WO2023030478A1 - 吡啶并内酰胺类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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WO2023030478A1
WO2023030478A1 PCT/CN2022/116670 CN2022116670W WO2023030478A1 WO 2023030478 A1 WO2023030478 A1 WO 2023030478A1 CN 2022116670 W CN2022116670 W CN 2022116670W WO 2023030478 A1 WO2023030478 A1 WO 2023030478A1
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pyridin
dihydro
pyrrolo
isopropyl
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邱海波
沈栋国
陈阿欢
聂开宇
赵伟峰
毛文涛
陈友喜
张衡
叶成
钱文建
陈磊
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浙江海正药业股份有限公司
上海昂睿医药技术有限公司
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to a pyridolactam derivative, a preparation method thereof, a pharmaceutical composition containing the derivative and its use as a therapeutic agent, especially as an HPK1 inhibitor.
  • Hematopoietic progenitor kinase (HPK1, also known as MAP4K1) is a mammalian Ste20-like serine/threonine kinase, as the expression product of gene MAP4K1, mainly in hematopoietic stem cells, belonging to the mitogen-activated protein kinase kinase ), it is found that the family also includes five other members MAP4K2, MAP4K3, MAP4K4, MAP4K5, MAP4K6.
  • HPK1 is a protein with a relative molecular weight of 97kDa, which is mainly divided into three regions, the N-terminal Ste20-like kinase region, the C-terminal kinase region and the middle part of four proline-rich regions (P1, P2, P3 and P4), This middle region usually interacts with the adapter protein containing the SH2/SH3 region to activate the transduction of a series of signaling pathways.
  • HPK1 When HPK1 is activated by various upstream signaling factors, including epidermal growth factor, prostaglandin E2, tumor growth factor, erythropoietin, T cell receptor, B cell receptor, etc., a series of biological cascade reactions will be triggered. HPK1 can also interact with the adapter proteins SLP-76 family, CARD11, GRB2 family, CRK family, etc. in the downstream signaling pathway to activate the JNK/SAPK signaling pathway of hematopoietic stem cells, thereby reversely regulating the T cell pathway. Therefore, HPK1 is involved in the regulation of cell proliferation and apoptosis, and also plays an important role in immunosuppression.
  • upstream signaling factors including epidermal growth factor, prostaglandin E2, tumor growth factor, erythropoietin, T cell receptor, B cell receptor, etc.
  • HPK1 can also interact with the adapter proteins SLP-76 family, CARD11, GRB2 family, CRK family, etc. in
  • HPK1 is an inverse regulator of T cell receptors.
  • T cell receptors When T cell receptors are activated, HPK1 in the cytoplasm recruits and gathers near the cell membrane, and the activated HPK1 phosphorylates the adapter protein SLP76 to activate SLP76 serves as the docking site for T cell regulatory inhibitory protein 14-3-3, and various proteins combine to form the SLP76 complex, which will trigger ubiquitination and degradation, and eventually lead to the instability of the T cell receptor signaling complex. This downregulates T cell signaling pathways and T cell proliferation.
  • T cells participate in the important process of anti-tumor immunity, through the antigen receptors of T cells to recognize specific antibodies on tumor cells, directly kill tumor cells; or indirectly kill tumors by activating macrophages and secreting other lymphokines cell. Therefore, the inhibition of HPK1 can make T cells proliferate and activate T cell signaling pathways, further enhance the killing effect on tumors, and inhibit tumor growth.
  • HPK1 plays an important role in immune regulation
  • HPK1 can be used as a therapeutic agent for the treatment of inflammatory reactions, autoimmune diseases (such as systemic lupus erythematosus, psoriasis) and malignant tumors (such as acute myeloid leukemia, bladder cancer, colon cancer, rectal cancer, etc.)
  • pancreatic cancer lung cancer, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, lymphoma, blastoma, retinoblastoma, sarcoma, prostate cancer, bile duct cancer, esophageal cancer, gastric cancer, liver cancer, glioma, cervical cancer, Ovarian cancer, head and neck cancer and multiple myeloma).
  • HPK1 target inhibitors currently only two compounds have entered the clinic, namely CFI-402411 (Phase II) from Treadwell and BGB-15025 (Phase I) from BeiGene. Even so, there is still a need for a safer and more effective HPK1 inhibitor, which can reduce the risk during treatment and reduce the suffering of patients.
  • the present invention provides a pyridolactam derivative represented by general formula (I) or its stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • RA is selected from hydrogen atom, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl or alkoxy; wherein said alkyl or alkoxy is optionally further replaced by one or more selected from halogen, hydroxyl, cyano, alkyl Or alkoxy substituents are substituted; RA is preferably a hydrogen atom;
  • R 3 is selected from hydrogen atom, halogen, alkyl or alkoxy; wherein said alkyl or alkoxy is optionally further replaced by one or more selected from halogen, hydroxyl, cyano, alkyl or alkoxy Substituents are substituted; R 3 is preferably a hydrogen atom;
  • R 4 is selected from the following groups:
  • At least one R b is selected from -S(O) rR6 , -L-aryl, -L-heterocyclyl, -L-cycloalkyl , -L-fused ring or -L-heteroaryl base;
  • Each of L is independently selected from a bond, -C 1 -C 6 alkylene or -C 1 -C 6 alkyleneoxy; wherein said alkylene or alkyleneoxy is optionally further selected from one or more Substituents from alkyl, halogen or hydroxyl; preferably, L is selected from a bond, -CH 2 - or -CH 2 O-;
  • R is selected from hydrogen atom, hydroxyl, halogen, cyano, alkyl or alkoxy, wherein said alkyl or alkoxy is optionally further replaced by one or more selected from halogen, hydroxyl, cyano, alkyl or alkoxy substituents;
  • R 4 and R 5 form a heterocyclyl, heteroaryl or fused ring together with the atoms they are connected to; the heterocyclyl, heteroaryl or fused ring are optionally further replaced by one or more R e replaces;
  • R 9 , R 10 and R 11 are each independently selected from hydrogen atom, alkyl, amino, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl , aryl or heteroaryl are optionally further replaced by one or more selected from hydroxyl, halogen, nitro, amino, cyano, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl , carboxyl or carboxylate substituents;
  • r is selected from 0, 1 or 2.
  • a compound described in general formula (I) or its stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof which is general formula (II), (III ) or the compound described in (IV) or its stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Ring A is selected from 6-14 membered fused rings, 5-6 membered aryl groups or 7-11 membered heterocyclic groups;
  • Ring B is selected from 4-6 membered heterocyclyl or 5-10 membered heteroaryl;
  • Ring C is selected from heterocyclyl, heteroaryl or fused rings
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • n is selected from 1, 2 or 3;
  • p is selected from 0, 1, 2 or 3.
  • R 1 , R 2 , R a , R b and Re are as described in the general formula (I).
  • a compound described in general formula (I) or its stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof which is general formula (V), (VI ) or the compound described in (VII) or its stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 , R 2 , R c , R d , R f and R g are as defined in general formula (I).
  • a compound described in general formula (II) or its stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof which is general formula (II-1),
  • Ring D is selected from 3-8 membered heterocyclic groups or 6-11 membered fused rings;
  • Ring E is selected from 5-8 membered aryl, 5-8 membered heteroaryl or 6-9 membered condensed ring;
  • Ring F is selected from 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclic group
  • q is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • R 1 , R 2 and R a are as described in the general formula (II).
  • a compound described in general formula (III) or its stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof which is general formula (III-1) or The compound described in (III-2) or its stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 , R 2 and R b are as defined in general formula (III).
  • the compound described by the general formula (II) or its stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof is represented by the general formula (II-1).
  • the above-mentioned compound or its stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • a compound described in general formula (II-1) or its stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof wherein
  • R 1 is selected from heterocyclyl, heteroaryl or -NR 7 R 8 ; wherein said heterocyclyl or heteroaryl is optionally further substituted by one or more alkyl groups; and/or
  • R 7 and R 8 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group or a cycloalkyl group, wherein the alkyl group is optionally further substituted by a cycloalkyl group, the alkyl group is preferably a methyl group, and the cycloalkyl group is preferably For cyclopropyl or cyclopentyl.
  • R 1 is selected from
  • R 2 is selected from alkyl, heteroaryl, heterocyclyl or -C(O)NR 7 R 8 ; wherein said alkyl, heteroaryl or heterocyclyl is optionally further replaced by one or more alkyl or - NR 7 R 8 substitution;
  • R 2 is selected from -CH 2 NR 7 R 8 ; and/or
  • R 7 and R 8 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group or a cycloalkyl group, wherein the alkyl group is preferably a methyl group, and the cycloalkyl group is preferably a cyclopropyl group or a cyclopentyl group.
  • R2 is selected from
  • R of general formula (I) wherein for (ii) 4-6 membered heterocyclic group or 5-10 membered heteroaryl group, the 4-6 membered Heterocyclyl or 5-10 membered heteroaryl is substituted by one or more R b , and said R b is selected from -L-aryl, -L-heterocyclyl, -L-cycloalkyl, -L- Heteroaryl and -L-fused ring; wherein each L is independently selected from a bond, -C 1 -C 6 alkylene, or -C 1 -C 6 alkyleneoxy.
  • R 1 is selected from heterocyclyl, heteroaryl or -NR 7 R 8 ; in some preferred embodiments of the present invention, R 1 is selected from -NR 7 R 8 .
  • R 7 and R 8 are each independently selected from alkyl and cycloalkyl; more preferably, R 7 and R 8 are each independently selected from methyl, isopropyl and cyclopropyl.
  • R is selected from and R2 is selected from
  • Typical compounds of the invention include, but are not limited to:
  • the present invention provides a pharmaceutical composition, which contains general formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), ( The compound described in II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (III-1) or (III-2) or its stereoisomer, tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention provides a kind of general formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (II-1), (II-2), (II- 3), the compound described in (II-4), (III-1) or (III-2) or its stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, or its pharmaceutical composition in Use in the preparation of HPK1 inhibitors.
  • the present invention also provides a general formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (II-1), (II-2), (II) -3), the compound described in (II-4), (III-1) or (III-2) or its stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, or its pharmaceutical composition
  • diseases mediated by HPK1 are preferably inflammation, autoimmune diseases or tumors, wherein the autoimmune diseases are preferably systemic lupus erythematosus or silver Psoriasis; wherein said tumor is preferably malignant hematological tumor and malignant solid tumor; more preferably acute myelogenous leukemia, bladder cancer, colon cancer, rectal cancer, pancreatic cancer, lung cancer, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, lymphoid tumor, blastoma, retinoblastoma, sarcoma, prostate cancer, cholangiocarcino
  • the present invention further provides a general formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (II-1), (II-2), (II) -3), the compound described in (II-4), (III-1) or (III-2) or its stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, or its pharmaceutical composition
  • autoimmune diseases are preferably systemic lupus erythematosus or psoriasis
  • said tumors are preferably malignant hematological tumors and malignant solid tumors; more preferably For acute myeloid leukemia, bladder cancer, colon cancer, rectal cancer, pancreatic cancer, lung cancer, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, lymphoma, blastoma, retinoblastoma, sarcoma, prostate cancer, cholangiocarcinoma, Esophageal cancer, gastric cancer, liver cancer, glio
  • the pharmaceutical formulations of the present invention can be administered topically, orally, transdermally, rectally, vaginally, parenterally, intranasally, intrapulmonarily, intraocularly, intravenously, intramuscularly, intraarterially, intrathecally, intravesically, intradermally , intraperitoneally, subcutaneously, subkeratinally or by inhalation.
  • the pharmaceutical composition containing the active ingredient may be in a form suitable for oral administration, such as tablets, troches, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, or syrups or elixir. Tablets contain the active ingredient in admixture with a non-toxic pharmaceutically acceptable carrier suitable for the manufacture of tablets.
  • the formulations of the invention are suitably presented in unit dosage form and may be prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy.
  • the amount of active ingredient which can be combined with a carrier material to produce a single dosage form will vary depending upon the subject being treated and the particular mode of administration.
  • the amount of active ingredient which can be combined with a carrier material to produce a single dosage form generally refers to that amount of the compound which produces a therapeutic effect.
  • Dosage forms for the topical or transdermal administration of a compound of this invention may include powders, sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, patches and inhalants.
  • the active compound may be mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier, in admixture with any preservatives, buffers or propellants which may be required.
  • the compound of the present invention when administered to humans and animals in the form of medicine, the compound can be provided alone or in the form of a pharmaceutical composition containing Active ingredient, such as 0.1% to 99.5% (more preferably, 0.5% to 90%) active ingredient.
  • Active ingredient such as 0.1% to 99.5% (more preferably, 0.5% to 90%) active ingredient.
  • Examples of pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to: (1) sugars, such as lactose, glucose, and sucrose; (2) starches, such as corn starch and potato starch; (3) cellulose and its derivatives, such as carboxy Sodium methylcellulose, ethylcellulose and cellulose acetate; (4) powdered gum tragacanth; (5) malt; (6) gelatin; (7) talc; (8) excipients such as cocoa butter and Suppository waxes; (9) oils such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil, and soybean oil; (10) glycols such as propylene glycol; (11) polyols such as glycerin, sorbitol , mannitol and polyethylene glycol; (12) esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; (13) agar; (14) buffers such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; (15) seaweed
  • antioxidants examples include, but are not limited to: (1) water-soluble antioxidants, such as ascorbic acid, cysteine hydrochloride, sodium bisulfate, sodium metabisulfite, sodium sulfite, and the like; ( 2) Oil-soluble antioxidants, such as ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT), lecithin, propyl gallate, alpha-tocopherol and the like; and (3) metal chelating agents such as citric acid, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), sorbitol, tartaric acid, phosphoric acid, and the like.
  • water-soluble antioxidants such as ascorbic acid, cysteine hydrochloride, sodium bisulfate, sodium metabisulfite, sodium sulfite, and the like
  • Oil-soluble antioxidants such as ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluen
  • Solid dosage forms may include one or more pharmaceutically acceptable carriers, such as sodium citrate or dicalcium phosphate, and/or the following Any one of: (1) fillers or bulking agents, such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and/or silicic acid; (2) binders, such as carboxymethylcellulose, alginate, Gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose, and/or gum arabic; (3) humectants such as glycerin; (4) disintegrants such as agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates and sodium carbonate; (5) dissolution retarders, such as paraffin; (6) absorption accelerators, such as quaternary ammonium compounds; (7) wetting agents, such as cetyl alcohol and glycerol monostearate; (8) absorption (9) lubricants
  • fillers or bulking agents such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannito
  • Liquid dosage forms can include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs.
  • liquid dosage forms may contain inert diluents commonly used in the art, such as water or other solvents; solubilizers and emulsifiers, such as ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzene Methanol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butanediol, oils (especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, germ oil, olive oil, castor oil, and sesame oil), glycerin, THF, polyethylene glycol Fatty acid esters of diols and sorbitan, and mixtures thereof.
  • inert diluents commonly used in the art, such as water or other solvents
  • solubilizers and emulsifiers such as ethanol, isopropanol
  • Suspensions in addition to the active compounds, may contain suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum hydroxide oxide, bentonite, agar and gum tragacanth and mixtures thereof.
  • suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum hydroxide oxide, bentonite, agar and gum tragacanth and mixtures thereof.
  • Ointments, pastes, creams and gels may contain, in addition to the active compounds, excipients such as animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starches, tragacanth, cellulose derivatives, polyesters, etc. Glycol, polysiloxane, bentonite, silicic acid, talc and zinc oxide or mixtures thereof.
  • Powders and sprays can contain, in addition to the active compounds, excipients such as lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicates and polyamide powder, or mixtures of these substances.
  • the sprays can contain other customary propellants, such as chlorofluorohydrocarbons, and volatile unsubstituted hydrocarbons, such as butane and propane.
  • “Bond” means that the indicated substituent does not exist, and the two end portions of the substituent are directly connected to form a bond.
  • Alkyl when used as a group or a part of a group refers to a C 1 -C 20 straight chain or branched aliphatic hydrocarbon group. It is preferably a C 1 -C 10 alkyl group, more preferably a C 1 -C 6 alkyl group or a C 1 -C 4 alkyl group.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-di Methylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1 -Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethyl Butyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl wait.
  • Alkyl groups can be substituted or unsubstituted.
  • Alkenyl means an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond.
  • Preferred alkenyl groups are C 2 -C 6 alkenyl; representative examples include, but are not limited to, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3-butenyl, and the like.
  • Alkenyl groups can be optionally substituted or unsubstituted.
  • Alkynyl refers to an aliphatic hydrocarbon group containing a carbon-carbon triple bond, which may be straight or branched. Preference is given to C 2 -C 10 alkynyl, more preferably C 2 -C 6 alkynyl, most preferably C 2 -C 4 alkynyl. Examples of alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-, 2-, or 3-butynyl, and the like. Alkynyl groups can be substituted or unsubstituted.
