EA043816B1

EA043816B1 - Кристаллические формы ингибитора par4

Info

Publication number: EA043816B1
Application number: EA202191760
Authority: EA
Inventors: Роксана Ф. Шлам; Николас Куньер; Виктория А. Мбачу; Чжонпин Ши; Петинка И. Влахова
Original assignee: Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date: 2018-12-21
Filing date: 2019-12-20
Publication date: 2023-06-27

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании 35 U.S.C. §119(e) согласно предварительной заявке на патент США № 62/783,223, поданной 21 декабря 2018 г., содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Область техники

Настоящее изобретение относится к сокристаллам антагониста активируемого протеазой рецептора 4 (PAR4) 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-N,N-диметилбензамида. Настоящее изобретение также относится к способам получения, фармацевтическим композициям и способам применения сокристаллов по настоящему изобрете нию.

Уровень техники

Тромбоэмболические заболевания остаются основной причиной смерти в развитых странах, несмотря на доступность антикоагулянтов, таких как варфарин (COUMADIN®), гепарин, низкомолекулярные гепарины (LMWH), синтетические пентасахариды и антитромботические агенты, такие как аспирин и клопидогрел (PLAVIX®). Современные виды антитромботической терапии имеют ограничения, включая повышенный риск кровотечения, а также частичную эффективность (снижение относительного сердечно-сосудистого риска в диапазоне от 20 до 30%). Таким образом, важной целью остается открытие и разработка безопасных и эффективных пероральных или парентеральных антитромботических средств для предотвращения и лечения широкого спектра тромбоэмболических осложнений.

Альфа-тромбин представляет собой наиболее высокоактивный из известных активаторов агрегации и дегрануляции тромбоцитов. Активация тромбоцитов причинно связана с атеротромботической окклюзией сосудов. Тромбин активирует тромбоциты путем расщепления рецепторов, связанных с G-белком, обозначаемых как активируемые протеазой рецепторы (PAR). PAR имеют свой собственный криптический лиганд, присутствующий в N-концевом внеклеточном домене, который демаскируется путем про теолитического расщепления с последующим внутримолекулярным связыванием с рецептором для индукции передачи сигнала (tethered ligand mechanism (механизм связанного лиганда); Coughlin, SR, Nature, 407:258-264 (2000)). Синтетические пептиды, которые имитируют последовательность вновь образованного N-конца при протеолитической активации, могут индуцировать передачу сигналов независимо от расщепления рецептора. Тромбоциты играют ключевую роль в атеротромботических событиях. Человеческие тромбоциты экспрессируют, по меньшей мере, два рецептора тромбина, обычно обозначаемые как PAR1 и PAR4. Ингибиторы PAR1 были всесторонне изучены, и несколько соединений, включая ворапаксар и атопаксар, прошли позднюю стадию клинических испытаний. Недавно в исследовании TRACER, фаза III, у пациентов с ACS (острым коронарным синдромом) ворапаксар не значительно уменьшал сердечнососудистые события, но значительно увеличивал риск массивного кровотечения (Tricoci, P. et al., N. Eng. J. Med., 366(1):20-33 (2012). Таким образом, остается потребность в открытии новых антитромботических агентов с повышенной эффективностью и уменьшением кровотечений как побочных эффектов.

Соединение формулы (I), 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-N,N-диметилбензамид (соединение (I)), представляет собой ингибитор PAR4, его синтез и получение в виде твердого вещества в свободной форме и применение описаны в WO2013/163279.

Сущность изобретения

Изобретение относится к сокристаллам, содержащим соединение формулы (I)

(I) и янтарную или лимонную кислоту, фармацевтическим композициям, содержащим их, и лечению или профилактике тромбоэмболического осложнения путем введения эффективного количества сокристалла пациенту или млекопитающему, нуждающемуся в этом.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 показаны смоделированная (внизу, рассчитана исходя из атомных координат, полученных при комнатной температуре) и экспериментальная (вверху) дифрактограммы PXRD сокристалла соединения формулы (I) с янтарной кислотой.

На фиг. 2 показана кривая DSC сокристалла соединения формулы (I) с янтарной кислотой.

На фиг. 3 показана кривая TGA сокристалла соединения формулы (I) с янтарной кислотой.

На фиг. 4 показан спектр FT-Raman сокристалла соединения формулы (I) с янтарной кислотой.

- 1 043816

На фиг. 5 показан спектр FT-IR сокристалла соединения формулы (I) с янтарной кислотой.

На фиг. 6 показаны смоделированная (внизу, рассчитана исходя из атомных координат, полученных при комнатной температуре) и экспериментальная (вверху) дифрактограммы PXRD для формы N-1 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой.

На фиг. 7 показана кривая DSC формы N-1 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой.

На фиг. 8 показана кривая TGA формы N-1 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой.

На фиг. 9 показан спектр FT-Raman формы N-1 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой.

На фиг. 10 показан спектр С-13 CPMAS SSNMR формы N-1 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой.

На фиг. 11 показан спектр FT-IR формы N-1 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой.

На фиг. 12 показаны смоделированная (внизу, рассчитана исходя из атомных координат, полученных при комнатной температуре) и экспериментальная (вверху) дифрактограммы PXRD формы N-2 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой.

На фиг. 13 показана кривая DSC формы N-2 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой.

На фиг. 14 показана кривая TGA формы N-2 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой.

На фиг. 15 показано растворение сокристаллов соединения формулы (I) с лимонной кислотой и янтарной кислотой по сравнению с растворением свободной формы соединения формулы (I).

На фиг. 16 показан фармакокинетический профиль (РК) сокристаллов соединения формулы (I) с лимонной кислотой и янтарной кислотой у собаки.

Подробное описание

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предложен сокристалл соединения формулы (I) и коформера, где коформер представляет собой лимонную кислоту или янтарную кислоту.

(I)

В другом варианте осуществления настоящего изобретения коформер представляет собой янтарную кислоту.

В другом варианте сокристалл соединения формулы (I) и янтарной кислоты характеризуется одним или более из следующего:

a) монокристаллической структурой, имеющей параметры кристаллической ячейки, по существу, равные следующим:

Кристаллическая система, пространственная группа

Параметры элементарной ячейки

Объем

Триклинная, Р-1 а = 7,5±0,5А альфа =103±1 b = 9,6±0,5 А бета = 92±1° с = 20,1 ±0,5 А гамма = 98±1 1401±30А³

Число формульных единиц в элементарной ячейке 2

Температура комнатная температура где измерение структуры монокристалла проводили при комнатной температуре;

b) наблюдаемой дифрактограммой PXRD, по существу такой, как показано на фиг. 1;

c) дифрактограммой PXRD, содержащей 4 или более значений 2θ, выбранных из 4,5±0,2, 9,5±0,2, 14,6±0,2, 16,3±0,2, 17,6±0,2, 21,4±0,2, 22,4±0,2 и 25,9±0,2 (получены при комнатной температуре и (CuKa λ= 1,5418 А));

d) инфракрасными спектрами, по существу, как показано на фиг. 5; и/или

е) спектрами FT-Raman, по существу, как показано на фиг. 6.

В другом варианте осуществления сокристалл соединения формулы (I) и янтарной кислоты имеет соотношение соединения формулы (I) и янтарной кислоты 1:0,5.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения коформер представляет собой лимон ную кислоту.

В другом варианте осуществления сокристалл соединения формулы (I) и лимонной кислоты находится в форме N-1 и характеризуется одним или более из следующего:

- 2 043816

Параметры элементарной ячейки

Объем

Триклинная, Р-1 а= 10,3±0,5 А b = 12,3±0,5 А с= 13,9±0,5 А 1717±30А³ альфа = 94±1 бета = 98±1 ° гамма = 98±1 °

Число формульных единиц в элементарной ячейке Температура

2;

комнатная температура;

b) дифрактограммой PXRD, по существу такой, как показано на фиг. 6; и/или

c) порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей 4 или более значений 2Θ (CuKa λ= 1,5418 А при комнатной температуре), выбранных из 6,4±0,2, 12,7±0,2, 14,4±0,2, 17,1 ±0,2, 23,9±0,2, 25,0±0,2 и 26,6±0,2.

В другом варианте осуществления изобретения сокристалл соединения формулы (I) и лимонной кислоты имеет соотношение соединения формулы (I) к лимонной кислоте 1:1.

В другом варианте осуществления изобретения сокристалл соединения формулы (I) и лимонной кислоты состоит, по существу, из формы N-1.

В другом варианте осуществления изобретения сокристалл соединения формулы (I) и лимонной кислоты содержит форму N-1.

В другом варианте осуществления сокристалл соединения формулы (I) и лимонной кислоты находится в форме N-2 и характеризуется одним или более из следующего:

а) монокристаллической структурой, имеющей параметры кристаллической ячейки, по существу, равные следующим:

Кристаллическая система, пространственная группа Триклинная, Р-1

Параметры элементарной ячейки а = 10,4±0,5 А альфа =111±1 °

Ь=17,8±0,5А бета = 93±1° с = 20,5±0,5 А гамма = 102±1 °

Объем 3462±30 А^3;

Температура комнатная температура;

Число формульных единиц в элементарной ячейке 4;

b) дифрактограммой PXRD, по существу такой, как показано на фиг. 12; и/или

с) порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей 4 или более значений 2Θ (CuKa λ=1,5418 А при комнатной температуре), выбранных из 4,6±0,2, 5,5±0,2, 8,4±0,2, 11,3±0,2, 14,6±0,2, 16,4±0,2, 21,0±0,2, 24,2±0,2 и 25,2 ±0,2.

В другом варианте осуществления изобретения форма N-1 сокристалла имеет соотношение соединения формулы (I) и лимонной кислоты 1:1.

В другом варианте осуществления изобретения форма N-2 сокристалла имеет соотношение соединения формулы (I) и лимонной кислоты 1:1.

В другом варианте осуществления изобретения сокристалл соединения формулы (I) и лимонной кислоты, по существу, состоит из формы N-2.

В другом варианте осуществления изобретения сокристалл соединения формулы (I) и лимонной кислоты содержит форму N-2.

В другом варианте осуществления изобретения настоящее изобретение относится к любому из сокристаллов, по существу, в чистом виде.

В другом варианте осуществления изобретения сокристалл янтарной кислоты характеризуется PXRD, содержащей 4 или более, 5 или более, или 6 или более значений 2θ, выбранных из 4,5±0,2, 9,5±0,2, 14,6±0,2, 16,3±0,2, 17,6±0,2, 21,4±0,2, 22,4±0,2 и 25,9±0,2 (CuKa λ=1,5418 А при комнатной температуре).

В другом варианте осуществления изобретения сокристалл янтарной кислоты характеризуется PXRD, содержащей, по меньшей мере, одно или более значений 2θ, выбранных из 4,5±0,2, 9,5±0,2, 14,6±0,2,16,3±0,2, 17,6±0,2,21,4±0,2, 22,4±0,2 и 25,9±0,2 (CuKa λ=1,5418 А при комнатной температуре).

