BR112021013050A2 - Forma cristalina de um inibidor de cdk - Google Patents
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Abstract
forma cristalina de um inibidor de cdk. a presente invenção refere-se a uma forma cristalina da base livre de 6-(difluorometil)-8-[(1r,2r)-2-hidróxi-2-metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8h)-ona (pf-06873600) (forma 1). a presente invenção também se refere às composições farmacêuticas compreendendo esta forma cristalina e aos métodos de uso da forma cristalina e tais composições para o tratamento do crescimento celular anormal, tal como câncer, em um mamífero.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMA CRISTALINA DE UM INIBIDOR DE CDK".
[0001] Não aplicável.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Campo da Invenção
[0002] A presente invenção refere-se a uma forma cristalina anidra da base livre de 6-(difluorometil)-8-[(1R,2R)-2-hidróxi-2- metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-ona (PF-06873600) (Forma 1), às composições farmacêuticas compreendendo a Forma 1 e aos métodos de uso da Forma 1 e tais composições no tratamento de crescimento celular anormal, tal como câncer, em mamíferos. Descrição da Técnica Relacionada
[0003] O composto PF-06873600 é um potente inibidor de CDK2, CDK4 e CDK6 tendo a fórmula (I):
[0004] A preparação da base livre de PF-06873600 é divulgada na Publicação de Patente Internacional Nº. WO 2018/033815 e na Patente dos Estados Unidos Nº. 10.233.188. Um processo para a preparação de PF-06873600 é descrito no Pedido de Patente Internacional Nº. PCT/IB2019/058042. Os conteúdos de cada um dos documentos precedentes são aqui incorporados por referência na sua totalidade.
[0005] A presente invenção fornece uma forma cristalina anidra da base livre de PF-06873600 (Forma 1) tendo propriedades desejáveis, tais como alta cristalinidade, alta pureza, baixa higroscopicidade,
dissolução favorável e propriedades mecânicas e/ou estabilidade favorável.
[0006] Em um aspecto, a invenção fornece uma nova forma cristalina da base livre de PF-06873600 (Forma 1). A Forma 1 da base livre de PF-06873600 é caracterizada por um ou mais dos seguintes métodos: (1) difração de raios X em pó (PXRD) (2θ); (2) espectroscopia Raman (cm-1); (3) espectroscopia de RMN em estado 13 19 sólido C (ppm); ou (4) espectroscopia de RMN em estado sólido F (ppm).
[0007] Em um primeiro aspecto, a invenção fornece a base livre de PF-06873600 (Forma 1), que é caracterizada por ter: (1) um padrão de difração de raios X em pó (PXRD) (2Q) compreendendo: (a) um, dois, três, quatro, cinco ou mais de cinco picos selecionados do grupo que consiste nos picos na Tabela 1 em °2θ ± 0,2 °2θ; (b) um, dois, três ou quatro picos selecionados do grupo que consiste nos picos característicos na Tabela 1 em °2θ ± 0,2 °2θ; ou (c) picos em valores 2θ essencialmente os mesmos como mostrados na Figura 1; ou (2) um espectro Raman compreendendo: (a) um, dois, três, quatro, cinco ou mais de cinco valores do número de onda (cm-1) selecionados do grupo que consiste nos valores na Tabela 2 em cm-1 ± 2 cm-1; (b) um, dois, três, quatro ou cinco valores do número de onda (cm-1) selecionados do grupo que consiste nos valores característicos da Tabela 2 em cm-1 ± 2 cm-1; ou (c) valores do número de onda (cm-1) essencialmente os mesmos como mostrados na Figura 2; ou 13 (3) um espectro de RMN em estado sólido C (ppm) compreendendo: (a) um, dois, três, quatro, cinco ou mais de cinco valores de ressonância (ppm) selecionados do grupo que consiste nos valores na Tabela 3 em ppm ± 0,2 ppm; (b) um, dois, três, quatro ou cinco valores de ressonância (ppm) selecionados do grupo que consiste nos valores característicos na Tabela 3 em ppm ± 0,2 ppm; ou (c) valores de ressonância (ppm) essencialmente os mesmos como mostrados na Figura 3; ou 19 (4) um espectro de RMN em estado sólido F (ppm) que compreende: (a) um ou dois valores de ressonância (ppm) selecionados do grupo que consiste nos valores na Tabela 4 em ppm ± 0,2 ppm; ou (b) valores de ressonância (ppm) essencialmente os mesmos como mostrados na Figura 4; ou uma combinação de qualquer uma de duas, três ou quatro das modalidades anteriores (1)(a)-(c), (2)(a)-(c), (3)(a)-(c) ou (4)(a)-(b), contanto que não sejam inconsistentes entre si.
[0008] Em outro aspecto, a invenção fornece ainda uma composição farmacêutica compreendendo a base livre de PF- 06873600 (Forma 1), de acordo com qualquer uma das modalidades aqui descritas, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0009] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero, incluindo um ser humano, compreendendo a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz da base livre de PF-06873600 (Forma 1).
[0010] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero, compreendendo a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo a base livre de PF-06873600 (Forma 1), de acordo com qualquer um dos aspectos ou modalidades aqui descritos.
[0011] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso da base livre de PF-06873600 (Forma 1), ou uma composição farmacêutica compreendendo a base livre de PF-06873600 (Forma 1), de acordo com qualquer um dos aspectos ou modalidades aqui descritos, em um método de tratamento do crescimento anormal de células em um mamífero.
[0012] Em mais outro aspecto, a invenção fornece o uso da base livre de PF-06873600 (Forma 1), de acordo com qualquer um dos aspectos ou modalidades aqui descritos, na fabricação de um medicamento para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero.
[0013] Nas modalidades frequentes, o crescimento celular anormal é câncer. Em uma modalidade, o crescimento celular anormal é câncer mediado por CDK2, CDK4 e/ou CDK6. Em algumas dessas modalidades, o crescimento celular anormal é câncer mediado por CDK2. Em outras de tais modalidades, o crescimento celular anormal é câncer mediado por CDK4 e/ou CDK6. Em outras modalidades, o crescimento celular anormal é câncer mediado por CDK2 e CDK4/6. Em algumas modalidades, o câncer é caracterizado pela amplificação ou superexpressão de CCNE1 e/ou CCNE2.
[0014] Em algumas modalidades, o crescimento celular anormal é câncer, em que o câncer é selecionado do grupo que consiste em câncer de mama, câncer de ovário, câncer de bexiga, câncer de útero, câncer de próstata, câncer de pulmão (incluindo NSCLC, SCLC, carcinoma de células escamosas ou adenocarcinoma), câncer de esôfago, câncer de cabeça e pescoço, câncer colorretal, câncer de rim (incluindo RCC), câncer de fígado (incluindo HCC), câncer de pâncreas, câncer de estômago (isto é, gástrico) e câncer de tireóide. Em outras modalidades dos métodos aqui fornecidos, o câncer é selecionado do grupo que consiste em câncer de mama, câncer de ovário, câncer de bexiga, câncer de útero, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer de fígado, câncer de pâncreas e câncer de estômago. Em algumas dessas modalidades, o câncer é caracterizado pela amplificação ou superexpressão de CCNE1 e/ou CCNE2.
[0015] Em outras modalidades, o câncer é câncer de mama, incluindo, por exemplo, câncer de mama ER-positivo/HR-positivo, câncer de mama HER2-negativo; câncer de mama ER-positivo/HR- positivo, câncer de mama HER2-positivo; câncer de mama triplo negativo (TNBC); ou câncer de mama inflamatório. Em algumas modalidades, o câncer de mama é câncer de mama resistente ao endócrino, câncer de mama resistente a trastuzumab ou câncer de mama que demonstra resistência primária ou adquirida à inibição de CDK4/CDK6. Em algumas modalidades, o câncer de mama é câncer de mama avançado ou metastático. Em algumas modalidades de cada um dos precedentes, o câncer de mama é caracterizado pela amplificação ou superexpressão de CCNE1 e/ou CCNE2.
[0016] Figura 1. Padrão PXRD da base livre de PF-06873600 (Forma 1).
[0017] Figura 2. Espectro FT-Raman da base livre de PF- 06873600 (Forma 1).
[0018] Figura 3. Espectro de carbono CPMAS da base livre de PF- 06873600 (Forma 1) (# indica faixas laterais rotativas).
[0019] Figura 4. Espectro MAS de flúor da base livre de PF- 06873600 (Forma 1) (# indica faixas laterais rotativas).
[0020] Figura 5. Configuração do reator com circulação no Exemplo 1.
[0021] A presente invenção pode ser compreendida mais facilmente por referência à seguinte descrição detalhada das modalidades da invenção e aos Exemplos aqui incluídos. Deve ficar entendido que a terminologia utilizada nesta invenção tem o propósito de apenas descrever as modalidades específicas e não se destina a ser limitativa. Deve ainda ficar entendido que a menos que especificamente definido nesta invenção, a terminologia aqui utilizada deve receber seu significado tradicional conforme conhecido na técnica relevante.
