CN107540659A

CN107540659A - 四氢异喹啉类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途

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Publication number: CN107540659A
Application number: CN201710481743.9A
Authority: CN
Inventors: 刘钢; 吴勇勇; 于华; 王坤建; 李晓勇; 孙玲; 王润江; 陈强强; 杨龙; 宋宏梅; 曾宏; 张红; 叶启军; 王利春; 王晶翼
Original assignee: Sichuan Kelun Botai Biological Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
Current assignee: Sichuan Kelun Botai Biological Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
Priority date: 2016-06-29
Filing date: 2017-06-22
Publication date: 2018-01-05

Abstract

本发明涉及一种四氢异喹啉类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途。前述四氢异喹啉类化合物可由下述通式（1）表示，通式中各符号的定义与说明书中的相同。

Description

四氢异喹啉类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途

技术领域

本发明涉及作为凝血因子XIa抑制剂的新型四氢异喹啉类化合物、该类化合物的制备方法、以及含有该类化合物的药物组合和该类化合物在血栓栓塞性病症的治疗或预防中的用途。

背景技术

血栓栓塞性疾病如中风，心肌梗死和深静脉血栓形成仍是现代社会致死的一个首要原因。正常凝血是一个紧密调节的平衡过程，需要保持血液在正常生理条件下的流体的状态，同时也要提供一种机制，用于在损伤部位迅速形成止血塞，以防止血液流失危及生命。凝血级联包含由多个血浆丝氨酸蛋白酶酶原组织形成的一个级联，用于放大由一引发事件如血管壁损伤而导致在正常生理形成的止血塞。在病理生理条件下，凝血级联可以在破裂的粥样硬化斑块的部位形成一个动脉间的血栓。

该级联可分成三个相互依存的途径;外在的（extrinsic），内在的(intrinsic)，共同的(common)途径。其中，凝血因子XIa位于内在的凝血途径的源头附近，其通过凝血酶转化XI为激活的XIa，随后催化产生激活的IX（IXa），进一步产生更多的Xa。XIa可以通过独立于凝血酶的自我激活形成，也可由活化的XII（XIIa）或血浆激肽释放酶来激活。内在凝血途径的开始和凝血因子XIa的形成（通过凝血酶或XIIa的激活）被认为是对维持血凝块完整性非常重要的因素。XIa似乎对稳定血栓的形成发挥着关键作用，但对正常止血它并不是必需的。血友病C 的患者（缺乏XI）在侵入性外科手术的状况下可能会发生出血，却很少有自发性出血的问题。临床前研究显示，与野生型小鼠相比，XI缺乏的小鼠可以防止由三氯化铁（FeCl₃）引起的颈内动脉血栓和静脉血栓形成，同时保持正常的尾出血时间。

其他的研究表明，增高XI的水平与男性的静脉血栓形成和心肌梗死相关联，并增加脑血管以及冠状动脉病的几率。另一方面，在严重缺乏XI的人员中观察到缺血性中风发病率的降低（并不减少心肌梗塞发生率）。因而，推断抑制XIa具有有效地抑制血栓形成的可能性而且没有显著出血的倾向。

WO2013/055984等中公开了多种凝血因子Xia的抑制剂。

然而，尽管存在上述多种凝血因子XIa抑制剂，但是这些抑制剂在体内的代谢稳定性等方面依然存在不足，不能令人满意。因此，人们迫切希望开发出对XIa抑制性更强，药物代谢稳定性等性质得到改善、毒副作用更小的新型凝血因子XIa抑制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种作为强效高选择性的凝血因子XIa抑制剂的新型化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药，它们可以用于治疗或预防血栓栓塞性病症。更详细地说，本发明提供具有新型取代的四氢异喹啉结构、在保持对凝血因子XIa的高亲和力的同时，具有极高的针对凝血因子Xa和VIIa的选择性的、并且体内代谢稳定性得到提高、抗血凝效果得到改善的新型化合物。

另外，本发明的目的还在于提供含有本发明化合物和药学上可以接受的载体或赋形剂的药物组合物。

此外，本发明的目的还在于提供治疗或预防血栓栓塞性病症的、含有本发明化合物作为有效成分的、药物代谢稳定性等性质得到提高、生物利用度得到改善的药物制剂。

再者，本发明的目的还在于提供本发明化合物的制备方法。

另外，本发明的目的还在于提供本发明化合物在血栓栓塞性病症的治疗或预防中的用途。

为了实现上述目的，本发明人进行了悉心研究，结果发现：后文所述本发明的化合物通过对四氢异喹啉的取代基的结构修饰，通过特定改构实现了降低喹啉环上的电子云密度，不仅对凝血因子XIa具有高亲和力，而且对凝血因子Xa和VIIa具有极高的选择性，另外，还可以提高此类化合物在体内的代谢稳定性，从而改进药代动力学的参数，改善化合物的抗血凝的疗效，由此完成了本发明。

具体而言，本发明包括但不限于下述技术方案。

（1）下述式（I）所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药，

式（I）

上述式（I）中，

R₁选自卤素、C_1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基，其中所述C_1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基分别独立地任选被一个或多个选自氘、氧代基、卤素、羟基、任选被烷基取代的氨基、任选被烷基取代的酰胺基、任选被卤素取代的烷基、任选被烷基取代的杂环亚基、磺酰基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、任选被氧代基取代的杂环基、芳基或杂芳基中的取代基取代；

R₂独立地选自： C_1-6烷基、3-10元碳环基、5-10元杂环基（含有碳原子和1-4个选自NR⁷、O和S(O)_P中的杂原子），所述C_1-6烷基、3-10元碳环基、5-10元杂环基任选被1-3个R^2a取代；

R₃选自氢原子、卤素和C_1-4烷基；

A表示双键、3-5元环烷基、5-6元杂环基（含有碳原子和1-4个选自NR⁷、O和S(O)_P中的杂原子），并且只要价位允许时任选被一个或多个R^c取代；

B独立地选自：3-10元碳环基、5-10元杂环基（含有碳原子和1-4个选自NR⁷、O和S(O)_P中的杂原子），所述3-10元碳环或5-10元杂环任选被一个或多个R^d取代；

R^2a选自下组基团：H，氧代基，C_1-6烷基，任选被烷基取代的3至8元杂环基，卤素，-OH，-O（C_1-4烷基）， - CN，-CO₂ H，-CONH₂，-CO₂（C_1-4烷基），-CO₂-C_1-4亚烷基 - O（C_1-4烷基），-CO₂-C_1-4亚烷基-N（C_1-4烷基）₂，-CO₂-C_1-4亚烷基 - O-C_1-4亚烷基-N（C_1-4烷基）₂，-CO₂-C_1-4亚烷基- O -C_1-4亚烷基 - O（C_1-4烷基），-NHCO₂（C_1-4烷基），任选被烷基取代的-CO₂-C_1-4亚烷基- O-CO₂-C_1-4烷基，-CO₂-C_1-4亚烷基-3-8元杂环基，R^b和-CO₂R^b;

R^b独立地选自： -（CH₂）_n-C _3-6环烷基， -（CH₂）n-苯基和 -（CH₂）n-5-6元杂环基（含有碳原子和1-4个选自N，NH，N-（C_1-4烷基），O和S（O）_P中的杂原子，其中每个环可以被1-3个R^c取代）；

R^c独立地选自：H，氧代基，OH，NH₂，CF₃，卤素，任选地被OH取代的C_1-4烷基，C_1-3烷氧基，和C（O）C_1-3烷基；

R^d独立地选自：H，卤素，氧代基，OH，CN，C_1-6烷基，C_1-4烷氧基，-CHF₂，-CF₃，-CH₂NH₂，-OCHF₂，-CO（C_1-4烷基），-CONH₂，-COOH和5-7元杂环基；

R⁷独立地选自：H，C_1-4烷基，CO(C_1-4烷基), COCF₃, CO₂(C_1-4烷基), -CONH₂, -CONH-C_1-4烷基-CO₂(C_1-4烷基), C_1-4烷基CO₂(C_1-4烷基), R^b，-CO₂R^b，和 CONHR^b；

n独立地选自0，1，2，3，4；和

p独立地选自0，1和2，

当A环表示双键时，R₁不是取代或未取代的哌嗪基。

（2）根据本发明的式（I）所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药，其中，R₁为任选被烷基氨基取代的烷基磺酰基、任选被杂环亚基取代的烷氧基、或任选被选自氧代基、卤素、羟基、被1或2个C_1-6烷基取代的氨基、任选被1或2个C_1-6烷基取代的酰胺基、C_1-6烷基、任选被卤素取代的烷基、磺酰基、氰基、C_1-6烷氧基中的取代基取代的杂环基烷基。

（3）根据本发明的上述任一项所述式（I）的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药，其中，R₁为成环原子数为3至8个且含有1～5个选自氮原子、氧原子、磷原子和硫原子中的相同或不同的杂原子作为成环原子的单环杂环基，或成环原子数为6至14个且含有1～5个选自氮原子、氧原子、磷原子和硫原子中的相同或不同的杂原子作为成环原子的稠环杂环基，所述单环杂环基或稠环杂环基可以分别独立地被一个或多个下述取代基取代：氧代基、卤素、羟基、任选被1或2个C_1-6烷基取代的氨基、任选被1或2个C_1-6烷基取代的酰胺基、任选被卤素取代的烷基、任选被1或2个C_1-6烷基取代的杂环亚基、磺酰基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、环烷基、任选被氧代基取代的杂环基、芳基或杂芳基中的取代基。

（4）根据本发明的上述任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药，其中，所述单环杂环基或稠环杂环基中具有一个或多个的双键。

（5）根据本发明的上述任一项所述式（I）的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药，其中，R₂为任选被1～3个 R^2a取代的C_6-10芳基、或任选被1～3个R^2a取代的含有1～4个相同或不同的选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂环。

（6）根据本发明的上述任一项所述式（I）的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药，其中，R₂为任选被1～3个选自羧基、-O（C_1-4烷基）、-CONH₂、被成环原子数为3至8个的杂环基取代的-CO₂（C_1-4烷基）、-CO₂-C_1-4亚烷基 - O（C_1-4烷基）、-CO₂-C_1-4亚烷基-N（C_1-4烷基）₂、-CO₂-C_1-4亚烷基 - O-C_1-4亚烷基-N（C_1-4烷基）₂、-CO₂-C_1-4亚烷基 - O -C_1-4亚烷基 - O（C_1-4烷基）、-NHCO₂（C_1-4烷基）、成环原子数为3至8个且含有1～5个选自氮原子、氧原子、磷原子和硫原子中的杂原子的杂环基中的取代基取代的苯基。

（7）根据本发明的上述任一项所述式（I）的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药，其中，R₃为氢原子。

（8）根据本发明的上述任一项所述式（I）的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药，其中，A表示双键、或含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的杂原子作为成环原子的5元杂环基。

（9）根据本发明的上述任一项所述式（I）的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药，其中，B表示可以被一个或多个R^d取代的碳原子数为6-10的芳基，

R^d独立地选自：H，卤素，氧代基，OH，CN，C_1-6烷基，C_1-4烷氧基，-CHF₂，-CF₃，-CH₂NH₂，-OCHF₂，-CO（C_1-4烷基），-CONH₂，-COOH和5-7元杂环基。

（10）根据本发明的上述任一项所述式（I）的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药，其中，所述碳原子数为6-10的芳基为苯基，所述R^d选自卤素或含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子作为成环原子的5-7元杂环基。

（11）根据本发明的上述中任一项所述式（I）的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药，其中，

R₁ 为C1-6烷基磺酰基、5-8元杂环基、8-12元杂并环基、C1-6烷氧基、卤素，所述C1-6烷基磺酰基、5-8元杂环基、8-12元杂并环基、C1-6烷氧基任选被一个或多个选自下述基团所取代：C1-C4烷基、氧代基、氨基、胺基、5-8元杂环基、羟基、羟甲基、卤素、二氟甲基、氰基、C1-C4烷基磺酰基；

R₂ 为苯基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并吡咯、噻吩基、5-6元杂环基，所述苯基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、噻吩基、5-6元杂环基任选被一个或多个选自下述基团所取代：羧基、甲氧羰基、吡唑基、咪唑基、C1-C4烷基、羟基、羟甲基、羟乙基、卤素、CH₃OCONH-、CH₃OCOOCH(CH₃)OCO-、(CH₃)₂CHOCOOCH(CH₃)OCO-、吗啉环-CH₂CH₂OCO-;

R₃为氢；A为双键或5元杂环基；B为苯基，所述苯基任选被一个或多个选自下述基团所取代：氟、氯、溴、甲基、5-6元杂环基；

所述杂环基、杂并环基包含1-6个任选自氮、氧、磷、硫的杂原子。

（12）根据本发明的上述中任一项所述式（I）的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药，其中，所述化合物是选自下述的化合物，

（13）根据上述（1）-（12）中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药，其用作凝血因子XIa抑制剂。

（14）上述（1）-（13）中任一项所述式（I）的化合物的制备方法，包括以下步骤:

(1)

化合物SM-1与胺化合物(R₂NH₂)反应后脱去胺基保护基PG₁，得到化合物IM-1；

(2)

化合物IM-1与羧酸化合物反应，得到目标化合物式I；

或者，上述（1）-（13）中任一项所述式（I）的化合物的制备方法，包括以下步骤:

（1）

化合物SM-2与羧酸化合物反应后脱去羧基保护基PG₂，得到化合物IM-2；

（2）

化合物IM-2与胺基化合物(R₂NH₂)反应，得到目标化合物式I；

化合物SM-3、异氰基化合物(R₂NC)与羧酸化合物进行反应，得到目标化合物式I。

在本发明的一些实施方案中，当R2为苯甲酸基、R3为氢、B为氟氯苯基时，所述式I化合物制备方法包含如下步骤：

（1）化合物SM-1s 与SM-1a 在缩合剂存在下发生酸胺缩合反应，得到化合物IM-1a；

（2）化合物IM-1a脱除保护基PG₁得到化合物IM-1b；

（3）化合物IM-1b与IM-1c反应得到化合物IM-d；

（4）化合物IM-d脱除保护基PG₃得到化合物式I-1。

(1)化合物SM-2s 与IM-1c反应，得到化合物IM-2a；

(2)化合物IM-2a脱除保护基PG₂得到化合物IM-2b；

(3)化合物IM-2b与SM-1a反应得到化合物IM-d；

(4)化合物IM-d脱除保护基PG₃得到化合物式I-1。

（1）化合物SM-3s，IM-1c和SM-3a在醇溶剂反应得到化合物IM-d；

（2）化合物IM-d脱除保护基PG3得到化合物式I-1。

上述制备方法中各原子或取代基定义如上述（1）至（11）任一项式I中所述。

（15）药物组合物，其含有上述（1）～（13）中任一项所述式（I）的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药，以及药学上可以接受的载体或赋形剂。

（16）根据上述（18）所述的药物组合物，其中，含有上述（1）～（13）中任一项所述式（I）的化合物0.01-1000mg，适宜为0.5-800mg,优选为1-400mg,更优选为5-200mg, 特别优选10-100mg,最优选15-50mg。

（17）一种适合施用给哺乳动物的药物制剂，其中，包含上述（1）～（13）中任一项所述式（I）的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药作为有效成分，该药物制剂包括固体制剂、半固体制剂、液体制剂、气态制剂。

（18）与凝血因子XIa的抑制相关的疾病的治疗或预防剂,其含有上述（1）～（13）中任一项所述式（I）的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药作为有效成分。

（19）上述（1）～（13）中任一项所述式（I）的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药在用于制备治疗与凝血因子XIa的抑制相关的疾病的药物中的应用。

所述与凝血因子XIa的抑制相关的疾病包括，例如血栓栓塞性病症，所述血栓栓塞性病症包括动脉心血管血栓栓塞性病症，静脉心血管血栓栓塞性病症，和心脏腔室的血栓栓塞性病症。

所述血栓栓塞性病症包括，例如不稳定型心绞痛，急性冠状动脉综合症，心房纤维性颤动，首次心肌梗塞，复发性心肌梗塞，缺血性猝死，短暂性脑缺血发作，中风，动脉粥样硬化，外周闭塞性动脉疾病，静脉血栓形成，深静脉血栓形成，血栓性静脉炎，动脉栓塞，冠状动脉血栓形成，脑动脉血栓形成，脑栓塞，肾栓塞，肺栓塞，和由于（a）人工瓣膜或其它植入物所得，（b）留置导管，（c）支架，（d）体外循环，（e）血液透析，或(f)血液暴露于易血栓形成的人造表面而引起的血栓形成。

本发明的式（I）化合物的单位剂量为0.01～1000mg，适宜为0.5～800mg,优选为1～400mg,更优选为5～200mg,特别优选10～100mg, 最优选15～50mg。本发明所述的药物组合物或药物制剂中可同时或分别含有0.01～1000mg，适宜为0.5～800mg,优选为1～400mg,更优选为5～200mg,特别优选10～100mg, 最优选15～50mg本发明式（I）化合物。

采用本发明的上述技术方案，获得不仅对凝血因子XIa具有高亲和力，而且对凝血因子Xa和VIIa具有极高的选择性，另外，还可以提高在体内的代谢稳定性的本发明的化合物。

本发明所述式（I）的化合物、方法、组合物或药物制剂、应用，其中所述的化合物中的原子可以被其同位素所替代，例如氢原子可以被氘、氚取代，碳原子可以被¹³C和 ¹⁴C取代。

具体实施方式

以下说明在本说明书中使用的各术语的意思。各术语以统一的意思使用，单独使用时，或与其它术语组合使用时，都以相同的意思使用。

本发明中，“卤素原子”表示氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。

本发明中，“烷基”优选表示直链状、或支链状的碳原子数为1～10的烷基（表示为“C_1-10烷基”，以下类似地表示），更优选表示直链状、或支链状的碳原子数为1～6的烷基。具体地，可以列举如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基、庚基、辛基、壬基、癸基等。

术语“C_1-4烷基”表示直链或支链的含有1-4个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。

“羟基烷基”是指上述“烷基”的氢原子中1个或多个被羟基取代的烷基，可以列举如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-羟基丁基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、1-羟基戊基、5-羟基戊基、1-羟基己基、6-羟基己基、2-羟基甲基-1-羟基丙基、2，2-二羟基甲基-1-羟基丙基和2-羟基甲基-1-羟基戊基。

“烷氧基”是指上述“烷基”上连接有氧基的基团，优选是指直链状或支链状的碳原子数为1～6的烷氧基，可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、新戊基氧基、叔戊基氧基等的基团。

在本说明书中，“炔基”优选表示直链状、或支链状的碳原子数为2～10的炔基，更优选表示直链状、或支链状的碳原子数为2～6的炔基，可以列举乙炔基、正丙炔基、异丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基、叔丁炔基、正戊炔基、异戊炔基、新戊炔基、叔戊炔基等的基团。

“碳环基”或“碳环”是指碳原子数为3～20、优选碳原子数为3～16、进而优选碳原子数为3～10、更优选碳原子数为4～12的碳环基，包含环烷基或环烷烃基、环烯基、芳基和非芳族稠合碳环基等。

具体地，“环烷基”或“环烷烃基”是碳原子数为3～16、优选碳原子数为3～12、进而优选碳原子数为3～10、更优选碳原子数为4～8的碳环基，例如包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基等。

具体地，“环烯基”包含在上述环烷基的环中的任意位置具有1个以上双键的基团，可以列举例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、和环己二烯基等。

具体地，“芳基”是指芳族碳环基，优选是单环或多环的碳原子数为6-10的芳基。其中，对于多环芳基的情况，除了完全不饱和之外，也包含部分饱和的基团。例如可举出苯基、萘基、薁基、茚基、茚满基、四氢化萘基等。特别优选是苯基。

