TWI745831B - Ｃｄｋ抑制劑之晶形 - Google Patents
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Abstract
本發明關於一種6-(二氟甲基)-8-[(1R
,2R
)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H
)-酮(PF-06873600)游離鹼之晶形(形式1)。本發明也關於包含該晶形之醫藥組成物，以及關於使用該晶形及此等組成物來治療哺乳動物中異常細胞生長(諸如癌症)之方法。
Description
本發明關於一種6-(二氟甲基)-8-[(1R
,2R
)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H
)-酮(PF-06873600)游離鹼之無水晶形(形式1)，關於包含形式1之醫藥組成物，以及關於在治療哺乳動物中異常細胞生長(諸如癌症)中使用形式1及此等組成物之方法。
[相關申請案之交叉參照]
不適用。
化合物PF-06873600是具有式(I)之CDK2、CDK4和CDK6的有效抑制劑：
。
PF-06873600游離鹼的製備係揭示於國際專利案公開號WO 2018/033815和美國專利案號10,233,188中。國際專利申請案號PCT/IB2019/058042中描述了一種用於製備PF-06873600的方法。前述文件之各者的內容係藉由引用彼等之整體而併入本文中。
本發明提供一種PF-06873600游離鹼之無水晶形(形式1)，其具有所欲性質，諸如高結晶度(crystallinity)、高純度、低吸濕性(hygroscopicity)、良好的溶解和機械性質、和/或良好的穩定性。
在一個態樣中，本發明提供一種PF-06873600游離鹼之新穎晶形(形式1)。PF-06873600游離鹼之形式1藉由一種或多種下述方法示性：(1)粉末X射線繞射(PXRD)(2θ)；(2)拉曼光譜法(cm-1
)；(3)13
C固態NMR光譜法(ppm)；或(4)19
F固態NMR光譜法(ppm)。
在第一態樣中，本發明提供PF-06873600游離鹼(形式1)，其特徵在於具有：
(1)粉末X射線繞射(PXRD)圖譜(2θ)，其包含：(a)一、二、三、四、五或大於五個選自表1中以°2θ ± 0.2 °2θ為單位之峰所組成群組之峰；(b)一、二、三或四個選自表1中以°2θ ± 0.2 °2θ為單位之特徵峰所組成群組之峰；或(c)與圖1所示基本上相同之在2θ值的峰；或
(2)拉曼光譜(Raman spectrum)，其包含：(a)一、二、三、四、五或大於五個選自表2中以cm-1
± 2 cm-1
為單位之值所組成群組之波數(cm-1
)值；(b)一、二、三、四或五個選自表2中以cm-1
± 2 cm-1
為單位之特徵值所組成群組之波數(cm-1
)值；或(c)與圖2所示基本上相同之波數(cm-1
)值；或
(3)13
C固態NMR光譜(ppm)，其包含：(a)一、二、三、四、五或大於五個選自表3中以ppm ± 0.2 ppm為單位之值所組成群組之共振(ppm)值；(b)一、二、三、四或五個選自表3中以ppm ± 0.2 ppm為單位之特徵值所組成群組之共振(ppm)值；或(c)與圖3所示基本上相同之共振(ppm)值；或
(4)19
F固態NMR光譜(ppm)，其包含：(a)一或二個選自表4中以ppm ± 0.2 ppm為單位之值所組成群組之共振(ppm)值；或(b)與圖4所示基本上相同之共振(ppm)值；
或上述實施態樣(1)(a)-(c)、(2)(a)-(c)、(3)(a)-(c)、或(4)(a)-(b)中的任二、三或四者的組合(若它們彼此不相矛盾的話)。
在另一態樣，本發明進一步提供一種醫藥組成物，其包含根據本文所述任一實施態樣之PF-06873600游離鹼(形式1)，及醫藥上可接受的載劑或賦形劑。
在另一態樣，本發明提供一種治療哺乳動物(包括人類)中異常細胞生長之方法，其包含向哺乳動物投予治療有效量的PF-06873600游離鹼(形式1)。
在另一態樣，本發明提供一種治療哺乳動物中異常細胞生長之方法，其包含向哺乳動物投予治療有效量之醫藥組成物，該醫藥組成物包含根據本文所述任一態樣或實施態樣的PF-06873600游離鹼(形式1)。
在另一態樣，本發明提供一種根據本文所述任一態樣或實施態樣之PF-06873600游離鹼(形式1)、或包含該PF-06873600游離鹼(形式1)之醫藥組成物的用途，其係用於治療哺乳動物中異常細胞生長之方法。
在又一態樣，本發明提供一種根據本文所述任一態樣或實施態樣之PF-06873600游離鹼(形式1)的用途，其係用於製備治療哺乳動物中異常細胞生長之藥劑。
在經常的實施態樣中，異常細胞生長是癌症。在一種實施態樣中，異常細胞生長是CDK2、CDK4和/或CDK6所介導的癌症。在一些此類實施態樣中，異常細胞生長是CDK2所介導的癌症。在其他此類實施態樣中，異常細胞生長是CDK4和/或CDK6所介導的癌症。在其他實施態樣中，異常細胞生長是CDK2和CDK4/6所介導的癌症。在一些實施態樣中，癌症的特徵在於CCNE1和/或CCNE2的擴增或過度表現。
在一些實施態樣中，異常細胞生長是癌症，其中癌症選自下列所組成群組：乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮癌、前列腺癌、肺癌(包括NSCLC、SCLC、鱗狀細胞癌或腺癌)、食道癌、頭頸癌、結直腸癌、腎癌(包括RCC)、肝癌(包括HCC)、胰腺癌、胃癌(即胃臟癌)和甲狀腺癌。在本文所提供方法的進一步實施態樣中，癌症選自下列所組成群組：乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮癌、前列腺癌、肺癌、食道癌、肝癌、胰腺癌和胃癌。在一些此類實施態樣中，癌症的特徵在於CCNE1和/或CCNE2的擴增或過度表現。
在其他實施態樣中，癌症是乳腺癌，包括例如，ER陽性/HR陽性乳腺癌、HER2陰性乳腺癌；ER陽性/HR陽性乳腺癌、HER2陽性乳腺癌；三陰性乳腺癌(TNBC)；或炎性乳腺癌。在一些實施態樣中，乳腺癌是內分泌耐藥(endocrine resistant)乳腺癌、曲妥珠單抗(trastuzumab)耐藥乳腺癌、或對CDK4/CDK6抑制展現原發性或繼發性耐藥(acquired resistance)乳腺癌。在一些實施態樣中，乳腺癌是晚期或轉移性乳腺癌。在前述中各者的一些實施態樣中，乳腺癌的特徵在於CCNE1和/或CCNE2的擴增或過度表現。
藉由參考以下對本發明實施態樣和本文所包括實施例的詳細描述，可以更容易地理解本發明。應當理解，本文使用的術語僅出於描述具體實施態樣的目的，而無意作為限制。進一步應理解，除非本文中有特地定義，否則本文所用術語應賦予其在相關技術領域中已知的傳統含義。
如本文所用，除非另行指出，否則單數形式「一(a)」、「一(an)」、和「該」包括複數提及物。例如，「一(a)」取代基包括一或多個取代基。
當為本技術領域具有通常知識者所考慮時，術語「約(about)」是指具有落入距平均值可接受的標準差內的值。
