CN111655686B - 四氢异喹啉类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

四氢异喹啉类衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及四氢异喹啉类衍生物及其制备方法和用途，更具体地涉及所述四氢异喹啉类衍生物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，本发明还涉及所述化合物的制备方法、中间体、包含所述化合物的药物组合物以及它们在血栓栓塞性病症的治疗或预防中用途。

Description

四氢异喹啉类衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及四氢异喹啉类衍生物、该化合物的制备方法、以及该化合物在血栓栓塞性病症的治疗或预防中的用途。
背景技术
中风、心肌梗死和深静脉血栓形成等血栓栓塞性疾病是临床常见的致死原因。抗凝血剂为临床治疗血栓栓塞性疾病的常用药物。正常凝血是一个紧密调节的平衡过程，需要保持血液在正常生理条件下的流体的状态，同时具备迅速在损伤部位形成止血塞的机制，以防止血液流失危及生命。现有的部分抗凝血剂对正常凝血过程存在影响，因此存在引起出血等副作用。凝血过程可分成三个相互依存的途径：外在(extrinsic)、内在(intrinsic)、以及共同(common)途径。其中，凝血因子XIa位于内在凝血途径的源头附近，内在凝血途径的开始和凝血因子XIa的形成(通过凝血酶或XIIa的激活)对维持血凝块完整性非常重要。但凝血因子XIa对正常止血并不是必需的。有研究表明，增高的凝血因子XI水平与男性的静脉血栓形成和心肌梗死有关联，并增加了脑血管以及冠状动脉病的几率。因而推断抑制XIa可以有效地抑制血栓形成并且不会导致显著出血。
WO2013055984等专利中公开了多种凝血因子XIa的抑制剂。WO2013056060中公开了凝血因子XIa抑制剂BMS-962212。然而，已知的凝血因子XIa抑制剂在体内的代谢稳定性、安全等方面依然存在不足。因此，本领域亟需具有更强的XIa抑制效果、更好的选择性、药物代谢稳定性、更小的毒副作用的新型凝血因子XIa抑制剂。
发明内容
通过大量的工作，本发明发现了一类四氢异喹啉类衍生物，所述化合物对凝血因子XIa的亲和力是目前同类最好化合物BMS-962212的三倍以上；更加令人惊奇的是本发明的化合物(实施例5)静脉给药后，在各种动物种属中(大鼠，兔子，犬)在血液中的暴露量是BMS-962212化合物的3-25倍，同时具有更小的分布体积和更长的半衰期。因为凝血因子XIa为血液中的细胞外靶点，这种比BMS-962212优秀的药代性质一方面可以减少药物用量而减少副作用；同时由于本发明化合物相比BMS-962212更主要的在血液中分布，而进入其它组织和细胞内的量要少很多，因此在同等血液暴露量的情况下，本发明化合物的毒性更低。这些结果不难解释为什么在大鼠体内急性毒性实验中，BMS-962212化合物的75mg/kg剂量组大鼠出现死亡，而本发明化合物以200mg/kg静脉给药时，达到了大鼠未见任何异常的出人意料的效果。本发明化合物的高活性、高血液暴露和更低的体内毒性使得本发明化合物具有与现有技术的化合物相比非常明显的优势。
本发明一方面提供四氢异喹啉类化合物，其可以用作凝血因子XIa抑制剂。具体而言，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，
其中：
表示单键或双键；
R1在每次出现时各自独立地选自卤素、卤代C1-6烷基、硝基、氰基或5-6元杂芳基；
Y选自
W选自CR2、CR2aR2b或C(＝O)；
Q选自N、C或CR3；
R2、R2a、R2b和R3各自独立地选自H或C1-6烷基；
L选自化学键、C1-4亚烷基、1-4个选自-CH2-、-C(＝O)-、-NH-的基团任意组合形成的亚基；
AAR代表氨基酸残基；或
AAR选自 其中；
R4选自H、C1-6烷基，其中所述烷基任选地被1、2或3个选自ORx、NRxRy和COORx的基团取代；
R5选自H和C1-6烷基；
Rx和Ry在每次出现时各自独立地选自H或C1-6烷基；
p为0或1；
q为0、1、2、3或4；
m为1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述药学上可接受的盐为酸加成盐，形成所述酸加成盐的酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、己二酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、碳酸、硫酸、硼酸、樟脑磺酸、柠檬酸、环己氨磺酸、乙二磺酸、乙磺酸、延胡索酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、六氟磷酸、氢溴酸、氢碘酸、羟乙基磺酸、乳酸、苹果酸、顺丁烯二酸、丙二酸、甲磺酸、甲基硫酸、萘甲酸、2-萘磺酸、烟酸、硝酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、焦谷氨酸、糖二酸、硬脂酸、丁二酸、单宁酸、酒石酸、甲苯磺酸；优选地，形成所述酸加成盐的酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸。
本发明的另一方面提供了一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，包括以下步骤：
(1)中间体E的制备：
其中，X为氢、硼酸或硼酸酯基团，优选为-B(OH)2或者 R1、Y、W、Q、n和m如上文所定义；
路线1：
步骤一：化合物A与化合物B通过缩合反应生成化合物C；
步骤二：化合物C与化合物D通过偶联反应生成化合物E；
路线2：
步骤一’：化合物A与化合物D通过偶联反应生成化合物F；
步骤二’：化合物F与化合物B通过缩合反应生成化合物E；
(2)式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制备：
其中，R1、L、AAR、Y、W、Q、n和m如上文所定义；
步骤三：化合物E在酸性条件下脱去保护基生成化合物F；
步骤四：化合物F通过与羧酸、羧酸衍生物或卤代烃反应，与-L-AAR基团连接，生成化合物G；
步骤五：化合物G在酸性条件下脱去保护基，纯化并任选地经过游离和/或成盐后，得到式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供一种药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物、前药或者它们的混合物，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的另一方面提供本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或者本发明的药物组合物在制备用于治疗与凝血因子XIa的抑制相关疾病的药物中的应用。
本发明的又一方面提供本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或者本发明的药物组合物，用于治疗凝血因子XIa的抑制相关疾病。
本发明的另一方面提供一种治疗凝血因子XIa的抑制相关疾病的方法，包括向有此需要的个体给予本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或者本发明的药物组合物。
在一实施方案中，所述凝血因子XIa的抑制相关疾病为血栓栓塞性病症，所述血栓栓塞性病症包括动脉心血管血栓栓塞性病症，静脉心血管血栓栓塞性病症，和心脏腔室的血栓栓塞性病症。
本发明还提供一种药物组合，所述药物组合包含(1)：本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或者本发明的药物组合物；和(2)：可以与(1)中所述成分联用的其它活性成分。在一实施方案中，所述药物组合为药物组合物或试剂盒的形式。
具体实施方式
以下通过特定的具体实施例说明本发明的技术内容，本领域技术人员可由本说明书公开的内容容易地了解本发明的其他优点与功效。本发明也可以通过其他不同的具体实施例加以施行或应用。本领域技术人员可以在不背离本发明的精神前提下，进行各种修饰与变更。
一般术语和定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。本文引用的所有专利、已经公开的专利申请和出版物均通过引用并入到本文中。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如C1-4烷基、C2-6烷基、C2-4烷基、C3-6烷基、C3-4烷基、C1-2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，优选为C1-4烷基。具体的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
术语“卤代烷基”，在本文中单独或与其他基团组合使用时，指上文所述的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素代替。例如，术语“卤代C1-6烷基”指任选地被一个或多个(如1-3个)卤素取代的C1-6烷基。本领域技术人员应当理解，当卤素取代基多于一个时，卤素可以相同也也可以不同，并且可以位于相同或不同的C原子上。具体的实例包括但不限于CH2F、CHF2、CF3、CCl3、C2F5、C2Cl5、CH2CF3、CH2Cl或CH2CH2CF3等。
术语“C1-4亚烷基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷烃中去掉两个氢原子所得的二价烷基基团，例如C1-3亚烷基、C1-2亚烷基、C1亚烷基、C2亚烷基、C3亚烷基、C4亚烷基。具体的实施例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH2CH3)CH2-、-C(CH3)(CH3)CH2-。
术语“5-6元杂芳基”是指含有5-6个环成员的单环芳香族基团，且所述环成员中至少1个至多4个(例如1、2、3或4个)为选自N、O和S的杂原子，例如5元杂芳基、6元杂芳基等。具体的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、1H-四氮唑基等。
