EA043816B1 - Кристаллические формы ингибитора par4 - Google Patents
Кристаллические формы ингибитора par4 Download PDFInfo
- Publication number
- EA043816B1 EA043816B1 EA202191760 EA043816B1 EA 043816 B1 EA043816 B1 EA 043816B1 EA 202191760 EA202191760 EA 202191760 EA 043816 B1 EA043816 B1 EA 043816B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- cocrystal
- compound
- citric acid
- formula
- succinic acid
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 48
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 101000613565 Homo sapiens PRKC apoptosis WT1 regulator protein Proteins 0.000 title 1
- 101001113471 Homo sapiens Proteinase-activated receptor 4 Proteins 0.000 title 1
- 102100023710 Proteinase-activated receptor 4 Human genes 0.000 title 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 322
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 113
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 110
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 59
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 56
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 24
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 13
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 11
- 210000002858 crystal cell Anatomy 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 103
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 description 34
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 9
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 9
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- KEEBLYWBELVGPQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[6-methoxy-2-(2-methoxyimidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)-1-benzofuran-4-yl]oxymethyl]-1,3-thiazol-2-yl]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(N=1)=CSC=1C1=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C1 KEEBLYWBELVGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 7
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 7
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004885 Protease-activated receptor 4 Human genes 0.000 description 6
- 108090001010 Protease-activated receptor 4 Proteins 0.000 description 6
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 5
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 5
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 4
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 206010014513 Embolism arterial Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 4
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 3
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 3
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 description 3
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 102220475870 Keratin, type I cytoskeletal 10_H13A_mutation Human genes 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002020 Protease-activated receptors Human genes 0.000 description 3
- 108050009310 Protease-activated receptors Proteins 0.000 description 3
- 102220471760 Proteasome subunit alpha type-7_H27A_mutation Human genes 0.000 description 3
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 102220477042 Zinc fingers and homeoboxes protein 1, isoform 2_H26A_mutation Human genes 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 3
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- -1 elixirs Substances 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008092 Cerebral artery thrombosis Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 101001098529 Homo sapiens Proteinase-activated receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000713169 Homo sapiens Solute carrier family 52, riboflavin transporter, member 2 Proteins 0.000 description 2
- 102220639347 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1_H24A_mutation Human genes 0.000 description 2
- 238000005004 MAS NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102220584512 PH domain leucine-rich repeat-containing protein phosphatase 1_H24V_mutation Human genes 0.000 description 2
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 2
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- 241000920340 Pion Species 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 102100037136 Proteinase-activated receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 2
- 206010037379 Pulmonary embolism and thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 2
- 102220614256 Transmembrane and coiled-coil domains protein 1_H14A_mutation Human genes 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 2
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 2
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 229960005044 vorapaxar Drugs 0.000 description 2
- ZBGXUVOIWDMMJE-QHNZEKIYSA-N vorapaxar Chemical compound C(/[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(O[C@@H]2C)=O)C[C@H]2[C@H]1CC[C@H](C2)NC(=O)OCC)=C\C(N=C1)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 ZBGXUVOIWDMMJE-QHNZEKIYSA-N 0.000 description 2
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- CRYXXTXWUCPIMU-WNQIDUERSA-N (2s)-2-aminobutanediamide;phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1.NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O CRYXXTXWUCPIMU-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OPJKGTJXHVPYIM-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enamide;phenol Chemical compound CC(=C)C(N)=O.OC1=CC=CC=C1 OPJKGTJXHVPYIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220531551 39S ribosomal protein L4, mitochondrial_S12A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220531547 39S ribosomal protein L4, mitochondrial_S17A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220531552 39S ribosomal protein L4, mitochondrial_S19A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102220612752 Ankyrin repeat domain-containing protein SOWAHC_S10V_mutation Human genes 0.000 description 1
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- QWKAUGRRIXBIPO-UHFFFAOYSA-N Atopaxar Chemical compound N=C1C=2C(F)=C(OCC)C(OCC)=CC=2CN1CC(=O)C(C=C(C=1OC)C(C)(C)C)=CC=1N1CCOCC1 QWKAUGRRIXBIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005465 B01AC22 - Prasugrel Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 229910004261 CaF 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102220615148 Calcyphosin_S24A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220615152 Calcyphosin_S25A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102220546090 Cell surface hyaluronidase_H26D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220541609 Centrin-1_H14G_mutation Human genes 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102220586230 Chemerin-like receptor 2_C13A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102220557578 DNA-directed RNA polymerase II subunit RPB7_H14E_mutation Human genes 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 102220542357 Endogenous retrovirus group K member 113 Pro protein_S20A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910000530 Gallium indium arsenide Inorganic materials 0.000 description 1
- 102220563836 Glucagon receptor_H12S_mutation Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102220511666 Heme oxygenase 1_H23S_mutation Human genes 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710195517 Histone H2AX Proteins 0.000 description 1
- 101001118566 Homo sapiens 40S ribosomal protein S15a Proteins 0.000 description 1
- 101001115218 Homo sapiens Ubiquitin-40S ribosomal protein S27a Proteins 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102220588439 Keratin, type I cytoskeletal 18_S10A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220588438 Keratin, type I cytoskeletal 18_S15A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220588437 Keratin, type I cytoskeletal 18_S18A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220588432 Keratin, type I cytoskeletal 18_S23A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010072564 Peripheral artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 102220502690 Prostaglandin E2 receptor EP1 subtype_S20V_mutation Human genes 0.000 description 1
- 229940123645 Protease-activated receptor-4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102220470575 Protein ripply1_H21A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220470577 Protein ripply1_H25A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220602851 Putative inactive neutral ceramidase B_H14C_mutation Human genes 0.000 description 1
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 1
- 102220615903 Remodeling and spacing factor 1_H26F_mutation Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220471545 Single-stranded DNA cytosine deaminase_S26A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220602485 Small integral membrane protein 1_S22A_mutation Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 1
- 102000003790 Thrombin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000166 Thrombin receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102220614243 Transmembrane and coiled-coil domains protein 1_H17A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220614238 Transmembrane and coiled-coil domains protein 1_H20A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220549750 Ubiquitin D_H11D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102100023341 Ubiquitin-40S ribosomal protein S27a Human genes 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007214 atherothrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 229950007648 atopaxar Drugs 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 102220359924 c.61T>G Human genes 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000005242 cardiac chamber Anatomy 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229940072645 coumadin Drugs 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 1
- 229960003850 dabigatran Drugs 0.000 description 1
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical group N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000013146 percutaneous coronary intervention Methods 0.000 description 1
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940020573 plavix Drugs 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 description 1
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 description 1
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 102220005610 rs1063739 Human genes 0.000 description 1
- 102200104659 rs121908725 Human genes 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000010996 solid-state NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010922 spray-dried dispersion Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N ticagrelor Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2NC=2N=C(N=C3N([C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](OCCO)C4)O)N=NC3=2)SCCC)=CC=C(F)C(F)=C1 OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N 0.000 description 1
- 229960002528 ticagrelor Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000001622 two pulse phase modulation pulse sequence Methods 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Description
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании 35 U.S.C. §119(e) согласно предварительной заявке на патент США № 62/783,223, поданной 21 декабря 2018 г., содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Область техники
Настоящее изобретение относится к сокристаллам антагониста активируемого протеазой рецептора 4 (PAR4) 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-N,N-диметилбензамида. Настоящее изобретение также относится к способам получения, фармацевтическим композициям и способам применения сокристаллов по настоящему изобрете нию.
Уровень техники
Тромбоэмболические заболевания остаются основной причиной смерти в развитых странах, несмотря на доступность антикоагулянтов, таких как варфарин (COUMADIN®), гепарин, низкомолекулярные гепарины (LMWH), синтетические пентасахариды и антитромботические агенты, такие как аспирин и клопидогрел (PLAVIX®). Современные виды антитромботической терапии имеют ограничения, включая повышенный риск кровотечения, а также частичную эффективность (снижение относительного сердечно-сосудистого риска в диапазоне от 20 до 30%). Таким образом, важной целью остается открытие и разработка безопасных и эффективных пероральных или парентеральных антитромботических средств для предотвращения и лечения широкого спектра тромбоэмболических осложнений.
Альфа-тромбин представляет собой наиболее высокоактивный из известных активаторов агрегации и дегрануляции тромбоцитов. Активация тромбоцитов причинно связана с атеротромботической окклюзией сосудов. Тромбин активирует тромбоциты путем расщепления рецепторов, связанных с G-белком, обозначаемых как активируемые протеазой рецепторы (PAR). PAR имеют свой собственный криптический лиганд, присутствующий в N-концевом внеклеточном домене, который демаскируется путем про теолитического расщепления с последующим внутримолекулярным связыванием с рецептором для индукции передачи сигнала (tethered ligand mechanism (механизм связанного лиганда); Coughlin, SR, Nature, 407:258-264 (2000)). Синтетические пептиды, которые имитируют последовательность вновь образованного N-конца при протеолитической активации, могут индуцировать передачу сигналов независимо от расщепления рецептора. Тромбоциты играют ключевую роль в атеротромботических событиях. Человеческие тромбоциты экспрессируют, по меньшей мере, два рецептора тромбина, обычно обозначаемые как PAR1 и PAR4. Ингибиторы PAR1 были всесторонне изучены, и несколько соединений, включая ворапаксар и атопаксар, прошли позднюю стадию клинических испытаний. Недавно в исследовании TRACER, фаза III, у пациентов с ACS (острым коронарным синдромом) ворапаксар не значительно уменьшал сердечнососудистые события, но значительно увеличивал риск массивного кровотечения (Tricoci, P. et al., N. Eng. J. Med., 366(1):20-33 (2012). Таким образом, остается потребность в открытии новых антитромботических агентов с повышенной эффективностью и уменьшением кровотечений как побочных эффектов.
Соединение формулы (I), 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-N,N-диметилбензамид (соединение (I)), представляет собой ингибитор PAR4, его синтез и получение в виде твердого вещества в свободной форме и применение описаны в WO2013/163279.
Сущность изобретения
Изобретение относится к сокристаллам, содержащим соединение формулы (I)
(I) и янтарную или лимонную кислоту, фармацевтическим композициям, содержащим их, и лечению или профилактике тромбоэмболического осложнения путем введения эффективного количества сокристалла пациенту или млекопитающему, нуждающемуся в этом.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 показаны смоделированная (внизу, рассчитана исходя из атомных координат, полученных при комнатной температуре) и экспериментальная (вверху) дифрактограммы PXRD сокристалла соединения формулы (I) с янтарной кислотой.
На фиг. 2 показана кривая DSC сокристалла соединения формулы (I) с янтарной кислотой.
На фиг. 3 показана кривая TGA сокристалла соединения формулы (I) с янтарной кислотой.
На фиг. 4 показан спектр FT-Raman сокристалла соединения формулы (I) с янтарной кислотой.
- 1 043816
На фиг. 5 показан спектр FT-IR сокристалла соединения формулы (I) с янтарной кислотой.
На фиг. 6 показаны смоделированная (внизу, рассчитана исходя из атомных координат, полученных при комнатной температуре) и экспериментальная (вверху) дифрактограммы PXRD для формы N-1 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой.
На фиг. 7 показана кривая DSC формы N-1 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой.
На фиг. 8 показана кривая TGA формы N-1 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой.
На фиг. 9 показан спектр FT-Raman формы N-1 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой.
На фиг. 10 показан спектр С-13 CPMAS SSNMR формы N-1 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой.
На фиг. 11 показан спектр FT-IR формы N-1 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой.
На фиг. 12 показаны смоделированная (внизу, рассчитана исходя из атомных координат, полученных при комнатной температуре) и экспериментальная (вверху) дифрактограммы PXRD формы N-2 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой.
На фиг. 13 показана кривая DSC формы N-2 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой.
На фиг. 14 показана кривая TGA формы N-2 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой.
На фиг. 15 показано растворение сокристаллов соединения формулы (I) с лимонной кислотой и янтарной кислотой по сравнению с растворением свободной формы соединения формулы (I).
На фиг. 16 показан фармакокинетический профиль (РК) сокристаллов соединения формулы (I) с лимонной кислотой и янтарной кислотой у собаки.
Подробное описание
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предложен сокристалл соединения формулы (I) и коформера, где коформер представляет собой лимонную кислоту или янтарную кислоту.
(I)
В другом варианте осуществления настоящего изобретения коформер представляет собой янтарную кислоту.
