PT2841437T - Derivados de imidazotiadiazol e imidazopirazina como inibidores de recetor 4 ativado por protease (par4) para o tratamento de agregação plaquetária - Google Patents

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h deon Daniel
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D Maxwell Brad
C Wong Pancras
R Lawrence Michael
M Miller Michael
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Description

DESCRIÇÃO
DERIVADOS DE IMIDAZOTIADIAZOL E IMIDAZOPIRAZINA COMO INIBIDORES DE RECETOR 4 ATIVADO POR PROTEASE (PAR4) PARA O TRATAMENTO DE AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção fornece novos inibidores de imidazotiadiazol e imidazopiridazina de agregação plaquetária que são úteis na prevenção ou tratamento de distúrbios tromboembólicos. Esta invenção também se refere a composições farmacêuticas que contêm estes compostos e a tais composições para utilização na prevenção ou tratamento de distúrbios tromboembólicos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As doenças tromboembólicas permanecem a principal causa de morte em países desenvolvidos apesar da disponibilidade de anticoagulantes tais como warfarina (COUMADIN®), heparina, heparinas de baixa massa molecular (LMWH), pentassacarídeos sintéticos e agentes antiplaquetários, tais como aspirina e clopidogrel (PLAVIX®).
As terapêuticas antiplaquetárias atuais têm limitações, incluindo risco aumentado de sangramento, bem como, eficácia parcial (redução do risco cardiovascular relativo na faixa de 20 a 30 â) . Deste modo, descobrir e desenvolver antitrombóticos orais ou parenterais seguros e eficazes permanece uma importante meta. A alfa-trombina é o mais potente ativador de agregação e desgranulação de plaquetas conhecido. A ativação de plaquetas está causalmente envolvida em oclusões vasculares aterotrombóticas. A trombina ativa plaquetas por clivagem de recetores acoplados à proteína G, denominados recetores ativados por protease (PARs). Os PARs fornecem o seu próprio ligante críptico presente no domínio extracelular do terminal N que é desmascarado por clivagem proteolítica, com subsequente ligação intramolecular ao recetor para induzir a sinalização (mecanismo de ligante amarrado; Coughlin, S.R., Nature, °07:258-26° (2000)). Os péptidos sintéticos que imitam a sequência da terminação N recentemente formada na ativação proteolítica podem induzir a sinalização independente de clivagem de recetor. As plaquetas são um fator chave em eventos aterotrombõticos. As plaquetas humanas expressam pelo menos dois recetores de trombina, comummente referidos como PARI e PAR°. Os inibidores de PARI foram investigados extensivamente, e diversos compostos, incluindo vorapaxar e atopaxar avançaram em experiências clínicas de último estágio. Recentemente, no ensaio de fase III TRACER em pacientes de ACS, vorapaxar não reduziu significativamente eventos cardiovasculares, porém significativamente reduziu o risco de maior sangramento (Tricoci, P. et al., N. Eng. J. Med., 366(1):20-33 (2012). Deste modo, neste contexto permanece uma necessidade de descobrir novos agentes antiplaquetários com eficácia aumentada e efeitos secundários de sangramento reduzidos.
Existem diversos relatos precoces de estudos pré-clínicos de inibidores de PAR°. Lee, F-Y. et al., "Synthesis of 1-Benzyl-3-(5 fhydroximetyl-2'-furyl)indazole Analogues as Novel Antiplatelet Agents", J. Med. Chem., 00(22):37°6-37°9 (2001) divulga no resumo que o composto
m "foi descoberto ser um inibidor seletivo e potente da ativação de plaquetas dependente do recetor de tipo ° ativado por protease (PAR0) ." 0 composto 58 é também referido como YD-3 em Wu, C-C. et al. , "Selective Inhibition of Protease-activated Recetor 0-dependent Platelet Activation by YD-3", Tromb. Haemost., 87:1026-1033 (2002). Além disso, veja-se Chen, H.S. et al., "Synthesis and platelet activity", J. Bioorg. Med. Chem., 16:1262-1278 (2008).
Os documentos EP1166785 Al e EP06673 °5 descrevem vários derivados de pirazol que são úteis como inibidores de agregação plaquetária. 0 documento EP0005783 divulga compostos de imidotiadiazol para utilização como antitrombóticos. 0 documento WO 2011/07°658 divulga agentes antiplaquetãrios inovadores. 0 documento EP01853°5 divulga derivados imidazo para utilização como antitrombóticos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Foi descoberto que os compostos de imidazotiadiazol e imidazopiridazina de acordo com a presente invenção são antagonistas de PAR0 que inibem a agregação plaquetária em ensaios de agregação plaquetária induzida por gamatrombina. Além disso, o(s) composto(s) da presente invenção mostrou/mostraram inibir a agregação plaquetária num ensaio de agregação plaquetária induzida por alfa-trombina, e inibir a formação de trombos num modelo de trombose arterial em macacos cinomolgos.
Consequentemente, a presente invenção fornece novos análogos de imidazotiadiazol e análogos de imidazopiridazina que são antagonistas de PAR0 e são úteis como inibidores seletivos da agregação plaquetária, incluindo estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. A presente invenção também fornece processos e intermediários para preparar os compostos da presente invenção ou estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. A presente invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um dos compostos da presente invenção ou estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. A presente invenção também fornece pelo menos um dos compostos da presente invenção ou estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo para utilização no tratamento ou profilaxia de distúrbios tromboembólicos. A presente invenção também fornece os compostos da presente invenção ou estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção também fornece a utilização dos compostos da presente invenção ou estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio tromboembólico.
Outros aspetos e vantagens da invenção serão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada e reivindicações. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura IA é um gráfico que mostra a eficácia do exemplo 3 na inibição da agregação de plaquetas lavadas humanas estimulada por alfa-trombina a 1,5 nM; a Figura 1B é um gráfico que mostra a CI5o do exemplo 3 na inibição da agregação plaquetária induzida por alfa- trombina; e a Figura 1C é um gráfico que mostra a eficácia antitrombótica do exemplo 3 no modelo de trombose da artéria carótida induzida por lesão eletrolítica no macaco cinomolgo.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Numa forma de realização, a presente invenção fornece compostos de imidazotiadiazol ou imidazopiridazina, estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos. de fórmula I tendo a estrutura:
Ϊ em que: W é 0 ou S; R° é R1; Y é S ou -CRS=CR9- ; R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, halo,
Ci-Co alquilo, C2-C3 alquenilo, C2-C3 alquinilo, C3-C0 cicloalquilo, C1.-C0 alcoxi,
Ci-C2 alcoxi-Ci-C2 alquilo, tetrahidrofurano-2-ilo; C1-C0 alquiltio,
Ci-C° alquilNH-, (C1-C0 alquil)2N-, halo-Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl, halo-C3-C= cicloalquilo, halo-Ci-C2 alcoxi, e halo-Ci-C2 alquiltio; R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, halo.
Ci-Co alquilo,
Ci-Co alcoxi, halo-Ci-C2 alquilo, halo-Ci-C2 alcoxi, CN, e OH; contanto que pelo menos um de R1, R8 e R9 seja diferente de H; R2 é selecionado do grupo que consiste em: H, halo,
Ci-Co alquilo,
Ci-Co alcoxi, e ciano; X1 é selecionado do grupo que consiste em CH, N ou CR10; X2, XJ e X° são independentemente selecionados de CR3 ou N; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C» alquilo, C2-Co alquenilo, C2-C° alquinilo, Ci-C° alcoxi, C:1-Co alquiltio, halo, OH, CN, OCF3, OCHF2, OCH2F, Ci-C2-alcoxi -Ci-C2-alcoxi, halo-C1-C3-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, benziloxi substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, C1-C0 alcoxi, Ci-C° alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-Co-alquilamino, e ciano, e -(CH2)n -fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, C1-C0 alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, diCi-Co-alquilamino, e ciano,· R° e R5 são independentemente selecionados de H e Ci-C6 alquilo, ou R° e R5 podem ser empregues juntamente com o carbono ao qual são ligados para formar um anel C3- C7 cicloalquilo;
é um anel heteroarilo de 5 membros que contém pelo menos um átomo 0, N ou S; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, 0CF3í 0CHF2, OH, CN, N02, NR^R12, C00H, Ci~Co alcoxicarbonilo, (C=0) NR11R12, C:1-C° alquilsulf onilo, S (=0) 2NR1:LR12, e C1-C5 alquilo substituído por 0 a 7 grupos independentemente selecionados de halo, CF3, 0CF3, OH, hidroxi -Ci-O» - alquilo, Ci-C° alcoxi, Ci-C° alcoxi-Ci-Co alcoxi, di-Ci-C°-alquilaminof enil-Ci-C» - alquilo, (di-Ci~C°-alcoxi-Ci-C»-alquil) -Ci-C°-alquilo, di-Ci-Co-alqui lamino, C3-C6-cicloalquilo e Ci-C» alquiltio, ou
Rfa é B-D-, onde D é um ligante, que é selecionado de: uma ligação simples, -0-, -S-,
C1-C0 alquileno substituído por 0 a 0 grupos independentemente selecionados de halo ou OH, C1-C0 alquileno-oxi, C1-C0 alquilenotio, C1-C0 alquileno-oxi-Ci-Co-alquileno,
Ci - O» - alqui lenot io - Ci-C»-alquileno, -S-C1-C0-alquileno, -0-Ci-C» - alquileno, C2-C6 alquenileno, e B é selecionado do grupo que consiste em: C6-Cio arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, haloCi-C» alcoxi, Ci-Co alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR1:LR12, OH, Ci-C»-alqui lcarboni loxi-Ci-O»-alquilo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, ciano-Ci-Co-alquilo, COOR1”, S02R1C, (C=0) NR11R12, S02NR11R12, N(R13) (C=0) NR11R12 , N(R13) (C=0) OR1”, N(R13) (C=0)R:l\ NR13S (0) R1*, NR13S02R10, 0(C=0)NR11R12, 0(C=0)0R10, 0(C=0)R1o; (C=0) OR10, e heteroarilo de 5 a 6 membros, heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C= alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, C1-C0 alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR^R12, OH, Ci-C°-alqui lcarboni loxi-Ci-Co-alquilo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, COOR10, S02R10, (C=0)NR11R12, SOaNR^R12, N(R13) (C=0)NR11R12, N (R13) (C=0)0R:Í°, N(R13) (C=0)R10, NR13S (0) R10, NR13S02R10, 0 (C=0) NR11R12, 0(C=0)0Rlc, 0 (C=0) R10, (C=0) OR10, heteroarilo de 5 a 6 membros, e (CH2)fenilo, heterociclilo de 0 a 10 membros contendo átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, 0, e S, e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, oxo, - (CHR13) n -heteroarilo de 5 ou 6 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci~C° alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3f e CF2CH3; NR13S (0) R1”, NR1,3S02Ri°, - (CHRi3)n -heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, C:L-Co alcoxi, C:L-Co alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; OH, hidroxi-Ci-
Co-alquilo, Ci-C= alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, di-Ci-Co-alqui lamino-Ci-Co-alquilo, NRuRi2 , ciano, Ci-Co alquilo, halo-Ci-C° alquilo, C3-C6 cicloalquilo, Ci-Co-alcoxi-Ci-Co-alquilo, C3-C6 cicloalquil-Ci-Co-alquilcarbonilo, C6-Ci0 arilcarbonilo, Ci-C°- alquilcarboniloxi-Ci-Co-alquilo, CO-OR10, S02R10, (C=0)NR11R12, S02NR11R12, N(R13) (C=0) NRliR12 , N(R13) (C=0) OR10, N(R13) (C=0) R1=, 0 (C=0) NR11R12, 0 (C=0) OR10, 0(C=0)Rlo; (C=0) OR1’, e C6-Ci0 arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, C1-C0 alcoxi, Ci-Co alquilo, ciclopropilo, Ci-Co - alcoxicarbonilo, (C=0)NR11R12, CF3, OCF3, e CF2CH3; C3-C6 cicloalquilo que pode conter insaturação, substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi - Ci-Co-alquilo, C6-C10 arilo, COOH, oxo, Ci-Co-alcoxicarbonilo, (C=0) NR1:LR12, NR1]-R12 e Ci-C» alquilo; e C5-C11 espirocicloalquilo que pode conter insaturação e opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de 0, N ou S e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, C6-Ci0 arilo, e Ci-C» alquilo; R11 e R12 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados do grupo que consiste em: H,
Ci-Co alquilo, halo-Ci-Co-alquilo, C2-Co alquenilo, C2-Co alquinilo, - (CR10R10)n -fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-Co alcoxi, Οχ-Co alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-C»-alqui lamino, e ciano, - (CHR13)n^'-Cs-Ce-cicloalquilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-C»-alqui lo, e Ci~C° alquilo, - (CHR13)n±-heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, e Ci-C» alquilo, - (CHR13)nx-heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, QCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxiCi-C»- alquilo, e Οχ-C» alquilo, di - Ci - Co - alqui lamino-Ci-Co-alquilo, C]-Co -alquilcarboni lamino-Ci-Co-alquilo, di - Ci - Co - alcoxi - Ci-Co-alqui lo, di-Ci-Co-alqui laminof enilo, hidroxi - Ci-Co-alqui lo, c i ano-Ci-Co - alquilo,
Ci - Co - alcoxi - Ci -Co- alqui lo,
Ci-Co-alcoxicarbonil-Ci-Co-alquilo, C:L-Co-alcoxicarbonilo,
Ci-Co - alquilcarbonilo, fenilcarbonilo; C:L - Co-alcoxicarboni lamino-Ci-Co-alquilcarboni lo, di -Ci-Co - alquilamino-Ci-Co - alquilcarbonilo, amino - Ci-Co-alquilcarboni lo, heterociclil-carbonilo de 0 a 10 membros, e alternativamente, R11 e R12, quando ligados ao mesmo azoto, combinam-se para formar um anel heterocíclico de 0 a 8 membros contendo átomos de carbono substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi - Ci-Co-alquilo, Ci-Co alquilo e Ci-C° alcoxi, e 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, NR13, 0 e S (0) p; R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo e - (CH2) fenilo; R1” é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo, halo-Ci-Co-alquilo, Ci-Co-alcoxicarboni lamino, (C6-C10 arilcarbonilamino), (um heteroarilcarbonilamino de 5 a 10 membros) e -(CH2) ^fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, 0CHF2, di-Ci-Co-alquilamino, e ciano, R' é selecionado do grupo que consiste em H, halo, hidroxilo, oxo, Ci-Co alquilo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, Ci - Co - alcoxi - Ci-Co-alquilo, halo-Ci-Co-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, Ci-C°-alcoxi, e haloCi-C»-alcoxii ou R6 e R' podem ser empregues juntamente com os carbonos aos quais são ligados para formar um anel C6- C] o arilo; R10 é selecionado do grupo que consiste em Ci-C° alquilo, halo, Ci-C» alcoxi, e halo-Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl; n1, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1, 2, 3, ° ou 5; e p, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1 e 2. Noutra forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que W é 0.
Noutra forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que: R° é R1; Y é S ou -CR8=CR9- ; R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, halo,
Ci“Co alquilo,
Ci-C» alcoxi, halo - Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl, e Ci-Co alquiltio; R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, halo,
Ci-Co alquilo,
Ci-Co alcoxi, CF3, cf3o, CHF2í e OH; contanto que pelo menos um de R1, R8 e R9 seja diferente de H; R" é selecionado do grupo que consiste em: H, halo,
Ci-Co alquilo,
Ci-Co alcoxi, e ciano; X1 é selecionado do grupo que consiste em CH, N ou CR10; X2, X3 e X° são independentemente selecionados de CR3 OU N; R3 ê selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C° alcoxi, Ci-Co alquiltio, halo, OCF?1( OCHF2, OCH2F, e halo - Ci -C2- alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos,· R° e R5 são independentemente selecionados de H e Ci-C6 alquilo, ou R° e R5 podem ser empregues juntamente com o carbono ao qual são ligados para formar um anel C3-C7 cicloalquilo;
é um anel heteroarilo de 5 membros que contém pelo menos um átomo 0, N ou S; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, 0CF3, 0CHF2í OH, CN, N02í NR1:lR12, C00H, Ci-Co alcoxicarbonilo, (C=0) NR1:LR12, Ci-Co alquilsulf onilo, S (=0) 2NR1:LR12, e Ci-C° alquilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados de halo, CF3, 0CF3, OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, Ci-C» alcoxi, di-Ci-C»- alquilaminofenil-Ci-Co-alquilo, (di-Ci-Co-alcoxi-Ci-C»- alquil) -Ci-Co-alquilo, e Ci-Co alquiltio, ou R6 é B-D-, onde D é um ligante, que é selecionado de: uma ligação simples, -o-, -s-,
Ci-Co alquileno,
Ci-Co alquileno-oxi,
Ci-Co alquilenotio,
Ci-Co alquileno-oxi-Ci-Co - alquileno,
Ci-Co - alquilenotio-Ci-Co - alquileno, -S-Ci-Co-alquileno, e -O-Ci-Co-alquileno, e B é selecionado do grupo que consiste em: C6-Cio arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, haloCi-C» alcoxi, Ci-Co alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR1:LRi2, OH, Ci-C»-alqui lcarboni loxi-Ci-Co-alquilo, hidroxi-Ci-Cc-alquilo, COOR10, S02R10, (C=0) NR^R12, SOsNR^R12, N (R13) (C=0) NR11R12, N (R13) (C=0)OR10, N (R13) (C=0)R10, NR13S(0)R1G, NR13S02R10, 0(C=0)NR11R12, 0(C=0)0R1o; 0 (C=0) R1”, (C=0)OR10, e heteroarilo de 5 a 6 membros, heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, C1-C0 alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR^R12, OH, C1-C0-alqui lcarboni loxi-Ci-Co-alquilo, hidroxi-Ci-C.»-alquilo, COOR10, S02R1=, (C=0) NR11R12, SChNR^R12, N(R13) (C=0)NR11R12, N(R13) (C=0)0R10, N(R13) (C=0)Rlc, NR13S(0)R1G, NR13S02R10, OÍC^JNR^R12, 0(C=0)0Rlc, 0 (C=0) R1'0, (C=0) OR1”, heteroarilo de 5 a 6 membros, e (CH2)fenilo, heterociclilo de 0 a 10 membros contendo átomos de carbono e 1 a 2 heteroãtomos adicionais selecionados de N, 0, e S, e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, oxo, -(CHR13)ri -heteroarilo de 5 ou 6 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, Ci-C° alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF?1, e CF2CH3; NR13S (0) R1”, NR13S02R10, - (CHR13)n1- heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, e CF2CH3; OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, Ci-Co alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, di-Ci-Co-alqui lamino-Ci-Co-alquilo, NR11R12, ciano, Ci-C» alquilo, halo-Ci-Co alquilo, C3-C6 cicloalquilo, Ci-C°-alcoxi-Ci-Co-alquilo, C3-C6 cicloalquil-Ci-C°-alquilcarbonilo, C6-Ci0 arilcarbonilo, Ci-C°- alquilcarboniloxi-Ci-Co-alquilo, COOR10, S02R10, (C=0) NR11R12, S02NR11R12, N(R13) (C=0) NRl1R12, N(R13) (C=0) OR1', N(R13) (C=0)R10, 0 (C=0) NR11R12, 0 (C=0) OR1”, 0(C=0)RiO, (C=0) OR1', e C6-Cio arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Cx-C» alcoxi, Cx-C·. alquilo, ciclopropilo, Ci-C»- alcoxicarbonilo, (C=0)NR1:LR±2, CF3, OCF3, e CF2CH3; C3-C6 cicloalquilo que pode conter insaturação, substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-C1-C0-alquilo, C6-C10 arilo, COOH, oxo, Ci~ Co-alcoxicarbonilo, (C=0) NR^R12, e C1-C0 alquilo; e C5-C11 espirocicloalquilo que pode conter insaturação e opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de 0, N ou S e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, C6-Ci0 arilo, e Ci-C» alquilo; R11 e R12 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados do grupo que consiste em: H,
Ci-Co alquilo, halo-Ci-Co-alquilo, C2-Co alquenilo, C2-Co alquinilo, -(CR1°Ri°)ni -fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di -Ci-C° - alqui lamino, e ciano, - (CHR13)n1~C3-C6-cicloalquilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-C°-alquilo, e Ci-Co alquilo, - (CHR13) n1-heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, e Ci-C° alquilo, - (CHR13) n1-heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxiCi-Co-alquilo, e Ci-C° alquilo, di - Ci - C= - alqui lamino-Ci-Co-alquilo,
Ci - Co - alqui lcarboni lamino-Ci-Co-alquilo, di - Ci - Co - alcoxi - Ci-Co-alquilo, di - Ci-Co-alqui laminof enilo, hidroxi-Ci-Co-alqui lo, ciano-Ci-Co-alqui lo,
Ci - Co - alcoxi - Ci-Co-alquilo, Ci-Co-alcoxicarbonil-Ci-Co- alqui lo, Ci-Co-alcoxicarbonilo,
Ci-Co-alquilcarbonilo, feni1carbonilo}
Ci - Co-alcoxicarboni lamino-Ci-Co-alqui lcarboni lo, di - Ci - Co - alqui lamino - Ci-Co-alqui lcarboni lo, amino-Ci-Co- alqui lcarboni lo, heterociclil-carbonilo de ° a 10 membros, e alternativamente, Rn e R12, quando ligados ao mesmo azoto, combinam-se para formar um anel heterocíclico de ° a 6 membros, contendo átomos de carbono substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, Ci-C» alquilo e Ci-C» alcoxi, e 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, NR13, 0 e S (0) p; R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, C].-C6 alquilo e - (CH2) fenilo; R' é selecionado do grupo que consiste em H, halo, Ci-C3 alquilo, hidroxi-Ci-C3-alquilo, halo-Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 3 halogéneos, e halo-Ci-C2-alcoxi; R10 é selecionado do grupo que consiste em Ci~C3 alquilo, halo, Ci-C2 alcoxi, e halo-Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 3 halogéneos, onde halo é F ou Cl; n1 é selecionado de 0, 1, 2, 3, 0 ou 5; e p, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1 e 2.
Em ainda outra forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que: Y é S OU CH=CH-; X1 é CH ou N; X2, X3 e X° são cada independentemente CR3; R° é R1; R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em:
Ci-C2 alquilo, C1 — C2 alquiltio,
Ci-C2 alcoxi, e halo-Ci-C2-alquilo que contém 1 a 5 halogéneos; R2 é H; R3 é selecionado do grupo que consiste em: Η
Ci~C2 alcoxi, e halo; e R° e R5 são cada Η.
Ainda noutra forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisómeros, tautõmeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que os compostos são compostos de fórmula IA e IB:
Numa forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que os compostos são compostos de fórmula IC, ID, IE e IF: e
Numa forma de realização, a presente invenção proporciona compostos, estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que os compostos são compostos de fórmula IA.
Numa forma de realização, a presente invenção proporciona compostos, estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que os compostos são compostos de fórmula IB.
Numa forma de realização, a presente invenção proporciona compostos, estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que os compostos são compostos de fórmula IC.
Numa forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que os compostos são compostos de fórmula ID.
Numa forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que os compostos são compostos de fórmula IE.
Numa forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que os compostos são compostos de fórmula IF.
Em ainda outra forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que R6 é
é selecionado do grupo que consiste em: C6-Cio arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, haloCi-C° alcoxi, Ci-C» alquilo, halo-Ci-C= alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NRliR12, OH, Ci - Co - alquilcarboni loxi-Ci-Co-alquilo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, COOR1”, S02R10, (C=0) NR11R12, S02NR11R12, N(R13) (C=0) NR11R12, N(R13) (C=0)OR10, N (R13) (C=0) R1”, NR13S(0)R10, NR13S02R10, 0 (C=0) NRX1R12, 0 (C=0) OR1”, O (C=0) R1”, (C=0) OR1”, e heteroarilo de 5 a 6 membros, heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Cx-C» alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, Cx-C° alquilo, halo-Ci-C= alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR1:lR12, OH, Ci-Co-alquilcarboniloxi-Ci-Co-alquilo, hidroxi - Ci-Co-alquilo, C00RL°, S02RiO, (C=0) NR11R12, S02NR11R12, N(R13) (C=0) NR^R12, N(R13) (C=0)0R10, N(R13) (C=0)R10, NR13S (0) R1”, NR13S02R10, 0 (C=0) NR11R12, 0(C=0)0R:l°, 0(C=0)R]\ (C=0)0R10, heteroarilo de 5 a 6 membros, e (CH2) fenilo, heterociclilo de 0 a 10 membros contendo átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O, e S, e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, oxo, - (CHR13)n -heteroarilo de 5 ou 6 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C<> alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; NR13S(0)R'L°, NR13S02Río, - (CHR13)n -heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Cx-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF:3, 0CF3, e CF2CH3; OH, hidroxi -Ci-Co - alquilo, Cx-C» alcoxi, halo-Ci-Co alcoxi, di-Ci-C»-alquilamino-Ci-Co-alquilo, NR11R12, ciano, C1-C0 alquilo, halo-Ci-Co alquilo, C3-C6 cicloalquilo, Cx - C» - alcoxi-Cx-Co-alquilo, C3-C6 cicloalquil-Cx-Co-alquilcarbonilo, C6-C10 arilcarbonilo, Ci-Co-alquilcarboniloxi-Cx-Co-alquilo, COOR10, S02R10, (C=0)NR1:LR12, S02NR1:lR12 , N(R13) (C=0) NR11R12, N(R13) (C=0) OR1”, N(R13) (C=0) R1”, 0 (C=0) NR11R12, 0 (C=0) OR1”, 0(C=0)R10, (C=0)0R10, e C6-C10 arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Cx-C» alcoxi, Ci — Co alquilo, ciclopropilo, C].-C°-alcoxicarbonilo, (C=0) NR1:LR12, CF3, OCF3 e CF2CH3; e C3-C6 cicloalquilo que pode conter insaturação, substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Cc-alquilo, C6-C10 arilo, COOH, oxo, Cx-C°-alcoxicarbonilo, (C=0)NR11R12, e Ci-Co alquilo.
Em ainda outra forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que R6 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, OCF3, OCHF2, NR11R12, Cx-C» alcoxicarbonilo, (C=0) NR11R12, Cx-C» alquilsulf onilo, S (=0) 2NR11R12, e Ci-C5 alquilo substituído por 0 a 7 grupos independentemente selecionados de halo, CF3, 0CF3, OH, hidroxi - Ci-Co-alquilo, Ci-C» alcoxi, Cx-C» alcoxi-Ci-C» alcoxi, di-Cx-Co-alquilaminofenil-Cx-Co-alquilo, (di-Cx-Co-alcoxi-Cx-Co-alquil)-Cx-Co-alquilo, di-Cx-Co-alquilamino, e C3-C6-cicloalquilo.
Em ainda outra forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que
é selecionado do grupo que consiste em
Ainda noutra forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que:
é selecionado do qrupo que consiste em
é selecionado do grupo que consiste em: C6-C;lo arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, haloCi-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NRliR12, OH, Ci - Co - alquilcarboni loxi-Ci-Co-alquilo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, COOR10, S02R1C, (C=0) NR^R12, S02NR11R12, N (R13) (C=0) NRnR12, N(R13) (C=0)OR10, N(R13) (C=0)R10, NR13S (0)R10, NR13 S02R1o( 0 (C=0) NR11R12, 0 (C=0) OR1”, 0 (C=0) R1”, (C=0) OR10, e heteroarilo de 5 a 6 membros, heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, Cx-C° alquilo, halo-Ci.-C° alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NRliR12, OH, Ci-C»-alquilcarboniloxi-Cx-C° -alquilo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, COOR1", S02R10, (C=0)NR11R12, S02NR1:lR12, N(R13) (C=0) NR1:lR12 , N (R1'3) (C=0) OR1'0, N(R13) (C=0)Rie, NR13S (O) R1”, NR13S02Rie, 0 (C=0) NR11R12, 0(C=0)0Rlc, 0(C=0)R10, (C=0)0R10, heteroarilo de 5 a 6 membros, e (CH2) fenilo, heterociclilo de 0 a 10 membros contendo átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O, e S, e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, oxo, - (CHR13) nL -heteroarilo de 5 ou 6 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, Ci-Co alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, e CF2CH3; NR13S (0)R10, NR13S02R10, - (CHR13) n1 -heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, C1-C0 alcoxi, C1-C0 alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, e CF2CH3; OH, hidroxi-Ci-C°-alquilo, Ci-C» alcoxi, halo-Ci-Co alcoxi, di - Cx - C» - alqui lamino-Cx-C»-alquilo, NR11R12, ciano, C1-C0 alquilo, halo-Cx-C° alquilo, C3-C6 cicloalquilo, Cx - Co - alcoxi-Cx-C»-alquilo, C3-C6 cicloalquil-Ci-Co-alquilcarbonilo, C6-C10 arilcarbonilo, Cx-Co-alquilcarboniloxi-Cx-Co-alquilo, CO-OR10, S02R10, (C=0) NR11R12, S02NR1:lR12, N(R13) (C=0) NR11R12, N(R13) (C=0) OR1', N(R13) (C=0) R1”, O (C=0) NR11R12, O (C=0) OR1”, 0 (C=0) R1”, (C=0) OR1”, e C6-Ci0 arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, C1-C0 alcoxi, Οχ-Co alquilo, ciclopropilo, Cx-C=-alcoxicarbonilo, (C=0) NRliR12, CF3, OCF3, e CF2CH3; e C3-C6 cicloalquilo que pode conter insaturação, substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3( heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, C6-Ci0 arilo, COOH, oxo, Ci-C°-alcoxicarbonilo, (C=0)NR11R12, e Ci-Co alquilo.
Numa forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que:
é selecionado do grupo que consiste em
é selecionado do grupo que consiste em: C6-Cio arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, haloCi-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, halo-Ci-Co alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro. NRX1R12, OH, Ci-Co-alquilcarboniloxi-Ci.-Co-alquilo, hidroxi-Ci-O»-alquilo, COOR1”, S02R10, (C=0) NR11R12, S02NRliR12, N(R13) (C=0) NR^R12, N(R13) (C=0)OR10, N (R13) (C=0) R1”, NR13S (0) R10, NR13S02 R1”, 0 (C=0) NR^R12 , 0(C=0)0RL°, 0 (C=0) Rl° , (C=0) OR1”, e heteroarilo de 5 a 6 membros, heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci~Co alcoxi, halo-Ci-Co alcoxi, Ci-Co alquilo, halo-Ci-Co alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR1:LRi2, OH, Ci-C»-alquilcarboniloxi-C;L-Co- alquilo, hidroxi -Ci-Co - alquilo, COOR1”, S02R10, (C=0)NR1:lR12, S02NR1:lR12, N(R13) (C=0)NR11R12, N(R13) (C=0)0R10, N(R13) (C=0) R1”, NR13S (0) R10, NR13S02R10, 0 (C=0) NR11R12 , 0 (C=0) OR1', 0(C=0)R:L°, (C=0) OR1'0, heteroarilo de 5 a 6 membros, e (CH2)fenilo, heterociclilo de 0 a 10 membros contendo átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O, e S, e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, oxo, -(CHR13)„L -heteroarilo de 5 ou 6 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-Co alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; NR13S(0)R]O, NR13S02R10, - (CHR13) n1-heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C= alcoxi, Ci-C= alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; OH, hidroxi-Ci-C»-alquilo, Ci-C» alcoxi, halo-Ci-Co alcoxi, di - Ci - C» - alqui lamino-Ci-Co-alquilo, NRuRia, ciano, C:L-Co alquilo, halo-Ci-C= alquilo, C3-C6 cicloalquilo, C3 - C» - alcoxi-Ci-C»-alquilo, C3-C6 cicloalquil-Ci-Co-alquilcarbonilo, C6-Ci0 arilcarbonilo, Ci-Co-alquilcarboniloxi-Ci-Co-alquilo, COOR1”, S02R1C, (C=0)NR11R12, S02NR:L1R12, N(R13) (C=0) NRi:lR12 , N(R13) (C=0) OR1”, N(R13) (C=0)R10, 0 (C=0) NR11R12 , 0 (C=0) OR10, 0 (C=0) R1”, (C=0) OR10, e C6-C10 arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, C:L-C° alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, Ci-C°-alcoxicarbonilo, (C=0) NR11R12, CF3, OCF3, e CF2CH3; e C3-C6 cicloalquilo que pode conter insaturação, substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-C°-alquilo, C6-C:10 arilo, COOH, oxo, C:L-Co-alcoxicarbonilo, (C=0) NR11RJ'2, e Οχ-Co alquilo; e R' é selecionado do grupo que consiste em H, halo, Ci-Co alquilo, e hidroxi-Ci-C°-alquilo.
Noutra forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que: W é 0 ou S; R° é R1; Y é S ou -CRS = CR9- ; R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, halo,
Ci-Co alquilo, C2-C3 alquenilo, C2-C3 alquinilo, C3-Co cicloalquilo,
Ci-Co alcoxi,
Ci-C2 alcoxi-Ci-C2 alquilo, t.etrahidrofurano-2 -ilo;
Ci-Co alquiltio, halo-Cx-Ca-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl, halo-C3-C° cicloalquilo, halo-Ci.-C2 alcoxi, e halo-Ci-C2 alquiltio; R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, halo,
Ci-Co alquilo,
Ci-C° alcoxi, halo-Ci-C2 alquilo, halo-Ci-C2 alcoxi, e OH; contanto que pelo menos um de R1, R8 e R9 seja diferente de H; R2 é selecionado do grupo que consiste em: H, halo,
Ci-Co alquilo, e Ci-Co alcoxi; X1 é selecionado do grupo que consiste em CH, N ou CR10; X"', X3 e X° são independentemente selecionados de CR3 ou N; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C-alquilo, C2-C° alquenilo, C2-C° alquinilo, Ci-C» alcoxi, Ci-Co alquiltio, halo, OH, CN, OCF3, Ci-C2-alcoxi-Ci~C2-alcoxi, halo - Ci-C3-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, benziloxi substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, Ci-C° alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-Co-alquilamino, e ciano, e - (CH2)nL-fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, C±-C° alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-C»-alquilamino, e ciano; R° e R5 são independentemente selecionados de H e C:L-C6 alquilo, ou R° e R5 podem ser empregues juntamente com o carbono ao qual são ligados para formar um anel C3-C7 cicloalquilo;
é um anel heteroarilo de 5 membros que contém pelo menos um átomo 0, N ou S; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, 0CF3, 0CHF2, OH, CN, NO2, NR1:lR12, C00H, C1-C0 alcoxicarbonilo, (C=0) NR^R1^, Ci-C» alquilsulfonilo, e C1-C5 alquilo substituído por 0 a 7 grupos independentemente selecionados de halo, CF3, 0CF3, OH, hidroxi-Ci-Ο»-alquilo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alcoxi-Ci-C» alcoxi, di-Ci-Co-alquilaminofenil-Ci-Co-alquilo, (di-C1-C0-alcoxi-C1-C0-alquil) -Ci-C°-alquilo, di-Ci-C»- alquilamino, C3-C6-cicloalquilo, e Ci-C° alquiltio, ou R6 é B-D-, onde D é um ligante, que é selecionado de: uma ligação simples, -0-, -S-,
C1-C0 alquileno substituído por 0 a 0 grupos independentemente selecionados de halo ou OH, C1.-C0 alquileno-oxi, C1-C0 alquilenotio,
Ci-C° alquileno-oxi-Cx-Co-alquileno,
Ci - Cc - alqui lenot io - Ci-Co-alquileno, C2-C6 alquenileno, e B é selecionado do grupo que consiste em: C6-Cio arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, haloCi-C» alcoxi, Ci-Co alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR1:LRi2, OH, Ci-C»-alqui lcarboni loxi-Ci-Co-alquilo, hidroxi-Ci-Cc-alquilo, COOR10, S02R10, (C=0) NR31Ri2, SOsNR^R12, N (R13) (C=0) NR1:lR12 , N(R13) (C=0) OR1”, N(R13) (C=0)R10, NR13S(0)R1G, NR13S02 R10, 0(C=0)NR11R12, 0(C=0)0R1o; 0 (C=0) R1”, (C=0)OR10, e heteroarilo de 5 a 6 membros, heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, C1-C0 alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR^R12, OH, C1-C0-alqui lcarboni loxi-Ci-Co-alquilo, hidroxi-Ci-C.»-alquilo, COOR10, S02R1=, (C=0) NR11R12, SChNR^R12, N(R13) (C=0)NR11R12, N(R13) (C=0)0R10, N(R13) (C=0)Rlc, NR13S(0)R1G, NR13S02R10, OÍC^JNR^R12, 0(C=0)0Rlc, 0 (C=0) R1'0, (C=0) OR1”, heteroarilo de 5 a 6 membros, e (CH2)fenilo, heterociclilo de 0 a 10 membros contendo átomos de carbono e 1 a 2 heteroãtomos adicionais selecionados de N, 0, e S, e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, oxo, -(CHR13)ri -heteroarilo de 5 ou 6 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, Ci-C° alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF?1, e CF2CH3; NR13S (0) R1”, NR13S02R10, - (CHR13)n1- heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, e CF2CH3; OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, Ci-Co alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, di-Ci-Co-alqui lamino-Ci-Co-alquilo, NR11R12, ciano, Ci-C» alquilo, halo-Ci-Co alquilo, C3-C6 cicloalquilo, Ci-C°-alcoxi-Ci-Co-alquilo, C3-C6 cicloalquil-Ci-C°-alquilcarbonilo, C6-Ci0 arilcarbonilo, Ci-C°- alquilcarboniloxi-Ci-Co-alquilo, COOR10, S02R10, (C=0) NR11R12, S02NR11R12, N(R13) (C=0) NRl1R12, N(R13) (C=0) OR1', N(R13) (C=0)R10, 0 (C=0) NR11R12, 0 (C=0) OR1”, 0(C=0)RiO, (C=0) OR1', e C6-Cio arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Cx-C» alcoxi, Cx-C·. alquilo, ciclopropilo, Ci-C»- alcoxicarbonilo, (C=0)NR1:LR±2, CF3, OCF3, e CF2CH3; C3-C6 cicloalquilo que pode conter insaturação, substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-C1-C0-alquilo, C6-C10 arilo, COOH, oxo, Ci~ Co-alcoxicarbonilo, (C=0) NR^R12, e C1-C0 alquilo; e C5-C11 espirocicloalquilo que pode conter insaturação e opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de 0, N ou S e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, C6-Ci0 arilo, e Ci-C» alquilo; R11 e R12 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados do grupo que consiste em: H,
Ci-Co alquilo, halo-Ci-Co-alquilo, C2-Co alquenilo, C2-Co alquinilo, - (CR1 R1”) η1-fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, Ci-Co alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-C°-alqui lamino, e ciano, - (CHR13)n1-C3-C6-cicloalquilo substituído por 0 a 3 grupos i ndepende nt ement e selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, e Ci-Co alquilo, - (CHR13)^-heterociclilo de ° a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, e Ci~C° alquilo, - (CHR13)n1-heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxiCi-Co-alquilo, e Ci-C° alquilo, di -Ci-Co -alqui lamino-Ci-Co-alquilo, di - Ci - Co - alcoxi - Ci-Co-alquilo, hidroxi -Cx-Co- alquilo, ciano-C;L-Co-alqui lo,
Ci - C° - alcoxi - Ci-Co-alqui lo,
Ci-Co-alcoxicarbonil-Ci-Co-alquilo,
Ci-Co-alcoxicarbonilo, C:L -Co- alqui lcarboni lo, fenilcarbonilo;
Ci - Co-alcoxicarboni lamino-Ci-Co-alqui lcarboni lo, di - Ci. - Co - alqui lamino - C:1-Co-alqui lcarboni lo, amino - Ci-Co - alqui lcarboni lo, heterociclil-carbonílo de 0 a 10 membros, e alternativamente, R11 e R1"", quando ligados ao mesmo azoto, combinam-se para formar um anel heterocíclico de 0 a 8 membros contendo átomos de carbono substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, Ci-C» alquilo e Ci-C» alcoxi, e 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, NR13, 0 e S (0) p; R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo e - (CH2) fenilo;
Rl° é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo, halo - Ci-Co-alquilo, Ci-C»-alcoxicarbonilamino, (C6-C10 arilcarbonilamino), (um heteroarilcarbonilamino de 5 a 10 membros) e - (CH2) nif enilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, 0CHF2, di-Ci-C°-alquilamino, e ciano, R1 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, hidroxilo, oxo, Ci-C» alquilo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, C], - Co - alcoxi - Ci-Co-alquilo, halo-Ci-C»-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, Ci-C»-alcoxi, e haloCi-C»-alcoxi;
Ri0 é selecionado do grupo que consiste em Ci-C» alquilo, halo, Ci-C» alcoxi, e halo-Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl; n1, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1, 2, 3, 0 ou 5; e p, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1 e 2.
Em ainda outra forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que: W é 0 ou S; R° é R1; Y é S OU -CR8=CR9- ; R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, halo,
Ci-Co alquilo, C2-C3 alquenilo, C2-C3 alquinilo, C3-C0 cicloalquilo, C1-C0 alcoxi, C1— C° alquiltio, halo - Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl, halo-C3-C° cicloalquilo, halo-Ci-C2 alcoxi e halo-Ci-C2 alquiltio; R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, halo, C1-C0 alquilo, C1-C0 alcoxi, halo-Ci-C2 alquilo, e halo-Ci-C2 alcoxi; contanto que pelo menos um de R1, R8 e R9 seja diferente de H;
Rz é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, e C1-C0 alquilo; X1 é selecionado do grupo que consiste em CH, N ou CR10; X2, X3 e X° são independentemente selecionados de CR3 ou N; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C° alquilo, C2-C° alquenilo, C2-C» alquinilo, Ci-C° alcoxi, Ci-Co alquiltio, halo, OH, CN, OCF3, Ci-C2-alcoxi-Cx-C2-alcoxi, halo - Ci-C3-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, e - (CH2) n1-fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, Cx-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-C»-alquilamino, e ciano; R° e R5 são independentemente selecionados de H e Ci-C6 alquilo, ou R° e R5 podem ser empregues juntamente com o carbono ao qual são ligados para formar um anel C3-C7cicloalquilo;
é um anel heteroarilo de 5 membros que contém pelo menos um átomo 0, N ou S; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, 0CF3, OCHFs , OH, CN, N02, NR^R12, COOH, C:L-Co alcoxicarbonilo, (C=0) NR11Ri2 e Cx~C5 alquilo substituído por 0 a 7 grupos independentemente selecionados de halo, CF3, 0CF3, OH, hidroxi-Cx-C°-alquilo, Ci-Co alcoxi, Cx-C° alcoxi-Ci-C» alcoxi, di-Cx-Co-alquilaminofenil-Cx-Co-alquilo, (di-Ci-Co-alcoxi-Ci-
Co-alquil)-Cx-Co-alquilo, di-Ci-Co-alquilamino, C3-C6-cicloalquilo, e Ci-Co alquiltio, ou R6 é B-D-, onde D é um ligante, que é selecionado de: uma ligação simples, -0-, -S-,
C].-C° alquileno substituído por 0 a 0 grupos independentemente selecionados de halo ou OH, Οι-C» alquileno-oxi,
Ci-Co alquilenotio, C2-C6 alquenileno, e B é selecionado do grupo que consiste em:
Cg-Cio arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-Co alcoxi, haloCi-C° alcoxi, Ci-Co alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR11!?12, OH, C:L-Co-alquilcarboniloxi-Ci-Co-alquilo, hidroxi - C3 - C» - alquilo, COOR10, S02R10, (C=0) NR^R12, S02NR1:LR12, N(R13) (C=0) NR11R12, N(R13) (C=0)OR10, N(R13) (C=0)R10, NR13S (0)R] \ NR13S02 R10, 0(C=0)NR11R12, 0 (C=0) 0Rl°, 0 (C=0) R10, (C=0) OR10, e heteroarilo de 5 a 6 membros, heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, halo-Ci-C° alcoxi, Ci-Co alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR11R12, OH, Ci-Co-alquilcarboniloxi - Ci-Co-alquilo, hidroxi -Ci~C°- alquilo, COOR10, S02Rlof (C=0) NR11R12, SOsNR^R12, N(R13) (C=0)NR11R12, M (R13) (C=0)0R10, N(R13) (C=0)R:L°, NR13S(0)R1G, NR13S02R10, 0(C=0)MnR12, 0(C=0)0Rlc, 0 (C=0) R10, (C=0) OR1”, heteroarilo de 5 a 6 membros, e (CH2)fenilo, heterociclilo de ° a 10 membros contendo átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, 0, e S, e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, oxo, - (CHR13)^-heteroarilo de 5 ou 6 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, e CF2CH3; NR13S (0)R1C, NR13S02R1D, - (CHR13)n1-heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, e CF2CH3; OH, hidroxi-Ci-C°-alquilo, Ci-C» alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, di-Ci-Co - alqui lamino-Ci-Co-alquilo, NRnR12, ciano, Ci-Co alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, Ci-Co-alcoxiCi-Co-alquilo, C3-C6 cicloalquil-C:l-Co-alquilcarbonilo, C6-C10 arilcarbonilo, Ci-Co- alquilcarboniloxi-Ci-Co-alquilo, COOR10, S02Rlo( (C=0) NR11R12, S02NR11R12, N(R13) (C=0) NR11R12, N(R13) (C=0) OR1”, N(R13) (C=0)R:l°, 0 (C=0) NR1:lR12 , 0(C=0)0R10, 0(C=0)R10, (C=0)0RiO, e C6-Ci0 arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-Co alquilo, ciclopropilo, Ci-C»- alcoxicarbonilo, (C=0)NR11R12, CF3, 0CF3, e CF2CH3; C3-C6 cicloalquilo que pode conter insaturação, substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, C6-Ci0 arilo, COOH, oxo, Ci-Co-alcoxicarbonilo, (C=0) NR1:LR12 e Ci-Co alquilo; e C5-C11 espirocicloalquilo que pode conter insaturação e opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de 0, N ou S e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, C6-Ci0 arilo, e Ci-C» alquilo; R11 e R1^ são independentemente, em cada ocorrência, selecionados do grupo que consiste em: Η,
Cx-Co alquilo, halo-Ci-Co-alquilo, C2-Co alquenilo, - (CR10R10)r^-fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, C1-C0 alcoxi, C1-C0 alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-Co-alquilamino, e ciano, - (CHR13)n±-C3-C6-cicloalquilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-C»-alqui lo, e Ci-C» alquilo, - (CHR13)n^-heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-C°-alquilo, e C1-C0 alquilo, - (CHR13)n1-heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3( 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxiCi-Co-alquilo, e Ci-C= alquilo, di -Ci-Co -alqui lamino-Ci-Co - alquilo, di - Ci - Co - alcoxi - Ci-Co-alquilo, hidroxi - Ci-Co-alquilo, ciano-Ci-Co-alquilo,
Ci - Co - alcoxi - Ci -Co- alqui lo,
Ci-Co-alcoxicarbonil-Ci-Co-alquilo, C:L-Co-alcoxicarbonilo, C1-C0 -alquilcarbonilo, fenilcarbonilo; C:L - Co-alcoxicarboni lamino-Ci-Co-alqui lcarboni lo, di -Ci-Co - alqui lamino-Ci-Co - alqui lcarboni lo, amino - C:L - C° -alquilcarboni lo, heterociclil-carbonilo de 0 a 10 membros, e alternativamente, R11 e R12, quando ligados ao mesmo azoto, combinam-se para formar um anel heterocíclico de 0 a 8 membros contendo átomos de carbono substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, CHF2, 0CF3, 0CHF2, 0CH2F, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi - Ci-Co-alquilo, Ci-C° alquilo e Ci-Co alcoxi, e 0 a 2 heteroãtomos adicionais selecionados de N, NR13, 0 e S(0)p; R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo e - (CH2) fenilo; R10 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo, halo - Ci-Co-alquilo, Ci-Co-alcoxicarbonilamino, (C6-C10 arilcarbonilamino) e -(CH2)nLfenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, 0CHF2, di-Ci-C»-alqui lamino, e ciano, R7 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, hidroxilo, oxo, C:L-C° alquilo, hidroxi-Ci-C°-alquilo, Ci-Co - alcoxi -Ci-Co - alquilo, halo-Ci-C° - alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, e Ci-C»-alcoxi; R10 é selecionado do grupo que consiste em Ci-Co alquilo, halo, e halo-Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl; n1, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1, 2, 3 ou 0; e p, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1 e 2.
Ainda noutra forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que: W é 0; R° é R1; Y é S OU -CR8 = CR9- ; R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, halo,
Ci-C° alquilo, C2-C3 alquenilo, C2-C3 alquinilo, C3-C0 cicloalquilo, C1-C0 alcoxi, C1-C0 alquiltio, halo-Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl, e halo-C3-C= cicloalquilo; R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, halo, C1-C0 alquilo, C1-C0 alcoxi, e halo-Ci-C2 alquilo; contanto que pelo menos um de R1, R8 e R9 seja diferente de H; R2 é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, e C1-C0 alquilo; X1 é selecionado do grupo que consiste em CH, N ou CR10; X2, X3 e X° são independentemente selecionados de CR3; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C° alquilo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquiltio, halo, OH, CN, OCF3, Ci-C2-alcoxi-Ci-C2-alcoxi, halo-C1-C3-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, e -(CH2) n1-fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, C:L-Co alcoxi, Ci-C° alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-Co-alquilamino, e ciano,· R° e R5 são independentemente selecionados de H e Ci-C6 alquilo;
é um anel heteroarilo de 5 membros que contém pelo menos um átomo 0, N ou S;
Rfa é selecionado do grupo que consiste em H, halo, 0CF3, 0CHF2, OH, CN, N02, NR^R12, C1-C0 alcoxicarbonilo, (C=0) NRi:l'R12 e C1-C5 alquilo substituído por 0 a 7 grupos independentemente selecionados de halo, CF3, OCF3 / OH, hidroxi - Ci-C°-alquilo, Ci-C° alcoxi, Ci~C° alcoxi-Ci-Co alcoxi, di-Ci~C=-alquilaminof enil-Ci-C»-alquilo, (di-Ci-C»-alcoxi-Ci-Co-alquil) -Ci-Co-alquilo, di-Ci-Co-alqui lamino, C3-C6-cicloalquilo, e Ci-C» alquiltio, ou R6 é B-D-, onde D é um ligante, que é selecionado de: uma ligação simples, -0-, -S-,
C1-C0 alquileno substituído por 0 a 0 grupos independentemente selecionados de halo ou OH, C1-C0 alquileno-oxi, C2-C6 alquenileno, e B é selecionado do grupo que consiste em: C6-Cio arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, C;L-Co alcoxi, haloC;L-C° alcoxi, Ci-C° alquilo, halo-Ci-Co alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR^R12, OH, Ci-Ct-alqui lcarboni loxi - Ci-O»-alquilo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, COOR1”, SO2R10, (C=0) NR11R12, S02NR1:LR12, N(R13) (C=0) NR11R12, N(R13) (C=0)OR10, N(R13) (C=0)R10, NR13S (O)R10, NR13S02 R10, 0(C=0)NR11R12, o(c=o)or10, 0 (C=0) Río , (C=0) OR1”, e heteroarilo de 5 a 6 membros, heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, C1-C0 alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, C1-C0 alquilo, halo-Ci-Co alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR11R12, OH, Ci-C»-alqui lcarboni loxi - Ci-Co-alquilo, hidroxi-Ci-C=-alquilo, COOR10, S02R10, (C=0) NR^R12, S02 NR11R12, N (R13) (C=0)NR1:lR12, N(R13) (C=0) OR10, N(R13) (C=0)R10, NR13S (0) R10, NR13S02R:l°, 0(C=0)NR11R12, 0 (C=0) OR1”, 0 (C=0) R10, (C=0) OR10, heteroarilo de 5 a 6 membros, e (CH2)fenilo, heterociclilo de 0 a 10 membros contendo átomos de carbono e 1 a 2 heteroãtomos adicionais selecionados de N, 0, e S, e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, oxo, - (CHR13) n1-heteroarilo de 5 ou 6 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, C:L-C° alcoxi, C:L-C° alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; NR13S (0) R1”, NR13S02R10, - (CHR13) n1-heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, C].-C° alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, e CF2CH3; OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, Ci-C» alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, di-Ci-C» - a lqui lamino-Ci-Co - alquilo, NRnR12, ciano, Ci-C» alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, Ci - Co - alcoxi - Ci-Co-alquilo, C3-C6 cicloalquil-Ci~C°-alquilcarbonilo, C6-C10 arilcarbonilo, Ci~C°-alqui 1 carboni loxi - Ci-Co-alquilo, CO-ORL°, S02R10, (C=0)NR1:LR12, S02NR11R12, N(R13) (C=0)NR11R12, N(R13) (C=0) OR1”, N(R13) (C=0)R10, 0 (C=0) NR31R12, 0 (C=0) OR1”, 0(C=0)R10, (C=0)0Rlof e C6-C10 arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-Co alquilo, ciclopropilo, Ci-C»-alcoxicarbonilo, (C=0)NRUR12, CF3, OCF3, e CF2CH3; C3-C6 cicloalquilo que pode conter insaturação, substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, Cs-Ci0 arilo, COOH, oxo, Ci~ Co-alcoxicarbonilo, (C=0) ΝΗ11^12, e C:L-Co alquilo; e C5-C11 espirocicloalquilo que pode conter insaturação e opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de 0, N ou S e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, C6-Ci0 arilo, e Ci-C» alquilo; R11 e R12 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados do grupo que consiste em; H, C1-C0 alquilo, halo-Ci-Co-alquilo, C2-Co alquenilo, - (CR1°Ri°)nL-fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, Ci-C° alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-C=-alqui lamino, e ciano, - (CHR13)n1-C3“C6-cicloalquilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, e Ci-Co alquilo, - (CHR13) n1-heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-C»-alquilo, e Ci-C° alquilo, - (CHR13) n1-heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, e Ci-C» alquilo, di -Ci-O» -alqui lamino-Ci-Co-alquilo, di -Ci-Co - alcoxi-Ci-Co-alquilo, hidroxi - Ci -Co- alqui lo, ciano-C:L-Co-alqui lo,
Ci-Co - alcoxi -Ci-Co - alquilo,
Ci-Co-alcoxicarbonil-Ci-Co-alquilo,
Ci-Co-alcoxicarbonilo, C:L-Co-alqui lcarboni lo, fenilcarbonilo;
Ci - Co-alcoxicarboni lamino-Ci-Co-alqui lcarboni lo, e di - Ci - Co - alqui lamino - C:1-Co-alqui lcarboni lo, alternativamente, R11 e R12, quando ligados ao mesmo azoto, combinam-se para formar um anel heterocíclico de 0 a 8 membros contendo átomos de carbono substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi -Ci-C° - alquilo, Ci-C° alquilo e Ci-C» alcoxi, e 0 a 2 heteroãtomos adicionais selecionados de N, NR13, 0 e S (0) p; R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C5 alquilo e - (CH2) fenilo; R10 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo, halo - Ci-Co-alquilo, Ci-Co-alcoxicarbonilamino e (CH2) n1-fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, Ci-C° alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-Co-alquilamino, e ciano, R1 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, hidroxilo, oxo, Ci-C» alquilo, hidroxi-Ci-C°-alquilo, Ci-Co-alcoxi-Ci-Co-alquilo e halo-Ci-Co-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos; R10 é selecionado do grupo que consiste em C:L-Co alquilo, halo, e halo-Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl; n1, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1, 2 ou 3; e p, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1 e 2.
Ainda noutra forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que: W é 0; R° ê R1; Y é S OU -CR8 = CR9- ; R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, halo,
Ci-Co alquilo, C2-C3 alquenilo, C2-C3 alquinilo, C3-C0 cicloalquilo, C1-C0 alcoxi, C1-C0 alquiltio, e halo - Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl; R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, halo, C1-C0 alquilo, e halo-Ci-C2 alquilo; contanto que pelo menos um de R1, R8 e R9 seja diferente de H; R"' é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, e C1.-C0 alquilo; X1 é selecionado do grupo que consiste em CH, N ou CRUX'S X3 e Χ° são independentemente selecionados de CR3; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C° alquilo, Ci-C» alcoxi, C1-C0 alquiltio, halo, OH, CN, OCF3, halo-Ci-C3-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, e - (CH2) n1-fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, Ci-C° alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-C:L-Co-alquilamino, e ciano; R° e R5 são independentemente selecionados de H e Ci-C6 alquilo;
é um anel heteroarilo de 5 membros que contém pelo menos um átomo 0, N ou S; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, 0CF3, 0CHF2, OH, NR11R12, C1-C0 alcoxicarbonilo, (C=0) NR1:lR12 e C1-C5 alquilo substituído por 0 a 7 grupos independentemente selecionados de halo, CF3, 0CF3, OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, Ci-C° alcoxi, Ci-C» alcoxi-Ci-Co alcoxi, di-Ci-Co-alquilaminofenil-C1-Co-alquilo, (di - Ci - C°-alcoxi-C:L-C°-alquil) -Ci-Co-alquilo, di - Ci-Co-alqui lamino, C3-C6-cicloalquilo, e Ci-C» alquiltio, ou r6 é B-D-, onde D é um ligante, que é selecionado de: uma ligação simples, -0-, -S-,
C1-C0 alquileno substituído por 0 a 0 grupos independentemente selecionados de halo ou OH, C2-C6 alquenileno, e B é selecionado do grupo que consiste em: C6-Cio arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, C;L-Co alcoxi, haloC:L-C° alcoxi, C1-C0 alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR11R12, OH, Ci-C°-alquilcarboniloxi-Ci-Co-alqui lo, hidroxi-Ci-C»- alquilo, C00R:l°, S02R10, (C=0) MR:l1R12 , S02NR:ilR12, N (R13) (C=0)NR1:lR12, N(R13) (C=0)0R10, N(R13) (C=0)R10, NR13S (0) R1·0, NR13SQ2R:L°, 0(C=0)NR11R12, 0 (C=0) OR10, 0 (C=0) R10, (C=0) OR10, e heteroarilo de 5 a 6 membros, heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-Co alcoxi, halo-CS-Co alcoxi, Ci-Co alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR^R12, OH, Ci-C°-alqui lcarboni loxi-Ci-C°-alquilo, hidroxi-Ci-Co- alquilo, COOR1”, S02R10, (C=0) NR11R12, SOsNR^R12, N(R13) (C=0)NR:L1R12, N(R13) (C=0)0R10, M(R13) (C=0)R:l°, NR13S (0) R10, NR13S02R1o( 0(C=0)NR1:lR12, 0(C=0)0Rie, 0(C=0)R10, (C=0)0R10, heteroarilo de 5 a 6 membros, e (CH2)fenilo, heterociclilo de 0 a 10 membros contendo átomos de carbono e 1 a 2 heteroãtomos adicionais selecionados de N, 0, e S, e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, oxo, - (CHR13)n1-heteroarilo de 5 ou 6 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-Co alcoxi, Ci-Co alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; NR13S (0) R1', NR13S02R10, - (CHR±J)n^'-heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, Ci-C° alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, di-Ci-C° - alqui lamino-Ci-Co-alquilo, NRnR12, ciano, Ci-C» alquilo, halo-Ci-Co alquilo, C3-C6 cicloalquilo, Ci - Co - alcoxi-Ci-Co-alquilo, C3-C6 cicloalquil-Ci-C»-alqui lcarboni lo, C6-C10 ari lcarboni lo, Ci-Co- alqui lcarboni loxi - C3-Co-alquilo, COOR1’, S02R10, (C=0)NR11R12, S02NR1:lR12 , N(R13) (C=0) NR11R12 , N(R13) (C=0) OR1', N (R13) (C=0)R10, 0 (C=0) NR11R12, 0 (C=0) OR1”, 0(C=0)Rlo( (C=0) OR10, e C6-C10 arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, Ci-Co alquilo, ciclopropilo, Ci-C»-alcoxicarbonilo, (C=0)NR11R12, CF3, OCF3, e CF2CH3; e C3-C6 cicloalquilo que pode conter insaturação, substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-O»-alquilo, C5-C10 arilo, COOH, oxo, Ci-Co-alcoxicarbonilo, (C=0) NR1:LR12, e Ci-C<> alquilo; R11 e R11 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados do grupo que consiste em: H,
Ci-Co alquilo, halo - Ci -Co- alquilo, C2-C° alquenilo, - (CR10R10)n1~fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, C±-C° alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-Co-alquilamino, e ciano, - (CHR13)n1-C3-C6-cicloalquilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-C»-alquilo, e Ci-C» alquilo, - (CHR13) n1-heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi - Ci-Co-alquilo, e C:L-Co alquilo, - (CHR13) ^-heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3( OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxiCi-Co-alquilo, e Ci-C» alquilo, di -Ci-Co -alqui lamino-Ci-C° - alquilo, di - Ci - Co - alcoxi - Ci-Co-alquilo, hidroxi - Ci-Co-alquilo, c i ano-Ci-Co - alquilo,
Ci -Co-alcoxi- Ci -Co-alquilo,
Ci-Co-alcoxicarbonil-Ci-Co-alquilo, C:L-Co-alcoxicarbonilo,
Ci-Co-alquilcarbonilo, e fenilcarbonilo; alternativamente, R11 e R1^, quando ligados ao mesmo azoto, combinam-se para formar um anel heterocíclico de 0 a 8 membros contendo átomos de carbono substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi - Ci-Co-alqui lo, C1-C0 alquilo e Ci-C° alcoxi, e 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, NR13, 0 e S (0) p; R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo e - (CH2) fenilo; R10 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo, halo-Ci-Co-alquilo e (CH2)n1fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, 0CHF2, diCi-C»-alqui lamino, e ciano, R1 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, oxo, C1-C0 alquilo, hidroxi-Ci-C»-alquilo, Ci-Co-alcoxi-Ci-Co-alquilo e haloCi-C°-alqui lo, que contém 1 a 5 halogéneos; R10 é selecionado do grupo que consiste em Ci-Co alquilo, halo, e halo-Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl; n1, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1, 2 ou 3; e p, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1 e 2.
Numa forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que: W é 0; R° é R1; Y é S OU -CR8 = CR9- ; R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, halo,
Ci-Co alquilo, C2-C3 alquenilo, C1-C0 alcoxi, C1-C0 alquiltio, e halo - Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl; R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, halo, C1 ~C° alquilo, e halo-Ci-C2 alquilo; contanto que pelo menos um de R1, R8 e R9 seja diferente de H; R2 é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, e Ci-C° alquilo; X1 é selecionado do grupo que consiste em CH ou CR10; X2, X3 e X° são independentemente selecionados de CR3; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C° alquilo, Ci-C° alcoxi, Ci -C° alquiltio, halo, OH, halo-Ci-C3-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, e -(CH2) n -fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-Co alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci~C°-alquilamino, e ciano; R° e R5 são independentemente selecionados de H e Ci-C6 alquilo;
é um anel heteroarilo de 5 membros que contém pelo menos um átomo 0, N ou S; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, OH, NR11R12, Ci-Co alcoxicarbonilo, (C=0) NR1:LR12 e Ci-C5 alquilo substituído por 0 a 7 grupos independentemente selecionados de halo, CF3, 0CF3, OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, Ci-Co alcoxi, Ci-C» alcoxi-Ci-C= alcoxi, di-Ci-Co - alqui 1 aminofeni 1 - Ci-Co-alquilo, (di-Ci-Co-alcoxi-Ci-
Co-alquil)-Ci-Co-alquilo, di-Ci-C=-alquilamino, C3-C6- cicloalquilo, e Ci-C» alquiltio, ou R6 é B-D-, onde D é um ligante, que é selecionado de: uma ligação simples, -0-,
Ci-C° alquileno substituído por 0 a 0 grupos independentemente selecionados de halo ou OH, C2-C6 alquenileno, e B é selecionado do grupo que consiste em: C6-Cio arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, haloCi-C» alcoxi, Ci-Co alquilo, halo-Ci-Co alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR11R12, OH, Ci-C»-alquilcarboniloxi -Ci-O»-alquilo, hidroxi -Ci-C« - alquilo, COOR10, S02R10, (C=0) NR^R12, SOsNR^R12, N(R13) (C=0)NR1:lR12, N(R13) (C=0) OR10, N(R13) (C=0) R10, NR13S (0) R:L°, NR13S02R10, 0(C=0)NR11R12, 0 (C=0) OR10, 0(C=0)Rlo; (C=0)0R10, e heteroarilo de 5 a 6 membros, heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci~C° alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, C1-C0 alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NRilR12, OH, Ci-C»- alqui lcarboni loxi - Ci-Co-alquilo, hidroxi -C1-C0-alquilo, COOR1”, S02R10, (C=0) NR11R12, S02NR11R12, N(R13) (C=0)NR1:lR12, N(R13) (C=0)0R10, N(R13) (C=0)R]O, NR13S(0)R10, NR13S02R10, 0(C=0)NR11R12, 0(C=0)0R10, 0 (C=0) R10, (C=0) OR10, heteroarilo de 5 a 6 membros, e (CH2)fenilo, heterociclilo de 0 a 10 membros contendo átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, 0, e S, e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, oxo, - (CHR13)n-heteroarilo de 5 ou 6 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; NR13S (0) R1”, NR13S02R10, - (CHR13) ^-heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, e CF2CH3; OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, Ci-C° alcoxi, halo-Ci.-Co alcoxi, di-Ci-C° - alqui lamino-Ci-Co-alquilo, NRhRi2, ciano, Ci-C° alquilo, halo-Ci-Co alquilo, C3-C6 cicloalquilo, Ci - Co - alcoxi-Ci-Co-alquilo, C3-C6 cicloalquil-Ci-Co-alquilcarbonilo, Cs-Ci0 arilcarbonilo, Ci-C°- alquilcarboniloxi-Ci-Co-alquilo, COOR1”, S02R10, (C=0) NR11R12, S02NR11R12, N(R13) (C=0) NR11R12, N(R13) (C=0) OR1”, N(R13) (C=0) R1=, 0 (C=0) NR11R12, 0 (C=0) OR1’, 0(C=0)Rlo; (C=0) OR10, e C6-C10 arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C« alcoxi, C1-C0 alquilo, ciclopropilo, Ci-C°- alcoxicarbonilo, (C=0)NR11R12, CF3, OCF3, e CF2CH3; e C3-C6 cicloalquilo que pode conter insaturação, substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi - Ci-Co - alquilo, C6-C10 arilo, COOH, oxo, Ci~ Co-alcoxicarbonilo, (C=0) NR1:LR12, e Ci~C° alquilo; R11 e R12 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados do grupo que consiste em: H, C1-C0 alquilo, halo -Ci-Co- alqui lo, C2-Co alquenilo, - (CR^R10)i^-fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-C=-alquilamino, e ciano, - (CHR13)n*-C3-C6-cicloalquilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-C°-alqui lo, e Ci-C° alquilo, - (CHR13) n1-heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, e Ci~C° alquilo, - (CHR13) n1-heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxiCi.-Co-alquilo, e Ci-C» alquilo, di - Ci - Co - alqui lamino - Ci-C°-alquilo, di - Ci - Co - alcoxi - Ci-Co-alquilo, hidroxi - Ci-Co-alqui lo, c i ano-Ci-Co - alquilo,
Ci - Co - alcoxi- Ci -Co- alquilo, Ci-Co-alcoxicarbonil-Ci-Co-alquilo, e Ci-Co-alcoxicarbonilo; alternativamente, R11 e R1", quando ligados ao mesmo azoto, combinam-se para formar um anel heterocíclico de ° a 8 membros contendo átomos de carbono substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi - Ci-Co-alqui lo, Ci-C» alquilo e Ci-C» alcoxi, e 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, NR13, 0 e S(0)p;
Ru é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci~C6 alquilo e - (CH2) fenilo; R10 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo e - (CH2)n1fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CS-C» alcoxi, Ci-C° alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF?>, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-Co-alquilamino, e ciano, R7 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, Cx-Co alquilo, hidroxi - Ci-Co-alquilo, Ci-Co-alcoxi-Ci-C»-alquilo e halo-Ci-C° - alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos; R10 é selecionado do grupo que consiste em Ci~C° alquilo, halo, e halo-C:L-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl; n1, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1, 2 ou 3; e p, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1 e 2. Noutra forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que: W é 0; R° é R1; Y é S OU -CR8=CR9-; R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, halo,
Ci~Co alquilo, C1-C0 alcoxi, C1 — Co alquiltio, e halo-Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl; R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, C1-C0 alquilo, e halo-Ci-C2 alquilo; contanto que pelo menos um de R1, R8 e R9 seja diferente de H; R2 é selecionado do grupo que consiste em: H, e halo ; X1 é selecionado do grupo que consiste em CH ou CR10; X2, XJ e X° são independentemente selecionados de CR3; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C» alquilo, Ci-C° alcoxi, Ci-C» alquiltio, halo, halo-Ci-C3-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, e -(CH2)n1-fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-Co alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-C»-alquilamino, e ciano; R° e R5 são independentemente selecionados de H e Ci-C6 alquilo;
é um anel heteroarilo de 5 membros que contém pelo menos um átomo 0, N ou S; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, NR11R12, Ci-Co alcoxicarbonilo, (C=0) NRliR12 e Ci-C5 alquilo substituído por 0 a 7 grupos independentemente selecionados de halo, CF3, 0CF3, OH, hidroxi-Ci-C»-alquilo, Ci-C° alcoxi, C].-C° alcoxi-Ci-C» alcoxi, di-Ci-Co - alqui 1 aminofeni 1 - Ci-Co-alquilo, (di-Ci-C= -alcoxi -Ci-
Co-alquil) -Ci-Co-alquilo, di-Ci-C»-alqui lamino, C3 - C6 - cicloalquilo, e Ci.-C° alquiltio, ou R6 é B-D-, onde D é um ligante, que é selecionado de: uma ligação simples, -0-,
C].-Co alquileno substituído por 0 a ° grupos independentemente selecionados de halo ou OH, C2-C6 alquenileno, e B é selecionado do grupo que consiste em: C6-Cio arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, haloCi-C» alcoxi, Ci-Co alquilo, halo-Ci-Co alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR11R12, OH, Ci-C»-alquilcarboniloxi -Ci-O»-alquilo, hidroxi -Ci-C« -alquilo, COOR10, S02R10, (C=0) NR^R12, SOsNR^R12, N (R13) (C=0) NR11R12 , N (R13) (C=0)OR10, N(R13) (C=0)R10, NR13S (0) R:L°, NR13S02R10, 0(C=0)NR11R12, 0 (C=0) or10, 0(C=0)Rlo; (C=0)0R10, e heteroarilo de 5 a 6 membros, heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci~C° alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, Ci-Cc, alquilo, halo-Ci-C<> alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NRilR12, OH, Ci-C»- alqui 1 carboni loxi - Ci-Co-alquilo, hidroxi-Ci-C»-alquilo, COOR10, S02R10, (C=0) NR11R12, S02NR11R12, N(R13) (C=0)NR1:lR12, N(R13) (C=0)0R10, N(R13) (C=0)R]O, NR13S (O)R10, NR13S02R10, 0(C=0)NR11R12, 0(C=0)0R10, 0 (C=0) R1”, (C=0) OR10, heteroarilo de 5 a 6 membros, e (CH2) fenilo, heterociclilo de 0 a 10 membros contendo átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, 0, e S, e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, oxo, - (CHR13)n1-heteroarilo de 5 ou 6 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; NR13S (O)R10, NRi_>S02R10, - (CHR13) ^-heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, e CF2CH3; OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, Ci-C° alcoxi, halo-Ci.-Co alcoxi, di-Ci-C° - alqui lamino-Ci-Co-alquilo, NRhRi2, ciano, Ci-C° alquilo, halo-Ci-Co alquilo, C3-C6 cicloalquilo, Ci - Co - alcoxi-Ci-Co-alquilo, C3-C6 cicloalquil-Ci-Co-alquilcarbonilo, Cs-Ci0 arilcarbonilo, Ci-C°- alquilcarboniloxi-Ci-Co-alquilo, COOR1”, S02R10, (C=0) NR11R12, S02NR11R12, N(R13) (C=0) NR11R12, N(R13) (C=0) OR1”, N(R13) (C=0) R1=, 0 (C=0) NR11R12, 0 (C=0) OR1’, 0(C=0)Rlo; (C=0) OR10, e C6-C10 arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C« alcoxi, C1-C0 alquilo, ciclopropilo, Ci-C°- alcoxicarbonilo, (C=0)NR11R12, CF3, OCF3, e CF2CH3; e C3-C6 cicloalquilo que pode conter insaturação, substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi - Ci-Co - alquilo, C6-C10 arilo, COOH, oxo, Ci~ Co-alcoxicarbonilo, (C=0) NR1:LR12, e Ci~C° alquilo; R11 e R12 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados do grupo que consiste em: H, C1-C0 alquilo, halo -Ci-Co- alqui lo, C2-Co alquenilo, - (CR^R10)i^-fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-C=-alquilamino, e ciano, - (CHR13)n*-C3-C6-cicloalquilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OGF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-C°-alquilo, e Ci-C» alquilo, - (CHR13) n1-heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxiCi-Co-alquilo, e Ci-Co alquilo, - (CHR13) n1-heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, e Ci-Co alquilo, di - Ci - C= - alqui lamino - Ci-C°-alquilo, di - Ci - Co - alcoxi - Ci-Co-alquilo, hidroxi - Ci-C<>-alquilo, ciano-Ci-C°-alqui lo, e Ci-C°-alcoxi-Ci-Co-alquilo; alternativamente, R11 e R12, quando ligados ao mesmo azoto, combinam-se para formar um anel heterocíclico de 0 a 8 membros contendo átomos de carbono substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, CHF2, 0CF3, 0CHF2, 0CH2F, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi - Ci-Co-alqui lo, Ci~C° alquilo e Ci-C» alcoxi, e 0 a 2 heteroãtomos adicionais selecionados de N, NR13, 0 e S(0)p; R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H e Ci-C6 alquilo; R1” é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo e - (CH2)n1fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3,
Ocra, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-Co-alquilamino, e ciano, R7 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, Ci-C° alquilo, hidroxi-Ci-C»-alquilo e halo-Ci-Co-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos; R10 é selecionado do grupo que consiste em Ci-C« alquilo, halo, e halo-C1-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl; n1, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1, 2 ou 3; e p, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1 e 2.
Ainda noutra forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que: W é 0; R° é R1; Y é S OU -CR8=CR9-; R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, C].-C° alquilo,
Ci-Co alcoxi,
Ci“Co alquiltio, e halo - Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl ,* R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H,
Ci~C° alquilo, e halo-Ci-C2 alquilo; contanto que pelo menos um de R1, R8 e R9 seja diferente de H; R2 é H; X1 é selecionado do grupo que consiste em CH;
Xz, X3 e X° são independentemente selecionados de CR3; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, C±-Co alquilo, Ci-Co alcoxi, halo, halo-Ci-C3-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, e -(CH2)r^-fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-Co-alquilamino, e ciano; R° e R5 são independentemente selecionados de H e Ci-C6 alquilo;
é um anel heteroarilo de 5 membros que contém pelo menos um átomo 0, N ou S; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, NRilRu:, Ci-Co alcoxicarbonilo, (C=0) NRilRi2 e C:L-C5 alquilo substituído por 0 a 7 grupos independentemente selecionados de halo, CF3, 0CF3/ OH, hidroxi-Ci-C=-alquilo, Ci-Co alcoxi, C:L-Co alcoxi-Ci-C= alcoxi, di-Ci-Co-alquilaminofenil -Ci-O» - alquilo, (di -Ci-C° - alcoxi -Ci~
Co-alquil) -Ci-Co-alquilo, di-Ci-Co-alquilamino, C3-C6- cicloalquilo, e Ci-C» alquiltio, ou R5 é B-D-, onde D é um ligante, que é selecionado de: uma ligação simples, -0-,
e
Ci-Co alquileno substituído por 0 a 0 grupos independentemente selecionados de halo ou OH; B é selecionado do grupo que consiste em: C6-Cio arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, haloCi-C» alcoxi, C]_-Co alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, ΝΗ1:ίΗ12, OH, Ci-Co- alquilcarboniloxi-Ci-Co-alquilo, hidroxi-Ci-C»- alquilo, COOR10, S02R10, (C=0) NRX1R12, SOsNR^R12, N(R13) (C=0) NR11R12, N(R13) (C=0)OR10, N(R13) (C=0)Rlc, NR13S (0)R10, NR13S02 R10, 0(C=0)NR11R12, o(c=o)or10, 0(C=0)Rl°, (C=0)0RiO, e heteroarilo de 5 a 6 membros, heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, halo-Ci~C° alcoxi, C1-C0 alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR1:LRi2, OH, C:L-Co-alquilcarboniloxi -Ci-Co-alquilo, hidroxi -Ci-C° - alquilo, COOR10, S02R10, (C=0) NR11R12, S02NR11R12, N(R13) (C=0)NR1:lR12, N(R13) (C=0) OR10, N(R13) (C=0) R10, NR13S (O) R1·0, NR13S02R:l°, 0(C=0)NR1:lR12, O (C=0) OR10, O (C=0) R10, (C=0) OR10, heteroarilo de 5 a 6 membros, e (CH2)fenilo, heterociclilo de 0 a 10 membros contendo átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, 0, e S, e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, oxo, - (CHR13)n1-heteroarilo de 5 ou 6 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; NR13S (O) R1", NR13S02R10, - (CHR13)^-heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, Ci-C° alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, Ci-C° alcoxi, halo-Ci-Co alcoxi, di-Ci-Co - alqui lamino - Ci-Co-alquilo, NRnR12, ciano, Ci-C» alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, Ci - C° - alcoxi - Ci-Co-alqui lo, C3-C6 cicloalquil-Ci-C» - alquilcarbonilo, C6-Ci0 arilcarbonilo, Ci-C°-alquilcarboniloxi-Ci-Co-alquilo, COOR1”, S02R10, (C=0)NR1:lR12, S02NRi:lR12, N(R13) (C=0)NR11R12, N(R13) (C=0) OR10, N(R13) (C=0)R10, 0 (C=0) NR11R12 , 0 (C=0) OR10, 0 (C=0) R10, (C=0) OR1”, e C6-Ci0 arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-Co alquilo, ciclopropilo, Ci-C°-alcoxicarbonilo, (C=0)NR^R12, CF3, OCF3, e CF2CH3; e C3-C6 cicloalquilo que pode conter insaturação, substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-C»- alquilo, C6-C10 arilo, COOH, oxo, Ci-Co-alcoxicarbonilo, (C=0)NR1:LR12, e Ci-C» alquilo; R11 e R12 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados do grupo que consiste em: H,
Ci-Co alquilo, halo - Ci. -Co- alquilo, C2-Co alquenilo, - (CR10R10) n1-fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, Ci-C° alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-Co-alqui lamino, e ciano, - (CHR13)n1-C3-C6-cicloalquilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-C°-alquilo, e Ci-C« alquilo, - (CHR13) n^-heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxiCi-O»-alquilo, e Ci-C» alquilo, - (CHR13) n1-heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, e Ci-C» alquilo, di -Ci-Co -alqui lamino-Ci-Co - alquilo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, e ciano-Ci-C»-alquilo; alternativamente, R11 e R1"", quando ligados ao mesmo azoto, combinam-se para formar um anel heterocíclico de 0 a 8 membros contendo átomos de carbono substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, CHF2, 0CF3, 0CHF2, 0CH2F, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Co-alqui lo, Ci-C» alquilo e Ci-C° alcoxi, e 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, NR13, 0 e S (0) p; R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H e Ci.-C6 alquilo; R10 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo e - (CH2) r^-fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-Co alcoxi, Ci-Co alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, 0CHF2, di-Ci-Co-alquilamino, e ciano, R7 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, Ci-Co alquilo, hidroxi-Ci-Co-alqui lo e halo-Ci-Co-alqui lo, que contém 1 a 5 halogéneos; n1, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1, 2 ou 3; e p, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1 e 2.
Em ainda outra forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que: W é 0; R° é R1; Y é S ou -CRS=CR9-; R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H,
Ci-Co alcoxi,
Ci-Co alquiltio, e halo-Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl; R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H,
Ci-Co alquilo, e halo-Ci-C2 alquilo; contanto que pelo menos um de R1, R8 e R9 seja diferente de H; R2 é H; X1 é selecionado do grupo que consiste em CH; X2, X3 e X° são independentemente selecionados de CR3; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C« alquilo, Ci-C» alcoxi, halo e halo-Ci-C3-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos; R° e R5 são independentemente selecionados de H e Ci-C6 alquilo;
é um anel heteroarilo de 5 membros que contém pelo menos um átomo 0, N ou S; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, NRilR12, Ci-Co alcoxicarbonilo e Ci-C5 alquilo substituído por 0 a 7 grupos independentemente selecionados de halo, CF3, 0CF3, OH, hidroxi-Ci-C»- alquilo, Ci-Co alcoxi, Ci-C» alcoxi-Ci-C» alcoxi, di-Cx-Co-alquilaminof enil-Ci-Co-alquilo, (di-Ci-C»-alcoxi-Ci- C»-alquil)-Ci-Co-alquilo, di-Ci-Co-alquilamino, C3-C6-cicloalquilo, e Ci-C» alquiltio, ou R6 é B-D-, onde D é um ligante, que é selecionado de: uma ligação simples, -0-,
e
Ci-Co alquileno substituído por 0 a ° grupos independentemente selecionados de halo ou OH; B é selecionado do grupo que consiste em: C6-Cio arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, haloCi-C» alcoxi, Ci-Co alquilo, halo-Ci~C° alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR^R12 f oh, Ci-C°-alqui lcarboni loxi-Ci-Co-alquilo, hidroxi-Ci-C»-alquilo, COOR10, S02R:L°, (C=0) NR1:LR12, SOsNR^R12, N(R13) (C=0) NR^R12, N(R13) (C=0)0Rlo; N(R13) (C=0)Rlof nr13s (0) r10, nr13so2 r10, 0(C=0)NR1:lR12, 0 (C=0) or10, 0 (C=0) R1'0, (C=0) OR1-0, e heteroarilo de 5 a 6 membros, heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, halo-Ci-Co alcoxi, Ci-Co alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NRUR12, OH, Ci-Co-alqui lcarboni loxi -Ci- C»- alquilo, hidroxi -Ci-C» - alquilo, COOR10, S02R10, (C=0) NR1:LR12, S02NR1:LR12, N(R13) (C=0) NR11R12 , N(R13) (C=0)0Rlc’, N (R13) (C=0)R10, NR13S (0) R:l°, NR13S02R1·0, 0(C=0)NR11R12, 0(C=0)0R:l°, 0(C=0)Rlo; (C=0)0R10, heteroarilo de 5 a 6 membros, e (CH2)fenilo, heterociclilo de ° a 10 membros contendo átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, 0, e S, e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, oxo, -(CHR13)n -heteroarilo de 5 ou 6 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, Ci-C° alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; NR13S (0) R10, NR1J502R'L°, - (CHR13) n1- heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, C:L-Co alcoxi, C:L-Co alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, Ci-C° alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, di-Ci-Co - alqui lamino - Ci-Co-alquilo, HRnR12, ciano, Ci-C» alquilo, halo-Ci-C° alquilo, C3-C6 cicloalquilo, Ci-Co-alcoxi-Ci-Co-alquilo, C3-C6 cicloalquil-Ci-Co-alquilcarbonilo, Cs-Ci0 arilcarbonilo, Ci-C»- alquilcarboniloxi-Cx-Co-alqui lo, COOR1”, S02R10, (C=0)NR11R12, S02NR11R12, N (R13) (C=0) NR11R12, N(R13) (C=0)0R1C, N(R13) (C=0) R1”, 0 (C=0) NR11R12, 0 (C=0) OR1 , 0 (C=0) R1”, (C=0) OR1”, e C6-C10 arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci~C° alcoxi, Ci-Co alquilo, ciclopropilo, Ci-C»- alcoxicarbonilo, (C=0)NR11R12, CF3, 0CF3, e CF2CH3; e C3-C6 cicloalquilo que pode conter insaturação, substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, C6-C10 arilo, COOH, oxo, C±-C°-alcoxicarbonilo, (C=0) NR‘L1R12, e Ci-C» alquilo; R11 e R12 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados do grupo que consiste em: H,
Ci-Co alquilo, halo-Ci-Co-alquilo, - (CR10R10) jp-fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, Ci-C° alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-Co-alquilamino, e ciano, - (CHR1·’) n1-C3-C6-cicloalquilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-C° -alquilo, e Ci-C» alquilo, - (CHR13) n1-heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-C°-alquilo, e Ci-C» alquilo, - (CHR13) ^-heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxiCi-C» -alquilo, e Ci-C» alquilo, hidroxi-Ci-O»-alquilo, e ciano-Ci-Co-alquilo ; alternativamente, R11 e R12, quando ligados ao mesmo azoto, combinam-se para formar um anel heterocíclico de 0 a 8 membros contendo átomos de carbono substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, CHF2, 0CF3, 0CHF2, 0CH2F, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi - C3-Co-alquilo, C1-C0 alquilo e Ci-C» alcoxi; R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H e Ci.-C6 alquilo; R1” é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo e - (CH2)n1fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci~C= alcoxi, Ci~C= alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-Co-alquilamino, e ciano, R7 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, Ci~ C° alquilo e halo-Ci-C°-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos; e n1, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1 ou 2. Ainda noutra forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que: Y é S ou -CH=CH-; R1 é selecionado do grupo que consiste em: CH3, SCH3, 0CH3, CH (CH3) F, C(CH3)f2, e CF3; X1 é CH ou N; X2 e X° são cada CH; e X3 é CR3 onde R3 é 0CH3, F ou Cl; o anel heteroarilo de 5 membros
é selecionado do grupo que consiste em
e
R6 é selecionado do grupo que consiste em: a) fenilo ou fenilo substituído, que ê selecionado do grupo que consiste em
b) heterociclilo, que é selecionado do grupo que consiste em
c) heterociclilo substituído, que é selecionado do grupo que consiste em
d) cicloalquilo, que é selecionado do grupo que consiste em
e) heteroaril-Ci-C3-alquilo, que é
f) heteroarilo, que é selecionado do grupo que consiste em
g) heteroarilo substituído, que é selecionado do grupo que consiste em
h) haloalquilo, que é -CF3, i) halo, que é Br, j) alcoxialcoxialquilo, que é -CH2OCH2CH2OCH3, k) alquilo que é selecionado de -CH2CH3 ou CH3, l) aril-Ci-C3-alquilo, que é selecionado de ou
m) H, n) -NR±iR12, que é selecionado do grupo que consiste em
e R7 é selecionado do grupo que consiste em H e Ci-C» alquilo.
Numa forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisómeros, tautómeros, sais ou dos mesmos, em que:
é selecionado do grupo que consiste em
fenilo substituído, que é selecionado do grupo que consiste em
heteroarilo, que é selecionado do grupo que consiste em
heterociclilo, que é selecionado do grupo que consiste em
e cicloalquilo, que é
e R7 é selecionado de H ou Ci-C° alquilo.
Em ainda outra forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que:
é selecionado do grupo que consiste em
R6 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, CF3, OCF3, OCHF2, C3-C6 cicloalquiloxi, OH, CN, N02, NR1:lR12 , COOH, C1-C0 alcoxicarbonilo, C (=0)NR11R12, Ci-C» alquilsulfonilo, S (=0) 2NR1:LR12, feniloxi, feniltio, f enil-Ci-Co-alcoxi, heteroaril-Ci-Ch-alcoxi, e fenil-C1-C0-alquilo; e R7 é H ou CH3.
Ainda noutra forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que: Y é S; X1 é CH; R2 é H; R° e R5 são cada H; R1 é 0CH3 OU -CH(CH3) F; R3 é 0CH3 OU F; R° e R5 são cada H;
e R7 é H ou CH3.
Numa forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisómeros, tautõmeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que: Y é CH=CH; X1 é CH; R2 é H; R° e R5 são cada H; R1 é CH3; R3 é OCH3 ou F;
R6 é selecionado do grupo que consiste em
R7 é Η.
Noutra forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisõmeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que: R° é Ci-Co alcoxi, Ci-C» alquilo, halo-Ci-C2-alquilo, que contêm 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl, ou halo,· R2 é H; R3 é Ci-C» alcoxi ou halo; R é H ,· e R5 é H.
Ainda noutra forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisõmeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que: X1 é CH;
onde R1 é independentemente selecionado de Ci-C° alquilo, halo-Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl, ou C2.-C3 alcoxi; R8 e R9 são cada H; e R2 é H.
Ainda noutra forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisõmeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que: X1 é CH ou N; R3 é OCH3 ou flúor; e R6 é C1-C3 alquilo, halo-C1-C2-alquilo, fenilo, fenilo substituído por 0 a 3 substituintes selecionados de 1 ou 2 grupos halo, halo-Ci-C2 alquilo que contém 1 a 5 halogéneos, Ci-C3 alquilo e Ci-C3 alcoxi, ou
Numa forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisõmeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que
é um anel heteroarilo de 5 membros que contém um ou dois átomos de N e um átomo de S ou três átomos de N.
Noutra forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisõmeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que:
X1 é CH; R1 é OCH3, CH3, C2H5 OU Í-C3H7;
Rla é CH3; R2 é H; R3 é OCHF2í OCH3 OU F; e
R8 e R9 são cada H.
Em ainda outra forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisõmeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que:
onde R1 é OCH3, -CHFCH3, ou -CF2CH3; R" 0 H; X1 é CH; R3 é OCH3 ou flúor;
R6 é selecionado do grupo que consiste em: a) fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, -CH3, -CF3, OH, ciano, -CH2CN, -OCH3, ~OCF3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, ~S02CH3 e (C=0) NRilR12, em que NRliR12 é selecionado de:
b) piridinilo ou pirimidinilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, -CH3 e -OCH3; c) tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo ou piperazina substituídos por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, OH, -CH3 e -NH2; e d) ciclohexilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, OH e NH2; e R7 é selecionado do grupo que consiste em H e -CH3. Ainda noutra forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que:
onde R1 é CH3; X1 é CH; R2 é H; R3 é QCH3 ;
R6 é selecionado do grupo que consiste em: a) fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em cloro, -CF3, ciano, -OCH3, OCF3, S02CH3 e (C=0)N(CH3)2; b) piridinilo ou pirimidinilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, -CH3 e -OCH3; e c) piperidinilo, morfolinilo ou tiomorfolinilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, OH, -CH3 e -NH2; R' é selecionado do grupo que consiste em H e -CH3; e R8 e R9 são cada H.
Em ainda outra forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisómeros, tautõmeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que: W é 0 ou S; R° é R1; Y é S ou -CR8 = CR9-; R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, halo,
Ci-Co alquilo, C2-C3 alquenilo, C2-C3 alquinilo, C3-C° cicloalquilo, C1-C0 alcoxi,
Ci-C2 alcoxi-Ci-C2 alquilo, tetrahidrofurano-2-ilo; C1-C0 alquiltio, halo-Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl, halo-C3-C» cicloalquilo, halo-Ci-C2 alcoxi, e halo-Ci-C2 alquiltio; R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, halo,
Ci-Co alquilo,
Ci-Co alcoxi, halo-Ci-C2 alquilo, e halo-Ci-C2 alcoxi; contanto que pelo menos um de R1, R8 e R9 seja diferente de H; R2 é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, C1-C3 alquilo, e C:L-C2 alcoxi; X1 é selecionado do grupo que consiste em CH, N ou CR10 ,* X2, X3 e Χ° são independentemente selecionados de CR3 ou N; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C° alquilo, C2-C° alquenilo, C2-Co alquinilo, C1-C0 alcoxi, C:1-Co alquiltio, halo, OH, CN, OCF3, Ci - C2-alcoxi-Ci-C2-alcoxi, halo - Ci-C3-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, benziloxi substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C° alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci~ Co-alquilamino, e ciano, e - (CH2) n1-fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C° alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-Co-alqui lamino, e ciano; R° e R5 são independentemente selecionados de H e Ci-C6 alquilo, ou R° e R5 podem ser empregues juntamente com o carbono ao qual são ligados para formar um anel C3-C7 cicloalquilo;
é um anel heteroarilo de 5 membros que contém pelo menos um átomo 0, N ou S; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, 0CF3, 0CHF2, OH, CN, NOs, NR^R12, C00H, C1-C0 alcoxicarbonilo, (C=0)NR1:LR12, Ci-C» alquilsulfonilo, e C1-C5 alquilo substituído por 0 a 7 grupos independentemente selecionados de halo, CF3, 0CF3, OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, Ci-C° alcoxi, C1-C0 alcoxi-Ci-C» alcoxi, di - Ci-Co - alqui laminofeni 1-Ci-Co-alquilo, (di-
Ci-C°-alcoxi-Ci-Co-alquil) -Ci-C°-alquilo, di-Ci-C»- alquilamino, C3-C6-cicloalquilo, e Ci-C° alquiltio, ou R6 é B-D-, onde D é um ligante, que é selecionado de: uma ligação simples, -0-, -S-,
C1-C0 alquileno substituído por 0 a 0 grupos independentemente selecionados de halo ou OH, C1-C0 alquileno-oxi, C1.-C0 alquilenotio, C1-C0 alquileno-oxi -Ci-Co - alquileno,
Ci - Co - alqui lenot io-Ci-Co-alqui leno, C2-C6 alquenileno, e B é selecionado do grupo que consiste em: C6-Cio arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, C1-C0 alcoxi, haloCi-C» alcoxi, C1-C0 alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR11R12, OH, Ci-Co-alqui lcarboni loxi - Ci-O»-alquilo, hidroxi-Ci-Cc-alquilo, COOR10, SO2R10, (C=0)NR11R12, SOsNR^R12, N(R13) (C=0) NR11R12, N(R13) (C=0)0Rlo( N(R13) (C=0)Rie, NR13S (0)R:l°, NR13S02 R10, 0(C=0)NR1:lR12, 0(C=0)0R:l°, 0 (C=0) R10, (C=0) OR1”, e heteroarilo de 5 a 6 membros, heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, Ci~C= alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR11R12, OH, Ci-C»-alqui lcarboni loxi-Ci-Co-alquilo, hidroxi-Ci-C°-alquilo, COOR10, S02R10, (C=0) NR11R12, S02NR11R12, N(R13) (C=0)NR1:lR12, N(R13) (C=0)0R10, N(R13) (C=0)R10, NR13S (O)R10, NR13S02R10, 0(C=0)NR11R12, 0(C=0)0Rlo( 0 (C=0) R1", (C=0)0R10, heteroarilo de 5 a 6 membros, e (CH2)fenilo, heterociclilo de 0 a 10 membros contendo átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, 0, e S, e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, oxo, - (CHR13) ^-heteroarilo de 5 ou 6 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci~C° alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; NR13S (0) R1’, NRl3S02R10, - (CHR13)r/-heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci~C° alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, Ci-C» alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, di-Ci~ Co - alqui lamino - Ci-Co-alquilo, NRnR12, ciano, Ci-C° alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-Cs cicloalquilo,
Ci-C°-alcoxi-Ci-Ο»-alquilo, C3-C6 cicloalquil-Ci-Co-alquilcarbonilo, C6-C10 arilcarbonilo, Ci-C»-alquilcarboniloxi-Ci-C<>- alquilo, COOR1'1, S02R10, (C=0) NR^R12, SOsNR^R12, N(R13) (C=0)NR11R12, N(R13) (C=0) OR10, N (R13) (C=0)R:L\ 0 (C=0) NR11R12, 0 (C=0) OR10, 0(C=0)R10, (C=0)OR10, e
Cg-Cio arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-Co alcoxi, Ci-Co alquilo, ciclopropilo, Ci-C°-alcoxicarbonilo, (C=0) NR1J-R12, CF3, OCF3, e CF2CH3; C3-C6 cicloalquilo que pode conter insaturação, substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi - Cu-Co-alquilo, C6-C10 arilo, COOH, oxo, C±-Co-alcoxicarbonilo, (C=0)NRilR12, e Ci-C» alquilo; e C5-C11 espirocicloalquilo que pode conter insaturação e opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de 0, N ou S e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Cx-Co-alquilo, C6-Ci0 arilo, e Ci-C» alquilo; R11 e R12 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados do grupo que consiste em: H, C1-C0 alquilo, halo - Ci -Co- alquilo, C2-Co alquenilo, C2-Co alquinilo, - (CRi°R1°) n1-fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, Ci-C° alquilo, ciclopropilo, CF3( OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci - Co-alquilamino, e ciano, - (CHR13)n1-C3-C6-cicloalquilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-C»- alqui lo, e Ci-C» alquilo, - (CHR13)n^'-heterociclilo de ° a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, e Ci-C» alquilo, - (CHR13)n1-heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxiCi-Co-alqui lo, e Ci-C» alquilo, di - Ci - C= - alqui lamino-Ci-Co-alqui lo, di-Ci-Co-alcoxi-Ci-Co-alquilo, hidroxi-Ci-Co-alqui lo, ciano-C;L-Co-alqui lo,
Ci-Co -alcoxi -Ci-Co - alquilo, Ci-Co-alcoxicarbonil-Ci-Co-alqui lo, Ci-Co-alcoxicarbonilo,
Ci-Co-alquilcarbonilo, fenilcarbonilo;
Ci-C» - alcoxi carboni lamino-Ci-Co - alqui lcarboni lo, di - Ci - Co - alqui lamino - C:1-Co-alqui lcarboni lo, amino - Ci-Co - alqui lcarboni lo, heterociclil-carbonilo de 0 a 10 membros, e alternativamente, R11 e R1"', quando ligados ao mesmo azoto, combinam-se para formar um anel heterocíclico de 0 a 8 membros contendo átomos de carbono substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, C1-C0 alquilo e C1-C0 alcoxi, e 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, NR13, 0 e S (0) p; R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo e - (CH2) f enilo; R1” é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo, halo-Ci-Co-alquilo, Cx-C°- alcoxicarboni lamino, (C6-Ci0 arilcarbonilamino), (um heteroarilcarbonilamino de 5 a 10 membros) e - (CH2)r/fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, C:L-Co alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, 0CHF2, di-Ci-C°-alqui lamino, e ciano, R7 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, hidroxilo, oxo, Ci-C° alquilo, hidroxi-C1-C0-alquilo, Ci - Co - alcoxi - Ci-Co-alquilo, halo-C1-C0-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, Ci-Co-alcoxi, e halo-Ci-C»-alcoxi; R10 é selecionado do grupo que consiste em Ci~C° alquilo, halo, Ci~C» alcoxi, e halo-Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl; n1, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1, 2, 3, 0 ou 5; e p, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1 e 2.
Em ainda outra forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que: W é 0 ou S; R° é R1; Y é S OU -CR8 = CR9- ; R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: Η, halo,
Ci-Co alquilo, C2-C3 alquenilo, C2-C3 alquinilo, C3~Co cicloalquilo, C1-C0 alcoxi, C1-C0 alquiltio, halo-Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl, halo-C3-C= cicloalquilo, halo-C1-C2 alcoxi, e halo-Ci-C2 alquiltio; R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, halo,
Ci-C° alquilo, C1-C0 alcoxi, halo-Ci~C2 alquilo, e halo-Ci-C2 alcoxi; contanto que pelo menos um de R1, R8 e R9 seja diferente de H; R"" é selecionado do grupo que consiste em: H, flúor, cloro, e CH3; X1 é selecionado do grupo que consiste em CH, N ou CR10; X2, X3 e X° são independentemente selecionados de CR3 ou N; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C3 alquilo, C2-C3 alquenilo, C2-C3 alquinilo, Ci-C3 alcoxi, Ci-C3 alquiltio, halo, OH, CN, OCF3, e halo-Ci-C3- alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos; R° e R5 são independentemente selecionados de H e Ci-C3 alquilo, ou R° e R5 podem ser empregues juntamente com o carbono ao qual são ligados para formar um anel ciclopropilo;
é um anel heteroarilo de 5 membros que contém pelo menos um átomo 0, N ou S; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, 0CF3, 0CHF2, OH, CN, N02, NR^R12, C00H, Ci-Co alcoxicarbonilo, (C=0)NR1LR12 e Ci-C5 alquilo substituído por 0 a 7 grupos independentemente selecionados de halo, CF3, 0CF3, OH, hidroxi-Ci-C=-alquilo, Ci-Co alcoxi, C:L-Co alcoxi-Ci-C» alcoxi, di-C,-Co - alqui laminofeni 1 - Ci-O»-alquilo, (di-Ci-C°-alcoxi-Ci-C»-alquil)-Ci-C°-alquilo, di-Ci-C=-alqui lamino, C3-C6-cicloalquilo, e C;L-Co alquiltio, ou
Rb é B-D-, onde D é um ligante, que é selecionado de: uma ligação simples, -0-, -s-,
Ci-C» alquileno substituído por 0 a 0 grupos independentemente selecionados de halo ou OH,
Ci-C° alquileno-oxi,
Ci-C» alquilenotio, C2-C6 alquenileno, e B é selecionado do grupo que consiste em:
Cs-Cio arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, haloCi-C» alcoxi, Ci-Co alquilo, halo-Ci-Co alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR11!*.12, OH, Ci-C°-alquilcarboniloxi -Ci-Co-alquilo, hidroxi - Ci - C° - alquilo, COOR10, S02RiO, (C=0) NR^R12, S02NR11R12, N(R13) (C=0)NR11R12, N(R13) (C=0)0R1“, N (R13) (C=0)R10, nr13s (0) r:l°, nr13so2r10, 0(C=0)NR11R12, 0(C=0)0R10, 0 (C=0) R10, (C=0)0R10, e heteroarilo de 5 a 6 membros, heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, C1-C0 alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR^R1'2, OH, Ci-C°-alqui lcarboni loxi - Cx-Co-alquilo, hidroxi-Ci-C»- alquilo, COOR10, S02R10, (C=0) NR1:lR12, SOsNR^R12, N(R13) (C=0)NR11R12, N(R13) (C=0)0R:L°, N(R13) (C=0)R10, NR13S (0) R10, NR13S02R10, 0 (C=0) NR11R12, 0(C=0)0Rlc, 0 (C=0) R10, (C=0) OR1", heteroarilo de 5 a 6 membros, e (CH2)fenilo, heterociclilo de 0 a 10 membros contendo átomos de carbono e 1 a 2 heteroãtomos adicionais selecionados de N, 0, e S, e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, oxo, -(CHR13)n -heteroarilo de 5 ou 6 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci~C° alcoxi, Ci-C° alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; NR13S (0) R1”, NR1JS02RiO, - (CHR13)r;L-heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, C:L-C° alcoxi, C:L-C° alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; 0H, hidroxi-Ci-
Co-alquilo, Ci-Co alcoxi, halo-Ci.-C° alcoxi, di-Ci-Co - a lqui lamino-Ci-Co - alquilo, NRUR12, ciano, Ci-Co alquilo, halo-Ci-Co alquilo, C3-C6 cicloalquilo, Ci-Co-alcoxi-Ci-Co-alquilo, C3-C6 cicloalquil-Ci.-C° -alquilcarbonilo, C6-C10 arilcarbonilo, Ci-C°-alquilcarboniloxi-Ci-Co-alquilo, CO-OR1”, S02R10, (C=0) NR11R12 , S02NR1:lR12, N(R13) (C=0) NR11R12 , N(R13) (C=0)0R:l°, N(R13) (C=0)R:l°, 0(C=0)NR11R12, 0 (C=0) OR10, Q(C=0)R10, (C=0) OR1”, e Cs-Ci0 arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-Co alquilo, ciclopropilo, Ci-C»-alcoxicarbonilo, (C=0) NR^R12, CF3, OCF3, e CF2CH3; C3-C6 cicloalquilo que pode conter insaturação, substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-C°-alquilo, C6-Ci0 arilo, COOH, oxo, Ci-Co-alcoxicarbonilo, (C=0)NR^R12, e Ci-C» alquilo; e C5-C11 espirocicloalquilo que pode conter insaturação e opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de 0, N ou S e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, C6-C10 arilo, e Ci-C» alquilo; RL1 e R12 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados do grupo que consiste em: H, C1 -Co alquilo, halo-Ci-Co-alquilo, C2-Co alquenilo, - (CR10R10) n1-fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-Co-alqui lamino, e ciano, - (CHR13) n1-C3-C6-cicloalquilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-C»-alqui lo, e Ci-C» alquilo, - (CHR13)n1-heterociclilo de ° a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, e Ci-C» alquilo, - (CHR13)n1-heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxiCi-C°- alquilo, e Ci-C» alquilo, di -Ci-Co -alquilamino-Ci-Co - alquilo, di - Ci - Co - alcoxi - Ci-Co-alquilo, hidroxi -Ci-Co - alquilo, c i ano-Ci-Co - alquilo,
Ci - Co - alcoxi - Ci-Co-alqui lo,
Ci-Co-alcoxicarbonil-Ci-Co-alquilo,
Ci-Co-alcoxicarbonilo,
Ci-Co-alquilcarbonilo, fenilcarbonilo; C:L - Co-alcoxicarboni lamino-Ci-Co-alqui Icarboni lo, di - Ci - Co - alqui lamino - Ci-Co-alqui lcarboni lo, amino - Ci-Co-alqui Icarboni lo, heterociclil-carbonilo de 0 a 10 membros, e alternativamente, R11 e R12, quando ligados ao mesmo azoto, combinam-se para formar um anel heterocíclico de 0 a 8 membros contendo átomos de carbono substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi - Ci-C= - alquilo, Ci-C° alquilo e Ci~C» alcoxi, e 0 a 2 heteroãtomos adicionais selecionados de N, NR13, 0 e S (0) p; R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo e - (CH2) fenilo; R10 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo, halo-Cx-Co-alquilo, Ci-Co-alcoxicarboni lamino, (C6-C10 arilcarbonilamino) e -(CH2)^fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-C»-alquilamino, e ciano, R7 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, hidroxilo, oxo, Ci-C° alquilo, hidroxi-Ci-C°-alqui lo, Ci - Co - alcoxi - Ci-Co-alqui lo, halo-C1-C0-alqui lo, que contém 1 a 5 halogéneos, e C1-C0-alcoxi; R10 é selecionado do grupo que consiste em C:1-Co alquilo, halo, e halo-Ci-C2-alqui lo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl; n1, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1, 2, 3 ou 0 ; e p, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1 e 2.
