KR20100121612A - Ｐａｒ１ 억제제로서의 이미다조피리다진, 이의 제조방법, 및 약제로서의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항혈전 활성을 갖고 특히 프로테아제-활성화 수용체 1(PAR1)을 억제하는 화학식 I의 화합물, 이의 제조방법, 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

ＰＡＲ１ 억제제로서의 이미다조피리다진, 이의 제조방법, 및 약제로서의 용도 {Imidazopyridazines as PAR1 inhibitors, production thereof, and use as medicaments}
본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00001
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Q1, Q2 및 Q3은 각각 아래에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 항혈전 활성을 갖고 특히 프로테아제-활성화 수용체 1(PAR1)을 억제한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
프로테아제-활성화 수용체 1(PAR1)은 G 단백질-결합 수용체(GPCR)의 부류에 속하는 트롬빈 수용체이다. PAR1에 대한 유전자는 5q13 염색체 위에 존재하고 2개의 엑손으로 구성되며 대략 27kb의 영역을 포함한다.
PAR1은 특히 내피 세포, 평활근 세포, 섬유아세포, 뉴런 및 사람 혈소판에서 발현된다. 혈소판에서, PAR1은 혈소판 응집의 개시에 관련되는 신호 전달의 중요한 수용체이다.
PAR의 활성화는, PAR의 N 말단의 일부가 단백질분해 제거(proteolytic elimination)됨으로써 새로운 N-말단 서열이 노출되고 이것이 수용체를 활성화시킴으로써 발생한다(참조: Pharmacol Rev 54:203-217, 2002).
혈액 응고는 포유동물의 생존에 필수적인 혈류의 억제 과정이다. 응고 및 후속의 상처 치유 후의 응괴(clot)의 용해 과정은 혈관 손상 후에 일어나기 시작하며 다음의 4단계로 구분될 수 있다.
1. 혈관 수축의 단계: 이에 의해 손상 부위에서의 혈액 손실이 감소된다.
2. 다음 단계는 내피하층 속의 노출된 콜라겐에의 혈소판 접착이다. 기질에의 이러한 일차적 접착은 혈소판을 활성화시키고, 이에 의해 활성화의 향상을 유도하는 각종 활성체가 분비된다. 이들 활성체는 부가적으로 혈관 손상 부위로 새로운 혈소판의 추가 모집을 촉진시켜서 혈소판 응집을 증진시킨다. 혈소판은 혈관벽 손상 부위에서 응집되어 여전히 유리된 상태인 혈소판 응괴를 형성한다. 혈소판의 활성화는 또한 세포막 표면을 따라 일어나는 포스파티딜세린 및 포스파티딜이노시톨의 제시를 유도한다. 이들 인지질의 노출은 응고 연쇄 반응의 다효소 복합체의 결합 및 활성화를 위해 필수적이다.
3. 초기에 여전히 유리 상태인 혈소판 응집체가 피브린에 의해 가교결합된다. 혈소판과 피브린만을 함유하는 혈전은 백색 혈전이고, 적혈구를 추가로 함유하는 혈전은 적색 혈전이다.
4. 상처 치유 후, 혈전이 단백질 플라스민의 작용에 의해 용해된다.
내인성 경로와 외인성 경로의 두 가지 경로가 피브린 응괴의 형성을 유발한다. 이들 경로는 상이한 기전에 의해 시작되지만 최종 단계에서 합쳐져 공통의 응고 연쇄 반응의 경로를 제공한다. 상처 없이 혈관벽 기저부에서 적색 혈전 또는 응괴가 형성되는 이상 현상은 내인성 경로의 결과이다. 조직 손상 또는 상처에 반응하여 생긴 피브린 응괴 형성은 외인성 경로의 결과이다. 두 경로 모두 응고 인자로 알려진 단백질들을 비교적 다수 함유하고 있다.
내인성 경로는 응고 인자 VIII, IX, X, XI 및 XII와 프리칼리크레인, 고분자량 키니노겐, 칼슘 이온 및 혈소판 유래 인지질을 필요로 한다. 각각의 이들 단백질은 인자 X의 활성화를 유도한다.
내인성 경로는 프리칼리크레인, 고분자량 키니노겐, 인자 XI 및 XII가 음전하 표면에 결합될 때 시작된다. 이 순간을 접촉 단계라고 부른다. 혈관벽 콜라겐의 노출은 접촉 단계의 주된 자극이다. 접촉 단계 과정의 결과로 프리칼리크레인이 칼리크레인으로 전환되고 이것은 다시 인자 XII를 활성화한다. 인자 XIIa는 프리칼리크레인을 추가로 가수분해하여 칼리크레인을 생성함으로써 활성화를 일으킨다. 인자 XII의 활성화가 증가하면 인자 XI의 활성화가 일어나고 이것은 혈관 확장 물질인 브라디키닌의 방출을 유발한다. 이렇게 하여 혈관 수축의 초기 단계가 종결된다. 브라디키닌은 고분자량 키니노겐으로부터 유래한다. Ca2 + 이온의 존재하에 인자 XIa는 인자 IX를 활성화한다. 인자 IX는 비타민 K 의존성 c-카복시글루타메이트(GLA) 잔기를 함유한 전효소(proenzyme)이다. Ca2 + 이온이 이들 GLA 잔기에 결합한 후 세린 프로테아제 활성이 뚜렷해진다. 혈액 응고 연쇄 반응의 다수의 세린 프로테아제들(인자 II, VII, IX 및 X)은 이러한 비타민 K 의존성 GLA 잔기를 함유한다. 인자 IXa는 인자 X를 분열시키고 인자 Xa의 활성화를 일으킨다. 인자 IXa의 형성을 위한 전제 조건은, 활성화된 혈소판 표면 위의 Ca2 + 이온 및 인자 VIIIa, IXa 및 X로부터의 프로테아제 복합체의 형성이다. 활성화된 혈소판의 한 가지 반응은 표면을 따라 일어나는 포스파티딜세린 및 포스파티딜이노시톨의 제시이다. 이들 인지질의 노출은 프로테아제 복합체의 형성을 가능하게 한다. 이 과정에서 인자 VIII은 인자 IXa 및 X을 위한 수용체의 기능을 갖는다. 따라서 인자 VIII은 응고 연쇄 반응에서의 보조 인자에 해당한다. 인자 VIII의 활성화와 실질적 수용체인 인자 VIIIa의 형성은 단지 최소량의 트롬빈을 필요로 한다. 트롬빈의 농도가 증가하면 인자 VIIIa는 최종적으로 트롬빈에 의해 추가로 분열되어 불활성화된다. 인자 VIII에 관한 이러한 트롬빈의 이중 작용은 프로테아제 복합체 형성의 자기 제한과 그로 인한 혈액 응고의 국소화를 유발한다.
PAR1 및 PAR4는 트롬빈에 의한 사람 혈소판의 활성화에서 중요한 역할을 하는데, 즉 이들 수용체의 활성화는 혈소판의 형태학적 변화, ADP의 방출 및 혈소판의 응집을 유도한다(참조: Nature 413:26-27, 2001).
PAR1의 억제제는, 예를 들면, 유럽 특허 출원 EP 제1391451호 또는 EP 제1391452호, 미국 특허 출원 US 제6,063,847호 및 US 제2004/0152736호 및 국제 출원 WO 제03/089428호에 설명되어 있다.
화학식 I의 화합물은 프로테아제-활성화 수용체 1의 높은 특이적 억제를 나타내고, 따라서 혈전증, 색전증, 과응고성 또는 섬유성 변화와 관련된 장애가 있는 사람의 예방 및 치료 용도에 적합하다. 이러한 장애의 예로는 혈전증, 심정맥 혈전증, 폐 색전증, 뇌 경색, 심근 경색, 고혈압, 염증성 장애, 류머티즘, 천식, 사구체신염 또는 골다공증이 있다. 화학식 I의 화합물은 이차 예방에 사용될 수 있고 급성 치료와 장기간 치료 모두에 적합하다.
화학식 I의 화합물은 PAR1과 다른 항혈전 원리로 작용하는 활성 성분과 병용될 수도 있다.
1) 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 임의의 입체이성체 또는 호변체 형태 및/또는 이들 형태의 임의의 비율의 혼합물, 및/또는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 혼화성인 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00002
위의 화학식 I에서,
Q1은 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬이며, 여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되고, 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고,
Q2 및 Q3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬이며, 여기서, 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고,
R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -O-(C1-C8)-알킬, -O-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R12, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R11, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R11, -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R12, -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-C(O)-R12, 할로겐, OH, -CN, -NO2, -SO2CH3, -SO2CF3, -SF5, -Si[-(C1-C4)-알킬]3, -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -O-(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], -O-(C1-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C4-C15)-Het[여기서, Het는 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], 또는 -O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬이며, 여기서, 알킬, 알킬렌 및 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1 -C6)-알킬, -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -(C4-C15)-Het[여기서, Het는 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되고, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고, 또는,
R1과 R2 또는 R2와 R3이, 이들이 각각 결합된 환 원자들과 함께, 5 내지 8원 환을 형성하며, 여기서, 상기 환은 탄소 원자만으로 이루어지거나, 이들 원자 중의 1, 2 또는 3개가 질소, 산소 또는 황 원자에 의해 대체되고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 형성된 상기 5 내지 8원 환 및 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], -(C0-C4)-알킬렌-(C4-C15)-Het[여기서, Het는 치환되지 않거나 할로겐, (C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -SO2CH3 또는 -SO2CF3이며, 여기서, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고, 또는,
"N(R11)-R12" 및 "N(R11)-C(O)-R12" 단편 중의 R11과 R12가, 질소 원자 "N" 또는 "N-C(O)" 그룹과 함께 형성된 5 내지 8원 환을 나타내어, 사이클릭 아민, 이미드 또는 락탐(이들은 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 추가 헤테로원자를 함유한다)을 형성하며, 여기서, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 형성된 상기 5 내지 8원 환 및 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고,
R4, R5, R6, R7 및 R8는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -CN, -NO2, -O-(C1-C8)-알킬, -O-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(CO)-N(R21)-R22, -SO2CH3, -SO2CF3, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R21, 할로겐, -SF5, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R21, -(C0-C4)-알킬렌-N(R21)-R22, -(C0-C4)-알킬렌-N(R21)-C(O)-R22, -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -Si[-(C1-C4)-알킬]3, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C1-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C0-C6)-알킬렌-(C6-C14)-아릴 또는 -(C4-C15)-Het이며, 여기서, 알킬, 알킬렌 및 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬, -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -(C4-C15)-Het[여기서, Het는 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되고, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고, 또는,
R4와 R5, R5와 R6, R6와 R7, 또는 R7과 R8이, 이들이 각각 결합된 환 원자들과 함께, 5 내지 8원 환을 형성하며, 여기서, 상기 환은 탄소 원자만으로 이루어지거나, 이들 원자 중의 1, 2 또는 3개가 질소, 산소 또는 황 원자에 의해 대체되고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 형성된 상기 5 내지 8원 환 및 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고,
R9는 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], 또는 -(C0-C4)-알킬렌-(C4-C15)-Het[여기서, Het는 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다]이며, 여기서 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고,
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], -(C0-C4)-알킬렌-(C4-C15)-Het[여기서, Het는 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -SO2CH3 또는 -SO2CF3이며, 여기서, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고, 또는,
"N(R21)-R22" 및 "N(R21)-C(O)-R22" 단편 중의 R21과 R22가 질소 원자 "N" 또는 "N-C(O)" 그룹과 함께 형성된 5 내지 8원 환을 나타내어, 사이클릭 아민, 이미드 또는 락탐(이들은 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 추가 헤테로원자를 함유한다)을 형성하며, 여기서, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 형성된 상기 5 내지 8원 환 및 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있다.
