TW201908306A - 作為ask抑制劑的雜環化合物及其應用 - Google Patents

作為ask抑制劑的雜環化合物及其應用

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Abstract

本發明屬醫藥化學領域，涉及一類作為ASK抑制劑的雜環化合物及其應用，具體地，本發明提供式A所示的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，它們的製備方法以及含有這些化合物的藥物組合物和這些化合物或組合物用於治療和/或預防細胞凋亡訊號調節激酶1相關的疾病的用途。本發明的化合物具有優異的細胞凋亡訊號調節激酶1抑制活性，非常有希望成為細胞凋亡訊號調節激酶1相關疾病的治療劑。

Description

作為ASK抑制劑的雜環化合物及其應用
本發明屬醫藥化學領域，具體涉及一類作為ASK抑制劑的雜環化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，它們的製備方法以及含有這些化合物的藥物組合物和這些化合物或組合物用於治療和/或預防細胞凋亡訊號調節激酶1相關的疾病的用途。
自然界的生物體通常會暴露在各種物理化學的壓力下，而細胞對外界刺激所作出的應答反應對維持細胞生理穩態具有積極的作用，是生物體經過長期發展、進化所取得的實現自我更新和自我保護的最根本手段。促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)級聯訊號路徑被認為是調節細胞氧化壓力反應最重要的路徑，其產生的生物效應包括調控細胞生長、分化、炎症和凋亡。而細胞凋亡訊號調節激酶1 (apoptosis signal-regulating kinase 1，ASK1)則是促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase kinase，MAP3Ks)家族的主要成員之一。ASK1能夠對許多內源性和外源性的刺激進行平衡和整合，使細胞對不同的刺激作出合適的應答。在非壓力條件下，ASK1藉由結合硫氧還蛋白(Trx)使得ASK1處於非活化狀態。當機體出現壓力損傷(如氧化壓力、ROS、內質網應激、鈣離子內流等)和促炎因子(H2 O2 、TNF-α等)時會誘發ASK1激活，活化的ASK1又依次激活下游的JNK和p38-MAPK激酶訊號傳導路徑，藉由調控細胞生長、分化、炎症和凋亡對壓力作出應答。ASK2是與ASK1具有45%同源序列的MAP3K家族成員，ASK2與ASK1在激酶區域高度相似，ASK1在多種組織中都廣泛分佈，而ASK2只特異性地分佈在暴露於體表的組織中，如皮膚、肺臟和胃腸道，通常認為ASK1和ASK2相互作用形成內源性的ASK1-ASK2複合體發揮生理作用。
氧化壓力是指機體活性含氧物(reactive oxygen species, ROS)產生過多和/或抗氧化防禦功能減弱，引起細胞的損傷和死亡，導致組織損傷修復的過程。在正常的生理過程中，活性含氧物ROS的產生處於一個較低的濃度，並且能被快速降解。在疾病發生發展的過程中，如炎症、缺血再灌注和神經退行性病變時，由於致病因子的持續刺激，使得ROS的產生增加，使機體處於氧化壓力的狀態，ROS促使Trx與ASK1分離後ASK1被激活且持久異常活化，進而調節細胞凋亡和損傷應答。由於ASK1在細胞凋亡訊號傳導過程中的重要作用，ASK1與炎症、代謝症候群、神經退行性病變、心血管疾病、腫瘤等多種疾病的發生與發展均有密切的關聯。
器官纖維化(organ fibrosis)是指各種致病因素所致的細胞外基質(extracellular matrix，ECM)在組織器官內的持續過度沉積，最終導致組織器官的結構改變和功能減退。氧化壓力反應是器官纖維化的重要發病機制之一。由於各種有害因素的長期刺激，導致肝臟、腎臟以及肺泡持續性損傷，激活氧化壓力路徑，器官的反復破壞、修復和重建。氧化壓力在肝纖維化的發生中具有重要的作用，肝纖維化(hepatic fibrosis，HF)是各種肝疾病進展至肝硬化的必經過程和共同路徑，罹患病毒性肝炎、酒精性肝病和脂肪性肝炎等慢性疾病時肝臟會出現損傷，肝損傷和炎症會誘發ROS大量產生、引起TNF-α和TGF-β1等細胞因子增加，ROS和TNF-α等均能使得ASK1活化，激活下游的JNK和p38 MAPK訊號路徑，一方面誘導肝細胞凋亡和壞死，另一方面活化肝星狀細胞分泌ECM，ECM在肝組織內的持續過度沉積引起並加速肝纖維化的發生與發展。
近年來，多項研究發現ASK1抑制劑在慢性腎臟疾病(糖尿病腎病、終末腎病、腎纖維化等)、心血管疾病(心衰等)、神經退行性疾病(如阿茲海默症、帕金森症)以及腫瘤方面有一定的研究和應用，尤其以ASK1為靶點的藥物在慢性肝臟疾病如非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝纖維化等方面的研究有著重要的臨床意義，並且取得了一定的臨床療效。不過，仍然需要開發更多的ASK1抑制劑，使得所述藥物具有更加優異的特性，例如療效更好，副作用更小從而更好地用於預防或治療ASK1相關的疾病。
本發明的一個目的是提供通式A所示的一類具有細胞凋亡訊號調節活性的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中， 環A選自環烷基、芳基和雜芳基，其中所述的環烷基、芳基和雜芳基任選被一個或多個鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或氧代基團取代； 環B選自單環芳基、二環芳基、二環雜芳基和二環雜環基，其中所述的單環芳基、二環芳基、二環雜芳基和二環雜環基任選被一個或多個鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或氧代基團取代； 環C為單環雜芳基，其中所述的雜芳基任選被一個或多個鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基、雜環基或雜芳基取代； 環D選自和四氮唑，其中所述基團任選被一個或多個鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基、雜環基或雜芳基取代； Z1 為醯基、亞烷基醯基或不存在； Z2 為-CONH-、-NHCO-或不存在； R1 選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；和 條件是Z1 不存在時，環A為雜芳基且任選被一個或多個鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基或氧代基團取代； 且環B為單環芳基時，環D為四氮唑。
本發明的另一個目的是提供製備本發明的通式A的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥的方法。
本發明的再一個目的是提供包含本發明的通式A的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥和可藥用載體的組合物，以及包含本發明的通式A的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥和另一種或多種藥物的組合物。
本發明的還一個目的是提供本發明的通式A的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥治療和/或預防細胞凋亡訊號調節激酶1相關的疾病的方法，以及本發明的通式A的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥在製備用於治療和/或預防細胞凋亡訊號調節激酶1相關的疾病的藥物中的應用。
針對上述目的，本發明提供以下技術手段：
第一方面，本發明提供通式A所示的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中， 環A選自環烷基、芳基和雜芳基，其中所述的環烷基、芳基和雜芳基任選被一個或多個鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或氧代基團取代； 環B選自單環芳基、二環芳基、二環雜芳基和二環雜環基，其中所述的單環芳基、二環芳基、二環雜芳基和二環雜環基任選被一個或多個鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或氧代基團取代； 環C為單環雜芳基，其中所述的雜芳基任選被一個或多個鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基、雜環基或雜芳基取代； 環D選自和四氮唑，其中所述基團任選被一個或多個鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基、雜環基或雜芳基取代； Z1 為醯基、亞烷基醯基或不存在； Z2 為-CONH-、-NHCO-或不存在； R1 選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；和 條件是Z1 不存在時，環A為雜芳基且任選被一個或多個鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基或氧代基團取代； 且環B為單環芳基時，環D為四氮唑。
在一些較佳的實施方案中，本發明提供通式A所示的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中通式A具有以下通式I的結構，其中， 環A選自環烷基、芳基和雜芳基，其中所述的環烷基、芳基和雜芳基任選被一個或多個鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或氧代基團取代； 環B選自二環芳基、二環雜芳基和二環雜環基，其中所述的二環芳基、二環雜芳基和二環雜環基任選被一個或多個鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或氧代基團取代； 環C為單環雜芳基，其中所述的雜芳基任選被一個或多個鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基、雜環基或雜芳基取代； Z1 為醯基、亞烷基醯基或不存在； Z2 為-CONH-、-NHCO-或不存在； R1 選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；和 條件是Z1 不存在時，環A為雜芳基且任選被一個或多個鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基或氧代基團取代。
在一些較佳的實施方案中，本發明的化合物為通式A或通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中： 環A選自C3-12 環烷基、C6-18 芳基和5-20元雜芳基，其中所述的環烷基、芳基和雜芳基任選被一個或多個鹵素、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-6 烷基氨基、C1-6 烷基醯基氨基、C1-6 烷基醯基、氨基醯基、C1-6 烷基氨基醯基、雙C1-6 烷基氨基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-12 環烷基、3-12元雜環基、6-12元芳基、5-12元雜芳基或氧代基團取代；
進一步較佳地，環A選自C3-8 環烷基、C6-12 芳基和5-12元雜芳基，其中所述的環烷基、芳基和雜芳基任選被一個或多個鹵素、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-6 烷基氨基、C1-6 烷基醯基氨基、C1-6 烷基醯基、氨基醯基、C1-6 烷基氨基醯基、雙C1-6 烷基氨基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-12 環烷基、3-12元雜環基、6-12元芳基、5-12元雜芳基或氧代基團取代；
更進一步較佳地，環A選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三氮唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基，其中所述的基團任選被一個或多個鹵素、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-6 烷基氨基、C1-6 烷基醯基氨基、C1-6 烷基醯基、氨基醯基、C1-6 烷基氨基醯基、雙C1-6 烷基氨基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、6-10元芳基、5-10元雜芳基或氧代基團取代。
在一些較佳的實施方案中，本發明的化合物為通式A或通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中： 環B選自10-18元二環芳基、9元或10元的二環雜芳基、9元或10元的二環雜環基，其中所述的二環芳基、二環雜芳基和二環雜環基任選被一個或多個鹵素、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-6 烷基氨基、C1-6 烷基醯基氨基、C1-6 烷基醯基、氨基醯基、C1-6 烷基氨基醯基、雙C1-6 烷基氨基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-12 環烷基、3-12元雜環基、6-12元芳基、5-12元雜芳基或氧代基團取代；
進一步較佳地，環B選自萘基、9元或10元的苯並氮雜環基、9元或10元的苯並氧雜環基、9元或10元的苯並硫雜環基、9元或10元的苯並二氮雜環基、9元或10元的苯並二氧雜環基、9元或10元的苯並二硫雜環基、9元或10元的苯並氧氮雜環基、9元或10元的苯並硫氮雜環基，其中所述的基團任選被一個或多個鹵素、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-6 烷基氨基、C1-6 烷基醯基氨基、C1-6 烷基醯基、氨基醯基、C1-6 烷基氨基醯基、雙C1-6 烷基氨基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-12 環烷基、3-12元雜環基、6-12元芳基、5-12元雜芳基或氧代基團取代；
更進一步較佳地，環B選自萘基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯並呋喃基、二氫苯並呋喃基、苯並吡喃基、二氫苯並吡喃基、苯並噻吩基、二氫苯並噻吩基、苯並噁唑啉酮基、苯並吡唑基、二氫苯並吡唑基、苯並咪唑基、二氫苯並咪唑基、苯並吡唑基、二氫苯並吡唑基、苯並噁唑基、二氫苯並噁唑基、苯並噻唑基、二氫苯並噻唑基、苯並異噁唑基、二氫苯並異噁唑基、苯並異噻唑基、二氫苯並異噻唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、喹唑啉基、四氫喹唑啉基、二氫喹唑啉基、噌啉基、二氫噌啉基、四氫噌啉基、喹喔啉基、二氫喹喔啉基、四氫喹喔啉基、苯並噁嗪基、二氫苯並噁嗪基、苯並噻嗪基、二氫苯並噻嗪基、苯並二噁烯基、苯並嗎啉基、苯並氧硫雜環己基和苯並二氧雜環戊烯基，其中所述的基團任選被一個或多個鹵素、羥基、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、羥基C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、羥基C1-3 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-3 烷基氨基、C1-3 烷基醯基氨基、C1-3 烷基醯基、氨基醯基、C1-3 烷基氨基醯基、雙C1-3 烷基氨基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、6-10元芳基、5-10元雜芳基或氧代基團取代。
在一些較佳的實施方案中，本發明的化合物為通式A或通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中：
環C為5-12元單環雜芳基，其中所述的雜芳基任選被一個或多個鹵素、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-6 烷基氨基、C1-6 烷基醯基氨基、C1-6 烷基醯基、氨基醯基、C1-6 烷基氨基醯基、雙C1-6 烷基氨基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-12 環烷基、3-12元雜環基或5-12元雜芳基取代；
進一步較佳地，環C為5-6元單環雜芳基，其中所述的雜芳基任選被一個或多個鹵素、羥基、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、羥基C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、羥基C1-3 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-3 烷基氨基、C1-3 烷基醯基氨基、C1-3 烷基醯基、氨基醯基、C1-3 烷基氨基醯基、雙C1-3 烷基氨基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、3-6元雜環基或5-10元雜芳基取代；
更進一步較佳地，環C選自呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三氮唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基和1,3,5-三嗪基，其中所述的基團任選被一個或多個鹵素、羥基、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、羥基C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、羥基C1-3 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-3 烷基氨基、C1-3 烷基醯基氨基、C1-3 烷基醯基、氨基醯基、C1-3 烷基氨基醯基、雙C1-3 烷基氨基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、3-6元雜環基或5-10元雜芳基取代。
在一些較佳的實施方案中，本發明的化合物為通式A或通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中： Z1 為醯基、亞C1-6 烷基醯基或不存在；
進一步較佳地，Z1 為醯基、亞C1-6 烷基醯基或不存在；
更進一步較佳地，Z1 為、、、或不存在。
在一些較佳的實施方案中，本發明的化合物為通式A或通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中： R1 選自氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-6 烷基氨基、C1-6 烷基醯基氨基、C1-6 烷基醯基、氨基醯基、C1-6 烷基氨基醯基、雙C1-6 烷基氨基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-12 環烷基和3-12元雜環基、6-12元芳基或5-12元雜芳基；
進一步較佳地，R1 選自氫、鹵素、羥基、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、羥基C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、羥基C1-3 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-3 烷基氨基、C1-3 烷基醯基氨基、C1-3 烷基醯基、氨基醯基、C1-3 烷基氨基醯基、雙C1-3 烷基氨基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；
更進一步較佳地，R1 選自氫、鹵素、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、鹵代C1-3 烷基、羥基C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、羥基C1-3 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-3 烷基氨基、C1-3 烷基醯基氨基、C1-3 烷基醯基、氨基醯基、C1-3 烷基氨基醯基、雙C1-3 烷基氨基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基。