Ainda noutra forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que: W é 0; R° é R1; Y é S OU -CR8=CR9- ; R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, halo,
Ci-C2 alquilo, ciclopropilo, C1.-C2 alcoxi,
Ci-C2 alquiltio, halo - Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl, e halo-C3-Co cicloalquilo; R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, flúor, cloro, C1-C3 alquilo, C1-C2 alcoxi, e halO”C1~C2 alquilo; contanto que pelo menos um de R1, R8 e R9 seja diferente de H; R2 é H; X1 é selecionado do grupo que consiste em CH ou N; X"', X3 e X° são independentemente selecionados de CR3; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C3 alquilo, C1-C3 alcoxi, flúor, cloro, OCF3, e halo-Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos; R° e R5 são independentemente selecionados de H e metilo;
é um anel heteroarilo de 5 membros selecionados de tiazol, tiadiazol, oxazol, oxadiazol, e triazol; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, OCF3, OCHF2, OH, CN, N02, NR11R12, C1-C0 alcoxicarbonilo, (C=0) NR1:LR12 e C1-C5 alquilo substituído por 0 a 7 grupos independentemente selecionados de halo, CF3, OCF3, OH, hidroxi - Ci-Co-alquilo, Ci-C» alcoxi, C:L-Co alcoxi-Ci-Co alcoxi, di-Ci-C°-alquilaminofenil-Ci-Co-alquilo, (di-Ci-C»-alcoxi-Ci-Co-alquil) -Ci-Co-alquilo, di - Ci-C»-alqui lamino, C3-C6-cicloalquilo, e Ci-C° alquiltio, ou R5 é B-D-, onde D é um ligante, que é selecionado de: uma ligação simples, -0-, -S-,
Ci-Co alquileno substituído por 0 a 0 grupos independentemente selecionados de halo ou OH,
Ci — Co alquileno-oxi, C2-C6 alquenileno, e B é selecionado do grupo que consiste em: C6-C:L0 arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, haloCi-Co alcoxi, Ci-Co alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR^R12, OH, Ci-C°-alquilcarboniloxi-Ci-Co-alquilo, hidroxi-Ci-C°-alquilo, COOR1”, S02Rlo( (C=0) NR11R12, SOsNR^R12, N(R13) (C=0) NR:L1R12, N(R13) (C=0)0R]°, N(R13) (C=0)R]°, NR13S (O)R10, NR13 SO2R10, 0(C=0)NRuR12, 0(C=0)0R1c, 0 (C=0) R10, (C=0) OR10, e heteroarilo de 5 a 6 membros, heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C= alcoxi, halo-Cx-C» alcoxi, Ci-Co alquilo, halo-Ci-C° alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR11R12, OH, Ci-C» alquilcarboniloxi-Ci-C° alquilo, hidroxi C:1 -C» alquilo, COOR10, S02R10, (C=0) NR1:LR12, S02NR1:íR12, N(R13) (C=0)NR1:lR12, N(R13) (C=0)OR10, N(R13) (C=0)R10, NR13S (0) R1'5, NR13S02R10, 0(C=0)NR11R12, 0(C=0)0R10, 0(C=0)Rl°, (C=0)0RiO, heteroarilo de 5 a 6 membros, e (CH2)fenilo, heterociclilo de 0 a 10 membros contendo átomos de carbono e 1 a 2 heteroãtomos adicionais selecionados de N, 0, e S, e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, oxo, - (CHR13) n1-heteroarilo de 5 ou 6 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, C:L-Co alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; NR13S (0) R1”, NR13S02R10, - (CHR13) n1-heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C° alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; 0H, hidroxi-Ci-Co-alquilo, C1-C0 alcoxi, halo-C]-Co alcoxi, di-C].-Co - alqui lamino - Ci-Co-alquilo, NRUR12, ciano, Ci-C» alquilo, halo-Ci-Co alquilo, C3-C6 cicloalquilo, C1-C0 alcoxi-Ci-Co alquilo, C3-C6 cicloalquil-Ci-Co-alquilcarbonilo, C6-Ci0 arilcarbonilo, C1-C0- alquilcarboniloxi-Ci-Co-alqui lo, COOR1", S02R1C, (C=0)NR11R12, S02NR11R12, N(R13) (C=0) NRliR12 , N(R13) (C=0) OR10, N(R13) (C=0) R1”, 0 (C=0) NR1:LR12, 0 (C=0) OR1”, 0(C=0)R10, (C=0) OR10, e C6-Cio arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, C1-C0 alquilo, ciclopropilo, C1-C0- alcoxicarbonilo, (C=0)NR1:LR12, CF3, 0CF3, e CF2CH3; C3-C6 cicloalquilo que pode conter insaturação, substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-C<>-alquilo, Cs-Ci0 arilo, COOH, oxo, Ci-Co-alcoxicarbonilo, (C=0) NR11R12, e C:L-C° alquilo; e C5-Cu espirocicloalquilo que pode conter insaturação e opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de 0, N ou S e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-C1-C0-alquilo, C6-Ciq arilo, e Ci-C» alquilo; R11 e R12 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados do grupo que consiste em: H, C1-C0 alquilo, halo - Ci -Co- alquilo, C2-C° alquenilo, - (CRl0R10) n1-f enilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, C].-C° alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, 0CHF2, di-Ci-Co-alquilamino, e ciano, - (CHR13) n1-C3-C6-cicloalquilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi -Ci-C» - alquilo, e C1-C0 alquilo, - (CHR13)n~-heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi - Ci-Co-alquilo, e Ci-C» alquilo, - (CHR13) ^-heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi Ci-C» - alquilo, e Ci-C» alquilo, di -Ci-Co -alqui lamino-Ci-Co-alquilo, di - Ci - Co - al coxi - Ci-Co-alquilo, hidroxi -Ci-Co - alquilo, c iano - Ci-Co-alquilo,
Ci-C° -alcoxi -Ci- Co- alquilo,
Ci - Co - alcoxicarbonil-Ci-Co-alquilo, Ci-Co-alcoxicarbonilo, C:L-Co -alquilcarbonilo, fenilcarbonilo;
Ci-Co-alcoxicarbonilamino-Ci-Co-alquilcarbonilo, e di - Ci - Co - alqui lamino-C:L-Co-alquilcarbonilo, alternativamente, R11 e R12, quando ligados ao mesmo azoto, combinam-se para formar um anel heterocíclico de 0 a 8 membros contendo átomos de carbono substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi - Ci-Co-alqui lo, C1.-C0 alquilo e C:L-Co alcoxi, e 0 a 2 heteroãtomos adicionais selecionados de N, NR13, 0 e S(0)p; R1J é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo e - (CH2) fenilo; R1'5 ê independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo, halo - Ci-Co - alquilo, Ci-C<>-alcoxicarbonilamino e (CH2) n1f enilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-Co-alquilamino, e ciano, R7 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, hidroxilo, oxo, C!-C3 alquilo, hidroxi-Ci-C3-alquilo, e halo - Ci -C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos,· n1, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1, 2 ou 3; e p, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1 e 2.
Numa forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que: W é 0; R° é R1; Y é S ou -CR®=CR9-; R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H,
Ci-C2 alquilo,
Ci-C2 alcoxi,
Ci-C2 alquiltio, e halo - Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl; R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, flúor, cloro, CH3, 0CH3, CF3, e CHF2; contanto que pelo menos um de R1, R8 e R9 seja diferente de H; R2 é H; X1 é selecionado do grupo que consiste em CH ou N; X2 e X° são CH; X3 é CR3; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C3 alquilo, Ci-C3 alcoxi, flúor, cloro, OCF3, e halo-Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos; R° e R5 são independentemente selecionados de H e Ci-C6 alquilo;
é um anel heteroarilo de 5 membros selecionados de tiazol, tiadiazol, oxazol, oxadiazol, e triazol; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, OCF3, OCHF2, OH, NR11R12, Ci-C. alcoxicarbonilo, (C=0) NR11R±2 e Ci-C5 alquilo substituído por 0 a 7 grupos independentemente selecionados de halo, CF3, OCF3, OH, hidroxi - Ci-O»-alquilo, Ci-C» alcoxi, C1-C0 alcoxi-C!-Co alcoxi, di-Ci-Co-alquilaminofenil-Ci-C=-alquilo, (di-Ci-Co-alcoxi-Ci-Co-alquil) -Ci-Co-alquilo, di - Ci-C°-alqui lamino, C3-C6-cicloalquilo, e C1-C0 alquiltio, ou R6 é B-D-, onde D é um ligante, que é selecionado de: uma ligação simples, -0-, -S-,
C1-C0 alquileno substituído por 0 a 0 grupos independentemente selecionados de halo ou OH, e C2-C6 alquenileno, e B é selecionado do grupo que consiste em: C6-C10 arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, haloCi-C° alcoxi, C1-C0 alquilo, halo-Ci-C° alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR11R12, OH, Ci-Co-alqui lcarboni loxi - Ci-O»-alquilo, hidroxi-Ci-Cc-alquilo, COOR10, SO2R10, (C=0)NR11R12, SOsNR^R12, N(R13) (C=0) NR11R12, N(R13) (C=0)0Rlo( N(R13) (C=0)R10, NR13S (0)R:l°, NR13S02 R10, 0(C=0)NR1:lR12, 0(C=0)0R:l°, 0 (C=0) R10, (C=0) OR1”, e heteroarilo de 5 a 6 membros, heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, Ci~C= alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR11R12, OH, Ci-C»-alqui lcarboni loxi-Ci-Co-alquilo, hidroxi-Ci-C°-alquilo, COOR10, S02R10, (C=0) NR11R12, S02NR11R12, N(R13) (C=0)NR1:lR12, N(R13) (C=0)0R10, N(R13) (C=0)R10, NR13S (O)R10, NR13S02R10, 0(C=0)NR11R12, 0(C=0)0Rlo( 0 (C=0) R1", (C=0)0R10, heteroarilo de 5 a 6 membros, e (CH2)fenilo, heterociclilo de 0 a 10 membros contendo átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, 0, e S, e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, oxo, - (CHR13) ^-heteroarilo de 5 ou 6 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci~C° alcoxi, C1-C0 alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; NR13S (0) R1’, NRl3S02R10, - (CHR13)r/-heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci~C° alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, Ci-C» alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, di-Ci-Co - alqui lamino - Ci-Co-alquilo, NRnR12, ciano, Ci-C° alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-Cs cicloalquilo, C], - Co-alcoxi-Ci-Co-alquilo, C3 - C6 cicloalquil-Ci-Co-alquilcarbonilo, C6-C10 arilcarbonilo, Ci~C°- alquilcarboniloxi-Ci-Co-alquilo, COOR1”, S02R10, (C=0) NR11R12 , S02NR1:lR12, N(R13) (C=0) NR^R12 , N(R13) (C=0) OR10, N(R13) (C=0) R:i° , 0 (C=0) NR11R12 , 0(C=0)0R10, 0(C=0)R10, (C=0)0R1q, e C6-C10 arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, Ci-Co alquilo, ciclopropilo, Ci-C°- alcoxicarbonilo, (C=0)NRX1R12, CF3, OCF3, e CF2CH3; e C3-C6 cicloalquilo que pode conter insaturação, substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi - Ci-Co-alquilo, C6-C10 arilo, COOH, oxo, Ci-Co-alcoxicarbonilo, (C=0)NR11R±2, e Cx-C» alquilo; R11 e R12 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados do grupo que consiste em: H, C1.-C0 alquilo, halo-Ci-Co-alquilo, C2-C° alquenilo, - (CR1 Ri0) n1-f enilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-Co-alquilamino, e ciano, - (CHR13) n1-C3-C6-cicloalquilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-C»-alquilo, e Ci-C» alquilo, - (CHR13)n1-heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-O»- alquilo, e Ci-C» alquilo, - (CHR13) n1-heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxiCi-C°- alquilo, e Ci-C° alquilo, di -Ci-Co-alqui lamino-Ci-Co-alquilo, di -Ci-Co-alcoxi-Ci-Co-alquilo, hidroxi -Ci-Co - alquilo, c i ano-Ci-Co - alquilo,
Ci -Co-alcoxi- Ci -Co-alquilo,
Ci-Co-alcoxicarbonil-Ci-Co-alqui lo, C1-C0 -alcoxicarbonilo,
Ci-Co-alquilcarbonilo, e fenilcarbonilo; alternativamente, R11 e R12, quando ligados ao mesmo azoto, combinam-se para formar um anel heterocíclico de 0 a 8 membros contendo átomos de carbono substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Co-alqui lo, C1.-C0 alquilo e Ci-C» alcoxi, e 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, NR13, O e S (O) p; R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, e Ci-C3 alquilo; R1” é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, C1-C3 alquilo, e halo-Ci-C2-alquilo,· R' é selecionado do grupo que consiste em H, flúor, cloro, oxo, C1-C3 alquilo, hidroxi-C1-C3-alquilo, e halo-Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos; n1, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1, 2 ou 3; e p, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1 e 2. Noutra forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que: W é 0; R° é R1; Y é S OU -CH=CH-; R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: cloro; CH3, 0CH3, SCH3, CHFCH3í e CF2CH3; R2 é H; X1 é CH; X2 e Xo são CH; X3 é CR3; R3 é selecionado do grupo que consiste em 0CH3, flúor, e cloro R° e R5 são independentemente selecionados de H e CH3;
é um anel heteroarilo de 5 membros selecionados de tiazol e oxazol; R6 é selecionado do grupo que consiste em, NR11R12, e Ci-C5 alquilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados de halo, CF3, 0CF3, OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, Ci-C» alcoxi, Ci-Cc alcoxi-Ci-C» alcoxi, di-Ci-Co-alquilaminof enil-Ci-Co-alquilo, (di-
Ci-Co-alcoxi-Ci-Co-alquil) -Ci-Co-alquilo, di-Ci-C»- alquilamino, C3-C6-cicloalquilo, e Ci-C» alquiltio, ou R6 é B-D-, onde D é uma ligação simples; B é selecionado do grupo que consiste em:
Ce-Cio arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, haloCi-C» alcoxi, Ci-Co alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR1:LR12, OH, Ci-C»-alquilcarboniloxi-Ci-Co-alquilo, hidroxi - Ci - C° - alquilo, COOR1”, S02R10, (C=0) NR^R12, SOsNR^R12, N(R13) (C=0) NR11R12, N(R13) (C=0)OR10, N(R13) (C=0)R10, NR13S (0)R10, NR13S02 R10, 0(C=0)NR1:lR12, 0(C=0)0R10, 0 (C=0) R1”, (C=0)OR10, e heteroarilo de 5 a 6 membros, heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-Co alcoxi, halo-Ci-Ch alcoxi, CS-Co alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NRnR12, OH, Ci-C=-alquilcarboniloxi -Ci-Co-alquilo, hidroxi-Ci-C»- alquilo, COOR10, S02R10, (C=0) NR11R12, S02NR11R12, N (R13) (C=0)NR1:lR12, N(R13) (C=0) 0R:1°, N(R13) (C=0) R10, NR13S (0) R10, NR13S02R10, 0(C=0)NR1:lR12, 0 (C=0) OR10, 0(C=0)R10, (C=0)0R10, heteroarilo de 5 a 6 membros, e (CH2)fenilo, heterociclilo de 0 a 10 membros contendo átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, 0, e S, e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, oxo, - (CHR13) ni-heteroarilo de 5 ou 6 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; NR13S (0) R1”, NRi_>S02R10, - (CHR13)n1-heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, e CF2CH3; OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, Ci-C» alcoxi, halo-Ci.-Co alcoxi, di-Ci-C° - alqui 1 amino - Ci-Co-alquilo, NRhRi2, ciano, Ci-C» alquilo, halo-Ci-Co alquilo, C3-C6 cicloalquilo, Ci - Co - alcoxi - Ci-Co-alquilo, C3-C6 cicloalquil-Ci-Co-alquilcarbonilo, C6-Ci0 arilcarbonilo, Ci-Co-alquilcarboniloxi-Ci-Co-alquilo, C00RiO, S02R1C, (C=0) NR11R12, S02NR11R12, N(R13) (C=0) NR11R12 , N(R13) (C=0) OR1”, N(R13) (C=0) R1=, 0 (C=0) NR^R12, 0(C=0)0Rlo( 0(C=0)R10, (C=0) OR1’, e C6-C10 arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, C1-C0 alquilo, ciclopropilo, Ci-C»- alcoxicarbonilo, (C=0)NR1:LR12, CF3, OCF3, e CF2CH3 ; e C3-C6 cicloalquilo que pode conter insaturação, substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, C6-Ci0 arilo, COOH, oxo, Cx-Co-alcoxicarbonilo, (C=0) NR11R±2, e Cx-Co alquilo; R11 e R12 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados do grupo que consiste em: H,
Ci-Co alquilo, halo - Ci-Co-alqui lo, di - Ci - Co - alqui lamino - Ci-Co-alqui lo, di - Ci - Co - alcoxi - Ci-Co-alqui lo, hidroxi-C:L-Co-alqui lo, c i ano-Ci-Co - alquilo,
Ci-Co - alcoxi -Ci-Co - alquilo,
Ci - Co -alcoxicarbonil -Ci-Co - alquilo, e Ci-Co - alcoxicarbonilo; alternativamente, R11 e R12, quando ligados ao mesmo azoto, combinam-se para formar um anel heterocíclico de ° a 7 membros contendo átomos de carbono substituído por 0 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2j OCH2F, OH, oxo, hidroxi - Ci-C2-alquilo, Ci-C3 alquilo e Ci-C3 alcoxi, e 0 a 2 heteroãtomos adicionais selecionados de N, MR1·', 0 e S (0)P; R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, e Ci-C3 alquilo; R10 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, e Ci-C3 alquilo R7 é selecionado do grupo que consiste em H, flúor, cloro, Ci-C3 alquilo, hidroxi-Ci-C3-alquilo, e halo-Ci- C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos; n1, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1, 2 ou 3; e p, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1 e 2,
Em ainda outra forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que os compostos são selecionados dos exemplos, preferivelmente exemplos 3 a 318 .
Ainda noutra forma de realização, a presente invenção fornece compostos, estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos dos mesmos, em que os compostos são selecionados de:
Preferivelmente, compostos de PAR° da invenção têm CI50s no Ensaio FLIPR (doravante descrito) de cerca de 10 μΜ, preferivelmente 5 μΜ ou menos, mais preferivelmente 500 nM ou menos, e ainda mais preferivelmente 10 nM ou menos. Os dados de atividade para compostos da presente invenção são apresentados nos quadros do exemplo F.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece pelo menos um composto da presente invenção ou um estereoisómero, tautómero, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica, que inclui um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, ou IF, preferivelmente, um composto selecionado de um dos exemplos, mais preferivelmente, exemplos 3 a 318, ou estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, isoladamente ou em combinação com outro agente terapêutico.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que também inclui outro(s) agente(s) terapêutico(s). Numa forma de realização preferida, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica, em que o(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(is) é/são um/uns agente(s) antiplaquetários ou uma(s) combinação(ções) dos mesmos. Preferivelmente, o (s) agente(s) antiplaquetários é/são antagonistas de P2Y12 e/ou aspirina. Preferivelmente, os antagonistas de P2Y12 são clopidogrel, ticagrelor, ou prasugrel. Noutra forma de realização preferida, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica, em que o(s) agente(s) terapêutico(s) adicional (is) é/são um anticoagulante ou uma combinação dos mesmos. Preferivelmente, o(s) agente(s) anticoagulante(s) é/são inibidores de FXa ou inibidores de trombina. Preferivelmente, os inibidores de FXa são apixaban ou rivaroxaban. Preferivelmente, o inibidor de trombina é dabigatran.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece pelo menos um dos compostos da presente invenção ou estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para utilização no tratamento ou profilaxia de um distúrbio tromboembólico.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, ou IF, preferivelmente, um composto selecionado de um dos exemplos, mais preferivelmente, exemplos 3 a 318, ou estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, dos mesmos, para utilização no tratamento de um distúrbio tromboembólico ou na profilaxia primária ou secundária de um distúrbio tromboembólico, em que o distúrbio tromboembólico é selecionado do grupo que consiste em distúrbios tromboembólicos cardiovasculares arteriais, distúrbios tromboembólicos cardiovasculares venosos, distúrbios tromboembólicos cerebrovasculares e distúrbios tromboembólicos nas câmaras do coração ou na circulação periférica.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE ou IF, preferivelmente, um composto selecionado a partir de um dos exemplo, mais preferivelmente. Exemplos 3 a 318, ou estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, para utilização no tratamento de um distúrbio tromboembólico ou a profilaxia primária ou secundária de um distúrbio tromboembólico, em que o distúrbio tromboembólico é selecionado do grupo que consiste em síndrome coronariana aguda, angina instável, angina estável, enfarte do miocárdio de ST elevado, enfarte do miocárdio de ST não elevado, fibrilação atrial, enfarte do miocárdio, ataque isquémico transitório, acidente vascular cerebral, aterosclerose, doença arterial periférica, trombose venosa, trombose de veia profunda, tromboflebite, embolismo arterial, trombose arterial coronariana, trombose arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo renal, embolismo pulmonar, trombose relacionada com o cancro, e trombose resultante de implantes médicos, dispositivos, e procedimentos em que o sangue é exposto a uma superfície artificial que promove trombose.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE ou IF, preferivelmente, um composto selecionado a partir de um dos exemplos, mais preferivelmente, Exemplos 3 a 318, ou estereoisómeros, tautômeros, sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para utilização no tratamento de um distúrbio tromboembólico ou na profilaxia primária ou secundária de um distúrbio tromboembólico, em que o distúrbio tromboembólico é selecionado a partir do grupo que consiste em síndrome coronariana aguda, angina instável, angina estável, enfarte do miocárdio de ST elevado e enfarte do miocárdio de ST não elevado.
Em algumas formas de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, ou IF, preferivelmente, um composto selecionado de um dos exemplos, mais preferivelmente, exemplos 3 a 318, ou estereoisómeros, tautômeros, sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para utilização no tratamento de um distúrbio tromboembólico ou na profilaxia primária ou secundária de um distúrbio tromboembólico, em que o distúrbio tromboembólico é selecionado a partir do grupo que consiste em ataque isquémico transiente e acidente vascular cerebral.
Em algumas formas de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, ou IF, preferivelmente, um composto selecionado de um dos exemplos, mais preferivelmente, exemplos 3 a 318, ou estereoisómeros, tautômeros, sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para utilização no tratamento de um distúrbio tromboembólico ou a profilaxia primária ou secundária de um distúrbio tromboembólico, em que o distúrbio tromboembólico é doença arterial periférica.
Em algumas formas de realização, a presente invenção inclui um composto da invenção para utilização como descrito acima em que o distúrbio tromboembólico é selecionado de angina instável, uma síndrome coronariana aguda, fibrilação atrial, primeiro enfarte do miocárdio, enfarte do miocárdio recorrente, morte súbita isquémica, ataque isquémico transitório, acidente vascular cerebral, aterosclerose, doença arterial oclusiva periférica, trombose venosa, trombose de veia profunda, tromboflebite, embolismo arterial, trombose arterial coronariana, trombose arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo renal, embolismo pulmonar, e trombose resultante de implantes médicos, dispositivos, ou procedimentos em que o sangue é exposto a uma superfície artificial que promove trombose.
Um antagonista de PAR0, que é um composto de fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, ou IF, preferivelmente, um composto selecionado de um dos exemplos, mais preferivelmente, exemplos 3 a 318, da invenção, é proporcionado para utilização na inibição ou prevenção da agregação plaquetária.
OUTRAS FORMAS DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto da presente invenção ou um estereoisõmero, tautómero, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um intermediário para a preparação de um composto da presente invenção ou um estereoisómero, tautómero, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas formas de realização, a invenção fornece um composto que se liga a PAR0 (tal como um composto de fórmula I da invenção) para utilização no tratamento ou profilaxia de um distúrbio tromboembólico em que o dito composto inibe a clivagem e/ou a sinalização de PAR0.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção ou estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, para utilização em terapêutica para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio tromboembólico.
Em algumas formas de realização, a presente invenção também fornece a utilização de um composto da presente invenção ou estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio tromboembólico.
A presente invenção pode ser representada noutras formas específicas sem se afastar dos atributos essenciais da mesma. Esta invenção abrange todas as combinações de aspetos preferidos da invenção mencionados no presente documento. É entendido que qualquer e todas as formas de realização da presente invenção podem ser empregues em conjunto com qualquer outra forma de realização ou formas de realização para descrever formas de realização adicionais. Deve também ser entendido que cada elemento individual das formas de realização é sua própria forma de realização independente. Além disso, qualquer elemento de uma forma de realização é entendido como sendo combinado com qualquer e todos os outros elementos de qualquer forma de realização para descrever uma forma de realização. QUÍMICA
Os compostos desta invenção podem ter um ou mais centros assimétricos. A menos que de outro modo indicado, todas as formas quirais (enantiomérica e diastereomérica) e racémicas de compostos da presente invenção são incluídas na presente invenção. Muitos isõmeros geométricos de olefinas, ligações duplas C=N, e semelhantes podem também estar presentes nos compostos, e todos os tais isómeros estáveis são contemplados na presente invenção. Isómeros geométricos cis e trans dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isómeros ou como formas isoméricas separadas. Os presentes compostos podem ser isolados em formas oticamente ativas ou racémicas. É sabido na técnica como preparar formas oticamente ativas, tais como por resolução de formas racémicas ou por síntese de materiais de partida oticamente ativos. Todas as formas quirais (enantioméricas e diastereoméricas) e formas racémicas e todas as formas isoméricas geométricas da estrutura são pretendidas, a menos que a estereoquímica específica ou forma de isómero seja especificamente indicada. Quando não é feita qualquer menção específica da configuração {cis, trans ou R ou S) de um composto (ou de um carbono assimétrico) , em seguida qualquer um dos isómeros ou uma mistura de mais de um isómero é pretendida. Os processos para a preparação podem usar racematos, enantiómeros, ou diastereómeros como materiais de partida. Todos os processos usados para preparar os compostos e intermediários da presente invenção preparados no presente documento são considerados como sendo parte da presente invenção. Quando produtos enantioméricos ou diastereoméricos são preparados, eles podem ser separados por métodos convencionais, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracionária. Compostos da presente invenção, e sais dos mesmos, podem existir em múltiplas formas tautoméricas, nas quais átomos de hidrogénio são transpostos para outras partes das moléculas e as ligações químicas entre os átomos das moléculas são consequentemente reorganizadas. Deve ser entendido que todas as formas tautoméricas, na medida em que elas podem existir, são incluídas na invenção. A massa molecular dos compostos da presente invenção é preferivelmente menor do que cerca de 800 gramas por mol.
Como usado no presente documento, o termo "alquilo" ou "alquileno", sozinho ou como parte de outro grupo, é destinado a incluir grupos hidrocarboneto alifáticos tanto ramificados quanto de cadeia linear tendo de 1 a 10 carbonos ou o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, "Ci_i0 alquilo" (ou alquileno) , é destinado a incluir grupos Ci, C2, C3, C«, C5, C6, C7, C8, C9, e Ci0 alquilo. Adicionalmente, por exemplo, "Ci-C6 alquilo" denota alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilo incluem, porém não estão limitados a, metilo (Me), etilo (Et), propila (por exemplo, n-propila e isopropilo), butilo (por exemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo), e pentilo (por exemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), bem como isómeros de cadeia dos mesmos. "Alquenilo" ou "alquenileno", sozinho ou como parte de outro grupo, é destinado a incluir cadeias de hidrocarboneto de configuração linear ou ramificada e tendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia. Por exemplo, "C2-s alquenilo" (ou alquenileno), é destinado a incluir grupos C2, C3, C«, C5, e C6 alquenilo.
Exemplos de alquenilo incluem, porém não estão limitados a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, °-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 0-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, e °-metil-3-pentenilo. "Alquinilo" ou "alquinileno", sozinho ou como parte de outro grupo, é destinado a incluir cadeias de hidrocarboneto de configuração linear ou ramificada e tendo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia. Por exemplo, "C2..s alquinilo" (ou alquinileno), é destinado a incluir grupos C2, C3, C%, C5, e C6 alquinilo; tais como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo e hexinilo. 0 termo "alcoxi" ou "alquiloxi", sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a um grupo -O-alquilo, onde alquilo é como definido acima. "Ci-6 alcoxi" (ou alquiloxi), é destinado a incluir grupos Ci, C2, C3, C», C5, e C6 alcoxi. Exemplo grupos alcoxi incluem, porém não estão limitados a, metoxi, etoxi, propoxi (por exemplo, n-propoxi e isopropoxi), e t-butoxi. De forma semelhante, "alquiltio" ou "tioalcoxi", sozinho ou como parte de outro grupo, representa um grupo alquilo ou grupo alcoxi como definido acima com o número indicado de átomos de carbono ligados por meio de uma ponte de enxofre; por exemplo, metil-S- e etil-S-. "Halo" ou "halogéneo", sozinho ou como parte de outro grupo, inclui flúor, cloro, bromo, e iodo. "Haloalquilo" destina-se a incluir grupos hidrocarboneto alifãticos tanto ramificados quanto de cadeia linear tendo o número especificado de átomos de carbono, substituídos com 1 a 7 halogéneos, preferivelmente 1 a 0 halogéneos, preferivelmente F e/ou Cl. Exemplos de haloalquilo incluem, porém não estão limitados a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 1,1-difluoroetilo, 1-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo, e heptacloropropil. Exemplos de haloalquilo também incluem "fluoroalquilo" que se destina a incluir grupos hidrocarboneto alifáticos tanto ramificados quanto de cadeia linear tendo o número especificado de átomos de carbono, substituídos com 1 a 7 átomos de flúor, preferivelmente 1 a 0 átomos de flúor. " Halo - Ci-C2-alcoxi" ou "haloalquiloxi" representa um grupo haloalquilo como definido acima com o número indicado de átomos de carbono ligados por meio de uma ponte de oxigénio. Por exemplo, "Ci_6 haloalcoxi", destina-se a incluir grupos C:1., C2, C3, C», C5, e C6 haloalcoxi. Exemplos de haloalcoxi incluem, porém não estão limitados a, trifluorometoxi, 2,2,2 -trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi, e similares. De forma semelhante, "haloalquiltio" ou "tiohaloalcoxi" representa um grupo haloalquilo como definido acima com o número indicado de átomos de carbono ligados por meio de uma ponte de enxofre; por exemplo, trifluorometil-S- e pentafluoroetil- S- . A menos que de outro modo indicado, o termo "cicloalquilo" como empregue no presente documento sozinho ou como parte de outro grupo inclui grupos hidrocarboneto cíclicos saturados ou parcialmente insaturados (contendo 1 ou 2 ligações duplas) contendo 1 a 3 anéis, incluindo alquilo monocíclico, alquilo bicíclico (ou bicicloalquilo), e alquilo tricíclico, contendo um total de 3 a 10 carbonos formando o anel {C3-C10 cicloalquilo) , e que podem ser fundidos a 1 ou 2 anéis aromáticos, como descrito para arilo, que inclui ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, ciclohexenilo, norbornilo,
Como utilizado no presente documento, "carbociclo" ou "resíduo carbocíclico" destina-se a significar qualquer anel monocíclico de 3, 0, 5, 6 ou 7 membros ou bicíclico ou tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 membros estável, qualquer dos quais pode ser saturado, parcialmente insaturado, insaturado ou aromático. Exemplos de tais carbociclos incluem, porém não estão limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3,3,0]biciclooctano, [°,3,0]biciclononano, [°,°,0]biciclodecano, [2.2.2] biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo, e tetrahidronaftilo (tetralino). Como mostrado acima, anéis em ponte são também incluídos na definição de carbociclo (por exemplo, [2.2.2] biciclooctano). Carbociclos preferidos, a menos que de outro modo especificado, são ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, e indanilo. Quando o termo "carbociclo" é usado, é destinado a incluir "arilo". Um anel em ponte ocorre quando um ou mais átomos de carbono ligam dois átomos de carbono não adjacentes. Pontes preferidas são um ou dois átomos de carbono. É observado que uma ponte sempre converte um anel monocíclico num anel tricíclico. Quando um anel é em ponte, os substituintes mencionados para o anel podem também estar presentes na ponte.
Grupos "arilo" referem-se a hidrocarbonetos monocíclicos ou policíclicos, incluindo, por exemplo, fenilo, naftilo, e fenantranilo. Frações arilo são bem conhecidas e descritas, por exemplo, em Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13a. Edição, John Wiley &amp; Sons, Inc., Nova Iorque (1997) . "C6.10 arilo" refere-se a fenilo e naftilo.
Como utilizado no presente documento, a menos que de outro modo definido, o termo grupo "heterociclo", "heterociclo" ou "heterocíclico" destina-se a significar um anel heterocíclico de ° a Io membros monocíclico, bicíclico ou tricíclico estável que é saturado ou parcialmente insaturado e que consiste em átomos de carbono e 1, 2, 3, ou 0 heteroátomos independentemente selecionado do grupo que consiste em N, NH, 0 e S e incluindo qualquer grupo bicíclico no qual qualquer dos anéis heterocíclicos acima definidos é fundido a um anel benzeno. Os heteroátomos de azoto e enxofre podem opcionalmente ser oxidados (isto é, N->0 e S (0) p, em que p é 0, 1 ou 2) . 0 átomo de azoto pode ser substituído ou não substituído (isto é, N ou NR em que R é H ou outro substituinte, se definido). 0 anel heterocíclico pode ser ligado ao seu grupo pendente e em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta numa estrutura estável. Um azoto no heterociclo pode opcionalmente ser quaternizado. É preferido que quando o número total de átomos de S e 0 no heterociclo excede a 1, em seguida estes heteroátomos não sejam adjacentes um ao outro. É preferido que o número total de átomos de S e 0 no heterociclo não seja maior do que 1. Anéis espiro e em ponte são também incluídos na definição de heterociclo. Um anel em ponte ocorre quando um ou mais átomos (isto é, C, 0, N, ou S) ligam dois átomos de carbono ou azoto não adjacentes. Exemplos de anéis em ponte incluem, porém não estão limitados a, um átomo de carbono, dois átomos de carbono, um átomo de azoto, dois átomos de azoto, e um grupo carbono-azoto. É observado que uma ponte sempre converte um anel monocíclico num anel tricíclico. Quando um anel é em ponte, os substituintes mencionados para o anel podem também estar presentes na ponte. Quando o termo "heterociclo" é usado, não se destina a incluir heteroarilo.
Exemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos incluem azetidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, piperidilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 0 - piperidonilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, sulfona de tiamorfolinilo, 1,3-dioxolano, e tetrahidro-1,1-dioxotienilo e semelhantes.
Exemplos de grupos heterociclos bicíclicos incluem quinuclidinilo.
Os grupos heterociclos preferidos incluem
que opcionalmente podem ser substituídos.
Gomo utilizado no presente documento, o termo "grupo heterocíclico aromático" ou "heteroarilo" destina-se a significar hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos e policíclicos estáveis que incluem pelo menos um membro de anel heteroátomo, tal como enxofre, oxigénio, ou azoto. Os grupos heteroarilo incluem, sem limitação, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirroílo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,0-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, benzimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo e benzodioxano. 0 átomo de azoto é substituído ou não substituído (isto é, N ou NR em que R é H ou outro substituinte, se definido). Os heteroátomos de azoto e enxofre podem opcionalmente ser oxidados (isto é, N—0 e S (0)p, em que p é 0, 1 ou 2) . Os anéis em ponte são também incluídos na definição de heteroarilo. Um anel em ponte ocorre quando um ou mais átomos (isto é, C, 0, N, ou S) ligam dois átomos de carbono ou azoto não adjacentes. Exemplos de anéis em ponte incluem, porém não estão limitados a, um átomo de carbono, dois átomos de carbono, um átomo de azoto, dois átomos de azoto, e um grupo carbono-azoto. É observado que uma ponte sempre converte um anel monocíclico num anel tricíclico. Quando um anel é em ponte, os substituintes mencionados para o anel podem também estar presentes na ponte.
Grupos heteroarilo preferidos incluem
e semelhantes.
Quando o termo "insaturado" é utilizado no presente documento para se referir a um anel ou grupo, cujo grupo pode ser totalmente insaturado ou parcialmente insaturado. 0 termo "acilo" sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a um grupo carbonilo ligado a um radical orgânico, mais particularmente, o grupo C(=0)Re, bem como os grupos bivalentes -C(=0) — ou —C(=0)Re—, que são ligados a radicais orgânicos. 0 grupo Re pode ser selecionado de alquilo, alquenilo, alquinilo, aminoalquilo, alquilo substituído, alquenilo substituído, ou alquinilo substituído, como definido no presente documento, ou quando apropriado, o grupo bivalente correspondente, por exemplo, alquileno, alquenileno e semelhantes. A designação
ligada a um anel ou outro grupo refere-se a uma ligação livre ou grupo de ligação.
Em toda a memória descritiva, grupos e substituintes dos mesmos podem ser escolhidos por um perito no campo para fornecer frações e compostos estáveis e compostos úteis como compostos farmaceuticamente aceitáveis e/ou compostos intermediários na preparação de compostos farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "contra-ião" é usado para representar uma espécie com carga negativa, tal como cloreto, brometo, hidróxido, acetato e sulfato.
Como referido no presente documento, o termo "substituído" significa que pelo menos um átomo de hidrogénio é substituído com um grupo não hidrogénio, contanto que valências normais sejam mantidas e que a substituição resulte num composto estável. Quando um substituinte é ceto (isto é, =0) , então 2 hidrogénios sobre o átomo são substituídos. Substituintes de ceto não estão presentes nas frações aromáticas. Ligações duplas de anel, como usadas no presente documento, são ligações duplas que são formadas entre dois átomos de anel adjacentes (por exemplo, C=C, C=N, ou N=N).
Em casos em que existem átomos de azoto (por exemplo, aminas) sobre os compostos da presente invenção, estes podem ser convertidos em N-óxidos por tratamento com um agente de oxidação (por exemplo, mCPBA e/ou peróxidos de hidrogénio) para fornecer outros compostos desta invenção. Desse modo, átomos mostrados e reivindicados são considerados como abrangendo tanto o azoto mostrado quanto seu derivado de N-óxido (N^O). Em casos nos quais existem átomos de carbono quaternários em compostos da presente invenção, estes podem ser substituídos por átomos de silício, contanto que não formem ligações Si-N ou Si-0.
Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou fórmula para um composto, a sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em cada uma das outras ocorrências. Deste modo, por exemplo, se um grupo for mostrado como sendo substituído com 0 a 3 R3a, então o referido grupo pode opcionalmente ser substituído com até três grupos R3a, e em cada ocorrência R3a é selecionado independentemente da definição de R3a. Além disso, combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
Quando uma ligação a um substituinte é mostrada como atravessando uma ligação que conecta dois átomos num anel, então tal substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substituinte é listado sem indicar o átomo no qual tal substituinte está ligado ao resto do composto de uma determinada fórmula, então tal substituinte pode ser ligado por meio de qualquer átomo em tal substituinte. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregue no presente documento para referir-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas farmacêuticas que se incluem no âmbito do diagnóstico médico seguro, adequado para utilização em contacto com os tecidos de seres humanos e animais, sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, e/ou outro problema ou complicação, comensurados com uma relação benefício/risco razoável.
Como utilizado no presente documento, "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a derivados dos compostos descritos, em que o composto parental é modificado por preparação de sais de ácido ou base dos mesmos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, sais de ácido mineral ou orgânico de grupos básicos, tais como aminas,· e sais de álcali ou orgânicos de grupos ácidos, tais como ácidos carboxílicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amónio quaternário do composto parental formado, por exemplo, de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais são não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico e nítrico; e os sais preparados de ácidos orgânicos, tais como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilocético, glutâmico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenossulfónico, metanossulfónico, etano dissulfónico, oxálico, e isetiónico, e semelhantes.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto parental que contém uma fração básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo as formas de base ou ácido livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido ou base apropriada em água ou num solvente orgânico, ou numa mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, ou acetonitrilo são os preferidos. Listas de sais adequados são encontradas em Allen, L.V., Jr. , ed. , Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a Edição, Pharmaceutical Press, London, UK (2012).
Compostos isotopicamente marcados da presente invenção, isto é, em que um ou mais dos átomos descritos são substituídos por um isótopo daquele átomo (por exemplo, 12C substituído por 13C ou10C; e isótopos de hidrogénio incluindo trítio e deutério), são também fornecidos no presente documento. Tais compostos têm uma variedade de utilizações potenciais, por exemplo, como padrões e reagentes na determinação da capacidade de um composto farmacêutico potencial para se ligar a proteínas alvo ou recetores, ou para obtenção de imagens de compostos desta invenção ligados a recetores biológicos in vivo ou in vitro.
Compostos da presente invenção são, subsequentes à sua preparação, preferivelmente isolados e purificados para obter uma composição contendo uma quantidade em peso igual a ou maior do que 98 â, preferivelmente 99 â, do composto da presente invenção ("substancialmente puro"), que é então usado ou formulado como descrito no presente documento. Tais compostos "substancialmente puros" são também contemplados no presente documento como parte da presente invenção. "Composto estável" e "estrutura estável" são destinados a indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento num grau de pureza útil de uma mistura de reação, e formulação num agente terapêutico eficaz. É preferido que os compostos da presente invenção não contenham um grupo N-halo, S(0) 2H, ou S (0)H. 0 termo "solvato" significa uma associação física de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente, seja orgIEI nico ou inorgS nico. Esta assoc<pão física inclui ligação a hidrogénio. Em certos casos o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na treliça de cristal do sólido cristalino. "Solvato" abrange solvatos tanto de fase de solução quanto isoláveis. Exemplos de solvatos incluem, porém não estão limitados a, hidratos, etanolatos, metanolatos, e isopropanolatos. Métodos de solvatação são geralmente conhecidos na técnica.
As abreviações como utilizadas no presente documento, são definidas como segue: "1 x" para uma vez, "2 x" para duas vezes, "3 x" para três vezes, "°C" para graus Celsius, "eq" para equivalente ou equivalentes, "g" para grama ou gramas, "mg" para miligrama ou miligramas, "1" para litro ou litros, "ml" para mililitro ou mililitros, "μΐ" para microlitro ou microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol ou milimoles, "min" para minuto ou minutos, "h" para hora ou horas, "ta" para temperatura ambiente, "RT" para tempo de retenção, "atm" para atmosfera, "psi" para libras por polegada quadrada, "conc." para concentrado, "sat” ou "sat'd " para saturado, "MW" para massa molecular, "pf" para ponto de fusão, "MS" ou "Mass Spec" para espectrometria de massa, "ESI" para espectroscopia de massa por ionização por eletropulverização, "HR" para alta resolução, "HRMS" para espectrometria de massa de alta resolução, "LCMS" para espectrometria de massa de cromatografia líquida, "HPLC" para cromatografia líquida de alta pressão, "RP HPLC" para HPLC de fase reversa, "TLC" para cromatografia de camada fina, "SM" para material de partida, "RMN" para espectroscopia de ressonância magnética nuclear, " 1H" para protão, "δ" para delta, ”s" para singleto, "d" para dupleto, " t" para tripleto, "q" para quarteto, "m" para multipleto, ”1" para largo, "Hz" para hertz, e "tlc" para cromatograf ia de camada fina, "α", " β", "R", "S", "E", e "Z" são designações estereoquímicas familiares para os peritos na especialidade.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados de diversas maneiras conhecidas por um perito na especialidade de síntese orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados usando os métodos descritos abaixo, juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica de química orgânica sintética, ou por variações sobre eles como apreciado pelos peritos na especialidade. Métodos preferidos incluem, porém não estão limitados àqueles descritos abaixo. As reações são realizadas num solvente ou mistura solvente apropriada para os reagentes e materiais empregues e adequados para as transformações que estão a ser realizadas. Será entendido pelos peritos na especialidade de síntese orgânica que a funcionalidade presente na molécula deve ser consistente com as transformações propostas. Isto algumas vezes requererá um diagnóstico para modificar a ordem das etapas sintéticas ou selecionar um esquema de processo particular sobre outro a fim de obter um composto desejado da invenção.
Será também reconhecido que outra consideração maior no planeamento de qualquer rotina sintética neste campo é a escolha judiciosa do grupo de proteção usado para a proteção dos grupos funcionais reativos presentes nos compostos descritos nesta invenção. Um relato autoritativo que descreve as muitas alternativas para o profissional treinado é Wuts et al. (Greene's Protective Groups In Organic Synthesis, 0a Edição, Wiley-Interscience (2006)).
Compostos de fórmula I desta invenção podem ser obtidos por condensação de uma amina de fórmula III com uma cetona de fórmula IV que contém um grupo de saída Z, tal como um brometo, iodeto ou tosilato e um grupo de proteção PG, tal como benzilo como mostrado no Esquema 1. Ambos os compostos de fórmula III e IV são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos por um perito na especialidade. Esta condensação é promovida por aquecimento, seja termicamente ou preferivelmente por irradiação de micro-ondas. 0 grupo de proteção pode ser removido por métodos conhecidos na técnica, tal como BC13 a -78 °C na presença de pentametilbenzeno. A alquilação subsequente usando um álcool VI sob condições Mitsunobu ou um brometo VII na presença de base como carbonato de potássio fornece os compostos de fórmula I. Alcoóis e brometos VI e VII estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica.
Alternativamente, os compostos de Fórmula I podem ser preparados a partir de compostos de fórmula IX após a ativação do grupo tiometilo por oxidação numa sulfona VII como mostrado no Esquema 2. Isto permite a introdução de uma variedade de nucleófilos como grupos R° como álcoois, tióis e aminas na presença de uma base, como carbonato de potássio ou hidreto de sódio quer seja puro ou num solvente aprótico, polar, tal como dimetilformamida para fornecer compostos XI. Os compostos XI podem ser convertidos em compostos de fórmula I por remoção do grupo de proteção (PG) e alquilação, como descrito no Esquema 1.
Benzofuranos substituídos transportando substituintes de α-bromocetona na posição 2 (XV) podem ser preparados como mostrado no Esquema 3. o-Hidroxi benzaldeídos XII podem ser preparados por métodos conhecidos por um perito na especialidade de síntese orgânica, e podem ser condensados com cetonas de fórmula XIII transportando um grupo de saída Q, tal como cloro, bromo ou tosiloxi, para fornecer benzofuranos XIV. A bromação de compostos de fórmula XIV fornece bromocetonas XV, que podem ser condensadas com um aminoheterociclo III substituído, de acordo com o esquema 1 para fornecer compostos de fórmula I. Bromocetonas XV são um subgrupo específico de compostos IV no Esquema 1.
Compostos de benzoxazol de fórmula I podem ser preparados iniciando de aminoheterociclo III substituído e ésteres de piruvato de fórmula XVI que contêm um grupo de saída Z, tal como um brometo, iodeto ou tosilato como mostrado no esquema °. Ambos os compostos de fórmula III e XVI estão comercialmente disponíveis ou estão disponíveis através de métodos conhecidos por um perito na especialidade. Seguindo a condensação e saponificação do éster para formar o ácido XVIII, aminofenóis de fórmula XIX são ligados para formar amidas da fórmula XX, que podem ser ciclizados sob catálise de ácido para formar compostos de benzoxazol de fórmula XXI. Estes podem ser desprotegidos e alquilados como mostrado no esquema 1 para fornecer compostos de fórmula I.
Aminoheterociclos XXIV podem ser preparados de dissulfureto de carbono (XXII) por meio do intermediário de tioxantato XXIII. Estes aminoheterociclos são úteis para a preparação de compostos de fórmula I.
Aminoheterociclos XXX, que são intermediários úteis para preparação de compostos de fórmula I onde Y = -CH2CH2-, podem ser preparados de cetoésteres XXV. A ciclização com hidrazina, seguida por oxidação com bromo fornece piridazinonas XXVII. Cloração, remoção com hidrazina, e subsequente hidrogenação fornece aminoheterociclos XXX, que são um subgrupo específico de compostos III no Esquema I. Como tal, estes aminoheterociclos são úteis para a preparação de compostos de fórmula I.
EXEMPLOS
Os seguintes compostos da invenção foram preparados, isolados e caracterizados usando os métodos descritos no presente documento. Eles demonstram um âmbito parcial da invenção e não se destinam a ser limitantes do âmbito da invenção. Nos procedimentos experimentais, relações de solução expressam uma ligação de volume, a menos que de outro modo estabelecido. Desvios químicos de RMN (δ) são relatados em partes por milhão (ppm). Os produtos foram analisados por HPLC analítica de fase reversa usando os seguintes métodos: Método A: Coluna: ZORBAX® XDB-C18 3,5 micrómetros, 0,6 X 3 0 mm; Fase Móvel: A = MeOH: H20: TFA (95:5:05), B = MeOH:H20: TFA (5:95:05). Grad.: T=0: 100 0 de solvente A; T = 2:100 0 de solvente B; tempo de interrupção:0 min. Fluxo = 3,0 ml/min. Método B: Coluna: Agilent POROSHELL® 120; EC-C18, 2,7 um; 2,1x30 mm; Fase Móvel: Solv A: 5 0 de MeOH: 950 de H20 À 0,1 0 de AcOH; Solv B: 95 0 de MeOH: 50 de H20 À 0,1 â de AcOH; Grad.: T=0: 100 a de solvente A; T = 1:100 â de solvente B; tempo de interrupção: 0 min. Fluxo = 1,0 ml/min. Método C: coluna SunfireCIS 3,5 micrômetros (°,6 x 30 mm) eluída a 3 ml/min com a 2 min. Gradiente de 100 â de A a 100 â de B (A: 5 â de metanol, 9o,95 â de água, 0,05 â de TFA; B: 5 â de água, 90.95 â de metanol, 0,05 â de TFA, UV 220 nm). Método D: coluna Eclipse XDB-C18 3,5 micrômetros (°, 6 x 3 0 mm) eluída a 3 ml/min com um Gradiente de 2 min de 100 â de A a 100 â de B (A: 5 â de metanol, 9o,95 â de água, 0,05 â de TFA; B: 5 â de água, 9o, 95 â de metanol, 0,05 ã de TFA, UV 220 nm). Método E: coluna Eclipse XDB-C18 3,5 micrômetros (0,6 x 3 0 mm) eluída a 3 ml/min com um Gradiente de 2 min de 100 ã de A a 100 â de B (A: 5 â de acetonitrilo, 90, 9 5 â de água, 0,0 5 â de TFA; B: 5 â de água, 90.95 â de acetonitrilo, 0,05 â de TFA, UV 220 nm). Método F: coluna ZORBAX® SB-Fenilo 3,5 micrômetros (0,6x50 mm) eluída a 3 ml/min com um Gradiente de 2 min de 100 â de A a 100 â de B (A: 5 â de metanol, 9o, 95 â de água, 0,05 â de TFA; B: 5 â de água, 90.95 â de metanol, 0,05 â de TFA, UV 220 nm). Método G: coluna Waters BEH C18 (2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm); Fase Móvel A: 5:95 metanol:água com acetato de amónio a 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 metanol: água com acetato de amónio a 10 mM;
Temperatura: °0 °C; Gradiente: 0,5 min mantido a 0 â de B, 0 a 100 â de B durante ° minutos, em seguida a 0,5 minuto mantido a 100 â B; Fluxo: 0,5 ml/min. Método H: coluna Waters BEH C18 (2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm); Fase Móvel A: 5:95 acetonitrilo:água com acetato de amónio a 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrilo:água com acetato de amónio a 10 mM; Temperatura: °0 °C; Gradiente: 0,5 min mantido a 0 a de B, 0 a 100 a de B durante 0 minutos, em seguida a 0,5 minuto mantido a 100 â B; Fluxo: 1 ml/min.
Purificação de produtos por HPLC preparativa de fase reversa foi feita usando os seguintes métodos: Método A: Coluna: ZORBAX® SB-Cl8 PrepHT, 5 micrómetros, 21,2 x 100 mm; Fase Móvel: A = Me0H:H20:TFA (5:95:0,05), B = MeOH:H20:TFA (95:5:0,05). Grad.: 0 a 2 min: isocrãtico 25 â de solvente B; 8 min Gradiente de 25 a 100 ã de solvente B; tempo de interrupção = 15 min.
Fluxo = 20 ml/min, deteção a UV 220 nm.
Exemplo 1 2-Metoxi-6- (6-metoxi-0 - ( (2-metiltiazol-0 - il)metoxi)benzofuran-2-il) imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol
IA. (2-Metiltiazol-0-il)metanol
Uma solução de éster etílico de ácido 2-metil-tiazol-0-carboxílico (1,26 g, 7,36 mmol) em éter etílico (10 ml) foi arrefecida até -78 °C e tratada com uma solução de LAH (0,83 g, 21,9 mmol) em THF seco (30 ml) adicionado gota a gota durante 10 min. Após 3 horas, a -78 °C, a mistura foi extinta com Na2S0° saturado (ap. 20 ml) . A mistura foi deixada aquecer até 22 °C e foi extraída com éter etílico (° x 50 ml) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO» anidro e concentrados para fornecer um óleo. Filtração numa almofada de gel de sílica (3x7 cm) e eluição com acetato de etilo forneceram um óleo que foi destilado para produzir o material do título (0,66° g, 70 â) como um óleo que se cristalizou. Ponto de ebulição 60 a 70 °C / 0,2 torr. HRMS(ESI) calculada para C5H8NOS [MÀH]A m/z 130,0321, encontrada 130,03°2. *H RMN (CDC13, 600 MHz) δ 6,99 (d, J= 0,8 Hz, 1H) , °, 70 (s, 1H) , 2,98 (s 1, 1H), 2,68 (s, 3H). 1B. 5 -(Benziloxi)-7-metoxi-2,2-dimetil-°H- benzo[d][1,3]dioxin-0-ona
Uma solução de 5-hidroxi-7-metoxi-2,2-dimetil-°H-benzo[d] [1,3]dioxin-0-ona (30,00 g, 0,13° mol, veja-se
Kamisuki, S. e outro, Tetrahedron, 60:5695-5700 (200°) para preparação) em N,N- dimetilformamida (°00 ml) foi tratada com carbonato de potássio anidro em põ (19,°1 g, 0,1° mol) adicionado todo de uma só vez. A mistura resultante foi agitada em vácuo durante 10 minutos e em seguida purgada com azoto. Um balão de reação foi colocado num banho de água (22 °C) e tratado com brometo de benzilo (2o,03 g, 0,1° mol) adicionado gota a gota durante 15 min. A mistura resultante foi em seguida agitada a 22 °C durante 18 horas (nenhum material de partida restante por tlc) . 0 sólido foi filtrado e lavado com N,N- dimetilformamida. 0 filtrado foi evaporado em vácuo e o óleo residual foi diluído com acetato de etilo (500 ml) , lavado com ácido clorídrico a 0,1 N frio, bicarbonato de sódio saturado e salmoura. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, a evaporação do solvente forneceu um xarope espesso. A cristalização de acetato de etilo (50 ml) e hexano (150 ml) forneceu 35,17 g de 5-(benziloxi)-7-metoxi-2,2-dimetil-°Hbenzo[d][1,3]dioxin-0-ona como grandes prismas incolores. A cromatografia dos licores-mãe sobre gel de sílica (0 x 13 cm, eluição de tolueno -acetato de etilo 0 a 5 â) forneceu 6,6° g de material adicional para fornecer um rendimento total de °1,81 g (99 â) . HRMS(ESI) calculada para Ci8Hi905 [MÃH] Â m/z 315,1227, encontrada 315,1386. 1H RMN (CDC13, 600 MHz) δ 1,68 (s, 6H) , 3,77 (s, 3H) , 5,19 (s, 2H) , 5,19 (s, 2H) , 6,0° (d, J - 2,03 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,27 (t largo, 1H), 7,36 (amplo t, 2H), 7,52 (amplo d, 2H). 1C. 2-(Benziloxi)-6-hidroxi-0-metoxibenzaldeído
Uma solução de 5-(benziloxi)-7-metoxi-2,2-dimetil-°H-benzo[d][1,3]dioxin-0-ona (Exemplo 1B, 6,76 g, 21,5 mmol) em diclorometano (12 0 ml) foi arrefecida até -78 °C e tratada com °3 ml (6o, 5 mmol) de uma solução a 1,5 M de hidreto de di-isobutilalumínio em tolueno adicionado gota a gota durante 20 min. A mistura resultante foi em seguida agitada a -78 °C durante 3 h. A mistura de reação foi extinta pela adição cuidadosa de metanol (5 ml) adicionado gota a gota durante 15 min, seguido por ácido clorídrico a 1 N (50 ml) adicionado gota a gota durante 15 min. O banho de arrefecimento foi em seguida removido e 150 ml adicionais de ácido clorídrico a 1 N foram adicionados durante 20 min. A mistura foi em seguida agitada a 22 °C durante 2 h e diluída com diclorometano (°00 ml) . A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa (pH ~1) foi extraída com diclorometano (3 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio anidro e concentrados em vácuo. O óleo residual foi diluído com tetrahidrofurano (70 ml) , tratado com 10 ml de ácido clorídrico a 0,1 N e agitado a 20 °C durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etilo (300 ml) , lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, evaporada em vácuo para fornecer um óleo claro. A cromatografia em gel de sílica (° x 13 cm, eluição de tolueno) forneceu 0,08 g (73 â de rendimento) do aldeído do título como um óleo claro que se solidificou em repouso. LC (Método C) : 2,237 min. HRMS (ESI) calculada para Ci5H150o [MÀH]Ã m/z 259,0965, encontrada 259,1153. RMN (CDC13, 600 MHz) δ 3,80 (s, 3H) , 5,07 (s, 2H) , 5,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,01 (d, J= 2,1 Hz, 1H) , 7,3 - 7,0 (m, 5 H) , 10,15 (s, 1H) , 12, °9 (s, 1H) . ID. 1-(0 -(Benziloxi)-6-metoxibenzofuran-2 -il)etanona
Uma solução de 2-(benziloxi)-6-hidroxi-0- metoxibenzaldeído (Exemplo 1C, 3, °6 g, 13,° mmol) em N,N- dimet i1formamida (50 ml) foi tratada com carbonato de césio anidro em pó (0,58 g, Io,05 mmol) adicionado todo de uma só vez. A mistura resultante foi agitada em vácuo durante 10 minutos e em seguida enxaguada com azoto. Um balão de reação foi colocado num banho de água (22 °C) e tratado com cloroacetona (1,7° g, 18,7 mmol) adicionado gota a gota durante 5 min. A mistura resultante foi em seguida agitada a 22 °C durante 18 horas (nenhum aldeído de partida restante por tlc e formação do aldeído alquilado intermediário). 0 sólido foi filtrado e lavado com N, AT-dimetilf ormamida. 0 filtrado foi evaporado em vácuo e o óleo residual foi diluído com acetato de etilo (300 ml), lavado com ácido clorídrico a 0,1 N frio, bicarbonato de sódio saturado e salmoura. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, a evaporação do solvente forneceu um xarope espesso. Este xarope foi diluído com tetrahidrofurano (50 ml) e acetato de etilo (50 ml) , monohidrato de ácido p-toluenossulfónico tratado (0,2 g) e agitado a 20 °C durante 1 h (a tlc indicou uma ciclização completa do intermediário aldeído alquilado para o benzofurano). A mistura de reação foi diluída com acetato de etilo (300 ml) , lavada com bicarbonato de sódio saturado e salmoura. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, evaporação do solvente forneceu um xarope espesso. Cromatograf ia em gel de sílica (° x 12 cm, eluição de tolueno acetato de etilo 2-° â) forneceu 3,51 g (88 â de rendimento) do benzofurano título como um sólido amarelo. A recristalização de acetato de etilo (10 ml) e hexano (20 ml) forneceu o material do título como grandes prismas amarelos (3,15 g). LC (Método D): 2,1°8 min. HRMS(ESI) calculada para Ci8Hi70o [MAH]Â m/z 297,1121, encontrada 297,1092. ]H RMN (CDC13, 600 MHz) δ 2,51 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 5,13 (s, 2H) , 6,37 (d, J = 1,77 Hz, 1H) , 6,63 (s largo, 1H) , 7,3° (t largo, 1H) , 7,39 (t largo, 2H), 7,00 (d largo, 2H), 7,55 (d, J = 0,7 Hz,1H). IE. 1-(0 -(Benziloxi)-6-metoxibenzofuran-2-il)-2- bromoetanona
Um balão de três gargalos de 250 ml é equipado com uma barra agitadora magnética e purgado com uma atmosfera de azoto foi carregado com tetrahidrofurano anidro (25 ml) seguido por 9,3 ml (9,3 mmol) de uma solução a 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetrahidrofurano. A mistura foi arrefecida até -78 °C e tratada com uma solução de 1-(°-(benziloxi)-6-metoxibenzofuran-2- il) et anona (Exemplo ID, 2, °0 g, 8,1 mmol) em tetrahidrofurano (20 ml) adicionada gota a gota durante 10 min. A mistura resultante foi em seguida agitada a -78 °C durante °5 min. Em seguida clorotrimetilsilano (1,18 ml, 9,31 mmol) foi adicionado gota a gota durante 5 min e a solução resultante foi agitada a -78 °C durante mais 20 min. 0 banho de arrefecimento foi em seguida removido e a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi em seguida extinta pela adição a uma solução fria de acetato de etilo (200 ml) , bicarbonato de sódio saturado (30 ml) e gelo. A fase orgânica foi rapidamente seca sobre sulfato de magnésio anidro (agitação magnética) e evaporada em vácuo para fornecer o éter de silil enol como um óleo que é coevaporado com tolueno (20 ml) . 0 éter de silil enol foi em seguida dissolvido em tetrahidrofurano seco (°0 ml) , resfriado até -20 °C e tratado com bicarbonato de sódio sólido (0,10 g) seguido por N-bromossuccinimida (1,00 g, 8,1 mmol) adicionado em pequenas porções durante 15 minutos. A mistura de reação foi deixada aquecer até 0 °C durante 2 h e em seguida extinta pela adição de acetato de etilo (300 ml) e bicarbonato de sódio saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada para fornecer um óleo laranja. Cromatograf ia em gel de sílica (° x 12 cm, eluição de tolueno acetato de etilo 0 a 5 %) forneceu 2,62 g (86 % de rendimento) da bromometilcetona do título como um sólido amarelo. A recristalização de acetato de etilo (10 ml) e hexano (20 ml) forneceu prismas amarelos (2,30 g) . LC (Método E) : 1,977 min. HRMS(ESI) calculada para Ci8H:L6BrOo [MAH]ri m/z 375,0226, encontrada 375,0277. *H RMN (CDC13, 600 MHz) δ 3,8° (S, 3H) , 0,33 (s, 2H) , 5,1° (s, 2H) , 6,38 (d, J = 1,76 Hz, 1H) , 6,6° (s largo, 1H) , 7,35 (t largo, 1H) , 7, 0 0 (t largo, 2H), 7,00 (d largo, 2H), 7,70 (s, 1H) . 1EE. 1-(°-(Benziloxi)- 6-metoxibenzofuran-2-il)-2- cloroetanona
Dicloroiodato de benziltrimetilamónio (117 g, 169 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(°-(benziloxi)-6-metoxibenzofuran-2-il)etanona (Exemplo 1D, 50 g, 170 mmol) em THF (500 ml) num balão de base redonda de múltiplos gargalos de 1 1 sob atmosfera de azoto. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h, arrefecida até 0 °C e extinta com 10 â de solução de NaHC03. A camada orgE3 nica foi lavada com solução de tiossulfato de sódio a 1 M, água, e salmoura, seca sobre Na2S0o, e concentrada em vácuo (temperatura do banho <°5 °C) . 0 resíduo foi triturado com 5 â de EtOAc em éter de pet. e seco para obter a clorometilcetona do título como um sólido amarelo pálido (°8 g, 130 mmol, 78 â) . ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-dg) δ 3,8°-3,82 (d, J =°, 5Hz, 3H) °, 98 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,62 -6,61 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,92-6,93 (m, 1H) , 7,5°-7,36 (m, 5H) , 8,10-8,09 (d, J = 3Hz, 1H) ; MS m/z: [MÀH]Â 331,0. 1F. 6-(0 -(Benziloxi)-6-metoxibenzofuran-2-il)-2- bromoímidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol
Uma mistura de 1-(°-(benziloxi)-6-metoxibenzofuran-2-il) -2-bromoetanona (Exemplo 1E, 3,00 g, 8,0 mmol) e 5- bromo-1,3,0-tiadiazol-2-amina (1,65 g, 9,16 mmol) em isopropanol (100 ml) foi aquecida num balão de pressão equipado com uma barra agitadora magnética a 78-80 °C durante 18 horas (homogénea após 20 min e em seguida a formação de um precipitado após 2 h). A mistura arrefecida é em seguida transferida em cinco frascos de micro-ondas de 20 ml e em seguida aquecida num aparelho de micro-ondas até 150 °C durante 30 min. Cada frasco foi em seguida diluído com diclorometano (250 ml) , lavado com bicarbonato de sódio saturado (25 ml) e salmoura (25 ml) , seco sobre sulfato de magnésio anidro. As frações foram combinadas e concentradas em vácuo. Cromatografia do sólido residual laranja-castanho sobre gel de sílica (° x 10 cm, lenta eluição com diclorometano devido a fraca solubilidade) forneceu 2,96 g do imidazotiadiazol do título contaminado com algum 1-(°-(benziloxi)-6-metoxibenzofuran-2- il)etanona. 0 material sólido foi triturado com acetato de etilo (20 ml) , filtrado, lavado com acetato de etilo (10 ml) e seco em vácuo para fornecer 2,3° g (6o â de rendimento) de imidazotiadiazol do título puro como um sólido não totalmente branco que é usado como tal para a etapa seguinte. LC (Método E): 2,188 min. HRMS(ESI) calculada para C2oHi5BrN303S [MÀH]A m/z °56,00175, encontrada °56,00397. RMN (CDC13, 600 MHz) δ 3,82 (s, 3H) , 5,16 (s, 2H) , 6,38 (d, J = 1,67 Hz, 1H), 6,66 (s largo, 1H), 7,15 (s, 1H) , 7,31 (t largo, 1H) , 7,38 (t largo, 2H) , 7, °5 (d largo, 2H), 8,02 (s, 1H).
Alternativamente, Exemplo 1F, 6-(°-(benziloxi)-6- metoxibenzofuran-2-il)-2-bromoimidazo[2,1- b][1,3,0]tiadiazol, foi preparado como se segue:
Um balão de três gargalos de 1000 ml, equipado com uma barra agitadora magnética e purgado com uma atmosfera de azoto foi carregado com NMP seco (200 ml) seguido por 1-(°-(benziloxi)-6-metoxibenzofuran-2-il)-2- cloroetanona (Exemplo 1EE, 50 g, 150 mmol) e 5-bromo-1,3,°-tiadiazol-2-amina (27,2 g, 151 mmol). A mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 8 h. TLC (8:2 de diclorometano/éter de petróleo) e LC/MS mostraram material não ciclizado intermediário (m/z °76) e a mistura de reação foi agitada a 120 °C durante 3 h. A mistura de reação foi arrefecida até à TA, extinta com água e extraída com EtOAc (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S0=, e concentradas em vácuo. 0 resíduo castanho espesso foi purificado por cromatografia de gel de sílica (0 a 100 % de diclorometano em éter de petróleo) para fornecer um sólido castanho. Este material foi triturado com EtOAc e seco para obter o imidazotiadiazol do título (2o g, 50 mmol, 33 %) como um sólido castanho claro. (Veja-se o procedimento mencionado acima para dados analíticos). IG. 6-(°-(Benziloxi)-6-metoxibenzofuran-2 -il)-2-metoxi- imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol
Uma solução de 6-(°-(benziloxi)-6-metoxibenzofuran-2 -il)-2-bromoimidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol (Exemplo 1F, 2,30 g, 5,0° mmol) numa mistura de diclorometano (180 ml) e metanol (°5 ml) foi tratada a 22 °C com °,2 ml de uma solução a 25 â em peso de metóxido de sódio em metanol (0,2 mmol) adicionado numa porção. Mais metanol (°5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1 h. A mistura de reação foi extinta pela adição de 25 ml de ácido clorídrico a 1 N seguido por 20 ml de bicarbonato de sódio saturado. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com diclorometano (°00 ml) , lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio anidro e evaporado em vácuo. Cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (3 x 10 cm, eluição com diclorometano acetato de etilo 0-° â) forneceu 1,70 g (83 â de rendimento) do composto do título como um sólido branco. Este material foi recristalizado a partir de acetato de etilo (30 ml por grama, 80 â de recuperação) para fornecer agulhas brancas. LC (Método D): 2,293 min. HRMS(ESI) calculada para C2iHi8 N30oS [ΜΆΗ]Â m/z 008,1013, encontrada 008,1020. λΗ RMN (CDC13, 600 MHz) δ 3,81 (s, 3H) , °,18 (s, 3H) , 5,16 (s, 2H) , 6,37 (d, J = 1,75 Hz, 1H) , 6,67 (s largo, 1H) , 7,07 (s, 1H) , 7,31 (t largo, 1H) , 7,37 (t largo, 2H), 7,°5 (d largo, 2H), 7,81 (s, 1H). IH. 6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-ol
Uma mistura de 6-(°-(benziloxi)-6-metoxibenzofuran-2-il)-2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol (Exemplo 1G, 1,250 g, 3,06 mmol) e pentametilbenzeno (3,17 g, 21,° mmol) em diclorometano (200 ml) foi arrefecida até -78 °C sob uma atmosfera de azoto e em seguida tratada imediatamente (para evitar a cristalização) com 8 ml (8 mmol) de uma solução a 1 M de tricloreto de boro em diclorometano adicionado gota a gota durante 3 min. A mistura resultante foi agitada a -78 °C durante 1 h. A mistura de reação foi em seguida extinta pela adição de uma solução de bicarbonato de sódio (6 g) em água (100 ml) adicionado numa porção. 0 banho de arrefecimento foi removido e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. 0 sólido formado foi filtrado, lavado sucessivamente com água (50 m) e diclorometano (50 ml) . 0 bolo de filtração foi deixado de molho com etanol anidro (15 ml) e em seguida seco por sucção. 0 sólido branco obtido foi em seguida seco sob vácuo durante 2o h para fornecer 0,788 g (80 â de rendimento) de material do título puro (> 95 â por HPLC) . As lavagens e filtrado combinados foram diluídos com diclorometano (600 ml) e agitados num banho de água quente até a fase org0 nõa ficar transparente sem qualquer sólido aparente em suspensão. A fase orgS nica foi recolhida, seca sobe sulfato de magnésio anidro e rapidamente filtrada ao mesmo tempo que ainda estava quente. 0 filtrado foi evaporado e o resíduo (produto e pentametilbenzeno) foi triturado com tolueno (20 ml) , o sólido recolhido e lavado com tolueno (20 ml) para fornecer 0,186 g (19 â de rendimento, 99 â de rendimento combinada) de material do título como um sólido castanho (> 95 â por HPLC) . LC (Método E) : 1, °°° min. HRMS(ESI) calculada para C:LoH12N30oS [MÀH]A m/z 318,05°3, encontrada 318,0578. XH RMN (DMS0-d6, 600 MHz) δ 3,71 (s, 3H) , °, 16 (s, 3H) , 6,21 (d, J = 1,87 Hz, 1H) , 6,61 (s largo, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 9,96 (s, 1H) . Exemplo 1. 2-Metoxi-6-(6-metoxi-0-((2-metiltiazol-°-il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,0]tiadiazol
Uma mistura de 6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-ol (Exemplo 1H, 0,lOOg, 0,315 mmol) e trifenilfosfina (0,123 g, 0, °7 mmol) foi mantida sob vácuo durante 10 minutos. A mistura foi enxaguada com azoto e em seguida carregada com THF seco (8 ml) e (2-metiltiazol-0-il)metanol (Exemplo IA, 0,0°9 g, 0,38 mmol) . A mistura foi aquecida até 50 °C e sonicada durante 5 minutos. A mistura arrefecida foi tratada com uma solução de DIAD (0,096 g, 0, °7 mmol) em THF seco (2 ml) adicionada em três porções gota a gota durante 20 minutos. A mistura foi homogénea após 0 0 min. e foi agitada a 22 °C durante 6 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (250 ml), lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura e seca sobre MgS0° anidro. A evaporação forneceu um resíduo semissólido que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (2,5 x 10 cm, diclorometano/EtOAc 8:2) para fornecer o material do título (0,103 g, 76 %) como cubos brancos. LC (Método A): 2,22° min. HRMS (ESI) calculada para C19H17N0O0S2 [MÀH]Ã m/z °29,0686, encontrada °29,0605. ΧΗ RMN (CDC13, 600 MHz) δ 7,82 (s, 1H) , 7,17 (s, 1H) , 7,06 (s, 1H) , 6,67 (m, 1H) , 6,3 9 (d, J = 1,89 Hz, 1H) , 5,25 (d, J= 0,9 Hz, 2H) , 0,18 (S, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,72 (s, 3H).
Exemplo 2 2-Metoxi-6-(6-metoxi-0- ((2-(trifluorometil)tiazol-0-il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol
2A. 2-(trifluorometil)tiazol-°-carboxilato de etilo
Uma mistura de 2,2,2-trifluoroacetamida (7,12 g, 63 mmol) e reagente de Lawesson (15,3 g, 37,8 mmol) em THF (60 ml) foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. A reação foi em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e tratada com bromopiruvato de etilo (8,0 ml, 63 mmol) . A reação foi agitada sob refluxo durante 18 horas adicionais, em seguida concentrada sob vácuo e diluída com acetato de etilo. Esta mistura foi lavada com água (IX) e salmoura (IX), seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (8x11 cm, tolueno, em seguida uma segunda vez com 120 g de gel de sílica, hexano/acetato de etilo) para fornecer o material do título (0,07 g, 32 %) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (CDC13, °00 MHz) δ 8,37 (s, 1H) , °,°5 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1, °1 (t, J = 7,0 Hz, 1H) . 2B . (2 -(Trifluorometil)tiazol- 0 -il)metanol
2-(Trifluorometil)tiazol-0-carboxilato de etilo (Exemplo 2A, 1,50 g, 6,66 mmol) foi submetido a reação como descrito no exemplo IA e forneceu o material do título desejado (0,95 g, 78 â) como um óleo claro após destilação (ponto de ebulição: 55 a 65 °C /0,2 torr) . 1H RMN (CDC13, °00 MHz) δ 7, °7 (s, 1H) , °, 85 (s, 2H) , 2,25 (s 1, 1H).
Exemplo 2. 2-Metoxi-6 -(6-metoxi- 0 -((2 - (trifluorometil)tiazol-0-il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol
6-Metoxi-2 -(2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-ol (Exemplo 1H, 0,100 g, 0,315 mmol) e (2- (trifluorometil) tiazol-0-il)metanol (Exemplo 2B, 0,075 g, 0, °09 mmol) foram submetidos a reação como descrito 110 exemplo 1 e forneceram o material do título (0,070, °6 â) após cristalização em AcOEt. LC (Método B) : 2,0°8 min. HRMS (ESI) calculada para C19Hi.F3N.OoS2 [MÀH]A m/z °83,0°03, encontrada °83,0°11. XH RMN (CDC13, 600 MHz) δ 7,82 (s,
1H) , 7,17 (s, 1H) , 7,06 (s, 1H) , 6,67 (m, 1H) , 6,39 (d, J = 1,89 Hz, 1H), 5,25 (d, J=0,9 Hz, 2H), 0,18 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,72 (s, 3H).
Exemplo 3 2-Metoxi-6-(6-metoxi-0-((2-feniltiazol-0 - il)metoxi)benzofuran-2 -i1)imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol
3A. 2-Feniltiazol-°-carboxilato de metilo
Uma solução de benzotioamida (0,0 g, 29,2 mmol) em THF (80 ml) foi tratada gota a gota com bromopiruvato de metilo (7,6 g, 39 mmol) e aquecida ao refluxo durante 18 horas. A reação foi em seguida concentrada sob vácuo, diluída com acetato de etilo, lavada com água (lx) , salmoura (lx) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O resíduo obtido após concentração foi purificado por cromatograf ia de gel de sílica (0,5 x 11 cm, 20 â de
AcOEt/tolueno), seguido por uma segunda purificação com 20 â de AcOEt/hexano. 0 material do título foi obtido após concentração como um óleo amarelo (5,25, 77 â) . 1H RMN (CDC13, °00 MHz) : 8,1° (s, 1H) 8,00 (m, 2H) 7,°6-7, °2 (m, 3H) 0,°3 (q, J=7,0 Hz, 2H) 1,°2 (t, J=7,3 Hz, 3H). 3B. (2-Feniltiazol-0-il)metanol
Num balão de base redonda de 250 ml, 2-feniltiazol-°-carboxilato de metilo (Exemplo 3A, 1,50 g, 6, °3 mmol) foi dissolvido em éter etílico (°0 ml) . A solução foi arrefecida até -78 °C e tratada com hidreto de alumínio de lítio (0,75 g, 19,76 mmol) porção a porção durante 20 minutos. A reação foi agitada a -78 °C durante 3,5 horas, em seguida tratada com 20 ml de uma solução saturada de Na2S0o. A reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e foi diluída com acetato de etilo, lavada com HC1 a 1 N (lx) , salmoura (lx), seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (3 x 12 cm, 30 â de acetato de etilo/diclorometano) para fornecer um óleo amarelo pálido (1,06 g) que foi em seguida destilado (bolbo a bolbo, ponto de ebulição: 110 a 120 °C/0,2 torr) e forneceu o material do título (0,88 g, 72 â) como um óleo claro. ΧΗ RMN (CDC13, °00 MHz) : 7,95-7,90 (m, 2H) 7, ° 5 - 7,0 0 (m, 3H) 7,16 (s, 1H) °, 82 (s, 2H) 2,3° (s 1, 1H) .
Exemplo 3. 2-Metoxi-6-(6-metoxi-0-((2-feniltiazol-°-il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol
Uma mistura de 6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-ol (Exemplo 1H, 0,800 g, 2,52 mmol), trifenilfosfina (0,992 g, 3,78 mmol) e (2-feniltiazol-°-il)metanol (Exemplo 3B, 0,555 g, 2,90 mmol) em um balão de 200 ml equipado com um funil de adição foi mantida sob vácuo durante dez minutos. A mistura foi em seguida enxaguada com azoto e carregada com tetrahidrofurano seco (60 ml, destilado sobre hidreto de alumínio de lítio). A solução foi aquecida até ~50 °C e em seguida sonicada durante 5 min. A mistura heterogénea arrefecida foi em seguida tratada a 22 °C com uma solução de azodicarboxilato de di-isopropilo (0,663 g, 3,28 mmol) em tetrahidrofurano (15 ml), adicionada gota a gota durante 2,5 h. A reação ficou homogénea (amarelo pálido) no fim da adição. A mistura foi em seguida agitada durante mais 2,5 h (total 5 h) . A mistura de reação foi em seguida diluída com diclorometano (°00 ml), lavada com bicarbonato de sódio saturado (20 ml) , salmoura e seca (sulfato de magnésio anidro). Evaporação forneceu um sólido branco que foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica (3 x 12 cm, eluição diclorometano acetato de etilo 98,5:1,5 a 97:3). As frações foram recolhidas e evaporadas para fornecer o composto desejado (1,°0 g) como um sólido branco, contaminado com hidrazida por TLC. A cristalização em acetato de etilo (°0 ml) forneceu o material do título puro (0,838 g, 68 â) como um sólido branco. Os licores-mãe (0,°75 g) foram submetidos a cromatografia sobre gel de sílica (3 x 12 cm, eluição diclorometano acetato de etilo 98,5:1,5 a 97:3) para fornecer após cristalização de acetato de etilo (30 ml) o composto desejado adicional (0,160 g, 13 â, total 81 â) como um sólido branco. LC (Método C) : 2, 080 min. HRMS(ESI) calculada para C2°Hi9NoO»S2 [ΜΆΗ]Â m/z 091,08°2, encontrada °91,0865. XH RMN (CDC13, °00 MHz) 3,85 (s, 3H) 0,21 (s, 3H) 5,33 - 5,55 (m, 2H) 6, °8 (d, J=1,96 Hz, 1H) 6,72 (dd, J=1,96, 0,78 Hz, 1H) 7,12 (s, 1H) 7,36 - 7,39 (m, 1H) 7, °1 - 7,50 (m, 3H) 7,86 (s, 1H) 7,95 - 8,02 (m, 2H).
Exemplo 0 2-Metoxi-6-(6-metoxi-0 -((°-feniltiazol-2- il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,0]tiadiazol
°A. 2-Amino-2-tioxoacetato de etilo
Uma solução de 2-amino-2-oxoacetato de etilo (5,00 g, °2,7 mmol) em tetrahidrofurano (150 ml) foi tratada com (almofariz e pilão) reagente de Lawesson em pó (9,50 g, 23, 09 mmol) e a solução laranj a transparente resultante foi aquecida sob refluxo (temperatura do banho 85 °C) durante 0 h (produto de TLC com maior Rf formado com algum material de partida restante). A mistura arrefecida foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com acetato de etilo (°00 ml) lavado com bicarbonato de sódio saturado, salmoura e seco sobre sulfato de magnésio anidro. A evaporação forneceu um sólido laranja que foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica (3 x 10 cm, eluição de tolueno acetato de etilo 9:1) e forneceu o material do título (3,189 g, 56 â) de um sólido amarelo. LC (Método C) : 0,816 min. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 1, °1 (t, J=7,0 Hz, 3H) , 0,38 (q, J=7,0 Hz, 2H) , 7,69 (s 1, 1H) 8,2° (s 1, 1H). °B. 0-feniltiazol-2-carboxilato de etilo
Uma mistura de 2-bromo-l-feniletanona (1,790 g, 8,99 mmol) e 2-amino-2-tioxoacetato de etilo (Exemplo °A, 1,20 g, 9,01 mmol) em benzeno (80 ml) e etanol (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi aquecida a 80 °C durante 1 h. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre acetato de etilo (300 ml) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml) . A fase orgH nica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo. O óleo transparente residual foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica (° x 10 cm, eluição de tolueno-acetato de etilo de 0-2- ° â) e forneceu um óleo amarelo (1,588 g) . Isto foi destilado em vácuo (ponto de ebulição: 105 a 115 °C/0,1 torr, destilação bolbo a bolbo, temperatura de banho de ar) para fornecer o material do título (1, °09 g, 67 â) como um xarope amarelo pálido que se solidificou num sólido quase incolor em repouso. LC (Método C): 2,009 min. HRMS(ESI) calculada para C12H12N02S [MÀH]Â m/z 23°, 0583, encontrada 23°, 0597. lh RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 1,°8 (t, J=1,2 Hz, 3H) , 0,52 (q, J=1,2 Hz, 2H), 7,35 - 7,0 9 (m, 3H), 7,75 (s, 1H), 7,93 - 8,00 (m, 2H). °C. 2-(Hidroximetil)-°-feniltiazol
Uma solução de °-feniltiazol-2-carboxilato de etilo (Exemplo °B, 1,300 g, 5,57 mmol) em éter dietilico (60 ml) num balão de 500 ml sob uma atmosfera de azoto foi arrefecida até -°0 °C (banho de gelo seco água cloreto de cálcio) e tratada com LiAlHo sólido (0,°0 g, 10,5° mmol) adicionado tudo de uma sõ vez. A mistura foi agitada a -°0 °C durante 2,5 h. A reação foi extinta por agitação gota a gota de acetato de etilo (1 ml), água (0, ° ml) seguidos por 15 % de hidróxido de sódio aquoso (0, ° ml) e água (1,2 ml) . 0 banho foi em seguida removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 50 min. 0 sólido formado foi filtrado e lavado com éter (50 ml) . A lavagem e filtrado combinados foram lavados com salmoura (20 ml) e secos sobre sulfato de magnésio anidro. A evaporação forneceu um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia de gel de sílica (2,5 x 8 cm, eluição de tolueno acetato de etilo 9:1, 8:2 a 7:3). 0 óleo amarelo claro resultante (0,931 g) foi em seguida destilado em vácuo (ponto de ebulição: 105 a 110 0C/0,1 torr, bolbo a bolbo, temperatura de banho de ar) para fornecer o material do título (0,918 g, 86 %) de um xarope incolor. LC (Método C) : 1,672 min. HRMS(ESI) calculada para Ci0H10NOS [ΜΆΗ]Ã m/z 192,0078, encontrada 192,0508. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 2,90 (br t, 1H), 5,02 (d, J=°, 30 Hz, 2H) , 7,31 - 7,38 (m, 1H) , 7,39 - 7, °5 (m, 2H) , 7, °6 (d, J=0,8 Hz, 1H), 7,85 - 7,92 (m, 2H). °D. 2-(Bromometil)-0-feniltiazol
Uma solução de (0 -feniltiazol-2 -il)metanol (Exemplo °C, 0,530 g, 2,77 mmol) em diclorometano (10 ml) foi arrefecida até 0 °C (banho de gelo) e tratada com PBr3 (0,118 ml, 1,207 mmol) adicionado gota a gota durante 2 min. Uma goma branca pesada foi imediatamente formada. Após 10 min, o banho foi removido e a solução foi agitada a 22 °C durante 0 h. A mistura de reação foi extinta com gelo (~10 g) e vertida numa mistura de acetato de etilo (150 ml) e bicarbonato de sódio saturado (50 ml) . A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo. 0 resíduo sólido foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica (2,5 x 6 cm, eluição de tolueno) para fornecer o material do título (0,561 g, 80 â) como um óleo amarelo claro que se
solidificou no refrigerador num sólido amarelo pálido. LC (Método C) : 2,062 min. HRMS(ESI) calculada para Ci0H9BrNS
[MÀH]Â m/z 253,963°, encontrada 253,9655. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: °,81 (s, 2H), 7,3° - 7,39 (m, 1H), 7,°1 - 7,°7 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,86 - 7,92 (m, 2H).
Exemplo °. 2-Metoxi-6-(6-metoxi-0-((0-feniltiazol-2-il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol
Uma suspensão de 6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-ol (Exemplo 1H, 0,080 g, 0,252 mmol) e 2-(bromometil)-0-feniltiazol (0,128 g, 0,50° mmol) em N,N-dimetilformamida (3 ml) foi mantida sob vácuo (1 kPa [10 mbar] ) durante 5 minutos. 0 balão foi em seguida enxaguado com azoto e carbonato de potássio anidro recentemente moído em pó (almofariz e pilão) (0,105 g, 0,756 mmol) foi adicionado todo de uma só vez. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente com alguns períodos de sonicação curtos (~1 min) durante 1 hora. A mistura heterogénea tornou-se quase homogénea (exceto o carbonato de potássio) após 10 min e começou a precipitar novamente num sólido creme. A mistura de reação foi extinta com ácido clorídrico a 1 N (2 ml) e em seguida dividida entre diclorometano (150 ml) e bicarbonato de sódio saturado (20 ml) . A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo. 0 resíduo sólido amarelo pálido foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica (2,5 x 6 cm, eluição de diclorometano-acetato de etilo de 0-2-5 0 ) para fornecer o material do título (0,116 g, 9o 0 ) como um sólido amarelo pálido. A cristalização em acetato de etilo (12 ml) forneceu o material do título (0,086 g) como um sólido amarelo pálido. LC (Método C): 2,°7° min. HRMS(ESI) calculada para C2°HiaNoO°S2 [MÀH]Ã m/z °91,08°2, encontrada °91,086°. 1H RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 3,86 (s, 3H) , °,22 (s, 3H) , 5,5° (s, 2H) , 6, °8 (d, J=l, 96 Hz, 1H) , 6,75 (d largo, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 7,32 - 7,39 (m, 1H) , 7,°1 - 7,°9 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,90 - 7,95 (m, 2H). Exemplo 5 0 -(0 -(((6-Metoxi-2 -(2-metoxi-imidazo[2,1- b] [1,3,03 tiadiazol-6-il)benzofuran-°-il)oxi)metil)tiazol-2-il)morfolina
5A. 2-Morfolinotiazol-0-carboxilato de metilo
Uma solução de 2-bromotiazol-0-carboxilato de metilo (0,20 g, 0,901 mmol) em THF (10 ml) foi tratada com morfolina (0,17 ml, 1,9° mmol) e submetida a refluxo durante 18 h. A reação foi em seguida diluída com acetato de etilo e lavada com NaHC03 saturado (lx), salmoura (Ix) e seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (2,5 x 10 cm, 50 ã de AcOEt/CH2Cl2) para fornecer o material do título (0,192 g, 92 â) como um sólido amarelo. 1H RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,°° (s, 1H) 3,82 (s, 3H) 3,75 (m, °H) 3,°5 (m, °H). 5B. (2-Morfolinotiazol-0-il)metanol
Uma solução de 2-morfolinotiazol-°-carboxilato de metilo (0,76 g, 3,33 mmol) em éter etílico (20 ml) foi tratada porção a porção durante 10 min. com hidreto de alumínio de lítio (0,38 g, 10,01 mmol). A mistura foi agitada a -78 °C durante 0 horas, em seguida lentamente tratada com acetato de etilo (10 ml) e Na2S0» saturado (20 ml) . A mistura foi deixada aquecer até à TA, diluída com acetato de etilo, lavada com NaHC03 saturado (lx), salmoura (lx) , seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado em cromatografia de gel de sílica (3 x 10 cm, 25 â de AcOEt/CH2Cl2 a 100 â de AcOEt) para fornecer o material do título como um sólido bege (0,°58 g) que foi em seguida destilado (bolbo a bolbo, 135-1°5 °C / 0,2 torr) e forneceu o produto desejado (0,°55 g, 68 â) como um sólido branco. LC (Método F) : 0,873 min. HRMS(ESI) calculada para C8H:L3N202S [MÀH]A m/z 201,07, encontrada 201,2. :iH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 6,°3 (s, 1Η) °, 53 (d, J=3, 9 Hz, 2H) 3,79 (m, °H) 3,00 (m, °H) 2,17 (s, 1H).
Exemplo 5. 0 - (0 - (((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-il)oxi)metil)tiazol-2-il)morfolina
6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)bemzofuran-°-ol (Exemplo 1H, 0,10 g, 0,315 mmol), trifenilfosfina (0,12°g, 0,°73 mmol) e (2-morfolinotiazol-°-il)metanol (Exemplo 5B, 0,086 g, 0,°29 mmol) foram adicionados num balão de base redonda de 25 ml e purgados sob vácuo e azoto. Tetrahidrofurano (8 ml) foi em seguida adicionado e a mistura foi tratada com DIAD (0,083 g, 0, 010 mmol) em tetrahidrof urano (10 ml) . A mistura foi
agitada a 22 °C durante 1 hora e diluída com acetato de etilo. Isto foi lavado com NaHC03 saturado (lx) e salmoura (lx), seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado. 0 resíduo foi purificado sobre cromatografia de coluna de gel de sílica (2,5 x 10 cm, °0 13 de aetato de etilo em CH2C12) e o resíduo obtido apôs concentração foi cristalizado em acetato de etilo para fornecer o material do título como cristais (0,083 g, 53 13 ) ecomo um sólido impuro amorfo do licor-mãe (0,169 g) . LC (Método F) : 2, °66 min. HRMS (ESI) calculada para C22H22N5O5S2 [MÀH]A m/z 500,1057, encontrada 500,1075. ΧΗ RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,82 (s, 1H) 7,07 (s, 1H) 6,67 (d, J= 2 Hz, 1H) 6,62 (s, 1H) 6, °0 (d, J=l, 5 Hz, 1H) 5,10 (s, 2H) °, 19 (s, 3H) 3,82 (s, 3H) 3,81 (m, °H) 3,°6 (m, °H).
Exemplo 6 2-Metoxi-6-(6-metoxi-°-((2-((2-metoxietoxi)metil)tiazol-0 -il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol
6A. 2-(2-Metoxietoxi)acetamida
Uma solução de ácido 2-(2-metoxietoxi)acético (5,0 g, 37,3 mmol) em CH2C12 (50 ml) foi tratada com cloreto de oxalilo (9,5 ml, 109 mmol) e DMF (2 gotas) e a reação foi agitada durante 3 horas. Após evaporação sob vácuo, o resíduo foi coevaporado com CH2C12 (2x) e em seguida dissolvido em THF (10 ml) e tratado gota a gota com uma mistura de hidróxido de amónio (12 ml) , THF (25 ml) e água (10 ml) durante 5 min. A reação foi em seguida agitada a 0-5 °C durante 3 0 min. em seguida a 22 °G durante 1 h. A reação foi diluída com CH2C12, lavada com água (lx) , HC1 a 1 N (lx) , NaHC03 saturado (Ix) e salmoura (lx) , seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. Como o produto pareceu ser solúvel em água, a fase aquosa foi evaporada sob vácuo e extraída com CH2C12 (5 x 200 ml) , seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para fornecer o material do título (3,59 g, 72 %) como um óleo que se solidificou. Isto foi destilado (bolbo a bolbo, 105-115 °C/0,2 torr) para fornecer o produto desejado puro (3,39 g) como um óleo claro que se solidificou como um sólido branco. RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 6,93 (s muito largo, 1H) , 5, °3 (s muito largo, 1H) , 3,99 (s, 2H) , 3,66 - 3,70 (m, 2H) , 3,53 - 3,56 (m, 2H) , 3,39 (s, 3H). 6B. 2-(2-Metoxietoxi)etanotioamida
Uma solução de 2-(2-metoxietoxi)acetamida (Exemplo 6A, 3,39 g, 25,5 mmol) em THF (°0 ml) foi tratada com reagente de Lawesson (6,55 g, 16,19 mmol) e a reação foi submetida a refluxo durante 18 horas. A reação foi em seguida deixada arrefecer até a temperatura ambiente e foi concentrada sob vácuo, diluída com acetato de etilo, lavada com NaHC03 saturado (lx) e salmoura (lx) . As fases aquosas foram extraídas com acetato de etilo (2 x 200 ml) e os extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (3,5 x 11 cm, 30 â de AcOEt/CH2Cl2) para fornecer o material do título (3,26 g, 86 â) como um óleo amarelo. ΧΗ RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 8,58 (muito s largo, 1H) , 7,50 (muito s largo, 1H), °,36 (s, 2H), 3,66 - 3,69 (m, 2H), 3,53 - 3,56 (m, 2H), 3,39 (s, 3H). 6C. 2-((2-Metoxietoxi)metil)tiazol-0-carboxilato de etilo
A uma solução de 2-(2-metoxietoxi)etanotioamida (Exemplo 6B, 3,26 g, 21,85 mmol) em etanol (60 ml) foi adicionado gota a gota etilbromopiruvato (3,7 ml, 29,5 mmol) e a mistura foi submetida a refluxo durante 18 horas. A reação foi em seguida concentrada sob vácuo, diluída com acetato de etilo, lavada com água (lx), salmoura (lx), seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatograf ia de coluna de gel de sílica (3,5 x 10 cm, 30 â de acetato de etilo/CH2Cl2) para fornecer o material do título (0,36 g, 81 â) como um óleo. LC (Método F) : 1,791 min. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 8,16 (s, 1H) , 0,87 (s, 2H) , °, °1 (q, J = 7,10 Hz, 2H) , 3,7° - 3,77 (m, 2H) , 3,57 - 3,60 (m, 2H) , 3,39 (s, 3H) , 1,39 (t, J = 7,10 Hz, 3H) . 6D. (2-((2-Metoxietoxi)metil)tiazol-0-il)metanol
A uma solução de 2-((2-metoxietoxi)metil)tiazol-0-carboxilato de etilo (Exemplo 6C, 2,27 g, 9,25 mmol) em éter (50 ml) foi adicionado porção a porção hidreto de alumínio de litio (1,06 g, 27,9 mmol) durante 10 minutos a -78 °C. A reação foi em seguida agitada a -78 °C durante 1 hora. Acetato de etilo (10 ml) foi em seguida adicionado à reação seguido por água (20 ml) e a reação foi deixada atingir a TA. A mistura foi em seguida diluída com acetato de etilo, lavada com HC1 a 1 N (lx) e salmoura (lx) . As fases aquosas combinadas foram extraídas com acetato de etilo (2 x 300 ml), secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (3,5 x 10 cm, acetato de etilo) para fornecer o material do título (0,357 g, 19 %) como um óleo castanho. LC (Método F): 1,791 min. XH RMN (CDCI3, °00 MHz) δ ppm: 7,16 (s, 1H) , °, 82 (s, 2H) , °, 7 ° (s largo, 2H) , 3,7 - 3,75 (m, 2H) , 3,5° - 3,61 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,28 (s largo, 1H). 6E. 0 -(Bromometil)-2-((2-metoxietoxi)metil)tiazol
Uma solução de (2-((2-metoxietoxi)metil)tiazol-0-il)metanol (0,35 g, 1,72 mmol) em éter (15 ml) foi tratada com PBr3 (0,1 ml, 1,06 mmol) à temperatura ambiente. Existe a formação de um precipitado. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, em seguida diluída com acetato de etilo e lavada com NaHC03 saturado (Ix) e salmoura (lx), seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (3 x 10 cm, 20 â de acetato de etilo/CH2Cl2) para fornecer o material do título (0,233 g, 51 â) como um óleo claro. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,27 (s, 1H) , °, 83 (S, 2H) , °, 55 (s, 2H) , 3,73 - 3,76 (m, 2H), 3,57 - 3,60 (m, 2H), 3,39 (s, 3H).
Exemplo 6. 2-Metoxi-6-(6-metoxi-0-((2-((2- metoxietoxi)metil)tiazol- 0-il)metoxi)benzofuran-2 -il)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol
Uma suspensão de 6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,0]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-ol (Exemplo 1H, 0,10 g, 0,315 mmol) e °-(bromometil)-2-((2- metoxietoxi)metil)tiazol (Exemplo 6E, 0,10 g, 0,376 mmol) em DMF (5 ml) foi purgada sob vácuo e azoto durante 10 minutos. A mistura foi em seguida tratada com carbonato de potássio (0,10 g, 0,72° mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. A reação foi em seguida diluída com diclorometano, lavada com água (lx) , salmoura (lx), seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatograf ia de gel de sílica (2,5 x 10 cm, 50 â de acetato de etilo/CH2Cl2) para fornecer o material do título que foi cristalizado em acetato de etilo e forneceu o material do título desejado (0,055 g, 35 â) junto com material não cristalizado (9 mg, 6 â) . LC (Método F) : 2, °76 min. HRMS(ESI) calculada para C22H23No06S2 [MAH]m/z 503,105°, encontrada 503,1066. RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,82 (s, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 6,68 (s largo, 1H) , 6,39 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 5,28 (s, 2H) , °, 86 (S, 2H) , o,19 (S, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 3,7° - 3,77 (m, 2H) , 3,58 - 3,61 (m, 2H), 3,39 (s, 3H).
Exemplo 7 2-Metoxi-6-(6-metoxi-0-((5-fenil-l,2,°-tiadiazol-3-il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol
7A. 5-Fenil-l,2,0-tiadiazol-3-carboxilato de etilo
Uma mistura de 2-oxo-1,3,0-oxatiazol-5-carboxilato de etilo (Pedido dos Estados Unidos N.° 2005/0096362) (1,5 g, 8,56 mmol) e benzonitrilo (0,37 ml, °2,8 mmol) em 1,2-diclorobenzeno (15,°2 ml, 137 mmol) foi aquecida até 160 °C durante 0 dias. A reação foi em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi evaporado aquecendo a reação a 7 5 °C em vácuo máximo. 0 resíduo foi purificado sobre cromatografia de gel de sílica (100 â de CH2C12 a 3 a de EtOAc em CH2C12) para fornecer o material do título (0,06° g, 3 ã). LC (Método B): 2,021 min. HRMS(ESI) calculada para CiiH:1iN202S [MÂH]Â m/z 235,05°1, encontrada 235. XH RMN (CDClj, °00 MHz) δ ppm: 8,01 - 8,09 (m, 1H) , 7, 0 9 - 7,59 (m, 2H) , °,56 (q, J=7,17 Hz, 1H) , 1,50 (t, J=7,2 0 Hz, 1H) . 7B. (5-Fenil-1,2,0-tiadiazol-3 -il)metanol
A uma solução de 5-fenil-l,2,°-tiadiazol-3-carboxilato de etilo (Exemplo 7A, 230 mg, 0,982 mmol) em etanol anidro (3 ml, 51,° mmol) foi adicionado NaBH° (1°9 mg, 3,93 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida até 80 °C durante 30 min, em seguida HC1 a 1 N (1 ml) foi adicionado e etanol foi evaporado. Diclorometano foi adicionado à reação seguido por salmoura e isto foi extraído com diclorometano (3x). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas. 0 resíduo foi purificado sobre cromatografia de coluna de gel de sílica (100 ã de CH2C12 até 10 â de EtOAc/CH2C12) para fornecer o material do título (25 mg, 13 â) . LC (Método B) : 1,858 min. LCMS (APCI) calculada para C9H9N2OS [MÀH]Ã m/z 193,0°, encontrada 193,0. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,89 -8,03 (m, 2H) , 7, °6 - 7,62 (m, 3H) , 0, 99 (d, J=5,87 Hz, 2H) , 2,81 (t, J= 6,0 6 Hz , 1H)
Exemplo 7. 2-Metoxi-6-(6-metoxi-0-((5-fenil-l,2,°- tiadiazol-3-il)metoxi)benzofuran-2 -i1)imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol
6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-ol (Exemplo 1H, 8,25 mg, 0,026 mmol) e (5-fenil-1,2,0-tiadiazol-3-il)metanol (Exemplo 7B, 5 mg, 0,025 mmol) foram colocados num balão e este foi enxaguado com N2. THF seco (0 ml) foi adicionado e a esta suspensão resultante foi adicionada tri-n-butilfosfina (0,017 ml, 0,065 mmol) e uma solução de 1,1'-(azodicarbonil) dipiperidina (16,57 mg, 0,065 mmol) em THF seco (2,5 ml) foi adicionada gota a gota por meio de uma bomba de seringa durante 2 horas. A suspensão sendo resultante foi agitada durante um adicional de 2 horas à temperatura ambiente, tempo no qual LC mostrou que não restou qualquer material de partida. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com HC1 a 0,2 N, NaHC03 aquoso saturado e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado sobre cromatografia de gel de sílica (50 â de diclorometano/hexanos a 100 â de diclorometano a 1 â de EtOAc/CH2Cl2 a 7 â de EtOAc/CH2Cl2) e liofilizado em MeCN/água para fornecer o material do título (6,2 mg, °9 â). LC (Método B): 2,615 min. HRMS(ESI) calculada para C23H18N5O0S2 [MÀH]A m/z 092,0795, encontrada °92,0828 . ]Ή RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 8,00 (dd, u = 8,02, 1,37 Hz, 2H) , 7,85 (s, 1H) , 7,50 - 7,56 (m, 3H) , 7,1° (s, 1H) , 6,71 - 6,75 (m, 1H) , 6,51 (d, J=l,57 Hz, 1H) , 5,51 (S, 2H), 0,21 (s, 3H), 3,8° (s, 3H).