2) 바람직한 화학식 I의 화합물은,
Q1, Q2 및 Q3이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬이며, 여기서, 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고,
R1, R2 및 R3이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -O-(C1-C8)-알킬, -O-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R12, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R11, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R11, -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R12, -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-C(O)-R12, 할로겐, OH, -CN, -NO2, -SO2CH3, -SO2CF3, -SF5, -Si[-(C1-C4)-알킬]3, -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -O-(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], -O-(C1-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C4-C15)-Het[여기서, Het는 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], 또는 -O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬이고{여기서, 알킬, 알킬렌 및 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬, -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -(C4-C15)-Het[여기서, Het는 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되고, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있다}, 단, 적어도 하나의 R1, R2 또는 R3은 수소 원자가 아니고, 또는,
R1과 R2 또는 R2와 R3이, 이들이 각각 결합된 환 원자들과 함께, 5 내지 8원 환을 형성하며, 여기서, 상기 환은 탄소 원자만으로 이루어지거나, 이들 원자 중의 1, 2 또는 3개가 질소, 산소 또는 황 원자에 의해 대체되고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고,
R11 및 R12가 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], -(C0-C4)-알킬렌-(C4-C15)-Het[여기서, Het는 치환되지 않거나 할로겐, (C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -SO2CH3 또는 -SO2CF3이며, 여기서, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고, 또는,
"N(R11)-R12" 및 "N(R11)-C(O)-R12" 단편 중의 R11과 R12가, 질소 원자 "N" 또는 "N-C(O)" 그룹과 함께 형성된 5 내지 8원 환을 나타내어, 사이클릭 아민, 이미드 또는 락탐(이들은 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 추가 헤테로원자를 함유한다)을 형성하며, 여기서, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고,
R4, R5, R6, R7 및 R8이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -CN, -NO2, -O-(C1-C8)-알킬, -O-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(CO)-N(R21)-R22, -SO2CH3, -SO2CF3, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R21, 할로겐, -SF5, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R21, -(C0-C4)-알킬렌-N(R21)-R22, -(C0-C4)-알킬렌-N(R21)-C(O)-R22, -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -Si[-(C1-C4)-알킬]3, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C1-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C0-C6)-알킬렌-(C6-C14)-아릴 또는 -(C4-C15)-Het이며, 여기서, 알킬, 알킬렌 및 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬, -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -(C4-C15)-Het[여기서, Het는 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되고, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 플루오르로 치환될 수 있고, 단, 적어도 하나의 R4, R5, R6, R7 또는 R8은 수소 원자가 아니고, 또는,
R4와 R5, R5와 R6, R6와 R7, 또는 R7과 R8이, 이들이 각각 결합된 환 원자들과 함께, 5 내지 8원 환을 형성하며, 여기서, 상기 환은 탄소 원자만으로 이루어지거나, 이들 원자 중의 1, 2 또는 3개가 질소, 산소 또는 황 원자에 의해 대체되고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고,
R9가 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], 또는 -(C0-C4)-알킬렌-(C4-C15)-Het[여기서, Het는 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다]이며, 여기서 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고,
R21 및 R22가 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], -(C0-C4)-알킬렌-(C4-C15)-Het[여기서, Het는 치환되지 않거나 할로겐, (C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -SO2CH3 또는 -SO2CF3이며, 여기서, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고, 또는,
"N(R21)-R22" 및 "N(R21)-C(O)-R22" 단편 중의 R21과 R22가 질소 원자 "N" 또는 "N-C(O)" 그룹과 함께 형성된 5 내지 8원 환을 나타내어, 사이클릭 아민, 이미드 또는 락탐(이들은 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 추가 헤테로원자를 함유한다)을 형성하며, 여기서, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있는 화합물이다.
3) 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은,
Q1, Q2 및 Q3이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬이며, 여기서, 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고,
R1, R2 및 R3이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -O-(C1-C8)-알킬, -O-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R12, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R11, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R11, -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R12, -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-C(O)-R12, 할로겐, OH, -CN, -NO2, -SO2CH3, -Si[-(C1-C4)-알킬]3, -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -O-(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴, -O-(C1-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C4-C15)-Het 또는 -O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬이고[여기서, 알킬, 알킬렌 및 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되고, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있다], 단, 적어도 하나의 R1, R2 또는 R3은 수소 원자가 아니고, 또는,
R1과 R2 또는 R2와 R3이, 이들이 각각 결합된 환 원자들과 함께, 2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,3a,4,5,8-헥사아자-사이클로펜타[b]나프탈렌; 2,6,7,8-테트라하이드로-3H-5-옥사-1,2,3a,4,8-펜타아자-사이클로펜타[b]나프탈렌; 2,3,6,7-테트라하이드로-5,8-디옥사-1,2,3a,4-테트라아자-사이클로펜타[b]나프탈렌; 2,3,6,7-테트라하이드로-5H-8-옥사-1,2,3a,4,5-펜타아자-사이클로펜타[b]나프탈렌; 2,6,7,8-테트라하이드로-3H-5-티아-1,2,3a,4,8-펜타아자-사이클로펜타[b]나프탈렌; 2,3,6,7,8,9-헥사하이드로-1,2,3a,4,6,9-헥사아자-사이클로펜타[a]-나프탈렌; 2,3-디하이드로-5,7-디옥사-1,2,3a,4-테트라아자-s-인다센; 2,6,7,8-테트라하이드로-3H-사이클로펜타[e][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진; 2,7,8,9-테트라하이드로-3H-사이클로펜타[d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 및 2,3,6a,9a-테트라하이드로[1,3]디옥솔로[4,5-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고,
R11 및 R12가 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴, -(C0-C4)-알킬렌-(C4-C15)-Het, -SO2CH3 또는 -SO2CF3이며, 여기서, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고, 또는,
"N(R11)-R12" 및 "N(R11)-C(O)-R12" 단편 중의 R11과 R12가, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제피닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리딘-2,5-디오닐, 피페리딘-2,6-디오닐, 피페라진-2,6-디오닐, 모르폴린-3,5-디오닐, 피롤리딘-2-오닐, 피페리딘-2-오닐, 피페라진-2-오닐 및 모르폴린-3-오닐의 그룹으로부터 선택된 5 내지 8원 환을 나타내고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고,
R4, R5, R6, R7 및 R8이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -CN, -NO2, -O-(C1-C8)-알킬, -O-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(CO)-N(R21)-R22, -SO2CH3, -SO2CF3, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R21, 할로겐, -SF5, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R21, -(C0-C4)-알킬렌-N(R21)-R22, -(C0-C4)-알킬렌-N(R21)-C(O)-R22, -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -Si[-(C1-C4)-알킬]3, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C1-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C0-C6)-알킬렌-(C6-C14)-아릴 또는 -(C4-C15)-Het이고{여기서, 알킬, 알킬렌 및 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬, -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -(C4-C15)-Het[여기서, Het는 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되고, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있다}, 단, 적어도 하나의 R4, R5, R6, R7 또는 R8은 수소 원자가 아니고, 또는,
R4와 R5, R5와 R6, R6와 R7, 또는 R7과 R8이, 이들이 각각 결합된 환 원자들과 함께, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린, 벤조[1,3]디옥솔, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀의 그룹으로부터 선택된 5 내지 8원 환을 나타내고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고,
R9가 수소 원자, -(C1-C6)-알킬 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬이며, 여기서, 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고,
R21 및 R22가 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴, -(C0-C4)-알킬렌-(C4-C15)-Het, -SO2CH3 또는 -SO2CF3이며, 여기서, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고, 또는,
"N(R21)-R22" 및 "N(R21)-C(O)-R22" 단편 중의 R21과 R22가, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제피닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리딘-2,5-디오닐, 피페리딘-2,6-디오닐, 피페라진-2,6-디오닐, 모르폴린-3,5-디오닐, 피롤리딘-2-오닐, 피페리딘-2-오닐, 피페라진-2-오닐 및 모르폴린-3-오닐의 그룹으로부터 선택된 5 내지 8원 환을 나타내고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 형성된 상기 5 내지 8원 환 및 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있는 화합물이다.
4) 본 발명은 또한,
Q1, Q2 및 Q3이 동일하며, 각각 독립적으로 수소 원자이고,
R1, R2 및 R3이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C4)-알킬, -O-CH2-CF3 또는 -O-(C1-C6)-알킬이고, 단, 적어도 하나의 R1, R2 또는 R3은 수소 원자가 아니고,
R4, R5, R6, R7 및 R8이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -O-(C1-C4)-알킬, -SF5 또는 -N(R21)-R22이고, 단, 적어도 하나의 R4, R5, R6, R7 또는 R8은 수소 원자가 아니고,
R9가 수소 원자이고,
R21 및 R22가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 -(C1-C4)-알킬이거나,
"N(R21)-R22" 단편 중의 R21과 R22가, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제피닐, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리딘-2,5-디오닐, 피페리딘-2,6-디오닐, 피페라진-2,6-디오닐, 모르폴린-3,5-디오닐, 피롤리딘-2-오닐, 피페리딘-2-오닐, 피페라진-2-오닐 및 모르폴린-3-오닐의 그룹으로부터 선택된 5 내지 8원 환을 형성하는, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
5) 특히 바람직한 화학식 I의 화합물로는 하기 화합물들이 포함된다:
1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(7-이미노-2,3-디메톡시이미다조[1,5-b]피리다진-6-일)에탄온 트리플루오로아세트산염,
1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(2,3-디에톡시-7-이미노이미다조[1,5-b]피리다진-6-일)에탄온 트리플루오로아세트산염,
N-{3-[2-(2,3-디에톡시-7-이미노이미다조[1,5-b]피리다진-6-일)아세틸]-5-펜타플루오로설파닐페닐}아세트아미드 트리플루오로아세트산염,
1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-[7-이미노-2-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)이미다조[1,5-b]피리다진-6-일]에탄온,
2-(2,3-디에톡시-7-이미노이미다졸[1,5-b]피리다진-6-일)-1-(5-메틸아미노-3-펜타플루오로설파닐페닐)에탄온, 또는
2-(2,3-디에톡시-7-이미노이미다조[1,5-b]피리다진-6-일)-1-[3-메틸아미노-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온.
"(C1-C4)-알킬" 또는 "(C1-C6)-알킬"의 용어는 1 내지 4개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 탄소쇄를 갖는 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 2,3-디메틸부틸 또는 네오헥실을 의미하는 것으로 이해한다.
"-(C0-C4)-알킬렌" 또는 "-(C1-C6)-알킬렌"의 용어는 1 내지 4개 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 탄소쇄를 갖는 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸메틸렌, 프로필렌, 1-메틸에틸렌, 부틸렌, 1-프로필메틸렌, 1-에틸-1-메틸메틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1-디메틸메틸렌, 1-에틸에틸렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌, 1-메틸부틸렌, 헥실렌, 1-메틸펜틸렌을 의미하는 것으로 이해한다. "-C0-알킬렌"은 공유 결합이다.
"-O-(C1-C6)-알킬" 또는 "-O-(C1-C8)-알킬"의 용어는 1 내지 6개 또는 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 탄소쇄를 갖는 알콕시 라디칼, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3급-부톡시, 1-펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 1-헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 1-헵톡시, 2-헵톡시, 3-헵톡시, 4-헵톡시, 2,4-디메틸펜탄-3-옥시, 1-옥톡시, 2-옥톡시, 3-옥톡시, 2,2,4-트리메틸펜탄-3-옥시, 2,3,4-트리메틸펜탄-3-옥시 또는 4-옥톡시를 의미하는 것으로 이해한다.
"(C3-C6)-사이클로알킬"의 용어는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산과 같은 3 내지 6원 모노사이클로부터 유래된 화합물과 같은 라디칼을 의미하는 것으로 이해한다.
"-O-(C3-C6)-사이클로알킬"의 용어는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜톡시 또는 사이클로헥속시와 같은 3 내지 6원 모노사이클로부터 유래된 화합물과 같은 사이클로알콕시 라디칼을 의미하는 것으로 이해한다.
"-(C6-C14)-아릴"의 용어는 환 중에 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄소 라디칼을 의미하는 것으로 이해한다. -(C6-C14)-아릴 라디칼은, 예를 들면, 페닐, 나프틸(예: 1-나프틸, 2-나프틸), 안트릴 또는 플루오레닐이다. 바람직한 아릴 라디칼은 나프틸 라디칼 및 특히 페닐 라디칼이다.
"Het"의 용어는 1, 2 또는 3개의 환 시스템이 서로 결합되어 존재하고 이들은 환 크기에 따라서 산소, 질소 또는 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하는, 4 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 환 시스템을 의미하는 것으로 이해한다. 이들 환 시스템의 예로는 아크리디닐, 아제피닐, 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 디하이드로푸란[2,3-b]테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 디옥솔릴, 디옥사닐, 2H,6H-1,5,2-디타아지닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소퀴놀리닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소티아졸리디닐, 2-이소티아졸리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 2-이속사졸리닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥소티올라닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리독사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리도티오페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로피리디닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노이미다졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노피롤릴, 티에노피리디닐, 티에노티아졸릴, 티에노티오페닐, 티오모르폴리닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 또는 크산테닐 라디칼이 있다.
