CN116925075A - 一种喹唑啉化合物的晶型、盐型及其制备方法 - Google Patents

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CN116925075A CN202310431033.0A CN202310431033A CN116925075A CN 116925075 A CN116925075 A CN 116925075A CN 202310431033 A CN202310431033 A CN 202310431033A CN 116925075 A CN116925075 A CN 116925075A
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Abstract

本发明涉及一种喹唑啉化合物(S)‑1‑(7‑(7‑(5‑甲基‑1H‑吲唑‑4‑基)‑2‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)‑8‑(2,2,2‑三氟乙氧基)‑6‑乙烯基喹唑啉‑4‑基)‑2,7‑二氮螺环[3.5]壬‑2‑基)丙‑2‑烯‑1‑酮的晶型、盐型及其制备方法。

Description

一种喹唑啉化合物的晶型、盐型及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种喹唑啉化合物(S)-1-(7-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮的晶型、盐型及所述盐型的结晶形式。本发明还涉及包含所述晶型、盐型及所述盐型的结晶形式的制备方法及其应用。
背景技术
临床数据显示，RAS是人类肿瘤中发生突变率最高的基因，所有肿瘤中，约20-30％有RAS突变，大约98％的胰腺癌，52％的结肠癌,43％的多发性骨髓瘤，及32％的肺腺癌中存在RAS基因突变。RAS最常见的突变方式是点突变，经常发生在12、13、61密码子，其中又以第12位密码子突变最常见。KRAS-G12C突变占KRAS突变的约10-20％，在非小细胞肺癌中占14％。
40多年来，科学家一直在尝试开发靶向KRAS药物。AMGEN公司开发的AMG510是首个进入临床的KRAS G12C抑制剂。2020年12月，AMGEN公司向美国FDA递交AMG510的新药上市申请，用于治疗KRAS G12C突变的晚期转移性非小细胞肺癌。此前，FDA已经授予其突破性疗法认证资格。2021年5月，FDA批准全球首个KRAS靶向药AMG510上市。
化合物(S)-1-(7-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮(化合物1a)是一种新型结构的小分子KRAS G12C抑制剂，对于KRAS G12C具有明显的抑制作用。预料不到的是，该手性分子活性优于其对应轴手性异构体，活性差异大于100倍。在人非小细胞肺癌动物肿瘤模型中，化合物1a表现出比AMG510更好的耐药性(图1)。
为了达到更好的肿瘤治疗效果的目的，更好地满足市场需求，本发明提供化合物(S)-1-(7-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮(1a)的晶型、其药学上可接受的盐，及所述盐的结晶形式。
发明内容
本发明提供一种喹唑啉化合物(S)-1-(7-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮(1a)的晶型、盐型及其盐型的结晶形式、制备方法及其应用。
一些实施方案中，本发明提供化合物1a游离碱晶型A，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在5.8°、8.8°和17.4°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
一些实施方案中，所述游离碱晶型A，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在5.8°、8.8°、9.9°、16.7°、17.4°和22.0°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
一些实施方案中，所述游离碱晶型A，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在5.8°、8.8°、9.9°、15.4°、16.7°、17.4°、18.6°和22.0°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
优选地，所述化合物1a游离碱晶型A，其X射线粉末衍射谱图具有基本如图3所示的特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物1a游离碱晶型A具有基本如图4所示的TGA/DSC图谱。
本发明还提供一种制备式1a所示化合物游离碱晶型A的方法，所述方法包括以下步骤：
1)将化合物1a与溶剂混合，所述溶剂选自乙酸异丙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃或丙二醇甲醚中的至少一种，优选乙酸乙酯；
2)室温搅拌析晶。
本发明还提供化合物1a游离碱晶型B，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在7.0°、14.2°和18.9°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
一些实施方案中，所述游离碱晶型B，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在7.0°、9.5°、14.2°和18.9°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
一些实施方案中，所述游离碱晶型B，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在7.0°、9.5°、14.2°、18.9°和21.4°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
一些实施方案中，所述游离碱晶型B，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在7.0°、9.5°、14.2°、18.9°、20.5°和21.4°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
一些实施方案中，所述游离碱晶型B，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在7.0°、8.7°、9.5°、11.2°、14.2°、17.1°、18.9°、20.5°、21.4°和22.3°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
优选地，所述化合物1a游离碱晶型B，其X射线粉末衍射谱图具有基本如图5所示的特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物1a游离碱晶型B具有基本如图6所示的TGA/DSC图谱。
在一些实施方案中，所述游离碱晶型B的红外光谱图谱见图31，用KBr压片测得的红外吸收图谱表征，在1097cm-1±2cm-1、1155cm-1±2cm-1、1346cm-1±2cm-1、1450cm-1±2cm-1、1548cm-1±2cm-1、1618cm-1±2cm-1、1655cm-1±2cm-1、2868cm-1±2cm-1、2937cm-1±2cm-1处有吸收峰。
本发明还提供一种制备式1a所示化合物游离碱晶型B的方法，所述方法包括以下步骤：
1)将化合物1a与溶剂(I)混合，搅拌溶解或加热溶解，所述溶剂(I)选自C1-6烷基醇、丙酮、水、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的至少一种，优选丙酮和水的混合溶液、乙醇、异丙醇或四氢呋喃；
2)加入溶剂(II)搅拌析晶，所述溶剂(II)选自丙酮、水、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的至少一种，优选为水。
在一些实施方案中，所述搅拌溶解或加热溶解的温度为20～100℃，优选为20～60℃。
在一些实施方案中，所述溶剂(I)选自丙酮和水的混合溶液，两者的体积比为8:1～1:8，可以为8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7或1:8，优选5:1～1:5。
在一些实施方案中，所述化合物1a重量(mg)为溶剂(I)所用体积(ml)的50～260倍，优选为100～230倍。
在一些实施方案中，所述溶剂(I)所用体积(ml)与溶剂(II)所用体积(ml)之比为5:1～1:5，优选为3:1～1:3。
本发明还提供化合物1a游离碱晶型C，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在5.8°、16.8°和17.5°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
一些实施方案中，所述游离碱晶型C，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在5.8°、8.9°、10.1°、16.8°、17.5°和20.1°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
一些实施方案中，所述游离碱晶型C，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在5.8°、8.9°、10.1°、14.3°、16.8°、17.5°、20.1°、20.7°和23.4°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
优选地，所述化合物1a游离碱晶型C，X射线粉末衍射谱图具有基本如图9所示的特征峰。
本发明还提供化合物1a游离碱晶型D，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在5.8°、8.9°、7.1°和17.5°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
一些实施方案中，所述游离碱晶型D，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在5.8°、7.1°、8.9°、10.0°、16.7°、17.5°、20.3°和22.0°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
一些实施方案中，所述游离碱晶型D，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在5.8°、7.1°、8.9°、10.0°、12.5°、14.2°、16.7°、17.5°、20.3°和22.0°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
优选地，所述化合物1a游离碱晶型D，X射线粉末衍射谱图具有基本如图11所示的特征峰。
本发明还提供一种制备式1a所示化合物游离碱晶型D的方法，所述方法包括以下步骤：
1)将化合物1a与溶剂混合，所述溶剂选自C1-6烷基醇、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲基叔丁基醚中的至少一种；
2)室温搅拌析晶。
本发明还提供化合物1a游离碱晶型E，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在9.7°、14.7°、17.1°、19.3°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
一些实施方案中，所述游离碱晶型E，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在7.1°、7.4°、9.7°、14.7°、17.1°、19.3°、20.4°、22.0°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
一些实施方案中，所述游离碱晶型E，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在7.1°、7.4°、9.7°、13.7°、14.7°、16.0°、17.1°、19.3°、19.9°、20.4°、22.0°和22.9°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
优选地，所述化合物1a游离碱晶型E，X射线粉末衍射谱图具有基本如图12所示的特征峰。
本发明还提供化合物1a游离碱晶型F，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在5.8°、10.8°、13.4°和18.9°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
一些实施方案中，所述游离碱晶型F，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在5.8°、6.9°、10.8°、13.4°、13.8°、14.4°、15.5°和18.9°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
