㎎)과 혼합하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 6-클로로-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 하이드로브로마이드(W2.002; 2.0g)를 DMF(30㎖)에 용해시키고, 알콕사이드 용액 1당량을 첨가하였다. 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, 알콕사이드 용액 2당량을 더 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 추가로 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 건조시키고, 실리카 겔(80g 카트리지, 0 내지 10% 디클로로메탄/메탄올 구배, 40분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 620㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 0.57분 [M+H]+: 220.1 (met. b)
W1.034
8-메틸-6-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)에톡시]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00032
2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)에탄올(3.85㎖)을 먼저 DMF(25㎖)에 투입하고, 아르곤하에 수소화나트륨(681㎎)과 혼합하고, 40℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF(25㎖)에 용해된 6-클로로-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 하이드로브로마이드(W2.002; 1.5g)를 적가하였다. 40분 후, 혼합물을 물과 혼합하고, 디클로로메탄으로 4회 진탕 추출하였다. 과잉의 알코올을 제거하기 위해서, 혼합물을 먼저 MtB 에테르, 이어서 8:2 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 짧은 실리카 겔 칼럼을 통해 크로마토그래피 처리하였다. 투명한 생성물 분획들을 합하고 건조시켰다. 표제 화합물 678㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.88분 [M+H]+: 294.1 (met. a)
W1.035
8-메틸-6-(3-메틸옥세탄-3-일메톡시)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00033
(3-메틸옥세탄-3-일)메탄올(1.74g)을 먼저 DMF(30㎖)에 투입하고, 아르곤하에 수소화나트륨(408㎎)과 혼합하고, 45℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 6-클로로-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 하이드로브로마이드(W2.002; 1.5g)를 DMF(30㎖)에 용해시키고, 알콕사이드 용액 1당량(10㎖)을 첨가하였다. 45℃에서 30분간 교반한 후, 알콕사이드 용액 0.5당량을 더 첨가한 다음, 30분 및 60분 후에 각각 0.5당량을 더 첨가하였다. 이어서 혼합물을 물과 혼합하고, 반응 혼합물을 건조시키고, 실리카 겔(80g 카트리지, 0 내지 20% 디클로로메탄/메탄올 구배, 60분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 758㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.49분 [M+H]+: 250.1 (met. b)
하기 단위들을 이와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00034

W1.040
N*6*,N*6*-디에틸-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3,6-디아민
Figure pct00035
6-클로로-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 하이드로브로마이드(W2.002; 250㎎)를 무수 DMF(2㎖)에 용해시키고, 디에틸아민(7㎖)과 혼합하였다. 이어서, 반응 혼합물을 교반하면서 11일 동안 80℃의 가열 블록(heating block)에 넣어두었다. 이어서 용매를 배출시키고, 잔류물을 소량의 물과 혼합하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC(met. A)로 정제하고, 투명한 생성물 분획들을 합하고, 감압하에 아세토니트릴로부터 분리하고, 탄산칼륨 포화 용액으로 알칼리성화하고, 디클로로메탄으로 반복 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 표제 화합물 100㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.70분 [M+H]+: 221.2 (met. b)
W1.041 및 W1.041a
8-메틸-6-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 및 8-메틸-6-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 트리플루오로아세테이트
Figure pct00036
6-클로로-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 하이드로브로마이드(W2.002; 250㎎)를 DMF(2㎖)에 용해시키고, 피롤리딘(2㎖)과 혼합하였다. 이어서, 반응 혼합물을 교반하면서 1.5시간 동안 80℃의 가열 블록에 넣어두었다. 이어서, 용매를 배출시키고, 잔류물을 소량의 물과 혼합하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물+0.05% TFA에 용해시켰을 때 고체가 침전되었고, 이것을 흡입 여과하고 건조시켰다. 8-메틸-6-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 40㎎을 수득하였다. 모액을 제조용 HPLC(met. A)로 정제하고, 투명한 생성물 분획들을 합하고, 감압하에 아세토니트릴로부터 분리하고, 동결건조시켰다. 8-메틸-6-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 11㎎을 트리플루오로아세트산염으로서 수득하였다.
8-메틸-6-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
LC-MS rt: 0.76분 [M+H]+: 219.1 (met. b)
W1.045 및 W1.046
6-에톡시-8-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 및 6-에톡시-8-(에톡시디플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00037
6-클로로-8-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.004; 65㎎)을 먼저 에탄올(6㎖)에 투입하고, 나트륨 에톡사이드(21㎎)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 물과 혼합하고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리하고, 물로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 조악한 생성물을 제조용 HPLC(met. E)로 정제하였다. 각각 투명한 생성물 함유 분획들을 합하고, 아세토니트릴로부터 분리하고, 탄산수소나트륨을 사용하여 pH 9로 조정하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 탄산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 6-에톡시-8-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 15㎎ 및 6-에톡시-8-(에톡시디플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 23㎎을 수득하였다.
6-에톡시-8-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민, W1.045
LC-MS rt: 0.70분 [M+H]+: 248.1 (met. b)
6-에톡시-8-(에톡시디플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민, W1.046
LC-MS rt: 0.82분 [M+H]+: 272.2 (met. b)
W1.050
6-에톡시-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00038
6-클로로-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.005; 1g)을 에탄올(50㎖)에 용해시키고, 아르곤하에 나트륨 에톡사이드(2.2g)와 혼합하고, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 건조시키고, 잔류물을 40g 실리카 겔 카트리지(0 내지 20% 디클로로메탄-에탄올 구배, 40분 내)를 사용하여 정제하였다. 투명한 생성물 분획들을 합하고 건조시켰다. 표제 화합물 480㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 2.07분 [M+H]+: 194.1 (met. d)
W1.055
6-에톡시-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00039
6-클로로-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 하이드로브로마이드(W2.006; 4g)를 에탄올(120㎖)에 용해시키고, 아르곤하에 나트륨 에톡사이드(5.86g)와 혼합하고, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 건조시키고, 잔류물을 40g 실리카 겔 카트리지(0 내지 20% 디클로로메탄-에탄올 구배, 40분 내)를 사용하여 정제하였다. 투명한 생성물 분획들을 합하고 건조시켰다. 잔류량의 디클로로메탄을 여전히 함유하고 있는 표제 화합물 3.24g을 수득하였다. LC-MS rt: 0.53분 [M+H]+: 208.1 (met.　b)
W1.056
6-((S)-2급-부톡시)-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00040
(S)-부탄-2-올(1.7㎖)을 먼저 실온에서 교반하면서 투입하고, 빙욕을 사용하여 거의 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 수소화나트륨(85㎎)의 분획과 혼합하였다. 형성된 현탁액을 1.5시간 동안 55℃로 가열한 후, (S)-부탄-2-올(2㎖) 및 DMF(2㎖)에 현탁된, 6-클로로-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.006a, 100㎎)의 분획과 혼합하였다. 55℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물과 혼합하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 표제 화합물 105㎎을 충분한 순도로 단리하였다.
LC-MS rt: 0.81분 [M+H]+: 236.2 (met. b)
W1.057
6-((R)-2급-부톡시)-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00041
(R)-부탄-2-올(0.5㎖)을 W1.056과 유사하게 수소화나트륨(85㎎)을 사용하여 탈양성자화하고, DMF(2㎖)에 현탁된 6-클로로-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.006a, 100㎎)과 반응시키고 후처리하였다. 표제 화합물 75㎎을 충분한 순도로 단리하였다.
LC-MS rt: 0.81분 [M+H]+: 236.2 (met. b)
W1.058
6-이소프로폭시-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00042
이소프로판올(27㎖)을 W1.056과 유사하게 수소화나트륨(1.3g)을 사용하여 탈양성자화하고, 이소프로판올(10㎖) 및 DMF(10㎖)에 용해된, 6-클로로-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.006a, 1g)과 반응시키고 후처리하였다. 표제 화합물 847㎎을 충분한 순도로 단리하였다.
LC-MS rt: 0.74분 [M+H]+: 222.2 (met. b)
W1.059
7,8-디메틸-6-프로폭시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00043
1-프로판올(28㎖)을 W1.056과 유사하게 수소화나트륨(1.3g)을 사용하여 탈양성자화하고, 1-프로판올(10㎖) 및 DMF(10㎖)에 용해된, 6-클로로-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.006a, 1g)과 반응시키고 후처리하였다. 표제 화합물 647㎎을 충분한 순도로 단리하였다.
LC-MS rt: 0.75분 [M+H]+: 222.2 (met. b)
W1.060 및 W1.061
6-(1-에틸프로폭시)-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 및 6-메톡시-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00044
3-펜탄올(1.5㎖)을 먼저 실온에서 교반하면서 투입하고, 빙욕을 사용하여 거의 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 수소화나트륨(117㎎)의 분획과 혼합하였다. 형성된 현탁액을 1.5시간 동안 55℃로 가열한 후, 3-펜탄올(1㎖) 및 DMF(1.5㎖)에 현탁된, 6-클로로-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.006a, 100㎎)의 분획과 혼합하였다. 55℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 방치시키고, 물과 혼합하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC(met. A)로 정제하고, 투명한 생성물 분획들을 합하고, 감압하에 아세토니트릴로부터 분리하고, 탄산칼륨 포화 용액으로 알칼리성화하고, 디클로로메탄으로 반복 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 6-(1-에틸프로폭시)-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 79㎎ 및 6-메톡시-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 10㎎(이는 메탄올 오염의 결과로 반응 혼합물 중에 형성됨)을 수득하였다.
6-(1-에틸프로폭시)-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민, W1.060
LC-MS rt: 1.30분 [M+H]+: 250.2 (met. a)
6-메톡시-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민, W1.061
LC-MS rt: 0.88분 [M+H]+: 194.1 (met. a)
W1.062
6-사이클로프로필메톡시-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00045
사이클로프로필메탄올(2.84㎖)을 먼저 DMF(20㎖)에 투입하고, 아르곤하에 수소화나트륨(862㎎)과 혼합하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF(20㎖)에 용해된 6-클로로-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 하이드로브로마이드(W2.006, 2g), 및 알콕사이드 용액 1당량을 첨가하였다. 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, 알콕사이드 용액 2당량을 더 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 더 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 건조시키고, 실리카 겔(40g 카트리지, 0 내지 10% 디클로로메탄/메탄올 구배, 40분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 625㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 0.62분 [M+H]+: 234.1 (met. b)
W1.065
N*6*,N*6*-디에틸-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3,6-디아민
Figure pct00046
6-클로로-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.006a, 2개의 마이크로웨이브 용기에 800㎎ 및 650㎎으로 나누어져 있음)을 먼저 각각 12㎖의 디에틸아민에 용해시키고, 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트(150㎕)와 혼합하였다. 이어서, 이들을 4시간 동안 180℃의 마이크로웨이브에 넣어두었다. 반응을 완결시키기 위해서, 이들을 다시 4시간 동안 180℃의 마이크로웨이브에 넣어둔 후 밤새 방치시켰다. 두 반응 혼합물들을 환저 플라스크에서 합하고 건조시켰다. 잔류물을 물과 혼합하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC(met. F)로 정제하고, 투명한 생성물 분획들을 합하고, 감압하에 아세토니트릴로부터 분리하고, 탄산칼륨 포화 용액으로 알칼리성화하고, 디클로로메탄으로 반복 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 표제 화합물 900㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.77분 [M+H]+: 235.2 (met. b)
W1.066
7,8-디메틸-6-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00047
6-클로로-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.006a, 500㎎)을 먼저 실온에서 교반하면서 피롤리딘(5㎖)에 투입하였다. 이어서 혼합물을 4시간 동안 65℃로 가열하였다. 이어서, 피롤리딘은 배출시키고, 잔류물을 물로 처리하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 표제 화합물 438㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.72분 [M+H]+: 233.2 (met. b)
W1.070
6-에톡시-7-에틸-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00048
6-클로로-7-에틸-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.007; 380㎎)을 먼저 실온에서 교반하면서 에탄올(45㎖)에 투입하고, 나트륨 에톡사이드(244㎎)와 혼합하고, 3시간 동안 55℃로 가열하였다. 이어서 나트륨 에톡사이드 1당량을 더 첨가하고, 혼합물을 다시 55℃에서 3시간 동안 교반하였다. 주말 동안 방치시킨 후, 혼합물을 건조시키고, 잔류물을 물로 처리하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 표제 화합물 387㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.76분 [M+H]+: 222.2 (met. b)
W1.071
7-에틸-6-(1-에틸프로폭시)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00049
3-펜탄올(2.5㎖)을 먼저 실온에서 교반하면서 투입하였다. 이어서, 수소화나트륨(91㎎)을 빙냉시키면서 첨가하였다. 55℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 3-펜탄올(2㎖) 및 DMF(4㎖)에 용해된, 6-클로로-7-에틸-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.007; 120㎎)을 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 방치시키고, 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 디클로로메탄 및 이어서 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 표제 화합물 126㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.90분 [M+H]+: 264.2 (met. b)
W1.075
6-에톡시-8-에틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00050
6-클로로-8-에틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.003; 700㎎)을 교반하면서 에탄올(100㎖)에 용해시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 나트륨 에톡사이드(724㎎)와 혼합하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 3시간 동안 45℃로 가열하였다. 용매를 배출시킨 후, 잔류물을 물과 혼합하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 표제 화합물 670㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 0.64분 [M+H]+: 208.2 (met. b)
W1.076
6-에톡시-8-에틸-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00051
6-클로로-8-에틸-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.008, 273㎎)을 교반하면서 무수 에탄올(20㎖)에 용해시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 나트륨 에톡사이드(176㎎)와 혼합하고, 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 주말 동안 방치시킨 후, 용매를 배출시키고, 잔류물을 물과 혼합하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 표제 화합물 230㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 0.75분 [M+H]+: 222.2 (met. b)
W1.080 및 W1.081
6-에톡시-8-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 및 2-(3-아미노-6-에톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-일)프로판-2-올
Figure pct00052
6-클로로-8-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.009, 77㎎)을 먼저 실온에서 교반하면서 에탄올(8㎖)에 투입하고, 나트륨 에톡사이드(50㎎)와 혼합하였다. 4.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 밤새 방치시킨 다음, 용매를 배출시켰다. 잔류물을 물과 혼합하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 표제 화합물 52㎎을 혼합물로서 수득하였다(1H NMR 따르면 약 70:30, 6-에톡시-8-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민이 우세함).
6-에톡시-8-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민, W1.080
LC-MS rt: 0.76분 [M+H]+: 222.2 (met. b)
2-(3-아미노-6-에톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-일)프로판-2-올, W1.081
LC-MS rt: 0.40분 [M+H]+: 238.1 (met. b)
W1.082
8-사이클로프로필-6-에톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00053
6-클로로-8-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.010, 77㎎)을 먼저 실온에서 교반하면서 에탄올(10㎖)에 투입하고, 나트륨 에톡사이드(67㎎)와 혼합하였다. 4.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 밤새 방치시킨 다음, 용매를 배출시켰다. 잔류물을 물과 혼합하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 표제 화합물 91㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.71분 [M+H]+: 220.2 (met. b)
W1.085
6-에톡시-7-에틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00054
6-클로로-7-에틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 트리플루오로아세테이트염(W2.011, 82㎎)을 W1.075와 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 표제 화합물 77㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 0.69분 [M+H]+: 208.2 (met. b)
W1.086
7-사이클로프로필-6-에톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00055
6-클로로-7-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.012, 30㎎)을 W1.075와 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 표제 화합물 31㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.70분 [M+H]+: 220.2 (met. b)
W1.087
6-에톡시-7-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00056
6-클로로-7-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.013, 30㎎)을 W1.075와 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 표제 화합물 31㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.76분 [M+H]+: 222.2 (met. b)
W1.090
6-에톡시-7,8-디에틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00057
6-클로로-7,8-디에틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.014, 0.1g)을 아르곤하에 교반하면서 에탄올(13㎖)에 용해시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 나트륨 에톡사이드(61㎎)와 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이어서 55℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, 나트륨 에톡사이드 2당량을 더 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 나트륨 에톡사이드 1당량을 더 첨가한 후, 혼합물을 55℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 주말 동안 방치시켰다. 이어서 용매를 배출시키고, 잔류물을 물과 혼합하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 표제 화합물 92㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 0.80분 [M+H]+: 236.2 (met. b)
W1.091
6-에톡시-7,8-디이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00058
6-클로로-7,8-디이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.015, 0.1g)을 아르곤하에 교반하면서 에탄올(15㎖)에 용해시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 나트륨 에톡사이드(110㎎)와 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이어서 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 방치시킨 후, 다시 55℃에서 7.5시간 동안 교반한 다음, 용매를 배출시키고, 잔류물을 물과 혼합하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 표제 화합물 100㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 0.90분 [M+H]+: 264.2 (met. b)
W1.092
7,8-디사이클로프로필-6-에톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00059
6-클로로-7,8-디사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.016, 0.1g)을 아르곤하에 교반하면서 에탄올(20㎖)에 용해시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 나트륨 에톡사이드(110㎎)와 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 방치시킨 후, 7.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 주말 동안 방치시킨 후, 용매를 배출시키고, 잔류물을 물과 혼합하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 표제 화합물 100㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.84분 [M+H]+: 260.2 (met. b)
W1.095
6-에톡시-8,9-디하이드로-7H-사이클로펜타[d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00060
6-클로로-8,9-디하이드로-7H-사이클로펜타[d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 하이드로브로마이드(W2.017, 1.0g)를 아르곤하에 교반하면서 에탄올(50㎖)에 용해시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 나트륨 에톡사이드(1.41g)와 혼합하고, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 배출시킨 후, 잔류물을 40g 실리카 겔 카트리지(0 내지 20% 디클로로메탄-에탄올 구배, 60분 내)를 사용하여 정제하였다. 투명한 생성물 분획들을 합하고 건조시켰다. 표제 화합물 662㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.56 [M+H]+: 220.1 (met. b)
W1.096
6-에톡시-7,8,9,10-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-a]프탈라진-3-일아민
Figure pct00061
6-클로로-7,8,9,10-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-a]프탈라진-3-일아민(W2.018, 1.0g)을 아르곤하에 교반하면서 에탄올(50㎖)에 용해시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 나트륨 에톡사이드(1.34g)와 혼합하고, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 배출시킨 후, 잔류물을 40g 실리카 겔 카트리지(0 내지 20% 디클로로메탄-에탄올 구배, 40분 내)를 사용하여 정제하였다. 투명한 생성물 분획들을 합하고 건조시켰다. 표제 화합물 491㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.95 [M+H]+: 234.1 (met. a)
W1.100
N,N-디에틸-3-아미노-6-에톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-7-카복스아미드
Figure pct00062
N,N-디에틸-3-아미노-6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-7-카복스아미드(W2.019, 50㎎)를 먼저 에탄올(5㎖)에 투입하고, 교반하면서 나트륨 에톡사이드(28㎎)와 혼합하였다. 실온에서 7시간 동안 교반하고 밤새 방치시킨 후, 용매를 배출시키고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 표제 화합물 51㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.00분 [M+H]+: 279.2 (met. b)
W1.101
N,N-디에틸-3-아미노-6-에톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-카복스아미드
Figure pct00063
N,N-디에틸-3-아미노-6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-카복스아미드(W2.020, 50㎎)를 W1.100과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물 51㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.04분 [M+H]+: 279.2 (met. b)
W1.102
6-에톡시-N*7*,N*7*-디에틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3,7-디아민
Figure pct00064
6-클로로-N*7*,N*7*-디에틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3,7-디아민(W2.021, 38㎎)을 먼저 에탄올(7㎖)에 투입하고, 나트륨 에톡사이드(24㎎)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이것을 이어서 45℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 건조시키고, 잔류물을 물과 혼합하고, EA로 3회 추출하고, 합한 EA 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 표제 화합물 30㎎을 후속 반응을 위해 충분히 순수한 조악한 생성물로서 수득하였다. LC-MS rt: 1.13분 [M+H]+: 251.2 (met. a)
W1.105
8-에틸-6-(1-에틸프로폭시)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00065
3-펜탄올(1.2㎖)을 먼저 실온에서 교반하면서 투입하였다. 이어서, 수소화나트륨(77㎎)을 빙냉시키면서 첨가하였다. 55℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 3-펜탄올(1.5㎖) 및 DMF(4㎖)에 용해된, 6-클로로-8-에틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.003, 60㎎)을 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치시키고, 물 및 디클로로메탄으로 혼합한 다음, 디클로로메탄으로 3회 더 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 표제 화합물 70㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.87분 [M+H]+: 250.2 (met. b)
W1.106
7,8-디에틸-6-(1-에틸프로폭시)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00066
6-클로로-7,8-디에틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.014, 100㎎)을 W1.071과 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 표제 화합물 110㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.93분 [M+H]+: 278.2 (met. b)
W1.107
6-(1-에틸프로폭시)-8-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00067
6-클로로-8-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.009, 80㎎)을 W1.071과 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 이어서 조악한 생성물을 제조용 HPLC(met. A)로 정제하고, 투명한 생성물 분획들을 합하고, 감압하에 아세토니트릴로부터 분리하고, 탄산칼륨 포화 용액으로 알칼리성화하고, 디클로로메탄으로 반복 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 표제 화합물 51㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 0.91분 [M+H]+: 264.2 (met. b)
W1.108
6-(1-에틸프로폭시)-7,8-디이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00068
6-클로로-7,8-디이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.015, 100㎎)을 W1.071과 유사하게 반응시키고 후처리하고 정제하였다. 표제 화합물 72㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 1.01분 [M+H]+: 306.3 (met. b)
W1.109
8-사이클로프로필-6-(1-에틸프로폭시)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00069
6-클로로-8-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.010, 100㎎)을 W1.071과 유사하게 반응시키고 후처리하고 정제하였다. 표제 화합물 74㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 0.89분 [M+H]+: 262.2 (met. b)
W1.110
7,8-디사이클로프로필-6-(1-에틸프로폭시)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00070
6-클로로-7,8-디사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.016, 100㎎)을 W1.071과 유사하게 반응시키고 후처리하고 정제하였다. 표제 화합물 35㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 0.95분 [M+H]+: 302.2 (met. b)
W1.111
6-(1-에틸프로폭시)-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00071
3-펜탄올(30㎖)을 먼저 아르곤하에 투입하고, 수소화나트륨(1.48g)과 혼합하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 3-펜탄올(130㎖) 및 DMF(60㎖)에 용해된, 6-클로로-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.005, 1.88g)을 1시간 내에 서서히 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물과 혼합하고, 디클로로메탄으로 4회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 80g 실리카 겔 카트리지(0 내지 10% 디클로로메탄-메탄올 구배, 40분 내)를 사용하여 정제하였다. 투명한 생성물 분획들을 합하고 건조시켰다. 표제 화합물 1.25g을 수득하였다. LC-MS rt: 2.60분 [M+H]+: 236.1 (met. e)
W1.112
7-에틸-6-(1-에틸프로폭시)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00072
6-클로로-7-에틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.011, 150㎎)을 W1.071과 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 표제 화합물 103㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.87분 [M+H]+: 250.2 (met. b)
W1.113
6-(1-에틸프로폭시)-7-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00073
6-클로로-7-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.013, 100㎎)을 W1.071과 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 여전히 소량의 DMF로 오염되어 있는 표제 화합물 132㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.90분 [M+H]+: 264.2 (met. b)
W1.114
7-사이클로프로필-6-(1-에틸프로폭시)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00074
6-클로로-7-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.012, 100㎎)을 W1.071과 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 표제 화합물 116㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.87분 [M+H]+: 262.2 (met. b)
W1.115
6-(1-에틸프로폭시)-8,9-디하이드로-7H-사이클로펜타[d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00075
3-펜탄올(20㎖)을 먼저 아르곤하에 투입하고, 수소화나트륨(991㎎)과 혼합하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 3-펜탄올(20㎖) 및 DMF(100㎖)에 용해된, 6-클로로-8,9-디하이드로-7H-사이클로펜타[d][1,2,4]-트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 하이드로브로마이드(W2.017, 2.0g)를 1시간 내에 서서히 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물과 혼합하고, 디클로로메탄으로 4회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 40g 실리카 겔 카트리지(0 내지 10% 디클로로메탄-메탄올 구배, 50분 내)를 사용하여 정제하였다. 투명한 생성물 분획들을 합하고 건조시켰다. 표제 화합물 1.04g을 수득하였다.
LC-MS rt: 2.82분 [M+H]+: 262.1 (met. e)
W1.116
6-(1-에틸프로폭시)-7,8,9,10-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-a]프탈라진-3-일아민
Figure pct00076
3-펜탄올(20㎖)을 먼저 아르곤하에 투입하고, 수소화나트륨(946㎎)과 혼합하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 3-펜탄올(20㎖) 및 DMF(100㎖)에 용해된, 6-클로로-7,8,9,10-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-a]-프탈라진-3-일아민 하이드로브로마이드(W2.018, 1.88g)를 1시간 내에 서서히 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물과 혼합하고, 디클로로메탄으로 4회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 40g 실리카 겔 카트리지(0 내지 10% 디클로로메탄-메탄올 구배, 50분 내)를 사용하여 정제하였다. 투명한 생성물 분획들을 합하고 건조시켰다. 표제 화합물 0.8g을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.15분 [M+H]+: 276.1 (met. a)
W1.120
6-사이클로프로필메톡시-8,9-디하이드로-7H-사이클로펜타[d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00077
사이클로프로필메탄올(1.78㎖)을 먼저 DMF(25㎖)에 투입하였다. 이어서, 혼합물을 아르곤하에 수소화나트륨(541㎎)과 혼합하고, 45℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 6-클로로-8,9-디하이드로-7H-사이클로펜타[d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 하이드로브로마이드(W2.017, 1.31g)를 DMF(20㎖)에 용해시키고, 알콕사이드 용액 11.25㎖를 45℃에서 90분에 걸쳐 분할 첨가하였다. 이어서 혼합물을 45℃에서 1시간 더 교반하였다. 소량의 물을 첨가한 후, 혼합물을 건조시키고, 실리카 겔(80g 카트리지, 0 내지 20% 디클로로메탄/메탄올 구배, 60분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 528㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 0.63분 [M+H]+: 246.1 (met. b)
W1.125
6,7-디에톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00078
(5,6-디에톡시-피리다진-3-일)하이드라진(W3.120; 50㎎)을 먼저 실온에서 교반하면서 에탄올(3.5㎖)과 물(0.75㎖)의 혼합물에 투입하였다. 이어서, 브롬화시아노겐(55㎎, 에탄올 0.75㎖ 및 물 0.15㎖에 용해됨)을 조심스럽게 적가하였다. 7시간 동안 교반한 후, 혼합물을 밤새 방치시켰다. 이어서, 에탄올 0.75㎖ 및 물 0.15㎖에 용해된, 브롬화시아노겐 2당량을 더 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간, 이어서 55℃에서 8시간 동안 더 교반하였다. 냉각 후, 용매를 배출시키고, 잔류물을 물과 혼합하였다. 탄산칼륨 포화 용액으로 알칼리성화한 후, 디클로로메탄으로 4회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC(met. A)로 정제하였다. 투명한 생성물 분획들을 합하고, 감압하에 아세토니트릴로부터 분리하고, 탄산칼륨 포화 용액으로 알칼리성화하고, 디클로로메탄으로 4회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 표제 화합물 36㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.54분 [M+H]+: 224.2 (met. b)
W1.126
6,8-디에톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00079
6-클로로-8-메탄설포닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.126; 60㎎, 0.24mmol)을 에탄올(5㎖)에 용해시키고, 나트륨 에톡사이드(500㎕, 에탄올 중 21% 용액)를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 50℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올)로 정제하였다. 수득량: 54㎎, LC-MS rt: 0.52분 [M+H]+: 224.1 (met. b)
W1.127
6,8-디메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00080
6-클로로-8-메탄설포닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.126; 100㎎, 0.40mmol)을 메탄올(10㎖)에 용해시키고, 나트륨 메톡사이드 용액(0.75㎖, 4.04mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열한 후, 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 수성 염산을 첨가하여 pH 6을 확립하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 합한 유기 상들을 건조 및 농축시켰다. 나머지 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄:MeOH)로 정제하였다. 수득량: 30㎎,
LC-MS rt: 0.14분 [M+H]+: 196.1 (met. b)
W1.128
6-에톡시-8-이소프로폭시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00081
6,8-디에톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W1.126; 80㎎, 0.358mmol)을 이소프로판올(10㎖)에 용해시키고, 나트륨 이소프로폭사이드(297㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 85℃로 가열하고, 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 수성 염산을 첨가하여 pH 6을 확립하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상들을 건조 및 농축시켰다. 나머지 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄:MeOH)로 정제하였다. 수득량: 58㎎,
LC-MS rt: 0.58분 [M+H]+: 238.2 (met. b)
W1.130
6-메탄설포닐-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00082
6-클로로-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 하이드로브로마이드(W2.006; 1.0g) 및 나트륨 설피네이트(916㎎)를 DMF(6㎖)에 용해시키고, 150℃의 마이크로웨이브에서 45분간 교반하였다. 용매를 배출시킨 후, 잔류물을 실리카 겔(40g 카트리지, 0 내지 20% 디클로로메탄/메탄올 구배, 60분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 1.02g을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.33분 [M+H]+: 242.1 (met. b)
하기 단위를 이와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00083