В другом варианте осуществления изобретения сокристалл янтарной кислоты характеризуется PXRD, содержащей 4 или более, или 5 или более значений 2θ, выбранных из 4,5±0,2, 9,5±0,2, 14,6±0,2, 16,3±0,2, 17,6±0,2 и 25,9±0,2 (CuKa λ=1,5418 А при комнатной температуре).

В другом варианте осуществления изобретения сокристалл янтарной кислоты характеризуется PXRD, содержащей 4 или более, или 5 или более, или 6 или более значений 2θ, выбранных из 4,5±0,2, 9,5±0,2, 14,6±0,2, 16,3±0,2, 17,6±0,2 и 25,9±0,2 (CuKa λ=1,5418 А при комнатной температуре).

В другом варианте осуществления изобретения сокристалл янтарной кислоты имеет монокристаллическую структуру с параметрами кристаллической ячейки, по существу, равными следующим:

- 3 043816

Температура комнатная температура

Параметры элементарной ячейки

Объем

Триклинная, Р-1 а = 7,5±0,5А альфа = 103±1 b = 9,6±0,5 А бета = 92±Г с = 20,1±0,5А гамма = 98±1 1401±30А³

Число формульных единиц в элементарной ячейке 2.

В другом варианте осуществления сокристалл янтарной кислоты характеризуется спектром FT-IR, по существу, в соответствии с фиг. 5. В другом варианте осуществления сокристалл янтарной кислоты характеризуется спектром FT-IR, содержащим пики при 1627,9, 1704,4 и 3102,1 см^-1 (±0,4 см^-1).

В другом варианте осуществления сокристалл янтарной кислоты характеризуется спектром FTRaman, по существу, в соответствии с фиг. 4. В другом варианте осуществления сокристалл янтарной кислоты характеризуется спектром FT-Raman, содержащим пики при 975,3, 1185,0, 1242,9, 1455,6 и 3104,4 см^-1 (±0,3 см^-1).

В другом варианте осуществления форма N-1 сокристалла лимонной кислоты характеризуется PXRD, по существу, в соответствии с фиг. 6. В другом варианте осуществления форма N-1 сокристалла лимонной кислоты характеризуется PXRD, содержащей 4 или более, или 5 или более, или 6 или более значений 2θ, выбранных из 6,4±0,2, 12,7±0,2, 14,4±0,2, 17,1±0,2, 23,9±0,2, 25,0±0,2 и 26,6 ±0,2 (CuKa λ=1,5418 А при комнатной температуре). В другом варианте осуществления форма N-1 сокристалла лимонной кислоты характеризуется PXRD содержащей, по меньшей мере, одно или более значений 2θ, выбранных из 6,4±0,2, 12,7±0,2, 14,4±0,2, 17,1±0,2, 23,9±0,2, 25,0±0,2 и 26,6 ±0,2 (CuKa λ= 1,5418 А при комнатной температуре). В другом варианте осуществления форма N-1 сокристалла лимонной кислоты характеризуется PXRD, содержащей значения 2θ, выбранные из 6,4±0,2, 12,7±0,2, 14,4±0,2 и 26,6 ±0,2 (CuKa λ=1,5418 А при комнатной температуре).

В другом варианте осуществления форма N-1 сокристалла лимонной кислоты имеет монокристаллическую структуру с параметрами кристаллической ячейки, по существу, равными следующим:

Температура комнатная температура

Параметры элементарной ячейки а = 10,3±0,5 А альфа = 94±1 ° b = 12,3±0,5 А бета = 98±1 ° с=13,9±0,5А гамма = 98±1° Объем 1717±ЗОА³

В другом варианте осуществления форма N-1 сокристалла лимонной кислоты характеризуется спектром FT-IR, по существу, в соответствии с фиг. 11. В другом варианте осуществления форма N-1 сокристалла лимонной кислоты характеризуется спектром FT-IR, содержащим пики при 1585,7, 1725,9 и 3150,5 см^-1 (±0,4 см^-1).

В другом варианте осуществления форма N-1 сокристалла лимонной кислоты характеризуется спектром FT-Raman, по существу, в соответствии с фиг. 9. В другом варианте осуществления форма N-1 сокристалла лимонной кислоты характеризуется спектром FT-Raman, содержащим пики при 755,3, 807,7, 982,1, 1191,2, 1367,8, 1450,6 и 2978,9 см^-1 (±0,3 см^-1).

В другом варианте осуществления форма N-2 сокристалла лимонной кислоты характеризуется PXRD, по существу, в соответствии с фиг. 12. В другом варианте осуществления форма N-2 сокристалла лимонной кислоты характеризуется PXRD, содержащей 4 или более, или 5 или более, или 6 или более значений 20, выбранных из 4,6±0,2, 5,5±0,2, 8,4±0,2, 11,3±0,2, 14,6±0,2, 16,4+0,2,21,0+0,2, 24,2±0,2 и 25,2 ±0,2. В другом варианте осуществления форма N-2 сокристалла лимонной кислоты характеризуется PXRD, содержащей, по меньшей мере, одно или более значений 20, выбранных из 4,6±0,2, 5,5±0,2, 8,4±0,2, 11,3±0,2, 14,6±0,2, 16,4±0,2, 21,0±0,2, 24,2±0,2 и 25,2 ±0,2. В другом варианте осуществления форма N-2 сокристалла лимонной кислоты характеризуется PXRD, содержащей 4 или более, или 5 или более значений 20, выбранных из 4,6±0,2, 14,6±0,2, 16,4±0,2, 21,0±0,2 и 25,2 ±0,2 (CuKa λ= 1,5418 А при комнатной температуре).

В другом варианте осуществления форма N-2 сокристалла лимонной кислоты имеет монокристаллическую структуру с параметрами кристаллической ячейки, по существу, равными следующим:

Температура комнатная температура

Параметры элементарной ячейки а = 10,4±0,5 А альфа =111±1 ° b = 17,8±0,5 А бета = 93±1° с = 20,5±0,5 А гамма = 102±1 °

Объем 3462±30 А³

Число формульных единиц в элементарной ячейке 4.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одной из сокристаллических форм соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.

- 4 043816

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предложен способ лечения тромбоэмболического осложнения, который включает введение хозяину, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одной из сокристаллических форм соединения формулы (1).

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая дополнительно содержит другой терапевтический агент(ы). В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где дополнительный терапевтический агент(ы) представляет собой антитромботический агент или его комбинацию. Предпочтительно, антитромботический агент(ы) представляет собой антагонисты P2Y12 и/или аспирин. Предпочтительно, антагонисты P2Y12 представляют собой клопидогрел, тикагрелор или прасугрел. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где дополнительный терапевтический агент(ы) представляет собой антикоагулянт или его комбинацию. Предпочтительно, антикоагулирующий агент(ы) представляет собой ингибиторы FXa или ингибиторы тромбина. Предпочтительно, ингибиторы FXa представляют собой апиксабан или ривароксабан. Предпочтительно, ингибитор тромбина представляет собой дабигатран.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики тромбоэмболического осложнения, который включает стадию введения субъекту (например, человеку), нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одной из сокристаллических форм соединения формулы (I), раскрытых в данном документе, например, сокристалла янтарной кислоты, сокристалла лимонной кислоты, формы N-1 сокристалла лимонной кислоты или формы N-2 сокристалла лимонной кислоты.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения тромбоэмболического осложнения или первичной или вторичной профилактики тромбоэмболического осложнения, которые включают стадии введения пациенту (например, человеку), нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества одной из сокристаллических форм соединения формулы (I), раскрытых в данном документе, например, сокристалла янтарной кислоты, сокристалла лимонной кислоты, формы N-1 сокристалла лимонной кислоты или формы N-2 сокристалла лимонной кислоты, где тромбоэмболическое осложнение выбрано из группы, состоящей из артериальных сердечно-сосудистых тромбоэмболических осложнений, венозных сердечнососудистых тромбоэмболических осложнений, цереброваскулярных тромбоэмболических осложнений и тромбоэмболических осложнений в камерах сердца или в периферическом кровообращении.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения тромбоэмболического осложнения или первичной или вторичной профилактики тромбоэмболического осложнения, которые включают стадии введения пациенту (например, человеку), нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества одной из сокристаллических форм соединения формулы (I), раскрытых в данном документе, например, сокристалла янтарной кислоты, сокристалла лимонной кислоты, формы N-1 сокристалла лимонной кислоты или формы N-2 сокристалла лимонной кислоты, где тромбоэмболическое осложнение выбрано из группы, состоящей из острого коронарного синдрома, нестабильной стенокардии, стабильной стенокардии, инфаркта миокарда с повышением ST-сегмента, инфаркта миокарда без повышения ST-сегмента, фибрилляции предсердий, инфаркта миокарда, транзиторной ишемической атаки, инсульта, атеросклероза, заболевания периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, тромбоза коронарных артерий, тромбоза церебральных артерий, церебральной эмболии, эмболии почечных сосудов, эмболии легочной артерии, тромбоза, связанного с раком, и тромбоза, являющегося следствием установки медицинских имплантатов, устройств и процедур, при которых кровь подвергается воздействию искусственной поверхности, что способствует тромбозу.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения тромбоэмболического осложнения или первичной или вторичной профилактики тромбоэмболического осложнения, которые включают стадии введения пациенту (например, человеку), нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества одной из сокристаллических форм соединения формулы (I), раскрытых в данном документе, например, сокристалла янтарной кислоты, сокристалла лимонной кислоты,

Формы N-1 сокристалла лимонной кислоты или формы N-2 сокристалла лимонной кислоты, где тромбоэмболическое осложнение выбрано из группы, состоящей из острого коронарного синдрома, нестабильной стенокардии, стабильной стенокардии, инфаркта миокарда с повышением ST-сегмента, инфаркта миокарда без повышения ST-сегмента.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения тромбоэмболического осложнения или первичной или вторичной профилактики тромбоэмболического осложнения, которые включают стадии введения пациенту (например, человеку), нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества одной из сокристаллических форм соединения формулы (I), раскрытых в данном документе, например, сокристалла янтарной кислоты, сокристалла лимонной кислоты, формы N-1 сокристалла лимонной кислоты или формы N-2 сокристалла лимонной кислоты, где

- 5 043816 тромбоэмболическое осложнение выбрано из группы, состоящей из транзиторной ишемической атаки и инсульта.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения тромбоэмболического осложнения или первичной или вторичной профилактики тромбоэмболического осложнения, которые включают стадии введения пациенту (например, человеку), нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества одной из сокристаллических форм соединения формулы (I), раскрытых в данном документе, например, сокристалла янтарной кислоты, сокристалла лимонной кислоты, формы N-1 сокристалла лимонной кислоты или формы N-2 сокристалла лимонной кислоты, где тромбоэмболическое осложнение представляет собой заболевание периферических артерий.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает способ, как описано выше, где тромбоэмболическое осложнение выбрано из нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома, фибрилляции предсердий, первичного инфаркта миокарда, повторного рецидива инфаркта миокарда, внезапной коронарной смерти, транзиторной ишемической атаки, инсульта, атеросклероза, заболевания периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, тромбоза коронарных артерий, тромбоза церебральных артерий, церебральной эмболии, эмболии почечных сосудов, эмболии легочной артерии и тромбоза, являющегося следствием установки медицинских имплантатов, устройств или процедур, при которых кровь подвергается воздействию искусственной поверхности, что способствует тромбозу.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования или предотвращения агрегации тромбоцитов, который включает стадию введения пациенту (например, человеку), нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества одной из сокристаллических форм соединения формулы (I), раскрытых в данном документе, например, сокристалла янтарной кислоты, сокристалла лимонной кислоты, формы N-1 сокристалла лимонной кислоты или формы N-2 сокристалла лимонной кислоты.

