KR20190026904A - 비시클릭 헤테로아릴 치환된 화합물 - Google Patents

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Abstract

화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 개시된다. 이러한 화합물을 PAR4 억제제로서 사용하는 방법, 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물이 또한 개시된다. 이들 화합물은 혈소판 응집을 억제 또는 방지하는데 유용하며, 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 예방에 유용하다.

Description

비시클릭 헤테로아릴 치환된 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 7월 14일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/362,071에 대해 35 U.S.C. §119(e)에 따라 우선권을 주장하며, 상기 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 일반적으로 혈소판 응집의 억제제로서 유용한 비시클릭 헤테로아릴 치환된 화합물에 관한 것이다. 비시클릭 헤테로아릴 치환된 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 본 발명은 추가로 혈전색전성 장애를 예방 또는 치료하는데 유용한, 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
혈전색전성 질환은, 항응고제 예컨대 와파린 (쿠마딘(COUMADIN)®), 헤파린, 저분자량 헤파린 (LMWH), 합성 펜타사카라이드, 및 항혈소판제 예컨대 아스피린 및 클로피도그렐 (플라빅스(PLAVIX)®)의 이용가능성에도 불구하고, 선진국에서의 주요 사망 원인으로 남아있다.
현행 항혈소판 요법에는 증가된 출혈 위험성 뿐만 아니라 부분 효능 (20 내지 30% 범위의 상대적인 심혈관 위험 감소)을 포함한 한계가 있다. 따라서, 광범위한 혈전색전성 장애의 예방 및 치료를 위한, 안전하고 효과적인 경구 또는 비경구 항혈전제를 발견 및 개발하는 것이 중요한 목표로 남아있다.
알파-트롬빈은 혈소판 응집 및 탈과립화의 가장 강력한 공지된 활성화제이다. 혈소판의 활성화는 아테롬성혈전성 혈관 폐쇄에 인과적으로 연루되어 있다. 트롬빈은 프로테아제 활성화 수용체 (PAR)로 명명된 G-단백질 커플링된 수용체를 절단함으로써 혈소판을 활성화시킨다. PAR은 N-말단 세포외 도메인에 존재하는 그 자체의 잠재 리간드를 제공하며, 이는 단백질분해적 절단에 의해 드러나고, 후속적으로 수용체에 분자내 결합하여 신호전달을 유도한다 (테더링된 리간드 메카니즘; Coughlin, S.R., Nature, 407:258-264 (2000)). 단백질분해 활성화 시 새롭게 형성되는 N-말단의 서열을 모방하는 합성 펩티드는, 수용체 절단과는 독립적인 신호전달을 유도할 수 있다. 혈소판은 아테롬성혈전성 사건의 핵심 수행자이다. 인간 혈소판은, 통상적으로 PAR1 및 PAR4로 지칭되는 적어도 2종의 트롬빈 수용체를 발현한다. PAR1의 억제제는 광범위하게 연구되어 왔으며, 보라팍사르 및 아토팍사르를 포함한 여러 화합물이 후기 임상 시험까지 진행된 바 있다. 최근, ACS 환자에서의 트레이서(TRACER) III상 시험에서, 보라팍사르는 심혈관 사건을 유의하게 감소시키지 못했으며, 주요 출혈 위험을 유의하게 증가시켰다 (Tricoci, P. et al., N. Eng. J. Med., 366(1):20-33 (2012)). 따라서, 증가된 효능 및 감소된 출혈 부작용을 갖는 새로운 항혈소판제를 발견하는 것이 필요하다.
PAR4 억제제의 전임상 연구에 대한 여러 초기 보고서가 존재한다. 문헌 [Lee, F-Y. et al., "Synthesis of 1-Benzyl-3-(5'-hydroxymethyl-2'-furyl)indazole Analogues as Novel Antiplatelet Agents", J. Med. Chem., 44(22):3746-3749 (2001)]은 초록에서 하기 화합물이 "선택적이고 강력한 억제제 또는 프로테아제-활성화 수용체 유형 4 (PAR4)-의존성 혈소판 활성화인 것으로 밝혀졌음"을 개시하고 있다.
Figure pct00001
화합물 58은 문헌 [Wu, C-C. et al., "Selective Inhibition of Protease-activated Receptor 4-dependent Platelet Activation by YD-3", Thromb. Haemost., 87:1026-1033 (2002)]에서 YD-3으로도 지칭된다. 또한, 문헌 [Chen, H.S. et al., "Synthesis and antiplatelet activity of ethyl 4-(1-benzyl-1H-indazol-3-yl)benzoate (YD-3) derivatives", Bioorg. Med. Chem., 16:1262-1278 (2008)]을 참조한다.
EP1166785 A1 및 EP0667345는 혈소판 응집의 억제제로서 유용한 다양한 피라졸 유도체를 개시하고 있다.
PCT 공개 WO 2013/163279, WO 2013/163244, 및 WO 2013/163241은 혈소판 응집의 억제제로서 유용한 다양한 PAR4 길항제를 개시하고 있다.
혈소판 응집의 억제제로서 유용한 화합물이 여전히 필요하다.
본 출원인은 PAR4 억제제로서 활성을 갖는 강력한 화합물을 발견하였다. 이들 화합물은 그의 약물성에 중요한, 바람직한 효력, 안정성, 생체이용률, 치료 지수 및 독성 값을 갖는 제약으로서 유용한 것으로 제공된다.
본 발명에 따른 비시클릭 헤테로아릴 치환된 화합물은 감마-트롬빈 유발된 혈소판 응집 검정에서 혈소판 응집을 억제하는 PAR4 길항제인 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물 또는 그의 염, 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 전구약물을 제공한다.
Figure pct00002
여기서 다양한 모이어티는 본원에 정의된 바와 같다.
따라서, 본 발명은, PAR4 길항제이며 혈소판 응집의 선택적 억제제로서 유용한 비시클릭 헤테로아릴 치환된 화합물 (그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 포함)을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 또한 제공한다.
본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 중 적어도 1종을 포함하는 제약 조성물을 또한 제공한다.
본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 중 적어도 1종을 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 또한 제공한다.
본 발명은 요법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 또한 제공한다.
본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도를 또한 제공한다.
본 발명의 다른 특색 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
본 발명의 제1 측면은 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure pct00003
여기서,
R1은 F, Cl, -OH, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 플루오로시클로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 플루오로알콕시, C2-4 히드록시알콕시, C3-6 시클로알콕시, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-3 알콕시)-(C1-3 플루오로알킬렌), (C1-3 플루오로알콕시)-(C1-3 플루오로알킬렌), (C1-3 듀테로알콕시)-(C1-3 듀테로알킬렌), (C1-3 플루오로알콕시)-(C1-3 알킬렌), -(CH2)nO(페닐), -(CH2)nNRaRa, -C(O)O(C1-6 알킬), -C(O)NRaRa, -C(O)NRbRb, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 히드록시알킬), 아제티디닐, 피롤리디닐, 푸라닐, 피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, -S(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NRaRa, C1-3 알킬티오, 또는 C1-3 플루오로알킬티오이고;
R2는 각 경우에 독립적으로 H, F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 플루오로시클로알킬, C1-6 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C1-3 알킬티오, C1-3 플루오로알킬티오, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-3 플루오로알콕시)-(C1-3 알킬렌), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)O(C1-6 알킬), -C(O)NH(CH2CH2O(C1-3 알킬)), -C(O)NRbRb, -C(O)(피페리디닐), -CH(OH)(C3-6 시클로알킬), -CH(OH)(페닐), -CH(OH)(피리딜), -S(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NRaRa, 또는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 5- 내지 7-원 헤테로시클릴로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기는 F, Cl, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, 시클로프로필, 또는 -CN으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 치환기로 치환되고;
R3은
Figure pct00004
이고;
R4는 H, F, Cl, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C1-3 알킬티오, 시클로프로필, 또는 -CN이고;
고리 B는 이것이 부착되어 있는 2개의 탄소 원자와 함께, 3 내지 7원 시클로알킬, 또는 1개의 질소, 산소, 또는 황 원자를 갖는 5 내지 7원 헤테로사이클이고, 여기서 시클로알킬 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rd로 치환되고;
R5는 H, 또는 C(O)NRaR6이고;
R6은 H, C1-4 알킬, 페닐, 또는 1 내지 3개의 질소 원자 및 0-1개의 산소 또는 황 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 0-2개의 R7로 치환되거나, 또는 0-2개의 R7로 치환된 페닐로 치환되고;
R7은 CN, 히드록시, NRaRa, 할로겐, C1-4알킬, C1-4플루오로알킬, C1-4-히드록시알킬, C1-4-히드록시플루오로알킬, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRc, S(O)2NRaRc, 및 S(O)2Ra, -O-C1-4알킬, -S-C1-4알킬, -O-C1-4-히드록시알킬, -O-C1-4-아미노알킬, -O-C1-4-히드록시플루오로알킬, O-C1-4플루오로알킬, O-PO3 -2, -C1-4알킬-O-PO3 -2, -C1-4플루오로알킬-O-PO3 -2, -O-C1-4알킬-O-PO3 -2, -O-C1-4플루오로알킬-O-PO3 -2, -N(Ra)-C1-4히드록시알킬, 또는 -N(Ra)-C1-4히드록시플루오로알킬이고;
R8은 H, F, Cl, 또는 CH3이고;
R9는 H, CN, 히드록실, C1-4알킬, C1-4플루오로알킬, 시클로프로필, 또는 할로겐이고;
Ra는 H, 또는 C1-4알킬, 또는 C1-4플루오로알킬이고;
2개의 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1 내지 2개의 질소 원자 및 0-1개의 산소 또는 황 원자를 갖는 4- 내지 7-원 헤테로시클로 고리를 형성하고;
Rc는 H, C1-4알킬, 또는 C1-4히드록시알킬이고;
Rd는 F, Cl, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C1-3 알킬티오, 시클로프로필, -CN, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRc, S(O)2NRaRc, 또는 S(O)2Ra이고;
n은 1 내지 3이다.
본 발명의 제2 측면에서는,
R1은 메틸, 메톡시, 에톡시, OCHF2, 또는 -CH2OCH3이고;
R2는 F, Cl, CN, 메틸, 히드록시메틸, 메톡시, 또는 디플루오로메틸이고;
R3은
Figure pct00005
이고;
R4는 H 또는 F이고;
고리 B는 이것이 부착되어 있는 2개의 탄소 원자와 함께, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 또는 피페라디닐이고, 이들 각각은 0-3개의 Rd로 치환되고;
R5는 C(O)NHR6이고;
R6은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 피라지닐이고, 이들 각각은 0-2개의 R7로 치환되고;
R7은 F, Cl, CN, 히드록시, C1-4알킬, C1-4플루오로알킬 C1-4-히드록시알킬, C(O)ORa, C(O)NRaRc, -O-C1-4알킬, -S-C1-4알킬, -O-C1-4-히드록시알킬, O-C1-4플루오로알킬, -O-PO3, -C1-4알킬-O-PO3, 또는 -O-C1-4알킬-O-PO3이고;
R8은 H 또는 F이고;
R9는 H, F, Cl, CH3, 또는 CHF2이고;
Ra는 H, 또는 C1-4알킬이고;
Rc는 H, C1-4알킬, 또는 C1-4히드록시알킬이고;
Rd는 F, C1-4 알킬, C(O)O-C1-4알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 플루오로알콕시인
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명의 제3 측면에서는,
R1은 메톡시, 또는 에톡시이고;
R2는 F, Cl, CN, 또는 메틸이고;
R3은
Figure pct00006
이고;
R4는 H 또는 F이고;
고리 B는 이것이 부착되어 있는 2개의 탄소 원자와 함께, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이고, 이들 각각은 0-2개의 Rd로 치환되고;
R5는 C(O)NHR6이고;
R6은 피리디닐, 또는 피리미디닐이고, 이들 각각은 0-2개의 R7로 치환되고;
R7은 F, Cl, CN, 히드록시, 메틸, CF3, CHF2, CH2OH, CH2CH2OH, -OCH2CH2OH, -OCH3, -OCF3 -OCHF2, -CH2CH(CH3)OH, -O-CH2CH(CH3)OH, -O-PO3 -2, CH2O-PO3 -2, CH2CH2O-PO3 -2, -OCH2CH2O-PO3 -2, CH2CH(CH3)O-PO3 -2, 또는 -O-CH2CH(CH3)O-PO3 -2이고;
R8은 H 또는 F이고;
R9는 H이고;
Rd는 F, 또는 메틸인
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV) 또는 임의의 상기 측면의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명의 제4 측면에서는,
R3은
Figure pct00007
인
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV) 또는 임의의 상기 측면의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명의 제5 측면에서는, 화학식 (I) 또는 임의의 상기 측면의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure pct00008
본 발명의 제6 측면에서는,
Figure pct00009
인 화학식 (I) 또는 임의의 상기 측면의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명의 제7 측면에서는,
R1은 메톡시, 또는 에톡시이고;
R2는 F, Cl, CN, 또는 메틸이고;
R4는 F이고;
고리 B는 이것이 부착되어 있는 2개의 탄소 원자와 함께, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이고, 이들 각각은 0-2개의 Rd로 치환되고;
R5는 C(O)NHR6이고;
R6은 피리디닐, 또는 피리미디닐이고, 이들 각각은 0-2개의 R7로 치환되고;
R7은 F, Cl, CN, 히드록시, 메틸, CF3, CHF2, CH2OH, CH2CH2OH, -OCH2CH2OH, -OCH3, -OCF3 -OCHF2, -CH2CH(CH3)OH, 또는 -O-CH2CH(CH3)OH이고;
R8은 H이고;
R9는 H이고;
Rd는 H, 메틸, 또는 C(O)O-C1-4알킬인
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV) 또는 임의의 상기 측면의 화합물 또는 제6 측면의 화합물 중 어느 한 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명의 제8 측면에서는,
R3은
Figure pct00010
인
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV) 또는 임의의 상기 측면의 화합물 또는 제6 측면의 화합물 중 어느 한 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명의 제9 측면에서는,
R7은 F, Cl, CN, 히드록시, 메틸, CF3, CHF2, CH2OH, CH2CH2OH, -OCH2CH2OH, -OCH3, -OCF3 -OCHF2, -CH2CH(CH3)OH, 또는 -O-CH2CH(CH3)OH인
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV) 또는 임의의 상기 측면의 화합물 또는 제6 측면의 화합물 중 어느 한 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명의 제10 측면에서는, 실시예 1-104의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명의 제11 측면에서는, 화학식 (I) 또는 임의의 상기 측면의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure pct00011
본 발명의 제12 측면에서는, 화학식 (II) 또는 임의의 상기 측면의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure pct00012
본 발명의 제13 측면에서는, 화학식 (III) 또는 임의의 상기 측면의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure pct00013
본 발명의 제14 측면에서는, 화학식 (IV) 또는 임의의 상기 측면의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure pct00014
본 발명의 제15 측면에서는,
R3은
Figure pct00015
인
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV) 또는 임의의 상기 측면의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명의 제16 측면에서는,
R3은
Figure pct00016
인
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV) 또는 임의의 상기 측면의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명의 제17 측면에서는,
고리 B는 이것이 부착되어 있는 2개의 탄소 원자와 함께, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이고, 이들 각각은 0-2개의 Rd로 치환된 것인
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV) 또는 임의의 상기 측면의 화합물 또는 제6 측면의 화합물 중 어느 한 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명의 제18 측면에서는,
R6은 피리디닐, 또는 피리미디닐이고, 이들 각각은 0-2개의 R7로 치환된 것인
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV) 또는 임의의 상기 측면의 화합물 또는 제6 측면의 화합물 중 어느 한 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명의 제19 측면에서는,
R6은 0-2개의 R7로 치환된 피리미디닐인
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV) 또는 임의의 상기 측면의 화합물 또는 제6 측면의 화합물 중 어느 한 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명의 제20 측면에서는,
R6은 0-2개의 R7로 치환된 피리디닐인
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV) 또는 임의의 상기 측면의 화합물 또는 제6 측면의 화합물 중 어느 한 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 측면 및/또는 실시양태의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 측면 및/또는 실시양태는 임의의 다른 측면 및/또는 실시양태 또는 실시양태들과 함께, 추가의 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 각각의 개별 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합하여, 추가의 실시양태를 기재하도록 의도된 것으로 이해되어야 한다.
정의
본 발명의 특색 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽으면 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 더 용이하게 이해될 수 있다. 명확성 이유로 인해, 상기에 기재되고 하기에 별개의 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 특정 특색들은 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있는 것으로 인지되어야 한다. 반대로, 간결성 이유로 인해, 단일 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 다양한 특색들은 또한 조합되어 그의 하위-조합을 형성할 수 있다. 본원에서 예시적이거나 바람직한 것으로서 확인되는 실시양태는 예시적이도록 의도된 것이며 제한적이도록 의도된 것은 아니다.
본원에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수에 대한 언급은 복수를 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, 단수형은 하나, 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 어구 "화합물"은 적어도 1종의 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I)의 2종 이상의 화합물을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
본원에 제시된 정의는 본원에 참조로 포함되는 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공개에 제시된 정의보다 우선한다.
본 발명을 기재하기 위해 사용된 다양한 용어의 정의는 하기에 열거되어 있다. 이들 정의는 개별적으로 또는 더 큰 군의 일부로서 본 명세서 전반에 걸쳐 이들이 사용된 바와 같은 (달리 구체적 경우에 제한되지 않는 한) 용어에 적용된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 선택될 수 있다.
관련 기술분야에 사용되는 규정에 따르면,
Figure pct00017
는, 본원의 구조 화학식에서 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시하기 위해 사용된다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 F, Cl, Br, 및 I를 지칭한다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
용어 "아미노"는 기 -NH2를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은, 예를 들어 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 i-프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), n-헥실, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸, 및 4-메틸펜틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 뒤의 아래첨자로 나타내어진 경우, 이러한 아래첨자는 특정한 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C1-4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C1-4 플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 C1, C2, C3, 및 C4 알킬 기를 포함하도록 의도된다. 플루오로알킬 기의 대표적인 예는 -CF3 및 -CH2CF3을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아미노알킬"은 1개 이상의 아미노 기로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C1-4 아미노알킬"은 1개 이상의 아미노 기로 치환된 C1, C2, C3, 및 C4 알킬 기를 포함하도록 의도된다. 아미노알킬 기의 대표적인 예는 -CH2NH2, -CH2CH2NH2, 및 -CH2CH(NH2)CH3을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "히드록시알킬"은 1개 이상의 히드록실 기로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 알킬 기 둘 다를 포함한다. 예를 들어, "히드록시알킬"은 -CH2OH, -CH2CH2OH, 및 C1-4 히드록시알킬을 포함한다.
용어 "히드록시-듀테로알킬"은 1개 이상의 히드록실 기 및 1개 이상의 중소수 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 알킬 기 둘 다를 포함한다. 히드록시-듀테로알킬 기의 대표적인 예는 -CD2OH 및 -CH(CD3)2OH를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "히드록시-플루오로알킬"은 1개 이상의 히드록실 기 및 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 알킬 기 둘 다를 포함한다. 히드록시-플루오로알킬 기의 대표적인 예는 -CF2OH 및 -CF2CH2OH를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "알킬렌"은, 화학식 -(CH2)n-을 가지며 여기서 n은 1 내지 10인 2가 알킬 라디칼을 지칭한다. 비제한적 예는 메틸렌, 디메틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 및 헥사메틸렌을 포함한다. 예를 들어, "C1-6 알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬렌 기를 나타낸다. 추가로, 예를 들어 "C0-4 알킬렌"은 결합, 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬렌 기를 나타낸다.
본원에 사용된 "듀테로알킬렌"은 1개 이상의 수소 원자가 중수소 원자로 대체된 알킬렌 기를 지칭한다. 예를 들어, "C1-6 듀테로알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 듀테로알킬렌 기를 나타낸다.
본원에 사용된 "플루오로알킬렌"은 1개 이상의 플루오린 원자를 갖는 알킬렌 기를 지칭한다. 예를 들어, "C1-6 플루오로알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 플루오로알킬렌 기를 나타낸다.
용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예시적인 이러한 기는 에테닐 또는 알릴을 포함한다. 예를 들어, "C2-6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알케닐 기를 나타낸다.
용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예시적인 이러한 기는 에티닐을 포함한다. 예를 들어, "C2-6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알키닐 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 포화 고리 탄소 원자로부터의 1개의 수소 원자의 제거에 의해 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 분자로부터 유도된 기를 지칭한다. 시클로알킬 기의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 뒤의 아래첨자로 나타내어진 경우, 이러한 아래첨자는 특정한 시클로알킬 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C3-6 시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 나타낸다.
용어 "플루오로시클로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 플루오로 기(들)에 의해 대체된 시클로알킬 기를 지칭한다.
용어 "시클로알킬알킬렌"은 알킬렌 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 시클로알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, "(C3-6 시클로알킬)-(C0-2 알킬렌)"은 결합 또는 C1-2 알킬렌을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C3-6 시클로알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬 기, 예를 들어 메톡시 기 (-OCH3)를 지칭한다. 예를 들어, "C1-3 알콕시"는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 나타낸다.
용어 "플루오로알콕시" 및 "-O(플루오로알킬)"은 산소 연결기 (-O-)를 통해 부착된, 상기 정의된 바와 같은 플루오로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-4 플루오로알콕시"는 C1, C2, C3, 및 C4 플루오로알콕시 기를 포함하도록 의도된다.
용어 "히드록시알콕시"는 산소 연결기 (-O-)를 통해 부착된, 상기 정의된 바와 같은 히드록시알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-4 히드록시알콕시"는 C1, C2, C3, 및 C4 히드록시알콕시 기를 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "시클로알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 시클로알킬 기, 예를 들어 시클로프로폭시 기 (-O(시클로프로필))를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알콕시"는 알콕시 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알콕시 기를 지칭한다. 예를 들어, "(C1-3 알콕시)-(C1-6 알콕시)"는 C1-6 알콕시 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-3 알콕시 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알킬렌"은 알킬렌 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알콕시 기를 지칭한다. 예를 들어, "(C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌)"은 C1-3 알킬렌을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-3 알콕시 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "플루오로알콕시알킬렌"은 알킬렌 기를 통해 부착된 플루오로알콕시 기를 지칭한다. 예를 들어, "(C1-2 플루오로알콕시)-(C1-2 알킬렌)"은 C1-2 알킬렌을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-2 플루오로알콕시 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알콕시-플루오로알킬렌"은 플루오로알킬렌 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알콕시 기를 지칭한다. 예를 들어, "(C1-3 알콕시)-(C1-3 플루오로알킬렌)"은 C1-3 플루오로알킬렌을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-3 알콕시 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "듀테로알콕시-듀테로알킬렌"은 듀테로알킬렌 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 듀테로알콕시 기를 지칭한다. 예를 들어, "(C1-3 듀테로알콕시)-(C1-3 듀테로알킬렌)"은 C1-3 듀테로알킬렌을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-3 듀테로알콕시 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알킬티오"는 황 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬 기, 예를 들어 메틸티오 기 (-SCH3)를 지칭한다. 예를 들어, "C1-3 알킬티오"는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 방향족 고리(들)에 결합된 1개의 수소를 제거함으로써 방향족 고리(들)를 함유하는 분자로부터 유도된 원자단을 지칭한다. 아릴 기의 대표적인 예는 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐, 및 1,2,3,4-테트라히드로나프트-5-일을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아릴 고리는 비치환될 수 있거나, 또는 원자가가 허용하는 바에 따라 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "벤질"은 수소 원자 중 1개가 페닐 기에 의해 대체된 메틸 기를 지칭한다. 페닐 고리는 비치환될 수 있거나, 또는 원자가가 허용하는 바에 따라 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 산소 기를 통해 부착된 아릴 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "페녹시"는 산소 기를 통해 부착된 페닐 기 (-O-페닐)를 지칭한다. 페닐 고리는 비치환될 수 있거나, 또는 원자가가 허용하는 바에 따라 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 산소 (O), 황 (S), 및 질소 (N)를 지칭한다.
용어 "헤테로시클로" 또는 "헤테로시클릴"은 상호교환가능하게 사용될 수 있으며, 고리들 중 적어도 1개가 적어도 1개의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 가지며 상기 헤테로원자 함유 고리가 바람직하게는 O, S, 및/또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 것인 비-방향족 3- 내지 7-원 모노시클릭 기 및 6- 내지 11-원 비시클릭 기를 지칭한다. 헤테로원자를 함유하는 이러한 기의 각각의 고리는, 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리 내의 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 추가로 단 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유한다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 기를 완성하는 융합된 고리는 탄소 원자만을 함유할 수 있으며, 포화, 부분 포화, 또는 불포화일 수 있다. 헤테로시클로 기는 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 헤테로시클로 고리는 비치환될 수 있거나, 또는 원자가가 허용하는 바에 따라 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로시클릴 기는 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란, 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐을 포함한다. 예시적인 비시클릭 헤테로시클로 기는 퀴누클리디닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은, 고리들 중 적어도 1개 내에 적어도 1개의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 가지며 상기 헤테로원자-함유 고리가 바람직하게는 O, S, 및/또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 것인 치환 및 비치환된 방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기 및 9- 또는 10-원 비시클릭 기를 지칭한다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기의 각각의 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함할 수 있으며, 단 각각의 고리 내의 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 갖는다. 비시클릭 기를 완성하는 융합된 고리는 탄소 원자만을 함유할 수 있으며, 포화, 부분 포화, 또는 불포화일 수 있다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 또는 트리시클릭인 헤테로아릴 기는 적어도 1개의 완전 방향족 고리를 포함해야 하지만, 다른 융합된 고리 또는 고리들은 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로아릴 기는 임의의 고리의 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 헤테로아릴 고리계는 비치환될 수 있거나, 또는 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로아릴 기는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐을 포함한다.
예시적인 비시클릭 헤테로아릴 기는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 디히드로이소인돌릴, 및 테트라히드로퀴놀리닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴옥시"는 산소 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 헤테로아릴 기를 지칭한다.
용어 "아릴알킬렌"은 알킬렌 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴 기를 지칭한다. 예를 들어, "아릴(C1-2 알킬렌)"은 C1-2 알킬렌을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴 기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴알킬렌"은 알킬렌 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 헤테로아릴 기를 지칭한다. 예를 들어, "헤테로아릴(C1-2 알킬렌)"은 C1-2 알킬렌을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 헤테로아릴 기를 지칭한다.
용어 "아릴옥시알킬렌"은 알킬렌 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴옥시 기를 지칭한다. 예를 들어, "아릴옥시-(C1-2 알킬렌)"은 C1-2 알킬렌을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴옥시 기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴옥시알킬렌"은 알킬렌 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 헤테로아릴옥시 기를 지칭한다. 예를 들어, "헤테로아릴옥시-(C1-2 알킬렌)"은 C1-2 알킬렌을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 헤테로아릴옥시 기를 지칭한다.
본 발명의 화합물은 무정형 고체 또는 결정질 고체로서 제공될 수 있다. 화합물을 무정형 고체로서 제공하기 위해, 동결건조가 사용될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 발명의 범주 내인 것으로 이해되어야 한다. 용어 "용매화물"은 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물과, 유기이든지 무기이든지 간에 1개 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액 상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 이소프로판올레이트, 아세토니트릴 용매화물, 및 에틸 아세테이트 용매화물을 포함한다. 용매화 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
추가로, 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물을 그의 제조에 후속하여 단리하고 정제하여, 중량 기준으로 99% 이상의 양의 ("실질적으로 순수한") 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물을 함유하는 조성물을 수득할 수 있으며, 이어서 이를 본원에 기재된 바와 같이 사용 또는 제제화한다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물이 또한 본 발명의 일부로서 고려된다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 및/또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물은 그의 산 또는 염기 염일 수 있다. 본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된, 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 기 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 및 산성 기 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된, 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은, 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 및 질산으로부터 유도된 염; 및 유기 산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 및 이세티오산으로부터 제조된 염 등을 포함한다. 다른 제약상 허용되지 않는 염 형태가 화합물의 제조 및/또는 정제에 이용될 수도 있다.
본 발명의 염 및 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 또는 이들 2종의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 그 개시내용이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Allen, L.V., Jr., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)]에서 발견된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 나타내도록 의도된다. 본 발명은 안정한 화합물을 구현하도록 의도된다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 (D) 및 삼중수소 (T)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 메틸 (-CH3)은 중수소화 메틸 기 예컨대 -CD3을 또한 포함한다.
생물학
용어 "PAR4 길항제"는, PAR4에 결합하며 PAR4 절단 및/또는 신호전달을 억제하는 혈소판 응집의 억제제를 나타낸다. 전형적으로, PAR4 활성은 용량 의존성 방식으로 대조군 세포의 이러한 활성과 비교하여 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 감소된다. 대조군 세포는 화합물로 처리된 바 없는 세포이다. PAR4 활성은 본원에 기재된 방법을 포함한 관련 기술분야에서의 임의의 표준 방법 (예를 들어, PAR4 발현 세포에서의 칼슘 가동화, 혈소판 응집, 예를 들어 칼슘 가동화, P-셀렉틴 또는 CD40L 방출을 측정하는 혈소판 활성화 검정, 또는 혈전증 및 지혈 모델)에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, 혈소판 활성화는 혈소판 세포질에서의 변화, 혈소판 막의 변화, 혈소판에 의해 방출되는 분석물의 수준에서의 변화, 혈소판의 모르폴로지에서의 변화, 혈소판이 트롬빈을 형성하거나 또는 혈소판이 유동 또는 교반 전혈 중에서 응집하는 능력, 혈소판이 관련 리간드 (예를 들어, 폰 빌레브란트 인자, 콜라겐, 피브리노겐, 다른 세포외 매트릭스 단백질, 단백질 중 어느 하나의 합성 단편, 또는 그의 임의의 조합)로 유도체화된 정적 표면에 부착되는 능력, 혈소판의 형상에서의 변화, 또는 그의 임의의 조합에 의해 측정된다. 한 실시양태에서, 혈소판 활성화는 혈소판에 의해 방출되는 1종 이상의 분석물의 수준에서의 변화에 의해 측정된다. 예를 들어, 혈소판에 의해 방출되는 1종 이상의 분석물은 P-셀렉틴 (CD62p), CD63, ATP, 또는 그의 임의의 조합일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 혈소판 활성화는 혈소판에 대한 피브리노겐 또는 GPIIbIIIa 항체의 결합의 수준에 의해 측정된다. 다른 실시양태에서, 혈소판 활성화는 혈소판 활성화 시의 혈관확장제-자극된 인단백질 (VASP)의 인산화도에 의해 측정된다. 또 다른 실시양태에서, 혈소판 활성화는 혈소판-백혈구 응집체의 수준에 의해 측정된다. 특정 실시양태에서, 혈소판 활성화는 단백질체학 프로파일링에 의해 측정된다. 용어 "PAR4 길항제"는 PAR1 및 PAR4 둘 다를 억제하는 화합물을 또한 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 PAR4 FLIPR 검정 (하기에 기재됨)에서 약 10 μM, 바람직하게는 1 μM 이하, 보다 바람직하게는 100 nM 이하, 보다 더 바람직하게는 10 nM 이하의 IC50을 갖는다. 본 발명의 화합물에 대한 PAR4 FLIPR 검정 데이터는 표에 제시되어 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물, 바람직하게는 실시예들, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 104 중 하나로부터 선택된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 또 다른 치료제(들)를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제(들)가 항혈소판제 또는 그의 조합인 제약 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 항혈소판제(들)는 P2Y12 길항제 및/또는 아스피린이다. 바람직하게는, P2Y12 길항제는 클로피도그렐, 티카그렐로르, 또는 프라수그렐이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제(들)가 항응고제 또는 그의 조합인 제약 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 항응고제(들)는 FXa 억제제, 트롬빈 억제제, 또는 FXIa 억제제이다. 바람직하게는, FXa 억제제는 아픽사반, 리바록사반, 또는 에독사반이다. 바람직하게는, 트롬빈 억제제는 다비가트란이다.