一些实施方案中，所述游离碱晶型F，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在5.8°、6.9°、10.8°、13.4°、13.8°、14.4°、15.5°、18.9°、21.1°和23.4°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
优选地，所述化合物1a游离碱晶型F，X射线粉末衍射谱图具有基本如图13所示的特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物1a游离碱晶型F具有基本如图14所示的TGA/DSC曲线。
本发明还提供一种制备式1a所示化合物游离碱晶型F的方法，所述方法包括以下步骤：
1)将化合物1a与溶剂混合，所述溶剂选自C1-6烷基醇、乙腈、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或三乙胺中的至少一种；优选为乙腈，甲醇及三乙胺的混合溶液(ACN/MeOH/TEA)。
2)减压蒸馏析晶。
本发明还提供化合物1a游离碱晶型G，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在5.9°、6.8°和15.9°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
一些实施方案中，所述游离碱晶型G，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在5.9°、6.8°、11.0°、15.9°和19.0°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
一些实施方案中，所述游离碱晶型G，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在5.9°、6.8°、11.0°、13.4°、15.9°、19.0°和21.2°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
一些实施方案中，所述游离碱晶型G，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在5.9°、6.8°、11.0°、13.4°、14.5°、15.9°、19.0°和21.2°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
一些实施方案中，所述游离碱晶型G，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在5.9°、6.8°、11.0°、13.4°、14.5°、15.9°、17.7°、19.0°、21.2°和23.3°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
优选地，所述化合物1a游离碱晶型G，X射线粉末衍射谱图具有基本如图15所示的特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物1a游离碱晶型G具有基本如图16所示的TGA/DSC曲线。
本发明还提供一种制备式1a所示化合物游离碱晶型G的方法，所述方法包括以下步骤：
1)将化合物1a的晶型F加热真空干燥；
2)然后继续室温真空干燥。
在一些实施方案中，所述加热真空干燥的温度为50～80℃，优选60℃。
在一些实施方案中，所述加热真空干燥时间为1～5小时，优选2小时；所述室温真空干燥时间为10～24小时，优选12小时。
本发明还提供化合物1a游离碱晶型H，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在6.0°、6.9°、10.9°和15.9°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
一些实施方案中，所述游离碱晶型H，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在6.0°、6.9°、10.9°、13.5°、15.9°和19.7°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
一些实施方案中，所述游离碱晶型H，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在6.0°、6.9°、10.9°、13.5°、15.9°、17.7°、19.7°和21.1°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
优选地，所述化合物1a游离碱晶型H，X射线粉末衍射谱图具有基本如图19所示的特征峰。
本发明还提供化合物1a游离碱晶型I，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在5.7°、8.8°和17.3°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
一些实施方案中，所述游离碱晶型I，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在5.7°、8.8°、9.9°、17.3°、20.1°、23.2°和29.1°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
优选地，所述化合物1a游离碱晶型I，X射线粉末衍射谱图具有基本如图20所示的特征峰。
本发明提供一种制备式1a所示化合物游离碱晶型I的方法，所述方法包括以下步骤：
1)将化合物1a溶于溶剂(III)中，所述溶剂(III)选自选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中至少一种，优选二甲基亚砜；
2)缓慢加入溶剂(IV)室温静置析晶，所述溶剂(IV)选自水、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的至少一种，优选水。
本发明还提供化合物1a的草酸盐晶型J，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在7.6°、6.8°和11.5°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
一些实施方案中，所述草酸盐晶型J，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在7.6°、6.8°、11.5°、13.5°、14.0°和16.4°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
一些实施方案中，所述草酸盐晶型J，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在7.6°、6.8°、11.5°、13.5°、14.0°、16.4°、17.9°和19.9°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
优选地，所述化合物1a的草酸盐晶型J，X射线粉末衍射谱图具有基本如图21所示的特征峰。
本发明还提供化合物1a的草酸盐晶型K，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在3.4°、8.1°、8.3°、9.2°和17.3°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
一些实施方案中，所述草酸盐晶型K，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在3.4°、8.1°、8.3°、9.2°、11.3°、12.2°和17.3°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
一些实施方案中，所述草酸盐晶型K，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在3.4°、8.1°、8.3°、9.2°、11.3°、12.2°、13.8°、17.3°和18.1°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
优选地，所述化合物1a的草酸盐晶型K，X射线粉末衍射谱图具有基本如图23所示的特征峰。
本发明还提供化合物1a的富马酸盐晶型L，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在5.2°、8.6°、20.7°和19.3°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
一些实施方案中，所述富马酸盐晶型L，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在5.2°、8.6°、10.9°、12.0°、14.8°、20.7°和19.3°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
一些实施方案中，所述富马酸盐晶型L，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在5.2°、8.6°、10.9°、12.0°、14.8°、15.4°、20.7°、19.3°和25.9°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
优选地，所述化合物1a的富马酸盐晶型L，X射线粉末衍射谱图具有基本如图24所示的特征峰。
本发明还提供化合物1a的D-葡萄糖醛酸盐晶型M，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在5.2°、7.2°、8.6°和17.6°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
一些实施方案中，所述D-葡萄糖醛酸盐晶型M，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在5.2°、7.2°、8.6°、11.8°、12.4°、13.2°和17.6°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
一些实施方案中，所述D-葡萄糖醛酸盐晶型M，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在5.2°、7.2°、8.6°、10.4°、11.8°、12.4°、13.2°、13.6°和17.6°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
一些实施方案中，所述D-葡萄糖醛酸盐晶型M，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在5.2°、7.2°、8.6°、10.4°、10.9°、11.8°、12.4°、13.2°、13.6°、15.7°、16.6°、17.6°和18.0°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
一些实施方案中，所述D-葡萄糖醛酸盐晶型M，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在5.2°、7.2°、8.6°、10.4°、10.9°、11.8°、12.4°、13.2°、13.6°、15.7°、16.6°、17.6°、18.0°、19.5°和21.2°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
优选地，所述化合物1a的D-葡萄糖醛酸盐晶型M，X射线粉末衍射谱图具有基本如图25所示的特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物1a的D-葡萄糖醛酸盐晶型M具有基本如图26所示的TGA/DSC曲线。
在一些实施方案中，所述D-葡萄糖醛酸盐晶型M的红外光谱图谱见图32，用KBr压片测得的红外吸收图谱表征，在约1097cm-1±2cm-1、1158cm-1±2cm-1、1279cm-1±2cm-1、1460cm-1±2cm-1、1548cm-1±2cm-1、1609cm-1±2cm-1、1650cm-1±2cm-1、2877cm-1±2cm-1、2930±2cm-1、3231±2cm-1处有吸收峰。
本发明还提供一种制备式1a所示化合物的D-葡萄糖醛酸晶型M的方法，所述方法包括：
方法一：
1)将化合物1a和D-葡萄糖醛酸溶于溶剂(V)中，所述溶剂(V)选自乙腈、水、C1-6烷基醇、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的至少一种；
2)搅拌析晶。
方法二：
1)将化合物1a溶于溶剂(VI)中，室温搅拌溶清，所述溶剂(VI)选自C1-6烷基醇、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的至少一种；
2)将D-葡萄糖醛酸溶于溶剂(VII)中，加热搅拌溶清，再向其中加入甲醇稀释，降至室温；所述溶剂(VII)选自C1-6烷基醇或水；