术语“氨基酸残基”是指氨基酸的氨基上去掉一个氢原子或羧基上去掉一个羟基的基团。本发明中的氨基酸包括天然存在的蛋白质氨基酸、天然蛋白质氨基酸的立体异构体和变型、非蛋白质氨基酸、翻译后修饰的氨基酸、酶合成的氨基酸、衍生化氨基酸、为模拟氨基酸所设计的构建体或结构等。具体的实例包括但不限于甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸，苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、组氨酸、精氨酸、蛋氨酸。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
本文中可使用实线实楔形/>虚楔形/>描绘本发明的化合物的化学键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键表示，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键表示，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物可以为立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本发明涵盖本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
还应当理解，本发明的化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)氢被所选择的基团代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。所选的替代基团数量是当这种组合形成稳定的化合物时才允许的。
如果取代基被描述为“任选地被...取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
如果取代基被描述为“独立地选自”，则各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。类似地，“至少一个(种)”可以表示例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个(种)或更多个(种)。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(D，2H)、氚(T，3H))；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。某些同位素标记的本发明的化合物可用于药物和/或底物组织分布研究(例如分析)中。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如，D2O、丙酮-d6或DMSO-d6。
除此之外，这里未定义的基团遵照本领域通常的定义。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。实例包括碱金属、碱土金属、铵、烷基铵等形成的盐，与无机酸或有机酸形成的盐。这些盐可以列举甲酸盐等。
如本文中所使用，术语“酯”意指衍生自本申请中各个通式化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱脂化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见，例如，J.Rautio et al.，Nature Reviews Drug Discovery(2008)7，255-270和Prodrugs：Challenges and Rewards(V.Stella et al.ed.，Springer，2007)。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在ProtectiveGroups in Organic Synthesis(Greene等人，第4版，Wiley-Interscience(2006))中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
如本文中所使用的，术语“室温”(缩写为RT)指约20-30℃，优选约25℃。“低温”是指采取降温手段使反应体系的温度低于环境温度，例如可以采用冰水浴、冰盐浴等手段使反应体系的温度为低温。
本发明的化合物
本发明的一个目的在于，提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，
其中：
表示单键或双键；
R1在每次出现时各自独立地选自卤素、卤代C1-6烷基、硝基、氰基或5-6元杂芳基；
Y选自
W选自CR2、CR2aR2b或C(＝O)；
Q选自N、C或CR3；
R2、R2a、R2b和R3各自独立地选自H或C1-6烷基；
L选自化学键、C1-4亚烷基、1-4个选自-CH2-、-C(＝O)-、-NH-的基团任意组合形成的亚基；
AAR代表氨基酸残基；
或
AAR选自 其中
R4选自H、C1-6烷基，其中所述烷基任选地被1、2或3个选自ORx、NRxRy和COORx的基团取代；
R5选自H和C1-6烷基；
Rx和Ry在每次出现时各自独立地选自H或C1-6烷基；
p为0或1；
q为0、1、2、3或4；
m为1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5。
在一实施方案中，R1在每次出现时各自独立地选自卤素、氰基或5-6元杂芳基。在优选的实施方案中，R1在每次出现时各自独立地选自氟、氯、溴、氰基或5元杂芳基。在更优选的实施方案中，R1在每次出现时各自独立地选自氟、氯、氰基或
在一实施方案中，W选自CH、CH2或C(＝O)。在另一实施方案中，Q选自C、CH或N。
在一实施方案中，表示单键。在另一实施方案中，Q选自N或CR3。在一优选的实施方案中，Q选自N或CH。在一更优选的实施方案中，Q选自N。在又一实施方案中，W选自CR2aR2b或C(＝O)。在一优选的实施方案中，W选自CH2或C(＝O)。在一更优选的实施方案中，W选自C(＝O)。
在一实施方案中，表示双键。在另一实施方案中，Q选自C。在又一实施方案中，W选自CR2。在一优选的实施方案中，W选自CH。
在一优选的实施方案中，表示单键，并且Q选自N。在另一优选的实施方案中，表示双键，并且Q选自C。
在一优选的实施方案中，表示单键，并且W选自C(＝O)。在另一优选的实施方案中，/>表示双键，并且W选自CH。
在一更优选的实施方案中，当表示单键时，Q选自N，W选自C(＝O)；当/>表示双键时，Q选自C；W选自CH。
在一实施方案中，Y选自
在一实施方案中，Y为R1在每次出现时各自独立地选自卤素或5元杂芳基；优选地，其中一个R1为5元杂芳基，如果m不为1，则其他的R1在每次出现时各自独立地选自卤素；更优选地，其中一个R1为/>如果m不为1，则其他的R1在每次出现时各自独立地选自氟、氯。
在一实施方案中，Y为R1在每次出现时各自独立地选自卤素；优选地，R1在每次出现时各自独立地选自氟、氯。
在一实施方案中，L选自化学键和C1-4亚烷基。在另一实施方案中，L选自化学键和1-4个选自-CH2-、-C(＝O)-、-NH-的基团任意组合形成的亚基。在一实施方案中，L为化学键，AAR直接与N原子相连。在另一实施方案中，L为1-4个，例如1、2、3或4个选自-CH2-、-C(＝O)-、-NH-的基团任意组合形成的亚基。在一优选的实施方案中，L为1-4个选自-CH2-或-C(＝O)-的基团任意组合形成的亚基。在一实施方案中，L选自化学键、亚甲基、亚乙基、-CH2-NH-、-NH-C(＝O)-或-C(＝O)-CH2-。在一优选的实施方案中，L选自化学键、亚乙基或-C(＝O)-CH2-。在一更优选的实施方案中，L选自化学键或-C(＝O)-CH2-。
在一实施方案中，AAR代表氨基酸残基。在优选的实施方案中，AAR选自天然氨基酸残基。在一更优选的实施方案中，氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸，苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、组氨酸、精氨酸、蛋氨酸。在进一步优选的实施方案中，氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸，天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、丝氨酸、苏氨酸。在一更优选的实施方案中，氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸，天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸。在一特别优选的实施方案中，氨基酸选自丙氨酸、缬氨酸、谷氨酸、赖氨酸。
在另一实施方案中，AAR选自 在一优选的实施方案中，AAR选自/>
在一实施方案中，p为0，且R4为C3-6烷基，优选为C3-4烷基，其中所述烷基任选地被1或2个选自OH、NH2和COOH的基团取代；或R4为-CH2CH2COOH；
R5为H；
q为2、3或4。
在另一实施方案中，p为1，且R4为C2-6烷基，优选为C2-4烷基，其中所述烷基任选地被1或2个选自OH、NH2和COOH的基团取代；或R4为-CH2COOH；R5为H；
q为1、2、3或4。
在一实施方案中，R5选自H和C1-3烷基。在一优选的实施方案中，R5为H。
在一实施方案中，p为0。
在一实施方案中，AAR选自以下基团：
在一优选的实施方案中，AAR选自以下基团：
在一特别优选的实施方案中，AAR选自以下基团：
在又一实施方案中，-L-AAR选自以下基团：
在一优选的实施方案中，-L-AAR选自以下基团：
在一特别优选的实施方案中，-L-AAR选自以下基团：
在一实施方案中，n为0、1、2。在一优选的实施方案中，n为1。
在一实施方案中，m为2、3、4或5。在一优选的实施方案中，m为2或3。
在一优选的实施方案中，本发明的化合物具有式(II)的结构：
其中R1、Y、W、Q、L、AAR和n如上文所定义。
在优选的实施方案中，本发明的化合物具有式(III)的结构：
其中R1、Y、W、Q、L、AAR和n如上文所定义。
在优选的实施方案中，本发明的化合物具有式(IVa)或式(IVb)的结构：
其中R1、W、Q、L、AAR和n如上文所定义。
本发明涵盖对各个实施方案进行任意组合所得的化合物。在优选的实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物选自：