"R1과 R2 또는 R2와 R3이, 이들이 각각 결합된 환 원자들과 함께, 5 내지 8원 환을 형성하고, 상기 환은 탄소 원자만으로 이루어지거나, 이들 원자 중의 1, 2 또는 3개가 질소, 산소 또는 황 원자에 의해 대체된다"는 것은, 예를 들면, 2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,3a,4,5,8-헥사아자-사이클로펜타[b]-나프탈렌; 2,6,7,8-테트라하이드로-3H-5-옥사-1,2,3a,4,8-펜타아자-사이클로펜타[b]나프탈렌; 2,3,6,7-테트라하이드로-5,8-디옥사-1,2,3a,4-테트라아자-사이클로펜타[b]나프탈렌; 2,3,6,7-테트라하이드로-5H-8-옥사-1,2,3a,4,5-펜타아자-사이클로펜타[b]나프탈렌; 2,6,7,8-테트라하이드로-3H-5-티아-1,2,3a,4,8-펜타아자-사이클로펜타[b]나프탈렌; 2,3,6,7,8,9-헥사하이드로-1,2,3a,4,6,9-헥사아자-사이클로펜타[a]-나프탈렌; 2,3-디하이드로-5,7-디옥사-1,2,3a,4-테트라아자-s-인다센; 2,6,7,8-테트라하이드로-3H-사이클로펜타[e][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진; 2,7,8,9-테트라하이드로-3H-사이클로펜타[d] [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 또는 2,3,6a,9a-테트라하이드로[1,3]디옥솔로[4,5-d][1,2,4]-트리아졸로[4,3-b]피리다진과 같은 환 시스템을 의미하는 것으로 이해한다.
"R4와 R5, R5와 R6, R6와 R7, 또는 R7과 R8이, 이들이 각각 결합된 환 원자들과 함께, 5 내지 8원 환을 형성하고, 상기 환은 탄소 원자만으로 이루어지거나, 이들 원자 중의 1, 2 또는 3개가 질소, 산소 또는 황 원자에 의해 대체된다"는 것은, 예를 들면, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린, 벤조[1,3]디옥솔, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진 또는 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀과 같은 환 시스템을 의미하는 것으로 이해한다.
""N(R11)-R12" 및 "N(R11)-C(O)-R12" 단편 중의 R11과 R12가, 질소 원자 "N" 또는 "N-C(O)" 그룹과 함께 형성된 5 내지 8원 환을 나타내어, 사이클릭 아민, 이미드 또는 락탐(이들은 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 추가 헤테로원자를 함유한다)을 형성한다" 또는 ""N(R21)-R22" 및 "N(R21)-C(O)-R22" 단편 중의 R21과 R22가 질소 원자 "N" 또는 "N-C(O)" 그룹과 함께 형성된 5 내지 8원 환을 나타내어, 사이클릭 아민, 이미드 또는 락탐(이들은 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 추가 헤테로원자를 함유한다)을 형성한다"는 것은, 예를 들면, 사이클릭 아민의 경우에는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제피닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐, 및 이미드 라디칼의 경우에는 피롤리딘-2,5-디오닐, 피페리딘-2,6-디오닐, 피페라진-2,6-디오닐 또는 모르폴린-3,5-디오닐, 및 락탐 라디칼의 경우에는 피롤리딘-2-오닐, 피페리딘-2-오닐, 피페라진-2-오닐 또는 모르폴린-3-오닐과 같은 환 시스템을 의미하는 것으로 이해한다.
"알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체된다"는 것은, 예를 들면, 알킬의 경우에는, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CHF-CF3, -CHF-CHF2, -CHF-CH2F, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CH2F, -CF2-CF3, -CF2-CHF2, -CF2-CH2F, -CH2-CHF-CF3, -CH2-CHF-CHF2, -CH2-CHF-CH2F, -CH2-CH2-CF3, -CH2-CH2-CHF2, -CH2-CH2-CH2F, -CH2-CF2-CF3, -CH2-CF2-CHF2, -CH2-CF2-CH2F, -CHF-CHF-CF3, -CHF-CHF-CHF2, -CHF-CHF-CH2F, -CHF-CH2-CF3, -CHF-CH2-CHF2, -CHF-CH2-CH2F, -CHF-CF2-CF3, -CHF-CF2-CHF2, -CHF-CF2-CH2F, -CF2-CHF-CF3, -CF2-CHF-CHF2, -CF2-CHF-CH2F, -CF2-CH2-CF3, -CF2-CH2-CHF2, -CF2-CH2-CH2F, -CF2-CF2-CF3, -CF2-CF2-CHF2, -CF2-CF2-CH2F, -CH(CF3)2, -CH(CHF2)2, -CH(CFH2)2, -CH(CFH2)(CHF2), -CH(CFH2)(CF3), -CH(CFH2)(CH3), -CH(CHF2)(CH3), -CH(CF3)(CH3), -CF(CF3)2, -CF(CHF2)2, -CF(CFH2)2, -CF(CFH2)(CHF2), -CF(CFH2)(CF3), -CF(CFH2)(CH3), -CF(CHF2)(CH3), -CF(CF3)(CH3), 및 부틸, 펜틸 및 헥실(이들은 프로필과 마찬가지로 분지될 수도 있음)에 대한 추가의 가능한 조합의 라디칼, 알킬렌의 경우에는, 예를 들면, -CF2-, -CHF-, -CHF-CF2-, -CHF-CHF-, -CHF-CH2-, -CF2-CF2-, -CF2-CH2F, 및 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌(이들은 분지될 수도 있음)에 대한 추가의 가능한 조합의 라디칼, 및 사이클로알킬의 경우에는, 예를 들면, 다음의 화학식의 라디칼 및 이와 유사한 보다 큰 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 환으로부터 유래된 부분 불화 또는 과불화된 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬을 의미하는 것으로 이해한다.
Figure pct00003
"hal"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 것으로 이해하고, 플루오르, 염소 또는 브롬, 특히 블소 또는 염소가 바람직하다.
상술된 용어들은 예를 들면 "-(C0-C6)-알킬렌-O-(C0-C6)-알킬렌-(C6-C14)-아릴"에서와 같이, 필요에 따라 조합해서 쓸 수도 있다.
화학식 I의 화합물에서 사용되는 중간체의 관능성 그룹, 예를 들면, 아미노 또는 카복실 그룹은 적합한 보호 그룹에 의해 차폐될 수 있다. 아미노 관능기를 위한 적합한 보호 그룹은, 예를 들면, 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 프탈로일 그룹, 및 트리틸 또는 토실 보호 그룹이다. 카복실 관능기를 위한 적합한 보호 그룹은, 예를 들면, 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르이다. 보호 그룹은 잘 알려져 있는 기술 또는 본원에 설명된 기술에 의해 도입 및 제거될 수 있다[참조: Greene, T.W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley-Interscience; or Kocienski, P. J., Protecting Groups (2004), 3rd Ed., Thieme]. "보호 그룹"은 상응하는 중합체-결합된 보호 그룹도 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 잘 알려져 있는 방법 또는 본원에 설명된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 또한,
a) 화학식 II의 화합물을 용매 중에서 염기를 첨가하거나 첨가하지 않고 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 또는
화학식 II
Figure pct00004
화학식 III
Figure pct00005
위의 화학식 II 및 III에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Q1, Q2 및 Q3은 각각 화학식 I에서 정의된 바와 같고,
W는 클로라이드, 브로마이드, 메실레이트 또는 토실레이트이다.
b) 화학식 VII의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Q1, Q2 및 Q3은 각각 화학식 I에서 정의된 바와 같다)을 염기를 첨가하거나 첨가하지 않고 화학식 Q1-W'의 화합물(여기서, W'는 클로라이드, 브로마이드, 토실레이트, 메실레이트, 메틸설페이트 또는 이와 유사한 양호한 이탈 그룹이다)과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 또는
Figure pct00006
c) 화학식 XXVI의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Q1, Q2 및 Q3은 각각 화학식 I에 정의된 바와 같다)을 염기를 첨가하거나 첨가하지 않고 화학식 Z-CN의 화합물(여기서, Z는 토실레이트, 클로라이드 또는 브로마이드와 같은 양호한 이탈 그룹이다)과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계, 또는
Figure pct00007
d) 화학식 XXVII의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Q1, Q2 및 Q3은 각각 화학식 I에 정의된 바와 같다)을 황 활성체와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 또는
Figure pct00008
e) 상기 a) 내지 d)의 단계에 따라 제조된 화학식 I의 화합물을 유리 형태로 단리시키거나 이를 생리학적으로 비혼화성인 염으로부터 분리시키거나, 산성 또는 염기성 그룹이 존재하는 경우에는 이를 생리학적으로 혼화성인 염으로 전환시키는 단계, 또는
f) 상기 a) 내지 d)의 단계에 따라 제조된 화학식 I의 화합물 또는 이의 화학적 구조로 인해 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태로 생성되는 화학식 I의 적합한 전구체를, 에난티오머적으로 순수한 산 또는 염기에 의해 염을 형성하고 키랄 정지상 크로마토그래피를 수행하거나 아미노산과 같은 키랄 에난티오머적으로 순수한 화합물에 의해 유도체화시킨 후 이렇게 수득한 디아스테레오머를 분리하고 키랄 보조 그룹을 제거함으로써, 순수한 에난티오머 또는 디아스테레오머로 전환시켜서 분리시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체이성체 형태 및/또는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 혼화성인 염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 반응식 1에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
반응식 1:
Figure pct00009
반응물 II 및 III(여기서, II는 임의로 염의 형태로 존재함)을 실온 또는 40℃ 내지 60℃의 약간의 승온에서, II가 염의 형태로 존재하는 경우에는 유리하게 염기, 바람직하게는 휘니그(Hunig) 염기의 존재하에, 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드(DMF), THF 또는 디옥산 중에서 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Q1, Q2 및 Q3 라디칼은 각각 화학식 I에 정의된 바와 같고, W는 클로라이드, 브로마이드, 메실레이트 또는 토실레이트, 바람직하게는 브로마이드 또는 메실레이트와 같은 양호한 이탈 그룹이다.
화학식 II의 화합물은 시판 중이거나 문헌에 공지된 방법으로, 예를 들면 상응하는 아세토페논 X 또는 X'로부터 출발하여 제조할 수 있다[참조예: Phosphorus and Sulfur and the Related Elements (1985), 25(3), 357 또는 Tetrahedron Letters (1984), 25(34), 3715]. 잘 알려진 X 형태의 화합물(여러 가지 상이한 구조의 것들이 시판 중임)을, 예를 들면, 원소성 염소 또는 브롬, 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드와 같은 트리브로마이드 유도체, 1,3-디클로로디메틸하이단토인, N-클로로- 또는 N-브로모석신이미드와 같은 시약을 사용하여 아세틸 그룹 위에서 관능화할 수 있다. X' 형태의 화합물은, 예를 들면, 메실 또는 토실 클로라이드를 사용하여 II 형태의 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 2:
Figure pct00010
특정한 R4 내지 R8 라디칼에 대해서는, 먼저 X 형태의 케톤을 XI 또는 XI' 형태의 케탈로 전환시킨 후, 이것을 메틸 그룹 위에서 매우 선택적으로 관능화, 바람직하게는 브롬화하여 XII 형태의 화합물을 수득하고, 적합한 산으로 탈케탈화한 후 II 형태의 화합물을 수득하는 것이 더욱 유리할 수 있다. 반응식 2 및 3에서 치환체들은 각각 상기 정의된 바와 같고, T는 -(C1-C4)-알킬 그룹이며, T'는 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이고, W'는 페닐트리메틸-암모늄 트리브로마이드, N-브로모석신이미드 또는 N-클로로석신이미드와 같은 반응성 화합물이다.
반응식 3:
Figure pct00011
화학식 III' 형태(Q1 = H인 화학식 III 형태)의 화합물을 합성하기 위하여, 화학식 XX의 화합물(임의로 이들의 염 형태(HA))을 바람직하게는 염기의 존재하에 XXI 형태의 시아노 공급원과 함께 환화하여 목적하는 이미다조피리딘을 수득한다. 유용한 산 HA는 바람직하게는 HBr, HCl, 트리플루오로아세트산(TFA) 및 황산이다. Z는 양호한 이탈 그룹, 바람직하게는 토실레이트, 클로라이드 또는 브로마이드이다.
반응식 4:
Figure pct00012
또는, 화학식 XXII 형태의 이소티오시아네이트와 반응시켜 XXIII 형태의 티오우레아를 중간체로서 형성한 후, 이들을 메틸 요오다이드, 수은 옥사이드 또는 에틸 브로모아세테이트와 같은 황 활성체를 사용하여 목적하는 화학식 III 형태의 화합물로 전환시킴으로써 화학식 III 형태의 화합물을 수득할 수도 있다.
반응식 5:
Figure pct00013
화학식 XX 형태의 화합물은 시판 중이거나 반응식 6에 따라 수득할 수 있다.