В еще одном дополнительном варианте осуществления отдельные сокристаллические формы соединения (I) являются по существу чистыми.

В еще одном варианте осуществления отдельные сокристаллические формы соединения (I) содержат, по меньшей мере, около 90 мас.%, предпочтительно, по меньшей мере, около 95 мас.% и, более предпочтительно, по меньшей мере, около 99 мас.% соединения (I) по массе отдельных сокристаллических форм соединения (I).

В другом варианте осуществления соединение формулы (I) может содержать смесь сокристаллов, описанных в данном документе.

Настоящее изобретение включает применение сокристаллов соединения формулы (I) для применения в терапии.

Настоящее изобретение направлено на применение сокристаллов соединения формулы (I) для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики тромбоэмболического осложнения.

При приготовлении фармацевтической композиции требуется форма активного ингредиента, которая имеет баланс целевых свойств, таких как, например, скорость растворения, растворимость, биодоступность и/или стабильность при хранении. Например, требуется форма активного ингредиента, обладающая достаточной растворимостью, биодоступностью и стабильностью при хранении, для предотвращения преобразования достаточно растворимой и биодоступной формы во время хранения в другую форму, имеющую нежелательный профиль растворимости и/или биодоступности.

Настоящее изобретение относится, по меньшей мере, к одной сокристаллической форме соединения (I), которая неожиданным образом обеспечивает баланс свойств, требуемых для фармацевтической композиции. Настоящее изобретение также направлено на другие важные аспекты.

Данное изобретение также охватывает все комбинации альтернативных аспектов изобретения, отмеченных здесь. Следует принять во внимание, что любой и все варианты осуществления настоящего изобретения могут быть взяты вместе с любым другим вариантом осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения. Кроме того, любые элементы варианта осуществления предназначены для объединения с любыми или всеми другими элементами из любого из вариантов осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления.

Определения

Отличительные признаки и преимущества изобретения могут быть более понятны специалистам в данной области техники после прочтения следующего подробного описания. Следует принимать во внимание, что некоторые отличительные признаки изобретения, которые для лучшего понимания описаны выше и ниже в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть объединены с образованием единого варианта осуществления. И наоборот, различные отличительные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, также могут быть объединены с целью образования их подкомбинаций.

Наименования, применяемые здесь для характеристики конкретной формы, например, N-1 и т. д., являются лишь обозначениями, которые должны интерпретироваться в соответствии с характеристической информацией, представленной в данном документе, и не должны быть ограничивающими для ис- 6 043816 ключения любого другого вещества, обладающего схожими или идентичными физико-химическими характеристиками. Определения, изложенные здесь, имеют приоритет над определениями, изложенными в любом патенте, патентной заявке и/или публикации патентной заявки, включенной в настоящий документ посредством ссылки.

Все числа, выражающие количества ингредиентов, массовые проценты, температуры и тому подобное, которым предшествует слово около, следует понимать только как приближения, так что небольшие отклонения выше и ниже указанного числа могут применяться для достижения практически тех же результатов, что и заявленное количество. Соответственно, если не указано иное, числовые параметры, которым предшествует слово около или по существу в соответствии, являются приближениями, которые могут изменяться в зависимости от целевых свойств, которые должны быть получены. По меньшей мере, а не в качестве попытки ограничить применение теории эквивалентов к объему формулы изобретения, каждый числовой параметр следует, по меньшей мере, истолковывать в свете количества сообщенных значащих цифр и с применением общепринятых методик округления.

Все измерения допускают экспериментальные ошибки и находятся в пределах сущности изобретения.

В контексте данного документа термин сокристалл означает твердое кристаллическое вещество, которое состоит из двух или более молекул в одной и той же кристаллической решетке, которые находятся в нейтральном состоянии, взаимодействуют посредством неионных взаимодействий и являются твердыми веществами в качестве отдельных компонентов при комнатной температуре.

В контексте данного документа термин полиморфы относится к кристаллическим формам, имеющим одинаковую химическую структуру, но различное пространственное расположение молекул и/или ионов, образующих кристаллы.

В контексте данного документа термин сольват относится к кристаллической форме молекулы, атома и/или ионов, которая дополнительно содержит молекулы растворителя или растворителей, включенных в структуру кристаллической решетки. Когда растворитель представляет собой воду, форма упоминается как гидрат. Молекулы растворителя в сольвате могут находиться в регулярном и/или неупорядоченном расположении. Сольват может содержать либо стехиометрическое, либо нестехиометрическое количество молекул растворителя. Например, сольват с нестехиометрическим количеством молекул растворителя может быть результатом частичной потери растворителя из сольвата. Сольваты могут существовать в виде димеров или олигомеров, содержащих более одной молекулы или сокристалла соединения формулы (I) в структуре кристаллической решетки.

В контексте данного документа термин аморфный относится к твердой форме молекулы, атома и/или ионов, которая не является кристаллической. Аморфное твердое вещество не отображает четкую картину порошковой дифракционной дифрактограммы.

В контексте данного документа выражение по существу чистый, когда применяется в отношении сокристаллической формы, означает соединение, имеющее чистоту более, чем 90 мас.%, включая более, чем 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 и 99 мас.%, и также включая равную около 100 мас.% сокристалла соединения (I) в расчете на массу соединения. Оставшееся вещество содержит другую форму(ы) соединения, и/или реакционные примеси, и/или технологические примеси, возникающие в результате его получения. Например, сокристаллическая форма соединения (I) может считаться по существу чистой в том смысле, что она имеет чистоту более, чем 90 мас.%, как измерено с помощью средств, которые в настоящее время известны и общеприняты в данной области, где оставшиеся менее 10 мас.% вещества содержат другую форму(ы) соединения (I) и/или реакционные примеси, и/или технологические примеси.

При растворении сокристаллические формы соединения формулы (I) теряют свою кристаллическую структуру и поэтому называются раствором соединения формулы (I). Однако все формы по настоящему изобретению могут применяться для приготовления жидких составов, в которых лекарственное средство растворено или суспендировано. Кроме того, сокристаллические формы соединения формулы (I) могут быть включены в твердые составы.

В контексте данного документа XRPD (порошковая дифракционная рентгенограмма) или PXRD (порошковая рентгеновская дифрактограмма), содержащая или имеющая ряд пиков, выбранных из конкретной группы пиков, предназначена для включения PXRD-дифрактограмм, содержащих дополнительные пики, которые не входят в указанную группу пиков. Например, дифрактограмма PXRD, содержащая, по меньшей мере, одно или более, четыре или более, пять или более, или шесть или более значений 2θ, выбранных из: A, B, C, D, E, F, G и H, предназначена для включения дифрактограммы PXRD, содержащей: (a) по меньшей мере, одно или более, четыре или более, пять или более, шесть или более значений 2θ, выбранных из: A, B, C, D, E, F, G и H; и (b) ноль или более пиков, которые не являются одним из пиков A, B, C, D, E, F, G и H.

В контексте данного документа термин DSC относится к дифференциальной сканирующей калориметрии. Термин TGA относится к термогравиметрическому анализу. Термин IR. относится к инфракрасной спектроскопии. Аббревиатура FT обозначает преобразование Фурье.

Термин комнатная температура обычно означает приблизительно 22°C, но может увеличиваться или уменьшаться на 7°C.

- 7 043816

Когда термин по существу в соответствии применяется в отношении дифрактограмм XRPD или PXRD, следует понимать, что измерение местоположений пиков для данной кристаллической формы одного и того же соединения будет варьироваться в пределах погрешности. Также следует понимать, что интенсивности пиков могут варьироваться между разными дифрактограммами PXRD одной и той же кристаллической формы одного и того же соединения. Относительные интенсивности различных пиков не предназначены для ограничения сравнения различных дифрактограмм PXRD.

Терапевтически эффективное количество предназначено для включения количества соединения по настоящему изобретению, которое эффективно при введении отдельно или в комбинации для ингибирования, и/или противодействия PAR4, и/или для предотвращения или лечения перечисленных здесь нарушений. Применительно к комбинации этот термин относится к комбинированным количествам активных ингредиентов, которые приводят к профилактическому или терапевтическому эффекту, независимо от того, вводятся ли они в комбинации, последовательно или одновременно.

В контексте данного документа термин тромбоз относится к образованию или присутствию тромба (мн. ч. тромбов) внутри кровеносного сосуда, который может вызывать ишемию или инфаркт тканей, снабжаемых с помощью этого сосуда. В контексте данного документа термин эмболия относится к внезапной блокировке артерии сгустком или инородным материалом, который был доставлен к месту его скопления током крови. В контексте данного документа термин тромбоэмболия относится к закупорке кровеносного сосуда тромботическим веществом, переносимым потоком крови из места образования для закупорки другого сосуда. Термин тромбоэмболические осложнения подразумевает как тромботические, так и эмболические нарушения (определенные выше).

В контексте данного документа термин тромбоэмболические осложнения включает артериальные сердечно-сосудистые тромбоэмболические осложнения, венозные сердечнососудистые или цереброваскулярные тромбоэмболические осложнения и тромбоэмболические осложнения в камерах сердца или в периферическом кровообращении. В контексте данного документа термин тромбоэмболические осложнения также включает конкретные нарушения, выбранные, но не ограничиваясь ими, из нестабильной стенокардии или других острых коронарных синдромов, фибрилляции предсердий, первичного или повторного рецидива инфаркта миокарда, внезапной коронарной смерти, транзиторной ишемической атаки, инсульта, атеросклероза, заболевания периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, тромбоза коронарных артерий, тромбоза церебральных артерий, церебральной эмболии, эмболии почечных сосудов, эмболии легочной артерии и тромбоза, являющегося следствием установки медицинских имплантатов, устройств или процедур, при которых кровь подвергается воздействию искусственной поверхности, что способствует тромбозу. Медицинские имплантаты или устройства включают, но не ограничиваются ими: клапаны-протезы, искусственные клапаны, постоянные катетеры, стенты, оксигенаторы крови, шунты, устройства сосудистого доступа, вспомогательные желудочковые устройства и искусственные сердца или камеры сердца и сосудистые трансплантаты. Эти методики включают, но не ограничиваются ими: искусственное кровообращение, чрескожное коронарное вмешательство и гемодиализ. В другом варианте осуществления термин тромбоэмболические осложнения включает острый коронарный синдром, инсульт, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии.