在一些較佳的實施方案中，本發明的化合物為通式A的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中： 環D選自四氮唑，其任選被一個或多個R2 取代；
進一步較佳地，環D選自基團和，所述基團任選被一個或多個R2 取代；
更進一步較佳地，環D選自基團和；
其中，R2 選自鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和氧代基團中的一個或多個。
在一些較佳的實施方案中，本發明提供通式Ia的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中， Y選自亞烷基、亞烯基和亞環烷基，其中所述的亞烷基、亞烯基和亞環烷基任選被一個或多個烷基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、鹵素、氧代基團、烷氧基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基或雙烷基氨基取代，或者當Y為亞烷基且被兩個烷基取代時，所述的兩個烷基可以與它們所連接的C原子一起形成環烷基； W選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； M選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；和 R1 的定義如上文所述。
在一些較佳的實施方案中，本發明的化合物為通式Ia的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中：
Y選自亞C1-6 烷基、C2-10 亞烯基和亞C3-10 環烷基，其中所述的亞C1-6 烷基、C2-10 亞烯基和C3-10 亞環烷基可被一個或多個C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基、羥基C1-6 烷基、鹵素、氧代基團、C1-6 烷氧基、羧基、氰基、氨基、單C1-6 烷基氨基或雙C1-6 烷基氨基取代，或者當Y為亞C1-6 烷基且被兩個烷基取代時，所述的兩個烷基可以與它們所連接的C原子一起形成C3-8 環烷基；
進一步較佳地，Y選自亞C1-3 烷基、C2-6 亞烯基和C3-6 亞環烷基，其中所述的亞C1-3 烷基、C2-6 亞烯基和C3-6 亞環烷基可被一個或多個C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、羥基、羥基C1-3 烷基、鹵素、氧代基團、C1-3 烷氧基、羧基、氰基、氨基、單C1-3 烷基氨基或雙C1-3 烷基氨基取代，或者當Y為亞C1-3 烷基且被兩個烷基取代時，所述的兩個烷基可以與它們所連接的C原子一起形成C3-6 環烷基；
更進一步較佳地，Y選自亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞乙烯基、亞丙烯基和亞環丙基，其中所述的亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞乙烯基、亞丙烯基和亞環丙基任選被一個或多個鹵素、甲基、乙基、丙基、異丙基、氧代基團取代，或者當Y為亞甲基且被兩個烷基取代時，所述的兩個烷基可以與它們所連接的C原子一起形成C3 -C6 環烷基。
在一些較佳的實施方案中，本發明的化合物為通式Ia的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中：
M選自氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-6 烷基氨基、C1-6 烷基醯基氨基、C1-6 烷基醯基、氨基醯基、C1-6 烷基氨基醯基、雙C1-6 烷基氨基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-12 環烷基、3-12元雜環基、6-12元芳基或5-12元雜芳基；
進一步較佳地，M選自氫、鹵素、羥基、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、羥基C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、羥基C1-3 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-3 烷基氨基、C1-3 烷基醯基氨基、C1-3 烷基醯基、氨基醯基、C1-3 烷基氨基醯基、雙C1-3 烷基氨基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基。
在一些具體的實施方案中，根據本發明的通式Ia的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中結構選自、、、、、、和。
在一些具體的實施方案中，根據本發明的通式Ia的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中M為氫、、或。
在一些較佳的實施方案中，本發明的化合物為通式Ia的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中： W選自氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-6 烷基氨基、C1-6 烷基醯基氨基、C1-6 烷基醯基、氨基醯基、C1-6 烷基氨基醯基、雙C1-6 烷基氨基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-12 環烷基、3-12元雜環基、6-12元芳基或5-12元雜芳基；
進一步較佳地，W選自氫、鹵素、羥基、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、羥基C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、羥基C1-3 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-3 烷基氨基、C1-3 烷基醯基氨基、C1-3 烷基醯基、氨基醯基、C1-3 烷基氨基醯基、雙C1-3 烷基氨基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；
更進一步較佳地，W選自氫、鹵素、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、鹵代C1-3 烷基、羥基C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、羥基C1-3 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-3 烷基氨基、C1-3 烷基醯基氨基、C1-3 烷基醯基、氨基醯基、C1-3 烷基氨基醯基、雙C1-3 烷基氨基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、6-8元芳基或5-8元雜芳基。
在一些具體的實施方案中，根據本發明的通式Ia的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中： 結構選自、、、、、、和； M為氫、、或； W選自氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-6 烷基氨基、C1-6 烷基醯基氨基、C1-6 烷基醯基、氨基醯基、C1-6 烷基氨基醯基、雙C1-6 烷基氨基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-12 環烷基、3-12元雜環基、6-12元芳基或5-12元雜芳基；和 R1 選自氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-6 烷基氨基、C1-6 烷基醯基氨基、C1-6 烷基醯基、氨基醯基、C1-6 烷基氨基醯基、雙C1-6 烷基氨基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-12 環烷基和3-12元雜環基、6-12元芳基或5-12元雜芳基。
在一些較佳的實施方案中，本發明提供通式Ib的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中，W、R1 、Z1 、Z2 、環B和環C的定義如上文所述。
在一些較佳的實施方案中，本發明提供通式Ic的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中，W、R1 、Y和環C的定義如上文所述，X1 、X2 分別獨立地選自C(R2 )和N，其中R2 選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。
在一些較佳的實施方案中，本發明的化合物為通式Ic的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中： R2 選自氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-6 烷基氨基、C1-6 烷基醯基氨基、C1-6 烷基醯基、氨基醯基、C1-6 烷基氨基醯基、雙C1-6 烷基氨基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-12 環烷基、3-12元雜環基、6-12元芳基或5-12元雜芳基；
進一步較佳地，R2 選自氫、鹵素、羥基、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、羥基C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、羥基C1-3 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-3 烷基氨基、C1-3 烷基醯基氨基、C1-3 烷基醯基、氨基醯基、C1-3 烷基氨基醯基、雙C1-3 烷基氨基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；
更進一步較佳地，R2 選自氫、鹵素、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、鹵代C1-3 烷基、羥基C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、羥基C1-3 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-3 烷基氨基、C1-3 烷基醯基氨基、C1-3 烷基醯基、氨基醯基、C1-3 烷基氨基醯基、雙C1-3 烷基氨基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、6-8元芳基和5-8元雜芳基。
在一些實施方案中，本發明提供以下通式Id的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中， 環B選自單環芳基和，其任選被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和氧代的基團取代； R2 選自鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和氧代基團中的一個或多個；和 W、Z2 如以上通式A、I、Ia、Ib或Ic中所定義。
在一些實施方案中，根據本發明的通式Id的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中環B選自苯基和，其任選被一個或多個選自鹵素、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-6 烷基氨基、C1-6 烷基醯基氨基、C1-6 烷基醯基、氨基醯基、C1-6 烷基氨基醯基、雙C1-6 烷基氨基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、C3-6 雜環基、芳基、雜芳基和氧代的基團取代。
在一些具體的實施方案中，根據本發明的通式Ib的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中環B選自苯基和，其任選被一個或多個選自鹵素、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-6 烷基氨基、C1-6 烷基醯基氨基、C1-6 烷基醯基、氨基醯基、C1-6 烷基氨基醯基、雙C1-6 烷基氨基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、C3-6 雜環基、芳基、雜芳基和氧代的基團取代。
本發明提供以下具體化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥
另一方面，本發明提供本發明的通式化合物的製備方法，例如：
1) 本發明的式Ia的通式化合物的製備方法可以藉由以下步驟製得：a) 式1的化合物和水合肼反應製得式2的化合物； b) 式2的化合物與N ,N -二甲基甲醯胺二甲縮醛反應製得式3的化合物； c) 式3的化合物和式4的化合物反應製得式5的化合物； d) 式5的化合物和式6的化合物反應製得式7的化合物； e) 式7的化合物和式8的化合物反應製得式Ia的化合物。 其中，X為鹵素，較佳為氯、溴，R1 、W、Y、M如以上通式Ia中所定義。
2) 當Z2 選自-CONH-時，本發明的式Id的通式化合物的製備方法可以藉由式Id-1的化合物和式Id-2的化合物反應製得：其中，X為鹵素，較佳為氯、溴，R2 、W、Z2 、環B如以上通式Id中所定義。
3) 本發明的通式A、I、Ib或Ic的化合物的製備方法可參照通式Ia的製備方法，或採用所屬技術領域具有通常知識者慣用的其它技術手段進行合成。
第三方面，本發明提供藥物組合物，其包含本發明的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥。
在一些實施方案中，本發明提供藥物組合物，其包含本發明的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，還包含選自下列組成的組中的一種或多種藥劑：一種或多種血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑，例如依那普利、卡托普利、雷米普利、賴諾普利和喹那普利；或血管緊張素II 受體阻斷劑(ARB)，例如氯沙坦、奧美沙坦和厄貝沙坦；或抗高血壓劑，如氨氯地平、硝苯地平和非洛地平等；抗生素、止痛劑、抗抑鬱劑和/或抗焦慮藥劑等。
在一些實施方案中，本發明提供本發明的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥及包含本發明的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥的藥物組合物，所述化合物或藥物組合物用於治療和/或預防細胞凋亡訊號調節激酶1相關的疾病。
在一些實施方案中，本發明提供藥物組合物，其包含本發明的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥和可藥用載體。
可以將本發明的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥與可藥用載體、稀釋劑或賦形劑混合製備成藥物製劑，以適合於經口或胃腸外給藥。給藥方法包括，但不限於皮內、肌內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內和經口途徑。所述製劑可以藉由任何途徑施用，例如藉由輸注或推注，藉由經上皮或皮膚黏膜(例如口腔黏膜或直腸等)吸收的途徑施用。給藥可以是全身的或局部的。經口施用製劑的實例包括固體或液體劑型，具體而言，包括片劑、丸劑、粒劑、粉劑、膠囊劑、糖漿、乳劑、混懸劑等。所述製劑可藉由本領域習知的方法製備，且包含藥物製劑領域常規使用的載體、稀釋劑或賦形劑。
第四方面，本發明提供本發明通式A、I、Ia、Ib、Ic或Id所示的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，或包含其的藥物組合物在製備治療和/或預防細胞凋亡訊號調節激酶1相關的疾病的藥物中的用途，其中所述的細胞凋亡訊號調節激酶1相關的疾病或病狀包括但不限於：神經變性疾病、心血管疾病、炎症、自體免疫性疾病、腫瘤和新陳代謝紊亂等，特別地，ASK1抑制劑用於治療的疾病包括：腎臟疾病(如糖尿病性腎病、糖尿病腎病、終末腎病、慢性腎病等)，纖維化疾病(如肺、腎纖維化等)、心血管疾病(如心衰等)、呼吸道疾病(如慢性阻塞性肺病(COPD)、肺動脈高壓、急性肺部損傷等)、急性和慢性肝病(如非酒精性脂肪肝炎(NASH)、酒精性肝炎(AH)、肝纖維化等)、神經退行性疾病(如阿茲海默症、帕金森症等)以及腫瘤。
術語說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
本發明化合物中的“氫”、“碳”、“氧”包括其所有同位素。同位素應理解為包括具有相同原子數但具有不同質量數的那些原子。舉例來說，氫的同位素包括氕、氚和氘，碳的同位素包括12 C、13 C和14 C，氧的同位素包括16 O和18 O等。
本發明的“鹵素”是指氟、氯、溴、碘。本發明的“鹵代”是指被氟、氯、溴或碘取代。
本發明的“烷基”指直鏈或支鏈的飽和脂肪烴基團，較佳含1至6個碳原子的直鏈或支鏈基團，進一步較佳含有1至3個碳原子的直鏈或支鏈基團，非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上。
本發明的“亞烷基”是指烷基從形式上去掉一個氫原子所剩下的基團，如亞甲基(-CH2 -)，亞乙基(-CH2 -CH2 -)，亞丙基(-CH2 -CH2 -CH2 -)等，在本文中，所述的“亞C1-6 烷基”是指C1-6 烷基從形式上去掉一個氫原子所剩下的基團，所述的“亞C1-3 烷基”是指C1-3 烷基從形式上去掉一個氫原子所剩下的基團。亞烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上。
本發明的“亞烯基”是指烯基從形式上去掉一個氫原子所剩下的基團，如亞乙烯基(-CH=CH-)，亞丙烯基(-CH=CH-CH2 -或-CH2 -CH=CH-)等，在本文中，所述的“亞C2-10 烯基”是指C2-10 烯基從形式上去掉一個氫原子所剩下的基團，所述的“亞C2-6 烯基”是指C2-6 烯基從形式上去掉一個氫原子所剩下的基團。
本發明的“亞環烷基”是指環烷基從形式上去掉一個氫原子所剩下的基團，如亞環丙基(、)，亞環丁基(、或)等，在本文中，所述的“亞C3-10 環烷基”是指C3-10 環烷基從形式上去掉一個氫原子所剩下的基團，所述的“亞C3-6 環烷基”是指C3-6 環烷基從形式上去掉一個氫原子所剩下的基團。
本發明的“亞烷基醯基”是指烷基醯基從形式上去掉一個氫原子所剩下的基團，如亞甲基醯基(-CH2 CO-)，亞乙基氨基(-CH2 CH2 CO-)，亞丙基氨基(-CH2 CH2 CH2 CO-)等。
本發明的“醯基”是指-CO-。
本發明的“鹵代烷基”是指至少被一個鹵素取代的烷基。
本發明的“羥基烷基”是指至少被一個羥基取代的烷基。
本發明的“烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基等。烷氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上。
本發明的“環烷基”是指環狀的飽和烴基。合適的環烷基可以為取代或未取代的具有3-12個碳原子的單環、二環或三環飽和烴基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
本發明的“雜環基”是指具有1至4個環雜原子(其中每個雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷以及矽)的3-至12-元非芳香族環系統的基團(“3-12元雜環基”)。在包含一個或多個氮原子的雜環基基團中，連接點可以是碳或氮原子，只要化合價許可。雜環基基團或者可以是單環的(“單環的雜環基”)或者是融合的、橋聯的或螺的環系統(例如二環系統(“二環的雜環基”))並且可以是飽和的或可以是部分不飽和的。雜環基二環的環系統可以在一個或兩個環中包括一個或多個雜原子。“雜環基”也包括環系統，其中雜環，如以上定義的，是與一個或多個碳環基基團融合的(其中連接點在碳環基或在雜環上)，或環系統中的雜環，如以上定義的，是與一個或多個芳基或雜芳基融合的(其中連接點在雜環上)，並且在此類情況下，環成員的數目繼續稱作在雜環系統中的環成員的數目。除非另有規定，雜環基的每個實例是獨立地任選取代地，即，未取代的(“未取代的雜環基”)或用一個或多個取代基取代的(“取代的雜環基”)，如取代或未取代的呱啶基、取代或未取代的橋環嗎啡啉基等。在某些實施例中，該雜環基基團是取代的3-10元雜環基。融合至C6 芳基環(在此也稱為5,6-二環雜環)的示例性5-元雜環基基團包括但不限於，吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯並呋喃基、二氫苯並噻吩基、苯並噁唑啉酮基等等。融合至芳基環的示例性6-元雜環基基團(在此也稱為6,6-二環雜環)包括但不限於，四氫喹啉基、四氫異喹啉基等等。