반응식 6:
Figure pct00014
화학식 XXIV 형태의 피리다진을 질소 친핵체 "N"의 존재하에, 임의로 -NH2 그룹을 방출시키기 위한 추가의 반응과 함께, 피리다지닐메틸아민 XX로 전환시킨다. 가능한 질소 친핵체로는 암모니아(이것은 추가의 방출 없이 XX 형태의 화합물을 직접 유도함), 나트륨 아지드와 같은 아지드[이것은 아미노 관능기의 확립을 위해 후속적으로 환원되어야 하며, 이를 위해 트리페닐포스핀(참조: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2925, 2002) 또는 수소 존재하에 팔라듐 또는 백금과 같은 귀금속 촉매(참조: J. Med. Chem. 5005, 2002)를 선택할 수 있음], 프탈이미드[이것은 아미노 관능기를 방출시키기 위해 후속적으로 하이드라진으로 처리되어야 함(참조: J. Med. Chem. 1315, 2004)], 또는 우로트로핀[이것은 아미노 관능기를 방출시키기 위해 산, 바람직하게는 염화수소산으로 처리되어야 함(참조: Synthesis 2145, 2003)]이 포함된다. R1, R2, R3 및 R9 라디칼은 각각 화학식 I에 정의된 바와 같고, Y는 클로라이드, 브로마이드, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 양호한 이탈 그룹이고 이 경우에는 -OH[이것을 "동일 반응계 내에서" 활성화하여 양호한 이탈 그룹을 수득한 후 상술된 질소 치환체들 중의 하나로 치환시킨다(참조: Chem. Pharm. Bul 1493, 1989; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2463, 2004)]일 수도 있다.
XX 형태의 아민을 위한 추가의 경로를 반응식 7에 나타낸다.
반응식 7:
Figure pct00015
XXV 형태의 3-시아노피리다진으로부터 출발하여, 팔라듐 또는 라니(Raney) 니켈과 같은 금속 촉매의 존재하에 수소와 같은 환원제를 사용하여 니트릴 관능기를 환원시켜서 XX 형태의 아민을 수득한다. 니트릴 관능기를 환원 전에 그리냐드(Grignard) 또는 유기리튬 화합물과 같은 유기금속 시약과 반응시키는 경우, 이 경로에 의해 R9 치환체를 도입할 수도 있다. 그 결과 중간체로서 얻어진 이민을 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드에 의해 환원시켜서 아민 XX를 수득한다. R1, R2, R3 및 R9 라디칼은 각각 상기 정의된 바와 같다. Met는 -Li 또는 -MgBr이다.
또는, 화학식 I의 화합물은 반응식 8에 도시된 바와 같이 제조할 수도 있다.
반응식 8:
Figure pct00016
화학식 XXVI의 화합물(임의로 이들의 염 형태(HA))을 물, 메탄올, 에탄올, 아세트산, 아세토니트릴, 톨루엔 또는 이들 용매의 적합한 혼합물과 같은 용매, 바람직하게는 톨루엔 중에서 염기, 바람직하게는 휘니그 염기의 존재하에 시아노 공급원 XXI, 바람직하게는 시아노겐 브로마이드와 함께 환화시켜서 목적하는 이미다조피리다진을 수득한다. R1 내지 R9, Q2, Q3 및 Z 라디칼은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 XXVI의 화합물은 반응식 9에 따라 화학식 XX의 아민을 화학식 II 형태의 아세토페논 유도체와 반응시켜 수득한다. 이것은 바람직하게는 DMF, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 아세토니트릴과 같은 용매, 바람직하게는 THF 중에서 수행한다. 유용한 염기로는 휘니그 염기, 리튬 헥사메틸디실라자이드 또는 탄산칼륨, 바람직하게는 리튬 헥사메틸디실라자이드가 포함된다. 라디칼들은 상기 정의된 바와 같다.
반응식 9:
Figure pct00017
또는, 화학식 XXVI의 화합물을 반응식 10에 따라 화학식 XXII 형태의 이소티오시아네이트와 반응시켜 티오우레아 XXVII를 수득할 수도 있다. 이들을 이어서 수은 옥사이드, 메틸 요오다이드 또는 에틸 브로모아세테이트와 같은 "황 활성체"로 처리하여 직접 환화시켜서 화학식 I 형태의 화합물을 수득한다. 라디칼들은 상기 정의된 바와 같다.
반응식 10:
Figure pct00018
화학식 I의 화합물 중의 몇몇은 이성체 형태로 생성될 수도 있는데, 이 경우에는 아래 화학식 I의 일부에서 Q1이 (E) 또는 (Z) 배위를 가질 수 있다:
Figure pct00019
반응식 1에 따라 제조된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 화학적 구조로 인해 에난티오머 형태로 생성된 화학식 I의 적합한 전구체는 에난티오머적으로 순수한 산 또는 염기에 의해 염을 형성하고 키랄 정지상 크로마토그래피를 수행하거나 아미노산과 같은 키랄 에난티오머적으로 순수한 화합물에 의해 유도체화시킨 후 이렇게 수득한 디아스테레오머를 분리하고 키랄 보조 그룹을 제거함으로써, 순수한 에난티오머로 분리될 수 있거나(공정 f), 반응식 1에 따라 제조된 화학식 I의 화합물은 유리 형태로 단리되거나 산성 또는 염기성 그룹이 존재하는 경우에는 이를 생리학적으로 혼화성인 염으로 전환될 수 있다(공정 e).
화학식 I의 화합물의 산성 또는 염기성 생성물은 이들의 염 형태 또는 유리 형태로 존재할 수 있다. 약제학적으로 혼화성인 염, 예를 들면, 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염 또는 수산화물, 설페이트, 헤미설페이트, 메틸설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 모든 가능한 포스페이트, 및 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아세테이트, 아디페이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 말레에이트 또는 파모에이트와 같은 아미노산, 천연 염기 또는 카복실산의 염이 바람직하다.
생리학적으로 혼화성인 염은 염 형성이 가능한 화학식 I의 화합물 및 이들의 입체이성체 형태로부터 공정 단계 e)에 따라 자체 공지된 방식으로 제조된다. 화학식 I의 화합물이 산성 관능기를 함유한 경우, 하이드록사이드, 카보네이트, 비카보네이트, 알콕사이드 및 암모니아 또는 유기 염기, 예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 또는 트리에탄올아민, 트로메타몰 또는 그 밖의 염기성 아미노산, 예를 들면, 리신, 오르니틴 또는 아르기닌과 같은 염기성 시약을 사용하여 안정한 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 또는 임의로 치환된 암모늄염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염기성 그룹은 산과 함께 산 부가염을 형성한다. 이 목적에는 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 헤미황산, 인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 4-브로모벤젠설폰산, 사이클로헥실아미도설폰산, 트리플루오로메틸설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 석신산, 글리세롤인산, 락트산, 말산, 아디프산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 글루콘산, 글루쿠론산, 팔미트산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 무기 및 유기산이 적합하다.
공정 단계 f)에서는, 선택된 합성법에서 화학식 I의 화합물이 디아스테레오머 또는 에난티오머의 혼합물 또는 이들의 혼합물로서 생성되는 경우, 임의로 키랄 담체 재료 상 크로마토그래피를 수행하거나, 화학식 I의 라세미 화합물이 염을 형성할 수 있는 경우라면 보조제로서 광학 활성의 염기 또는 산을 사용하여 형성된 디아스테레오머 염의 분별 결정을 수행함으로써 화학식 I의 화합물을 순수한 입체이성체로 분리시킨다. 에난티오머의 박층 또는 칼럼 크로마토그래피 분리를 위한 적합한 키랄 정지상의 예로는 개질된 실리카겔 담체[이른바 "퍼클상(Pirkle phases)"] 및 트리아세틸셀룰로오스와 같은 고분자량 탄수화물이 있다. 분석 목적을 위해서는 당업자에게 공지된 적합한 유도체화 후의 키랄 정지 상을 이용한 기체 크로마토그래피 방법을 사용할 수 있다. 라세미 카복실산의 에난티오머를 분리하기 위해서는, 일반적으로 시판 중인 광학 활성 염기, 예를 들면, (-)-니코틴, (+)- 및 (-)-페닐에틸아민, 퀴닌 염기, L-리신 또는 L- 및 D-아르기닌을 사용하여 용해도가 서로 다른 디아스테레오머 염을 형성하고, 용해도가 더 낮은 성분은 고체로서 단리하고 용해도가 더 높은 디아스테레오머는 모액으로부터 침전시키고, 이렇게 수득한 디아스테레오머 염으로부터 순수한 에난티오머를 수득한다. 원리적으로 동일한 방식으로, 아미노 그룹과 같은 염기성 그룹을 함유하는 화학식 I의 라세미 화합물은 (+)-캄포르-10-설폰산, D-및 L-타르타르산, D- 및 L-락트산 및 (+) 및 (-)-만델산과 같은 광학 활성 산을 사용하여 순수한 에난티오머로 전환시킬 수 있다. 알코올 또는 아민 관능기를 함유한 키랄 화합물도 적합하게 활성화된 또는 적합한 경우 N-보호된 에난티오머 순수 아미노산을 사용하여 상응하는 에스테르 또는 아미드로 전환시킬 수 있거나, 반대로 키랄 카복실산은 카복시-보호된 에난티오머 순수 아미노산을 사용하여 아미드로 전환시키거나 락트산과 같은 에난티오머 순수 하이드록시카복실산을 사용하여 상응하는 키랄 에스테르로 전환시킬 수 있다. 그런 다음 에난티오머 순수 형태로 도입된 아미노산 또는 알코올 라디칼의 키랄성을 이용하여, 현존하는 디아스테레오머를 결정화 또는 적합한 정지 상을 이용한 크로마토그래피에 의해 분리한 후 적합한 방법으로 키랄 잔기를 다시 제거함으로써 이성체들을 분리시킬 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물 중 일부의 경우, 디아스테레오머 또는 에난티오머 순수 출발 물질을 사용하여 골격 구조를 제조할 수 있다. 따라서 최종 생성물의 정제를 위해서 다른 방법 또는 단순화된 방법을 사용할 수도 있다. 이들 출발 물질은 문헌에 공지된 방법에 따라서 에난티오머 또는 디아스테레오머 순수 형태로 미리 제조된다. 이것은 특히 골격 구조의 합성에서 에난티오머 선택적 방법을 사용하거나 최종 생성물의 단계에서뿐 아니라 합성 초기 단계에서 에난티오머(또는 디아스테레오머) 분리를 수행함을 의미할 수 있다. 또한, 분리를 둘 이상의 단계로 수행함으로써 단순화할 수 있다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 혼화성인 염 및/또는 화학식 I의 화합물의 임의의 입체이성체 형태 유효량과, 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 혼화성인 담체, 첨가제 및/또는 다른 활성 성분 및 부형제를 함께 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 약물학적 특성으로 인해, 예를 들면, 프로테아제 활성화 수용체 1(PAR1)의 억제에 의해 치료될 수 있는 모든 장애의 예방, 이차 예방 및 치료에 적합하다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 사람의 예방 및 치료 용도 모두에 적합하다. 이들은 급성 치료 및 장기적 치료 모두에 적합하다. 화학식 I의 화합물은 혈전증, 색전증, 과응고성, 섬유성 변화 또는 염증성 장애와 관련된 건강 장애 또는 질환이 있는 환자에 사용될 수 있다. 그 예로는 심근 경색증, 협심증 및 모든 다른 형태의 급성 관상동맥 증후군, 뇌졸중, 말초 혈관 장애, 심정맥 혈전증, 폐 색전증, 심장성 부정맥에 의해 유발되는 색전증 또는 혈전증; 혈관이식술, 혈관성형술, 및 이와 유사한 절차(예를 들면, 스텐트 삽입 및 바이패스 수술) 후의 재협착증과 같은 심혈관 질환이 포함된다. 또한, 화학식 I의 화합물은 투석 환자 및 유치 카테터를 갖는 환자에서와 같이 외래 표면과 혈액의 접촉을 일으키는 모든 처치에도 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 무릎 및 고관절 수술과 같은 수술적 처치 후의 혈전증의 위험을 감소시키는 데 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 파종성 혈관내 응고, 패혈증, 및 염증과 관련된 다른 혈관내 질환을 갖는 환자의 치료에 적합하다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 죽상동맥 경화증, 당뇨 및 대사성 증후군 및 이들의 후유증을 갖는 환자의 예방 및 치료에 적합하다. 지혈 체계의 장애(예: 피브린 침착)은 종양 성장과 종양 전이를 일으키는 기전, 및 류마티스성 관절염 및 관절증과 같은 염증성 및 퇴행성 관절 장애에 관계된다. 화학식 I의 화합물은 이러한 과정을 지연시키거나 예방하는 데 적합하다.
추가로, 화학식 I의 화합물은 만성 폐색성 폐 질환과 같은 폐의 섬유성 변화, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS) 및 눈 수술 후의 눈의 피브린 침착과 같은 안질환에도 사용된다. 화학식 I의 화합물은 반흔 형성의 예방 및/또는 치료에도 적합하다.