В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество соединения PAR4 предпочтительно составляет менее, чем около 100 мг/кг, 50 мг/кг, 10 мг/кг, 5 мг/кг, 1 мг/кг или менее 1 мг/кг. В другом варианте осуществления терапевтически эффективное количество соединения PAR4 составляет менее, чем 5 мг/кг. В другом варианте осуществления терапевтически эффективное количество соединения PAR4 составляет менее, чем 1 мг/кг. В другом варианте осуществления дозировка составляет от 8 мг до 48 мг. Эффективные дозы варьируются, как признано специалистами в данной области, в зависимости от пути введения и применения вспомогательного вещества.

Сокристаллические формы, как правило, вводят в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, вспомогательными веществами или носителями (совместно именуемыми здесь как фармацевтические носители), подходящим образом выбранными в соответствии с предполагаемой формой введения, то есть, в виде пероральных таблеток, капсул, эликсиров, сиропов и тому подобное и в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.

Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть объединен с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, дикальцийфосфат, сульфат кальция, маннит, сорбит и тому подобное; для перорального введения в жидкой форме компоненты перорального лекарственного средства можно комбинировать с любым пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Кроме того, при желании или необходимости в смесь также могут быть включены подходящие связующие вещества, смазывающие вещества, дезинтегрирующие агенты и красители. Подходящие связующие вещества включают крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, сахаристые вещества из кукурузы, натуральные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и тому

- 8 043816 подобное. Смазывающие вещества, применяемые в этих дозированных лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Разрыхлители включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобное.

Сокристаллы по настоящему изобретению также могут быть введены в форме систем липосомной доставки, таких как небольшие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из множества фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

Сокристаллы по настоящему изобретению также могут быть связаны с растворимыми полимерами в качестве нацелеваемых носителей лекарственного средства. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламид-фенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитоиловыми остатками. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть связаны с классом биоразлагаемых полимеров, полезных для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, с полимолочной кислотой, полигликолевой кислотой, сополимерами полимолочной и полигликолевой кислот, полипсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоацилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.

Дозированные лекарственные формы (фармацевтические композиции), подходящие для введения, могут содержать от около 1 мг до около 100 мг активного ингредиента на единицу дозы. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент, как правило, будет присутствовать в количестве около 0,5-95 мас.% от общей массы композиции.

Желатиновые капсулы могут содержать активный ингредиент и порошковые носители, такие как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и тому подобное. Подобные разбавители могут применяться для изготовления прессованных таблеток. И таблетки, и капсулы могут быть изготовлены как продукты с замедленным высвобождением, чтобы обеспечить непрерывное высвобождение лекарственного средства в течение нескольких часов. Таблетки, полученные прессованием, могут быть покрыты сахаром или пленкой для маскировки любого неприятного вкуса и защиты таблетки от атмосферы, или могут иметь энтеросолюбильное покрытие для селективного распада в желудочно-кишечном тракте.

Жидкие дозированные лекарственные формы для перорального введения могут содержать красители и ароматизаторы для улучшения восприятия пациентом.

В общем случае, вода, подходящее масло, физиологический раствор, водный раствор декстрозы (глюкозы) и родственные растворы сахаров и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоли, являются подходящими носителями для парентеральных растворов. Растворы для парентерального введения могут содержать водорастворимую соль активного ингредиента, подходящие стабилизирующие агенты и, при необходимости, буферные вещества. Антиоксиданты, такие как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, по отдельности или в сочетании, являются подходящими стабилизирующими агентами. Также применяются лимонная кислота и ее соли и натрий-ЭДТА. Кроме того, парентеральные растворы могут содержать консерванты, такие как хлорид бензалкония, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.

Подходящие фармацевтические носители описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, стандартном справочном руководстве в этой области.

Типичные подходящие фармацевтические дозированные лекарственные формы для введения соединений по настоящему изобретению могут быть проиллюстрированы следующим образом:

Капсулы.

Большое количество стандартных капсул можно получить путем заполнения стандартных двухстворчатых твердых желатиновых капсул, каждая из которых содержит 100 мг порошкообразного активного ингредиента, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния.

Мягкие желатиновые капсулы.

Смесь активного ингредиента в усваиваемом масле, таком как соевое масло, хлопковое масло или оливковое масло, может быть приготовлена и введена с помощью поршневого насоса прямого вытеснения в желатин с образованием мягких желатиновых капсул, содержащих 100 мг активного ингредиента. Капсулы должны быть вымыты и просушены.

Таблетки.

Таблетки могут быть приготовлены общепринятыми способами таким образом, что единица дозирования составляет 100 мг активного ингредиента, 0,2 мг коллоидного диоксида кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,8 мг лактозы. Соответствующие покрытия могут быть нанесены для увеличения вкусовых качеств или задержки абсорбции.

Дисперсия.

Высушенная распылением дисперсия может быть приготовлена для перорального введения способами, известными специалисту в данной области.

- 9 043816

Лекарственная форма для инъекций.

Парентеральная композиция, подходящая для введения путем инъекции, может быть приготовлена путем перемешивания 1,5% по массе активного ингредиента в 10 об.% пропиленгликоля и воды. Раствор необходимо сделать изосмотическим с хлоридом натрия и простерилизовать.

Суспензия.

Водная суспензия может быть приготовлена для перорального введения таким образом, чтобы каждые 5 мл содержали 100 мг тонкоизмельченного активного ингредиента, 200 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбита, U.S.P., и 0,025 мл ванилина.

Когда два или более из вышеуказанных вторых терапевтических агентов вводятся с сокристаллом соединения формулы I, как правило, количество каждого компонента в типичной суточной дозе и типичной дозированной лекарственной форме может быть уменьшено по сравнению с обычной дозировкой агента при введении отдельно, ввиду аддитивного или синергического эффекта терапевтических агентов при введении в комбинации.

В частности, когда они предоставлены в виде единичной дозированной лекарственной формы, существует возможность химического взаимодействия между соединенными активными ингредиентами. По этой причине, когда сокристаллические формы соединения (I) и второго терапевтического агента объединены в виде единичной дозированной лекарственной формы, они составляются таким образом, что, хотя активные ингредиенты объединены в единичную дозированную лекарственную форму, физический контакт между активными ингредиентами сведен к минимуму (то есть, уменьшен). Например, один активный ингредиент может иметь энтеросолюбильное покрытие. Путем энтеросолюбильного покрытия одного из активных ингредиентов можно не только свести к минимуму контакт между объединенными активными ингредиентами, но также возможно контролировать высвобождение одного из этих компонентов в желудочно-кишечном тракте таким образом, чтобы один из этих компонентов не высвобождался в желудке, а скорее высвобождался в кишечном тракте. Один из активных ингредиентов также может быть покрыт веществом, которое обеспечивает замедленное высвобождение по всему желудочно-кишечному тракту, а также служит для минимизации физического контакта между объединенными активными ингредиентами. Кроме того, компонент с замедленным высвобождением может быть дополнительно покрыт энтеросолюбильным покрытием таким образом, что высвобождение этого компонента происходит только в кишечном тракте. Еще один подход может включать составление комбинированного продукта, в котором один компонент покрыт полимером с замедленным и/или кишечным высвобождением, и другой компонент также покрыт полимером, таким как гидроксипропилметцеллюлоза с низкой вязкостью (HPMC) или другими подходящими веществами, известными в данной области, для дальнейшего разделения активных компонентов. Полимерное покрытие служит дополнительным барьером для взаимодействия с другим компонентом.

Эти, а также другие способы минимизации контакта между компонентами комбинированных продуктов по настоящему изобретению, вводимых либо в одной дозированной лекарственной форме, либо вводимых в отдельных формах, но в то же время одним и тем же способом, будут очевидны специалистам в данной области техники, вооруженным настоящим раскрытием.

Как обсуждалось выше, соединения по настоящему изобретению, включая сокристаллические формы соединения формулы I, могут быть введены перорально, внутривенно или обоими способами.

Примеры

Формы сокристаллов могут быть получены различными способами, включая, например, кристаллизацию или перекристаллизацию из подходящего растворителя, сублимацию, рост из расплава, трансформацию в твердом состоянии из другой фазы, кристаллизацию из сверхкритической жидкости и струйное распыление. Способы кристаллизации или перекристаллизации сокристаллических форм из смеси растворителей включают, например, выпаривание растворителя, снижение температуры смеси растворителей, затравливание кристалла в перенасыщенной смеси растворителей молекулы и/или соли, сублимационную сушку смеси растворителей и добавление антирастворителей (противорастворителей) к смеси растворителей.

Для способов кристаллизации, в которых применяется растворитель, выбор растворителя или растворителей обычно зависит от одного или более факторов, таких как растворимость соединения, способ кристаллизации и давление пара растворителя. Могут применяться комбинации растворителей, например, соединение может быть растворено в первом растворителе для получения раствора с последующим добавлением антирастворителя для уменьшения растворимости соединения в растворе и образования кристаллов. Антирастворитель представляет собой растворитель, в котором соединение имеет низкую растворимость.

В одном способе получения кристаллов соединение суспендируют и/или перемешивают в подходящем растворителе с получением суспензии, которая может быть нагрета для ускорения растворения. В контексте данного документа термин суспензия означает насыщенный раствор соединения, который также может содержать дополнительное количество соединения для получения гетерогенной смеси соединения и растворителя при данной температуре.

Затравочные кристаллы могут быть добавлены к любой кристаллизационной смеси для ускорения кристаллизации. Внесение затравки может применяться для контроля роста конкретного полиморфа или

- 10 043816 для контроля гранулометрического состава кристаллического продукта. Соответственно, расчет необходимого количества затравки зависит от размера доступной затравки и целевого размера средней частицы вещества, как описано, например, в Programmed Cooling of Batch Crystallizers, J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377. Как правило, затравки малого размера необходимы для эффективного контроля роста кристаллов в партии. Кристалл-затравка малого размера может быть получен просеиванием, помолом или тонким измельчением крупных кристаллов или микрокристаллизацией растворов. Следует следить за тем, чтобы помол или тонкое измельчение кристаллов не приводили к какому-либо изменению кристалличности целевой кристаллической формы (то есть, к изменению в аморфную или другую полиморфную форму).