具体地，“非芳族稠合碳环基”包含选自上述“环烷基”、“环烯基”和“芳基”中的2个以上的环状基团稠合而成的基团，可以列举例如茚满基、茚基、四氢萘基、芴基、金刚烷基等。

作为“碳环基”或“碳环”的优选方式，可以列举环烷基、芳基和非芳族稠合碳环基，具体地，可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、萘基等。更优选“碳环”是苯。

“杂环基”是指作为构成环的原子，除碳原子之外还包含选自氮原子、氧原子、磷原子和硫原子的1～5个、优选1～4个、更优选1～3个杂原子作为成环原子的单环式杂环基或稠环式杂环基。其中，杂原子为氮原子的情况下，所述杂原子可被R⁷取代（其中R⁷独立地选自：H，C_1-4烷基，CO(C_1-4烷基), COCF3, CO2(C_1-4烷基), -CONH₂, -CONH-C_1-4烷基-CO₂(C_1-4烷基), C_1-4烷基CO₂(C_1-4烷基), R^b，-CO₂R^b，和 CONHR^b。），杂原子为磷原子的情况下，其二氧化物体或一氧化物体也包括在本发明中。

“单环式杂环基”是指上述“杂环基”中成环原子数为3至12个、优选3至8个的单环式杂环基，包括“单环式饱和或部分饱和杂环基”、“单环式芳香族杂环基”和“部分饱和单环式芳香族杂环基”。

“稠环式杂环基”是指上述“杂环基”中成环原子数为4至18个、优选6至16个、更优选6至14个的稠环式杂环基，包括“稠环式饱和杂环基”、“稠环式芳香族杂环基”和“具有部分饱和单环的稠环式杂环基”。

“单环式饱和杂环基”是指仅通过饱和键成环的单环式杂环基，可以被1至2个氧代基取代。可以列举如氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、高吗啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、异噁唑烷基、2，3-二氧代哌嗪基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、1，3-二氧戊环基、氮杂环戊烷-1-基、氮杂环戊烷-2-基、氮杂环戊烷-3-基、氮磷杂环己烷基、氧氮杂环己烷基（例如，1，4-氧氮杂环己烷基）、二氧杂环己烷基（例如，1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基）、四氢呋喃基、四氢吡喃基、和四氢-2H-硫代吡喃基等。“单环式饱和杂环基”不限于上述列举的基团。另外，在上述“单环式饱和杂环基”中具有1个以上双键而成的基团也包括在本发明的“杂环基”中。

作为“单环式芳香族杂环基”，可以列举吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、吡喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基（例如1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基）、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基和四唑基等。“单环式芳香族杂环基”不限于上述列举的基团。

“部分饱和单环式芳香族杂环基”是指构成环的一部分键被饱和的单环式芳香族杂环基，包括被1或2个氧代基取代的基团。可以列举，4，5-二氢-1H-咪唑基、1，2，3，6-四氢吡啶基、4H-1，3-噁嗪基和5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪基、等。“部分饱和单环式芳香族杂环基”不限于上述列举的基团。

“稠环式饱和杂环基”是指仅通过饱和键成环的稠环式杂环基，可以被1至3个氧代基取代。可以列举八氢-1H-异吲哚基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、和3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基、（其中的“-”表示键合键，下同）、、等。

作为“稠环式芳香族杂环基”，可以列举喹啉基、异喹啉基、萘啶基（例如，1，6-萘啶基、1，7-萘啶基、1，8-萘啶基）、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基（例如，苯并[c]异噁唑基、苯并[d]异噁唑基）、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基（例如，苯并[1，2，5]噁二唑基、苯并[1，2，3]噁二唑基、苯并[2，1，3]噁二唑基）、苯并噻唑基、苯并噻二唑基（例如，[1，2，5]噻二唑基、苯并[1，2，3]噻二唑基）、中氮茚基、噻吩并吡啶基（例如，噻吩并[2，3-b]吡啶基、[3，2-b]吡啶基）、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基（例如，咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基）、咪唑并吡嗪基（例如，咪唑并[1，5-a]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基）、吡唑并嘧啶基（例如，吡唑并[1，5-a]嘧啶基、吡唑并[1，5-c]嘧啶基）、三唑并嘧啶基（例如，[1，2，3]三唑并[1，5-a]嘧啶基、[1，2，3]三唑并[1，5-c]嘧啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶基）、噻吩并噻吩基（例如，噻吩并[2，3-b]噻吩基、噻吩并[3，2-b]噻吩基）和咪唑并噻唑基（例如，咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[5，1-b]噻唑基）、、等。

“具有部分饱和单环的稠环式杂环基”是指具有构成环的一部分键被饱和的单环的稠环式芳香族杂环基，可以被1至3个氧代基取代。可以列举如，1，3-二氢苯并咪唑-2-酮基、2-苯并噁唑啉酮基、八氢异吲哚基、2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-3（4H）-酮-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基、[1，3]二氧杂环戊烯并 [4，5-b]吡啶基、2，3-二氢苯并[b]噻吩基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基、1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基、2，3-二氢-1H-吲哚-5-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基、2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基、1，4-苯并二噁烷基、2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3（4H）-酮-基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烷基、二氢吲哚基、2H-异二氢吲哚基、色满基、色酮基、异色满基和1，2，3，4-四氢异喹啉基。

在本发明中，“杂环亚基”是指上述“杂环基”的同一成环碳原子上除去了2个氢原子的二价基团，可以列举例如。

在本发明中，“杂芳基”可以列举吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基等的5～6元的芳族环基。

在本发明中，“亚环烷烃基”、“亚杂环基”分别是指从上述“环烷烃基”、“杂环基”中除去了1个氢原子的二价基团。“亚杂环基”的具体例子可以列举、（其中的“-”表示键合键）等。

在本说明书中，“杂环基烷基”是指上述“杂环基”与上述“烷基”键合的基团。

在本说明书中，“杂环基炔基烷基”是指被“杂环基炔基”取代了的上述“烷基”，其中“杂环基炔基”是指上述“杂环基”与上述“炔基”键合的基团。

在本说明书中，“被基团X取代或未取代的Y”是指“被基团X取代的Y”或没有被取代的“Y”，在表示“被基团X取代的Y”时，可以是指被一个基团X取代的Y，也可以是指被二个以上的基团X取代的Y（只要价位允许）。

在本说明书中，“碳环基”、“杂环基”等的表述包括未被取代的环本身形成的基团、和在环骨架上被任意取代基取代而成的基团。

除此之外，这里未定义的基团遵照通常的定义。

本发明优选的方式可以列举以下方式。

在本发明通式（I）中，优选R₁选自成环原子数为3至8个且含有1～5个选自氮原子、氧原子、磷原子和硫原子中的相同或不同的杂原子的单环杂环基、和成环原子数为6至14个且含有1～5个选自氮原子、氧原子、磷原子和硫原子中的相同或不同的杂原子的稠环杂环基，所述单环杂环基或稠环杂环基可以分别独立地被一个或多个选自氧代基、卤素、羟基、任选被1或2个C_1-6烷基取代的氨基、任选被1或2个C_1-6烷基取代的酰胺基、任选被卤素取代的烷基、任选被1或2个C_1-6烷基取代的杂环亚基、磺酰基、氰基、C_1-6烷基、烷氧基、环烷基、任选被氧代基取代的杂环基、芳基或杂芳基中的取代基取代。

在本发明通式（I）中，优选R₁是被1个或多个选自羟基、卤素、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、任选被氰基取代的C_1-6烷基、N,N-二C_1-6烷基酰胺基、氧代基、磺酰基（优选甲磺酰基）、氧杂环丁烷基和任选被C_1-6烷基取代的氨基中的取代基取代或未取代的、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、吗啉基、氮磷杂环己烷基（例如1,4－氮磷杂环己烷基）、氮杂环戊烷基、、、、、、、或（其中的“-”表示键合键）等。优选其中所述吡啶基可被氢化而形成在环内具有1个或2个双键的基团。

在本发明通式（I）中，优选R₁是被杂环亚基、优选所示的基团取代或未取代的C_1-6烷氧基、或任选被选自氧代基、卤素、羟基、任选被1或2个C_1-6烷基取代的氨基、任选被1或2个C_1-6烷基取代的酰胺基、C_1-6烷基、任选被卤素取代的烷基、磺酰基、氰基、C_1-6烷氧基中的取代基取代或未取代的杂环基C_1-6烷基。优选所述杂环亚基、优选可被C_1-6烷基取代。

在本发明通式（I）中，优选R₂选自被1个或多个 R^2a取代或未取代的C_6-10芳基，更优选是被1个选自羧基、-O（C_1-4烷基）、-CONH₂、被成环原子数为3至8个的杂环基取代或未取代的-CO₂（C_1-4烷基）、-CO₂-C_1-4亚烷基 - O（C_1-4烷基）、-CO₂-C_1-4亚烷基-N（C_1-4烷基）₂、-CO₂-C_1-4亚烷基 - O-C_1-4亚烷基-N（C_1-4烷基）₂、-CO₂-C_1-4亚烷基 - O -C_1-4亚烷基 - O（C_1-4烷基）、-NHCO₂（C_1-4烷基）、和成环原子数为3至8个且含有1～5个选自氮原子、氧原子、磷原子和硫原子中的杂原子的杂环基中的取代基取代的苯基，进而优选是被1个羧基取代的苯基。

在本发明通式（I）中，优选R₂是被1～3个R^2a取代或未取代的含有1～4个相同或不同的选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂环基，更优选是R₂选自被选自氧代基、C_1-4烷基中的取代基取代或未取代的、或被选自羧基、被杂环基取代或未取代的-CO₂（C_1-4烷基）中的取代基取代或未取代的噻吩基、或被选自卤素、羧基的取代基取代或未取代的苯并咪唑基。

在本发明通式（I）中，优选R₃为氢原子。

在本发明通式（I）中，A选自双键、或含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的杂原子作为成环原子的5元亚杂环基。

在本发明通式（I）中，A优选为或（其中的“-”表示键合键）。

在本发明通式（I）中，优选B是被一个或多个R^d取代的苯基，其中R^d独立地选自：H，卤素，O₂，OH，CN，C_1-6烷基，C_1-4烷氧基，-CHF₂，-CF₃，-CH₂NH₂，-OCHF₂，-CO（C_1-4烷基），-CONH₂，-COOH和含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子作为成环原子的5-7元杂环基。

在本发明通式（I）中，优选B是被一个或多个选自卤素和含有1-4个氮原子作为杂原子的5-7元杂环基中的取代基取代的苯基，更优选B是、（其中的“-”表示键合键）。

上述关于本发明通式（I）中R₁、R₂、R₃、A和B的定义的各种优选方案并非穷举，分别在其定义及各种优选方案中任意删减基团所得的技术方案都包括在本发明的范围内。而且，上述R₁、R₂、R₃、A和B的定义、各种优选方案以及各种优选方案任意删减取代基后的技术方案任意组合得到的技术方案，也包括在本发明的范围内。

作为通式（I）表示的化合物的药学上可接受的盐例如是与碱金属、碱土金属、铵、烷基铵等形成的盐，与无机酸或有机酸形成的盐。这些盐可以列举钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、铝盐、三乙基铵盐、醋酸盐、丙酸盐、酪酸盐、甲酸盐、三氟醋酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、乙基琥珀酸盐、乳糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡庚糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、己二酸盐、三羟甲基氨基甲烷盐、与半胱氨酸形成的盐、与N-乙酰基半胱氨酸形成的盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、烟酸盐、草酸盐、苦味酸盐、硫氰酸盐、十一烷酸盐、与丙烯酸聚合物形成的盐、与羧基乙烯基聚合物形成的盐等。

作为通式（I）表示的化合物或其盐的溶剂化物，可以列举水合物等，但不限定于此。所述水合物优选一水合物。

另外，本发明的通式（I）表示的化合物中，如果存在手性碳，则本发明包括基于该手性碳的任何立体构型形成的异构体，例如包括消旋体或任何一种镜像异构体。而且，本发明包括全部可能出现的其他立体异构体。也就是说，本发明的化合物包括所有对映异构体、非对映异构体、平衡化合物、它们的任意比例的混合物、消旋体等。

本发明的通式（I）表示的化合物具有对于凝血因子XIa的抑制活性。更优选的化合物是前药，其在施与后、在体内形成具有对于凝血因子XIa的抑制活性的母体化合物，因此作为与凝血因子XIa的抑制相关的疾病、例如血栓栓塞性病症的治疗剂和/或预防剂是有用的。

本发明的化合物对于成人患者而言，可以以口服或非口服来进行给予。本发明的组合物或化合物一般为每3-12天给药1次，优选每5-10天给药1次，更优选1周给药1次，并且给药总量0.01～1000mg/次。应予说明，本发明的化合物的给药量可根据作为治疗对象的疾病的种类、患者的年龄、体重、症状等而适当增减。

本发明的化合物可以与一个或二个以上的药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合来形成药物制剂。作为上述载体、赋形剂和稀释剂指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性的性质的药物组合物中的非活性成分。

作为上述载体、赋形剂和稀释剂，包含水、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、淀粉、橡胶、凝胶、藻酸盐、硅酸钙、磷酸钙、纤维素、水性糖浆、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、对羟基苯并山梨酸烷基酯、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸、甘油、芝麻油、橄榄油、大豆油等的各种油等。

另外，在上述的载体、赋形剂或稀释剂中根据需要可混合一般使用的增量剂、粘合剂、崩解剂、pH调节剂、溶解剂等的添加剂，可以利用常用的制剂技术作为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、液剂、乳剂、悬浮剂、软膏剂、注射剂、皮肤贴剂等的口服或非口服用药物来制备。

本发明的通式（I）化合物可以按照各种公知的方法制备，没有特别限定，例如可以利用包含如下述方法的反应路径所记载的以下反应步骤的方法制备，但其制备方法并不限于此。

<方法1>

（其中，各原子或取代基定义如式I中所述）

（其中，PG为保护基缩写）

（1）将化合物SM-1s和化合物SM-1a溶于有机溶剂（例如DMF中），加入DIPEA和HATU后，在室温下搅拌6-14小时、优选8-12小时、更优选8-10小时，将反应液加入冰水中，搅拌20-50分钟、优选25-40分钟、更优选30分钟，过滤并纯化得到化合物IM-1a；

（2）将化合物IM-1a在酸性条件下脱除保护基PG₁，得到化合物IM-1b,所述酸性条件中的酸为盐酸，三氟乙酸；

（3）将化合物IM-1b和IM-1c溶于有机溶剂、例如DMF后，加入DIPEA和HATU后，在室温下搅拌6-14小时、优选8-12小时、更优选8-10小时，将反应液加入冰水中，搅拌20-50分钟、优选25-40分钟、更优选30分钟，过滤并纯化而得到化合物IM-d;

（4）将所得的化合物IM-d在碱性条件或酸性条件下脱除保护基 PG₃, 后处理并纯化而得到目标化合物式I-1，所述碱性条件中碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠，优选氢氧化钠、叔丁醇钾，所述酸性条件中酸为盐酸、三氟乙酸；或者

<方法2>

（其中，各原子或取代基定义如式I中所述）

（1）将化合物SM-2s和化合物IM-1c溶于有机溶剂、例如DMF中，加入DIPEA和HATU后，在室温下搅拌6-14小时、优选8-12小时、更优选8-10小时，将反应液加入冰水中，搅拌20-50分钟、优选25-40分钟、更优选30分钟，过滤并纯化而得到化合物IM-2a；

（2）将化合物IM-2a在碱性条件或酸性条件下脱除保护基PG₂，得到化合物IM-2b，所述碱性条件中碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠，优选氢氧化钠、叔丁醇钾，所述酸性条件中酸为盐酸、三氟乙酸；

（3）将化合物IM-2b和化合物SM-1a溶于有机溶剂、例如DMF后，加入DIPEA和HATU后，在室温下搅拌6-14小时、优选8-12小时、更优选8-10小时，将反应液加入冰水中，搅拌20-50分钟、优选25-40分钟、更优选30分钟，过滤并纯化而得到化合物IM-d;

（4）将所得的化合物IM-d在碱性条件或酸性条件下脱除保护基 PG₃, 后处理并纯化而得到目标化合物式I-1，所述碱性条件中碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠，优选氢氧化钠、叔丁醇钾，所述酸性条件中酸为盐酸、三氟乙酸；

<方法3>

（其中，各原子或取代基定义如式I中所述）将化合物SM-3s和化合物IM-1c溶于醇溶剂、例如乙醇中，升温至20-100℃、优选30-90℃搅拌0.5-6小时、优选1-3小时后加入化合物SM-3a，反应6-14小时、优选8-10小时，得到目标产物化合物IM-d；将所得的化合物IM-d在碱性条件或酸性条件下脱除保护基PG₃, 后处理并纯化而得到目标化合物式I-1，所述碱性条件中碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠，优选氢氧化钠、叔丁醇钾，所述酸性条件中酸为盐酸、三氟乙酸。

实施例

以下列举实施例和试验例，进而详细地说明本发明，但它们不限定本发明，另外在不脱离本发明的范围下可进行变化。

以下的实施例中记载的化合物的结构通过核磁共振(¹HNMR)或质谱(MS)来确定。

¹HNMR 位移(δ) 以百万分之一(ppm) 的单位给出。¹HNMR 的测定是用JEOLEclipse 400核磁仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD₃OD) 、氘代氯仿(CDCl₃)，六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS) ，化学位移是以10^-6(ppm)作为单位给出,

实施例中使用的核磁共振（NMR）图谱中的缩写示于以下:

s：单峰、d：二重峰、t：三重峰、q：四重峰、dd：双二重峰、qd：四二重峰、ddd：双双二重峰、ddt：双双三重峰、dddd：双双双二重峰、m：多重峰、br：宽峰（broad）、J：偶合常数、Hz：赫兹。

MS的测定用Agilent (ESI)质谱仪，生产商: Agilent，型号: Agilent 6120B;

制备高效液相使用岛津LC-8A 制备液相色谱仪(YMC，ODS, 250 × 20 mml 色谱柱)。

薄层色谱硅胶板(TLC)使用 Merck 产的铝板(20 × 20 cm),薄层层析分离纯化采用的规格是烟台产 GF 254 (0.4 ~ 0.5 nm)。

反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或LCMS，使用的展开剂体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节或者加入三乙胺等进行调节。

微波反应使用BiotageInitiator + (400 W, RT ~ 300℃)微波反应器。

柱层析一般使用青岛海洋 200 ~ 300 目硅胶为载体。洗脱剂的体系包括: 二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺进行调节。

实施例中无特殊说明，反应的温度为室温(20℃ ~ 30℃)

本发明所使用的试剂购自Acros Organics, Aldrich Chemical Company, 特伯化学等公司。

在常规的合成法以及实施例、和中间体合成例中，各缩写的意思如以下所示。

Alloc-Cl: 氯甲酸烯丙酯 DMF：N，N-二甲基甲酰胺

DMA：N，N-二甲基乙酰胺 DMSO:二甲基亚砜

NMP：N-甲基吡咯烷酮 DIBAL-H: 二异丁基氢化铝

DIPEA: N，N-二异丙基乙胺 THF：四氢呋喃

Boc：叔丁氧基羰基 NBS；N-溴琥珀酰亚胺

Cbz-Cl: 氯甲酸苄酯 m-CPBA：间氯过氧苯甲酸

TFA：三氟醋酸 Et₂O：二乙基醚、

EtOH：乙醇 Dioxane：1，4-二氧六环 TLC：薄层色谱

HATU：O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐

Me：甲基 DCM: 二氯甲烷 EA：乙酸乙酯

DDQ:2,3-二氯-5,6-二氰-1,4-苯醌　 PE: 石油醚

XPhos：2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯 MTBE：甲基叔丁基醚。

实施例1：4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(1-甲基-1,2,3,6-4氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-4氢异喹啉-1-羧酰胺基)苯甲酸