В другом варианте сокристалл соединения формулы (I) и янтарной кислоты характеризуется одним или более из следующего:
a) монокристаллической структурой, имеющей параметры кристаллической ячейки, по существу, равные следующим:
Кристаллическая система, пространственная группа
Параметры элементарной ячейки
Объем
Триклинная, Р-1 а = 7,5±0,5А альфа =103±1 b = 9,6±0,5 А бета = 92±1° с = 20,1 ±0,5 А гамма = 98±1 1401±30А3
Число формульных единиц в элементарной ячейке 2
Температура комнатная температура где измерение структуры монокристалла проводили при комнатной температуре;
b) наблюдаемой дифрактограммой PXRD, по существу такой, как показано на фиг. 1;
c) дифрактограммой PXRD, содержащей 4 или более значений 2θ, выбранных из 4,5±0,2, 9,5±0,2, 14,6±0,2, 16,3±0,2, 17,6±0,2, 21,4±0,2, 22,4±0,2 и 25,9±0,2 (получены при комнатной температуре и (CuKa λ= 1,5418 А));
d) инфракрасными спектрами, по существу, как показано на фиг. 5; и/или
е) спектрами FT-Raman, по существу, как показано на фиг. 6.
В другом варианте осуществления сокристалл соединения формулы (I) и янтарной кислоты имеет соотношение соединения формулы (I) и янтарной кислоты 1:0,5.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения коформер представляет собой лимон ную кислоту.
В другом варианте осуществления сокристалл соединения формулы (I) и лимонной кислоты находится в форме N-1 и характеризуется одним или более из следующего:
a) монокристаллической структурой, имеющей параметры кристаллической ячейки, по существу, равные следующим:
- 2 043816
Кристаллическая система, пространственная группа
Параметры элементарной ячейки
Объем
Триклинная, Р-1 а= 10,3±0,5 А b = 12,3±0,5 А с= 13,9±0,5 А 1717±30А3 альфа = 94±1 бета = 98±1 ° гамма = 98±1 °
Число формульных единиц в элементарной ячейке Температура
2;
комнатная температура;
b) дифрактограммой PXRD, по существу такой, как показано на фиг. 6; и/или
c) порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей 4 или более значений 2Θ (CuKa λ= 1,5418 А при комнатной температуре), выбранных из 6,4±0,2, 12,7±0,2, 14,4±0,2, 17,1 ±0,2, 23,9±0,2, 25,0±0,2 и 26,6±0,2.
В другом варианте осуществления изобретения сокристалл соединения формулы (I) и лимонной кислоты имеет соотношение соединения формулы (I) к лимонной кислоте 1:1.
В другом варианте осуществления изобретения сокристалл соединения формулы (I) и лимонной кислоты состоит, по существу, из формы N-1.
В другом варианте осуществления изобретения сокристалл соединения формулы (I) и лимонной кислоты содержит форму N-1.
В другом варианте осуществления сокристалл соединения формулы (I) и лимонной кислоты находится в форме N-2 и характеризуется одним или более из следующего:
а) монокристаллической структурой, имеющей параметры кристаллической ячейки, по существу, равные следующим:
Кристаллическая система, пространственная группа Триклинная, Р-1
Параметры элементарной ячейки а = 10,4±0,5 А альфа =111±1 °
Ь=17,8±0,5А бета = 93±1° с = 20,5±0,5 А гамма = 102±1 °
Объем 3462±30 А3;
Температура комнатная температура;
Число формульных единиц в элементарной ячейке 4;
b) дифрактограммой PXRD, по существу такой, как показано на фиг. 12; и/или
с) порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей 4 или более значений 2Θ (CuKa λ=1,5418 А при комнатной температуре), выбранных из 4,6±0,2, 5,5±0,2, 8,4±0,2, 11,3±0,2, 14,6±0,2, 16,4±0,2, 21,0±0,2, 24,2±0,2 и 25,2 ±0,2.
В другом варианте осуществления изобретения форма N-1 сокристалла имеет соотношение соединения формулы (I) и лимонной кислоты 1:1.
В другом варианте осуществления изобретения форма N-2 сокристалла имеет соотношение соединения формулы (I) и лимонной кислоты 1:1.
В другом варианте осуществления изобретения сокристалл соединения формулы (I) и лимонной кислоты, по существу, состоит из формы N-2.
В другом варианте осуществления изобретения сокристалл соединения формулы (I) и лимонной кислоты содержит форму N-2.
В другом варианте осуществления изобретения настоящее изобретение относится к любому из сокристаллов, по существу, в чистом виде.
В другом варианте осуществления изобретения сокристалл янтарной кислоты характеризуется PXRD, содержащей 4 или более, 5 или более, или 6 или более значений 2θ, выбранных из 4,5±0,2, 9,5±0,2, 14,6±0,2, 16,3±0,2, 17,6±0,2, 21,4±0,2, 22,4±0,2 и 25,9±0,2 (CuKa λ=1,5418 А при комнатной температуре).
В другом варианте осуществления изобретения сокристалл янтарной кислоты характеризуется PXRD, содержащей, по меньшей мере, одно или более значений 2θ, выбранных из 4,5±0,2, 9,5±0,2, 14,6±0,2,16,3±0,2, 17,6±0,2,21,4±0,2, 22,4±0,2 и 25,9±0,2 (CuKa λ=1,5418 А при комнатной температуре).
В другом варианте осуществления изобретения сокристалл янтарной кислоты характеризуется PXRD, содержащей 4 или более, или 5 или более значений 2θ, выбранных из 4,5±0,2, 9,5±0,2, 14,6±0,2, 16,3±0,2, 17,6±0,2 и 25,9±0,2 (CuKa λ=1,5418 А при комнатной температуре).
В другом варианте осуществления изобретения сокристалл янтарной кислоты характеризуется PXRD, содержащей 4 или более, или 5 или более, или 6 или более значений 2θ, выбранных из 4,5±0,2, 9,5±0,2, 14,6±0,2, 16,3±0,2, 17,6±0,2 и 25,9±0,2 (CuKa λ=1,5418 А при комнатной температуре).
В другом варианте осуществления изобретения сокристалл янтарной кислоты имеет монокристаллическую структуру с параметрами кристаллической ячейки, по существу, равными следующим:
- 3 043816
Температура комнатная температура
Кристаллическая система, пространственная группа
Параметры элементарной ячейки
Объем
Триклинная, Р-1 а = 7,5±0,5А альфа = 103±1 b = 9,6±0,5 А бета = 92±Г с = 20,1±0,5А гамма = 98±1 1401±30А3
Число формульных единиц в элементарной ячейке 2.
В другом варианте осуществления сокристалл янтарной кислоты характеризуется спектром FT-IR, по существу, в соответствии с фиг. 5. В другом варианте осуществления сокристалл янтарной кислоты характеризуется спектром FT-IR, содержащим пики при 1627,9, 1704,4 и 3102,1 см-1 (±0,4 см-1).
В другом варианте осуществления сокристалл янтарной кислоты характеризуется спектром FTRaman, по существу, в соответствии с фиг. 4. В другом варианте осуществления сокристалл янтарной кислоты характеризуется спектром FT-Raman, содержащим пики при 975,3, 1185,0, 1242,9, 1455,6 и 3104,4 см-1 (±0,3 см-1).
В другом варианте осуществления форма N-1 сокристалла лимонной кислоты характеризуется PXRD, по существу, в соответствии с фиг. 6. В другом варианте осуществления форма N-1 сокристалла лимонной кислоты характеризуется PXRD, содержащей 4 или более, или 5 или более, или 6 или более значений 2θ, выбранных из 6,4±0,2, 12,7±0,2, 14,4±0,2, 17,1±0,2, 23,9±0,2, 25,0±0,2 и 26,6 ±0,2 (CuKa λ=1,5418 А при комнатной температуре). В другом варианте осуществления форма N-1 сокристалла лимонной кислоты характеризуется PXRD содержащей, по меньшей мере, одно или более значений 2θ, выбранных из 6,4±0,2, 12,7±0,2, 14,4±0,2, 17,1±0,2, 23,9±0,2, 25,0±0,2 и 26,6 ±0,2 (CuKa λ= 1,5418 А при комнатной температуре). В другом варианте осуществления форма N-1 сокристалла лимонной кислоты характеризуется PXRD, содержащей значения 2θ, выбранные из 6,4±0,2, 12,7±0,2, 14,4±0,2 и 26,6 ±0,2 (CuKa λ=1,5418 А при комнатной температуре).
В другом варианте осуществления форма N-1 сокристалла лимонной кислоты имеет монокристаллическую структуру с параметрами кристаллической ячейки, по существу, равными следующим:
Температура комнатная температура
Кристаллическая система, пространственная группа Триклинная, Р-1
Параметры элементарной ячейки а = 10,3±0,5 А альфа = 94±1 ° b = 12,3±0,5 А бета = 98±1 ° с=13,9±0,5А гамма = 98±1° Объем 1717±ЗОА3
Число формульных единиц в элементарной ячейке 2.
В другом варианте осуществления форма N-1 сокристалла лимонной кислоты характеризуется спектром FT-IR, по существу, в соответствии с фиг. 11. В другом варианте осуществления форма N-1 сокристалла лимонной кислоты характеризуется спектром FT-IR, содержащим пики при 1585,7, 1725,9 и 3150,5 см-1 (±0,4 см-1).
В другом варианте осуществления форма N-1 сокристалла лимонной кислоты характеризуется спектром FT-Raman, по существу, в соответствии с фиг. 9. В другом варианте осуществления форма N-1 сокристалла лимонной кислоты характеризуется спектром FT-Raman, содержащим пики при 755,3, 807,7, 982,1, 1191,2, 1367,8, 1450,6 и 2978,9 см-1 (±0,3 см-1).
В другом варианте осуществления форма N-2 сокристалла лимонной кислоты характеризуется PXRD, по существу, в соответствии с фиг. 12. В другом варианте осуществления форма N-2 сокристалла лимонной кислоты характеризуется PXRD, содержащей 4 или более, или 5 или более, или 6 или более значений 20, выбранных из 4,6±0,2, 5,5±0,2, 8,4±0,2, 11,3±0,2, 14,6±0,2, 16,4+0,2,21,0+0,2, 24,2±0,2 и 25,2 ±0,2. В другом варианте осуществления форма N-2 сокристалла лимонной кислоты характеризуется PXRD, содержащей, по меньшей мере, одно или более значений 20, выбранных из 4,6±0,2, 5,5±0,2, 8,4±0,2, 11,3±0,2, 14,6±0,2, 16,4±0,2, 21,0±0,2, 24,2±0,2 и 25,2 ±0,2. В другом варианте осуществления форма N-2 сокристалла лимонной кислоты характеризуется PXRD, содержащей 4 или более, или 5 или более значений 20, выбранных из 4,6±0,2, 14,6±0,2, 16,4±0,2, 21,0±0,2 и 25,2 ±0,2 (CuKa λ= 1,5418 А при комнатной температуре).
В другом варианте осуществления форма N-2 сокристалла лимонной кислоты имеет монокристаллическую структуру с параметрами кристаллической ячейки, по существу, равными следующим:
Температура комнатная температура
Кристаллическая система, пространственная группа Триклинная, Р-1
Параметры элементарной ячейки а = 10,4±0,5 А альфа =111±1 ° b = 17,8±0,5 А бета = 93±1° с = 20,5±0,5 А гамма = 102±1 °
Объем 3462±30 А3
Число формульных единиц в элементарной ячейке 4.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одной из сокристаллических форм соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.
- 4 043816
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предложен способ лечения тромбоэмболического осложнения, который включает введение хозяину, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одной из сокристаллических форм соединения формулы (1).
