TW200946532A - Triazolopyridazines as PAR1 inhibitors, their preparation and use as medicaments - Google Patents

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triazolo
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Uwe Heinelt
Volkmar Wehner
Matthias Herrmann
Karl Schoenafinger
Henning Steinhagen
Bodo Scheiper
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Sanofi Aventis
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Description

200946532 、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於具式1之新穎化合物
5 其中 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Q1、 Q2及Q3各如後面之定義。式I的化合物具有抗栓塞的 活性及抑制尤其是蛋白酶·•活化的受體1 (PAR1)。本發 明尚關於製備式I的化合物之方法及其作為一種藥物之 用途。 10 【先前技術】 蛋白酶_活化的受體1 (PAR1)是一種凝血酶受體， 其分類屬於G-蛋白-偶合的受體類(gpcr)。PAR1的基 因位於染色體5ql3，包括兩個外顯子（ex〇ns)並覆蓋約 27 kb的地帶。PAR1尤其被表現於内皮細胞、平滑肌細 15 胞、纖維母細胞、神經元及人類血小板中。在血小板上， PAR1係訊號傳輸的一種重要受體且參與於啟動血小板 之嘁集。PARs的活化係藉由蛋白水解性消除pARs的N 端部分而發生，露出新的N-端序列，其再活化受體 (Pharmacol Rev 54:203-217,2002)。 2〇 、 一血液的凝結係為了供控制血流的一種過程，其對哺 ^動物之存活極為重要。凝血的過程及接著在傷口療合 ^料_，自血管受傷後即開始發生且可被區分 200946532 1. 血管收縮期：減少血液進入傷口而流失。 2. 下一期為血小板钻著至内皮細胞下層中曝絡之 膠原。此種對基質之初步的粘著激活血小板，其再分泌 各種的活化劑以導致活化作用之增強。這些活化劑更刺 5 激新的血小板補充至血管受傷的部位並促進血小板聚 集。血小板聚集在血管壁受傷的部位並形成仍為鬆鬆的 血小板塞。血小板的活化再導致磷脂醯絲胺酸及磷脂醯 肌醇沿細胞膜表面的表現。曝露這些磷脂質主要係供結 〇 合及活化凝血級聯的多酶複合體。 1〇 、一 3·起先仍為鬆鬆的血小板集合體藉由血纖維蛋白 被父聯。如果血栓僅包含血小板及金纖維蛋白，其為一 種白色的血栓。如果其中尚存在紅血球小體，其為一種 紅色的血栓。 4.待傷口癒合後，血栓經纖維蛋白分解酵素的作 I5 用被解體。 兩種替代的路徑，内在的及外在的路徑，導致一種 〇 企纖維蛋白凝塊之形成。這些路徑由不同的機制引發， 仁在較後期，它們收歛成為凝血級聯之一共同的路徑。 基於沒有創傷的血”反常性，—種紅色血栓或一種企 20 '旋塊之形成係内在的路徑之結果。作為回應對組織傷害 或受傷之血纖維蛋白凝塊形成係外在的路徑之結果。兩 者路徑均包括被已知為凝血因子之相對地大量的蛋白 質。 内在的路控·需要凝血因子VIII、lx、X、XI及Xu 25 以及前微血管增滲酶(Prekallikrein)、高分子量的激肽原 (kininogen)、舞離子及來自血小板之鱗脂質類。這些蛋 5 200946532 白質各自導向因子X之活化。 當前微血管增渗酶、高分子量之激肽原、 5 10 15 20 =XII結合至-種負電荷的表面時，内在的路徑被啟 動。此時被歸之為接觸期。曝露至血管壁膠原係接觸期 之主要刺激原。接觸期進行的結果係將前微血管辦 (prekallekrein)轉化成微血管增滲酶，其反過來活^因子 XII。因子Xlla再水解前微衫增滲_成微血管增渗 酶’結果為活化作用。由於因子χπ的活化，增加因^ XI的活化’使得-種血管舒張劑，緩激肽如峡癒） 被釋放。於是_止血管收縮的初始期。緩激肽係由高分 子量的激肽原產生。在鈣離子存在下，因子χι&活化因 子IX，因子IX係一種酶原(proenzyme),其含有維生素 K-依賴的，c_羧基谷胺酸(GLA)殘基。在Ca2+離子結合 至之二GLA殘基後，絲胺酸蛋白酶活性變得明顯。在 血液凝結級聯中的許多絲胺酸蛋白酶（因子Η、νπ、ιχ 及Χ)含有這樣的維生素Κ-依賴的GLA殘基。因子ixa 斷裂因子X並導致活化因子Xa。因子IXa的形成之先 決條件為形成Ca2+離子與因子VIIIa、IXa及X的蛋白 酶複合物於經活化的血小板的表面。活化的血小板的反 應之一為鱗腸醯基絲胺酸及磷脂醯基肌醇沿著表面之 表現。藉由這些磷脂質類的曝露使蛋白酶複合物的形成 成為可能。此過程中，因子VIII作用如同一種因子IXa 及X之受體。因子VIII因此代表凝血級聯中的一種輔 因子。以因子Villa(真正的受體）的形成而活化因子 VIII ’僅需要少量的凝血酶。由於凝血酶的濃度增加， 因子Villa最後被凝血酶更進一步斷裂，並被失去活 25 200946532 5 ❹ 10 15 θ 20 25 性。此凝血酶相關於因子VIII的雙重活性導致蛋白酶 複合物形成被自我受限並因此使凝血被局部化。 PAR1及PAR4在藉由凝血酶的人類企小板的活化 上扮演主要角色；這些受體類的活化導致血小板形態 學的改變，釋放ADP並使血小板凝集(Nature 4丨3:26_27, 2001)。 PAR 1抑制劑類被描述於，例如，歐洲專利申請案 EP 1391451或EP1391452、美國專利申請案US 6,063,847 及 US 2004/152736、以及國際申請案 WO 03/089428 中。 式1的化合物顯現對蛋白酶-活化的受體1之高度專 性的抑制作用且，相較於得自ΕΡ ι391451的化合物， 明顯地有較佳的膜滲透性，例如，就穿過小腸壁的細胞 而言，其使得具有較佳的生物可利用性。 式I的化合物因此適於供預防性及治療性的用途， 用在處理遭受相隨下述疾病所苦之人類：血栓塞、插 塞、同凝血狀態或纖維性變化。這類疾病之之實例為血 ，、深部靜脈血栓、肺插塞、腦梗塞、心肌梗塞、高血 壓、.炎性疾病、風濕症、哮喘、腎絲球腎炎或骨質疏鬆 症。式I的化合物可被供次發性預防應用並適於供急性 及供長期療法兩者使用。 式I的化合物也可併用其抗血栓原 理為不同於 PAR1的作用方式之其他的活性成分。 【發明内容】 1)本發明因此係關於具式j之化合物 7 200946532
及/或式i化合物的任何立醴異構物或互變異構物及/或 這些型式以任意比例組成之混合物，及/或式I化合物的 生理上相容的鹽，其中 5 Q1為一個氫原子、-(CrC6)-烷基、-(C3-C6)-環烷基、 -OH、烧基或-〇-(C3-C6)-環烧基，其中烧 基及環烧基各為無取代的或獨立地經1、2或3個 的_((^-〇4)-院基、-(C3-C6)·環烧基、OH、-0-(Ci-C6)· 烧基或-0-(C3_C6)-壞烧基之取代基取代，其中院基 10 或環烷基中的一些或全部的氫原子可被取代成氟 原子， Q2及Q3為相同或相異且各自獨立地為一個氫原子、 -(Ci-C6)-烧基或-(C3_C6)-環烧基，其中在烧基或環炫 基中的一些或全部的氫原子可被取代成氟原子， 15 R1 ’ R2及R3為相同或相異且各自獨立地為一個氫原 子、-(CVC6)-烷基、-(c3-c6)_環烷基、-o-(crc8)- 烧基、-0-(C3-C6)-環烧基、-(c0-C4)-伸烧基 -C(0)-N(R11)-R12、-(C〇-C4)-伸烷基-C(0)-0-Rll、 -(C0-C4)-伸烧基-C(〇)-Rn、_(c〇-C4)-伸烧基 20 -N(R11)-R12、-(C0-C4)-伸烧基—N(R11)-C(0)-R12、 鹵素、OH、-CN、-N02、-S02CH3、-S02CF3、-SF5、 -SiHCi-CJ-烧基]3、-(CrC6)-伸烧基-〇-(C】-C6)-烧 基、伸烧基-◎-(Ci-Ce)-烧基、-〇_(C〇-C4)- 200946532 伸烷基-(c6-c14)-芳基，其中芳基為無取代的或獨立 地經1、2或3個的-0-(Ci_C6)-烧基、-(C1-C4)-燒基、 OH、-(C3-C6)-環烧基或-〇-(CrC6)-壞烧基、 -0-(CrC4)-伸烷基-(C3-C6)-環烷基、-(C4-C15)-Het 5 之取代基取代，其中Het為無取代的或獨立地經1、 2 或 3 個的-((^<4)-娱•基、-(C3-C6)-環烧基、OH、 -o-(crc6)-烷基或 _〇-(c3-c6)_ 環烷基、或-o-(cvc6；)- 伸烧基·〇-(〇ι-〇6)-伸烧基_〇-(Ci_C6)-烧基之取代基 i 取代，其中烷基、伸烧基及環院基各為無取代的或 ίο 獨立地經1、2或3個的-(C1-C4)-烧基、-(C3-C6)-環 烧基、OH、-〇-(Ci_C6)-烧基、-(CVCi4)-芳基之取代 基取代，其中芳基為無取代的或獨立地經1、2、3、 4或5個的_素、-(C1-C4)-烧基、-(C3-C6)-環烧基、 OH、-0-(Ci-C6)·燒基或-〇-(C3-C6)-環院基、 15 -(G-Cy-Het之取代基取代，其中Het為無取代的 或獨立地經1、2、3、4或5個的鹵素、 烷基、-((VC：6)-環烷基、OH、-〇-(CrC6)-烧基或 -〇_(C3-C6)-環烧基、或-0-(C3~C6)-環院基之取代基 取代，或其中於烷基、伸烷基或環烷基+的一些或 20 全部的氫原子可被取代成氟原子，或 R1及R2或R2及R3,與彼等各自附接的環原子一起形 成一個5-至8-成員的環，其中環僅由碳原子組成或 這些原子之1、2或3個被取代成氮、氧或硫原子， 其中環為無取代的或獨立地經1或2個的_(Ci_c4)_ 25 烧基、-(C3-C6)_王衣烧基、OH、-〇-(Ci-C6)-烧美或 -CKCrC6)-環烷基之取代基取代’其中位於所形成 9 200946532 的5-至8-成員的環中’以及於烧基或環烧基中的一 些或全部的氫原子可被氟取代， R11及R12各自獨立地為一個氫原子、_(CrC6)_烧基、 -(c3-c6)-環烧基、-(c〇-c4)-伸炫基-(C6_Ci4)_芳基， 5 其中芳基為無取代的或獨立地經1、2或3個的 -〇-(Ci-C6)-烧基、-(Ci-CJ-烧基、OH、-(C3-C6)-環 烧基或-0-(C3-C6)-環烷基、-(CVc4)-伸烷基 -(CVCy-Het之取代基取代’其中Het為無取代的 或獨立地經1、2、3、4或5個的鹵素、_(crc4)-10 烧基、-(C3_C6)-環烧基、OH、-0-((^-〇6)·烧基或 -0-(C3-C6)-環烧基、-S02CH3或-S02CF3之取代基取 代’其中於烷基、伸烷基或環烷基中的一些或全部 的氫原子可被取代成氟原子，或 在”N(R11)-R12”及”N(R11)-C(0)-R12"片斷中之 R11 及 15 R12代表一種5-至8-成員的環，其與氮原子”n”或 ”N-C(O)"基一起形成環狀胺類、亞醯胺類或内醯胺 類’其含有至高達2個另外的挑選自n、0及S之 雜原子，其中環為無取代的或獨立地經1或2個的 -(C1-C4)·烧基、-(C3-C6)-環烧基、〇H、 20 烧基或-〇-(C；3-C6)-環烧基之取代基取代，其中位於 所形成的5-至8-成員的環中，以及於烷基或環烷基 中的一些或全部的氫原子可被氟取代， 尺4，115’116’117及118為相同或相異且各自獨立地為 一個氫原子、-(Ci-C6)-烧基、_(c3-C6)-環炫基、〇H、 25 -CN、-N02、-0-(CrC8)-烷基、_〇_(c3-C6)-環烷基、 -(C0-C4)-伸烧基-(CO)-N(R21)-R22、-S02CH3、 200946532 -SO2CF3、-(C0-C4)-伸烧基-C(0)-0-R21、鹵素、-SF5、 -(C0-C4)-伸貌基-C(0)-R21、-(C0-C4)-亞院基 -N(R21)-R22、-(c〇-C4)-伸烷基-N(R21)-C(0)-R22、 -(CkQ)-伸烷基-CKCVQ)-烷基、-(C0-C6)-伸烷基
10 *〇_(Ci_C6)-伸燒基_〇-(Ci-C6)_烧基、_Si[_(Ci-C4)·统 基]3、_(C〇-C6)-伸烧基-〇-(Ci_C4)-伸烧基-(C3-C6)-環 烧基、_(C〇_C6)-伸烧基-〇-(C〇-C6)·伸烧基-(C6-Ci4)·* 芳基’其中芳基為無取代的或獨立地經1、2或3 個的-CKCi-C^)-烷基、_(Cl_c4)_烷基、OH、-(C3-C6)-%烧基或-0-(C3_C6)-環烧基’或-(C4_Ci5)-Het之取 15
20 代基取代，其中Het為無取代的或獨立地經1、2 或 3 個的烷基、-(CrC4)-烧基、OH、 -(C；rC6)-環烧基或·oKCrQy環烷基之取代基取 代，其中烷基、伸烷基及環烷基各為無取代的或獨 立地經卜2或3個的烧基、_(cvc士環烷 基、OH、-0-(CrC6)_烷基、_(CVCi4)_芳基之取代基 取代，其中芳基為無取代的或獨立地經丨、2、3、4 或5個的鹵素、(Ci_C4)_烧基、(C3_C6)_jf烧基、 OH、-CHCVC6)-烷基或办(C3_C6)_環烷基、 (C4 C!5) Het之取代基取代，其中為無取代的 或獨立地經卜2、3、4或5個的鹵素、_(Ci-C4)_ =基、-(c3-c6)-環燒基、0H、_〇_(Ci_C6)_烧基或 -◦-(CVC6)-壤燒基，或办(CVC6)_環烧基之取代基 取代’其巾魏基、㈣錢魏基巾的—些或全 部的氮原子可被取代成氟原子，或 一 R4 及 R5，R5 及 R6，泠 R7 十 η 灿及R7<iR7AR8，與彼等各 11 25 200946532 自附接的環原子一起形成一個5-至8-成員的環，其 中環僅由碳原子組成或這些原子之1、2或3個被 取代成氮、氧或硫原子，其中環為無取代的或獨立 地經1或2個的_(CrC4)_烷基、環烷基、 5 〇H、-0-(CrC6)-烷基或_0_(C3_Q；Ht烷基之取代基 取代，其中位於所形成的5-至8-成員的環中，以及 於炫基或環燒基中的一些或全部的氫原子可被氟 取代， R21及R22各自獨立地為一個氫原子、_(Ci_C6)_烷基、 10 _(C3-C6)-環烧基、-(Co-CU)-伸烧基-(C6-C14)·芳基， 其中芳基為無取代的或獨立地經1、2或3個的 -o-(crc6)-炫基、_(CrC4)·烧基、0H、_(C3_C6)環 烧基或-o-(cvC6)•環烷基、_(CfrC4)_伸烷基 -(CU-Cy-Het之取代基取代，其中Het為無取代的 15 或獨立地經1、2、3、4或5個的鹵素、-(CVC4)- 烧基、-(C3-C6)-環烷基、〇H、_0_(Cl_C6)_烷基或 -ckq-C6)-環烷基、_s〇2cH3或_8〇2〇?3之取代基取 代’其中於烧基、伸烷基或環烷基中的一些或全部 的氫原子可被取代成氟原子，或 20 在"N(R21)_R22”及nN(R2l)-C(0)-R22,，片斷中之 R21 及 R22代表一種5-至8-成員的環，其與氮原子或 ”N_C(〇)”基一起形成環狀胺類、亞醯胺類或内醯胺 類’其含有至高達2個另外的挑選自n、Ο及S之 雜原子’其中環為無取代的或獨立地經1或2個的 25 烧基、-(C3-C6)_環烧基、OH、-0-(CrC6)- 烧基或-O-CCVC6)-環烷基之取代基取代，其中位於 12 200946532 所形成的5-至8-成員的環中，以及於烧基或環燒基 中的一些或全部的氫原子可被氟取代。 2) 較佳者為式I的化合物，其中 5 Qi，Q2及Q3為相同或相異且各自獨立地為一個氫原 子、-(CrQ)-烷基或-(GVQ)-環烷基，其中烷基或環 烷基中的一些或全部的氫原子可被氟取代， 汉1 ’ R2及R3為相同或相異且各自獨立地為氫原子、 •(C〗-C6)-烷基、-(c3-C6)-環烷基、-CKQ-Q)-烷基、 ·ο_(〇ν〇6)-環烧基、-(C〇-C4)-伸燒基 1〇 土 -C(0)-N(R11)-R12、-(C(rC4)-伸烷基-C(0)-0-Rli、 -(C〇-C4)-伸烧基-C(0)-R11、-(C0-C4)-伸烷基 -N(R11)-R12、-(C(rC4)-伸烷基-N(R11)-C(0)-R12、 鹵素、OH、-CN、-N〇2、-S02CH3、-S02CF3、-SF5、 ls -siHcvQ)-烷基]3、-(q-q)-伸烷基-o-(crc6)-烷 基、-0-(CrC6)-伸烷基-CKQ-C6)-烷基、-0_(CcrC4)-伸烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基為無取代的或獨立 地經1、2或3個的-0-(C】-C6)-烧基、-(C1-C4)-烧基、 〇H、-(C3_C6)-環烧基或-〇_(C3-C6)-環烧基、 功 伸烧基-(C3-C6)-環烧基、-(C4-Ci5)-Het 之取代基取代，其中Het為無取代的或獨立地經1、 2或3個的-(CrCJ-烧基、_(C3-C6)_環烧基、OH、 -◦-(Ci-Q)-烧基或-0-(C3_C6)-環烧基，或-0-(CrC6)· 伸烷基-〇-(CrC6)-伸烷基-〇-(c 1 -c6)_烷基之取代基 取代，其中燒基、伸炫基及環烧基各為無取代的或 25 獨立地經1、2或3個的-(Ci-C4)-烧基、-(C3_C6)-環 烷基、OH、-CKCpCe)-烷基、_(c6-ci4)-芳基之取代 13 200946532 5 15 20 :取代，其中芳基為無取代的或_立地經卜2、3、 f 5個的鹵素、_(Ci_C4)_烷基、气。⑹-環烷基、 、-o-(crC6)-烷基或_0仏3<：士環烷基、 1=15)彻之取代基取代，其巾Het為無取代的 3立地經Ί4或5個的齒素、侧--(C3-C6)a 烧基、〇H、、〇_(c「c士烧基或 =3<：6)_環絲’或·叫心)、敎基之取代基 ’或其巾於絲、伸絲或奴基巾的一些或 王邻的氫原子可被取代成氟原子， =件為：R1、R2^R3中至少—者不為氫原子，或 R2或R2及R3’與彼等各自附接的環原子一起形 $—個5_至8_成員的環，其中環僅由碳原子組成或 攻些原子之卜2或3個被取代錢、氧或硫原子， 其中環為無取代的或獨立地經1或2個的-(Q-Q)-烷基、-(cvc：6)-環烷基、0H、_0_(CrC6)_烷基或 _〇-(C3_C6)-環烷基之取代基取代 ，其中位於5-至8-成員的環中，位於烧基或環院基中的一些或全部的 氫原子可被氟取代， R11及R12各自獨立地為一個氫原子、_(Ci_C6)_烷基、 _(c3-c6)-環烧基、_(CVC4)_伸烧基_(C6_Ci4)·芳基， 其中芳基為無取代的或獨立地經1、2或3個的 -〇-(crc6)-烷基、_(CrC4)_烷基、〇H、_(C3_c6)_環 烧基或-CHCVC6)-環烧基、-(Cq_C4)_伸烷基 -(CrCy-Het之取代基取代，其中Het為無取代的 或獨立地經1、2、3、4或5個的鹵素、-(CrC4)-烧基、_(C3-C6)·環烷基、OH、-〇-(CrC6)-烷基或 25 200946532 -0-(C3-C6)-環炫基、-S〇2CH3或-S02CF3之取代基取 代’其中於烧基、伸炫*基或％烧基中的一此哎全部 的氫原子可被取代成氟原子，或 在”N(R11)-R12”及”N(R11)-C(0)-R12”片斷中之 R11 及 5 R12代表一種5-至8-成員的環’其與氮原子或 ”N-(CO)'1基一起形成環狀胺類、亞醢胺類或内隨胺 類’其含有至高達2個另外的挑選自n、〇及S之 雜原子，其中環為無取代的或獨立地經1或2個的 -(C1-C4)-烧基、-(C3-C6)-環烧基、OH、 10 烧基或烧基之取代基取代，其中位於 烧基或環烧基中的一些或全部的氫原子可被氣取 代， 15 Φ 20 114，115，116，117及118為相同或相異且各自獨立地為 一個氫原子、-(CVC6)-炫基、-(C3-C6)-環烧基、〇H、 -CN、-N〇2、-CXCi-Cs)-烧基、-〇-(C3-C6)-環烧基、 _(C〇-C4)-伸烷基-(CO)-N(R21)-R22、-S02CH3、 -SO2CF3、-(C〇-C4)-亞烧基-C(0)-0-R21、鹵素、-SF5、 -(C〇rC4)-亞烧基-C(0)-R21、-(C0-C4)-伸燒基 -N(R21)-R22、-(QtC4)-伸烷基-N(R21)-C(0)-R22、 -(C1-C6)-伸烧基-〇-(Ci-C6)-炫基、-(C〇-C6)_ 伸燒基 -〇-(C「C6)-伸炫基-〇-(Ci_C6)-院基、-Si[-(Ci_C4)-燒 基]3、-(C〇-C6)-伸烧基-〇-(C!-C4)-伸烧基-(C3-C6)-環 烧基、-(C〇-C6)-伸炫•基-〇-(C〇-C6)-伸烧基-(C6-Cl4)» 芳基，其中芳基為無取代的或獨立地經1、2或3 個的-0-(CrC6)-烷基、-(CrCO-烷基、OH、-(c3-c6> 環烧基或-〇-(〇3-〇6)-壞烧基，或-(C4-Ci5)-Het:之取 15 200946532 〇基取代，其中Het為無取代的或獨立地經1、2 二3個的各(C，铺、·__烧基、〇h、 10 15 20 3-C6)·環烧基或·(^义)·我基之取代基取 ^ ’其中絲、伸垸基及環絲各為無取代的或獨 地、''工1、2或3個的_(Ci_c4)_燒基、_(C3_c6)_環烧 二OH、·〇Κ：6)_燒基、_(CVCi4)_芳基之取代基 代，其中芳基為無取代的或獨立地經卜2、3、4 ，5個的錢、(Ci_c核基、(c3_c6)_環烧基、 H -0-(CrC6)_ 烷基或 _〇_(C3_c士環烷基、 -(CVCJ-Het之取代基取代，其中职為無取代的 或獨立地經卜2、3、4或5個的函素、-(Ci-C4)_ 烧基、-(C3-C6)-環燒基、〇H、〇呢Μ烧基或 0-(C3-C6：M禮基、或_Q_(C：3<：6)_魏基之取代基 取代，，其巾於燒基、伸烧錢魏基巾的一些或 全部的氫原子可被取代成氟原子， 條件為^仏如⑽或則巾至少—者不為氮原子， 或 R4及R5 ’ R5及R6，R6及R7或R7及則，與彼等各 自附接的環原子-起形成—個5_至8•成3的環，其 中環僅由碳原子組成或這些原子之丨、2或3個被 取代成氮、氧或硫原子，其巾環為無取代的或獨立 地經1或2個的_(Cl-C4)·烧基、(c3_C6)_環烷基、 OH、-〇-(Clc6)·炫基或_0_((VC6)_環烧基之取代基 取代，其中位於所形成的5-至8-成員的環中，以及 於烷基或環烷基中的一些或全部的氫原子可被氟 取代， 25 200946532 5 ❹ 10 15 Ο 20 R21及R22各自獨立地為一個氫原子、_(Ci_c6)烧基、 -(C3-C6)-環烧基、-(C0-C4)-伸烧基-(C6-C14>芳基， 其中芳基為無取代的或獨立地經1、2或3個的 •CKCVQ)-烧基、-(CrC4)-烧基、〇H、-(c3-c6)-環 烧基或-〇-(C3-C6)-環烷基、_(cG_c4)-伸烷基
Hi4-u15)-hLet之取代基取代 或獨立地經1、2、3、4或5個的鹵素、 烧基、-(C3-C6)4烷基、oh、_〇_(Cl_C6)_烷基或 _〇-(C3_C6)-環烷基、-S〇2CH3或-S02CF3之取代基取 代，其中於烷基、伸烷基或環烷基中的—些或全部 的氫原子可被取代成氟原子，或 在 N(R21)-R22”及"N(R2l)-C(〇)-R22"片斷中之 R21 及 f22代表一種5_至8_成員的環，其與氮原子，或 N-C(〇)H形成環狀醜、魏賴或内酸胺 類，其含有至高達2個另外的挑選自N、〇及$之 雜原子，其中環為無取代的或獨立地經1或2個的 -(CrCO-烧基、_(C3-C6)環烧基、〇H、_〇 、 烧基或-0_(C3_C6)_環燒基之取代基取代，其中位^ 所形成的5_至8_成員的環中，以及於烧基或環 中的-些或全部的氫原子可被氟取代。 土 3)㈣㈣化合物為式I的化合物，其中 Q卜Q2及Q3為相同或相異且各自獨立地為一個氫原 璟二燒基或~(CVC6>環烷基’其中於烷基或 —些或全部的氫原子可被氟取代， R ’ 2及R3為相同或相異且各自獨立地為一個氫原 、-(CrC6)-烷基、_((VC6)_環烷基、_〇《】％;: 17 25 200946532 烧基、-0-(C；3-C6)-環炫*基、-(CQ-C4)-伸烧基 -C(0)-N(R11)-R12、-(C0-C4)-伸烷基-C(〇)-〇-Rn、 -(C0-C4)-伸烧基-C(0)-R11、-(C〇_C4)-伸烧基 -N(R11)-R12、-(C0-C4)-伸院基-N(R11)-C(0)-R12、 5 鹵素、〇H、-CN、-N〇2、-S02CH3、-Sil^CrC}烧 基]3、-(CrC6)-伸烷基-0-(CrC6)-烷基、-CKq-Q)-伸院基-0-(Ci-C6)-烧基、-〇-(c0-C4)-伸烧基 -(C^-Cu)-芳基、-CKQ-C4)-伸烧基-(C3-C6)-環烧基、 -(C4-C15)-Het 或-0-(CrC6)-伸烧基-(^(Cj-Q)-伸烧 ❹ 10 基_0_(ci-C6)-烧基，其中烧基.、伸院基及環烷基各 為無取代的或獨立地經1、2或3個的烧 基、-(C3-C6)-環烷基、〇H、-〇-(CrC6)-烷基或 -0-(C3_C6)-環烧基之取代基取代，或其中於烧基、 伸烷基或環烷基中的一些或全部的氫原子可被取 15 代成氟原子， 條件為：Rl、R2或R3中至少一者不為氫原子，或 R1及R2或R2及R3,與彼等各自附接的環原子一起形 ❹ 成挑選自包括下述之一種環：2,3,5,6,7,8-六氫 -l，2,3a，4,5,8-六氮雜環戊烧[b]萘；2,6,7,8-四氫 20 _3H_5-氧雜_l，2,3a，4,8-五氮雜_環戊烷[b]萘；2,3,6,7_ 四氫-5,8-二氧雜-l，2,3a，4·四氮雜·環戊烷[b]萘； 2,3,6,7-四氫-5H-8-氧雜-i，2,3a，4,5-五氮雜-環戊烷[b] 萘，2,6,7,8-四氫-3H-5-硫雜],2,3a,4,8-五氮雜環戊 燒[b]萘；2,3,6,7,8,9-六氫 _1，2,3&，4,6,9-六氮雜-環戊 25 烧㈤萘；2,3-二氫·5,7-二氧雜-l，2,3a,4-四氮雜-s-二 環戊二烯聯苯；2,6,7,8-四氫-3H-環戊烷[d][l,2,4]三 18 200946532
之取代基取代，其中於烷基或環烷基中的一 ,4)-規基、-(c3_c6)--0-(C3-C6)-環烷基 院基中的一些或全 〇 10 15 ❹ 20 部的氫原子可被取代成氟原子， R11及R12各自獨立地為—個氫原子、烷基、 -(c3-c6)-環院基、-((VC4)-亞貌基 _(cvc")_芳 ^、 -(C〇-C4Ht^l.-(C4-C15)-Het^s〇2CH3 ^-S〇2CF3 > 其中於烧基、伸烧基或職基中的—些或全部的氮 原子可被取代成氟原子，或 ”N(R11)-R12，，及，，N(R11)-C(0)_r12，’斷片中之 Ru 及 R12代表挑選自包括下述之—種5_至8_成員的環 氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡畊 基、氮呼基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡咯啶_2,5_二酮 基、/、虱11比淀-2,6-一酮基、六 嗎淋-3,5-二嗣基、吼咯啶-2-鲷基、六氫吡啶_2__ 基、六氫°比B井_2_酮基及嗎嚇 -3-納基，其中環為無取 代的或獨立地經1或2個的-(c]c4)-烷基、-(C3-C6)-環烷基、oh、-CKCVC6)-烷基或_〇_(C3_C6)_環烷基 之取代基取代’其中於烷基或環烷基中的一些或全 部的氫原子可被氟取代， 厌4，尺5，尺6，尺7及尺8為相同或相異且各自獨立地為 —個氫原子、-(Q-C6)-烷基、-(C3-C6)-環烷基、〇H、 -CN、-N02、-CKCVQ)-烷基、-〇_(；c3-C6)·環烷基、 200946532 -(C0-C4)-伸烷基-(CO)-N(R21)-R22、-S02CH3、 -SO2CF3、-(C〇-C4)-伸院基-C(0)-0-R21、齒素、_sf5、 _(C(rC4)-亞烷基-C(0)-R21、-(C〇-C4)-伸烷基 -N(R21)-R22、-(C〇-C4)-伸烷基-N(R21)-C(〇)-R22、 5 -(crc6)-伸烧基-(MCrC^)-烧基、-(c〇-c6)-伸烧基 -0-(Ci_C6)-伸烧基_〇-(Ci_C6)·烧基、烧 基]3、-(QrC6)-伸烷基-0-(CrC4)-伸烷基-(C3-C6)-環 烧基、-(Co-Cg)-伸烧基-〇-(C〇-C6)-伸烧基-(C6_Ci4)_ 芳基或-(C4-C15)-Het，其中烷基、伸烷基及環烷基 ❹ G 各為無取代的或獨立地經經1、2或3個的-(CVC4)- 烷基、-(C3-C6)-環烷基、OH、-CKCrC6)-烷基、 -(Q-Cu)-芳基之取代基取代，其中芳基為無取代的 或獨立地經1、2、3、4或5個的鹵素、-(Ci-C4)-烧基、-(CVC6)-環烷基、OH、-0-(CrC6)-烷基或 -0-(C3-C6)-環烧基、-(c4-C〗5)-Het之取代基取代， 其中Het為無取代的或獨立地經1、2、3、4或5 個的 _ 素、烷基、_(c3-C6)-環烷基、OH、 -okcvq)-燒基或 _0_(C3_C6)_ 環烧基、或 _0_(C3〇 〇 〇 晨燒基之取代基取代，或其中於烧基、伸烧基或環 ,燒基中的一些或全部的氫原子可被取代成氟原子， 條件為双4、R5、R6、R7或R8中至少一者不為氫原子， 或 T? c ϋ c τ>
Kr> ’ 及R6 ’ R6及R7或R7及R8，與彼等各 5 自附接的環原子一起形成一種5-至8-成員的挑選自 包括下述之環：2,3_二氫苯并[1,4]二噁畊；3,4-二氣 -2H-苯并[1，4]噁畊；U,3,4-四氫-喹噁啉；苯并[1，3] 20 200946532 5 二。惡茂；3,4-二氫孤笨并n,_D井及2,3 4 5__m-笨并剛，4]二^，其代為無取代的或獨立 地經1或2個的((：，_絲、(C3w環烧基、 oh、各〜⑸·烧基❹_(C3_C6)_環燒基之取代基 取代，其中於烧基或環絲中的—些或全部的氣原 子可被取代成氟原子， ” 〇 10 15
20 R21及R22各自獨立地為—個氫原子、_忙】_匸6)_烧芙' _(C3-C6)-環烧基、_(C0-C4)-伸烧基-((^{^芳^、 -(C〇-C4)-#^^-(C4-C15>Het-S02CH3 ^-S〇2CF3 > 其中於烷基、伸烷基或環烷基中的一些或全部的氫 原子可被取代成氟原子，或 ”N(R21)-R22"及"N(R21)-C(〇)_R22”斷片中之 R21 及 R22代表挑選自包括下述之一種5-至成員的環. 氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡^ 基、氮呼基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡咯咬_2,5_二嗣 基、六氫β比咬-2,6-二酮基、六氫咐^井_2,6_二酮基、 嗎琳-3,5-二酮基、吼洛咬-2-酮基、六氫吡啶酮 基、六氫吡畊-2-酮基及嗎啉-3-酮基，其中環為無取 代的或獨立地經1或2個的-(crc4)-烷基、_(c3-C6)_ 環烷基、OH、-〇-(CrC6)-烧基或_〇_(C3_C6)_環烷基 之取代基取代，其中於烷基或環烷基中的一些或^ 部的氫原子可被取代成氟原子。 4) 本發明也關於式I的化合物，其中 Ql，Q2及Q3為相同且各為一個氫原子， Rl ’ R2及R3為相同或相異且各自獨立地為氫原子、 -(CrC6)-烧基、-〇-(Ci-C8)-燒基、-〇_(C3_C6)_環炫 21 25 200946532 基、-(C〇-C4)-伸烧基-C(0)-N(R11)-R12、-(C0-C4)-伸烷基-N(R11)-R12、_ 素、_0_(Cl_c6)-亞烷基 -CKCrC6)-烧基、伸炫基苯基或 -0-(CrC6)-伸烧基-〇-(CrC6)-伸烧基-〇-(CrC6)-烧 5 基’其中烷基或伸烷基各為無取代的或經1或2個 的-0-(Ci-C6)-烧基之取代基取代，其中於烧基或伸 烷基中的一些或全部的氫原子可被取代成氟原子， 條件為：Rl、R2或R3中至少一者不為氫原子。 R11及R12各自獨立地為一個氫原子或_(crC6)_烷 農 10 基，或 "N(R11)-R12"斷片中之R11及R12係挑選自包括下述之 一種5_至8-成員的環：氮雜環丁烧基、吼洛咬基、 六氫β比咬基、六氫吼11 井基、氮呼基、咪tr坐基、嗎琳 基、硫嗎琳基、°比洛咬-2,5-二酮基、六氫11比咬-2,6-15 二酮基、六氫吡畊-2,6-二酮基、嗎嘛-3,5-二酮基、 0比p各咬-2-酮基、六氫。比咬-2-酮基、六氫吼11 井-2-酮 基及嗎琳-3-闕基》 € 114，115，尺6，117及118為相同或相異且各自獨立地為 一個氮原子、-(Ci_C6)-烧基、OH、-0-(Ci_C8)·烧基、 20 i 素、-SF5、-(C〇-C4)-伸烷基-N(R21)-R22、-(C〇-C4)- 伸烷基-N(R21)-C(0)_R22、-CF3、-(C〇-C6)-伸烷基 -ckcvco-伸烷基-0-(CrC6)-烷基、-(CG-C6)-伸烷基 -CKCrCO-伸烷基-(C3-C6)-環烷基、或-(C〇-C6)-伸烷 基-0-(C〇-C6)-伸烷基苯基，其中各烷基或伸烷基為 25 無取代的或經1或2個的烷基取代基取 代， 22 200946532 條件為：尺4、尺5、116、117或尺8中至少一者不為氫原子， 或 R4及R5，R5及R6 ’ R6及R7或R7及R8 ,與其各自 附接之環原子一起形成挑選自下類之一種5_至8_ 5 成員的環：2,3_二氫苯并[M]二噁畊；3,4-二氫-2H- 苯并[M]噁畊；1，2,3,4-四氫•喹噁啉；苯并[ι，3]二噁 茂；3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噻畊及2,3,4,5-四氫-1H- 苯并[b][l，4]二氮呼，其中的環為無取代的或經j或 ❹ 2個的_(CrC4)-烷基取代基取代， 10 R21及各自獨立地為一個氫原子或-(CVCe)-烧 基，或 ”N(R21)-R22”斷片中之R21及R22代表挑選自包括下述 之一種5-至8-成員的環：雜氮環丁烷基、吡咯啶 基、六氣°比咬基、六氯吼σ井基、氮呼基、味β坐基、 15 嗎琳基、硫嗎琳基、吼略咬-2.5-二酮基、六氫吡啶 -2,6-二酮基、六氫吡畊·2,6-二酮基、嗎啉-3,5-二酮 ◎ 基、吡咯啶-2-酮基、六氫吼啶_2_酮基、六氫η比畊-2- _基及嗎淋-3-_基。 5)尤其佳者為包括下述化合物之式I的化合物： 20 2-(6-氯-3-亞胺基 _[1，2,4]三唾并[4,3-b]塔 *»井-2_ 基)-1-(3,5-二-第三-丁基-4-羥基苯基）乙酮， 1-(3-第三-丁基-4-曱氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-(3-亞胺 基-6-異丙氧基-[1,2,4]三》坐并[4,3-1)>荅。井_2-基）乙酮， 1- (3-第三-丁基-4-曱氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-(3-亞胺 25 基-6-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-1)]嗒畊-2-基）乙酮， 2- (6-乙氧基-3-亞胺基-[1，2,4]三哇并[4,3-b]。荅<^2- 23 200946532 基)-1-(4-甲氧基-3-嗎琳-4-基-5-三氟曱基笨基）乙酮， N-[3-[2-(6-乙氧基-3·亞胺基-[1，2,4]三唾并[4,3-b]塔 畊-2-基)-乙醯基]-5-(五氟硫烷基）笨基]-N-甲基乙醯胺， N-[3-[2-(6-乙氧基-3-亞胺基-[1，2,4]三 °坐并[4,3-b]。荅 5 畊-2-基)-乙醯基]-5-(五氟硫烷基）苯基]乙醯胺，為三氟 乙酸鹽， 1-(3-第三-丁基-4-曱氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-(6-乙氧 基-3-亞胺基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基）乙酮，為三 氟乙酸鹽， 1〇 M3-第三-丁基-4-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-(6-環戊 氧基-3-亞胺基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基）乙酮， 1-(3-第三丁基-4-曱氧基-5-嗎啉-4-基笨基)-2-(6-環丁 氧基-3-亞胺基-[1，2,4]三唾并[4,3-b]塔。井-2-基）乙酮， 1- (3-第三-丁基-4-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-(3-亞胺 15 基各苯氧基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基）乙酮， 2- (6-苯甲氧基-3-亞胺基-[1,2,4]三β坐并[4,3-b]塔η井-2-基)-1-(3-第三-丁基-4·曱氧基-5-嗎琳-4-基苯基）乙酮， 1-(3-第三-丁基-4-甲氧基-5·嗎啉-4_基苯基）-2-(6-環己 氧基-3-亞胺基-[1，2,4]三唾并[4,3-b]塔σ井-2-基）乙酮， 20 Η3·第三-丁基-4-曱氧基-5-嗎啉-4-基笨基）-2-[3-亞胺 基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1，2,4]三唑并[4,3-13]嗒畊-2-基] 乙_， 1-(3-第三-丁基-4-曱氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-[6-(1-乙 基丙氧基)-3-亞胺基-[1，2,4]三嗤并[4,3-b]。荅σ井-2-基]乙 25 酮，為三氟乙酸鹽， 1_(3_第三-丁基-4-曱氧基-5-嗎淋-4-基苯基)-2-(6-環丙 24 200946532 基甲氧基各亞胺基-[1,2,4]三唾并[4,3-13]塔>»井_2_基）乙 酮， 2-[6-(1-乙基丙乳基）-3-亞胺基-[1,2,4]三〇坐并[4,3-1)]〇荅 °井_2-基]-1-[3-曱基胺基-5-(五氟硫烷基)苯基]乙酮， 5 2-[6_(1-乙基丙氧基）-3-亞胺基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔 啡-2-基]-l-[3-曱氧基-5-(五氟硫烷基)苯基]乙酮， 1-(3-第三-丁基-5-乙氧基甲基苯基)_2-[6-(1-乙基丙氧 基)-3-亞胺基-[1，2,4]三唆并[4,3-b]塔η井-2-基]乙酿|， ❹ 丨-(3-第三-丁基-5-環丙基甲氧基曱基苯基)_2_[6_(1_乙基 10 丙氧基)-3_亞胺基_[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔π井_2_基]乙酮， 1-(3-第三-丁基_4,5·二乙氧基笨基）_2_[6_(1_乙基丙氧 基)-3-亞胺基-[1，2,4]三嗤并[4,3-b]塔α井_2_基]乙酉同， 1_(3_苐二-丁基乙氧基苯基)-2_[6-(1-乙基丙氧基)_3_ 亞胺基-[1,2,4]三。坐并[4,3-1)]塔1»井_2-基]乙酮， 15 1 _(3_第三-丁基_5_丙氧基曱基苯基）-2-[6-(1 -乙基丙氧 基)·3-亞胺基-[I，2,4]三唑并[4,3_b]塔畊·2_基]乙酮， ❹ 1-(3-第三-丁基-4,5-雙（環丙基曱氧基）苯基)·2_[6_(1_乙 基丙氧基)-3_亞胺基-[I，2,4]三。坐并[4,3_b]n荅〇井_2_基]乙 酿I， 20 2-[6_(1-乙基丙氧基）_3-亞胺基_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊-2-基]-1-(3-曱氧基-5-三氟甲基苯基）乙酮， 1-(3-第三-丁基-5-曱氧基苯基)_2_[6_(1_乙基丙氧基)_3_ 亞胺基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基]乙酮， 1-(3-第三-丁基-5-環丙基甲氧基苯基)_2_[6_(1_乙基丙氧 25 基亞胺基-[丨,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基]乙酮， 1-(3-第三-丁基-5-環丁基甲氧基苯基)_2_[6_(1_乙基丙氧 25 200946532 基)_3_亞胺基-[I，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊_2_基]乙酮， 1-(3-苯曱氧基曱基-5-第三-丁基苯基)-2-[6-(l-乙基丙氧 基)-3-亞胺基-[1，2,4]三唾并井-2-基]乙酮， 1- (3-環己基甲氧基-4,5-二曱氧基苯基)_2_[6_(1_乙基丙 5 氧基)·3_亞胺基-[1，2,4]三0坐并[4,3_b]塔π井冬基]乙酮， 2- (6- 丁氧基-3-亞胺基-[1，2,4]三嗤并[4,3-b]塔η井_2_ 基)-1-(3-第三-丁基-5-曱氧基曱基苯基）乙酮， 1-(3-氣-5-甲氧基苯基)-2-[6-(1-乙基丙氧基)_3_亞胺基 -[1，2,4]三唑并[4,3-1)]嗒畊-2-基]乙酮， 〇 ίο 1-(8-第三-丁基-4-甲基-3,4-二氫-2Η-苯并[1,4]噁畊-6-基)-2-[6-(1-乙基丙氧基)-3-亞胺基-[1,2,4]三唾并[4,3-1>] °善0井-2-基]乙晒’為三氣乙酸鹽， 1-(3-第三-丁基-4-曱氧基-5-嗎啉-4-基苯基)·2-(3-亞胺 基-6-六氫°比咬-1-基-[1，2,4]三唾并[4,3-b]塔σ井_2·基）乙 15 酮， 1- (3-第三-丁基-4-甲氧基-5-嗎啉_4_基苯基)—2_(6_二乙 基胺基-3-亞胺基-[1,2,4]三唑并[4,3七]嗒畊-2-基）乙酮， 2- [6-(1-乙基丙氧基）-3-亞胺基_[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊-2-基]-1-(3-異丙基-5-甲氧基苯基）乙酮， 20 1_(3_環己基曱氧基-5_乙氧基苯基）-2-[6-(1·乙基丙氧 基)-3-亞胺基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基]乙酮， 1-(3-溴-5-曱氧基苯基)-2-[6-(1-乙基丙氧基)_3_亞胺基 -[1，2,4]三嗤并[4,3-b]塔畊-2-基]乙酮， 1-[3-(3,3-二曱基丁氧基)_5-甲氧基苯基]_2-[6_(1_乙基丙 25 氧基亞胺基过1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基]乙酮， 1-[3_(3,3_二曱基丁氧基)_S乙氧基苯基]_2_[6_(1_乙基丙 26 200946532 氧基)-3-亞胺基-[1，2,4]三唾并[4,3-b]»荅t»井-2-基]乙酮， 1-(3-環己基甲氧基-5-甲氧基苯基）_2-[6-(1-乙基丙氧 基)_3_亞胺基-[I，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊-2·基]乙酮， 1- (3-溴-4,5-二甲氧基苯基)_2-[6-(1-乙基丙氧基)_3_亞胺 5 基-Π,2,4]三°坐并[4,3_b]«荅呼基]乙嗣， 2- (6-二乙基胺基-3-亞胺基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]塔畊-2-基)-1-[3_曱氧基_5_(五氟硫烧基)苯基]乙_， 1-(3-第三-丁基-4-曱氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-(3-亞胺 〇 基各嗎啉-4·基-Π，2,4]三唑并[4,3_b]塔基）乙酮， 10 1-(3-第三-丁基-4-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-(6-氯-3- 亞胺基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-1>]嗒畊-2-基）乙酮， 1-(3-第三-丁基-4·曱氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-(6-咪唑 -1-基-3-亞胺基-[1，2,4]三唾并[4,3_1)]»荅4-2_基）乙酮， 1-(5-溴-2,3-二曱氧基苯基)_2-[6-(1_乙基丙氧基;)_3_亞胺 15 基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基]乙酮， 1-(3-第二·丁基曱氧基苯基)-2_{3_亞胺基_6_[2·(2_曱 ❹乳基乙氧基）乙氧基]-[I，2,4]三〇坐并[4,3_b]塔〇井_2_基}乙 酮， 1-(3-氣-4,5-二曱氧基苯基)_2-[6-(1-乙基丙氧基)_3_亞胺 2〇 基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基]乙酮， 1-(3-第三-丁基-4-曱氧基-5-嗎啉-4-基笨基)-2-(6-二乙 基胺基-3-亞胺基-8_甲基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基) 乙酮，為三氟乙酸鹽， 1-[3-第三-丁基-5-(2-曱氧基乙氧基）苯基]乙基 25 丙氧基)-3_亞胺基-Π，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基]乙酮， 1-(3-第三-丁基-5-曱氧基苯基)_2-[3-亞胺基-6-(2-曱氧 27 200946532 基乙氧基)-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基]乙酮， 1- (3-第三-丁基-5-曱氧基曱基苯基)-2-[3-亞胺基-6-(2-曱氧基乙氧基H1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基]乙酮， 2- [6-(1-乙基丙氧基）-3-亞胺基-[1，2,4]三唾并[4,3-b]。荅 5 0井_2_基]-W3-嗎琳基_5_(五氟硫烧基)苯基]乙酮， 1-(3-第三-丁基-4-曱氧基-5-嗎琳-4-基苯基)-2-(6-乙氧 基_3_亞胺基-8-曱基-[I，2,4]三嗤并[4,3-b]。荅〇井-2-基）乙 酮， 2_[6-(1-乙基丙氧基）-3-亞胺基-8-曱基-[1,2,4]三吐并 ❹ ίο [4,3_b]嗒畊-2-基]-1-(5-曱氧基-3·五氟硫烷基苯基）乙 酮， 1-(3-第三-丁基-4-曱氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-(6-氣-3-亞胺基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒呼-2-基）乙酮， 1- [3-第三-丁基-5-(2-甲氧基乙氧基曱基）苯基]_2-[6-(1_ 15 乙基丙氧基)-3-亞胺基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基] 乙酮， 2- [6-(1-乙基丙氧基）_3·亞胺基_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 ❹ 畊·2_基]小[3_(2·曱氧基乙氧基)_5_(五氟硫烷基)苯基]乙 酮， 20 2_(6_乙氧基-3-亞胺基-8-甲基-[1,2,4]三唾并[4,3-1)]。荅 畊-2-基Η-[3-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基]乙酮， 2-[6-(1-乙基丙氧基）_3_亞胺基_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊_2·基H-[3-(3-曱氧基丙氧基)_5_(五氟硫烷基)苯基]乙 酮， 25 N，N-一乙基-2-[2-(3-第三-丁基-4-曱氧基-5-嗎琳-4-基苯 基)-2-氧代乙基]_6_氯-3-亞胺基-2,3-二氫-[1，2,4]三唑并 28 200946532 [4,3-b]嗒畊-8-羧醯胺， N，N-二乙基-6-氣-3-亞胺基-2_{2-[3-甲氧基-5-(五氟硫烷 基）苯基]-2-氧代乙基}-2,3-二氫-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊-8-羧醯胺， 5 2-(6-乙基-3-亞胺基-[1，2,4]三唾并[4,3-b]塔 >4-2· 基)-1-[1_曱氧基-5-(五既硫烧基)苯基]乙嗣， 1-(3-第三-丁基-4-甲氧基-5-嗎琳-4-基苯基)-2-(6-乙基 -3-亞胺基-[1，2,4]三唆并[4,3-b]塔〇井-2·基）乙酮， ❹ H1-第三-丁基·2-(1-甲氧基丙氧基）苯基]_2·[6-(1-乙基 10 丙氧基）-3_亞胺基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]塔口井-2- 基]乙嗣， 1_[1·第三-丁基-2-(3-曱氧基乙氧基）苯基]_3·[6_〇_乙基 丙氧基）-3-亞胺基-8-曱'基·[ 1,2,4]三唑并[4,3-b]塔4-2- 基]乙酿I， 15 1_(3_第三-丁基_5_環丙基甲氧基苯基)-2-[6-(1-乙基丙氧 基)-3-亞胺基-8-曱基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基]乙 ❹酮’ 1- (3-第三-丁基-5-曱氧基苯基）_2_6_(1_乙基丙氧基)_3_ 亞胺基-8-曱基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2·基]乙酮， 20 1·[1_第三-丁基-2_(1-曱氧基丙氧基）苯基]-2-[6-(卜乙基 丙氧基）-3-亞胺基-7-甲基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒啡-2- 基]乙綱， 29 1 畊-2-基)-1-[3-甲氧基-5-(五氟硫烷基）苯基]乙酮， 2 亞胺基-7,8-一曱基-[1，2,4]三唾并[4,3-b]。荅呼-2-基）乙 3 (6-氯-3-亞胺基-7,8-二曱基_[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒 200946532 酮， N，N-二乙基-6-氯-3-亞胺基-2-{2-[3-甲氧基-5-(五氟硫烷 基）苯基]-2-氧代乙基}-2,3-二氫-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔 畊-7-羧醯胺， N，N-二乙基-2-[2-(3-第三-丁基-4·甲氧基-5-嗎啉-4·基苯 基)-2-氧代乙基]-6-氯-3-亞胺基-2,3-二氫-[1，2,4]三唾并 [4,3-b]嗒畊-7-羧醯胺， 1·[3-第三-丁基-5·(3-曱氧基丙氧基）苯基]_2_(6_乙氧基 -3-亞胺基-7-曱基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基）乙酮 10 15 20