/>
/>
在优选的实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物选自：
/>
本发明还提供式(I)、式(II)、式(III)、式(IVa)、式(IVb)化合物或上文所列出的具体化合物中任一化合物的药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐为酸加成盐，形成所述酸加成盐的酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、己二酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、碳酸、硫酸、硼酸、樟脑磺酸、柠檬酸、环己氨磺酸、乙二磺酸、乙磺酸、延胡索酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、六氟磷酸、氢溴酸、氢碘酸、羟乙基磺酸、乳酸、苹果酸、顺丁烯二酸、丙二酸、甲磺酸、甲基硫酸、萘甲酸、2-萘磺酸、烟酸、硝酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、焦谷氨酸、糖二酸、硬脂酸、丁二酸、单宁酸、酒石酸、甲苯磺酸；优选地，形成所述酸加成盐的酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸。在一特别优选的实施方案中，形成所述酸加成盐的酸为甲酸；所述酸加成盐为甲酸盐。
在一实施方案中，本发明的化合物的药学上可接受的盐例如可以用以下方式表示：
/>
其中各基团如上文所定义。
其中式(I’)、(II’)、(III’)、(IVa’)、(IVb’)中的HX选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、己二酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、碳酸、硫酸、硼酸、樟脑磺酸、柠檬酸、环己氨磺酸、乙二磺酸、乙磺酸、延胡索酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、六氟磷酸、氢溴酸、氢碘酸、羟乙基磺酸、乳酸、苹果酸、顺丁烯二酸、丙二酸、甲磺酸、甲基硫酸、萘甲酸、2-萘磺酸、烟酸、硝酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、焦谷氨酸、糖二酸、硬脂酸、丁二酸、单宁酸、酒石酸、甲苯磺酸；优选地，HX选自甲酸、乙酸、三氟乙酸，特别是甲酸。
在一特别优选的实施方案中，HX为甲酸；所述盐为甲酸盐，例如可以用以下方式表示：
其中各基团如上文所定义。
在一特别优选的实施方案中，本发明的化合物的药学上可接受的盐例如可以用以下方式表示：
/>
/>
制备方法
本发明的另一目的在于提供一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，包括以下步骤：
(1)中间体E的制备：
其中，X为氢、硼酸或硼酸酯基团，优选为-B(OH)2或者 R1、Y、W、Q、n和m如上文所定义。
路线1：
步骤一：化合物A与化合物B通过缩合反应生成化合物C；
步骤二：化合物C与化合物D通过偶联反应生成化合物E。
路线2：
步骤一’：化合物A与化合物D通过偶联反应生成化合物F；
步骤二’：化合物F与化合物B通过缩合反应生成化合物E。
其中，所述缩合反应在缩合剂和有机碱的存在条件下进行，所使用的缩合剂可以是HATU、HBTU、HCTU、HOBt/EDCI、DMC、DCC、DIC、EDCI、BOP、PyBOP和PyAOP等，优选HATU、HOBt/EDCI、EDCI；所使用的有机碱可以是TEA、DMAP、DIEA和吡啶等，优选DIEA、TEA、吡啶：所述缩合反应可以在有机溶剂中进行，合适的有机溶剂包括DMF、卤代烃(例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷)、醚类(例如1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲醚、乙醚、甲基叔丁基醚)；反应温度可以是0至100℃，优选0℃和室温；反应时间在1-24小时的范围内，优选1-3小时。
所述偶联反应在金属催化剂和碱的存在下进行，所述金属催化剂是钯金属催化剂，例如四(三苯基膦)钯、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、二(三苯基膦)二氯化钯、醋酸钯，优选[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；所述碱是无机碱，例如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠，优选碳酸铯；所述偶联反应可以在适合的有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂中进行，所述有机溶剂可选1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或上述有机溶剂和水的混合溶剂，例如是1，4-二氧六环和水的混合溶剂；所述偶联反应在适合的保护气氛(例如氮气环境)下进行；反应温度可以是0-150℃，优选100-130℃；反应时间在2-48小时的范围内，优选8-12小时。
(2)式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制备：
其中，R1、L、AAR、Y、W、Q、n和m如上文所定义；
步骤三：化合物E在酸性条件下脱去保护基生成化合物F；
步骤四：化合物F通过与羧酸、羧酸衍生物或卤代烃反应，与-L-AAR基团连接，生成化合物G；
步骤五：化合物G在酸性条件下脱去保护基，纯化并任选地经过游离和/或成盐后，得到式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
所述脱保护反应在脱保护试剂存在下，在低温、室温或加热的条件下进行。所用的脱保护试剂可以是三氟乙酸、硫酸等，优选三氟乙酸；合适的有机溶剂包括卤代烃(例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷)、醚类(例如1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲醚、乙醚、甲基叔丁基醚)、DMF等，优选二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环；反应温度可以是0-100℃，优选0-50℃；反应时间在0.5-24小时的范围内，优选0.5-3小时。更为详细的操作步骤可以参见例如Protective Groups in Organic Synthesis(Greene等人，第4版，Wiley-Interscience(2006))。
所述羧酸的缩合反应在缩合剂和有机碱的存在条件下进行，所使用的缩合剂可以是HATU、HBTU、HCTU、HOBt/EDCI、DMC、DCC、DIC、EDCI、BOP、PyBOP和PyAOP等，优选HATU、HOBt/EDCI、EDCI；所使用的有机碱可以是TEA、DMAP、DIEA和吡啶等，优选DIEA、TEA、吡啶：所述缩合反应可以在有机溶剂中进行，合适的有机溶剂包括DMF、卤代烃(例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷)、醚类(例如1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲醚、乙醚、甲基叔丁基醚)；反应温度可以是0至100℃，优选0℃和室温；反应时间在1-24小时的范围内，优选1-3小时。
所述卤代烃的取代反应在碱的存在下进行，所使用的碱可以是无机碱K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、KOtBu等，优选K2CO3；所使用的碱可以是有机碱DBU、DIEA、TEA、吡啶等，优选DBU；所述取代反应可以在有机溶剂中进行，适合的有机溶剂包括DMF、卤代烃(例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷)、醚类(例如1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲醚、乙醚、甲基叔丁基醚)；反应温度可以是0至100℃，优选室温和80℃；反应时间在1-96小时的范围内，优选3-8小时。
所述的纯化方法包括HPLC纯化、柱层析、重结晶，所述HPLC纯化采用制备型HPLC，流动相为酸/甲醇/水，所用的酸可以为甲酸或三氟乙酸。柱层析法又称色层法或色谱法，分离原理是根据物质在固定相上的吸附能力不同而进行分离，一般情况下极性大的物质易被固定相吸附，极性小的物质不易被固定相吸附，柱层析过程即是吸附、解吸、再吸附和再解吸的过程。重结晶是将晶体溶于溶剂或熔融以后，又重新从溶液或熔体中结晶的过程。
另外，本发明的化合物还可以由有机合成领域的技术人员已知的多种方式制备。本发明的化合物可使用下文描述的方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员所了解的其变化形式来合成。优选方法包括(但不限于)上文所述那些制备方法。反应可在适于所使用的试剂和材料且适合于实现转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域的技术人员应了解，分子上存在的官能团应与所提出的转化一致。这有时将需要以下判断：修改合成步骤的顺序或相对于一种方法路线选择另一特定方法路线以获得本发明的所需化合物。
还应认识到，本领域中设计任何合成途径的另一主要考虑因素是正确选择用于保护本发明中所述化合物中存在的反应性官能团的保护基团。向受过训练的相关人士描述许多替代方案的权威说明为Protective Groups in Organic Synthesis(Greene等人，第4版，Wiley-Interscience(2006))。
除非另外说明，上述路线中化合物的取代基如本发明所定义。本领域技术人员会明白，根据期望获得的产物结构，可省略以上路线中的一个或多个步骤。本领域技术人员也可根据需要适当地调整反应步骤的顺序。
药物组合物和药物制剂
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。