예로서 주어지며 제한적이도록 의도된 것은 아닌 하기 카테고리: (a) 경구 생체이용률, 반감기, 및 클리어런스를 포함한 약동학적 특성; (b) 제약 특성; (c) 투여량 요건; (d) 혈액 농도 최고점-대-최저점 특징치를 감소시키는 인자; (e) 수용체에서 활성 약물의 농도를 증가시키는 인자; (f) 임상 약물-약물 상호작용에 대한 문제를 감소시키는 인자; (g) 다른 생물학적 표적 대비 선택성을 포함한, 유해 부작용에 대한 잠재력을 감소시키는 인자; (h) 출혈 성향이 더 적은, 개선된 치료 지수; 및 (h) 제조 비용 또는 실현가능성을 개선시키는 인자 중 하나 이상에 있어서, 공지된 항혈소판제와 비교하여 유리하고 개선된 특징을 갖는 화합물을 찾는 것이 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 모든 포유동물 종을 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 PAR4 길항제로의 치료로부터 잠재적으로 이익을 얻을 수 있는 임의의 인간 또는 비인간 유기체를 지칭한다. 예시적인 대상체는 심혈관 질환에 대한 위험 인자를 갖는 임의의 연령의 인간, 또는 심혈관 질환의 한 에피소드를 이미 겪은 바 있는 환자를 포함한다. 공통 위험 인자는 연령, 남성 성별, 고혈압, 흡연 또는 흡연 경력, 트리글리세리드의 상승, 총 콜레스테롤 또는 LDL 콜레스테롤의 상승을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 이중 PAR1/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리를 갖는 종이다. 본원에 사용된 용어 "이중 PAR1/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리"는 대상체가 혈소판에서 PAR1 및 PAR4 또는 그의 전구체를 발현함을 의미한다. 이중 PAR1/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리를 갖는 예시적인 대상체는 인간, 비-인간 영장류, 및 기니 피그를 포함한다.
다른 실시양태에서, 대상체는 이중 PAR3/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리를 갖는 종이다. 본원에 사용된 용어 "이중 PAR3/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리"는 대상체가 혈소판에서 PAR3 및 PAR4 또는 그의 전구체를 발현함을 의미한다. 이중 PAR3/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리를 갖는 예시적인 대상체는 설치류 및 토끼를 포함한다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포괄하며, (a) 질환-상태의 억제, 즉 그의 발생 정지; 및/또는 (b) 질환-상태의 완화, 즉 질환 상태의 퇴행 유발을 포함한다.
본원에 사용된 "예방" 또는 "방지"는 임상적 질환-상태의 발생 확률을 감소시키는 것을 목표로 하는, 포유동물, 특히 인간에서의 준임상적 질환-상태의 예방적 치료를 포괄한다. 예방적 요법을 위한 환자는 일반 인구와 비교하여 임상적 질환 상태를 겪을 위험을 증가시키는 것으로 공지된 인자에 기초하여 선택된다. "예방" 요법은 (a) 1차 예방 및 (b) 2차 예방으로 나누어질 수 있다. 1차 예방은 아직 임상적 질환 상태가 나타난 바 없는 대상체에서의 치료로서 정의되는 반면에, 2차 예방은 동일 또는 유사한 임상적 질환 상태의 제2 발생을 방지하는 것으로서 정의된다.
본원에 사용된 "위험 감소"는 임상적 질환 상태의 발병률을 낮추는 요법을 포괄한다. 이와 같이, 1차 및 2차 예방 요법은 위험 감소의 예이다.
"치료 유효량"은 PAR4를 억제 및/또는 길항하고/거나 본원에 열거된 장애를 예방 또는 치료하기 위해 단독으로 또는 조합되어 투여되는 경우에 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 포함하도록 의도된다. 조합되어 적용되는 경우, 상기 용어는, 조합되어 연속적으로 투여되든지 동시에 투여되든지 간에, 예방 또는 치료 효과를 유발하는 활성 성분의 합한 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "혈전증"은 혈관에 의해 공급되는 조직의 허혈 또는 경색을 유발할 수 있는 혈관 내 혈전 (혈전들)의 형성 또는 존재를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "색전증"은 혈류에 의해 그의 침적 부위로 보내진 응괴 또는 이물질에 의한 동맥의 갑작스러운 차단을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "혈전색전증"은 원래 부위로부터 혈류에 의해 운반되어 또 다른 혈관을 막는 혈전성 물질로의 혈관의 폐쇄를 지칭한다. 용어 "혈전색전성 장애"는 "혈전성" 및 "색전성" 장애 (상기 정의됨) 둘 다를 수반한다.
본원에 사용된 용어 "혈전색전성 장애"는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 또는 뇌혈관 혈전색전성 장애, 및 심방실 또는 말초 순환에서의 혈전색전성 장애를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "혈전색전성 장애"는 불안정형 협심증 또는 다른 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 1차 또는 재발성 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의료용 이식물, 장치 또는 절차로 인한 혈전증으로부터 선택되나, 이에 제한되지는 않는 구체적 장애를 또한 포함한다. 의료용 이식물 또는 장치는 인공 판막, 인공 판막, 유치 카테터, 스텐트, 혈액 산소공급기, 션트, 혈관 접근 포트, 심실 보조 장치 및 인공 심장 또는 심방실 및 혈관 이식편을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 절차는 심폐 우회술, 경피 관상동맥 개입, 및 혈액투석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 실시양태에서, 용어 "혈전색전성 장애"는 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 심부 정맥 혈전증, 및 폐 색전증을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의료용 이식물, 장치 또는 절차로 인한 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 정맥 혈전증, 심방 세동, 및 의료용 이식물 및 장치로 인한 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의료용 이식물, 장치 또는 절차로 인한 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애를 1차 예방하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 정맥 혈전증, 및 의료용 이식물 및 장치로 인한 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애를 1차 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 재발성 심근경색, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의료용 이식물, 장치 또는 절차로 인한 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애를 2차 예방하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 심방 세동 및 정맥 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애를 2차 예방하는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "졸중"은 총경동맥, 내경동맥 또는 뇌내 동맥에서의 폐쇄성 혈전증으로부터 유발된 색전성 졸중 또는 아테롬성혈전성 졸중을 지칭한다.
혈전증은 혈관 폐쇄 (예를 들어, 우회술 후) 및 재폐쇄 (예를 들어, 경피 경관 관상 동맥성형술 도중 또는 그 후)를 포함한다는 것에 유의한다. 혈전색전성 장애는, 아테롬성동맥경화증, 수술 또는 수술 합병증, 장기간 부동상태, 심방 세동, 선천성 혈전성향증, 암, 당뇨병, 의약 또는 호르몬의 작용, 및 임신 합병증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 상태로부터 유발될 수 있다.
혈전색전성 장애는 아테롬성동맥경화증을 갖는 환자와 빈번하게 연관되어 있다. 아테롬성동맥경화증에 대한 위험 인자는 남성 성별, 연령, 고혈압, 지질 장애, 및 당뇨병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아테롬성동맥경화증에 대한 위험 인자는 동시에 아테롬성동맥경화증의 합병증, 즉 혈전색전성 장애에 대한 위험 인자이다.
유사하게, 심방 세동은 혈전색전성 장애와 빈번하게 연관되어 있다. 심방 세동 및 후속 혈전색전성 장애에 대한 위험 인자는 심혈관 질환, 류마티스성 심장 질환, 비류마티스성 승모판 질환, 고혈압 심혈관 질환, 만성 폐 질환, 및 다양한 기타 심장 이상 뿐만 아니라 갑상선중독증을 포함한다.
당뇨병은 아테롬성동맥경화증 및 혈전색전성 장애와 빈번하게 연관되어 있다. 보다 흔한 제2형에 대한 위험 인자는 가족력, 비만, 신체적 비활동성, 인종/민족, 이전의 공복 글루코스 장애 또는 글루코스 내성 검사 장애, 임신성 당뇨병 또는 "거대아" 출산의 이력, 고혈압, 저 HDL 콜레스테롤, 및 다낭성 난소 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
혈전증은 다양한 종양 유형, 예를 들어 췌장암, 유방암, 뇌 종양, 폐암, 난소암, 전립선암, 위장 악성종양, 및 호지킨 또는 비-호지킨 림프종과 연관된 바 있다. 최근의 연구는 혈전증을 갖는 환자에서의 암의 빈도가 일반 인구에서의 특정한 암 유형의 빈도를 반영함을 시사하고 있다. (Levitan, N. et al., Medicine (Baltimore), 78(5):285-291 (1999); Levine M. et al., N. Engl. J. Med., 334(11):677-681 (1996); Blom, J.W. et al., JAMA, 293(6):715-722 (2005)). 따라서, 혈전증과 연관된 가장 흔한 암은 남성에서는 전립선암, 결장직장암, 뇌암, 및 폐암이고, 여성에서는 유방암, 난소암, 및 폐암이다. 암 환자에서의 정맥 혈전색전증 (VTE) 관찰 비율은 유의하다. 상이한 종양 유형들 사이의 다양한 VTE 비율은 환자 집단의 선택과 관련되어 있을 가능성이 가장 높다. 혈전증의 위험이 있는 암 환자는 하기 위험 인자 중 어느 하나 또는 모두를 가질 수 있다: (i) 암의 병기 (즉, 전이의 존재), (ii) 중심 정맥 카테터의 존재, (iii) 수술 및 화학요법을 포함한 항암 요법, 및 (iv) 호르몬 및 항혈관신생 약물. 따라서, 혈전색전성 장애를 예방하기 위해 진행성 종양을 갖는 환자에게 헤파린 또는 저분자량 헤파린을 투여하는 것은 통상적인 임상 관리기준이다. 다수의 저분자량 헤파린 제제가 이들 적응증에 대해 FDA에 의해 승인된 바 있다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 적어도 1종의 치료 또는 생물학적 활성제를 함유하며 환자에게 투여하기에 적합한 임의의 조성물을 의미한다. 이들 제제 중 어느 하나는 관련 기술분야의 널리 공지되고 허용되는 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Gennaro, A.R., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (2000)]을 참조한다.
본 발명은, 대상체에게 PAR4에 결합하며 PAR4 절단 및/또는 신호전달을 억제하는 화합물 (본원에서 "PAR4 길항제" 또는 "치료 화합물"로 지칭함)을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
제약 조성물은 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 투여된다. 바람직하게는, 화합물은 경구로, 직장으로, 비강으로, 흡입에 의해, 국소로 또는 비경구로, 예를 들어 피하로, 복강내로, 근육내로, 및 정맥내로 투여된다. 화합물은 혈전색전성 장애를 치료하기 위한 치료 약물의 칵테일 중 한 성분으로서 임의로 제제화된다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 경구로 투여된다.
본원에 기재된 치료 화합물은 통상적인 방법을 이용하여 제약 조성물로 제제화된다. 예를 들어, PAR4 길항제는 경구 투여를 위해 캡슐 또는 정제로 제제화된다. 캡슐은 임의의 제약상 허용되는 표준 물질 예컨대 젤라틴 또는 셀룰로스를 함유할 수 있다. 정제는 치료 화합물과 고체 담체 및 윤활제의 혼합물을 압축함으로써 통상적인 절차에 따라 제제화될 수 있다. 고체 담체의 예는 전분 및 당 벤토나이트를 포함한다. 화합물은 결합제, 예를 들어 락토스 또는 만니톨, 통상적인 충전제, 및 정제화제를 함유하는 경질 쉘 정제 또는 캡슐의 형태로 투여된다. 다른 제제는 연고, 좌제, 페이스트, 스프레이, 패치, 크림, 겔, 재흡수성 스폰지, 또는 발포체를 포함한다. 이러한 제제는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 제조된다. 본 발명의 조성물은 비경구 투여, 예컨대 정맥내, 피하, 근육내, 및 복강내 투여에 또한 유용하다. 비경구 투여에 적합한 제제의 예는, 등장성 염수 용액, 5% 글루코스 용액, 또는 또 다른 제약상 허용되는 표준 부형제 중 활성제의 수용액을 포함한다. 표준 가용화제 예컨대 PVP 또는 시클로덱스트린이 또한 치료 화합물의 전달을 위한 제약 부형제로 사용된다.
PAR4 길항제의 바람직한 용량은 생물학적 활성 용량이다. 생물학적 활성 용량은 PAR4의 절단 및/또는 신호전달을 억제하고 항혈전 효과를 갖는 용량이다. 바람직하게는, PAR4 길항제는 PAR4의 활성을 비처리 대조군 수준보다 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 100% 초과만큼 낮게 감소시키는 능력을 갖는다. 혈소판에서의 PAR4의 수준은, 예를 들어 수용체 결합 검정, 혈소판 응집, 혈소판 활성화 검정 (예를 들어, FACS에 의한 p-셀렉틴 발현), PAR4 절단 감수성 항체를 사용하는 웨스턴 블롯(Western blot) 또는 ELISA 분석을 포함한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 측정된다. 대안적으로, PAR4의 생물학적 활성은 PAR4에 의해 도출되는 세포 신호전달을 평가하는 것 (예를 들어, 칼슘 가동화 또는 다른 제2 메신저 검정)에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, PAR4 화합물의 치료 유효량은 바람직하게는 약 100 mg/kg 미만, 50 mg/kg, 10 mg/kg, 5 mg/kg, 1 mg/kg, 또는 1 mg/kg 미만이다. 보다 바람직한 실시양태에서, PAR4 화합물의 치료 유효량은 5 mg/kg 미만이다. 가장 바람직한 실시양태에서, PAR4 화합물의 치료 유효량은 1 mg/kg 미만이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, 유효 용량은 투여 경로 및 부형제 사용량에 따라 변경된다.
본 발명의 PAR4 길항제의 활성은 다양한 시험관내 검정으로 측정될 수 있다. 예시적인 검정은 하기에 제시되어 있다.
형광측정 영상화 플레이트 판독기 (FLIPR) 검정은 본 발명의 PAR4 길항제의 활성을 측정하기 위한 예시적인 시험관내 검정이다. 이러한 검정에서는, PAR4 효능제에 의해 PAR4 발현 세포에서 세포내 칼슘 가동화를 유발하고, 칼슘 가동화를 모니터링한다.
AYPGKF는 공지된 PAR4 효능제이다. 대안적인 PAR4 효능제는 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2이다. WO2013/163279의 실시예 B에 제시된 바와 같이, H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2는 FLIPR 검정에서 PAR4 효능제로서 검증되었다. AYPGKF 대비 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2를 사용하여 ~180종의 화합물의 IC50 값들의 병렬 비교를 수행하였다. 그 결과는 2종의 검정 사이의 강한 상관관계를 입증하였다. 추가로, H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2는 FLIPR 검정에서 AYPGKF의 EC50보다 10배 더 낮은 EC50을 가져서, AYPGKF와 비교하여 개선된 효능제 활성을 갖는다. H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
FLIPR 검정이 또한 PAR1 및 PAR4 둘 다를 발현하는 세포주에서 효능제 활성 또는 PAR1 길항제 활성을 시험하기 위한 카운터스크린으로서 사용될 수 있다. PAR1 길항제 활성은, 화합물이 PAR1 효능제 펩티드 SFLLRN 또는 다른 PAR1 효능제 펩티드에 의해 유발된 칼슘 가동화를 억제하는 능력에 의해 시험될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 제시된 바와 같이 감마-트롬빈에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제하는 그의 능력에 대해 시험관내 시험될 수 있다. 더 이상 PAR1과 상호작용하지 않는 알파-트롬빈의 단백질분해 산물인 감마-트롬빈은, PAR4를 선택적으로 절단하며 활성화시킨다 (Soslau, G. et al., "Unique pathway of thrombin-induced platelet aggregation mediated by glycoprotein Ib", J. Biol. Chem., 276:21173-21183 (2001)). 혈소판 응집은 96-웰 마이크로플레이트 응집 검정 포맷으로 또는 표준 혈소판 응집측정기를 사용하여 모니터링될 수 있다. PAR4 효능제 펩티드, PAR1 효능제 펩티드, ADP, 또는 트롬복산 유사체 U46619에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제하는 것에 대한 화합물의 선택성을 시험하기 위해, 응집 검정이 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 제시된 바와 같이 알파-트롬빈에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제하는 그의 능력에 대해 시험관내 시험될 수 있다. 알파-트롬빈은 PAR1 및 PAR4 둘 다를 활성화시킨다. 본 발명의 선택적 PAR4 길항제가 혈소판 응집을 억제하는 능력은 표준 광학 응집측정기를 사용하여 측정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 제시된 바와 같이 조직 인자에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제하는 그의 능력에 대해 시험관내 시험될 수 있다. 이러한 검정의 조건은 혈전 형성 동안의 생리학적 사건을 모방한다. 이러한 검정에서는, 인간 혈소판 풍부 혈장 (PRP)에서의 혈소판 응집을 조직 인자 및 CaCl2의 첨가에 의해 개시한다. 외인성 응고 캐스케이드의 개시인자인 조직 인자는, 인간 아테롬성동맥경화판에서 고도로 상승된다. 아테롬성동맥경화성 부위에서 혈액이 조직 인자에 노출되면, 트롬빈의 강건한 생성이 촉발되어 폐쇄성 혈전의 형성이 유발된다.
본 발명의 PAR4 길항제의 활성은 또한 다양한 생체내 검정으로 측정될 수 있다. 항혈전제로서의 본 발명의 PAR4 길항제의 유효성을 시험하기 위한 혈전증 및 지혈의 모델을 제공할 수 있는 예시적인 포유동물은, 기니 피그 및 영장류를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상대 효능 모델은 전기-유발 경동맥 혈전증, FeCl3-유발 경동맥 혈전증 및 동정맥-단락 혈전증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 기재된 항혈전제의 출혈 위험을 평가하기 위해, 신장 출혈 시간, 신출혈 시간 및 다른 출혈 시간 측정 모델이 사용될 수 있다.
검정
물질
1) PAR1 및 PAR4 효능제 펩티드
SFFLRR은 공지된 고친화도 PAR1 선택적 효능제 펩티드이다. (참고문헌: Seiler, S.M., "Thrombin receptor antagonists", Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 22(3):223-232 (1996)). PAR4 효능제 펩티드 AYPGKF 및 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2를 합성하였다. H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2는, FLIPR 검정 (EC50 값이 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2의 경우에는 8 μM이고, AYPGKF의 경우에는 60 μM임) 및 세척된 혈소판 응집 검정 (EC50 값이 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2의 경우에는 0.9 μM이고, AYPGKF의 경우에는 12 μM임)에서 AYPGKF에 비해 개선된 PAR4 효능제 활성을 나타내었다.
2) PAR4 발현 세포
PAR4를 안정하게 발현하는 HEK293 세포를 인간 PAR4 (F2R23) cDNA 발현 벡터의 형질감염의 표준 방법에 의해 생성시키고, PAR4 단백질 발현 또는 mRNA 발현에 기초하여 선택하였다. 이들 세포는 FLIPR® (형광측정 영상화 플레이트 판독기(Fluorometric Imaging Plate Reader); 몰레큘라 디바이시스 코포레이션(Molecular Devices Corp.))을 사용하면 PAR4 효능제 펩티드-유발 세포내 칼슘 상승에 대한 기능적 반응을 나타내었다. 이들 세포는 내인성 PAR1을 또한 발현하며, PAR1 효능제 펩티드로 자극 시에 칼슘 신호를 도출할 수 있다. 따라서, 동일한 세포를 또한, PAR1에 대한 선택성 및 둘 다의 수용체에 대한 효능제 활성을 결정하기 위해 사용하였다. HEK293 PAR4 클론 1.2A (BMS Arctic ID 383940)로부터의 세포를 증식시키고, 칼슘 가동화 연구에 사용하였다.
3) 혈소판 풍부 혈장 (PRP)의 제조
인간 혈액을 3.8% 시트르산나트륨 중에 혈액 9 ml당 1 ml의 비로 수집하고, 소르발(Sorvall)® RT6000B 원심분리기에서 실온 (RT)에서 15분 동안 900 분당 회전수 (rpm)에서 원심분리하였다. PRP를 수집하고, 응집 검정에 사용하였다. 샘플에 1 유닛/ml의 최종 농도의 재조합 히루딘인 레플루단(Refludan) (뉴저지주 웨인 소재의 버렉스 랩스(Berlex Labs))을 첨가하여, 잔류 알파-트롬빈 오염에 의해 유발된 PAR1 활성화를 선택적으로 방지하였다. 남아있는 혈액 샘플을 실온에서 5분 동안 2500 rpm에서 원심분리하여 혈소판-부족 혈장 (PPP)을 수집하였다.
4) 세척된 혈소판 (WP)의 제조
인간 혈액을 ACD (85 mM 시트르산삼나트륨, 78 mM 시트르산, 110 mM D-글루코스, pH 4.4) 중에 혈액 10 ml당 1.4 ml의 비로 수집하였다. PRP는 14분 동안 170 g에서의 원심분리에 의해 단리하고, 혈소판을 추가로 6분 동안 1300 g에서의 원심분리에 의해 펠릿화하였다. 혈소판을 1 mg/ml 소 혈청 알부민 함유 10 ml ACD로 1회 세척하였다. 혈소판을 타이로드(Tyrode) 완충제 (137 mM NaCl, 2 mM KCl, 1.0 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 5 mM 글루코스, 20 mM HEPES pH 7.4) 중에 ~2.5X108개/ml로 재현탁시켰다.
PAR4-발현 HEK293 세포에서의 FLIPR 검정
HEK293 세포에서의 FLIPR-기반 칼슘 가동화 검정을, PAR4 길항작용, 효능작용, 및 PAR1에 대한 선택성을 측정하기 위해 사용하였다. 본 발명의 PAR4 길항제의 활성을 PAR4 발현 세포에서, H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2-유발 세포내 칼슘 가동화를 모니터링함으로써 시험하였다. 효능제 활성 및 PAR1 길항제 활성에 대한 카운터 스크린을 또한 수행하였다. 요약하면, PAR1/PAR4-발현 HEK293 세포를 10% 열-불활성화 FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신, 10 μg/mL 블라스티시딘, 및 100 μg/mL 제오신(Zeocin) 함유 DMEM (뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재의 라이프 테크놀로지(Life Technology)) 중에서 5% CO2 하에 37℃에서 성장시켰다. 실험 전에, 세포를 흑색 384-웰 퓨어코트 아민(Purecoat Amine) 투명 바닥 플레이트 (캘리포니아주 산호세 소재의 벡톤 디킨슨 바이오사이언시스(Becton Dickinson Biosciences))에 30 μL 성장 배지 중 10,000개 세포/웰로 밤새 플레이팅하고, 가습 챔버 내에서 5% CO2 하에 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 화합물 첨가 전에, 세포 배지를 40 μL의 1X 칼슘 및 마그네슘-함유 행크(Hank) 평형 염수 용액 (HBSS) (20 mM HEPES 포함) 및 1:1000 희석된 형광 칼슘 지시약 (메릴랜드주 게이더스버그 소재의 코덱스 바이오솔루션즈(Codex Biosolutions))으로 대체하였다. 37℃에서의 30분 인큐베이션 기간 및 추가의 30분 인큐베이션 및 실온에서의 평형화 기간 후, 20 μL의 시험 화합물 (1X HBSS 완충제로 희석됨)을 다양한 농도로 0.17%의 디메틸 술폭시드 (DMSO) 최종 농도로 첨가하였다. 기능적 약물 스크리닝 시스템(Functional Drug Screening System) (FDSS, 일본 소재의 하마마츠(Hamamatsu))을 사용하여 형광 강도에서의 변화를 측정하여, 효능제 활성을 결정하였다. 이어서, 세포를 실온에서 30분 동안 인큐베이션하고, 이어서 길항제 활성 측정을 위해 20 μL의 효능제 펩티드를 첨가하였다. PAR4 효능제 펩티드 (H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2) 및 PAR1 효능제 펩티드 (SFFLRR)를 상용적으로 시험하여 검정 시 EC50 값에서의 적당한 반응을 보장하였다 (PAR4 효능제 펩티드의 경우에는 ~5 μM 및 PAR1 효능제 펩티드의 경우에는 ~2 μM). 화합물 효력을 11-포인트 농도-반응 곡선으로부터 유도하였다.
감마 트롬빈 유발 혈소판 응집 검정
본 발명의 화합물이 감마-트롬빈에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제하는 능력을 96-웰 마이크로플레이트 응집 검정 포맷으로 시험하였다. 요약하면, 90 μL의 PRP 또는 세척된 혈소판을 3-배 연속 희석된 시험 화합물과 함께 37℃에서 5분 동안 예비인큐베이션하였으며, 이를 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중 100-배 원액으로서 제조하였다. 응집을 10 μL의 감마-트롬빈 (버몬트주 에섹스 정션 소재의 헤마톨로직 테크놀로지스, 인크.(Haematologic Technologies, Inc.))을 50-100 nM 최종 농도로 첨가함으로써 개시하였으며, 이를 80% 혈소판 응집이 달성되도록 매일 적정하였다. 이어서, 플레이트를 37℃에서 스펙트라맥스(SpectraMax)® 플러스 플레이트 판독기 (몰레큘라 디바이시스)에 넣었다. 혈소판 응집을 동적 분석 모드를 사용하여 파장 405 nm에서 모니터링하였다. 1차 데이터 수집 시점 전에, 플레이트를 10초 동안 진탕하여 철저히 혼합되도록 하였다. 후속적으로, 데이터를 최대 총 7분 동안 10초마다 수집하였다. 데이터를 소프트맥스(SoftMax)® 5.4.1 소프트웨어를 사용하여 수집하고, 분석을 위해 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)로 내보냈다. 효능제 단독에 의해 75% 혈소판 활성화를 달성한 시점에서의 광학 밀도 (OD) 값들을 분석을 위해 사용하였다. 어떠한 처리도 없는 PRP 샘플로부터의 OD 값은 OD최대로서 기능하고, 혈소판을 함유하지 않는 PPP 샘플로부터의 OD 값은 OD최소로서 기능하였다. 혈소판 응집의 억제 (IPA)를 수학식: % IPA= (100-100*[OD화합물 - OD최소] / [OD최대 - OD최소])에 기초하여 계산하였다. 시험 화합물의 IC50 값을 32 비트 엑셀(Excel)® 버전 2 빌드 30용 XLfit (아이디 비지니스 솔루션즈 리미티드(ID Business Solutions Limited))을 사용하여 % IPA 값들을 1-부위 농도 반응 방정식: Y=A+(B-A)/{1+(C/X)^D]}에 피팅함으로써 계산하였다.
또한 응집 검정을 사용하여, PAR1의 경우에는 SFFLRR, 콜라겐 수용체의 경우에는 콜라겐 (펜실베니아주 하버타운 소재의 크로노-로그(Chrono-Log)), P2Y1 및 P2Y12의 경우 ADP, 및 트롬복산 수용체의 경우에는 U46619 (미시간주 앤 아버 소재의 케이만 케미칼(Cayman Chemical))를 사용함으로써 다른 혈소판 수용체에 대한 화합물의 선택성을 시험하였다.
알파-트롬빈 유발 혈소판 응집 검정
PAR4 길항제가 알파-트롬빈에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제하는 능력을 인간의 세척된 혈소판을 사용하여 시험할 수 있었다. 길항제를 세척된 혈소판과 함께 20분 동안 예비인큐베이션하였다. 응집을, 교반 속도 1000 rpm에서 1.5 nM 알파-트롬빈 (버몬트주 에섹스 정션 소재의 헤마톨로직 테크놀로지스)을 세척된 혈소판 300 μl에 첨가함으로써 개시하였다. 혈소판 응집을 광학 응집측정기 (펜실베니아주 하버타운 소재의 크로노-로그)를 사용하여 모니터링하고, 6분에서의 곡선하 면적 (AUC)을 측정하였다. 비히클 대조군을 0% 억제로서 사용하여 IC50 값을 계산하였다.
조직 인자-유발 혈소판 응집 검정
PAR1 또는 PAR4 길항제가 내인성 트롬빈에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제하는 능력을 조직 인자 유발 응집 검정으로 시험할 수 있었다. 응집을 CaCl2 및 재조합 인간 조직 인자의 첨가에 의해 개시하였으며, 이는 혈장에서의 응고 경로의 활성화를 통해 트롬빈의 생성을 유발하였다. 항응고제 예컨대 옥수수 트립신 억제제 (버몬트주 에섹스 정션 소재의 헤마톨로직 테크놀로지스) 50 μg/ml 및 페파블록(PEFABLOC)® FG (코네티컷주 노워크 소재의 센터켐(Centerchem))를 또한 연구 시간 도중에 피브린 응괴 형성을 방지하기 위해 샘플에 첨가하였다. 혈소판 응집을 광학 응집측정기 또는 임피던스 응집측정기를 포함한 표준 기기를 사용하여 모니터링하였다.