或 H3-第三-丁基-5-(2-曱氧基乙氧基）笨基]_2_[6·(1_乙基 丙氧基)-3-亞胺基-7-曱基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2- 基]乙酿I。 所謂'Ά-αο-烧基"或"(cvc：6)-烧基，，’可理解的係 指其碳鏈為直鏈或支鏈的且含有自1至4或自1至6個 碳原子之烴基，例如，曱基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、異丁基、第二-丁基、第三丁基、戊基、異戊基、 新戊基、1-乙基丙基、己基、2,3_二曱基丁基或新己基。
/所謂’’-(QrC4)-伸烷基，，或烷基，,，可理> 的係指其碳鏈為直鏈或支鏈的且含有自1至4或自i : 6個碳原子之烴基，例如’伸甲基、伸乙基、i•甲基1 曱基、伸丙基、1-〒基二伸乙基、伸丁基、卜丙基^ 基、1-乙基-1-曱基伸甲基、甲基伸乙基、n 甲基伸甲基、1-乙基伸乙基、卜甲基伸丙基、2_曱基、 ，丙C基伸基伸丁基、伸己基、b曱基伸戊基 •C〇伸烧基代表一種共價鍵。 30 25 200946532 Ο 10 15
20 所謂•’CKCrQ)-烧基”或”_〇_(CrC8)道基"，玎理 解的係指其破鍵為直鍵或支鍵的且含有自1至6或自1 至8個碳原子之烷氧基，例如，曱氧基、乙氧基、丙氧 基、異丙氧基、丁氧基、異氧基、第三_丁氧基、p戊氧 基、2-戊氧基、3-戊氧基、l己氧基、厶已^基、>己 氧基、1-庚氧基' 2-庚氧基、3_庚氧基、扣庚氧基、2,4-=曱基戊-3-氧基、1-辛氧基、2_辛氧基、3_辛氧基、2,2,4-三甲基戊氧基、2,3,‘三曱基戊_3_氧基或各；氧基。 所謂"(Μ6)-環烧基”，可理解的係指—種衍生自 3-至6-成員的單環類化合物(例如，環丙烷、環丁烷、 環戊烷或環己烷)之基。 所謂”-0-(C3-C6；M裒烷基"，可理解的係浐一種衍生 2至的單_之環燒氧基化合物^環两 氧基、環T氧基、環魏基或環己氧基。 _ _ 14尸方暴 —J}王呷的係指於環f卉π 自f 14個碳原子的芳族煙基。·((：6_^)_芳基為，例 二Γ奈基:例如’ h萘基、2·萘基、蒽基或第基〇 萘土類且尤其是苯基為較佳的芳基。 U 土 =的”Het，，’可理解的係指具有 原 子之壤糸，以卜2或3個環系其 挑選自氧、氮及硫之雜匕 或4個相同或相異 ^ H L ”原子。這些環系的實例為：吖啶 土亂σ平基、氮雜環丁烧芙、 ’ 苯并硫呋喃美土 开咪唑基、苯并呋喃基、 =1南基、本开硫苯基、苯并，坐基 本开二唾基、苯并異。惡唾基^塞坐基、 4料坐基、味波琳=異，基、十坐基、 圭坐啉基、喹啉基、4H-喹啉 31 25 200946532 基、喹噁啉基、喹克啶基、色滿基、色烯基、噌啉基、 十氫喹啉基、一苯并呋喃基、二苯并硫苯基、二氫呋喃 P，3_b]_四氫呋喃基、二氫呋喃基、二噁茂基、二噁烷基、 211，611-1，5,2-二噻畊基、呋喃基、呋咱基、咪唑啶基、 5 咪唑啉基、咪唑基、1H-叫丨唑基、吲哚啉基、吲哚畊基、 吲哚基、SH-吲哚基、異苯并呋喃基、異喹啉基、異色 滿基、異吲唑1基、異吲哚啉基、異吲哚基、異噻唑啶 基、2-異噻唑啉基、異噻唑基、異噁唑基、異噁唑啶基、 2-異噁唑琳基、嗎琳基、萘啶基、八氫異喹琳基、 10 "惡二α坐基、1，2,4-。惡二嗤基、1，2.5-°惡二α坐基、惡二 嗤基、鳴嗤咬基、11 惡0坐基、氧硫烧基、非咬基、啡琳基、 啡a井基、啡嗟0井基、_噁°塞畊基、啡噁畊基、献畊基、 六氫吡畊基、六氫°比咬基、蝶咬基、11 票吟基、°比°南基、 吡畊基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒畊基、吡啶 15 并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并硫苯 基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2Η-吡咯 基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、 四氫吡啶基、6Η-1,2.5_β墨二°井基、丨，2,3』塞二°垒基、丨，2,4· 噻二唑基、1，2.5-°塞二嗤基、丨，3,4-11塞二°坐基、硫惠基、 2〇 噻唑啶基、噻唑啉基、噻唑基、噻吩基、噻吩并咪唑基、 疾吩并邊唑基、嘍吩并吡咯基、噻吩并吡啶基、噻吩并 二并硫苯基 '硫㈣基、三研基、U，3-三 唑基、1,2,4-三唑基、l2.5-二峻基、丨，3,4-二唾基或二苯 并0比喃基。 所謂"R1及R2或R2及R3 ’與其各自附接之環原 25 子一起形成一種5-至8-成員的環，其中環僅由碳原子組 32 200946532 成或1、2或3個的這些原子被替代成氮、氧或硫原子，，， 可理解的係指，例如，像是如下之環系：2,3,5,6,7,8_六 氫-1，2,3\4,5,8-六氮雜-環戊烷[15]萘；2,6,7,8_四氫_311_5_ 氧雜-1，2,3&，4,8-五氮雜-環戊烷[15]萘；2,3,6,7_四氫_5,8_ 5 二氧雜巧，2»四氮雜·環戊烷[b]萘；2,3,6,7-四氫 -5H-8-氧雜_1，2,314,5-五氮雜-環戊烷叫萘；2,6,7,8_四 氫-3H-5-硫雜_i，2,3a，4,8-五氮雜_環戊烷间萘； 2.3.6.7.8.9- 六氫-l,2,3a,4,6,9·六氮雜·環戊烧[a]_萘；2,3- ❹ 一氫_5,7_二氧雜_1，2,3&，4-四氮雜4_二環戊二烯聯苯； 1〇 2,6,7,8·四氫-3H-環戊燒[e][l，2,4]三嗤并[4,3-b]塔 4; 2.7.8.9- 四氫-3H-環戊烧[d][ 1，2,4]三唾并[4,3-b]塔口井或 2,3,6a，9a-四氫-[1，3]二噁茂并[4,5-d][l，2,4]-三唑并[4,3-b] 口荅口井。 所謂”R4及R5 ’ R5及R6，R6及R7或R7及R8， 15 與其各自被連結的環原子一起形成一種5-至8-成員的 %，其中環僅由碳原子組成或丨、2或3個的這些原子 ❹ 被替代成氮、氧或硫原子，，，可理解的係指，例如，像 是如下之環系：2,3-二氫苯并[1，4]二噁畊；3,4_二氫_2H_ 苯并Π，4]噁畊；1，2,3,4·四氫喹噁啉；苯并[丨，习二噁茂； 2〇 3,4-二氫_2H_苯并[丨〆]噻畊或2,3,4,5-四氫-1H-苯并 [b][l，4]二氮呼。 所謂”’’n(rii)-ri2”及” 斷片中之 RU及R12代表一種5_至8_成員的環，其與氮原子”Ν，， 或”N-(CO)”基一起用於形成環狀胺類、亞醯胺類或内醯 25 胺類，其含有2個另外的挑選自N、〇及s之雜原子,， 或"在nN(R21)-R22”及,'N(R21)-C(0)-R22"斷片中之 R11 33 200946532 f Rl2係一種5_至8-成員的環，其與氣原子"N”或 l(CO)"基_ _於形成環狀胺類 、亞醯胺類或内醯胺 類，其含有2個另外的挑選自N、〇及s之雜原子"， 5 10
可理解的係指’例如下述之環系：環狀胺類，例如，氮 雜環丁烷基、吼咯啶基、六氫D比啶基、六氫吼畊基、氮 呼基、喃嗅基、嗎琳基或硫嗎啉基，及為亞醯胺類基時， 例如，吡咯咬-2.5-二酮基、六氫吡淀_2,6_二酮基、六氫 °比畊-2,6-二酮基、嗎啉-3,5-二酮基’而於内醯胺之情況 下，例如，°比洛°疋-2-_基、六氫吼咬_2_酮基、六氫10比 畊-2-酮基、嗎啉-3-酮基。 15 重排之"烷基、亞烷基或環烷基，其中一些或全部 的氫原子被氟取代” ’可理解的係指一種部分地或完全 地氟化之烷基、亞烷基或環烷基，其可為，例如，衍生 自烷基之下述基：-CF3、-CHF2、-CH2F、-CHF-CF3、 -CHF-CHF2 > -CHF-CH2F > -CH2-CF3 ' -CH2-CHF2 ' -CH2-CH2F、，CF2-CF3、-CF2-CHF2、-CF2-CH2F、 -CH2-CHF-CF3 ' -CH2-CHF-CHF2 ' -CH2-CHF-CH2F ' -ch2-ch2-cf3 -ch2-cf2-cf3 -CHF-CHF-CF3 -CHF-CH2-CF3 -CHF-CF2-CF3 -CF2-CHF-CF3 -CF2~CH2~CF3 -CF2-CF2-CF3 -CH(CF3)2 、 -CH2-CH2-CHF2 -ch2-cf2-chf2 -CHF-CHF-CHF2 -chf-ch2-chf2 -chf-cf2-chf2 -cf2-chf-chf2 -CF 2~CH2'CHF2 -cf2-cf2-chf2 -CH(CHF2)2 -ch2-ch2-ch2f -ch2-cf2-ch2f -chf_chf_ch2f
-CHF-CH2-CH2F -chf-cf2-ch2f
-CF2-CHF-CH2F -cf2-ch2-ch2f -cf2-cf2-ch2f -CH(CFH2)2
34 25 200946532 -CH(CFH2)(CHF2)、-CH(CFH2)(CF3)、_CH(CFH2)(CH3)、 -CH(CHF2)(CH3)、-CH(CF3)(CH3)、-CF(CF3)2、 -CF(CHF2)2、-CF(CFH2)2、-CF(CFH2)(CHF2)、 _CF(CFH2)(CF3)、-CF(CFH2)(CH3)、-CF(CHF2)(CH3)、 5 或-CF(CF3)(CH3)、且也可能包括丁基、戊基及己基之組 合’就像丙基’彼等也可為分枝型式，以伸烷基而言， 例如，可為下述基：-CFr、-CHF-、-CHF-CF2-、 -CHF-CHF-、-CHF-CH2-、_CF2-CF2-或-CF2-CH2F，且可 ❹ 能為伸丙基、伸丁基、伸戊基及伸己基之組合，其也可 10 為分枝型式，且就環烧基，例如，可得自下述基
以及類似的更大的㈣基及環已基環類。 15 m3的Y，，，可理解的係指氟Lt較 ίΐ要尤其佳者為氟或氯。上述的說明也 視需要通用於組人其，加， η 例如，在”-(CVC6)-亞烧基 -〇-(c0-c6)-亞燒基 _(C6_Ci4)_ 芳基”中。 某』=用二中:物的官能基，例如式1化合物中之胺 基或竣基，可藉由適當的保蹲、 之適當的保護基為H ^ M㈣。胺基官能基 第二-丁氧基羰基、苯曱氧 35 20 200946532 基叛基或献·酿基’以及三苯曱基或甲苯石黃醯基保護基。 敌基官能基之適當的保護基為，例如，烧基、芳基或芳 基烷基酯類。保護基之引入及移除可藉由已充分被熟知 且被描述於此的技術執行（參考：Greene，T. w.，Wuts，p. 5 G. M., Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd
Ed” Wiley-interscience, or Kocienski，P. J.，Protecting Groups (2004)，3rd Ed.，Thieme.)。所謂的"保護基’1 也可 包含相關的聚合物-束缚的保護基。 本發明的化合物可藉由已被熟知的方法或在此所 〇 10 描述的方法製備。 本發明也關於式I的化合物及/或式I化合物之立體 異構物型式及/或式I化合物的生理上相容的鹽之製備 方法’其包括 a)令式II之一種化合物
Q3 W
R6 (II) 其中R4、R5、R6、R7、R8、Q2及Q3，各自如式I的 Ο 化合物中之定義’且W代表氯、溴、曱磺酸根或曱苯 績酸根’與式III的化合物反應
其中R1、R2、R3及Q卜各自如式I的化合物中之定 義’在添加或未添加鹼下，於一種溶劑内進行，製得式 I之化合物，或是 36 200946532 b)令式VII的化合物
10 ο 15 20 其中 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ql、Q2 及Q3 ’各自如式I的化合物中之定義’與式Q-w’之一 種化合物反應，其中w，為氯、溴、甲磺酸根、甲苯磺 ^根、甲基硫酸根或一種類似的良好的釋離基，在添加 或未添加驗下進行，製得式I之化合物，或是 、c)或是單離出藉由方法a)或b)製得之游離型式的 式I化合物，或是在酸性或鹼性基存在之情況下，將其 從生理上不相容的鹽，轉化成其生理上相容的鹽類’或 d)分離藉由方法a)或b)製得之式I化合物，或式I 之—種適當的前驅物，由於其化學結構出現鏡像物或非 鏡像物型式，藉由與鏡像地純態酸類或鹼類形成鹽類、 在對掌的固定相上層析或藉由對掌的鏡像地純態化合 物，例如，胺基酸類衍化，分開所得之非鏡像物，並移 掌的補助基等方式，將其分離成純態鏡像物或非鏡 去本發明也包括製備根據圖表〗的式〗化合物之方 圖表1: 37 200946532
反應物II與ΠΙ ’ in選擇地呈一種鹽之型式，在室溫或 自40°C至6(rC之略加熱溫度下被轉化，較佳地， 5 為一種鹽型式時，在一種鹼，較佳地為HMig's鹼存在 下，於一種溶劑，較佳地為二曱基甲醯胺(DMF)或二噁 烧内反應’製得式I之化合物。幻、R2、R3、R4、R5、 R6、R7、R8、Ql、Q2及Q3基各如式I中之定義，w 代表一種良好的釋離基，像是氯、溴、甲磺酸根或曱苯 10 磺酸根，較佳者為溴或曱磺酸根。一些式I的化合物也 可呈異構物出現’其中下述式I的次式中之Q1可呈(E) 或(Z)組態：
(E)
❹ 15 根據此取代反應模式之這些反應條件下，同樣地也形成 不同比例之1-經取代的三唑并嗒畊鑌鹽(A)，可藉由層 析法或藉由結晶法被移除。有利地係藉由矽膠’以二氯 曱烧-曱醇混合液作為溶離液進行分離。 38 200946532
R7 (A) 式II的化合物可購得或藉由文獻方法，例如，由前述之 相關的乙酿本類X或X’製得（見，例如：Phosphorus and 5 Ο 10 15
Sulfur and the Related Elements (1985)，25(3), 357 或 Tetrahedron Letters (1984)，25(34)，3715)。充分已知的 X 類型之化合物可以’例如，對乙醯基進行官能化，尤其 是使用溴或氯、三溴化物衍生物，例如，苯基三曱基銨 三溴化物、1，3-二氯二曱基乙内醯脲、N-氣-或N-溴琥 ί白臨亞胺。式X，類型之化合物可被轉化，例如，使用 甲磺醯基氯或曱苯磺醯基氣，製得II類型之化合物。
式III的化合物可購得或藉由文獻方法製得。適當的先 驅物為XX類型之化合物，其可在溴化氰、氯化氰或曱 磺醯基氰化物存在下被環化，製得III類型之化合物， 且其也可呈XXa類型之互變異構物型式。
39 200946532 式XX之化合物，例如嗒畊_3_基鹽胺及式XXa之化合 物’例如[2H-塔畊_(3E)_二基]聯胺為互變異構物型式。 之後，當僅一種旋轉物被利用時，其代表另一種互變異 構物也被包含其中。 或者，XX類型之化合物也可與χχν類型之異硫 氰酸鹽類反應，製得XXVI類型之硫脲類。後者在進行 硫的活化後，例如，使用曱磺醯基氣、一種碳二醯胺、 溴乙酸乙酯或氧化汞，被轉化成式ΙΠ類型之化合物。 這兒之Rl、R2及R3基各如上述之定義且Q1，相當於 Q1或一種保護基，例如FMOC (第-9-基甲氧基幾基）， 其在進行環閉合反應後，可再被移除，於是製得其中 Q1為氫之化合物。
(XX) (XXVI) (III) XX類型之化合物可藉由加入聯胺至χΧΙ類型之化合物 而得，XXI類型的化合物為可購得的帶有不同取代基模 式之化合物。在此之R卜R2及R3基被定義如前且LG 代表一種良好的釋離基，例如氟、氯、溴、峨、曱續酸 20 根、甲苯磺酸根、三氟曱磺酸根或九氟曱磺酸根。
R3 40 200946532 ΧΧΓ類型之氯化合物的來源之一為，例如，XXIII 類型之順丁烯二酸類與鹽酸聯胺之反應，製得式XXII 類型之化合物，接著與氧氯化磷反應，製得二氣化物 ΧΧΓ並與聯胺反應，製得XXa及XXb類型之化合物。
v 根據圖表1製備得的一種化合物，或是式I的一種適當 的前驅物，由於其化學結構，出現鏡像物型式者，可被 10 分離成純態鏡像物，係藉由與鏡像地純態酸類或驗類形 成鹽、在對掌的固定相上層析或藉由對掌的鏡像地純態 化合物，例如，胺基酸類衍化，分離所得之非鏡像物， 並移除對掌的輔助基（方法c)，或是根據圖表1製備得 的式I化合物可被單離得游離型式，或在酸性或鹼性基 15 存在下，被轉化成生理上相容的鹽類（方法d)。 ❿ 式I的化合物之酸性或鹼性產物可能呈其鹽類或游 離態型式出現。以藥學上可接受的鹽類為較佳，例如， 驗金屬或驗土金屬鹽類或鹽酸鹽、硫酸鹽、半硫酸鹽、 曱磺酸鹽、對曱苯磺酸鹽、所有可能的磷酸鹽類、以及 20 胺基酸類、天然鹼類或羧酸類之鹽類，例如，乳酸鹽、 檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、反丁烯二酸 鹽、葡糖酸鹽、谷胺酸鹽、蘋果酸鹽或雙羥基酸鹽。 生理上容許的鹽類係製自可形成鹽之式I的化合 物，包括如已知於步驟c)的方法中之立體異構物型式。 41 200946532
如果式I的化合物含有酸性官能，可與鹼性試劑，例如， 氮氧化物類、碳酸鹽類、碳酸氫鹽類、烷氧化物類、及 氨或有機鹼類’例如三曱基胺或三乙基胺、乙醇胺、二 乙醇私'或二乙醇胺、2-胺基-2-經基-1，3-丙二醇或其他的 驗性胺基酸類’例如，離胺酸、鳥胺酸或精胺酸，形成 穩定的驗金屬、鹼土金屬或選擇地經取代的銨鹽。式I 的化合物之鹼性基可與酸類形成酸加成鹽類。適當的酸 包括無機酸及有機酸兩者 ，例如，氫氣酸或氫溴酸、硫 10 酸、半硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、 ❹ 4-'/臭笨續酸、環己基醯胺基磺酸、三仇甲基磺酸、>羥 基乙磺酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、甘油基磷酸、 乳酸、丙二酸、己二酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯 一I、葡萄糖酸、葡萄糖搭酸、棕櫚酸或三氟乙酸。 在步驟d)的方法中，式I的化合物，如果呈非鏡像 15 20 物或鏡像物的混合物出現或在選用的合成法中呈混合 物叶，可被製成純的立體異構物，可藉由在一種選擇的 對4支撐材料上進行層析，或是如果式j之外消旋異構❹ 物能形成鹽，其也可能將其與一種光學活性鹼或酸作為 輔助劑所形成之非鏡像鹽類進行分劃結晶而分離。供薄 層或管柱層析分離鏡像物之適當的對掌固定相的實例 為修飾過的矽膠支撐物(被稱之為pirkle相）及高分子量 碳水化合物類，例如，三乙醢基纖維素。分析上，也可 能在被行家所熟知的適當衍化後，於對掌固定相上進行 氣相層析法分析。為分離外消旋性羧酸類之鏡像物，與 一種光學活性物，通常為可購得之鹼，例如，（_)_菸鹼、 (+)-及(-)-笨基乙基胺、奎寧驗、L-離胺酸或匕_及d-精 42 25 200946532 胺酉文形成具不同溶解度的非鏡 骑、〜 的組分呈m體鮮離， 解度較小 則上，ί=像物得自以此方式取得之非鏡像物鹽。原 5 ❹ 15 20 胺基)之^匕以相同的方式，將含有驗性基(例如一種 ^ 卜毅化合物，彻光學活_自^ 如(+)姆10_磺酸、仄及L_酒石酸 及（+)及㈠'扁桃酸，轉化成純離的铲子文 用適⑽㈣_態的鏡像物。也有可能使 酸類，田將A右或，適當的N-保護的鏡像純態胺基 酯類或醯2醇或胺基官能的對掌化合物轉化成相關的 像純離^ ;1，或反之，對掌羧酸類與羧基-保護的鏡 ㈣二基酸類製成酿胺類或與鏡像純態的經基羧 二列如礼酸’製成相關的對掌醋類。於是可利用己 不冷入成鏡像純態之胺基酸或醇殘基之對掌性，用於分 ，異構物’係藉由分離現為可藉由結晶法或於適當的固 定，上進行層析取得之非鏡像物，然後再藉由適當的方 法^除引入之對掌物部分。一些本發明的化合物之另種 I月b !生係使用鏡像上或非鏡像上純態起始材料以製備 月架結構。因此其也有可能應用其他或被簡化的方法供 純化最後的產物。這些起始材料為已利用文獻所知的方 法先一步被製備出其鏡像上或非鏡像上純態物 。這可以 說是’特別是在基本構造的合成中應用鏡像選擇性方 法’或在合成的較早階段’而非在最後的產物階段進行 鏡像物（或非鏡像物）的分離。這些分離的簡化方法同樣 地可藉由先行之二或多個階段達成。 本發明也關於具有有效量之至少一種式I的化合物 及/或式Ϊ化合物之生理可容許的鹽類及/或式I化合物 43 25 200946532 10 15 20 六種立體異構物型式，與—種藥學上適當的及生理上 二:it添加物及/或其他的活性成分及賦形劑所 由於，學的性質，本發明的化合物適於，例如，供 預防一-人防止及治療可藉由抑制蛋白酶_活化的受體 l(PARl)而治療之所有疾病類。於是，本發明的化合物 叁於::人類疾病之預防及治療兩者用途上。它們適於供 … 療及長期療法上。式I的化合物可被應用於健康 不良或1^逢患有與血栓、插塞、過度凝&狀態、纖維性 改變或炎症相關的疾病之患者，包括心肌梗塞、心絞痛 及所有其他類型之急性冠狀徵候群、中風、周邊血管疾 病類、深層靜脈血栓、肺齡、由心律不整引起之插塞 性，血栓性事件、心血管疾病類，例如，在血管再疏通、 血g形成術及類似過程，例如，支架植入及繞道手術後 的再狹窄。式I的化合物可再被應用於血液與外來表面 接，之所有過程，例如供透析的病患及帶有留置體内的 導笞之病患。式I的化合物可被應用以減少在手術，例 如’膝及髖關節手術後之發生血栓之危險。 式I的化合物適於供治療帶有瀰漫性血管内凝血、 敗血症及其他相隨於炎症之血管内疾病之患者。式工的 化合物也適於供預防及治療帶有動脈硬化、糖尿病及代 謝徵候群及其後遺症之患者。凝血系統的障礙(例如， 血纖維蛋白沈積）已被牽連於一種機轉，導向腫瘤生長 及腫瘤轉移，以及發炎及退化性關節病類，例如，風濕 I1生關郎炎及關節退化症。式I的化合物也適於供減緩或 預防這類的過程。
44 25 200946532 式i化合物的另外的用途為用在肺部的纖維性改 歹，如，慢性阻塞性肺疾、成人呼吸箸迫症候群(ard s) 以及眼的疾病’例如，發生於眼部手術後技纖維蛋白 沈積。式I的化合物也適於供預防及/或治療結疤。 5 Λ士發明的藥物可藉由口服、吸入、經由直腸或經皮 膚投藥或u由皮下、關節内、腹㈣或靜脈㈣注射方 式投藥。以口服施藥較佳。以的化合物塗覆於支架 上及體内將與血液接觸之其他表面之方式也是可能 © 的。本發明也關於製造藥物之一種方法，其包括由至少 10 一種式1的化合物與藥學上適當的及生理上可容許的載 劑，以及適當的另外之活性成分或賦形劑，作成適當的 劑量型式。 ^適¥的固體或藥學的配製物為，例如，粒劑、粉劑、 膜衣錠、錠片、（微)膠囊劑、栓劑、濃漿液、溶液、懸 浮液乳液、滴劑或可注射的溶液、以及具長期釋放活 性成分的產物，在製造這類產品時，可使用習用的輔助 ❹ 劑類，例如，載劑、崩散劑、粘結劑、塗覆劑、膨脹劑、 滑動劑或潤滑劑、風味劑、甜味劑及助溶劑。常被使用 的賦形劑且可被乂及者為：碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、 20 甘露糖醇及其他的糖類、滑石、乳蛋白、動物膠、澱粉、 纖維素及其衍生物類、動植物油類，例如，魚肝油、葵 花油、花生油或芝麻油、聚乙二醇及溶劑類，例如，滅 菌水及單羥基或多羥基醇類，例如甘油。 藥學的產物宜呈劑量單位被製造及被投藥，其中各 25 單位包含作為活性成分之特別劑量的本發明之式I化合 物。固態劑型中，例如，錠片、膠囊、膜衣錠或栓劑， 45 200946532 5 10 15 20 劑^高賴画但㈣約％ 如為在安酿内找射溶液，劑=毫克’且 但宜為約10至100毫克。 门達、力300亳克， 以體重約為70公斤的忐义r 的每曰藥量為，視式!化合物之活：:供治療 _毫克的活性成分，較佳為 =2至 :而？某些情況下’更高或較低的藥量也可 的。此每日㈣量可呈單劑仙或疋適當 量在適當的時間間隔下使用。七二成夕重較低劑 治療劑及組合物劑使用，或可作為單種 汗用所有的抗血检劑類（总 凝血劑及血小板聚集抑制劑）、溶血栓_(每-類型之 纖維蛋白分解酶原活化劑類)、具有溶解前血纖維= 的活性之其他物質、抗高血壓藥物、血糖調節劑類、降 血脂劑類及抗4减藥物。所謂之輕的血小板凝华 抑制劑類係指環氧化酶i抑制_，例如，阿斯匹靈、、 不可逆之Ρ2Υ12拮抗_，㈣，氯格雷㈣_。㈣ 或普拉速格雷(pmsugrel)、可逆的ρ2Υΐ2拮抗劑類，例 如，坎格雷洛（cangrelor)或AZD614〇及凝血脂素 A2(thr〇mb〇Xane A2)/前列腺素氏拮抗劑類，例如，特 魯唑本(temtroban)。例如，已有可能證實pAR1阻斷劑 併用P2Y】2阻斷劑之增加的效果(Eur. Heart j. 2〇〇7, 28, Abstract Supplement，188)。 【實施方式】 實例 最後產品通常藉由一種層析方法以紫外線及質譜 偵測(LCUV/ESI-MS偶合），以及！h NMR鑑定特性。化 Ο ❹ 46 25 200946532 合物藉由報導在離子流内之相關的滯留時間(LC_MS rt) 及在相關的質譜中正游離化情況下之相關的M+H+信號 被描述。當無法取得M+H+質量信號時，改用報導$ NMR。所用的縮寫字或予以說明或使用常用的協定。 5 矽膠分離係採用手動(快速層析法)或半自動卡匣系 統，例如 Companion (CombiFlash)或 Flashmaster Π (Jones層析法）進行。除非另有說明’層析分離係於矽膠 上，以D酸乙知/庚烧、一氣甲烧/乙醇或二氯曱烧/曱醇 0 混合物為溶離液下進行。 10 溶劑通常在35°C至45°C下，於旋轉濃縮器内，減 壓進行，此被稱之為，例如除去溶劑”、”濃縮，，、” 藉由旋轉蒸發濃縮"、”乾燥”、”移除或抽除溶劑"或類似 的說詞。 LCUV/MS分析係在下述條件下進行： 15 方法 A (=met. a): 系統： Agilent 1100 HPLC-系統被偶合至11〇〇
◎ LC/MSD 管柱： YMC J’shere ODS H80 20x2.1 毫米，填充材 料4微米 2〇 溶離液：ACN:H20+0.05% TFA (流速1亳升/分鐘） 梯度： 4:96 (0 分鐘)一>95:5 (2 分鐘）—95:5 (2.4 分鐘） —4:96 (2.45 分鐘） 游離法：ESI+ 方法 B (=met. b): 25 系統： Agilent 1200 HPLC-系統被偶合至6120
LC/MS 47 200946532 管柱： Luna C18, 10x2.0毫米，填充材料3微米 溶離液：ACN:H20+0.05%TFA (流速1.1毫升/分鐘） 梯度： 7:93 (0 分鐘)—95:5 (1 分鐘)495:5 (1.45 分 鐘)—7:93 (1.5 分鐘） 5 10 15 20 游離法：ESI+ 方法 C (=met. c): 系統： Agilent 1200 HPLC-系統被偶合至6120
LC/MS 管柱： LunaC18, 10x2.0毫米，填充材料3微米 溶離液：ACN:H20+0.05%TFA (流速1.1毫升/分鐘） 梯度： 1:99 (0 分鐘)—7:93 (0.3 分鐘)—95:5 (1.3 分 鐘）495:5 (1.75 分鐘)—1:99(1.8 分鐘） 游離法：ESI+ 方法 D (=met. d):
系統： Waters: 1525 pump，996 PDA, LCT classic TOF-MS
管柱·· Waters XBridge C18 4·6χ50 毫米；2.5 微米 溶離液：ACN+0.05 % TFA : Η20+0.05% TFA (流速 1.3 毫升/分鐘)，40°C 梯度： 5:95 (0 分鐘)—5:95 (0.3 分鐘)->95:5 (3.5 分 鐘)_>95:5 (4 分鐘） 游離法：ESI+ 方法 E (=met. e):
系統： Waters: 1525 pump, 996 PDA，LCT classic TOF-MS 管柱： Waters XBridge Cl8; 4.6 x 50 毫米；2.5 微米 48 25 200946532
溶離液：ACN+0.05 % TFA : H20+0.05% TFA (流速 1.7 毫升/分鐘)，40°C 梯度： 5:95 (0 分鐘)—5:95 (0.2 分鐘)—95:5 (2.4 分 鐘)->95:5 (3.2 分鐘)—5:95 (3.3 分鐘)->5:95 (4.0 分鐘） 5 游離法：ESI+ 方法 F (=met. f):
系統： Waters: 1525 pump, 996 PDA，LCT classic TOF-MS 〇 管柱： YMC J，shere，33x2 毫米，4 微米 i〇 溶離液：ACN+0.05 % TFA : H20+0.05% TFA (流速 1.3 毫升/分鐘） 梯度： 5:95 (0 分鐘)—5:95 (2.5 分鐘)—95:5 (3 分鐘） 游離法：ESI+ 在反相（RP)的矽膠上之製備性HPLC純化作業係藉由下 15 述方法進行： 方法 A (=met. A): φ 管柱： Merck (Darmstadt，Deutschland) Purosphere® RP18 25x250 毫米，10 微米 溶離液：ACN:H20+0.05%TFA (流速25毫升/分鐘） 2〇 梯度： 10:90 (0 分鐘)—90:10 (40 分鐘） 方法 B (=met.B) 管柱： Merck Purosphere® RP18 25x250 毫米，10 微 米 溶離液:ACN:H20+0.05%TFA (流速25毫升/分鐘） 25 梯度： 0:100 (0 分鐘)—0:100 (5 分鐘)—20:80 (20 分 鐘） 49 200946532 方法 C (=met. C) 管柱： Agilent Prep-Cl8, 30x250 宅米，10 微米 溶離液：ACN:H20+0.05%TFA (流速75毫升/分鐘） 梯度： 10:90 (0 分鐘)->90:10 (12.5 分鐘)—90:10 (15 5 分鐘）—10:90 (15.5 分鐘)—10:90 (17.5 分鐘） 方法 D (=met. D): 管柱： Merck (Darmstadt, Deutschland) Purosphere® RP18 25x250 毫米，10 微米 溶離液：ACN:H20+0.05%濃HC1 (流速25毫升/分鐘) 1〇 梯度： 10:90 (0 分鐘)—90:10 (40 分鐘） 方法 E (=met. E) 管柱： Merck Purosphere® RP18 25x250 毫采，10 微 米 溶離液：ACN:H2O+0.05% HC1 (流速25毫升/分鐘） 15 梯度： 0:10〇 (〇 分鐘)—〇:1〇〇 (5 分鐘)420:80 (20 分 鐘） 方法 F (=met. F) 管柱： Α^^Ρπρ-(：18,30χ250 微米，1〇 微米 溶離液：ACN:H2〇+0.〇5%TFA (流速75亳升/分鐘） 20 梯度：〇:10〇 (0 分鐘(5 分鐘）〜20:80 (20 分 鐘） 此反應採用標準的反應裝置進行，例如，單頸的或 多頸的反應瓶，除非另有說明，根據需要，具有容量為 自5宅升至2GGG毫升且，需要㈣隔板、塞子、冷凝 25管其他設備。除非另有說明，所有反應係在 鼠氣作為⑽層下’㈣_子㈣著下進行。微波爐 200946532 5
10 ❹ 20 反應係使用得自Personal Chemistry之Emrys Optimizer ’視需要於容量為〇 5至ι〇亳升的反應瓶内 進行。 溶劑類，例如，二氯甲烷、乙醇、二曱基曱醯胺、 曱醇、異丙醇等等’以"乾燥的”溶劑狀態被購買並被使 用於反應中，在各情況下未再多加解釋。 縮寫子之意義為： abs. 絕對的 ACN乙腈 Boc 丁氧基羰基 Ex.實例 DCM二氯曱烷DIPEA N，N-二異丙基乙基胺(Htinigis鹼） DMF二甲基曱醯胺 DMSO 二甲亞颯 EA乙酸乙酯 eq.當量 EtOH乙醇 h 小時 HPLC ifj效能液相層析法 Hunig’s base N，N-二異丙基乙基胺 LC-MS rt液相層析法的離子流中化合物之滯留時 間 LCUV/MS紫外線液相層析/質譜儀法 NMP 1·曱基-2-°比洛鋼 MeOH曱醇 51 25 200946532
MtB ether第三-丁基曱基醚 MW 微波爐 RF迴流 RT 室溫(20°C 至 25°C) 5
Rt滯留時間 TEA三乙基胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 10 TOTU 0-[(乙氧基羰基）氰基亞曱基胺 基]-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四曱基鑌-四氟硼酸酯 ”西半部"單元的合成： W1 W1.001 6-乙氧基_[1,2,4]三唑并[4,3-b]-嗒畊-3-基胺 15
NH
將6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-13]嗒畊-3-基胺(〜2.0011616 毫克）溶解於純對乙醇(40毫升)後，分批混合入固體乙 20 氧化鈉（990毫克）。在55°C下攪拌2小時後，加水，水 溶液層以二氯曱烷萃取三遍。合併萃取液，經硫酸鈉乾 燥，過濾，濃縮，製得709毫克相當純的所要化合物粗 製品。 LC-MS rt: 0.51 分鐘[M+H+]: 180.1 (方法 b) 52 200946532 依類似方法合成下述化合物:
RONa ROH NH FT .0
編號 R LC-MS rt [M+H+] 備註： W1.002 曱基- 0.22 166.1 (方法 b) W2.001a (100 毫克)；曱 醇鈉溶液；產物：95毫克 W1.003 0.69 194.1 (方法 b) W2.001a (100 毫克)；異 丙氧化鈉溶液；產物：84 毫克 5 W1.004 6-環丁氧基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺 nh2
❾ 在室溫下，先置入環丁醇(2.43毫升），擾拌中，於冰浴 ίο 上冷卻至接近〇°C，接著’分批混合入氳化鈉（146毫 克）’將形成的懸浮物加熱至55°C，經30分鐘並再混合 入懸浮於環丁醇(5毫升）内之6-氯-[1,2,4]三哇并[4,3-1)] 基胺氫溴酸鹽(W2.001，200毫克），在55°C下攪 拌1.5小時後，混合物被靜置於室溫下過夜，然後混合 15 上水並以二氯甲炫萃取三遍。合併有機層，經硫酸鈉乾 燥’濾除乾燥劑後’減壓下乾燥，製得136毫克的標題 化合物，呈固體型式。 LC-MS rt: 0.82 分鐘 [M+H+]: 206.2 (方法 a) 53 200946532 下述的單元依類似方法被合成:
W2.001 號碼 R LC-MS rt [ΜΤΪΠ 備註: -- W1.005 α 0·89 分 鐘 242.1 (方法 a) W2.001a(100 NMP;粗製品使用矽膠進行 層析純化，以二氯曱烧/曱 醇梯度溶離；產物:48蒡券 W1.006 0·95 分 鐘 234.1 (方法 a) W2.001 (200 毫^~5^~ 藉由製備性HPLC純化(方 法A〗；產物:47毫免(TFA 鹽） W1.007 Cr 0.88 分 1 鐘 220.1 (方法 a) W2.001 (4b：3毫見)；粗製品 藉由製備性HPLC純化(方 法A);產物：15毫克(TFA 鹽） W1.008 一 0.92 分 鐘 222.1 (方法 a) Wi〇01a (194¾¾)懸浮於-10毫升的DMF及5毫升的 3-戊醇之混合物；粗製品使 用矽膠層析法純化，以二氯 甲烧/甲醇梯度溶離；產物： 155毫克 W1.009 6-環丙基甲氧基_[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊-3-基胺
先將環丙基曱醇(2.64毫升)填裝入DMF(35毫升）内，在 复氣層下混合入氫化鈉(795毫克)並在40°C下攪拌1小 時’接著滴入溶解於DMF(35毫升）中之6-氯-[1，2,4]三 54 200946532 唾弁[4,3-b]嗒畊-3-基胺氫溴酸鹽（W2.001; 1.66克），1 小時後’混合物加水混合水，以二氯甲烷振搖萃取四 遍，合併有機層，經硫酸鎮乾燥，以旋轉蒸發器濃縮， 殘留物被分散於MtB醚内，吸引過濾，乾燥，製得72〇 5 毫克的標題化合物。 LC-MS rt: 0.80 分鐘 [M+H+]: 206.1 (met. f) 下述的單元依類似方法被合成： ο
+ W2.001
Na
10 編號 R LC-MS rt [M+H+] 備註： W1.010 0.91 208.2 (方法 a) W2.001 (1.75 克)；在 45。(：下 攪拌1.5小時；產物：820毫 克 W1.011 0.63 254.1 (方法 a) W2.001(2.5克)；粗製品藉 由石夕膠诗被純&(120克，梯 度;0-20%的二氣甲烧/曱醇， 60分鐘内)：產物：1.08夯， W1.012 /〇 0.52 210.1 (方法 a) W2.001 (2.5克)；粗製品藉 由矽膠筒被純化(40克，梯 度；0-20 %之二氯曱烧/甲醇， 60分鐘内)；產物：1.04克 W1.013 6-苯氧基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊-3-基胺
55 200946532 先將6-氣-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺氫溴酸鹽 (W2.001;200毫克）溶解入NMP(4毫升），其後在室溫下 導入苯氧化鈉（185毫克），在室溫下攪拌1小時後，加 熱至55°C，經2小時使反應完成，接著，混入水並以 5 二氯曱烷萃取三遍，合併有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾 除去乾燥劑，減壓下濃縮，粗製品使用矽膠純化，以二 氣曱烷/曱醇梯度溶遑，製得38毫克的標題化合物，呈 固體型式。 LC-MS rt: 0.80 分鐘 [M+H+]: 228.1 (方法 a) ❹ ίο W1.014 6-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒讲-3-基胺
根據W1.004的方式，令2,2,2-三氟乙醇（1毫升）、氫化 15 鈉（86毫克）及6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺氫 溴酸鹽（W2.001，100毫克）反應，製得87毫克的標題化 合物，呈固體型式。 LC-MS rt: 0.68 分鐘 [M+H+]: 234.1 (方法 a) W1.020 20 6-六氫吼啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊-3-基胺
56 200946532 先將6-氯-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3 -基胺氫溴酸鹽 (W2.001; 1〇〇毫克）置入於水(1毫升）中，攪拌下，混合 入六氫祉咬(260微升），其後，將混合物加熱迴流1小 時，冷卻後，除去溶劑，接著，混合物被混合以水，吸 5 引濾、下固體，乾燥，將母液乾燥後，混合入少量的水， 吸引濾下固體，乾燥，濾液再以二氯甲烷萃取三遍，合 併有機層，以硫酸鈉乾燥，在過濾除去乾燥劑後，減壓 下乾燥，合併所得的固體劃分，製得50毫克的標題化 0 合物。 ίο LC-MS rt: 0.77 分鐘 [M+H+]: 219.1 (方法 a) 下面為依類似方法被製備： 編號 R LC-MS rt Tm+hT 備註： W1.021 Ο 丫 0.55分鐘 221.1 (方法a) W2.001 (150 毫克)；迴 流5小時；乾燥粗製品 混合入永並直奋以 DCM萃取，產物：81毫 克 W1.022 N*6*，N*6*-二乙基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔 口井-3,6·二胺
先將6-氯_[1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊_3_基胺氫溴酸鹽 (W2.001; 150毫克）置入於水(5毫升）中，邊攪拌下，混 合入一乙基胺(814微升）。其後，混合物被加熱迴流16 小時，再加入一些二乙基胺(4〇7微升），再迴流12小時 後，除去溶劑，加水，以二氣甲烷萃取三遍，合併有機 層，以硫酸鈉乾燥，濾除乾燥劑後，減壓下乾燥，製得 57 200946532
67毫克的標題化合物。 LC-MS rt: 〇·72 分鐘 W1.023 6-咪唑-1·基-[ι，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊_3_基胺
先將(6-咪唑-1-基嗒啡_3_基)聯胺(5〇〇毫克）置入於乙酸 (4毫升)與水(8毫升)之混合物内，在室溫下，攪拌中，❹ 添加乙酸鈉(232毫克）。其後，混合物被冷卻至代，部 10 分部分地加入溴化氰(330毫克）。攪拌2.5小時後，令混 合物靜置過夜。肉票至〇°C後，以i〇M氫氧化鈉溶液將 混合物鹼化並重覆以EA萃取。合併EA層，以硫酸納 乾燥’過濾，濃縮’分離得66毫克的標題化合物。 另有一些產物仍存在於水溶液層内，將其冷凍乾燥 15 並放置著。 LC-MS rt: 1.46 分鐘 [M+H+]: 202.1 (方法 d) 〇 W1.025 6-乙基-[1,2,4]三°坐并[4,3七]塔十3-基胺
在室溫下，攪拌中’先將(6-乙基嗒畊-3-基)聯胺鹽酸鹽 (2克）置入於乙醇(30毫升)與水(6毫升)之混合液内’其 後小心地滴入漠化氰(2.4克溶解於7.5毫升的乙醇及1.5 58 200946532 ❹ 10 毫升的水），在室溫下攪拌1小時後，靜置過夜，隔天， 予以再攪拌4小時’然後描除溶劑，殘留物藉由製備性 HPLC (方法C)純化，澄清的產物劃分被合併，減壓下 除去乙腈，以飽和的碳酸鉀溶液鹼化並重覆以二氯甲烷 萃取，合併有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，製= 830毫克的標題化合物。碳酸钾的水溶液層同樣地被# 凍乾燥，再置入於少量水中，以二氯曱烷萃取五遍，: 併有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，再取得18〇 ^ 克的標題化合物。 [M+H+]: 164.1 (方法 a) LC_MS rt: 0.32 分鐘 W1.030 6-乙氧基-8-甲基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊_3-基胺
❹I5 在室溫下，擾拌中，將6-氯-8-甲基-[1，2,4]三唾并[4 3_b] 塔4·3-基胺三氣乙酸鹽(W2.002b; 5〇毫克)溶解於乙醇 (3.5毫升）。其後在以冰冷卻下，滴入乙醇鈉(25毫克溶 解於1.5毫升的乙醇内）。在室溫下攪拌2 5小時後，將 混合物加熱至60°C，2.5小時後，再加入i當量的乙醇 2〇 鈉溶液，靜置過夜’再次將混合物加熱至6〇〇c，再加 入2當量的乙醇鈉溶液，將混合物攪拌4小時。接著， 加水至混合物内’以二氯曱烧萃取三遍，合併有機層 以硫酸納乾燥，過濾除去乾燥劑後，減壓下乾燥， 59 200946532 27毫克的標題化合物。 LC-MS rt: 0.67 分鐘 [M+H+]: 194.1 (方法 a) 另種方法： 將6-氯·8-曱基-[1,2,4]三唑并[4,3-1)]嗒畊-3-基胺氫 5 溴酸鹽(W2.002; 2.5克)溶解於乙醇(5〇毫升），在氬氣層 内，混合入乙醇鈉(3.86克）並在6〇°C下被攪拌1小時。 然後將混合物乾燥，殘留物使用40克石夕膠筒（〇_2〇〇/0的 二氯甲烧-乙醇梯度，40分鐘内）純化。合併澄清的產物 劃分’乾燥’製得1.76克的標題化合物。 ίο LC-MS rt: 1.48 分鐘 [M+H+]: 194.1 (方法 e) W1.031 6-(1-乙基丙氧基)-8-曱基-[1，2,4]三唾并[4,3-b]塔〇井-3-基 胺
在室溫下’攪拌中，先將3-戊醇（10.2毫升）置入，在冰 浴上冷卻至接近〇t，接著對混合物混入氫化鈉（511毫 克）’將所成的懸浮液加熱至55°C，經30分鐘，混合入 懸浮於3-戊醇(5毫升)及DMF(10毫升）中之6-氣_8_曱基 -[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺三氟乙酸鹽（W2.002b; 5〇〇亳克）’在55°C下攪拌1.5小時後，在室溫下靜置過 仪，減壓下除去DMF，對殘留物加入水，以二氯曱院 萃取四遍，合併有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥 劑後’減壓下乾燥，殘留物藉由製備性HPLC (方法A) 200946532 純化。合併澄清的產物劃分，減壓下除去乙腈，以飽和 的碳酸鉀溶液鹼化並重覆地以二氯曱烷萃取，合併有機 層，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，製得198毫克的標題 化合物。 5 LC-MS rt: 1.24 分鐘 [M+H+]: 236.2 (方法 a) W1.032 6-(2-甲氧基-1_曱氧基甲基乙氧基)-8-曱基-[1,2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊-3-基胺