本发明的药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射(如静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内注射，包括滴注)或经皮给药；或者通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物。所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂等。
本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg，适合地是0.1-500mg，优选0.5-300mg，更优选1-150mg，特别优选1-50mg，例如1.5mg、2mg、4mg、10mg、25mg等。
根据本发明的某些实施方案，所述药物组合物还可包含一种或多种其它治疗剂，例如用于预防或治疗与凝血因子XIa的抑制相关的疾病的其它治疗剂。
本发明的另一目的在于提供一种制备本发明的药物组合物的方法，所述方法包括将本发明的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物或前药、或者它们的混合物与一种或多种药学上可接受的载体组合。
本发明的另一目的在于提供一种药物制剂，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，或者本发明的药物组合物。该制剂是固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂的形式。
治疗方法和用途
本发明的另一目的在于提供本发明的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物或前药、或者它们的混合物或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗与凝血因子XIa的抑制相关的药物中的用途。
根据本发明的某些实施方案，可使用本发明的化合物进行预防或治疗的与凝血因子XIa的抑制相关的疾病，或对凝血因子XIa的抑制有响应的疾病，包括但不限于血栓栓塞性病症，所述血栓栓塞性病症优选包括动脉心血管血栓栓塞性病症，静脉心血管血栓栓塞性病症，和心脏腔室的血栓栓塞性病症。
更优选地，所述血栓栓塞性病症包括不稳定型心绞痛，急性冠状动脉综合症，心房纤维性颤动，首次心肌梗塞，复发性心肌梗塞，缺血性猝死，短暂性脑缺血发作，中风，动脉粥样硬化，外周闭塞性动脉疾病，静脉血栓形成，深静脉血栓形成，血栓性静脉炎，动脉栓塞，冠状动脉血栓形成，脑动脉血栓形成，脑栓塞，肾栓塞，肺栓塞，和由于(a)人工瓣膜或其它植入物所得，(b)留置导管，(c)支架，(d)体外循环，(e)血液透析，或(f)血液暴露于易血栓形成的人造表面而引起的血栓形成。
术语“有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
有益效果
本发明的化合物能够实现下述至少一种技术效果：
(1)具有较高的溶解性；
(2)具有较低的透膜性，一方面减少化合物进入其它组织和细胞内，另一方面使药物注射入血管以后主要分布于血液中，具有较低的表观分布容积，因此可以减少药物用量，并且降低与抗凝血作用无关的副作用，减少了毒性；
(3)对凝血因子XIa具有较强的抑制作用，对于凝血因子Xa和VIIa无抑制作用，因此具有较高的选择性，减少了副作用；
(4)具有更高的安全性。
实施例
制备实施例
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，以下结合具体实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。并且，下列实施例中未提及的具体实验方法，均按照常规实验方法进行。
以下的实施例中记载的化合物的结构通过核磁共振(1HNMR)或质谱(MS)来确定。
1HNMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。1HNMR的测定是用JEOL Eclipse400核磁仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)，六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
实施例中使用的核磁共振(NMR)数据中的缩写示于以下：
s：单峰、d：二重峰、t：三重峰、q：四重峰、dd：双二重峰、qd：四二重峰、ddd：双双二重峰、ddt：双双三重峰、dddd：双双双二重峰、m：多重峰、br：宽峰(broad)、J：偶合常数、Hz：赫兹。
MS的测定用Agilent(ESI)质谱仪，生产商：Agilent，型号：Agilent 6120B；
制备高效液相使用岛津LC-8A制备液相色谱仪(YMC，ODS，250×20mm色谱柱)。
薄层色谱硅胶板(TLC)使用Merck产的铝板(20×20cm)，薄层层析分离纯化采用的规格是烟台产GF 254(0.4～0.5mm)。
反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或LCMS，使用的展开剂体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节或者加入三乙胺等进行调节。
微波反应使用BiotageInitiator+(400W，RT～300℃)微波反应器。
柱层析一般使用青岛海洋200～300目硅胶为载体。洗脱剂的体系包括：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺进行调节。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温(20℃～30℃)
本发明所使用的试剂购自Acros Organics，Aldrich Chemical Company，特伯化学等公司。
在常规的合成法以及实施例、和中间体合成例中，各缩写的意思如以下所示。
DMA：N，N-二甲基乙酰胺；DMSO：二甲基亚砜；NMP：N-甲基吡咯烷酮；DIBAL-H：二异丁基氢化铝；DIPEA：N，N-二异丙基乙胺；THF：四氢呋喃；Boc：叔丁氧基羰基；NBS：N-溴琥珀酰亚胺；Cbz-Cl：氯甲酸苄酯；TFA：三氟醋酸；Et2O：二乙基醚；EtOH：乙醇；Dioxane：1，4-二氧六环；TLC：薄层色谱；Me：甲基；MTBE：甲基叔丁基醚；HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐；DCM：二氯甲烷；EA：乙酸乙酯；XPhos：2-双环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯；PE：石油醚；Hexane：正己烷；HOAc：醋酸；tBu：叔丁基；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DIPEA：N，N-二异丙基乙胺；MeCN：乙腈；HEPES：4-羟乙基哌嗪乙磺酸。
实施例1：4-((S)-5-(1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸
第一步：叔丁基4-(1-((4-(叔丁氧基羰基)苯基)氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1-3)的制备
将化合物4-(5-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯盐酸盐(合成方法参考CN107540659A，20g，43mmol)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1-2，14.6g，47.3mmol)，碳酸钠(29g，215mmol)溶于1，4-二氧六环/水(5/1)的混合溶剂(180mL)中，在N2氛围下加入Pd(dppf)Cl2(3.1g，4.3mmol)，之后置于120℃的油浴中反应过夜。将反应降至室温后加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应混合物，浓缩，柱层析分离得到标题化合物(1-3，20.7g，收率：90.3％)。
MS m/z(ESI)：534[M+H]+
第二步：(S)-4-(1-((4-(叔丁氧基羰基)苯基)氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1-4)的制备
将化合物1-3(32.6g)经手性HPLC分离后(色谱柱：IF Column；流动相：Hexane/EtOH/HOAc＝80/20/0.1(V/V/V)；流速：1.0ml/min；检测波长：214nm；保留时间：11.97min)即可得到标题化合物(1-4，11.7g，收率：35.9％)。
MS m/z(ESI)：534[M+H]+
第三步：4-((S)-1-((4-(叔丁氧羰基)苯基)氨基甲酰)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1-6)的制备
将化合物1-4(10g，19mmol)，(R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-甲酸(合成方法参考CN107540659A，4.6g，19mmol)溶于DMF(25mL)，加入DIPEA(7.4g，57mmol)和HATU(8.7g，23mmol)，加毕，室温搅拌反应过夜，将反应混合物加入水中，搅拌10分钟，过滤，滤饼干燥后过硅胶柱纯化得标题化合物(1-6，12.6g，收率：85.4％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.95-10.92(s，1H)，7.87-7.86(d，2H)，7.77-7.56(m，4H)，7.57-7.56(d，1H)，7.36-7.26(m，2H)，7.15-7.13(s，1H)，5.83(s，1H)，5.79-5.75(s，1H)，5.63(s，1H)，4.29-4.23(m，1H)，4.00(s，1H)，3.91-3.86(m，1H)，3.75-3.68(m，2H)，3.58(m，2H)，3.16-3.10(m，1H)，3.00-2.95(m，1H)，2.39-2.26(m，2H)，2.02(s，1H)，1.55(s，9H)，1.47(s，9H).