如本文所用，術語「基本上相同(essentially the same)」是指考慮了特定方法的通常可變性(variability)。例如，關於X射線繞射峰位置，術語「基本上相同」是指考慮了峰位置和強度的通常可變性。本技術領域具有通常知識者將理解，峰位置(2θ)將顯示有一些可變性，通常高達±0.2°。此外，本技術領域具有通常知識者將理解，相對峰強度將顯示有設備間的可變性，以及由於結晶度、較佳取向(preferred orientation)、製得樣品表面、以及本技術領域具有通常知識者已知的其他因素所致可變性且應該僅將其視作定性度量。類似地，拉曼光譜波數(cm-1
)值顯示有可變性，通常高達± 2 cm-1
，而13
C和19
F固態NMR光譜(ppm)顯示有可變性，通常高達± 0.2 ppm。
如本文所用，術語「晶質(crystalline)」是指具有規則地重複排列的分子或外表面平面。晶形可能在熱力學穩定性、物理參數、X射線結構和製備程序方面有所不同。
如本文所用，術語「無水(anhydrous)」是指僅含有活性醫藥組成分(API)作為其晶格之一部分的晶形。
本文描述的發明可以在不存在本文未具體揭示的任何一或多個元件的情況下適當地實施。因此，例如，在本文的各情況下，術語「包含(comprising)」、「基本上...所組成(consisting essentially of)」、和「...所組成(consisting of)」中任一個術語都可以用另外兩個術語中的任一者替代。
在一態樣，本發明提供PF-06873600游離鹼(形式1)。本文所述方法提供PF-06873600游離鹼(形式1)，其係實質上純的且沒有替代形式。
如本文所述，形式1藉由PXRD、拉曼光譜法、和13
C或19
F固態NMR光譜法示性。此等晶形可進一步藉由額外技術示性，諸如傅里葉變換紅外光譜法(Fourier-Transform InfraRed Spectroscopy；FTIR)、示差掃描量熱法(Differential Scanning Calorimetry；DSC)、熱重分析(Thermogravimetric Analysis；TGA)或示差熱分析(Differential Thermal Analysis；DTA)。
在本發明各態樣的一些實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)的特徵在於其粉末X射線繞射(PXRD)圖譜。在本發明各態樣的其他實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)的特徵在於其拉曼光譜。在本發明各態樣的其他實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)的特徵在於其13
C固態NMR光譜。在本發明各態樣的又其他實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)的特徵在於其19
F固態NMR光譜。
在另外的實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)藉由這些方法中的二、三或四者的組合示性。本文提供了包括以下二或更多者的示例性組合：粉末X射線繞射(PXRD)圖譜(2θ)；拉曼光譜波數(cm-1
)值；13
C固態NMR光譜(ppm)；或19
F固態NMR光譜(ppm)。
將理解的是，可以使用二、三或四種技術的各式組合來獨一無二地示性本文揭示的PF-06873600游離鹼(形式1)。在一些實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)的特徵在於PXRD和拉曼。在其他實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)的特徵在於PXRD和13
C固態NMR。在其他實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)的特徵在於PXRD和19
F固態NMR。在其他實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)的特徵在於19
F固態NMR和拉曼。在其他實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)的特徵在於19
F固態NMR和13
C固態NMR。在一些實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)的特徵在於PXRD、拉曼和13
C固態NMR。在一些實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)的特徵在於PXRD、拉曼和19
F固態NMR。
在一種實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有PXRD圖譜，其包含一或多個在選自下列所組成群組的2θ值之峰：6.9、9.6、18.3和22.1 °2θ ± 0.2 °2θ。在另一實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有PXRD圖譜，其包含二或更多個在選自下列所組成群組的2θ值之峰：6.9、9.6、18.3和22.1 °2θ ± 0.2 °2θ。在另一實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有PXRD圖譜，其包含三或更多個在選自下列所組成群組的2θ值之峰：6.9、9.6、18.3和22.1°2θ ± 0.2 °2θ。
在一種實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有PXRD圖譜，其包含在下列2θ值之峰：9.6、18.3和22.1°2θ ± 0.2 °2θ。在一些此類實施態樣中，形式1具有PXRD圖譜，其進一步包含在下列2θ值之峰：6.9 °2θ ± 0.2 °2θ。
在另一實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有PXRD圖譜，其包含在下列2θ值之峰：9.6 °2θ ± 0.2 °2θ。在另一實施態樣中，形式1具有PXRD圖譜，其包含在下列2θ值之峰：18.3 °2θ ± 0.2 °2θ。在另一實施態樣中，形式1具有PXRD圖譜，其包含在下列2θ值之峰：22.1 °2θ ± 0.2 °2θ。在另一實施態樣中，形式1具有PXRD圖譜，其包含在下列2θ值之峰：6.9 °2θ ± 0.2 °2θ。在一些此類實施態樣中，PXRD圖譜進一步包含一或多個選自表1中之峰所組成群組之在2θ值的額外峰。
在具體實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有PXRD圖譜，其包含：(a)一、二、三、四、五或大於五個選自表1中以°2θ ± 0.2 °2θ為單位之峰所組成群組之峰；(b)一、二、三或四個選自表1中以°2θ ± 0.2 °2θ為單位之特徵峰所組成群組之峰；或(c)與圖1所示基本上相同之在2θ值的峰。
在一種實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有拉曼光譜，其包含一或多個選自下列所組成群組之波數(cm-1
)值：1254、1528、1589、1626和1673 cm-1
± 2 cm-1
。在另一實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有拉曼光譜，其包含二或更多個選自下列所組成群組之波數(cm-1
)值：1254、1528、1589、1626和1673 cm-1