[0022] Como aqui utilizado, a forma singular "um", "uma", "o" e "a" inclui as referências no plural, a menos que indicado de outra forma. Por exemplo, "um" substituinte inclui um ou mais substituintes.
[0023] O termo "cerca de" significa ter um valor que cai dentro de um padrão de erro aceito da média, quando considerado por uma pessoa de habilidade prática na técnica.
[0024] Conforme utilizado nesta invenção, o termo "essencialmente o mesmo" significa que a variabilidade típica para um método particular é levada em consideração. Por exemplo, com referência às posições máximas de difração de raios X, o termo "essencialmente o mesmo" significa que a variabilidade típica na posição e intensidade máximas é levada em consideração. Uma pessoa versada na técnica observará que as posições máximas (2θ) mostrarão alguma variabilidade, tipicamente tanto quanto ± 0,2°. Além disso, uma pessoa versada na técnica irá observar que as intensidades máximas relativas mostrarão variabilidade entre mecanismos, assim como a variabilidade devido ao grau de cristalinidade, orientação preferencial, superfície de amostra preparada e outros fatores conhecidos daqueles versados na técnica e devem ser tomadas apenas como medidas qualitativas. Da mesma forma, os valores do número de onda do espectro Raman (cm- 1 ) mostram variabilidade, tipicamente tanto quanto ± 2 cm-1, enquanto 13 19 que o espectro de RMN em estado sólido C e F (ppm) mostra variabilidade, tipicamente tanto quanto ± 0,2 ppm.
[0025] O termo "cristalino" conforme utilizado nesta invenção significa ter um arranjo de moléculas ou planos de face externos que se repetem regularmente. As formas cristalinas podem diferir em relação à estabilidade termodinâmica, parâmetros físicos, estrutura de raios X e processos de preparação.
[0026] O termo "anidro" como aqui utilizado, refere-se a uma forma cristalina que contém apenas o ingrediente farmacêutico ativo (API) como parte de seu retículo cristalino.
[0027] A invenção aqui descrita pode ser praticada adequadamente na ausência de quaisquer elementos não especificamente divulgados nesta invenção. Assim, por exemplo, em cada caso aqui, qualquer um dos termos "compreendendo", "consistindo essencialmente em" e "consistindo em" pode ser substituído com cada um dos outros dois termos.
[0028] Em um aspecto, a invenção fornece a base livre de PF- 06873600 (Forma 1). Os métodos aqui descritos fornecem base livre de PF-06873600 (Forma 1) que é substancialmente pura e livre de formas alternativas.
[0029] Como aqui descrito, a Forma 1 foi caracterizada por PXRD, espectroscopia Raman e espectroscopia de RMN em estado sólido 13C 19 e F. Essas formas cristalinas podem ser ainda caracterizadas por técnicas adicionais, tais como espectroscopia na região do infravermelho com transformada de Fourier (FTIR), calorimetria exploratória diferencial (DSC), análise termogravimétrica (TGA) ou análise térmica diferencial (DTA).
[0030] Em algumas modalidades de cada um dos aspectos da invenção, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) é caracterizada por seu padrão de difração de raios X em pó (PXRD). Em outras modalidades de cada um dos aspectos da invenção, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) é caracterizada por seu espectro Raman. Em outras modalidades de cada um dos aspectos da invenção, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) é caracterizada por seu espectro de 13 RMN em estado sólido C. Em ainda outras modalidades de cada um dos aspectos da invenção, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) é caracterizada por seu espectro de RMN em estado sólido 19F.
[0031] Em outras modalidades, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) é caracterizada por uma combinação de dois, três ou quatro desses métodos. Combinações exemplares incluindo dois ou mais dos seguintes são aqui fornecidas: padrão de difração de raios X em pó (PXRD) (2θ); valores do número de onda do espectro Raman (cm-1); 13 espectro de RMN em estado sólido C (ppm); ou espectro de RMN em estado sólido 19F (ppm).
[0032] Ficará entendido que várias combinações de duas, três ou quatro técnicas podem ser utilizadas para caracterizar exclusivamente a base livre de PF-06873600 (Forma 1) aqui divulgada. Em algumas modalidades, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) é caracterizada por PXRD e Raman. Em outras modalidades, a base livre de PF- 06873600 (Forma 1) é caracterizada por PXRD e RMN em estado 13 sólido C. Em outras modalidades, a base livre de PF-06873600 19 (Forma 1) é caracterizada por PXRD e RMN em estado sólido F. Em outras modalidades, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) é 19 caracterizada por RMN em estado sólido F e Raman. Em outras modalidades, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) é caracterizada por RMN em estado sólido 19F e RMN em estado sólido 13C. Em outras modalidades, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) é caracterizada 13 por PXRD, Raman e RMN em estado sólido C. Em outras modalidades, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) é caracterizada por PXRD, Raman e RMN em estado sólido 19F.
[0033] Em uma modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) possui um padrão PXRD que compreende um ou mais picos em valores 2θ selecionados do grupo que consiste em: 6,9, 9,6, 18,3 e 22,1 °2θ ± 0,2 °2θ. Em outra modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) possui um padrão PXRD que compreende dois ou mais picos em valores 2θ selecionados do grupo que consiste em: 6,9, 9,6, 18,3 e 22,1 °2θ ± 0,2 °2θ. Em outra modalidade, base livre de PF- 06873600 (Forma 1) possui um padrão PXRD que compreende três ou mais picos em valores 2θ selecionados do grupo que consiste em: 6,9, 9,6, 18,3 e 22,1 °2θ ± 0,2 °2θ.
[0034] Em uma modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) possui um padrão PXRD compreendendo picos em valores 2θ de: 9,6, 18,3 e 22,1 °2θ ± 0,2 °2θ. Em algumas de tais modalidades, a Forma 1 possui um padrão PXRD compreendendo ainda um pico no valor 2θ de: 6,9 °2θ ± 0,2 °2θ.
[0035] Em outra modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) possui um padrão PXRD que compreende um pico em um valor 2θ de: 9,6 °2θ ± 0,2 °2θ. Em outra modalidade, a Forma 1 possui um padrão PXRD compreendendo um pico em um valor 2θ de: 18,3 °2θ ± 0,2 °2θ. Em outra modalidade, a Forma 1 possui um padrão PXRD compreendendo um pico em um valor 2θ de: 22,1 °2θ ± 0,2 °2θ. Em outra modalidade, a Forma 1 possui um padrão PXRD que compreende um pico em valores 2θ de: 6,9 °2θ ± 0,2 °2θ. Em algumas tais modalidades, o padrão PXRD ainda compreende um ou mais picos adicionais em valores 2θ selecionados do grupo que consiste nos picos na Tabela 1.
[0036] Nas modalidades específicas, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) possui um padrão PXRD compreendendo: ( a) um, dois, três, quatro, cinco ou mais de cinco picos selecionados do grupo que consiste nos picos na Tabela 1 em °2θ ± 0,2 °2θ; (b) um, dois, três ou quatro picos selecionados do grupo que consiste nos picos característicos na Tabela 1 em °2θ ± 0,2 °2θ; ou (c) picos em valores 2θ essencialmente os mesmos como mostrados na Figura 1.
[0037] Em uma modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) possui um espectro Raman que compreende um ou mais valores do número de onda (cm-1) selecionados do grupo que consiste em: 1254, 1528, 1589, 1626 e 1673 cm-1 ± 2 cm-1. Em outra modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) possui um espectro Raman compreendendo dois ou mais valores do número de onda (cm-1) selecionados do grupo que consiste em: 1254, 1528, 1589, 1626 e 1673 cm-1 ± 2 cm-1. Em outra modalidade, a base livre de PF- 06873600 (Forma 1) possui um espectro Raman que compreende três ou mais valores do número de onda (cm-1) selecionados do grupo que consiste em: 1254, 1528, 1589, 1626 e 1673 cm-1 ± 2 cm-1.
[0038] Em outra modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) possui um espectro Raman compreendendo valores do número de onda (cm-1) de: 1589, 1626 e 1673 cm-1 ± 2 cm-1. Em algumas tais modalidades, a Forma 1 possui um espectro Raman que ainda compreende um valor do número de onda (cm-1) de: 1254 cm-1 ± 2 cm-1. Em algumas tais modalidades, a Forma 1 possui um espectro Raman ainda compreendendo um valor do número de onda (cm-1) de: 1528 cm-1 ± 2 cm-1. Em outra modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) possui um espectro Raman compreendendo valores do número de onda (cm-1) de: 1254, 1528, 1589, 1626 e 1673 cm-1 ± 2 cm-1. Em outra modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) possui um espectro Raman compreendendo um valor do número de onda (cm-1) de: 1589 cm-1 ± 2 cm-1. Em outra modalidade, a Forma 1 possui um espectro Raman que compreende um valor do número de onda (cm-1) de: 1626 cm-1 ± 2 cm-1. Em outra modalidade, a Forma 1 possui um espectro Raman compreendendo um valor do número de onda (cm-1) de: 1673 cm-1 ± 2 cm-1. Em algumas tais modalidades, a Forma 1 possui um espectro Raman que ainda compreende o valor do número de onda (cm-1) de: 1254 cm-1 ± 2 cm-1. Em algumas tais modalidades, a Forma 1 possui um espectro Raman que ainda compreende o valor do número de onda (cm-1) de: 1528 cm-1 ± 2 cm-1.
