BR112021011688A2 - Formas cristalinas de um inibidor de par4 - Google Patents

Abstract

formas cristalinas de um inibidor de par4. a presente invenção refere-se aos cocristais do composto de fórmula (i), (i) em que a molécula coformadora é ácido succínico ou ácido cítrico, processos para a preparação do cocristal, composições farmacêuticas do mesmo, e métodos de uso dos cocristais para o tratamento ou prevenção de distúrbios tromboembólicos.

Description

Relatório Descritivo de Pedido de Patente de Invenção para "FORMAS CRISTALINAS DE UM INIBIDOR DE PAR4".

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido tem direito a prioridade nos termos de 35 U.S.C. §119 (e) do Pedido de Patente Provisória US No. 62/783.223, depositado em 21 de Dezembro de 2018, o qual é incorporado aqui em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002] A presente invenção refere-se aos cocristais do antagonista do receptor 4 ativado por protease (PAR4), 4-(4-(((6-metóxi-2-(2- metóxi-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il) benzofuran-4- il)óxi)metil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamida. A presente invenção também refere-se aos processos de preparação, composições farmacêuticas e métodos de uso de cocristais da presente invenção.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[003] As doenças tromboembólicas continuam sendo a principal causa de morte em países desenvolvidos, apesar da disponibilidade de anticoagulantes, tais como varfarina (COUMADIN®), heparina, heparinas de baixo peso molecular (HBPM), pentassacarídeos sintéticos e agentes antiplaquetários, tais como aspirina e clopidogrel (PLAVIX®).

[004] As terapias antiplaquetárias atuais têm limitações, incluindo o aumento do risco de sangramento, bem como eficácia parcial (redução do risco cardiovascular relativo na faixa de 20 a 30%). Desse modo, descobrir e desenvolver antitrombóticos orais ou parenterais seguros e eficazes para a prevenção e tratamento de uma ampla faixa de distúrbios tromboembólicos continua sendo um objetivo importante.

[005] A alfa-trombina é o ativador conhecido mais potente da agregação e desgranulação plaquetária. A ativação das plaquetas está causalmente envolvida nas oclusões vasculares aterotrombóticas. A trombina ativa as plaquetas por clivagem dos receptores acoplados à proteína G, denominados receptores ativados por protease (PARs). Os PARs fornecem seu próprio ligante críptico presente no domínio extracelular N-terminal que é desmascarado por clivagem proteolítica, com subsequente ligação intramolecular ao receptor para induzir a sinalização (mecanismo de ligante amarrado; Coughlin, S.R., Nature, 407:258-264 (2000)). Os peptídeos sintéticos que imitam a sequência do N-terminal recém-formado após a ativação proteolítica, podem induzir a sinalização independente da clivagem do receptor. As plaquetas são um jogador chave em eventos aterotrombóticos. As plaquetas humanas expressam pelo menos dois receptores de trombina, comumente referidos como PAR1 e PAR4. Os inibidores de PAR1 foram investigados extensivamente e vários compostos, incluindo vorapaxar e atopaxar, avançaram para os testes clínicos de estágio avançado. Recentemente, no estudo TRACER de fase III em pacientes com ACS, o vorapaxar não reduziu significativamente os eventos cardiovasculares, porém aumentou significativamente o risco de sangramento maior (Tricoci, P. et al., N. Eng. J. Med., 366(1):20-33 (2012). Desse modo, permanece a necessidade de descobrir novos agentes antiplaquetários com eficácia aumentada e efeitos colaterais de sangramento reduzidos.

[006] O composto de fórmula (I), 4-(4-(((6-metóxi-2-(2-metóxi- imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)óxi)metil)tiazol-2-il)- N,N-dimetilbenzamida (Composto (I)), é um inibidor de PAR4, e sua síntese, e preparação como um material sólido de forma livre, são descritos no WO2013/163279.

(I). SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[007] A invenção está direcionada aos cocristais que compreendem o composto de fórmula (I), (I) e ácido succínico ou cítrico, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, e tratamento ou profilaxia de um distúrbio tromboembólico administrando uma quantidade eficaz do cocristal a um paciente ou mamífero em necessidade da mesma.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[008] A Figura 1 mostra os padrões PXRD simulados (inferior, calculado a partir das coordenadas atômicas geradas em temperatura ambiente) e experimentais (superior) para o cocristal de ácido succínico do composto de fórmula (I).

[009] A Figura 2 mostra o DSC do cocristal de ácido succínico do composto de fórmula (I).

[0010] A Figura 3 mostra o TGA do cocristal de ácido succínico do composto de fórmula (I).

[0011] A Figura 4 mostra o espectro de FT-Raman do cocristal de ácido succínico do composto de fórmula (I).

[0012] A Figura 5 mostra o espectro de FT-IR do cocristal de ácido succínico do composto de fórmula (I).

[0013] A Figura 6 mostra os padrões PXRD simulados (inferior, calculados a partir de coordenadas atômicas geradas em temperatura ambiente) e experimentais (superior) para a forma N-1 do cocristal de ácido cítrico do composto de fórmula (I).

[0014] A Figura 7 mostra o DSC da forma N-1 do cocristal de ácido cítrico do composto de fórmula (I).

[0015] A Figura 8 mostra o TGA da forma N-1 do cocristal de ácido cítrico do composto de fórmula (I).

[0016] A Figura 9 mostra o FT-Raman da forma N-1 do cocristal de ácido cítrico do composto de fórmula (I).

[0017] A Figura 10 mostra o C-13 CPMAS SSRMN da forma N-1 do cocristal de ácido cítrico do composto de fórmula (I).

[0018] A Figura 11 mostra o FT-IR da forma N-1 do cocristal de ácido cítrico do composto de fórmula (I).

[0019] A Figura 12 mostra os padrões PXRD simulados (inferior, calculados a partir das coordenadas atômicas geradas em temperatura ambiente) e experimentais (superior) da forma N-2 do cocristal de ácido cítrico do composto de fórmula (I).

[0020] A Figura 13 mostra o DSC da forma N-2 do cocristal de ácido cítrico do composto de fórmula (I).

[0021] A Figura 14 mostra o TGA da forma N-2 do cocristal de ácido cítrico do composto de fórmula (I).

[0022] A Figura 15 mostra a dissolução do ácido cítrico e dos cocristais de ácido succínico do composto de fórmula (I) versus dissolução da forma livre do composto de fórmula (I).

[0023] A Figura 16 mostra o perfil farmacocinético (PK) dos cocristais de ácido cítrico e ácido succínico do composto de fórmula (I) no cachorro.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0024] Em uma modalidade da presente invenção é um cocristal do composto de fórmula (I) e um coformador, em que o coformador é um ácido cítrico ou um ácido succínico

(I).

[0025] Em outra modalidade da presente invenção, o coformador é ácido succínico.

[0026] Em outra modalidade, o cocristal do composto de fórmula (I) e ácido succínico é caracterizado por um ou mais dos seguintes: a) estrutura cristalina simples tendo parâmetros de célula unitária substancialmente igual a Sistema de cristal, grupo de espaço Triclínico, P-1 Dimensões de célula unitária a = 7.5±0.5Å alfa = 103±1 ° b = 9,6±0,5 Å beta = 92±1° c = 20,1±0,5 Å gama = 98±1 ° Volume 1401±30 Å3 unidades de fórmula por célula unitária 2 Temperatura temperatura ambiente em que medição da estrutura cristalina simples é em temperatura ambiente; b) um padrão PXRD observado substancialmente como mostrado na Figura 1; c) um padrão PXRD compreendendo 4 ou mais valores 2θ selecionados de 4,50,2, 9,50,2, 14,60,2, 16,30,2, 17,60,2, 21,40,2 , 22,40,2, e 25,90,2 (obtidos em temperatura ambiente e (CuK =1,5418 Å); d) um espectro de infravermelho substancialmente como mostrado na Figura 5; e/ou e) um espectro de FT-Raman substancialmente como mostrado na Figura 6.

[0027] Em outra modalidade, o cocristal do composto de fórmula (I) e ácido succínico tem uma relação do composto de fórmula (I) para ácido succínico de 1 : 0,5.

[0028] Em outra modalidade da presente invenção, o coformador é ácido cítrico.

[0029] Em outra modalidade, o cocristal do composto de fórmula (I) e ácido cítrico está na forma N-1 e é caracterizado por um ou mais dos seguintes: a) estrutura cristalina simples tendo parâmetros de célula unitária substancialmente igual a Sistema de cristal, grupo de espaço Triclínico, P-1 Dimensões de célula unitária a = 10,3±0,5 Å alfa = 94±1 ° b = 12,3±0,5 Å beta = 98±1 ° c = 13,9±0,5 Å gama = 98±1 ° Volume 1717±30 Å3 unidades de fórmula por célula unitária 2; Temperatura temperatura ambiente; b) um padrão PXRD substancialmente como mostrado na Figura 6; e/ou c) um padrão de difração de raio X de pó compreendendo quantro ou mais valores 2θ (CuK =1,5418 Å em temperatura ambiente) selecionados de 6,40,2, 12,70,2, 14,40,2, 17,10,2, 23,90,2, 25,00,2, e 26,6 0,2.

[0030] Em outra modalidade da invenção, o cocristal do composto de fórmula (I) e ácido cítrico tem uma relação de 1:1.

[0031] Em outra modalidade da invenção, o cocristal do composto de fórmula (I) e ácido cítrico consiste essencialmente na Forma N-1.

[0032] Em outra modalidade da invenção, o cocristal do composto de fórmula (I) e ácido cítrico compreendendo a Forma N-1.

[0033] Em outra modalidade, o cocristal do composto de fórmula (I) e ácido cítrico está na forma N-2 e é caracterizado por um ou mais dos seguintes: a) estrutura cristalina simples tendo parâmetros de célula unitária substancialmente igual a Sistema de cristal, grupo de espaço Triclínico, P-1 Dimensões de célula unitária a = 10.4±0.5 Å alfa = 111±1 ° b = 17,8±0,5 Å beta = 93±1 ° c = 20,5±0,5 Å gama = 102±1 ° Volume 3462±30 Å3; Temperatura temperatura ambiente; unidades de fórmula por célula unitária 4; b) um padrão PXRD substancialmente como mostrado na Figura 12; e/ou c) um padrão de difração de raio X de pó compreendendo quantro ou mais valores 2θ (CuK =1,5418 Å em temperatura ambiente) selecionados de 4,60,2, 5,50,2, 8,40,2, 11,30,2, 14,60,2, 16,40,2, 21,00,2, 24,20,2, e 25,2 0,2.

[0034] Em outra modalidade da invenção, a forma N-1 do cocristal do composto de fórmula (I) e ácido cítrico tem uma relação de 1:1.

[0035] Em outra modalidade da invenção, a forma N-2 do cocristal do composto de fórmula (I) e ácido cítrico tem uma relação de 1:1.

[0036] Em outra modalidade da invenção, o cocristal do composto de fórmula (I) e ácido cítrico consiste essencialmente na Forma N-2.

[0037] Em outra modalidade da invenção, o cocristal do composto de fórmula (I) e ácido cítrico compreende a Forma N-2.

[0038] Em outra modalidade da invenção, a presente invenção é direcionada a qualquer um dos cocristais em forma substancialmente pura.

[0039] Em outra modalidade da invenção, o cocristal de ácido succínico é caracterizado por um PXRD tendo 4 ou mais, 5 ou mais, ou 6 ou mais, valores 2θ selecionados de 4,50,2, 9,50,2, 14,60,2, 16,30,2, 17,60,2, 21,40,2, 22,40,2, e 25,90,2 (CuK =1,5418 Å em temperatura ambiente).

[0040] Em outra modalidade da invenção, o cocristal de ácido succínico é caracterizado por um PXRD tendo pelo menos um ou mais valores 2θ selecionados de 4,50,2, 9,50,2, 14,60,2, 16,30,2, 17,60,2, 21,40,2, 22,40,2, e 25,90,2 (CuK =1,5418 Å em temperatura ambiente).