本發明的“芳基”是指可以包含單環或稠合多環的芳香體系，較佳為包含單環或稠合雙環的芳香體系，其含有6個至18個碳原子，較佳為含有約6至約12個碳原子。合適的芳基包括但不限於苯基、萘基、蒽基、四氫萘基、芴基、茚滿基。芳基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上。
本發明的“雜芳基”是指至少有一個碳原子被雜原子替代的芳基，由5-20個原子構成(5-20元雜芳基)，進一步較佳由5-12個原子組成(5-12元雜芳基)，所述的雜原子為O、S、N，包括但不限於咪唑基、苯並咪唑基、咪唑並吡啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶並吡唑基、嘧啶並咪唑基等。雜芳基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上。
本發明的“異構體”是具有相同分子式的但在性質上或在其原子的鍵序列上或在其原子的空間排列上不同的化合物。立體異構體是其原子在空間排列上不同的異構體。彼此不成鏡像的立體異構體是非對映體並且互相是非重疊的鏡像的立體異構體是對映體。當化合物具有不對稱中心時，例如，它被鍵合到四個不同的基團，一對對映體是可能的。對映體以其不對稱中心的絕對構型為特徵並且藉由Cahn和Prelog的R-和S-測序規則，或藉由分子旋轉偏振光的平面的方法被描述並指定作為右旋的或左旋的(即分別作為(+)或(-)-異構體)。手性化合物可以作為單一的對映體或其混合物存在。包含對映體的相等比例的混合物稱作“外消旋混合物”。
本發明的“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
本發明的“溶劑化物”在常規意義上是指溶質(如活性化合物、活性化合物的鹽)和溶劑(如水)組合形成的複合物。溶劑是指所屬技術領域具有通常知識者所知的或容易確定的溶劑。如果是水，則溶劑化物通常被稱作水合物，例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其替代量等。
具有化學式(A)的化合物的體內作用可以部分地由在給予具有化學式(A)的化合物之後在人體或動物體內形成的一種或多種代謝物來發揮。如上所述，具有化學式(A)的化合物的體內作用也可以經由前體化合物(“前藥”)代謝來發揮。本發明的“前藥”是指在生物體中的生理條件下，由於與酶、胃酸等反應而轉化成式(A)的化合物的化合物，即藉由酶的氧化、還原、水解等轉化成式(A)的化合物的化合物和/或藉由胃酸等的水解反應等轉化成式(A)的化合物的化合物等。
本發明的“結晶”是指其內部結構是在三維上規律地重複構成原子(或其集團)而形成的固體，有別於不具有這種規律的內部結構的無定形固體。
本發明的“藥物組合物”是指包含任何一種本文所述的化合物，包括對應的異構體、前藥、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其化學的保護形式，和一種或多種可藥用載體和/或另一種或多種藥物的混合物。藥用組合物的目的是促進化合物對生物體的給藥。所述組合物通常用於製備治療和/或預防由一種或多種激酶介導的疾病的藥物。
本發明的“可藥用載體”是指對有機體不引起明顯刺激性和不干擾所給予化合物的生物活性和性質的載體，包含所有的溶劑、稀釋劑或其它賦形劑、分散劑、表面活性劑等滲劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑等。除非任何常規載體介質與本發明化合物不相容。可以作為藥學上可接受的載體的一些實例包括，但不限於糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、以及纖維素和乙酸纖維素；麥芽、明膠等。
本發明的“賦形劑”指加入到藥用組合物中以進一步促進給予化合物的惰性物質。賦形劑可以包括碳酸鈣、磷酸鈣、多種糖類和多種類型的澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油、聚乙二醇。
下面代表性的實施例是為了更好地說明本發明，而非用於限制本發明的保護範圍。以下實施例中使用的材料如無特殊說明均為商購獲得。
實施例1：N -(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-甲醯胺的製備
步驟1: 6-氨基吡啶-2-甲醯肼的製備
在250 mL單口瓶中，加入6-氨基吡啶甲酸甲酯(15.0 g，98.7 mmol)，加入甲醇(150 mL)溶解，加入水合肼(12.0 g，198 mmol)，70℃下回流5 h。反應結束，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，真空乾燥得到標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =153.
步驟2：(E )-N '–(6-(2–((E )-(二甲基氨基)亞甲基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)-N ,N -二甲基甲脒的製備
將步驟1製得的6-氨基吡啶-2-甲醯肼(12.0 g，78.9 mmol)溶解於裝有120 mL N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛的250 mL單口瓶中，回流反應4 h。反應完全後，反應液經水(100 mL×3)洗滌，二氯甲烷(100 mL×3)萃取，合併有機相，乾燥濃縮，殘餘物經乙酸乙酯攪打得到標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+=263.
步驟3：6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺的製備
將步驟2製得的(E)-N'-(6-(2-((E)-(二甲基氨基)亞甲基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒(16.0 g，60.8 mmol)置於500 mL單口瓶中，加入乙腈(150 mL)、醋酸(50 mL)和異丙胺(17.9 g，304 mmol)，80℃下回流過夜。反應完畢，將反應液減壓濃縮，水(30 mL)溶解，調pH至中性，乙酸乙酯(300 mL×5)萃取，合併有機相，減壓濃縮得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+=204.
步驟4: 1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-甲酸甲酯的製備
在100 mL單口瓶中，加入2-溴-1-苯基乙-1-酮(1.00 g，5.00 mmol)和甲基1H -苯並[d ]咪唑-6-甲酸乙酯(798 mg，4.50 mmol)，加入N ,N -二甲基甲醯胺(25.0 mL)溶解，隨後加入碳酸鉀(1.00 g，7.50 mmol)，室溫條件下反應4 h，反應結束。反應液用乙酸乙酯(150 mL)稀釋，用水(450 mL)分3次洗去N ,N -二甲基甲醯胺，合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥，旋除溶劑得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =295.1。
步驟5：1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-甲酸的製備
在100 mL單口瓶中，加入1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-甲酸甲酯(800 mg，2.72 mmol)，加入乙醇10.0 mL溶解，隨後加入4M氫氧化鈉水溶液 8 mL，室溫條件下反應3 h，反應結束；反應液用1M鹽酸調pH至1，用二氯甲烷/異丙醇3:1萃取。取有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋除溶劑得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =281.1.
步驟6：N -(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-甲醯胺的製備
在100 mL單口瓶中，加入1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-甲酸(910 mg，3.25 mmol)和6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(600 mg，2.96 mmol)，加入鄰二甲苯（15.0 mL）溶解，150℃條件下回流5 min，隨後加入N ,N -二甲基甲醯胺5滴，加入PCl5 的鄰二甲苯溶液，該條件下反應40min，反應結束；反應液用水淬滅，用2M氫氧化鈉水溶液調pH至12，用二氯甲烷/甲醇3:1萃取。取有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋除溶劑得標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.64(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.14 (d, 2H), 8.00-8.08 (m, 1H), 7.80-7.92 (m, 2H), 7.67-7.78 (m, 2H), 7.62-7.67 (m, 2H), 6.09(s, 2H), 5.75-5.82 (m, 1H), 1.43 (d, 6H). LC-MS m/z: [M+H]+ =466.2.
實施例2: 2-(環丙烷羰基)-N -(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)異吲哚-5-甲醯胺
步驟1: 3,4-二溴甲基-苯甲酸甲酯的製備
在250 mL單口瓶中，加入3,4-二甲基苯甲酸甲酯(6.00 g，36.6 mmol)、過氧化苯甲醯(900 mg，3.66 mmol)和N- 溴代丁二醯亞胺(13.0 g，73.2 mmol)，加入氯仿(60 mL)溶解，回流20 h。反應結束後，抽濾除去不溶物，將濾液減壓濃縮，濃縮殘餘物用二氯甲烷溶解，經飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、無水硫酸鈉乾燥後，旋除溶劑得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =321.
步驟2：2-苄基異吲哚啉-5-甲酸甲酯的製備
將3,4-二溴甲基-苯甲酸酯(12.0 g，37.5 mmol)溶解於裝有120 mL四氫呋喃的單口燒瓶中，加入苄胺(4.00 g，37.5 mmol)和三乙胺(7.57 g，75.0 mmol)，室溫攪拌過夜。反應結束，水(200 mL)洗滌，乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相，減壓濃縮，經柱層析純化，濃縮得到標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =268.
步驟3：2-苄基異吲哚啉-5-甲酸的製備
在100 mL單口瓶中，將2-苄基異吲哚啉-5-甲酸甲酯(4.50 g，16.9 mmol)溶解於甲醇(40 mL)中，加入水(10 mL)和氫氧化鋰(2.00 g，84.3 mmol)，室溫攪拌5 h。反應結束，調節pH至中性，二氯甲烷(100 mL×3)萃取，合併有機相，旋乾得到標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =254.
步驟4：2-苄基-N -(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)異吲哚-5-甲醯胺的製備
將步驟3製得的2-苄基異吲哚啉-5-甲酸(2.00 g，7.90 mmol)置於100 mL單口瓶中，加入無水二氯甲烷(30 mL)，冷卻下加入草醯氯(1.60 g，12.6 mmol)，室溫攪拌2 h，反應完畢，將反應液減壓濃縮，得墨綠色固體。
將實施例1步驟3製得的6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(1.30 g，7.10 mmol)置於100 mL單口瓶中，用無水二氯甲烷(30 mL)溶解，冷卻下加入上述固體和N ,N -二異丙基乙胺(2.00 g，15.8 mmol)，室溫攪拌3 h。反應完全後，反應液經水(50 mL)洗滌，乾燥濃縮得到的粗產物拌樣過柱(乙酸乙酯:乙醇=0~5%)分離得到標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =439.
步驟5：N -(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)異吲哚-5-甲醯胺的製備
將Pd/C(60.0 mg，10%)置於100 mL單口瓶中，加入甲醇(30 mL)，然後加入步驟4製得的2-苄基-N -(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)異吲哚-5-甲醯胺(600 mg，1.38 mmol)，滴加濃鹽酸3滴，氫氣置換三次，室溫攪拌。反應完畢，過濾，將濾液減壓濃縮，得到標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =349.
步驟6：2-(環丙烷羰基)-N -(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)異吲哚-5-甲醯胺的製備
將步驟5製得的N -(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)異吲哚-5-甲醯胺(200 mg，0.570 mmol)溶於二氯甲烷中，冷卻下加入N ,N -二異丙基乙胺(190 mg，1.44 mmol)，攪拌3 min後，加入環丙基甲醯氯(71.0 mg，0.680 mmol)室溫攪拌。反應完全後，反應液用水(50 mL)稀釋，二氯甲烷:乙醇=5:1 (30 mL×3)萃取，合併有機相，乾燥濃縮得到粗產物，再經製備型高效液相層析儀層析(酸性，甲酸)製備得標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.8 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H), 8.01-8.05 (m, 1H), 7.93-7.97 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 5.69-5.75 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 1.88-1.93 (m, 1H), 1.44 (d, 6H), 0.82-0.86 (m, 4H). LC-MS m/z: [M+H]+ = 417.
實施例3: 6-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-N -(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-萘甲醯胺
步驟1：6-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-2-萘甲酸甲酯的製備
將6-溴-2-萘甲酸甲酯(491 mg,1.85 mmol)和4-環丙基-1H -咪唑(200 mg，1.85 mmol)加入100 mL單口燒瓶中，依次加入8-羥基喹啉(27.0 mg，0.185 mmol)、碳酸鉀(511 mg，3.70 mmol)和碘化亞銅(35.2 mg，0.185 mmol)，最後加入二甲基亞碸(5 mL)溶解，氮氣置換後，加熱至120℃反應6 h。LC-MS檢測原料反應完全。向反應液中加入水(20 mL)，乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，有機相過濾除去殘渣，然後用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑後得粗產物，粗產物經柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10:1)得到淡黃色標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =293。
步驟2：6-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-2-萘甲酸的製備
將6-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-2-萘甲酸甲酯(800 mg，2.74 mmol)溶於四氫呋喃(20 mL)和水(3 mL)的混合溶液中，然後加入氫氧化鋰(132 mg，5.48 mmol)，25℃反應3h，TLC顯示反應結束。用稀鹽酸(1N)調節反應液pH至3，用含10%甲醇的二氯甲烷進行萃取(30 mL×3)，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑後得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =279。
步驟3：6-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-N -(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-萘甲醯胺的製備
將6-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-2-萘甲酸(600 mg，2.16 mmol)和6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(438 mg，2.16 mmol)溶解於鄰二甲苯(30 mL)和N ,N -二甲基甲醯胺(10 mL)，然後加入五氯化磷(225 mg，1.08 mmol)，加熱至150℃反應3 h。LC-MS顯示反應結束，減壓除去鄰二甲苯後，加入乙酸乙酯(50 mL)和水(30 mL)稀釋，分液，水相用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，合併有機相，乾燥，濃縮後得到粗產物，經製備型高效液相層析儀層析製備得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.98 (s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.18-8.35 (m, 4H), 8.00-8.13 (m, 3H), 7.93 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.70-5.79 (m, 1H), 1.78-1.91 (m, 1H), 1.46 (d, 6H), 0.79-0.85 (m, 2H) 0.68-0.75 (m, 2H)。LC-MS m/z: [M+H]+ =464.2。
實施例4：6-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-2-(2-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)-異吲哚啉-1-酮
步驟1: 4-溴-1,3-噻唑-2-甲酸甲酯的製備
在100 mL單口瓶中，加入4-溴-1,3-噻唑-2-甲酸(2.00 g，9.80 mmol)，加入甲醇(20 mL)溶解，冰水浴下加入二氯亞碸(1.16 g，9.80 mmol)，70℃下回流3 h。反應結束，將反應液減壓濃縮，真空乾燥得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =222.
步驟2: 4-溴噻唑-2-甲醯肼的製備
在100 mL單口瓶中，加入4-溴-1,3-噻唑-2-甲酸甲酯(2.00 g，9.01 mmol)，加入乙醇(20 mL)溶解，加入水合肼(2.45 g，50.1 mmol)，80℃下回流2 h。反應結束，過濾，將反應液減壓濃縮，殘餘物用乙腈(10 mL)洗滌，過濾，真空乾燥得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =222.