[0039] Nas modalidades específicas, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) possui um espectro Raman que compreende: (a) um, dois, três, quatro, cinco ou mais de cinco valores do número de onda (cm-1) selecionados do grupo que consiste nos valores na Tabela 2 em cm-1 ± 2 cm-1; (b) valores de um, dois, três, quatro ou cinco valores do número de onda (cm-1) selecionados do grupo que consiste nos valores característicos da Tabela 2 em cm-1 ± 2 cm-1; ou (c) valores do número de onda (cm-1) essencialmente os mesmos como mostrados na Figura 2.
[0040] Em uma modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 13 1) possui um espectro de RMN em estado sólido C compreendendo um ou mais valores de ressonância (ppm) selecionados do grupo que consiste em: 28,8, 42,0, 123,0, 133,2 e 161,4 ppm ± 0,2 ppm. Em outra modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) possui um 13 espectro de RMN em estado sólido C compreendendo dois ou mais valores de ressonância (ppm) selecionados do grupo que consiste em: 28,8, 42,0, 123,0, 133,2 e 161,4 ppm ± 0,2 ppm. Em outra modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) possui um espectro de RMN 13 em estado sólido C compreendendo três ou mais valores de ressonância (ppm) selecionados do grupo que consiste em: 28,8, 42,0, 123,0, 133,2 e 161,4 ppm ± 0,2 ppm.
[0041] Em outras modalidades, a base livre de PF-06873600
(Forma 1) possui um espectro de RMN em estado sólido C que compreende os valores de ressonância (ppm) de: 28,8, 133,2 e 161,4 ppm ± 0,2 ppm. Em algumas modalidades, a base livre de PF- 06873600 (Forma 1) possui um espectro de RMN em estado sólido 13C que compreende o valor de ressonância (ppm) de: 28,8 ppm ± 0,2 ppm. Em outra modalidade, a Forma 1 possui um espectro de RMN 13 em estado sólido C que compreende o valor de ressonância (ppm) de: 133,2 ppm ± 0,2 ppm. Em outra modalidade, a Forma 1 possui um 13 espectro de RMN em estado sólido C que compreende o valor de ressonância (ppm) de: 161,4 ppm ± 0,2 ppm. Em algumas tais modalidades, a Forma 1 possui um espectro de RMN em estado sólido 13 C que ainda compreende o valor de ressonância (ppm) de: 42,0 ppm ± 0,2 ppm. Em outras tais modalidades, a Forma 1 possui um espectro 13 de RMN em estado sólido C que ainda compreende o valor de ressonância (ppm) de: 123,0 ppm ± 0,2 ppm.
[0042] Nas modalidades específicas, a base livre de PF-06873600 13 (Forma 1) possui um espectro de RMN em estado sólido C (ppm) que compreende: (a) um, dois, três, quatro, cinco ou mais de cinco valores de ressonância (ppm) selecionados do grupo que consiste nos valores na Tabela 3 em ppm ± 0,2 ppm; (b) um, dois, três, quatro ou cinco valores de ressonância (ppm) selecionados do grupo que consiste nos valores característicos na Tabela 3 em ppm ± 0,2 ppm; ou (c) valores de ressonância (ppm) essencialmente os mesmos como mostrados na Figura 3.
[0043] Em uma modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 19 1) possui um espectro de RMN em estado sólido F compreendendo um ou mais valores de ressonância (ppm) selecionados do grupo que consiste em: -109,6 e -122,7 ppm ± 0,2 ppm.
[0044] Em outra modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 19 1) possui um espectro de RMN em estado sólido F compreendendo um valor de ressonância (ppm) de: -109,6 ppm ± 0,2 ppm. Em outra modalidade, a Forma 1 possui um espectro de RMN em estado sólido 19 F (ppm) que compreende um valor de ressonância (ppm) de: -122,7 ppm ± 0,2 ppm. Em outra modalidade, a base livre de PF-06873600 19 (Forma 1) possui um espectro de RMN em estado sólido F compreendendo valores de ressonância (ppm) de: -109,6 e -122,7 ppm ± 0,2 ppm.
[0045] Em outra modalidade, a Forma 1 possui um espectro de RMN em estado sólido 19F (ppm) que compreende: (a) um ou dois valores de ressonância (ppm) selecionados do grupo que consiste nos valores na Tabela 4 em ppm ± 0,2 ppm; ou (b) valores de ressonância (ppm) essencialmente os mesmos como mostrados na Figura 4.
[0046] Em outras modalidades, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) é caracterizada por uma combinação de duas, três ou quatro das modalidades descritas acima que não são inconsistentes entre si. As modalidades exemplares que podem ser utilizadas para caracterizar exclusivamente a Forma 1 da base livre de PF-06873600 são fornecidas abaixo.
[0047] Em uma modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) possui um padrão de difração de raios X em pó compreendendo picos em valores 2θ de: 9,6, 18,3 e 22,1 °2θ ± 0,2 °2θ.
[0048] Em outra modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) possui um padrão de difração de raios X em pó compreendendo picos em valores 2θ de: 6,9, 9,6, 18,3 e 22,1 °2θ ± 0,2 °2θ.
[0049] Em outra modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) possui: (a) um padrão de difração de raios X em pó compreendendo picos em valores 2θ de: 9,6, 18,3 e 22,1 °2θ ± 0,2 °2θ; e (b) um espectro Raman compreendendo valores do número de onda (cm-1) de: 1589, 1626 e 1673 cm-1 ± 2 cm-1.
[0050] Em outra modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) possui: (a) um padrão de difração de raios X em pó compreendendo picos em valores 2θ de: 9,6, 18,3 e 22,1 °2θ ± 0,2 °2θ; e (b) um 13 espectro de RMN em estado sólido C compreendendo valores de ressonância (ppm) de: 28,8, 133,2 e 161,4 ppm ± 0,2 ppm.
[0051] Em outra modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) possui: (a) um padrão de difração de raios X em pó compreendendo picos em valores 2θ de: 9,6, 18,3 e 22,1 °2θ ± 0,2 °2θ; e (b) um 19 espectro de RMN em estado sólido F compreendendo um valor de ressonância (ppm) de: -109,6 ppm ± 0,2 ppm.
[0052] Em outra modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) possui: (a) um padrão de difração de raios X em pó compreendendo picos em valor 2θ de: 9,6, 18,3 e 22,1 °2θ ± 0,2 °2θ; (b) um espectro Raman compreendendo valores do número de onda (cm-1) de: 1589, 1626 e 1673 cm-1 ± 2 cm-1; e (c) um espectro de RMN em estado 13 sólido C compreendendo valores de ressonância (ppm) de: 28,8, 133,2 e 161,4 ppm ± 0,2 ppm.
[0053] Em outra modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) possui: (a) um padrão de difração de raios X em pó que compreende picos em valores 2θ de: 9,6, 18,3 e 22,1 °2θ ± 0,2 °2θ; (b) um espectro Raman que compreende valores do número de onda (cm- 1 ) de: 1589, 1626 e 1673 cm-1 ± 2 cm-1; e (c) um espectro de RMN em 19 estado sólido F que compreende um valor de ressonância (ppm) de: -109,6 ppm ± 0,2 ppm.
[0054] Em outra modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) possui: (a) um padrão de difração de raios X em pó compreendendo picos em valores 2θ de: 9,6, 18,3 e 22,1 °2θ ± 0,2 °2θ; (b) um espectro
Raman que compreende valores do número de onda (cm-1) de: 1589, 1626 e 1673 cm-1 ± 2 cm-1; (c) um espectro de RMN em estado sólido 13 C que compreende valores de ressonância (ppm) de: 28,8, 133,2 e 19 161,4 ppm ± 0,2 ppm; e (d) um espectro de RMN em estado sólido F compreendendo um valor de ressonância (ppm) de: -109,6 ppm ± 0,2 ppm.
[0055] Em outra modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) possui: (a) um padrão de difração de raios X em pó compreendendo picos em valores 2θ de: 6,9, 9,6, 18,3 e 22,1 °2θ ± 0,2 °2θ; e (b) um espectro Raman compreendendo valores do número de onda (cm-1) de: 1589, 1626 e 1673 cm-1 ± 2 cm-1.
[0056] Em outra modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) possui: (a) um padrão de difração de raios X em pó compreendendo picos em valores 2θ de: 6,9, 9,6, 18,3 e 22,1 °2θ ± 0,2 °2θ; e (b) um 13 espectro de RMN em estado sólido C compreendendo valores de ressonância (ppm) de: 28,8, 133,2 e 161,4 ppm ± 0,2 ppm.