nh2 ίο 先將1，3-二曱氧基丙-2-醇（12_96毫升）置入於DMF(25 毫升)後，在氬氣層内混入氫化鈉（681毫克），並在40 °匚下被攪拌1小時。接著在20分鐘内滴入溶解於 DMF(25毫升）之6-氯-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺 氳溴酸鹽(W2.002; 1.5克），1小時後，混合物混入水並 15 以以二氣曱烷萃取四遍，合併有機層，以硫酸鎂乾燥並 1 藉由旋轉蒸發器被濃縮，殘留物被分散於MtB醚内， 吸引過濾，乾燥，分離得764毫克的標題化合物。 LC-MS rt: 0.74 分鐘 [M+H+]: 268.1 (方法 a) W1.033 20 6-環丙基甲氧基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3七]嗒'4-3-基 胺 61 200946532
先將環丙基甲醇(2.99毫升）置入於DMF(30毫升)後，在 氬氣層内混入氫化鈉(907毫克）並在50°C下被攪拌1小 時。接著，加入溶解於DMF(30毫升）之6-氣-8-甲基 5 -Π，2,4]三唑并[4,3-b]嗒啩-3-基胺氫溴酸鹽(W2.002; 2.0 克），加入1當量之烷氧化物溶液，在50。(：下攪拌1 小時後’再加入2當量之烷氧化物溶液，在5〇°C下繼 ❹ 續攪拌混合物，再將其乾燥並使用矽膠將其純化(8〇克 筒，0-10%之二氯甲烷/曱醇梯度，4〇分鐘内），製得620 1〇 毫克的標題化合物。 LC-MS rt: 0.57 分鐘 [M+H+]: 220.1 (方法 b) W1.034 8-曱基-6-[2-(四氫吡喃-2-基氧）乙氧基]_[ι，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-3-基胺
先將2-(四氫吼鳴-2-基氧）乙醇（3.85毫升）置入於 DMF(25毫升）内，在氬氣層内，混合入氫化鈉(681毫克) 並在40°C下被攪拌0.5小時。損著，滴入溶解於DMF(25 毫升）内之6-氣各曱基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺 氫溴酸鹽(W2.002; 1.5克）’ 40分鐘後，混合物被混合水 62 200946532 並以二氯甲烷萃取四遍，為除去過量的醇，將混合物先 通過短筒的石夕膠管柱，以MtB _，再以8:2的二氯曱烧 /曱醇溶離，合併澄清的產物劃分，乾燥，製得678毫 克的標題化合物。 5 LC-MS rt: 0.88 分鐘 [M+H+]: 294.1 (方法 a) W1.035 8-曱基-6-(3-曱基氧雜環丁烷·3_基曱氧基)-[丨,2,4]三唑 并[4,3-1?]塔σ井-3-基胺 ❹
先將（3-甲基氧雜環丁烷_3_基）曱醇（1.74克）置入於 DMF(30毫升)後’在氬氣層内’混合入氫化納(4〇8毫克) 並在45°C下被擾拌0.5小時。接著，加入溶解於DMF(30 毫升)之6-氯-8-曱基-[1，2,4]三0坐并[4,3-b]塔畊-3-基胺氫 15 漠酸鹽1.5克)及1當量的烧氧化物溶液(1〇毫 ^ 升）’在45°C下攪拌30分鐘後，再加入〇·5當量之烧氧 化物溶液，於30分鐘及60分鐘時再加入各〇.5當量之 烷氧化物溶液’再對混合物加水，乾燥，使用矽膠純化 (80克筒，0-20%的二氯曱烷/曱醇梯度，60分鐘内），製 20 得758毫克的標題化合物。 LC-MS rt: 0.49 分鐘 [M+H+]: 250.1 (方法 b) 下面為依類似方法被製備： 編號 LC-MS rt [M+H+]~ 備註： 63 53200946532W1.036
ΝΚ 264.1 W2.002(l 克)；產物： 鐘 (方法b) 550毫克 乙基 甲基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 W1.040 Ν*6*,Ν*6*-啡-3,6_二胺 5
將6-氯-8-曱基-[1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊_3_基胺氫溴酸 鹽（W2.002; 250毫克）溶解於純對dmf(2毫升)後，混合 入二乙基胺(7毫升）’接著反應被置於8〇。〇的加熱區加 熱’擾拌11天’然後柚除溶劑，殘留物混合入少量的 10
水後，以二氣曱烷萃取三遍。合併有機層，以硫酸鈉乾 燥，過濾，濃縮，殘留物藉由製備性HPLC(方法A)純 化，合併含產物之劃分，減壓下除去乙腈，以飽和的碳 酸鉀溶液鹼化，重覆以二氯甲燒萃取，合併有機層，以 硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，製得1〇〇毫克的標題化合物。 15 LC-MS rt: 0.70 分鐘 W1.041 及 W1.041a [M+H+]: 221.2 (方法 b) 8-曱基-6-吡咯啶-1-基-[1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊_3_基胺 以及8-曱基-6-n比咯啶-1-基_[12,4]三唑并[4,3 b]嗒畊-3_ 基胺三氟乙酸鹽 64 20 200946532
將6-氯-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺氫溴酸 鹽（W2.002; 250毫克）溶解於DMF(2毫升)後，混合入吡 咯啶(2毫升），接著反應混合物被置於80°C的加熱區加 5 熱，授拌1.5小時，接著，抽除溶劑，殘留物混合入少 量的水後，以二氯甲烷萃取三遍。合併有機層，以硫酸 0 納乾燥，過遽，濃縮，殘留物被溶解於乙腈/水 +0.05%TFA，沈澱出固體，吸引濾下，乾燥，製得40 毫克的8-曱基-6-吼咯啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒 ίο 畊-3-基胺，母液藉由製備性HPLC(方法A)純化，合併 含產物之劃分，減壓下除去乙腈並予以冷凍乾燥，製得 11毫克的8-曱基-6-吼咯啶-1-基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊-3-基胺，為三氟乙酸鹽型式。 8 -曱基-6-ntb 嚷 α定-1 -基-[1，2,4]二ϋ坐弁[4,3-b]e荅 口井-3-基胺 015 LC-MS rt: 0.76 分鐘 [M+H+]: 219.1 (方法 b) W1.045 及 W1.046 6-乙氧基-8-三氟曱基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺 及6-乙氧基-8-(乙氧基二氟曱基)-[1，2,4]三唑并[4,3-b] σ荅13井-3-基胺
65 20 200946532 先將6-氯-8-三氟甲基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺 (W2.004; 65毫克）置入於乙醇(6毫升），混合入乙氧化鈉 (21毫克）。在50°C下將反應混合物攪拌4小時，冷卻後， 混合入水，濃縮，殘留物置入於乙酸乙酯，經水洗滌三 5 遍，此乙酸乙酯層經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗製品 藉由製備性HPLC (方法E)純化。合併含產物之劃分， 除去乙腈，以碳酸氳鈉溶液調整至pH 9並以乙酸乙酯 萃取三遍，合併有機層，以碳酸鈉乾燥，過濾，濃縮， 製得15毫克之6-乙氧基-8-三氟曱基-[1，2,4]三唑并 ίο [4,3-b]嗒畊-3-基胺及23毫克的6-乙氧基-8-(乙氧基二 氟曱基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺。 6-乙氧基-8-三氟甲基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基 胺，W1.045 LC-MS rt: 0.70 分鐘 [M+H+]: 248.1 (方法 b) 15 6-乙氧基-8-(乙氧基二氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊-3-基胺，W1.046 LC-MS rt: 0.82 分鐘 [M+H+]: 272.2 (方法 b) W1.050 6-乙氧基-7-曱基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒啡-3-基胺 20 NH2
將6-氯-7-曱基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺 (W2.005; I克)溶鮮於乙醇(50毫升），在氬氣層内，混合 入乙氧化鈉（2.2克)並在6(TC下被攪拌1小時。然後將 66 200946532 混合物乾燥，殘留物使用40克的矽膠筒（0-20%的二氯 甲烷-乙醇梯度，40分鐘内）純化，合併乾淨的產品劃 分，乾燥，製得480毫克的標題化合物。 LC-MS rt: 2.07 [M+H+]: 194.1 (方法 d) 5 0 10 W1.055 6-乙氧基-7,8-二曱基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺
將6-氯-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,34]嗒畊-3-基胺氫 溴酸鹽(W2.006; 4克）溶解於乙醇（120毫升），在氬氣層 内混合入乙醇鈉（5.86克)並在60°C下被攪拌1小時。再 將混合物乾燥，殘留物使用40克矽膠筒純化(0-20%之 二氯曱烷-乙醇梯度，40分鐘内），合併澄清的產物劃 分，乾燥，製得3.24克的標題化合物，其仍含有殘留 量的of二氯甲烷。 LC-MS rt:0.53 分鐘 [M+H+]: 208.1 (方法 b) W1.056 6-((S)-第二-丁氧基)-7,8_ 二曱基-[1,2,4]三唑并[4,3-1)]嗒 11 井-3-基胺
在室溫下，攪拌中，先將(S)-丁-2-醇（1.7毫升）置入，並 67 200946532 以冰浴冷卻至近乎〇t，接著，混合入氫化鈉（85毫克）， 將此形成的懸浮液加熱至55°c，經1.5小時，再混合入 懸浮於(S)-丁-2-醇(2毫升)及DMF(2毫升）内之6_氣_7,8_ 二曱基-[1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊_3基胺(W2 〇〇6a, ι〇〇 宅克）’在55 C下擾拌1小時後，對混合物混入水並以 一氣曱烧萃取二遍，合併有機層，以硫酸納乾燥，渡除 乾燥劑後，減壓下乾燥，分離得105毫克相當純淨之標 題化合物。 LC-MS rt: 0.81 分鐘 [M+H+]: 236.2 (方法 b) W1.057 6-((R)-第二-丁氡基)_7,8_ 二甲基-[1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒 σ井-3-基胺
依類似於W1.056之方法，以氫化鈉（85毫克）將(R)_丁·2_ 醇(0.5毫升)脫質子後，並使之與懸浮於DMF(2毫升) 之6-氯-7,8-二曱基-[1，2,4]三唾并[4,3-b]塔η井-3-基胺 (W2.006a，1〇〇毫克)反應，處理後，分離得75毫克相當 純淨之標題化合物。 LC-MS rt: 0.81 分鐘 [M+H+]: 236.2 (方法 b) W1.058 6-異丙氧基-7,8-二曱基-[1，2,4]三唾并[4,3-b]塔π井_3_基 胺 68 200946532
Ο 10
15 根據類似於W1.056中方法，以氫化鈉（13克）將異丙醇 (27毫升)脫質子並與溶解於異丙醇（1〇毫升)及DMF(1〇 毫升)之6-氣-7,8-二曱基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基 胺(W2.006a，1克)反應，處理後，分離得847毫克相當 純淨之標題化合物。 LC-MS rt: 0.74 分鐘 [M+H+]: 222.2 (方法 b) W1.059 7,8-二甲基-6-丙氧基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺 nh2 I Ν 根據類似於Wl.056中方法，以氫化鈉（1.3克）將異丙醇 (28毫升）脫質子化並與溶解於1-丙醇（1〇毫升）及 DMF(10毫升)之6·氯-7,8-二曱基-[1,2,4]三唑并[4,3七] 嗒畊-3-基胺(W2.006a，1克)反應，處理後，分離得647 毫克相當純淨之標題化合物。 LC-MS rt: 0.75 分鐘 [M+H+]: 222.2 (方法 b) W1.060 及 W1.061 6-(1-乙基丙氧基）-7,8-二甲基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊-3-基胺及6-甲氧基_7,8_二曱基-[1二4]三唑并[4,3-b] 塔α井-3-基胺 69 20 200946532
5 10 15 在室溫下，攪拌中，先將3-戊醇（1.5毫升）置入並以冰 浴冷卻至近乎〇°C。接著混合入部分的氫化鈉（117毫 克），將形成的懸浮液加熱至55°C，經1.5小時，再混 合入懸浮於3-戊醇（1毫升）及DMF(1.5毫升）的部分6-氯-7,8-二甲基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺 (W2.006a, 100毫克），在55°C下攪拌2小時後，混合物 在室溫下被靜置過夜，與水混合後，以二氯曱烷萃取三 遍，合併有機層，以硫酸鈉乾燥，濾除乾燥劑後，減壓 下乾燥，殘留物藉由製備性HPLC (方法A)純化，合併 所要的產物劃分，減壓下除去乙腈，以飽和的碳酸鉀溶 液鹼化並以二氯曱烷重覆地萃取，合併有機層，以硫酸 鈉乾燥，過濾，濃縮，製得79毫克的6-(1-乙基丙氧 基)-7,8-二曱基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺及10毫 克的6-曱氧基·7,8·二曱基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺，其中夾雜一些曱醇。 6-(1-乙基丙氧基）-7,8-二曱基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊-3-基胺，W1.060 LC-MS rt: 1.30 分鐘 [M+H+]: 250.2 (方法 a) 6-曱氧基-7,8-二曱基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒4-3-基 胺，W1.061 LC-MS rt: 0.88 分鐘 [M+H+]: 194.1 (方法 a) 20 200946532 W1.062 6-環丙基曱氧基-7,8-二曱基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒 σ井-3-基胺
5
10
首先將環丙基曱醇(2.84毫升）置入於〇]^^(20毫升），在 氬氣層下，混合入氳化鈉（862毫克)並在50°C下攪拌1 小時，接著，將6-氯-7,8-二甲基-[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-3-基胺氫溴酸鹽(W2.006, 2克)溶解於DMF(20毫 升），加入1當量的院氧化物溶液，在50°C下擾拌1小 時後，再加入2當量之烷氧化物溶液，繼續在50°C下 攪拌。反應混合物被乾燥後，使用矽膠(40克筒，1-10% 的二氯曱烷/曱醇梯度，40分鐘内），製得625毫克的標 題化合物。 LC-MS rt: 0.62 分鐘 [M+H+]: 234.1 (方法 b) W1.065 N*6*，N*6*-二乙基-7,8-二曱基_[1,2,4]三唑并[4,3-1)]嗒 π井-3,6-二胺 νη2
6-氯-7,8-二曱基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺 71 20 200946532 (W2.006a，800亳克及650毫克分置於兩個微波試管 内），各溶解於12毫升的二乙基胺並混合入1-丁基_3_ 10 15 曱基咪唑鑌六氟磷酸酯（150微升）。接著，被置入於微 波爐内，於180°C下加熱4小時，為使反應完全，再之 將它們置入微波爐内，於180°C下加熱4小時，然後靜 置過夜。將兩部分的反應混合物合併於一個圓底燒瓶 内，對殘留物加水並以二氯曱烷萃取三遍，合併的有機 層以硫酸納乾燥’過濾、，濃縮，殘留物藉由製備性Hplc (方法F)純化，然後合併乾淨的產物劃分，減壓下除去 乙腈’以飽和的碳酸If溶液驗化並以二氯甲烧重覆地萃 ❹ 取，合併有機層’以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，製得 900毫克的標題化合物。 LC-MS rt: 0.77 分鐘 [M+H+]: 235.2 (方法 b) W1.066 7,8-二曱基-6-吡咯啶-1-基_[1,2,4]三唑并[4,3-13]嗒。井_3_ 基胺
在室溫下，攪拌中，先將6-氯-7,8-二甲基_[1，2,4]三唑并 [4,3-b]塔σ井-3-基胺(W2.006a, 500毫克）置入於η比略咬(5 毫升）内，然後將混合物加熱至65°C，經4小時，其後， 抽除0比洛咬，殘留物被置入於水中，以二氯曱烧萃取三 遍，合併有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，製得 438毫克的標題化合物。 72 20 200946532 LC-MS rt: 0.72 分鐘 [M+H+]: 233.2 (方法 b) W1.070 6-乙氧基-7-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-13]嗒啡-3-基 胺 5
❹ 10 ❹15 在室溫下，攪拌中，先將6-氯-7-乙基-8-曱基-[1，2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺(W2.007; 380毫克）置入於乙醇 (45毫升），混合入乙醇鈉（244毫克），加熱至55°C，經 3小時，再加入1當量的乙醇鈉，再次於55°C下攪拌混 合物3小時，靜置過一週末後，混合物被乾燥後，殘留 物被置入於水中，以二氣曱烷萃取三遍，合併有機層， 以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，製得387毫克的標題化合 物。 LC-MS rt: 0.76 分鐘 [M+H+]: 222.2 (方法 b) W1.071 7-乙基-6-(1-乙基丙氧基)-8-曱基-[1,2,4]三唑并[4,3-1)]嗒 σ井-3-基胺
室溫下，攪拌中，先置入3-戊醇(2.5毫升），其後，以 73 200946532 冰冷卻下，加入氫化鈉(91亳克），在55。〇下攪拌2 5小 時後，滴入溶解於3-戊醇(2亳升)及DMF(4毫升）中之 6_氯乙基_8_曱基-[1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒。井_3基胺 (W2.007, 120宅克）’授拌1小時後，混合物於室溫下被 靜置過仪，混合物被混合以水，再以二氯曱燒萃取三 遍，合併有機層，以硫酸鈉乾燥，濾除乾燥劑後，減壓 下乾燥’製得126毫克的標題化合物。 [M+H+]: 264.2 (方法 b) LC-MS rt: 0.90 分鐘 W1.075 6-乙氧基-8-乙基-[1，2,4]三唑并[43_b]嗒畊-3_基胺
10 攪拌中，將6-氯-8-乙基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊基 胺（W2.003; 700毫克)溶解於甲乙醇（1〇〇毫升），其後， 15 將混合物混合入乙醇鈉（724毫克）並在室溫下被攪拌2 小時’接著’將混合物加熱至45。(：，經3小時，抽除 溶劑後，殘留物被混合入水中，以二氯甲烷萃取三遍， 合併有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後，減壓 下乾燥濃縮，製得670毫克的標題化合物。 20 LC-MS rt: 0.64 分鐘 [M+H+]: 2〇8 2 (方法 b) W1.076 6-乙氧基-8-乙基-7-曱基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒。井-3_武 胺 200946532
Ο 10 攪拌中’將6-氯-8-乙基-7-甲基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 σ井-3-基胺（W2.008, 273毫克）溶解於絕對乙醇（20毫 升）’其後，反應混合物被混合入乙醇鈉（176毫克)旅在 室溫下被攪拌3.5小時，靜置過一週末後，抽除溶劑， 殘留物被混合入水’以二氣曱烷萃取三遍，合併有機 層，以硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後，減壓下濃縮， 製得230毫克的標題化合物。 LC-MS rt: 0.75 分鐘 [μ+Η+]: 222.2 (方法 b) W1.080 及 W1.081 6-乙氧基-8-異丙基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺及 2-(3-胺基-6-乙氧基-[1，2,4]三嗤并[4,3-b]塔σ井-8-基）丙 -2-醇
在室溫下，攪拌中’先將6_氯_8_異丙基—[12,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-3-基胺(W2.009, 77毫克）置入於乙醇(8毫升) 内’並混合入乙醇鈉(5〇毫克），攪拌4 5小時後，混合 物被靜置過夜，然後抽除溶劑，殘留物被混合以水，以 75 200946532 一乳曱烧卒取二遍，合银士· i 併有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾 除去乾爍劑後，減壓下舍 .,.坚下乾輙，製得52毫克的標題化合 物’為一種混合物(根攄 卿泵1H NMR，〜70:30，較多者為 6-乙氧基-8-異丙基_「i2 4i-,, < 7 I S S 1 ]二唑并[4,3-b]嗒畊_3_基胺）。 6_乙氧基-8-異丙基_『ι ^ _ 土 U，2,4]二唑并[4 3_b]嗒畊_3_基胺， W1.080 LC-MS rt: 0.76 分鐘 [M+H+]: 222.2(方法 b) 2-(3-胺基·6_乙氧基_[丨，2,4]三唾并⑹七卜㈣各基 -2-醇，W1.081 ❹ LC，MS rt: 0.40 分鐘 W1.082 8-環丙基_6-乙氧基-[⑵]三唾并[4,3卻荅•基胺
[M+H+]: 238.1 (方法 b) 15
在室溫下，攪拌中，先將6-氯-8-環丙基-[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-3-基胺(W2.010，77毫克）置入於乙醇（1〇毫 升)後，混合入乙醇鈉(67毫克），攪拌5小時後，混合 物被靜置過伏，然後抽除溶劑，殘留物被與水混合，以 二氯曱烷萃取二遍，合併有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾 除去乾燥劑後，減壓下乾燥，製得91毫克的標題化合 物。 LC-MS rt: 0.71 分鐘 W1.085 [M+H+]: 220.2 (方法 b) 76 20 200946532 6_乙氧基-7-乙基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒呼-3-基胺
6-氯-7-乙基-[i，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊_3_基胺三氟乙酸 鹽（W2.011，82亳克)根據類似於W1 〇75之方法被反應 及處理，製得77亳克的標題化合物。 LC-MS rt: 0.69 分鐘 [M+H+]: 208.2 (方法 b)
W1.086 7_環丙基乙氣基_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3_基胺 10
6_氣·7_環丙基-[I，2,4]三唑并[4,3_b]塔畊_3_基胺(W2 〇12, 30毫克)根據類似於wi.〇75之方法被反應及處理，製 得31毫克的標題化合物。 LC-MS rt: 0·70 分鐘 [Μ+Η+]: 220.2 (方法 b) W1.087 6-乙氧基-7-異丙基-⑴以]三唑并[4,3_b]嗒畊_3基胺
2〇 6-氣-7-異丙基_[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺(W2.013, 30毫克)根據類似於W1.075之方法被反應及處理，製 得31毫克的標題化合物。 77 200946532 LC-MS rt: 0.76 分鐘 [M+H+]: 222.2 (方法 b) W1.090 6-乙氧基-7,8-二乙基-[1,2,4]三。坐并[4,3-1)]塔>^井-3-基胺
在氬氣層内’挽拌下，將6-氯-7,8-二乙基-[1，2,4]三哇并 [4,3-b]嗒畊-3·基胺(W2.014, 0.1克）溶解於乙醇（13毫 升）’其後’混合入乙氧化納(61毫克），在室溫下擾拌1 〇 小時’再於55°C下加熱30分鐘’接著，再加入2當量 的乙氧化納並在55 C下將混合物加熱4.5小時，加入另 外1當量之乙醇化鈉後，混合物在55〇CT被攪拌2 5小 時，並靜置過一週末，然後抽除溶劑，殘留物被與水混 σ，以一氯甲烧萃取二遍，合併有機層，以硫酸納乾燥， 化合物。 LC-MS rt: 〇.8〇 分鐘 W1.091 過濾除去乾燥劑後，減壓下乾燥，製得％毫克的標題 [M+H+]: 236.2 (方法 b)❹ 乙氧基-7,8-二異丙基-[1，2,4]三唑并[七叫嗒啡d基
"一異丙基-[1，2,4]三0坐 在氬氣層内，攪拌中，將6-氯_7,8 78 200946532 5 ❹ 10 并[4,3-b]塔p井-3-基胺(W2.015，0.1克)溶解於乙醇（15毫 升）内，其後，反應混合物被混合入乙醇鈉（110毫克)並 在室溫下被攪拌1小時，再於55°C下被攪拌1小時， 接著，混合物被靜置過夜並再次在55°C下被授拌7.5小 時，然後抽除溶劑，殘留物被與水混合，以二氣甲烧萃 取三遍’合併有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑 後，減壓下乾燥’製得100毫克的標題化合物。 LC-MS rt: 0.90 分鐘 [M+H+]: 264.2 (方法 b) W1.092 7,8-二環丙基-6·乙氧基_[1，2,4]三唾并[4,3-b]塔啡-3-基 胺
❹ 15 在氬氣内’攪拌中’將6-氣-7,8-二環丙基-[1,2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊·3-基胺(W2.016, 0.1克)溶解於乙醇(20毫升) 内，其後，反應混合物被混合入乙醇鈉（11〇毫克）並在 室溫下被授拌1小時，然後在55°C下擾拌1小時，接 著，混合物被靜置過夜，再被加熱迴流7 5小時，靜置 過一週末，然後抽除溶劑，殘留物被與水混合，以二氣 曱烷萃取二遍，合併有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾除去 乾燥劑後，減壓下乾燥，製得1〇〇毫克的標題化合物。 LC-MS rt: 0.84 分鐘 [M+H+]: 260.2 (方法 b) W1.095 79 200946532 6-乙氧基-8,9-二氫-7H-環戊[d][l,2,4]三唑并[4,3-b]嗒 °井-3-基胺
5 在氬氣層内，攪拌中，將6-氯-8,9-二氳-7H-環戊[d][l，2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺氫溴酸鹽（W2.017，1.0克）溶 解入絕對乙醇(50毫升），其後，反應混合物被混合入乙 醇鈉（1.41克），並在60°C下被攪拌1小時，抽除溶劑後， 殘留物使用40克矽膠筒純化(0-20%的二氯曱烷-乙醇梯 1〇 度，60分鐘内）’合併所要的劃分，乾燥，製得662毫克 的標題化合物。 LC-MS rt: 0.56 [M+H+]: 220.1 (方法 b) W1.096 6-乙氧基-7,8,9,10-四氫-[1，2,4]三唑并[3,41]酞畊_3-基 15 胺
NH
在氬氣層内’攪拌中’先將6_氯-7,8,9，10-四氫-[1，2,4] 三〇坐并[3,4-a]献σ井-3-基胺（W2.018，1.0克）溶解於乙醇 20 (50毫升），其後，反應[混合物被混合以乙醇鈉（1·34克) 並在60。(：下被攪拌1小時，抽除溶劑後’殘留物使用 200946532 一種40克的矽膠筒純化(0-20%的二氯曱烷-乙醇梯度， 40分鐘内），合併純淨的產物劃分，乾燥，製得491毫 克的標題化合物。 LC-MS rt: 0.95 [M+H+]: 234.1 (方法 a) W1.100 N，N-二乙基-3-胺基-6-乙氧基-[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒 畊-7-羧醯胺
❹ 10
OlS 攪拌中，先將N，N-二乙基-3-胺基-6-氣-[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-7-羧醯胺(W2.019, 50毫克）置入於乙醇(5毫 升）’混合入乙氧化鈉(28毫克），在室溫下擾拌7小時 後，靜置過夜，抽除溶劑後，混合物以二氯曱烷萃取三 遍，合併的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後， 減壓下乾燥，製得51毫克的標題化合物。 LC-MS rt: 1.00 分鐘 279.2 (方法 b) W1.101 N，N-一乙基_3_胺基_6_乙氧基_[ι，2,4]三。坐并[4,3七]。荅 畊-8-羧醯胺 ° 81 200946532
N，N-二乙基-3-胺基-6-氯-[1，2,4]三嗤并[4,3-b]塔畊-8-叛 醯胺(W2.020，50毫克)根據類似於W1.100的方法被製 備，製得51毫克的標題化合物。 5 LC-MS rt: 1.04 分鐘 [M+H+]: 279.2 (方法 b)
W1.102 6-乙氧基-N*7*,N*7*-二乙基 _[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊-3,7-二胺
10 15
先將6-氯-N*7*，N*7*-二乙基-[1,2,4]三唑并[4,3七]嗒 畊-3,7-二胺(W2.021，38毫克）置入於乙醇(7毫升）内，加 入乙醇鈉(24毫克）。反應混合物在室溫下被攪拌4小 時，然後在45°C下再攪拌2小時。接著，混合物被乾 燥，殘留物混合入水後，以EA萃取三遍，合併的EA 層經硫酸鎂乾燥後，過濾，濃縮，製得30毫克的標題 化合物’為一種粗製品，其足以供進行下一步反應使用。 LC_MS rt: 1.13 分鐘 [M+H+]: 251.2 (方法 a) W1.105 8-乙基-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺 82 20 200946532
NH2 在室溫下，攪拌中，先將3_戊醇(12毫升）置入，其後， 以冰浴冷卻著下，加入氫化鈉（77毫克），在55。匚下攪拌 5 2·5小時後，滴入6_氣乙基-[1，2,4]三唑并嗒 °井-3-基胺(W2.003，60毫克)(溶解於3-戊醇（1 5亳升)及 〇 DMF(4毫升）内）’攪拌2小時後，反應混合物被靜置於 室溫下過夜，加水及二氣曱烷，並以二氣甲烷萃取三 遍，合併的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後， ίο 減壓下乾燥，製得70毫克的標題化合物。 LC-MS rt: 0.87 分鐘 [M+H+]: 250.2 (方法 b) W1.106 入卜二乙基冬屮乙基丙氣基^^又^三唑并^^〜嗒 π井-3-基胺
6-氯-7,8-二乙基-[1，2,4]三唑并[4 3_b]嗒畊_3_基胺 (W2.014, 1〇〇亳克)根據類似於W1 〇75之方法被反應及 處理’製得110毫克的標題化合物。 LC-MS rt: 0.93 分鐘 [Μ+η+]: 278.2 (方法 b) W1.107 6-(1-乙基丙氧基)-8-異丙基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3- 83 200946532 基胺
6_氯-8_異丙基-[H4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺(W2.009， 5 8〇 *克)根據類似於W1.075之方法被反應及處理，粗 製品再藉由製備性HPLC (方法A)純化，合併純淨的產 物劃分’減壓下除去乙腈，以飽和的碳酸鉀溶液鹼化並 以二氯曱烷重覆地萃取，合併有機層，以硫酸鈉乾燥，© 過濾’濃縮’製得51毫克的標題化合物。 10 LC-MS rt: 0.91 分鐘 [M+H+]: 264.2 (方法 b) W1.108 6-(1乙基丙氧基)-7,8-二異丙基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 。井-3-基胺
15 6-氯-7,8-二異丙基-Π，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊_3_基胺 (W2.015, 100毫克)根據類似於07之方法被製備及 處理，製得72毫克的標題化合物。 LC-MS rt: 1.01 分鐘 [M+H+]: 306.3 (方法 b) 20 W1.109 8-環丙基-6-(1-乙基丙氧基)_[1，2,4]三唾并[4,3七]°荅0井-3-基胺 84 2 200946532
NH
5
6-氯-8-環丙基_[l，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺(W2.010, 1〇〇毫克)根據類似於W1.107之方法被製備及處理，製 得74毫克的標題化合物。 LC-MS rt: 0.89 分鐘 [M+H+]: 262.2 (方法 b) W1.110 7,8_二環丙基-6-(1_乙基丙氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]塔 4-3-基胺 10
6-氣-7,8-二環丙基-丨1 2 _
15 (W2.016,謂毫克)根_ ^ ^开[4,3外荅私基胺 處理，製得35毫克的標;之方法被製備及 LC-MS rt: 0.95 分鐘 口 物 [M+H+]: 302.2 (方法 b) 6-(1-乙基丙氧基)-7-甲基η 胺 ni，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基
85 20 200946532 在氬氣層内，先置入3-戊醇(30毫升），混合入氫化鈉 (1,48克)並在50°C下攪拌1小時，接著，在1小時内， 慢慢地滴入溶解在3-戊醇（130毫升)與DMF(60毫升）内 之6-氯-7-曱基_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺 (W2.005, 1.88克)溶液，攪拌1小時後，反應混合物被 濃縮，殘留物混合入水，以二氯曱烷萃取四遍，合併的 有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，殘留物使用80克 的矽膠筒純化(0-10%之二氣甲烷-曱醇梯度，40分鐘 内），合併純淨的產物劃分，乾燥，製得1.25克的標題 化合物。 LC-MS rt: 2.60 分鐘 [M+H+]: 236.1 (方法 e) W1.112 7-乙基-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基 胺 15
依照類似於W1.103之方式，令6-氯-7-乙基-[1,2,三唑 并[4,3-b]嗒畊-3-基胺(W2.011, 150毫克）進行反應、處理 及純化，製得103毫克的標題化合物。 20 LC-MS rt: 0.87 分鐘 [M+H+]: 250.2 (方法 b) W1.113 6-(1-乙基丙氧基)-7-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]。荅畊-3-基胺 86 200946532
6-氯-7-異丙基-[ι，2,4]三唑并[4,3-b]塔口井-3-基胺(W2.013, 100毫克)依照類似於W1.071之方法反應及處理’製得 132毫克的標題化合物，其仍含有少量的DMF。 5 LC，MS rt: 〇·9〇 分鐘 [M+H+]: 264.2 (方法 b) W1.114 ❹ 7_環丙基-6-(1-乙基丙氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3_b]塔_-3- 基胺
6-氯-7-環丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺(W2.012, 1〇〇毫克)根據類似於W1 .071之方法被反應及處理，製 © 得116宅克的標題化合物。 LC-MS rt: 0.87 分鐘 [M+H+]: 262.2 (方法 b) 15 W1.115 6-(1-乙基丙氧基)·8,9-二氫-7H-環戊[d][l，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-3-基胺
NH, 87 200946532 在氬氣層下，先置入3-戊醇(20毫升），混合入氫化鈉(991 毫克)並在50°C下攪拌1小時，接著，在1小時内，慢 慢地滴入溶解於3-戊醇(20毫升)及DMF(100毫升）内之 6-氣-8,9-二氫-7H-環戊[d] [ 1,2,4]-三唑并[4,3-b]嗒畊-3-5 基胺氫溴酸鹽(W2.017,2.0克），攪拌1小時後，混合物 被濃縮’殘留物混合水後，以二氯曱烷萃取四遍，合併 的有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，殘留物使用一種 40克的矽膠筒純化(0_10%之二氣曱烷-曱醇梯度，50分 鐘内）’合併純淨之產物劃分，乾燥，製得1.04克的標 10 題化合物。 LC-MS rt: 2.82 分鐘 [M+H+]: 262.1 (方法 e) W1.116 6_(卜乙基丙氧基)-7,8,9，10-四氫-[1，2,4]三峻并[3,4-a]欧 σ井-3-基胺
在乱氣層内’先置入3-戊醇(20毫升），混合入氫化納(946 毫克)並在5〇°C下攪拌1小時，接著，在1小時内慢慢 地滴入溶解於3-戊醇(20毫升)及DMF(100毫升）中之6-氯_7,8,9，10-四氫-[1,2,4]三唑并[3,4-a]-酞畊-3-基胺氫溴 酸鹽(W2.018, 1.88克），攪拌1小時後，混合物被濃縮， 殘留物經添加水後，以二氯曱烷萃取四遍，合併的有機 層以硫酸鎂乾燥後，過濾，乾燥，殘留物使用一種40 克的矽膠筒純化(〇_1〇〇/0之二氯曱烷-甲醇梯度，50分鐘 88 200946532 内）’合併純淨的產物劃分，乾燥，製得0.8克的標題化 合物。 LC-MS rt: 1.15 分鐘 [μ+η+]: 276.1 (方法 a) W1.120 5 6-環丙基曱氧基-8,9-二氫-7H-環戊[d][l，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒α井-3-基胺
Ο 10 15 ❹ 在氬氣層下，先將環丙基甲醇（1.78毫升）置入於DMF(25 毫升），混合入氫化納(541毫克），在45°C下擾拌0.5小 時，接著，在45°C下，以90分鐘的期間，分次加入溶 解於DMF(20毫升)與烷氧化物溶液（u 25毫升）中之6_ 氣-8,9-二氫-7H-環戊[d][1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊_3•基 胺氫溴酸鹽(W2.017, L31克），然後於45它下將混合物 再攪拌1小時，添加少量的水後，將混合物乾燥使用 矽膠純化(80克筒，〇_2〇〇/0之二氯曱烷/曱醇梯度，6〇分 鐘内），製得528毫克的標題化合物。 LC-MS rt: 0.63 分鐘 W1.125 [M+H+]: 246.1 (方法 b) 20 6,7-二乙氧基_[1，2,4]三唑并[4,3姊答0井冬基胺
NH
89 200946532 下，搜拌中’先將(5,6_二乙氧基·“3_基)聯胺 1 ，5〇亳克）置入於乙醇(3.5毫升)與水(〇 75毫升) 口 =内，其後，小心地滴人氰化溴⑺亳克，溶解 ;、.宅升的乙醇與〇·15毫升的水内），攪拌7小時後， 5 7此口 ^靜置過夜，其後，其後再加入溶解於0.75毫 〇·15毫升的水之2當量的氰化溴，在室溫 此口句再攪拌4小時，再於5S°C下攪拌8小時’ 冷卻，、’抽除溶劑’於殘留物中混合些水，以飽和的碳 酸鉀溶液驗化後，以m萃取四遍，合併有機層， 10 以f酸納乾燥’魏除去乾關後，減壓下乾燥，殘留 :藉由；備性HPLC (方法A)純化，合併所要的產物劃 ^減I下除去乙腈，以飽和的碳酸鉀溶液鹼化並以二 $曱烷萃取四遍，合併有機層，以硫酸鈉乾燥，濾除乾 燥劑後’減壓下乾燥’製得36毫克的標題化合物。 15 LC MS rt. 0.54 分鐘 [M+H+]: 224.2 (方法 b) W1.126 6,8_二乙氧基-[1，2,4]三°坐并[4,3补荅11井-3-基胺
將6-氣-8-曱磺醯基-[丨，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊_3_基胺 (W1.132; 60毫克，0.24亳莫耳）溶解於乙醇(5毫升)後， 加入乙氧化鈉（500微升，21〇/0於乙醇内），混合物被加熱 至50C，經5小時，將混合物濃縮，殘留物藉由快速 層析法被純化(二氣甲烷：甲醇）。收量：54毫克 90 200946532 LC-MS rt: 0.52 分鐘 [M+H+]: 224.1 (方法 b) W1.130 6-曱磺醯基-7,8-二甲基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒啡-3-基 胺
〇 將6-氯-7,8-二曱基-[1,2,4]三唑并[4,34]嗒啡-3-基胺氳 溴酸鹽（W2.006; 1.0克）及亞硫酸鈉（916毫克）溶解於 DMF(6毫升)並於微波爐内，於150°C下攪拌45分鐘， 10 抽除溶劑後，殘留物使用矽膠純化(40克筒，0-20%之 二氣甲烷/甲醇梯度，60分鐘内），製得1.02克的標題化 合物。 LC-MS rt: 0.33 分鐘 [M+H+]: 242.1 (方法 b) 下述的化合物係以類似的方法被製備: 號碼 LC-MS rt [M+H+]: 備註： W1.131 J nh2 »n、n 八 υ I Ν 0.20 分 鐘 175.1 (方法b) W2.002;5.1 克；亞 硫酸鹽(4.9克)；在 100°C下7小時；產 物:6.3克 W1.135 ❹ 15 3-胺基-7,8-二曱基-[1,2,4]三唑并[4,3七]嗒畊-6-曱腈 91 200946532
將6-甲績酿基_7,8-二甲基从2,4^嗤并[4,3七]嗒〇井_3_基胺 (W1.130; 1.0克)溶解於DMF(3〇亳升），混合入氮化奸(4〇5 毫克）’在10CTC下攪拌i小時後，將混合物乾燥，殘留物被 5攪拌於EA内並使用一種短的矽膠管柱被層析，使用EA溶 離，再將分劃物以旋轉濃縮器濃縮，製得56〇毫克的標題化 合物。
LC-MS rt: 0.27 分鐘 [M+H+]: 189.1 (方法 @化合物方法被製備： 號碼 LC-MS rt [M+H+]: W1.136 v: 0.20 分 鐘 175.1 (方法b) Wl.131:-63-¾~ KCN(2.7 克)；在 l〇〇°C下7小時；產 物：870毫克 10 W1.140 3-胺基-7,8-二曱基_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-羧酸鹽酸鹽
HO 將3-胺基-7,8-二甲基_[12,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-甲腈 is (W1.135; 600毫克)與濃鹽酸(2〇毫升)混合並保持迴流，經$ 小時’接著’抽除鹽酸’殘留物被置入水中，予以冷凍乾燥， 製得790毫克的標題化合物，其純度足以供進行下一步反應。 LC-MS rt: 0.19 分鐘 [M+H+]: 189.1 (方法 c) 92 200946532 下述化合物為根據類似方法被製備: 號碼 LC-MS rt [Μ+Η+]: 備註： W1.41 O CIH 〇·11 分 鐘 194.1 (方法b) W1.136: 860 毫克； HC1(30毫升);2小 時RF;產物：1.7克 W1.145 3-胺基-7,8-二甲基-[1.2.4]三唑并[4.3-b]嗒呼-6-羧酸曱酯鹽 酸鹽
將3-胺基-7,8-二甲基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-羧酸鹽酸 鹽(W1.140; 780毫克）溶解於曱醇(40毫升），慢慢地滴入硫醯 氯（1.9毫升），在65°C下將混合物攪拌2.5小時後，將混合物 10 乾燥，殘留物使用矽膠純化(24克筒，0-20%之二氯曱烷/甲 醇梯度，60分鐘内），製得602毫克的標題化合物。 LC-MS rt: 0.37 分鐘 [M+H+]: 222.1 (方法 b) 下述化合物為根據類似方法被製備: 號碼 LC-MS rt [M+H+]: 備註： W1.146 0 NHCIH 0.20 分 鐘 208.1 (方法b) W1.141: 600 毫克； 硫醯氯(1.53毫升)； 1.5小時,65°C;產 物：429毫克 W1.150 15 N-甲基-3-胺基-8-曱基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-羧醯胺 93 200946532
將3-胺基-8-甲基-[ι，2,4]三嗤并[4,3-b]塔α井_6_竣酸甲醋 (W1.146; 210毫克)溶解於曱醇(4毫升）’冷卻至〇艽，慢慢 地滴入二曱基胺(2.02毫升；2M，在THF内）並在〇。(：下被授 5拌，3小時後，再加入5當量的二曱基胺溶液，混合物在4〇 °(：下被攪拌4小時，靜置過夜後，再加入5當量的二曱基胺 溶液’並在40°C下再攪拌8小時，再次靜置過夜，再加入5 當量的二甲基胺’然後於微波爐内，於l〇(TC下攪拌3〇分 鐘’接著’將混合物濃縮，並使用矽膠純化(24克筒，0-20% ίο之二氯曱烧/曱醇梯度，6〇分鐘内），製得92毫克的標題化合 物。 LC-MS rt: 0.13 分鐘 [M+H+]: 221.1 (方法 b) W1.152 N-乙基-3-胺基-8-甲基七，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-羧醯胺 15
將3-胺基-8-甲基1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊_6_羧酸鹽酸鹽 (W1.141; 300毫克)溶解於DMF(6毫升），混合入〇-[(乙氧基 羰基）-氰基亞甲基胺基μΝ，Ν，Ν，， Ν'-四曱基鑌四氟硼酸酯 (TOTU; 429毫克)及二乙基胺(573毫克）’ 2小時後，抽除 DMF ’使用矽膠將殘留物純化(24克筒，0-20%之二氯甲烷/ 曱醇梯度，60分鐘内）。產物被置入於水中並予以冷凍乾燥， 94 20 200946532 為了除去殘留的二乙基胺，使用一種短管柱將混合物層析 (二氯曱烷/曱醇95:5)，製得112毫克的標題化合物，仍夾雜 一些二乙基胺。 LC-MS rt: 0.40 分鐘 [M+H+]: 249.1 (方法 b) 5 W1.154 N-乙基-3-胺基-7,8-二甲基-[1，2,4]三唑并[4,3-13]嗒畊-6-羧醯 胺