  • Alkylene is a divalent alkyl group. It is preferably C 1 -C 10 alkylene, more preferably C 1 -C 6 alkylene, particularly preferably C 1 -C 4 alkylene. Examples of alkylene groups include, but are not limited to, methylene, ethylene, -C( CH3 ) 2- , n-propylene, and the like. Alkylene groups can be substituted or unsubstituted.
  • Cycloalkyl refers to saturated or partially saturated monocyclic, fused, bridged and spiro carbocyclic rings. It is preferably a C 3 -C 12 cycloalkyl group, more preferably a C 3 -C 8 cycloalkyl group, and most preferably a C 3 -C 6 cycloalkyl group.
  • Examples of monocyclic cycloalkyls include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptyl Alkenyl, cyclooctyl, etc., preferably cyclopropyl, cyclohexenyl. Cycloalkyl groups can be optionally substituted or unsubstituted.
  • “Spirocycloalkyl” refers to a 5- to 18-membered polycyclic group having two or more ring structures and sharing one carbon atom (called a spiro atom) between the single rings, and the ring contains 1 or multiple double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron aromatic system. It is preferably a 6- to 14-membered, more preferably a 7- to 10-membered spirocycloalkyl group.
  • the spiro cycloalkyl group is divided into single spiro, double spiro or polyspiro cycloalkyl, preferably single spiro and double spiro cycloalkyl, preferably 4-membered/5-membered, 4-membered Yuan/6 yuan, 5 yuan/5 yuan or 5 yuan/6 yuan.
  • spirocycloalkyl include, but are not limited to: spiro[4.5]decyl, spiro[4.4]nonyl, spiro[3.5]nonyl, spiro[2.4]heptyl.
  • “Fused cycloalkyl” refers to a 5- to 18-membered all-carbon polycyclic group containing two or more ring structures and sharing a pair of carbon atoms with each other, wherein one or more rings may contain one or more bis Bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi-electron aromatic system, preferably 6 to 12 membered, more preferably 7 to 10 membered fused cycloalkyl.
  • bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic condensed cycloalkyl groups preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicycloalkyl groups.
  • fused cycloalkyl include, but are not limited to: bicyclo[3.1.0]hexyl, bicyclo[3.2.0]hept-1-enyl, bicyclo[3.2.0]heptyl, Decalinyl or tetrahydrophenanthrenyl.
  • “Bridged cycloalkyl” refers to a 5 to 18-membered all-carbon polycyclic group containing two or more ring structures and sharing two carbon atoms that are not directly connected to each other, wherein one or more rings may contain a or multiple double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron aromatic system, preferably a 6 to 12 membered, more preferably a 7 to 10 membered, bridged cycloalkyl group. Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • bridged cycloalkyl include, but are not limited to: (1s,4s)-bicyclo[2.2.1]heptyl, bicyclo[3.2.1]octyl, (1s,5s)-bis Cycloo[3.3.1]nonyl, bicyclo[2.2.2]octyl, (1r,5r)-bicyclo[3.3.2]decyl.
  • Heterocyclyl Heterocycloalkyl
  • heterocycle or “heterocyclic” are used interchangeably in this application and all refer to non-aromatic heterocyclyl in which one or more ring-forming atoms Heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) t (where t is selected from 0, 1 or 2), including monocyclic heterocyclyl, polycyclic heterocyclyl, fused heterocyclyl, bridged heterocyclyl and spirohetero Ring base. It preferably has a 5 to 7 membered monocyclic ring or a 7 to 10 membered bicyclic or tricyclic ring, which may contain 1, 2 or 3 atoms selected from nitrogen, oxygen and/or sulfur.
  • Examples of “monocyclic heterocyclyl” include, but are not limited to, morpholinyl, oxetanyl, thiomorpholinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 1,1-dioxo-thiomorpholinyl, Linyl, piperidinyl, 2-oxo-piperidinyl, pyrrolidinyl, 2-oxo-pyrrolidinyl, piperazin-2-one, piperazinyl, hexahydropyrimidinyl,
  • Monocyclic heterocyclyl groups may be substituted or unsubstituted.
  • Spiral heterocyclic group refers to a 5- to 18-membered polycyclic group containing two or more ring structures and sharing one atom between the single rings.
  • the ring may contain one or more double bonds, Aromatic systems in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen, or S(O) t (where t is selected from 0, 1 or 2), but none of the rings has fully conjugated ⁇ -electrons, and the remaining ring atoms are The atom is carbon. It is preferably a 6- to 14-membered, more preferably a 7- to 10-membered spiroheterocyclic group.
  • the spirocycloalkyl group can be divided into single spiroheterocyclyl, double spiroheterocyclyl or polyspiroheterocyclyl, preferably single spiroheterocyclyl and double spiroheterocyclyl. More preferably, it is a 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered monospiro heterocyclic group.
  • spiroheterocyclyl include, but are not limited to: 1,7-dioxaspiro[4.5]decyl, 2-oxa-7-azaspiro[4.4]nonyl, 7-oxaspiro[4.4]nonyl, Spiro[3.5]nonyl, 5-oxaspiro[2.4]heptyl,
  • a spiroheterocyclyl can be substituted or unsubstituted.
  • “Fused heterocyclic group” refers to a polycyclic group containing two or more ring structures sharing a pair of atoms with each other, wherein one or more rings may contain one or more double bonds, but none of the rings has a complete Conjugated ⁇ -electron aromatic systems in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or heteroatoms of S(O) t (where t is selected from 0, 1 or 2) and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably a 6- to 14-membered, more preferably a 7- to 10-membered condensed heterocyclic group.
  • bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclic groups preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 5-membered/5-membered, 5-membered/6-membered or 5-membered/7-membered Bicyclic fused heterocyclyl.
  • fused heterocyclyl include, but are not limited to: octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrolyl, octahydro-1H-isoindolyl, 3-azabicyclo[3.1. 0]hexyl, octahydrobenzo[b][1,4]dioxin (dioxine),
  • a fused heterocyclic group can be substituted or unsubstituted.
  • “Bridged heterocyclic group” refers to a 5- to 14-membered or 5- to 18-membered polycyclic group containing two or more ring structures and sharing two atoms that are not directly connected to each other, wherein one or more rings Aromatic systems which may contain one or more double bonds, but none of the rings has fully conjugated ⁇ -electrons, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O) t (where n is selected from 0, 1 or 2), the remaining ring atoms are carbon. Preferably it is a 6- to 14-membered, more preferably a 7- to 10-membered bridged heterocyclic group.
  • bridged heterocyclyl include, but are not limited to: 2-azabicyclo[2.2.1]heptyl, 2-azabicyclo[2.2.2]octyl, 8-oxa- 3-Aza-bicyclo[3.2.1]octyl, 2-azabicyclo[3.3.2]decyl.
  • Bridged heterocyclyl groups can be substituted or unsubstituted.
  • Aryl means a carbocyclic aromatic system containing one or two rings, wherein the rings may be joined together in a fused fashion.
  • aryl includes monocyclic or bicyclic aryl groups, such as phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl aromatic groups. Preferred aryl groups are C 6 -C 10 aryl groups, more preferred aryl groups are phenyl and naphthyl, most preferably naphthyl.
  • Aryl groups can be substituted or unsubstituted.
  • Heteroaryl refers to an aromatic 5 to 6 membered monocyclic ring or 8 to 10 membered bicyclic ring, which may contain 1 to 4 atoms selected from nitrogen, oxygen and/or sulfur.
  • heteroaryl include, but are not limited to, furyl, pyridyl, 2-oxo-1,2-dihydropyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl, isoxazolyl , oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, benzo Dioxolyl, benzothienyl, benzimidazolyl, indolyl, isoindolyl, 1,3-dioxo-isoin
  • Heteroaryl groups can be substituted or unsubstituted.
  • “Fused ring” refers to a polycyclic group in which two or more ring structures share a pair of atoms with each other, wherein one or more rings may contain one or more double bonds, but at least one ring does not have a fully shared Aromatic systems with conjugated ⁇ -electrons, meanwhile, aromatic systems with at least one ring having fully conjugated ⁇ -electrons, wherein 0, 1 or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O) t (where t is selected from heteroatoms from 0, 1 or 2), the remaining ring atoms being carbon.
  • the fused ring When the fused ring is a tricyclic or more fused ring, two of the rings optionally share one or more atoms with each other, and at least two rings share a pair of electrons with each other.
  • the fused ring preferably includes a bicyclic or tricyclic fused ring, wherein the bicyclic fused ring is preferably a fused ring of an aryl or heteroaryl and a monocyclic heterocyclic group or a monocyclic cycloalkyl, and the tricyclic fused ring is preferably It is a condensed ring of aryl or heteroaryl and bicyclic spiroheterocyclyl or bicyclic bridged heterocyclyl.
  • the "fused ring” is preferably 6 to 14 membered, more preferably 8 to 12 membered. Examples of “fused rings” include, but are not limited to:
  • Fused rings can be substituted or unsubstituted.
  • Alkoxy refers to a group of (alkyl-O-). Wherein, alkyl refers to relevant definitions herein. C 1 -C 6 or C 1 -C 4 alkoxy is preferred. Examples include, but are not limited to: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, and the like.
  • Haldroxy means an -OH group.
  • Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Amino refers to -NH2 .
  • Cyano refers to -CN.
  • Niro refers to -NO2 .
  • Benzyl means -CH2 -phenyl.
  • Carboxy refers to -C(O)OH.
  • Carboxylate group refers to -C(O)O-alkyl or -C(O)O-cycloalkyl, wherein the definitions of alkyl and cycloalkyl are as above.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • TFA trifluoroacetic acid
  • Ts refers to p-toluenesulfonyl.
  • Tf refers to p-trifluoromethylbenzenesulfonyl.
  • X-PHOS Pd G2 refers to chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino- 1,1'-biphenyl)]palladium(II).
  • leaving group an atom or functional group that is separated from a larger molecule in a chemical reaction, is a term used in nucleophilic substitution reactions and elimination reactions.
  • the reactant attacked by the nucleophile is called the substrate, and the atom or atomic group that breaks off with a pair of electrons from the substrate molecule is called the leaving group.
  • Groups that are easy to accept electrons and have strong ability to bear negative charges are good leaving groups. The smaller the pKa of the conjugate acid of the leaving group, the easier it is for the leaving group to detach from other molecules.
  • Common leaving groups include, but are not limited to, halogen, methanesulfonyl, -OTs, -OTf, or -OH.
  • Substituted means that one or more hydrogen atoms in a group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms are independently substituted by the corresponding number of substituents. It goes without saying that substituents are only in their possible chemical positions and that a person skilled in the art can determine (by experiment or theory) possible or impossible substitutions without undue effort. For example, an amino or hydroxyl group with free hydrogen may be unstable when bonded to a carbon atom with an unsaturated (eg, ethylenic) bond.
  • R 9 , R 10 and R 11 are each independently selected from hydrogen atom, alkyl, amino, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl , aryl or heteroaryl are optionally further replaced by one or more selected from hydroxyl, halogen, nitro, amino, cyano, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl , carboxyl or carboxylate substituents;
  • r is selected from 0, 1 or 2;
  • the compounds of the present invention may contain asymmetric centers or chiral centers and thus exist in different stereoisomeric forms. All stereoisomeric forms of the compounds of the present invention are contemplated, including but not limited to diastereomers, enantiomers and atropisomers (atropisomers) and geometric (conformational) isomers and Mixtures thereof, such as racemic mixtures, are within the scope of the present invention.
  • structures depicted herein also include all isomeric (eg, diastereoisomers, enantiomers, and atropisomers) and geometric (conformational) isomeric forms of such structures; e.g. , the R and S configurations of each asymmetric center, (Z) and (E) double bond isomers, and (Z) and (E) conformational isomers.
  • isomeric e.g. diastereoisomers, enantiomers, and atropisomers
  • geometric (conformational) isomeric forms of such structures e.g. , the R and S configurations of each asymmetric center, (Z) and (E) double bond isomers, and (Z) and (E) conformational isomers.
  • the individual stereoisomers of the compounds of the present invention and the pair Mixtures of enantiomers, diastereoisomers and geometric (conformational) isomers are within the scope of the present invention.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to certain salts of the above compounds that can maintain their original biological activity and are suitable for medical use.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the general formula (I) may be a metal salt or an amine salt with a suitable acid.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more compounds described herein or their physiologically acceptable salts or stereoisomers or tautomers or prodrugs with other chemical components, and other Components such as physiologically acceptable carriers.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration to the organism, facilitate the absorption of the active ingredient and thus exert biological activity.
  • the present invention provides a preparation method of a compound of general formula (I) or its stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, said method comprising:
  • the compound of the general formula (IA) and the compound of the general formula (IB) are subjected to a Ullmann coupling reaction under the action of a copper catalyst and an alkaline reagent, and the protecting group is optionally further removed to obtain a compound of the general formula (I);
  • X is halogen, preferably bromine
  • R 1 to R 5 and R A are as described in the general formula (I).
  • the mass spectrum is measured by LC/MS instrument, and the ionization method can be ESI or APCI.
  • the thin-layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the specification of the silica gel plate used in thin-layer chromatography (TLC) is 0.15mm-0.2mm, and the specification of thin-layer chromatography separation and purification products is 0.4mm. ⁇ 0.5mm.
  • CD 3 OD deuterated methanol.
  • the argon atmosphere means that the reaction bottle is connected to an argon balloon with a volume of about 1 L.
  • the solution in the reaction refers to an aqueous solution.
  • the compound is purified by silica gel column chromatography and reverse phase column chromatography, wherein the eluent system is selected from: A: petroleum ether and ethyl acetate system; B: dichloromethane and methanol system; C: ethyl acetate system Ester and methanol system; D: ammonium bicarbonate aqueous solution and methanol system; E: trifluoroacetic acid aqueous solution and methanol system; F: dichloromethane and ethyl acetate system; G: trifluoroacetic acid aqueous solution and acetonitrile system; the volume of the solvent
  • the ratio varies according to the polarity of the compound, and can also be adjusted by adding a small amount of acidic or basic reagents, such as acetic acid or triethylamine.
  • Methyl 6-bromopicolinate 1a (2.5g, 11.57mmol) was dissolved in methanol (30mL), hydrazine hydrate (1.45g, 23.14mmol, 80%) was added, and stirred at 25°C for 5 hours. Most of the solvent was spun off from the reaction solution, ethyl acetate (30 mL) was added to make a slurry, filtered, and the filter cake was collected and dried to obtain 6-bromopicolinic hydrazide 1b (2.2 g, 10.18 mmol), with a yield of 88.00%.
  • 6-Bromopicolinylhydrazide 1b (0.8g, 3.70mmol) was dissolved in ethanol (15mL), isopropyl isothiocyanate (749.28mg, 7.41mmol) was added, and the temperature was raised to 80°C and stirred for 2 hours. The reaction solution was spun off half of the solvent, filtered, washed with ethanol (10mL), and the filter cake was collected and dried to obtain 2-(6-bromopicolilyl)-N-isopropylhydrazine-1-carbosulfuramide 1c (0.9g, 2.84 mmol), yield 76.62%.
  • reaction solution was cooled to room temperature, adjusted to pH 6-7 with 2N dilute hydrochloric acid, filtered, washed with water (10 mL), and the filter cake was collected and dried to obtain 5-(6-bromopyridin-2-yl)-4-isopropyl-2 , 4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thione 1d (0.55g, 1.84mmol), yield 68.60%.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: system C) and reverse phase column chromatography (eluent: system D) successively to obtain ((6-chloro-2 -(6-(4-isopropyl-5-(methylthio)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-1-oxo-2,3- tert-butyl dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate 1 g (80 mg, 147.04 ⁇ mol), yield 22.92%.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by reverse phase column chromatography (eluent: E system) to obtain 6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(4-isopropyl) Propyl-5-(methylthio)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro -1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one 1 (11.5 mg, 18.36 ⁇ mol), yield 23.69%.
  • E system reverse phase column chromatography
  • reaction solution was lowered to room temperature, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: A system) to obtain ((6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6 -(4-isopropyl-5-((2-oxocyclopentyl)thio)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-1-oxo tert-butyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate 2c (30 mg, 46.24 ⁇ mol), yield 23.02%.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was separated and purified by preparative liquid chromatography (separation column: AKZONOBEL Kromasil; 250 ⁇ 21.2mm I.D.; 5 ⁇ m; mobile phase A: 0.05% TFA+H2O, mobile phase B: acetonitrile; flow rate : 20mL/min), to obtain 6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(4-isopropyl-5-((2-oxocyclopentyl)thio)-4H- 1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine -1-Kone 2 (2.6 mg, 3.79 ⁇ mol), yield 8.20%.