[0057] Em outra modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) possui: (a) um padrão de difração de raios X em pó que compreende picos em valores 2θ de: 6,9, 9,6, 18,3 e 22,1 °2θ ± 0,2 19 °2θ; e (b) um espectro de RMN em estado sólido F que compreende um valor de ressonância (ppm) de: -109,6 ppm ± 0,2 ppm.
[0058] Em outra modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) possui: (a) um padrão de difração de raios X em pó que compreende picos em valor 2θ de: 6,9, 9,6, 18,3 e 22,1 °2θ ± 0,2 °2θ; (b) um espectro Raman que compreende valores do número de onda (cm-1) de: 1589, 1626 e 1673 cm-1 ± 2 cm-1; e (c) um espectro de RMN 13 em estado sólido C que compreende valores de ressonância (ppm) de: 28,8, 133,2 e 161,4 ppm ± 0,2 ppm.
[0059] Em outra modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) possui: (a) um padrão de difração de raios X em pó que compreende picos em valores 2θ de: 6,9, 9,6, 18,3 e 22,1 °2θ ± 0,2 °2θ; (b) um espectro Raman que compreende valores do número de onda (cm-1) de: 1589, 1626 e 1673 cm-1 ± 2 cm-1; e (c) um espectro de 19 RMN em estado sólido F que compreende um valor de ressonância (ppm) de: -109,6 ppm ± 0,2 ppm.
[0060] Em outra modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) possui: (a) um padrão de difração de raios X em pó que compreende picos em valores 2θ de: 6,9, 9,6, 18,3 e 22,1 °2θ ± 0,2 °2θ; (b) um espectro Raman que compreende valores do número de onda (cm-1) de: 1589, 1626 e 1673 cm-1 ± 2 cm-1; (c) um espectro de 13 RMN em estado sólido C que compreende valores de ressonância (ppm) de: 28,8, 133,2 e 161,4 ppm ± 0,2 ppm; e (d) um espectro de 19 RMN em estado sólido F que compreende um valor de ressonância (ppm) de: -109,6 ppm ± 0,2 ppm.
[0061] Em outra modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 19 1) possui um espectro de RMN em estado sólido F compreendendo valores de ressonância (ppm) de: -109,6 e -122,7 ppm ± 0,2 ppm.
[0062] Em outra modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 19 1) possui: (a) um espectro de RMN em estado sólido F que compreende valores de ressonância (ppm) de: -109,6 e -122,7 ppm ± 0,2 ppm; e (b) um padrão de difração de raios X em pó que compreende picos em valor 2θ de: 9,6, 18,3 e 22,1 °2θ ± 0,2 °2θ.
[0063] Em outra modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 19 1) possui: (a) um espectro de RMN em estado sólido F que compreende valores de ressonância (ppm) de: -109,6 e -122,7 ppm ± 0,2 ppm; e (b) um espectro Raman que compreende valores do número de onda (cm-1) de: 1589, 1626 e 1673 cm-1 ± 2 cm-1.
[0064] Em outra modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 19 1) possui: (a) um espectro de RMN em estado sólido F que compreende valores de ressonância (ppm) de: -109,6 e -122,7 ppm ±
0,2 ppm; e (b) um espectro de RMN em estado sólido C que compreende valores de ressonância (ppm) de: 28,8, 133,2 e 161,4 ppm ± 0,2 ppm.
[0065] Em outra modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 19 1) possui: (a) um espectro de RMN em estado sólido F que compreende valores de ressonância (ppm) de: -109,6 e -122,7 ppm ± 0,2 ppm; (b) um padrão de difração de raios X em pó que compreende picos em valor 2θ de: 9,6, 18,3 e 22,1 °2θ ± 0,2 °2θ; e (c) um espectro Raman que compreende valores do número de onda (cm-1) de: 1589, 1626 e 1673 cm-1 ± 2 cm-1.
[0066] Em outra modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 19 1) possui: (a) um espectro de RMN em estado sólido F compreendendo valores de ressonância (ppm) de: -109,6 e -122,7 ppm ± 0,2 ppm; (b) um padrão de difração de raios X em pó compreendendo picos em valores 2θ de: 9,6, 18,3 e 22,1 °2θ ± 0,2 13 °2θ; e (c) um espectro de RMN em estado sólido C compreendendo valores de ressonância (ppm) de: 28,8, 133,2 e 161,4 ppm ± 0,2 ppm.
[0067] Em outra modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 19 1) possui: (a) um espectro de RMN em estado sólido F que compreende valores de ressonância (ppm) de: -109,6 e -122,7 ppm ± 0,2 ppm; (b) um padrão de difração de raios X em pó que compreende picos em valores 2θ de: 9,6, 18,3 e 22,1 °2θ ± 0,2 °2θ; (c) um espectro Raman que compreende valores do número de onda (cm-1) de: 1589, 1626 e 1673 cm-1 ± 2 cm-1; e (d) um espectro de RMN em estado 13 sólido C que compreende valores de ressonância (ppm) de: 28,8, 133,2 e 161,4 ppm ± 0,2 ppm.
[0068] Em outra modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma 1) possui um espectro Raman que compreende valores do número de onda (cm-1) de: 1254, 1528, 1589, 1626 e 1673 cm-1 ± 2 cm-1.
[0069] Em outra modalidade, a base livre de PF-06873600 (Forma
1) possui um espectro de RMN em estado sólido C compreendendo valores de ressonância (ppm) de: 28,8, 42,0, 123,0, 133,2 e 161,4 ppm ± 0,2 ppm.
[0070] Em outro aspecto, a invenção fornece a base livre de PF- 06873600 (Forma 1), tendo: (a) um padrão de difração de raios X em pó (PXRD) compreendendo picos em valores 2θ de: 9,6, 18,3 e 22,1 °2θ ± 0,2 °2θ; (b) um espectro Raman que compreende um ou mais valores do número de onda (cm-1) selecionados do grupo que consiste em: 1589, 1626 e 1673 cm-1 ± 2 cm-1; (c) um espectro de RMN em 13 estado sólido C que compreende um ou mais valores de ressonância (ppm) selecionados do grupo que consiste em: 28,8, 133,2 e 161,4 19 ppm ± 0,2 ppm; ou (d) um espectro de RMN em estado sólido F compreendendo um valor de ressonância (ppm) de: -109,6 ppm ± 0,2 ppm; ou uma combinação de dois ou mais de (a), (b), (c) e (d). Cada uma das modalidades aqui descritas para os métodos individuais de caracterização pode ser combinada ou limitar ainda mais este aspecto, contanto que as modalidades não sejam inconsistentes entre si.
[0071] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo a forma cristalina da base livre de PF- 06873600 (Forma 1) de acordo com qualquer uma das modalidades aqui descritas e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0072] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento do crescimento celular anormal em um mamífero, de preferência um ser humano, compreendendo a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma cristalina da base livre de PF-06873600 (Forma 1) de acordo com qualquer uma das modalidades aqui descritas.
[0073] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento do crescimento celular anormal em um mamífero, de preferência um ser humano, que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo a forma cristalina da base livre de PF-06873600 (Forma 1) de acordo com qualquer uma das modalidades aqui descritas.
[0074] Em outro aspecto, a invenção é a forma cristalina da base livre de PF-06873600 (Forma 1) de acordo com qualquer uma das modalidades aqui descritas para uso no tratamento do crescimento celular anormal em um mamífero, de preferência um ser humano.
[0075] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso da forma cristalina da base livre de PF-06873600 (Forma 1) de acordo com qualquer uma das modalidades aqui descritas no tratamento do crescimento celular anormal em um mamífero, de preferência um ser humano.
[0076] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso da forma cristalina da base livre de PF-06873600 (Forma 1) de acordo com qualquer uma das modalidades aqui descritas na fabricação de um medicamento para uso no tratamento do crescimento celular anormal em um mamífero, de preferência um ser humano.
[0077] Nas modalidades frequentes dos métodos, composições e usos aqui descritos, o crescimento celular anormal é câncer.
[0078] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como aqui utilizado refere-se àquela quantidade de um composto que é administrado, o qual irá aliviar até certo ponto um ou mais dos sintomas do distúrbio a ser tratado. Em referência ao tratamento do câncer, uma quantidade terapeuticamente eficaz refere-se àquela quantidade que tem o efeito de (1) reduzir o tamanho do tumor, (2) inibir (isto é, desacelerar até certo ponto, de preferência interromper) a metástase do tumor, (3) inibir até certo ponto (isto é, desacelerar até certo ponto, de preferência interromper) o crescimento do tumor ou a invasividade do tumor e/ou (4) aliviar até certo ponto (ou, de preferência, eliminar) um ou mais sinais ou sintomas associados com o câncer.
[0079] Como aqui utilizado, "mamífero" refere-se a um indivíduo humano ou animal. Em certas modalidades preferidas, o mamífero é um ser humano.
[0080] O termo "tratar" como aqui utilizado, a não ser que de outra maneira indicada, significa reverter, aliviar, inibir o progresso de, ou prevenir o distúrbio ou a condição ao qual tal termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição. O termo "tratamento", como aqui utilizado, a menos que indicado de outra forma, refere-se ao ato de tratar tal como "tratando" é definido imediatamente acima. O termo "tratar" também inclui o tratamento adjuvante e neo-adjuvante de um indivíduo.