Exemplo 8 2-Metoxi-6-(6-metoxi-0 -((5-fenil-l,3,°-tiadiazol-2- il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol
8A. 5-Fenil-l,3,0-tiadiazol-2-carboxilato de etilo
A uma solução de 2-(2-benzoilhidrazinil)-2-oxoacetato de etilo (Ig, 0,23 mmol) em THF seco (5 ml, 61,0 mmol) foi adicionado o reagente de Lawesson (1,079 g, 2,67 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h sem qualquer reação. A mistura foi em seguida aquecida para 50
°C e em seguida aquecida ao refluxo. Reagente de Lawesson adicional (1,079 g, 2,67 mmol) foi adicionado e após 16 h em refluxo, a reação concluída pela metade. A mistura foi evaporada até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (50 â de CH2Cl2/hexanos até 100 â de CH2C12) para fornecer o material do título (0,35 g, 35 â) . LC (Método B) : 2,063 min, LCMS (APCI) calculada para CiiHhN202S [MÀH]A m/z 235,05, encontrada 235,0. RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 1, °9 (t, J=1,00 Hz, 3H) , 0,55 (q, J=l, 00 Hz, 2H) , 7, °5 - 7,65 (m, 3H), 8,02 - 8,07 (m, 2H). 8B. (5-Fenil-l,3,°-tiadiazol-2-il)metanol
A uma solução de 5-fenil-l,3,°-tiadiazol-2-carboxilato de etilo (350 mg, 1, °9° mmol) em metanol anidro (5 ml, 12° mmol) foi adicionado NaBH» (226 mg, 5,98 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. AcOH (2 ml) foi adicionado e a reação foi concentrada até a secura. 0 resíduo foi dissolvido em
EtOAc, salmoura e água e extraído com EtOAc (3x) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHC03 aquoso saturado e salmoura, e secos sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtração e evaporação, o resíduo foi triturado com éter etílico para fornecer o material do título como uma primeira colheita (150 mg, 52 %). LC (Método B) : 2,022 min, LCMS (APCI) calculada para C9H9N2OS [M+H]+ m/z 193,0°, encontrada 193,2. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,92 - 8,03 (m, 2H) , 7,00 - 7,59 (m, 3H) , 5,1° (d. 1., J=3,90 Hz, 2H), 2,63 (s. 1., 1H).
Exemplo 8. 2-Metoxi-6-(6-metoxi-0-((5-fenil-l,3, °- tiadiazol-2-il)metoxi) benzofuran-2 -i1)imidazo[2,1- b] [1,3,0]tiadiazol
Num balão de base redonda de 2 00 ml, benzeno foi adicionado a 5-fenil-l,3,0-tiadiazol-2-carboxilato de etilo (Exemplo 8B, 80 mg, 0,252 mmol) e 6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6 -il)benzofuran-0-ol (Exemplo 1H, 58,2 mg, 0,303 mmol) e a mistura foi submetida a vibração ultrassónica durante 30 seg. e concentrada em vácuo para remover vestígios de água no material de partida. Trifenilfosfina (99 mg, 0,378 mmol) foi adicionada e a mistura foi seca em vácuo elevado durante 10 minutos. THF (°0 ml) foi adicionado e a mistura foi submetida a vibração ultrassónica/aquecida durante 5 min. Azodicarboxilato de di-isopropilo (68,6 μΐ, 0,353 mmol) em THF (0 ml) foi adicionado gota a gota em ap. 1 h e LC/MS mostrou que a reação não foi concluída. Azodicarboxilato de di-isopropilo (2 gotas) foi adicionado novamente e a mistura foi diluída em CH2C12, lavada com NaHC03 aquoso saturado (Ix), salmoura (lx), e seca sobre MgSOo anidro e concentrada. 0 resíduo foi purificado sobre cromatografia de gel de sílica (100 â de CH2C12 até 15 â de EtOAc/CH2Cl2) para fornecer um resíduo que foi triturado com MeCN e forneceu o material do título (36 mg, 29 â). LC (Método A) : 2,901 min. HRMS(ESI) calculada para C23H17N50oS2 [MÀH]Ã m/z °92,0722, encontrada °92,0806 . RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,96 - 8,02 (m, 2H) , 7,87 (s, 1H) , 7, °5 - 7,55 (m, 3H) , 7,10 (s, 1H) , 6,73 - 6,78 (m, 1H) , 6, °8 (d, J=1,57 Hz, 1H) , 5,63 (s, 2H), °,22 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) . Exemplo 9 2-Metoxi-6 -(6-metoxi- 0 -((1-fenil-1H-1,2,3 -triazol- 0 -il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol
9A. 2-Metoxi-6-(6-metoxi-0-(prop-2-in-l-iloxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol
Uma solução de 6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°3tiadiazol-6-il)benzofuran-°-ol (Exemplo 1H, 205 mg, 0,6°6 mmol) em THF (10 ml) foi tratada à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto, com álcool propargílico (0,096 ml, 1,615 mmol), tri-n-butilfosfina (0,398 ml, 1,615 mmol) e gota a gota, durante um período de 25 minutos com uma solução de 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (°08 mg, 1,615 mmol) em THF (10 ml). A mistura foi sonicada num banho durante 30 min e agitada à temperatura ambiente durante mais 30 min. A mistura foi em seguida dissolvida em diclorometano (50 ml) e lavada com NaHC03 aquoso saturado, salmoura e seca (MgSOO . A evaporação do solvente forneceu um sólido que foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica ISCO para fornecer o material do título (180 mg, 0,507 mmol, 78 % de rendimento). XH RMN (DMS0d6, °00 MHz) δ ppm: 8,38 (s, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,86 (dd, J=l,8, 1,0 Hz, 1H) , 6,53 (d, J=l, 6 Hz, 1H) , °,9° (d, J=2,7 Hz, 2H) , 0,21 (s, 3H), 3,77-3,8° (m, 3H), 3,60-3,66 (m, 1H). 9B. Azidobenzeno
Uma solução de anilina (500 mg, 5,37 mmol) em acetonitrilo (10 ml, 191 mmol) foi arrefecida em um banho de gelo e tratada com nitrito de terc-butilo (680 mg, 6,59 mmol) e gota a gota com TMS-N3 (0,713 ml, 5,37 mmol) . O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente sob N2. Acetonitrilo foi cuidadosamente evaporado (NB: azidobenzeno é também volátil) e o resíduo (750 mg) foi passado através de uma almofada de gel de sílica (20 g) e eluído com éter de petróleo (35-55 °C). A evaporação do solvente forneceu o material do título como um óleo (500 mg, 0,20 mmol, 78 % de rendimento) que ainda contém alguns vestígios de solvente como mostrado por 1H RMN, LH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,32-7,°1 (m, 2H), 7,12-7,19 (m, 1H), 7,01-7,09 (m, 2H) .
Exemplo 9. 2-Metoxi-6 -(6-metoxi- 0 -((1-fenil-1H-1,2,3 - triazol- 0 -il)metoxi)benzofuran-2 -i1)imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol
Uma solução de 2-metoxi-6-(6-metoxi-0-(prop-2-in-1-iloxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol (Exemplo 9A, 20 mg, 0,056 mmol) e azidobenzeno (Exemplo 9B, 19 mg, 0,159 mmol) em DMF (° ml, 51,7 mmol) foi tratada à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto com (R)-2-((S)-1,2-di-hidroxietil)-°-hidroxi-5-oxo-2,5-di-hidrofuran-3-olato de sódio (8 mg, 0,0°0 mmol) e pentahidrato de sulfato de cobre (II) (5 mg, 0,020 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas (reação seguida por HPLC) e foi em seguida diluída com diclorometano (60 ml) e lavada com NaHC03 saturado, salmoura e seca (MgS0°) . 0 solvente foi evaporado e o resíduo sólido foi triturado com acetonitrilo (2x1 ml) e liofilizado para fornecer o material do título (13 mg, 0,027 mmol, 09 % de rendimento) . LC (Método A) : 2,213 min. HRMS(ESI) calculada para C23Hi9N60oS [MÀH]A m/z °75,1183, encontrada °75,120° . 1H RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 9,0° (s, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 7,90-7,99 (m, 2H) , 7,58-7,67 (m, 2H) , 7,51 (tt, J=7,°, 1,2
Hz, 1H) , 6,97-7,03 (m, 1H) , 6,83-6,88 (m, 1H) , 6,71 (d, 0=1,6 Hz, 1H), 5,38 (s, 3H), °,20 (s, 3H), 3,83 (s, 3H). Exemplo 10 2-Metoxi-6-(6-metoxi-°- ((1-fenil-lH-1,2,3-triazol-5-il)metoxi)benzofuran-2 -i1)imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol
Num frasco de micro-ondas de 5 ml, foram adicionados 2-metoxi-6-(6-metoxi-0 -(prop-2 - in-1-iloxi)benzofuran-2 -il)imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol (Exemplo 9A, 27 mg, 0,076 mmol), azidobenzeno (Exemplo 9B, 30 mg, 0,252 mmol), DMF anidro (2,5 ml, 32,3 mmol) e (Cp*RuCl)« (12 mg) sob uma atmosfera de azoto. 0 frasco foi tapado e aquecido a 110 °C durante 20 min. no aparelho de micro-ondas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica ISCO, concentrado e duas vezes triturado com metanol (2 x 1 ml) . Ao sólido foram adicionados acetonitrilo (2 ml) e água (0 ml) e a mistura foi seca por congelamento durante o fim-de-semana para fornecer o material do título (5 mg, 10,5° pmol, Io â de rendimento). LC (Método F) : 2,°80 min. HRMS(ESI) calculada para C23H19N60oS [MÀH]Â m/z °75,1183, encontrada °75,123°. XH RMN (DMSO-dg, °00 MHz) δ ppm: 8,35 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,66-7,73 (m, 2H), 7,53-7,63 (m, 3H), 6,8° (dd, J=2,0, 0,8 Hz, 1H) , 6,75 (d, J=0,8 Hz, 1H) , 5, °0 (s, 2H) , °, 20 (s, 3H) , 3,79 (s, 3H).
Preparação de álcoois
Os seguintes álcoois foram preparados de acordo com os procedimentos descritos nos exemplos 3 a 8.
Preparação de Brometos
Os seguintes brometos foram preparados de acordo com o procedimento descrito no exemplo 0.
Exemplos 11 a 35
Os seguintes exemplos adicionais foram preparados, isolados e caracterizados usando os métodos descritos acima.
Exemplo 36 0- (0- (((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamida
36A. °-(°-(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2- il)-N,N-dimetilbenzamida
Num balão de pressão de vidro de 350 ml, uma mistura de 2-bromo-0-(((terc-butildimetilsilil)oxi)-metil)tiazol (Exemplo 37B, 3,00 g, 9,73 mmol) , ácido (0- (dimetilcarbamoil)fenil)-borónico (2,82 g, Io,61 mmol) em tolueno (90 ml) e EtOH (30 ml) foi tratada com Na2C03 a 2 M (6,0 ml, 12,0 mmol) e a mistura heterogénea resultante foi enxaguada com azoto durante 10 minutos A esta mistura foi adicionado Pd(dppf)C12.DCM (0,50 g, 0,61 mmol) e o balão selado foi aquecido a 95 °C durante 2 h. A mistura de reação arrefecida foi em seguida dividida entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio saturado. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo. 0 xarope amarelo claro obtido foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica (eluição com 0 a 20 % de acetato de etilo-diclorometano) para fornecer 3,2° g (88 %) do material do título como um xarope claro. LC (Método A): 2,°01 min. XH RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,52 (d, J - 8,2 Hz, 2H) , 7, °8 - 7,5° (s, 1H) , °,83 (s, 2H) , 3,00 (s. 1., 3H) , 2,93 (s. 1., 3H) , 0,91 (s, 9H) , 0,11 (s, 6H) . 36B. °-(°-(Hidroximetil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamida
Uma solução de °- (°- (((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamida (3,2° g, 8,6 mmol) em tetrahidrofurano (150 ml) foi tratada com tri-hidrofluoreto de trietilamina (7,0 ml, °3,0 mmol) e a solução transparente resultante foi agitada a 23 °C durante 18 h. A mistura de reação foi em seguida extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml) e agitada durante 10 minutos. A mistura de reação foi extraída com diclorometano (3 x 250 ml) e a fase orgânica combinada foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo. 0 resíduo obtido foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica (eluição com 50-100 % de acetato de etilo-diclorometano) para fornecer 1,98 g (88 %) do material título como um sólido branco. LC (Método A) : 1,762 min. HRMS(ESI) Análise calculada para
Ci3Hi5N202S [MÀH]â m/z 263,08°9; encontrada 263,0865. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,96 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7, °9 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 0,82 (s, 2H), 3,13 (s. 1., 3H), 3,00 (s. 1., 3H), 2,66 (s. 1., 1H).
Exemplo 36. 0-(0-(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,0]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-il)oxi)metil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamida
Uma mistura de 6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-ol (Exemplo 1H, 1,00 g, 3,15 mmol) e °-(°-(hidroximetil)tiazol-2-il)-N,N- dimetilbenzamida (Exemplo 36B, 0,950 g, 3,62 mmol) em tetrahidrofurano seco (80 ml) foi tratada a 22 °C e sob azoto com tri-n-butilfosfina (2,0 ml, 8,11 mmol) adicionada numa porção, seguida por uma solução de 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (2,00 g, 7,93 mmol) em tetrahidrofurano (20 ml) adicionada gota a gota durante °0 min. Após mais 2 h a 22 °C, a mistura de reação foi dividida entre diclorometano e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo vítreo. A cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição de acetato de etilo em diclorometano) forneceu 1,3 °3 g (66%) do material do título como um sólido branco após trituração em acetonitrilo. LC (Método A) : 2,597 min. HRMS(ESI) Análise calculada para C27H20N5O5S2 [MAH]Ã m/z 562,1213; encontrada 562,1216. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 8,02 (d, J = 8,0
Hz, 2H) , 7,86 (s, 1H) , 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7, °2 (s, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 6,73 (s 1, 1H) , 6, °8 (s 1, 1H) , 5, °1 (S, 2H) , 0,22 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 3,15 (s 1, 3H) , 3,02 (s 1, 3H) .
Exemplo 37 0 -(0 -(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)benzoato de metilo
37A. (2-Bromotiazol- 0 -il)metanol
Uma solução de 2-bromotiazol-0-carboxilato de metilo (0,500 g, 2,25 mmol) em EtOH (10 ml) num balão de 50 ml sob uma atmosfera de azoto foi arrefecida até 0 °C e tratada com NaBH» (170 mg, °, 50 mmol) porção a porção durante 5 min. Após agitar durante 15 min a 0 °C, a mistura de reação foi aquecida a 90 °C durante 1 h. A mistura arrefecida foi em seguida extinta com NH»C1 aquoso saturado (15 ml) e a agitação foi continuada durante 20 min. Acetato de etilo (50 ml) foi em seguida adicionado e a fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre MgSO» e concentrada para fornecer o composto título (0,212 g, °9 â) que foi usado como tal na etapa seguinte. ΧΗ RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,18 (s, 1H) , °,76 (s, 2H) , 2,21 (s 1, 1H). 37B. 2-Bromo-0-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol
A uma gelada de (2-bromotiazol-°-il)metanol (0,212 g, 1,09 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado TBDMSC1 (0,329 g, 2,19 mmol), seguido por imidazol (0,171 g, 2,51 mmol). A mistura de reação foi em seguida deixada aquecer à temperatura ambiente durante 10 minutos e agitada durante 18 horas sob N2. A reação foi extinta pela adição de EtOH a 0 °C e a mistura foi agitada a 20 °C durante 10 min antes de ser dividida com EtOAc e NaHC03 aquoso saturado. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre MgSO» e filtrada. 0 resíduo foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 12 g (0 a 5 â de EtOAc-DCM) para fornecer o produto desejado como óleo amarelo (0,333 g, 99 â) . LCMS (APCI) : calculada para Ci0Hi9BrNOSSi [MÀH]Ã m/z 308,01, encontrada 308,0. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,1° (t, J = 1,5 Hz, 1H), °,83 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 0,95 (S, 9H), 0,12 (s, 6H). 37C. 0 -(°-(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2- il)benzoato de metilo
Uma mistura de 2-bromo-0 -(((terc- butildimetilsilil)oxi) metil) tiazol (0,150 g, 0, °87 mmol) e ácido (°- (metoxicarbon.il) fenil) borõnico (0,119 g, 0,662 mmol) em tetrahidrofurano (° ml) foi tratada com fluoreto de potássio (0,085 g, 1,°60 mmol), 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (0,015 g, 0,0°9 mmol) e acetato de paládio (II) (5,5 mg, 0,02° mmol). A mistura de reação foi purgada com azoto durante 5 min e em seguida aquecida a 70 °C durante 16 h. A mistura de reação arrefecida foi concentrada e o resíduo submetido a cromatografia sobre gel de sílica (ISCO, gradiente de eluição de diclorometano em hexano) para fornecer 0,050 g (28 %) do material do título. LC (Método B) : 2,793 min. LCMS (APCI) : calculada para C18H26N03SSi [MÀH]Â m/z 36°,Io; encontrada 36°,2. 1H RMN (°00 MHz, acetona-d6) δ ppm: 8,11 (s, °H), 7,51 (s, 1H), 0, 92 (d, J= 1,17 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 0,97 (s, 9H) , 0,16 (s, 6H) . 37D. 0-(0-(Hidroximetil)tiazol-2-il)benzoato de metilo
Uma solução de °-(°-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2-il)benzoato de metilo (0,050 g, 0,138 mmol) em tetrahidrofurano seco (10 ml) sob azoto foi tratada gota a gota com tri-hidrof luoreto de trietilamina (0,112 ml, 0,688 mmol) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi em seguida dividida com diclorometano-bicarbonato de sódio aquoso saturado e a fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo. Isto forneceu 0,030 g (88 %) do material do título como uma espuma bege que foi usada como tal para a etapa seguinte. LC (Método B) : 2,009 min, LCMS (APCI): calculada para Ci2H]2N03S [MÀH]A m/z 250,05; encontrada 250,2. ΧΗ RMN (°00 MHz, acetona-d6) δ ppm: 8,09 (s, °H), 7,51 (s, 1H), °,73-°,87 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,83 (si, 1H).
Exemplo 37. 0- (0- (((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)benzoato de metilo
0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de acoplamento geral descrito no exemplo 36 para fornecer um sólido. LC (Método A): 2,°88 min. HRMS (ESI) calculada para C26H2:LNo06S2 [MÀH]Â m/z 5°9,0903; encontrada 5°9,0913. 1H RMN (°00 MHz, DMS0-d6) δ ppm: 8,37 (s, 1H) , 8,05-8,16 (m, °H) , 8,01 (s, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 6,85 (S 1, 1H) , 6,65 (d, J= 1,96 Hz, 1H) , 5, °0 (s, 2H) , °,20 (S, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 3H).
Exemplo 38 2-(°-(o-(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il) benzofuran-°-il)oxi)metil)tiazol- 2-il)fenil)propan-2-ol
38A. 2-(0 -(°-(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2- il)fenil)propan-2-ol
Uma solução gelada de 0 -(0 -(((terc- butildimetilsilil)oxi) metil)tiazol-2-il)benzoato de metilo (Exemplo 37C, 0,150 g, 0,°13 mmol) em tetrahidrofurano (5 ml) foi tratada com brometo de me til magnésio (1 M em butil éter, 1,65 ml, 1,65 mmol) . 0 banho de arrefecimento foi em seguida removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min antes de ser dividida entre acetato de etilo e uma solução aquosa de ácido cítrico. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para fornecer 0,100 g (67 â) do material do título, que foi usado como tal para a etapa seguinte. LC (Método B) : 2,773 min. LCMS (APCI) : calculada para C19H30NO2SSÍ [MÀH]Ã m/z 36°,18; encontrada 36°,2. 38B. 2-(0-(0-(Hidroximetil)tiazol-2-il)fenil)propan-2-ol
í
Este composto foi preparado de acordo com o procedimento de desproteção descrito no exemplo 37D. LC (Método A): 1,58° min. HRMS(ESI): calculada para Ci3H16N02S [MAU]K m/z 250,0902; encontrada 250,0895. XH RMN (°00 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,92 (m, J= 8,22 Hz, 2H) , 7,57 (m, J= 8,22
Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 0,8o (d, J= 5,87 Hz, 2H), 2,20-2,29 (m, 1H) , 1,77 (s, 1H) , 1,62 (s, 6H) .
Exemplo 38. 2 -(0 -(0 -(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b] [1,3,°] tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol- 2-il)fenil)propan-2-ol
0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de acoplamento de Mitsunobu descrito no exemplo 36. LC (Método A): 2,379 min. HRMS(ESI): calculada para C27H25No05S2 [MÀH]Ã m/z 509,1266 ; encontrada 5°9,1221. XU RMN (°00 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,95 (m, J=8,° Hz, 2H) , 7,86 (s, 1H) , 7,59 (m, J= 8,° Hz, 2H) , 7,36 (s, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 6, 0 5 - 6,52 (m, 1H) , 5,°0 (s, 2H) , °,22 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 1,77 (s, 1H), 1,63 (s, 6H).
Exemplo 3S 0 - (0 -(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol- 2 -il)-N-(2-metoxietil)-N-metilbenzamida
3 9A. 0 -(0 -(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2-il)benzoato de terc-butilo
Uma mistura de 2-bromo-0 -(((terc- butildimetilsilil)oxi) metil)tiazol (Exemplo 37B, 1,5°2 g, 5,000 mmol) e ácido (0-(terc-butoxicarbonil)fenil)borónico (1,388 g, 6,25 mmol) em tolueno-terc-butanol (3:1, 60 ml) foi purgada com uma corrente de bolhas de N2 durante 15 min num balão selãvel. A esta mistura foram adicionados Pd (dppf) Cl2 .DCM (0,20° g, 0,250 mmol) e Na2C03 a 2 M (3,13 ml, 6,25 mmol), o balão foi selado e a mistura foi agitada a 95 °C (temperatura de banho de óleo) durante 0 h. Mais 0,25 equiv do ácido borónico e Na2C03 a 2 M foram adicionados, juntamente com uma pequena quantidade do catalisador. A mistura foi aquecida a 95 °C durante mais 2 h antes de ser deixada arrefecer até à temperatura ambiente e em seguida dividida com EtOAc-água. A fase orgânica foi separada, lavada (salmoura) , seca (Na2S0°) e evaporada para fornecer uma goma castanho-escura. A cromatografia flash (Isco/ 0-10 % de EtOAc-hexano) desta goma forneceu o composto do título (1,065 g, 52,5 %) como uma goma incolor. Este material foi usado como tal na etapa seguinte. LC (Método B) : 3, °07 min. LCMS (APCI) : calculada para C21H32NO3SS1 [MÀH]A m/z 0 06,19; encontrada 0 06,2 . XH RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 8,0° (d, J= 8,6 Hz, 2H) , 7,98 (d, J= 8,6 Hz, 2H) , 7,26 (s, 1H) , ° ,19 (s, 2H) , 1,0 7 (s, 9H) , 0,82 (s, 9H), 0,10 (s, 6H) . 39B. °-(°-(Hidroximetil)tiazol-2-il)benzoato de terc- butilo
A uma solução de °-(°-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2-il)benzoato de terc-butilo (1,058 g, 2,61 mmol) em THF seco (25 ml) sob N2 foi adicionado tri-hidrofluoreto de trietilamina (1,27° ml, 7,82 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura resultante foi dividida com Et0Ac-NaHC03 aquoso saturado e a fase orgânica foi separada, seca (Na2S0o) e evaporada para fornecer o composto do título (0,760 g, 100 %) como uma goma incolor que se cristalizou em repouso em vácuo. Este material era essencialmente puro e foi usado como tal na etapa seguinte. LC (Método B) : 2,239 min. LCMS (APCI) : calculada para Ci5HlsN03S [MÀH]Ã m/z 292,10; encontrada 292,2. XH RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 8,18-7,92 (m, °H) , 7,27 (s, 1H) , 0,86 (d, J= 5,87 Hz, 2H) , 2, °l-2,22 (m, 1H) , 1,63 (s, 9H). 39C. °-(°-(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-il)oxi)metil)tiazol-2-il)benzoato de terc-butilo.
0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de acoplamento de Mitsunobu geral descrito no exemplo 36. LC (Método A) 2,599 min. HRMS(ESI): calculada para C29H27N°06S2 [MÀH]Am/z 591,1372; encontrada 591,1363. ΧΗ RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 7,99-8,10 (m, °H) , 7,86 (s, 1H) , 7, 00 (s, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 6,71-6,75 (m, 1H) , 6, °6- 6, ° 9 (m, 1H) , 5,°2 (s, 2H) , °,22 is, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 1,63 (s, 9H), 39D. Ácido °-(°-(((6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,0]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-il)oxi)metil)tiazol-2-il)benzoico
A uma solução de °-(°-(((6-metoxi-2-(2-metoxi- imidazo [2,1-b] [1,3,0]tia-diazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)benzoato de terc-butilo (0,8°1 g, 1,°2° mmol) em DCM (6 ml) foi adicionado TFA (3 ml) e a solução amarelada pálida resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 0 h antes dos voláteis serem removidos em vácuo. 0 resíduo foi triturado com um volume mínimo de DCM e o sólido resultante foi filtrado e em seguida liofilizado a partir de DMSO. Isto forneceu o composto do título essencialmente puro (0,701 g, 92 %) como um sólido que foi usado como tal na etapa seguinte. LC (Método A) : 2,3°7 min. HRMS(ESI) : calculada para C25Hi9N»05S2 [MÀH]à m/z 535,0706 ; encontrada 535,07°2 . ΧΗ RMN (°00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 13,18 (s 1, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 8,03-8,13 (m, °H) , 8,00 (s, 1H) , 7,01-7,06 (m, 1H) , 6,85 (d, J= 0,78 Hz, 1H) , 6,65 (d, J= 1,96 Hz, 1H) , 5, °0 (s, 2H), °,20 (S, 3H), 3,82 (s, 3H).
Exemplo 39. °-(°-(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-il)oxi)metil)tiazol-2-il)-N-(2-metoxietil)-N-metilbenzamida
A uma solução de ácido °-(°-(((6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo [2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-il)oxi)metil)tiazol-2-il)benzoico (0,050 g, 0,09° mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado Dl EA (0,082 ml, 0, °68 mmol) , seguido por 2-metoxi-N-metiletanamina (0,0092 g, 0,103 mmol) e finalmente HATU (0,039 g, 0,103 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h antes de ser evaporada até a secura. 0 resíduo foi dividido com DCM-água e a fase orgânica foi separada,
lavada (NaHC03 aquoso saturado) , seca (Na2S0o) e adsorvida diretamente sobre uma pré-coluna de gel de sílica. A cromatografia flash (Isco, gradiente de eluição 0-80 § de EtOAc-DCM), seguida por liofilização do material obtido a partir de MeCN-água forneceram o composto do título (0,0°° g, 78 I ) como um sólido. LC (Método A): 2,325 min. HRMS(ESI): calculada para CsgHssNsOgSs [MÀH]Â m/z 606,1°81; encontrada 606,1°69. ΧΗ RMN (°00 MHz, CDCl?,) δ ppm: 8,01 (m, J= 7,83 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H) , 7,°9-7,56 (m, 2H) , 7,°1 (S, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 6,°5 - 6,°9 (m, 1H) , 5, °1 (s, 2H) , 0,22 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 3,65-3,81 (m, 2H) , 3, °5-3,53 (m, 2H) , 3,37-3, °5 (m, 2H) , 3,2°-3,37 (m, 1H), 3,12-3,21 (m, 2H), 3,06-3,11 (m, 1H).
Exemplo °0 0 -(0 -(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol- 2-il)-N-metilbenzamida
0 composto do título foi preparado de acordo com o método de acoplamento de amida geral descrito no exemplo 39. LC (Método A) : 2,239 min. HRMS(ESI) : calculada para C26H22N505S2 [MÀH]ã m/z 5o8,1062; encontrada 5o8,1058. XH RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 8,0° (d, J= 8,22 Hz, 2H), 7,81-7,89 (m, 3H) , 7, 00 (s, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 6,66-6,78 (m, 1H) , 6, 0 0 - 6,50 (m, 1H) , 6,l°-6,2° (m, 1H) , 5,°1 (s, 2H) , °,22 (S, 3H), 3,85 (S, 3H), 3,06 (d, J= 5,09 Hz, 3H).
Exemplo °1 N-(tere-Butil)-0- (0- (((6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,0]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol- 2 -il)benzamida
0 composto do título foi preparado de acordo com o método de acoplamento de amida geral descrito no exemplo 39. LC (Método A): 2,°58 min. HRMS(ESI): calculada para C29H28N5O5S2 [MÀH]Ã m/z 590,1532; encontrada 590,1536 . XH RMN (°00 MHz, CDCI3) δ ppm: 8,03 (m, 2H) , 7,86 (s, 1H) , 7,81 (m, 2H) , 7,°3 (S, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 6,°8 (s 1, 1H), 5,98 (S, 1H), 5,01 (s, 2H), °,22 (s, 3H), 3,86 (s, 3H) , 1,51 (S, 9H) .
Exemplo °2 0 -(5-Isopropil-0 -(((6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamida
°2A. 2-Bromo-5-isopropiltiazol-0-carboxilato de metilo
A uma solução de 2-amino-5-isopropiltiazol-°-carboxilato de metilo (1,000 g, 0,99 mmol) em CH3CN (10 ml) foi adicionado nitrito de isopentilo (1,073 ml, 7,99 mmol) seguido por brometo de cobre (I) (1, °33 g, 9,99 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 80 °C durante 3 h. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A fase orgânica foi separada, filtrada através de uma almofada de CELITE® e concentrada. 0 resíduo foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 2o g (0 a °0 â de EtOAc-hexanos) para fornecer o produto desejado como um óleo vermelho claro (0,787 g, 60 â) . LCMS (APCI) : calculada para C8HiiBrM02S [MÀH]A m/z 263,962, encontrada 26°, 0. 1H RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: °,17 (dt, J= 13,7, 6,8 Hz, 1H), 3,9° (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,33 (s, 3H) . °2B. (2-Bromo-5-isopropiltiazol-°-il)metanol
O composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 37A. A mistura de reação foi extinta com MeOH (10 ml) e agitada à temperatura ambiente durante 10 min antes de ser concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM, lavado com NaHC03 aquoso saturado, água e salmoura, seco sobre MgSO» e evaporado. O produto bruto foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 12 g (0 a 15 â de MeOH-DCM) para fornecer o produto desejado como um sólido branco (0,509 g, 72 â) . LCMS (APCI) : calculada para C7HnBrN0S [MÀH]Ã m/z 23°,97, encontrada 218,0 (MÀH-OH). XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: °,6° (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,32 (dt, J = 13,7, 6,8
Hz, 1H) , 2,26 (t, J= 6,2 Hz, 1H) , 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 6H) . °2C. 2-Bromo-0 -(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-5- isopropiltiazol
0 composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 37B. 0 produto bruto foi purificado
sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 12 g (0 a 50 â de EtOAc-hexanos) para fornecer o produto puro como um óleo incolor (0,7o0 g, 99 â) . LCMS (APCI) : calculada para Ci3H25BrNOSSÍ [MÀH]Ã m/z 350,05, encontrada 350,1. RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 0,73 (s, 2H) , 3,°7 (dt, J= 13,7, 7.0 Hz, 1H) , 1,29 (d, J= 7,0 Hz, 6H) , 0,91 (s, 9H) , 0,10 (S, 6H) . °2D. 0 -(0 -(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-5- isopropiltiazol-2-il)-N,N-dimetil benzamida
Num tubo selado de 75 ml foram adicionados 2-bromo-°-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-5-isopropiltiazol (0,200 g, 0,571 mmol), ácido (0 - (dimetilcarbamoil)fenil)borónico (0,166 g, 0,859 mmol) e Pd(dppf)Cl2.DCM (0,030 g, 0,037 mmol) numa mistura de toluenoetanol (3:1, 6,5 ml) . A solução laranja resultante
foi desgaseif içada com uma corrente de bolhas de azoto durante 15 min e em seguida uma solução aquosa a 2 M de Na2C03 (0,3°2 ml, 0,685 mmol) foi adicionada, o recipiente de reação foi selado e a mistura foi aquecida a 95 °C (temperatura de banho) durante 0 h. A mistura de reação
castanho-escura arrefecida foi diluída com EtOAc e lavada com NaHC03 aquoso saturado e salmoura, seca sobre MgS0° e evaporada. 0 resíduo foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 12 g (0 a 60 ã de EtOAc-DCM) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (0,080 g, 3o â) . LCMS (APCI) : calculada para C22H35N2O2SS1 [MÀH]A m/z °19,21, encontrada °19,2. ΧΗ RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,91 - 7,96 (m, 2H) , 7, °5 - 7, °9 (m, 2H) , 0,8o (s, 2H) , 3,51 (dt, J= 13,6, 6,7 Hz, 1H) , 3,13 (s. 1., 3H) , 3.01 (s. 1., 3H) , 1,36 (s, 3H) , 1,35 (s, 3H) , 0,93 (s, 9H), 0,13 (s, 6H). °2E. 0 - (0 -(Hidroximetil)-5-isopropiltiazol-2-il)-N,N- dimetilbenzamida
A reação foi feita de acordo com o procedimento do exemplo 37D. A mistura de reação foi diluída com D CM, lavada com NaHC03 aquoso saturado, água, e salmoura, seca sobre MgSO» e evaporada. O material bruto foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de ° g (0 a 15 % de MeOH-DCM) para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo (0,056 g, 96 %) . LCMS (APCI) : calculada para Ci6H2:lN2C)2S [MÀH]A m/z 305,125, encontrada 305,1. 1H RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,° (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,°9 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 0,70 (d, J = 5,9 Hz, 2H) , 3,3° (dt, J = 13,6, 6,7 Hz, 1H) , 3,1° (s. 1., 3H) , 3,01 (s. 1., 3H) , 2, 05 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , 1,3 6 (d, J = 7,0 Hz, 6H) .
Exemplo °2. °-(5-Isopropil-°-(((6-metoxi-2-(2-metoxi- imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6 -il)benzofuran-0 - il)oxi)metil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamida
0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento usado para a síntese do exemplo 36. 0 produto bruto foi suspenso em CH3CN, sonicado, filtrado e seco (2x) para fornecer o composto do título como um sólido não totalmente branco (0,018 g, 16 %) . LC (Método C) : 2,359 min. HRMS(ESI): calculada para C3oH3oN505S2 [MÀH]Â m/z 60°,161, encontrada 60°,1690. 1H RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,95-8,00 (m, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,8° (s, 1H) , 7, °7- 7,52 (m, J = 8,2 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 5,32 (s, 2H) , °,21 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H), 3,50 (dt, J = 13,8, 7,0 Hz, 1H), 3,1° (s 1, 3H), 3,02 (S 1, 3H) , 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 6H) .
Exemplo °3 6-(°-((2-(2-Fluoropiridin-°-il)-5-isopropiltiazol-0-il)metoxi) -6-metoxibenzofuran-2-i1)-2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,0]tiadiazol
°3A. 0- (((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(2 - fluoropiridin-0-il)-5-isopropiltiazol
O composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo °2D. 0 produto bruto foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 12 g (0 a 5 â de EtOAc-DCM) para fornecer o produto como um sólido branco (0,078 g, 38 â) . LCMS (APCI) : calculada para Ci8H28FN20SSi [MÀH]a m/z 367,16, encontrada 367,2. 1H RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 8,26 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,6° (dt, J = 5,3, 1,6 Hz, 1H) , 7, °2 (s, 1H) , 0,85 (s, 2H) , 3,5° (dt, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H) , 1,38 (s, 3H) , 1,36 (s, 3H) , 0,93 (s, 9H), 0,13 (s, 6H). °3B. (2-(2-Fluoropiridin-0-il)-5-isopropiltiazol-0- il)metanol
0 composto foi preparado usando o procedimento descrito no exemplo 37D. A mistura de reação foi diluída com D CM, lavada com NaHC03 aquoso saturado, água e salmoura, seca sobre MgSO° e evaporada. 0 produto bruto foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de ° g (0 a 15 â de MeOH-DCM) para fornecer o produto desejado como um sólido incolor (0,0°8 g, 89 â). LCMS (APCI): calculada para Ci2Hi3FN2OS [MAH]Â m/z 253,073, encontrada 253,1. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 8,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,65 (dt, J = 5,5, 1,6 Hz, 1H) , 7,°1 - 7,°5 (m, 1H) , 0,11 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,38 (dt, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H), 2,36 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , 1,38 (d, J = 6,9 Hz, 6H) .
Exemplo °3. 6-(°-((2-(2-Fluoropiridin-0-il)-5- isopropiltiazol-0-il)metoxi)-6-metoxibenzofuran-2 -il)-2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol
0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento usado para a síntese do exemplo 36. 0 produto bruto foi suspenso em CH3CN, sonicado e filtrado. 0 sólido resultante foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 0 g (0 a °0âde EtOAc-DCM) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (0,063 g, 60 â) . LC (Método C) : 2,°57 min. HRMS(ESI) : calculada para
CssH^FNsOoSs [MÀH]Â m/z 552,110, encontrada 552,1181. :LH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 8,29 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,8° (s, 1H) , 7,68 (dt, J = 5,5, 1,6 Hz, 1H) , 7,°6 (s, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 6,72 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 6,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,3° (s, 2H), 0,21 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,53 (dt, J = 13,6, 7,0 Hz, 1H) , 1,3 9 (d, J = 7,0 Hz, 6H) .
Exemplo 0 0 0 -(5-Etil-°-(((6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-il)oxi)metil)tiazol- 2-il)-N,N-dimetilbenzamida
0 °A. (2-Bromo-5-etiltiazol-°-il)metanol
0 composto foi preparado usando o procedimento descrito no exemplo 37A. A mistura de reação foi extinta com MeOH (10 ml) e agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos em seguida a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em DCM, lavado com NaHC03 aquoso saturado, água e salmoura, seco sobre MgSOo e evaporado para fornecer o produto desejado como óleo incolor (0,155 g, 88 %) . LCMS (APCI) : calculada para C5HcjBrNOS [MÀH]A m/z 220,95, encontrada 205,9 (MÀH-OH). RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 0,63 (s. 1., 2H) , 2,82 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,29 (s. 1., 1H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 0 °B. 2-Bromo-0 -(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-5- etiltiazol
0 composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 37B. 0 produto bruto foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 12 g (0 a 50 % de EtOAc-hexanos) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (0,173 g, 73 %) . LCMS (APCI): calculada para Ci2H23BrNOSSi [MÀH]À m/z 336,0°, encontrada 337,1. RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: °, 73 (s, 2H), 2,88 (q, J = 7,7 Hz, 2H) , 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 0,91 (s, 9H) , 0,10 (s, 6H) . °°C. °-(°-(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-5- etiltiazol-2-il)-N,N-dimetil benzamida
O composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 36A. 0 produto bruto foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 0 g (0 a 60 â de EtOAc-DCM) para fornecer o composto do título como óleo acastanhado (0,155 g, 75 â) . LCMS (APCI) : calculada para C21.H33N2O2SSÍ [MÀH]Â m/z °05,20, encontrada 005,2. XH RMN (CDCI3, °00 MHz) δ ppm: 7,90-7,96 (m, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,0 0 - 7,50 (m, J = 8,2 Hz, 2H), °,8° (s, 2H) , 3,13 (S 1, 3H) , 3,01 (s 1, 3H), 2,96 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 1,3° (t, J= 7,5 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,13 (s, 6H). 0 °D. °-(5-Etil-°-(hidroximetil)tiazol-2-il)-N,N- dimetilbenzamida
0 composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 36B. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com NaHC03 aquoso saturado, água e salmoura, seca sobre MgSO» e evaporada. 0 produto bruto foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 0 g (0 a 15 â de MeOH-DCM) para fornecer o produto desejado como um óleo incolor (0,09° g, 85 â) . LCMS (APCI) : calculada para Ci5Hi9N202S [MAH]a m/z 291,109, encontrada 291,1. ΧΗ RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,91 - 7,96 (m, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,06 - 7,51 (m, J = 8,2 Hz, 2H) , 0,73 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,1° (s. 1., 3H), 3,01 (s. 1., 3H), 2,89 (q, J = 7,7 Hz, 2H) , 2,00 (t, J =5,9 Hz, 1H) , 1,3° (t, J = 7,6
Hz, 3H).
Exemplo 00 . °- (5-Etil-°- (((6-metoxi-2-(2-metoxi- imidazo[2,1-b] [1,3,0] tiadiazol-6 -il)benzofuran-0 - il)oxi)metil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamida
0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 36. 0 produto bruto foi suspenso em CH3CN, sonicado e filtrado antes de ser purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 0 g (0 a 70 â de EtOAcDCM) para fornecer o composto do título como um sólido não totalmente branco (0,059 g, 0 9 â) . LC (Método C) : 2, °09 min. HRMS(ESI):
calculada para C29H28N5O5S2 [MAH]A m/z 590,1°5, encontrada 590,1505. ΧΗ RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,9° - 8,00 (m, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,8° (s, 1H) , 7, °6 - 7,52 (m, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,0° (s, 1H) , 6,71 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 6,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 5,32 (s, 2H) , °,21 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 3,1° (s 1, 3H) , 2,95 - 3,06 (m, 5H) , 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3H) .
Exemplo 0 5 0 -(0 -(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)-5- metiltiazol-2-il)benzoato de terc-butilo
°5A. (2-Bromo-5-metiltiazol-0-il)metanol
0 composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 37A. A mistura de reação foi extinta com MeOH (10 ml) e agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Em seguida a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em DCM, lavado com NaHC03 aquoso saturado, água e salmoura, seco sobre MgSO» e evaporado para fornecer o produto desejado como óleo incolor (0,8°3 g, 96 â) . LCMS (APCI) : calculada para C5H7BrN0S [MÃH]a m/z 207,9°, encontrada 208,0. °5B. 2-Bromo-0-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-5- metiltiazol
0 composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 37B. 0 produto bruto foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de °0 g (50 a 100 â de DCM-hexanos) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (0,682 g, 52 â) . LCMS (APCI): calculada para CnH2iBrNOSSi [MÀH]A m/z 322,03, encontrada 322,0. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 0,6° (s, 2H) , 2,3° (s, 3H), 0,81 (S, 9H), 0,00 (s, 6H). °5C. 0 -(0 -(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-5- metiltiazol-2-il)benzoato de terc-butilo
Num frasco selável, uma suspensão de ácido (0 -(terc-butoxicarbonil)fenil)borónico (0,611 g, 2,75 mmol) e 2-bromo-0 -(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-5-metiltiazol (0,682 g, 2,116 mmol) em tolueno (3° ml) e etanol (9,3 ml) foi tratada com carbonato de sódio aquoso a 2 M (1,27 ml, 2,5° mmol) e em seguida purgada com azoto durante 5 min. A esta mistura foi adicionado dicloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II).DCM (0,091 g, 0,133 mmol), o frasco foi selado e a mistura foi aquecida a 95 °C durante 0 h. A mistura de reação arrefecida foi dividida com acetato de etilo-bicarbonato de sódio aquoso saturado e a fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada em vácuo. A cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (ISCO, gradiente de eluição de diclorometano em hexano) forneceu 0,65° g (7o %) do composto do título. LC (Método A): 2,966 min. HRMS(ESI): calculada para C22H3°N03SSi [MÀH]â m/z 020,2029; encontrada °20,2038 . RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 7,97-8,10 (m, 2H) , 7,85-7,97 (m, 2H) , °, 86 (s, 2H) , 2,5° (s, 3H) , 1,62 (s, 9H) , 0,9° (s, 9H) , 0,1° (S, 6H) . 0 5D. °-(°-(Hidroximetil)-5-metiltiazol-2-il)benzoato de terc-butilo
0 composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 37D. LC (Método A): 2,225 min. HRMS (ESI) : calculada para Ci6H2oN03S [MÀH]Ã m/z 306,116°; encontrada 306,1161. XH RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 7,99-8,07 (m, 2H) , 7,87-7,99 (m, 2H) , °,7° (d, J= 5,77 Hz, 2H) , 2,50 (s, 3H) , 2,35 (t, J= 5,77 Hz, 1H) , 1,62 (s, 9H) . Exemplo °5. °-(°-(((6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,0]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)-5-metiltiazol-2-il)benzoato de terc-butilo
0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de acoplamento de Mitsunobu geral descrito no exemplo 36. LC (Método A): 2,761 min. HRMS(ESI): calculada para C30H29N0O6S2 [MÀH]A m/z 605,1529; encontrada 605,1518. 1H RMN (°00 MHz, CDCI3) δ ppm: 8,00-8,07 (m, 2H) , 7,92-7,99 (m, 2H) , 7,8° (s, 1H) , 7,06 (s, 1H) , 6,69-6,73 (m, 1H) , 6,55-6,59 (m, 1H) , 5,3° (s, 2H) , °, 21 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,62 (s, 9H).
Exemplo °6 Ácido 0 -(0 -(((6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-il)oxi)metil)-5-metiltiazol-2-il)benzoico
0 composto do título foi preparado a partir do Exemplo °5 acima de acordo com o método de desproteção geral descrito no exemplo 39D. LC (Método A): 2,°36 min. HRMS(ESI): calculada para C26H2iNo06S2 [MÀH]Â m/z 5°9,0903; encontrada 5°9,0898. ΧΗ RMN (°00 MHz, DMS0-ds) δ ppm: 13,07 (S 1, 1H) , 8,30 (S, 1H) , 7,92-8,01 (m, °H) , 6,87 (s, 1H) , 6,76-6,79 (m, 1H) , 6,60-6,6° (m, 1H) , 5,27 (s, 2H) , °, 13 (S, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).
Exemplo °7 °-(°-(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-il)oxi)metil)-5- metiltiazol-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
0 composto do título foi preparado a partir do Exemplo 0 6 de acordo com o método de acoplamento de amida geral descrito no exemplo 39. LC (Método A) : 2, 012 min. HRMS(ESI): calculada para C28H23F3N5O5S2 [MAH]Â m/z 630,1093; encontrada 630,1092. XH RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 7,99 (d, J= 8,22 Hz, 2H) , 7,76-7,88 (m, 3H) , 7,03 (s, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 6,5° (s, 1H) , 6,32 (t, J= 6, °6 Hz, 1H) , 5,31 (s, 2H) , 0,06 -0,22 (m, 5H) , 3,83 (s, 3H) , 2,57 (s, 3H) .
Exemplo °8 N-(Cianometil)-°-(°-(((6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol- 6 -il)benzofuran-0-il)oxi)metil)-5-metiltiazol-2-il)-N-metilbenzamida
0 composto do título foi preparado a partir do Exemplo 0 6 de acordo com o método de acoplamento de amida geral descrito no exemplo 39. LC (Método A) : 2,327 min. HRMS(ESI): calculada para C29H25N6O5S2 [MÃH]A m/z 601,1328; encontrada 601,1328. XH RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 8,00 (m, 2H) , 7,8° (S, 1H) , 7,52-7,59 (m, 2H) , 7,05 (s, 1H) , 6,69-6,7° (m, 1H) , 6,53-6,59 (m, 1H) , 5,33 (s, 2H) , °,°8 (S 1, 2H) , °, 21 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 3,19 (s, 3H) , 2,59 (s, 3H).
Exemplo 0 9 o-(°-(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-il)oxi)metil)-5- metiltiazol-2-il)-N-metilbenzamida
0 composto do título foi preparado a partir do Exemplo °6 de acordo com o método de acoplamento de amida geral descrito no exemplo 39. LC (Método A) : 2,36° min. HRMS (ESI) : calculada para C27H20N5O5S2 [MÀH]A m/z 562,1219; encontrada 562,1215. 1H RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 7,98 (d, J= 8,22 Hz, 2H) , 7,78-7,86 (m, 3H) , 7,05 (s, 1H) , 6,65-6,76 (m, 1 H), 6,53-6,59 (m, 1H) , 6,12-6,2° (ηι, 1H) , 5,33 (s, 2H), 0,21 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,05 (d, J= 5,09
Hz, 3H), 2,58 (s, 3H).
Preparação de álcoois
Os seguintes álcoois adicionais foram preparados de acordo com os procedimentos descritos nos exemplos 36 a 0 9 .
Exemplos 50 a 82
Os seguintes exemplos adicionais foram preparados, isolados e caracterizados usando os métodos descritos acima.
Ex. Estrutura Fórmula Calc. Tempo de LCMS RMN
[M+H] + αι/i: retenção de [M-i-H] * ra/z j HPlCÍMin}/ Método ~5Õ 4 71,115 5 2,574 / A 471,1236 |lH RMN ÍCDClT) δ ppm: 7,8 5 {sj **{ , IlH), 7,23 (e, 1H), 7,09 (s, rVvlAA* M ^1h)' 6f71 {d·]··'1H)'6)43 íd' 9 ^ J - 2,0 Hz, 1H5, 5,31 (s, 2H), 4,21 (s, 3H> , 3,85 (s, 3H) , 2.90 (d, J - 7,4 Kz, 2H), 2,10 - 2,18 (ra, 1H) , 1,02 (d, J = 6,7 Hz, 6Hj ”51 5207137 Z^Vn~7~K~.........W87T4TÍ''rW''^ricDCnrT'''ppmrj~85'''7s7 Ν-Μ-&amp; /--A,, ^ liH) , 7,10 is, 1H), 6,70 {d. 1., J3 VA~'\X A >Λ UK), 6,62 is, 1H>, 6,43 (d, 0 ? W"* 2,0 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H) , / |4,21 is, 3H i , 3,84 (s, 3H) , 3,70 - 3,82 (m, 4K), 2,76 idd, 0 ----- 12,9, 11,0 Hz, 2K) , 1,27 (d, J - 6,3 Hz, ?,K; ”52 CziHzaílíOAz 4 57,0999 2,517 / A 4 57,105 7 Hi RMN (4 00 MHz, CDCi .) δ ppm: U,85 is, 1HÍ, 7,23 (s, 1H) , M LM] J >~ :7,10 <.s, 1H), 6,71 id. 1., 1H) , / S -N O 'q / |6,44 !d, J = 2,0 Kz, IK) , 5,30 ' j(s, 2H), 4,21 is, 3H), 3,85 is, 3H) , 3,3 --- 3,4 (τη, 1H) , 1,44 id, J - 7,0 Hz, 6H) ”53 ' C2iH2iHsÒ4S3 516, 0828 2,481 / A 516,0887 ] % 8S is, 1H), 7,10 (s, 1H) , J. !6»?0 (d. 1., 1H), 6,61 (*, 1H), h v y ^ ; :6,44 id, J = 1,6 Hz, IK}, 5,10 1 ~s ! (s, 2H} , 4,21 (s, 3H) , 3, 85 - 3.90 (m, 4H) , 3,85 is, 3H) , 2,68 - 2,79 (m, 4H)
Exemplo 83 2-Metoxi-6- (6-metoxi-0-(1-(2-feniltiazol-0- il)etoxi)benzofuran-2 -i1)imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol
83A. Ácido 2-feniltiazol-0-carboxilico
Uma solução de 2-feniltiazol-0-carboxilato de etilo (Exemplo °B, 3,0°6 g, 13,06 mmol) em metanol (20 ml) foi tratada com uma solução de NaOH (1,0°0 g, 26,1 mmol) em água (10 ml) adicionada gota a gota durante 2 min e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. 0 metanol foi em seguida evaporado sob pressão reduzida e a pasta residual foi diluída com uma mistura de água (30 ml) e acetato de etilo (200 ml) . 0 pH foi ajustado até ~3 com ácido clorídrico concentrado, a fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo (2 x 150 ml) . O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura (3 x 35 ml) e seco sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração do solvente sob pressão reduzida, o resíduo sólido obtido foi seco em vácuo durante 18 horas para produzir 2,629 g (98 %) do composto do título como um sólido cristalino branco. LC (Método A): 1,8°2 min. HRMS(ESI) Análise calculada para Ci0H8NO2S [M+H]+ m/z 206,027; encontrada 206,0266. "H RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 8,30 (s, 1H), 7,9° - 8,05 (m, 2H), 7,0 - 7,55 (m, 3H). 83B . N-Metoxi-JV-metil-2 -f eniltiazol - ° -carboxamida
Uma mistura de ácido 2-feniltiazol-°-carboxílico (1,00 g, °, 87 mmol) em diclorometano (20 ml) foi tratada com cloreto de oxalilo (1,237 g, 9,75 mmol) e uma gota de N,N-dimetilformamida e a mistura resultante foi agitada a 22 °C durante ° h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o sólido residual foi coevaporado com tolueno (10 ml) . Este sólido foi diluído com diclorometano (10 ml) e adicionado gota a gota durante 2 min a uma mistura arrefecida de cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (0,713 g, 7,31 mmol) e trietilamina (2,03 ml, Io,62 mmol) em diclorometano (20 ml) . 0 banho de arrefecimento foi em seguida removido e a mistura com um precipitado branco foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi extinta pela adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado (30 ml) e diclorometano (200 ml) . A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo para fornecer um óleo claro. Este óleo foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica (eluição de tolueno-acetato de etilo; 8:2 a 7:3) para fornecer 1,05° g (87 â) do composto do título como um óleo claro. LC (Método A): 2,022 min. HRMS (ESI)
Análise calculada para C12H13N2O2S [MÀH]A m/z 2°9,0692; encontrada 2°9,069°. ’Ή RMN (CDCI3, °00 MHz) δ ppm: 8,03 (s, 1H) , 7,91 - 8,01 (m, 2H) , 7,39 - 7,55 (m, 3H) , 3,90 (S, 3H), 3,51 (S 1, 3H). 83C. 1-(2-Feniltiazol-°-il)etanona
Uma solução de N-metoxi-N-metil-2-feniltiazol-0 - carboxamida (1,00 g, °,03 mmol) em tetrahidrofurano seco (20 ml) a 0 °C foi tratada com brometo de metilmagnésio (1 M em butil éter, 6,0 ml, 6,0 mmol) gota a gota durante 2 min. A solução amarela pálida resultante foi agitada a 0 °C durante 30 min e em seguida a mistura de reação foi extinta por adição a uma mistura de gelo (aproximadamente, 200 g) e ácido clorídrico concentrado (2 ml) . A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo e o extrato orgânico foi lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo para fornecer um sólido branco. Este sólido foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica (eluição com 0 a 5 â de acetato de etilo-tolueno) para fornecer 0,806 g (98 â) do composto do título como prismas incolores. LC (Método A) : 2.017 min. HRMS(ESI) Análise calculada para CnH10NOS [MÀH]Ã m/z 200,0078; encontrada 20°,0°8°. 1H RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 8,1° (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,95 - 8,05 (m, 2H), 7,°3 - 7,57 (m, 3H) , 2,76 (d, J = 1,6 Hz, 3H) . 83D. 1-(2-Feniltiazol-°-il)etanol
Uma solução de 1-(2-feniltiazol-°-il)etanona (0,°10 g, 2.017 mmol) em tetrahidrofurano seco (5 ml) foi arrefecida até 0 °C e tratada com borohidreto de sódio (0,11° g, 3,03 mmol), seguido por metanol (0,0°0 ml, 1,0 mmol). A mistura púrpura resultante foi agitada a 0 °C durante 15 min e em seguida a 23 °C durante 5 h. A mistura foi novamente arrefecida em gelo e tratada gota a gota com 1 ml de acético aquoso a 50 â. A mistura foi em seguida dividida entre acetato de etilo (200 ml) e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase orgB nica foi separada, lavda com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um xarope amarelo. Este material foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica (eluição com 20 - °0 â de acetato de etilo-tolueno) para fornecer 0,392 g (95 â) do material do título como um xarope amarelo pálido. LC (Método A): 1,87° min. HRMS(ESI)
Análise calculada para C11H12NOS [MÀH]Â m/z 206,063°; encontrada 206,0638. ]Ή RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,9 - 8,0 (m, 2H), 7,0 - 7,5 (m, 3H), 7,12 (s, 1H), 5,05 (q, J = 6,3 Hz, 1H) , 2,87 (s 1, 1H) , 1,63 (d, J = 6,3 Hz, 3H) . Exemplo 83. 2-Metoxi-6 -(6-metoxi-0 -(1-(2-feniltiazol-0 - il)etoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b] [1,3,°] tiadiazol
Uma mistura de 6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°] tiadiazol-6-il)benzofuran-0-ol (Exemplo 1H, 0,080 g, 0,252 mmol) e 1-(2-feniltiazol-°-il)etanol (0,062 g, 0,303 mmol) em tetrahidrofurano seco (10 ml) foi tratada a 22 °C e sob azoto com tri-n-butilfosfina (0,157 ml, 0,63 mmol) adicionada numa porção, seguida por uma solução de 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,083 g, 0,328 mmol) em tetrahidrofurano (° ml) adicionada gota a gota durante 30 min. Após mais 2 h a 22 °C, a mistura de reação foi dividida entre diclorometano e bicarbonato de sódio saturado. A fase orgS nica foi lavada com salmura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo vítreo. A cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição de acetato de etilo em diclorometano) forneceu 0,078 g (61 â) do composto do título como um sólido branco, após trituração com acetonitrilo. LC (Método A): 2,596 min. HRMS(ESI) Análise calculada para C25H20N0O5S2 [MAH]a m/z 505,0999; encontrada 505,1001. ΧΗ RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,95 - 8,0 (m, 2H) , 7,86 (s, 1H) , 7,0 0 - 7,50 (m, 3H) , 7,23 (s, 1H) , 7,1° (s, 1H) , 6,68 (d 1, 1H) , 6,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 5,73 (q, J = 6,5 Hz, 1H), °,22 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 1,82 (d, J - 6,5 Hz, 3H) .
Exemplo 8° 0-(5-Cloro-0- (((6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b]tiadiazol- 6 -il)benzofuran-0 -il)oxi)tiazol-2-il)morfolina
8°A. Metil e Etil-2-morfolinotiazol-0-carboxilato
Uma solução de morfolina (3,0 ml, 3°,2 mmol) em EtOH (50 ml) foi tratada com 2-bromotiazol-0-carboxilato de metilo (1,65 g, 7,°3 mmol) e DIEA (6,8 ml, 39,° mmol) e a mistura resultante foi submetida a refluxo durante 18 horas sob N2. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 2o g (0 a 30 â de EtOAc-DCM) para fornecer o produto (1,22 g, 72 â; mistura de ésteres de metilo e etilo) como um óleo amarelo. Esta mistura foi usada como tal na etapa seguinte. LCMS (APCI) : calculada para C10H15N2O3S [MÀH]Â m/z 277,03, encontrada 277,1; LCMS (APCI): calculada para C9H13N203S [MÀH] Â m/z 229,06, encontrada 22 9,1. 8°B. Éster etílico de ácido 5-cloro-2-morfolinotiazol-0 -carboxílico e éster metilico de ácido 5-cloro-2- morfolinotiazol-0-carboxílico
Uma mistura de éster etílico e metílico de ácido 2-morfolinotiazol-°-carboxílico (1,22 g, 5,0° mmol) numa mistura de ácido DCMCHC13-acético (1:1:1, 9 ml) foi tratada a 22 °C com N-clorosuccinimida (0,807 g, 6,0° mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, em seguida mais NCS foi adicionada (0,050 g) e a mistura foi agitada a °0 °C durante 18 h. CELITE® foi em seguida adicionada e a mistura foi concentrada. DCM foi adicionado, seguido por NaHC03 aquoso saturado e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre MgSOo e evaporada até a secura. 0 resíduo foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 2o g (0 a 30 0 de EtOAc-DCM) para fornecer os ésteres do título como um sólido branco (0,7°6 g, 5o 0 ). Esta mistura foi usda como tal na etapa seguinte. LCMS (APCI) : calculada para C10H1oC1N203S [MÀH]ã m/z 277,03, encontrada 277,1; LCMS (APCI): calculada para C9H12C1N203S [MÀH]Ã m/z 263,02, encontrada 263,0. "H RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 0,38 (q, J = 7,0 Hz, 1H) , 3,91 (s, 1H) , 3,76 - 3,83 (m, °H) , 3, °0 -3,°9 (m, °H), 1,°0 (t, J = 7,0 Hz, 2H). 8°C. (5-Cloro-2-morfolinotiazol-0-il)metanol
Uma mistura de ésteres etílico e metílico de ácido 2-morfolinotiazol-°-carboxílico (0,7°6 g, 2,70 mmol) em Et20 (50 ml) foi arrefecida a -78 °C e tratada com LAH (0,307 g, 8,09 mmol) . 0 banho de arrefecimento foi em seguida removido e a mistura resultante foi agitada durante 2,5 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi novamente arrefecida a -78 °C e extinta pela adição gota a gota de acetato de etilo (5 ml) durante 5 min. Após 10 min, água (8,0 ml) foi adicionada gota a gota durante 5 min, em seguida uma solução aquosa de NaOH a 1 N (8,5 ml) e finalmente água (10 ml) . 0 banho de arrefecimento foi removido e a mistura heterogénea foi agitada à temperatura ambiente até tornar-se branca (aproximadamente, 30 min). A suspensão foi em seguida filtrada e o bolo de filtração lavado com éter dietílico (10 ml) . 0 filtrado combinado foi lavado com salmoura e seco sobre sulfato de magnésio anidro. A evaporação forneceu o composto desejado como um sólido não totalmente branco (0,2°9 g, 39 â) . Este
material foi usado como tal na etapa seguinte. LCMS (APCI) : calculada para C8Hi2C1N202S [MÀH]k m/z 235,02, encontrada 235,1. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: °,52 (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 3,76 - 3,8° (m, °H) , 3,37 - 3,00 (m, °H) , 2,32 (t, J = 5,7 Hz, 1H).
Exemplo 8o. °-(5-Cloro-0-(((6-metoxi-2-(2-metoxi- imidazo[2,1-b]tiadiazol-6-il) benzofuran-0-il)oxi)tiazol-2 -il)morfolina
6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-ol (Exemplo 1H, 0,070 g, 0,22 mmol) e (5-
cloro-2-morfolinotiazol- 0 -il)metanol (0,057 g, 0,2° mmol) foram adicionados a um balão de base redonda de 25 ml que foi em seguida enxaguado com N2. Em seguida, THE seco (0 ml) e tri-n-butilfosfina (0,1° ml, 0,55 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi tratada gota a gota com uma solução de 1,1'(azodicarbonil)dipiperidina (0,13 9 g, 0,55 mmol) em THF seco (3,5 ml) durante 1 hora. A suspensão bege resultante foi agitada durante 2 h adicionais à temperatura ambiente e em seguida foi diluída com EtOAc, lavada com NaHC03 e salmoura, seca sobre MgSO° e evaporada até a secura. 0 resíduo foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 0 g (0 a 00 â de EtOAc-DCM) . 0 sólido obtido foi suspenso em MeOH, sonicado, filtrado e seco em vácuo para fornecer o composto do título (0,082 g, 70 â) como um sólido branco. LC (Método C) : 2,366 min. HRMS (ESI) : calculada para C22H21CIN5O5S2 [MÀH]Ã m/z 53°,059, encontrada 53°,0719. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,83 (s, 1H) , 7,08 (s, 1H) , 6,70 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,51 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 5,05 (s, 2H) , °,21 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 3,77 - 3,83 (m, °H) , 3,39 - 3, °6 (m, °H) .
Exemplo 85 6-(°-((5-Cloro-2-feniltiazol-°-il)metoxi)-6-metoxibenzofuran-2-il)-2-metoximidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol
85A. 2-feniltiazol-0-carboxilato de etilo
Uma solução de benzotioamida (3,00 g, 21,87 mmol) em EtOH (70 ml) foi tratada gota a gota com bromopiruvato de etilo (5,10 g, 26,2 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 30 min antes de ser aquecida ao refluxo durante 1,5 h. A mistura arrefecida foi diluída com acetato de etilo (200 ml), lavada (NaHC03 aquoso, salmoura), seca sobre MgSO° anidro e evaporada. 0 resíduo foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 80 g {10 a 20 â de EtOAc-hexano) para fornecer o composto do título (0,82 g, 9o S ) como um óleo amarelo. LCMS (APCI): calculda para Ci2Hi2N02S [MAH]a m/z 23°, 05, encontrada 23°, 1. LH RMN (CDCI3, °00 MHz) δ ppm: 8,1° - 8,19 (m, 1H) , 7,98 - 8,07 (m, 2H) , 7, °1 - 7,51 (m, 3H) , °,°6 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 1, 00 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . 85B. Éster etílico de ácido 5-cloro-2-feniltiazol-0 -carboxílico
2-Feniltiazol-0-carboxilato de etilo (0,300 g, 1,29 mmol) foi tratado de acordo com o método descrito no exemplo 8°B acima. O resíduo bruto foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 2o g (0 a 30 â de EtOAc-hexano) para fornecer o material do título como um óleo incolor (0,066 g, 19 â) . LCMS (APCI) : calculada para C12H11CINO2S [MÀH]Ã m/z 2 6 8,01, encontrada 268,0. XH RMN (CDCI3, °00 MHz) δ ppm: 7,87 - 7,9° (m, 2H) , 7, °2 - 7,50 (m, 3H) , °,°8 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 1, °6 (t, J = 7,1 Hz, 3H) . 85C. (5-Cloro-2-feniltiazol-0-il)metanol
Éster etílico de ácido 5-cloro-2-feniltiazol-°- carboxílico (0,066 g, 0,25 mmol) foi reduzido de acordo com o método descrito no exemplo 5B para produzir o composto do título (0,0°8 g, 86 â) como um sólido amarelo pálido. LCMS (APCI) : calculada para Ci0H9C1NOS [MÀH]Â m/z 226,00, encontrada 226,0. 1H RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,86 (dd, J = 6,5, 2,2 Hz, 2H), 7,39 - 7,50 (m, 3H), 0,77 (S, 2H), 2,39 (si, 1H).
Exemplo 85. 6-(°-((5-Cloro-2-feniltiazol-0-il)metoxi)-6- metoxibenzofuran-2-il)-2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol
6-Metoxi-2- (2-metoxi-imidazo [2,1 -Jb] [1,3,°] tiadiazol-6-il)benzofuran-0-ol (Exemplo 1H, 0,058 g, 0,18 mmol) e (5- cloro-2-feniltiazol- 0 -il) metanol (0,0°1 g, 0,18 mmol)
foram submetidos a reação como descrito no exemplo 36. 0 resíduo bruto foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® Gold de 12 g (5 a 20 â de EtOAc-DCM) e o produto obtido foi triturado com CH3CN-MeOH. 0 sólido resultante foi novamente purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 0 g (0 a 10 â de EtOAc-DCM) para fornecer o composto do título puro como um sólido amarelo pálido (0,008 g, 50 â) . LC (Método C) : 2,569 min. LCMS (APCI) : calculada para C2°H18C1NoO=S2 [MÀH]A m/z 525,0°, encontrada 525,10. 1H RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,86 (dt, J = 3,8, 3,0 Hz, 2H) , 7,81 (s, 1H) , 7,39 - 7, °6 (m, 3H) , 7,06 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,28 (S, 2H), °,18 (s, 3H), 3,8° (s, 3H).
Exemplo 86 0 -(0 -(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)-5- (trifluorometil)tiazol-2-il)morfolina
86A. 2-Morfolino-5-(trifluorometil)tiazol- 0-carboxilato de metilo
Este produto foi preparado adaptando a metodologia descrita por Nagib, D.A. et ai., (Nature, °80:22° (2011)).
Deste modo, um balão de base redonda de 50 ml foi carregado com 2-morfolinotiazol-0-carboxilato de metilo (0,200 g, 0,876 mmol) [cf. Exemplo 8°A], fosfato de potássio dibásico (1,831 g, 10,51 mmol) [anteriormente seco a 105 °C em vácuo durante a noite] e hidrato de diclorotris(1,10-fenantrolina)-ruténio (II) (0,030 g, 0,0° mmol) e a mistura foi mantida sob vácuo durante 10 minutos. 0 balão foi em seguida enxaguado com azoto, carregado com acetonitrilo (10 ml) , desgaseifiçado sob vácuo leve durante 2 min e em seguida novamente inundado com azoto. Em seguida, cloreto de trifluorometanossulfonilo (0,7°2 ml, 7,01 mmol) foi adicionado todo de uma só vez e a suspensão laranja foi agitada e irradiada com uma lâmpada fluorescente de 13 W Globe durante 2o h. A mistura de reação foi em seguida extinta por adição a uma mistura de acetato de etilo (200 ml) e água (50 ml) . A fase orgânica foi separada, lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 ml) e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo oleoso amarelo pálido obtido foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica (eluição com diclorometano-acetato de etilo, 90:10) para fornecer 0,185 g (72 â) do material do título como placas brancas longas. LC (Método A): 2,0o7 min. HRMS (ESI) : Análise calculada para C10H12F3N2O3S [MÀH]Ã m/z 297,0515; encontrada 297,0526. RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 3,9° (s, 3H) , 3,78 - 3,87 (m, °H) , 3,50 - 3,59 (m, °H) . 85B. (2-Morfolino-5-(trifluorometil)tiazol-0-il)metanol
Uma solução de 2-morfolino-5-(trifluorometil)tiazol-°-carboxilato de metilo (0,177 g, 0,597 mmol) em tetrahidrofurano (° ml) sob azoto foi arrefecida até 0 °C e tratada com metanol (0,0°8 ml, 1,19 mmol), seguido por borohidreto de lítio (0,026 g, 1,195 mmol) adicionado todo de uma só vez. Após 30 min, o banho de arrefecimento foi removido e a solução turva resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h. A mistura de reação foi novamente arrefecida em gelo, extinta com 50 â de ácido acético aquoso (duas gotas) e diluída com acetato de etilo (100 ml). Esta mistura foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo sólido branco obtido foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica (eluição com acetato de etilo) para fornecer 0,1°° g (90 â) do material do título como um sólido branco. LC (Método A): 1,833 min. HRMS(ESI): Análise calculada para C9H12F3N202S [MÀH]R m/z 269,0566 ; encontrada 269,0573. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: °, 62 (d, J = 5,9
Hz, 2H) , 3,82 (d, J = 5,0 Hz, °H) , 3,51 (d, J = 5,0 Hz, °H), 2,57 (t, J = 5,9 Hz, 1H).
Exemplo 86. °-(°-(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-il)oxi)metil)-5-(trifluorometil)tiazol-2-il)morfolina
Uma mistura de 6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-ol (Exemplo 1H, 0,080 g, 0,252 mmol) e 2-morfolino-5-(trifluorometil)tiazol-0-il)metanol (0,07° g, 0,277 mmol) em tetrahidrofurano seco (10 ml) foi tratada a 22 °C e sob azoto com tri-n-butilfosfina (0,128 g, 0,63 mmol) adicionado numa porção, seguido por uma solução de 1,1'- (azodicarbonil)dipiperidina (0,102 g, 0,°03 mmol) em tetrahidrofurano (2 ml) adicionada gota a gota durante 30 min. Após 2 h adicionais a 22 °C, a mistura de reação foi dividida entre diclorometano e bicarbonato de sódio saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo vítreo. A cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição de acetato de etilo em diclorometano) forneceu 0,10° g (73 %) do composto do título como um sólido branco, após trituração em acetonitrilo. LC (Método A): 2,576 min. HRMS(ESI): Análise calculada para C23H21F3N5O5S2 [MÀH]A m/z 568,0931; encontrada 568,0978. ΧΗ RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 7,8° (s, 1H), 7,06 (s, 1H) , 6,71 (s. 1., 1H) , 6, 0 7 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 5,13 (s, 2H) , 0,21 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 3,79 - 3,8° (m, °H) , 3,°8 - 3,55 (m, °H).
Exemplo 87 0 -(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)-5-metiltiazol-2-amina
87A. 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-metiltiazol-0 - carboxilato de metilo
Uma solução de 2-amino-5-metiltiazol-°-carboxilato de metilo (1,00 g, 5,81 mmol) em tetrahidrofurano (20 ml) foi tratada com dicarbonato de di-terc-butilo (1,27 g, 5,81 mmol) , adicionado todo de uma só vez, seguido por trietilamina (1,619 ml, 11,61 mmol) e DMAP (0,0°0 g, 0,327 mmol). A solução resultante foi agitada a 22 °C durante 18 h. A mistura de reação foi em seguida diluída com acetato de etilo (200 ml) e água (50 ml) e a fase orgânica foi lavada sucessivamente com água, ácido clorídrico a 0,1 N frio, bicarbonato de sódio aquoso saturado, salmoura e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A evaporação do solvente sob pressão reduzida forneceu um óleo claro que foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica (eluição com tolueno-acetato de etilo, 8:2 a 7: 3) para fornecer 1,319 g (83 %) do material do título como um sólido amarelo pálido. LC (Método A): 2,0°9 min. LCMS (APCI):
Análise calculada para CnHi5N20oS [M-H] m/z 271; encontrada 271 . XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 8,2° (s. 1., 1H) , 3,90 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,53 (s, 9H). 87B. 2-((terc-butoxicarbonil)(2,0-dimetoxibenzil)amino)-5- metiltiazol-0-carboxilato de metilo, e 2-((terc-butoxicarbonil) imino)-3 -(2,0-dimetoxibenzil)-5-metil-2,3 - di-hidrotiazol-°-carboxilato de (Z)-metilo
Uma mistura de 2-((terc-butoxicarbonil) amino)- 5 - metiltiazol-0-carboxilato de metilo (1,18 g, 0,33 mmol) e (2,0-dimetoxifenil) metanol (0,802 g, 0,77 mmol) em tetrahidrofurano seco (°0 ml) foi tratada a 22 °C com tri-n-butilfosfina (2,67 ml, 10,83 mmol), adicionado todo de uma só vez, seguido por uma solução de 1,1'- (azodicarbonil) dipiperidina (2,187 g, 8,67 mmol) em tetrahidrofurano (25 ml) adicionada gota a gota durante 00 min. A mistura foi agitada durante mais 2 h e em seguida foi dividida entre acetato de etilo (250 ml) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 ml) . A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo tipo gel. A cromatografia em gel de sílica (eluição com 0 - 5 % de acetato de etilo-tolueno) forneceu 0. 993 g (5o %) de 2-((terc-butoxicarbonil)(2,°- dimetoxibenzil)amino)-5-metiltiazol-°-carboxilato de metilo como um sólido branco. LC (Método A): 2,388 min. HRMS (ESI) : Análise calculada para C20H27N2O6S [MÀH]Â m/z 0 2 3,15 80; encontrada °23,1°7°. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,°3 (s largo, 1H), 6,38 (d 1, J = 8,2 Hz, 1H) , 5,28 (s, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 3,79 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H) , 2,66 (s, 3H) , 1, °3 (s, 9H) . A eluição adicional forneceu 0,287 g (16 %) de 2-((terc-butoxicarbonil ) imino)-3-(2,0-dimetoxibenzil)-5-metil-2,3-di-hidrotiazol-°-carboxilato de (Z)-metilo como um sólido branco. LC (Método A): 2,310 min. HRMS(ESI): Análise calculada para C20H27N2 06S [MAH]Ã m/z °23,158°; encontrada °23,1°81. 1H RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 6,8° (d, J = 8,2
Hz, 1H) , 6,3° - 6, 0 0 (m, 2H) , 5,58 (s, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,°2 (s, 3H), 1,55 (s, 9H). 87C. 2,0-Dimetoxibenzil(°-(hidroximetil)-5-metiltiazol-2- il)carbamato de terc-butilo
Uma solução de 2-((terc-butoxicarbonil)(2,°-dimetoxibenzil)amino)-5-metiltiazol-0-carboxilato de metilo (0,650 g, 1,538 mmol) em tetrahidrofurano (15 ml) e sob azoto foi arrefecida a 0 °C e tratada com metanol (0,12° ml, 3,08 mmol), seguido por borohidreto de litio (0,13° g, 6,15 mmol), adicionado todo de uma só vez. Após 10 min, o banho de arrefecimento foi removido e a solução turva resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h. A mistura de reação foi novamente arrefecida em gelo e extinta com 50 % de ácido acético aquoso (1 ml). Após a evolução de hidrogénio cessar, a mistura de reação foi diluída com diclorometano (250 ml) , lavada com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, e em seguida seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo sólido obtido foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica (eluição de diclorometano-acetato de etilo de 95:5 a 9:1) para fornecer 0,°88 g (80 %) do material do título como um sólido branco. LC (Método A): 2,213 min. HRMS(ESI):
Análise calculada para C19H27N2O5S [MÀH]A m/z 395,1635; encontrada 395,1627. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,38 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H) , 5,23 (s, 2H) , °,°9 (d, J = 5,8 Hz, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H) , 2,32 (t, J = 5,8 Hz, 1H) , 2,29 (S, 3H) , 1,0 6 (s, 9H) . 87D. 2, 0-Dimetoxibenzil(0- (((6-metoxi-2-(2-metoxi- imidazo [2,1-b] [1,3,0] tiadiazol- 6 -il)benzofuran-0 - il)oxi)metil)-5-metiltiazol-2-il)carbamato de terc-butilo
Uma mistura de 6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°] tiadiazol-6-il)benzofuran-°-ol (Exemplo 1H, 0,378 g, 1,19 mmol) e 2,°-dimetoxibenzil(0-(hidroximetil) -5-metiltiazol-2-il)carbamato de terc-butilo (0,°69 g, 1,19 mmol) em tetrahidrofurano seco (30 ml) foi tratada a 22 °C com tri-n-butilfosfina (0,88 ml, 3,57 mmol), adicionada numa porção, seguida por uma solução de 1,1'- (azodicarbonil) dipiperidina (0, °50 g, 1,785 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml) adicionada gota a gota durante °0 min. Após mais 2 h a 22 °C, a mistura de reação foi dividida entre diclorometano (300 ml) e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo vítreo. A cromatografia em gel de sílica (eluição com 0-5 % de acetato de etilo-diclorometano) forneceu 0,622 g (75 %) do material do título como um sólido branco. LC (Método A) : 2,703 min. HRMS (ESI) : Análise calculada para C33H36N508S2 [MÀH]A m/z 69°, 2005; encontrada 69°,2006. :iH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,83 (s, 1H) , 7,01 (s, 1H) , 6,95 (d, J = 8,5
Hz, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 6, °7 (s 1, 1H) , 6, °3 (d, J = 2,2
Hz, 1H) , 6,37 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H) , 5,26 (s, 2H) , 5,11 (s, 2H) , 0,21 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 3,79 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,°0 (s, 9H).
Exemplo 87. °-(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b] [1,3,0] tiadiazol-6-il)benzofuran-°-il)oxi)inetil) - 5- metiltiazol-2-amina
A uma mistura de 2,0-dimetoxibenzil(0- (((6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo-[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol-6 -il)benzofuran- 0- il)oxi)metil)-5-metiltiazol-2-il)carbamato de terc-butilo (0,603 g, 0,927 mmol) e 1,2,3,°,5-pentametilbenzeno (2, °0 g, 16,19 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionado ácido 2,2,2-trifluoroacético (15 ml, 196 mmol) numa porção e a solução transparente resultante foi agitada a 23 °C durante 3 h. Os voláteis foram em seguida evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre diclorometano (500 ml) e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase aquosa foi separada e novamente extraída com diclorometano (2 x 50 ml) e o extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio anidro e evaporado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo branco. Este resíduo sólido foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica (eluição com 1- 5 % de MeOH-diclorometano) para fornecer 0,351 g (85 %) do composto do título como um sólido branco. LC (Método A): 2,189 min. HRMS(ESI): Análise calculada para C19H18N50oS2 [MÀH]a m/z 00°,07 95; encontrada 000,0797. XH RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 8,37 (s, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 6,7° (s 1, 2H) , 6,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , °, 93 (s, 2H) , °,20 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
Exemplo 88 0-(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,l-b] [1,3,°] tiadiazol-6-il)benzofuran-°-il)oxi)metil)-2-morfolinotiazol-5-carbaldeído
88A. 0- (°-(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2- il)morfolina
Uma mistura de 2-bromo-°-(((terc- butildimetilsilil) oxi)metil) tiazol (Exemplo 37B, 2,°6 g,
7,98 mmol) e morfolina (3,13 ml, 35,9 mmol) em THF (7 ml) num frasco de pressão de 50 ml foi aquecida a 83 °C durante 0 8 h. A mistura arrefecida foi em seguida evaporada sob vácuo e o resíduo foi diluído com acetato de etilo (200 ml) e lavado sucessivamente com água, HC1 a 0,1 N frio, bicarbonato de sódio saturado e salmoura. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi evaporado e o resíduo oleoso amarelo claro obtido foi purificado por cromatografia flash sobre a ISCO (cartucho de °0 g, eluição com 0-9 % de acetato de etilo-DCM) para fornecer um óleo amarelo (1,98 g, 79 %) . A destilação (Kugelrohr) deste óleo em vácuo forneceu 1,85 g (7o %) do composto do título como um óleo amarelo claro: pf 105-115 °C / 0,0° torr. LC (Método F) : 2,205 min. HRMS (ESI) : calculada para C10H27N2O2SSÍ [MÀH]A m/z 315,156, encontrada 315,158. ΧΗ RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 6, °7 (t, J = 1,5
Hz, 1H) , 0, 67 (d, J = 1,5 Hz, 2H) , 3,7°-3,90 (m, °H) , 3,39-3,51 (m, °H), 0,95 (s, 9H), 0,11 fs, 6H). 88B. 0 -(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-2- morfolinotiazol-5-carbaldeído
Uma solução de 0 -(0 -(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2-il)morfolina (0,°00 g, 1,272 mmol) em THF anidro (10 ml) foi arrefecida até -78 °C sob azoto e em seguida uma solução de BuLi (1,6 M em hexanos, 1,11 ml, 1,780 mmol) foi adicionada gota a gota durante 10 min. A mistura resultante foi agitada a -78 °C durante 3 0 min e em seguida DMF seco (0,591 ml, 7,63 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada durante 2 h a -78 0 C e em seguida deixada aquecer até à temperatura ambiente. Após conclusão de reação (LC), NH°C1 aquoso saturado (3 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 10 min a 20 °C, em seguida diluída em DCM (50 ml) e lavada com salmoura. A fase orgânica foi seca (MgS0°) e evaporada e o resíduo foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 12 g (60 a 100 % de DCM-hexanos) para fornecer o produto título como um sólido amarelo brilhante (0,20 g, °6 %) . LCMS (APCI) : calculada para C15H27N2O3SSÍ [MÀH]Ã m/z 3°3, Io, encontrada 3°3,1. *Η RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 10,22 (s, 1H) , 0,91 (s, 2H) , 3,78 - 3,83 (m, °H) , 3,56 - 3,63 (m, °H), 0,9° (s, 9H), 0,1° (s, 6H). 88C. 0 -(Hidroximetil)-2-morfolinotiazol-5-carbaldeído
A uma solução de 0 -(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)-2-morfolinotiazol-5-carbaldeído (0,200 g, 0,58° mmol) em THF seco (5 ml) sob N2 foi adicionado TBAF (2,7 M em THF, 0, °27 ml, 1,16 8 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi em seguida diluída com DCM e lavada com NaHC03 aquoso e salmoura, e em seguida foi seca sobre MgSO= e evaporada. 0 produto bruto foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de ° g (0 a 15 â de MeOH-DCM) para produzir o produto como um sólido amarelo (0,102 g, 77 â) . LCMS (APCI) : calculada para CgH13N203S [MÀH]A m/z 229,06, encontrada 229,1. RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 9,88 (s, 1H), °,8° (d, J = 5,9 Hz,
2H) , 3,78 - 3,87 (m, °H), 3,59 - 3,68 (m, °H), 2,77 (t, J = 5,1 Hz, 1H).
Exemplo 88. 0 -(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,Ιό] [1,3,°] tiadiazol- 6-i1)benzofuran-0 -il)oxi) metil)-2- morfolinotiazol-5-carbaldeído
6-Metoxi-2- (2-metoxi-imidazo [2,1 -Jb] [1,3,°] tiadiazol-6-il)benzofuran-0-ol (Exemplo 1H, 0,139 g, 0,°38 mmol) e °- (hidroximetil)-2-morfolinotiazol-5-carbaldeído (0,100 g, 0, °38 mmol) foram submetidos a reação como descrito no exemplo 86. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo cru foi suspenso em CH3CN, sonicado e filtrado. 0 sólido resultante foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® Gold de 0 g (0 a 60 â de EtOAc-DCM) . 0 material obtido foi suspenso em CH3CN, sonicado, filtrado e seco para fornecer o composto do título como um sólido não totalmente branco (0,100 g, °3 â) . LC (Método C) : 2,287 min. HRMS(ESI): calculada para C23H22N506S2 [MÀH]Ã m/z 528,093, encontrada 528,0988. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 10,15 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 6,7° (s, 1H) , 6, 05 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 5,36 (s, 2H) , 0,22 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 3,81 - 3,85 (m, °H) , 3,65 (t, J = °,7 Hz, °H) .
Exemplo 89 (°- ( ( (6-Metoxi-2- (2-metoxi-imidazo [2,1-jb] [1,3,0] tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)-2-morfolinotiazol-5-il)metanol
Uma solução de °-(((6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)-2- morfolinotiazol-5-carbaldeído (0,088 g, 0,167 mmol) em THF seco (10 ml) num balão de 50 ml sob uma atmosfera de azoto foi arrefecida até 0 °C e tratada com MeOH (6,75 μΐ, 0,167 mmol) seguido por LiBH= (3,63 mg, 0,167 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 1 h antes de ser extinta com MeOH (5 ml) e agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Em seguida a mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com NaHC03 aquoso e salmoura, seca sobre MgS0° e evaporada. 0 resíduo foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 0 g (0 a 100 % de
EtOAc-DCM) para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,08° g, 95 %) . LC (Método C) : 2,062 min. HRMS (ESI) : calculada para C23H2oNs06S2 [M+H]+ rn/z 530,109, encontrada 530,11°. RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,8° (s, 1H) , 7,0° (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 6,72 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 6, 0 8 - 6,53 (m, 1H), 5,11 - 5,17 (m, 2H) , °,77 - °,83 (m, 2H), 0,26 (S, 1H), 0,21 (s, 2H), 3,79 - 3,87 (m, 7H), 3,°5 - 3,52 (m, °H), 1,91 (t, J= 6,3 Hz, 1H).
Exemplo 90 0 -(0 -(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)-5-(metoximetil)tiazol-2-il)morfolina
90A. °-(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-2- morfolinotiazol-5-carboxilato de etilo
Uma solução de 0 - (°- (((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2-il)morfolina (Exemplo 88A, 0,060 g, 0,191 mmol) em THF seco (2 ml) foi arrefecida a -78 °C sob N2 e em seguida n-butillitio (1,5 M em hexanos, 0,165 ml, 0,2°8 mmol) foi adicionado gota a gota. A solução amarela pálida resultante foi agitada durante 35 min na mesma temperatura e em seguida cloroformato de etilo (0,027 ml, 0,286 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 2 h e em seguida foi dividida entre acetato de etilo e cloreto de amónio aquoso saturado. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada em vácuo. A cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (ISCO, gradiente de eluição de acetato de etilo em diclorometano) forneceu 0,065 g (88 %) do composto do título. LC (Método B) : 2,999 min. LCMS (APCI) : calculada para Ci7H3iN20oSSi [M+H]+ m/z 387,18; encontrada 387,2. 90B. (0 -(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-2- morfolinotiazol- 5 -il)metanol
A uma solução gelada de °-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)-2-morfolinotiazol-5-carboxilato de etilo (0,065 g, 0,168 mmol) em tetrahidrofurano (5 ml) foi adicionado metanol (0,020 ml, 0,50° mmol), seguido por borohidreto de litio (0,0073 g, 0,336 mmol) . Após 15 min a 0 °C, o banho de arrefecimento foi removido e a mistura de reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente ao mesmo tempo que era agitada durante 3 h. A mistura de reação foi em seguida dividida com diclorometano-cloreto de amónio aquoso saturado e a fase aquosa foi separada e novamente extraída com diclorometano (x3). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio anidro e evaporado em vácuo. Cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (ISCO, gradiente de eluição de acetato de etilo em diclorometano) forneceu 0,0°8 g (83 â) do composto do título. LC (Método A): 2,017 min. HRMS(ESI): calculada para C15H29N2O3SSÍ [MÀH]À m/z 305,1668; encontrada 3°5,1662 . lU RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: °,7° (s, 2H) , °, 68 (d, J= 6,2 Hz, 2H) , 3,7°-3,8° (m, °H) , 3,36-3, °7 (m, °H) , 2,63 (t, J= 6,2 Hz, 1H), 0,9° (s, 9 H), 0,15 (s, 6H). 90C. 0 -(0 - (((terc-Butildimetilsilil)oxi) metil)-5- (metoximetil)tiazol-2-il)morfolina
A uma solução de (0 -(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)-2-morfolinotiazol- 5 -il)metanol (0,0°8 g, 0,139 mmol) em N,N-dimetilformamida (2,5 ml) , arrefecida a -15 °C sob azoto, foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60 â em óleo, 0,017 g, 0,°18 mmol) e a mistura foi agitada a -15 °C a -10 °C durante 25 min. Iodometano (0,0o 0 ml, 0,697 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 0 h, antes de ser dividida entre éter e cloreto de amónio aquoso saturado. A fase aquosa foi separada e novamente extraída com éter (x3), e o extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio anidro e evaporado em vácuo. Isto forneceu o composto do título (0,050 g, 100 %) que foi usado como tal na etapa seguinte sem outra purificação. LC (Método A): 2,22° min. HRMS(ESI): calculada para C16H31N2O3SS1 [MÀH]Â m/z 359,1825; encontrada 359,1819. 90D. (5-(Metoximetil)-2-morfolinotiazol-°-il)metanol
Uma solução de 0 -(0 -(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)-5-(metoximetil)tiazol-2-il)morfolina (0,050 g, 0,139 mmol) em tetrahidrofurano seco (0 ml) sob azoto foi tratada gota a gota com trihidrofluoreto de trietilamina (0,136 ml, 0,837 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 36 h. A mistura de reação foi em seguida dividida com diclorometano-bicarbonato de sódio aquoso saturado e a fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada em vácuo. A cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (ISCO, gradiente de eluição de acetato de etilo em diclorometano) forneceu 0,025 g (7o %) do composto do título como um sólido cristalino branco. LC (Método A): 0,933 min. HRMS (ESI) : calculada para Ci0H17N2O3S [MÀH]Â m/z 2°5,0960; encontrada 2°5,095° . ΧΗ RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 0,55 (s, 2H) , 0, 09 (s, 2H) , 3,77-3,8° (m, °H) , 3, °l-3, °9 (m, °H) , 3,35 (S, 3H) , 2, °6 (s 1, 1H) .
Exemplo 90. °-(°-(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,0]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)-5-(metoximetil)tiazol-2-il)morfolina
0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de acoplamento de Mitsunobu geral descrito no exemplo 86. LC (Método A): 2,191 min. HRMS(ESI): calculada para C20H26N5O6S2 [MÀH] À m/z 5o 0,1325 ; encontrada 5o 0,1322 . 1H RMN (°00 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,83 (s, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 6,70 (d, J= 0,78 Hz, 1H), 6,°7-6,52 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), °, 60 (s, 2H) , 0,20 (s, 3H) , 3,77-3,89 (m, 7H) , 3, °3-3,52 (m, °H) , 3,33 (s, 3H) .
Exemplo 91 2 - ( 0 - ( ( (6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)-2 - morfolinotiazol-5-il)propan-2-ol
91A. 2-(0 -(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-2 - morfolinotiazol-5-il)propan-2-ol
Uma solução de 0 -(0 -(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2 -il)morfolina (Exemplo 88A, 0,100 g, 0,318 mmol) em THF seco (5 mL) foi arrefecida a -78 °C sob azoto e em seguida uma solução de n-BuLi (1,26 M em hexanos, 0,°5° mL, 0,572 mmol) foi adicionada gota a gota durante 10 min. A mistura resultante foi agitada a -78 °C durante 30 min e em seguida acetona seca (1,0 ml, 13,62 mrrtol) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 2 h adicionais antes de ser extinta com NH°C1 aquoso saturado (5 ml) . A mistura foi diluída com DCM (50 ml) , lavada com salmoura e, após concentração sob pressão reduzida, o material bruto foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 0 g (0 a 50 â de EtOAc-DCM) para fornecer o produto desejado (0,0°0 g, 25 â) como um óleo incolor que foi usado como tal na etapa seguinte. LC (Método A): 2,072 min. LCMS (APCI) : calculada para C17H33N2O3SSÍ [MÂH]Â m/z 373,20, encontrada 373,20. 91B. 2~(0 -(Hidroximetil)-2-morfolinotiazol- 5 -il)propan-2- ol
A uma solução de 2-(°-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)-2-morfolinotiazol-5-il) propan-2-ol (0,0°0 g, 0,107 mmol) em THF seco (2 ml) sob N2 foi adicionado tri-hidrofluoreto de trietilamina (0,105 ml, 0,6°° mmol) gota a gota e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi em seguida diluída com DCM e a solução foi lavada com NaHC03 aquoso, seca sobre MgSOo e evaporada. 0 resíduo foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 0 g (0 a 15 â de MeOH-DCM) para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,019 g, 69 %) . LCMS (APCI): calculada para CnH19N203S [ΜΆΗ]Â m/z 259,10°, encontrada 259,1. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: °, 70 (s, 2H) , 3,76 - 3,83 (m, °H) , 3,36 - 3, °3 (m, °H) , 3,07 (s. 1., 1H), 2,9° (s. 1., 1H), 1,63 (s, 6H).
Exemplo 91. 2 -(0 -(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b\ [1,3,0]tiadiazol-6-il) benzofuran-°-il)oxi)metil)-2- morfolinotiazol-5-il) propan-2-ol
6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-ol (Exemplo 1H, 0,023 g, 0,07° mmol) e 2- (0 -(hidroximetil)-2-morfolinotiazol-5-il)propan-2-ol (0,019 g, 0,07° mmol) foram submetidos a reação como descrito no exemplo 86. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi suspenso em CH3CN, sonicado e filtrado. 0 sólido resultante foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® Gold de 0 g (0 a 70 % de EtOAc-DCM) e o material obtido foi suspenso em
CH3CN, sonicado, filtrado e seco para fornecer o composto do título como um sólido não totalmente branco (0,005 g, 13 %) . LC (Método C) : 2,0°7 min. HRMS (ESI) : calculada para C25H28 N506S2 [MÀH]â m/z 558,1°0, encontrada 558,1°82. ^ RMN (CDCI3, °00 MHz) δ ppm: 7,8° (s, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 6,68 - 6,72 (m, 1H), 6,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,2° (s, 2H), °,21 (S, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 3,78 - 3,8° (m, °H) , 3, °1 - 3, °7 (m, °H), 2,89 (s, 1H), 1,6° (s, 6H).
Exemplo 92 3 -(0 -(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,0]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol- 2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano
92A. 2-(8-Oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)tiazol-0 - carboxilato de metilo
Uma solução de biciclomorfolina (0,52 ml, 0,75 mmol) em THF (10 ml) foi tratada com 2-bromotiazol-0-carboxilato de metilo (1,0 g, °,2° mmol) e DlEA (1,66 ml, 9,50 mmol) e a mistura resultante foi submetida a refluxo durante 18 horas sob N2. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 2° g (0 a °0 â de EtOAcDCM) para fornecer o produto desejado como uma goma amarela (0,7°0 g, 62 â). LCMS (APCI): calculada para C11H15N2O3S [MÀH]A m/z 255,07, encontrada 255,1. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7, °8 (s, 1H) , °,°8 (d, J = 2,7 Hz, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 3,58 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,37 (dd, J = 11,9, 2,5 Hz, 2H), 1,98 - 2,07 (m, 2H), 1,86 - 1,9° (m, 2H). 92B. (2-(8-Oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)tiazol-0 - il)metanol
Uma solução de 2-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)tiazol-0-carboxilato de metilo (0,7°0 g, 2,91 mmol) em THF seco (15 ml) num balão de 50 ml sob uma atmosfera de azoto foi arrefecida até 0 °C e tratada com LiBH» (0,127 g, 5,82 mmol) seguida por MeOH (0,2° ml, 5,82 mmol) . Após 10 min a 0 °C o banho foi removido e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi em seguida extinta com MeOH (10 ml), concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em D CM e seco sobre MgS0°. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 2o g (0 a 15 â de MeOH-DCM) para fornecer o álcool do título (0,60 g, 91 â) como um óleo incolor que se solidificou em repouso em vácuo para fornecer um sólido branco. LCMS (APCI) : calculada para C10H15N2O2S [MÀH]Ã m/z 227,08, encontrada 227,1. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 6, °1 (s, 1H) , 0,53 (s, 2H) , 0,02 (dt, J = 12,2, 6,2 Hz, 2H) , 3, °9 (d, J = 11,7 Hz, 2H) , 3,30 (dd, J = 12,1, 2,0 Hz, 2H), 2,78 (s.l., 1H) , 1,96 - 2,03 (m, 2H) , 1,88 - 1,92 (m, 2H) .
Exemplo 92. 3 -(0 -(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol- 2- il)-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano
6-Metoxi-2 - (2-metoxi-imidazo [2,1-Jb] [1,3,°] tiadiazol-6-il)benzofuran-0-ol (Exemplo 1H, 0,070 g, 0,22 mmol) e (2- (8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)tiazol-0-il)metanol (0,055 g, 0,2° mmol) foram submetidos a reação como descrito no exemplo 86. 0 material bruto foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® Gold de 0 g (0 a °5 â de EtOAc-DCM) e o material obtido foi triturado com CH3CN para fornecer o composto do título como um sólido creme (0,032 g, 28 â) . LC (Método C) : 2,262 min. HRMS (ESI) : calculada para C2oH2oN505S2 [MÀH]A m/z 526,11°, encontrada 526,12°. :iH RMN (CDCI3, °00 MHz) δ ppm: 8,37 (s, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , °, °2 (s. 1., 2H) , °,20 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 3, °7 (d, J = 11,7 Hz, 3H), 3,1° - 3,19 (m, 3H) , 1,86 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 1,76 - 1,80 (m, 2H).
Exemplo 93 3- (°-(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b]tiadiazol-6- il)benzofuran-°-il)oxi)metil)-5-metiltiazol-2-il)-8-oxa-3- azabiciclo-[3,2,1]-octano
93A. 3 -(0 -(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2- il)-8-oxa-3-azabiciclo [3,2,1] octano
A uma solução de (2-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)tiazol-0-il)metanol (0,0 90 g, 2,165 mmol) em DMF (10 ml) arrefecida a 0 °C sob N2, foi adicionado TBDMS-C1 (0,653 g, 0,33 mmol) e em seguida imidazol (0,339 g, 0,98 mmol) . A mistura de reação foi levada para a temperatura ambiente durante 10 minutos e foi agitada à mesma temperatura durante 18 h. A mistura foi em seguida novamente arrefecida a 0 °C e EtOH (2 ml) foi adicionado. Após 10 min, a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi em seguida dividida entre EtOAc e NaHC03 aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO», filtrada e evaporada. 0 resíduo foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 12 g (0 a 20 % de EtOAc-DCM) para fornecer o produto desejado como um óleo incolor (0,70 g, 95 %). LCMS (APCI): calculada para C16H29N2O2SS1 [M+H]+ m/z 3 o 1,16, encontrada 301,2 . λΕ RMN (CDCI3, °00 MHz) δ ppm: 6,30 (s, 1H) , 0,55 (S, 2H) , 0,32 - 0,37 (m, 2H) , 3,38 (d, J = 11,7 Hz, 2H) , 3,18 (dd, J = 11,7, 2,3 Hz, 2H), 1,8° - 1,91 (m, 2H), 1,76 - 1,83 (m, 2H), 0,83 (s, 9H), 0,00 (s, 6H). 93B. 3-(0 -(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-5- metiltiazol-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano
Uma solução de 3 - (0 -(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano (0,700 g, 2,055 mmol) em THF anidro (20 ml) foi arrefecida a -78 °C sob azoto e uma solução de BuLi (1,6 M em hexanos, 2,70 ml, 0,32 mmol) foi adicionada gota a gota durante 10 min. A mistura resultante foi agitada a -78 °C durante 3 0 min e em seguida foi tratada gota a gota com iodometano (0,2 57 ml, 0,11 mmol) . O banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente antes de ser extinta com NH»C1 aquoso saturado (5 ml) . Após agitar durante 10 min, a mistura foi diluída com DCM (100 ml) e lavada com salmoura. A fase orgânica foi seca (MgSOo) e evaporada e o resíduo foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 2o g (0 a °0 % de EtOAc-DCM) para fornecer o produto desejado como um óleo amarelo (0,51° g, 71 %) . LCMS (APCI) : calculada para Ci7H31N202SSi [MÀH]Ã m/z 355,18, encontrada 355,2. Ή RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 0,55 -°,61 (m, 2H), °,°0 - °,°7 (m, 2H) , 3,00 (d, J = 12,1 Hz, 2H) , 3,2° (dd, J = 12,1, 2,3 Hz, 2H) , 2,31 (s, 3H) , 1,93 - 2,01 (m, 2H) , 1,85 - 1,93 (m, 2H) , 0,92 (s, 9H) , 0,10 (s, 6H). 93C. (2-(8-Oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-5- metiltiazol-°-il)metanol
A uma solução de 3 -(°-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)-5-metiltiazol-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano (0,51° g, 1,°50 mmol) em THF seco (10 ml) sob N2 foi adicionado tri-hidrof luoreto de trietilamina (1,3 ml, 7,98 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi em seguida extinta com MeOH e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 12 g (0 a 15 â de MeOH-DCM) para fornecer o produto do título como um sólido esbranquiçado (0,278 g, 80 â) . LCMS (APCI) : calculada para C11H17N2O2S [MÀH]A m/z 2 o 1,09, encontrada 201,1. λΕ RMN (CDCI3, °00 MHz) δ ppm: 0,35 - °,°1 (m, °H) , 3,62 (t, J = 5,7 Hz, 1H) , 3,°5 (d, J = 12,1 Hz, 2H) , 3,10 (dd, J = 12,1, 2,3 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,86 - 1,9° (m, 2H), 1,79 - 1,86 (m, 2H).