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая дополнительно содержит другой терапевтический агент(ы). В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где дополнительный терапевтический агент(ы) представляет собой антитромботический агент или его комбинацию. Предпочтительно, антитромботический агент(ы) представляет собой антагонисты P2Y12 и/или аспирин. Предпочтительно, антагонисты P2Y12 представляют собой клопидогрел, тикагрелор или прасугрел. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где дополнительный терапевтический агент(ы) представляет собой антикоагулянт или его комбинацию. Предпочтительно, антикоагулирующий агент(ы) представляет собой ингибиторы FXa или ингибиторы тромбина. Предпочтительно, ингибиторы FXa представляют собой апиксабан или ривароксабан. Предпочтительно, ингибитор тромбина представляет собой дабигатран.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики тромбоэмболического осложнения, который включает стадию введения субъекту (например, человеку), нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одной из сокристаллических форм соединения формулы (I), раскрытых в данном документе, например, сокристалла янтарной кислоты, сокристалла лимонной кислоты, формы N-1 сокристалла лимонной кислоты или формы N-2 сокристалла лимонной кислоты.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения тромбоэмболического осложнения или первичной или вторичной профилактики тромбоэмболического осложнения, которые включают стадии введения пациенту (например, человеку), нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества одной из сокристаллических форм соединения формулы (I), раскрытых в данном документе, например, сокристалла янтарной кислоты, сокристалла лимонной кислоты, формы N-1 сокристалла лимонной кислоты или формы N-2 сокристалла лимонной кислоты, где тромбоэмболическое осложнение выбрано из группы, состоящей из артериальных сердечно-сосудистых тромбоэмболических осложнений, венозных сердечнососудистых тромбоэмболических осложнений, цереброваскулярных тромбоэмболических осложнений и тромбоэмболических осложнений в камерах сердца или в периферическом кровообращении.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения тромбоэмболического осложнения или первичной или вторичной профилактики тромбоэмболического осложнения, которые включают стадии введения пациенту (например, человеку), нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества одной из сокристаллических форм соединения формулы (I), раскрытых в данном документе, например, сокристалла янтарной кислоты, сокристалла лимонной кислоты, формы N-1 сокристалла лимонной кислоты или формы N-2 сокристалла лимонной кислоты, где тромбоэмболическое осложнение выбрано из группы, состоящей из острого коронарного синдрома, нестабильной стенокардии, стабильной стенокардии, инфаркта миокарда с повышением ST-сегмента, инфаркта миокарда без повышения ST-сегмента, фибрилляции предсердий, инфаркта миокарда, транзиторной ишемической атаки, инсульта, атеросклероза, заболевания периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, тромбоза коронарных артерий, тромбоза церебральных артерий, церебральной эмболии, эмболии почечных сосудов, эмболии легочной артерии, тромбоза, связанного с раком, и тромбоза, являющегося следствием установки медицинских имплантатов, устройств и процедур, при которых кровь подвергается воздействию искусственной поверхности, что способствует тромбозу.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения тромбоэмболического осложнения или первичной или вторичной профилактики тромбоэмболического осложнения, которые включают стадии введения пациенту (например, человеку), нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества одной из сокристаллических форм соединения формулы (I), раскрытых в данном документе, например, сокристалла янтарной кислоты, сокристалла лимонной кислоты,
Формы N-1 сокристалла лимонной кислоты или формы N-2 сокристалла лимонной кислоты, где тромбоэмболическое осложнение выбрано из группы, состоящей из острого коронарного синдрома, нестабильной стенокардии, стабильной стенокардии, инфаркта миокарда с повышением ST-сегмента, инфаркта миокарда без повышения ST-сегмента.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения тромбоэмболического осложнения или первичной или вторичной профилактики тромбоэмболического осложнения, которые включают стадии введения пациенту (например, человеку), нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества одной из сокристаллических форм соединения формулы (I), раскрытых в данном документе, например, сокристалла янтарной кислоты, сокристалла лимонной кислоты, формы N-1 сокристалла лимонной кислоты или формы N-2 сокристалла лимонной кислоты, где
- 5 043816 тромбоэмболическое осложнение выбрано из группы, состоящей из транзиторной ишемической атаки и инсульта.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения тромбоэмболического осложнения или первичной или вторичной профилактики тромбоэмболического осложнения, которые включают стадии введения пациенту (например, человеку), нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества одной из сокристаллических форм соединения формулы (I), раскрытых в данном документе, например, сокристалла янтарной кислоты, сокристалла лимонной кислоты, формы N-1 сокристалла лимонной кислоты или формы N-2 сокристалла лимонной кислоты, где тромбоэмболическое осложнение представляет собой заболевание периферических артерий.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает способ, как описано выше, где тромбоэмболическое осложнение выбрано из нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома, фибрилляции предсердий, первичного инфаркта миокарда, повторного рецидива инфаркта миокарда, внезапной коронарной смерти, транзиторной ишемической атаки, инсульта, атеросклероза, заболевания периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, тромбоза коронарных артерий, тромбоза церебральных артерий, церебральной эмболии, эмболии почечных сосудов, эмболии легочной артерии и тромбоза, являющегося следствием установки медицинских имплантатов, устройств или процедур, при которых кровь подвергается воздействию искусственной поверхности, что способствует тромбозу.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования или предотвращения агрегации тромбоцитов, который включает стадию введения пациенту (например, человеку), нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества одной из сокристаллических форм соединения формулы (I), раскрытых в данном документе, например, сокристалла янтарной кислоты, сокристалла лимонной кислоты, формы N-1 сокристалла лимонной кислоты или формы N-2 сокристалла лимонной кислоты.
В еще одном дополнительном варианте осуществления отдельные сокристаллические формы соединения (I) являются по существу чистыми.
В еще одном варианте осуществления отдельные сокристаллические формы соединения (I) содержат, по меньшей мере, около 90 мас.%, предпочтительно, по меньшей мере, около 95 мас.% и, более предпочтительно, по меньшей мере, около 99 мас.% соединения (I) по массе отдельных сокристаллических форм соединения (I).
В другом варианте осуществления соединение формулы (I) может содержать смесь сокристаллов, описанных в данном документе.
Настоящее изобретение включает применение сокристаллов соединения формулы (I) для применения в терапии.
Настоящее изобретение направлено на применение сокристаллов соединения формулы (I) для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики тромбоэмболического осложнения.
При приготовлении фармацевтической композиции требуется форма активного ингредиента, которая имеет баланс целевых свойств, таких как, например, скорость растворения, растворимость, биодоступность и/или стабильность при хранении. Например, требуется форма активного ингредиента, обладающая достаточной растворимостью, биодоступностью и стабильностью при хранении, для предотвращения преобразования достаточно растворимой и биодоступной формы во время хранения в другую форму, имеющую нежелательный профиль растворимости и/или биодоступности.
Настоящее изобретение относится, по меньшей мере, к одной сокристаллической форме соединения (I), которая неожиданным образом обеспечивает баланс свойств, требуемых для фармацевтической композиции. Настоящее изобретение также направлено на другие важные аспекты.
Данное изобретение также охватывает все комбинации альтернативных аспектов изобретения, отмеченных здесь. Следует принять во внимание, что любой и все варианты осуществления настоящего изобретения могут быть взяты вместе с любым другим вариантом осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения. Кроме того, любые элементы варианта осуществления предназначены для объединения с любыми или всеми другими элементами из любого из вариантов осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления.
Определения
Отличительные признаки и преимущества изобретения могут быть более понятны специалистам в данной области техники после прочтения следующего подробного описания. Следует принимать во внимание, что некоторые отличительные признаки изобретения, которые для лучшего понимания описаны выше и ниже в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть объединены с образованием единого варианта осуществления. И наоборот, различные отличительные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, также могут быть объединены с целью образования их подкомбинаций.
Наименования, применяемые здесь для характеристики конкретной формы, например, N-1 и т. д., являются лишь обозначениями, которые должны интерпретироваться в соответствии с характеристической информацией, представленной в данном документе, и не должны быть ограничивающими для ис- 6 043816 ключения любого другого вещества, обладающего схожими или идентичными физико-химическими характеристиками. Определения, изложенные здесь, имеют приоритет над определениями, изложенными в любом патенте, патентной заявке и/или публикации патентной заявки, включенной в настоящий документ посредством ссылки.
Все числа, выражающие количества ингредиентов, массовые проценты, температуры и тому подобное, которым предшествует слово около, следует понимать только как приближения, так что небольшие отклонения выше и ниже указанного числа могут применяться для достижения практически тех же результатов, что и заявленное количество. Соответственно, если не указано иное, числовые параметры, которым предшествует слово около или по существу в соответствии, являются приближениями, которые могут изменяться в зависимости от целевых свойств, которые должны быть получены. По меньшей мере, а не в качестве попытки ограничить применение теории эквивалентов к объему формулы изобретения, каждый числовой параметр следует, по меньшей мере, истолковывать в свете количества сообщенных значащих цифр и с применением общепринятых методик округления.
Все измерения допускают экспериментальные ошибки и находятся в пределах сущности изобретения.
В контексте данного документа термин сокристалл означает твердое кристаллическое вещество, которое состоит из двух или более молекул в одной и той же кристаллической решетке, которые находятся в нейтральном состоянии, взаимодействуют посредством неионных взаимодействий и являются твердыми веществами в качестве отдельных компонентов при комнатной температуре.
В контексте данного документа термин полиморфы относится к кристаллическим формам, имеющим одинаковую химическую структуру, но различное пространственное расположение молекул и/или ионов, образующих кристаллы.
В контексте данного документа термин сольват относится к кристаллической форме молекулы, атома и/или ионов, которая дополнительно содержит молекулы растворителя или растворителей, включенных в структуру кристаллической решетки. Когда растворитель представляет собой воду, форма упоминается как гидрат. Молекулы растворителя в сольвате могут находиться в регулярном и/или неупорядоченном расположении. Сольват может содержать либо стехиометрическое, либо нестехиометрическое количество молекул растворителя. Например, сольват с нестехиометрическим количеством молекул растворителя может быть результатом частичной потери растворителя из сольвата. Сольваты могут существовать в виде димеров или олигомеров, содержащих более одной молекулы или сокристалла соединения формулы (I) в структуре кристаллической решетки.
В контексте данного документа термин аморфный относится к твердой форме молекулы, атома и/или ионов, которая не является кристаллической. Аморфное твердое вещество не отображает четкую картину порошковой дифракционной дифрактограммы.
В контексте данного документа выражение по существу чистый, когда применяется в отношении сокристаллической формы, означает соединение, имеющее чистоту более, чем 90 мас.%, включая более, чем 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 и 99 мас.%, и также включая равную около 100 мас.% сокристалла соединения (I) в расчете на массу соединения. Оставшееся вещество содержит другую форму(ы) соединения, и/или реакционные примеси, и/или технологические примеси, возникающие в результате его получения. Например, сокристаллическая форма соединения (I) может считаться по существу чистой в том смысле, что она имеет чистоту более, чем 90 мас.%, как измерено с помощью средств, которые в настоящее время известны и общеприняты в данной области, где оставшиеся менее 10 мас.% вещества содержат другую форму(ы) соединения (I) и/или реакционные примеси, и/или технологические примеси.
При растворении сокристаллические формы соединения формулы (I) теряют свою кристаллическую структуру и поэтому называются раствором соединения формулы (I). Однако все формы по настоящему изобретению могут применяться для приготовления жидких составов, в которых лекарственное средство растворено или суспендировано. Кроме того, сокристаллические формы соединения формулы (I) могут быть включены в твердые составы.
В контексте данного документа XRPD (порошковая дифракционная рентгенограмма) или PXRD (порошковая рентгеновская дифрактограмма), содержащая или имеющая ряд пиков, выбранных из конкретной группы пиков, предназначена для включения PXRD-дифрактограмм, содержащих дополнительные пики, которые не входят в указанную группу пиков. Например, дифрактограмма PXRD, содержащая, по меньшей мере, одно или более, четыре или более, пять или более, или шесть или более значений 2θ, выбранных из: A, B, C, D, E, F, G и H, предназначена для включения дифрактограммы PXRD, содержащей: (a) по меньшей мере, одно или более, четыре или более, пять или более, шесть или более значений 2θ, выбранных из: A, B, C, D, E, F, G и H; и (b) ноль или более пиков, которые не являются одним из пиков A, B, C, D, E, F, G и H.
В контексте данного документа термин DSC относится к дифференциальной сканирующей калориметрии. Термин TGA относится к термогравиметрическому анализу. Термин IR. относится к инфракрасной спектроскопии. Аббревиатура FT обозначает преобразование Фурье.
Термин комнатная температура обычно означает приблизительно 22°C, но может увеличиваться или уменьшаться на 7°C.
- 7 043816
Когда термин по существу в соответствии применяется в отношении дифрактограмм XRPD или PXRD, следует понимать, что измерение местоположений пиков для данной кристаллической формы одного и того же соединения будет варьироваться в пределах погрешности. Также следует понимать, что интенсивности пиков могут варьироваться между разными дифрактограммами PXRD одной и той же кристаллической формы одного и того же соединения. Относительные интенсивности различных пиков не предназначены для ограничения сравнения различных дифрактограмм PXRD.
Терапевтически эффективное количество предназначено для включения количества соединения по настоящему изобретению, которое эффективно при введении отдельно или в комбинации для ингибирования, и/или противодействия PAR4, и/или для предотвращения или лечения перечисленных здесь нарушений. Применительно к комбинации этот термин относится к комбинированным количествам активных ингредиентов, которые приводят к профилактическому или терапевтическому эффекту, независимо от того, вводятся ли они в комбинации, последовательно или одновременно.