W1.135
3-아미노-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-카보니트릴
Figure pct00084
6-메탄설포닐-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W1.130; 1.0g)을 DMF(30㎖)에 용해시키고, 시안화칼륨(405㎎)과 혼합하였다. 100℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 건조시켰다. 잔류물을 EA 중에서 교반하고, 짧은 실리카 겔 칼럼 상에서 EA를 사용하여 크로마토그래피 처리하였다. 분획들을 회전 증발로 농축시켰다. 표제 화합물 560㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.27분 [M+H]+: 189.1 (met. b)
하기 단위를 이와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00085

W1.140
3-아미노-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-카복실산 하이드로클로라이드
Figure pct00086
3-아미노-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-카보니트릴(W1.135; 600㎎)을 진한 염산(20㎖)과 혼합하고, 5시간 동안 환류하에 유지시켰다. 이어서, 염산을 배출시키고, 잔류물을 물로 처리하고, 동결건조시켰다. 후속 반응을 위해 충분한 순도의 표제 화합물 790㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.19분 [M+H]+: 189.1 (met. c)
하기 단위를 이와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00087

W1.145
메틸 3-아미노-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-카복실레이트 하이드로클로라이드
Figure pct00088
3-아미노-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-카복실산 하이드로클로라이드(W1.140; 780㎎)를 메탄올(40㎖)에 용해시키고, 염화티오닐(1.9㎖)을 서서히 적가한 후, 혼합물을 65℃에서 교반하였다. 2.5시간 후, 혼합물을 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔(24g 카트리지, 0 내지 20% 디클로로메탄/메탄올 구배, 60분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 602㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 0.37분 [M+H]+: 222.1 (met. b)
하기 단위를 이와 유사하게 제조하였다:
W1.141; 600㎎; 염화티오닐(1.53㎖); 65℃에서 1.5시간; 생성물: 429㎎
Figure pct00089
W1.150
N-메틸-3-아미노-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-카복스아미드
Figure pct00090
메틸 3-아미노-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-카복실레이트(W1.146; 210㎎)를 메탄올(4㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 디메틸아민(2.02㎖; THF 중의 2M)과 서서히 점적 혼합하고, 0℃에서 교반하였다. 3시간 후, 디메틸아민 용액 5당량을 더 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 밤새 방치시킨 후, 디메틸아민 용액 5당량을 더 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 8시간 동안 더 교반하였다. 다시 밤새 방치시킨 후, 디메틸아민 용액 5당량을 더 첨가한 다음, 혼합물을 100℃의 마이크로웨이브에서 30분간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔(24g 카트리지, 0 내지 20% 디클로로메탄/메탄올 구배, 60분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 92㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.13분 [M+H]+: 221.1 (met. b)
W1.152
N-에틸-3-아미노-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-카복스아미드
Figure pct00091
3-아미노-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-카복실산 하이드로클로라이드(W1.141; 300㎎)를 DMF(6㎖)에 용해시키고, O-[(에톡시카보닐)-시아노메틸렌아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU; 429㎎) 및 디에틸아민(573㎎)과 혼합하였다. 2시간 후, DMF를 배출시키고, 잔류물을 실리카 겔(24g 카트리지, 0 내지 20% 디클로로메탄/메탄올 구배, 60분 내)을 사용하여 정제하였다. 생성물을 물로 처리하고 동결건조시켰다. 잔류하는 디에틸아민을 제거하기 위해서, 혼합물을 짧은 칼럼을 사용하여 크로마토그래피 처리하였다(디클로로메탄/메탄올 95:5). 여전히 디에틸아민으로 오염되어 있는 표제 화합물 112㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.40분 [M+H]+: 249.1 (met. b)
W1.154
N-에틸-3-아미노-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-카복스아미드
Figure pct00092
메틸 3-아미노-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-카복실레이트 하이드로클로라이드(W1.145; 200㎎)를 메탄올에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 에틸아민(1.81㎖; THF 중의 2M)과 서서히 점적 혼합하고, 0℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서 에틸아민 1당량을 더 첨가하고, 혼합물을 실온에서 주말 동안 방치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔(24g 카트리지, 0 내지 20% 디클로로메탄/메탄올 구배, 60분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 149㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.21분 [M+H]+: 235.1 (met. b)
하기 단위들을 이와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00093

W1.165
(6-에톡시-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)(2,2,2-트리플루오로에틸)아민
Figure pct00094
(6-클로로-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)(2,2,2-트리플루오로에틸)아민(W2.150; 330㎎)을 먼저 에탄올(25㎖)에 투입하고, 나트륨 에톡사이드(90㎎)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반한 후, 나트륨 에톡사이드(10㎎)를 더 첨가하고, 혼합물을 추가로 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 밤새 방치시킨 후, 혼합물을 물과 혼합하고 건조시켰다. 잔류물을 EA로 처리하고, 물로 3회 세척하였다. EA 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 표제 화합물 340㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 0.82분 [M+H]+: 290.2 (met. b)
하기 단위들을 이와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00095

W1.175
[6-(1-에틸프로폭시)-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]메틸아민
Figure pct00096
3-펜탄올(1.2㎖)을 먼저 실온에서 교반하면서 투입하였다. 이어서, 수소화나트륨(77㎎)을 빙냉시키면서 첨가하였다. 55℃에서 3시간 동안 교반한 후, 3-펜탄올(1㎖) 및 DMF(2㎖)에 용해된, (6-클로로-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸아민(W2.169; 50㎎)을 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치시키고, 물 및 디클로로메탄과 혼합한 다음, 디클로로메탄으로 3회 더 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 표제 화합물 44㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 0.86분 [M+H]+: 264.2 (met. b)
하기 단위를 이와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00097
하기 단위들을 W1.130과 유사하게 제조하였다:
Figure pct00098
하기 단위들을 W1.135와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00099
하기 단위들을 W1.140과 유사하게 제조하였다:
Figure pct00100
하기 단위들을 W1.145와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00101

W1.250
N-에틸-7,8-디메틸-3-메틸아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-카복스아미드
Figure pct00102
메틸 7,8-디메틸-3-메틸아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-카복실레이트 하이드로클로라이드(W1.220; 1.3g)를 메탄올(30㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 에틸아민(11.44㎖; THF 중의 2M)과 서서히 점적 혼합하고, 0℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서 에틸아민 4당량을 더 첨가하고, 혼합물을 실온에서 주말 동안 방치시켰다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔(40g 카트리지, 0 내지 20% 디클로로메탄/메탄올 구배, 60분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 1.12g을 수득하였다. LC-MS rt: 0.81분 [M+H]+: 249.1 (met. b)
하기 단위를 이와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00103

W1.265는 W1.150과 유사하게 제조하였다:
Figure pct00104

하기 단위를 W1.152와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00105

W2
W2.001
6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00106
3-(클로로피리다진-6-일)하이드라진(5g)을 실온에서 교반하면서 EtOH(90㎖)와 물(36㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 이어서, 5M 브롬화시아노겐 용액(아세토니트릴 중의 13㎖)을 조심스럽게 적가하였다. 4.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 밤새 방치시키고, 다음 날, 추가의 5M 브롬화시아노겐 용액(아세토니트릴 중의 3㎖)을 교반하면서 첨가하였다. 4시간 동안 더 교반한 후, 형성된 침전물을 흡입 여과하고 건조시켰다. 표제 화합물 6.1g을 수득하였다. 모액을 MtB 에테르와 혼합하고, 형성된 침전물을 흡입 여과하고 건조시켜서 표제 화합물 1.5g을 더 수득하였다. LC-MS rt: 0.24분 [M+H]+: 170.1 (met. a)
W2.001a
6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00107
6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 하이드로브로마이드(W2.001; 1.1g)를 다량의 물로 처리하고, 탄산칼륨 포화 용액을 사용하여 알칼리성화하였다. 침전된 고체를 흡입 여과하고 건조시켰다(388㎎). 모액을 디클로로메탄으로 반복 추출하고, 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜서 총 228㎎의 추가 생성물을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.24분 [M+H]+: 170.1 (met. a)
W2.002
6-클로로-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00108
(6-클로로-4-메틸피리다진-3-일)하이드라진(W3.002; 4.6g)을 먼저 실온에서 교반하면서 EtOH(330㎖) 및 물(70㎖)에 투입하였다. 이어서, EtOH(170㎖)와 물(30㎖)의 혼합물 중의 브롬화시아노겐을 실온에서 서서히 적가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 혼합물을 밤새 방치시켰다. 이어서 혼합물을 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔(40g 카트리지, 0 내지 10% DCM/메탄올 구배, 30분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 7.3g을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.17분 [M+H]+: 184.1 (met. b)
W2.002b
6-클로로-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 트리플루오로아세트산염
Figure pct00109
(6-클로로-4-메틸피리다진-3-일)하이드라진(W3.002; 432㎎)을 먼저 실온에서 교반하면서 에탄올(15㎖)과 물(3㎖)의 혼합물에 투입하였다. 이어서, 브롬화시아노겐(581㎎, EtOH 7㎖와 물 1.5㎖에 용해됨)을 조심스럽게 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 밤새 방치시켰다. 이어서, 혼합물을 실온에서 4시간, 이어서 50℃에서 2시간 동안 더 교반하였다. 밤새 냉각시킨 후, 용매를 배출시키고, 잔류물을 제조용 HPLC(met. A)로 정제하였다. 투명한 생성물 분획들을 합하고, 감압하에 아세토니트릴로부터 분리하고, 동결건조시켰다. 표제 화합물 158㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.44분 [M+H]+: 184.1 (met. a)
W2.003
6-클로로-8-에틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00110
(6-클로로-4-에틸피리다진-3-일)하이드라진 트리플루오로아세테이트(W3.003; 1.35g)를 먼저 실온에서 교반하면서 EtOH(25㎖)와 물(4㎖)에 투입하였다. 이어서, EtOH/물(5/2㎖)에 용해된 브롬화시아노겐(997㎎)을 조심스럽게 적가하였다. 실온에서 8시간 동안 교반하고 밤새 방치시킨 후, 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 더 교반하였다. 이어서, 용매를 농축시키고, 잔류물을 물과 혼합하였다. 탄산칼륨 포화 용액을 사용하여 알칼리성화하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 표제 화합물 918㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.35분 [M+H]+: 198.1 (met. b)
W2.004
6-클로로-8-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00111
(6-클로로-4-트리플루오로메틸피리다진-3-일)하이드라진 하이드로클로라이드(W3.004; 85㎎)를 W2.003과 유사하게 전환시키고 후처리하였다. 그러나, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 반응의 완결을 위해 주말 동안 방치시켰다. LC-MS rt: 0.41분 [M+H]+: 238.1 (met. b)
W2.005 및 W2.005a
6-클로로-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 및 6-클로로-7-메틸-[1,2,4]-트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00112
(6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)하이드라진(W3.005; 4.68g)을 W2.002와 유사하게 전환시키고 후처리하였다. 정제는 실리카 겔(80g 카트리지, 0 내지 10% DCM/메탄올 구배, 60분 내)을 사용하여 수행하였다. 유리 염기 1.88g을 단리하였다. 실리카 겔을 다시 세정하여 하이드로브로마이드 2.67g을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.46분 [M+H]+: 184.1 (met. a)
W2.006
6-클로로-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00113
(6-클로로-4,5-디메틸피리다진-3-일)하이드라진(W3.006; 12g)을 먼저 실온에서 교반하면서 EtOH(240㎖)와 물(50㎖)에 투입하였다. 이어서, EtOH(120㎖)와 물(25㎖)의 혼합물 중의 브롬화시아노겐(14.7g)을 실온에서 서서히 적가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 혼합물을 밤새 방치시켰다. 이어서 혼합물을 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔(80g 카트리지, 0 내지 20% DCM/메탄올 구배, 60분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 19.4g을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.28분 [M+H]+: 198.1 (met. b)
W2.006a
6-클로로-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00114
(6-클로로-4,5-디메틸피리다진-3-일)하이드라진(W3.006; 519㎎)을 W2.007과 유사하게 전환시키고 후처리하였다. 유리 염기 570㎎을 단리하였다.
LC-MS rt: 1.35분 [M+H]+: 198.0 (met. e)
W2.007
6-클로로-7-에틸-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00115
(6-클로로-5-에틸-4-메틸피리다진-3-일)하이드라진(W3.007; 340㎎)을 실온에서 교반하면서 에탄올/물(10/2㎖)에 용해시켰다. 이어서, 브롬화시아노겐(386㎎, 에탄올 5㎖와 물 1㎖에 용해됨)을 조심스럽게 적가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 밤새 방치시킨 다음, 용매를 배출시키고, 잔류물을 물과 혼합하였다. 잔류물을 탄산칼륨 포화 용액을 사용하여 알칼리성화하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 표제 화합물 385㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.62분 [M+H]+: 212.1 (met. b)
W2.008
6-클로로-8-에틸-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00116
(6-클로로-4-에틸-5-메틸피리다진-3-일)하이드라진 트리플루오로아세트산염(W3.008; 340㎎)을 먼저 실온에서 교반하면서 EtOH(12㎖)와 물(2㎖)의 혼합물에 투입하였다. 이어서, EtOH 3㎖ 및 물 1㎖에 용해된, 브롬화시아노겐(240㎎)을 조심스럽게 적가하고, 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. 밤새 방치시킨 후, 브롬화시아노겐 용액 0.5당량을 첨가하고, 혼합물을 다시 실온에서 4.5시간, 이어서 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 밤새 방치시킨 후, 용매를 배출시키고, 잔류물을 물과 혼합하였다. 탄산칼륨 포화 용액을 사용하여 알칼리성화하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 표제 화합물 270㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.54분 [M+H]+: 212.1 (met. b)
W2.009
6-클로로-8-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00117
(6-클로로-4-이소프로필피리다진-3-일)하이드라진 트리플루오로아세트산염(W3.009; 258㎎)을 먼저 실온에서 교반하면서 에탄올/물(6/1㎖)에 투입하였다. 이어서, 브롬화시아노겐(182㎎, EtOH 1.5㎖와 물 0.5㎖에 용해됨)을 조심스럽게 적가하였다. 5시간 동안 교반하고, 혼합물을 밤새 방치시킨 후, 브롬화시아노겐 용액 1당량을 더 첨가하고, 혼합물을 온종일 교반하였다. 밤새 방치시킨 후, 용매를 배출시키고, 잔류물을 물과 혼합하였다. 잔류물을 탄산칼륨 포화 용액을 사용하여 알칼리성화하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 표제 화합물 180㎎을 충분한 순도로 수득하였다.
LC-MS rt: 0.65분 [M+H]+: 212.1 (met. b)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 6.98 (1 H), 6.63 (2 H), 3.37 (1 H), 1.35 (6 H)
W2.010
6-클로로-8-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00118
(6-클로로-4-사이클로프로필피리다진-3-일)하이드라진 트리플루오로아세트산염(W3.010; 400㎎)을 W2.009와 유사하게 전환시키고 후처리하였다. 그러나, 브롬화시아노겐 1당량을 더 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 6시간 동안 추가로 교반하였다. 표제 화합물 252㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.51분 [M+H]+: 210.1 (met. b)
W2.011
6-클로로-7-에틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00119
(6-클로로-5-에틸피리다진-3-일)하이드라진 트리플루오로아세트산염(W3.011; 169㎎)을 W2.009와 유사하게 전환시키고 후처리하였다. 표제 화합물 130㎎을 충분한 순도로 수득하였다.
LC-MS rt: 0.33분 [M+H]+: 198.1 (met. b)
W2.012
6-클로로-7-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00120
(6-클로로-5-사이클로프로필피리다진-3-일)하이드라진 트리플루오로아세트산염(W3.012; 400㎎)을, 브롬화시아노겐 용액 0.5당량 대신에 1당량을 더 첨가한 것을 제외하고는 W2.008과 유사하게 전환시키고 후처리하였다. 표제 화합물 260㎎을 충분한 순도로 수득하였다.
LC-MS rt: 0.45분 [M+H]+: 210.1 (met. b)
W2.013
6-클로로-7-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00121
(6-클로로-5-이소프로필피리다진-3-일)하이드라진 트리플루오로아세트산염(W3.013; 400㎎)을 먼저 실온에서 교반하면서 에탄올/물(6/1㎖)에 투입하였다. 이어서, 브롬화시아노겐(353㎎, EtOH 1㎖와 물 0.5㎖의 혼합물에 용해됨)을 조심스럽게 적가하였다. 5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 밤새 방치시키고, 1일 더 교반하였다. 밤새 방치시킨 후, 용매를 배출시키고, 잔류물을 물과 혼합하였다. 잔류물을 탄산칼륨 포화 용액을 사용하여 알칼리성화하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 표제 화합물 400㎎을 충분한 순도로 수득하였다.
LC-MS rt: 0.65분 [M+H]+: 212.1 (met. b)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 7.97 (1 H), 6.61 (2 H), 3.11 (1 H), 1.25 (6 H)
W2.014
6-클로로-7,8-디에틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00122
(6-클로로-4,5-디에틸피리다진-3-일)하이드라진(W3.014; 2.0g)을 W2.007과 유사하게 전환시키고 후처리하였다. 표제 화합물 2.20g을 충분한 순도로 수득하였다.
LC-MS rt: 0.72분 [M+H]+: 226.1 (met. b)
W2.015
6-클로로-7,8-디이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00123
(6-클로로-4,5-디이소프로필피리다진-3-일)하이드라진(W3.015; 274㎎)을 W2.007과 유사하게 전환시키고 후처리하였다. 표제 화합물 290㎎을 충분한 순도로 수득하였다.
LC-MS rt: 0.87분 [M+H]+: 254.2 (met. b)
W2.016
6-클로로-7,8-디사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00124
(6-클로로-4,5-디사이클로프로필피리다진-3-일)하이드라진(W3.016; 346㎎)을 W2.007과 유사하게 전환시키고 후처리하였다. 표제 화합물 385㎎을 충분한 순도로 수득하였다.
LC-MS rt: 0.81분 [M+H]+: 250.1 (met. b)
W2.017
6-클로로-8,9-디하이드로-7H-사이클로펜타[d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00125
(4-클로로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리다진-1-일)하이드라진(W3.017; 3.85g)을 W2.006과 유사하게 전환시키고 후처리하고 정제하였다. 표제 화합물 5.44g을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.74분 [M+H]+: 210.1 (met. a)
W2.018
6-클로로-7,8,9,10-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-a]프탈라진-3-일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00126
(4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로프탈라진-1-일)하이드라진(W3.018; 4.00g)을 W2.006과 유사하게 전환시키고 후처리하고 정제하였다. 표제 화합물 5.16g을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.82분 [M+H]+: 224.1 (met. a)
W2.019
N,N-디에틸-3-아미노-6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-7-카복스아미드
Figure pct00127
N,N-디에틸-3-클로로-6-하이드라지노피리다진-4-카복스아미드 트리플루오로아세트산염(W3.019; 390㎎)을 W2.007과 유사하게 전환시키고 후처리하였다. 표제 화합물 285㎎을 충분한 순도로 수득하였다.
LC-MS rt: 0.94분 [M+H]+: 269.1 (met. a)
W2.020
N,N-디에틸-3-아미노-6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-카복스아미드
Figure pct00128
N,N-디에틸-6-클로로-3-하이드라지노피리다진-4-카복스아미드 트리플루오로아세트산염(W3.020; 320㎎)을 W2.007과 유사하게 전환시키고 후처리하였다. 표제 화합물 222㎎을 충분한 순도로 수득하였다.
LC-MS rt: 0.93분 [M+H]+: 269.1 (met. a)
W2.021
6-클로로-N*7*,N*7*-디에틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3,7-디아민
Figure pct00129
(3-클로로-6-하이드라지노피리다진-4-일)디에틸아민(W3.021; 215㎎)을 W2.007과 유사하게 전환시키고, 용매 혼합물을 배출시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC(met. A)로 정제하였다. 각각 투명한 생성물 분획들을 합하고, 감압하에 아세토니트릴로부터 분리하고, 탄산수소나트륨을 사용하여 pH 9로 조정하고, DCM으로 5회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 표제 화합물 94㎎을 충분한 순도로 수득하였다.
LC-MS rt: 1.04분 [M+H]+: 241.1 (met. a)
W2.126
6-클로로-8-메탄설포닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00130
(6-클로로-4-메탄설포닐피리다진-3-일)하이드라진(W3.126; 200㎎, 0.9mmol)을 메탄올(5㎖)에 용해시키고, 브롬화시아노겐(360㎕, DCM 중의 3M )을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올)로 정제하였다. 수득량: 111㎎. LC-MS rt: 0.51분 [M+H]+: 227.0 (met. c)
W2.150
(6-클로로-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)-(2,2,2-트리플루오로에틸)아민
Figure pct00131
N*-(6-클로로-4,5-디메틸피리다진-3-일)아미노-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아(W3.150; 400㎎)를 옥시염화인(10㎖)에 용해시키고, 교반하면서 80℃로 가열하였다. 80℃에서 7시간 동안 교반한 후, 혼합물을 밤새 방치시킨 다음, 옥시염화인을 배출시켰다. 잔류물을 물/DCM에 용해시키고, 탄산수소나트륨을 사용하여 pH 9로 조정하고, 상들을 분리하였다. 수성 상을 DCM으로 3회 추출하고, 합한 추출물들을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 탄산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 표제 화합물 330㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.83분 [M+H]+: 280.1 (met. b)
W2.166
하기 단위들을 W2.169와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00132

W2.169
(6-클로로-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸아민 하이드로브로마이드
Figure pct00133
N'-(6-클로로-4,5-디메틸피리다진-3-일)아미노-N-메틸티오우레아(W3.169; 11.25g)를 에탄올(400㎖)에 용해시키고, 에틸 브로모아세테이트(5.57㎖)와 혼합하고, 습기를 배재시키면서 환류하에 유지시켰다. 2시간 후, 용매를 배출시키고, 잔류물을 실리카 겔(120g 카트리지, 0 내지 10% DCM/메탄올 구배, 60분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 10.9g을 수득하였다. LC-MS rt: 0.35분 [M+H]+: 212.1 (met. b)
하기 단위들을 W2.169와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00134