Exemplo 93. 3 -(0 -(((6-Metoxi-2 -(2-metoxi-imidazo[2,1- b]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)-5-metiltiazol-2-il)- 8-oxa-3-azabiciclo-[3,2,1]octano
6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-ol (Exemplo 1H, 0,070 g, 0,22 mmol) e (2-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-5-metiltiazol-0 -il)metanol (0,058 g, 0,2° mmol) foram submetidos a reação como descrito no exemplo 86. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi suspenso em CH3CN, sonicado e filtrado. 0 sólido resultante foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® Gold de 0 g (0 a 70 â de EtOAc-DCM) para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,056 g, °7 â) . LC (Método C) : 2,182 min. LCMS (APCI) : calculada para C25H26N5O5S2 [MÀH]Â m/z 5o0,130, encontrada 5°0,1. ‘‘Ή RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 8,33 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 0, 96 (S, 2H) , 0,37 (s. 1., 2H) , 0,17 (s, 3H) , 3,77 (s, 3H) , 3,37 (d, J = 11,7 Hz, 2H) , 3,08 (dd, J = 11,8, 2,2 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,78 -1,87 (m, 2H), 1,68 - 1,78 (m, 2H).
Exemplo 9° 0- (0- (((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,0]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-ii)oxi)metil)-5- metiltiazol-2-il)morfolina
9°A. 5-Metil-2-morfolinotiazol
-_° -carboxilato de metilo
Uma solução de 2-bromo-5-metiltiazol-0-carboxilato de metilo (2,80 g, 11,86 mmol) e morfolina (°, 5 ml, 51,7 mmol) em THF (10 ml) foi aquecida ao refluxo sob azoto durante 18 h. Os voláteis foram em seguida removidos sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de °0 g (0 a °0â de EtOAc-DCM), para fornecer o composto do título (2,20 g, 77 â) como um sólido amarelo. LCMS (APCI) : calculada para Ci0H15N2O3S [MAH]â m/z 2°3,07, encontrada 2°3,1. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 3,89 (s, 3H) , 3,77-3,83 (m, °H) , 3,°l-3,0 7 (m, °H) , 2,6° (s, 3H) .
Alternativamente, o Exemplo 9°A, 5-metil-2-morfolinotiazol-0-carboxilato de metilo, foi preparado como segue: 9°AA. 3-Bromo-2-oxobutanoato de metilo
Um balão de base redonda de ° gargalos de 5 1 equipado com um agitador mecânico, termopar de temperatura, condensador e um funil de adição de 1 1, foi carregado com brometo de cobre (II) (962 g, °310 mmol) e acetato de etilo (2 1) . Uma solução de 2-cetobutirato de metilo (250 g, 2150 mmol) em CHC13 (828 ml) foi adicionada gota a gota. Um purificador (°00 ml, NaOH a 1 N) foi conectado e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo (75 °C). A reação iniciou-se como uma cor verde-escura e à medida que o aquecimento progrediu, ela tornou-se verde-claro com a formação de um precipitado branco. A RMN após uma hora ao refluxo indicou que a reação foi concluída. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de CELITE®. 0 filtrado foi concentrado num óleo, dissolvido em cloreto de metileno (500 ml) e filtrado novamente através de CELITE®. 0 filtrado foi em seguida passado através de uma almofada de gel de sílica e eluído com acetato de etilo. A concentração do filtrado forneceu o bromocetoéster do título (399 g, 20°0 mmol, 95 â) como um óleo amarelo. 1H RMN (°00MHz, CDC13) δ 5,18 (q, J = 6,7 Hz, 1H) , 3,9° (s, 3H) , 1,83 (d, J = 6,8 Hz, 3H) . 9°AAA. Morfolina-0-carbotioamida
A uma solução de morfolina (199 g, 2280 mmol) em CHC13 (1 1) foi adicionado isotiocianatotrimetilsilano (150 g, 11 °0 mmol) gota a gota. Um precipitado branco formou-se quase imediatamente, e a reação foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A reação foi em seguida filtrada e o sólido resultante foi lavado com mais CHC13 e seco em vácuo para fornecer a tioureia do título como um sólido branco. (137 g, 937 mmol, 82 â) . XH RMN (°00MHz, DMSO-d6) δ 3,81 -3,71 (m, 2H), 3,17 - 3,08 (m, 2H). 9°A. 5-metil-2-morfolinotiazol-0-carboxilato de metilo
A uma solução de morfolina-0-carbotioamida (Exemplo 9°AAA, 175 g, 1200 mmol) em metanol (500 ml) foi carregado 3-bromo-2-oxobutanoato de metilo (Exemplo 9 °AA, 233 g, 1200 mmol). A reação foi em seguida aquecida ao refluxo durante 1 hora, arrefecida para RT, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado e o produto bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica. 0 tiazol título (206 g, 850 mmol, 71 â) foi isolado como um óleo amarelo. (Veja o procedimento mencionado acima para dados analíticos). 9°B. (5-Metil-2-morfolinotiazol-°-il)metanol
0 composto foi preparado de acordo com o protocolo descrito para o exemplo 92B. O produto bruto foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® Gold de 2o g (0 a 50 â de EtOAcDCM) para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,086 g, 51 â) . LCMS (APCI) : calculada para C9H15N202S [MÀH]A m/z 215,08, encontrada 215,1. λΕ RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: °,°8 (d, J = 0,7 Hz, 2H) , 3,77-3,83 (m, °H) , 3,37-3, °3 (m, °H) , 2,30 (t, J -0,7 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H).
Exemplo 9o. 0 -(0 -(((6-Metoxi-2 -(2-metoxi-imidazo[2,1- b] [1,3,0]tiadiazol- 6 -il) benzofuran-0-il)oxi)metil)-5- metiltiazol-2-il)morfolina
0 composto do título foi preparado de acordo com o protocolo descrito para o exemplo 86. 0 produto bruto foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 0 g (0 a °0 â de EtOAc-DCM) e o sólido obtido foi suspenso em MeOH, sonicado, filtrado e seco para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (0,09° g, 53 â) . LC (Método C) : 2,31° min. HRMS (ESI) : calculada para C23H20N5O5S2 [MÀH]Â m/z 51°,122, encontrada 51°,126. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,83 (s, 1H) , 7,06 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 6,69 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 6,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 5,05 (s, 2H) , 0,21 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 3,78-3,8° (m, °H) , 3,39- 3,0 6 (m, °H) , 2,37 (s, 3H) .
Exemplo 95 2-Metoxi-6-(6-metoxi-0-((5-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-°-il)tiazol- 0 -il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol
95A. 0 -(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(tetrahidro- 2H-piran-0-il)tiazol
A uma solução de (2-(tetrahidro-2H-piran-0-il)tiazol-0-il)metanol (0,075 g, 0,376 mmol) em die1orometano (5 ml) à temperatura ambiente foi adicionado imidazol (0,038° g. 0,565 mmol), seguido por tere-butilclorodimetilsilano (0,071 g, 0,°70 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e em seguida foi extinta com metanol e concentrada sob pressão reduzida, 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (Isco, cartucho de 2o g) eluindo com um gradiente de acetato de etilo em diclorometano (de 0 a 50 â) para fornecer o composto do título puro (0,102 g, 86 â) . LC (Método A) : 2, °16 min. LCMS (APCI) calculada para C15H28N02SSi [MAH]Ã m/z 31°,16, encontrada 31°,2. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 0,11 (s, 6H) , 0,9° (s, 9H) , 1,82- 1,9° (m, 2H) , 1,99-2,07 (m, 2H) , 3,16-3,26 (m, 1H) , 3,53 (td, J= 2,5, 11,7 Hz, 2H) , 0,02-°, 09 (m, 2H) , °,8° (s, 2H) , 7,06 (s, 1H) . 95B. (5-Metil-2-(tetrahidro-2H-piran-°-il)tiazol-0 - il)metanol
A uma solução de 0 -(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(tetrahidro-2H-piran-0-il) tiazol (1,38 g, 0, 0 0 mmol) em THF seco (50 ml), a -78 °C sob azoto, foi adicionado n-BuLi (1,5 M em hexanos, °,°0 ml, 6,60 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 20 min à mesma temperatura antes de iodeto de metilo (0,826 ml, 13,20 mmol) ser adicionado. A mistura de reação resultante foi em seguida aquecida até -20 °C durante 2 h e em seguida foi extinta com metanol e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo bruto obtido foi dissolvido em diclorometano, lavado com água e salmoura, seco (MgS0°) e evaporado. 0 produto bruto (1,00 g, 100 â) foi usado como tal para a etapa seguinte. LC (Método A) : 2,6°8 min. LCMS (APCI) : calculada para
Ci6H30NO2SSi [ΜΆΗ]Ã m/z 328,18, encontrada 328,2. A uma solução de 0 -(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)-5-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-°-il) tiazol (I,00 g, °,°0 mmol) em THF (30 ml) à temperatura ambiente foi adicionado TBAF (75 â de solução em água, 2,381 ml, 6,60 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Outro equivalente de TBAF (75 â de solução em água, 1,587 ml, °,°0 mmol) foi em seguida adicionado e a agitação foi continuada durante 3 h adicionais à temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta com água e o produto foi extraído com diclorometano (3x) . Os extratos orgB ncos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO», filtrados e concentrados. 0 resíduo bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (Isco, cartucho de °0 g) eluindo com um gradiente de acetato de etilo em diclorometano (0 a 100 â) para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,782 g, 83 â) . LC (Método A): 1,255 min. LCMS (APCI): calculada para C10H16NO2S [MÀH]Â m/z 21°, 09, encontrada 21°, 2. :1H RMN (DMS0-ds, °00 MHz) δ ppm: 1,59-1,72 (m, 2H) , 1,85-1,9o (m, 2H) , 2,38 (s, 3H) , 3,08-3,20 (m, 1H) , 3, °3 (td, J= 1,6, 11,3 Hz, 2H) , 3,87- 3,93 (m, 2H) , °,°2 (s, 2H) , 0, 98 (s 1, 1H) . 95C. 0 -(Bromometil)-5-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-°- il)tiazol
A uma solução de (5-metil-2 -(tetrahidro-2H-piran-0 -il) tiazol-0-il)metanol (250 mg, 1,172 mmol) em diclorometano (25 ml) arrefecida a 0 °C, tribromofosfina (0,055 ml, 0,586 mmol) foi adicionada. Após 5 min de agitação, o banho de arrefecimento foi removido e a solução foi agitada ã temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi vertida numa mistura de acetato de etilo e bicarbonato de sódio aquoso saturado e a camada orgS nica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO,
filtrada e concentrada. 0 resíduo bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (Isco, cartucho de 12 g) eluindo com uma mistura de acetato de etilo em diclorometano (1:1) para fornecer o produto como um sólido branco (0,285 g, 88 â) . LC (Método A): 1,828 min. LCMS (APCI) : calculada para Ci0H15BrNOS [MÀH]Â m/z 276,01, encontrada 276,0. 1H RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 1,58- 1,72 (m, 2H) , 1,87-1,96 (m, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 3,10-3,22 (m, 1H) , 3, °3 (td, J= 2,0, 11,3 Hz, 2H) , 3,87-3,9° (m, 2H) , 0,70 (s, 2H) .
Exemplo 95. 2-Metoxi-6-(6-metoxi-°-((5-metil-2- (tetrahidro-2H-piran-0-il)tiazol- 0 -il)metoxi)benzofuran-2 - il)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol
A uma solução de 6-metoxi-2 -(2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,0] tiadiazol-6-il)benzofuran-°-ol (Exemplo 1H, 0,060 g, 0,189 mmol) e °-(bromometil)-5-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-°-il) tiazol (0,055 g, 0,199 mmol) em DMF (5 ml) sob azoto foi adicionado carbonato de potássio (0,065 g, 0, °73 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,25 h. A mistura de reação bruta foi dissolvida com diclorometano, lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO», filtrada e concentrada. 0 resíduo bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (Isco, cartucho de 12 g) eluindo com um gradiente de acetato de etilo em diclorometano (de 0 a 50 â) . 0 sólido branco obtido foi triturado em acetonitrilo para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,050 g, 52 â) . LC (Método A): 2,3 ° 8 min. LCMS(ESI) : calculada para C20H25N0O5S2 [MÀH]Ã m/z 513,1266, encontrada 513,1299. 1H RMN (DMSO-de, °00 MHz) δ ppm: 1,62-1,75 (m, 2H) , 1,91-1,98 (m, 2H) , 2, °6 (s, 3H) , 3,15-3,25 (m, 1H) , 3, °5 (td, J= 1,6, 11,3 Hz, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 3,87-3,9° (m, 2H) , 0,20 (s, 3H) , 5,19 (s, 2H) , 6,6° (s, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,89 (s, 1H), 8,37 (s, 1H).
Exemplo 96 0- (0- (((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)oxazol- 2-il)morfolina
96A. 2-Morfolinooxazol-0-carboxilato de etilo
A uma solução de morfolina (1,5 ml, 17,22 mmol) em THF seco (10 ml) foi adicionado 2-bromooxazol-0-carboxilato de etilo (1,00 g, 0,55 mmol). Em seguida, a mistura foi aquecida a 95 °C durante 18 horas sob N2. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de2°g (0a60âde EtOAc-DCM) para fornecer o composto do título como um óleo amarelo (1,02 g, 99 â) . LCMS (APCI) : calculada para CioHi5N20° [MÀH]A m/z 227,10, encontrada 227,1. λΕ RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,80 (s, 1H) , 0,36 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,73-3,81 (m, °H) , 3,51- 3,59 (m, °H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 96B. (2-Morfolinooxazol- 0 -il)metanol
0 composto foi preparado de 2-morfolinooxazol-0-carboxilato de etilo (1,029 g, °,55 mmol) usando o protocolo descrito no exemplo 92B. A mistura de produto bruto foi purificada sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® Gold de 12 g (0 a 15 â de MeOHDCM) para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,35° g, °2 I ) . LCMS (APCI) : calculada para gH13N203 [MÀH]Ã m/z 185,09, encontrada 185,1. RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,18 (s, 1H) , 0,08 (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 3,73-3,82 (m, °H) , 3, 00-3,5o (m, °H), 2,65 (t, J = 5,7 Hz, 1H) .
Exemplo 96. 0 -(0 -(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b] [1,3,0]tiadiazol- 6 -il)benzofuran-°-il)oxi) metil)oxazol-2-il)morfolina
0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito para o exemplo 86. O produto bruto foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® Gold de ° g (0 a 80 â de EtOAc-DCM) e o material obtido foi suspenso em CH3CN, sonicado, filtrado e seco para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,060 g, 56 â) . LC (Método C) : 2,173 min. HRMS(ESI) : calculada para C22H22N5OSS [MÀH]Â m/z °83,129, encontrada °8°,132. 1H RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,8° (s, 1H), 7,29 (S, 1H) , 7,07 (s, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 6, °3 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 5,02 (s, 2H) , 0,21 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 3,77-3,82 (m, °H), 3,50-3,55 (m, °H).
Exemplo 97 0- (0- (((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b] [1,3,°] tiadiazol-6-il) benzofuran- 0 -il) oxi) metil) -5- metiloxazol-2-il)morfolina
97A. 0 -(0(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)oxazol-2- il)morfolina
0 composto do título foi preparado de (2-morfolinooxazol-0-il)metanol (0,250 g, 1,36 mmol) usando o protocolo descrito para o exemplo 92C. A mistura de produto bruto foi purificada sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® Gold de 12 g (0 a 15 â de MeOHDCM) para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,35° g, °2 â). LCMS (APCI) : calculada para 0ι°ΗΞ7Ν2038ϊ [MÀH]A m/z 299,17, encontrada 299,2. RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,11 (t, J = 1,° Hz, 1H) , 0,57 (d, J = 1,6 Hz, 2H) , 3,7o- 3,81 (m, °H) , 3, 0 0 -3,50 (m, °H) , 0,91-0,95 (m, 9H) , 0,12 (s, 6H). 97B. 0 -(0-(((terc-Butil(etil) (metil)silil)oxi) metil)- 5 - metiloxazol-2-il) morfolina
O composto do título foi preparado de °-(0(((terc- butildimetil-silil)oxi)metil)oxazol-2-il)morfolina (0,296 g, 0,99 mmol) de acordo com o protocolo descrito no exemplo 93B. A mistura de produto bruto foi purificada sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® Gold de 12 g (0 a 60 ã de EtOAc-DCM) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (0,127 g, 32 â) . LCMS (APCI) : calculada para Ci6H3iN203Si [MÀH]Â m/z 327,20, encontrada 327,2. iH RMN (CDC13, °Q0 MHz) δ ppm: °, 53 (s, 2H) , 3,73-3,80 (m, °H) , 3,39-3,06 (m, °H) , 2,2° (d, J = 0,8 Hz, 3H) , 0,97-1,0° (m, 3H), 0,91 - 0,96 (m, 9H), 0,73 (s, 1H), 0,60 (s, 1H), 0,11 (S, 3H). 97C. (5-Metil-2-morfolinooxazol- 0 -il)metanol
0 composto do título foi preparado de °-(°(((terc-butil(etil)(metil)silil)oxi)metil)-5-metiloxazol-2-il)morfolina (0,12° g, 0,38 mmol) de acordo com o protocolo descrito no exemplo 93C. A mistura de produto bruto foi purificada sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® Gold de 0 g (0 a 15 ã de MeOH-DCM) para fornecer um óleo que foi dissolvido em DCM (100 ml) e lavado com HC1 alN (2x30 ml). A camada aquosa foi basif içada com Na2C03 sólido até pH 8 e em seguida foi novamente extraída com DCM (5 x 2 0 ml) . A fase orgânica combinada foi seca sobre MgSO», filtrada e concentrada para fornecer o produto desejado como a base livre (0,035 g, 3° 0 ) . LCMS (JRCI) : calculada para C9H15N203 [MÀH]A m/z 199,11, encontrada 199,1. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: °,°2 (s 1, 2H) , 3,7°-3,81 (m, °H) , 3, °l-3, 0 8 (m, °H) , 2,18-2,26 (m, °H) .
Exemplo 97. 0 -(0 -(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)-5-metiloxazol-2-il)morfolina
6-Metoxi-2- (2-metoxi-imidazo [2,1-b] [1,3,0] tiadiazol-6-il)benzofuran-0-ol (Exemplo 1H, 0,0°2 g, 0,13 mmol) e (2- (8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-5-metiltiazol-0 -il)metanol (0,026 g, 0,13 mmol) foram submetidos a reação como descrito no exemplo 86. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi suspenso em CH3CN, sonicado e filtrado. 0 sólido resultante foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® Gold de 0 g (0 a 70 % de EtOAc-DCM) e o material obtido foi suspenso em CH3CN, sonicado, filtrado e seco para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (0,022 g, 3o %). LC (Método C) : 2,126 min. LCMS (APCI) : calculada para
C23H2oN5OsS [MAH]ã m/z °98, Io, encontrada °98,1. RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,8° (s, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 6, 05 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , °, 95 (s, 2H) , °, 21 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 3,77-3,81 (m, °H) , 3, °5-3,50 (m, °H) , 2,28 (S, 3H).
Exemplo 98 3 -(0 -(((6-Metoxi-2 -(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,0]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-il)oxi)metil)oxazol-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano
98A. 2-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)oxazol-0 - carboxilato de etilo
A uma solução de 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano (0,292 ml, 2,65 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado 2-bromooxazol-°-carboxilato de etilo (0,583 g, 2,65 mmol) seguido por Dl EA (0,926 ml, 5,30 mmol). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 18 horas sob N2. A mistura de reação arrefecida foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 2o g (0 a °5 â de EtOAc-DCM) para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo pálido (0,592 g, 89 â) . LCMS (APCI) : calculada para Ci2Hi7N20o [MÀH] ã m/z 253,11, encontrada 253,1. 1H RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,78 (s, 1H) , °,°3 (d, J = 2,2 Hz, 2H) , 0,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,66 (d, J - 12,° Hz, 2H) , 3,3° (dd, J = 12,3, 2,2 Hz, 2H) , 1,92-2,0o (m, 2H) , 1,8°-l, 92 (m, 2H) , 1,3 6 (t, J = 7,0 Hz, 3H) . 98B. (2 -(8-Oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)oxazol-0 - il)metanol
0 composto do título foi preparado de 2-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)oxazol-0-carboxilato de etilo de acordo com o método descrito no exemplo 92B. A mistura de produto bruto foi purificada sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 0 g (0 a 15 â de MeOHDCM) e o material obtido foi suspenso em MeOH, sonicado, filtrado e seco para fornecer o produto desejado como um sólido branco (0,382 g, 77 â) . LCMS (APCI) : calculada para ^0Ηι5Ν2Ο3 [MÀH]Ã m/z 211,11, encontrada 211,1. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,35 (s, 1H) , 0, 98 (t, J = 5,5 Hz, 1H) , °,30-0,°0 (m, 2H) , 0,20 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 3, °5 (d, J = 12,1 Hz, 2H) , 3,10 (dd, J = 12,1, 2,3 Hz, 2H) , 1,79-1,89 (m, 2H) , 1,71 - 1,79 (m, 2H).
Exemplo 98. 3 - ( 0 - ( ( (6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b] [1,3,°3 tiadiazol-6-il)benzofuran-°-il)oxi)metil)oxazol-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1] octano
0 composto do título foi preparado de acordo com o
procedimento descrito para a síntese do exemplo 92B. A mistura de produto bruto foi purificada sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® Gold de 12 g (0 a 80 â de EtOAc-DCM) e o material obtido foi suspenso novamente em CH3CN, sonicado, filtrado e seco para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,0°6 g, °1 â). LC (Método C) : 2,218 min. LCMS (APCI) : calculada para C2oH2..N506S [MÀH]ã m/z 510,15, encontrada 510,2. XH RMN (DMSO-ds, °00 MHz) δ ppm: 8,30 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,87 (S, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 6,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , °, 89 (s, 2H) , 0,32 (s 1, 2H) , °,1° (s, 3H) , 3,7° (s, 3H) , 3, °3 (d, J = 12,1 Hz, 2H) , 3,09 (dd, J = 12,1, 2,0 Hz, 2H) , 1,7o- 1,8° (m, 2H) , 1,66-1,7° (m, 2H) .
Exemplo 99 °-(0 -(((6-metoxi-2 -(2-metoxi-imidazo[2,1- b] [1,3,° 3tiadiazol-6-il)benzofuran-°-il)oxi)metil)tiazol-2-il)piperazina-l-carboxilato
de terc-butilo 99A. 2-(°-(terc-butoxicarbonil)piperazin-l-il)tiazol-0- carboxilato de metilo
A uma solução de piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (3,77 g, 20,26 mmol) em MeOH (°0 ml) foi adicionado 2-bromotiazol-0-carboxilato de metilo (1,50 g, 6,75 mmol), seguido por Dl EA (6,25 ml, 35,8 mmol) , A mistura foi em seguida aquecida ao refluxo durante 18 horas sob N2. A mistura arrefecida foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 00 g (0 a 30 â de EtOAc-DCM) para fornecer o produto como um sólido creme (0,579 g, 26 â). LCMS (APCI) : calculada para Ci=H22N30oS [MÀH]Â in/z 328,13, encontrada 328,2. RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,50 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,55 (s 1, 8H), 1,°7-l,51 (m, 9H). 99B. 2-(°-(terc-butoxicarbonil)piperazin-l-il)tiazol-0 - carboxilato de metilo
0 composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 92. 0 produto bruto foi purificado
sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 2o g (0 a 20 â de MeOH-DCM) para fornecer o composto do título como uma espuma branca (0, °9° g, 93 â) . LCMS (APCI) : calculada para Ci3H22N303S [MAH]ã m/z 300,13, encontrada 300,1. XH RMN (CDCla, °00 MHz) δ ppm: 6,°5 (s, 1H), 56 (s 1, 2H), 3,53- 3,6! (m, °H) , 3, 0 9 (s 1, °H) , 3,35-3,00 (m, 1H) , 1, °9 (s, 9H) .
Exemplo 99. 0- (0- (((6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,0] tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo
0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 86 e foi isolado como um sólido esbranquiçado (0,339 g, 38 â). LC (Método C): 1,602 min. HRMS(ESI): calculada para C27H3iN606S2 [MÀH]À m/z 599,175, encontrada 599,177. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,85 (s, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 6,6° (s, 1H) , 6,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 5,16 (s, 2H) , °,21 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 3,59 (d, J = 5,5 Hz, °H) , 3,55 (s 1, °H) , 1, °9 (s, 9H) .
Exemplo 100 2-Metoxi- 6 -(6-metoxi- 0 -((2 -(0 -(metilsulfonil)piperazin-1-il)tiazol-0-il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol
100A. 2-(°-(Metilsulfonil)piperazin-l-il)tiazol-°- carboxilato de metilo
A uma solução de 2-(°-(terc-butoxicarbonil)piperazin- 1-il)tiazol-°-carboxilato de metilo (0,20 g, 0,61 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 ml, 26 mmol) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e em seguida foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo bruto usado como tal na etapa seguinte. 0 sal de TFA de 2-(piperazin-l-il)tiazol-0-carboxilato de metilo resultante (0,32 g, 0,9° mmol) foi dissolvido em DCM (10 ml), tratado com trietilamina (1,10 ml, 7,92 mmol) e agitado a 25 °C durante 5 min. A mistura foi em seguida arrefecida a 0 °C e cloreto de metanossulfonilo (0,10 ml, 1,29 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0 °C durante ° h antes de ser deixada agitar durante a noite a 25 °C. A mistura de reação foi em seguida diluída com DCM e lavada com NaHC03 aquoso saturado e salmoura, seca sobre MgSO° e evaporada. O resíduo foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna
REDISEP® de 20 g (0 a 35% de EtOAc-DCM) para fornecer o produto desejado como um sólido branco (0,281, 98 %). LCMS (APCI) : calculada para CioHi6N3OoS2 [MÂH]Â m/z 306,06, encontrada 306,1. 1H RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,°9-7,53 (m, 1H) , 3,85-3,91 (m, 3H) , 3,63-3,72 (m, °H) , 3,30-3,39 (m, °H), 2,80 (S, 3H). 100B. (2-(°-(Metilsulfonil)piperazin-l-il)tiazol-0- il)metanol
0 composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 92B. 0 produto bruto foi purificado
sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 20 g (0 a 20 â de MeOH-DCM) para fornecer o composto do título como uma espuma branca (0,215 g, 8o â) . LCMS (APCI) : calculada para C9H16N303S2 [MÀH]ã m/z 278,06, encontrada 278,1. RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 6,50 (s, 1H), °,59 (s, 2H), 3,80 (s 1, 3H) , 3,55-3,69 (m, 1H) , 3,39-3, °8 (m, °H) , 3,33-3,39 (m, 1H), 2,80-2,88 (m, 3H).
Exemplo 100. 2-Metoxi-6-(6-metoxi-°-((2-(°- (metilsulfonil)piperazin-l-il)tiazol-0 - i1)metoxi)benzofuran-2 -i1)imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol
0 composto do título foi preparado e purificado de acordo com o método descrito no exemplo 86 e foi isolado como um sólido esbranquiçado (0,038 g, 30 â) . LC (Método C) : 2,225 min. HRMS(ESI): calculada para C23H25N506S3 [MÀH]Ã m/z 577,0998, encontrada 577,1017. :LH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 8,37 (s, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 6,82 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 6,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 5,07 (s, 2H) , °,20 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 3,51-3,58 (m, °H) , 3,21-3,28 (m, °H), 2,92 (s, 3H).
Exemplo 101 °-((°-(°-(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)bemzofuran-°-il)oxi)metil)tiazol- 2-il)piperazin-l-il)sulfoni1)benzonitrilo
10ia. 2- (0- ((0-cianofenil)sulfonil)piperazin-l-il)tiazol- 0-carboxilato de metilo
0 composto foi preparado usando o procedimento descrito no exemplo 100A acima. O produto bruto foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 2o g (0 a 00 â de EtOAc-DCM) para fornecer o produto desejado como um sólido branco (0,222 g, 93 â). LCMS (APCI): calculada para Ci6Hi7N°0°S2 [MÀH]A m/z 393,07, encontrada 393,1. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,83-7,93 (m, °H) , 7,50 (s, 1H), 3,87-3,91 (m, 3H), 3,66-3,73 (m, 3H), 3,57- 3,62 (m, 1H), 3,16-3,25 (m, °H). 101B. °-((°-(°-(hidroximetil)tiazol-2-il)piperazin-l- il ) sulfonil)benzonitrilo
O composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 92B. 0 produto bruto foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 2o g (0 a 15 â de MeOH-DCM) para fornecer o produto desejado como um sólido branco (0,103 g, 50 â) . LCMS (APCI): calculada para C15H17N.03S2 [MÀH]R m/z 365,06, encontrada 365,1. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,83-7,95 (m, °H) , 6, °7 (s, 1H) , 0,56 (s, 2H), 3,8° (s 1, 3H), 3,5°-3,67 (m, 1H), 3,23-3,31 (m, 3H), 3,15-3,22 (m, 1H).
Exemplo 101. °-((°-(°-(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b] [1,3,°] tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2 -il)piperazin-lil)sulfonil)benzonitrilo
0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 86. 0 produto bruto foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 0 g (0 a 60 â de EtOAc-DCM) para fornecer o composto do título como um sólido creme (0,051 g, °1 â). LC (Método C): 2,339 min. HRMS (ESI) : calculada para C29H26N706S3 [MÀH]A m/z 66°,1107, encontrada 66°,1118. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,83-7,9° (m, 5H) , 7,20 (s, 1H) , 6,69 (s, 2H) , 6, °2 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 5,18 (s, 2H) , °,25 (s, 3H) , 3,8° (s, 3H) , 3,81 (s 1, °H) , 3,23-3,30 (m, °H) .
Exemplo 102 6-(°-((2-(°-(Isopropilsulfonil)piperazin-1-il)tiazol-°-il)metoxi)-6-metoxibenzo-furan-2-il)-2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol
102A. 2 -(0 -(isopropilsulfonil)piperazin-1-il)tiazol-0 - carboxilato de metilo
0 composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 100A, 0 produto bruto foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 2o g (0 a 55 â de EtOAc-DCM) para fornecer o produto desejado como um
sólido branco (0,080 g, 56 â) . LCMS (APCI) : calculada para C12H20N3O0S2 [MÀH]Â m/z 33° ,08, encontrada 33°, 1. RMN (CDCI3, °00 MHz) δ ppm: 7,53 (s, 1H) , 3,89-3,9° (m, 3H) , 3,6°-3,70 (m, 3H) , 3, °6-3,58 (m, 5H) , 3,17-3,27 (m, 1H) , 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 6H). 102B. (2-(0 -(Isopropilsulfonil)piperazin-l-il)tiazol-0- i1)me t ano1
0 composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 92B. 0 produto bruto foi purificado
sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 0 g (0 a 15 â de MeOH-DCM) para fornecer o produto desejado como uma espuma branca (0,070 g, 96 â). LCMS (APCI): calculada para C11H20N3O3S2 [MÂH]Ã m/z 306,09, encontrada 3 06,1. ^ RMN (CDCI3, °00 MHz) δ ppm: 6, °9 (s, 1H) , 0,61 (s, 1H) , 0,53 (s, 1H), 3,81 (s 1, 3H) , 3, 0 6 - 3,63 (m, 5H), 3,15-3,29 (m, 1H), 1,61 (s 1, 1H), 1,37 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Exemplo 102. 6-(°-((2-(°-(Isopropilsulfonil)piperazin-l- il ) tiazol- 0 -il) metoxi)-6-metoxibenzofuran-2 -i1)-2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol
0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 86. 0 produto bruto foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 0 g (0 a 60 â de EtOAc-DCM) para fornecer o composto do título como um sólido creme (0,082 g, 71 0 ). LC (Método C) 2,266 min. HRMS(ESI): calculada para C25H29N6O6S3 [MÀH]Â m/z 605,1311, encontrada 605,1327. XH RMN (CDCI3, °00 MHz) δ ppm: 8,36 (s, 1H), 6,98 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 6,80-6,8° (m, 1H), 6,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), °,20 (s, 3H), 3,79 (s, 3H) , 3, °5-3,50 (m, °H) , 3,36-3,39 (m, °H) , 3,29 (S, 1H) , 1,23 (d, J = 6,7 Hz, 6H) .
Exemplo 103 8-(0 -(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b] [1,3,°] tiadiazol-6-il)benzofuran-0 -il)oxi)metil)tiazol-2 -il)-1,0-dioxa-8-azaespiro[0,5]decano
103A. 2-(1,0-dioxa-8-azaspiro[0/5]decan-8-il)tiazol-°- carboxilato de metilo
0 composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 92A. 0 produto bruto foi purificado
sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 2o g (0 a 55 â de EtOAc-DCM) para fornecer o produto desejado como um óleo incolor (0, °16 g, 65 â) . LCMS (APCI) : calculada para Ci2Hi7N20oS [MAH]Â m/z 285,09, encontrada 285,1. 1H RMN (CDCI3, °00 MHz) δ ppm: 7,0 6 (s, 1H) , °, 00 (s, °H) , 3,89 (S, 3H) , 3,6°-3,73 (m, °H) , 1,77-1,86 (m, °H) . 103B. (2-(1,°-Dioxa-8-azaspiro[°,5]decan-8-il)tiazol-0 - il)metanol
0 composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 92B. 0 produto bruto foi purificado
sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 0 g (0 a 15 â de MeOH-DCM) para fornecer o produto desejado como um óleo incolor (0,12° g, 69 â). LCMS (APCI): calculada para CiiHi7N203S [MÀH]â m/z 257,10, encontrada 257,1. ΧΗ RMN (CDCI3, °00 MHz) δ ppm: 6,39 (s, 1H), 0,55 (s 1, 2H), 3,99- 0,02 (m, 5H), 3,65-3,73 (m, °H), 1,81 - 1,88 (m, °H).
Exemplo 103. 8-(0 -(((6-Metoxi-2 -(2-metoxi-imidazo[2,1- b] [1,3, °] tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)-1,0-dioxa-8-azaespiro[0,5]decano
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 86. O produto bruto foi purificado sobre a ISCO usando a REDISEP® de 0 g (0 a 50 â de EtOAc-DCM) para fornecer o composto do título como um sólido creme (0,083 g, 38 0 ) . LC (Método C) : 2,395 min. HRMS (ESI) : calculada para C25H26N506S2 [MÀH]Â m/z 556,1325, encontrada 556,1352. ]Ή RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,85 (s, 1H) , 7,09 (s, 1H) , 6,68-6,73 (m, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 6, 06 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 5,25 (s 1, 2H) , °,21 (s, 3H) , 0,01 (s, °H) , 3,83-3,86 (m, 3H) , 3,78 (s. 1., 3H) , 1,8o- 1,92 (m, °H).
Exemplo 10° 6 -(0 -(((6-Metoxi-2 -(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)-2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano
10 °A. 2 -(2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)tiazol-0 - carboxilato de metilo
O composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 92A. O produto bruto foi purificado
sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 2o g (0 a 100 § de EtOAc-DCM) para fornecer o produto desejado como um sólido branco (0,1°5 g, 3o 0 ). LCMS (APCI): calculda para Ci0H13N2O3S [MÀH]ã m/z 2 o 1,06, encontrada 2°1,1. RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,51 (s, 1H) , °, 85 (s, °H) , °,30 (s, °H) , 3,90 (S, 3H) . 10°B. (2-(2-Oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)tiazol-0 - il) metanol
0 composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 92B. A mistura de reação foi extinta com MeOH (10 ml) e agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, em seguida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em DCM e lavada com NaHC03 aquoso, água e salmoura, seca sobre MgSO» e evaporada. O produto foi isolado como uma goma branca (0,053 g, °1 â) . λΕ RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 6,°5-6,°7 (m, 1H) , °,85-°,86 (m, °H) , 0,56 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , °,2° (s, °H) , 2,11 (t, J = 6,1 Hz, 1H).
Exemplo 10°. 6 -(0 -(((6-Metoxi-2 -(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)-2-oxa-6-azaespiro[3,3] heptano
0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 86. O produto bruto foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 0 g (0 a 100 â de EtOAc-DCM) para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,070 g, 62 13 ) . LC (@todo C) : 2,081 min. HRMS(ESI): calculada para C23H22N505S2 [M+H]+ m/z 512,1062, encontrada 512,1067. :LH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,85 (s, 1H) , 7,09 (s, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 6,63 (s, 1H), 6,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), °,87 (s, °H), 0,21 (s, °H), 0,22 (s, 3H), 3,8° (s, 3H).
Exemplo 105 °-(5-Etil-°-(((6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b] [1,3,°]tiadiazol-6-il) benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol- 2 -il)morfolina
105A. 5-Etil-2-morfolinotiazol-0-carboxilato de metilo
0 composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 92A. 0 produto bruto foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 12 g (0 a 50 â de EtOAc-DCM) para fornecer o produto desejado como um sólido branco (0,3°9 g, 68 â) . LCMS (APCI) : calculada para CiiH17N203S [MÂH] â m/z 257,09, encontrada 257,1. ]H RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 3,88 (s, 3H) , 3,75 -3,85 (m, °H) , 3, °1 - 3,50 (m, °H) , 3,1° (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7, 0 Hz, 3H) . 105B. (5-Etil-2-morfolinotiazol-0-il)metanol
0 composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 92B. A mistura de reação foi extinta com MeOH (10 ml) e agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos, em seguida a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com DCM, lavada com NaHC03, água e salmoura, seca sobre MgSO» e evaporada. 0 resíduo foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 12 g (0 a 15 â de MeOH-DCM) para fornecer o produto desejado como um sólido branco (0,235 g, 76 â). LCMS (APCI): calculada para C10H17N2O2S [MÀH]A I 22 9,10, encontrada 22 9,1. ΧΗ RMN (CDCI3, °00 MHz) δ ppm: °,°8 (d, J = 5,9 Hz, 2H) , 3,77-3,85 (m, °H), 3,37-3,°6 (m, °H), 2,68 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,25 (t, J 5,9 Hz, 1H), 1,22 (t, J = 7, 0 Hz, 3H).
Exemplo 105. °-(5-Etil-°-(((6-metoxi-2-(2-metoxi- imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)morfolina
0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para a síntese de exemplo 86. O produto bruto foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de°g (0 a 60 â de EtOAc-DCM) e o sólido obtido foi suspenso em CH3CN, sonicado, filtrado e seco para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (0,086 g, 7o â) . LC (Método C) : 2,263 min. HRMS(ESI): calculada para C2°H26N505S2 [MÀH]Â m/z 528,1375, encontrada 528,137°. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,83 (S, 1H) , 7,0° (s, 1H) , 6,69 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H) , 6,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), °,21 (s, 3H), 3,85 (S, 3H), 3,79-3,8° (m, °H) , 3,°2-3,°7 (m, °H), 2,78 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplo 106 3-((°-(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,Ιό] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)(metil)amino)propanonitrilo
106A. 2-((2-Cianoetil)(metil)amino)tiazol-°-carboxilato de metilo
Num tubo selável, uma solução de 2-bromotiazol-°-carboxilato de metilo (0,500 g, 2,252 mmol) e 3-(metilamino)propanonitrilo (0,176 ml, 1,876 mmol) em dioxano (8 ml) foi tratada com carbonato de césio (0,611 g, 1,876 mmol), acetato de paládio (II) (0,021 g, 0,09° mmol) e Xantphos (0,065 g, 0,113 mmol). 0 sistema foi purgado com azoto durante 5 min e em seguida o tubo foi selado e a mistura aquecida a 100 °C durante 16 h. A mistura de reação arrefecida foi em seguida dividida entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica (ISCO, gradiente de eluição de metanol em diclorometano) para fornecer 0,3 00 g (59 %) do composto do título. LC (Método B) : 1,927 min. LCMS (APCI) : calculada para C9H12N3O2S [MÀH]Â m/z 226,07; encontrada 226,0. 106B. 3-((°-(Hidroximetil)tiazol-2- il)(metil)amino)propanonitrilo
Uma solução de 2-((2-cianoetil)(metil)amino)tiazol-0-carboxilato de metilo (0,300 g, 1,332 mmol) em etanol (5 ml) a 0 0C foi tratada com borohidreto de sódio (0,151 g,
°,00 mmol), seguido por cloreto de cálcio (0,177 g, 1,598 mmol) e em seguida agitada à temperatura ambiente durante ° h. A mistura de reação foi em seguida dividida entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio aquoso saturado, a fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo. 0 resíduo obtido foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica (ISCO, gradiente de eluição de acetato de etilo em diclorometano) para fornecer 0,0°8 g (18 â) do material título como um óleo que se cristalizou em repouso para fornecer um sólido branco. LC (Método B) : 1,376 min. LCMS (APCI) : calculada para CsH12N3OS [MÀH]Ã m/z 198,07; encontrada 198,0. XH RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 6,°3 (s, 1H) , 0,52 (s, 2H) , 3,80 (t, J= 6,55 Hz, 2H) , 3,18 (s 1, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,73 (t, J= 6,55 Hz, 2H).
Exemplo 106. 3 -((°-(((6-Metoxi-2 -(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)(metil)amino)propanonitrilo
Uma mistura de 6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b] [1,3,°] tiadiazol-6-il)benzofuran-0-ol (Exemplo 1H, 0,06° g, 0,203 mmol) e 3 -((0 -(hidroximetil)tiazol-2-il)(metil)-amino)propanonitrilo (0,0°8 g, 0,2°3 mmol) em THF seco (3,5 ml) sob azoto foi tratada a 22 °C com tri-n-butilfosfina (0,132 ml, 0,507 mmol), seguido por uma solução de 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,129 g, 0,507 mmol) em THF seco (2,5 ml) adicionada gota a gota (por meio de bomba de seringa) durante 1 hora. A suspensão bege resultante foi agitada durante 1 h adicional e em seguida foi dividida entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo. 0 resíduo obtido foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica (ISCO, gradiente de eluição de acetato de etilo em diclorometano) para fornecer 0,085 g (85 â) do composto do título como um sólido branco. LC (Método A): 2,179 min. HRMS(ESI): calculada para C22H2]N60°S2 [MÀH]A m/z 0 97,1066; encontrada: 0 97,1113. 1H RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 7,85 (s, 1H) , 7,09 (S, 1H) , 6,68-6,72 (m, 1H) , 6,62 (s 1, 1H) , 6, °6 (d, J= 1,96 Hz, 1H) , 5,11 (s, 2H) , °,21 (s, 3H) , 3,82-3,89 (m, 5H), 3,20 (s, 3H), 2,80 (t, J= 6,°6 Hz, 2H).
Exemplo 107 (S)-2-Metoxi-6-(6-metoxi-0-((2 -(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)tiazol-°-il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol
107A. (S)- 0 -(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(2 - (metoximetil)pirrolidin-l-il)tiazol
Uma solução de 2-bromo-0-(((terc- butildimetilsilil) oxi) metil)tiazol (Exemplo 37B, 0,500 g, 1,622 mmol) e (S)-2-(metoximetil) pirrolidina (0,22° g, 1,9°6 mmol) em 1, °-dioxano (5 ml) foi tratada com trietilamina (0,678 ml, °, 87 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 18 h. A mistura de reação arrefecida foi concentrada em vácuo e o resíduo foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica (ISCO, gradiente de eluição de acetato de etilo em diclorometano) para fornecer 0,175 g (31 â) do material do título. LC (Método B) : 2,685 min. LCMS (APCI) : calculada para
Ci5H;3iN202SSi [MÃH]â m/z 30 3,19 ; encontrada 3°3,2 . *Η RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 6,35 (s, 1H) , 0,68 (s, 2H) , 0,02 (dt, J=6,65, 3,33 Hz, 1H) , 3,61 (dd, J= 9,39, 3,0 Hz, 1H) , 3, °0-3,56 (m, 2H) , 3,28-3,39 (m, °H) , 1,91-2,16 (m, °H) , 0,95 (s, 9H), 0,12 (s, 6H). 107B. (S)-(2-(2-(Metoximetil)pirrolidin-l-il)tiazol-0 - il)metanol
0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de desproteção descrito no exemplo 93C. LC (Método B) : 1, 0 31 min. LCMS (APCI): calculada para
CioH17N202S [MAH]â m/z 22 9,10; encontrada 22 9,2. ΧΗ RMN (°00 MHz, CDCI3) δ ppm: 6,33 (s, 1H) , °,5° (s, 2H) , 3,96-°,08 (m, 1H) , 3,38-3,63 (m, °H) , 3,27-3,37 (m, °H) , 1,92-2,19 (m, °H) .
Exemplo 107. (S)-2-Metoxi-6-(6-metoxi-0-((2-(2- (metoximetil)pirrolidin-l-il)tiazol-0 - il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol
0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de acoplamento geral descrito no exemplo 106. LC (Método A): 2,090 min. HRMS (ESI) : calculada para C2°H26N505S2 [MÀH] a m/z 52 8,1375; encontrada 528,1352. ΧΗ RMN (°00 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,83 (s, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 6,53 (s, 1H) , 6, °5 (s, 1H) , 5,13 (s, 2H) , °, 19 (s, 3H) , 0,05 (S 1, 1H) , 3,8° (s, 3H) , 3,58-3,66 (m, 1H) , 3 , °3 -3,58 (m, 2H) , 3,31-3, °3 (m, °H) , 1,9°-2,19 (m, °H) . Exemplo 108 N-(0-Bromo-2-metilfenil) -0- (((6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-amina
108A. 2-((°-Bromo-2-metilfenil)(terc- butoxicarbonil) amino)tiazol-0-carboxilato de etilo
Uma suspensão de 2-((°-bromo-2- metilfenil) amino)tiazol-0-carboxilato de etilo (0,083 g, 0,2 °3 mmol; obtida pela condensação de 1-(°-bromo-2-metilfenil)tioureia com bromopiruvato de etilo) era THF (2 ml) foi tratada, sob azoto, com dicarbonato de di-terc-butilo (0,169 ml, 0,730 mmol), DMAP (0,015 g, 0,122 mmol) e trietilamina (0,102 ml, 0,730 mmol). A mistura foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente antes de ser concentrada sob pressão reduzida. O resíduo sólido obtido foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® Gold de 12 g (eluição com hexanos-EtOAc) para fornecer o material do título (0,080 g, 7o, 5 %) como um sólido. LC (Método F) : 2,301 min. LCMS (APCI) calculada para
Ci8H22BrN20oS [MAH]A m/z ool,05, encontrada 001,2. 1H RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 7,82 (s, 1 H), 7,°5 (d, J= 2,0 Hz, 1 H) , 7, 0 0 (dd, J= 8,2, 2,3 Hz, 1 H) , 7,06 (d, J= 8,2 Hz, 1 H) , 0,28 (q, J= 7,2 Hz, 2 H) , 2,09 (s, 3 Η) , I,00 (s, 9 H) , 1,32 (t, J= 7,0 Hz, 3 H) . 108B. (°-Bromo-2-metilfenil)(°-(hidroximetil)tiazol-2- il)carbamato de terc-butilo
Uma solução gelada de 2-((°-bromo-2-metilfenil)(terc-butoxicarbonil) amino)-tiazol-0-carboxilato de etilo (0,080 g, 0,181 mmol) em THF (3 ml) sob azoto foi tratada com NaBHo (0,027° g, 0,725 mmol) e metanol (0,1°7 ml, 3,63 mmol) . Após 3 0 min, o banho de gelo foi removido e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5,5 h. Neste ponto, mais NaBHo (0,013 g) e metanol (0,3 ml) foram adicionados e a agitação foi continuada durante 30 min. A solução turva resultante foi arrefecida num banho de gelo e extinta com ácido acético (0,5 ml) . A mistura de reação foi diluída com acetato de etilo (°0 ml), lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (2x20 ml) e salmoura (20ml) e em seguida seca sobre sulfato de magnésio anidro. A evaporação do solvente forneceu um resíduo espumoso que foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® Gold de 0 g (eluição com hexanos-EtOAc) para fornecer o material do título (0,06° g, 88 %) . LC (Método F) : 2,216 min. LCMS (APCI) : calculada para Cie^oBr^OsS [M+H]+ m/z 399,0°, encontrada 399,0. XH RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 7,°5 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) , 7, °0 (dd, J= 8, °, 2,2 Hz, 1 H) , 7,02 (d, J= 8,6 Hz, 1 H) , 6,81 (s, 1 H) , °, °9 (d, J= 6,3
Hz, 2 Η), 2,09 (s, 3 Η), 1,96 (t, J= 6,3 Hz, 1 Η) , I,00 (s, 9 H) . 108C. (0-Bromo-2-metilfenil)(°-(((6-metoxi-2-(2-metoxi- imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol- 6 -il)benzofuran-0 -il)oxi)metil)tiazol-2-il)carbamato de terc-butilo
Ao 6-metoxi-2- (2-inetoxi-imidazo [2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il) benzofuran-°-ol sólido (Exemplo 1H, 0,0°5 g, 0,1°2 mmol) foram adicionados, a temperatura ambiente sob azoto, (°-bromo-2-metilfenil)(°- (hidroximetil)tiazol-2-il)carbamato de terc-butilo (0,062 g, 0,156 mmol) e tri-n-butilfosfina (0,175 ml, 0,709 mmol) e a mistura foi bombeada sob vácuo elevado durante 20 min. THF anidro (3 ml) foi em seguida adicionado, seguido pela adição gota a gota de uma solução de 1,1r- (azodicarbonil)dipiperidina (0,089 g, 0,355 mmol) em THF (3 ml), gota a gota durante 20 min. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 3 h, antes de ser diluída com diclorometano (75 ml), lavada com NaHC03 aquoso saturado (2 x 20 ml) , água (20 ml) e salmoura (20 ml) , e finalmente seca (MgSO») . A evaporação do solvente forneceu um semissólido que foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® Gold de 2o g (eluição com hexanos-EtOAc) para fornecer um sólido que foi também triturado com acetonitrilo (1 ml) e liofilizado para fornecer o composto do título (0,088 g, 89 %) como um sólido. LC (Método F) : 2,630 min. HRMS(ESI): calculada para C3oH29BrN506S2 [M+H]+ m/z 698,07°3, encontrada 698,0753. RMN (°00 MHz, DMS0-d6) δ ppm: 8,36 (s, 1 H), 7,59 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 7,°8 (dd, J= 8, 0, 2,2 Hz, 1 Η), 7, 0 0 (s, 1 Η), 7,25 (d, J= 8,2 Hz, 1 Η), 6,89-6,9° (m, 1 Η), 6,79 (s, 1 Η), 6,°8 (d, J= 1,6 Hz, 1 Η), 5,02 (s, 2 Η), 0,21 (s, 3 Η), 3,77 (s, 3 Η), 2,00 (s, 3 Η) , 1,37 (s, 9 Η) .
Exemplo 108, N-(0-Bromo-2-metilfenil)- 0 -(((6-metoxi-2 -(2 -metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0 -il)oxi)metil)tiazol-2-amina
A uma solução de (0-bromo-2-metilfenil)(°-(((6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)carbamato de terc-butilo (0,030 g, 0,0°3 mmol) em diclorometano (° ml) foi adicionada uma solução de TFA a 95 â (0,5 ml) em água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, em seguida tolueno (5 ml) foi adicionado e a mistura foi concentrada. Tolueno (5 ml) foi adicionado ao concentrado e os voláteis foram evaporados para fornecer um sólido, que foi subsequentemente triturado com acetonitrilo (1 ml) . A mistura foi filtrada e o sólido obtido foi liofilizado de MeCN-água para fornecer o composto do título (0,025 g, 97 â) como um pó branco. LC (Método F) : 2,535 min. HRMS(ESI): calculada para C25H2iBrN50oS2 [MÀH]Â m/z 598,0218, encontrada 598,021°. ΧΗ RMN (°00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 9,37 (s, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 7,96 (d, J= 8,6 Hz, 1H) , 7,°0 (d, J= 2,0 Hz, H), 7,33 (dd, J=8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J= 7, 0 Hz, 2H) , 6,83 (d, J= 1,2 Hz, 1H) , 6,62 (d, J= 2,0 Hz, 1H) , 5,11 (s, 2H) , 0,20 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 2,26 (S, 3H).
Exemplo 109 0- (0- (((6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b] [1,3,0] tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)piperidine-1-carboxilato de terc-butilo
109A, 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-°-il)tiazol-°- carboxilato de etilo
A uma suspensão de °-carbamotioilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,50 g, 6,1° mmol) em etanol (6 ml) a 0 °C foi adicionada gota a gota uma solução de 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo (0,788 ml, 6,26 mmol) em etanol (6 ml). 0 banho de gelo foi em seguida removido e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Trietilamina (1,5 ml, 10,76 mmol) foi em seguida adicionada e a mistura foi concentrada quase até à secura e o concentrado foi diluído com acetato de etilo, lavado com salmoura, seco (MgSO») e evaporado até a secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash usando hexanos-acetato de etilo como eluente para fornecer 2- (1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-0-il)tiazol-0-carboxilato de etilo (1,55 g, 7o, 2 %) como um óleo quase incolor que se cristalizou em repouso para fornecer um sólido branco. LC (Método A): 2,115 min. XH RMN (DMS0-ds, °00 MHz) δ ppm: 8, 02 (s, 1H) , 7,20 (S 1, 2H) , °, 29 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , °, 00 (m, 1H) , 3,2° (m, 1H) , 2,88 (s 1, 1H) , 2,03 (m, 2H) , 1,5° (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 10 9B. °-(o-(hidroximetil)tiazol-2 -il)piperidina-1- carboxilato de terc-butilo
A uma solução agitada de 2-(1-(terc-butoxicarbonil) piperidin-0-il)tiazol-0-carboxilato de etilo (1,°30 g, 0. 20 mmol) em THF (21 ml) à temperatura ambiente foi adicionado borohidreto de lítio (0,183 g, 8, °0 mmol), seguido por MeOH (0,3°0 ml, 8, °0 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h antes de ser extinta com NH°C1 aquoso saturado e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi separada, seca (MgSO°) , filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash usando DCM-EtOAc como eluente para fornecer o produto como um óleo incolor transparente. Este óleo foi apreendido em acetonitrilo- ãgua e liofilizado para fornecer 0 -(°- (hidroximetil)tiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de
terc-butilo (0,996 g, 79 %) como um sólido branco. LC (Método A): 1,875 min. XH RMN (DMSO-d6, °00 MHz) δ ppm: 7,27 (m, 1H) , 5,26 (t, J = 5,2 Hz, 1H) , 0,52 (d, J = °,7
Hz, 2H) , 3,99 (d, J = 11,3 Hz, 2H) , 3,15 (m, 1H) , 2,87 (s 1, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,°0 (s, 9H).
Exemplo 109. 0 -(0 -(((6-metoxi-2 -(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,0]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol- 2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A uma suspensão de 6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol- 6 -il)benzofuran-0-ol (Exemplo 1H, 0,339 g, 1,069 mmol) e °-(°-(hidroximetil)tiazol-2-
il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,319 g, 1,069 mmol) em THF seco (8 ml) foi adicionada tri-n-butilfosfina (0,69° ml, 2,67 mmol), seguida por uma solução de ADDP (0,67° g, 2,67 mmol) em THF (2 ml) adicionada gota a gota durante 3 0 min por meio de bomba de seringa. Após agitar durante mais 30 min, a mistura de reação foi dividida entre EtOAc e NaHCCh aquoso saturado. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca (MgS0°) , filtrada e concentrada até a secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash usando DCM-EtOAc como eluente para fornecer o composto do título (0, °32 g, 67,6 â) como um sólido branco. LC (Método A): 2,°79 min. HRMS(ESI): calculada para C28H32N5O6S2 [MÀH]A m/z 598,179°, encontrada 598,1806. ΧΗ RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 8,37 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 6,98 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 6,83 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 6,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 5,26 (s, 2H) , °,20 (s, 3H), °,00 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 2,90 (s 1, 1H), 2,0° (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,°0 (s, 9H).
Exemplo 110 (0 - (0 - ( ((6-Metoxi-2 -(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)piperidin-l-il)(fenil)metanona
A uma suspensão agitada de °-(°-(((6-metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (0,°06 g, 0,679 mmol) em DCM (8 ml) foi adicionado TFA (1 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0 h, antes de ser concentrada até a secura. 0 resíduo foi dividido com EtOAc-NaHC03 aquoso saturado e a fase orgânica foi separada, seca com MgSO°, filtrada e concentrada até a secura para fornecer 2-metoxi-6-(6-metoxi-0 -((2-(piperidin-°-il)tiazol-0 -
il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol (sal de TFA, 0, °15 g, 100 â) como um sólido bege. LC (Método A): 1,950 min. LCMS (APCI): calculada para C23H2oN50oS2 [MÀH] Â m/z °98,13, encontrada °98,20 . A uma solução agitada de 2-metoxi-6-(6-metoxi-°-((2-(piperidin-0-il)tiazol-0-il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,0]tiadiazol (0,025 g, 0,050 mmol) em DMF (1 ml) foram adicionados DIEA (0,0°0 ml, 0,250 mmol) e ácido benzoico (0,0067 g, 0,055 mmol), seguidos por HATU (0,021 g, 0,055 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 1 h, antes de ser diluída com DMF (1 ml) e submetida diretamente a purificação por HPLC preparativa (Método A) . Frações contendo o produto foram concentradas até a secura e o resíduo foi liofilizado de MeCN-água para fornecer o composto do título (0,012 g, 39,9 %) como um sólido branco amorfo. LC (Método A): 2,328 min. HRMS(ESI) : calculada para C30H28N5O5S2 [MÀH]A m/z 602,1532, encontrada 602,1532 . XH RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 8,37 (s, 1H) , 7,72 (s, 1H), 7,°6-7,39 (m, 5H), 6,98 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 6,61 (d, J — 2,0 Hz, 1H) , 5,26 (s, 2H) , 0,52 (s 1, 1H) , °, 20 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 3,65 (s 1, 1H), 3,08 (m, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,69 (m, 2H). Exemplo 111 6 - ( 0 -((2 -(1-(Isopropilsulfonil)piperidin-0-il)tiazol-0 -il)metoxi)- 6-metoxibenzofuran-2-il)-2-metoxi-imidazo[2,1- b] [1,3,0]tiadiazol
A uma solução agitada de 2-metoxi-6-(6-metoxi-0-((2-(piperidin-0-il)tiazol-0-il)metoxi)benzofuran-2 -il)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol (0,025 g, 0,050 mmol) em DMF (1 ml) foram adicionados DIEA (0,0o0 ml, 0,250 mmol) e cloreto de propano-2-sulfonilo (5,61 μΐ, 0,050 mmol) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, antes de ser diluída com DMF (1 ml) e purificada por HPLC preparativa (Método A) . Frações contendo o produto foram concentradas até a secura e o resíduo foi liofilizado de MeCN-água para fornecer o composto do título (0,007 g, 0,012 mmol, 23,19 â) como um sólido branco amorfo. LC (Método A): 2,283 min. HRMS(ESI): calculada para C26H3oNs06S3 [MÀH]A m/z 60°, 1358, encontrada 60°, 1373. XH RMN (DMS0-ds, °00 MHz) δ ppm: 8,37 (s, 1H) , 7,72 (s, 1H), 6,98 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 0,8, 2.0 Hz, 1H) , 6,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 5,27 (s, 2H) , °,20 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 3,72 (m, 2H) , 3,2° (m, 2H) , 3,06 (m, 2H) , 2,12 (m, 2H) , 1,67 (m, 2H) , 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 6H) .
Exemplo 112 2-Metoxi-6-(6-metoxi-0-((2-(1-(metilsulfonil)piperidin-0 -il)tiazol~0-il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol
0 composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 111 acima e foi isolado como um sólido. LC (Método A) : 2,172 min. HRMS(ESI) : calculada para e2oH26N506S3 [MÀH]Ã m/z 576,10°0, encontrada 576,10°1. ΧΗ RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 8,37 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 6,99 (s, 1H), 6,8° (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 5,27 (s, 2H) , °,20 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 3,6° (m, 2H) , 3,18 (m, 1H) , 2,90 (m, 2H) , 2,89 (s, 3H) , 2,18 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
Exemplo 113 2-Metoxi-6-(6-metoxi”0-((2-(1-(fenilsulfonil)piperidin-0 -il) tiazol-0-il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,0]tiadiazol
0 composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 111 acima e foi isolado como um sólido. LC (Método A): 2,01° min. HRMS(ESI): calculada para C29H28N5O6S3 [MÀH]Ã m/z 638,1202, encontrada 638,1°22. XH RMN (DMSO-dg, °00 MHz) δ ppm: 8,37 (s, 1H) , 7,79 - 7,6° (m, 6H) , 6,97 (d, J = 0,8Hz, 1H) , 6,83 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), °,20 (s, 3H), 3,80 (s, 3H) , 3,71 (m, 2H) , 3,06 (m, 1H) , 2,°5 (m, 2H) , 2,13 (m, 2H), 1,72 (m, 2H).
Exemplo 11° 2-Metoxi-6-(6-metoxi-0-((2-(1- ((trifluorometil)sulfonil)piperidin-0-il)tiazol-0 - il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,0]tiadiazol
0 composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 111 acima e foi isolado como um sólido. LC (Método A): 2,°03 min. HRMS(ESI): calculada para C2°H23F3N506S3 [MÂH]A m/z 630,0763, encontrada 630,0821. RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 8,37 (s, 1H) , 7,7° (s, 1H) , 6,98 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 6,8° (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 6,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 5,27 (s, 2H) , 0,20 (s, 3H) , 3,89 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,23 (m, 2H), 1,7° (m, 2H).
Exemplo 115 6-(0 -((2-(0,0-Difluorociclohexil)tiazol- 0 -il)metoxi) - 6 -metoxibenzofuran-2 -i1)-2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol
115A. °,0-Difluorociclohexanocarboxamida
A uma solução agitada de ácido 0 , 0 -difluorociclohexanocarboxílico (1,50 g, 9,1° mmol) em DCM (22 ml) foi adicionado cloreto de oxalilo (1,600 ml, 18,28 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente antes de ser evaporada até à secura. 0 resíduo foi apreendido em THF seco (0,5 ml) e foi adicionado com agitação a amónia aquosa concentrada gelada (22 ml) . A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 min e em seguida à temperatura ambiente durante 30 min, antes de ser diluída com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca (MgSOo) , filtrada e concentrada até a secura para fornecer °,°-difluorociclohexanocarboxamida (1,02 g,
68,° %) como um sólido branco. Este material foi usado como tal na etapa seguinte. LC (Método F) : 2,567 min. 1H RMN (DMSO-dg, °00 MHz) δ ppm: 7,29 (s 1, 1H) , 6,79 (s 1, 1H) , 2,26-2,18 (m, 1H) , 2,07-1,97 (m, 2H) , 1,86-1,70 (m, °H), 1,62-1,51 (m, 2H). 11533 . ° , ° - Dif luorociclohexanocarbotioamida
A uma solução de 0,0-difluorociclohexanocarboxamida (1,00 g, 6,13 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado reagente de Lawesson (1,239 g, 3,06 mmol) e a mistura foi aquecida num recipiente selado a 65 °C durante 6 h. A mistura arrefecida foi dividida entre EtOAc-NaHC03 aquoso saturado e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO») , filtrada e concentrada até a secura, 0 resíduo foi purificado por cromatograf ia flash usando hexanos-EtOAc como eluente para fornecer °, 0 - difluorociclohexanocarbotioamida (0,63° g, 3,5° mmol, 57,7 Ê3 ) como um sólido branco. LC (Método F) : 1, °32min. XH RMN (DMSO-d6, °00 MHz) δ ppm: 9, °2 (s 1, 1H) , 9,15 (s 1, 1H) , 2,63 (m, 1H) , 2,10 - 2,01 (m, 2H) , 1,90 - 1,80 (m, 1H), 1,79 - 1,72 (m, 5H). 115C. 2-(°,°-difluorociclohexil)tiazol-°-carboxilato de etilo
Um recipiente selável foi carregado com °,°-difluorociclohexanocarbotioamida (0,600 g, 3,35 mmol), bromopiruvato de etilo (0,505 ml, 0,02 mmol) e í-PrOH (15 ml) e a mistura foi aquecida a 85 °C durante 3 h. A mistura arrefecida foi dividida entre Et0Ac-NaHC03 aquoso saturado e a fase orgânica foi seca (MgSO») , filtrada e concentrada até a secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando hexanos-EtOAc como eluente para fornecer 2-(°,0-difluorociclohexil)tiazol-0- carboxilato de etilo (0,600 g, 2,179 mmol, 65,1 H )como um sólido branco. LC (Método F) : 2,089 min. 1H RMN (DMS0ds, °00 MHz) δ ppm: 8, °3 (s, 1H) , °,29 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,27 (m, 1H), 2,20-1,91 (m, 6H), 1,75 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 115D. (2 -(0,0-Difluorociclohexil)tiazol-0-il)metanol
A uma solução gelada de 2-(°,°- difluorociclohexil)tiazol-0-carboxilato de etilo (0,580 g, 2,107 mmol) em THF (11 ml) foi adicionado LiBH» (0,092 g, °,20 mmol) todo de uma só vez, seguido por MeOH (0,170 ml, °,20 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 5 min e em seguida à temperatura ambiente durante ° h. A mistura foi em seguida arrefecida num banho de gelo, extinta por agitação gota a gota de NHoCl aquoso saturado e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi em seguida lavada com salmoura, seca (MgS0°) , filtrada e concentrada até à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash usando um gradiente de 0 a 100 â de EtOAc em hexanos para fornecer (2- (°,°- difluorociclohexil)tiazol-0-il)metanol (0,398 g, 81 â) como um óleo incolor transparente. LC (Método F) : 1,776 min. ΧΗ RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 7,28 (m, 1H) , 5,26 (s 1, 1H) , °, 52 (s, 2H) , 3,17 (m, 1H) , 2,1° - 1,90 (m, 6H) , 1,78 - 1,67 (m, 2H).
Exemplo 115. 6-(°-((2-(0,0-Difluorociclohexil)tiazol-0 - il)metoxi)- 6-metoxibenzofuran-2 -il)-2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,0]tiadiazol
0 composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 109 e foi isolado como um sólido. LC (Método F) : 2,556 min. HRMS(ESI) : calculada para C2°H23FN°0°S2 [ΜΆΗ] A m/z 533,110 5, encontrada 533,1161. ΧΗ RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 8,37 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 6,98 (m, 1H) , 6,61 (m, 1H) , 5,28 (m, 2H) , 0,20 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 3,2° (m, 1H) , 2,18-1,92 (m, 6H) , 1,76 (m, 2H) .
Exemplo 116 5-(°-(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-il)oxi)metil)tiazol-2-il)isoxazol
116A. 2-(isoxazol-5-il)tiazol-0-carboxilato de etilo
\ A uma suspensão de isoxazol-5-carbotioamida (0,500 g, 3,90 mmol) em etanol (10 ml) foi adicionado 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo (0,598 ml, 0,29 mmol) e a mistura resultante foi aquecida até 90 °C durante 1,5 h. A mistura de reação arrefecida foi evaporada até a secura e o resíduo foi em seguida dividido entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo. 0 resíduo obtido foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica (ISCO, gradiente de eluição de acetato de etilo em diclorometano) para fornecer 0,800 g (92 %) do material do título como um sólido avermelhado. LC (Método B) : 2,167 min. LCMS(ESI): calculada para C9H9N2O3S [MÀH]A m/z 225,03; encontrada: 225,0. :lH RMN (°00 MHz , CDC13) δ ppm: 8,36-8, °2 (m, 1H) , 8,28-8,3° (m, 1H) , 6,9°-7,10 (m, 1H) , °,35-°, 53 (m, 2H) , 1,31-1,0 8 (m, 3H) . 116B. (2-(Isoxazol-5-il)tiazol-0-il)metanol
Uma solução de 2-(isoxazol-5-il)tiazol-0-carboxilato de etilo (0,087 g, 0,388 mmol) em THF (2 ml) a 0 °C foi tratada com metanol (0,056 ml, 1,395 mmol), seguido por borohidreto de lítio (0,030 g, 1,395 mmol). Após 15 min, o banho de arrefecimento foi removido e a mistura de reação foi agitada a 22 °C durante 3 h. A mistura de reação foi em seguida extinta com NHoCl aquoso saturado e diluída com diclorometano. A fase aquosa foi separada e novamente extraída (x3) com diclorometano e o extrato orgânico combinado foi seco sobre MgSO» e a evaporação sob pressão reduzida forneceu 0,039 g (56 %) do material do título que foi usado como tal para a etapa seguinte. LC (Método B) : 1,818 min. LCMS (APCI) : calculada para C7H7N2O2S [MAH]Â m/z 183,02; encontrado: 183,0. ΧΗ RMN (°00 MHz, CDCI3) δ ppm: 8,36 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,°1 (s, 1H) , 6,87 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 0,87 (d, J= 5,0 Hz, 2H), 3,00 (t, J= 5,0 Hz, 1H). Exemplo 116. 5-(°-(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-il)oxi)metil)tiazol-2-il)isoxazol
Uma mistura de 6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°] tiadiazol-6-il)benzofuran-0-ol (Exemplo 1H, 0,032 g, 0,100 mmol) e (2-(isoxazol-5-il)tiazol-0-il)metanol (0,020 g, 0,110 mmol) em THF seco (2,5 ml) sob azoto foi tratada a 22 °C com tri - n-butilf osf ina (0,065 ml, 0,20 9 mmol), seguido por uma solução de 1,1'-(azodicarbonil) dipiperidina (0,06° g, 0,209 mmol) em THF seco (2,5 ml), adicionada gota a gota (por meio de bomba de seringa) durante 1 hora. A suspensão bege resultante foi agitada durante um 1 h adicional à temperatura ambiente e em seguida foi dividida entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo. 0 resíduo obtido foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica (ISCO, gradiente de eluição de acetato de etilo em diclorometano) e o material obtido foi triturado com metanol para fornecer (após filtração e secagem em vácuo) 0,013 g (27 %) do composto do título. LC (Método A) : 2,289 min. HRMS (ESI) : calculada para C21H16N5O5 S2 [ΜΆΗ]Â m/z 0 82,0593; encontrado: °82,0602 . 1H RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 8,38 (d, J= 1,96 Hz, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 6,89 (d, J= 1,96 Hz, 1H) , 6,69 - 6,76 (m, 1H) , 6, °3 (d, J= 1,57 Hz, 1H), 5,37-5,°5 (m, 2H), 0,21 (s, 3H), 3,85 (s, 3H).
Exemplo 117 5-(0 -(((6-metoxi-2 -(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)oxazol
117A. 2-(Oxazol-5-il)tiazol-0-carboxilato de etilo
Oxazol-5-carbotioamida (0,390 g, 3,0° mmol) foi submetido a reação com 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo (0,263 ml, 1,88° mmol) como descrito no exemplo 116A acima para fornecer 0,085 g (22 â) do material do título. LC (Método B): 1,811 min. LCMS (APCI): calculada para C9H9N2O3S [MAH]Ã m/z 225,03; encontrado: 225,0. XH RMN (°00 MHz, CDCI3) δ ppm: 8,21 (s, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , °, 00 (q, J= 7,0° Hz, 2H) , 1,°1 (t, J= 7,0° Hz, 3H) . 117B. (2 -(Oxazol-5-il)tiazol- 0 -il)metanol
2-(Oxazol-5-il)tiazol-0-carboxilato de etilo (0,112 g, 0, 099 mmol) foi tratado com borohidreto de litio (0,022 g, 0. 999 mmol) como descrito no exemplo 116B acima para fornecer 0,02° g (26 â) do composto do título após cromatografia flash. LC (Método B) : 1,°62 min. HRMS(ESI) : calculada para C7H7N2O2S [MÀH]A m/z 183,0228; encontrada 183,0222. RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 7,99 (s, 1H), 7,80 (s, 1H) , 7,32 (s , 1H) , 0,8 6 (s , 2H) , 2 , 90 (S 1, 1H).
Exemplo 117. 5-(°-(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b] [1,3,0] tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)oxazol
A reação de 6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,0] tiadiazol-6-il)benzofuran-°-ol (Exemplo 1H, 0,079 g, 0,2 0 9 mmol) com (2-(oxazol-5-il)tiazol- 0-il)metanol (0,050 g, 0,27° mmol), como descrito no exemplo 116 acima, forneceu 0,03 5 g (2 9 â) do composto do título como um sólido bege. LC (Método A): 2,278 min. HRMS(ESI): calculada para C2iHi6N505S2 [MÀH] A m/z 0 82,0593 ; encontrada °82,0595. 1H RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 7,98 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,69 (s, 1H) , 7,06 (s, 1H) , 7,11 (s, 1H) , 6,72 (d 1, 1H) , 6, 00 (d, J= 1,96 Hz, 1H) , 5,39 (s, 2H) , 0,22 (s, 3H), 3,85 (s, 3H).
Exemplo 118 0- (0- ( ((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-0-ol
118A. 0 -(°-(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2- il)tetrahidro-2H piran-0-ol
Uma solução de 2-bromo-0 - (((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol (Exemplo 37B, 3,39 g, 11,00 mmol) em THF seco (55 ml) foi arrefecida a -78 °C sob N2 e em seguida n-butil-lítio a 1, °5 M (9,10 ml, 13,20 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada durante 30 min para fornecer uma solução castanha pálida. A esta mistura foi lentamente adicionada uma solução de di-hidro-2H-piran-0(3H)-ona (1,219 ml, 13,20 mmol) em THF seco (5 ml) e a mistura foi mantida a -78 °C durante 1 h, para fornecer uma solução castanha pálida. A reação foi extinta pela adição de NH°C1 aquoso saturado (15 ml) e em seguida o banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi dividida com EtOAc-água. A fase orgânica foi separada, lavada (salmoura) , seca (Na2S0») e evaporada para fornecer um óleo amarelo pálido. A cromatografia flash (Isco/ 0-30 % de acetona-hexano) forneceu °-(°-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-0 -ol (2,97 g, 82 %) como um óleo incolor que se cristalizou em repouso em vácuo. LC (Método A): 2,262 min. HRMS(ESI): calculada para C15H28NO3SSÍ [MÃH]Ã m/z 330,156; encontrada 330,158. 1H RMN (°00 MHz, DMS0-d6) : δ 7,23 (s, 1H) , 5,99 (s, 1H) , °,6° (s, 2H) , 3,6° (m, °H) , 2,00 (ddd, J= 5, 08, 11,3 5, 13,69 Hz, 2H) , 1,56 (d 1, J= 12,91 Hz, 2H), 0,81 (s, 9H), 0,00 (s, 6H). 118B. 0 -(0 -(Hidroximetil)tiazol-2-il)tetrahidro-2fí-piran- 0 -ol
A uma solução de 0 -(0 -(((terc- butildimetilsilil) oxi) me til) tiazol-2-il) tetrahid.ro-2 H-piran-0-ol (2,96 g, 8,98 mmol) em THF seco (°0 ml) sob N2 foi adicionado tri-hidrofluoreto de trietilamina (3,66 ml, 22,°6 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi em seguida concentrada para metade do volume e o concentrado foi diluído com DCM e em seguida NaHC03 aquoso saturado foi adicionado (Cuidado: evolução de gás vigorosa!) . A fase orgânica foi separada, lavada (NaHC03 aquoso saturado), seca (Na2SO°) e evaporada para fornecer somente uma pequena quantidade de um resíduo amarelo pálido. A fase aquosa foi subsequentemente saturada com NaCl sólido e a mistura foi extraída com DCM (x6) . Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SOo) e evaporados para fornecer um sólido branco. A fase aquosa foi em seguida neutralizada com HC1 concentrado (pH 7) e novamente extraída com DCM (x5) . 0 extrato orgânico foi novamente seco (Na2SO«) e evaporado para fornecer material adicional como um sólido esbranquiçado. Estes sólidos foram combinados para fornecer °- (°- (hidroximetil) tiazol-2-il) tetrahidro-2íf-
piran-0-ol (1,1°5 g, 59,2 %) como um sólido creme que foi usado como tal na etapa seguinte sem outra purificação. LC (Método A): 0,861 min. HRMS (ESI) : calculada para C9HioN03S
[M+H]+ m/z 216,069; encontrada 216,070. XH RMN (°00 MHz, DMSO-ds) : δ 7,2° (s, 1H) , 6,00 (s, 1H) , 5,21 (t, J= 5,87
Hz, 1H) , °, °8 (d, J= 5,87 Hz, 2H) , 3,68 (m, °H) , 2,0° (m, 2H), 1,60 (d 1, J= 13,30 Hz, 2H).
Exemplo 118 . °-(°-(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-0-ol
A um balão seco por chama foram adicionados 6-metoxi- 2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,0]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-ol (Exemplo 1H, 0,0°0 g, 0,126 mmol) e °- (0 -(hidroximetil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-°-ol (0,03° g, 0,158 mmol), em seguida o balão foi enxaguado com N2 e THF seco (2 ml) foi adicionado. À suspensão resultante foi adicionada tri-n-butilfosfina (0,082 ml, 0,315 mmol) e em seguida uma solução de 1,1'- (azodicarbonil)dipiperidina (0,080 g, 0,315 mmol) em THF seco (2 ml) foi adicionada gota a gota (por meio de bomba de seringa) durante 30 minutos. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora adicional e em seguida foi diluída com EtOAc, lavada (NaHC03 aquoso saturado, H20, salmoura) , seca (Na2S0o) e evaporada para fornecer uma goma amarela pálida. A cromatografia flash (Isco/0 - 30 % de éter-DCM, em seguida 0-100 % de EtOAc-DCM e finalmente 0 - 3 % de MeOH-DCM) forneceu °-(°-(((6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-0-ol (0,0°9 g, 76 %) como uma goma incolor que foi liofilizada de MeCN-água como um sólido esbranquiçado. LC (Método A) : 2,106 min. HRMS(ESI): calculada para C23H23N°0sS2 [M+H]+ m/z 515,106; encontrada 515,107. ^ RMN (°00 MHz, DMS0-d6) : δ 8,33 (s, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 6,59 (d, J= 1,57 Hz, 1H) , 5,23 (s, 2H) , °, 17 (s, 3H) , 3,77 (s, 3H) , 3,70 (m, °H) , 2,08 (ddd, «7= 5, °8, 10,96, 13,30 Hz, 1H) , 1,6° (d 1, «7=12,52 Hz, 2H) .
Exemplo 119 6-(°-((2-(0 -Fluorotetrahidro-2H-piran-0 -il)tiazol-0- il)metoxi)- 6-metoxibenzofuran-2 -i1)-2-metoxi-imidazo[2,1- b] [1,3,0]tiadiazol
119A. °-(0-Metiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-0-ol
Uma solução de 0-metiltiazol (0,910 ml, 10,0 mmol) em THF seco (°5 ml) foi arrefecida a -78 °C sob N2 e em seguida n-butil-lítio (1,05 M em hexanos, 7,59 ml, 11,00 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada durante 15 min para fornecer uma solução amarelo brilhante. A esta mistura foi lentamente adicionada uma solução de di-hidro-2H-piran-0(3H)-ona (1,108 ml, 12,00 mmol) em THF seco (5 ml) e a mistura foi mantida a -78 °C durante 1 h, para fornecer uma solução amarelo pálido. A reação foi em seguida extinta pela adição de NHoCl aquoso saturado (5 ml) e a mistura foi dividida com EtOAc-ãgua. A fase orgânica foi separada, lavada (salmoura), seca (Na2S0o) e evaporada para fornecer um óleo amarelo pálido que se solidificou em repouso em vácuo. A cromatografia flash (Isco/ 0-50 â de acetona-hexano) forneceu °-(°-metiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-0-ol (1,535 g, 77 â) como um sólido cristalino branco. Este material foi usado como tal na etapa seguinte. LC (Método A): 1,091 min. HRMS: calculada para C9HioN02S [MÀ1]â m/z 200,075; encontrada 200,075. ^ RMN (°00 MHz, DMS0-d6) δ ppm: 1,59 (d 1, J= 12,52 Hz, 2H) , 2,0° (ddd, J= 5,87, 10,56, 13,30 Hz, 2H) , 2,29 (s, 3H) , 3,72-3,62 (m, °H) , 5,95 (s, 1H) , 7,08 (s, 1H). 119B. (2 -(°-Fluorotetrahidro-2H-piran-°-il)-°-metiltiazol
A uma solução de °-(°-metiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-°-ol (0,022 g, 0,110 mmol) em diclorometano (1,75 ml) , arrefecida a 0 °C sob azoto, foi adicionado DAST (0,018 ml, 0,138 mmol) gota a gota. A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 0 °C durante 2 h e em seguida carbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado e a mistura heterogénea foi agitada vigorosamente durante 15 min para assegurar a extinção completa. A mistura foi em seguida dividida com diclorometano e solução de bicarbonato aquosa saturada. A camada org0 nica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto (0,021 g, 95 â) foi usado como tal para a etapa seguinte. LC (Método A): 1,722 min. LCMS (APCI): calculada para C9Hi3FN0S [MÀH]Â m/z 202,07, encontrada 202,2. ΧΗ RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 2,00-2,11, (m, 2H), 2,28-2,°9 (m, 2H), 2,°5 (s, 3H), 3,79- 3,98 (m, °H), 6,88 (s, 1H). 119C. 0 -(Bromometil)-2-(°-fluorotetrahidro-2H-piran-°- il)tiazol
Um tubo selado foi carregado com 2 - (° -fluorotetrahidro-2H-piran-0-il)- 0-metiltiazol (0,021 g, 0,10° mmol), tetracloreto de carbono (2 ml), NBS (0,020° g, 0,115 mmol) e peróxido de benzoílo (0,002 g, 8,26 umol) . A mistura de reação foi em seguida agitada a 85 °C durante 2,5 h. Após arrefecimento, a mistura de reação bruta foi apreendida em diclorometano e o sólido presente foi removido por filtração. 0 filtrado foi concentrado e o resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para fornecer puro o composto do título (0,010 g, 3° ã) . LC (Método A): 1,78° min. LCMS (APCI): calculada para C9H;L2BrFNOS [MÀH]A m/z 279,98, encontrada 280,0. 1H RMN (CD30D, °00 MHz) δ ppm: 1,96-2,09 (m, 2H) , 2,26-2, °6 (m, 2H) , 3,77-3,96 (m, °H) , °,62 (s, 2H) , 7,60 (s, 1H) .
Exemplo 119. 6-(°-((2-(0-Fluorotetrahidro-2H-piran-0- il)tiazol- 0 -il)metoxi)- 6-metoxibenzofuran-2 -il)-2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol
A uma solução de 6-metoxi-2 -(2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-ol (Exemplo 1H, 0,009 g, 0,028 mmol) e °-(bromometil)-2-(°-fluorotetrahidro-2H-piran-°-il)tiazol (0,010 g, 0,036 mmol), agitada em DMF (1 ml) sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado carbonato de potássio (0,009 g, 0,065 mmol) e a mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação bruta foi diluída com diclorometano, lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO», filtrada e concentrada. 0 resíduo bruto obtido foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para fornecer o composto do título puro (0,010 g, 68 â) . LC (Método A): 2,376 min. LCMS (ESI) : calculada para C23H22FNo05S2 [MÀH]Â m/z 517,1016, encontrada 517,105°. ΧΗ RMN (DMS0-ds, °00 MHz) δ ppm: 2,01-2,15 (m, 2H), 2,17-2,39 (m, 2H), 3,63-3,77 (m, 2H), 3,78-3,90 (m, 2H) , 3,81 (s, 3H) , °,20 (s, 3H) , 5,32 (s, 2H) , 6,62 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 6,8° (d, J= 0,8 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,37 (s, 1H).
Exemplo 120 2-Metoxi-6- (6-metoxi-0- ( (2- (0-metoxitetrahidro-2ií-piran-0-il)tiazol-0-il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,0]tiadiazol
120A. °- ( ( (terc-ButildimetilsiiiDoxDmetil) -2- (°- metoxitetrahidro-2H-piran-0 -il)tiazol
A uma suspensão de hidreto de sódio (0,097 g, 2, °28 mmol) [Nota: NaH a 60 % em óleo foi lavado livre de óleo com hexanos (x2) antes de THF seco ser adicionado ao balão de reação] em THF seco (5 ml) sob N2 foi adicionada uma solução de 0 -(°-(((fcerc- butildimetilsilil) oxi) metil) tiazol-2-il) tetrahidro-2.fi-piran-0-ol (Exemplo 118A, 0,°00 g, 1,21° mmol) em THF seco (3 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente até não existir mais nenhuma evolução de gãs (aproximadamente, 30 min). À mistura amarelo pálido resultante foi adicionado iodometano (0,091 ml, 1,°57 mmol) gota a gota e a agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi em seguida extinta pela adição cuidadosa de NH»C1 aquoso saturado (5 ml) e foi subsequentemente dividida com EtOAc-ãgua. A fase orgânica foi separada, seca (Na2S0») e evaporada para fornecer um óleo quase incolor. A cromatografia flash (Isco/ 0-50 % de EtOAc-hexano) forneceu °-(((terc- butildimetilsilil) oxi) metil) -2- (0 -metoxitetrahidro-2fJ-piran-0-il)tiazol (0,362 g, 87 %) como um óleo incolor que foi usado como tal na etapa seguinte. LC (Método A) : 2,0°2 min. HRMS(ESI): calculada para Ci6H3oN03SSi [M0 H^f m/z 3 0 0 ,171; encontrada 300,173. XH RMN (°00 MHz, DMS0-d6) : δ 7, 02 (s, 1H) , 0,67 (s, 2H) , 3,58 (m, °H) , 2,99 (s, 3H) , 2,01 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 0,81 (s, 9H), 0,00 (s, 6H). 120B. (2-(0-Metoxitetrahidro-2H-piran-0-il)tiazol-0 - il)metanol
A uma solução de 0 -(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(0-metoxitetrahidro-2H-piran-0-il)tiazol (0,358 g, 1,0°2 mmol) em THF seco (10 ml) sob N2 foi adicionado tri-hidrofluoreto de trietilamina (0,80 8 ml, 5,21 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 5 h. A mistura foi em seguida diluída com D CM e a solução foi lavada (NaHC03 aquoso saturado), seca (Na2SO») e evaporada para fornecer (2-(°-metoxitetrahidro-2H-piran-°-il)tiazol-°-il)metanol (0,227 g, 95 â) como uma goma quase incolor que foi usada como tal na etapa seguinte. LC (Método A): 1,301 min. HRMS(ESI): calculada para Ci0H16NO3S [MÀH]Â m/z 230,085; encontrada 230,085. :LH RMN (°00 MHz, DMS0-d6) : δ 7,38 (t, J= 1,17 Hz, 1H) , 5,23 (t, J= 5, °8 Hz, 1H) , °,°8 (dt, J= 1,17, 5, °8 Hz, 2H) , 3,58 (m, °H) , 2,99 (s, 3H) , 2,01 (m, 2H) , 1,87 (m, 2H) .
Exemplo 120. 2-Metoxi-6-(6-metoxi-0-((2-(°- metoxitetrahidro-2H-piran-°-il)tiazol-0- il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol
A um balão seco por chama foram adicionados 6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,0] tiadiazol-6-il)benzofuran-0-ol (Exemplo 1H, 0,0°0 g, 0,126 mmol) e (2-(0 -metoxitetrahidro-2H-piran-0-il)tiazol-0-il)metanol (0,036 g, 0,158 mmol), em seguida o balão foi enxaguado com N2 e THF seco (2 ml) foi adicionado. Â suspensão resultante foi adicionada tri-n-butilfosfina (0,082 ml, 0,315 mmol) e em seguida uma solução de 1,1'- (azodicarbonil)dipiperidina (0,080 g, 0,315 mmol) em THF seco (2 ml) foi adicionada gota a gota (por meio de bomba de seringa) durante 30 minutos. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora adicional e em seguida foi diluída com EtOAc, lavada (NaHC03 aquoso saturado, H20, salmoura) , seca (Na2S0°) e evaporada para fornecer uma goma amarela pálida. A cromatografia flash (Isco/0-50 ã de éter-DCM) forneceu 2-metoxi-6-(6-metoxi-°-((2-(0-metoxitetrahidro-2H-piran-0-il)tiazol-°- il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,0]tiadiazol (0,0°5 g, 67,5 â) como um sólido branco. LC (Método A): 2,30 8 min. HRMS(ESI): calculada para C2oH25No06S2 [MÀH]ã m/z 529,122; encontrada 529,12°. 1H RMN (°00 MHz, DMS0-d6) : δ 8,33 (s, 1H) , 7,8° (S, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 6,59 (d, J= 1,57 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), °,17 (s, 3H), 3,77 (s, 3H) , 3,6° (m, °H) , 3,06 (s, 3H) , 2,09 (m, 2H) , 1,95 (m, 2H).
Exemplo 121 °-(°-(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-il)oxi)metil)tiazol-2 -il)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-°-ol
12IA. 0 -(0 -(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2- il) -2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-0-ol
Uma solução de 2-bromo-0 -(((terc- butildimetilsilil)oxi) metil)tiazol (Exemplo 37B, 5,00 g, 16,22 mmol) em THF seco (75 ml) foi arrefecida a -78 °C sob N2 e em seguida n-butil-lítio a 1,°5 M (11,89 ml, 17,8° mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada durante 15 min para fornecer uma solução castanha pálida. A esta mistura foi lentamente adicionada uma solução de 3,5-dimetildihidro-2H-piran-0(3H)-ona (2,°9° g, 19, °6 mmol) [Aube, J. et al., J. Org. Chem. , 69:1716 (200°)] em THF seco (5 ml) e a agitação foi continuada a -78 °C durante 2 h para fornecer uma solução castanho claro. A reação foi em seguida extinta pela adição de NHoCl aquoso saturado (10 ml) , o banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi dividida com EtOAc-água. A fase orgânica foi separada, lavada (água, salmoura) , seca (Na2SO°) e evaporada para fornecer um óleo amarelo pálido. A cromatografia flash (Isco/ 0-100 â de EtOAc-tolueno) forneceu o produto impuro como um óleo incolor (2,11 g) . Este material foi novamente submetido a cromatografia (Isco/ 0-50 0 de éter-clorofórmio) para fornecer 0-(0-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2-il)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-°-ol (1,767 g, 30,5 13 ) como um óleo viscoso que se solidificou em repouso. Este material foi usado como tal na etapa seguinte. LC (Método A): 2,352 min. HRMS(ESI): calculada para C17H32NO3SSÍ [MÀH]Â m/z 358,187; encontrada 358,188. ]Ή RMN (°00 MHz, DMS0-ds) : δ 7,30 (s, 1H) , 5,9° (s, 1H) , °,6° (s, 2H) , 3,78 (ddq, J= 1,57, 6,26, 12,52 Hz, 2H), 1,98 (d, J= 12,52 Hz, 2H), 1,36 (t, J= 12,52 Hz, 2H) , 1,00 (d, J= 6,26 Hz, 6H) , 0,80 (s, 9H), 0,00 (s, 6H). 121B. °-(°-(Hidroximetil)tiazol-2-il)-2,6- dimetiltetrahidro-2H-DÍran-0-ol
A uma solução de 0 -(0 -(((terc- butildimetilsilil) oxi)metil)tiazol-2-il)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-0-ol (1,7°2 g, 0,87 mmol) em THF seco (30 ml) sob N2 foi adicionado tri-hidrofluoreto de trietilamina (2,380 ml, Io,61 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante Io h. A mistura foi em seguida diluída com D CM e a solução foi lavada (NaHC03 aquoso saturado) , seca (Na2SO») e evaporada para fornecer o produto (0,800 g, 68 â) como um sólido amarelo pálido. A fase aquosa foi saturada com NaCl sólido e extraída com EtOAc (x2) para fornecer (após separação, secagem e evaporação da fase orgânica combinada) 0,329 g (28 â) adicionais do produto como um sólido cristalino branco. Os sólidos foram combinados para fornecer 0 - (0 -(hidroximetil)tiazol-2-il)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-°-ol (1,129 g, 95 â) que ficou essencialmente puro e foi usado como tal na etapa seguinte. LC (Método A): 1,210 min. HRMS(ESI): calculada para CiiHi8N03S [MÀH]A m/z 2 0 0,10 0; encontrada 200,101. XH RMN (°00 MHz, DMSO-d6) : δ 7,29 (s, 1H) , 5,95 (s, 1H) , 5,20 (t, J= 5,87 Hz, 1H) , °,°8 (d, J= 5,08 Hz, 2H) , 3,78 (ddq, J=1, 96, 6,26, 11,35 Hz, 2H) , 2,02 (d, J= 12,91 Hz, 2H) , 1,39 (t, J= 11,7° Hz, 2H) , 1,0° (d, J= 6,26 Hz, 6H).
Exemplo 121. 0 -(0 -(((6-Metoxi-2 -(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-0-ol
A um balão seco por chama foram adicionados 6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-ol (Exemplo 1H, 0,600 g, 1,891 mmol) e °- (°-(hidroximetil)tiazol-2-il)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-0-ol (0,552 g, 2,269 mmol), em seguida o balão foi enxaguado com N2 e THF seco (20 ml) foi adicionado. À suspensão resultante foi adicionada tri-n-butilfosfina (1,228 ml, 0,73 mmol) e em seguida uma solução de 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (1,205 g, °, 73 mmol) em THF seco (8 ml) foi adicionada gota a gota (por meio de bomba de seringa) durante 30 minutos. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora adicional e em seguida foi extinta com NaHC03 aquoso saturado e dividida com DCM-água. 0 extrato orgânico foi separado, seco (Na2SO°) e evaporado para fornecer um sólido amarelo pálido. A cromatografia flash (Isco/ 0-100 0 de EtOAc-DCM) forneceu um sólido que foi triturado com MeCN para fornecer (após filtração, lavagem com um volume mínimo de MeCN e secagem em vácuo) °-(°-(((6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-il)oxi)metil)tiazol-2-il)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-0-ol (679 mg, 66 0 ) como um sólido creme. LC (Métod A) : 2,202 min. HRMS(ESI): calculada para CasH^NoOeSa [MÀH]ã m/z 503,13 7; encontrada 5°3,1°0 . lH RMN (°00 MHz, DMSO-ds) : δ 8,30 (s, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 6,59 (d, J= 1,96 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), °,1° (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,00 (d, J= 11,76 Hz, 2H), 1,37 (t, J= 11,7° Hz, 2H), 0,99 (d, J= 6,26 Hz, 6H). Exemplo 122 6-(0 -((2-(0-Fluoro-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-0 -il)tiazol-0-il)metoxi)-6-metoxibenzofuran-2 -i1)-2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol
A uma suspensão gelada de °-(°-(((6-metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-il)oxi)metil)tiazol-2-il)-2,6-dimetil-tetrahidro-2H-piran-0-ol (0,023 g, 0,0°2 mmol) em DCM (3 ml) sob N2 foi adicionado DAST (0,01° ml, 0,106 mmol) gota a gota e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 20 min. Outra alíquota de DAST (0,007 ml, 0,053 mmol) foi adicionada, o banho de arrefecimento foi removido e a solução amarela pálida resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi em seguida novamente arrefecida a 0 °C e extinta pela adição gota a gota de NaHCQ?1 aquoso saturado (3 ml) . A mistura foi vigorosamente agitada a 0 °C durante 5 min e em seguida o banho de arrefecimento foi removido e a agitação foi continuada até não ser observada mais qualquer evolução de gás. A fase orgânica foi subsequentemente separada e aplicada diretamente a uma precoluna de gel de sílica. A cromatografia flash (Isco/ 0-100 â de EtOAc-hexano) forneceu 6-(°-((2-(°-fluoro-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-0-il)tiazol-0-il)metoxi)-6 -metoxibenzofuran-2-il)-2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,°] tiadiazol (0,020 g, 87 â de rendimento) como uma goma incolor que foi liofilizada de MeCN-água para fornecer um sólido branco. A RMN indicou que esta foi uma mistura a 3:2 de isómeros. LC (Método A) : 2, °70 min. HRMS (ESI) : calculada para C25H2SFN0O5S2 [MÀH] A m/z 5 0 5,133 ; encontrada 5°5,135. RMN (°00 MHz, DMS0-d6) : δ 8,31 (s, 0, °H) , 8,30 (s, 0,6H) , 7,97 (s, 0,6H), 7,8° (s, 0, °H) , 6,93 (s, 0, °H) , 6,91 (s, 0,6H) , 6,77 (m, 1H) , 6,58 (d, J=l, 96 Hz, 0, 6H) , 6,56 (d, J= 1,57 Hz, 0, °H) , 5,29 (s, 1,2H) , 5,23 (s, 0,8H) , °,1° (s, 3H) , 3,76 (m, 0,8H) , 3,7° (s, 1,2H) , 3,73 (s, 1,8H) , 3,53 (m, 1,2H) , 2,38 (dd, J= 1,96, 12,52 Hz, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,83-1,61 (m, 2H), 1,10 (d, J= 6,26 Hz, 2,°H), 1,08 (d, J= 6,26 Hz, 3,6H).
Exemplo 123 3- (°-(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)tetrahidrofurano-3-ol
123A. 3-(°-(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2- il)tetrahidrofurano-3-ol
Uma solução de 2-bromo-0 -(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol (Exemplo 37B, 1,5°2 g, 5,000 mmol) em THF seco (20 ml) foi arrefecida a -78 °C sob N2 e em seguida n-butil-lítio a 1, °5 M (3,79 ml, 5,50 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada durante 15 min para fornecer uma solução castanho-amarelado pálido. A esta mistura foi lentamente adicionada uma solução de di-hidrofuran-3(2H)-ona (0,517 g, 6,00 mmol) em THF seco (2,5 ml) e a mistura foi agitada a -78 °C durante 1 h, para fornecer uma solução castanho claro. A reação foi em seguida extinta pela adição de NHoCl aquoso saturado (5 ml), o banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi dividida com EtOAc-água. A fase orgânica foi separada, lavada (salmoura) , seca (Na2S0o) e evaporada para fornecer um óleo amarelo pálido. A cromatografia flash (Isco/ 0-50 £3 de EtOAC-hexano) forneceu 3-(°-((íerc-butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2-il)tetrahidrofurano- 3-ol (1,052 g, 66,7 0 ) como um óleo que se cristalzou em repouso em vácuo. Este material foi usado como tal na etapa seguinte. LC (Método A): 2,226 min. HRMS(ESI): calculada para CioH2SN03SSi [MAH]A m/z 316,100; encontrada 316,1°7 . XH RMN (°00 MHz, DMSO-d6) : δ 7,28 (s, 1H) , 6,32 (s, 1H) , 0,65 (s, 2H) , 3,92 (m, 2H) , 3,78 (q, J~ 9,00 Hz, 2H) , 2,36 (dt, J= 9,00, 12,52 Hz, 1H) , 2,09 (dt, J= 5,09, 12,52 Hz, 1H) , 0,82 (s, 9H) , 0,00 (s, 6H) . 123B. 3-(0 -(Hidroximetil)tiazol-2-il)tetrahidrofurano-3-ol
A uma solução de 3 -(0 -(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2-il)tetrahidrofurano- 3-ol (1,022 g, 3,2° mmol) em THF seco (20 ml) sob N2 foi adicionado tri-hidrofluoreto de trietilamina (1,319 ml, 8,10 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi em seguida diluída com DCM e em seguida NaHC03 aquoso saturado foi adicionado (Cuidado.- evolução de gás vigorosa). A fase orgânica foi separada, lavada (NaHC03 aquoso saturado), seca (Na2S0o) e evaporada para fornecer uma goma incolor que se solidificou em repouso em vácuo. A fase aquosa foi saturada com NaCl sólido e novamente extraída com DCM para fornecer (após secagem como antes) mais goma incolor que também se solidificou em repouso. Estes sólidos foram combinados para fornecer 3-(°-(hidroximetil)tiazol-2-il)tetrahidrofurano-3-ol como um sólido creme. Este material foi usado como tal na etapa seguinte sem outra purificação. LC (Método A): 0,73° min. HRMS(ESI): calculada para C9Hi2N03S [MÀH]Â m/z 202,05°; encontrada 202,055. 1H RMN (°00 MHz, DMS0-d6) : δ 7,18 (s, 1H) , 6,23 (S, 1H) , 5,12 (s 1, 1H) , 0,37 (s, 2H) , 3,85 (dd, J= 1,57, 9,00 Hz, 1H) , 3,8° (d, J= 9,00 Hz, 1H) , 3,7° (d, J= 9,00
Hz, 1H), 3,68 (d, u= 9,00 Hz, 1H), 2,29 (dt, J= 9,00, 12,91 Hz, 1H), 2,02 (dt, J= 5,09, 12,52 Hz, 1H).
Exemplo 123. 3 -(0 -(((6-Metoxi-2 -(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)tetrahidrofurano-3-ol
A um balão seco por chama foram adicionados 6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-ol (Exemplo 1H, 0,063 g, 0,200 mmol) e 3- (0 -(hidroximetil)tiazol-2-il)tetrahidrofurano-3-ol (0,0°0 g, 0,200 mmol), em seguida o balão foi enxaguado com N2 e THF seco (5 ml) foi adicionado. E suspensão resultate foi adicionado tri-n-butilfosfina (0,123 ml, 0,500 mmol) e em seguida uma solução de 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,127 g, 0,500 mmol) em THF seco (2 ml) foi adicionada gota a gota (por meio de bomba de seringa) durante 3 0 minutos. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora adicional e em seguida foi diluída com EtOAc, lavada (NaHC03 aquoso saturado, H20, salmoura), seca (Na2SO») e evaporada para fornecer um semis sólido amarelo pálido. A cromatografia flash (Isco/ 0-100 â de EtOAc-DCM) forneceu 3-(°-(((6-metoxi-2-(2-metoxi- imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)tetrahidrofurano-3-ol (0,015 g, Io, 98 â) como um sólido. LC (Método A) : 2,161 min. HRMS (ESI) : calculada para C22H2iNo06S2 [MÀH]Â m/z 501,090; encontrada 501,092. RMN (°00 MHz, DMS0-d6) : δ 8,33 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,58 (d, J= 1,57 Hz, 1H) , 6, 00 (s, 1H) , 5,23 (s, 2H) , °,17 (s, 3H) , 3,98 (d, J= 5,09 Hz, 1H) , 3,96 (d, J= 5,°8 Hz, 1H) , 3,88 (d, J= 9,00 Hz, 1H) , 3,83 (d, J= 9,00 Hz, 1H) , 3,77 (s, 3H), 2,°3 (m, 1H), 2,16 (dt, J= 5,09, 12,52 Hz, 2H).
