TW202328152A - 氮雜內醯胺化合物之晶型 - Google Patents

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TW202328152A
TW202328152A TW111137706A TW111137706A TW202328152A TW 202328152 A TW202328152 A TW 202328152A TW 111137706 A TW111137706 A TW 111137706A TW 111137706 A TW111137706 A TW 111137706A TW 202328152 A TW202328152 A TW 202328152A
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鳳娟 曹
馬薩 艾莉西亞 歐爾奈拉斯
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美商輝瑞大藥廠
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Abstract

本發明係關於4-[(1R)-1-胺丙基]-2-{6-[(5S)-5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-基}-6-[(2R)-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(PF-07265028)游離鹼之晶型及其製造方法。本發明亦關於包含此晶型之醫藥組合物，以及使用該晶型及此類組合物治療哺乳動物中之異常細胞生長，諸如癌症之方法。

Description

氮雜內醯胺化合物之晶型
本發明係關於4-[(1 R)-1-胺丙基]-2-{6-[(5 S)-5-甲基-6,7-二氫-5 H-吡咯并[2,1- c][1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-基}-6-[(2 R)-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮之晶型，其具有游離鹼(型式2) (在本文中亦稱為PF-07265028)之結構 ， 包含型式2之醫藥組合物，以及使用型式2及此類組合物治療哺乳動物中之異常細胞生長(諸如癌症)之方法。
以非晶型式或非晶型式與結晶水合物型式(型式1)之混合物形式分離之PF-07265028的製備揭示於國際專利公開案第WO2021/220185號中，其內容以全文引用之方式併入本文中。
本發明提供具有所需特性，諸如高結晶度、高純度、低吸濕性、良好溶解或機械特性、經改良之可製造性或可過濾性及/或良好穩定性之無水PF-07265028的晶型。
本發明提供PF-07265028游離鹼(型式2)之晶型。本發明亦提供醫藥組合物、製備PF-07265028游離鹼(型式2)之方法及使用PF-07265028游離鹼(型式2)治療受HPK1抑制影響之疾病及病況的方法。
PF-07265028游離鹼之型式2係藉由以下方法中之一或多者表徵：(1)粉末X射線繞射(powder X-ray diffraction；PXRD) (2θ)；(2)拉曼光譜法(Raman spectroscopy) (cm - 1)；或(3) 13C固態NMR光譜法(ppm)。
在第一態樣中，本發明提供PF-07265028游離鹼(型式2)，其係藉由具有以下來表徵： (1) 粉末X射線繞射(PXRD)圖案(2θ)，其包含：(a)一個、兩個、三個、四個、五個或多於五個選自由 表 2中之以2θ±0.2°表示的峰組成之群之峰；或(b)基本上與 圖 1中所示相同之2θ值處之峰；或 (2) 拉曼光譜(Raman spectrum)，其包含：(a)一個、兩個、三個、四個、五個或多於五個選自由 表 3中之以cm - 1±3 cm - 1表示的值組成之群之波數(cm - 1)值；或(b)基本上與 圖 2中所示相同之波數(cm - 1)值；或 (3) 13C固態NMR光譜(ppm)，其包含：(a)一個、兩個、三個、四個、五個或多於五個選自由 表 4中之以ppm±0.2 ppm表示的值組成之群之共振(ppm)值；或(b)基本上與 圖 3中所示相同之共振(ppm)值；或 前述實施例(1) (a)-(c)、(2) (a)-(c)及(3) (a)-(c)中之任兩者或三者之組合，其限制條件為彼此不矛盾。
在另一態樣中，本發明提供PF-07265028游離鹼(型式2)，其係藉由具有以下來表徵： (1) 粉末X射線繞射(PXRD)圖案(2θ)，其包含：(a)三個、四個、五個或多於五個選自由 表 2中之以2θ±0.2°表示的峰組成之群之峰；或(b)基本上與 圖 1中所示相同之2θ值處之峰；或 (2) 拉曼光譜，其包含：(a)三個、四個、五個或多於五個選自由 表 3中之以cm -1±3 cm -1表示的值組成之群之波數(cm - 1)值；或(b)基本上與 圖 2中所示相同之波數(cm - 1)值；或 (3) 13C固態NMR光譜(ppm)，其包含：(a)三個、四個、五個或多於五個選自由 表 4中之以ppm±0.2 ppm表示的值組成之群之共振(ppm)值；或(b)基本上與 圖 3中所示相同之共振(ppm)值；或 前述實施例(1) (a)-(c)、(2) (a)-(c)及(3) (a)-(c)中之任兩者或三者之組合，其限制條件為彼此不矛盾。
在另一態樣中，本發明提供製備PF-07265028 (型式2)游離鹼之晶型之方法。
在另一態樣中，本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含如本文所描述之任何實施例之PF-07265028游離鹼(型式2)及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療哺乳動物(包括人類)中之異常細胞生長之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之PF-07265028游離鹼(型式2)。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療哺乳動物中之異常細胞生長之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含如本文所描述之任何態樣或實施例之PF-07265028游離鹼(型式2)。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之任何態樣或實施例之PF-07265028游離鹼(型式2)或包含PF-07265028游離鹼(型式2)之醫藥組合物之用途，其係用於治療哺乳動物中之異常細胞生長之方法。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之任何態樣或實施例之PF-07265028游離鹼(型式2)或包含PF-07265028游離鹼(型式2)之醫藥組合物，其係用於治療哺乳動物中之異常細胞生長之方法。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之任何態樣或實施例之PF-07265028游離鹼(型式2)之用途，其係用於製造用以治療哺乳動物中之異常細胞生長之藥物。
在常見實施例中，異常細胞生長為癌症。在一個實施例中，抗腫瘤免疫性受HPK1限制。
在一些實施例中，異常細胞生長為癌症，其中癌症係選自由以下組成之群：腦癌、頭/頸癌(包括頭部及頸部之鱗狀細胞癌SCCHN))、前列腺癌、膀胱癌(包括尿道上皮癌，亦稱為移行細胞癌(TCC))、肺癌(包括鱗狀細胞癌、小細胞肺癌(SCLC)及非小細胞肺癌(NSCLC))、乳癌、卵巢癌、骨癌、大腸直腸癌、腎癌、肝癌(包括肝細胞癌(HCC))、胰臟癌、食道癌(包括鱗狀細胞癌(SCCGC))、胃癌、胃食道結合部癌症、甲狀腺癌、子宮頸癌、子宮癌及/或腎癌。
在一些實施例中，癌症為頭頸部鱗狀細胞癌、尿道上皮癌、非小細胞肺癌、胃癌及/或胃食道結合部癌症。
藉由參考以下對本發明之實施例及其中所包括之實例之詳細描述可更容易理解本發明。應理解，本發明不限於特定合成製造方法，其當然可有所變化。應理解，本文中所使用之術語係僅出於描述特定實施例之目的且並不意欲為限制性的。
E1.    一種4-[(1 R)-1-胺丙基]-2-{6-[(5 S)-5-甲基-6,7-二氫-5 H-吡咯并[2,1- c][1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-基}-6-[(2 R)-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(PF-07265028)游離鹼(型式2)之晶型，其具有使用銅輻射源量測之包含以下2θ值處之峰之粉末X射線繞射(PXRD)圖案：9.1、11.6及18.5°±0.2°。
E2.    如實施例E1之晶型，其具有進一步包含以下2θ值處之峰的PXRD圖案：16.7°±0.2°。
E3.    如實施例E1或E2之晶型，其具有包含一或多個選自由以下組成之群之波數(cm - 1)值的拉曼光譜：1700、1402及2827 cm - 1±3 cm - 1。
E4.    如實施例E1至E3中任一項之晶型，其具有相對於 L-丙胺酸之外部標準包含一或多個選自由以下組成之群之共振(ppm)值的 13C固態NMR光譜：159.5、145.8及152.6 ppm±0.2 ppm，其中將 L-丙胺酸之外部標準之高場共振設定為177.8 ppm。
E5.    一種PF-07265028游離鹼(型式2)之晶型，其具有相對於 L-丙胺酸之外部標準包含以下共振(ppm)值之 13C固態NMR光譜：159.5、145.8及152.6 ppm±0.2 ppm，其中將 L-丙胺酸之外部標準之高場共振設定為177.8 ppm。
E6.    如實施例E5之晶型，其具有進一步包含119.8 ppm±0.2 ppm之共振(ppm)值之 13C固態NMR光譜。
E7.    如實施例E5或E6之晶型，其具有進一步包含168.1 ppm±0.2 ppm之共振(ppm)值之 13C固態NMR光譜。
E8.    如實施例E5至E7中任一項之晶型，其具有包含一或多個選自由以下組成之群之波數(cm - 1)值的拉曼光譜：1700、1402及2827 cm - 1±3 cm - 1。
E9.    一種PF-07265028游離鹼(型式2)之晶型，其具有包含以下波數(cm - 1)值之拉曼光譜：1700、1402及2827 cm - 1±3 cm - 1。
E10.   如實施例E9之晶型，其具有進一步包含1441 cm - 1±3 cm - 1之波數值之拉曼光譜。
E11.   如實施例E9或E10中任一項之晶型，其具有進一步包含2996 cm - 1±3 cm - 1之波數值之拉曼光譜。