± 2 cm-1
。在另一實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有拉曼光譜，其包含三或更多個選自下列所組成群組之波數(cm-1
)值：1254、1528、1589、1626和1673 cm-1
± 2 cm-1
。
在另一實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有拉曼光譜，其包含下列波數(cm-1
)值：1589、1626和1673 cm-1
± 2 cm-1
。在一些此類實施態樣中，形式1具有拉曼光譜，其進一步包含下列波數(cm-1
)值：1254 cm-1
± 2 cm-1
。在一些此類實施態樣中，形式1具有拉曼光譜，其進一步包含下列波數(cm-1
)值：1528 cm-1
± 2 cm-1
。在另一實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有拉曼光譜，其包含下列波數(cm-1
)值：1254、1528、1589、1626和1673 cm-1
± 2 cm-1
。在另一實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有拉曼光譜，其包含下列波數(cm-1
)值：1589 cm-1
± 2 cm-1
。在另一實施態樣中，形式1具有拉曼光譜，其包含下列波數(cm-1
)值：1626 cm-1
± 2 cm-1
。在另一實施態樣中，形式1具有拉曼光譜，其包含下列波數(cm-1
)值：1673 cm-1
± 2 cm-1
。在一些此類實施態樣中，形式1具有拉曼光譜，其進一步包含下列波數(cm-1
)值：1254 cm-1
± 2 cm-1
。在一些此類實施態樣中，形式1具有拉曼光譜，其進一步包含下列波數(cm-1
)值：1528 cm-1
± 2 cm-1
。
在具體實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有拉曼光譜，其包含：(a)一、二、三、四、五或大於五個表2中以cm-1
± 2 cm-1
為單位之值所組成群組之波數(cm-1
)值；(b)一、二、三、四或五個選自表2中以cm-1
± 2 cm-1
為單位之特徵值所組成群組之波數(cm-1
)值；或(c)與圖2所示基本上相同之波數(cm-1
)值。
在一種實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有13
C固態NMR光譜，其包含一或多個選自下列所組成群組之共振(ppm)值：28.8、42.0、123.0、133.2和161.4 ppm ± 0.2 ppm。在另一實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有13
C固態NMR光譜，其包含二或更多個選自下列所組成群組之共振(ppm)值：28.8、42.0、123.0、133.2和161.4 ppm ± 0.2 ppm。在另一實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有13
C固態NMR光譜，其包含三或更多個選自下列所組成群組之共振(ppm)值：28.8、42.0、123.0、133.2和161.4 ppm ± 0.2 ppm。
在其他實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有13
C固態NMR光譜，其包含下列共振(ppm)值：28.8、133.2和161.4 ppm ± 0.2 ppm。在一些實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有13
C固態NMR光譜，其包含下列共振(ppm)值：28.8 ppm ± 0.2 ppm。在另一實施態樣中，形式1具有13
C固態NMR光譜，其包含下列共振(ppm)值：133.2 ppm ± 0.2 ppm。在另一實施態樣中，形式1具有13
C固態NMR光譜，其包含下列共振(ppm)值：161.4 ppm ± 0.2 ppm。在一些此類實施態樣中，形式1具有13
C固態NMR光譜，其進一步包含下列共振(ppm)值：42.0ppm ± 0.2 ppm。在其他此類實施態樣中，形式1具有13
C固態NMR光譜，其進一步包含下列共振(ppm)值：123.0 ppm ± 0.2 ppm。
在具體實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有13
C固態NMR光譜(ppm)，其包含：(a)一、二、三、四、五或大於五個選自表3中以ppm ± 0.2 ppm為單位之值所組成群組之共振(ppm)值；(b)一、二、三、四或五個選自表3中以ppm ± 0.2 ppm為單位之特徵值所組成群組之共振(ppm)值；或(c)與圖3所示基本上相同之共振(ppm)值。
在一種實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有19
F固態NMR光譜，其包含一或多個選自下列所組成群組之共振(ppm)值：-109.6和-122.7 ppm ± 0.2 ppm。
在另一實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有19
F固態NMR光譜，其包含下列共振(ppm)值：
-109.6 ppm ± 0.2 ppm。在另一實施態樣中，形式1具有19
F固態NMR光譜(ppm)，其包含下列共振(ppm)值：-122.7 ppm ± 0.2 ppm。在另一實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有19
F固態NMR光譜，其包含下列共振(ppm)值：-109.6和-122.7 ppm ± 0.2 ppm。
在另一實施態樣中，形式1具有19
F固態NMR光譜(ppm)，其包含：(a)一或二個選自表4中以ppm ± 0.2 ppm為單位之值所組成群組之共振(ppm)值；或(b)與圖4所示基本上相同之共振(ppm)值。
在另外的實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)的特徵在於上述實施態樣中彼此不相矛盾的二、三或四者的組合。下面提供了可用於獨一無二地示性PF-06873600游離鹼的形式1的例示性實施態樣。
在一種實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有粉末X射線繞射圖譜，其包含在下列2θ值之峰：9.6、18.3和22.1°2θ ± 0.2 °2θ。
在另一實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有粉末X射線繞射圖譜，其包含在下列2θ值之峰：6.9、9.6、18.3和22.1 °2θ ± 0.2 °2θ。
在另一實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有：(a)粉末X射線繞射圖譜，其包含在下列2θ值之峰：9.6、18.3和22.1 °2θ ± 0.2 °2θ；和(b)拉曼光譜，其包含下列波數(cm-1
)值：1589、1626和1673 cm-1
± 2 cm-1
。