본 발명에 따른 약제는 경구, 흡입, 직장 또는 경피 투여, 또는 피하, 동맥내, 복강내 또는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 스텐트 또는 체내에서 혈액과 접촉하게 되는 다른 표면을 화학식 I의 화합물로 피복할 수도 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 혼화성인 담체 및 적합한 경우 추가의 적합한 활성 성분, 첨가제 또는 부형제와 함께 적합한 투여 형태로 제조하는 단계를 포함하는 약제의 제조방법에 관한 것이다.
적합한 고체 또는 약제학적 제형은, 예를 들면, 과립, 분말, 피복 정제, 정제, (미세)캡슐, 좌약, 시럽, 용액, 현탁액, 유화액, 점적제 또는 주사 용액, 및 활성 성분 서방형 제제이며, 이들의 제조에는 담체, 붕해제, 결합제, 피복제, 팽윤제, 광택제 또는 윤활제, 풍미제, 감미제 및 가용화제와 같은 통상의 보조제가 사용된다. 자주 사용되는 부형제로는 마그네슘 카보네이트, 티타늄 다이옥사이드, 락토오스, 만니톨 및 기타 당류, 탈크, 유단백질, 겔라틴, 전분, 셀룰로오스 및 이의 유도체, 생선 간유, 해바라기유, 땅콩유 또는 참깨유와 같은 동물성 및 식물성유, 폴리에틸렌 글리콜 및, 예를 들면, 무균수 및 글리세롤과 같은 일가 또는 다가 알코올과 같은 용매를 들 수 있다.
약제학적 제제는 바람직하게는 용량 단위로 제조 및 투여되고, 이때 각각의 단위는 활성 성분으로서 본 발명의 화학식 I의 화합물 특정 용량을 함유한다. 이 용량은 정제, 캡슐, 피복 정제 또는 좌약과 같은 고체 용량 단위의 경우 약 1,000㎎ 이하, 바람직하게는 약 50 내지 300㎎일 수 있고, 앰풀 형태의 주사 용액의 경우 약 300㎎ 이하, 바람직하게는 약 10 내지 100㎎일 수 있다.
체중이 약 70㎏인 성인 환자의 치료를 위해서 화학식 I의 화합물의 효능에 따라 활성 성분 약 2 내지 1,000㎎, 바람직하게는 약 50 내지 500㎎의 1일 용량이 지시된다. 그러나 몇몇 환경에서는 이보다 더 많거나 적은 1일 용량이 적합할 수도 있다. 1일 용량은 단일 용량 단위 형태 또는 여러 개의 더 적은 용량 단위 형태로 단일 투여되거나, 세분된 용량들을 특정 간격을 두고 다회 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 단독요법으로 투여되거나 모든 항혈전제(항응고제 및 혈소판 응집 억제제), 혈전용해제(모든 종류 플라스미노겐 활성제), 다른 전(前)피브린용해 활성 물질, 혈압 저하제, 혈당 조절제, 지질 저하제 및 부정맥 치료제와 함께 병용 투여될 수 있다. 이에 관해 적합한 혈소판 응집 억제제는 아스피린과 같은 사이클로옥시게나제 1 억제제, 클로피도그렐 또는 프라수그렐과 같은 비가역적 P2Y12 길항제, 칸그렐로 또는 AZD6140과 같은 가역적 P2Y12 길항제, 및 테루트로반과 같은 트롬복산 A2/프로스타글란딘 H2 길항제이다. 예를 들어 P2Y12 차단과 함께 병용되는 PAR1 차단의 부가적인 효과를 입증할 수 있었다(참조: Eur. Heart J. 2007, 28, Abstract Supplement, 188).
[ 실시예 ]
최종 생성물은 일반적으로 크로마토그래피/질량 분광분석 방법(LCUV/ESI-MS 결합) 및 1H NMR에 의해 특성화하였다. 화합물은 이온 전류에서의 상응하는 체류 시간(LC-MS Rt) 및 상응하는 질량 스펙트럼에서의 상응하는 M+H+ 신호(양성 이온화의 경우)를 기록하여 나타낸다. M+H+ 질량 신호를 얻을 수 없는 경우에는 대안으로서 1H NMR 데이타를 기록하였다. 사용되는 약어는 통상적 관례에 따라 기술된다. 실리카겔 분리는 수동으로(플래쉬 크로마토그래피) 수행하거나 콤파니온(Companion)(CombiFlash) 또는 플래쉬마스터 II(Flashmaster II)(Jones Chromatography)와 같은 반자동 카트리지 장치에 의해 지원하였다. 별다른 언급이 없는 한, 크로마토그래피 분리는 용리액으로서 에틸 아세테이트/헵탄, 디클로로메탄/에탄올 또는 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 수행하였다.
용매는 일반적으로 회전 증발기를 사용하여 35℃ 내지 45℃에서 감압하에 증발시키는데, 이것을 "용매로부터 분리하였다", "농축시켰다", "회전 증발에 의해 농축시켰다", "건조시켰다" 또는 "용매를 제거하였다" 등으로 표현한다. 달리 언급이 없는 한, LCUV/MS 분석은 하기 조건에서 수행하였다:
장치: 1100 LC/MSD에 결합된 Agilent 1100 HPLC-System
칼럼: YMC J'shere ODS H80 20×2.1㎜, 충전 재료 4㎛
용리액: ACN:H2O+0.05% TFA (유속 1㎖/min)
구배: 4:96(0분)→95:5(2분)→95:5(2.4분)→4:96(2.45분)
이온화: ESI+
역상(RP) 실리카겔을 사용한 제조용 HPLC는 하기 방법으로 수행하였다:
방법 A(별다른 언급이 없는 한 표준 방법임)
칼럼: Merck (Darmstadt, Deutschland) Purosphere® RP18 25×250㎜, 10㎛
용리액: ACN:H2O+0.05% TFA (유속 25㎖/min)
구배: 10:90(0분)→90:10(40분)
방법 B
칼럼: Merck Purosphere® RP18 25×250㎜, 10㎛
용리액: ACN:H2O+0.05% TFA (유속 25㎖/min)
구배: 0:100(0분)→0:100(5분)→20:80(20분)
방법 C
칼럼: Agilent Prep-C18, 30×250㎜, 10㎛
용리액: ACN:H2O+0.05% TFA (유속 75㎖/min)
구배: 10:90(0분)→90:10(12.5분)→90:10(15분)→10:90(15.5분)→10:90(17.5분)
상기 반응은 단일구 또는 다중구 플라스크와 같은 표준 반응 장치를 사용하여 수행하였다. 당해 장치는, 별다른 설명이 없는 한, 요건에 맞게 5 내지 2000㎖의 용량을 갖고, 필요에 따라 격벽, 마개, 응축기, 교반기 또는 다른 장치를 갖추고 있다. 별다른 언급이 없는 한, 모든 반응은 보호 기체로서 아르곤하에 수행하고 자기 교반기를 사용하여 교반하였다.
마이크로웨이브 반응은 요건에 맞게 0.5 내지 10㎖ 용량 용기에서 Emrys Optimizer(제조원: Personal Chemistry)를 사용하여 수행하였다.
사용된 약어:
abs. 무수
ACN 아세토니트릴
Boc 부톡시카보닐
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민 (휘니그 염기)
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
EA 에틸 아세테이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS Rt 이온 전류에서의 화합물의 체류 시간
LCUV/MS 자외선 액체 크로마토그래피/질량 분광계
MeOH 메탄올
RT 실온 (20℃ 내지 25℃)
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
실시예 1
N-{3-[2-(2,3-디에톡시-7-이미노이미다조[1,5-b]피리다진-6-일)아세틸]-5-펜타메틸설파닐페닐}아세트아미드 트리플루오로아세트산염
Figure pct00020
a) 3-니트로-5-펜타플루오로설파닐벤조산
Figure pct00021
3-펜타플루오로설파닐벤조산(5.0g)을 발연 질산(20㎖)에 용해시키고, 실온에서 습기를 배제시키면서 교반하였다. 이어서 농축 황산(3㎖)을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 교반하였다. 75℃에서 5시간 동안 교반한 후, 추가의 황산(1.5㎖)을 첨가하고, 75℃에서 2시간 동안 교반한 후, 밤새 방치시켰다. 이어서 혼합물을 얼음물에 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 높은 진공하에 건조시켰다. 3-펜타플루오로설파닐-5-니트로벤조산 4.2g을 수득하였다. 모액을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하고, 합한 메틸렌 클로라이드 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 농축시켜서 추가로 900㎎을 수득하였다. 침전물을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) [ppm]: 8.82 (1H); 8.80 (1H); 8.62 (1H)
b) N-메톡시-N-메틸-5-니트로-3-펜타플루오로설파닐벤즈아미드
Figure pct00022
3-니트로-5-펜타플루오로설파닐벤조산(4.0g)을 티오닐 클로라이드(25㎖)에 교반하면서 용해시키고, 10시간 동안 습기를 배제시키면서 환류하에 유지시켰다. 밤새 방치한 후, 과잉 티오닐 클로라이드를 실온에서 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 디클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.25g) 및 디에틸이소프로필아민(1.66g)과 함께 교반하면서 혼합하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 5회 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 생성된 조 생성물(4.2g)을 후속 단계에 직접 사용하였다. LC-MS Rt: 1.50분 [M+H]+: 337.0
c) 3-아미노-N-메톡시-N-메틸-5-펜타플루오로설파닐벤즈아미드
Figure pct00023
N-메톡시-N-메틸-5-니트로-3-펜타플루오로설파닐벤즈아미드(4.2g)를 메탄올(120㎖)에 용해시키고, 라니 니켈(약 700㎎)을 첨가하였다. 자기 교반기에서 수소 벌룬 부착하에 수소화를 수행하였다. 5시간 후, 촉매를 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획들을 합하고, 아세토니트릴로부터 분리하고, 탄산수소나트륨 용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 목적 화합물 1.73g을 수득하였다. LC-MS Rt: 1.27분 [M+H]+: 307.0
d) 3-아세틸아미노-N-메톡시-N-메틸-5-(펜타플루오로설파닐)벤즈아미드
Figure pct00024
3-아미노-N-메톡시-N-메틸-5-펜타플루오로설파닐벤즈아미드(1.2g)를 메틸렌 클로라이드(15㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.7㎖) 및 이어서 아세트산 무수물(1.75㎖)을 습기를 배제하면서 교반하에 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 물 및 탄산수소나트륨 포화 용액을 첨가하고, 상들을 분리하고, 메틸렌 클로라이드 상을 물로 3회 더 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 얻어진 생성물(1.3g)을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LC-MS Rt: 1.26분 [M+H]+: 349.0
e) N-[3-아세틸-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]아세트아미드
Figure pct00025
3-아세틸아미노-N-메톡시-N-메틸-5-(펜타플루오로설파닐)벤즈아미드(1.2g)를 무수 THF(30㎖)에 용해시키고, 0℃에서 리튬 헥사메틸디실라자이드(721㎕, 밀도: 0.8g/ℓ; 23% 3급-부틸 메틸 에테르 중 용액)와 함께 30분간 교반하였다. 이어서 0℃에서 메틸마그네슘 브로마이드(2.87㎖, 3M 디에틸 에테르 중 용액)를 교반하면서 적가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 추가의 메틸마그네슘 브로마이드(1㎖, 3M 디에틸 에테르 중 용액)를 첨가하고, 혼합물을 다시 2.5시간 동안 교반하였다. 마무리 처리를 위해, 1N 염화수소산을 빙냉시키면서 적가한 후 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 조 생성물(1.03g)을 동일 방식으로 제조된 조 생성물(75㎎)과 합하고, 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 정제하였다. 목적 화합물 860㎎을 수득하였다. LC-MS Rt: 1.34분 [M+H]+: 304.0
f) N-[3-(2-브로모아세틸)-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]아세트아미드
Figure pct00026
N-[3-아세틸-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]아세트아미드(859㎎)를 메탄올(10㎖)과 THF(10㎖)의 혼합물에 용해시키고, 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(1.065g)를 교반하면서 분할 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 추가로 3시간 동안 40℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 2N 황산에 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하였다. 목적 화합물 480㎎을 수득하였다. LC-MS Rt: 1.47분 [M+H]+: 382.0
g) 3,4-디에톡시-6-메틸-피리다진 1-옥사이드
Figure pct00027
3-메톡시-6-메틸-4-니트로피리다진 1-옥사이드(2g)를 먼저 실온에서 에탄올(100㎖)에 투입하였다. 이어서, 고체 나트륨 에톡사이드(1.4g)를 교반하면서 분할 첨가하였다. 55℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 혼합하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 투명한 생성물 함유 분획들을 합하고, 아세토니트릴로부터 분리하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 목적 생성물 176㎎을 수득하였다. 수성 상을 동결건조시켜서 목적 생성물 781㎎을 수득하였다.