1〇 將3-胺基-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-羧酸曱酯 鹽酸鹽(W1.145; 200毫克）溶解於甲醇，冷卻至0°C，慢慢地 滴入乙基胺（1.81毫升；21^1在THF内），並在0°C下攪拌6小 時，再加入另一當量之乙基胺，在室溫下放置一週末，接著， 將混合物濃縮，並使用矽膠純化(24克筒，0-20%之二氯曱烷 15 /曱醇梯度，60分鐘内），製得149毫克的標題化合物。 LC-MS 比 0.21 分鐘 [M+H+]: 235.1 (方法 b) 下述化合物為根據類似方法被製備： 號碼 LC-MS rt [Μ+Η+]: 備註： W1.155 ?\ ,ΝΗ2 Ν、“ H I Ν 0.58 分 鐘 221.1 (方法C) W1.145:200 毫克； 甲基胺(2M在THF 内)；產物：113毫克 W1.156 ίί 严2 /''''Ν 人' Η 1 Ν 0.28 分 鐘 221.1 (方法b) W1.146:210 毫克； 乙基胺(4.7當量； 2M在THF内)；產 物：164毫克 95 200946532 W1.157 〇 M Li 0·16 分 207.1(方 W1.146: 225 毫克； \ 7 2 鐘 法b) 曱基胺(4.7當量； 2M,在THF内)；產 物：113毫克 W1.165 (6-乙氧基-7,8-二曱基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基)(2,2,2-三氟乙基)胺
先將（6-氯-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基)(2,2,2-三氟乙基)胺(W2. ;330毫克）置入於乙醇(25毫升），混合入乙 醇鈉(90毫克），在50°C下將混合物攪拌4小時，加入更多的 乙醇鈉（10毫克），於50°C下將混合物再攪拌3小時，靜置過 1〇 夜後，對混合物加入水，乾燥，殘留物被置入於EA並以水 洗滌三遍，EA層以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，製得340毫 克的標題化合物。 LC-MS rt: 0.82 分鐘 [M+H+]: 290.2 (方法 b) 15 下述化合物為根據類似方法被製備: 號碼 LC-MS rt [M+H+]: 備註： W1.166 0.75 分 鐘 248.2 (方法b) W2.166;690 毫克； 產物508毫克 96 200946532 W1.167 0.73 分 鐘 236.2 (方法b) W2.167; 500 毫克； 產物：380毫克 W1.168 0.78 分 鐘 250.2 (方法b) W2.168;78 毫克； 產物：57毫克 W1.169 0.71 分 鐘 222.2 (方法b) W2.169;50 毫克； 產物:27毫克 W1.170 0.49 分 鐘 208.2 (方法b) W2.170; 105 毫克； 產物：70毫克 W1.175 [6-(1-乙基丙氧基）-7,8-二曱基-[l,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]曱基胺
® 在室溫下，攪拌中，先將3-戊醇（1.2毫升）置入，其後，在 以冰浴冷卻下加入氫化鈉（77毫克），在55°C下攪拌3小時 後，滴入溶解在3-戊醇（1毫升)與絕對DMF(2毫升）中之(6-氯-7,8-二曱基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒啡-3-基）曱基胺 1〇 (W2.169; 50毫克），攪拌2小時後，反應混合物被靜置於室 溫下過夜，混合入水及二氯曱烷，再以二氯曱烷再萃取三 遍，合併的有機層以硫酸鎂乾燥，經濾除乾燥劑後，減壓乾 燥，製得44毫克的標題化合物。 LC-MS rt: 0·86 分鐘 [Μ+Η+]: 264.2 (方法 b) 97 200946532
下述化合物為根據類似方法被製備: 號碼 LC-MS rt [M+H+]: ΐ肴註: 'W1.176 0.82 分 鐘 250.2 (方法b) W2.170; 105 毫克; 產物:60毫克 下述化合物為根據類似於W1.130的方法被製備: 號碼 LC-MS rt ΓΜ+Η+1： 備註： W1.189 。、、/? s— 0.24分鐘 242.1 (方法b) W2.170;7.73 克； 產物:6.22克 W1.190 W1 1 Q1 〇、、/? Η— 0.43分鐘 256.0 (方法b) W2.169;7.08 克； 產物：4.84克； w I. iy 1 〇、、"。 Η—X 0.51分鐘 270.1 (方法b) W2.191;7.89 Jt； 產物：5.38克； W1.192 ^ίΓ^' 3.60分鐘 ^296Λ (方法b) W2.192; 9.44 克； 產物：5.45克； 〜W1.135之方法被製備： EC-MS rtl
號碼 W1.199 νς· W1.200 nv^r N 〇·24分鐘 〇,39 分 鐘 ΓΜ+Η+1： Έη： 189.1 (方法b) W1.189;5.00 克； 產物：1.74克； 203.1 (方法b) W1.190;4.83 克； 產物：3.50克；
98 200946532 W1.201 0.50分鐘 217.1 (方法b) W1.191; 5.37 克； 產物：3.18克； W1.202 0.63分鐘 243.1 (方法b) W1.192; 5.44 克； 產物：3.84克； 下述化合物為根據類似於Wl.140之方法被製備: 號碼 LC-MS rt [Μ+Η+]: 備註： W1.209 0 HC, ^ 0.10 分 鐘 208.1 (方法b) W1.199; 1.73 克；產 物:2.77克; W1.210 〇 HCI k ho^x1n 0·23 分 鐘 222.1 (方法c) W1.200;3.50 克；產 物：5.27克； W1.211 9 HCI ho^Xx^n 0.47 分 鐘 236.1 (方法C) W1.201;3.17 克；產 物：4.68克； W1.212 n HCI H H〇J[X^v 0.17 分 鐘 262.1 C方法b) W1.202;3.83 克；產 物：5.47克； 下述化合物為根據類似於W1.145之方法被製備: 號碼 LC-MS rt [M+H+]: 備註： W1.219 〇 HCI ^ 0.29 分 鐘 222.1 (方法b) W1.210;2.77 克；產 物：2.56克； 99 200946532 W1.220 〇 HC 丨 1 0.41 分 鐘 236.1 C方法t〇 W1.210;4.98 克；產 物:4.11克； W1.221 9 HCI N-^\ 0.50 分 鐘 250.1 (方法b) W1.211;4.67 克；產 物:4.06克； W1.250 N-乙基-7,8-二曱基-3-甲基胺基-[l，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6- 羧醯胺
將7,8-二曱基-3-曱基胺基-[1,2,4]三唑并[4,3-1)]嗒畊-6-羧酸 甲酯鹽酸鹽(W1.220; 1.3克）溶解於曱醇(30毫升)後，冷卻至 〇°C，慢慢地滴入乙基胺（11.44毫升；2M在THF内）並於0°C 下攪拌6小時，丙加入等當量的乙基胺，在室溫下靜置過一 1〇 週末，接著，將混合物濃縮，使用矽膠純化(40克筒，0-20% 之二氯曱烷/曱醇梯度，60分鐘内），製得1.12克的標題化合 物。 LC-MS rt: 0.81 分鐘 [M+H+]: 249.1 (方法 b) 下述化合物為根據類似方法被製備: 號碼 LC-MS rt [M+H ]: 備註： W1.251 〇 R— 0.14 分 鐘 235.1 (方法b) W1.219;770 毫克； 二曱基胺(5+2當量; 2M於THF内)；產 物：542毫克 100 200946532
❹ "W1.252 9 N-人 h N 0.39 分 鐘 235.1 (方法b) W1.219;850 毫克； 乙基胺(4.7當量； 2M於THF内)；產 物：590毫克 W1.253 ο Η— 、“ H y-/ 0.18 分 鐘 221.1 (方法b) W1.219;850 毫克； 曱基胺(4.7+2當量； 2M於THF内)；產 物：530毫克 W1.254 、知: 0.68 分 鐘 235.1 (方法b) W1.220; 800 毫克； 甲基胺(4.7+2 eq.; 2M於THF内)；產 物:629毫克 W1.255 0.86 分 鐘 263.1 (方法b) W1.221;800 毫克； 乙基胺(4.7+4 eq.; 2M於THF内)；產 物：732毫克 W1.256 ί7 0.79 分 鐘 249.1 (方法b) W1.221;800 毫克； 甲基胺(4.7+2當量； 2M於THF内)；產 物:612毫克 W1.265係根據類似於W1.150之方法被製備: 號碼 LC-MS rt [M+H+]: 備註： W1.265 下述化 •…· --—«—.—. 0.16 分 鐘 〜— 249.1 (方法b) W1.220; 800 毫克； 二曱基胺(5+5+3 eq.;2M 於 THF 内); 產物：330毫克 $ W1.152之方法被製備： 號碼 W1.270 LC-MS rt [Μ+Ητ]: 備註： 0.45 分 鐘 263.1 (方法b) W1.209; 860 毫克； 二乙基胺(1.81毫 升)；總共1.16克； 產物:251毫克(未 使用冷凍乾燥及另 外的管柱雇析） W2. ^ ^ W2.001 101 200946532 6-氯-[1，2,4]三〇坐并[4,3-b]°荅σ井-3-基胺氫漠酸鹽
在室溫下，攪拌中’先將3_(氣嗒畊-6-基)聯胺(5克)溶解於 5 EtOH(90毫升)與水(36毫升）的混合液中’其後，小心地滴入 5M的氰化溴溶液(13毫升於乙腈内），攪拌4.5小時後，混 合物被靜置過夜，隔天’攪拌下再加入5M氰化溴溶液(3毫 升於乙腈内），再經4小時的攪拌後，吸引濾下形成之沈澱， 乾燥，製得6.1克的標題化合物。於母液混合入MtB ，吸 10引濾下形成之沈澱，乾燥，再製得1.5克之標題化合物。 LC-MS rt: 0.23 分鐘 [M+H+]: 170.0 (方法 a) W2.001a 6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-13]嗒并-3-5基胺
將6-氣-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒并-3-5基胺氫溴酸鹽(W2 〇〇1; 1.1克）置入大量的水並以飽和的碳酸鉀溶液驗化，吸引漁下 沈殿並以乾燥(388毫克），以二氯甲烷反覆萃取母液，合併 有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，製得另外的共228毫 20 克的產物。 LC-MS rt: 0.23 分鐘 [M+H+]: 170.1 (方法 a) W2.002 6-氣-8-甲基-[ι，2,4]三唾并[4,3-b]fl荅并4-5基胺氫漠酸鹽 200946532
HBr Ο 在室溫下，攪拌中，先將(6-氯-4-曱基嗒畊-3-基)聯胺(W3.002; 4.6克）置入於EtOH(330毫升)及水(70毫升）内’其後，在室 溫下慢慢地滴入在EtOH( 170毫升)及水(30毫升）的混合液中 之氰化溴，在室溫下攪拌6小時後，令混合物靜置過夜，乾 燥，殘留物使用矽膠純化(40克筒，0-10%的DCM/曱醇梯度， 30分鐘内）’製得7.3克的標題化合物。 LC-MS rt: 0.51 分鐘 [M+H+]·· 184.1 (方法 a) W2.002b 6-氯-8-曱基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺三氟乙酸鹽
Cl、/N
15 在室溫下’攪拌中’先將(6-氯-4-曱基嗒畊基)聯胺(W3.002; 432毫克）置入於乙醇與⑴毫升)與水(3亳升）的混合液内，’ 其後，小心地滴入氰化溴（581毫克，溶解於7毫升的Et〇H 與1.5毫升水中），擾拌2小時後，混合物被靜置過夜，盆後， 混合物在室溫下被再 4小時，再於机下被㈣\小 時，冷卻過夜後，抽除溶劑，殘留物藉由製備勻(方 法A)純化’合併純淨之產物劃分，減壓下除去乙腈， 乾燥’製得158毫克的標題化合物。 7 LC-MS rt: 0.44分鐘 ⑽吨：如（方法a) W2.003 103 20 200946532 6-氯-8-乙基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊-3-基胺
在室溫下，攪拌中，先將(6_氣_4_乙基嗒畊基)聯胺三氟乙 5酸鹽(W3.〇〇3; 1.35克）置入於EtOH(25毫升)與水(4毫升)之 混合物内，其後，小心地滴入溶解於Et〇H(5毫升水(2毫 升)混合液内之氰化溴（997毫克），在室溫下攪拌8小時後, 靜置過夜，混合物在55°C下被再攪拌4小時，接著，除去溶❹ 劑，加水至殘留物，一旦以飽和的碳酸鉀溶液被鹼化後，以 10 一亂曱烧萃取二遍，合併有機層，以硫酸納乾燥，過滤除去 乾燥劑後’減壓下被乾燥，製得918毫克的標題化合物。 LC-MS rt: 0_35 分鐘 [M+H+]: 198.1 (方法 b) W2.004 6-氯-8·三氟曱基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺 15
(6-氣-4-三氟曱基-嗒畊-3-基)-聯胺鹽酸鹽(W3.004; 85毫克) 根據類似於W2.003之方法被製備及處理，但係在室温下攪 拌8小時且為了使反應完全，反應混合物被靜置過一週末。 20 LCMS-rt: 0.41 分鐘 [M+H+]: 238_1 (方法 b) W2.005 及 W2.005a 6-氯-7-曱基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺以及6_氟-7-曱 104 200946532 基-[1，2,4]三唾并[ο仰荅并μ基胺氫演酸鹽
5 ❹ (6务5_甲基·塔私基)聯胺(歡005; 4.68克）根據類似於 W2.002之方法祜匍扯n 士 凡,很琢類似於 之DCM/甲醇^ 以石夕膠純化(8〇克筒，請％ 之· DLM/y1^梯度，6〇分鐘内），製得j 古3、姑私 化a ) 克呈游離驗型式之 口 另卜之矽膠溶離液製得2.67克的氫溴酸_。 LCMS-rt: 0·46 分鏟 rAyr ττ+ 皿 W2.006 陶+]:购（方法a) 、 甲基[l2,4]二唾并[4,3帅荅并·3_5基胺氫漠酸鹽
室溫下，授拌巾，先將（6_氯_4,5_二曱基塔料基）聯胺 ❹（/W3.00^，12克)置入於EtOH(240毫升)及水(50毫升)内，其 is後，在室溫下，小心地滴入溶解於Et〇H(12毫升)與水毫 升)的混合液内之氰化漠（M.7克），在室溫下攪拌6小時後， 混合物被靜置過夜，再將混合物乾燥，殘留物使用矽膠純化 (80克筒，〇_20%之DCM/曱醇梯度，6〇分鐘内）得194 克的標題化合物。 2〇 LC-MS rt: θα 分鐘 [M+H+]: m.l (方法 b) W2.006a 6-氯-7,8-二甲基+2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊-3-基胺 105 200946532
(6-氯-4,5-二甲基-嗒畊-3-基)-聯胺(W3.006; 519毫克）根據 W2.007之方法被反應，製得570毫克的游離鹼。 LCMS-rt: 1.35分鐘分鐘 [M+H+]: 198.0 (方法 e) 5 W2.007 6-氯-7-乙基-8-曱基-[1,2,4]三唑并[4,3-13]嗒并-3-5基胺
在室溫下，授摔中’先將(6-氣-5-乙基-4-曱基-σ荅π井-3-基)-聯 10 胺(W3.007; 340毫克）溶解於乙醇/水（10/2毫升），其後，小 心地滴入溶解於EtOH(5毫升)與水（1毫升）之混合液内之氰 化溴（386毫克），在室溫下攪拌5小時後，混合物被靜置過 夜，抽除溶劑後，殘留物以水混合，一旦以飽和的碳酸鉀溶 液鹼化後，以二氯曱烷萃取三遍，合併有機層，以硫酸鈉乾 15燥，過濾除去乾燥劑後，減壓下乾燥，製得385毫克的標題 化合物。 LCMS-rt: 0.62 分鐘 [M+H+]: 212.1 (方法 b) W2.008 6-氣-8-乙基-7-曱基-[1,2,4]三唑并[4,3-1)]嗒畊-3-基胺 20 200946532 NH2
在室溫下，攪拌中’先將(6-氣-4-乙基-5-曱基嗒畊-3-基)聯胺 三氟乙酸鹽(W3.008; 340毫克）置入於EtOH(12毫升)與水(2 毫升)之混合液内，其後，小心地滴入溶解於EtOH(3毫升) 5與水(1毫升）的混合液内之氰化溴(240毫克），將混合物攪拌 8小時，靜置過夜後，加入0.5當量的氰化溴溶液，再於室 q 溫下搜拌此混合物經4.5小時，再於55°C下加熱2小時，靜 置過夜後，抽除溶劑，對殘留物加水混合，一旦以飽和的碳 酸卸溶液驗化後’以一氣甲烧卒取三遍，合併有機層，以硫 ίο酸鈉乾燥，過滤除去乾燥劑後，減壓下乾燥，製得270毫克 的標題化合物。 LC-MS rt: 0.54 分鐘 [M+H+]: 212.1 (方法 b) W2.009 6-氯-8-異丙基-[1，2,4]三嗤并[4,3-b]塔__3_基胺
在室溫下，攪拌中，先將(6-氯-4-異丙基-嗒畊基)·聯胺三 氟乙酸鹽(W3.009; 258毫克）置入於乙醇/水(6/1毫升）内，其 後’小心地滴入氰化溴基（182毫克，溶解於ι.5毫升的乙醇 2〇及0.5笔升的水）’授摔5小時後’混合物被靜置過夜，再加 入一些氰化溴，於室溫下再次攪拌，靜置過夜後，抽除溶劑’ 107 200946532 對殘留物加水混合，一旦以飽和的碳酸钟溶液驗化後，以二 氣甲烷萃取三遍，合併有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾除去乾 燥劑後，減壓下乾燥，製得足夠純淨的180毫克的標題化合 物。 5 LCMS-rt: 0.65 分鐘 [M+H+]: 212.1 (方法 b) JH-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 6,98 (1H), 6,63 (2H), 3,37 (1H), 1,35 (6H) W2.010 6-氯-8-環丙基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺
以類似於W2.009之方法，由（6-氯-4-環丙基-嗒畊-3-基)_聯胺 -三氟乙酸鹽（W3.010; 400毫克）開始，使用1當量之氰化溴 及額外在55°C下攪拌6小時，製得252毫克的標題化合物。 15 LCMS-rt: 0.51 分鐘 [M+H+]: 210.1 (方法 b) 〇 W2.011 6-氯-7-乙基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺
CI INn、n4
nh2 N 20 LCMS-rt: 0.33 分鐘 W2.012 [M+H+]: 198.1 (方法 b) 108 200946532 6-氯-7-環丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-1)]嗒并-3-5基胺
LCMS-rt: 0.45 分鐘 5 W2.013 [M+H+]: 210.1 (方法 b) 6-氣-7-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,34]嗒畊-3-基胺
NH LCMS-rt: 0.65 分鐘 [M+H+]: 212.1 (方法 b) ίο ^-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 7,97 (1H), 6,61 (2H), 3,11 (1H), 1,25 (6H) W2.014 6-氯-7,8-二乙基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺
15 LCMS-rt: 0,.72 分鐘 [M+H+]: 226.1 (方法 b) W2.015 6-氯-7,8-二異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-1)]嗒畊_3-基胺 109 200946532
[M+H+]: 254.2 (方法 b) LCMS-rt: 0.87 分鐘 W2.016 6-氯-7,8-二環丙基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒并-3-5基胺 NH.
LCMS-rt: 0.81 分鐘 W2.017 6-氯-8,9-二氫-7H-環戊[d][l，2,4]三唑并[4,3-b]塔并 _3-5 10 氫漠酸鹽 [M+H+]: 250.1 (方法 b) 基胺
CI
nh2 BrH Ν LCMS-rt: 0.74 分鐘 W2.018 15 6-氯-7,8,9，10-四氫-[1,2,4]三唑并[3,4_a]g大畊_3_基胺氣 [Μ+Η+]: 210.1 (方法 a) 溴酸
BrH no 200946532 LCMS-rt: 0·82 分鐘 [Μ+Η+]: 224.1 (方法 a) W2.019 3-胺基-6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-7-羧酸二乙基醯胺
nh2 LCMS-rt: 0.94 分鐘 [M+H+]: 269.1 (方法 a) W2.020 ® 3-胺基-6-氣-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-8-羧酸二乙基醯胺 LCMS-rt: 0.93 分鐘
10
W2.021 6-氣-N*7*,N*7*-二乙基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3,7-二胺
LCMS-rt: 1.04 分鐘 [M+H+]: 241.1 (方法 a) W2.126 6-氣-8-曱磺醯基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺 111 20 200946532
將(6_氣冰甲磺醯基嗒+3-基)聯胺(W3]26; 2〇〇毫克〇 9毫 莫耳)溶解於甲醇(5毫升）’加人氰化漠基⑽微升，取在 DCM内）’混合物在室溫下被㈣4小時將混合物濃縮， 5殘留物藉由快速層析法被純化（二氣曱烷：甲醇）。收量：^ 毫克。 LC-MS rt: 0.51 分鐘 [M+H+]: 227.0 (方法 c)
W2.150 (6-氯-7,8-二曱基-[1，2,4]三唑并[4,3_1)]嗒畊-3-基)-(2,2,2- 1〇 -乙基）_胺
LCMS-rt: 0.83 分鐘 [M+H+]: 280.1 (方法 b) 類似於W2.169之方法可製得: 號碼 LC-MS rt [M+H1： 備註： W2.166 CW 1 CIH 0.64 分 鐘 238.1 (方法b) W3.166 830 毫克； 藉由HPLC純化 (方法D);產物： 690毫克 W2.167 1 CIH 0.71 分 鐘 240.2 (方法b) W3.168 540 毫克； 藉由HPLC純化 (方法D);產物： 507毫克
112 200946532
W2.168 Η / 0.68 分 226.1 W3.168 140 毫克； Ν-\ ci、 n y ^ 鐘 (方法b) 藉由HPLC純化 V ϊΛ (方法D);產物：82 毫克 CIH W2.169 (6_氯_7,8-二曱基-[1，2,4]三。坐并[4,3-b]塔畊基）甲基胺氫演 酸鹽
將N'-(6-氯-4,5-二曱基-塔α井-3-基）_胺基_N-甲基_硫腺 (W3.169; 11.25克）溶解於乙醇(4〇〇毫升），混合入填乙酸乙 酯（5.57毫升)並保持迴流以除去水分，2小時後，抽除溶南】， 殘留物使用矽膠純化（120克筒，0-10%之DCM/甲醇梯度""的 分鐘内）’製得10.9克的標題化合物。 ’ LC-MS rt: 0.3 5 分鐘 [M+H+]: 212.1 (方法 b)
〇 據類似於W2 I69之方法製備： 113 200946532 胺及（6-氯-5-甲基嗒畊_3_ W3.002(6-氯-4-甲基嗒畊-3-基）聯 基)-聯胺
以類似於US 4,578,464之方法被合成 LC-MS rt: 0.21 分鐘 [M+H+]: 159.1 (方法
W3.003 及 W3.011 4 以及（6-氯-5-乙基嗒 10 (6-氯-4-乙基塔_-3-基）聯胺三氟乙酸鹽 畊-3-基)聯胺三氟乙酸鹽
將3,6-二氣冰乙基心井(飘地，2 χ η克)分置於2個微波 管内並混合入聯胺單水合物(6毫升)與二噁烷(7毫升)之混合 ◎ I5物，在130°C下的微波爐中保持1小時，接著，將兩容 内容物混合於一個圓底燒航内，乾燥之，對殘留物加水混 合，並以二氯曱烷萃取三遍，合併有機層，以硫酸鈉乾燥， 過濾除去乾燥劑後，減壓下乾燥。操作過程再重覆兩遍，所 得殘留物再藉由製備性HPLC分離（方法A，只是梯度為 20 100%水+0.05%TFA—15% 乙腈/85%水+0.05%TFA, 25 分鐘 内）。合併所要的產物劃分’減壓下除去乙腈，予以冷凍乾 燥，製得1.35克的（6-氣-4-乙基嗒畊-3-基)聯胺之三氟乙酸鹽 114 200946532 及3.96克的（6-氯-5-乙基嗒畊-3-基)聯胺之三氟乙酸鹽。 (6-氣-4-乙基°荅0井-3-基)聯胺之三氟乙酸鹽，W3.003 LC_MS rt: 0.20 分鐘 [M+H+]: !73.1 (方法 c) (6-氯·5-乙基嗒畊-3-基)聯胺之三氟乙酸鹽，W3.011 5 LC-MS rt: 0.13 分鐘 [M+H+]: 173.1 (方法 b) W3.004 及 W3.100 (6-氯-4-三氟甲基-嗒畊-3-基)-聯胺鹽酸鹽及(6-氯-5-三氟甲 基-塔0井-3-基)-聯胺鹽酸鹽 ❹ 10
(6-氯-4-三氟曱基-嗒畊-3-基)-聯胺鹽酸鹽，W3 004 iH-NMR (500 MHz，DMSO-d6) [ppm] (NHs 未被示出）：8,27 (1H) LCMS-rt: 0，15 分鐘 [M+H+]: 213，1 (方法 b)
(6-氯-5-三氟曱基-嗒畊-3-基)-聯胺鹽酸鹽，W3.100 h-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm] (NHs 未被示出）：7,73 (1H) LCMS-rt: 0,37 分鐘 [M+H+]: 173，1 (方法 c) W3.005 2〇 (6-氯-5-曱基0荅π井-3-基)-聯胺
nh2
115 200946532 以類似於US 4,578,464之方法被合成 [M+H+]: 159.1 (方法 a) LC-MS rt: 0.26 分鐘 W3.006 (6-氯-4,5-二甲基嗒畊-3-基)聯胺
/NH N Η 將3,6-二氯-4,5-二曱基嗒畊(冒4.055;29克)混合160毫升的 聯胺單水合物溶液(160毫升），攪拌中，加熱至90°C，經4 ❹ 小時，反應混合物加水混合，吸引濾下沈澱，經水洗滌，並 ίο 以五氧化二磷乾燥，製得27.2克的標題化合物。 LC-MS rt: 0.15 分鐘 [M+H+]: 173.1 (方法 b) W3.007 及 W3.008 (6-氯-5-乙基-4-甲基嗒畊-3-基)聯胺(也作成TFA鹽）以及(6-氣-4-乙基-5-甲基塔η井_3_基)聯胺三氟乙酸鹽
在一種微波試管内，室溫下，先將3,6-二氣-4-乙基-5-曱基嗒 畊(W4.008; 1克）置入於二噁烷(8毫升）内，添加聯胺單水合 物(2毫升）’其後，反應混合物被維持在i4〇°C下的微波爐内 2〇經1小時。在靜置過夜期間，沈澱出一種固體，經吸引濾下， 洗滌後’乾燥’製得345毫克呈游離鹽基態之(6-氣-5-乙基-4-甲基塔10井-3-基)聯胺。 116 200946532 將母液濃縮至乾，殘留物藉由製備性HPLC(方法F)純化，合 併各為純淨之產物劃分，除去乙腈，減壓下乾燥並予以冷凍 乾無’製得340宅克的6-氣-4-乙基-5-曱基σ荅〇井-3-基)聯胺三 氟乙酸鹽及239毫克的（6-氯-5-乙基-4-曱基嗒畊-3-基)聯胺 5 之三氟乙酸鹽。 (6-氯-5-乙基-4-甲基嗒畊-3-基)聯胺三氟乙酸鹽，W3.007 LC-MS rt: 0.25 分鐘 [Μ+Η+]: 187·1 (方法 b) 6-氯-4-乙基-5-甲基π荅π井-3-基)聯胺二氣乙酸鹽，W3.008 LC-MS rt: 0.22 分鐘 [M+H+]: 187.1 (方法 b) ίο W3.009 及 W3.012 (6-氯-4-異丙基-塔11 井-3-基)-聯胺二氣乙酸鹽及(6-氯-5-異丙 基_〇荅α井-3-基)-聯胺二氣乙酸鹽
TFA νη2 15 (6-氯-4-異丙基-嗒畊-3-基)-聯胺三氟乙酸鹽，W3.009 〇 LCMS-rt: 0.20 分鐘 [M+H+]: 187.1 (方法 b) (6-氣-5-異丙基-塔11井-3-基)-聯胺二氣乙酸鹽’ W3.012 LCMS-rt: 0.34 分鐘 [M+H+]: 187.1 (方法 b) W3.010 及 W3.012 2〇 (6-氣-4-J哀丙基-°荅σ井-3-基)-聯胺二氣乙酸鹽以及(6-氯_5_環 丙基-σ荅σ井-3-基)-聯胺二氣乙酸鹽 117 200946532
(6-氯-4-環丙基-嗒畊-3-基)-聯胺三氟乙酸鹽，W3.010 LCMS-rt: 0.15 分鐘 [M+H+]: 185.1 (方法 b) (6-氯-5-環丙基-嗒畊-3-基)-聯胺三氟乙酸鹽，W3.012 5 LCMS-rt: 0.22 分鐘 [M+H+]: 185.1 (方法 b) W3.011 (6-氯-5-乙基-嗒畊-3-基)-聯胺三氟乙酸鹽 ύ
ίο 見 W3.003 W3.012 (6-氯-5-環丙基-嗒畊-3-基)-聯胺三氟乙酸鹽
15 見 W3.010 W3.013 (6-氯-5-異丙基-嗒畊-3-基)-聯胺三氟乙酸鹽
118 200946532 見 W3.009 W3.014 (6-氯-4,5-二乙基-σ荅σ井-3-基)-聯胺二氣乙酸鹽
LCMS-rt: 0.38 分鐘 [M+H+]: 201.1 (方法 b) 類似於W3.007之方法，可製備得: 號碼 LC-MS rt ΓΜ+ΗΊ： 備註： W3.015 cYN、r yV> 1 人 nh2 0.76分鐘 229.2 (方法b) W4.015 300 毫克;6h MW;不需經HPLC-純化；產物：278毫克 W3.016 cVn、n 0.65分鐘 225.1 (方法b) W4.016 500 毫克； HPLC(方法B);以碳 酸鉀鹼化並經萃取； 產物：352毫克 W3.017 (4-氯-6,7-二氫-5Η-環戊[d]嗒畊-1-基)-聯胺 ❹10
LCMS-rt: 0.20 分鐘 [M+H+]: 185.1 (方法 b) W3.018 (4-氣-5,6,7,8-四鼠-献〇井-1-基)-聯胺 119 200946532
LCMS-rt: 0.68 分鐘 [M+H+]: 199.1 (方法 a) W3.019 及 W3.020 3-氯-6-聯胺基-嗒畊-4-羧酸二乙基醯胺三氟乙酸鹽以及6-氣 5 -3-聯胺基-嗒畊-4-羧酸二乙基醯胺三氟乙酸鹽
3-氯-6-聯胺基-嗒畊-4-羧酸二乙基醯胺三氟乙酸鹽，W3.019 LCMS-rt: 0·79 分鐘 [Μ+Η+]: 244.1 (方法 a) ίο 6-氯-3-聯胺基-嗒畊-4-羧酸二乙基醯胺三氟乙酸鹽，W3.020 LCMS-rt: 0.68 分鐘 [M+H+]: 244.1 (方法 a) W3.021
(3-氯-6-聯胺基-塔17井-4-基)-二乙基-胺三氣乙酸鹽 15
νη2
TFA LCMS-rt: 1.24 分鐘 [M+H+]: 220.1 (方法 a) W3.100 (6-氣-5-三氟曱基-嗒畊-3-基)-聯胺鹽酸鹽 120 200946532 h2n
HCI
F 見 W3.004 W3.120 (5,6-二乙氧基-α荅σ井-3-基)-聯胺
LCMS-rt: 0.37 分鐘 [M+H+]: 199.2 (方法 b) W3.126 (6-氯-4-甲石黃酿基^4-3-基)聯胺 10
® 將3,6-二氣-4-曱磺醯基嗒畊(W4.126; 660毫克，2.9毫莫耳) 溶解入1,4-二噁烷(5毫升）内，並加入聯胺水合物（295微升, 5.8毫莫耳），混合物在室溫下被攪拌4小時，然後予以濃縮， 15 殘留物藉由快速層析法被純化（二氯曱烷：乙酸乙酯）。收量: 200毫克 LC_MS rt: 0·17 分鐘 [Μ+Η+]: 248.0 (方法 c) W3.150 20 及N*-(6-氣_4,5·二甲基-塔。井-3-基）-胺基-N-(2,2,2_二氣乙 121 200946532 基)-脲鹽酸鹽
C、％ HC.K 丫〜F O [M+H+]: 298.1 (方法 b) LCMS-rt: 0.40 分鐘 W3.166 N*-(6-氯-4,5-二曱基-。荅^井·^-基)-胺基-N-(i哀丙基)-腺 N Η Η /Ν、fl τ S LCMS_rt: 0·62 分鐘 [Μ+Η+]: 272·1 (方法 b) ίο W3.167 Ν*-(6-氣-4,5-二曱基基)-胺基-Ν-(異丙基)-硫腺
Cl
N-N
Η /Ν、/ΝΗΗ Τ S
[Μ+Η+]: 274.1 (方法 b) LCMS-rt: 0.78 分鐘 15 W3.168 N*-(6-氣-5-曱基·°合°井-3-基)胺基-Ν·(異丙基)硫脈 Ν —Ν
Cl·
〆丫 NH S LCMS-rt: 0.81 分鐘 [M+H+]: 260.1 (方法 b) 122 200946532 W3.169 lST-(4-氯-2,3-二甲基苯基)聯胺基_N_甲基硫脲
5將(6-氯-4,5-二甲基嗒畊_3基)聯胺(W3.〇55; 8 〇〇 DCM(400毫升)並混合入異硫氰酸甲酯(3 39克）=解於 ❹室溫下將混合物攪拌24小時，靜置過一週末，濾下著，在 經DCM洗滌，並在45°C下的乾燥室中乾燥，葉^先凝， 的標題化合物。 伸U.: [Μ+Η+]:246·1(方法 b) 1〇 LC-MS rt: 0.29 分鐘 W3.170 N -(6-氣-4-甲基-β荅u井-3-基)-胺基-N-曱基-硫腺
CI丫n、nhn 丫S Η 15 (6-氯-4-曱基-嗒畊-3-基）-聯胺（W3.002; 5_5克）以類似於 W3.169之方法被反應及處理，但係攪拌3小時而非一天， 製得7.75克的標題化合物。 LCMS-rt: 0.20 分鐘 [M+H+]: 232.1 (方法 b) 類似於W3.169之方法，可製得: 號碼 LCMS-rt 7m+hT 每註 W3.191 N-N N—^ 0.50 分 鐘 260.0 (方法b) 3.0065.0 克；產 物:7.6克 123 200946532 W3.192 0.64 分 鐘 286.0 (方法b) W3.0065.0^T^, 物:7.8克〜產 W4.003 及 W4.014 3,6-二氯-4-乙基嗒畊及3,6-二氣-4,5-二乙基嗒畊 5
使用 Samaritoni，Org. Prep. Proc. Int. 117 (1988)中之方、 先將3,6-二氣嗒畊(10克）、硝酸銀(5 7克)及丙酸(7 $去。 置入於水(I25毫升），並在5(TC下滴入濃硫酸(11毫毫升. 完後，將反應混合物加熱至60°C，在20分鐘内，忾，力" 入溶解於水（125毫升）中之過硫酸銨溶液，加完後芝=地滴 被加熱至70。。’經30分鐘，靜置過夜，將混合物甸：合物 水内，以25%的氫氧化銨溶液將其調至pH 7，再以二^冰‘ 烧萃取混合物三遍，合併的有機層以魏鈉乾燥， 15 劑後，減壓下乾燥’殘留物藉由製傷性HPLC (方法F)纯化二 然後合併乾淨的產物劃分，減壓下除去乙腈，以二氯曱垸萃 層以硫酸鈉乾燥，滤除乾燥劑後，減壓 下乾L 6.6克的3,6_二氯_4•乙基塔呼及3 二氣-4,5-二乙基嗒畊。 凡町 [M-H+]: 177.1 (方法 b)
3,6-二氯-4-乙基。荅畊，W4.003 LC-MS rt: 0.83 分鐘 124 20 200946532 3.6- 二氯-4,5-二乙基嗒畊，冒4.014 LC-MS rt: 1·02 分鐘 [Μ+Η+]: 205.1 (方法 b) W4.004 3.6- 二氯-4-三氟曱基·嗒畊
F U LCMS-rt: 0.94 分鐘 [M+H+]: 217.1 (方法 b) W4.006 3,6-二氯-4,5-二曱基嗒畊 10
將4,5-二曱基-1，2-二氫嗒畊-3,6-二酮（W5.055; 69.7克）懸浮於 氧氯化磷(150毫升)並被加熱至8(TC，經2小時，冷卻後， 〇 將混合物加至冰-水，以冰冷卻下，小心地以10M的NaOH 15 將其pH調整至10，吸引濾下沈澱，經水洗滌，乾燥，製得 78.3克的標題化合物。 LC-MS rt: 0.63 分鐘 [M+H+]: 177.1 (方法 b) W4.007 3,6-二氯-4-乙基-5-甲基。荅σ井
125 20 200946532 此化合物以類似於W4.003之方法被合成，使用的反應劑為 3,6-二氯-4-曱基嗒畊(4克），製得3.6克的標題化合物。 LC-MS rt: 0.92 分鐘 [M+H+]: 191.1 (方法 b) W4.009 及 W4.015 5 3,6-二氣-4-異丙基-塔σ井及3,6-二氯-4,5-二異丙基-σ荅σ井
3.6- 二氯-4-異丙基-嗒畊，W4.009 LCMS-rt: 0.96 分鐘 [M+H+]: 191.1 (方法 b) ίο 3,6-二氯-4,5-二異丙基-嗒畊，W4.015 LCMS-rt: 1.14 分鐘 [M+H+]: 233.1 (方法 b) W4.010 及 W4.016 3.6- 二氯-4-¾丙基荅σ井及3,6-二氯-4,5-二環丙基-塔11井
3.6- 二氯-4-環丙基-嗒畊，W4.010 LCMS-rt: 0.87 分鐘 [M+H+]: 189.1 (方法 b) 3.6- 二氯-4,5-二環丙基-嗒畊，W4.016 LCMS-rt: 1.05 分鐘 [M+H+]: 229.1 (方法 b) 20 W4.017 1，4-二氯-6,7-二氫-5H-環戊[d]嗒畊 126 200946532
Cl LCMS_rt: 0.71 分鐘 [M+H+]: 189.1 (方法 b) W4.018 1,4-二氯-5,6,7,8-四氫-酞口井
LCMS-rt: 1.29 分鐘 [M+H+]: 203.1 (方法 a) W4.019 3,6-二氯-嗒畊-4-羧酸二乙基醯胺
LCMS-rt: 0.97 分鐘 [M+H+]: 248.1 (方法 a) W4.021 (3，6-二氯-^^-4-基)-二乙基胺
[M+H+]: 248.1 (方法 a) LCMS-rt: 1.24 分鐘 W4.120 200946532 Ν-(5,6·二乙氧!基-口荅口井-3-基）-N-石肖基胺
LCMS-rt: 0·81 分鐘 [Μ+Η+]: 236.2 (方法 b) 5 W4.126 3,6-二氣-4-曱磺醯基嗒畊
在室溫下，將3,4,6-三氯嗒畊(2.5克；13.6毫莫耳）及曱亞磺 ίο 酸鈉鹽（2.78克，27.26毫莫耳）一起攪拌於20毫升的水 /THF/DMF(5:10:5)之溶劑混合物内，減壓下移除溶劑，殘留 物被置入於乙酸乙酯與飽和的氯化銨溶液間分配，移出有機 層並予以濃縮，粗製品藉由快速層析法被純化（二氯曱烷：曱 醇），收量：1.4克。 15 LC-MS rt: 0.44 分鐘 [M+H+]: 227.0 (方法 b) W5 W5.004 4-三敗曱基-1,2-二氫-σ荅ϋ井-3,6-二酮 128 20 200946532
F- F 將3-三氟曱基-呋喃-2,5-二酮(5克)加至迴流中，溶解於水(5〇 宅升）中之鹽酸聯胺(3_2克)之溶液内，攪拌4小時後，混合 物被靜置過夜，隔天繼續迴流8小時，再於室溫 ^^ 5其後除去溶劑，殘留物藉由製備性HPLc (方義靜置過夜’ 併純淨之劃分，減壓下除去CAN，予以冷^ C)純化，合 毫克的標題化合物。 &刼，製得250 LCMS-rt: 0.23 分鐘 [M+H+]· 181 1 W5.006 ·(方法 b) ίο 4,5-二曱基-1，2-二氫。荅〇井 _3,6-二酮
NH I NH 加熱至loot：，
(方法b) ❹ 將鹽酸聯胺(83.6克）溶解於水(2〇毫升)後， 然後在攪拌中導入3,4 - * *- 15熱迴流，經3小時，接著，吸引濾下形成的、; 後，乾燥，殘留物被懸浮於EA (2升），再吸 殘留物乾燥，製得69.7克的標題化合物。 LC-MS rt: 0.19 分鐘 [M+H+]:⑷ W5.017 2〇 2,3,6,7-四氫 _5H-環戊[d]塔啡-1，4-二酮 129 200946532 〇 〇φ： 0 5,6-二氫-4Η-環戊[c]吱喝-1，3-二嗣（11.3克）根據類似於 W5.006之方法被反應及處理，未懸浮於ΕΑ中，製得η 3 克的粗製品。 * 5 LCMS-rt: 0.19 分鐘 [M+H+]: 153 j (方法 W5.018 ' 2,3,5,6,7,8-六氫-酜〇井-1，4-二酮 〇
10 2,3,5,6,7,8-六氫-醜畊_1，4_二酮（10.0克)根據類似於w5〇i7 之方法被反應，製得10.14克的標題化合物。 LCMS-rt: 0.72 分鐘 [M+H+]: 167.1 (方法 a) ”東半邊”單元之合成 15 01.001 N-[3_(2·溴乙醯基)_5_(五氟硫烷基）苯基]乙醯胺
，丫〇 將N-[3-乙醯基-5-(五氟硫烷基）苯基]乙醯胺(859毫克，製備 20法見實例1)丨谷解於甲醇（10毫升)與THF(10毫升）的》昆合夜 130 200946532 後’擾拌下，分次加入苯基三曱基铵三溴化物（1 065克）。在 室溫下攪拌2小時後，混合物被加熱至40°C，再經3小時， 冷卻後，反應混合物被加至2N的硫酸，水溶液層以乙酸乙 醋萃取三遍，合併的萃取物以硫酸納乾燥，過濾，濃縮粗製 5品藉由矽膠純化，使用乙酸乙酯/庚烷作為溶雜液，製得480 毫克的所要化合物。 LC-MS rt: 1.47 分鐘 [M+H+]: 382.0 (方法 a) 01.002 0 2-溴-1-(3,5-二-第三-丁基-4-羥基苯基）乙酮（Apollo ίο Scientific)
01.003 2-溴-1-(3-第三-丁基-4-曱氧基-5-嗎啉-4-基苯基）乙酮
根據描述於WO 2004/078721中的方法被製備。 01.004 2-溴-1-(4-甲氧基-3-嗎啉-4-基-5-三氟曱基苯基）乙酮 131 20 200946532
將4-[5-(l，l-二甲氧基乙基)-2-甲氧基-3-三氟曱基苯基]嗎啉 (02.004; 460毫克)溶解於甲醇（1.4毫升)與THF(4毫升）的混 合液内，混合物被冷卻至7°C ’授拌下，分次加入苯基三甲 5基銨三溴化物(530毫克）’在室溫下攪拌3小時後，混合物 被靜置過夜，其後加入硫代硫酸鈉水溶液(0.8毫升；w=5〇/〇) 及水(4毫升）’混合物被混合入EA後，以EA萃取三遍，合 併的萃取物以硫酸鎮乾燥，過遽，濃縮，將殘留物溶解於乙 腈(20毫升）與水(0.5毫升）的混合液内後，攪拌中，加入 1〇 TFA(0.5毫升），在室溫下授拌5小時後，抽除溶劑，殘留物 混合水，以飽和的碳酸氫納溶液中和後，以乙酸乙醋萃取三 遍’合併的萃取物以硫酸鎂乾燥’過濾，濃縮，粗製品使用 矽膠純化’以乙酸乙酯/庚烷作為溶離液，製得200毫克的 所要的化合物。
15 LOMS rt: 1.67 分鐘 [M+H+]: 382,（方法 a) 01.005 N-[3-(2-';臭乙醯基)-5-五氟硫烧基苯基]-N-曱基乙醯胺
0丫 N、 20將2->臭-1-[3·曱基胺基-5-(五氣硫燒基）苯基]乙嗣（〇i.〇〇6; 100毫克)溶解於DCM(5毫升)後，攪拌下，加入溴化乙酿(21 132 200946532
微升），在室溫下麟4小時後，加入更多的演化乙醯(21微 ，），在室溫下繼續攪拌，靜置過夜後，再混合入溴化乙醯(21 微升)並予㈣拌2小時，然後將反應混合物濃縮，殘留物 藉由製備性HPLC (方法八)純化。合併各為純淨之產物劃 5 ^，減壓下除去乙腈，以碳酸氫鈉溶液調整至pH9並以EA 萃取三遍，合併的有機層經硫酸鎂乾燥，濾除乾燥劑後，減 壓下乾燥’分離得50毫克的標題化合物及18毫克的反應物。 LC-MS rt: 1.47 分鐘 [M+H+]: 396.0 (方法 a) ^ 01.006 ίο 2-溴-l-[3-曱基胺基_5_(五氟硫烷基）苯基]乙_
將N-[3-(2-漠乙醯基)_5_(五氟硫烷基）苯基]_2,2,2_三氟_N•甲 基乙醢胺(01.075; 1.2克）混合水(15毫升)後，以冰冷卻著 ❹is下’攪拌中，滴入濃硫酸(15毫升）’混合物被加熱至8〇°c並 在此溫度下擾拌7小時，冷卻後’反應混合物被慢慢地加至 10N的氫氧化鈉溶液與EA的混合液内，水溶液層以EA萃 取五遍，合併的有機層經硫酸鎂乾燥，滤除乾燥劑後，減壓 下乾燥，殘留物藉由製備性HPLC (方法A)純化，合併純淨 2〇的產物劃分，減壓下除去乙腈，以碳酸氫鈉中和並以EA萃 取三遍’合併的有機層經硫酸鎮乾燥，遽除乾燥劑後，減壓 下乾燥，分離得420毫克的標題化合物。 LC-MS rt: 1.64 分鐘 [M+H+]: 354.0 (方法 a) 01.007 133 200946532 2-溴-1-[3-甲氧基-5-(五氟硫烧基）苯基]乙酮
將1-[3·甲氧基-5-(五氟硫烧基）苯基]乙酮(〇2 〇〇7; i 63克)溶 5解於THF(150宅升)後，在室溫下，擾拌中，加入苯基三甲 基銨三溴化物(2.2克）’在室溫下攪拌2小時後，混合物被混 合以水，經碳酸氫鈉溶液中和，以EA萃取三遍，鹼性水層 以EA萃取三遍，合併的有機層經硫酸鎂乾燥，濾除乾燥劑 後，減壓下乾燥’殘留物藉由製備性HPLC (方法A)純化， 1〇合併純淨之各產物劃分，減壓下除去乙腈，以碳酸氫鈉中和 並以EA萃取三遍，合併的有機層經硫酸鎂乾燥，濾除乾燥 劑後，減壓下乾燥，分離得1.27克的標題化合物。 LC_MS rt: i.65 分鐘 [M+H+]: 354.9 (方法 b) 01.008 2-溴_1-(3-第三-丁基-5-乙氧基曱基苯基）乙酮
將1-〇第三-丁基_5_乙氧基甲基苯基）乙酮(〇2 008; wo毫克) 溶解於曱醇/THF(1〇毫升/1〇毫升），於室溫攪拌下，混合入 20本基二曱基銨二〉臭化物(882毫克），經2小時，接著，將屍 合物倒至DCM(200毫升)並充分地以5°/。的硫代硫酸鈉溶液 洗滌—次及以水洗滌一次，然後將DCM層乾燥，濃縮，殘 200946532 留物使用石夕膠純化(40克筒，〇·50%的正庚烷/ΕΑ梯度，3〇分 鐘内）’製得566毫克的標題化合物。 LC-MS rt: 1.83 分鐘 [M+H+]: 313.2 (方法 a) 139^2 (方法a) 343.2 (方法a)
02.009; 595 毫克 物:691毫克； 民 Γ〇2.011;390 入5%檸檬酸溶液^ 非硫代硫酸鹽；產 物:387毫克;& (^2.013; 540 毫支；硫 代硫酸納溶液處理 f麦，再經2〇%檸檬酸 溶液洗蘇；產物：600 毫克； 299.2 (方法a) 327.2 (方法a) 395.3 (方法a) 5 01.014 臭-1-(3-甲氣甘 照類似的方法被製備： Ο ❹ 02.012 ; 333 在室溫下被攪拌 尘，;檸檬駿 溶液而非與硫代硫夂 酸納溶液㉟妹1小 時；產物：$27臺克： 乳基-5-三氟甲基苯基）乙酮
將1-(3甲知 ’ 10於DCM^i·5:氣甲基苯基）乙酮(〇2·014, 50毫克)溶解 宅升）’並在室溫下滴入至混合在ΕΑ(1·2毫升） 135 200946532 内之溴化銅(11)(102毫克)混合物’在室溫下搜拌2小時後， 靜置過夜，混合物再經由"Celite"過濾並以EA充分地洗滌， 將濾、液乾燥’殘留物置人於EA及半飽和的碳酸氫納溶液 内，以EA萃取兩遍，合併的£人層經半飽和的碳酸氫鈉溶 液洗滌過後，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗製品物藉由製 備性HPLC (方法A)純化，然後合併乾淨的產物劃分，減壓 下除去乙腈並以EA萃取三遍，合併的有機層以硫酸鈉乾 燥，濾除乾燥劑後’減壓下乾燥，製得39毫克的標題化合 物。 〇
LC-MS rt: 1.64 分鐘 [Μ+ΗΊ: 297.0 (方法 a) 系依類似於01.008之方法被製備: ^r/n . Ιίγ €ΓΛ I r-» r . ·«- »-+--： ------ 1.016 01.01
V^c
'〇
(方法a) 加入5%擰檬酸溶 液而非硫代硫酸 鹽溶液；產物：327 毫克 02.016; 1.02 克； 與5%擰檬酸溶液 而非與硫代硫酸 鈉溶液攪拌2小 -時；產物：1.23克 02.017; 25 毫克； 與5%檸檬酸溶液 而非與硫代硫酸 鈉溶液攪拌2小 時；產物:314毫 克 "3251 (方法a) ~3391 (方法a)
.0.