W3
W3.002
(6-클로로-4-메틸피리다진-3-일)하이드라진
Figure pct00135
US 제4,578,464호와 유사하게 합성하였다.
LC-MS rt: 0.21분 [M+H]+: 159.1 (met. a)
W3.003 및 W3.011
(6-클로로-4-에틸피리다진-3-일)하이드라진 트리플루오로아세테이트 및 (6-클로로-5-에틸피리다진-3-일)하이드라진 트리플루오로아세테이트
Figure pct00136
3,6-디클로로-4-에틸피리다진(W4.003, 2×2.4g)을 2개의 마이크로웨이브 용기에 나누어 놓고, 각각을 하이드라진 일수화물(6㎖)과 디옥산(7㎖)의 혼합물과 함께 혼합하였다. 반응 혼합물을 130℃의 마이크로웨이브에서 1시간 동안 유지시킨 후, 두 용기의 내용물들을 환저 플라스크에서 합하고 건조시켰다. 잔류물을 물과 혼합하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 후처리를 2회 더 반복하였다. 이와 같이 수득한 잔류물을 제조용 HPLC(방법 A, 100% 물+0.05% TFA→15% 아세토니트릴/85% 물+0.05% TFA의 구배, 25분 내)로 분리하였다. 각각 투명한 생성물 분획들을 합하고, 감압하에 아세토니트릴로부터 분리하고, 동결건조시켰다. (6-클로로-4-에틸피리다진-3-일)하이드라진 트리플루오로아세테이트 1.35g 및 (6-클로로-5-에틸피리다진-3-일)하이드라진 트리플루오로아세테이트 3.96g을 수득하였다.
(6-클로로-4-에틸피리다진-3-일)하이드라진 트리플루오로아세테이트, W3.003
LC-MS rt: 0.20분 [M+H]+: 173.1 (met. c)
(6-클로로-5-에틸피리다진-3-일)하이드라진 트리플루오로아세테이트, W3.011
LC-MS rt: 0.13분 [M+H]+: 173.1 (met. b)
W3.004 및 W3.100
(6-클로로-4-트리플루오로메틸피리다진-3-일)하이드라진 하이드로클로라이드 및 (6-클로로-5-트리플루오로메틸피리다진-3-일)하이드라진 하이드로클로라이드
Figure pct00137
3,6-디클로로-4-트리플루오로메틸피리다진(W4.004, 150㎎)을 디옥산(3㎖)에 용해시키고, 하이드라진 일수화물(100㎕)을 첨가한 후, 실온에서 교반하였다. 4시간 후, 용매를 배출시키고, 잔류물을 물/ACN에 용해시키고, 제조용 HPLC(met. D)로 분리하였다. 각각 투명한 분획들을 합하고, 아세토니트릴로부터 분리하고, 동결건조시켰다. (6-클로로-4-트리플루오로메틸피리다진-3-일)하이드라진 하이드로클로라이드 87㎎ 및 (6-클로로-5-트리플루오로메틸피리다진-3-일)하이드라진 하이드로클로라이드 7㎎을 수득하였다.
(6-클로로-4-트리플루오로메틸피리다진-3-일)하이드라진 하이드로클로라이드, W3.004
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm] (NHs 열거하지 않음): 8.27 (1 H)
LC-MS rt: 0.15분 [M+H]+: 213.1 (met. b)
(6-클로로-5-트리플루오로메틸피리다진-3-일)하이드라진 하이드로클로라이드, W3.100
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm] (NHs 열거하지 않음): 7.73 (1 H)
LC-MS rt: 0.37분 [M+H]+: 173.1 (met. c)
W3.005
(6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)하이드라진
Figure pct00138
US 제4,578,464호와 유사하게 합성하였다.
LC-MS rt: 0.26분 [M+H]+: 159.1 (met. a)
W3.006
(6-클로로-4,5-디메틸피리다진-3-일)하이드라진
Figure pct00139
3,6-디클로로-4,5-디메틸피리다진(W4.006; 29.0g)을 하이드라진 일수화물 용액(160㎖)과 혼합하고, 4시간 동안 교반하면서 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하고, 오염화인으로 건조시켰다. 표제 화합물 27.2g을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.15분 [M+H]+: 173.1 (met. b)
W3.007 및 W3.008
(6-클로로-5-에틸-4-메틸피리다진-3-일)하이드라진 (TFA염으로서) 및 (6-클로로-4-에틸-5-메틸피리다진-3-일)하이드라진 트리플루오로아세트산염
Figure pct00140
3,6-디클로로-4-에틸-5-메틸피리다진(W4.007; 1g)을 먼저 실온에서 마이크로웨이브 용기 중의 디옥산(8㎖)에 투입하고, 하이드라진 일수화물(2㎖)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 1시간 동안 140℃로 유지시켰다. 밤새 방치시키는 동안, 고체가 침전되며, 이것을 흡입 여과하고, 세척 및 건조시켰다. (6-클로로-5-에틸-4-메틸피리다진-3-일)하이드라진 345㎎을 유리 염기로서 수득하였다.
모액을 농축 건조시키고, 잔류물을 제조용 HPLC(met. F)로 정제하였다. 각각 투명한 생성물 분획들을 합하고, 감압하에 아세토니트릴로부터 분리하고, 동결건조시켰다. 6-클로로-4-에틸-5-메틸피리다진-3-일)하이드라진 트리플루오로아세트산염 340㎎ 및 (6-클로로-5-에틸-4-메틸피리다진-3-일)하이드라진 트리플루오로아세테이트 239㎎을 수득하였다.
(6-클로로-5-에틸-4-메틸피리다진-3-일)하이드라진 트리플루오로아세트산염, W3.007
LC-MS rt: 0.25분 [M+H]+: 187.1 (met. b)
6-클로로-4-에틸-5-메틸피리다진-3-일)하이드라진 트리플루오로아세트산염, W3.008
LC-MS rt: 0.22분 [M+H]+: 187.1 (met. b)
W3.009 및 W3.012
(6-클로로-4-이소프로필피리다진-3-일)하이드라진 트리플루오로아세트산염 및 (6-클로로-5-이소프로필피리다진-3-일)하이드라진 트리플루오로아세트산염
Figure pct00141
3,6-디클로로-4-이소프로필피리다진(W4.009; 2.3g)을 W3.007과 유사하게 전환시킨 후 건조시켰다. 제조용 크로마토그래피(met. F) 후, (6-클로로-4-이소프로필-피리다진-3-일)하이드라진 트리플루오로아세트산염 260㎎ 및 (6-클로로-5-이소프로필-피리다진-3-일)하이드라진 트리플루오로아세트산염 2.16g을 수득하였다.
(6-클로로-4-이소프로필피리다진-3-일)하이드라진 트리플루오로아세트산염, W3.009
LC-MS rt: 0.20분 [M+H]+: 187.1 (met. b)
(6-클로로-5-이소프로필피리다진-3-일)하이드라진 트리플루오로아세트산염, W3.012
LC-MS rt: 0.34분 [M+H]+: 187.1 (met. b)
W3.010 및 W3.012
(6-클로로-4-사이클로프로필피리다진-3-일)하이드라진 트리플루오로아세트산염 및 (6-클로로-5-사이클로프로필피리다진-3-일)하이드라진 트리플루오로아세트산염
Figure pct00142
3,6-디클로로-4-사이클로프로필피리다진(W4.010; 1.4g)을 W3.007과 유사하게 전환시킨 후 건조시켰다. 제조용 크로마토그래피(met. F) 후, (6-클로로-4-사이클로프로필피리다진-3-일)하이드라진 트리플루오로아세트산염 805㎎ 및 (6-클로로-5-사이클로프로필피리다진-3-일)하이드라진 708㎎을 수득하였다.
(6-클로로-4-사이클로프로필피리다진-3-일)하이드라진 트리플루오로아세트산염, W3.010
LC-MS rt: 0.15분 [M+H]+: 185.1 (met. b)
(6-클로로-5-사이클로프로필피리다진-3-일)하이드라진 트리플루오로아세트산염, W3.012
LC-MS rt: 0.22분 [M+H]+: 185.1 (met. b)
W3.011
(6-클로로-5-에틸피리다진-3-일)하이드라진 트리플루오로아세트산염
Figure pct00143
W3.003 참조
W3.012
(6-클로로-5-사이클로프로필피리다진-3-일)하이드라진 트리플루오로아세트산염
Figure pct00144
W3.010 참조
W3.013
(6-클로로-5-이소프로필피리다진-3-일)하이드라진 트리플루오로아세트산염
Figure pct00145
W3.009 참조
W3.014
(6-클로로-4,5-디에틸피리다진-3-일)하이드라진 트리플루오로아세트산염
Figure pct00146
3,6-디클로로-4,5-디에틸피리다진(W4.014; 3,0g)을 W3.007과 유사하게 전환시킨 후 건조시켰다. 제조용 크로마토그래피(met. F) 후, 표제 화합물 2.0g을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.38분 [M+H]+: 201.1 (met. b)
W3.007과 유사하게, 하기 단위들을 제조하였다:
Figure pct00147

W3.017
(4-클로로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리다진-1-일)하이드라진
Figure pct00148
1,4-디클로로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리다진(W4.017; 3,89g)을 W3.006과 유사하게 전환시키고 후처리하고 단리하였다. 표제 화합물 3.24g을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.20분 [M+H]+: 185.1 (met. b)
W3.018
(4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로프탈라진-1-일)하이드라진
Figure pct00149
1,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로프탈라진(W4.018; 10.3g)을 W3.006과 유사하게 전환시켰다. 그러나, 물을 첨가한 후, 혼합물을 DCM으로 추출하고, DCM 상을 제거하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 표제 화합물 9.1g을 수득하였다. LC-MS rt: 0.68분 [M+H]+: 199.1 (met. a)
W3.019 및 W3.020
N,N-디에틸-3-클로로-6-하이드라지노피리다진-4-카복스아미드 트리플루오로아세트산염 및 N,N-디에틸-6-클로로-3-하이드라지노피리다진-4-카복스아미드 트리플루오로아세트산염
Figure pct00150
N,N-디에틸-3,6-디클로로피리다진-4-카복스아미드(W4.019; 18g)를 물(60㎖)에 현탁시키고, 하이드라진 일수화물(2.8㎖)과 혼합하였다. 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 DCM과 혼합하고, DCM으로 4회 추출하였다. 합한 추출물들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC(met. C)로 정제하였다. 투명한 생성물 함유 분획들을 각각 합하고, ACN으로부터 분리하고, 동결건조시켰다. N,N-디에틸-3-클로로-6-하이드라지노피리다진-4-카복스아미드 트리플루오로아세트산염 910㎎ 및 N,N-디에틸-6-클로로-3-하이드라지노피리다진-4-카복스아미드 트리플루오로아세트산염 560㎎을 수득하였다.
N,N-디에틸-3-클로로-6-하이드라지노피리다진-4-카복스아미드 트리플루오로아세트산염
LC-MS rt: 0.79분 [M+H]+: 244.1 (met. a)
N,N-디에틸-6-클로로-3-하이드라지노피리다진-4-카복스아미드 트리플루오로아세트산염
LC-MS rt: 0.68분 [M+H]+: 244.1 (met. a)
W3.021
(3-클로로-6-하이드라지노피리다진-4-일)디에틸아민 트리플루오로아세트산염
Figure pct00151
(3,6-디클로로피리다진-4-일)디에틸아민(W4.021; 500㎎)을 먼저 교반하면서 디옥산(20㎖)에 투입하고, 하이드라진 수화물(0.65㎖)과 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열한 후 3시간 동안 환류시켰다. 주말 동안 방치시킨 후, 혼합물을 48시간 동안 더 환류시키고, 냉각 후, 용매를 배출시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC(met. A)로 정제하였다. 투명한 생성물 함유 분획들을 각각 합하고, ACN으로부터 분리하고, 탄산수소나트륨 포화 용액을 사용하여 염기성화한 후, EA로 5회, 그리고 DCM으로 5회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 반응물 118㎎ 및 표제 화합물 220㎎을 단리하였다.
LC-MS rt: 1.24분 [M+H]+: 220.1 (met. a)
W3.100
(6-클로로-5-트리플루오로메틸피리다진-3-일)하이드라진 하이드로클로라이드
Figure pct00152
W3.004 참조
W3.120
(5,6-디에톡시피리다진-3-일)하이드라진
Figure pct00153
N-(5,6-디에톡시피리다진-3-일)-N-니트로아민(W4.120; 114㎎)을 아세트산(5㎖)에 용해시키고, 10 내지 20℃에서 빙냉 및 교반하면서 아연(130㎎)과 물(3㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 10N 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리성화하고, 수성 상을 DCM으로 3회 추출하고, 합한 DCM 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC(met. A)로 정제하였다. 투명한 생성물 함유 분획들을 합하고, ACN으로부터 분리하고, 탄산칼륨 포화 용액을 사용하여 염기성화한 후, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 표제 화합물 50㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.37분 [M+H]+: 199.2 (met. b)
W3.126
(6-클로로-4-메탄설포닐피리다진-3-일)하이드라진
Figure pct00154
3,6-디클로로-4-메탄설포닐피리다진(W4.126; 660㎎, 2.9mmol)을 1,4-디옥산(5㎖)에 용해시키고, 하이드라진 수화물(295㎕, 5.8mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄:에틸 아세테이트)로 정제하였다. 수득량: 200㎎
LC-MS rt: 0.17분 [M+H]+: 248.0 (met.c)
W3.150
N*-(6-클로로-4,5-디메틸피리다진-3-일)아미노-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아 및 N*-(6-클로로-4,5-디메틸피리다진-3-일)아미노-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00155
4-니트로페닐 클로로포르메이트(750㎎)를 THF(55㎖)에 용해시키고, 2,2,2-트리플루오로에틸아민(0.3㎖)을 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 THF(100㎖)에 용해된 (6-클로로-4,5-디메틸피리다진-3-일)하이드라진(W3.006, 620㎎)을 첨가한 후, 트리에틸아민(0.7㎖)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 밤새 방치시킨 후, 침전된 고체를 흡입 여과하고 건조시켰다. 여전히 상당량의 트리에틸아민 하이드로클로라이드로 오염되어 있는 유리 염기 840㎎을 수득하였다. 모액을 건조시키고, 제조용 HPLC(met. D)로 정제하였다. 투명한 생성물 함유 분획들을 합하고 건조시켰다. 추가로 400㎎의 표제 화합물을 하이드로클로라이드로서 수득하였다. LC-MS rt: 0.40분 [M+H]+: 298.1 (met. b)
W3.166
N*-(6-클로로-4,5-디메틸피리다진-3-일)아미노-N-(사이클로프로필)티오우레아
Figure pct00156
(6-클로로-4,5-디메틸피리다진-3-일)하이드라진(W3.006, 540㎎)을 메틸렌 클로라이드(50㎖)에 용해시키고, 사이클로프로필 이소티오시아네이트(290㎕)를 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반한 후 밤새 방치시켰다. 이어서, 이것을 디에틸 에테르(50㎖)와 혼합하고, 3시간 동안 교반하고, 형성된 침전물을 흡입 여과하였다. 침전물을 에테르로 세척하고, 감압하에 건조시켰다. 표제 화합물 830㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.62분 [M+H]+: 272.1 (met. b)
W3.167
N*-(6-클로로-4,5-디메틸피리다진-3-일)아미노-N-(이소프로필)티오우레아
Figure pct00157
(6-클로로-4,5-디메틸피리다진-3-일)하이드라진(W3.006, 380㎎)을 이소프로필 이소티오시아네이트(235㎕)와 반응시키고, W3.166과 유사하게 후처리하였다. 수득된 침전물은 428㎎이었다. 모액을 건조시키고, 실리카 겔(70g 카트리지, 0 내지 30% DCM/메탄올 구배, 30분 내)을 사용하여 정제하였다. 이에 의해 추가로 119㎎의 생성물을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.78분 [M+H]+: 274.1 (met. b)
W3.168
N*-(6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)아미노-N-(이소프로필)티오우레아
Figure pct00158
6-클로로-5-디메틸피리다진-3-일)하이드라진 트리플루오로아세트산염(W3.005, 660㎎)을 DCM(55㎖)에 용해시키고, 이소프로필 이소티오시아네이트(258㎕) 및 트리에틸아민(310㎖)을 교반하면서 첨가하였다. W3.167에 기술된 방법과 유사하게 후처리하고 단리하였다. 이 경우, 표제 화합물 140㎎이 침전물로서 단리되었다.
LC-MS rt: 0.81분 [M+H]+: 260.1 (met. b)
W3.169
N'-(6-클로로-4,5-디메틸피리다진-3-일)아미노-N-메틸티오우레아
Figure pct00159
(6-클로로-4,5-디메틸피리다진-3-일)하이드라진(W3.006; 8.00g)을 DCM(400㎖)에 용해시키고, 메틸 이소티오시아네이트(3.39g)와 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 주말 동안 방치시켰다. 침전물을 여과하고, DCM으로 세척하고, 45℃의 건조 캐비넷에서 건조시켰다. 표제 화합물 11.25g을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.29분 [M+H]+: 246.1 (met. b)
W3.170
N'-(6-클로로-4-메틸피리다진-3-일)아미노-N-메틸티오우레아
Figure pct00160
(6-클로로-4-메틸피리다진-3-일)하이드라진(W3.002; 5.5g)을 W3.169와 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 그러나, 교반은 1일 대신에 3일간 수행하였다. 표제 화합물 7.75g을 수득하였다. LC-MS rt: 0.20분 [M+H]+: 232.1 (met. b)
W3.169와 유사하게, 하기 단위들을 제조하였다:
Figure pct00161
W4
W4.003 및 W4.014
3,6-디클로로-4-에틸피리다진 및 3,6-디클로로-4,5-디에틸피리다진
Figure pct00162
문헌[참조: Samaritoni, Org. Prep. Proc. Int. 117 (1988)]의 방법과 유사하게 제조하였다.
3,6-디클로로피리다진(10g), 질산은(5.7g) 및 프로피온산(7.5㎖)을 먼저 물(125㎖)에 투입하고, 50℃에서 진한 황산(11㎖)을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 물(125㎖) 중의 과황산암모늄(46g)의 용액을 20분 내로 서서히 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 30분간 70℃로 가열하였다. 밤새 방치시킨 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 25% 수산화암모늄 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 이어서 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC(met. C)로 정제하였다. 각각 투명한 생성물 분획들을 합하고, 감압하에 아세토니트릴로부터 분리하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 3,6-디클로로-4-에틸피리다진 6.6g 및 3,6-디클로로-4,5-디에틸피리다진 3.0g을 수득하였다.
3,6-디클로로-4-에틸피리다진, W4.003
LC-MS rt: 0.83분 [M+H]+: 177.1 (met. b)
3,6-디클로로-4,5-디에틸피리다진, W4.014
LC-MS rt: 1.02분 [M+H]+: 205.1 (met. b)
W4.004
3,6-디클로로-4-트리플루오로메틸피리다진
Figure pct00163
4-트리플루오로메틸-1,2-디하이드로피리다진-3,6-디온(W5.004; 125㎎)을 먼저 실온에서 교반하면서 옥시염화인(2㎖)에 현탁시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 7시간 동안 80℃로 가열한 후, 오염화인(100㎎)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 얼음물에 첨가하고, 수성 상을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 표제 화합물 150㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 0.94분 [M+H]+: 217.1 (met. b)
W4.006
3,6-디클로로-4,5-디메틸피리다진
Figure pct00164
4,5-디메틸-1,2-디하이드로피리다진-3,6-디온(W5.006; 69.7g)을 옥시염화인(150㎖)에 현탁시키고, 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 얼음물에 첨가하고, 빙냉시키면서 10M NaOH를 사용하여 조심스럽게 pH 10으로 조정하였다. 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 표제 화합물 78.3g을 수득하였다. LC-MS rt: 0.63분 [M+H]+: 177.1 (met. b)
W4.007
3,6-디클로로-4-에틸-5-메틸피리다진
Figure pct00165
당해 화합물은 W4.003과 유사하게 합성하였다. 사용된 반응물은 3,6-디클로로-4-메틸피리다진(4g)이었다. 표제 화합물 3.6g을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.92분 [M+H]+: 191.1 (met. b)
W4.009 및 W4.015
3,6-디클로로-4-이소프로필피리다진 및 3,6-디클로로-4,5-디이소프로필피리다진
Figure pct00166
당해 화합물은 W4.003과 유사하게 합성하였다. 3,6-디클로로피리다진 2.5g및 이소부티르산(2.34㎖)을 사용하여 3,6-디클로로-4-이소프로필피리다진 2.46g및 3,6-디클로로-4,5-디이소프로필피리다진 0.33g을 수득하였다.
3,6-디클로로-4-이소프로필피리다진, W4.009
LC-MS rt: 0.96분 [M+H]+: 191.1 (met. b)
3,6-디클로로-4,5-디이소프로필피리다진, W4.015
LC-MS rt: 1.14분 [M+H]+: 233.1 (met. b)
W4.010 및 W4.016
3,6-디클로로-4-사이클로프로필피리다진 및 3,6-디클로로-4,5-디사이클로프로필피리다진
Figure pct00167
당해 화합물은 W4.003과 유사하게 합성하였다. 3,6-디클로로피리다진 3g 및 사이클로프로판카복실산(2.41㎖)을 사용하여 3,6-디클로로-4-사이클로프로필피리다진 1.6g 및 3,6-디클로로-4,5-디사이클로프로필피리다진 0.96g을 수득하였다.
3,6-디클로로-4-사이클로프로필피리다진, W4.010
LC-MS rt: 0.87분 [M+H]+: 189.1 (met. b)
3,6-디클로로-4,5-디사이클로프로필피리다진, W4.016
LC-MS rt: 1.05분 [M+H]+: 229.1 (met. b)
W4.017
1,4-디클로로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리다진
Figure pct00168
2,3,6,7-테트라하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리다진-1,4-디온(W5.017; 11.3g)을 옥시염화인(36.7㎖)에 현탁시키고, 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 얼음물에 첨가하고, 빙냉시키면서 10M NaOH를 사용하여 조심스럽게 pH 10으로 조정하고, 수성 상을 EA로 3회 추출하였다. 합한 EA 상들을 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 표제 화합물 3.89g을 수득하였다. LC-MS rt: 0.71분 [M+H]+: 189.1 (met. b)
W4.018
1,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로프탈라진
Figure pct00169
2,3,5,6,7,8-헥사하이드로프탈라진-1,4-디온(W5.018; 10.1g)을 W4.006과 유사하게 제조하였다. 그러나, 침전물을 이어서 실리카 겔(300g, n-헵탄/EA 7:3)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 10.32g을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.29분 [M+H]+: 203.1 (met. a)
W4.019
N,N-디에틸-3,6-디클로로피리다진-4-카복스아미드
Figure pct00170
3,6-디클로로피리다진-4-카보닐 클로라이드(2.5g)를 먼저 실온에서 DCM(25㎖)에 투입하였다. 이어서, DCM(5㎖)에 미리 용해된 디에틸아민(1.5㎖)을 교반하면서 서서히 적가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물과 혼합하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 DCM 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(70g 카트리지, n-헵탄/EA 구배)로 정제하였다. 표제 화합물 1.8g을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.97분 [M+H]+: 248.1 (met. a)
W4.021
(3,6-디클로로피리다진-4-일)디에틸아민
Figure pct00171
3,4,6-트리클로로피리다진(2g) 및 디에틸아민(2.4㎖)을 먼저 톨루엔(10㎖)에 투입하고, 실온에서 3일간 방치시켰다. 이어서 혼합물을 물 및 EA와 혼합하고, EA 상을 제거하였다. EA 상을 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(70g 카트리지, 0 내지 50% n-헵탄/EA 구배, 60분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 1.1g을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.24분 [M+H]+: 248.1 (met. a)
W4.120
N-(5,6-디에톡시피리다진-3-일)-N-니트로아민
Figure pct00172
5,6-디에톡시피리다진-3-일아민[문헌(참조: T. Horie in Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1963), 11(9), 1157-67)의 방법과 유사하게 제조; 160㎎]을 먼저 실온에서 진한 황산(4㎖)에 용해시켰다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 진한 질산과 진한 황산의 1:1 혼합물 2㎖를 적가하였다. 0℃에서 20분 후, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이어서 이것을 다시 0℃로 냉각하고, 산 혼합물 0.5㎖를 더 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 빙냉시키면서 얼음과 혼합하였다. DCM을 첨가한 후, 상들을 분리하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 DCM 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 표제 화합물 188㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 0.81분 [M+H]+: 236.2 (met. b)
W4.126
3,6-디클로로-4-메탄설포닐피리다진
Figure pct00173
3,4,6-트리클로로피리다진(2.5g; 13.6mmol) 및 메탄설핀산 나트륨염(2.78g, 27.26mmol)을 실온에서 30시간 동안 물/THF/DMF(5:10:5)의 용매 혼합물 20㎖ 중에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 염화암모늄 포화 용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 제거하고, 농축시키고, 조악한 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올)로 정제하였다. 수득량: 1.4g
LC-MS rt: 0.44분 [M+H]+: 227.0 (met. b)
W5.004
4-트리플루오로메틸-1,2-디하이드로피리다진-3,6-디온
Figure pct00174
3-트리플루오로메틸푸란-2,5-디온(5g)을 물(50㎖) 중의 하이드라진 디하이드로클로라이드(3.2g)의 비등 용액에 분할 도입하였다. 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 밤새 방치시키고, 다음 날, 혼합물을 추가로 8시간 동안 환류시키고, 밤새 방치시켰다. 이어서, 이것을 건조시키고, 잔류물을 제조용 크로마토그래피(met. C)로 정제하였다. 투명한 분획들을 합하고, ACN을 배출시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 250㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.23분 [M+H]+: 181.1 (met.b)
W5
W5.006
4,5-디메틸-1,2-디하이드로피리다진-3,6-디온
Figure pct00175
하이드라진 디하이드로클로라이드(83.6g)를 물(20㎖)에 용해시키고, 100℃로 가열하고, 교반하면서 3,4-디메틸푸란-2,5-디온(100.4g)을 도입하였다. 이어서 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 잔류물을 EA(2ℓ)에 현탁시키고, 흡입 여과하고, 건조시켰다. 표제 화합물 69.7g을 수득하였다. LC-MS rt: 0.19분 [M+H]+: 141.1 (met. b)
W5.017
2,3,6,7-테트라하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리다진-1,4-디온
Figure pct00176
5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[c]푸란-1,3-디온(11.3g)을 W5.006과 유사하게 전환시키고 후처리하였다. EA에 현탁시키는 공정은 수행하지 않았다. 조악한 생성물 11.3g을 수득하였다. LC-MS rt: 0.19분 [M+H]+: 153.1 (met.b)
W5.018
2,3,5,6,7,8-헥사하이드로프탈라진-1,4-디온
Figure pct00177
2,3,5,6,7,8-헥사하이드로프탈라진-1,4-디온(10.0g)을 W5.017과 유사하게 전환시켰다. 표제 화합물 10.14g을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.72분 [M+H]+: 167.1 (met. a)
"오른쪽 절반(easten half)" 단위의 합성:
O1.001
N-[3-(2-브로모아세틸)-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]아세트아미드
Figure pct00178
N-[3-아세틸-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]아세트아미드(859㎎, 합성에 대해서는 실시예 1 참조)를 메탄올(10㎖)과 THF(10㎖)의 혼합물에 용해시키고, 교반하면서 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(1.065g)를 분할 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 3시간 동안 40℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 2N 황산에 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 조악한 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하였다. 목적 화합물 480㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 1.47분 [M+H]+: 382.0 (met. a)
O1.002
2-브로모-1-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시페닐)에탄온(Apollo Scientific)
Figure pct00179