E12.   一種PF-07265028游離鹼(型式2)之晶型，其具有：(a)使用銅輻射源量測之包含以下2θ值處之峰之粉末X射線繞射(PXRD)圖案：9.1、11.6及18.5°±0.2°；(b)拉曼光譜，其包含一或多個選自由以下組成之群之波數(cm - 1)值：1700、1402及2827 cm - 1±3 cm - 1；或(c) 13C固態NMR光譜，其相對於 L-丙胺酸之外部標準包含一或多個選自由以下組成之群之共振(ppm)值：159.5、145.8及152.6 ppm±0.2 ppm，其中將 L-丙胺酸之外部標準之高場共振設定為177.8 ppm；或(a)、(b)及(c)中之兩者或更多者之組合。
E13.   如實施例E1至E12中任一項之晶型，其為實質上純的。
E14.   如實施例E1至E13中任一項之晶型，其中晶型為無水的。
E15.   一種醫藥組合物，其包含如實施例E1至E14中任一項之PF-07265028游離鹼之晶型及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
E16.   一種用於治療哺乳動物中之異常細胞生長之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之如實施例E1至E14中任一項之PF-07265028游離鹼的晶型，或如實施例E15之醫藥組合物。
E17.   如實施例E16之方法，其中異常細胞生長為癌症。
E18.   如實施例E17之方法，其中癌症係選自由以下組成之群：腦癌、頭頸癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、骨癌、大腸直腸癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、食道癌、胃癌、胃食道結合部癌症、甲狀腺癌、子宮頸癌、子宮癌及腎癌。
E19.   如實施例E16至E18中任一項之方法，其中抗腫瘤免疫性受HPK1限制。
E20.   一種如實施例E1至E14中任一項之PF-07265028游離鹼之晶型之用途，其係用於治療哺乳動物中之異常細胞生長之方法。
E21.   如實施例E20之用途，其中異常細胞生長為癌症。
E22.   如實施例E1至E14中任一項之PF-07265028游離鹼之晶型，其係用於治療哺乳動物中之異常細胞生長之方法。
E23.   如實施例E22之供使用之晶型，其中異常細胞生長為癌症。
E24.   一種用於製備如實施例E1至E14中任一項之4-[(1R)-1-胺丙基]-2-{6-[(5S)-5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-基}-6-[(2R)-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(PF-07265028)游離鹼(型式2)之晶型之方法，該方法包含以下步驟： 在第一溶劑中提供PF-07265028游離鹼以形成第一溶劑溶液； 在約73℃至約90℃之溫度下將第一溶劑溶液添加至第二溶劑中以形成第一-第二溶劑溶液； 自第一-第二溶劑溶液移除一部分溶劑，同時保持第一溶劑與第二溶劑之比率(v/v)在約20:80至約2:98之範圍內以獲得漿料；及 將漿料冷卻以獲得PF-07265028游離鹼(型式2)之晶型。
E25.   如實施例E24之方法，其中第一溶劑係選自由二氯甲烷、乙醚、丙酮及其混合物組成之群。
E26.   如實施例E24或E25之方法，其中第二溶劑係選自由乙酸異丙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丁酯、乙酸三級丁酯及其混合物組成之群。
定義 如本文所使用，除非另外指明，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個參考物。舉例而言，「一個」取代基包括一或多個取代基。
當由一般熟習此項技術者考慮時，術語「約(about)」意謂具有屬於可接受之平均誤差標準內之值。術語「約」當用於修飾數值上定義之參數時意謂該參數可自該參數之所述數值向上或向下變化高達10%。
如本文所使用，術語「基本上相同」意謂考慮特定方法之典型可變性。舉例而言，參考X射線繞射峰位置，術語「基本上相同」意謂考慮峰位置及強度之典型可變性。熟習此項技術者將瞭解，峰位置(2θ)將顯示某種可變性，通常高達±0.2°。此外，熟習此項技術者將瞭解，相對峰強度將顯示裝置間之可變性，以及因結晶度、較佳取向、所製備之樣品表面及熟習此項技術者已知之其他因素引起之可變性，且應僅視為定性量測。類似地，拉曼光譜波數(cm - 1)值顯示通常高達±3 cm - 1之可變性，而 13C固態NMR光譜(ppm)顯示通常高達±0.2 ppm之可變性。
如本文所使用，術語「結晶」意謂具有分子或外表面平面之規則重複排列。晶型可能在熱力學穩定性、物理參數、x射線結構及製備方法方面會有所不同。
如本文所使用，術語「無水的」係指不含水分子結晶晶格之晶型。
如本文所使用，術語「治療有效量」係指將在某種程度上減輕所治療之病症之一或多種症狀的所投與化合物之量。參考癌症之治療，治療有效量係指具有如下作用之量：(1)減小腫瘤尺寸，(2)抑制(亦即，在某種程度上減緩，較佳停止)腫瘤轉移，(3)在某種程度上抑制(亦即，在某種程度上減緩，較佳停止)腫瘤生長或腫瘤侵襲，及/或(4)在某種程度上緩解(或較佳消除)與癌症相關之一或多種病徵或症狀。
如本文所使用，「哺乳動物」係指人類或動物個體。在某些實施例中，哺乳動物為人類。
除非另外指明，否則如本文中所使用，術語「治療(treating)」意謂逆轉、減輕、抑制此類術語所應用之病症或病況，或此類病症或病況之一或多種症狀之發展，或延緩該病症或病況或其一或多種症狀之復發。除非另外指明，否則如本文所使用，術語「治療(treatment)」係指治療(treating)之舉動，其中「治療(treating)」係剛剛在上文中定義。術語「治療(treating)」亦包括對個體之輔助治療及新輔助治療。
除非另外指明，否則如本文中所使用，「異常細胞生長」係指不受正常調節機制約束(例如，接觸抑制之喪失)之細胞生長。異常細胞生長可為良性(非癌性)或惡性(癌性)的。在本文所提供之方法之常見實施例中，異常細胞生長為癌症。
如本文所使用，「癌症」係指異常細胞生長所引起之任何惡性及/或侵襲性生長或腫瘤。術語「癌症」包括(但不限於)源自身體特定位點之原發性癌症、自開始之位置擴散至身體其他部分之轉移性癌症、初始原發性癌症在緩解後之復發及第二原發性癌症，其係個人中之新的原發性癌症，該個人具有與後一種癌症之類型不同的先前癌症之病史。
如本文所使用，術語「實質上純的」意謂晶型含有至少90重量%、較佳至少95重量%、更佳至少97重量%且最佳至少99重量%之指定晶型(例如，型式2)。或者，應理解，「實質上純的」意謂晶型含有少於10重量%、較佳少於5重量%、更佳少於3重量%且最佳少於1重量%之雜質，包括其他多晶型、溶劑化或非晶型式。
本文所描述之本發明可在不存在本文中未特定揭示之任何要素之情況下當地實踐。因此，舉例而言，在本文之各情況下，術語「包含(comprising)」、「基本上由……組成(consisting essentially of)」及「由……組成(consisting of)」中之任一者可經另外兩個術語中之任一者置換。
PF - 07265028 游離鹼 ( 型式 2 )在一個態樣中，本發明提供PF-07265028游離鹼(型式2)。本文中所描述之方法提供實質上純之PF-07265028游離鹼(型式2)。
如本文中所描述，型式2係藉由PXRD、拉曼光譜法及 13C固態NMR光譜法表徵。此類晶型可藉由額外技術進一步表徵，該等技術諸如傅立葉轉換紅外光譜法(Fourier-Transform InfraRed Spectroscopy；FTIR)、微差掃描熱量法(Differential Scanning Calorimetry；DSC)、熱解重量分析(Thermogravimetric Analysis；TGA)或差熱分析(Differential Thermal Analysis；DTA)。
在本發明之各態樣之一些實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)係藉由其粉末X射線繞射(PXRD)圖案來表徵。在本發明之各態樣之其他實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)係藉由其拉曼光譜來表徵。在本發明之各態樣之其他實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)係藉由其 13C固態NMR光譜來表徵。
在其他實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)係藉由此等方法中之兩者或三者之組合來表徵。本文提供包括以下中之兩者或更多者之例示性組合：粉末X射線繞射(PXRD)圖案(2θ)；拉曼光譜波數值(cm - 1)；或 13C固態NMR光譜(ppm)。
應理解，本文中所描述之任何技術及此等技術中之兩者或三者之任何組合可用於獨特地表徵PF-07265028游離鹼(型式2)。在一些實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)係藉由PXRD及拉曼光譜來表徵。在一些實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)係藉由PXRD及 13C固態NMR來表徵。在一些實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)係藉由拉曼光譜及 13C固態NMR來表徵。在一些實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)係藉由PXRD、拉曼光譜及 13C固態NMR來表徵。
在一些實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)具有PXRD圖案，該圖案包含一或多個選自由以下組成之群之2θ值處之峰：9.1、11.6、16.7及18.5°±0.2°。在一些實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)具有PXRD圖案，該圖案包含兩個或更多個選自由以下組成之群之2θ值處之峰：9.1、11.6、16.7及18.5°±0.2°。在一些實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)具有PXRD圖案，該圖案包含三個或更多個選自由以下組成之群之2θ值處之峰：9.1、11.6、16.7及18.5°±0.2°。