  • AKZONOBEL Kromasil 250 ⁇ 21.2mm I.D.; 5 ⁇ m
  • mobile phase A 0.05% TFA+H2O
  • reaction solution was lowered to room temperature, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: system C) to obtain ((6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo -2-(6-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-2, tert-butyl 3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate 3b (110 mg, 201.22 ⁇ mol), yield 93.48%.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was separated and purified by preparative liquid chromatography (separation column: AKZONOBEL Kromasil; 250 ⁇ 21.2 mm ID; 5 ⁇ m; mobile phase A: 0.05% TFA+H 2 O, mobile phase B: acetonitrile ; flow rate: 20mL/min), to obtain 6-(isopropyl (methyl) amino)-4-((methylamino) methyl)-2-(6-(5,6,7,8-tetrahydro- [1,2,4]Triazolo[4,3-a]pyridin-3yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-1 - Ketone 3 (80 mg, 142.71 ⁇ mol), 70.92%.
  • 2-Bromo-6-fluoropyridine 4a 500mg, 2.84mmol
  • 1-aminocyclopropanemethanol hydrochloride 4b 702.22mg, 5.68mmol
  • the temperature was raised to 120°C for 60 hours.
  • reaction solution was quenched by adding saturated ammonium chloride aqueous solution (100 mL), extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 3), the organic phase was washed with saturated brine (100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: system A) to obtain 4-(6-bromopyridin-2-yl)-6-oxa-4-azaspiro[2.4]heptane-5 -Kone 4d (150 mg, 557.43 ⁇ mol), yield 33.88%.
  • tert-butyl carbamate 2b (70 mg, 200.90 ⁇ mol, prepared according to published patent WO2020100027A1) was dissolved in 1,4-dioxane (4 mL), and 4-(6-bromopyridin-2-yl)-6 -Oxa-4-azaspiro[2.4]heptane-5-one 4d (81.09mg, 301.34 ⁇ mol), cuprous iodide (38.26mg, 200.90 ⁇ mol), N,N-dimethylethylenediamine ( 35.42mg, 401.79 ⁇ mol) and potassium carbonate (83.29mg, 602.69 ⁇ mol), heated to 100°C for 6 hours.
  • reaction solution was lowered to room temperature, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: system A) to obtain ((6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo -2-(6-(5-oxo-6-oxa-4-azaspiro[2.4]heptane-4-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate tert-butyl ester 4e (85 mg, 158.40 ⁇ mol), yield 78.85%.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by reverse phase column chromatography (eluent: E system) to obtain 6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5-methyl) Base-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino) Methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one 5 (100.15 mg, 162.44 ⁇ mol), yield 79.20%.
  • E system reverse phase column chromatography
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: system C) to obtain ((6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5- Methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-1-oxo-2,3 -dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate tert-butyl ester 8b (90 mg, 164.64 ⁇ mol), yield 88.25%.
  • tert-butyl carbamate 8b (90mg, 164.64 ⁇ mol) was dissolved in dichloromethane (4mL), added hydrochloric acid in 1,4-dioxane solution (4M, 1.65mL), and stirred at room temperature for 4 hours.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by reverse phase column chromatography (eluent: E system) to obtain 6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5-methyl) Base-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl )-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one 8 (75 mg, 128.07 ⁇ mol), yield 77.79%.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was separated and purified by preparative liquid chromatography (separation column AKZONOBEL Kromasil; 250 ⁇ 21.2 mm ID; 5 ⁇ m, 20 mL/min; mobile phase A: 0.05% TFA+H 2 O, mobile phase B: CH 3 CN), to give 6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(4-phenyl-4H-1,2,4 -Triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one 9 (100mg, 170.07 ⁇ mol), yield 74.39% .
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was separated and purified by preparative liquid chromatography (separation column AKZONOBEL Kromasil; 250 ⁇ 21.2 mm ID; 5 ⁇ m, 20 mL/min; mobile phase A: 0.05% TFA+H 2 O, mobile phase B: CH 3 CN), to obtain 3-(6-bromopyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-5,8-methanol[1,2,4]triazolo[4, 3-a] Pyridine 11e (50 mg, 171.74 ⁇ mol), yield 3.46%.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by reverse phase column chromatography (eluent: G system) to obtain 6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl )-2-(6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,8-methanol[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)pyridine-2 -yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one 11 (39.4 mg, 67.37 ⁇ mol), yield 83.64%.
  • G system reverse phase column chromatography
  • 6-Bromopicolinyl hydrazide 1b 200 mg, 925.78 ⁇ mol
  • 6-methoxy-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydropyridine 12b (249.62 mg, 1.96 mmol) were dissolved in acetonitrile ( 5 mL), add glacial acetic acid (0.53 mL, 9.26 mmol), and heat to 80°C for 5 hours.
  • 6-(Trifluoromethyl)piperidin-2-one 13a (100 mg, 598.34 ⁇ mol) was dissolved in dichloromethane (5 mL), Lawson’s reagent (290.41 mg, 718.01 ⁇ mol) was added, and stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: system A) to obtain 6-(trifluoromethyl)piperidine-2-thione 13b (75 mg, 409.40 ⁇ mol), Yield 68.42%.
  • 6-bromopicolinyl hydrazide 1b (82.15mg, 380.28 ⁇ mol) and 6-(methylthio)-2-(trifluoromethyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridine 13c (75mg, 380.28 ⁇ mol) was dissolved in acetonitrile (4mL), glacial acetic acid (0.03mL, 5.24mmol) was added, and heated to 80°C for 3 hours.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: system C) to obtain 3-(6-bromopyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-5 , 6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine 13d (0.1 g, 288.07 ⁇ mol), yield 75.75%.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was separated and purified by preparative liquid chromatography (separation column AKZONOBEL Kromasil; 250 ⁇ 21.2 mm ID; 5 ⁇ m, 20 mL/min; mobile phase A: 0.05% TFA+H 2 O, mobile phase B: CH 3 CN), to give 6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(5-(trifluoromethyl)-5,6 ,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[ 3,4-c]pyridin-1-one 13 (50 mg, 77.64 ⁇ mol), yield 76.97%.
  • 6-Bromopicolinyl hydrazide 1b 120 mg, 555.47 ⁇ mol
  • 2-ethyl-6-methoxy-2,3,4,5-tetrahydropyridine 14c 78.44 mg, 555.47 ⁇ mol
  • acetonitrile 10 mL
  • glacial acetic acid 0.03 mL, 5.24 mmol
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: system C) to obtain 3-(6-bromopyridin-2-yl)-5-ethyl-5,6,7 , 8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine 14d (140 mg, 455.75 ⁇ mol), yield 82.05%.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: system B) to obtain (S)-3-(6-bromopyridin-2-yl)-5-(methoxy Methyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole 15c and (S)-(3-(6-bromopyridin-2-yl) - Mixture of 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-5-yl)methanol 16c (180 mg).
  • 6-bromopicolinyl hydrazide 1b (367.99mg, 1.70mmol) and 5-methoxy-3-methyl-3,6-dihydro-2H-1,4-oxazine 17e (0.22g, 1.70mmol ) was dissolved in acetonitrile (8 mL), added glacial acetic acid (0.03 mL, 5.24 mmol), and heated to 80° C. for 1 hour.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: system C) to obtain 3-(6-bromopyridin-2-yl)-5-methyl-5,6-di Hydrogen-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazine 17f (140 mg, 455.75 ⁇ mol), yield 39.78%.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was separated and purified by preparative liquid chromatography (separation column AKZONOBEL Kromasil; 250 ⁇ 21.2 mm ID; 5 ⁇ m, 20 mL/min; mobile phase A: 0.05% TFA+H 2 O, mobile phase B: CH3CN ) to give 6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5-methyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazole And[3,4-c][1,4]oxazin-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[ 3,4-c]pyridin-1-one 17 (16 mg, 26.08 ⁇ mol), yield 77.38%.
  • Caprolactam 18a (200 mg, 1.77 mmol) was dissolved in dichloromethane (8 mL), trimethyloxonium tetrafluoroboric acid (1.57 g, 10.6 mmol) was added, stirred at room temperature for 48 hours, and the reaction was completed by LCMS monitoring.
  • 6-Bromopicolinyl hydrazide 1b 100 mg, 462.89 ⁇ mol
  • 7-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepine 18b 176.62 mg, 694.33 ⁇ mol
  • acetonitrile 5 mL
  • glacial acetic acid 2.78 mg, 46.29 ⁇ mol
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by reverse phase column chromatography (eluent: G system) to obtain 6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl )-2-(6-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepine-3-yl)pyridine-2- yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one 18 (34.3 mg, 53.48 ⁇ mol), yield 88.20%.
  • 6-Bromopicolinyl hydrazide 1b (100 mg, 462.89 ⁇ mol) and 6-methoxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydropyridine 19b (211.94 mg, 833.20 ⁇ mol) were dissolved in acetonitrile ( 5 mL), add glacial acetic acid (2.78 mg, 46.29 ⁇ mol) and heat to 80°C for 2 hours.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: system B) to obtain 3-(6-bromopyridin-2-yl)-6-methyl-5,6,7 , 8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine 19c (28 mg, 95.51 ⁇ mol), yield 88.43%.
  • 6-Bromopicolinyl hydrazide 1b (300mg, 1.39mmol) and (R)-2-(fluoromethyl)-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrole 20b (300.00mg, 2.29 mmol) was dissolved in acetonitrile (6 mL), added glacial acetic acid (2.39 mL, 41.66 mmol), and heated to 80°C for 18 hours.
  • 6-bromopicolinyl hydrazide 1b (100mg, 462.89 ⁇ mol) and (S)-2-(fluoromethyl)-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrole 21b (222.59mg, 509.18 ⁇ mol) was dissolved in acetonitrile (2mL), glacial acetic acid (2.78mg, 46.29 ⁇ mol) was added, and heated to 80°C for 24 hours.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: system C) to obtain (S)-3-(6-bromopyridin-2-yl)-5-(fluoromethyl )-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole 21c (154 mg, 414.64 ⁇ mol), yield 89.58%.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: system C) to obtain (R)-2-(3-(6-bromopyridin-2-yl)-6,7 -Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-5-yl)acetonitrile 22c (120 mg, 394.55 ⁇ mol), yield 54.51%.
  • 6-bromopicolinyl hydrazide 1b (150mg, 694.33 ⁇ mol) and 7-methoxy-2-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepine 23b (182.37mg, 1.29mmol ) was dissolved in acetonitrile (6 mL), glacial acetic acid (416.96 mg, 6.94 mmol, 406.00 ⁇ L) was added, and heated to 80° C. for 18 hours.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: system C) to obtain 3-(6-bromopyridin-2-yl)-5-methyl-6,7,8 ,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepine 23c (70mg, 227.87 ⁇ mol), yield 32.82%.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: system C) to obtain ((6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5- Methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepine-3-yl)pyridin-2-yl)-1- Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate tert-butyl ester 23d (65 mg, 113.10 ⁇ mol), yield 78.82 %.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by reverse phase column chromatography (eluent: G system) to obtain 6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5-methyl) Base-6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepine-3-yl)pyridin-2-yl)-4-( (Methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one 23 (48 mg, 80.99 ⁇ mol), yield 71.61%.
  • G system reverse phase column chromatography
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: system B) to obtain (R)-3-(6-bromopyridin-2-yl)-5-(methoxy Methyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole 24c (360 mg, 815.11 ⁇ mol), yield 70.44%.
  • the obtained residue is purified by reverse phase column chromatography (eluent: G system) to obtain (R)-2-(6-(5-(hydroxymethyl) -6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl) Amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one 25 (30.3 mg, 43.91 ⁇ mol), yield 28.13% .
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: system C) to obtain 3-(6-bromopyridin-2-yl)-6,6-dimethyl-6, 7-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole 26c (104 mg, 354.75 ⁇ mol), yield 15.04%.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: system C) to obtain ((2-(6-(6,6-dimethyl-6,7-dihydro- 5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo- tert-butyl 2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate 26d (50 mg, 89.18 ⁇ mol), yield 52.29%.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by reverse phase column chromatography (eluent: G system) to obtain 2-(6-(6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H -pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino )methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one 26 (40 mg, 66.09 ⁇ mol), yield 61.76%.
  • 6-Bromopicolinyl hydrazide 1b 110.54 mg, 511.66 ⁇ mol
  • 5-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole 27b (433.83 mg, 1.02 mmol) were dissolved
  • glacial acetic acid (30.73 mg, 511.66 ⁇ mol)
  • acetonitrile 10 mL
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: system C) to obtain 3-(6-bromopyridin-2-yl)-5,5-dimethyl-6, 7-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole 27c (92 mg, 313.82 ⁇ mol), yield 61.33%.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by reverse phase column chromatography (eluent: G system) to obtain 2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H -pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino )methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one 27 (66.5 mg, 115.04 ⁇ mol), yield 99.40%.
  • 6-Bromopicolinylhydrazide 1b (862.98 mg, 3.99 mmol) and 5-methoxy-4-azaspiro[2.4]hept-4-ene 28b (0.5 g, 3.99 mmol) were dissolved in acetonitrile (20 mL) Add glacial acetic acid (0.1 mL, 1.75 mmol) and heat to 80°C for 18 hours.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: system C) to obtain 3'-(6-bromopyridin-2-yl)-6',7'-dihydrospiro [Cyclopropane-1,5'-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole] 28c (320 mg, 1.10 mmol), yield 27.51%.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: system C) to obtain ((2-(6-(6',7'-dihydrospiro[cyclopropane-1, 5'-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole]-3'-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1- Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate tert-butyl ester 28d (20 mg, 35.80 ⁇ mol), yield 10.42 %.
  • 6-Bromopicolinyl hydrazide 1b (111.61mg, 516.62 ⁇ mol) and (2R,4R)-2-(fluoromethyl)-5-methoxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H -Pyrrole 29i (75 mg, 516.62 ⁇ mol) was dissolved in acetonitrile (6 mL), added with glacial acetic acid (310.24 mg, 5.17 mmol), and heated to 80° C. for 18 hours.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: system C) to obtain (5R,7R)-3-(6-bromopyridin-2-yl)-5-(fluoro Methyl)-7-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole 29j (80 mg, 257.11 ⁇ mol), yield 49.77%.