[0041] Em outra modalidade da invenção, o cocristal de ácido succínico é caracterizado por um PXRD tendo 4 ou mais, ou 5 ou mais, valores 2θ selecionados de 4,50,2, 9,50,2, 14,60,2, 16,30,2, 17,60,2, e 25,90,2 (CuK =1,5418 Å em temperatura ambiente).

[0042] Em outra modalidade da invenção, o cocristal de ácido succínico é caracterizado por um PXRD tendo 4 ou mais, ou 5 ou mais, ou 6 ou mais, valores 2θ selecionados de 4,50,2, 9,50,2, 14,60,2, 16,30,2, 17,60,2, e 25,90,2 (CuK =1,5418 Å em temperatura ambiente).

[0043] Em outra modalidade da invenção, o cocristal de ácido succínico has estrutura cristalina simples tendo parâmetros de célula unitária substancialmente igual a Temperatura temperatura ambiente Sistema de cristal, grupo de espaço Triclínico, P-1 Dimensões de célula unitária a = 7,5±0,5Å alfa = 103±1 ° b = 9,6±0,5 Å beta = 92±1° c = 20,1±0,5 Å gama = 98±1 ° Volume 1401±30 Å3 unidades de fórmula por célula unitária 2.

[0044] Em outra modalidade, o cocristal de ácido succínico é caracterizado por um FT-IR substancialmente de acordo com a Figura

5. Em outra modalidade, o cocristal de ácido succínico é caracterizado por um espectro FT-IR tendo picos em 1627,9, 1704,4, e 3102,1 cm-1 (±0,4 cm-1).

[0045] Em outra modalidade, o cocristal de ácido succínico é caracterizado por um FT-Raman substancialmente de acordo com a Figura 4. Em outra modalidade, o cocristal de ácido succínico é caracterizado por um espectro FT-Raman tendo picos em 975,3, 1185,0, 1242,9, 1455,6, e 3104,4 cm-1 (±0,3 cm-1).

[0046] Em outra modalidade, a forma N-1 do cocristal de ácido cítrico é caracterizada por um PXRD substancialmente de acordo com a Figura 6. Em outra modalidade, a forma N-1 do cocristal de ácido cítrico é caracterizada por um PXRD tendo 4 ou mais, ou 5 ou mais, ou 6 ou mais, valores 2θ selecionados de 6,40,2, 12,70,2, 14,40,2, 17,10,2, 23,90,2, 25,00,2, e 26,6 0,2 (CuK =1,5418 Å em temperatura ambiente). Em outra modalidade, a forma N-1 do cocristal de ácido cítrico é caracterizada por um PXRD tendo pelo menos um ou mais valores 2θ selecionados de 6,40,2, 12,70,2, 14,40,2, 17,10,2, 23,90,2, 25,00,2, e 26,6 0,2 (CuK =1,5418 Å em temperatura ambiente). Em outra modalidade, a forma N-1 do cocristal de ácido cítrico é caracterizada por um PXRD comprising valores 2θ selecionados de 6,40,2, 12,70,2, 14,40,2, e 26,6 0,2 (CuK =1,5418 Å em temperatura ambiente).

[0047] Em outra modalidade, a forma N-1 do cocristal de ácido cítrico tem estrutura cristalina simples tendo parâmetros de célula unitária substancialmente igual à estrutura cristalina simples tendo parâmetros de célula unitária substancialmente igual a Temperatura temperatura ambiente Sistema de cristal, grupo de espaço Triclínico, P-1 Dimensões de célula unitária a = 10,3±0,5 Å alfa = 94±1 ° b = 12,3±0,5 Å beta = 98±1 ° c = 13,9±0,5 Å gama = 98±1 ° Volume 1717±30 Å3 unidades de fórmula por célula unitária 2.

[0048] Em outra modalidade, a forma N-1 do cocristal de ácido cítrico é caracterizada por um FT-IR substancialmente de acordo com a Figura 11. Em outra modalidade, a forma N-1 do cocristal de ácido cítrico é caracterizada por um espectro FT-IR tendo picos em picos a 1585,7, 1725,9, e 3150,5cm-1 (±0,4 cm-1).

[0049] Em outra modalidade, a forma N-1 do cocristal de ácido cítrico é caracterizada por um FT-Raman substancialmente de acordo com a Figura 9. Em outra modalidade, a forma N-1 do cocristal de ácido cítrico é caracterizada por um espectro FT-Raman tendo picos em 755,3, 807,7, 982,1, 1191,2, 1367,8, 1450,6, e 2978,9 cm-1 (±0,3 cm-1).

[0050] Em outra modalidade, a forma N-2 do cocristal de ácido cítrico é caracterizada por um PXRD substancialmente de acordo com a Figura 12. Em outra modalidade, a forma N-2 do cocristal de ácido cítrico é caracterizada por um PXRD tendo 4 ou mais, ou 5 ou mais, ou 6 ou mais, valores 2θ selecionados de 4,60,2, 5,50,2, 8,40,2, 11,30,2, 14,60,2, 16,40,2, 21,00,2, 24,20,2, e 25,2 0,2. Em outra modalidade, a forma N-2 do cocristal de ácido cítrico é caracterizada por um PXRD tendo pelo menos um ou mais valores 2θ selecionados de 4,60,2, 5,50,2, 8,40,2, 11,30,2, 14,60,2, 16,40,2, 21,00,2, 24,20,2, e 25,2 0,2. Em outra modalidade, a forma N-1 do cocristal de ácido cítrico é caracterizada por um PXRD compreendendo valores 2θ selecionados de 4 ou mais, ou 5 ou mais, valores 2θ selecionados de 4,60,2, 14,60,2, 16,40,2, 21,00,2, e 25,2 0,2, (CuK =1,5418 Å em temperatura ambiente).

[0051] Em outra modalidade, a forma N-2 do cocristal de ácido cítrico tem estrutura cristalina simples tendo parâmetros de célula unitária substancialmente igual a Temperatura temperatura ambiente Sistema de cristal, grupo de espaço Triclínico, P-1 Dimensões de célula unitária a = 10,4±0,5 Å alfa = 111±1 ° b = 17,8±0,5 Å beta = 93±1 ° c = 20,5±0,5 Å gama = 102±1 ° Volume 3462±30 Å3 unidades de fórmula por célula unitária 4.

[0052] Em outra modalidade, a presente invenção descreve uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma das formas de cocristal do composto de fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0053] Em outra modalidade, a presente invenção descreve um método para o tratamento de um distúrbio tromboembólico que compreende administrar a um hospedeiro em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma das formas de cocristal do composto de fórmula (1).

[0054] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que inclui ainda outro(s) agente(s) terapêutico(s). Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica, em que o(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(is) é/são um agente antiplaquetário ou uma combinação dos mesmos. Preferivelmente, o(s) agente(s) antiplaquetário(s) são antagonistas P2Y12 e/ou aspirina. Preferivelmente, os antagonistas P2Y12 são clopidogrel, ticagrelor, ou prasugrel. Em outra modalidade preferida, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica, em que o(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(is) é/são um anticoagulante ou uma combinação dos mesmos. Preferivelmente, o (s) agente (s) anticoagulante (s) são inibidores de FXa ou inibidores de trombina. Preferivelmente, os inibidores de FXa são apixaban ou rivaroxaban. Preferivelmente, o inibidor de trombina é dabigatran.

[0055] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio tromboembólico que inclui a etapa de administração a um indivíduo (por exemplo, um humano) com necessidade de tal tratamento ou profilaxia, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma das formas de cocristal do composto de fórmula (I) descrito aqui, por exemplo, o cocristal de ácido succínico, o cocristal de ácido cítrico, o N-1 do cocristal de ácido cítrico, ou o N-2 do cocristal de ácido cítrico.

[0056] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece métodos para o tratamento de um distúrbio tromboembólico ou a profilaxia primária ou secundária de um distúrbio tromboembólico, que inclui as etapas de administração a um paciente (por exemplo, um humano) em necessidade dos mesmos, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma das formas de cocristal do composto de fórmula (I) descrito aqui, por exemplo, o cocristal de ácido succínico, o cocristal de ácido cítrico, o N-1 do cocristal de ácido cítrico, ou o N-2 do cocristal de ácido cítrico, em que o distúrbio tromboembólico é selecionado do grupo que consiste em doenças tromboembólicas cardiovasculares arteriais, doenças tromboembólicas cardiovasculares venosas, doenças tromboembólicas cerebrovasculares e doenças tromboembólicas nas câmaras do coração ou na circulação periférica.

[0057] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece métodos para o tratamento de um distúrbio tromboembólico ou profilaxia primária ou secundária de um distúrbio tromboembólico, que inclui as etapas de administrar a um paciente (por exemplo, um humano) em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma das formas de cocristal do composto de fórmula (I) descrito aqui, por exemplo, o cocristal de ácido succínico, o cocristal de ácido cítrico, o N-1 do cocristal de ácido cítrico, ou o N-2 do cocristal de ácido cítrico, em que o distúrbio tromboembólico é selecionado do grupo que consiste em síndrome coronariana aguda, angina instável, angina estável, infarto do miocárdio com elevação de ST, infarto do miocárdio sem elevação de ST, fibrilação atrial, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral, aterosclerose, doença arterial periférica, trombose venosa, trombose venosa profunda, tromboflebite, embolia arterial, trombose arterial coronária, trombose arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar, trombose relacionada ao câncer, e trombose resultante de implantes médicos, dispositivos e procedimentos em que o sangue é exposto a uma superfície artificial que promove a trombose.

[0058] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece métodos para o tratamento de um distúrbio tromboembólico ou profilaxia primária ou secundária de um distúrbio tromboembólico, que inclui as etapas de administrar a um paciente (por exemplo, um humano) em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma das formas de cocristal do composto de fórmula (I) descrito aqui, por exemplo, o cocristal de ácido succínico, o cocristal de ácido cítrico, o N-1 do cocristal de ácido cítrico, ou o N-2 do cocristal de ácido cítrico, em que o distúrbio tromboembólico é selecionado do grupo que consiste em síndrome coronariana aguda, angina instável, angina estável, infarto do miocárdio com elevação de ST e infarto do miocárdio sem elevação de ST.

[0059] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece métodos para o tratamento de um distúrbio tromboembólico ou profilaxia primária ou secundária de um distúrbio tromboembólico, que inclui as etapas de administrar a um paciente (por exemplo, um humano) em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma das formas de cocristal do composto de fórmula (I) descrito aqui, por exemplo, o cocristal de ácido succínico, o cocristal de ácido cítrico, o N-1 do cocristal de ácido cítrico, ou o N-2 do cocristal de ácido cítrico, em que o distúrbio tromboembólico é selecionado do grupo que consiste em ataque isquêmico transitório e acidente vascular cerebral.

[0060] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece métodos para o tratamento de um distúrbio tromboembólico ou profilaxia primária ou secundária de um distúrbio tromboembólico, que inclui as etapas de administrar a um paciente (por exemplo, um humano) em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma das formas de cocristal do composto de fórmula (I) descrito aqui, por exemplo, o cocristal de ácido succínico, o cocristal de ácido cítrico, o N-1 do cocristal de ácido cítrico, ou o N-2 do cocristal de ácido cítrico, ou solvates do mesmo, em que o distúrbio tromboembólico é doença arterial periférica.

[0061] Em algumas modalidades, a presente invenção inclui um método como descrito acima em que o distúrbio tromboembólico é selecionado de angina instável, uma síndrome coronária aguda, fibrilação atrial, primeiro infarto do miocárdio, infarto do miocárdio recorrente, morte súbita isquêmica, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral, aterosclerose, doença arterial oclusiva periférica, trombose venosa, trombose venosa profunda, tromboflebite, embolia arterial, trombose arterial coronária, trombose arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar, e trombose resultante de implantes médicos, dispositivos ou procedimentos em que o sangue é exposto a uma superfície artificial que promove trombose.

[0062] Em algumas modalidades, a presente invenção inclui um método de inibição ou prevenção de agregação de plaquetas, que inclui a etapa de administração a um indivíduo (tal como um humano) em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma das formas de cocristal do composto de fórmula (I) descrito aqui, por exemplo, o cocristal de ácido succínico, o cocristal de ácido cítrico, o N-1 do cocristal de ácido cítrico, ou o N-2 do cocristal de ácido cítrico.