생성물을 더 얻기 위해서, 크로마토그래피로부터의 오염 분획들을 합하고 동결건조시켰다. 잔류물을 다시 제조용 HPLC로 정제하고, 상술한 바와 같이 투명 생성물을 단리하였다. 생성물 130㎎을 더 수득하였다. LC-MS Rt: 0.72분 [M+H]+: 199.1
h) (5,6-디에톡시피리다진-3-일)메탄올
Figure pct00028
3,4-디에톡시-6-메틸피리다진 1-옥사이드(1.44g)를 먼저 디클로로메탄(50㎖)에 투입하고, 실온에서 트리플루오로아세트산 무수물(2.5㎖)과 함께 적가 혼합하였다. 2.5시간 후, 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 에탄올 및 탄산칼륨 포화 용액으로 처리하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 다시 농축 건조시키고, 잔류물을 물 및 디클로로메탄과 함께 혼합하였다. 유기 상을 제거한 후 디클로로메탄으로 2회 더 추출하고, 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 2회 정제하였다. 생성물 함유 분획들을 합하고 건조시켰다. 목적 생성물 716㎎을 수득하였다. LC-MS Rt: 0.57분 [M+H]+: 199.1
i) 5,6-디에톡시피리다진-3-일메틸 메탄설포네이트
Figure pct00029
(5,6-디에톡시피리다진-3-일)메탄올(716㎎)을 먼저 디클로로메탄(35㎖)에 투입하고, 메탄설폰산 무수물(1.7g, 디클로로메탄 5㎖에 용해시킴) 및 트리에틸아민(0.8㎖)을 교반하면서 순차적으로 적가하였다. 2시간 후, 혼합물을 물 및 탄산수소나트륨 포화 용액과 함께 혼합하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 목적 화합물 1.1g을 수득하였다. LC-MS Rt: 0.98분 [M+H]+: 277.0
j) C-(5,6-디에톡시피리다진-3-일)메틸아민
Figure pct00030
5,6-디에톡시피리다진-3-일메틸 메탄설포네이트(620㎎)를 메탄올(10㎖)에 용해시키고, 빙냉시키면서 암모니아 용액(16㎖, 7N 메탄올 중 용액)에 적가하였다. 6시간 동안 교반하고 밤새 방치시킨 후, 용매를 배출시키고, 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획들을 합하고, 아세토니트릴로부터 분리하고, 동결건조시켰다. 목적 생성물 305㎎을 수득하였다. LC-MS Rt: 0.62분 [M+H]+: 198.1
k) 2,3-디에톡시이미다조[1,5-b]피리다진-7-일아민 트리플루오로아세트산염
Figure pct00031
C-(5,6-디에톡시피리다진-3-일)메틸아민(296㎎)을 먼저 실온에서 에탄올(15㎖)과 물(3㎖)의 혼합물에 교반하면서 투입하였다. 이어서, 시아노겐 브로마이드(0.8㎖, 5M 아세토니트릴 중 용액)를 적가하였다. 6시간 동안 교반하고 밤새 방치시킨 후, 추가의 시아노겐 브로마이드(0.8㎖)를 첨가하였다. 9시간 동안 교반하고 밤새 방치시킨 후, 용매를 배출시키고, 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획들을 합하고, 아세토니트릴로부터 분리하고, 동결건조시켰다. 여전히 오염되어 있는 생성물을 분리하고, 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 더 정제하였다. 목적 화합물 99㎎을 수득하였다. LC-MS Rt: 0.83분 [M+H]+: 223.1
l) N-{3-[2-(2,3-디에톡시-7-이미노이미다조[1,5-b]피리다진-6-일)아세틸]-5-펜타메틸설파닐페닐}아세트아미드 트리플루오로아세트산염
2,3-디에톡시이미다조[1,5-b]피리다진-7-일아민 트리플루오로아세트산염(22㎎)을 먼저 실온에서 무수 DMF(2.5㎖)에 교반하면서 투입하고, 디이소프로필에틸아민(5㎕)과 함께 혼합하였다. 이어서, 무수 DMF(1㎖)에 용해된 N-[3-(2-브로모아세틸)-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]아세트아미드(25㎎)를 적가하였다. 4시간 동안 교반하고 밤새 방치시킨 후, 용매를 배출시키고, 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획들을 합하고, 아세토니트릴로부터 분리하고, 동결건조시켰다. 목적 화합물 24㎎을 수득하였다. LC-MS Rt: 1.23분 [M+H]+: 524.0
실시예 2
1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(7-이미노-2,3-디메톡시이미다조[1,5-b]피리다진-6-일)에탄온 트리플루오로아세트산염
Figure pct00032
a) 3,4-디메톡시-6-메틸피리다진 1-옥사이드
3-메톡시-6-메틸-4-니트로피리다진 1-옥사이드(1g)를 실시예 1g)와 유사한 방법으로 전환시키고 마무리 처리하였다. 조 생성물의 크로마토그래피는 불필요하였다. 사용된 용매는 메탄올(30㎖)이고, 염기는 나트륨 메톡사이드(30% 메탄올 용액, 1.1㎖)였다. 수율: 900㎎ LC-MS Rt: 0.29분 [M+H]+: 171.1
b) (5,6-디메톡시피리다진-3-일)메틸　메탄설포네이트
Figure pct00033
3,4-디메톡시-6-메틸피리다진 1-옥사이드(880㎎)를 실시예 1h) 내지 1i)의 순서와 유사한 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다. 수율: 690㎎ LC-MS Rt: 0.71분 [M+H]+: 249.0
c) C-(5,6-디메톡시피리다진-3-일)메틸아민 트리플루오로아세트산염
Figure pct00034
(5,6-디메톡시피리다진-3-일)메틸 메탄설포네이트(690㎎)를 클로로포름(10㎖)에 용해시키고, 0℃에서 우로트로핀 용액(390㎎, 클로로포름 20㎖)에 첨가하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안, 이어서 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 1주일에 걸쳐 방치시킨 후, 다시 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 배출시키고, 잔류물을 메탄올(40㎖)로 처리하고, 농축 염화수소산(1.2㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서 이것을 건조시키고, 잔류물을 물/아세토니트릴로 처리하고, 동결건조시켰다. 조 생성물 1.2g을 수득하였다. 이 중의 184㎎을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획들을 합하고, 아세토니트릴로부터 분리하고, 동결건조시켰다. 목적 화합물 40㎎을 수득하였다. LC-MS Rt: 0.20분 [M+H]+: 170.1
d) 2,3-디메톡시이미다조[1,5-b]피리다진-7-일아민 트리플루오로아세트산염
Figure pct00035
C-(5,6-디메톡시피리다진-3-일)메틸아민 트리플루오로아세트산염(37㎎)을 먼저 실온에서 에탄올과 물의 혼합물(3.75/0.75㎖)에 교반하면서 투입하였다. 이어서, 시아노겐 브로마이드 용액(0.1㎖, 5M ACN 중 용액)을 조심스럽게 적가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 추가의 시아노겐 브로마이드 용액(0.1㎖)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 방치시켰다. 다시 시아노겐 브로마이드 용액(0.1㎖)을 첨가한 후, 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 1주일에 걸쳐 방치시킨 후, 2시간 동안 40℃로 가열하였다. 이어서, 용매를 배출시키고, 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획들을 합하고, 아세토니트릴로부터 분리하고, 동결건조시켰다. 목적 화합물 18㎎을 수득하였다. LC-MS Rt: 0.64분 [M+H]+: 195.1
e) 1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(7-이미노-2,3-디메톡시이미다조[1,5-b]피리다진-6-일)에탄온 트리플루오로아세트산염
2,3-디메톡시이미다조[1,5-b]피리다진-7-일아민 트리플루오로아세트산염(15㎎) 및 2-브로모-1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)에탄온(20㎎, WO 제2004/078721호에 기술된 바와 같이 제조)을 실시예 1l)과 유사한 방법으로 함께 반응시키고 마무리 처리하고 정제하였다. 표제 화합물 27㎎을 수득하였다. LC-MS Rt: 1.28분 [M+H]+: 484.4
실시예 3
1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(2,3-디에톡시-7-이미노이미다조[1,5-b]피리다진-6-일)에탄온 트리플루오로아세트산염
Figure pct00036
2,3-디에톡시이미다조[1,5-b]피리다진-7-일아민 트리플루오로아세트산염[실시예 1k), 15㎎] 및 2-브로모-1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)에탄온(27㎎, WO 제2004/078721호에 기술된 바와 같이 제조)을 실시예 1l)과 유사한 방법으로 함께 반응시키고 마무리 처리하고 정제하였다. 표제 화합물 27㎎을 수득하였다. LC-MS Rt: 1.38분 [M+H]+: 512.3
실시예 4
1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-[7-이미노-2-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이미다조[1,5-b]피리다진-6-일]에탄온 트리플루오로아세트산염
Figure pct00037
a) 3-메톡시-6-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진　1-옥사이드
Figure pct00038
2,2,2-트리플루오로에탄올(3㎖)을 먼저 실온에서 투입하고 나트륨 하이드라이드(403㎎)와 함께 빙냉시키면서 분할 혼합하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2시간 동안 55℃로 가열한 후, 3-메톡시-6-메틸-4-니트로피리다진 1-옥사이드 용액(500㎎, 2,2,2-트리플루오로에탄올 3㎖에 용해시킴)을 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 2.5시간 동안 55℃로 가열하였다. 실온에서 밤새 방치시킨 후, 혼합물을 물 및 DCM과 혼합하였다. DCM 상을 제거한 후, 수성 상을 DCM으로 3회 추출하고, 합한 DCM 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 표제 화합물 571㎎을 수득하였다. LC-MS Rt: 0.80분 [M+H]+: 239.1
b) C-[6-메톡시-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일]메틸아민　트리플루오로아세트산염
Figure pct00039
3-메톡시-6-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진 1-옥사이드(570㎎)를 실시예 1h) 내지 1j)의 순서와 유사한 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다. 표제 화합물 210㎎을 수득하였다. LC-MS Rt: 0.64분 [M+H]+: 238.1
c) 2-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이미다조[1,5-b]피리다진-7-일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00040
C-[6-메톡시-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일]메틸아민 트리플루오로아세트산염(204㎎)을 먼저 에탄올/물(15/3㎖) 혼합물에 투입하였다. 이어서, 시아노겐 브로마이드 용액(62㎎, 에탄올/물 3.75/0.75㎖에 용해시킴)을 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 동량의 시아노겐 브로마이드를 다시 적가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 밤새 방치시킨 다음, 4시간 동안 더 교반하였다. 이어서, 추가의 시아노겐 브로마이드(60㎎, 에탄올/물 1.88/0.38㎖에 용해시킴)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 다시 밤새 방치시킨 다음, 용매를 배출시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 사용하여 정제하였다(25g 카트리지, DCM/메탄올 구배). 물질 함유 분획들을 합하고 건조시켰다. 반응물 62㎎과 함께, 표제 화합물 20㎎을 수득하였다. LC-MS Rt: 0.86분 [M+H]+: 263.0
d) 1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-[7-이미노-2-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이미다조[1,5-b]피리다진-6-일]에탄온 트리플루오로아세트산염
2-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이미다조[1,5-b]피리다진-7-일아민 하이드로브로마이드(18㎎) 및 2-브로모-1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)에탄온(22㎎)(WO 제2004/078721호에 기술된 바와 같이 제조)을 실시예 1l)과 유사한 방법으로 함께 반응시키고 마무리 처리하고 정제하였다. 표제 화합물 31㎎을 수득하였다. LC-MS Rt: 1.39분 [M+H]+: 552.2
실시예 5
2-(2,3-디에톡시-7-이미노이미다조[1,5-b]피리다진-6-일)-1-[3-메틸아미노-5-(펜타플루오로-설파닐)페닐]에탄온 트리플루오로아세트산염
Figure pct00041
a) N-메톡시-N-메틸-3-(펜타플루오로설파닐)-5-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)벤즈아미드
Figure pct00042
3-아미노-N-메톡시-N-메틸-5-펜타플루오로설파닐벤즈아미드[실시예 1c), 1.45g]를 메틸렌 클로라이드(15㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.8㎖), 이어서 트리플루오로아세트산 무수물(0.85㎖)을 습기를 배제하면서 교반하에 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반하고 밤새 방치시킨 후, 물과 탄산수소나트륨 포화 용액을 첨가하고, 상들을 분리하고, 메틸렌 클로라이드 상을 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 수득된 생성물(1.75g)을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LC-MS Rt: 1.53분 [M+H]+: 403.0
b) N-(3-아세틸-5-펜타플루오로설파닐페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
Figure pct00043
N-메톡시-N-메틸-3-(펜타플루오로설파닐)-5-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)벤즈아미드(1.65g)를 THF(25㎖)에 용해시켰다. 0℃에서, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(0.9㎖)를 교반하면서 첨가하였다. 30분 후, 메틸마그네슘 브로마이드(3.5㎖, 3M 디에틸 에테르 중 용액)를 적가하였다. 첨가를 마친 후, 얼음조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 냉각시키면서 1N 염화수소산, 물 및 EA를 첨가하였다. 유기 상을 제거한 후, 수성 상을 EA로 2회 더 추출하였다. 합한 EA 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 조 생성물은 N-(3-아세틸-5-펜타플루오로설파닐페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드와 1-[3-아미노-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온의 혼합물이며, 따라서 조 생성물(1.3g)을 메틸렌 클로라이드(60㎖)로 처리하고, 트리에틸아민(155㎕)과 혼합하였다. 이어서, 트리플루오로아세트산 무수물(160㎕)를 교반하면서 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 물과 탄산수소나트륨 포화 용액을 첨가하고, 상들을 분리하고, DCM 상을 물로 3회 더 세척하였다. DCM 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 표제 화합물 1.3g을 수득하였다. LC-MS Rt: 1.61분 [M+H]+: 358.0
c) N-[3-아세틸-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드
Figure pct00044
마이크로웨이브 인서트(insert)에서, N-(3-아세틸-5-펜타플루오로설파닐페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(0.25g)를 무수 디메톡시에탄(7.5㎖)에 용해시키고, 분말화 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 요오도메탄(80㎕)과 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 마이크로웨이브에서 40분간 100℃로 가열하였다. 추가의 N-(3-아세틸-5-펜타플루오로설파닐페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(4×250㎎)를 상술된 방식으로 전환시키고, 5개의 배치를 빙냉시키면서 탄산칼륨으로부터 1N 염화수소산으로 옮겨서 함께 마무리 처리하였다. 탄산칼륨 잔류물을 디메톡시에탄으로 반복 세척한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 합한 추출물들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획들을 합하고, 아세토니트릴로부터 분리하고, 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 합한 추출물들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 목적 화합물 1.03g을 수득하였다. LC-MS Rt: 1.62분 [M+H]+: 372.0
d) N-[3-(2-브로모아세틸)-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드
Figure pct00045