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Abstract

本发明涉及一种吡啶并内酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的取代的吡啶并内酰胺类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是HPK1抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

吡啶并内酰胺类衍生物及其制备方法和用途
本申请要求于2021年9月3日提交到中国国家知识产权局的发明名称为“吡啶并内酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物在医药上的应用”的中国专利申请202111031560.X的优先权，以及要求于2022年2月16日提交到中国国家知识产权局的发明名称为“吡啶并内酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物在医药上的应用”的中国专利申请202210140847.4的优先权，其内容均通过引用以整体并入本文。
技术领域
本发明涉及一种吡啶并内酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为HPK1抑制剂的用途。
背景技术
造血祖细胞激酶(HPK1，又称MAP4K1)是一种哺乳动物Ste20样丝氨酸/苏氨酸激酶，作为基因MAP4K1的表达产物，主要在造血干细胞中，属于有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶家族(MAP4K)，目前发现该家族还包括另外5个成员MAP4K2，MAP4K3，MAP4K4，MAP4K5，MAP4K6。HPK1是一个相对分子量为97kDa的蛋白质，主要分为3个区域，N端的Ste20样激酶区，C端激酶区和中间段4个富含脯氨酸的区域(P1、P2、P3和P4)，该中间区域通常与含有SH2/SH3区的接头蛋白相互作用，激活一系列信号通路的转导。
当HPK1受到各种上游信号因子的激活，包括表皮生长因子、前列腺素E2、肿瘤生长因子、红细胞生成素、T细胞受体、B细胞受体等，就会触发一系列生物级联反应。HPK1也可以与下游信号通路中的接头蛋白SLP-76家族、CARD11、GRB2家族、CRK家族等相互作用，活化造血干细胞的JNK/SAPK信号途径，从而对T细胞通路进行反向调节。所以说，HPK1参与调控细胞增殖和细胞凋亡，在免疫抑制方面也发挥着重要作用。
HPK1作为一种调节免疫抑制的激酶，是T细胞受体的反向调节剂，当T细胞受体被激活后，细胞质内的HPK1招募聚集到细胞膜附近，活化的HPK1磷酸化接头蛋白SLP76，激活的SLP76作为T细胞调节抑制蛋白14-3-3的停靠位点，多种蛋白结合形成SLP76复合物，SLP76复合物会引发泛素化降解，最终导致T细胞受体信号复合物的不稳定，从而下调T细胞信号通路和T细胞增殖。
T细胞参与抗肿瘤免疫的重要过程，通过T细胞的抗原受体识别肿瘤细胞上的特异性抗体，直接杀死肿瘤细胞；或者通过激活巨噬细胞和分泌其它淋巴因子，从而间接性杀死肿瘤细胞。因此，HPK1的抑制能够使T细胞增殖并活化T细胞信号通路，进一步增强对肿瘤的杀伤作用，抑制肿瘤生长。由于HPK1在免疫调节方面具有重要作用，HPK1可以作为治疗炎症反应、自身免疫疾病(如系统性红斑狼疮、银屑病)和恶性肿瘤(如急性髓性白血病、膀胱上皮癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴 瘤、母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤、前列腺癌、胆管癌、食管癌、胃癌、肝癌、胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、头颈部癌和多发性骨髓瘤)的研究方向。
针对HPK1靶点的抑制剂，目前只有两款化合物进入临床，分别是Treadwell公司的CFI-402411(二期)和百济神州的BGB-15025(一期)。即便如此，仍然需要更加安全有效的HPK1抑制剂，降低治疗过程中的风险，减少患者的痛苦。
发明内容
针对上述的技术问题，本发明提供一种通式(I)所示的吡啶并内酰胺类衍生物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2022116670-appb-000001
其中：
R 1和R 2相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、硝基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 6、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-NHC(O)R 6、-NHC(O)OR 6、-NR 7R 8、-C(O)NR 7R 8或-S(O) rR 6；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR 6、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-NHC(O)R 6、-NHC(O)OR 6、-NR 7R 8、-C(O)NR 7R 8、-CH 2NHC(O)OR 6、-CH 2NR 7R 8或-S(O) rR 6的取代基所取代；
R A选自氢原子、卤素、羟基、氰基、烷基或烷氧基；其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷基或烷氧基的取代基所取代；R A优选为氢原子；
R 3选自氢原子、卤素、烷基或烷氧基；其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷基或烷氧基的取代基所取代；R 3优选为氢原子；
R 4选自以下基团：
(i)6-14元稠合环、5-6元芳基或7-11元杂环基，其中所述的6-14元稠合环、5-6元芳基或7-11元杂环基任选进一步被一个或多个R a取代；
R a相同或不同，独立地选自氢原子、烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR 6、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-NHC(O)R 6、-NHC(O)OR 6、-NR 7R 8、-C(O)NR 7R 8、-CH 2NHC(O)OR 6、-CH 2NR 7R 8或-S(O)rR 6；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR 6、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-NHC(O)R 6、-NHC(O)OR 6、-NR 7R 8、-C(O)NR 7R 8、-CH 2NHC(O)OR 6、-CH 2NR 7R 8或-S(O)rR 6的取代基所取代；
(ii)4-6元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述的4-6元杂环基或5-10元杂芳基被一个 或多个R b取代；
R b相同或不同，独立地选自氢原子、烷基、-S(O) rR 6、-L-芳基、-L-杂环基、-L-环烷基、-L-稠合环或-L-杂芳基；其中所述的芳基、杂环基、稠合环或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、苄基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR 6、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-NHC(O)R 6、-NHC(O)OR 6、-NR 7R 8、-C(O)NR 7R 8、-CH 2NHC(O)OR 6、-CH 2NR 7R 8或-S(O) rR 6的取代基所取代，其中所述的环烷基进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氧代基或卤代烷基的取代基所取代；
条件是，至少一个R b选自-S(O) rR 6、-L-芳基、-L-杂环基、-L-环烷基、-L-稠合环或-L-杂芳基；
L各自独立地选自键、-C 1-C 6亚烷基或-C 1-C 6亚烷氧基；其中所述的亚烷基或亚烷氧基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素或羟基的取代基所取代；优选地，L选自键、-CH 2-或-CH 2O-；
或者，两个R b与它所连接的同一个碳原子一起形成一个-C(O)-；
(iii)-NR cR d、-C(O)NHCH 2R g或-OR f，其中R c、R d、R f、R g相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、稠合环、-C(O)R 6、-C(O)OR 6或-S(O) rR 6，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环任选进一步被一个或多个选自烷基、羟基烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR 6、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-NHC(O)R 6、-NHC(O)OR 6、-NR 7R 8、-C(O)NR 7R 8、-CH 2NHC(O)OR 6、-CH 2NR 7R 8、P(O)R 7R 8或-S(O) rR 6的取代基所取代；
R 5选自氢原子、羟基、卤素、氰基、烷基或烷氧基，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
或者，R 4和R 5与它们相连接的原子一起形成杂环基、杂芳基或稠合环；所述的杂环基、杂芳基或稠合环任选进一步被一个或多个R e取代；
R e选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR 6、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-NHC(O)R 6、-NHC(O)OR 6、-NR 7R 8、-C(O)NR 7R 8、-CH 2NHC(O)OR 6、-CH 2NR 7R 8或-S(O)rR 6的取代基所取代；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR 6、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-NHC(O)R 6、-NHC(O)OR 6、-NR 7R 8、-C(O)NR 7R 8、-CH 2NHC(O)OR 6、-CH 2NR 7R 8或-S(O)rR 6的取代基所取代；
R 6选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-SO 2NR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
R 7和R 8各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳 基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-SO 2NR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
或者，R 7和R 8与它们相连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O) r，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-SO 2NR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
R 9、R 10和R 11各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
r选自0、1或2。
根据本发明的优选方案，提供了一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)、(III)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2022116670-appb-000002
其中：
环A选自6-14元稠合环、5-6元芳基或7-11元杂环基；
环B选自4-6元杂环基或5-10元杂芳基；
环C选自杂环基、杂芳基或稠合环；
m选自0、1、2或3；
n选自1、2或3；
p选自0、1、2或3。
R 1、R 2、R a、R b和R e的定义如通式(I)中所述。
根据本发明的优选方案，提供了一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(V)、(VI)或(VII)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2022116670-appb-000003
其中R 1、R 2、R c、R d、R f和R g的定义如通式(I)中所述。
根据本发明的优选方案，提供了一种通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2022116670-appb-000004
其中：
环D选自3-8元杂环基或6-11元稠合环；
环E选自5-8元芳基，5-8元杂芳基或6-9元稠合环；
环F选自3-6元环烷基或3-6元杂环基；
q选自0、1、2或3；
R 1、R 2和R a的定义如通式(II)中所述。
根据本发明的优选方案，提供了一种通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III-1)或(III-2)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2022116670-appb-000005
其中R 1、R 2和R b的定义如通式(III)中所述。
根据本发明的优选方案，提供了一种通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环A选自：
Figure PCTCN2022116670-appb-000006
在本发明的一些实施方案中，所述通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II-1)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。根据本发明的优选方案，提供了一种通式(II-1)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中
Figure PCTCN2022116670-appb-000007
选自：
Figure PCTCN2022116670-appb-000008
优选地，通式(I)中的R 4或通式(II-1)中的
Figure PCTCN2022116670-appb-000009
选自
Figure PCTCN2022116670-appb-000010
且其中至少有一个碳原子上的两个R a均不为氢。更优选地，通式(I)中的R 4或通式(II-1)中的
Figure PCTCN2022116670-appb-000011
选自：
Figure PCTCN2022116670-appb-000012
根据本发明的优选方案，提供了一种通式(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环C选自：
Figure PCTCN2022116670-appb-000013
根据本发明的优选方案，提供了一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(III-1)或(III-2)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R 1选自杂环基、杂芳基或-NR 7R 8；其中所述的杂环基或杂芳基任选进一步被一个或多个烷基所取代；和/或
R 7和R 8各自独立地选自氢原子、烷基或环烷基，其中所述烷基任选进一步被环烷基所取代，所述烷基优选为甲基，所述环烷基优选为环丙基或环戊基。
根据本发明的优选方案，提供了一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(III-1)或(III-2)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R 1选自
Figure PCTCN2022116670-appb-000014
Figure PCTCN2022116670-appb-000015
根据本发明的优选方案，提供了一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(III-1)或(III-2)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R 2选自烷基、杂芳基、杂环基或-C(O)NR 7R 8；其中所述的烷基、杂芳基或杂环基任选进一步被一个或多个烷基或-NR 7R 8取代；
优选地，R 2选自-CH 2NR 7R 8；和/或
R 7和R 8各自独立地选自氢原子、烷基或环烷基，其中所述烷基优选为甲基，所述环烷基优选为环丙基或环戊基。
根据本发明的优选方案，提供了一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(II-1)、 (II-2)、(II-3)、(II-4)、(III-1)或(III-2)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R 2选自
Figure PCTCN2022116670-appb-000016
Figure PCTCN2022116670-appb-000017
在本发明的一些优选方案中，对于通式(I)的R 4定义，其中对于(ii)4-6元杂环基或5-10元杂芳基而言，所述的4-6元杂环基或5-10元杂芳基被一个或多个R b取代，且所述R b选自-L-芳基、-L-杂环基、-L-环烷基、-L-杂芳基和-L-稠合环；其中L各自独立地选自键、-C 1-C 6亚烷基或-C 1-C 6亚烷氧基。
在本发明的一些优选方案中，R 1选自杂环基、杂芳基或-NR 7R 8；在本发明的一些优选方案中，R 1选自-NR 7R 8。优选地，R 7和R 8各自独立地选自烷基和环烷基；更优选地，R 7和R 8各自独立地选自甲基、异丙基和环丙基。
在本发明的一些优选方案中，R 1选自
Figure PCTCN2022116670-appb-000018
Figure PCTCN2022116670-appb-000019
且R 2选自
Figure PCTCN2022116670-appb-000020
Figure PCTCN2022116670-appb-000021
本发明的典型化合物包括，但不限于：
Figure PCTCN2022116670-appb-000022
Figure PCTCN2022116670-appb-000023
Figure PCTCN2022116670-appb-000024
Figure PCTCN2022116670-appb-000025
Figure PCTCN2022116670-appb-000026
Figure PCTCN2022116670-appb-000027
Figure PCTCN2022116670-appb-000028
Figure PCTCN2022116670-appb-000029
Figure PCTCN2022116670-appb-000030
Figure PCTCN2022116670-appb-000031
Figure PCTCN2022116670-appb-000032
Figure PCTCN2022116670-appb-000033
Figure PCTCN2022116670-appb-000034
Figure PCTCN2022116670-appb-000035
Figure PCTCN2022116670-appb-000036
Figure PCTCN2022116670-appb-000037
Figure PCTCN2022116670-appb-000038
Figure PCTCN2022116670-appb-000039
Figure PCTCN2022116670-appb-000040
Figure PCTCN2022116670-appb-000041
Figure PCTCN2022116670-appb-000042
Figure PCTCN2022116670-appb-000043
Figure PCTCN2022116670-appb-000044
Figure PCTCN2022116670-appb-000045
Figure PCTCN2022116670-appb-000046
Figure PCTCN2022116670-appb-000047
Figure PCTCN2022116670-appb-000048
Figure PCTCN2022116670-appb-000049
Figure PCTCN2022116670-appb-000050
Figure PCTCN2022116670-appb-000051
Figure PCTCN2022116670-appb-000052
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
注：如果在画出的结构和给出的该结构的名称之间有差异，则画出的结构将给予更大的权重。
更进一步，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(III-1)或(III-2)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体。
本发明提供一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(III-1)或(III-2)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备HPK1抑制剂中的用途。
本发明还提供一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(III-1)或(III-2)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗由HPK1介导的疾病的药物中的用途，其中所述的由HPK1介导的疾病优选为炎症、自身免疫疾病或肿瘤，其中所述的自身免疫疾病优选为系统性红斑狼疮或银屑病；其中所述的肿瘤优选恶性血液肿瘤和恶性实体肿瘤；更优选为急性髓性白血病、膀胱上皮癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤、前列腺癌、胆管癌、食管癌、胃癌、肝癌、胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、头颈部癌和多发性骨髓瘤。
本发明进一步提供一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(III-1)或(III-2)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗炎症、自身免疫疾病或肿瘤疾病药物中的用途，其中所述的自身免疫疾病优选为系统性红斑狼疮或银屑病；其中所述的肿瘤优选恶性血液肿瘤和恶性实体肿瘤；更优选为急性髓性白血病、膀胱上皮癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤、前列腺癌、胆管癌、食管癌、胃癌、肝癌、胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、头颈部癌和多发性骨髓瘤。
本发明的药物制剂可以经局部、口服、经皮、经直肠、经阴道、非经肠、鼻内、肺内、眼内、静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、皮内、腹膜内、皮下、角质层下或者通过吸入进行给药。含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的载体。
本发明的制剂适合以单位计量的形式存在，并且所述制剂可借由在制药技术中所众所周知的任何方法进行制备。能够通过与载体物质进行组合，从而产生单一剂型的活性成分的量可以依据所治疗的对象及特定给药模式而变化。能够通过与载体物质进行组合从而产生单一剂型的活性成分的量通常指的是能够产生治疗效果的化合物的量。
用于本发明化合物的局部或者透皮给药的剂型可包括粉末、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴片及吸入剂。活性化合物可在无菌条件下与药学上可接受的载剂进行混合，并且其可与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或者推进剂进行混合。
当本发明的化合物以药物的形式对人类及动物进行给药时，所述化合物可进行单独提供或者以药物组合物的形式提供，所述药物组合物含有与药学上可接受的载剂进行组合的活性成分，例如0.1％至99.5％(更优选地，0.5％至90％)的活性成分。
药学上可接受的载剂的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二 醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；(21)环糊精，例如连接于纳米粒子的靶向配体，例如AccurinsTM；及(22)用于药物制剂中的其它无毒兼容物质，例如聚合物基组合物。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括但不限于：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、半胱胺酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠及其类似物；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、五倍子酸丙酯、α-生育酚及其类似物；及(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其类似物。固体剂型(例如胶囊、锭剂丸剂、糖衣锭、粉末、颗粒剂及其类似物)可包括一种或者多种药学上可接受的载剂，例如柠檬酸钠或者磷酸二钙，和/或以下任意其中之一：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或者硅酸；(2)黏合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠；(5)溶解阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收加速剂，例如四级铵化合物；(7)湿润剂，例如十六醇及甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，例如高岭土及膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。液体剂型可包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性成分之外，液体剂型可含有通常用于本技术领域中的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂；增溶剂及乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油、及芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇以及脱水山梨醇的脂肪酸酯、及其混合物。
除活性化合物之外，悬浮液也可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脱水山梨醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物、膨润土、琼脂及黄蓍胶及其混合物。
除活性化合物之外，软膏剂、糊剂、乳膏剂以及凝胶剂也可含有赋形剂，例如动物脂肪及植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧、膨润土、硅酸、滑石及氧化锌或者其混合物。
除活性化合物之外，粉末及喷雾剂也可以含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙及聚酰胺粉末或者上述这些物质的混合物。所述喷雾剂可以含有其它的常用推进剂，例如氯氟烃、以及挥发性的未被取代的烃，例如丁烷及丙烷。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“键”是指标示的取代基不存在，该取代基的两端部分直接连接成键。
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括C 1-C 20直链或者带有支链的脂肪烃基团。优选为C 1-C 10烷基，更优选为C 1-C 6烷基或C 1-C 4烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基。优选的烯基为C 2-C 6烯基；代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是任选取代的或未取代的。
“炔基”是指含有一个碳碳三键的脂肪烃基团，可为直链也可以带有支链。优先选择的是C 2-C 10炔基，更优选C 2-C 6炔基，最优选C 2-C 4炔基。炔基基团的实施例包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代或未取代的。
“亚烷基”是二价烷基。优选为C 1-C 10亚烷基，更优选为C 1-C 6亚烷基，特别优选为C 1-C 4亚烷基。亚烷基基团的实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、-C(CH 3) 2-、亚正丙基等。亚烷基可以是取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环和螺环的碳环。优选为C 3-C 12环烷基，更优选为C 3-C 8环烷基，最优选为C 3-C 6环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“螺环烷基”指5至18元的具有两个或两个以上环状结构的且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至14元，更优选为7至10元的螺环烷基。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。
“稠环烷基”指5至18元的含有两个或两个以上环状结构且彼此公用一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元的稠环烷基。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚-1-烯基、二环[3.2.0]庚基、十氢化萘基或十四氢菲基。
“桥环烷基”指5至18元的含有两个或两个以上环状结构且彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有 完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元的桥环烷基。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：(1s,4s)-二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、(1s,5s)-二环o[3.3.1]壬基、二环[2.2.2]辛基、(1r,5r)-二环[3.3.2]癸基。
“杂环基”、“杂环烷基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，都是指非芳香性杂环基，其中一个或多个成环的原子自氮、氧或S(O) t(其中t选自0、1或2)的杂原子，包括单环杂环基、多环杂环基、稠杂环基、桥杂环基和螺杂环基。优选具有5至7元单环或7至10元双环或三环，其可以包含1、2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。
“单环杂环基”的实例包括但不限于吗啉基、氧杂环丁烷基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、哌啶基、2-氧代-哌啶基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、哌嗪-2-酮、哌嗪基、六氢嘧啶基、
Figure PCTCN2022116670-appb-000053
单环杂环基可以是取代或未取代的。
“螺杂环基”指5至18元的含有两个或两个以上环状结构且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，其环内可以含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) t(其中t选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元螺杂环基。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：1,7-二氧杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基、5-氧杂螺[2.4]庚基、
Figure PCTCN2022116670-appb-000054
螺杂环基可以是取代或未取代的。
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构且彼此共用一对原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) t(其中t选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元稠杂环基。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元、5元/6元或5元/7元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、 八氢-1H-异吲哚基，3-氮杂二环[3.1.0]己基、八氢苯并[b][1,4]二噁英(dioxine)、
Figure PCTCN2022116670-appb-000055
稠杂环基可以是取代或未取代的。