시노몰구스 원숭이 전해질 손상-유발 경동맥 혈전증 모델
건강한 시노몰구스 원숭이를 연구에 사용하였다. 이들 원숭이를 다른 약동학적 및 약역학적 연구로부터 퇴거시켰으며, 적어도 4-주 휴약 기간을 가졌다. 연구일에, 화합물 또는 비히클을 실험 1 내지 2시간 전에 경구로 투여하였다. 이어서, 정맥내 카테터의 설치를 용이하게 하기 위해, 원숭이를 0.2 mg/kg 아트로핀, 5 mg/kg 텔라졸(TELAZOL) (틸레타민/졸라제팜) 및 0.1 mg/kg 히드로모르폰의 근육내 투여에 의해 진정시켰다. 탈수를 방지하기 위한 유체 투여를 위해, 정맥내 카테터를 좌측 요측피 정맥에 설치하였다. 이어서, 동물에게 흡입 마취제, 이소플루란 (효과적이도록 1-5%) 및 산소를 투여하고, 환기시키고, 체온을 37℃로 유지하기 위해 항온으로 제어된 가열 패드 상에 두었다. 전신 마취를 흡입용 이소플루란 및 산소를 사용하여 외과적 수준으로 유지하였다. 혈압 및 심박수를 기록하기 위해, 좌측 상완 동맥에 캐뉼라를 삽입하였다. 혈압 및 심박수를 모니터링하여 정상 활력 징후를 유지시켰다. 원숭이에서의 경동맥 혈전증 모델은 웡(Wong) 등 (Wong, P.C. et al., "Nonpeptide factor Xa inhibitors: II. Antithrombotic evaluation in a rabbit model of electrically induced carotid artery thrombosis", J. Pharmacol. Exp. Ther., 295:212-218 (2002))에 의해 기재된 바와 같은 토끼 동맥 혈전증 모델에 기초하였다. 원숭이 혈전증 모델은 웡 등에 의해 최근에 기재된 바 있다 (Wong, P.C. et al., "The P2Y1 receptor antagonist MRS2500 prevents carotid artery thrombosis in cynomolgus monkeys", J. Thromb. Thrombolysis, 41:514-521 (2016)). 혈전증을, 외부 스테인레스-스틸 양극성 전극을 사용하여 10 mA에서 5분 동안 경동맥을 전기 자극함으로써 유발하였다. 경동맥 혈류를 적절한 크기의 트랜소닉(TRANSONIC) 유량 프로브 및 트랜소닉 혈관주위 혈류계 (TS420 모델, 뉴욕주 이타카 소재의 트랜소닉 시스템즈 인크.(Transonic Systems Inc.))로 측정하였다. 이를 90-분 기간에 걸쳐 연속적으로 기록하여 혈전증-유발 폐쇄를 모니터링하였다. 통합 경동맥 혈류를 유량-시간 곡선하 면적에 의해 측정하였다. 이를, 대조군 혈류를 90분 동안 연속적으로 모니터링한 경우에 생성된 총 대조군 경동맥 혈류의 퍼센트로서 표현하였으다. 추가로, 손상된 동맥으로부터의 혈전을 분리하고, 칭량지 상에 2회 블롯팅하여 잔류 유체를 제거하고, 칭량하였다.
하기 표는 PAR4 FLIPR 검정으로 시험된 본 발명의 다양한 화합물을 사용하여 수득된 결과를 제시한다.
표
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
표에서의 데이터 값들은 2개의 유효 숫자로 보고되어 있다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법을 사용하여, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인지하는 바와 같은 그의 변경에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 방법을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 반응 혼합은 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 변환을 실시하기에 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행된다. 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자는, 분자 상에 존재하는 관능기가 제안된 변환과 부합해야 함을 이해할 것이다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해 합성 단계의 순서를 변형하거나, 또는 하나의 특정한 공정 반응식을 또 다른 공정 반응식에 비해 선택하는 것에 대한 판단을 필요로 할 것이다.
또한, 본 분야의 임의의 합성 경로의 계획 시의 또 다른 주요 고려사항은 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호에 사용되는 보호기의 신중한 선택인 것으로 인식될 것이다. 숙련된 진료의에게 다수의 대안을 설명하고 있는 권위있는 저술서는 문헌 [Wuts et al. (Greene's Protective Groups In Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006)]이다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 제시된 화학식 Ib의 아릴보론산과 할라이드 R3-X의 팔라듐 촉매된 교차 커플링에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00022
화학식 Ia 및 Ib의 퀴녹살린의 위치특이적 합성은 반응식 2에 제시되어 있다. 보호된 오르토-니트로 아닐린 Ie를 메틸 브로모아세테이트와 알킬화시켜 화합물 If를 생성시킨다. 화합물 If의 탈보호 및 화합물 Ig의 환원은 고리화를 개시하여 화합물 Ih를 생성시킨다. 화합물 Ih를 화학식 Ii의 퀴녹살린-2-온으로 산화시킬 수 있으며, 이를 옥소인 할라이드를 사용하여 중간체 Ij로 전환시킬 수 있다. 화합물 Ij 내의 할라이드를 R1 기를 함유하는 친핵체로 대체하여 화합물 Ia를 생성시킬 수 있고, 화학식 Ia의 화합물을 스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 반응을 통해 화학식 Ib의 상응하는 보론산으로 전환시킬 수 있다. 또한, 중간체 Ii를 염기 예컨대 K2CO3의 존재 하의 소듐 클로로디플루오로아세테이트와의 축합 반응에 의해 Ik로 전환시킬 수 있다. 디플루오로알콕시 기를 R1 기를 함유하는 친핵체로 대체하여 화합물 Ia를 생성시킬 수 있다.
반응식 2
Figure pct00023
2-할로 벤조티아졸 XXI의 합성은 반응식 3에 제시되어 있다. 적절하게 치환된 아닐린 XIX로 시작하여, 티오시아네이트의 첨가 및 산화성 고리화를 통해 2-아미노 벤조티아졸 XX을 형성시킨다. 후속 샌드마이어(Sandmeyer) 화학을 사용하여 목적 2-할로 벤조티아졸 XXI을 생성시킨다. 해당 XXI을 사용하여, 구조 XXIIa를 갖는 화학식 I의 다양한 화합물을, 보론산 Ib와 함께 스즈키 교차-커플링을 통해 제조한다. 비시클릭 벤조티아졸 이외의 R3 기를 함유하는 화합물의 제조를 위한 중간체는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 제조될 수 있으며, 반응식 3에 제시된 바와 같은 교차 커플링 화학을 통해 혼입될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00024
시스-2-할로 벤조티아졸 시클릭 디올 중간체의 합성은 반응식 3에 제시되어 있다. 적절하게 치환된 2-할로벤조티아졸을 시클릭 알파-할로 케톤과 반응시키는 것으로 시작하여, 시클릭 케톤을 형성시키고, 이를 L-셀렉트리드(Selectride)에 의해 시스-히드록시 시클릭 에테르 중간체로 환원시킨다.
반응식 3
Figure pct00025
트랜스-2-할로 벤조티아졸 시클릭 디올 중간체의 합성은 반응식 4에 제시되어 있다. 적절하게 치환된 2-할로벤조티아졸을 시클릭 에폭시드 IVb와 반응시키는 것으로 시작하여, 트랜스-히드록시 에테르 중간체 IVc를 형성시킨다.
반응식 4
Figure pct00026
일부 예시적인 화합물의 합성은 반응식 5에 제시되어 있다. 적절한 시클릭 디올 중간체 Va 및 붕소 중간체 Vb로 시작하여, Pd 촉매된 교차-커플링은 비아릴 중간체 Vc를 생성시킨다. 이들 화합물을 포스겐과 반응시켜 클로로포르메이트 Vd를 형성시키고, 이를 아민과 반응시킴으로써 카르바메이트 Ve로 전환시킨다.
반응식 5
Figure pct00027
상기 반응식에 기재된 "R" 기는 예시적 목적을 위한 것이며, 반드시 다른 곳에 기재 및 청구된 "R" 기에 상응하는 것은 아니다.
일반적 방법
달리 나타낸 경우를 제외하고는, 하기 방법이 예시된 실시예에 사용되었다.
생성물은, 하기 방법 중 하나를 사용하여 디스커버리(Discovery) VP 소프트웨어 구동 시마즈(Shimadzu) 분석용 HPLC 시스템 상에서 수행된 역상 분석용 HPLC에 의해 분석되었다:
방법 A: 페노메넥스(PHENOMENEX)® 루나(Luna) C18 칼럼 (4.6 x 50 mm 또는 4.6 x 75 mm), 4 mL/분으로 100% A에서 100% B까지의 2, 4 또는 8분 구배로 용리시킴 (A: 10% 메탄올, 89.9% 물, 0.1% TFA; B: 10% 물, 89.9% 메탄올, 0.1% TFA, UV 220 nm).
방법 B: 페노메넥스® 루나 C18 칼럼 (4.6 x 50 mm), 4 mL/분으로 100% A에서 100% B까지의 4분 구배로 용리시킴 (A: 10% 아세토니트릴, 89.9% 물, 0.1% TFA; B: 10% 물, 89.9% 아세토니트릴, 0.1% TFA, UV 220 nm).
방법 C: 페노메넥스® 루나 C18 칼럼 (4.6 x 50 mm 또는 4.6 x 75 mm), 4 mL/분으로 100% A에서 100% B까지의 2, 4 또는 8분 구배로 용리시킴 (A: 10% 메탄올, 89.9% 물, 0.1% H3PO4; B: 10% 물, 89.9% 메탄올, 0.1% H3PO4, UV 220 nm).
방법 D: 페노메넥스® 루나 C18 칼럼 (4.6 x 50 mm 또는 4.6 x 75 mm), 4 mL/분으로 100% A에서 100% B까지의 2, 4 또는 8분 구배로 용리시킴 (A: 10% 메탄올, 89.9% 물, 0.1% NH4OAc; B: 10% 물, 89.9% 메탄올, 0.1% NH4OAc, UV 220 nm).
방법 E: BEH C18 2.1x50mm; A: 물 + 0.05% TFA; B: 아세토니트릴 + 0.05% TFA; 파장 220 nm; 유량 0.8 mL/분; 1분에 0% B에서 100% B까지, 구배 시간 1.5분.
방법 F: BEH C18 2.1x50mm; A: 물 + 0.05% TFA; B: 아세토니트릴 + 0.05% TFA; 파장 220 nm; 유량 0.8 mL/분; 1분에 0% B에서 50% B까지, 구배 시간 1.5분.
방법 G: BEH C18 2.1x50mm; A: 물 + 0.05% TFA; B: 아세토니트릴 + 0.05% TFA; 파장 220 nm; 유량 0.8 mL/분; 1분에 50% B에서 100% B까지, 구배 시간 1.5분.
역상 정제용 HPLC는, 하기 방법 중 하나를 사용하여 디스커버리 VP 소프트웨어 구동 시마즈 정제용 HPLC 시스템을 사용하여 수행되었다.
방법 A: 페노메넥스® 악시아(Axia) 루나 5 μM C18 30 x 75 mm 칼럼과, 40 mL/분으로 100% A에서 100% B까지의 10분 구배 (A: 10% 아세토니트릴, 89.9% 물, 0.1% TFA; B: 10% 물, 89.9% 아세토니트릴, 0.1% TFA, UV 220 nm).
방법 B: YMC 선파이어(Sunfire) 5 μM C18 30 x 100 mm 칼럼과, 40 mL/분으로 100% A에서 100% B까지의 10분 구배 (A: 10% 메탄올, 89.9% 물, 0.1% TFA; B: 10% 물, 89.9% 메탄올, 0.1% TFA, UV 220 nm).
방법 C: 엑스브리지(XBridge) C18, 19 x 200 mm 칼럼, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 유량: 20 mL/분.
방법 D: 워터스(Waters) 엑스브리지 C18, 19 x 100 mm 칼럼, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 유량: 20 mL/분.
방법 E: 페노메넥스® 루나 5 μM C18 30 x 100 mm 칼럼과, 40 mL/분으로 100% A에서 100% B까지의 10분 구배 (A: 10% 아세토니트릴, 89.9% 물, 0.1% TFA; B: 10% 물, 89.9% 아세토니트릴, 0.1% TFA, UV 220 nm).
방법 F: 페노메넥스® 루나 5 μM C18 30 x 100 mm 칼럼과, 40 mL/분으로 100% A에서 100% B까지의 10분 구배 (A: 10% 메탄올, 89.9% 물, 0.1% TFA; B: 10% 물, 89.9% 메탄올, 0.1% TFA, UV 220 nm).
방법 G: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 포름산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 포름산 포함; 유량: 20 mL/분.
LCMS 크로마토그램은, 하기를 사용하여 매스링스(MassLynx) 버전 3.5 소프트웨어 구동 워터스 ZQ 질량 분광계와 커플링된 디스커버리 VP 소프트웨어 구동 시마즈 HPLC 시스템 상에서 수득되었다:
방법 A: 용매 A (10% 아세토니트릴, 90% 물, 0.1%의 TFA) 및 용매 B (90% 아세토니트릴, 10% 물, 0.1%의 TFA)를 사용하는 선형 구배; 2분에 걸쳐 0-100%의 용매 B, 이어서 1분에 걸쳐 100%의 용매 B. 칼럼: 페노메넥스® 루나 3u C18(2) (2.0 x 30 mm). 유량은 5 ml/분이었다. 또한, UV 검출은 220 nm로 설정되었다. LC 칼럼은 실온으로 유지되었다.
방법 B: 용매 A (10% 메탄올, 90% 물, 0.1%의 TFA) 및 용매 B (90% 메탄올, 10% 물, 0.1%의 TFA)를 사용하는 선형 구배; 4분에 걸쳐 0-100%의 용매 B, 이어서 1분에 걸쳐 100%의 용매 B. 칼럼: 페노메넥스® 루나 5u C18 (4.5 x 30 mm). 유량은 4 ml/분이었다. 또한, UV 검출은 220 nm로 설정되었다. LC 칼럼은 실온으로 유지되었다.
방법 C: 용매 A (10% 메탄올, 90% 물, 0.1%의 TFA) 및 용매 B (90% 메탄올, 10% 물, 0.1%의 TFA)를 사용하는 선형 구배; 2분에 걸쳐 0-100%의 용매 B, 이어서 1분에 걸쳐 100%의 용매 B. 칼럼: 페노메넥스® 루나 3u C18(2) (2.0 x 30 mm). 유량은 1 ml/분이었다. 또한, UV 검출은 220 nm로 설정되었다. LC 칼럼은 실온으로 유지되었다.
방법 D: 용매 A (10% 메탄올, 90% 물, 0.1%의 TFA) 및 용매 B (90% 메탄올, 10% 물, 0.1%의 TFA)를 사용하는 선형 구배; 2분에 걸쳐 0-100%의 용매 B, 이어서 1분에 걸쳐 100%의 용매 B. 칼럼: 페노메넥스® 루나 3u C18(2) (4.5 x 30 mm). 유량은 5 ml/분이었다. 또한, UV 검출은 220 nm로 설정되었다. LC 칼럼은 실온으로 유지되었다.
방법 E: 8분 실행에서 물 중 30-95% 아세토니트릴, 0.1% TFA 포함, 워터스 엑스브리지 4.6x50mm 5 um C18, 유량은 1.2 mL/분이고, UV 검출은 220 nm로 설정되었다. LC 칼럼은 실온으로 유지되었다.
방법 F: 10분 실행에서 물 중 10-95% 메탄올, 0.1% TFA, 페노메넥스® 오닉스 모노리식 4.6x100mm 5 um C18, 유량 2.0 mL/mL 및 UV 검출은 220 nm로 설정되었다. LC 칼럼은 실온으로 유지되었다.
방법 G: 6분 실행에서 물 중 5-95% 아세토니트릴, 10mM의 개질제, 워터스 엑스브리지 2.1x50mm 5 um C18, 유량 1.0 mL/분 및 UV 검출은 220 nm로 설정되었다. LC 칼럼은 실온으로 유지되었다.
방법 H: BEH C18 2.1x50mm; A: 물 + 0.05% TFA; B: 아세토니트릴 + 0.05% TFA; 파장 220 nm; 유량 0.8 mL/분; 구배 시간 1.5분; 2에서 98% B.
방법 I: BEH C18 2.1x50mm; A: 물 + 0.05% TFA; B: 아세토니트릴 + 0.05% TFA; 파장 220 nm; 유량 0.8 mL/분; 구배 시간 1.5분; 2에서 52% B.
방법 J: BEH C18 2.1x50mm; A: 물 + 0.05% TFA; B: 아세토니트릴 + 0.05% TFA; 파장 220 nm; 유량 0.8 mL/분; 구배 시간 1.5분; 48에서 98% B.
방법 K: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
방법 L: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
추가로, 하기 직교성(orthogonal) HPLC 조건이 화합물의 순도를 확인하기 위해 사용되었다:
방법 A: 2회의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 용매 A (5% 아세토니트릴, 95% 물, 0.05% TFA) 및 용매 B (95% 아세토니트릴, 5% 물, 0.05% TFA)를 사용하는 선형 구배; 10분에 걸쳐 10-100%의 용매 B, 이어서 5분에 걸쳐 100%의 용매 B. 칼럼: 선파이어 C18 3.5um (4.6 x 150 mm). 유량은 2 ml/분이었다. 또한, UV 검출은 220 nm로 설정되었다. LC 칼럼은 실온으로 유지되었다. 주입 2 조건: 용매 A (5% 아세토니트릴, 95% 물, 0.05% TFA) 및 용매 B (95% 아세토니트릴, 5% 물, 0.05% TFA)를 사용하는 선형 구배; 10분에 걸쳐 10-100%의 용매 B, 이어서 5분에 걸쳐 100%의 용매 B. 칼럼: 엑스브리지 페닐 3.5um (4.6 x 150 mm). 유량은 2 ml/분이었다. 또한, UV 검출은 220 nm로 설정되었다. LC 칼럼은 실온으로 유지되었다.
방법 B: 2회의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법을 사용하여, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인지하는 바와 같은 그의 변경에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 방법을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 반응 혼합은 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 변환을 실시하기에 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행된다. 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자는, 분자 상에 존재하는 관능기가 제안된 변환과 부합해야 함을 이해할 것이다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해 합성 단계의 순서를 변형하거나, 또는 하나의 특정한 공정 반응식을 또 다른 공정 반응식에 비해 선택하는 것에 대한 판단을 필요로 할 것이다.
또한, 본 분야의 임의의 합성 경로의 계획 시의 또 다른 주요 고려사항은 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호에 사용되는 보호기의 신중한 선택인 것으로 인식될 것이다. 숙련된 진료의에게 다수의 대안을 설명하고 있는 권위있는 저술서는 문헌 [Wuts et al. (Greene's Protective Groups In Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006)]이다.
중간체 I-01
rac-시스-2-((2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로펜탄올
Figure pct00028
중간체 I-01A: 2-((2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로펜타논
Figure pct00029
DMF (2 mL) 중 2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-올 (168 mg, 0.677 mmol) (중간체 I-19), 2-클로로시클로펜타논 (120 mg, 1.016 mmol), 및 탄산칼륨 (187 mg, 1.354 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 (24g) 상에 로딩하고, 0-100% EtOAc/헥산 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 수집하고, 용매를 제거하여 2-((2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로펜타논 (208 mg, 0.630 mmol, 93% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 4.67 - 4.60 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 2.27 - 2.10 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 1 H); 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -131.79 (s, 1 F); LC-MS: 방법 H, RT = 0.90분, MS (ESI) m/z: 330.0 및 332.0 (M+H)+.
중간체 I-01:
중간체 I-01A (578 mg, 1.751 mmol)를 THF (10 mL) 중에 용해시키고, N2 하에 -78℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 L-셀렉트리드 (2.101 mL, 2.101 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 수성 수산화나트륨 (수성, 2N) 14 방울 및 35% 과산화수소 10 방울을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 잔류 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (12 g 사이즈 칼럼, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 4.45 - 4.38 (m, 1 H), 3.99 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 2.23 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 2.11 - 1.91 (m, 2H), 1.84 - 1.64 (m, 4H), 1.50 - 1.34 (m, 2H); 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -131.68 (s, 1 F); LC-MS: 방법 H, RT = 0.94분, MS (ESI) m/z: 332.0 및 334.1 (M+H)+.
중간체 I-02
rac-시스-2-((2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로헥산올
Figure pct00030
중간체 I-02A: 2-((2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로헥사논
Figure pct00031
중간체 I-02A (1.1 g, 3.2mmol, 80% 수율)를 I-01A에 대해 기재된 절차를 통해 2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-올 (1.0 g, 4.03 mmol) (I-19) 및 2-클로로시클로헥사논 (1.069 g, 8.06 mmol)으로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.70 (1 H, d, J=11.00 Hz), 7.31 (1 H, d, J=7.70 Hz), 4.67 (1 H, dd, J=9.68, 5.28 Hz), 2.59 - 2.72 (1 H, m), 2.41 (2 H, dd, J=10.56, 4.84 Hz), 1.98 - 2.23 (3 H, m), 1.68 - 1.93 (2 H, m); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ ppm -131.73 (1 F, s); LC-MS: 방법 H, RT = 1.04분, MS (ESI) m/z: 343.9 및 345.9 (M+H)+.
중간체 I-02:
중간체 I-02 (201 mg, 0.581 mmol, 95% 수율)를 I-01에 대한 것과 동일한 절차를 통해 I-02A로부터 황색 고체로서 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J=10.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 4.44 - 4.35 (m, 1 H), 3.97 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 2.21 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 2.10 - 1.87 (m, 2H), 1.81 - 1.62 (m, 4H), 1.49 - 1.32 (m, 2H); 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -131.68 (s, 1 F). LC-MS: 방법 H, RT = 0.94분, MS (ESI) m/z: 346.0 및 348.1 (M+H)+.
중간체 I-03
rac-트랜스-2-((2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로펜탄올
Figure pct00032
I-19 (100 mg, 0.403 mmol) 및 6-옥사비시클로[3.1.0]헥산 (1 mL, 0.403 mmol)을 바이알 내에서 혼합하였다. K2CO3 (55.7 mg, 0.403 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 다음 날에, 반응물을 EtOAc 30 mL 및 물 20 mL를 첨가함으로써 희석하였다. 분리한 후, 수성 층을 EtOAc (15 mL x2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (24g 실리카 겔 칼럼, 0-100% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하였다. 용매를 제거하여 I-03 (48.5 mg, 0.146 mmol, 36.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 4.61 - 4.54 (m, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 2.30 - 2.09 (m, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 3H), 1.76 - 1.63 (m, 2H); 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -132.68 (s, 1 F); LC-MS: 방법 H, RT = 0.98분, MS (ESI) m/z: 332.0 및 334.0 (M+H)+.
중간체 I-04
rac-시스-2-((2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-4,4-디플루오로시클로헥산올
Figure pct00033
중간체 I-04A: 2-브로모-4,4-디플루오로시클로헥사논
Figure pct00034
4,4-디플루오로시클로헥사논 (5 g, 37.3 mmol)을 CHCl3 (60 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. CHCl3 (30 mL) 중 Br2 (2.017 ml, 39.1 mmol)를 반응 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC에 의해 추적하였다 (10분 내에, 브로민의 색이 사라지고, 반응물이 투명한 황색 용액으로 변하였음). 이어서, 포화 NaHCO3 (수성) 용액을 버블이 생성되지 않을 때까지 교반하면서 반응물에 천천히 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 황색 오일로서의 I-04A (8.40 g, 39.4 mmol, 106% 수율)로 농축시켰다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.70 (dd, J=11.1, 6.3 Hz, 1 H), 3.09 - 2.94 (m, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 2.74 - 2.55 (m, 2H), 2.52 - 2.22 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ ppm -101.01 -94.88 (2F, m)
중간체 I-04B: 2-((2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-4,4-디플루오로시클로헥사논
Figure pct00035
I-04A (2.061 g, 9.67 mmol)를 무수 DMF (10 mL) 중 2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-올 (1.2 g, 4.84 mmol) (중간체 I-19)과 혼합하였다. K2CO3 (1.003 g, 7.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. LC/MS는 소량의 출발 물질이 남아있음을 나타내었다. 추가로 0.4 당량의 2-브로모-4,4-디플루오로시클로헥사논 (0.412 g, 1.935 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 50 mL 및 물 30 mL를 첨가함으로써 희석하였다. 분리한 후, 수성 층을 EtOAc 30 mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (80) 칼럼에 첨가하고, 0-100% EtOAc/헥산으로 용리시켰다. 용매를 목적 분획으로부터 제거하여 I-04B (1.81 g, 4.76 mmol, 98% 수율)를 생성물로서 수득하였다.
LC-MS: 방법 H, RT = 1.02분, MS (ESI) m/z: 380.0 및 382.0 (M+H)+.
중간체 I-04:
I-04B를 무수 THF (100 mL) 중에 용해시키고, N2 하에 -78℃로 냉각시켰다. L-셀렉트리드 (16.79 mL, THF 중 16.79 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 반응물을 실온으로 천천히 가온하였다. 그와 동시에, NaOH (수성, 2N) 40 방울을 반응물에 적가하고, 이어서 35% H2O2(수성) 20 방울을 적가하였다. 이어서, EtOAc 100 mL, 및 포화 NH4Cl (수성) 50 mL를 반응물에 첨가하였다. 분리한 후, 수성 층을 EtOAc (50 mL x2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (220g) 칼럼에 첨가하고, 0-100% EtOAc/헥산 구배로 용리시켰다. 용매를 목적 분획으로부터 제거하여 I-04 (4.8 g, 12.56 mmol, 79% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (1 H, d, J=10.78 Hz), 7.45 (1 H, d, J=7.48 Hz), 4.41 (1 H, m), 4.21 - 4.28 (1 H, m), 4.05 - 4.18 (1 H, m), 2.36 - 2.52 (2 H, m), 2.13 (2 H, s), 1.85 - 2.04 (1 H, m), 1.64 - 1.81 (1 H, m); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ ppm -108.38에서 -84.16 (2 F, m), -131.47 (1 F, s); LC-MS: 방법 H, RT = 0.99분, MS (ESI) m/z: 381.9 및 384.0 (M+H)+.
중간체 I-05
(1R,2S)-2-((2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-4,4-디플루오로시클로헥산올
Figure pct00036
중간체 I-06
(1S,2R)-2-((2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-4,4-디플루오로시클로헥산올
Figure pct00037
중간체 I-04 (686 mg, 1.8 mmol)를 키랄 SFC (초임계 유체 크로마토그래피)에 의해 분리하여, I-05 (170 mg, 24.8%, 피크 2, 체류 시간: 9.53분, >99% ee) 및 I-06 (165 mg, 24%, 피크 1, 체류 시간: 7.96분, >99% ee)을 수득하였다: 칼럼: 키랄셀(Chiralcel) OJ-H, 30 x 250 mm, 5 마이크로미터; 이동상: 20% MeOH / 80% CO2; 유량 조건: 100 mL/분, 150 Bar, 40℃, 검출기 파장: 220 nm; 주입 세부사항: 0.6 mL, MeOH 중 ~27 mg/ml. I-06의 절대 입체화학을 X선 결정학에 의해, 플랙(Flack) 방법을 사용하여 이상(anomalous) 분산 신호로부터 할당하였다.
중간체 I-07
rac-시스-2-((2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로부탄올
Figure pct00038
중간체 I-07A: 2-브로모시클로부타논
Figure pct00039
시클로부타논 (3.0 g, 42.8 mmol)을 CHCl3 (60 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, CHCl3 (40 mL) 중 Br2 (2.205 mL, 42.8 mmol)를 적가하였다. 첨가한 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날에, 포화 NaHCO3 30 mL를 천천히 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다 (5.9g, 39.5 mmol, 95% 수율).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.07 - 4.94 (m, 1 H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 2.74 (m, 1 H), 2.31 - 2.19 (m, 1 H).
중간체 I-07B: 2-((2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로부타논
Figure pct00040
I-07B (0.810 g, 2.56 mmol, 63.6% 수율)를 I-04B에 대해 기재된 절차를 통해 I-07A 및 I-19로부터 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 5.47 - 5.19 (m, 1 H), 2.99 (d, J=10.3 Hz, 2H), 2.75 - 2.60 (m, 1 H), 2.39 - 2.28 (m, 1 H); 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -132.29 (s, 1 F); LC-MS: 방법 H, RT = 0.97분, MS (ESI) m/z: 316.0 및 317.8 (M+H)+.
중간체 I-07:
중간체 I-07 (0.54 g, 1.697 mmol, 66.2% 수율)을 I-04에 대해 기재된 절차를 통해 I-07B (0.81 g, 2.56 mmol)로부터 백색 고체로서 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 4.86 - 4.75 (m, 1 H), 4.61 - 4.49 (m, 1 H), 2.66 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 2H); 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -132.86 (s, 1 F); LC-MS: 방법 H, RT = 0.90분, MS (ESI) m/z: 318.0 및 320.0 (M+H)+.
중간체 I-08
시스-2-((2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로부탄올 거울상이성질체 1
Figure pct00041
중간체 I-09
시스-2-((2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로부탄올 거울상이성질체 2
Figure pct00042
I-07 (740 mg, 1.8 mmol)을 SFC에 의해 분리하여, I-08 (피크 1, 243 mg, 33%, 체류 시간: 8.38분, >99% ee) 및 I-09 (피크 2, 261 mg, 35%, 체류 시간: 13.14분, >99% ee)를 수득하였다: 칼럼: 키랄셀 AD-H, 30 x 250 mm, 5 마이크로미터; 이동상: 20% MeOH / 80% CO2; 유량 조건: 85 mL/분, 150 Bar, 40℃; 검출기 파장: 220 nm; 주입 세부사항: 1 mL, MeOH/ACN 4:1 중 35 mg/mL.
중간체 I-10
rac-시스-2-((2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-4,4-디플루오로시클로펜탄올
Figure pct00043
중간체 I-10A: (시클로펜트-3-엔-1-일옥시)트리이소프로필실란
Figure pct00044
시클로펜트-3-엔올 (2.1 g, 24.97 mmol)을 CH2Cl2 (30 mL) 중에 용해시켰다. TIPS-Cl (10.58 mL, 49.9 mmol)을 첨가하고, 이어서 이미다졸 (3.40 g, 49.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과하고, 소량의 DCM으로 세척하였다. 유기 용액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔 칼럼, 0-50% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하였다. 용매를 제거하여 (시클로펜트-3-엔-1-일옥시)트리이소프로필실란 (4.92 g, 20.46 mmol, 82% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 5.67 (2 H, s), 4.63 (1 H, t, J=3.63 Hz), 2.62 (2 H, dd, J=14.97, 6.82 Hz), 2.20 - 2.45 (2 H, m), 1.00 - 1.13 (21 H, m).