在另一實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有：(a)粉末X射線繞射圖譜，其包含在下列2θ值之峰：9.6、18.3和22.1 °2θ ± 0.2 °2θ；和(b)13
C固態NMR光譜，其包含下列共振(ppm)值：28.8、133.2和161.4 ppm ± 0.2 ppm。
在另一實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有：(a)粉末X射線繞射圖譜，其包含在下列2θ值之峰：9.6、18.3和22.1 °2θ ± 0.2 °2θ；和(b)19
F固態NMR光譜，其包含下列共振(ppm)值：-109.6 ppm ± 0.2 ppm。
在另一實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有：(a)粉末X射線繞射圖譜，其包含在下列2θ值之峰：9.6、18.3和22.1 °2θ ± 0.2 °2θ；(b)拉曼光譜，其包含下列波數(cm-1
)值：1589、1626和1673 cm-1
± 2 cm-1
；和(c)13
C固態NMR光譜，其包含下列共振(ppm)值：28.8、133.2和161.4 ppm ± 0.2 ppm。
在另一實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有：(a)粉末X射線繞射圖譜，其包含在下列2θ值之峰：9.6、18.3和22.1 °2θ ± 0.2 °2θ；(b)拉曼光譜，其包含下列波數(cm-1
)值：1589、1626和1673 cm-1
± 2 cm-1
；和(c)19
F固態NMR光譜，其包含下列共振(ppm)值：-109.6 ppm ± 0.2 ppm。
在另一實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有：(a)粉末X射線繞射圖譜，其包含在下列2θ值之峰：9.6、18.3和22.1 °2θ ± 0.2 °2θ；(b)拉曼光譜，其包含下列波數(cm-1
)值：1589、1626和1673 cm-1
± 2 cm-1
；(c)13
C固態NMR光譜，其包含下列共振(ppm)值：28.8、133.2和161.4 ppm ± 0.2 ppm；和(d)19
F固態NMR光譜，其包含下列共振(ppm)值：-109.6 ppm ± 0.2 ppm。
在另一實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有：(a)粉末X射線繞射圖譜，其包含在下列2θ值之峰：6.9、9.6、18.3和22.1 °2θ ± 0.2 °2θ；和(b)拉曼光譜，其包含下列波數(cm-1
)值：1589、1626和1673 cm-1
± 2 cm-1
。
在另一實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有：(a)粉末X射線繞射圖譜，其包含在下列2θ值之峰：6.9、9.6、18.3和22.1 °2θ ± 0.2 °2θ；和(b)13
C固態NMR光譜，其包含下列共振(ppm)值：28.8、133.2和161.4 ppm ± 0.2 ppm。
在另一實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有：(a)粉末X射線繞射圖譜，其包含在下列2θ值之峰：6.9、9.6、18.3和22.1 °2θ ± 0.2 °2θ；和(b)19
F固態NMR光譜，其包含下列共振(ppm)值：-109.6 ppm ± 0.2 ppm。
在另一實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有：(a)粉末X射線繞射圖譜，其包含在下列2θ值之峰：6.9、9.6、18.3和22.1 °2θ ± 0.2 °2θ；(b)拉曼光譜，其包含下列波數(cm-1
)值：1589、1626和1673 cm-1
± 2 cm-1
；和(c)13
C固態NMR光譜，其包含下列共振(ppm)值：28.8、133.2和161.4 ppm ± 0.2 ppm。
在另一實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有：(a)粉末X射線繞射圖譜，其包含在下列2θ值之峰：6.9、9.6、18.3和22.1 °2θ ± 0.2 °2θ；(b)拉曼光譜，其包含下列波數(cm-1
)值：1589、1626和1673 cm-1
± 2 cm-1
；和(c)19
F固態NMR光譜，其包含下列共振(ppm)值：-109.6 ppm ± 0.2 ppm。
在另一實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有：(a)粉末X射線繞射圖譜，其包含在下列2θ值之峰：6.9、9.6、18.3和22.1 °2θ ± 0.2 °2θ；(b)拉曼光譜，其包含下列波數(cm-1
)值：1589、1626和1673 cm-1
± 2 cm-1
；(c)13
C固態NMR光譜，其包含下列共振(ppm)值：28.8、133.2和161.4 ppm ± 0.2 ppm；和(d)19
F固態NMR光譜，其包含下列共振(ppm)值：-109.6 ppm ± 0.2 ppm。
在另一實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有19
F固態NMR光譜，其包含下列共振(ppm)值：-109.6和-122.7 ppm ± 0.2 ppm。
在另一實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有：(a)19
F固態NMR光譜，其包含下列共振(ppm)值：-109.6和-122.7 ppm ± 0.2 ppm；和(b)粉末X射線繞射圖譜，其包含在下列2θ值之峰：9.6、18.3和22.1 °2θ ± 0.2 °2θ。
在另一實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有：(a)19
F固態NMR光譜，其包含下列共振(ppm)值：-109.6和-122.7 ppm ± 0.2 ppm；和(b)拉曼光譜，其包含下列波數(cm-1
)值：1589、1626和1673 cm-1
± 2 cm-1
。
在另一實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有：(a)19
F固態NMR光譜，其包含下列共振(ppm)值：-109.6和-122.7 ppm ± 0.2 ppm；和(b)13
C固態NMR光譜，其包含下列共振(ppm)值：28.8、133.2和161.4 ppm ± 0.2 ppm。
在另一實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有：(a)19
F固態NMR光譜，其包含下列共振(ppm)值：-109.6和-122.7 ppm ± 0.2 ppm；和(b)粉末X射線繞射圖譜，其包含在下列2θ值之峰：9.6、18.3和22.1 °2θ ± 0.2 °2θ；和(c)拉曼光譜，其包含下列波數(cm-1
)值：1589、1626和1673 cm-1
± 2 cm-1
。
在另一實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有：(a)19