[0063] Ainda em outra modalidade, as formas de cocristal individuais do Composto (I) são substancialmente puras.

[0064] Ainda em outra modalidade, as formas de cocristal individuais de Composto (I) contêm pelo menos cerca de 90 % em peso, preferivelmente pelo menos cerca de 95 % em peso, e mais preferivelmente pelo menos cerca de 99 % em peso de Composto (I), com base no peso das formas de cocristal de Composto (I).

[0065] Em outra modalidade, o composto de fórmula (I) pode ter uma mistura dos cocristais descritos aqui.

[0066] A presente invenção inclui o uso dos cocristais do composto de fórmula (I) para uso em terapia.

[0067] A presente invenção é direcionada ao uso dos cocristais do composto de fórmula (I) para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio tromboembólico.

[0068] Na preparação de uma composição farmacêutica, busca-se uma forma do ingrediente ativo que tenha um equilíbrio de propriedades desejadas, tais como, por exemplo, taxa de dissolução, solubilidade, biodisponibilidade, e/ou estabilidade de armazenamento. Por exemplo, busca-se uma forma do ingrediente ativo com solubilidade, biodisponibilidade e estabilidade de armazenamento suficientes para evitar que a forma suficientemente solúvel e biodisponível se converta durante o armazenamento para outra forma com um perfil de solubilidade e/ou biodisponibilidade indesejável.

[0069] A presente invenção fornece pelo menos uma forma de cocristal do Composto (I) que surpreendentemente fornece um equilíbrio de propriedades procuradas em uma composição farmacêutica. A presente invenção também é direcionada a outros aspectos importantes.

[0070] Esta invenção também abrange todas as combinações de aspectos alternativos da invenção mencionados aqui. É entendido que todas as modalidades da presente invenção podem ser consideradas em conjunto com qualquer outra modalidade para descrever modalidades adicionais da presente invenção. Além disso, quaisquer elementos de uma modalidade devem ser combinados com qualquer e todos os outros elementos de qualquer uma das modalidades para descrever modalidades adicionais.

DEFINIÇÕES

[0071] As características e vantagens da invenção podem ser mais facilmente compreendidas por aqueles versados na técnica após a leitura da seguinte descrição detalhada. Deve-se apreciar que certas características da invenção que são, para razões de clareza, descritas acima e abaixo no contexto de modalidades separadas, também podem ser combinadas para formar uma única modalidade. Por outro lado, vários aspectos da invenção que são, por razões de brevidade, descritos no contexto de uma única modalidade, também podem ser combinados de modo a formar subcombinações dos mesmos.

[0072] Os nomes usados aqui para caracterizar uma forma específica, por exemplo, "N-1" etc., são meramente identificadores que devem ser interpretados de acordo com as informações de caracterização apresentadas aqui e não devem ser limitados de modo a excluir qualquer outra substância que possua características físicas e químicas similares ou idênticas.

[0073] As definições estabelecidas aqui têm precedência sobre as definições estabelecidas em qualquer patente, pedido de patente, e/ou publicação de pedido de patente incorporada aqui por referência.

[0074] Todos os números que expressam quantidades de ingredientes, percentagens de peso, temperaturas, etc. que são precedidos pela palavra "cerca de" devem ser entendidos apenas como aproximações, de modo que pequenas variações acima de e abaixo do número indicado possam ser usadas para obter substancialmente os mesmos resultados como o número indicado. Consequentemente, a menos que indicado de outro modo, os parâmetros numéricos precedidos pela palavra "cerca de" ou "substancialmente de acordo" são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas que se buscam obter. No mínimo, e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao escopo das reivindicações, cada parâmetro numérico deve pelo menos ser interpretado à luz do número de dígitos significativos reportados e aplicando técnicas de arredondamento comuns.

[0075] Todas as medições estão sujeitas ao erro experimental e estão dentro do espírito da invenção.

[0076] Como usado aqui, "cocristal" significa material em estado sólido, cristalino que é composto por duas ou mais moléculas na mesma treliça cristalina que estão no estado neutro, interagem por meio de interações não iônicas e são sólidos como componentes individuais em temperatura ambiente.

[0077] Como usado aqui, "polimorfos" referem-se às formas cristalinas com a mesma estrutura química, porém diferentes arranjos espaciais das moléculas e/ou íons que formam os cristais.

[0078] Como usado aqui, "solvato" refere-se a uma forma cristalina de uma molécula, átomo, e/ou íons que também compreendem moléculas de um solvente ou solventes incorporados na estrutura de treliça cristalina. Quando o solvente é água, a forma é denominada "hidrato". As moléculas de solvente no solvato podem estar presentes em um arranjo regular e/ou em um arranjo não ordenado. O solvato pode compreender uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica das moléculas de solvente. Por exemplo, um solvato com uma quantidade não estequiométrica de moléculas de solvente pode resultar da perda parcial de solvente do solvato. Os solvatos podem ocorrer como dímeros ou oligômeros compreendendo mais de uma molécula ou cocristal do composto de fórmula (I) dentro da estrutura de treliça cristalina.

[0079] Como usado aqui, "amorfo" refere-se a uma forma sólida de uma molécula, átomo, e/ou íons que não são cristalinos. Um sólido amorfo não exibe um padrão de difração de raio X definitivo.

[0080] Como usado aqui, "substancialmente puro", quando usado em referência a uma forma de cocristal, significa um composto com uma pureza maior que 90% em peso, incluindo maior que 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, e 99% em peso, e incluindo também igual a cerca de 100% em peso de o cocristal do Composto (I), com base no peso do composto. O material restante compreende outra (s) forma (s) do composto, e/ou impurezas de reação e/ou impurezas de processamento decorrentes de sua preparação. Por exemplo, uma forma de cocristal do Composto (I) pode ser considerada substancialmente pura pelo fato de ter uma pureza superior a 90% em peso, como medido por meios que são atualmente conhecidos e geralmente aceitos na técnica, onde o restante menos de 10% em peso do material compreende outra(s) forma(s) de Composto (I) e/ou impurezas de reação e/ou impurezas de processamento.

[0081] Quando dissolvidas, as formas de cocristal do composto de fórmula (I) perdem sua estrutura cristalina e são, portanto, referidas como uma solução do composto de fórmula (I). Todas as formas da presente invenção, entretanto, podem ser usadas para a preparação de formulações líquidas nas quais o fármaco é dissolvido ou suspenso. Além disso, as formas de cocristal do composto de fórmula (I) podem ser incorporadas em formulações sólidas.

[0082] Como usado aqui, um padrão de XRPD (difração de raio X em pó) ou PXRD (difração de raios X em pó) "compreendendo" ou tendo uma série de picos selecionados de um grupo específico de picos, destina-se a incluir padrões de PXRD com picos adicionais que não estão incluídos no grupo especificado de picos. Por exemplo, um padrão PXRD compreendendo pelo menos um ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, ou seis ou mais, valores 2θ selecionados de: A, B, C, D, E, F, G, e H, pretende-se incluir um padrão PXRD tendo: (a) pelo menos um ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, seis ou mais, valores 2θ selecionados de: A, B, C, D, E, F, G, e H; e (b) zero ou mais picos que não são um dos picos A, B, C, D, E, F, G, e H.

[0083] Como usado aqui, o termo "DSC" refere-se à calorimetria de varredura diferencial. O termo "TGA" refere-se à análise termogravimétrica. O termo "IR" refere-se à espectroscopia infravermelha. A abreviação "FT" significa Transformação de Fourier.

[0084] O termo "temperatura ambiente" geralmente significa aproximadamente 22°C, porém pode variar para cima ou para baixo em 7°C.

[0085] Quando o termo "substancialmente de acordo" é usado em relação aos padrões XRPD ou PXRD, deve ser entendido que a medição das localizações dos picos para uma determinada forma cristalina do mesmo composto irá variar dentro de uma margem de erro. Também deve ser entendido que as intensidades dos picos podem variar entre diferentes varreduras de PXRD da mesma forma cristalina do mesmo composto. As intensidades relativas dos diferentes picos não se destinam a limitar a comparação de diferentes varreduras de PXRD.

[0086] "A quantidade terapeuticamente eficaz" destina-se a incluir uma quantidade de um composto da presente invenção que é eficaz quando administrada sozinha ou em combinação para inibir e/ou antagonizar PAR4 e/ou para prevenir ou tratar os distúrbios listados aqui. Quando aplicado a uma combinação, o termo refere-se às quantidades combinadas dos ingredientes ativos que resultam no efeito preventivo ou terapêutico, seja administrado em combinação, em série ou simultaneamente.

[0087] O termo "trombose", como usado aqui, refere-se à formação ou presença de um trombo (pl. trombos) dentro de um vaso sanguíneo que pode causar isquemia ou infarto dos tecidos fornecidos pelo vaso. O termo "embolia", como usado aqui, refere-se ao bloqueio repentino de uma artéria por um coágulo ou material estranho que foi levado ao local de alojamento pela corrente sanguínea. O termo "tromboembolismo", como usado aqui, refere-se à obstrução de um vaso sanguíneo com material trombótico transportado pela corrente sanguínea do local de origem para tamponar outro vaso. O termo "distúrbios tromboembólicos" envolve distúrbios "trombóticos" e "embólicos" (definidos acima).

[0088] O termo "distúrbios tromboembólicos", como usado aqui, inclui distúrbios tromboembólicos cardiovasculares arteriais, distúrbios tromboembólicos venosos cardiovasculares ou cerebrovasculares, e distúrbios tromboembólicos nas câmaras do coração ou na circulação periférica. O termo "distúrbios tromboembólicos", como usado aqui, também inclui distúrbios específicos selecionados, porém não limitados a, angina instável ou outras síndromes coronárias agudas, fibrilação atrial, primeiro ou infarto do miocárdio recorrente, morte súbita isquêmica, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral, aterosclerose, doença arterial oclusiva periférica, trombose venosa, trombose venosa profunda, tromboflebite, embolia arterial, trombose arterial coronariana, trombose arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar, e trombose resultante de implantes, dispositivos ou procedimentos médicos em que o sangue é exposto a uma superfície artificial que promove a trombose. Os implantes ou dispositivos médicos incluem, porém não estão limitados a: válvulas protéticas, válvulas artificiais, cateteres de demora, stents, oxigenadores de sangue, shunts, portas de acesso vascular, dispositivos de assistência ventricular e corações ou câmaras cardíacas artificiais, e enxertos de vasos. Os procedimentos incluem, porém não estão limitados a: circulação extracorpórea, intervenção coronária percutânea e hemodiálise. Em outra modalidade, o termo "distúrbios tromboembólicos" inclui síndrome coronariana aguda, acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda e embolia pulmonar.

[0089] Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de PAR4 é preferivelmente de cerca de menos do que 100 mg/kg, 50 mg/kg, 10 mg/kg, 5 mg/kg, 1 mg/kg, ou menos do que 1 mg/kg. Em outra modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz o composto de PAR4 é menos do que 5 mg/kg. Em outra modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz o composto de PAR4 é menos do que 1 mg/kg. Em outra modalidade, a dosagem é 8 mg to 48 mg. As doses eficazes variam, como reconhecido por aqueles versados na técnica, dependendo da via de administração e uso de excipiente.

[0090] As formas de cocristal são tipicamente administradas em mistura com diluentes, excipientes ou veículos farmacêuticos adequados (coletivamente referidos aqui como veículos farmacêuticos) adequadamente selecionados em relação à forma pretendida de administração, isto é, comprimidos orais, cápsulas, elixires, xaropes e similares, e consistentes com as práticas farmacêuticas convencionais.