中间体1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-甲酸的制备

第一步：1-叠氮-3-氯-2-氟苯的制备

将亚硝酸钠（9.7 g，0.14 mol）溶于 25 mL水，加入到冷却到-5℃的溶有3-氯-2-氟苯胺（20.0 g, 0.14 mmol）的三氟乙酸溶液（100 mL）, 将溶于5mL水的叠氮钠（9.1 g, 0.14mol）滴加到反应液中，滴毕，反应液在0℃下搅拌2小时后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过滤，浓缩后得棕色油状物1-叠氮-3-氯-2-氟苯（18.7 g），直接用于下一步反应。

第二步：1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸乙酯的制备

将化合物1-叠氮-3-氯-2-氟苯（18.7 g, 0.11 mol）溶于DMSO（80 mL）后加入碳酸钠(2.0 g), L-脯氨酸（2.0 g）和丙烯酸乙酯（21.6 g, 0.22 mol）。反应液升温至75℃搅拌过夜。反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过滤，浓缩后得到粗产品，粗产品过硅胶柱纯化得黄色油状化合物1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸乙酯（17.3 g, 两步收率： 46.6%）。

第三步：1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-甲酸的制备

将化合物1-(3-氯-2-氟苯)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯（17.3 g，0.06 mol）溶于THF（200 mL）和水（100 mL）后加入LiOH^.H₂O (3.8 g, 0.09 mol)，室温搅拌过夜。 LC-MS 监测反应完毕后除去THF，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过滤，浓缩后得粗产品，粗产品与石油醚混合，过滤，滤饼干燥后得目标产物1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-甲酸黄色固体（15.2 g, 收率：98.1%）。

中间体 5-溴-2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸的制备

第一步：2-溴苯乙基氨基甲酸甲酯的制备

将化合物邻溴苯乙胺 (50 g, 0.25 mol)，吡啶（30.4 g, 0.38 mol）溶于二氯甲烷（750 mL）,滴加氯甲酸甲酯（23.6 g, 0.25 mol），0℃搅拌反应3.5小时，TLC监测反应完毕，反应液用稀盐酸淬灭，二氯甲烷萃取，有机相干燥，过滤，浓缩得目标产物2-溴苯乙基氨基甲酸甲酯（42.2 g）。

第二步：5-溴-2-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸的制备

将化合物2-溴苯乙基氨基甲酸甲酯（22.9 g, 0.09 mol）溶于醋酸/硫酸(3/1, 500mL), 冰浴冷却至0℃，缓慢滴加乙醛酸乙酯 (7.4 g, 0.10 mol)，滴毕，室温搅拌反应过夜，用冰水淬灭后，碳酸钾碱化，乙酸乙酯萃取两次，水相用稀盐酸酸化后，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过滤，浓缩后得目标产物5-溴-2-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸（14.0 g, 50.2%）.

MS m/z (ESI): 314 [M+H]+

第三步：5-溴-2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸的制备

将化合物5-溴-2-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸（14 g, 44.6 mmol）溶于1,4-二氧六环/乙醇（1/1, 250 mL），加入氢氧化钠水溶液（10.0 M， 100 mL）后升温至90℃，搅拌两天后冷却至室温，加入氢氧化钠水溶液（1.0 M， 45 mL），滴加(Boc) ₂O (14.6g, 66.9 mmol)，滴毕，室温搅拌反应5小时后加水淬灭，乙酸乙酯萃取两次，水相用稀盐酸酸化后乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得目标产物5-溴-2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸（6.0 g, 37.7%）。

中间体4-频那醇硼酸酯-5,6-二氢吡啶-1(2H)甲酸叔丁酯的制备

将化合物4-(三氟甲磺酰氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯（10 g, 0.03 mol），硼酸频那醇酯（8.8 g, 1.15eq），KOAc (2.9 g, 3.5eq)溶于1,4-二氧六环（100 mL），氮气环境下加入Pd(dppf)Cl₂ (735 mg, 0.03eq), dppf (499 mg, 0.03eq)，后升温至80℃，搅拌过夜，除去1,4-二氧六环，剩余物过硅胶柱纯化得白色固体4-频那醇硼酸酯-5,6-二氢吡啶-1(2H)甲酸叔丁酯（7.4 g, 79.6%）。

4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(1-甲基-1,2,3,6-4氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-4氢异喹啉-1-羧酰胺基)苯甲酸的制备

第一步： 5-溴-1-((4-(叔丁氧羰基)苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯的制备

将化合物5-溴-2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸（3.0 g, 8.42 mmol），4-氨基苯甲酸叔丁酯（1.6 g, 8.42 mmol）溶于DMF（30 mL），加入DIPEA（3.3 g, 25.3mmol）和HATU（3.8 g, 10.10 mmol），加毕，室温搅拌过夜，LC-MS 监测反应完毕，加入水中，搅拌30分钟，过滤，滤饼干燥后过硅胶柱纯化得到目标产物叔丁基5-溴-1-((4-(叔丁氧羰基)苯基)氨基甲酰)-3,4-二氢异喹啉2(1H)-羧酸酯(2.4 g, 收率53.6%)。

第二步： 4-(5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺)苯甲酸叔丁酯盐酸盐的制备

将化合物5-溴-1-((4-(叔丁氧羰基)苯基)氨基甲酰)-3,4-二氢异喹啉2(1H)-羧酸酯(2.4 g, 4.52 mmol)溶于THF(15 mL)，冰浴冷却至0℃，滴加盐酸-1,4二氧六环溶液（4M,10 mL）。室温搅拌1.5小时，LC-MS监测反应完毕。将反应液冷却至0℃，加入乙醚，搅拌5分钟后过滤，滤饼干燥得目标产物4-(5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺)苯甲酸叔丁酯盐酸盐（1.8 g, 85.7%）。

第三步： 4-(5-溴-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺)苯甲酸叔丁酯的制备

将化合物4-(5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺)苯甲酸叔丁酯盐酸盐（500 mg,1.07 mmol），1-(3-氯-2-氟苯)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸（266 mg, 1.07 mmol）溶于DMF（15 mL），加入DIPEA (414 mg, 3.21mmol) 和HATU（486 mg, 1.28 mmol），加毕，室温搅拌反应过夜，LC-MS 监测反应完毕，加入水中，搅拌10分钟，过滤，滤饼干燥后过硅胶柱纯化得目标产物4-(5-溴-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺)苯甲酸叔丁酯（669 mg, 收率：95.6%）。

第四步：4-(1-((4-(叔丁氧羰基)苯基)氨基甲酰)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的制备

将化合物4-(5-溴-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺)苯甲酸叔丁酯（400 mg, 0.61 mmol），3,6-二氢-4-硼酸酯-1（2H）-吡啶甲酸叔丁酯（207 mg, 0.67 mmol）溶于1,4二氧六环（10 mL），加入碳酸钠（98 mg, 0.92mmol），氮气环境下加入Pd(dppf)Cl₂（40 mg）后微波100℃反应50 分钟，LC-MS 监测反应完毕，除去溶剂，剩余物过硅胶柱纯化得目标产物4-(1-((4-(叔丁氧羰基)苯基)氨基甲酰)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯（401 mg, 收率：86.6%）。

第五步： 4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯盐酸盐的制备

将化合物4-(1-((4-(叔丁氧羰基)苯基)氨基甲酰)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯（200mg, 0.26 mmol）溶于THF（5 mL），冰浴冷却至0℃，滴加盐酸-1,4-二氧六环溶液（4M, 3mL），滴毕，室温搅拌2小时，LC-MS监测反应完毕，加入乙醚（50 mL），冷却至0℃搅拌30分钟后过滤，滤饼干燥得目标产物4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯盐酸盐（103mg, 收率：56.3%）。

第六步：4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基) 苯甲酸叔丁酯盐酸盐的制备

将化合物4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯盐酸盐（50 mg, 0.07）溶于pH~4的甲醇缓冲液（3 mL），依次加入甲醛水溶液（35%, 1 mL）和NaBH₃CN（13 mg, 0.21mmol），加毕，室温搅拌过夜，LC-MS 监测反应完毕，蒸去溶剂，剩余物HPLC纯化得到目标产物4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基) 苯甲酸叔丁酯盐酸盐（35 mg, 68.6%）。

第七步：4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基) 苯甲酸盐酸盐的制备

将化合物4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基) 苯甲酸叔丁酯盐酸盐（35 mg,0.05 mmol）溶于THF（1.0 mL）加入稀盐酸（2M, 1.0 mL）后室温搅拌3小时，LC-MS监测反应完毕，减压蒸去THF，剩余物冻干得目标产物 4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基) 苯甲酸盐酸盐（32 mg, 收率：100%）。

MS m/z (ESI): 615 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 12.74 (br, 1 H), 11.00 (s, 1 H), 9.19 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.92-7.86 (m, 4 H), 7.76 - 7.67 (m, 3 H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1 H), 7.17 - 7.15 (m, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.64 (br, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1 H), 4.20 - 4.18 (m, 1 H), 3.91 - 3.53 (m, 3 H), 3.27 -3.02 (m, 4 H), 2.87(s, 3 H), 2.81 - 2.60 (m, 1 H)。

实施例2:4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(1-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基) 苯甲酸

4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(1-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基) 苯甲酸的制备：

第一步4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(1-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯

将化合物4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯盐酸盐（600 mg, 0.87 mmol）溶于DMF（40 mL）加入DBU（662 mg, 4.35 mmol），冷却至-10℃，滴加2-溴-N,N-二甲基乙酰胺（144 mg, 0.87 mmol），室温搅拌过夜，LC-MS监测反应完毕，减压蒸去DMF得目标产物4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(1-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯的粗产品约2.5 g，无需近一步纯化直接用于下一步反应。

MS m/z (ESI): 742 [M+H]+

第二步4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(1-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备

将化合物4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(1-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯的粗品（2.5 g）溶于乙腈（20 mL）冰浴冷却至0℃，加入稀盐酸（2M, 20 mL），室温搅拌过夜，LC-MS 监测反应完毕，减压蒸去DMF，残余物用HPLC纯化得目标产物4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(1-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸（535 mg, 两步收率：90.1%）。

MS m/z (ESI): 686 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 12.76 (br, 1 H), 11.05 (s, 1 H), 10.09 (br, 1H), 9.20 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.91-7.87 (m, 4 H), 7.77 - 7.70 (m, 4 H), 7.54- 7.49 (m, 1 H), 7.36 - 7.31 (m, 1 H), 7.22 - 7.19 (m, 1 H), 5.98 (s, 1 H),5.62 (br, 1 H), 4.55 - 4.51 (m, 1 H), 4.37 (m, 2 H), 4.19 - 3.84 (m, 3 H),3.58 - 3.54 (m, 1 H), 3.28 -3.05 (m, 4 H), 2.96(d, 6 H, J = 16.8 Hz), 2.81 -2.60 (m, 1 H)。

实施例3: 4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺)苯甲酸

4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺)苯甲酸的制备：

第一步： 5-溴-1-((4-(叔丁氧羰基)苯基)氨基甲酰)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸卞酯的制备

将化合物4-(5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯盐酸盐（1.6 g，3.42 mmol）溶于THF（25 mL），加入DIPEA（441 mg, 3.42 mmol）和碳酸钠（725 mg, 6.84mmol），反应液冷却至0℃后滴加Cbz-Cl（641 mg, 3.76 mmol），室温搅拌过夜，LC-MS 监测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过滤，减压浓缩，粗品过硅胶柱纯化得目标产物5-溴-1-((4-(叔丁氧羰基)苯基)氨基甲酰)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸卞酯（2.0 g, 收率：91.7%）。

MS m/z (ESI): 565 [M+H]+

第二步：5-(1-叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-((4-(叔丁氧羰基)苯基)氨基甲酰)-3,4-而氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯的制备

将化合物5-溴-1-((4-(叔丁氧羰基)苯基)氨基甲酰)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸卞酯（2000 mg, 3.54 mmol），4-(硼酸频那醇酯)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯（1203mg, 3.89 mmol）和碳酸钠（563 mg, 5.31 mmol）溶于1,4-二氧六环（15 mL），氮气环境下加入Pd(dppf)Cl₂（200 mg），加毕微波110℃反应50分钟，LC-MS监测反应完毕，减压蒸去溶剂，残余物用硅胶柱纯化得目标产物5-(1-叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-((4-(叔丁氧羰基)苯基)氨基甲酰)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（2.1 g, 收率：89.0%）。

MS m/z (ESI): 668 [M+H]+

第三步：4-(1-((4-(叔丁氧羰基)苯基)氨基甲酰)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将化合物5-(1-叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-((4-(叔丁氧羰基)苯基)氨基甲酰)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（300 mg, 0.45 mmol）溶于甲醇（10 mL），加入Pd/C(60 mg)，氢气环境下室温搅拌过夜， LC-MS监测反应完毕，过滤，滤液浓缩后得目标产物4-(1-((4-(叔丁氧羰基)苯基)氨基甲酰)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（241 mg, 100%）。

MS m/z (ESI): 536 [M+H]+

第四步：4-(1-((4-(叔丁氧羰基)苯基)氨基甲酰)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将化合物4-(1-((4-(叔丁氧羰基)苯基)氨基甲酰)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（241 mg, 0.45 mmol），1-(3-氯-2-氟苯)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸（109mg, 0.45 mmol）溶于DMF（8 mL），依次加入DIPEA（174 mg, 1.35 mmol）和HATU（205 mg,0.54 mmol），加毕室温搅拌过夜，LC-MS监测反应完毕，加水搅拌30分钟，过滤，滤饼干燥后通过硅胶柱纯化得目标产物4-(1-((4-(叔丁氧羰基)苯基)氨基甲酰)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（218 mg,63.7%）。

MS m/z (ESI): 759 [M+H]+

第五步：4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺)苯甲酸盐酸盐的制备

将化合物4-(1-((4-(叔丁氧羰基)苯基)氨基甲酰)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（218 mg, 0.29 mmol）溶于THF（8 mL），加入稀盐酸（2M, 4 mL），加毕室温搅拌约3小时，LC-MS 监测反应完毕，反应液浓缩后HPLC纯化得目标产物4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺)苯甲酸盐酸盐（118 mg, 收率：64.1%）。

MS m/z (ESI): 603 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 11.02 (s, 1 H), 9.19 (d, 1 H, J = 1.6 Hz),7.92-7.71 (m, 7 H), 7.63 - 7.61 (m, 1 H), 7.54 - 7.50 (m, 1 H), 7.34 - 7.31(m, 1 H), 7.20 - 7.18 (m, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 4.58 - 4.54 (m, 1 H), 4.26 -4.22 (m, 1 H), 3.19 - 3.02 (m, 8 H), 1.96 - 1.78 (m, 4 H)。

实施例4: 4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺)苯甲酸

4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺)苯甲酸的制备：

将化合物4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺)苯甲酸盐酸盐（70 mg, 0.11 mmol）溶于约pH为4的甲醇缓冲液（3 mL），依次加入甲醛水溶液（35%, 1.0 mL），NaBH₃CN（21 mg, 0.33 mmol），加毕，室温搅拌过夜，LC-MS监测反应完毕，反应液浓缩后，通过HPLC纯化得目标产物4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺)苯甲酸盐酸盐（27 mg, 37.8%）。

MS m/z (ESI): 617 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 12.75 (br, 1 H), 10.99 (s, 1 H), 9.19 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.91-7.84 (m, 4 H), 7.75 - 7.48 (m, 4 H), 7.34 - 7.15 (m, 2H), 5.96 (s, 1 H), 4.60 - 4.54 (m, 1 H), 4.26 - 4.21 (m, 1 H), 3.50 - 3.46(m, 2 H), 3.26 - 3.10 (m, 4 H), 2.46 (s, 3 H), 2.00 - 1.80 (m, 4 H)。

实施例5: (E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5-(1,2,3,6- 四氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸

中间体(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的制备

合成方法参考专利WO2008157162。

(E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-甲基四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备

采用与实施例1类似方式，但用(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸代替1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-甲酸，即可获得目标化合物5。

MS m/z (ESI): 628 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 12.74 (br, 1 H), 10.87 (s, 1 H), 9.89 (s, 1H), 9.18 (br, 2 H), 7.99-7.63 (m, 8 H), 7.30 - 6.96 (m, 4 H), 5.72 (s, 1 H),4.09 - 4.06 (m, 1 H), 3.72 - 2.96 (m, 5 H), 2.54 - 2.42 (m, 4 H)。

实施例6: (E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5-(1-甲基-1,2, 3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸

(E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备

采用类似于实施例1的方法，但用(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸代替1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-甲酸，即可获得目标化合物6。

MS m/z (ESI): 642 [M+H]+

12.75 (br, 1 H), 10.87 (s, 1 H), 10.57 (br, 1 H), 9.88 (d, 1 H, J = 1.6Hz), 7.99-7.86 (m, 4 H), 7.74 - 7.63 (m, 4 H), 7.31 - 6.96 (m, 4 H), 5.84 (s,1 H), 4.01 - 3.48 (m, 5 H), 3.28 - 2.89 (m, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 2.80 - 2.50(m, 3 H)。

实施例7: 4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(5,5-二甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸

4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(5,5-二甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备

第一步：2,2-二甲基-5-氧代哌嗪1-甲酸叔丁酯的制备

将化合物5,5-二甲基哌嗪-2-酮（500 mg, 3.90 mmol）溶于THF（10 mL），加入(Boc)₂O（935 mg, 4.29 mmol），室温搅拌两天， LC-MS 监测反应完毕，反应液浓缩后得目标产物粗品（912 mg），无需近一步纯化，直接用于下一步反应。

MS m/z (ESI): 457 [2M+H]+

第二步：4-(异喹啉-5-基)-2,2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

将化合物2,2-二甲基-5-氧代哌嗪1-甲酸叔丁酯（912 mg, 粗品），5-溴异喹啉（676mg, 3.25 mmol），K₂CO₃（1124 mg, 8.13 mmol）1，10-菲啰啉（586 mg, 3.25 mmol）r溶于DMSO（35 mL），氮气保护下加入CuI（124 mg, 0.65 mmol），反应液130℃搅拌过夜，LC-MS监测反应完毕，加水（40 mL）并用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩后的粗品通过硅胶柱纯化得目标产物4-(异喹啉-5-基)-2,2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯（598mg, 两步收率：43.1%）。

MS m/z (ESI): 356 [M+H]+

第三步：2,2-二甲基-5-氧代-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

将化合物4-(异喹啉-5-基)-2,2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯（598 mg, 1.68mmol）溶于乙醇（10 mL），加入PtO₂（50 mg），氢气置换3次，通入氢气室温搅拌过夜，LC-MS监测反应完毕后过滤，滤液浓缩后得目标产物2,2-二甲基-5-氧代-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯（605 mg, 收率：100%）。

MS m/z (ESI): 360 [M+H]+

第四步：4-(3,4-二氢异喹啉-5-基)-2,2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

将化合物2,2-二甲基-5-氧代-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯（605 mg, 1.68 mmol）溶于DCM（20 mL），加入活性MnO₂（1469 mg, 16.90 mmol）加毕，室温搅拌过夜，LC-MS 监测反应完毕，过滤，滤液浓缩后得目标产物4-(3,4-二氢异喹啉-5-基)-2,2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯（600 mg, 99.3%）。