Exemplo 12° °-(°-(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)-5- metiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-0-ol
12 °A. (5-Metiltiazol-°-il)metanol
A uma solução gelada de 5-metiltiazol-°-carboxilato de etilo (2,57 g, 15,00 mmol) em THF seco (50 ml) sob N2 foi adicionado borohidreto de lítio (0,65° g, 30,0 mmol) todo de uma só vez, seguido por MeOH (1,21° ml, 30,0 mmol) gota a gota. 0 banho de arrefecimento foi em seguida removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi em seguida novamente arrefecida a 0 °C e cuidadosamente extinta pela lenta adição de NHoCl aquoso saturado (20 ml) com agitação vigorosa. 0 banho de arrefecimento foi em seguida removido e a mistura foi dividida com EtOAc-água. A fase orgânica foi separada e em seguida foi lavada com água e salmoura. A fase aquosa combinada foi saturada com NaCl sólido e novamente
extraída com EtOAc (x°) . A fase orgânica combinada foi seca (Na2S0») e evaporada para fornecer um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia flash (Isco/ 0-100 â de EtOAc-DCM) para fornecer (5-metiltiazol-0-il)metanol (1,Io0 g, 59,0 â) como um óleo quase incolor que se cristalizou em repouso em vácuo para fornecer um sólido. Este material foi usado como tal na etapa seguinte. LC
(Método X) : 0,620 min. HRMS (ESI) : calculada para C5H8N0S
[MAH]A m/z 130,032 ; encontrada 130,032. 1H RMN (°00 MHz, DMSO-dg) : δ 8,75 (s, 1H) , °, 98 (s 1, 1H) , °,°6 (s, 2H) , 2, °0 (s, 3H) . 12 °B. 0 -(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-5-metiltiazol
A uma solução de (5-metiltiazol-°-il)metanol (1,13° g, 8,78 mmol) e imidazol (1,793 g, 26,3 mmol) em DMF (°0 ml) sob N2 foi adicionado terc-butildimetilclorosilano (1,°55 g, 9,66 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 16 h. A solução foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e o óleo residual foi dividido com EtOAc-NHoCl aquoso saturado. A fase orgânica foi separada, lavada (água, salmoura), seca (Na2SO°) e evaporada para fornecer um óleo viscoso, amarelo pálido. A cromatografia flash (Isco./ 0-10 â de EtOAc-DCM) forneceu 0 -(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-5- metiltiazol (1,°8° g, 69,° â) como um óleo incolor que foi usado como tal na etapa seguinte. LC (Método A): 2,272 min. HRMS (ESI) : calculada para C11H22NOSS1 [MÀH]Ά m/z 200,119; encontrada 2°°,123. ΧΗ RMN (°00 MHz, CDC13) : δ 8, °6 (s, 1H) , °, 70 (s, 2H) , 2, °3 (s, 3H) , 0,82 (s, 9H) , 0,00 (s, 6H). 12°C. 0 -(0 -(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-5- metiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-0-ol
Uma solução de 0-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-5-metiltiazol (1, °80 g, 6,08 mmol) em THF seco (°5 ml) foi arrefecida a -78 °C sob N2 e em seguida n-butil-lítio (1,°5 M em hexanos, 5,03 ml, 7,3 0 mmol) foi adicionado gota a gota. A solução inicialmente incolor tornou-se púrpura brilhante quase no fim da adição e a mistura resultante foi agitada durante 15 min à mesma temperatura. A esta solução púrpura foi lentamente adicionada uma solução de di-hidro-2H-piran-0 (3H) -ona (0,67° ml, 7,30 mmol) em THF seco (3 ml) e a solução foi mantida a -78 °C durante 1 h, para fornecer uma solução laranja pálida. A reação foi em seguida extinta pela adição de NH»C1 aquoso saturado (10 ml) e em seguida o banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi dividida com EtOAc-água. A fase orgânica foi separada, lavada (salmoura) , seca (Na2S0o) e evaporada para fornecer um óleo amarelo pálido. A cromatografia flash (Isco/ 0 - 30 % de acetona-hexano) forneceu °-(°-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)-5-metiltiazol-2-il) tetrahidro-2H-piran-0-ol (1,865 g, 89 â) como um óleo incolor que foi usado como tal na etapa seguinte. LC (Método A): 2,297 min. HRMS(ESI): calculada para
Ci6H3oN03SSi [MÀH]â m/z 30 0,172; encontrada 3°°, 176 . XH RMN (°00 MHz, DMSO-d6) : δ 5,92 (s, 1H), °,59 (s, 2H), 3,66 (m, °H) , 2,3° (s, 3H) , 2,00 (m, 2H) , 1,57 (d, J= 12,91 Hz, 2H), 0,81 (s, 9H), 0,00 (s, 6H). 12 °D. °-(°-(Hidroximetil)-5-metiltiazol-2-il)tetrahidro- 2íf-piran-°-ol
A uma solução de °-(°-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)-5-metiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-0-ol (1,861 g, 5, °2 mmol) em THF seco (15 ml) sob N2 foi adicionado tri-hidrofluoreto de trietilamina (2,65 ml, 16,25 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi em seguida concentrada para cerca de metade do volume sob pressão reduzida e o concentrado foi diluído com DCM e a solução foi lavada (NaHC03 aquoso saturado), seca (Na2SOo) e evaporada para fornecer 0-(0 -(hidroximetil)-5- metiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-0-ol (1,11° g, 90 â) como um sólido branco. Este material ficou essencialmente puro e foi usado como tal na etapa seguinte. LC (Método A) : 1,062 min. HRMS(ESI): calculada para Ci0H16NO3S [MÀH]Â m/z 230,085; encontrada 230,086. ΧΗ RMN (°00 MHz, DMS0-d6) : δ 5,90 (s, 1H), °,93 (t, J= 5,87 Hz, 1H), °,38 (d, J= 5,°8
Hz, 2H) , 3,67 (m, °H) , 2,3° (s, 3H) , 2,02 (m, 2H) , 1,58 (d, J=ll,7o Hz, 2H).
Exemplo 12°. 0 -(0 -(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,Ι ό] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-il)oxi)metil)-5-metiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-0-ol
A um balão seco por chama foram adicionados 6-metoxi-2- (2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-ol (Exemplo 1H, 0,060 g, 0,189 mmol) e °- (°-(hidroximetil)-5-metiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-0-ol (0,050 g, 0,236 mmol), em seguida o balão foi enxaguado com N2 e THF seco (3 ml) foi adicionado. À suspensão resultante foi adicionada tri-n-butilfosfina (0,123 ml, 0,°73 mmol) e em seguida uma solução de 1,1'- (azodicarbonil)dipiperidina (0,120 g, 0,°73 mmol) em THF seco (2 ml) foi adicionada gota a gota (por meio de bomba de seringa) durante 30 minutos. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora adicional e em seguida foi diluída com EtOAc, lavada (NaHC03 aquoso saturado, H20, salmoura) , seca (Na2S0») e evaporada para fornecer um semissólido amarelo pálido. A cromatografia flash (Isco/0-100 % de EtOAc-DCM) forneceu °-(°- ( ( (6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0 -il)oxi)metil)-5-metiltiazol-2-il) tetrahidro-2H-piran-0-ol (0,077 g, 77 %) como um sólido branco. LC (Método A): 2,21° min. HRMS(ESI): calculada para C2oH25No06S2 [MÀH]À m/z 529,122; encontrada 529,125 . 1H RMN (°00 MHz, DMSO-dg) : δ 8,30 (s, 1H), 6,83 (s, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 6,59 (d, J= 1,57 Hz, 1H) , 5,98 (s, 1H) , 5,13 (s, 2H) , °,13 (s, 3H) , 3,7° (s, 3H) , 3,65 (m, °H) , 2,39 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,58 (d, J= 12,91 Hz, 2H).
Exemplo 125 6 -(°-((2-(°-Fluorotetrahidro-2H-piran-°-il)-5-metiltiazol-0 -il)metoxi)-6-metoxibenzofuran-2-il)-2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,0]-tiadiazol
A uma suspensão gelada de °-(°-(((6-metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol- 6 -il)benzofuran-0 -il)oxi)metil)-5-metiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-0-ol (0,025 g, 0,0°7 mmol) em DCM (3 ml) sob N2 foi adicionado DAST (0,016 ml, 0,118 mmol) gota a gota e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 2 0 min. 0 banho de arrefecimento foi em seguida removido e a solução amarela pálida resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi em seguida novamente arrefecida a 0 °C e extinta pela adição gota a gota de NaHC03 aquoso saturado (3 ml) . A mistura foi vigorosamente agitada a 0 °C durante 5 min e em seguida o banho de arrefecimento foi removido, a mistura foi diluída com DCM e mais NaHC03 aquoso saturado e a agitação foi continuada até não ser observada mais qualquer evolução de gás. A fase orgânica foi em seguida separada e aplicada diretamente a uma precoluna de gel de sílica. A cromatografia flash (Isco/ 0-100 % de EtOAc-hexano) forneceu 6-(°-((2-(0-fluorotetrahidro-2H-piran-°-il)-5- metiltiazol-0-il)metoxi)-6-metoxibenzo-furan-2 -il)-2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol (0,020 g, 80 %) como uma goma incolor que foi liofilizada de MeCN-água para fornecer um sólido branco. LC (Método A): 2,°05 min. HRMS (ESI) : calculada para C2oH2 = FNo05S2 [MÀH]Â m/z 531,117; encontrada 531,118. XH RMN (°00 MHz, DMS0-d6) : δ 8,30 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,58 (d, J= 1,96 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H) , 0,13 (s, 3H) , 3,7° (s, 3H) , 3,7° (m, 2H) , 3,62 (dt, J= 1,96, 10,96 Hz, 2H), 2,°5 (s, 3H), 2,23-2,10 (m, 2H) , 1,99 (m, 2H) .
Exemplos 126 e 127 8-(0- (((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-il)oxi)metil)-tiazol-2-il)-1,0-dioxaspiro[° ,5]decan-8-ol e 6- (°- ((2- (1,°-dioxaspiro-[°,5]dec-7-en-8-il)tiazol-°-il)metoxi)-6-metoxibenzofuran-2-i1) -2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol, respetivamente.
126A. 8-(0- (((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2- il)-1,°-dioxaespiro[°,5]decan-8-ol
Uma solução de 2-bromo-°- (((terc- butildimetilsilil)oxi) metil)tiazol (Exemplo 37B, 1,00 g, 3,2° mmol) em THF seco (15 ml) foi arrefecida a -78 °C sob N2 e em seguida n-butil-litio (1, °5 M em hexanos, 2,68 ml, 3,89 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada durante 30 min para fornecer uma solução castanho-amarelada clara. A esta mistura foi adicionada gota a gota uma solução de 1, ° - dioxaespiro[°,5]decan-8-ona (0,608 g, 3,89 mmol) em THF seco (0 ml) e a mistura foi mantida a -78 °C durante 2 h. A reação foi em seguida extinta pela adição de NH»C1 aquoso saturado (5 ml) , em seguida o banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi dividida com EtOAc-ãgua. A fase orgânica foi separada, lavada (salmoura) , seca (Na2S0°) e evaporada para fornecer um óleo amarelo claro que foi purificado por cromatografia flash (Isco/ 0-100 % de EtOAchexano) para fornecer 8-(0 -(((terc- butildimetilsilil)oxi)-metil)tiazol-2-il)-1,°-dioxaespiro [°, 5] decan-8-ol (0,920 g, 73,6 %) como uma goma incolor que se cristalizou em repouso em vácuo. Este material foi usado como tal na etapa seguinte. LC (Método A): 2,287 min. HRMS(ESI): calculada para Ci8H32NO»SSi [MÀH]Ã m/z 386,182; encontrada 386,182. ΧΗ RMN (°00 MHz, DMSO-d6) : δ 7,20 (s, 1H) , 5,85 (s, 1H) , °,6° (s, 2H) , 3,81 (s, °H) , 2,03 (dt, J= 3,91, 12,91 Hz, 2H), 1,78 (dt, J=°,30, 13,30
Hz, 2H) , 1,68 (d, J= 12,91 Hz, 2H) , 1,53 (d, J= 12,52 Hz, 2H), 0,82 (s, 9H), 0,00 (s, 6H). 126B. 8-(°-(Hidroximetil)tiazol-2-il)-1, °- dioxaespiro[°,5]decan-8-ol
A uma solução de 8-(0 -(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2-il) -1, 0-dioxaespiro[°,5]decan-8-ol (0,916 g, 2,376 mmol) em THF seco (10 ml) sob N2 foi adicionado tri-hidrofluoreto de trietilamina (1,160 ml, 7,13 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi em seguida dividida com EtOAc-NaHC03 aquoso saturado e a fase orgânica foi lavada (salmoura) , seca (Na2S0o) e evaporada para fornecer 8-(°-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,°-dioxaespiro[°,5]decan-8-ol (0,579 g, 90 â) como uma goma incolor que se cristalizou em repouso em vácuo. Este material era essencialmente puro e foi usado como tal na etapa seguinte. LC (Método A): 1,1°8 min. HRMS(ESI): calculada para Ci2H18NOoS [MÀH]A m/z 272,096; encontrada 272,095. ΧΗ RMN (°00 MHz, DMSO-ds) : δ 7,20 (s, 1H) , 5,86 (s, 1H) , 5,20 (t, J= 5, °8 Hz, 1H) , °,°6 (d, J= 5,09 Hz, 2H) , 3,8° (s, °H) , 2,07 (dt, J= 3,91, 12,91 Hz, 2H) , 1,81 (dt, J= 0,30, 13,30 Hz, 2H) , 1,70 (d, J= 12,91 Hz, 2H) , 1,55 (d, J= 12,52 Hz, 2H).
Exemplos 126 e 127. 8 -(0 -(((6-Metoxi-2 -(2-metoxi- imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°- il)oxi)metil)-tiazol-2-il)-1,0-dioxaespiro[0,5]decan-8-ol e 6-(°-((2-(1,°-dioxaespiro-[°,53 dec-7-en-8-il)tiazol-0-il)metoxi) -6-metoxibenzofuran-2-il) -2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol
A um balão seco por chama foram adicionados 6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-ol (Exemplo 1H, 0,600 g, 1,891 mmol) e 8- (°-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,0-dioxaespiro[°,5]decan-8-ol (0,539 g, 1,985 mmol), em seguida o balão foi enxaguado com N2 e THF seco (15 ml) foi adicionado. À suspensão resultante foi adicionada tri-n-butilfosfina (1,228 ml, 0,73 mmol) e em seguida uma solução de 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (1,205 g, 0,73 mmol) em THF seco (10 ml) foi adicionada durante aproximadamente 30 min (por meio de bomba de seringa) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora adicional e em seguida foi diluída com EtOAc, lavada (NaHC03 aquoso saturado, H20, salmoura) , seca (Na2SO<>) e evaporada para fornecer um semissólido âmbar claro. A cromatografia flash (Isco/ 0-100 % de EtOAc-DCM) forneceu 2 produtos principais. A fração 1 foi identificada como 6-(°-( (2-(1,0-dioxaespiro[°,5]dec-7-en-8-il)tiazol-°-il)metoxi) - 6-metoxibenzofuran-2 -i1)-2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3, °] tiadiazol (0,127 g, 12,15 %) e foi isolada como uma espuma branca. Este material foi liofilizado de MeCN-água para fornecer um sólido creme. LC (Método A): 2,362 min. HRMS (ESI) : calculada para C26H25No06S2 [M+H] 4 m/z 553,121; encontrada 553,122. XH RMN (°00 MHz, DMS0-d6) : δ 8,3° (S, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 6,57 (s, 1H) , 6,50 (s 1, 1H) , 5,2° (s, 2H) , °, 17 (s, 3H) , 3,89 (S, °H) , 3,77 (s, 3H) , 2,63 (s 1, 2H) , 2,38 (s 1, 2H) , 1,79 (t, J= 6,26 Hz, 2H) . Fração 2 foi identificada como 8- (0- (((6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b] [1,3,°] tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)-l,0-dioxaespiro-[°,5]decan-8-ol (0,25° g, 23,5° %) e foi isolada como uma espuma esbranquiçada. Este material foi liofilizado de MeCN-ãgua para fornecer um sólido creme. LC (Método A): 2,193 min. HRMS(ESI): calculada para C26H27N0O7S2 [MÃH]Â m/z 571,132; encontrada 571,132. XH RMN (°00 MHz, DMSO-dg) : δ 8,29 (s, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 6,53 (s, 1H) , 5,92 (s, 1H) , 5,16 (s, 2H) , 0,12 (s, 3H) , 3,80 (s, °H) , 3,73 (s, 3H) , 2,06 (dt, J= 3,13, 12,91 Hz, 2H) , 1,78 (dt, J= 3,52, 13,30 Hz, 2H) , 1,70 (d, J= 13,30 Hz, 2H), 1,53 (d, J= 12,52 Hz, 2H). Exemplo 128 °-Hidroxi-°-(0 -(((6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2 -il)ciclohexanona
A uma mistura de 8-(0 -(((6-metoxi-2-(2-metoxi- imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6 -il)benzofuran-0 -il)oxi)metil)tiazol-2-il)-1,0-dioxaespiro[°,5]decan-8-ol (0,013 g, 0,023 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado TFA (0,2 ml) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente num balão selado durante 18 h. Os voláteis foram em seguida evaporados para fornecer o produto impuro como um sólido. A cromatografia flash (Isco/ 0-100 % de EtOAc-DCM) forneceu 0-hidroxi-0 -(0 -(((6-metoxi-2 -(2-metoxi- imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)-metil)tiazol-2-il)ciclohexanona (0,009 g, 75 %) como um sólido branco. LC (Método A): 2,208 min. HRMS(ESI): calculada para C2oH23NoOsS2 [MÂH]Â m/z 527,105; encontrada 527,106. XH RMN (°00 MHz, DMS0-ds) : δ 8,30 (s, 1H) , 7,66 (S, 1H) , 6, 91 (s, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 6,5° (d, J= 1,57 Hz, 1H) , 6,39 (s, 1H) , 5,19 (s, 2H) , °,1° (s, 3H) , 3,73 (s, 3H) , 2,60 (m, 2H) , 2,25 (dt, J= 0,70, Io, 09 Hz, 2H) , 2,18 (m, 2H), 2,06 (m, 2H).
Exemplo 129 0-Hidroxi-0- (°- (((6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,0]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)piperidine-1-carboxilato de terc-butilo
129A. 0- (0- (((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2- il)-0-hidroxipiperi dina-l-carboxilato de terc-butilo
Uma solução de °-(((terc- butildimetilsilil) oxi)metil)tiazol (0,738 g, 3,22 mmol) era THF seco (8 ml) foi arrefecida a -78 °C sob N2 e em seguida n-butil-lítio (1,05 M em hexanos, 2,oo0 ml, 3,5° mmol) foi adicionado gota a gota, A mistura resultante foi agitada durante 35 min para fornecer uma solução castanha pálida. A esta mistura foi lentamente adicionada uma solução de °-oxopiperidina-l-carboxilato de terc-butilo (0,769 g, 3,86 mmol) em THF seco (2 ml) e a mistura foi agitada a -78 °C durante 2 h para fornecer uma solução castanho claro. A reação foi em seguida extinta pela adição de NHoCl aquoso saturado (5 ml), o banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi dividida com EtOAc-água. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca (MgSO») e evaporada para fornecer um óleo amarelo. Este óleo foi purificado por cromatografia flash usando hexanos-EtOAc como eluente para fornecer 0-(0-(((terc- butildimetilsilil) oxi)metil)tiazol-2-il)- 0 - hidroxipiperidina-l-carboxilato de terc-butilo (0,850 g, 61,6 â) como uma goma incolor clara: LC (Método A): 2, °27 min. LCMS (APCI) : calculada para C2oH37N20=SSi [MÀH]Ã m/z °29,22, encontrada °29,20. 12 9B. 0-Hidroxi-0 -(0 -(hidroximetil)tiazol-2-il)piperidina- 1-carboxilato de terc-butilo
A uma solução agitada de 0 -(0 -(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2-il)-°-hidroxipiperidina-l-carboxilato de terc-butilo (0,850 g, 1,983 mmol) em THF (11 ml) foi adicionado tri- hidrofluoreto de trietilamina (1,60 ml, 9,83 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 0 h. A mistura resultante foi em seguida dividida com Et0Ac-NaHC03 aquoso saturado e a fase orgânica foi separada, seca (MgS0°) , filtrada e concentrada até a secura, 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash usando DCM-EtOAc como eluente para fornecer 0-hidroxi-0-(0 -(hidroximetil)tiazol-2-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (0, °76 g, 77 â) como um óleo incolor transparente. LC (Método A): 1,670 min. 1H RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 7,27 (m, 1H) , 6,09 (s, 1H) , 5,23 (t, J = 5,7 Hz, 1H) , °,50 (d, J = °, 7 Hz, 2H) , 6,82 (d, J = 11,3 Hz, 2H) , 3,12 (s 1, 1H) , 1,90 (m, 2H) , 1,68 (d, J =12,9
Hz, 2H) , 1,°1 (s, 9H) .
Exemplo 129. 0-hidroxi-0-(°-(((6-metoxi-2-(2-metoxi- imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°- il)oxi)metil)tiazol-2-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo
A uma suspensão de 6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-ol (Exemplo 1H, 0,202 g, 0,636 mmol) e 0-hidroxi-0 -(°-(hidroximetil)tiazol-2-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (0,200 g, 0,636 mmol) em THF seco (8 ml) foi adicionada tri-n-butilfosfina (0,°13 ml, 1,590 mmol), seguida por uma solução de ADDP (0, °01 g, 1,590 mmol) em THF (2 ml) adicionada gota a gota durante 30 min por meio de bomba de seringa. Após agitar durante mais 30 min, a mistura de reação foi dividida entre EtOAc e NaHC03 aquoso saturado. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca (MgSO») , filtrada e concentrada até a secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash usando DCM-EtOAc como eluente para fornecer o composto do título (0,263 g, 0, °29 mmol, 67,° %) como um sólido branco. LC (Método A): 2,387 min. HRMS (ESI) : calculada para C28H32N5O7S2 [MÀH]Ã m/z 61°, 17°3, encontrada 61°, 1755. 1H RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 8,37 (s, 1H), 7,70 (S, 1H), 6,97 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,19 (s 1, 1H) , 5,25 (s, 2H) , 0,20 (s, 3H) , 3,8° (m, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,1° (s 1, 1H) , 1,9° (m, 2H) , 1,72 (d, J = 12,9 Hz, 2H) , 1, °1 (s, 9H) .
Exemplo 130 (0-Hidroxi-0 -(0 -(((6-metaxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°3tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol- 2-il)piperidin-l-il)(fenil)metanona
A uma suspensão agitada de 0-hidroxi- 0 -(°-(((6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,l-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,662 g, 1,079 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado TFA (3 ml) e a solução resultante foi agitada durante 0 h à temperatura ambiente, antes de ser concentrada até a secura para fornecer um óleo de cor âmbar. Este óleo bruto foi dividido com Et0Ac-NaHC03 aquoso saturado e a fase orgânica foi separada, seca (MgSO») , filtrada e concentrada até a secura para 2,2,2-trifluoroacetato de °-(°-(((6-metoxi-2-(2-metoxi- imidazo[2,l-b] [1,3,°]tiadiazol-6 -il)benzofuran-°-il)oxi)metil)tiazol-2-il)piperidin-°-ol (0,55° g, 1,079 mmol, 100 %) como um sólido bege. LC (Método A): 1,980 min. HRMS (ESI) : calculada para C23H2°N505S2 [MÀH]Â m/z 51°,1219, encontrada 51°,1228. A uma solução agitada de 0-(0- ( ( (6-metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,l-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)piperidin-°-ol (0,031 g, 0,050 mmol) em DMF (1 ml) foram adicionados DIEA (0,070 ml, 0,°00 mmol) e ácido benzoico (0,0073 g, 0,060 mmol), seguidos por HATU (0,023 g, 0,060 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 1 h e em seguida foi diluída com DMF (1 ml) e purificada por HPLC preparativa (Método A) . Frações contendo o produto desej ado foram concentradas até a secura e o resíduo foi liofilizado de MeCN-ãgua para fornecer o composto do título (0,022 g, 71,2 %) como um sólido branco amorfo. LC (Método A): 2,257 min. HRMS(ESI) : calculada para Ο30Η2βΝ5Ο632 [MÀH]Ã m/z 618,1°81, encontrada 618,1°8° . XH RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 8,37 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7, 06 - 7, °0 (m, 5H) , 6, 98 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 6,8° (dd, J =0,8, 1,6 Hz, 1H) , 6,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,30 (S 1, 1H) , 5,26 (s, 2H) , °, 36 (s 1, 1H) , °, 20 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 3, °8 (m, 2H) , 3,2° (s 1, 1H) , 2,03 (si, 2H), 1,79 (m, 2H).
Exemplo 131 0- (0- (((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6 -il)benzofuran-°-il)-oxi)metil)-5-(trifluorometil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-°-ol
131A. 5-Iodotiazol-0-carboxilato de etilo
A uma solução de 2-aminotiazol-“-carboxilato de etilo (2,92 g, 16,96 mmol) em diclorometano (100 ml) foi adicionado NIS (5,00 g, 22,22 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2° h e em seguida foi diluída com acetato de etilo, lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO°, filtrada e concentrada para fornecer 2-amino-5-iodotiazol-°-carboxilato de etilo (0,75 g, 90 %) que foi usado como tal para a etapa seguinte. LC (Método A): 1,5°9 min. LCMS (APCI): calculada para C6H8IN202S [MÀH]k m/z 298,9°, encontrada 299,0.
Uma solução de 2-amino-5-iodotiazol-0-carboxilato de etilo (°, 75 g, 15,93 mmol) em DMF (70 ml) foi arrefecida num banho de gelo sob azoto e em seguida terc-butilnitrito (2,7° ml, 23,0° mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi vertida em salmoura, e a mistura foi extraída 3 vezes com acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO», filtrados e concentrados. 0 resíduo bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (Isco, cartucho de 8 g) eluindo com um gradiente de acetato de etilo em hexanos (de 0 a 50 â) para fornecer o composto do título
puro (0,825 g, 18 â) . LC (Método A) : 1,601 min. LCMS (APCI) : calculada para C6H7IN02S [MÀH]Â m/z 2 83,92, encontrada 283,9. Hí RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 1,°5 (t, J= 7,0 Hz, 3H), °,°6 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 8,95 (s, 1H). 131B. 5-(Trifluorometil)tiazol-0-carboxilato de etilo
A um tubo selável carregado com 5-iodotiazol-°- carboxilato de etilo (0,825 g, 2,91 mmol) e DMF seco (20 ml) foi adicionado 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (0,7°2 ml, 5,83 mmol), seguido por iodeto de cobre (I) (1,110 g, 5,83 mmol). O recipiente de reação foi selado e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 85 °C (temperatura de banho). A mistura de reação arrefecida foi apreendida em éter e filtrada através de uma almofada de CELITE®. 0 filtrado foi em seguida lavado com água e salmoura, seco sobre MgSO», filtrado e concentrado. 0 resíduo bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (Isco, cartucho de 2o g) eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos (de 0 a 50 â) para fornecer o composto desejado como um sólido amarelo (0,°38 g, 67 â) . LC (Método A): 1,750 min. LCMS (APCI): calculada para C7H7F3NO2S [MÀH]A m/z 226,01, encontrada 226,0. 1H RMN (CDCI3, °00 MHz) δ ppm: 1, °3 (t, J= 7, 0 Hz, 3H) , °,°8 (q, J= 7,° Hz, 2H), 8,90 (s, 1H). 131C. (5 -(Trifluorometil)tiazol- 0 -il)metanol
A uma solução gelada de 5-(trifluorometil)tiazol-0 -carboxilato de etilo (0,°25 g, 1,887 mmol) em THF seco (50 ml) sob azoto foi adicionado borohidreto de lítio (0,082 g, 3,77 mmol) todo de uma só vez, seguido por adição gota a gota de metanol (0,153 ml, 3,77 mmol). 0 banho de arrefecimento foi em seguida removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi novamente arrefecida a 0 °C e cuidadosamente extinta pela lenta adição de NH°C1 aquoso saturado (10 ml) com vigorosa agitação. 0 banho de arrefecimento foi em seguida removido e a mistura foi dividida com acetato de etilo-água. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre MgSQo, filtrada e concentrada. O resíduo bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (Isco, cartucho de 12 g) eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos (de 0 a 100 â) para fornecer o produto desejado como um óleo amarelo pálido (0,200 g, 58 â). LC tempo de retenção (Método A) : 1,2°8 min. LCMS (APCI) : calculada para C5H5F3NOS [MÀH]Ã m/z 18°,00, encontrada 18°,0. ΧΗ RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 0,90 (s, 2H) , 8,96 (s, 1H) . 131D. 0 -(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-5-(trifluorometil)tiazol
A uma solução de (5-(trifluorometil)tiazol-°-il)metanol (0,200 g, 1,092 mmol) em diclorometano (10 ml) à temperatura ambiente foi adicionado imidazol (0,112 g, 1,638 mmol), seguido por terc-butilclorodimetilsilano (0,206 g, 1,365 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e em seguida a reação foi extinta com MeOH e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (Isco, cartucho de 12 g), eluindo com um gradiente de acetato de etilo em hexanos (de 0 a 50 â) para fornecer o produto desejado como um óleo incolor (0,10 5 g, 0 5 â) . LC (Método A): 2, °09 min. LCMS (APCI): calculada para CnHi9F3NOSSi [MAH]A m/z 298,09, encontrada 298,2. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 0,11 (s, 6H) , 0,91 (S, 9H) , 0, 92 (s, 2H) , 8,8° (s, 1H) . 131E. 0 -(0 -(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-5- (trifluorometil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-°-ol
Uma solução de °-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-5-(trifluorometil)tiazol (0,1°5 g, 0,°88 mmol) em THF seco (5 ml) foi arrefecida a -78 °C sob azoto antes de n-butil-lítio (1,5 M em hexanos, 0,390 ml, 0,585 mmol) ser adicionado gota a gota. A solução obtida foi agitada durante 15 min a -78 °C antes de uma solução de di-hidro-2H-piran-°(3H)-ona (0,05° ml, 0,585 mmol) em THF seco (1 ml) ser lentamente adicionada. A mistura de reação resultante foi agitada a -78 °C durante 1 h e em seguida foi extinta pela adição de NHoCl aquoso saturado (1,5 ml). 0 banho de arrefecimento foi em seguida removido e a mistura foi diluída com acetato de etilo. A fase orgânica foi separada, lavada (salmoura), seca (MgSO») , filtrada e evaporada para fornecer um óleo amarelo pálido. 0 resíduo bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (Isco, cartucho de 12 g) eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos (de 0 a 50 â) para fornecer o composto desejado como um óleo amarelo pálido (0,185 g, 95 0 ) . LC (Méodo A): 2, ° 15 min. LCMS (APCI) : calculada para C16H27F3NO3SS1 [MAH]Â m/z 398,1°, encontrada 398,2. RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 0,10 (s, 6H) , 0,91 (s, 9H) , 1,61 (s 1, 1H) , 1,75- 1,82 (m, 2H) , 2,25-2,36 (m, 2H) , 3,83-3,97 (m, °H) , °, 8° (d, J= 0,8 Hz, 2H). 13IF. °-(°-(Hidroximetil)-5-(trifluorometil)tiazol-2- il)tetrahidro-2H-piran-0-ol
A uma solução de 0 - (0 - (((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)-5-(trifluorometil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-0-ol (0,185 g, 0,°65 mmol) em THF (3 ml) à temperatura ambiente foi adicionado TBAF (75 â de solução em água, 0,252 ml, 0,698 mmol) . Após 30 min de agitação outro equivalente de TBAF (75 â de solução em água, 0,168 ml, 0,°65 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1 h adicional. A mistura resultante foi extinta com salmoura e em seguida diclorometano foi adicionado. A camada orgânica isolada foi lavada com salmoura, seca sobre MgSCh, filtrada e concentrada. O resíduo bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (Isco, cartucho de 12 g) eluindo com um gradiente de acetato de etilo em hexanos (de 0 a 100 â) para fornecer o composto desejado como um óleo incolor (0,101 g, 77 â) . LC (Método A) : 1,50° min. LCMS (APCI) : calculada para CioH13F3N03S [MÀH]Â m/z 28°, 06, encontrada 28°, 0. ΧΗ RMN (CDCI3, °00 MHz) δ ppm: 1,65 (s 1, 1H) , 1,79 (dd, J= 2,0, 1°,0 Hz, 2H), 2,28-2,38 (m, 2H), 2,71 (s 1, 1H), 3,82-3,97 (m, °H) , 0,81 (d, J=1,2 Hz, 2H) .
Exemplo 131. 0 -(0 -(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)-5-(trifluorometil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-0-ol
A uma mistura de 6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-ol (Exemplo 1H, 0,090 g, 0,28° mmol) e °-(°-(hidroximetil)-5- (trifluorometil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-0-ol (0,100 g, 0,355 mmol) sob azoto foi adicionado THF seco (5 ml) . À suspensão resultante foi adicionada tri-n-butilfosfina (0,18° ml, 0,709 mmol), seguida pela adição gota a gota de uma solução de 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,181 g, 0,709 mmol) em THF seco (2,5 ml) . A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante °5 min e em seguida foi diluída com acetato de etilo e lavada com NaHC03 aquoso saturado, seca sobre MgSO», filtrada e concentrada. 0 resíduo bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (Isco, cartucho de 2o g) eluindo com um gradiente de EtOAc em DCM (de 0 a 50 â) para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,108 g, 65 â) . LC (Método A): 2,689 min. HRMS (ESI) : calculada para C2oH22F3No06S2 [MH H? m/z 583,0933, encontrada 523,0967. ΧΗ RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 1,70 (d, J= 13,3 Hz, 2H) , 2,06-2,17 (m, 2H) , 3,62-3,83 (m, °H) , 3,81 (s, 3H) , 0,20 (s, 3H) , 5,37 (s, 2H), 6,63 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,86 (s, 2H), 8,38 (s, 1H). Exemplo 132 6-(0 -((2-(0-Fluorotetrahidro-2H-piran-°-il)-5- (trifluorometil)tiazol- 0-il)metoxi)- 6-metoxibenzofuran-2- il)-2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,0] tiadiazol
A uma suspensão arrefecida de °-(°-(((6-metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0 -il)oxi)metil)-5-(trifluorometil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-0-ol (0,052 g, 0,089 mmol) em diclorometano (10 ml) sob azoto foi adicionado DAST (0,029 ml, 0,223 mmol) gota a gota. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 20 min e em seguida o banho de arrefecimento foi removido e a solução amarela pálida resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi novamente arrefecida para 0 °C, extinta pela adição gota a gota de NaHC03 aquoso saturado (5 ml) e vigorosamente agitada durante 15 min para assegurar a extinção completa. A mistura resultante foi diluída com diclorometano e bicarbonato de sódio aquoso saturado, em seguida a camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (Isco, cartucho de 2o g) eluindo com um gradiente de EtOAc em DCM (de 0 a 50 â) para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,0°5 g, 86 â) . LC (Método A) : 2, 092 min. LCMS (ESI) : calculada para C2.H2iFoNo05S2 [MÀH]Â m/z 585,0890, encontrada 585,090°. 1H RMN (DMS0-ds, °00 MHz) δ ppm: 2,03- 2,39 (m, °H) , 3,69 (td, J= 2,0, 11,7 Hz, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 3,85-3,92 (m, 2H) , °,20 (s, 3H) , 5, °3 (s, 2H) , 6,65 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 6,87 (s, 2H), 8,38 (s, 1H).
Exemplo 133 1- (0 -(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,Ιό] [1,3,0]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol- 2- il)ciclohexanol
133A: 1- (0-(Hidroximetil)tiazol-2-il)ciclohexanol
Método Geral: uma solução de 2-bromo-0-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil) -tiazol (Exemplo 37B, 0,195 g, 0,632 mmol) em THF seco (5 ml) foi arrefecida a -78 °C sob azoto antes de n-butil-lítio (1,5 M em hexanos, 0,506 ml, 0,759 mmol) ser adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada durante 15 min e em seguida uma solução de ciclohexanona (0,075 mg, 0,759 mmol) em THF seco (1 ml) foi adicionada e a agitação foi continuada a -7 8 °C durante 1 h. A reação foi em seguida extinta pela adição de NH«C1 aquoso saturado (1,5 ml) e em seguida o banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi diluída com acetato de etilo. A fase orgânica foi separada, lavada (salmoura), seca (MgS0°) , filtrada e evaporada para fornecer um óleo amarelo pálido. 0 1- (°-(((terc-butildimetilsilil)-oxi)metil)tiazol-2-il)ciclohexanol bruto obtido (0,185 g, 89 %) foi usado como tal para a etapa seguinte. LC (Método A): 2,391 min. LCMS (APCI) : calculada para Ci6H3oN02SSi [MÀH]A m/z 328,18, encontrada 328,2. A uma solução de 1-(0 -(((terc- butildimetilsilil) oxi)metil)tiazol-2-il)ciclo-hexanol bruto (0,185 g, 0,°80 mmol) em THF (3ml) à temperatura ambiente foi adicionado TBAF (75 % de solução em água, 0,260 ml, 0,720 mmol). Após 30 min, outro equivalente de TBAF (75 % de solução em água, 0,173 ml, 0, °80 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 1 h
adicional. A mistura de reação foi em seguida extinta com salmoura e DCM foi adicionado. A camada orgânica isolada foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO<=, filtrada e concentrada. 0 resíduo bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (Isco, cartucho de 12 g) eluindo com um gradiente de acetato de etilo em hexanos (de 0 a 100 â) para fornecer o composto desejado como um óleo incolor (0,076 g, 7o â) . LC (Método A): 1,319 min. LCMS (APCI) : calculada para Ci0Hi6NO2S [MAH]A m/z 21°, 09, encontrada 21°, 2. XH RMN (DMS0-ds, °00 MHz) δ ppm: 1,18-1,32 (m, 1H) , 1, 08-1,75 (m, 7H) , 1,8° (td, J= 3,9, 12,9 Hz, 2H) , 0,50 (dd, J= 0,8, 5,9 Hz, 2H) , 5,22 (t, J= 5,9 Hz, 1H), 5,69 (S, 1H), 7,21 (s, 1H).
Exemplo 133. 1-(0 -(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)ciclohexanol
A uma mistura de 6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-ol (Exemplo 1H, 0,090 g, 0,28° mmol) e 1-(°-(hidroximetil)-tiazol-2-il)ciclohexanol (0,076 g, 0,355 mmol) sob azoto à temperatura ambiente foi adicionado THF seco (5 ml) . À suspensão resultante foi adicionada tri-n-butilfosfina (0,18° ml, 0,709 mmol) e em seguida uma solução de 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,181 g, 0,709 mmol) em THF seco (2,5 ml) foi adicionada gota a gota e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante °5 min. A mistura de reação foi em seguida diluída com acetato de etilo e lavada com NaHC03 aquoso saturado, seca sobre MgS0°, filtrada e concentrada. O resíduo bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (Isco, cartucho de 2o g) eluindo com um gradiente de acetato de etilo em diclorometano (de 0 a 50 â) para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,10° g, 72 â) . LC (Método A): 2,339 min. LCMS(ESI): calculada para C20H25N0O5S2 [MÀH]Â m/z 513,1266, encontrada 513,1256. 4¾ RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 1,20-1,36 (m, 1H) , 1, °8-l, 79 (m, 7H) , 1,88 (td, J= 3,5, 12,5 Hz, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 0,20 (s, 3H) , 5,2° (s, 2H), 5,80 (s, 1H), 6,61 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 6,82- 6,8° (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,6° (s, 1H), 8,37 (s, 1H).
Exemplo 13° 6 -(0 -((2 -(1-Fluorociclohexil)tiazol-0-il)metoxi)-6-metoxibenzofuran-2 -i1)-2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol
A uma suspensão gelada de 1- (° - ( ( (6-metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)ciclohexanol (0,050 g, 0,098 mmol) em diclorometano (10 ml) sob azoto foi adicionado DAST (0,032 ml, 0,20 0 mmol) gota a gota. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 15 min e em seguida o banho de arrefecimento foi removido e a solução amarela pálida resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi novamente arrefecida a 0 °C, extinta pela adição gota a gota de NaHC03 aquoso saturado (5 ml) e agitada vigorosamente durante 15 min para assegurar a extinção completa. A mistura foi adicionalmente diluída com diclorometano e solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado e a camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (Isco, cartucho de 2o g) eluindo com um gradiente de acetato de etilo em diclorometano (de 0 a 50 â) para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,037 g, 7o â) . LC (Método A) : 2,52° min. LCMS(ESI) : calculada para C2oH2oFNoO°S2 [MÀH]A m/z 515,1223, encontrada 515,1203. LH RMN (DMS0-ds, °00 MHz) δ ppm: 1,30-1, °6 (m, 1H) , 1,56-1,73 (m, 5H) , 1,95- 2,13 (m, °H) , 3,81 (s, 3H) , °,20 (s, 3H) , 5,30 (s, 2H) , 6,62 (d, J= 2,0 Hz, 1H) , 6,83-6,85 (m, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 7,88 (S, 1H), 8,37 (s, 1H).
Exemplo 135 0,0-Difluoro-1-(0 -(((6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)ciclohexanol
13 5A. 1-(0 -(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2- il)- 0,0-difluorociclohexanol
Uma solução de 2-bromo-0 -(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil) tiazol (Exemplo 37B, 0,500 g, 1,622 mmol) em THF seco (8 ml) foi arrefecida a -78 °C sob N2 e em seguida n-butil-lítio (1,°5 M em hexanos, 0,71° ml, 1,78° mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada durante 35 min para fornecer uma solução castanha pálida. A esta mistura foi lentamente adicionada uma solução de 0,0-difluorociclohexanona (0,218 g, 1,622 mmol) em THF seco (2 ml) e a mistura foi agitada a -78 °C durante 2 h para fornecer uma solução castanho claro. A reação foi em seguida extinta pela adição de NHoCl aquoso saturado (5 ml) , o banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi dividida com EtOAc-água. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca (MgSO°) e evaporada para fornecer um óleo amarelo pálido. Este óleo foi purificado por cromatografia flash usando DCM-EtOAc como eluente para fornecer 1-(°-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2-il)-°, °-difluorociclohexanol (0,289 g, °9,0 â) como um sólido bege. LC (Método A): 2,35° min. LH RMN (DMSO-d6, °00 MHz) δ ppm: 7,32 (s, 1H) , 6,21 (s, 1H) , 0,70 (s, 2H) , 2,21-1,99 (m, 6H), 1,86 (m, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,06 (s, 6H). 135B. 0,°-Difluoro-1-(0 -(hidroximetil)tiazol-2- il)ciclohexanol
A uma solução de 1-(°-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2-il)- ° , ° -difluorociclohexanol (0,289 g, 0,795 mmol) em THF seco (10 ml) sob N2 foi adicionado tri-hidrofluoreto de trietilamina (0,607 ml, 3,97 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi em seguida diluída com EtOAc e a solução foi lavada (NaHC03 aquoso saturado), seca (MgSO») e evaporada para fornecer 0,0-difluoro-1-(0 -(hidroximetil)tiazol-2-il)ciclohexanol (0,16° g, 83 â) como um sólido branco. Este material foi usado como tal na etapa seguinte sem outra purificação. LC (Método A) : 1,332 min. XH RMN (DMS0-d6, 000 MHz) δ ppm: 7,28 (s, 1H) , 6,18 (s, 1H) , 5,25 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , °,50 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 2,21 - 1,99 (m, 6H) , 1,88 (m, 2H) . Exemplo 135. 0,0-Difluoro-1-(0 -(((6-metoxi-2 -(2-metoxi- imidazo-[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol- 6 -il)benzofuran-0 -il)oxi)metil)tiazol-2-il)ciclohexanol
A uma suspensão de 6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-ol (Exemplo 1H, 0,186 g, 0,586 mmol) e 0,0-difluoro-1-(°-(hidroximetil)tiazol-2-il) ciclohexanol (0,1°6 g, 0,586 mmol) em THF seco (8 ml) foi adicionada tri-n-butilfosfina (0,380 ml, 1 , 0 60 mmol), seguido por uma solução de ADDP (0,369 g, 1,°6° mmol) em THF (2 ml), adicionada gota a gota durante 30 min por meio de bomba de seringa. Após agitar durante mais 30 min, a mistura de reação foi dividida entre EtOAc e NaHC03 aquoso saturado. A fase argB nica foi separada, lavada com salmoura, seca (MgSO») , filtrada e concentrada até a secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash usando DCM-EtOAc como eluente para fornecer um sólido bege com uma coloração amarela. Este sólido foi também triturado com acetonitrilo e o sólido resultante foi filtrado, enxaguado com éter dietílico e seco sob vácuo para fornecer o composto do título (0,250 g, 78 â) como um sólido bege. LC (Método A): 2,322 min. HRMS(ESI): calculada para C2°H23F2No05S2 [MÀH]Ã m/z 5°9,1078, encontrada 50 9,1101 . XH RMN (DMS0-ds, °00 MHz) δ ppm: 8,37 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,62 (d, J = 1,6
Hz, 1H) , 6,29 (s 1, 1H) , 5,26 (s, 2H) , °, 20 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H), 2,20-2,01 (m, 6H), 1,91 (m, 2H).
Exemplo 136 2-Metoxi-6-(6-metoxi- 0 -( (2- (1, 0 , °- trifluorociclohexil)tiazol-0-il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol
A uma mistura arrefecida de 0,0-difluoro-1-(° - ( ( (6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-il)oxi)metil)tiazol-2-il)ciclohexanol
(0,050 g, 0,091 mmol) em diclorometano (° ml) sob N2 foi adicionado DAST (0,036 ml, 0,273 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 h antes de ser extinta com NaHC03 aquoso saturado. A mistura resultante foi extraída com EtOAc, após o que a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgS0°) , filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash usando um gradiente de 0 a 100 â de EtAOc em DCM para fornecer o composto do título (0,007 g, 0,013 mmol, 13,95 â) como um sólido branco. LC (Método A): 2,322 min. HRMS(ESI): calculada para C20H22F3N0O0S2 [MÀH]Ã m/z 551,1035, encontrada 551,1055. XH RMN (DMSO-d5, °00 MHz) δ ppm: 8,37 (s, 1H) , 7,9° (s, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 6,8° (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 6,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 5,31 (s, 2H) , 0,2 0 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 2,3°-2,07 (m, 8H) .
Preparação de álcoois
Os seguintes álcoois adicionais foram preparados de acordo com o procedimento geral descrito no exemplo 133A;
Exemplos 137 a 1°7
Os seguintes exemplos adicionais foram preparados, isolados e caracterizados usando os métodos descritos nos exemplos 133 e 13° acima.
Exemplos 1°8 e Io9 0 -(0 -(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-il)oxi)metil)tiazol- 2-il) ciclohex-3-enocarboxilato de terc-butilo e °-hidroxi- 0 -(0 -(((6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-il)oxi)metil)tiazol- 2 -il)ciclohexanocarboxilato de terc-butilo, respetivamente.
1°8A. Ácido 0-oxociclohexanocarboxílico
A uma solução de 0-oxociclohexanocarboxilato de etilo (5,00 g, 29,° mmol) numa mistura de metanol (30 ml) e THF (125 ml) foi adicionada uma solução aquosa de NaOH (3 N, 29,° ml, 88 mmol) e a mistura de reação resultante foi aquecida a 60 °C durante 3 h. A mistura arrefecida foi
concentrada sob pressão reduzida, o concentrado aquoso foi acidificado (pH 1) com HC1 a 1 N e a mistura foi extraída com D CM (x3) . 0 extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco sobre MgSO°, filtrado e concentrado para fornecer o composto do título (3,175 g, 76 %) . ΧΗ RMN (DMSO-d6, °00 MHz) δ ppm: 1,70-1,86 (m, 2H), 2,03-2,1° (m, 2H) , 2,18-2,30 (m, 2H) , 2,32-2, °6 (m, 2H) , 2,66-2,77 (m, 1H) , 12,32 (s 1, 1H) . 1°8B. °-Oxociclohexanocarboxilato de terc-butilo
A uma solução gelada de ácido °-oxoc i clohexanocarboxílico (3,175 g, 22,3° mmol) em piridina (12 ml, 1°8 mmol) e terc-butanol (17 ml, 178 mmol) foi adicionado P0C13 puro (3,0 ml, 32,2 mmol) . 0 banho de arrefecimento foi em seguida removido e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 0 h. A mistura bruta foi em seguida vertida em água e o produto foi extraído com EtOAc (3x). O extrato orgânico combinado foi lavado com HC1 a 2 N (x2) e salmoura, seco sobre MgSOo, filtrado e concentrado. O resíduo bruto obtido foi usado como tal sem outra purificação (3,02 g, 68 â) . XH RMN (DMSO-dg, °00 MHz) δ ppm: 1,°1 (s, 9H), 1,70-1,85 (m, 2H), 2,01-2,13 (m, 2H) , 2,18-2,29 (m, 2H) , 2,32-2, °5 (m, 2H) , 2,63-2,75 (m, 1H). 1°8C. 0-Hidroxi-0 -(0 -(hidroximetil)tiazol-2- il)ciclohexanocarboxilato de terc-butilo
A uma solução de 2-bromo-0 -(((fcerc- butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol (Exemplo 37B, 0,200 g, 0,60 9 mmol) em THF seco (5 ml), arrefecida a -78 °C sob azoto, foi adicionado n-butil-lítio (1,5 M em hexanos, 0,519 ml, 0,778 mmol) gota a gota. A mistura resultante foi agitada durante 5 min antes de uma solução pré- arrefecida (-78 °C) de 0-oxociclohexanocarboxilato de terc-butilo (0,129 g, 0,6°9 mmol) em THF seco (1 ml) ser canulada na mistura de reação. A mistura resultante foi agitada a -78 °C durante 1,5 h e em seguida a reação foi extinta pela adição de NHoCl aquoso saturado (3 ml) . 0 banho de arrefecimento foi em seguida removido e a mistura foi diluída com acetato de etilo. A fase orgânica foi separada, lavada (salmoura), seca (MgSOo) , filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto, °-(°-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2-il)-°- hidroxiciclohexanocarboxilato de terc-butilo, (0,177 g, 6o â) , como um óleo amarelo pálido. Este material foi usado como tal na etapa seguinte sem outra purificação. LC (Método A): 2, ° °7 min. LCMS (APCI) : calculada para C2iH38NOoSSi [MÀH]â m/z °28,23, encontrada °28,2 . A uma solução de 0 -(0 -(((terc-
butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2-il) -°-hidroxiciclohexanocarboxilato de terc-butilo (0,277 g, 0,°15 mmol) em THF (5ml) à temperatura ambiente foi adicionado TBAF (75 M de solução em água, 0,299 ml, 0,829 mmol) . A mistura resultante foi agitada durante 1 h e em seguida a reação foi extinta com salmoura e a mistura resultante foi diluída com diclorometano. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre MgSO», filtrada e concentrada. 0 resíduo bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (Isco, cartucho de 12 g) eluindo com um gradiente de acetato de etilo em diclorometano (de 0 a 100 â) para fornecer o composto desejado como óleo incolor viscoso que foi uma mistura de isómeros eis e trans (0,073 g, 56 â). LC (Método A): 1,768, 1,789 min. LCMS (APCI) : calculada para Ci5H2°NO°S
[MÀH]Ã m/z 31°, Io, encontrada 31°,2. XH RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 1,°0 (s, 9H), 1,52-1,93 (m, 7H) , 2,01-2,12 (m, 1H) , 2,17-2,28 (m, 1H) , °, 50 (s, 2H) , 5,23 (t, J= 5,1 Hz, 1H) , 5,78 (d, J= 11,7 Hz, 1H) , 7,2° (d, J= 11,3 Hz, 1H) .
Exemplos 1°8 e Io 9. °-(°-(((6-metoxi-2-(2-metoxi- imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0 -il)oxi)metil)tiazol-2-il)ciclohex-3-enocarboxilato de terc-butilo e °-hidroxi-°-(°-(((6-metoxi-2-(2- metoxi imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0 -il)oxi)metil)tiazol-2-il)ciclohexanocarboxilato de terc-butilo, respetivamente
A uma mistura de 6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-ol (Exemplo 1H, 0,070 g, 0,221 mmol) e 0-hidroxi-0 - (0 -(hidroximetil)tiazol-2-il)ciclohexanocarboxilato de terc-butilo (0,069 g, 0,221 mmol) foi adicionado THF seco (5 ml) e o balão foi enxaguado com azoto. À suspensão resultante foi adicionada tri-n-butilfosfina (0,1°3 ml, 0,551 tnmol) , seguida pela adição gota a gota de uma solução de 1,1'- (azodicarbonil)dipiperidina (0,1°1 g, 0,551 mmol) em THF seco (2,5 ml) . A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h e em seguida foi diluída com acetato de etilo, lavada com NaHC03 aquoso saturado, seca sobre MgSO», filtrada e concentrada. 0 resíduo bruto obtido foi purificado por cromatografia flash (Isco, cartucho de 2o g) usando um gradiente de 0 -100 % de EtOAc em DCM para fornecer duas frações. A fração 1 foi obtida como um sólido que foi também triturado com MeOH para fornecer (após filtração, lavagem com MeOH e secagem em vácuo) °-(°-(((6-metoxi-2-(2-metoxi- imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0 -il)oxi)metil)tiazol-2-il)ciclohex-3-enocarboxilato de terc-butilo (0,011 g, 8 %) como um sólido branco. LC (Método A): 2,567 min. HRMS(ESI) calculada para 029Η31Νοθ632 [M+H]+ m/z 595,168, encontrada 595,168. XH RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 1,38 (s, 9H) , 1,6° (m, 1H) , 2,00 (m, 1H) , 2,25-2,65 (m, 5H) , 3,77 (s, 3H) , °,17 (s, 3H) , 5,23 (s, 2H) , 6,57 (d, J= 1,57 Hz, 1H) , 6,61 (s 1, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 6, 97 (s, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H) . Fração 2 foi também purificada por HPLC preparativa (Método A) para fornecer °-hidroxi-°-(°-(((6-metoxi-2-(2-metoxi- imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6 -il)benzofuran-0 -il)oxi)metil)tiazol-2-il)ciclohexanocarboxilato de terc-butilo como um sólido branco que foi uma mistura de isómeros cis e trans (0,010 g, 7 %) . LC (Método A): 2,320 min. HRMS (ESI) : calculada para C29H33N°07S2 [M+H]+ m/z 613,1791, encontrada 613,1789. XH RMN (DMS0-ds, °00 MHz) δ ppm: 1,39 (s, °,5H), 1, °1 (s, °,5H), 1,61-1,98 (m, 7H) , 2,0° -2,16 (m, 1H) , 2,21-2,31 (m, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 0,21 (s, 3H) , 5,2° (s, 1H) , 5,25 (s, 1H) , 5,87 (s 1, 1H) , 6,60 (d, J= 2,0 Hz, 0,5H), 6,61 (d, J= 2,0 Hz, 0,5H), 6,81-6,8° (m, 1H) , 6,97 (d, J= 0,8 Hz, 0,5H) , 6,98 (d, J= 0,8 Hz, 0,5H), 7,65 (s, 0,5H) , 7,68 (s, 0,5H) , 8,36 (s, 0,5H) , 8,37 (s, 0,5H),
Exemplo 150 Ácido 0-hidroxi-0- (°- (((6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6 -il)benzofuran-0 -il)oxi) metil)tiazol-2-il)ciclohexanocarboxilico
A uma solução de °-hidroxi-°-(°-(((6-metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0 -il)oxi)metil)tiazol-2-il)ciclohexanocarboxilato de terc-butilo (0,086 g, 0,587 mmol) em diclorometano (20 ml) à temperatura ambiente foi adicionado TFA (2,261 ml, 29,3 mmol) e a mistura foi agitada durante 1,5 h. A mistura resultante foi diluída com tolueno e os voláteis foram em seguida removidos sob pressão reduzida. 0 óleo laranja obtido foi coevaporado com metanol (x2) para fornecer o composto do título bruto (0,297 g, 91 %) como um sólido laranja que foi uma mistura de isómeros cis e trans. Este material foi usado como tal para a etapa seguinte sem outra purificação. LC (Método A): 2,110, 2,1°2 min. HRMS (ESI) : calculada para C25H25N0O7S2 [M+H]+ m/z 557,1165, encontrada 557,1169. XH RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 1,60- 2,15 (m, 8H) , 2,2°-2,35 (m, 1H) , 2,21-2,31 (m, 1H) , 3,81 (S, 3H) , 0,21 (s, 3H) , 5,2° (d, J= 5,0 Hz, 1H) , 5,26 (s, 1H) , 5,90 (s, 0,5H) , 5,92 (s, 0, 5H) , 6,61 (d, J= 2,0 Hz, 0,5H) , 6,62 (d, J= 2,0 Hz, 0,5H) , 6,82-6,85 (m, 1H) , 6,99 (d, J= 0, ° Hz, 0,5H) , 7,00 (d, J= 0,8 Hz, 0,5H) , 7,66 (s, 0,5H), 7,67 (s, 0,5H), 8,38 (s, 1H).
Exemplo 151 (0-Hidroxi-0 -(0 -(((6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-il)oxi)metil)tiazol-2-il)ciclohexil)(pirrolidin-l-il)metanona
A uma solução de ácido °-hidroxi-0-(°-(((6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)ciclohexanocarboxílico {0,025 g, 0,0°5 mmol) e pirrolidina (3,71 μΐ, 0,0°5 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado DIEA (0,039 ml, 0,225 mmol), seguido por HATU (0,021° g, 0,056 mmol) . A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e em seguida foi diluída com acetato de etilo e lavada com NaHC03 aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO°, filtrada e concentrada. O resíduo bruto obtido foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para fornecer duas frações. A fração 1 foi identificada como isómero A do composto do título (0,008 g, 25 %) . LC (Método A) : 2,236 min. HRMS (ESI) : calculada para C29H32N5O6S2 [M+H]+ m/z 610,179°, encontrada 610,1777. 1H RMN (DMSO-dg, °00 MHz) δ ppm: 1,60-1,91 (m, 11), 2,28-2,36 (m, 2H), 3,2° (t, J= 7,0 Hz, 2H), 3,°5 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H) , °, 19 (S, 3H) , 5,25 (s, 2H) , 5,80 (s 1, 1H) , 6,61 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 6,81-6,8° (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,72 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H) . A fração 2 foi novamente purificada por HPLC preparativa (Método A) para fornecer o isómero B puro do composto do título (0,00° g, 1° %) . LC (Método A) : 2,301 min. HRMS (ESI) : calculada para C29H32N5O6S2 [M+H]+ m/z 610,179°, encontrada 610,1791. XH RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 1,51-1,60 (m, 2H) , 1,70-2,0° (m, 11H) , 3,27 (t, J= 6,7 Hz, 2H) , 3,°8 (t, J= 6,7 Hz, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 0,20 (s, 3H) , 5,23 (s, 2H) , 5,90 (s, 1H) , 6,60 (d, J= 1,6 Hz, 1H) , 6,82-6,8° (m, 1H) , 6,97 (d, J= 0,8 Hz, 1H) , 7,6° (S, 1H), 8,37 (s, 1H).
Exemplo 152 N- (Cianometil) -0-hidroxi-°- (°- ( ( (6-naetoxi-2- (2-metoxi- imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol-6-il)benzofuran-°- il)oxi)metil)tiazol-2-il)-N-metilciclohexanocarboxami da
0 composto do título foi preparado de ácido °-hidroxi-°-(°-(((6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b] [1,3,°]tiadiazol- 6 -il)benzofuran-0 -il)oxi)metil)tiazol-2-il)ciclohexanocarboxílico e 2-(metilamino)acetonitrilo de acordo com o método descrito no exemplo 151 acima. A mistura de produto bruto foi separada nos seus dois isómeros usando HPLC preparativa (Método A). Isómero A. LC (Método A): 2,1°3 min. HRMS (ESI) : calculada para C28H29N6O6S2 [ΜΑΗ]Ά m/z 609,1590, encontrada 609,1581. XH RMN (DMS0-ds, °00 MHz) δ ppm: 1,61-1,88 (m, 7H) , 2,27-2,3° (m, 1H) , 2,78-2,89 (m, 1H) , 3,11 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , °, 20 (s, 3H) , °, 36 (s, 2H) , 5,26 (s, 2H) , 5,88 (s 1, 1H) , 6,62 (d, J= 2,0 Hz, 1H) , 6,81-6,85 (m, 1H) , 7,00 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,37 (s, 1H). Isómero B. LC (Método A): 2,177 min. HRMS (ESI) : calculada para C28H29N606S2 [MÀH]À m/z 609,1590, encontrada 609,1580. XH RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 1, 09-1,62 (m, 2H) , 1,7°-l, 90 (m, °H) , 1,96-2,10 (m, 2H) , 2,72-2,85 (m, 1H) , 3,13 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , °, 20 (s, 3H) , °, 37 (s, 2H) , 5,23 (s, 2H) , 5,9° (s 1, 1H) , 6,59 (d, J= 1,6 Hz, 1H) , 6,82-6,85 (m, 1H) , 6, 97 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 8,37 (s, 1H) .
Exemplo 153 6-(°-((2-(°-(°-Bromofenil)tetrahidro-2H-piran-0-il)tiazol-°-il)metoxi)-6-metoxibenzofuran-2-il)-2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,0]tiadiazol
153A. 0- (0-Bromofenil)tetrahidro-2H-piran-0-carbonitrilo
Uma solução de 2-(0-bromofenil)acetonitrilo (1,00 g, 5,10 mmol) em THF seco (5,85 ml) foi tratada com hidróxido de sódio a 17 M (9,00 ml, 153 mmol), sulfato de hidrogénio de tetrabutilamónio (0,173 g, 0,510 mmol) e l-cloro-2-(2-cloroetoxi)etano (0,628 ml, 5,36 mmol). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante ° h, em seguida a mistura arrefecida foi diluída com EtOAc, lavada com HC1 a 1 N, água e NaHC03 aquoso saturado. A fase orgânica foi seca sobre MgSOo, filtrada e concentrada até a secura. 0 resíduo foi em seguida purificado por cromatografia flash usando um gradiente de 0 a 100 % de EtOAc em hexanos para fornecer °-(°-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-°- carbonitrilo (1,11 g, 82 %) como um óleo amarelo claro. LC (Método F) : 2,080 min. XH RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 7,66 (ddd, J = 2,0, 2,7, 8,6 Hz, 2H), 7,52 (ddd, J = 2,0, 2,7, 8,6 Hz) , °, 01 (m, 2H) , 3,6° (m, 2H), 2,12 - 1,99 (m, °H) . 153B. °-(°-Bromofenil)tetrahidro-2H-piran-0-carboxamida
°- (°-Bromofenil)tetrahidro-2H-piran-°-carbonitrila (1,09 g, °, 10 mmol) foi agitada em ácido sulfúrico concentrado (3 ml) à temperatura ambiente durante °0 h. A mistura foi em seguida vertida em gelo e a suspensão resultante foi filtrada e o bolo de filtração lavado totalmente com água até o pH da lavagem ficar neutro. 0 sólido branco resultante foi enxaguado com hexanos e em seguida seco sob pressão reduzida para fornecer 0 - (0 -bromofenil)tetrahidro-2H-piran-°-carboxamida (1,065 g, 92 â) . LC (Método F) : 1,835 min. XH RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 7,53 (dt, J = 2,5, 9,0 Hz, 2H) , 7,32 (dt, J =2,5, 9,0 Hz, 2H), 7,23 (s 1, 1H), 7,06 (s 1, 1H), 3,73 (dt, J = 3,7, 11,7 Hz, 2H) , 3, °6 (dt, J = 2,0, 11,7 Hz, 2H) , 2, °0 (d, J= 13,3 Hz, 2H), 1,77 (m, 2H) . 153C. 0 -(0-Bromofenil)tetrahidro-2H-piran-0-carbotioamida
A uma solução agitada de 0-(0-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-0-carboxamida (1,00 g, 3,52 mmol) em THF (12 ml) foi adicionado reagente de Lawesson (0,712 g, 1,760 mmol) todo de uma só vez e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 6 h. A mistura de reação arrefecida foi em seguida concentrada quase até à secura e dividida com Et0Ac-NaHC03 aquoso saturado. A fase orgânica foi seca (MgSOo) , filtrada e concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia flash usando hexanos-EtOAc como eluente para fornecer °-(°- bromofenil)tetrahidro-2H-piran-0-carbotioamida como um sólido branco (0,771 g, 73,0 â). LC (Método F): 1,993 min. lU RMN (DMSO-d5, °00 MHz) δ ppm: 9,70 (s, 1H) , 8,92 (s, 1H) , 7,5° (ddd, J = 2,0, 2,7, 8,6 Hz, 2H) , 7,°0 ( (ddd, J = 2,0, 2,7, 8,6 Hz, 2H) , 3,59 (m, °H) , 2,60 (m, 2H) , 2,07 (m, 2H) . 153D. 2- (°- (°-Bromofenil)tetrahidro-2H-piran-°-il)tiazol- 0-carboxilato de etilo
A uma mistura de °-(°-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-0-carbotioamida (0,725 g, 2,°15 mmol) em isopropanol (10 ml) foi adicionado bromopiruvato de etilo (0,365 ml, 2,90 mmol) e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 2,75 h. A mistura arrefecida foi dividida entre EtOAc e NaHC03 aquoso saturado e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgS0°) , filtrada e concentrada até a secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash usando um gradiente de 0 a 100 % de EtOAc em hexanos para fornecer 2 -(0 -(0-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-0 - il) tiazol-0-carboxilato de etilo (0,288 g, 30,1 %) como um óleo incolor transparente. LC (Método F): 2,320 min. 1H RMN (DMSO-dg, 0 00 MHz) δ ppm: 8,0 6 (s, 1H) , 7,55 (dt, J = 2,0, 9.0 Hz, 2H), 7,38 (dt, J = 2,°, 9,0 Hz, 2H), °,29 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 3,70 (m, 2H) , 3,57 (m, 2H) , 2,56 (m, 2H) , 2,35 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 153E. (2 -(0 -(0-Bromofenil)tetrahidro-2H-piran-0 -il)tiazol- °-il)metanol
A uma solução gelada de 2-(°-(°-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-0-il)tiazol- 0-carboxilato de etilo (0,288 g, 0. 727 mmol) em THF (3,6 ml) foi adicionado LiBH» (0,031° g, 1, °°1 mmol) todo de uma só vez, seguido por MeOH (0,058 ml, 1,0°1 mmol) . A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 5 min e em seguida à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi em seguida novamente arrefecida a 0 °C e cuidadosamente extinta pela adição gota a gota de NH°C1 aquoso saturado. A mistura resultante foi extraída com acetato de etilo, após o que a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO°) , filtrada e evaporada até a secura. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash usando um gradiente de 0 a 100 â de EtOAc em hexanos para fornecer (2-(°-(0-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-0- il)tiazol-0-il)metanol (0,226 g, 89 â) como um sólido branco. LC (Método F): 2,111 min. ΧΗ RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 7,52 (m, 2H) , 7,35 (m, 3H) , 5,28 (t, J = 5,7 Hz, 1H) , 0,53 (dd, J = 1,2, 5,9 Hz, 2H) , 3,72 (m, 1H) , 3,69 (t, J = °, 3 Hz, 1H) , 3,55 (m, 2H) , 2,55 (m, 1H) , 2,29 (m, 2H) .
Exemplo 153. 6-(°-((2-(°-(°-Bromofenil)tetrahidro-2H- piran-0-il)tiazol-0-il)metoxi)-6-metoxibenzofuran-2-i1)-2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol
A um balão seco por chama contendo 6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6 -il)benzofuran-°-ol (Exemplo 1H, 0,035 g, 0,110 mmol) e (2- (°- (°- bromofenil)tetrahidro-2H-piran-°-il)tiazol-0-il)metanol (0,039 g, 0,110 mmol) foi adicionado THF seco (° ml), seguido por tri-n-butilfosfina (0,072 ml, 0,276 mmol). À suspensão resultante foi adicionada uma solução de ADDP (0,070 g, 0,276 mmol) em THF (1 ml) gota a gota durante 30 min por meio de bomba de seringa. Após agitar durante 1,5
h, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, em seguida lavada com HC1 a 1 N, NaHC03 aquoso saturado, água e salmoura. A fase orgânica foi seca (MgSOO e evaporada e o material bruto foi triturado com DMSO, filtrado, enxaguado com acetonitrilo e seco em vácuo para fornecer o composto do título (0,035 g, °8,6 â) como um sólido bege. LC (Método F): 2,732 min. HRMS(ESI): calculada para C29H2sBrNo05S2 [MÃH]Ã m/z 653,0528, encontrada 653,0530. ]Ή RMN (DMSO-dg, °00 MHz) δ ppm: 8,36 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,98 (s, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 5,29 (s, 2H) , 0,2 0 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 3,7° - 3,70 (m, 2H) , 3,56 (m, 2H) , 2,57 (m, 2H) , 2,35 -2,28 (m, 2H) .
Exemplo 15° 6-(0 -((2-(0 -(°-Clorofenil)tetrahidro-2H-piran-0 -il)tiazol-0 -il)metoxi)-6-metoxibenzofuran-2 -i1)-2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol
15°A. (2 -(0 -(0-Clorofenil)tetrahidro-2H-piran-°-il)tiazol- 0-il)metanol
0 álcool foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 153 acima. LC (Método F) : 2,076 min. 1H RMN (DMSO-de, °00 MHz) δ ppm: 7,°0 (m, °H) , 7,3° (m, 1H) , 5,28 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 0,53 (dd, J = 1,2, 5,9 Hz, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,5° (m, 2H), 2,30 (m, 2H).
Exemplo 15°. 6-(°-((2-(°-(0-Clorofenil)tetrahidro-2H- piran-0-il)tiazol-0-il)metoxi)- 6-metoxibenzofuran-2-i1)-2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol
0 composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 153 acima e foi isolado como um sólido. LC (Método F) : 2,728 min. HRMS(ESI) : calculada para C29H26CIN0O5S2 [ΜΆΗ]m/z 609,1028, encontrada 609,1077. XH RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 8,37 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H), 7,01 (m, °H), 6,98 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 6,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 5,29 (s, 2H) , 0,20 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 3,75 - 3,70 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,32 (m, 2H).
Exemplo 155 6-(0 -((2-(0 -(3-Clorofenil)tetrahidro-2H-piran-0-il)tiazol-0 -il)metoxi)-6-metoxibenzofuran-2 -i1)-2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol
155A. (2-(0 -(3-Clorofenil)tetrahidro-2H-piran-0 -il)tiazol- 0 -il)metanol
0 álcool foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 153 acima. LC (Método F) : 2,057 min. 1H RMN (DMSO-ds, °00 MHz) δ ppm: 7,°0-7,35 (m, °H), 7,32-7,29 (m,
1H) , 5,29 (m, 1H) , 0,53 (s, 1H) , 3,7° (m, 1H) , 3,71 (t, J = 0,3 Hz, 1H) , 3,56 (dd, J = 2,3, 9,° Hz, 1H) , 3,53 (dd, J = 2,3, 9,° Hz, 1H), 2,56 (dd, J = 2,0, 11,7 Hz, 2H), 2,33 (dd, J= 3,9, 9,° Hz, 1H), 2,29 (m, 1H).
Exemplo 155. 6 - (° - ( (2 - (° - (3-Clorofen.il) tetrahidro-2H- piran-0-il)tiazol-0-il)metoxi)-6-metoxibenzofuran-2-il)-2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,0]tiadiazol
0 composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 153 acima e foi isolado como um sólido. LC (Método F) : 2,679 min. HRMS(ESI): calculada para C29H26C1No05S2 [MÀH]Â m/z 609,1033, encontrada 609,10°2. XH RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 8,36 (s, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7, 02 - 7,35 (m, 3H) , 7,30 (m, 1H) , 6,98 (d, J = 0,8
Hz, 1H) , 6,83 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 6,62 (d, J = 1,6
Hz , 1H) , 5,30 (s, 2H) , 0,20 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 3,73 (dt, J = 0,3, 12,1 Hz, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 2,60 (m, 2H) , 2,37 - 2,30 (m, 2H).
Exemplo 156 6-(0 -((2-(0 -(2-Fluorofenil)tetrahidro-2H-piran-0 - il)tiazol-°-il)metoxi)- 6-metoxibenzofuran-2 -i1)-2-metoxi- imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol
156A. (2-(°-(2-Fluorofenil)tetrahidro-2H-piran-0 - il)tiazol- 0 -il)metanol
0 álcool foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 153 acima. LC (Método F) : 1,9°8 min. 1H RMN (DMSO-d6, °00 MHz) δ ppm: 7,°8 (dt, J = 2,0, 8,2 Hz, 1H) , 7,38-7,33 (m, 1H) , 7,31 (m, 1H) , 7,23 (dt, J = 1,6, 7,8
Hz, 1H), 7,13 (ddd, J = 1,2, 8,2, 12,9 Hz, 1H), 5,27 (s 1, 1H) , °, 52 (s, 2H) , 3,73-3,62 (m, °H) , 2, 00 (m, °H) .
Exemplo 156 . 6-(°-((2-(°-(2-Fluorofenil)tetrahidro-2H- piran-0-il)tiazol- 0 -i1)metoxi)- 6-metoxibenzofuran-2-i1)-2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,0]tiadiazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 153 acima e foi isolado como um sólido. LC (Método F) : 2,633 min. HRMS(ESI): calculada para C29H26FN0O5S2 [ΜΆΗ]A m/z 593,1329, encontrada 593,1356. XH RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 8,37 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,51 (dt, J = 1,6, 8,2 Hz, 1H) , 7,37 (m, 1H) , 7,25 (dt, J = 1,2, 7, 0 Hz, 1H) , 7,15 (ddd, J = 1,2, 8,2, 12,9 Hz, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 6,83 (dd, J = 0,8, 2,0 Hz, 1H) , 6,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), °,20 (s, 3H), 3,80 (S, 3H) , 3,7° - 3,63 (m, °H) , 2,58 - 2, °2 (m, °H) .
Exemplo 157 2-Metoxi-6-(6-metoxi-0 -((2 -(0 -(p-tolil)tetrahidro-2H-piran-°-il)tiazol-0-il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol
157A. (2-(0 -(p-Tolil)tetrahidro-2H-piran-0-il)tiazol-0 - il)metanol
0 álcool foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 153 acima. LC (Método F) : 2,0°3 min. iH RMN (DMSO-d6, °00 MHz) δ ppm: 7,29 (t, J = 1,2 Hz, 1H) , 7,27 (m, 2H) , 7,1° (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 5,26 (t, J = 5,5 Hz, 1H) , 0,53 (d, J = 0,3 Hz, 2H) , 3,72 - 3,66 (m, 2H) , 3,57 (m, 1H) , 3,55 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H) , 2,53 (m, 2H) , 2.29 (m, 2H), 2,25 (s, 3H).
Exemplo 157 . 2-Metoxi-6-(6-metoxi-0 -((2 -(0 -(p- tolil)tetrahidro-2H-piran-°-il)tiazol-0- il)metoxi)benzofuran-2 -i1)imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol
0 composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 153 acima e foi isolado como um sólido. LC (Método F) : 2,662 min. HRMS(ESI) : calculada para C30H29N0O5S2 [MÀH]Â m/z 589,1579, encontrada 589,1593. XH RMN (DMSO-dg, °00 MHz) δ ppm: 8,37 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7.29 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,1° (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 6,98 (s, 1H) , 6,83 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 6,26 (d, J = 2,0
Hz, 1H) , 5,28 (S, 2H) , °, 20 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 3,71 (m, 2H) , 3,57 (m, 2H) , 2,56 (m, 2H) , 2,32 (m, 2H) , 2,25 (s, 3H).
Exemplo 158 2 -Metoxi-6 - (6-metoxi- 0 - ( (2- (0 - (3-metoxifenil) tetrahid.ro-2H-piran-0-il)tiazol-0-il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,0]tiadiazol
158A. (2-(°-(3-Metoxifenil)tetrahidro-2H-piran-0 - il)tiazol- 0 -il) metanol
0 álcool foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 153 acima. LC (Método F) : 1,953 min. 1H RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 7,32 (s, 1H) , 7,26 (t, J = 8,0
Hz, 1H), 6,96 (dd, J =1,2, 7,8 Hz, 1H), 6,88 (m, 1H) , 6,80 (dd, J = 2,3, 8,0 Hz, 1H) , 5,28 (t, J = 5,7 Hz, 1H) , °, 53 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,72 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,5° (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,29 (ddd, J = 3,5, 9,2, 13,3 Hz, 2H). Exemplo 158. 2-Metoxi-6-(6-metoxi-0-((2-(°-(3- metoxifenil)tetrahidro-2H-piran-0-il)tiazol-0 -il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,0]tiadiazol
0 composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 153 acima e foi isolado como um sólido. LC (Método F) : 2,675 min. HRMS(ESI): calculada para C30H29N°O6S2 [MÀH] À m/z 605,1529, encontrada 605,15°0 . ]'H RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 836 (s, 1H) , 7,7° (s, 1H) , 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,82 (m, 1H) , 6,81 (m, 1H) , 6,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 5,29 (s, 2H) , 0,20 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 3,73 (m, 2H) , 3,71 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,32 (m, 2H).
Exemplo 159 2-Metoxi- 6 -(6-metoxi-0-((2-(°-(°-metoxifenil)tetrahidro-2H-piran-0-il)tiazol·-0 -il)metoxi)benzofuran-2 -il)imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol
159A. (2 -(°-(°-Metoxifenil)tetrahidro-2H-piran-0 - il)tiazol-0-il)metanol
0 álcool foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 153 acima. LCMS (APCI) : calculada para Ci6H2oN03S [MÀH]A m/z 306,12, encontrada 306,20.
Exemplo 15 9, 2-Metoxi-6-(6-metoxi-0-((2-(°-(°- metoxifenil)tetrahidro-2H-piran-0-il)tiazol-0 - il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol
0 composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 153 acima e foi isolado como um sólido. LC (Método F) : 2,0°0 min. HRMS(ESI) : calculada para C3oH29N=06S2 [MÀH]Â m/z 605,1529 , encontrada 605,1557 . XH RMN (DMS0-d6/ °00 MHz) δ ppm: 8,36 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,98 (s, 1H) , 6,88 (d, J = 9,0
Hz, 2H) , 6,83 (s, 1H) , 6,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 5,28 (s, 2H) , 0,20 (S, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 3,72 (s, 3H) , 3,70 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,30 (m, 2H).
Exemplo 160 0 -(0 -(0 -(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b] [1,3,°]tiadiazol- 6 -il)benzofuran-0 -il)oxi)metil)tiazol- 2-i1)tetrahidro-2H-piran-0 -i1)
benzoato de metilo 160A. 2-(0 -(0-Bromofenil)tetrahidro-2H-piran-°-il)-°- (((terc-butildimetilsilil)-oxi)metil)tiazol
A uma solução agitada de (2- (0- (0- bromofenil)tetrahidro-2Hpiran-0-il)tiazol-0 -il)metanol (Exemplo 153E, 0,163 g, 0,°60 mmol) e imidazol (0,0°7 g, 0,690 mmol) em DCM (7,5 ml) à temperatura ambiente foi adicionado terc-butilclorodimetilsilano (0,087 g, 0,575 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite, em seguida extinta com MeOH e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando hexanos-EtOAc como eluente para fornecer 2- (°- (°-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-°-il)- 0 -(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol (0,21° g, 99 â) como um óleo incolor claro. LC (Método A): 2,683 min. 1H RMN (DMSO-d6, °00 MHz) δ ppm: 7, °6 (d, J= 8,8 Hz, 2H) , 7,32 (s, 1H) , 7,28 (d, J= 8,8 Hz, 2H) , °, 66 (s, 2H) , 3,65 (m, 2H) , 3, °9 (m, 2H) , 2, 08 (m, 2H) , 2,23 (m, 2H) , 0,81 (s, 9H) , 0,00 (s, 6H). 160B. °-(°-(°-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol- 2-i1)tetrahidro-2Hpiran-°-il)benzoato de metilo e 0- (°- (°-(hidroximetil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-°-il)benzoato de metilo
Uma mistura de Pd(OAc)2 (0,002 g, 9,1° μιηοΐ) e Xantphos (0,0106 g, 0,018 mmol) foi adicionada como uma solução de 2-(°-(°-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-°-il)-°-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol (0,21° g, 0,°57 mmol) em Et3N (2 ml, Io,3 5 mmol) após o que MeOH (0,185 ml, 0,57 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi colocada sob vácuo elevado e em seguida novamente carregada com CO (g) (usando um balão carregado por CO). 0 recipiente foi selado e em seguida aquecido com agitação a 70 °C (temperatura de banho de óleo) durante 2 o h. A mistura arrefecida foi filtrada através de CELITE® e o bolo de filtração foi lavado com MeOH adicional. 0 filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash usando hexanos-EtOAc como eluente para fornecer 0 - (0 - (0 -(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-0-il) benzoato de metilo (0,052 g, 25,° â) como um óleo incolor transparente. LC (Método A): 2,552 min. LCMS (APCI) : calculada para C23H3°NO°SSi [MAH]Ã m/z 0 08,20, encontrada 0 °8,20 . Outra eluição forneceu 0 - (0 - (°-(hidroximetil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-0 -il)benzoato de metilo (0,029 g, 19,0° â) como um sólido branco. LC (Método A) : 1,76 9 min. LCMS (APCI) : calculada para Ci7H2iN0oS [MÀH] À m/z 33°,11, encontrada 33°,20.
Exemplo 160. °-(°-(°-(((6-metoxi-2 -(2-metoxi-imidazo[2,Ι ό] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2Hpiran-°-il)benzoato de metilo
0 composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 153 acima e foi isolado como um sólido. LC (Método A): 2,588 min. HRMS(ESI): calculada para C31H29N=07S2 [MÀH]Â m/z 633,1°78, encontrada 633,1°93 . XH RMN (DMSO-dg, °00 MHz) δ ppm: 8,36 (s, 1H) , 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,76 (s, 1H) , 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 6,97 (s, 1H) , 6,82 (m, 1H) , 6,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 5,30 (s,
2H), °,20 (S, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,7° (dt, J = 3,9, 12,1 Hz, 2H), 3,57 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,36 (m, 2H) .
Exemplo 161 0- (0- (0- (((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b] [1,3,0] tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol- 2-il) tetrahid.ro-2H-piran -0- il) -N,N-dimetilbenzamida
161A. 0- (0- (0- (((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol- 2 -il)tetrahidro-2Hpiran-0 -il)-N, N-dimetilbenzamida
A uma solução agitada de °-(°-(°-(((tere- butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-0-il)benzoato de metilo (Exemplo 160B, 0,863 g, 1,928 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado hidróxido de sódio a 1 N (2,121 ml, 2,121 mmol) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e em seguida a 55 °C durante 1 h. A mistura arrefecida foi neutralizada (pH 7) com HC1 a 1 N e a agitação foi continuada durante 10 minutos. A suspensão resultante foi filtrada e o resíduo foi lavado com água e em seguida seco em vácuo para fornecer ácido 0- (0-(0-(((fcerc- butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-°-il)benzoico (0,305 g, 0,703 mmol, 36,5 %) como um sólido branco. LC (Método A): 2,°18 min. LCMS (APCI): calculada para C22H32N0oSSi [MÀH]Â m/z °3°, 18, encontrada °3 0,20. A uma solução agitada de ácido °-(°-(°-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H- piran-0-il)benzoico (0,100 g, 0,231 mmol) em DMF (3 ml) foram adicionados dimetilamina (0,115 ml, 0,231 mmol), DIEA (0,201 ml, 1,153 mmol) e HATU (0,088 g, 0,231 mmol). Após agitar à temperatura ambiente durante 2 h, a mistura foi dividida entre EtOAc e NaHC03 aquoso saturado. A fase orgânica foi separada, seca (MgS0°) , filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash usando DCMEtOAc como eluente para fornecer °- (° _ (° _ (((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-0-il)-N,Ndimetilbenzamida (0,088 g, 83 0 ) como um sólido branco. LC (Método A) : 2,3°3 mn. RMN (DMSO-ds, °00 MHz) δ ppm: 7, °3 (m, 2H) , 7,37 (m, 3H) , 0,73 (d, J = 0,8 Hz, 2H) , °,3° (t, J = 5,1 Hz, 1H) , 3,7° (m, 2H) , 3,56 (m, 2H) , 3,00 (m, 1H) , 2,95 (s 1, 2H) , 2,88 (s 1, 2H) , 2,58 (m, 2H) , 2,33 (m, 2H) , 0,87 (s, 9H) , 0,06 (s, 6H) . 161B. 0 -(0 -(0 -(Hidroximetil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H- piran-0-il)-N,N-dimetilbenzamida
A uma solução agitada de 0-(0-(0-(((terc- butildimetilsilil) oxi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-0-il)-N,N-dimetilbenzamida (0,088 g, 0,191 mmol) em THF (1 ml) foi adicionado tri-hidrofluoreto de trietilamina (0,156 ml, 0,955 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante ° h. A mistura resultante foi dividida entre EtOAc e NaHC03 aquoso saturado e a fase orgânica foi separada, seca (MgSO°) , filtrada e concentrada até a secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash usando DCM-EtOAc como eluente para fornecer °-(°-(°-(hidroximetil)tiazol-2- il)tetrahidro-2Hpiran-0-il)-N,N-dimetilbenzamida (0,000 g, 66,5 â) como um óleo incolor claro. LC (Método A): 1,°92 min. LCMS (APCI) : calculada para C18H23N2O3S [MÀH]Ã m/z 3°7,1°, encontrada 3o7,20.
Exemplo 161. 0-(°-(°-(((6-Metoxi-2 -(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2 -il)tetrahidro-2H-piran-0 -il)-N,N-dimetilbenzamida
A uma suspensão de 6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-ol (Exemplo 1H, 0,0°0 g, 0,127 mmol) e 0 -(0 -(0 -(hidroximetil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-0-il)-N,N-dimetilbenzamida (0,0o0 g, 0,12 7 mmol) em THE seco (8 ml) foi adicionado tri-n-butilfosfina (0,082 ml, 0,318 mmol) e em seguida uma solução de ADDP (0,080 g, 0,318 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota durante 30 min por meio de bomba de seringa. Após agitar durante mais 30 min, a mistura de reação foi dividida entre EtOAc e NaHC03 aquoso saturado. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca (MgSOo) , filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de coluna usando 0 a 10 â de MeOH:NHoOH (9:1) em DCM como eluente para fornecer o produto ligeiramente impuro. 0 material obtido foi também triturado com MeCN e a suspensão resultante foi filtrada, lavada com um volume mínimo de MeCN e seca sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (0,0°0 g, 0 8,8 â) como um sólido branco. LC (Método A): 2,297 min. HRMS (ESI) : calculada para C32H32N506S2 [MÀH]Ã m/z 606,17 90 encontrada, 6°6,1870. ΧΗ RMN (DMS0-ds, °00 MHz) δ ppm: 8,36 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,°0 (dd, J = 8,°, 38,5
Hz, °H) , 6,97 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 6,83 (dd, J = 0,8, 1,6
Hz, 1H) , 6,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 5,30 (s, 2h) , °,20 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 3,75 (m, 2H) , 3,57 (m, 2H) , 2,95 (s 1, 3H), 2,87 (s 1, 3H), 2,61 (m, 2H), 2,35 (m, 2H).
Exemplo 162 2-Metoxi-6-(6-metoxi-0-((2-(0-feniltetrahidro-2H-piran-0 -il)tiazol-°-il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol
162A. (2-(0-Feniltetrahidro-2H-piran-0-il)tiazol-0- il)metanol
0 álcool foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 153 acima. LC (Método F) : 1,936 min. 1H RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 7,39 (m, 2H), 7,3° (m, 3H), 7,22 (m, 1H) , 5,27 (t, J =5,9 Hz, 1H) , °,5° (m, 2H) , 3,72 (m, 2H) , 3,58 (dd, J = 2,3, 9,° Hz, 1H) , 3,55 (dd, J = 2,3, 9.0 Hz, 1H), 2,56 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,30 (dd, J=3,9, 9.0 Hz, 1H) .
Exemplo 162. 2-Metoxi-6 -(6-metoxi- 0 -((2 -(0 - feniltetrahidro-2H-piran-0 -il)tiazol-0- il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol
0 composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 153 acima e foi isolado como um sólido. LC (Método F) : 2,651 min. HRMS(ESI): calculada para C29H27N0O5S2 [MÀH]A m/z 575,1°23, encontrada 575,1002. RMN (DMSO-d6í °00 MHz) δ ppm: 8,36 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7, °1 (m, 2H) , 7,33 (m, 2H) , 7,23 (m, 1H) , 6,98 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 6,83 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 6,63 (d, J =2,0 Hz, 1H) , 5,30 (s, 2H) , °,20 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 3,73 (dt, J = 0,3, 11,3 Hz, 2H) , 3,57 (m, 2H) , 2,60 (m, 2H) , 2,3° (m, 2H).
Exemplo 163 6 -(0 -((2 -(3 -(°-Clorofenil)tetrahidrofurano-3-il)tiazol-0 -il)metoxi)- 6-metoxibenzofuran-2 -i1)-2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol
163A. 3-(0-Clorofenil)tetrahidrofurano-3-carbonitrilo
A uma suspensão agitada de NaH (60 â em óleo, 0,792 g, 19,79 mmol) {Nota: anteriormente lavado duas vezes com hexanos e seco em vácuo) em NMP (17 ml) arrefecida a -20 °C foi adicionada gota a gota uma mistura de 2 -(0 - clorofenil)acetonitrilo (1,00 g, 6,60 mmol) e l-cloro-2-(clorometoxi)etano (0,851 g, 6,60 mmol) em éter dietilico (° ml) . A mistura foi em seguida deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 2o h. A reação foi lentamente extinta com água gelada e a mistura resultante foi extraída com éter (x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca (MgSO») , concentrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash usando hexanos-EtOAc como eluente para fornecer 3-(°-clorofenil)tetrahidrofurano-3-carbonitrilo (0,621 g, °5,3 § ) como um óleo laranja. LC (Método F): l,970min. RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 7,5° (m, °H) , °, 39 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , °,06 (dd, J = 5,7, 8,2 Hz, 2H) , 3,8° (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,°8 (m, 1H). 163B. 3 -(0-Clorofenil)tetrahidrofurano-3-carboxamida
Uma solução de 3 -(0-clorofenil)tetrahidrofurano-3-carbonitrilo (0,615 g, 2,96 mmol) em H2SQ° concentrado (0 ml) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida cuidadosamente extinta com gelo esmagado e a mistura foi agitada durante 1 h. A suspensão resultante foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com água, em seguida éter dietílico e finalmente foi seca sob pressão reduzida para fornecer 3-(0-clorofenil)tetrahidrofurano-3-carboxamida (0,°66 g, 69,7 E ) como um sólido bege:. LC (Método F): 1,699min. 1H RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 7, °0 (m, 2H) , 7,32 (m, 2H) , 7,30 (s 1, 1H) , 7,07 (s 1, 1H) , °,°5 (d, J =8,2 Hz, 1H) , 3,79 (m, 1H), 3,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 2,82 (ddd, J = 5,1, 7, 0, 12,5 Hz, 1H) , 2, 10 (m, 1H) . 163C. 3-(0-Clorofenil)tetrahidrofurano-3-carbotioamida
A uma solução agitada de 3-(°- clorofenil)tetrahidrofurano-3-carboxamida (0, °50 g, 1,99° mmol) em THF (15 ml) foi adicionado 2, °-dissulfureto de 2,0-bis (0-metoxifenil)-1,3,2,°-ditiadifosfetano (0,°03 g, 0,997 mmol) todo de uma só vez e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 2 h. A mistura resultante foi em seguida concentrada quase até à secura e o concentrado foi dividido entre EtOAc e NaHC03 aquoso saturado. A fase orgânica foi separada, seca (MgS0°) , filtrada e concentrada até a secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash usando hexanos-EtOAc como eluente para fornecer 3-(0-clorofenil)-tetrahidrofurano-3-carbotioamida (0,356 g, 73,9 %) como um sólido branco. LC (Método F): 1,86° min. RMN (DMSO-ds, °00 MHz) δ ppm: 9,71 (s 1, 1H) , 9,00 (s 1, 1H) , 7, °3 (m, °H) , °,°3 (d, J =9,0 Hz, 1H) , 3,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 3,8° - 3,71 (m, 2H) , 2,91 (m, 1H) , 2,33 (m, 1H) . 163D. 2-(3-(°-Clorofenil)tetrahidrofurano-3-il)tiazol-0 - carboxilato de etilo
A uma mistura de 3-(0-clorofenil)tetrahidrofurano-3-carbotioamida (0,3°5 g, 1,°27 mmol) em í-PrOH (10 ml) foi adicionado bromopiruvato de etilo (0,215 ml, 1,713 mmol) e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 3 h. A mistura arrefecida foi dividida entre EtOAc e NaHC03 aquoso saturado e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSOo) , filtrada e concentrada até a secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash usando um gradiente de 0 a 100 0 de EtOAc em hexanos para fornecer 2-(3-(° clorofenil)tetrahidrofurano-3-il)tiazol-0-carboxilato de etilo (0,200 g, 01,5 13 ) como um óleo amarelo claro. LC (Método F) : 2,20 8 min. XH RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 8, 0 5 (s, 1H) , 7, °1 (m, °H) , 0,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 0,29 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 0,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 3,97 -3,86 (m, 2H) , 2,98 (m, 1H) , 2,59 (m, 1H) , 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H) . 163E. (2 -(3 -(0-Clorofenil)tetrahidrofurano-3-il)tiazol-°- il)metanol
A uma solução gelada de 2- (3- (°- clorofenil)tetrahidrofurano-3-il)tiazol-°-carboxilato de etilo (0,200 g, 0,592 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado LiBHo (0,026 g, 1,18° mmol) todo de uma só vez, seguido por MeOH (0,00 8 ml, 1,18° mmol) . A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 5 min e em seguida à temperatura ambiente durante 0 h. A mistura foi em seguida novamente arrefecida a 0 °C, extinta por agitação gota a gota de NHoCl aquoso saturado e em seguida extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca (MgSOo) , filtrada e concentrada até a secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando um gradiente de 0 a 100 IEI de EtOAc em hexanos para fornecer (2 -(3 -(0-clorofenil)tetrahidrofurano-3-il)tiazol-0 - il) metanol (0,10 6 g, 83 0 ) como um óleo incolor transparente: LC (Método F) : 1,990 min. :LH RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 7,39 (m, °H) , 7,32 (s, 1H) , 5,28 (s 1, 1H) , °,5° (d, J = 8,6 Hz, 1H) , °, 51 (s, 2H) , °, 09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,95 - 3,8° (m, 2H), 2,95 (ddd, J = °,7, 7,0, 12,1 Hz, 1H), 2,55 (tn, 1H) .
Exemplo 163. 6-(°-((2-(3-(0-Clorofenil)tetrahidrofurano-3- il)tiazol-0-il)metoxi)- 6-metoxibenzofuran-2 -i1)-2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol
A uma suspensão de 6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-ol (Exemplo 1H, 0,032 g, 0,101 mmol) e (2-(3-(0-clorofenil)tetrahidrofurano-3-il)tiazol-0-il)metanol (0,030 g, 0,101 mmol) em THF seco (8 ml) foi adicionado tri-n-butilfosfina (0,066 ml, 0,25° mmol) e em seguida uma solução de ADDP (0,06° g, 0,25° mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota durante 30 min por meio de bomba de seringa. Após agitar durante mais 30 min, a mistura de reação foi dividida entre EtOAc e NaHC03 aquoso saturado. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca (MgSO») , filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash usando DCM-EtOAc como eluente para fornecer o produto como um sólido amarelo-bege. Este material foi também triturado com acetonitrilo, a mistura foi filtrada e o bolo de filtração foi enxaguado com éter dietílico e em seguida seca sob vácuo. Isto forneceu 6- (°- ( (2- (3- (°-clorofenil)tetrahidrofurano-3-il)tiazol-0-il)metoxi)-6-metoxibenzofuran-2 -il)-2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,°] tiadiazol puro (0,0°1 g, 67,9 %) como um sólido branco. LC (Método F) : 2,619 min. HRMS(ESI): calculada para C28H2°C1No05S2 [MÀH]A m/z 595,0877, encontrada 595,0888 . XH RMN (DMSO-de, °00 MHz) δ ppm: 8,37 (s, 1H) , 7,7° (s, 1H) , 7, °0 (s, °H) , 6,98 (s, 1H) , 6,83 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 6,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 5,26 (s, 2H) , °, 59 (d, J = 8,6
Hz, 1H) , 0,20 (s, 3H) , 0,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 3,98 - 3,87 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,99 (m, 1H), 2,62 - 2,55 (m, 1H) .
Exemplo 16° 2-Metoxi-6-(6-metoxi-0-((2-(3-(p-tolil)tetrahidrofurano-3 -il)tiazol-°-il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol
16°A. (2-(3-(p-Tolil)tetrahidrofurano-3-il)tiazol-°- il)metanol
O álcool foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 163 acima. LC (Método F) : 1,995 min. XH RMN (DMSO-dg, °00 MHz) δ ppm: 7,28 (s, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,1° (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 5,26 (t, J = 5,7 Hz, 1H) , 0,55 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , °, 50 (dd, J = 0,8, 5,9 Hz, 2H) , °, 07 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 3,93 - 3,83 (m, 2H) , 2,9° (ddd, J = 0,7, 7,2, 12,1 Hz, 1H) , 2,53 (m, 1H) .
Exemplo 16°. 2-Metoxi-6-(6-metoxi-0- ( (2- (3- (p- tolil)tetrahidrofurano-3-il)tiazol-0-il)metoxi)benzofuran-2 -il)imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol
0 composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 163 acima e foi isolado como um sólido. LC (Método F) : 2,628 min. HRMS(ESI) : calculada para C29H27N0O5S2 [MÀH]A m/z 575,1°23, encontrada 575,1°°1. ]Ή RMN (DMSO-d6, 000 MHz) δ ppm: 8,37 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,15 (d, J =7,8 Hz, 2H) , 6, 98 (S, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 5,26 (s, 2H) , 0,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , °,20 (s, 3H) , °, 10 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 3,96 - 3,86 (m, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 2,98 (m, 1H) , 2,56 (dt, J = 8,2, 12,5 Hz, 1H) , 2,26 (s, 3H) .
Exemplo 165 6- (0-((2-(3-(3-Clorofenil)tetrahidrofurano-3-il)tiazol-0-il)metoxi)- 6-metoxibenzofuran-2 -il)-2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol
/ 16 5A. (2 -(3-(3-Clorofenil)tetrahidrofurano-3-il)tiazol-0 - il)metanol
0 álcool foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 163 acima. LC (Método F) : 2,00° min. XH RMN (DMSO-d6, °00 MHz) δ ppm: 7,37 - 7,27 (m, 5H), 5,25 (t, J = 5,7 Hz, 1H) , °, 53 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , °,°8 (d, J = 5,1 Hz, 2H) , °, 07 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 3,89 (m, 1H) , 3,83 (q, J = 7,8 Hz, 1H) , 2,93 (ddd, J = °, 7, 7,°, 12,5 Hz, 1H) , 2,5° (dt, J = 8,2, 12,5 Hz, 1H) .
Exemplo 165 . 6 - (° - ( (2 - (3 - (3-Clorofen.il) tetrahidrofurano-3- il)tiazol-°-il)metoxi)-6-metoxibenzofuran-2 -il)-2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,0]tiadiazol
0 composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 163 acima e foi isolado como um sólido. LC (Método F) : 2,650 min. HRMS(ESI) : calculada para C28H2°C1No05S2 [MÀH]A m/z 595,0877, encontrada 595,0896. ΧΗ RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 8,65 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9, 0 Hz, 1H) , 7,98 (m, 2H) , 7,93 (s, 1H) , 7,55 - 7, °9 (m, 3H) , 7,26 (s, 1H) , 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 6,78 (dd, J = 2,1, 10,0 Hz, 2H) , 5, 00 (s, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 2,53 (s, 3H) .
Exemplo 166 6-(°-((2-(3-(2-Fluorofenil)tetrahidrofurano-3-il)tiazol-°-il)metoxi)- 6-metoxibenzofuran-2 -i1)-2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,0]tiadiazol
166A. (2-(3-(2-Fluorofenil)tetrahidrofurano-3-il)tiazol-0 - il)metanol
0 álcool foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 163 acima. LC (Método F) : 1,900 min. 1H RMN (DMSO-dg, °00 MHz} δ ppm: 7,52 (dt, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H) , 7,38 (m, 1H) , 7,28 (s, 1H) , 7,23 (dt, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H) , 7,18 (ddd, J = 1,2, 8,2, 11,7 Hz, 1H) , 5,26 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , 0,58 (dd, J = 3,1, 8,6 Hz, 1H) , °,°8 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 0,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 3,91 (m, 2H) , 2,97 (m, 1H), 2,55 (m, 1H).
Exemplo 166. 6-(°-((2-(3-(2-Fluorofenil)tetrahidrofurano- 3-il)tiazol-°-il)metoxi)-6-metoxibenzofuran-2 -il)-2 -metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol
0 composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 163 acima e foi isolado como um sólido. LC (Método F) : 2,627 min. HRMS(ESI) : calculada para C28H2°FNo05S2 [MÀH]Â m/z 579,1172, encontrada 579,1202. XH RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 8,36 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,55 (dt, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H) , 7,39 (m, 1H) , 7,25 (dt, J = 1,2, 7, 0 Hz, 1H) , 7,20 (ddd, J - 0,8, 8,2, 11,7
Hz, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 6,82 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 6,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 5,23 (s, 2H) , 0,62 (dd, J = 2,7, 8,6 Hz, 1H) , °, 20 (s, 3H) , 0,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 3,9° (m, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,01 (m, 1H) , 2,58 (dt, J = 8, 0, 12,5 Hz, 1H) .