F固態NMR光譜，其包含下列共振(ppm)值：-109.6和-122.7 ppm ± 0.2 ppm；和(b)粉末X射線繞射圖譜，其包含在下列2θ值之峰：9.6、18.3和22.1 °2θ ± 0.2 °2θ；和(c)13
C固態NMR光譜，其包含下列共振(ppm)值：28.8、133.2和161.4 ppm ± 0.2 ppm。
在另一實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有：(a)19
F固態NMR光譜，其包含下列共振(ppm)值：-109.6和-122.7 ppm ± 0.2 ppm；和(b)粉末X射線繞射圖譜，其包含在下列2θ值之峰：9.6、18.3和22.1 °2θ ± 0.2 °2θ；(c)拉曼光譜，其包含下列波數(cm-1
)值：1589、1626和1673 cm-1
± 2 cm-1
；和(d)13
C固態NMR光譜，其包含下列共振(ppm)值：28.8、133.2和161.4 ppm ± 0.2 ppm。
在另一實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有拉曼光譜，其包含下列波數(cm-1
)值：1254、1528、1589、1626和1673 cm-1
± 2 cm-1
。
在另一實施態樣中，PF-06873600游離鹼(形式1)具有13
C固態NMR光譜，其包含下列共振(ppm)值：28.8、42.0、123.0、133.2和161.4 ppm ± 0.2 ppm。
在另一態樣，本發明提供PF-06873600游離鹼(形式1)，其具有：(a)粉末X射線繞射(PXRD)圖譜，其包含在下列2θ值之峰：9.6、18.3和22.1 °2θ ± 0.2 °2θ；(b)拉曼光譜，其包含一或多個選自下列所組成群組之波數(cm-1
)值：1589、1626和1673 cm-1
± 2 cm-1
；(c)13
C固態NMR光譜，其包含一或多個選自下列所組成群組之共振(ppm)值：28.8、133.2和161.4 ppm ± 0.2 ppm；或(d)19
F固態NMR光譜，其包含下列共振(ppm)值：-109.6 ppm ± 0.2 ppm；或(a)、(b)、(c)和(d)中二或更多者的組合。針對個別示性方法，本文所述實施態樣之各者可以與此態樣組合或進一步限制此態樣(若該等實施態樣彼此不相矛盾的話)。
在另一態樣，本發明提供一種醫藥組成物，其包含根據本文所述任一實施態樣之PF-06873600游離鹼之晶形(形式1)，及醫藥上可接受的載劑或賦形劑。
在另一態樣，本發明提供治療哺乳動物(較佳人類)中異常細胞生長之方法，其包含向哺乳動物投予治療有效量之根據本文所述任一實施態樣的PF-06873600游離鹼之晶形(形式1)。
在另一態樣，本發明提供治療哺乳動物(較佳人類)中異常細胞生長之方法，其包含向哺乳動物投予治療有效量之醫藥組成物，該醫藥組成物包含根據本文所述任一實施態樣的PF-06873600游離鹼之晶形(形式1)。
在另一態樣，本發明根據本文所述任一實施態樣之PF-06873600游離鹼之晶形(形式1)，其係用於治療哺乳動物(較佳人類)中異常細胞生長之方法。
在另一態樣，本發明提供根據本文所述任一實施態樣之PF-06873600游離鹼之晶形(形式1)的用途，其係用於治療哺乳動物(較佳人類)中異常細胞生長。
在另一態樣，本發明提供根據本文所述任一實施態樣之PF-06873600游離鹼之晶形(形式1)的用途，其係用於製備治療哺乳動物(較佳人類)中異常細胞生長之藥劑。
在本文所述方法、組成物和用途的經常實施態樣中，異常細胞生長是癌症。
如本文所用，術語「治療有效量(therapeutically effective amount)」是指所投予化合物的量，該量在某種程度上將所治療疾患的一或多種症狀緩減(relieve)。關於癌症的治療，治療有效量是指具有以下效果的量：(1)減小腫瘤的大小，(2)抑制(亦即，在某種程度上減慢，較佳停止)腫瘤轉移，(3)在某種程度上抑制(亦即，在某種程度上減慢，較佳停止)腫瘤生長或腫瘤侵襲性，和/或(4)在某種程度上緩減(或較佳消除)與癌症有關的一或多種徵象(sign)或症狀。
如本文所用，「哺乳動物(mammal)」是指人類或動物對象。在某些較佳實施態樣中，哺乳動物是人類。
除非有另行指明，否則本文所用術語「治療(treating)」是指逆轉、減輕(alleviating)、抑制使用此術語所指之疾患或病症或該疾患或病症的一或多種症狀的進展或預防使用此術語所指之疾患或病症或該疾患或病症的一或多種症狀。除非有另行指明，否則本文所用術語「治療(treatment)」是指上面剛定義為「治療(treating)」的治療行為。術語「治療(treating)」也包括對象的輔助治療(adjuvant treatment)和新輔助治療(neo-adjuvant treatment)。
除非有另行指明，否則本文所用的「異常細胞生長(abnormal cell growth)」是指獨立於正常調節機制外的細胞生長(例如，喪失接觸抑制)。異常細胞生長可能是良性的(非癌性)或惡性的(癌性)。在本文所提供方法的經常實施態樣中，異常細胞生長是癌症。
如本文所用，「癌症(cancer)」是指異常細胞生長所造成的任何惡性和/或侵襲性生長或腫瘤。術語「癌症」包括但不限於起源於體內特定部位的原發性癌症、已從其開始處擴散到身體其他部位的轉移性癌症、在緩解後從原始原發性癌症復發、以及第二原發性癌症，其為在具有與後發癌症不同類型之先前癌症病史的人中的一種新的原發性癌症。
本發明的醫藥組成物可以例如是適於口服投予的形式(呈片、膠囊、丸、粉末、緩釋製劑、溶液、懸浮液)、適於腸胃外注射的形式(呈無菌溶液、懸浮液或乳劑)、適於局部投予的形式(呈軟膏或乳膏)、或適於直腸投予的形式(呈栓劑)。醫藥組成物可以是適合於單次投予精確劑量的單位劑型。醫藥組成物將包括常規的醫藥上載劑或賦形劑以及作為活性組成分之根據本發明的化合物。另外，它可以包括其他藥學上或醫藥上試劑、載劑、佐劑等。
例示性腸胃外投予形式包括活性化合物在無菌水溶液(例如丙二醇或右旋糖之水溶液)中的溶液或懸浮液。如為所欲，可以適當地緩衝此類劑型。
合適的醫藥上載劑包括惰性稀釋劑或填充劑、水和各種有機溶劑。如為所欲，醫藥組成物可以含有額外組成分，諸如調味劑、黏合劑、賦形劑等。因此，對於口服投予，含有各種賦形劑(諸如檸檬酸)的片劑可以與各種崩解劑(諸如澱粉、海藻酸和某些複合矽酸鹽)以及與黏合劑(諸如蔗糖、明膠和阿拉伯膠)一起採用。另外，潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石經常有用於壓片目的。類似類型的固體組成物也可以採用於軟質和硬質經填充明膠膠囊中。較佳材料包括乳糖或乳糖和高分子量聚乙二醇。當對於口服投予所欲者為水性懸浮液或酏劑時，其中的活性化合物可以組合上各種甜味劑、著色料或染料，以及乳化劑或懸浮劑(如為所欲)，與稀釋劑(諸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合)一起。
對於本技術領域具有通常知識者來說，製備具有特定量活性化合物的各種醫藥組成物的方法為已知或將為清楚明確的。例如請參閱Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa.第15版(1975)。
實施例