N-[3-아세틸-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드(1.03g)를 메탄올(20㎖)과 THF(20㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(1.05g)를 교반하면서 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 밤새 방치시킨 다음, 추가의 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(100㎎)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 2N 황산에 첨가하고, 10분간 교반하였다. 이어서 수성 상을 EA로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과한 후, 감압하에 건조시켰다. 표제 화합물 1.2g을 수득하였다. 이것은 후속 반응을 위한 충분한 순도를 가진다. LC-MS Rt: 1.72분 [M+H]+: 449.9
e) 2-브로모-1-[3-메틸아미노-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온
Figure pct00046
N-[3-(2-브로모아세틸)-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드(O1.075, 1.2g)를 물(15㎖)과 혼합하고, 농축 황산(15㎖)을 교반 및 빙냉시키면서 적가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 7시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 10N 수산화나트륨 용액과 EA의 혼합물에 서서히 첨가하고, 수성 상을 EA로 5회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 감압하에 여과시킨 후, 건조시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 모두 투명한 생성물 분획들을 합하고, 아세토니트릴로부터 감압하에 분리하고, 탄산수소나트륨으로 중성화하고, EA로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과시킨 후, 감압하에 건조시켰다. 표제 화합물 420㎎을 단리하였다. LC-MS Rt: 1.64분 [M+H]+: 354.0
f) 2-(2,3-디에톡시-7-이미노이미다조[1,5-b]피리다진-6-일)-1-[3-메틸아미노-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온 트리플루오로아세트산염
2,3-디에톡시이미다조[1,5-b]피리다진-7-일아민 트리플루오로아세트산염[실시예 1k), 10㎎] 및 2-브로모-1-[3-메틸아미노-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온(18㎎)을 실시예 1l)과 유사한 방법으로 함께 반응시키고, 마무리 처리하고, 정제하였다. 추가의 정제를 위해서, 제조용 HPLC 후, 실리카겔을 사용한 크로마토그래피(2g 카트리지, DCM/메탄올 구배)를 한 번 더 행하였다. 투명 분획들을 합한 후 건조시켰다. 잔류물을 ACN/물(+0.05% TFA)로 처리하고, 동결건조시켰다. 표제 화합물 4㎎을 수득하였다. LC-MS Rt: 1.29분 [M+H]+: 491.1
약물학적 실시예
PAR 1 측정 방법: PAR1 매개된 혈소판 응집의 억제
물질의 약물학적 시험은 96웰 포맷에서 TRAP(트롬빈 수용체-활성화 펩타이드)에 의해 유도된 혈소판 응집으로 수행하였다. 이 목적을 위하여 건강한 지원자들로부터 3.13% 나트륨 시트레이트 용액 2㎖를 함유한 20㎖ 시린지에 혈액을 채취하였다. 20분간 150×g로 원심분리한 후, 혈소판 풍부 혈장(PRP)을 분리하고, PRP 1㎖당 1㎕의 PGE1 용액(500㎍/㎖ 에탄올 중 용액)과 혼합하였다. 실온에서 5분간 항온처리한 후 이것을 15분간 120×g로 원심분리하여 백혈구를 제거하였다. 백혈구 무함유 PRP를 5㎖ 분획으로 나누어 15㎖의 PP관에 옮기고 15분간 360×g로 원심분리하여 혈소판을 펠릿화하였다. 이어서 혈장을 따라내고 PRP 5㎖로부터의 혈소판 침전물을 1㎖의 티로이드(Tyrode)(120mM NaCl, 2.6mM KCl, 12mM NaHCO3, 0.39mM NaH2PO4×H2O, 10mM HEPES, 0.35% BSA, 5.5mM 글루코오스, pH 7.4)에 재현탁시키고 티로이드에 의해 혈소판 수를 3×105/㎕로 조정하였다. 그런 다음 이 세포 현탁액 13㎖를 10mM CaCl2 용액 866㎕와 혼합하고, 이 용액을 피검 물질 15㎕를 함유한 96웰 플레이트에 120㎕/웰로 피펫팅하였다. 실온의 암실에서 30분간 항온처리한 후, TRAP 용액(70 내지 100μM) 15㎕를 작동제로서 첨가하고, 37℃에서 20분간 진탕하면서 스펙트라맥스(SpectraMax) 340을 사용하여 650㎚에서 동력학을 기록하였다. 음성 대조군(티로이드/DMSO)과 양성 대조군(15㎕의 작동제/DMSO)의 곡선하 면적을 산출하고 그 차이를 100% 값으로 정의하였다. 피검 물질을 일련의 희석액으로서 이중 측정으로 피페팅하고, 각각의 물질 농도의 AUC를 측정한 후, 대조군에 대한 AUC의 억제율(%)을 산출하였다. 억제율(%)에 기초하여, 4-매개변수 방정식에 따라 비선형 회귀 분석으로 IC50을 산출하였다. 그 결과를 표 1에 기재한다.
실시예의 화합물 혈소판 응집의 억제
IC50 [μM]		 실시예의 화합물 혈소판 응집의 억제
IC50 [μM]
1 0.005 3 0.004
4 0.18

Claims (9)

  1. 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 임의의 입체이성체 또는 호변체 형태 및/또는 이들 형태의 임의의 비율의 혼합물, 및/또는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 혼화성인 염.
    화학식 I
    Figure pct00047

    위의 화학식 I에서,
    Q1은 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬[여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되고, 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있다]이고,
    Q2 및 Q3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬이며, 여기서, 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고,
    R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -O-(C1-C8)-알킬, -O-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R12, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R11, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R11, -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-C(O)-R12, 할로겐, OH, -CN, -NO2, -SO2CH3, -SO2CF3, -SF5, -Si[-(C1-C4)-알킬]3, -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -O-(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], -O-(C1-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C4-C15)-Het[여기서, Het는 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], 또는 -O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬이고; 여기서, 알킬, 알킬렌 및 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1 -C6)-알킬, -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -(C4-C15)-Het[여기서, Het는 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되고, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고, 또는,
    R1과 R2 또는 R2와 R3이, 이들이 각각 결합된 환 원자들과 함께, 5 내지 8원 환을 형성하고; 여기서, 상기 환은 탄소 원자만으로 이루어지거나, 이들 원자 중의 1, 2 또는 3개가 질소, 산소 또는 황 원자에 의해 대체되고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 형성된 상기 5 내지 8원 환 및 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있으며,
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], -(C0-C4)-알킬렌-(C4-C15)-Het[여기서, Het는 치환되지 않거나 할로겐, (C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -SO2CH3 또는 -SO2CF3이며, 여기서, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고, 또는,
    "N(R11)-R12" 및 "N(R11)-C(O)-R12" 단편 중의 R11과 R12가, 질소 원자 "N" 또는 "N-C(O)" 그룹과 함께 형성된 5 내지 8원 환을 나타내어, 사이클릭 아민, 이미드 또는 락탐(이들은 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 추가 헤테로원자를 함유한다)을 형성하고, 여기서, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 형성된 상기 5 내지 8원 환 및 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고,
    R4, R5, R6, R7 및 R8는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -CN, -NO2, -O-(C1-C8)-알킬, -O-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(CO)-N(R21)-R22, -SO2CH3, -SO2CF3, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R21, 할로겐, -SF5, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R21, -(C0-C4)-알킬렌-N(R21)-R22, -(C0-C4)-알킬렌-N(R21)-C(O)-R22, -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -Si[-(C1-C4)-알킬]3, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C1-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C0-C6)-알킬렌-(C6-C14)-아릴 또는 -(C4-C15)-Het이며, 여기서, 알킬, 알킬렌 및 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬, -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -(C4-C15)-Het[여기서, Het는 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되고, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고, 또는,
    R4와 R5, R5와 R6, R6와 R7, 또는 R7과 R8이, 이들이 각각 결합된 환 원자들과 함께, 5 내지 8원 환을 형성하며, 여기서, 상기 환은 탄소 원자만으로 이루어지거나, 이들 원자 중의 1, 2 또는 3개가 질소, 산소 또는 황 원자에 의해 대체되고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 형성된 상기 5 내지 8원 환 및 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고,
    R9는 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], 또는 -(C0-C4)-알킬렌-(C4-C15)-Het[여기서, Het는 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다]이며, 여기서 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고,
    R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], -(C0-C4)-알킬렌-(C4-C15)-Het[여기서, Het는 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -SO2CH3 또는 -SO2CF3이며, 여기서, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고, 또는,
    "N(R21)-R22" 및 "N(R21)-C(O)-R22" 단편 중의 R21과 R22가 질소 원자 "N" 또는 "N-C(O)" 그룹과 함께 형성된 5 내지 8원 환을 나타내어, 사이클릭 아민, 이미드 또는 락탐(이들은 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 추가 헤테로원자를 함유한다)을 형성하며, 여기서, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 형성된 상기 5 내지 8원 환 및 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    Q1, Q2 및 Q3이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬이며, 여기서, 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고,
    R1, R2 및 R3이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -O-(C1-C8)-알킬, -O-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R12, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R11, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R11, -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R12, -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-C(O)-R12, 할로겐, OH, -CN, -NO2, -SO2CH3, -SO2CF3, -SF5, -Si[-(C1-C4)-알킬]3, -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -O-(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], -O-(C1-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C4-C15)-Het[여기서, Het는 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], 또는 -O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬이며, 여기서, 알킬, 알킬렌 및 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬, -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -(C4-C15)-Het[여기서, Het는 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되고, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고, 단, 적어도 하나의 R1, R2 또는 R3은 수소 원자가 아니고, 또는,
    R1과 R2 또는 R2와 R3이, 이들이 각각 결합된 환 원자들과 함께, 5 내지 8원 환을 형성하며, 여기서, 상기 환은 탄소 원자만으로 이루어지거나, 이들 원자 중의 1, 2 또는 3개가 질소, 산소 또는 황 원자에 의해 대체되고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고,
    R11 및 R12가 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], -(C0-C4)-알킬렌-(C4-C15)-Het[여기서, Het는 치환되지 않거나 할로겐, (C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -SO2CH3 또는 -SO2CF3이며, 여기서, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고, 또는,
    "N(R11)-R12" 및 "N(R11)-C(O)-R12" 단편 중의 R11과 R12가, 질소 원자 "N" 또는 "N-C(O)" 그룹과 함께 형성된 5 내지 8원 환을 나타내어, 사이클릭 아민, 이미드 또는 락탐(이들은 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 추가 헤테로원자를 함유한다)을 형성하고, 여기서, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고,
    R4, R5, R6, R7 및 R8이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -CN, -NO2, -O-(C1-C8)-알킬, -O-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(CO)-N(R21)-R22, -SO2CH3, -SO2CF3, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R21, 할로겐, -SF5, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R21, -(C0-C4)-알킬렌-N(R21)-R22, -(C0-C4)-알킬렌-N(R21)-C(O)-R22, -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -Si[-(C1-C4)-알킬]3, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C1-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C0-C6)-알킬렌-(C6-C14)-아릴 또는 -(C4-C15)-Het이며, 여기서, 알킬, 알킬렌 및 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬, -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -(C4-C15)-Het[여기서, Het는 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되고, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 플루오르로 치환될 수 있고, 단, 적어도 하나의 R4, R5, R6, R7 또는 R8은 수소 원자가 아니고, 또는,