[0081] "Crescimento celular anormal", como aqui utilizado, a menos que indicado de outra forma, refere-se ao crescimento celular que é independente dos mecanismos reguladores normais (por exemplo, perda de inibição de contato). O crescimento celular anormal pode ser benigno (não canceroso) ou maligno (canceroso). Nas modalidades frequentes dos métodos fornecidos nesta invenção, o crescimento celular anormal é câncer.
[0082] Como aqui utilizado "câncer" refere-se a qualquer crescimento maligno e/ou invasivo ou tumor provocado pelo crescimento celular anormal. O termo "câncer" inclui, mas não é limitado a um câncer primário que se origina em um local específico do corpo, um câncer metastático que se espalhou do local em que começou para outras partes do corpo, uma recorrência do câncer primário original após a remissão e um segundo câncer primário que é um novo câncer primário em uma pessoa com um histórico de câncer anterior do tipo diferente do último.
[0083] As composições farmacêuticas da presente invenção podem, por exemplo, estar em uma forma adequada para administração oral como um comprimido, cápsula, pílula, pó, formulações de liberação controlada, solução, suspensão, para injeção parenteral como uma solução estéril, suspensão ou emulsão, para administração tópica como uma pomada ou creme ou para administração retal como um supositório. A composição farmacêutica pode estar em formas de dosagem unitária adequadas para administração única de dosagens precisas. A composição farmacêutica incluirá um veículo ou excipiente farmacêutico convencional e um composto de acordo com a invenção como ingrediente ativo. Além disso, pode incluir outros agentes, veículos, adjuvantes, etc. medicinais ou farmacêuticos.
[0084] As formas de administração parenteral exemplares incluem soluções ou suspensões de compostos ativos em soluções aquosas estéreis, por exemplo, propileno glicol aquoso ou soluções de dextrose. Essas formas de dosagem podem ser adequadamente tamponadas, se desejável.
[0085] Os veículos farmacêuticos adequados incluem diluentes ou cargas inertes, água e vários solventes orgânicos. As composições farmacêuticas podem, se desejável, conter ingredientes adicionais, tais como aromatizantes, aglutinantes, excipientes e semelhantes. Assim, para administração oral, os comprimidos contendo vários excipientes, tais como ácido cítrico, podem ser empregados juntamente com vários desintegrantes, tais como amido, ácido algínico e certos silicatos complexos e com agentes de ligação, tais como sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, os agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco, são frequentemente úteis para fins de produção de comprimidos. As composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas em cápsulas de gelatina carregadas macias e sólidas. Os materiais preferidos incluem lactose ou açúcar do leite e polietileno glicóis de alto peso molecular. Quando as suspensões aquosas ou elixires são desejados para administração oral, o composto ativo neles contidos pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, matérias corantes ou tinturas e, se desejado, agentes emulsificantes ou agentes de suspensão, juntamente com diluentes tais como água, etanol, propileno glicol, glicerina ou combinações dos mesmos.
[0086] Os métodos de preparação de várias composições farmacêuticas com uma quantidade específica de composto ativo são conhecidos, ou serão evidentes, para aqueles versados nesta técnica. Para exemplos, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).
[0087] Os exemplos e preparações fornecidos abaixo ilustram e exemplificam ainda mais os aspectos e as modalidades particulares da invenção. Deve ficar entendido que o escopo da presente invenção não é limitado pelo escopo dos exemplos que se seguem. Método geral 1. Difração de raios X em pó (PXRD) Método Instrumental
[0088] A análise de difração de raios X em pó foi conduzida utilizando um difratômetro Bruker AXS D4 Endeavor equipado com uma fonte de radiação de Cu. A fenda de divergência foi definida em 0,6 mm, enquanto que a óptica secundária utilizou fendas variáveis. A radiação difratada foi detectada por um detector PSD-Lynx Eye. A voltagem e amperagem do tubo de raios X foram ajustadas para 40 kV e 40 mA, respectivamente. Os dados foram coletados no goniômetro Teta-2Teta no comprimento de onda Cu (CuKα = 1,5418 λ) de 3,0 a 40,0 graus 2-Teta utilizando um tamanho de passo de 0,0185 graus e um tempo de passo de 5 segundos. Observar que o comprimento de onda Cu K-beta foi filtrado. As amostras foram preparadas mediante a sua colocação em um suporte de amostra de fundo com baixo teor de silício e giradas durante a coleta. Os dados foram coletados utilizando o software Bruker DIFFRAC Plus e a análise foi executada pelo software EVA diffract plus. Método de Seleção de Picos
[0089] O arquivo de dados de PXRD não foi processado antes da pesquisa de pico. Utilizando o algoritmo de busca de pico no software EVA, os picos selecionados com um valor limite de 1 foram utilizados para fazer atribuições de pico preliminares. Para garantir a validade, os ajustes foram feitos manualmente; a saída de atribuições automatizadas foi verificada visualmente e as posições de pico foram ajustadas para o pico máximo. Os picos com intensidade relativa de ≥ 3% foram geralmente escolhidos. Normalmente, os picos que não foram resolvidos ou eram consistentes com o ruído não foram selecionados. Um erro típico associado à posição do pico de PXRD declarado em USP até +/- 0,2° 2-Teta (USP-941). Método Geral 2. Espectroscopia Raman Método Instrumental
[0090] Os espectros Raman foram coletados utilizando um acessório Nicolet NXR FT-Raman conectado à bancada FT-IR. O espectrômetro é equipado com um laser Nd:YVO4 de 1064 nm e um detector de germânio esfriado com nitrogênio líquido. Antes da aquisição de dados, as verificações de desempenho e calibração do instrumento foram conduzidas utilizando poliestireno. Amostras API foram analisadas em tubos de vidro de RMN que eram estáticos durante a coleta espectral. Os espectros foram coletados utilizando 0,5 W de potência do laser e 512 varreduras coadicionadas. A faixa de coleta foi de 3700 a 100 cm- 1 . Esses espectros foram registrados utilizando resolução de 2 cm-1 e apodização Happ-Genzel. Utilizando o método Raman acima, a possível variabilidade associada a uma medição espectral é de ± 2 cm-1.
Método de Seleção de Picos
[0091] A escala de intensidade foi normalizada para 1 antes da seleção de picos. Os picos foram identificados manualmente utilizando o software Thermo Nicolet Omnic 9.7.46. A posição do pico foi selecionada no pico máximo, e os picos só foram identificados como tal, se houvesse uma inclinação em cada lado; os subpicos não foram incluídos. Para o API da Forma 1 puro, um limite absoluto de 0,006 com uma sensibilidade de 84 foi utilizado durante a seleção do pico. A posição de pico foi arredondada para o número inteiro mais próximo utilizando a prática padrão (arredondamento para cima 0,5, arredondamento para baixo 0,4). Os picos com intensidade de pico normalizada entre (1 a 0,75), (0,74 a 0,30), (0,29 a 0) foram marcados como fortes, médios e fracos, respectivamente. Os valores de intensidade de pico relativos também são ilustrados neste relatório.
[0092] Os picos característicos para essas formas foram escolhidos com base em sua intensidade, bem como a posição do pico. Método geral 3. Espectroscopia de RMN em estado sólido (ssRMN): Método Instrumental
[0093] A análise de RMN em estado sólido (ssRMN) foi conduzida em uma sonda CPMAS posicionada em um espectrômetro de RMN Bruker-BioSpin Avance III 500 MHz (frequência de 1H). O material foi acondicionado em um rotor de 4 mm lacrado com uma tampa de 13 acionamento padrão. O espectro de ssRMN C foi coletado utilizando um experimento de rotação por ângulo mágico de polarização cruzada de próton desacoplado (CPMAS) usando uma taxa de rotação por ângulo mágico de 14,0 kHz. O tempo de contato de polarização cruzada foi ajustado para 2 ms e o retardo de reciclagem para 5 segundos. Um campo de desacoplamento de próton modulado em fase de 80 a 90 kHz foi aplicado durante a aquisição espectral. O número de varreduras foi ajustado para obter uma relação adequada de sinal para ruído; 1024 varreduras foram coletadas para amostra de API e 8192 varreduras coletadas para amostras de medicamentos. A 13 escala de desvio químico C foi referenciada utilizando um 13 experimento de CPMAS C em um padrão externo de adamantano cristalino, configurando sua ressonância de campo ascendente para 29,5 ppm (conforme determinado a partir de TMS puro). O espectro de 19 ssRMN F foi coletado utilizando um experimento de rotação por ângulo mágico de próton desacoplado (MAS) utilizando uma taxa de rotação por ângulo mágico de 12,5 kHz. Um campo de desacoplamento de próton modulado em fase de 80 a 90 kHz foi aplicado durante a aquisição espectral. 256 varreduras foram coletadas com um atraso de reciclagem de 40 segundos. A escala de 19 desvio químico F foi referenciada utilizando um experimento de MAS 19 F em um padrão externo de ácido trifluoroacético e água (50/50 volume/volume), configurando sua ressonância para -76,54 ppm (conforme determinado a partir de TMS puro). Método de Seleção de Picos
[0094] A seleção automática de picos foi executada usando o software Bruker-BioSpin TopSpin versão 3.5. Geralmente, um valor limite de intensidade relativa 3% foi utilizado para a seleção de picos preliminar. A saída da seleção automática de picos foi verificada visualmente para garantir a validade e os ajustes foram feitos manualmente, se necessário.