以下提供的實施例和製備進一步例示說明和舉例說明本發明的特定態樣和實施態樣。應當理解，本發明的範圍不受以下實施例之範圍所限。
通用方法1：粉末X射線繞射(PXRD)儀器方法：
使用配備有Cu輻射源的Bruker AXS D4 Endeavor繞射儀進行粉末X射線繞射分析。將發散狹縫(divergence slit)設在0.6 mm，而二次光學元件(secondary optics)使用可變狹縫(variable slit)。藉由PSD-Lynx Eye檢測器檢測經繞射輻射。X射線管的電壓和安培分別設在40kV和40mA。在Theta-2Theta測角計中，在Cu波長(CuKᾱ
= 1.5418λ)下，收集從3.0到40.0度2θ(使用0.0185度的步進大小和5秒的步進時間)的數據。注意：濾掉CuK-β波長。藉由將樣品放置在低矽背景樣品架中來準備樣品，並在收集期間旋轉樣品。使用Bruker DIFFRAC Plus軟體收集數據，並藉由EVA diffract plus軟體進行分析。選取峰的方法 (Peak picking method)
：
在搜索峰之前未處理PXRD數據檔。使用EVA軟體中的峰搜索演算法，將用閾值1所選擇的峰用於進行初步峰指派(preliminary peak assignment)。為確保有效性，手動進行了調整；目視檢查自動指派的輸出，並將峰位置調整到峰最大值處。通常選擇具有相對強度≥3%的峰。通常地，未選擇未解析或與噪訊位置一致的峰。在USP中，與來自所稱PXRD的峰位置相關的通常誤差高達+/- 0.2°的2θ(USP-941)。
通用方法2：拉曼光譜法
儀器方法：
使用附接到FT-IR工作台的Nicolet NXR FT-拉曼附件收集拉曼光譜。光譜儀配備有1064 nm Nd:YVO4
雷射和經液態氮冷卻的鍺檢測器。在數據採集之前，使用聚苯乙烯進行儀器性能和校準驗證。在玻璃NMR管中分析API樣品，而在收集期間管保持靜態。使用0.5 W的雷射功率和512個共加掃描(co-added scan)收集光譜。收集範圍是3700至100 cm-1
。使用2 cm-1
解析率和Happ-Genzel切趾法記錄這些光譜。利用上面的拉曼方法，與光譜測量相關的可能可變性為± 2 cm-1
。
選取峰的方法：
在選取峰之前將強度標度標準化至1。使用Thermo Nicolet Omnic 9.7.46軟體手動識別峰。如果峰的兩邊都有斜率，則選取峰最大值處為峰位置，且只這樣識別峰；不含括肩峰。對於純淨的形式1 API，在選取峰期間使用的絕對閾值為0.006，且靈敏度為84。峰位置已使用標準做法四捨五入到最接近的整數(0.5以上無條件進位，0.4以下無條件捨去)。將具有經標準化峰強度介於(1-0.75)、(0.74-0.30)和(0.29-0)間的峰分別標記為強、中和弱。此報告中也例示說明了相對峰值強度值。
基於峰的強度以及峰位置為這些形式選擇特徵峰。
通用方法3.固態NMR(ssNMR)光譜法：
儀器方法：
固態NMR(ssNMR)分析是在CPMAS探針上進行的，該探針位於Bruker-BioSpin Avance III 500 MHz (1
H頻率) NMR光譜儀中。將材料包裝到用標準樁帽密封的4 mm轉子中。使用質子去耦交叉極化魔角旋轉(CPMAS)實驗以14.0 kHz的魔角旋轉速率收集13
C ssNMR光譜。交叉極化接觸時間設成2 ms，循環延遲設成5秒。在光譜採集期間施加了80至90 kHz經相位調變的質子去耦場。調整掃描次數以獲得足夠的信噪比；針對API樣品收集1024次掃描，而針對藥物產品樣品收集8192次掃描。使用13
C CPMAS實驗，並以晶質金剛烷的外標準品為參照物，而將13
C化學位移標度之高場共振設成29.5 ppm(由純淨TMS決定)。使用質子解耦魔角旋轉(MAS)實驗以12.5 kHz的魔角旋轉速率收集19
F ssNMR光譜。在光譜採集期間施加了80至90 kHz經相位調變的質子去耦場。以40秒循環延遲收集256次掃描。使用19
F MAS實驗，並以三氟乙酸和水(50/50體積/體積)的外標準品為參照物，而將19
F化學位移標度之共振設成-76.54 ppm(由純淨TMS決定)。
選取峰的方法：
使用Bruker-BioSpin TopSpin版本3.5軟體執行自動選取峰。通常，將3%相對強度的閾值用於初步峰選擇。目視檢查自動選取峰的輸出以確保有效性，並在必要時手動進行調整。
儘管本文報導了具體的固態NMR峰，但由於儀器、樣品和樣品製備的差異，關於這些峰，確實會有範圍。由於峰位置固有的變化(variation)，這在固態NMR領域中是普遍的做法。對於晶質固體，13
C和19
F化學位移x軸值的通常可變性量級為正負0.2 ppm。本文報導的固態NMR峰高度是相對強度。固態NMR強度可取決於CPMAS實驗參數的實際設定和樣品的熱歷史而有變化。
通用合成方法：
PF-06873600游離鹼起始原料可以如U.S. 10,233,188的實施例10中所述般製備。可以根據U.S. 10,233,188的實施例2製備經識別為化合物1、化合物2和化合物3的中間體。如本文實施例1中所述，最初以實驗室規模製備PF-06873600游離鹼，形式1。如實施例1所述般製備的PF-06873600游離鹼(形式1)晶體可用來作為較大規模實驗的晶種。種晶經常用於起始在所欲過飽和水平的結晶化並改善批次的一致性，但通常不需要種晶來獲得晶質材料。
實施例1
實驗室規模之6-(二氟甲基)-8-[(1R
,2R
)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H
)-酮(PF-06873600)無水游離鹼(形式1)的製備
步驟1：製備以下溶液，供用於流動反應器(如圖5所示般並且通常如U.S. 10,233,188的實施例133/134中般設置)中：瓶1，在9/1的DMSO/水(135 mL DMSO/15 mL水)中的二氟甲烷亞磺酸鈉(4910 mg，35.6 mmol)以及氯化鐵(II)(118 mg，0.593 mmol)；瓶2，在150 mL DMSO中的三級丁基氫過氧化物(TBHP，3210 mg，35.6 mmol，3000μL)；瓶3，在100 mL DMSO中的化合物3(如U.S. 10,233,188的實施例2中所述般製備)和氯化鐵(II)(118 mg，0.593 mmol)。
使溶液以1 mL/min的速度通過流動反應器。T1和T2的溫度為50℃，而T3的溫度為室溫。在受質溶液耗盡後，將產物混合物倒入冰/10%乙二胺四乙酸鈉(EDTA) (13500 g，35.6 mmol)水溶液中，並劇烈攪拌10分鐘。用乙酸乙酯(4 x 300 mL)萃取水溶液，並組合有機層，用飽和碳酸氫鈉(300 mL)和鹽水(300 x 2 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘質加載到二氧化矽管柱上，並用乙酸乙酯/庚烷0-100%溶洗。獲得1350 mg的PF-06873600(48.3%產率)。