중간체 I-10B: 시스-4-((트리이소프로필실릴)옥시)시클로펜탄-1,2-디올
Figure pct00045
(시클로펜트-3-엔-1-일옥시)트리이소프로필실란 (4.9 g, 20.46 mmol)을 THF (50 ml)/물 (6 ml) 중에 용해시켰다. NMO (2.88 g, 24.55 mmol)를 첨가하고, 이어서 사산화오스뮴 (1.605 ml, 0.205 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다 (TLC를 사용하여 반응을 추적하였음). 다음 날에, 반응물을 EtOAc 50 mL 및 포화 Na2S2O3 (수성) 용액 40 mL로 희석하였다. 5분 동안 교반한 후, 층을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다 (주의: 생성물이 승화함). 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (80g, 0-100% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하였다. 용매를 제거하여 시스-4-((트리이소프로필실릴)옥시)시클로펜탄-1,2-디올 (4.86 g, 17.71 mmol, 87% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.53 (1 H, dt, J=6.77, 3.33 Hz), 4.30 (2 H, br s), 2.20 (2 H, s), 1.98 - 2.10 (2 H, m), 1.85 - 1.98 (2 H, m), 0.96 - 1.14 (21 H, m)
중간체 I-10C: 트리이소프로필((시스-(3a,6a)-2-페닐테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-5-일)옥시)실란
Figure pct00046
실온에서 DCM (35 mL) 중 I-10B (2.18 g, 7.94 mmol)의 교반 용액에 (디메톡시메틸)벤젠 (1.788 mL, 11.91 mmol) 및 피리딘 4-메틸벤젠술포네이트 (PPTS) (0.794 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (120 g 실리카 겔 칼럼, 0-50% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하였다. 용매를 제거하여 트리이소프로필((시스-(3a,6a)-2-페닐테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-5-일)옥시)실란 (3.03 g, 8.36 mmol, 105% 수율)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 3H), 5.61 (s, 1 H), 4.76 - 4.65 (m, 3H), 2.32 (dd, J=14.2, 6.1 Hz, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.12 - 1.01 (m, 21 H)
중간체 I-10D: 시스-(3a,6a)-2-페닐테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-5-올
Figure pct00047
I-10C (3.0 g, 8.27 mmol)를 THF (30 mL) 중에 용해시켰다. TBAF (12.41 mL, 12.41 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 (80 g) 칼럼에 첨가하고, 0-100% EtOAc/헥산으로 용리시켰다. 목적 분획을 수집하고, 증발시켜 시스-(3a,6a)-2-페닐테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-5-올 (1.46 g, 7.08 mmol, 86% 수율)을 생성물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.45 - 7.51 (2 H, m), 7.35 - 7.44 (3 H, m), 5.62 (1 H, s), 4.71 - 4.74 (2 H, m), 4.68 (1 H, s), 2.38 (2 H, dd, J=14.31, 5.94 Hz), 1.60 - 1.75 (3 H, m).
중간체 I-10E: 시스-(3a,6a)-2-페닐디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-5(4H)-온
Figure pct00048
I-10D (1.46 g, 7.08 mmol)를 0℃로 냉각된 DCM (30 mL) 중에 용해시키고, 탄산수소나트륨 (1.784 g, 21.24 mmol)을 첨가하고, 이어서 데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난 (3.60 g, 8.50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 반응물을 DCM 30 mL 및 포화 NaS2O3 (수성) 용액 30 mL를 첨가함으로써 희석하였다. 10분 동안 교반한 후, 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (30 mL x2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (80 g) 칼럼에 첨가하고, 0-50% EtOAc/헥산으로 용리시켰다. 목적 분획을 수집하고, 용매를 제거하여 시스-(3a,6a)-2-페닐디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-5(4H)-온 (1.10 g,5.39 mmol, 76% 수율)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.46 (2 H, d, J=3.74 Hz), 7.38 - 7.42 (3 H, m), 5.88 (1 H, s), 4.97 (2 H, d, J=0.88 Hz), 2.63 - 2.68 (4 H, m).
중간체 I-10F: 시스-(3a,6a)-5,5-디플루오로-2-페닐테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔
Figure pct00049
DCM (20 mL) 중 I-10E (1.29 g, 6.32 mmol)의 용액에 데옥소플루오르 (3.49 mL, 18.95 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 42시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 5 mL를 천천히 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 반응물을 DCM 30 mL 및 물 30 mL를 첨가함으로써 희석하였다. 분리한 후, 수성 층을 DCM (30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g, 0-50% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하였다. 용매를 제거하여 시스-(3a,6a)-5,5-디플루오로-2-페닐테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔 (1.04 g, 4.60 mmol, 72.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.50 - 7.58 (2 H, m), 7.37 - 7.45 (3 H, m), 5.70 (1 H, d, J=0.66 Hz), 4.73 - 4.85 (2 H, m), 2.49 - 2.66 (2 H, m), 2.23 - 2.44 (2 H, m); 19F NMR (376MHz, CDCl3): -86.87에서 -90.15 (m, 1 F), -92.38에서 -97.06 (m, 1 F).
중간체 I-10G: 시스-4,4-디플루오로시클로펜탄-1,2-디올
Figure pct00050
MeOH (30 mL) 중 I-10F (1.04 g, 4.60 mmol)의 용액에 Pd-C (0.489 g, 0.460 mmol)를 첨가하였다. 탈기 후, 반응 혼합물을 H2 (1 atm.)로 실온에서 18시간 동안 처리하였다. 다음 날에, 촉매를 셀라이트 패드로 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 증발시켜 시스-4,4-디플루오로시클로펜탄-1,2-디올 (628 mg, 4.55 mmol, 99% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.12 - 4.36 (2 H, m), 2.24 - 2.53 (4 H, m), 1.39 - 2.07 (2 H, br); 19F NMR (376MHz, CDCl3): -81.58에서 -87.32 (dd, 2F).
중간체 I-10H: 시스-4,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-니트로페녹시)시클로펜탄올
Figure pct00051
I-10G (242 mg, 1.752 mmol)를 무수 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 포타슘 tert-부톡시드 (177 mg, 1.577 mmol)를 여러 부분으로 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, THF (3 ml) 3 mL 중 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 (251 mg, 1.577 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 다음 날에, 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (24 g)에 첨가하고, 0-100% EtOAc/헥산 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 증발시켜 시스-4,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-니트로페녹시)시클로펜탄올 (291 mg, 1.050 mmol, 59.9% 수율)을 생성물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.89 - 8.17 (2 H, m), 7.02 - 7.16 (1 H, m), 5.14 (1 H, t, J=4.84 Hz), 4.86 (1 H, d, J=5.06 Hz), 4.42 - 4.62 (1 H, m), 2.49 - 2.92 (4 H, m); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ ppm -89.30에서 -81.35 (2 F, m), -127.76 (1 F, s).
중간체 I-10I: 시스-2-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-4,4-디플루오로시클로펜탄올
Figure pct00052
I-10H (290 mg, 1.046 mmol)를 MeOH (20 mL) 중에 용해시켰다. 탈기 후, 혼합물을 H2 (1 atm)로 3시간 동안 처리하였으며, 이를 Pd-C (55.7 mg, 0.052 mmol)에 의해 촉매화하였다. 이어서, 촉매를 셀라이트로 여과하였다. 필터 케이크를 소량의 MeOH로 세척하고, 용액을 증발시켜 시스-2-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-4,4-디플루오로시클로펜탄올 (259 mg, 1.046 mmol, 100% 수율)을 조 생성물로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
LC-MS: 방법 H, RT = 0.55분, MS (ESI) m/z: 248.1 (M+H)+.
중간체 I-10J: 시스-2-((2-아미노-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-4,4-디플루오로시클로펜탄올
Figure pct00053
아세토니트릴 (5 mL) 중 I-10I (53 mg, 0.214 mmol)의 용액에 암모늄 티오시아네이트 (19.58 mg, 0.257 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 모든 NH4SCN이 용해될 때까지 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 ACN 1 ml 중 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드 (100 mg, 0.257 mmol)를 첨가하였다. 용액은 황색으로 변하고 다량의 고체가 침착되었으며, 이어서 서서히 시간 경과에 따라 백색으로 변하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날에, 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성, 10 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 수성 층을 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (12 g) 칼럼에 첨가하고, 0-100% EtOAc/헥산으로 용리시켰다. 용매를 목적 분획으로부터 제거하여 시스-2-((2-아미노-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-4,4-디플루오로시클로펜탄올 (23 mg, 0.076 mmol, 35% 수율)을 수득하였다.
LC-MS: 방법 H, RT = 0.62분, MS (ESI) m/z: 305.1 (M+H)+.
중간체 I-10:
tert-부틸 니트라이트 (11.69 mg, 0.113 mmol)를 건조 아세토니트릴 (2 mL) 중 브로민화구리(II) (25.3 mg, 0.113 mmol)에 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 아세토니트릴 (2 mL) 중 시스-2-((2-아미노-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-4,4-디플루오로시클로펜탄올 (23 mg, 0.076 mmol)의 현탁액을 피펫에 의해 반응물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 0.5M HCl (수성) 10 mL로 희석하였다. 분리한 후, 유기 층을 0.5 N HCl (10 mL), 포화 염수 (10mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기로 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (12 g) 칼럼에 첨가하고, 0-100% EtOAc/헥산으로 용리시켰다. 용매를 목적 분획으로부터 제거하여 시스-2-((2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-4,4-디플루오로시클로펜탄올 (12mg, 0.033 mmol, 43.1% 수율)을 생성물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.75 (1 H, d, J=10.78 Hz), 7.41 (1 H, d, J=7.70 Hz), 4.74 (1 H, d, J=4.84 Hz), 4.45 - 4.55 (1 H, m), 2.40 - 2.71 (5 H, m); 19F NMR (376 MHz, CDCl3): ppm -88.86에서 -80.22 (255 F, m), -131.58 (165 F, s); LC-MS: 방법 H, RT = 0.93분, MS (ESI) m/z: 367.9 및 369.9 (M+H)+.
중간체 I-11
(시스)-2-((2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-4,4-디플루오로시클로펜탄올 거울상이성질체 1
Figure pct00054
중간체 I-12
(시스)-2-((2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-4,4-디플루오로시클로펜탄올 거울상이성질체 2
Figure pct00055
I-10 (82 mg, 0.22 mmol)을 키랄 SFC에 의해 분리하여 I-11 (피크 1, 체류 시간 8.00분, 16 mg, 20%, >99% ee) 및 I-12 (피크 2, 체류 시간 9.46분, 18 mg, 24%, >99% ee)를 수득하였다: 칼럼: 키랄팩(Chiralpak) ID, 20 x 250 mm, 5 마이크로미터; 이동상: 15% MeOH / 85% CO2; 유량 조건: 45 mL/분, 150 Bar, 40℃; 검출 파장: 220 nm; 주입 세부사항: 0.5 mL, MeOH 중 11 mg/mL.
중간체 I-13
rac-시스-2-((2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-4,4-디메틸시클로펜탄올
Figure pct00056
중간체 I-13A: 디메틸 3,3-디메틸펜탄디오에이트
Figure pct00057
3,3-디메틸펜탄디오산 (4 g, 24.97 mmol)을 -5℃로 냉각된 MeOH (40 mL) 중에 용해시켰다. 티오닐 클로라이드 (4 mL, 54.8 mmol)를 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올을 진공 하에 실온에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc 50 mL 중에 용해시켰다. NaHCO3 (수성) 용액 50 mL를 교반하면서 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 층을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 디메틸 3,3-디메틸펜탄디오에이트 (4.5 g, 23.91 mmol, 96% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.66 (6 H, s), 2.43 (4 H, s), 1.12 (6 H, s)
중간체 I-13B: ((4,4-디메틸시클로펜트-1-엔-1,2-디일)비스(옥시))비스(트리메틸실란)
Figure pct00058
나트륨 (0.660 g, 28.7 mmol, 작은 조각으로서의 예비절단물)을 예비건조된 500 mL, 3구 둥근 바닥 플라스크 내에서 무수 톨루엔 (50 mL) 중에 분산시켰다. 환류 하에, TMS-Cl (4.07 mL, 31.9 mmol)을 시린지에 의해 급속하게 첨가하였다. 이어서, 무수 톨루엔 10 mL 중 I-13A (1 g, 5.31 mmol)를 반응물에 15분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류하였다. 다음 날에, 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc로 수회 세척하였다. 이어서, 합한 유기 용액을 회전 증발기로 증발시키고, 잔류물을 80 그램 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하였다. 생성물을 0-100% EtOAc/헥산으로 용리시켰다. 목적 분획을 수집하고, 증발시켜 ((4,4-디메틸시클로펜트-1-엔-1,2-디일)비스(옥시))비스(트리메틸실란) (1.04 g, 3.82 mmol, 71.8% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.07 (5 H, s), 1.09 (7 H, s), 0.19 (18 H, s).
중간체 I-13C: 2-히드록시-4,4-디메틸시클로펜타논
Figure pct00059
I-13B (1.04 g, 3.82 mmol)를 THF (10 mL) 중에 용해시키고, HCl (0.382 mL, 1M) 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 1 당량의 Na2CO3 고체를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 DCM 30 mL 및 물 20 mL를 첨가함으로써 희석하였다. 분리한 후, 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-히드록시-4,4-디메틸시클로펜타논 (199 mg, 1.553 mmol, 40.7% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.22 - 4.34 (1 H, m), 2.27 (2 H, dt, J=3.36, 1.51 Hz), 2.10 (1 H, s), 2.05 (1 H, s), 1.20 (3 H, s), 1.17 (3 H, s).
중간체 I-13D: 4,4-디메틸-2-옥소시클로펜틸 메탄술포네이트
Figure pct00060
메실-Cl (0.288 mL, 3.70 mmol)을 N2 하에 0℃로 냉각된 무수 피리딘 (4 mL) 중 2-히드록시-4,4-디메틸시클로펜타논 (237 mg, 1.849 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 DCM 30 mL를 첨가함으로써 희석하고, 물, 1N HCl (15 mL x 2), 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4,4-디메틸-2-옥소시클로펜틸 메탄술포네이트 (322 mg, 1.561 mmol, 84% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.09 (1 H, dd, J=9.68, 9.02 Hz), 3.21 (3 H, s), 2.39 (1 H, ddd, J=13.15, 8.75, 1.87 Hz), 2.16 - 2.33 (2 H, m), 1.95 (1 H, dd, J=12.98, 10.12 Hz), 1.24 (3 H, s), 1.16 (3 H, s)
중간체 I-13E: 2-클로로-4,4-디메틸시클로펜타논
Figure pct00061
4,4-디메틸-2-옥소시클로펜틸 메탄술포네이트 (241 mg, 1.168 mmol)를 에테르 (4 mL) 중에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 클로라이드 수화물 (1383 mg, 4.67 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 다음 날에, 반응물을 Et2O 20 mL 및 물 15 mL를 첨가함으로써 희석하였다. 분리한 후, 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-클로로-4,4-디메틸시클로펜타논 (101 mg, 0.689 mmol, 59.0% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.10 - 4.20 (1 H, m), 2.23 - 2.32 (1 H, m), 2.10 (2 H, d, J=3.30 Hz), 1.80 (1 H, dd, J=13.42, 10.12 Hz), 1.09 (3 H, s), 0.96 (3 H, s)
중간체 I-13F: 2-((2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-4,4-디메틸시클로펜타논
Figure pct00062
2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-올 (50 mg, 0.202 mmol)을 무수 DMF (2 mL) 중 2-클로로-4,4-디메틸시클로펜타논 (100 mg, 0.682 mmol)과 혼합하였다. K2CO3 (111 mg, 0.806 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 20 mL를 첨가함으로써 희석하고, 물 15 mL, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 칼럼, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 증발시켜 2-((2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-4,4-디메틸시클로펜타논 (20 mg, 0.056 mmol, 27.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.69 (1 H, d, J=10.78 Hz), 7.56 (1 H, d, J=7.70 Hz), 4.78 (1 H, t, J=8.69 Hz), 2.38 (1 H, dd, J=13.31, 8.47 Hz), 2.32 (2 H, s), 2.04 (1 H, dd, J=13.20, 9.02 Hz), 1.28 (3 H, s), 1.19 (3 H, s); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ ppm -131.80 (1 F, s); LC-MS: 방법 H, RT = 1.13분, MS (ESI) m/z: 358.0 및 360.0 (M+H)+.
중간체 I-13:
중간체 I-13 (20 mg, 0.056 mmol, 100% 수율)을 I-04에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 통해 중간체 I-13F (20 mg, 0.056 mmol)로부터 수득하였다.
LC-MS: 방법 H, RT = 1.13분, MS (ESI) m/z: 360.0 및 362.0 (M+H)+.
중간체 I-14
rac-시스-5-((2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-2,2-디메틸시클로펜탄올
Figure pct00063
중간체 I-14A: 5-클로로-2,2-디메틸시클로펜타논
Figure pct00064
0℃에서 DCM (20 mL) 중 2,2-디메틸시클로펜타논 (1.0 g, 8.92 mmol)의 용액에, 술푸릴 클로라이드 (0.797 mL, 9.81 mmol)를 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날에, 반응 혼합물을 DCM 20 mL를 첨가함으로써 희석하고, 30 mL의 포화 NaHCO3 (수성) 용액/얼음에 부었다. 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 분리 깔때기로 옮겼다. 층을 분리하고, 유기 상을 포화 NaHCO3(수성) 용액 20 mL, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-클로로-2,2-디메틸시클로펜타논 (1.46 g, 9.96 mmol, 112% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
중간체 I-14B: 5-((2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-2,2-디메틸시클로펜타논
Figure pct00065
I-14B (78 mg, 0.218 mmol, 40.6% 수율)를 I-01A에 대해 기재된 절차를 통해 I-19 (133 mg, 0.536 mmol) 및 I-14A (1.4 g, 9.55 mmol)로부터 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 4.72 (dd, J=9.2, 8.1 Hz, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.21 - 2.08 (m, 1 H), 2.08 - 1.98 (m, 1 H), 1.79 (ddd, J=13.1, 10.7, 6.7 Hz, 1 H), 1.18 (d, J=4.4 Hz, 6H); 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -131.71 (s, 1 F); LC-MS: 방법 H, RT = 1.12분, MS (ESI) m/z: 358.0 및 360.0 (M+H)+.
중간체 I-14:
I-14 (36 mg, 0.100 mmol, 49.7% 수율)를 I-01에서와 동일한 절차에 따름으로써 I-14B (0.072 g, 0.201 mmol)로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95 (1 H, d, J=8.36 Hz), 7.86 (1 H, d, J=11.66 Hz), 4.77 - 4.84 (1 H, m), 4.64 (1 H, d, J=5.94 Hz), 3.70 (1 H, t, J=5.28 Hz), 2.09 - 2.23 (1 H, m), 1.72 - 1.85 (1 H, m), 1.58 - 1.71 (1 H, m), 1.34 (1 H, ddd, J=12.54, 9.24, 6.38 Hz), 1.01 (6 H, d, J=2.42 Hz); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -132.99 (1 F, s); LC-MS: 방법 H, RT = 1.12분, MS (ESI) m/z: 360.0 및 362.0 (M+H)+.
중간체 I-15
rac-시스-4-((2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)테트라히드로푸란-3-올
Figure pct00066
중간체 I-15A: 트랜스-4-((2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)테트라히드로푸란-3-올
Figure pct00067
교반용 막대가 충전된 바이알 내에서, I-19 (300 mg, 1.209 mmol)를 3,6-디옥사비시클로[3.1.0]헥산 (2 mL, 1.209 mmol)/DMF (1 mL) 중에서 탄산칼륨 (251 mg, 1.814 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 30 mL 및 물 20 mL를 첨가함으로써 희석하였다. 분리한 후, 수성 층을 EtOAc (20 mL x3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 칼럼, 0-100% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 용매를 제거하여 트랜스-4-((2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)테트라히드로푸란-3-올 (207 mg, 0.619 mmol, 51.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -133.27 (s, 1 F); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=18.0 Hz, 1 H), 5.53 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 4.77 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 4.30 (br s, 1 H), 4.07 (d, J=4.2 Hz, 1 H), 3.95 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 3.62 (dd, J=9.5, 2.0 Hz, 1 H); LC-MS: 방법 H, RT = 0.80분, MS (ESI) m/z: 334.0 및 335.9 (M+H)+.
중간체 I-15B: 4-((2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)디히드로푸란-3(2H)-온
Figure pct00068
I-15A (202 mg, 0.604 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 데스-마르틴 퍼아이오디난 (385 mg, 0.907 mmol)으로 18시간 동안 처리하였다. 이어서, 반응물을 DCM 15 mL를 첨가함으로써 희석하고, 포화 Na2S2O3 (수성, 10 mL x2) 용액, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 용매를 제거하여 4-((2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)디히드로푸란-3(2H)-온 (183 mg, 0.551 mmol, 91% 수율)을 생성물로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=11.4 Hz, 1 H), 5.25 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 4.66 (dd, J=9.9, 7.3 Hz, 1 H), 4.24 - 4.08 (m, 2H), 4.03 (dd, J=9.8, 7.4 Hz, 1 H); 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -133.15 (s, 1 F); LC-MS: 방법 H, RT = 0.89분, MS (ESI) m/z: 331.9 및 334.0 (M+H)+.
중간체 I-15:
I-15 (178 mg, 0.533 mmol, 97% 수율)를 I-01에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 따름으로써 I-15B (182 mg, 0.55 mmol)로부터 백색 고체로서 제조하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=11.4 Hz, 1 H), 5.18 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 4.86 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 4.54 - 4.44 (m, 1 H), 4.09 (dd, J=9.6, 5.6 Hz, 1 H), 3.93 (dd, J=8.7, 5.8 Hz, 1 H), 3.82 (dd, J=9.6, 4.5 Hz, 1 H), 3.62 (dd, J=8.8, 5.5 Hz, 1 H); 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -132.88 (s, 1 F); LC-MS: 방법 H, RT = 0.76분, MS (ESI) m/z: 334.0 및 335.9 (M+H)+.
중간체 I-16
rac-시스-3-((2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure pct00069
중간체 I-16:
I-16을, I-14에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 따름으로써 상업적으로 입수가능한 디히드로-2H-피란-4(3H)-온으로부터 백색 고체로서 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J=10.8 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 4.37 (dt, J=6.6, 3.3 Hz, 1 H), 4.18 (br s, 1 H), 4.03 - 3.88 (m, 2H), 3.71 (dd, J=11.9, 3.3 Hz, 1 H), 3.65 - 3.55 (m, 1 H), 2.37 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 2.13 - 2.02 (m, 1 H), 1.97 - 1.85 (m, 1 H); 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -131.18 (s, 1 F); LC-MS: 방법 H, RT = 0.78분, MS (ESI) m/z: 348.0 및 349.8 (M+H)+.
중간체 I-17
rac-시스-tert-부틸 3-((2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00070
중간체 I-17A: tert-부틸 3-((2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00071
상업적으로 입수가능한 tert-부틸 3-클로로-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (565 mg, 2.419 mmol)를 DMF (10 mL) 중 I-19 (500 mg, 2.016 mmol)와 혼합하였다. K2CO3 (836 mg, 6.05 mmol)을 반응물에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc 50 mL 및 물 30 mL를 첨가함으로써 희석하였다. 분리한 후, 수성 층을 EtOAc 20 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 0-100% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 용매를 제거하여 tert-부틸 3-((2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (779 mg, 1.749 mmol, 87% 수율)를 수득하였다.
LC-MS: 방법 H, RT = 1.1분, MS (ESI) m/z: 445.0 및 447.0 (M+H)+.
중간체 I-17:
I-17A (779 mg, 1.749 mmol)를 무수 THF (10 mL) 중에 용해시키고, N2 하에 -78℃로 냉각시켰다. L-셀렉트리드 (1.749 mL, 1.749 mmol)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온하였다. 그와 동시에, 반응물을 포화 NH4Cl (수성) 용액을 천천히 첨가함으로써 켄칭하고, EtOAc 30 mL를 첨가함으로써 희석하였다. 분리한 후, 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물 (634 mg, 1.4 mmol, 81% 수율)을 정제 없이 사용하였다.
LC-MS: 방법 H, RT = 1.1분, MS (ESI) m/z: 447.0 및 449.1 (M+H)+.
중간체 I-18
트랜스-2-((2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로헥산올
Figure pct00072
DMF (1 mL) 중, I-19 (200 mg, 0.806 mmol)를 7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄 (1 mL, 0.806 mmol) 및 Cs2CO3 (315 mg, 0.967 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc 20 mL, 및 물 20 mL를 첨가함으로써 희석하였다. 분리한 후, 수성 층을 EtOAc (10 mL x2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 용매를 제거하여 I-18 (35 mg, 0.101 mmol, 12.54% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: 방법 H, RT = 1.00분, MS (ESI) m/z: 345.9 및 348.0 (M+H)+.
중간체 I-19
2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-올
Figure pct00073
중간체 I-19A: 5-플루오로-6-메톡시벤조[d]티아졸-2-아민
Figure pct00074
아세토니트릴 (50 mL) 중 3-플루오로-4-메톡시아닐린 (2.1 g, 14.88 mmol)의 용액에 암모늄 티오시아네이트 (1.472 g, 19.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 모든 NH4SCN이 용해될 때까지 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드 (5.80 g, 14.88 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액은 즉시황색으로 변하고 다량의 고체가 침착되었으며, 서서히 시간 경과에 따라 백색으로 변하였다. 반응물을 2일 밤에 걸쳐 교반하였다. 이어서, 대부분의 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 100 mL 포화 NaHCO3을 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 격렬히 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 수집된 고체를 톨루엔과 함께 2회 공증발시켜 잔류수를 제거하였다. 이어서, 고체를 HVAC (고진공) 하에 건조시켜 중간체 I-19A (3.16 g, 15.94 mmol, 107% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.35 (s, 2H), 7.17 (d, J=12.3 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3H); 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -137.92 (s, 1 F); LC-MS: 방법 H, RT = 0.55분, MS (ESI) m/z: 199.1 (M+H)+.
중간체 I-19B: 2-브로모-5-플루오로-6-메톡시벤조[d]티아졸
Figure pct00075
tert-부틸 니트라이트 (1.686 g, 16.35 mmol)를 건조 아세토니트릴 (50 mL) 중 브로민화구리(II) (3.65 g, 16.35 mmol)에 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 아세토니트릴 (40 mL) 중 I-19A (2.16 g, 10.9 mmol)의 현탁액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. LC/MS는 깨끗한 반응을 나타내었다. 반응물을 진공 하에 거의 건조되도록 농축시키고, EtOAc (100 mL) 및 0.5M HCl (수성) 50 mL로 희석하였다. 분리한 후, 유기 층을 0.5 N HCl (40 mL x 2), 포화 염수 (30mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기로 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이를 EtOAc (40 mL) 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에 건식-로딩하고, 정제하였다 (80g 실리카 겔 칼럼, 0-100% EtOAc/헥산 구배). 용매를 제거하여 I-19B (1.42 g, 5.42 mmol, 49.7% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: 방법 H, RT = 0.97분, MS (ESI) m/z: 262.0, 264.0 (M+H)+.
중간체 I-19:
교반용 막대가 충전된 둥근 바닥 플라스크에, I-19B (502 mg, 1.915 mmol)를 0℃에서 무수 CH2Cl2 (10 mL) 중에 용해시켰다. 삼브로민화붕소 (5.75 mL, 5.75 mmol) 용액을 0℃에서 5분에 걸쳐 조심스럽게 적가하였다. 첨가 동안 다량의 백색 고체가 침전되었다. 반응물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 밤새 교반하였다. 다음 날에, 반응물을 얼음에 붓고, EtOAc 30 mL를 사용하여 플라스크를 세척하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (30 mL x2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 I-19 (468mg, 1.887 mmol, 98% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1 H), 7.84 (d, J=11.4 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1 H); 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -135.05 (s, 1 F); LC-MS: 방법 H, RT = 0.85분, MS (ESI) m/z: 248.0, 249.9 (M+H)+.
중간체 I-20
(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)보론산
Figure pct00076
중간체 I-20A: tert-부틸 N-(2-브로모-4-메틸-6-니트로페닐)-N-[(tert-부톡시) 카르보닐]카르바메이트
Figure pct00077
THF (60 mL) 중 2-브로모-4-메틸-6-니트로아닐린 (9.6 g, 41.6 mmol)의 용액에 DMAP (0.508 g, 4.16 mmol)에 이어서 고체로서의 Boc2O (22.67 g, 104 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에 의해 제거하였다. 조 생성물을 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 120 g 실리카 겔 카트리지 (2개의 별개의 칼럼)에 충전하였으며, 이를 4분 동안 헥산 중 5% EtOAc, 이어서 헥산 중 5%에서 30% EtOAc까지의 12분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 I-20A (17.12 g, 39.7 mmol, 96% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.80-7.79 (m, 1 H), 7.73 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1 H), 2.48 (s, 3H), 1.42 (s, 18H); LC-MS: 방법 A, RT = 1.90분, MS (ESI) m/z: 230.0 및 232.0 (M-2 Boc)+.
중간체 I-20B: tert-부틸 (2-브로모-4-메틸-6-니트로페닐)카르바메이트
Figure pct00078
디클로로메탄 (60 mL) 중 중간체 I-20A (17.1 g, 39.6 mmol)의 용액에 TFA (6.11 mL, 79 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨의 첨가에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄 (3X)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 중간체 I-20B (12.88 g, 88% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1 H), 2.42 (s, 3H), 1.51 (s, 9H); LC-MS: 방법 A, RT = 1.53분, MS (ESI) m/z: 231.0 및 233.0 (M-Boc)+.
중간체 I-20C: 메틸 2-((2-브로모-4-메틸-6-니트로페닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)아세테이트
Figure pct00079
중간체 I-20B (12 g, 26.3 mmol)를 수조로 냉각된 DMF (80 mL) 중에 용해시켰다. Cs2CO3 (25.8 g, 79 mmol)을 첨가하였다. 암갈색 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 메틸 2-브로모아세테이트 (4.37 mL, 47.6 mmol)를 적가하였다. 메틸 브로모아세테이트를 첨가한 후, 갈색이 황색으로 퇴색되었다. 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물로 켄칭하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 330 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 5분 동안 헥산 중 5% EtOAc, 이어서 헥산 중 5%에서 50% EtOAc까지의 12분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 I-20C (15.2 g, 37.7 mmol, 95% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3)은 회전이성질체들의 혼합물을 나타내었음: δ 7.75-7.67 (m, 2H), 4.61-3.97 (m, 2H), 3.76 및 3.69 (s, 3H), 2.48 및 2.43 (s, 3H), 1.55 및 1.37 (s, 9H); LC-MS: 방법 A, RT = 1.70분, MS (ESI) m/z: 303.0 및 305.0 (M-Boc)+.