MS m/z (ESI): 358 [M+H]+

第五步：4-(1-((4-(叔丁氧羰基)苯基)氨基甲酰)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2,2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

将化合物4-(3,4-二氢异喹啉-5-基)-2,2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯（600mg, 1.68 mmol），1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-甲酸（271 mg, 1.12 mmol）溶于乙醇（20 mL），升温至45℃搅拌1小时后加入4-异氰苯甲酸叔丁酯（255 mg, 1.23 mmol），升温至回流并搅拌过夜，LC-MS 监测反应完毕，反应液浓缩后得目标产物4-(1-((4-(叔丁氧羰基)苯基)氨基甲酰)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2,2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯的粗产品（约1.4 g），无需近一步纯化，直接用于下一步反应。

第六步：4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(5,5-二甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酰胺基)苯甲酸盐酸盐的制备

将化合物4-(1-((4-(叔丁氧羰基)苯基)氨基甲酰)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2,2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯（1.4 g, 粗品）溶于DCM（10 mL），滴入CF₃COOH（5 mL），室温搅拌过夜，LC-MS 监测反应完毕，反应液减压浓缩后通过反相HPLC纯化得目标化合物4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(5,5-二甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酰胺基)苯甲酸盐酸盐（180 mg, 收率：23.6%）。

MS m/z (ESI): 646 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 12.78 (br, 1 H), 11.12-11.05 (m, 1 H), 10.15-9.98 (m, 2 H), 9.20 (s, 1 H), 7.96-7.70 (m, 7 H), 7.58 - 7.40 (m, 2 H), 7.20(m, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 4.58 - 3.60 (m, 6 H), 3.05 - 2.75 (m, 2 H), 1.56 -1.40 (m, 6 H)。

实施例8: 4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(4,5,5-三甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酰胺基)苯甲酸

4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(4,5,5-三甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酰胺基)苯甲酸的制备

盐酸盐的制备

将化合物4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(5,5-二甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酰胺基)苯甲酸盐酸盐（其合成参见实施例7）（110 mg, 0.16 mmol）溶于pH~4的甲醇缓冲液（5 mL），依次加入甲醛水溶液（2 mL, 35%），NaBH₃CN（30 mg, 0.48 mmol），加毕，室温搅拌过夜，LC-MS 监测反应完毕，反应液减压蒸去溶剂，剩余物通过反相HPLC纯化得目标化合物4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(4,5,5-三甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酰胺基)苯甲酸盐酸盐（50 mg, 收率：45.0%）。

MS m/z (ESI): 660 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 12.78 (br, 1 H), 12.10-11.90 (m, 1 H), 11.18-10.98 (m, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 7.96-7.66 (m, 7 H), 7.58 - 7.40 (m, 2 H), 7.24(m, 1 H), 6.08-5.95 (m, 1 H), 4.58 - 3.60 (m, 6 H), 3.05 - 2.75 (m, 5 H),1.58 - 1.40 (m, 6 H)。

实施例9: 4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(3,3-二甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸

4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(3,3-二甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备

标题分子按照类似于实施例7的合成路线进行制备，但用3,3-二甲基哌嗪-2-酮取代实施例7中的5,5-二甲基哌嗪-2-酮，得到目标化合物。

MS m/z (ESI): 646 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 11.14-11.00 (m, 1 H), 10.15-9.98 (m, 2 H),9.20 (m, 1 H), 7.96-7.70 (m, 7 H), 7.58 - 7.40 (m, 2 H), 7.20 (m, 1 H), 6.08-5.98 (m, 1 H), 4.58 - 3.60 (m, 6 H), 3.05 - 2.75 (m, 2 H), 1.56 - 1.40 (m, 6H)。

实施例10: 4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(3,3,4-三甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸盐酸盐

4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(3,3,4-三甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-甲基四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备

按照类似于实施例8的合成路线进行制备，但由实施例9的4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(3,3-二甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸取代实施例7中的4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(4,5,5-三甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酰胺基)苯甲酸盐酸盐。

MS m/z (ESI): 660 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 12.77 (br, 1 H), 12.04-11.84 (m, 1 H), 11.18-10.98 (m, 1 H), 9.20 (m, 1 H), 7.96-7.66 (m, 7 H), 7.58 - 7.40 (m, 2 H), 7.24(m, 1 H), 6.08-5.95 (m, 1 H), 4.58 - 3.60 (m, 6 H), 3.05 - 2.75 (m, 5 H),1.60 - 1.44 (m, 6 H)。

实施例11: 4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-((S)-3-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸盐酸盐

4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-((S)-3-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备盐酸盐

采类似于实施例7的方法，但用（S）-3-甲基哌嗪-2-酮取代实施例7中的5,5-二甲基哌嗪-2-酮，得到目标化合物。

MS m/z (ESI): 632 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 12.76 (br, 1 H), 11.18-10.98 (m, 1 H), 9.88(br, 1 H), 9.20 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.96-7.64 (m, 7 H), 7.56 - 7.38 (m, 2H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 6.10-5.98 (m, 2 H), 4.58 - 3.50 (m, 6 H), 3.16 -2.78 (m, 2 H), 1.58 - 1.46 (m, 3 H)。

实施例12: 4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-((S)-3,4-二甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸

4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-((S)-3,4-二甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备

采用类似于实施例8的方法，但用实施例11的4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-((S)-3-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸取代实施例7中的4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(4,5,5-三甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酰胺基)苯甲酸，得到目标化合物。

MS m/z (ESI): 646 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 12.78 (br, 1 H), 11.18-10.98 (m, 1 H), 9.20(m, 1 H), 7.96-7.68 (m, 7 H), 7.54 - 7.20 (m, 3 H), 6.08-5.95 (m, 1 H), 4.58- 3.60 (m, 7 H), 3.05 - 2.75 (m, 5 H), 1.58 - 1.46 (m, 3 H)。

实施例13: 4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-((R)-3-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸盐酸盐

4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-((R)-3-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸盐酸盐的制备

采用类似于实施例7的方法，但用（R）-3-甲基哌嗪-2-酮取代实施例7中的5,5-二甲基哌嗪-2-酮，得到目标化合物。

MS m/z (ESI): 632 [M+H]+

实施例14: 4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-((R)-3,4-二甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸

4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-((R)-3,4-二甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-甲基四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备

合成操作类似于同实施例8，但用实施例13的4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-((R)-3-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸取代实施例7中的4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(4,5,5-三甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酰胺基)苯甲酸，得到目标化合物。

MS m/z (ESI): 646 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 12.77 (br, 1 H), 11.18-10.98 (m, 1 H), 9.20(m, 1 H), 7.96-7.68 (m, 7 H), 7.54 - 7.20 (m, 3 H), 6.08-5.95 (m, 1 H), 4.58- 3.60 (m, 7 H), 3.05 - 2.75 (m, 5 H), 1.75 - 1.40 (m, 3 H)。

实施例15：4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-((R)-5-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸

4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-((R)-5-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸的制备

第一步： 2-甲基-5-羰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

将（R）-2-甲基-5-羰基哌嗪(500 mg, 4.39 mmol)，溶于二氯甲烷(30 mL)搅拌30 min，滴加二碳酸二叔丁酯(1.1 g, 5.04 mmol)，室温搅拌过夜， LCMS监测反应完全除去溶剂得（R）-2-甲基-5-羰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.1 g, 收率：100%)。

第二步： 4-异喹啉-（R）-2-甲基-5-羰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

将（R）-2-甲基-5-羰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.1 g, 5.14 mmol)，5-碘代异喹啉(1.64g, 6.43 mmol)，碘化亚铜(356 mg, 1.87 mmol)，磷酸钾(3.34 g, 9.87 mmol)，乙二胺(3mL)，4A分子筛(10 g)溶于1,4-二氧六环(50 mL)，氮气环境下120℃反应过夜，LCMS监测反应完全加水抽滤，滤液用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，干燥，旋蒸除去溶剂，柱层析得4-异喹啉-（R）-2-甲基-5-羰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(537 mg, 收率：31%)。

第三步：（R）-2-甲基-5-羰基-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

将4-异喹啉-2-甲基-5-羰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(537 mg, 1.57 mmol)用5 mL醋酸溶解，环境温度下加入氰基硼氢化钠(300 mg, 4.48 mmol)，搅拌2h，LCMS监测反应完全后除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH至7~8，加入二氯甲烷萃取，合并有机相干燥，浓缩得（R）-2-甲基-5-羰基-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600 mg, 收率：100%)。

第四步：（R）-2-甲基-5-羰基-4-(3,4-四氢异喹啉)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

（R）-2-甲基-5-羰基-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600 mg, 1.74mmol)用二氯甲烷(20 mL)溶解，环境温度下加入二氧化锰 (2.27 g, 26 mmol)，搅拌过夜。反应液抽滤，滤液旋蒸得（R）-2-甲基-5-羰基-4-(3,4-四氢异喹啉)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(580 mg, 收率：100%).

第五步： 4-(1 -((4-(叔丁氧基羰基)苯基)氨基甲酰基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉)-（R）-2-甲基-5-羰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

将（R）-2-甲基-5-羰基-4-(3,4-四氢异喹啉)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(580 mg, 1.69mmol)，1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸(611 mg, 2.53 mmol)，用无水乙醇20mL溶解，加入5-异氰苯甲酸叔丁酯(412 mg, 2.03 mmol)，升温至90℃回流过夜。LCMS监测反应结束后旋蒸去除溶剂经纯化得到目标产物4-(1 -((4-(叔丁氧基羰基)苯基)氨基甲酰基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉)-（R）-2-甲基-5-羰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(660 mg, 收率：50%)。

第六步：4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-((R)-5-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸的制备

将4-(1 -((4-(叔丁氧基羰基)苯基)氨基甲酰基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉)-（R）-2-甲基-5-羰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(660 mg,0.13 mmol)加入30%三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，环境温度下搅拌2h，LCMS监测反应完成后旋蒸除去溶剂得目标产物4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-((R)-5-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸(700 mg, 收率：100%)。

MS m/z (ESI): 632 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 11.16-11.02 (m, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 7.96-7.68 (m, 8 H), 7.54 - 7.38 (m, 2 H), 6.07-5.98 (m, 1 H), 4.58 - 3.60 (m, 7H), 3.05 - 2.75 (m, 2 H), 1.35 (m, 3 H)。

实施例16: 4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-((R)-4,5-二甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸

4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-((R)-4,5-二甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-甲基四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备

将4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-((R)-5-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸(420 mg, 0.67mmol)，用pH~4的缓冲液(20 mL)溶解，加入30%甲醛水溶液(100 mg, 1.00 mmol)，氰基硼氢化钠(89 mg, 1.32mmol)，环境温度下搅拌过夜，LCMS监测反应完成后旋蒸除去溶剂制备得4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4,5-二甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸(80 mg, 收率：18%)。

MS m/z (ESI): 646 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 11.18-10.98 (m, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 7.96-7.64 (m, 8 H), 7.54 - 7.20 (m, 2 H), 6.07-5.98 (m, 1 H), 4.58 - 3.60 (m, 7H), 3.05 - 2.75 (m, 5 H), 1.75 - 1.40 (m, 3 H)。

实施例17：4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-((S)-5-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸

4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-((S)-5-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备

合成操作类似于实施例15，但用（S）-2-甲基-5-羰基哌嗪取代实施例15中的（R）-2-甲基-5-羰基哌嗪，得到目标化合物。

MS m/z (ESI): 632 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 11.16-11.02 (m, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 7.96-7.68 (m, 8 H), 7.54 - 7.40 (m, 2 H), 6.07-5.98 (m, 1 H), 4.58 - 3.60 (m, 7H), 3.05 - 2.75 (m, 2 H), 1.35 (m, 3 H)。

实施例18: 4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-((S)-4,5-二甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸

4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-((S)-4,5-二甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备

合成操作类似于实施例16，但用4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-((S)-5-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸替代实施例16的4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-((R)-5-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸，得到目标化合物。

MS m/z (ESI): 646 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 11.16-11.02 (m, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 7.96-7.64 (m, 8 H), 7.54 - 7.20 (m, 2 H), 6.07-5.98 (m, 1 H), 4.58 - 3.60 (m, 7H), 3.05 - 2.75 (m, 5 H), 1.75 - 1.40 (m, 3 H)。

实施例19：4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-((S)-2,4-二甲基-6-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸盐酸盐

4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-((S)-2,4-二甲基-6-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸盐酸盐的制备

合成操作类似于实施例15和16，但用（S）-6-甲基哌嗪-2-酮取代实施例15的（R）-2-甲基-5-羰基哌嗪，得到目标胡合物。

MS m/z (ESI): 646 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 12.78 (br, 1 H), 11.18-10.98 (m, 1 H), 9.88(br, 1 H), 9.20 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.96-7.64 (m, 8 H), 7.56 - 7.38 (m, 2H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 6.10-5.98 (m, 1 H), 4.58 - 3.50 (m, 8 H), 3.16 -2.78 (m, 2 H), 1.58 - 1.46 (m, 3 H)。

实施例20: 4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-((R)-2,4-二甲基-6-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸盐酸盐

4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-((R)-2,4-二甲基-6-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸盐酸盐的制备

合成操作类似于实施例15和16，但用（R）-6-甲基哌嗪-2-酮取代实施例15的（R）-2-甲基-5-羰基哌嗪，得到目标化合物。

MS m/z (ESI): 646 [M+H]+

实施例21: 4-(5-((S)-3-氨基-2-氧代哌啶-1-基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸盐酸盐

4-(5-((S)-3-氨基-2-氧代哌啶-1-基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸盐酸盐的制备

第一步：(S)- 叔丁基(1-(异喹啉-5-氨基)-2-氧代哌啶-3-氨基)甲酸的制备

将(S)-叔丁基(2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸(500 mg, 2.3 mmol)，5-碘代异喹啉(720mg, 2.8 mmol)，碘化亚铜(200 mg, 1.0 mmol)，磷酸钾(1.6 g, 4.7 mmol)，乙二胺(5mL)，4A分子筛(2 g)加入1,4-二氧六环(50 mL)，氮气环境下120℃反应过夜。LCMS检测反应结束后，将反应液降温至室温，加水30 mL洗涤，抽滤，水相用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷相干燥，过滤，浓缩后经硅胶板纯化得到目标产物(S)-叔丁基(1-(异喹啉-5-氨基)-2-氧代哌啶-3-氨基)甲酸(520 mg, 40%).

第二步：(S)-叔丁基(2-氧代-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-氨基)-2-氧代哌啶-3-氨基)甲酸的制备

将(S)-叔丁基(1-(异喹啉-5-氨基)-2-氧代哌啶-3-氨基)甲酸(500 mg, 1.5 mmol)用5 mL醋酸溶解，环境温度下加入硼氢化钠(167 mg, 4.4 mmol)，搅拌2h，LCMS监测反应完全后除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH至7~8，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸得(S)-叔丁基(2-氧代-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-氨基)-2-氧代哌啶-3-氨基)甲酸(600 mg, 收率：100%)。

第三步：(S)-叔丁基(1-(3,4-二氢异喹啉5-氨基)-2-氧代哌啶-3-氨基)甲酸的制备

将(S)-叔丁基(2-氧代-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-氨基)-2-氧代哌嗪-3-氨基)甲酸(250 mg, 1.7 mmol)用二氯甲烷(20 mL)溶解，环境温度下加入二氧化锰(2.4 g, 28mmol)，搅拌过夜，反应液过滤，合并滤液旋蒸得(S)-叔丁基(1-(3,4-二氢异喹啉5-氨基)-2-氧代哌啶-3-氨基)甲酸(520 mg, 收率：100%).

第四步：叔丁基-4-(5 -((S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代哌啶-1-氨基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸甲酯的制备

将(S)-叔丁基(1-(3,4-二氢异喹啉5-氨基)-2-氧代哌啶-3-氨基)甲酸(250 mg, 0.73mmol)，1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸(264 mg, 1.1 mmol)，用无水乙醇20mL溶解后加入5-异氰苯甲酸叔丁酯(163 mg, 0.8 mmol)，反应液升温至90℃搅拌过夜。LCMS监测反应结束后旋蒸去除溶剂经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物叔丁基-4-(5 -((S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代哌啶-1-氨基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸甲酯(200 mg, 收率：34%)。

第五步：4-(5-((S)-3-氨基-2-氧代哌啶-1-基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸的制备

将叔丁基-4-(5 -((S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代哌啶-1-氨基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸甲酯(100mg, 0.13 mmol)加入含30%三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，环境温度下搅拌2h，LCMS监测反应完成后旋蒸除去溶剂得4-(5-((S)-3-氨基-2-氧代哌啶-1-基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸粗品，粗品经制备HPLC纯化后得到目标产物的盐酸盐(100 mg, 收率：100%)。

MS m/z (ESI): 632 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 11.22-11.10 (m, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.53-8.38 (m, 3 H), 7.97 - 7.67 (m, 7 H), 7.56 - 7.20 (m, 3 H), 6.12-6.00 (m, 1H), 4.55 – 3.40 (m, 5 H), 3.05 - 2.80 (m, 2 H), 2.35 – 1.95 (m, 4 H)。

实施例22: 4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-((S)-3-(二甲基氨基)-2-氧代哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸

4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-((S)-3-(二甲基氨基)-2-氧代哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备

将4-(5-((S)-3-氨基-2-氧代哌啶-1-基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸(40 mg, 0.06 mmol)，用pH~4的缓冲溶液(15 mL)溶解，加入30%甲醛水溶液(30 mg, 0.32 mmol)，氰基硼氢化钠(10 mg, 0.15mmol)，环境温度下搅拌3h，LCMS监测反应完成后旋蒸除去溶剂制备得4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-((S)-3-(二甲基氨基)-2-氧代哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸(20 mg, 收率：50%)。

MS m/z (ESI): 660 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 11.22-11.06 (m, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 7.98 -7.67 (m, 7 H), 7.56 - 7.25 (m, 4 H), 6.08-5.94 (m, 1 H), 4.55 – 3.40 (m, 5H), 3.05 - 2.80 (m, 2 H), 2.66 (s, 6 H), 2.35 – 1.95 (m, 4 H)。

实施例23: 4-(5-((R)-3-氨基-2-氧代哌啶-1-基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸

4-(5-((R)-3-氨基-2-氧代哌啶-1-基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备

合成操作类似于实施例21，但用(R)-叔丁基(2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸取代实施例21中的(S)-叔丁基(2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸，得到目标化合物。

MS m/z (ESI): 632 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 11.21-11.12 (m, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 8.55-8.36 (m, 3 H), 7.97 - 7.60 (m, 7 H), 7.56 - 7.24 (m, 3 H), 6.12-6.00 (m, 1H), 4.55 - 3.40 (m, 5 H), 3.05 - 2.80 (m, 2 H), 2.35 - 1.95 (m, 4 H)。

实施例24: 4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-((R)-3-(二甲基氨基)-2-氧代哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸

4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-((R)-3-(二甲基氨基)-2-氧代哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备

合成操作类似于实施例22，但用4-(5-((R)-3-氨基-2-氧代哌啶-1-基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸取代实施例22中的4-(5-((S)-3-氨基-2-氧代哌啶-1-基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸，得到目标化合物。

MS m/z (ESI): 660 [1M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 11.19-11.04 (m, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 7.96 -7.67 (m, 7 H), 7.56 - 7.25 (m, 4 H), 6.08-5.94 (m, 1 H), 4.55 – 3.40 (m, 5H), 3.05 - 2.80 (m, 2 H), 2.68 (s, 6 H), 2.35 - 1.95 (m, 4 H)。