Охлажденная кристаллизационная смесь может быть отфильтрована под вакуумом, и выделенные твердые вещества могут быть промыты подходящим растворителем, таким как растворитель для холодной перекристаллизации, и высушены в потоке азота для получения целевой кристаллической формы. Выделенные твердые вещества могут быть проанализированы с помощью подходящей спектроскопической или аналитической методики, такой как твердотельный ядерный магнитный резонанс, дифференциальная сканирующая калориметрия, порошковая рентгеновская дифрактометрия и тому подобное, чтобы гарантировать образование предпочтительной кристаллической формы продукта. Образовавшуюся кристаллическую форму обычно получают в количестве большем, чем около 70 мас.% фактического выхода, предпочтительно, более 90 мас.% фактического выхода в расчете на массу соединения, первоначально применяемого в процессе кристаллизации. При необходимости продукт может быть совместно измельчен или пропущен через сито для разделения продукта.

Присутствие более чем одного полиморфа в образце может быть определено такими методиками, как порошковая рентгеновская дифракция (PXRD), рамановская или ПК-спектроскопия или спектроскопия ядерного магнитного резонанса твердого тела. Например, наличие дополнительных пиков при сравнении экспериментально измеренной дифрактограммы PXRD со смоделированной дифрактограммой PXRD может указывать на наличие более чем одного полиморфа в образце. Смоделированная дифрактограмма PXRD может быть рассчитана на основе данных рентгеновского анализа монокристалла. См. Smith, D.K., A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns; Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963).

Сокристаллические формы соединения формулы (I) по изобретению могут быть охарактеризованы с применением различных методик, действие которых хорошо известно специалистам в данной области. формы могут быть охарактеризованы и выделены с применением рентгеновской дифрактометрии монокристаллов, которая основана на измерениях элементарной ячейки монокристалла формы при фиксированной аналитической температуре. Подробное описание элементарных ячеек представлено в Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968), глава 3, который включен в настоящий документ посредством ссылки. В качестве альтернативы особенности расположения атомов в пространственном соотношении внутри кристаллической решетки могут быть охарактеризованы в соответствии с наблюдаемыми дробными координатами атомов. Другим средством характеристики кристаллической структуры является анализ с применением рентгеновской порошковой дифрактометрии, в котором дифракционный профиль сравнивают со смоделированным профилем, представляющим чистое порошкообразное вещество, где оба выполняются при одинаковой аналитической температуре, и измерения исследуемой формы характеризовались как серия значений 2θ (обычно четыре или более).

Могут применяться другие средства характеристики формы, такие как ядерный магнитный резонанс твердого тела (SS-ЯМР), дифференциальная сканирующая калориметрия, термогравиметрический анализ и FT-Raman и FT-IR. Эти методики также могут применяться в комбинации для характеристики формы объекта. В дополнение к методикам, конкретно описанным в настоящем документе, присутствие конкретной кристаллической формы может быть определено с помощью других подходящих аналитических методик.

Пример 1. Сокристалл 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-N,N-диметилбензамид:янтарная кислота (1:0,5).

В 250-мл стеклянный реактор добавляли соединение формулы (I) в свободной форме (2 г, 3,561 ммоль), дихлорметан (100 мл) и метанол (20 мл). Реакционную массу нагревали до 39°C до полного растворения. Затем одной порцией добавляли янтарную кислоту (0,45 г, 3,8 ммоль). Через 3 дня отгоняли 50 мл массы раствора до образования суспензии. Добавляли этилацетат (70 мл). Летучие компоненты удаляли досуха, в реакционную смесь загружали этилацетат (100 мл), и реакционную массу перемешивали в течение 12 часов. Затем полученную в результате суспензию отфильтровывали, и полученное твердое вещество промывали этилацетатом (10 мл). Твердое вещество высушивали в вакуумном сушильном шкафу в течение 24 часов (30 мм рт. ст., 50°C) с получением сокристалла соединения формулы (I) с янтарной кислотой. Продукт получали в виде белого твердого вещества (1,8 г, выход 41%) с чистотой 99,4% по данным ВЭЖХ. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8.37 (s, 2H), 8.03 (s, 2H), 8.01 (s, 2H), 7,94 (s, 2H), 7,54 (d, J=7,8 Hz, 4H), 7.03 (s, 2H), 6.85 (dd, J=1,8, 0,8 Hz, 2H), 6,65 (d, J=1,8 Hz, 2H), 5,39 (s, 4H), 4,20 (s, 6H), 3,90 - 3.77 (m, 6H), 3.31 (s, 5H), 3.00 (br s, 6H), 2,94 (br s, 6H), 2,43 - 2,41 (m, 4H).

- 11 043816

Сокристалл янтарной кислоты имел стехиометрию одна молекула соединения формулы (I) на

0,5 молекулы янтарной кислоты или гемисукцината соединения формулы (I).

Сокристалл соединения формулы (I) с янтарной кислотой характеризовался дифрактограммой

PXRD, показанной на фиг. 1, кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), показанной на фиг. 2, и кривой термогравиметрического анализа (TGA), показанной на фиг. 3.

На PXRD сокристалла соединения формулы (I) с янтарной кислотой были выделены пики 2Θ при 4,5, 9,5, 14,6, 16,3, 17,6, 21,4, 22,4 и 25,9 (все пики в градусах 20±О,2). PXRD получали при комнатной температуре и положениях дифракционных пиков (в градусах 2θ±0,2) на основе достоверной дифрактограммы, полученной с помощью дифрактометра (СиКа) с вращающимся капилляром с 20, откалиброванным с помощью NIST или другого подходящего стандарта.

Сокристалл янтарной кислоты также характеризовался PXRD, содержащей, по меньшей мере, одно или более, или 4 или более, значений 20, выбранных из 4,5±0,2, 9,5±0,2, 14,6±0,2, 16,3±0,2, 17,6±0,2, 21,4±0,2, 22,4±0,2 и 25,9±0,2.

Сокристалл янтарной кислоты также характеризовался PXRD, содержащей 4 или более значений 20, выбранных из 4,5±0,2, 9,5±0,2, 14,6±0,2, 16,3±0,2, 17,6±0,2 и 25,9±0,2. Была получена монокристальная рентгеновская дифрактограмма сокристалла соединения формулы (I) с янтарной кислотой со следующими результатами: Температура комнатная температура

Длина волны 1,54178 А

Параметры элементарной ячейки а = 7,5209(7) А альфа = 103,201(4) ° Ь = 9,6255(6) А бета = 91,833(5)° с = 20,089(1) А гамма = 97,501(6)° Объем 1400,8(2) А³

Расчетное значение плотности 1,471 г/см³

Атомные координаты монокристальной рентгеновской дифрактограммы сокристалла янтарной кислоты показаны в табл. 1.

Таблица 1

Атомные координаты сокристалла янтарной кислоты

Атом	X	⁷	1 ^z	Атом	1 *	Y	Z
S1	1,3819	1,0196	0,3789	С24	0,2564	0,1992	0,9920
S2	0,7569	0,4869	0,6965	С25	0,2529	-0,0588	0,9814
N1	1,2580	1,0724	0,5123	С26	1,1240	1,5674	0,9257
N2	1,4110	1,2469	0,4731	С27	1,6643	1,3165	0,3026
N3	1,5027	1,2961	0,4223	С1А	0,9198	0,2959	0,4847
N4	0,7484	0,6470	0,8167	С2А	0,9469	0,4532	0,5200
N5	0,3134	0,0672	0,9555	О1А	0,8302	0,2168	0,5217
01	1,2217	1,3320	0,6754	О2А	0,9747	0,2484	0,4300
02	0,9340	0,9577	0,7554	Н2	1,4037	1,4072	0,5620
ОЗ	1,0570	1,4185	0,9115	Н8	1,0862	0,9976	0,6269
04	1,5673	1,1838	0,3121	Н9	1,1903	1,4944	0,8017
05	0,4178	-0,0757	0,8652	НИ	0,9418	1,1606	0,8709
С1	1,2781	1,2022	0,5618	Н13А	0,7596	0,9324	0,8240
С2	1,3725	1,3113	0,5387	Н13В	0,9547	0,9076	0,8446
СЗ	1,3401	1,1067	0,4604	Н15	0,8764	0,7121	0,6758
С4	1,4962	1,1865	0,3716	Н18	0,5560	0,2468	0,7232
С5	1,2023	1,2016	0,6267	Н19	0,4316	0,0645	0,7711
С6	1,1440	1,3005	0,7326	Н21	0,5601	0,3188	0,9581
С7	1,0753	1,1557	0,7190	Н22	0,6856	0,5006	0,9107
С8	1,1150	1,0935	0,6504	Н24А	0,3231	0,2325	1,0355
С9	1,1432	1,3976	0,7948	Н24В	0,1305	0,1822	0,9990
СЮ	1,0669	1,3400	0,8459	Н24С	0,2776	0,2708	0,9658
СП	0,9935	1,1945	0,8352	Н25А	0,1387	-0,1048	0,9589
С12	0,9972	1,1015	0,7722	Н25В	0,2408	-0,0299	1,0299
С13	0,8653	0,8919	0,8068	Н25С	0,3390	-0,1251	0,9726
С14	0,8180	0,7344	0,7755	Н26А	1,2475	1,5798	0,9149
С15	0,8322	0,6670	0,7094	Н26В	1,1148	1,6097	0,9734
С16	0,7090	0,5131	0,7815	Н26С	1,0548	1,6137	0,8985
С17	0,6313	0,3948	0,8115	Н27А	1,5917	1,3924	0,3147
С18	0,5558	0,2622	0,7706	Н27В	1,6922	1,3050	0,2556
С19	0,4807	0,1528	0,7993	Н27С	1,7737	1,3406	0,3313
С20	0,4775	0,1732	0,8699	Н2А1	1,0025	0,4686	0,5651
С21	0,5576	0,3044	0,9107	Н1А1	0,8341	0,4795	0,5272
С22	0,6330	0,4135	0,8823	Н1А	0,8025	0,1272	0,4991
С23	0,3986	0,0463	0,8965

DSC сокристалла янтарной кислоты показала переменную эндотерму при температуре около 182°С, которая представляла расплав с разложением. TGA сокристалла янтарной кислоты показал незначительную потерю массы до 150°С.

FT-IR и FT-Raman представлены на фиг. 4 и 5, соответственно, и показали характеристические пики в диапазоне от 1700 до 3500 см'¹.

- 12043816

Спектр FT-Raman для сокристалла янтарной кислоты содержал характеристические пики при 975,3,

1185,0, 1242,9, 1455,6 и 3104,4 см-1 (±0,3 см^-1).

Спектр FT-IR сокристалла янтарной кислоты содержал характеристические пики при 1627,9, 1704,4 и 3102,1 см^-1 (±0,4 см^-1).

Пример 2. Сокристалл 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-N,N-диметилбензамид:лимонная кислота (1:1), форма N-1.

Смесь 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-N,N-диметилбензамида (6,1 г, 11 ммоль, 1,0 экв.) и лимонной кислоты (3,3 г, 18 ммоль, 1,6 экв.) в этилацетате (210 мл) нагревали до 76°C в течение 10 часов, затем медленно охлаждали до комнатной температуры и оставляли перемешиваться в течение 16 часов. Суспензию фильтровали и промывали EtOAc (80 мл) с последующей сушкой осадка под вакуумом в печи при 55°C в течение 1 дня с получением 8,0 г (выход 98%) формы N-1 сокристалла лимонной кислоты в виде белого твердого вещества.