在一個實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)具有在以下2θ值處包含峰之PXRD圖案：9.1、11.6及18.5°±0.2°。在一些此類實施例中，型式2具有進一步在以下2θ值處包含峰之PXRD圖案：16.7°±0.2°。
在一些實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)具有在以下2θ值處包含峰之PXRD圖案：9.1°±0.2°。在一些實施例中，型式2具有在以下2θ值處包含峰之PXRD圖案：11.6°±0.2°。在一些此類實施例中，型式2具有在以下2θ值處包含峰之PXRD圖案：16.7°±0.2°。在一些實施例中，型式2具有在以下2θ值處包含峰之PXRD圖案：18.5°±0.2°。在一些此類實施例中，PXRD圖案進一步包含一或多個選自由 表 2中之峰組成之群的2θ值處之額外峰。
在特定實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)具有PXRD圖案，該圖案包含：(a)一個、兩個、三個、四個、五個或多於五個選自由 表 2中之以°2θ±0.2 °2θ表示之峰組成之群之峰；或(b)基本上與 圖 1中所示相同之2θ值處之峰。
在一個實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)具有拉曼光譜，該光譜包含一或多個選自由以下組成之群之波數(cm - 1)值：1700、1402、2827、1441及2996 cm - 1±3 cm - 1。在另一實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)具有拉曼光譜，該光譜包含兩個或更多個選自由以下組成之群之波數(cm - 1)值：1700、1402、2827、1441及2996 cm - 1±3 cm - 1。在另一實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)具有拉曼光譜，該光譜包含三個或更多個選自由以下組成之群之波數(cm - 1)值：1700、1402、2827、1441及2996 cm -1±3 cm -1。
在另一實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)具有包含以下波數(cm - 1)值之拉曼光譜：1700、1402及2827 cm - 1±3 cm - 1。在一些此類實施例中，型式2具有進一步包含以下波數(cm - 1)值之拉曼光譜：1441 cm - 1±3 cm - 1。在一些此類實施例中，型式2具有進一步包含以下波數(cm - 1)值之拉曼光譜：2996 cm - 1±3 cm - 1。在另一實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)具有包含以下波數(cm - 1)值之拉曼光譜：1700、1402、2827、1441及2996 cm - 1±3 cm - 1。在另一實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)具有包含以下波數(cm - 1)值之拉曼光譜：1700 cm - 1±3 cm - 1。在另一實施例中，型式2具有包含以下波數(cm - 1)值之拉曼光譜：1402 cm - 1±3 cm - 1。在另一實施例中，型式2具有包含以下波數(cm - 1)值之拉曼光譜：2827 cm - 1±3 cm - 1。在一些此類實施例中，型式2具有進一步包含以下波數(cm - 1)值之拉曼光譜：1441 cm - 1±3 cm - 1。在一些此類實施例中，型式2具有進一步包含以下波數(cm - 1)值之拉曼光譜：2996 cm - 1±3 cm - 1。
在特定實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)具有拉曼光譜，該光譜包含：(a)一個、兩個、三個、四個、五個或多於五個選自由 表 3中之以cm -1±3 cm -1表示之值組成之群之波數(cm - 1)值；或(b)基本上與 圖 2中所示相同之波數(cm - 1)值。
在一個實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)具有 13C固態NMR光譜，該光譜包含一或多個選自由以下組成之群之共振(ppm)值：159.5、145.8、152.6、119.8及168.1 ppm±0.2 ppm。在另一實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)具有 13C固態NMR光譜，該光譜包含兩個或更多個選自由以下組成之群之共振(ppm)值：159.5、145.8、152.6、119.8及168.1 ppm±0.2 ppm。在另一實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)具有 13C固態NMR光譜，該光譜包含三個或更多個選自由以下組成之群之共振(ppm)值：159.5、145.8、152.6、119.8及168.1 ppm±0.2 ppm。
在其他實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)具有包含以下共振(ppm)值之 13C固態NMR光譜：159.5、145.8及152.6 ppm±0.2 ppm。在一些實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)具有包含以下共振(ppm)值之 13C固態NMR光譜：159.5 ppm±0.2 ppm。在另一實施例中，型式2具有包含以下共振(ppm)值之 13C固態NMR光譜：145.8 ppm±0.2 ppm。在另一實施例中，型式2具有包含以下共振(ppm)值之 13C固態NMR光譜：152.6 ppm±0.2 ppm。在另一實施例中，型式2具有包含以下共振(ppm)值之 13C固態NMR光譜：119.8 ppm±0.2 ppm。在另一實施例中，型式2具有包含以下共振(ppm)值之 13C固態NMR光譜：168.1 ppm±0.2 ppm。
在特定實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)具有 13C固體狀態NMR光譜(ppm)，該光譜包含：(a)一個、兩個、三個、四個、五個或多於五個選自由 表 4中之以ppm±0.2 ppm表示之值組成之群之共振(ppm)值；或(b)基本上與 圖 3中所示相同之共振(ppm)值。
在其他實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)係藉由上文所描述之實施例中之兩者、三者或四者之組合來表徵，該等實施例彼此不矛盾。下文提供可用於獨特地表徵PF-07265028游離鹼之型式2之例示性實施例。
在一個實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)具有包含以下2θ值處之峰之粉末X射線繞射圖案：9.1、11.6及18.5°±0.2°。
在另一實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)具有包含以下2θ值處之峰之粉末X射線繞射圖案：9.1、11.6、16.7及18.5°±0.2°。
在另一實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)具有：(a)粉末X射線繞射圖案，其包含以下2θ值處之峰：9.1、11.6及18.5°±0.2°；及(b)拉曼光譜，其包含以下波數(cm -1)值：1700、1402及2827 (±3 cm -1)。
在另一實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)具有：(a)粉末X射線繞射圖案，其包含以下2θ值處之峰：9.1、11.6及18.5°±0.2°；及(b) 13C固態NMR光譜，其包含以下共振(ppm)值：159.5、145.8及152.6 ppm±0.2 ppm。
在另一實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)具有：(a)拉曼光譜，其包含以下波數(cm - 1)值：1700、1402及2827 (±3 cm -1)；及(b) 13C固態NMR光譜，其包含以下共振(ppm)值：159.5、145.8及152.6 ppm±0.2 ppm。
在另一實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)具有：(a)粉末X射線繞射圖案，其包含以下2θ值處之峰：9.1、11.6及18.5°±0.2°；及(b)拉曼光譜，其包含以下波數(cm - 1)值：1700、1402及2827 (±3 cm - 1)；及(c) 13C固態NMR光譜，其包含以下共振(ppm)值：159.5、145.8及152.6 ppm±0.2 ppm。
在另一實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)具有：(a)粉末X射線繞射圖案，其包含以下2θ值處之峰：9.1、11.6、16.7及18.5°±0.2°；及(b)拉曼光譜，其包含以下波數(cm -1)值：1700、1402及2827 cm -1±3 cm -1。
在另一實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)具有：(a)粉末X射線繞射圖案，其包含以下2θ值處之峰：9.1、11.6、16.7及18.5°±0.2°；及(b) 13C固態NMR光譜，其包含以下共振(ppm)值：159.5、145.8及152.6 ppm±0.2 ppm。
在另一實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)具有：(a)粉末X射線繞射圖案，其包含以下2θ值處之峰：9.1、11.6、16.7及18.5°±0.2°；及(b)拉曼光譜，其包含以下波數(cm -1)值：1700、1402及2827 cm -1±3 cm -1；及(c) 13C固態NMR光譜，其包含以下共振(ppm)值：159.5、145.8及152.6 ppm±0.2 ppm。
在另一實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)具有：(a)拉曼光譜，其包含以下波數(cm - 1)值：1700、1402及2827 cm - 1±3 cm - 1；及(b) 13C固態NMR光譜，其包含以下共振(ppm)值：159.5、145.8及152.6 ppm±0.2 ppm。