32.018; 638 毫克; 與5%檸檬酸溶液 而非與硫代硫酸 鈉溶液攪拌2小 時；產物：809毫 136 200946532 01.01 9 1.94 分 鐘 371.3 (方法a) 02.019; 360 毫克； 硫代硫酸納溶液 之後，再經20%檸 檬酸溶液洗滌；產 滅:261毫克； 01.02 0 〇^r^Br 1.72 分 鐘 299.1 (方法a) 02.020; 1.53 克； 硫代硫酸鈉溶液 之後，再經20%檸 檬酸溶液洗滌；產 #7： 1.04 \ 01.02 1 〇/ C1 ! 0 1.58 分 鐘 262.9/ 265.0 (方法a) 02.021; 2.41 克； 硫代硫酸鈉溶液 之後，再經20%檸 檬酸溶液洗滌；產 物：572毫克； 01.022
2-溴-1 -(8-第三-丁基-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁畊-6-基）乙酮
將置於乙酸(4毫升)與曱苯(8毫升）的混合物内之1-(8-第三-丁基-4-曱基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁畊-6-基）乙酮(250毫克， 購自Chembiotek, India)，加熱自50°C至55°C時，小心地滴 入溴(200毫克；溶解於乙酸），2.5小時後，停止加熱，在室 1〇 溫下令混合物與冰-水混合，以曱苯萃取三遍，合併的有機 層以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗製品使用矽膠被純化，如 此製得65毫克的所要化合物以及另外43毫克略帶夾雜物之 產物以及37毫克的反應物。 137 200946532 LC-MS rt: 1·81 分鐘 01.030 326.0 (方法 a) 2备H3-異丙基-5-甲氧基、笨基)補 LC-MS rt: 1.65 分鐘 01.031 2-溴-1-(3-環己基曱氧基
己氣基-苯基)-乙酮 ❹
0
由1-(3-ϊ展己基甲氧基-5-己_甘 虱基-苯基)-乙酮(02.031，1.76夯、 開始，標題化合物根據類似於〇1厕 克) 膠層析法之後’再使用製備性HPLC(方法Α)予=化ί 〇 得370毫克的標題化合物。 衣 15 LC-MS rt: 2.11 分鐘 [M+H+]: 355.1 (方法 a) 01.032 2-漠-1-(3-漠-5-甲乳基-笨基)_乙酿j
0 〇— 將1-(3-溴-5-甲氧基-苯基)-乙酮(02.032, 1.45克)溶解於曱醇 /THF(40毫升/40毫升)後，攪拌中’加入苯基三曱基銨三演 138 20 200946532 化物(2.38克），在室溫下被攪拌24小時後，加入水及EA， 分出EA層’乾燥，濃縮，將殘留物溶解於aCN(50毫升）’ 加入2N硫酸（15毫升）至此溶液内，在室溫下放置1小時後’ 加水’水溶液相以EA萃取二遍，合併的萃取物以飽和的氫 5鈉溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物使用矽膠 純化(40克筒，0-50%之正庚烷/EA梯度，30分鐘内），製得1.39 克的標題化合物。 ^-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 7,71 (1H), 7,48 (2H), 0 4,97 (2H), 3,84 (3H) ίο 01.033 2-漠-l-[3-(3,3-二曱基-丁氧基)-5-曱氧基-笨基]-乙酮
由1-[3-(3,3-二曱基-丁氧基)-5-曱氧基-苯基]-乙酮（1.11克）開 I5 始’根據類似於01.031之方法，可製得127毫克的標題化 0 合物。 LC-MS rt: 1.89 分鐘 [M+H+]·· 329.1 (方法 a) 01.034 2-溴-l-[3-(3,3-二曱基-丁氧基)-5-乙氧基-苯基]-乙酮 20
由1-[3-(3,3-二曱基-丁氧基)-5-乙氧基-苯基]-乙_(950毫克) 開始’根據類似於01.031之方法，可製得236毫克的標題 139 200946532 [M+H+]: 343.2 (方法 a) 化合物，其仍帶有一些雜質。 LC-MS rt: 2.06 分鐘 01.035 2->臭-1-(3-¾己基曱乳基-5-甲乳基-苯基)-乙嗣
令1-(3-環己基曱氧基-5-曱氧基-苯基)-乙酮（1.33克)依類似 於01.032之方法被反應，但在室溫下僅攪拌3小時而非24 小時，製得950毫克的標題化合物。 ίο LC-MS rt: 2.03 分鐘 [M+H+]: 341.2 (方法 a) 01.040 2->臭-1-(3->臭-4,5-二曱乳基-苯基)-乙嗣
15 1-(3-溴-4,5-二曱氧基-苯基)-乙酮（1.22克)根據類似於01.032 之方法被反應及處理，製得1.05克的標題化合物。 ]H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 7,86 (1H), 7,58 (1H), 4,96 (2H), 3,90 (3H), 3,82 (3H) 01.041 20 2->臭-l-(5->臭·2,3-二曱氧基-苯基)-乙嗣 032 200946532
Br 1-(5->臭-2,3-二甲乳基-本基)-乙嗣（1.1克)根據类員似於〇 之方法被反應及處理，製得1.21克的標題化合物。 5 LOMS rt: 1.62 分鐘 01.042 [M+H+]: 337.0 (方法 a) 2-溴-1-(3-氯-4,5-二甲氧基-苯基)-乙酮 ❹
Br Ο一
1-(3-氣·4,5-二曱氧基-苯基）-乙酮（490毫克）根據類似於 10 01.032之方法被反應及處理，製得577毫克的標題化合物 LC-MS rt: 1.54 分鐘 [M+H+]: 293.0 (方法 01.043 2-漠-l-[3-第三·丁基-5-(2-曱氧基乙氧基)苯基]乙酮
將H3-第三-丁基-5-(2-曱氧基乙氧基）苯基]乙酮(〇2.〇43; 1 克)溶解於甲醇/THF(25毫升/25毫升），攪拌中’混合入苯基 三曱基銨三溴化物(882毫克)並在室溫下攪拌過夜，然後加 入50毫升的20%擰檬酸溶液，擾拌1小時，接著，加入 2〇 DCM(200毫升）’混合物以DCM萃取三遍，合併的DCM層 141 200946532 以硫酸鎂乾燥，過it，濃縮，殘留物使时膠純化(4〇克筒， 〇 30/〇之正庚烧/EA梯度，3〇分鐘内），製得131克的標題化 合物。 LC-MS rt: 1.72 分鐘 01.044 [M+H+]: 329.2 (方法 a) 臭-H3-嗎琳-4-基·5-(五氟硫烷基)_苯基]_乙酮
❹ 0 [Μ+Η+]:410.0(方法 a) LC-MS rt: 1.69 分鐘 ίο 01.045 2-溴-l-[3-第三-丁基-5-(2-曱氧基-乙氧基曱基苯基乙酮
❹ 15 1-[3-第三-丁基-5-(2-曱氧基·乙氧基曱基)_苯基]-乙酮(508毫 克)根據類似於01.032之方法被反應，製得470毫克的標題 化合物。 ^-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 7,91 (1H), 7,76 (1H), 7,66 (1H), 4,96 (2H), 4,56 (2H), 3,58 (2H), 3,50 (2H), 3,26 (3H), 1,32 (9H) 20 01.050 142 200946532 2-溴-l-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(五氟硫烷基)_苯基]-乙酮
1- [3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(五氟硫烷基)_苯基]_乙酮(〇3 〇5〇, 5 578毫克)根據類似於01.032之方法被反應，製得290毫克 的標題化合物。 LC-MS rt: 1.70 分鐘 [M+H+]: 399.0 (方法 a) Ό 01.051 2- 氣-1-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-5-(五氟硫烷基)_苯基]乙酮 10
20 將1-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-5-(五氟硫烷基)_苯基]-乙酮(67〇 宅克)>谷解於曱醇/THF(10耸升/1〇毫升)後，授摔中，加入苯 〇 基三曱基銨三鋏化物(753亳克），在室溫下被攪拌24小時 15後’加入水及EA，分出EA層’乾燥，濃縮，將殘留物溶 解於ACN(50毫升）’對溶液加入2N鹽酸(15毫升），在室溫 下攪拌1小時後，水溶液層以EA萃取二遍，將EA層乾燥， 過濾，濃縮，殘留物使用矽膠純化(4()克筒，〇_3〇%之正庚烷 /EA梯度，30分鐘内），製得722毫克的標題化合物，夾雜同 系的溴衍生物為不純物。 號碼 LC-MS rt [Μ+Ηη： j. yyj /¾ U) 備註： 143 200946532 01.052 0 1.82 分 343.1 類似於01.013之方法 V 鐘 (方法a) 製備；02.052: 880 毫 免；廣析法:80克筒， 0-30%之正庚烷/MtB 驗，60分鐘内；產物： 629毫克； 01.059 2->臭- l-[3-苐二-丁基-5-(3-^基-丙乳基)-苯基]-乙嗣
5 LC-MS rt: 2.57 分鐘 [M+H+]: 329.1 (方法 e) 01.060 l-[3 -第二-丁基-5-(3-輕基-丙氧基曱基)-苯基]-2-氣-乙嗣
10 1-{3-第三-丁基-5-[3-(四氫-吼喃_2_基氧）-丙氧基曱基]-苯 基}-乙酮（02.060; 1.75克）根據類似於01.063之方法被反 應，製得455毫克的標題化合物。 LC-MS rt: 1.47 分鐘 [M+H+]: 299.1 (方法 a) 01.061 15 2->臭- l-[3-第二-丁基-5-(2-經基-乙乳基)-笨基]-乙自同
144 200946532 LC-MS rt: 0.90 分鐘 [M+H+]: 315.0 (方法 b) 01.062 2-溴-l-[3-乙氧基_5_(五氟硫烷基苯基]_乙酮
LC-MS rt: 1.83 分鐘 [M+H+]: 368.9 (方法 a) 01.063 l-[3-第二-丁基_5·(2_羥基_乙氧基甲基)_苯基]_2_氯_乙酮
將1-{3-第二-丁基_5_[2_(四氫_吡喃_2•基氧)_乙氧基甲基]•苯 基}-乙酮(02.063; 2.0克)溶解於曱醇/THF(3〇毫升/3〇毫升) 後並於攪拌中混合入苯基三甲基銨三溴化物(2.25克），混合 物在至溫下被攪拌3小時，然後以DCM稀釋並以5%硫代硫 15酸鈉洗滌一遍，DCM層以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，殘留 物被置入於THF(200毫升）’混合入3N的鹽酸(3〇毫升）。混 合物被靜置i小時，再混合入EA及水，與^一起 取，合併的EA層以硫酸鎂乾燥，過濾，濃缩篆留物 石夕膠純化(40克筒娜之正庚臟梯度 1分 20得774毫克的標題化合物。 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 7,87 (1H), 7,76 (1H) 7,67 (1H)，5,21 (2H)，4,66 (1H), 4,56 (2H), 3,56 (2H), 3,49 145 200946532 (2H), 1,32 (9H) 01.064 2-漠-1-0乙氧基-5-(五氟硫烷基)_苯基]-丙-i_酮
LC-MS rt: 1.29 分鐘 號碼 LC-MS rt [M+H+]: 備註： 01.070 0.96 分 鐘 345.1 (方法b) 蘋似於01.071乏 式製備：02.070: 6.68 克；產物:3.3克 01.071 2_漠第三-丁基_5_(3_羥基丙氧基)_4_曱氧基苯基]乙 Ο 酮
攪拌中’將1-{3-第三-丁基-4-曱氧基-5-[3-(四氫吼喃_2_基氧) 丙氧基]本基}乙_(〇2.〇71; I2.7克）溶解於曱醇/THf(2〇〇/2〇〇 毫升)並且混合入苯基三曱基銨三溴化物（131克），混合物在 室溫下被攪拌1小時，然後以DCM稀釋並以5%硫代硫酸鈉 I5溶液洗滌一遍，DCM層以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，殘留 物被置入於乙腈（1〇〇毫升)並混合入48%的氫溴酸(591毫 升）。混合物被放置1小時，再混合入水，以EA萃取，合併 146 200946532 的EA層以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，殘留物使用矽膠純化 (120克筒，0-100%之正庚烷/MtB醚梯度，60分鐘内），製得 3.29克的標題化合物。 LC-MS rt: 1.01 分鐘 [M+H+]: 359.1 (方法 b) 5 01.072 2->臭-1-[3-第二-丁基-5-(2-曱氧基-1-曱氧基曱基-乙氧基)-苯 基]-乙酉同
Ο
ίο LC-MS rt: 1.77 分鐘 [M+H+]: 373.0 (方法 a) 01.073 2->臭-1-[3-第二-丁基-5-(4-¾基-丁氧基)-苯基]-乙嗣
15 LC-MS rt: 1.01 分鐘 [M+H+]: 343.0 (方法 b) 01.075 沁[3-(2-溴乙醯基)-5-(五氟硫烷基）苯基]-2,2,2-三氟-义曱基 乙醯胺 147 200946532
將N-[3-乙醯基_5-(五氟硫烷基）苯基]_2,2,2_三氣-n-甲基乙醯 月女(〇2·; 1.03克)溶解於甲醇(2〇毫升)與THF(2〇毫升)之混合 物後，攪拌中，加入苯基三曱基銨三溴化物（1〇5克），在室 5溫下攪拌5小時後，混合物被靜置過夜，再加入苯基三甲基 銨三溴化物（1〇〇毫克）’將混合物加熱至6〇。〇經2小時，冷 卻後，反應混合物被加至2N的硫酸並予以攪拌1〇分鐘，然 後以EA萃取水溶液層，合併的有機層以硫酸鎮乾燥，滤除 乾燥劑後，減壓下乾燥，製得121的標題化合物，其純度 1〇已足以供進行下一步反應。 LC-MS rt: I.72 分鐘 [M+H+]: 449.9 (方法 a) 01.085 2-溴-1-[3·第三-丁基_5·(3_羥基_2,2_二曱基_丙氧基)_4_曱氧 基-苯基]-乙酮 15
乙酸3-(5-乙醯基-3-第三-丁基_2_甲氧基_苯氧基)_2,2_二甲基 -内基輯（1，16克)根據類似於〇1 _之方法被反應及處理， 如下條件下進行矽膠純化〕8〇克筒，〇_7〇%的正庚烷/MtB 20醚梯度溶離，60分鐘内，製得867亳克的標題化合物。 148 200946532 LC-MS rt: 1.80 分鐘 [M+H+]: 387.1 (方法 a) 01.086 2->臭- l-[3-第二-丁基-5-(3-輕基-2,2-二曱基-丙氧基)-苯基]-乙 酮
LC-MS rt: 1.78 分鐘 [M+H+]: 357.0 (方法 a) 01.090 2->臭-l-[3-(2-經基-乙氧基)-5-(五鼠硫烧基)-苯基]-乙酉同
LC_MS rt: 0.94 分鐘 [M+H+]: 385.0 (方法 b) 〇 01.095 乙酸4-[5-(2->臭一乙酸基)-3 -第二-丁基-2-曱乳基-苯氧基]-丁 15 基酯 LC-MS rt: 1.21 分鐘 [M+H+]: 415.1 (方法 b) 149 200946532 01.100 2-溴-l-[3-第三-丁基-5-(1-羥基-1-甲基·乙基)-苯基]-乙酮 LC-MS rt: 1.10 分鐘 [M+H+-OH]: 295.1 (方法 b) 01.101 5 2-演-l-[3-第三-丁基-5-(1-曱氧基-1-曱基-乙基)-苯基]-乙嗣 LC-MS rt: 1.23 分鐘 01.105
[M+H'OH]: 295.1 (方法 b) 1〇 2-溴-l-[3-第三-丁基-5-(2-氟-乙氧基)-苯基]-乙酮
將1-[3-第三-丁基-5-(2-氟-乙氧基)-苯基]-乙_(600毫克)溶 解於甲醇/THF(15/15毫升)後，攪拌中，加入苯基三曱基銨 15三溴化物(950毫克），在室溫下攪拌3小時後，加水，除去 溶劑，殘留物混合入DCM(200毫升)及飽和的碳酸氫鈉溶液 (100毫升），分出DCM層，水溶液層以DCM萃取三遍，合 併的萃取物以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物使用矽膠純 化（5〇克筒，〇_6〇%之正庚烷/EA梯度，4〇分鐘内），製得 20毫克的標題化合物。 LC-MS rt* 1 1 q /v a*. + 分鐘 [Μ+Η+]: 317.1 (方法 b) 200946532 01.106 2-漠_1♦第三丁基-Η3·氟丙氧基)-苯基]-乙酮 5
LC-MS rt: 1.23 分鐘 01.107 [M+H+]: 331.1 (方法 b) ❹ 2备1-[3·第三.丁基_5_(3,33_三氣_丙氧基)_苯基]-乙綱
LC-MS rt: 1.19 分鐘 [M+H+]: 367.1 (方法 01.110 10 ο 2-溴-l-[3-第三-丁基_4_甲氧基_5_(2_曱氧基·乙氧基)_笨基 乙酮 LC-MS rt: 1.10 分鐘
15 01.111 2-溴-l-[3-第三-丁基_4·甲氧基-5-(3-甲氧基-丙氧基)_苯基]_ 乙酮 151 200946532 LC-MS rt: 1.16 分鐘
5 02 02.004 4-[5-(l,l-二甲氧基-乙基)-2_曱氧基-3-三氟甲基-苯基]-爲琳e
10 LCMS-Rt: 1.55 分鐘
02.007 l-[3-甲氧基-5-(五氟硫烷基)-苯基]-乙酮
15將3，N-二甲氧基-N-曱基-5-(五氟硫烷基)-苯甲醯胺(03.007; 2.0克)溶解於thF(60毫升)後，在。C下，攪拌中，滴入甲基 漠化镁（5.2毫升，3M在乙醚内），其後，移走冷卻浴，繼續 在室溫下攪拌2小時，在冷卻中加入1N鹽酸，接著加水及 EA ’分出有機層，水溶液層以EA萃取二遍，合併的EA層 20以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，殘留物使用製備性liPLC (方 法A)純化’合併澄清的產物劃分，減壓下除去乙腈，以EA 152 200946532 萃取三遍，合併的有機層以硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑 後，減壓下乾燥，製得1.63克的標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 7,87 (1H), 7,75 (1H), 7,67 (1H), 3,91 (3H), 2,64 (3H) 5 02.008 1-(3-第二-丁基-5 -乙乳基甲基-苯基)-乙酉同
〇 3-第三-丁基-N-曱氧基-5-曱氧基曱基-N-甲基-苯曱醯胺 ίο (03.008; 854毫克），根據類似於02.043的方法反應，製得 550毫克的標題化合物。 LCMS-Rt: 1.70 分鐘 [M+H+]: 235.3 (方法 a) 02.009 1-(3-第二·•丁基-5-J哀丙基甲氧基曱基-苯基)-乙西同 15
〇 LCMS-Rt: 1.81 分鐘 [M+H+]: 261.2 (方法 a) 02.010 1-(3-第二-丁基-4,5-二乙乳基-苯基)-乙闕
153 20 200946532 將1-0第二-丁基-4-乙氧基_5,基苯基)乙酮(〇3〇1〇; 47〇 毫克)及乙基雄(193微升)溶解於dMF(6 2毫升），加入氫化 鈉(57毫克）’在室溫下攪拌〇 5小時後，抽除DMF，殘留物 被置入於EA，經水洗滌，乾燥，濃縮，殘留物以矽膠純化 5 (40克筒，0-30%之正庚烷/EA梯度，6〇分鐘内），製得42〇亳 克的標題化合物。 LCMS-Rt: 1.93 分鐘 [M+H+]: 265.2 (方法 a) 02.011 1-(3-第三-丁基-5-乙氧基-苯基乙酮 0 3-第二-丁基-5-羥基-苯甲酸甲基酯（〇6〇43)根據類似於 05.043之方法與乙基蛾反應，接著根據〇4〇43至〇2〇43 之順序，產生390毫克的標題化合物。 15 LCMS-Rt: 1.72 分鐘 [M+H+]: 221.3 (方法 a) 02.012 1-(3-第三-丁基-5-丙氧基甲基-笨基)_乙酮 〜。 20由3_第二-丁基羥基曱基-笨曱酸曱基酯及丙基碘開始，標 題化合物(333毫克)根據類似於〇5 〇〇8至〇2 〇〇8之方法被 製備。 LCMS-Rt: 1.81 分鐘 [M+H+]: 261.2 (方法 a) 200946532 02.013 卜(3_第三-丁基-4,5-雙-環丙基甲氧基-苯基)-乙_
5由2-溴-6-第三·丁基_4-(U-二甲氧基-乙基)_笨酚及产 〇 之方法被製備。 LCMS-Rt: 2.10 分鐘 02.014 ίο 1-(3-甲氧基-5-三氟曱基-苯基)-乙_ 開始，標題化合物(547毫克)根據_似於〇4 〇1〇衣丙基溴 、.至 〇2.〇1〇 a)
h-NMR (500 MHz，DMSO-d6) [ppm]: 7,53 (1H), 3,92 (3H), 2,66 (3H) 7,80 (1H), 7,73 (1H), 15 02.015 1-(3-第三-丁基-5-甲氧基-苯基)-乙酿j
3-第三-丁基-5-羥基-苯曱酸甲基_6糊根據類似於 05.043之方法’被與曱基蛾反應’榡題化合物(88〇毫克)根 155 20 200946532 據類似於04.043至02.043之方法被產生。 LCMS-Rt: 1.65 分鐘 [M+H+]: 207.1 (方法 a) 02.016 1-(3-第二-丁基-5-ϊ哀丙基甲氧基-苯基)-乙嗣
LCMS-Rt: 1.86 分鐘 02.017 [Μ+ΙΓ]: 247.1 (方法 a)
1-(3-第二-丁基-5-¾丁基曱乳基-首苯基)-乙嗣
LCMS-Rt: 2.07 分鐘 [M+H+]: 261.2 (方法 a) 02.018
1-(3-苯甲氧基曱基-5-第三-丁基-苯基)-乙酮
LCMS-Rt: 1.93 分鐘 [M+H+]: 297.2 (方法 a) 02.019 1-(3-¾己基甲乳基-4,5-二曱氧基-苯基)-乙嗣 156 20 200946532
LCMS-Rt: 1·82 分鐘 02.020 [Μ+Η+]: 293.2 (方法 a) 1-(3-第三-丁基-5-曱氧基甲基-苯基)-乙酮
LCMS-Rt: 1.58 分鐘 02.021 [M+H+]: 221.1 (方法 a) 1-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-乙酮
0— ^-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 7,54 (1H), 7,40 (1H), ❹ 7,30 (1H), 3,84 (3H), 2,58 (3H) 02.030 15 1-(3-異丙基-5-甲氧基-苯基)-乙酮
LC-MS rt: 1.54 分鐘 02.031 [M+H+]: 193.1 (方法 a) 157 200946532 1-(3-環己基曱氧基-5-乙氧基-苯基)_乙酮 0- 0
LC-MS rt: 2.07 分鐘 5 02.032 1-(3-漠-5-曱氧基•苯基)_乙酮 1) [M+H+]: 277.2 (方法 a) ❹ ο— LC-MS rt: 1.46 分鐘 02.043 [M+H+]: 229.0 (方法 a) l-[3-第三·丁基-5·(2-甲氧基乙氧基）苯基]乙 酮
〇 15 將3-第三-丁基_Ν_甲氧基_5_(2_甲氧基乙氧基)_ν_甲基苯甲 ==〇3.043; 1.35克)溶解於THF(4〇毫升），在叱下滴入甲 經、，:，吏氅升被混合以1N鹽酸(5〇毫升），以 渦、^二EA振搖萃取三遍’合併的EA層以硫酸鎂乾燥， ;縮，殘留物使用矽膠純化(40克筒，〇-30%之正庚烷 度，3〇分鐘内），製得1.0克的標題化合物。 158 20 200946532 LC-MS rt: 1.58 分鐘 [M+H+]: 251.3 (方法 a) 02.044 l-[3-嗎琳-4-基-5-(五氣硫炫(基)-苯基]-乙嗣
Ο 〇 5 LC-MS rt: 1.57 分鐘 [M+H+]: 332.0 (方法 a) 〇 02.050 l-[3-(2-曱乳基-乙乳基)-5-(五氣硫烧基)-苯基]-乙闕
LC-MS rt: 1.58 分鐘 [Μ+ΙΓ]: 321.1 (方法 a) 02.051 ❹ 1-[3-(2-曱氧基-乙氧基)-5-(五氣硫炫基)-苯基]-乙嗣
15 LC-MS rt: 1.71 分鐘 [M+H+]: 335.1 (方法 a) 02.052 l-[3-第二-丁基-5-(3 -曱乳基-丙乳基)-苯基]-乙酉同 159 200946532
[M+H+]: 265.3 (方法 a) LC-MS rt: 1.71 分鐘 02.059 1-[3-第二-丁基-5-(3-經基-丙氧基)-苯基]-乙嗣
❹ 將3-第三-丁基-N-曱氧基-N-甲基-5-[3-(四氫比喃-2-基氧)-丙氧基]-苯曱醯胺(03.059;5.49克）溶解於丁1^(100毫升）， 冷卻至0°C，加入鐘-雙-(三曱基石夕烧基)·酿胺（14.47毫升，1Μ, 在MtB醚内）’在〇°C下攪拌30分鐘後’滴入曱基溴化鎂(9 65 毫升，3M於醚内）’移開冷卻浴，在室溫下攪拌2小時後， 加入水’以EA萃取’合併EA層，以硫酸鎂乾燥，過濟， 濃縮，殘留物使用矽膠純化(200克筒，正庚烷/EA 4:1)，製 得3.4克的標題化合物。 15 W-NMR (500 MHz，DMSO-d6) [ppm](代表性訊號）. (1H), 7.28 (1H)，7.17 (1H), 4.57 (lH，-0-C(-C)H-〇_)，4 u (2h) 2.57 (3H) ’ 02.061 l-{3-第三-丁基-5-[2-(四氫-°比喃-2-基氧）-乙氧基苯基}乙 20 嗣 0 160 200946532
W-NMR (500 MHz，DMSO-d6) [ppm](代表性訊號）：7·53 (1H), 7.31 (1H), 7.20 (1H), 4.66 (lH,-0-C(-C)H-0-), 4.20 (2H)，2.58 (3H) 5 02.062 1-[3 -乙氧基-5-(五氣硫烧基)-苯基]-乙酉同 ❹
LC-MS rt: 1.72 分鐘 [M+H+]: 291.0 (方法 a) ίο 02.064 l-[3 -乙氧基-5-(五氣硫烧基)-苯基]-丙-1-嗣
LC-MS rt: 1.26 分鐘 15 02.070 [M+H+]: 305.1 (方法 b) l-{3 -第二-丁基-4-甲氧基-5-[2-(四鼠-σ比喃-2-基氧)-乙氧基]-苯基}-乙酮 161 200946532
W-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm](代表性訊號):7.50 (2H， 芳族的)，4.70 (lH，-0-C(-C)H_0·)，3.90 (3H，-〇CH3)，2.54 (3H， 乙醯基） 5 02.071 l-{3 -第三-丁基-4-甲氧基-5-[3-(四氫n比喃_2_基氧）丙氣基]本 基}乙酮
10 iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) [ppm](代表性訊號)：4.57 (1H， -0-C(-C)H-0_)，2.54 (3H，乙醯基) 02.075
N-[3-乙醯基_5_(五氟硫烷基)_苯基]_2,2,2•三-曱基_乙醯 胺
LC-MS rt: 1.62 分鐘 [M+H+]: 372.0 (方法 a) 02.090 1-{3-(五氟硫烷基)_5-[2-(四氫-π比喃_2·基氧乙氧基p苯基卜 20 乙酮 162 200946532
W-NMR (500 MHz，DMSO-d6) [ppm](代表性訊號）：7.87 (1H)，7.80 (1H)，7.71(1H)，4.66 (1H，-O-C(-C)H-O-), 4.35 5 (2H), 2.66 (3H) 02.107 l-[3-第三-丁基-5-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]•乙酮 ❹ 10
LC-MS rt: 1.14 分鐘 02.110 [M+H+]: 289.2 (方法 b) l-[3-第三-丁基-4-曱氧基-5-(2-曱氧基-乙氧基)_苯基]_乙酮
15將1-(3-第三-丁基-5-經基-4-曱氧基_苯基)_乙鋼(03.070; 2.00 克)及1-溴-2-曱氧基-乙烷（1.5克)溶解於DMF(2〇毫升)後， 加入氫化鈉(259毫克）’在室溫下擾拌3小時後，混合物被 靜置過夜，然後除去DMF，殘留物被溶解入EA，分出EA 層，經水洗滌，乾燥，過濾、，濃縮，殘留物使用石夕膠純化(8〇 163 200946532 克琦，0-40%之正庚炫/EA梯度，6〇分鐘内），製得ι·ΐ7克的 標題化合物。 LC-MS rt: 1.〇3 分鐘 [M+H+]: Ml.1 (方法 b) 02.111 5 第三·丁基-4-曱氧基甲氧基-丙氧基)-苯基]-乙酮
LC-MS rt: 1.09 分鐘 [M+H+]: 295.2 (方法 b) 03.004 1〇 1_溴·5-(1，1-二甲氧基-乙基)-2-甲氧基-3-三氟甲基-苯
^-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 7,90 (1H), 7,62 (1H), 3,89 (3H), 3,10(6H), 1,49 (3H) 15 03.007 3，N-二曱氧基-N-曱基-5-(五氟硫烧基)_笨甲醯胺
將3-甲氧基-5-(五氟硫烷基)-苯曱酸曱基醋(〇4〇〇7; 25克) 20溶解於THF(65毫升)後，加入Ν,Ο-二曱基羥基胺鹽酸鹽（12 克）’將混合物冷卻至-15 C，滴入異丙基溴化鎂溶液（13 % 164 200946532 毫升，2M在THF内），經搜拌2〇分鐘後，移開冷 室溫下繼續解1小時，然後加人氯化娜液，水溶液2 EA卒取三遍，合併萃取物，以硫賴乾燥，，漠^， 所得粗製品含有明顯量之起始材料，並因此再依所描述 5法被反應及處理，直_留物巾未出現絲材料，純化 藉由製備性(方法A)，合併含產品之劃分，減屋下= 去乙腈，以EA萃取三遍，合併有機層，以硫酸鎂乾燥，漁 除乾燥劑後，減壓下乾燥，製得丨.78克的標題化合物'。〜 ❾ ^-NMR (400 MHz, CDC13) [ppm]: 7.70 (1H), 7.37 (1H) 7 24 ίο (1H + CDC13), 3.88 (3H), 3.56 (3H) ’ · 03.008 3-第三-丁基-5-乙氧基曱基-N-曱氧基-N-曱基-笨曱醯胺
◎I5 類似於03.043之方法，將3-第三-丁基-5·乙氧基甲基_笨甲 酸(04.008; 1.15克）反應成酸氯化物（1.24克），其再被反應， 製得854毫克的標題化合物。 LC-MS-rt: 3.32 分鐘 [M+H+]·· 280.2 (方法 d) 03.010 20 1-(3-第三-丁基_4_乙氧基-5-羥基-苯基)-乙酮 165 200946532
依照類似於03.070之方法，令1-溴-3-第三-丁基_5_(1丨_二 曱氧基-乙基)·2-乙氧基-苯(04.010; 19.68克）進行反應，製得 5.15克的標題化合物。 LC-MS rt: 0.972 分鐘 [M+H+]: 237J (方法 b) 03.014
3，N-—曱氧基-N-甲基-5-三氟曱基-苯曱醮胺
H) LC_MS rt: 1.36 分鐘 [M+H+]: 264.0 (方法 a) 03.043 3-第二·丁基_N_甲氧基_5_(2_曱氧基乙氧基曱基苯曱醯胺
15將3·第三-丁基-5-(2-曱氧基乙氧基）苯曱酸(〇4〇43; 19克） 溶解於硫醯氣(10.9毫升）’迴流2小時後濃縮，所得的3_第 三-丁基·5-(2-曱氧基乙氧基）苯甲醯基氯(2 〇4克）被溶解於 dcm(2〇毫升），混合入二曱基羥基胺π4毫克），然後加入 Httnig’s鹼(1.37毫升），混合物在室溫下被攪拌i小時，然後 2〇被乾燥，殘留物置入於EA，混合物經水洗滌四遍，以;^酸 166 200946532 鎮乾燥，過遽及旋轉漢縮，殘留物使用石夕膠純化(4〇克筒 0-50%之正庚烷/EA梯度，40分鐘内），製得1.36克的標題化 合物。 LC-MS rt: 1.43 分鐘 [M+H+]: 296.3 (方法 a) 5 03.044 N-甲氧基-N-甲基-3-嗎啉·4-基-5-(五氟硫烷基)_苯曱醢胺
Q LC-MS rt: 1.41 分鐘 [M+H+]: 377.0 (方法 a) ίο 03.050 l-[3-羥基-5-(五氟硫烷基)-苯基]-乙酮
OH h-NMR (500 MHz，DMSO-d6) [ppm](代表性訊號)：10.71 15 (1H)，7.73 (1H)，7.59 (1H), 7.47 (1H), 2.61 (3H) 03.059 3-第三-丁基-N-曱氧基-N-甲基-5-[3-(四氫-n比喃_2-基氧)-丙 氧基]-苯曱醯胺 167 200946532
將3-第三-丁基-5-[3-(四氫-°比喃-2-基氧）-丙氧基]-苯曱酸 (04.059; 4.90克)及N，0-二曱基羥基胺鹽酸鹽（1.42克）溶解 於DMF(80毫升)後，加入Htinig，s鹼(4.81毫升）及TOTU(4.78 5 克），在室溫下攪拌2小時後，混合物被靜置過夜，然後抽 除DMF，殘留物置入於EA及飽和的碳酸氳鈉溶液，分出 EA層，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，製得5.49克的標題化 合物。 W-NMR (500 MHz，DMSO_d6) [ppm](代表性信號）：7，12 ίο (1H)，7,01 (1H)，6,90 (1H)，4,56 (1H，-0-C(-C)H-0_)，4,06 (2H), 3,57 (3H), 3,22 (3H) 03.062 3-乙氧基-N-曱氧基-N-甲基-5-(五氟硫烷基)-苯甲醯胺
LC-MS rt: 1_60 分鐘 [M+H+]: 336.0 (方法 a) 03.070 1-(3-第三-丁基-5-經基-4-甲氧基-苯基)-乙酮
168 20 200946532 將1·/臭-3-第二-丁基_5-(l，l-二甲氧基_乙基）_2_甲氧基_苯 (04.070; 36.3克)溶解於THF(1升）’在氬氣層，_75。〇下，淪 入互丁基鋰(52.6毫升；2.5N於己烷内），繼續攪拌3〇分鐘。 ，後滴入三甲基硼酸酯(37 3毫升)且於2小時内令混合物的 5 /m度回至室溫，其後，相繼地加入氫氧化鈉溶液(44克，溶 解於10毫升水)及過氧化氫溶液(62 3毫升；於水中），在 室溫下，拌2小時後，混合物被靜置過夜，然後加水及EA， 以氣化氫酸化，分出£八層，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮， ❹殘留物使用石夕膠純化(330克筒，〇_5〇%之正庚烷/EA梯度 10分鐘内），製得14克的標題化合物。。 LC-MS rt·· 〇.9〇 分鐘 [M+H+]: 223.1 (方法 b) 03.075 N-(3-乙酿基—5_五氟硫烷基-苯基)_2,2,2_三氟-乙醯胺
❹15 [M+H+]: 358.0 (方法 a) LC-MS rt: 1.61 分鐘 04.004 1-(3-溴-4-羥基三氟曱基_苯基)_乙酮
LCMS-Rt: 1.35 分鐘 [M+H+]: 283.0 (方法 a) 04.007 169 200946532 3-甲氧基-5-(五氟硫燒基)_苯曱酸甲基酯
將3-羥基-5-(五氟硫烷基)_苯曱酸（〇5〇〇7; 3 〇克）溶解於 5 DMF(75毫升)後，攪拌中，加入甲基蛾(3 6毫升），接著加 入碳酸鉀(6.3克），在4(TC下攪拌5小時後，混合物被冷卻， 加水(250毫升）’以乙醚（1〇〇毫升）萃取四遍，合併的萃取物 以1N氫氧化鈉溶液(75毫升)洗滌一遍及以水（1〇〇毫升)洗滌 一遍，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，製得2·9克的所要之化 10 合物。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) [ppm]: 8,00 (1H), 7,70 (1H), 7,47 (1H), 3,96 (3H), 3,90 (3H) ’ ’ 04.008 3-第三-丁基-5-乙氧基甲基-笨甲酸
3-第三-丁基-5-乙氧基甲基-苯甲酸甲基酯（〇5 〇〇8; 1 18 根據類似於04.043之方法被反應，所得粗製品接著以矽膠 純化(50克筒，0-5-%的正庚烷/EA梯度，30分鐘内），製^ 20 1.15克的標題化合物。 ^
JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 12.90 (1H), 7.86 (iH 7.73 (1H)，7.57 (1H)，4.50 (2H), 3.50 (1H)，1.30 (9H), ! j 170 200946532 (3H) 04.010 1-溴-3-第三-丁基-5-(l，l-二甲氧基-乙基)-2_乙氧基•苯
0 2-溴-6-第三-丁基-4-(1,1-二曱氧基乙基)-苯酚（見04.070; 20 克)被與乙基碘反應，係根據類似於專利申請案CA 02515715 之方法，製得19.67克的標題化合物。 !H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 7,46 (1H), 7,33 (1H), i〇 4,03 (2H), 3,06 (6H), 1,43 (3H), 1,38 (3H), 1,35 (9H) 04.014 3-曱氧基-5-三氟曱基-苯曱酸甲基酯
15 ^-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 7,76 (1H), 7,70 (1H), 7,55 (1H), 3,91 (3H), 3,89 (3H) 04.043 3-第三·丁基-5-(2-曱氧基乙氧基)苯甲酸 171 200946532
HO
將3-第三-丁基_5_(2_甲氧基乙氧基）苯曱酸甲酯（〇5〇43; Μ 克)溶解於曱醇(30毫升)及THF(60毫升）’加入氫氧化鋰(3〇 毫升，1M水溶液）’混合物被加熱至40°C，攪拌3小時，抽 5除溶劑’以1N鹽酸將水溶液層的酸驗度調整至pH 3，混合 物以EA卒取，乾無，過滤、，濃縮，製得1.9克的標題化人 物。 LC-MS rt: 1.40 分鐘 [M+H+-H2〇]: 235.3 (方法 a) 04.050 ίο 1 _[3_胺基-5-(五鼠硫焼(基)_苯基]_乙酉同
[Μ+Η+]:262.0(方法 a) ❹ LC-MS rt: 1.38 分鐘 04.059 15 3-第三-丁基-5_[3_(四氫-°比喃-2-基氧)-丙氧基]-苯曱酸
0 0
將3-第三-丁基-5-[3-(四氫·吼喃_2_基氧丙氧基]-苯曱酸曱 基醋（05.059; 5.37克）溶解於曱醇(8〇毫升)及Thf(160毫升） 172 200946532 後，加入氫氧化鐘溶液(6128毫升，1M在水中），在4〇它下 攪拌2小時後，抽除溶劑，殘留物置入水中，冷凍乾燥， 得產物與DCM攪拌，過濾，抽除DCM，製得4 9克的 化合物。 丁 H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) [ppm](代表性訊號）：752 (1H)，7,26 (1Η)，6,80 (1H), 4,57 (1H，-〇-C(-C)H-〇_W’n〇 (2H) ，’ 2 04.062 3-乙氧基-5-(五氟硫烷基)_苯甲酸乙基酯
[M+H ]:321.〇 (方法 a) LC-MS rt: 1.97 分鐘 04.070 1-溴-3-第三-丁基-5-(1,1-二曱氧基-乙基)-2-甲氧基-笨 15
—0 〇 1-溴-3-第三-丁基-5-(1,1-二曱氧基-乙基)-2-曱氧基_笨以類似 於專利申請案CA 02515715中之方法被製備。 h-NMR (500 MHz，DMSO-d6) [ppm]: 7,47 (1H)，7,33 (1H) 2〇 3,85 (3H), 3,07 (6H), 1,43 (3H), 1,35 (9H) ’ 04.075 173 200946532 N-曱氧基-N_曱基-3-(五氟硫烷基)-5-(2,2,2-三氟-乙醯基胺 基)-苯甲醯胺 0 f-7
5 LC-MS rt: 1.53 分鐘 05.007 [M+H+]: 403.0 (方法 a) 3-羥基-5-(五氟硫烷基)-苯曱酸
]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 10.72 (1H); 7.71 (1H); 7.57 (1H); 7.46 (1H); 05.008 3-第三-丁基-5-乙氧基曱基··苯甲酸甲基酯
15 [M+H+]: 250.2 (方法 d) LC-MS rt: 3.81 分鐘 05.043 3-第三-丁基-5-(2-甲氧基乙氧基）苯甲酸曱酯 174 200946532
將3-第三-丁基-5-經基苯曱酸曱酯（〇6 043; 218克)及^演 -2-曱氧基乙烷(1.18毫升)溶解於dmf(30毫升)後，擾拌下， 加入氫化鈉(301毫克）’在室溫下攪拌2小時後，抽除溶劑， 5殘留物被置入於EA ’混合物以水洗滌，乾燥，濃縮，殘留 物以石夕膠純化(80克筒，0-30%之正庚燒/MtB醚梯度，60分鐘 内），製得2.0克的標題化合物。 LC-MS rt: 1.69 分鐘 [M+H+]〇CH3]: 235.2 (方法 a) 05.059 ίο 3-第三··丁基-5-[3-(四氫-0比喃-2-基氧)-丙氧基]-苯曱酸曱基 酯
將3-第三-丁基-5-羥基-苯曱酸曱基酯（06.〇43; 3.22克）及 15 2-(3-溴-丙氧基)-四氫-°比喃（4.14克）溶解於〇!^(30毫升) 後，加入氫化鈉(445毫克）’在室溫下攪拌3小時後，混合 物被靜置過夜，然後抽除DMF，殘留物被置入於EA，以水 洗滌，乾燥，過遽，濃縮，製得5.37克的產物。 W-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [ppm](代表性訊號）：7.56 20 (1H), 7.28 (1H), 7.19 (1H), 4.57 (1H, -O-C(-C)H-O-), 4.10 (2H) 175 200946532 05.075 3-胺基-N-甲氧基-N-甲基-5-五氟硫烧基·苯曱酿胺
[M+H+]: 307.0 (方法 a) LC-MS rt: 1.27 分鐘 06.007 3-胺基-5-五氟硫烷基··苯曱酸
ίο b-NMR (400 MHz，DMSO-d6) [ppm]: i3,30 (1H); 7,37 (2H). 7,23 (1H); 5,98 (2H); ’ ’ 06.043 3-第三-丁基-5-經基苯曱酸曱酯
將3_第三-丁基_5_羥基苯曱酸(〇7.〇 ; 1.93克)溶解於甲醇(20 笔升)後，擾拌下慢慢地滴入硫醯氯(〇 937毫升），在65乞下 授摔1小時後’將混合物乾燥，殘留物被置入於DCM，以 飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，以MgS〇4乾燥，過濾，旋轉濃 2〇縮，製得2.19克的標題化合物。 176 200946532 LC-MS rt: 1·44 分鐘 [M+H+]: 209.2 (方法 a) 06.075 N-甲氧基_N-甲基-5-硝基-3-五氟硫烷基-苯曱醯胺 Ο
〆〇、 [M+H+]: 337.0 (方法 a) LC-MS rt: 1.50 分鐘 07.043 〇 3·第三-丁基-5-羥基苯甲酸
在-75°C下，氬氣層内，將3-溴-5-第三-丁基苯甲酸(5克)溶 解於THF(180毫升)後，滴入正丁基鋰（18.7毫升，2.5M，於 己烷内）’再攪拌30分鐘，然後滴入三甲基硼酸酯（6 63哀 升）’使混合物在1小時内回溫至室溫，其後，相繼加入氣 15氧化鈉溶液(0.778克，溶解於2毫升的水)及過氧化氫溶液 (12.89毫升，30%)，在室溫下授拌3小時後’混合物被靜置 過一週末，然後加水及EA ’以in鹽酸將其酸驗值調整至 PH3 ’分開EA層，以水洗滌三遍，乾燥，過濾，濃維，殘 留物使用矽膠純化（120克筒，Ο·%%之正庚烷/MtB醚，6〇分 20鐘内），製得1.94克的標題化合物。 刀 LC-MS rt: 1.18 分鐘 [M+H+]: 195.1 (方法 a) 實例1 177 200946532 N-[3-[2-(6-乙氧基-3-亞胺基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基) 乙醯基]-5-(五氟硫烧基）苯基]乙酸胺之三氟乙酸鹽
5 a) 3-硝基-5-五氟硫烷基苯曱酸
將3-五氟硫烧基苯曱酸(5.0克)被溶解於發煙硝酸(2〇毫升〕 並在室溫下被撥拌以除去水分，然後加入濃硫酸(3毫升）， 1〇混合物在75°C下被攪拌，攪拌5小時後，再加入硫酸(15毫 升）’在75 C下搜拌2小時後’靜置過夜，然後將混合物加 至冰·水，攪拌2小時，吸引濾下形成的沈澱，在高真空下 乾燥，製得在75°C下被攪拌，攪拌5小時後，4 2克的=五 氟硫烷基-5-砸基苯曱酸。母液以二氯甲烷萃取三遍，人併一 15氣甲烷相，以硫酸鎂乾燥，濃縮除去溶劑，可^製得^ 克之產物。沈殿無需進一步純化，可被使用於下一步驟。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 8.82 (旧).8 8〇 8.62 (1H) ，· （ H); b) N_曱氧基-N-曱基-5-硝基-3-五氟硫烷基笨曱醯胺 178 20 200946532
將3-硝基-5_五氣硫炫基苯甲酸(4.〇克)溶解於硫酿 攪拌中， 氣(25毫升），並保持迴流10小時以除去水氣，靜置過夜後， 在室溫、減壓下除去過量的硫醯氯，所得殘留物被溶解於二 5氯甲烧(50 ί升）’齡下，混合入N,〇_二甲基經基胺鹽酸^ (1.25克)及二乙基異丙基胺（1.66克）’在室溫下攪拌丨小時 0 後，混合物被減壓濃縮，殘留物被溶解於乙酸乙酯内，以水 洗滌五遍，有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，所得的粗製 品(4.2克）可直接地被使用於下一階段。 1〇 LC-MS rt: 1.50 分鐘 [M+H+]: 337.0 (方法 a) c) 3-胺基-N-甲氧基_N_曱基_5_五氟硫烷基苯甲醯胺
❹將N_甲氧基曱基-5-硝基-3-五氟硫烷基苯曱醯胺(4.2克) 15溶解於曱醇（120毫升)後，加入阮來鎳（約700毫克），附接氫 氣球，以磁攪拌子使進行氫化反應，5小時後，濾除催化劑， 以甲醇洗滌，減壓下濃縮濾液’殘留物藉由製備性層析法純 化。合併含產物之劃分’除去乙腈’以碳酸氫鈉溶液鹼化並 以乙酸乙醋萃取三遍，合併的萃取物以硫酸鎂乾燥後，過 2〇濾，濃縮，製得^3克的所要之化合物。 LC-MS rt: 1.27 分鐘 [M+H+]: 307.0 (方法 a) d) 3_乙醯基胺基-N-甲氧基_N-甲基-5-(五氟硫烷基）苯甲醯 179 200946532 胺