O1.003
2-브로모-1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)에탄온
Figure pct00180
WO 제2004/078721호에 기술된 바와 같이 제조하였다.
O1.004
2-브로모-1-(4-메톡시-3-모르폴린-4-일-5-트리플루오로메틸페닐)에탄온
Figure pct00181
4-[5-(1,1-디메톡시에틸)-2-메톡시-3-트리플루오로메틸페닐]모르폴린(O2.004; 460㎎)을 메탄올(1.4㎖)과 THF(4㎖)의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 7℃로 냉각시키고, 교반하면서 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(530㎎)를 분할 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 밤새 방치시켰다. 이어서 티오설페이트 수용액(0.8㎖; w=5%) 및 물(4㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EA와 혼합하고, EA로 3회 추출하였다. 합한 추출물들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴(20㎖)과 물(0.5㎖)의 혼합물에 용해시키고, 교반하면서 TFA(0.5㎖)와 혼합하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 용매를 배출시키고, 잔류물을 물과 혼합하고, 탄산수소나트륨 포화 용액을 사용하여 중성화하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물들을 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 조악한 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하였다. 목적 화합물 200㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.67분 [M+H]+: 382.0 (met. a)
O1.005
N-[3-(2-브로모아세틸)-5-펜타플루오로설파닐페닐]-N-메틸아세트아미드
Figure pct00182
2-브로모-1-[3-메틸아미노-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온(O1.006; 100㎎)을 DCM(5㎖)에 용해시키고, 교반하면서 아세틸 브로마이드(21㎕)를 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 아세틸 브로마이드(21㎕)를 더 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 교반하였다. 밤새 방치시킨 후, 혼합물을 한 번 더 아세틸 브로마이드(21㎕)와 혼합하고 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 제조용 HPLC(met. A)로 정제하였다. 각각 투명한 생성물 분획들을 합하고, 감압하에 아세토니트릴로부터 분리하고, 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 pH 9로 조정하고, EA로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 표제 화합물 50㎎ 및 반응물 18㎎을 단리하였다.
LC-MS rt: 1.47분 [M+H]+: 396.0 (met. a)
O1.006
2-브로모-1-[3-메틸아미노-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온
Figure pct00183
N-[3-(2-브로모아세틸)-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드(O1.075; 1.2g)를 물(15㎖)과 혼합하고, 교반하에 빙냉시키면서 진한 황산(15㎖)을 적가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 7시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 10N 수산화나트륨 용액과 EA의 혼합물에 서서히 첨가하고, 수성 상을 EA로 5회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC(met. A)로 정제하였다. 각각 투명한 생성물 분획들을 합하고, 감압하에 아세토니트릴로부터 분리하고, 탄산수소나트륨을 사용하여 중성화하고, EA로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 표제 화합물 420㎎을 단리하였다. LC-MS rt: 1.64분 [M+H]+: 354.0 (met. a)
O1.007
2-브로모-1-[3-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온
Figure pct00184
1-[3-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온(O2.007; 1.63g)을 THF(150㎖)에 용해시키고, 실온에서 교반하면서 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(2.2g)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물과 혼합하고, 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 중성화하고, EA로 3회 추출하였다. 알칼리성 수 상을 EA로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC(met. A)로 정제하였다. 각각 투명한 생성물 분획들을 합하고, 감압하에 아세토니트릴로부터 분리하고, 탄산수소나트륨을 사용하여 중성화하고, EA로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 표제 화합물 1.27g을 단리하였다. LC-MS rt: 1.65분 [M+H]+:　354.9 (met. b)
O1.008
2-브로모-1-(3-3급-부틸-5-에톡시메틸페닐)에탄온
Figure pct00185
1-(3-3급-부틸-5-에톡시메틸페닐)에탄온(O2.008; 550㎎)을 메탄올/THF(10㎖/10㎖)에 용해시키고, 교반하면서 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(882㎎)와 혼합하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM(200㎖)에 붓고, 5% 티오황산나트륨 용액으로 1회, 그리고 물로 1회 잘 세척하였다. 이어서 DCM 상을 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(40g 카트리지, 0 내지 50% n-헵탄/EA 구배, 30분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 566㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 1.83분 [M+H]+: 313.2 (met. a)
하기 단위들을 이와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00186

O1.014
2-브로모-1-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)에탄온
Figure pct00187
1-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)에탄온(O2.014, 50㎎)을 DCM(0.8㎖)에 용해시키고, 실온에서 브롬화구리(II)(102㎎)와 EA(1.2㎖)의 혼합물에 적가하였다. 2시간 동안 실온으로 가열한 후, 혼합물을 밤새 방치시킨 다음, 반응 혼합물을 "셀라이트(Celite)"를 통해 여과하고, EA로 잘 세척하고, 여액을 건조시켰다. 잔류물을 EA로 처리하고, 탄산수소나트륨 용액으로 반포화시킨 후, EA로 2회 추출하였다. 합한 EA 상들을 반포화된 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 조악한 생성물을 제조용 HPLC(met. A)로 정제하였다. 각각 투명한 생성물 분획들을 합하고, 감압하에 아세토니트릴로부터 분리하고, EA로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후 감압하에 건조시켰다. 표제 화합물 39㎎을 단리하였다.
LC-MS rt: 1.64분 [M+H]+: 297.0 (met. a)
하기 단위들을 O1.008과 유사하게 제조하였다:
Figure pct00188

O1.022
2-브로모-1-(8-3급-부틸-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)에탄온
Figure pct00189
1-(8-3급-부틸-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)에탄온(250㎎, 공급원: Chembiotek, India)을 아세트산(4㎖)과 톨루엔(8㎖)의 혼합물 중에서 50℃ 내지 55℃로 가열하였다. 이 온도에서, 브롬(200㎎, 아세트산에 용해됨)을 조심스럽게 적가하였다. 2.5시간 후, 가열 장치를 제거하고, 혼합물을 실온에서 얼음물과 혼합하고, 톨루엔으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 조악한 생성물을 실리카 겔을 사용하여 정제하여 목적 화합물 65㎎, 및 약간 오염되어 있는 추가의 생성물 43㎎ 및 반응물 37㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.81분 [M+H]+: 326.0 (met. a)
O1.030
2-브로모-1-(3-이소프로필-5-메톡시페닐)에탄온
Figure pct00190
1-(3-이소프로필-5-메톡시페닐)에탄온(O2.030; 425㎎)을 메탄올/THF(15㎖/15㎖)에 용해시키고, 교반하면서 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(831㎎)와 혼합하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 20% 시트르산 50㎖에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 물 및 EA를 첨가한 후, EA 상을 제거하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴(50㎖)에 용해시키고, 이 용액에 2N 황산(15㎖)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 방치시킨 후, 혼합물을 물과 혼합하고, EA로 추출하였다. EA 상을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(40g 카트리지, 0 내지 50% n-헵탄/EA 구배, 30분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 520㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 1.65분 [M+H]+: 271.1 (met. a)
O1.031
2-브로모-1-(3-사이클로헥실메톡시-5-에톡시페닐)에탄온
Figure pct00191
1-(3-사이클로헥실메톡시-5-에톡시페닐)에탄온(O2.031, 1.76g)으로부터 출발하여 O1.008과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 그러나, 추가의 정제를 위해서, 실리카 겔 크로마토그래피 후, 제조용 HPLC로 더 정제하였다. 표제 화합물 370㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 2.11분 [M+H]+: 355.1 (met. a)
O1.032
2-브로모-1-(3-브로모-5-메톡시페닐)에탄온
Figure pct00192
1-(3-브로모-5-메톡시페닐)에탄온(O2.032, 1.45g)을 메탄올/THF(40㎖/40㎖)에 용해시키고, 교반하면서 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(2.38g)와 혼합하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 물 및 EA를 첨가하였다. EA 상을 제거하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴(50㎖)에 용해시키고, 이 용액에 2N 황산(15㎖)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 방치시킨 후, 혼합물을 물과 혼합하고, EA로 2회 추출하였다. EA 상을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(40g 카트리지, 0 내지 50% n-헵탄/EA 구배, 30분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 1.39g을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 7.71 (1 H), 7.48 (2 H), 4.97 (2 H), 3.84 (3 H)
O1.033
2-브로모-1-[3-(3,3-디메틸부톡시)-5-메톡시페닐]에탄온
Figure pct00193
1-[3-(3,3-디메틸부톡시)-5-메톡시페닐]에탄온(1.11g)으로부터 출발하여 O1.031과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 127㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 1.89분 [M+H]+: 329.1 (met. a)
O1.034
2-브로모-1-[3-(3,3-디메틸부톡시)-5-에톡시페닐]에탄온
Figure pct00194
1-[3-(3,3-디메틸부톡시)-5-에톡시페닐]에탄온(950㎎)으로부터 출발하여 O1.031과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 여전히 약간 오염되어 있는 표제 화합물 236㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 2.06분 [M+H]+: 343.2 (met. a)
O1.035
2-브로모-1-(3-사이클로헥실메톡시-5-메톡시페닐)에탄온
Figure pct00195
1-(3-사이클로헥실메톡시-5-메톡시페닐)에탄온(O2.035; 1.33g)을 O1.032와 유사하게 전환시켰다. 그러나, 혼합물을 실온에서 24시간 대신 3시간 동안만 교반하였다. 표제 화합물 950㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 2.03분 [M+H]+: 341.2 (met. a)
O1.040
2-브로모-1-(3-브로모-4,5-디메톡시페닐)에탄온
Figure pct00196
1-(3-브로모-4,5-디메톡시페닐)에탄온(O2.040; 1.22g)을 O1.032와 유사하게 전환시켰다. 표제 화합물 1.05g을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 7.86 (1 H), 7.58 (1 H), 4.96 (2 H), 3.90 (3 H), 3.82 (3 H)
O1.041
2-브로모-1-(5-브로모-2,3-디메톡시페닐)에탄온
Figure pct00197
1-(5-브로모-2,3-디메톡시페닐)에탄온(O2.041; 1.1g)을 O1.032와 유사하게 전환시켰다. 표제 화합물 1.21g을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.62분 [M+H]+: 337.0 (met. a)
O1.042
2-브로모-1-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)에탄온
Figure pct00198
1-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)에탄온(O2.042; 490㎎)을 O1.032와 유사하게 전환시켰다. 표제 화합물 577㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.54분 [M+H]+: 293.0 (met. a)
O1.043
2-브로모-1-[3-3급-부틸-5-(2-메톡시에톡시)페닐]에탄온
Figure pct00199
1-[3-3급-부틸-5-(2-메톡시에톡시)페닐]에탄온(O2.043; 1g)을 메탄올/THF(25㎖/25㎖)에 용해시키고, 교반하면서 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(882㎎)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 20% 시트르산 용액 50㎖를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, DCM(200㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 이어서, 합한 DCM 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(40g 카트리지, 0 내지 30% n-헵탄/EA 구배, 30분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 1.31g을 수득하였다. LC-MS rt: 1.72분 [M+H]+: 329.2 (met. a)
O1.044
2-브로모-1-[3-모르폴린-4-일-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온
Figure pct00200
1-[3-모르폴린-4-일-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온(O2.044; 1.1g)을 메탄올/THF(20/20㎖)에 용해시키고, 교반하면서 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(1.25g)와 혼합하였다. 실온에서 27시간 동안 교반한 후, 20% 시트르산 50㎖를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. DCM(100㎖)을 첨가한 후, DCM 상을 제거하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴(100㎖)에 용해시키고, 이 용액에 2N 황산(20㎖)을 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물과 혼합하고, EA로 추출하였다. EA 상을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(80g 카트리지, 0 내지 60% n-헵탄/EA 구배, 40분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 866㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 1.69분 [M+H]+: 410.0 (met. a)
O1.045
2-브로모-1-[3-3급-부틸-5-(2-메톡시에톡시메틸)페닐]에탄온
Figure pct00201
1-[3-3급-부틸-5-(2-메톡시에톡시메틸)페닐]에탄온(O2.045, 508㎎)을 O1.032와 유사하게 전환시켰다. 표제 화합물 470㎎을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 7.91 (1 H), 7.76 (1 H), 7.66 (1 H), 4.96 (2 H), 4.56 (2 H), 3.58 (2 H), 3.50 (2 H), 3.26 (3 H), 1.32 (9 H)
O1.050
2-브로모-1-[3-(2-메톡시에톡시)-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온
Figure pct00202
1-[3-(2-메톡시에톡시)-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온(O3.050, 578㎎)을 O1.032와 유사하게 전환시켰다. 표제 화합물 290㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.70분 [M+H]+: 399.0 (met. a)
O1.051
2-클로로-1-[3-(3-메톡시프로폭시)-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온
Figure pct00203
1-[3-(3-메톡시프로폭시)-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온(O2.051; 670㎎)을 메탄올/THF(10㎖/10㎖)에 용해시키고, 교반하면서 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(753㎎)와 혼합하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 물 및 EA를 첨가하였다. EA 상을 제거하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴(50㎖)에 용해시키고, 이 용액에 2N 염산(15㎖)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물과 혼합하고, EA로 2회 추출하였다. EA 상을 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(40g 카트리지, 0 내지 30% n-헵탄/EA 구배, 30분 내)을 사용하여 정제하였다. 유사한 2-브로모 화합물로 여전히 오염되어 있는 표제 화합물 722㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.11분 [M+H]+: 369.0 (met. b)
Figure pct00204

O1.059
2-브로모-1-[3-3급-부틸-5-(3-하이드록시프로폭시)페닐]에탄온
Figure pct00205
1-{3-3급-부틸-5-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)프로폭시]페닐}에탄온(O2.059; 3.4g)을 메탄올/THF(50/50㎖)에 용해시키고, 교반하면서 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(4.21g)와 혼합하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 20% 시트르산 용액을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서 EA를 첨가하고, EA 상을 제거하였다. EA 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 회전 증발로 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(80g 카트리지, 0 내지 50% n-헵탄/EA 구배, 60분 내)로 정제하였다. 표제 화합물 2.49g을 수득하였다. LC-MS rt: 2.57분 [M+H]+: 329.1 (met. e)
O1.060
1-[3-3급-부틸-5-(3-하이드록시프로폭시메틸)페닐]-2-클로로에탄온
Figure pct00206
1-{3-3급-부틸-5-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)프로폭시메틸]페닐}에탄온(O2.060; 1.75g)을 O1.063과 유사하게 전환시켰다. 표제 화합물 455㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.47분 [M+H]+: 299.1 (met. a)
O1.061
2-브로모-1-[3-3급-부틸-5-(2-하이드록시에톡시)페닐]에탄온
Figure pct00207
1-{3-3급-부틸-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)에톡시]페닐}에탄온(O2.061; 3.9g)을 메탄올/THF(60㎖/60㎖)에 용해시키고, 교반하면서 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(5.03g)와 혼합하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 20% 시트르산에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. EA를 첨가한 후, EA 상을 제거하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(80g 카트리지, 0 내지 50% n-헵탄/EA 구배, 60분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 2.56g을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.90분 [M+H]+: 315.0 (met. b)
O1.062
2-브로모-1-[3-에톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온
Figure pct00208
1-[3-에톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온(O2.062; 2.24g)을 O1.008과 유사하게 전환시켰다. 실리카 겔을 사용한 정제는 다음과 같이 수행하였다: (120g 카트리지, 0 내지 20% n-헵탄/MtB 에테르 구배, 60분 내). 표제 화합물 2.07g을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.83분 [M+H]+: 368.9 (met. a)
O1.063
1-[3-3급-부틸-5-(2-하이드록시에톡시메틸)페닐]-2-클로로에탄온
Figure pct00209
1-{3-3급-부틸-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)에톡시메틸]페닐}에탄온(O2.063; 2.0g)을 메탄올/THF(30㎖/30㎖)에 용해시키고, 교반하면서 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(2.25g)와 혼합하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 5% 티오황산나트륨 용액으로 1회 세척하고, DCM 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 회전 증발로 농축시켰다. 잔류물을 THF(200㎖)에 용해시키고, 3N HCl(30㎖)을 첨가하였다. 1시간 동안 방치시킨 후, EA 및 물을 첨가하고, EA 상을 제거하였다. EA 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 회전 증발로 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(40g 카트리지, 0 내지 50% n-헵탄/EA 구배, 40분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 774㎎을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 7.87 (1 H), 7.76 (1 H), 7.67 (1 H), 5.21 (2 H), 4.66 (1 H), 4.56 (2 H), 3.56 (2 H), 3.49 (2 H), 1.32 (9 H)
O1.064
2-브로모-1-[3-에톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]프로판-1-온
Figure pct00210
1-[3-에톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]프로판-1-온(O2.064; 150㎎)을 THF(15㎖)에 용해시키고, 실온에서 교반하면서 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(185㎎)를 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 및 탄산수소나트륨 포화 용액과 혼합하고, EA를 첨가하였다. EA 상을 제거하고, 알칼리성 수 상을 EA로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 염화나트륨 포화 용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 조악한 생성물을 제조용 HPLC(met. A)로 정제하였다. 각각 투명한 생성물 분획들을 합하고, 감압하에 아세토니트릴로부터 분리하고, 탄산수소나트륨 포화 용액을 사용하여 알칼리성화하고, EA로 5회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 표제 화합물 120㎎을 단리하였다. LC-MS rt: 1.29분 [M+H]+: 383.0 (met. b)
Figure pct00211