在另一實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)具有：(a)粉末X射線繞射圖案，其包含以下2θ值處之峰：9.1、11.6、16.7及18.5°±0.2°；及(b)拉曼光譜，其包含以下波數(cm -1)值：1700、1402及2827 cm -1±3 cm -1；及(c) 13C固態NMR光譜，其包含以下共振(ppm)值：159.5、145.8及152.6 ppm±0.2 ppm。
在另一實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)具有包含以下波數(cm - 1)值之拉曼光譜：1700、1402、2827 (±3 cm -1)、1441及2996 cm -1±3 cm -1。
在另一實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)具有包含以下波數(cm - 1)值之拉曼光譜：1700、1402、2827 (±3 cm - 1)及1441 cm - 1±3 cm - 1。
在另一實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)具有包含以下共振(ppm)值之 13C固態NMR光譜：159.5、145.8、152.6及119.8 ppm±0.2 ppm。
在另一實施例中，PF-07265028游離鹼(型式2)具有包含以下共振(ppm)值之 13C固態NMR光譜：159.5、145.8、152.6、119.8及168.1 ppm ± 0.2 ppm。
在另一態樣中，本發明提供PF-07265028游離鹼(型式2)，其具有：(a)粉末X射線繞射(PXRD)圖案，其包含在以下2θ值之峰：9.1、11.6及18.5°±0.2°；(b)拉曼光譜，其包含一或多個選自由以下組成之群之波數(cm -1)值：1700、1402及2827 (±3 cm -1)；或(c) 13C固態NMR光譜，其包含一或多個選自由以下組成之群之共振(ppm)值：159.5、145.8及152.6 ppm±0.2 ppm；或(a)、(b)、(c)及(d)中之兩者或更多者之組合。本文中關於個別表徵方法所描述之各實施例可與此態樣組合或進一步限制此態樣，限制條件為該等實施例彼此不矛盾。
製備 PF - 07265028 游離鹼 ( 型式 2 ) 之晶型之方法在另一態樣中，本發明提供一種製備PF-07265028游離鹼之晶型2之方法，該方法包含以下步驟： 在提供PF-07265028游離鹼於第一溶劑中以形成第一溶劑溶液； 在約73℃至約90℃之溫度將第一溶劑溶液添加至第二溶劑中以形成第一-第二溶劑溶液； 自第一-第二溶劑溶液移除一部分溶劑，同時保持第一溶劑與第二溶劑之比率(v/v)在約20:80至約2:98之範圍內以獲得漿料；及 將漿料冷卻以獲得PF-07265028游離鹼之晶型2。
在上述方法中，如本文中所描述來製備PF-07265028游離鹼。在上述方法中，可在高於第一溶劑之沸點之溫度下進行蒸餾(例如，共沸蒸餾)期間向第二溶劑中添加第一溶劑溶液。蒸餾溫度可設定為約73℃至約90℃、或約75℃至約85℃、或約80℃。在一些實施例中，以穩定速率將第一溶劑溶液連續添加至第二溶劑中；在一些實施例中，添加係間歇式的。上文所描述之將第一溶劑溶液添加至第二溶劑之步驟可與自第一-第二溶劑溶液移除一部分溶劑之步驟同時進行。第一溶劑可在蒸餾期間連續地自第一-第二溶劑溶液移除。亦可在蒸餾期間移除第二溶劑，但與所移除之第一溶劑之量相比，所移除之第二溶劑之量較小。第一-第二溶劑溶液中之第一溶劑與第二溶劑第一-第二之體積比可隨時間而變化，但應保持在約20:80至約2:98之範圍內，從而僅獲得PF-07265028游離鹼之晶型2。關鍵的是，第一溶劑與第二溶劑之體積比保持在約20:80至約2:98之範圍內，在實施例中，約15:85至約5:95。在蒸餾期間，按溶劑之總體積(亦即，第一溶劑體積及第二溶劑體積之總和)計，若第一溶劑之體積量大於20%，則該方法可提供PF-07265028游離鹼之不同晶型之混合物，或該方法可提供除PF-07265028游離鹼之型式2以外之不同晶型。舉例而言，本發明人已觀測到，當第一溶劑與第二溶劑之比率(v:v)為約30:70至約100:0時，形成PF-07265028游離鹼之型式1。
當移除至少90%之第一溶劑時，蒸餾可終止，且由此形成含有PF-07265028游離鹼之漿料。漿料可在約73℃至約90℃、或約75℃至約85℃，或在約80℃之溫度下加熱一段時間，例如0至約2小時，或約15分鐘至約1小時。可隨後將漿料冷卻以獲得PF-07265028游離鹼之晶型。冷卻意謂使溫度降低至比加熱溫度低之溫度，例如低10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃，或使溫度降低至約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃或約50℃。
在一些實施例中，第一溶劑為具有低沸點，例如低於60℃之溶劑。第一溶劑之實例包括二氯甲烷、乙醚、丙酮及其混合物。在一個實施例中，第一溶劑為二氯甲烷。
在一些實施例中，第二溶劑係選自乙酸異丙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丁酯、乙酸三級丁酯及其混合物。在一個實施例中，第二溶劑為乙酸異丙酯。本發明人已發現，僅少數類型之第二溶劑適用於本發明方法。並非任何有機溶劑均可提供產生PF-07265028游離鹼之晶型2之適合介質。舉例而言，常用之有機溶劑乙酸乙酯產生PF-07265028游離鹼之乙醯化雜質且不適用作本發明之方法中之第二溶劑。在不受任何理論束縛之情況下，咸信乙酸異丙酯具有與水形成共沸物之能力，因此提供PF-07265028游離鹼之無水形式。
在一些實施例中，製備上述PF-07265028游離鹼之晶型2之方法包含： 使化合物 8 ； 與化合物 9 ； 在有機鈀催化劑存在下反應以產生化合物 10 ； 脫除化合物 10中之胺基側鏈保護基以獲得化合物 11之PF-07265028之鹽酸鹽 ； 使PF-07265028之鹽酸鹽在第一溶劑中與具有鹼性pH之鹼性溶液接觸，從而獲得包含PF-07265028游離鹼之混合物； 將包含PF-07265028游離鹼之第一溶劑與混合物分離； 在約73℃至約90℃之溫度下將含有PF-07265028游離鹼之第一溶劑添加至第二溶劑中以形成第一-第二溶劑溶液； 自第一-第二溶劑溶液移除一部分溶劑，同時保持第一溶劑與第二溶劑之比率(v/v)在約20:80至約2:98之範圍內以獲得漿料；及 將漿料冷卻以獲得PF-07265028游離鹼之晶型。
在一些實施例中，化合物 8與化合物 9之反應可在有機鈀催化劑，諸如參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、肆(三苯基膦)鈀(0)及/或雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)存在下進行。在一些實施例中，有機鈀催化劑為鈀(0)催化劑。按化合物 8或化合物 9之量計，有機鈀催化劑之量為約0.025至約0.2莫耳當量(equiv)。在一些實施例中，化合物 8與化合物 9之接觸係在約70℃至約100℃之溫度下進行。
移除化合物 10中之保護基(例如，三級丁氧基羰基(Boc))之脫除保護基步驟可藉由使化合物 10與鹽酸接觸來進行。在脫除保護基步驟之過程期間，可產生化合物 11之PF-07265028之鹽酸鹽。在一些實施例中，按化合物 10之量計，鹽酸之量為約10至約20莫耳當量。在一些實施例中，鹽酸之濃度為約1 N至約6 N，或約6 N。在一些實施例中，化合物 10與鹽酸之接觸係進行至少10小時，例如約12至約25小時，或約15至約20小時。在完成脫除保護基步驟後，可將所產生之化合物 11的PF-07265028之鹽酸鹽懸浮於有機溶劑(諸如丙酮、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃)中，且可過濾以移除任何溶解之雜質。經由藉由過濾移除該有機溶劑，可獲得固體形式的化合物 11之PF-07265028之鹽酸鹽。
化合物 11之PF-07265028之鹽酸鹽可溶解於第一溶劑中。使化合物 11之PF-07265028之鹽酸鹽在第一溶劑中與具有鹼性pH之鹼性溶液接觸可產生包含PF-07265028游離鹼之混合物。在一些實施例中，鹼性溶液具有約8至約14，或約9至約11之鹼性pH值。在一些實施例中，鹼性溶液包含強鹼，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或其混合物。在一些實施例中，方法包含將包含PF-07265028游離鹼之第一溶劑自混合物分離。分離可簡單地藉由分離混合物之有機層及水層來進行。來自前一步驟之有機層含有包含PF-07265028游離鹼之第一溶劑，其可與第二溶劑組合。經組合之第一-第二有機溶劑溶液可與硫醇官能化矽膠接觸以移除任何過量之金屬。在一些實施例中，與硫醇官能化矽膠之接觸係在約35℃至約48℃之溫度下進行約12至18小時。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含如本文所描述之任何實施例之PF-07265028游離鹼(型式2)之晶型及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在另一態樣中，本發明提供用於治療哺乳動物(較佳人類)中之異常細胞生長之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之如本文所描述之任何實施例之PF-07265028游離鹼(型式2)的晶型。
在另一態樣中，本發明提供用於治療哺乳動物(較佳人類)中之異常細胞生長之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含如本文所描述之任何實施例之PF-07265028游離鹼(型式2)之晶型。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之任何實施例之PF-07265028游離鹼(型式2)之晶型，其係用於治療哺乳動物(諸如，人類)中之異常細胞生長。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之任何實施例之PF-07265028游離鹼(型式2)之晶型的用途，其係用於治療哺乳動物(諸如，人類)中之異常細胞生長。
在另一態樣中，本發明提供如本文中所描述之任何實施例之PF-07265028游離鹼(型式2)之晶型的用途，其係用於製造用以治療哺乳動物(諸如，人類)中之異常細胞生長之藥物。
在本文所描述之方法、組合物及用途之常見實施例中，異常細胞生長為癌症。
本發明之醫藥組合物可例如呈適合於經口投與之形式(如錠劑、膠囊、丸劑、散劑、持續釋放型調配物、溶液、懸浮液)、適合於非經腸注射之形式(如無菌溶液、懸浮液或乳液)、適合於局部投與之形式(如軟膏或乳膏)或適合於直腸投與之形式(如栓劑)。醫藥組合物可呈適合於單次投與精確劑量之單位劑型。醫藥組合物將包括習知之醫藥學載劑或賦形劑及作為活性成分之本發明之化合物。此外，其可包括其他醫學或醫藥學試劑、載劑、佐劑等。