MS m/z(ESI)：759[M+H]+
第四步：4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯盐酸盐(1-7)的制备
将化合物4-((S)-1-((4-(叔丁氧羰基)苯基)氨基甲酰)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1-6，200mg，0.26mmol)溶于THF(5mL)，冰浴冷却至0℃，滴加盐酸-1，4-二氧六环溶液(4M，3mL)，滴毕，室温搅拌2小时，LC-MS监测反应完毕，加入乙醚(50mL)，冷却反应混合物至0℃，搅拌30分钟后过滤，滤饼干燥得标题化合物(1-7，103mg，收率：56.3％)。
MS m/z(ESI)：659[M+H]+
第五步：4-((S)-5-(1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯(1-9)的制备
N2，0℃下，将Boc-缬氨酸(15mg，0.07mmol)溶于DCM(3mL)中，依次向其中加入DIPEA(27mg，0.2mmol)，HATU(39mg，0.1mmol)和4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸甲酯盐酸盐(1-7，48mg，0.07mmol)，之后升至室温反应2h，LC-MS监测反应进程。反应结束后，反应体系可直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：858[M+H]+
第六步：4-((S)-5-(1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备
0℃下，向上一步的反应体系中加入TFA(3mL)，之后升至室温反应1h，LC-MS监测反应进程。反应结束后，减压除去多余的TFA和溶剂，所得剩余物经HPLC(甲酸/甲醇/水)分离得到标题化合物的甲酸盐(11mg，两步收率22.7％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，8.33(s，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.76-7.69(m，2H)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，7.57(d，J＝7.7Hz，1H)，7.32(t，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝7.5Hz，1H)，5.81(s，1H)，5.76-5.72(m，1H)，5.63(m，1H)，4.29-4.17(m，2H)，3.89-3.83(m，1H)，3.70-3.65(m，4H)，3.10-2.99(m，5H)，2.47-2.33(m，2H)，2.15-1.80(m，3H)，0.97-0.86(m，6H).
MS m/z(ESI)：702[M+H]+
实施例2：4-((S)-5-(1-((S)-4-氨基-4-羧基丁酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯甲酸
在本实施例第一步中使用(S)-5-(叔丁氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代戊酸代替实施例1第五步中的Boc-缬氨酸，采用与实施例1类似方法得到标题化合物的甲酸盐。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.88(s，1H)，8.16(s，1H)，7.87(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77-7.65(m，4H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32-7.26(m，2H)，7.12(d，J＝7.5Hz，1H)，5.80-5.62(s，3H)，4.28-4.16(m，1H)，3.89-3.61(m，7H)，3.26-2.99(m，5H)，2.47-2.33(m，4H)，1.89-1.85(m，3H)，1.92(m，1H).
MS m/z(ESI)：732[M+H]+
实施例3：4-((S)-5-(1-((S)-2-氨基-4-羧基丁酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸
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在本实施例第一步中使用(S)-5-(叔丁氧基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸代替实施例1第五步中的Boc-缬氨酸，采用与实施例1类似方法得到标题化合物的甲酸盐。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.91(s，1H)，8.15(s，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.76-7.66(m，4H)，7.57(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32-7.25(m，2H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，5.81(s，1H)，5.78-5.69(m，1H)，5.64(s，1H)，4.24(d，J＝12.2Hz，1H)，3.89-3.84(m，1H)，3.67-3.61(m，6H)，3.13(m，3H)，3.02-2.99(m，2H)，2.47-2.33(m，4H)，2.09-2.04(m，3H)，1.92(s，1H).
MS m/z(ESI)：732[M+H]+
实施例4：4-((S)-5-(1-((S)-2-氨基丙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸
在本实施例第一步中使用Boc-丙氨酸代替实施例1第五步中的Boc-缬氨酸，采用与实施例1类似方法得到标题化合物的甲酸盐。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.83(s，1H)，8.15(s，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.76-7.68(m，2H)，7.66(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝7.7Hz，1H)，7.33-7.25(m，2H)，7.10(d，J＝7.5Hz，1H)，5.80(s，1H)，5.76-5.72(m，1H)，5.62(s，1H)，4.28-4.16(m，1H)，3.89-3.94(m，1H)，3.77-3.62(m，7H)，3.26(s，3H)，3.18-2.99(m，2H)，1.54-1.43(m，2H)，1.17(m，3H).
MS m/z(ESI)：674[M+H]+
实施例5：4-((S)-5-(1-(2-(((S)-5-氨基-5-羧基戊基)氨基)-2-氧代乙基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸
第一步：N6-(2-溴乙酰基)-N2-(叔丁氧羰基)-L-赖氨酸叔丁酯(5-3)的制备
N2条件下，将化合物(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸叔丁酯(5-1，1.51g，5mmol)溶于DCM(10mL)中，0℃下，向其中分别加入DIPEA(1.94g，15mmol)，HATU(2.85g，7.5mmol)和2-溴乙酸(5-2，759mg，5.5mmol)，之后升至室温反应，LC-MS监测反应进程。反应结束后，水(5mL)淬灭反应，DCM(3×20mL)萃取反应混合物，有机相浓缩后所得剩余物经柱层析分离可得到标题化合物(5-3，1.15g，收率：54.3％)。
MS m/z(ESI)：423[M+H]+
第二步：4-((S)-5-(1-(2-(((S)-6-(叔丁氧基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氧代己基)氨基)-2-氧代乙基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯(5-4)的制备
将化合物4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯盐酸盐(1-7，203mg，0.31mmol)和N6-(2-溴乙酰基)-N2-(叔丁氧羰基)-L-赖氨酸叔丁酯(5-3，130mg，0.31mmol)溶于MeCN(5mL)中，0℃下，向其中分批加入碳酸钾(86mg，0.62mmol)，之后升至室温反应，LC-MS监测反应进程。反应结束后，水(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取反应混合物，有机相浓缩后所得剩余物经柱层析分离可得到标题化合物(5-4，242mg，收率：78.1％)。
MS m/z(ESI)：1001[M+H]+
第三步：4-((S)-5-(1-(2-(((S)-5-氨基-5-羧基戊基)氨基)-2-氧代乙基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备
将化合物((S)-5-(1-(2-(((S)-6-(叔丁氧基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氧代己基)氨基)-2-氧代乙基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯(5-4，242mg，0.24mmol)溶于DCM(2mL)中，0℃下，向其中缓慢滴加TFA(2mL)，之后升至室温反应，LC-MS监测反应进程。反应结束后，减压除去多余的溶剂和TFA，所得剩余物经HPLC(甲酸/甲醇/水)分离即可得到标题化合物的甲酸盐(49mg，收率：25.9％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，8.25(s，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.76-7.64(m，5H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.33-7.25(m，2H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，5.83(s，1H)，5.82-5.75(m，1H)，5.62-5.41(m，2H)，4.28-4.16(m，2H)，3.89-3.94(m，1H)，3.77-3.65(m，5H)，3.18-2.97(m，3H)，2.72(s，3H)，2.47-2.20(m，4H)，2.01(m，1H)，1.72-1.60(m，2H)，1.59-1.19(m，5H).