O1.071
2-브로모-1-[3-3급-부틸-5-(3-하이드록시프로폭시)-4-메톡시페닐]에탄온
Figure pct00212
1-{3-3급-부틸-4-메톡시-5-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)프로폭시]페닐}에탄온(O2.071; 12.7g)을 메탄올/THF(200/200㎖)에 용해시키고, 교반하면서 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(13.1g)와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, DCM으로 희석하고, 5% 티오황산나트륨 용액으로 1회 세척하였다. DCM 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴(100㎖)로 처리하고, 48% 브롬화수소산(5.91㎖)과 혼합하였다. 혼합물을 1시간 동안 방치시킨 후, 물과 혼합하고, EA로 진탕 추출하고, 합한 EA 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(120g 카트리지, 0 내지 100% n-헵탄/MtB 에테르 구배, 60분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 3.29g을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.01분 [M+H]+: 359.1 (met. b)
O1.072
2-브로모-1-[3-3급-부틸-5-(2-메톡시-1-메톡시메틸에톡시)페닐]에탄온
Figure pct00213
1-[3-3급-부틸-5-(2-메톡시-1-메톡시메틸에톡시)페닐]에탄온(O2.072; 1.64g)을 메탄올/THF(30/30㎖)에 용해시키고, 교반하면서 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(2.09g)와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, DCM으로 희석하고, 5% 티오황산나트륨 용액으로 1회 세척하였다. DCM 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(80g 카트리지, 0 내지 30% n-헵탄/MtB 에테르 구배, 60분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 890㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 1.77분 [M+H]+: 373.0 (met. a)
O1.075
N-[3-(2-브로모아세틸)-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드
Figure pct00214
N-[3-아세틸-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드(O2.075; 1.03g)를 메탄올(20㎖)과 THF(20㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 교반하면서 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(1.05g)를 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 밤새 방치시킨 다음, 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(100㎎)를 더 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 2N 황산에 첨가하고, 10분간 교반하였다. 이어서 수성 상을 EA로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 후속 반응을 위한 충분한 순도를 갖는 표제 화합물 1.2g을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.72분 [M+H]+: 449.9 (met. a)
O1.085
2-브로모-1-[3-3급-부틸-5-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)-4-메톡시페닐]에탄온
Figure pct00215
3-(5-아세틸-3-3급-부틸-2-메톡시페녹시)-2,2-디메틸프로필 아세테이트 (O2.085; 1.16g)를 O1.008과 유사하게 전환시키고 후처리하였다. 실리카 겔을 사용한 정제는 다음과 같이 수행하였다: (80g 카트리지, 0 내지 70% n-헵탄/MtB 에테르 구배, 60분 내). 표제 화합물 867㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.80분 [M+H]+: 387.1 (met. a)
O1.086
2-브로모-1-[3-3급-부틸-5-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)페닐]에탄온
Figure pct00216
1-[3-3급-부틸-5-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)페닐]에탄온(O2.086; 388㎎)을 O1.085와 유사하게 전환시키고 후처리하고 정제하였다. 표제 화합물 311㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 1.78분 [M+H]+: 357.0 (met. a)
O1.090
2-브로모-1-[3-(2-하이드록시에톡시)-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온
Figure pct00217
1-{3-(펜타플루오로설파닐)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)에톡시]페닐}에탄온(O2.090; 813㎎)을 O1.071과 유사하게 전환시키고 후처리하고 정제하였다. 그러나, 반응 시간은 1시간 대신 3시간이었다. 표제 화합물 174㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.94분 [M+H]+: 385.0 (met. b)
O1.095
4-[5-(2-브로모아세틸)-3-3급-부틸-2-메톡시페녹시]부틸 아세테이트
Figure pct00218
4-(5-아세틸-3-3급-부틸-2-메톡시페녹시)부틸 아세테이트(O2.095; 10.51g)를 O1.071과 유사하게 전환시키고 후처리하고 정제하였다. 표제 화합물 4.81g을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.21분 [M+H]+: 415.1 (met. b)
O1.100
2-브로모-1-[3-3급-부틸-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]에탄온
Figure pct00219
1-[3-3급-부틸-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]에탄온(O2.100; 50㎎)을 먼저 실온에서 교반하면서 THF(5㎖)에 투입하고, 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(80㎎)와 혼합하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 밤새 방치시키고, 물 및 탄산수소나트륨 포화 용액과 혼합하였다. 이어서, 이것을 EA로 3회 추출하고, 합한 EA 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(10g 카트리지, n-헵탄/EA 구배)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 42㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 1.10분 [M+H-H2O]+: 295.1 (met. b)
O1.101
2-브로모-1-[3-3급-부틸-5-(1-메톡시-1-메틸에틸)페닐]에탄온
Figure pct00220
1-[3-3급-부틸-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]에탄온(O2.100; 500㎎)을 먼저 실온에서 교반하면서 THF와 메탄올의 혼합물(3.5/3.5㎖)에 투입하고, 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(800㎎)와 혼합하였다. 실온에서 7시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 및 탄산수소나트륨 포화 용액과 혼합하였다. 이어서, 이것을 EA로 3회 추출하고, 합한 EA 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(70g 카트리지, n-헵탄/EA 구배)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 454㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 1.23분 [M+H-HOMe]+: 295.1 (met. b)
O1.105
2-브로모-1-[3-3급-부틸-5-(2-플루오로에톡시)페닐]에탄온 ZSI2.063
Figure pct00221
1-[3-3급-부틸-5-(2-플루오로에톡시)페닐]에탄온(O2.105; 600㎎)을 메탄올/THF(15/15㎖)에 용해시켰다. 교반하면서 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(950㎎)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 물(5㎖)을 첨가하고, 혼합물을 건조시켰다. 잔류물을 DCM(200㎖) 및 탄산수소나트륨 포화 용액(100㎖)과 혼합하였다. DCM 상을 제거하고, 수성 상을 DCM으로 3회 더 추출하였다. 합한 DCM 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(50g 카트리지, 0 내지 60% n-헵탄/EA 구배, 40분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 560㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.19분 [M+H]+: 317.1 (met. b)
O1.106
2-브로모-1-[3-3급-부틸-5-(3-플루오로프로폭시)페닐]에탄온
Figure pct00222
1-[3-3급-부틸-5-(3-플루오로프로폭시)페닐]에탄온(630㎎)을 O1.105와 유사하게 전환시키고 후처리하고 정제하였다. 표제 화합물 510㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 1.23분 [M+H]+: 331.1 (met. b)
O1.107
2-브로모-1-[3-3급-부틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)페닐]에탄온
Figure pct00223
1-[3-3급-부틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)페닐]에탄온(O2.107; 170㎎, 0.59mmol)을 THF(3㎖)와 메탄올(3㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 교반하면서 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(222㎎, 0.59mmol)를 도입하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트)로 정제하였다. 수득량: 42㎎, LC-MS rt: 1.19분 [M+H]+: 367.1 (met. b)
O1.110
2-브로모-1-[3-3급-부틸-4-메톡시-5-(2-메톡시에톡시)페닐]에탄온
Figure pct00224
1-[3-3급-부틸-4-메톡시-5-(2-메톡시에톡시)페닐]에탄온(O2.110; 1.17g)을 O1.008과 유사하게 전환시키고 후처리하고 정제하였다. 표제 화합물 1.18g을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.10분 [M+H]+: 359.1 (met. b)
O1.111
2-브로모-1-[3-3급-부틸-4-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)페닐]에탄온
Figure pct00225
1-[3-3급-부틸-4-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)페닐]에탄온(O2.111; 1.49g)을 O1.008과 유사하게 전환시키고 후처리하고 정제하였다. 표제 화합물 1.65g을 수득하였다. LC-MS rt: 1.16분 [M+H]+: 373.0 (met. b)
O2
O2.004
4-[5-(1,1-디메톡시에틸)-2-메톡시-3-트리플루오로메틸페닐]모르폴린
Figure pct00226
1-브로모-5-(1,1-디메톡시에틸)-2-메톡시-3-트리플루오로메틸벤젠(O3.004; 700㎎)을 먼저 디옥산(7㎖)에 투입하고, Pd(II) 아세테이트(46㎎), 탄산세슘(2g), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(118㎎) 및 모르폴린(0.27㎖)과 순차적으로 혼합하였다. 이어서, 반응 혼합물을 7시간 동안 90℃로 가열한 후 밤새 방치시켰다. 이어서, 이것을 여과하고, 여액을 회전 증발로 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(50g 카트리지, n-헵탄/EA 구배)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 433㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.55분 [M+H]+: 304.0 (met. a)
O2.007
1-[3-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온
Figure pct00227
3,N-디메톡시-N-메틸-5-(펜타플루오로설파닐)벤즈아미드(O3.007; 2.0g)를 무수 THF(60㎖)에 용해시키고, 0℃에서 교반하면서 메틸마그네슘 브로마이드(5.2㎖, 디에틸 에테르 중의 3M)를 적가하였다. 첨가 후, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 1N 염산을 냉각하에 적가한 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 추출물들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC(met. A)로 정제하였다. 생성물 함유 분획들을 합하고, 아세토니트릴로부터 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 목적 화합물 1.63g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 7.87 (1 H), 7.75 (1 H), 7.67 (1 H), 3.91 (3 H), 2.64 (3 H)
O2.008
1-(3-3급-부틸-5-에톡시메틸페닐)에탄온
Figure pct00228
3-3급-부틸-N-메톡시-5-메톡시메틸-N-메틸벤즈아미드(O3.008; 854㎎)를 O2.043과 유사하게 전환시켰다. 표제 화합물 550㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.70분 [M+H]+: 235.3 (met. a)
O2.009
1-(3-3급-부틸-5-사이클로프로필메톡시메틸페닐)에탄온
Figure pct00229
메틸 3-3급-부틸-5-하이드록시메틸벤조에이트 및 사이클로프로필메틸 브로마이드로부터 출발하여 O5.008 내지 O2.008과 유사하게 표제 화합물(600㎎)을 제조하였다.
LC-MS rt: 1.81분 [M+H]+: 261.2 (met. a)
O2.010
1-(3-3급-부틸-4,5-디에톡시페닐)에탄온
Figure pct00230
1-(3-3급-부틸-4-에톡시-5-하이드록시페닐)에탄온(O3.010; 470㎎) 및 에틸 요오다이드(193㎕)를 DMF(6.2㎖)에 용해시키고, 수소화나트륨(57㎎)을 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, DMF를 배출시키고, 잔류물을 EA로 처리하고, 물로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(40g 카트리지, 0 내지 30% n-헵탄/EA 구배, 60분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 420㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.93분 [M+H]+: 265.2 (met. a)
O2.011
1-(3-3급-부틸-5-에톡시페닐)에탄온
Figure pct00231
메틸 3-3급-부틸-5-하이드록시벤조에이트(O6.043)를 O5.043과 유사하게 에틸 요오다이드와 반응시키고, O4.043 내지 O2.043의 순서와 유사하게 전환시켜서 표제 화합물 390㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.72분 [M+H]+: 221.3 (met. a)
O2.012
1-(3-3급-부틸-5-프로폭시메틸페닐)에탄온
Figure pct00232
메틸 3-3급-부틸-5-하이드록시메틸벤조에이트 및 프로필 요오다이드로부터 출발하여 O5.008 내지 O2.008과 유사하게 표제 화합물(333㎎)을 제조하였다.
LC-MS rt: 1.81분 [M+H]+: 261.2 (met. a)
O2.013
1-(3-3급-부틸-4,5-비스(사이클로프로필메톡시)페닐)에탄온
Figure pct00233
2-브로모-6-3급-부틸-4-(1,1-디메톡시에틸)페놀 및 사이클로프로필 브로마이드로부터 출발하여 O4.010 내지 O2.010과 유사하게 표제 화합물(547㎎)을 제조하였다.
LC-MS rt: 2.10분 [M+H]+: 317.4 (met. a)
O2.014
1-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)에탄온
Figure pct00234
3,N-디메톡시-N-메틸-5-트리플루오로메틸벤즈아미드(O3.014, 460㎎)를 먼저 실온에서 Ar하에 THF(15㎖)에 넣었다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸마그네슘 브로마이드(1.5㎖; 디에틸 에테르 중의 3M)를 적가하였다. 이어서, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 빙냉시키면서 1N 염산과 혼합하고, 물로 희석하고, EA로 3회 추출하였다. 합한 EA 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 표제 화합물 349㎎을 단리하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 7.80 (1 H), 7.73 (1 H), 7.53 (1 H), 3.92 (3 H), 2.66 (3 H)
O2.015
1-(3-3급-부틸-5-메톡시페닐)에탄온
Figure pct00235
메틸 3-3급-부틸-5-하이드록시벤조에이트(O6.043)를 O5.043과 유사하게 메틸 요오다이드와 반응시키고, O4.043 내지 O2.043의 순서와 유사하게 표제 화합물로 전환시켰다. 880㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.65분 [M+H]+: 207.1 (met. a)
O2.016
1-(3-3급-부틸-5-사이클로프로필메톡시페닐)에탄온
Figure pct00236
메틸 3-3급-부틸-5-하이드록시벤조에이트(O6.043)를 O5.043과 유사하게 사이클로프로필메틸 브로마이드와 반응시키고, O4.043 내지 O2.043의 순서와 유사하게 표제 화합물로 전환시켰다. 1.02g을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.86분 [M+H]+: 247.1 (met. a)
O2.017
1-(3-3급-부틸-5-사이클로부틸메톡시페닐)에탄온
Figure pct00237
메틸 3-3급-부틸-5-하이드록시벤조에이트(O6.043)를 O5.043과 유사하게 브로모메틸사이클로부탄과 반응시키고, O4.043 내지 O2.043의 순서와 유사하게 표제 화합물로 전환시켰다. 252㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 2.07분 [M+H]+: 261.2 (met. a)
O2.018
1-(3-벤질옥시메틸-5-3급-부틸페닐)에탄온
Figure pct00238
메틸 3-3급-부틸-5-하이드록시메틸벤조에이트를 O5.043과 유사하게 벤질 브로마이드와 반응시키고, O4.008 내지 O2.008의 순서와 유사하게 표제 화합물로 전환시켰다. 638㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 1.93분 [M+H]+: 297.2 (met. a)
O2.019
1-(3-사이클로헥실메톡시-4,5-디메톡시페닐)에탄온
Figure pct00239
3-사이클로헥실메톡시-4,5,N-트리메톡시-N-메틸벤즈아미드(420㎎)를 O2.059와 유사하게 전환시키고 후처리하였다. 실리카 겔 정제는 수행하지 않았다. 370㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 1.82분 [M+H]+: 293.2 (met. a)
O2.020
1-(3-3급-부틸-5-메톡시메틸페닐)에탄온
Figure pct00240
메틸 3-3급-부틸-5-하이드록시메틸벤조에이트를 O5.043과 유사하게 메틸 요오다이드와 반응시키고, O4.008 내지 O2.008의 순서와 유사하게 표제 화합물로 전환시켰다. 1.54g을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.58분 [M+H]+: 221.1 (met. a)
O2.021
1-(3-클로로-5-메톡시페닐)에탄온
Figure pct00241
3-클로로-5-메톡시벤조산(3g)을 O3.043/O2.043과 유사하게 염화티오닐(23.3㎖) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.57g) 및 메틸마그네슘 브로마이드(8.91㎖)와 반응시켰다. 2.42g을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 7.54 (1 H), 7.40 (1 H), 7.30 (1 H), 3.84 (3 H), 2.58 (3 H)
O2.030
1-(3-이소프로필-5-메톡시페닐)에탄온
Figure pct00242
메틸 3-하이드록시-5-이소프로필벤조에이트를 O5.043과 유사하게 메틸 요오다이드와 반응시키고, O4.043 내지 O2.043의 순서와 유사하게 표제 화합물로 전환시켰다. 425㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.54분 [M+H]+: 193.1 (met. a)
O2.031
1-(3-사이클로헥실메톡시-5-에톡시페닐)에탄온
Figure pct00243
1-(3,5-디하이드록시페닐)에탄온(1.0g) 및 에틸 브로마이드(0.531㎖)를 실온에서 DMF(20㎖)에 용해시키고, 수소화나트륨(189㎎)을 첨가하였다. 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, 사이클로헥실메틸 브로마이드(1.36㎖) 및 이어서 추가의 수소화나트륨(315㎎)을 첨가하였다. 50℃에서 2시간 동안 더 교반한 후, DMF를 배출시키고, 잔류물을 EA로 처리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(80g 카트리지, 0 내지 20% n-헵탄/EA 구배, 60분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 378㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 2.07분 [M+H]+: 277.2 (met. a)
O2.032
1-(3-브로모-5-메톡시페닐)에탄온
Figure pct00244
메틸 3-브로모-5-메톡시벤조에이트(O5.032; 2.50g)를 O4.043, O3.043 및 O2.059의 순서와 유사하게 표제 화합물로 전환시켰다. 1.45g을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.46분 [M+H]+: 229.0 (met. a)
O2.033
1-[3-(3,3-디메틸부톡시)-5-메톡시페닐]에탄온
Figure pct00245
1-(3-하이드록시-5-메톡시페닐)에탄온(O3.033; 1.12g) 및 1-요오도-3,3-디메틸부탄(1.57g)을 DMF에 용해시키고, 수소화나트륨(194㎎)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, DMF를 배출시켰다. 잔류물을 EA로 처리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(40g 카트리지, 0 내지 50% n-헵탄/EA, 30분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 850㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.83분 [M+H]+: 251.1 (met. a)
O2.034
1-[3-(3,3-디메틸부톡시)-5-에톡시페닐]에탄온
Figure pct00246
1-(3,5-디하이드록시페닐)에탄온(3.0g)을 O2.031과 유사하게 전환시켰다. 그러나, 사이클로헥실브로마이드 대신 1-브로모-3,3-디메틸부탄을 사용하였다. 크로마토그래피 후, 표제 화합물 960㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.99분 [M+H]+: 265.2 (met. a)
O2.035
1-(3-사이클로헥실메톡시-5-메톡시페닐)에탄온
Figure pct00247
1-(3-하이드록시-5-메톡시페닐)에탄온(O3.033; 1.5g) 및 브로모메틸사이클로헥산(1.76g)을 DMF(20㎖)에 용해시키고, 수소화나트륨(260㎎)을 첨가하였다. 50℃에서 24시간 동안 교반한 후, DMF를 배출시켰다. 잔류물을 EA로 처리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(40g 카트리지, 0 내지 50% n-헵탄/EA, 30분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 1.33g을 수득하였다. LC-MS rt: 1.93분 [M+H]+: 263.2 (met. a)
O2.040
1-(3-브로모-4,5-디메톡시페닐)에탄온
Figure pct00248
3-브로모-4,5-디메톡시벤조산(2.0g)을 O3.043과 유사하게 벤즈아미드 유도체로 전환시키고, 이것을 O2.059와 유사하게 표제 화합물로 전환시켰다. 1.22g을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 7.78 (1 H); 7.53 (1 H); 3.90 (3 H); 3.82 (3 H); 2.57 (3 H)
O2.041
1-(5-브로모-2,3-디메톡시페닐)에탄온
Figure pct00249
5-브로모-2,3-디메톡시벤조산(2g)을 O3.043과 유사하게 벤즈아미드 유도체로 전환시키고, 이것을 O2.059와 유사하게 표제 화합물로 전환시켰다. 1.1g을 수득하였다.
LC-MS rt: 3.70분 [M+H]+: 259.0 (met. d)
O2.042
1-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)에탄온
Figure pct00250
3-클로로-4,5-디메톡시벤조산(1g)을 O3.043과 유사하게 벤즈아미드 유도체로 전환시키고, 이것을 O2.059와 유사하게 표제 화합물로 전환시켰다. 495㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.55분 [M+H]+: 215.1 (met. a)
O2.043
1-[3-3급-부틸-5-(2-메톡시에톡시)페닐]에탄온
Figure pct00251
3-3급-부틸-N-메톡시-5-(2-메톡시에톡시)-N-메틸벤즈아미드(O3.043; 1.35g)를 THF(40㎖)에 용해시키고, 메틸마그네슘 브로마이드(3.05㎖, 에테르 중의 3M )를 0℃에서 적가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 1N 염산(50㎖)과 혼합하고, 물로 희석하고, EA로 3회 진탕 추출하였다. 이어서, 합한 EA 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(40g 카트리지, 0 내지 30% n-헵탄/EA 구배, 30분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 1.0g을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.58분 [M+H]+: 251.3 (met. a)
O2.044
1-[3-모르폴린-4-일-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온
Figure pct00252
N-메톡시-N-메틸-3-모르폴린-4-일-5-(펜타플루오로설파닐)벤즈아미드(O3.044; 2.38g)를 O2.043과 유사하게 전환시키고 후처리하였다. 정제는 실리카 겔(80g 카트리지, 0 내지 70% n-헵탄/EA 구배, 40분 내)을 사용하여 수행하였다. 표제 화합물 1.1g을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.57분 [M+H]+: 332.0 (met. a)
O2.045
1-[3-3급-부틸-5-(2-메톡시에톡시메틸)페닐]에탄온
Figure pct00253
메틸 3-3급-부틸-5-하이드록시메틸벤조에이트(6.0g)를 O5.043과 유사하게 1-브로모-2-메톡시에탄과 반응시켜서 메틸 3-3급-부틸-5-(2-메톡시에톡시메틸)-벤조에이트를 수득하였다. 이어서 이것을 O4.043 내지 O2.043의 순서와 유사하게 표제 화합물로 전환시켰다. 508㎎을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 7.85 (1 H); 7.73 (1 H); 7.63 (1 H); 4.56 (2 H); 3.58 (2 H); 3.50 (2 H); 3.26 (3 H); 2.58 (3 H); 1.32 (9 H)
O2.050
1-[3-(2-메톡시에톡시)-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온
Figure pct00254
1-[3-하이드록시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온(O3.050; 592㎎) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(255㎕)을 DMF(14.8㎖)에 용해시키고, 수소화나트륨(65㎎)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 브로마이드(80㎕)를 더 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 50℃로 가열하였다. 이어서 DMF를 배출시키고, 잔류물을 EA로 처리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 표제 화합물 578㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.58분 [M+H]+: 321.1 (met. a)
O2.051
1-[3-(2-메톡시에톡시)-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온
Figure pct00255
1-[3-하이드록시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온(O3.050; 700㎎) 및 1-브로모-2-메톡시프로판(490㎎)을 DMF(10㎖)에 용해시키고, 수소화나트륨(77㎎)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 브로마이드(100㎕)를 더 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 50℃로 가열하였다. 이어서 DMF를 배출시키고, 잔류물을 EA로 처리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 표제 화합물 670㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 1.71분 [M+H]+: 335.1 (met. a)
O2.052
1-[3-3급-부틸-5-(3-메톡시프로폭시)페닐]에탄온
Figure pct00256
메틸 3-3급-부틸-5-하이드록시벤조에이트(O6.043) 및 1-브로모-3-메톡시-프로판으로부터 출발하여 O5.043 내지 O2.043의 순서에 따라 합성하였다. 표제 화합물 880㎎을 수득하였다.
LC-MS-rt: 1.71분 [M+H]+: 265.3 (met. a)
O2.059
1-[3-3급-부틸-5-(3-하이드록시프로폭시)페닐]에탄온
Figure pct00257
3-3급-부틸-N-메톡시-N-메틸-5-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)프로폭시]벤즈아미드(O3.059; 5.49g)를 THF(100㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(14.47㎖, MTB 에테르 중의 1M)와 혼합하였다. 0℃에서 30분간 교반한 후, 메틸마그네슘 브로마이드(9.65㎖, 에테르 중의 3M )를 적가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 희석하고, EA로 진탕 추출하였다. EA 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발로 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(200g, n-헵탄/EA 4:1)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 3.4g을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm] (대표적인 신호): 7.53 (1 H); 7.28 (1 H); 7.17 (1 H); 4.57 (1 H, -O-C(-C)H-O-); 4.11 (2 H); 2.57 (3 H)
O2.060
1-{3-3급-부틸-5-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)프로폭시메틸]페닐}에탄온
Figure pct00258
메틸 3-3급-부틸-5-하이드록시메틸벤조에이트(3.5g)를 O5.063과 유사하게 2-(3-브로모프로폭시)-테트라하이드로피란과 반응시켜서 메틸 3-3급-부틸-5-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)프로폭시메틸]벤조에이트를 수득한 후, 이것을 O4.059 내지 O2.059의 순서에 따라 표제 화합물로 전환시켰다. 1.75g을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm] (대표적인 신호): 7.84 (1 H); 7.73 (1 H); 7.61 (1 H); 4.53 (2 H); 4.51 (1 H, -O-C(-C)H-O-), 2.58 (3 H)
O2.061
1-{3-3급-부틸-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)에톡시]페닐}에탄온
Figure pct00259
메틸 3-3급-부틸-5-하이드록시벤조에이트(O6.043) 및 2-(2-브로모에톡시)-테트라하이드로피란으로부터 출발하여 O5.059 내지 O2.059의 합성 순서에 따라 제조하였다. 표제 화합물 3.9g을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm] (대표적인 신호): 7.53 (1 H), 7.31 (1　H), 7.20 (1 H), 4.66 (1 H, -O-C(-C)H-O-), 4.20 (2 H), 2.58 (3 H)
O2.062
1-[3-에톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온
Figure pct00260
3-에톡시-N-메톡시-N-메틸-5-(펜타플루오로설파닐)벤즈아미드(O3.062; 2.60g)를 O2.007과 유사하게 전환시키고 후처리하였다. 실리카 겔을 사용한 정제는 수행하지 않았다. 표제 화합물 2.25g을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.72분 [M+H]+: 291.0 (met. a)
O2.063
1-{3-3급-부틸-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)에톡시메틸]페닐}에탄온
Figure pct00261
메틸 3-3급-부틸-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)에톡시메틸]벤조에이트(O5.063, 2.28g)를 O4.059 내지 O2.059의 순서와 유사하게 표제 화합로 전환시켰다. 2.0g을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm] (대표적인 신호): 7.85 (1 H); 7.74 (1 H); 7.63 (1 H); 4.60 (1 H, -O-C(-C)H-O-), 4.58 (2 H), 2.58 (3 H)
O2.064
1-[3-에톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]프로판-1-온
Figure pct00262
3-에톡시-N-메톡시-N-메틸-5-(펜타플루오로설파닐)벤즈아미드(O3.062; 170㎎)를 무수 THF(5㎖)에 용해시키고, 0℃에서 교반하면서 에틸마그네슘 브로마이드(0.65㎖; 디에틸 에테르 중의 2M )를 적가하였다. 첨가 후, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 에틸마그네슘 브로마이드(0.1㎖)를 더 첨가하고, 혼합물을 다시 한 번 2시간 동안 교반하였다. 냉각하에 1N 염산을 적가한 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 추출물들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 목적 화합물 150㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.26분 [M+H]+: 305.1 (met. b)
O2.070
1-{3-3급-부틸-4-메톡시-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)에톡시]페닐}에탄온
Figure pct00263
O2.071과 유사하게, 1-(3-3급-부틸-5-하이드록시-4-메톡시페닐)에탄온(O3.070; 5.0g)을 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로피란(5.64g)과 반응시켰다. 그러나, 조악한 생성물을 실리카 겔(40g 카트리지, 0 내지 50% n-헵탄/EA 구배, 60분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 6.68g을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm] (대표적인 신호): 7.50 (2 H, 방향족), 4.70 (1　H, -O-C(-C)H-O-), 3.90 (3 H, -OCH3), 2.54 (3 H, 아세틸)
O2.071
1-{3-3급-부틸-4-메톡시-5-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)프로폭시]페닐}에탄온
Figure pct00264
1-(3-3급-부틸-5-하이드록시-4-메톡시페닐)에탄온(O3.070; 6.9g) 및 2-(3-브로모-프로폭시)테트라하이드로피란(8.31g)을 DMF(80㎖)에 용해시키고, 수소화나트륨(894㎎)을 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 용매를 배출시키고, 잔류물을 EA로 처리하였다. EA 상을 물로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 표제 화합물 12.7g을 조악한 생성물로서 충분한 순도로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) [ppm] (대표적인 신호): 4.57 (1 H, -O-C(-C)H-O-), 2.54 (3 H, 아세틸)
O2.072
1-[3-3급-부틸-5-(2-메톡시-1-메톡시메틸에톡시)페닐]에탄온
Figure pct00265
메틸 3-3급-부틸-5-(2-메톡시-1-메톡시메틸에톡시)벤조에이트(O5.072)를 O4.043, O3.059 및 O2.043과 유사하게 표제 화합물(1.65g)로 전환시켰다. 최종 단계에서 크로마토그래피는 수행하지 않았다.
LC-MS rt: 1.63분 [M+H]+: 295.1 (met. a)
O2.073
1-[3-3급-부틸-5-(4-하이드록시부톡시)페닐]에탄온
Figure pct00266
3-3급-부틸-5-(4-하이드록시부톡시)-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(O3.073; 3.47g)를 O2.043과 유사하게 전환시키고 후처리하고 정제하였다. 실리카 겔을 사용한 정제는 다음과 같이 수행하였다: 40g 카트리지, 0 내지 100% n-헵탄/EA 구배, 60분 내. 표제 화합물 2.08g을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.92분 [M+H]+: 265.1 (met. b)
O2.075
N-[3-아세틸-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드
Figure pct00267
마이크로웨이브 인서트(insert)에서, N-(3-아세틸-5-펜타플루오로설파닐페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(O3.075; 0.25g)를 무수 디메톡시에탄(7.5㎖)에 용해시키고, 분말 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 요오도메탄(80㎕)과 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 마이크로웨이브에서 40분간 100℃로 가열하였다. 추가의 N-(3-아세틸-5-펜타플루오로설파닐페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(4×250㎎)를 상술된 방식으로 전환시키고, 5개의 배치를 빙냉시키면서 탄산칼륨으로부터 1N 염산으로 옮겨서 함께 후처리하였다. 탄산칼륨 잔류물을 디메톡시에탄으로 반복 세척한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 합한 추출물들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC(met. A)로 정제하였다. 생성물 함유 분획들을 합하고, 아세토니트릴로부터 분리하고, 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 합한 추출물들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 목적 화합물 1.03g을 수득하였다. LC-MS rt: 1.62분 [M+H]+: 372.0 (met. a)
O2.085
1-[3-3급-부틸-5-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)-4-메톡시페닐]에탄온
Figure pct00268
1-(3-3급-부틸-5-하이드록시-4-메톡시페닐)에탄온(O3.070; 2.00g) 및 3-브로모-2,2-디메틸프로필 아세테이트(2.54g)를 DMF(15㎖)에 용해시키고, 탄산세슘(3.69g)을 첨가하였다. 150℃ 및 최대 15bar의 마이크로웨이브에서 2.5시간 동안 교반한 후, 브로마이드 0.5당량을 더 첨가하고, 혼합물을 150℃의 마이크로웨이브에 2시간 동안 더 넣어두었다. 이어서 혼합물을 회전 증발로 농축시키고, 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. DCM 상을 제거하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(120g 카트리지, 0 내지 50% n-헵탄/MtB 에테르 구배, 60분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 1.17g을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.92분 [M+H]+: 351.1 (met. a)
O2.086
1-[3-3급-부틸-5-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)페닐]에탄온
Figure pct00269
3-3급-부틸-5-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(O3.086; 910㎎)를 O2.059와 유사하게 전환시키고 후처리하고 정제하였다. 표제 화합물 388㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.65분 [M+H]+: 279.1 (met. a)
O2.090
1-{3-(펜타플루오로설파닐)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)에톡시]페닐}에탄온
Figure pct00270
1-[3-하이드록시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온(O3.050; 700㎎) 및 2-(2-브로모-에톡시)테트라하이드로피란(670㎎)을 DMF(15㎖)에 용해시키고, 수소화나트륨(77㎎)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 4시간 동안 50℃로 가열하고, 주말 동안 방치시켰다. 이어서 DMF를 배출시키고, 잔류물을 EA로 처리하였다. EA 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 조악한 생성물을 실리카 겔(100g, n-헵탄/EA 4:1)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 813㎎을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm] (대표적인 신호): 7.87 (1 H), 7.80 (1 H), 7.71 (1 H), 4.66 (1 H, -O-C(-C)H-O-), 4.35 (2 H), 2.66 (3 H)
O2.095
4-(5-아세틸-3-3급-부틸-2-메톡시페녹시)부틸 아세테이트
Figure pct00271
1-(3-3급-부틸-5-하이드록시-4-메톡시페닐)에탄온(O3.070; 6.9g)을 O2.071과 유사하게 전환시키고 후처리하였다. 사용된 브로마이드는 4-브로모부틸 아세테이트(7.27g)였다. 표제 화합물 10.5g을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.14분 [M+H]+: 337.1 (met. b)
O2.100
메틸 3-아세틸-5-3급-부틸벤조에이트 및 1-[3-3급-부틸-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-페닐]에탄온
Figure pct00272
메틸 5-3급-부틸-N-메톡시-N-메틸이소프탈아미데이트(O3.100; 10.4g)를 실온에서 아르곤하에 THF(150㎖)에 용해시켰다. 이어서, 메틸마그네슘 브로마이드(19㎖; 디에틸 에테르 중의 3M )를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 10분 후, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 빙냉시키면서 1N 염산 및 물과 혼합하였다. 수성 상을 EA로 3회 추출하고, 합한 EA 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 사용하여 정제하였다. 메틸 3-아세틸-5-3급-부틸-벤조에이트 7.0g 및 1-[3-3급-부틸-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]에탄온 550㎎을 수득하였다.
메틸 3-아세틸-5-3급-부틸벤조에이트
LC-MS rt: 1.13분 [M+H]+: 235.2 (met. b)
1-[3-3급-부틸-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]에탄온
LC-MS rt: 1.03분 [M+H]+-OH: 217.2 (met. b)
O2.105
1-[3-3급-부틸-5-(2-플루오로에톡시)페닐]에탄온 ZSI2.060
Figure pct00273
1-(3-3급-부틸-5-하이드록시페닐)에탄온(O3.106; 500㎎)을 DMF(10㎖)에 용해시키고, 1-브로모-2-플루오로에탄(195㎕)을 교반하면서 첨가하였다. 수소화나트륨(80㎎)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 밤새 방치시킨 다음, 수소화나트륨(20㎎)을 더 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 더 교반하였다. 이어서 물을 첨가하고, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EA로 처리하고, 물로 3회 세척하였다. EA 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 표제 화합물 600㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 1.13분 [M+H]+: 239.1 (met. b)
O2.106
1-[3-3급-부틸-5-(3-플루오로프로폭시)페닐]에탄온
Figure pct00274
1-(3-3급-부틸-5-하이드록시페닐)에탄온(O3.106; 500㎎)을 O2.105와 유사하게 1-브로모-3-플루오로프로판(239㎕)과 반응시키고 후처리하였다. 표제 화합물 630㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 1.16분 [M+H]+: 253.2 (met. b)
O2.107
1-[3-3급-부틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)페닐]에탄온
Figure pct00275
디클로로메탄(5㎖) 중의 1-(3-3급-부틸-5-하이드록시페닐)에탄온(O3.106; 300㎎, 1.56mmol), 3,3,3-트리플루오로프로판올(178㎎, 1.56mmol) 및 트리페닐포스핀(409㎎, 1.56mmol)의 용액에 실온에서 디클로로메탄(1㎖) 중의 디(4-클로로벤질)아조디카복실레이트(573㎎, 1.56mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 5일간 교반한 후 여과하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트)로 정제하였다. 수득량: 170㎎, 38%.
LC-MS rt: 1.14분 [M+H]+: 289.2 (met. b)
O2.110
1-[3-3급-부틸-4-메톡시-5-(2-메톡시에톡시)페닐]에탄온
Figure pct00276
1-(3-3급-부틸-5-하이드록시-4-메톡시페닐)에탄온(O3.070; 2.00g) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(1.5g)을 DMF(20㎖)에 용해시키고, 수소화나트륨(259㎎)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 밤새 방치시켰다. 이어서DMF를 배출시키고, 잔류물을 EA로 처리하였다. EA 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(80g 카트리지, 0 내지 40% n-헵탄/EA, 60분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 1.17g을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.03분 [M+H]+: 281.1 (met. b)
O2.111
1-[3-3급-부틸-4-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)페닐]에탄온
Figure pct00277
1-(3-3급-부틸-5-하이드록시-4-메톡시페닐)에탄온(O3.070; 2.00g) 및 1-브로모-3-메톡시프로판(1.65g)을 O2.110과 유사하게 전환시키고 후처리하였다. 표제 화합물 1.50g을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.09분 [M+H]+: 295.2 (met. b)
O3
O3.004
1-브로모-5-(1,1-디메톡시에틸)-2-메톡시-3-트리플루오로메틸벤젠
Figure pct00278
1-(3-브로모-4-하이드록시-5-트리플루오로메틸페닐)에탄온(O4.004; 6.8g)을 메탄올(50㎖)에 용해시키고, DL-10-캄포르설폰산(111㎎) 및 트리메틸 오르토포르메이트(8㎖)와 연속해서 혼합하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, DMF(75㎖), 탄산칼륨(4.98g) 및 이어서 서서히 빙냉시키면서 요오도메탄(3㎖)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 밤새 방치시킨 다음, n-헵탄/물과 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 수성 상을 n-헵탄으로 한 번 더 진탕 추출한 후, 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 표제 화합물 7g을 충분한 순도로 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 7.90 (1 H), 7.62 (1 H), 3.89 (3 H), 3.10 (6 H), 1.49 (3 H)
O3.007
3,N-디메톡시-N-메틸-5-(펜타플루오로설파닐)벤즈아미드
Figure pct00279
메틸 3-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)벤조에이트(O4.007; 2.5g)를 무수 THF(65㎖)에 용해시키고, N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.2g)를 첨가하였다. 이어서 혼합물을 -15℃로 냉각시키고, 이소프로필마그네슘 브로마이드 용액(13.59㎖, THF 중의 2M)을 적가하였다. 20분 후, 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 염화암모늄 용액을 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 이와 같이 수득한 조악한 생성물은 여전히 상당량의 반응물을 함유하였고, 따라서 상술된 바와 같이 다시 전환시키고 후처리하였다. 이후 반응물이 더 이상 존재하지 않는 잔류물이 수득되었다. 정제는 제조용 HPLC(met. A)로 수행하였다. 생성물 함유 분획들을 합하고, 아세토니트릴로부터 분리하고, 수성 상을 EA로 3회 추출하였다. 합한 추출물들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 목적 화합물 1.78g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) [ppm]: 7.70 (1 H), 7.37 (1 H), 7.24 (1 H + CDCl3), 3.88 (3 H), 3.56 (3 H)