Альтернативный способ.

К лимонной кислоте (222,5 г, 1,16 моль, 1,3 экв.) добавляли EtOAc (17 л) и нагревали до 55°C в течение 2 часов с получением прозрачного раствора. Добавляли 4-(4-(((6-метокси-2-(2метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-N,N-диметилбензамид (500,00 г, 0,89 моль, 1,0 экв.) с последующим добавлением EtOAc (1 л). Смесь нагревали до 76°C в течение 1 часа. Сокристалл 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-N,N-диметилбензамида с лимонной кислотой (1,0 г, 0,2% масс.) в EtOAc (15 мл) добавляли в качестве затравки. Смесь нагревали в течение дополнительных 30 минут, затем медленно охлаждали до комнатной температуры в течение 2 часов и оставляли перемешиваться в течение 5 часов. Суспензию фильтровали и дважды промывали EtOAc (3 л) с последующей сушкой осадка под вакуумом в печи при 50°C в течение 3 дней с получением 663,7 г (выход 99%) формы N-1 сокристалла лимонной кислоты с чистотой 99,8AP в виде белого твердого вещества.

Форма N-1 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой имела стехиометрию 1 молекула соединения формулы (I) на каждую молекулу лимонной кислоты (1:1).

Форма N-1 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой характеризовалась дифрактограммой PXRD, показанной на фиг. 6, кривой DSC, показанной на фиг. 7, и кривой TGA, показанной на фиг. 8.

На PXRD формы N-1 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой выделяли пики 2Θ при 6,4, 12,7, 14,4, 17,1, 23,9, 25,0 и 26,6 (все пики в градусах 2θ±0,2). PXRD получали при комнатной температуре и положениях дифракционных пиков (в градусах 2θ±0,2) на основе достоверной дифрактограммы, полученной с помощью дифрактометра (CuKa) с вращающимся капилляром с 2θ, откалиброванным с помощью NIST или другого подходящего стандарта.

На PXRD формы N-1 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой выделяли пики 2θ при 6,4, 12,7, 14,4 и 26,6 (все пики в градусах 2θ±0,2). PXRD получали при комнатной температуре и положениях дифракционных пиков (в градусах 2θ±0,2) на основе достоверной дифрактограммы, полученной с помощью дифрактометра (CuKa) с вращающимся капилляром с 2θ, откалиброванным с помощью NIST или другого подходящего стандарта.

Форма N-1 сокристалла лимонной кислоты также характеризовалась PXRD, содержащей одно или более, или 4 или более, значений 2θ, выбранных из 6,4±0,2, 12,7±0,2, 14,4±0,2, 17,1±0,2, 23,9±0,2,

25,0±0,2 и 26,6 ±0,2.

Форма N-1 сокристалла лимонной кислоты также характеризовалась PXRD, содержащей 4 или бо лее значений 2θ, выбранных из 6,4±0,2, 12,7±0,2, 14,4±0,2 и 26,6 ±0,2.

Была получена монокристальная рентгеновская дифрактограмма формы N-1 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой со следующими результатами:

Температура комнатная температура

Длина волны 1,54178 А

Параметры элементарной ячейки а = 10,293(1) А альфа = 94,005(7) ^с b = 12,270(2) А бета = 98,188(7) ° с = 13,937(2) А гамма = 98,166(8)

Объем 1717,1(4) А³

Расчетное значение плотности 1,458 г/см³

Атомные координаты монокристальной рентгеновской дифрактограммы формы N-1 сокристалла лимонной кислоты показаны в табл. 3.

- 13 043816

Таблица 3

Атомные координаты формы N-1 сокристалла лимонной кислоты

Атом	X	Г	А	Атом	X	Г	А
S1	0,4512	0,2863	0,0346	О4А	0,1933	0,5023	0,1043
S2	-0,1441	0,8204	0,2062	О5А	0,2960	0,3715	0,1681
01	0,2395	0,6123	-0,2546	О6А	0,2312	0,8560	0,3198
02	-0,0047	0,8097	-0,0771	О7А	0,3254	0,7611	0,4332
ОЗ	0,0104	0,8900	-0,4059	С1А	0,2109	0,5546	0,3320
04	0,6135	0,1678	-0,0342	С2А	0,1252	0,5423	0,4139
05	-0,6703	1,0474	0,4089	СЗА	0,2224	0,4387	0,1736
N1	0,3138	0,4519	-0,0458	С4А	0,1510	0,4546	0,2594
N2	0,4482	0,3695	-0,1267	С5А	0,2605	0,7644	0,3553
N3	0,5346	0,2939	-0,1355	С6А	0,2014	0,6641	0,2873
N4	-0,2186	0,9346	0,0679	Н1	0,4173	0,4544	-0,2496
N5	-0,5866	1,2223	0,3927	Н6	0,1554	0,6310	-0,0458
С1	0,3986	0,4421	-0,1876	Н9	0,1647	0,7329	-0,4003
С2	0,3948	0,3784	-0,0436	НИ	-0,0537	0,9041	-0,2414
сз	0,3156	0,4921	-0,1366	Н13А	0,6484	0,1157	-0,1636
С4	0,5418	0,2462	-0,0559	Н13В	0,7482	0,0848	-0,0777
С5	0,2397	0,5788	-0,1613	Н13С	0,7614	0,2064	-0,1072
С6	0,1695	0,6386	-0,1096	Н14А	0,1468	0,8857	-0,4910
С7	0,1205	0,7163	-0,1722	Н14В	0,0116	0,9120	-0,5442
С8	0,1643	0,6967	-0,2600	Н14С	0,0252	0,7910	-0,5197
С9	0,1331	0,7493	-0,3426	НИА	-0,1850	0,8463	-0,1133
СЮ	0,0506	0,8285	-0,3329	НИВ	-0,0760	0,9508	-0,0793
СИ	0,0021	0,8511	-0,2453	Н17	-0,0259	0,7544	0,0869
С12	0,0364	0,7957	-0,1658	Н20	-0,2839	0,8978	0,3374
С13	0,7000	0,1415	-0,1012	Н21	-0,4284	0,9766	0,4215
С14	0,0519	0,8679	-0,4977	Н23	-0,5284	1,1471	0,1961
С15	-0,1056	0,8751	-0,0674	Н24	-0,3877	1,0645	0,1097
С16	-0,1332	0,8696	0,0352	Н26А	-0,4142	1,2742	0,3470
С17	-0,0843	0,8031	0,0993	Н26В	-0,4545	1,3616	0,4203
С18	-0,2338	0,9175	0,1577	Н26С	-0,5262	1,3431	0,3121
С19	-0,3212	0,9714	0,2133	Н27А	-0,7613	1,2107	0,4406
С20	-0,3341	0,9473	0,3081	Н27В	-0,6959	1,3331	0,4355
С21	-0,4196	0,9953	0,3589	Н27С	-0,6419	1,2655	0,5198
С22	-0,4923	1,0709	0,3180	Н1А	0,3765	0,5958	0,4066
С23	-0,4797	1,0963	0,2246	НЗА	0,1166	0,4960	0,5267
С24	-0,3949	1,0467	0,1727	Н4А	0,2349	0,4901	0,0597
С25	-0,5889	1,1146	0,3758	Н6А	0,2650	0,9091	0,3587
С26	-0,4867	1,3077	0,3657	Н4А1	0,1492	0,3885	0,2939
С27	-0,6794	1,2612	0,4522	Н4А2	0,0597	0,4618	0,2352
О1А	0,3438	0,5445	0,3654	Н6А1	0,2461	0,6648	0,2306
О2А	0,0121	0,5695	0,3989	Н6А2	0,1086	0,6683	0,2655
ОЗА	0,1700	0,4982	0,4882

DSC формы N-1 сокристалла лимонной кислоты показала переменную эндотерму при температуре около 185-190°C, которая представляла собой расплав с разложением. TGA формы N-1 сокристалла лимонной кислоты показал незначительную потерю массы до 150°C.

Твердотельная ЯМР-спектроскопия C-13 (C-13 SSNMR) сокристалла лимонной кислоты продемонстрировала пики, как показано в табл. 4. C-13 SSNMR согласовалась с Z’=2.

Таблица 4

Химические сдвиги C-13 формы N-1 сокристалла лимонной кислоты

(м.д.)	(м.д.)
182	126,3
175,5	122,9
172,3	113
171,1	109,2
167	99
160,1	94,9
156	86,7
154,1	74,7
151,4	65,5
148.2	60,4
141,3	55,8
135,9	42,9
133,7	40,9
131,2	40
	35,2

IR. и Raman спектроскопия формы N-1 сокристалла лимонной кислоты обнаружила пики, как показано на фиг. 9 и 11. На спектрах представлены характеристические пики в диапазоне от 1700 до 3500 см'¹.

Спектр FT-Raman для формы N-1 сокристалла лимонной кислоты содержал характеристические пики при 755,3, 807,7, 982,1, 1191,2, 1367,8, 1450,6 и 2978,9 см^-1 (±0,3 см^-1).

Спектр FT-IR формы N-1 сокристалла лимонной кислоты содержал характеристические пики при 1585,7, 1725,9 и 3150,5 см-1 (±0,4 см^-1).

- 14 043816

Пример 3. Сокристалл 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ъ][1,3,4]тиадиазол-6ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-Ы,№диметилбензамид:лимонная кислота (1:1), форма N-2.

Смесь 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ъ][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-N,N-диметилбензамида (5,00 г, 8,9 ммоль, 1 экв.) и лимонной кислоты (2,50 г,

13,4 ммоль, 1,5 экв.) в 200 мл EtOAc нагревали до 74°C в течение 18 ч.

Смесь медленно охлаждали до комнатной температуры и оставляли перемешиваться в течение 3 часов. Суспензию фильтровали и дважды промывали EtOAc (20 мл) с последующей сушкой осадка под вакуумом в печи при 55°C в течение 1 дня с получением 6,5 г (выход 97%) формы N-2 сокристалла лимонной кислоты в виде игольчатого белого твердого вещества.

Форма N-2 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой содержит 1 молекулу соединения формулы (I) на каждую молекулу лимонной кислоты (1:1).

Форма N-2 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой характеризовалась дифрактограммой PXRD, показанной на фиг. 12, кривой DSC, показанной на фиг. 13, и кривой TGA, показанной на фиг. 14.

На PXRD формы N-2 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой выделяли пики 2Θ при 4,6, 14,6, 16,4, 21,0 и 25,2 (все пики в градусах 20±0,2). PXRD получали при комнатной температуре и положениях дифракционных пиков (в градусах 20±0,2) на основе достоверной дифрактограммы, полученной с помощью дифрактометра (CuKa) с вращающимся капилляром с 2θ, откалиброванным с помощью подходящего стандарта NIST.