В контексте данного документа термин тромбоз относится к образованию или присутствию тромба (мн. ч. тромбов) внутри кровеносного сосуда, который может вызывать ишемию или инфаркт тканей, снабжаемых с помощью этого сосуда. В контексте данного документа термин эмболия относится к внезапной блокировке артерии сгустком или инородным материалом, который был доставлен к месту его скопления током крови. В контексте данного документа термин тромбоэмболия относится к закупорке кровеносного сосуда тромботическим веществом, переносимым потоком крови из места образования для закупорки другого сосуда. Термин тромбоэмболические осложнения подразумевает как тромботические, так и эмболические нарушения (определенные выше).
В контексте данного документа термин тромбоэмболические осложнения включает артериальные сердечно-сосудистые тромбоэмболические осложнения, венозные сердечнососудистые или цереброваскулярные тромбоэмболические осложнения и тромбоэмболические осложнения в камерах сердца или в периферическом кровообращении. В контексте данного документа термин тромбоэмболические осложнения также включает конкретные нарушения, выбранные, но не ограничиваясь ими, из нестабильной стенокардии или других острых коронарных синдромов, фибрилляции предсердий, первичного или повторного рецидива инфаркта миокарда, внезапной коронарной смерти, транзиторной ишемической атаки, инсульта, атеросклероза, заболевания периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, тромбоза коронарных артерий, тромбоза церебральных артерий, церебральной эмболии, эмболии почечных сосудов, эмболии легочной артерии и тромбоза, являющегося следствием установки медицинских имплантатов, устройств или процедур, при которых кровь подвергается воздействию искусственной поверхности, что способствует тромбозу. Медицинские имплантаты или устройства включают, но не ограничиваются ими: клапаны-протезы, искусственные клапаны, постоянные катетеры, стенты, оксигенаторы крови, шунты, устройства сосудистого доступа, вспомогательные желудочковые устройства и искусственные сердца или камеры сердца и сосудистые трансплантаты. Эти методики включают, но не ограничиваются ими: искусственное кровообращение, чрескожное коронарное вмешательство и гемодиализ. В другом варианте осуществления термин тромбоэмболические осложнения включает острый коронарный синдром, инсульт, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии.
В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество соединения PAR4 предпочтительно составляет менее, чем около 100 мг/кг, 50 мг/кг, 10 мг/кг, 5 мг/кг, 1 мг/кг или менее 1 мг/кг. В другом варианте осуществления терапевтически эффективное количество соединения PAR4 составляет менее, чем 5 мг/кг. В другом варианте осуществления терапевтически эффективное количество соединения PAR4 составляет менее, чем 1 мг/кг. В другом варианте осуществления дозировка составляет от 8 мг до 48 мг. Эффективные дозы варьируются, как признано специалистами в данной области, в зависимости от пути введения и применения вспомогательного вещества.
Сокристаллические формы, как правило, вводят в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, вспомогательными веществами или носителями (совместно именуемыми здесь как фармацевтические носители), подходящим образом выбранными в соответствии с предполагаемой формой введения, то есть, в виде пероральных таблеток, капсул, эликсиров, сиропов и тому подобное и в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть объединен с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, дикальцийфосфат, сульфат кальция, маннит, сорбит и тому подобное; для перорального введения в жидкой форме компоненты перорального лекарственного средства можно комбинировать с любым пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Кроме того, при желании или необходимости в смесь также могут быть включены подходящие связующие вещества, смазывающие вещества, дезинтегрирующие агенты и красители. Подходящие связующие вещества включают крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, сахаристые вещества из кукурузы, натуральные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и тому
- 8 043816 подобное. Смазывающие вещества, применяемые в этих дозированных лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Разрыхлители включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобное.
Сокристаллы по настоящему изобретению также могут быть введены в форме систем липосомной доставки, таких как небольшие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из множества фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Сокристаллы по настоящему изобретению также могут быть связаны с растворимыми полимерами в качестве нацелеваемых носителей лекарственного средства. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламид-фенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитоиловыми остатками. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть связаны с классом биоразлагаемых полимеров, полезных для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, с полимолочной кислотой, полигликолевой кислотой, сополимерами полимолочной и полигликолевой кислот, полипсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоацилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Дозированные лекарственные формы (фармацевтические композиции), подходящие для введения, могут содержать от около 1 мг до около 100 мг активного ингредиента на единицу дозы. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент, как правило, будет присутствовать в количестве около 0,5-95 мас.% от общей массы композиции.
Желатиновые капсулы могут содержать активный ингредиент и порошковые носители, такие как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и тому подобное. Подобные разбавители могут применяться для изготовления прессованных таблеток. И таблетки, и капсулы могут быть изготовлены как продукты с замедленным высвобождением, чтобы обеспечить непрерывное высвобождение лекарственного средства в течение нескольких часов. Таблетки, полученные прессованием, могут быть покрыты сахаром или пленкой для маскировки любого неприятного вкуса и защиты таблетки от атмосферы, или могут иметь энтеросолюбильное покрытие для селективного распада в желудочно-кишечном тракте.
Жидкие дозированные лекарственные формы для перорального введения могут содержать красители и ароматизаторы для улучшения восприятия пациентом.
В общем случае, вода, подходящее масло, физиологический раствор, водный раствор декстрозы (глюкозы) и родственные растворы сахаров и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоли, являются подходящими носителями для парентеральных растворов. Растворы для парентерального введения могут содержать водорастворимую соль активного ингредиента, подходящие стабилизирующие агенты и, при необходимости, буферные вещества. Антиоксиданты, такие как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, по отдельности или в сочетании, являются подходящими стабилизирующими агентами. Также применяются лимонная кислота и ее соли и натрий-ЭДТА. Кроме того, парентеральные растворы могут содержать консерванты, такие как хлорид бензалкония, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.
Подходящие фармацевтические носители описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, стандартном справочном руководстве в этой области.
Типичные подходящие фармацевтические дозированные лекарственные формы для введения соединений по настоящему изобретению могут быть проиллюстрированы следующим образом:
Капсулы.
Большое количество стандартных капсул можно получить путем заполнения стандартных двухстворчатых твердых желатиновых капсул, каждая из которых содержит 100 мг порошкообразного активного ингредиента, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния.
Мягкие желатиновые капсулы.
Смесь активного ингредиента в усваиваемом масле, таком как соевое масло, хлопковое масло или оливковое масло, может быть приготовлена и введена с помощью поршневого насоса прямого вытеснения в желатин с образованием мягких желатиновых капсул, содержащих 100 мг активного ингредиента. Капсулы должны быть вымыты и просушены.
Таблетки.
Таблетки могут быть приготовлены общепринятыми способами таким образом, что единица дозирования составляет 100 мг активного ингредиента, 0,2 мг коллоидного диоксида кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,8 мг лактозы. Соответствующие покрытия могут быть нанесены для увеличения вкусовых качеств или задержки абсорбции.
Дисперсия.
Высушенная распылением дисперсия может быть приготовлена для перорального введения способами, известными специалисту в данной области.
- 9 043816
Лекарственная форма для инъекций.
Парентеральная композиция, подходящая для введения путем инъекции, может быть приготовлена путем перемешивания 1,5% по массе активного ингредиента в 10 об.% пропиленгликоля и воды. Раствор необходимо сделать изосмотическим с хлоридом натрия и простерилизовать.
Суспензия.
Водная суспензия может быть приготовлена для перорального введения таким образом, чтобы каждые 5 мл содержали 100 мг тонкоизмельченного активного ингредиента, 200 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбита, U.S.P., и 0,025 мл ванилина.
Когда два или более из вышеуказанных вторых терапевтических агентов вводятся с сокристаллом соединения формулы I, как правило, количество каждого компонента в типичной суточной дозе и типичной дозированной лекарственной форме может быть уменьшено по сравнению с обычной дозировкой агента при введении отдельно, ввиду аддитивного или синергического эффекта терапевтических агентов при введении в комбинации.
В частности, когда они предоставлены в виде единичной дозированной лекарственной формы, существует возможность химического взаимодействия между соединенными активными ингредиентами. По этой причине, когда сокристаллические формы соединения (I) и второго терапевтического агента объединены в виде единичной дозированной лекарственной формы, они составляются таким образом, что, хотя активные ингредиенты объединены в единичную дозированную лекарственную форму, физический контакт между активными ингредиентами сведен к минимуму (то есть, уменьшен). Например, один активный ингредиент может иметь энтеросолюбильное покрытие. Путем энтеросолюбильного покрытия одного из активных ингредиентов можно не только свести к минимуму контакт между объединенными активными ингредиентами, но также возможно контролировать высвобождение одного из этих компонентов в желудочно-кишечном тракте таким образом, чтобы один из этих компонентов не высвобождался в желудке, а скорее высвобождался в кишечном тракте. Один из активных ингредиентов также может быть покрыт веществом, которое обеспечивает замедленное высвобождение по всему желудочно-кишечному тракту, а также служит для минимизации физического контакта между объединенными активными ингредиентами. Кроме того, компонент с замедленным высвобождением может быть дополнительно покрыт энтеросолюбильным покрытием таким образом, что высвобождение этого компонента происходит только в кишечном тракте. Еще один подход может включать составление комбинированного продукта, в котором один компонент покрыт полимером с замедленным и/или кишечным высвобождением, и другой компонент также покрыт полимером, таким как гидроксипропилметцеллюлоза с низкой вязкостью (HPMC) или другими подходящими веществами, известными в данной области, для дальнейшего разделения активных компонентов. Полимерное покрытие служит дополнительным барьером для взаимодействия с другим компонентом.
Эти, а также другие способы минимизации контакта между компонентами комбинированных продуктов по настоящему изобретению, вводимых либо в одной дозированной лекарственной форме, либо вводимых в отдельных формах, но в то же время одним и тем же способом, будут очевидны специалистам в данной области техники, вооруженным настоящим раскрытием.
Как обсуждалось выше, соединения по настоящему изобретению, включая сокристаллические формы соединения формулы I, могут быть введены перорально, внутривенно или обоими способами.
Примеры
Формы сокристаллов могут быть получены различными способами, включая, например, кристаллизацию или перекристаллизацию из подходящего растворителя, сублимацию, рост из расплава, трансформацию в твердом состоянии из другой фазы, кристаллизацию из сверхкритической жидкости и струйное распыление. Способы кристаллизации или перекристаллизации сокристаллических форм из смеси растворителей включают, например, выпаривание растворителя, снижение температуры смеси растворителей, затравливание кристалла в перенасыщенной смеси растворителей молекулы и/или соли, сублимационную сушку смеси растворителей и добавление антирастворителей (противорастворителей) к смеси растворителей.
Для способов кристаллизации, в которых применяется растворитель, выбор растворителя или растворителей обычно зависит от одного или более факторов, таких как растворимость соединения, способ кристаллизации и давление пара растворителя. Могут применяться комбинации растворителей, например, соединение может быть растворено в первом растворителе для получения раствора с последующим добавлением антирастворителя для уменьшения растворимости соединения в растворе и образования кристаллов. Антирастворитель представляет собой растворитель, в котором соединение имеет низкую растворимость.
В одном способе получения кристаллов соединение суспендируют и/или перемешивают в подходящем растворителе с получением суспензии, которая может быть нагрета для ускорения растворения. В контексте данного документа термин суспензия означает насыщенный раствор соединения, который также может содержать дополнительное количество соединения для получения гетерогенной смеси соединения и растворителя при данной температуре.
Затравочные кристаллы могут быть добавлены к любой кристаллизационной смеси для ускорения кристаллизации. Внесение затравки может применяться для контроля роста конкретного полиморфа или
- 10 043816 для контроля гранулометрического состава кристаллического продукта. Соответственно, расчет необходимого количества затравки зависит от размера доступной затравки и целевого размера средней частицы вещества, как описано, например, в Programmed Cooling of Batch Crystallizers, J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377. Как правило, затравки малого размера необходимы для эффективного контроля роста кристаллов в партии. Кристалл-затравка малого размера может быть получен просеиванием, помолом или тонким измельчением крупных кристаллов или микрокристаллизацией растворов. Следует следить за тем, чтобы помол или тонкое измельчение кристаллов не приводили к какому-либо изменению кристалличности целевой кристаллической формы (то есть, к изменению в аморфную или другую полиморфную форму).
Охлажденная кристаллизационная смесь может быть отфильтрована под вакуумом, и выделенные твердые вещества могут быть промыты подходящим растворителем, таким как растворитель для холодной перекристаллизации, и высушены в потоке азота для получения целевой кристаллической формы. Выделенные твердые вещества могут быть проанализированы с помощью подходящей спектроскопической или аналитической методики, такой как твердотельный ядерный магнитный резонанс, дифференциальная сканирующая калориметрия, порошковая рентгеновская дифрактометрия и тому подобное, чтобы гарантировать образование предпочтительной кристаллической формы продукта. Образовавшуюся кристаллическую форму обычно получают в количестве большем, чем около 70 мас.% фактического выхода, предпочтительно, более 90 мас.% фактического выхода в расчете на массу соединения, первоначально применяемого в процессе кристаллизации. При необходимости продукт может быть совместно измельчен или пропущен через сито для разделения продукта.