步驟2：將根據步驟1且分二批製備的PF-06873600 (2.35g, 4.863 mmol)溶於甲醇(300 mL)。添加活性碳(20g，1700 mmol)，並將漿料攪拌2小時。藉由過濾通過在玻璃纖維過濾器上的CELITE®床來除去木碳。用甲醇和丙酮洗滌濾餅，並除去揮發物。從甲基三級丁基醚(MTBE)和庚烷的混合物中結晶出殘留的PF-06873600(泡沫)，然後在乙醇/丙酮/水中二次結晶，得到呈白色晶質固體(小針)的PF-06873600。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃)位移 8.74 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.77 (dd, J=5.93, 11.19 Hz, 1H), 6.60-7.00 (m, 1H), 5.75-5.95 (m, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.91-4.07 (m, J=6.48 Hz, 1H), 3.63 (t, J=11.62 Hz, 2H), 2.90-2.98 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.06-2.16 (m, 1H), 1.97-2.06 (m, J=12.23 Hz, 2H), 1.85-1.95 (m, J=4.28 Hz, 2H), 1.68-1.79 (m, 2H), 1.50-1.68 (m, 1H), 1.04 (s, 3H)；19
F NMR (377 MHz, DMSO-d6)位移 -122.82--111.49 (m, 2F)；旋光度：[α]D 22
−24.4 (c
0.5, CHCl3
)。
實施例2
大規模之6-(二氟甲基)-8-[(1R
,2R
)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H
)-酮(PF-06873600)無水游離鹼(形式1)的製備
步驟1：在20 ± 5℃下，將8-[(1R
,2R
)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-(甲基硫基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H
)-酮(化合物1)(7.0 kg)溶於在100L反應器中的69L二氯甲烷(DCM)中。
在20 ± 5℃下，向200L反應器進料70L的水和20.8 kg的OXONE® (CAS no. 37222-66-5)，並混合5分鐘以提供稀漿料。將OXONE®混合物冷卻至0 ± 5℃。以15分鐘，向反應器中添加化合物1的溶液，同時保持0 ± 10℃的溫度。將反應器升溫至20 ± 5℃並保持3小時。
一旦藉由超高壓液相色譜法(UPLC)完成反應，將混合物冷卻至0 ± 5℃，並藉由在0-10℃下，以15分鐘添加亞硫酸氫鈉水溶液(在28L
H2
O中的11.75 kg無水NaHSO3
)來淬滅。將該混合物升溫至20 ± 5℃。各層分離，且有機層用稀鹽水(5.04 kg NaCl溶於33.6 L水中，13%水溶液)洗滌，並藉由在20 ± 5℃下用2 kg無水硫酸鎂漿化15分鐘而乾燥。藉由過濾通過Nutsche過濾器而除去乾燥劑，以及將濾餅用7L DCM洗滌，並在氮氣流下吹乾30分鐘。
將濾液轉移至100L反應器中，並在20 ± 15℃的真空下濃縮至14至16L的體積。為了清除DCM，添加13L的DMSO，並將溶液在20 ± 15℃的真空下濃縮至20至26L的體積。溫度調節至20 ± 5℃。在沒有進一步單離下將化合物2用於步驟2。
步驟2：向200L反應器進料56L的DMSO，並添加4.62 kg的三乙胺(TEA)。用氮氣吹掃反應器，並在氮氣和20 ± 5℃下添加9.7 kg的4-胺基-1-甲磺醯基哌啶鹽酸鹽(CAS no. 651057-01-1)，並在20 ± 5℃下保持30分鐘。在20 ± 5℃下，向200L反應器中，化合物2的DMSO溶液。將混合物加熱至25 ± 5℃並攪拌18小時。一但完成反應(藉UPLC得知)後，將反應混合物加熱至45 ± 5℃，並用在45 ± 5℃的70L水稀釋。用0.018 kg的晶種對溶液種晶，並將混合物在45 ± 5℃下保持1小時。添加額外的水(26L)，並以5小時將混合物緩慢冷卻至15 ± 5℃，並保持1.5小時。
藉由過濾通過Nutsche過濾器來收集固體。濾餅用21L的水洗滌，並在氮氣下乾燥1小時，然後在50±5℃的真空烘箱中乾燥4小時，得到呈白色固體的化合物3，其與U.S. 10,233,188之實施例2中所製備的材料一致 。
步驟3：向100L反應器進料9L DMSO。在15 ± 5℃下，添加70 wt%的Luperox TBH70X三級丁基氫過氧化物水溶液，並保持該溫度直至均質。在20 ± 10℃下，向200L反應器進料9L水和46L的DMSO。添加二氟甲烷亞磺酸鈉(5.41 kg) (CAS No. 275818-95-6)，並將混合物在20 ± 10℃下保持10分鐘。添加7L的DMSO，同時保持溫度在20 ± 5℃。添加化合物3 (6.6 kg)，然後添加四水合氯化鐵(II) (0.318 kg)。向反應器中添加12L的DMSO，然後將其冷卻至5 ± 5℃。
在0至10℃下，以1小時將三級丁基氫過氧化物混合物轉移至200L反應器中，並在5 ± 5℃下保持15分鐘。藉由UPLC監控反應。完成後，將反應混合物用15至20℃的40L水稀釋。反應混合物分溶在水和33L乙酸乙酯(EtOAc)中，水層用兩份33L的EtOAc萃取，組合的EtOAc層用亞硫酸氫鈉水溶液(2.44 kg無水亞硫酸氫鈉在13L水中的溶液)洗滌，然後用13L的水洗滌。將經洗滌有機溶液在35 ± 15℃真空下濃縮，得到黏稠的油。藉由添加23L的CH3
CN並混合以溶解油，將溶劑交換成乙腈(CH3
CN)，然後在35 ± 15℃真空下濃縮，得到油(10至11L體積)。向粗製濃縮物中添加甲苯(9.6 kg)，並將所得的PF-06873600的CH3
CN/甲苯溶液藉由矽膠快速色譜法純化。
步驟4：向反應器中添加根據步驟3製備的PF-06873600(3.8 kg)和乙醇(104L，~37 g/L)，並在70 ± 10℃下加熱至溶解。將溫度調節至60-65℃，並加入〜250 mL種子漿料(如下所述製備)。將反應器在60-65℃下保持4小時，然後以4小時冷卻至10 ± 5℃並保持1小時。然後以30分鐘將反應器加熱至55 ± 5℃，並在40 ± 10℃下濃縮約2小時。以3小時將濃縮的漿料冷卻至10 ± 5℃並保持1小時。然後將所得漿料經由過濾單離。濾餅用乙醇洗滌，並在40 ± 5℃的真空烘箱中乾燥。
藉由在20 ± 5 ℃下將PF-06873600 (0.132 kg)和乙醇(0.5L，~264 g/L)在燒瓶中混合30分鐘而提供均勻的漿料而分開地製備種子漿料。
實施例3
PF-06873600無水游離鹼(形式1)的替代製備
如實施例2中所述般進行步驟1-3。將中間體PF-06873600轉化為甲苯溶劑合物(形式3)，此乃藉由將該中間體溶於熱丙酮中並冷卻至環境溫度，接著用十倍甲苯稀釋並允許結晶。藉由過濾收集所得形式3的漿料，並用甲苯洗滌。將形式3的溶劑合物在氮氣流下以抽吸乾燥。向反應器中添加PF-06873600甲苯溶劑合物(形式3)(7.1 kg)和乙酸異丙酯(179L，~83 g/L)。接著以1小時將混合物加熱至80-85℃並保持8小時，然後以6小時冷卻至5-10℃。將混合物保持在該溫度下4小時，接著經由過濾單離所得漿料，而給出PF-06873600形式1，其與實施例1和2中所製備的真實材料一致。
實施例4
PF-06873600無水游離鹼(形式1)的示性
PXRD數據