Exemplo 167 2-Metoxi-6-(6-metoxi-0-((2-(0-metiltetrahidro-2H-piran-°- il)tiazol-0-il)metoxi)benzofuran-2 il)imidazo[2,1 b] [1,3,°]tiadiazol
167A. 0-Metiltetrahidro-2H-piran-°-carboxilato de metilo
A uma solução agitada de tetrahidro-2H-piran-0 -carboxilato de metilo (0,926 ml, 6,9° mmol) em THF anidro (20 ml), a -78 °C sob azoto, foi adicionado LDA (1 M em XX, 8,32 ml, 8,32 mmol) gota a gota durante 30 min. A mistura foi em seguida deixada aquecer para 0 °C durante 15 min e em seguida foi novamente arrefecida para -78 °C e iodometano (0,867 ml, 13,87 mmol) foi adicionado gota a gota durante 5 min. A solução foi agitada a -78 °C durante 30 min e em seguida a 0 °C durante 3 h antes de ser extinta com NH»C1 aquoso saturado e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (MgSOo) , filtrada e evaporada para fornecer um óleo incolor. Este material foi purificado por cromatograf ia flash usando um gradiente de 0 a 100 % de EtOAc em hexanos para fornecer °-metiltetrahidro-2H-piran-0-carboxilato de metilo (0,666 g, 60,7 %) como um óleo incolor transparente. LC (Método F) : 1,5°9 min. 1H RMN (DMSO-dg, °00 MHz) δ ppm: 3,67 (dt, J = 0,5, 12,2 Hz, 2H) , 3,6° (s, 3H) , 3,33 (m, 2H) , 1,91 (m, 2H) , 1, °3 (dd, J = 3,9, 9,8 Hz, 1H), 1,°0 (dd, J = 3,9, 9,8 Hz, 1H), 1,16 (s, 3H). 167B. Ácido 0-metiltetrahidro-2H-piran-0-carboxílico
A uma solução agitada de 0-metiltetrahidro-2H-piran-0-carboxilato de metilo (0,600 g, 3,79 mmol) em MeOH (15 ml) foi adicionado hidróxido de sódio a 1 N (7,59 ml, 7,59 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2o h. A mistura foi em seguida concentrada para remover o MeOH e o concentrado aquoso foi lavado com EtOAc. A fase aquosa foi acidificada para pH 1 usando HC1 concentrado e em seguida extraída com EtOAc, 0 extrato orgânico foi seco (MgS0°) , filtrado e concentrado até a secura para fornecer ácido 0-metiltetrahidro-2H-piran-0 -carboxílico (0,316 g, 57,8 â) como um óleo incolor claro. RMN (DMS0-ds, °00 MHz) δ ppm: 12,21 (s, 1H), 3,67 (dt, J = 0,5, 12,1 Hz, 2H) , 3,35 (m, 2H) , 1,89 (m, 2H) , 1,36 (ddd, J = 3,9, 9,8, 13,7 Hz, 2H), 1,15 (s, 3H). 167C. 0-Metiltetrahidro-2H-piran-°-carboxamida
A uma solução agitada de ácido 0-metiltetrahidro-2H-piran-0-carboxílico (0,300 g, 2,081 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado cloreto de oxalilo (0,36° ml, °, 16 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 1 h antes de ser concentrada até a secura. O resíduo foi apreendido em THF (1 ml) e esta solução foi adicionada com agitação à amónia aquosa concentrada (5 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 min e em seguida à temperatura ambiente durante 30 min antes de ser diluída com água e extraída com EtOAc. A fase aquosa foi concentrada até a secura para fornecer um sólido branco que foi suspenso em EtOAc (20 ml) e a mistura aquecida com agitação a 60 °C durante 20 min e em seguida filtrada a quente. 0 filtrado foi combinado com o extrato orgânico original e evaporado até a secura para fornecer °-metiltetrahidro-2H-piran-0 -carboxamida (0,255 g, 86 â) como um sólido branco que foi usado como tal na etapa seguinte. 1H RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 7,18 (s 1, 1H), 6,86 (s 1, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,37 (m, 2H) , 1,92 (m, 2H) , 1,33 (dd, J = 3,9, 9, ° Hz, 1H) , 1,30 (m, 1H), 1,09 (s, 3H). 167D. 0-Metiltetrahidro-2H-piran-°-carbotioamida
A uma solução agitada de 0-metiltetrahidro-2H-piran-0-carboxamida (0,250 g, 1,7°6 mmol) em THF (0 ml) foi adicionado reagente de Lawesson (0,353 g, 0,873 mmol) e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 6 h. A mistura arrefecida foi concentrada quase até à secura em seguida dividida com EtOAc-NaHC03 aquoso saturado. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi saturada com
NaCl (sólido) e novamente extraída com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi seco (MgS0°) , filtrado e concentrado até a secura. O resíduo foi purificado por coluna flash usando hexanos-EtOAc como eluente para fornecer 0 -metiltetrahidro-2H-piran-°-carbotioamida (0,052 g, 18,7 â) como um sólido branco. XH RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 9,61 (s 1, 1H) , 8,79 (s 1, 1H) , 3,58 (m, 2H) , 3, °8 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,18 (s, 3H). 167E. 2 -(°-Metiltetrahidro-2H-piran-0 -il)tiazol- 0 - carboxilato de etilo
A uma mistura de 0-metiltetrahidro-2H-piran-0 - carbotioamida (0,052 g, 0,327 mmol) em i-PrOH (5 ml) foi adicionado bromopiruvato de etilo (0,0°9 ml, 0,392 mmol) e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 3 h. A mistura arrefecida foi dividida entre EtOAc-NaHC03 aquoso saturado e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSOo) , filtrada e concentrada até a secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash usando um gradiente de 0 a 100 % de EtOAc em hexanos para fornecer 2-(°-metiltetrahidro-2H-piran-0-il)tiazol-°-carboxilato de etilo (0 0 mg, 0,172 mmol, 52,8 % de rendimento) como um óleo incolor transparente. 0 material bruto foi usado como tal sem outra purificação. LC (Método F): 2,003 min. 167F. (2-(°-Metiltetrahidro-2H-piran-°-il)tiazol-0 - il)metanol
A uma solução gelada de 2-(0-metiltetrahidro-2H-piran-°-il)tiazol-°-carboxilato de etilo (0,0°5 g, 0,176 mmol) em THF (1 ml) foi adicionado LiBHo (0,008 g, 0,352 mmol) todo de uma só vez, seguido por MeOH (0,01° ml, 0,352 mmol) . A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 5 min e em seguida à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi em seguida novamente arrefecida a 0 °C e extinta por lenta adição de NHoCl aquoso saturado. A mistura resultante foi extraída com acetato de etilo, após o que a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSOo) , filtrada e concentrada até a secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash usando um gradiente de 0 a 100 % de EtOAc em hexanos para fornecer (2- (° -metiltetrahidro-2H-piran-°-il)tiazol-°-il)metanol (0,028 g, 7o,5 % de rendimento) como um óleo incolor transparente. LC (Método F): 1,56° min.
Exemplo 167. 2-Metoxi-6-(6-metoxi-0-((2-(°- metiltetrahid.ro-2H-piran-0-il) tiazol-0- il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,0]tiadiazol
A uma mistura de 6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-ol (Exemplo 1H, 0,0°2 g, 0,131 mmol) e (2-(0-metiltetrahidro-2H-piran-0 -il)tiazol-°-il)metanol (0,028 g, 0,131 mmol) em THF seco (° ml) foi adicionada tri-n-butilfosfina (0,085 ml, 0,328 mmol) e a suspensão resultante foi carregada com uma solução de ADDP (0,083 g, 0,328 mmol) em THF (1 ml), adicionada gota a gota durante 30 min por meio de bomba de seringa. Após agitar durante 1,5 h, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e em seguida lavada com HC1 a 1 N, NaHC03 aquoso saturado, água e salmoura. A solução orgânica foi evaporada e o resíduo bruto obtido foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC preparativa (coluna ZORBAX® SB-C18 21,2 x 100 mm, eluída com CH3CN-água-0,1 % de TFA) .
Frações contendo o produto foram concentradas até a secura e o resíduo foi liofilizado de CH3CN-água para fornecer o composto do título (0,038 g, 0,07° mmol, 56,5 %) como um sólido branco amorfo. LC (Método F) : 2,590 min. HRMS(ESI): calculada para C2°H25N°05S2 [M+H]+ m/z 513,1266, encontrada 513,1305. XH RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 8,37 (s, 1H) , 7,7° (s, 1H), 6,99 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 6,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 5,28 (s, 2H) , 0,20 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 3,70 (m, 2H) , 3,53 (dd, J = 3,1, 7,8 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 3,1, 7,8 Hz, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,7° (m, 2H), 1,38 (s, 3H).
Exemplo 168 6 -(0 -((2 -(Croman-0-il)tiazol-0-il)metoxi)-6-metoxibenzofuran-2 -i1)-2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol
16 8A. (2-(Croman-0-il)tiazol-0-il)metanol
0 álcool foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 167. LC (Método F): 1,89° min. XH RMN (DMSO-d6, °00 MHz) δ pprn: 7,30 (m, 1H) , 7,16 (m, 1H) , 7,09 (dd, J = 1.2, 7,0 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 1,2, 7,0 Hz, 1H), 6,82 (m, 1H) , 5,29 (t, J = 5,7 Hz, 1H) , °,56 (m, 1H) , °,5° (dd, J = 1.2, 5,9 Hz, 2H) , °,2° (m, 1H) , °, 13 - °, 08 (m, 1H) , 2,32 - 2,28 (m, 2H).
Exemplo 168. 6-(°-((2-(Croman-0-il)tiazol-°-il)metoxi)-6- metoxibenzofuran-2 -i1)-2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol
0 composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 167 acima e foi isolado como um sólido. LC (Método F): 2,638 min. HRMS(ESI): calculada para C27H23N0O5S2 [MÀH]Â m/z 5°7,1110, encontrada 5°7,1130. XH RMN (DMS0-ds, °00 MHz) δ ppm: 8,37 (s, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,18 (m, 1H) , 7,13 (m, 1H) , 6,98 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,88 - 6,82 (m, 3H), 6,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 5,29 (S, 2H) , °,63 (t, J - 5,1 Hz, 1H) , °,25 (m, 1H), 0,20 (S, 3H), 0,13 - °,08 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,3° (q, J = 5,5 Hz, 2H).
Exemplo 169 6-(°-((2-(2H-Cromen-°-il)tiazol-°-il)metoxi)-6-metoxibenzofuran-2-il)-2-metoxi-imidazo[2,1- b] [1,3,°]tiadiazol
169A. 0-(0- (Hidroximef-i 1) tiazol — 2 — il) croman-0-ol
0 álcool foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 118. LC (Método F): 1,519 min. XH RMN (DMS0-d6, 000 MHz) δ ppm: 7,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 7,15 (m, 1H) , 7,02 (m, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 5,22 (t, J = 5,9
Hz, 1H) , °,°6 - °,°1 (m, 3H) , 0,30 (m, 1H) , 2,50 (m, 1H) , 2,17 (ddd, J = 2,7, 5,7, 13,7 Hz, 1H). 169B. °-(°-(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-il)oxi)metil)tiazol-2 -il)croman-0-nl
0 composto do título foi preparado de 6-metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-ol (Exemplo 1H) e 0 -(0 -(hidroximetil)tiazol-2-il)croman-0-ol de acordo com o método descrito no exemplo 118 e foi isolado como um sólido. LC (Método A): 2, °78 min. HRMS(ESI): calculada para C27H23N0O6S2 [MÀH]Â m/z 563,1059, encontrada 563,1059. 1H RMN (DMS0-ds, °00 MHz) δ ppm: 8,36 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,17 (m, 1H) , 7,05 (m, 1H) , 6,95 (S, 1H) , 6,83 (m, °H) , 6,55 (m, 1H) , 5,20 (s, 2H) , °,°5 (m, 1H) , 0,31 (m, 1H) , °, 20 (s, 3H) , 3,77 (s, 3H) , 2,5° (m, 1H), 2,21 (m, 1H).
Exemplo 169 . 6-(°-((2-(2H-Cromen-0-il)tiazol-0-il)metoxi)- 6-metoxibenzofuran-2 -i1)-2-metoxi-imidazo[2,1- b] [1,3,°]tiadiazol
A uma solução gelada de °-(°-(((6-metoxi-2- (2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-il)oxi)metil)tiazol-2-il)croman-°-ol (0,025 g, 0,000 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado DAST (0,018 ml, 0,133 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 5 min e em seguida à temperatura ambiente durante 20 min. A reação foi em seguida extinta a 0 °C com NaHC03 aquoso saturado e diluída com DCM. A fase orgânica foi separada, seca (MgSO0), filtrada e concentrada até a secura. 0 resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Método A). As frações contendo o produto foram evaporadas e o resíduo foi liofilizado de MeCN-água para fornecer 6-(°-((2-(2H-cromen-0 -il)tiazol- 0-il)metoxi)-6-metoxibenzofuran-2 -i1)-2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3 , 0] tiadiazol (0,007 g, 28,9 %) como um sólido branco amorfo. LC (Método F) : 2,206 min. HRMS (ESI) : calculada para C27H21N0O5S2 [M+H]+ m/z 5°5,0953, encontrada 5°5,0956. 1H RMN (DMS0-d6, 000 MHz) δ ppm: 8,37 (s, 1H) , 7,90 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 7,23 (m, 1H) , 7,02 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 6,9° (dt, J -1,2, 7, 0 Hz, 1H) , 6,90 (dd, J = 1,2, 7,8 Hz, 1H) , 6,85 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 6,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,57 (t, J = 0,1
Hz, 1H) , 5,39 (s, 2H) , °,85 (d, J = 3,9 Hz, 2H) , °, 20 (s, 3H), 3,81 (s, 3H).
Exemplo 170 (R)-N-(0 -(0 -(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2 - il) tetrahidro-2íf-piran- 0 - il) -2 -metilpropano-2 -sulfinamida
170A. (R)-N- (Di-hidro-2H-piran-0(3H)-ilideno)-2- met ilpropano-2 -sulf inamida
A uma solução agitada de di-hidro-2H-piran-°(3H)-ona (2,°0 g, 23,97 mmol) em THF (50 ml) à temperatura ambiente sob azoto foi adicionado etóxido de titânio (IV) (8,80 ml, °2,0 mmol) seguido por (R)-(À)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,58 g, 21,29 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e em seguida foi extinta vertendo-a numa mistura de NaHC03 aquoso saturado frio (50 ml) e EtOAc (50 ml), com rápida agitação. A suspensão resultante foi filtrada e o resíduo enxaguado com EtOAc. A camada aquosa do filtrado foi separada e novamente extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secos (Na2SO°) e concentrados para fornecer um óleo amarelo claro. A cromatografia flash (Isco/ 0-100 % de EtOAc-hexano) forneceu (R)-N- (di-hidro-2H-piran-0(3H)-ilideno)-2-metilpropano-2-sulf inamida (2,0°5 g, °7,2 %) como um óleo incolor transparente que se cristalizou em repouso em vácuo. Este material foi usado como tal na etapa seguinte. LC (Método A) : 1,199 min. HRMS(ESI) : calculada para C9H18N02S [MÀH] â m/z 20°, 106; encontrada 20° , 106 . 170B. (i?) -N- (0 - (0 - ( ( (terc-Butildimetilsilil) oxi) metil) tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-0 -il)-2-metilpropano-2 -sulfinamida
Uma solução de 2-bromo-°-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol (Exemplo 37B, 2,58 g, 8,37 mmol) em THF seco (°0 ml) foi arrefecida a -78 °C sob N2 e em seguida n-butil-lítio a 1,°5 M (6,93 ml, 10,0° mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada durante 30 min para fornecer uma solução castanho amarelada clara. A esta mistura foi adicionada uma solução de (R) N- (di-hidro-2.fi-pi ran - 0 (3 H) -ilideno) -2 -metilpropano- 2-sulf inamida (2,0°2 g, 10,0° mmol) em THF seco (10 ml) durante 5 min e a mistura foi mantida a -78 °C durante 2 h. A reação foi em seguida extinta pela adição de NHoCl aquoso saturado (10 ml) e em seguida o banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi dividida com
EtOAc-água. A fase orgânica foi separada, a fase aquosa foi novamente extraída com EtOAc e a fase orgânica combinada foi lavada (salmoura) , seca (Na2S0°) e evaporada para fornecer um óleo amarelo pálido. A cromatografia flash (Isco/ 0 a 5 â [10 â de NHoOH-MeOH] -DCM) forneceu (R) -JNF- (°- (°- (( (terc-butildimetilsilil)oxi) -metil) tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-0-il)-2-met ilpropano-2 -sulf inamida (3,05 g, 8o â) como uma goma quase incolor. Este material foi usado como tal na etapa seguinte. LC (Método A): 2,39° min. HRMS (ESI) : calculada para C19H37N2O3S2S1 [MÀH]Ã m/z °33,201; encontrada °33,203. XH RMN (°00 MHz, DMSOdg) : δ 7,35 (s, 1H) , 5,60 (s, 1H) , °,65 (s, 2H) , 3,69 (m, 2H) , 3,0 9 (m, 1H) , 3,38 (m, 1H) , 2,27 (m, 1H) , 2,09 (m, 3H) , 1,02 (s, 9H), 0,81 (s, 9H), 0,00 (s, 6H). 170C. (R) -N- (0- (0- (Hidroximetil) tiazol-2-il) tetrahidro-2íí- piran-0-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A uma solução de (J?) -N- (° - (° - ( ( (terc- butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-°-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3,0°5 g, 7,0° mmol) em THF seco (25 ml) sob N2 foi adicionado tri-hidrofluoreto de trietilamina (3,00 nil, 21,11 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi em seguida diluída com D CM e a solução foi lavada (NaHC03 aquoso saturado), seca (Na2S0o) e evaporada para fornecer {R)-N-(°-{°- (hidroximetil) tiazol-2-il) tetrahidro-2íf-piran-0-il) - 2-me t i lpropano - 2 - sul f inamida (2,07° g, 93 â) como um óleo incolor que cristalizou-se em repouso em vácuo. Este material ficou essencialmente puro e foi usado como tal na etapa seguinte. LC (Método A): 1,°26 min. HRMS(ESI): calculada para C13H23N2O3S2 [MÀH]Â m/z 319,115; encontrada 319,115. XH RMN (°00 MHz, DMS0-d6) : δ 7,31 (s, 1H) , 5,58 (S, 1H) , 5,22 (t, J= 5,87 Hz, 1H) , °,°7 (d, J= 5,87 Hz, 2H) , 3,69 (m, 2H) , 3,°9 (m, 1H) , 3,39 (m, 1H) , 2,25 (m, 1H), 2,09 (m, 3H), 1,03 (s, 9H).
Exemplo 170. {R)-N- (°-(°-(((6-Metoxi-2-(2-metoxi- imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6 -il)benzofuran-0 -il) oxi) metil) tiazol-2-il) tetrahidro-2íí-piran-0 - il) -2-me t ilpropano-2 -sulf inamida
A um balão seco por chama foram adicionados 6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6- il)benzofuran-0-ol (Exemplo 1H, 0,200 g, 0,630 mmol) e (i?) -N- (°- (°- (hidroximetil) tiazol-2-il) tetrahidro-2H-piran-°-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,2°1 g, 0,756 mmol), em seguida o balão foi enxaguado com N2 e THF seco (8 ml) foi adicionado. Â suspensão resultante foi adicionada tri-n-butilfosfina (0,°09 ml, 1,576 mmol) e em seguida uma solução de 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,°02 g, 1,576 mmol) em THF seco (5 ml) foi adicionada gota a gota (por meio de bomba de seringa) durante 30 minutos. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora adicional e em seguida foi diluída com EtOAc, lavada (NaHC03 aquoso saturado, H20, salmoura), seca (Na2S0°) e evaporada para fornecer uma goma amarela pálida. A cromatografia flash (Isco/ 0 a 5 % de [10 % de NH°0H-MeOH]-DCM) forneceu um sólido que foi triturado com um volume mínimo de MeCN. A suspensão resultante foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com um pouco de MeCN e em seguida seca em vácuo para fornecer (R)-N- (°—(°—(((6 — metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0- il) oxi)metil) tiazol-2-il) tetrahidro-2íT-piran-0-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,29° g, 76 %) como um sólido branco. LC (Método A): 2,2°0 min. HRMS(ESI): calculada para C27H32N5O6S3 [M+H]+ m/z 618,151; encontrada 618,150. ΧΗ RMN (°00 MHz, DMS0-d6) : δ 8,33 (s, 1H) , 7,77 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,59 (d, J= 1,57 Hz, 1H) , 5,72 (s, 1H) , 5,25 (s, 2H) , °,17 (s, 3H) , 3,77 (s, 3H) , 3,73 (m, 2H) , 3,55 (m, 1H) , 3, °6 (m, 1H) , 2,31 (m, 1H), 2,18 (m, 3H), 1,08 (s, 9H).
Exemplo 171 N- (0 -(0 -(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,0]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol- 2-il) tetrahidro-2H-piran-°-il)-2-metilpropano- 2 - sulfonamida
A uma solução de {R) -N- (°- (°- ( ( (6-metoxi-2- (2-metoxiimidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0 -il)oxi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-°-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,050 g, 0,081 mmol) em DCM (3 ml) sob N2 foi adicionado ácido 3-cloroperoxibenzoico a 70 â (0,030 g, 0,121 mmol) todo de uma só vez e a mistura amarela resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h. A mistura de reação foi em seguida diluída com DCM e esta mistura foi lavada (NaOH a 0,1 N, NaHC03 aquoso saturado, salmoura) , seca (Na2S0o) e evaporada para fornecer um sólido verde-escuro. A cromatografia flash (Isco/ 0-100 â de acetona-hexano) forneceu N- (°-(°-(((6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0 -il)oxi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2ff-piran-0-il)-2-metilpropano-2-sulfonamida (0,00° g, 7,80 â) como um sólido esbranquiçado. LC (Método A): 2,258 min. HRMS (ESI) : calculada para C27H32N5O7S3 [MÀH]Ã m/z 6 3 0,10 6; encontrada 63°, 1°7. RMN (°00 MHz, DMSO-d6) : δ 8,33 (s, 1H) , 7,75 (S, 1H) , 7,17 (s, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 6,76 (s, 1H), 6,55 (d, J= 1,96 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), °,1° (s, 3H), 3,7° (s, 3H) , 3,70 (m, 2H) , 3,°7 (m, 2H) , 2,2° (m, °H) , 1,12 (s, 9H).
Exemplo 172 °-(°-(((6-Metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol- 2-il)tetrahidro-2fí-piran-°-amina, HC1
Método A: a uma solução de (R)-N- (°-(°-(((6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-il)oxi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-°-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,0103 g, 0,017 mmol) em THF (1 ml) foi adicionado HC1 aquoso a 6 M (0,050 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente num frasco selado durante 30 min. A mistura foi em seguida diluída com D CM, lavada (NaHC03 aquoso saturado) , seca (Na2S0o) e evaporada para fornecer uma goma. Este material foi purificado por HPLC preparativa (método A) para fornecer um sólido que foi liofilizado de MeCN-água para fornecer 0 -(0 -(((6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,0]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-°-amina, TFA (0,005 g, °8,0 â) como um sólido branco. LC (Método A): 1,911 min. HRMS (ESI) : calculada para C23H2°Ns05S2 [MAH]A m/z 51°, 122 ; encontrada 51°, 122. 1H RMN (°00 MHz, DMS0-d6) δ 8,30 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,55 (d, J= 1,96 Hz, 1H) , 5,25 (s, 2H) , °,1° (s, 3H) , 3,7° (s, 3H) , 2,26 (m, °H), 2,20-2,0° (m, 6H).
Método B: A uma suspensão de {R)-N- (0 -(0 -(((6-metoxi-2 -(2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-0-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,280 g, 0, °53 mmol) em THF (12 ml) foi adicionado HC1 aquoso a 6 M (0,755 ml, °, 53 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente num frasco selado durante 30 min. A mistura foi subsequentemente filtrada e o bolo de filtração foi lavado com uma pequena quantidade de THF e em seguida foi seco em vácuo para fornecer °- (°- ( ( (6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-i1)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-°-amina, HC1 (0,2°9 g, 100 % de rendimento) como um sólido branco. Uma pequena porção deste sólido foi dividida com Et0Ac-NaHC03 aquoso saturado (um volume mínimo de MeOH foi adicionado para ajudar a solubilizar) e a fase orgânica foi separada, seca (Na2SOo) e evaporada para fornecer um sólido branco. A cromatografia flash (Isco/ 0-10 â de [10 â de NH»OH-MeOH]-DCM) forneceu 0 - (0 - ( ( (6 -metoxi-2 -(2-metoxiimidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol- 6 -il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-0-amina como um sólido branco. LC (Método A): 2,038 min. HRMS (ESI) : calculada para C23H20N5O5S2 [MÀH]Ã m/z 51° , 122 ; encontrada 51° , 120 . XH RMN (°00 MHz, DMS0-d6) : δ 8,30 (S, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 6,76 (m, 1H) , 6,56 (d, J= 1,96 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), °,1° (s, 3H), 3,7° (S, 3H) , 3,70 (dt, J= 2,35, 10,96 Hz, 2H) , 3,63 (dt, J= 0,30, 11,35 Hz, 2H) , 2,05 (m, 2H) , 1,50 (d, J= 12,52 Hz, 2H) .
Exemplo 173 (2-((°-(°-(((6-metoxi"2-(2-metoxi-imidazo-[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)-tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-0-il) amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo
A uma mistura de °-(°-(((6-metoxi-2-(2-metoxiimidazo [2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-0-amina (0,035 g, 0,068 mmol) e ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)acético (0,013 g, 0,076 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado DlEA (0,0°8 ml, 0,275 mmol), seguido por HATU (0,029 g, 0,076 mmol). A solução amarela pálida resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e em seguida foi diluída com água (6 ml) , a suspensão
resultante foi filtrada e o resíduo foi lavado com água. 0 resíduo húmido foi em seguida dividido com DCM-NaHC03 aquoso saturado e a fase orgânica foi separada, seca (Na2SO°) e evaporada para fornecer uma goma incolor. A cromatografia flash (Isco/ 0-10 â de [10 â de NHoOH-MeOH] -DCM) forneceu (2-((°-(°-(((6-metoxi-2 -(2-metoxi- imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0 -il)oxi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-°-il)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (0,029 g, 62,9 â) como uma goma incolor que foi liof ilizada de MeCN-água para fornecer um sólido branco. LC (Método A): 2,292 min. HRMS(ESI): calculada para CaoHssNeOsSs [MÀH]Â m/z 671,196; encontrada 671,195. XH RMN (°00 MHz, DMS0-d6) : δ 8,38 (s, 1H) , 8,3° (s, 1H) , 7,69 (s, 1H) , 7,01 (s, 1H) , 6,93 (t, J= 5,87 Hz, 1H), 6,8° (m, 1H), 6,20 (t, J= 1,96 Hz, 1H), 5,25 (S, 2H) , 0,20 (S, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 3,7° (m, 2H) , 3,63- 3,57 (m, °H), 2,32 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,38 (s, 9H). Exemplo 17° 2 -(Dimetilamino)-N-(°-(0 -(((6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0 -il)oxi)metil)-tiazol-2-il)tetrahidro-2Hpiran-0 - il)acetamida
A uma suspensão de ° - (° - ( ((6-metoxi-2-(2- metoxiimidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-°-amina, HC1 (Exemplo 172, 0,035 g, 0,06° mmol) e ácido 2- (dimetilamino)acético (7,00 mg, 0,070 mmol) em DMF (1,5 ml) foi adicionado DIEA (0,056 ml, 0,318 mmol), seguido por HATU (0,027 g, 0,070 mmol). A solução amarela pálida resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e em seguida a mistura foi diluída com água (3 ml) , a suspensão resultante foi filtrada e o resíduo foi lavado com água. 0 resíduo húmido foi em seguida dividido com DCM-NaHC03 aquoso saturado e a fase orgânica foi separada, seca (Na2S0o) e evaporada para fornecer uma goma incolor. A cromatografia flash (Isco/ 0-10 â de [10 â de NHoOH-MeOH] -DCM) forneceu 2-(dimetilamino)-N-(°-(°-(((6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6 -il)benzofuran-0 -il) oxi) metil) tiazol-2-il) tetrahidro-2Jí-piran- 0 -il) acetamida (0,026 g, 68,2 â) como um sólido. LC (Método A): 2,026 min. HRMS(ESI): calculada para C27H3iN606S2 [MÀH]Â m/z 599,175; encontrada 599,176. ΧΗ RMN (°00 MHz, DMS0-ds) : δ 8,31 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 6,93 (s, 1H) , 6,77 (s, 1H), 6,55 (d, J= 1,96 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), °,1° (S, 3H), 3,75 (S, 3H), 3,70 (m, 2H) , 3,51 (t, J= 10,96 Hz, 2H) , 2,88 (s, 2H) , 2,30 (m, 2H) , 2,12 (m, 2H) , 2,20 (s, 6H), 2,07 (m, 2H).
Exemplo 175 2-Metoxi-6-(6-metoxi-0 -((2-(2-fenilpropan-2-il)tiazol-°-il) metoxi)benzofuran-2 -il)imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol
175A. 2-Meti1-2 -fenilpropanamida
A uma solução agitada de ácido 2-metil-2- fenilpropanoico (2,00 g, 12,18 mmol) em DCM (29 ml) foi adicionado cloreto de oxalilo (2,132 ml, 2o,36 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente antes de ser evaporada até a secura. 0 resíduo resultante foi em seguida apreendido em THF (6 ml) e foi adicionado com agitação à amónia aquosa concentrada arrefecida (29 ml) . Após 2 min, o banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura resultante foi diluída com água e em seguida extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgO°) , filtrada e concentrada até a secura para fornecer 2-metil-2-
fenilpropanamida (0,763 g, 38,° â) como um sólido branco. Este material foi usado como tal na etapa seguinte. LC (Método F) : 1,563 min. XH RMN (DMSO-d6, °00 MHz) δ ppm: 7,35-7,29 (m, °H) , 7,20 (m, 1H) , 6,86 (s 1, 2H) , 1,°2 (s, 6H) . 175B. 2-Metil-2-fenilpropanotioamida
Uma solução de 2-metil-2-fenilpropanamida (0,756 g, 0,63 mmol) e reagente de Lawesson (0,937 g, 2,316 mmol) em THF (5 ml) foi aquecida ao refluxo durante 2 h. A mistura de reação arrefecida foi dividida com EtOAc-NaHC03 aquoso saturado e a fase orgânica foi separada, seca (MgO°) , filtrada e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash usando hexanos-EtOAc como eluente para fornecer 2-metil-2-fenilpropanotioamida (0,°52 g, 5o,0 â) como um sólido branco. LC (Método F) : 1,78° min. RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 9,5° (s 1, 1H) , 8,50 (s 1, 1H) , 7,38-7,35 (m, 2H) , 7,30 (m, 2H) , 7,21 (m, 1H) , 1,56 (s, 6H) . 175C. 2-(2-Fenilpropan-2-il)tiazol-°-carboxilato de etilo
A uma mistura de 2-metil-2-fenilpropanotioamida 0, °°5 g, 2,°82 mmol) em i-PrOH (5 ml) foi adicionado bromopiruvato de etilo (0,375 ml, 2,98 mmol) e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 3 h. A mistura arrefecida foi dividida com Et0Ac-NaHC03 aquoso saturado e a fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca (MgOo) , filtrada e concentrada até a secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando um gradiente de 0 a 100 % de EtOAc em hexanos para fornecer 2-(2-fenilpropan-2-il)tiazol-°-carboxilato de etilo (52° mg, 77 % de rendimento) como um óleo incolor claro. LC (Método F) : 2,206 min. ΧΗ RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 8, °1 (s,
1H) , 7,36 - 7,31 (m, °H) , 7,28 - 7,23 (m, 1H) , ° ,29 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,79 (s, 6H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 175D. (2-(2 -Fenilpropan-2-i1)tiazol-0-il)metanol
A uma solução de 2-(2-fenilpropan-2-il)tiazol-carboxilato de etilo (0,515 g, 1,870 mmol) em THF (9 ml) foi adicionado LiBHo (0,081 g, 3,7° mmol), seguido por MeOH (0,151 ml, 3,7° mmol) . A mistura de reação foi subsequentemente agitada à temperatura ambiente durante 16 h e em seguida extinta por adição gota a gota de NHoCl aquoso saturado. A mistura resultante foi extraída com acetato de etilo, após o que a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgO») , filtrada e concentrada até a secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash usando um gradiente de 0 a 100 % de EtOAc em hexanos para fornecer (2-(2-fenilpropan-2-il)tiazol-0-il)metanol (0,350 g, 80 %) como um óleo incolor claro:. LC (Método F): 1,528 min. XH RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 7,35-7,26 (m, 5H) , 7,22 (m, 1H), 5,26 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 0,53 (dd, J - 0,8, 5,5 Hz, 2H), 1,76 (s, 6H).
Exemplo 175. 2-Metoxi- 6 -(6-metoxi- 0 -((2 -(2 -fenilpropan-2 -il)tiazol-0- il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol
A uma suspensão de 6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-ol (Exemplo 1H, 0,105 g, 0,330 mmol) e (2-(2-fenilpropan-2-il)tiazol-0-il)metanol (0,077 g, 0,330 mmol) em THE seco (8 ml) foi adicionado tri-n-butilfosfina (0,21° ml, 0,825 mmol), seguido por uma solução de ADDP (0,208 g, 0,825 mmol) em THF (2 ml) adicionada gota a gota durante 30 min por meio de bomba de seringa. Após agitar durante mais 30 minutos, a mistura de reação foi dividida entre EtOAc e NaHC03 aquoso saturado. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca (MgO°) , filtrada e concentrada até a secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando DCM-EtOAc como eluente para fornecer o composto do título (0,097 g, 0,182 mmol, 55,2 %) como um sólido bege. LC (Método A) : 2,536 min. HRMS(ESI) : calculada para C27H25N0O0S2 [MÀH]Ãm/z 533,1317, encontrada 533,1336. XH RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 8,37 (s, 1H), descrito no exemplo 175 acima. LC (Método A): 2,032 min. ΧΗ RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ pprn: 7,36 (m, °H) , 7,29 (s, 1H) , 5,27 (t, J = 5,5
Hz, 1H) , 0,53 (d, J = 0,7 Hz, 2H) , 1,75 (s, 6H) .
Exemplo 176. 6-(0 -((2-(2-(0-Clorofenil)propan-2-il)tiazol- 0 -il)metoxi)-6-metoxibenzofuran-2 -il)-2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol
176A. (2-(2-(°-Clorofenil)propan-2-il)tiazol-0-il)metanol
0 álcool foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 175 acima. LC (Método A): 2,032 min. 1H RMN (DMSO-d6, °00 MHz) δ ppm: 7,36 (m, °H) , 7,29 (s, 1H) , 5,27 (t, J = 5,5 Hz, 1H) , 0,53 (d, J = °,7 Hz, 2H) , 1,75 (s, 6H) .
Exemplo 176. 6-(°-((2-(2-(°-Clorofenil)propan-2-il)tiazol-°-il)metoxi)-6-metoxibenzofuran-2 -il)-2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°3tiadiazol
0 composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 175 acima e foi isolado como um sólido. LC (Método A): 2,588 min. HRMS(ESI): calculada para C27H20CIN0O0S2 [MÀH]A m/z 567,0928, encontrada 567,0937. XH RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 8,37 (s, 1H) 7,70 (s, 1H) , 7,37 (s, °H), 6,98 (s, 1H), 6,83 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 5,28 (s, 2H) , 0,20 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H), 1,78 (s, 6H).
Exemplo 177 2-metoxi-6-(6-metoxi-0-((2-(1-(piridin-3-il)ciclobutil)tiazol-°-il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol
177A. 1-(Piridin-3-il)ciclobutanocarbonitrilo
A uma solução de 2-(piridin-3-il)acetonitrilo (0,903 ml, 8,°6 mmol) em THF seco (10 ml) foram adicionados hidróxido de sódio a 17 M (Io,9o ml, 25° mmol) e sulfato de hidrogénio de tetrabutilamónio (0,287 g, 0,8°6 mmol), seguidos por adição gota a gota de 1,3-dibromopropano (0,902 ml, 8,89 mmol). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante ° h e em seguida foi deixada arrefecer e a fase aquosa foi cuidadosamente decantada. A fase orgânica foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca sobre MgO», filtrada e concentrada até a secura. 0 resíduo foi purificado por coluna flash usando um gradiente de 0 a 10 % de MeOH: NH°0H (9:1) em DCM para fornecer 1-(piridin-3-il)ciclobutanocarbonitrilo (0,659 g, 09,2 %) como um óleo amarelo. LC (Método A) : 0,7°6 min. 1H RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 8,71 (dd, J = 0,8, 2,7 Hz, 1H) , 8,57 (dd, J = 1,6, 0,7 Hz, 1H) , 7,92 (m, 1H) , 7, °8 (ddd, J = 0,8, °,7, 7,8 Hz, 1H), 2,81 - 2,7° (m, 2H), 2,72 - 2,6° (m, 2H) , 2,30 (m, 1H), 2,0° (m, 1H) . 177B. 1-(Piridin-3-il)ciclobutanocarboxamida
Uma mistura de 1-(piridin-3- il)ciclobutanocarbonitrilo (0,659 g, 0,17 mmol) e H2S0o concentrado (0 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi em seguida cuidadosamente vertida em gelo esmagado e a mistura foi basifiçada com NaHC03 sólido até a evolução de gás cessar, A mistura foi em seguida extraída com EtOAc e a fase orgânica foi separada, seca (MgOO , filtrada e concentrada até a secura. 0 resíduo foi purificado por coluna flash usando 0 a 10 13 de MeOH:NtDH (9:1) em DCM como eluente para fornecer 1-(piridin-3-il)ciclobutanocarboxamida (0,283 g, 3o, 7 0 de rendimento) como um sólido bege LCMS (APCI) : calculada para Ci0Hi3N2O [MÀH]A m/z 177,10, encontrada 177,20. RMN (DMSO-d6, °00 MHz) δ ppm: 8,55 (dd, J = 0,8, 2,7 Hz, 1H) , 8, °3 (m, 1H) , 7,70 (m, 1H) , 7,35 (ddd, J = 0,8, °,7, 8,2 Hz, 1H), 7,28 (s 1, 1H), 6,96 (s 1, 1H) , 2,75 - 2,66 (m, 2H), 2,°0 - 2,33 (m, 2H) , 1,88 - 1,72 (m, 2H). 177C. 1-(Piridin-3 -il)ciclobutanocarbotioamida
A uma solução agitada de 1-(piridin-3- il)ciclobutanocarboxamida (0,283 g, 1,005 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado reagente de Lawesson (0,292 g, 0,723 mmol) e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 6 h. A mistura arrefecida foi em seguida concentrada quase até à secura e o concentrado foi dividido entre EtOAc-NaHC03 aquoso saturado. A fase orgânica foi separada, seca (MgOo) , filtrada e concentrada até a secura. 0 resíduo foi
purificado por cromatografia de coluna, usando 0 a 10 0 de MeOH :NHoOH (9:1) em DCM como eluente para fornecer 1-(piridin-3-il)ciclobutanocarbotioamida (0,208 g, 70,8 0 ) como um sólido branco. LC (Método A) : 0,929 min. 1H RMN (DMS0-ds, °00 MHz) δ ppm: 9,5° (s 1, 1H) , 9,09 (s 1, 1H) , 8,73 (dd, J = 0,8, 2,3 Hz 1H) , 8, 00 (dd, J = 1,6, 0,7 Hz, 1H) , 7,90 (m, 1H) , 7,36 (ddd, J = 0,8, °, 7, 7,8 Hz, 1H) , 2,87 -2,80 (m, 2H) , 2,59 - 2,52 (m, 2H) , 1,73 - 1,60 (m, 2H) . 177D. 2-(1-(piridin-3-il)ciclobutil)tiazol-0-carboxilato de etilo
A uma suspensão de 1-(piridin-3- il)ciclobutanocarbotioamida (0,200 g, 1,0°0 mmol) em etanol (2 ml) a 0 °C foi adicionada gota a gota uma solução de 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo (0,12° ml, 0,988 mmol) em etanol (2 ml) . 0 banho de gelo foi em seguida removido e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2o h, antes de ser dividida entre EtOAc e NaHC03 aquoso saturado. A fase orgânica foi separada, seca (MgO°) , filtrada e concentrada até a secura. 0 resíduo foi purificado por coluna flash usando 0-10 % de MeOH:NHoOH (9:1) em DCM para fornecer 2-(1-(piridin-3-il)ciclobutil)tiazol-0-carboxilato de etilo (0,169 g,
53,0 % de rendimento) como um óleo amarelo claro. LC (Método A) : 1, °56 min. LCMS (APCI) : calculada para
Ci5H17N202S [MÀH] â m/z 289,10, encontrada 289,20. 177E. (2-(1-(Piridin-3-il)ciclobutil)tiazol-°-il)metanol
A uma solução agitada de 2-(1-(piridin-3- il)ciclobutil)tiazol-°-carboxilato de etilo (0,169 g,
0,586 mmol) em THF (3 ml) à temperatura ambiente foi adicionado LiBHo (0,027 g, 1,232 mmol) seguido por MeOH (0,050 ml, 1,232). A mistura de reação foi agitada durante 16 h e em seguida foi extinta pela adição de NH»C1 aquoso saturado. A mistura resultante foi extraída com acetato de etilo e a fase orgânica foi seca (MgO°) , filtrada e concentrada até a secura. 0 resíduo foi purificado por coluna flash usando um gradiente de 0-10 % de MeOH:NHoOH
(9:1) em D CM como eluente para fornecer (2-(1-(piridin-3-il)ciclobutil)tiazol-0-il)metanol (0,053 g, 3o,9 â) como um óleo incolor claro. LC (Método A): 1,607 min. LCMS (APCI) : calculada para Ci3Hi5N20S [MÀH]Ã m/z 2 °7,09, encontrada 2°7,20.
Exemplo 177. 2-metoxi-6-(6-metoxi-0-((2-(1-(piridin-3-il)ciclobutil)tiazol-0-il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol
0 composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 175 acima e foi isolado como um sólido. LC (Método A): 2,32° min. HRMS(ESI): calculada para C27H2°N50oS2 [MÀH]A m/z 5°6,1270, encontrada 5°6,1251. 1H RMN (DMSO-ds, °00 MHz) δ ppm: 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 8, 0 8 (m, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,72 (dd, J = 5,7, 8,0 Hz, 1H) , 7,18 (s 1, 1H) , 6,99 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 6,83 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 6,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 5,27 (s, 2H) , °,36 (t, J = 5,1
Hz, 1H) , 0,20 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 3,°° (m, 2H) , 2,92 - 2,81 (m, °H), 2,20 - 2,13 (m, 1H), 2,02 - 1,92 (m, 1H). Exemplo 178 2-metoxi-6-(6-metoxi-0-((2-(1-(pirimidin-5- il)vinil)tiazol-°-il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol
17 8A. 1-(°-(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2- il)etanona
Uma solução de 2-bromo-0 -(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol (Exemplo 3733, 2,00 g, 6,°9 mmol) em THF seco (32 ml) foi arrefecida a -78 °C sob M2 e em seguida n-butil-lítio (1, °5 M em hexanos, 0, 92 ml, 7,1° mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada durante 35 min para fornecer uma solução castanha pálida. A esta mistura foi lentamente adicionada uma solução de N,N-dimetilacetamida (0,608 ml, 6, 09 mmol) em THF seco (8 ml) e a mistura foi agitada a -7 8 °C durante 2 h para fornecer uma solução castanha clara. A reação foi em seguida extinta pela adição de NH»C1 aquoso saturado, o banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi dividida com EtOAc-água. A fase orgânica foi separada, lavada (salmoura), seca (MgO») e evaporada para fornecer um óleo amarelo pálido. Este óleo foi purificado por cromatografia de coluna usando um gradiente de 0 a 10 â de éter em hexanos para fornecer 1-(0 -(((fcerc-butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2-il)etanona (1,07 g, 60,8 â de rendimento) como um óleo amarelo. LC (Método A): 2,368 min. LCMS (APCI) : calculada para C12H22N02SSi [MÀH]Ã m/z 272,11, encontrada 272,20. 178B. Trifluorometanossulfonato de l-(°-(((terc-butildimetilsilil)oxi) metil)tiazol-2-il)vinilo
A uma solução agitada de 1-(°-(((terc-butildimetilsilil)oxi) metil)tiazol-2-il)etanona (1,068 g, 3,93 mmol) e 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N((trifluorometil)sulfonil)-metanossulfonamida (1,5°6 g, 0,33 mmol) em THF (27 ml) a -78 °C foi adicionado KHMDS (1,1 M em THF, °, 32 ml, 3,93 mmol) gota a gota durante 20 min. A mistura de reação foi em seguida deixada aquecer até -20 °C e agitada na mesma temperatura durante 2 h, antes de ser extinta com NH»C1 aquoso saturado e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgOo) , filtrada e concentrada até a secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash usando um gradiente de 0 a 10 â de éter dietílico em hexanos para fornecer trifluorometanossulfonato de l-(°-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2-il)vinilo (0,°32 g, 27,2 â de rendimento) como um óleo incolor claro. LC (Método A) : 2, °8° min. XH RMN (DMSO-d6, °00 MHz) δ ppm: 7,69 (s, 1H), 6,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,8° (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 0,78 (d, J = 0,8 Hz, 2H) , 0,89 (s, 9H) , 0,09 (s, 6H) . 178C. 0 -(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(1- (pirimidin-5-il)vinil)tiazol
A uma mistura de trifluorometanossulfonato de 1- (0 -(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2-il)vinilo (0,272 g, 0,506 mmol) e ácido pirimidin-5-ilborónico (0,09° g, 0,758 mmol) em tolueno (8 ml) e etanol (1,5 ml) foi adicionado carbonato de sódio a 2 M (0,303 ml, 0,607 mmol) e a mistura foi desgaseifiçada com uma corrente de bolhas de azoto durante 5 min. A esta mistura foi em seguida adicionado PdCl2(dppf) .CH2C12 (0,025 g, 0,030 mmol), o recipiente foi selado e a mistura foi aquecida a 90 °C durante 3 h. A mistura arrefecida foi dividida com NaHC03 aquoso saturado-DCM e a fase orgâ nica foi separada,lavada com salmoura, seca (MgOO , filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por coluna flash usando DCM-EtOAc como eluente para fornecer “-(((terc- butildimetilsilil) oxi) metil) -2-(1-(pirimidin-5- il)vinil)tiazol (0,103 g, 0,309 mmol, 61|1 â de rendimento) como um óleo amarelo. LC (Método A): 2,353 min. LCMS (APCI): calculada para Ci6H2.Ns0SSi [MÃH]A m/z 33°,1°, encontrada 33°,20.
178D. (2-(1-(Pirimidin-5-il)vinil)tiazol-0-il)metanol A uma solução agitada de °-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(1-(pirimidin-5-il) vinil) tiazol (0,103 g, 0,309 mmol) em THF (2 ml) à temperatura ambiente foi adicionado tri-hidrofluoreto de trietilamina (0,251 ml, 1,5o0 mmol) e a mistura foi agitada durante 16 h. a mistura resultante foi dividida com Et0Ac-NaHC03 aquoso saturado e a fase orgâ nica foi separada, seca (MgO») , filtrada e evaporada até a secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash de coluna usando hexanos acetato de etilo como eluente para fornecer (2 -(1-(pirimidin-5-il)vinil)tiazol-0 -il) metanol (0,017 g, 0,078 mmol, 25,1 â) como um óleo incolor claro. LC (Método A): 1,2°2 min. LCMS (APCI): calculada para Ci0H10N3OS [MAH]Ã m/z 220,05, encontrada 220,20.
Exemplo 178. 2-metoxi-6-(6-metoxi-0 -((2-(1-(pirimidin-5- il)vinil)tiazol-0-il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1- b] [1,3,°]tiadiazol
A uma suspensão de 6-metoxi-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-ol (Exemplo 1H, 0,02 ° 6 g, 0,078 mmol) e (2-(1-(pirimidin-5- il)vinil)tiazol-°-il)metanol (0,017 g, 0,078 mmol) em THF seco (8 ml) foi adicionada tri-n-butilfosfina (0,050 ml, 0,19° mmol), seguida por uma solução de ADDP (0,0° 9 g, 0,19° mmol) em THF (2 ml) adicionada gota a gota durante 30 min por meio de bomba de seringa. Após agitar durante mais 30 minutos, a mistura de reação foi dividida com Et0Ac-NaHC03 aquoso saturado e a fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca (MgO») , filtrada e concentrada até a secura. 0 resíduo foi purificado por coluna flash usando DCM-EtOAc como eluente para fornecer o produto impuro. Este material foi novamente submetido a cromatograf ia usando hexanos-EtOAc como eluente para fornecer o produto puro como um sólido branco que foi subsequentemente liofilizado de acetonitrilo-água para fornecer o composto do título (0,01° g, 0,02° mmol, 30,6 ã) como um sólido branco amorfo. LC (Método A): 2,288 min. HRMS(ESI): calculada para C2oH19N60<.S2 [MÀH]A m/z 519,090°, encontrada 519,0902. XH RMN (DMS0-ds, °00 MHz) δ ppm: 9,21 (s, 1H) , 8,99 (s, 2H) , 8,36 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,00 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 6,83 (m, 1H) , 6,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,28 (s, 1H) , 6,00 (s, 1H) , 5,31 (s, 2H) , 0,20 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).
Exemplo 179 6-(6-Fluoro-0-((2-feniltiazol-°-il)metoxi)benzofuran-2-il)-2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,0]tiadiazol
179A. 0-Fluoro-2-hidroxi-6-metoxibenzaldeído e 2-fluoro-6- hidroxi-0-metoxibenzaldeído
Uma mistura a 1:5 de 0-fluoro-2,6-dimetoxibenzaldeído e 2-fluoro-0,6-dimetoxibenzaldeído (Helvetica Chim. Acta, 81:1596-1607 (1998), 1 g, 5, °3 mmol) em 3 0 ml de diclorometano foi arrefecida até 0-5 °C. A esta mistura foi adicionado gota a gota durante 25 minutos tribromoborano (7,33 ml, 7,33 mmol) em 10 ml de diclorometano e a reação foi agitada a 0-5 °C durante aproximadamente 5-10 min. A mistura foi em seguida vertida em gelo, diluída com diclorometano e extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgâ nicas combinadas foram secas sobre MgO», filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado sobre cromatografia de coluna de sílica-gel ISCO (coluna gold de °0 g usando 90 â de hexanos e 10 â de diclorometano até 80 â de hexanos com 10 â de diclorometano e 10 â de acetato de etilo). Ambos os isómeros foram recolhidos no mesmo momento para fornecer os materiais do título (0,720 g, 78 â) como um sólido cristalino branco. 2 -Fluoro-6-hidroxi- 0-metoxibenzaldeído (isómero maior, não desejado) -^Ή RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 11,91 (s, 1H) , 10,05 (s, 1H) , 6,17 - 6,25 (m, 1H) , 3,86 (s, 3H) . 0-Fluoro-2-hidroxi-6-metoxibenzaldeído (isómero menor, desejado) -1H RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 12,23-12, 02 (m, 1H) , 10,22 (s, 1H) , 6,23 - 6,27 (m, 1H) , 6,13 (dd, J=10,96, 2,35 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H). 179B. 1-(6-Fluoro-0-metoxibenzofuran-2-il)etanona
A uma solução de uma mistura de °-fluoro-2-hidroxi-6- metoxibenzaldeído e 2 -fluoro-6-hidroxi-°-metoxibenzaldeído (°, 63 g, 27,2 mmol) em acetonitrilo (°9,7 ml, 952 mmol) foram adicionados iodeto de potássio (0,903 g, 5,°° mmol), carbonato de césio (9,75 g, 29,9 mmol) e 1-cloropropan-2-ona (2,395 ml, 28,6 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, foi tratada com 0,1 eq de carbonato de césio e aquecida até 6 0 °C durante lhe 80 °C durante outra hora. A reação foi deixada durante a noite à temperatura ambiente, em seguida filtrada sobre uma pequena almofada de sílica e enxaguada com acetato de etilo (aprox. 500 ml) . 0 resíduo obtido após concentração foi purificado por cromatografia de gel de sílica (ISCO, 120 g de sílica com 100 â de tolueno usando UV a 315 nm, em seguida a polaridade foi aumentada em tempo prolongado até 10 â de acetato de etilo). As frações foram evaporadas para fornecer uma mistura de 7:1 dos isõmeros desejados/não desejados que foi recristalizada durante a noite com acetato de etilo. 0 material do título foi obtido (0,216 g, 3,8 â) como cristais incolores. LC (Método B) : 1,928 min. LCMS (APCI) calculada para CnHioFCh [MÀH]Â m/z 209,06, encontrada 209,1. ΧΗ RMN (CDC1?1, °00 MHz) δ ppm: 7,55-7,61 (m, 1H), 6,78-6,99 (m, 1H), 6,°6-6,53 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,55-2,60 (m, 3H). 179C. 1-(6 -Fluoro-°-hidroxibenzofuran-2-il)etanona
A uma solução agitada de 1-(0,6-dimetoxibenzofuran-2-il)etanona (0,216 g, 1,038 mmol) em clorobenzeno (3,69 ml, 36,3 mmol) foi adicionado tricloreto de alumínio (0,277 g, 2,075 mmol) . Após aquecer durante 3 h a 85 °C, a mistura foi extinta com gelo e HC1 a 1,0 N, e extraída com acetato de etilo (°x) . As camadas orgl3 nicas combinadas fora secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. 0 resíduo foi purificado sobre cromatografia de gel de sílica (BIOTAGE® 2o g, eluindo com um gradiente de hexanos e acetato de etilo) para fornecer o material do título (0,191 g, 95 â) como um sólido branco. LC (Método B) : 1,79° min. LCMS (APCI) calculada para CioH8F03 [MAH]Ã m/z 195,05, encontrada 195,9. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,58 (s, 1H) , 6,87 - 6,93 (m, 1H) , 6, °6 - 6,53 (m, 1H) , 5,62 (s, 1H), 2,60 (s, 3H). 179D. 1-(6-Fluoro-0-((2-feniltiazol-0 - il)metoxi)benzofuran-2-il)etanona
Benzeno foi adicionado a 1-(6-fluoro-0-hidroxibenzofuran-2-il)etanona (0,178 g, 0,917 mmol) e a mistura foi sonicada durante 30 segundos e concentrada em vácuo para remover vestígios de água no material de partida. Trifenilfosfina (373 mg, 1,°21 mmol) foi adicionada e a mistura foi seca em vácuo elevado durante 10 minutos. (2-Feniltiazol-°-il)metanol (Exemplo 3B, 0,175 g, 0,917 mmol) e THF (15 ml) foram adicionados e a mistura foi sonicada/aquecida durante 5 min. Azodicarboxilato de di-isopropilo (275 μΐ, 1, °12 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado gota a gota durante 1 h e a solução amarela resultante foi sonicada durante 15 min. e agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi diluída em diclorometano, lavada com NaHC03 saturado, salmoura, seca sobre MgO° e concentrada. O resíduo foi purificado sobre cromatograf ia de gel de sílica (coluna ISCO de 2° g gold, usando 5 â de acetato de etilo em hexanos a °0 â (incrementos de 10 ) ) para fornecer o material do título (0,132 g, 32 â) como um sólido branco. LC (Método B) : 2,613 min. LCMS (APCI) calculada para C2oHi5FN03S [MÀH]A m/z 368,07, encontrada 368,2. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,9 0 - 8,02 (m, 2H) , 7,62-7,67 (m, 1H) , 7, 00-7,51 (m, 3H) , 7,38 (s, 1H) , 6,91-6,96 (m, 1H) , 6,6°-6,72 (m, 1H) , 5,39 (d, J=0,78 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H). 179E. 2-Bromo-1-(6-fluoro-0-((2-feniltiazol-0- il)metoxi)benzofuran-2-il)etanona
A uma suspensão de 1- (6-fluoro-0-((2-feniltiazol-0-il)metoxi)benzofuran-2-il)etanona (0,132 g, 0,359 mmol) em acetato de etilo (5 ml) foi adicionado brometo de cobre (II) (160 mg, 0,719 mmol) e a mistura foi aquecida até 80 °C durante °8 h. 0 sólido foi filtrado e enxaguado com EtOAc frio. 0 sólido foi purificado sobre cromatografia de gel de sílica (ISCO 12 g com diclorometano e acetato de etilo (95:5)) e forneceu o material do título (0,055 g, 3o â) como um sólido esbranquiçado. LC (Método B) : 2,°2° min. LCMS (APCI) calculada para C2oHi°BrFN03S [MÀH]A m/z 005,99, encontrada oo6,0. 179F. 2-Bromo-6 -(6-fluoro-0-((2-feniltiazol-°- il)metoxi)benzofur
Num frasco de pressão de micro-ondas de 2 a 5 ml foi adicionado 2-bromo-l-(6-fluoro-0-((2-feniltiazol-0- il)metoxi)benzofuran-2-il)etanona (0,0 35 g, 0,078 mmol) em propan-2-ol (2 ml) seguido por 5-bromo-l,3,0-tiadiazol-2-amina (16,2 mg, 0,09 mmol). A reação foi aquecida até 80 °C durante a noite e até 150 °C durante 1 h em forno de micro-ondas. A mistura de reação foi em seguida vertida numa mistura de diclorometano (8 ml) e NaHC03 saturado (2 ml) e isto foi extraído duas vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos foram secos sobre MgO», filtrados e concentrados. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (coluna ISCO 12 g gold usando 0 a 2 â de acetato de etilo em diclorometano) para fornecer o material do título (0,018 g, °3 0 ) como um sólido amarelado. LC (Método B) : 2,75° min. LCMS (APCI) calculada para C22H13BrFNo02S2 [MÀH]A m/z 526,96, encontrada 527,0. Exemplo 179. 6-(6-Fluoro-0-((2-feniltiazol-0- il)metoxi)benzofuran-2-il)-2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,0]tiadiazol
2-Bromo-6-(6-fluoro-0-((2-feniltiazol-0 -il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol (0,017 g, 0,032 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1,3 ml) (algum aquecimento e sonicação foram necessários) . Metanol foi em seguida adicionado (0,3 ml) seguido por metóxido de sódio (Io,7o μΐ, 0,06° mmol) num jato. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 25 min., em seguida extinta com HC1 a 1,0 N e agitada até a cor da reação mudar para amarelo. NaHC03 aquoso saturado foi em seguida adicionado e isto foi extraído com diclorometano (°x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgOo, filtradas e concentradas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (coluna BIOTAGE® de 12 g usando 0 a 5 â de acetato de etilo em diclorometano) para fornecer o material do título (0,010 g, 6o Hl ) como um sólido amarelado. LG (Método A) : 2°88 min. HRMS (ESI) calculada para C23H15FNo03S2 [MÀH]A m/z °79,0570, encontrada °79,0661. λΕ RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,90 - 8,03 (m, 2H) , 7,89 (s, 1H) , 7,°3 - 7,53 (m, 3H) , 7,39 (s, 1H) , 7,19 (s, 1H) , 6,85 - 6,9° (m, 1H) , 6,59 -6,68 (m, 1H), 5,°0 (s, 2H), °,23 (s, 3H).
Exemplo 180 N- (2-Cianoetil)-N-etil-°-(°-(((6-fluoro-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)benzamida
180A. 1-(0 -(Benziloxi)-6-fluorobenzofuran-2-il)etanona
Uma solução de 1-(6-fluoro-°-hidroxibenzofuran-2-il) etanona (Exemplo 179C, 1,00 g, 5,15 mmol) em N,N- dimetilformamida (10 ml) foi tratada com carbonato de potássio anidro (0,7°7 g, 5,°1 mmol), seguido por brometo de benzilo (0,735 ml, 6,18 mmol) adicionado gota a gota durante 5 min. A mistura heterogénea resultante foi sonicada durante 1 h e a suspensão resultante foi em seguida filtrada e o bolo de filtração lavada com N,N-dimetilformamida. 0 filtrado combinado foi evaporado até à secura e o resíduo foi dividido entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo. 0 resíduo obtido foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica (ISCO, gradiente de eluição de diclorometano em hexano) para fornecer 1,33 g (91 â) do material do título como um sólido branco. LC (Método A) : 2,33° min. HRMS(ESI) : calculada para CivHxoFOs [MÀH]A m/z 285,0927; encontrada 285,0927. ΧΗ RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 7,59 (s, 1H) , 7,33-7, °9 (m, 5H) , 6,76-6,9° (m, 1H) , 6,51-6,58 (m, 1H) , 5,16 (s, 2H), 2,5° (S, 3H). 180B. 1-(0 -(Benziloxi)-6-fluorobenzofuran-2-i1)-2- bromoe t anona
A um balão equipado com uma barra agitadora magnética e purgado com uma atmosfera de azoto foi adicionado THF seco (35 ml) seguido por bis (trimetilsilil) amida de lítio (1 M em THF, 6,30 ml, 6,30 mmol) . A mistura foi arrefecida até -78 °C e clorotrimetilsilano (0,771 ml, 6,0° mmol) foi adicionado gota a gota durante 2 min. Após 5 min, uma solução de 1-(°-(benziloxi)-6-fluorobenzofuran-2- il) etanona (1, °92 g, 5,25 mmol) em THF seco (Io ml) foi adicionada gota a gota durante 10 min e a mistura resultante foi agitada a -78 °C durante 30 min. 0 banho de arrefecimento foi em seguida removido e a mistura foi deixada aquecer até aproximadamente 10 °C durante 20 min. A mistura de reação foi em seguida extinta por adição a uma mistura de acetato de etilo fria (300 ml) , bicarbonato de sódio aquoso saturado (°0 ml) e gelo. A fase orgânica foi rapidamente separada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada em vácuo para fornecer o éter de silil enol como um óleo transparente. Este óleo foi coevaporado com tolueno (10 ml, 2 rnbar) antes de ser apreendido em tetrahidrofurano seco (35 ml) . A mistura foi arrefecida até -35 °C sob azoto e tratada com bicarbonato de sódio sólido (30 mg), seguido por N-bromossuccinimida (0,981 g,
5,51 mmol), adicionado em pequenas porções durante 10 minutos. A mistura de reação foi deixada aquecer até 5 °C durante 3,5 h e em seguida foi extinta pela adição de acetato de etilo (°00 ml) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (°0 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada para fornecer um sólido branco. A cromatografia em gel de sílica (ISCO, gradiente de eluição de diclorometano em hexano) forneceu 1,509 g (79 â) do material do título como um sólido amarelo. LC (Método A) : 2,282 min. HRMS(ESI): calculada para Ci7H:L3BrF03 [MÀH]Â m/z 363,0032; encontrada 363,00°. ΧΗ RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 7,75 (d, J= 0,78 Hz, 1H), 7,35-7,51 (m, 5H), 6,91 (m, IH) , 6,58 (dd, J= 11,35, 1,96 Hz, 1H) , 5,19 (s, 2H) , °,37 (s, 2H). 180C. 6-(0 -(Benziloxi)-6-fluorobenzofuran-2-il)-2 - bromoimidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol
Uma mistura de 1-(°-(benziloxi)-6-fluorobenzofuran-2- II) -2-bromoetanona (1,07 g, 2,95 mmol) e 5-bromo-l,3,°-
tiadiazol-2-amina (0,610 g, 3,39 mmol) em isopropanol (80 ml) foi aquecida num balão de pressão selado a 80 °C durante 18 h. A mistura heterogénea resultante foi em
seguida aquecida num reator de micro-ondas a 150 °C durante 30 min. A mistura de reação arrefecida foi dividida com diclorometano-bicarbonato de sódio aquoso saturado e a fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo. 0 resíduo obtido foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica (ISCO, gradiente de eluição de acetato de etilo em diclorometano) para fornecer 0,7°0 g (57 %) do material do título como um sólido. LC (Método A) : 2,°56 min. HRMS(ESI) : calculada para Ci9Hi2BrFN302S [MÀH]Ã m/z 003,9818,· encontrada °°3,983° . ΧΗ RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 8,09 (s, 1H), 7,32-7,5° (m, 5H) , 7,21 (s, 1H) , 6,86-6, 91 (m, 1H) , 6,52 -6,59 (m, 1H) , 5,21 (s, 2H). 180D. 6-(0 -(Benziloxi)-6 -fluorobenzofuran-2 -i1)-2-metoxi- imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol
Uma suspensão de 6-(°-(benziloxi)-6-fluorobenzofuran-2-il)-2-bromoimidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol (0,7 0 0 g, 1,666 mmol) numa mistura de diclorometano (30 ml) e metanol (10 ml) foi tratada a 22 °C com metóxido de sódio (25 pesoâ em MeOH, 1,01 ml, °, 0 5 mmol), adicionado numa porção. Após 30 min, a mistura de reação transparente foi extinta pela adição de 5 ml de ácido clorídrico a 1 N e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dividido entre diclorometano e bicarbonato de sódio aquoso saturado, e a fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada em vácuo. A cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (ISCO, gradiente de eluição de acetato de etilo em diclorometano) forneceu 0,°80 g (82 â) do composto do título como um sólido branco. LC (Método A) : 2,°77 min. HRMS(ESI): calculada para C20H15FN3O3S [MÀH]A m/z 396,0818; encontrada 396,0862. XH RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 7,88 (s, 1H) , 7,32-7,55 (m, 5H) , 7,13 (s, 1H) , 6,88 (m, 1H) , 6,5° (m, 1H), 5,20 (s, 2H), °,22 (s, 3H). 180E. 6-Fluoro-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6 -il)benzofuran-0-ol
Uma mistura de 6-(°-(benziloxi)-6-fluorobenzofuran-2-il)-2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol (0,°80 g, 1,21 mmol) e pentametilbenzeno (1,26 g, 8,50 mmol) em diclorometano (75 ml) foi arrefecida a -78 °C sob azoto e em seguida tratada com tricloreto de boro (1 M em DCM, 3,5 ml, 3,5 mmol), adicionado gota a gota durante 2 min. A mistura resultante foi agitada a -78 °C durante °0 min e em seguida foi extinta pela adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado (°5 ml) . 0 banho de arrefecimento foi removido e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A suspensão resultante foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado sucessivamente com água e diclorometano e em seguida foi seco em vácuo (sobre pentóxido de fósforo) para fornecer 0,363 g (98 â) de composto do título como um sólido castanho. LC (Método A): 2,096 min. HRMS(ESI) : calculada para C13H9FN3O3S [MÀH]Ã m/z 306,0 30 9; encontrada 306,0369. XH RMN (°00 MHz, DMS0-ds) δ ppm: 10,51 (S 1, 1H) , 8, °1 (s, 1H) , 7,07 (s, 1H) , 6,90- 6, 99 (m, 1H) , 6, °2-6,52 (m, 1H) , 0,21 (s, 3H) . 180F. 0 -(0 -(((6-fluoro-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b] [1,3,0]tiadiazol- 6 -il)benzofuran-0 -il)oxi)metil)tiazol-2-il)benzoato de terc-butilo
0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no exemplo 36. LC (Método A) : 2,689 min. HRMS(ESI) : calculada para C28H2°FNo05S2 [MÀH]A m/z 579,1172; encontrada 579,1159. lH RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 7,99-8,11 (m, °H) , 7,89 (s, 1H) , 7, 00 (s, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 6,88-6,9° (m, 1H) , 6,63 (dd, J= 11,35, 1,96 Hz, 1H) , 5, 02 (s, 2H) , 0,22 (s, 3H) , 1,63 (s, 9H) . 180G. Ácido °-(°-(((6-fluoro-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,0]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)benzoico
A uma solução de °-(°-(((6-fluoro-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)benzoato de terc-butilo (0,305 g, 0,596 mmol) em diclorometano (6 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (3 ml) e a mistura amarelada homogénea foi agitada à temperatura ambiente durante 0 h. Os voláteis foram em seguida evaporados sob pressão reduzida e o resíduo resultante sólido foi triturado com diclorometano, filtrado e seco em vácuo para fornecer 0,272 g (87 â) do composto do título como um sólido bege. LC (Método A): 2, °28 min. HRMS (ESI) : calculada para C20H16FN0O5S2 [MÀH] Ã m/z 523,05°6 ; encontrada 523,05°1. lH RMN (°00 MHz, DMS0~d6) δ ppm: 8,°6 (s, 1H), 8,00-8,13 (m, 5H) , 7,18 (d, J= 9,00 Hz, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,99-7,06 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 0,20 (s, 3H).
Exemplo 180. N-(2-Cianoetil)-N-etil-°-(°-(((6-fluoro-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0 -il)óxi)metil)tiazol-2-il)benzamida
Uma solução de ácido 0- (0- ( ((6-fluoro-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0 -il)oxi)metil)tiazol-2-il)benzoico (0,0°0 g, 0,077 mmol) em N, N-dimetilformamida (2 ml) foi tratada com di- isopropiletilamina (0,067 ml, 0,383 mmol), seguido por 3- (etilamino)propanonitrilo (0,0083 g, 0,08° mmol). HATU (0,032 g, 0,08° mmol) foi em seguida adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Os voláteis foram em seguida evaporados em vácuo e o resíduo foi dividido entre clorofórmio e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada em vácuo. A cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (ISCO, gradiente de eluição de acetato de etilo em clorofórmio) forneceu 0,03° g (7o %) do composto do título como um sólido branco. LC (Método A) : 2,37° min. HRMS (ESI) : calculada para C29H2oFN60oS2 [M+H] * m/z 6 03,1285; encontrada 603,1286 . ]'H RMN (000 MHz, CDC13) δ ppm: 8,05 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,°3 (d, J= O, 78 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,91 (d, J= 8,61 Hz, 1H), 6,63 (dd, J= 11,5°, 1,76 Hz, 1H) , 5, °1 (s, 2H) , 0,22 (s, 3H) , 3,7° (s 1, 2H) , 3,06 (s 1, 2H) , 2,87 (s 1, 2H) , 1,21 (s 1, 3H) .
Exemplo 181 o _ (° _ ( ((6-Fluoro-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,0]tiadiazol-6-il)benzofuran-0 - il)oxi)metil)tiazol-2-il)-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida
0 composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 180 acima. LC (Método A): 2,369 min. HRMS(ESI): calculada para C26H18F0N5O0S2 [MÂH]Ã m/z 60°,0736; encontrada 60°,0725. XH RMN (°00 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,2° (t, J= 6,26 Hz, 1H), 8,°6 (s, 1H), 8,06-8,1° (m, 2H), 7,98-8,06 (m, 3H), 7,18 (d, J= 7,83 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H) , 7,03 (dd, J= 12,13, 1,96 Hz, 1H) , 5,00 (s, 2H) , 0,20 (s, 3H) , °, 0°-°, 17 (m, 2H) .
Exemplo 182 N-(terc-Butil)- 0 -(0 -(((6-fluoro-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)-N-metilbenzamida
O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 180 acima. LC (Método A): 2,391 min. HRMS(ESI): calculada para C29H27FN5CLS2 [MAH]A m/z 592,Io89; encontrada 592,1500. 1H RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 7,88-7,9° (m, 2H) , 7,81 (s, 1H) , 7, °l-7, °8 (m, 2H) , 7,33 (s, 1H) , 7,07 (s, 1H) , 6,83 (dd, J= 8,61, 0,78 Hz, 1H) , 6,55 (dd, J= 11,35, 1,96 Hz, 1H) , 5,32 (s, 2H) , °,1° (s, 3H) , 2,82 (s, 3H) , 1, °6 (s, 9H) .
Exemplo 183 (°-(°-(((6-Fluoro-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,0] tiadiazol-6-il)benzofuran-0 -il)oxi)metil)tiazol-2-il)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona
0 composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 180 acima. LC (Método A): 2,307 min. HRMS (ESI) : calculada para C28H23FN5O0S2 [MAH]A m/z 576,1176; encontrada 576,1159. XH RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 8,02 (m, 2H) , 7,89 (s, 1H) , 7,63 (m, 2H) , 7, °2 (s, 1H) , 7,16 (s, 1H) , 6,91 (d, J= 8,61 Hz, 1H) , 6,63 (dd, J= 11,35, 1,96 Hz, 1H) , 5, °1 (s, 2H) , °,22 (s, 3H) , 3,68 (t, J= 6,85 Hz, 2H), 3,07 (t, J= 6,°6 Hz, 2H), 1,8° - 2,05 (m, °H) .
Exemplo 18° N-(Cianometil)- 0 -(0 -(((6-fluoro-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol- 2-il)-N-metilbenzamida
0 composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 180 acima. LC (Método A): 2,27° min. HRMS (ESI) : calculada para C27H2oFN60°S2 [MÀH]À m/z 575,0972; encontrada 575,0963. 1H RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 8,07 (m, 2H) , 7,89 (s, 1H) , 7,58 (m, 2H) , 7, °5 (s, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 6, 91 (dd, J= 8,61, 0,78 Hz, 1H) , 6,62 (dd, J= 11,35, 1,96 Hz, 1H), 5,°1 (s, 2H), °,°9 (s 1, 2H), 0,22 (s, 3H), 3,20 (s, 3H).
Exemplo 185 0- (0-(((6-Fluoro-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,0]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamida
0 composto do título foi preparado de 6-fluoro-2- (2-metoxiimidazo[2,1-b] [1,3,°] tiadiazol-6-il)benzofuran-0-ol (Exemplo 180E) e °-(°-(hidroximetil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamida (Exemplo 36B) de acordo com o método geral descrito no exemplo 36. LC (Método A): 2,327 min. HRMS (ESI) : calculada para C2SH21FN50oS2 [MÀH]Â m/z 550,1019; encontrado: 550,0999. RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 8,02 (m, 2 H) , 7,89 (s, 1H) , 7,53 (m, 2H) , 7, °2 (s, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 6,91 (d, J= 8,61 Hz, 1H) , 6,63 (d, J= 11,35 Hz, 1H) , 5, 01 (s, 2H) , 0,22 (s, 3H) , 3,15 (s 1, 3H) , 3,02 (s 1, 3H).
Exemplo 186 0 -(0 -(((6-Fluoro-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,0]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-il)oxi)metil)-5- metiltiazol-2-il)-N-metilbenzamida
186A. 0 -(0 -(((6-fluoro-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b] [1,3,°]tiadiazol- 6 -il)benzofuran-0 -il)oxi)metil)- 5 -metiltiazol-2-il)benzoato de terc-butilo
0 composto do título foi preparado de 6-fluoro-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-ol (Exemplo 180E) e °-(°-(hidroximetil)-5-metiltiazol-2-il)benzoato de terc-butilo (Exemplo °5D) de acordo com o método geral descrito no exemplo 180F. LC (Método A) : 2,788 min. HRMS (ESI) : calculada para C29H26FNo05S2 [MÀH]A m/z 593,1329; encontrada 593,1318. XH RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 8,02-8,07 (m, 2H) , 7,93-7,95 (m, 2H) , 7,87 (s, 1H) , 7,08 (s, 1H) , 6,89 (dd, J= 8,61, 0,78 Hz, 1H) , 6,73 (dd, J= 11,7°, 1,96 Hz, 1H) , 5,3° (s, 2H) , °,21 (s, 3H) , 2,60 (s, 3H) , 1,62 (s, 9H) . 18633 . Ácido 0- (°- (((6-fluoro-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,0]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)-5-metiltiazol-2-il)benzoico
O composto do título foi preparado de acordo com o método de desproteção geral descrito no exemplo 180G. LC (Método A): 2,°36 min. HRMS(ESI): calculada para C25H18FN0O5S2 [MÁH]Â m/z 537,0703; encontrada 537,0696. ΧΗ RMN (°00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 13,1° (s 1, 1H) , 8, °6 (s, 1H) , 7,99-8,08 (m, °H) , 7,l°-7,21 (m, 1H) , 6,99-7,09 (m, 2H) , 5,37 (s, 2H) , 0,20 (s, 3H) , 2,60 (s, 3H) .
Exemplo 186. 0 - ( 0 -(((6-Fluoro-2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)-5- metiltiazol-2-il)-N-metilbenzamida
0 composto do título foi preparado de acordo com o método de acoplamento de amida geral descrito no exemplo 180. LC (Método A): 2,389 min. HRMS (ESI) : calculada para C26H20FN5O0S2 [MÀH] Â m/z 5 0 9,0 9 01 ; encontrada 550,1029. ’’H RMN (°00 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,98 (d, J= 8,0 Hz, 2H) , 7,87 (s, 1H) , 7,83 (d, J= 8,0 Hz, 2H) , 7,08 (s, 1H) , 6,89 (d, J= 8,61 Hz, 1H), 6,72 (dd, J= 11,5°, 1,76 Hz, 1H), 6,15 (S 1, 1H), 5,33 (s, 2H), 0,22 (s, 3H), 3,05 (d, J= 5,09 Hz, 3H), 2,59 (s, 3H).
Exemplo 187 6-(6-Cloro-0-((2-feniltiazol-0-il)metoxi)benzofuran-2-il)-2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,0]
tiadiazol 187A. 0-Cloro-2,6-dimetoxibenzaldeído
Uma solução de l-cloro-3,5-dimetoxibenzeno (5 g, 29,0 mmol) e TMEDA (0,37 ml, 2 9,0 mmol) em éter dietílico (100 ml, 962 mmol) a -78 °C sob atmosfera de N2 foi carregada com BuLi (19,91 ml, 31,9 mmol) gota a gota durante um período de 30 minutos usando uma bomba de seringa. Após agitar durante 0 horas a -78 °C, DMF foi adicionado e a mistura de reação continuada a agitar durante 1,5 horas após o que HC1 a 1 N (—30 ml) foi adicionado (tudo a -78 °C) . A mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca (MgOo) , filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por ISCO usando hexanos/EtOAc como eluente. Frações contendo o produto desejado foram concentradas até a secura para fornecer o material do título (1,97 g, 9,82 mmol, 33,9 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. LC (Método B): 1,92° min. LCMS (APCI) calculada para C9H10ClO3 [M+H]+ m/z 201,03, encontrada 201,0. ΧΗ RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 10,28 (s, 1H) , 6,87 (s, 2H), 3,86 (s, 6H). 187B. 0-Cloro-2-hidroxi- 6-metoxibenzaldeído
A uma solução agitada de °-cloro-2,6-dimetoxibenzaldeído (1,95 g, 9,72 mmol) em DCM (20 ml, 311 mmol) a -78 °C foi lentamente adicionado tribrometo de boro (9,72 ml, 9,72 mmol) . A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 10 minutos, em seguida aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora ao mesmo tempo que se monitoriza o progresso da reação por LCMS. Uma vez que todo o material de partida foi consumido, a reação foi extinta com água e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgO») , filtrada e concentrada até a secura para fornecer o material do título (1,79 g, 9,59 mmol, 99 â de rendimento) como um sólido púrpura. LC (Método B) : 2,199 min. LCMS (APCI) calculada para C8H8C103 [MÀH]A m/z 187,02, encontrada 187,0. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 11,89 (s, 1H) , 10,20 (s, 1H), 6,75 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,66 (m, 1H), 3,91 (s, 1H). 187C. 1-(6-Cloro-0-metoxibenzofuran-2-il)etanona
Uma solução agitada de °-cloro-2-hidroxi-6-metoxibenzaldeído (1,79 g, 9,59 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 ml, 9,59 mmol) foi carregada com carbonato de césio (3,75 g, 11,51 mmol) e l-cloropropan-2-ona (0,975 ml, 11,51 mmol). A mistura de reação foi aquecida num recipiente selãvel a 65 °C durante 7 horas, foi filtrada sobre um papel de filtro Whatman para remover os insolúveis enxaguando com DCM, em seguida lavada com NaHC03 saturado. A fase orgânica foi seca (MgO°) , filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por ISCO usando hexanos/EtOAc como eluente. Frações contendo o produto desejado foram concentradas para fornecer o material do título (1, °3 g, 6,37 mmol, 66 â de rendimento) como um sólido amarelo claro. LC (Método A): 1,952 min. LCMS (APCI) calculada para CuHi0C1O3 [MÀH]Â m/z 225,03, encontrada 225,0. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,9° (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 7, °9 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 6,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H). 187D. 1-(6 -Cloro-°-hidroxibenzofuran-2-i1)etanona
A uma solução agitada de 1-(6-cloro-0-metoxibenzofuran-2-il)etanona (1,°3 g, 6,37 mmol) em clorobenzeno (15 ml, 1°8 mmol) foi adicionado cloreto de alumínio (3,°0 g, 25,5 mmol) em porções durante um período de 10 minutos. 0 recipiente de reação foi em seguida selado e aquecido a 100 °C durante °0 minutos, em seguida arrefecido até à temperatura ambiente e vertido em gelo esmagado (barra agitadora enxaguada com EtOAc). Isto foi agitado durante 30 minutos, em seguida extraído com acetato de etilo. A fase orgS nica foi seca (MgO) , filtrada e concentrada até a secura. 0 resíduo foi purificado por ISCO usando hexanos/EtOAc como eluente. Frações contendo o produto desejado foram concentradas para fornecer o material do título (1,18 g, 5,60 mmol, 88 â de rendimento) como um sólido castanho claro. LC (Método A): 1,783 min. LCMS (APCI) calculada para Ci0H8C1O3 [MÀH]A m/z 211,02, encontrada 211,0. ]Ή RMN (CDCl3, °00 MHz) δ ppm: 11,01 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 2,52 (s, 3H). 187E. 1-(0 -(Benziloxi)-6-clorobenzofuran-2-il)etanona
Uma solução agitada de 1-(6-cloro-0-hidroxibenzofuran-2-il) et anona (1,18 g, 5,60 mmol) em DMF seco (10 ml, 129 mmol) à temperatura ambiente foi carregada com K2C03 (0,77° g, 5,60 mmol) e DMF. A mistura de reação foi agitada durante 1,5 horas, em seguida dividida entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgOo) , filtrada e concentrada até a secura. 0 resíduo foi purificado por ISCO usando hexanos/EtOAc como eluente. Frações contendo o produto desejado foram concentradas para fornecer o material do título (1,57 g, 5,22 mmol, 93 â de rendimento) como um óleo de cor â mbar. LC I(Iétodo B) : 2, °20 min. LCMS (APCI) calculada para C17H10CIO3 [MÀH]À m/z 301,06, encontrada 301,0. lU RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 8,00 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 2,5° (s, 3H). 187F. 1-(0 -(Benziloxi)- 6-clorobenzofuran-2-il)-2 - bromoetanona
Um balão de base redonda de 2 00 ml seco por chama equipado com uma barra agitadora e sob atmosfera de azoto foi carregado com THF anidro (12 ml) seguido por bis(trimetilsilil)amida de lítio (6,22 ml, 6,22 mmol). A mistura foi arrefecida até -78 °C e tratada com uma solução de 1-(°-(benziloxi)-6-clorobenzofuran-2-il)etanona (1,56 g, 5,19 mmol) em THF (6 ml À 2 ml de lavagem) adicionada gota a gota durante 10 minutos por meio de uma bomba de seringa. A mistura resultante foi agitada a -78 °C durante °5 minutos e foi em seguida carregada com trimetilclorosilano (0,769 ml, 6,02 mmol) adicionado gota a gota durante 5 minutos por bomba de seringa, em seguida agitado durante mais 20 minutos. 0 banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi deixada aquecer para À10 °C durante 30 minutos. A mistura de reação foi extinta com uma mistura de acetato de etilo frio (80 ml), NaHC03 saturado (12 ml) e gelo. A fase orgânica foi seca (MgO°) , agitada durante ~5 minutos para remover todos os vestígios de água), filtrada e concentrada até a secura para
fornecer o éter de silil enol como um óleo amarelo que foi coevaporado com tolueno (° ml) . 0 éter de silil enol foi dissolvido em THF seco (20 ml) , arrefecido para -30 °C (empregando um banho de arrefecimento feito de 1:1 de CaCl2:água usando gelo seco, o banho estabiliza em torno de -30 a -°5 °C) e tratado com NaHC03 (~50 mg) seguido por N-bromossuccinimida (0,923 g, 5,19 mmol) adicionado em pequenas porções durante 15 minutos. A mistura de reação foi deixada aquecer até 0 °C durante 2 horas (monitorizada por LCMS) e em seguida extinta pela adição de acetato de etilo (100 ml) e NaHC03 saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgO») e evaporada para fornecer um sólido laranja que foi purificado por ISCO usando hexanos/EtOAc como eluente. Frações contendo o produto desejado foram concentradas para fornecer o material do título 1, °8 g, 3,51 mmol, 67,6 â de rendimento) como um sólido amarelo. LC (Método B) : 2,528 min. LCMS (APCI) calculada para C17H13BrC103 [MÀH]A m/z 378,97, encontrada 379,0. 187G. 6-(°-(Benziloxi)-6-clorobenzofuran-2-il)-2- bromoimidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol
Um recipiente selável foi carregado com 1-(°-(benziloxi)-6-clorobenzofuran-2-il)-2-bromoetanona (1,°8 g, 3,51 mmol), 5-bromo-l,3,°-tiadiazol-2-amina (0,632 g, 3,51 mmol) e IPA (25 ml, 32° mmol) . A mistura de reação foi aquecida num banho de óleo a 80 °C durante 6 horas, em seguida aquecida no micro-ondas a 150 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi deixada repousar durante 1 hora e o material insolúvel foi filtrado e enxaguado com MeOH para fornecer o produto desejado como um sólido castanho (1,19 g, 2,58 mmol, 73,6 â de rendimento) . LC (Método A): 2,5°9 min. LCMS (APCI) calculada para Ci9H12BrClN302S [MÀH]A m/z °59,95, encontrada °60,0. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 8,7° (s, 1H) , 7,55 - 7,50 (m, 2H) , 7, °5 - 7,3° (m, °H) , 7,17 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 7,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 5,32 (S, 2H) . 187H. 6 -(0 -(Benziloxi)-6-clorobenzofuran-2-il)-2-metoxi- imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol
A uma solução agitada de 6-(°-(benziloxi)-6-clorobenzofuran-2-il)-2-bromoimidazo[2,1- b] [1,3, 0] tiadiazol (1,18 g, 2,56 mmol) em DCM (°0 ml, 622 mmol) e metanol (10 ml, 2°7 mmol) foi adicionado metóxido de sódio (1,16° ml, 5,12 mmol) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e 15 min ao mesmo tempo que se monitorizava por TLC (7:3 hexanos: EtOAc) . A mistura de reação foi extinta com HC1 a 1 N e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgO») , filtrada e concentrada até a secura. 0 resíduo foi triturado com MeOH (sonicação) e o material sólido foi filtrado, enxaguado com MeOH e sugado para fornecer o composto desejado como um sólido castanho (859 mg, 2,086 mmol, 81 % de rendimento) . LC (Método A) : 2, °78 min. LCMS (APCI) calculada para C20H15CIN3O3S [MÃH]Â m/z 012,05, encontrada °12,0. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 8,50 (s, 1H) , 7,52 (m, 2H) , 7,°3 (m, 2H) , 7,36 (m, 2H) , 7,09 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 7,00 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 5,31 (s, 2H) , 0,21 (s, 3H) . 1871. 6-Cloro-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol- 6 -il)benzofuran-0-ol
Uma solução agitada de 6-(°-(benziloxi)-6- clorobenzofuran-2-il)-2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,0]tiadiazol (0,85 g, 2,06° mmol) e
pentametilbenzeno (2,1°2 g, Io,°5 mmol) em DCM sob atmosfera de N2 foi arrefecida até -78 °C após o que tricloreto de boro (5,16 ml, 5,16 mmol) foi adicionado gota a gota durante ~° minutos. A reação foi monitorizada por TLC usando 1:1 de hexanos-EtOAc como eluente. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 30 minutos após o que uma mistura de água (°0 ml) e NaHC03 saturado (5 ml) foi adicionado (a -78 °C) e a mistura foi agitada até a temperatura ambiente ser obtida (removida do banho de arrefecimento). O precipitado sólido foi filtrado e enxaguado com éter dietílico, em seguida deixado secar durante a noite para fornecer o material do título (0°1 mg, 1,371 mmol, 66,0 % de rendimento) como um sólido bege. 0 filtrado foi extraído com DCM. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgO<>) e concentrada até a secura. 0 resíduo foi purificado por ISCO usando DCM/EtOAc como eluente. Frações contendo o produto desejado foram concentradas para fornecer o material do título (25 mg, 0,078 mmol, 3,77 % de rendimento) como um sólido bege. LC (Método A) : 2,167 min. LCMS (APCI) calculada para
C13H9CIN3O3S [MÀH]Â m/z 322,00, encontrada 322,0. 1H RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 10,50 (br. S, 1H) , 8, °5 (s, 1H) , 7,17 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 6,67 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 0,21 (s, 3H).
Exemplo 187. 6-(6-Cloro-0- ((2-feniltiazol-0-il)metoxi)benzofuran-2-il) -2-metoxi-imidazo[2,1-b][1,3,0]tiadiazol
A um balão de base redonda de 100 ml seco por chama contendo 6-cloro-2 -(2-metoxi-imidazo[2,1- b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-ol (0,025 g, 0,078 mmol) e (2-feniltiazol-0-il)metanol (Exemplo 3B, 37,2 mg, 0,19° mmol) em THF seco (° ml) foi adicionada tributilfosfina (0,050 ml, 0,19° mmol). A solução resultante foi carregada com uma solução de ADDP (0,0°9 g, 0,19° mmol) em THF (1 ml) adicionada gota a gota durante 30 minutos por meio de bomba de seringa. Após agitar durante 1,5 horas, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, em seguida lavada com HC1 a 1 N, NaHC03 saturado, água e salmoura. A fase orgânica foi seca (MgO°) , em seguida concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por ISCO usando 0 a 10 % de éter dietílico em DCM. Frações contendo o produto desejado foram concentradas para fornecer o material do título como um sólido bege (0,020 g, 0,0°0 mmol, 52,0 % de rendimento) . LC (Método A) : 2,53° min. LCMS (APCI) calculada para C23HI6C1No03S2 [M+H]+ m/z 095,03 , encontrada 095,0 . 1H RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 8, 0 9 (s, 1H) , 7,99 -7,96 (m, 2H) , 7,93 (s, 1H) , 7,55 -
7,50 (m, 3H) , 7,°0 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,15 (dd, J = 0, °, 1,6 Hz, 1H) , 7,1° (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 5, °3 (s, 2H), 0,21 (S, 3H).
Exemplo 188 6-(6-Cloro-0-((2-(0-clorofenil)tiazol-°- il)metoxi)benzofuran-2-il)-2-metoxi-imidazo[2,1- b] [1,3,0]tiadiazol
Uma suspensão de 6-cloro-2-(2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol- 6 -il)benzofuran-0-ol (Exemplo 1871, 0,030 g, 0,093 mmol) e 2-(bromometil)-°-(°-clorofenil)tiazol (0,0°0° g, 0,1°0 mmol) em N, N-dime t i 1 f ormamida (3 ml) foi mantida sob vácuo (10 mbar) durante 5 min. 0 balão foi em seguida enxaguado com azoto e carbonato de potássio anidro recentemente transformado em pó (0,105 g, 0,756 mmol) foi adicionado todo de uma só vez. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura heterogénea foi extinta com ácido clorídrico a 1 N (1 ml) após o que água e Me OH foram adicionados. O material sólido foi filtrado e o bolo de filtração foi enxaguado com água, metanol e acetonitrilo para fornecer um sólido bege. 0 material sólido foi dissolvido em DCM com uma pequena quantidade de metanol, em seguida adsorvido numa precoluna de gel de sílica e purificado por cromatografia flash (0-100 % de EtOAc-diclorometano). O produto obtido foi liofilizado de acetonitrilo-água para fornecer o composto do título como um sólido bege amorfo (0,031 g, 0,059 mmol, 62,8 %) . LC (Método F): 2,71° min. HRMS(ESI): calculada para C23H15C12No03S2 [MÂH]ã m/z 528,9963, encontrada 528,995°. ΧΗ RMN (DMSO-ds, °00 MHz) δ ppm: 8,°7 (s, 1H) , 7,98 (m, 2H) , 7,9° (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,12 (d, J = 0,8
Hz, 2H) , 5, °2 (s, 2H) , °,20 (s, 3H) .
Exemplo 189 6 -(6-Cloro-0-((2 -(m-tolil)tiazol- 0 -il)metoxi)benzofuran-2- il)-2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,0]tiadiazol
0 composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 188 acima para fornecer um sólido. LC (Método F) : 2,687 min. HRMS(ESI): calculada para C2oH18C1No03S2 [MÀH]Ã m/z 509,0509, encontrada 509,0512. RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 8, °9 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7, °0 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 1,6
Hz, 1H) , 7,1° (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 5, °2 (s, 2H) , °, 20 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
Exemplo 190 (6 -(6-Cloro-°-((2 -(0 -fluorotetrahidro-2H-piran-°-il)tiazol-0-il)metoxi)benzofuran-2-il)-2-metoxiimidazo [2,1-b] [1,3,0]tiadiazol
A uma solução de °-(bromometil)-2-(0-fluorotetrahidro-2H-piran-0-il)tiazol (Exemplo 119C, 0,016 g, 0,057 mmol) em DMF (1,5 ml) foi adicionado 6-cloro-2-(2-metoxiimidazo [2,1-b] [1,3,0]tiadiazol-6-il)benzofuran-0-ol (Exemplo 1871, 0,017 g, 0,052 mmol), seguido por carbonato de potássio recentemente transformado em pó (0,022 g, 0,156 mmol). A mistura foi agitada num frasco selado à temperatura ambiente durante 2 h e em seguida foi diluída com água e a mistura resultante foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com NHoCl aquoso saturado e em seguida com água. 0 resíduo húmido foi apreendido em DCM e a solução foi lavada (NaHC03 aquoso saturado) , seca (Na2S0°) e evaporada para fornecer uma goma. A cromatografia flash (Isco/ 0 - 30 a de EtOAc-DCM) forneceu 6-(6-cloro-0-((2- (0-fluorotetrahidro-2H-piran-0 -i1)tiazol-°-il)metoxi)benzofuran-2-il)-2-metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3 , 03 tiadiazol (0,012 g, 0° , ° â) como um sólido. LC (Método A) : 2,0 83 min. HRMS(ESI) : calculada para C22Hi9C1FNoOoS2 [MÀH]k m/z 521,052; encontrada 521,053. XH RMN (°00 MHz, DMS0-d6) : δ 8, °6 (s, 1H) , 7,9° (s, 1H) , 7,36 (s 1, 1H) , 7,08 (d, J= 1,57 Hz, 1H) , 7,07 (s, 1H) , 5,35 (s, 2H) , 0,17 (s, 3H) , 3,81 (m, 2H) , 3,67 (dt, J= 1,96, 10,96
Hz, 2H), 2,33-2,16 (m, 2H), 2,05 (m, 2H).
Exemplo 191 2-metoxi-6-(0 -((2-feniltiazol-0-il)metoxi)benzofuran-2- il)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol
191A. 5-(Benziloxi)-2,2-dimetil-°H-benzo[d][1,3]dioxin-°- ona
Uma solução de 5-hidroxi-2,2-dimetil-°H- benzo[d][1,3]dioxin-0-ona (6,00 g, 30,9 mmol) (Hadfield, A. et al., Synthetic Communications, 2o (7) : 1025-1028 (199°)) em N,N-dimetilformamida (35 ml) foi tratada com carbonato de potássio anidro em pó (5,15 g, 37,26 mmol) adicionado todo de uma só vez. A mistura resultante foi agitada em vácuo durante 10 minutos e em seguida enxaguada com azoto. O balão de reação foi colocado num banho de água (22 °C) e tratado com brometo de benzilo (5,55 g, 32,16 mmol) adicionado gota a gota durante 15 min. A mistura resultante foi em seguida agitada a 22 °C durante 18 h. O sólido formado foi filtrado e lavado com N, N-dimetilformamida. 0 filtrado foi evaporado em vácuo e o óleo residual foi diluído com acetato de etilo (300 ml) , lavado com ácido clorídrico a 0,1 N frio, bicarbonato de sódio saturado e salmoura. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, a evaporação do solvente forneceu um xarope espesso. A cromatografia em gel de sílica (0 x 13 cm, eluição de tolueno acetato de etilo 0-5 â) forneceu 8,78 g (100 â de rendimento) do material do título como um sólido branco. LC (Método A) : 1,982 min. iH RMN (CDC13, 600 MHz) δ ppm: 1,69 (s, 6H) , 5,23 (s, 2H) , 6,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,62 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) , 7,2° - 7,3 (m, 1H) , 7,3° - 7,0 (m, 3 H), 7,52 (d largo, J =7,0 Hz 2H). 191B. 2-(Benziloxi)-6-hidroxibenzaldeído
Uma solução 5-(benziloxi)-2,2-dimetil-°H- benzo[d][1,3]dioxin-0-ona (°,00 g, Io,07 mmol) em diclorometano (80 ml) foi arrefecida até -78 °C e tratada com uma solução de hidreto de di-isobutilalumínio (6,00 g, °2,2 mmol) em tolueno (°0 ml) adicionado gota a gota durante 20 min. A mistura resultante foi em seguida agitada a -78 °C durante 3 h. A mistura de reação foi extinta pela adição cuidadosa de metanol (5 ml) adicionado gota a gota durante 15 min, seguido por ácido clorídrico a 0 N (20 ml) adicionado gota a gota durante 15 min. O banho de arrefecimento foi em seguida removido e 80 ml adicionais de ácido clorídrico a ° N foram adicionados durante 10 minutos e a mistura foi agitada vigorosamente a 22 °C durante ° h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etilo (200 ml) , lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada em vácuo. O óleo resultante foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica (0 x 10 cm, eluição de tolueno) para fornecer 2,25 g (70 â de rendimento) do material do título como um sólido amarelo pálido. LC (Método A): 2,219 min. HRMS(ESI) calculada para CioH1303 [MAH] a m/z 229,0859, encontrada 229,0859. RMN (CDC13, 600 MHz) δ ppm: 5,12 (s, 2H) , 6, °3 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,°6 Hz, 1H), 7,3° -7,° (m, 6 H) , 10,39 (s, 1H) , 11,95 (s, 1H) . 191C. I-(0-(Benziloxi)benzofuran-2-il)etanona
Uma solução de 2-(benziloxi)-6-hidroxibenzaldeído (11,10 g, °8,63 mmol) em N,N-dimetilformamida (120 ml) foi tratada com carbonato de césio anidro em pó (15,8 g, °8,63 mmol) adicionado todo de uma só vez. A mistura resultante foi agitada em vácuo durante 10 min e em seguida enxaguada com azoto. 0 balão de reação foi colocado num banho de água (22 °C) e tratado com cloroacetona (0,65 ml, 58, 0 mmol) adicionado gota a gota durante 10 min. A mistura resultante foi em seguida agitada a 22 °C durante 18 horas (nenhum aldeído de partida deixado por tlc e formação do aldeído alquilado intermediário) . A mistura de reação foi em seguida mantida sob vácuo (10 mbar) durante 15 min para remover qualquer cloroacetona não reagida e em seguida enxaguada com azoto. Em seguida, carbonato de césio anidro (1,0 g, 3,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 55 °C e agitada durante °0 h (mais carbonato de césio, 1 g, foi adicionado após 20 he 32 h) até completa conversão do intermediário aldeído alquilado no benzofurano como monitorizado por TLC. 0 sólido foi filtrado e lavado com N,iV-dimetilformamida. 0 filtrado foi evaporado em vácuo e o óleo residual foi diluído com acetato de etilo (°00 ml), lavado com ácido clorídrico a 0,1 N frio, bicarbonato de sódio saturado e salmoura. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, a evaporação do solvente forneceu um xarope espesso. A cromatografia em gel de sílica (0,5 x 12 cm, eluição de tolueno acetato de etilo 2 - ° â) forneceu 11,67 g (90 â de rendimento) do benzofurano título como um sólido amarelo claro. A recristalização de uma mistura de acetato de etilo (°0 ml) e hexano (°0 ml) forneceu prismas incolores (10,50 g) . LC (Método A): 2,162 min. HRMS(ESI) calculada para C17H15O3 [MÀH]A m/z 267,1016, encontrada 267,1022. XH RMN (CDC13, 600 MHz) δ ppm: 2,56 (s, 3H) , 5,20 (S, 2H) , 6,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,3 - 7,5 (m, 6H), 7,63 (s, 1H). 191D. 1-(0 -(Benziloxi)benzofuran-2-il)-2-bromoetanona
Um balão de três gargalos de 250 ml, é equipado com uma barra agitadora magnética e purgado com uma atmosfera de azoto, foi carregado com tetrahidrofurano anidro (°0 ml) seguido por 21,6 ml (21,6 mmol) de uma solução a 1 M de bis (trimetilsilil)amida de lítio em tetrahidrofurano. A mistura foi arrefecida até -78 °C e tratada com uma solução de 1-(0 -(benziloxi)benzofuran-2-il)etanona (5,00 g, 18,77 mmol) em tetrahidrofurano (20 ml) adicionada gota a gota durante 10 min. A mistura resultante foi em seguida agitada a -78 °C durante °5 min., em seguida clorotrimetilsilano (2,7° ml, 21,6 mmol) foi adicionado gota a gota durante 5 min e a solução resultante foi agitada a -78 °C durante mais 20 min. 0 banho de arrefecimento foi em seguida removido e a mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi em seguida extinta pela adição a uma solução fria de acetato de etilo (300 ml) , bicarbonato de sódio saturado (°0 ml) e gelo. A fase orgânica foi rapidamente seca sobre sulfato de magnésio anidro (agitação magnética) e evaporada em vácuo para fornecer o éter de silil enol como um óleo que é coevaporado com tolueno (20 ml) . 0 éter de silil enol foi em seguida dissolvido em tetrahidrofurano seco (80 ml) , arrefecido até -25 °C e tratado com bicarbonato de sódio sólido (0,10 g) seguido por iV-bromossuccinimida (3,3° g, 18,8 mmol) adicionado em pequenas porções durante 10 minutos. A mistura de reação foi deixada aquecer até 0 °C durante 2 h e em seguida extinta pela adição de acetato de etilo (350 ml) e bicarbonato de sódio saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada para fornecer um óleo laranja. A cromatograf ia em gel de sílica (°, 5 x 12 cm, eluição de tolueno acetato de etilo 0 - 1 %) forneceu 6,13 g do bromometilcetona título como um sólido amarelo. A recristalização de acetato de etilo (20 ml) e hexano (°0 ml) forneceu prismas amarelos pálidos (°,93 g, 76 % de rendimento). LC (Método A): 2,215 min. HRMS(ESI) calculada para Ci7Hi°BrO [MÃH]Â m/z 3o5,0121, encontrada 3o5,0109. iH RMN (CDC13, 600 MHz) δ ppm: °,39 (s, 2H) , 5,20 (s, 2H) , 6,75 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,3° - 7, 06 (m, 6H) , 7,78 (s, 1H) . 191E. 6 -(0 -(Benziloxi)benzofuran-2-il)-2-bromoimidazo[2,1- b] [1,3,0]tiadiazol
Uma mistura de 1- (°-(benziloxi)benzofuran-2-il)-2-bromoetanona (3,00 g, 8,69 mmol) e 5-bromo-1, 3,0 - tiadiazol-2-amina (1,80 g, 10,0 mmol) em isopropanol (100 ml) foi aquecida num balão de pressão equipado com uma barra agitadora magnética a 80 °C durante 20 h (homogénea após 20 min e em seguida a formação de um precipitado após 2 h). A mistura arrefecida é em seguida transferida em cinco frascos de micro-ondas de 20 ml e em seguida aquecida num aparelho de micro-ondas até 150 °C durante 30 min. Cada frasco foi em seguida diluído com diclorometano (250 ml), lavado com bicarbonato de sódio saturado (25 ml) e salmoura (25 ml), seco sobre sulfato de magnésio anidro.