步驟3:N '-(4-溴噻唑-2-羰基)-N ,N -二甲基甲脒的製備
將步驟2製得的4-溴噻唑-2-甲醯肼(1.50 g，6.76 mmol)溶解於裝有20 mLN ,N -二甲基甲醯胺二甲縮醛的100 mL單口瓶中，95℃下攪拌2 h。反應完全後，反應液經水(50 mL×3)洗滌，二氯甲烷(50 mL×3)萃取，合併有機相，乾燥濃縮，殘餘物經乙酸乙酯攪打得到標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =277.
步驟4: 4-溴-2-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)噻唑的製備
將步驟3製得的N '-(4-溴噻唑-2-羰基)-N ,N -二甲基甲脒(1.80 g，6.52 mmol)置於100 mL單口瓶中，加入乙腈(20 mL)，醋酸(5 mL)和異丙胺(1.93 g，32.6 mmol)，95℃下攪拌3 h。反應完畢，將反應液減壓濃縮，用水(30 mL)溶解，調pH至中性，乙酸乙酯(300 mL×5)萃取，合併有機相，減壓濃縮得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =273.
步驟5: 6-溴-2-(2-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)異吲哚啉-1-酮的製備
將步驟4製得的4-溴-2-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)噻唑(653 mg，2.40 mmol)、6-溴異吲哚啉-1-酮(422 mg，2.00 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(183 mg，0.200 mmol)、2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(347 mg，0.600 mmol)和磷酸鉀(84.8 mg，0.400 mmol)溶解於裝有甲苯(15 mL)的微波管中，氮氣置換後120℃下微波反應1 h。反應完全後，抽濾，濾液用水(50 mL)稀釋，二氯甲烷(50 mL×3)萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產物，用石油醚:乙酸乙酯=(5:1)攪打得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =404.
步驟6：6-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-2-(2-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)-異吲哚啉-1-酮的製備
將步驟5製得的6-溴-2-(2-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)異吲哚啉-1-酮(403 mg，1.00 mmol)、4-環丙基-1(3)H -咪唑(119 mg，1.10 mmol)、碳酸銫(652 mg，2.00 mmol)、碘化亞銅(19.0 mg，0.100 mmol)和N,N -二甲基乙二胺(88.0 mg，0.100 mmol)溶於二氧六環(10 mL)中，氮氣置換後於135℃下微波反應3 h。反應完全後，反應液過濾，濾液用水(50 mL)稀釋，二氯甲烷(50 mL×3)萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產物，經製備型高效液相層析儀層析製備分離得標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.44-5.53 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 1.81-1.91 (m, 1H), 1.58 (d, 6H), 0.80-0.86 (m, 2H), 0.70-0.74 (m, 2H). LC-MS m/z: [M+H]+ = 432.
實施例5：7-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-2-(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H )-酮
步驟1: 6-溴吡啶-2-甲醯肼的製備
在250 mL單口瓶中，加入6-溴吡啶甲酸甲酯(10.0 g，46.5 mmol)，加入甲醇(150 mL)溶解，加入水合肼(4.60 g，93.0 mmol)，70℃下回流5 h。反應結束，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，真空乾燥得標的化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =216.
步驟2：N '–(6-溴-1-羰基吡啶-2-基)-N ,N -二甲基甲脒的製備
將步驟1製得的6-溴吡啶-2-甲醯肼(8.60 g，40.0 mmol)溶解於裝有N ,N -二甲基甲醯胺二甲縮醛(90 mL)的250 mL單口瓶中，回流反應4 h。反應完全後，反應液經水(100 mL×3)洗滌，二氯甲烷(100 mL×3)萃取，合併有機相，乾燥濃縮，殘餘物經乙酸乙酯攪打得到標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =271.
步驟3：2-溴-6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶的製備
將步驟2製得的N '-(6-溴-1-羰基吡啶-2-基)-N ,N -二甲基甲脒(8.60 g，31.9 mmol)置於250 mL單口瓶中，加入乙腈(60 mL)、醋酸(30 mL)和異丙胺(9.40 g，159 mmol)，80℃下回流過夜。反應完畢，將反應液減壓濃縮，水(30 mL)溶解，用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至中性，乙酸乙酯(300 mL×5)萃取，合併有機相，減壓濃縮得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =267.
步驟4：7-溴-2-(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H )-酮的製備
將步驟3製得的2-溴-6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶(650 mg，2.44 mmol)、7-溴-3,4-二氫異喹啉-1(2H )- 酮(660 mg，2.93 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(223 mg，0.244 mmol)、2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(423 mg，0.732 mmol)和碳酸銫(954 mg，0.293 mmol)溶解於裝有甲苯(15 mL)的100 mL單口瓶中，氮氣抽排3次，100℃下攪拌6 h。反應完全後，抽濾，減壓蒸除溶劑，得到的粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:3)分離得到標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =412.
步驟5：7-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-2-(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H )-酮的製備
將步驟4製得的7-溴-2-(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H )-酮(200 mg，0.480 mmol)、4-環丙基-1H -咪唑(60.0 mg，0.556 mmol)、碘化亞銅(20.0 mg，0.0240 mmol)、8-羥基喹啉(7.00 mg，0.0480 mmol)、碳酸銫(320 mg，0.960 mmol)加入反應瓶中，用1.4-二氧六環（5mL）溶解，氮氣置換三次，微波135℃反應4 h。反應完全後，抽濾，濾液中加入5 mL水，二氯甲烷(10 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，經製備分離得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.91 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.95-8.07 (m, 3H), 7.81-7.86 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 2H), 5.35-5.43 (m, 1H), 4.23-4.30 (m, 2H), 3.17-3.22 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 1H), 1.51 (d, 6H), 0.78-0.84 (m, 2H), 0.70-0.74 (m, 2H). LC-MS m/z: [M+H]+ = 440.
實施例6：6-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-2-(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)異吲哚啉-1-酮
步驟1: 6-溴-2-(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)異吲哚啉-1-酮的製備
將6-溴異二氫吲哚-1-酮(1.00 g，4.72 mmol)、2-溴-6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶(1.26 g，4.72 mmol)和磷酸鉀(2.51 g，11.8 mmol)溶於二氧六環(30mL)，加入4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xant-phos，272 mg，0.472 mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀Pd2 (dba)3 （431 mg，0.472 mmol)，氮氣置換後於130℃下微波反應70 min。反應完全後，反應液過濾，濾液用水(50 mL)稀釋，二氯甲烷(50 mL×3)萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產物，用石油醚:乙酸乙酯=(5:1)攪打得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =398.
步驟2: 6-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-2-(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)異吲哚啉-1-酮的製備
將步驟1製得的6-溴-2-(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)異吲哚啉-1-酮(0.500 g，1.26 mmol)、4-環丙基-1(3)H -咪唑(0.163 g，1.50 mmol)和碳酸銫(821 mg，2.52 mmol)溶於二氧六環(8 mL)，加入碘化亞銅(24.0 mg，0.126 mmol)和N,N -二甲基乙二胺(11.1 mg，0.126 mmol)，氮氣置換後於130℃下微波反應50 min。反應完全後，反應液過濾，濾液用水(50 mL)稀釋，二氯甲烷(50 mL×3)萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產物，經製備型薄層層析儀層析(二氯甲烷:甲醇=15:1)製備分離得標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.95 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.06-8.13 (m, 2H), 7.86-8.01 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 5.50-5.57 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 1.82-1.88 (m, 1H), 1.59(d, 6H), 0.80-0.85 (m, 2H), 0.70-0.74 (m, 2H). LC-MS m/z: [M+H]+ =426.
實施例7：2-(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)異二氫吲哚-1-酮
製備方法類似於實施例6的製備方法，不同的是將原料4-環丙基-1(3)H -咪唑替換為4-甲基-1(3)H -咪唑，製得標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.95 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.06-8.13 (m, 2H), 7.87-7.99 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 5.48-5.57 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.19(s, 3H), 1.59(d, 6H). LC-MS m/z: [M+H]+ =400。
實施例8：6-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-2-(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,3-二甲基異吲哚-1-酮
步驟1: 6-溴-2-(6-(4-異丙基 - 4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,3-二甲基異吲哚-1-酮的製備
將6-溴-3,3-二甲基異吲哚啉-1-酮(1.13 g，4.72 mmol)、2-溴-6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶(1.26 g，4.72 mmol)和磷酸鉀(2.51 g，11.8 mmol)溶於二氧六環(10mL)，加入Xant-phos (272 mg，0.472 mmol)和Pd2 (dba)3 (431 mg，0.472 mmol)，氮氣置換後於130℃下微波反應70 min。反應完全後，反應液過濾，濾液用水(50 mL)稀釋，二氯甲烷(50 mL×3)萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產物，用石油醚:乙酸乙酯=(5:1)攪打得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =426.
步驟2: 6-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-2-(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,3-二甲基異吲哚-1-酮的製備
將步驟1製得的6-溴-2-(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,3-二甲基異吲哚-1-酮(537 mg，1.26 mmol)、4-環丙基-1(3)H -咪唑(0.163 g，1.50 mmol)和碳酸銫(821 mg，2.52 mmol)溶於二氧六環(8 mL)，加入碘化亞銅(24.0 mg，0.126 mmol)和N ,N -二甲基乙二胺(11.1 mg，0.126 mmol)，氮氣置換後於130℃下微波反應90 min。反應完全後，反應液過濾，濾液用水(50 mL)稀釋，二氯甲烷(50 mL×3)萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產物經製備型薄層層析儀層析(二氯甲烷:甲醇=15:1)製備分離得標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.97 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09-8.17 (m, 2H), 7.92-8.03 (m, 4H), 7.67 (s, 1H), 5.31-5.38 (m, 1H), 1.84-1.87 (m, 1H), 1.77(s, 6H), 1.45(d, 6H), 0.80-0.85 (m, 2H), 0.71-0.74 (m, 2H). LC-MS m/z: [M+H]+ =454.
實施例9：2-苯甲醯基-N -(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)異吲哚-5-甲醯胺
步驟1: 3,4-二溴甲基-苯甲酸酯的製備
250 mL單口瓶中，加入3,4-二甲基苯甲酸甲酯(6.00 g，36.6 mmol)、過氧化苯甲醯(900 mg，3.66 mmol)和N- 溴代丁二醯亞胺(13.0 g，73.2 mmol)，加入氯仿(60 mL)溶解，回流20 h。反應結束後，抽濾除去不溶物，將濾液減壓濃縮，濃縮殘餘物用二氯甲烷溶解，經飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、無水硫酸鈉乾燥後，旋除溶劑得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =323.
步驟2：2-苄基異吲哚啉-5-甲酸甲酯的製備
將3,4-二溴甲基苯甲酸酯(12.0 g，37.5 mmol)溶解於裝有120 mL四氫呋喃的單口燒瓶中，加入苄胺(4.00 g，37.5 mmol)、三乙胺(7.57 g，75.0 mmol)，室溫攪拌過夜。反應結束，水(200 mL)洗滌，乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相，減壓濃縮，經柱層析純化，濃縮得到標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =268.
步驟3：2-苄基異吲哚啉-5-甲酸的製備
在100 mL單口瓶中，將2-苄基異吲哚啉-5-甲酸甲酯(4.50 g，16.9 mmol)溶解於甲醇(40 mL)中，加入水(10 mL)和氫氧化鋰(2.00 g，84.3 mmol)，室溫攪拌5 h。反應結束，用鹽酸(1M)調節pH至中性，二氯甲烷(100 mL×3)萃取，合併有機相，旋乾得到標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =254.
步驟4：2-苄基-N -(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)異吲哚-5-甲醯胺的製備
將步驟3製得的2-苄基異吲哚啉-5-甲酸(2.00 g，7.90 mmol)置於100 mL單口瓶中，加入無水二氯甲烷(30 mL)，冷卻下加入草醯氯(1.60 g，12.6 mmol)，室溫攪拌2 h，反應完畢，將反應液減壓濃縮，得墨綠色固體。
將6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(1.30 g，7.10 mmol)置於100 mL單口瓶，無水二氯甲烷(30 mL)溶解，冷卻下加入上述固體和N ,N -二異丙基乙胺(2.00 g，15.8 mmol)，室溫攪拌3h。反應完全後，反應液經水(50 mL)洗滌，乾燥濃縮得到粗產物，經柱層析(乙酸乙酯:乙醇=0~5%)分離得到標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =439.
步驟5：N -(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)異吲哚-5-甲醯胺的製備
將Pd/C(60.0 mg，10%)置於100 mL單口瓶中，加入甲醇(30 mL)，然後加入步驟4製得的2-苄基-N -(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)異吲哚-5-甲醯胺(600 mg，1.38 mmol)、濃鹽酸3滴，氫氣置換三次，室溫攪拌。反應完畢，過濾，將濾液減壓濃縮，得到標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =349.
步驟6：2-苯甲醯基-N -(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)異吲哚-5-甲醯胺的製備
將苯甲酸(50.0 mg，0.389 mmol)置於25 mL單口瓶中，加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N ,N ,N ',N '-四甲基脲六氟磷酸酯(246 mg，0.646 mmol)，冷卻下加入N ,N -二異丙基乙胺(90.0 mg，0.646 mmol)，攪拌10 min，然後加入步驟5製得的N -(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)異吲哚-5-甲醯胺(90.0 mg，0.258 mmol)。反應完全後，反應液用水(50 mL)稀釋，用二氯甲烷:乙醇=5:1(30 mL×3)萃取, 合併有機相，乾燥濃縮得到粗產物，再經製備型高效液相層析儀層析(酸性，甲酸)製備得標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.77 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.85-8.05 (m, 4H), 7.64- 7.66 (m, 2H), 7.45-7.60 (m, 4H), 5.66-5.74 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 1.42-1.46 (m, 6H). LC-MS m/z: [M+H]+ = 453.