圖1顯示根據通用方法1所收集的PF-06873600游離鹼(形式1)的PXRD數據。表1中提供在繞射角2-Theta°(°2θ) ± 0.2 °2θ之PXRD峰的列表及它們的相對強度。
FT-拉曼數據
圖2顯示根據通用方法2所收集的PF-06873600游離鹼(形式1)的FT-拉曼光譜。表2中以cm-1
± 2 cm-1
為單位提供FT-拉曼峰(cm-1
)和定性強度的完整列表。經標準化的峰強度表示如下：W=弱；M=中；S=強。
ssNMR數據
圖3顯示根據通用方法3所收集的PF-06873600游離鹼(形式1)的碳CPMAS光譜。化學位移以百萬分率(ppm)表示，並以在29.5 ppm的固相金剛烷外部樣品為參考物。表3中以ppm ± 0.2 ppm為單位提供形式1的ssNMR13
C化學位移(ppm)的列表。
圖4顯示根據通用方法3所收集的PF-06873600游離鹼(形式1)的19
F氟MAS(ssNMR)光譜。化學位移以百萬分率(ppm)表示，並以在-76.54 ppm的三氟乙酸外部樣品(50% V/V於H2
O中)為參考物。
表4中以ppm ± 0.2 ppm為單位提供形式1的ssNMR19
F化學位移(ppm)。
實施例5
PF-06873600無水游離鹼(形式1)的固態化學穩定性
研究PF-06873600無水游離鹼(形式1)在長期儲存條件(25℃/60%RH)下歷時長的時間段，和在加速穩定性條件(40℃/75%RH)下歷時較短的時間段的化學穩定性。進行在25℃/60%RH下歷時24個月(長期條件)，和在40℃/75%RH下歷時6個月(加速條件)的穩定性測試，並評估外觀和藉由HPLC評估純度。
使用光源選項2 ICH條件，在ICH條件下運行光穩定性研究。針對直接暴露於UV/螢光條件下的樣品，觀察到外觀從灰白色粉末變為淺色粉末。
將藥物物質的穩定性樣品包裝在雙層低密度聚乙烯(LDPE)袋中，並與乾燥劑放在高密度聚乙烯(HDPE)桶內。將光穩定性樣品儲存在帶有石英蓋的石英培養皿中。
實施例6
PF-06873600無水游離鹼(形式1)的吸濕
在自動蒸氣吸附分析儀(TA instruments Q5000 SA)上進行水吸附和解吸研究。使用100 mg標準砝碼校準微量天平。使用飽和鹽溶液將相對濕度感測器在5.0、11.3、32.8、52.8、75.3和84.3%RH (25℃)下校準。將約30 mg的粉末樣品放入石英樣品支架中，並在25℃，≤3%相對濕度(RH)下乾燥。當在5分鐘內樣品的重量變化為＜ 0.001wt%或120分鐘最大平衡時間時，假設達到平衡。接著將RH以10%的增量逐漸增加到90%，然後以10%RH的增量降低到10%的最終RH。當在5分鐘內樣品的重量變化為＜0.001wt%或120分鐘最大平衡時間時，假定再次達到平衡。每個%RH步驟的增重均基於初始乾燥步驟後的重量計。使用通用分析軟體V4.5A分析數據。
PF-06873600游離鹼(形式1)係不吸濕；直至90%RH都沒有觀察到明顯的增重且在水吸附研究後固體形式也沒有變化。
**
在不脫離本發明基本態樣下，可以對前述內容作修飾。儘管已經參考一或多個具體實施態樣對本發明進行實質上詳細的描述，但是本技術領域具有通常知識者將認知到可以對本案中具體揭示的實施態樣作出改變，但是這些修飾和改善是落在本發明的範圍和精神內。
[圖1]：PF-06873600游離鹼(形式1)之PXRD圖譜。
[圖2]：PF-06873600游離鹼(形式1)之FT-拉曼光譜。
[圖3]：PF-06873600游離鹼(形式1)之碳CPMAS光譜(#指明旋轉側峰(spinning sideband))。
[圖4]：PF-06873600游離鹼(形式1)之氟MAS光譜(#指明旋轉側峰)。
[圖5]：實施例1中的流動反應器的配置。
Claims (17)
- 一種6-(二氟甲基)-8-[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(PF-06873600)游離鹼之無水晶形，其具有粉末X射線繞射(PXRD)圖譜，該PXRD圖譜包含在下列2θ值之峰：9.6、18.3和22.1 2θ±0.2 2θ。
- 如請求項1之無水晶形，其具有PXRD圖譜，該PXRD圖譜進一步包含在下列2θ值之峰：6.9 2θ±0.2 2θ。
- 如請求項1或2之無水晶形，其具有拉曼光譜，該拉曼光譜包含一或多個選自下列所組成群組之波數(cm-1)值：1589、1626和1673cm-1±2cm-1。
- 如請求項1至2中任一項之無水晶形，其具有13C固態NMR光譜，該13C固態NMR光譜包含一或多個選自下列所組成群組之共振(ppm)值：28.8、133.2和161.4ppm±0.2ppm。
- 如請求項1至2中任一項之無水晶形，其具有19F固態NMR光譜，該19F固態NMR光譜包含下列共振(ppm)值：-109.6ppm±0.2ppm。
- 一種PF-06873600游離鹼之無水晶形，其具有19F固態NMR光譜，該19F固態NMR光譜包含下列共振(ppm)值：-109.6和-122.7ppm±0.2ppm。
- 如請求項6之無水晶形，其具有PXRD圖譜，該PXRD圖譜包含一或多個在選自下列所組成群組的 2θ值之峰：9.6、18.3和22.1 2θ±0.2 2θ。
- 如請求項6或7之無水晶形，其具有拉曼光譜，該拉曼光譜包含一或多個選自下列所組成群組之波數(cm-1)值：1589、1626和1673cm-1±2cm-1。
- 如請求項6或7之無水晶形，其具有13C固態NMR光譜，該13C固態NMR光譜包含一或多個選自下列所組成群組之共振(ppm)值：28.8、133.2和161.4ppm±0.2ppm。
- 一種PF-06873600游離鹼之無水晶形，其具有拉曼光譜，該拉曼光譜包含下列波數(cm-1)值：1254、1528、1589、1626和1673cm-1±2cm-1。
- 一種PF-06873600游離鹼之無水晶形，其具有13C固態NMR光譜，該13C固態NMR光譜包含下列共振(ppm)值：28.8、42.0、123.0、133.2和161.4ppm±0.2ppm。
- 一種PF-06873600游離鹼之無水晶形，其具有(a)粉末X射線繞射(PXRD)圖譜，其包含在下列2θ值之峰：9.6、18.3和22.1 2θ±0.2 2θ；(b)拉曼光譜，其包含一或多個選自下列所組成群組之波數(cm-1)值：1589、1626和1673cm-1±2cm-1；(c)13C固態NMR光譜，其包含一或多個選自下列所組成群組之共振(ppm)值：28.8、133.2和161.4ppm±0.2ppm；或(d)19F固態NMR光譜，其包含下列共振(ppm)值：-109.6ppm±0.2ppm；或(a)、(b)、(c)和(d)中之二或更多者的組合。
- 如請求項1或12之無水晶形，其係實質上純的且沒有替代形式。
- 如請求項1或12之無水晶形，其中該晶形為PF-06873600游離鹼(形式1)。
- 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至14中任一項之PF-06873600游離鹼之無水晶形，及醫藥上可接受的載劑或賦形劑。
- 一種如請求項1至14中任一項之PF-06873600游離鹼之無水晶形的用途，其係用於製造供治療哺乳動物中異常細胞生長之藥物。
- 如請求項16之用途，其中該異常細胞生長是癌症。
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