將3-胺基-Ν-曱氧基-Ν-曱基-5-五氟硫烧基苯曱酿胺（I ]克） 5溶解於二氯甲烷（15毫升）’在攪拌中，加入三乙基胺(〇7毫 升），再加入乙酸酐（1.75毫升）以除去水氣，在室溫下授掉3 小時後，加入水及飽和的碳酸氫納溶液，分層後，二氯甲产 層再經水洗滌三遍’以硫酸鎂乾燥’過濾，濃縮，所得產物 ❹ (1.3克）未再純化下被使用於下一階段。 ίο LC-MS rt: 1.26 分鐘 [M+H+]: 349.0 (方法 a) e) N-[3-乙醯基-5-(五氟硫烷基）苯基]乙醯胺 Ο 15 二乙醯，_N_甲氧基*甲基_5_(五氟硫烧基)苯甲醯胺 (1.2克）洛解於絕對THF(3〇毫升)後在〇它下加入> 二石夕疊氮化鐘(721微升；密度：〇·8克/升；23%在第三_丁某^ 8^!30 s 0〇CT 5 ^*#+ 5 後，再加入甲其毛自升，3Μ ΐ乙謎内），在室溫下搜拌2小時 土>臭化鎂（1亳升，3Μ在乙醚内），再將、、日人物 攪拌2.5小時，复德，以、士、人"从 W丹將此合物 入水及美水冷部者下，滴入1Ν鹽酸，再加 ，烏二 出有機層，水層以乙酸乙㈣萃取二 03°克)入Γ酸乙酯層以硫酸鈉乾燥’過濾’濃縮。粗製品 (㈤克)合_同樣方式製備得的粗製品(75毫克)並使用石夕 180 20 200946532 膠純化，以二氣曱烷-甲醇作為溶離液，製得86〇毫克的所 要化合物。 [M+H+]: 304.0 (方法 a) LC-MS rt: 1.34 分鐘 f) N-[3-(2-溴乙醯基)_5_(五氟硫烷基)苯基]乙醯胺(〇1.001)
將N-[3-乙驢基-5-(五氟硫烷基)苯基]乙醯胺(859毫克)溶解 ® 於曱醇(10毫升)與THF(10毫升）的混合物中後，攪拌下，分 次加入苯基三曱基銨三溴化物（1.065克），在室溫下攪拌2 10小時後，混合物被加熱至40°C，再經3小時，冷卻後，反應 混合物被加至2N硫酸’水溶液層以乙酸乙醋萃取三遍，合 併的萃取物以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗製品使用矽膠純 化，以乙酸乙酯/庚烧作為溶離液’製得480毫克的所要化 合物。. 15 LC-MS rt: 1.47 分鐘 [M+H+]: 3 82.0 (方法 a) ❿ g) 6-氣-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺之氫溴酸鹽 (W2.001)及 6-氯-[1，2,4]三峻并[4,3-b]塔+3_基胺(W2 〇〇la)
20在室溫下，攪拌中，將(6-氯嗒°井基)聯胺（1克)溶解於乙醇 (22.5毫升)及水(9毫升）的混合液内，其後，在授拌中，滴入 氰化溴(2.8毫升，5M於乙醇内），攪拌6小時後，予以靜置 過夜，吸引濾下沈澱，乾燥，如此製特〗.14克的所要化合 181 200946532 物，呈氫溴酸鹽型式。 LC-MS rt: 0.24 分鐘 [M+H+]: 170.1 (方法 a) 另一些產品係呈游離驗型式被取得，係以飽和的碳酸鉀溶液 將母液驗化’吸引濾下形成的沈丨殿並予以乾燥而得(326毫 5克）。 LC-MS rt: 0.24 分鐘 [M+H+]: 170.1 (方法 a) h) 6-乙氧基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺
1〇將6-氣-[1,2,4]三唑并[4,3-1)]嗒畊-3-基胺之氫溴酸鹽(1\^2.001; 1.1克）置入於大量的水中’以飽和的礙酸鉀溶液驗化，吸引 濾下沈澱出之固體，予以乾燥（388毫克），以二氯甲烧重王复 萃取母液’合併的有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾，濃縮，再 製得共228毫克的產物。所得的游離鹽基物(616毫克)被溶 I5解於絕對乙醇(40毫升）内’混合入固體乙醇鈉(99〇毫克）， 在55°C下攪拌2小時後，加水，水溶液層以二氯曱院萃取三 遍’合併的有機層以硫酸納乾燥，過濾，濃縮，製得709毫 ❹ 克的所要化合物。 LC-MS rt: 0.51 分鐘 [M+H+]: 180.1 (方法 a) 20 i) N-[3-[2-(6-乙氧基-3-亞胺基-[1，2,4]三唾并[4,3-b]塔 η井 _2_ 基）乙酿基]-5-(五氟硫烧基）本基]乙酿胺之三氟乙酸鹽 挽摔中’先將6-乙氧基-[1，2,4]二唾并[4,3_b]tj荅π井_3_基胺 (W1.001; 40毫克）置入於絕對DMF(3.5亳升），滴入溶解於 絕對DMF(1.5毫升）之N-[3-(2-溴乙醯基)五氟硫烧基）笨 25基]乙醯胺(01.001;毫克），在室溫下攪拌5小時後，令其靜 182 200946532 置過夜’抽除溶劑，殘留物藉由製備性層析法(方法A)純化， 合併含產物之劃分，除去乙腈並予以冷凍乾燥(9〇毫克），為 除去陽離子異構物，再使用矽膠進行純化，以二氣曱烷/甲 醇梯度溶離，合併先被溶離出之含所要產物的劃分，予以乾 燥’殘留物再藉由製備性層析法(方法A)純化，合併含產物 之劃分’除去乙幂，冷凍乾燥，製得42毫克的所要化合物。 LC-MS rt: U2 分鐘 [M+H+]: 481.0 (方法 a) 實例2 〇 2-(6_氣_3-亞胺基_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基)-l-(3,5-二- 10第三-丁基-4-羥基苯基）乙酮
在室溫下，攪拌中，先將6-氯-[l,2,4]三唑并[4,3-b]嗒呼_3_ 基胺(W2.001a;30毫克）置入於DMF(3.5毫升），滴入預先溶 ❿15解於DMF(0.5毫升)之2-溴-1-(3,5-二-第三-丁基-4-羥基苯基) 乙酮(01.002; 58毫克），在室溫下將反應混合物攪拌3〇分 鐘，再加熱至60°C經5小時，靜置過夜後，減壓下除去溶劑， 殘留物藉由製備性HPLC (方法A)純化，合併純淨之產物劃 分，減壓下除去乙腈並予以冷凍乾燥，製得28亳克的標題 2〇 化合物。 LC-MS rt: 1.28 分鐘 [M+H+]: 416.1 (方法 a) 183 200946532 下述化合物係採用類似於實例2之方式製備： 1 -(3-第三-丁基-4-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-(3-亞胺基 -6-異丙氧基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基)乙酮三氟乙 酸鹽(16 _ 實例4 W 1.003 15毫 克 0 1.003 29毫 克 LC-MS rt [分鐘] 1.35 [M+H+ ]483.3 (方法 a) 1-(3-第三-丁基-4-甲氧| -6-甲氧基-[1，2,4]三唑并 鹽(34毫克） ^-5_嗎啉-4-基苯基)-2-(3-亞—胺基 [4,3-1?]°荅0井-2-基）乙嗣三氣乙酸 W 1.002 30毫 克 0 1.003 74毫 克 LC-MS rt [分鐘] 1.24 [M+H+ ]455.1 (方法 a) 實例5 2-(6-乙氧基-3-亞胺基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基)-1-(4-5甲氧基-3-嗎啉-4-基-5-三氟甲基苯基）乙酮三氟乙酸鹽
室溫下，攪拌中，先將6-乙氧基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基胺(W1.001; 10毫克）置入於DMF(3.5毫升）内，滴入預溶 10解於DMF(1.5毫升）内之2-溴-1-(4_曱氧基-3-嗎啉-4-基-5-三 氟甲基苯基）乙酮(01.004; 21毫克）’在室溫下將反應混合物 攪拌2小時，靜置過夜後，減壓下移除溶劑，殘留物藉由製 184 200946532 Ο 備! 生HPLC (方法Α)純化，合併純淨之產物劃分，減壓下除 去腈並予：< 冷束乾燥，夹雜了 1取代的產物之化合物，使 用勝純化，U t ^ Λ —氣甲烷/曱醇梯度溶離，含純淨產物之劃 分’乾燥後’置入於少量的乙猜/水+〇 〇5%TFA，並予以冷珠 乾燥，製得7毫克的標題化合物。 LC-MS rt: 1.20 分鐘 [M+H+]: 481.1 (方法 a) 上料細^式取得： 實基)乙44¾¾¾¾¾¾ 例|酸鹽(6 6
Ο 1.005 29毫 克 LC-MS rt [分 鐘] 1.10 [M+H+] 495.0 (方法a) 類似於實 例5 實 例 7 ❹
W 1.001 30毫 克 〇 1.003 62毫 克 LC-MS rt [分 鐘] 1.34 [M+H+] 469.2 (方法a) 類似於實 例2 MWi：^
LC-MS rt [分 鐘] 1.44 [Μ+ΪΓ] 509.2 (方法a)
類似於實 例5，但吞 在7.3微 升的TEA 實 例 1 -0^；-丁基-4〔曱氧基-5-嗎啉-孓基苯基)-2h^WT1： 三娜观冬基)乙酮三氟乙 185 200946532 9 〇/。 W 1.004 15毫 克 〇 1.003 18毫 克 LC-MS rt [分 鐘] 1.40 [M+H+] 495.2 (方法 a) 類似於實 例5 實 例 10 1-(3-第三-丁基-4-甲氧；| -6-苯氧基-[1,2,4]三唑并 鹽(29毫克） ;-5-嗎淋-4-基苯基)-2-(3-亞胺基 [4,3-b]e荅13井-2-基)乙嗣三氣乙酸 αχτψ (j/ W 1.013 18毫 克 0 1.003 32毫 克 LC-MS rt [分 鐘] 1.35 [M+H] 517.3 (方法 a) 類似於實 例5 實 例 11 2-(6-苯曱氧基-3-亞胺基-[1，2,4]三唑并 基)-1-(3-第三-丁基-4-曱氧基-5-嗎啉-4 乙酸鹽(27毫克） [4,3_b]嗒畊-2--基苯基)乙酮三氟 〇4中 W 1.005 20毫 克 〇 1.003 34毫 克 LC-MS rt [分 鐘] 1.40 [Μ+ΙΓ] 531.2 (方法 a) 類似於實 例5 實 例 12 1-(3-第二-』基-4·甲氧j 氧-3·亞胺基-[1,2,4]三咕 酸鹽(5毫克） ^-5-嗎琳-4-基笨基)-2-(6-環己基 并[4,3-b]塔畊基)乙酮三氟乙 -vl 〇Χ0 W 1.006 20毫 克 0 1.003 18毫 克 LC-MS rt [分 鐘] 1.54 [U+W] 523.3 (方法 a) 類似於實 例5，但# 在7.3微 升的TEA 實 例 13 1-(3-第三丁基-4-甲氧| -6-(2,2,2-三氟-乙氧政)-| 酮三氟乙酸鹽(25毫克) 雜為苯縱謀兔 W 1.014 23毫 克 0 1.003 39毫 克 LC-MS rt [分 鐘] 1.33 [Μ+ΙΓ] 523.2 (方法 a) 類似於實 例5 實 例 1-(3·第二-丁基-4-曱氧| 丙氧基)-3-亞胺基-[1,2,4 氟乙酸鹽Π4毫克） 1-5-嗎琳-4-基本基)-2_卜-(1-乙美 丨]三唑并[4,3-b]塔。井_2_基]乙酮1 200946532
實例15 1-(3-第三-丁基-4-曱氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-(6-環丙基甲氡 基-3-亞胺基-[l，2,4]Se坐并[4,3-b]®荅11井-2-基）乙嗣鹽酸鹽 5
Ο 10 ❹ 15 室溫下，攪拌中，先將6-環丙基曱氧基-[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-3-基胺(W1.009; 350毫克）置入於D]V[F(5毫升）内，然後 滴入預溶解於DMF(5毫升）中之2-溴-1·(3-第三-丁基-4-甲氧 基-5-嗎啉-4-基苯基）乙酮(01.003; 631毫克），在室溫下將反 應混合物攪拌14小時，然後，減壓下移除溶劑，殘留物使 用矽膠純化(40克筒，0_40%之二氣曱烷/乙醇梯度，60分鐘 内）’產物被置入於少量的乙腈内，以水稀釋，添加2當量 的HCI後，冷凍乾燥，製得500毫克的標題化合物。 LC-MS rt: 1.37 分鐘 [M+H+]: 495.2 (方法 a) 187 20 200946532 下合也生採用類似於上述實例的方式取撂. 實 例 16 盤掛氧&3基離觀聽荅氟乙 W 1.008 19毫 克 0 1.006 30毫 克 LC-MS rt [分鐘] 1.35 [M+H+]l 495.1 (方法 a) 類似於實 例5 實 例 17 乙基丙氧基)·3·亞胺基[1，2,4]三哇并[4,3七]塔 士 [3-曱氧基-5-(五氟硫烷基)苯基]乙酮三氟乙酸 鹽(23毫劳Λ W 1.008 25毫 克 0 1.007 40毫 克 LC-MS rt [分鐘] 1.35 [M+H+] 496.1 (方法 a) 類似於實 例5 實例18 1-(3·第三-丁基_5_乙氧基曱基苯基)-2-[6·(1-乙基丙氧基)_3_ 5亞胺基_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基]乙酮鹽酸鹽
室溫下，攪拌中，先將6-(1-乙基丙氧基)_[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-3-基胺(W1.008; 205毫克）置入於DMF(5毫升）内，滴入 ίο預溶解於DMF(5毫升)之2-溴-1-(3-第三-丁基-5-乙氧基甲基 苯基）乙酮(01.008; 290毫克），在室溫下將反應混合物攪拌 Η小時，然後減壓下移除溶劑，殘留物使用矽膠純化(40克 筒，0-40%之二氯甲烷/乙醇梯度，60分鐘内），仍有夾雜物之 產物接著以製備性HPLC予以純化，合併純淨的產物’減壓 200946532 下除去乙腈’冷凍乾燥’殘留物被溶解於水及乙腈，然後添 加3當量的HC1 ’予以冷凍乾燥，製得72毫克的標題化合 物。 LC-MS rt: I·44 分鐘 [M+H+]: 454.5 (方法 a) 5下平化合物係採用類似於上述實例的方式取得: 實 例 19 W 1.008 198毫 克 0 1.009 304毫 克 LC-MS rt [分鐘] 3.36 [M+H+] 480.2 (方法 d) 類似於 實例18 實 例 20 W 1.008 130毫 克 0 1.010 202毫 克 LC-MS rt [分鐘] 3.47 [M+H+] 484.1 (方法 d) 類似於 實例18 實 例 21 1-(3-第三基-5-胺基-Π.2,41三唑由 &氧基苯基)-2-[6_(1-乙基丙氧基)-3-亞 荅畊-2-基1乙酮鹽酸鹽m4 *吉、 \ Vt^ (Λ W 1.008 H0毫 克 〇 1.011 189毫 克 LC-MS rt [分鐘] 1.46 [M+H+] 440.5 (方法 a) 类員似於 實例18 實 例 22 ^(、3纟弟丙氧基甲基苯基)-2·[6_(】 療)-5:¾胺基-[1,2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊-2d (92毫克） -乙基丙氧 1]乙酮鹽酸鹽 攻 〇\ W 1.008 180毫 克 0 1.012 266毫 克 LC-MS rt [分鐘] 3.00 [M+H+] 468.1 (方法 d) 類彳以於 實例18 200946532 實例23 氧[4 ®7并 基也 丙三 環41 ίί1,2 -[ 5-·4-，基 基胺U·τ^ § 第基： (3-氧鹽 -弓办 Λ)苯基)-2-[6-(Γ^ ，3~ό]塔13并-2-基]乙g同鹽
LC-MS [M+H+J 類似於 rt 536.5 實例18 [分鐘] (方法 1.662 a) ，4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-乙酮三氟乙酸鹽(31毫 實例4 2 實例25
LC-MS rt [分鐘] 1.33 [M+H+] 438.1 (方法 a) 類似於 實例2 〇 實例26
^(1-乙▲丙氧基!)-3-亞 Μ乙酮鹽酸會(176奎券 LC-MS [M+H+] 類似於 rt 426.1 實例18 [分鐘] (方法 3.18 d) Ϊ 實例27
實 例 ’合*1井-2-基]乙鋼鹽酸丨 LC-MS [M+H+] 類似於 rt 466.3 實例18 [分鐘] (方法 3.44 d) .基)-2_[6-(1-乙基丙氧 1 答畊-2-基]乙酮鹽酸鹽 ~δ~ LC-MS [Μ+ΪΓ] 1.017 rt 480.5 2 /6毫 [分鐘] (方法 克 1.58 a) 實例 基第4:了笋苯基)·2·[6_(1_乙基丙氧 (MJ:克） ’ ]—°坐开[4,3_b]嗒畊-2-基]乙酮鹽酸星 ^^_ ❹ 190 200946532 ❹ 〇 28 W 0 LC-MS [Μ+ΙΓΐ 類似於 \) 1.008 200毫 克 1.018 339毫 rt [分鐘] 1.53 516.5J (方法 a) 實例18 •、,甲氧基苯基 唑弁[4,3_b]塔畊_2_基]乙_鹽酸鹽 實例29 哀亞克I 13-毫I ^-(26
卜4> 4]
< W 0 LC-MS [Μ+ΪΠ 1.008 1.019 rt 512.5 75毫克 126毫 [分鐘] (方法 丸 1.50 a) 類似於 實例18 •亞胺基-Π，2,4]三唑并[4,3七]唔岍-2-^-1-(3-第二-丁基_5_曱氧基甲基苯基)乙酮鹽酸鹽⑻毫 實 例 30
w 1.010 240毫 克
W 1.008 25毫克 〇1.020 347毫 LC-MS rt [分鐘] 1.33 [ΚΜΓ] 426.3 (方法 a) 類似於 實例18 W 1.008 250毫
Ο1.022 37毫克 [Μ+ΙΓ] 404.2(方法 .§]_ .,4]噁畊_6_ 類似於 實例18 LC-MS rt [分鐘] 1.43 [mw] 467.3(方法 a) 類似於 實例 實例33
I 六酸 -4-[1ί» :5:0¾ 弟吡13 氫鹽 甲氧基·5_嗎淋冬基苯基)-2-(3-亞胺基-6-2,4]三唑并f4,3-b>荅畊-2·基)乙酮三氟乙
W 0 LC-MS [M+H+] 1.020 1.003 rt 508.3 25毫克 42毫克 [分鐘] 1.37 (方法 a) 類似於 實例5 類似於上述的方法，使用W1及01基本結構製備下述實例 191 200946532 及描述其特徵: 名稱 LCMS-r t [分鐘] [M+H+] + 例 034 1-(3-第三-丁基-4-曱 氧基-5-嗎啉-4基苯 基)-2-(6-二乙基胺基 -3-亞胺基-[1，2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊-2-基)乙 酮三氟乙酸鹽 1.37 496.3 (方法a) 實 例 035 cm 2-[6-(1-乙基丙氧 基)-3-亞胺基-[1,2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基]-1-(3-異丙基-5-甲 氧基苯基)乙酮鹽酸鹽 1.36 412.3 (方法a) 實 例 036 CIH 1-(3-¾己基曱乳基-5-乙氧基苯基)-2-[6-(l-乙基丙氧基>3-亞胺 基-[1，2,4]三唑并 [4,3-b]17备〇井-2-基]乙嗣 鹽酸鹽 1.56 496.4 (方法a) 實 例 037 CiH 臭-5-甲氧基-苯 基)-2-[6-(1-乙基丙氧 基)-3-亞胺基-[1，2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊-2- 1.3 448.1 (方法a) 192 200946532 基]乙酮鹽酸鹽 實 例 038 QH l-[3-(3,3-(二甲基丁氧 基)-5-曱氧基苯 基)-2-[6-(1-乙基丙氧 基)-3-亞胺基-[1，2.4] 三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基]乙酮鹽酸鹽 1.52 470.4 (方法a) 實 例 039 9m 1-[3-0,3-二甲基丁氧 基]-5-乙氧基苯 基]-2-[6-(l-乙基丙氧 基)-3-亞胺基-[1，2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基]乙酮鹽酸鹽 1.56 484.4 (方法a) 實 例 040 OH N ~b> 1 -(3-環己基曱氧基-5-曱氧基苯基)-2-[6_(1-乙基丙氧基)-3-亞胺 基-[1，2,4]三唑并 [4,3-b]°答0井-2-基]乙嗣 鹽酸鹽 1.55 482.4 (方法a) 實 例 041 cm ^οοί^' 1-(3-溴-4,5-二曱氧基 苯基)-2-[6-(1-乙基丙 氧!基)-3-亞胺基 -[1,2,4]三唑并[4,3七] 嗒畊-2-基]乙酮鹽酸 鹽 1.29 478.1(方 法a) 193 200946532 實 例 042 F 2-(6-二乙基胺基-3-亞 胺基-[1,2,4]三唑并 [4,3七]嗒畊-2-基)-1-[3-甲氧基-5-(五 氟硫烷基)苯基]乙酮 三氟乙酸鹽 1.29 481.1 (方法a) 實 例 043 1-(3-第三-丁基-4-甲 乳基-5-嗎嚇^-4-基苯 基)-2-(3-亞胺基-6-嗎 啉_4_基-[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-2-基)乙酮 三氟乙酸鹽 1.24 510.2 (方法a) 實 例 044 Cl *-《^=arj Ο *^^0 1-(3_第三-丁基-4-曱 氧基-5-嗎啉-4-基苯 基)-2-(6-氯-3-亞胺基 _6·曱基-[1，2,4]三唑并 [4,3-b]^0井 _2_ 基)乙酮 三氟乙酸鹽 1.27 473.1 (方法a) 實 例 045 〇<^_ 丨 1-(3-第三-丁基-4-曱 乳基-5-嗎嚇^-4-基苯 基)-2-(6-咪唑-1-基-3-亞胺基-[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-2-基)乙酮 三氟乙酸鹽 1.12 491.1 (方法a) 194 200946532 實 例 046 ΟΙΗ 1_(5->臭-2.3-二甲氧基 苯基>2-[6-(l-乙基丙 氧基)-3-亞胺基 -[1,2,4]三唑并[4,3七] 嗒畊-2-基]乙酮鹽酸 鹽 1.35 479.1 (方法a) 實 例 047 CM 1-(3-第二-丁基-5-曱 乳基-苯基)-2-{3-亞胺 基-6-[2-(2-曱氧基乙 氧基)乙氧基]-[1，2,4] 三唑并[4,3-b]-嗒畊-2-基}乙酮鹽酸鹽 1.22 458.3 (方法a) 實 例 048 cm 1-(3-氯-4,5-二曱氧基_ 苯基)-2-[6-(1-乙基丙 乳基)-3-亞胺基 -[1,2,4]三吐并[4,3七] 嗒畊-2-基]乙酮 1.3 434.1 (方法a) 實 例 049 r>T^OH 1-(3-第三-丁基-4-曱 氧基-5-嗎啉-4-基苯 基)_2-(6-二乙基胺基 -3-亞胺基-8-甲基 -[1，2,4]三吐并[4,3-b] 。荅0井-2-基)乙嗣二氣 乙酸鹽 1.42 510.4 (方法a) 195 200946532 實 例 050 DIH 1-[3-弟二-丁基-5-(2_ 甲氧基-乙氧基)苯 基]-2-[6-(1-乙基丙乳 基)-3-亞胺基-[1，2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基]乙酮鹽酸鹽 1.42 470.3 (方法a) 實 例 051 C1N 、。〜 1-(3-第三-丁基-5-曱 氧基-苯基)-2-[3-亞胺 基-6-(2-曱氧基乙氧 基)-[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-2-基]乙酮 鹽酸鹽 1.21 414.2 (方法a) 實 例 052 C1H 、〜。 1-(3-第三-丁基-5-曱 氧基-甲基苯基)-2-[3_ 亞胺基-6-(2-曱氧基 乙氧基)-[1,2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊-2-基]乙 酮鹽酸鹽 1.21 428.3 (方法a) 實 例 053 ρ>Γ^Η ο 2-[6-(1-乙基丙氧 基)-3-亞胺基-[1,2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基]-l-[3-嗎啉-4-基 -5-(五氟硫烷基)苯 基]-乙酮三氟乙酸鹽 1.34 551.2 (方法a) 196 200946532 實 例 054 ν—α 1-(3-弟二-丁基-4-甲 氧基-5-嗎啉_4-基苯 基)-2-(6-乙氧!基·3-亞 胺基-8-甲基-[1，2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊-2-基) 乙酮三氟乙酸鹽 1.35 483.3 (方法a) 實 例 055 Ο 2-[6-(1-乙基丙氧 基)-3-亞胺基-8-甲基 -[1,2,4]三唑并[4,3七] 塔11 井-2-基]-l-[3-曱乳 基-5-(五氟硫烷基)苯 基]乙酮三氟乙酸鹽 1.41 510.1 (方法a) 實 例 056 1-(3-第三-丁基-4-曱 氧基-5-嗎啉-4-基苯 基)-2-(6-氯-3-亞胺基 -[1,2,4]三唑并[4,3七] π·^·σ·^·-2-基)-乙嗣二氣 乙酸鹽 1.23 459,1 (方法a) 實 例 057 CtK Vv-^M>〇 /- 1-[3-第二-丁基-5-(2_ 曱氧基-乙氧基曱基） 苯基]-2-[6-(1-乙基丙 氧基)-3-亞胺基 -[1,2,4]三唑并[4,3七] 嗒畊-2-基]乙酮鹽酸 鹽 1.38 484.4 (方法a) 197 200946532 實 例 058 CIK k>^=iir 2-[6-(l-乙基丙氧 基)-3-亞胺基-[1,2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基]-l-[3-(2甲氧基乙 氧基)-5-(五氟硫烷 基)-苯基]乙酮鹽酸鹽 1.38 484.4 (方法a) 實 例 059 □ HM n-n^J'^-fa P*—\SISSH —。义Γ 1 F〆广f 2-(6-乙乳基-3-亞胺基 -8-曱基-[1,2,4]三唑并 [4,3七]嗒畊-2-基)-1-[3-甲氧基-5-(五 氟硫烷基)苯基]-乙酮 三氟乙酸鹽 1.28 468.0 (方法a) 實 例 060 2_[6-( 1 -乙基丙氧 基)-3-亞胺基-[1,2,4] 三唑并[4,3-b]嗒哜-2-基]-l-[3-(3-曱氧基-丙 氧基)-5-(五氟硫烷基) 苯基]乙酮鹽酸鹽 0.95 554.2 (方法b) 實 例 061 NH z>·^^ Ν,Ν-二乙基-2-[2-(3-第三-丁基-4-曱氧基 -5-嗎啉-4-基-苯基)-2-氧代乙基]-6-氯-3-亞 胺基-2,3-二氮-[1，2,4] 三唑并[4,3-b]-嗒畊-8-羧醯胺三氟乙酸鹽 1.29 558.3 (方法a) 198 200946532
實 例 062 Λ I， 於 >Γ N，N-二乙基-6-氣-3-亞胺基-2-{2-[3-曱氧 基-5-(五氟硫烷基)-苯 基]-2-氧代乙基}-2,3-二氫-[1,2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-8-羧醯胺 三氟乙酸鹽 1.25 543.0 (方法a) 實 例 063 2-(6-乙基-3-亞胺基 -[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-2-基)-l-[3-曱氧 基-5·(五氟硫烷基)苯 基]乙酮三氟乙酸鹽 1.18 438.1 (方法a) 實 例 064 O " o 1-(3-第三-丁基-4-曱 氧!基-5-嗎琳-4-基苯 基)-2-(6-乙基-3-亞胺 基-[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-2-基）乙酮 三氟乙酸鹽 1.27 453.3 (方法a) 實 例 065 Gil ㈣ 1-[3-第三-丁基-5-(3-甲氧基丙氧基)苯 基]-2-[6-(l-乙基丙氧 基)-3-亞胺基-8-甲基 -[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-2-基]乙酮鹽酸 鹽 1.52 498.5 (方法a) 199 200946532 實 例 066 CIH l-[3-第二-丁基-5-(2-甲氧基-乙氧基)苯 基]-2-[6-(1-乙基丙氧（ 基)-3-亞胺基-8-甲基 _[1,2,4]三唑并[4,3七] 嗒啡-2-基]乙酮鹽酸 鹽 1.49 484.4 (方法a) 實 例 067 cm 1-(3-第二-丁基-5-J哀 丙基-曱乳基苯 基)-2-[6·(1-乙基丙氧 基)-3-亞胺基-8-甲基 -[1，2,4]三唑并[4,3七] 嗒。井-2-基]乙酮鹽酸 鹽 1.63 480.5 (方法a) 實 例 068 CiH 1-(3-第三-丁基-5-曱 氧基苯基)-2-[6-(1-乙 基丙氧基亞胺基 -8-曱基-[1，2,4]三唑并 [4,3~b]e答π井-2-基]乙酮 鹽酸鹽 1.52 440.4 (方法a) 實 例 069 Clff 1-[3-第三-丁基-5-(3-甲氧基-丙氧基)苯 基]-2-[6-(1-乙基丙氧 基)-3-亞胺基-7-曱基 -[1,2,4]三唑并[4,3七] 1.55 498.5 (方法a) 200 200946532 (Ο
嗒畊-2-基]乙酮鹽酸 鹽 實 例 070 Η—Μ 7 了 C，^Av f^°H 1 FTF 2-(6-氮-3-亞胺基-7,8_ 二曱基-[1,2,4]三唑并 [4,3七]嗒畊-2-基)-1-[3-曱乳基-5-(五 氟硫烷基)-苯基]乙酮 三氟乙酸鹽 1.47 472.1 (方法a) 實 例 071 1-(3-第三-丁基-4-曱 氧1基-5-嗎淋-4-基苯 基)-2-(6-氯-3 -亞胺基 -7,8-二曱基-[1，2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊-2-基) 乙酮三氟乙酸鹽 1.57 487.2 (方法a) 實 例 072 KN --<3^ rS , I>~i 1^,：^_二乙基-6-氣-3-亞胺基_2-{2-[3-甲氧 基-5-(五氣硫烧基)苯 基]-2-氧代乙基-2,3-二氫-[1,2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-7-羧醯胺 三氟乙酸鹽 1.47 543.1 (方法a) 實 例 073 HM N— Ι>^〇^χΊ^ N，N-二乙基-2-[2-(3-第三-丁基-4-曱氧基 -5-嗎啉-4-基-苯基)-2-氧代乙基]-6-氯-3-亞 1.55 558.3 (方法a) 201 200946532 胺基-2,3-二氳-[1,2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基-7-羧醯胺三氟乙酸 鹽 實 例 074 CIH 1-[3-弟二-丁基-5-(3_ 曱氧基丙氧基)苯 基]-2-(6-乙氧基-3-亞 胺基-7-曱基-[1，2,4]三 唑并[4,3-b]嗒啡-2-基) 乙酮鹽酸鹽 0.89 456.2 (方法b) 實 例 075 ΜΗ 1-[3-第三-丁基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯 基]-2-[6-(l-乙基丙氧 基)-3-亞胺基-7-曱基 -[1,2,4]三唾并[4,3七] 嗒畊-2-基]乙酮鹽酸 鹽 1.48 484.5 (方法a) 實 例 076 CH 1-(3-第三-丁基-5-甲 氧基-苯基)-2-[6-(1-乙 基丙乳基)-3-亞胺基 _7_曱基-[1，2,4]三唑并 [4,3-ΐ5]^σ井-2-基]乙嗣 鹽酸鹽 0.83 472.2 (方法b) 202 200946532
實 例 077 CIH l-[3-第二-丁基-5-(3^ 羥基-丙氧基甲基)苯 基]-2-[6-(l -乙基丙氧 基)-3-亞胺基-8-甲基 -[1,2,4]三唑并[4,3七] 嗒畊-2-基]乙酮鹽酸 鹽 1.38 498.2 (方法a) 實 例 078 N，N-二乙基-6-乙氧基 -3-亞胺基-2-{2-[3-甲 氧基-5-(五氣硫烧基） 苯基]-2-氧代乙 基}-2,3-二氳-[1，2,4] 三0坐并[4,3-b]塔σ井-7-羧醯胺三氟乙酸鹽 1.25 553.2 (方法a) 實 例 079 2-(3-亞胺基-6-甲氧基 -7,8-二曱基-[1,2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊-2-基)-1-[3-曱氧基-5-(五 氟硫烷基)-苯基]乙酮 三氟乙酸鹽 1.24 468.1 (方法a) 實 例 080 MAI 2-(6-乙乳基-3-亞胺基 -7,8-二甲基-[1,2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊-2-基)-1-[3-曱氧基-5-(五 氟硫烷基)-苯基]乙酮 1.32 482.1 (方法a) 203 ( 200946532 三氟乙酸鹽 實 例 081 1-(3-第二-丁基-4-曱 氣基-5-嗎琳-4-基-苯 基)-2-(6-乙氧基-3-亞 胺基-7,8-二曱基 -[1，2,4]三唾并[4,3七] σ荅σ井-2-基)乙自同二氣 乙酸鹽 1.38 497.2 (方法a) 實 例 082 1-(3-第三-丁基-4-曱 氧基-5-嗎啉-4-基苯 基)-2-(6-氯-7-二乙基 胺基-3-亞胺基-[1，2,4] 三唾并[4,3 -b]塔σ井-2-基)乙酮三氟乙酸鹽 1.40 530.2 (方法a) 實 例 083 2-(6-氣-7-二乙基胺基 -3-亞胺基-[1，2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊-2-基)-1-[3-曱氧基-5-(五 氟硫烷基)-苯基]乙酮 三氟乙酸鹽 1.32 515.1 (方法a) 實 例 084 2-(7-二乙基胺基-8-乙 氧基-3-亞胺基-[1,2,4] 三唾并[4,3-b]塔°井_2_ 基)-1-[3-曱氧基-5-(五 氟硫烷基)-苯基]乙酮 1.65 525.2 (方法a) 200946532
三氟乙酸鹽 實 例 085 ΜΚ 2-[5-(1-乙基丙氧 基)-3-亞胺基-7,8-二 曱基-[1，2,4]三唑并 [4,3_b]嗒畊-2-基]-l-[3-曱乳基-5-(五 氟硫烷基)-苯基]乙酮 三氟乙酸鹽 1.47 524.2 (方法a) 例 086 1-(3-第三-丁基-4-曱 氧基-5-嗎啉-4-基苯 基)-2-[6-(1-乙基丙氧 基)-3-亞胺基-7,8-二 甲基-[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-2-基]乙酮 三氟乙酸鹽 1.52 539.3 (方法a) 實 例 087 Ν,Ν-二乙基-2-[2-(3-第三-丁基-4-T氧基 -5-嗎啉-4-基-苯基)-2-氧雜乙基]-6-乙氧基 -3-亞胺基-2,3-二氮 -[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-7-羧醯胺三氟乙 酸鹽 1.32 568.3 (方法a) 205 200946532 實 例 088 、 Ο N，N-二乙基-2-[2-(3-第三-丁基-4-曱氧基 -5-嗎啉-4-基苯基>2-氧代乙基]-6-乙氧基 -3-亞胺基-2,3-二氮 -[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-8-羧醯胺三氟乙 酸鹽 1.35 568.2 (方法a) 實 例 089 OH 1-[3-第三-丁基-5-(2-羥基乙氧基)苯 基]_2-[6-(1-乙基丙氧 基)-3-亞胺基-8-曱基 -[1，2,4]三唑并[4,3七] 嗒畊-2-基]乙酮鹽酸 鹽 1.35 470.2 (方法a) 實 例 090 RN l-[3-弟二-丁基-5-(3-羥基·丙氧基)苯 基]_2-[6-(1-乙基-丙氧 基)-3-亞胺基-8-曱基 -[1,2,4]三唑并[4,3七] 嗒畊-2-基]乙酮鹽酸 鹽 1.38 484.2 (方法a) 實 例 091 CtH 1-[3-第三-丁基-5-(3-曱氧基-丙氧基)苯 基]-2-(6-乙氧基-3-亞 1.34 456.2 (方法a) 206 200946532 胺基-8-曱基-[1，2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊-2-基) 乙酮鹽酸鹽 實 例 092 1-[3-乙氧基-5-(五氣 硫烧基)苯基]-2·[6·(1 -乙基-丙乳基)-3-亞胺 基-8_甲基_[1,2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊-2_基]乙 酮三氟乙酸鹽 1.47 524.2 (方法a) 實 例 093 N，N-二乙基-6-乙氧基 -3-亞胺基-2-{2-[3-曱 氧基-5-(五氣硫烧基） 苯基]-2-氧雜乙 基}-2,3-二氫-[1，2,4] 羧醯胺三氟乙酸鹽 1.28 553.2 (方法a) 實 例 094 2-(3-亞胺基-8-曱基 -6-°比鳴^0定-1 _基 _[1二4]三唑并[4,3七] 塔0井-2-基)-1-[3-曱氧 基-5·(五氟硫烷基)苯 基]乙酮三氟乙酸鹽 1.27 493.1 (方法a) 實 例 095 ★ ΜΝ W"^^r§S〇 1-(3-第三-丁基-4-甲 氧基-5-嗎啉-4-基苯 基)-2·(3_亞胺基-8-曱 1.36 508.3( 方法a) 207 200946532 基-6_ntb洛11 定-1-基 -[1，2,4]三吐并[4,3-b] 令11井-2-基)乙嗣^鼠 乙酸鹽 實 例 096 cm 1-[3-第三-丁基-5-(2-羥基-乙氧基)苯 基]-2-(6-乙氧基-3-亞 胺基-8-曱基-[1，2,4]三 唑并[4,3-b]嗒啼-2-基) 乙酮鹽酸鹽 1.16 428.3 (方法a) 實 例 097 OH 〇r° 夺 on 1-[3-第三-丁基-5-(2-羥基-乙氧基甲基)苯 基]-2-[6-(l-乙基丙氧 基)-3-亞胺基-8-曱基 -[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-2-基]乙酮鹽酸 鹽 1.34 484.2 (方法 a) 實 例 098 CIK 、。^ 1-[3-第三-丁基-5-(2-羥基-乙氧基)苯 基]-2-[3-亞胺基-6-(2_ 甲氧基-1-曱氧基曱基 -乙氧基)-8-甲基 -[1，2,4]三唑并[4,3-1)] 嗒畊-2-基]乙酮鹽酸 鹽 1.15 502.2 (方法 a) 208 200946532 實 例 099 CI· OK l-[3-第三-丁基-5-(3-罗坐基-丙乳基)苯 基]-2-[3-亞胺基-6-(2_ 甲氧基-1-曱氧基曱基 _乙氧基)-8-甲基 -[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-2-基]乙酮鹽酸 鹽 1.21 516.3 (方法 a) 實 例 100 cw 1-[3-第三-丁基-5-(3-羥基-丙氧基)苯 基]-2-[6-(l-乙基-丙氧 基)-3-亞胺基 -7,8,9，10-四氫-[1,2,4] 三唾并[4,3-b]敝啡-2-基]乙酮鹽酸鹽 0.99 524.3 (方法 b) 實 例 101 cm 1-[3-第二-丁基-5-(3-甲氧基-丙氧基)苯 基]-2-[6，(2-經基乙氧 基)-3-亞胺基-8-曱基 -[1,2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-2-基]乙酮鹽酸 鹽 1.24 472.2 (方法 a) 實 例 102 ,w« ακίΜΐ 3-[6_((R)-第二丁氧 基)-3-亞胺基-7,8-二 甲基-[1，2,4]三唑并 1.95 510.2 (方法 b) 209 200946532 [4,3-b]嗒畊-2-基]-l-[3-甲氧基-5-(五 鼠疏烧基)苯基]-二氣 乙酸鹽 實 例 103 2-[6-((R)-第二-丁氧 基)-3-亞胺基-7,8-二 曱基-[1，2,4]三唑并 [4,3七]嗒啡-2-基]-1-(3-第二-丁基-4_ 曱氧基-5-嗎啉-4-基 苯基)乙酮三氟乙酸 鹽 1.08 525.4 (方法 b) 實 例 104 2-[6-《S)-第二-丁氧 基)-3-亞胺基-7,8-二 甲基-[1，2,4]三唑并 [4,3七]嗒畊-2-基]-1-(3-第二-丁基-4-甲氧基_5-嗎琳-4-基-苯基)乙酮三氫乙酸 鹽 1.08 525.4 (方法 b) 實 例 105 OH N_〕S* 一f8"。 1-(3-第三-丁基-4-曱 乳基^-嗎琳-^-基苯 基)-2_(6-乙氧基-3-亞 胺基-7-甲基-[1，2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊-2-基) 1.38 483.3 (方法 a) 210 200946532 φ 乙酮鹽酸鹽 實 例 106
實 例 107 ) 實 例 108 ^βΗ 1- [3-第三-丁基-5-(2-羥基-乙氧基)苯 基]-2- [6-( 1 -乙基-内氧 基)-3-亞胺基 -7,8,9，10-四氫-[1，2,4] 三唑并[4,3七]醜畊-2- 基]乙酮鹽酸鹽 -—---—_ 2- [6-((S)·第二·丁氧 基)-3-亞胺基-7,8-二 曱基-[1，2,4]三唾并 [4,3-1)]»荅口井-2- 基]-H3_甲氧基-5-(五 氟硫烷基)苯基]-乙_ 鹽酸鹽 -----—-. 2-(6-二乙基胺基_3_亞 胺基-8-曱基[1，2,4]三 唑并[4,3-b]嗒+2- 基甲氧基-5-(五 氟硫烧基)笨基]_乙酮 氟乙酸鹽 1.48 510.3 (方法a) 1.05 1.01 510.2 (方法b) 495.2 (方法b)