중간체 I-20D: 메틸 2-((2-브로모-4-메틸-6-니트로페닐)아미노)아세테이트
Figure pct00080
중간체 I-20C (15.2 g, 37.7 mmol)에 디옥산 중 4.0 N HCl (47.1 ml, 188 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, EtOAc (2X)로 체이싱하여 중간체 I-20D (13.6 g, 40.1 mmol, 106% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.88 (dd, J=1.9, 0.6 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=1.9, 0.6 Hz, 1 H), 4.47 (d, J=17.3 Hz, 1 H), 4.08 (d, J=17.1 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); LC-MS: 방법 A, RT = 1.94분, MS (ESI) m/z: 303.1 및 305.1 (M+H)+.
중간체 I-20E: 5-브로모-7-메틸-3,4-디히드로퀴녹살린-2(1H)-온
Figure pct00081
1L 플라스크 내의 MeOH (100 mL) 중 중간체 I-20D (13.6 g, 40.1 mmol)의 수조로 냉각된 용액에, 진한 HCl (13.35 mL, 160 mmol)에 이어서 염화주석(II) 2수화물 (36.1 g, 160 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 68℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. MeOH를 진공에 의해 제거하였다. 조 물질을 물 (100 mL)/EtOAc (200 mL)에 분배하고, pH를 4.0 N NaOH (약 90 mL)를 사용하여 중성으로 조정하였다. 형성된 백색 침전물은 여과에 의해 제거하기 매우 어려운 극미세 입자였다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 수집하였다. 수층을 EtOAc로 추가로 추출하였다 (2 X 200 mL). 합한 유기 층을 물 (2X) 및 염수 (2X)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 중간체 I-20E (8.36 g, 34.7 mmol, 87% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1 H), 6.87 (dd, J=1.8, 0.7 Hz, 1 H), 6.56 (dd, J=1.1, 0.6 Hz, 1 H), 5.46 (s, 1 H), 3.76 (d, J=2.2 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H); LC-MS: 방법 A, RT = 1.66분, MS (ESI) m/z: 241.0 및 243.0 (M+H)+.
중간체 I-20F: 5-브로모-7-메틸퀴녹살린-2-올
Figure pct00082
1L 플라스크 내의 MeOH (50 mL) 중 중간체 I-20E (6.7 g, 27.8 mmol)의 현탁액에 30% 과산화수소 (28.4 mL, 278 mmol)에 이어서 4.0 N NaOH (20.84 mL, 83 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 60℃로 서서히 가열하였다. 15분 동안 가열한 후, 반응 혼합물은 반응 혼합물의 개시를 시사하는 강한 발열로 변하였다. 가열 조를 제거하고, 혼합물이 완전히 투명하게 변할 때까지 30분 동안 계속 교반하였다. 수조를 사용하여 실온으로 냉각시킨 후, MeOH를 진공에 의해 제거하였다. 이어서, 혼합물을 2.0 N HCl (pH 2 -3)을 사용하여 빙냉하면서 중화시켰다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 공기 중에서 진공 하에 1.0시간 동안, 이어서 진공 하에 60℃에서 2.0시간 동안 건조시키고, 고진공 하에 건조시켜 중간체 I-20F (6.55 g, 27.4 mmol, 99% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (br s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.49 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 2.40 (s, 3H; LC-MS: 방법 A, RT = 1.62분, MS (ESI) m/z: 239.0 및 241.0 (M+H)+.
중간체 I-20G: 5-브로모-2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린
Figure pct00083
DMF (120 mL) 중 중간체 I-20F (7.4 g, 26.9 mmol) 및 탄산칼륨 (18.56 g, 134 mmol)의 혼합물을 100℃에서 5분 동안 가열하였다. 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (16.40 g, 107.6 mmol)를 1 부분으로 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물은 황색 슬러리로부터 갈색으로 변하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였고, EtOAc (3 X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 클로로포름/톨루엔 중에 용해시키고, 330 g 이스코(ISCO) 칼럼을 사용하여 3분 동안 헥산 중 5% 디클로로메탄, 이어서 40분 동안 5-70% DCM/헥산 (12분 구배 시간)으로 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 I-20G (6.0 g, 20.76 mmol, 77% 수율)를 미황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1 H), 7.89 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.63 (t, JHF = 71.80 Hz, 1 H), 2.59 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, CDCl3) δ -89.82 (s, 2F); LC-MS: 방법 A, RT = 2.09분, MS (ESI) m/z: 289.0 및 291.0 (M+H)+.
중간체 I-20H: 5-브로모-2-메톡시-7-메틸퀴녹살린
Figure pct00084
실온에서 THF (20 mL) 및 MeOH (15 mL) 중에 용해시킨 중간체 I-20G (3.13 g, 10.83 mmol)에 MeOH 중 4.3 M 소듐 메톡시드 (7.55 mL, 32.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 진공 하에 제거하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0.5 N HCl (30.0 mL)로 켄칭하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 중간체 I-20H (2.7 g, 10.67 mmol, 99% 수율)를 미황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1 H), 7.72 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1 H), 4.10 (s, 3H), 2.53 (s, 3H); LC-MS: 방법 A, 30 내지 100% B. RT = 1.71분, MS (ESI) m/z: 253.0 및 255.0 (M+H)+.
중간체 I-20:
교반용 막대가 충전된 밀봉된 튜브 내에서, I-20H (2.54 g, 10.04 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (5.10 g, 20.07 mmol), 아세트산칼륨 (1.970 g, 20.07 mmol)을 1,4-디옥산 (20 mL) 중에서 혼합하였다. 10분 동안 N2로 버블링하여 탈기한 후, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.410 g, 0.502 mmol)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 120℃에서 120분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc 20 mL에 이어서 포화 NH4Cl (수성) 용액 100 mL를 첨가함으로써 희석하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 침전된 고체를 여과하고, 소량의 물로 세척하였다. 이어서, 필터 케이크를 수집하고, 동결건조시켜 I-20 (1.85 g, 8.49 mmol, 85% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1 H), 7.69 (br s, 1 H), 7.49 (br s, 1 H), 4.10 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). LC-MS: 방법 H, RT = 0.88분, MS (ESI) m/z: 218.8 (M+H)+.
중간체 I-21
2-브로모-6-플루오로-5-메톡시티아졸로[5,4-b]피리딘
Figure pct00085
중간체 I-21A: N-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)카르바모티오일)벤즈아미드
Figure pct00086
아세톤 (1 mL) 중 5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-아민 (0.100 g, 0.704 mmol)의 용액에 벤조일 이소티오시아네이트 (0.104 mL, 0.774 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 중간체 I-21A (0.215 g, 0.704 mmol, 100% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.48 (br s, 1 H), 9.12 (br s, 1 H), 8.06 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J=10.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.71-7.65 (m, 1 H), 7.60-7.54 (m, 2H), 4.06 (s, 3H). LC-MS: 방법 H, RT = 1.18분, MS (ESI) m/z: 306.1 (M+H)+.
중간체 I-21B: 1-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)티오우레아
Figure pct00087
테트라히드로푸란 (1 mL) 중 중간체 I-21A (0.215 g, 0.704 mmol)의 용액에 소듐 메톡시드 (MeOH 중 0.5 M) (2.112 mL, 1.056 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화처리하고, 고체를 수집하여 중간체 I-21B (0.09 g, 0.447 mmol, 63.5% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: 방법 H, RT = 0.81분, MS (ESI) m/z: 202.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.63 (br s, 2H), 7.32 (s, 1 H), 4.03 (s, 3H).
중간체 I-21C: 6-플루오로-5-메톡시티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민
Figure pct00088
테트라히드로푸란 (1 mL) 중 중간체 I-21B (0.078 g, 0.338 mmol)의 용액에 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드 (0.151 g, 0.388 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 방법 A를 사용하여 정제하여 중간체 I-21C (0.028 g, 0.141 mmol, 36.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.87 (br s, 2H), 7.59 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 4.05 (s, 3H)LC-MS: 방법 H, RT = 0.84분, MS (ESI) m/z: 200.1 (M+H)+.
중간체 I-21:
브로민화구리(II) (0.055 g, 0.247 mmol) 및 t-부틸 니트라이트 (0.029 mL, 0.247 mmol)를 MeCN (0.582 mL) 중에 용해시키고, 10분 동안 교반되도록 하였다. 중간체 I-21C (0.029 g, 0.146 mmol)를 MeCN (0.873 mL) 중에 용해시키고, 구리 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N HCl, 포화 수성 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 I-21 (0.035 g, 0.133 mmol, 91% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 4.09 (s, 3H). LC-MS: 방법 H, RT = 1.23분, MS (ESI) m/z: 263.0 (M+H)+.
중간체 I-22
2-아미노-6-플루오로티아졸로[5,4-b]피리딘-5-올, 2 히드로브로마이드
Figure pct00089
중간체 I-21C (0.500 g, 2.510 mmol)를 아세트산 중 HBr (1.704 mL, 15.06 mmol) 중에 용해시키고, 반응물을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켜 중간체 I-22 (0.422 g, 1.216 mmol, 48.5% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.67 (d, J=9.7 Hz, 1 H). LC-MS: 방법 H, RT = 0.44분, MS (ESI) m/z: 186.1 (M+H)+.
중간체 I-23
(2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린-5-일)보론산
Figure pct00090
디옥산 (60 mL) 중 중간체 I-20G (3.85 g, 13.32 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (5.07 g, 19.98 mmol), 아세트산칼륨 (3.27 g, 33.3 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 (1:1) (0.435 g, 0.533 mmol)의 혼합물을 압력 용기 내에서 10분 동안 아르곤으로 버블링하여 탈기하였다. 압력 용기를 밀봉하고, 90℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 희석하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 습윤 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (톨루엔으로 로딩, 20분에 걸쳐 헥산 중 5% 내지 100% EtOAc (1% MeOH 함유), 120 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 조 생성물 2.5 g을 수득하였다. 조 생성물을 아세토니트릴로 연화처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 목적 생성물 1.0 g을 수득하였다. 여과물을 증발시키고, C18 페노메넥스 루나 악시아 칼럼 (30 mm x 75 cm, 5m)과 220 nm로 설정된 UV 검출기가 구비된 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 분리를 하기 구배 방법을 사용함으로써 수행하였다: 10분 내 30-100% B; 이어서 2분 내 100%B, 유량 40 mL/분. 용매 B는 90% 아세토니트릴 - 10% 물 - 0.1% TFA이고, 용매 A는 10% 아세토니트릴 - 90% 물 - 0.1% TFA임. RT = 6분. 목적 분획을 스피드백(speedvac) 내에 밤새 두어 용매를 제거한 다음, 동결건조시켜 추가의 생성물 1.0 g을 수득하였다. 생성물을 합하여 중간체 I-23 (2.0 g, 7.87 mmol, 59.1% 수율)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.04 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.86 (t, JHF = 71.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 2.57 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 0.80분, MS (ESI) m/z: 225.00 (M+H)+.
중간체 I-24
7-클로로-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴녹살린
Figure pct00091
중간체 I-24A: 2-브로모-4-클로로-6-니트로아닐린
Figure pct00092
아세트산 (50 mL) 중 4-클로로-2-니트로아닐린 (10 g, 57.9 mmol)의 용액을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 브로민 (3.28 mL, 63.7 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 빙수에 부었다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 수회 세척하였다. 필터 케이크를 EtOAc 중에 재용해시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (14.66g, 100%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.27 (br s, 2H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.15분, MS (ESI) m/z: 250.9 및 252.9 (M+H)+.
중간체 I-24B: tert-부틸 N-(2-브로모-4-클로로-6-니트로페닐)-N-[(tert-부톡시)카르보닐]카르바메이트
Figure pct00093
교반용 막대가 충전된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 중간체 I-24A (5 g, 19.88 mmol)를 THF (30 mL) 중에 용해시켰다. DMAP (0.243 g, 1.988 mmol)를 첨가하고, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (11.54 mL, 49.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (120g 실리카 겔 칼럼, 0-100% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 (8.2g, 18.1 mmol, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): 7.97 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 1.42 (s, 18H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.04분, MS (ESI) m/z: 250.9 및 252.9 (M+H-2Boc)+.
중간체 I-24C: tert-부틸 (2-브로모-4-클로로-6-니트로페닐)카르바메이트
Figure pct00094
DCM (50 mL) 중 중간체 I-24B (8.2 g, 18.15 mmol)의 용액에 TFA (2.80 mL, 36.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (수성 30 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (30mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (6.32g, 18.0 mmol, 99%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (br s, 1 H), 8.24 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 1.43 (br s, 9H); LC-MS: 방법 H, RT = 0.82분, MS (ESI) m/z: 250.9 및 252.9 (M+H-Boc)+.
중간체 I-24D: 메틸 2-((2-브로모-4-메틸-6-니트로페닐)아미노)아세테이트
Figure pct00095
DMF (30 mL) 중 중간체 I-24C (6.32 g, 18.0 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (14.64 g, 44.9 mmol)을 첨가하였다. 메틸 2-브로모아세테이트 (5.50 g, 36.0 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 100 mL 및 물 50 mL로 희석하였다. 분리한 후, 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (120g 실리카 겔 칼럼, 0-50% EtOAc/Hex로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.55 g, 17.8 mmol, 99%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.92-7.81 (m, 2H), 4.58 (d, J=17.6 Hz, 1 H), 3.99 (d, J=17.4 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3H), 1.38 (s, 9H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.23분, MS (ESI) m/z: 366.9 및 368.9 (M+H-56)+.
중간체 I-24E: 메틸 2-((2-브로모-4-클로로-6-니트로페닐)아미노)아세테이트, TFA 염
Figure pct00096
중간체 I-24D (5.6 g, 13.22 mmol)를 DCM (30 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 TFA (10.18 mL, 132 mmol)로 밤새 처리하였다. 다음 날에, 용매를 제거하고, 조 생성물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
LC-MS: 방법 H, RT = 1.22분, MS (ESI) m/z: 323.0 및 324.9 (M+H)+.
중간체 I-24F: 5-브로모-7-클로로-3,4-디히드로퀴녹살린-2(1H)-온
Figure pct00097
교반용 막대가 충전된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 중간체 I-24E (6.0 g, 18.55 mmol)를 MeOH (60 mL) 중에 용해시키고, 진한 HCl (4.64 mL, 55.6 mmol)을 첨가하고, 이어서 SnCl2 (14.07 g, 74.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 다음 날에, 실온으로 냉각시킨 후, 추가로 2 당량의 SnCl2를 반응 혼합물에 첨가하였다. 60℃에서 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고; 침전물을 여과하고, 소량의 MeOH로 세척하고, 건조시켜 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다. 여과물을 회전 증발기로 농축시킨 다음, EtOAc 150 mL와 물 30 mL 사이에 분배하였다. 다음에, 4M NaOH (수성)를 첨가하여 pH를 12로 조정하였다. 고체를 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NaHCO3 (수성), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 추가의 생성물을 수득하였다. 물질을 합하여 5-브로모-7-클로로-3,4-디히드로퀴녹살린-2(1H)-온 (3.55 g, 13.58 mmol, 73.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1 H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.85-6.66 (m, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 3.82 (d, J=2.0 Hz, 2H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.02분, MS (ESI) m/z: 261.0 및 263.0 (M+H)+.
중간체 I-24G: 5-브로모-7-클로로퀴녹살린-2-올
Figure pct00098
교반용 막대가 충전된 1 L 둥근 바닥 플라스크 내에서, 중간체 I-24F (3.84 g, 14.7 mmol)를 MeOH (50 mL) 중에 현탁시키고, H2O2 (15.00 mL, 147 mmol, 물 중 30%)를 첨가하고, 이어서 4N NaOH (11.01 mL, 44.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 60℃에서 15분 동안 가열하였다. 가열을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 추가로 H2O2 5 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기로 농축시켰다. 잔류 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 6 N HCl을 첨가하여 pH 값을 2-3로 조정하고, 이어서 EtOAc 200 mL를 첨가하였다. 진탕 및 분리한 후, 수성 층을 EtOAc (50 mL x2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (2.51g, 9.70 mmol, 66%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 12.63 (br s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=2.0 Hz, 1 H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.01분, MS (ESI) m/z: 258.9 및 260.9 (M+H)+.
중간체 I-24H: 5-브로모-7-클로로-2-메톡시퀴녹살린
Figure pct00099
교반용 막대가 충전된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 중간체 I-24G (1.60 g, 6.17 mmol)를 POCl3 (10 mL, 107 mmol) 중에 현탁시키고, 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 과량의 POCl3을 회전 증발기로 제거하고, 잔류물을 진공 하에 30분 동안 건조시켜 갈색 고체를 수득하였다. 상기 갈색 고체를 MeOH (30 mL) 중에 현탁시키고, 무수 K2CO3 (1.704 g, 12.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 2시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 100 ml 중에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔 칼럼, 0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 중간체 I-24H (1.02 g, 3.73 mmol, 60.5% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): 8.53 (s, 1 H), 7.87-7.83 (m, 2H), 4.12 (s, 3H); LC-MS: 방법 J, RT = 0.96분, MS (ESI) m/z: 273.0 및 275.0 (M+H)+.
중간체 I-24:
교반용 막대가 충전된 마이크로웨이브 바이알 내에서, 중간체 I-24H (330 mg, 1.207 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (460 mg, 1.810 mmol), 및 아세트산칼륨 (296 mg, 3.02 mmol)을 1,4-디옥산 (10 mL)과 혼합하였다. 10분 동안 N2로 버블링하여 탈기한 후, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (49.3 mg, 0.060 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브에 의해 120℃로 60분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 40 mL 및 물 30 mL를 첨가함으로써 희석하였다. 분리한 후, 수성 층을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발기로 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (40g 실리카 겔 칼럼, 10분 내 0-100% EtOAc/헥산 구배, 10분 동안 100% EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 I-24 (293 mg, 76%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): 8.53 (s, 1 H), 7.92-7.85 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 1.45 (s, 12H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.09분, MS (ESI) m/z: 239.1 (M+H-82)+.
중간체 I-25
3-메톡시-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴녹살린-6-카르보니트릴
Figure pct00100
중간체 I-25A: 8-브로모-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-카르보니트릴
Figure pct00101
중간체 I-25A를 중간체 I-24에 대해 기재된 경로를 통해 4-아미노-3-니트로벤조니트릴로부터 합성하였다.
LC-MS: 방법 I, RT = 0.94분, MS (ESI) m/z: 252.0 및 253.9 (M+H)+.
중간체 I-25B: 8-브로모-3-옥소-3,4-디히드로퀴녹살린-6-카르보니트릴
Figure pct00102
교반용 막대가 충전된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 중간체 I-25A (394 mg, 1.563 mmol)를 DMF (10 mL) 중에 현탁시키고, 이산화망가니즈 (1359 mg, 15.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. LC/MS는 출발 물질이 남아있음을 나타내었다. 추가로 10 당량의 이산화망가니즈 (1359 mg, 15.63 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날, 고체를 여과하고, 용매를 회전 증발기로 제거하고, HVAC 하에 건조시켜 표제 화합물 (100 mg, 0.400 mmol, 25.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1 H), 7.95 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H); LC-MS: 방법 A, RT = 2.42분, MS (ESI) m/z: 248.0 및 250.0 (M+H)+.
중간체 I-25:
중간체 I-25를 중간체 I-24에 대해 기재된 경로를 통해 중간체 I-25B로부터 2개의 단계로 합성하였다.
LC-MS: 방법 A, RT = 0.97분, MS (ESI) m/z: 230.1 (M+H)+, 보론산.
중간체 I-26
(7-(히드록시메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)보론산
Figure pct00103
중간체 I-26A: 4-브로모-2-클로로-6-니트로아닐린
Figure pct00104
DMF (100 mL) 중 4-브로모-2-니트로아닐린 (10.82 g, 49.9 mmol) 및 NCS (8.32 g, 62.3 mmol)의 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 빙수에 부었다. 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시키고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (11.54 g, 45.9 mmol, 92% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.57 (br s, 2H).
중간체 I-26B: tert-부틸 N-(4-브로모-2-클로로-6-니트로페닐)-N-[(tert-부톡시)카르보닐]카르바메이트
Figure pct00105
중간체 I-26B (11.75g, 87%)를 중간체 I-20A와 동일한 절차를 통해 중간체 I-26A (7.52 g, 29.9 mmol)로부터 황색 고체로서 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 1.42 (s, 18H).
중간체 I-26C: tert-부틸 (4-브로모-2-클로로-6-니트로페닐)카르바메이트
Figure pct00106
중간체 I-26C (5.2 g, 14.8 mmol, 98%)를 중간체 I-20B와 동일한 절차를 통해 중간체 I-26B (6.8 g, 15.0 mmol)로부터 갈색 왁스상 고체로서 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.92 (br s, 1 H), 1.50 (s, 9H)
중간체 I-26D: 메틸 2-((4-브로모-2-클로로-6-니트로페닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)아세테이트
Figure pct00107
중간체 I-26D (5.4 g, 12.8 mmol, 87%)를 중간체 I-20C와 동일한 절차를 통해 중간체 I-26C (5.2 g, 14.8 mmol)로부터 황색 오일로서 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.88-7.85 (m, 1 H), 4.49 (d, J=17.4 Hz, 1 H), 4.07 (d, J=17.4 Hz, 1 H), 3.71-3.67 (m, 3H), 1.37 (s, 9H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.04분, MS (ESI) m/z: 323.0 및 325.0 (M+H-100)+.
중간체 I-26E: 메틸 2-((4-브로모-2-클로로-6-니트로페닐)아미노)아세테이트
Figure pct00108
중간체 I-26E (4.15 g, 12.8 mmol, 100%)를 중간체 I-20D와 동일한 절차를 통해 중간체 I-26D (5.44 g, 12.8 mmol)로부터 갈색 오일로서 제조하였다.
LC-MS: 방법 H, RT = 1.0분, MS (ESI) m/z: 323.1 및 325.0 (M+H)+.
중간체 I-26F: 7-브로모-5-클로로-3,4-디히드로퀴녹살린-2(1H)-온
Figure pct00109
중간체 I-26F (3.02 g, 11.55 mmol, 73%)를 중간체 I-20E와 동일한 절차를 통해 중간체 I-26E (5.1 g, 15.8 mmol)로부터 백색 고체로서 제조하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1 H), 7.10 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 3.82 (d, J=1.8 Hz, 2H); LC-MS: 방법 H, RT = 0.84분, MS (ESI) m/z: 261.0 및 263.0 (M+H)+.
중간체 I-26G: 7-브로모-5-클로로퀴녹살린-2(1H)-온
Figure pct00110
중간체 I-26G (3.40 g, 13.10 mmol, 70%)를 중간체 I-20E와 동일한 절차를 통해 중간체 I-26F (4.85 g, 18.5 mmol)로부터 회백색 고체로서 제조하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1 H), 7.21 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=2.2 Hz, 1 H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.08분, MS (ESI) m/z: 259.1 및 261.1 (M+H)+.
중간체 I-26H: 7-브로모-5-클로로-2-메톡시퀴녹살린
Figure pct00111
중간체 I-26H (2.13 g, 7.79 mmol, 86%)를 중간체 I-20H와 동일한 절차를 통해 중간체 I-26G (2.34 g, 9.02 mmol)로부터 황색 고체로서 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 4.12 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.07분, MS (ESI) m/z: 273.1 및 275.1 (M+H)+.
중간체 I-26I: 5-클로로-2-메톡시-7-비닐퀴녹살린
Figure pct00112
교반용 막대가 충전된 바이알에, 중간체 I-26H (0.7 g, 2.56 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (0.377 g, 2.82 mmol), 탄산세슘 (1.668 g, 5.12 mmol), (s)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (0.159 g, 0.256 mmol) 및 디아세톡시팔라듐 (0.029 g, 0.128 mmol)을 첨가하였다. 진공을 적용하고, N2를 3회 재충전한 후, DMF (10 mL)를 첨가하고, N2를 용액을 통해 10분 동안 버블링하였다. 바이알을 밀봉하고, 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 60 mL로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (12분 내 0-50% EtOAc/헥산, 6분 내 50-100% EtOAc/헥산, 40 g 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물 (470 mg, 2.130 mmol, 83% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1 H), 7.79 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J=17.5, 10.9 Hz, 1 H), 5.96 (d, J=17.4 Hz, 1 H), 5.48 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 4.12 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.02분, MS (ESI) m/z: 221.1.
중간체 I-26J: 8-클로로-3-메톡시퀴녹살린-6-카르브알데히드
Figure pct00113
교반용 막대가 충전된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 중간체 I-26I (470 mg, 2.130 mmol)를 THF (20 mL)/물 (6 mL) 중에 용해시키고, 과아이오딘산나트륨 (1367 mg, 6.39 mmol) 및 사산화오스뮴 (물 중 4 중량%) (0.271 mL, 0.043 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 EtOAc 40 mL 및 물 20 mL를 첨가함으로써 희석하였다. 유기 상을 포화 Na2S2O3 (수성, 3x) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 회전 증발기로 농축시켜 표제 화합물 (457 mg, 2.053 mmol, 96% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.17 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.27 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 4.17 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 0.88분, MS (ESI) m/z: 223.2.
중간체 I-26K: (8-클로로-3-메톡시퀴녹살린-6-일)메탄올
Figure pct00114
교반용 막대가 충전된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 중간체 I-26J (421 mg, 1.89 mmol)를 톨루엔 (10 mL) 중에 용해시키고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (882 mg, 4.16 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 30 mL 및 물 20 mL 중에 용해시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기로 농축시켜 표제 화합물 (0.415 g, 1.847 mmol, 98% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1 H), 7.79-7.75 (m, 1 H), 7.70 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 4.89 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 1.94 (br s, 1 H); LC-MS: 방법 H, RT = 0.75분, MS (ESI) m/z: 225.2.
중간체 I-26:
마이크로웨이브 튜브에 Pd2(dba)3 (48.9 mg, 0.053 mmol), X-Phos (102 mg, 0.214 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (814 mg, 3.21 mmol), 및 아세트산칼륨 (315 mg, 3.21 mmol)을 충전하였다. 튜브를 마개로 막은 다음, 배기시키고, 아르곤을 3회 재충전하였다. 1,4-디옥산 (10 mL) 중 중간체 I-26K (240 mg, 1.068 mmol)를 시린지에 의해 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 N2로 10분 동안 플러싱하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (40g 실리카 겔, 0-100% EtOAc, 이어서 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 중간체 I-26 (121 mg, 0.517 mmol, 48.4% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: 방법 H, RT = 0.75분, MS (ESI) m/z: 235.2.
중간체 I-27
5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-올
Figure pct00115
중간체 I-27A: 2-(2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린-5-일)-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-올
Figure pct00116
마이크로웨이브 바이알에 중간체 I-23 (80 mg, 0.314 mmol), 중간체 I-19 (65 mg, 0.262 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 (1:1) (17.12 mg, 0.021 mmol)을 충전하였다. 이어서, 톨루엔 (1638 μl), EtOH (546 μl) 및 2.0 M Na2CO3 (197 μl, 0.393 mmol)의 용매 혼합물을 첨가하고, 생성된 용액을 아르곤으로 10분 동안 폭기한 후, 밀봉하고, 이어서 마이크로웨이브에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과한 후, 농축시키고, 이스코 (24g, 0-100% EtOAc/헥산, 16분)에 의해 정제하여 중간체 I-27A (95 mg, 0.252 mmol, 96% 수율)를 암황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.84 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (t, J=71.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H). LC-MS: 방법 H, RT = 1.06분, MS (ESI) m/z: 378.2 (M+H)+.
중간체 I-27:
THF (1 mL) 중 중간체 I-27A (20 mg, 0.053 mmol)의 용액에 MeOH 중 0.5 M NaOMe 용액 (0.530 mL, 0.265 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1.0 N HCl로 켄칭하였다. 유기 상을 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 I-27 (18 mg, 0.053 mmol, 99% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS: 방법 H, RT = 1.08분, MS (ESI) m/z: 342.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, THF) δ 8.95 (br. s., 1H), 8.70 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.80-7.67 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
중간체 I-28
3-메톡시-6-메틸-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린
Figure pct00117
중간체 I-28A: 메틸 2-아미노-3-브로모-5-메틸벤조에이트
Figure pct00118
2-아미노-3-브로모-5-메틸벤조산 (3.8 g, 16.5 mmol)을 MeOH (33.0 mL) 중에 용해시켰다. 티오닐 클로라이드 (3.62 mL, 49.6 mmol)를 조심스럽게 적가하고, 반응물을 65℃로 가열하였다. 8일 동안 교반한 후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc 중에 재용해시키고, 1 N NaOH, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 I-28A (3.38 g, 13.9 mmol, 84%)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.66 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.14 (br. s., 2H), 3.88 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.18분, MS (ESI) m/z: 244/246 (M+H)+
중간체 I-28B: (2-아미노-3-브로모-5-메틸페닐)메탄올
Figure pct00119
중간체 I-28A (3.38 g, 13.8 mmol)를 THF (46.2 mL) 중에 용해시켰다.