As frações foram combinadas e concentradas em vácuo. A cromatografia do sólido residual laranja-acastanhado sobre gel de sílica (° x 10 cm, eluição lenta com diclorometano) forneceu 2,82 g do imidazotiadiazol do título contaminado com alguma 1-(0 -(benziloxi)benzofuran-2-il)etanona. 0 material sólido foi triturado com acetato de etilo (15 ml) , filtrado, lavado com acetato de etilo (10 ml) e seco em vácuo para fornecer 2,37 g (6o â de rendimento) de imidazotiadiazol do título puro como um sólido esbranquiçado que é usado como tal para a etapa seguinte. LC (Método A): 2,°25 min. HRMS(ESI) calculada para C19Hi3BrN302S [MÀH] Ã m/z °25,9906 , encontrada °25,9893 . XH RMN (CDC13, 600 MHz) δ ppm: 5,21 (s, 2H) , 6,72 (d, J = 8,07 Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 8,26 Hz, 1H) , 7,18 (t largo, 1H) , 7,25 (s, 1H), 7,32 (t largo, 1H), 7,38 (t largo, 2H), 7,°7 (d largo, 2H), 8,09 (s, 1H) . 191F. 6 -(0 -(Benziloxi)benzofuran-2-il)-2-metoxi- imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol
Uma solução de 6-(°-(benziloxi)benzofuran-2-il)-2-bromoimidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol (3,22 g, 7,55 mmol) numa mistura de diclorometano (°00 ml) e metanol (50 ml) foi tratada a 22 0C com 6,3 ml de uma solução a 25 â em peso de metóxido de sódio em metanol (30,2 mmol) adicionado numa porção. Mais metanol (°5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante °0 min. A mistura de reação foi extinta pela adição de °0 ml de ácido clorídrico a 1 N seguido por 10 ml de bicarbonato de sódio saturado. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com diclorometano (000 ml) , lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio anidro e evaporado em vácuo. A cristalização do resíduo sólido branco de 1,2-dicloroetano (30 ml) forneceu 2,19 g do material do título como um sólido branco. A cromatografia dos licores-mãe sobre gel de sílica (3 x 10 cm, eluição com 0 - 1 â de acetato de etilodiclorometano) forneceu 0, °6 g adicionais de produto (rendimento total, 2,65 g, 93 â). LC (Método A): 2,379 min. HRMS(ESI) calculada para C20H16N3O3S [MÀH]Ã m/z 378,0907, encontrada 378,0911. RMN (CDC13, 600 MHz) δ ppm: 0,18 (s, 3H) , 5,21 (s, 2H) , 6,71 (dd, J = 7, 0 Hz e J = 0,95 Hz, 1H), 7,12 - 7,17 (m, 3H), 7,32 (t largo, 1H), 7,38 (t largo, 2H), 7,°7 (d largo, 2H), 7,88 (s, 1H). 191G. 2-(2-Metoxi-imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol- 6 - il)benzofuran-0-ol
Uma mistura de 6-(°-(benziloxi)benzofuran-2-il) -2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol (2,6°0 g, 6,99 mmol) e pentametilbenzeno (7,25 g, °8,9 mmol) em diclorometano (°00 ml) foi arrefecida até -78 °C sob uma atmosfera de azoto e em seguida tratada imediatamente com 18,2 ml (8,2 mmol) de uma solução a 1 M de tricloreto de boro em diclorometano adicionada gota a gota durante 3 min. A mistura resultante foi agitada a -78 °C durante 1 h. A mistura de reação foi em seguida extinta pela adição de uma solução de bicarbonato de sódio (10,6 g) em água (50 ml) adicionada numa porção. 0 banho de arrefecimento foi removido e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. 0 sólido formado foi filtrado, lavado sucessivamente com água (50 ml) e diclorometano (25 ml) . 0 bolo de filtração foi deixado a embeber com etanol anidro (10 ml) e em seguida seco por sucção. 0 sólido branco obtido foi em seguida seco sob vácuo durante alguns dias sobre pentõxido de fósforo até um peso constante para fornecer 1,°59 g (72 â de rendimento) de material do título. As lavagens e filtrado combinados (fases aquosas e orgânicas da etapa de desproteção) foram diluídos com diclorometano (500 ml) e agitados num banho de água quente até a fase orgânica ficar transparente sem qualquer sólido aparente em suspensão. A fase orgânica foi recolhida, seca sobre sulfato de magnésio anidro e rapidamente filtrada enquanto ainda estava quente. 0 filtrado foi evaporado e o resíduo (produto e pentametilbenzeno) foi triturado com tolueno (20 ml). O sólido foi recolhido por filtração e lavado com tolueno (20 ml) para fornecer, após secagem em vácuo, 0,239 g (12 % de rendimento; 8o % de rendimfeo combinada) de material do título como um sólido castanho. LC (Método A): 1,908 min. HRMS(ESI) calculada para C13H10N3O3S [MÀH]Â m/z 288,0°37, encontrada 288,0oo6 . RMN (DMS0-d6, 600 MHz) δ ppm: °,°6 (s, 3H) , 6,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,97 (d, J = 8,15 Hz, 1H) , 7,0 - 7,07 (m, 3H) , 8, °0 (s, 1H) .
Exemplo 191. 2-metoxi-6-(0 -((2-feniltiazol-0-il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol
Uma mistura de 2-(2-metoxi-imidazo[2,1- b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-ol (0,100 g, 0,3°9 mmol), trifenilfosfina (0,165 g, 0,627 mmol) e (2 - feniltiazol-0-il)metanol (Exemplo 3B, 0,080 g, 0,°18 mmol) num frasco de 50 ml foi mantida sob vácuo durante 10 min e em seguida purgada com azoto. Tetrahidrofurano seco (10 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi ligeiramente aquecida e mantida num banho ultrassónico durante 5 min. A mistura arrefecida (ainda heterogénea) foi tratada a 22 °C com uma solução de azodicarboxilato de di-isopropilo (0,113 g, 0,558 mmol) em tetrahidrofurano (2 ml) adicionada gota a gota durante 1 h, A mistura foi em seguida agitada a 2 °C durante 0 h. A mistura de reação transparente foi extinta pela adição de diclorometano (100 ml) e bicarbonato de sódio saturado (10 ml). A fase orgH nica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfaò de magnésio anidro e concentrada em vácuo. A cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (2,5 x 12 cm, eluição 0 - 3 â de acetato de etilodiclorometano) seguida por cristalização da fração desejada de acetato de etilo (8 ml) forneceu 0,028 g (2o â de rendimento) do material do título como um sólido branco. LC (Método A): 2,°26 min. HRMS (ESI) calculada para C23H17N0O3S2 [MÀH]A m/z °61,0737, encontrada °61,0926. RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: °, 22 (s, 3H) , 5,05 (d, J= 0,78 Hz, 2H) , 6,80 (dd, J=7,0°, 1,57
Hz, 1H) , 7,15 - 7,21 (m, 2H) , 7,22 (s, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 7,02 - 7,51 (m, 3H) , 7,92 (s, 1H) , 7,95 - 8,03 (m, 2H) . Exemplo 192 (S)-2-(l-Fluoroetil)-6-(6-metoxi-0-((2-feniltiazol-0 -il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol
192A. (S)-5-(l-Fluoroetil)-1,3,°-tiadiazol-2-amina
Um recipiente de pressão selável de 350 ml foi carregado com tiosemicarbazida (11,17 g, 122,5 mmol) e dioxano seco (100 ml) , e a mistura foi arrefecida a 0 °C sob uma atmosfera de N2. A esta mistura rapidamente agitada foi lentamente adicionada uma solução de ácido (S)-2-fluoropropanoico (9,°0 g, 102,1 mmol), de Fritz-Langhals, E., Tetrahedron Asymmetry, 981 (199°)) em dioxano (10 ml). 0 mistura resultante foi adicionado P0C1 (11,22 ml, 122,5 mmol) gota a gota, em seguida o banho de arrefecimento foi removido e a suspensão branca espessa foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. 0 recipiente foi em seguida selado e a mistura foi aquecida a 90-95 °C (temperatura de banho de óleo) durante 5 h. A mistura arrefecida foi agitada à temperatura ambiente durante Io h e em seguida o sobrenadante (mistura de duas fases) foi decantado e concentrado sob pressão reduzida. A fase menor foi lentamente vertida em água gelada (250 ml) e em seguida o concentrado foi também adicionado. Esta mistura foi rapidamente agitada até ficar uma solução essencialmente homogénea (turva), e em seguida foi basificada para pH 9-9,5 usando °0 â de NaOH aquoso. A suspensão resultante foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com água {Nota: a LC deste sólido bege mostrou que ele continha somente um vestígio do produto desejado, pelo que não foi adicionalmente investigado). 0 filtrado combinado foi em seguida extraído com EtOAc (x3) e a fase orgânica foi seca (Na2S0°) e evaporada para fornecer um sólido creme (10,58 g, 70 â) que foi o produto essencialmente puro de acordo com LC e LCMS. Este material foi usado como tal sem outra purificação. Uma amostra analítica foi purificada por cromatografia flash [Isco/ 0 a 20 â de (MeOH-NHoOH, 9:1) -DCM] para fornecer um sólido branco. LC (Método B) : 0,608 min. MS(ESI) calculada para
CoH6FN3S m/z: Io7,03; encontrado: 1°8,05 [MÀH]Ã. 1H RMN (600 MHz, DMS0-d6) δ 7,38 (s, 2H) , 5,82 (dq, J= 6, °, °8,0 Hz, 1H) , 1,65 (dd, J= 6,°, 2o,0 Hz, 3H) . LC quiral: S:R= 95:5. 192B. {S)-6-(°-(Benziloxi)-6-metoxibenzofuran-2 -il)-2-(1- fluoroetil)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol
Num frasco de 20 ml, 1-(°-(benziloxi)-6- metoxibenzofuran-2 -i1)-2-bromoetanona (Exemplo 1E, 1,501 g, 0,000 mmol) e (S)-5-(1-fluoroetil)-1,3,°-tiadiazol-2-amina (0,589 g, °,000 mmol) foram suspensos em 2-propanol
(20 ml) e aquecidos a 80 °C durante 16 h. A mistura foi em seguida aquecida num reator de micro-ondas a 150 °C durante 30 min. A mistura arrefecida foi evaporada até a secura e o resíduo obtido foi apreendido em CH2C12 (200 ml) , lavado (NaHC03 aquoso saturado), seco (Na2S0°) e concentrado. 0 resíduo foi purificado sobre a ISCO (0 -30 â de acetona-hexanos) para fornecer o composto do título (0,922 g, 5o, 0 â) como um sólido amarelo pálido. LC (Método B) : 2, °03 min. MS (ESI) calculada para C22HÍ9FN3O3S
[ΜΆΗ]Ã m/z: °2°,1131; encontrado: °2°,11°6 . XH RMN (°00 MHz, DMS0-d6) δ ppm 8,61 (s, 1H) 7,51 (d, J=7, 0 Hz, 2H) 7, 0 2 (t, J= 7,6 Hz, 2H) 7,35 (t, J=7,0 Hz, 1H) 7,08 (s, 1 H) 6,83 - 6,85 (m, 1H) 6,5° (d, J=l,2 Hz, 1H) 6,16 (dq, J= 0 7,1, 6, 0 Hz, 1H) 5,26 (s, 2H) 3,80 (s, 3H) 1,79 (dd, J=2°,5, 6,8 Hz, 3H). 192C . (5)-2-(2-(1-Fluoroetil)imidazo [2,Ι ό] [1,3,°]tiadiazol-6-il)-6-metoxibenzofuran-0-ol
Uma mistura de (S)-6-(°-(benziloxi)-6- metoxibenzofuran-2 -il)-2 -(1-fluoroetil)imidazo[2,Ιό] [1,3,0]tiadiazol (0,152 g, 0,359 mmol) e pentametilbenzeno (0,37° g, 2,52 mmol) em diclorometano (2o ml, 373 mmol) foi arrefecida até -78 °C sob atmosfera de azoto e em seguida tratada imediatamente com tricloreto de boro a 1,0 M em diclorometano (1 ml, 1,000 mmol) adicionado gota a gota durante 3 min. A mistura resultante foi agitada a -78 °C durante 1 h. A mistura de reação foi extinta pela adição de uma solução de bicarbonato de sódio (0,71 g) em água (12 ml) adicionada numa porção. 0 banho de arrefecimento foi removido e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. 0 sólido formado foi filtrado, lavado sucessivamente com água (8 ml) e diclorometano (8 ml). 0 bolo de filtração foi
embebido com etanol anid. e seco por sucção. 0 sólido branco obtido foi seco sob vácuo em P205 durante 3 6 h. LC (Método B) : 2,038 min. MS (ESI) calculada para C15H13FN3O3S
[MÀH]A m/z: 33°,0656; encontrado: 33°,0680. RMN (°00 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,06 (s, 1H) 8,56 (s, 1H) 7,09 (s, 1H) 6,67 (s, 1H) 6,26 - 6,28 (m, 1H) 6,16 (dq, J=°6,9, 6,° Hz, 1H) 3,76 (S, 3H) 1,80 (dd, J=2°,7, 6,3 Hz, 3H).
Exemplo 192. (S)-2-(1-Fluoroetil)-6-(6-metoxi-°-((2-feniltiazol-0 -il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol
A uma mistura de (S)-2-(2-(1-fluoroetil)imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)-6-metoxibenzofuran-°-ol (0,050 g, 0,150 mmol), (2 -feniltiazol-0-il)metanol (Exemplo 3B, 0,086 g, 0,°50 mmol) e trifenilfosfina (0,118 g, 0,°50 mmol) sob N2 foi adicionado THF seco (3 ml) . À solução âmbar clara resultante foi adicionada uma solução de DIAD (0,087 ml, 0,°50 mmol) em THF seco (2 ml) gota a gota durante 2 h para fornecer uma solução amarelo-acastanhada clara. Após agitar à temperatura ambiente durante 30 min adicionais, a LC mostrou que não restava qualquer material de partida. Os voláteis foram em seguida removidos sob pressão reduzida para fornecer uma goma âmbar. A cromatografia flash (Isco / 0 a 20 E de éter-DCM) forneceu o produto como uma goma quase incolor. Esta goma foi triturada com um volume mínimo de MeOH e a suspensão resultante foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com um volume mínimo de MeOH e em seguida seco em vácuo para fornecer o material do título (0,0°8 g, 63,2 0) como um sólido que foi também liofilizado de MeCN-H20 para fornecer um sólido creme. LC (Método A): 2,°53 min. HRMS(ESI) calculada para C25H20FN0O3S2 [MS H^f m/z 507,096, encontrada 506,098. 1H RMN (DMSO-d6, °00 MHz) δ ppm: 8,67 (s, 1H) , 8,05-8,02 (m, 2H) , 7,96 (s, 1H) , 7,60-7,56 (m, 3H) , 7,20 (d, .J= 0,8 Hz, 1H) , 6,93 (dd, J= 0,8, 2,0 Hz, 1H) , 6,73 (d, J= 1,6 Hz, 1H) , 6,23 (dq, J= 6,7, °7,0 Hz, 1H) , 5,°5 (s, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 1,86 (d, J= 6,7, 2o,6 Hz, 3H) .
Exemplo 193 (S) - 0 - ( °- ( ( (2-(2-(1-Fluoroetil)imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)-6-metoxibenzofuran-0 -il)oxi)metil)tiazol-2-il)morfolina
Uma solução de (S)-2-(2-(1-fluoroetil)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)-6-metoxibenzofuran-°-ol (Exemplo 192C, 0,050 g, 0,150 mmol) em DMF (2 ml) foi agitada sob N2 e em seguida °-(°-(bromometil)tiazol-2-il)morfolina (0,0°7 g, 0,180 mmol) foi adicionada, seguida por carbonato de potássio em pó (0,062 g, 0,°50 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0 h. A mistura foi em seguida diluída com NHoCl aquoso saturado e extraída com D CM (x2) . 0 extrato orgânico foi lavado (salmoura) , seco (Na2S0°) e evaporado para fornecer uma goma âmbar clara. A cromatografia flash (Isco/ 0-100 % de EtOAc-hexano) forneceu (S)-°-(0 -(((2-(2 -(1-fluoroetil)imidazo[2,1- b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)-6-metoxibenzofuran-0 -il)oxi)metil)tiazol-2-il)morfolina (0,055 g, 71,1 %) como uma goma incolor, que foi liofilizada de MeCN-água como um sólido creme. LC (Método A): 2,271 min. HRMS(ESI): calculada para C23H23FN50»S2 [M+H]+ m/z 516,118; encontrada 516,121. 1H RMN (°00 MHz, DMS0-ds) : δ 8,5° (s, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 6,52 (d, J= 1,96 Hz, 1H) , 6,10 (dq, J= 6,26, °6, 95 Hz, 1H) , 5,01 (s, 2H) , 3,7° (s, 3H) , 3,6° (t, J= 0,89 Hz, °H) , 3,31 (t, J= °, 89 Hz, °H), 1,73 (dd, J= 6,26, 2°,65 Hz, 3H).
Exemplo 19° (S) - 0 - ( 0 - ( ( (2 - (2-(1-Fluoroetil)imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol-6-il)-6-metoxibenzofuran-0 -il)oxi)metil)tiazol-2-il)-N,N- dimetilbenzamida
A um balão seco por chama foram adicionados (S)-2-(2-(1-fluoroetil)imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol- 6 -il)-6-metoxibenzofuran-0-ol (Exemplo 192C, 0,050 g, 0,150 mmol) e o-(o-(hidroximetil)tiazol-2-il)N, N- dimetilbenzamida (Exemplo 36B, 0,0°7 g, 0,180 mmol), em seguida o balão foi enxaguado com N2 e THF seco (3 ml) foi adicionado. À suspensão resultante foi adicionada tri-n-butilfosfina (0,097 ml, 0,375 mmol) e em seguida uma solução de 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,096 g, 0,375 mmol) em THF seco (2 ml) foi adicionada gota a gota (por meio de uma bomba de seringa) durante 30 minutos. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante mais 15 min e em seguida a mistura foi diluída com EtOAc, lavada (NaHC03 aquoso saturado, H20, salmoura), seca (Na2SO°) e evaporada para fornecer um semissólido amarelo. A cromatografia flash (Isco/ 0-100 % de EtOAc-DCM) forneceu uma goma incolor que foi triturada com MeCN. A suspensão resultante foi filtrada e o bolo de filtração lavado com MeCN e em seguida seco em vácuo para fornecer um sólido amarelo pálido que foi liofilizado de MeCN-água para fornecer (S)-°- (°- ( ( (2-(2-(1-fluoroetil)imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il) -6-metoxibenzofuran-° - il) oxi) metil) tiazol-2- il) -N,Ν'-dimetilbenzamida (0,066 g, 76 %) como um sólido amarelo pálido. LC (Método A): 2,3°5 min. HRMS(ESI): calculada para C28H25FN5Oc,S2 [M+H]+ m/z 578,133; encontrada 578,133. λΕ RMN (°00 MHz, DMSO-dg) : δ 8,5° (s, 1H) , 7,96 (d, J= 8,61
Hz, 2H) , 7,89 (s, 1H) , 7, °8 (d, J= 8,61 Hz, 2H) , 7,07 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 6,60 (d, J= 1,96 Hz, 1H) , 6,10 (dq, J= 6,65, 0 6, 95 Hz, 1H) , 5,33 (s, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 2,9° (s I, 3H), 2,87 (s 1, 3H), 1,73 (dd, J= 6,65, 2°,65 Hz, 3H).
Exemplo 195 (S)-6-(6-Fluoro-0-((2-feniltiazol-0-il)metoxi)benzofuran-2-il)-2- (1-fluoroetil)imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol
Uma solução de 2-bromo-l-(6-fluoro-0-((2-feniltiazol-0 -il)metoxi)benzofuran-2-il) etanona (Exemplo 179E, 0,020 g, 0,0°5 mmol) e (S) - 5-(1-fluoroetil)-1,3,°-tiadiazol-2-amina (Exemplo 192A, 0,008 g, 0,052 mmol) em propan-2-ol (2 ml) foi aquecida a 70 °C durante 16 h. A mistura de reação arrefecida foi em seguida dividida entre diclorometano e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo. 0 resíduo obtido foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica (ISCO, gradiente de eluição de acetato de etilo em diclorometano) para fornecer o composto do título (0,015 g, 68 %) como um sólido branco. LC (Método A) : 2, °93 min. HRMS(ESI) calculada para C2°Hi6F2N°02S2 [MÀH] Ã m/z: ° 9 ° , 0 7 61; encontrada °95,0776. ΧΗ RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 8,07 (s, 1H) , 7,93-8,02 (m, 2H) , 7, °2-7,51 (m, 3H) , 7,38 (s, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 6,87 - 6,9° (m, 1H) , 6,6° (dd, J= II, 35, 1,96 Hz, 1H) , 5,65-6,0° (m, 1H) , 5,°1 (s, 2H) , 1,80-1,95 (m, 3H).
Exemplo 196 (S)-°-(°-(((2-(2-(1-Fluoroetil)imidazo[2,1-b][1,3,0]tiadiazol-6-il)-6-metoxibenzofuran-°-il)oxi)metil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-°-ol
A um balão seco por chama foram adicionados (5)-2-(2-(1-fluoroetil)imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)-6-metoxibenzofuran-°-ol (Exemplo 192C, 0,0°0 g, 0,120 mmol) e °-(o-(hidroximetil)tiazol-2-il)tetrahidro-2ff-piran-0-ol (Exemplo 118B, 0,032 g, 0,150 mmol), em seguida o balão
foi inundado com N2 e THF seco (2 ml) foi adicionado. 0 suspensão resultante foi adicionada tri-n-butilfosfina (0,078 ml, 0,300 mmol) e em seguida uma solução de 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,076 g, 0,300 mmol) em THF seco (2 ml) foi adicionada gota a gota (por meio de bomba de seringa) durante 30 minutos. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, tempo no qual mais tri-n-butilfosfina (0,078 ml, 0,300 mmol) e 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,076 g, 0,300 mmol) foram adicionados e a agitação foi continuada durante 16 h. A mistura foi em seguida diluída com EtOAc, lavada (NaHC03 aquoso saturado, H20, salmoura), seca (Na2S0o) e evaporada para fornecer uma goma amarelo dourado. A cromatografia flash (Isco/ 0-100 â de EtOAc-DCM) forneceu o composto do título (0,007 g, 73,8 â) como uma goma incolor que foi liofilizada de MeCN-ãgua como um sólido esbranquiçado. LC (Método A) : 2,236 min. HRMS(ESI) : calculada para C2°H2oFNo05S2 [MÃH] ã m/z 531,117; encontrada 531,120. 1H RMN (°00 MHz, DMS0ds) : δ 8,5° (s, 1H) , 7,6° (s, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 6,78 (S, 1H) , 6,57 (d, J= 1,96 Hz, 1H) , 6,11 (dq, J= 6,65, 0 6, 95 Hz, 1H) , 6,08 (s, 1H) , 5,21 (s, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 3,67 (m, °H) , 2,05 (ddd, J= 5, °8, 11,35, 13,69 Hz, 2H) , 1,73 (dd, J= 6,65, 25,0° Hz, 3H) , 1,61 (br d, J= 12,91 Hz, 3H).
Exemplo 197 (S)-2-(1-Fluoroetil)-6-(0 -((2-(0-fluorotetrahidro-2H- piran-0-il)tiazol-0-il)metoxi)- 6-metoxibenzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,0]tiadiazol
A uma solução de 0-(bromometil)-2-(0-fluorotetrahidro-2H-piran-0-il)tiazol (Exemplo 119C, 0,016 g, 0,057 mmol) em DMF (1,5 ml) foi adicionado (5)-2-(2-(1-fluoroetil)imidazo[2,1-b] [1,3,0]tiadiazol- 6 -il)- 6 -metoxibenzofuran-0-ol (Exemplo 192G, 0,017 g, 0,052 mmol), seguido por carbonato de potássio recentemente transformado em pó (0,022 g, 0,156 mmol) . A mistura foi agitada num frasco selado à temperatura ambiente durante 2 h e em seguida foi diluída com NHoCl aquoso saturado e a mistura resultante foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com água. 0 resíduo gomoso húmido foi apreendido em DCM e a solução foi lavada (NaHC03 aquoso saturado), seca (Na2S0°) e evaporada para fornecer uma goma amarela. A cromatografia flash (Isco/ 0-°0 % de EtOAc-DCM) forneceu o produto ligeiramente impuro como uma goma amarela pálida. Este material foi novamente purificado por HPLC preparativa (Método A) para fornecer (S)-2-(1-fluoroetil)-6-(0 -((2-(°-fluorotetrahidro-2H-piran-°-il)tiazol-°-il)metoxi)- 6-metoxibenzofuran-2 -i1)imidazo[2,1-b] [1,3, 0 ] tiadiazol puro (0,020 g, 72,3 %) como um sólido. LC (Método A) : 2, °00 min. HRMS(ESI) : calculada para C2oH23F2NoOoS2 [M+H] + m/z 533,113; encontrada 533,115. 1H RMN (°00 MHz, DMSO-d6) : δ 8,57 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,07 (s, 1H) , 6,83 (m, 1H) , 6,61 (d, J= 1,57 Hz, 1H) , 6,13 (dq, J= 6,65, °6,56 Hz, 1H) , 5,30 (s, 2H) , 3,81 (m, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 3,67 (dt, J= 1,57, 10,96 Hz, 2H) , 2,33-2,16 (m, 2H) , 2,05 (m, 2H), 1,73 (dd, J= 6,65, 2o,65 Hz, 3H).
Exemplo 198 0 - (°- ( ( (2- (2-( (S) -1-Fluoroetil)imidazo[2,1- b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)-6-metoxibenzofuran-0 - il)oxi)metil)tiazol-2-il)-2,6-dimetiltetrahidro-2Hpiran-°- ol
A um balão seco por chama foram adicionados (S)-2-(2-(1-fluoroetil)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)-6-metoxibenzofuran-°-ol (Exemplo 192C, 0,630 g, 1,890 mmol) e °-(°-(hidroximetil)tiazol-2-il)-2,6-dimetiltetrahidro- 2H-piran-°-ol (Exemplo 121B, 0,552 g, 2,268 mmol), em seguida o balão foi enxaguado com N2 e THF seco (20 ml) foi adicionado. À suspensão resultante foi adicionada tri-n-butilfosfina (1,227 ml, 0,72 mmol) e em seguida uma solução de 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (1,20° g, 0,72 mmol) em THF seco (10 ml) foi adicionada gota a gota (por meio de bomba de seringa) durante 30 minutos. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h adicionais e em seguida ela foi diluída com EtOAc, lavada (NaHC03 aquoso saturado, H20, salmoura), seca (Na2S0o) e evaporada para fornecer um semissólido amarelo. A cromatografia flash (Isco/ 0-100 % de EtOAc-DCM) forneceu o produto como um sólido. Este sólido foi triturado com MeCN e a suspensão resultante foi filtrada e o bolo de filtração lavado com MeCN e em seguida seco em vácuo para fornecer °-(°-(((2-(2-((S)-1-fluoroetil)imidazo[2,1- b] [1,3,0]tiadiazol- 6 -il)-6-metoxibenzofuran-0-il)oxi)-metil)tiazol-2-il)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-°-ol (0,823 g, 78 %) como um sólido esbranquiçado. LC (Método A) : 2,32° min. HRMS(ESI): calculada para C26H28FNo05S2 [M+H] + m/z 559,109; encontrada 559,151. ^ RMN (°00 MHz , DMSOdg) : δ 8,5° (s, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,01 (s, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 6,62 (d, J=1,57 Hz, 1H) , 6,11 (dq, J= 6,65, °6,95 Hz, 1H) , 6,03 (s, 1H) , 5,25 (s, 2H) , 3,77 (m, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 2,01 (d, J= 12,91 Hz, 2H) , 1,7° (dd, J= 6,65, 25,0° Hz, 3H), 1,39 (t, J= 12,91 Hz, 2H), 1,01 (d, J= 6,26 Hz, 6H). Exemplo 199 6-(0 - ((2-(0-Fluoro-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-0-il)tiazol-0-il)metoxi)- 6-metoxibenzofuran-2 -i1)-2-((S)-1-fluoroetil)imidazo[2,1-b][1,3,0]tiadiazol
A uma suspensão gelada de °-(°-(((2-(2-((S)-1-fluoroetil)imidazo[2,1-b][1,3,0]tia-diazol-6-il)-6-metoxibenzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol-2-il)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-0-ol (Exemplo 198, 0,021 g, 0,038 mmol) em DCM (3 ml) sob N2 foi adicionado DAST (0,012 ml, 0,09° mmol) gota a gota e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 20 min. Outra alí quota de DAST (0,007 ml, 0,053 mmol) foi adicionada, o banho de arrefecimento foi removido e a solução amarela pálida resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi em seguida novamente arrefecida a 0 °C e extinta pela adição gota a gota de NaHC03 aquoso saturado (3 ml) . A mistura foi vigorosamente agitada a 0 °C durante 5 min e em seguida o banho de arrefecimento foi removido e a agitação foi continuada até não ser observada mais evolução de gás. A fase orgânica foi subsequentemente separada e aplicada diretamente a uma precoluna de gel de sílica. A cromatografia flash (Isco/ 0-100 % de EtOAc-hexano) forneceu 6-(°-((2-(°-fluoro-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-°-il)tiazol-°-il)metoxi)-6-metoxibenzofuran-2 -il)-2 -((S)-1-fluoroetil)imidazo-[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol (0,01° g, 66,° %) como uma goma incolor que foi liofilizada de MeCN-água para fornecer um sólido branco. A RMN indicou que isto foi uma mistura de 3:2 de isómeros. LC (Método A): 2,0 87 min. HRMS(ESI): calculada para C26H27F2NoOoS2 [MÀH]â m/z 561,1°°; encontrada 561,1°6. 1H RMN (°00 MHz, DMSO-dg) : δ 8,5° (s, 0,°H) , 8,53 (s, 0,6H) , 7,9° (s, 0,6H) , 7,85 (s, 0,°H) , 7,03 (s, 0,°H) , 7,02 (s, 0,6H) , 6,79 (m, 1H), 6,59 (d, J= 1,57 Hz, 0,6H), 6,57 (d, J= 1,96
Hz, 0, °H) , 6,10 (dq, J= 6,65, °6,56 Hz, 1H) , 5,30 (s, 1,2H) , 5,25 (s, 0,8H) , 3,76 (m, 0,8H) , 3,75 (s, 1,2H) , 3,7° (s, 1,8H) , 3,53 (m, 1,2H) , 2,38 (m, 1H) , 2,08 (m, 1H), 1,83-1,61 (m, 2H) , 1,73 (dd, J= 6,65, 25,0° Hz, 3H) , 1,10 (d, J= 6,26 Hz, 2,°H), 1,01 (d, J= 6,26 Hz, 3,6H). Exemplo 200 (S) -0- (0- ( ( (2-(2-(1-Fluoroetil)imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)-6-metoxibenzofuran-0 -il)oxi)metil)-5-metiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-0-ol
A um balão seco por chama foram adicionados (S)-2-(2-(1-fluoroetil)imidazo[2,1-b][1,3,0]tiadiazol-6-il)-6-metoxibenzofuran-0-ol (Exemplo 192C, 0,050 g, 0,150 mmol) e 0- (0- (hidroximetil) -5-metiltiazol-2-il) tetrahidro-2íf- piran-0-ol (Exemplo 12°D, 0,038 g, 0,165 mmol), em seguida o balão foi enxaguado com N2 e THF seco (3 ml) foi adicionado. À suspensão resultante foi adicionada tri-n-butilfosfina (0,097 ml, 0,375 mmol) e em seguida uma solução de 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,096 g, 0,375 mmol) em THF seco (2 ml) foi adicionada gota a gota (por meio de bomba de seringa) durante 30 minutos. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante mais 15 min e em seguida a mistura foi diluída com EtOAc, lavada (NaHC03 aquoso saturado, H20, salmoura), seca (Na2S0°) e evaporada para fornecer um sólido ceroso amarelo pálido. A cromatografia flash (Isco/ 0-100 % de EtOAc-DCM) forneceu o composto do título (0,061 g, 7o, 7 %) como uma goma incolor que foi liof ilizada de Me CN-água como um sólido. LC (Método A): 2,256 min. HRMS(ESI): calculada para C25H26FNo05S2 [MÀH]A m/z 5°5,133; encontrada 5°5,132. λΗ RMN (°00 MHz, DMSO-d6) : δ 8,5° (s, 1H) , 6,9° (s, 1H) , 6,78 (m, 1H) , 6,61 (d, J= 1,96 Hz, 1H) , 6,09 (dq, J= 6,65, °6,95 Hz, 1H), 5,99 (s 1, 1H), 5,1° (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (m, °H) , 2, °0 (s, 3H) , 2,02 (m, 2H) , 1,72 (dd, J= 6,65, 2o,65 Hz, 3H), 1,58 (d, J= 11,7° Hz, 3H) .
Exemplo 201 6-metoxi-2-(2-(metiltio)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il) -0-((2-feniltiazol-0-il)metoxi)benzo[d]oxazol
201A. 2-(Metiltio)imidazo[2,l-b][1,3,°]tiadiazol-6- carboxilato de etilo
Uma mistura de 2-amino-5-metiltio-1,3,°-tiadiazol (25,0 g, 0,17 mol), 3-bromopiruvato de etilo (23,7 ml, 0,189 mol) e etanol (125 ml) num frasco selável de 350 ml foi aquecida a 150 °C (temperatura de banho de óleo) durante 20 min. A mistura arrefecida foi em seguida concentrada até à secura e o resíduo foi dividido com acetato de etilo-NaHC03 aquoso saturado. A fase orgânica foi separada, lavada (salmoura), seca (MgO») , filtrada e concentrada até à secura. O resíduo obtido foi apreendido num volume mínimo de diclorometano e a suspensão resultante foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com um pouco de diclorometano. 0 resíduo sólido foi seco em vácuo para fornecer amino-5-metiltio-1,3,0-tiadiazol recuperado (3,7 g, 15 %) . 0 filtrado obtido foi subsequentemente evaporado e o resíduo foi cristalizado de um volume mínimo de etanol quente para fornecer o composto do título como um sólido cristalino bege (10,8 g, 26 â) . LC (Método B): 1,267 min. ΧΗ RMN (600 MHz, DMS0-d6) δ ppm: 8,76 (S, 1H) , °,27 (q, J= 7,2 Hz, 2H) , 2,78 (s, 3H) , 1,28 it, J— 7,2 Hz, 3H). 201B. Ácido 2-(metiltio)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-carboxílico
Num frasco de micro-ondas selável, uma solução de 2-(metiltio)imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol- 6-carboxilato de etilo (1,22 g, 5,0 mmol) em ácido acético glacial (15 ml) foi tratada com °8 â de HBr (1,°2 ml, 12,5 mmol) gota a gota. 0 frasco foi em seguida selado e a suspensão resultante foi aquecida a 150 °C (micro-ondas) durante 1,5 h. A mistura arrefecida foi em seguida filtrada e o bolo de filtração foi lavado com um volume mínimo de ácido acético glacial e em seguida DCM. Após secar em vácuo, isto forneceu o sal de HBr essencialmente puro do composto do título (1,37 g, 92 â) como um sólido branco. Este material foi usado como tal na etapa seguinte. LC (Método A): 1,313 min. LCMS (APCI) : calculada para C6H6N302S2 [MÀH]Â m/z 215,99; encontrada 216,00. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,63 (s, 1H), 2,75 (s, 3H). 201C. Cloreto de 2-(metiltio)imidazo[2,1- b] [1,3,°]tiadiazol-6-carbonilo
A uma suspensão agitada de ácido 2-(metiltio)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-carboxílico (15,0 g, 0,070 mol) em DCM (350 ml) foi adicionado cloreto de oxalilo (29,5 ml, 0,3°8 mol) seguido por DMF (1 gota) .
Evolução de gás foi observada e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 3,5 h. A suspensão foi em seguida concentrada até a secura para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro (rendimento quantitativo assumido) que foi usado como tal na etapa seguinte. LC (Método A): 1,686 min; XH RMN (600 MHz, DMSO-ds) δ ppm 8,68 (s, 1 H) 2,78 (s, 3H). 201D. N-(2,6-Di-hidroxi-°-metoxifenil)-2- (metiltio)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-carboxamida
A uma suspensão gelada de cloreto de 2- (metiltio)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-carbonilo (0,378 g, 1,62 mmol) e 2-amino-5-metoxibenzeno-1,3-diol (0,251 g, 1,62 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionada trietilamina (1,13 ml, 8,10 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 5 min e em seguida o banho de arrefecimento foi removido e a agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura resultante foi evaporada até a secura e o resíduo foi dividido com DCM-salmoura-água (2:1:1). A fase orgânica foi separada, seca (MgOo) e evaporada até a secura. 0 resíduo foi triturado com MeOH e o produto foi filtrado e seco em vácuo para fornecer o composto do título como um sólido bege (0,100 g, 0,28° mmol, 17,5 â) . LC (Método E) : 1,828 min. HRMS(ESI): calculada para Ci3H13NoOoS2 [MÀH]Ã m/z 353,0378, encontrada 353,0603. λΕ RMN (DMS0-ds, °00 MHz) δ ppm: 10,26 (m, 2H) , 9,26 (d, J = 9,° Hz, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 6,01 (d, J = 2,3 Hz, 2H) , 3,66 (s, 3H) , 2,81 (s, 3H) . 201E. 6-metoxi-2-(2-(metiltio)imidazo[2,1- b] [1,3 , 0 ] tiadiazol-6 -il)benzo[d]oxazol-0-ol
Um recipiente de micro-ondas foi carregado com N- (2,6-dihidroxi-0-metoxifenil)-2-(metiltio)imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-carboxamida (0,086 g, 0,2 0 0 mmol), TFA (1 ml) e ácido acético (1 ml) . 0 recipiente foi em seguida selado e aquecido num micro-ondas a 200 °C durante 10 min. A mistura de reação foi deixada repousar à temperatura ambiente durante 16 h e o sólido cristalino castanho resultante foi filtrado e seco em vácuo para fornecer o composto do título (0,0°° g, 0,098 mmol, °0 â) . LC (Método E) : 1,961 min. HRMS(ESI): calculada para C13H11N0O3S2 [MÀH]Ã m/z 335,0273, encontrada 335,0505. ]Ή RMN (DMSO-ds, °00 MHz) δ ppm: 8,85 (s, 1H) , 6,79 (d, J = 1,8
Hz, 1H) , 6,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 2,81 (s, 3H) .
Exemplo 201. 6-metoxi-2-(2-(metiltio)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)- 0 -((2-feniltiazol-0-il)metoxi)benzo[d]oxazol
Uma suspensão de 6-metoxi-2-(2-(metiltio)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzo[d]oxazol-°-ol (0,080 g, 0,239 mmol) e 2-(bromometil)-0-feniltiazol (0,122 g, 0, °79 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 ml) foi mantida sob vácuo (10 mbar) durante 5 min, em seguida o balão foi enxaguado com azoto e carbonato de potássio anidro recentemente transformado em pó (0,105 g, 0,756 mmol) foi adicionado todo de uma só vez. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, em seguida a reação foi extinta com HC1 a 1 N (2 ml) e finalmente foi dividida entre diclorometano (150 ml) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 ml) . A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo. 0 resíduo foi triturado com acetonitrilo e o produto desejado foi filtrado e seco em vácuo para fornecer 6-metoxi-2-(2-(metiltio)imidazo[2,1- b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)-°-((2-feniltiazol-°- il)metoxi)benzo[d]oxazol (0,068 g, 0,13° mmol, 56,0 â) como um sólido branco. LC (Método F) : 2,653 min. HRMS(ESI): calculada para C23H18N5O3S3 [MÀH]Ã m/z 508,0572, encontrada 508,0607. ΧΗ RMN (DMSO-d6, °00 MHz) δ ppm: 8,88 (s, 1H) , 7,9° (m, 2H) , 7,85 (s, 1H) , 7,51-7, °6 (m, 3H) , 6,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 5,00 (s, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 2,77 (s, 3H) .
Exemplo 202 2- (2- (1,1-Difluoroetil)imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)- 0 -((2-feniltiazol-0-il)metoxi)furo[3,2-c]piridina
202A. 0-(Benziloxi)furo[3,2-c]piridina
Um frasco de micro-ondas foi carregado com furo[3,2- c] piridin-0(5H)-ona (0,676 g, 5,0 mmol, preparado como descrito no documento EP 2100895) e brometo de benzilo (1,189 ml, 10,0 mmol) e em seguida n-hexano (20 ml) e carbonato de prata (50 â sobre CELITE®, 3,31 g, 6,00 mmol) foram adicionados. A mistura de reação resultante foi em seguida aquecida a 125 °C no reator de micro-ondas durante 10 minutos A mistura de reação bruta foi filtrada, o bolo de filtração foi lavado com acetato de etilo e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto
obtido foi purificado por cromatografia de coluna (Isco/ cartucho de 2 5 g) eluindo com um gradiente de acetato de etilo em hexanos (de 0 a 5 â) para fornecer o composto do título (0,766 g, 68 â) . LC (Método A): 2,127 min. LCMS (APCI) : calculada para CioH12N02 [MÀH]a m/z 226,09, encontrada 226,0. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 5,5° (s, 2H) , 6,86-6,88 (m, 1H) , 7,11-7,13 (m, 1H) , 7,30-7, °2 (m, 3H) , 7,0 8 - 7,53 (m, 2H) , 7,56 (d, J= 2, ° Hz, 1H) , 8,02 (d, J= 6,3 Hz, 1H). 202B. 1-(0 -(Benziloxi)furo[3,2-c]piridin-2-il)etanona
Uma solução de °-(benziloxi)furo[3,2-c]piridina (1,532g, 6,80 mmol) em THF seco (°0 ml) foi arrefecida a -78 °C sob azoto e n-butil-lítio (2,5 M em hexanos, 3, °0 ml, 8,50 mmol) foi adicionado gota a gota. Após a adição ser concluída, a mistura de reação foi agitada durante 20 min antes de N,N-dimetilacetamida (1,265 ml, 13,60 mmol) ser adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 1 h a -78 °C e em seguida foi aquecida até -30 °C durante 0 h. A mistura de reação foi subsequentemente vertida em gelo esmagado e a mistura foi extraída com acetato de etilo (x2) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgO», filtrados e concentrados. 0 produto bruto foi purificado por cromatograf ia de coluna (Isco, cartucho de °0 g) eluindo com um gradiente de acetato de etilo em hexanos (de 0 a 25 %) para fornecer o composto do título (1,15 g, 63 â) . LC (Método A): 2,129 min. LCMS (APCI) : calculada para Ci6HioN03 [MÀH]Ã m/z 268,10, encontrada 268,1. Ή RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 2,59 (s, 3H) , 5,56 (S, 2H) , 7,16 (dd, J= 1,2, 6,3 Hz, 1H) , 7,33- 7, °3 (m, 3H) , 7, °8-7,52 (m, 2H) , 7,58 (d, J= 0,8 Hz, 1H) , 8,16 (d, J= 6,3 Hz, 1H). 202C. l-(°-(Benziloxi)furo[3,2-c]piridin-2-il)-2- bromoetanona
A uma solução de LiHMDS (1 M em THF, 5,15 ml, 5,15 mmol) em THF seco (35 ml) , agitada a -78 °C sob azoto, foi adicionada uma solução de 1-(°-(benziloxi)furo[3,2-c] piridin-2-il) etanona (1, l°8g, 0,30 mmol) em THF (15 ml) gota a gota. Após °5 min, trimetilclorosilano (0,60° ml, ° ,72 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada na mesma temperatura durante mais 30 min. 0 banho de arrefecimento foi em seguida removido e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min antes de ser extinta com NaHC03 aquoso saturado (15 ml) e diluída com acetato de etilo frio (100 ml) . A camada orgânica isolada foi seca sobre MgO°, filtrada e concentrada. 0 resíduo obtido foi coevaporado duas vezes com tolueno para remover todos os vestígios de água. 0 éter de silil enol obtido foi em seguida dissolvido em THF seco (25 ml) e arrefecido até -30 °C sob azoto. Ã solução resultante foi adicionado bicarbonato de sódio (0,072 g, 0,859 mmol), seguido por NBS (0,726 g, °,08 mmol) (este último adicionado em pequenas porções durante 15 minutos) . Após completa adição, a mistura de reação foi deixada aquecer até 0 °C durante 2 h, ao mesmo tempo que é monitorizada por LCMS. Após conclusão da reação, a mistura de reação bruta foi diluída com EtOAc, lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, seca sobre MgO», filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna (Isco, cartucho de °0 g) eluindo com hexanos/diclorometano/ acetato de etilo (de 100:0:0 a 0:100:0 a 0:50:50) para fornecer o composto do título (0,225 g, 15 %) . LC (Método A): 2,209 min. LCMS (APCI) : calculada para Ci6Hi3BrN03 [M+H]+ m/z 3°6,01, encontrada 3°6,0. 1H RMN (CDC13, °G0 MHz) δ ppm: °,3 8 (s, 2H) , 5,56 (S, 2H) , 7,17 (dd, J= 1,2, 6,3 Hz, 1H) , 7,32- 7,00 (m, 3H) , 7, 0 8 - 7,52 (m, 2H) , 7,73 (d, J= 0,8 Hz, 1H) , 8,19 (s, 1H). 202D, 5-(1,1-Difluoroetil)-1,3,°-1iadiazol-2-amina
Uma modificação do procedimento relatado foi usada {cf. He, J. et ai., Chinese Chemical Letters, 19:1281 (2008)). Deste modo, a uma suspensão arrefecida de tiosemicarbazida (0,97 g, 5o,5 mmol) em dioxano (°5 ml) foi lentamente adicionada uma solução do ácido 2,2-dif luoropropanoico (0,50 g, °0,9 mmol) em dioxano (5 ml). À suspensão esbranquiçada espessa resultante foi adicionado P0C13 (0,99 ml, 5 o, 5 mmol) gota a gota e em seguida o banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O recipiente foi em seguida selado e a mistura agitada foi aquecida a 90 a 95°C (temperatura de banho de óleo) durante 5 horas. A mistura turva resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o concentrado foi vertido em água gelada (150 ml) . Esta mistura foi basifiçada para aproximadamente pH 9, usando °0 % de NaOH aquoso e a suspensão resultante foi filtrada e o resíduo foi lavado com água, em seguida com éter e finalmente com hexanos. 0 resíduo foi seco em vácuo para fornecer o composto do título (0,31 g, 6o %) como um sólido branco que foi usado como tal na etapa seguinte. LC (Método B) : 1,0°5 min. LCMS (APCI) : calculada para CoH6F2N3S [M+l]+ m/z 165,02; encontrada 166,0. XH RMN (600 MHz, DMS0-d6) δ ppm 7,69 (S, 2H), 2,06 (t, J= 19,0 Hz, 3H). 202E. 2-(2-(1,1-Difluoroetil)imidazo[2,Ι ό] [1,3,°] tiadiazol-6-il)furo[3,2-c]piridin-°-ol
Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1-(°-(benziloxi)furo[3,2-c]piridin-2-il)-2-bromoetanona (0,100 g, 0,289 mmol), 5-(1,1-difluoroetil)-1,3,°-tiadiazol-2- amina (0,0573 g, 0,3°7 mmol) e í-PrOH (2,5 ml). A suspensão resultante foi aquecida a 80 °C sob radiação de micro-ondas 1 hora e, em seguida, a 150 °C durante mais 90 minutos. A mistura de reação bruta foi diluída com diclorometano, lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, seca sobre MgO», filtrada e concentrada. O resíduo bruto obtido foi adsorvido sobre uma precoluna de gel de sílica e o produto foi purificado por cromatografia de coluna (Isco, cartucho de 12 g) eluindo com um gradiente de a (1 â de NHoOH-9 â de MeOH-90 â de CH2C12) em diclorometano (de 0 a 10 ã) para fornecer o composto do título (0,05° g, 58 â) . LC (Método A): 2,015 min. HRMS (ESI) : calculada para C13H9F2N0O2S [MÀH]Ã m/z 323,0°1°, encontrada 323,Q008. XH RMN (DMS0-d5, °00 MHz) δ ppm: 2,2° (t, J= 19,6 Hz, 3H) , 6,70 (d, J= 7,0 Hz, 2H) , 7,11 (s, 1H), 7,3° (dd, J= 5,9, 7,0 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 11,55 (s 1, 1H) .
Exemplo 202. 2- (2- (1,1-Difluoroetil)imidazo[2,1-b] [1,3,°]tiadiazol-6-il)-0- ( (2-feniltiazol-0-il)metoxi)furo[3,2-c]piridina
Um frasco de micro-ondas foi carregado com 2- (2- (1,1-difluoroetil)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)furo[3,2-c]piridin-0-ol (0,010 g, 0,031 mmol) e °-(bromometil)-2-feniltiazol (0,0087 g, 0,03° mmol) antes de n-hexano (1 ml) e carbonato de prata (50 a sobre CELITE®, 0,0107 g, 0,039 mmol) serem adicionados. A mistura de reação resultante foi em seguida aquecida a 150 °C sob radiação de micro-ondas durante 1 h. A mistura de reação bruta foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para fornecer o composto do título (0,0025 g, 16 â) . LC (Método A): 2, 0 77 min. HRMS(ESI): calculada para C23H16F2N5O2S2 [MÀH]A m/z 096,071°, encontrada °96,075°. ΧΗ RMN (DMS0-d6, °00 MHz) δ ppm: 2,2° (t, J= 19,2
Hz, 3H) , 5,67 (s, 2H) , 7,29 (d, J= 1,2 Hz, 1H) , 7, °1 (dd, J= 0,8, 5,9 Hz, 1H) , 7,06-7,55 (m, 3H) , 7,8°-7,85 (m, 1H) , 7,9°-7,99 (m, 2H) , 8,09 (d, J= 5,9 Hz, 1H) , 8,88 (s, 1H) . Exemplo 203 0 -(((6-metoxi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)benzofuran-0 -il)oxi)metil)-2-feniltiazol
203A. 2 -(0 -(Benziloxi)-6-metoxibenzofuran-2-il)-6- metilimidazo[1,2-b]piridazina
Uma mistura de 6-metilpiridazin-3-amina (1,52 g, 13,93 mmol), 1-(0 -(benziloxi)-6-metoxibenzofuran-2-il)-2- bromoetanona (Exemplo 1E, 5,00 g, 13,33 mmol) e 2-propanol (110 ml) num frasco de pressão de 150 ml foi aquecida a 65 °C. A mistura ficou quase homogénea após 30 min de aquecimento e precipitou-se novamente após °0 min. A mistura foi aquecida durante um total de °8 h. A mistura de reação arrefecida foi diluída com diclorometano (600 ml), lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A evaporação forneceu um sólido castanho laranja que foi submetido a cromatograf ia sobre gel de sílica (° x 9 cm, eluição diclorometano-acetato de etilo 0 a 5 â) para fornecer o material do título (3,6° g) como um sólido castanho-alaranjado. 0 sólido foi fervido com acetato de etilo (30 ml, parcialmente solúvel) e deixado repousar à temperatura ambiente durante 2 horas. Os cristais foram recolhidos por filtração e secos durante a noite em vácuo para fornecer o material do título (3,oo0 g, 67 â) como agulhas amarelo-acastanhadas claras. LC (Método A): 2,279 min. HRMS(ESI) calculada para C23H20N3O3 [MÀH]A m/z 386,1505, encontrada 386,1532. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 2,59 (s, 3 H) , 3,86 (S, 3 H) , 5,21 (s, 2 H) , 6, °3 (d, J=l, 96 Hz, 1 H) , 6,75 (d largo, 1 H), 6,9° (d, J=9,39 Hz, 1 H) , 7,31 - 7,38 (m, 2 H), 7,38 -7,°5 (m, 2 H), 7,50 (d largo, J=7,°3 Hz, 2 H), 7,82 (d, J=9,39 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H). 2 03B. 6-metoxi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2- il)benzofuran-0-ol
Uma solução de 2-(°-(benziloxi)-6-metoxibenzofuran-2-il)-6-metilimidazo[1,2-b]piridazina (Exemplo 39A, 1,00 g, 2,59 mmol) em uma mistura de diclorometano (°20 ml) e metanol (150 ml) em um frasco de 1 1 foi hidrogenada sobre 10 ã de paládio sobre carbono (0,30 g, isto é, 30 mg de
Pd) e sob 1 atm de hidrogénio durante 6 h. A mistura de reação foi mantida sob vácuo durante 2 min e em seguida enxaguada com azoto. 0 catalisador foi filtrado e lavado com diclorometano-metanol quente (8:2, 100 ml) e o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo amarelo foi fervido com 1,2-dicloroetano (30 ml) e deixado repousar à temperatura ambiente durante 18 h. 0 sólido foi filtrado (contém metanol por RMN) e seco em vácuo a 120 °C durante 12 h para fornecer o material do título (0,760 g, 99 â de rendimento) de um sólido amarelo. LC (Método A): 1,8°° min. RMN (DMS0-ds, °00 MHz) δ ppm: 2,5° (s, 3H) , 3,77 (s, 3H) , 6,28 (d, J=l,96 Hz, 1H) , 6,70 (dd, J=l, 96, 1,17 Hz, 1H) , 7,20 (d, J=9,39 Hz, 1H) , 7,2° (d, J=0,78 Hz, 1H), 8,03 (d, J=9,78 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,10 (S 1, 1H).
Exemplo 203. °-(((6-metoxi-2-(6-metilimidazo[1,2- b]piridazin-2-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)-2-feniltiazol
Num frasco de base redonda de 100 ml, uma suspensão de 6-metoxi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)benzofuran-0-ol (0,190 g, 0,6°3 mmol) e °-(bromometil)-2-feniltiazol (0,180 g, 0,708 mmol) em DMF (5 ml) foi purgado sob vácuo e N2 durante 10 minutos A reação foi tratada com carbonato de potássio (0,2° g, 1,737 mmol) e agitada a 22 °C durante 18 horas, em seguida diluída com DCM e lavada com água (lx) , salmoura (lx) . As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (2,5 x 10 cm, 0 â a 50 â de EtOAc em CH2C12) para fornecer o material do título impuro (0,198 g, 66 â) . 0 sólido foi triturado em acetato de etilo quente para fornecer o material do título puro (0,176 g) . LC (Método A): 2,°1° min. HRMS(ESI) calculada para C26H2iNo03S [ΜΆΗ]Â m/z °69,133°, encontrada °69,1379. ΧΗ RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 2,57 (s, 3H) , 3,8° (s, 3 H) , 5.39 (s, 2 H) , 6, 06 (d, J=l, 96 Hz, 1 H) , 6,7° (d largo, 1 H) , 6,91 (d, J=9,1 Hz, 1 H) , 7,3° (s, 1 H) , 7,36 (s, 1 H) , 7.39 - 7, 06 (m, 3 H) , 7,80 (d, J=9,1 Hz, 1 H) , 7,90 - 8,0 (m, 2 H), 8,19 (s, 1 H).
Exemplo 20° 0 -(((6-metoxi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2- il)benzofuran-0-il)oxi)metil)-2-(tetrahidro-2H-tiopiran-0 -il)tiazol
Uma mistura de 6-metoxi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)benzofuran-°-ol {Exemplo 203B, 0,3°0 g, 1,15 mmol) e (2-(tetrahidro-2H-tiopiran-°-il)tiazol-0-il)metanol (0,266 g, 1,2° mmol) num frasco de base redonda de 100 ml equipado com um funil de adição foi mantida sob vácuo durante 5 min. 0 balão foi em seguida enxaguado com azoto e carregado com tetrahidrof urano seco {3 0 ml) seguido por tributilfosfina (0,7° ml, 3,0 mmol) adicionada numa porção. A mistura heterogénea foi em seguida tratada a 22 °C com uma solução de 1,1'-(azodicarbonil)-dipiperidina (0,°3 g, 1,70 mmol) em tetrahidrofurano (20 ml) adicionado gota a gota durante 1 h (com alguns períodos de sonicação curtos). A mistura de reação ficou homogénea no fim da adição e foi agitada durante mais 2 horas. A mistura de reação foi em seguida dividida entre diclorometano (250 ml) e bicarbonato de sódio saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo vítreo. 0 resíduo foi submetido a cromatograf ia sobre gel de sílica (eluição 0 - 30 % de acetato de etilo-diclorometano) para fornecer 0,°20 g (7o % de rendimento) do material do título como sólido amarelo claro. LC (Método A) : 2,561 min. HRMS(ESI): calculada para C25H25N0O3S2 [MÀH]Â m/z 093,1368, encontrada °93,1388. XH RMN (°00 MHz, DMS0-d6) δ ppm: 8,53 (s, 1H), 8,01 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H) , 7,26 (s, 1H), 7,18 (d, J= 9, 0 Hz, 1H) , 6,88 (br d, 1H) , 6,63 (d, J= 2,0 Hz, 1H) , 5,28 (s, 2H) , 3,83 (s, 3H), 3,10 - 3,18 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 2H), 2,65-2,72 (m, 2H) , 2,5 (s, 3H) , 2,28-2,°3 (in, 2H), 1,70-1,90 (m, 2H). Exemplo 205 2-Bromo-0- (((6-metoxi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol
205A. (2-Bromotiazol-0-il)metanol
A uma solução de 2-bromotiazol-°-carboxilato de metilo (1,00 g, 0,50 mmol) em etanol (15 ml) a 0°C foi adicionado NaBHo (1,022 g, 27,0 mmol) . 0 banho de arrefecimento foi removido e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min e em seguida a 90°C durante 1,5 h. A mistura de reação arrefecida foi tratada com acético ácido (5 ml) e em seguida a mistura foi evaporada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica (ISCO, gradiente de eluição de acetato de etilo em diclorometano) para fornecer o material do título (0,571 g, 65 %) como um óleo incolor. LC (Método A): 1,101 min. LRMS (APCI): calculada para C°H5BrN0S [ΜΆΗ]A m/z: 193,93; encontrada 193,90 . ΧΗ RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 7,18 (d, J= 0,78 Hz, 1H), 0,76 (d, J= 1,00 Hz, 2H), 2,28 - 2,71 (m, 1H). 2 05B. 2-Bromo-0 -(bromometil)tiazol
Uma solução de (2-bromotiazol-0-il)metanol (0,571 g, 2,9° mmol) em diclorometano (8 ml) foi arrefecida até 0 °C e tratada com PBr3 (0,128 ml, 1,359 mmol) gota a gota durante 2 min. Após 5 min, o banho de gelo foi removido e a solução foi agitada a 22 °C durante 0 h. A mistura de reação foi em seguida vertida numa mistura de acetato de etilo e bicarbonato de sódio aquoso saturado, a fase orgB nica foi separada, lavada com salmoura, seca sbre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo. 0 resíduo obtido foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica (ISCO, gradiente de eluição de diclorometano em hexanos) para fornecer 0,550 g (72 â) do material do título como um óleo incolor. LC (Método B) : 1,813 min. LRMS (APCI) : calculada para CcHoBr2NS [MÀH]Ã m/z·. 255,8°; encontrado: 255,80. XH RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 7,27 (s, 1H, sob CHC13) , 0,5° (s, 2H) .
Exemplo 205. 2-Bromo-°-(((6-metoxi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)benzofuran-°-il)oxi)metil)tiazol
Uma mistura de 6-metoxi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)benzofuran-0-ol (Exemplo 203B, 0,208 g, 0,70° mmol) e 2-bromo-0-(bromometil)tiazol (0,181 g, 0,70° mmol) em DMF (5 ml) foi mantida sob vácuo durante 5 min, em seguida o balão foi enxaguado com azoto e carbonato de potássio anidro em pó (0,291 g, 2,10 mmol) foi adicionado todo de uma só vez. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h, em seguida ela foi extinta com ácido clorídrico a 1 N (1 ml) e finalmente dividida entre diclorometano e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase orgE nica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo. 0 resíduo obtido foi submetido a
cromatografia sobre gel de sílica (ISCO, gradiente de eluição de acetato de etilo em diclorometano) para fornecer 0,220 g (66 â) do material do título como um sólido. LC (Método A): 2,267 min. HRMS(ESI) calculada para C2oHi6BrNo03S [MÀH] A m/z: °71,0126 ; encontrada °71,0121. 1H RMN (°00 MHz, CDCI3) δ ppm: 8,18 (s, 1 H) , 7,82 (d, J= 9,39
Hz, 1H) , 7,31 (s, 1H) , 7,3° (s, 1H) , 6,93 (d, J= 9,00 Hz, 1H) , 6,70 - 6,79 (m, 1H) , 6, °0 (d, J= 1,96 Hz, 1H) , 5,27- 5,3° (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,59 (s, 3H).
Exemplo 206, 2-Cloro-0- (((6-metoxi-2- (6-metilimidazo[1,2- b]piridazin-2-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol
O composto do título foi preparado usando 2-cloro-0-(bromometil)tiazol, de acordo com o método descrito no exemplo 205 acima. LC (Método A) : 2,31° min. HRMS(ESI) calculada para C20H16CIN0O3S [MÃH] Ã m/z °27,0632; encontrada °27,0611. 1H RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 8,19 (s, 1H) , 7,82 (d, J= 9,39 Hz, 1H) , 7,31 (s, 1H) , 7,29 (s, 1H) , 6,9° (d, J= 9,39 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,°0 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,59 (s, 3H).
Exemplo 207 0 -(((6-metoxi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)benzofuran-°-il)oxi)metil)-2-(0-metilpiperazin-1-il)tiazol
Num tubo selado, 2-bromo-0-(((6-metoxi-2-(6-metilimidazo [1,2-b]piridazin-2-il)benzofuran-0 - il)oxi)metil)tiazol (Exemplo 205, 0,025 g, 0,053 mmol) em tetrahidrofurano (2 ml) foi tratado com 1-metilpiperazina (8,85 μΐ, 0,080 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 80°C durante 16 horas. A mistura de reação arrefecida foi extinta com ácido clorídrico a 1 N (0,5 ml) e em seguida dividida entre diclorometano e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo. 0 resíduo obtido foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica (ISCO, gradiente de eluição de acetato de etilo em diclorometano) e o material obtido foi triturado com acetato de etilo para fornecer (após filtração e secagem em vácuo) 0,016 g (50 â) do composto do título como um sólido. LC (Método A): 1,955 min. HRMS(ESI) calculada para C25H27N6O3S [MÀH]Ã m/z: 091,186 5; encontrada °91,1876 . ΧΗ RMN (°00 MHz, CDC13) δ ppm: 8,19 (s, 1H) , 7,82 (d, J= 9,39 Hz, 1H) , 7,3° (s, 1H) , 6,9° (d, J= 9,39 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,00 (s, 1H) , 5,13 (s, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 3,5° (t, J= 1,00 Hz, °H), 2,59 (s, 3H), 2,5° (t, J= 0,89 Hz, °H), 2,36 (s, 3H). Exemplo 208 0 -(((6-metoxi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)-2-(°-(trifluorometil)fenil)tiazol
208A. 2-(°-(trifluorometil)fenil)tiazol-0-carboxilato de etilo
Uma solução de 0 -(trifluorometil)benzotioamida (3,00 g, Io, 62 mmol) em THF (°5 ml) foi tratada a 22 °C com uma solução de 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo (2,202 ml, 17,5° mmol) em THF (5 ml), adicionado gota a gota durante 5 min. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e em seguida foi aquecida sob refluxo durante 18 h. A mistura arrefecida foi diluída com acetato de etilo (200 ml), lavada com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® 80 g (30 a 100 â de DCM-hexanos) para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo (2,52 g, 57 â) . LCMS (APCI) : calculada para Ci3H1:LF3N02S [MÀH]ã m/z 302,05, encontrada 302,0. RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 8,23 (s, 1H) , 8,1° (d, J = 8, 0 Hz, 2H) , 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 0, 07 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,°5 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . 208B. (2 -(0 -(Trifluorometil)fenil)tiazol- 0 -il)metanol
Uma solução de 2-(°-(trifluorometil)fenil)tiazol-°-carboxilato de etilo (2,00 g, 6,6° mmol) em éter dietílico seco (120 ml) foi arrefecida até -78 °C sob azoto e em seguida tratada com sólido LiAlH» (0,756 g, 19,9 mmol) porção a porção durante 5 min. Após 3 h a -78 °C a mistura de reação foi extinta pela adição gota a gota de acetato de etilo (10 ml) durante 5 min. Após 10 min, água (1 ml) foi adicionada gota a gota durante 10 min, em seguida uma solução aquosa a 15 â de NaOH (1 ml) e finalmente mais água (2,1 ml) foi adicionada. 0 banho de arrefecimento foi em seguida removido e a mistura heterogénea foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min para fornecer uma suspensão branca. A suspensão foi em seguida filtrada e o bolo de filtração lavado com éter (200 ml) . 0 filtrado combinado foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio anidro e evaporado para fornecer o produto desejado como um sólido branco (1,°6 g, 85 â). LCMS (APCI): calculada para CnH9F3N0S [MÃH]Ã m/z 260,028,
encontrada 260,0. !H RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,28 (s, 1H) , °,87 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,31 (t, J = 5,5 Hz, 1H). 2 08C, 0 -(Bromometil)-2 -(0 -(trifluorometil)fenil)tiazol
A uma solução agitada de (2 - (0 - (trifluorometil)fenil)tiazol-0-il)metanol (0,500 g, 1,93 mmol) em DCM seco (20 ml) sob azoto foi adicionado tribrometo de fósforo (0,37 ml, 3,86 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após conclusão, a mistura foi concentrada e o concentrado dividido entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e D CM. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi novamente extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgOo e concentradas. 0 resíduo foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de °0 g (20 a 100 â de DCM-hexanos) para fornecer o produto desejado como um sólido branco (0,196 g, 32 â) . LCMS (APCI) : calculada para CnH7BrF3NS [MÀH]Ã m/z 321,9°, encontrada 321,9. RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 8,05-8,11 (m, 2H), 7,68-7,75 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), °, 65 (s, 2H) .
Exemplo 208. °-(((6-metoxi-2-(6-metilimidazo[1,2- b]piridazin-2-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)-2-(°-(trifluorometil)fenil)tiazol
Uma mistura de 0-metoxi-2-(6-metilimidazo[1,2- b]piridazin-2-il)benzofuran-6-ol (Exemplo 203B, 0,060 g, 0,20 mmol) e °-(bromometil)-2-(°-(trifluorometil)fenil)-tiazol (0,072 g, 0,22 mmol) em DMF (8 ml) foi tratada com K2C03 (0,076 g, 0,55 mmol) e a mistura homogénea resultante foi agitada a 23 °C durante 1 h para fornecer a suspensão. Após mais 3 horas a mistura de reação foi diluída com diclorometano (100 ml) , lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporado. 0 pó não totalmente branco resultante foi suspenso em acetonitrilo, sonicado, filtrado e seco para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (0,090 g, 83 â) . LC (Método F) : 2, °53 min. LCMS (APCI) : calculada para C27H20F3N0O3S [MÀH]Ã m/z 537,11, encontrada 537,1. XH RMN (CDCI3, °00 MHz) δ ppm: 8,20 (s, 1H), 8,07 - 8,13 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,70 - 7,75 (m, J = 8.2 Hz, 2H) , 7, °8 (s, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 6,95 (d, J = 9, 0
Hz, 1H) , 6,78 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H) , 6, °9 (d, J = 2,0
Hz, 1H) , 5,39 - 5,05 (m, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 2,60 (s, 3H) . Exemplo 209 2-(0-Clorofenil)- 0 -(((6-metoxi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol
209A. 2-(0-clorofenil)tiazol-0-carboxilato de etilo
0 composto foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 208A. 0 material bruto foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® 120 g (30 a 100 â de DCM-hexanos) para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo (3,18 g, 51 â). LCMS (APCI): calculada para C12H11CINO2S [MÀH]A m/z 268,01, encontrada 268,0. 1H RMN (CDCI3, °00 MHz) δ ppm: 8,17 (s, 1H) , 7,96 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 2H) , 7,00 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 2H) , °,°6 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H) . 209B. (2-(0-Clorofenil)tiazol-0-il)metanol
0 composto foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 208B. 0 produto desejado foi isolado como um sólido amarelo (2,51 g, 93 â). LCMS (APCI): calculada para Ci0H9C1NOS [MÀH]A m/z 226,00, encontrada 226,0. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,87 - 7,91 (m, 2H) ,
7,39 - 7,05 (m, 2H) , 7,21 (t, J = 1,0 Hz, 1H) , °,8° (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,31 (t, J = 5,7 Hz, 1H) . 209C. °-(Bromometil)-2 -{0-clorofenil)tiazol
0 composto foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 208C. 0 produto desejado foi isolado como um sólido branco (0,320 g, 83 â). LCMS (APCI): calculada para Ci0H8BrClNOS [MÀH]A m/z 287,92, encontrada 287,9. XU RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,°3 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), °,63 (s, 2H).
Exemplo 209. 2-(°-Clorofenil)-°-(((6-metoxi-2-(6- metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il) benzofuran-0 - il)oxi)metil)tiazol
0 composto foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 208. 0 material bruto foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 12 g (20 a 100 â de EtOAc-DCM) e o pó amarelo obtido foi suspenso em acetonitrilo, sonicado, filtrado e seco para fornecer o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,087 g, 85 â) . LC (Método A) : 2,569 min. LCMS (APCI) : calculada para C2SH20CIN0O3S [MÀH]Â m/z 503,09, encontrada 503,1. XH RMN (CDCI3, °00 MHz) δ ppm: 8,20 (s, 1H) , 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7, 00 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7, °0 (s, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 6,78 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 6,°8 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,0 0 (s, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 2,60 (s, 3H) .
Exemplo 210 0- (((6-metoxi-2- (6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)-2-(0 -(tri fluorometoxi)fenil)tiazol
210A. 2- (0- (trifluorometoxi)fenil)tiazol-0-carboxilato de etilo
O composto foi preparado de acordo com o método
descrito no exemplo 208A. 0 resíduo foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® 80 g (30 a 100 â de DCM-hexanos) para fornecer o produto desejado como um sólido branco (3,75 g, 87 â) . LCMS (APCI) : calculada para C13HHF3NO3S [MÀH]Â m/z 318,03, encontrada 318,0. 1H RMN (CDCI3, °00 MHz) δ ppm: 8,18 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 9,0, 2H), °,°6 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 210B. (2-(0 -(Trifluorometoxi)fenil)tiazol-0-il)metanol
0 composto foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 208B, O produto desejado foi isolado como um sólido branco (2,63 g, 82 â). LCMS (APCI): calculada para C11H9F3NO2S [MÀH]A m/z 276,02, encontrada 276,0. 1H RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: (d, J = 8,1, 2H) , 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,22 (s, 1H) , °,8° (d, J = 5,5
Hz, 2H) , 2,07 (t, J = 5,5 Hz, 1H) . 210C, °-(Bromometil)-2-(°-(trifluorometoxi)fenil)tiazol
0 composto foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 208C. 0 resíduo foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de °0 g (50 a 100 â de DCM-hexanos) para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,078 g, 22 â). LCMS (APCI): calculada para CnH8BrF3NOS [ΜΆΗ]Â m/z 337,9°, encontrada 338,0. XH RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 8,00 (d, J = 9,0, 2H) , 7,33 (s, 1H), 7,30 (d, J = 9,0, 2H), °,6° (s, 2H).
Exemplo 210. 0 -(((6-metoxi-2-(6-metilimidazo[1,2- b]piridazin-2-il) benzofuran-0-il)oxi)metil)-2-(0 - (trifluorometoxi)fenil)tiazol
0 composto foi preparado de acordo com o método
descrito no exemplo 208. O resíduo foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 12 g (10 a 80 â de EtOAc-DCM) e o pó amarelo obtido foi suspenso em acetonitrilo, sonicado, filtrado para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (0,079 g, 71 â). LC (Método A) : 2,5°0 min. LCMS (APCI) : calculada para C27H20F3N0O0S [MÀH]Ã m/z 553,11, encontrada 553,1. XH RMN (CDCI3, °00 MHz) δ ppm: 8,20 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,83 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,°2 (s, 1H) , 7,36 (s, 1H), 7,31 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 6,95 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 6, 0 9 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 5, °1 (s, 2H) , 3,87 (s, 3H), 2,60 (S, 3H).
Exemplo 211 0 -(((6-metoxi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2- il)benzofuran-0 -il)oxi)metil) -2-(piridin-°-il)tiazol
211A. 2-(piridin-0-il)tiazol-0-carboxilato de etilo
0 composto foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 208A. 0 resíduo foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® 120 g (30 a 80 â de EtOAc-hexanos) para fornecer o produto desejado como um óleo vermelho escuro (2,18 g, °3 â) . LCMS (APCI) : calculada para CnHuNsC^S [MÀH]Â m/z 235,05, encontrada 235,1. λΒ. RMN (CDCI3, °00 MHz) δ ppm: 8,71 - 8,78 (m, 2H) , 8,28 (d, J = 0. 8 Hz, 1H) , 7,85 - 7,91 (m, 2H) , °, °3 - °, 51 (m, 2H) , 1, °1 -1,08 (m, 3H) . 211B. (2-(Piridin-0-il)tiazol-0-il)metanol
Uma solução de 2-(piridin-°-il)tiazol-°-carboxilato de etilo (2,18 g, 9,31 mmol) em EtOH (70 ml) num balão de 250 ml sob uma atmosfera de azoto foi arrefecida até 0 °C e tratada com NaBH» (2,11 g, 55,8 mmol) adicionada em pequenas porções durante 10 minutos. Após 10 min a 0 °C, o banho de arrefecimento foi removido e a mistura de reação foi agitada a 70 °C durante 1 h. A mistura arrefecida foi em seguida extinta com NHoCl aquoso saturado (15 ml) e agitada durante mais 20 min antes de ser extraída com acetato de etilo (100 ml) . A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgO° e concentrada para fornecer um sólido ocre que foi triturado em Et20 para fornecer o produto como um pó branco (1,20 g, 6 7 0 ) . LCMS (APE) : calculada para C9H9N2OS [MÀH]A m/z 193,0°, encontrada 193,1. λΕ RMN (DMS0-ds, °00 MHz) δ ppm: 8,69 (d, J = °,°, 2H) , 7,85 (d, J = °,°, 2H) , 7,66 (d, J = 1,1 Hz, 1H) , 5, °7 (t, J = 5,7 Hz, 1H), °,66 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 2H).
Exemplo 211. °-(((6-metoxi-2-(6-metilimidazo[1,2- b] piridazin-2-il) benzofuran- 0 -il) oxi) metil) - 2- (piridin- 0 -il)tiazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral descrito no exemplo 36. O produto bruto foi purificado sobre a ISCO usando uma coluna REDISEP® de 12 g (0 a 15 â de MeOH-DCM) e o pó amarelo obtido foi suspenso em CH3CN, sonicado, filtrado e seco para fornecer o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,079 g, 71 â) . LC (Método A) : 2,392 min. LCMS (APCI) : calculada para CzsHaoNsOaS [MAH]â m/z °70,12, encontrada °70,2. XE RMN (CDC13, °00 MHz) δ ppm: 8,70-8,79 (m, 2H) , 8,20 (s, 1H) , 7,81-7,87 (m, 3H) , 7,5° (s, 1H), 7,36 (s, 1H) , 6,95 (d, J = 9, 0 Hz, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 6,°8 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 5,°3 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,60 (s, 3H).
Exemplo 212 2-(0-Fluorotetrahidro-2H-piran-0-il)-°-(((6-metoxi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)benzofuran-0 -
A uma solução de 6-metoxi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)benzofuran-°-ol (Exemplo 203B, 0,0285 g, 0,096 mmol) e °-(bromometil)-2-(°-fluorotetrahidro-2H-piran-0-il)tiazol (Exemplo 119C, 0,027 g, 0,096 mmol) em DMF (2 ml) sob azoto foi adicionado carbonato de potássio (0,0306 g, 0,222 mmol) e a mistura de reação resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 2,5 h. a mistura de reação bruta foi em seguida diluída com diclorometano, lavada com água e salmoura, seca sobre MgO», filtrada e concentrada. 0 resíduo bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (Isco, cartucho de 12 g) eluindo com um gradiente de acetato de etilo em diclorometano (de 0 a 100 â) . 0 produto obtido da cromatografia de coluna foi triturado em etanol e o sólido foi recolhido por filtração e seco em vácuo para fornecer o composto do título puro (0,03° g, 71 â) . LC (Método A) : 2,306 min. HRMS(ESI): calculada para C25H2oFNoOoS [MÀH]Â m/z 095,1502, encontrada °95,1797. XH RMN (DMS0-ds, °00 MHz) δ ppm: 2,03-2,15 (m, 2H) , 2,18-2, °0 (m, 2H) , 2,5° (s, 3H) , 3,65-3,76 (m, 2H) , 3,81-3,89 (m, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 5,3° (S, 2H) , 6,65 (d, J= 2,0 Hz, 1H) , 6,89-6,91 (m, 1H) , 7,19 (d, J= 9, 0 Hz, 1H) , 7,28 (s, 1H) , 7,97 (s, 1H) , 8,01 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8,5° (S, 1H).
Exemplos 213 a 2°2
Os seguintes exemplos adicionais foram preparados, isolados e caracterizados de acordo com os métodos divulgados acima.
Os Exemplos 2°3 a 286 são preparados de acordo com o sequinte procedimento:
2-Bromo-0-(((6-metoxi-2-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)benzofuran-0-il)oxi)metil)tiazol (Exemplo 205, 15 mg, 0,031 mmol) em dioxano (0,6 ml) foi adicionado num tubo Wheaton (16 x 100 mm) que contém uma amina (0,108 mmol) e uma barra agitadora. Em seguida butóxido de potássio (8,1 mg, 72 pmol) e aduto de metil-t-butil éter de paládio-cloro(2-dicicloexilfosfino-2’,°’,6’-tri-i- propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paládio(II) (2,1 mg, 2,9 pmol) foram adicionados na solução. Todos os tubos foram tapados e aquecidos a 105 °C num bloco de aquecimento durante a noite. Todas as amostras foram secas por uma corrente de azoto, dissolvidas em DMF (1,0 ml), filtradas com filtro Whatman de PVDF de 0,°5 um, e purificadas por HPLC preparativa.
Os exemplos 2 87 a 317 são preparados de acordo com o seguinte procedimento:
HATU (9,71 mg, 26 pmol) e DIPEA (Io μΐ, 79 μιηοΐ) foram adicionados a uma solução de ácido °-(°-(((6-metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol-6-il)benzofuran-°-il)oxi)metil)tiazol-2-il)benzoico (Exemplo 39D, 10,5 mg, 20 μπιοί) em DMF (0,6 ml) num tubo Wheaton (16 x lOOmm) . A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 5 minutos e em seguida a solução da amina (2 00 pmol) em DMF foi adicionada e o tubo foi tapado e agitado durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação bruta foi purificada por HPLC preparativa.
Nas estruturas mencionadas abaixo para os exemplos 2o3 a 317, o " - 0" ligado a um átomo de carbono é usado para indicar um grupo "-0H". De forma semelhante, nas estruturas mencionadas abaixo para os exemplos 2°3 a 317, o "N" ligado a um átomo de carbono é usado para indicar uma fração "NH".
Exemplo 318 2-metoxi-6-(6-metoxi-0 -((2-feniltiazol-0 - il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol marcado com trítio
Um balão Trisorber com barra agitadora foi carregado com 2-metoxi-6-(6-metoxi-0-((2-feniltiazol-0 - il)metoxi)benzofuran-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,°]tiadiazol (Exemplo 3, 0,50 mg, 1,02 pmol) e catalisador de Crabtree (hexafluorodifosfato de ((SP-0)tris(cicloexil)fosfano[(1-2-η:5-6-η)-cicloocta-1,5-dieno]piridinairídio) (2,3 mg, 2,86 pmol) . A isto foi adicionado CH2C12 (0,50 ml) por seringa. 0 balão foi preso ao Trisorber e submetido a ciclos de congelamento, bombeamento e descongelamento para remover gases dissolvidos. Â mistura de reação foi adicionado 1,0 Ci de gãs de trítio e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 18 h, o CH2C12 foi removido por rotavapor. 0 produto bruto foi dissolvido em etanol e o trítio lábil foi permutado assim que o etanol foi removido por rotavapor. Isto foi repetido mais duas vezes. 0 produto bruto foi dissolvido em 5,0 ml de etanol. Uma alíquota da mistura bruta (20 μΐ) foi diluída em 5,0 ml de etanol. Uma alíquota de 20 μΐ desta solução diluída foi contada por Contagem de Cintilação Líquida e mostrou que estavam presentes 207 mCi de material triciado. A análise de HPLC (AGILENT® 1100 HPLC com um detetor radioquímico BetaRam, coluna = FENOMENEX® Luna 5 um C18 (2) , 250 X °, 6 mm Fase Móvel A = 100 Água: 1 TFA, Fase Móvel B = 1000 Acetonitrilo: 1 TFA. Gradiente = 0 min 90 % de B, 8 min 90 % de B, 15 min 100 % de B, taxa de fluxo = 1,0 ml/min) mostrou que a mistura bruta de produto continha 8,5 % do produto desejado (tempo de retenção = 6,° min). 0 produto bruto foi purificado por HPLC Semipreparativa (AGILENT® 1100 HPLC, coluna = FENOMENEX® Luna, 5 um C18(2), 10 X 250 mm, Fase Móvel A = 700 CH3CN : 300 água com 0,1 â de TFA,
Fase Móvel B = MeOH, Gradiente = 0 min 100 â de A, 25 min 100 â de A, 30 min lOOâ de B, taxa de fluxo = °,0 ml/min, deteção de UV a 305 nm. As frações contendo o produto foram recolhidas com tempos de retenção entre 20,2 a 23,5 min. As frações recolhidas foram agrupadas e o solvente removido por rotavapor. 0 produto resultante foi dissolvido em 8,5 ml de 90:10 etanol : água para produzir uma solução de 1,0 mCi/ml, 8,5 mCi total. Análise de HPLC/Rad (sistema de HPLC AGILENT® 1100, coluna FENOMENEX® Luna 5 um C18 (2) , 0,6 X 150 mm, Fase Móvel A = Água 1000 : 1 TFA, Fase Móvel D = Acetonitrilo. Gradiente = 0 min 65 â de D, 20 min 65 â de D, 25 min 100 â de D, 35
min 100 â de D, taxa de fluxo = 1,2 ml/min; deteção de UV a 305 nm, tempo de retenção = 11,95 min, 99,7o â radioquimicamente puro. Análise de LC/MS (Àião) mostrou ffi/z =091/092/093/090/095/086/097/098/°99. A atividade específica foi determinada por LC/MS por comparação à análise de LC/MS do exemplo 3 não marcado e foi de °2,5 Ci/mmol. 3H-RMN (320 MHz, DMSO-D6) δ 8,02 (s, T), 7,09 (s, T) .
BIOLOGIA 0 termo "antagonista de PAR0" indica um inibidor da agregação plaquetária que se liga a PAR° e inibe a clivagem e/ou sinalização de PAR°. Tipicamente, a atividade de PAR0 é reduzida de uma maneira dependente da dose em pelo menos 10 â, 20 â, 30 â, °0 â, 50 â, 60 â, 70 â, 80 â, 90 â, ou 100 â em comparação a tal atividade numa célula de controlo. A célula de controlo é uma célula que não foi tratada com o composto. A atividade de PAR0 é determinada por qualquer método padrão na técnica, incluindo aqueles descritos no presente documento (por exemplo, mobilização de cálcio em células expressando PAR0, agregação de plaquetas, ensaios de ativação de plaquetas medindo, por exemplo, a mobilização de cálcio, libertação de p-selectina ou CD°0L, ou modelos de trombose e hemostasia). 0 termo "antagonista de PAR0" também inclui um composto que inibe tanto PARI quanto PAR0. É desejável encontrar compostos com características vantajosas e melhoradas em comparação com agentes antiplaquetários conhecidos, numa ou mais das seguintes categorias que são dadas como exemplos, e não são destinados a ser limitantes: (a) propriedades farmacocinéticas, incluindo biodisponibilidade oral, semivida e eliminação; (b) propriedades farmacêuticas; (c) requisitos de dosagem; (d) fatores que diminuem as características de pico à mínima concentração sanguínea; (e) fatores que aumentam a concentração de fármaco ativo no recetor; (f) fatores que diminuem a suscetibilidade para interações fármaco-fármaco clínicas; (g) fatores que diminuem o potencial para efeitos secundários adversos, incluindo seletividade frente a outros alvos biológicos; (h) índice terapêutico melhorado com menos propensão ao sangramento e (h) fatores que melhoram os custos de fabrico ou viabilidade. 0 termo "composto", como usado no presente documento, significa um produto químico, seja ele de ocorrência natural ou artificialmente derivado. Compostos podem incluir, por exemplo, péptidos, polipéptidos, moléculas orgânicas sintéticas, moléculas orgânicas de ocorrência natural, moléculas de ácido nucleico, moléculas de ácido nucleico de péptido, e componentes e derivados dos mesmos.
Como usado no presente documento, o termo "paciente" abrange todas as espécies mamíferas.
Como usado no presente documento, o termo "indivíduo" refere-se a qualquer organismo humano ou não humano que pode potencialmente beneficiar-se de tratamento com um antagonista de PAR0. Indivíduos exemplares incluem seres humanos de qualquer idade, com fatores de risco para doença cardiovascular, ou pacientes que já experimentaram um episódio de doença cardiovascular. Fatores de risco comuns incluem, porém não estão limitados a, idade, sexo masculino, hipertensão, fumador ou história de fumador, elevação de triglicéridos, elevação de colesterol total ou colesterol LDL,
Em algumas formas de realização, o indivíduo é uma espécie que possui um repertório de recetor de plaquetas PARI/PAR0 duplo. Como usado no presente documento, o termo "repertório de recetor de plaquetas PARI/PAR0 duplo" significa que um indivíduo expressa PARI e PAR0 nas plaquetas ou nos seus precursores. Exemplo de indivíduos tendo um repertório de recetor de plaquetas PARI/PAR0 duplo incluem seres humanos, primatas não humanos, e porquinhos-da-índia.
Noutras formas de realização, o indivíduo é uma espécie tendo um repertório de recetor de plaquetas PAR3/PAR0 duplo. Como usado no presente documento, o termo "repertório de recetor de plaquetas PAR3/PAR0 duplo" significa que um indivíduo expressa PAR3 e PAR0 nas plaquetas ou nos seus precursores. Exemplos de indivíduos tendo um repertório de recetor de plaquetas PAR3/PAR0 duplo incluem roedores e coelhos.
Como usado no presente documento, "tratar" ou "tratamento" abrange o tratamento de um estado de doença num mamífero, particularmente num ser humano, e inclui: (a) inibir o estado de doença, isto é, interrompendo o seu desenvolvimento; e/ou (b) aliviar o estado de doença, isto é, causando a regressão do estado de doença.
Como usado no presente documento, "profilaxia" ou "prevenção" abrange o tratamento preventivo de um estado de doença subclínica num mamífero, particularmente num ser humano, direcionado à redução da probabilidade da ocorrência de um estado de doença clínica. Os pacientes são selecionados para a terapêutica preventiva com base em fatores que são conhecidos por aumentarem o risco de sofrer de um estado de doença clínica em comparação com a população geral. Terapêuticas de "profilaxia" podem ser divididas em (a) terapêutica primária e (b) prevenção secundária. A prevenção primária é definida como tratamento num indivíduo que ainda não apresentou um estado de doença clínica, ao passo que a prevenção secundária é definida como prevenindo uma segunda ocorrência do mesmo ou semelhante estado de doença clínica.
Como usado no presente documento, "redução do risco" abrange terapêuticas que reduzem a incidência de desenvolvimento de um estado de doença clínica. Como tal, terapêuticas de prevenção primária e secundária são exemplos de redução de risco. "Quantidade terapeuticamente eficaz" destina-se a incluir uma quantidade de um composto da presente invenção que é eficaz quando administrado sozinho ou em combinação para inibir e/ou antagonizar PAR° e/ou para prevenir ou tratar os distúrbios listados no presente documento. Quando aplicado a uma combinação, o termo refere-se a quantidades combinadas dos ingredientes ativos que resultam no efeito preventivo ou terapêutico, se administrado em combinação, em série ou simultaneamente. 0 termo "trombose", como usado no presente documento, refere-se à formação ou presença de um trombo (pl. trombos) dentro de um vaso sanguíneo que pode causar isquemia ou enfarte de tecidos supridos pelo vaso. 0 termo "embolismo", como usado no presente documento, refere-se ao bloqueio súbito de uma artéria por um coágulo ou material estranho que foi levado para o seu sítio de alojamento pela corrente sanguínea. 0 termo "tromboembolismo", como usado no presente documento, refere-se à obstrução de um vaso sanguíneo com material trombótico transportado pela corrente sanguínea do sítio de origem para obstruir outro vaso. 0 termo "distúrbios tromboembólicos" vincula tanto distúrbios "trombõticos" quanto "embólicos" (definidos acima). 0 termo "distúrbios tromboembólicos", como usado no presente documento, inclui distúrbios tromboembólicos cardiovasculares arteriais, cardiovasculares venosos ou distúrbios tromboembólicos cerebrovasculares, e distúrbios tromboembólicos nas câmaras do coração ou na circulação periférica. 0 termo "distúrbios tromboembólicos", como usado no presente documento, também inclui distúrbios específicos selecionados de, porém não limitados a, angina instável ou outras síndromes coronarianas agudas, fibrilação atrial, primeiro enfarte do miocárdio ou recorrente, morte súbita isquémica, ataque isquémico transitório, acidente vascular cerebral, aterosclerose, doença arterial oclusiva periférica, trombose venosa, trombose de veia profunda, tromboflebite, embolismo arterial, trombose arterial coronariana, trombose arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo renal, embolismo pulmonar, e trombose resultante de implantes médicos, dispositivos, ou procedimentos em que o sangue é exposto a uma superfície artificial que promove trombose. Os implantes médicos ou dispositivos incluem, porém não estão limitados a: válvulas protéticas, válvulas artificiais, cateteres permanentes, stents, oxigenadores sanguíneos, shunts, portas de acesso vascular, dispositivos de auxílio ventricular e corações artificiais ou câmaras cardíacas, e enxertos de vasos. Os procedimentos incluem, porém não estão limitados a: desvio cardiopulmonar, intervenção coronariana percutânea e hemodiálise. Noutra forma de realização, o termo "distúrbios tromboembólicos" inclui síndrome coronariana aguda, acidente vascular cerebral, trombose de veia profunda e embolismo pulmonar.
Noutra forma de realização, a presente invenção fornece um composto da Fórmula (I) para utilização no tratamento de um distúrbio tromboembólico, em que o distúrbio tromboembólico é selecionado de angina instável, uma síndrome coronariana aguda, fibrilação atrial, enfarte do miocárdio, ataque isquémico transitório, acidente vascular cerebral, aterosclerose, doença arterial oclusiva periférica, trombose venosa, trombose de veia profunda, tromboflebite, embolismo arterial, trombose arterial coronariana, trombose arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo renal, embolismo pulmonar, e trombose resultante de implantes médicos, dispositivos, ou procedimentos em que o sangue é exposto a uma superfície artificial que promove trombose. Noutra forma de realização, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I) para utilização no tratamento de um distúrbio tromboembólico, em que o distúrbio tromboembólico é selecionado de síndrome coronariana aguda, acidente vascular cerebral, trombose venosa, fibrilação atrial e trombose resultante de implantes e dispositivos médicos.
Noutra forma de realização, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I) para utilização na profilaxia primária de um distúrbio tromboembólico, em que o distúrbio tromboembólico é selecionado de angina instável, uma síndrome coronariana aguda, fibrilação atrial, enfarte do miocárdio, morte súbita isquémica, ataque isquémico transitório, acidente vascular cerebral, aterosclerose, doença arterial oclusiva periférica, trombose venosa, trombose de veia profunda, tromboflebite, embolismo arte- rial, trombose arterial coronariana, trombose arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo renal, embolismo pulmonar e trombose resultante de implantes, dispositivos ou procedimentos médicos em que o sangue é exposto a uma superfície artificial que promove a trombose. Noutra forma de realização, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I) para utilização na profilaxia primária de um distúrbio tromboembólico, em que o distúrbio tromboembólico é selecionado de síndrome coronariana aguda, acidente vascular cerebral, trombose venosa e trombose resultante de implantes e dispositivos médicos.
Noutra forma de realização, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I) para utilização na profilaxia secundária de um distúrbio tromboembólico, em que o distúrbio tromboembólico é selecionado de angina instável, uma síndrome coronariana aguda, fibrilação atrial, enfarte do miocárdio recorrente, ataque isquémico transitório, acidente vascular cerebral, aterosclerose, doença arterial oclusiva periférica, trombose venosa, trombose de veia profunda, tromboflebite, embolismo arterial, trombose arterial coronariana, trombose arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo renal, embolismo pulmonar, e trombose resultante de implantes médicos, dispositivos, ou procedimentos em que o sangue é exposto a uma superfície artificial que promove a trombose. Noutra forma de realização, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I) para utilização na profilaxia secundária de um distúrbio tromboembólico, em que o distúrbio tromboembólico é selecionado de síndrome coronariana aguda, acidente vascular cerebral, fibrilação atrial e trombose venosa. 0 termo "acidente vascular cerebral", como usado no presente documento, refere-se a acidente vascular cerebral embólico ou acidente vascular cerebral aterotrombótico que surge de trombose oclusiva na carótida comum, carótida interna ou artérias intracerebrais. É observado que a trombose inclui a oclusão de vasos (por exemplo, após um bypass) e reoclusão (por exemplo, durante ou após angioplastia coronariana transluminal percutânea). Os distúrbios tromboembólicos podem resultar de condições que incluem, porém não estão limitadas a aterosclerose, cirurgia ou complicações cirúrgicas, imobilização prolongada, fibrilação arterial, trombofilia congénita, cancro, diabetes, efeitos de medicações ou hormonas e complicações da gravidez.
Os distúrbios tromboembólicos estão frequentemente associados a pacientes com aterosclerose. Fatores de risco para aterosclerose incluem, porém não estão limitados a, sexo masculino, idade, hipertensão, distúrbios dos lípidos e diabetes mellitus. Fatores de risco para aterosclerose são ao mesmo tempo fatores de risco para complicações de aterosclerose, isto é, distúrbios tromboembólicos.
De forma semelhante, a fibrilação arterial está frequentemente associada com distúrbios tromboembólicos. Fatores de risco para fibrilação arterial e subsequentes distúrbios tromboembólicos incluem doença cardiovascular, doença cardíaca reumática, doença da válvula mitral não reumática, doença cardiovascular hipertensiva, doença do pulmão crónica e uma variedade de anomalias cardíacas heterogéneas, bem como tirotoxicose. A diabetes mellitus está frequentemente associada com aterosclerose e distúrbios tromboembólicos. Fatores de risco para o tipo 2 mais comum incluem, porém não estão limitados a, historial familiar, obesidade, inatividade física, raça/etnicidade, teste de glicose em jejum ou tolerância à glicose previamente prejudicado, historial de diabetes mellitus gestacional ou parto de um "bebé grande", hipertensão, baixo colesterol HDL e síndrome do ovário policístico. A trombose tem sido associada com uma variedade de tipos de tumor, por exemplo, cancro pancreático, cancro de mama, tumores cerebrais, cancro de pulmão, cancro de ovário, cancro da próstata, neoplasias malignas gastrointestinais, linfornas de Hodgkins ou não Hodgkins. Estudos recentes sugerem que a frequência do cancro em pacientes com trombose reflete a frequência de um tipo de cancro particular na população geral. (Levitan, N. et al., Medicine (Baltimore), 78(5):285- 291 (1999); Levine M. et al., N. Engl. J. Med., 33°(11):677-681 (1996); Blom, J.W. et al, , JAMA, 293(6):715-722 (2005).) Portanto, os cancros mais comuns associados com trombose nos homens são cancro da próstata, colorretal, cérebro e pulmão, e nas mulheres são cancro da mama, ovário e pulmão. A taxa observada de tromboembolismo venoso (VTE) em pacientes de cancro é significante. As taxas variáveis de VTE entre diferentes tipos de tumor estão muito provavelmente relacionados com a seleção da população do paciente. Pacientes de cancro em risco de trombose podem possuir qualquer ou todos os seguintes fatores de risco: (i) o estádio do cancro (isto é, presença de metástases), (ii) a presença de cateteres venosos centrais, (iii) cirurgia e terapêuticas anticancro, incluindo quimioterapia e (iv) hormonas e fãrmacos antiangiogénicos. Deste modo, é prática clínica comum administrar doses, a pacientes que têm tumores avançados, de heparina ou heparina com baixa massa molecular para prevenir distúrbios tromboembólicos. Diversas preparações de heparina de baixa massa molecular foram aprovadas pela FDA para estas indicações. O termo "composição farmacêutica", como usado no presente documento, significa qualquer composição, que contém pelo menos um agente terapeuticamente ou biologicamente ativo e é adequado para a administração ao paciente. Qualquer destas formulações pode ser preparada por métodos bem conhecidos e aceites da técnica. Veja-se, por exemplo, Gennaro, A.R., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a. Edição, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (2000). A invenção inclui administrar a um indivíduo uma composição farmacêutica que inclui um composto que se liga a PAR0 e inibe a clivagem e/ou sinalização de PAR0 (referido no presente documento como um "antagonista de PAR°" ou "composto terapêutico").
Os compostos desta divulgação podem ser administrados em tais formas farmacêuticas orais como comprimidos, cápsulas (cada das quais inclui formulações de libertação prolongada ou libertação controlada), pílulas, pós, grânulos, elixires, tinturas, suspensões, xaropes e emulsões. Eles podem também ser administrados na forma intravenosa (bólus ou infusão), intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular, todas usando formas farmacêuticas bem conhecidas pelos peritos nas especialidades farmacêuticas. Eles podem ser administrados sozinhos, porém geralmente serão administrados com um veículo farmacêutico selecionado com base na rotina de administração escolhida e prática farmacêutica padrão. A dose preferida do antagonista de PAR° é uma dose biologicamente ativa. Uma dose biologicamente ativa é uma dose que inibirá a clivagem e/ou sinalização de PAR0 e tem um efeito antitrombõtico. Desejavelmente, o antagonista de PAR0 tem a capacidade de reduzir a atividade de PAR0 em pelo menos 5 I , 10 0 , 20 S , 30 I , °0 0 , 50 0 , Θ'© H „ 80S, 90S, 100S, ou mais do que 100 S abaixo dóceis de controlo não tratados. Os níveis de PAR0 nas plaquetas são medidos por qualquer método conhecido na técnica, incluindo, por exemplo, ensaio de ligação de recetor, agregação plaquetária, ensaios de ativação de plaquetas (por exemplo, expressão de p-selectina por FACS), análise Western blot ou ELISA usando anticorpos sensíveis à clivagem de PAR0. Alternativamente, a atividade biológica de PAR° é medida avaliando-se a sinalização celular desencadeada por PAR0 (por exemplo, mobilização de cálcio ou outros ensaios de segundo mensageiro).
Em algumas formas de realização, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de PAR° é preferivelmente de cerca de menos do que 100 mg/kg, 50 mg/kg, 10 mg/kg, 5 mg/kg, 1 mg/kg, ou menos do que 1 mg/kg. Numa forma de realização mais preferida, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de PAR° é menor do que 5 mg/kg. Numa forma de realização mais preferida, a quantidade terapeuticamente eficaz do PAR0 composto é menor do que 1 mg/kg. Doses eficazes variam, como reconhecido pelos peritos na especialidade, dependendo da rotina de administração e utilização de excipientes.
Compostos desta invenção podem ser administrados em forma intranasal por meio de utilização tópica de veículos intranasais adequados, ou por meio de rotinas transdérmicas, usando emplastros de pele transdérmicos. Quando administrado na forma de um sistema de libertação transdérmico, a administração da dosagem será, evidentemente, contínua em vez de intermitente ao longo do regime de dosagem.
Os compostos são tipicamente administrados em mistura com diluentes, excipientes, ou veículos farmacêuticos adequados (coletivamente referidos aqui como veículos farmacêuticos) adequadamente selecionados com respeito à forma pretendida de administração, isto é, comprimidos orais, cápsulas, elixires, xaropes e semelhantes, e consistentes com práticas farmacêuticas convencionais.
Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente de fármaco ativo pode ser combinado com um veículo oral, não tóxico, farmaceuticamente aceitável, inerte, tal como lactose, amido, sacarose, glicose, metil celulose, estearato de magnésio, fosfato dicãlcico, sulfato de cálcio, manitol, sorbitol e semelhantes; para administração oral em forma líquida, os componentes de fármaco orais podem ser combinados com qualquer veículo oral, não tóxico, farmaceuticamente aceitável inerte, tal como etanol, glicerol, água e semelhantes. Além disso, quando desejado ou necessário, agentes aglutinantes, lubrificantes. desintegrantes, e agentes colorantes adequados podem também ser incorporados na mistura. Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, tais como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tais como acácia, tragacanto, ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras e semelhantes. Lubrificantes usados nestas formas farmacêuticas incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e semelhantes. Desintegrantes incluem, sem limitação, amido, metilcelulose, ágar, bentonite, goma xantana e semelhantes.
Os compostos da presente invenção podem também ser administrados na forma de sistemas de libertação de lipossomas, tais como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolípidos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Compostos da presente invenção podem também ser ligados com polímeros solúveis como veículos de fármaco alvejáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol, ou poliet ilenóxidopoli1i s ina substituídos com resíduos de palmitoílo. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser ligados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis na obtenção de libertação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido polilático, ácido poliglicõlico, copolímeros de ácido polilático e poliglicõlico, caprolactona de poliépsilon, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidihidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de bloco reticulados e anfipáticos de hidrogéis.
As formas farmacêuticas (composições farmacêuticas) adequadas para administração podem conter cerca de 1 miligrama a cerca de 100 miligramas de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Nestas composições farmacêuticas o ingrediente ativo estará, ordinariamente, presente numa quantidade de cerca de 0,5 a 95â em peso com base no peso total da composição. Cápsulas de gelatina podem conter o ingrediente ativo e veículos em pó, tais como lactose, amido, derivados de celulose, estearato de magnésio, ácido esteárico, e semelhantes. Diluentes semelhantes podem ser usados para preparar comprimidos prensados. Tanto comprimidos, quanto cápsulas podem ser fabricados como produtos de libertação prolongada para proporcionar uma libertação contínua da medicação durante um período de horas. Comprimidos prensados podem ser revestidos com açúcar ou revestidos por película para mascarar qualquer sabor desagradável e proteger o comprimido da atmosfera, ou ter revestimento entérico para desintegração seletiva no trato gastrointestinal.
As formas farmacêuticas líquidas para administração oral podem conter corantes e aromatizantes para aumentar a aceitação do paciente.
No geral, água, um óleo adequado, solução salina, dextrose aquosa (glicose), e soluções de açúcar relacionadas e glicõis, tais como propilenoglicol ou polietilenoglicóis são veículos adequados para soluções parentéricas. Soluções para administração parentérica podem conter um sal solúvel em água do ingrediente ativo, agentes estabilizantes adequados, e se necessário, substS ncias tampão. Agentes antioxidantes, tais com bissulfito de sódio, sulfito de sódio, ou ácido ascõrbico, sozinhos ou combinados, são agentes estabilizantes adequados. São também usados ácido cítrico e os seus sais e EDTA de sódio. Além disso, soluções parentéricas podem conter conservantes, tais como cloreto de benzalcónio, metil ou propi1-parabeno, e clorobutanol.
Veículos farmacêuticas adequados são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, um texto de referência padrão neste campo.
Formas de dosagem farmacêutica úteis, representativas, para administração dos compostos desta invenção podem ser ilustradas como se segue: Cápsulas
Um grande número de cápsulas unitárias pode ser preparado carregando-se cápsulas de gelatina dura de duas partes padrões, cada qual com 100 miligramas de ingrediente ativo em pó, 150 miligramas de lactose, 50 miligramas de celulose, e 6 miligramas de estearato de magnésio. Cápsulas de gelatina macias
Uma mistura de ingrediente ativo num óleo digerível, tal como óleo de soja, óleo de semente de algodão ou azeite, podem ser preparados e injetados por meio de uma bomba de deslocamento positivo em gelatina para formar cápsulas de gelatina macia contendo 100 miligramas do ingrediente ativo. As cápsulas devem ser lavadas e secas. Comprimidos
Os comprimidos podem ser preparados por procedimentos convencionais, de modo que a unidade de dosagem seja de 100 miligramas de ingrediente ativo, 0,2 miligramas de dióxido de silício coloidal, 5 miligramas de estearato de magnésio, 275 miligramas de celulose microcristalina, 11 miligramas de amido e 98,8 miligramas de lactose. Revestimentos apropriados podem ser aplicados para aumentar a palatabilidade ou retardar a absorção.
Dispersão
Uma dispersão seca por pulverização pode ser preparada para administração oral por métodos conhecidos por um perito na especialidade.
Injetável
Uma composição parentérica adequada para administração por injeção pode ser preparada agitando 1,5 â em peso de ingrediente ativo em 10 â por volume de propilenoglicol e água. A solução deve ser tornada isotónica com cloreto de sódio e esterilizada.
Suspensão
Uma suspensão aquosa pode ser preparada para administração oral de modo que cada 5 ml contenha 100 mg de ingrediente ativo finamente dividido, 200 mg de carboximetilcelulose sódica, 5 mg de benzoato de sódio, 1,0 g de solução de sorbitol, U.S.P. e 0,025 ml de vanilina.
Onde dois ou mais dos segundos agentes terapêuticos precedentes são administrados com o composto de fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE ou IF, preferivelmente, um composto selecionado de um dos exemplos, geralmente a quantidade de cada componente numa dosagem diária típica e forma farmacêutica típica pode ser reduzida em relação à dosagem habitual do agente quando administrado sozinho, em vista do efeito aditivo ou sinérgico dos agentes terapêuticos quando administrados em combinação.