[0095] Embora valores de pico de RMN em estado sólido específicos sejam relatados nesta invenção, existe uma faixa para esses valores de pico devido a diferenças nos instrumentos, amostras e preparação de amostras. Esta é uma prática comum na técnica de RMN em estado sólido por causa da variação inerente nas posições de pico. Uma variabilidade típica para um valor do eixo x de desvio químico C e F é da ordem de mais ou menos 0,2 ppm para um sólido cristalino. As alturas dos picos de RMN em estado sólido relatadas aqui são intensidades relativas. As intensidades de RMN em estado sólido podem variar dependendo da configuração real dos parâmetros experimentais de CPMAS e do histórico térmico da amostra. Métodos Sintéticos Gerais
[0096] O material de partida de base livre de PF-06873600 pode ser preparado conforme descrito no Exemplo 10 da US 10.233.188. Os intermediários identificados como Composto 1, Composto 2 e Composto 3 podem ser preparados de acordo com o Exemplo 2 da US
10.233.188. A base livre de PF-06873600, a Forma 1, foi inicialmente preparada em escala de laboratório conforme descrito no Exemplo 1 nesta invenção. Os cristais de base livre de PF-06873600 (Forma 1) preparados como descrito no Exemplo 1 podem ser utilizados como cristais sementes para experiências em maior escala. A semeadura é frequentemente utilizada para iniciar a cristalização no nível de supersaturação desejado e melhorar a consistência da batelada, mas não é tipicamente necessária para obter material cristalino.
Exemplo 1 Preparação em escala de laboratório da base livre anidra de 6- (difluorometil)-8-[(1R,2R)-2-hidróxi-2-metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (PF- 06873600) (Forma 1)
[0097] Etapa 1: As seguintes soluções foram preparadas para uso em um reator com circulação (configurado como mostrado na Figura 5 e de uma forma geral como no Exemplo 133/134 da U.S. 10.233.188): Frasco 1, difluorometanossulfinato de sódio (4910 mg, 35,6 mmols) e cloreto de ferro(II) (118 mg, 0,593 mmol) em 9/1 DMSO/água (135 ml de DMSO/15 ml de água); Frasco 2, hidroperóxido de terc-butila (TBHP, 3210 mg, 35,6 mmols, 3000 μl) em 150 ml de DMSO; Frasco 3, Composto 3 (preparado como descrito no Exemplo 2 da U.S.
10.233.188), e cloreto de ferro(II) (118 mg, 0,593 mmol) em 100 ml de DMSO.
[0098] As soluções foram passadas através do reator com circulação em uma taxa de 1 ml/min. A temperatura em T1 e T2 foi de 50°C e em T3 estava na temperatura ambiente. Após a solução de substrato ter sido consumida, a mistura do produto foi despejada em gelo/ácido etilenodiaminotetracético aquoso sódico a 10% (EDTA) (13500 g, 35,6 mmols) e vigorosamente agitada durante 10 min. A solução aquosa foi extraída com acetato de etila (4 x 300 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com bicarbonato de sódio saturado (300 ml) e salmoura (300 x 2 ml), secadas por sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica e eluído com acetato de etila/heptano 0 a 100%. 1350 mg de PF- 06873600 foram obtidos (rendimento de 48,3%).
[0099] Etapa 2: PF-06873600 (2,35 g, 4,863 mmols) preparado em duas bateladas de acordo com a Etapa 1, foi dissolvido em metanol (300 ml). Carvão vegetal ativado (20 g, 1700 mmols) foi adicionado e a pasta fluida foi agitada durante duas horas. O carvão vegetal foi removido por filtração através de um leito de CELITE® em um filtro de fibra de vidro. A torta de filtro foi lavada com metanol e acetona e os voláteis foram removidos. O PF-06873600 residual (espuma) foi cristalizado a partir de uma mistura de éter metil terc-butílico (MTBE) e heptano, seguido por uma segunda cristalização em etanol/acetona/água para fornecer PF-06873600 como um sólido cristalino branco (agulhas pequenas). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) Desvio 8,74 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 5,93, 11,19 Hz, 1H), 6,60 - 7,00 (m, 1H), 5,75 - 5,95 (m, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,91 - 4,07 (m, J = 6,48 Hz, 1H), 3,63 (t, J = 11,62 Hz, 2H), 2,90 - 2,98 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,16 - 2,26 (m, 1H), 2,06 - 2,16 (m, 1H), 1,97 - 2,06 (m, J = 12,23 Hz, 2H), 1,85 - 1,95 (m, J = 19 4,28 Hz, 2H), 1,68 - 1,79 (m, 2H), 1,50 - 1,68 (m, 1H), 1,04 (s, 3H); F RMN (377 MHz, DMSO-d6) Desvio -122,82 a -111,49 (m, 2F); Rotação óptica: [α]D22 -24,4 (c 0,5, CHCl3).
Exemplo 2 Preparação em grande escala da base livre anidra de 6-(difluorometil)- 8-[(1R,2R)-2-hidróxi-2-metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4- il]amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (PF-06873600) (Forma 1)
[00100] Etapa 1: 8-[(1R,2R)-2-hidróxi-2-metilciclopentil]-2- (metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (Composto 1) (7,0 kg) foi dissolvido em 69 L de diclorometano (DCM) em um reator de 100 L a 20 ± 5°C.
[00101] Um reator de 200 L foi carregado com 70 L de água e 20,8 kg de OXONE® (CAS no. 37222-66-5) a 20 ± 5°C e misturado durante 5 minutos para fornecer uma pasta fluida fina. A mistura de OXONE® foi esfriada para 0 ± 5°C. A solução do Composto 1 foi adicionada ao reator durante 15 minutos enquanto se mantinha uma temperatura de 0 ± 10°C. O reator foi aquecido para 20 ± 5°C e mantido durante 3 horas.
[00102] Assim que a reação foi concluída por cromatografia em fase líquida de ultra-alta pressão (UPLC), a mistura foi esfriada para 0 ± 5°C e suprimida pela adição de bissulfito de sódio aquoso (11,75 kg de NaHSO3 anidro em 28 L de H2O) em 0 a 10°C durante 15 minutos. A mistura foi aquecida para 20 ± 5°C. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura diluída (5,04 kg de NaCl dissolvido em 33,6 L de água, 13% aq.) e secadas por suspensão com 2 kg de sulfato de magnésio anidro a 20 ± 5°C durante 15 minutos. O agente de secagem foi removido por filtração através de um filtro Nutsche e a torta do filtro foi lavada com 7 L de DCM e secada sob uma corrente de nitrogênio durante 30 min.
[00103] O filtrado foi transferido para um reator de 100 L e concentrado sob vácuo a 20 ± 15°C até um volume de 14 a 16 L. Para expurgar o DCM, 13 L de DMSO foram adicionados e a solução foi concentrada sob vácuo a 20 ± 15°C até um volume de 20 a 26 L. A temperatura foi ajustada para 20 ± 5°C. O Composto 2 foi levado para a Etapa 2 sem isolamento adicional.
[00104] Etapa 2: Um reator de 200 L foi carregado com 56 L de DMSO e 4,62 kg de trietilamina (TEA) foram adicionados. O reator foi limpo com nitrogênio e 9,7 kg de cloridrato de 4-amino-1- metanossulfonilpiperidina (CAS no. 651057-01-1) foi adicionado sob nitrogênio a 20 ± 5°C e mantido a 20 ± 5°C durante 30 min. A solução de DMSO do Composto 2 para o reator de 200 L a 20 ± 5°C. A mistura foi aquecida para 25 ± 5°C e agitada durante 18 horas. Uma vez que a reação foi concluída por UPLC, a mistura de reação foi aquecida para 45 ± 5°C e diluída com 70 L de água a 45 ± 5°C. A solução foi semeada com 0,018 kg de cristais sementes e a mistura mantida a 45 ± 5°C durante uma hora. Adicionou-se mais água (26 L) e a mistura foi esfriada lentamente para 15 ± 5°C ao longo de 5 horas e mantida durante 1,5 hora.
[00105] O sólido foi coletado por filtração através de um filtro Nutsche. A torta do filtro foi lavada com 21 L de água e secada sob nitrogênio durante uma hora, depois secada em um forno a vácuo a 50 ± 5°C durante 4 horas para fornecer o Composto 3 como um sólido branco, consistente com o material preparado no Exemplo 2 da U.S.
10.233.188.