3)将上述步骤2的溶液缓慢滴加至上述步骤1的反应液中，析晶；
在一些实施方案中，所述溶剂(V)或溶剂(VI)选自乙腈/水、甲醇/甲基叔丁基醚或甲醇/水的混合溶液，两者的体积比为1:20～20:1。
在一些实施方案中，所述加热温度为30～80℃，优选为45～55℃。
本发明还提供化合物1a的帕莫酸盐晶型N，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在5.6°、10.9°、11.4°和17.0°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
一些实施方案中，所述帕莫酸盐晶型N，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在5.6°、9.7°、10.9°、11.4°、12.6°、13.8°和17.0°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
一些实施方案中，所述帕莫酸盐晶型N，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在5.6°、9.7°、10.9°、11.4°、12.6°、13.8°、16.7°和17.0°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
一些实施方案中，所述帕莫酸盐晶型N，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在5.6°、9.7°、10.9°、11.4°、12.6°、13.8°、16.7°、17.0°、19.5°和20.9°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
优选地，所述化合物1a的帕莫酸盐晶型N，X射线粉末衍射谱图具有基本如图29所示的特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物1a的帕莫酸盐晶型N具有基本如图30所示的TGA/DSC曲线。
本发明还提供一种制备式1a所示化合物的帕莫酸盐晶型N的方法，所述方法包括以下步骤：
1)将化合物1a和帕莫酸溶于溶剂中，所述溶剂选自乙腈、水、C1-6烷基醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的至少一种；
2)室温搅拌析晶。
在一些实施方案中，所述C1-6烷基醇包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇。
在一些实施方式中，所述的析晶包括但不限于搅拌、降温、浓缩、挥发和打浆析晶。
在一些实施方式中，所述晶型制备方法还包括过滤、洗涤或干燥等步骤。
本发明的游离碱晶型B和G、帕莫酸盐晶型N和D-葡萄糖醛酸盐晶型M在药品生产、保存和运输条件下均具有良好的化学稳定性和晶型稳定性，适合用于药物开发和制造。并且游离碱晶型B和G、D-葡萄糖醛酸盐晶型M和帕莫酸盐晶型N具有较高的溶解度和生物利用度，引湿性小，适合制剂开发和制造。
本发明提供了一种包含式(1a)化合物的晶型A、式(1a)化合物的晶型B、式(1a)化合物的晶型C、式(1a)化合物的晶型D、式(1a)化合物的晶型E、式(1a)化合物的晶型F、式(1a)化合物的晶型G、式(1a)化合物的晶型H、式(1a)化合物的晶型I、式(1a)化合物草酸盐的晶型J、式(1a)化合物草酸盐的晶型K，式(1a)化合物富马酸盐晶型L、式(1a)化合物D-葡萄糖醛酸盐晶型M或者式(1a)化合物帕莫酸盐晶型N的结晶组合物，其中所述式(1a)化合物的晶型A、式(1a)化合物的晶型B、式(1a)化合物的晶型C、式(1a)化合物的晶型D、式(1a)化合物的晶型E、式(1a)化合物的晶型F、式(1a)化合物的晶型G、式(1a)化合物的晶型H、式(1a)化合物的晶型I、式(1a)化合物草酸盐的晶型J、式(1a)化合物草酸盐的晶型K，式(1a)化合物富马酸盐晶型L、式(1a)化合物D-葡萄糖醛酸盐晶型M或者式(1a)化合物帕莫酸盐晶型N占所述结晶组合物重量的50％以上，较好是75％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。所述各结晶组合物中，还可能分别含有少量的式(1a)化合物的其他结晶或非结晶形式。
本发明提供一种药物组合物，其包含上述化合物或上述晶型、以及任选的药学上可接受的辅料。
本发明还提供上述化合物或上述晶型或上述药物组合物在制备KRAS G12C抑制剂中的用途。
本发明还提供上述化合物或上述晶型或上述结晶组合物或上述药物组合物在制备用于预防或治疗由KRAS G12C介导的疾病(例如肿瘤)的药物中的用途。
本发明还提供一种预防或治疗KRAS G12C介导的疾病的方法，包括对有需要的哺乳动物、优选人类给予治疗有效量的上述化合物或上述晶型或上述结晶组合物或上述药物组合物。
本发明还提供上述化合物或上述晶型或上述结晶组合物或上述药物组合物在预防或治疗由KRAS G12C介导的疾病中的用途。
本发明还提供了一种用于预防或治疗由KRAS G12C介导的疾病的上述化合物或上述晶型或上述结晶组合物或上述药物组合物。
本发明还提供作为KRAS G12C抑制剂使用的上述化合物或上述晶型或上述结晶组合物或上述药物组合物。
本发明还提供作为预防或治疗由KRAS G12C介导的疾病的药物使用的上述化合物或上述晶型或上述结晶组合物或上述药物组合物。
在本发明的一些方案中，上述由KRAS G12C介导的疾病是指肿瘤，所述肿瘤选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
在本发明的一些方案中，上述KRAS G12C抑制剂是指治疗肿瘤的药物，所述肿瘤选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或晶型与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
本发明的药物组合物可通过将本申请的化合物、晶型与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本发明化合物或晶型或结晶组合物或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(b)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。
术语“有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“XRPD”是指X射线粉末衍射。
术语“DSC”是指差示扫描量热法。
术语“mDSC”是指调制差示扫描量热法。
术语“TGA”是指热重分析法。
本发明中，制备多晶型物的方法包括但不限于熔体重结晶、熔体冷却、溶剂重结晶、去溶剂化、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸汽扩散和升华。
本发明中，可以使用众所周知的技术检测、鉴定、分类和表征多晶型物，所述技术包括但不限于差示扫描量热法(DSC)、热重法(TGA)、X射线粉末衍射法(XRPD)、单晶X射线衍射法、固态核磁共振(NMR)、红外(IR)光谱法、拉曼光谱法和热台光学显微测试。本发明提供的制备方法中所述的“加热”是指加热温度不超过使用溶剂对应的沸点温度；本发明提供的制备方法中所述的“降温”、“冷却”是指体系的内部温度降至低于加热温度的任意温度，该温度可以是点值或者是区间值，所述的“降温”、“冷却”过程可以是程序式或非程序式，另外降温或冷却的过程中如本领域技术人员公知任选有搅拌的操作。
本发明中，术语“多晶型物”是指具有相同化学组成但形成晶体的分子、原子和/或离子的不同空间排列的晶型，包括无水晶型、水合物和溶剂合物。在本文中“多晶型物”、“晶型”、“晶体形式”和“多晶型”可互换使用，均表示式1a所示化合物的固体形式，其不同于式1a所示化合物的非晶型形式。所述“非晶型”是指非结晶固体形式。化合物的多晶型物可具有不同的化学和/或物理性质，包括但不限于例如稳定性、溶解度、溶出速率、光学性质、熔点、机械性质和/或密度等。这些性质可以影响原料药的加工和/或制造，药物的稳定性、溶出和/或生物利用度等。因此，多晶型现象可以影响药物的至少一种性质，包括但不限于质量、安全和/或药效。在没有确切定义的情况下，式1a所示化合物包括任何多晶型物及无定型态。
本发明中，术语“盐”或“盐型”可以定义为游离碱和酸被离子化的无定形或晶体材料，或者，其中游离碱和酸这两种组分利用显著的分子间相互作用，诸如氢键来结合所产生的均匀的晶体材料，称为共晶。应当理解的是，本发明中的盐还可以是部分离子化的和部分共晶的。
如非特殊说明，所述X射线粉末衍射图均使用Cu靶的Kα谱线测得。
如非特殊说明，本发明的实验温度均为室温。
本发明中所用的术语“室温”是指20℃±5℃。
本发明中所用的术语“过夜”是指时间大约13小时至大约24小时，或大约16小时至大约24小时。
本发明的所有晶型都是基本上纯的。
本发明所用的术语“基本上纯的”是指所述晶型的含量以重量计，不小于85％，优选不小于95％，更优选不小于98％。
需要说明的是，本发明中提及的数值及数值范围不应被狭隘地理解为数值或数值范围本身，本领域技术人员应当理解其可以根据具体技术环境的不同，在不背离本发明精神和原则的基础上围绕具体数值有所浮动，本发明中，这种本领域技术人员可预见的浮动范围多以术语“约”、“基本”或“基本上”来表示。
本发明中，术语“具有基本如图1所示的X射线粉末衍射图”或“其X射线粉末衍射图基本如图1所示”中所使用的术语“基本”是表示附图中的峰的精确位置不应当被解释为绝对值。因为本领域技术人员可知，X射线粉末衍射图的2θ值可能会由于不同的测量条件(如所用的设备和仪器)和不同的样品(如不同批次的样品)而产生误差，X射线粉末衍射图的衍射角的测量误差为5％或更小，通常，给定的值的±0.2°的差别被认为是恰当的。还应理解，峰值的相对强度可能随实验条件和样品制备诸如颗粒在样品中的优选的取向而波动。自动或固定的发散狭缝的使用也将会影响相对强度的计算。在这里所包括的XRPD曲线所示强度只是示例性的，不能被用作绝对比较，并且粉末衍射图基本上与本文公开的那些粉末衍射图相同的任何结晶形式在本公开范围之内。
本发明中，由于不同样品批次，样品纯度、样品制备以及测量条件(例如加热速率)的变化，DSC测量的数据可能会发生小的变化，本领域的技术人员将会理解，通常给定值±5℃的差别是可以接受的(并且仍被认为是本文描述的特定晶型的特征)。因此，本申请所引用的吸热图并不作为绝对值，且当解释DSC数据时将考虑这样的误差。
本发明中，在TGA检测中，不受任何特定理论限制，重量损失对应痕量残留溶剂或水的损失。由于不同样品批次，样品纯度、样品残留溶剂含量、样品制备以及测量条件(例如加热速率)的变化，TGA测量的数据可能会发生一定的变化，因此，本申请所引用的热重曲线图并不作为绝对值，且当解释TGA数据时将考虑这样的误差。
本发明中，IR和拉曼光谱可根据测量条件而变化，仪器、实验条件，采样方式和仪器校准等都可以影响峰位置和强度。因此本发明所提供的光谱不应视为是绝对的，并且光谱基本上与本文公开的那些光谱相同的任何结晶形式均在本发明公开的范围内。
本发明中，术语“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度。在XRPD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ表入射X射线的波长，θ为衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其XRPD谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误差可能较大。每个特征峰2θ的误差范围为±0.20，可以为-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。
附图说明
图1为化合物1a在人肺癌PDX小鼠肿瘤模型的体内药效结果；
图2为实施例3制得化合物1a的单晶解析分子的立体结构椭球图；
图3为化合物1a游离碱晶型A的XRPD图；
图4为化合物1a游离碱晶型A的TGA/DSC叠图；
图5为化合物1a游离碱晶型B的XRPD图；
图6为化合物1a游离碱晶型B的TGA/DSC叠图；
图7为化合物1a游离碱晶型B的DVS图；
图8为化合物1a游离碱晶型B的DVS测试前后的晶型XRPD叠图；
图9为化合物1a游离碱晶型C的XRPD图；
图10为化合物1a游离碱晶型C的单晶解析分子的立体结构椭球图；
图11为化合物1a游离碱晶型D的XRPD图；
图12为化合物1a游离碱晶型E的XRPD图；
图13为化合物1a游离碱晶型F的XRPD图；
图14为化合物1a游离碱晶型F的TGA/DSC叠图；
图15为化合物1a游离碱晶型G的XRPD图；
图16为化合物1a游离碱晶型G的TGA/DSC叠图；
图17为化合物1a游离碱晶型G的DVS图；
图18为化合物1a游离碱晶型G的DVS测试前后的晶型XRPD叠图；
图19为化合物1a游离碱晶型H的XRPD图；
图20为化合物1a游离碱晶型I的XRPD图；
图21为化合物1a草酸盐晶型J的XRPD图；
图22为化合物1a草酸盐晶型J的TGA图；
图23为化合物1a草酸盐晶型K的XRPD图；
图24为化合物1a富马酸盐晶型L的XRPD图；
图25为化合物1a的D-葡萄糖醛酸晶型M的XRPD图；
图26为化合物1a的D-葡萄糖醛酸晶型M的TGA/DSC叠图
图27为化合物1a的D-葡萄糖醛酸晶型M单晶解析分子的立体结构椭球图；