MS m/z(ESI)：790[M+H]+
实施例6：4-((S)-5-(1-(2-(((R)-5-氨基-1-羧基戊基)氨基)-2-氧代乙基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸
第一步：N6-((苄氧基)羰基)-N2-(2-溴乙酰基)-L-赖氨酸叔丁酯(6-2)的制备
N2条件下，将化合物N6-((苄氧基)羰基)-L-赖氨酸叔丁酯(6-1，1.68g，5mmol)溶于DCM(10mL)中，0℃下，向其中分别加入DIPEA(1.94g，15mmol)，HATU(2.85g，7.5mmol)和2-溴乙酸(5-2，759mg，5.5mmol)，之后升至室温反应，LC-MS监测反应进程。反应结束后，水(5mL)淬灭反应，DCM(3×20mL)萃取反应混合物，有机相浓缩后所得剩余物经柱层析分离可得到标题化合物(6-2，1.38g，收率：60.5％)。
MS m/z(ESI)：457[M+H]+
第二步：((S)-5-(1-(2-((S)-6-(((苄氧基)羰基)氨基)-1-(叔丁氧基)-1-氧代己烷-2-甲酸叔丁酯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(6-3)的制备
将化合物4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯盐酸盐(1-7，203mg，0.31mmol)和N6-(2-溴乙酰基)-N2-(叔丁氧羰基)-L-赖氨酸叔丁酯(6-2，142mg，0.31mmol)溶于MeCN(5mL)中，0℃下，向其中分批加入碳酸钾(86mg，0.62mmol)，之后升至室温反应，LC-MS监测反应进程。反应结束后，水(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取反应混合物，有机相浓缩后所得剩余物经柱层析分离可得到标题化合物(6-3，238mg，收率：74.3％)。
MS m/z(ESI)：1035[M+H]+
第三步：4-((S)-5-(1-(2-(((R)-5-氨基-1-羧基戊基)氨基)-2-氧代乙基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备
0℃下，将化合物((S)-5-(1-(2-((S)-6-(((苄氧基)羰基)氨基)-1-(叔丁氧基)-1-氧代己烷-2-甲酸叔丁酯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(6-3，364mg，0.35mmol)溶于HBr的醋酸溶液(2mL，33wt.％)中，之后升至30℃反应，LC-MS监测反应进程。反应结束后，向体系中加入大量乙醚至再无固体析出。将所得固体过滤，滤饼用乙醚(3×5mL)洗涤。所得固体经HPLC(甲酸/甲醇/水)分离即可得到标题化合物的甲酸盐(61mg，收率：21.8％)。
MS m/z(ESI)：790[M+H]+
实施例7：4-(5-(1-((S)-2-氨基-丙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-((E)-3-(3-氯-2-氟-6-(苯基)丙烯酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸
在本实施例第一步中使用(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸代替实施例1第三步中的(R)-3-(3-氯-2-氟苯)-4，5-二氢异噁唑-5-甲酸，采用与实施例4类似方法得到标题化合物的甲酸盐。
MS m/z(ESI)：699[M+H]+
实施例8：4-((S)-5-(1-(2-(((S)-5-氨基-5-羧基戊基)氨基)-2-氧代乙基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸
将实施例5获得的化合物5甲酸盐(2.5g，2.99mmol)加入到50ml 20％乙醇的水溶液中，在搅拌下向其中加入甲酸溶液(于20％乙醇中)，调节pH至3.2至完全溶解(以完全溶解为准)；10min后，向其中缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液(于20％乙醇中)，调节pH值至6.05(6.0-6.1之间)，可见析出大量白色固体；搅拌1h后，过滤、干燥，收集固体；得标题化合物(1.8g，收率：76.2％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，7.85-7.83(d，J＝8.6Hz，2H)，7.73-7.63(m，5H)，7.55-7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.33-7.21(m，2H)，7.11-7.09(d，J＝7.4Hz，1H)，5.79(s，1H)，5.77-5.74(m，1H)，5.56(s，1H)，4.26-4.23(s，1H)，3.88-3.69(m，4H)，3.14-3.04(m，9H)，2.68(s，2H)，2.36-2.32(m，2H)，1.72-1.33(m，6H).