例示性非經腸投與形式包括活性化合物於無菌水性溶液(例如，水性丙二醇或右旋糖溶液)中之溶液或懸浮液。若需要，則此類劑型可經適當緩衝。
適合之醫藥載劑包括惰性稀釋劑或填充劑、水及各種有機溶劑。若需要，則醫藥組合物可含有額外成分，諸如調味劑、黏合劑、賦形劑及其類似物。因此，對於經口投與，含有各種賦形劑(諸如檸檬酸)之錠劑可與各種崩解劑(諸如澱粉、褐藻酸及某些複合矽酸鹽)以及黏合劑(諸如蔗糖、明膠及阿拉伯膠(acacia))一起使用。另外，潤滑劑(諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石)通常適用於製錠目的。類似類型之固體組合物亦可以經填充之軟及硬明膠膠囊形式使用。較佳物質包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)及高分子量聚乙二醇。當需要經口投與水性懸浮液或酏劑時，可將其中之活性化合物與各種甜味劑或調味劑、著色物或染料及(若需要)乳化劑或懸浮劑以及稀釋劑(諸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合)組合在一起。
熟習此項技術者已知或將顯而易見用於製備具有特定量之活性化合物之各種醫藥組合物的方法。舉例而言，參見Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 第15版(1975)。
實例下文所提供之實例及製備方法進一步說明例示本發明之實施例之特定態樣。應理解，本發明之範疇不受以下實例之範疇限制。
通用方法 1 . 粉末 X 射線繞射 ( PXRD ) 儀器方法 ：使用裝配有銅(Cu)輻射源、鎳濾波器及θ-θ測角計之Bruker AXS D8 Endeavor繞射儀進行粉末X射線繞射分析。套管電壓及電流分別設定為40 kV及40 mA，且電動發散縫設定為11 mm之恆定照明。使用LYNXEYE XE-T能量分散x射線偵測器來偵測經繞射之x射線輻射，其中位置靈敏偵測器(position sensitive detector；PSD)開口設定為4.00°。將樣品置放於低背景小凹坑矽固持器中且用玻璃載片平坦化。在室溫下使用2.0°至55.0° (2θ)之Cu Kα1 (λ=1.5406 Å)輻射以0.019°之步長、0.2 s之每步時間及15 rpm來收集粉末圖案。
拾峰法：在DIFFRAC.EVA V5.0軟體中導入及分析資料。將所收集之PF-07265028型式2之粉末圖案與來自在室溫下獲得之晶體結構之模擬粉末圖案進行比對。使用EVA中之尋峰函數(Peak Search function)在0.200之寬度及1.0之臨限值下產生峰之初始清單。由此，使用相對強度≥最強峰之5%之峰來製備縮短之清單。峰位置(USP-941)中之±0.2° (2θ)之典型可變性適用於此資料。
通用方法 2 . 拉曼光譜法儀器方法： 使用附接至Vertex 70光譜儀之Bruker RAM II FT-拉曼模組來收集拉曼光譜。儀器裝配有1064 nm固態(Nd:YAG)雷射器及經液氮冷卻之鍺偵測器。在資料獲取之前，使用白色光源以及聚苯乙烯及萘參考物來進行儀器效能及校準驗證。
在經截短之NMR管中製備及分析樣品。在量測期間使用樣品旋轉器(Ventacon, UK)以使在資料收集期間所分析之物質的體積最大化，從而最小化由較佳取向引起之相對強度變化。使用500 mW之雷射功率以3 cm - 1之光譜解析度收集來自樣品之背向散射拉曼信號。應用布萊克曼-哈里斯4項切趾函數(Blackmann-Harris 4-term apodization function)將光譜像差最小化。在3500與50 cm - 1之間產生光譜，且相應地調整掃描次數以確保充分信號對雜訊比。
拾峰法： 將光譜針對最強峰之強度來標準化。在敏感度設定成2.0%之OPUS v8.2軟體中使用自動拾峰功能來獲得峰位置及相對強度。除非另外說明，否則具有此實驗組態之峰位置之可變性係在±3 cm - 1內。
預期由於FT-拉曼與色散拉曼為類似技術，因此假設在適合的儀器校準之情況下，本文中所報導之FT-拉曼光譜之峰位置將與使用色散拉曼量測觀測到之峰位置一致。
基於強度以及峰位置來選擇此等形式之特徵峰。
通用方法 3 . 固態 NMR ( ssNMR ) 光譜法 ：儀器方法： 使用4 mm MAS探針以12.5 kHz之魔角旋轉(magic angle spinning；MAS)速率在Bruker AVANCE NEO 400 MHz ( 1H頻率) NMR光譜儀上進行固態NMR分析。在各種情況下溫度為20℃，且在光譜採集期間施加80至100 kHz之相位調製質子去耦場。
13C交叉極化(CP)光譜係以1.75 s之CP接觸時間及3 s之再循環延遲進行記錄。碳光譜參考係相對於純淨四甲基矽烷，其係藉由將來自 L-丙胺酸之外部樣品之高頻信號設定為177.8 ppm來進行。
拾峰法： 使用峰選擇之臨限值設定成3%相對強度之ACD Labs 2020 Spectrus Processor軟體來獲得峰位置及相對強度。目視檢查自動拾峰之輸出以確保有效性且視需要進行調整。通常，±0.2 ppm之可變性適用於所報導之 13C化學位移。
儘管在本文中報導特定固態NMR峰值，但存在由於儀器、樣品及樣品製備之差異而產生之此等峰值之範圍。由於峰位置中之固有變化，此係固態NMR領域中之常見實踐。對於結晶固體， 13C化學位移x軸值之典型可變性約為正或負0.2 ppm。本文所報導之固態NMR峰高度為相對強度。固態NMR強度可視實際設定及樣品之熱歷程而變化。
實例 1 化合物 8 之合成：((R)-1-(6-((R)-2-甲基吡咯啶-1-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙基)胺基甲酸三級丁酯 根據以下展示之合成流程來合成化合物 8：
步驟 1 - 1：4-((E)-1-(((S)-2-羥基-1-苯乙基)亞胺基)丙基)-6-((R)-2-甲基吡咯啶-1-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(化合物 3) 在具備攪拌棒及迪恩-斯達克分水器(Dean-Stark trap)之反應器中，將對甲苯磺酸單水合物(0.3511 g)添加至化合物 1(5 g，18.29 mmol) (獲自WuXi STA Co.,Ltd. Shanghai, China)及化合物 2(5.019 g，36.58 mmol)於乙酸異丙酯(20 mL/g)中之溶液中。將反應物加熱至100℃保持20小時以確保進行受控迪恩-斯塔克蒸餾。將溫度升高至110℃且移除來自分水器之溶劑直至剩餘5倍體積之溶劑。第二次添加乙酸異丙酯(10 mL/g)以促進反應完成且繼續蒸餾直至剩餘約3倍體積之溶劑。在CDCl 3(具有TMS)中藉由 1H-NMR分析殘餘黏稠溶液之樣品。芳族吡啶氮用作產物形成(化合物 3)對比未反應之酮(化合物 1)之參考物。Ha及Hb之 1H NMR化學位移展示如下：
將反應器冷卻至80℃且添加四氫呋喃(10 mL/g)。重新開始蒸餾直至蒸餾約5倍體積之溶劑，且將溶液壓縮輸送至下一步驟。
步驟 1 - 2：化合物 4 之製備。 在100 mL反應器容器中在正氮氣流下，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(11.63 g，3當量，54.88 mmol)及四氫呋喃(5 mL/g)。在20℃下添加來自前一步驟之溶液(含化合物 3之四氫呋喃)。在20℃下攪拌懸浮液約20小時或直至IPC顯示完全轉化。通常，觀測到約5%之未反應之酮。
添加甲醇(10.00當量，182.9 mmol，5.862 g，7.402 mL)且攪拌反應物直至所有固體溶解。添加含乙酸之水(50 mL，4.770當量，87.26 mmol) (觀測到輕微放熱及一些廢氣)且攪拌反應物1小時。
在40℃下將溶劑減少至10倍體積，且添加乙酸異丙酯(10 mL/g)且攪拌反應物20分鐘。
將溶液轉移至分液漏斗中且使各層分離。將水層轉移至反應器中且用3×10倍體積之含10%乙酸之水來萃取有機層，從而確保自有機層萃取所有產物，藉由LCMS測定。丟棄有機層，且將水性萃取物在具備磁力攪拌之燒瓶中合併。使用加料漏斗逐份添加含氫氧化鈉(4 mol/L)之水(15.00當量，274.4 mmol，68.61 mL)以使溶液達到pH=10。溶液變為雙相混合物，其在攪拌幾分鐘後發生沈澱。將反應物在冰浴中冷卻且攪拌2小時，且使用水(75 mL)過濾所獲得之固體。將粗產物在真空烘箱中在50℃下乾燥20小時，得到黃色固體。
或者，可在步驟28之後用3×10倍體積之2-甲基四氫呋喃萃取產物且使用此溶液使產物在丙酮/甲基三級丁基醚中結晶。
步驟 1 - 3：化合物 5之結晶 將粗異構體之95:5混合物於2-甲基四氫呋喃(10倍體積)中之溶液裝入具備頂置式攪拌之100 mL反應器中。用丙酮(10倍體積)對溶液進行溶劑交換且減少溶劑直至剩餘約5倍體積之丙酮。在25°下攪拌所得漿料24小時且添加甲基三級丁基醚(10倍體積)。在輕度真空中將溶劑減少至5倍體積，將固體粒化2小時且使用甲基三級丁基醚過濾，得到＞98%純度、99.26% UPLC純度之呈單一異構體形式之化合物 5。M+1=395.24 AMU。
1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 0.82 (t, J=7.46 Hz, 3H), 1.29 (d, J=6.36 Hz, 3H), 1.68-1.86 (m, 3H), 1.97-2.20 (m, 3H), 3.32 (t, J=7.03Hz, 1H), 3.35-3.43 (m, 1H), 3.46-3.51 (m, 1H), 3.52-3.72 (m, 4H), 4.04 (d, J=15.77 Hz, 1H), 4.25 (br t, J=5.99 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.66 (s, 1H),7.23-7.27 (m, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.28-7.36 (m, 3H)
步驟 1-4 及步驟 1-5：進行保護基交換，得到化合物 8
在氫化反應器中裝入含氫氧化鈀(II) (335 mg，15% mol)、化合物 5(10 g，25.34 mmol)及(Boc) 2O (6.079 g，27.87 mmol)之無水乙醇(200 mL)。將氫化反應器密封，加壓至25 psi且加熱至40℃直至反應完成，藉由UPLC確定。將反應物經由濾紙過濾至反應器中且溶液在65℃下在輕度真空中濃縮至約2倍體積。