图28为化合物1a的D-葡萄糖醛酸晶型M和其丙酮溶剂合物的XRPD叠图；
图29为化合物1a帕莫酸盐晶型N的XRPD图；
图30为化合物1a帕莫酸盐晶型N的TGA/DSC叠图；
图31为化合物1a游离碱晶型B的红外谱图；
图32为化合物1a D-葡萄糖醛酸盐晶型M的红外谱图；
图33为化合物1a硫酸盐晶型O的XRPD图；
图34为化合物1a硫酸盐晶型O的TGA/DSC叠图。
具体实施方式
为使上述内容更清楚、明确，本发明将用以下实施例来进一步阐述本发明的技术方案。以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，以使本领域的技术人员能够理解本发明，但不用于限制本发明的保护范围。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本领域的常规技术手段或方法等。本发明的手性化合物可通过手性合成或常规手性柱进行拆分纯化。
除非另有说明，本发明所有的一部分和百分比均按重量计算，所有温度均指摄氏度。
本发明所用到的检测仪器信息和检测方法参数如下：
表1
表2
设备名称 差示扫描量热仪(DSC)
仪器 Discovery DSC 2500
样品盘 铝坩埚
保护气体 氮气
气体流速 50mL/min
常用检测方法 Ramp 10℃/min
表3
设备名称 热重分析仪(TGA)
仪器 Discovery TGA 550
样品盘 铂金坩埚+铝坩埚
保护气体 氮气
气体流速 40mL/min
检测方法 Ramp 10℃/min
表4
设备名称 动态水分吸附仪(DVS)
厂家 Surface Measurement Systems
仪器 DVS Resolution
样品盘 铝坩埚
保护气体 氮气
气体流速 200sccm
表5
仪器 核磁仪(NMR)
型号 Bruker Avance Neo 500
检测类型 核磁氢谱
表6
仪器 离子色谱仪
厂家 Thermo
型号 DIONEX ICS-6000
色谱柱 Dionex IonPac AS11-HC(4×250mm，5μm)
保护柱 Dionex IonPac AG11-HC(4×50mm，5μm)
抑制器 ASRS 300，4mm
检测器 电导检测器
淋洗液浓度 25mmol/L氢氧化钾溶液
稀释液 超纯水
对照品溶液 0.1mg/ml
供试品溶液 0.45mg/ml
表7
表8
本发明所涉及的红外分光广度仪及测试条件为：红外分光光度仪型号：Bruker，ALPHAⅡ；操作方法：采用KBr压片法，扫描范围400～4000cm-1。
实施例中使用了下列缩略语：
Hexane：正己烷；
IPA：异丙醇；
DEA：二乙胺；
BOP：卡特缩合剂；
CDI：羰基二咪唑；
DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
DIEA：N，N-二异丙基乙胺；
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；
DCM：二氯甲烷；
Dioxane：二氧六环；
ESI-MS：电喷雾电离质谱；
EtOH：乙醇；
HOAc：冰醋酸；
MeOH：甲醇；
NIS：N-碘代丁二酰亚胺；
NCS：N-氯代丁二酰亚胺；
PE:EA：石油醚和乙酸乙酯的比值；
POCl3：三氯氧磷；
SOCl2：二氯亚砜；
THF：四氢呋喃；
TFA：三氟乙酸；
TEA：三乙胺；
Toluene：甲苯；
Sphos Pd G2：氯(2-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)；
Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯；
Pre-TLC：薄层层析硅胶板。
实施例1：化合物M1合成
步骤1：化合物M1-2的合成
在室温下，向化合物M1-1(40g)，HOAc(76.8g)，EtOH(400mL)与H2O(160mL)的混合物中逐份添加铁粉(26.52g)。所得混合物在室温下搅拌2小时，随后用NaOH(5N)溶液中和。随后用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩得褐色油状的所要粗品产物(34g，98％产率)，即化合物M1-2。
ESI-MS m/z:190.02[M+H]+。
步骤2：化合物M1-3的合成
将2,2,2-三氯乙烷-1,1-二醇(66.4g)与Na2SO4(503.4g)溶于水(560mL)中，然后升温热至55℃。添加含有化合物M1-2(34g)的水(240mL)和35％HC1(72mL)，再添加盐酸羟胺(81.4g)的水溶液(100mL)。所得混合物在90℃搅拌3小时且形成黄色沉淀物。将混合物冷却至室温。通过过滤收集固体,用水冲洗,且风干,得到黄褐色固体产物(47g，99％产率)，即化合物M1-3。
ESI-MS m/z:261.03[M+H]+。
步骤3：化合物M1-4的合成
在60℃，向浓硫酸(300mL)中添加化合物M1-3(47g),将温度升高至90℃且维持3小时，反应完全，将反应混合物冷却至室温且倾注入冰水中。通过过滤收集黄色沉淀物且干燥，得到黑色固体产物(43g，99％产率)，即化合物M1-4。
步骤4：化合物M1-5的合成
在0℃，将化合物M1-4(43g)于NaOH(2N,500mL)中的溶液中添加H2O2溶液(30％，80mL)且所得混合物在0℃搅拌30分钟。再移至室温下搅拌2小时，反应完全，将混合物倾注入冰水中再用浓HCI溶液酸化,通过过滤收集沉淀物且风干，得到呈白色固体状产物(20g，48.9％产率)，即化合物M1-5。
ESI-MS m/z:233.97[M+H]+。
步骤5：化合物M1-6的合成
在室温下，向化合物M1-5(20g)于DMF(200mL)中的溶液中添加NIS(29g)且所得混合物在70℃搅拌过夜。反应完全，将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩得褐色固体状的所要粗品产物(30g，98％产率)，即化合物M1-6。
ESI-MS m/z:359.87[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.34(s,1H),7.99(s,1H),6.87(s,2H)。
步骤6：化合物M1的合成
在室温下，将二(咪唑-1-基)甲酮(2.70g)加入到粗品化合物M1-6(4.0g)的THF(20mL)中，再将N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.44g，1.94mL)加入其中，混合物移至50℃反应，约反应2小时化合物M1-6基本完全转化为中间产物，接着将混合物逐滴加入到冰的氨水(35mL)中，搅拌5min即反应完全。将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，剩余物通过快速硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝70:30)纯化，得到褐色固体状的所要目标产物化合物M1(1.64g)。
LCMS：[M+H]+＝358.8
实施例2：化合物1(1-(7-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(1甲基哌啶-4-基)-8-(2，2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
步骤1：化合物1-1的合成
在室温下，氮气保护下，将1-甲基哌啶-4-羧酸(500mg)溶于SOCl2(2mL)中，移至70℃下，搅拌反应1h。真空浓缩，除去氯化亚砜，得到白色固体状目标产物，即化合物1-1(520mg，粗品)。
步骤2：化合物1-2的合成
在室温下，将化合物1-1(405.27mg)加入到化合物M1(450mg)的THF(10mL)中，移至40℃搅拌4小时。待反应完全后，直接浓缩出去THF，得到白色固体状粗品目标产物，即化合物1-2(600mg，粗品)。
ESI-MS m/z:483.94[M+H]+。
步骤3：化合物1-3的合成
在室温下，将甲醇钠(200.87mg)加入到化合物1-2(600mg)的甲苯(15mL)中，移至110℃回流搅拌5小时。待反应完全后，将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物，有机相经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到白色固体状粗品目标产物，即化合物1-3(600mg，粗品)。
ESI-MS m/z:465.96[M+H]+。
步骤4：化合物1-4的合成
在室温下，氮气保护下，将DIEA(0.5mL)加入到化合物1-3(600mg)的POCl3(5mL)中，移至110℃搅拌3小时。待反应完全后，直接浓缩除去POCl3，得到棕褐色固体状粗品目标产物，即化合物1-4(600mg，粗品)。
ESI-MS m/z:483.96[M+H]+。
步骤5：化合物1-5的合成
在室温下，将DIEA(480.12mg)加入到化合物1-4(600mg)，2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(280.25mg)的1,4-二氧六环(10mL)中，室温搅拌3小时。将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯/甲醇＝10:1萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，剩余物通过快速硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到黄色固体状的所要目标产物，即化合物1-5(750mg，89.81％产率)。
ESI-MS m/z:674.10[M+H]+。
步骤6：化合物1-6的合成
在氮气保护下，将三氟乙醇(244.76mg)加入到化合物1-5(550mg)，Cs2CO3(531.45mg，)的1,4-二氧六环(5mL)中，移至100℃反应30min。将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯/甲醇＝10:1萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到黄色固体状的所要目标产物，即化合物1-6(590mg，粗品)。
ESI-MS m/z:755.30[M+H]+。
步骤7：化合物1-7的合成
在氮气保护下，将Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(63.82mg)加入到化合物1-6(590mg)，K2CO3(216.17mg)，4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(120.45mg)的1,4-二氧六环(5.0mL)，H2O(0.5mL)混合溶液中，在70℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物，即化合物1-7(329mg，64.27％产率)。
ESI-MS m/z:655.63[M+H]+。
步骤8：化合物1-8的合成
在氮气保护下，将Pd(PPh3)4(116.16mg)加入到化合物1-7(329mg)，5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吲唑(344.04mg)，K3PO4(213.38mg，)的1,4-二氧六环(3mL)，H2O(0.75mL)溶液中，移至85℃反应反应约3小时。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物，即化合物1-8(244mg，61.45％产率)。
ESI-MS m/z:874.10[M+H]+。
步骤9：化合物1-9的合成
在室温下，将化合物1-8(244mg)溶于DCM(4mL)和TFA(2mL)的混合溶剂中，移至40℃反应约1h。待反应完全后，直接浓缩除去溶剂，得到黄色固体状粗品目标产物，即化合物1-9(190mg，粗品)。
ESI-MS m/z:606.38[M+H]+。
步骤10：化合物1的合成
在氮气保护下，冰水浴中，将丙烯酰氯(17.03mg)的THF溶液加入到化合物1-9(95mg)，THF(4mL)，饱和Na2CO3(1mL)溶液中，加入即反应完全。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化,得到呈黄色固体状的所要产物，即化合物1(24.1mg，22.96％产率)。
ESI-MS m/z:660.37[M+H]+。
1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.08(s,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.43-7.32(m,2H),6.40(d,J＝17.0,10.3Hz,1H),6.32-6.17(m,2H),5.78-5.69(m,2H),5.09(d,J＝11.1Hz,1H),4.86-4.75(m,1H),4.51(m,1H),4.15(s,2H),3.90(s,2H),3.72(td,J＝6.4,5.2,3.0Hz,4H),3.02(d,J＝11.4Hz,2H),2.85(t,J＝11.5Hz,1H),2.34(s,3H),2.25(m,2H),2.13(m,5H),2.06(m,3H),1.90-1.83(m,4H).