实施例25:4-(（S）-2 -（（R）-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4-甲基-2-氧代哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸

中间体1-(3,4-二氢异喹啉-5-基)-4-甲基哌啶-2-酮的制备

合成操作步骤参照WO2013056060。

中间体3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸的制备

第一步：3-氯-2-氟苯甲醛肟的制备

将化合物3-氯-2-氟苯甲醛（50.0 g, 0.32 mol）和盐酸羟胺（22.2 g, 0.32 mol）溶于THF（400 mL），加入Et₃N（32.3 g, 0.32 mol）后搅拌过夜，反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl水溶液洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后的粗产品过硅胶柱纯化得目标产物3-氯-2-氟苯甲醛肟类白色固体（29.1g, 53.2%）

MS m/z(ESI): 174 [M+H]+

第二步：3-氯-2-氟-N-羟基苯甲亚胺氯的制备

将化合物3-氯-2-氟苯甲醛肟（28.0 g, 0.16 mol ）溶于DMF（200 mL），加入NCS（25.4g, 0.19 mol）,室温搅拌3小时后加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相洗涤，干燥，过滤，浓缩得目标产物3-氯-2-氟-N-羟基苯甲亚胺氯粗产品（37.6 g），无需纯化，直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI): 208 [M+H]+

第三步：3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸叔丁酯的制备

将化合物3-氯-2-氟-N-羟基苯甲亚胺氯（37.6 g, 粗品）和丙烯酸叔丁酯（46 g, 0.36mol）溶于二氯甲烷（300 mL），加入Et₃N （27.3 g, 0.27 mol），反应液缓室温搅拌过夜，LC-MS 监测反应完毕，反应液加水淬灭，除去二氯甲烷，水相用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗品，粗品过硅胶柱纯化得目标产物3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸叔丁酯无色油状物（36.7 g, 两步收率：75.8%）。

MS m/z(ESI): 300[M+H]+

第四步：(R)-3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸叔丁酯的制备

将18 g 3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸叔丁酯溶解在150 ml混合溶剂MeOH/CAN (1/1)中，手性HPLC 分离纯化得到(R)-3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸叔丁酯7.2 g（收率40%）。

第五步：(R)-3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸的制备

将化合物(R)-3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸叔丁酯（5.0 g, 16.68mmol）溶于二氯甲烷（10 mL），加入三氟乙酸（10 mL），室温搅拌过夜，LC-MS监测反应完毕，除去溶剂，剩余物加入乙醚（50 mL），过滤，滤饼干燥得目标产物(R)-3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸白色固体（4.0 g，收率：100%）。

4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-甲基四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备

第一步：4-(（S）-2 -（（R）-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸叔丁酯的制备

将(R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羧酸(250 mg, 1.03 mmol)，1-(3,4-二氢异喹啉-5-基)-4-甲基-2-酮(365 mg, 1.51 mmol)，溶于乙醇(15 mL)中，加入4-异氰苯甲酸叔丁酯(224 mg, 1.10 mmol)，反应液90℃搅拌过夜，LCMS监测反应完全后除去溶剂得4-(（S）-2 -（（R）-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基) -5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸叔丁酯(420 mg, 收率：59%)。

第二步：4-(（S）-2 -（（R）-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸的制备

将4-(（S）-2 -（（R）-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基) -5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸叔丁酯(420 mg, 0.61 mmol)加入含30%三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，环境温度下搅拌2h，LCMS监测反应完全后除去溶剂得4-(（S）-2 -（（R）-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸(50 mg, 13%)。

MS m/z (ESI): 634 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 9.49 (br, 1 H)，7.88-7.34 (m, 8 H), 7.28-7.10(m, 1 H), 7.08-7.00 (m, 2 H), 6.14 (br, 1 H), 5.42-5.32 (m, 1 H), 4.00-3.20(m, 7 H), 3.00-2.80 (m, 5 H), 2.50 (s, 3 H)。

实施例26：: 4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰基)-5-(2-(哌啶-4-亚基)乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸

4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(2-(哌啶-4-亚基)乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备

第一步：将膦酰基乙酸三乙酯用THF溶解， 0℃下加入NaH,和N-Boc-4-哌啶酮/THF溶液。反应液室温搅拌，TLC监测反应。反应完全后用NH₄Cl/H₂O溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相洗涤，浓缩得目标化合物26-2。

第二步：将物质26-2用DCM溶解，在低温下加入TFA，将体系配成30%TFA/DCM溶液，反应液室温搅拌，反应用LC-MS监测，反应完全后浓缩得目标化合物26-3。

第三步：将物质26-3用DCM溶解，加入三乙胺和Alloc-Cl。反应液室温反应，LC-MS监测反应，反应完全后用NH₄Cl/H₂O溶液淬灭反应，DCM萃取，浓缩有机相得目标化合物26-4。

第四步：将物质26-4用THF溶解，反应液降温至约-40℃左右，加入DIBAL-H，反应液搅拌，用TLC监测。

反应完全后，用THF稀释反应液后依次加入与DIBAL-H摩尔量的0.04V的水和0.04V的15%NaOH水溶液和0.1V的水，萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化粗品26-5。

第五步：将物质26-5、叔丁基-5-羟基-3，4-二氢异喹啉-2（1H）-甲酸、Ph₃P用THF溶解,控制反应液在0℃左右，缓慢滴加DEAD，将体系缓慢升至室温反应。反应用LC-MS监测，反应完全后，用水淬灭反应，EA萃取，有机相用NaCl饱和水溶液洗三遍，浓缩有机相，纯化得目标化合物26-6。

第六步：将物质26-6用DCM溶解，加入TFA，将体系配成10%TFA/DCM溶液并进行反应，反应用LC-MS监测，反应完全后，浓缩得目标化合物26-7。

第七步：将物质26-7用DCM溶解，加入20eq的MnO₂，室温反应，反应用LC-MS监测，反应完全，过滤，浓缩得目标化合物26-8。

第八步：将物质26-8、1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-甲酸用乙醇溶解，在室温下加入4-异氰基苯甲酸叔丁酯，反应液加热至90℃搅拌，反应用LC-MS监测，反应完全后，直接浓缩体系，纯化得目标化合物26-9。

第九步：将物质26-9用THF溶解，加入4eq吗啉、0.1eq Pd(PPh₃)₄，室温反应，反应用LC-MS监测，反应完全，过滤，浓缩得目标化合物26-10。

第十步：将物质26-10用DCM溶解，加入TFA，将体系配成10%TFA/DCM溶液，反应用LC-MS监测，反应完全后，反应液浓缩得目标化合物26。

MS m/z (ESI): 645 [1M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 12.76 (br, 1 H),9.20 (d, 1 H, J = 1.6 Hz),7.91-7.87 (m, 4 H), 7.77 - 7.70 (m, 4 H), 7.54 - 7.49 (m, 1 H), 7.36 - 7.31(m, 1 H), 7.22 - 7.19 (m, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.62 (br, 1 H), 4.55 - 4.51(m, 2 H), 3.58 - 3.54 (m, 4 H), 3.28 -2.87 (m, 4 H), 2.51 - 2.30 (m, 4 H)。

实施例27: 4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-((R)-六氢哌嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸

4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-((R)-六氢哌嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备

第一步：(R)-8-(异喹啉-5-基)八氢哌嗪[2,1-c][1,4]-噁嗪的制备

将(R)-八氢哌嗪[2,1-c][1,4]噁嗪（0.4 g， 2.81 mmol）溶于甲苯（20 mL），加入5-碘异喹（0.756 g, 2.81 mmol），醋酸钯（0.085 g，0.281 mmol），XPhos（0.292 g, 0.562mmol）, 碳酸铯（4.5 g，12.66 mmol）。反应液体系氮气置换三次，升至100℃搅拌过夜。反应液加入氯化铵水溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，浓缩柱层析纯化。得到标题化合物（0.6 g）。

第二步：(R)-8-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)八氢哌嗪[2,1-c][1,4]噁嗪的制备

将(R)-8-(异喹啉-5-基)八氢哌嗪[2,1-c][1,4]-噁嗪（0.6 g，2.23 mmol）溶于冰醋酸（25 mL）中，加入硼氢化钠（0.5 g, 13.22 mmol），氮气置换三次。反应液室温反应3小时。反应体系加入氨水调pH至约8-9，反应液乙酸乙酯萃取，有机相洗涤，干燥，浓缩，旋干得标题所示化合物（0.27g）。

第三步：(R)-8-(3,4-二氢异喹啉-5-基)八氢哌嗪[2,1-c][1,4]噁嗪的制备

将(R)-8-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)八氢哌嗪[2,1-c][1,4]噁嗪（0.27g，0.988mmol）溶于二氯甲烷（20 mL）中，加入二氧化锰（1 g, 11.5 mmol）。室温反应3小时。抽滤，滤液浓缩，旋干，柱层析纯化得标题所示化合物（0.19 g）。

第四步：4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-((R)-六氢哌嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯的制备

将(R)-8-(3,4-二氢异喹啉-5-基)八氢哌嗪[2,1 -c][1,4]噁嗪（0.19 g, 0.700mmol）, 1-(3-氯-2- 氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-甲酸(0.255 g, 1.06 mmol), 4-异氰基苯甲酸叔丁酯(0.185 g, 0.91 mmol )溶于无水乙醇，90℃反应过夜，浓缩，制备板纯化得标题所示化合物（400 mg）。

第五步：4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-((R)-六氢哌嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备

将4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-((R)-六氢哌嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯（0.4 g, 0.559mmol）溶于二氯甲烷中，缓慢滴加三氟乙酸（14 mL），室温反应3小时，旋干，反相色谱制备，得目标化合物（162 mg）。

ESI-MS: m/z 660 [M+H]+。

1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ12.77(s, 1H), 11.61(s, 1H), 11.03(d, J =12.0 Hz, 1H), 9.15(s, 1H)，7.90-7.05(m, 9 H), 5.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H），4.60-4.53(m, 1H), 4.16-3.64 (m, 7H), 3.52-3.14(m, 9H).

实施例28: 4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-((S)-六氢哌嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸

4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-((S)-六氢哌嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备

合成方法类似于实施例27，但用(S)-八氢哌嗪[2,1-c][1,4]噁嗪取代实施例27中的(R)-八氢哌嗪[2,1-c][1,4]噁嗪，得到目标化合物。

ESI-MS: m/z 660 [M+H]+。

¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz) δ12.77(s, 1H), 10.98(d, J = 8.0 Hz, 2H),9.19(s, 1H)， 7.90-7.06 (m, 9 H),5.90 (d, J =4.0 Hz, 1H), 4.59-3.42(m, 8H),3.24-2.88(m, 8H), 2.08-1.99(m, 1H).

实施例29: 4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰基)-5-((反式)-4-甲基六氢吡咯[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸

4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰基)-5-((反式)-4-甲基六氢吡咯[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备

第一步：6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯的制备

将2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯（5g, 29.59 mmol）溶于二氯甲烷（20 mL）中，加入间氯过氧苯甲酸（7 g, 40.70 mmol），室温反应3小时，抽滤，滤液加入饱和碳酸氢钠溶液萃取，合并有机相，干燥，浓缩得标题所示化合物（5 g）。

第二步：(反式)-3-叠氮基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备

将6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯4.95 g, 26.76 mmol）溶于DMF（30mL）中，加入NH₄Cl（5.94 g,112.08 mmol）,NaN3(4.455 g, 68.54 mmol),氮气保护下60℃反应过夜。反应液降温加水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机相干燥，浓缩得标题所示化合物（6 g）。

第三步：(反式)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备

将(反式)-3-叠氮基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（6 g, 26.32 mmol）溶于四氢呋喃（40 mL）中，加入水（10 mL）和三苯基磷（7.3 g， 27.86 mmol），60℃反应2小时。反应液加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相干燥，浓缩，柱层析纯化得标题所示化合物（1.4 g）。

第四步(反式)-3-(2-氯乙酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备

将(反式)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（1.233 g， 4.44 mmol）溶于DCM（20mL）中，加入三乙胺（1.3 g， 8.88 mmol）和氯乙酰氯（0.72 g， 6.43 mmol），室温反应3小时。反应液加水淬灭，二氯甲烷萃取，收集有相机，干燥，浓缩得标题所示化合物（1.5 g）。

第五步：(反式)-3-氧代六氢吡咯[3,4-b] -[1,4]噁嗪-6(2H)-甲酸叔丁酯的制备

将(反式)-3-(2-氯乙酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（1.5 g， 6.20 mmol）溶于叔丁醇（40 mL）中，加入叔丁醇钾（1.4 g, 12.5 mmol），室温反应6小时，加水，DCM萃取，收集有机相，干燥，旋干得标题所示化合物（1 g）。

第六步：(反式)-六氢吡咯[3,4-b][1,4]噁嗪- 6(2H)-甲酸叔丁酯的制备

将(反式)-3-氧代六氢吡咯[3,4-b] -[1,4]噁嗪-6(2H)-甲酸叔丁酯（1 g， 4.13mmol）溶于四氢呋喃（20 mL）中，滴加硼烷二甲硫醚溶液（12 mL）， 80℃反应过夜。加甲醇（50 mL），旋干后加水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩，柱层析纯化得标题所示化合物（500 mg）。

第七步：(反式)-4-甲基六氢吡咯[3,4-b][1,4]噁嗪- 6(2H)-甲酸叔丁酯的制备

将(反式)-六氢吡咯[3,4-b][1,4]噁嗪- 6(2H)-甲酸叔丁酯（450 mg， 1.97 mmol）溶于甲醇（40 mL）中，加入多聚甲醛（650 mg），氰基硼氢化钠（510 mg， 8.10 mmol），醋酸（1mL），35℃反应过夜。旋转蒸发溶剂，加水和二氯甲烷萃取，收集有机相，干燥，旋干得标题所示化合物（485 mg）。

第八步：(反式)-4-甲基八氢吡咯[3,4-b][1,4]噁嗪的制备

将(反式)-叔丁基-4-甲基六氢吡咯 -[3,4-b][1,4] -噁嗪-6(2H)-甲酸酯（485 mg，2.00 mmol）溶于1,4-二氧六环（6 mL）中，加甲醇（1 mL）和盐酸的1,4-二氧六环溶液（8mL）, 室温反应过夜。浓缩得标题所示化合物（333 mg）。

第九步：(反式)-6-(异喹啉-5-基)-4-甲基八氢吡咯[3,4-b][1,4]噁嗪的制备

将(反式)-4-甲基六氢吡咯[3,4-b][1,4]噁嗪 (333 mg, 2.3 mmol)溶于甲苯（20 mL）中，依次加入三乙胺（2 mL），5-碘异喹啉（718 mg， 2.8 mmol）,XPhos(110 mg, 0.23mmol), 碳酸铯（2.25 g, 6.9 mmol）和醋酸钯（52 mg， 0.23 mmol），氮气环境下升温至90℃反应过夜。抽滤，滤液浓缩，经柱层析纯化得标题所示化合物（600 mg）。

第十步：(反式)-4-甲基-6-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)六氢吡咯[3,4-b][1,4]噁嗪的制备

将(反式)-6-(异喹啉-5-基)-4-甲基六氢吡咯[3,4-b][1,4]噁嗪（600 mg， 2.23mmol）溶于乙醇（8 mL）中，加入二氧化铂(280 mg)，氢气环境下室温反应过夜。抽滤，滤液旋干，得标题所示化合物（1.1 g）。

第十一步：(反式)-6-(3,4-二氢异喹啉-5-基)-4-甲基六氢吡咯[3,4-b][1,4]噁嗪的制备

将(反式)-4-甲基-6-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5 -基)六氢吡咯[3,4-b][1,4]噁嗪（1.1g， 4.01 mmol）溶于二氯甲烷（12 mL）中，加入二氧化锰（5 g， 57.47 mmol），室温反应过夜，反应液抽滤，滤液柱层析纯化得标题所示化合物（316 mg）。

第十二步：4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰基)-5-(反式)-(4-甲基六氢吡咯[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯的制备

将(反式)-6-(3,4-二氢异喹啉-5-基)-4-甲基六氢吡咯[3,4-b][1,4]噁嗪（316 mg，1.17 mmol），1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-甲酸（422 mg， 1.75 mmol）溶于乙醇（10 mL）中，加入4-异氰基苯甲酸叔丁酯（308 mg， 1.52 mmol），氮气环境下升温至90℃反应过夜。反应液浓缩，经柱层析纯化得标题所示化合物（639 mg）。

第十三步：4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰基)-5-(反式)-(4-甲基六氢吡咯[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备

将4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H- 1,2,3- 三氮唑-4-甲酰基)-5-(反式)-(4-甲基六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯（639 mg， 0.89 mmol）溶于二氯甲烷（16 mL）中，滴加三氟乙酸（4 mL），室温反应1小时，反应液浓缩得目标化合物（100 mg）。

ESI-MS: m/z 660 [M+H]+。

¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz) δ 11.93(s, 1H), 11.17(s, 1H),9.24-9.12(m,1H),7.94-6.80(m, 10H), 5.76(m, 1H), 4.30-3.71(m, 9H), 3.39-2.78(m, 5H), 2.38(s, 3H)。

实施例30: 4-((1S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酰基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸

4-((1S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酰基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备

中间体4-((1S)-5-溴-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯与 4-((1R)-5-溴-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯的合成。

第一步：将5-溴异喹啉（25 g , 120.2 mmol）用醋酸(250 mL)溶解，加入3eqNaBH₄(13.6 g , 359.5mmol)，室温反应，LC-MS监测反应完毕，用NaHCO₃饱和水溶液调pH~8，乙酸乙酯萃取，收集有机相洗涤，干燥，除去溶剂，柱层析纯化得5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉（10 g , 收率：40%）。

第二步：将5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉（4.7 g, 22.2 mmol）用DCM（50 mL）溶解，体系中加入MnO₂（38 g , 444 mmol），室温反应， LC-MS监测反应完毕，过滤，滤液浓缩得5-溴-3,4-二氢异喹啉（4.5 g , 收率：97.8%），无需近一步纯化，直接用于下一步反应。

第三步：将5-溴-3,4-二氢异喹啉（4.5 g ，21.4 mmol）、（R）-3-苯基-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸(4.4 g , 17.9 mmol)用乙醇(100 mL)溶解，加入4-异氰基苯甲酸叔丁酯(4 g, 19.7 mmol)，加热至90℃反应，监测反应完毕，反应液浓缩，柱层析纯化得4-((1S)-5-溴-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯（8.76 g , 收率：63%）和4-((1R)-5-溴-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯（5.25 g , 收率：38%）。

第1步：将4-((1S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酰基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸（500 mg , 0.76 mmol），叔丁基4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基）-3,6-二氢吡啶-1（2H）- 羧酸叔丁酯(272 mg , 0.92 mmol)，NaCO₃(161 mg 1.52 mmol)，溶于1，4-二氧六环(8 mL)和水(3mL)， Ar保护下加入Pd(dppf)Cl₂（56 mg , 0.08 mmol）。反应液在100℃下，微波反应，监测反应完毕，过滤反应液，滤液浓缩，柱层析纯化得目标分子（400 mg , 收率：70%）。

第2步：将上一步的产物用THF溶解，加入三氟乙酸，室温搅拌过夜，反应完全后，直接浓缩体系，纯化得到目标分子4-((1S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酰基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸（300mg，收率：40%）。