수소화붕소리튬 (0.603 g, 27.7 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃로 가열하였다. 1시간 후, 반응물을 물로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 모든 수소화붕소리튬이 용해되지는 않았으므로, 진한 HCl을 조심스럽게 첨가하여 켄칭 과정을 가속하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 I-28B (2.85 g, 13.2 mmol, 95%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.23 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.53 (br. s., 2H), 2.22 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.00분, MS (ESI) m/z: 216/218 (M+H)+
중간체 I-28C: 2-아미노-3-브로모-5-메틸벤즈알데히드
Figure pct00120
중간체 I-28B (2.85 g, 13.2 mmol)를 CHCl3 (88 mL) 중에 용해시켰다. 이산화망가니즈 (6.88 g, 79 mmol)를 첨가하고, 반응물을 40℃로 가열하였다. 밤새 가열한 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 I-28C (2.72 g, 12.7 mmol, 96%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.78 (s, 1H), 7.47 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 6.49 (br. s., 2H), 2.28 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.26분, MS (ESI) m/z: 214/216 (M+H)+
중간체 I-28D: 3-(벤질옥시)-8-브로모-6-메틸퀴놀린
Figure pct00121
중간체 I-28C (2.72 g, 12.7 mmol), 2-(벤질옥시)아세트알데히드 (1.91 g, 12.7 mmol), 및 소듐 메톡시드 (MeOH 중 0.5 M, 28.0 mL, 13.98 mmol)를 MeOH (50.8 mL) 중에 용해시키고, 환류 하에 가열하였다. 밤새 가열한 후, 반응물을 포화 NH4Cl로 희석하고, 진공 하에 부분적으로 농축시키고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코, 220 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 40% EtOAc까지의 41분 구배)에 의해 정제하여 중간체 I-28D (1.86 g, 5.67 mmol, 45%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.79 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 3H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 2.49 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.22분, MS (ESI) m/z: 328/330 (M+H)+
중간체 I-28E: 8-브로모-6-메틸퀴놀린-3-올
Figure pct00122
중간체 I-28D (1.86 g, 5.67 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (5.88 g, 39.7 mmol)을 DCM (113 mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 삼염화붕소 (헵탄 중 1 M, 14.7 mL, 14.7 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도로 천천히 가온되도록 하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 헥산 및 1 N HCl로 희석하고, 1시간 동안 교반되도록 하였다. LC/MS에 따르면 수성 층은 여전히 생성물을 함유하였다. 수성 층을 NaOH를 사용하여 대략 pH 7까지 중화시켰으며, 방대한 양의 침전물이 형성되었다. 침전물을 흡인 여과에 의해 수집하여 중간체 I-28E (829 mg, 3.48 mmol, 62%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.50 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, J=1.8 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 0.82분, MS (ESI) m/z: 238/240 (M+H)+
중간체 I-28F: 8-브로모-3-메톡시-6-메틸퀴놀린
Figure pct00123
중간체 I-28E (200 mg, 0.728 mmol), K2CO3 (302 mg, 2.18 mmol), 및 메틸 아이오다이드 (91 μl, 1.46 mmol)를 아세톤 (7.29 mL) 중에 용해시키고, 밀봉된 튜브 내에서 50℃로 가열하였다. 밤새 가열한 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 I-28F (207 mg, 0.82 mmol, 100%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.71 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.29 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.50 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.06분, MS (ESI) m/z: 252/254 (M+H)+
중간체 I-28:
중간체 I-28F (183 mg, 0.726 mmol), 비스피나콜레이토디보론 (369 mg, 1.45 mmol), 아세트산칼륨 (178 mg, 1.82 mmol), 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (47.4 mg, 0.058 mmol)을 HIVAC 하에 15분 동안 저장한 다음, 건조 1,4-디옥산 (7.26 mL) 중에 용해시키고, 아르곤을 버블링하여 15분 동안 탈기하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 130℃로 40분 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코, 24 g 실리카 겔 칼럼, DCM 중 0에서 100% EtOAc, 이어서 DCM 중 0에서 20% MeOH까지의 19분 구배)에 의해 정제하여 중간체 I-28 (108 mg, 0.36 mmol, 50%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: 방법 H, RT = 0.80분, MS (ESI) m/z: 218.0 (보론산이 관찰됨, M+H)+
중간체 I-29
6-클로로-3-메톡시-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린
중간체 I-29를 중간체 I-28에 대해 기재된 절차를 통해 메틸 2-아미노-5-클로로벤조에이트로부터 제조하였다.
LC-MS: 방법 H, RT = 0.84분, MS (ESI) m/z: 238.0 (보론산이 관찰됨, M+H)+
Figure pct00124
중간체 I-30
2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)피리미딘-5-아민
Figure pct00125
중간체 I-30A: 2-((5-니트로피리미딘-2-일)옥시)에탄올
Figure pct00126
2-클로로-5-니트로피리미딘 (1 g, 6.27 mmol)을 에틸렌 글리콜 (8 ml, 143 mmol)과 혼합하고, DIEA (3.28 ml, 18.81 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 20분 동안 교반한 다음, 빙수 30 mL에 부었다. EtOAc 40 mL를 혼합물에 첨가하고, 이어서 1N 수성 HCl 20 mL를 첨가하였다. EtOAc (30 mL x 3)를 사용하여 수성 층을 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 I-30A를 황색 오일로서 정량적 수율로 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 후속 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 2H), 4.73 - 4.51 (m, 2H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 2.41 (br. s., 1H).
중간체 I-30B: 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-5-니트로피리미딘
Figure pct00127
I-30A (1.23 g, 6.64 mmol)를 DCM (20 ml) 중 tert-부틸클로로디메틸실란 (2.003 g, 13.29 mmol)과 혼합하였다. 이미다졸 (0.905 g, 13.29 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 필터 케이크를 소량의 DCM으로 세척하였다. 여과물을 실리카 겔 30 g과 혼합하고, 증발 건조시키고, 정제용 실리카 겔 크로마토그래피 (80 g 칼럼, 0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 농축시켜 I-30B (1.73 g, 5.78 mmol, 87% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.30 (2 H, s), 4.61 (2 H, dd, J=5.50, 4.62 Hz), 4.02 (2 H, dd, J=5.61, 4.73 Hz), 0.88 (9 H, s), 0.09 (6 H, s). LC-MS: 방법 H, MS (ESI) m/z: 300.0 (M+H)+.
중간체 I-30:
I-30B (1.73 g, 5.78 mmol)를 THF (40 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 습윤 Pd-C (0.307 g, 0.289 mmol, 10 중량%)를 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 배기시키고, 수소를 3x 재충전하고, 혼합물을 1 atm H2 하에 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트의 패드로 여과하였으며, 이를 소량의 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 I-30 (1.53 g, 5.68 mmol, 98% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.05 (2 H, s), 4.35 (2 H, t, J=5.50 Hz), 3.97 (2 H, t, J=5.61 Hz), 1.69 (2 H, d, J=5.06 Hz), 0.89 (9 H, s), 0.08 (6 H, s). LC-MS: 방법 H, MS (ESI) m/z: 270.1 (M+H)+.
중간체 I-31
(R)-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)피리미딘-5-아민
Figure pct00128
본 중간체를 I-32에 대해 하기 기재된 바와 동일한 방식으로 (R)-에틸 2-히드록시프로파노에이트로부터 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 2H), 4.20 - 4.06 (m, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.29 (br. s., 2H), 1.17 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.01 (d, J=6.2 Hz, 6H). LC-MS: 방법 H, MS (ESI) m/z: 284.2 (M+H)+.
중간체 I-32
(S)-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)피리미딘-5-아민
Figure pct00129
중간체 I-32A: (S)-에틸 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트
Figure pct00130
에틸 (S)-2-히드록시프로파노에이트 (1.50 g, 12.70 mmol), 이미다졸 (2.2 당량) 및 TBS-Cl (2.0 당량)을 DCM (0.1 M) 중에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1.5 M 인산이칼륨 용액으로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1x)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 소량의 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-32A (2.3 g, 9.90 mmol, 78% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.18 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.07 (s, 3H).
중간체 I-32B: (S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-1-올
Figure pct00131
I-32A (2.2 g, 9.47 mmol)를 THF (100 ml) 중에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 DIBAL-H (23.67 ml, 23.67 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 포화 로쉘(Rochelle) 염으로 켄칭하였다. 켄칭한 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 I-32B를 정량적 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.87 - 3.77 (m, J=2.6 Hz, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.32 - 3.21 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
중간체 I-32C: (S)-5-브로모-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)피리미딘
Figure pct00132
트리페닐포스핀 (2.88 g, 10.98 mmol)을 THF (143 ml) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. DIAD (1.941 ml, 9.98 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반되도록 하였다. I-32B (1.9 g, 9.98 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 5-브로모피리미딘-2-올 (1.5 g, 8.57 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1x)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 소량의 메틸렌 클로라이드 중에 용해시킨 후, 80 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 헥산 중 0-100% EtOAc의 30분 구배로 용리시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 농축시켜 I-32C (1.9 g, 5.47 mmol, 55% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 2H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 1.24 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.07 (d, J=8.1 Hz, 5H). LC-MS: 방법 H, MS (ESI) m/z: 349.1 (M+H)+.
중간체 I-32D: (S)-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-N-(디페닐메틸렌)피리미딘-5-아민
Figure pct00133
I-32 C (1.0 당량), 아세트산팔라듐(II) (0.1 당량), BINAP (0.2 당량), 탄산세슘 (1.2 당량) 및 디페닐메탄이민 (1.1 당량)이 들은 바이알에, 톨루엔 (0.5 M)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 배기시키고, Ar을 3x 재충전하고, 반응 혼합물을 105℃로 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1M 수성 NaOH (1x) 및 염수 (1x)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시킨 후, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-32D (78% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.53 - 7.30 (m, 6H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 4.31 - 4.11 (m, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 1.22 (d, J=5.9 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.05 (d, J=9.9 Hz, 6H). LC-MS: 방법 H, MS (ESI) m/z: 448.2 (M+H)+.
중간체 I-32:
I-32D (1.9 g, 4.24 mmol)를 90:10:0.1 MeOH/물/TFA (14 ml) 중에 용해시키고, 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 1.5 M 인산이칼륨 용액으로 염기성화시키고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1x)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 80 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 메틸렌 클로라이드 중 0-15% MeOH의 30분 구배로 용리시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 I-32 (210 mg, 0.741 mmol, 17% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.16 - 3.83 (m, J=7.4, 5.6 Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.2 Hz, 3H). LC-MS: RT = 1.01분,
LC-MS: 방법 H, MS (ESI) m/z: 284.2 (M+H)+.
실시예 001
(1R,2S)-4,4-디플루오로-2-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로헥실 (2-(2-히드록시에톡시)피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure pct00134
실시예 001A: (1R,2S)-4,4-디플루오로-2-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로헥산올
Figure pct00135
교반용 막대가 충전된 둥근 바닥 플라스크 내에서, I-05 (183 mg, 0.479 mmol)를 1,4-디옥산 (2.5 mL) 중 I-20 (157 mg, 0.718 mmol)과 혼합하였다. Na2CO3 용액 (수성, 1.5 mL, 2M)을 첨가하고, 이어서 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (19.55 mg, 0.024 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 30 mL 및 물 20 mL를 첨가함으로써 희석하였다. 분리한 후, 수성 층을 EtOAc 20 mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (SiO2, 0-100% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하였다. 용매를 제거하여 실시예 001A (163 mg, 0.343 mmol, 71.6% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: 방법 H, RT = 1.25분, MS (ESI) m/z: 476.1 (M+H)+.
실시예 001B: (1R,2S)-4,4-디플루오로-2-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로헥실 카르보노클로리데이트
Figure pct00136
실시예 001A (163 mg, 0.343 mmol)를 무수 THF (5 ml) 중에 용해시키고, 톨루엔 중 포스겐 용액 (2.447 ml, 3.43 mmol)으로 처리하고, 피리딘 (27.1 mg, 0.343 mmol)으로 촉매하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날에, 용매를 제거하였다. 잔류물을 HVAC 하에 건조시키고, 조 물질로서 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS: 방법 J, RT = 1.17분, MS (ESI) m/z: 538.0 (M+H)+.
실시예 001C: (1R,2S)-4,4-디플루오로-2-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로헥실 (2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure pct00137
무수 DCM (1 mL) 중 실시예 001B (18.83 mg, 0.035 mmol)를 무수 DCM (1 mL) 중 중간체 I-30 (14.14 mg, 0.053 mmol) 및 피리딘 (5.66 μl, 0.070 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 (12 g 실리카) 상에 로딩하고, 0-100% EtOAc/헥산 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 수집하고, 증발시켜 시스-4,4-디플루오로-2-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로헥실 (2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)피리미딘-5-일)카르바메이트 (18 mg, 0.023 mmol, 66.7% 수율)를 표제 화합물로서 수득하였다.
LC-MS: 방법 J, RT = 1.36분, MS (ESI) m/z: 771.0 (M+H)+.
실시예 001:
실시예 001C (18 mg, 0.023 mmol)를 THF (1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 THF 중 TBAF 용액 (0.467 mL, 0.467 mmol)으로 30분 동안 처리하였다. 이어서, 반응을 EtOAc 20 mL 및 물 10 mL를 첨가함으로써 희석하였다. 분리한 후, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 40-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (8.2 mg, 0.012 mmol, 51% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.65 (2 H, s), 8.62 (1 H, d, J=1.98 Hz), 8.56 (1 H, s), 7.84 (1 H, d, J=11.44 Hz), 7.78 (1 H, dd, J=1.98, 0.88 Hz), 7.60 (1 H, d, J=7.70 Hz), 6.79 (1 H, br s), 5.44 (1 H, br s), 4.57 (1 H, d, J=10.12 Hz), 4.50 (2 H, dd, J=5.17, 3.63 Hz), 4.14 (3 H, s), 3.96 - 4.04 (2 H, m), 2.66 (3 H, s), 2.58 (2 H, br s), 2.24 - 2.36 (1 H, m), 2.02 - 2.19 (2 H, m), 1.81 - 1.94 (1 H, m), 1.27 (1 H, t, J=7.15 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) ppm -95.90에서 -80.92 (2 F, m), -132.44 (1 F, s); LC-MS: 방법 H, RT = 1.10분, MS (ESI) m/z: 657.2 (M+H)+.
실시예 002 내지 014
하기 추가의 실시예를, 실시예 001 및 상기 예에 대해 기재된 방법을 사용하여, 상응하는 시클릭 디올 및 아닐린 중간체로부터 제조, 단리 및 특징화하였다.
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
실시예 015
(1R,2S)-4,4-디플루오로-2-((5-플루오로-2-(3-메톡시-6-메틸퀴놀린-8-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로헥실 (2-(2-히드록시에톡시)피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure pct00145
실시예 015를, 실시예 001 및 상기 예에 대해 기재된 방법을 사용하여 I-20 대신에 중간체 I-28로부터 제조, 단리 및 특징화하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 9.77 - 10.01 (1 H, m), 8.78 (1 H, br s), 8.59 (3 H, m), 8.12 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.93 (1 H, d, J=11.29 Hz), 7.86 (2 H, d, J=3.36 Hz), 5.34 (1 H, m), 4.89 (1 H, m.), 4.23 (2 H, m.), 3.98 (3 H, s), 3.67 (2 H, m.), 2.60 (3 H, s), 2.54 (3 H, m), 2.13 (3 H, m.), 1.94 (1 H, m.); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) ppm -96.82에서 -85.75 (2 F, m), -133.46 (1 F, s); LC-MS: 방법 L, RT = 1.92분, MS (ESI) m/z: 656.25 (M+H)+.
실시예 016
(1R,2S)-2-((2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-4,4-디플루오로시클로헥실 (2-(2-히드록시에톡시)피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure pct00146
실시예 016을, 실시예 001 및 상기 예에 대해 기재된 방법을 사용하여 I-20 대신에 중간체 I-29로부터 제조, 단리 및 특징화하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 9.86 - 9.99 (1 H, m), 8.90 (1 H, d, J=2.86 Hz), 8.64 (1 H, d, J=2.42 Hz), 8.58 (2 H, s), 8.22 (1 H, d, J=2.42 Hz), 8.17 (1 H, d, J=8.14 Hz), 7.93 - 8.06 (2 H, m), 5.34 (1 H, br s), 4.92 (1 H, br s), 4.86 (1 H, t, J=5.61 Hz), 4.21 (2 H, t, J=4.95 Hz), 4.00 (3 H, s), 3.62 - 3.71 (2 H, m), 2.55 (2 H, d, J=1.98 Hz), 2.03 - 2.21 (3 H, m), 1.84 - 2.00 (1 H, m); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) ppm -88.51에서 -90.36 (2 F, m), -133.05 (1 F, br s); LC-MS: 방법 H, RT = 1.14분, MS (ESI) m/z: 676.1 (M+H)+.
실시예 017
(1R,2S)-2-((2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-4,4-디플루오로시클로헥실 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure pct00147
실시예 017을, 실시예 001 및 상기 예에 대해 기재된 방법을 사용하여 I-20 대신에 중간체 I-29로부터 제조, 단리 및 특징화하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (br s, 1 H), 8.87 (br s, 1 H), 8.70 (br s, 2H), 8.62 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.15 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.02 - 7.89 (m, 2H), 5.35 (br s, 1 H), 4.92 (br s, 1 H), 3.99 (s, 3H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.15 (br s, 3H), 1.95 (d, J=6.7 Hz, 1 H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -89.30에서 -86.27 (1 F, m), -96.31에서 -92.88 (1 F, m), -133.04 (1 F, br s); LC-MS: 방법 L, RT = 2.38분, MS (ESI) m/z: 630.1 (M+H)+.
실시예 018
(1R,2S)-2-((2-(2-에톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-4,4-디플루오로시클로헥실 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure pct00148
실시예 018A: (1R,2S)-2-((2-(2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린-5-일)-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-4,4-디플루오로시클로헥산올
Figure pct00149
교반용 막대가 충전된 바이알 내에서, I-05 (25 mg, 0.065 mmol)를 1,4-디옥산 (1 mL) 중 I-23 (19.94 mg, 0.078 mmol)과 혼합하였다. 이어서, Na2CO3 (0.5 ml, 1.000 mmol) 수용액을 첨가하고, 이어서 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (5.34 mg, 6.54 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 유기 상을 취하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 실리카 칼럼, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 증발시켜 018A (28 mg, 0.055 mmol, 84% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: 방법 H, RT = 1.21분, MS (ESI) m/z: 512.1 (M+H)+.
실시예 018B: (1R,2S)-2-((2-(2-에톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-4,4-디플루오로시클로헥산올
Figure pct00150
THF (2 mL)/에탄올 (2 mL)에 NaH (5.32 mg, 0.133 mmol, 60%)를 천천히 첨가하였다. 버블링이 멈춘 후, THF (1 mL) 중 중간체 018A (34 mg, 0.066 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc 15 mL 중에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 중간체 018B (25 mg, 0.051 mmol, 77% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: 방법 H, RT = 1.10분, MS (ESI) m/z: 490.0 (M+H)+.
실시예 018C: (1R,2S)-2-((2-(2-에톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-4,4-디플루오로시클로헥실 카르보노클로리데이트
Figure pct00151
교반용 막대가 충전된 바이알 내에서, 중간체 018B (25 mg, 0.051 mmol)를 무수 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 톨루엔 중 포스겐 (0.364 mL, 0.511 mmol)으로 처리하였다. 피리딘 (8.26 μl, 0.102 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 다음 날에, 용매를 제거하고, 조 생성물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
LC-MS: 방법 J, RT = 1.25분, MS (ESI) m/z: 552.1 (M+H)+.
실시예 018:
교반용 막대가 충전된 바이알 내에서, 중간체 018C (22.5 mg, 0.041 mmol)를 DCM (2 mL) 중에 용해시켰다. 2-메틸피리미딘-5-아민 (17.79 mg, 0.163 mmol)을 첨가하고, 이어서 피리딘 (0.016 mL, 0.204 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS, 방법 C에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물로서의 실시예 018 (8.0 mg, 0.013 mmol, 31.4% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.83 (2 H, s), 8.57 (1 H, d, J=1.65 Hz), 8.49 (1 H, s), 7.80 (2 H, d, J=11.28 Hz), 7.71 (1 H, s), 7.57 (1 H, d, J=7.70 Hz), 5.42 (1 H, br s), 4.56 (3 H, q, J=6.97 Hz), 2.71 (3 H, s), 2.62 - 2.63 (3 H, m), 2.51 - 2.59 (1 H, m), 2.36 - 2.51 (1 H, m), 2.29 (1 H, d, J=14.31 Hz), 2.06 (2 H, br s), 1.85 (1 H, br s), 1.50 (3 H, t, J=7.02 Hz); 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ ppm -100.34에서 -72.99 (2 F, m), -132.45 (1 F, d, J=8.58 Hz); LC-MS: 방법 L, RT = 2.53분, MS (ESI) m/z: 625.15 (M+H)+.
실시예 019
(1R,2S)-4,4-디플루오로-2-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로헥실 (2-(2-(포스포노옥시)에톡시)피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure pct00152
실시예 019A: (1R,2S)-4,4-디플루오로-2-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로헥실 (2-(2-((비스(2-(트리메틸실릴)에톡시)포스포릴)옥시)에톡시)피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure pct00153
무수 DCM (40 mL) 중 실시예 001 (362 mg, 0.551 mmol)의 현탁 용액에 실온에서 비스-(2-(트리메틸실릴)에틸) 디이소프로필포스포르아미다이트 (0.416 mL, 1.654 mmol)에 이어서 1H-테트라졸 (116 mg, 1.654 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 과산화수소 (0.536 mL, 5.51 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였으며, 용액을 제거하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 Na2S2O3으로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (40 g) 칼럼 (1% TEA/헥산으로 사전-플래싱됨)에 첨가하고, 0-100% EtOAc/DCM으로 용리시켰다. 수집된 분획을 증발시켜 실시예 019A (301 mg, 0.321 mmol, 58.3% 수율)를 생성물로서 수득하였다.
LC-MS: 방법 H, RT = 1.40분, MS (ESI) m/z: 937.2 (M+H)+.
실시예 019:
DCM (5 mL) 중 중간체 019A (300 mg, 0.320 mmol)의 용액에 TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 방법 B를 사용하여 정제하였다. 수집된 분획을 증발시키고, 동결건조시켜 실시예 019 (120 mg, 0.160 mmol, 49.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.97 (1 H, br s), 8.74 (1 H, s), 8.61 (2 H, br s), 8.57 (1 H, d, J=1.76 Hz), 8.15 (1 H, d, J=8.14 Hz), 7.97 (1 H, d, J=11.66 Hz), 7.84 (1 H, s), 5.35 (1 H, br s), 4.79 - 5.03 (1 H, m), 4.37 (2 H, br s), 4.09 (5 H, s), 3.34 (7 H, br s), 2.02 - 2.29 (3 H, m), 1.69 - 1.99 (1 H, m); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -98.15에서 -83.91 (2 F, m), -133.18 (1 F, s); LC-MS: 방법 H, RT = 1.07분, MS (ESI) m/z: 736.9 (M+H)+.
실시예 020
rac-(시스)-4,4-디플루오로-2-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로헥실 (2-(2-(포스포노옥시)에톡시)피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure pct00154
실시예 020A: 2-((2-아미노-6-플루오로티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)옥시)-4,4-디플루오로시클로헥사논
Figure pct00155
교반용 막대가 충전된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 중간체 I-22 (200 mg, 0.576 mmol)를 DMF (5 mL) 중에 용해시켰다. K2CO3 (319 mg, 2.305 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 2-클로로-4,4-디플루오로시클로헥사논 (486 mg, 2.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc 40 mL 및 물 20 mL를 첨가함으로써 희석하였다. 분리한 후, 수성 층을 EtOAc (20 mL x2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔, 0-100% EtOAc/DCM)에 의해 정제하였다. 용매를 제거하여 실시예 020A (146 mg, 0.460 mmol, 80% 수율)를 생성물로서 수득하였다.
LC-MS: 방법 H, RT = 0.79분, MS (ESI) m/z: 318.1 (M+H)+.
실시예 020B: 2-((2-클로로-6-플루오로티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)옥시)-4,4-디플루오로시클로헥사논
Figure pct00156
교반용 막대가 충전된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 염화구리(II) (93 mg, 0.690 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트 (71.2 mg, 0.690 mmol)를 무수 아세토니트릴 (2 ml) 중에 용해시키고, 10분 동안 교반되도록 하였다. 실시예 020A (146 mg, 0.460 mmol)를 아세토니트릴 (3 mL) 중에 용해시키고, 여기에 구리 용액 혼합물을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 반응물을 EtOAc를 첨가함으로써 희석하고, 포화 NH4Cl, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 칼럼, 0-100% EtOAc/헥산, 이어서 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 용매를 제거하여 실시예 020B (63 mg, 0.187 mmol, 40.7% 수율)를 생성물로서 수득하였다.
LC-MS: 방법 H, RT = 1.07분, MS (ESI) m/z: 337.1 (M+H)+.
실시예 020C: rac-시스-2-((2-클로로-6-플루오로티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)옥시)-4,4-디플루오로시클로헥산올
Figure pct00157
교반용 막대가 충전된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 실시예 020B (63 mg, 0.187 mmol)를 N2 하에 무수 THF (5 ml) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. L-셀렉트리드 (0.187 ml, 0.187 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 포화 NH4Cl (수성) 용액 5 mL의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (20 mL x3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 실시예 020C (59 mg, 0.174 mmol, 93% 수율)를 오일로서 수득하였다.
LC-MS: 방법 H, RT = 1.04분, MS (ESI) m/z: 339.0 (M+H)+.
실시예 020D: rac-시스-4,4-디플루오로-2-((6-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)옥시)시클로헥산올
Figure pct00158
교반용 막대가 충전된 바이알 내에서, 실시예 020C (59 mg, 0.174 mmol)를 1,4-디옥산 중 I-20 (2 mL)과 혼합하였다. 수성 Na2CO3 (0.5 mL, 2M) 용액을 첨가하고, 이어서 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (7.11 mg, 8.71 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc 20 mL 및 물 10 mL를 첨가함으로써 희석하였다. 분리한 후, 수성 층을 EtOAc (10 mL x2)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 칼럼, 0-100% EtOAc/헥산, 5분 동안 100% EtOAc 유지)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 용매를 제거하여 실시예 020D (29 mg, 0.061 mmol, 34.9% 수율)를 생성물로서 수득하였다. LC-MS: 방법 H, RT = 1.30분, MS (ESI) m/z: 477.1 (M+H)+.
실시예 020:
실시예 020D (29 mg, 0.061 mmol)를 무수 THF (3 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 포스겐 (0.434 ml, 0.609 mmol)으로 4일 동안 처리하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM (3 mL) 중에 용해시켰다. 2-메틸피리미딘-5-아민 (26.6 mg, 0.243 mmol)을 첨가하고, 이어서 피리딘 (0.025 ml, 0.304 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 방법 D를 사용하여 정제하고, 건조시켜 실시예 020 (5.5 mg, 0.008 mmol, 14.5%)을 생성물로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.95 (1 H, br s), 8.64 (2 H, m), 8.56 (1 H, s), 8.42 (1 H, s), 8.34 (1 H, d, J=10.68 Hz), 7.75 (1 H, s), 5.65 (1 H, m), 5.36 (1 H, m), 4.04 (3 H, s), 2.62 (2 H, d, J=13.73 Hz), 2.57 (3 H, s), 2.43 (3 H, s), 2.16 (3 H, m), 1.95 (1 H, m.); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -88.9 (2 F, m), -139.81 (1 F, br s); LC-MS: 방법 L, RT = 2.483분, MS (ESI) m/z: 612.30 (M+H)+.
실시예 021
rac-시스-2-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로펜탄올
Figure pct00159
실시예 021 (557 mg, 1.309 mmol, 64.0% 수율)을 실시예 001A에 대해 기재된 바와 같은 절차를 통해 I-20 (491 mg, 2.252 mmol) 및 I-01 (680 mg, 2.047 mmol)로부터 황색 고체로서 제조하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1 H), 8.89 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 4.73 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 4.69 (m, 1 H), 4.29 - 4.21 (m, 1 H), 4.14 (s, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 1 H), 1.93 - 1.76 (m, 3H), 1.72 (m, 1 H), 1.56 (m, 1 H); 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -132.53 (s, 1 F); LC-MS: 방법 H, RT = 1.21분, MS (ESI) m/z: 426.1 (M+H)+.
실시예 022
(1R,2S)-2-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로펜틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00160
실시예 022A: (1R,2S)-2-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로펜탄-1-올
Figure pct00161
실시예 022A (185 mg, 0.435 mmol, 33.2% 수율, 피크 1, 체류 시간 10.47분)를 실시예 021 (557 mg, 1.309 mmol)의 키랄 분리로부터 수득하였다: 기기: 베르게르 멀티그램(Berger Multigram) II SFC; 칼럼: 키랄팩 IA, 21 x 250 mm, 5 마이크로미터; 이동상: 35% EtOH / 65% CO2; 유량 조건: 45 mL/분, 150 Bar, 40℃; 검출 파장: 220 nm. 할당된 키랄성을 대안적 경로에 의한 본 중간체의 키랄 합성에 의해 확인하였다. (1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸 아세테이트로부터 출발하여, I-09과 미츠노부(Mitsunobu) 반응시키고, 이어서 I-20과 스즈키 교차-커플링시키고, 이와 병행하여 아세테이트 보호기를 제거하여, 실시예 022A를 제공하였으며, 이는 키랄 HPLC 체류 시간을 포함한 모든 관점에서 실시예 021의 키랄 분리에 의해 수득된 것과 동일하였다.
실시예 022B: (1R,2S)-2-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로펜틸 카르보노클로리데이트
Figure pct00162
실시예 022B를 실시예 001B에 대해 기재된 절차를 통해 실시예 022A로부터 제조하였다.
LC-MS: 방법 H, RT = 1.19분, MS (ESI) m/z: 488.0 (M+H)+.
실시예 022:
실시예 022를 실시예 001C에 대해 기재된 절차를 통해 실시예 022B로부터 합성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.97 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 7.78 - 7.76 (m, 1 H), 7.66 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.56 - 7.50 (m, 1 H), 6.64 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.43 (br s, 1 H), 5.25 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 5.00 - 4.85 (m, 1 H), 4.14 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 4H), 1.71 (d, J=7.5 Hz, 2H); 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -78.5 (m, 2 F), -133.28 (br s, 1 F); LC-MS: 방법 H, RT = 1.22분, MS (ESI) m/z: 576.3 (M+H)+.
실시예 023 내지 038
하기 추가의 실시예를, 실시예 022 및 상기 예에 대해 기재된 방법을 사용하여, 상응하는 시클릭 디올 및 아닐린 중간체로부터 제조, 단리 및 특징화하였다.
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
실시예 040
rac-5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-6-((시스-2-메톡시시클로펜틸)옥시)벤조[d]티아졸
Figure pct00171
아세토니트릴 (0.5 mL) 및 메틸 아이오다이드 (500 μl, 8.00 mmol) 중 실시예 021 (8.0 mg, 0.019 mmol)의 용액을 밀봉된 바이알 내에서 산화은 (350 mg, 1.510 mmol)의 존재 하에 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 DCM 2 mL를 첨가함으로써 희석하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC, 방법 C에 의해 정제하여 실시예 040 (0.9 mg, 0.002 mmol, 10% 수율)을 생성물로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.10 - 7.97 (m, 2H), 7.89 (s, 1 H), 4.93 (m, 1 H), 4.15 (s, 3H), 3.96 (m, 1 H), 3.33 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.10 (m, 1 H), 1.86 (m, 4H), 1.65 (m, 1 H); LC-MS: 방법 L, RT = 2.662분, MS (ESI) m/z: 440.15 (M+H)+.
실시예 041
rac-트랜스-2-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로펜탄올
Figure pct00172
실시예 041 (7.3 mg, 0.017 mmol, 18%)을 실시예 001A에 대해 기재된 절차를 통해 I-03 (30.5 mg, 0.092 mmol) 및 I-20 (20 mg, 0.092 mmol)으로부터 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1 H), 8.47 (br s, 1 H), 7.93 - 7.82 (m, 2H), 7.75 (br s, 1 H), 4.59 (m, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 4.04 (s, 3H), 3.65 (s, 1 H), 2.58 (s, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 1 H), 1.98 - 1.86 (m, 1 H), 1.81 - 1.63 (m, 3H), 1.57 (d, J=4.6 Hz, 1 H); LC-MS: 방법 L, RT = 2.396분, MS (ESI) m/z: 426.10 (M+H)+.