实施例3：化合物1a的拆分与结构解析
使用色谱条件：CHIRALCEL OD(2.5cm I.D.×25cm L,10μm)，UV 254nm，流动相Hexane/IPA/DEA＝70/30/0.1(V/V/V)，流速20ml/min，拆分92mg化合物1，获得异构体1a(56.3mg)和异构体1b(34.3mg)。
异构体1a：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H),8.00(s,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),7.40(s,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,1H),6.35(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),6.18–6.06(m,2H),5.79–5.66(m,2H),5.11(d,J＝11.1Hz,1H),4.97(dq,J＝12.3,9.1Hz,1H),4.68(dq,J＝12.3,9.1Hz,1H),4.05(s,2H),3.81–3.72(m,6H),2.86(dt,J＝11.5,3.1Hz,2H),2.68(tt,J＝11.4,3.6Hz,1H),2.19(s,3H),2.04(s,3H),1.98(dt,J＝6.7,4.1Hz,8H),1.85(qd,J＝13.0,3.9Hz,2H).ESI-MS m/z:660.4[M+H]+。色谱条件：CHIRALCEL OD(2.5cm I.D.×25cm L,10μm)，UV 254nm，流动相Hexane/IPA/DEA＝70/30/0.1(V/V/V)，流速20ml/min，保留时间6.39min(后出峰)；
异构体1b：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H),8.00(s,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(s,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,1H),6.35(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),6.19–6.06(m,2H),5.80–5.60(m,2H),5.11(d,J＝11.2Hz,1H),4.98(dq,J＝12.2,9.1Hz,1H),4.69(dq,J＝12.2,9.2Hz,1H),4.05(s,2H),3.76(d,J＝7.1Hz,6H),2.85(dd,J＝8.9,5.8Hz,2H),2.68(tt,J＝11.6,3.7Hz,1H),2.19(s,3H),2.05(s,3H),2.02–1.96(m,8H),1.85(qd,J＝13.2,4.0Hz,2H).ESI-MS m/z:660.4[M+H]+。色谱条件：CHIRALCEL OD(2.5cm I.D.×25cm L,10μm)，UV 254nm，流动相Hexane/IPA/DEA＝70/30/0.1(V/V/V)，流速20ml/min，保留时间4.09min(先出峰)。
通过在DMSO/H2O体系液面扩散方法进行单晶培养，得到异构体1a的DMSO溶剂合物的单晶。晶体衍射实验用晶体尺寸为0.03×0.19×0.23mm，采用Bruker D8 VenturePhoton II衍射仪进行单晶测试，光源为CuKα辐射，扫描方式为扫描。采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，获得全部100个非氢原子位置，晶体属于单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数：a＝18.4614(13)，b＝11.8865(8)，α＝γ＝90°，β＝110.112(3)°，晶胞体积晶胞内不对称单位数Z＝2。使用最小二乘法修正结构参数和判别原子种类，使用几何计算法和差值Fourier法获得全部氢原子位置。单晶结构解析结果表明：晶态下分子排列属第一类空间群，化合物应具有旋光活性，Flack系数0.044(12)，可确定晶体中化合物的绝对构型为S构型(图2)。
实施例4：游离碱晶型A的制备
称取化合物1a约500mg加入样品瓶中，加入4mL乙酸乙酯超声后悬浮搅拌3小时，过滤，35℃真空干燥4小时后，得到化合物1a的游离碱晶型A。经X射线粉末衍射检测，游离碱晶型A的XRPD谱图基本如图3所示，XRPD解析数据如表9所示。
游离碱晶型A的TGA/DSC结果谱图基本如图4，样品加热至150℃失重4.7％；在29.1℃(峰值温度)，125.5℃(峰值温度)和133.7℃(起始温度)观察到吸热峰。
表9
实施例5：游离碱晶型B的制备
方法一：
称取化合物1a约38.71g加入1.0L反应釜中，加入180mL丙酮/水(5/1,v/v)混合溶剂，将反应液加热至40-50℃使反应液溶清，过滤，取滤液，调节反应液温度至20-25℃，向反应液中缓慢滴加纯化水345mL，反应液过滤后固体经20-30℃真空干燥24小时，然后再55-60℃真空干燥3小时，最后鼓风干燥4小时，得到化合物1a的游离碱晶型B。经X射线粉末衍射检测，游离碱晶型B的XRPD谱图基本如图5所示，XRPD解析数据如表10所示。
方法二：
称取化合物1a约50mg加入样品瓶中，加入0.5mL乙醇，室温悬浮搅拌使样品溶清，室温下向样品瓶中分批(每次0.1mL，加入10次)加入纯化水，反应液离心后，固体经20-30℃真空干燥24小时，然后再55-60℃真空干燥3小时，最后鼓风干燥约4小时，得到化合物1a的游离碱晶型B。
方法三：
称取化合物1a约50mg加入样品瓶中，加入0.5mL异丙醇，室温悬浮搅拌使样品溶清，室温下向样品瓶中分批(每次0.1mL，加入10次)加入纯化水，反应液离心后，固体经20-30℃真空干燥24小时，然后再55-60℃真空干燥3小时，最后鼓风干燥4小时，得到化合物1a的游离碱晶型B。
方法四：
称取化合物1a约50mg加入样品瓶中，加入0.5mL四氢呋喃，室温悬浮搅拌使样品溶清，室温下向样品瓶中分批(每次0.1mL，加入10次)加入纯化水，反应液离心后，固体经20-30℃真空干燥24小时，然后再55-60℃真空干燥3小时，最后鼓风干燥4小时，得到化合物1a的游离碱晶型B。
游离碱晶型B的TGA/DSC结果谱图基本如图6，样品加热至150℃失重0.9％；在35.2℃(峰值温度)，67.1℃(峰值温度)和142.6℃(起始温度)观察到吸热峰。
游离碱晶型B的DVS测试结果基本如图7，在80％RH/25℃吸湿增重约为2.37％，并且DVS测试前后样品的晶型没有发生改变，DVS测试前后晶型的XRPD叠图基本如图8所示。
表10
游离碱晶型B的红外光谱图谱见图31，用KBr压片测得的红外吸收图谱表征，在约1097cm-1±2cm-1、1155cm-1±2cm-1、1346cm-1±2cm-1、1450cm-1±2cm-1、1548cm-1±2cm-1、1618cm-1±2cm-1、1655cm-1±2cm-1、2868cm-1±2cm-1、2937cm-1±2cm-1处有吸收峰。
实施例6：游离碱晶型C的制备
方法一：
称取化合物1a约91.50g加入2L反应釜中，加入450mL丙酮/水(3/1,v/v)混合溶剂，使反应液溶清，调节反应液温度至20-25℃，向反应液中缓慢滴加纯化水275mL，反应液过滤，湿品得到化合物1a的游离碱晶型C。经X射线粉末衍射检测，游离碱晶型C的XRPD谱图基本如图9所示，XRPD解析数据如表11所示。
表11
方法二：
称取化合物1a约20mg加入样品瓶中，加入0.5mL丙酮/水(1/1,v/v)混合溶剂，室温下搅拌溶清，滤膜过滤，滤液装入样品瓶中封口膜封口后扎孔，然后放置于室温缓慢挥发得到化合物1a所示的游离碱晶型C。
所选游离碱晶型C已通过单晶测试和解析，其立体结构椭球图基本如图10所示，晶体衍射实验用晶体尺寸为0.05×0.12×0.12mm，晶体属于单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数：a＝18.5017(7)，b＝11.9685(5)，α＝γ＝90，β＝110.046(3)°，晶胞体积晶胞内不对称单位数Z＝2。