O3.008
3-3급-부틸-5-에톡시메틸-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00280
O3.043과 유사하게, 3-3급-부틸-5-에톡시메틸벤조산(O4.008; 1.15g)을 먼저 산 클로라이드(1.24g)로 전환시킨 후, 수득된 3-3급-부틸-5-에톡시메틸벤조일 클로라이드를 추가로 전환시켰다. 표제 화합물 854㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 3.32분 [M+H]+: 280.2 (met. d)
O3.010
1-(3-3급-부틸-4-에톡시-5-하이드록시페닐)에탄온
Figure pct00281
1-브로모-3-3급-부틸-5-(1,1-디메톡시에틸)-2-에톡시벤젠(O4.010; 19.68g)을 O3.070과 유사하게 전환시켰다. 표제 화합물 5.15g을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.972분 [M+H]+: 237.1 (met. b)
O3.014
3,N-디메톡시-N-메틸-5-트리플루오로메틸벤즈아미드
Figure pct00282
메틸 3-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조에이트(O4.014, 1g) 및 N,O-디메틸하이드록실아민(416㎎)을 먼저 THF(30㎖)에 투입하였다. 이어서, 혼합물을 -15℃로 냉각시키고, 이소프로필마그네슘 클로라이드(3.2㎖; THF 중의 2M)를 10분 내로 적가하였다. 혼합물을 -15℃에서 20분간 더 교반한 후, 냉각 욕을 제거하였다. 3시간 후, 혼합물을 다시 -15℃로 냉각시키고, 이소프로필마그네슘 클로라이드(3.2㎖)를 더 첨가하였다. 냉각 욕을 제거한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 더 교반한 다음, 20% 염화암모늄 용액과 혼합하고, EA로 3회 추출하였다. 합한 EA 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(50g 카트리지, 용리액: DCM)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 465㎎ 및 반응물 427㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.36분 [M+H]+: 264.0 (met. a)
O3.033
1-(3-하이드록시-5-메톡시페닐)에탄온
Figure pct00283
1-(3,5-디하이드록시페닐)에탄온(3g) 및 메틸 요오다이드(2.80g)를 DMF(40㎖)에 용해시키고, 수소화나트륨(568㎎)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, DMF를 배출시켰다. 잔류물을 EA로 처리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(89g 카트리지, 0 내지 50% n-헵탄/EA, 30분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 1.12g을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 9.8 (1 H); 6.93 (2 H); 6.58 (1 H); 3.76 (3 H); 2.50 (3　H + DMSO)
O3.043
3-3급-부틸-N-메톡시-5-(2-메톡시에톡시)-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00284
3-3급-부틸-5-(2-메톡시에톡시)벤조산(O4.043; 1.9g)을 염화티오닐(10.9㎖)에 용해시키고, 환류하에 2시간 동안 방치시킨 후 농축하였다. 생성된 3-3급-부틸-5-(2-메톡시에톡시)벤조일 클로라이드(2.04g)를 DCM(20㎖)에 용해시키고, 디메틸하이드록실아민(734㎎)과 혼합한 후, 휘니그 염기(1.37㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 건조시키고, 잔류물을 EA로 처리하고, 혼합물을 물로 4회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 회전 증발로 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(40g 카트리지, 0 내지 50% n-헵탄/EA 구배, 40분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 1.36g을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.43분 [M+H]+: 296.3 (met. a)
O3.044
N-메톡시-N-메틸-3-모르폴린-4-일-5-(펜타플루오로설파닐)벤즈아미드
Figure pct00285
3-아미노-N-메톡시-N-메틸-5-(펜타플루오로설파닐)벤즈아미드(O5.075; 6.3g)를 DMF(80㎖)에 용해시키고, 탄산세슘(10.1g), 요오드화나트륨(0.62g) 및 비스(2-브로모에틸) 에테르(19.37g)를 첨가하였다. 혼합물을 10개의 마이크로웨이브 용기에 나누어 놓고, 이들 각각을 3시간 동안 130℃로 가열하였다. 이어서, 배치들을 합하고, 용매로부터 분리하였다. 잔류물을 EA로 처리하고, 물로 세척하였다. EA 상을 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(120g 카트리지, 0 내지 100% n-헵탄/EA 구배, 30분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 2.48g을 수득하였다. LC-MS rt: 1.41분 [M+H]+: 377.0 (met. a)
O3.050
1-[3-하이드록시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온
Figure pct00286
1-[3-아미노-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온(O4.050; 3.00g)을 가열하면서 35% 수성 황산(25㎖)에 용해시켰다. 용액을 -5℃로 냉각시키고, 물 15㎖ 중의 아질산나트륨(780㎎)의 용액을 10분 내로 적가하였다. -5℃에서 40분 후, 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 EA로 2회 추출하였다. 합한 EA 상들을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(80g 카트리지, 0 내지 100% n-헵탄/MtB 에테르 구배, 40분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 1.62g을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 10.71 (1 H), 7.73 (1 H), 7.59 (1 H), 7.47 (1 H), 2.61 (3 H)
O3.059
3-3급-부틸-N-메톡시-N-메틸-5-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)프로폭시]벤즈아미드
Figure pct00287
3-3급-부틸-5-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)프로폭시]벤조산(O4.059; 4.90g) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.42g)를 DMF(80㎖)에 용해시키고, 휘니그 염기(4.81㎖) 및 TOTU(4.78g)와 혼합하였다. 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 밤새 방치시켰다. 이어서 DMF를 배출시키고, 혼합물을 EA와 탄산수소나트륨 포화 용액 사이에 분배시키고, EA 상을 제거하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 표제 화합물 5.49g을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm] (대표적인 신호): 7.12 (1 H), 7.01 (1 H), 6.90 (1 H), 4.56 (1 H, -O-C(-C)H-O-), 4.06 (2 H), 3.57 (3 H), 3.22 (3 H)
O3.062
3-에톡시-N-메톡시-N-메틸-5-(펜타플루오로설파닐)벤즈아미드
Figure pct00288
에틸 3-에톡시-5-(펜타플루오로설파닐)벤조에이트(O4.062; 4.80g)를 O3.007과 유사하게 전환시키고 후처리하였다. 잔류물을 실리카 겔(120g 카트리지, 20 내지 100% n-헵탄/MtB 에테르 구배, 60분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 2.80g을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.60분 [M+H]+: 336.0 (met. a)
O3.070
1-(3-3급-부틸-5-하이드록시-4-메톡시페닐)에탄온
Figure pct00289
1-브로모-3-3급-부틸-5-(1,1-디메톡시에틸)-2-메톡시벤젠(O4.070; 36.3g)을 THF(1ℓ)에 용해시키고, n-부틸리튬(52.6㎖; 헥산 중의 2.5M)을 -75℃에서 아르곤하에 적가하고, 혼합물을 30분간 더 교반하였다. 이어서 트리메틸 보레이트(37.3㎖)를 적가하고, 혼합물을 2시간 내로 실온이 되게 하였다. 이어서, 수산화나트륨(4.4g, 물 10㎖에 용해됨) 및 과산화수소 용액(62.3㎖; 35% 수용액)을 연속해서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 밤새 방치시켰다. 이어서 물 및 EA를 첨가하고, 혼합물을 염산으로 산성화하였다. EA 상을 제거한 후, 이것을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(330g 카트리지, 0 내지 50% n-헵탄/EA 구배, 60분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 14g을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.90분 [M+H]+: 223.1 (met. b)
O3.073
3-3급-부틸-5-(4-하이드록시부톡시)-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00290
3-3급-부틸-5-(4-하이드록시부톡시)벤조산(O4.073; 4.13g)을 O3.059와 유사하게 전환시키고 후처리하였다. 추가의 정제를 위해서, 다음과 같이 실리카 겔을 사용하여 크로마토그래피를 수행하였다: 80g 카트리지, 0 내지 100% n-헵탄/EA 구배, 60분 내. 표제 화합물 3.47g을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.86분 [M+H]+: 310.3 (met. b)
O3.075
N-(3-아세틸-5-펜타플루오로설파닐페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
Figure pct00291
N-메톡시-N-메틸-3-(펜타플루오로설파닐)-5-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)벤즈아미드(O4.075; 1.65g)를 THF(25㎖)에 용해시켰다. 0℃에서, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(0.9㎖)를 교반하면서 첨가하였다. 30분 후, 메틸마그네슘 브로마이드(3.5㎖, 디에틸 에테르 중의 3M )를 적가하였다. 첨가를 마친 후, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 빙냉시키면서 1N 염산, 물 및 EA를 첨가하였다. 유기상을 제거한 후, 수성 상을 EA로 2회 더 추출하였다. 합한 EA 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 조악한 생성물은 N-(3-아세틸-5-펜타플루오로설파닐-페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 및 1-[3-아미노-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온의 혼합물이므로, 조악한 생성물(1.3g)을 메틸렌 클로라이드(60㎖)로 처리하고, 트리에틸아민(155㎕)과 혼합하였다. 이어서, 트리플루오로아세트산 무수물(160㎕)을 교반하면서 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 물 및 탄산수소나트륨 포화 용액을 첨가하고, 상들을 분리하고, DCM 상을 물로 3회 더 세척하였다. DCM 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 표제 화합물 1.3g을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.61분 [M+H]+: 358.0 (met. a)
O3.086
3-3급-부틸-5-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00292
3-3급-부틸-5-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)벤조산(O4.086; 940㎎)을 O3.059와 유사하게 전환시키고 후처리하였다. 표제 화합물 910㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 1.50분 [M+H]+: 324.1 (met. a)
O3.100
메틸 5-3급-부틸-N-메톡시-N-메틸이소프탈아미데이트
Figure pct00293
모노메틸 5-3급-부틸이소프탈레이트(10.0g)를 O3.043과 유사하게 전환시키고 후처리하고 정제하였다. 표제 화합물 10.6g을 수득하였다. LC-MS rt: 1.06분 [M+H]+: 280.2 (met. b)
O3.106
1-(3-3급-부틸-5-하이드록시페닐)에탄온
Figure pct00294
m-클로로퍼벤조산(382g, 2.21mol)을 디클로로메탄(1.7ℓ) 중의 1,3-비스아세틸-5-3급-부틸벤젠(O4.106; 169g, 776mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 24시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 현탁액을 냉각시킨 다음, 고체를 여과하고, 여액을 NaHSO3 포화 수용액(500㎖)과 혼합하였다. 상들을 분리하고, 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 THF(500㎖)에 용해시키고, 수산화리튬(34.9g, 1.46mol)과 혼합하였다. 실온에서 4시간 후, 수산화나트륨 수용액(1M, 500㎖)을 첨가하고, 혼합물을 MtB 에테르(3×500㎖)로 세척하였다. 수성 상을 HCl(1M)로 산성화하고(pH 3), EA(3×500㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압하에 제거하였다. 조악한 생성물을 제조용 HPLC(met.　C)로 정제하였다. 생성물을 서서히 결정화되는 무색 오일로서 수득하였다(36.5g). LC-MS rt: 1.30분 [M+H]+: 193 (met. a)
O4
O4.004
1-(3-브로모-4-하이드록시-5-트리플루오로메틸페닐)에탄온
Figure pct00295
1-(4-하이드록시-3-트리플루오로메틸페닐)에탄온(5g)을 먼저 실온에서 교반하면서 아세토니트릴(150㎖)에 투입하고, -10℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, N-브로모석신이미드(4.5g, 아세토니트릴 100㎖에 용해됨)를 적가하였다. 이어서, 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 5시간 동안 더 교반하였다. 밤새 방치시킨 후, 용매의 ¾을 배출시키고, 잔류물을 n-헵탄/물과 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 5% 티오황산나트륨 용액으로 1회, 그리고 물로 1회 세척하였다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 세척하고 건조시켰다. 표제 화합물 6.9g을 충분한 순도로 수득하였다. LC-MS rt: 1.35분 [M+H]+: 283.0 (met. a)
O4.007
메틸 3-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)벤조에이트
Figure pct00296
3-하이드록시-5-(펜타플루오로설파닐)벤조산(O5.007; 3.0g)을 무수 DMF(75㎖)에 용해시켰다. 그런 다음 요오도메탄(3.6㎖)에 이어서 분말 탄산칼륨(6.3g)을 교반하면서 첨가하였다. 40℃에서 5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 냉각시키고, 물(250㎖)과 혼합하였다. 이어서 혼합물을 에테르(100㎖)로 4회 추출하였다. 합한 추출물들을 1N 수산화나트륨 용액(75㎖) 및 물(100㎖)로 각각 1회씩 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 목적 화합물 2.9g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) [ppm]: 8.00 (1 H), 7.70 (1 H), 7.47 (1 H), 3.96 (3 H), 3.90 (3 H)
O4.008
3-3급-부틸-5-에톡시메틸벤조산
Figure pct00297
메틸 3-3급-부틸-5-에톡시메틸벤조에이트(O5.008; 1.18g)를 O4.043과 유사하게 전환시켰다. 그러나, 조악한 생성물을 수득한 후, 이것을 실리카 겔(50g 카트리지, 0 내지 50% n-헵탄/EA 구배, 30분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 1.15g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 12.90 (1 H), 7.86 (1 H), 7.73 (1 H), 7.57 (1 H), 4.50 (2 H), 3.50 (1 H), 1.30 (9 H), 1.16 (3 H)
O4.010
1-브로모-3-3급-부틸-5-(1,1-디메톡시에틸)-2-에톡시벤젠
Figure pct00298
2-브로모-6-3급-부틸-4-(1,1-디메톡시에틸)페놀(20g; 합성에 대해서는 CA 제02515715호 참조)을 O4.070의 조건과 유사하게 에틸 요오다이드를 사용하여 알킬화하였다. 표제 화합물 19.67g을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 7.46 (1 H), 7.33 (1 H), 4.03 (2 H), 3.06 (6 H), 1.43 (3 H), 1.38 (3 H), 1.35 (9 H)
O4.014
메틸 3-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조에이트
Figure pct00299
3-하이드록시-5-트리플루오로메틸벤조산(2g)을 먼저 실온에서 교반하면서 DMF(15㎖)에 투입하고, 메틸 요오다이드(3.0㎖)와 점적 혼합하였다. 탄산칼륨(5.6g)을 첨가한 후, 혼합물을 5시간 동안 교반하고, 밤새 방치시켰다. 이어서 이것을 물과 혼합하고, MtB 에테르로 3회 추출하였다. 합한 MtB 에테르 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 표제 화합물 2.29g을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 7.76 (1 H), 7.70 (1 H), 7.55 (1 H), 3.91 (3 H), 3.89 (3 H)
O4.043
3-3급-부틸-5-(2-메톡시에톡시)벤조산
Figure pct00300
메틸 3-3급-부틸-5-(2-메톡시에톡시)벤조에이트(O5.043; 2.0g)를 메탄올(30㎖) 및 THF(60㎖)에 용해시키고, 수산화리튬 용액(30㎖, 1M 수용액)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서 유기 용매를 배출시키고, 수성 상을 1N 염산을 사용하여 pH 3으로 조정하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 표제 화합물 1.9g을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.40분 [M+H-H2O]+: 235.3 (met. a)
O4.050
1-[3-아미노-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온
Figure pct00301
N-(3-아세틸-5-펜타플루오로설파닐페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(O3.075; 9.4g)를 반농축된 황산(200㎖)과 혼합하고, DCM(15㎖)을 첨가하였다. 100℃에서 7시간 동안 교반한 후, 혼합물을 밤새 방치시켰다. 이어서 혼합물을 얼음물에 첨가하고, EA로 추출하였다. 합한 EA 상들을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발로 농축시켰다. 표제 화합물 6.36g을 수득하였다. LC-MS rt: 1.38분 [M+H]+: 262.0 (met. a)
O4.059
3-3급-부틸-5-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)프로폭시]벤조산
Figure pct00302
메틸 3-3급-부틸-5-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)프로폭시]벤조에이트(O5.059; 5.37g)를 메탄올(80㎖) 및 THF(160㎖)에 용해시키고, 수산화리튬 용액(61.28㎖, 1M 수용액)을 첨가하였다. 40℃ 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 건조시키고, 잔류물을 물로 처리하고, 동결건조시켰다. 수득한 생성물을 DCM과 함께 교반하고, 여과 및 건조시켰다. 생성물 4.9g을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm] (대표적인 신호): 7.52 (1 H), 7.26 (1 H), 6.80 (1 H), 4.57 (1 H, -O-C(-C)H-O-), 4.02 (2 H)
O4.062
에틸 3-에톡시-5-(펜타플루오로설파닐)벤조에이트
Figure pct00303
3-하이드록시-5-(펜타플루오로설파닐)벤조산(O5.007; 4.76g)을 O4.007과 유사하게 에틸 요오다이드(7.27㎖)와 반응시키고 후처리하였다. 표제 화합물 4.80g을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.97분 [M+H]+: 321.0 (met. a)
O4.070
1-브로모-3-3급-부틸-5-(1,1-디메톡시에틸)-2-메톡시벤젠
Figure pct00304
1-브로모-3-3급-부틸-5-(1,1-디메톡시에틸)-2-메톡시벤젠은 특허 출원 CA 제02515715호와 유사하게 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 7.47 (1 H), 7.33 (1 H), 3.85 (3 H), 3.07 (6 H), 1.43 (3 H), 1.35 (9 H)
O4.073
3-3급-부틸-5-(4-하이드록시부톡시)벤조산
Figure pct00305
메틸 3-3급-부틸-5-하이드록시벤조에이트(O6.043; 3.3g)를 O5.043과 유사하게 4-브로모부틸 아세테이트(3.71g)와 반응시키고 후처리하였다. 조악한 생성물을 O4.086과 유사하게 수산화리튬을 사용하여 직접 가수분해하여 표제 화합물(4.13g)을 수득하였다.
LC-MS rt: 0.84분 [M+H]+: 267.1 (met. b)
O4.075
N-메톡시-N-메틸-3-(펜타플루오로설파닐)-5-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)벤즈아미드
Figure pct00306
3-아미노-N-메톡시-N-메틸-5-펜타플루오로설파닐벤즈아미드(O5.075; 1.45g)를 메틸렌 클로라이드(15㎖)에 용해시키고, 교반하에 습기를 배제시키면서, 트리에틸아민(0.8㎖)에 이어서 트리플루오로아세트산 무수물(0.85㎖)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반하고, 밤새 방치시킨 후, 물과 탄산수소나트륨 포화 용액을 첨가하고, 상들을 분리하고, 메틸렌 클로라이드 상을 물로 3회 더 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 수득한 생성물(1.75g)을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS rt: 1.53분 [M+H]+: 403.0 (met. a)
O4.086
3-3급-부틸-5-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)벤조산
Figure pct00307
메틸 3-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로폭시)-5-3급-부틸벤조에이트(O5.086; 1g)를 메탄올/THF(15/30㎖)에 용해시키고, 수산화리튬 용액(11.89㎖, 1M 수용액)을 첨가하였다. 40℃ 2시간 동안 교반한 후, 유기 용매를 배출시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 1N 염산을 사용하여 pH 3으로 조정하였다. 이어서, 이것을 EA로 추출하고, 합한 유기 상들을 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 표제 화합물 940㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 1.45분 [M+H]+: 281.1 (met. a)
O4.106
1,3-비스아세틸-5-3급-부틸벤젠
Figure pct00308
기계적 교반기를 갖춘 4ℓ의 3구 플라스크에서, THF(700㎖) 중의 5-3급-부틸-N,N'-디메톡시-N,N'-디메틸이소프탈아미드(O5.106; 254g, 560mmol)의 용액을 메틸마그네슘 브로마이드(Et2O 중의 3M, 1.49ℓ, 4.48mol)에 2시간 내로 서서히 적가하였다. 첨가하는 동안 용액을 냉각시켜서 온도를 -10℃ 내지 +5℃로 유지시켰다. 첨가를 마친 후, 냉각기를 제거하고, 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 용액을 HCl(1M, 500㎖)과 얼음의 냉각된 혼합물에 서서히 첨가하였다. 이 가수분해 동안, 진한 HCl을 첨가하여 pH를 3 내지 6으로 유지하였다. 첨가를 마친 후, MtB 에테르(1ℓ)를 첨가하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 MtB 에테르(1×500㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압하에 제거하였다. 생성물을 무색의 오일(123g)로서 수득하였다. LC-MS rt: 1.50분 [M+H]+: 219 (met. a)
O5
O5.007
3-하이드록시-5-(펜타플루오로설파닐)벤조산
Figure pct00309
3-아미노-5-펜타플루오로설파닐벤조산(O6.007; 3.9g)을 35% 황산(120㎖)에 용해시키고, -5℃로 냉각시키고, 물(100㎖) 중의 아질산나트륨(1.1g)의 용액을 10분 내로 적가하였다. 40분 후, 아질산염 용액(2㎖)을 더 첨가하고, 추가로 20분마다 2㎖ 및 1㎖를 더 첨가하였다. 이어서 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 100℃로 가열하였다. 5시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 용액을 가만히 따라 부었다. 투명한 산성 용액을 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 합한 추출물들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 조악한 생성물을 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정화하였다. 목적 화합물 3.6g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 10.72 (1 H); 7.71 (1 H); 7.57 (1 H); 7.46 (1 H)
O5.008
메틸 3-3급-부틸-5-에톡시메틸벤조에이트
Figure pct00310
메틸 3-3급-부틸-5-하이드록시메틸벤조에이트(2.0g)를 O5.043의 조건과 유사하게 에틸 요오다이드를 사용하여 알킬화하였다. 표제 화합물 1.18g을 수득하였다.
LC-MS rt: 3.81분 [M+H]+: 250.2 (met. d)
O5.032
메틸 3-브로모-5-메톡시벤조에이트
Figure pct00311
메틸 3-브로모-5-하이드록시벤조에이트(O6.032; 2.52g)를 O5.043의 조건과 유사하게 메틸 요오다이드를 사용하여 알킬화하고 후처리하였다. 표제 화합물 2.5g을 수득하였다. LC-MS rt: 1.58분 [M+H]+: 245.0 (met. a)
O5.043
메틸 3-3급-부틸-5-(2-메톡시에톡시)벤조에이트
Figure pct00312
메틸 3-3급-부틸-5-하이드록시벤조에이트(O6.043; 2.18g) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(1.18㎖)을 DMF(30㎖)에 용해시키고, 수소화나트륨(301㎎)을 교반하면서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 배출시켰다. 잔류물을 EA로 처리하고, 혼합물을 물로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(80g 카트리지, 0 내지 30% n-헵탄/MtB 에테르 구배, 60분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 2.0g을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.69분 [M+H-HOCH3]+: 235.2 (met. a)
O5.059
메틸 3-3급-부틸-5-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)프로폭시]벤조에이트
Figure pct00313
메틸 3-3급-부틸-5-하이드록시벤조에이트(O6.043; 3.22g) 및 2-(3-브로모프로폭시)-테트라하이드로피란(4.14g)을 DMF(30㎖)에 용해시키고, 수소화나트륨(445㎎)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 밤새 방치시켰다. 이어서 DMF를 배출시키고, 잔류물을 EA로 처리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 생성물 5.37g을 수득하였다.
1H　NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm] (대표적인 신호): 7.56 (1 H), 7.28 (1 H), 7.19 (1 H), 4.57 (1 H, -O-C(-C)H-O-), 4.10 (2 H)
O5.063
메틸 3-3급-부틸-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)에톡시메틸]벤조에이트
Figure pct00314
메틸 3-3급-부틸-5-하이드록시메틸벤조에이트(3.5g)를 O5.059와 유사하게 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로피란(3.95g)을 사용하여 알킬화하였다. 그러나, 정제를 위해서 실리카 겔 크로마토그래피(n-헵탄/EA 4:1)를 수행하였다. 표제 화합물 2.28g을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm] (대표적인 신호): 7.87 (1 H); 7.76 (1 H); 7.63 (1 H); 4.60 (1 H, -O-C(-C)H-O-); 4.57 (2 H)
O5.072
메틸 3-3급-부틸-5-(2-메톡시-1-메톡시메틸에톡시)벤조에이트
Figure pct00315
메틸 3-3급-부틸-5-하이드록시벤조에이트(O6.043; 2.28g) 및 2-메톡시-1-메톡시메틸-에틸 메탄설포네이트(2.93g)를 DMF(50㎖)에 용해시키고, 탄산세슘(4.82g)을 첨가하였다. 50℃에서 6시간 동안 교반한 후, 혼합물을 밤새 방치시켰다. 추가로 50℃에서 4시간 동안 교반한 후, 탄산세슘 1당량 및 메실레이트 1당량을 더 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 더 교반하고 밤새 방치시켰다. 이어서 혼합물을 추가로 50℃에서 8시간 동안 교반하고 6일간 방치시킨 후, 탄산세슘 및 메실레이트 0.5당량을 더 첨가하였다. 추가로 50℃에서 8시간 동안 교반한 후, 혼합물을 5일간 방치시킨 다음, DMF를 배출시키고, 잔류물을 DCM/물로 처리하였다. DCM 상을 제거하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(120g 카트리지, 0 내지 50% n-헵탄/MtB 에테르 구배, 60분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 2.05g을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.72분 [M+H-HOCH3]+: 279.1 (met. a)
O5.075
3-아미노-N-메톡시-N-메틸-5-펜타플루오로설파닐벤즈아미드
Figure pct00316
N-메톡시-N-메틸-5-니트로-3-펜타플루오로설파닐벤즈아미드(O6.075; 4.2g)를 메탄올(120㎖)에 용해시키고, 라니 니켈(약 700㎎)을 첨가하였다. 수소 벌룬 부착하에 자기 교반기에서 수소화를 수행하였다. 5시간 후, 촉매를 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 제조용 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획들을 합하고, 아세토니트릴로부터 분리하고, 탄산수소나트륨 용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 목적 화합물 1.73g을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.27분 [M+H]+: 307.0 (met. a)
O5.086
메틸 3-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로폭시)-5-3급-부틸벤조에이트
Figure pct00317
메틸 3-3급-부틸-5-하이드록시벤조에이트(O6.043; 1.79g)를 O2.85와 유사하게 3-브로모-2,2-디메틸프로필 아세테이트와 반응시키고 후처리하고 정제하였다. 표제 화합물 1.01g을 수득하였다.
LC-MS rt: 2.01분 [M+H]+: 337.1 (met. a)
O5.106
5-3급-부틸-N,N'-디메톡시-N,N'-디메틸이소프탈아미드
Figure pct00318
환류 응축기 및 기계적 교반기를 갖춘 4ℓ의 3구 플라스크에서, 5-3급-부틸이소프탈산(300g, 1.35mol)을 염화티오닐(1.60ℓ, 2.62㎏, 22.0mol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 교반하였다. 4시간 후, 투명한 용액이 형성되었고, 용매를 증류시켰다. 이어서 잔류물을 감압하에 건조시킨 후, 디클로로메탄(1.5ℓ)에 현탁시켰다. 이 현탁액을 0℃로 냉각시키고, N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(395g, 4.05mol)를 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민(1.50ℓ, 1.09㎏, 10.8mol)을 온도가 15℃를 넘지 않도록 서서히 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물(1ℓ)을 첨가하였다. 상들을 분리하고, 유기 상을 NH4Cl 포화 용액(2×500㎖), NaHCO3 포화 용액(2×500㎖) 및 NaCl 포화 용액(1×500㎖)으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압하에 제거하였다. 생성물을 백색의 고체(405g)로서 수득하였다.
LC-MS rt: 1.22분 [M+H]+: 309 (met. a)
O6
O6.007
3-아미노-5-펜타플루오로설파닐벤조산
Figure pct00319
3-펜타플루오로설파닐벤조산(15g)을 발연 질산(120㎖)에 용해시키고, 실온에서 습기를 배제시키면서 교반하였다. 이어서 진한 황산(7.5㎖)을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 교반하였다. 75℃에서 8시간 동안 교반한 후, 혼합물을 밤새 방치시킨 다음, 황산(1.5㎖)을 더 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 교반하면서 75℃로 가열하였다. 밤새 방치시킨 후, 혼합물을 얼음물에 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서 침전물을 흡입 여과하고, 고진공하에 건조시켰다. 3-펜타플루오로설파닐-5-니트로벤조산 13.7g을 수득하였다. 이어서, 3-펜타플루오로설파닐-5-니트로벤조산(5g)을 메탄올(300㎖)에 용해시키고, 라니 니켈(약 750㎎)을 첨가하고, 수소 분위기하에(수소 벌룬) 수소화를 수행하였다. 3시간 후, 촉매를 여과시키고, 여과기의 잔류물을 메탄올로 잘 세척하였다. 여액을 농축 및 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔(2×50g 카트리지, 0 내지 100% n-헵탄/EA 구배, 60분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 3.9g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 13.30 (1 H); 7.37 (2 H); 7.23 (1 H); 5.98 (2　H)
O6.032
메틸 3-브로모-5-하이드록시벤조에이트
Figure pct00320
3-브로모-5-하이드록시벤조산(3g)을 O6.043과 유사하게 전환시켜서 표제 화합물 2.52g을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 10.40 (1 H); 7.47 (1 H); 7.33 (1 H); 7.22 (1 H); 3.84 (3 H)
O6.043
메틸 3-3급-부틸-5-하이드록시벤조에이트
Figure pct00321
3-3급-부틸-5-하이드록시벤조산(O7.043; 1.93g)을 메탄올(20㎖)에 용해시키고, 염화티오닐(0.937㎖)을 교반하면서 서서히 적가하였다. 65℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 건조시키고, 잔류물을 DCM으로 처리하고, 용액을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발로 농축시켰다. 표제 화합물 2.19g을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.44분 [M+H]+: 209.2 (met. a)
O6.075
N-메톡시-N-메틸-5-니트로-3-펜타플루오로설파닐벤즈아미드
Figure pct00322
3-펜타플루오로설파닐벤조산(5.0g)을 발연 질산(20㎖)에 용해시키고, 실온에서 습기를 배제시키면서 교반하였다. 이어서 진한 황산(3㎖)을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 교반하였다. 75℃에서 5시간 동안 교반한 후, 황산(2㎖)을 더 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 밤새 방치시킨 후, 혼합물을 얼음물에 붓고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서 침전물을 흡입 여과하고, 고진공하에 건조시켰다. 3-펜타플루오로설파닐-5-니트로-벤조산 4.2g을 수득하였다. 모액을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하고, 합한 메틸렌 클로라이드 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 농축시켜서 추가로 900㎎을 수득하였다. 이어서, 3-펜타플루오로설파닐-5-니트로벤조산 4.0g을 염화티오닐(25㎖)에 교반하면서 용해시키고, 환류하에 습기를 배제시키면서 10시간 동안 유지시켰다. 실온에서 밤새 방치시킨 후, 과잉의 염화티오닐을 감압하에 제거하고, 수득한 잔류물을 디클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, N,O-디메틸-하이드록실아민×HCl(1.25g) 및 디에틸이소프로필아민(1.66g)과 교반하면서 혼합하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 5회 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 수득한 조악한 생성물 4.2g을 후속 단계에 직접 사용하였다. LC-MS rt: 1.50분 [M+H]+: 337.0 (met. a)
O7
O7.043
3-3급-부틸-5-하이드록시벤조산
Figure pct00323
3-브로모-5-3급-부틸벤조산(5g)을 THF(180㎖)에 용해시키고, n-부틸리튬(18.7㎖, 헥산 중의 2.5M)을 -75℃에서 아르곤하에 적가하고, 30분간 교반하였다. 이어서 트리메틸 보레이트(6.63㎖)를 적가하고, 혼합물을 1시간 내로 실온이 되게 하였다. 이어서, 물 2㎖에 용해된 수산화나트륨(0.778g) 및 과산화수소(12.89㎖, 30%)를 연속해서 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 주말 동안 방치시켰다. 이어서 물 및 EA를 첨가하고, 혼합물을 1N 염산을 사용하여 pH 3으로 조정하고, EA 상을 제거하였다. 이 상을 물로 3회 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(120g 카트리지, 0 내지 50% n-헵탄/MtB 에테르 구배, 60분 내)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 1.94g을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.18분 [M+H]+: 195.1 (met. a)
실시예 1
N-[3-[2-(6-에톡시-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)아세틸]-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]아세트아미드 트리플루오로아세트산염
Figure pct00324
a) 3-니트로-5-펜타플루오로설파닐벤조산
Figure pct00325
3-펜타플루오로설파닐벤조산(5.0g)을 발연 질산(20㎖)에 용해시키고, 실온에서 습기를 배제시키면서 교반하였다. 이어서 진한 황산(3㎖)을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 교반하였다. 75℃ 5시간 동안 교반한 후, 황산(1.5㎖)을 더 첨가하고, 75℃ 2시간 동안 교반한 후, 밤새 방치시켰다. 이어서 혼합물을 얼음물에 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 고진공하에 건조시켰다. 3-펜타플루오로설파닐-5-니트로벤조산 4.2g을 수득하였다. 모액을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하고, 합한 메틸렌 클로라이드 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 농축하여 추가로 900㎎을 수득하였다. 침전물을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 8.82 (1 H); 8.80 (1 H); 8.62 (1 H)
b) N-메톡시-N-메틸-5-니트로-3-펜타플루오로설파닐벤즈아미드
Figure pct00326
3-니트로-5-펜타플루오로설파닐벤조산(4.0g)을 염화티오닐(25㎖)에 교반하면서 용해시키고, 환류하에 습기를 배제시키면서 10시간 동안 유지시켰다. 밤새 방치시킨 후, 과잉의 염화티오닐을 실온에서 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 디클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, N,O-디메틸-하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.25g) 및 디에틸이소프로필아민(1.66g)과 교반하면서 혼합하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 5회 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 수득한 조악한 생성물(4.2g)을 후속 단계에 직접 사용하였다.
LC-MS rt: 1.50분 [M+H]+: 337.0 (met. a)
c) 3-아미노-N-메톡시-N-메틸-5-펜타플루오로설파닐벤즈아미드
Figure pct00327
N-메톡시-N-메틸-5-니트로-3-펜타플루오로설파닐벤즈아미드(4.2g)를 메탄올(120㎖)에 용해시키고, 라니 니켈(약 700㎎)을 첨가하였다. 수소 벌룬 부착하에 자기 교반기에서 수소화를 수행하였다. 5시간 후, 촉매를 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 제조용 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획들을 합하고, 아세토니트릴로부터 분리하고, 탄산수소나트륨 용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 목적 화합물 1.73g을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.27분 [M+H]+: 307.0 (met. a)
d) 3-아세틸아미노-N-메톡시-N-메틸-5-(펜타플루오로설파닐)벤즈아미드
Figure pct00328
3-아미노-N-메톡시-N-메틸-5-펜타플루오로설파닐벤즈아미드(1.2g)를 메틸렌 클로라이드(15㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.7㎖) 및 이어서 아세트산 무수물(1.75㎖)을 교반하에 습기를 배제시키면서 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 물 및 탄산수소나트륨 포화 용액을 첨가하고, 상들을 분리하고, 메틸렌 클로라이드 상을 물로 3회 더 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 수득한 생성물(1.3g)을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LC-MS rt: 1.26분 [M+H]+: 349.0 (met. a)
e) N-[3-아세틸-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]아세트아미드
Figure pct00329
3-아세틸아미노-N-메톡시-N-메틸-5-(펜타플루오로설파닐)벤즈아미드(1.2g)를 무수 THF(30㎖)에 용해시키고, 0℃에서 리튬 헥사메틸디실라자이드(721㎕; 밀도: 0.8g/ℓ; 3급-부틸 메틸 에테르 중의 23%)와 함께 30분간 교반하였다. 0℃에서, 메틸마그네슘 브로마이드(2.87㎖, 디에틸 에테르 중의 3M)를 교반하면서 적가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 메틸마그네슘 브로마이드(1㎖, 디에틸 에테르 중의 3M)를 더 첨가하고, 혼합물을 다시 2.5시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 1N 염산을 빙냉하에 적가한 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 제거하고, 물 상을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 조악한 생성물(1.03g)을 동일 방식으로 제조된 조악한 생성물(75㎎)과 합하고, 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하였다. 목적 화합물 860㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.34분 [M+H]+: 304.0 (met. a)
f) N-[3-(2-브로모아세틸)-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]아세트아미드(O1.001)
Figure pct00330
N-[3-아세틸-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]아세트아미드(859㎎)를 메탄올(10㎖)과 THF(10㎖)의 혼합물에 용해시키고, 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(1.065g)를 교반하면서 분할 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 3시간 동안 40℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 2N 황산에 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 조악한 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하였다. 목적 화합물 480㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 1.47분 [M+H]+: 382.0 (met. a)
g) 6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 하이드로브로마이드(W2.001) 및 6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.001a)
Figure pct00331
(6-클로로피리다진-3-일)하이드라진(1g)을 실온에서 교반하면서 에탄올(22.5㎖)과 물(9㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 이어서, 브롬화시아노겐(2.8㎖, 아세토니트릴 중의 5M)을 교반하면서 적가하였다. 6시간 동안 교반하고 밤새 방치시킨 후, 침전물을 흡입 여과하고 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 1.14g을 하이드로브로마이드로서 수득하였다.
LC-MS rt: 0.24분 [M+H]+: 170.1 (met. a).
모액을 탄산칼륨 포화 용액으로 염기성화하여 추가의 생성물을 유리 염기의 형태로 수득하였다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고 건조시켰다(326㎎).
LC-MS rt: 0.24분 [M+H]+: 170.1 (met. a)
h) 6-에톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민
Figure pct00332
6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민 하이드로브로마이드(W2.001; 1.1g)를 다량의 물로 처리하고, 탄산칼륨 포화 용액을 사용하여 알칼리성화하였다. 침전된 고체를 흡입 여과하고 건조시켰다(388㎎). 모액을 디클로로메탄으로 반복 추출하고, 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 추가의 생성물 총 228㎎을 수득하였다. 생성된 유리 염기(616㎎)를 무수 에탄올(40㎖)에 용해시키고, 고체 나트륨 에톡사이드(990㎎)와 분할 혼합하였다. 55℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 목적 화합물 709㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 0.51분 [M+H]+: 180.1 (met. a)
i) N-[3-[2-(6-에톡시-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)아세틸]-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]아세트아미드 트리플루오로아세트산염
6-에톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W1.001; 40㎎)을 먼저 교반하면서 무수 DMF(3.5㎖)에 투입하고, 무수 DMF(1.5㎖)에 용해된 N-[3-(2-브로모아세틸)-5-(펜타플루오로설파닐)-페닐]아세트아미드(O1.001; 94㎎)를 적가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반하고 밤새 방치시킨 후, 용매를 배출시키고, 잔류물을 제조용 크로마토그래피(met. A)로 정제하였다. 생성물 함유 분획들을 합하고, 아세토니트릴로부터 분리하고, 동결건조시켰다(90㎎). 양이온성 이성체를 제거하기 위하여, 디클로로메탄/메탄올 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 추가의 정제를 수행하였다. 먼저 용리된 목적 생성물의 분획들을 합하고 건조시켰다. 이어서 잔류물을 제조용 크로마토그래피(met. A)로 더 정제하였다. 생성물 함유 분획들을 합하고, 아세토니트릴로부터 분리하고, 동결건조시켰다. 목적 화합물 42㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.12분 [M+H]+: 481.0 (met. a)
실시예 2
2-(6-클로로-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)-1-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시페닐)에탄온
Figure pct00333
6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W2.001a; 30㎎)을 먼저 실온에서 교반하면서 DMF(3.5㎖)에 투입하고, DMF(0.5㎖)에 미리 용해된 2-브로모-1-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시페닐)에탄온(O1.002; 58㎎)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후 5시간 동안 60℃로 가열하였다. 밤새 방치시킨 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 제조용 HPLC(met. A)로 정제하였다. 투명한 생성물 분획들을 합하고, 감압하에 아세토니트릴로부터 분리하고, 동결건조시켰다. 표제 화합물 28㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 1.28분 [M+H]+: 416.1 (met. a)
하기 화합물들을 실시예 2와 유사하게 수득하였다:
Figure pct00334