실시예 042
rac-5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-6-((트랜스-2-메톡시시클로펜틸)옥시)벤조[d]티아졸
Figure pct00173
실시예 042 (1.8 mg, 0.004 mmol, 24%)를 실시예 040에 대한 절차를 따름으로써 실시예 041 (7.0 mg, 0.016 mmol)로부터 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.80 (s, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 4.06 (s, 3H), 3.88 (m, 1 H), 3.29 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.15 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 1.97 (dd, J=12.8, 6.4 Hz, 1 H), 1.78 - 1.60 (m, 4H); LC-MS: 방법 L, RT = 2.857분, MS (ESI) m/z: 440.10 (M+H)+.
실시예 043
rac-트랜스-2-((5-플루오로-2-(7-(히드록시메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로펜탄올
Figure pct00174
실시예 043 (1.3 mg, 0.003 mmol, 11%)을 실시예 001A에 대해 기재된 절차에 따름으로써 I-03 (8.5 mg, 0.026 mmol) 및 I-26 (6 mg, 0.026 mmol)으로부터 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.02 - 7.88 (m, 4H), 5.74 - 5.58 (m, 1 H), 4.81 (d, J=5.5 Hz, 3H), 4.62 (br s, 1 H), 4.16 (br s, 1 H), 4.08 (s, 3H), 2.02 - 1.84 (m, 1 H), 1.83 - 1.61 (m, 3H), 1.58 (br s, 1 H); LC-MS: 방법 L, RT = 1.78분, MS (ESI) m/z: 442.10 (M+H)+.
실시예 044
rac-시스-2-((5-플루오로-2-(7-(히드록시메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로펜틸 피리딘-3-일카르바메이트
Figure pct00175
실시예 044A: (1S,2R)-2-((2-클로로-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로펜틸 피리딘-3-일카르바메이트
Figure pct00176
교반용 막대가 충전된 둥근 바닥 플라스크 내에서, I-01 (75 mg, 0.226 mmol)을 무수 THF (5 mL) 중에 용해시키고, 포스겐 (1.611 mL, 2.258 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날에, 용매를 회전 증발기로 제거하고, 잔류물을 HVAC 하에 20분 동안 건조시켰다. 조 클로로포르메이트를 DCM (2 mL) 중에 용해시켰다. DIEA (0.100 mL, 0.570 mmol)를 첨가하고, 이어서 피리딘-3-아민 (42.9 mg, 0.456 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 다음 월요일에, 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 (12g) 상에 로딩하고, 0-100% EtOAc/헥산 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 수집하고, 용매를 제거하여 실시예 044A (24 mg, 0.059 mmol, 51.6% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=10.8 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J=8.4, 4.6 Hz, 1 H), 6.63 (br s, 1 H), 5.30 - 5.19 (m, 1 H), 4.93 - 4.80 (m, 1 H), 2.21 - 1.97 (m, 5H), 1.73 (d, J=9.2 Hz, 1 H); 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -131.97 (br s, 1 F); LC-MS: 방법 H, RT = 0.82분, MS (ESI) m/z: 442.10 (M+H)+.
실시예 044:
실시예 044 (1.1 mg, 0.002 mmol, 11% 수율)를 실시예 001A에 대해 기재된 절차에 의해 실시예 044A (8.4 mg, 0.021 mmol) 및 I-26 (4 mg, 0.015 mmol)으로부터 제조하였다.
LC-MS: 방법 L, RT = 1.632분, MS (ESI) m/z: 562.15 (M+H)+.
실시예 045
rac-시스-2-((2-(7-시아노-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로펜틸 (5-시아노피리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00177
실시예 045A: 8-(5-플루오로-6-((시스-2-히드록시시클로펜틸)옥시)벤조[d]티아졸-2-일)-3-메톡시퀴녹살린-6-카르보니트릴
Figure pct00178
실시예 045A (21 mg, 0.046 mmol, 38.4% 수율)를 실시예 001에 대해 기재된 절차에 따름으로써 중간체 I-01 (40 mg, 0.120 mmol) 및 I-25 (52.4 mg, 0.169 mmol)로부터 황색 고체로서 제조하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1 H), 8.89 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 4.73 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 4.69 (m, 1 H), 4.29 - 4.21 (m, 1 H), 4.14 (s, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 1 H), 1.93 - 1.76 (m, 3H), 1.72 (m, 1 H), 1.56 (m, 1 H); 19F NMR (376MHz, DMSO-d6): δ -132.53 (s, 1 F); LC-MS: 방법 H, RT = 1.14분, MS (ESI) m/z: 437.1 (M+H)+.
실시예 045B: 시스-2-((2-(7-시아노-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로펜틸 카르보노클로리데이트
Figure pct00179
무수 THF (2 mL) 중 실시예 045A (20.0 mg, 0.046 mmol)를 포스겐 (0.327 mL, 0.458 mmol)으로 실온에서 8시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 정제 없이 사용하였다.
LC-MS: 방법 H, RT = 1.28분, MS (ESI) m/z: 499.1 (M+H)+.
실시예 045:
실시예 045 (2.5 mg, 0.004mmol, 17% 수율)를 실시예 001C에 대해 기재된 방법에 의해 실시예 045B (12.5 mg, 0.025 mmol) 및 5-아미노니코티노니트릴 (14.89 mg, 0.125 mmol)로부터 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.16 (1 H, br s), 8.89 (1 H, s), 8.75 (1 H, s), 8.69 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 8.42 (1 H, s), 8.07 (1 H, br s), 8.02 (1 H, d, J=8.24 Hz), 7.91 (1 H, d, J=11.60 Hz), 5.26 (1 H, m), 5.09 (1 H, m), 4.11 (3 H, s), 2.22 (1 H, m), 2.10 (1 H, m), 1.84 - 2.02 (3 H, m), 1.69 (1 H, m); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -132.73 (1 F, br s); LC-MS: 방법 L, RT = 2.36분, MS (ESI) m/z: 582.15 (M+H)+.
실시예 046
rac-시스-2-((2-(7-시아노-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로펜틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure pct00180
실시예 046 (2.2 mg, 0.004 mmol, 15% 수율)을 실시예 001C에 대해 기재된 방법에 의해 실시예 045B (12.47 mg, 0.025 mmol) 및 2-메틸피리미딘-5-아민 (13.64 mg, 0.125 mmol)으로부터 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.79 - 9.94 (1 H, m), 8.89 (1 H, s), 8.76 (1 H, s), 8.60 (2 H, s), 8.49 (1 H, s), 8.02 (1 H, d, J=7.93 Hz), 7.91 (1 H, d, J=11.60 Hz), 5.25 (1 H, m), 5.05 (1 H, m), 4.10 (3 H, s), 2.36 (3 H, s), 2.22 (1 H, d, J=6.41 Hz), 2.01 - 2.16 (1 H, m), 1.78 - 1.99 (3 H, m), 1.68 (1 H, m); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -132.86 (1 F, br s); LC-MS: 방법 L, RT = 2.151분, MS (ESI) m/z: 572.15 (M+H)+.
실시예 047
메틸 5-(((((1R,2S)-2-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로펜틸)옥시)카르보닐)아미노)피콜리네이트
Figure pct00181
실시예 047 (77.7 mg, 0.123 mmol, 85% 수율)을 실시예 001에 대해 기재된 방법에 의해 실시예 022A (60 mg, 0.145 mmol)로부터 황색 고체로서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.18 (1 H, s), 8.71 (1 H, s), 8.60 (1 H, d, J=2.42 Hz), 8.53 (1 H, s), 8.01 (1 H, d, J=8.14 Hz), 7.76 - 7.94 (4 H, m), 5.26 (1 H, d, J=4.18 Hz), 5.09 (1 H, d, J=4.84 Hz), 4.10 (3 H, s), 3.72 (3 H, s), 2.63 (3 H, s), 2.17 - 2.29 (1 H, m), 2.09 (1 H, m), 1.84 - 2.02 (3 H, m), 1.70 (1 H, m); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -133.39 (1 F, br s); LC-MS: 방법 H, RT = 1.17분, MS (ESI) m/z: 604.2 (M+H)+.
실시예 048
(1R,2S)-2-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로펜틸 (6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00182
교반용 막대가 충전된 바이알 내에서, 실시예 047 (11 mg, 0.018 mmol)을 THF (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 메탄올 중 메탄아민 (0.5 mL, 0.018 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 20시간 동안 교반하였다. 다음 날에, 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 방법 D를 사용하여 정제하여 실시예 048 (6.9 mg, 0.011 mmol, 63% 수율)을 생성물로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.01 (1 H, br s), 8.64 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 8.47 (1 H, s), 8.38 (1 H, br s), 7.95 (1 H, d, J=7.93 Hz), 7.81 - 7.89 (2 H, m), 7.75 - 7.80 (2 H, m), 5.23 (1 H, br s), 5.07 (1 H, br s), 4.06 (3 H, s), 3.16 (1 H, br s), 2.67 (3 H, d, J=4.27 Hz), 2.59 (3 H, s), 2.19 (1 H, br. m.), 2.06 (1 H, d, J=12.21 Hz), 1.91 (2 H, br. m.), 1.69 (1 H, br. m.); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -133.48 (1 F, s); LC-MS: 방법 H, RT = 1.16분, MS (ESI) m/z: 603.1 (M+H)+.
실시예 049
(1R,2S)-2-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로펜틸 (6-카르바모일피리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00183
교반용 막대가 충전된 바이알 내에서, 실시예 047 (10 mg, 0.017 mmol)을 THF (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 메탄올 중 암모니아 (7N) (1 mL, 7.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 다음 날에, 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 방법 D를 사용하여 정제하여 실시예 049 (5.2 mg, 0.009 mmol, 53% 수율)를 생성물로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.07 (1 H, br s), 8.62 (1 H, s), 8.52 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 7.93 (1 H, d, J=7.93 Hz), 7.78 - 7.90 (4 H, m), 7.76 (1 H, s), 7.31 (1 H, br s), 5.25 (1 H, m), 5.03 (1 H, m), 4.04 (3 H, s), 2.57 (3 H, s), 2.18 (1 H, m), 1.99 - 2.13 (1 H, m), 1.82 - 1.98 (2 H, m), 1.67 (1 H, m); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -133.48 (1 F, s); LC-MS: 방법 L, RT = 2.266분, MS (ESI) m/z: 589.2 (M+H)+.
실시예 050
(1R,2S)-2-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로펜틸 (6-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00184
교반용 막대가 충전된 바이알 내에서, 실시예 047 (11 mg, 0.018 mmol)을 THF (0.5 mL) 및 MeOH 중 디메틸아민 (0.5 mL, 1.000 mmol) 중에 용해시켰다. 염화마그네슘 (8.68 mg, 0.091 mmol)을 첨가하고, 60℃로 가열하고, 20시간 동안 교반하였다. 다음 날에, 용매를 제거하고, 잔류물을 DMF 중에 용해시켰다. 고체를 여과하고, 조 생성물을 역상 정제용 HPLC에 의해 방법 D를 사용하여 정제하여 실시예 050 (6.2 mg, 0.010 mmol, 55% 수율)을 생성물로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.05 (1 H, br s), 8.64 (1 H, s), 8.50 (1 H, br s), 8.46 (1 H, s), 7.97 (1 H, d, J=8.24 Hz), 7.83 - 7.92 (2 H, m), 7.76 (1 H, s), 7.46 (1 H, d, J=8.55 Hz), 5.27 (1 H, m), 5.04 (1 H, m), 4.05 (3 H, s), 2.91 (3 H, s), 2.83 (3 H, s), 2.58 (3 H, s), 2.22 (1 H, m), 2.11 (1 H, m), 1.84 - 2.02 (3 H, m), 1.69 (1 H, m); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -133.43 (1 F, br s); LC-MS: 방법 H, RT = 1.15분, MS (ESI) m/z: 617.2 (M+H)+.
실시예 051
메틸 5-(((((1R,2S)-2-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로펜틸)옥시)카르보닐)아미노)피리미딘-2-카르복실레이트
Figure pct00185
실시예 051 (17 mg, 0.028 mmol, 42% 수율)을 실시예 001에 대해 기재된 방법에 의해 실시예 022A (28 mg, 0.066 mmol) 및 메틸 5-아미노피리미딘-2-카르복실레이트 (17.07 mg, 0.111 mmol)로부터 황색 고체로서 제조하였다.
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ ppm -133.45 (1 F, s); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.98 (2 H, s), 8.55 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 7.73 (2 H, s), 7.49 (1 H, d, J=7.70 Hz), 7.26 (1 H, br s), 5.25 - 5.30 (1 H, m), 4.91 (1 H, d, J=4.40 Hz), 4.13 (3 H, s), 3.98 (3 H, s), 2.64 (3 H, s), 1.95 - 2.22 (5 H, m), 1.66 - 1.79 (1 H, m); LC-MS: 방법 H, RT = 1.16분, MS (ESI) m/z: 605.1 (M+H)+.
실시예 052
(1R,2S)-2-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로펜틸 (2-카르바모일피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure pct00186
실시예 052 (14.5 mg, 0.023 mmol, 95% 수율)를 실시예 049에 대해 기재된 방법에 의해 실시예 051 (15 mg, 0.025 mmol)로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.27 - 10.48 (1 H, m), 8.88 (2 H, s), 8.74 (1 H, s), 8.55 (1 H, d, J=1.76 Hz), 8.07 (1 H, d, J=8.36 Hz), 8.00 (1 H, s), 7.93 (1 H, d, J=11.44 Hz), 7.84 (1 H, d, J=0.88 Hz), 7.60 (1 H, br s), 5.32 (1 H, d, J=4.18 Hz), 5.07 (1 H, m), 4.09 (3 H, s), 2.63 (3 H, s), 2.05 - 2.29 (2 H, m), 1.94 (3 H, br s), 1.60 - 1.77 (1 H, m); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -133.60 (1 F, br s); LC-MS: 방법 H, RT = 1.09분, MS (ESI) m/z: 590.1 (M+H)+.
실시예 053
rac-트랜스-2-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로헥실 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00187
실시예 053A: rac-트랜스-2-((2-클로로-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로헥실 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00188
I-18 (34 mg, 0.098 mmol)을 THF (1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 포스겐 (0.704 mL, 0.982 mmol)으로 밤새 처리하였다. 다음 날에, 용매를 제거하고, 잔류물을 무수 THF (1 mL) 중에 용해시키고, THF 1 mL 중 6-메톡시피리딘-3-아민 (25.9 mg, 0.209 mmol)을 첨가하고, 이어서 피리딘 (4.22 μl, 0.052 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 (12g) 상에 로딩하고, 0-100% EtOAc/헥산 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 수집하고, 용매를 제거하여 실시예 053A (19 mg, 0.042 mmol, 81% 수율)를 생성물로서 수득하였다.
LC-MS: 방법 H, RT = 1.07분, MS (ESI) m/z: 451.8 (M+H)+.
실시예 053:
실시예 053 (9.7 mg, 0.016 mmol, 39% 수율)을 실시예 001A에 대해 기재된 방법에 의해 실시예 053A (19 mg, 0.042 mmol) 및 I-20 (13.8 mg, 0.063 mmol)으로부터 황색 고체로서 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.36 - 9.57 (1 H, m), 8.70 (1 H, s), 8.54 (1 H, s), 8.14 (1 H, m), 8.04 (1 H, d, J=7.02 Hz), 7.90 (1 H, d, J=11.29 Hz), 7.80 (1 H, s), 7.70 (1 H, m.), 6.72 (1 H, m.), 4.85 - 4.97 (1 H, m), 4.49 (1 H, d, J=3.66 Hz), 4.07 (3 H, s), 3.74 (3 H, br s), 2.61 (3 H, s), 2.20 (1 H, br s), 2.06 (1 H, d, J=7.32 Hz), 1.72 (2 H, br s), 1.33 - 1.61 (4 H, m); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -133.17 (1 F, br s); LC-MS: 방법 L, RT = 2.616분, MS (ESI) m/z: 590.0 (M+H)+.
실시예 054
rac-트랜스-2-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로헥실 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure pct00189
실시예 054 (2.3 mg, 0.004 mmol, 9% 수율)를 실시예 053에 대해 기재된 방법에 의해 I-18로부터 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.83 (1 H, m.), 8.72 (1 H, s), 8.68 (1 H, m.), 8.55 (1 H, s), 8.06 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.91 (1 H, d, J=11.60 Hz), 7.83 (1 H, s), 4.87 - 5.07 (1 H, m), 4.53 (1 H, m.), 4.09 (3 H, s), 2.63 (3 H, s), 2.56 (3 H, s), 2.25 (1 H, d, J=12.82 Hz), 2.09 (1 H, d, J=8.85 Hz), 1.75 (2 H, m.), 1.34 - 1.64 (4 H, m); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -133.15 (1 F, br s); LC-MS: 방법 L, RT = 2.44분, MS (ESI) m/z: 575.1 (M+H)+.
실시예 055
rac-시스-2-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로헥실 피리딘-3-일카르바메이트
Figure pct00190
실시예 055A: 시스-2-((2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로헥실 카르보노클로리데이트
Figure pct00191
교반용 막대가 충전된 둥근 바닥 플라스크 내에서, I-02 (200 mg, 0.578 mmol)를 무수 THF (5 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 포스겐 (4.12 mL, 5.78 mmol)으로 밤새 처리하였다. 다음 날에, 용매를 회전 증발기로 제거하고, 잔류물을 HVAC 하에 2시간 동안 건조시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS: 방법 H, RT = 1.20분, MS (ESI) m/z: 364.0 (M+H)+.
실시예 055B: 시스-2-((2-클로로-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로헥실 피리딘-3-일카르바메이트
Figure pct00192
교반용 막대가 충전된 바이알 내에서, 실시예 055A (0.078 g, 0.192 mmol)를 DCM (2 mL) 중에 용해시켰다. DIEA (0.168 mL, 0.960 mmol)를 첨가하고, 이어서 피리딘-3-아민 (0.072 g, 0.768 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날에, 후처리 없이, 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (12g 실리카 겔 칼럼, 0-100% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하였다. 용매를 목적 분획으로부터 제거하여 실시예 055B (0.037 g, 0.088 mmol, 45.7% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=10.8 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.26 - 7.22 (m, 1 H), 6.62 (br s, 1 H), 5.08 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 4.64 (br s, 1 H), 2.31 - 2.02 (m, 2H), 1.91 - 1.69 (m, 4H), 1.52 (br s, 2H); 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -131.17 (s, 1 F); LC-MS: 방법 H, RT = 0.86분, MS (ESI) m/z: 422.1 (M+H)+.
실시예 055:
실시예 055 (11.2 mg, 0.02 mmol, 59% 수율)를 실시예 001A에 대해 기재된 방법에 의해 실시예 055B (14.05 mg, 0.033 mmol) 및 I-20 (10 mg, 0.033 mmol)으로부터 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (br s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.60 (br s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.16 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.28 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1 H), 5.11 (br s, 1 H), 4.82 (br s, 1 H), 4.04 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.00 (d, J=8.5 Hz, 2H), 1.79 (br. m, 2H), 1.66 (br. m, 2H), 1.48 (br. m, 2H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -133.30 (br s, 1 F); LC-MS: 방법 L, RT = 2.182분, MS (ESI) m/z: 560.20 (M+H)+.
실시예 056
rac-시스-2-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로헥실 피리딘-4-일카르바메이트
Figure pct00193
실시예 056 (7.8 mg, 0.014 mmol, 41% 수율)을 실시예 055에 대해 기재된 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.32 (d, J=5.2 Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.41 (d, J=5.5 Hz, 2H), 5.12 (br. m, 1 H), 4.81 (br. m., 1 H), 4.04 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.11 - 1.92 (m, 2H), 1.79 (br. m, 2H), 1.66 (br. m, 2H), 1.48 (br. m, 2H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -133.31 (br s, 1 F); LC-MS: 방법 L, RT = 2.208분, MS (ESI) m/z: 560.20 (M+H)+.
실시예 057
rac-시스-2-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로헥실 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00194
실시예 057 (8.6 mg, 0.014 mmol, 42% 수율)을 실시예 055에 대해 기재된 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1 H), 8.54 (s., 1 H), 8.03 (s., 1 H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.77 (s., 1 H), 7.72 (s., 1 H), 7.54 (s., 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.47 (s., 1 H), 5.08 (m, 1 H), 4.71 (m, 1 H), 4.14 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 1.51 (m, 2H); 19F NMR (471MHz, CDCl3) δ -132.49 (s, 1 F); LC-MS: 방법 H, RT = 1.30분, MS (ESI) m/z: 590.3 (M+H)+.
실시예 058
시스-2-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로헥실 피리딘-3-일카르바메이트 (거울상이성질체 1)
Figure pct00195
실시예 059
시스-2-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로헥실 피리딘-3-일카르바메이트 (거울상이성질체 2)
Figure pct00196
실시예 055 (10.6 mg, 0.019 mmol)를 키랄 SFC: PIC 용액 200 SFC, 키랄팩 IA 칼럼, 21 x 250 mm, 5 마이크로미터, 40% EtOH / 60% CO2; 45 mL/분, 150 Bar, 40℃, 220 nm에 의해 분리하여 실시예 058 (피크 1, 5.1 mg, 0.009 mmol, 체류 시간: 10.7분, > 99% ee) 및 실시예 059 (피크 2, 4.8 mg, 0.008 mmol, 체류 시간: 12.9분, > 99% ee)를 생성물로서 수득하였다.
실시예 058:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (br s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.63 (br s, 1 H), 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.19 (br s, 1 H), 8.08 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=11.4 Hz, 1 H), 7.85 (s, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1 H), 5.12 (m, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 4.09 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.49 (m, 2H); 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -133.31 (s, 1 F); LC-MS: 방법 H, RT = 1.07분, MS (ESI) m/z: 560.2 (M+H)+.
실시예 059:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 7.85 (s, 2H), 7.29 (dd, J=8.3, 4.5 Hz, 1 H), 5.14 (m, 1 H), 4.86 (m, 1 H), 4.09 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.51 (m, 2H); 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -133.31 (s, 1 F); LC-MS: 방법 H, RT = 1.07분, MS (ESI) m/z: 560.2 (M+H)+.
실시예 060
시스-2-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로부탄올 (호모키랄)
Figure pct00197
실시예 60 (84 mg, 0.204 mmol, 76% 수율)을 실시예 001A에 대해 기재된 방법에 의해 I-09 (86 mg, 0.270 mmol) 및 I-20 (88 mg, 0.405 mmol)으로부터 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 7.92 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.76 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 4.79 (br s, 1 H), 4.53 (br s, 1 H), 4.06 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.28 - 2.07 (m, 3H), 1.93 (m, 1 H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -133.75 (br s, 1 F); LC-MS: 방법 H, RT = 1.16분, MS (ESI) m/z: 412.0 (M+H)+.
실시예 061
rac-시스-2-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로부틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure pct00198
실시예 061 (5.6 mg, 0.10 mmol, 35%)을 실시예 055에 대해 기재된 방법에 의해 I-07 및 I-20으로부터 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.86 - 10.00 (1 H, m), 8.71 (1 H, s), 8.59 (2 H, s), 8.53 (1 H, d, J=1.22 Hz), 7.92 (1 H, d, J=11.60 Hz), 7.77 - 7.86 (2 H, m), 5.44 (1 H, d, J=3.66 Hz), 5.15 (1 H, d, J=3.05 Hz), 4.08 (3 H, s), 2.63 (3 H, s), 2.39 - 2.45 (1 H, m), 2.35 (3 H, br s), 2.20 - 2.32 (2 H, m); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -138.91 (1 F, br s); LC-MS: 방법 L, RT = 2.20분, MS (ESI) m/z: 547.30 (M+H)+.
실시예 062
시스-2-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로부틸 (2-((R)-2-히드록시프로폭시)피리미딘-5-일)카르바메이트 (호모키랄)
Figure pct00199
실시예 062를 실시예 001에 대해 기재된 방법에 의해 I-08 및 I-31로부터 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.78 (1 H, br s), 8.69 (1 H, s), 8.52 (1 H, br s), 8.43 (2 H, br s), 7.92 (1 H, d, J=11.90 Hz), 7.80 (2 H, br s), 5.44 (1 H, br s), 5.15 (1 H, br s), 4.08 (3 H, s), 3.91 (1 H, br s), 3.82 (2 H, br s), 3.36 (1 H, d, J=11.29 Hz), 2.62 (3 H, s), 2.42 (1 H, br s), 2.34 (1 H, br s), 2.19 - 2.31 (2 H, m), 1.04 (3 H, br s); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -133.81 (1 F, br s); LC-MS: 방법 L, RT = 2.19분, MS (ESI) m/z: 607.0 (M+H)+.
실시예 063 내지 073
하기 추가의 실시예를, 실시예 001 및 상기 예에 대해 기재된 방법을 사용하여, 상응하는 시클릭 디올 및 아닐린 중간체로부터 제조, 단리 및 특징화하였다.
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
실시예 074
시스-2-((5-플루오로-2-(3-메톡시-6-메틸퀴놀린-8-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로부틸 (2-(2-히드록시에톡시)피리미딘-5-일)카르바메이트 (호모키랄)
Figure pct00205
실시예 074A: 시스-2-((2-클로로-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로부틸 카르보노클로리데이트
Figure pct00206
I-08 (80 mg, 0.251 mmol)을 THF (5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 포스겐 (1.795 mL, 2.51 mmol)으로 18시간 동안 처리하였다. 다음 날에, 용매를 제거하고, 잔류물을 HVAC 하에 1시간 동안 건조시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
LC-MS: 방법 H, RT = 1.09분, MS (ESI) m/z: 336.0 (M+H)+.
실시예 074B: 시스-2-((2-클로로-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로부틸 (2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure pct00207
교반용 막대가 충전된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 중간체 I-30 (0.135 g, 0.502 mmol)을 DCM (4 mL) 중에 용해시키고, 피리딘 (0.061 mL, 0.753 mmol)과 혼합하였다. 혼합물에 DCM (2mL) 중 실시예 074A (0.084 g, 0.251 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
LC-MS: 방법 H, RT = 1.27분, MS (ESI) m/z: 569.0 (M+H)+.
실시예 074C: 시스-2-((2-클로로-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로부틸 (2-(2-히드록시에톡시)피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure pct00208
실시예 074B (0.142 g, 0.25 mmol)를 THF (10 mL) 중에 용해시키고, HCl (디옥산 중 4M) (1 mL, 4.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC/MS는 부분 반응을 나타내었다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날에, 용매를 제거하고, 생성물을 정제 없이 사용하였다.
LC-MS: 방법 H, RT = 0.85분, MS (ESI) m/z: 455.0 (M+H)+.
실시예 074:
교반용 막대가 충전된 바이알 내에서, 실시예 074A (11.37 mg, 0.025 mmol)를 1,4-디옥산 (1 mL) 중에 용해시켰다. I-28 (11.22 mg, 0.038 mmol)을 첨가하고, 이어서 Na2CO3 (0.30 mL, 0.600 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (2.042 mg, 2.500 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc (10 mL)/H2O(5mL)로 희석하였다. 분리한 후, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 정제용 HPLC, 방법 D에 의해 정제하여 실시예 074 (5.0 mg, 0.008 mmol, 34% 수율)를 생성물로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.69 - 9.87 (1 H, m), 8.78 (1 H, d, J=2.44 Hz), 8.58 (1 H, s), 8.46 (2 H, br s), 7.92 (1 H, d, J=11.60 Hz), 7.86 (2 H, d, J=3.05 Hz), 7.82 (1 H, d, J=8.24 Hz), 5.44 (1 H, br s), 5.15 (1 H, br s), 4.07 (2 H, br s), 3.99 (3 H, s), 3.59 (1 H, br s), 3.37 (2 H, br s), 2.61 (3 H, s), 2.19 - 2.46 (4 H, m); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -134.39에서 -133.94 (1 F, m); LC-MS: 방법 H, RT = 0.95분, MS (ESI) m/z: 592.1(M+H)+.
실시예 075 내지 083
하기 추가의 실시예를, 실시예 074 및 상기 예에 대해 기재된 방법을 사용하여, 상응하는 시클릭 디올 및 보론산/에스테르 중간체로부터 제조, 단리 및 특징화하였다.
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
실시예 084
(시스)-2-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-4,4-디메틸시클로펜틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 거울상이성질체 1
Figure pct00214
실시예 085
(시스)-2-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-4,4-디메틸시클로펜틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 거울상이성질체 2
Figure pct00215
실시예 083 (7 mg, 0.012 mmol)을 키랄 SFC: 워터스 베르게르 MGII SFC, 키랄팩 IB, 30 x 250 mm, 5 마이크로미터 칼럼; 35% MeOH/EtOH(1:1) / 65% CO2, 85 mL/분, 150 Bar, 40℃, 220 nm에 의해 분리하였다.
제1 용리 입체이성질체 (체류 시간: 7.41분)는 실시예 084였다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.67 (2 H, s), 8.59 (1 H, d, J=1.76 Hz), 8.55 (1 H, s), 7.80 (1 H, d, J=11.44 Hz), 7.77 (1 H, s), 7.49 (1 H, d, J=7.70 Hz), 6.56 (1 H, br s), 5.38 (1 H, d, J=3.96 Hz), 4.95 - 5.03 (1 H, m), 4.14 (3 H, s), 2.66 (3 H, s), 2.60 (3 H, s), 1.94 - 2.13 (4 H, m), 1.27 (3 H, s), 1.15 (3 H, s); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ ppm -133.34 (1 F, s); LC-MS: 방법 H, RT = 1.27분, MS (ESI) m/z: 589.2 (M+H)+.
제2 용리 입체이성질체 (체류 시간: 11.47분)는 실시예 085였다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.67 (2 H, s), 8.59 (1 H, d, J=1.76 Hz), 8.55 (1 H, s), 7.79 (1 H, d, J=11.44 Hz), 7.77 (1 H, s), 7.48 (1 H, d, J=7.70 Hz), 6.57 (1 H, br s), 5.28 - 5.52 (1 H, m), 4.99 (1 H, q, J=4.77 Hz), 4.14 (3 H, s), 2.65 (3 H, s), 2.60 (3 H, s), 1.94 - 2.13 (4 H, m), 1.26 (3 H, s), 1.15 (3 H, s); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ ppm -133.35 (1 F, br s); LC-MS: 방법 H, RT = 1.27분, MS (ESI) m/z: 589.2 (M+H)+.