    R4와 R5, R5와 R6, R6와 R7, 또는 R7과 R8이, 이들이 각각 결합된 환 원자들과 함께, 5 내지 8원 환을 형성하며, 여기서, 상기 환은 탄소 원자만으로 이루어지거나, 이들 원자 중의 1, 2 또는 3개가 질소, 산소 또는 황 원자에 의해 대체되고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고,
    R9가 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], 또는 -(C0-C4)-알킬렌-(C4-C15)-Het[여기서, Het는 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다]이며, 여기서 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고,
    R21 및 R22가 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나 -O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C4)-알킬, OH, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다], -(C0-C4)-알킬렌-(C4-C15)-Het[여기서, Het는 치환되지 않거나 할로겐, (C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -SO2CH3 또는 -SO2CF3이며, 여기서, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고, 또는,
    "N(R21)-R22" 및 "N(R21)-C(O)-R22" 단편 중의 R21과 R22가, 질소 원자 "N" 또는 "N-C(O)" 그룹과 함께 형성된 5 내지 8원 환을 나타내어, 사이클릭 아민, 이미드 또는 락탐(이들은 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 추가 헤테로원자를 함유한다)을 형성하고, 여기서, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있는, 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Q1, Q2 및 Q3이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬이며, 여기서, 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고,
    R1, R2 및 R3이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -O-(C1-C8)-알킬, -O-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R12, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R11, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R11, -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R12, -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-C(O)-R12, 할로겐, OH, -CN, -NO2, -SO2CH3, -Si[-(C1-C4)-알킬]3, -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -O-(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴, -O-(C1-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C4-C15)-Het 또는 -O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬이며, 여기서, 알킬, 알킬렌 및 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되고, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있으며, 단, 적어도 하나의 R1, R2 또는 R3은 수소 원자가 아니고, 또는,
    R1과 R2 또는 R2와 R3이, 이들이 각각 결합된 환 원자들과 함께, 2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,3a,4,5,8-헥사아자-사이클로펜타[b]나프탈렌; 2,6,7,8-테트라하이드로-3H-5-옥사-1,2,3a,4,8-펜타아자-사이클로펜타[b]나프탈렌; 2,3,6,7-테트라하이드로-5,8-디옥사-1,2,3a,4-테트라아자-사이클로펜타[b]나프탈렌; 2,3,6,7-테트라하이드로-5H-8-옥사-1,2,3a,4,5-펜타아자-사이클로펜타[b]나프탈렌; 2,6,7,8-테트라하이드로-3H-5-티아-1,2,3a,4,8-펜타아자-사이클로펜타[b]나프탈렌; 2,3,6,7,8,9-헥사하이드로-1,2,3a,4,6,9-헥사아자-사이클로펜타[a]-나프탈렌; 2,3-디하이드로-5,7-디옥사-1,2,3a,4-테트라아자-s-인다센; 2,6,7,8-테트라하이드로-3H-사이클로펜타[e][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진; 2,7,8,9-테트라하이드로-3H-사이클로펜타[d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 및 2,3,6a,9a-테트라하이드로[1,3]디옥솔로[4,5-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고,
    R11 및 R12가 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴, -(C0-C4)-알킬렌-(C4-C15)-Het, -SO2CH3 또는 -SO2CF3이며, 여기서, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고, 또는,
    "N(R11)-R12" 및 "N(R11)-C(O)-R12" 단편 중의 R11과 R12가, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제피닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리딘-2,5-디오닐, 피페리딘-2,6-디오닐, 피페라진-2,6-디오닐, 모르폴린-3,5-디오닐, 피롤리딘-2-오닐, 피페리딘-2-오닐, 피페라진-2-오닐 및 모르폴린-3-오닐의 그룹으로부터 선택된 5 내지 8원 환을 나타내고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고,
    R4, R5, R6, R7 및 R8이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -CN, -NO2, -O-(C1-C8)-알킬, -O-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(CO)-N(R21)-R22, -SO2CH3, -SO2CF3, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R21, 할로겐, -SF5, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R21, -(C0-C4)-알킬렌-N(R21)-R22, -(C0-C4)-알킬렌-N(R21)-C(O)-R22, -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -Si[-(C1-C4)-알킬]3, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C1-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C6)-알킬렌-O-(C0-C6)-알킬렌-(C6-C14)-아릴 또는 -(C4-C15)-Het이며, 여기서, 알킬, 알킬렌 및 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬, -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], -(C4-C15)-Het[여기서, Het는 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된다], 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되고, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고, 단, 적어도 하나의 R4, R5, R6, R7 또는 R8은 수소 원자가 아니고, 또는,
    R5와 R6, R6와 R7, 또는 R7과 R8이, 이들이 각각 결합된 환 원자들과 함께, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린, 벤조[1,3]디옥솔, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀의 그룹으로부터 선택된 5 내지 8원 환을 나타내고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고,
    R9가 수소 원자, -(C1-C6)-알킬 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬이며, 여기서, 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고,
    R21 및 R22가 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴, -(C0-C4)-알킬렌-(C4-C15)-Het, -SO2CH3 또는 -SO2CF3이며, 여기서, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있고, 또는,
    "N(R21)-R22" 및 "N(R21)-C(O)-R22" 단편 중의 R21과 R22가, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제피닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리딘-2,5-디오닐, 피페리딘-2,6-디오닐, 피페라진-2,6-디오닐, 모르폴린-3,5-디오닐, 피롤리딘-2-오닐, 피페리딘-2-오닐, 피페라진-2-오닐 및 모르폴린-3-오닐의 그룹으로부터 선택된 5 내지 8원 환을 나타내고, 상기 환은 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬, OH, -O-(C1-C6)-알킬 또는 -O-(C3-C6)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환되며, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는 플루오르에 의해 대체될 수 있는, 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q1, Q2 및 Q3이 동일하며, 각각 독립적으로 수소 원자이고,
    R1, R2 및 R3이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C4)-알킬, -O-CH2-CF3 또는 -O-(C1-C6)-알킬이고, 단, 적어도 하나의 R1, R2 또는 R3은 수소 원자가 아니고,
    R4, R5, R6, R7 및 R8이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -O-(C1-C4)-알킬, -SF5 또는 -N(R21)-R22이고, 단, 적어도 하나의 R4, R5, R6, R7 또는 R8은 수소 원자가 아니고,
    R9가 수소 원자이고,
    R21 및 R22가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 -(C1-C4)-알킬이거나,
    "N(R21)-R22" 단편에서 각각의 R21과 R22가, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제피닐, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리딘-2,5-디오닐, 피페리딘-2,6-디오닐, 피페라진-2,6-디오닐, 모르폴린-3,5-디오닐, 피롤리딘-2-오닐, 피페리딘-2-오닐, 피페라진-2-오닐 및 모르폴린-3-오닐의 그룹으로부터 선택된 5 내지 8원 환인, 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(7-이미노-2,3-디메톡시이미다조[1,5-b]피리다진-6-일)에탄온, 1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(2,3-디에톡시-7-이미노이미다조[1,5-b]피리다진-6-일)에탄온, N-{3-[2-(2,3-디에톡시-7-이미노이미다조[1,5-b]피리다진-6-일)아세틸]-5-펜타플루오로설파닐페닐}아세트아미드, 1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-[7-이미노-2-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이미다조[1,5-b]피리다진-6-일]에탄온, 2-(2,3-디에톡시-7-이미노이미다조[1,5-b]피리다진-6-일)-1-(5-메틸아미노-3-펜타플루오로설파닐페닐)에탄온 또는 2-(2,3-디에톡시-7-이미노이미다조[1,5-b]피리다진-6-일)-1-[3-메틸아미노-5-(펜타플루오로설파닐)페닐]에탄온의 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 유효량과, 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 혼화성인 담체, 첨가제 및/또는 다른 활성 성분 및 부형제를 함께 포함함을 특징으로 하는 약제.
  7. 혈전증, 색전증, 과응고성, 섬유성 변화 또는 염증성 장애와 관련된 모든 장애의 예방, 이차 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.
  8. 제7항에 있어서, 심근 경색증, 협심증 및 다른 형태의 급성 관상동맥 증후군, 뇌졸중, 말초 혈관 장애, 심정맥 혈전증, 폐 색전증, 심장성 부정맥에 의해 유발되는 색전증 또는 혈전증; 혈관이식술, 혈관성형술, 및 이와 유사한 절차(예를 들면, 스텐트 삽입 및 바이패스 수술) 후의 재협착증과 같은 심혈관 질환; 또는 투석 환자 및 유치 카테터를 갖는 환자에서와 같이 외래 표면과 혈액의 접촉을 일으키는 수술적 처치, 또는 무릎 및 고관절 수술과 같은 수술적 처치 후의 혈전증의 위험 감소; 또는 파종성 혈관내 응고; 패혈증, 및 염증과 관련된 다른 혈관내 질환, 죽상동맥 경화증, 당뇨 및 대사성 증후군 및 이들의 후유증, 종양 성장 및 종양 전이, 류마티스성 관절염 및 관절증과 같은 염증성 및 퇴행성 관절 장애, 피브린 침착과 같은 지혈 체계의 장애, 만성 폐색성 폐 질환과 같은 폐의 섬유성 변화, 성인 호흡 곤란 증후군 또는 눈 수술 후의 눈의 피브린 침착 또는 반흔 형성의 예방 및/또는 치료에 적용되는, 용도.
  9. a) 화학식 II의 화합물을 용매 중에서 염기를 첨가하거나 첨가하지 않고 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 또는
    화학식 II
    Figure pct00048

    화학식 III
    Figure pct00049

    위의 화학식 II 및 III에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Q1, Q2 및 Q3은 각각 화학식 I에서 정의된 바와 같고,
    W는 클로라이드, 브로마이드, 메실레이트 또는 토실레이트이다.
    b) 화학식 VII의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Q1, Q2 및 Q3은 각각 화학식 I에서 정의된 바와 같다)을 염기를 첨가하거나 첨가하지 않고 화학식 Q1-W'의 화합물(여기서, W'는 클로라이드, 브로마이드, 토실레이트, 메실레이트, 메틸설페이트 또는 이와 유사한 양호한 이탈 그룹이다)과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 또는
    Figure pct00050

    c) 화학식 XXVI의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Q1, Q2 및 Q3은 각각 화학식 I에 정의된 바와 같다)을 염기를 첨가하거나 첨가하지 않고 화학식 Z-CN의 화합물(여기서, Z는 토실레이트, 클로라이드 또는 브로마이드와 같은 양호한 이탈 그룹이다)과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계, 또는
    Figure pct00051

    d) 화학식 XXVII의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Q1, Q2 및 Q3은 각각 화학식 I에 정의된 바와 같다)을 황 활성체와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 또는
    Figure pct00052

    e) 상기 a) 내지 d)의 단계에 따라 제조된 화학식 I의 화합물을 유리 형태로 단리시키거나 이를 생리학적으로 비혼화성인 염으로부터 분리시키거나, 산성 또는 염기성 그룹이 존재하는 경우에는 이를 생리학적으로 혼화성인 염으로 전환시키는 단계, 또는
    f) 상기 a) 내지 d)의 단계에 따라 제조된 화학식 I의 화합물 또는 이의 화학적 구조로 인해 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태로 생성되는 화학식 I의 적합한 전구체를, 에난티오머적으로 순수한 산 또는 염기에 의해 염을 형성하고 키랄 정지상 크로마토그래피를 수행하거나 아미노산과 같은 키랄 에난티오머적으로 순수한 화합물에 의해 유도체화시킨 후 이렇게 수득한 디아스테레오머를 분리하고 키랄 보조 그룹을 제거함으로써, 순수한 에난티오머 또는 디아스테레오머로 전환시켜서 분리시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
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