實施例10：5-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-1-乙基-2-(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-吲唑-3-酮
步驟1: 5-溴-1-乙基吲唑-3-酮的製備
將5-溴-吲唑-3-酮(3.00 g，14.1 mmol)溶解於N ,N -二甲基甲醯胺（30 mL）中，隨後加入碳酸鉀(3.89 g，28.2 mmol)，0℃下緩慢滴加碘乙烷(1.25 mL，15.5 mmol)，滴加完畢後室溫反應3小時。反應完全後，抽濾，加入10 mL水，乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，經柱層析(石油醚:乙酸乙酯=10:1)分離得到標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =241。
步驟2：5-溴-1-乙基-2-(6-(4-異丙基4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-吲唑-3-酮的製備
將5-溴-1-乙基吲唑-3-酮(0.450 g，1.87 mmol)，2-溴-6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶(0.599 g，2.25 mmol)溶解於15 mL 1,4-二氧六環中，加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.172 g，0.187 mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(0.326 g，0.561 mmol)和磷酸鉀(0.596 g，2.81 mmol)，氮氣置換三次，微波105℃反應35分鐘。反應完全後，抽濾，濾液中加入5 mL水，二氯甲烷(15 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，經柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:2)分離得到標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =427。
步驟3：5-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-1-乙基-2-(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-吲唑-3-酮的製備
將5-溴-1-乙基-2-(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-吲唑-3-酮(410 mg，0.962 mmol)和4-環丙基-1H -咪唑(125 mg，1.15 mmol)溶解於10 mL 1,4-二氧六環中，加入碘化亞銅(18.0 mg，0.0962 mmol)、8-羥基喹啉(14.0 mg，0.0962 mmol)和碳酸銫(470 mg，1.44 mmol)，氮氣置換三次，微波135℃反應4小時。反應完全後，抽濾，濾液中加入5 mL水，二氯甲烷(10 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，經製備分離得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.65 (s, 1H), 8.12 (t, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (dd, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.46-4.52 (m, 1H), 4.40-4.44 (m, 2H), 1.77-1.81 (m, 1H), 1.40 (t, 3H), 0.75-0.77 (m, 2H), 0.70 (d, 3H), 0.69 (d, 3H), 0.66-0.64 (m, 2H)。LC-MS m/z: [M+H]+ =455。
實施例11：6-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-N -(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H -吲哚-4-甲醯胺
步驟1: 6-溴-1-甲基-1H -吲哚-4-甲酸甲酯的製備
在100 mL單口瓶中，加入6-溴-1H -吲哚-4-甲酸甲酯(2.00 g，7.88 mmol)，加入無水四氫呋喃(25.0 mL)溶解，冰浴條件下加入NaH(350 mg，8.64 mmol)，攪拌15min後加入CH3 I (1.23 g，8.64 mmol)，室溫條件下反應1 h，反應結束；反應液加水淬滅，用乙酸乙酯萃取所得水相，取乙酸乙酯用無水硫酸鈉乾燥，旋除溶劑得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =268.0.
步驟2：6-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-1-甲基-1H -吲哚-4-甲酸甲酯的製備
在100 mL單口瓶中，加入6-溴-1-甲基-1H -吲哚-4-甲酸甲酯(2.50 g，9.25 mmol)和4-環丙基-1H -咪唑(1.00g，9.25 mmol)，加入DMSO(二甲基亞碸，30.0 mL)溶解，加入2-乙醯基環丙酮(125 mg，0.925 mmol)、碳酸鉀(K2 CO3 ，2.55g，18.5 mmol)和碘化亞銅(175 mg，0.925 mmol)，氮氣抽排3次，120℃條件下反應1 h，反應結束；冷卻至室溫，抽濾，加乙酸乙酯和水萃取，取有機相用無水硫酸鈉乾燥，制砂後矽膠柱層析得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =296.1.
步驟3：6-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-1-甲基-1H -吲哚-4-甲酸的製備
在100 mL單口瓶中，加入6-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-1-甲基-1H -吲哚-4-甲酸甲酯(700 mg，2.38 mmol)，加入甲醇(15.0 mL)和水(3.0 mL)溶解，加入氫氧化鈉 (100 mg，2.38 mmol)，60℃條件下反應40min，反應結束；反應液用2M 稀鹽酸調pH至1，用二氯甲烷/甲醇3:1萃取。取有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋除溶劑得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =282.1.
步驟4: 6-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-N -(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H -吲哚-4-甲醯胺的製備
在100 mL單口瓶中，加入6-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-1-甲基-1H -吲哚-4-甲酸(260 mg，0.93 mmol)，加入吡啶 10.0 mL溶解，冰浴條件下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(267 mg，1.40 mmol)，繼續攪拌20 min，加入6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(207 mg，1.02 mmol)，冰浴條件下反應1 h，反應結束，旋除吡啶，殘留物用二氯甲烷和水溶解，用1M HCl調pH至6，用二氯甲烷/甲醇3:1萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋除溶劑得粗產物，經製備分離得標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.69 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.35 (t, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.81-7.89 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.52-7.61 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.67 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.85-1.91 (m, 1H), 1.43 (d, 6H), 0.81-0.84 (m, 2H), 0.71-0.81 (m, 2H). LC-MS m/z: [M+H]+ =467.2.
實施例12：2-(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-(4-(三氟甲基)-1H -咪唑-1-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H )-酮
將7-溴-2-(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4-二氫異喹啉-1-2H -酮 (200 mg，0.480 mmol)、4-(三氟甲基)-1H -咪唑(72.0 mg，0.0530 mmol)、碘化亞銅(10.0mg, 0.0530mmol)、8-羥基喹啉(1.77 mg，0.0122 mmol)、碳酸銫(59.8 mg，0.183 mmol)加入反應瓶中，1,4-二氧六環（5mL）溶解，氮氣置換三次，微波135℃反應3 h。反應完全後，抽濾，濾液中加入水(5 mL)，二氯甲烷(10 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，經製備分離得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.92 (s, 1H), 8.54-8.58 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.04-8.09 (m, 1H), 7.93-8.02 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 5.36-5.44 (m, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.23 (t, 2H), 1.51 (d, 6H). LC-MS m/z: [M+H]+ = 468.
實施例13：2-(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-(4-(三氟甲基)-1H -咪唑-1-基)異喹啉-1(2H )-酮
步驟1：7-溴-2-(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)異喹啉-1(2H )-酮的製備
將7-溴異喹啉-1(2H )-酮(0.600 g，2.68 mmol)，2-溴-6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶(641 mg，2.41 mmol)溶解於15 mL 甲苯中，加入碘化亞銅(50.9 mg，0.268 mmol)、N1 ,N2 -二甲基乙-1,2-二胺(23.6 mg，0.268 mmol)和磷酸鉀(0.682 g，3.22 mmol)，氮氣置換三次，微波120℃反應1小時。反應完全後，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，經柱層析(二氯甲烷:甲醇=50:1)分離得到標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =410。
步驟2：2-(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-(4-(三氟甲基)-1H -咪唑-1-基)異喹啉-1(2H )-酮的製備
將7-溴-2-(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)異喹啉-1(2H )-酮(50.0 mg，0.122 mmol)，4-(三氟甲基)-1H -咪唑(20.0 mg，0.147 mmol)溶解於1,4-二氧六環（10 mL）中，加入碘化亞銅(2.32 mg，0.0122 mmol)、8-羥基喹啉(1.77 mg，0.0122 mmol)和碳酸銫(59.8 mg，0.183 mmol)，氮氣置換三次，微波135℃反應3小時。反應完全後，抽濾，濾液中加入5 mL水，二氯甲烷(10 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，經製備分離得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.95 (s, 1H), 8.65-8.66 (m, 2H), 8.55 (d, 1H), 8.20-8.24 (m, 3H), 7.97-8.01 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.29-5.36 (m, 1H), 1.50 (d, 3H), 1.49 (d, 3H)。LC-MS m/z: [M+H]+ =466。
按照本發明實施例1-13的合成方法，利用不同的市售原料合成實施例14-27的化合物，這些化合物的表徵參數如表1所示：
表1
實施例15：3-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-6-(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H -吡咯並[3,4-b ]吡啶-5-酮
步驟1: 3-溴-5H -吡咯並[3,4-b ]吡啶-5,7(6H )-二酮的製備
將5-溴吡啶-2,3-二羧酸(5.00 g，20.3 mmol)溶解於乙酸酐(4.41 mL，46.7 mmol)中，120℃反應3 h。減壓濃縮，加入乙酸銨(3.44 g，44.7 mmol)，100℃反應2.5 h。反應完全後，析出固體，抽濾，水洗，乾燥得到標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =227.
步驟2: 3-溴-7-羥基-6,7-二氫-5H -吡咯並[3,4-b ]吡啶-5-酮的製備
將3-溴-5H -吡咯並[3,4-b ]吡啶-5,7(6H )-二酮(2.70 g，11.9 mmol)溶解於15 mL甲醇和15 mL二氯甲烷的混合溶劑中，-30℃分批加入硼氫化鈉(0.681 g，17.9 mmol)，加畢後此溫度下反應0.5 h。反應完全後，緩慢滴加2 N鹽酸淬滅，繼續滴加調pH至3，攪拌10 min，緩慢滴加1 M氫氧化鈉調pH至9，析出固體，抽濾，乾燥，乙醇重結晶得到標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =229.
步驟3: 3-溴-6,7-二氫-5H -吡咯並[3,4-b ]吡啶-5-酮的製備
將3-溴-7-羥基-6,7-二氫-5H -吡咯並[3,4-b ]吡啶-5-酮(740 mg，3.24 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷中，加入三乙基矽烷(753 mg，6.48 mmol)，三氟乙酸(3.05 mL，38.9 mmol)，室溫反應0.5小時。反應完全後，減壓濃縮，加入5 mL水，飽和碳酸氫鈉調pH至8，二氯甲烷(20 mL × 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑得到標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =213.
步驟4: 3-溴-6-(6-(4-異丙基- 4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H -吡咯並[3,4-b ]吡啶-5-酮的製備
將3-溴-6,7-二氫-5H -吡咯並[3,4-b ]吡啶-5-酮(510 mg，2.41 mmol)，2-溴-6-(4-異丙基- 4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶(768 mg，2.89 mmol)溶解於10 mL 1,4-二氧六環中，加入碘化亞銅(46.3 mg，0.241 mmol)，N,N'- 二甲基乙二胺(21.2 mg，0.241 mmol)，碳酸銫(1.18 g，3.62 mmol)，充入氮氣保護，微波120℃反應1小時。反應完全後，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，經柱層析分離得到標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =399.
步驟5：3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-6-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-5-酮的製備
將3-溴-6-(6-(4-異丙基- 4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H -吡咯並[3,4-b ]吡啶-5-酮(230 mg，0.578 mmol)，4-環丙基-1H -咪唑(93.6 mg，0.867 mmol)溶解於5 mL 1,4-二氧六環中，加入碘化亞銅(11.0 mg，0.0578 mmol)，8-羥基喹啉(8.38 mg，0.0578 mmol)，碳酸銫(377 mg，1.16 mmol)，充入氮氣保護，微波130℃反應80 min。反應完全後，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，經製備分離得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.95 (d, 1H), 8.74 (dd, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.21(d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.00(t, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.62-5.69 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 1.93-2.00 (m, 1H), 1.67-1.68 (m, 6H), 0.92-0.98 (m, 2H), 0.86-0.90 (m, 2H). LC-MS m/z: [M+H]+ =427.
實施例28: 5-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-N -(6-(5-異丙基-1H -四唑-1-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
步驟 1: 5-氨基-2-氟-4-甲基苯甲腈的製備
將5-溴-4-氟-2-甲基苯胺(10.0 g，49 mmol)溶解於N -甲基吡咯烷酮(50 mL)中，然後向其溶液中加入氰化亞銅(8.8 g，98 mmol)，在氬氣保護下加熱至180o C，攪拌反應3 h。冷卻至室溫，向反應液中加入水(100 mL)和氨水(150 mL)，攪拌反應0.5 h，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮柱層析純化得標題化合物。LC-MS m/z [M+H]+ = 151。
步驟2: 5-((2-環丙基-2-氧代乙基)氨基)-2-氟-4-甲基苯甲腈的製備
將5-氨基-2-氟-4-甲基苯甲腈(3.5 g，23.3 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(50 mL)，加入碳酸鉀(3.8 g，28 mmol)和碘化鉀(4.3 g，25.6 mmol)，室溫下攪拌反應5 min後加入1-環丙基-2-溴乙酮(8.5 g，52.5 mmol)，加熱至60o C反應3 h。反應液在下減壓濃縮除去N ,N -二甲基甲醯胺，加入水(100 mL)和乙酸乙酯(150 mL)，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮柱層析純化得標題化合物。LC-MS m/z [M+H]+ = 233。
步驟3: 5-(4-環丙基-2-巰基-1H -咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲腈的製備
將5-((2-環丙基-2-氧代乙基)氨基)-2-氟-4-甲基苯甲腈(1.0 g，4.3 mmol)溶於冰醋酸(15 mL)，加入硫氰酸鉀(0.8 g，8.6 mmol)，加熱至110o C反應4 h。反應液在下減壓濃縮除去冰醋酸，加入水(100 mL)和二氯甲烷(150 mL)，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮柱層析純化得標題化合物。LC-MS m/z [M+H]+ = 274。
步驟4: 5-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲腈的製備
將雙氧水(1.4 mL)加入到乙酸(18 mL)和水(3.5 mL)的混合溶劑中，混合液加熱至45o C後加入5-(4-環丙基-2-巰基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲腈(1.1 g，4 mmol)，維持內溫不高於55o C，在45o C下攪拌0.5 h後，冷卻至室溫。加入20%亞硫酸鈉溶液攪拌0.5 h至澱粉碘化鉀試紙不變色，加入二氯甲烷(100 mL)，萃取分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮柱層析純化得標題化合物。LC-MS m/z [M+H]+ = 242。
步驟5: 5-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯胺的製備
將5-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲腈(0.5 g，2 mmol)溶於二甲基亞碸(5 mL)，冰浴冷卻下加入碳酸鉀(0.5 g，4 mmol)和雙氧水(1 mL)，攪拌反應10 min。加入水(20 mL)攪拌，過濾，濾餅用水(500 mL × 2)洗滌，乾燥，得標題化合物。LC-MS m/z [M+H]+ = 260。
步驟6:N -(6-氯吡啶-2-基)異丁醯胺的製備
將異丁醯氯(0.1 g，1.1 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)，將得到的溶液滴加入6-氯-2-氨基吡啶(0.1 g，1.0 mmol)和N ,N -二異丙基乙胺(0.4 g，3.0 mmol)的二氯甲烷溶液(10 mL)中，室溫下攪拌反應0.5 h。反應液在下減壓濃縮除去溶劑，濃縮得標題化合物粗產物，不用純化，直接投入下步反應。LC-MS m/z [M+H]+ = 199。
步驟7: 2-氯-6-(5-異丙基-1H -四唑-1-基)吡啶的製備
將N -(6-氯吡啶-2-基)異丁醯胺粗產物(0.2 g，1.0 mmol)和三苯基膦(0.5 g，2.0 mmol)溶於乙腈(5 mL)，氬氣保護下攪拌反應0.5 h，加入四氯化碳(0.3 g，2 mmol)，加熱回流反應4 h。冷卻至室溫，緩慢滴加疊氮基三甲基矽烷(0.2 g，1.5 mmol), 滴加完畢後加熱回流反應8 h。加5%碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，加入水(50 mL)和二氯甲烷(50 mL)，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮柱層析純化得標題化合物。LC-MS m/z [M+H]+ = 224。
步驟8: 5-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-N -(6-(5-異丙基-1H -四唑-1-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯胺的製備
將5-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯胺(0.1 g，0.5 mmol)，2-氯-6-(5-異丙基-1H -四唑-1-基)吡啶(0.1 g，0.5 mmol)，三(二亞苄基茚丙酮)二鈀(0.05 g，0.05 mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(0.03 g，0.05 mmol)，碳酸銫(0.3 g，1 mmol)加入到二氧六環(10 mL)中，然後在氬氣保護下升溫至110o C反應3 h。加入水(50 mL)和二氯甲烷(50 mL)，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮柱層析純化得標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.19 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 25.9, 7.3 Hz, 3H), 7.47 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.98–3.80 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.94–1.79 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.80 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 2H), 0.69 (d, J = 2.8 Hz, 2H). LC-MS m/z [M+H]+ = 447.2。
實施例29: 5-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-N -(6-(1-異丙基-1H -四唑-5-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
步驟 1: 6-溴-N -異丙基吡啶醯胺的製備
將6-溴-2-吡啶羧酸(3.0 g，15 mmol)加入到氯化亞碸(11 mL)中，在氬氣保護下加熱至85o C，攪拌反應2 h。冷卻至室溫，反應液在下減壓濃縮除去氯化亞碸。向得到的產品中加入二氯甲烷(100 mL)，冷卻到-10o C，加入N -乙基二異丙胺(9.5 g，74 mmol)和異丙胺(2.6 g，44 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液，室溫攪拌反應0.5 h。加入水(50 mL)淬滅反應，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮柱層析純化得6-溴-N -異丙基吡啶醯胺。LC-MS m/z [M+H]+ = 243。
步驟2: 2-溴-6-(1-異丙基-1H -四唑-5-基)吡啶的製備
將6-溴-N -異丙基吡啶醯胺(0.5 g，2.0 mmol)溶於乙腈(5 mL)中，冷卻到-15o C，加入三氟甲磺酸酐(0.7 g，4 mmol)。攪拌反應10 min，緩慢滴加疊氮基三甲基矽烷(1.1 mL，8.3 mmol), 滴加完畢後回到室溫反應1.5 h。加5%碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，加入水(50 mL)和二氯甲烷(50 mL)，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮柱層析純化得2-溴-6-(1-異丙基-1H -四唑-5-基)吡啶。LC-MS m/z [M+H]+ = 268。
步驟3: 5-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-N -(6-(1-異丙基-1H -四唑-5-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯胺的製備
將5-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯胺(0.2 g，0.8 mmol)，2-溴-6-(1-異丙基-1H -四唑-5-基)吡啶(0.2 g，0.7 mmol)，三(二亞苄基茚丙酮)二鈀(0.07 g，0.08 mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(0.04 g，0.07 mmol)，碳酸銫(0.5 g，1.5 mmol)加入到二氧六環(10 mL)中，然後在氬氣保護下升溫至110o C反應2 h。加入水(50 mL)和二氯甲烷(50 mL)，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮柱層析純化得5-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-N -(6-(1-異丙基-1H -四唑-5-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.08 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.07–5.91 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.91–1.79 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.87–0.76 (m, 2H), 0.74–0.65 (m, 2H). LC-MS m/z [M+H]+ = 447.2。
實施例30：7-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-N -(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯並[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺
步驟1: 7-溴-N -(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯並[d ] [1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺的製備
將7-溴苯並[d ] [1,3 ]間二氧雜環戊烯-5-羧酸(300 mg，1.23 mmol)，6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(250 mg，1.23 mmol)和2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(934 mg，2.46mmol)溶於10 mL二氯甲烷中，加入N,N-二異丙基乙胺(397 mg，3.07 mmol)於25℃下反應2-3小時。反應完全後，反應液加水(100 mL)洗滌，二氯甲烷(50 mLx3)萃取，合併有機相乾燥濃縮得粗產物經過柱(乙酸乙酯:石油醚 =30~100%)分離得標題化合物。 LC-MS m/z: [M+H]+ =430.