실시예 086
rac-시스-4-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)테트라히드로푸란-3-일 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure pct00216
실시예 086을 실시예 001에 대해 기재된 방법에 의해 I-15 및 I-20으로부터 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.14 - 9.98 (m, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.60 (s, 2H), 8.54 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 5.56 (q, J=5.2 Hz, 1 H), 5.30 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 4.25 (dd, J=9.6, 5.8 Hz, 1 H), 4.12 (dd, J=9.9, 5.5 Hz, 1 H), 4.08 (s, 3H), 3.94 (ddd, J=9.8, 7.6, 4.5 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); LC-MS: 방법 L, RT = 1.781분, MS (ESI) m/z: 563.15 (M+H)+.
실시예 087
rac-시스-4-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)테트라히드로푸란-3-일 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00217
실시예 087을 실시예 001에 대해 기재된 방법에 의해 I-15 및 I-20으로부터 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (br s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.05 (br s, 1 H), 7.98 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.60 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.64 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.52 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 5.26 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 4.24 (dd, J=9.5, 5.8 Hz, 1 H), 4.11 (dd, J=9.8, 5.5 Hz, 1 H), 4.05 (s, 3H), 3.92 (d, J=4.3 Hz, 2H), 3.65 (br s, 3H), 2.59 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.15분, MS (ESI) m/z: 578.3 (M+H)+.
실시예 088
rac-시스-3-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)테트라히드로-2H-피란-4-일 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00218
실시예 088을 실시예 053에 대해 기재된 방법에 의해 I-16 및 I-20으로부터 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (br s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.10 (br s, 1 H), 8.00 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.91 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.65 (br s, 1 H), 5.19 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.87 (br s, 1 H), 4.05 (s, 3H), 3.89 (br s, 1 H), 3.74 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 3.65 - 3.58 (m, 1 H), 2.88 (s, 4H), 2.15 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 1.89 (d, J=10.1 Hz, 1 H); LC-MS: 방법 L, RT = 2.01분, MS (ESI) m/z: 592.05 (M+H)+.
실시예 089
rac-시스-3-((2-(7-시아노-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)테트라히드로-2H-피란-4-일 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00219
실시예 089를 실시예 053에 대해 기재된 방법에 의해 I-16 및 I-25로부터 제조하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1 H), 8.85 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 8.00 (d, J=11.4 Hz, 1 H), 7.65 (br s, 1 H), 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.21 (br s, 1 H), 4.92 (br s, 1 H), 4.13 (s, 3H), 4.02 (br s, 1 H), 3.88 (br s, 1 H), 3.67 (s, 3H), 2.17 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 1.90 (d, J=8.4 Hz, 1 H); 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -132.28 (br s, 1 F); LC-MS: 방법 L, RT = 1.04분, MS (ESI) m/z: 603.2 (M+H)+.
실시예 090
rac-트랜스-벤질 3-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00220
질소 분위기 하에, I-27 (72 mg, 0.211 mmol)을 DMF (1 mL) 중 벤질 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (185 mg, 0.844 mmol)와 혼합하였다. 무수 Cs2CO3 (103 mg, 0.316 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc 20 mL 및 물 20 mL를 첨가함으로써 희석하였다. 분리한 후, 수성 층을 EtOAc (20 mL x2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 실리카)에 의해 0-100% EtOAc/헥산 구배로 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 용매를 제거하여 실시예 090 (177 mg, 0.316 mmol, 150% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이는 약간의 미반응 출발 물질을 함유하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.62 (1 H, d, J=1.76 Hz), 8.56 (1 H, s), 7.84 (1 H, d, J=11.44 Hz), 7.78 (1 H, s), 7.49 (1 H, d, J=7.70 Hz), 7.31 - 7.43 (5 H, m), 5.18 (2 H, br s), 4.78 (1 H, br s), 4.58 (1 H, br s), 4.14 (3 H, s), 3.82 - 3.99 (2 H, m), 3.80 (1 H, s), 3.63 (1 H, dd, J=19.81, 11.88 Hz), 2.66 (3 H, s); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ ppm -140.59에서 -128.86 (1 F, m); LC-MS: 방법 H, RT = 1.27분, MS (ESI) m/z: 561.1 (M+H)+.
실시예 091
rac-시스-tert-부틸 3-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-4-(((2-메틸피리미딘-5-일)카르바모일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00221
실시예 091을 실시예 001에 기재된 방법에 의해 I-17 및 I-20으로부터 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 - 8.68 (m, 1 H), 8.67 (s, 2H), 8.52 (br s, 1 H), 8.04 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.93 (br s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 5.15 (m, 1 H), 4.94 (m, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 4.05 (s, 3H), 3.32 - 3.20 (m, 1 H), 3.06 - 2.96 (m, 1 H), 2.59 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.14 - 1.98 (m, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 2H), 1.00 (s, 9H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -133.36 (s, 1 F); LC-MS: 방법 L, RT = 2.427분, MS (ESI) m/z: 676.2 (M+H)+.
실시예 092
rac-시스-tert-부틸 3-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-4-(((6-메톡시피리딘-3-일)카르바모일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00222
실시예 092를 실시예 001에 대해 기재된 방법에 의해 I-17 및 I-20으로부터 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1 H), 8.55 (br s, 1 H), 8.18 (br s, 1 H), 8.05 (br s, 1 H), 7.97 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.72 (br s, 1 H), 6.73 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 5.14 (m, 1 H), 4.94 (m, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 4.07 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.27 (d, J=15.3 Hz, 1 H), 3.09 - 2.94 (m, 1 H), 2.61 (s, 3H), 2.07 (m, 1 H), 1.88 (m, 1 H), 1.40 (m, 2H), 1.02 (s., 9H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -133.30 (br s, 1 F); LC-MS: 방법 M, RT = 2.677분, MS (ESI) m/z: 691.20 (M+H)+.
실시예 093
rac-시스-3-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)피페리딘-4-일 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00223
실시예 092 (37 mg, 0.054 mmol)를 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, TFA (500 μl, 6.49 mmol)로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC, 방법 D에 의해 정제하여 실시예 093 (2.5 mg, 0.004 mmol, 8% 수율)을 생성물로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.53 (1 H, br s), 8.63 (1 H, s), 8.48 (1 H, s), 8.08 (1 H, br s), 7.98 (1 H, d, J=7.93 Hz), 7.90 (1 H, d, J=11.29 Hz), 7.77 (1 H, s), 7.64 (1 H, br s), 6.67 (1 H, d, J=8.85 Hz), 5.15 (1 H, br s), 4.79 (1 H, br s), 4.04 (4 H, s), 3.24 (1 H, br s), 3.05 (1 H, d, J=12.51 Hz), 2.92 - 3.01 (1 H, m), 2.81 (1 H, br s), 2.54 (6 H, s), 1.97 - 2.11 (1 H, m), 1.80 - 1.88 (1 H, m); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -132.44 (1 F, br s); LC-MS: 방법 L, RT = 1.757분, MS (ESI) m/z: 590.45 (M+H)+.
실시예 094
rac-시스-1-아세틸-3-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)피페리딘-4-일 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure pct00224
실시예 094A: 시스-3-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)피페리딘-4-일 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트, TFA 염
Figure pct00225
교반용 막대가 충전된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 실시예 091 (136 mg, 0.201 mmol)을 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 TFA (1 mL, 12.98 mmol)로 30분 동안 처리하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 HVAC 하에 2시간 동안 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
LC-MS: 방법 H, RT = 0.85분, MS (ESI) m/z: 576.1 (M+H)+.
실시예 094:
교반용 막대가 충전된 바이알 내에서, 실시예 094A (35 mg, 0.051 mmol)를 THF (1 mL) 중에 용해시키고, 피리딘 (0.012 mL, 0.152 mmol)을 첨가하고, 이어서 Ac2O (4.79 μl, 0.051 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 회전 증발기로 제거하고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC, 방법 D에 의해 정제하여 실시예 094 (11.7 mg, 0.019 mmol, 37% 수율)를 생성물로서 수득하였다.
LC-MS: 방법 L, RT = 1.968분, MS (ESI) m/z: 618.30 (M+H)+.
실시예 095
rac-시스-3-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure pct00226
교반용 막대가 충전된 바이알 내에서, 실시예 094A (13 mg, 0.023 mmol)를 DCM (1 mL) 중에 현탁시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (12.94 mg, 0.113 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIEA (0.032 mL, 0.181 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 회전 증발기에 의해 제거하고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC, 방법 D에 의해 정제하여 실시예 095 (5.2 mg, 0.008 mmol, 35% 수율)를 생성물로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.96 (1 H, br s), 8.64 (3 H, d, J=13.12 Hz), 8.49 (1 H, s), 8.05 (1 H, d, J=7.93 Hz), 7.92 (1 H, d, J=11.29 Hz), 7.78 (1 H, s), 5.17 (1 H, d, J=7.32 Hz), 4.98 (1 H, br s), 4.05 (3 H, s), 3.69 - 3.83 (1 H, m), 3.20 - 3.34 (1 H, m), 2.97 (3 H, s), 2.59 (3 H, s), 2.39 (3 H, s), 2.20 (1 H, d, J=9.46 Hz), 2.01 (1 H, br s), 1.03 (1 H, d, J=5.80 Hz); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -132.69 (1 F, br s); LC-MS: 방법 L, RT = 2.031분, MS (ESI) m/z: 654.25 (M+H)+.
실시예 096
rac-시스-3-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure pct00227
실시예 096을 실시예 095를 제조하기 위한 반응의 부산물로서 단리하였다.
LC-MS: 방법 L, RT = 2.272분, MS (ESI) m/z: 672.5 (M+H)+.
실시예 097
rac-시스-4,4-디플루오로-2-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로펜틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트)
Figure pct00228
실시예 097을 실시예 053에 대해 기재된 방법에 의해 I-10 및 I-20으로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.02 (1 H, br s), 8.75 (1 H, s), 8.63 (2 H, s), 8.56 (1 H, d, J=1.76 Hz), 8.09 (1 H, d, J=8.14 Hz), 7.96 (1 H, d, J=11.66 Hz), 7.85 (1 H, s), 5.53 (1 H, d, J=4.40 Hz), 5.32 (1 H, d, J=4.62 Hz), 4.10 (3 H, s), 2.82 - 2.99 (1 H, m), 2.71 - 2.81 (1 H, m), 2.64 (3 H, s), 2.54 - 2.62 (2 H, m), 2.39 (3 H, s); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -85.28에서 -78.90 (2 F, m), -133.42 (1 F, s); LC-MS: 방법 H, RT = 1.13분, MS (ESI) m/z: 597.0 (M+H)+.
실시예 098
rac-시스-2-((2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-4,4-디플루오로시클로펜틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure pct00229
실시예 098을 실시예 053에 대해 기재된 방법에 의해 I-10 및 중간체 I-29로부터 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.88 - 8.83 (m, 1 H), 8.74 (br s, 2H), 8.62 - 8.55 (m, 1 H), 8.17 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=11.3 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 5.37 (br s, 1 H), 5.17 (br s, 1 H), 3.98 (s, 3H), 2.98 - 2.80 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.41 - 2.27 (m, 1 H), 2.25 - 2.12 (m, 1 H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -82.56에서 -84.40 (m, 2F), -133.53 (s, 1 F); LC-MS: 방법 L, RT = 2.442분, MS (ESI) m/z: 616.20 (M+H)+.
실시예 099
(시스)-4,4-디플루오로-2-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로펜틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (호모키랄)
Figure pct00230
실시예 099를 실시예 053에 대해 기재된 방법에 의해 I-12 및 I-20으로부터 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (br s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.58 (s, 2H), 8.47 (s, 1 H), 8.00 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 5.49 (br s, 1 H), 5.32 (br s, 1 H), 4.06 (s, 3H), 2.98 - 2.68 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -81.18에서 -85.01 (m, 2F), -133.36 (s., 1 F); LC-MS: 방법 L, RT = 2.271분, MS (ESI) m/z: 597.10 (M+H)+.
실시예 100
(시스)-4,4-디플루오로-2-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로펜틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (호모키랄)
Figure pct00231
실시예 099를 실시예 053에 대해 기재된 방법에 의해 I-11 및 I-20으로부터 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.95 (1 H, br s), 8.64 (1 H, s), 8.56 (2 H, s), 8.46 (1 H, s), 7.99 (1 H, d, J=7.93 Hz), 7.87 (1 H, d, J=11.60 Hz), 7.77 (1 H, s), 5.39 - 5.55 (1 H, m), 5.30 (1 H, br s), 4.04 (3 H, s), 2.85 (1 H, d, J=16.48 Hz), 2.66 - 2.78 (1 H, m), 2.58 (2 H, m), 2.54 (3 H, s), 2.32 (3 H, s);19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -84.29에서 -81.53 (2 F, m), -133.53에서 -133.25 (1 F, s); LC-MS: 방법 L, RT = 2.270분, MS (ESI) m/z: 597.0 (M+H)+.
실시예 101
(시스)-4,4-디플루오로-2-((5-플루오로-2-(3-메톡시-6-메틸퀴놀린-8-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로펜틸 (2-(2-히드록시에톡시)피리미딘-5-일)카르바메이트 (호모키랄)
Figure pct00232
실시예 101을 실시예 053에 대해 기재된 방법에 의해 I-12, I-20 및 중간체 I-30으로부터 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (br s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.47 (br s, 2H), 8.03 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 5.49 (m, 1 H), 5.30 (m, 1 H), 4.10 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 2.95 - 2.67 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.54 (s, 3H); LC-MS: 방법 L, RT = 2.19분, MS (ESI) m/z: 643.0 (M+H)+.
실시예 102
(시스)-4,4-디플루오로-2-((5-플루오로-2-(3-메톡시-6-메틸퀴놀린-8-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)시클로펜틸 (2-(2-히드록시에톡시)피리미딘-5-일)카르바메이트 호모키랄
Figure pct00233
실시예 102를 실시예 053에 대해 기재된 방법에 의해 I-11, I-20 및 중간체 I-30으로부터 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (br s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.46 (m, 3H), 7.99 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=11.3 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 5.48 (m, 1 H), 5.29 (m, 1 H), 4.06 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 2.95 - 2.65 (m, 2H), 2.63 - 2.59 (m, 2H), 2.58 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -81.43에서 -84.12 (m, 2F), -133.23 (s, 1 F); LC-MS: 방법 L, RT = 2.20분, MS (ESI) m/z: 665.0 (M+Na)+.
실시예 103
rac-시스-5-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-2,2-디메틸시클로펜탄올
Figure pct00234
실시예 103을 실시예 001A에 대해 기재된 방법에 의해 I-14 및 I-20로부터 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (1 H, s), 8.55 (1 H, s), 7.88 - 7.97 (2 H, m), 7.80 (1 H, s), 4.87 (1 H, d, J=6.71 Hz), 4.68 (1 H, d, J=5.80 Hz), 4.07 (3 H, s), 3.73 (1 H, t, J=5.34 Hz), 2.61 (3 H, s), 2.19 (1 H, d, J=7.93 Hz), 1.80 (1 H, d, J=5.19 Hz), 1.59 - 1.72 (1 H, m), 1.37 (1 H, dd, J=12.66, 6.56 Hz), 1.03 (6 H, d, J=2.44 Hz); LC-MS: 방법 M, RT = 2.716분, MS (ESI) m/z: 454.20 (M+H)+.
실시예 104
rac-시스-5-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-2,2-디메틸시클로펜틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure pct00235
실시예 104 (10.8 mg, 0.017 mmol, 32% 수율)를 실시예 055에 대해 기재된 절차를 통해 실시예 103 (28 mg, 0.054 mmol)으로부터 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.84 (1 H, br s), 8.63 (1 H, s), 8.58 (2 H, br s), 8.45 (1 H, s), 7.91 (1 H, d, J=7.93 Hz), 7.81 (1 H, d, J=11.60 Hz), 7.74 (1 H, s), 5.14 (1 H, d, J=6.41 Hz), 4.83 (1 H, br s), 4.02 (3 H, s), 2.56 (3 H, s), 2.46 (3 H, br s), 2.37 (2 H, d, J=5.80 Hz), 1.86 (1 H, br s), 1.73 (1 H, br s), 1.44 - 1.56 (1 H, m), 1.05 - 1.15 (6 H, m); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -133.68 (1 F, br s); LC-MS: 방법 L, RT = 2.521분, MS (ESI) m/z: 589.20 (M+H)+.

Claims (14)

  1. 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 염.
    Figure pct00236

    여기서,
    R1은 F, Cl, -OH, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 플루오로시클로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 플루오로알콕시, C2-4 히드록시알콕시, C3-6 시클로알콕시, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-3 알콕시)-(C1-3 플루오로알킬렌), (C1-3 플루오로알콕시)-(C1-3 플루오로알킬렌), (C1-3 듀테로알콕시)-(C1-3 듀테로알킬렌), (C1-3 플루오로알콕시)-(C1-3 알킬렌), -(CH2)nO(페닐), -(CH2)nNRaRa, -C(O)O(C1-6 알킬), -C(O)NRaRa, -C(O)NRbRb, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 히드록시알킬), 아제티디닐, 피롤리디닐, 푸라닐, 피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, -S(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NRaRa, C1-3 알킬티오, 또는 C1-3 플루오로알킬티오이고;
    R2는 각 경우에 독립적으로 H, F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 플루오로시클로알킬, C1-6 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C1-3 알킬티오, C1-3 플루오로알킬티오, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-3 플루오로알콕시)-(C1-3 알킬렌), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)O(C1-6 알킬), -C(O)NH(CH2CH2O(C1-3 알킬)), -C(O)NRbRb, -C(O)(피페리디닐), -CH(OH)(C3-6 시클로알킬), -CH(OH)(페닐), -CH(OH)(피리딜), -S(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NRaRa, 또는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 5- 내지 7-원 헤테로시클릴로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기는 F, Cl, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, 시클로프로필, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    R3은
    Figure pct00237

    이고;
    R4는 H, F, Cl, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C1-3 알킬티오, 시클로프로필, 또는 -CN이고;
    고리 B는 이것이 부착되어 있는 2개의 탄소 원자와 함께, 3 내지 7원 시클로알킬, 또는 1개의 질소, 산소, 또는 황 원자를 갖는 5 내지 7원 헤테로사이클이고, 여기서 시클로알킬 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rd로 치환되고;
    R5는 H, 또는 C(O)NRaR6이고;
    R6은 H, C1-4 알킬, 페닐, 또는 1 내지 3개의 질소 원자 및 0-1개의 산소 또는 황 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 0-2개의 R7로 치환되고;
    R7은 CN, 히드록시, NRaRa, 할로겐, C1-4알킬, C1-4플루오로알킬, C1-4-히드록시알킬, C1-4-히드록시플루오로알킬, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRc, S(O)2NRaRc, 및 S(O)2Ra, -O-C1-4알킬, -S-C1-4알킬, -O-C1-4-히드록시알킬, -O-C1-4-아미노알킬, -O-C1-4-히드록시플루오로알킬, O-C1-4플루오로알킬, O-PO3 -2, -C1-4알킬-O-PO3 -2, -C1-4플루오로알킬-O-PO3 -2, -O-C1-4알킬-O-PO3 -2, -O-C1-4플루오로알킬-O-PO3 -2, -N(Ra)-C1-4히드록시알킬, 또는 -N(Ra)-C1-4히드록시플루오로알킬이고;
    R8은 H, F, Cl, 또는 CH3이고;
    R9는 H, CN, 히드록실, C1-4알킬, C1-4플루오로알킬, 시클로프로필, 또는 할로겐이고;
    Ra는 H, C1-4알킬, 또는 C1-4플루오로알킬이고;
    2개의 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1 내지 2개의 질소 원자 및 0-1개의 산소 또는 황 원자를 갖는 4- 내지 7-원 헤테로시클로 고리를 형성하고;
    Rc는 H, C1-4알킬, 또는 C1-4히드록시알킬이고;
    Rd는 F, Cl, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C1-3 알킬티오, 시클로프로필, -CN, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRc, S(O)2NRaRc, 또는 S(O)2Ra이고;
    n은 1 내지 3이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 메틸, 메톡시, 에톡시, OCHF2, 또는 -CH2OCH3이고;
    R2는 F, Cl, CN, 메틸, 히드록시메틸, 메톡시, 또는 디플루오로메틸이고;
    R3은
    Figure pct00238

    이고;
    R4는 H 또는 F이고;
    고리 B는 이것이 부착되어 있는 2개의 탄소 원자와 함께, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 또는 피페라디닐이고, 이들 각각은 0-3개의 Rd로 치환되고;
    R5는 C(O)NHR6이고;
    R6은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 피라지닐이고, 이들 각각은 0-2개의 R7로 치환되고;
    R7은 F, Cl, CN, 히드록시, C1-4알킬, C1-4플루오로알킬 C1-4-히드록시알킬, C(O)ORa, C(O)NRaRc, -O-C1-4알킬, -S-C1-4알킬, -O-C1-4-히드록시알킬, O-C1-4플루오로알킬, -O-PO3 -2, -C1-4알킬-O-PO3 -2, 또는 -O-C1-4알킬-O-PO3 -2이고;
    R8은 H 또는 F이고;
    R9는 H, F, Cl, CH3, 또는 CHF2이고;
    Ra는 H, 또는 C1-4알킬이고;
    Rc는 H, C1-4알킬, 또는 C1-4히드록시알킬이고;
    Rd는 F, C1-4 알킬, C(O)O-C1-4알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 플루오로알콕시인
    화합물, 그의 입체이성질체 또는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 메톡시, 또는 에톡시이고;
    R2는 F, Cl, CN, 또는 메틸이고;
    R3은
    Figure pct00239

    이고;
    R4는 H 또는 F이고;
    고리 B는 이것이 부착되어 있는 2개의 탄소 원자와 함께, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이고, 이들 각각은 0-2개의 Rd로 치환되고;
    R5는 C(O)NHR6이고;
    R6은 피리디닐, 또는 피리미디닐이고, 이들 각각은 0-2개의 R7로 치환되고;
    R7은 F, Cl, CN, 히드록시, 메틸, CF3, CHF2, CH2OH, CH2CH2OH, -OCH2CH2OH, -OCH3, -OCF3 -OCHF2, -CH2CH(CH3)OH, -O-CH2CH(CH3)OH, -O-PO3 -2, CH2O-PO3 -2, CH2CH2O-PO3 -2, -OCH2CH2O-PO3 -2, CH2CH(CH3)O-PO3 -2, 또는 -O-CH2CH(CH3)O-PO3 -2이고;
    R8은 H 또는 F이고;
    R9는 H이고;
    Rd는 F, 또는 메틸인
    화합물, 그의 입체이성질체 또는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은
    Figure pct00240
    인
    화합물, 그의 입체이성질체 또는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 염.
    Figure pct00241
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 염.
    Figure pct00242
  7. 제6항에 있어서,
    R1은 메톡시, 또는 에톡시이고;
    R2는 F, Cl, CN, 또는 메틸이고;
    R4는 F이고;
    고리 B는 이것이 부착되어 있는 2개의 탄소 원자와 함께, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이고, 이들 각각은 0-2개의 Rd로 치환되고;
    R5는 C(O)NHR6이고;
    R6은 피리디닐, 또는 피리미디닐이고, 이들 각각은 0-2개의 R7로 치환되고;
    R7은 F, Cl, CN, 히드록시, 메틸, CF3, CHF2, CH2OH, CH2CH2OH, -OCH2CH2OH, -OCH3, -OCF3 -OCHF2, -CH2CH(CH3)OH, 또는 -O-CH2CH(CH3)OH이고;
    R8은 H이고;
    R9는 H이고;
    Rd는 H, 메틸, 또는 C(O)O-C1-4알킬인
    화합물, 그의 입체이성질체 또는 염.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은
    Figure pct00243
    인
    화합물, 그의 입체이성질체 또는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7은 F, Cl, CN, 히드록시, 메틸, CF3, CHF2, CH2OH, CH2CH2OH, -OCH2CH2OH, -OCH3, -OCF3 -OCHF2, -CH2CH(CH3)OH, 또는 -O-CH2CH(CH3)OH인
    화합물, 그의 입체이성질체 또는 염.
  10. 제1항에 있어서, 실시예 1 내지 실시예 104로부터 선택된 화합물, 그의 입체이성질체 또는 염.
  11. 제약상 허용되는 담체 및 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여 포함하는 제약 조성물.
  12. 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 및 심방실 또는 말초 순환에서의 혈전색전성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 혈전색전성 장애의 치료 또는 1차 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 혈전색전성 장애를 치료하거나 또는 상기 혈전색전성 장애를 1차 예방하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 혈전색전성 장애가 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의료용 이식물, 장치 또는 절차로 인한 혈전증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  14. 혈소판 응집의 억제 또는 방지를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 혈소판 응집을 억제 또는 방지하는 방법.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109689649B (zh) 2016-07-14 2022-07-19 百时美施贵宝公司 经二环杂芳基取代的化合物
US10815224B2 (en) * 2016-07-14 2020-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heteroaryl substituted compounds
KR102468661B1 (ko) 2016-07-14 2022-11-17 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Par4 억제제로서의 트리시클릭 헤테로아릴-치환된 퀴놀린 및 아자퀴놀린 화합물
CN112805280A (zh) * 2018-06-27 2021-05-14 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的杂芳基化合物
CN110105268A (zh) * 2019-05-30 2019-08-09 西安交通大学 一种戊内酰胺生物碱类化合物的合成方法
CN111440146B (zh) * 2020-05-15 2022-10-21 中国药科大学 一种具有par4拮抗活性的苯并三嗪类化合物及其应用
CN111440161B (zh) * 2020-05-15 2023-04-14 中国药科大学 一种具有par4拮抗活性的二环杂芳基类化合物及其应用
CN113150005B (zh) * 2021-04-09 2022-08-30 中国药科大学 喹喔啉类化合物、制备方法及其在医药上的应用
WO2024015425A1 (en) 2022-07-14 2024-01-18 Fmc Corporation Herbicidal benzoxazines

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015077550A1 (en) * 2013-11-22 2015-05-28 University Of Kentucky Research Foundation Arylquinoline and analog compounds and use thereof to treat cancer

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2928079B2 (ja) 1994-02-14 1999-07-28 永信薬品工業股▲ふん▼有限公司 １−（置換ベンジル）−３−（置換アリール）縮合ピラゾール類、その製造法及びその用途
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
DE69723863T2 (de) * 1996-11-06 2004-04-15 Darwin Discovery Ltd., Slough Chinoline und deren therapeutische verwendung
US6387942B2 (en) 2000-06-19 2002-05-14 Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co. Ltd Method of treating disorders related to protease-activated receptors-induced cell activation
EP1348701A1 (en) 2002-03-28 2003-10-01 Warner-Lambert Company LLC (2,4-disubstituted-thiazol-5-yl) amine compounds as PDE7 inhibitors
CA2534649A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic imidazol derivatives against flaviviridae
WO2005113522A1 (en) 2004-05-07 2005-12-01 Janssen Pharmaceutica, N.V. Azole carboxamide inhibitors of bacterial type iii protein secretion systems
KR20070046150A (ko) 2004-07-28 2007-05-02 아이알엠 엘엘씨 스테로이드 호르몬 핵 수용체의 조절제로서의 화합물 및조성물
JP2008526980A (ja) 2005-01-14 2008-07-24 ジェネラブズ テクノロジーズ インコーポレーティッド ウイルス感染症を治療するためのインドール誘導体
ES2374570T3 (es) 2005-01-27 2012-02-17 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Tratamiento de tumores metastalizados.
WO2007149395A2 (en) 2006-06-20 2007-12-27 Amphora Discovery Corporation 2,5-substituted oxazole derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer
KR101237623B1 (ko) 2006-06-29 2013-02-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 벤즈이미다졸 유도체, 이의 제조방법, ｆｘｒ 작용물질로서이의 용도, 및 이를 함유하는 약학 제제
FR2903698B1 (fr) 2006-07-13 2009-01-30 Fournier S A Sa Lab Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose.
WO2008073451A2 (en) 2006-12-11 2008-06-19 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzoimidazole derivatives as sirtuin (sir) modulating compounds
MX2009011089A (es) * 2007-04-23 2009-10-30 Sanofi Aventis Derivados de quinolina-carboxamida en calidad de antagonistas de p2y12.
EP2150255A4 (en) * 2007-05-10 2011-10-05 Glaxosmithkline Llc CHINOXALINE DERIVATIVES AS P13 KINASE INHIBITORS
JP2011508725A (ja) 2007-11-30 2011-03-17 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤
EA021938B1 (ru) 2008-05-01 2015-10-30 Сертрис Фармасьютикалз, Инк. Хинолины и их аналоги в качестве модуляторов сиртуина
EP2282995B1 (en) 2008-05-23 2015-08-26 Novartis AG Derivatives of quinolines and quinoxalines as protein tyrosine kinase inhibitors
MX2011000837A (es) 2008-07-23 2011-04-05 Vertex Pharma Inhibidores de pirazolpiridina cinasa triciclica.
WO2012154888A1 (en) 2011-05-09 2012-11-15 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds for treating protein folding disorders
US9394297B2 (en) 2012-02-28 2016-07-19 Amgen Inc. Amides as pim inhibitors
CN104540835B (zh) 2012-04-26 2017-08-08 百时美施贵宝公司 用于治疗血小板聚集的作为蛋白酶激活受体4(par4)抑制剂的咪唑并噻二唑衍生物
SG11201406757SA (en) 2012-04-26 2014-11-27 Bristol Myers Squibb Co Imidazothiadiazole and imidazopyrazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
ES2617879T3 (es) 2012-04-26 2017-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de imidazotiadiazol e imidazopiridazina como inhibidores del receptor activado por proteasa 4 (PAR4) para el tratamiento de la agregación plaquetaria
US9617279B1 (en) 2014-06-24 2017-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Imidazooxadiazole compounds
US9598419B1 (en) 2014-06-24 2017-03-21 Universite De Montreal Imidazotriazine and imidazodiazine compounds
WO2016138199A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole and benzothiophne compounds
WO2016134450A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 Université de Montréal Imidazopyridazine and imidazothiadiazole compounds
CN108137514A (zh) 2015-07-30 2018-06-08 百时美施贵宝公司 芳基取代的二环杂芳基化合物
US10815224B2 (en) 2016-07-14 2020-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heteroaryl substituted compounds
EP3484878B1 (en) 2016-07-14 2020-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heteroaryl substituted compounds
KR102468661B1 (ko) 2016-07-14 2022-11-17 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Par4 억제제로서의 트리시클릭 헤테로아릴-치환된 퀴놀린 및 아자퀴놀린 화합물
CN109689649B (zh) 2016-07-14 2022-07-19 百时美施贵宝公司 经二环杂芳基取代的化合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015077550A1 (en) * 2013-11-22 2015-05-28 University Of Kentucky Research Foundation Arylquinoline and analog compounds and use thereof to treat cancer

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