MS m/z (ESI): 603 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 10.98 (s, 1 H), 9.23 (br, 2 H), 7.96-7.87 (m,2 H), 7.81- 7.60 (m, 4 H), 7.68- 7.62 (m, 1 H), 7.38- 7.28 (m, 2 H), 7.17-7.12 (m, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 5.83 - 5.76 (m, 1 H),5.64 (brs, 1 H), 4.31 -4.24 (m, 1 H), 4.00 -3.63 (m, 6 H), 3.30–3.00 (m, 5 H)。

实施例31: 4-((1R)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酰基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸

4-((1R)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酰基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备

合成操作类似于实施例30的方法，但用4-((1R)-5-溴-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯代替4-((1S)-5-溴-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯，得到目标化合物。

MS m/z (ESI): 603 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 10.98 (s, 1 H), 9.14 (br, 1 H), 7.98-7.84 (m,2 H), 7.78 - 7.60 (m, 5 H), 7.38 - 7.28 (m, 2 H), 7.18 - 7.10 (m, 1 H), 5.98- 5.62 (m, 3 H), 4.36 - 3.60 (m, 7 H), 3.25 - 2.50 (m, 5 H)。

实施例32:4 -（（S）-2 - （（R）-3-（3-氯-2-氟苯基）-4,5-二氢异恶唑-5-羰基）-5-（1-（2-（二甲基氨基） - 2-氧代乙基）-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基）-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基）苯甲酸

4 -（（S）-2 - （（R）-3-（3-氯-2-氟苯基）-4,5-二氢异恶唑-5-羰基）-5-（1-（2-（二甲基氨基） - 2-氧代乙基）-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基）-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基）苯甲酸的制备

第一步：将4-((1S)-5-溴-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯（实施例30）（500 mg , 0.76 mmol），叔丁基4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基）-3,6-二氢吡啶-1（2H） - 羧酸叔丁酯(272 mg, 0.92 mmol)，NaCO₃(161 mg 1.52 mmol)，用1，4-二氧六环(8 mL)和水(3 mL)溶解，在Ar保护下加入Pd(dppf)Cl₂（56 mg , 0.08 mmol）。反应液在100℃下，微波反应，监测反应完毕，过滤反应液，滤液浓缩，柱层析纯化得目标产物（400 mg , 收率：70%）。

第二步：将上一步的产物 (280 mg，0.37 mmol)溶于DCM（5 mL），加入盐酸1,4-二氧六环溶液(3 mL)，室温搅拌过夜，监测反应完毕后，反应液浓缩，剩余物加入乙醚，过滤，干燥得目标化合物(255 mg，收率：99.2%)。

第三步：将上一步的产物（255 mg, 0.37 mmol）和DBU(282 mg, 1.85 mmol)溶于DMF(15 mL)，滴加2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(69 mg, 0.37 mmol)，室温搅拌过夜， LC-MS 监测，反应完毕后，反应液减压浓缩除去DMF，剩余物直接用于下一步反应。

第四步：将上一步的产物溶于THF（10 mL），加入三氟乙酸(5 mL)，室温搅拌过夜，LC-MS监测反应完毕后，反应液减压浓缩后通过反相HPLC纯化得目标化合物（46 mg,两步收率：17.3%）。

MS m/z (ESI): 688 [1M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 12.70 (br, 1 H), 10.93 (br, 1 H), 10.06 (br,1 H), 7.92-7.84 (m, 2 H), 7.78 - 7.60 (m, 5 H), 7.37 - 7.26 (m, 2 H), 7.21 -7.15 (m, 1 H), 5.84 - 5.58 (m, 3 H), 4.40 - 3.54 (m, 10 H), 3.22 - 3.04 (m, 2H), 2.96 (d, 6 H, J = 16.0 Hz), 2.84 - 2.60 (m, 1 H)。

实施例33: 4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5-(2-(哌啶-4-叶立德)乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸盐酸盐

4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5-(2-(哌啶-4-叶立德)乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸盐酸盐的制备

第一步：将膦酰基乙酸三乙酯(14 g ，62.5 mmol)用THF(100 mL)溶解，Ar环境下反应液降温至约0℃，加入NaH（1.5 g ， 62.5 mmol）,和N-Boc-4-哌啶酮（10 g ，50.3 mmol）/THF(50 mL)溶液。反应液室温反应，TLC监测反应完毕，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗三遍，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩后经柱层析纯化得到目标产物叔丁基4-（2-乙氧基-2-氧代乙基基亚）哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.3 g ,收率：91%).

第二步：将叔丁基4-（2-乙氧基-2-氧代乙基基亚）哌啶-1-甲酸叔丁酯（12.3 g， 45.7mmol）用DCM（140 mL）溶解，加入TFA（60 mL），将体系配成30%TFA/DCM溶液，LC-MS监测反应完毕，浓缩反应液得到目标产物2-（哌啶-4-亚基）乙酸乙酯（7.5 g，收率：97%）无需纯化直接用于下一步反应。

第三步：将2-（哌啶-4-亚基）乙酸乙酯（3.8 g， 22.2 mmol）用DCM(40 mL)溶解，加入三乙胺(6.2 mL , 44.4 mmol)，和Alloc-Cl（2.9 g, 24.4 mmol）。室温反应，LC-MS监测反应完毕，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，DCM萃取，收集有机相洗涤，干燥，浓缩后经柱层析纯化得到目标产物烯丙基4-（2-乙氧基-2-氧代乙基二烯）哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.3 g ,收率： 95%)。

第四步：将烯丙基4-（2-乙氧基-2-氧代乙基二烯）哌啶-1-羧酸叔丁酯（5.3 g ,20.9 mmol）用THF(60 mL)溶解，Ar环境下降温至-40℃左右，加入DIBAL-H（35 mL， 52.2mmol），监测反应完毕，反应液依次加入THF(50 mL)， 2.1 mL的水，2.1 mL的15%NaOH水溶液，5.2 mL的水。溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经柱层析纯化得到目标产物烯丙基4-（2-羟基亚乙基）哌啶-1-羧酸叔丁酯(987 mg ,收率：23 %)。

第五步：将烯丙基4-（2-羟基亚乙基）哌啶-1-羧酸叔丁酯(987 mg , 4.7 mmol)、叔丁基-5-羟基-3，4-二氢异喹啉-2（1H）-甲酸(1.4 g , 5.6 mmol)、Ph₃P(1.9 g , 7.1mmol)用THF(2 mL)溶解, Ar环境下反应液降温至0℃左右，滴加DEAD(1.3 mL, 7.1 mmol)。将体系升至室温反应。LC-MS监测反应完毕，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，收集有机相干燥，浓缩后经硅胶薄层板纯化得到目标产物叔丁基-5-（2-（1 -（（烯丙氧基）羰基）哌啶-4-亚基）甲氧基）-3,4-二氢异喹啉-2（1H）- 羧酸叔丁酯(1.6 g ,收率： 80%)。

第六步：将叔丁基-5-（2-（1 -（（烯丙氧基）羰基）哌啶-4-亚基）甲氧基）-3,4-二氢异喹啉-2（1H）- 羧酸叔丁酯（1.6 g , 3.6 mmol）用DCM(20 ml)溶解，加入TFA(2.2 mL)，将体系配成10%TFA/DCM溶液，LC-MS监测反应完毕，旋蒸浓缩反应液，得到目标产物烯丙基4-（2 -（（1,2,3,4-四氢-5-基）氧基）亚乙基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.1 g ，收率：92%）无需纯化直接用于下一步反应。

第七步：将烯丙基4-（2 -（（1,2,3,4-四氢-5-基）氧基）亚乙基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.1 g ， 3.2 mmol）用DCM(15 mL)溶解，体系中加入的MnO₂(5.6 g ，64 mmol)，室温反应，LC-MS监测反应完毕，过滤反应液，浓缩滤液得到目标产物烯丙基4-（2 -（（3,4-二氢异喹啉-5-基）氧基）亚乙基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.1 g ，收率：100%）无需纯化直接用于下一步反应。

第八步：将烯丙基4-（2 -（（3,4-二氢异喹啉-5-基）氧基）亚乙基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.1 g ， 3.2 mmol）、3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸 (1018 mg ，3.8 mmol)用乙醇（20 mL）溶解，加入4-异氰基苯甲酸叔丁酯（714 mg ，3.5 mmol），反应液加热至90℃回流，LC-MS监测反应完毕，反应液浓缩后经硅胶柱层析纯化得到目标产物。

第九步：将上一步的产物（2 g ， 2.6 mmol）用THF（20 mL）溶解，Ar环境下，加入吗啉（887.8 mg ，10.2 mmol）、Pd(PPh₃)₄（300 mg ，0.26 mmol），室温反应，LC-MS监测反应完毕，过滤反应液，旋蒸浓缩滤液得到目标产物（1.7 g ，收率：94%）无需纯化直接用于下一步反应。

第十步：将上一步的产物（500 mg ， 0.7 mmol），用DCM（2 mL）溶解，加入TFA（220μL），将体系配成10%TFA/DCM溶液，LC-MS监测反应完毕，旋蒸浓缩反应液，通过HPLC纯化得目标产物4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5-(2-(哌啶-4-叶立德)乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸盐酸盐（200 mg, 44.4%）。

MS m/z (ESI): 672 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 10.78 (br, 1 H), 9.87 (s, 1 H), 7.97-7.84 (m,3 H), 7.72 - 7.64 (m, 3 H), 7.40 - 6.85 (m, 6 H), 5.74 (m, 2 H), 4.65 - 4.56(m, 1 H), 3.48 - 2.95 (m, 4 H), 2.84-2.75 (m, 4 H), 2.45 - 2.20 (m, 4 H)。

实施例34: 4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰基)-5-(2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸

4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰基)-5-(2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备

将4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰基)-5-(2-(哌啶-4-亚基)乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸（实施例33）用pH约为4的缓冲溶液溶解，加入30%甲醛水溶液，加入NaBH₃CN,室温反应，反应用LC-MS监测，反应完全后，用NaHCO₃饱和水溶液调pH约为8，乙酸乙酯萃取，收集有机相浓缩，纯化，得目标化合物4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰基)-5-(2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸。

MS m/z (ESI): 659 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 9.20 (s, 1 H), 7.93-7.88 (m, 5 H), 7.78 -7.74 (m, 2 H), 7.58 - 7.44 (m, 2 H), 7.32 - 7.26 (m, 1 H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 5.91 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 5.32 (s, 1H), 4.15 – 2.83 (m, 10 H), 2.40 -2.18 (m, 5 H), 1.73 - 1.40 (m, 2 H)。

实施例35: 4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰基)-5-((反式)-1-甲基-2-氧代八氢-1,6-萘啶-6(2H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸

4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰基)-5-((反式)-1-甲基-2-氧代八氢-1,6-萘啶-6(2H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备：

中间体 (顺式)-叔丁基 2-氧代八氢-1,6-萘啶-6(2H)-甲酸酯和(反式)-叔丁基2-氧代八氢-1,6-萘啶-6(2H)-甲酸酯的制备

第一步：⑴将N-（叔丁氧基羰基）-4-哌啶酮(6 g, 30 mmol)用甲苯(60 mL)溶解，加入四氢吡咯(3.36 mL, 40.8 mmol)，体系升至110℃加热TLC监测反应完毕，浓缩反应液后加入丙烯酸甲酯（5.4 mL ，60 mmol），体系110℃加热回流，LC-MS监测反应完毕；加入水，和EA萃取，收集有机相用饱和NaCl水溶液洗三遍，无水NaSO₄干燥，浓缩有机相，柱层析纯化得叔丁基-3-（3-甲氧基-3-氧代丙基）-4-氧代哌啶-1-羧酸（4 g , 收率：47%）。

第二步：将叔丁基-3-（3-甲氧基-3-氧代丙基）-4-氧代哌啶-1-羧酸（4 g ，14mmol）用吡啶（40 mL）溶解，加入1.2eq的甲氧胺盐酸盐（1.4 g ，16.8 mmol），室温反应，TLC监测反应完毕，旋转浓缩反应液，用10%（0.5M）的柠檬酸水溶液洗涤，EA萃取，有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，无水NaSO₄干燥，旋蒸浓缩有机相，柱层析纯化得（Z）- 叔丁基3-（3-甲氧基-3-氧代丙基）-4-（甲氧基亚氨基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（4 g , 收率：90%）。

第三步：将（Z）-叔丁基3-（3-甲氧基-3-氧代丙基）-4-（甲氧基亚氨基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（4 g ，12.7 mmol）用7N NH₃/MeOH（50 mL）溶解，氩气环境下加入雷尼镍，并通入H₂，室温反应，LC-MS监测反应完毕，过滤反应液，旋转浓缩滤液，经HPLC纯化得目标产物，(顺式)-叔丁基-2-氧代四氢-1,6-二氮杂萘-6（2H）-羧酸叔丁酯（1.2 g ，收率：85.7%）和(反式)-叔丁基-2-氧代四氢-1,6-二氮杂萘-6（2H）-羧酸叔丁酯（1.6 g ，收率：88.9%）。

中间体(反式)-6-(3,4-二氢异喹啉-5-基)-1-甲基八氢-1,6-萘啶-2(1H)-酮的制备

第一步：将(反式)-叔丁基-2-氧代四氢-1,6-二氮杂萘-6（2H）-羧酸叔丁酯（1.2 g ，4.7 mmol）用THF(20 mL)溶解，加入1.8eq的NaH（203 mg ，8.5 mmol），搅拌10min后加入CH₃I（837 μL ，14.1 mmol），室温反应，LC-MS监测反应完毕，用饱和NH₄Cl/H₂O溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相洗涤，干燥，浓缩，柱层析纯化得目标产物(反式)-叔丁基-1-甲基-2-氧代四氢-1,6-二氮杂萘-6（2H） - 羧酸叔丁酯（1.1 g , 收率：87.3%）。

第二步：将(反式)-叔丁基-1-甲基-2-氧代四氢-1,6-二氮杂萘-6（2H）-羧酸叔丁酯（1.1 g ，4.1 mmol）用DCM（15 mL）溶解，加入TFA(6.5 mL)，将体系配成30%TFA/DCM溶液，LC-MS监测反应完毕，浓缩反应液得目标产物(反式)-1-甲基八氢-1,6-萘啶-2（1H）-酮（681.9 mg ，收率：99%）无需纯化，直接用于下一步反应。

第三步：将(反式)-1-甲基八氢-1,6-萘啶-2（1H）-酮（681.9 mg ，4.1 mmol）、5-溴异喹啉(1.0 g ，4.9 mmol)、X-PHOS（190.7 mg ，0.4 mmol）、CsCO₃（4.0 g ，12.3 mmol）用甲苯（50 mL）溶解， Ar保护下加入Pd(OAc)₂（92 mg ，0.41 mmol），体系升至110℃反应，LC-MS监测反应完毕，饱和NH₄Cl/H₂O溶液淬灭反应，EA萃取，有机相用NaCl饱和水溶液洗三遍，无水NaSO₄干燥，浓缩并柱层析纯化得目标产物(反式)-6-（异喹啉-5-基）-1-甲基八氢-1,6-萘啶-2（1H）-酮（1 g , 收率：83.3%）。

第四步：将(反式)-6-（异喹啉-5-基）-1-甲基八氢-1,6-萘啶-2（1H）-酮（1 g ，3.4mmol）用乙醇(10 mL)溶解，，H₂环境下加入PtO₂（38 mg ,0.17 mmol）,室温反应，LC-MS监反应完毕，过滤反应液，浓缩滤液，得到产物（4AR，8aR）-1-甲基-6-（1,2,3,4-四氢-5-基）四氢-1,6-萘啶-2（1H）-酮（1 g ，收率：99%）无需纯化直接用于下一步反应。

第五步：将(反式)-1-甲基-6-（1,2,3,4-四氢-5-基）四氢-1,6-萘啶-2（1H）-酮（1g ，3.3 mmol）用DCM（10 mL）溶解，加入20eq的MnO₂（5.7 g ，66 mmol），室温反应，LC-MS监测反应完毕，反应液过滤，浓缩，得到目标产物(反式)-6-（3,4-二氢异喹啉-5-基）-1-甲基八氢-1,6-萘啶-2（1H）-酮（970 mg ，收率：99%）无需纯化，直接用于下一步反应。

4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰基)-5-((反式)-1-甲基-2-氧代八氢-1,6-萘啶-6(2H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备

第一步：将(反式)-6-（3,4-二氢异喹啉-5-基）-1-甲基八氢-1,6-萘啶-2（1H）-酮（970mg ，3.3 mmol）、1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-甲酸（944 mg ，3.9 mmol）用乙醇（20 mL）溶解，加入4-异氰基苯甲酸叔丁酯（736 mg ，3.6 mmol），体系加热至90 C°回流，LC-MS监测完毕，旋转浓缩反应液，柱层析纯化得目标产物叔丁基4-（2-（1-（3-氯-2-氟苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-羰基）-5 - (反式)-1-甲基-2-氧代四氢-1,6-萘啶-6（2H）- 基）-1,2,3,4-四氢-1-甲酰氨基）苯甲酸甲酯（2 g , 收率：83.3%）。

第二步：将叔丁基4-（2-（1-（3-氯-2-氟苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-羰基）-5 - (反式)-1-甲基-2-氧代四氢-1,6-萘啶-6（2H）- 基）-1,2,3,4-四氢-1-甲酰氨基）苯甲酸甲酯（2 g ，2.7 mmol）用DCM（20 mL）溶解，加入TFA（8.6 mL），将体系配成30%TFA/DCM溶液，LC-MS监测反应完毕，旋转浓缩反应液， HPLC纯化得目标化合物4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰基)-5-((反式)-1-甲基-2-氧代八氢-1,6-萘啶-6(2H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸盐酸盐（740 mg ，收率：40%）。

MS m/z (ESI): 686 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 11.01 (br, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 7.93-7.88 (m,5 H), 7.78 - 7.74 (m, 2 H), 7.58 - 7.44 (m, 2 H), 7.32 - 7.26 (m, 1 H), 7.12- 7.05 (m, 1 H), 5.91 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 4.62 - 4.56 (m, 1 H), 4.05 - 3.10(m, 8 H), 2.87 (s, 3 H), 2.40 - 2.24 (m, 3 H), 1.73 - 1.40 (m, 3 H)。

实施例36: 4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰基)-5-((顺式)-1-甲基-2-氧代八氢-1,6-萘啶-6(2H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸

中间体(顺式)-6-(3,4-二氢异喹啉-5-基)-1-甲基八氢-1,6-萘啶-2(1H)-酮的制备

合成操作步骤同实施例35。

4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰基)-5-((顺式)-1-甲基-2-氧代八氢-1,6-萘啶-6(2H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备：

合成操作类似于实施例35的方法，但用用順式-叔丁基 2-氧代八氢-1,6-萘啶-6(2H)-碳酸酯代替实施例35中的反式- 叔丁基 2-氧代八氢-1,6-萘啶-6(2H)-碳酸酯，得到目标化合物。

MS m/z (ESI): 686 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 10.98 (br, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 7.93-7.88 (m,5 H), 7.78 – 7.74 (m, 2 H), 7.58 – 7.44 (m, 2 H), 7.32 – 7.26 (m, 1 H), 7.12– 7.05 (m, 1 H), 5.91 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 4.62 - 4.56 (m, 1 H), 4.05 – 3.15(m, 8 H), 2.86 (s, 3 H), 2.40 - 2.24 (m, 3 H), 1.73 – 1.25 (m, 3 H)。

实施例37: 4-(2-((E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5-((反式)-1-甲基-2-氧代八氢-1,6-萘啶-6(2H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸

4-(2-((E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5-((反式)-1-甲基-2-氧代八氢-1,6-萘啶-6(2H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备：

合成方法类似于实施例35，但用(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸代替实施例35中的1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-甲酸，得到目标化合物。