Particularmente quando fornecido como uma única unidade de dosagem possui potencial para uma interação química entre os ingredientes ativos combinados. Por esta razão, quando o composto dos exemplos e um segundo agente terapêutico são combinados numa única unidade de dosagem eles são formulados de modo que, embora os ingredientes ativos sejam combinados numa única unidade de dosagem, o contacto físico entre os ingredientes ativos é minimizado (isto é, reduzido). Por exemplo, um ingrediente ativo pode ter revestimento entérico. 0 revestimento entérico de um dos ingredientes ativos é possível não apenas para minimizar o contacto entre os ingredientes ativos combinados, porém também é possível controlar a libertação de um destes componentes no trato gastrointestinal tal que um destes componentes não seja libertado no estômago, porém de preferência seja libertado nos intestinos. Um dos ingredientes ativos pode também ser revestido com um material que realiza uma libertação prolongada em todo o trato gastrointestinal e também serve para minimizar o contacto físico entre os ingredientes ativos combinados. Além disso, o componente de libertação prolongada pode ter adicionalmente revestimento entérico, de modo que a libertação deste componente ocorra apenas no intestino. Ainda outro método envolveria a formulação de um produto de combinação no qual um componente é revestido com um polímero de libertação prolongada e/ou entérico, e o outro componente é também revestido com um polímero, tal como um grau de baixa viscosidade de hidroxipropil metilcelulose (HPMC) ou outros materiais apropriados como conhecido na técnica, a fim de também separar os componentes ativos. 0 revestimento polimérico serve para formar uma barreira adicional para interação com o outro componente.
Estes, bem como outros modos de minimizar o contacto entre os componentes de produtos de combinação da presente invenção, se administrados numa forma farmacêutica única ou administrados em formas separadas, porém ao mesmo tempo da mesma maneira, será facilmente evidente para os peritos na especialidade, assim que dotados da presente divulgação.
Adicionalmente, certos compostos descritos no presente documento podem ser úteis como metabolitos de outros compostos. Portanto, numa forma de realização, compostos podem ser úteis como um composto sub s t anc i almente puro, que pode também em seguida ser incorporado numa composição farmacêutica, ou podem ser úteis como metabolito que é gerado após a administração do profãrmaco daquele composto. Numa forma de realização, um composto pode ser útil como um metabolito sendo útil para o tratamento de distúrbios como descrito no presente documento. A atividade dos antagonistas de PAR0 da presente invenção pode ser medida numa variedade de ensaios in vitro. Exemplos de ensaios são mostrados nos exemplos abaixo. 0 ensaio FLIPR é um exemplo de ensaio in vitro para medir a atividade dos antagonistas de PAR0 da presente invenção. Neste ensaio, a mobilização de cálcio intracelular é induzida em células que expressam PAR0 por um agonista de PAR0 e a mobilização de cálcio é monitorizada. Veja-se, por exemplo, o Exemplo A. AYPGKF é um agonista de PAR0 conhecido. Um agonista de PAR0 alternativo é H-Ala-Phe(0-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2. Como mostrado no Exemplo B abaixo, H-Ala-Phe(0-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 foi validado como um agonista de PAR0 no ensaio FLIPR. Uma comparação lado a lado dos valores de CI5o de -180 compostos foi realizada usando AYPGKF frente a Η-Ala- Phe(°-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2. Os resultados demonstraram uma forte correlação entre os dois ensaios. Adicionalmente, H-Ala-Phe(0-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 tem atividade agonista melhorada quando comparado a AYPGKF com uma CEso que é 10 vezes menor do que a CE50 para AYPGKF no ensaio FLIPR. H-Ala-Phe(°-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 pode ser sintetizado usando métodos bem conhecidos pelos peritos na especialidade. 0 ensaio FLIPR pode também ser usado como uma contra análise para testar a atividade agonista ou atividade antagonista de PARI numa linha celular que expressa tanto PARI quanto PAR0. A atividade antagonista de PARI pode ser testada pela capacidade do composto para inibir a mobilização de cálcio induzida pelo péptido agonista de PARI SFLLRN ou outros péptidos agonistas de PARI.
Os compostos da presente invenção podem ser testados in vitro quanto à sua capacidade de inibir a agregação plaquetãria induzida por gamatrombina, como mostrado no Exemplo C. Gamatrombina, um produtos proteolítico de alfatrombina que já não interage com PARI, seletivamente cliva e ativa PAR0 (Soslau, G. et al,, "Unique pathway of trombin-induced platelet aggregation mediated by glycoprotein lb", J. Biol. Chem., 276:21173-21183 (2001)). A agregação plaquetãria pode ser monitorizada num formato de ensaio de agregação de microplaca de 96 poços ou usando um agregómetro de plaquetas padrão. 0 ensaio de agregação pode também ser empregue para testar a seletividade do composto para inibir a agregação plaquetãria induzida por péptidos agonistas de PAR0, péptido agonista de PARI, ADP, ou análogo de tromboxano U°6619. 0 exemplo D é um ensaio de agregação plaquetãria induzido por alfatrombina. A alfatrombina ativa tanto PARI quanto PAR0. A capacidade de um antagonista seletivo de PAR0 da presente invenção, a saber, o composto de exemplo 3 para inibir a agregação plaquetãria foi medida usando um agregómetro ótico padrão. A inibição da agregação plaquetãria induzida por alfatrombina pelo composto do exemplo 3 é mostrada nas Figuras IA e 1B. Os dados mostram, pela primeira vez na técnica, que um antagonista de PAR° sozinho pode inibir de forma eficaz a agregação plaquetãria. A extensão da inibição de plaquetas pelo antagonista de PAR° é pelo menos comparável à que foi anteriormente descrita para os antagonistas de PARI. 0 exemplo E é um ensaio de agregação plaquetãria induzido por fator tecidual. As condições neste ensaio imitam os eventos fisiológicos durante a formação de trombos. Neste ensaio, a agregação plaquetãria em PRP humano foi iniciada pela adição de fator tecidual e CaCl2. 0 fator tecidual, o iniciador da cascata de coagulação extrínseca, está altamente elevado nas placas ateroscleróticas humanas. A exposição de sangue a fator tecidual no sítio aterosclerótico dã início a uma geração robusta de trombina e induz a formação de trombos obstrutivos. A eficácia dos antagonistas de PAR0 da presente invenção na prevenção de trombose pode ser também medida numa variedade de ensaios in vivo. Exemplos de mamíferos que podem fornecer modelos de trombose e hemostase para testar a eficácia dos antagonistas de PAR0 da presente invenção como agentes antitrombõticos incluem, porém não estão limitados a, porquinhos-da-índia e primatas. Modelos de eficácia relevantes incluem, porém não estão limitados a, trombose de artéria carótida induzida por dano eletrolítico, trombose de artéria carótida induzida por FeCl3 e trombose de shunt arteriovenoso. Modelos de tempo de sangramento dos rins, tempo de sangramento renal e outras medições do tempo de sangramento podem ser usados para avaliar o risco de sangramento dos agentes antitrombõticos, descritos na presente invenção. 0 exemplo G descreve um modelo in vivo de trombose arterial em macacos cinomolgos. Os compostos da presente invenção podem ser testados neste modelo quanto à sua capacidade de inibir a formação de trombos induzidas por dano eletrolítico da artéria carótida. A demonstração da eficácia neste modelo suporta a utilidade de antagonistas de PAR0 da presente invenção para o tratamento de doenças tromboembõlicas.
ENSAIOS
Materiais 1) Péptidos agonistas de PARI e PAR0 SFFLRR é um péptido agonista seletivo de PARI de alta afinidade conhecido. (Referência: Seiler, S.M., "Thrombine receptor antagonists", Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 22(3):223-232 (1996).) Os péptidos agonistas de PAR° AYPGKF e H-Ala-Phe(°-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 foram sintetizados. H-Ala-Phe(0-F)-Pro-Gly-Trp-
Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 mostrou atividade agonista de PAR0 melhorada sobre AYPGKF no ensaio FLIPR (CE50 de 8 μΜ para H-Ala-Phe(0-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 e 60 μΜ para AYPGKF) e no ensaio de agregação de plaquetas lavadas (CE50 de 0,9 μΜ para H-Ala-Phe(0-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 e 12 μΜ para AYPGKF). 2) Células expressando PAR0 Células HEK293 estavelmente expressando PAR0 foram geradas por um métodos padrão de transfeção do vetor de expressão de ADNc de F2R23 humano ou pela tecnologia RAGE de Athersys Inc, (Cleveland, OH) e selecionadas com base na expressão proteica de PAR0 de expressão de ARNm. Aquelas células demonstraram respostas funcionais à elevação de cálcio intracelular induzida por péptido agonista de PAR0 usando FLIPR (Leitor de Placas de Imagens Fluorimétricas; Molecular Devices Corp.). Estas células expressam PARI endógeno e podem desencadear o sinal de cálcio após estimulação com péptido agonista de PARI. As células foram cultivadas em Meio de Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM) (Invitrogen, Carlsbad, CA) , 10 â de FBS, 1 â de PSG, 3 pg/ml de puromicina e 25 nM de Metotrexato) a 37 °C com 5 â de C02. 3) Preparação de plasma rico em plaquetas (PRP)
Sangue humano foi recolhido em citrato de sódio a 3,8 â numa relação de 1 ml por 9 ml de sangue. 0 plasma rico em plaquetas foi isolado por centrifugação a 170 g durante Io minutos. °) Preparação de plaquetas lavadas (WP)
Sangue humano foi recolhido em ACD (citrato trissódico a 85 mM, ácido cítrico a 78 mM, D-glicose a 110 mM, pH °,°) numa relação de 1,° ml por 10 ml de sangue. 0 PRP foi isolado por centrifugação a 170 g durante Io minutos e as plaquetas foram também sedimentadas por centrifugação a 1300 g durante 6 minutos. As plaquetas foram lavadas uma vez com 10 ml de ACD contendo 1 mg/ml de albumina sérica bovina. As plaquetas foram ressuspensas a ~2,5X10s/ml em tampão de Tyrode (NaCl a 137 mM, KC1 a 2 mM, MgC12 a 1,0 mM, CaC12 a 1 mM, glicose a 5 mM, HEPES a 20 mM pH 7,°).
Exemplo A
Ensaio FLIPR em células HEK293 expressando PAR0 A atividade dos antagonistas de PAR0 da presente invenção foi testada em células expressando PAR0 monitorizando a mobilização de cálcio intracelular induzida por H-Ala-Phe(0-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 usando FDSS6000 (Hamamatsu Photonics, Japão) por fluo-0. A contra análise da atividade agonista e atividade antagonista de PARI foi também realizada. Em síntese, células 2066°,1J clones de HEK293 EBNA PAR0 foram semeadas 2o horas. Antes da experiência em placas de base transparente, pretas, revestidas com Poli-D-Lisina de 38° cavidades (Greiner Bio-One, Monroe, NC) . As células foram semeadas a 20.000 células/poço em 20 μΐ de meio de crescimento e incubadas a 37 °C com 5 â de C02 durante a noite. No momento do ensaio, o meio foi substituído por °0 μΐ lx Solução Salina Tamponada de Hank (HBSS) (com HEPES a 10 mM) e 20 μΐ de composto teste também diluídos em tampão IX HBSS foram adicionados em várias concentrações e 0,67 â de concentração final de DMSO no FDSS para avaliação de agonista. As células foram em seguida incubadas durante 30 minutos à temperatura ambiente, seguido por adição de 20 μΐ de péptido agonista para medição de antagonista no FDSS. 0 péptido agonista H-Ala-Phe(0-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 para análise de antagonista de PAR° ou SFFLRR para contra análise de PARI foram rotineiramente testados para garantir uma resposta a CE50 no ensaio (—2,5 μΜ for H-Ala-Phe(0-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 e 600 nM para SFFLRR).
Exemplo B
Validação de H-Ala-Phe(0-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-
Gly-NH2 como um agonista de PAR° .
Para validar H-Ala-Phe(°-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 como um PAR0 agonista no ensaio FLIPR, comparação lado a lado dos valores de CI50 de -180 compostos foi realizada usando AYPGKF frente a H-Ala-Phe(0-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2· Os resultados demonstraram uma forte correlação entre os dois ensaios (coeficiente de correlação de categoria de Spearman rho= 0,7760, p<0,0001). A relevância do ensaio FLIPR nas células HEK293 foi confirmada por uma conectividade de ensaio direta para o ensaio de plaquetas lavadas. Os valores de CI50 de -200 compostos do ensaio FLIPR de AYPGKF foram fortemente correlacionados com aqueles do ensaio de agregação de plaquetas lavadas AYPGKF (coeficiente de correlação de categoria de Spearman rho= 0,836, p<0,001). Resultados semelhantes foram obtidos comparando-se FLIPR e dados de plaquetas lavadas usando H-Ala-Phe(°-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2.
Exemplo C
Ensaios de agregação plaquetãria induzida por gama trombina A capacidade dos compostos da presente invenção de inibir a agregação plaquetãria induzida por gamatrombina foi testada num formato de ensaio de agregação de microplaca de 96 poços. Em síntese, PRP ou suspensão de plaquetas lavadas (100 μΐ) foi pré-incubada durante 5 minutos à temperatura ambiente com concentrações variáveis de compostos. A agregação foi iniciada por -10 a 50 nM de gamatrombina (Haematologic Technologies, Essex Junction, VT), que foi titulada diariamente para obter 80 â de agregação plaquetãria. Refludan a 1 U/ml (Berlex, Montville, NJ) foi adicionado às amostras de gamatrombina para prevenir a ativação de PARI induzida por contaminação de alfatrombina residual. A placa foi em seguida colocada num leitor de placas Molecular Devices (Sunnyvale, CA) SPECTRAMAX® Plus. A placa foi misturada durante 10 segundos antes da primeira leitura e 50 segundos entre cada leitura durante até 15 minutos a °05 nM. Os dados foram recolhidos com o software SOFTMAX® °,71. A placa também incluiu uma amostra de controlo não tratada que serviu como DOmáx, enquanto que tampão sem plaquetas foi a DOmín. A agregação plaquetãria foi determinada subtraindo-se a DOmãx da DOmín para os 100 â de valor de agregação. Em amostras experimentais, a transmissão observada foi subtraída do valor mínimo e em seguida comparada aos 100 â de valor de agregação para determinar a percentagem de agregação. Os valores de CI50 são determinados usando o software Excel Fit.
Os ensaios de agregação foram também empregues para testar a seletividade do composto contra outros recetores de plaquetas usando SFFLRR para PARI, colagénio (Chrono-Log, Ha ver town, PA) para recetores de colagénio, ADP para P2Y1 e P2Y12 e U°6619 (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI) para recetores de tromboxano.
Exemplo D
Ensaios de agregação plaquetãria induzida por alfatrombina
A capacidade do antagonista de PAR° para inibir a agregação plaquetãria induzida por alfatrombina foi testada usando plaquetas lavadas humanas. 0 exemplo 3 foi pré-incubado com plaquetas lavadas durante 20 minutos. A agregação foi iniciada pela adição de alfatrombina a 1,5 nM (Haematologic Technologies, Essex Junction, VT) a 300 μΐ de plaquetas lavadas em velocidade de agitação de 1000 rpm. A agregação plaquetãria foi monitorizada usando um Agregómetro Ótico (Chrono-Log, Havertown, PA) e a área sob a curva (AUC) a 6 minutos foi medida. A CI50 foi calculada usando o controlo de veículo como a inibição de 0 â. A CI50 para a inibição da agregação plaquetãria pelo exemplo 3 foi calculada como sendo de 5 nM (n=3) (Figuras IA e 1B). Exemplo E
Ensaio de agregação plaquetãria induzida por fator tecidual A capacidade dos antagonistas de PARI ou PAR° para inibir a agregação plaquetãria induzida por trombina endógena pode ser testada num ensaio de agregação acionado por fator tecidual. A agregação é iniciada pela adição de CaCl2 e fator tecidual humano recombinante, que resulta na geração de trombina através da ativação da série de reação de coagulação no plasma. Agentes anticoagulantes, tais como inibidor de tripsina de milho (Haematologic Technologies, Essex Junction, VT) a 50 pg/ml e PEFABLOC® FG (Centerchem, Norwalk, CT) são também adicionados à amostra para prevenir a formação de coágulos de fibrina durante o período do estudo. A agregação plaquetãria é monitorizada usando instrumentação padrão incluindo agregómetro ótico ou agregõmetro de impedância.
Exemplo F
Os seguintes quadros mencionam resultados obtidos empregando vários compostos da invenção testados no ensaio FLIPR e no ensaio de agregação plaquetãria (ensaio de PRP) . Como indicado acima, o ensaio FLIPR, um ensaio in vitro, mede a atividade de antagonista de PAR0 de compostos testados como descrito no exemplo C.
Exemplo G
Modelo de trombose de artéria carótida induzida por dano eletrolítico de macaco cinomolgo
Macacos cinomolgos saudáveis foram usados no estudo. Estes macacos foram retirados de outros estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos e tiveram pelo menos um período de repouso farmacológico.
No dia do estudo, compostos ou veículos foram oralmente administrados a 1 a 2 horas antes da experiência. Os macacos foram em seguida sedados por administração intramuscular de 0,2 mg/kg de atropina, 5 mg/kg de TELAZOL® (tiletamina/zolazepam) e 0,1 mg/kg de hidromorfona para facilitar a colocação de um tubo endotraqueal. Um cateter intravenoso foi colocado na veia cefálica esquerda para administração de fluido para prevenir a desidratação. Os animais foram em seguida administrados com um inalante anestésico, isoflurano (1 a 5 % até ao efeito) e oxigénio, ventilado e colocado numa almofada de aquecimento termostaticamente controlada para manter a temperatura corporal a 37 °C. A anestesia geral foi mantida num plano cirúrgico usando isoflurano e oxigénio inalados. A artéria braquial esquerda foi canulada para registar a pressão sanguínea e frequência cardíaca. A pressão sanguínea e frequência cardíaca foram monitorizadas para manter os sinais vitais normais. 0 modelo de trombose arterial carótida em macacos baseou-se num modelo de trombose arterial de coelho, como descrito por Wong et al. (Wong, P.C. et al. , "Nonpeptide factor Xa inhibitors: II. Antitrombotic evaluation in a rabbit model of electrically induced carotid artery trombose", J. Pharmacol. Exp. Ther., 295:212-218 (2002).) A trombose foi induzida por estimulação elétrica da artéria carótida durante 5 minutos a 10 mA usando um elétrodo bipolar de aço inoxidável externo. 0 fluxo de sangue carótido foi medido com uma sonda de fluxo TRANSONIC® de tamanho apropriado e um fluxómetro perivascular TRANSONIC® (Modelo TS°20, Transonic Systems Inc., Ithaca, NY). Ele foi continuamente registado durante um período de 90 minutos para monitorizar a oclusão induzida pela trombose. 0 fluxo de sangue carótido integrado foi medido pela área sob a curva fluxo-tempo. Este foi expresso como a percentagem de fluxo de sangue carótido de controlo total, que resultaria se o fluxo de sangue de controlo fosse mantido continuamente durante 90 minutos. Além disso, o trombo da artéria prejudicada foi removido, manchado duas vezes num papel de pesagem para remover fluido residual e pesado. A Figura 1C mostra os resultados de uma experiência de resposta à dose com o exemplo 3 no modelo de trombo arterial eletricamente induzido de macaco cinomolgo, demonstrando a eficácia antitrombótica in vivo de um antagonista de PAR0.
LISTA DE SEQUÊNCIAS
<110> BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY UNIVERSITE DE MONTREAL
<120> DERIVADOS DE IMIDAZOTIADIAZOL E IMIDAZOPIRAZINA COMO INIBIDORES DE RECETOR 0 ATIVADO POR PROTEASE (PAR0) PARA 0 TRATAMENTO DE AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA <130> 61.55.121660 <1°0> EP13721857.0 <1°1> 2°-0°-2013 <150> US 61/638577 <151> 26-0°-2013 <150> PCT/US2013/037956 <151> 2°-0°-2013 <160> 0 <170> Patentln versão 3.5
<210> 1 < 211 > 6 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223 > Descrição da sequência artificial: polipéptido sintético <°00> 1
Ala Tyr Pro Gly Lys Phe 1 5
<210> 2 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Polipéptidos sintéticos <220> <221 > MISC_FEATURE <222 > (2) . . (2) <223> em que este aminoácido (o aminoácido Phe na posição 2) é fluorado no carbono número 0 do anel fenilo da cadeia lateral <°00> 2
Ala Phe Pro Gly Trp Leu Vai Lys Asn Gly 15 10
<210> 3 <211> 5 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223 > Descrição da sequência artificial: polipéptido sintético <220> <221 > MISC_FEATURE <222 > (1) .. (1) <223> em que este aminoácido é modificado com uma fração trans-cinamoílo e fluorada no carbono número 0 <220>
<221 > MISC_FEATURE <222> (2) . . (2) <223> em que este aminoácido é modificado com uma fração guanidino no carbono 0 <°00> 3
Phe Phe Leu Arg Arg 1 5
<210> 0 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência artificial < 2 2 Ο > <223> Descrição da sequência artificial: polipéptido sintético <°00> 0
Ser Phe Phe Leu Arg Arg 1 5
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, ο IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • EP 06673 0 5 A [0007] • EP 0005783 A [0007] • WQ 201107°658 A [0007] • EP 018530 5 A [0007] • US 20050096362 A [0193] • EP 2100895 A [0994] • EP 13721857 A [1139] • US 61638577 B [1139] • US 2013037956 W [1139]
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Thrombosis and Hemostasis, 1996, vol. 22 (3) , 223-232 [1125] • WONG, P.C. et al. Nonpeptide factor Xa inhibitors: II. Antithrombotic evaluation in a rabbit model of electrically induced carotid artery thrombosis. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002, vol. 295, 212-218 [1138]

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Um composto de Fórmula I:
    ou um estereoisómero, tautómero, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: W é 0 ou S; R° é R1; Y é S OU -CR8 = CR9- ; R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, halo, Ci-Co alquilo, C2 - C3 alquenilo, C2-C3 alquinilo, C3-Co cicloalquilo, C1.-C0 alcoxi, Ci-C2 alcoxi-Ci-C2 alquilo, tetrahidrofurano-2-ilo; C1-C0 alquiltio, C1-C0 alquilNH-, (C1-C0 alquil)2N-, halo-Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl, halo-C3-Co cicloalquilo, halo~Ci~C2 alcoxi, e halo-Ci-C2 alquiltio; R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, halo, Ci-Co alquilo, Ci-Co alcoxi, halo-Ci-C2 alquilo, halo-Ci-C2 alcoxi, CN, e OH; contanto que pelo menos um de R1, R8 e R9 seja diferente de H; R2 é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, Ci-Co alquilo, Ci-Co alcoxi, e ciano; X1 é selecionado do grupo que consiste em CH, N ou CR10; X2, X3 e X° são independentemente selecionados de CR3 ou N; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, Ci-Co alquilo, C2-C» alquenilo, C2-C° alquinilo, Ci-C» alcoxi, Ci-Co alquiltio, halo, OH, CN, OCF3, OCHF2, OCH2F, Cx-C2-alcoxi -Ci-C2-alcoxi , halo-Ci-C3-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, benziloxi substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, Ci-C° alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di - Οχ-Co-alqui lamino, e ciano, e -(CH2) n1-fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, diCi-Co-alquilamino, e ciano; R° e R5 são independentemente selecionados de H e Ci-C6 alquilo, ou R° e Rb podem ser empregues juntamente com o carbono ao qual são ligados para formar um anel C3-C7 cicloalquilo;
    é um anel heteroarilo de 5 membros que contém pelo menos um átomo 0, N ou S; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, 0CF3, 0CHF2, OH, CN, N02, NR^R12, C00H, Ci-Co alcoxicarbonilo, (C=0) NR11R12, Ci-C° alquilsulf onilo, S (=0) 2NR11R12, e C1-C5 alquilo substituído por 0 a 7 grupos independentemente selecionados de halo, CF3, 0CF3, OH, hidroxi - Ci-Co-alquilo, Ci-Co alcoxi, Ci-C» alcoxi-Ci-Co alcoxi, di-Ci-Co-alquilaminofenil-Ci-Co-alquilo, (di - Ci-C»-alcoxi-Ci-Co-alquil) -Ci-Co-alquilo, di - Ci-Co-alqui lamino, C3-C6-cicloalquilo e Ci-C» alquiltio, ou R6 é B-D-, onde D é um ligante, que é selecionado de: uma ligação simples, -0-, -S-,
    Ci-Co alquileno substituído por 0 a 0 grupos independentemente selecionados de halo ou OH, Ci-Co alquileno-oxi, Ci-Co alquilenotio, Ci-Co alquileno-oxi-Ci-Co-alqui leno, Ci-Co-alquilenotio-Ci-Co-alqui leno, -S-Ci-Co-alquileno, -O-Ci-Co-alquileno, C2-C6 alquenileno, e B é selecionado do grupo que consiste em: C6-Cio arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, halo-Cx-C·. alcoxi, Ci-C» alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR1:LR12, OH, Ci-C»- alqui lcarboni loxi - Ci-Co-alquilo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, ciano-Ci-Co-alquilo, COOR10, S02RL°, (C=0)NR1:lR12, SOsNR^R12, N(R13) (C=0)NR11R12, N(R13) (C=0)OR10, N (R13) (C=0) R1”, NR13S (0) R1”, nr13so2r10, 0(C=0)NR11R12, 0(C=0)0R10, 0(C=0)R1c, (C=0) OR10, e heteroarilo de 5 a 6 membros, heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, C1-C0 alquilo, halo-Ci-Co alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR11R12, OH, C1-C0- alqui 1 carboni loxi-Ci-Co-alquilo, hidroxi - Ci - C» - alquilo, COOR1”, S02R1D, (C=0) NR^R12, SOsNR^R12, N (R13) (C=0)NR1:lR12, N(R13) (C=0)0R10, N(R13) (C=0)R10, NR13S (0) R1'5, NR13S02R10, 0(C=0)NR11R12, 0(C=0)0Rlof 0(C=0)Rl°, (C=0)0RiO, heteroarilo de 5 a 6 membros e (CH2) fenilo, heterociclilo de 0 a 10 membros contendo átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, 0, e S, e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, oxo, -(CHRi3)n -heteroarilo de 5 ou 6 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, C:L-Co alcoxi, C:L-Co alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; NR13S (0) R1”, NR13S02R10, - (CHR13) n -heterociclilo de ° a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C° alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, Ci-Co alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, di-Ci-Co - a lqui lamino-Ci-Co - alquilo, NR11R12, ciano, Ci-Co alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, Ci - Co - alcoxi - Ci-Co-alquilo, C3-Cs cicloalquil-Ci-C°-alquilcarbonilo, C6-Ci0 arilcarbonilo, Ci-C°-alquilcarboniloxi-Ci-Co-alquilo, C0-0RL°, S02R‘L°, (C=0)NR1:LR12, SOsNR^R12, N(R13) (C=0)NR11R12, N(R13) (C=0) OR1”, N(R13) (C=0)R10, O (C=0) NR1:LR12 , 0 (C=0) OR1”, 0 (C=0) R10, (C=0) OR10, e C6-C10 arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-Co alquilo, ciclopropilo, Ci-C»-alcoxicarbonilo, (C=0)NRilR12, CF3, OCF3, e CF2CH3; C3-C6 cicloalquilo que pode conter insaturação, substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF?1, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, C6-Ci0 arilo, COOH, oxo, Ci~ Co-alcoxicarbonilo, (C=0) NR1:LR12, NR1:LRi2 e Ci-C» alquilo; e C5-C11 espirocicloalquilo que pode conter insaturação e opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de 0, N ou S e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, C6-C10 arilo, e C1-C0 alquilo,· R11 e R12 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados do grupo que consiste em: H, C] “ C° U 1 qu i lo, halo-Ci-Co-alquilo, C2-Co alquenilo, C2-Co alquinilo, - (CR10R10) n -fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-C°-alquilamino, e ciano, - (CHR13) n1-C3-C6-cicloalquilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-C» - alquilo, e Ci-C» alquilo, - (CHR1·’) n1 -heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, e Ci-C» alquilo, - (CHR13)n1-heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxiCi-Co-alquilo, e Ci-C° alquilo, di - Ci - Co - alqui lamino-Ci-C°-alquilo, Ci - Co - alqui lcarboni lamino-Ci-Co-alquilo, di - Ci - Co - alcoxi - Ci -Co- alqui lo, di-Ci-Co-alquilaminofenilo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, ciano-Ci-Co-alqui lo, Ci - Co - alcoxi - Ci-Co-alquilo, Ci-Co-alcoxicarbonil-Ci-Co-alquilo, Ci-Co-alcoxicarbonilo, Ci-Co-alquilcarbonilo, fenilcarbonilo; Ci-C°-alcoxicarboni lamino-Ci-C°-alquilcarboni lo, di-Ci-Co-alquilamino-Ci-Co-alquilcarbonilo, amino-Ci-Co-alquilcarbonilo, heterociclil-carbonilo de 0 a 10 membros, e alternativamente, R11 e R12, quando ligados ao mesmo azoto, combinam-se para formar um anel heterocíclico de ° a 8 membros contendo átomos de carbono substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, CHF2, 0CF3, 0CHF2, 0CH2F, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Cc-alquilo, Ci~C° alquilo e Ci-C» alcoxi, e 0 a 2 heteroãtomos adicionais selecionados de N, NR13, 0 e S (0) p; R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo e - (CH2) fenilo; R10 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo, halo - Ci-Co-alquilo, Ci-C°- alcoxicarboni lamino, (C6-C1G arilcarbonilamino), (um heteroarilcarbonilamino de 5 a 10 membros) e - (CH2)nLfenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, 0CHF2, di-Ci-Co-alquilamino, e ciano, R7 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, hidroxilo, oxo, Ci-C» alquilo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, Ci-Co-alcoxi-Ci-Co-alquilo, halo-Ci-Co-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, Ci-C°-alcoxi, e haloCi-Co-alcoxi; ou R6 e R7 podem ser empregues juntamente com os carbonos aos quais são ligados para formar um anel C6-C10 arilo; R10 é selecionado do grupo que consiste em Ci-C» alquilo, halo, Ci-C» alcoxi, e halo-Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl; n1, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1, 2, 3, ° ou 5; e p, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1 e 2. 2. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 em que: w é 0 ou S; R° é R1; Y é S ou -CRS=CR9-; R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, halo, Ci-Co alquilo, C2-C3 alquenilo, C2-C3 alquinilo, C3-C0 cicloalquilo, C1-C0 alcoxi, C1-C2 alcoxi-Ci-C2 alquilo, tetrahidrofurano-2-ilo; C1.-C0 alquiltio, halo - Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl, halo-C3-C<> cicloalquilo, halo-Ci-C2 alcoxi, e halo-Ci-C2 alquiltio; R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, halo, C1 -Co alquilo, Ci“Co alcoxi, halo~Ci“C2 alquilo, halo-Ci-C2 alcoxi, e OH; contanto que pelo menos um de R1, R8 e R9 seja diferente de H; R2 é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, Ci-Co alquilo, e Ci-Co alcoxi; X1 é selecionado do grupo que consiste em CH, N ou CR10; X2, X3 e X° são independentemente selecionados de CR3 ou N; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C» alquilo, C2-C° alquenilo, C2-C» alquinilo, Ci-C° alcoxi, Ci-Co alquiltio, halo, OH, CN, OCF3, 0CHF2, OCH2F, Ci-C2-alcoxi -Ci-C2-alcoxi, halo-C1-C3-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, benziloxi substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-Co-alquilamino, e ciano, e -(CH2) n1-f enilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, Ci~C° alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, diCi-Co-alquilamino, e ciano; R° e R5 são independentemente selecionados de H e Ci-C6 alquilo, ou R° e Rb podem ser empregues juntamente com o carbono ao qual são ligados para formar um anel C3-C7cicloalquilo;
    é um anel heteroarilo de 5 membros que contém pelo menos um átomo 0, N ou S; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, 0CF3, 0CHF2, OH, CN, N02, NR^R12, C00H, C:l-Co alcoxicarbonilo, (C=0)NRiLR12, Ci-C» alquilsulfonilo e C1-C5 alquilo substituído por 0 a 7 grupos independentemente selecionados de halo, CF3( OCF3, OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alcoxi-Ci-Co alcoxi, di-Ci-Co-alquilaminof enil-Ci-Co-alquilo, (di- Cx - Co-alcoxi-Ci-Co-alquil) -Ci-Co-alquilo, di-Ci-Co- alquilamino, C3-C6-cicloalquilo e Ci-C« alquiltio, ou R6 é B-D-, onde D é um ligante, que é selecionado de: uma ligação simples, -0-, -S-,
    C1-C0 alquileno substituído por 0 a 0 grupos independentemente selecionados de halo ou OH, C1-C0 alquileno-oxi, Ci-C° alquilenotio, C1-C0 alqui leno - oxi - Ci-Co-alquileno, Ci - Co - alquilenotio-C:1-Co - alquileno, C2-C6 alquenileno, e B é selecionado do grupo que consiste em: C6-Cio arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, C1-C0 alquilo, halo-Cx-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR1LR12, OH, Ci-C°-alquilcarboniloxi-Ci-Co-alquilo, hidroxi -Ci-C°- alquilo, COOR10, SO2R10, (C=0)NR11R12, SOsNR^R12, N(R13) (C=0)NR:nR12, N(R13) (C=0)0Rlc, N(R13) (C=0)R10, NR13S(0)R10, NR13S02R10, 0(C=0)NR1:lR12, 0(C=0)0Rlo; 0 (C=0) R1'0, (C=0) OR1”, e heteroarilo de 5 a 6 membros, heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, Ci-Co alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NRi:lR12, OH, Ci-Co-alqui lcarboni loxi - Ci-O»-alquilo, hidroxi-Ci-Cc- alquilo, COOR1”, S02R10, (C=0) NR^R12, SOsNR^R12, N(R13) (C=0)NR11R12, N(R13) (C=0)0R10, N(R13) (C=0)R10, NR13S (0)R10, NR13S02R10, 0(C=0)NR11R12, 0(C=0)0R:l°, O (C=0) R1”, (C=0) OR1”, heteroarilo de 5 a 6 membros e (CH2) fenilo, heterociclilo de 0 a 10 membros contendo átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, 0, e S, e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, oxo, -(CHR13)n -heteroarilo de 5 ou 6 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; NR13S(0)R10, NR13S02R10, - (CHR13)n -heterociclilo de ° a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, Ci-C» alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, di-C:l-Co - alqui lamino-Ci-Co-alquilo, NRUR12, ciano, Ci-C° alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, Ci-Co-alcoxi-Ci-Co-alquilo, C3-C6 cicloalquil-C:L-Co-alqui lcarboni lo, C6-Ci0 ari lcarboni lo, Ci-C»-alqui lcarboni loxi-Ci-Co-alqui lo, COOR10, S02R10, (C=0)NR11R12, 30^1¾12, N(R13) (C=0) NRilR12, N(R13) (C=0) OR1”, N(R13) (C=0)Rlo( 0 (C=0) NR11R1'2, 0 (C=0) OR1”, O (C=0) R1=, (C=0) OR1”, e C6-C10 arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-Co alquilo, ciclopropilo, Ci-C°-alcoxicarbonilo, (C=0)NR1LRi2, CF3, OCF3, e CF2CH3; C3-C6 cicloalquilo que pode conter insaturação, substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, C6-Ci0 arilo, COOH, oxo, Ci-Co-alcoxicarbonilo, (C=0)NR11R*2 Ci-C» alquilo; e C5-Cu espirocicloalquilo que pode conter insaturação e opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de 0, N ou S e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-C°-alquilo, C6-Ci0 arilo, e Ci-C» alquilo; R11 e R12 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados do grupo que consiste em: H, Ci-C° alquilo, halo-Ci-C»-alquilo, C2-C» alquenilo, C2-C° alquinilo, - (CR10R10) n -fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, C:L-Co alcoxi, C:L-Co alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, 0CHF2, di-Ci-Co-alquilamino, e ciano, - (CHR13)n1-C3-C6-cicloalquilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-C»-alquilo, e Ci-C» a1qu i1o, - (CHR13)n1-heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, e Ci-C» alquilo, - (CHR13)n1-heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxiCi-Co-alquilo, e Ci-C° alquilo, di - Ci - Co - alqui lamino-C:L-Co-alquilo, di - Ci -Co-alcoxi-Cx-Co- alquilo, hidroxi - Ci -C«- alqui lo, ciano-Ci-Co-alquilo, Ci -Co-alcoxi-Ci-Co-alquilo, Ci - Co -alcoxicarbonil - Ci-Co - alquilo, Ci-Co-alcoxicarbonilo, Ci-Co -alquilcarbonilo, fenilcarbonilo; Ci - Co-alcoxicarboni lamino-Ci-C=-alqui lcarboni lo, di - Ci - Co - alqui lamino-Ci-Co-alqui lcarboni lo, amino-Ci-Co-alquilcarbonilo, heterociclil-carbonilo de 0 a 10 membros, e alternativamente, R11 e R12, quando ligados ao mesmo azoto, combinam-se para formar um anel heterocíclico de 0 a 8 membros contendo átomos de carbono substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, CHF2, 0CF3, OCHF2, 0CH2F, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Co-alqui lo, Ci-C» alquilo e Ci~C° alcoxi, e 0 a 2 heteroãtomos adicionais selecionados de N, NR13, 0 e S(0)p; R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo e - (CH2) fenilo; R10 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci~C6 alquilo, halo - Ci-C°-alquilo, Ci-Co-alcoxicarboni lamino, (C6-C10 arilcarbonilamino), (um heteroarilcarbonilamino de 5 a 10 membros) e - (CH2) n1f enilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, 0CHF2, di-Ci~C°-alqui lamino, e ciano, R' é selecionado do grupo que consiste em H, halo, hidroxilo, oxo, Ci-C° alquilo, hidroxi-Ci-Co - alquilo, Cx - Co - alcoxi-Ci-Co-alquilo, halo-Ci-Co-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, Ci-C°-alcoxi, e halo-Cx-C»-alcoxi; R10 é selecionado do grupo que consiste em Ci-C» alquilo, halo, Ci-C» alcoxi, e halo-Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl; n1, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1, 2, 3, ° ou 5; e p, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1 e 2. 3. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 em que: W é 0 ou S; R° é R1; Y é S ou -CR8=CR9- ; R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, halo, Ci-Co alquilo, C2-C3 alquenilo, C2-C3 alquinilo, C3-Co cicloalquilo, Ci-Co alcoxi, Ci-Co alquiltio, halo-Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl, halo-C3-C» cicloalquilo, halo-Ci-C2 alcoxi, e halo-Ci-C2 alquiltio; R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, halo, Ci-C» alquilo, Ci — Co alcoxi, halo-Ci.-C2 alquilo, e halo-Ci-C2 alcoxi; contanto que pelo menos um de R1, R8 e R9 seja diferente de H; R2 é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, e Ci~C° alquilo,· X1 é selecionado do grupo que consiste em CH, N ou CR10; X2, X3 e X° são independentemente selecionados de CR3 ou N; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C» alquilo, C2-C» alquenilo, C2-C» alquinilo, Ci-C» alcoxi, Ci-Co alquiltio, halo, OH, CN, OCF3, Ci - C2 - alcoxi - Ci - C2 -alcoxi, halo-Ci-C3-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos e -(CH2) nL-fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, diCi-Co-alquilamino, e ciano,· R° e R5 são independentemente selecionados de H e Ci~C6 alquilo, ou R° e R5 podem ser empregues juntamente com o carbono ao qual são ligados para formar um anel C3- C7 cicloalquilo;
    é um anel heteroarilo de 5 membros que contém pelo menos um átomo 0, N ou S; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, 0CF3, 0CHF2í OH, CN, NO2, NR^R12, COOH, C1-C0 alcoxicarbonilo, (C=0) NR11R12 e C:i -C5 alquilo substituído por 0 a 7 grupos independentemente selecionados de halo, CF3, 0CF3, OH, hidroxi-Ci~C°-alquilo, Ci-C» alcoxi, Ci-C° alcoxi-Ci-C» alcoxi, di-Ci-Co - alqui 1 aminofeni 1 - Ci-Co-alquilo, (di-Ci-C» -alcoxi -Ci- Co-alquil)-C1-C»-alquilo, di-Ci-C°-alqui lamino, C3-C6- cicloalquilo e Ci-C» alquiltio, ou R6 é B-D-, onde D é um ligante, que é selecionado de: uma ligação simples, -0-, -S-,
    C1-C0 alqui leno substituído por 0 a 0 grupos independentemente selecionados de halo ou OH, Ci-C° alquileno-oxi, Ci"Co alquilenotio, C2-C6 alquenileno, e B é selecionado do grupo que consiste em: C6-C10 arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, Ci-Co alquilo, halo-Ci-Co alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR11R12, OH, Ci-Co-alqui lcarboni loxi - Ci-O»-alquilo, hidroxi-Ci-Cc- alquilo, COOR10, S02R10, (C=0) NR11R12, S02NR1:LR12, N(R13) (C=0) NR11R12 , N(R13) (C=0) OR1'’, N(R13) (C=0)R10, NR13S (0) R:l°, NR13S02R10, 0(C=0)NR11R12, 0(C=0)0R:l°, 0 (C=0) R1", (C=0) OR10, e heteroarilo de 5 a 6 membros, heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, halo-Ci-C° alcoxi, C1-C0 alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR1:LR12, OH, C1-C0-alqui lcarboni loxi-Ci-Co-alquilo, hidroxi-Ci-C»-alquilo, COOR10, S02R10, (C=0) NR1:LR12, SOsNR^R12, N(R13) (C=0)NR11R12, N(R13) (C=0)0R:1°, N(R13) (C=0)R10, NR13S (0) R10, NR13S02R10, 0(C=0)NR1:lR12, 0(C=0)0Rlo( 0 (C=0) Río , (C=0) OR10, heteroarilo de 5 a 6 membros e (CH2) fenilo, heterociclilo de 0 a 10 membros contendo átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, 0, e S, e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, oxo, -(CHR13) n -heteroarilo de 5 ou 6 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci~C° alcoxi, Ci~C° alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; NR13S (0) R1”, NR1JS02R'L°, - (CHRi3)n -heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, C:L-Co alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, Ci-C» alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, di-Ci-Co - alqui lamino-Ci-Co-alquilo, NRUR12, ciano, Ci-C» alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo. Ci-Co-alcoxi-Ci-Co-alquilo, C3-C6 cicloalquil-C].-Co-alquilcarbonilo, C6-Ci0 arilcarbonilo, Ci-Co-alquilcarboniloxi-Ci-Co-alquilo, COOR1", S02R10, (C=0)NR11R12, S02NR11R12, N (R13) (C=0) NRliR12 , N(R13) (C=0)0Rlo( N(R13) (C=0) R1”, 0 (C=0) NR^R12, 0 (C=0) OR1', 0(C=0)Rlo( (C=0) OR1”, e C6-C10 arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-Co alquilo, ciclopropilo, Ci-C»-alcoxicarbonilo, (C=0)NR11R12, CF3, OCF3, e CF2CH3; C3-C6 cicloalquilo que pode conter insaturação, substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-C»-alquilo, C6-Ci0 arilo, COOH, oxo, Ci-Co-alcoxicarbonilo, (C=0)NR11R12 e Ci-C» alquilo; e C5-Cii espirocicloalquilo que pode conter insaturação e opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de 0, N ou S e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-C;L-Co-alquilo, C6-Ci0 arilo, e Ci-C° alquilo; R11 e R12 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados do grupo que consiste em: H, Cx-Co alquilo, halo-Ci-Co-alquilo, C2-Co alquenilo, C2-Co alquinilo, - (CR10R10)n -fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, C±-C° alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, 0CHF2, di-C1-C0-alquilamino, e ciano, - (CHR1'·)n1-C3-C6-cicloalquilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3/ OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-C»- alquilo, e Ci-C° alquilo, - (CHR13)n1-heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, e Ci-Co alquilo, - (CHR13)n1-heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, e Ci-C» alquilo, di - Ci - Co - alqui lamino - Ci-Co-alquilo, di - Ci - Co - alcoxi - Ci-Co-alquilo, hidroxi -Ci-Co-alquilo, c i ano-Ci-Co - alquilo, Ci - Co - alcoxi-Ci-Co-alquilo, Ci - Co -alcoxicarbonil -Ci-Co - alquilo, Ci-Co -alcoxicarbonilo, Ci-Co-alquilcarbonilo, fenilcarbonilo; Ci-Co - alcoxicarbonil amino-Ci-Co -alquilcarbonilo, di-Ci-Co-alquilamino-Ci-Co-alquilcarbonilo, amino - Ci-Co-alquilcarbonilo, heterociclil-carbonilo de 0 a 10 membros, e alternativamente, R11 e R12, quando ligados ao mesmo azoto, combinam-se para formar um anel heterocíclico de 0 a 8 membros contendo átomos de carbono substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, CHF2, 0CF3, 0CHF2, 0CH2F, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi -Ci-Co - alquilo, Ci-C° alquilo e Ci-Co alcoxi, e 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, NR13, 0 e S (0) p; R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo e - (CH2) fenilo; R1" é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo, halo - Ci-C° - alquilo, Ci-C» - alcoxicarbonilamino, (Cs-Cio arilcarbonilamino), (um heteroarilcarbonilamino de 5 a 10 membros) e - (CH2) n1f enilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, 0CHF2, di-Ci.-C°-alquilamino, e ciano, R7 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, hidroxilo, oxo, Ci-C» alquilo, hidroxi-Ci-C»-alquilo, Cx - Co - alcoxi-Ci-Co-alquilo, halo-Ci-Co-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, Ci-C°-alcoxi; R10 é selecionado do grupo que consiste em Ci-C° alquilo, halo e halo-Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl; n1, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1, 2, 3 ou 0 ; e p, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1 e 2. °. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 em que: W é 0 ; R° é R1; Y é S ou -CR8=CR9- ; R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, halo, Ci — Co alquilo, C2-C3 alquenilo, C2-C3 alquinilo, C3-Co cicloalquilo, C1-C0 alcoxi, C1-C0 alquiltio, halo-Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl, e halo-C3-Co cicloalquilo; R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, halo, C1-C0 alquilo, C1-C0 alcoxi, e halo-Ci-Cs alquilo; contanto que pelo menos um de R1, R8 e R9 seja diferente de H; R2 é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, e C1-C0 alquilo; X1 é selecionado do grupo que consiste em CH, N ou CR10; X2, X3 e X° são independentemente selecionados de CR3; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, C:L-Co alquilo, Ci-C° alcoxi, Ci-C» alquiltio, halo, OH, CN, OCF3, Ci - C2-alcoxi-Ci-C2--alcoxi, halo-Ci-C3-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos e - (CH2)n1-fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, Ci-C° alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci~C°-alquilamino, e ciano; R° e R5 são independentemente selecionados de H e Ci-C6 alquilo;
    é um anel heteroarilo de 5 membros que contém pelo menos um átomo 0, N ou S; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, 0CF?1( 0CHF2, OH, CN, N02, NR^R12, C00H, Ci-Co alcoxicarbonilo, (C=0) NR1j_R12 e Ci-C5 alquilo substituído por 0 a 7 grupos independentemente selecionados de halo, CF3, 0CF3, OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, Ci-C» alcoxi, Ci~C° alcoxi -Ci-C» alcoxi, di-Ci-Co - alqui 1 aminofeni 1 - Ci-Co-alquilo, (di-Ci-Co -alcoxi -Ci- Co~alquil)-Ci-Co-alquilo, di-Ci-C»-alqui lamino, C3-C6-cicloalquilo e Ci-C» alquiltio, ou R6 é B-D-, onde D é um ligante, que é selecionado de: uma ligação simples, -0-, -S-,
    Ci-C» alquileno substituído por 0 a 0 grupos independentemente selecionados de halo ou OH, Ci-C» alquileno-oxi, C2”C5 alquenileno, e B é selecionado do grupo que consiste em: C6-Cio arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, Ci-C° alquilo, halo-Ci-C° alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR1:LR12, OH, Ci-Co-alquilcarboniloxi-Ci-Co-alquilo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, C00R:l°, S02R10, (C=0) MR:l1R12 , S02NR:L1R12, N(R13) (C=0)NR11R12, N(R13) (C=0)0R10, N(R13) (C=0)R10, NR13S (O)R1·0, NR13S02R:l°, 0(C=0)NR11R12, 0(C=0)0R10, 0 (C=0) R10, (C=0) OR10, e heteroarilo de 5 a 6 membros, heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, halo-Cl-Co alcoxi, Ci-Co alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR^R12, OH, Ci-C«-alqui lcarboni loxi-Ci-Co-alquilo, hidroxi-Ci-C°- alquilo, COOR1', S02R10, (C=0) NR^R12, SOsNR^R12, N (R13) (C=0) NR11R12 , N(R13) (C=0) OR10, M (R13) (C=0)R:L°, NR13S (0) R10, NR13S02R10, 0(C=0)NR1:lR12, 0 (C=0) OR10, 0 (C=0) R10, (C=0) OR10, heteroarilo de 5 a 6 membros e (CH2) fenilo, heterociclilo de 0 a 10 membros contendo átomos de carbono e 1 a 2 heteroãtomos adicionais selecionados de N, 0, e S, e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, oxo, -(CHR13)n -heteroarilo de 5 ou 6 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Cx-C» alcoxi, Cx-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; NR13S(0)R10, NR13S02R1>, - (CHR13)n -heterociclilo de ° a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Cx-C» alcoxi, Cx-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; OH, hidroxi-C:L-Co-alquilo, Ci-C» alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, di-Ci-Co - alqui lamino-Ci-Co-alquilo, NRnR12, ciano, Ci-C» alquilo, halo-C. -Co alquilo, C3-C6 cicloalquilo, Cx - Co - alcoxi-Cx-C»-alquilo, C3-C6 cicloalquil-Cx-Co-alqui lcarboni lo, C6-Cx0 ari lcarboni lo, Cx-Co- alqui lcarboni loxi-Cx-Co-alqui lo, COOR1’, S02R10, (C=0)NR1:lR12, βΟ^1^12, N(R13) (C=0)NR11R12, NCR13) (C=0) OR1”, N(R13) (C=0)R10, 0 (C=0) NR11R12, 0 (C=0) OR1”, O (C=0) R1”, (C=0) OR1”, e C6-C10 arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, Ci-Co alquilo, ciclopropilo, Ci-C°-alcoxicarbonilo, (C=0)NR11Ri2, CF3, OCF3/ e CF2CH3; C3-C6 cicloalquilo que pode conter insaturação, substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-C;L-Co-alquilo, C6-Ci0 arilo, COOH, oxo, C;L-Co-alcoxicarbonilo, (C=0) NR1:LRi2 e Ci-C» alquilo; e C5-C11 espirocicloalquilo que pode conter insaturação e opcionalmente contendo 1 a 3 heteroãtomos selecionados de 0, M ou S e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, C6-Ci0 arilo, e Ci-C° alquilo; R11 e R12 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados do grupo que consiste em: H, C1-C0 alquilo, halo-Ci-Co-alquilo, C2-C° alquenilo, ~ (CR10R10)n -fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, 0CHF2, di-Ci-C°-alquilamino, e ciano, - (CHR13) n1-C3-C6-cicloalquilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-C»-alquilo, e Ci-C° alquilo, - (CHR13)n1-heterociclilo de ° a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-C»-alquilo e Ci-C» alquilo, - (CHR13)n1-heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, e Ci-C» alquilo, di -CL-Co -alqui lamino-C:1-Co - alquilo, di -Ci-Co -alcoxi -Ci-Co - alquilo, hidroxi -Ci-Oh - alquilo, c i ano- Ci -Co - alquilo, Ci-Co-alcoxi-Ci-Co-alquilo, Ci - Co -alcoxicarbonil -Ci-Co - alquilo, Ci-Co-alcoxicarbonilo, Ci-Co-alquilcarbonilo, fenilcarbonilo; Ci-Co-alcoxicarbonilamino-Ci-Co-alquilcarbonilo, e di - Ci - C=-alqui lamino-Ci-Co-alqui lcarboni lo, alternativamente, R11 e R12, quando ligados ao mesmo azoto, combinam-se para formar um anel heterocíclico de 0 a 8 membros contendo átomos de carbono substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, CHF2, 0CF3, 0CHF2, 0CH2F, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi - Ci-Co-alqui lo, C;L-Co alquilo e Ci-C» alcoxi, e 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, NR13, 0 e S (0)p; R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo e - (CH2) fenilo; R1" é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo. halo-Ci-Co-alquilo, Ci-Co-alcoxicarbonilamino e (CH2) n1f enilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-Co-alquilamino, e ciano, R' é selecionado do grupo que consiste em H, halo, hidroxilo, oxo, Ci-C» alquilo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, Ci - Co - alcoxi - Ci-Co-alquilo e halo-Ci-Co-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos; Ri0 é selecionado do grupo que consiste em Ci-C» alquilo, halo e halo-Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl; n1, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1, 2 ou 3; e p, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1 e 2. 5. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 em que: W é 0; R° é R1; Y é S OU -CR8=CR9-; R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, halo, C1-C0 alquilo, C2-C3 alquenilo, C2-C3 alquinilo, C3-C0 cicloalquilo, C1-C0 alcoxi, C1-C0 alquiltio, e halo-Ci-C2 alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl; R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: Η, halo, Ci-Co alquilo, e halo-Ci.-C2 alquilo; contanto que pelo menos um de R1, R8 e R9 seja diferente de H; R"" é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, e Ci-Co alquilo; X1 é selecionado do grupo que consiste em CH, N ou CR10; X2, X3 e X° são independentemente selecionados de CR3; R3 ê selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C» alquilo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquiltio, halo, OH, CN, OCF3, halo-Ci-C3-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos e - (CH2)ni-fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, C1-C0 alcoxi, Ci-C° alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-Co-alquilamino, e ciano; R° e R5 são independentemente selecionados de H e Ci~C6 alquilo;
    é um anel heteroarilo de 5 membros que contém pelo menos um átomo 0, N ou S; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, 0CF3, 0CHF2, NRuRi2, C00H, C1-C0 alcoxicarboni lo, (C=0) NR1:LR12 e C1-C5 alquilo substituído por 0 a 7 grupos independentemente selecionados de halo, CF3, 0CF3, OH, hidroxi - Ci-Co-alquilo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alcoxi-Ci-Co alcoxi, di-Ci-C=-alquilaminof enil-Ci-Co-alquilo, (di - Ci - Co - alcoxi-Ci-Co-alquil) -Ci-Co-alquilo, di-C:L-Co-alqui lamino, C3-C6-cicloalquilo e C:L-Co alquiltio, ou R6 é B-D-, onde D é um ligante, que é selecionado de: uma ligação simples, -0-, -S-,
    Ci-Co alquileno substituído por 0 a 0 grupos independentemente selecionados de halo ou OH, C2-C6 alquenileno, e B é selecionado do grupo que consiste em: C6-C;lo arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, Ci-Co alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, ΝΒ11^1·2, OH, Ci-C»-alqui lcarboni loxi-Ci-C°-alquilo, hidroxi-Ci-C°-alquilo, COOR10, S02R10, (C=0) NR1:LR12, S02NR1:LR12, N(R13) (C=0)NR1:lR12, N(R13) (C=0)0R10, N(R13) (C=0)R]O, NR13S (0)Rlo( NR13S02R10, 0(C=0)NR11R12, 0(C=0)0Rlc, 0 (C=0) R10, (C=0) OR1”, e heteroarilo de 5 a 6 membros, heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-Co alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, Ci-Co alquilo, halo-Ci-C° alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR11R12, OH, Ci-C°-alqui lcarboni loxi-Ci-C<>-alquilo, hidroxi-Ci-C»-alquilo, C00R:l°, S02R10, (C=0) MR:l1R12 , S02NR:ilR12, N(R13) (C=0)NR1:lR12, N(R13) (C=0)0R10, N(R13) (C=0)R10, NR13S(0)R10, NR13S02R:l\ 0(C=0)NR11R12i 0 (C=0) OR10, 0 (C=0) R10, (C=0) OR1”, heteroarilo de 5 a 6 membros e (CH2) fenilo, heterociclilo de 0 a 10 membros contendo átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, 0, e S, e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, oxo, -(CHR13) n -heteroarilo de 5 ou 6 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; NR13S (0) R1”, NR13S02R10, - (CHR13)n -heterociclilo de ° a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, Ci~C° alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, di-Ci-Co - a lqui lamino-Ci-Co-alquilo, NRUR12, ciano, Ci-C° alquilo, halo-Ci-Co alquilo, C3-C6 cicloalquilo, Ci-Co- alcoxi-Ci-Co- alquilo, C3-C6 cicloalquil-Ci-Co-alquilcarbonilo, C6-Ci0 arilcarbonilo, Ci-C«- alquilcarboniloxi-Ci-Co-alquilo, C00R1", S02R10, (C=0) NR11R12 , SOzNR^R12, N(R13) (C=0) NR11R12 , N (R13) (C=0) 0R1”, N(R13) (C=0)R10, 0 (C=0) NR11R12, 0(C=0)0R10, 0 (C=0) R1”, (C=0)0R10, e C6-Ci0 arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-Co alquilo, ciclopropilo, Ci-C«- alcoxicarbonilo, (C=0)NR11R12, CF3, 0CF3, e CF2CH3; e C3-C6 cicloalquilo que pode conter insaturação, substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, C6-C10 arilo, COOH, oxo, C].-Co-alcoxicarbonilo, (C=0)NR1:LR12 e Ci-C» alquilo; R11 e R12 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados do grupo que consiste em: H, Ci-Co alquilo, halo - Ci-Co-alquilo, C2-C° alquenilo, - (CR10R10)n -fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, C:L-Co alcoxi, C:L-Co alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-C°-alquilamino, e ciano, - (CHR13)n1-C3-C6-cicloalquilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, e Ci-C» alquilo, - (CHR13) ni-heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Cx-Co-alquilo e Ci~C° alquilo, - (CHR13) ^-heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, QCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-C;L-Co-alquilo, e C:L-Co alquilo, di - Ci - Co - alqui lamino - Ci-Co-alquilo, di - Ci - Co - alcoxi - Ci -Co- alquilo, hidroxi-C:L-Co-alquilo, c i ano- Ci -Co - alquilo, Ci -Co-alcoxi- Ci -Co-alquilo, Ci - Co -alcoxicarbonil -Ci-Co - alquilo, Ci-Co -alcoxicarbonilo, Ci-Co-alquilcarbonilo, e f enilcarbonilo; alternativamente, R11 e R12, quando ligados ao mesmo azoto, combinam-se para formar um anel heterocíclico de 0 a 8 membros contendo átomos de carbono substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi - Ci-C°-alquilo, Ci-C° alquilo e Ci-C° alcoxi, e 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, NR13, 0 e S (0) p; R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo e - (CH2) fenilo; R1” é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo, halo - Ci-Co-alquilo e - (CH2) r^fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci~C° alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di - Ci-C»-alqui lamino e ciano, R7 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, oxo, Ci-C» alquilo, hidroxi-Ci-C»-alquilo, Ci-C°-alcoxi-Ci-Co-alquilo e halo-Ci-C»-alqui lo, que contém 1 a 5 halogéneos; R10 é selecionado do grupo que consiste em Ci-C» alquilo, halo e halo-Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl; n1, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1, 2 ou 3; e p, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1 e 2, 6. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 em que: W é 0; R° é R1; Y é S OU -CR8=CR9- ; R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, halo, Ci-Co alquilo, C2-C3 alquenilo, C1-C0 alcoxi, C1-C0 alquiltio, e halo-Ci~C2 alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl; R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, halo, C1-C0 alquilo, e halo-Ci-C2 alquilo; contanto que pelo menos um de R1, R8 e R9 seja diferente de H; R2 é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, e C1-C0 alquilo; X1 é selecionado do grupo que consiste em CH ou CR1Ú; X2, XJ e X° são independentemente selecionados de CR3; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C» alquilo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquiltio, halo, OH, halo-Ci-C3-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos e - (CH2)n1-fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, C:L-Co alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-C»-alquilamino, e ciano; R° e Rb são independentemente selecionados de H e Ci-C6 alquilo;
    é um anel heteroarilo de 5 membros que contém pelo menos um átomo 0, N ou S; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, OH, NRliR12, Ci-Co alcoxicarbonilo, (0=0) NR1:LR12 e Ci-C5 alquilo substituído por 0 a 7 grupos independentemente selecionados de halo, CF3, 0CF3, OH, hidroxi-Ci-C»-alquilo, Ci-Co alcoxi, Οχ-Co alcoxi-Cx-Co alcoxi, di-Οχ-Co-alquilaminofenil-Cx-Co-alquilo, (di - Οχ - C«-alcoxi-Οχ - Co-alquil)-Οχ-Οο-alquilo, di-Cx-Co-alquilamino, C3-C6-cicloalquilo e Οχ-Ο» alquiltio, ou R6 é B-D-, onde D é um ligante, que é selecionado de: uma ligação simples, -0-,
    Οχ-C» alquileno substituído por 0 a 0 grupos independentemente selecionados de halo ou OH, C2-C6 alquenileno, e B é selecionado do grupo que consiste em: Cs-Cxo arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Οχ-C» alcoxi, halo-Οχ-Οο alcoxi, Οχ-Co alquilo, halo-Οχ-Οο alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR1LR12, OH, 0χ-0»-alquilcarboniloxi-Οχ-Co-alquilo, hidroxi-Cx-C»- alquilo, C00R10, S02R10, (0=0) NRX1R12, S02NR11R12, N(R13) (C=0)NR11R12, N (R13) (0=0) OR10, N (R13) (C=0)Rlc, NR13S(0)R1D, NR13S02R1d, 0(C=0)NR1XR12, 0(0=0) OR1', 0 (C=0) R1'0, (C=0) OR1”, e heteroarilo de 5 a 6 membros, heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, Ci-Co alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NRi:lR12, OH, Ci-Co-alqui lcarboni loxi - Ci-O»-alquilo, hidroxi-Ci-Cc- alquilo, COOR1”, S02R10, (C=0) NR^R12, SOsNR^R12, N(R13) (C=0)NR11R12, N(R13) (C=0)0R10, N(R13) (C=0)R10, NR13S (0)R10, NR13S02R10, 0(C=0)NR11R12, 0(C=0)0R:l°, O (C=0) R1”, (C=0) OR1”, heteroarilo de 5 a 6 membros e (CH2) fenilo, heterociclilo de 0 a 10 membros contendo átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, 0, e S, e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, oxo, -(CHR13)n -heteroarilo de 5 ou 6 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; NR13S(0)R10, NR13S02R10, - (CHR13)n -heterociclilo de ° a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, Ci-C» alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, di-C:l-Co - alqui lamino-Ci-Co-alquilo, NRUR12, ciano, Ci-C° alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, Ci-Co-alcoxi-Ci-Co-alquilo, C3-C6 cicloalquil-C:L-Co-alqui lcarboni lo, C6-Ci0 ari lcarboni lo, Ci-C»-alqui lcarboni loxi-Ci-Co-alqui lo, COOR10, S02R10, (C=0)NR11R12, 30^1¾12, N(R13) (C=0) NRilR12, N(R13) (C=0) OR1”, N(R13) (C=0)Rlo( 0 (C=0) NR11R1'2, 0 (C=0) OR1”, O (C=0) R1=, (C=0) OR1=, e C6-C10 arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-Co alquilo, ciclopropilo, Ci-Co-alcoxicarbonilo, (C=0)NRilRi2, CF3, OCF3, e CF2CH3; e C3-C6 cicloalquilo que pode conter insaturação, substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, C6-C10 arilo, COOH, oxo, Cx-Co-alcoxicarbonilo, (C=0)NR11R12 e Ci-C» alquilo; R11 e R12 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados do grupo que consiste em: H, Ci-Co alquilo, halo-Ci-Co-alquilo, C2-C° alquenilo, - (CR10R10) n -fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci~C° alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-C°-alqui lamino, e ciano, - (CHR13) n1-C3-C6-cicloalquilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-C»-alquilo, e Ci-Co a1qu i1o, - (CHR13) n*-heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi -Ci-Co-alquilo e Ci-C° alquilo, - (CHR13) n1-heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi- Ci-C°-alquilo, e Ci-C° alquilo, di - Ci - O» - alqui lamino-Ci-Co-alquilo, di - Ci - Co - alcoxi - Ci-Co-alquilo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, ciano-Ci-Co-alquilo, Ci - Co - alcoxi- Ci -Co- alquilo, Ci-Co-alcoxicarbonil-Ci-Co-alquilo, e Ci-Co-alcoxicarbonilo; alternativamente, R11 e Rlz, quando ligados ao mesmo azoto, combinam-se para formar um anel heterocíclico de 0 a 8 membros contendo átomos de carbono substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-C»-alquilo, Ci-C» alquilo e Ci-C« alcoxi, e 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, NR13, 0 e S (0)p; R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, C:L-C6 alquilo e - (CH2) fenilo; R10 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, C:L-C5 alquilo e - (CH2) nLf enilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, C1-C0 alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-C;L-C°-alquilamino e ciano, R7 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, Οι-C. alquilo, hidroxi-Ci-C»-alqui lo, Ci - C° - alcoxi-Ci-C°-alquilo e halo-C1-C0 - alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos; R10 é selecionado do grupo que consiste em Ci-C° alquilo, halo e halo-Ci-C2-alqui lo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl; n1, em cada ocorrência, ê selecionado de 0, 1, 2 ou 3; e p, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1 e 2. 7. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 em que: W é O; R° é R1; Y é S OU -CR8=CR9-; R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, halo, Ci-Co alquilo, Ci-Co alcoxi, Ci-Co alquiltio, e halo-Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl; R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, Ci-Co alquilo, e halo-C1-C2 alquilo; contanto que pelo menos um de R1, R8 e R9 seja diferente de H; R2 é selecionado do grupo que consiste em: H, e halo,· X1 é selecionado do grupo que consiste em CH ou CR10; X2, X3 e X° são independentemente selecionados de CR3; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C» alquilo, Ci-Co alcoxi, Ci-C» alquiltio, halo, halo-Ci-C3-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos e - (CH2) n1 -fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, C1.-C0 alquilo, ciclopropilo, CF3( OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-Co-alquilamino, e ciano; R° e R5 são independentemente selecionados de H e Ci-C5 a1qui10}
    é um anel heteroarilo de 5 membros que contém pelo menos um átomo 0, N ou S; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, OH, NRliR12, C1-C0 alcoxicarbonilo, (C=0) NR11R12 e C1-C5 alquilo substituído por 0 a 7 grupos independentemente selecionados de halo, CF3, 0CF3, OH, hidroxi-Ci-C»-alquilo, C1-C0 alcoxi, C1-C0 alcoxi-Ci-Co alcoxi, di-Ci-Co - alqui 1 aminofeni 1 - Ci-Co-alquilo, (di-Ci-C» -alcoxi -Ci-Co-alquil)-Ci-Co-alquilo, di-Ci-C°-alqui lamino, C3-C6-cicloalquilo e Ci-C« alquiltio, ou R6 é B-D-, onde D é um ligante, que é selecionado de: uma ligação simples, -0-,
    C1-C0 alquileno substituído por 0 a 0 grupos independentemente selecionados de halo ou OH, C2-C6 alquenileno, e B é selecionado do grupo que consiste em: C5-Cio arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, C1-C0 alquilo, halo-Ci-C° alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NRilR12, OH, C1.-C0-alquilcarboniloxi-Ci-Co-alquilo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, COOR10, S02R10, (C=0) NR11R12, S02NR1:LR12, N(R13) (C=0) NR11R12 , N(R13) (C=0)0R10, N (R13) (C=0)R10, NR13S (O)R1·0, NR13S02R:l°, 0(C=0)NR11R12, 0(C=0)0R10, 0 (C=0) R10, (C=0) OR10, e heteroarilo de 5 a 6 membros, heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, halo-Cl-Co alcoxi, Ci-Co alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR^R12, OH, Ci-C«-alqui lcarboni loxi-Ci-Co-alquilo, hidroxi-Ci-C°- alquilo, COOR1', S02R10, (C=0) NR^R12, SOsNR^R12, N (R13) (C=0) NR11R12 , N(R13) (C=0) OR10, M (R13) (C=0)R:L°, NR13S (0) R10, NR13S02R10, 0(C=0)NR1:lR12, 0 (C=0) OR10, 0 (C=0) R10, (C=0) OR10, heteroarilo de 5 a 6 membros e (CH2) fenilo, heterociclilo de 0 a 10 membros contendo átomos de carbono e 1 a 2 heteroãtomos adicionais selecionados de N, 0, e S, e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, oxo, -(CHR13)n -heteroarilo de 5 ou 6 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Cx-C» alcoxi, Cx-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; NR13S(0)R10, NR13S02R1>, - (CHR13)n -heterociclilo de ° a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Cx-C» alcoxi, Cx-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; OH, hidroxi-C:L-Co-alquilo, Ci-C» alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, di-Ci-Co - alqui lamino-Ci-Co-alquilo, NRnR12, ciano, Ci-C» alquilo, halo-C. -Co alquilo, C3-C6 cicloalquilo, Cx - Co - alcoxi-Cx-C»-alquilo, C3-C6 cicloalquil-Cx-Co-alqui lcarboni lo, C6-Cx0 ari lcarboni lo, Cx-Co- alqui lcarboni loxi-Cx-Co-alqui lo, COOR1’, S02R10, (C=0)NR1:lR12, βΟ^1^12, N(R13) (C=0)NR11R12, N(R13) (C=0) OR1”, N(R13) (C=0)Rlo( 0 (C=0) NR11R12, 0 (C=0) OR1”, 0 (C=0) R10, (C=0) OR10, e C6-C10 arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-Co alquilo, ciclopropilo, Ci-C»-alcoxicarbonilo, (C=0)NR11R12, CF3, OCF3( e CF2CH3; e C3-C6 cicloalquilo que pode conter insaturação, substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-O»-alquilo, C6-C10 arilo, COOH, oxo, Ci-Co-alcoxicarbonilo, (C=0) NR1:LR12 e Ci~C° alquilo; R11 e R12 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados do grupo que consiste em: H, Ci-Co alquilo, halo - Ci -Co- alquilo, C2-C° alquenilo, ~ (CR10R10)n -fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci~C°-alqui lamino, e ciano, - (CHR13)n1-C3-C6-cicloalquilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-C»-alquilo, e Ci-C» alquilo, - (CHR13) n1-heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Co-alquilo e Ci-C° alquilo, - (CHR1·’) ^-heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3( OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi- Ci-Co-alquilo, e Ci-C° alquilo, di - Ci - O» - alqui lamino - Ci-C°-alquilo, di - Ci-Co-alcoxi-Cx-Co-alquilo, hidroxi -Ci-Co - alquilo, ciano-Ci-Co- alquilo, e Ci-Co-alcoxi-Ci-Co-alquilo; alternativamente, R11 e R12, quando ligados ao mesmo azoto, combinam-se para formar um anel heterocíclico de 0 a 8 membros contendo átomos de carbono substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi - Ci-Co-alqui lo, C1-C0 alquilo e Ci-C° alcoxi, e 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, NR13, 0 e S (0) p; R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H e Ci-C6 alquilo; R10 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo e - (CH2) n1fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, C1-C0 alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, 0CHF2, di-Ci-Co-alquilamino e ciano, R7 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, C;L-C° alquilo, hidroxi -C1-C0 - alquilo, Ci-C° - alcoxi -Ci-C» -alquilo e halo-Ci-C°-alqui lo, que contém 1 a 5 halogéneos; R10 é selecionado do grupo que consiste em Ci-C» alquilo, halo e halo-Ci-C2-alqui lo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl; n1, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1, 2 ou 3; e p, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1 e 2.
  2. 8. O composto de acordo com a reivindicação 1 em que: W é O; R° é R1; Y é S OU -CR8=CR9-; R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, C:L-Co alquilo, Ci-Co alcoxi, Ci-Co alquiltio, e halo-Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl; R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, Ci-Co alquilo, e halo-Ci-C2 alquilo; contanto que pelo menos um de R1, R8 e R9 seja diferente de H; R2 é H; X1 é selecionado do grupo que consiste em CH; X2, X3 e X° são independentemente selecionados de CR3; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C° alquilo, Ci-Co alcoxi, halo, halo-Ci-C3-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos e - (CH2)ni-fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C° alquilo, ciclopropilo, CF:3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, 0CHF2, di-Ci-Co-alquilamino, e ciano; R° e R5 são independentemente selecionados de H e Ci-C6 alquilo;
    é um anel heteroarilo de 5 membros que contém pelo menos um átomo 0, N ou S; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, NR11R12, Ci-Co alcoxicarbonilo, (C=0)NR1:LR12 e Cx-C5 alquilo substituído por 0 a 7 grupos independentemente selecionados de halo, CF3, 0CF3, OH, hidroxi-C:l-C=-alquilo, Cx-C° alcoxi, Cx-C» alcoxi-Ci-C° alcoxi, di-Cx-Co - alqui 1 aminofeni 1 - Ci-Co-alquilo, (di -Ci-Co- alcoxi -Cx~ Co-alquil)-Cx-Co-alquilo, di-Ci-C=-alqui lamino, C3-C6-cicloalquilo e Cx-C» alquiltio, ou Rb é B-D-, onde D é um ligante, que é selecionado de: uma ligação simples, -0-,
    e Cx-Co alquileno substituído por 0 a 0 grupos independentemente selecionados de halo ou OH; B é selecionado do grupo que consiste em: C6-Cxo arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-Co alcoxi, halo-Ci-Co alcoxi, Ci-Co alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NRURL2, OH, Cx-C°-alquilcarboniloxi-Ci-Co-alquilo, hidroxi - Ci - C° - alquilo, C00R1”, S02Rio, (C=0) NR1:LR12, SO^R^R12, N(R13) (C=0) NR11R12, N (R13) (C=0)0Rlo( N(R13) (C=0)R10, NR13S (0)R10, NR13S02R10, 0(C=0)NR1:lR12, 0(C=0)0R10, 0 (C=0) R10, (C=0)0R10, e heteroarilo de 5 a 6 membros, heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, Ci-Co alquilo, halo-Ci-Co alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR11R12, OH, Ci-C°-alqui lcarboni loxi-Ci-Co-alquilo, hidroxi-Ci-C» - alquilo, COOR10, S02R10, (C=0) NR:U'R12, SOsNR^R12, N(R13) (C=0)NR11R12, N(R13) (C=0)0Rie, N(R13) (C=0)Rlc, NR13S (0)R10, NR13S02R10, 0(C=0)NR11R12, o(c=o)or10, 0 (C=0) R1”, (C=0)0Rl°, heteroarilo de 5 a 6 membros e (CH2) fenilo, heterociclilo de 0 a 10 membros contendo átomos de carbono e 1 a 2 heteroãtomos adicionais selecionados de N, 0, e S, e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, oxo, -(CHR13)n -heteroarilo de 5 ou 6 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; NR13S (0) R1”, NR*3S02R1C, - (CHR13) n -heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, C1-C0 alcoxi, C1-C0 alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, Ci-C° alcoxi, halo-Ci.-C° alcoxi, di-Ci-Co - alquilamino-Ci-Co - alquilo, NRnRi2, ciano, C1-C0 alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, Ci-Co - alcoxi -Ci-Co - alquilo, C3-C6 cicloalquil-Ci-Co-alqui lcarboni lo, C6-C10 ari lcarboni lo, C;L-Co- alquilcarboniloxi -Ci-Co-alquilo, COOR1”, S02R10, (C=0)NR1:lR12, S02NR11R12, N(R13) (C=0)NR1:lR12, N(R13) (C=0) OR1”, N(R13) (C···05 R' , 0 (C=0) NRl1R12, 0 (C=0) OR1”, 0 (C=0) R2°, (C=0) OR10, e C6-Ci0 arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, C1-C0 alquilo, ciclopropilo, Ci-C» - alcoxicarbonilo, (C=0)NR1LR12, CF3< OCF3, e CF2CH3; e C3-C6 cicloalquilo que pode conter insaturação, substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3( OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, C6-C10 arilo, COOH, oxo, C3-C°-alcoxicarbonilo, (C=0) NRliRJ'2 e Ci-C» alquilo; R11 e R12 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados do grupo que consiste em: H, Ci“Co alquilo, halo - Ci -Co- alquilo, C2-Co alquenilo, -(CR1°Ri°)n -fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-Co-alquilamino, e ciano, - (CHR13)n1-C3-C6-cicloalquilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, e Ci-C» alquilo, - (CHR13)n1-heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Co-alquilo e Ci-C» alquilo, - (CHR13)nx-heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, e C:L-C° alquilo, di - Ci - Co - alqui lamino-Ci-Co-alquilo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, e ciano-Ci-Co-alquilo ; alternativamente, R11 e R12, quando ligados ao mesmo azoto, combinam-se para formar um anel heterocíclico de ° a 8 membros contendo átomos de carbono substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi - Ci-Co-alquilo, Ci-C° alquilo e Ci-C° alcoxi, e 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, NR13, 0 e S (0) p; R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H e Ci-C6 alquilo; R1" é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo e - (CH2) n1f enilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-Co-alquilamino e ciano, R7 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, C].-Co alquilo, hidroxi-Ci-C»-alquilo, Ci - C° - alcoxi-Ci-C»-alquilo e halo-Ci-C»-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos; n1, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1, 2 ou 3; e p, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1 e 2. 9. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 em que: W é 0; R° é R1; Y é S OU -CR8 = CR9- ; R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, Ci-Co alcoxi, Ci-Co alquiltio, e halo-Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl; R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, Ci-C° alquilo, e halo-Ci-C2 alquilo; contanto que pelo menos um de R1, R8 e R9 seja diferente de H; R2 é H; X1 é selecionado do grupo que consiste em CH; X2, X3 e X° são independentemente selecionados de CR3; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C» alquilo, C3-Co alcoxi, halo, halo-C!-C3-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos; R° e R5 são independentemente selecionados de H e Ci-C6 alquilo;
    é um anel heteroarilo de 5 membros que contém pelo menos um átomo 0, N ou S; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, NR1LR12, Ci-Co alcoxicarbonilo e Ci.-C5 alquilo substituído por 0 a 7 grupos independentemente selecionados de halo, CF3, 0CF3, OH, hidroxi-Ci-C»-alquilo, Ci-Co alcoxi, Ci-C° alcoxi-Ci-Co alcoxi, di-Ci-Co - alqui 1 aminofeni 1 - Ci-Co-alquilo, (di-Ci-C»-alcoxi-Ci- Co-alquil)-C1-Co-alquilo, di-Ci-Co-alqui lamino, C3-C6- cicloalquilo e Ci-C» alquiltio, ou R6 é B-D-, onde D é um ligante, que é selecionado de: uma ligação simples, -0-,
    e Ci-Co alquileno substituído por 0 a 0 grupos independentemente selecionados de halo ou OH; B é selecionado do grupo que consiste em: C5-Cio arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, Ci-Co alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR^R12, OH, Ci-C»-alquilcarboniloxi - Οχ-O»-alquilo, hidroxi -Ci-C» - alquilo, COOR10, S02R10, (0=0) NR1:LR12, SC^NR^R12, N (R13) (C=0)NR11R12, N(R13) (C=0)OR10, N(R13) (C=0)R10, NR13S (0) R:l°, NR13S02R10, 0(C=0)NR:l1R12, 0(C=0)0R10, 0(C=0)Rlo; (C=0)0R10, e heteroarilo de 5 a 6 membros, heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-Co alcoxi, halo-Ci-Co alcoxi, Ci-Co alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR11R12, OH, Ci-C»-alquilcarboniloxi-Ci-Co-alquilo, hidroxi -Ci-C»- alquilo, COOR10, S02R10, (C=0) NR^R12, SOsNR^R12, N(R13) (C=0)NR11R12, N(R13) (C=0)0R10, N(R13) (C=0)R10, NR13S (0)R10, NR13S02R10, 0(C=0)NR11R12, 0(C=0)0Rlc, 0 (C=0) R10, (C=0)0Rlc, heteroarilo de 5 a 6 membros e (CH2)fenilo, heterociclilo de 0 a 10 membros contendo átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, 0, e S, e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, oxo, - (CHR13) n -heteroarilo de 5 ou 6 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, e CF2CH3; NR13S (0) R1”, NR13S02R10, - (CHR13) n -heterociclilo de ° a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, Ci-Co alcoxi, halo-Ci-C° alcoxi, di-Ci-Co - alqui lamino-Ci-Co-alquilo, NRnR12, ciano, Ci-C» alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, Ci - Co - alcoxi-Ci-Co-alquilo, C3-C6 cicloalquil-Ci-Co-alquilcarbonilo, C6-Ci0 arilcarbonilo, Ci-C»- alquilcarboniloxi-Ci-Co-alqui lo, COOR*', S02R10, (C=0)NR1:LR12, SOsNR^R12, N(R13) (C=0)NR11R12, N (R13) (C=0) OR1”, N(R13) (C=0)R10, 0 (C=0) NR11R12, 0 (C=0) OR10, 0 (C=0) R1”, (C=0)0R1C, e C6-C10 arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-Co alcoxi, Ci-Co alquilo, ciclopropilo, Ci-C.>-alcoxicarbonilo, (C=0)NRllR12, CF?1, 0CF3, e CF2CH3; e C3-C6 cicloalquilo que pode conter insaturação, substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, C6-C10 arilo, COOH, oxo, Cx- Co-alcoxicarbonilo, (C=0)NRL1Rx2 e Ci-C» alquilo; R11 e R12 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados do grupo que consiste em: H, Ci-Co alquilo, halo-Ci-Co-alqui lo, C2-C» alquenilo, - (CR10R10)n -fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-Co alcoxi, Ci-Co alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci~C°-alqui lamino, e ciano, - (CHR13)n1-C3-C6-cicloalquilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-C°-alquilo, e Ci-C» alquilo, - (CHR13)n±-heterociclilo de ° a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Co-alquilo e Ci-C» alquilo, - (CHR13)n^-heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, e Ci-C° alquilo, hidroxi-Ci-C°-alquilo, e c i ano-C:L-Co - alquilo ; alternativamente, R11 e R12, quando ligados ao mesmo azoto, combinam-se para formar um anel heterocíclico de 0 a 8 membros contendo átomos de carbono substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, CHF2, 0CF3, 0CHF2, 0CH2F, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Cc-alquilo, Ci-C» alquilo e Ci-C» alcoxi; R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H e Ci-C6 alquilo; R1” é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo e - ÍCH2) r/f enilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-Co-alquilamino e ciano, R' é selecionado do grupo que consiste em H, halo, Ci-Co alquilo e halo-Ci-C°-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos; n1, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1 ou 2. 10. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 em que: W é 0 ou S; R° é R1; Y é S OU -CR8 = CR9- ; R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, halo, C1-C0 alquilo, C2-C3 alquenilo, C2~C3 alquinilo, C3-C0 cicloalquilo, C1-C0 alcoxi, Ci-C2 alcoxi-Ci~C2 alquilo, tetrahidrofurano-2-ilo; C].-Co alquiltio, halo-Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl, halo-C3-Co cicloalquilo, halo-Ci-C2 alcoxi, e halo-Ci-C2 alquiltio; R8 e R9 sâo independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, halo, C:L-Co alquilo, C1-C0 alcoxi, halo-Ci-C2 alquilo, e halo-Ci-C2 alcoxi; contanto que pelo menos um de R1, R8 e R9 seja diferente de H; R2 é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, Ci-Co alquilo, e Ci-Co alcoxi; X1 é selecionado do grupo que consiste em CH, N ou CR10 · X“, X8 e X° são independentemente selecionados de CR8 ou N; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C» alquilo, C2-C» alquenilo, C2-C» alquinilo, Ci-C» alcoxi, Ci-Co alquiltio, halo, OH, CN, OCF3, OCHF2, OCH2F, Cx-C2-alcoxi -Ci-C2-alcoxi, halo-Ci-C3-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, benziloxi substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C<> alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-C°-alquilamino, e ciano, e -(CH2) n1-fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, Ci-C° alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-Co-alquilamino, e ciano; R° e R5 são independentemente selecionados de H e Ci-C6 alquilo, ou R° e R5 podem ser empregues juntamente com o carbono ao qual são ligados para formar um anel C3-C7 cicloalquilo;
    é um anel heteroarilo de 5 membros que contém pelo menos um átomo 0, N ou S; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, OCF3, OCHF2, OH, CN, N02, NR^R12, COOH, Ci-Co alcoxicarbonilo, (C=0) NR11R12, Ci-C» alquilsulfonilo e Ci-C5 alquilo substituído por 0 a 7 grupos independentemente selecionados de halo, CF3, OCF3, OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, Ci-C» alcoxi, Cx-Co alcoxi-Ci-C» alcoxi, di - Ci-Co - alqui laminofeni 1-Ci-Co-alquilo, (di- Ci-Co-alcoxi-Ci-Co-alquil) -Ci-Co-alquilo, di-Ci-Co- alquilamino, C3-C6-cicloalquilo e C1-C0 alquiltio, ou R6 é B-D-, onde D é um ligante, que é selecionado de: uma ligação simples, -0-, -S-,
    C1 — C o alquileno substituído por 0 a 0 grupos independentemente selecionados de halo ou OH, C1-C0 alquileno-oxi, C1-Co alquilenotio, C1-C0 alquileno-oxi-Ci-Co - alquileno, Ci - Co - alqui lenot io-Ci-Co-alqui leno, C2-Cs alquenileno, e B é selecionado do grupo que consiste em: Cg-Cio arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, C:L-Co alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, C1-C0 alquilo, halo-Ci-Co alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR^R12, OH, Ci-C°-alquilcarboniloxi-Ci-Co-alquilo, hidroxi -C1-C0-alquilo, C00Rlo( S02R10, (C=0) NR11R12, S02NR11R12, N(R13) (C=0) NR11R12, N(R13) (C=0)0R10, N(R13) (C=0)Rlc, NR13S (O)R1·0, NR13S02R:l°, 0(C=0)NR11R12, 0(C=0)0R10, 0 (C=0) R10, (C=0) OR10, e heteroarilo de 5 a 6 membros, heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, halo-Cl-Co alcoxi, Ci-Co alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR^R12, OH, Ci-C«-alqui lcarboni loxi-Ci-Co-alquilo, hidroxi-Ci-C°- alquilo, COOR10, S02R10, (C=0) NR^R12, SOsNR^R12, N (R13) (C=0) NR11R12 , N(R13) (C=0) OR10, M (R13) (C=0)R:L°, NR13S (0) R10, NR13S02R10, 0(C=0)NR1:lR12, 0 (C=0) OR10, 0 (C=0) R10, (C=0) OR10, heteroarilo de 5 a 6 membros e (CH2) fenilo, heterociclilo de 0 a 10 membros contendo átomos de carbono e 1 a 2 heteroãtomos adicionais selecionados de N, 0, e S, e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, oxo, -(CHR13)n -heteroarilo de 5 ou 6 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Cx-C» alcoxi, Cx-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; NR13S(0)R10, NR13S02R1>, - (CHR13)n -heterociclilo de ° a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Cx-C» alcoxi, Cx-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; OH, hidroxi-C:L-Co-alquilo, Ci-C» alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, di-Ci-Co - alqui lamino-Ci-Co-alquilo, NRnR12, ciano, Ci-C» alquilo, halo-C. -Co alquilo, C3-C6 cicloalquilo, Cx - Co - alcoxi-Cx-C»-alquilo, C3-C6 cicloalquil-Cx-Co-alqui lcarboni lo, C6-Cx0 ari lcarboni lo, Cx-Co- alqui lcarboni loxi-Cx-Co-alqui lo, CO-OR1", S02R10, (C=0)NR1:lR12, βΟ^1^12, N(R13) (C=0)NR11R12, N(R13) (C=0) OR1', N (R13) (C=0) R1”, 0 (C=0) NR11R12, O (C=0) OR10, 0(C=0)Rlo( (C=0) OR1”, e C6-C10 arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, Ci-Co alquilo, ciclopropilo, Ci-C»-alcoxicarbonilo, (C=0)NR11Ri2, CF3, OCF3, e CF2CH3; C3-C6 cicloalquilo que pode conter insaturação, substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, C6-C10 arilo, COOH, oxo, C:l-Co-alcoxicarbonilo, (C=0) NR11R12 e Ci-Co alquilo; e C5-C11 espirocicloalquilo que pode conter insaturação e opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de 0, N ou S e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, C6-Ci0 arilo, e Ci-C» alquilo; R11 e R12 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados do grupo que consiste em: H, C1-C0 alquilo, halo-Ci-Co-alquilo, C2-C° alquenilo, C2-Co alquinilo, - (CR^R1”)n -fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C° alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, 0CHF2, di-Ci-C»-alquilamino, e ciano, - (CHR13)n~-C3-C6-cicloalquilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi -Ci-C»- alquilo, e Ci-C» alquilo, - (CHR13) ni-heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, e Ci-C» alquilo, - (CHR13)n1 -heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-C:L-Co-alquilo, e C:L-Co alquilo, di - Ci - Co - alqui lamino-Ci-Co-alquilo, di - Ci - Co - alcoxi - Ci-Co-alquilo, hidroxi - C;L - Co - alqui lo, ciano-Ci-Co-alquilo, Ci - Co - alcoxi-Ci-Co-alquilo, Ci-Co-alcoxicarbonil-Ci-Co-alquilo, Ci-Co-alcoxicarbonilo, Ci-C» -alquilcarbonilo, fenilcarbonilo; Ci - Co -alcoxicarboni lamino-Ci-Co - alqui lcarboni lo, di -Ci-Co - alqui lamino-Ci-Co - alqui lcarboni lo, amino - Ci-Co-alqui lcarboni lo, heterociclil-carbonilo de 0 a 10 membros, e alternativamente, R11 e R12, quando ligados ao mesmo azoto, combinam-se para formar um anel heterocíclico de 0 a 8 membros contendo átomos de carbono substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, CHF2, 0CF3, 0CHF2, 0CH2F, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, C;L-Co alquilo e Ci-C» alcoxi, e 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, NR13, 0 e S (0) p; R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo e - (CH2) fenilo; R10 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo, halo - Ci-C=-alquilo, Ci-C»- alcoxicarboni lamino, (C6-Ci0 arilcarbonilamino), (um heteroarilcarbonilamino de 5 a 10 membros) e - (CH2)n1fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C° alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, 0CHF2, di-Ci-Co-alqui lamino, e ciano, R7 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, hidroxilo, oxo, Cx-Co alquilo, hidroxi-Ci-C»-alquilo, Ci-Co-alcoxi-Ci-Co-alquilo, halo-Ci-C»-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, Ci-Co-alcoxi, e halo-Ci-C»-alcoxi; R10 é selecionado do grupo que consiste em Ci-C» alquilo, halo, Ci~C» alcoxi, e halo-Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl; n1, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1, 2, 3, 0 OU 5; e p, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1 e 2. 11. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 em que: W é 0 ou S; R° é R1; Y é S OU -CR8 = CR9- ; R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, halo, Ci-Co alquilo, C2-C3 alquenilo, C2-C3 alquinilo, C3-Co cicloalquilo, Ci-C° alcoxi, Ci-Co alquiltio, halo-Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl, halo-C3-C<> cicloalquilo, halo-Ci-C2 alcoxi, e halo-Ci-C2 alquiltio; R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, halo, C:L-Co alquilo, Ci-Co alcoxi, halo-Ci-C2 alquilo, e halo-Ci-C2 alcoxi; contanto que pelo menos um de R1, R8 e R9 seja diferente de H; R2 é selecionado do grupo que consiste em: H, flúor, cloro, e CH3 ; X1 é selecionado do grupo que consiste em CH, N ou CR10; X"", X3 e X° são independentemente selecionados de CR3 ou N; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C» alquilo, C2-Co alquenilo, C2-Cc> alquinilo, Ci~C» alcoxi, Ci-Co alquiltio, halo, OH, CM, OCF3 e halo-C;L-C3-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos; R° e R5 são independentemente selecionados de H e Ci-C6 alquilo, ou R° e R5 podem ser empregues juntamente com o carbono ao qual são ligados para formar um anel ciclopropilo;
    é um anel heteroarilo de 5 membros que contém pelo menos um átomo 0, N ou S; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, 0CF?1( 0CHF2, OH, CN, N02, NR1:lR12, C00H, C:l-Co alcoxicarbonilo, (C=0)NR11R12 e C1-C5 alquilo substituído por 0 a 7 grupos independentemente selecionados de halo, CF3, 0CF3, OH, hidroxi-Ci-C»-alquilo, Ci-C° alcoxi, Ci-C» alcoxi -Ci-C» alcoxi, di-Ci-Co - alqui 1 aminofeni 1 - Ci-Co-alquilo, (di-Ci-C» -alcoxi -Ci- Co~alquil)-Ci-Co-alquilo, di-Ci-C»-alqui lamino, C3 - C6 - cicloalquilo e Ci-C» alquiltio, ou R6 é B-D-, onde D é um ligante, que é selecionado de: uma ligação simples, -0-, -S-,
    Ci-Co alquileno substituído por 0 a 0 grupos independentemente selecionados de halo ou OH, Ci-Co alquileno-oxi, Ci-Co alquilenotio, C2-C6 alquenileno, e B é selecionado do grupo que consiste em: C6-Cio arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-Co alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, C1-C0 alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-Cs cicloalquilo, ciano, nitro, NR1:lR12, OH, Ci-C»-alquilcarboniloxi-Ci-Co-alqui lo, hidroxi - Ci - C° - alquilo, COOR10, S02R1o( (C=0)NR11R12, S02NR11R12, N(R13) (C=0) NR11R12, N(R13) (C=0)0Rie, N(R13) (C=0)R10, NR13S (O)R1·0, NR13S02R:l°, 0(C=0)NR11R12, 0(C=0)0R10, 0 (C=0) R10, (C=0) OR10, e heteroarilo de 5 a 6 membros, heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, halo-Cl-Co alcoxi, Ci-Co alquilo, halo-Ci-C» alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ciano, nitro, NR^R12, OH, Ci-C«-alqui lcarboni loxi-Ci-Co-alquilo, hidroxi-Ci-C°- alquilo, COOR1', S02R10, (C=0) NR^R12, SOsNR^R12, N (R13) (C=0) NR11R12 , N(R13) (C=0) OR10, M (R13) (C=0)R:L°, NR13S (0) R10, NR13S02R10, 0(C=0)NR1:lR12, 0 (C=0) OR10, 0 (C=0) R10, (C=0) OR10, heteroarilo de 5 a 6 membros e (CH2) fenilo, heterociclilo de 0 a 10 membros contendo átomos de carbono e 1 a 2 heteroãtomos adicionais selecionados de N, 0, e S, e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, oxo, -(CHR13)n -heteroarilo de 5 ou 6 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Cx-C» alcoxi, Cx-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; NR13S(0)R10, NR13S02R1>, - (CHR13)n -heterociclilo de ° a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Cx-C» alcoxi, Cx-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, e CF2CH3; OH, hidroxi-C:L-Co-alquilo, Ci-C» alcoxi, halo-Ci-C» alcoxi, di-Ci-Co - alqui lamino-Ci-Co-alquilo, NRnR12, ciano, Ci-C» alquilo, halo-C. -Co alquilo, C3-C6 cicloalquilo, Cx - Co - alcoxi-Cx-C»-alquilo, C3-C6 cicloalquil-Cx-Co-alqui lcarboni lo, C6-Cx0 ari lcarboni lo, Cx-Co- alqui lcarboni loxi-Cx-Co-alqui lo, COOR1’, S02R10, (C=0)NR1:lR12, βΟ^1^12, N(R13) (C=0)NR11R12, NCR13) (C=0) OR1”, N(R13) (C=0)R10, 0 (C=0) NR11R12, 0 (C=0) OR1”, O (C=0) R1”, (C=0) OR1”, e C6-C10 arilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C° alcoxi, Ci-Co alquilo, ciclopropilo, Ci-C°-alcoxicarbonilo, (C=0)NR11Ri2, CF3, OCF3/ e CF2CH3; C3-C6 cicloalquilo que pode conter insaturação, substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-C;L-Co-alquilo, C6-Ci0 arilo, COOH, oxo, C;L-Co-alcoxicarbonilo, (C=0) NR1:LRi2 e Ci-C» alquilo; e C5-C11 espirocicloalquilo que pode conter insaturação e opcionalmente contendo 1 a 3 heteroãtomos selecionados de 0, M ou S e substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, C6-Ci0 arilo, e Ci-C° alquilo; R11 e R12 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados do grupo que consiste em: H, C1-C0 alquilo, halo-Ci-Co-alquilo, C2-C° alquenilo, ~ (CR10R10)n -fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-C» alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, 0CHF2, di-Ci-C°-alquilamino, e ciano, - (CHR13) n1-C3-C6-cicloalquilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-C»-alquilo, e Ci-C° alquilo, - (CHR13)n1-heterociclilo de 0 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi-Ci-C°-alquilo, e Ci-C° alquilo, - (CHR13)n1-heteroarilo de 5 a 10 membros substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, 0CF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, hidroxi-Ci-Co-alquilo, e Ci-C» alquilo, di -Ci-Co -alqui lamino-C:L-Co-alquilo, di - Ci-Co-alcoxi-Cx-Co-alquilo, hidroxi - Ci-Co-alquilo, ciano-Ci-Co-alquilo, Ci - C° - alcoxi-Ci-C°-alquilo, Ci - Co -alcoxicarbonil -Ci-Co - alquilo, Ci-Co-alcoxicarbonilo, Ci-Co -alquilcarbonilo, fenilcarbonilo; Ci - Co-alcoxicarboni lamino-Ci-Co-alqui lcarboni lo, di - Ci - Co - alqui lamino - Ci-Co-alqui lcarboni lo, amino - Ci-Co - alqui lcarboni lo, heterociclil-carbonilo de 0 a 10 membros, e alternativamente, R11 e R12, quando ligados ao mesmo azoto, combinam-se para formar um anel heterocíclico de 0 a 8 membros contendo átomos de carbono substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, oxo, hidroxi - Ci-Co-alqui lo, Ci-C» alquilo e Ci~C° alcoxi, e 0 a 2 heteroãtomos adicionais selecionados de N, NR13, 0 e S(0)p; R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo e - (CH2) fenilo; R10 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquilo, halo - Ci-C°-alquilo, Ci-C»- alcoxicarboni lamino, (C6-C10 arilcarbonilamino e -(CH2) n1fenilo substituído por 0 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-Cc alcoxi, Ci-C» alquilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 ou 6 membros, OH, OCHF2, di-Ci-Co-alquilamino, e ciano, R7 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, hidroxilo, oxo, Ci-C« alquilo, hidroxi-Ci-Co-alquilo, Ci - Co - alcoxi - Ci-Co-alquilo, halo-Ci-C»-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos e Cx-C»-alcoxi; R10 é selecionado do grupo que consiste em Ci-C» alquilo, halo, Cx~C° alcoxi, e halo-Ci-C2-alquilo, que contém 1 a 5 halogéneos, onde halo é F ou Cl; n1, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1, 2, 3 ou °; e p, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1 e 2. 12. 0 composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 11, em que o composto é selecionado a partir dos seguintes:
    13. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 em que: Y é S OU -CH=CH-; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: CH3, sch3, och3, CH(CH3) F, C(CH3) F2j e CF3 ; X1 é CH OU N; X2 e X° sâo cada um CH; e X3 é CR3 onde R3 é OCH3, F ou Cl ; 0 anel de heteroarilo de 5 membros
    é selecionado a partir do grupo que consiste em e
    R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em: a) fenilo ou fenilo substituído, que é selecionado a partir do grupo que consiste em
    b) heterociclilo, que é selecionado a partir do grupo que consiste em
    c) heterociclilo substituído, que é selecionado a partir do grupo que consiste em
    d) cicloalquilo, que ê selecionado a partir do grupo que consiste em
    e) heteroaril-alquilo Ci-C3, que é
    f) heteroarilo, que é selecionado a partir do grupo que consiste em
    g) heteroarilo substituído, que é selecionado a partir do grupo que consiste em
    h) haloalquilo, que é -CF3, i) halo, que é Br, j) alcoxialcoxialquilo, que é -CH20CH2CH20Ch3, k) alquilo que é selecionado a partir de -CH2CH3 ou CH3, l) aril-Ci-C3_alquilo, que é selecionado a partir de
    m) H, n) -NR11R1“, que é selecionado a partir do grupo que consiste em
    R7 é selecionado a partir de Η o Ci-C= alquilo. Io. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 em que:
    é selecionado a partir do
    arupo que consiste em fenilo substituído, que é selecionado a partir do grupo que consiste em
    heteroarilo, que é selecionado a partir do grupo que consiste em
    heterociclilo, que é selecionado a partir do grupo que consiste em
    e cicloalquilo, que é
    e R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e Ci“Co alquilo. 15. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 em que:
    onde R1 é CH3 ; X1 é CH; R2 é H; R3 é OCH3;
    R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em: a) fenilo substituído com 0 a 3 grupos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em cloro, -CF3, ciano, -OCH3, -OCF3, -S02CH3 e (C=0) N (CH3) 2 ; b) piridinilo ou pirimidinilo substituídos com 0 a 3 grupos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, -CH3 e -OCH3; e c) piperidinilo, morfolinilo ou tiomorfolinilo substituídos com 0 a 3 grupos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em flúor, OH, -CH3 e -NH2; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e -CH3; e R8 e R9 são cada um H. 16. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 em que:
    onde R1 é OCH3, -CHFCH3 ou -CF2CH3; R2 é H; X1 é CH; R3 é OCH3 ou flúor;
    R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em: a) fenilo substituído com 0 a 3 grupos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, -CH3, -CF3, OH, ciano, -CH2CN, -OCH3, -OCF3, -CH2OH -C(CH3)2OH, -S02CH3 e (C=0) NR^R12, em que NR11Ri2 é selecionado a partir de:
    ou
    b) piridinilo ou pirimidinilo substituídos com 0 a 3 grupos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, -CH3 e -OCH3; c) tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo ou piperazina substituídos com 0 a 3 grupos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em flúor, OH, -CH3 e -NH2; e d) ciclohexilo substituídos com 0 a 3 grupos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em flúor, OH e NH2; e R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e -CH?1.
  3. 17. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é selecionado a partir de
    ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  4. 18. Um composto de acordo com a reivindicação 17 da Fórmula
    ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  5. 19. Um composto de acordo com a reivindicação 17 da Fórmula:
    ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  6. 20. Um composto de acordo com a reivindicação 17 da Fórmula:
    ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  7. 21. Um composto de acordo com a reivindicação 17 da Fórmula:
    ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  8. 22. Um composto de acordo com a reivindicação 17 da Fórmula:
    ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  9. 23. Um composto de acordo com a reivindicação 17 da Fórmula:
    ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 2o. Um composto de acordo com a reivindicação 17 da Fórmula:
    ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  10. 25. Um composto de acordo com a reivindicação 17 da Fórmula:
    ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  11. 26. Um composto de acordo com a reivindicação 17 da Fórmula:
    ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  12. 27. Um composto de acordo com a reivindicação 17 da Fórmula:
    ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  13. 28. Um composto de acordo com a reivindicação 17 da Fórmula:
    ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  14. 29. Um composto de acordo com a reivindicação 17 da Fórmula:
    ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  15. 30. Uma composição farmacêutica, que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 29, ou estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, isoladamente ou em combinação com outro agente terapêutico.
  16. 31. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 29, ou estereoisómeros, tautómeros, sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, para utilização em terapêutica, preferivelmente para utilização no tratamento de um distúrbio tromboembólico ou para a profilaxia primária ou secundária de um distúrbio tromboembólico, em que o distúrbio tromboembólico é selecionado a partir do grupo que consiste em distúrbios tromboembólicos cardiovasculares arteriais, distúrbios tromboembólicos cardiovasculares venosos, distúrbios tromboembólicos cerebrovasculares e distúrbios tromboembólicos nas câmaras do coração ou na circulação periférica.
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