[0091] Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente do fármaco ativo pode ser combinado com um veículo inerte oral, não tóxico, farmaceuticamente aceitável, tal como lactose, amido, sacarose, glicose, metilcelulose, estearato de magnésio, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, manitol, sorbitol e similares; para administração oral na forma líquida, os componentes do fármaco oral podem ser combinados com qualquer veículo inerte oral, não tóxico, farmaceuticamente aceitável, tal como etanol, glicerol, água e similares. Além disso, quando desejado ou necessário, ligantes, lubrificantes, desintegrantes e corantes adequados também podem ser incorporados na mistura. Ligantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, tais como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tais como acácia, tragacanto, ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietilenoglicol, ceras e similares. Os lubrificantes usados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e semelhantes. Os desintegradores incluem, sem limitação, amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma xantana e similares.

[0092] Os cocristais da presente invenção também podem ser administrados na forma de sistemas de liberação de lipossomas, tais como pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolipídios, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.

[0093] Os cocristais da presente invenção podem também ser acoplados aos polímeros solúveis como veículos de fármacos direcionáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamida-fenol, poli- hidroxietilaspartamidafenol, ou óxido de polietileno-polilisina substituída com resíduos de palmitoíla. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis na obtenção de liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido polilático, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido polilático e poliglicólico, poliepsilon caprolactona, ácido poli- hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polididropiranos, policianoacilatos, e copolímeros em bloco anfipático ou reticulados de hidrogéis.

[0094] As formas de dosagem (composições farmacêuticas) adequadas para administração podem conter de cerca de 1 miligrama a cerca de 100 miligramas de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Nestas composições farmacêuticas, o ingrediente ativo estará normalmente presente em uma quantidade de cerca de 0,5- 95% em peso com base no peso total da composição.

[0095] As cápsulas de gelatina podem conter o ingrediente ativo e veículos em pó, tais como lactose, amido, derivados de celulose, estearato de magnésio, ácido esteárico, etc. Diluentes similares podem ser usados para preparar comprimidos. Tanto comprimidos quanto cápsulas podem ser fabricados como produtos de liberação prolongada para fornecer a liberação contínua do fármaco durante um período de horas. Os comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou película para mascarar qualquer sabor desagradável e proteger o comprimido da atmosfera, ou com revestimento entérico para desintegração seletiva no trato gastrointestinal.

[0096] As formas de dosagem líquidas para administração oral podem conter corantes e aromatizantes para aumentar a aceitação do paciente.

[0097] Em geral, água, um óleo adequado, solução salina, dextrose aquosa (glicose), e soluções de açúcar relacionadas e glicóis, tais como propilenoglicol ou polietilenoglicóis, são veículos adequados para soluções parenterais. As soluções para administração parenteral podem conter um sal solúvel em água do ingrediente ativo, agentes estabilizadores adequados, e se necessário, substâncias de tamponamento. Agentes antioxidantes, tais como bissulfito de sódio, sulfito de sódio ou ácido ascórbico, sozinhos ou combinados, são agentes estabilizadores adequados. São também usados ácidos cítricos e seus sais e EDTA sódico. Além disso, as soluções parenterais podem conter conservantes, tais como cloreto de benzalcônio, metil- ou propil-parabeno, e clorobutanol.

[0098] Os veículos farmacêuticos são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, um texto de referência padrão neste campo.

[0099] Formas de dosagem farmacêutica úteis representativas para administração dos compostos desta invenção podem ser ilustradas como segue: Cápsulas

[00100] Um grande número de cápsulas unitárias pode ser preparado enchendo cápsulas de gelatina dura de duas porções padrão, cada uma com 100 miligramas de ingrediente ativo em pó, 150 miligramas de lactose, 50 miligramas de celulose e 6 miligramas de estearato de magnésio. Cápsulas de Gelatina Macia

[00101] Uma mistura de ingrediente ativo em um óleo digerível, tal como óleo de soja, óleo de algodão ou azeite de oliva pode ser preparado e injetado por meio de bomba de deslocamento positivo na gelatina para formar cápsulas de gelatina mole contendo 100 miligramas do princípio ativo. As cápsulas devem ser lavadas e secas. Comprimidos

[00102] Os comprimidos podem ser preparados por procedimentos convencionais, de modo que uma unidade de dosagem seja de 100 miligramas de ingrediente ativo, 0,2 miligramas de dióxido de silício coloidal, 5 miligramas de estearato de magnésio, 275 miligramas de celulose microcristalina, 11 miligramas de amido e 98,8 miligramas de lactose. Revestimentos apropriados podem ser aplicados para aumentar a palatabilidade ou retardar a absorção. Dispersão

[00103] Uma dispersão seca por spray pode ser preparada para administração oral por métodos conhecidos por alguém versado na técnica. Injetável

[00104] Uma composição parentérica adequada para administração por injeção pode ser preparada agitando 1,5% em peso de ingrediente ativo em 10% em volume de propilenoglicol e água. A solução deve ser isosmótica com cloreto de sódio e esterilizada. Suspensão

[00105] Uma suspensão aquosa pode ser preparada para administração oral de modo que cada 5 mL contenha 100 mg de ingrediente ativo finamente dividido, 200 mg de carboximetilcelulose de sódio, 5 mg de benzoato de sódio, 1,0 g de solução de sorbitol, U.S.P., e 0,025 mL de vanilina.

[00106] Onde dois ou mais dos segundos agentes terapêuticos anteriores são administrados com o cocristal do composto de fórmula I, geralmente a quantidade de cada componente em uma dosagem diária típica e forma de dosagem típica pode ser reduzida em relação à dosagem usual do agente quando administrado sozinho, em vista do efeito aditivo ou sinérgico dos agentes terapêuticos quando administrados em combinação.

[00107] Particularmente quando fornecido como uma unidade de dosagem única, existe o potencial para uma interação química entre os ingredientes ativos combinados. Por esta razão, quando as formas cocristalinas do composto (I) e o segundo agente terapêutico são combinadas em uma unidade de dosagem única, elas são formuladas de modo que, embora os ingredientes ativos sejam combinados em uma unidade de dosagem única, o contato físico entre o ativo os ingredientes seja minimizado (isto é, reduzido). Por exemplo, um ingrediente ativo pode ter revestimento entérico. Com o revestimento entérico de um dos princípios ativos, é possível não apenas minimizar o contato entre os ingredientes ativos combinados, porém também é possível controlar a liberação de um destes componentes no trato gastrointestinal de forma que um destes componentes não seja liberado no estômago, mas sim nos intestinos. Um dos ingredientes ativos também pode ser revestido com um material que realiza uma liberação prolongada ao longo do trato gastrointestinal e também serve para minimizar o contato físico entre os ingredientes ativos combinados. Além disso, o componente de liberação sustentada pode ser adicionalmente revestido entérico de modo que a liberação desse componente ocorra apenas no intestino. Ainda, outra abordagem envolveria a formulação de um produto de combinação em que um componente é revestido com um polímero de liberação entérica e/ou prolongada, e o outro componente é também revestido com um polímero, tal como um grau de baixa viscosidade de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) ou outros materiais apropriados como conhecidos na técnica, a fim de separar também os componentes ativos. O revestimento de polímero serve para formar uma barreira adicional à interação com o outro componente.

[00108] Estas, bem como outras maneiras de minimizar o contato entre os componentes dos produtos de combinação da presente invenção, sejam administrados em uma forma de dosagem única ou administrados em formas separadas, mas ao mesmo tempo da mesma maneira, serão facilmente evidentes para aqueles versados na técnica, uma vez armados com a presente invenção.

[00109] Como descrito acima, os compostos da presente invenção, incluindo, as formas de cocristal do composto de fórmula I podem ser administradas oralmente, intravenosamente, ou ambas.

EXEMPLOS

[00110] As formas de cocristal podem ser preparadas por uma variedade de métodos, incluindo, por exemplo, cristalização ou recristalização de um solvente adequado, sublimação, crescimento de uma fusão, transformação de estado sólido de outra fase, cristalização de um fluido supercrítico e pulverização a jato. As técnicas de cristalização ou recristalização de formas de cocristal a partir de uma mistura de solventes incluem, por exemplo, evaporação do solvente, diminuindo a temperatura da mistura de solventes, semeadura de cristal de uma mistura de solvente supersaturado da molécula e/ou sal, liofilização do solvente mistura, e adição de antissolventes (contrassolventes) à mistura de solventes.

[00111] Para técnicas de cristalização que empregam solvente, a escolha do solvente ou solventes é tipicamente dependente de um ou mais fatores, tais como solubilidade do composto, técnica de cristalização e pressão de vapor do solvente. Combinações de solventes podem ser empregadas, por exemplo, o composto pode ser solubilizado em um primeiro solvente para obter uma solução, seguido pela adição de um antissolvente para diminuir a solubilidade do composto na solução e para fornecer a formação de cristais. Um antissolvente é um solvente em que o composto tem baixa solubilidade.

[00112] Em um método para preparar cristais, um composto é suspenso e/ou agitado em um solvente adequado para produzir uma pasta, que pode ser aquecida para promover a dissolução. O termo "pasta", como usado aqui, significa uma solução saturada do composto, que também pode conter uma quantidade adicional do composto para produzir uma mistura heterogênea do composto e um solvente em uma determinada temperatura.

[00113] Os cristais semente podem ser adicionados a qualquer mistura de cristalização para promover a cristalização. A semeadura pode ser empregada para controlar o crescimento de um polimorfo particular ou para controlar a distribuição do tamanho de partícula do produto cristalino. Neste sentido, o cálculo da quantidade de sementes necessária depende do tamanho da semente disponível e do tamanho desejado de uma partícula média do produto como descrito, por exemplo, em "Programmed Cooling of Batch Crystallizers," J.W. Mullin e J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971,26, 369-377. Em geral, sementes de tamanho pequeno são necessárias para controlar efetivamente o crescimento de cristais na batelada. Sementes de tamanho pequeno podem ser geradas por peneiramento, moagem, ou micronização de grandes cristais, ou por microcristalização de soluções. Cuidado deve ser tomado para que a moagem ou micronização de cristais não resulte em qualquer alteração na cristalinidade da forma de cristal desejada (isto é, mudança para amorfo ou para outro polimorfo).

[00114] Uma mistura de cristalização resfriada pode ser filtrada sob vácuo, e os sólidos isolados podem ser lavados com um solvente adequado, tal como solvente de recristalização frio e secado sob uma purga de nitrogênio para produzir a forma cristalina desejada. Os sólidos isolados podem ser analisados por uma técnica espectroscópica ou analítica adequada, tal como ressonância magnética nuclear de estado sólido, calorimetria de varredura diferencial, difração de pó de raios X, ou similares, para assegurar a formação da forma cristalina preferida do produto. A forma cristalina resultante é tipicamente produzida em uma quantidade maior que cerca de 70% em peso de produção isolada, preferivelmente maior que 90% em peso de produção isolada, com base no peso do composto originalmente empregado no procedimento de cristalização. O produto pode ser preenchido ou passado por uma tela de malha para desfiar o produto, se necessário.

[00115] A presença de mais do que um polimorfo em uma amostra pode ser determinada por técnicas, tais como difração de raio X em pó (PXRD) ou por espectroscopia Raman ou IV, espectroscopia de ressonância magnética nuclear de estado sólido. Por exemplo, a presença de picos extras na comparação de um padrão PXRD medido experimentalmente com um padrão PXRD simulado pode indicar mais do que um polimorfo na amostra. A PXRD simulada pode ser calculada a partir de dados de raio X de cristal único. Veja, Smith, D.K., "A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns," Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (Abril de 1963).

[00116] As formas de cocristal do composto de fórmula (I) de acordo com a invenção podem ser caracterizadas usando várias técnicas, a operação da qual é bem conhecida por aqueles versados na técnica. As formas podem ser caracterizadas e diferenciadas usando difração de raio X de cristal único, que é baseada em medições de células unitárias de um único cristal de forma em uma temperatura analítica fixa. Uma descrição detalhada das células unitárias é fornecida em Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968), capítulo 3, que é incorporado aqui por referência. Alternativamente, o arranjo único de átomos em relação espacial dentro da treliça cristalina pode ser caracterizado de acordo com as coordenadas atômicas fracionárias observadas. Outro meio de caracterizar a estrutura cristalina é por análise de difração de raio X de pó em que o perfil de difração é comparado a um perfil simulado representando o material em pó puro, ambos realizados na mesma temperatura analítica, e medições para a forma em questão caracterizadas como uma série de valores 2θ (normalmente quatro ou mais).