Присутствие более чем одного полиморфа в образце может быть определено такими методиками, как порошковая рентгеновская дифракция (PXRD), рамановская или ПК-спектроскопия или спектроскопия ядерного магнитного резонанса твердого тела. Например, наличие дополнительных пиков при сравнении экспериментально измеренной дифрактограммы PXRD со смоделированной дифрактограммой PXRD может указывать на наличие более чем одного полиморфа в образце. Смоделированная дифрактограмма PXRD может быть рассчитана на основе данных рентгеновского анализа монокристалла. См. Smith, D.K., A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns; Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963).
Сокристаллические формы соединения формулы (I) по изобретению могут быть охарактеризованы с применением различных методик, действие которых хорошо известно специалистам в данной области. формы могут быть охарактеризованы и выделены с применением рентгеновской дифрактометрии монокристаллов, которая основана на измерениях элементарной ячейки монокристалла формы при фиксированной аналитической температуре. Подробное описание элементарных ячеек представлено в Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968), глава 3, который включен в настоящий документ посредством ссылки. В качестве альтернативы особенности расположения атомов в пространственном соотношении внутри кристаллической решетки могут быть охарактеризованы в соответствии с наблюдаемыми дробными координатами атомов. Другим средством характеристики кристаллической структуры является анализ с применением рентгеновской порошковой дифрактометрии, в котором дифракционный профиль сравнивают со смоделированным профилем, представляющим чистое порошкообразное вещество, где оба выполняются при одинаковой аналитической температуре, и измерения исследуемой формы характеризовались как серия значений 2θ (обычно четыре или более).
Могут применяться другие средства характеристики формы, такие как ядерный магнитный резонанс твердого тела (SS-ЯМР), дифференциальная сканирующая калориметрия, термогравиметрический анализ и FT-Raman и FT-IR. Эти методики также могут применяться в комбинации для характеристики формы объекта. В дополнение к методикам, конкретно описанным в настоящем документе, присутствие конкретной кристаллической формы может быть определено с помощью других подходящих аналитических методик.
Пример 1. Сокристалл 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-N,N-диметилбензамид:янтарная кислота (1:0,5).
В 250-мл стеклянный реактор добавляли соединение формулы (I) в свободной форме (2 г, 3,561 ммоль), дихлорметан (100 мл) и метанол (20 мл). Реакционную массу нагревали до 39°C до полного растворения. Затем одной порцией добавляли янтарную кислоту (0,45 г, 3,8 ммоль). Через 3 дня отгоняли 50 мл массы раствора до образования суспензии. Добавляли этилацетат (70 мл). Летучие компоненты удаляли досуха, в реакционную смесь загружали этилацетат (100 мл), и реакционную массу перемешивали в течение 12 часов. Затем полученную в результате суспензию отфильтровывали, и полученное твердое вещество промывали этилацетатом (10 мл). Твердое вещество высушивали в вакуумном сушильном шкафу в течение 24 часов (30 мм рт. ст., 50°C) с получением сокристалла соединения формулы (I) с янтарной кислотой. Продукт получали в виде белого твердого вещества (1,8 г, выход 41%) с чистотой 99,4% по данным ВЭЖХ. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8.37 (s, 2H), 8.03 (s, 2H), 8.01 (s, 2H), 7,94 (s, 2H), 7,54 (d, J=7,8 Hz, 4H), 7.03 (s, 2H), 6.85 (dd, J=1,8, 0,8 Hz, 2H), 6,65 (d, J=1,8 Hz, 2H), 5,39 (s, 4H), 4,20 (s, 6H), 3,90 - 3.77 (m, 6H), 3.31 (s, 5H), 3.00 (br s, 6H), 2,94 (br s, 6H), 2,43 - 2,41 (m, 4H).
- 11 043816
Сокристалл янтарной кислоты имел стехиометрию одна молекула соединения формулы (I) на
0,5 молекулы янтарной кислоты или гемисукцината соединения формулы (I).
Сокристалл соединения формулы (I) с янтарной кислотой характеризовался дифрактограммой
PXRD, показанной на фиг. 1, кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), показанной на фиг. 2, и кривой термогравиметрического анализа (TGA), показанной на фиг. 3.
На PXRD сокристалла соединения формулы (I) с янтарной кислотой были выделены пики 2Θ при 4,5, 9,5, 14,6, 16,3, 17,6, 21,4, 22,4 и 25,9 (все пики в градусах 20±О,2). PXRD получали при комнатной температуре и положениях дифракционных пиков (в градусах 2θ±0,2) на основе достоверной дифрактограммы, полученной с помощью дифрактометра (СиКа) с вращающимся капилляром с 20, откалиброванным с помощью NIST или другого подходящего стандарта.
Сокристалл янтарной кислоты также характеризовался PXRD, содержащей, по меньшей мере, одно или более, или 4 или более, значений 20, выбранных из 4,5±0,2, 9,5±0,2, 14,6±0,2, 16,3±0,2, 17,6±0,2, 21,4±0,2, 22,4±0,2 и 25,9±0,2.
Сокристалл янтарной кислоты также характеризовался PXRD, содержащей 4 или более значений 20, выбранных из 4,5±0,2, 9,5±0,2, 14,6±0,2, 16,3±0,2, 17,6±0,2 и 25,9±0,2. Была получена монокристальная рентгеновская дифрактограмма сокристалла соединения формулы (I) с янтарной кислотой со следующими результатами: Температура комнатная температура
Длина волны 1,54178 А
Кристаллическая система, пространственная группа Триклинная, Р-1
Параметры элементарной ячейки а = 7,5209(7) А альфа = 103,201(4) ° Ь = 9,6255(6) А бета = 91,833(5)° с = 20,089(1) А гамма = 97,501(6)° Объем 1400,8(2) А3
Расчетное значение плотности 1,471 г/см3
Число формульных единиц в элементарной ячейке 2
Атомные координаты монокристальной рентгеновской дифрактограммы сокристалла янтарной кислоты показаны в табл. 1.
Таблица 1
Атомные координаты сокристалла янтарной кислоты
Атом | X | 7 | 1 z | Атом | 1 * | Y | Z |
S1 | 1,3819 | 1,0196 | 0,3789 | С24 | 0,2564 | 0,1992 | 0,9920 |
S2 | 0,7569 | 0,4869 | 0,6965 | С25 | 0,2529 | -0,0588 | 0,9814 |
N1 | 1,2580 | 1,0724 | 0,5123 | С26 | 1,1240 | 1,5674 | 0,9257 |
N2 | 1,4110 | 1,2469 | 0,4731 | С27 | 1,6643 | 1,3165 | 0,3026 |
N3 | 1,5027 | 1,2961 | 0,4223 | С1А | 0,9198 | 0,2959 | 0,4847 |
N4 | 0,7484 | 0,6470 | 0,8167 | С2А | 0,9469 | 0,4532 | 0,5200 |
N5 | 0,3134 | 0,0672 | 0,9555 | О1А | 0,8302 | 0,2168 | 0,5217 |
01 | 1,2217 | 1,3320 | 0,6754 | О2А | 0,9747 | 0,2484 | 0,4300 |
02 | 0,9340 | 0,9577 | 0,7554 | Н2 | 1,4037 | 1,4072 | 0,5620 |
ОЗ | 1,0570 | 1,4185 | 0,9115 | Н8 | 1,0862 | 0,9976 | 0,6269 |
04 | 1,5673 | 1,1838 | 0,3121 | Н9 | 1,1903 | 1,4944 | 0,8017 |
05 | 0,4178 | -0,0757 | 0,8652 | НИ | 0,9418 | 1,1606 | 0,8709 |
С1 | 1,2781 | 1,2022 | 0,5618 | Н13А | 0,7596 | 0,9324 | 0,8240 |
С2 | 1,3725 | 1,3113 | 0,5387 | Н13В | 0,9547 | 0,9076 | 0,8446 |
СЗ | 1,3401 | 1,1067 | 0,4604 | Н15 | 0,8764 | 0,7121 | 0,6758 |
С4 | 1,4962 | 1,1865 | 0,3716 | Н18 | 0,5560 | 0,2468 | 0,7232 |
С5 | 1,2023 | 1,2016 | 0,6267 | Н19 | 0,4316 | 0,0645 | 0,7711 |
С6 | 1,1440 | 1,3005 | 0,7326 | Н21 | 0,5601 | 0,3188 | 0,9581 |
С7 | 1,0753 | 1,1557 | 0,7190 | Н22 | 0,6856 | 0,5006 | 0,9107 |
С8 | 1,1150 | 1,0935 | 0,6504 | Н24А | 0,3231 | 0,2325 | 1,0355 |
С9 | 1,1432 | 1,3976 | 0,7948 | Н24В | 0,1305 | 0,1822 | 0,9990 |
СЮ | 1,0669 | 1,3400 | 0,8459 | Н24С | 0,2776 | 0,2708 | 0,9658 |
СП | 0,9935 | 1,1945 | 0,8352 | Н25А | 0,1387 | -0,1048 | 0,9589 |
С12 | 0,9972 | 1,1015 | 0,7722 | Н25В | 0,2408 | -0,0299 | 1,0299 |
С13 | 0,8653 | 0,8919 | 0,8068 | Н25С | 0,3390 | -0,1251 | 0,9726 |
С14 | 0,8180 | 0,7344 | 0,7755 | Н26А | 1,2475 | 1,5798 | 0,9149 |
С15 | 0,8322 | 0,6670 | 0,7094 | Н26В | 1,1148 | 1,6097 | 0,9734 |
С16 | 0,7090 | 0,5131 | 0,7815 | Н26С | 1,0548 | 1,6137 | 0,8985 |
С17 | 0,6313 | 0,3948 | 0,8115 | Н27А | 1,5917 | 1,3924 | 0,3147 |
С18 | 0,5558 | 0,2622 | 0,7706 | Н27В | 1,6922 | 1,3050 | 0,2556 |
С19 | 0,4807 | 0,1528 | 0,7993 | Н27С | 1,7737 | 1,3406 | 0,3313 |
С20 | 0,4775 | 0,1732 | 0,8699 | Н2А1 | 1,0025 | 0,4686 | 0,5651 |
С21 | 0,5576 | 0,3044 | 0,9107 | Н1А1 | 0,8341 | 0,4795 | 0,5272 |
С22 | 0,6330 | 0,4135 | 0,8823 | Н1А | 0,8025 | 0,1272 | 0,4991 |
С23 | 0,3986 | 0,0463 | 0,8965 |
DSC сокристалла янтарной кислоты показала переменную эндотерму при температуре около 182°С, которая представляла расплав с разложением. TGA сокристалла янтарной кислоты показал незначительную потерю массы до 150°С.
FT-IR и FT-Raman представлены на фиг. 4 и 5, соответственно, и показали характеристические пики в диапазоне от 1700 до 3500 см'1.
- 12043816
Спектр FT-Raman для сокристалла янтарной кислоты содержал характеристические пики при 975,3,
1185,0, 1242,9, 1455,6 и 3104,4 см-1 (±0,3 см-1).
Спектр FT-IR сокристалла янтарной кислоты содержал характеристические пики при 1627,9, 1704,4 и 3102,1 см-1 (±0,4 см-1).
Пример 2. Сокристалл 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-N,N-диметилбензамид:лимонная кислота (1:1), форма N-1.
Смесь 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-N,N-диметилбензамида (6,1 г, 11 ммоль, 1,0 экв.) и лимонной кислоты (3,3 г, 18 ммоль, 1,6 экв.) в этилацетате (210 мл) нагревали до 76°C в течение 10 часов, затем медленно охлаждали до комнатной температуры и оставляли перемешиваться в течение 16 часов. Суспензию фильтровали и промывали EtOAc (80 мл) с последующей сушкой осадка под вакуумом в печи при 55°C в течение 1 дня с получением 8,0 г (выход 98%) формы N-1 сокристалла лимонной кислоты в виде белого твердого вещества.
Альтернативный способ.