На PXRD формы N-2 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой выделяли пики 2θ при 4,6, 5,5, 8,4, 11,3, 14,6, 16,4, 21,0, 24,2 и 25,2 (все пики в градусах 2θ±0,2). PXRD получали при комнатной температуре и положениях дифракционных пиков (в градусах 2θ±0,2) на основе достоверной дифрактограммы, полученной с помощью дифрактометра (CuKa) с вращающимся капилляром с 2θ, откалиброванным с помощью подходящего стандарта NIST.

Форма N-2 сокристалла лимонной кислоты также характеризовалась PXRD, содержащей одно или более, или 4 или более, значений 2θ, выбранных из 4,6±0,2, 5,5±0,2, 8,4±0,2, 11,3±0,2, 14,6±0,2, 16,4±0,2, 21,0±0,2, 24,2±0,2 и 25,2 ±0,2.

Форма N-2 сокристалла лимонной кислоты также характеризовалась PXRD, содержащей 4 или более значений 2θ, выбранных из 4,6±0,2, 14,6±0,2, 16,4±0,2, 21,0±0,2 и 25,2 ±0,2.

Была получена монокристальная рентгеновская дифрактограмма формы N-2 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой со следующими результатами: Температура комнатная температура

Длина волны 1,54178 А

Параметры элементарной ячейки а = 10,4364(4) А альфа = 111,270(2) b = 17,8418(8) А бета = 92,635(3)° с = 20,5491(9) А гамма = 101,641(3)

Объем 3462,4(3) А³

Расчетное значение плотности 1,446 г/см³

Число молекул в элементарной ячейке 4

Атомные координаты для монокристальной рентгеновской дифрактограммы формы N-2 сокристалла лимонной кислоты показаны в табл. 5.

Таблица 5

Атом	X	Υ	Ζ	Атом	X	Υ	Ζ
S1A	1,3310	0,7354	0,5021	С17А	0,5743	0,8576	0,6817
S2A	0,4560	0,7843	0,6928	С18А	0,3450	0,8447	0,6976
О1А	1,1165	1,0559	0,5766	С19А	0,2074	0,8178	0,7076
О2А	0,7224	0,9856	0,6550	С20А	0,1562	0,7380	0,7022
ОЗА	0,8398	1,2529	0,6454	С21А	0,0304	0,7147	0,7157

- 15 043816

О4А	1,5651	0,7506	0,4617	С22А	-0,0485	0,7716	0,7351
О5А	-0,2774	0,7204	0,7003	С23А	0,0000	0,8505	0,7380
N1A	1,3618	0,8842	0,5136	С24А	0,1266	0,8733	0,7242
N2A	1,1688	0,8494	0,5467	С25А	-0,1862	0,7457	0,7489
N3A	1,4787	0,8671	0,4896	С26А	-0,3437	0,7303	0,8269
N4A	0,3948	0,9154	0,6924	С27А	-0,1039	0,7825	0,8731
N5A	-0,2089	0,7523	0,8134	Н2А	0,9429	0,9077	0,6056
С1А	0,9221	1,0276	0,6170	Н5А	1,0531	1,2020	0,5996
С2А	0,9786	0,9572	0,6007	Н7А	0,7037	1,1350	0,6649
СЗА	1,0931	0,9768	0,5770	НИА	1,3508	1,0045	0,5305
С4А	1,0087	1,0859	0,6016	Н13А	1,0143	1,3283	0,6699
С5А	0,9913	1,1636	0,6097	Н13В	0,9021	1,3656	0,6495
С6А	0,8738	1,1794	0,6341	Н13С	0,9558	1,2995	0,5907
С7А	0,7816	1,1219	0,6492	Н14А	1,6625	0,8097	0,4087
С8А	0,8043	1,0462	0,6412	Н14В	1,7455	0,7617	0,4375
С9А	1,1929	0,9309	0,5519	Н14С	1,7180	0,8448	0,4888
С10А	1,2734	0,8247	0,5236	НИА	0,5496	1,0093	0,6392
СНА	1,3118	0,9534	0,5317	НИВ	0,6098	1,0457	0,7191
С12А	1,4725	0,7921	0,4827	Н17А	0,6609	0,8537	0,6757
С13А	0,9356	1,3167	0,6383	Н20А	0,2079	0,6995	0,6892
С14А	1,6822	0,7953	0,4481	Н21А	-0,0027	0,6607	0,7119
С15А	0,5982	0,9985	0,6749	Н23А	-0,0528	0,8885	0,7493
С16А	0,5248	0,9223	0,6829	Н24А	0,1586	0,9267	0,7260
Н26А	-0,3902	0,7701	0,8231	С23В	1,4293	0,8360	0,9069
Н26В	-0,3436	0,7299	0,8735	С24В	1,3255	0,7665	0,8778
Н26С	-0,3865	0,6764	0,7931	С25В	1,6190	0,9253	0,9936
Н27А	-0,0209	0,7996	0,8582	С26В	1,6008	0,9733	1,1221
Н27В	-0,0998	0,7389	0,8895	С27В	1,8027	1,0251	1,0738
Н27С	-0,1222	0,8286	0,9104	Н4В	0,7471	0,4913	1,0036
S1B	0,5594	0,5998	1,2742	Н6В	0,7120	0,2888	0,7500
S2B	1,1726	0,5790	0,7956	Н8В	0,3909	0,2354	0,8380
N1B	0,4242	0,4780	1,1705	НИВ	0,3459	0,3823	1,0729
N2B	0,6072	0,5252	1,1322	H13D	0,3750	0,1134	0,7475
N3B	0,3447	0,4793	1,2218	Н13Е	0,3553	0,0961	0,6668
N4B	1,0939	0,6095	0,9156	H13F	0,3107	0,1710	0,7209
N5B	1,6697	0,9689	1,0605	H14D	0,1733	0,5046	1,3077
О1В	0,4772	0,3577	0,9610	Н14Е	0,2115	0,5318	1,3890
02В	0,8449	0,4158	0,8440	H14F	0,2531	0,4548	1,3361
03В	0,5007	0,1896	0,7202	НИС	0,9411	0,4809	0,9385
04В	0,3617	0,5617	1,3404	H15D	0,8430	0,5248	0,9140
05В	1,6767	0,9384	0,9467	Н17В	1,0003	0,4608	0,7686
С1В	0,6566	0,3891	0,9088	Н20В	1,3144	0,7121	1,0103
С2В	0,5337	0,3352	0,9001	Н21В	1,4937	0,8245	1,0554
СЗВ	0,5687	0,4260	1,0083	Н23В	1,4558	0,8681	0,8807
С4В	0,6747	0,4474	0,9810	Н24В	1,2837	0,7526	0,8326
С5В	0,7250	0,3723	0,8487	H26D	1,5086	0,9682	1,1100
С6В	0,6660	0,3025	0,7888	Н26Е	1,6371	1,0254	1,1600
С7В	0,5460	0,2540	0,7840	H26F	1,6115	0,9291	1,1364
С8В	0,4736	0,2684	0,8405	H27D	1,8461	1,0083	1,0325
С9В	0,5265	0,4576	1,0792	Н27Е	1,8540	1,0224	1,1126
С10В	0,5405	0,5346	1,1860	H27F	1,7939	1,0807	1,0850
СИВ	0,4143	0,4270	1,0997	О1С	0,7831	0,6012	0,4018
С12В	0,4074	0,5408	1,2783	О2С	0,9404	0,7581	0,5441
С13В	0,3756	0,1385	0,7133	ОЗС	1,0462	0,6593	0,5261
С14В	0,2397	0,5088	1,3436	О4С	0,4498	0,4070	0,3877
С15В	0,9062	0,4910	0,8986	О5С	0,6139	0,4260	0,3268
С16В	1,0154	0,5341	0,8712	О6С	0,9247	0,4868	0,3879
С17В	1,0446	0,5097	0,8050	О7С	0,8368	0,4575	0,4756
С18В	1,1810	0,6399	0,8832	О8С	0,8560	0,8242	1,1341
С19В	1,2840	0,7181	0,9153	О9С	0,8059	0,6897	1,2373
С20В	1,3445	0,7419	0,9829	О10С	0,8179	0,6314	1,1240
С21В	1,4508	0,8107	1,0105	оис	1,0582	0,8819	1,0424
С22В	1,4933	0,8583	0,9726	О12С	1,2146	0,9688	1,1232
013С	0,8728	0,7087	1,0120	Н2С	1,0152	0,7857	0,5473
014С	1,0666	0,6951	1,0509	НЗС1	0,7469	0,6602	0,5362
С1С	0,7690	0,5603	0,4498	НЗС2	0,8145	0,6003	0,5580
С2С	0,9446	0,6828	0,5318	Н4С	0,4185	0,3675	0,3509
СЗС	0,8120	0,6271	0,5246	Н5С1	0,6173	0,4999	0,4859
С4С	0,5652	0,4460	0,3801	Н5С2	0,5726	0,5594	0,4542
С5С	0,6246	0,5184	0,4470	Н7С	0,8829	0,4237	0,4665
С6С	0,8530	0,4979	0,4332	Н8С	0,7896	0,7867	1,1250
С7С	0,9685	0,7917	1,1316	Н9С1	1,0507	0,7320	1,1849
С8С	0,8570	0,6898	1,1866	Н9С2	0,9867	0,8001	1,2339
С9С	0,9736	0,7551	1,1883	Н10С	0,7536	0,5974	1,1257
С10С	1,1140	0,9052	1,0993	НИС	1,0887	0,9043	1,1959
СПС	1,0928	0,8630	1,1502	H11D	1,1693	0,8413	1,1548
С12С	0,9629	0,7271	1,0581	Н12С	1,2238	0,9912	1,0946
Н1С	0,7373	0,6351	0,4107	H14G	1,0601	0,6609	1,0106

DSC формы N-2 сокристалла лимонной кислоты показала переменную эндотерму при температуре около 180°C, которая представляет собой плавление с разложением. TGA сокристалла янтарной кислоты показал незначительную потерю массы до 150°C. Аналитические данные для каждого из описанных здесь сокристаллов были получены с применением следующих методик.

- 16 043816

Данные для монокристалла.