[00117] Outros meios de caracterizar a forma podem ser usados, tais como ressonância magnética nuclear de estado sólido (SSRMN), calorimetria exploratória diferencial, análise termogravimétrica e FT- Raman e FT-IR. Estas técnicas também podem ser usadas em combinação para caracterizar a forma objeto. Além das técnicas especificamente descritas aqui, a presença de uma forma cristalina particular pode ser determinada por outros métodos analíticos adequados. EXEMPLO 1 4-(4-(((6-metóxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6- il)benzofuran-4-il)óxi)metil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamida : cocristal de ácido succínico (1:0.5)

[00118] A um reator de vidro de 250 mL foram adicionados o composto de fórmula (I) como uma forma de livre (2 g, 3,561 mmol), diclorometano (100 mL) e metanol (20 mL). A massa de reação foi aquecida para 39°C, até dissolução total. O ácido succínico (0,45 g, 3,8 mmol) foi em seguida adicionado em uma porção. Após 3 dias, 50 mL da massa de solução foi destilada, até uma suspensão se formar. Acetato de etila (70 mL) foi adicionado. Os voláteis foram removidos até secura e acetato de etila (100 mL) foi carregado na mistura de reação e a massa de reação foi agitada durante 12 h. A suspensão resultante foi em seguida filtrada e o sólido resultante foi Lavada com acetato de etila (10 mL). O sólido foi seco em um forno a vácuo durante 24 h (30 mmHg, 50°C) para fornecer o cocristal de ácido succínico do composto de fórmula (I). O produto foi obtido como um sólido branco (1,8g, 41% de produção), com uma pureza de 99,4% por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,37 (s, 2H), 8,03 (s, 2H), 8,01 (s, 2H), 7,94 (s, 2H), 7,54 (d, J=7,8 Hz, 4H), 7,03 (s, 2H), 6,85 (dd, J=1,8, 0,8 Hz, 2H), 6,65 (d, J=1,8 Hz, 2H), 5,39 (s, 4H), 4,20 (s, 6H), 3,90 - 3,77 (m, 6H), 3,31 (s, 5H), 3,00 (br s, 6H), 2,94 (br s, 6H), 2,43 - 2,41 (m, 4H).

[00119] O cocristal de ácido succínico tem uma estereoquímica de uma molécula do composto de fórmula (I) para 0,5 molécula de ácido succínico, ou um hemissuccinato do composto de fórmula (I).

[00120] O cocristal de ácido succínico do composto de fórmula (I) fornece o padrão de PXRD mostrado na Figura 1, o Calorímetro Diferencial de Varredura (DSC) mostrado na Figura 2, e a análise termogramogravimétrica (TGA) mostrado na Figura 3.

[00121] O PXRD do cocristal de ácido succínico do composto de fórmula (I) tem picos de 2θ selecionados em 4,5, 9,5, 14,6, 16,3, 17,6, 21,4, 22,4 e 25,9, (todos os picos em graus 2θ0,2). O PXRD foi obtido em temperatura ambiente, e as posições de pico de difração (graus 2θ0,2), com base em um padrão de alta qualidade, coletadas com um difractômetro (CuKα) com um capilar giratório com 2θ calibrados com um outro padrão adequado NIST.

[00122] O cocristal de ácido succínico é também caracterizado por um PXRD tendo pelo menos um ou mais, ou 4 ou mais, valores de 2θ selecionados de 4,50,2, 9,50,2, 14,60,2, 16,30,2, 17,60,2, 21,40,2, 22,40,2, e 25,90,2.

[00123] O cocristal de ácido succínico é também caracterizado por um PXRD tendo 4 ou mais valores de 2θ selecionados de 4,50,2, 9,50,2, 14,60,2, 16,30,2, 17,60,2, e 25,90,2.

[00124] Um raio X de cristal único do cocristal de ácido succínico do composto de fórmula (I) foi obtido e forneceu os seguintes resultados: Temperatura temperatura ambiente Comprimento de onda 1,54178 Å Sistema de cristal, grupo espacial Triclínico, P-1 Dimensões celulares unitárias a = 7,5209(7) Å alfa = 103.201(4) ° b = 9.6255(6) Å beta = 91,833(5) ° c = 20,089(1) Å gama = 97,501(6) ° Volume 1400,8(2) Å3 Densidade calculada 1,471 g/cm3 unidades de fórmula por célula unitária 2

[00125] As coordenadas atômicas para o raio X de cristal único para o cocristal de ácido succínico são mostradas na Tabela 1. Tabela 1. Coordenadas Atômicas do Cocristal de Ácido Succinato Atomo X Y Z Atom X Y Z S1 1,3819 1,0196 0,3789 C24 0,2564 0,1992 0,9920 S2 0,7569 0,4869 0,6965 C25 0,2529 -0,0588 0,9814 N1 1,2580 1,0724 0,5123 C26 1,1240 1,5674 0,9257 N2 1,4110 1,2469 0,4731 C27 1,6643 1,3165 0,3026 N3 1,5027 1,2961 0,4223 C1A 0,9198 0,2959 0,4847 N4 0,7484 0,6470 0,8167 C2A 0,9469 0,4532 0,5200 N5 0,3134 0,0672 0,9555 O1A 0,8302 0,2168 0,5217 O1 1,2217 1,3320 0,6754 O2A 0,9747 0,2484 0,4300 O2 0,9340 0,9577 0,7554 H2 1,4037 1,4072 0,5620 O3 1,0570 1,4185 0,9115 H8 1,0862 0,9976 0,6269 O4 1,5673 1,1838 0,3121 H9 1,1903 1,4944 0,8017 O5 0,4178 -0,0757 0,8652 H11 0,9418 1,1606 0,8709 C1 1,2781 1,2022 0,5618 H13A 0,7596 0,9324 0,8240 C2 1,3725 1,3113 0,5387 H13B 0,9547 0,9076 0,8446

Atomo X Y Z Atom X Y Z C3 1,3401 1,1067 0,4604 H15 0,8764 0,7121 0,6758 C4 1,4962 1,1865 0,3716 H18 0,5560 0,2468 0,7232 C5 1,2023 1,2016 0,6267 H19 0,4316 0,0645 0,7711 C6 1,1440 1,3005 0,7326 H21 0,5601 0,3188 0,9581 C7 1,0753 1,1557 0,7190 H22 0,6856 0,5006 0,9107 C8 1,1150 1,0935 0,6504 H24A 0,3231 0,2325 1,0355 C9 1,1432 1,3976 0,7948 H24B 0,1305 0,1822 0,9990 C10 1,0669 1,3400 0,8459 H24C 0,2776 0,2708 0,9658 C11 0,9935 1,1945 0,8352 H25A 0,1387 -0,1048 0,9589 C12 0,9972 1,1015 0,7722 H25B 0,2408 -0,0299 1,0299 C13 0,8653 0,8919 0,8068 H25C 0,3390 -0,1251 0,9726 C14 0,8180 0,7344 0,7755 H26A 1,2475 1,5798 0,9149 C15 0,8322 0,6670 0,7094 H26B 1,1148 1,6097 0,9734 C16 0,7090 0,5131 0,7815 H26C 1,0548 1,6137 0,8985 C17 0,6313 0,3948 0,8115 H27A 1,5917 1,3924 0,3147 C18 0,5558 0,2622 0,7706 H27B 1,6922 1,3050 0,2556 C19 0,4807 0,1528 0,7993 H27C 1,7737 1,3406 0,3313 C20 0,4775 0,1732 0,8699 H2A1 1,0025 0,4686 0,5651 C21 0,5576 0,3044 0,9107 H1A1 0,8341 0,4795 0,5272 C22 0,6330 0,4135 0,8823 H1A 0,8025 0,1272 0,4991 C23 0,3986 0,0463 0,8965

[00126] O DSC do cocristal de ácido succínico mostrou uma endotermia variável a cerca de 182 °C, que representou um derretimento com decomposição. O TGA do cocristal de ácido succínico mostrou perda de peso insignificante até 150C.

[00127] Os FT-IR e FT-Raman são mostrados nas figuras 4 e 5 respectivamente e mostraram picos característicos na faixa de 1700 a 3500 cm-1.

[00128] O espectro de FT-Raman para o cocristal de ácido succínico tem picos característicos em 975,3, 1185,0, 1242,9, 1455,6, e 3104,4cm-1 (±0,3 cm-1).

[00129] O espectro de FT-IR para o cocristal de ácido succínico tem picos característicos em 1627,9, 1704,4, e 3102,1 cm-1 (±0,4 cm-1). Exemplo 2

[00130] 4-(4-(((6-metóxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6- il)benzofuran-4-il)óxi)metil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamida : cocristal de ácido cítrico (1:1), forma N-1.

[00131] Uma mistura de 4-(4-(((6-metóxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)óxi)metil)tiazol-2-il)-N,N- dimetilbenzamida (6.1 g, 11 mmol, 1,0 eq) e ácido cítrico (3,3 g, 18 mmol, 1,6 eq) em acetato de etila (210 mL) foi aquecida para 76° C durante 10 h e, em seguida, lentamente resfriada para temperatura ambiente e deixada agitar durante 16 h. A suspensão foi filtrada e lavada com EtOAc (80 mL), seguida por secagem da massa sob vácuo no forno a 55°C durante 1 dia para fornecer 8,0 g (98% de produção) da forma N-1 do cocristal de ácido cítrico como um sólido branco. Procedimento Alternativo

[00132] Ao ácido cítrico (222,5 g, 1,16 mol, 1,3 eq) foi adicionado EtOAc (17 L) e aquecido para 55°C durante 2h para fornecer uma solução clara. 4-(4-(((6-metóxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)óxi)metil)tiazol-2-il)-N,N- dimetilbenzamida (500,00 g, 0,89 mol, 1,0 eq) foi adicionado seguido por EtOAc (1L). A mistura foi aquecida para 76°C durante 1h. Cocristal de ácido cítrico 4-(4-(((6-metóxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)óxi)metil)tiazol-2-il)-N,N- dimetilbenzamida (1,0 g, 0,2% em peso) em EtOAc (15 mL) foi adicionada como sementes. A mistura foi aquecida durante mais 30 min e, em seguida, lentamente resfriada para temperatura ambiente durante 2h e deixada agitar durante 5h. A suspensão foi filtrada e lavada duas vezes com EtOAc (3 L), seguida por secagem da massa sob vácuo no forno a 50°C durante 3 dias para fornecer 663,7g (99%

de produção) em pureza de 99,8AP da forma N-1 do cocristal de ácido cítrico como um sólido branco.

[00133] A Forma N-1 do cocristal de ácido cítrico do composto de fórmula (I) tem uma estereoquímica de 1 molécula do composto de fórmula (I) para cada molécula de ácido cítrico (1:1).

[00134] A Forma N-1 do cocristal de ácido cítrico do composto de fórmula (I) fornece o padrão de PXRD mostrado na Figura 6, o DSC mostrado na Figura 7, e o TGA mostrado na Figura 8.

[00135] A forma N-1 do cocristal de ácido cítrico do composto de fórmula (I) tem um PXRD com picos de 2θ selecionados em 6.4, 12,7.

14.4, 17,1, 23,9, 25,0, e 26,6, (todos os picos em graus 2θ0,2). O PXRD foi obtido em temperatura ambiente, e as posições de pico de difração (graus 2θ0,2) são com base em um padrão de alta qualidade coletadas com um difractômetro (CuKα) com um capilar giratório com 2θ calibrados com um outro padrão NIST adequado.

[00136] A forma N-1 do cocristal de ácido cítrico do composto de fórmula (I) tem um PXRD com picos de 2θ selecionados em 6,4, 12,7, 14,4, e 26,6, (todos os picos em graus 2θ0,2). O PXRD foi obtido em temperatura ambiente, e as posições de pico de difração (graus 2θ0,2) são, com base em um padrão de alta qualidade, coletadas com um difractômetro (CuKα) com um capilar giratório com 2θ calibrados com um outro padrão NIST adequado.