К лимонной кислоте (222,5 г, 1,16 моль, 1,3 экв.) добавляли EtOAc (17 л) и нагревали до 55°C в течение 2 часов с получением прозрачного раствора. Добавляли 4-(4-(((6-метокси-2-(2метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-N,N-диметилбензамид (500,00 г, 0,89 моль, 1,0 экв.) с последующим добавлением EtOAc (1 л). Смесь нагревали до 76°C в течение 1 часа. Сокристалл 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-N,N-диметилбензамида с лимонной кислотой (1,0 г, 0,2% масс.) в EtOAc (15 мл) добавляли в качестве затравки. Смесь нагревали в течение дополнительных 30 минут, затем медленно охлаждали до комнатной температуры в течение 2 часов и оставляли перемешиваться в течение 5 часов. Суспензию фильтровали и дважды промывали EtOAc (3 л) с последующей сушкой осадка под вакуумом в печи при 50°C в течение 3 дней с получением 663,7 г (выход 99%) формы N-1 сокристалла лимонной кислоты с чистотой 99,8AP в виде белого твердого вещества.
Форма N-1 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой имела стехиометрию 1 молекула соединения формулы (I) на каждую молекулу лимонной кислоты (1:1).
Форма N-1 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой характеризовалась дифрактограммой PXRD, показанной на фиг. 6, кривой DSC, показанной на фиг. 7, и кривой TGA, показанной на фиг. 8.
На PXRD формы N-1 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой выделяли пики 2Θ при 6,4, 12,7, 14,4, 17,1, 23,9, 25,0 и 26,6 (все пики в градусах 2θ±0,2). PXRD получали при комнатной температуре и положениях дифракционных пиков (в градусах 2θ±0,2) на основе достоверной дифрактограммы, полученной с помощью дифрактометра (CuKa) с вращающимся капилляром с 2θ, откалиброванным с помощью NIST или другого подходящего стандарта.
На PXRD формы N-1 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой выделяли пики 2θ при 6,4, 12,7, 14,4 и 26,6 (все пики в градусах 2θ±0,2). PXRD получали при комнатной температуре и положениях дифракционных пиков (в градусах 2θ±0,2) на основе достоверной дифрактограммы, полученной с помощью дифрактометра (CuKa) с вращающимся капилляром с 2θ, откалиброванным с помощью NIST или другого подходящего стандарта.
Форма N-1 сокристалла лимонной кислоты также характеризовалась PXRD, содержащей одно или более, или 4 или более, значений 2θ, выбранных из 6,4±0,2, 12,7±0,2, 14,4±0,2, 17,1±0,2, 23,9±0,2,
25,0±0,2 и 26,6 ±0,2.
Форма N-1 сокристалла лимонной кислоты также характеризовалась PXRD, содержащей 4 или бо лее значений 2θ, выбранных из 6,4±0,2, 12,7±0,2, 14,4±0,2 и 26,6 ±0,2.
Была получена монокристальная рентгеновская дифрактограмма формы N-1 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой со следующими результатами:
Температура комнатная температура
Длина волны 1,54178 А
Кристаллическая система, пространственная группа Триклинная, Р-1
Параметры элементарной ячейки а = 10,293(1) А альфа = 94,005(7) с b = 12,270(2) А бета = 98,188(7) ° с = 13,937(2) А гамма = 98,166(8)
Объем 1717,1(4) А3
Расчетное значение плотности 1,458 г/см3
Число формульных единиц в элементарной ячейке 2
Атомные координаты монокристальной рентгеновской дифрактограммы формы N-1 сокристалла лимонной кислоты показаны в табл. 3.
- 13 043816
Таблица 3
Атомные координаты формы N-1 сокристалла лимонной кислоты
Атом | X | Г | А | Атом | X | Г | А |
S1 | 0,4512 | 0,2863 | 0,0346 | О4А | 0,1933 | 0,5023 | 0,1043 |
S2 | -0,1441 | 0,8204 | 0,2062 | О5А | 0,2960 | 0,3715 | 0,1681 |
01 | 0,2395 | 0,6123 | -0,2546 | О6А | 0,2312 | 0,8560 | 0,3198 |
02 | -0,0047 | 0,8097 | -0,0771 | О7А | 0,3254 | 0,7611 | 0,4332 |
ОЗ | 0,0104 | 0,8900 | -0,4059 | С1А | 0,2109 | 0,5546 | 0,3320 |
04 | 0,6135 | 0,1678 | -0,0342 | С2А | 0,1252 | 0,5423 | 0,4139 |
05 | -0,6703 | 1,0474 | 0,4089 | СЗА | 0,2224 | 0,4387 | 0,1736 |
N1 | 0,3138 | 0,4519 | -0,0458 | С4А | 0,1510 | 0,4546 | 0,2594 |
N2 | 0,4482 | 0,3695 | -0,1267 | С5А | 0,2605 | 0,7644 | 0,3553 |
N3 | 0,5346 | 0,2939 | -0,1355 | С6А | 0,2014 | 0,6641 | 0,2873 |
N4 | -0,2186 | 0,9346 | 0,0679 | Н1 | 0,4173 | 0,4544 | -0,2496 |
N5 | -0,5866 | 1,2223 | 0,3927 | Н6 | 0,1554 | 0,6310 | -0,0458 |
С1 | 0,3986 | 0,4421 | -0,1876 | Н9 | 0,1647 | 0,7329 | -0,4003 |
С2 | 0,3948 | 0,3784 | -0,0436 | НИ | -0,0537 | 0,9041 | -0,2414 |
сз | 0,3156 | 0,4921 | -0,1366 | Н13А | 0,6484 | 0,1157 | -0,1636 |
С4 | 0,5418 | 0,2462 | -0,0559 | Н13В | 0,7482 | 0,0848 | -0,0777 |
С5 | 0,2397 | 0,5788 | -0,1613 | Н13С | 0,7614 | 0,2064 | -0,1072 |
С6 | 0,1695 | 0,6386 | -0,1096 | Н14А | 0,1468 | 0,8857 | -0,4910 |
С7 | 0,1205 | 0,7163 | -0,1722 | Н14В | 0,0116 | 0,9120 | -0,5442 |
С8 | 0,1643 | 0,6967 | -0,2600 | Н14С | 0,0252 | 0,7910 | -0,5197 |
С9 | 0,1331 | 0,7493 | -0,3426 | НИА | -0,1850 | 0,8463 | -0,1133 |
СЮ | 0,0506 | 0,8285 | -0,3329 | НИВ | -0,0760 | 0,9508 | -0,0793 |
СИ | 0,0021 | 0,8511 | -0,2453 | Н17 | -0,0259 | 0,7544 | 0,0869 |
С12 | 0,0364 | 0,7957 | -0,1658 | Н20 | -0,2839 | 0,8978 | 0,3374 |
С13 | 0,7000 | 0,1415 | -0,1012 | Н21 | -0,4284 | 0,9766 | 0,4215 |
С14 | 0,0519 | 0,8679 | -0,4977 | Н23 | -0,5284 | 1,1471 | 0,1961 |
С15 | -0,1056 | 0,8751 | -0,0674 | Н24 | -0,3877 | 1,0645 | 0,1097 |
С16 | -0,1332 | 0,8696 | 0,0352 | Н26А | -0,4142 | 1,2742 | 0,3470 |
С17 | -0,0843 | 0,8031 | 0,0993 | Н26В | -0,4545 | 1,3616 | 0,4203 |
С18 | -0,2338 | 0,9175 | 0,1577 | Н26С | -0,5262 | 1,3431 | 0,3121 |
С19 | -0,3212 | 0,9714 | 0,2133 | Н27А | -0,7613 | 1,2107 | 0,4406 |
С20 | -0,3341 | 0,9473 | 0,3081 | Н27В | -0,6959 | 1,3331 | 0,4355 |
С21 | -0,4196 | 0,9953 | 0,3589 | Н27С | -0,6419 | 1,2655 | 0,5198 |
С22 | -0,4923 | 1,0709 | 0,3180 | Н1А | 0,3765 | 0,5958 | 0,4066 |
С23 | -0,4797 | 1,0963 | 0,2246 | НЗА | 0,1166 | 0,4960 | 0,5267 |
С24 | -0,3949 | 1,0467 | 0,1727 | Н4А | 0,2349 | 0,4901 | 0,0597 |
С25 | -0,5889 | 1,1146 | 0,3758 | Н6А | 0,2650 | 0,9091 | 0,3587 |
С26 | -0,4867 | 1,3077 | 0,3657 | Н4А1 | 0,1492 | 0,3885 | 0,2939 |
С27 | -0,6794 | 1,2612 | 0,4522 | Н4А2 | 0,0597 | 0,4618 | 0,2352 |
О1А | 0,3438 | 0,5445 | 0,3654 | Н6А1 | 0,2461 | 0,6648 | 0,2306 |
О2А | 0,0121 | 0,5695 | 0,3989 | Н6А2 | 0,1086 | 0,6683 | 0,2655 |
ОЗА | 0,1700 | 0,4982 | 0,4882 |
DSC формы N-1 сокристалла лимонной кислоты показала переменную эндотерму при температуре около 185-190°C, которая представляла собой расплав с разложением. TGA формы N-1 сокристалла лимонной кислоты показал незначительную потерю массы до 150°C.
Твердотельная ЯМР-спектроскопия C-13 (C-13 SSNMR) сокристалла лимонной кислоты продемонстрировала пики, как показано в табл. 4. C-13 SSNMR согласовалась с Z’=2.
Таблица 4
Химические сдвиги C-13 формы N-1 сокристалла лимонной кислоты
(м.д.) | (м.д.) |
182 | 126,3 |
175,5 | 122,9 |
172,3 | 113 |
171,1 | 109,2 |
167 | 99 |
160,1 | 94,9 |
156 | 86,7 |
154,1 | 74,7 |
151,4 | 65,5 |
148.2 | 60,4 |
141,3 | 55,8 |
135,9 | 42,9 |
133,7 | 40,9 |
131,2 | 40 |
35,2 |
IR. и Raman спектроскопия формы N-1 сокристалла лимонной кислоты обнаружила пики, как показано на фиг. 9 и 11. На спектрах представлены характеристические пики в диапазоне от 1700 до 3500 см'1.
Спектр FT-Raman для формы N-1 сокристалла лимонной кислоты содержал характеристические пики при 755,3, 807,7, 982,1, 1191,2, 1367,8, 1450,6 и 2978,9 см-1 (±0,3 см-1).
Спектр FT-IR формы N-1 сокристалла лимонной кислоты содержал характеристические пики при 1585,7, 1725,9 и 3150,5 см-1 (±0,4 см-1).
- 14 043816
Пример 3. Сокристалл 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ъ][1,3,4]тиадиазол-6ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-Ы,№диметилбензамид:лимонная кислота (1:1), форма N-2.
Смесь 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ъ][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-N,N-диметилбензамида (5,00 г, 8,9 ммоль, 1 экв.) и лимонной кислоты (2,50 г,
13,4 ммоль, 1,5 экв.) в 200 мл EtOAc нагревали до 74°C в течение 18 ч.
Смесь медленно охлаждали до комнатной температуры и оставляли перемешиваться в течение 3 часов. Суспензию фильтровали и дважды промывали EtOAc (20 мл) с последующей сушкой осадка под вакуумом в печи при 55°C в течение 1 дня с получением 6,5 г (выход 97%) формы N-2 сокристалла лимонной кислоты в виде игольчатого белого твердого вещества.
Форма N-2 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой содержит 1 молекулу соединения формулы (I) на каждую молекулу лимонной кислоты (1:1).
Форма N-2 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой характеризовалась дифрактограммой PXRD, показанной на фиг. 12, кривой DSC, показанной на фиг. 13, и кривой TGA, показанной на фиг. 14.
На PXRD формы N-2 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой выделяли пики 2Θ при 4,6, 14,6, 16,4, 21,0 и 25,2 (все пики в градусах 20±0,2). PXRD получали при комнатной температуре и положениях дифракционных пиков (в градусах 20±0,2) на основе достоверной дифрактограммы, полученной с помощью дифрактометра (CuKa) с вращающимся капилляром с 2θ, откалиброванным с помощью подходящего стандарта NIST.
На PXRD формы N-2 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой выделяли пики 2θ при 4,6, 5,5, 8,4, 11,3, 14,6, 16,4, 21,0, 24,2 и 25,2 (все пики в градусах 2θ±0,2). PXRD получали при комнатной температуре и положениях дифракционных пиков (в градусах 2θ±0,2) на основе достоверной дифрактограммы, полученной с помощью дифрактометра (CuKa) с вращающимся капилляром с 2θ, откалиброванным с помощью подходящего стандарта NIST.
Форма N-2 сокристалла лимонной кислоты также характеризовалась PXRD, содержащей одно или более, или 4 или более, значений 2θ, выбранных из 4,6±0,2, 5,5±0,2, 8,4±0,2, 11,3±0,2, 14,6±0,2, 16,4±0,2, 21,0±0,2, 24,2±0,2 и 25,2 ±0,2.