采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，获得全部101个非氢原子位置，使用最小二乘法修正结构参数和判别原子种类，使用几何计算法和差值Fourier法获得全部氢原子位置，精修后R1＝0.0766，wR2＝0.2443(w＝1/σ|F|2)，S＝0.926。最终确定化学计量式为(C36H40F3N7O2)2·C3H6O·1/2(H2O)，计算分子量为1386.58，计算晶体密度为1.177g/cm3，单晶解析结果表明游离碱晶型C为丙酮-水的共溶剂合物。
实施例7：游离碱晶型D的制备
称取化合物1a约500mg加入样品瓶中，加入5mL乙醇室温悬浮搅拌过夜，过滤，室温真空干燥6小时后，得到化合物1a的游离碱晶型D。经X射线粉末衍射检测，游离碱晶型D的XRPD谱图基本如图11所示，XRPD解析数据如表12所示。游离碱晶型D观察到类质同晶现象：绝大部分常规有机溶剂和水均可以在化合物1a结晶期间进入晶格之中，进而形成相应的溶剂合物，但XRPD谱图基本一致。
表12
实施例8：游离碱晶型E的制备
称取约200mg的游离碱晶型B进行变温XRPD测试，样品于变温样品台上，30℃条件下，测得样品具有多处尖锐的衍射峰，样品为游离碱晶型B，真空状态下，以10℃/min的速率升温至100℃，测得样品的衍射峰位置发生明显变化，得到游离碱晶型E。游离碱晶型E的XRPD谱图基本如图12所示，XRPD解析数据如表13所示。
表13
实施例9：游离碱晶型F的制备
将化合物1a溶解于溶剂ACN/MeOH/TEA(85/15/0.1,v/v/v)中，浓度约5mg/mL，30～40℃减压蒸馏，得到化合物1a的游离碱晶型F。经X射线粉末衍射检测，游离碱晶型F的XRPD谱图基本如图13所示，XRPD解析数据如表14所示。
游离碱晶型F的TGA/DSC结果谱图基本如图14，样品加热至150℃失重2.5％，在50.4℃(峰值温度)，114.4℃(峰值温度)和138.9℃(起始温度)观察到吸热峰。
表14
实施例10：游离碱晶型G的制备
称取约5.6g游离碱晶型F样品，60℃下真空干燥2小时后，室温真空干燥12小时，得到化合物1a的游离碱晶型G，经X射线粉末衍射检测，游离碱晶型G的XRPD谱图基本如图15所示，XRPD解析数据如表15所示。
游离碱晶型G的TGA/DSC结果谱图基本如图16，样品加热至150℃失重3.1％；在57.1℃(峰值温度)有一个吸热峰，在137.6℃(起始温度)有一个尖锐的熔化吸热峰。
游离碱晶型G的DVS测试结果基本如图17，在80％RH/25℃吸湿增重约为4.33％，并且DVS前后样品的晶型没有发生改变，DVS测试前后晶型的XRPD叠图基本如图18所示。
表15
实施例11：游离碱晶型H的制备
称取约200mg游离碱晶型G进行变温XRPD测试，样品于变温样品台上，30℃条件下，测得样品具有多处尖锐的衍射峰，样品为游离碱晶型G，真空状态下，以10℃/min的速率升温至100℃，测得样品的衍射峰位置发生明显变化，得到游离碱晶型H。经X射线粉末衍射检测，游离碱晶型H的XRPD谱图基本如图19所示，XRPD解析数据如表16所示。
表16
实施例12：游离碱晶型I的制备
称取化合物1a约20mg加入样品瓶中，加入0.5mL二甲基亚砜溶清，滤膜过滤，将滤液注入核磁管中，再缓慢向核磁管中注入1mL水，室温静置2天，得到化合物1a的游离碱晶型I。经X射线粉末衍射检测，游离碱晶型I的XRPD谱图基本如图20所示，XRPD解析数据如表17所示，游离碱晶型I的单晶结构解析数据显示为DMSO溶剂合物。
表17
实施例13：草酸盐晶型J的制备
称取化合物1a约30mg和草酸约4.49mg加入样品瓶中，加入1.0mL丙酮，室温悬浮搅拌过夜，将样品离心，固体30℃真空干燥4小时，得到草酸盐的晶型J。经X射线粉末衍射检测，草酸盐晶型J的XRPD谱图基本如图21所示，XRPD解析数据如表18所示。
草酸盐晶型J的TGA结果谱图基本如图22，样品加热至150℃失重5.4％。
表18
实施例14：草酸盐晶型K的制备
称取化合物1a约30mg和草酸约4.67mg加入样品瓶中，加入1.0mL异丙醇，室温悬浮搅拌过夜，将样品离心后得到草酸盐的晶型K。经X射线粉末衍射检测，草酸盐的晶型K的XRPD谱图基本如图23所示，XRPD解析数据如表19所示。
表19
实施例15：富马酸盐晶型L的制备
方法一：
称取化合物1a约30mg和富马酸约5.99mg加入样品瓶中，加入0.5mL乙腈/水(19/1,v/v)混合溶剂，溶清后将样品放入装有4mL乙酸异丙酯的样品瓶中，密封后气液扩散5天，得到富马酸盐晶型L。
方法二：
称取化合物1a约30mg和富马酸约5.90mg加入样品瓶中，加入0.5mL乙腈/水(19/1,v/v)混合溶剂，溶清后将样品放入装有4mL甲基叔丁基醚的样品瓶中，密封后气液扩散5天，得到富马酸盐晶型L。
方法三：
称取化合物1a约9.0g加入样品瓶中，加入180mL乙腈/水(19/1,v/v)混合溶剂，室温搅拌溶清，分批加入富马酸约1.7g，室温搅拌析晶，过滤，滤饼30℃真空干燥过夜，得到富马酸盐晶型L。经X射线粉末衍射检测，富马酸盐晶型L的XRPD谱图基本如图24所示，XRPD解析数据如表20所示。离子色谱检测结果显示样品中游离碱与富马酸的摩尔比为1:1。
表20
实施例16：D-葡萄糖醛酸盐晶型M的制备
方法一：
称取化合物1a约40mg和D-葡萄糖醛酸约12.75mg加入样品瓶中，加入1.0mL乙腈/水(19/1,v/v)混合溶剂，室温悬浮搅拌8天，将样品离心后室温真空干燥，得到D-葡萄糖醛酸盐的晶型M。
方法二：
称取化合物1a约40mg和D-葡萄糖醛酸约12.75mg加入样品瓶中，加入1.0mL甲醇/甲基叔丁基醚(1/2,v/v)混合溶剂，室温悬浮搅拌8天，将样品离心后真空干燥，得到D-葡萄糖醛酸盐的晶型M。
方法三：
称取化合物1a约20g加入1L的反应釜中，加入400mL甲醇/甲基叔丁基醚(1/3,v/v)混合溶剂，20℃搅拌澄清。称取约6.4g D-葡萄糖醛酸加入50mL样品瓶中，加入10mL纯化水，50℃下搅拌澄清，再次加入20mL甲醇，降至室温，配置成D-葡萄糖醛酸稀释液缓慢滴加至反应液中，过滤，滤饼40℃真空干燥过夜，得到D-葡萄糖醛酸盐的晶型M。
方法四：
称取化合物1a约8.0g加入250mL的反应釜中，加入160mL甲醇/甲基叔丁基醚(1/3,v/v)混合溶剂，20℃搅拌澄清。称取约2.6g D-葡萄糖醛酸加入20mL样品瓶中，加入4mL二甲基亚砜，50℃下搅拌澄清，再次加入8mL甲醇，降至室温，配置成D-葡萄糖醛酸稀释液缓慢滴加至反应液中，过滤，滤饼40℃鼓风干燥过夜，得到D-葡萄糖醛酸盐的晶型M。经X射线粉末衍射检测，D-葡萄糖醛酸盐晶型M的XRPD谱图基本如图25所示，XRPD解析数据如表21所示。
D-葡萄糖醛酸盐晶型M的TGA/DSC结果谱图基本如图26，样品加热至150℃失重0.6％；在175.0℃(起始温度)观察到吸热峰。气相色谱检测结果显示样品中无对应的工艺溶剂，离子色谱测试结果显示样品中游离碱与D-葡萄糖醛酸的摩尔比为1:1，D-葡萄糖醛酸盐晶型M为无水晶型。
表21
D-葡萄糖醛酸盐晶型M的红外光谱图谱见图32，用KBr压片测得的红外吸收图谱表征，在约1097cm-1±2cm-1、1158cm-1±2cm-1、1279cm-1±2cm-1、1460cm-1±2cm-1、1548cm-1±2cm-1、1609cm-1±2cm-1、1650cm-1±2cm-1、2877cm-1±2cm-1、2930±2cm-1、3231±2cm-1处有吸收峰。
方法五：
称取D-葡萄糖醛酸盐约25mg加入样品瓶中，加入0.2mL甲醇/水(7/10,v/v)混合溶剂，室温下搅拌溶清，滤膜过滤，滤液装入样品瓶中封口膜封口后扎孔，然后放置于装有3mL丙酮的20mL样品瓶中，室温缓慢气液扩散得到单晶样品。
该样品通过单晶测试和解析：立体结构椭球图基本如图27所示，采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，晶体属正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数： α＝β＝γ＝90°；晶胞体积晶胞内不对称单位数Z＝4。使用最小二乘法修正结构参数和判别原子种类，使用几何计算法和差值Fourier法得到全部氢原子位置，最终可靠因子R1＝0.0493，wR2＝0.1427，S＝1.070。最终确定不对称单位的化学计量式为C36H40F3N7O2·C6H10O7·C3H6O，计算分子量(含结晶溶剂)为911.97，计算晶体密度为1.253g/cm3。单晶解析结果表明，该单晶样品为丙酮溶剂合物，单晶样品的粉末衍射谱图和D-葡萄糖醛酸盐无水晶型M的XRPD谱图基本一致，叠图参见图28。