MS m/z (ESI): 713 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 10.78 (br, 1 H), 9.87 (s, 1 H), 7.97-7.84 (m,3 H), 7.72 - 7.64 (m, 3 H), 7.40 - 6.85 (m, 5 H), 5.74 (d, 1 H, J = 8.4 Hz),4.15 - 4.06 (m, 1 H), 3.48 - 2.95 (m, 8 H), 2.84 (s, 3 H), 2.45 - 2.20 (m, 3H), 1.90 – 1.35 (m, 3 H)。

实施例38: 4-(2-((E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5-((顺式)-1-甲基-2-氧代八氢-1,6-萘啶-6(2H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸

4-(2-((E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5-((顺式)-1-甲基-2-氧代八氢-1,6-萘啶-6(2H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备：

合成方法类似于同实施例35，但用(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸代替实施例35中的1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-甲酸，得到目标化合物。

MS m/z (ESI): 713 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 10.81 (br, 1 H), 9.87 (s, 1 H), 7.97-7.84 (m,3 H), 7.72 - 7.64 (m, 3 H), 7.40 – 6.90 (m, 5 H), 5.74 (d, 1 H, J = 3.2 Hz),4.15 - 4.06 (m, 1 H), 3.48 – 2.95 (m, 8 H), 2.84 (s, 3 H), 2.45 - 2.20 (m, 3H), 1.90 – 1.35 (m, 3 H)。

实施例39: 4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酰基)-5-((反式)-1-甲基-2-氧代八氢-1,6-萘啶-6(2H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸

4-((S)-(2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酰基)-5-((反式)-1-甲基-2-氧代八氢-1,6-萘啶-6(2H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备：

合成方法类似于实施例35, 但用(R)-3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸取代实施例35中的1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-甲酸，得到目标化合物。

MS m/z (ESI): 688 [1M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 10.94 (s, 1 H), 9.18 (br, 1 H), 7.92 - 7.58(m, 6 H), 7.67- 7.12 (m, 4 H), 5.85 - 5.64 (m, 2 H), 4.31 -3.63 (m, 10 H),3.30-3.00 (m, 6 H), 2.15- 1.46 (m, 5 H)。

实施例40: 4-(2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酰基)-5-((反式)-1-甲基-2-氧代八氢-1,6-萘啶-6(2H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸

4-(2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酰基)-5-((反式)-1-甲基-2-氧代八氢-1,6-萘啶-6(2H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备：

合成方法类似于实施例36，但用(R)-3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸取代实施例35中的1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-甲酸，得到目标化合物。

MS m/z (ESI): 688 [1M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 10.96 (s, 1 H), 9.20 (br, 2 H), 7.96 - 7.60(m, 5 H), 7.68- 7.12 (m, 4 H), 5.85 - 5.64 (m, 2 H), 4.31 -3.63 (m, 10 H),3.30-3.00 (m, 6 H), 2.15- 1.46 (m, 5 H)。

实施例41: 4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰基)-5-(6,7-二氢-[1,2,3]三氮唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸

4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰基)-5-(6,7-二氢-[1,2,3]三氮唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备

合成方法类似于实施例35, 但用4,5,6,7-四氢- [1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪取代实施例35中所用(反式)-1-甲基八氢-1,6-萘啶-2（1H）-酮，得到目标化合物。

MS m/z (ESI): 642 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 9.20 (s, 1 H), 7.93-7.88 (m, 5 H), 7.78 -7.74 (m, 2 H), 7.58 - 7.44 (m, 2 H), 7.32 - 7.26 (m, 2 H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 5.91 (s, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 4.15 - 4.06 (m, 4 H), 3.48 - 2.95 (m, 4 H).

实施例42: (E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5-(6,7-二氢-[1,2,3]三氮唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸

(E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5-(6,7-二氢-[1,2,3]三氮唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备

合成方法类似于实施例35, 但用4,5,6,7-四氢- [1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪取代实施例35中所用(反式)-1-甲基八氢-1,6-萘啶-2（1H）- 酮，用(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸取代实施例35中所用1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-甲酸，得到目标化合物。

MS m/z (ESI): 669 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 10.80 (s, 1 H), 9.86 (s, 1 H), 7.97-7.82 (m,3 H), 7.70 - 7.62 (m, 3 H), 7.40 - 6.90 (m, 7 H), 5.74 (s, 1 H), 4.74 (s, 2H), 4.15 - 4.06 (m, 4 H), 3.48 - 2.95 (m, 4 H),

实施例43：4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(1-甲基-1,2,3,6-4氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-4氢异喹啉-1-羧酰胺基)苯甲酸

第一步：5-烯丙基-2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯的制备

将5-溴-2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯（6.0 g，0.015 mol）,碳酸钾（6.0 g,0.045 mol）,烯丙基硼酸频那醇酯（4.0 g, 0.023 mol）,Pd(dppf)Cl₂(2.0g),加入二氧六环（120 mL）和水（20 mL）的混合体系中，N₂环境下升温至90℃搅拌6小时， LC-MS检测反应完全，加入300 mL水，乙酸乙酯萃取，收集有机相洗涤，干燥，浓缩得粗品9g，粗品柱层析纯化得纯品5-烯丙基-2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯（5g，收率93%）。

第二步：5-烯丙基-2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯的制备

将第一步的产物（4 g,0.012 mol）溶于100 mL DCM中，反应液冷却至0℃，加入间氯过氧苯甲酸（4 g,0.023 mol）,室温搅拌16小时，检测反应完全，将反应液饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得4g粗品，直接用于下一步反应。

第三步：2-叔丁基-1-甲基-5-（3-叠氮基-2-羟基丙基）-3,4-二氢异喹啉-1,2-（1H）-二甲酸酯的制备

将第二步的产物（4 g,0.0115 mol）溶于100 mL DMF中，依次加入氯化铵（3 g,0.056mol），叠氮钠（3 g,0.046 mol），升温至60℃搅拌反应3小时后检测反应完全，反应液加入500 mL水，乙酸乙酯萃取，收集有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品3.5g，直接用于下一步反应。

第四步：2-叔丁基-1-甲基-5-（3-氨基-2-羟丙基）-3,4-二氢异喹啉-1,2-（1H）-二甲酸酯的制备

将第三步的产物（3.5 g,0.0089 mol）溶于100 mL THF和10 mL水的混合溶剂中，加入三苯基磷（4 g,0.015 mol），室温搅拌反应3小时，检测显示反应完全，将反应液倒入300 mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相用稀 HCl水溶液洗涤，水相用NaHCO₃调pH约为8，乙酸乙酯萃取，收集有机相洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得固体1.2g。三步收率27%。

第五步：2-叔丁基-1-甲基-5-（3-（2-氯乙酰氨基）-2-羟丙基）-3,4-二氢异喹啉-1,2-（1H）- 二甲酸酯的制备

将第四步的产物（150 mg,0.41 mmol）溶于2 mL DCM中，加入三乙胺（150 mg,1.5mmol），和氯乙酰氯（45 mg，0.4 mmol），室温搅拌2小时，检测显示反应完全，反应液饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品150mg。

第六步：2-（叔丁氧基羰基）-5 -（（5-氧代吗啉-2-基）甲基）-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸的制备

将第五步的产物（150 mg,0.34 mmol）溶于5 mL 叔丁醇中，加入叔丁醇钾，室温搅拌2小时，LC-MS显示反应完全，将反应液倒入30 mL 饱和氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取，水相用1 mol/L HCl水溶液调pH~3-4，有白色固体析出，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得80 mg。二步总收率50%。

第七步：叔丁基1 -（（4-（叔丁氧基羰基）苯基）氨基甲酰基）-5 -（（5-氧代吗啉-2-基）甲基）-3,4-二氢异喹啉-2（1H）-羧酸酯的制备

将第六步的产物（80 mg,0.20 mmol）溶于1 mL DMF中，依次加入4-氨基苯甲酸叔丁酯，二异丙基乙胺，HATU，室温搅拌15小时，TLC显示反应完全，将反应液倒入约10 mL 水中，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品70 mg，直接用于下一步反应。

第八步：叔丁基4-（5 -（（5-氧代吗啉-2-基）甲基）-1,2,3,4-四氢-1-甲酰氨基）苯甲酸酯的制备

将第七步的产物（70 mg, 0.12 mmol）溶于4 mL THF中，滴加4N HCl/Dioxane溶液（1mL）,滴毕，保持5℃以下搅拌15小时，TLC显示基本反应完全，用DIEA中和至pH~8左右，浓缩至干后直接用于下一步反应。

第九步：叔丁基4-（2-（1-（3-氯-2-氟苯基）-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基）-5 -（（5-氧代吗啉-2-基）甲基）-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基）苯甲酸酯的制备

将第八步的产物（30 mg, 0.06 mmol）溶于1 mL的DMF中，依次加入1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-甲酸（其制备参见实施例8）（20 mg，0.09 mmol）,二异丙基乙胺(20mg，0.15 mmol), HATU (20 mg,0.12 mmol)，室温搅拌15小时，TLC显示反应完全，将反应液倒入约10 mL 水中，乙酸乙酯萃取，收集有机相洗涤，干燥，浓缩得粗品40 mg，制备板分离得纯品10 mg。三步收率8%。

第十步：4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-（（5-氧代吗啉-2-基）甲基）-1,2,3,4-4氢异喹啉-1-羧酰胺基)苯甲酸的制备

将第九步的产物（10 mg）加入DCM和TFA的混合体系中，室温搅拌1小时，LC-MS显示反应完全，浓缩至干后得固体，用MTBE搅洗得纯品5 mg。收率50%。

MS m/z (ESI): 633 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 12.66 (br, 1 H), 10.01 (br, 1 H), 9.18 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.91-7.87 (m, 4 H), 7.77 - 7.70 (m, 4 H), 7.54 - 7.19 (m, 3H), 5.98 (s, 1 H), 4.19 - 3.84 (m, 4 H), 3.58 - 3.54 (m, 1 H), 3.38 -3.02 (m,4 H), 2.81 - 2.30 (m, 2 H)。

实施例44: （E）-4-（2-（3-（3-氯-2-氟-6-（1H-四氮唑-1-基）苯基）丙烯酰基）-5-（哌啶-4-基）-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基）苯甲酸

（E）-4-（2-（3-（3-氯-2-氟-6-（1H-四氮唑-1-基）苯基）丙烯酰基）-5-（哌啶-4-基）-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基）苯甲酸的制备：

合成方法类似于实施例3，但用(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸代替1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-甲酸，即可获得目标化合物44。

MS m/z (ESI): 630 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 12.74 (br, 1 H), 10.87 (s, 1 H), 9.89 (s, 1H),9.18 (br, 2 H), 7.99-7.63 (m, 7 H), 7.30-6.96 (m, 4H), 5.72 (s, 1 H),4.09-4.06 (m, 2 H), 3.72 -2.96 (m, 6 H), 2.54-2.42 (m, 5H)。

实施例45: 4-（2-（1-（3-氯-2-氟苯基）-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基）-5 -（（S）-3-（甲基氨基）-2-氧代哌啶嗪-1-基）-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基）苯甲酸

4-（2-（1-（3-氯-2-氟苯基）-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基）-5 - （（S）-3-（甲基氨基）-2-氧代哌啶嗪-1-基）-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基）苯甲酸的制备

将4-(5-((S)-3-氨基-2-氧代哌啶-1-基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸(40 mg, 0.06 mmol)，用pH~4的缓冲液(15 mL)溶解，加入30%甲醛水溶液(2 mg, 0.06 mmol)，氰基硼氢化钠(10 mg, 0.15mmol)，室温搅拌3h，LCMS监测反应完成后除去溶剂，HPLC纯化得4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-((S)-3-(二甲基氨基)-2-氧代哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸(5 mg, 收率：17%)。

MS m/z (ESI): 646 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 11.13 (br, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 7.98- 7.67(m, 7 H), 7.56- 7.25 (m, 4 H), 6.08-5.94 (m, 1 H), 4.55–3.40 (m, 6 H), 3.05-2.80 (m, 5 H), 2.35–1.95 (m, 4 H)。

实施例46: 4-（2-（1-（3-氯-2-氟苯基）-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基）-5 -（（R）-3-（甲基氨基）-2-氧代哌啶嗪-1-基）-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基）苯甲酸

4-（2-（1-（3-氯-2-氟苯基）-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基）-5 -（（S）-3-（甲基氨基）-2-氧代哌啶嗪-1-基）-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基）苯甲酸的制备

合成方法类似于实施例45，但用4-(5-((R)-3-氨基-2-氧代哌啶-1-基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸替代实施例45的4-(5-((S)-3-氨基-2-氧代哌啶-1-基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸，得到目标化合物。

MS m/z (ESI): 646 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 11.16 (br, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 7.82- 7.60(m, 7 H), 7.55- 7.25 (m, 4 H), 6.08-5.94 (m, 1 H), 4.55–3.40 (m, 6 H), 3.05-2.80 (m, 5 H), 2.35–1.95 (m, 4 H)。

实施例47: 4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰基)-5-((反式)-六氢吡咯[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸

4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰基)-5-((反式)-六氢吡咯[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备

合成方法类似于实施例29，但用(反式)-六氢吡咯[3,4-b][1,4]噁嗪- 6(2H)-甲酸叔丁酯的制备代替实施例29的(反式)-4-甲基六氢吡咯[3,4-b][1,4]噁嗪- 6(2H)-甲酸叔丁酯的制备，得到目标化合物。

MS m/z (ESI): 646 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 12.1 (brs, 1 H), 8.08 (s, 1H), 7.96-7.87 (m,4 H), 7.66 - 7.60 (m, 2 H), 7.28 - 7.22 (m, 2 H), 7.15 - 7.08 (m, 3 H), 5.85(s, 1 H), 3.55 - 3.52 (m, 3 H), 3.30 - 3.10 (m, 5 H), 2.81 - 2.62 (m, 7 H)

实施例48: 4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰基)-5-((反式)-4-乙基六氢吡咯[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸

4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰基)-5-((反式)-4-乙基六氢吡咯[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备

合成方法类似于实施例29，但用乙醛取代实施例29中的甲醛，得到目标化合物。

MS m/z (ESI): 674 [M+H]+

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 11.92 (s, 1H), 11.21 (s, 1H),9.21 -9.12(m,1H),7.94-6.80(m, 10H), 5.76(m, 1H), 4.94-4.91(m, 1H), 4.75 -3.30(m, 9H),3.39-2.78(m, 7H),2.54-2.12 (m, 2 H)。

实施例49:4-(（R）-2 -（（R）-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4-甲基-2-氧代哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸

中间体1-(3,4-二氢异喹啉-5-基)-4-甲基哌啶-2-酮的制备

合成方法参照WO2013056060。

中间体3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸的制备

第一步：3-氯-2-氟苯甲醛肟的制备

将化合物3-氯-2-氟苯甲醛（50.0 g, 0.32 mol）和盐酸羟胺（22.2 g, 0.32 mol）溶于THF（400 mL），加入Et₃N（32.3 g, 0.32 mol），室温搅拌过夜，反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl水溶液洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后的粗产品过硅胶柱纯化得目标产物3-氯-2-氟苯甲醛肟类白色固体（29.1g, 53.2%）

MS m/z(ESI): 174 [M+H]+

第二步：3-氯-2-氟-N-羟基苯甲亚胺氯的制备

将化合物3-氯-2-氟苯甲醛肟（28.0 g, 0.16 mol ）溶于DMF（200 mL），加入NCS（25.4g, 0.19 mol）,室温搅拌3小时后加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl水溶液洗3次，硫酸镁干燥，过滤，浓缩得目标产物3-氯-2-氟-N-羟基苯甲亚胺氯粗产品（37.6 g），无需纯化，直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI): 208 [M+H]+

第三步：3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸叔丁酯的制备

将化合物3-氯-2-氟-N-羟基苯甲亚胺氯（37.6 g, 粗品）和丙烯酸叔丁酯（46 g, 0.36mol）溶于二氯甲烷（300 mL），加入Et₃N （27.3 g, 0.27 mol），室温并搅拌过夜，LC-MS 监测反应完毕，反应液加水淬灭，除去二氯甲烷，水相用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗品，粗品柱层析纯化得目标产物3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸叔丁酯无色油状物（36.7 g, 两步收率：75.8%）。

MS m/z(ESI): 300[M+H]+

将18 g 3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸叔丁酯溶解在150 ml混合溶剂MeOH/CAN (1/1)中，手性HPLC分离得到(R)-3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸叔丁酯7.2 g（收率40%）。

第五步：(R)-3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸的制备

将化合物(R)-3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸叔丁酯（5.0 g, 16.68mmol）溶于二氯甲烷（10 mL），加入三氟乙酸（10mL），加毕，室温搅拌过夜，LC-MS监测反应完毕，除去二氯甲烷和三氟乙酸，剩余物加入乙醚（50 mL），过滤，滤饼干燥得目标产物(R)-3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸白色固体（4.0 g，收率：100%）。

4-((R)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-甲基四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备

第一步：4-(（R）-2 -（（R）-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸叔丁酯的制备

将(R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羧酸(250 mg, 1.03 mmol)，1-(3,4-二氢异喹啉-5-基)-4-甲基-2-酮(365 mg, 1.51 mmol)，溶于乙醇(15 mL)中，加入4-异氰苯甲酸叔丁酯(224 mg, 1.10 mmol)，反应液升温至90℃搅拌过夜，LCMS监测反应完全后除去溶剂得4-(（S）-2 -（（R）-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基) -5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸叔丁酯(420 mg, 收率：59%)。

第二步：4-(（R）-2 -（（R）-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸的制备

将4-(（R）-2 -（（R）-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基) -5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸叔丁酯(420 mg, 0.61 mmol)加入30%TFA的二氯甲烷溶液中，环境温度下搅拌2h，LCMS监测反应完全，除去溶剂用制备色谱得4-(（S）-2 -（（R）-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸(50 mg, 13%)。

MS m/z (ESI): 634 [M+H]+

实施例50:4-(2-(3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4-甲基-2-氧代哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸

中间体1-(3,4-二氢异喹啉-5-基)-4-甲基哌啶-2-酮的制备

中间体3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸的制备

第一步：3-氯-2-氟苯甲醛肟的制备

将化合物3-氯-2-氟苯甲醛（50.0 g, 0.32 mol）和盐酸羟胺（22.2 g, 0.32 mol）溶于THF（400 mL），加入Et₃N（32.3 g, 0.32 mol），室温搅拌过夜，反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl水溶液洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后的粗产品经柱层析纯化得目标产物3-氯-2-氟苯甲醛肟类白色固体（29.1g, 53.2%）

MS m/z(ESI): 174 [M+H]+

第二步：3-氯-2-氟-N-羟基苯甲亚胺氯的制备

MS m/z(ESI): 208 [M+H]+

第三步：3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸叔丁酯的制备

将化合物3-氯-2-氟-N-羟基苯甲亚胺氯（37.6 g, 粗品）和丙烯酸叔丁酯（46 g, 0.36mol）溶于二氯甲烷（300 mL），加入Et₃N （27.3 g, 0.27 mol），室温并搅拌过夜，LC-MS 监测反应完毕，反应液加水淬灭，除去二氯甲烷，水相用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗品，粗品经柱层析纯化得目标产物3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸叔丁酯无色油状物（36.7 g, 两步收率：75.8%）。

MS m/z(ESI): 300[M+H]+

第四步：(S)-3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸叔丁酯的制备

将18 g 3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸叔丁酯溶解在150 mL混合溶剂MeOH/CAN (1/1)中，经手性HPLC分离得到(R)-3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸叔丁酯7.2 g（收率40%）。