MS m/z(ESI)：790[M+H]+
实验例中的参比化合物为BMS-962212：
实验例一、对凝血因子XIa的抑制作用
以下方法可以用来测定本发明的化合物体外对人凝血因子XIa的抑制作用，用IC50表示。
试剂：
酶：人凝血因子XIa；厂家：Haemtech公司；
底物：Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC Acetate salt；厂家：Bachem；
反应缓冲液：50mM HEPES，145mMNaCl，5mM KCl，0.1％BSA，pH 7.4；
检测方法：
将待测化合物按不同浓度溶解于反应缓冲液中。在384-孔板中加入4μl凝血因子XIa和4μl待测化合物，混匀后室温孵育10分钟，再加入4μl底物启动反应。在酶动力学模式下，选择激发光波长为380nm，发射光波长为460nm读取荧光信号值。每30秒读取1次，连续读取20个循环。在线性反应期内对信号值-时间作线性回归分析，斜率即为反应速率，根据下列公式计算酶活抑制率。用GraphPad Prism 5软件拟合化合物的半数抑制浓度IC50值，结果如表1所示。
抑制率％＝(V0-Vi)/(V0-Vblank)×100。
式中：V0为对照孔(不加待测化合物，用相同体积的反应缓冲液代替)的反应速率，Vi为待测化合物的反应速率，Vblank为空白孔(不加酶和待测化合物，用相同体积的反应缓冲液代替)的反应速率。
表1.化合物对凝血因子XIa的抑制作用
实施例编号 IC50(nM)
1 0.33±0.06
2 0.21±0.02
3 0.29±0.04
4 0.85±0.03
5 0.16±0.02
由表1可见，本发明的化合物对凝血因子XIa具有明显的抑制效果。
实验例二、对凝血因子VIIa、凝血因子Xa的抑制作用测定
试剂：
酶：人凝血因子VIIa；厂家：Haematologic Technologies公司；
底物：Boc-VPR-AMC；厂家：R&D System；
组织因子：组织因子F3；厂家：Sino Biological；
酶：人凝血因子Xa；厂家：R&D System；
底物：Mca-RPKPVE-Nval-WRK(Dnp)-NH2；厂家：R&D；
对凝血因子VIIa的抑制作用测定：
将待测化合物按反应终浓度10μM和1μM溶解于检测缓冲液(50mM Hepes，150mMNaCl，5mM CaCl2，pH7.4)中。凝血因子VIIa和组织因子等摩尔浓度混匀，37℃孵育15分钟后，再加入待测化合物室温孵育10分钟，随后加入底物(Boc-VPR-AMC)启动反应。采用酶动力学模式，激发光波长为380nm，发射光波长为460nm读取荧光信号值。按照与实验例一相似的方法计算IC50。
对凝血因子Xa的抑制作用测定：
将待测化合物按反应终浓度10μM和1μM溶解于检测缓冲液(50mM Tris，150mMNaCl，10mM CaCl2，0.05％Brij35，pH7.5)中。在孔板中加入凝血因子Xa和待测化合物，混匀后室温孵育10分钟。加入底物(Mca-RPKPVE-Nval-WRK(Dnp)-NH2)启动反应。采用酶动力学模式，选择激发光波长为320nm，发射光波长为400nm读取荧光信号值。按照与实验例一相似的方法计算IC50。
表2.测试化合物对凝血因子Xa和VIIa的抑制作用
实施例编号 Xa IC50(μM) VIIa IC50(μM)
5 约为10 ＞10
本发明的化合物(例如实施例5化合物)对于凝血因子Xa和凝血因子VIIa无明显抑制作用。由表1-2可见，本发明的化合物(例如实施例5化合物)具有良好的选择性，在对凝血因子XIa具备高亲和力的同时，对于凝血因子Xa和VIIa无抑制作用。
实验例三、化合物对体外凝血的影响
试剂：
aPTT试剂(购自希森美康)；
PT试剂(购自希森美康)；
凝血途径包括外源性凝血途径和内源性凝血途径。与外源性凝血途径相关的参数为凝血酶原时间，用PT(prothrombin time)表示；与内源性凝血途径相关的参数为活化部分凝血活酶时间，用aPTT(activated partial thromboplatin time)表示。
aPTT(活化部分凝血活酶时间)和PT(凝血酶原时间)检测方法：
不同种属(兔、人)血液抗凝后，离心收集上层血浆，并等量分成多份，加入待测化合物，使待测化合物终浓度为10μM，混匀后37℃孵育，然后把样品放入凝血分析仪(型号：日本希森美康SysmexCA1500)进行aPTT和PT的检测。空白血浆(不加待测化合物)作为参照，对所有样本与空白血浆的aPTT和PT的比值进行分析，结果见表3。
表3.实施例5化合物对不同种属aPTT和PT的影响(n＝3)
兔 人
与空白血浆的aPTT比值 1.84 2.95
与空白血浆的PT比值 1.00 1.03
由表3可见，与未加入试验化合物的空白血浆相比，加入本发明实施例5化合物后aPTT明显延长，表明本发明的化合物通过选择性地抑制XIa而达到抗内源性凝血的效果。与未加入试验化合物的空白血浆相比，加入本发明实施例5化合物后与外源性凝血途径相关的PT值均无明显变化，本发明的化合物对外源性凝血的途径无影响。
实验例四、溶解度试验
将待测化合物室温条件下溶解于缓冲液(pH7.4)直至过饱和，经恒温混匀仪于25℃振摇4小时，采用0.45um水系滤膜过滤后，采用UPLC测定浓度。精确称定1mg待测化合物，溶解于10mL容量瓶作为对照品，同法测定。按外标法计算待测化合物的溶解度，实验结果见表4。
表4.化合物在pH7.4缓冲液中的溶解度
实施例编号 溶解度(mg/ml)
5 10.8
参比化合物(BMS-962212) 1.5a
a：文献报道数据(J.Med.Chem.2017，60，9703-9723)。
由表4可见，本发明的化合物在pH7.4缓冲液中溶解度良好。
实验例五、大鼠、家兔、Beagle犬药代动力学(PK)研究
通过静脉注射(IV)给予雄性SD大鼠本发明的化合物和参比化合物(BMS-962212)，考察药代动力学特点。给药后在多个时间点收集血液，血液采用EDTA-K2抗凝，并在采血后30min内离心得到血浆样品，保存于-80℃。血浆样品经沉淀蛋白处理后进行LC-MS/MS分析。
应用WinNonlin 6.3软件，采用非房室模型计算药代动力学参数，实验结果见表5。
表5.大鼠药代动力学数据
通过静脉注射(IV)给予雄性家兔本发明的化合物和参比化合物(BMS-962212)，考察药代动力学特点。给药后在多个时间点收集血液，血液采用EDTA-K2抗凝，离心后得到血浆样品，保存于-80℃。血浆样品经沉淀蛋白处理后进行LC-MS/MS分析。
应用WinNonlin 6.3软件，采用非房室模型计算药代动力学参数，实验结果见表6。
表6.家兔药代动力学数据
通过静脉注射(IV)给予Beagle犬本发明的化合物和参比化合物(BMS-962212)，考察药代动力学特点。给药后在多个时间点收集血液，血液采用EDTA-K2抗凝，离心后得到血浆样品，保存于-80℃。血浆样品经沉淀蛋白处理后进行LC-MS/MS分析。
应用WinNonlin 6.3软件，采用非房室模型计算药代动力学参数，实验结果见表7。
表7.Beagle犬药代动力学数据
由表5可以看出，大鼠静脉给予1mg/kg的实施例5化合物和5mg/kg的参比化合物后，通过剂量归一化后比较发现，实施例5化合物在大鼠体内血浆AUClast是参比化合物的3.53倍、Cmax是参比化合物的1.35倍、T1/2是参比化合物的4.11倍；实施例5化合物的药代动力学性质在大鼠体内优于参比化合物。
由表6可以看出，家兔静脉给予1mg/kg的实施例5化合物和参比化合物后，实施例5化合物在家兔体内血浆AUClast是参比化合物的12.04倍、Cmax是参比化合物的4.74倍、T1/2是参比化合物的2.65倍；实施例5化合物的药代动力学性质在家兔体内优于参比化合物。同等剂量下，TM-5的表观分布容积更小，为参比化合物的0.23倍，提示实施例5化合物相比参比化合物更倾向分布在血液循环中。
由表7可以看出，Beagle犬静脉给予0.5mg/kg的实施例5化合物和参比化合物后，实施例5化合物在Beagle犬体内血浆AUClast是参比化合物的20.38倍、Cmax是参比化合物的2.67倍、T1/2是参比化合物的7.25倍；实施例5化合物的药代动力学性质在Beagle犬体内优于参比化合物。同等剂量下，实施例5化合物的表观分布容积更小，为参比化合物的0.34倍，提示实施例5化合物相比参比化合物更倾向分布在血液循环中。
发明人出人意料地发现，与参比化合物相比，本发明的化合物在药代动力学方面具有明显的优势。凝血因子XIa为血液中的细胞外靶点，本发明的化合物更主要地分布于血液中，因此进入其它组织和细胞内的量较低，可以减少毒性和副作用。
实验例六、SD大鼠单次和重复给药毒理学研究
实施例5化合物和参比化合物通过静脉输注给予SD大鼠，考察单次给药和重复多次给药后毒性反应，并进行比较。
单次给药后临床观察7天，并检测动物体重。第8天麻醉后取血检测血液学、血生化、血凝等指标，并进行大体解剖观察。主要试验结果总结在表8中；
表8.实施例5化合物和参比化合物单次给药毒性试验结果
每天重复给药并连续给药14天，同时记录临床观察、动物体重和摄食量。第15天麻醉动物取血检测血液学、血生化、血凝等指标，并进行大体解剖观察和组织病理学检查。主要试验结果总结在表9中。
表9.实施例5化合物和参比化合物重复给药毒性试验结果
由表8和表9可以看出，大鼠单次给药毒理试验中，实施例5化合物的耐受剂量优于参比化合物；重复给药毒理试验中，实施例5化合物的安全性亦明显优于参比化合物。
发明人出人意料地发现，本发明的化合物在毒理学方面具有明显的优势，具有更高的安全性。
综上，本发明的化合物具有高活性、高血液暴露和更低的体内毒性，与现有技术相比，具备明显的优势。

Claims (40)

1.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I)的结构：
其中：
表示单键或双键；
R1在每次出现时各自独立地选自卤素、卤代C1-6烷基、硝基或氰基；
Y选自
W选自CR2、CR2aR2b或C(＝O)；
Q选自N、C或CR3；
R2、R2a、R2b和R3各自独立地选自H或C1-6烷基；
L选自化学键、C1-4亚烷基、1-4个选自-CH2-、-C(＝O)-、-NH-的基团任意组合形成的亚基；
AAR选自 其中
R4选自H、C1-6烷基，其中所述烷基任选地被1、2或3个选自ORx、NRxRy和COORx的基团取代；
R5选自H和C1-6烷基；
Rx和Ry在每次出现时各自独立地选自H或C1-6烷基；
p为0或1；
q为0、1、2、3或4；