[00106] Etapa 3: Um reator de 100 L foi carregado com 9 L de DMSO. Luperox TBH70X terc-butil hidroperóxido 70% em peso em água foi adicionado a 15 ± 5°C e mantido nessa temperatura até ficar homogêneo. Um reator de 200 L foi carregado com 9 L de água e 46 L de DMSO a 20 ± 10°C. Difluorometanossulfinato de sódio (5,41 kg) (CAS No. 275818-95-6) foi adicionado e a mistura foi mantida a 20 ± 10°C durante 10 minutos. 7 L de DMSO foram adicionados enquanto se mantinha a temperatura a 20 ± 5°C. O composto 3 (6,6 kg) foi adicionado seguido por cloreto de ferro (II) tetraidratado (0,318 kg). 12 L de DMSO foram adicionados ao reator, que foi depois esfriado para 5 ± 5°C.
[00107] A mistura de hidroperóxido de terc-butila foi transferida para o reator de 200 L em 0 a 10°C ao longo de uma hora e mantida a 5 ± 5°C durante 15 minutos. A reação foi monitorada por UPLC. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com 40 L de água em 15 a 20°C. A mistura de reação foi dividida entre água e 33 L de acetato de etila (EtOAc), a camada aquosa foi extraída com duas porções de 33 L de EtOAc, e as camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com solução aquosa de bissulfito de sódio (2,44 kg de bissulfito de sódio anidro em 13 L de água), seguido por 13 L de água. A solução orgânica lavada foi concentrada sob vácuo a 35 ± 15°C para fornecer um óleo viscoso. O solvente foi trocado para acetonitrila (CH3CN) através da adição de 23 L de CH3CN e mistura para dissolver o óleo, em seguida, concentrando sob vácuo a 35 ± 15°C para fornecer um óleo (volume de 10 a 11 L). Tolueno (9,6 kg) foi adicionado ao concentrado em bruto e a solução de CH3CN/tolueno resultante de PF- 06873600 foi purificada por cromatografia em sílica gel-rápida.
[00108] Etapa 4: PF-06873600 (3,8 kg) preparado de acordo com a Etapa 3 e etanol (104 L, ~37 g/L) foram adicionados a um reator e aquecidos para dissolver a 70 ± 10°C. A temperatura foi ajustada para 60 a 65°C e ~250 ml de pasta fluida de semente (preparada como descrito abaixo) foram adicionados. O reator foi mantido em 60 a 65°C durante 4 horas e depois esfriado para 10 ± 5°C ao longo de 4 horas e mantido durante uma hora. O reator foi então aquecido para 55 ± 5°C durante 30 minutos e concentrado a 40 ± 10°C durante cerca de duas horas. A pasta fluida concentrada foi esfriada para 10 ± 5°C ao longo de 3 horas e mantida durante uma hora. A pasta fluida resultante foi então isolada por meio de filtração. A torta do filtro foi lavada com etanol e secada em um forno a vácuo a 40 ± 5°C.
[00109] A pasta fluida de sementes foi preparada separadamente através da mistura de PF-06873600 (0,132 kg) e etanol (0,5 L, ~264 g/L) em um frasco a 20 ± 5°C durante 30 minutos para fornecer uma pasta fluida uniforme.
Exemplo 3 Preparação alternativa de base livre anidra de PF-06873600 (Forma 1)
[00110] As etapas 1 a 3 foram conduzidas conforme descrito no Exemplo 2. O intermediário PF-06873600 foi convertido no solvato de tolueno (Forma 3) através da dissolução em acetona quente e esfriamento para a temperatura ambiente, em seguida diluição com tolueno dez vezes e deixando cristalizar. A pasta fluida resultante da Forma 3 foi coletada por filtração e lavada com tolueno. O solvato da Forma 3 foi secado com sucção sob uma corrente de nitrogênio. O solvato de tolueno PF-06873600 (Forma 3) (7,1 kg) e acetato de isopropila (179 L, ~83 g/L) foram adicionados a um reator. A mistura foi então aquecida para 80 a 85°C ao longo de uma hora e mantida durante 8 horas, seguido por esfriamento para 5 a 10°C ao longo de 6 horas. A mistura foi mantida nesta temperatura durante 4 horas e a pasta fluida resultante foi então isolada por meio de filtração para fornecer PF-06873600 Forma 1, consistente com o material autêntico preparado nos Exemplos 1 e 2.
Exemplo 4 Caracterização da base livre anidra de PF-06873600 (Forma 1) Dados de PXRD
[00111] A Figura 1 mostra os dados de PXRD com relação à base livre de PF-06873600 (Forma 1), coletados de acordo com o Método Geral 1. Uma lista de picos de PXRD em ângulos de difração 2-Teta (°2θ) ± 0,2 °2θ e suas intensidades relativas é fornecida na Tabela 1 Tabela 1: Lista de Picos de PXRD com relação à base livre de PF- 06873600 Forma 1 (2-Teta °) ângulo (2-teta o) ± Intensidade ângulo (2-teta o) ± Intensidade 0,2 o2θ Relativa 0,2 o2θ Relativa 6,9 6,9 24,0 6,1 9,6 58,4 24,2 5,9 13,7 8,2 24,5 24.4 14,3 3,6 24,8 17,3 15,3 25,9 26,8 18,0 15,5 20,4 27,7 7,7 16,9 50,8 27,9 21,7 17,3 34,7 27,1 5,2 18,3 39,6 28,6 9,3 19,2 100,0 29,4 9,9 19,4 30,0 30,8 9,0 19,9 11,7 34,4 5,7 20,6 4,1 34,6 6,6 21,8 33,1 35,4 3,2 22,1 68,6 37,0 9,2 22,9 7,7 39,1 5,5
Dados de FT-Raman
[00112] A Figura 2 mostra o espectro de FT-Raman da base livre de PF-06873600 (Forma 1), coletado de acordo com o Método Geral 2. Uma lista completa de picos FT-Raman (cm-1) e intensidades qualitativas é fornecida na Tabela 2 em cm-1 ± 2 cm-1. Intensidades de pico normalizadas são indicadas como segue: W = fraca; M = média; S = forte.
Tabela 2: Lista de Picos FT Raman com relação à base livre de PF- 06873600 Forma 1 (cm-1) Posição do pico Intensidade Classi- Posição do pico Intensidade Classi- cm-1 ± 2 cm-1 Normalizada ficação cm-1 ± 2 cm-1 Normalizada ficação 106 0,09 W 1055 0,05 W 137 0,16 W 1073 0,10 W 208 0,05 W 1099 0,10 W 270 0,03 W 1124 0,10 W 314 0,05 W 1150 0,23 W 326 0,04 W 1193 0,05 W 349 0,03 W 1222 0,09 W 400 0,03 W 1244 0,25 W 419 0,03 W 1254 0,43 w 434 0,04 W 1272 0,29 W 456 0,13 W 1291 0,33 M 467 0,17 W 1305 0,21 W 486 0,04 W 1334 0,05 W 521 0,08 W 1351 0,11 W 544 0,09 W 1371 0,05 W 568 0,06 W 1379 0,07 W 582 0,07 W 1411 0,17 W 602 0,09 W 1433 0,06 W 636 0,03 W 1455 0,08 W 664 0,05 W 1472 0,05 W 698 0,10 W 1528 0,17 W 726 0,06 W 1589 0,53 M 750 0,07 W 1626 1,01 S 772 0,09 W 1673 0,15 W 786 0,06 W 2688 0,01 W 805 0,03 W 2848 0,04 W 815 0,02 W 2878 0,05 W 850 0,03 W 2909 0,07 W 867 0,03 W 2933 0,21 W 897 0,04 W 2967 0,12 W 912 0,02 W 2977 0,13 W 939 0,02 W 2998 0,10 W 966 0,05 W 3023 0,13 W 991 0,04 W 3350 0,02 W 1017 0,05 W
Dados de ssRMN
[00113] A Figura 3 mostra o espectro de carbono de CPMAS da base livre de PF-06873600 (Forma 1), que foi coletado de acordo com o Método Geral 3. Os desvios químicos são expressos em partes por milhão (ppm) e são referenciados a amostra externa de adamantano em fase sólida em 29,5 ppm. Uma lista de desvios químicos de ssRMN 13 C (ppm) para a Forma 1 é fornecida na Tabela 3 em ppm ± 0,2 ppm. Tabela 3: Desvios químicos de ssRMN 13C com relação à base livre de PF-06873600 Forma 1 (ppm) Desvios químicos Intensidade Relativa Desvios químicos Intensidade Relativa 13C ppm ± 0,2 ppm 13C ppm ± 0,2 ppm 25,3 86 66,0 29 27,2 39 67,5 38 28,8 39 81,1 100 32,5 64 107,3 55 34,3 44 110,3 11 35,5 46 114,0 11 41,5 43 123,0 34 42,0 42 133,2 40 45,3 44 158,2 21 46,6 46 159,0 36 48,6 35 159,6 28 49,1 42 161,4 65 19
[00114] A Figura 4 mostra o espectro MAS de flúor F (ssRMN) da base livre de PF-06873600 (Forma 1), coletado de acordo com o Método Geral 3. Os desvios químicos são expressos em partes por milhão (ppm) referenciados a uma amostra externa de ácido trifluoroacético (50% V/V em H2O) em -76,54 ppm. 19
[00115] O desvio químico de ssRMN F (ppm) para a Forma 1 é fornecido na Tabela 4 em ppm ± 0,2 ppm.