Для сокристаллических форм лимонной кислоты, описанных здесь, для сбора дифракционных данных применяли дифрактометр Bruker X8 APEX II CCD, оборудованный микрофокусным генератором монохроматического рентгеновского Cu Ka-излучения (λ= 1,54178 A) MICROSTAR-H с вращающимся анодом при комнатной температуре. Для сокристаллической формы янтарной кислоты для сбора дифракционных данных применяли дифрактометр Bruker X8 Prospector Ultra, оборудованный микрофокусным источником рентгеновского излучения IμS монохроматического CuKa-излучения (λ = 1,54178 A) и детектором APEX II при комнатной температуре. Индексирование и обработка данных измерения интенсивности проводили с помощью программного пакета APEX2 (Bruker AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway, Madison, WI 53711 USA). Конечные параметры элементарной ячейки были определены с применением полного набора данных. Структуры были расшифрованы прямыми методами и уточнены с помощью методики наименьших квадратов в полноматричном приближении с применением пакета программного обеспечения SHELXTL (G. M. Sheldrick, SHELXTL v6.14, Bruker AXS, Madison, WI USA). Уточнения структуры включали минимизацию функции, определяемой выражением Σw(|F_o|-|F_c|)², где w представляет собой соответствующий весовой коэффициент, основанный на ошибках в наблюдаемых интенсивностях, Fo представляет собой структурный фактор, основанный на измеренных отражениях, и Fc представляет собой структурный фактор на основе расчетных отражений. Соответствие между уточненной моделью кристаллической структуры с экспериментальными данными рентгеновской дифракции оценивали с применением остаточных факторов R=Σ||Fo|-|Fc||/Σ|Fo| и wR= [Σw(|Fo|-|Fc|)²/Σ|Fo|]^1/2- Разностные карты Фурье исследовались на всех стадиях уточнения. Все неводородные атомы были уточнены с применением параметров анизотропного теплового смещения. Атомы водорода, в общем, рассчитывались с применением идеализированной геометрии, уточнялись изотропно и включались в расчеты структурного фактора с фиксированными параметрами. Было несколько исключений, когда атомы водорода были локализованы по разностным картам Фурье и уточнены изотропно, например, кислые атомы водорода янтарной кислоты в сокристаллической структуре.

PXRD.

Данные PXRD получали с применением Bruker C2 GADDS (General Area Detector Diffraction System). Излучение представляло собой CuKa (40 кВ, 40 мА). Расстояние образец-детектор составляло 15 см. Образцы помещали в герметичные стеклянные капилляры диаметром < 1 мм. Во время сбора данных капилляр вращался. Переданные данные собраны в области углов приблизительно 2<2θ<32° с временем экспозиции образца, по меньшей мере, 1000 секунд. Полученные двумерные дифракционные линии были объединены для создания традиционной одномерной дифрактограммы PXRD с размером шага 0,05 градусов 2θ в приблизительном диапазоне от 2 до 32 градусов 2θ.

DSC.

Для получения данных DSC применяли модели TA INSTRUMENT® Q2000, Q1000 или 2920. Измерения проводили с применением стандартных герметичных тиглей TA Instruments. Измерение проводили при скорости нагрева 10^oC/мин при температуре от комнатной до 300°C в среде азота с размером образца около 2-10 мг. Кривая DSC была построена с эндотермическими пиками, направленными вниз.

TGA.

Для получения данных TGA применяли модели TA INSTRUMENT® Q5000, Q500 или 2950. Измерения проводили с применением стандартных тиглей TA Instruments Platinum. Измерение проводили при скорости нагрева 10^oC/мин при температуре от комнатной до 300°C в среде азота с размером образца около 10-30 мг.

Твердотельный ядерный магнитный резонанс (SSNMR).

Все измерения твердотельного C-13 ЯМР проводили на ЯМР-спектрометре Bruker DSX-400, 400 МГц. Спектры высокого разрешения были получены с применением полной развязки от протонов и последовательности импульсов TPPM и кросс-поляризации нарастающей амплитуды (RAMP-CP) с вращением под магическим углом (MAS) приблизительно при 12 кГц (A.E. Bennett et al., J. Chem. Phys., 1995, 103, 6951), (G. Metz, X. Wu and S.O. Smith, J. Magn. Reson. A., 1994, 110, 219-227). Приблизительно 70 мг образца, упакованного в циркониевый ротор контейнерной конструкции, применяли для каждого эксперимента. Химические сдвиги (5) относились к внешнему адамантану с высокочастотным резонансом, установленным на уровне 38,56 ppm (W.L. Earl and D.L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54).

Спектроскопия Raman.

Спектры Raman были получены с разрешением 4 см^-1 с накоплением 64 сканов с применением спектрофотометра IS50 FT-Raman. Длина волны возбуждения лазера составляла 1064 нм. Применяли светоделитель из CaF₂ и высокочувствительный детектор InGaAs.

ИК-спектроскопия (IR).

Инфракрасные спектры получали с разрешением 4 см^-1 с накоплением 64 сканов с применением спектрофотометра IS50 FT-IR, включающего светоделитель из KBr и детектор DTGS. Подготовку образцов осуществляли с помощью методики нарушенного полного внутреннего отражения (ATR) с применением приставки для ATR с однократным отражением с алмазом для отбора проб. Стадию коррекции ATR включали для коррекции длины оптического пути.

- 17 043816

Данные растворения.

Растворение сокристаллов соединения формулы (I) формы N-1 с лимонной кислотой и с янтарной кислотой тестировали по сравнению с растворением свободной формы соединения формулы (I). Параметры растворимости, скорость, степень и пиковую растворимость тестировали в FaSSIF (имитации кишечного сока натощак).

Этот эксперимент проводили с помощью pION Microdissolution Profiler™, с сохранением API, приборе для небольших объемных концентраций с УФ-волоконно-оптическими (UVFO) зондами для измерения профиля растворимости в биорелевантных средах в реальном времени. Эксперимент проводили в следующих условиях:

устройство: pIon Microdissolution Profiler, среда: FaSSIF, pH 6.5, объем: 15 мл при 37°C, перемешивание: 150 об/мин с маленькой мешалкой, доза: порошкообразный API при 0,2 мг/мл или 3 мг/виалу, продолжительность исследования: 180 мин, временные точки: несколько временных точек для фиксирования начальной скорости растворения и через 180 мин (типичное время для абсорбции).

Результаты были проанализированы с применением UVFO-анализа: диапазон стандартной кривой 0-3 мкг/мл; окна зонда с длиной оптического пути 10 мм; длина волны детектирования 315 нм; наклон ~17 мкг/мл/AU; R²=0,99.

Результаты показаны на фиг. 15 и в табл. 5 ниже.

Растворение сокристаллов и янтарной и лимонной кислот в FaSSIF было лучше, чем свободной формы. Сокристалл лимонной кислоты обладал в 3-4 раза более высокой скоростью растворения, AUC (степенью растворения) и пиковой растворимостью по сравнению с сокристаллом янтарной кислоты.

Клинические характеристики.

Чтобы продемонстрировать способность сокристалла абсорбироваться, проводили фармакокинетическое исследование на модели собак. Сокристаллы тестировали с применением следующих составов:

1. Капсула сокристалла янтарной кислоты (доза 5 мг) - собаки натощак, предварительно обработанные пентагастрином.

2. Капсула сокристалла лимонной кислоты (доза 5 мг) - собаки натощак, предварительно обработанные пентагастрином.

Дизайн исследования представлял собой следующее:

Перекрестное исследование на 4 самцах собаки (~10 кг) натощак; доза 5 мг/собаку; отмывание 50 мл воды; 2-недельный период отмывания между процедурами; 8 точек взятия проб крови на каждую процедуру.

Результаты представлены в табл. 7 и на фиг. 16.

Сокристаллы лимонной кислоты и сокристаллы янтарной кислоты демонстрировали измеримую системную абсорбцию на модели собак при соответствующих дозах. Биодоступность варьировалась от 32 до 55% относительно хорошо абсорбируемого препарата сравнения.

Вариабельность PK (% CV) обеих сокристаллических капсул была высокой, в основном из-за того, что одна собака показывала очень низкие/неопределяемые уровни в крови.

Ввиду вышеизложенной идеи возможно множество модификаций и вариантов настоящего изобретения. Следовательно, предполагается, что в рамках прилагаемой формулы изобретения изобретение может применяться на практике иным образом, чем конкретно описано в данном документе.

Таблица 6

Растворение сокристаллов соединения формулы (I) и свободной формы. Средние значения

* Все значения свободной формы были ниже предела обнаружения, т.е. сигнал отсутствовал.

AUC - площадь под кривой (рассчитывается по формуле трапеций).

SD - стандартное отклонение.

CV - коэффициент вариабельности.

Форма N-1 сокристалла лимонной кислоты.

-

Claims

Таблица 7

Фармакокинетические параметры_________

Доза (мг) Стах (нг/мл) Ттах (ч) AUCo-24 (нг-ч/мл) ВА (%) CV (%)

Значение Стандартное отклонение Значение Стандартное отклонение Значение Стандартное отклонение

Капсула сокристалла янтарной кислоты 5 12,22 9,52 1,5 93,97 66,64 31,94 22,65 70,92

Капсула сокристалла лимонной кислоты 5 29,28 20,51 2,0 161,61 107,98 54,93 36,70 66,82

Стах - максимальная концентрация в плазме в период действия.

AUC - площадь под кривой за время 0-24 ч.

BA - биодоступность относительно хорошо абсорбируемого препарата сравнения.

CV - коэффициент вариабельности.

Форма N-1 сокристалла лимонной кислоты.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Сокристалл соединения формулы (1)

и коформер, где коформер представляет собой янтарную кислоту или лимонную кислоту.
2. Сокристалл по п.1, где коформер представляет собой янтарную кислоту.
3. Сокристалл соединения формулы (1)

и коформер, где коформер представляет собой янтарную кислоту; и где сокристалл характеризуется одним или более из следующего:

а) монокристаллической структурой, имеющей параметры кристаллической ячейки, по существу, равные следующим:

кристаллическая система, пространственная группа: триклинная, P-1, параметры элементарной ячейки:

а=7,5±0,5 А, альфа=103±1°, b=9,6±0,5 А, бета=92±1°, с=20,1±0,5 А, гамма=98±1°, объем 1401±30 А³, число формульных единиц в элементарной ячейке: 2, где измерение структуры монокристалла проводили при комнатной температуре;

b) наблюдаемой дифрактограммой PXRD, по существу такой, как показано на фиг. 1;

с) дифрактограммой PXRD, содержащей 4 или более значений 2θ, выбранных из 4,5±0,2, 9,5±0,2, 14,6±0,2, 16,3±0,2, 17,6±0,2, 21,4±0,2, 22,4±0,2 и 25,9±0,2 (получены при комнатной температуре и (CuKa λ = 1,5418 А));

d) инфракрасными спектрами, по существу, как показано на фиг. 5; и/или

е) спектрами FT-Raman, по существу, как показано на фиг. 6.
4. Сокристалл по пп.1-3, где отношение соединения формулы (I) к янтарной кислоте составляет 1:0,5.
5. Сокристалл по п.1, где коформер представляет собой лимонную кислоту.
6. Сокристалл соединения формулы (1)

и коформер, где коформер представляет собой лимонную кислоту; и где сокристалл находится в форме N-1 и характеризуется одним или более из следующего:

a) монокристаллической структурой, имеющей параметры кристаллической ячейки, по существу, равные следующим:

Кристаллическая система, пространственная группа: триклинная, P-1,

Параметры элементарной ячейки:

а=10,3±0,5 А, альфа=94±1°, b=12,3±0,5 А, бета=98±1°, с=13,9±0,5 А, гамма=98±1°,

-