进一步研究发现：在常用的单一有机溶剂，混合有机溶剂和有机溶剂/水的混合溶剂体系中均能得到XRPD谱图基本一致的D-葡萄糖醛酸盐晶型M，表明D-葡萄糖醛酸盐晶型M具有类质同晶现象：绝大部分常见有机溶剂和水均可以在D-葡萄糖醛酸盐结晶期间进入晶格之中，进而形成相应的溶剂合物、有机溶剂-水共溶剂合物、水合物或无水晶型，并且XRPD谱图基本一致。进一步，相应的溶剂合物，有机溶剂-水共溶剂合物、水合物均可通过干燥脱去溶剂或水分的方式得到D-葡萄糖醛酸盐无水晶型M。有机溶剂包括但不限于：甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，苯甲醇，丙酮，丁酮，甲基乙基酮，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，四氢呋喃，二甲基亚砜，2-甲基四氢呋喃，1,4-二氧六环，甲基叔丁基醚，苯甲醚，环戊基甲醚，乙腈，二氯甲烷等。
实施例17：帕莫酸盐晶型N的制备
称取化合物1a约50mg和帕莫酸约29.4mg加入样品瓶中，加入1.0mL异丙醇，室温悬浮搅拌5天，将样品离心后真空干燥，得到帕莫酸盐的晶型N。经X射线粉末衍射检测，帕莫酸盐的晶型N的XRPD谱图基本如图29所示，XRPD解析数据如表22所示。
帕莫酸盐的晶型N的TGA/DSC结果谱图基本如图30，样品加热至150℃失重0.4％；在204.7℃(起始温度)观察到吸热峰；离子色谱测试结果显示样品中游离碱与帕莫酸的摩尔比为1:1。
表22
实施例18硫酸盐晶型O的制备及相关表征参数
称取约270mg的游离碱样品加入20ml的样品瓶中，加入2ml的ACN，室温搅拌；称取浓硫酸320mg加入40ml样品瓶中，加入40ml的ACN配置成硫酸稀释液，量取5ml硫酸稀释液缓慢滴加至游离碱溶液中，得到白色悬浮液，反应液搅拌过夜后固液分离，室温真空干燥后得到硫酸盐晶型O。其XRPD表征结果如图33所示，TGA/DSC结果见图34，结果显示：样品加热至150℃失重2.7％，在114.4℃(峰值温度)，165.0℃(峰值温度)和179.7℃(起始温度)观察到吸热峰。
实施例19稳定性试验
将化合物1a游离碱晶型B和G、帕莫酸盐晶型N和D-葡萄糖醛酸晶型M样品采用双层铝塑袋包装，放置于25℃/60％RH条件下，考察样品的稳定性。结果见表23，结果表明，在相应条件下放置2个月后，化合物1a游离碱晶型B和G、帕莫酸盐晶型N和D-葡萄糖醛酸晶型M杂质含量基本保持不变，晶型也未发现变化，表明化合物1a游离碱晶型B和G、帕莫酸盐晶型N和D-葡萄糖醛酸晶型M具有较好化学稳定性和晶型稳定性。
表23
游离碱晶型B样品在表24的影响因素条件考察稳定性，结果如表24所示，结果表明：高温60℃和光照4500Lux条件下放置4周，总杂质增长明显，高湿92.5％RH条件下放置4周，总杂质略有增长；在长期25℃/60％RH稳定性条件下带包装3个月，总杂质增长不明显，化学相对稳定，加速40℃/75％RH稳定性条件下带包装3个月，总杂质有增长。各影响因素和长期加速条件下，游离碱晶型B晶型稳定，未发生变化。
表24游离碱晶型B的稳定性试验数据
N/A：未收集数据。
硫酸盐晶型O在表25的影响因素条件考察稳定性，结果见表25，结果表明：在影响因素(室温25℃，敞口、高温40℃，敞口、高温60℃，敞口、高湿92.5％RH，敞口和强光4500Lx，敞口)和加速条件(高温40℃，带包装和高温60℃，带包装)下5天，杂质较0天均出现明显增长，化学不稳定。
表25硫酸盐晶型O稳定性5天数据
考察条件 总杂质(％)
0天 4.48
室温25℃，敞口，5天 5.69
高温40℃，敞口，5天 8.97
高温40℃，带包装，5天 8.06
高温60℃，敞口，5天 11.51
高温60℃，带包装，5天 11.09
高湿92.5％RH，敞口，5天 7.34
强光4500Lx，敞口，5天 9.27
草酸盐晶型J样品在表26的影响因素条件考察稳定性，结果见表26，结果表明：影响因素(室温25℃，敞口、高温40℃，敞口)和长期加速(25℃/60％RH，双层铝塑袋、30℃/65％RH，双层铝塑袋和40℃/75％RH，双层铝塑袋)条件下5天，杂质较0天均出现明显的增长，化学不稳定。
表26草酸盐晶型J稳定性5天数据
考察条件 总杂质(％)
0天 3.99
室温25℃，敞口，5天 4.85
高温40℃，敞口，5天 6.96
高湿92.5％RH，敞口，5天 6.29
25℃/60％RH，双层铝塑袋，5天 4.72
30℃/65％RH，双层铝塑袋，5天 4.76
40℃/75％RH，双层铝塑袋，5天 8.33
D-葡萄糖醛酸盐晶型M在表27、28、29的影响因素条件考察稳定性，结果见表27、28、29，结果表明：影响因素(高温60℃、高湿92.5％RH和光照4500Lx)和长期加速(25℃/RH60％(双铝包装)和40℃/RH75％(双铝包装))条件下放置4周，晶型未发生变化，单杂无明显增长，物理化学稳定性均较好。
表27D-葡萄糖醛酸盐晶型M的物理化学稳定性评估数据总结(I/III)
以双层聚酯/铝/聚酰胺/聚乙烯药品包装用复合膜、袋包装，D-葡萄糖醛酸盐晶型M进行了加速和长期试验稳定性考察。考察结果与0天测定结果比较，加速与长期+6月总杂无明显增长。
表28 D-葡萄糖醛酸盐晶型M的物理化学稳定性评估数据总结(II/III)
放置条件 放置时间 总杂(％) 晶型
D-葡萄糖醛酸盐晶型M 0天 0.13 晶型M
25℃/RH60％(双铝包装) 1个月 0.24 晶型M
25℃/RH60％(双铝包装) 3个月 0.23 晶型M
25℃/RH60％(双铝包装) 6个月 0.25 晶型M
40℃/RH75％(双铝包装) 1个月 0.26 晶型M
40℃/RH75％(双铝包装) 3个月 0.26 晶型M
40℃/RH75％(双铝包装) 6个月 0.28 晶型M
表29 D-葡萄糖醛酸盐晶型M的物理化学稳定性评估数据总结(III/III)
放置条件 放置时间 总杂(％) 晶型
D-葡萄糖醛酸盐晶型M 0天 0.10 晶型M
25℃/RH60％(双铝包装) 1个月 0.10 晶型M
25℃/RH60％(双铝包装) 2个月 0.10 晶型M
25℃/RH60％(双铝包装) 3个月 0.10 晶型M
25℃/RH60％(双铝包装) 6个月 0.22 晶型M
40℃/RH75％(双铝包装) 1个月 0.15 晶型M
40℃/RH75％(双铝包装) 2个月 0.21 晶型M
40℃/RH75％(双铝包装) 3个月 0.17 晶型M
40℃/RH75％(双铝包装) 6个月 0.26 晶型M
帕莫酸盐晶型N在表30的影响因素条件考察稳定性，结果见表30，结果表明：影响因素(高温60℃、高湿92.5％RH和光照4500Lx)条件下放置4周，晶型未发生变化，单杂无明显增长，物理化学稳定性均较好。
表30帕莫酸盐晶型N的物理化学稳定性评估数据总结
同时，发明人通过系统的晶型转化关系研究表明，游离碱晶型B为室温室湿下热力学最稳定的优势晶型，相较其它游离碱的晶型，更适合制剂的加工和制造。
实施例20加速和长期试验稳定性考察
参考中国药典四部通则9001《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》的规定要求，以双层聚酯/铝/聚酰胺/聚乙烯药品包装用复合膜、袋包装，对游离碱晶型B以及D-葡萄糖醛酸盐晶型M的放大批次进行了加速和长期试验稳定性考察。考察结果与0天测定结果比较，结果见表31。
表31
结果表明：游离碱晶型B，长期(25℃±2℃/RH60％±5％)12个月稳定考察过程中，杂质A与杂质B以及总杂明显增长；采用比较温和的加速条件(30℃±2℃/RH65％±5％)，6个月稳定性考察过程中，杂质A与杂质B以及总杂较长期条件增长更为迅速；D-葡萄糖醛酸盐晶型M，长期(25℃±2℃/RH60％±5％)12个月稳定考察过程中，杂质A与杂质B以及总杂无明显增长；采用比较剧烈的加速条件(40℃±2℃/RH75％±5％)，6个月稳定性考察过程中杂质A与杂质B以及总杂无明显增长。
长期稳定性考察结果显示游离碱晶型B对温度比较敏感，随稳定性考察温度升高，杂质增长明显，因此只能2～8℃冷藏保存；而D-葡萄糖醛酸盐晶型M在长期与加速条件下杂质均无明显增长，可实现室温贮藏。