Форма N-2 сокристалла лимонной кислоты также характеризовалась PXRD, содержащей 4 или более значений 2θ, выбранных из 4,6±0,2, 14,6±0,2, 16,4±0,2, 21,0±0,2 и 25,2 ±0,2.
Была получена монокристальная рентгеновская дифрактограмма формы N-2 сокристалла соединения формулы (I) с лимонной кислотой со следующими результатами: Температура комнатная температура
Длина волны 1,54178 А
Кристаллическая система, пространственная группа Триклинная, Р-1
Параметры элементарной ячейки а = 10,4364(4) А альфа = 111,270(2) b = 17,8418(8) А бета = 92,635(3)° с = 20,5491(9) А гамма = 101,641(3)
Объем 3462,4(3) А3
Расчетное значение плотности 1,446 г/см3
Число молекул в элементарной ячейке 4
Атомные координаты для монокристальной рентгеновской дифрактограммы формы N-2 сокристалла лимонной кислоты показаны в табл. 5.
Таблица 5
Атом | X | Υ | Ζ | Атом | X | Υ | Ζ |
S1A | 1,3310 | 0,7354 | 0,5021 | С17А | 0,5743 | 0,8576 | 0,6817 |
S2A | 0,4560 | 0,7843 | 0,6928 | С18А | 0,3450 | 0,8447 | 0,6976 |
О1А | 1,1165 | 1,0559 | 0,5766 | С19А | 0,2074 | 0,8178 | 0,7076 |
О2А | 0,7224 | 0,9856 | 0,6550 | С20А | 0,1562 | 0,7380 | 0,7022 |
ОЗА | 0,8398 | 1,2529 | 0,6454 | С21А | 0,0304 | 0,7147 | 0,7157 |
- 15 043816
О4А | 1,5651 | 0,7506 | 0,4617 | С22А | -0,0485 | 0,7716 | 0,7351 |
О5А | -0,2774 | 0,7204 | 0,7003 | С23А | 0,0000 | 0,8505 | 0,7380 |
N1A | 1,3618 | 0,8842 | 0,5136 | С24А | 0,1266 | 0,8733 | 0,7242 |
N2A | 1,1688 | 0,8494 | 0,5467 | С25А | -0,1862 | 0,7457 | 0,7489 |
N3A | 1,4787 | 0,8671 | 0,4896 | С26А | -0,3437 | 0,7303 | 0,8269 |
N4A | 0,3948 | 0,9154 | 0,6924 | С27А | -0,1039 | 0,7825 | 0,8731 |
N5A | -0,2089 | 0,7523 | 0,8134 | Н2А | 0,9429 | 0,9077 | 0,6056 |
С1А | 0,9221 | 1,0276 | 0,6170 | Н5А | 1,0531 | 1,2020 | 0,5996 |
С2А | 0,9786 | 0,9572 | 0,6007 | Н7А | 0,7037 | 1,1350 | 0,6649 |
СЗА | 1,0931 | 0,9768 | 0,5770 | НИА | 1,3508 | 1,0045 | 0,5305 |
С4А | 1,0087 | 1,0859 | 0,6016 | Н13А | 1,0143 | 1,3283 | 0,6699 |
С5А | 0,9913 | 1,1636 | 0,6097 | Н13В | 0,9021 | 1,3656 | 0,6495 |
С6А | 0,8738 | 1,1794 | 0,6341 | Н13С | 0,9558 | 1,2995 | 0,5907 |
С7А | 0,7816 | 1,1219 | 0,6492 | Н14А | 1,6625 | 0,8097 | 0,4087 |
С8А | 0,8043 | 1,0462 | 0,6412 | Н14В | 1,7455 | 0,7617 | 0,4375 |
С9А | 1,1929 | 0,9309 | 0,5519 | Н14С | 1,7180 | 0,8448 | 0,4888 |
С10А | 1,2734 | 0,8247 | 0,5236 | НИА | 0,5496 | 1,0093 | 0,6392 |
СНА | 1,3118 | 0,9534 | 0,5317 | НИВ | 0,6098 | 1,0457 | 0,7191 |
С12А | 1,4725 | 0,7921 | 0,4827 | Н17А | 0,6609 | 0,8537 | 0,6757 |
С13А | 0,9356 | 1,3167 | 0,6383 | Н20А | 0,2079 | 0,6995 | 0,6892 |
С14А | 1,6822 | 0,7953 | 0,4481 | Н21А | -0,0027 | 0,6607 | 0,7119 |
С15А | 0,5982 | 0,9985 | 0,6749 | Н23А | -0,0528 | 0,8885 | 0,7493 |
С16А | 0,5248 | 0,9223 | 0,6829 | Н24А | 0,1586 | 0,9267 | 0,7260 |
Н26А | -0,3902 | 0,7701 | 0,8231 | С23В | 1,4293 | 0,8360 | 0,9069 |
Н26В | -0,3436 | 0,7299 | 0,8735 | С24В | 1,3255 | 0,7665 | 0,8778 |
Н26С | -0,3865 | 0,6764 | 0,7931 | С25В | 1,6190 | 0,9253 | 0,9936 |
Н27А | -0,0209 | 0,7996 | 0,8582 | С26В | 1,6008 | 0,9733 | 1,1221 |
Н27В | -0,0998 | 0,7389 | 0,8895 | С27В | 1,8027 | 1,0251 | 1,0738 |
Н27С | -0,1222 | 0,8286 | 0,9104 | Н4В | 0,7471 | 0,4913 | 1,0036 |
S1B | 0,5594 | 0,5998 | 1,2742 | Н6В | 0,7120 | 0,2888 | 0,7500 |
S2B | 1,1726 | 0,5790 | 0,7956 | Н8В | 0,3909 | 0,2354 | 0,8380 |
N1B | 0,4242 | 0,4780 | 1,1705 | НИВ | 0,3459 | 0,3823 | 1,0729 |
N2B | 0,6072 | 0,5252 | 1,1322 | H13D | 0,3750 | 0,1134 | 0,7475 |
N3B | 0,3447 | 0,4793 | 1,2218 | Н13Е | 0,3553 | 0,0961 | 0,6668 |
N4B | 1,0939 | 0,6095 | 0,9156 | H13F | 0,3107 | 0,1710 | 0,7209 |
N5B | 1,6697 | 0,9689 | 1,0605 | H14D | 0,1733 | 0,5046 | 1,3077 |
О1В | 0,4772 | 0,3577 | 0,9610 | Н14Е | 0,2115 | 0,5318 | 1,3890 |
02В | 0,8449 | 0,4158 | 0,8440 | H14F | 0,2531 | 0,4548 | 1,3361 |
03В | 0,5007 | 0,1896 | 0,7202 | НИС | 0,9411 | 0,4809 | 0,9385 |
04В | 0,3617 | 0,5617 | 1,3404 | H15D | 0,8430 | 0,5248 | 0,9140 |
05В | 1,6767 | 0,9384 | 0,9467 | Н17В | 1,0003 | 0,4608 | 0,7686 |
С1В | 0,6566 | 0,3891 | 0,9088 | Н20В | 1,3144 | 0,7121 | 1,0103 |
С2В | 0,5337 | 0,3352 | 0,9001 | Н21В | 1,4937 | 0,8245 | 1,0554 |
СЗВ | 0,5687 | 0,4260 | 1,0083 | Н23В | 1,4558 | 0,8681 | 0,8807 |
С4В | 0,6747 | 0,4474 | 0,9810 | Н24В | 1,2837 | 0,7526 | 0,8326 |
С5В | 0,7250 | 0,3723 | 0,8487 | H26D | 1,5086 | 0,9682 | 1,1100 |
С6В | 0,6660 | 0,3025 | 0,7888 | Н26Е | 1,6371 | 1,0254 | 1,1600 |
С7В | 0,5460 | 0,2540 | 0,7840 | H26F | 1,6115 | 0,9291 | 1,1364 |
С8В | 0,4736 | 0,2684 | 0,8405 | H27D | 1,8461 | 1,0083 | 1,0325 |
С9В | 0,5265 | 0,4576 | 1,0792 | Н27Е | 1,8540 | 1,0224 | 1,1126 |
С10В | 0,5405 | 0,5346 | 1,1860 | H27F | 1,7939 | 1,0807 | 1,0850 |
СИВ | 0,4143 | 0,4270 | 1,0997 | О1С | 0,7831 | 0,6012 | 0,4018 |
С12В | 0,4074 | 0,5408 | 1,2783 | О2С | 0,9404 | 0,7581 | 0,5441 |
С13В | 0,3756 | 0,1385 | 0,7133 | ОЗС | 1,0462 | 0,6593 | 0,5261 |
С14В | 0,2397 | 0,5088 | 1,3436 | О4С | 0,4498 | 0,4070 | 0,3877 |
С15В | 0,9062 | 0,4910 | 0,8986 | О5С | 0,6139 | 0,4260 | 0,3268 |
С16В | 1,0154 | 0,5341 | 0,8712 | О6С | 0,9247 | 0,4868 | 0,3879 |
С17В | 1,0446 | 0,5097 | 0,8050 | О7С | 0,8368 | 0,4575 | 0,4756 |
С18В | 1,1810 | 0,6399 | 0,8832 | О8С | 0,8560 | 0,8242 | 1,1341 |
С19В | 1,2840 | 0,7181 | 0,9153 | О9С | 0,8059 | 0,6897 | 1,2373 |
С20В | 1,3445 | 0,7419 | 0,9829 | О10С | 0,8179 | 0,6314 | 1,1240 |
С21В | 1,4508 | 0,8107 | 1,0105 | оис | 1,0582 | 0,8819 | 1,0424 |
С22В | 1,4933 | 0,8583 | 0,9726 | О12С | 1,2146 | 0,9688 | 1,1232 |
013С | 0,8728 | 0,7087 | 1,0120 | Н2С | 1,0152 | 0,7857 | 0,5473 |
014С | 1,0666 | 0,6951 | 1,0509 | НЗС1 | 0,7469 | 0,6602 | 0,5362 |
С1С | 0,7690 | 0,5603 | 0,4498 | НЗС2 | 0,8145 | 0,6003 | 0,5580 |
С2С | 0,9446 | 0,6828 | 0,5318 | Н4С | 0,4185 | 0,3675 | 0,3509 |
СЗС | 0,8120 | 0,6271 | 0,5246 | Н5С1 | 0,6173 | 0,4999 | 0,4859 |
С4С | 0,5652 | 0,4460 | 0,3801 | Н5С2 | 0,5726 | 0,5594 | 0,4542 |
С5С | 0,6246 | 0,5184 | 0,4470 | Н7С | 0,8829 | 0,4237 | 0,4665 |
С6С | 0,8530 | 0,4979 | 0,4332 | Н8С | 0,7896 | 0,7867 | 1,1250 |
С7С | 0,9685 | 0,7917 | 1,1316 | Н9С1 | 1,0507 | 0,7320 | 1,1849 |
С8С | 0,8570 | 0,6898 | 1,1866 | Н9С2 | 0,9867 | 0,8001 | 1,2339 |
С9С | 0,9736 | 0,7551 | 1,1883 | Н10С | 0,7536 | 0,5974 | 1,1257 |
С10С | 1,1140 | 0,9052 | 1,0993 | НИС | 1,0887 | 0,9043 | 1,1959 |
СПС | 1,0928 | 0,8630 | 1,1502 | H11D | 1,1693 | 0,8413 | 1,1548 |
С12С | 0,9629 | 0,7271 | 1,0581 | Н12С | 1,2238 | 0,9912 | 1,0946 |
Н1С | 0,7373 | 0,6351 | 0,4107 | H14G | 1,0601 | 0,6609 | 1,0106 |
DSC формы N-2 сокристалла лимонной кислоты показала переменную эндотерму при температуре около 180°C, которая представляет собой плавление с разложением. TGA сокристалла янтарной кислоты показал незначительную потерю массы до 150°C. Аналитические данные для каждого из описанных здесь сокристаллов были получены с применением следующих методик.
- 16 043816
Данные для монокристалла.