실시예 5
2-(6-에톡시-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)-1-(4-메톡시-3-모르폴린-4-일-5-트리플루오로메틸페닐)에탄온 트리플루오로아세트산염
Figure pct00335
6-에톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W1.001; 10㎎)을 먼저 실온에서 교반하면서 DMF(3.5㎖)에 투입하고, DMF(1.5㎖)에 미리 용해된 2-브로모-1-(4-메톡시-3-모르폴린-4-일-5-트리플루오로-메틸페닐)에탄온(O1.004; 21㎎)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 밤새 방치시킨 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 제조용 HPLC(met. A)로 정제하였다. 투명한 생성물 분획들을 합하고, 감압하에 아세토니트릴로부터 분리하고, 동결건조시켰다. 1-치환 생성물로 오염된 표제 화합물을 디클로로메탄/메탄올 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하였다. 투명한 생성물 분획들을 건조시키고, 소량의 아세토니트릴/물+0.05% TFA로 처리하고, 동결건조시켰다. 표제 화합물 7㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 1.20분 [M+H]+: 481.1 (met. a)
하기 화합물들을 상기 실시예와 유사하게 수득하였다:
Figure pct00336
Figure pct00337
Figure pct00338

실시예 15
1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(6-사이클로프로필메톡시-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온 하이드로클로라이드
Figure pct00339
6-사이클로프로필메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W1.009; 350㎎)을 먼저 실온에서 교반하면서 DMF(5㎖)에 투입하고, DMF(5㎖)에 미리 용해된 2-브로모-1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)에탄온(O1.003; 631㎎)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔(40g 카트리지, 0 내지 40% 디클로로메탄/에탄올 구배, 60분 내)을 사용하여 정제하였다. 생성물을 소량의 아세토니트릴로 처리하고, 물로 희석시키고, HCl 2당량을 첨가한 후, 동결건조시켰다. 표제 화합물 500㎎을 수득하였다. LC-MS rt: 1.37분 [M+H]+: 495.2 (met. a)
하기 화합물들을 상기 실시예와 유사하게 수득하였다:
Figure pct00340
실시예 18
1-(3-3급-부틸-5-에톡시메틸페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]-피리다진-2-일]에탄온 하이드로클로라이드
Figure pct00341
6-(1-에틸프로폭시)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일아민(W1.008; 205㎎)을 먼저 실온에서 교반하면서 DMF(5㎖)에 투입하고, DMF(5㎖)에 미리 용해된 2-브로모-1-(3-3급-부틸-5-에톡시-메틸페닐)에탄온(O1.008; 290㎎)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔(40g 카트리지, 0 내지 40% 디클로로메탄/에탄올 구배, 60분 내)을 사용하여 정제하였다. 이어서, 여전히 오염되어 있는 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 투명한 생성물 분획들을 합하고, 감압하에 아세토니트릴로부터 분리하고, 동결건조시켰다. 잔류물을 물 및 아세토니트릴에 용해시키고, HCl 3당량을 첨가한 후, 동결건조시켰다. 표제 화합물 72㎎을 수득하였다.
LC-MS rt: 1.44분 [M+H]+: 454.5 (met. a)
하기 단위들을 상기 실시예와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345

상기 방법과 유사하게, W1 및 O1의 기본 구조물들을 사용하여 하기 실시예의 화합물들을 제조하고 특성화하였다:
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
Figure pct00361
Figure pct00362
Figure pct00363
Figure pct00364
Figure pct00365
Figure pct00366
Figure pct00367
Figure pct00368
Figure pct00369
Figure pct00370
Figure pct00371
Figure pct00372
Figure pct00373
Figure pct00374
Figure pct00375