步驟2: 7-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-N -(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯並[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺的製備
將步驟1製得的7-溴-N -(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯並[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺(230 mg，0.535 mmol)，4-環丙基-1(3)H -咪唑(0.163 g，1.50 mmol)，碳酸銫(348 mg，1.07 mmol) 溶於1,4-二氧六環(8 mL)，加入CuI(24.0 mg，0.126 mmol)和N ,N -二甲基乙二胺(11.1 mg，0.126 mmol)，氮氣置換後於130℃下微波反應90 min。反應完全後，反應液過濾，濾液用水(50 mL)稀釋，二氯甲烷(50 mL×3)萃取，合併有機相乾燥濃縮得粗產物，經prep-TLC(DCM:甲醇=15:1)製備分離得標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.73 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.02-8.06 (m, 1H), 7.84 (d, 2H),7.51-7.56 (m, 2H), 6.30 (s, 2H), 5.58-5.65 (m, 1H), 1.86-1.93 (m, 1H), 1.44 (d, 6H), 0.82-0.86 (m, 2H), 0.71-0.76 (m, 2H).LC-MS m/z: [M+H]+ =458.
實施例31：5-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N -(5-甲基-5,6-二氫苯並[f ][1,2,4]三唑並[4,3-d ] [1,4]氧氮雜-8-基)苯甲醯胺
步驟1: 2-(2 –((叔丁氧基羰基)氨基)丙氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯的製備
在100 mL單口瓶中，加入N -Boc-DL-丙氨酸(2.90 g，16.6 mmol)，加入四氫呋喃(30 mL)溶解，冰水浴下加入氫化鈉(540 mg，22.5 mmol)，攪拌10 min，加入2-氟-3-硝基苯甲醚(3.00 g，15.0 mmol )，室溫下攪拌。反應結束，水(50 mL)洗滌，乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =355.
步驟2: (2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙氧基)-3-硝基苯甲酸的製備
將步驟1製得的2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯(1.50 g，4.23 mmol)溶解於裝有20 mL甲醇的50 mL單口瓶中，加入水(4 mL)、氫氧化鋰(516 mg，21.6 mmol)，室溫攪拌。反應結束，用1N鹽酸調pH至中性，二氯甲烷:異丙醇(3×50 mL)萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥後減壓除去溶劑，真空乾燥得標題化合物。LC-MS m/z: [M-H]- =339.
步驟3: 2-(2-氨基丙氧基)-3-硝基苯甲酸的製備
將步驟2製得的(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙氧基)-3-硝基苯甲酸(1.50 g，4.42 mmol)溶解於裝有30 mL 二氯甲烷的100 mL單口瓶中，加入三氟乙酸(10 mL)，室溫攪拌。反應完全後，將反應液減壓濃縮得到標題化合物，直接用於下一步反應。LC-MS m/z: [M+H]+ =241.
步驟4: 3-甲基-9-硝基-3,4-二氫苯並[f ][1,4]氧氮雜-5(2H )-酮的製備
將步驟3製得的2-(2-氨基丙氧基)-3-硝基苯甲酸(480 mg，2.00 mmol)置於100 mL單口瓶中，溶於二氯甲烷(60 mL)，加入2-(7-氧化苯並三氮唑)-N ,N ,N ',N' -四甲基脲六氟磷酸酯(912 mg，2.40 mmol)、N ,N -二異丙基乙胺 (516 mg，4.00 mmol)，室溫攪拌過夜。反應完畢，水(30 mL)洗滌，二氯甲烷(5×30 mL)萃取，合併有機相，減壓濃縮，所得粗產物經乙酸乙酯攪打得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =223.
步驟5: 3-甲基-9-硝基-3,4-二氫苯並[f ][1,4]氧氮雜-5(2H )-硫酮的製備
將3-甲基-9-硝基-3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮雜-5(2H )-酮(222 mg，1.00 mmol)置於25 mL單口瓶中，加入甲苯(15 mL)、勞森試劑(606 mg，1.5 mmol)，110℃反應過夜。反應完全後，水(50 mL)洗滌，乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合併有機相乾燥濃縮得粗產物用二氯甲烷攪打得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =239.
步驟6：(Z )-5-亞肼基-3-甲基-9-硝基-2,3,4,5-四氫-苯並[f ][1,4]氧氮雜的製備
將步驟5製得的3-甲基-9-硝基-3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮雜-5(2H )-硫酮(150 mg，0.630 mmol)溶解於裝有5 mL乙醇的25 mL單口瓶中，加入水合肼(94.0 mg，1.89 mmol)，40℃下攪拌。反應結束後，將反應液減壓濃縮，所得殘餘物經水(30 mL)洗滌，二氯甲烷(2×50 mL)萃取，合併有機相乾燥濃縮得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =237.
步驟7：5-甲基-8-硝基-5,6-二氫苯並[f ][1,2,4]三唑並[4,3-d ][1,4]氧氮雜的製備
將步驟6製得的(Z )-5-亞肼基-3-甲基-9-硝基-2,3,4,5-四氫-苯並[f ][1,4]氧氮雜(120 mg，0.500 mmol)溶解於裝有5 mL原甲酸三乙酯的25 mL單口瓶中，90℃下攪拌3 h。反應結束後，將反應液減壓濃縮，所得殘餘物經用乙酸乙酯攪打得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =247.
步驟8：5-甲基-5,6-二氫苯並[f ][1,2,4]三唑並[4,3-d ][1,4]氧氮雜-8-胺的製備
將步驟7製得的5-甲基-8-硝基-5,6-二氫苯並[f][1,2,4]三唑並[4,3-d][1,4]氧氮雜(80.0 mg，0.325 mmol)溶解於裝有5 mL甲醇的25 mL單口瓶中，加入10% Pd/C(10 mg)，室溫下攪拌。反應結束後，過濾，將濾液減壓濃縮得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =217.
步驟9：5-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N -(5-甲基-5,6-二氫苯並[f][1,2,4]三唑並[4,3-d ][1,4]氧氮雜-8-基)苯甲醯胺的製備
將5-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酸(86.0 mg，0.330 mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(115 mg，0.600 mmol )置於25 mL單口瓶中，加入吡啶3 mL，冰水浴下攪拌15 min，然後加入5-甲基-5,6-二氫苯並[f][1,2,4]三唑並[4,3-d][1,4]氧氮雜-8-胺(65.0 mg，0.300 mmol)的吡啶溶液(5 mL)，室溫反應。反應結束後，反應液用水(50 mL)稀釋，二氯甲烷:乙醇=5:1(3×30 mL)萃取，合併有機相乾燥濃縮得到粗產物，再經製備型高效液相層析儀製備得標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.85 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.24-8.27 (m, 1H), 8.11-8.15 (m, 1H), 7.67 - 7.77 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.18-7.25 (m, 2H), 4.52-4.58 (m, 1H), 4.34-4.44 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.51 (d, 3H), 0.780-0.850 (m, 2H), 0.680-0.730 (m, 2H). LC-MS m/z: [M+H]+ = 459.
實施例32：5-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-2-(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)異吲哚啉-1-酮
步驟1: 5-溴-2-(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)異吲哚啉-1-酮的製備
將5-溴異吲哚啉-1-酮(600 mg，2.84 mmol)，2-溴-6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶(718 mg，2.70 mmol)溶解於10 mL 1,4-二氧六環中，加入碘化亞銅(54.0 mg，0.284 mmol)，N,N'- 二甲基乙二胺(25.0 mg，0.284 mmol)，磷酸鉀(903 mg，4.26 mmol)，充入氮氣保護，微波120℃反應3 h。反應完全後，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，經柱層析分離得到標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =398.
步驟2：5-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-2-(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)異吲哚啉-1-酮的製備
將5-溴-2-(6-(4-異丙基-4H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)異吲哚啉-1-酮(400 mg，1.01 mmol)，4-環丙基-1H -咪唑(131 mg，1.21 mmol)溶解於10 mL 1,4-二氧六環中，加入碘化亞銅(19.2 mg，0.101 mmol)，8-羥基喹啉(14.6 mg，0.101 mmol)，碳酸銫(493 mg，1.51 mmol)，充入氮氣保護，微波130℃反應5 h。反應完全後，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，經製備分離得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.96 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.09 (t, 1H), 8.04 (s, 1H),7.87 -7.97(m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.51-5.58 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 1.84-1.91 (m, 1H), 1.59-1.61 (m, 6H), 0.82-0.86 (m, 2H), 0.71-0.74 (m, 2H). LC-MS m/z: [M+H]+ =426.
實施例33：6-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-3,3-二甲基-2-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)異吲哚啉-1-酮
步驟1: 4-溴-N -(1,1,1-三氟丙-2-基)噻唑-2-甲醯胺的製備
在100 mL單口瓶中，加入4-溴-1,3-噻唑-2-甲酸(2.06 g，10.0 mmol)，加入二氯甲烷(30 mL)溶解，冰水浴下加入氯化亞碸(1.19 g，10.0 mmol)，LC-MS檢測反應結束，將反應液減壓濃縮。將上述殘餘物經二氯甲烷溶解，加入2-氨基-1,1,1-三氟丙烷鹽酸鹽(1.50 g，10.0 mmol )，三乙胺(1ml)，室溫下攪拌。反應結束，水(50 mL)洗滌，乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =303.
步驟2: 4-溴-N -(1,1,1-三氟丙-2-基)噻唑-2-硫代甲醯胺的製備
將步驟1製得的4-溴-N -(1,1,1-三氟丙-2-基)噻唑-2-甲醯胺(2.00 g，6.62 mmol)溶解於裝有30 mL甲苯的100 mL單口瓶中，加入勞森試劑(4.00 g，4.96 mmol)，回流反應過夜。反應完全後，水(50 mL)洗滌，乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合併有機相乾燥濃縮，所得粗產物經柱層析(石油醚)得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =319.
步驟3: 4-溴-N -(1,1,1-三氟丙-2-基)噻唑-2-氨基甲脒的製備
將步驟2製得的4-溴-N -(1,1,1-三氟丙-2-基)噻唑-2-硫代甲醯胺(2.00 g，6.29 mmol)溶解於裝有30 mL 水合肼的100 mL單口瓶中，回流2 h。反應完全後，水(50 mL)洗滌，乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，所得粗產物柱層析(乙酸乙酯)得到標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =317.
步驟4: 4-溴-2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基)噻唑的製備
將步驟3製得的4-溴-N -(1,1,1-三氟丙-2-基)噻唑-2-氨基甲脒(1.45 g，4.59 mmol)溶解於裝有20 mL原甲酸三乙酯的50 mL單口瓶中，90℃下攪拌3 h。反應結束後，將反應液減壓濃縮，所得殘餘物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 1:1)得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =327.
步驟5: 6-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基異吲哚啉-1-酮的製備
將6-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基異吲哚啉-1-酮(1.20 g，3.34 mmol)溶解於裝有N -甲基吡咯烷酮(20 mL)的100 mL單口瓶中，加入碳酸鉀(922 mg，6.69 mmol)、2-乙醯基環己基酮(47 mg，0.334mmol)、4-環丙基-1H -咪唑(397 mg，3.67mmol)，150℃下攪拌過夜。反應結束後，水(50 mL)洗滌，乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合併有機相乾燥濃縮，所得粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 1:2)得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =388.