“桥杂环基”指5至14元或5至18元的含有两个或两个以上环状结构且彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) t(其中n选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元桥杂环基。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：2-氮杂二环[2.2.1]庚基，2-氮杂二环[2.2.2]辛基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、2-氮杂二环[3.3.2]癸基。
桥杂环基可以是取代或未取代的。
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括单环或双环的芳基，比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C 6-C 10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为萘基。芳基可以是取代或未取代的。
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或8至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四氮唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并噻吩基、苯并咪唑基，吲哚基，异吲哚基，1，3-二氧代-异吲哚基，喹啉基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基、苯并异噁唑基、
Figure PCTCN2022116670-appb-000056
杂芳基可以是取代或未取代的。
“稠合环”是指两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但至少一个环不具有完全共轭的π电子的芳香系统，同时，至少一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中0个、1个或多个环原子选自氮、氧或S(O) t(其中t选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。当稠合环为三环或三环以上的稠合环时，其中的两个环任选地彼此共用一个或多个原子，且至少两个环彼此共用一对电子。稠合环优选包括双环或三环的稠合环，其中双环稠合环优选为芳基或杂芳基与单环杂环基或单环环烷基的稠合环，三环稠合环优选为芳基或杂芳基与双环螺杂环基或双环桥杂环基的稠合环。“稠合环”优选为6至14元，更优选为8至12元。“稠合环”的实施例包括但不限于：
Figure PCTCN2022116670-appb-000057
Figure PCTCN2022116670-appb-000058
稠合环可以是取代或未取代的。
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C 1-C 6或C 1-C 4的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“氨基”指-NH 2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO 2。
“苄基”指-CH 2-苯基。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O-烷基或-C(O)O-环烷基，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“DMSO”指二甲基亚砜。
“BOC”指叔丁氧基羰基。
“TFA”指三氟醋酸。
“Ts”指对甲苯磺酰基。
“Tf”指对三氟甲基苯磺酰基。
“X-PHOS Pd G2”指氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)。
“RuPhos Pd G3”指甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)。
“离去基团(leaving group)”，或称离去基，在化学反应中从一较大分子中脱离的原子或官能基，是亲核取代反应与消除反应中应用的术语。在亲核取代反应中，被亲核试剂进攻的反应物称为底物(substrate)，而从底物分子中带着一对电子断裂出去的原子或原子团称为离去基团。易接受电子、承受负电荷能力强的基团是好的离去基团。当离去基团共轭酸的pKa越小，离去基团越容易从其他分子中脱离。原因是因为当其共轭酸的pKa越小，相应离去基团不需和其他原子结合，以阴离子(或电中性离去基团)的形式存在的趋势也就增强。常见的离去基团包括但不限于卤素、甲磺酰基、-OTs、-OTf或-OH。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、＝O、-OR 6、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-NHC(O)R 6、-NHC(O)OR 6、-NR 7R 8、-C(O)NR 7R 8、-CH 2NHC(O)OR 6、-CH 2NR 7R 8或-S(O)rR 6的取代基所取代；
R 6选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、 杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-SO 2NR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
R 7和R 8各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-SO 2NR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
或者，R 7和R 8与它们相连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O) r，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-SO 2NR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
R 9、R 10和R 11各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
r选自0、1或2；
本发明化合物可以含有不对称中心或手性中心，因此可以以不同的立体异构体形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)和几何(构象)异构体及它们的混合物，如外消旋体混合物，均在本发明的范围内。
除非另外指出，本发明描述的结构还包括此结构的所有异构体(如，非对映异构体、对映异构体和阻转异构体和几何(构象)异构体形式；例如，各不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此本发明化合物的单个立体异构体以及对映体混合物、非对映异构体混合物和几何(构象)异构体混合物均在本发明范围内。
“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。通式(I)所表示的化合物的可药用的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的胺盐。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或立体异构体或互变异构体或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种通式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
Figure PCTCN2022116670-appb-000059
通式(IA)化合物和通式(IB)化合物在铜催化剂及碱性试剂的作用下进行Ullmann偶联反应，任选进一步脱去保护基，得到通式(I)化合物；
其中：
X为卤素，优选为溴；
R 1～R 5和R A的定义如通式(I)中所述。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。 1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。 1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实施例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于Aldrich Chemical Company，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，广赞化工科技有限公司和景颜化工科技有限公司等处购买。
CD 3OD：氘代甲醇。
CDCl 3：氘代氯仿。
DMSO-d 6：氘代二甲基亚砜。
氩气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用硅胶柱层析法和反相柱层析法，其中洗脱剂体系选自：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：乙酸乙酯和甲醇体系；D：碳酸氢铵水溶液和甲醇体系；E：三氟乙酸水溶液和甲醇体系；F：二氯甲烷和乙酸乙酯体系；G：三氟乙酸水溶液和乙腈体系；其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节，如醋酸或三乙胺等。
实施例1
6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(4-isopropyl-5-(methylthio)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-异丙基-5-(甲硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000060
第一步
6-bromopicolinohydrazide
6-溴吡啶甲酰肼
将6-溴吡啶甲酸甲酯1a(2.5g,11.57mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入水合肼(1.45g,23.14mmol,80％)，25℃下搅拌5小时。反应液旋掉大部分溶剂，加入乙酸乙酯(30mL)打浆，过滤，收集滤饼干燥，得到6-溴吡啶甲酰肼1b(2.2g,10.18mmol)，产率88.00％。
MS m/z(ESI):215.9[M+1] +
第二步
2-(6-bromopicolinoyl)-N-isopropylhydrazine-1-carbothioamide
2-(6-溴吡啶甲酰基)-N-异丙基肼-1-碳硫酰胺
将6-溴吡啶甲酰肼1b(0.8g,3.70mmol)溶于乙醇(15mL)中，加入异硫氰酸异丙酯(749.28mg,7.41mmol)，升温至80℃搅拌2小时。反应液旋掉一半溶剂，过滤，乙醇(10mL)洗涤，收集滤饼干燥，得到2-(6-溴吡啶甲酰基)-N-异丙基肼-1-碳硫酰胺1c(0.9g,2.84mmol)，产率76.62％。
MS m/z(ESI):316.9[M+1] +
第三步
5-(6-bromopyridin-2-yl)-4-isopropyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thione
5-(6-溴吡啶-2-基)-4-异丙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮
将2-(6-溴吡啶甲酰基)-N-异丙基肼-1-碳硫酰胺1c(0.85g,2.68mmol)溶于水(12mL)中，加入氢氧化钠(321.54mg,8.04mmol)，升温至100℃反应18小时。反应液冷却至室温，用2N稀盐酸调节pH至6～7，过滤，水洗(10mL)，收集滤饼干燥，得到5-(6-溴吡啶-2-基)-4-异丙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮1d(0.55g,1.84mmol)，产率68.60％。
MS m/z(ESI):298.9[M+1] +
第四步
2-bromo-6-(4-isopropyl-5-(methylthio)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
2-溴-6-(4-异丙基-5-(甲硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
将5-(6-溴吡啶-2-基)-4-异丙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮1d(0.5g,1.67mmol)溶于水(10mL)和乙醇(4mL)的混合溶剂中，依次加入氢氧化钠(133.68mg,3.34mmol)和碘甲烷(1.19g,8.36mmol)，室温下搅拌2小时。反应液中加入水(10mL)，以二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到产物2-溴-6-(4-异丙基-5-(甲硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶1e(0.32g,1.02mmol)，产率61.13％。
MS m/z(ESI):312.9[M+1] +
第五步
tert-butyl
((6-chloro-2-(6-(4-isopropyl-5-(methylthio)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-氯-2-(6-(4-异丙基-5-(甲硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-氯-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯1f(0.2g,641.51μmol,根据公开专利WO2020100027A1制备)和2-溴-6-(4-异丙基-5-(甲硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶1e(301.40mg,962.27μmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，依次加入碘化亚铜(61.09mg,320.76μmol)、N,N-二甲基乙二胺(56.55mg,641.51μmol)和碳酸钾(265.98mg,1.92mmol)，氩气保护，升温至100℃反应4小时。反应液减压浓缩，得到的残留物依次用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)和反相柱层析法(洗脱剂：D体系)纯化，得到 ((6-氯-2-(6-(4-异丙基-5-(甲硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯1g(80mg,147.04μmol)，产率22.92％。
MS m/z(ESI):543.9[M+1] +
第六步
tert-butyl
((6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(4-isopropyl-5-(methylthio)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-异丙基-5-(甲硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-氯-2-(6-(4-异丙基-5-(甲硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯1g(70mg,128.66μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，依次加入RuPhos Pd G3(32.32mg,38.60μmol)、N-异丙基甲胺(376.41mg,5.15mmol)和碳酸铯(125.76mg,385.98μmol)，氩气保护，升温至70℃反应8小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-异丙基-5-(甲硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯1h(50mg,44.77μmol)，产率34.80％。
MS m/z(ESI):581.0[M+1] +
第七步
6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(4-isopropyl-5-(methylthio)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-异丙基-5-(甲硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-异丙基-5-(甲硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯1h(45mg,77.49μmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,774.87μL)，室温下搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：E体系)纯化，得到6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-异丙基-5-(甲硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮1(11.5mg,18.36μmol)，产率23.69％。
MS m/z(ESI):481.0[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.88(brs,2H),8.66(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),8.12(dd,J＝8.5,7.6Hz,1H),7.79(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),6.92(s,1H),5.49–5.37(m,1H),5.09(s,2H),5.08–4.98(m,1H),4.32(s,2H),2.93(s,3H),2.76(s,3H),2.73(s,3H),1.59(d,J＝7.0Hz,6H),1.16(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例2
6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(4-isopropyl-5-((2-oxocyclopentyl)thio)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-异丙基-5-((2-氧代环戊基)硫代)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000061
第一步
2-((5-(6-bromopyridin-2-yl)-4-isopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio)cyclopentan-1-one
2-((5-(6-溴吡啶-2-基)-4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)环戊烷-1-酮
将5-(6-溴吡啶-2-基)-4-异丙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮1d(500mg,1.67mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸铯(1.63g,5.01mmol)和2-氯环戊酮(594.41mg,5.01mmol)，室温下搅拌2小时。加入水(30mL)，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，以饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-((5-(6-溴吡啶-2-基)-4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)环戊烷-1-酮2a(500mg,1.31mmol)，产率78.47％。
MS m/z(ESI):380.8[M+1] +
第二步
tert-butyl
((6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(4-isopropyl-5-((2-oxocyclopentyl)thio)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-异丙基-5-((2-氧代环戊基)硫代)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(70mg,200.90μmol，根据公开专利WO2020100027A1制备)和2-((5-(6-溴吡啶-2-基)-4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)环戊烷-1-酮2a(153.20mg,401.79μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，依次加入碘化亚铜(19.13mg,100.45μmol)、N,N-二甲基乙二胺(17.71mg,200.90μmol)和碳酸钾(83.29mg,602.69μmol)，升温至100℃反应18小时。反应液降至室温，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到((6-(异 丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-异丙基-5-((2-氧代环戊基)硫代)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2c(30mg,46.24μmol)，产率23.02％。
MS m/z(ESI):648.9[M+1] +
第三步
6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(4-isopropyl-5-((2-oxocyclopentyl)thio)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-异丙基-5-((2-氧代环戊基)硫代)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-异丙基-5-((2-氧代环戊基)硫代)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2c(30mg,46.24μmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,462.38μL)，室温下搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物通过制备液相色谱仪分离纯化(分离柱：AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：乙腈；流速：20mL/min)，得到6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-异丙基-5-((2-氧代环戊基)硫代)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮2(2.6mg,3.79μmol)，产率8.20％。
MS m/z(ESI):549.0[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.77(brs,2H),8.64(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(t,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝7.5Hz,1H),6.91(s,1H),5.44–5.34(m,1H),5.09(s,2H),5.07–4.97(m,1H),4.39–4.30(m,1H),4.30(s,2H),2.92(s,3H),2.71(s,3H),2.29–2.15(m,2H),2.14–2.00(m,2H),2.00–1.86(m,2H),1.59(d,J＝7.0Hz,6H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例3
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000062
Figure PCTCN2022116670-appb-000063
第一步
tert-butyl
((6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2-(6-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(75mg,215.25μmol，根据公开专利WO2020100027A1制备)和3-(6-溴吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶3a(60mg,215.25μmol，根据公开专利WO2018133865A1制备)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，依次加入碘化亚铜(32.79mg,172.20μmol)、N,N-二甲基乙二胺(37.95mg,430.49μmol)和碳酸钾(89.24mg,645.74μmol)，升温至100℃反应5小时。反应液降至室温，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯3b(110mg,201.22μmol)，产率93.48％。
MS m/z(ESI):547.0[M+1] +
第二步
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯3b(110mg,201.22μmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,2.01mL)，室温下搅拌3小时。反应液减压浓缩，得到的残留物通过制备液相色谱仪分离纯化(分离柱：AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：乙腈；流速：20mL/min)，得到6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并 [4,3-a]吡啶-3基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮3(80mg,142.71μmol)，70.92％。
MS m/z(ESI):447.0[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.18(brs,2H),8.58(d,J＝8.3Hz,1H),8.09(t,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(s,1H),5.16(s,2H),5.08–4.97(m,1H),4.56(t,J＝6.0Hz,2H),4.37(t,J＝5.9Hz,2H),3.00(t,J＝6.4Hz,2H),2.92(s,3H),2.73(t,J＝5.3Hz,3H),2.09–2.00(m,2H),1.97–1.86(m,2H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例4
4-(6-(6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-1-oxo-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)pyridin-2-yl)-6-oxa-4-azaspiro[2.4]heptan-5-one
4-(6-(6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-6-氧杂-4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000064
第一步
(1-((6-bromopyridin-2-yl)amino)cyclopropyl)methanol
(1-((6-溴吡啶-2-基)氨基)环丙基)甲醇
将2-溴-6-氟吡啶4a(500mg,2.84mmol)和1-氨基环丙甲醇盐酸盐4b(702.22mg,5.68mmol)溶于二甲亚砜(10mL)中，加入磷酸钾(1.81g,8.52mmol)，升温至120℃反应60小时。反应液加入水(30mL)，以乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(1-((6-溴吡啶-2-基)氨基)环丙基)甲醇4c(600mg,2.47mmol)，产率86.87％。
MS m/z(ESI):242.9[M+1] +
第二步
4-(6-bromopyridin-2-yl)-6-oxa-4-azaspiro[2.4]heptan-5-one
4-(6-溴吡啶-2-基)-6-氧杂-4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-酮
将(1-((6-溴吡啶-2-基)氨基)环丙基)甲醇4c(400mg,1.65mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(850.63mg,6.58mmol)和N,N'-羰基二咪唑(667.00mg,4.11mmol)，室温下搅拌2小时，冷却至0℃，反应液加入四氢呋喃(120mL),然后加入氢化钠(128.41mg,4.94mmol)，0℃下搅拌2小时。反应液加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，以乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-(6-溴吡啶-2-基)-6-氧杂-4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-酮4d(150mg,557.43μmol)，产率33.88％。
MS m/z(ESI):268.9[M+1] +
第三步
tert-butyl
((6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2-(6-(5-oxo-6-oxa-4-azaspiro[2.4]heptan-4-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(5-氧代-6-氧杂-4-氮杂螺[2.4]庚烷-4-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(70mg,200.90μmol，根据公开专利WO2020100027A1制备)溶于1,4-二氧六环(4mL)中，加入4-(6-溴吡啶-2-基)-6-氧杂-4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-酮4d(81.09mg,301.34μmol)、碘化亚铜(38.26mg,200.90μmol)、N,N-二甲基乙二胺(35.42mg,401.79μmol)和碳酸钾(83.29mg,602.69μmol)，升温至100℃反应6小时。反应液降至室温，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(5-氧代-6-氧杂-4-氮杂螺[2.4]庚烷-4-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯4e(85mg,158.40μmol)，产率78.85％。
MS m/z(ESI):536.7[M+1] +
第四步
4-(6-(6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-1-oxo-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)pyridin-2-yl)-6-oxa-4-azaspiro[2.4]heptan-5-one
4-(6-(6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-6-氧杂-4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-酮
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(5-氧代-6-氧杂-4-氮杂螺[2.4]庚烷-4-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯4e(85mg,158.40μmol)溶于二氯甲烷(2.42mL)中，加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,1.58mL)，室温下搅拌3小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：E体系)纯化，得到 4-(6-(6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-6-氧杂-4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-酮4(85mg,149.84μmol)，产率94.60％。
MS m/z(ESI):437.0[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.06(brs,2H),8.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.96(t,J＝8.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(s,1H),5.10–4.97(m,1H),4.96(s,2H),4.46(s,2H),4.36(s,2H),2.92(s,3H),2.74(s,3H),1.85(t,J＝3.5Hz,2H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H),0.88–0.82(m,2H).