1-P-乙氧基-5-(五氟 硫烧基)苯基]-2-[6-( 1 乙基丙氧基)-3-亞胺 基-8-甲基-[1，2,4~| 三 4 1.07 538.2 (方法b) 211 200946532 并[4.3-b]嗒畊-2-基]丙 -1-酮三氟乙酸鹽 實 例 110 DH l-[3-第二-丁基-5-(3-髮基-丙氧基)苯 基]-2·(6-乙氧!基-3-亞 胺基-8-曱基-[1，2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊-2-基) 乙酮鹽酸鹽 1.23 442.3 (方法 a) 實 例 111 61» 1-[3-第三-丁基-5-(3-羥基-丙氧基)苯 基]-2-(6-乙氧基-3-亞 胺基-8,9-二氫-7H-環 戊[d][l，3,4]三唑并 [4,3-1)]1^11 井-2-基)乙嗣 鹽酸鹽 1.3 468.2 (方法 a) 實 例 112 OM 1-[3-第三-丁基-5-(3-羥基-丙氧基)苯 基]-2-(6-乙氧基-3-亞 胺基-7,8,9,10-四氫 -[1，3,4]三嗤并[3,4-司 酞呼-2_基)乙酮鹽酸 鹽 1.36 482.2 (方法 a) 實 例 113 QtH 1-(3·第二-丁基-4-曱 氧基-5-嗎啉-4-基苯 基)-2-[6-(1-乙基丙氧 1.53 525.3 (方法 a) 212 200946532 基)-3-亞胺基-8-曱基 ，[1,2,4]三唑并[4,3* 嗒畊-2-基]乙酮鹽酸 鹽 實 例 114 \j— 2-(6,7-二乙乳基-3-亞 胺基-[1，2,4]三唑并 [4,3七]嗒畊-2-基)-1-[3-嗎琳-4-基 -5-(五氟硫烷基)苯 基]-乙酮三氟乙酸鹽 0.91 553.2 (方法 b) 實 例 115 一丫、 Ο 1-(3-第三-丁基-4-曱 氧基-5-嗎啉-4-基苯 基)-2-(6,7-二乙氧基 -3-亞胺基-[1，2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊-2-基)乙 酮三氟乙酸鹽 1.01 513.4 (方法 b) 實 例 116 CiH 2-[6-(1-乙基丙乳 基)-3-亞胺基-8-甲基 -[1，2,4]三唑并[4,3七] 0答π井-2-基]-1 -[3-嗎嚇· -4-基-5-(五鼠硫耗基） 苯基]乙酮鹽酸鹽 1.05 565.3 (方法 b) 實 例 117 ΟΙΗ 1-[3-第三-丁基-5-(2-經基-乙氧基)-4-甲氧 基苯基]-2-[6-(1-乙基 1.38 500.3 (方法 a) 213 200946532 丙氧基)-3-亞胺基-8_ 曱基-[1，2,4]三唑并 [4,3-b]-嗒畊-2-基]乙 酮鹽酸鹽 實 例 118 CH 1-[3-第二-丁基-5-(2-故基-乙氧基)-4-曱氧 基苯基]-2-(6-乙氧基 -3-亞胺基-8-甲基 [1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-2-基)乙酮鹽酸 鹽 1.19 458.3 (方法 a) 實 例 119 ακ 1-[3-第二-丁基-5-(3-羥基丙氧基)-4-曱氧 基苯基]-2-(6-乙氧基 -3-亞胺基-8,9-二氮 -7H-環戊[d][l，2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊-2-基) 乙酮鹽酸鹽 1.32 498.2 (方法 a) 實 例 120 QH 1-[3-第三-丁基-5-(3-經基-丙氧基)~4-曱氧 基笨基]-2-(6-乙氧基 •3-亞胺基-7,8,9，10-四 氫-[1，2,4]三唑并 [3,4-a]酜畊-2-基)乙酮 鹽酸鹽 1.38 512.3 (方法 a) 214 200946532 實 例 121 OH 1-[3-第三-丁基-5-(2-羥基-乙氧基)苯 基]-2-(6-乙氧基-3-亞 胺基-8,9-二氫-7Η-環 戊[d][l，2,4]三唑并 [4,3-b]e答13井-2-基)乙嗣 鹽酸鹽 1.24 454.2 (方法 a) 實 例 122 CJH 1-[3-第三-丁基-5-(3-1½基-丙乳基)-4-甲乳 基苯基]-2-[6-(l-乙基 丙氧基)-3-亞胺基-8-甲基-[1,2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-2-基]乙酮 鹽酸鹽 1.41 514.2 (方法 a) 實 例 123 〇ή 1_[3_ 第三-丁基-5-(2-經基-乙氧基)-4-甲氧 基苯基]-2-(6-乙氧基 -3-亞胺基-7,8,9,10-四 氫-[1，2,4]三唑并 [3,4-a]-駄 σ井-2-基)乙 酮鹽酸鹽 1.27 498.2 (方法 a) 實 例 124 OH 1-[3-第三-丁基-5-(2-罗里基-乙氧基)-4-甲氧 基苯基]-2-(6_乙氧基 -3-亞胺基-8,9-二鼠 1.21 484.2 (方法 a) 215 200946532 -7H-環戊[d][l，2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊-2-基) 乙酮鹽酸鹽 實 例 125 O-f 1-(3-第二-丁基-5-¾ 丙基-曱氧基y苯 基)-2-(6-乙氧基-3-亞 胺基-8-曱基-[1,2,4]三 唑并-[4,3-b]嗒畊-2-基)乙酮鹽酸鹽 1.4 438.3 (方法 a) 實 例 126 m 1-[3-第三-丁基-5-(2-甲氧基-1-曱氧基曱基 乙乳基)苯基]-2-[6-(1_ 乙基丙氧基)_3-亞胺 基-8-甲基-[1，2,4]三唑 并[4,3-b]-嗒畊-2-基] 乙酮鹽酸鹽 1.46 528.3 (方法 a) 實 例 127 m 1-[3-第三-丁基-5-(2-曱氧基-1·•曱氧基曱基 乙氧基)苯基]-2-(6-乙 氧基-3-亞胺基-8-甲 基-[1,2.4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-2-基)乙酮 鹽酸鹽 1.31 486.2 (方法 a) 216 200946532 實 例 128 a* l-[3-第三-丁基-5-(2-羥基-乙氧基)苯 基]-2-(6-乙氧基-3-亞 胺基-7,8,9,10-四氳 -[1,2,4]三唑并[3,4-&] 酞畊-2-基)乙酮鹽酸 鹽 1.3 468.2 (方法 a) 實 例 129 LJ " pii 1-[3-乙氧基-5-(五氟 硫烧基)苯基]-2-[6-(l-乙基丙乳基)-3-亞胺 基-7,8-二曱基-[1,2.4] 三唑并[4.3-b]嗒畊-2-基]乙酮三氟乙酸鹽 1.1 538.2 (方法 b) 實 例 130 LJ *-yr* 〒飞） 2_[6-(1-乙基丙氧 基)-3-亞胺基-7,8-二 曱基-[1,2.4]三唑并 [4.3-b]嗒畊-2-基]-l-[3-嗎啉-4-基 _5-(五鼠硫烧基)-苯 基]乙酮三氟乙酸鹽 1.05 565.3 (方法 b) 實 例 131 OIK \^A：X^s ^ o 1-(3-第三-丁基-4-甲 氧基-5-嗎啉-4-基苯 基)-2-(6-乙氧基-7,8_ 二乙基-3-亞胺基 -[1，2,4]三唑并[4,3-b] 1.09 525.4 (方法 b) 217 200946532 嗒畊-2-基)乙酮鹽酸 鹽 實 例 132 1-(3·第二-丁基-4-曱 氧基-5-嗎啉-4-基苯 基)-2-{6-乙氧基-7,8-二甲基-3-ΚΕ)-曱基亞 胺基]-[1,2.4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-2-基}乙 酮三氟乙酸鹽 1.08 511.4 (方法 b) 實 例 133 Of 1-[3-第三-丁基-5-(4-輕基-丁氧基)-4-甲氧 基苯基]-2-[6-(l-乙基 丙氧基)-3-亞胺基-8-甲基-[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-2-基]乙酮 鹽酸鹽 1.42 528.3 (方法 a) 實 例 134 nrt τ 、 1-[3-第二-丁基-5-(2-羥基-乙氧基甲基)苯 基]-2-(6-乙氧基-3-亞 胺基-8-曱基-[1,2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基)乙酮鹽酸鹽 1.16 442.3 (方法 a) 實 例 135 at 1-[3-第三-丁基-5-(4-羥基·丁氧基)苯 基]_2-[6-(1-乙基-丙氧 1.4 498.2 (方法 a) 200946532 基)-3-亞胺基-8-甲基 -[1，2.4]三唑并[4.3-b] 嗒畊-2-基]乙酮鹽酸 鹽 實 例 136 1-(3-第三-丁基-4-曱 氧基-5-嗎嚇>-4-基苯 基)-2-(7,8-二環丙基 -6-乙氧基-3-亞胺基 [1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-2-基)乙酮鹽酸 鹽 1.11 549.4 (方法 b) 實 例 137 m 1-(3-弟二-丁基-4-曱 氧基-5-嗎啉-4-基苯 基)-2-(6-乙氧基-3-亞 胺基二四丙基 _[1，2.4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-2-基)乙酮鹽酸 鹽 1.15 553.4 (方法 b) 實 例 138 r^JL Jr" 1-(3-第三-丁基-4-曱 氧基-5-嗎淋-4-基苯 基)-2_[8_ 乙基-6-(1-乙 基丙氧基)-3-亞胺基 [1,2.4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-2-基]乙酮三氟 乙酸鹽 1.11 539.4 (方法 b) 219 200946532 實 例 139 1-(3-第三-丁基-4_曱 氧基-5-嗎嚇^-4-基苯 基)-2-(6-乙氧基-8-乙 基-3-亞胺基-[1,2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊-2-基) 乙酮三氟乙酸鹽 1.04 497.3 (方法 b) 實 例 140 ο 1-(3-第三-丁基-4-曱 氧基-5-嗎啉-4-基苯 基)-2-[7,8-二壤丙基 -6-( 1 -乙基丙氧基)-3_ 亞胺基-[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-2-基]乙酮 三氟乙酸鹽 1.16 591.4 (方法 b) 實 例 141 y5ct^ 〇 1-(3-第三-丁基-4-甲 氧基-5-嗎啉-4-基苯 基)-2-[6-(1 -乙基丙氧 基)-3-亞胺基-7,8-二 異丙基-[1,2.4]三唑并 [4.3-b]-嗒 4-2-基]乙 酮三氟乙酸鹽 1.19 595.5 (方法 b) 實 例 142 〇« 1-(3-第三-丁基-4-曱 氧基-5-嗎啉-4-基苯 基)_2-[7,8-二乙基 -6-(1-乙基-丙乳基)-3-亞胺基-[1，2,4]三唑并 1.15 567.4 (方法 b) 220 200946532
[4,3-1)]-°荅。井-2_基]乙 酮三氟乙酸鹽 實 例 143 1-(3-第三-丁基-4-曱 氧基-5-嗎啉-4-基苯 基)-2-[7-乙基-6-(1-乙 基丙氧基)-3-亞胺基 -[1,2,4]三唑并[4,3-1)] ^^-2-基]乙嗣二氣 乙酸鹽 1.11 539.4 (方法 b) 實 例 144 1-(3-第三-丁基-4-曱 氧基-5-嗎啉-4-基苯 基)-2-(6-乙氧!基-7-乙 基-3-亞胺基-[1,2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊-2-基) 乙酮三氟乙酸鹽 1.04 497.3 (方法 b) 實 例 145 an NM S ycs/^ 1-[3-第三-丁基-5-(3-羥基-丙氧基曱基)苯 基]-2-(6-乙氧基-3-亞 胺基-8-曱基-[1,2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊-2-基) 乙酮鹽酸鹽 1.19 456.2 (方法 a) 實 例 146 o 1-(3-第三-丁基-4-甲 氧基-5-嗎琳-4-基苯 基)-2-[8-琢丙基·6-(1_ 乙基丙氧基)-3-亞胺 1.11 551.4 (方法 b) 221 200946532 基-[1,2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-2-基]乙酮 三氟乙酸鹽 實 例 147 1-(3-第三-丁基-4-曱 氧基-5-嗎啉-4·基苯 基)_2-[6-(1-乙基丙氧 基)-3-亞胺基·8-異丙 基-[1，2,4]三唑并 井-2-基]乙 酮三氟乙酸鹽 1.13 553.4 (方法 b) 實 例 148 ；^Αη rK 1-(3-第三-丁基-4-甲 氧基-5-嗎啉-4-基苯 基)-2-{6-(1-乙基-丙 氧基)-7.8-二曱基 -3-[(Ε)-曱基亞胺 基]-[1，2,4]三唑并 -[4.3-1>]σ·^·σ井-2-基}乙 酮三氟乙酸鹽 1.12 553.4 (方法 b) 實 例 149 o 1-(3-第二-丁基-4-曱 氧基-5-嗎淋-4-基苯 基)-2-(6-二乙基胺基 -3-亞胺基-7,8-二甲基 -[1,2,4]三唑并[4,3七]-嗒畊-2-基)乙酮三氟 乙酸鹽 1.08 524.4 (方法 b) 222 200946532 實 例 150 1 -(3-弟二-丁基-4-曱 氧基-5-嗎啉-4-基苯 基)-2-(8-壤丙基-6-乙 氧基-3-亞胺基-[1，2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基)乙酮三氟乙酸鹽 1.05 509.3 (方法 b) 實 例 1-(3-第三-丁基-4-甲 氧基-5-嗎嚇·_4-基苯 1.07 511.4 (方法 151 騖 Η 0 基)-2-(6-乙氧基-3-亞 胺基-8-異丙基-[1，2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基)乙酮三氟乙酸鹽 b) 實 例 ciH 1-[3-第三-丁基-5-(3-羥基-2,2-二曱基丙氧 1.5 542.3 (方法 152 基)-4-曱乳基-苯 基]_2·[6-(1-乙基丙氧 基)-3-亞胺基-8-曱基 -[1，2,4]三唑并-[4,3七] 嗒畊-2-基]乙酮鹽酸 鹽 a) 實 例 CM ^^.UJJ[ jT^ tt 1-[3-第三·丁基-5-(3-羥基-2,2-二曱基丙氧 1.48 512.3 (方法 153 TyOnr^^ 基)苯基]-2-[6-(1-乙基 丙乳基)-3-亞胺基-8_ 甲基-[U，4]三唑并 a) 223 200946532 [4,3-b]嗒畊-2-基]乙酮 鹽酸鹽 實 例 154 ΜΚ Ο ^5558^、 一。 〇 1-(3-第三-丁基-4-曱 氧基-5-嗎啉-4-基苯 基)-2-(6-乙氧基-7-乙 基-3-亞胺基-8-曱基 -[1,2.4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-2-基)乙酮三氟 乙酸鹽 1.07 511.4 (方法 b) 實 例 155 MIC ο 1-(3-第三-丁基-4-曱 氧基-5-嗎啉-4-基苯 基)-2-[7-環丙基-6-(1-乙基丙氧基)-3-亞胺 基-[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-2-基]乙酮 鹽酸鹽 1.12 551.4 (方法 b) 實 例 156 1 ^->4, ★ 0 1-(3-第三-丁基-4-曱 乳基-5-嗎嚇*-4-基苯 基)_2-[6-(1-乙基丙氧 基)-3-亞胺基-7-異丙 基-[1,2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-2-基]乙酮 三氟乙酸鹽 1.13 553.4 (方法 b) 224 200946532
實 例 157 1-(3-第三-丁基-4-曱 氧基_5_嗎啉-4-基苯 基)-2-[7·乙基-6-(1-乙 基丙乳基)-3-亞胺基 -8_曱基-[1，2,4]三唑并 [4,3-b]°答。井_2_基]乙@同 三氟乙酸鹽 1.14 553.4 (方法 b) 實 例 158 !ίη °«iv y====x^ G> 1-(3-第三-丁基-4-曱 氧基-5-嗎啉-4_基苯 基)-2-(6-乙氧基-8-乙 基-3-亞胺基-7-曱基 -[1,2,4]三唑并[4,3七] 嗒畊-2-基)乙酮三氟 乙酸鹽 1.07 511.4 (方法 b) 實 例 159 CIH 1-[3-第三-丁基-5-(2-羥基-乙氧基)苯 基]-2-[8-乙基-6-(1-乙 基丙氧基)-3-亞胺基 -[1,2,4]三唑并[4,3七] 嗒畊-2-基]乙酮鹽酸 鹽 1.03 484.4 (方法 b) 實 例 160 □H 〇^χίΝ>Μ^- 1-[3-第三-丁基-5-(2-羥基-乙氧基)苯 基]-2-(6-乙氧基-8-乙 基-3-亞胺基-[1，2,4]三 0.95 442.3 (方法 b) 225 200946532 唑并[4,3-b]嗒畊-2-基) 乙酮鹽酸鹽 實 例 161 OI I V»OH 2-[6-(1-乙基丙氧 基)-3-亞胺基-8-甲基 -[1,2,4]三唾并[4,3-b] 嗒畊-2-基]-l-[3-(2-羥 基-乙氧基)-5-(五氣硫 烷基)-苯基]乙酮三氟 乙酸鹽 0.89 540.2 (方法 b) 實 例 162 m 2-(6-乙氧基-3-亞胺基 7,8_ 二曱基-[1，2,4]三 唑并[4,3_b]嗒畊-2-基)-1-[3-(2-經基-乙氧 基)-5-(五氣硫烧基)_ 苯基]乙酮鹽酸鹽 1.23 512.2 (方法 a) 實 例 163 CIM 飞^^丫 1-[3-第三-丁基-5-(2-羥基·乙氧基)苯 基]·2_{6_乙氧基-7,8_ 二甲乙基-3-[(Ε)-甲基 亞胺基]-[1,2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊-2-基} 乙酮鹽酸鹽 0.97 456.3 (方法 b)
226 200946532
實 例 164 於 _i l-[3-弟二-丁基-5-(2_ 經基-乙氧基)苯 基]_2-{6-乙氧基-8-甲 基-3-[(E)·甲基亞胺 基]-[1,2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-2-基}乙 酮鹽酸鹽 0.94 442.3 (方法 b) 實 例 165 OH 二 1-[3-第三-丁基-5-(2-輕基-乙氧基)-4-曱氧 基苯基]-2·(6-乙氧基 -3-亞胺基-7,8-二曱基 -[1，2,4]三唑并[4,3七] 嗒畊-2-基)乙酮鹽酸 鹽 0.83 472.2 (方法 b) 實 例 166 CK i¥"· ' OH 1_[3_ 第三-丁基-5-(3-羥基-丙氧基>4-甲氧 基苯基]-2-(6-乙氧基 -7-乙基-3-亞胺基-8· 甲基-[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-2-基)乙酮 鹽酸鹽 1.03 500.3 (方法 b) 實 例 167 m 1-[3-弟二-丁基-5-(2_ 羥基-乙氧基)苯 基]-2_(6-乙氧基-7-乙 基-3-亞胺基-8-曱基 0.98 456.3 (方法 b) 227 200946532 -[1,2,4]三唑并[4,3七] 嗒畊-2-基)乙酮鹽酸 鹽 實 例 168 □H 1-[3-第二-丁基-5-(3_ 羥基-丙氧基)-4-曱氧 基苯基]-2-[6-乙氧基 -8-(1-經基-1-曱基乙 基)-3-亞胺基-[1，2,4] 三唑并[4,3-b]嗒啡-2-基]乙酮鹽酸鹽 0.96 516.3 (方法 b) 實 例 169 mn 1-[3-第三-丁基-5-(3-經基-丙氧基)-4-甲氧 基苯基]-2-{3-[(E)-環 丙基亞胺基]-6-乙氧 基-7,8-二曱基-[1,2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基}乙酮鹽酸鹽 1.04 526.4 (方法 b) 實 例 170 OH 1-[3-第二-丁基-5-(3_ 輕·基-丙乳基)-4-甲氧 基苯基]-2-(6-乙氧基 -3-亞胺基-8-異丙基 [1,2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-2-基)乙酮鹽酸 鹽 1.03 500.3 (方法 b)
228 200946532
實 例 171 cn l-[3-第三-丁基-5-(2-經基_乙氧基)苯 基]-2-(6-乙氧基-3-亞 胺基-8-異丙基_[1,2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基)乙酮鹽酸鹽 1.00 456.3 (方法 b) 實 例 172 UH N，N-二乙基-2-{2-[3-第二-丁基基 乙氧基)苯基]-2-氧代 乙基}-3-亞胺基-8-曱 基-2,3_ 二氳-[1，2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊-6-羧 醯胺鹽酸鹽 0.74 483.3 (方法 b) 實 例 173 OH 2-(6-乙乳基-8-乙基 -3·亞胺基-[1，2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊-2-基)-1-[3-甲氧基-5-(五 氟硫烷基)苯基]-乙酮 鹽酸鹽 1.02 482.2 (方法 b) 實 例 174 DH 1-[3-第三-丁基-5-(3-羥基-丙氧基)-4_甲氧 基苯基]-2-(6-乙氧基 -8-乙基-3-亞胺基 -[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-2-基)乙酮鹽酸 1.00 486.3 (方法 b) 229 200946532 鹽 實 例 175 QH 1-[2-第三-丁基-6-(2-甲氧基-乙氧基户比啶 -4-基]-2-(6-乙氧基-3-亞胺基_7,8_二曱基 -[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒_-2-基)乙酮鹽酸 鹽 0.83 472.2 (方法 b) 實 例 176 C1H 1-[3-第三-丁基-5-(4-羥基-丁氧基)苯 基]-2-(6-乙乳基-3-亞 胺基-7,8-二甲基 -[1，2,4]三唑并[4,3_b] 嗒畊-2-基)乙酮鹽酸 鹽 0.82 470.2 (方法 b) 實 例 178 CIH 1-[3-第三-丁基-5-(4-羥基-丁氧基)-4-曱氧 基苯基]-2-(6-乙氧基 -3-亞胺基-7,8-二曱基 -[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-2-基)乙酮鹽酸 鹽 0.86 500.3 (方法 b) 實 例 179 CJH °Α_〇„ 1-[3-第三-丁基-5-(2-羥基-乙氧基)苯 基]-2-{3-[(E)-環丙基 0.99 482.3 (方法 b) 230 V200946532
亞胺基]-6-乙氧基 -7,8-二甲基-[1，2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊-2- 基}乙酮鹽酸鹽 實 例 180 m 1-[3-第三-丁基-5-(3-罗里基-丙氧基)-4-甲氧 基笨基]-2-(6-乙氧基 -7-乙基-3-亞胺基 -[1,2,4]三唑并[4,3七] 嗒畊-2-基)乙酮鹽酸 鹽 0.99 486.3 (方法 b) 實 例 181 cw 1-[3-第三-丁基-5-(4-羥基-丁氧基)-4-甲氧 基苯基]-2-(6-乙氧基 -3-亞胺基-8-曱基 -[1，2,4]三唑并[4,3七] 嗒畊-2-基)乙酮鹽酸 鹽 0.86 482.2 (方法 b) 實 例 182 CIH N-乙基-2_{2-[3-第三-丁基-5-[2-經基乙氧 基]苯基]-2-氧代-乙 基]·_3-亞胺基-8-曱基 -2,3-二氫-[1,2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊-6-羧醯 胺鹽酸鹽 0.74 455.2 (方法 b) 231 200946532 實 例 183 CIN N，N-二曱基-2-[2-[3-弟二-丁基-5-(2-經基 乙氧基)苯基]-2-氧代-乙基]-3-亞胺基-8-曱 基-2,3-二氫-[1，2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊-6-羧 醯胺鹽酸鹽 0.7 455.3 (方法 b) 實 例 184 cm 〜。· N-曱基-2-{2-[3-第三-丁基-5-(2-經基乙氧 基)苯基]冬氧代-乙 基}_3_亞胺基-8-曱基 -2,3-二氫-[1，2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊-6-羧醯 胺鹽酸鹽 0.7 441.2 (方法 b) 實 例 186 ακ 0S 1-[3-第二-丁基-5-[3-羥基-丙氧基]-4-甲氧 基苯基]-2-(6-二乙基 胺基-3-亞胺基-7,8-二 甲基-[1,2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-2-基)乙酮 鹽酸鹽 1.02 513.4 (方法 b) 實 例 187 m 1-[3-第三-丁基-5-(2-經基-乙氧基)苯 基]-2-(6-二乙基胺基 -3-亞胺基-7,8-二甲基 0.98 469.4 (方法 b) 232 200946532 (©
-[1,2,4]三唾并[4,3七] 嗒畊-2_基)乙酮鹽酸 鹽 實 例 188 Δ 1-[3-第三-丁基-5-(3-羥基-丙氧基)-4-曱氧 基苯基]_2-(8-環丙基 -6-乙氧基_3-亞胺基 -[1,2,4]三唑并[4,3七] 嗒畊-2-基)乙酮鹽酸 鹽 1.00 498.3 (方法 b) 實 例 189 Cti V HH 〇 y=< x 1-[3-第三-丁基-5-[2-羥基-乙氧基]苯 基·]-2-(8-孩丙基-6-乙 氧基-3-亞胺基-[1，2,4] 三唾并[4,3 -b]塔σ井-2-基)乙酮鹽酸鹽 0.96 454.3 (方法 b) 實 例 190 τδ：— 1-[3-第二-丁基-5-(3_ 罗坐基-丙氧基)-4-甲氧 基苯基]-2-[6-乙氧基 -3-亞胺基-8-曱基 -[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-2-基]乙酮鹽酸 鹽 0.82 472.2 (方法 b) 233 200946532 實 例 191 CIH l-[3-第三-丁基-5-(3-羥基-丙氧基>4-曱氧 基苯基]-2-(6-乙氧基 -3-亞胺基-7,8-二曱基 -[1,2,4]三唑并[4,3七] 嗒畊-2-基)乙酮鹽酸 鹽 0.85 486.2 (方法 b) 實 例 192 cm 〜。H 1-[3-第三-丁基-5-(2-羥基-乙氧基>4-曱氧 基苯基]-2-[6-環丙基 曱氧基-3-亞胺基-8,9_ 二氫-7H-環戊 [d]-[l，2,4]三峻并 [4,3-b]嗒畊-2-基]乙酮 鹽酸鹽 0.89 510.2 (方法 b) 實 例 193 an 1-[3-第三-丁基-5-(2-經基-乙乳基)-4-甲氧 基苯基]-2-(6-環丙基 曱氧基-3-亞胺基-8_ 甲基-[1，2,4]三唑并 基)乙嗣 鹽酸鹽 0.83 484.2 (方法 b) 實 例 194 C1K N-乙基-2-{2-[3_第三-丁基-5-(2-經基乙氧 基)苯基]-2-氧代·乙 0.73 469.2 (方法 b) 234 200946532
基}-3-亞胺基-7,8-二 甲基基-2,3-二氮 -[1，2,4]三峻并[4,3-b] 嗒畊-6-羧醯胺鹽酸鹽 實 例 195 CH N-甲基-2-{2-[3-第三-丁基-5-(2-羥基乙氧 基)苯基]-2-氧代-乙 基}'-3-亞胺基-7,8-二 曱基-2,3-二氳-[1,2,4] 三0坐并[4,3-b]塔π井-6-羧醯胺鹽酸鹽 0.71 455.3 (方法 b) 實 例 196 CH 1-[3-第二-丁基-5-(1-輕基-1 -甲基乙基)苯 基]-2·(6-乙氧基-3-亞 胺基-7,8-二曱基 -[1,2,4]三唑并[4,3七] 嗒畊-2-基)乙酮鹽酸 鹽 0.98 440.3 (方法 b) 實 例 197 «Η Μ心* 1-[3-第三-丁基-5-(3-經基-丙氧基)-4-曱氧 基苯基]-2-(6-乙氧基 -7,8-二乙基-3-亞胺基 -[1,2,4]三唑并[4,3七] 嗒畊-2-基)乙酮鹽酸 鹽 1.06 514.4 (方法 b) 235 200946532 實 例 198 &1K l-[3-第二-丁基-5-(2-羥基-乙氧基)苯 基]-2-( 6-乙氧基-7,8-二乙基-3-亞胺基 -[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-2-基)乙酮鹽酸 鹽 1.02 470.3 (方法 b) 實 例 199 α» 1-[3-第三-丁基-5-(4-羥基-丁氧基>4-甲氧 基苯基]-2-(6-環丙基 曱氧基-3-亞胺基-8· 甲基-[1，2,4]三唑并 [4,3-b]^a井-2-基)乙嗣 鹽酸鹽 0.87 512.3 (方法 b) 實 例 200 m 、々11 1-[3-第三丁基-5-(2-經基-乙氧基)苯 基]-2-(6-環丙基曱氧 基-3-亞胺基-8-曱基 -[1,2,4]三唑并[4,3七] 嗒畊-2-基)乙酮鹽酸 鹽 0.81 454.2 (方法 b) 實 例 201 as 1-[3-第三-丁基 _5-(2- 羥基-乙氧基)苯 基]-2-(6-環丙基曱氧 基-3-亞胺基-8,9-二鼠 0.85 480.2 (方法 b) 236 200946532 -7Η-環戊[d]-[l,2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊-2-基) 乙酮鹽酸鹽 實 例 202 CIH 1-[3-第三-丁基-5-(2-罗坐基-乙氧基)-4-甲乙 氧基苯基]-2-(6-ί哀丙 基甲氧基-3-亞胺基 -7,8-二曱基-[1,2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊-2-基) 乙酮鹽酸鹽 0.87 498.2 (方法 b) 實 例 203 CEH 一 1-[3-第三-丁基-5-(3-1½基·丙氧基)-4-曱氧 基苯基]-2-(6-環丙基 甲氧基-3-亞胺基-8-曱基，[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-2-基)乙酮 鹽酸鹽 0.86 498.2 (方法 b) 實 例 204 DH ' 1-[3-第三-丁基-5-(3-羥基-丙氧基)-4·•甲氧 基苯基]-2-(6-環丙基 甲氧基-3-亞胺基-8,9-二氳-7H-環戊 [d]-[l，2,4]三嗤并 [4,3-b]^11 井-2-基)乙酮 鹽酸鹽 0.88 524.3 (方法b) 237 200946532 實 例 205 OH 1-[3-第三-丁基-5-{3-羥基-丙氧基}苯 基]-2-(6-環丙基甲氧 基-3-亞胺基-8-曱基 -[1，2,4]三唑并[4,3七] 嗒畊-2-基)乙酮鹽酸 鹽 0.83 468.2 (方法b) 實 例 206 DK Ν-曱基-2-{2-[3-第三-丁基-5-(2-輕基乙氧 基)_4_曱氧基-苯 基]-2-氧代乙 基}_3-[迟)-乙基亞胺 基]-7,8-二曱基-2,3-二 氫-[1,2,4]三。坐并 [4,3-b]嗒啡-6-羧醯胺 鹽酸鹽 0.76 513.3 (方法b) 實 例 207 EH 二 N-乙基-2-{2-[3-第三-丁基-5-(2-輕基乙氧 基)-4-曱氧基-苯 基]-2-氧代乙基}-7,8_ 二曱基-3-[(E)-曱基亞 胺基]-2,3-二氫-[1，2,4] 三唑并[4,3七]嗒畊-6-羧醯胺鹽酸鹽 0.77 513.3 (方法b) 238 200946532 (Ο
實 例 208 CH N-甲基-2-{2-[3-第三-丁基-5-(2-^基乙氧 基)-4-曱氧基-苯 基]-2-氧代乙基}-7,8_ 二甲基-3-[〇E)-曱基亞 胺基]-2,3-二氫-[1，2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊-6-羧醯胺鹽酸鹽 0.75 499.2 (方法b) 實 例 209 QH 1-[3-第三-丁基-5-(4-羥基-丁氧基)苯 基]-2-(6-環丙基曱氧 基-3-亞胺基-8-甲基 -[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-2-基)乙酮鹽酸 鹽 0.85 482.2( 方法b) 實 例 210 CM OH 1-[3-第三-丁基-5-(3-羥基-丙氧基)〜4-甲氧 基苯基]-2-(6-乙氧基 -8-乙基-3-亞胺基-7-曱基_[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-2-基)乙酮 鹽酸鹽 1.02 500.4 (方法b) 實 例 211 OH ^ F^ZF -f-yr" ° 1-[3-第三-丁基-5-(3-羥基-丙氧基)-4-曱氧 基苯基]-2-{6-乙氧基 1.04 568.3 (方法b) 239 200946532 -7,8-二曱基 -3-[(E)-2,2,2-三氟乙 基亞胺基]-[1,2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊-2-基}乙酮鹽酸鹽 實 例 212 CIH 1-[3-第三-丁基-5-(2-羥基-乙氧基)苯 基]-2· {6-乙氧基-7,8-二曱基-3-[(E)-2,2,2-三氟乙基亞胺 基]-[1,2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-2-基}乙 酮鹽酸鹽 1.01 524.3 (方法b) 實 例 213 OH «ο-^ 1-[3-第三-丁基-5-(2-羥基-乙氧基)苯 基]-2-(6-乙氧基-7,8-二甲基-3-[(E)-2,2,2-三氟乙基亞胺基] -[1,2,4]三唑并[4,3七] 嗒畊-2-基)乙酮鹽酸 鹽 1.02 500.4 (方法b) 實 例 214 OH 1-[3-第二丁基-5·(3_ 羥基-丙氧基)-4-甲氧 基苯基]-2-(3 -亞胺基 -7,8-二曱基-6-丙氧基 1.02 500.3 (方法b) 240 200946532 -[1，2,4]三唾并[4,3七] 嗒畊-2-基乙酮鹽酸鹽 實 例 215 CIH 、。: 1-[3-第三-丁基-5-(2-經基-乙氧基)苯 基]-2-(3-亞胺基-6-異 丙氧基-7,8-二甲基 -[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-2-基乙酮鹽酸鹽 0.98 456.3 (方法b) 實 例 216 CIH 1_[3_ 第三-丁基-5-(2-羥基乙氧基)苯 基]-2-(3-亞胺基-7,8_ 二曱基-6-丙氧基 -[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-2-基)乙酮鹽酸 鹽 0.98 456.3 (方法b) 實 例 217 CIH ， 1-[3-第三-丁基-5-(3-經基-丙氧基)-4-甲氧 基苯基]-2-[3-亞胺基 -6-(2-曱氧基-1-曱氧 基-甲基乙氧基)-8-曱 基-[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-2-基]]乙 酮鹽酸鹽 0.8 546.3 (方法b) 241 200946532 實 例 218 κ—)--1* l-[3-第三-丁基-5-(2-羥基-乙氧基)苯 基]-2-(6-乙氧基-3-亞 胺基-8-三氟^曱基 -[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-2-基)乙酮鹽酸 鹽 0.97 482.3 (方法b) 實 例 219 CIH HO*^ 1-[3-第三-丁基-5-(3-經基-丙氧基)〜4-曱氧 基苯基]-2-(3-亞胺基 -7,8-二曱基-石-叶匕洛咬 -1-基-[1,2,4]三唑并 [4,3~Ι?]σ·^σ井-2-基）乙嗣 鹽酸鹽 1.01 511.4 (方法b) 實 例 220 Oil·! 1-[3-第三-丁基-5-(2-經基-乙氧基)苯 基]-2-(3-亞胺基-7,8-二甲基-6-σ比嗜·t^-l-基-[1,2,4]三嗅并 [4,3-1)]1^0井-2-基）乙酉同 鹽酸鹽 0.97 467.3 (方法b) 實 例 221 〇H -。 1-[3-第三-丁基-5-(2-羥基-乙氧基)苯 基]-2-(6-乙氧基-8-乙 基-3_亞胺基-7-曱基 0.97 456.3 (方法b) 242 200946532
-[1，2,4]三唑并[4,3七] 嗒畊-2-基)乙酮鹽酸 鹽 實 例 222 an 1-[3-第三-丁基-5-(3-氟-丙氧基)苯 基]-2-(6-乙氧基-3-亞 胺基-7,8-二曱基 -[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-2-基)乙酮鹽酸 鹽 1.04 458.3 (方法b) 實 例 223 CXH 1-[3-第三-丁基-5-(2-氣-乙氧基)苯 基]-2-(6-乙氧基-3-亞 胺基-7,8-二曱基 -[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-2-基)乙酮鹽酸 鹽 1.02 444.3 (方法b) 實 例 224 CM 〇—^ yif^t ο 1-[3-第三-丁基-5-(3-羥基-丙氧基M-曱氧 基苯基]-2-[6-乙氧基 -8-1乙氧基二氟甲 基]-3-亞胺基-[1，2,4] 三唑并[4,3七]嗒啡-2-基]乙酮鹽酸鹽 1.02 552.3 (方法b) 243 200946532 實 例 225 l-[3-第三-丁基-5-(2-羥基-乙氧基)苯 基]-2-(6,8-二乙氧基 -3-亞胺基-[1，2,4]三唑 并井-2-基)乙 酮鹽酸鹽 0.82 458.2 (方法b) 實 例 226 CIH ΤΎίτ^、 1-[3-第三·丁基-4-甲 氧基-5-(2-曱氧基乙 氧基)(苯基)-2_[3-亞 胺基-6-(2-曱氧基-1_ 甲氧基甲基乙氧 基)-8-甲基-[1，2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊-2-基] 乙酮鹽酸鹽 0.85 546.3 (方法b) 實 例 227 CIH N-乙基-2-{2-[3-第三-丁基-5-(2-經基乙乳 基)_4_曱氧基-苯 基]-2-氧代乙 基} _3_[(E)_乙基亞胺 基]-7,8-二甲基-2,3-二 氳-[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-6-羧醯胺 鹽酸鹽 0.78 527.2 (方法b) 244 200946532
實 例 228 CH ]^,>1-二甲基-2-{2-[3-第二-丁基-5-(2-經基 乙氣基)-4-曱氧基-苯 基]-2-氧代乙基}-7,8_ 二曱基-3-[(E)-曱基亞 胺基]-2,3-二氮-[1，2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊-6-羧醯胺鹽酸鹽 0.75 513.3 (方法b) 實 例 229 QH 1-[3-第二-丁基-4-曱 氧基-5-(3-曱氧基丙 氧基)苯基]-2-[3-亞胺 基-6-(2-曱氧基-1-曱 氧基曱基乙氧基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并 [4,3-ΐ>]^σ井-2-基]乙酉同 鹽酸鹽 0.88 560.3 (方法b) 實 例 230 cm 1-[3-第三-丁基-5-(1-曱氧基-1·甲基乙基） 苯基]-2-(6-乙氧基-3-亞胺基-7,8-二曱基 -[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-2-基)乙酮鹽酸 鹽 0.99 454.3 (方法b) 245 200946532 實 例 231 KM l-[3-第三-丁基 -5-(3,3,3-三氟丙氧基) 苯基]-2-(6-乙氧基-3-亞胺基-7,8-二甲基 _[1,2,4]三唑并[4,3七] 嗒畊-2-基)乙酮鹽酸 鹽 0.98 494.2 (方法b) 實 例 232 αμ N，N-二乙基-2-{2-|> 弟二-丁基-5-(2-經基 乙氧基)-4-甲氧基-苯 基]-2-氧代乙基}_8_甲 基-3-[(E)-曱基亞胺 基]-2,3_ 二氫-[1,2,4]三 11 坐并[4,3-b]塔°井_6_叛 醯胺鹽酸鹽 0.78 527.2 (方法b) 實 例 233 Cfi> Ν-乙基-2-{2-[3-第三-丁基-5-(2-經基乙氧 基Μ-曱氧基-苯 基]-2-氧代-乙基}-8-甲-3-[(Ε)-甲基亞胺 基]-2,3_二氳-[1,2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊-6-羧 醯胺鹽酸鹽 0.77 499.2 (方法b) 246 200946532
實 例 234 ΌΗ N，N-二曱基-2-{2-[3-第二-丁基-5-(2-輕基 乙氧基)-4-曱氧基-苯 基]_2-氧代乙基-8-曱 基-3-[(E)-甲基亞胺 基]·2,3-二氳-[1,2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊-6-羧 醢胺鹽酸鹽 0.74 499.2 (方法b) 實 例 235 mt 1-[3-第三-丁基-5-(2-羥基-乙氧基)苯 基]-2-[6-(3-乙基-氧雜 環丁烷-3-基曱氧 基)-3-亞胺基-8-甲基 -[1，2,4]三吐并[4,3-b] 嗒啡-2-基]乙酮鹽酸 鹽 0.78 498.2 (方法b) 實 例 236 not 1-[3-第二-丁基-5-(2_ 羥基-乙氧基)苯 基]-2-[3-亞胺基-8-曱 基-6-(3-甲基氧雜環 丁烷-3-基曱氧基 -[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-2-基)乙酮鹽酸 鹽 0.75 484.2( 方法b) 247 200946532 實 例 237 κγ^ 'l-[3-第三-丁基-5-(2-羥基-乙氧基)苯 基]-2-[3-亞胺基-8-曱 基-6-(氧雜環丁烷-3-基氧)-[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-2-基]乙酮 乙酸鹽 0.73 456.2 (方法 b) 實 例 238 2-{2-[3-第三-丁基 -5-(2-經基-乙氧基)-4_ 曱氧基-苯基]-2-氧代-乙基}-8-曱基-3-[(E)-甲基亞胺基]-2,3-二 氫-[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-6-羧酸曱 基醯胺鹽酸鹽 0.76 485.2 (方法 b) 實 例 239 2-{2-[3-第三-丁基 -5-(2-經基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-氧代-乙基}-8-曱基-3-[(E)-甲基亞胺基]-2,3-二氫 -[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-6-羧酸甲基醯胺 鹽酸鹽 0.80 527.2 (方法 b) 248 200946532 實 例 240 丫 CH __ ----------- 1·[3-第三-丁基-5-(2-羥基-乙氧基)-苯 基]-2-(3-亞胺基-6,8- 二異丙氧基-[1,2,4]三 唑并[4,3七]嗒__2_ 基)-乙酮鹽酸轉 〇.9〇 486.3 (方法 b) 藥學的實例 PARI測定法：PAR1_介導的血小板凝集之抑制 物質之藥學的試驗係在96-孔格式板中進 TRAP (凝血酶受體_活化的胜肽）誘發的血小板凝集= 5 用。為此，從健康的自願者抽取血液至含有2毫^的 3.13%檸檬酸鈉溶液之20毫升的注射管内。在X旦 下予以離心20分鐘，分離出富含血小板的血漿(pRp)， 對每毫升的PRP’混合入1微升的PGE1溶液(溶於乙醇， 500微克/毫升）。在室溫下培育5分鐘後，在12〇χ§下’ 1〇 離心15分鐘以除去白血球，將不含有白血球之PRP以 5毫升的量移置入15毫升的pp管内，在36〇 χ g下離 心15分鐘，使血小板形成丸粒，然後傾倒除去血漿， 伙5耄升的PRP取得之血小板沈澱物被再懸浮於
Tyrode’s (120 mM NaCl、2.6 mM KC卜 12 mM NaHC03、 15 0.39 mM NaH2P04 x H20、10 mM HEPES、0.35% BSA、 5.5 mM葡萄糖，pH 7.4)，並以Tyrode’s將血小板的濃 度調整成3 x l〇5/微升。再將13毫升的此種細胞懸浮液 混合以866微升的1〇 mM CaCl2溶液，吸取其中120微 升至含有15微升將被測試之物質的96-孔板内之各孔 249 200946532 5 10
内。在室溫下暗處培育30分鐘後，加入15微升作為興 奮劑的TRAP溶液(70-100 μΜ)，於37。〇下，振搖中， 使用SpectraMax 340，在650 nm下記錄2〇分鐘之動力 學。計算出負對照組(Tyr〇de，s/DMs〇)及正 升的興奮劑麵〇)的曲線下之面積，差異被校 100%值。受試的物質以一系列稀釋物被吸取重覆二 人测4，對於各物質濃度同樣地進行AUC測定，計算 才目對於對驗之爾的抑财分比，基於抑制的百分 H根據四參㈣絲式，藉㈣線性_分析計算出
表1為所得的結果。 表1: 實例e 灰小板凝集之抑 jj IC5〇 [μΜ] ------- 實例號 碼 ---- 血小板凝集之抑 制 ic50 γ_ι ^----- 1 1 c 0.65 2 1.6 J 16 〜 8.5 —-—. 7 0.158 77 0^127_ 66 一—--- 0.025 A 0.009 85 0.059 90 108 ^.012 98 -----— 0.334 0.016 pARi結合試驗 物曾ΐ成的物f於—種PAR1結合試驗中被檢視。測 奮#丨文否可抑敎獻上所知被放射性地標記之pA R1 結合在 PAR1 受體（Ho-Sam Ahn，Mol Phai
G 250 15 200946532 51:350-356, 1997)。 人類PARI受體暫時地被表現於粉斑夜蛾(High Five insect)細胞内，從這些細胞’在48小時後’藉由 標準方法產生膜製劑’等分地置入於10 mM Tris-HCl; 5 0.3 mM EDTA; 1 mM EGTA; 250 mM 蔗糖，pH 7.5，被儲 存於-80°C下。 物質被與膜在室溫下預培育15分鐘，然後加入螢 光配體 (radioligand)(ALA-(para-F-Phe)-Arg-ChA-homoArg-(3,4 ίο -3H-Tyr)-NH2;約為 40 Ci/mMol)。在試驗緩衝液(50 mM Tris-HCl; 10 mM MgCl2; 1 mM EGTA; 0.1% BSA; 2% DMSO)内之螢光配體的濃度為20 nM，膜的量為1毫克 /毫升’培育60分鐘後’取25微升的混合物至96-孔
MultiScreenHTS FB 微滴定過濾板(得自 Millipore)内， 15 此過濾板已事先在室溫下經〇.75%水性聚乙二胺溶液處 理過5小時。其後，使用真空萃取，各孔以3〇〇微升的 緩衝液(50 mM Tris-HCl; 10 mM MgCl2; 1 mM EGTA)洗 滌四遍，然後將板子乾燥過夜，對每孔加入100微升的 閃爍劑，6小時後，此板子被置於一種WallacMicr〇Beta 2〇 (得自PerkinElmer)液體閃爍計數器内分析，此非專性的 結合係在100 μΜ的SCH79797(PAR-1拮抗劑；得自 T〇ms，Cat. No. 1592)存在下測定並從所有的測量被減 ，。所用的1GG%值係不含抑制劑之對照組值。使用四 參數的方程式，藉助於雜性回歸分析，由物質稀釋系 25 歹的抑制％計算出IC5G。表2為所得的結果。 表2: 251 200946532 實例號碼 抑制結合 IC5〇 [μΜ] 實例號碼 抑制結合 IC5〇 [μΜ] 14 0.279 178 0.126 26 1.1 186 0.119 50 0.631 197 0.149 56 24 199 0.206 76 0.951 207 0.174 84 9.8 215 0.219 89 0.107 221 0.155 101 1.4 222 0.416 117 0.098 230 0.234 127 2.5 236 1.4 144 0.827 161 0.365 163 0.364 168 0.257 174 0.183 252

Claims (2)

  1. 200946532 十、申請專利範圍: 1.式I之化合物
    及/或式I化合物的任何立體異構物或互變異構物及/或 這些型式以任意比例組成之混合物，及/或式I化合物的 生理上相容的鹽，其中
    Q1為一個氫原子、-(CrC6)-烷基、-(C3-C6)-環烷基、 -OH、-〇-(Ci_C6)-烧基或-0-(C3_C6)-環烧基，其中燒 基及環烷基各為無取代的或獨立地經1、2或3個的 -(CrC4)-烷基、-(C3-C6)-環烷基、OH、-0-(CVC6)•燒 基或-0-(C3-C6)-環烷基之取代基取代，其中烷基或複 烷基中的一些或全部的氫原子可被取代成氟原子， Q2及Q3為相同或相異且各自獨立地為一個氫原子、 -(Q-Q)·烷基或-(CrC6)-環烷基，其中在烷基或環燒 基中的一些或全部的氫原子可被取代成氟原子， R1，R2及R3為相同或相異且各自獨立地為一個氫原 子、-(CVCJ-烧基、-(c3_C6)-環烧基、燒 基、-o-(c3-c6)-環权基、-(c〇-c4)-伸烷基 -C(0)_N(R11)-R12、-(c〇，C4)_伸烷基-c(〇)_〇-Rll、 -(Co-Q)-伸烷基-c(〇)-Ru、-(c〇-c4)-伸烷基 -N(R11)-R12、-(C〇-C4)-伸烷基-N(R11)-C(〇)-R12、鹵 253 20 200946532 素、OH、_CN、·Ν02、-S02CH3、-S02CF3、-SF5、 -Si[-(crc4)-烷基]3、-(c】-c6)-伸烷基-〇-(crc6)-烷 基、_0-(CrC6)-伸烷基烷基、-CKCVQ)-伸烷基-(G-Cu)-芳基’其中芳基為無取代的或獨立地 5 經1、2或3個的-O-CCVQ)-烷基、_(crc4)_烷基、 〇H、-(C3-C6)-環烷基或 _〇_(C3_C6)_ 環烷基、 -〇-(Ci-C4)-伸烧基_(C3-C6)-環烧基、_(c4-Ci5)-Het 之 取代基取代’其中Het為無取代的或獨立地經1、2 或3個的-(CrC4)-烧基、_(c3-c6)-環烧基、OH、 ίο -o-ccvc)烷基或-〇-(C3-C6)-環烷基、或-CKCVQ)- 〇 伸烧基-CKCrCe)-伸烧基-〇-(crC6)-烧基之取代基取 代，其中烷基、伸烷基及環烷基各為無取代的或獨立 地經卜2或3個的-(CrC4)-烷基、-(C3-C6)-環烷基、 OH、-CKCi-Q)-烷基、-(C6-C14)-芳基之取代基取代， 15 其中芳基為無取代的或獨立地經1、2、3、4或5個 的鹵素、-(CVC4)-烷基、-(C3-C6)-環烷基、OH、 -〇-(CVC6)-烷基或-0-(C3-C6)-環烷基、-(C4-C15)-Het ^ 之取代基取代，其中Het為無取代的或獨立地經1、 2、3、4 或 5 個的鹵素、-(CrC4)-烧基、-(C3-C6)-環 20 烧基、〇H、-〇-(Ci_C6)-烧基或-0-(C3-C6)-環烧基、或 -〇-((Vc6)-環烷基之取代基取代，或其中於烷基、伸 烧基或環烷基中的一些或全部的氫原子可被取代成 氟原子，或 R1及R2或R2及R3,與彼等各自附接的環原子一起形 25 成一個5_至8-成員的環，其中環僅由碳原子組成或 這些原子之1、2或3個被取代成氮、氧或硫原子’ 254 200946532 ^中環為無取代的或獨立地經i或2個的_(CVC4)-烷 广、-(C3-C6)-環烷基、OH、七_(CrC6)院基或 （C3<：6)-環烷基之取代基取代，其中位於所形成的 八立L成員的環中，以及於烷基或環烷基中的一些或 王4的氣原子可被氟取代，