將溶液冷卻至45℃且添加甲基三級丁基醚(10倍體積)。將溶液逐漸冷卻至20℃，得到可移動的漿料。進行第二加熱/冷卻循環達到55℃保持1小時，隨後逐漸冷卻至20℃，得到呈結晶固體形式之產物。在真空中將產物抽吸乾燥且在真空烘箱中在45℃下進一步乾燥8小時，得到純度＞98%且產率為75%之產物化合物 8。M+1= 375.1 AMU, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 80 ℃ δ 0.89 (t, J=7.40 Hz, 3H), 1.22 (d, J=6.11 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.66-1.80 (m, 2H), 1.83-2.01 (m, 2H), 2.01-2.18 (m, 2H), 3.32-3.41 (m, 1H), 3.52 (ddd, J=10.21, 7.21, 3.48 Hz, 1H), 4.15-4.24 (m, 1H), 4.24-4.43 (m, 1H), 4.44-4.56 (m, 1H), 6.48 (s, 1H),6.53-6.66 (m, 1H), 8.34 (br s, 1H)。
實例 2 化合物 9 之合成：(5 S)-3-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-6,7-二氫-5 H-吡咯并[2,1- c][1,2,4]三唑 步驟 2 - 1：{(2 S)-5-[2-(6-溴吡啶-2-羰基)肼基]-5-側氧基戊-2-基}胺基甲酸三級丁酯 9a
將(4 S)-4-[(三級丁氧基羰基)胺基]戊酸(CAS: 207924-92-3) (600 mg，2.76 mmol)於四氫呋喃(13.8 mL，0.2 M)中之溶液冷卻至0℃。在0℃下向溶液中添加丙基膦酸酐溶液(於乙酸乙酯中之50%溶液，3.62 mL，6.08 mmol)，隨後移除浴且將反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。接著，添加 N , N-二異丙基乙胺(2.89 mL，16.6 mmol)及6-溴吡啶甲醯肼(656 mg，3.04 mmol)且將反應混合物在環境溫度下攪拌22小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡。反應物用水(15 mL)淬滅且與乙酸乙酯(20 mL)一起轉移至分液漏斗中。分離各層，且依次用20%檸檬酸(20 mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌有機相。接著，有機萃取物經硫酸鎂乾燥、過濾且濃縮至乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(9 a) (1.07 g，93%產率)，其未經進一步純化即使用。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.76 (br. s, 1H), 9.36 (br. s, 1H), 8.15 (dd, J= 0.9, 7.5 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 4.45 (br. d, J=  1.0 Hz, 1H), 3.91 (br. s, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.22 (d, J=  6.6 Hz, 3H)。(C 11H 15BrN 4O 2)之LCMS m/z(APCI), 315.0 (M+H-Boc) +。
步驟 2 - 2：{(2 S)-4-[5-(6-溴吡啶-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]丁-2-基}胺基甲酸三級丁酯 9b 向{(2 S)-5-[2-(6-溴吡啶-2-羰基)肼基]-5-側氧基戊-2-基}胺基甲酸三級丁酯 9a(290 mg，0.698 mmol)於二氯甲烷(2.8 mL，0.25 M)中之溶液中添加三乙胺(0.292 mL，2.09 mmol)及對甲苯磺醯氯(160 mg，0.838 mmol)。將反應物在環境溫度攪拌16小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡。添加乙二胺(0.047 mL，0.698 mmol)以清除過量之對甲苯磺醯氯；在添加期間，立即形成沈澱物。在室溫攪拌30分鐘之後，用20%檸檬酸(5 mL)洗反應物且分離各層。用二氯甲烷(5 mL)萃取水層，接著合併之有機層用鹽水(10 mL)洗，經硫酸鎂乾燥、過濾且濃縮至乾燥，得到呈淡黃色固體之標題化合物 9b(274 mg，98%產率)，其未經進一步純化即使用。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.21 (dd, J= 0.9, 7.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 1H), 4.39 (br. s, 1H), 3.85 (br. s, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.22 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。(C 11H 13BrN 4O)之LCMS m/z(APCI), 297.0 (M+H-Boc) +。
步驟 2 - 3：化合物 9向微波小瓶中裝入{(2 S)-4-[5-(6-溴吡啶-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]丁-2-基}胺基甲酸三級丁酯 9b(150 mg，0.378 mmol)及三氟乙醇(1.89 mL，0.2 M)且密封，隨後在微波中加熱至180℃保持30分鐘。LCMS分析顯示起始物質耗盡。將反應混合物濃縮，且藉由急速層析法(矽膠，100%庚烷至1:10之甲醇/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到呈褐色膠質固體之化合物 9(74.3 mg，71%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.38 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.74 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.22 - 5.08 (m, 1H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 3.16 - 3.02 (m, 2H), 2.55 - 2.44 (m, 1H), 1.60 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。(C 11H 11BrN 4)之LCMS m/z(APCI), 279.1 (M+H) +。藉由SFC (10-60%甲醇(0.5% NH 3)於二氧化碳中，在400-450巴，梯度時間=2分鐘，流動速率=4 mL/min，Chiralpack IC-U 50 mm×3 mm×1.6 µm管柱)測定為單一鏡像異構體。化合物 9之立體化學係基於步驟1中使用(4 S)-4-[(三級丁氧基羰基)胺基]戊酸來指定。
藉由小分子X射線結晶學明確建立化合物 9之絕對組態。在裝備有Mo K α輻射(λ=0.71073)之Bruker APEX II Ultra CCD繞射儀上進行單晶X射線繞射研究。晶體按原樣使用(藉由蒸氣擴散自二氯甲烷生長)，將0.200×0.075×0.060 mm無色晶體安裝於具有帕拉頓油(paratone oil)之冷凍環(Cryoloop)上。使用Φ及ω掃描在100(2) K下在氮氣流中收集資料。使用暴露時間1 s (視2θ範圍而定)，結晶與偵測器之間的距離為45 mm，其中掃描寬度為0.80°。針對25.242°之 θ，資料收集係100.0%完成。使用Bruker SAINT軟體程式整合資料且使用SADABS軟體程式按比例調整。藉由直接方法(SHELXT)進行之解決方案產生與所提出結構一致之完全定相模型。藉由全矩陣最小平方(SHELXL-2014)異向性地改進所有非氫原子。使用騎乘模型置放所有碳鍵結之氫原子。使用SHELXL-2014中之適當HFIX命令相對於該等氫原子之母原子來限定其位置。已使用適當HFIX命令改進C-H、N-H及O-H氫原子之位置。結晶資料概述於表A中。 表A 分子式                            C 11H 11BrN 4分子量                            279.15 溫度                               100.15 K 波長                               0.71073 Å 晶系                               單斜晶 間隔基                            P2 1單位晶胞尺寸                  a=7.772(2) Å        α=90° b=13.571(4) Å                 β=96.191(6)° c=10.676(3) Å                 γ=90° 體積                               1119.5(5) Å 3Z                                   4 密度(計算值)                   1.656 Mg/m 3吸收係數                         3.649 mm -1F(000)                           560 晶體大小                         0.2×0.075×0.06 mm 3晶體顏色，慣態               無色嵌段 用於資料收集之θ範圍       1.919至26.755° 指標範圍                         -9≤h≤9，-17≤k≤17，-13≤l≤13 收集之反射                     19401 獨立反射                         4760 [R 獨立=0.0524] 相對於θ=25.242°之完整性 100.0 % 吸收校正                         來自等效物之半經驗校正 最大及最小透射率            0.4910及0.3848 改進方法                         F 2上之全矩陣最小平方法 資料/限制/參數                4760/1/291 F 2上之擬合優度               1.013 最終R指數[I＞2σ(I)] R1=0.0243，wR2=0.0582 R指數(所有資料)             R1=0.0258，wR2=0.0589 絕對結構參數                  -0.012(6) 最大繞射峰及谷               0.300及-0.219 e.Å -3