实施例5
6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000065
第一步
6-methoxy-2-methyl-2,3,4,5-tetrahydropyridine
6-甲氧基-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶
将6-甲基哌啶-2-酮5a(1g,8.84mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸(2.61g,17.67mmol)，室温下搅拌48小时。反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，搅拌10分钟，以二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到6-甲氧基-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶5b(500mg,3.93mmol)， 产率44.49％。
MS m/z(ESI):128.1[M+1] +
第二步
3-(6-bromopyridin-2-yl)-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine
3-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
将6-溴吡啶甲酰肼1b(400mg,1.85mmol)溶于二甲亚砜(8mL)中，加入6-甲氧基-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶5b(470.97mg,3.70mmol)，升温至95℃反应18小时。反应液加入水(24mL)，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到3-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶5c(400mg,1.36mmol)，产率73.69％。
MS m/z(ESI):293.0[M+1] +
第三步
tert-butyl
((6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(75mg,215.25μmol，根据公开专利WO2020100027A1制备)和3-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶5c(113.58mg，387.44μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入碘化亚铜(32.79mg,172.20μmol)、N,N-二甲基乙二胺(37.95mg,430.49μmol)和碳酸钾(89.24mg,645.74μmol)，升温至100℃反应5小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯5d(115mg,205.10μmol)，产率95.29％。MS m/z(ESI):561.0[M+1] +
第四步
6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯5d(115mg,205.10μmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,2.05mL)，室温下 搅拌4小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：E体系)纯化，得到6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮5(100.15mg,162.44μmol)，产率79.20％。
MS m/z(ESI):461.0[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.17(brs,2H),8.59(d,J＝8.3Hz,1H),8.10(t,J＝8.0Hz,1H),7.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(s,1H),5.48–5.39(m,1H),5.23(d,J＝16.8Hz,1H),5.06(d,J＝17.5Hz,1H),5.08–4.97(m,1H),4.35(t,J＝6.0Hz,2H),3.08–3.03(m,1H),2.93(s,3H),2.91–2.82(m,1H),2.74(t,J＝5.3Hz,3H),2.18–1.86(m,4H),1.39(d,J＝6.5Hz,3H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例6和实施例7
(S)-6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(S)-6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮6
(R)-6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(R)-6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮7
Figure PCTCN2022116670-appb-000066
将6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮5(100mg,217.11μmol)通过SFC手性拆分(柱型号：ChiralPak IG,250×30mm I.D.,10μm；流动相：A for CO2 and B for  Ethanol(0.1％NH 3H 2O)；柱压：100bar；流速：80mL/min；检测波长：220nm；柱温：38℃)，得到单一构型化合物(较短保留时间)和单一构型化合物(较长保留时间)。
单一构型化合物(较短保留时间)：
41mg；保留时间2.994分钟，手性纯度100％ee。
MS m/z(ESI):461.0[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.57(d,J＝7.9Hz,1H),8.12–7.92(m,3H),6.75(s,1H),5.52(t,J＝6.2Hz,1H),5.24(d,J＝17.3Hz,1H),5.12(d,J＝17.4Hz,1H),5.01–4.88(m,1H),3.87(s,2H),3.07–3.02(m,1H),2.87(s,3H),2.87–2.79(m,1H),2.40(s,3H),2.18–1.85(m,4H),1.42(d,J＝6.5Hz,3H),1.14(d,J＝6.7Hz,6H).
单一构型化合物(较长保留时间)：
42mg；保留时间4.517分钟,手性纯度100％ee。
MS m/z(ESI):461.0[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.57(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),8.11–7.93(m,3H),6.75(s,1H),5.58–5.47(m,1H),5.25(d,J＝17.4Hz,1H),5.13(d,J＝17.3Hz,1H),5.01–4.89(m,1H),3.84(d,J＝3.9Hz,2H),3.07–3.02(m,1H),2.86(s,3H),2.85–2.80(m,1H),2.38(s,3H),2.19–1.84(m,4H),1.43(d,J＝6.5Hz,3H),1.14(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例8
6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000067
第一步
tert-butyl
((6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2- 基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(65mg,186.55μmol，根据公开专利WO2020100027A1制备)和3-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑8a(104.14mg，373.09μmol，根据公开专利WO2018151830A1制备)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入碘化亚铜(28.42mg,149.24μmol)，N,N-二甲基乙二胺(32.89mg,373.09μmol)，碳酸钾(77.35mg,559.64μmol)，升温至100℃反应5小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯8b(90mg,164.64μmol)，产率88.25％。
MS m/z(ESI):547.0[M+1] +
第二步
6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯8b(90mg,164.64μmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,1.65mL)，室温下搅拌4小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：E体系)纯化，得到6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮8(75mg,128.07μmol)，产率77.79％。
MS m/z(ESI):447.0[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.10(brs,2H),8.58(d,J＝8.3Hz,1H),8.08(t,J＝8.0Hz,1H),7.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(s,1H),5.25(d,J＝16.9Hz,1H),5.15(t,J＝6.7Hz,0H),5.07–4.99(m,1H),5.03(d,J＝16.9Hz,1H),4.36(tq,J＝15.4,7.9,6.0Hz,2H),3.16–2.96(m,2H),2.93(s,3H),2.75(t,J＝5.3Hz,3H),2.43–2.30(m,2H),1.51(d,J＝6.4Hz,3H),1.17(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例9
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000068
第一步
2-bromo-6-(4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
2-溴-6-(4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
室温下，将(E)-N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺9a(300mg,1.11mmol，根据公开专利WO2020100027A1制备)溶于乙腈(6mL)中，加入苯胺(515.26mg,5.53mmol)和冰醋酸(647.01μL,11.07mmol)，混合物升温至回流，反应10小时后减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：F体系)纯化，得到产物2-溴-6-(4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶9b(170mg,564.52μmol)，产率51.02％。
MS m/z(ESI):301.0[M+1] +
第二步
tert-butyl
((6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2-(6-(4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将2-溴-6-(4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶9b(89.88mg,298.47μmol)和((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(80mg,229.60μmol，根据公开专利WO2020100027A1制备)溶于1,4-二氧六环(2.5mL)中，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(21.02mg,22.96μmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 (26.57mg,45.92μmol)和磷酸钾(146.21mg,688.79μmol)，氩气保护，升温至70℃反应16小时。反应液减压浓缩后加入二氯甲烷(20mL)稀释，过滤，二氯甲烷(3×5mL)洗涤，收集滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：F体系)纯化，得到((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯9c(140mg,223.22μmol)，产率97.22％。
MS m/z(ESI):569.4[M+1] +
第三步
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯9c(130mg,228.60μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(1.31mL,17.15mmol)，慢慢升至室温后搅拌5小时。反应液减压浓缩，得到的残留物通过制备液相色谱仪分离纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮9(100mg,170.07μmol)，产率74.39％。
MS m/z(ESI):469.2[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.15(brs,2H),8.92(s,1H),8.49(d,J＝8.2Hz,1H),8.08(t,J＝8.0Hz,1H),8.01(d,J＝7.5Hz,1H),7.71–7.59(m,3H),7.57–7.47(m,2H),6.81(s,1H),4.99(q,J＝6.6Hz,1H),4.12(t,J＝5.8Hz,2H),3.85(s,2H),2.89(s,3H),2.83(t,J＝5.3Hz,3H),1.14(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例10
2-(6-(5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazin-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000069
Figure PCTCN2022116670-appb-000070
第一步
tert-butyl
((2-(6-(5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazin-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((2-(6-(5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(49.44mg,142.29μmol)和3-(6-溴吡啶-2-基)-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪10a(80mg,284.59μmol，根据公开专利WO2019034096A1制备)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，加入碘化亚铜(13.55mg,71.15μmol)，碳酸钾(59.00mg,426.88μmol)和N,N-二甲基乙二胺(6.27mg,71.15μmol)，氩气保护，升温至80℃搅拌反应1小时，LCMS监测反应，反应完全后减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到((2-(6-(5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯10b(60mg,109.36μmol),产率76.86％。
MS m/z(ESI):549.3[M+1] +
第二步
2-(6-(5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazin-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((2-(6-(5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯10b(78mg,142.17μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(33μL,426.51μmol)，慢慢升至室温后搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物通过制备液相色谱仪分离纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到2-(6-(5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1- 酮10(42mg,70.42μmol)，产率49.53％。
MS m/z(ESI):449.2[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.79(brs,1H),8.59(d,J＝8.3Hz,1H),8.10(t,J＝8.0Hz,1H),7.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(s,1H),5.14(s,2H),5.09–4.98(m,1H),5.03(s,2H),4.63(t,J＝5.3Hz,2H),4.37(s,2H),4.10(t,J＝5.3Hz,2H),2.92(s,3H),2.73(s,3H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例11
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,8-methano[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(5,6,7,8-四氢-5,8-甲醇[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000071
第一步
2-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-one
2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮
将2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮11a(2g,18.33mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入10％钯碳(2.23g,18.33mmol)，氢气氛围下室温搅拌3小时。反应液垫硅藻土过滤，甲醇(10mL)洗涤，滤液减压浓缩，得到2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮11b(1.9g,17.10mmol)，产率93.28％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):112.1[M+1] +
第二步
2-azabicyclo[2.2.1]heptane-3-thione
2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-硫酮
将2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮11b(1.6g,14.40mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入劳森试剂(6.99g,17.28mmol)，室温下搅拌18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-硫酮11c(1.2g,9.43mmol)，产率65.53％。
MS m/z(ESI):128.1[M+1] +
第三步
3-(methylthio)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-2-ene
3-(甲硫基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-烯
将2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-硫酮11c(1g,7.86mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸(2.33g,15.72mmol)，室温下搅拌18小时，LCMS监测反应完成。0℃下加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，以二氯甲烷(10mL×3)萃取，水洗(10mL)后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到3-(甲硫基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-烯11d(0.9g,6.37mmol)，产率81.06％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):142.1[M+1] +
第四步
3-(6-bromopyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-5,8-methano[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine
3-(6-溴吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-甲醇[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
将3-(甲硫基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-烯11d(700mg,4.96mmol)溶于异戊醇(10mL)中，加入6-溴吡啶甲酰肼1b(1.07g,4.96mmol)和冰醋酸(0.2mL)，加热至125℃反应18小时，LCMS监测反应完成。反应液减压浓缩，得到的残留物通过制备液相色谱仪分离纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到3-(6-溴吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-甲醇[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶11e(50mg,171.74μmol)，产率3.46％。
MS m/z(ESI):290.9[M+1] +
第五步
tert-butyl
((6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2-(6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,8-methano[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(5,6,7,8-四氢-5,8-甲醇[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨 基甲酸叔丁酯2b(35mg,100.45μmol)和3-(6-溴吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-甲醇[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶11e(46.70mg,107.48μmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)中，加入碘化亚铜(38.26mg,200.90μmol)、N,N-二甲基乙二胺(35.42mg,401.79μmol)和碳酸钾(55.53mg,401.79μmol)，氩气保护下加热至100℃反应5小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(5,6,7,8-四氢-5,8-甲醇[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯11f(45mg,80.55μmol)，产率80.19％。
MS m/z(ESI):559.0[M+1] +
第七步
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,8-methano[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(5,6,7,8-四氢-5,8-甲醇[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(5,6,7,8-四氢-5,8-甲醇[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯11f(45mg,80.55μmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,805.48μL)，室温下搅拌3小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(5,6,7,8-四氢-5,8-甲醇[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮11(39.4mg,67.37μmol)，产率83.64％。
MS m/z(ESI):459.0[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.14(brs,2H),8.57(d,J＝8.3Hz,1H),8.08(t,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(s,1H),5.62(s,1H),5.28(d,J＝16.8Hz,1H),5.13(d,J＝16.9Hz,1H),5.08–4.98(m,1H),4.48–4.28(m,2H),3.73(s,1H),2.93(s,3H),2.75(t,J＝5.3Hz,3H),2.42–2.30(m,2H),2.27–2.11(m,2H),2.07–1.93(m,2H),1.17(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例12
6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(8-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000072
第一步
6-methoxy-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydropyridine
6-甲氧基-5-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶
将3-甲基哌啶-2-酮12a(300mg,2.65mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸(1.96g,13.26mmol)，室温下搅拌18小时，LCMS监测反应完成。0℃下加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，以二氯甲烷(10mL×3)萃取，水洗(10mL)后用无水硫酸钠干燥，过滤，加入冰醋酸(0.5mL)混匀后减压浓缩，得到6-甲氧基-5-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶12b(250mg,1.97mmol)，产率74.14％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):128.1[M+1] +
第二步
3-(6-bromopyridin-2-yl)-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine
3-(6-溴吡啶-2-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
将6-溴吡啶甲酰肼1b(200mg,925.78μmol)和6-甲氧基-5-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶12b(249.62mg,1.96mmol)溶于乙腈(5mL)中，加入冰醋酸(0.53mL,9.26mmol)，加热至80℃反应5小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到3-(6-溴吡啶-2-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶12c(210mg,716.33μmol)，产率77.38％。
MS m/z(ESI):292.9[M+1] +
第三步
tert-butyl
((6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(8-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(50mg,143.50μmol)和3-(6-溴吡啶-2-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶12c(84.14mg,286.99μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入碘化亚铜(27.33mg,143.50μmol)，N,N-二甲基乙二胺(25.30mg,286.99μmol)和碳酸钾(59.50mg,430.49μmol)，氩气保护下加热至100℃反应6小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯12d(72mg,128.41μmol)，产率89.49％。
MS m/z(ESI):561.0[M+1] +
第四步
6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(8-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯12d(72mg,128.41μmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,1.28mL)，室温下搅拌3小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮12(60mg,100.18μmol)，产率78.01％。
MS m/z(ESI):461.0[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.04(brd,2H),8.59(d,J＝8.4Hz,1H),8.10(t,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(s,1H),5.13(s,2H),5.09–4.97(m,1H),4.75–4.61(m,1H),4.46–4.31(m,3H),3.22–3.04(m,1H),2.92(d,J＝2.2Hz,3H),2.74(t,J＝5.3Hz,3H),2.23–1.79(m,4H),1.43(d,J＝6.9Hz,3H),1.16(dd,J＝6.7,1.9Hz,6H).