    15
    20 Rl2各自獨立地為一個氫原子、-(CrC6)-烷基、 二q)-環烷基、-(C0-C4)-伸烷基_(c6_Ci4)_芳基，其 方基為無取代的或獨立地經1、2或3個的 f (c】-c6)_烧基、_(crc4)-烧基、0H、_(C3_C6)_環烷 土或 ~〇-(C3-C6)，環烧基、-(Co-Q)-伸烷基 _(CrCi5)_Het ^取代基取代，其中Het為無取代的或獨立地經1、 ' 3、4或5個的鹵素、_(CrC4)·烷基、 烷基、OH、-0-(C】-C6)-烧基或_〇_(c3_c6)_環炫基、 -S〇2CH3或-S〇2CF3之取代基取代，其中於烷基、伸 烷基或環烷基中的一些或全部的氫原子可被取代成 氟原子，或 在”N(R11)-R12”及”N(Rll)_c(〇)-R12i，片斷中之 R11 及 R12代表一種5-至8-成員的環，其與氮原子，，N，，或 N-C(O)基一起形成環狀胺類、亞醯胺類或内醯胺 類，其含有至高達2個另外的挑選自N、〇及s之雜 原子，其中環為無取代的或獨立地經1或2個的 -(CVQ)-炫基、烧基、〇H、_〇_(Ci_C6)_^ 基或-O-CCVC6)·環烷基之取代基取代’其中位於所形 成的5-至8-成員的環申，以及於烷基或環烷基中的 一些或全部的氫原子可被氟取代， 尺4，尺5，尺6’！17及1^8為相同或相異且各自獨立地為 255 25 200946532 一個氫原子、-(crc6)-烷基、-(CVC6)-環烷基、OH、 _CN、-N02、-C4Cl_C8)_烷基、_0-(c3-C6)·環烷基、 -(C〇-C4)-伸烷基 _(c〇)-N(R21)-R22、-S02CH3、 _S02CF3、_(CcrC4)-伸烷基-C(0)_0-R21、鹵素、-SF5、 5 -(C〇-C4)-伸烷基-C(0)-R21、-(Co-Q)-伸烷基 -N(R21)-R22、-(C〇_C4)_伸烷基 _N(R21)_C(〇)_R22、 -(CVC6)-伸烷基烷基、-(C〇-C6)-伸烷基 -O-CCVQ)-伸烷基_0_(CrC6)_烷基、 基]3、-(C0-C6)-伸烷基_〇_(Cl-C4)-伸烷基_(C3_c6)_環烷 10 基、-(c〇-C6)-伸烷基-〇-(C0-C6)-伸烷基-(C6-C14)-芳 基’其中芳基為無取代的或獨立地經1、2或3個的 CKCVC^)·烧基、-(CrQ)-烧基、OH、-(C3-C6)-環烧 基或-〇-(C3-C6)_環烷基，或-(Q-Cy-Het之取代基取 代，其中Het為無取代的或獨立地經1、2或3個的 15 _〇_(Ci_C6)-烧基、烧基、OH、-(C3-C6)_環燒 基或-CKCH：6)-環烷基之取代基取代，其中烷基、伸 烧基及環烧基各為無取代的或獨立地經1、2或3個 的_(Ci_C4)-烧基、-(C3-C6)-環烧基、OH、-〇_(c c ) 烷基、-(CVCm)-芳基之取代基取代，其中芳基為 1無6取 20 代的或獨立地經1、2、3、4或5個的鹵素、J 二 '、v^l~C4)- 烧基、-(Q-C6)-環烷基、OH、-CHCVC6)·燒基或 -0-(C3-C6)-環炫基、-(C4-C15)-Het之取代基取代，^ 中Het為無取代的或獨立地經1、2、3、4十e 4或5個的 鹵素、-(C]-C4)-烧基、-(C3-C6)-環燒基 φ OH、 25 -0-(c〗-c6)-烷基或-o-(c3-c6)-環烷基，或七 環烷基之取代基取代，其中於烷基、伸烷基或環产i 256 200946532 中的一些或全部的氫原子可被取代成氟原子，或 R4及R5 ’ R5及R6，R6及R7或R7及R8，與彼等各 自附接的環原子一起形成一個5_至8-成員的環，其 中環僅由碳原子組成或這些原子之1、2或3個被取 5 代成氮、氧或硫原子，其中環為無取代的或獨立地經 1或2個的-(Q-Q)-烧基、-(c3-C6)-環烧基、0H、 -〇-(CrC6)-烷基或-CKCVC6)·環烷基之取代基取代， 其中位於所形成的5-至8-成員的環中，以及於烧基 或環烷基中的一些或全部的氫原子可被氟取代， ίο R21及R22各自獨立地為一個氫原子、_(CrC6)_烷基、 -(CVC6)-環烷基、-(C0-C4)-伸烷基-(C6-C14)-芳基，其 中务基為無取代的或獨立地經1、2或3個的 -〇-(CrC6)-烷基、-(CrC4)-烷基、〇H、-(C3-C6)-環烷 基或-chq-C6)-環烧基、-(C(rC4)_ 伸烧基 _(CVCi5)_Het 15 之取代基取代，其中Het為無取代的或獨立地經1、 2、3、4或5個的鹵素、-(Q-Q)-烷基、-(C3-C6)-環 烧基、OH、-0-(CrC6)-烷基或-CKC3-C6)-環烷基、 •S〇2CH3或-S〇2CF3之取代基取代，其中於烷基、伸 烧基或環烷基中的一些或全部的氫原子可被取代成 20 氣原子，或 在"N(R21)-R22，，及"N(R21)-C(0)-R22"片斷中之 R21 及 R22代表一種5-至8-成員的環，其與氮原子”.N”或 ”N-C(〇)"基一起形成環狀胺類、亞醯胺類或内醯胺 類’其含有至高達2個另外的挑選自Ν、Ο及S之雜 25 原子’其中環為無取代的或獨立地經1或2個的 -(CVC4)-烷基、_(c3-C6)-環烷基、OH、-〇-(CrC6)_烷 257 200946532 基或-0-(C3-C6)-環烷基之取代基取代，其中位於所形 成的5-至8-成員的環中，以及於烷基或環烷基中的 一些或全部的氫原子可被氟取代。 2.根據申請專利範圍第1項中式I之化合物，其中 Q卜Q2及Q3為相同或相異且各自獨立地為一個氣 原子、-(CrC6)-烧基或環院基，其中烷基或 環烧基中的一些或全部的氫原子可被氟取代， Rl，R2及R3為相同或相異且各自獨立地為氫原子、 -(CVC6)-烧基、-(C3-C6)-環烧基、-〇_(crc8)-烧基、 -o-(c3-c6)-環烧基、_(C(rC4)_伸燒基❹ -C(0)_N(R11)-R12、_(C〇-C4)-伸烧基 _c(〇)-〇-Rii、 -(C0-C4)-伸炫基-C(0)-R11、-(c0-C4)-伸烧基 ->1(1111)-1112、-((：0-(：4)-伸烷基_：^(1111)-(：(〇)-1112、齒 素、OH、-CN、-N02、-S02CH3、-S02CF3、-SF5、 -Si[-(CrC4)-烧基]3、-(CrC6)-伸烧基-CKq-Q)-燒 基、-CKCVQ)-伸烧基-CKCi-Q)-烧基、-〇-(C〇-C4)-伸烧基-(CVCm)-芳基’其中芳基為無取代的或獨立地 經1、2或3個的-〇-(CrC6)-烷基、-(Q-C4)-烷基、 ❹ OH、-(CrC6)-環烧基或-〇_(c3-C6)-環烷基、 -CKC1-C4)-伸烧基-(C3-C6)-環烧基、-(c4-C15)-Het 之 取代基取代，其中Het為無取代的或獨立地經1、2 或3個的-(CrQ)-烷基、-(C3-C6)-環烷基、OH、 -CKCi-Ce)-烧基或-0-(C3-C6)-環院基，或 伸烧基伸烧基烧基之取代基取 代’其中烷基、伸烷基及環烷基各為無取代的或獨立 地經卜2或3個的-(Q-C4)-烷基、_(c3-C6)-環烷基、 258 200946532 OH、-〇-(Cl_C6)_烷基、_(c6_Ci4)_芳基之取代基取代， 其中芳基為無取代的或獨立地經1、2、3、4或5個 的鹵素、_(Ci-C4)-烧基、-(C3-C6)-環烧基、〇H、 •〇_(Ci-C6)·烧基或_〇-(C3-C6)-環烧基、_(c4-C15)-Het 5 之取代基取代，其中Het為無取代的或獨立地經1、 2、3、4或5個的鹵素、-(CrC4)-烷基、-(CVQ)-環 烧基、OH、-CKCVQ)-烷基或-〇-(C3-C6)-環烷基，或 -ckcvc：6)·環烷基之取代基取代，或其中於烷基、伸 烷基或環烷基中的一些或全部的氫原子可被取代成 10 氟原子， 條件為：Rl、R2或R3中至少一者不為氫原子，或 R1及R2或R2及R3,與彼等各自附接的環原子一起形 成一個5-至8-成員的環，其中環僅由碳原子組成或 這些原子之1、2或3個被取代成氮、氧或硫原子， 15 其中環為無取代的或獨立地經1或2個的-(CVC4)-炫 基、-(C3-C6)-環烷基、〇H、-0-(CrC6)-烷基或 _0-(C3-C6)-環烷基之取代基取代，其中位於5至8_ 成員的環中’位於烷基或環烷基中的一些或全部的氫 原子可被氟取代， 20 R11及R12各自獨立地為一個氫原子、-(CrC6)-烷基、 -(C3-C6)-環烧基、-(c0_c4)_伸炫芳基，其 中芳基為無取代的或獨立地經1、2或3個的 -◦-(Cl_C6)_烧基、-(CrC4)-烧基、OH、-(C3-C6)-環烷 基或-0-(C3-C6)-環烧基、(c0-C4)-伸烧基-(C4-C15)-Het 25 之取代基取代，其中Het為無取代的或獨立地經1、 2、3、4 或 5 個的鹵素、_(Cl_C4)_ 烧基、_(C3_C6)_ 環 259 200946532 烷基、OH、-0-(CrC6)-烷基或_〇_(C3_C6)_環烷基、 -S〇2CH3或-S〇2CF3之取代基取代，其中於烷基、亞 燒基或環烧基中的一些或全部的氫原子可被取代成 氟原子，或 5 在'N(R11)-R12"及”N(Rll)-C(〇)-R12，，片斷中之 R11 及 R12代表一種5-至8-成員的環，其與氮原子"N”或 N-(CO)”基一起形成環狀胺類、伸醯胺類或内醯胺 類’其含有至尚達2個另外的挑選自n、〇及S之雜 原子’其中環為無取代的或獨立地經1或2個的 ίο -(Cl_C4)-烧基、_(C3_C6)-環烧基、〇H、院❹ 基或-CKCrC6)-環烷基之取代基取代，其中位於烷基 或％烧基中的一些或全部的氫原子可被氣取代， 似’115，116，117及118為相同或相異且各自獨立地為 一個氫原子、-(CVC6)-烷基、-(C3_C6)-環烷基、0H、
  2. 15 -CN、-N02、-〇-(Cl-C8)_烷基、-〇-(C3-C6)-環烷基、 -(OrC4)-伸烧基 _(CO)-N(R21)-R22 、-S02CH3 、 -S02CF3、-(CVC4)·伸燒基-C(0)-0-R21、鹵素、_SF5、 -(C〇-C4)-伸烷基-C(0)-R21、-(C0-C4)-伸烧基 〇 -N(R21)-R22、-(C0-C4)-伸烷基-N(R21)-C(〇)-R22、 2〇 -(Ci-C6)-伸烧基-〇-(Ci_C6)-烧基、-(C〇-C6)-伸院基 -CKCVC6)-伸烷基_0-(CrC6)-烷基、-Si[-(crc4)-燒 基]3、-(C〇-C6)-伸燒基-〇-(Ci_C4)-伸烧基-(C3-C6)-環炫^ 基、-(C〇-C6)-伸烧基-〇-(C(rC6)-伸烧基-(C6-C14)-芳 基，其中芳基為無取代的或獨立地經1、2或3個的 25 -〇-(CVC6)-烷基、_(C「C4)-烷基、OH、-(C3-C6)-環燒 基或-0-(C3-C6)-環烧基，或-(CVCy-Het之取代基取 260 200946532 代’其中Het為無取代的或獨立地經1、2或3個的 (ΑΆ)-烧基、-(CVC4)-烧基、〇H、-(C3-C6)-環烧 基或-〇-(QrC6)-環烷基之取代基取代，其中烷基、伸 烷基及環烷基各為無取代的或獨 立地經1、2或3個 的-(crC4)-烧基、·(CrQ).環烷基、〇H、
    15
    20 烷基、-(CVCh)-芳基之取代基取代，其中芳基為叙 ^的或獨立地經卜2、3、4或5個的鹵素、_(Ci= 、元基、-(C3-C6)-環烷基、〇H、办仏以烷基或 ^Kcvc：6)·環烷基、_(C4_Ci5) Het之取代基取代，其 Het為無取代的或獨立地經1、2、3、4或5個^ n素、-(CrC4)-燒基、_(C3-C6)-環烷基、OH、 --〇Vc6)-烧基或_0_(C3_C6)_環烧基、或 ^基之取代基取代，或其中麟基、狀基或環烧 ^的-Μ全部的氫原子可被取代成氣原子， 條 ^:R4、R5、R6、RMR8t ，R5 ’ R5及R6，R6及R7或R7及R8，與彼等各 附接的環原子—起形成—個5_至8_成員的環，其 %僅由碳原子組成或這些原子之1、2或3個被取 '成氮A或硫原子’其中環為無取代的或獨立地經 或 2 個的-(Cl_C4)-燒•基、_(C3-C6)-環烧基、OH、 基或環烧基之取代基取代， =位於卿成的5_至8_成㈣環中，以及於烧基 或械基巾的-些或全部的氫料可被氟取代， 1及R22各自獨立地為一個氫原子、_(c〗_c6)_烷基、 (c3-c6)-環烧基、-(c〇_C4)_伸燒基_(C6_Ci4)_芳基，其 261 25 200946532 中芳基為無取代的或獨立地經1、2或3個的 -CKCVC6)-烷基、-(CVC4)-烷基、OH、-(C3-C6)-環烷 基或-0-(C3-C6)-環烷基、-(C〇_C4)_ 伸烷基-(C4-C15)-Het 之取代基取代，其中Het為無取代的或獨立地經1、 2、3、4 或 5 個的鹵素、_(Cl_C4)-烧基、-(C3-C6)-環 烷基、oh、-ckq-q)-烷基或-o-(c3_c6)-環烷基、 _S〇2CH3或-so2cf3之取代基取代，其中於烷基、伸 炫*基或環烷基中的一些或全部的氫原子可被取代成 親*原子，或 在"N(R21)_R22”及，'N(R21)-C(0)-R22，，片斷中之 R21 及 R22代表一種5-至8-成員的環，其與氮原子”N，，或 "N-C(O)”基一起形成環狀胺類、亞醯胺類或内醯胺 類’其含有至高達2個另外的挑選自N、〇及s之雜 原子，其中環為無取代的或獨立地經1或2個的 -(Ci-Cd"·烧基、-(c3-C6)-環烧基、〇H、-烧 基或-0-(C3-C6)-環烷基之取代基取代，其中位於所形 成的5-至8-成員的環中，以及於烷基或環烷基中的 —些或全部的氫原子可被氟取代。 3.根據申請專利範圍第1或2項中式I之化合物，其中 Q1 ’ Q2及Q3為相同或相異且各自獨立地為一個氫 原子、-(CrC6)-燒基或-(CrC6)-環院基，其中於烧基 或環烷基中的一些或全部的氫原子可被氟取代， ’ R2及R3為相同或相異且各自獨立地為一個氫原 子、-(Ci-C6)-烧基、-(C3-C6)-環烧基、-〇、(c〗_c8)_烧 基、-CKC3-C6)-環烷基、-(CVC士伸烷基 -C(0)-N(R11)-R12、-(C〇-C4)-伸烷基 _C(〇)_〇 R11、 262 200946532 -(C〇-C4)-伸烧基-C(0)-R11、_(C0-C4)-伸烧基 -N(R11)-R12、-(C〇-C4)-伸烷基-N(R11)-C(0)-R12、鹵 素、OH、-CN、-N02、-S02CH3、-Si[-(CrC4)-烷基]3、 -(Ci-C6)-伸炫基-0-(ίν(Ι：6)-烧基、-〇-(CrC6)-伸烧基 -CKCrCy-烧基、伸烧基-(C6-C14)-芳基、 -CKCrCd-伸烧基-(C3-C6)-環烧基、-(C4-C15)-Het 或 -CKCVCy-伸烧基-CKCVQ)-伸炫基-〇-(CrC6)-烧 基，其中烷基、伸烷基及環烷基各為無取代的或獨立 地經卜2或3個的-(CVQ)-烷基、-(C3-C6)-環烷基、 OH、-0-(CrC6)-烧基或-〇-(c3-C6)-環烧基之取代基取 代，或其中於烷基、伸烷基或環烷基中的一些或全部 的氫原子可被取代成氟原子， 條件為：Rl、R2或R3中至少一者不為氫原子，或 R1及R2或R2及R3’與彼等各自附接的環原子一起形 成挑選自包括下述之一種環：2,3,5,6,7,8-六氫 -1，2,3&，4,5,8-六氮雜-環戊烧[15]萘；2,6,7,8-四氫-311-5_ 氧雜-l，2,3a，4,8-五氮雜-環戊烧[b]萘；2,3,6,7-四氫 -5,8·二氧雜-l，2,3a，4-四氮雜環戊烷[b]萘；2,3,6,7_四 氫-5H-8-氧雜-l，2,3a,4,5-五氮雜-環戊烷[b]萘； 2,6,7,8-四氫-3H-5-硫雜-1,2,33,4,8-五氮雜-環戊烷问 萘；2,3,6,7,8,9-六氫-1,2,3&，4,6,9-六氮雜_環戊烧[&]_ 萘；2,3-二氫-5,7-二氧雜-1，2,33,4-四氮雜-5_二環戊二 烯聯苯；2,6,7,8-四氫-3H-環戊烧[d][l，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊；2,7,8,9-四氫-311-環戊烷[(1][1，2,4]三唑并 [4,3-b]塔畊以及2,3,6a，9a-四氫-[1，3]二喔茂并 [4,5-(1][1，2,4]三唑并[4,3-1)]嗒畊，其中環為無取代的 263 200946532 或獨立地經1或2個的-(CrC4)-烷基、_(CVC6)-環燒 基、OH、-〇(CrC6)-烧基或-CKCVC6)-環烷基之取代 基取代’其中於烧基或環烧基中的一些或全部的氫原 子可被取代成氟原子， 5 R11及R12各自獨立地為一個氳原子、境基、 -(C3-C6)-環炫•基、-(C〇-C4)-伸燒基-(c6-C14)-芳基、 -(C0-C4)-伸炫基-(C4-C15)-Het、-S02CH3 或-S02CF3， 其中於炫基、伸烧基或環烧基中的一些或全部的氯原 子可被取代成氟原子，或 10 ”N(R11)-R12” 及 ”N(R11)-C(0)-R12"斷片中之 R11 及 〇 R12代表挑選自包括下述之一種5-至8-成員的環：氮 雜環丁烧基、Π比洛^疋基、六鼠°比基、六氫B比VJ井基、 氮呼基、嗎嘛基、硫嗎琳基、吼ρ各咬_2,5·二酮基、六 氫吡啶-2,6-二酮基、六氫吡畊-2,6-二酮基、嗎啉_3,5_ 15 二酮基、Β比洛咬-2-酮基、六氫η比咬_2-酮基、六氫叶匕 °井-2-酮基及嗎淋-3-酮基，其中環為無取代的或獨立 地經1或2個的-(CrC4)-烧基、-(C3-C6)-環烧基、〇Η、 -0-(CrC6)-烧基或-0-(C3_C6)-環烧基之取代基取代， 〇 其中於烧基或環院基中的一些或全部的氫原子可被 2〇 氟取代， 尺4’115’116’117及118為相同或相異且各自獨立地為 一個氫原子、-(CrQ)-烷基、-(C3-C6)-環烷基、〇H、 -CN、-N〇2、-O-(Ci-Cs)-烧基、-0-(C3_C6)-環烧基、 -(c0-c4)-伸烷基-(CO)-N(R21)-R22、-S02CH3、 25 _S〇2CF3、-(C〇-C4)-伸烷基-C(0)-0_R2卜鹵素、_sf5、 -(C〇-C4)-伸烷基-C(0)-R21、-(C(rC4)-伸烷基 264 200946532 -N(R21)-R22、-(C(rC4)-伸烷基-N(R21)-C(0)-R22、 -(Ci_C6)-伸烧基-0-(Ci_C6)-烧基、-(C〇-C6)-伸烧基 -〇-(Ci_C6)-伸烧基-〇-(Ci_C6)-烧基、-Si[-(Ci_C4)-烧 基]3、-(C〇-C6)-伸焼*基-〇-(Ci_C4)-伸烧基-(C3-C6)-環烧 5 基、-(c0-c6)-伸烷基-0-(C(rC6)-伸烷基-(c6-c14)-芳基 或-(C4-C15)-Het，其中烷基、伸烷基及環烷基各為無 取代的或獨立地經經1、2或3個的-(CrC4)-烷基、 -(C3-C6)-環烷基、OH、-O-CCVQ)-烷基、-(C6-C14)-芳基之取代基取代，其中芳基為無取代的或獨立地經 ίο 1、2、3、4或 5個的鹵素、燒基、-(C3-C6)- 壤燒基、OH、-0-(Ci_C6)-燒基或-0-(C3-C6)-壞烧基、 -(C4-C15)-Het之取代基取代，其中Het為無取代的或 獨立地經1、2、3、4或5個的鹵素、-(CVQ)-烷基、 -(C3-C6)-環烷基、OH、-o-ccvq)-烷基或-o-(c3-c6)-15 環烷基、或-〇-(C3-C6)-環烷基之取代基取代，或其中 於烷基、伸烷基或環烷基中的一些或全部的氫原子可 被取代成氟原子， 條件為：R4、R5、R6、R7或R8中至少一者不為氫原子， 或 20 R4及R5，R5及R6，R6及R7或R7及R8，與彼等各 自附接的環原子一起形成一種5-至8-成員的挑選自 包括下述之環：2,3-二氳苯并[1，4]二噁畊；3,4-二氫 -2H-苯并[1，4]噁畊；1，2,3,4-四氫-喹噁啉；苯并[1，3] 二噁茂；3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噻畊及2,3,4,5-四氫 25 -1H-苯并[b][l,4]二氮呼，其中環為無取代的或獨立地 經1或2個的-(C1-C4)-烧基、-(〇3-匚6)-壤烧基、OH、 265 200946532 10 15
    20 -0-(crc6)絲或_0%·〇魏基之取代基取代， 其中於烧基或魏基巾的—些或”的氫原子可被 取代成氟原子， R2i及R22各自獨立地為一個氯原子、_(Ci_c㈣夷、 -(C3-C6)-環燒基、·((；ν(：4)_伸院基_(C6_CA芳 -(C0-C4)·躲基 _(c4_Ci5>Het、_s〇2CH3 或观^， 其中於烧基、伸燒基或環烧基中的一些或全部的氣原 子可被取代成氟原子，或 ’ N(R21)-R22” 及"N(R21)-C(〇)-R22n 斷片中之 R21 及 R22代表挑選自包括下述之一種5_至8_成員的環：氮 雜锿丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、 氮呼基、嗎琳基、硫嗎琳基、吡洛咬_2,5_二酮基、六 氫吡啶-2,6-二酮基、六氫吡畊_2,6_二酮基、嗎琳_3,5_ 二酮基、吡咯啶-2-酮基、六氫吡啶_2·酮基、六氫吡 畊-2-酮基及嗎啉_3-酮基，其中環為無取代的或獨立 地經1或2個的-(Cl_C4)_烧基、-(C3_C6)_環烷基、〇H、 -〇-(Ci-C6)-烧基或_〇-(C3_C6)_環烧基之取代基取代， 其中於烷基或環烷基中的一些或全部的氫原子可被 取代成氟原子。 4.根據申請專利範圍第1至3項中式I之化合物，其中 Q1 ’ Q2及Q3為相同且各為一個氮原子， R1 ’ R2及R3為相同或相異且各自獨立地為一個氫原 子、-(CrC6)-烧基、-CHCrQ)-烧基、-0-(C3-C6)-環 烷基、-(C〇-C4)-伸烷基-C(0)-N(R11)-R12、-(CVC4)- 伸烷基-N(R11)-R12、齒素、-0-(C〗-C6)-伸燒基 -〇-(Ci-C6)-烧基、-〇-(C〇-C4)-伸烧基笨基或 266 25 200946532 -0-(C「C6)-伸烷基-CKQ-C6)-伸烷基炫 基，其中烧基或伸燒基各為無取代的或經1或2個的 _0-(CrC6)-烷基之取代基取代，其中於烷基或伸烷基 中的一些或全部的氫原子可被取代成氟原子， 5 條件為：R1、R2或R3中至少一者不為氫原子。 R11及R12各自獨立地為一個氫原子或_(c〗_c 士烷 基，或 ，’N(R11)-R12”斷片中之rii及Rl2係挑選自包括下述之 一種5-至8-成員的環：氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六 1〇 氫°比啶基、六氫吡畊基、氮呼基、咪唑基、嗎啉基、 硫嗎啉基、吡咯啶_2,5_二酮基、六氫吡啶_2,6_二酮 基、六氩η比4-2,6·二酮基、嗎琳_3,5_二酮基、吡咯咬 -2-酮基、六氫咣啶_2_酮基、六氫吡畊_2_酮基及嗎啉 -3-酮基， 15 R4’R5’R6’RMR8為相同或相異且各自獨立地為 一個氫原子、_(Ci-C6)-烷基、OH、-〇-(Cl_C8)_烷基、 鹵素、-SF5、-(C0-C4)-伸烷基-N(R21)-R22、-(C〇-C4)- ' 伸烧基-N(R21)-C⑼_R22、_CF3、_(c〇_C6H申烷基 _o-(crc6)-伸烷基·◦-(q-cA烷基、_(c〇_C6)_伸烷基 2〇 _〇-(Ci-C4)-伸燒基_(CVC6)_環燒基、或_(c〇_C6)_伸烷 基-0-(CQ-C6)-伸烷基苯基，其中各烷基或伸烷基為無 取代的或經1或2個的基之取代基取 代， 條件為：尺4、尺5、尺6、&7或則中至少一者不為氮原子， 25 或 R4及R5，R5及R6，R6及R7或R7及肋，與其各自 267 200946532 附接之環原子-起形成挑選自下類之—種5_至8.成 員的環.2,3_二氫苯并[⑽工噁^井；3,4_二氮_瓜苯并 [1，4]°惡畊；1，2,3,4-四氫-喹噁啉；苯并[13]早茂 M-二氣-肌笨并及2,3,4, J氫]_m.7并 5 [b][1，4]二氮呼，其中的環為無取代的或經1或2個 的-(CrQ)-烧基之取代基取代， R21及R22各自獨立地為一個氫原子或_((：i_C6)_烷 基，或 "N(R21)-R22"斷片中之R21及R22代表挑選自包括下述 1〇 之一種5-至8_成員的環：雜氮環丁烷基、吡咯啶基、〇 六氫11比啶基、六氫吡畊基、氮呼基、咪唑基、嗎琳基、 硫嗎啉基、咄咯啶-2.5-二酮基、六氫吡啶_2,6_二酮 基、六氫°比w井-2,6-二_基、嗎琳_3,5_二酮基、η比b各咬 -2-酮基、六氫。比唆_2__基、六氫„比啡_2_嗣基及嗎琳 15 -3-酮基。 5.根據申請專利範圍第1至4項中式I之化合物，其中 化合物係挑選自包括： 2-(6-氯-3-亞胺基_[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒啡-2-❹ 基)-1-(3,5-二·第三—丁基_4_經基苯基）乙酮，丨_(3_第三 20 _ 丁基_4_曱氧基-5-嗎琳-4-基笨基)-2-(3-亞胺基_6-異 丙氧基_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基）乙酮，1-(3-第 二-丁基甲氧基-5-嗎琳-4-基苯基)-2-(3-亞胺基-6_ 甲氧基·Π，2,4]二〇坐弁井-2-基）乙鋼，2-(6-乙 氧基-3-亞胺基-[1,2,4]三°坐并[4,3-15]塔__2-基）-1-(4-25 甲氣基嗎琳-4-基-5-三氟甲基苯基）乙酮， Ν-[3-[2-(6-乙氧基-3-亞胺基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 268 200946532 畊-2-基）-乙醯基]_5-(五氟硫烷基）苯基]-N-甲基乙醯 胺，N-[3-[2-(6-乙氧基-3-亞胺基-[1，2,4]三唑并[4,3-b] 塔11 井-2-基)-乙醯基]-5-(五氟硫炫基）苯基]乙醯胺， 1 -(3-第三-丁基-4-甲氧基-5_嗎啉-4-基苯基)-2-(6-乙 氧基-3-亞胺基-[1,2,4]三唾并[4,3-1)]塔'3井-2-基）乙酮， 1-(3-第三-丁基-4-曱氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-(6-環 戊氧基-3-亞胺基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基）乙 酮，1-(3-第三-丁基-4-曱氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-(6-環丁氧基-3-亞胺基-[1,2,4]三唑并[4,3七]嗒畊-2-基）乙 酮’ 1_(3_第三-丁基-4-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-(3-亞胺基-6-苯氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基）乙 酮’ 2-(6-苯甲氧基-3-亞胺基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊-2-基)-1-(3-第三-丁基-4-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基） 乙酮，1-(3-第三-丁基-4-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯 基)-2-(6-環己氧基-3-亞胺基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊-2-基）乙酮’ 1-(3-第三-丁基-4-曱氧基-5·嗎啉-4-基 苯基)-2_[3-亞胺基_6-(2,2,2_三氟乙氧基三唑 并[4,3-b]塔σ井_2_基]乙酮，1_(3_第三-丁基_4_甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-[6-(1-乙基丙氧基)_3_亞胺基-[1，2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基]乙酮，1-(3-第三-丁基-4-曱氧 基-5-嗎嘛-4-基苯基)-2-(6-環丙基曱氧基_3_亞胺基 -[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基）乙酮，2-[6-(1-乙基丙 氧基)-3-亞胺基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基]-1-[3-曱基胺基-5-(五氟硫烷基）苯基]乙酮，2_[6-(1-乙基丙 氧基)-3·亞胺基_[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基]-1-[3-曱氧基-5-(五氟硫烷基)苯基]乙酮，ι_(3_第三_丁基_5_ 269 200946532 乙氧基甲基苯基）-2-[6-(l-乙基丙氧基）_3_亞胺基 [1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊-2-基]乙酮，i_(3-第三-丁基 -5-環丙基曱氧基甲基笨基乙基丙氧基)_3_亞 胺基-[I，2,4]三唾并[4,3_b]塔畊·2·基]乙酮，ι_(3_第三_ 5 丁基_4,5-二乙氧基苯基)-2-[6-(1-乙基丙氧基)_3·亞胺 基-[1，2,4]三唾并[4,3-b]«荅畊-2-基]乙酮，l_(3-第三•丁 基-5-乙氧基苯基）-2-[6-(1-乙基丙氧基）_3_亞胺基 -[I，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊基]乙酮，^(3-第三_丁基 -5-丙氧基曱基苯基）-2-[6-(1·乙基丙氧基）_3_亞胺基 10 -Π，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊_2_基]乙酮，ι_(3_第三_丁基 _4,5_雙（環丙基甲氧基）苯基)_2_[6-(1_乙基丙氧基)_3_ 亞胺基-[I，2,4]三。坐并[4,3_b]塔畊-2-基]乙酮，2-[6-(1-乙基丙氧基）-3-亞胺基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基]-1-(3-曱氧基-5-三氟甲基苯基）乙酮，ι_(3_第三_丁 15 基―5-甲氧基苯基）-2_[6-(1_乙基丙氧基）-3-亞胺基 -[I，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊_2_基]乙酮，！_(3_第三_ 丁基 -5-環丙基甲氧基苯基)-2-[6-(1 -乙基丙氧基)_3_亞胺基 _[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔〇井_2_基]乙酮，^(3·第三_丁基 -5-環丁基曱氧基苯基)-2-[6-(1-乙基丙氧基>3_亞胺基 20 -[I’2’4]二0坐并[4,3_b]e荅n井_2·基]乙 _，ι_(3__苯曱氧基 曱基-5-第三-丁基苯基)-2-[6-〇乙基丙氧基)_3_亞胺 基_[1’2’4]二唾并[4,3-b]a荅σ井_2_基]乙綱，ι_(3_環己基 曱氧基-4,5-一曱氧基苯基)_2-[6-(1_乙基丙氧基)_3_亞 胺基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊-2-基]乙_，2-(6-丁氧 25 基·3_亞胺基·Π，2,4]三嗤并[4,3-b]塔啡-2-基)小(3·第 二'丁基-5 -甲乳基甲基苯基）乙嗣’ 1-(3-氯_5_甲氧基苯 270 200946532 基）-2-[6-(l-乙基丙氧基）-3-亞胺基-[1，2,4]三唾并 [4,3-b]嗒畊-2-基]乙酮，1-(8-第三-丁基-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁畊-6-基)-2-[6-(1-乙基丙氧基)-3-亞胺基-[1，2,4]三β坐并[4,3-b]塔》井-2-基]乙酮，1-(3-第 5 三-丁基-4-曱氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-(3-亞胺基-6- 六氫η比啶-1-基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基）乙酮， 1 -(3-第三-丁基-4-曱氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-(6-二 乙基胺基-3-亞胺基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基）乙 ^ 酮，2-[6-(1-乙基丙氧基）-3-亞胺基-[1，2,4]三唑并 ίο [4,3-b]嗒畊-2-基]-1-(3-異丙基-5-甲氧基苯基）乙酮， 1-(3-環己基甲氧基-5-乙氧基苯基)-2-[6-(1-乙基丙氧 基）-3-亞胺基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基]乙酮， 1-(3-溴-5-甲氧基苯基)-2-[6-(1-乙基丙氧基)-3-亞胺 基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基]乙酮，1-[3-(3,3-二 15 曱基丁氧基)-5-曱氧基苯基]-2-[6-(l-乙基丙氧基)-3- 亞胺基-[1,2,4]三哇并[4,3-b]塔β井-2-基]乙酮， 1- [3_(3,3-二曱基丁氧基)-5-乙氧基苯基]-2-[6-(l-乙基 I 丙氧基）-3-亞胺基_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒<4-2-基]乙 酮，1-(3-環己基甲氧基-5-甲氧基苯基)-2-[6·(1-乙基丙 20 氧基）-3_亞胺基_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基]乙 酮，1-(3-溴-4,5-二甲氧基苯基）_2-[6-(1·乙基丙氧 基)-3-亞胺基-[1，2,4]三唾并[4,3-b]塔®井_2_基]乙酮， 2- (6·二乙基胺基-3-亞胺基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔 畊基)-W3·曱氧基_5_(五氟硫烷基)苯基]乙酮，1-(3- 25 第三-丁基-4-曱氧基-5-嗎琳-4-基苯基)-2-(3-亞胺基 -6-嗎琳-4-基-[1，2,4]三0坐并[4,3-b]塔p井-2-基）乙酮， 271 200946532 1-(3-第三-丁基-4-甲氧基·5-嗎琳-4-基苯基）-2-(6-氯 -3-亞胺基-8-甲基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基）乙 酮’ 1-(3-第三-丁基-4-曱氧基-5-嗎琳-4-基苯基)-2-(6-咪唑-1-基-3-亞胺基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基） 乙酮，1-(5•溴-2,3-二甲氧基苯基)_2-[6-(1-乙基丙氧 基)-3-亞胺基-[1，2,4]三嗤并[4,3-b]塔σ井_2-基]乙酮， 1-(3-第三-丁基-5-曱氧基苯基)_2-{3-亞胺基_6-[2-(2_ 甲氧基乙氧基）乙氧基]-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒π井-2-基}乙酮，1-(3-氯-4,5-二曱氧基苯基)_2-[6-(1·乙基丙 氧基）-3-亞胺基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基]乙 ❹ 酮’ 1-(3-第三-丁基-4-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-(6-一乙基胺基-3-亞胺基-8-甲基-[1，2,4]三峻并[4,3-b]«# _-2-基）乙酮，l-[3-第三-丁基-5-(2-甲氧基乙氧基）苯 基]-2-[6-(l-乙基丙氧基）_3_亞胺基-[^，幻三唑并 [4,3-b]嗒畊-2-基]乙酮’ 1-(3-第三-丁基-5-甲氧基苯 基）-2-[3-亞胺基-6-(2-甲氧基乙氧基)_[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-2-基]乙酮’ 1-(3-第三-丁基-5-甲氧基曱基 苯基)-2·[3-亞胺基-6-(2-甲氧基乙氧基)_[1,2,4]三唑并 ◎ [4,3-b]塔畊-2-基]乙酮’ 2-[6-〇乙基丙氧基)-3-亞胺基 -[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基]-l-[3-嗎啉-4-基-5-(五 氟硫烧基）苯基]乙酮，1-(3-第三-丁基_4_曱氧基-5-嗎 啉-4-基苯基)-2-(6-乙氧基-3-亞胺基-8-曱基-[1,2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊-2-基）乙酮，2-[6-(1-乙基丙氧基)-3-亞胺基-8·曱基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基]-1-(5-甲氧基-3-五氟硫院基苯基）乙酮，ι_(3_第三-丁基_4-甲氧基-5-嗎啉-4·基苯基)-2-(6-氣-3-亞胺基-[1，2,4]三 272 200946532 唑并[4,3-b]嗒畊-2-基）乙酮，1-[3_第三-丁基_5_(2-甲氧 基乙氧基曱基）苯基]-2-[6-(l -乙基丙氧基)_3_亞胺基 _[1，2,4]二唾并[4,3-1>]°荅〇井-2-基]乙酮，2-[6·(1-乙基丙 氧基）-3-亞胺基_[1,2,4]三嗤并[4,3-b]塔σ井_2_ 基]-1-[3-(2-曱氧基乙氧基)-5-(五氟硫烷基）苯基]乙 8¾ ’ 2-(6-乙氧基-3-亞胺基-8-曱基-[1,2,4]三唾并[4,3-13] 嗒畊-2-基)-1-[3-曱氧基-5-(五氟硫烧基）苯基]乙酮， 2-[6-(1-乙基丙氧基)-3-亞胺基-[1，2,4]三唾并[4,3-b]塔 畊-2-基]-l-[3-(3-甲氧基丙氧基)-5-(五氟硫烧基)苯基] 乙酮’ N，N-二乙基-2-[2·(3-第三-丁基-4-曱氧基-5-嗎 啉-4-基苯基）-2-氧代乙基]-6-氯-3-亞胺基-2,3-二氫 -[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-8-羧醯胺，Ν，Ν-二乙基-6-氯-3-亞胺基-2·{2-[3-曱氧基-5-(五氟硫烷基）苯基]_2-氧代乙基卜2,3-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-13]嗒畊-8-羧醯 私’ 2-(6-乙基-3-亞胺基-[1，2,4]三唾并[4,3-b]e荅σ井-2_ 基)-Η3-曱氧基_5_(五氟硫烷基）苯基]乙酮，iw·第三 -丁基-4-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-(6-乙基-3-亞胺 基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2·基）乙酮，1-〇第三-丁 基-5-(3 -曱氧基丙氧基）本基]_2-[6-(1-乙基丙氧基)_3~ 亞胺基-8-曱基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔〇井-2-基]乙酮， 1-[3-第三-丁基-5_(2-甲氧基乙氧基）苯基]_2-[6-(1-乙 基丙氧基）-3-亞胺基各甲基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊-2-基]乙酮，1·(3·第三-丁基·5_環丙基曱氧基苯 基）-2·[6-(1 -乙基丙氧基)_3_亞胺基-8-甲基-[1,2,4]三 唾并[4,3-b]嗒畊-2-基]乙酮，1-(3-第三-丁基-5-曱氧基 苯基)-2-6-(1-乙基丙氧基)_3_亞胺基-8-甲基-[1，2,4]三 273 200946532 唑并[4,3-b]嗒畊-2-基]乙酮，l-[3-第三-丁基-5-(3-甲氧 基丙氧基）苯基]-2-[6-(1-乙基丙氧基)-3-亞胺基-7-甲 基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基]乙酮，2-(6-氯-3-亞 胺基·7,8·二甲基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊 基)-1-[3_曱氧基_5_(五氟硫烷基)苯基]乙酮，第三 -丁基-4-曱氧基-5-嗎琳-4-基苯基)-2-(6-氯-3-亞胺基 -7,8-二曱基-[1,2,4]三唑并[4,3七]嗒畊-2-基）乙_， N，N-二乙基-6-氯-3-亞胺基-2-{2-[3-曱氧基-5-(五氟硫 烧基）苯基]-2-氧代乙基}-2,3-二氫-[1，2,4]三唑并 [4,3-b]塔畊-7-叛醯胺，n，N-二乙基-2-[2-(3-第三-丁基❹ -4-甲氧基-5-嗎琳_4_基苯基)-2-氧代乙基]-6-氯-3-亞 胺基-2,3-二氫_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-7-羧醯胺， H3-第三丁基_5_(3_曱氧基丙氧基）苯基]_2(6乙氧 基·3_亞胺基-7-曱基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-2-基） 乙酮或1-[3-第三-丁基_5_(2_甲氧基乙氧基）苯 基]-2-[6-(l-乙基丙氧基)_3_亞胺基_7_曱基…，2 4]三 唾并[4,3-b]嗒畊-2-基]乙酮。 6. —種藥物，特徵為其包含有效量之至少一種根據申請❹ ^利範圍第1至5項中任-或多項的式！化合物以及 藥學上適合的及生理上相容的載劑、添加物及/或其他 活性成分與賦形劑。 7’種根據申請專利範圍第1至5項中任一項的式ϊ化 =物之用途，其係用於一種方法供預防、二次防止及 治療相隨於血栓、插塞、過度凝企狀態、纖維性改變 或炎性之疾病類之方法。 8.根據申料利範圍第7項之用途，係被應用於 心肌梗 274 200946532 ( 塞、心絞痛及所有其他類型之急性冠狀徵候群、中風、 周邊血管疾病類、深層靜脈血栓、肺插塞、由心律不 整引起之插塞性或血栓性事件、心血管疾病類，例如， 在血管再疏通、血管形成術及類似過程(例如，支架植 5 入及繞道手術)後的再狭窄或用於減少手術(例如，膝及 髖關節手術）後發生血栓之危險或用於導致血液與外 面表面接觸之所有過程，例如用於透析病患及帶有留 置體内的導管之病患，或用於瀰漫性血管内凝血、敗 (〇 血症及其他相隨於炎症之血管内疾病、動脈硬化、糖 1〇 尿病及代謝徵候群及其後遺症、腫瘤生長及腫瘤轉 移、發炎及退化性關節病類，例如，風濕性關節炎及 關節退化症、凝血系統的障礙，例如，血纖維蛋白沈 積、肺部的纖維性改變，例如，慢性阻塞性肺疾 i5 迫症候群紐生於眼料術後^纖維蛋白 /尤積或供預防及/或治療結宛。 9·-種製備根射請專利範圍第項巾 φ 式I化合物之方法，其包括 a)令式II之一種化合物
    (M) 20 =中似至【印及印’各自如幻中之定義且… ;=、漠、甲恤或甲笨續酸根，與式m的化合 275 200946532
    R1 R2 其中R1、R2、R3及Q1，各自如式I中之定義，在添 加或未添加鹼下，於一種溶劑内進行，製得式I之化合 物，或是 5 b)令式VII的化合物 NH
    N 一 Q1
    其中 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ql、Q2 10 及Q3,各自如式I中之定義，與式Q-W’之一種化合物 反應，其中W'為氣、溴、曱磺酸根、甲苯磺酸根、甲 基硫酸根或一種類似的良好的釋離基，在添加或未添加 鹼下進行，製得式I之化合物，或是 c) 或是單離出藉由方法a)或b)製得之游離型式的式I 15 化合物，或是在酸性或鹼性基存在之情況下，將其 從生理上不相容的鹽，轉化成其生理上相容的鹽 類，或 d) 分離藉由方法a)或b)製得之式I化合物，或式I之 一種適當的前驅物，由於其化學結構出現鏡像物或 20 非鏡像物型式，藉由與鏡像地純態酸類或驗類形成 276 200946532 鹽類、在對掌的固定相上層析或藉由對掌的鏡像地 純態化合物，例如，胺基酸類衍化，分開所得之非 鏡像物，並移除對掌的辅助基等方式，將其分離成 純態鏡像物或非鏡像物。 200946532 四、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 無
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的 化學式：
    3 200946532 七、申晴專利範圍: i式I之化合物
    及/或式I化合物的任何立體異構物或互變異構物及/或 這些型式以任意比例組成之混合物，及/或式I化合物的 生理上相容的鹽，其中 Q1為一個氫原子、_(Cl_C6)_烷基、_(crc6)-環烷基、 -OH、-〇-(cvc6)-烷基或-0-(C3-C6)-環烷基，其中垸 基及環烷基各為無取代的或獨立地經1、2或3個的 -(q-co-烧基、_(C3_C6)·環院基、〇H、-〇-(crC6)戈 基或-〇-(CVC6)-環烷基之取代基取代，其中烷基或環 烧基中的一些或全部的氫原子可被取代成氟原子， Q2及Q3為相同或相異且各自獨立地為一個氫原子、 烷基或_(c3-C6)_環院基，其中在烧基或環燒 基中的一些或全部的氫原子可被取代成氟原子， Rl，R2及R3為相同或相異且各自獨立地為一個氫原 子、烧基、-(c3-c6)-環烧基、-0-(CrC8)-院 基、_0-(C3〇環烷基、-(Co-CU)-伸烷基 -c(o)_>j(iuihu2、_(c〇_C4)伸烷基_c(〇) 〇 R11、 -(CVC4)-伸烧基 _c⑼_RU、-伸烷基 _N(Rll)-im、-(C(pC4)-伸烷基_N(R11)_C(0)_R12、鹵 253
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