實例 3 PF - 07265028 之合成：4-[(1 R)-1-胺丙基]-2-{6-[(5 S)-5-甲基-6,7-二氫-5 H-吡咯并[2,1- c][1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-基}-6-[(2 R)-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1 H-吡咯并[3,4- c]吡啶-1-酮 步驟 3 - 1 及步驟 3 - 2 在裝配有頂置式攪拌器、氮氣入口及回流冷凝器之反應器中裝入化合物 8(10 g，26.70 mmol)及化合物 9(7.8 g，28.04 mmol)於2-甲基四氫呋喃(100 mL)中之溶液。添加磷酸三鉀(17.35 g，80.11 mmol)及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.945 g，1.60 mmol)。將混合物在真空中沖洗且用氮氣填充(沖洗3×5分鐘)，隨後添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (0.756 g，0.801 mmol)。
將反應物加熱至85℃保持18至20小時。在反應完成後，添加水(50 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘且轉移至分液漏斗中。排出水層，且將有機層用鹽水(100 mL)洗，經由濾紙過濾且轉移至反應器中。在65℃在減壓下將所得濾液減少至5倍體積且用於下一步驟中。
在25℃下，添加含鹽酸(6 mol/L)之水(67 mL，15.00當量，400.5 mmol)且將反應物在25℃下攪拌18至20小時。在反應完成後，將所得漿料用丙酮(150 mL)稀釋且攪拌2小時。使用丙酮(50 mL)過濾所得固體且在真空烘箱中在45℃下乾燥濾餅20小時，得到呈鮮黃色固體狀之產物 11(12.3 g，90%)。C 26H 32N 8O之LCMS m/z M+1= 473.1 AMU, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (t, J=7.46 Hz, 3H), 1.26 (d, J=6.24 Hz, 3H), 1.55 (d, J=6.48 Hz, 3H), 1.76 (dt, J=4.83, 2.60 Hz, 1H),1.90-2.21 (m, 5H), 2.41-2.48 (m, 1H), 2.92-3.25 (m, 3H), 3.48-3.56 (m, 1H), 3.58-3.69 (m, 1H), 4.22-4.45 (m, 2H), 4.96-5.40 (m, 8H), 6.77 (s, 1H), 8.01 (dd, J=7.58, 0.86 Hz, 1H), 8.10 (t, J=7.95 Hz, 1H), 8.43 (br s, 3H), 8.56 (dd, J=8.31, 0.73 Hz, 1H)。
步驟 3 - 3 及步驟 3 - 4： 向100 mL反應器中裝入化合物 11(5 g，9.823 mmol)、水(34 mL)及二氯甲烷(68 mL)，且將混合物在室溫下攪拌直至所有物質溶解。添加含氫氧化鈉(4 mol/L)之水(12 mL，48 mmol)以使pH達到10。將混合物轉移至分液漏斗中且使各層分離。排出有機層且用二氯甲烷(34 mL)萃取水層。將有機相合併，用水(5 mL/g，34 mL×2)洗滌且用硫酸鈉乾燥。將固體濾出且將濾液濃縮至10倍體積。
添加硫醇官能化矽膠(2.1 g，0.2當量)且將混合物加熱至45℃保持18小時。混合物經由濾紙過濾且轉移至加料漏斗中。
向具備蒸餾頭及平緩氮氣吹掃器之潔淨反應器中裝入乙酸異丙酯(30 mL/g，150 mL)。在80℃下，將來自前一步驟之二氯甲烷溶液添加至乙酸異丙酯中，同時在大氣壓下維持恆定蒸餾速率(維持恆定體積)。在添加結束時，將溶劑在大氣壓下減少至20倍體積且將所得漿料加熱至80℃保持30分鐘，隨後逐漸冷卻至20℃。將產物粒化1小時且使用乙酸異丙酯過濾以轉移及沖洗濾餅。
在真空烘箱中在80℃下乾燥固體20小時，得到呈淺黃色固體狀之產物PF-07265028型式2 (5 g，79%產率)。C 26H 32N 8O之LCMS m/z M+1=473.4 AMU。 1H NMR (400MHz，氯仿-d) ppm = 8.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.83 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.09 - 4.93 (m, 3H), 4.19 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 3.80 (t, J=6.7 Hz, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.40 - 3.26 (m, 1H), 3.12 - 2.91 (m, 3H), 2.47 - 2.33 (m, 1H), 2.14 - 1.92 (m, 3H), 1.85 - 1.75 (m, 3H), 1.49 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.20 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
實例 4 PF - 07265028 無水游離鹼 ( 型式 2 ) 之表徵型式2表徵為具有204℃之起始熔點之高度結晶非吸濕性無水固體型式。由於其特性，型式2自結晶、調配及製造之角度而言似乎為PF-07265028之有益型式。PF-07265028型式2之特性提供於表1中。 表 1. PF-07265028型式2之特性
分析 型式 2
熱分析
熔點(DSC)-無水 T 起始=約204℃
吸濕性
濕氣吸附(DVS)-無水 ●      在60% RH下約0.2% ●      在75% RH下約0.2% ●      在90% RH下約0.2% DVS後之PXRD與供給材料一致
PXRD 資料 圖 1展示根據通用方法1收集之PF-07265028游離鹼(型式2)之PXRD資料。繞射角±0.2° (2θ)處之PXRD峰及其相對強度之清單提供於表2中。 表 2：PF-07265028游離鹼型式2之PXRD峰清單
角度±0.2° (2θ) (1dp) 相對強度(%) (1dp) 角度±0.2° (2θ) (1dp) 相對強度(%) (1dp)
8.8 9.2 20.9 53.4
9.1 5.3 21.5 29.3
10.4 100.0 22.4 8.1
11.6 30.5 23.2 13.1
12.5 11.3 23.7 13.5
14.5 49.3 24.3 25.2
15.0 8.2 24.8 5.4
16.3 5.9 25.9 5.4
16.7 23.5 26.6 25.0
17.1 38.3 27.0 30.1
17.5 43.5 27.4 27.3
18.5 17.0 31.6 9.2
19.3 8.5 32.0 10.6
19.6 7.5 34.1 5.6
FT - 拉曼資料 圖 2展示根據通用方法2收集之PF-07265028游離鹼(型式2)之FT-拉曼光譜。FT-拉曼峰(cm - 1)及定性強度之清單提供於表3中(以cm -1±3 cm -1表示)。 表 3：PF-07265028游離鹼型式2之FT拉曼峰清單(cm - 1)
波數(cm -1±3 cm -1) 相對強度 波數(cm -1±3 cm -1) 相對強度
422 3.0 1306 5.4
467 4.6 1350 30.4
499 3.7 1358 40.6
561 4.4 1376 29.0
633 3.7 1402 19.2
738 7.2 1421 26.1
774 3.5 1441 17.1
801 4.7 1462 14.2
826 11.3 1503 100.0
888 9.9 1530 6.6
938 6.1 1578 33.0
974 20.4 1589 34.0
991 27.1 1700 40.6
1018 10.1 2827 6.6
1093 3.5 2873 6.1
1193 4.4 2923 12.3
1212 4.8 2949 9.7
1237 6.7 2966 10.3
1257 6.8 2996 13.2
1276 8.2 3078 5.4
ssNMR 資料 圖 3展示根據通用方法3收集之PF-07265028游離鹼(型式2)之碳CP MAS光譜(*指示旋轉邊帶)。化學位移以百萬分率(ppm)表示。型式2之ssNMR 13C化學位移(ppm)之清單提供於表4中(以ppm±0.2 ppm表示)。 表 4：PF-07265028游離鹼型式2之ssNMR 13C化學位移(ppm)
13C化學位移(δ ppm±0.2 ppm) 相對強度(%) 13C化學位移(δ ppm±0.2 ppm) 相對強度(%)
10.8 56.2 112.9 33.5
20.0 100.0 116.1 34.5
21.8 53.6 119.8 31.7
24.5 43.7 139.9 31.2
30.6 50.2 143.2 23.0
32.5 43.2 145.8 25.7
35.4 40.9 148.5 16.2
47.5 36.3 152.6 24.0
50.4 36.6 155.5 21.9
54.2 85.9 159.5 31.0
62.3 46.8 162.7 31.2
94.7 39.6 168.1 20.4
實例 5 PF - 07265028 型式 1 之表徵此實例提供來自使用國際專利公開案第WO2021/220185號中所揭示之程序獲得之樣品的PF-07265028型式1之表徵資料，該程序使用粉末X射線繞射及動態氣相吸附來支持揭示物之製備。視溫度及濕度而定，型式1為具有多種粉末圖案之結晶吸濕四水合物。觀測到型式1在極低溫度(約34℃)下脫水且其不會在高濕度條件下再水合。另外，型式1可在脫水之後失去結晶性(在水吸附實驗之後觀測到PXRD峰位移及無序)。脫水風險可對API分離、儲存及藥品製造提出挑戰。對於型式1而言，認為維持適當含水量係困難的。PF-07265028型式1之特性提供於表5中。 表 5. PF-07265028型式1之特性
分析 型式 1
熱分析
脫水(TGA)-水合/溶合 T 起始=約34℃ 約14%之重量損失