[00137] A Forma N-1 do cocristal de ácido cítrico é também caracterizada por um PXRD tendo um ou mais, ou 4 ou mais, valores de 2θ selecionados de 6,40,2, 12,70,2, 14,40,2, 17,10,2, 23,90,2, 25,00,2, e 26,6 0,2.

[00138] A Forma N-1 do cocristal de ácido cítrico é também caracterizada por um PXRD tendo 4 ou mais valores de 2θ selecionados de 6,40,2, 12,70,2, 14,40,2, e 26,6 0,2.

[00139] Um raio X de cristal único da forma N-1 do cocristal de ácido cítrico do composto de fórmula (I) foi obtido e forneceu os seguintes resultados: Temperatura temperatura ambiente Comprimento de onda 1,54178 Å Sistema de cristal, grupo espacial Triclínico, P-1 Dimensões celulares unitárias a = 10,293(1) Å alfa = 94,005(7) ° b = 12,270(2) Å beta = 98,188(7) ° c = 13,937(2) Å gama = 98,166(8) ° Volume 1717,1(4) Å3 Densidade calculada 1,458 g/cm3 unidades de fórmula por célula unitária 2

[00140] As coordenadas atômicas para o raio X de cristal único para a Forma N-1 do cocristal de ácido cítrico são mostradas na Tabela 3. Tabela 3 Átomo X Y Z Átomo X Y Z S1 0,4512 0,2863 0,0346 O4A 0,1933 0,5023 0,1043 S2 -0,1441 0,8204 0,2062 O5A 0,2960 0,3715 0,1681 O1 0,2395 0,6123 -0,2546 O6A 0,2312 0,8560 0,3198 O2 -0,0047 0,8097 -0,0771 O7A 0,3254 0,7611 0,4332 O3 0,0104 0,8900 -0,4059 C1A 0,2109 0,5546 0,3320 O4 0,6135 0,1678 -0,0342 C2A 0,1252 0,5423 0,4139 O5 -0,6703 1,0474 0,4089 C3A 0,2224 0,4387 0,1736 N1 0,3138 0,4519 -0,0458 C4A 0,1510 0,4546 0,2594 N2 0,4482 0,3695 -0,1267 C5A 0,2605 0,7644 0,3553 N3 0,5346 0,2939 -0,1355 C6A 0,2014 0,6641 0,2873 N4 -0,2186 0,9346 0,0679 H1 0,4173 0,4544 -0,2496 N5 -0,5866 1,2223 0,3927 H6 0,1554 0,6310 -0,0458 C1 0,3986 0,4421 -0,1876 H9 0,1647 0,7329 -0,4003 C2 0,3948 0,3784 -0,0436 H11 -0,0537 0,9041 -0,2414 C3 0,3156 0,4921 -0,1366 H13A 0,6484 0,1157 -0,1636 C4 0,5418 0,2462 -0,0559 H13B 0,7482 0,0848 -0,0777

Átomo X Y Z Átomo X Y Z C5 0,2397 0,5788 -0,1613 H13C 0,7614 0,2064 -0,1072 C6 0,1695 0,6386 -0,1096 H14A 0,1468 0,8857 -0,4910 C7 0,1205 0,7163 -0,1722 H14B 0,0116 0,9120 -0,5442 C8 0,1643 0,6967 -0,2600 H14C 0,0252 0,7910 -0,5197 C9 0,1331 0,7493 -0,3426 H15A -0,1850 0,8463 -0,1133 C10 0,0506 0,8285 -0,3329 H15B -0,0760 0,9508 -0,0793 C11 0,0021 0,8511 -0,2453 H17 -0,0259 0,7544 0,0869 C12 0,0364 0,7957 -0,1658 H20 -0,2839 0,8978 0,3374 C13 0,7000 0,1415 -0,1012 H21 -0,4284 0,9766 0,4215 C14 0,0519 0,8679 -0,4977 H23 -0,5284 1,1471 0,1961 C15 -0,1056 0,8751 -0,0674 H24 -0,3877 1,0645 0,1097 C16 -0,1332 0,8696 0,0352 H26A -0,4142 1,2742 0,3470 C17 -0,0843 0,8031 0,0993 H26B -0,4545 1,3616 0,4203 C18 -0,2338 0,9175 0,1577 H26C -0,5262 1,3431 0,3121 C19 -0,3212 0,9714 0,2133 H27A -0,7613 1,2107 0,4406 C20 -0,3341 0,9473 0,3081 H27B -0,6959 1,3331 0,4355 C21 -0,4196 0,9953 0,3589 H27C -0,6419 1,2655 0,5198 C22 -0,4923 1,0709 0,3180 H1A 0,3765 0,5958 0,4066 C23 -0,4797 1,0963 0,2246 H3A 0,1166 0,4960 0,5267 C24 -0,3949 1,0467 0,1727 H4A 0,2349 0,4901 0,0597 C25 -0,5889 1,1146 0,3758 H6A 0,2650 0,9091 0,3587 C26 -0,4867 1,3077 0,3657 H4A1 0,1492 0,3885 0,2939 C27 -0,6794 1,2612 0,4522 H4A2 0,0597 0,4618 0,2352 O1A 0,3438 0,5445 0,3654 H6A1 0,2461 0,6648 0,2306 O2A 0,0121 0,5695 0,3989 H6A2 0,1086 0,6683 0,2655 O3A 0,1700 0,4982 0,4882

[00141] O DSC da forma N-1 do cocristal de ácido cítrico mostrou uma endotermia variável a cerca de 185 – 190C, que representou um derretimento com decomposição. O TGA da forma N-1 do cocristal de ácido cítrico mostrou perda de peso insignificante até 150°C.

[00142] O RMN em estado sólido de C-13 (C-13 SSRMN) do cocristal de ácido cítrico demonstrou picos como mostrado na Tabela

4. O C-13 SSRMN é consistente com Z’=2.

Tabela 4: mudanças Químicas de C-23 de Cocristal de ácido cítrico de N-1 (ppm) (ppm) 182 126,3 175,5 122,9 172,3 113 171,1 109,2 167 99 160,1 94,9 156 86,7 154,1 74,7 151,4 65,5 148,2 60,4 141,3 55,8 135,9 42,9 133,7 40,9 131,2 40 35,2

[00143] A espectroscopia de IR e Raman da forma N-1 do cocristal de ácido cítrico demonstrou picos como mostrado nas figuras 9 e 11. Os espectros demonstraram picos característicos mostrados na faixa de 1700 a 3500 cm-1.

[00144] O espectro de FT-Raman para o cocristal de ácido cítrico N-1 tem picos característicos em 755,3, 807,7, 982,1, 1191,2, 1367,8, 1450,6, e 2978,9 cm-1 (±0,3 cm-1).

[00145] O espectro de FT-IR para o cocristal de ácido cítrico de N-1 tem picos característicos em 1585,7, 1725,9, e 3150,5 cm-1 (±0,4 cm- 1 ). Exemplo 3

[00146] 4-(4-(((6-metóxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6- il)benzofuran-4-il)óxi)metil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamida : cocristal de ácido cítrico (1:1), forma N-2.

[00147] Uma mistura de 4-(4-(((6-metóxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)óxi)metil)tiazol-2-il)-N,N- dimetilbenzamida (5,00 g, 8,9 mmol, 1 eq) e ácido cítrico (2,50 g , 13,4 mmol, 1,5 eq) em 200 mL de EtOAc foi aquecida para 74°C durante 18 h. A mistura foi lentamente resfriada para temperatura ambiente e deixada agitar durante 3h. A suspensão foi filtrada e lavada duas vezes com EtOAc (20 mL), seguida por secagem da massa sob vácuo no forno a 55°C durante 1 dia para fornecer 6,5 g (97% de produção) de forma N-2 do cocristal de ácido cítrico como um sólido branco de agulha.

[00148] A forma de N-2 do cocristal de ácido cítrico do composto de fórmula (I) contém 1 molécula do composto de fórmula (I) para cada molécula de ácido cítrico (1:1).

[00149] A forma de N-2 do cocristal de ácido cítrico do composto de fórmula (I) fornece o padrão de PXRD mostrado na Figura 12, o DSC mostrado na Figura 13, e o TGA mostrado na Figura 14.

[00150] A forma de N-2 do cocristal de ácido cítrico do composto de fórmula (I) tem um PXRD com picos de 2θ selecionados em 4,6, 14.6, 16,4, 21.0, e 25,2, (todos os picos em graus 2θ0,2). O PXRD foi obtido em temperatura ambiente, e as posições de pico de difração (graus 2θ0,2), com base em um padrão de alta qualidade, coletadas com um difractômetro (CuKα) com um capilar giratório com 2θ calibrados com um padrão NIST adequado.

[00151] A forma de N-2 do cocristal de ácido cítrico do composto de fórmula (I) tem um PXRD com picos de 2θ selecionados em 4,6, 5,5, 8,4, 11,3, 14,6, 16,4, 21,0, 24,2 e 25,2, (todos os picos em graus 2θ0,2). O PXRD foi obtido em temperatura ambiente, e as posições de pico de difração (graus 2θ0,2), com base em um padrão de alta qualidade, coletadas com um difractômetro (CuKα) com um capilar giratório com 2θ calibrados com um padrão NIST adequado.

[00152] A forma de N-2 do cocristal de ácido cítrico é também caracterizada por um PXRD tendo um ou mais, ou 4 ou mais, valores de 2θ selecionados de 4,60,2, 5,50,2, 8,40,2, 11,30,2, 14,60,2, 16,40,2, 21,00,2, 24,20,2, e 25,2 0,2.

[00153] A forma de N-2 do cocristal de ácido cítrico é também caracterizado por um PXRD tendo 4 ou mais valores de 2θ selecionados de 4,60,2, 14,60,2, 16,40,2, 21,00,2, e 25,2 0,2.

[00154] Um raio X de cristal único da forma de N-2 do cocristal de ácido cítrico do composto de fórmula (I) foi obtido e forneceu os seguintes resultados: Temperatura temperatura ambiente Comprimento de onda 1,54178 Å Sistema de cristal, grupo espacial Triclínico, P-1 Dimensões celulares unitárias a = 10,4364(4) Å alfa = 111.270(2) ° b = 17,8418(8) Å beta = 92,635(3) ° c = 20,5491(9) Å gama = 101,641(3) ° Volume 3462,4(3) Å3 Densidade calculada 1,446 g/cm3 Molécula por célula unitária 4

[00155] As coordenadas atômicas para o raio X de cristal único para a forma de N-2 do cocristal de ácido cítrico são mostradas na Tabela 5. Tabela 5 Átomo X Y Z Átomo X Y Z S1A 1,3310 0,7354 0,5021 C17A 0,5743 0,8576 0,6817 S2A 0,4560 0,7843 0,6928 C18A 0,3450 0,8447 0,6976 O1A 1,1165 1,0559 0,5766 C19A 0,2074 0,8178 0,7076 O2A 0,7224 0,9856 0,6550 C20A 0,1562 0,7380 0,7022