第五步：(S)-3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸的制备

将化合物(R)-3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸叔丁酯（5.0 g, 16.68mmol）溶于二氯甲烷（10 mL），加入三氟乙酸（10mL），室温搅拌过夜，LC-MS监测反应完毕，除去二氯甲烷和三氟乙酸，剩余物加入乙醚（50 mL），室温搅拌，过滤，滤饼干燥得目标产物(S)-3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸白色固体（4.0 g，收率：100%）。

4-((S)-2-((S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-甲基四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备

第一步：4-(2-(3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸叔丁酯的制备

将3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羧酸(250 mg, 1.03 mmol)，1-(3,4-二氢异喹啉-5-基)-4-甲基-2-酮(365 mg, 1.51 mmol)，溶于乙醇(15 mL)中，加入4-异氰苯甲酸叔丁酯(224 mg, 1.10 mmol)，反应液升温至90℃搅拌过夜，LCMS监测反应完全除去溶剂得4-(2-(3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基) -5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸叔丁酯(420 mg, 收率：59%)。

第二步：4-(2-(3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸的制备

将4-(2-(3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基) -5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸叔丁酯(420 mg, 0.61 mmol)加入30%TFA的二氯甲烷溶液中，环境温度下搅拌2h，LCMS监测反应完全除去溶剂制备得4-(2-(3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸(50 mg, 13%)。

MS m/z (ESI): 634 [M+H]+

可以采用与上述实施例1-50中类似方法合成下列化合物：

药理数据

实验例一、对Factor Ⅺa酶的抑制作用

凝血因子XI激活后成为因子XIa，进一步产生更多的Xa，从而放大凝血酶形成的量。内在凝血途径的开始和凝血因子XIa的形成被认为是对维持血凝块完整性非常重要的因素。XIa似乎对稳定血栓的形成发挥着关键作用，因此化合物对Factor Ⅺa酶的抑制作用是关键且期望的活性。

试剂：

酶：Human Factor Ⅺa；厂家：Haemtech公司；

底物：Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC Acetate salt；厂家：Bachem；

检测方法：

将待测化合物按不同浓度溶解于检测缓冲液（50 mM HEPES, 145 mM NaCl, 5 mMKCl, 0.1% BSA, pH 7.4）中。在孔板中加入Factor XIa和待测化合物，混匀后室温孵育10分钟。加入底物（Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC Acetate salt）启动反应。在酶动力学模式下，用SigmaPlot或GraphPad Prism 5软件拟合化合物的半数抑制浓度IC₅₀值。

表1化合物对Factor Ⅺa的抑制作用

化合物编号	IC₅₀均值	化合物编号	IC₅₀均值
				1	3.01 nM	34	4.29 nM
2	3.67 nM	35	1.53 nM
				4	4.46 nM	36	1.75 nM
5	2.53 nM	37	1.61 nM
				6	3.89 nM	38	1.56 nM
9	3.76 nM	39	1.25 nM
				10	2.96 nM	40	1.06 nM
11	2.87 nM	41	3.66 nM
				12	2.35 nM	42	2.32 nM
13	2.62 nM	43	4.19 nM
				14	1.87 nM	56	2.79 nM
15	6.21 nM	66	3.43 nM
				17	3.34 nM	73	4.72 nM
18	2.23 nM	74	3.33 nM
				19	4.71 nM	78	3.46 nM
21	5.75 nM	80	1.39 nM
				22	2.70 nM	95	4.99 nM
23	4.75 nM	96	2.15 nM
				24	3.97 nM	101	5.90 nM
25	0.94 nM	107	0.54 nM
				26	4.91 nM	109	0.64 nM
27	4.72 nM	112	0.68 nM
				28	5.60 nM	119	0.76 nM
30	1.22 nM	120	5.52 nM
				32	0.80 nM	122	1.69 nM

注：IC50的标准误差范围为±0.03至±0.29nM。

由表1可见，本发明的化合物对Factor Ⅺa具有明显的抑制效果。

实验例二、对Factor Ⅶa、Factor Xa酶的选择性抑制

试剂：

酶：Human Factor Ⅶa；厂家：Haematologic Technologies公司；

底物：Boc-VPR-AMC；厂家：R&D；

组织因子：Tissue factor F3；厂家：Sino Biological；

酶：Human Factor Xa；厂家：R&D；

底物：Mca-RPKPVE-Nval-WRK(Dnp)-NH2；厂家：R&D；

通常情况下，对因子Ⅶa和Xa抑制活性低或没有活性，则一般认为药物的引起出血的风险更小，是抗凝药物所希望的。

对Factor VIIa酶的选择性抑制检测方法：

将待测化合物按反应终浓度50 μM和25 μM溶解于检测缓冲液（50 mM Hepes, 150 mMNaCl, 5 mM CaCl₂, pH7.4）中。Factor Ⅶa和组织因子等摩尔浓度混匀，37℃孵育15分钟后，再加入待测化合物室温孵育10分钟，随后加入底物（Boc-VPR-AMC）启动反应。采用酶动力学模式，在线性反应期内计算各实验组的酶活性抑制率，根据不同浓度下抑制率大小来判断IC₅₀的范围，结果如表2所示。

对Factor Xa酶活选择性抑制检测方法：

将待测化合物按反应终浓度50 μM, 25 μM和10 μM溶解于检测缓冲液（50 mM Tris,150 mM NaCl, 10 mM CaCl₂, 0.05% Brij35, pH7.5）中。在孔板中加入Factor Xa和待测化合物，混匀后室温孵育10分钟。加入底物（Mca-RPKPVE-Nval-WRK(Dnp)-NH₂）启动反应。采用酶动力学模式，在线性反应期内计算各实验组的酶活性抑制率，根据不同浓度下抑制率大小来判断IC₅₀的范围。结果如表2所示。

表2化合物对Factor VIIa和Factor Xa的抑制作用

由表2可见，本发明的化合物对Factor VIIa和Factor Xa的IC50均在50μM以上，说明本发明化合物对Factor VIIa和Factor Xa明显不抑制。

根据上述实验例一和二的试验结果明显可知，本发明的化合物对于Factor Ⅺa具有优异的选择抑制作用，并且出血倾向低。

实验例三、化合物对体外凝血的影响

试剂：

aPTT试剂；希森美康；

PT试剂；希森美康；

凝血途径包括外源性凝血途径和内源性凝血途径。与外源性凝血途径相关的参数为凝血酶原时间，用PT (prothrombin time)表示；与内源性凝血途径相关的参数为活化部分凝血活酶时间，用aPTT (activated partial thromboplatin time)表示。由于内源性凝血途径与病理性血栓形成密切相关而非止血功能所必需，选择性内源性凝血因子抑制剂可以降低出血风险。因此，抗凝药物希望延长aPTT（活化部分凝血活酶时间），而对PT（凝血酶原时间）基本无影响，以达到合适的抗凝血效果。

aPTT（活化部分凝血活酶时间）和PT（凝血酶原时间）检测方法：

犬和猴血液抗凝后，离心收集上层血浆，并等量分成多份，分别加入不同待测化合物，使待测化合物终浓度为10 μM，混匀后37℃孵育，然后把样品放入凝血分析仪进行aPTT和PT的检测。空白血浆（不加化合物）作为参照，对所有样本与空白血浆的aPTT和PT的比值进行分析。

表3.化合物对猴和犬aPTT的影响

【注：表中表示试验结果的数值均为加入了试验化合物的样品与不加试验化合物的空白血浆的比值】。

由表3可知，与未加入试验化合物的空白血浆相比，加入本发明的化合物后aPTT明显延长，表明内源性抗凝血效果好，本发明的化合物是优异的选择性Ⅺa抑制剂，而Ⅺa与内源性凝血途径相关，因此本发明的化合物通过选择性地抑制XIa而达到使aPTT值延长的效果。

表4.化合物对猴和犬PT的影响

由表4可知，与没有加入试验化合物的空白血浆相比，加入了本发明化合物与外源性凝血途径相关的PT值均无明显变化，说明本发明的化合物具有对外源性凝血途径无影响的特点。

试验例6：体外安全性试验

采用Predictor hERG Fluorescence Polarization Assay，检测待测化合物对hERG钾离子通道的作用，测试浓度为1、10 μM、30μM。试验结果如表5中所示：

表5. hERG实验结果：

化合物编号	IC50值(uM)
		1	>30
2	>30
		3	>30
5	>30
		6	>30
41	>30
		42	>30

由表5可见，本发明的化合物对于hERG的IC₅₀均大于30 μM。因此，本发明的化合物对hERG无抑制作用，无导致心脏QT间期延长的安全性隐患。

制剂例1

作为口服药物组合物的具体实施方式，制造由以下成分组成的100mg效价的片剂。

成分实施例1的化合物 100mg

微晶纤维素 289mg

交联羧甲基纤维素钠 21mg

硬脂酸镁 10mg

总计： 420mg

首先，将活性物质、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素混合，然后用硬脂酸镁将混合物润滑并压为片剂。

制剂例2

制造含有以下成分的胶囊填充用颗粒剂。

成分实施例3的化合物 15mg

乳糖 80mg

玉米粉 52mg

HPC-L 5mg

总计 152mg

使式（1）所示的化合物、乳糖通过60筛目的筛。使玉米粉通过120筛目的筛。将它们混合，在混合粉末中添加HPC-L溶液，进行捏合、造粒、干燥。将所得的干燥颗粒整粒后，将其152mg填充到4号硬明胶胶囊中。

制剂例3

制剂例1

制造含有以下成分的颗粒剂。

成分实施例5的化合物 10mg

乳糖 750mg

玉米粉 224mg

HPC-L 16mg

总计 1000mg

将式（1）所示的化合物和乳糖通过60网目的筛。将玉米粉通过120网目的筛。将它们利用V型混合机混合。在混合粉末中添加HPC-L（低粘度羟丙基纤维素）水溶液，进行捏合、造粒（挤压造粒孔径0.5～1mm）、干燥的步骤。将所得的干燥颗粒用振荡筛（12/60筛目）过筛，得到颗粒剂。

产业上的可利用性

根据本发明，可以提供作为凝血因子XIa 抑制剂的化合物，其对凝血因子XIa具有高的选择性的抑制活性和良好的体内的代谢稳定性和口服生物利用度，可用于治疗和预防包括血栓栓塞性病症等的凝血因子XIa相关的疾病。

Claims

1.下述式（I）所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药，

　　　　　式（I）

上述式（I）中，

R₂独立地选自：C_1-6烷基、3-10元碳环基、5-10元杂环基（含有碳原子和1-4个选自NR⁷、O和S(O)_P中的杂原子），所述C_1-6烷基、3-10元碳环基、5-10元杂环基任选被1-3个R^2a取代；

R₃选自氢原子、卤素和C_1-4烷基；

R^2a选自下组基团：H，氧代基，C_1-6烷基，任选被烷基取代的3至8元杂环基，卤素，-OH，-O（C_1-4烷基），-CN，-CO₂H，-CONH₂，-CO₂（C_1-4烷基），-CO₂-C_1-4亚烷基-O（C_1-4烷基），-CO₂-C_1-4亚烷基-N（C_1-4烷基）₂，-CO₂-C_1-4亚烷基-O-C_1-4亚烷基-N（C_1-4烷基）₂，-CO₂-C_1-4亚烷基-O -C_1-4亚烷基-O（C_1-4烷基），-NHCO₂（C_1-4烷基），任选被烷基取代的-CO₂-C_1-4亚烷基-O-CO₂-C_1-4烷基，-CO₂-C_1-4亚烷基-3-8元杂环基，R^b和-CO₂R^b;

R^b独立地选自：-（CH₂）_n-C_3-6环烷基，-（CH₂）n-苯基和-（CH₂）n-5-6元杂环基（含有碳原子和1-4个选自N、NH、N-（C_1-4烷基）、O和S（O）_P中的杂原子，其中每个环可以被1-3个R^c取代）；

R^c独立地选自：H、氧代基、OH、NH₂、CF₃、卤素、任选地被OH取代的C_1-4烷基、C_1-3烷氧基、和C（O）C_1-3烷基；

R^d独立地选自：H、卤素、氧代基、OH、CN、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、-CHF₂、-CF₃、-CH₂NH₂、-OCHF₂、-CO（C_1-4烷基）、-CONH₂、-COOH和5-7元杂环基；

R⁷独立地选自：H、C_1-4烷基、CO(C_1-4烷基)、COCF₃、CO₂(C_1-4烷基)、-CONH₂、-CONH-C_1-4烷基-CO₂(C_1-4烷基)、C_1-4烷基CO₂(C_1-4烷基), R^b、-CO₂R^b、和 CONHR^b；

n独立地选自0、1、2、3、4；和

p独立地选自0、1和2，

当A环表示双键时，R₁不是取代或未取代的哌嗪基。

2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药，其中，R₁为任选被烷基氨基取代的烷基磺酰基、任选被杂环亚基取代的烷氧基、或任选被选自氧代基、卤素、羟基、被1或2个C_1-6烷基取代的氨基、任选被1或2个C_1-6烷基取代的酰胺基、C_1-6烷基、任选被卤素取代的烷基、磺酰基、氰基、C_1-6烷氧基中的取代基取代的杂环基烷基。

3.根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药，其中，R₁为成环原子数为3至8个且含有1～5个选自氮原子、氧原子、磷原子和硫原子中的相同或不同的杂原子作为成环原子的单环杂环基，或成环原子数为6至14个且含有1～5个选自氮原子、氧原子、磷原子和硫原子中的相同或不同的杂原子作为成环原子的稠环杂环基，所述单环杂环基或稠环杂环基可以分别独立地被一个或多个选自氧代基、卤素、羟基、任选被1或2个C_1-6烷基取代的氨基、任选被1或2个C_1-6烷基取代的酰胺基、任选被卤素取代的烷基、任选被1或2个C_1-6烷基取代的杂环亚基、磺酰基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、环烷基、任选被氧代基取代的杂环基、芳基或杂芳基中的取代基取代。

4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药，其中，所述单环杂环基或稠环杂环基中具有一个或多个的双键。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药，其中，R₂为任选被1～3个 R^2a取代的C_6-10芳基、或任选被1～3个R^2a取代的含有1～4个相同或不同的选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂环基。

6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药，其中，R₂为任选被1～3个选自羧基、-O（C_1-4烷基）、-CONH₂、-CO₂（C_1-4烷基）、-CO₂-C_1-4亚烷基-O（C_1-4烷基）、-CO₂-C_1-4亚烷基-N（C_1-4烷基）₂、-CO₂-C_1-4亚烷基-O-C_1-4亚烷基-N（C_1-4烷基）₂、-CO₂-C_1-4亚烷基-O -C_1-4亚烷基-O（C_1-4烷基）、-NHCO₂（C_1-4烷基）、成环原子数为3至8个且含有1～5个选自氮原子、氧原子、磷原子和硫原子中的杂原子的杂环基中的取代基取代的苯基。

7.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药，其中，R₃为氢原子。

8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药，其中，A表示双键、或含有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的杂原子作为成环原子的5元杂环基。

9.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药，其中，B表示可以被一个或多个R^d取代的碳原子数为6～10的芳基，

10.根据权利要求1～9任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药，其中，所述碳原子数为6～10的芳基为苯基，所述R^d选自卤素或含有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子作为成环原子的5～7元杂环基。

11.根据权利要求1～10中任一项所述的化合物所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药，其中，

R₂ 为苯基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并吡咯、噻吩基、5-6元杂环基，所述苯基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、噻吩基、5-6元杂环基任选被一个或多个选自下述基团所取代：羧基、甲氧羰基、吡唑基、咪唑基、C1-C4烷基、羟基、羟甲基、羟乙基、卤素、CH₃OCONH-、CH₃OCOOCH(CH₃)OCO-、(CH₃)₂CHOCOOCH(CH₃)OCO-、吗啉环-CH₂CH₂OCO-；

12.根据权利要求1～10中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药，其中，所述化合物是选自下述的化合物，

。

13.根据权利要求1-12任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药，其用作凝血因子XIa抑制剂。

14.权利要求1-13任一项所述的化合物的制备方法，其中包括以下方式，

方式I，包括以下步骤：

（步骤1）

化合物SM-1与胺化合物(R2NH2)反应后脱去胺基保护基PG1，得到化合物IM-1；

（步骤2）

化合物IM-1与羧酸化合物反应，以得到目标化合物式I；

或者，

方式II，包括以下步骤:

（步骤1）

（步骤2）

化合物IM-2与胺基化合物(R₂NH₂)反应，得到目标化合物式I；

或者，

方式III，包括以下步骤:

化合物SM-3、异氰基化合物(R₂NC)与羧酸化合物进行反应，得到目标化合物式I,

上述制备方法中各原子或取代基的定义如权利要求1-3任一项的式I中所述。

15.根据权利要求14所述的化合物的制备方法，其中，当R₂为苯甲酸基、R₃为氢、B为氟氯苯基时，所述式I化合物的制备方法包括：

路线I，包括以下步骤：

（2）化合物IM-1a脱除保护基PG₁得到化合物IM-1b；

（3）化合物IM-1b与IM-1c反应得到化合物IM-d；

（4）化合物IM-d脱除保护基PG₃得到化合物式I-1；

或者，

路线II，包括以下步骤：

（1）化合物SM-2s 与IM-1c反应，得到化合物IM-2a；

(2)化合物IM-2a脱除保护基PG₂得到化合物IM-2b；

(3)化合物IM-2b与SM-1a反应得到化合物IM-d；

(4)化合物IM-d脱除保护基PG₃得到化合物式I-1；

或者，

路线III，包括以下步骤：

（1）化合物SM-3s，IM-1c和SM-3a在醇溶剂反应得到化合物IM-d；

（2）化合物IM-d脱除保护基PG3得到化合物式I-1，

16.药物组合物，其含有权利要求1～13中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药，以及药学上可以接受的载体或赋形剂。

17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中，含有权利要求1～13中任一项所述的化合物0.01-1000mg，适宜为0.5-800mg,优选为1-400mg,更优选为5-200mg, 特别优选10-100mg,最优选15-50mg。

18.一种适合施用给哺乳动物的药物制剂，其中，包含权利要求1～13中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药作为有效成分，该药物制剂包括固体制剂、半固体制剂、液体制剂、气态制剂。

19.权利要求1～13中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药在用于制备治疗与凝血因子XIa的抑制相关的疾病的药物中的应用。

20.根据权利要求19所述的应用，其中与凝血因子XIa的抑制相关的疾病为血栓栓塞性病症，所述血栓栓塞性病症包括动脉心血管血栓栓塞性病症，静脉心血管血栓栓塞性病症，和心脏腔室的血栓栓塞性病症。

21.根据权利要求19或20所述的应用，其中所述血栓栓塞性病症包括不稳定型心绞痛，急性冠状动脉综合症，心房纤维性颤动，首次心肌梗塞，复发性心肌梗塞，缺血性猝死，短暂性脑缺血发作，中风，动脉粥样硬化，外周闭塞性动脉疾病，静脉血栓形成，深静脉血栓形成，血栓性静脉炎，动脉栓塞，冠状动脉血栓形成，脑动脉血栓形成，脑栓塞，肾栓塞，肺栓塞，和由于（a）人工瓣膜或其它植入物所得，（b）留置导管，（c）支架，（d）体外循环，（e）血液透析，或(f)血液暴露于易血栓形成的人造表面而引起的血栓形成。

22.根据权利要求19～21中任一项所述的应用，其中，所述权利要求1～13中任一项所述的化合物的单位剂量为0.01～1000mg，适宜为0.5～800mg,优选为1～400mg,更优选为5～200mg,特别优选10～100mg, 最优选15～50mg。