吸濕性
濕氣吸附/解吸附-水合物(DVS) ●      在3% RH下完全脫水；未在10% RH或低於10% RH下再水合 ●      質量變化-參考(%)：在60% RH下：約-6.2%；在75% RH下：約-2.4%及在90% RH下：約-0.1% DVS後之PXRD結果：圖案無變化，但觀測到峰位移及無序
一些在環境實驗室條件下所觀測到之型式1之粉末圖案展示如下。
PXRD 資料使用裝配有銅(Cu)輻射源、鎳濾波器及θ-2θ測角計之Bruker A25 D8 Advance繞射儀產生PF-07265028型式1之粉末X射線繞射(PXRD)圖。套管電壓及電流分別設定為40 kV及40 mA，且電動發散縫設定為0.6 mm之恆定照明。使用LYNXEYE能量分散x射線偵測器來偵測經繞射之x射線輻射，其中位置靈敏偵測器(PSD)開口設定為3.30°。將樣品置放於低背景小凹坑矽固持器中且用玻璃載片平坦化。在室溫下使用3.0°至40.0° (2θ)之Cu Kα1 (λ=1.5406 Å)輻射以0.020°之步長、0.3 s之每步時間及0 rpm來收集粉末圖案。在DIFFRAC.EVA V5.0軟體中導入及分析資料。PF-07265028型式1之PXRD圖案提供於 圖 4中。
使用裝配有銅(Cu)輻射源及θ-2θ測角計之Bruker AXS D8 Endeavor繞射儀產生PF-07265028圖案D、圖案V及圖案AB之PXRD圖案。套管電壓及電流分別設定為40 kV及40 mA，且電動發散縫設定為11 mm之恆定照明。使用LYNXEYE XE-T能量分散x射線偵測器來偵測經繞射之x射線輻射，其中位置靈敏偵測器(PSD)開口設定為4.00°。將PF-07265028圖案D之樣品置放於低背景小凹坑矽固持器中且用玻璃載片平坦化。使用2.0°至55.0° (2θ)之Cu Kα1 (λ=1.5406 Å)輻射以0.019°之步長、0.2 s之每步時間及15 rpm在室溫下立即(圖案V)收集粉末圖案且接著在1天(圖案D)及21天(圖案AB)後收集粉末圖案。在實驗期間保持晶圓位於儀器上。在DIFFRAC.EVA V5.0軟體中導入及分析資料。PF-07265028圖案V、圖案D及圖案AB之PXRD圖案分別提供於 圖 5、 圖 6及 圖 7中。
使用裝配有銅(Cu)輻射源及θ-2θ測角計之Bruker AXS D8 Endeavor繞射儀產生PF-07265028圖案E之PXRD圖案。套管電壓及電流分別設定為40 kV及40 mA，且電動發散縫設定為11 mm之恆定照明。使用LYNXEYE XE-T能量分散x射線偵測器來偵測經繞射之x射線輻射，其中位置靈敏偵測器(PSD)開口設定為4.00°。在濾紙上分離PF-07265028圖案C之樣品(以型式2為起始物質使用水:MeOH A=0.8獲得)，置放於低背景矽平板上，且用玻璃載片平坦化。在2天之後，在室溫下使用2.0°至55.0° (2θ)之Cu Kα1 (λ=1.5406 Å)輻射以0.019°之步長、0.1 s之每步時間及15 rpm收集粉末圖案。在實驗期間保持晶圓位於儀器上。在DIFFRAC.EVA V5.0軟體中導入及分析資料。PF-07265028圖案E之PXRD圖案提供於 圖 8中。
可在不偏離本發明之基本態樣之情況下對前述內容作出修改。儘管已參考一或多個特定實施例實質上詳細地描述本發明，但一般熟習此項技術者將認識到，可對特定揭示於本申請案中之實施例進行改變，且此等修改及改良仍在本發明之範疇及精神內。
圖 1展示PF-07265028游離鹼(型式2)之PXRD圖案。 圖 2展示PF-07265028游離鹼(型式2)之FT-拉曼光譜。 圖 3展示PF-07265028游離鹼(型式2)之碳CP MAS光譜。 圖 4展示PF-07265028 (型式1)之PXRD圖案。 圖 5展示PF-07265028 (型式1 (模式D))之PXRD圖案。 圖 6展示PF-07265028 (型式1 (模式V))之PXRD圖案。 圖 7展示PF-07265028 (型式1 (模式AB))之PXRD圖案。 圖 8展示PF-07265028 (型式1 (模式E))之PXRD圖案。

Claims (26)

  1. 一種4-[(1 R)-1-胺丙基]-2-{6-[(5 S)-5-甲基-6,7-二氫-5 H-吡咯并[2,1- c][1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-基}-6-[(2 R)-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1 H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(PF-07265028)游離鹼(型式2)之晶型，其具有使用銅輻射源量測之包含在以下2θ值之峰之粉末X射線繞射(PXRD)圖案：9.1、11.6及18.5°±0.2°。
  2. 如請求項1之晶型，其具有進一步包含在以下2θ值之峰的PXRD圖案：16.7°±0.2°。
  3. 如請求項1或2中任一項之晶型，其具有包含一或多個選自由以下組成之群之波數(cm - 1)值的拉曼光譜(Raman spectrum)：1700、1402及2827 cm -1±3 cm -1。
  4. 如請求項1至3中任一項之晶型，其相對於高場(upfield)共振設定為177.8 ppm之 L-丙胺酸之外部標準，具有包含一或多個選自由以下組成之群之共振(ppm)值的 13C固態NMR光譜：159.5、145.8及152.6 ppm±0.2 ppm。
  5. 一種PF-07265028游離鹼(型式2)之晶型，其相對於高場共振設定為177.8 ppm之L-丙胺酸之外部標準，具有包含以下共振(ppm)值之13C固態NMR光譜：159.5、145.8及152.6 ppm±0.2 ppm。
  6. 如請求項5之晶型，其具有進一步包含以下共振(ppm)值之 13C固態NMR光譜：119.8 ppm±0.2 ppm。
  7. 如請求項5或6中任一項之晶型，其具有進一步包含以下共振(ppm)值之 13C固態NMR光譜：168.1 ppm±0.2 ppm。
  8. 如請求項5或7中任一項之晶型，其具有包含一或多個選自由以下組成之群之波數(cm -1)值的拉曼光譜：1700、1402及2827 cm -1±3 cm -1。
  9. 一種PF-07265028游離鹼(型式2)之晶型，其具有包含以下波數(cm - 1)值之拉曼光譜：1700、1402及2827 cm -1±3 cm -1。
  10. 如請求項9之晶型，其具有進一步包含1441 cm -1±3 cm -1之波數值之拉曼光譜。
  11. 如請求項9或10中任一項之晶型，其具有進一步包含2996 cm -1±3 cm -1之波數值之拉曼光譜。
  12. 一種PF-07265028游離鹼(型式2)之晶型，其具有：(a)使用銅輻射源量測之包含在以下2θ值之峰的粉末X射線繞射(PXRD)圖案；9.1、11.6及18.5°±0.2°；(b)包含一或多個選自由以下組成之群之波數(cm -1)值之拉曼光譜：1700、1402及2827 cm -1±3 cm -1；或(c)相對於高場共振設定為177.8 ppm之 L-丙胺酸之外部標準，包含一或多個選自由以下組成之群之共振(ppm)值之 13C固態NMR光譜：159.5、145.8及152.6 ppm±0.2 ppm；或(a)、(b)及(c)中之兩者或更多者之組合。
  13. 如請求項1至12中任一項之晶型，其為實質上純的。
  14. 如請求項1至13中任一項之晶型，其中該晶型為無水的。
  15. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至14中任一項之PF-07265028游離鹼之晶型及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  16. 一種用於治療哺乳動物中之異常細胞生長之方法，其包含向該哺乳動物投與治療有效量之如請求項1至14中任一項之PF-07265028游離鹼之晶型或如請求項15之醫藥組合物。
  17. 如請求項16之方法，其中該異常細胞生長為癌症。
  18. 如請求項17之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：腦癌、頭頸癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、骨癌、大腸直腸癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、食道癌、胃癌、胃食道結合部癌症、甲狀腺癌、子宮頸癌、子宮癌及腎癌。
  19. 如請求項16至18中任一項之方法，其中抗腫瘤免疫性受HPK1限制。
  20. 一種如請求項1至14中任一項之PF-07265028游離鹼之晶型之用途，其係用於治療哺乳動物中之異常細胞生長之方法。
  21. 如請求項20之用途，其中該異常細胞生長為癌症。
  22. 如請求項1至14中任一項之PF-07265028游離鹼之晶型，其係用於治療哺乳動物中之異常細胞生長之方法。
  23. 如請求項22之晶型，其中該異常細胞生長為癌症。
  24. 一種用於製備如請求項1至14中任一項之4-[(1R)-1-胺丙基]-2-{6-[(5S)-5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-基}-6-[(2R)-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(PF-07265028)游離鹼(型式2)之晶型之方法，該方法包含以下步驟： 提供PF-07265028游離鹼於第一溶劑中以形成第一溶劑溶液； 在約73℃至約90℃之溫度下將該第一溶劑溶液添加至第二溶劑中以形成第一-第二溶劑溶液； 自該第一-第二溶劑溶液移除一部分該溶劑，同時保持該第一溶劑與該第二溶劑之比率(v/v)在約20:80至約2:98之範圍內以獲得漿料；及 將該漿料冷卻以獲得該PF-07265028游離鹼(型式2)之晶型。
  25. 如請求項24之方法，其中該第一溶劑係選自由二氯甲烷、乙醚、丙酮及其混合物組成之群。
  26. 如請求項24或25之方法，其中該第二溶劑係選自由乙酸異丙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丁酯、乙酸三級丁酯及其混合物組成之群。
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TW201908306A (zh) * 2017-07-18 2019-03-01 大陸商南京聖和藥業股份有限公司 作為ask抑制劑的雜環化合物及其應用
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