m为1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1在每次出现时各自独立地选自卤素或氰基。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1在每次出现时各自独立地选自氟、氯、溴或氰基。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1在每次出现时各自独立地选自氟、氯或氰基。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L选自化学键、亚甲基、亚乙基、-CH2-NH-、-NH-C(＝O)-或-C(＝O)-CH2-。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L选自化学键、亚乙基或-C(＝O)-CH2-。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L选自化学键或-C(＝O)-CH2-。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
AAR选自 其中
p为0，且：
R4为C3-6烷基，其中所述烷基任选地被1或2个选自OH、NH2和COOH的基团取代；或R4为-CH2CH2COOH；
R5为H；
q为2、3或4；
或p为1，且：
R4为C2-6烷基，其中所述烷基任选地被1或2个选自OH、NH2和COOH的基团取代；或R4为-CH2COOH；
R5为H；
q为1、2、3或4。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
AAR选自 其中
p为0，且：
R4为C3-4烷基，其中所述烷基任选地被1或2个选自OH、NH2和COOH的基团取代；或R4为-CH2CH2COOH；
R5为H；
q为2、3或4；
或p为1，且：
R4为C2-4烷基，其中所述烷基任选地被1或2个选自OH、NH2和COOH的基团取代；或R4为-CH2COOH；
R5为H；
q为1、2、3或4。
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
m为2、3、4或5；
n为0、1或2。
11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
m为2或3。
12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
n为1。
13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为H；p为0。
14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，AAR选自以下基团：
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，AAR选自以下基团：
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，AAR选自以下基团：
17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，-L-AAR选自以下基团：
18.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，-L-AAR选自以下基团：
19.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，-L-AAR选自以下基团：
20.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1在每次出现时各自独立地选自卤素。
21.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1在每次出现时各自独立地选自氟、氯。
22.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
表示单键，Q选自N或CR3；W选自CR2aR2b或C(＝O)；或
表示双键，Q为C；W选自CR2。
23.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
表示单键，Q选自N或CH；W选自CH2或C(＝O)；或
表示双键，Q为C；W为CH。
24.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
表示单键，Q为N，W为C(＝O)。
25.权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(II)的结构：
其中，R1、Y、W、Q、L、AAR和n如权利要求1-24中任一项所定义。
26.权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(III)的结构：
其中，R1、Y、W、Q、L、AAR和n如权利要求1-24中任一项所定义。
27.权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IVa)或式(IVb)的结构：
其中，R1、W、Q、L、AAR和n如权利要求1-24中任一项所定义。
28.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
29.权利要求1-24或28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐为酸加成盐，形成所述酸加成盐的酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、己二酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、碳酸、硫酸、硼酸、樟脑磺酸、柠檬酸、环己氨磺酸、乙二磺酸、乙磺酸、延胡索酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、六氟磷酸、氢溴酸、氢碘酸、羟乙基磺酸、乳酸、苹果酸、顺丁烯二酸、丙二酸、甲磺酸、甲基硫酸、萘甲酸、2-萘磺酸、烟酸、硝酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、焦谷氨酸、糖二酸、硬脂酸、丁二酸、单宁酸、酒石酸、甲苯磺酸。
30.权利要求29的化合物或其药学上可接受的盐，其中形成所述酸加成盐的酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸。
31.权利要求30的化合物或其药学上可接受的盐，其中形成所述酸加成盐的酸为甲酸；所述酸加成盐为甲酸盐。
32.权利要求26的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐为酸加成盐，形成所述酸加成盐的酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、己二酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、碳酸、硫酸、硼酸、樟脑磺酸、柠檬酸、环己氨磺酸、乙二磺酸、乙磺酸、延胡索酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、六氟磷酸、氢溴酸、氢碘酸、羟乙基磺酸、乳酸、苹果酸、顺丁烯二酸、丙二酸、甲磺酸、甲基硫酸、萘甲酸、2-萘磺酸、烟酸、硝酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、焦谷氨酸、糖二酸、硬脂酸、丁二酸、单宁酸、酒石酸、甲苯磺酸。
33.权利要求27的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐为酸加成盐，形成所述酸加成盐的酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、己二酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、碳酸、硫酸、硼酸、樟脑磺酸、柠檬酸、环己氨磺酸、乙二磺酸、乙磺酸、延胡索酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、六氟磷酸、氢溴酸、氢碘酸、羟乙基磺酸、乳酸、苹果酸、顺丁烯二酸、丙二酸、甲磺酸、甲基硫酸、萘甲酸、2-萘磺酸、烟酸、硝酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、焦谷氨酸、糖二酸、硬脂酸、丁二酸、单宁酸、酒石酸、甲苯磺酸。
34.权利要求32或33的化合物或其药学上可接受的盐，其中形成所述酸加成盐的酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸。
35.权利要求34的化合物或其药学上可接受的盐，其中形成所述酸加成盐的酸为甲酸；所述酸加成盐为甲酸盐。
36.一种药物组合物，其包含预防或治疗有效量的权利要求1-35中任一项的化合物或其药学可接受的盐或它们的混合物，以及一种或多种药学上可接受的载体。
37.权利要求36的药物组合物，其中，进一步包含可与权利要求1-35任一项的化合物或其药学可接受的盐联用的其它活性成分。
38.权利要求1-35中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，或者权利要求36或37的药物组合物在制备用于治疗与凝血因子XIa的抑制相关疾病的药物中的应用。
39.权利要求38的应用，其中，所述与凝血因子XIa的抑制相关的疾病为血栓栓塞性病症，所述血栓栓塞性病症选自动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症，和心脏腔室的血栓栓塞性病症。
40.权利要求39的应用，其中，所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合症、心房纤维性颤动、首次心肌梗塞、复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞，和由于(a)人工瓣膜或其它植入物所得、(b)留置导管、(c)支架、(d)体外循环、(e)血液透析、或(f)血液暴露于易血栓形成的人造表面而引起的血栓形成。
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