步驟6：6-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-3,3-二甲基異吲哚啉-1-酮的製備
將步驟5製得的6-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基異吲哚啉-1-酮(600 mg，1.55 mmol)置於悶灌中，加入三氟乙酸(5 mL)，160℃下反應6 h。反應結束後，將反應液減壓濃縮，調pH值至中性，二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合併有機相乾燥濃縮得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =268.
步驟7：6-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-3,3-二甲基-2-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)異吲哚啉-1-酮的製備
將步驟6製得的6-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-3,3-二甲基異吲哚啉-1-酮 (100 mg，0.375 mmol)置於微波管中，加入步驟4製得的4-溴-2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基)噻唑(146 mg，0.450 mmol )、碘化亞銅(14.0 mg，0.0750 mmol)、N ,N -二甲基乙二胺(6.60 mg，0.0750 mmol)、碳酸鉀(103 mg，0.750mmol)、二氧六環(8 mL)，氮氣抽排3次，110℃下反應80 min。反應結束，過濾，濾液用水(30 mL)洗滌，二氯甲烷 (3×30 mL)萃取，合併有機相乾燥濃縮得到粗產物，再經製備型高效液相層析儀製備得標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.32 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.95-8.04 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 6.31-6.42 (m, 1H), 1.89 (d, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.20-1.27 (m, 1H), 0.790-0.870 (m, 2H), 0.690-0.770 (m, 2H). LC-MS m/z: [M+H]+ = 514.
實施例34：6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-嗎啉亞異吲哚啉-1-酮
步驟1: 4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯的製備
將4-氟-2-甲基苯甲酸(25.0 g，162mmol)溶於300mL甲醇中，0℃下慢慢加入二氯亞碸(23.1 g，194mmol)，加完後反應移至60℃的油浴中加熱反應2小時。反應完全後，反應液旋乾的粗產物經水(300mL)洗滌，乙酸乙酯(150 mL×3)萃取，合併有機相乾燥濃縮得標題化合物。
步驟2: 2-(溴甲基)-4-氟苯甲酸甲酯的製備
將4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(25.0 g，148 mmol)，N-溴代丁二醯亞胺(31.6 g，178 mmol) 溶於300mL四氯化碳中加入過氧化苯甲醯(3.58 g，14.8 mmol)於80℃下油浴加熱反應16小時。反應完全後，反應液過濾，濾液旋乾的粗產物經過柱(石油醚:乙酸乙酯=10:1)分離得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =247.
步驟3: 5-氟異吲哚啉-1-酮的製備
將2-(溴甲基)-4-氟苯甲酸甲酯(31.6 g，128 mmol)溶於150mL 甲醇中加入50mL氨水於室溫下攪拌反應2小時。反應完全後，反應液旋去甲醇析出白色固體，過濾、濾餅烘乾得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =152.
步驟4: 5-氟-6-硝基異吲哚-1-酮的製備
將步驟3製得的5-氟異吲哚啉-1-酮(16.0 g，105mmol)溶於150mL 濃硫酸中，0℃下慢慢加入發煙硝酸(5.14mL，126mmol)，加完後於該溫度下反應2小時。反應完全後，反應液慢慢倒入冰水(300mL)中攪拌，淡黃色固體析出過濾、濾餅烘乾得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =197.
步驟5: 5-嗎啉代-6-硝基異吲哚-1-酮的製備
將5-氟-6-硝基異吲哚-1-酮(1.00 g，5.07 mmol)、嗎啉(661 mg, 7.61mmol)、碳酸鉀(1.40 g，10.1 mmol) 溶於15 mL N,N-二甲基甲醯胺中室溫攪拌反應1小時。反應完全後，反應液慢慢倒入冰水(100 mL)中，乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併有機相乾燥濃縮得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =264.
步驟6: 5-嗎啉代-6-硝基-1-氧代異吲哚啉-2-羧酸叔丁酯的製備
將5-嗎啉代-6-硝基異吲哚-1-酮(1.20 g，4.54 mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.18 g, 5.45mmol)溶於15 mL 二氯甲烷中加入N,N-二甲基-4-吡啶胺(55 mg, 0.454mmol)室溫攪拌反應1小時。反應完全後，反應液加水洗滌、分液、有機相乾燥濃縮得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =364.
步驟7: 6-氨基-5-嗎啉代-1-氧代異吲哚啉-2-羧酸叔丁酯的製備
將5-嗎啉代-6-硝基-1-氧代異吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(1.40 g，3.84 mmol)、Pd/C(140 mg)溶於20mL 甲醇中，氫氣氛圍中室溫攪拌反應1小時。反應完全後，反應液過濾，濾液乾燥濃縮得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =334.
步驟8: 6 - ((2-環丙基-2-氧代乙基)氨基)-5-嗎啉代-1-氧代異吲哚啉-2-羧酸叔丁酯的製備
將步驟7製得的6-氨基-5-嗎啉代-1-氧代異吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(1.21 g，3.62 mmol)、碳酸鉀 (750 mg，5.43 mmol)、碘化鉀(720 mg，4.34 mmol) 溶於15 mL N,N-二甲基甲醯胺中，氮氣條件下室溫攪拌10 min後。加入2-溴環丙基-1-酮(703 mg,4.34mmol)於60℃下反應4小時。反應完全後，反應液冷卻慢慢倒入冰水(100 mL)，乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併有機相乾燥濃縮得粗產物經過柱(石油醚:乙酸乙酯=1:1)分離得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =416.
步驟9: 6-(N -(2-環丙基-2-氧代乙基)甲醯氨基)-5-嗎啉代-1-氧代異吲哚啉-2-羧酸叔丁酯的製備
0℃下，將步驟8製得的6 - ((2-環丙基-2-氧代乙基)氨基)-5-嗎啉代-1-氧代異吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(0.920 g，2.21 mmol) 溶於5 mL乙酸酐和10mL甲酸的混合液中於該溫度下反應30min。反應完全後，反應液旋幹得粗產物加水(100mL)溶解，碳酸氫鈉溶液中和至pH=8，乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併有機相乾燥濃縮得粗產物直接用於下一步。LC-MS m/z: [M+H]+ =444.
步驟10: 6-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-5-嗎啉代-1-氧代異吲哚啉-2-羧酸叔丁酯的製備
將6-(N -(2-環丙基-2-氧代乙基)甲醯氨基)-5-嗎啉代-1-氧代異吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(1.00 g，粗產物) 溶於15 mL AcOH中加入NH4 OAc(867 mg, 11.2 mmol), 於110℃下反應4小時。反應完全後，反應液旋乾得粗產物加水(100mL)溶解，NaHCO3 溶液中和至pH=8，乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併有機相乾燥濃縮得粗產物經過柱(石油醚:乙酸乙酯=1:2)分離得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =425.
步驟11: 6-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-5-嗎啉亞異吲哚啉-1-酮的製備
將步驟10製得的6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-嗎啉代-1-氧代異吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(490 mg，1.15mmol) 溶於10 mL DCM中加入TFA(3mL)， 於室溫下反應1小時。反應完全後，反應液旋乾得粗產物加水(100mL)溶解，NaHCO3 溶液中和至pH=8，乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併有機相乾燥濃縮得粗產物經過柱(乙酸乙酯)分離得標題化合物。LC-MS m/z: [M+H]+ =325
步驟12: 6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-嗎啉亞異吲哚啉-1-酮的製備
將步驟11製得的6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-嗎啉亞異吲哚啉-1-酮(230 mg，0.707 mmol)，2-溴-6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶 (188 mg，0.707mmol)，Cs2 CO3 (460 mg，1.41 mmol) 溶於二氧六環(8 mL)，加入CuI(24.0 mg，0.126 mmol)和N ,N -二甲基乙二胺(11.1 mg，0.126 mmol)，氮氣置換後於130℃下微波反應90 min。反應完全後，反應液過濾，濾液用水(50 mL)稀釋，二氯甲烷(50 mL×3)萃取，合併有機相乾燥濃縮得粗產物經prep-TLC(DCM:甲醇=15:1)製備分離得標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.94 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.05-8.09 (m, 1H), 7.90-7.95(m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.49-5.59 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.62 (d, 4H), 2.73(d, 4H), 1.86-1.92(m, 1H), 1.59(d, 6H), 0.80-0.85 (m, 2H), 0.68-0.72 (m, 2H).LC-MS m/z: [M+H]+ =511.
實施例27：5-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)-6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)異吲哚啉-1-酮
製備方法類似於實施例34的製備方法，不同的是將原料嗎啉替換為(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽，製得標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.93 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.03-8.07 (m, 1H), 7.88(d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (s, 1H),5.48-5.55 (m, 1H), 5.10 (d, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.15(s, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.71(d, 1H), 2.70(d, 2H),1.80-1.85(m, 3H), 1.59(d, 6H), 0.79-0.82 (m, 2H), 0.67-0.70 (m, 2H).LC-MS m/z: [M+H]+ =523.
實施例35：6-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-2-(6-(1-異丙基-1H -四唑-5-基)吡啶-2-基)-3,3-二甲基異吲哚啉-1-酮
步驟1: 6-(4-環丙基-1H -咪唑-1-基)-2-(6-(1-異丙基-1H -四唑-5-基)吡啶-2-基)-3,3-二甲基異吲哚啉-1-酮的製備
在微波管中依次加入6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-3,3-二甲基異吲哚啉-1-酮(100 mg, 0.374 mmol)，2-溴-6-(1-異丙基-1H-四唑-5-基)吡啶(100 mg, 0.373 mmol)；加入5 mL 1,4-二氧六環攪拌溶解；再依次加入碳酸銫(243 mg, 0.746 mmol)，碘化亞銅(14.2 mg, 0.0746 mmol)，N ,N '-二甲基乙二胺(7.00mg, 0.0746mmol)；130℃反應75min。經prep-TLC(DCM:甲醇=30:1)製備分離得標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.24 (dd, 3H), 8.12 – 8.00 (m, 3H), 7.94 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.66 (dq, 1H), 1.87 (td, 1H), 1.84 – 1.71 (m, 6H), 1.60 (t, 6H), 0.86 – 0.79 (m, 2H), 0.76 – 0.69 (m, 2H). LC-MS m/z: [M+H]+ =455.
實驗例1 體外凋亡訊號調節激酶1 (ASK1) 抑制實驗
1. 實驗材料 1.1激酶：ASK1，購自Carna Bioscience； 1.2試劑：Poly(Glu,Tyr) sodium salt，購自sigma； 星形孢菌素，購自BioAustralis； ADP-Glo Kinase Assay，購自Promega； 1.3 受試化合物為以上實施例製備的本發明的化合物。
2. 實驗方法 2.1化合物稀釋 1) 使用DMSO稀釋待測化合物至1.11 mM或1 mM； 2) 使用TECAN EVO200系統，3倍梯度稀釋化合物至11個濃度； 3) 使用Echo550轉移20 nL化合物至384孔板。用於激酶ASK1檢測的測試化合物的最高濃度為1.11 μM 或 1 μM。 2.2酶反應實驗 1) 如表2所述配置1.3×酶反應體系，該體系中包含激酶、螢光標記受質以及反應所需因子； 2) 向反應孔中加入15 μL 1.3×酶反應體系後於室溫培養30分鐘。
表2. 1.3×酶反應體系 3) 如表3所述向每孔中加入5 μL 4×ATP溶液啟動酶反應。
表3. 4×ATP溶液 4) 將反應體系置於25℃反應90分鐘後，加入20 μL ADP-Glo Reagent培養40 min。 5) 加入40 μL Kinase Detection Reagent 培養35 min，EnSpire讀螢光值。
3. 實驗數據處理 1) 使用如下公式計算剩餘酶活(% Remaining Activity)：High control (HC)：DMSO；Low control (LC)：星形孢菌素1 μM； 2) 使用XLfit計算IC50 值。
4 實驗結果(見表4)
表4 “-”表示未測
以上實驗結果表明，本發明的化合物對ASK1具有好的抑制活性。
實驗例2 小鼠肝臟分佈評估
1. 實驗材料
1.1 動物
雄性BALB/c小鼠，SPF級，購自常州卡文斯實驗動物有限公司；17-21 g，許可證號：SCXK（蘇）2016-0010；實驗前給予2~3天適應期。
1.2主要試劑
甲醇、乙腈購自Merck公司；無水乙醇、PEG200和生理鹽水購自南京凱基生物科技發展有限公司；鄰甲苯海拉明購自上海子起生物科技有限公司。
1.3 儀器
API 4000型三重四級杆液質聯用儀、Analyst QS A01.01層析工作站均購自美國AB SCIEX公司；Milli-Q 超純水器購自Millipore公司；CF16R XII臺式高速冷凍離心機購自Hitachi公司；Qilinbeier Vortex-5振盪器購自德國IKA公司；電熱恆溫水浴鍋購自常州國華電器有限公司；電動移液器購自美國Thermo公司；微量分析天平購自上海梅特勒有限公司。
2. 實驗方法
2.1 供試藥物配製
稱取供試化合物1.5 mg（以游離鹼計），加入至7.5 mL 乙醇-PEG200-生理鹽水（5: 20: 75）中，渦旋2 min，超聲3 min，配製濃度為0.2 mg/mL的供試品溶液，用於口服給藥；取供試品溶液100 μL用甲醇定容至10 ng/mL，同時配製等濃度的對照品，HPLC上進樣檢測供試品及對照品溶液濃度，計算供試品準確度。
2.2 樣品採集
單次口服給予BALB/c小鼠供試化合物2 mg/kg，給藥體積為10 mL/kg，小鼠給藥後分別於1、4、6 h取血並處死，收集血液和全部肝臟，置於冰上。
2.3 肝臟樣品處理和分析
稱取全部肝臟，剪碎，加入4倍體積的甲醇-水（50:50）勻漿液，然後勻漿，將勻漿液離心（離心條件：8000 rpm/min，5 min，4 °C），轉移上清液40μL，加入 400μL 甲醇-乙腈（50:50）沉澱劑（含5 ng/mL鄰甲苯海拉明），振盪3 min，離心（4500 rpm，5 min，4 °C），取上清，加入流動相稀釋後，用LC-MS/MS分析上清樣品中化合物的含量。
2.4 血漿樣品處理和分析
全血用肝素鈉抗凝後離心（離心條件：8000 rpm/min，5 min，4 °C），轉移上層血漿40μL，加入400μL 甲醇-乙腈（50:50）沉澱劑（含5 ng/mL鄰甲苯海拉明），振盪3 min，離心（4500 rpm，5 min，4 °C），取上清加入流動相稀釋，取上清，用LC-MS/MS分析上清樣品中化合物的含量，結果見表5。
3 實驗結果
表5
化合物在肝臟中的濃度越高，治療肝臟疾病的效價越高，同等劑量下療效越好，而肝臟/血漿比越高，表明供試化合物的靶器官選擇性越強，化合物的安全性可能越好。從以上結果可以看出，本發明的化合物在肝臟中均有較高的分佈，肝臟選擇性及靶向性良好。因此，本發明化合物有望成為更優效更安全的治療脂肪肝、非酒精性脂肪肝肝炎（NASH）等代謝性肝臟疾病的藥物。