Tabela 4: Desvios químicos de ssRMN 19F com relação à base livre de PF-06873600 Forma 1 (ppm) Desvios químicos 19F ppm ± 0,2 ppm Intensidade -109,1 38 -109,6 55 -122,7 20 -127,6 18 Exemplo 5 Estabilidade Química em Estado Sólido da base livre anidra de PF- 06873600 (Forma 1)
[00116] A estabilidade química da base livre anidra de PF- 06873600 (Forma 1) foi investigada em condições de armazenamento de longo prazo (25°C/RH 60%) durante um período de tempo prolongado e sob condições de estabilidade acelerada (40°C/RH 75%) durante um período mais curto. O teste de estabilidade foi conduzido a 25°C/RH 60% durante 24 meses (condições de longo prazo) e a 40°C/RH 75% durante 6 meses (condições aceleradas) e avaliado quanto à aparência e pureza por HPLC.
[00117] Um estudo de fotoestabilidade foi executado sob condições de ICH utilizando as condições de ICH da fonte de luz opção 2. Uma mudança na aparência de um pó esbranquiçado para um pó de cor pálida foi observada para as amostras diretamente expostas às condições de UV/fluorescente.
[00118] As amostras de estabilidade da substância medicamentosa foram acondicionadas em sacos duplos de polietileno de baixa densidade (LDPE) e dessecante dentro de tambores de polietileno de alta densidade (HDPE). As amostras de fotoestabilidade foram armazenadas em uma placa de Petri de quartzo com tampa de quartzo.
Tabela 5. Estabilidade química da base livre de PF-06873600 (Forma 1) Condições Tempo Forma Impurezas Totais Sólida Inicial 3 6 12 24 meses meses meses meses 25°C/RH 60% 24 meses Forma 1 0,50 0,49 0,48 0,51 0,59 40°C/RH 75%. 6 meses Forma 1 0,50 0,47 0,47 Tabela 6. Fotoestabilidade da base livre de PF-06873600 (Forma 1) Impurezas Totais Condições Tempo Forma Sólida Inicial 8 Dias Fotoestabilidade de ICH, 8 dias Forma 1 0,58 0,64 fonte de luz opção 2 Exemplo 6 Sorção de Umidade da base livre anidra de PF-06873600 (Forma 1)
[00119] Os estudos de sorção e dessorção de água foram conduzidos em analisador automático de sorção de vapor (TA Instruments Q5000 SA). A microbalança foi calibrada utilizando um peso padrão de 100 mg. O sensor de umidade relativa foi calibrado em 5,0, 11,3, 32,8, 52,8, 75,3 e 84,3% de RH (25°C) utilizando soluções de sal saturadas. Aproximadamente 30 mg da amostra em pó foram colocados no suporte de amostra de quartzo e secados em ≤ 3% de umidade relativa (RH) a 25°C. A obtenção do equilíbrio foi assumida quando a alteração de peso da amostra foi < 0,001% em peso em 5 min ou por um tempo máximo de equilíbrio de 120 minutos. A RH foi então progressivamente aumentada para 90% em incrementos de 10% seguidos por uma diminuição para uma RH final de 10% em incrementos de 10% de RH. A obtenção do equilíbrio foi novamente assumida quando a alteração de peso da amostra foi < 0,001% em peso em 5 min ou por um tempo máximo de equilíbrio de 120 minutos. O ganho de peso em cada uma das etapas de RH % é baseado no peso após a etapa inicial de secagem. Os dados foram analisados utilizando o software Universal Analysis V4.5A.
[00120] A base livre de PF-06873600 (Forma 1) não era higroscópica; nenhum ganho de peso significativo foi observado até 90% de RH e não houve alteração na forma sólida após o estudo de sorção de água. Tabela 7. Valores de Equilíbrio de Sorção e Dessorção de Água a 25°C umidade (RH %) Teor de água (% em peso) Sorção Dessorção 10 0,00 -0,12 20 0,02 -0,1 30 0,04 -0,07 40 0,06 -0,06 50 0,07 -0,04 60 0,07 -0,03 70 0,08 -0,01 80 0,08 0,02 90 0,04 0,04
[00121] Modificações podem ser feitas ao precedente sem se afastar dos aspectos básicos da invenção. Embora a invenção tenha sido descrita em detalhes substanciais com referência a uma ou mais modalidades específicas, aqueles de habilidade prática na técnica reconhecerão que mudanças podem ser feitas nas modalidades especificamente divulgadas neste pedido, e ainda essas modificações e melhoras estão dentro do âmbito e espírito da invenção.
Claims (21)
1. Forma cristalina da base livre de 6-(difluorometil)-8- [(1R,2R)-2-hidróxi-2-metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il] amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (PF-06873600), caracterizada pelo fato de que possui um padrão de difração de raios X em pó (PXRD) compreendendo picos em valores 2θ de: 9,6, 18,3 e 22,1 °2θ ± 0,2 °2θ.
2. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que possui um padrão PXRD que compreende ainda um pico no valor 2θ de: 6,9 °2θ ± 0,2 °2θ.
3. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que possui um espectro Raman que compreende um ou mais valores do número de onda (cm-1) selecionados do grupo que consiste em: 1589, 1626 e 1673 cm-1 ± 2 cm-1.
4. Forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que possui um 13 espectro de RMN em estado sólido C compreendendo um ou mais valores de ressonância (ppm) selecionados do grupo que consiste em: 28,8, 133,2 e 161,4 ppm ± 0,2 ppm.
5. Forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que possui um 19 espectro de RMN em estado sólido F compreendendo um valor de ressonância (ppm) de: -109,6 ppm ± 0,2 ppm.
6. Forma cristalina da base livre de PF-06873600, caracterizada pelo fato de que possui um espectro de RMN em estado 19 sólido F que compreende valores de ressonância (ppm) de: -109,6 e -122,7 ppm ± 0,2 ppm.
7. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que possui um padrão PXRD compreendendo um ou mais picos em valores 2θ selecionados do grupo que consiste em: 9,6, 18,3 e 22,1 °2θ ± 0,2 °2θ.
8. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizada pelo fato de que possui um espectro Raman que compreende um ou mais valores do número de onda (cm-1) selecionados do grupo que consiste em: 1589, 1626 e 1673 cm-1 ± 2 cm-1.
9. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 6, 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que possui um espectro de RMN em estado 13 sólido C que compreende um ou mais valores de ressonância (ppm) selecionados do grupo que consiste em: 28,8, 133,2 e 161,4 ppm ± 0,2 ppm.
10. Forma cristalina da base livre de PF-06873600, caracterizada pelo fato de que possui um espectro Raman compreendendo valores do número de onda (cm-1) de: 1254, 1528, 1589, 1626 e 1673 cm-1 ± 2 cm-1.
11. Forma cristalina da base livre de PF-06873600, caracterizada pelo fato de que possui um espectro de RMN em estado 13 sólido C que compreende valores de ressonância (ppm) de: 28,8, 42,0, 123,0, 133,2 e 161,4 ppm ± 0,2 ppm.
12. Forma cristalina da base livre de PF-06873600, caracterizada pelo fato de que possui: (a) um padrão de difração de raios X em pó (PXRD) compreendendo picos em valores 2θ de: 9,6, 18,3 e 22,1 °2θ ± 0,2 °2θ; (b) um espectro Raman que compreende um ou mais valores do número de onda (cm-1) selecionados do grupo que consiste em: 1589, 1626 e 1673 cm-1 ± 2 cm-1; (c) um espectro de 13 RMN em estado sólido C que compreende um ou mais valores de ressonância (ppm) selecionados do grupo que consiste em: 28,8, 133,2 e 161,4 ppm ± 0,2 ppm; ou (d) um espectro de RMN em estado 19 sólido F compreendendo um valor de ressonância (ppm) de: -109,6 ppm ± 0,2 ppm; ou uma combinação de dois ou mais de (a), (b), (c) e (d).
13. Forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que é substancialmente pura e livre de formas alternativas.
14. Forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é base livre de PF-06873600 (Forma 1).
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a forma cristalina da base livre de PF-06873600 como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
16. Método de tratamento do crescimento celular anormal em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma cristalina da base livre de PF-06873600 como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14.
17. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o crescimento celular anormal é câncer.
18. Uso de uma forma cristalina da base livre de PF- 06873600 como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o uso é em um método de tratamento do crescimento celular anormal em um mamífero.
19. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o crescimento celular anormal é câncer.
20. Forma cristalina da base livre de PF-06873600 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que é para uso em um método de tratamento do crescimento celular anormal em um mamífero.
21. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que o crescimento celular anormal é câncer.
Contagens 1/5
2Teta.
Contagens 2/5
Desvio Raman (cm-1).
Composto 3.
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