实施例13
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(5-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000073
第一步
6-(trifluoromethyl)piperidine-2-thione
6-(三氟甲基)哌啶-2-硫酮
将6-(三氟甲基)哌啶-2-酮13a(100mg,598.34μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入劳森试剂(290.41mg,718.01μmol)，室温下搅拌20小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到6-(三氟甲基)哌啶-2-硫酮13b(75mg,409.40μmol)，产率68.42％。
MS m/z(ESI):184.0[M+1] +
第二步
6-(methylthio)-2-(trifluoromethyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridine
6-(甲硫基)-2-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢吡啶
将6-(三氟甲基)哌啶-2-硫酮13b(70mg,382.11μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸(113.04mg,764.22μmol)，室温下搅拌20小时，LCMS监测反应完成。0℃下加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭反应，二氯甲烷(5mL×3)萃取，水洗(5mL)后用无水硫酸钠干燥，过滤，加入冰醋酸(0.02mL)混匀后减压浓缩，得到6-(甲硫基)-2-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢吡啶13c(75mg,380.28μmol)，产率99.52％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):198.0[M+1] +
第三步
3-(6-bromopyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine
3-(6-溴吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
将6-溴吡啶甲酰肼1b(82.15mg,380.28μmol)和6-(甲硫基)-2-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢吡啶13c(75mg,380.28μmol)溶于乙腈(4mL)中，加入冰醋酸(0.03mL,5.24mmol)，加热至80℃反应3小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到3-(6-溴吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶13d(0.1g,288.07μmol)，产率75.75％。
MS m/z(ESI):347.0[M+1] +
第四步
tert-butyl
((6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2-(6-(5-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(50mg,143.50μmol)和3-(6-溴吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶13d(49.81mg,143.50μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，依次加入三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(39.42mg,43.05μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(24.91mg,43.05μmol)和磷酸钾(60.92mg,286.99μmol)，加热至80℃下反应1小时，LCMS监测反应。反应物完全后抽滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯13e(62mg,100.87μmol)，产率70.29％。
MS m/z(ESI):615.0[M+1] +
第五步
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(5-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯13e(62mg,100.87μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(23μL,302.61 μmol)，慢慢升至室温后搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物通过制备液相色谱仪分离纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮13(50mg,77.64μmol)，产率76.97％。
MS m/z(ESI):515.2[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.00(brs,1H),8.53(d,J＝8.3Hz,1H),8.12(t,J＝8.0Hz,1H),7.94(d,J＝7.5Hz,1H),6.91(s,1H),6.40–6.28(m,1H),5.24(d,J＝16.7Hz,1H),5.8–4.97(m,1H),5.00(d,J＝16.6Hz,1H),4.30(d,J＝1.9Hz,2H),3.22–2.96(m,2H),2.92(s,3H),2.72(s,3H),2.46–2.34(m,2H),2.06–1.90(m,2H),1.16(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例14
2-(6-(5-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(5-乙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000074
第一步
6-ethylpiperidin-2-one
6-乙基哌啶-2-酮
将戊二酰亚胺14a(3g,26.52mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，冷却到0℃后滴加乙基溴化镁(26.52mL,3M乙醚溶液,79.57mmol)，慢慢升至室温搅拌12小时，再加入氰基硼氢化钠(1.83g,29.17mmol)和冰醋酸(10mL)，继续室温搅拌反应，LCMS监测反应反应完全。冷却到0℃，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，加乙酸乙酯(30mL×3)萃取，水洗(20mL)后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到6-乙基哌啶-2-酮14b(3.37g,26.50mmol)，产率100.00％。
MS m/z(ESI):128.1[M+1] +
第二步
2-ethyl-6-methoxy-2,3,4,5-tetrahydropyridine
2-乙基-6-甲氧基-2,3,4,5-四氢吡啶
将6-乙基-2-哌啶酮14b(100mg,786.26μmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸(348.89mg,2.36mmol)，室温下搅拌40小时，LCMS监测反应完成。0℃下加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(10mL×3)萃取，水洗(20mL)后用无水硫酸钠干燥，过滤，加入冰醋酸(0.02mL)混匀后减压浓缩，得到2-乙基-6-甲氧基-2,3,4,5-四氢吡啶14c(100mg,708.16μmol)，产率90.07％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):142.1[M+1] +
第三步
3-(6-bromopyridin-2-yl)-5-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine
3-(6-溴吡啶-2-基)-5-乙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
将6-溴吡啶甲酰肼1b(120mg,555.47μmol)和2-乙基-6-甲氧基-2,3,4,5-四氢吡啶14c(78.44mg,555.47μmol)溶于乙腈(10mL)中，加入冰醋酸(0.03mL,5.24mmol)，加热至80℃反应2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到3-(6-溴吡啶-2-基)-5-乙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶14d(140mg,455.75μmol)，产率82.05％。
MS m/z(ESI):307.0[M+1] +
第四步
tert-butyl
((2-(6-(5-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((2-(6-(5-乙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(50mg,143.50μmol)和3-(6-溴吡啶-2-基)-5-乙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶14d(44.08mg,143.50μmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，依次加入三-(二亚苯-BASE丙酮)二钯(39.42mg,43.05μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(24.91mg,43.05 μmol)和磷酸钾(60.92mg,286.99μmol)，加热至80℃下反应3小时，LCMS监测反应反应物完全。抽滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到((2-(6-(5-乙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯14e(62mg,100.87μmol)，产率70.29％。
MS m/z(ESI):575.0[M+1] +
第五步
2-(6-(5-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(5-乙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((2-(6-(5-乙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯14e(30mg,52.20μmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(12μL,156.60μmol)，慢慢升至室温后搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物通过制备液相色谱仪分离纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到2-(6-(5-乙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮14(16mg,26.08μmol)，产率49.97％。
MS m/z(ESI):475.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.58(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(t,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝7.5Hz,1H),6.89(s,1H),5.23–5.15(m,1H),5.20(d,J＝16.8Hz,1H),5.05–4.95(m,1H),5.00(d,J＝16.7Hz,1H),4.36–4.21(m,2H),3.03(s,1H),2.92(s,3H),2.90–2.84(m,1H),2.69(s,3H),2.14–1.71(m,5H),1.65–1.50(m,1H),1.16(d,J＝6.7Hz,6H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例15和16
(S)-6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5-(methoxymethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]t riazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(S)-6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮15
(S)-2-(6-(5-(hydroxymethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(S)-2-(6-(5-(羟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮16
Figure PCTCN2022116670-appb-000075
第一步
(S)-5-methoxy-2-(methoxymethyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrole
(S)-5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-3,4-二氢-2H-吡咯15b
(S)-(5-methoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrol-2-yl)methanol
(S)-(5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-基)甲醇16b
将三甲基氧鎓四氟硼酸(770.83mg,5.21mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，冷却至0℃后分批次加入L-焦谷氨醇15a(500mg,4.34mmol)，慢慢升至室温，搅拌反应过夜，LCMS监控反应完全。冷却至0℃，加饱和碳酸氢钾溶液(40mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，水洗(30mL)后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(S)-5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-3,4-二氢-2H-吡咯15b和(S)-(5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-基)甲醇16b的混合物 (283mg)，无需纯化，直接用于下一步反应。
15b MS m/z(ESI):144.1[M+1] +
16b MS m/z(ESI):130.1[M+1] +
第二步
(S)-3-(6-bromopyridin-2-yl)-5-(methoxymethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole(S)-3-(6-溴吡啶-2-基)-5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑15c
(S)-(3-(6-bromopyridin-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-5-yl)methanol(S)-(3-(6-溴吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-基)甲醇16c
将上述反应的混合物(146.6mg)溶于乙腈(10mL)中，加入6-溴吡啶甲酰肼1b(120mg,555.47μmol)，滴加冰醋酸(3μL,55.55μmol)，加热至80℃，反应10小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到(S)-3-(6-溴吡啶-2-基)-5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑15c和(S)-(3-(6-溴吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-基)甲醇16c的混合物(180mg)。
15c MS m/z(ESI):309.0[M+1] +
16c MS m/z(ESI):295.0[M+1] +
第三步
tert-butyl
(S)-((6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5-(methoxymethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
(S)-((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯15dtert-butyl
(S)-((2-(6-(5-(hydroxymethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
(S)-((2-(6-(5-(羟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯16d
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(50mg,143.50μmol)，(S)-3-(6-溴吡啶-2-基)-5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑15c和(S)-(3-(6-溴吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-基)甲醇16c的混合物(130mg)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，加入碘化亚铜(81.99mg,430.49μmol)，N,N-二甲基乙二胺(37.95mg,430.49μmol)和碳酸钾(99.16mg,717.49μmol)，氩气保护下加热至70℃反应4小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：F体系)纯化，得到(S)-((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲 基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯15d(28mg,48.55μmol),产率33.84％；(S)-((2-(6-(5-(羟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯16d(45mg,79.98μmol),产率55.73％。
15d MS m/z(ESI):577.3[M+1] +
16d MS m/z(ESI):563.3[M+1] +
第四步
(S)-6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5-(methoxymethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(S)-6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将(S)-((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯15d(30mg,52.20μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(517.86μL,6.76mmol)，慢慢升至室温后搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到(S)-6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮15(5mg,7.94μmol)，产率17.60％。
MS m/z(ESI):477.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.58(d,J＝8.4,0.9Hz,1H),8.08(t,J＝8.0Hz,1H),7.99(d,J＝7.6,0.9Hz,1H),6.85(s,1H),5.76(s,2H),5.22(d,J＝16.9Hz,1H),5.19–5.13(m,1H),5.04–4.96(m,1H),5.00(d,J＝16.8Hz,1H),4.20–4.05(m,2H),3.85–3.78(m,1H),3.78–3.72(m,1H),3.33(s,3H),3.21(s,3H),3.04–2.93(m,2H),2.91(s,3H),2.64–2.56(m,2H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H).
第五步
(S)-2-(6-(5-(hydroxymethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(S)-2-(6-(5-(羟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将(S)-((2-(6-(5-(羟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯16d(40mg,71.09μmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(816.56μL,10.66mmol)，慢慢升至室温后搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到(S)-2-(6-(5-(羟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮16(45mg,66.42μmol)，产率93.43％。
MS m/z(ESI):463.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.35(brs,2H),8.55(d,J＝8.2Hz,1H),8.06(t,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.86(s,1H),5.22(d,J＝16.9Hz,1H),5.11–4.97(m,2H),5.01(d,J＝16.9Hz,1H),4.39–4.29(m,2H),3.95–3.89(m,1H),3.77(dd,J＝11.1,5.6Hz,1H),3.06–2.83(m,3H),2.90(s,3H),2.78–2.68(m,1H),2.72(s,3H),2.50(t,J＝2.0Hz,4H),1.14(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例17
6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5-methyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazin-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000076
第一步
2-chloro-N-(1-hydroxypropan-2-yl)acetamide
2-氯-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺
将DL-氨基丙醇17a(2g,26.63mmol,2.12mL)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(3.44g,26.63mmol,4.64mL)，冷却至0℃后滴加氯乙酰氯17b(3.61g,31.95mmol,2.54mL)，慢慢升至室温搅拌反应2小时，反应完全后加入饱和氯化铵溶液(15mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-氯-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺17c(4g,26.39mmol)，产率99.09％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):152.0[M+1] +
第二步
5-methylmorpholin-3-one
5-甲基吗啉-3-酮
将2-氯-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺17c(4g,26.39mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，冷却至0℃，加入氢化钠(1.37g,52.77mmol)，慢慢升至室温搅拌反应2小时。加入乙酸乙酯(15mL)稀释，冷却至0℃后加水(5mL)淬灭，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-甲基吗啉-3-酮17d(2g,17.37mmol)，产率65.83％。
MS m/z(ESI):116.1[M+1] +
第三步
5-methoxy-3-methyl-3,6-dihydro-2H-1,4-oxazine
5-甲氧基-3-甲基-3,6-二氢-2H-1,4-恶嗪
将5-甲基吗啉-3-酮17d(200mg,1.74mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸(770.83mg,5.21mmol)，室温下搅拌18小时，LCMS监测反应完成。0℃下加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，以二氯甲烷(10mL×3)萃取，水洗(10mL)后用无水硫酸钠干燥，过滤，加入冰醋酸(0.03mL)混匀后减压浓缩，得到5-甲氧基-3-甲基-3,6-二氢-2H-1,4-恶嗪17e(220mg,1.70mmol)，产率98.05％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):130.1[M+1] +
第四步
3-(6-bromopyridin-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazine
3-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪
将6-溴吡啶甲酰肼1b(367.99mg,1.70mmol)和5-甲氧基-3-甲基-3,6-二氢-2H-1,4-恶嗪17e(0.22g,1.70mmol)溶于乙腈(8mL)中，加入冰醋酸(0.03mL,5.24mmol)，加热至80℃反应1小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到3-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪17f(140mg,455.75μmol)，产率39.78％。
MS m/z(ESI):294.9[M+1] +
第五步
tert-butyl
((6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5-methyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazin-3-yl)pyridin-2-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(50mg,143.50μmol)和3-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑 并[3,4-c][1,4]恶嗪17f(50.82mg,172.20μmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，依次加入三-(二亚苯-BASE丙酮)二钯(39.42mg,43.05μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(41.52mg,71.75μmol)和磷酸钾(60.92mg,286.99μmol)，加热至80℃下反应3小时，LCMS监测反应完全。抽滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯17g(80mg,142.18μmol)，产率99.08％。
MS m/z(ESI):563.3[M+1] +
第六步
6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5-methyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazin-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯17g(80mg,142.18μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(64.85mg,568.73μmol)，慢慢升至室温后搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物通过制备液相色谱仪分离纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮17(16mg,26.08μmol)，产率77.38％。
MS m/z(ESI):463.1[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.97(brs,2H),8.61(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),8.16–8.02(m,2H),6.92(s,1H),5.30(t,J＝7.7Hz,1H),5.23(d,J＝16.8Hz,1H),5.15(d,J＝15.4Hz,1H),5.09–4.98(m,1H),5.03(d,J＝16.7Hz,1H),4.92(d,J＝15.3Hz,1H),4.36(s,2H),4.02(s,2H),2.93(s,3H),2.76(s,3H),1.52(d,J＝6.4Hz,3H),1.17(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例18
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000077
第一步
7-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepine
7-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-氮杂卓
将己内酰胺18a(200mg,1.77mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸(1.57g,10.6mmol)，室温下搅拌48小时，LCMS监测反应完成。冷却至0℃下加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，以二氯甲烷(10mL×3)萃取，水洗(10mL)后用无水硫酸钠干燥，过滤，加入冰醋酸(0.5mL)混匀后减压浓缩，得到7-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-氮杂卓18b(220mg,864.89μmol)，产率48.93％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):128.1[M+1] +
第二步
3-(6-bromopyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepine
3-(6-溴吡啶-2-基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓
将6-溴吡啶甲酰肼1b(100mg,462.89μmol)和7-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-氮杂卓18b(176.62mg,694.33μmol)溶于乙腈(5mL)中，加入冰醋酸(2.78mg,46.29μmol)，加热至80℃反应2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到3-(6-溴吡啶-2-基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓18c(28mg,95.51μmol)，产率20.63％。
MS m/z(ESI):293.0[M+1] +
第三步
tert-butyl
((6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2-(6-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(25mg,71.75μmol)和3-(6-溴吡啶-2-基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓18c(23.14mg,78.92μmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，加入碘化亚铜(40.99mg,215.25μmol)，N,N-二甲基乙二胺(18.97mg,215.25μmol)和碳酸钾(49.58mg,358.74μmol)，氩气保护下加热至70℃反应16小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯18d(39mg,65.91μmol)，产率91.86％。
MS m/z(ESI):561.3[M+1] +
第四步
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯18d(34.00mg,60.64μmol)溶于二氯甲烷(3.5mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(1.04g,9.10mmol,696.52μL)，慢慢升至室温后搅拌1小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮18(34.3mg,53.48μmol)，产率88.20％。
MS m/z(ESI):461.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.14(brs,2H),8.58(d,J＝8.4Hz,1H),8.08(t,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),6.88(s,1H),5.09(s,2H),5.07–4.97(m,1H),4.65(s,2H),4.33(s,2H),3.07–2.97(m,2H),2.91(s,3H),2.73(s,3H),1.88(s,4H),1.68(s,2H),1.15(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例19
6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000078
第一步
6-methoxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydropyridine
6-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶
将5-甲基-2-哌啶酮19a(200mg,1.77mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸(1.57g,10.60mmol)，室温下搅拌72小时，LCMS监测反应完成，0℃下加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(10mL×3)萃取，水洗(10mL)后用无水硫酸钠干燥，过滤，加入冰醋酸(0.5mL)混匀后减压浓缩，得到6-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶19b(260mg,1.43mmol)，产率80.96％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):128.1[M+1] +
第二步
3-(6-bromopyridin-2-yl)-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine
3-(6-溴吡啶-2-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
将6-溴吡啶甲酰肼1b(100mg,462.89μmol)和6-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶19b(211.94mg,833.20μmol)溶于乙腈(5mL)中，加入冰醋酸(2.78mg,46.29μmol)，加热至80℃反应2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得 到3-(6-溴吡啶-2-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶19c(28mg,95.51μmol)，产率88.43％。
MS m/z(ESI):293.0[M+1] +
第三步
tert-butyl
((6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(50mg,143.50μmol)和3-(6-溴吡啶-2-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶19c(46.27mg,157.85μmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，加入碘化亚铜(81.99mg,430.49μmol)，N,N-二甲基乙二胺(37.95mg,430.49μmol)和碳酸钾(99.16mg,717.49μmol)，氩气保护下加热至70℃反应16小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯19d(115mg,123.06μmol)，产率85.76％。
MS m/z(ESI):561.3[M+1] +
第四步
6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯19d(105mg,112.36μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(1.54g,13.48mmol,1.03mL)，慢慢升至室温后搅拌1小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮19(27.2mg,43.67μmol)，产率38.86％。