實驗例3 HFD-CCL4誘導的NASH及肝纖維化藥效評價
先用高脂飲食（HFD）誘導動物肝臟脂肪變性，在此基礎上再用四氯化碳（CCL4）誘導肝臟炎症、壞死，纖維化，該模型與人NASH疾病發生過程以及病理現象類似。本實驗目的是在HFD-CCL4誘導的C57BL/6小鼠的NASH模型中評估本發明的化合物的藥效，以GS-4997作為對照化合物。HFD-CCL4誘導10周，藥物干預4周，觀察藥物對NASH及肝纖維化的治療作用。
1.實驗材料
1.1儀器
脫水機Leica HistoCore PEARL；石蠟包埋機Leica HistoCore Arcadia C&H；石蠟切片機 Leica RM2235；自動染色劑Leica ST5020；掃描儀HAMAMATSU NANO Zoomer S210；SR染色分析軟件Visiopharm VIS 6.6.0.2516。
1.2 對照化合物
使用WO2013/112741 (PCT/US2013/022997)中公開的以下式(a)代表的化合物(即GS-4997)作為陽性對照，(a) 參照WO2013/112741中描述的方法製備該化合物並藉由氫譜和質譜鑒定。
1.3動物
C57BL/6小鼠（雄性，18-20g）購於北京維通利華有限公司。實驗動物飼養所有實驗操作都經過KCI動物使用和福利委員會（IACUC）批准。小鼠飼養條件如下：溫度20–25℃，濕度40%–70%，晝夜明暗交替時間12小時/12小時。每週換2次墊料。
2. 實驗方法
2.1化合物配製
本發明實施例的測試化合物和GS-4997採用0.045M鹽酸-丙二醇(50:50)溶液稀釋至0.3mg/mL，1mg/mL，3mg/mL，備用給藥，現配現用。
2.2 動物造模
HFD-CCL4誘導C57BL/6小鼠NASH模型：動物在KCI實驗動物中心SPF屏障內進行3-7天的適應性飼養後，動物更換HFD飼料飼養，飼養週期為10周。HFD飼養第6周結束時，根據動物體重將HFD組隨機分組，每組10只，口服給予CCl4（一週三次，上午9-10點），並持續4周。詳細建模方法根據KCI已建立的方法建立HFD-CCl4誘導的雄性C57BL/6小鼠NASH模型，造模劑為Olive Oil+CCl4溶液（由KCI配製）。隨機分組的6只動物給予正常維持飼料伴隨飼養作為正常對照組。
動物分為正常對照組、HFD-CCL4模型對照組（模型組，給予0.045M鹽酸-丙二醇(50:50)）和化合物組（本發明的測試化合物組、GS-4997組）。
2.3化合物的給藥方案
HFD飼養第6周結束後開始灌胃給予本發明的待測化合物和GS-4997，每日一次，持續4周，第10周結束給藥。其中，本發明的待測化合物組的劑量為3mg/kg/d，GS-4997組的劑量為30mg/kg/d，即本發明的測試化合物組的給藥劑量為GS-4997組的給藥劑量的十分之一。
2.4 實驗樣本收集
末次給藥結束後翌日即CCl4最後一次給予48h後各組動物禁食六小時，按照KCI標準操作規程將動物進行安樂死。根據KCI動物解剖實驗操作規程將動物進行解剖，動物經低溫PBS全身灌流後，採集肝臟，將部分動物肝臟（固定選擇每個動物左側同一肝葉）液氮迅速冷凍，-80℃低溫保存。餘下動物肝臟經福爾馬林後固定（肝臟與固定液的體積比例為1:10），進行相關病理相關檢測。
2.5蘇木素-伊紅染色
肝左葉經10%福爾馬林固定後，用石蠟包埋，製成5 µm切片，用於蘇木素-伊紅（haematoxylin-eosin, H&E）染色。蘇木素-伊紅染色反映組織炎症，脂肪沉積，空泡變性和組織纖維化的程度，病變程度半定量分析標準如表6。
表6 肝纖維化的病理評分標準
2.6 天狼猩紅染色
肝組織製成5 µm切片，乾燥2 h，複水後用天狼猩紅（北京海德創業，貨號26357）室溫染色30 min，再脫水封片，用於圖像分析。用Aperio ScanScope CS2 (萊卡)， 200×倍數掃描病理切片，再在Aperio ImageScope程序中打開掃描的圖片，去除血管，剩下目標圖像用Color Deconvolution v9分析算法。使用軟件將被染為紅色的纖維化部分識別為陽性訊號，並計算出纖維化的百分率。
3. 統計學分析
數據以均值 ± 標準誤表示。顯著性分析採用學生t-test, one way ANOVA或者two way ANOVA及post-hoc Dunnett´s test。
4．實驗結果
4.1 肝細胞壞死
與正常對照組比，模型組肝細胞壞死程度顯著性升高；各化合物組治療後，與模型組相比，肝細胞壞死程度明顯減輕。實施例5和實施例29的化合物組（3mg/kg/d）肝細胞壞死減輕程度明顯高於或與GS-4997組（30mg/kg/d）相近。實驗結果見表7。
表7 肝細胞壞死 **P＜0.01 vs.正常對照組；# P＜0.05 vs.模型組；## P＜0.01 vs.模型組；### P＜0.001 vs.模型組
4.2 肝纖維化評分
CCL4和高脂飲食誘導後，模型組與正常對照組相比，肝臟纖維化面積明顯增多；實施例5和實施例29的化合物組（3mg/kg/d）較模型組顯著性降低肝纖維化面積，對纖維化的改善程度明顯優於GS-4997組（30mg/kg/d）。實驗結果見表8。
表8 肝纖維化評分 **P＜0.01 vs.正常對照組；# P＜0.05 vs.模型組；## P＜0.01 vs.模型組；### P＜0.001 vs.模型組
由此可見，本發明的化合物對HFD-CCL4誘導的小鼠NASH模型有一定的治療作用；在組織病理上，與模型組相比可有效降低肝臟脂肪變性，肝細胞損傷，減輕肝纖維化程度。
儘管以上已經對本發明作了詳細描述，但是所屬技術領域具有通常知識者理解，在不偏離本發明的精神和範圍的前提下可以對本發明進行各種修改和改變。本發明的權利範圍並不限於上文所作的詳細描述，而應歸屬於申請專利範圍。
無
無

Claims (11)

  1. 一種通式A所示的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中， 環A選自環烷基、芳基和雜芳基，其中所述的環烷基、芳基和雜芳基任選被一個或多個鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或氧代基團取代； 環B選自單環芳基、二環芳基、二環雜芳基和二環雜環基，其中所述的單環芳基、二環芳基、二環雜芳基和二環雜環基任選被一個或多個鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或氧代基團取代； 環C為單環雜芳基，其中所述的雜芳基任選被一個或多個鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基、雜環基或雜芳基取代； 環D選自和四氮唑，其中所述基團任選被一個或多個鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基、雜環基或雜芳基取代；Z1 為醯基、亞烷基醯基或不存在； Z2 為-CONH-、-NHCO-或不存在； R1 選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；以及 條件是Z1 不存在時，環A為雜芳基且任選被一個或多個鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基或氧代基團取代； 且環B為單環芳基時，環D為四氮唑。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中： 環A選自C3-12 環烷基、C6-18 芳基和5-20元雜芳基，其中所述的環烷基、芳基和雜芳基任選被一個或多個鹵素、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-6 烷基氨基、C1-6 烷基醯基氨基、C1-6 烷基醯基、氨基醯基、C1-6 烷基氨基醯基、雙C1-6 烷基氨基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-12 環烷基、3-12元雜環基、6-12元芳基、5-12元雜芳基或氧代基團取代； 環B選自10-18元二環芳基、9元或10元的二環雜芳基、9元或10元的二環雜環基，其中所述的二環芳基、二環雜芳基和二環雜環基任選被一個或多個鹵素、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-6 烷基氨基、C1-6 烷基醯基氨基、C1-6 烷基醯基、氨基醯基、C1-6 烷基氨基醯基、雙C1-6 烷基氨基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-12 環烷基、3-12元雜環基、6-12元芳基、5-12元雜芳基或氧代基團取代； 環C為5-12元單環雜芳基，其任選被一個或多個鹵素、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-6 烷基氨基、C1-6 烷基醯基氨基、C1-6 烷基醯基、氨基醯基、C1-6 烷基氨基醯基、雙C1-6 烷基氨基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-12 環烷基、3-12元雜環基或5-12元雜芳基取代； 環D選自和四氮唑； Z1 為醯基、亞C1-6 烷基醯基或不存在； Z2 為-CONH-、-NHCO-或不存在；以及 R1 選自氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-6 烷基氨基、C1-6 烷基醯基氨基、C1-6 烷基醯基、氨基醯基、C1-6 烷基氨基醯基、雙C1-6 烷基氨基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-12 環烷基和3-12元雜環基、6-12元芳基或5-12元雜芳基。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中通式A具有以下通式Ia的結構，其中， Y選自亞烷基、亞烯基和亞環烷基，所述的亞烷基、亞烯基和亞環烷基任選被一個或多個烷基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、鹵素、氧代基團、烷氧基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基或雙烷基氨基取代，或者當Y為亞烷基且被兩個烷基取代時，所述的兩個烷基可以與它們所連接的C原子一起形成環烷基； W選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； M選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；以及 R1 如申請專利範圍第1項或第2項中通式A所定義。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中： 結構選自、、、、、、和。
  5. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中通式A具有以下通式Id的結構，其中， 環B選自單環芳基，其任選被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和氧代的基團取代； R2 選自鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和氧代基團中的一個或多個； W選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；以及 Z2 為-CONH-、-NHCO-或不存在。
  6. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中通式A具有以下通式Ib的結構，其中： W選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 環B、環C、Z1 、Z2 、R1 如申請專利範圍第1項或第2項中通式A所定義。
  7. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中通式A具有以下通式Ic的結構，其中： W選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； Y選自亞烷基、亞烯基和亞環烷基，其中所述的亞烷基、亞烯基和亞環烷基任選被一個或多個烷基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、鹵素、氧代基團、烷氧基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基或雙烷基氨基取代，或者當Y為亞烷基且被兩個烷基取代時，所述的兩個烷基可以與它們所連接的C原子一起形成環烷基； X1 、X2 分別獨立地選自C(R2 )和N，其中R2 選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；以及 環C和R1 如申請專利範圍第1項或第2項中通式A所定義。
  8. 如申請專利範圍第3項或第7項所述的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中： Y選自亞C1-6 烷基、C2-10 亞烯基和亞C3-10 環烷基，其中所述的亞C1-6 烷基、C2-10 亞烯基和C3-10 亞環烷基可被一個或多個C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基、羥基C1-6 烷基、鹵素、氧代基團、C1-6 烷氧基、羧基、氰基、氨基、單C1-6 烷基氨基或雙C1-6 烷基氨基取代，或者當Y為亞烷基且被兩個烷基取代時，所述的兩個烷基可以與它們所連接的C原子一起形成C3-8 環烷基；進一步較佳地，Y選自亞C1-3 烷基、C2-6 亞烯基和C3-6 亞環烷基，其中所述的亞C1-3 烷基、C2-6 亞烯基和C3-6 亞環烷基可被一個或多個C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、羥基、羥基C1-3 烷基、鹵素、氧代基團、C1-3 烷氧基、羧基、氰基、氨基、單C1-3 烷基氨基或雙C1-3 烷基氨基取代，或者當Y為亞烷基且被兩個烷基取代時，所述的兩個烷基可以與它們所連接的C原子一起形成C3-6 環烷基；更進一步較佳地，Y選自亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞乙烯基、亞丙烯基和亞環丙基，其中所述的亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞乙烯基、亞丙烯基和亞環丙基任選被一個或多個鹵素、甲基、乙基、丙基、異丙基、氧代基團取代，或者當Y為亞烷基且被兩個烷基取代時，所述的兩個烷基可以與它們所連接的C原子一起形成C3 -C6 環烷基； W選自氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-6 烷基氨基、C1-6 烷基醯基氨基、C1-6 烷基醯基、氨基醯基、C1-6 烷基氨基醯基、雙C1-6 烷基氨基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-12 環烷基、3-12元雜環基、6-12元芳基或5-12元雜芳基；進一步較佳地，W選自氫、鹵素、羥基、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、羥基C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、羥基C1-3 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-3 烷基氨基、C1-3 烷基醯基氨基、C1-3 烷基醯基、氨基醯基、C1-3 烷基氨基醯基、雙C1-3 烷基氨基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；更進一步較佳地，W選自氫、鹵素、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、鹵代C1-3 烷基、羥基C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、羥基C1-3 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-3 烷基氨基、C1-3 烷基醯基氨基、C1-3 烷基醯基、氨基醯基、C1-3 烷基氨基醯基、雙C1-3 烷基氨基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、6-8元芳基或5-8元雜芳基；和 R1 選自氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-6 烷基氨基、C1-6 烷基醯基氨基、C1-6 烷基醯基、氨基醯基、C1-6 烷基氨基醯基、雙C1-6 烷基氨基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-12 環烷基和3-12元雜環基、6-12元芳基或5-12元雜芳基；進一步較佳地，R1 選自氫、鹵素、羥基、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、羥基C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、羥基C1-3 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-3 烷基氨基、C1-3 烷基醯基氨基、C1-3 烷基醯基、氨基醯基、C1-3 烷基氨基醯基、雙C1-3 烷基氨基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；更進一步較佳地，R1 選自氫、鹵素、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、鹵代C1-3 烷基、羥基C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、羥基C1-3 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-3 烷基氨基、C1-3 烷基醯基氨基、C1-3 烷基醯基、氨基醯基、C1-3 烷基氨基醯基、雙C1-3 烷基氨基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；以及 M選自氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-6 烷基氨基、C1-6 烷基醯基氨基、C1-6 烷基醯基、氨基醯基、C1-6 烷基氨基醯基、雙C1-6 烷基氨基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-12 環烷基、3-12元雜環基、6-12元芳基、5-12元雜芳基或氧代基團。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中所述化合物為選自以下的化合物
  10. 一種藥物組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第9項中之任一項所述的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥和可藥用載體。
  11. 如申請專利範圍第1項至第9項之任一項所述的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥或如申請專利範圍第10項所述的藥物組合物在製備用於治療和/或預防細胞凋亡訊號調節激酶1相關的疾病的藥物中的應用。
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