약물학적 실시예
PAR 1 측정 방법: PAR1 매개된 혈소판 응집의 억제
물질의 약물학적 시험은 96-웰 포맷에서 TRAP(트롬빈 수용체-활성화 펩타이드)에 의해 유도된 혈소판 응집으로 수행하였다. 이 목적을 위하여, 건강한 지원자들로부터 3.13% 시트르산나트륨 용액 2㎖를 함유한 20㎖ 시린지에 혈액을 채취하였다. 20분간 150×g로 원심분리한 후, 혈소판 풍부 혈장(PRP)을 분리하고, PRP 1㎖당 1㎕의 PGE1 용액(500㎍/㎖ 에탄올 중 용액)과 혼합하였다. 실온에서 5분간 항온처리한 후 이것을 15분간 120×g로 원심분리하여 백혈구를 제거하였다. 백혈구 비함유 PRP를 5㎖ 분획으로 나누어 15㎖의 PP관에 옮기고 15분간 360×g로 원심분리하여 혈소판을 펠릿화하였다. 이어서 혈장을 따라내고 PRP 5㎖로부터의 혈소판 침전물을 1㎖의 티로이드(Tyrode)(120mM NaCl, 2.6mM KCl, 12mM NaHCO3, 0.39mM NaH2PO4×H2O, 10mM HEPES, 0.35% BSA, 5.5mM 글루코오스, pH 7.4)에 재현탁시키고 티로이드에 의해 혈소판 수를 3×105/㎕로 조정하였다. 그런 다음 이 세포 현탁액 13㎖를 10mM CaCl2 용액 866㎕와 혼합하고, 이 용액을 피검 물질 15㎕를 함유한 96웰 플레이트에 120㎕/웰로 피펫팅하였다. 실온의 암실에서 30분간 항온처리한 후, TRAP 용액(70 내지 100μM) 15㎕를 작용제로서 첨가하고, 37℃에서 20분간 진탕하면서 스펙트라맥스(SpectraMax) 340을 사용하여 650㎚에서 동력학을 기록하였다. 음성 대조군(티로이드/DMSO)과 양성 대조군(15㎕의 작용제/DMSO)의 곡선하 면적을 산출하고 그 차이를 100% 값으로 정의하였다. 피검 물질을 일련의 희석액으로서 이중 측정으로 피페팅하고, 각각의 물질 농도의 AUC를 측정한 후, 대조군에 대한 AUC의 억제율(%)을 산출하였다. 억제율(%)에 기초하여, 4-매개변수 방정식에 따라 비선형 회귀 분석으로 IC50을 산출하였다. 그 결과를 표 1에 기재한다.
Figure pct00376
PAR1 결합 시험
합성된 물질을 PAR1 결합 시험으로 조사하였다. 이것은 당해 물질이 문헌으로부터 공지된 방사선활성 표지된 PAR1 작용제의 PAR1 수용체 결합을 억제할 수 있는지를 시험하는 것이다(참조: Ho-Sam Ahn, Mol Pharm, 51:350-356, 1997).
사람 PAR1 수용체를 하이 파이브(High Five) 곤충 세포에서 일시적으로 발현시켰다. 이들 세포로부터 48시간 후에 표준 방법으로 막 제조물을 제조하고, 10mM 트리스(Tris)-HCl; 0.3mM EDTA; 1mM EGTA; 250mM 수크로오스(pH 7.5) 중에 분취하고, -80℃에서 저장하였다.
시험 물질을 실온에서 15분간 막과 함께 예비 항온처리한 후, 방사선리간드[ALA-(para-F-Phe)-Arg-ChA-homoArg-(3,4-3H-Tyr)-NH2; 약 40　Ci/mMol]를 첨가하였다. 시험 완충액(50mM 트리스-HCl; 10mM MgCl2; 1mM EGTA; 0.1% BSA; 2% DMSO) 중의 방사선리간드의 최종 농도는 20nM, 막의 최종 농도는 1㎎/㎖이었다. 60분간 항온처리한 후, 혼합물 25㎕를 실온에서 5시간 동안 0.75% 폴리에틸렌이민 수용액으로 미리 처리된 96-웰 멀티스크린(MultiScreen) HTS FB 미세역가 여과 플레이트(제조원: Millipore)에 옮겼다. 이어서, 진공 추출을 이용하여 각각의 웰을 300㎕의 완충액(50mM 트리스-HCl; 10mM MgCl2; 1mM EGTA)으로 4회 세척하였다. 이어서 플레이트를 밤새 건조시켰다. 웰당 100㎕의 신틸레이터(scintillator)를 첨가하고, 6시간 후 플레이트를 월락 마이크로베타(Wallac MicroBeta, 제조원: PerkinElmer) 액체 신틸레이션 계수기로 분석하였다. 비특이적 결합을 100μM SCH79797(PAR-1 길항제, 제조원: Tocris, Cat. No. 1592)의 존재하에 측정하고, 모든 측정값으로부터 공제하였다. 억제제 부재하의 대조군을 100% 값으로 사용하였다. 일련의 희석 물질의 억제율(%)값을 사용하여 4-매개변수 방정식에 따라 비선형 회귀 분석의 도움으로 IC50을 산출하였다. 그 결과를 표 2에 기재한다.
Figure pct00377

Claims (9)

  1. 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체 또는 호변체 형태 및/또는 이들 형태의 임의의 비율의 혼합물, 및/또는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 혼화성인 염.
    화학식 I
    Figure pct00378

    위의 화학식 I에서,
    Q1은 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬[여기서, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되고, 상기 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 불소로 대체될 수 있다]이고,
    Q2 및 Q3은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 상기 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 불소로 대체될 수 있다)이고,
    R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -O-(C1-C8)-알킬, -O-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R12, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R11, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R11, -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R12, -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-C(O)-R12, 할로겐, OH, -CN, -NO2, -SO2CH3, -SO2CF3, -SF5, -Si[-(C1-C4)-알킬]3, -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -O-(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴[여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], -O-(C1-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C4-C15)-Het[여기서, 상기 Het는 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], 또는 -O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬로서, 상기 알킬, 알킬렌 및 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1 -C6)-알킬, -(C6-C14)-아릴[여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -(C4-C15)-Het[여기서, 상기 Het는 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되거나, 상기 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 불소로 대체될 수 있거나,
    R1과 R2 또는 R2와 R3이, 이들이 각각 결합된 환 원자들과 함께, 5 내지 8원 환[여기서, 상기 환은 탄소 원자만으로 이루어지거나, 이들 원자 중의 1, 2 또는 3개가 질소원자, 산소원자 또는 황원자로 대체되고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 상기 형성된 5 내지 8원 환 및 상기 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 불소로 대체될 수 있다]을 형성하고,
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴[여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], -(C0-C4)-알킬렌-(C4-C15)-Het[여기서, 상기 Het는 치환되지 않거나 할로겐, (C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -SO2CH3 또는 -SO2CF3으로서, 상기 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 불소로 대체될 수 있거나,
    "N(R11)-R12" 및 "N(R11)-C(O)-R12" 단편에서 R11과 R12가 질소 원자 "N" 또는 "N-C(O)" 그룹과 함께 5 내지 8원 환을 이루어 사이클릭 아민, 이미드 또는 락탐[이들은 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 상기 형성된 5 내지 8원 환 및 상기 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 불소로 대체될 수 있다]을 형성하고,
    R4, R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -CN, -NO2, -O-(C1-C8)-알킬, -O-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(CO)-N(R21)-R22, -SO2CH3, -SO2CF3, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R21, 할로겐, -SF5, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R21, -(C0-C4)-알킬렌-N(R21)-R22, -(C0-C4)-알킬렌-N(R21)-C(O)-R22, -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -Si[-(C1-C4)-알킬]3, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C1-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C0-C6)-알킬렌-(C6-C14)-아릴[여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], 또는 -(C4-C15)-Het[여기서, 상기 Het는 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다]로서, 상기 알킬, 알킬렌 및 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬, -(C6-C14)-아릴[여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -(C4-C15)-Het[여기서, 상기 Het는 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되고, 상기 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 불소로 대체될 수 있거나,
    R4와 R5, R5와 R6, R6과 R7 또는 R7과 R8이, 이들이 각각 결합된 환 원자들과 함께, 5 내지 8원 환[여기서, 상기 환은 탄소 원자만으로 이루어지거나, 이들 원자 중의 1, 2 또는 3개가 질소원자, 산소원자 또는 황원자로 대체되고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 상기 형성된 5 내지 8원 환 및 상기 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 불소로 대체될 수 있다]을 형성하고,
    R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴[여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], -(C0-C4)-알킬렌-(C4-C15)-Het[여기서, 상기 Het는 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -SO2CH3 또는 -SO2CF3으로서, 상기 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 불소로 대체될 수 있거나,
    "N(R21)-R22" 및 "N(R21)-C(O)-R22" 단편에서 R21과 R22가 질소 원자 "N" 또는 "N-C(O)" 그룹과 함께 5 내지 8원 환을 이루어 사이클릭 아민, 이미드 또는 락탐[이들은 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 상기 형성된 5 내지 8원 환 및 상기 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 불소로 대체될 수 있다]을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    Q1, Q2 및 Q3이 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 상기 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 불소로 대체될 수 있다)이고,
    R1, R2 및 R3이 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -O-(C1-C8)-알킬, -O-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R12, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R11, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R11, -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R12, -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-C(O)-R12, 할로겐, OH, -CN, -NO2, -SO2CH3, -SO2CF3, -SF5, -Si[-(C1-C4)-알킬]3, -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -O-(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴[여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], -O-(C1-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C4-C15)-Het[여기서, 상기 Het는 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], 또는 -O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬로서, 상기 알킬, 알킬렌 및 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬, -(C6-C14)-아릴[여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -(C4-C15)-Het[여기서, 상기 Het는 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되거나, 상기 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 불소로 대체될 수 있고, 단, R1, R2 또는 R3 중의 적어도 하나는 수소 원자가 아니거나,
    R1과 R2 또는 R2와 R3이, 이들이 각각 결합된 환 원자들과 함께, 5 내지 8원 환[여기서, 상기 환은 탄소 원자만으로 이루어지거나, 이들 원자 중의 1, 2 또는 3개가 질소원자, 산소원자 또는 황원자로 대체되고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 상기 5 내지 8원 환 및 상기 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 불소로 대체될 수 있다]을 형성하고,
    R11 및 R12가 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴[여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], -(C0-C4)-알킬렌-(C4-C15)-Het[여기서, 상기 Het는 치환되지 않거나 할로겐, (C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -SO2CH3 또는 -SO2CF3으로서, 상기 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 불소로 대체될 수 있거나,
    "N(R11)-R12" 및 "N(R11)-C(O)-R12" 단편에서 R11과 R12가 질소 원자 "N" 또는 "N-C(O)" 그룹과 함께 5 내지 8원 환을 이루어 사이클릭 아민, 이미드 또는 락탐[이들은 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 상기 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 불소로 대체될 수 있다]을 형성하고,
    R4, R5, R6, R7 및 R8이 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -CN, -NO2, -O-(C1-C8)-알킬, -O-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(CO)-N(R21)-R22, -SO2CH3, -SO2CF3, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R21, 할로겐, -SF5, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R21, -(C0-C4)-알킬렌-N(R21)-R22, -(C0-C4)-알킬렌-N(R21)-C(O)-R22, -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -Si[-(C1-C4)-알킬]3, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C1-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C0-C6)-알킬렌-(C6-C14)-아릴[여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], 또는 -(C4-C15)-Het[여기서, 상기 Het는 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다]로서, 상기 알킬, 알킬렌 및 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬, -(C6-C14)-아릴[여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -(C4-C15)-Het[여기서, 상기 Het는 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되거나, 상기 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 불소로 치환될 수 있고, 단, R4, R5, R6, R7 또는 R8 중의 적어도 하나는 수소 원자가 아니거나,
    R4와 R5, R5와 R6, R6과 R7 또는 R7과 R8이, 이들이 각각 결합된 환 원자들과 함께, 5 내지 8원 환[여기서, 상기 환은 탄소 원자만으로 이루어지거나, 이들 원자 중의 1, 2 또는 3개가 질소원자, 산소원자 또는 황원자로 대체되고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 상기 형성된 5 내지 8원 환 및 상기 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 불소로 대체될 수 있다]을 형성하고,
    R21 및 R22가 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴[여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], -(C0-C4)-알킬렌-(C4-C15)-Het[여기서, 상기 Het는 치환되지 않거나 할로겐, (C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -SO2CH3 또는 -SO2CF3으로서, 상기 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 불소로 대체될 수 있거나,
    "N(R21)-R22" 및 "N(R21)-C(O)-R22" 단편에서 R21과 R22가 질소 원자 "N" 또는 "N-C(O)" 그룹과 함께 5 내지 8원 환을 이루어 사이클릭 아민, 이미드 또는 락탐[이들은 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 상기 형성된 5 내지 8원 환 및 상기 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 불소로 대체될 수 있다]을 형성하는, 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Q1, Q2 및 Q3이 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 상기 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 불소로 대체될 수 있다)이고,
    R1, R2 및 R3이 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -O-(C1-C8)-알킬, -O-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R12, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R11, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R11, -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R12, -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-C(O)-R12, 할로겐, OH, -CN, -NO2, -SO2CH3, -Si[-(C1-C4)-알킬]3, -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -O-(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴, -O-(C1-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C4-C15)-Het 또는 -O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬로서, 상기 알킬, 알킬렌 및 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되거나, 상기 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 불소로 대체될 수 있고, 단, R1, R2 또는 R3 중의 적어도 하나는 수소 원자가 아니거나,
    R1과 R2 또는 R2와 R3이, 이들이 각각 결합된 환 원자와 함께, 2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,3a,4,5,8-헥사아자-사이클로펜타[b]나프탈렌; 2,6,7,8-테트라하이드로-3H-5-옥사-1,2,3a,4,8-펜타아자-사이클로펜타[b]나프탈렌; 2,3,6,7-테트라하이드로-5,8-디옥사-1,2,3a,4-테트라아자-사이클로펜타[b]나프탈렌; 2,3,6,7-테트라하이드로-5H-8-옥사-1,2,3a,4,5-펜타아자-사이클로펜타[b]나프탈렌; 2,6,7,8-테트라하이드로-3H-5-티아-1,2,3a,4,8-펜타아자-사이클로펜타[b]나프탈렌; 2,3,6,7,8,9-헥사하이드로-1,2,3a,4,6,9-헥사아자-사이클로펜타[a]-나프탈렌; 2,3-디하이드로-5,7-디옥사-1,2,3a,4-테트라아자-s-인다센; 2,6,7,8-테트라하이드로-3H-사이클로펜타[e][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진; 2,7,8,9-테트라하이드로-3H-사이클로펜타[d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 및 2,3,6a,9a-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 불소로 대체될 수 있고,
    R11 및 R12가 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴, -(C0-C4)-알킬렌-(C4-C15)-Het, -SO2CH3 또는 -SO2CF3으로서, 상기 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 불소로 대체될 수 있거나,
    "N(R11)-R12" 및 "N(R11)-C(O)-R12" 단편에서 R11과 R12가 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제피닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리딘-2,5-디오닐, 피페리딘-2,6-디오닐, 피페라진-2,6-디오닐, 모르폴린-3,5-디오닐, 피롤리딘-2-오닐, 피페리딘-2-오닐, 피페라진-2-오닐 및 모르폴린-3-오닐의 그룹으로부터 선택된 5 내지 8원 환이고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 불소로 대체될 수 있고,
    R4, R5, R6, R7 및 R8이 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -CN, -NO2, -O-(C1-C8)-알킬, -O-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(CO)-N(R21)-R22, -SO2CH3, -SO2CF3, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R21, 할로겐, -SF5, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R21, -(C0-C4)-알킬렌-N(R21)-R22, -(C0-C4)-알킬렌-N(R21)-C(O)-R22, -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -Si[-(C1-C4)-알킬]3, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C1-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C0-C6)-알킬렌-(C6-C14)-아릴 또는 -(C4-C15)-Het로서, 상기 알킬, 알킬렌 및 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬, -(C6-C14)-아릴[여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -(C4-C15)-Het[여기서, 상기 Het는 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되거나, 상기 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 불소로 대체될 수 있고, 단, R4, R5, R6, R7 또는 R8 중의 적어도 하나는 수소 원자가 아니거나,
    R4와 R5, R5와 R6, R6과 R7 또는 R7과 R8이, 이들이 각각 결합된 환 원자와 함께, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신; 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진; 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린; 벤조[1,3]디옥솔; 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀의 그룹으로부터 선택된 5 내지 8원 환을 형성하고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 불소로 대체될 수 있고,
    R21 및 R22가 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴, -(C0-C4)-알킬렌-(C4-C15)-Het, -SO2CH3 또는 -SO2CF3으로서, 상기 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 불소로 대체될 수 있거나,
    "N(R21)-R22" 및 "N(R21)-C(O)-R22" 단편에서 R21과 R22가 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제피닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리딘-2,5-디오닐, 피페리딘-2,6-디오닐, 피페라진-2,6-디오닐, 모르폴린-3,5-디오닐, 피롤리딘-2-오닐, 피페리딘-2-오닐, 피페라진-2-오닐 및 모르폴린-3-오닐의 그룹으로부터 선택된 5 내지 8원 환을 형성하고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 불소로 대체될 수 있는, 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q1, Q2 및 Q3이 각각 수소 원자로 동일하고,
    R1, R2 및 R3이 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -O-(C1-C8)-알킬, -O-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0 -C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R12, -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R12, 할로겐, -O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -O-(C0-C4)-알킬렌페닐 또는 -O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬로서, 상기 알킬 또는 알킬렌은 각각 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬에 의해 일- 또는 이치환되고, 상기 알킬 또는 알킬렌 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 불소로 대체될 수 있고, 단, R1, R2 또는 R3 중의 적어도 하나는 수소 원자가 아니고,
    R11 및 R12가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이거나,
    "N(R11)-R12" 단편에서 R11과 R12가 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제피닐, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리딘-2,5-디오닐, 피페리딘-2,6-디오닐, 피페라진-2,6-디오닐, 모르폴린-3,5-디오닐, 피롤리딘-2-오닐, 피페리딘-2-오닐, 피페라진-2-오닐 및 모르폴린-3-오닐의 그룹으로부터 선택된 5 내지 8원 환이고,
    R4, R5, R6, R7 및 R8이 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, OH, -O-(C1-C8)-알킬, 할로겐, -SF5, -(C0-C4)-알킬렌-N(R21)-R22, -(C0-C4)-알킬렌-N(R21)-C(O)-R22, -CF3, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C1-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -(C0-C6)-알킬렌-O-(C0-C6)-알킬렌페닐로서, 상기 알킬 또는 알킬렌은 각각 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬에 의해 일- 또는 이치환되고, 단, R4, R5, R6, R7 또는 R8 중의 적어도 하나는 수소 원자가 아니거나,
    R4와 R5, R5와 R6, R6과 R7 또는 R7과 R8이, 이들이 각각 결합된 환 원자와 함께, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신; 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진; 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린; 벤조[1,3]디옥솔; 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀의 그룹으로부터 선택된 5 내지 8원 환을 형성하고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬에 의해 일- 또는 이치환되고,
    R21 및 R22가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이거나,
    "N(R21)-R22" 단편에서 R21과 R22가 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제피닐, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리딘-2,5-디오닐, 피페리딘-2,6-디오닐, 피페라진-2,6-디오닐, 모르폴린-3,5-디오닐, 피롤리딘-2-오닐, 피페리딘-2-오닐, 피페라진-2-오닐 및 모르폴린-3-오닐의 그룹으로부터 선택된 5 내지 8원 환인, 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    2-(6-클로로-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)-1-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시페닐)에탄온,
    1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(3-이미노-6-이소프로폭시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온,
    1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(3-이미노-6-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온,
    2-(6-에톡시-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)-1-(4-메톡시-3-모르폴린-4-일-5-트리플루오로메틸페닐)에탄온,
    N-[3-[2-(6-에톡시-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)아세틸]-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]-N-메틸아세트아미드,
    N-[3-[2-(6-에톡시-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)아세틸]-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]아세트아미드,
    1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(6-에톡시-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온,
    1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(6-사이클로펜틸옥시-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온,
    1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(6-사이클로부톡시-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온,
    1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(3-이미노-6-페녹시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온,
    2-(6-벤질옥시-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)-1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)에탄온,
    1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(6-사이클로헥실옥시-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온,
    1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-[3-이미노-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
    1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
    1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(6-사이클로프로필메톡시-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온,
    2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]-1-[3-메틸아미노-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온,
    2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]-1-[3-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온,
    1-(3-3급-부틸-5-에톡시메틸페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
    1-(3-3급-부틸-5-사이클로프로필메톡시메틸페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
    1-(3-3급-부틸-4,5-디에톡시페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
    1-(3-3급-부틸-5-에톡시페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
    1-(3-3급-부틸-5-프로폭시메틸페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
    1-(3-3급-부틸-4,5-비스(사이클로프로필메톡시)페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
    2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]-1-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)에탄온,
    1-(3-3급-부틸-5-메톡시페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
    1-(3-3급-부틸-5-사이클로프로필메톡시페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
    1-(3-3급-부틸-5-사이클로부틸메톡시페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
    1-(3-벤질옥시메틸-5-3급-부틸페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
    1-(3-사이클로헥실메톡시-4,5-디메톡시페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
    2-(6-부톡시-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)-1-(3-3급-부틸-5-메톡시메틸페닐)에탄온,
    1-(3-클로로-5-메톡시페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
    1-(8-3급-부틸-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
    1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(3-이미노-6-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온,
    1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(6-디에틸아미노-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온,
    2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]-1-(3-이소프로필-5-메톡시페닐)에탄온,
    1-(3-사이클로헥실메톡시-5-에톡시페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
    1-(3-브로모-5-메톡시페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
    1-[3-(3,3-디메틸부톡시)-5-메톡시페닐]-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
    1-[3-(3,3-디메틸부톡시)-5-에톡시페닐]-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
    1-(3-사이클로헥실메톡시-5-메톡시페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
    1-(3-브로모-4,5-디메톡시페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
    2-(6-디에틸아미노-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)-1-[3-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온,
    1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(3-이미노-6-모르폴린-4-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온,
    1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(6-클로로-3-이미노-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온,
    1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(6-이미다졸-1-일-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온,
    1-(5-브로모-2,3-디메톡시페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
    1-(3-3급-부틸-5-메톡시페닐)-2-{3-이미노-6-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일}에탄온,
    1-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
    1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(6-디에틸아미노-3-이미노-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온,
    1-[3-3급-부틸-5-(2-메톡시에톡시)페닐]-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
    1-(3-3급-부틸-5-메톡시페닐)-2-[3-이미노-6-(2-메톡시에톡시)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
    1-(3-3급-부틸-5-메톡시메틸페닐)-2-[3-이미노-6-(2-메톡시에톡시)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
    2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]-1-[3-모르폴린-4-일-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온,
    1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(6-에톡시-3-이미노-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온,
    2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]-1-(5-메톡시-3-펜타플루오로설파닐페닐)에탄온,
    1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(6-클로로-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온,
    1-[3-3급-부틸-5-(2-메톡시에톡시메틸)페닐]-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
    2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]-1-[3-(2-메톡시에톡시)-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온,
    2-(6-에톡시-3-이미노-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)-1-[3-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온,
    2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]-1-[3-(3-메톡시프로폭시)-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온,
    N,N-디에틸-2-[2-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-옥소에틸]-6-클로로-3-이미노-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-카복스아미드,
    N,N-디에틸-6-클로로-3-이미노-2-{2-[3-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]-2-옥소에틸}-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-카복스아미드,
    2-(6-에틸-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)-1-[3-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온,
    1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(6-에틸-3-이미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온,
    1-[3-3급-부틸-5-(3-메톡시프로폭시)페닐]-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
    1-[3-3급-부틸-5-(2-메톡시에톡시)페닐]-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
    1-(3-3급-부틸-5-사이클로프로필메톡시페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
    1-(3-3급-부틸-5-메톡시페닐)-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
    1-[3-3급-부틸-5-(3-메톡시프로폭시)페닐]-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온,
    2-(6-클로로-3-이미노-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)-1-[3-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온,
    1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(6-클로로-3-이미노-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온,
    N,N-디에틸-6-클로로-3-이미노-2-{2-[3-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]-2-옥소에틸}-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-7-카복스아미드,
    N,N-디에틸-2-[2-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-옥소에틸]-6-클로로-3-이미노-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-7-카복스아미드,
    1-[3-3급-부틸-5-(3-메톡시프로폭시)페닐]-2-(6-에톡시-3-이미노-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일)에탄온 또는
    1-[3-3급-부틸-5-(2-메톡시에톡시)페닐]-2-[6-(1-에틸프로폭시)-3-이미노-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-일]에탄온의 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 청구된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 유효 함량과, 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 혼화성인 담체, 첨가제 및/또는 다른 활성 성분 및 부형제를 함께 포함함을 특징으로 하는 약제.
  7. 혈전증, 색전증, 과응고성, 섬유성 변화 또는 염증성 장애와 관련된 모든 장애의 예방, 이차 예방 및 치료 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 용도.
  8. 제7항에 있어서, 심근 경색증, 협심증 및 다른 형태의 급성 관상동맥 증후군, 뇌졸중, 말초 혈관 장애, 심정맥 혈전증, 폐 색전증, 심장성 부정맥에 의해 유발되는 색전증 또는 혈전증, 혈관재생술, 혈관형성술, 및 스텐트 삽입 및 바이패스 수술과 같은 이와 유사한 절차 후의 재협착증과 같은 심혈관 질환, 또는 투석 환자 및 유치 카테터(indwelling catheter)를 삽입한 환자에서와 같이 외부 표면과 혈액의 접촉을 일으키는 절차, 또는 무릎 및 고관절 수술과 같은 수술 절차 후의 혈전증의 위험 감소, 또는 파종성 혈관내 응고, 패혈증, 및 염증과 관련된 다른 혈관내 질환, 죽상동맥 경화증, 당뇨 및 대사성 증후군 및 이들의 후유증, 종양 성장 및 종양 전이, 류마티스성 관절염 및 관절증과 같은 염증성 및 퇴행성 관절 장애, 섬유소 침착과 같은 지혈 체계의 장애, 만성 폐색성 폐 질환과 같은 폐의 섬유성 변화, 성인 호흡 곤란 증후군 또는 눈 수술 후의 눈의 섬유소 침착 또는 반흔 형성의 예방 및/또는 치료에 적용되는 용도.
  9. a) 화학식 II의 화합물을 용매 중에서 염기를 첨가하거나 첨가하지 않고 화학식 III의 화합물과 반응시켜서 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 또는
    b) 화학식 VII의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Q1, Q2 및 Q3은 각각 화학식 I에서 정의된 바와 같다)을 염기를 첨가하거나 첨가하지 않고 Q-W' 화합물(여기서, W'는 클로라이드, 브로마이드, 메실레이트, 토실레이트, 메틸설페이트 또는 이와 유사한 양호한 이탈 그룹이다)과 반응시켜서 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 또는
    Figure pct00379

    c) 상기 a) 또는 b)의 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물을 유리 형태로 단리하거나 생리학적으로 비혼화성인 염으로부터 분리시키거나, 산성 또는 염기성 그룹이 존재하는 경우에는 생리학적으로 혼화성인 염으로 전환시키는 단계, 또는
    d) 상기 a) 또는 b)의 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 화학적 구조로 인해 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태로 생성되는 화학식 I의 적합한 전구체를, 에난티오머적으로 순수한 산 또는 염기와의 염을 형성하고 키랄 정지상 크로마토그래피를 수행하거나 아미노산과 같은 에난티오머적으로 순수한 키랄 화합물에 의해 유도체화 한 후 이와 같이 수득한 부분입체이성체를 분리하고 키랄 보조 그룹을 제거함으로써 순수한 에난티오머 또는 부분입체이성체로 전환시켜서 분리시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 II
    Figure pct00380

    위의 화학식 II에서,
    R4 내지 R8, Q2 및 Q3은 각각 화학식 I에서 정의된 바와 같고,
    W는 클로라이드, 브로마이드, 메실레이트 또는 토실레이트이다.
    화학식 III
    Figure pct00381

    위의 화학식 III에서,
    R1, R2, R3 및 Q1은 각각 화학식 I에 정의된 바와 같다.
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