杂质A及杂质B的结构如下：
实施例21吸湿性研究
将游离碱晶型B，游离碱晶型G，D-葡萄糖醛酸盐晶型M及硫酸盐晶型O进行吸湿性研究，采用动态蒸汽吸附仪，按照如下表32测试方法进行引湿性的评估，结果如下：
游离碱晶型B在80％RH/25℃吸湿增重约为2.37％，有较低的引湿增重，在DVS测试前后样品的晶型不变；
游离碱晶型G在80％RH/25℃吸湿增重约为4.33％，在DVS测试前后样品的晶型不变；
D-葡萄糖醛酸盐晶型M在80％RH/25℃吸湿增重约为2.95％，在DVS测试前后样品的晶型不变；
硫酸盐晶型O极具引湿性，在80％RH/25℃高湿条件下会发生潮解，且在DVS测试后转为无定形。
结果表明：游离碱晶型B具有较低的引湿增重，较游离碱晶型G和硫酸盐晶型O更适合药物开发和制剂制造。
表32
实施例22D-葡萄糖醛酸晶型M及游离碱晶型B在比格犬中药代动力学评估
药理考察实验一：考察D-葡萄糖醛酸晶型M和游离碱晶型B在比格犬体内的吸收情况，12只比格犬，雌雄各半，采用交叉洗脱给药的方式，实验方案如下表33所示，结果见表34。
药理考察实验二：考察D-葡萄糖醛酸晶型M和游离碱晶型B在比格犬上呕吐等副作用的表现情况。给药剂量由6mg/kg提高至30mg/kg，并将给药制剂由胶囊更换为液体制剂。实验结果见表35和表36。
表33给药方案
表34主要药代动力学参数(比格犬PO 6mg/kg)
a Median(range).b Cmax and AUC0-24 h were presented as mean(CV,％).cratio:D-葡萄糖醛酸晶型M/游离碱晶型B
表35第一轮犬PK和呕吐情况对比实验
表36第二轮犬PK和呕吐情况对比实验
结果分析：
根据药理考察实验一的分析数据(表34)可见，D-葡萄糖醛酸晶型M和游离碱晶型B的暴露量相当，且均无雌雄差异，从CV值可以看出D-葡萄糖醛酸晶型M给药组的个体差异比游离碱晶型B的明显降低。
药理考察实验二中第一轮(6mg/kg，胶囊给药)给药结果显示，游离碱晶型B组一只动物(1/3)出现呕吐，D-葡萄糖醛酸晶型M组正常。实验二中第二轮(30mg/kg，液体制剂给药)给药结果显示，游离碱晶型B组两只动物(2/6)出现呕吐，D-葡萄糖醛酸晶型M组正常，从目前的结果来看，D-葡萄糖醛酸晶型M相对于游离碱晶型B，能减少比格犬呕吐的发生。
虽然本发明已通过其实施方式进行了全面的描述，但是值得注意的是，各种变化和修改对于本领域技术人员都是显而易见的。这样的变化和修改都应该包括在本发明所附权利要求的范围内。

Claims (19)

1.(S)-1-(7-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮的游离碱晶型B，其特征在于，X射线粉末衍射谱图中在2θ为7.0°、14.2°和18.9°处具有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
2.根据权利要求1所述的游离碱晶型B，其特征在于，X射线粉末衍射谱图中在2θ为7.0°、9.5°、14.2°和18.9°处具有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
3.根据权利要求1或2所述的游离碱晶型B，其特征在于，X射线粉末衍射谱图中在2θ为7.0°、9.5°、14.2°、18.9°和21.4°处具有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的游离碱晶型B，其特征在于，X射线粉末衍射谱图中在2θ为7.0°、9.5°、14.2°、18.9°、20.5°和21.4°处具有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的游离碱晶型B，其特征在于，X射线粉末衍射谱图中在2θ为7.0°、8.7°、9.5°、11.2°、14.2°、17.1°、18.9°、20.5°、21.4°和22.3°处具有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的游离碱晶型B，其特征在于，X射线粉末衍射谱图具有基本如图5所示的特征峰。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的游离碱晶型B，其特征在于，所述晶型B具有基本如图6所示的TGA/DSC图谱。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的游离碱晶型B，其特征在于，所述晶型B的红外图谱如图31所示，在1097cm-1±2cm-1、1155cm-1±2cm-1、1346cm-1±2cm-1、1450cm-1±2cm-1、1548cm-1±2cm-1、1618cm-1±2cm-1、1655cm-1±2cm-1、2868cm-1±2cm-1、2937cm-1±2cm-1处有吸收峰。
9.(S)-1-(7-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮的D-葡萄糖醛酸盐晶型M，其特征在于，X射线粉末衍射谱图中在2θ为5.2°、7.2°、8.6°和17.6°处具有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
10.根据权利要求9所述的D-葡萄糖醛酸盐晶型M，其特征在于，X射线粉末衍射谱图中在2θ为5.2°、7.2°、8.6°、11.8°、12.4°、13.2°和17.6°处具有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
11.根据权利要求9或10所述的D-葡萄糖醛酸盐晶型M，其特征在于，X射线粉末衍射谱图中在2θ为5.2°、7.2°、8.6°、10.4°、11.8°、12.4°、13.2°、13.6°和17.6°处具有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
12.根据权利要求9-11中任一项所述的D-葡萄糖醛酸盐晶型M，其特征在于，X射线粉末衍射谱图中在2θ为5.2°、7.2°、8.6°、10.4°、10.9°、11.8°、12.4°、13.2°、13.6°、15.7°、16.6°、17.6°和18.0°处具有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
13.根据权利要求9-12中任一项所述的D-葡萄糖醛酸盐晶型M，其特征在于，X射线粉末衍射谱图中在2θ为5.2°、7.2°、8.6°、10.4°、10.9°、11.8°、12.4°、13.2°、13.6°、15.7°、16.6°、17.6°、18.0°、19.5°和21.2°处具有特征峰，2θ值误差范围为±0.2°。
14.根据权利要求9-13中任一项所述的D-葡萄糖醛酸盐晶型M，其特征在于，X射线粉末衍射谱图具有基本如图25所示的特征峰。
15.根据权利要求9-14中任一项所述的D-葡萄糖醛酸盐晶型M，其特征在于，所述D-葡萄糖醛酸盐晶型M具有基本如图26所示的TGA/DSC图谱。
16.根据权利要求9-15中任一项所述的D-葡萄糖醛酸盐晶型M，其特征在于，所述D-葡萄糖醛酸盐晶型M的红外图谱如图32所示，在1097cm-1±2cm-1、1158cm-1±2cm-1、1279cm-1±2cm-1、1460cm-1±2cm-1、1548cm-1±2cm-1、1609cm-1±2cm-1、1650cm-1±2cm-1、2877cm-1±2cm-1、2930±2cm-1、3231±2cm-1处有吸收峰。
17.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗有效量的如权利要求1-16中任一项所述的晶型以及任选的药学上可接受的辅料。
18.权利要求1-16中任一项所述的晶型或权利要求17所述的药物组合物在制备药物中的应用，其特征在于，所述药物用于治疗KRAS G12C介导的疾病。
19.根据权利要求71所述的应用，其特征在于，所述疾病为癌症，所述癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
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