Átomo X Y Z Átomo X Y Z O3A 0,8398 1,2529 0,6454 C21A 0,0304 0,7147 0,7157 O4A 1,5651 0,7506 0,4617 C22A -0,0485 0,7716 0,7351 O5A -0,2774 0,7204 0,7003 C23A 0,0000 0,8505 0,7380 N1A 1,3618 0,8842 0,5136 C24A 0,1266 0,8733 0,7242 N2A 1,1688 0,8494 0,5467 C25A -0,1862 0,7457 0,7489 N3A 1,4787 0,8671 0,4896 C26A -0,3437 0,7303 0,8269 N4A 0,3948 0,9154 0,6924 C27A -0,1039 0,7825 0,8731 N5A -0,2089 0,7523 0,8134 H2A 0,9429 0,9077 0,6056 C1A 0,9221 1,0276 0,6170 H5A 1,0531 1,2020 0,5996 C2A 0,9786 0,9572 0,6007 H7A 0,7037 1,1350 0,6649 C3A 1,0931 0,9768 0,5770 H11A 1,3508 1,0045 0,5305 C4A 1,0087 1,0859 0,6016 H13A 1,0143 1,3283 0,6699 C5A 0,9913 1,1636 0,6097 H13B 0,9021 1,3656 0,6495 C6A 0,8738 1,1794 0,6341 H13C 0,9558 1,2995 0,5907 C7A 0,7816 1,1219 0,6492 H14A 1,6625 0,8097 0,4087 C8A 0,8043 1,0462 0,6412 H14B 1,7455 0,7617 0,4375 C9A 1,1929 0,9309 0,5519 H14C 1,7180 0,8448 0,4888 C10A 1,2734 0,8247 0,5236 H15A 0,5496 1,0093 0,6392 C11A 1,3118 0,9534 0,5317 H15B 0,6098 1,0457 0,7191 C12A 1,4725 0,7921 0,4827 H17A 0,6609 0,8537 0,6757 C13A 0,9356 1,3167 0,6383 H20A 0,2079 0,6995 0,6892 C14A 1,6822 0,7953 0,4481 H21A -0,0027 0,6607 0,7119 C15A 0,5982 0,9985 0,6749 H23A -0,0528 0,8885 0,7493 C16A 0,5248 0,9223 0,6829 H24A 0,1586 0,9267 0,7260 H26A -0,3902 0,7701 0,8231 C23B 1,4293 0,8360 0,9069 H26B -0,3436 0,7299 0,8735 C24B 1,3255 0,7665 0,8778 H26C -0,3865 0,6764 0,7931 C25B 1,6190 0,9253 0,9936 H27A -0,0209 0,7996 0,8582 C26B 1,6008 0,9733 1,1221 H27B -0,0998 0,7389 0,8895 C27B 1,8027 1,0251 1,0738 H27C -0,1222 0,8286 0,9104 H4B 0,7471 0,4913 1,0036 S1B 0,5594 0,5998 1,2742 H6B 0,7120 0,2888 0,7500 S2B 1,1726 0,5790 0,7956 H8B 0,3909 0,2354 0,8380 N1B 0,4242 0,4780 1,1705 H11B 0,3459 0,3823 1,0729 N2B 0,6072 0,5252 1,1322 H13D 0,3750 0,1134 0,7475

Átomo X Y Z Átomo X Y Z N3B 0,3447 0,4793 1,2218 H13E 0,3553 0,0961 0,6668 N4B 1,0939 0,6095 0,9156 H13F 0,3107 0,1710 0,7209 N5B 1,6697 0,9689 1,0605 H14D 0,1733 0,5046 1,3077 O1B 0,4772 0,3577 0,9610 H14E 0,2115 0,5318 1,3890 O2B 0,8449 0,4158 0,8440 H14F 0,2531 0,4548 1,3361 O3B 0,5007 0,1896 0,7202 H15C 0,9411 0,4809 0,9385 O4B 0,3617 0,5617 1,3404 H15D 0,8430 0,5248 0,9140 O5B 1,6767 0,9384 0,9467 H17B 1,0003 0,4608 0,7686 C1B 0,6566 0,3891 0,9088 H20B 1,3144 0,7121 1,0103 C2B 0,5337 0,3352 0,9001 H21B 1,4937 0,8245 1,0554 C3B 0,5687 0,4260 1,0083 H23B 1,4558 0,8681 0,8807 C4B 0,6747 0,4474 0,9810 H24B 1,2837 0,7526 0,8326 C5B 0,7250 0,3723 0,8487 H26D 1,5086 0,9682 1,1100 C6B 0,6660 0,3025 0,7888 H26E 1,6371 1,0254 1,1600 C7B 0,5460 0,2540 0,7840 H26F 1,6115 0,9291 1,1364 C8B 0,4736 0,2684 0,8405 H27D 1,8461 1,0083 1,0325 C9B 0,5265 0,4576 1,0792 H27E 1,8540 1,0224 1,1126 C10B 0,5405 0,5346 1,1860 H27F 1,7939 1,0807 1,0850 C11B 0,4143 0,4270 1,0997 O1C 0,7831 0,6012 0,4018 C12B 0,4074 0,5408 1,2783 O2C 0,9404 0,7581 0,5441 C13B 0,3756 0,1385 0,7133 O3C 1,0462 0,6593 0,5261 C14B 0,2397 0,5088 1,3436 O4C 0,4498 0,4070 0,3877 C15B 0,9062 0,4910 0,8986 O5C 0,6139 0,4260 0,3268 C16B 1,0154 0,5341 0,8712 O6C 0,9247 0,4868 0,3879 C17B 1,0446 0,5097 0,8050 O7C 0,8368 0,4575 0,4756 C18B 1,1810 0,6399 0,8832 O8C 0,8560 0,8242 1,1341 C19B 1,2840 0,7181 0,9153 O9C 0,8059 0,6897 1,2373 C20B 1,3445 0,7419 0,9829 O10C 0,8179 0,6314 1,1240 C21B 1,4508 0,8107 1,0105 O11C 1,0582 0,8819 1,0424 C22B 1,4933 0,8583 0,9726 O12C 1,2146 0,9688 1,1232 O13C 0,8728 0,7087 1,0120 H2C 1,0152 0,7857 0,5473 O14C 1,0666 0,6951 1,0509 H3C1 0,7469 0,6602 0,5362 C1C 0,7690 0,5603 0,4498 H3C2 0,8145 0,6003 0,5580 C2C 0,9446 0,6828 0,5318 H4C 0,4185 0,3675 0,3509

Átomo X Y Z Átomo X Y Z C3C 0,8120 0,6271 0,5246 H5C1 0,6173 0,4999 0,4859 C4C 0,5652 0,4460 0,3801 H5C2 0,5726 0,5594 0,4542 C5C 0,6246 0,5184 0,4470 H7C 0,8829 0,4237 0,4665 C6C 0,8530 0,4979 0,4332 H8C 0,7896 0,7867 1,1250 C7C 0,9685 0,7917 1,1316 H9C1 1,0507 0,7320 1,1849 C8C 0,8570 0,6898 1,1866 H9C2 0,9867 0,8001 1,2339 C9C 0,9736 0,7551 1,1883 H10C 0,7536 0,5974 1,1257 C10C 1,1140 0,9052 1,0993 H11C 1,0887 0,9043 1,1959 C11C 1,0928 0,8630 1,1502 H11D 1,1693 0,8413 1,1548 C12C 0,9629 0,7271 1,0581 H12C 1,2238 0,9912 1,0946 H1C 0,7373 0,6351 0,4107 H14G 1,0601 0,6609 1,0106

[00156] O DSC da forma de N-2 do cocristal de ácido cítrico mostrou uma endotermia variável a cerca de 180C, que representou um derretimento variável com decomposição. O TGA do cocristal de ácido succínico mostrou perda de peso insignificante até 150C.

[00157] Os dados analíticos para cada um dos cocristais descritos aqui foram obtidos usando os procedimentos seguintes. Dados de Cristal Único

[00158] Para as formas de cocristal de ácido cítrico descritas aqui, um difractômetro Bruker X8 APEX II CCD equipado com um gerador de raio X de ânodo rotativo de microfoco MICROSTAR-H de radiação de Cu Kα monocromático (λ = 1,54178 Å), foi usado para coletar dados de difração em temperatura ambiente. Para forma de cocristal de ácido succínico, um difractômetro Bruker X8 Prospector Ultra equipado com fonte de raio X de microfoco IµS de radiação de Cu Kα mnocromática (λ = 1,54178 Å) e detector de APEX II foi usado para coletar os dados de difração em temperatura ambiente. Indexação e processamento dos dados de intensidade medidos foram realizados com o suite de programa APEX2 (Bruker AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway, Madison, WI 53711 USA). Os parâmetros de célula unitária final foram determinados usando os dados totais estabelecidos. As estruturas foram resolvidas por métodos diretos e refinados pelo método de mínimos quadrados de matriz completa usando o pacote de software SHELXTL (G. M. Sheldrick, SHELXTL v6.14, Bruker AXS, Madison, WI Estados Unidos da América). Os refinamentos de estrutura envolveram a minimização da função definida por ∑w(|Fo| - |Fc|)2, onde w é um fator de pesagem apropriado com base em erros nas intensidades observadas, Fo é o fator de estrutura com base em reflexões medidas, e Fc é o fator de estrutura com base em reflexões calculadas. A concordância entre o modelo de estrutura de cristal e os dados de difração de raio X experimental é avaliada usando os fatores residuais R = ∑||Fo|-|Fc||/∑|Fo| e wR = [∑w(|Fo|-|Fc|)2 ∕ ∑w|Fo|]1/2. Os mapas de Fourier de diferença foram examinados em todas as etapas de refinamento. Todos os átomos não hidrogênio foram refinados com parâmetros de substituição térmica anisiotrópica. Os átomos de hidrogênio foram geralmente calculados usando geometria idealizada, refinados isotropicamente, e incluídos em cálculos de fator de estrutura com parâmetros fixados. Houve algumas exceções onde átomos de hidrogênio foram localizados a partir dos mapas de Fourier de diferença e refinados isotropicamente, tais como átomos de hidrogênio acídicos de ácido succínico em estrutura de cocristal.

PXRD

[00159] Os dados de PXRD foram obtidos usando um Bruker C2 GADDS (Sistema de Difração de Detector de Área Geral). A radiação foi Cu Kα (40 KV, 40mA). A distância de detector de amostra foi 15 cm. As amostras foram colocadas em capilares de vidro selados com diâmetros de ≤ 1mm. O capilar foi girado durante a coleta de dados. Os dados de transmissão foram coletados durante aproximadamente 2≤2θ≤32° com um tempo de exposição de amostra de pelo menos 1000 segundos. Os arcos de difração bidimensional resultantes foram integrados para criar um padrão de PXDR 1-dimensional tradicional com um tamanho de etapa de 0,05 graus 2θ na faixa aproximada de 2 a 32 graus 2θ.

DSC

[00160] Os modelos de TA INSTRUMENT® Q2000, Q1000, ou 2920 foram usados para gerar dados de DSC. A medição foi feita usando panelas herméticas TA Instruments padrão. A medição foi feita em uma taxa de aquecimento de 10 °C/min, em um ambiente de nitrogênio de temperatura ambiente a 300°C, com um tamanho de amostra de cerca de 2-10mg. A plotagem de DSC foi feita com os picos endotérmicos apontando para baixo.

TGA

[00161] Os modelos de TA INSTRUMENT® Q5000, Q500, ou 2950 foram usados para gerar dados de TGA. A medição foi feita usando penelas de platina TA Instruments padrão. A medição foi feita em uma taxa de aquecimento de 10 °C/min, em um ambiente de nitrogênio de temperatura ambiente a 300°C, com um tamanho de amostra de cerca de 10 a 30mg. Ressonância Magnética Nuclear em Estado Sólido (SSRMN)

[00162] Todas as medições de C-13 RMN em estado sólido foram feitas com um espectrômetro Bruker DSX-400, 400 MHz RMN. Os espectros de alta resolução foram obtidos usando desacoplamento de próton de alta potência e a sequência de pulso TPPM e polarização cruzada de amplitude de rampa com (RAMP-CP) com giro de ângulo mágico (MAS) em aproximadamente 12 kHz (A.E. Bennett et al, J. Chem. Phys.,1995, 103, 6951), (G. Metz, X. Wu e S.O. Smith, J. Magn. Reson. A,. 1994, 110, 219-227). Aproximadamente, 70 mg de amostra, embalados em um rotor de zircônia com design de vasilia, foram usados para cada experimento. Os desvios químicos () foram referidos ao adamantano externo com a ressonância de alta frequência sendo estabelecida em 38,56 ppm (W.L. Earl e D.L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54). Espectroscopia de Raman

[00163] Os espectros de Raman foram adquiridos em uma resolução de 4 cm-1 com 64 varreduras coadicionadas, usando um espectrofotômetro IS50 FT-Raman. O comprimento de onda da excitação de laser foi de 1064 nm. Um divisor de feixe de CaF2 e um detector de InGaS de alta sensibilidade foram usados. Espectroscopia de IR

[00164] Os espectros de infravermelho foram adquiridos em uma resolução de 4cm-1 com 64 varreduras coadicionadas, usando um espectrofotômetro IS50 FT-IR, incorporando divisor de feixe de KBr e detector de DTGS. A preparação da amostra foi por meio do método de refletância total atenuada (ATR) usando acessório de amostragem de ATR de diamante de salto único. Uma etapa de correção de ATR foi incluída para corrigir o comprimento de percurso. DADOS DA DISSOLUÇÃO:

[00165] A dissolulção da forma N-1 do ácido cítrico e dos cocristais de ácido succínico do composto de fórmula (I) foi testada contra aquela da forma livre do composto de fórmula (I). As propriedades de dissolução, taxa e extensão, e solubilidade de pico foram testadas em FaSSIF (fluido intestinal simulado submetido a jejum).