Для сокристаллических форм лимонной кислоты, описанных здесь, для сбора дифракционных данных применяли дифрактометр Bruker X8 APEX II CCD, оборудованный микрофокусным генератором монохроматического рентгеновского Cu Ka-излучения (λ= 1,54178 A) MICROSTAR-H с вращающимся анодом при комнатной температуре. Для сокристаллической формы янтарной кислоты для сбора дифракционных данных применяли дифрактометр Bruker X8 Prospector Ultra, оборудованный микрофокусным источником рентгеновского излучения IμS монохроматического CuKa-излучения (λ = 1,54178 A) и детектором APEX II при комнатной температуре. Индексирование и обработка данных измерения интенсивности проводили с помощью программного пакета APEX2 (Bruker AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway, Madison, WI 53711 USA). Конечные параметры элементарной ячейки были определены с применением полного набора данных. Структуры были расшифрованы прямыми методами и уточнены с помощью методики наименьших квадратов в полноматричном приближении с применением пакета программного обеспечения SHELXTL (G. M. Sheldrick, SHELXTL v6.14, Bruker AXS, Madison, WI USA). Уточнения структуры включали минимизацию функции, определяемой выражением Σw(|Fo|-|Fc|)2, где w представляет собой соответствующий весовой коэффициент, основанный на ошибках в наблюдаемых интенсивностях, Fo представляет собой структурный фактор, основанный на измеренных отражениях, и Fc представляет собой структурный фактор на основе расчетных отражений. Соответствие между уточненной моделью кристаллической структуры с экспериментальными данными рентгеновской дифракции оценивали с применением остаточных факторов R=Σ||Fo|-|Fc||/Σ|Fo| и wR= [Σw(|Fo|-|Fc|)2/Σ|Fo|]1/2- Разностные карты Фурье исследовались на всех стадиях уточнения. Все неводородные атомы были уточнены с применением параметров анизотропного теплового смещения. Атомы водорода, в общем, рассчитывались с применением идеализированной геометрии, уточнялись изотропно и включались в расчеты структурного фактора с фиксированными параметрами. Было несколько исключений, когда атомы водорода были локализованы по разностным картам Фурье и уточнены изотропно, например, кислые атомы водорода янтарной кислоты в сокристаллической структуре.
PXRD.
Данные PXRD получали с применением Bruker C2 GADDS (General Area Detector Diffraction System). Излучение представляло собой CuKa (40 кВ, 40 мА). Расстояние образец-детектор составляло 15 см. Образцы помещали в герметичные стеклянные капилляры диаметром < 1 мм. Во время сбора данных капилляр вращался. Переданные данные собраны в области углов приблизительно 2<2θ<32° с временем экспозиции образца, по меньшей мере, 1000 секунд. Полученные двумерные дифракционные линии были объединены для создания традиционной одномерной дифрактограммы PXRD с размером шага 0,05 градусов 2θ в приблизительном диапазоне от 2 до 32 градусов 2θ.
DSC.
Для получения данных DSC применяли модели TA INSTRUMENT® Q2000, Q1000 или 2920. Измерения проводили с применением стандартных герметичных тиглей TA Instruments. Измерение проводили при скорости нагрева 10oC/мин при температуре от комнатной до 300°C в среде азота с размером образца около 2-10 мг. Кривая DSC была построена с эндотермическими пиками, направленными вниз.
TGA.
Для получения данных TGA применяли модели TA INSTRUMENT® Q5000, Q500 или 2950. Измерения проводили с применением стандартных тиглей TA Instruments Platinum. Измерение проводили при скорости нагрева 10oC/мин при температуре от комнатной до 300°C в среде азота с размером образца около 10-30 мг.
Твердотельный ядерный магнитный резонанс (SSNMR).
Все измерения твердотельного C-13 ЯМР проводили на ЯМР-спектрометре Bruker DSX-400, 400 МГц. Спектры высокого разрешения были получены с применением полной развязки от протонов и последовательности импульсов TPPM и кросс-поляризации нарастающей амплитуды (RAMP-CP) с вращением под магическим углом (MAS) приблизительно при 12 кГц (A.E. Bennett et al., J. Chem. Phys., 1995, 103, 6951), (G. Metz, X. Wu and S.O. Smith, J. Magn. Reson. A., 1994, 110, 219-227). Приблизительно 70 мг образца, упакованного в циркониевый ротор контейнерной конструкции, применяли для каждого эксперимента. Химические сдвиги (5) относились к внешнему адамантану с высокочастотным резонансом, установленным на уровне 38,56 ppm (W.L. Earl and D.L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54).
Спектроскопия Raman.
Спектры Raman были получены с разрешением 4 см-1 с накоплением 64 сканов с применением спектрофотометра IS50 FT-Raman. Длина волны возбуждения лазера составляла 1064 нм. Применяли светоделитель из CaF2 и высокочувствительный детектор InGaAs.
ИК-спектроскопия (IR).
Инфракрасные спектры получали с разрешением 4 см-1 с накоплением 64 сканов с применением спектрофотометра IS50 FT-IR, включающего светоделитель из KBr и детектор DTGS. Подготовку образцов осуществляли с помощью методики нарушенного полного внутреннего отражения (ATR) с применением приставки для ATR с однократным отражением с алмазом для отбора проб. Стадию коррекции ATR включали для коррекции длины оптического пути.
- 17 043816
Данные растворения.
Растворение сокристаллов соединения формулы (I) формы N-1 с лимонной кислотой и с янтарной кислотой тестировали по сравнению с растворением свободной формы соединения формулы (I). Параметры растворимости, скорость, степень и пиковую растворимость тестировали в FaSSIF (имитации кишечного сока натощак).
Этот эксперимент проводили с помощью pION Microdissolution Profiler™, с сохранением API, приборе для небольших объемных концентраций с УФ-волоконно-оптическими (UVFO) зондами для измерения профиля растворимости в биорелевантных средах в реальном времени. Эксперимент проводили в следующих условиях:
устройство: pIon Microdissolution Profiler, среда: FaSSIF, pH 6.5, объем: 15 мл при 37°C, перемешивание: 150 об/мин с маленькой мешалкой, доза: порошкообразный API при 0,2 мг/мл или 3 мг/виалу, продолжительность исследования: 180 мин, временные точки: несколько временных точек для фиксирования начальной скорости растворения и через 180 мин (типичное время для абсорбции).
Результаты были проанализированы с применением UVFO-анализа: диапазон стандартной кривой 0-3 мкг/мл; окна зонда с длиной оптического пути 10 мм; длина волны детектирования 315 нм; наклон ~17 мкг/мл/AU; R2=0,99.
Результаты показаны на фиг. 15 и в табл. 5 ниже.
Растворение сокристаллов и янтарной и лимонной кислот в FaSSIF было лучше, чем свободной формы. Сокристалл лимонной кислоты обладал в 3-4 раза более высокой скоростью растворения, AUC (степенью растворения) и пиковой растворимостью по сравнению с сокристаллом янтарной кислоты.
Клинические характеристики.
Чтобы продемонстрировать способность сокристалла абсорбироваться, проводили фармакокинетическое исследование на модели собак. Сокристаллы тестировали с применением следующих составов:
1. Капсула сокристалла янтарной кислоты (доза 5 мг) - собаки натощак, предварительно обработанные пентагастрином.
2. Капсула сокристалла лимонной кислоты (доза 5 мг) - собаки натощак, предварительно обработанные пентагастрином.
Дизайн исследования представлял собой следующее:
Перекрестное исследование на 4 самцах собаки (~10 кг) натощак; доза 5 мг/собаку; отмывание 50 мл воды; 2-недельный период отмывания между процедурами; 8 точек взятия проб крови на каждую процедуру.
Результаты представлены в табл. 7 и на фиг. 16.
Сокристаллы лимонной кислоты и сокристаллы янтарной кислоты демонстрировали измеримую системную абсорбцию на модели собак при соответствующих дозах. Биодоступность варьировалась от 32 до 55% относительно хорошо абсорбируемого препарата сравнения.
Вариабельность PK (% CV) обеих сокристаллических капсул была высокой, в основном из-за того, что одна собака показывала очень низкие/неопределяемые уровни в крови.
Ввиду вышеизложенной идеи возможно множество модификаций и вариантов настоящего изобретения. Следовательно, предполагается, что в рамках прилагаемой формулы изобретения изобретение может применяться на практике иным образом, чем конкретно описано в данном документе.
Таблица 6
Растворение сокристаллов соединения формулы (I) и свободной формы. Средние значения
* Все значения свободной формы были ниже предела обнаружения, т.е. сигнал отсутствовал.
AUC - площадь под кривой (рассчитывается по формуле трапеций).
SD - стандартное отклонение.
CV - коэффициент вариабельности.
Форма N-1 сокристалла лимонной кислоты.
-
Claims (6)
- Таблица 7Фармакокинетические параметры_________Доза (мг) Стах (нг/мл) Ттах (ч) AUCo-24 (нг-ч/мл) ВА (%) CV (%)Значение Стандартное отклонение Значение Стандартное отклонение Значение Стандартное отклонениеКапсула сокристалла янтарной кислоты 5 12,22 9,52 1,5 93,97 66,64 31,94 22,65 70,92Капсула сокристалла лимонной кислоты 5 29,28 20,51 2,0 161,61 107,98 54,93 36,70 66,82Стах - максимальная концентрация в плазме в период действия.AUC - площадь под кривой за время 0-24 ч.BA - биодоступность относительно хорошо абсорбируемого препарата сравнения.CV - коэффициент вариабельности.Форма N-1 сокристалла лимонной кислоты.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Сокристалл соединения формулы (1)и коформер, где коформер представляет собой янтарную кислоту или лимонную кислоту.
- 2. Сокристалл по п.1, где коформер представляет собой янтарную кислоту.
- 3. Сокристалл соединения формулы (1)и коформер, где коформер представляет собой янтарную кислоту; и где сокристалл характеризуется одним или более из следующего:а) монокристаллической структурой, имеющей параметры кристаллической ячейки, по существу, равные следующим:кристаллическая система, пространственная группа: триклинная, P-1, параметры элементарной ячейки:а=7,5±0,5 А, альфа=103±1°, b=9,6±0,5 А, бета=92±1°, с=20,1±0,5 А, гамма=98±1°, объем 1401±30 А3, число формульных единиц в элементарной ячейке: 2, где измерение структуры монокристалла проводили при комнатной температуре;b) наблюдаемой дифрактограммой PXRD, по существу такой, как показано на фиг. 1;с) дифрактограммой PXRD, содержащей 4 или более значений 2θ, выбранных из 4,5±0,2, 9,5±0,2, 14,6±0,2, 16,3±0,2, 17,6±0,2, 21,4±0,2, 22,4±0,2 и 25,9±0,2 (получены при комнатной температуре и (CuKa λ = 1,5418 А));d) инфракрасными спектрами, по существу, как показано на фиг. 5; и/илие) спектрами FT-Raman, по существу, как показано на фиг. 6.
- 4. Сокристалл по пп.1-3, где отношение соединения формулы (I) к янтарной кислоте составляет 1:0,5.
- 5. Сокристалл по п.1, где коформер представляет собой лимонную кислоту.
- 6. Сокристалл соединения формулы (1)и коформер, где коформер представляет собой лимонную кислоту; и где сокристалл находится в форме N-1 и характеризуется одним или более из следующего:a) монокристаллической структурой, имеющей параметры кристаллической ячейки, по существу, равные следующим:Кристаллическая система, пространственная группа: триклинная, P-1,Параметры элементарной ячейки:а=10,3±0,5 А, альфа=94±1°, b=12,3±0,5 А, бета=98±1°, с=13,9±0,5 А, гамма=98±1°,-
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/783,223 | 2018-12-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA043816B1 true EA043816B1 (ru) | 2023-06-27 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6154473B2 (ja) | 第XIa因子阻害剤の結晶形 | |
EP2112155B1 (en) | Hydrogensulfate salt of 2-acetoxy-5-(a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and its preparation | |
US7851476B2 (en) | Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine | |
JP2017530155A (ja) | 化合物 | |
CA3230331A1 (en) | Solid forms of spirotricyclic apol1 inhibitors and methods of using same | |
US20060100432A1 (en) | Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione | |
EA043816B1 (ru) | Кристаллические формы ингибитора par4 | |
CN114349745B (zh) | 一种用于治疗心肌缺血的药物及其制备方法 | |
EP3898638B1 (en) | Crystalline forms of a par4 inhibitor | |
KR20070067108A (ko) | 피라졸로[3,4-c]피리딘 인자 Xa 억제제의 결정질 형태 | |
KR101852226B1 (ko) | 오타믹사반의 벤조산염 | |
JP2008524228A (ja) | Xa因子阻害剤の結晶フォーム | |
KR20140000717A (ko) | 신규한 항-혈소판 화합물의 부가염 | |
EP2805705B1 (en) | Packaging with one or more administration units comprising a sodium salt of (R)-3-[6-amino-pyridin-3-yl]-2-(1-cyclohexyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionic acid | |
MX2008007297A (es) | Formas cristalinas de 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-1h-1,2,4-triazol-1-il)-1-[(fosfonoxi)metil]-1h-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-1,2-dioxoetil]-piperazina |