[00166] Este experimento foi realizado em um pION Microdissolution ProfilerTM um poupador de API, intrumento de dissolução de baixo volume com sondas de fibra ótica de UV (UVFO) para medir o perfil de dissolução em tempo real em meios biorrelevantes. O experimento foi realizado sob as seguintes condições: Aparato: Perfilador de microdissolução pIon Média: FaSSIF, pH 6,5

Volume: 15 mL a 37°C Agitador: 150 rpm com pequena barra de agitação Dose: Pós de API a 0,2 mg/mL ou 3 mg/frasco Duração de estudo: 180 min Pontos de tempo: vários pontos de tempo para capturar a taxa de dissolução inicial e por 180 min (tempo típico para absorção).

[00167] Os resultados foram analisados usando Análise de UVFO: faixa de curva padrão de 0 a 3 µg/mL; janela de sonda com comprimento de percurso de 10 mm; detecção de comprimento de onda de 315 nm; declividade de ~17 µg/mL/AU; R²=0,99.

[00168] Os resultados são mostrados na Figura 15, e na Tabela 6 abaixo.

[00169] A dissolução tanto de cocristais de ácido cítrico quanto succínico em FaSSIF foi melhor do que da forma livre. O cocristal de ácido cítrico tem taxa de dissolução 3 a 4 vezes mais rápida, AUC (extensão de dissolução) e solubilidade de pico em comparação ao cocristal de ácido succínico. DESEMPENHO IN VIVO:

[00170] Para demonstrar a capacidade do cocristal de ser absorvido, um estudo farmacocinético foi conduzido no modelo de fármaco. Os cocristais foram testados usando as seguintes formulações:

1. Cápsula de cocristal de ácido succínico (dose de 5 mg) – cachorros em jejum, pré-tratados com Pentagastrina

2. Cápsula de cocristal de ácido cítrico (dose de 5 mg) – cachorros em jejum, pré-tratados com Pentagastrina

[00171] O Planejamento de Estudo é como segue: Cruzamento em 4 cachorros machos submetidos a jejum (~10 kg); dose de 5 mg/cachorro; estímulo com 50 mL de água; irrigação de 2 semanas entre tratamentos; 8 pontos de amostra de sangue por tratamento.

[00172] Os resultados são mostrados abaixo na Tabela 7, e Figura

6.

[00173] O cocristal de ácido cítrico e o cocristal de ácido succínico exibem absorção sistêmica mensurável no modelo de cachorro em doses relevantes. A biodisponibilidade various de 32 a 55% em relação a uma formulação de referência absorvida.

[00174] A Variabilidade (%CV) PK de ambas as cápsulas de cocristal foi alta, principalmente devido a um cachorro que mostrava níveis de sangue muito baixos/indetectáveis.

[00175] Numerosas modificações e variações da presente invenção são possíveis à luz das técnicas. Entende-se, consequentemente, que dentro do escopo das reivindicações anexas, a invenção pode ser praticada de modo diferente do especificamente descrito aqui.

Tabela 6: dissolução de cocristais do composto de fórmula (I) e da forma livre Dados Médios Taxa de Dissolução N=4 AUC (µg.min/mL) (µg/mL/min) Solubilidade de Pico (µg/mL) Média SD %CV Média SD Média Ácido Succínico 272,622 59,446 21,805 0,144 0,010 2,456 Ácido Cítrico 988,900 153,850 15,558 0,584 0,093 6,358 Forma livre 0 0 0 0 0 0 * Todos os valores de forma livre estavam abaixo do limite de detecção, isto é, sem sinal.

49/50 AUC – Área sob a curva (calculado pelo papel trapezoidal), Desvio padrão de SD Coeficiente de CV de variação Forma N-1 de cocristal de ácido cítrico

Tabela 7

50/50

Claims (13)

REIVINDICAÇÕES

1. Cocristal do composto de fórmula (1) (I) e um coformador, caracterizado pelo fato de que o coformador é ácido succínico ou ácido cítrico.

2. Cocristal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o coformador é ácido succínico.

3. Cocristal, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ter características de um ou mais dos seguintes: a) estrutura cristalina simples tendo parâmetros de célula unitária substancialmente igual a Sistema de cristal, grupo de espaço Triclínico, P-1 Dimensões de célula unitária a = 7,5±0,5Å alfa = 103±1 ° b = 9,6±0,5 Å beta = 92±1° c = 20,1±0,5 Å gama = 98±1 ° Volume 1401±30 Å3 unidades de fórmula por célula unitária 2 em que medição da estrutura cristalina simples é em temperatura ambiente; b) um padrão PXRD observado substancialmente como mostrado na Figura 1; c) um padrão PXRD compreendendo 4 ou mais valores 2θ selecionados de 4,50,2, 9,50,2, 14,60,2, 16,30,2, 17,60,2, 21,40,2, 22,40,2, e 25,90,2, (obtidos em temperatura ambiente e (CuK =1.5418 Å); d) um espectro de infravermelho substancialmente como mostrado na

Figura 5; e/ou e) um espectro de FT-Raman substancialmente como mostrado na Figura 6.

4. Cocristal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a relação do composto de fórmula (I) para o ácido succínico é de 1 : 0,5.

5. Cocristal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o coformador é ácido cítrico.

6. Cocristal, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o cocristal está na forma N-1 e é caracterizado por um ou mais dos seguintes: a) estrutura cristalina simples tendo parâmetros de célula unitária substancialmente igual a Sistema de cristal, grupo de espaço Triclínico, P-1 Dimensões de célula unitária a = 10,3±0,5 Å alfa = 94±1 ° b = 12,3±0,5 Å beta = 98±1 ° c = 13,9±0,5 Å gama = 98±1 ° Volume 1717±30 Å3 unidades de fórmula por célula unitária 2; b) um padrão PXRD substancialmente como mostrado na Figura 6; e/ou c) um padrão PXRD compreendendo quatro ou mais valores 2θ (CuK =1,5418 Å em temperatura ambiente) selecionados de 6,40,2, 12,70,2, 14,40,2, 17,10,2, 23,90,2, 25,00,2, e 26,6 0,2.

7. Cocristal, de acordo com as reivindicações 5 e 6, caracterizado pelo fato de que a relação do composto de fórmula (I) para o ácido cítrico é de 1:1.

8. Cocristal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, caracterizado pelo fato de que consiste essencialmente na Forma N-1.

9. Cocristal, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o cocristal está na forma N-2 e é caracterizado por um ou mais dos seguintes: a) estrutura cristalina simples tendo parâmetros de célula unitária substancialmente igual a Sistema de cristal, grupo de espaço Triclínico, P-1 Dimensões de célula unitária a = 10,4±0,5 Å alfa = 111±1 ° b = 17,8±0,5 Å beta = 93±1 ° c = 20,5±0,5 Å gama = 102±1 ° Volume 3462±30 Å3 unidades de fórmula por célula unitária 4 em que medição da estrutura cristalina simples é em temperatura ambiente; b) um padrão PXRD substancialmente como mostrado na Figura 12; e/ou c) um padrão PXRD compreendendo quatro ou mais valores 2θ (CuK =1.5418 Å em temperatura ambiente) selecionados de 4,60,2, 5,50,2, 8,40,2, 11,30,2, 14,60,2, 16,40,2, 21,10,2, 24,20,2, e 25,2 0,2.

10. Cocristal, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a relação do composto de fórmula (I) para o ácido cítrico é de 1:1.

11. Cocristal, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de consiste essencialmente na Forma N-2.

12. Cocristal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que está em forma substancialmente pura.

13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um cocrystal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, sozinhos ou em combinação com outro agente terapêutico.

PXRD cocristal de ácido succínico do composto de fórmula (I): simulado (inferior) e experimental (superior)

Petição 870210053919, de 16/06/2021, pág. 61/87 Intensidade (contagens) 1/16

Dois-Teta (deg)

Cocristal de ácido succínico do composto de fórmula (I) - Termograma de DSC

Petição 870210053919, de 16/06/2021, pág. 62/87 Fluxo de calor (W/g) 2/16

Temperatura (ºC) Instrumentos

Cocristal de ácido succínico do composto de fórmula (I) - Termograma de TGA

Petição 870210053919, de 16/06/2021, pág. 63/87 perda de peso até 150 ºC

Peso (%) 3/16

Temperatura (ºC) Instrumentos

Cocristal de ácido succínico do composto de fórmula (I) – Espectros de FC-Raman

Petição 870210053919, de 16/06/2021, pág. 64/87 4/16

Desvio Raman

Cocristal de ácido succínico N-1 do composto de fórmula (I) – Espectros de FT-IR

Petição 870210053919, de 16/06/2021, pág. 65/87 5/16

Número de ondas

PXRD cocristal de ácido cítrico N-1 do composto de fórmula (I): simulado (inferior) e experimental (superior)

Petição 870210053919, de 16/06/2021, pág. 66/87 Intensidade (contagens) 6/16

Dois-Teta (deg)

Termograma DSC de cocristal de ácido cítrico N-1 do composto de fórmula (I)

Petição 870210053919, de 16/06/2021, pág. 67/87 Fluxo de calor (W/g) 7/16

Temperatura (ºC) Instrumentos

Cocristal de ácido cítrico N-1 do composto de fórmula (I) - Termograma de TGA

Petição 870210053919, de 16/06/2021, pág. 68/87 perda de peso até 150 ºC

Peso (%) 8/16

Temperatura (ºC) Instrumentos

Cocristal de ácido cítrico N-1 do composto de fórmula (I) – Espectros de FC-Raman

Petição 870210053919, de 16/06/2021, pág. 69/87 9/16

Desvio Raman

Cocristal de ácido cítrico N-1 do composto de fórmula (I) – espectros de c-13 CPMAS ssRMN

Petição 870210053919, de 16/06/2021, pág. 70/87 10/16

Desvio químico (ppm)

Cocristal de ácido cítrico N-1 do composto de fórmula (I) – Espectros de FT-IR

Petição 870210053919, de 16/06/2021, pág. 71/87 11/16

Número de ondas

PXRD cocristal de ácido cítrico N-2 do composto de fórmula (I): simulado (inferior) e experimental (superior)

Petição 870210053919, de 16/06/2021, pág. 72/87 Intensidade (contagens) 12/16

Dois-Teta (deg)

Termograma DSC de cocristal de ácido cítrico N-2 do composto de fórmula (I)

Petição 870210053919, de 16/06/2021, pág. 73/87 Fluxo de calor (W/g) 13/16

Temperatura (ºC) Instrumentos

Cocristal de ácido cítrico N-2 do composto de fórmula (I) - termograma de TGA

Petição 870210053919, de 16/06/2021, pág. 74/87 perda de peso até 150 ºC

Peso (%) 14/16

Temperatura (ºC) Instrumentos

*Todos os valores de forma livre ficaram abaixo do limite de detecção (isto é, sem sinal)

Petição 870210053919, de 16/06/2021, pág. 75/87 Composto (1) em FaSSIF Curvas Médias

Ácido cítrico Ácido succínico Forma livre

Concentração 15/16

Tempo (minutos)

Perfis farmacocinéticos (PK) dos cocristais de ácido cítrico e ácido succínico do composto de fórmula (I) em cachorro

Composto (1) Cocristal PK Cachorro Dose: 5 mg

Plasma (ng/mL) Ácido succínico CC cap Ácido cítrico CC cap

Tempo (h)