MS m/z(ESI):461.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.05(brs,2H),8.57(d,J＝8.2Hz,1H),8.09(t,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(s,1H),5.16(s,2H),5.10–4.97(m,1H),4.83(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.37–4.27(m,2H),4.03–3.91(m,1H),3.15–3.05(m,1H),2.97–2.86(m,1H),2.93(s,3H),2.72(t,J＝5.2Hz,3H),2.21–2.07(m,1H),2.06–1.95(m,1H),1.59(tt,J＝11.9,6.1Hz,1H),1.20(d,J＝6.6Hz,3H),1.17(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例20
(R)-2-(6-(5-(fluoromethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(R)-2-(6-(5-(氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000079
第一步
(R)-2-(fluoromethyl)-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrole
(R)-2-(氟甲基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯
将(R)-5-(氟甲基)吡咯烷-2-酮20a(330.00mg,2.82mmol，根据公开专利WO2021220185A1制备)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸(2.08g,14.09mmol)，室温下搅拌18小时，LCMS监测反应完成，0℃下加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(10mL×3)萃取，水洗(10mL)后用无水硫酸钠干燥，过滤，加入冰醋酸(0.5mL)混匀后减压浓缩，得到(R)-2-(氟甲基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯20b(300mg,2.29mmol)，产率81.19％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):132.1[M+1] +
第二步
(R)-3-(6-bromopyridin-2-yl)-5-(fluoromethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole (R)-3-(6-溴吡啶-2-基)-5-(氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑
将6-溴吡啶甲酰肼1b(300mg,1.39mmol)和(R)-2-(氟甲基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯20b(300.00mg,2.29mmol)溶于乙腈(6mL)中，加入冰醋酸(2.39mL,41.66mmol)，加热至80℃反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到(R)-3-(6-溴吡啶-2-基)-5-(氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑20c(220mg,740.43μmol)，产率53.32％。
MS m/z(ESI):296.9[M+1] +
第三步
tert-butyl
(R)-((2-(6-(5-(fluoromethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
(R)-((2-(6-(5-(氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(45mg,129.15μmol)和(R)-3-(6-溴吡啶-2-基)-5-(氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑20c(76.75mg,258.30μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入碘化亚铜(24.60mg,129.15μmol)，N,N-二甲基乙二胺(22.77mg,258.30μmol)和碳酸钾(53.55mg,387.44μmol)，氩气保护下加热至100℃反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到(R)-((2-(6-(5-(氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯20d(40mg,70.84μmol)，产率54.85％。
MS m/z(ESI):565.0[M+1] +
第四步
(R)-2-(6-(5-(fluoromethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(R)-2-(6-(5-(氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将(R)-((2-(6-(5-(氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯20d(40mg,70.84μmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,708.40μL)，室温下搅拌3小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到(R)-2-(6-(5-(氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮20(28mg,47.77μmol)，产率67.43％。
MS m/z(ESI):465.0[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.28(brs,2H),8.58(d,J＝8.2Hz,1H),8.08(t,J＝8.0Hz,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,1H),6.88(s,1H),5.35(dd,J＝29.1,8.3Hz,1H),5.22(d,J＝16.6Hz,1H),5.11–4.87(m,4H),4.34(q,J＝6.9Hz,2H),3.16–2.94(m,4H),2.92(s,3H),2.73(brt,J＝5.5Hz,3H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例21
(S)-2-(6-(5-(fluoromethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(S)-2-(6-(5-(氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000080
第一步
(S)-2-(fluoromethyl)-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrole
(S)-2-(氟甲基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯
将(S)-5-(氟甲基)吡咯烷-2-酮21a(200.00mg,1.71mmol，根据公开专利WO2012021712A1制备)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸(1.26g,8.54mmol)，室温下搅拌18小时，LCMS监测反应完成，0℃下加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(10mL×3)萃取，水洗(10mL)后用无水硫酸钠干燥，过滤，加入冰醋酸(0.5mL)混匀后减压浓缩，得到(S)-2-(氟甲基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯21b(222mg,1.69mmol)，产率 99.13％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):132.1[M+1] +
第二步
(S)-3-(6-bromopyridin-2-yl)-5-(fluoromethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole(S)-3-(6-溴吡啶-2-基)-5-(氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑
将6-溴吡啶甲酰肼1b(100mg,462.89μmol)和(S)-2-(氟甲基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯21b(222.59mg,509.18μmol)溶于乙腈(2mL)中，加入冰醋酸(2.78mg,46.29μmol)，加热至80℃反应24小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到(S)-3-(6-溴吡啶-2-基)-5-(氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑21c(154mg,414.64μmol)，产率89.58％。
MS m/z(ESI):297.0[M+1] +
第三步
tert-butyl
(S)-((2-(6-(5-(fluoromethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
(S)-((2-(6-(5-(氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(50mg,143.50μmol)和(S)-3-(6-溴吡啶-2-基)-5-(氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑21c(63.96mg,215.25μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入碘化亚铜(81.99mg,430.49μmol)，N,N-二甲基乙二胺(50.60mg,573.99μmol)和碳酸钾(99.16mg,717.49μmol)，氩气保护下加热至70℃反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到(S)-((2-(6-(5-(氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯21d(75mg,124.11μmol)，产率86.49％。
MS m/z(ESI):565.3[M+1] +
第四步
(S)-2-(6-(5-(fluoromethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(S)-2-(6-(5-(氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将(S)-((2-(6-(5-(氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯21d(68mg,120.43μmol)溶于二氯甲烷(7mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(2.06g,18.06mmol, 1.38mL)，慢慢升至室温后搅拌1小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到(S)-2-(6-(5-(氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮21(53mg,86.26μmol)，产率71.63％。
MS m/z(ESI):465.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.98(brs,2H),8.59(d,J＝7.8Hz,1H),8.10(t,J＝8.0Hz,1H),8.02(d,J＝7.1Hz,1H),6.91(s,1H),5.31(dd,J＝28.2,8.4Hz,1H),5.18(d,J＝16.6Hz,1H),5.10–4.98(m,2H),4.95(d,J＝16.4Hz,1H),4.95–4.87(m,1H),4.35(q,J＝6.2Hz,2H),3.15–2.94(m,4H),2.93(s,3H),2.75(t,J＝5.3Hz,3H),1.17(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例22
(R)-2-(3-(6-(6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-1-oxo-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-5-yl)acetonitrile
(R)-2-(3-(6-(6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-基)乙腈
Figure PCTCN2022116670-appb-000081
第一步
(R)-2-(5-methoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrol-2-yl)acetonitrile
(R)-2-(5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-基)乙腈
将(R)-2-(5-氧代吡咯烷-2-基)乙腈22a(500.00mg,4.03mmol，根据公开专利WO2019217890A1制备)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸(2.98g,20.14 mmol)，室温下搅拌18小时，LCMS监测反应完成。0℃下加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(10mL×3)萃取，水洗(10mL)后用无水硫酸钠干燥，过滤，加入冰醋酸(0.5mL)混匀后减压浓缩，得到(R)-2-(5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-基)乙腈22b(556mg,4.02mmol)，产率99.91％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):139.1[M+1] +
第二步
(R)-2-(3-(6-bromopyridin-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-5-yl)acetonitrile
(R)-2-(3-(6-溴吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-基)乙腈
将6-溴吡啶甲酰肼1b(156.36mg,723.76μmol)和(R)-2-(5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-基)乙腈22b(100.00mg,723.76μmol)溶于乙腈(5mL)中，加入冰醋酸(0.2mL,11.45μmol)，加热至80℃反应2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到(R)-2-(3-(6-溴吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-基)乙腈22c(120mg,394.55μmol)，产率54.51％。
MS m/z(ESI):304.0[M+1] +
第三步
tert-butyl
(R)-((2-(6-(5-(cyanomethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
(R)-((2-(6-(5-(氰甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(57.28mg,164.40μmol)和(R)-2-(3-(6-溴吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-基)乙腈22c(50.00mg,164.40μmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，依次加入三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(45.16mg,49.32μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(95.12mg,164.40μmol)和磷酸钾(104.69mg,493.19μmol)，加热至80℃下反应3小时，LCMS监测反应完全。抽滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-((2-(6-(5-(氰甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯22d(17mg,29.74μmol)，产率18.09％。
MS m/z(ESI):572.3[M+1] +
第四步
(R)-2-(3-(6-(6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-1-oxo-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-5-yl)acetonitrile
(R)-2-(3-(6-(6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶 -2-基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-基)乙腈
将(R)-((2-(6-(5-(氰甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯22d(17mg,29.74μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(10.17mg,89.21μmol)，慢慢升至室温后搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到(R)-2-(3-(6-(6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-基)乙腈22(15mg,22.05μmol)，产率74.14％。
MS m/z(ESI):472.0[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.62(d,J＝8.2Hz,1H),8.10(t,J＝7.9Hz,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.89(s,1H),5.40–5.30(m,1H),5.29(d,J＝16.4Hz,1H),5.07(d,J＝16.5Hz,1H),5.06–4.96(m,1H),4.31(q,J＝15.3Hz,2H),3.23–3.08(m,2H),2.96(d,J＝15.1Hz,2H),2.92(s,3H),2.67(s,3H),2.54(s,2H),1.20–1.12(m,6H).
实施例23
6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000082
Figure PCTCN2022116670-appb-000083
第一步
7-methoxy-2-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepine
7-甲氧基-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-氮杂卓
将7-甲基己内酰胺23a(200mg,1.57mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸(2.33g,15.73mmol)，室温下搅拌96小时，LCMS监测反应完成，0℃下加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(10mL×3)萃取，水洗(10mL)后用无水硫酸钠干燥，过滤，加入冰醋酸(0.5mL)混匀后减压浓缩，得到7-甲氧基-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-氮杂卓23b(182mg,1.29mmol)，产率81.96％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):142.1[M+1] +
第二步
3-(6-bromopyridin-2-yl)-5-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepine
3-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓
将6-溴吡啶甲酰肼1b(150mg,694.33μmol)和7-甲氧基-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-氮杂卓23b(182.37mg,1.29mmol)溶于乙腈(6mL)中，加入冰醋酸(416.96mg,6.94mmol,406.00μL)，加热至80℃反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到3-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓23c(70mg,227.87μmol)，产率32.82％。
MS m/z(ESI):306.9[M+1] +
第三步
tert-butyl
((6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)pyridin-2-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(50mg,143.50μmol)和3-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓23c(61.71mg,200.90μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入碘化亚铜(27.33mg,143.50μmol)，N,N-二甲基乙二胺(25.30mg,286.99μmol)和碳酸钾(59.50mg,430.49μmol)，氩气保护下加热至100℃反应5小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用 硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯23d(65mg,113.10μmol)，产率78.82％。
MS m/z(ESI):574.8[M+1] +
第四步
6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯23d(65mg,113.10μmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,1.13mL)，室温下搅拌3小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮23(48mg,80.99μmol)，产率71.61％。
MS m/z(ESI):474.9[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.91(s,2H),8.63(d,J＝8.3Hz,1H),8.11(t,J＝7.9Hz,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(s,1H),5.66–5.58(m,1H),5.10(s,2H),5.07–4.97(m,1H),4.36–4.28(m,2H),2.93(s,3H),2.92–2.86(m,1H),2.74(t,J＝5.4Hz,3H),2.69-2.65(m,1H),2.11–1.93(m,4H),1.81(d,J＝52.7Hz,2H),1.61(d,J＝7.0Hz,3H),1.17(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例24
(R)-6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5-(methoxymethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(R)-6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000084
Figure PCTCN2022116670-appb-000085
第一步
(R)-5-methoxy-2-(methoxymethyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrole
(R)-5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-3,4-二氢-2H-吡咯
将三甲基氧鎓四氟硼酸(3.21g,21.71mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃后分批次加入(R)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮24a(500mg,4.34mmol)，慢慢升至室温，搅拌反应过夜，LCMS监控反应完全。冷却至0℃，加饱和碳酸氢钾溶液(40mL)淬灭，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，水洗(40mL)后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(R)-5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-3,4-二氢-2H-吡咯24b(591mg,4.13mmol)，产率95.16％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):144.1[M+1] +
第二步
(R)-3-(6-bromopyridin-2-yl)-5-(methoxymethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole
(R)-3-(6-溴吡啶-2-基)-5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑
将(R)-5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-3,4-二氢-2H-吡咯24b(591mg,4.13mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入6-溴吡啶甲酰肼1b(250mg,1.16mmol)，滴加冰醋酸(6.95mg,115.72μmol)，加热至80℃，反应64小时，LCMS监控反应完全。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到(R)-3-(6-溴吡啶-2-基)-5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑24c(360mg,815.11μmol)，产率70.44％。
24c MS m/z(ESI):309.0[M+1] +
第三步
tert-butyl
(R)-((6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5-(methoxymethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)car bamate
(R)-((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(180mg,516.59μmol)和(R)-3-(6-溴吡啶-2-基)-5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑24c(273.79mg,619.91μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入碘化亚铜(295.15mg,1.55mmol)，N,N-二甲基乙二胺(182.15mg,2.07mmol,225.71μL)和碳酸钾(356.99mg,2.58mmol)，氩气保护下加热至70℃反应3小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到(R)-((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯24d(200mg,346.81μmol)，产率67.13％。
MS m/z(ESI):577.3[M+1] +
第四步
(R)-6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5-(methoxymethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(R)-6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将(R)-((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯24d(90mg,156.06μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(1.33g,11.70mmol,896.29μL)，慢慢升至室温后搅拌1小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到(R)-6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮24(75.9mg,126.46μmol)，产率81.03％。
MS m/z(ESI):477.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.16(brs,2H),8.58(d,J＝8.2Hz,1H),8.08(t,J＝8.0Hz,1H),7.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(s,1H),5.22(d,J＝16.8Hz,1H),5.17(s,1H),5.09–4.99(m,1H),4.97(d,J＝16.7Hz,1H),4.44–4.20(m,2H),3.84(dd,J＝9.8,2.9Hz,1H),3.70(dd,J＝9.7,5.3Hz,1H),3.22(s,3H),3.04–2.84(m,3H),2.93(s,3H),2.75(t,J＝5.3Hz,3H),2.70–2.60(m,1H),1.17(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例25
(R)-2-(6-(5-(hydroxymethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(R)-2-(6-(5-(羟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000086
将(R)-((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯24d(90mg,156.06μmol)溶于1,1-二氯乙烷(4.5mL)中，冷却至0℃，滴加三溴化硼(2.35g,9.36mmol,902.24μL)，升至室温后搅拌反应1小时。反应完全后再次冷却至0℃，滴加甲醇(2mL)淬灭反应，然后滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH至弱碱性，以二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到(R)-2-(6-(5-(羟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮25(30.3mg,43.91μmol)，产率28.13％。
MS m/z(ESI):463.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.26(s,2H),8.57(d,J＝8.2Hz,1H),8.07(t,J＝8.0Hz,1H),7.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.89(s,1H),5.29(brs,1H),5.24(d,J＝16.9Hz,1H),5.15–4.93(m,2H),5.03(d,J＝16.7Hz,1H),4.33(q,J＝5.6Hz,2H),3.92(dd,J＝11.0,2.7Hz,1H),3.76(dd,J＝11.0,5.8Hz,1H),3.09–2.82(m,3H),2.92(s,3H),2.79–2.64(m,1H),2.72(t,J＝5.2Hz,3H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例26
2-(6-(6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000087
第一步
5-methoxy-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole
5-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-2H-吡咯
将4,4-二甲基吡咯烷-2-酮26a(500mg,4.42mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸(3.27g,22.09mmol)，室温下搅拌15小时，LCMS监测反应完成。0℃下加入饱和碳酸氢钠溶液(15mL)淬灭反应，二氯甲烷(15mL×3)萃取，水洗(15mL)后用无水硫酸钠干燥，过滤，加入冰醋酸(0.5mL)混匀后减压浓缩，得到5-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-2H-吡咯26b(213mg,1.67mmol)，产率37.90％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):128.1[M+1] +
第二步
3-(6-bromopyridin-2-yl)-6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole
3-(6-溴吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑
将6-溴吡啶甲酰肼1b(509.58mg,2.36mmol)和5-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-2H-吡咯26b(300mg,2.36mmol)溶于乙腈(15mL)中，加入冰醋酸(17.47mmol,1mL)，加热至80℃反应2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到3-(6-溴吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑26c(104mg,354.75μmol)，产率15.04％。
MS m/z(ESI):293.0[M+1] +
第三步
tert-butyl
((2-(6-(6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((2-(6-(6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(59.43mg,170.55μmol)和3-(6-溴吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑26c(50mg,170.55μmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，加入碘化亚铜(16.24mg,85.28μmol)，N,N-二甲基乙二胺(7.52mg,85.28μmol)和碳酸钾(47.14mg,341.11μmol)，氩气保护下加热至75℃反应16小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((2-(6-(6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯26d(50mg,89.18μmol)，产率52.29％。
MS m/z(ESI):561.3[M+1] +
第四步
2-(6-(6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((2-(6-(6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯26d(60mg,107.01μmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(36.60mg,321.03μmol)，慢慢升至室温后搅拌1小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到2-(6-(6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮26(40mg,66.09μmol)，产率61.76％。
MS m/z(ESI):461.2[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.98(brs,2H),8.59–8.49(m,1H),8.12–8.05(m,1H),7.98–7.91(m,1H),6.92(s,1H),5.18(s,2H),5.09–4.95(m,1H),4.37(t,J＝5.9Hz,1H),4.33–4.25(m,1H),4.28(s,2H),2.93(s,3H),2.83(s,2H),2.74(t,J＝5.4Hz,3H),1.32(s,6H),1.17(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例27
2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000088
第一步
5-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole
5-甲氧基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡咯
将5,5-二甲基吡咯烷-2-酮27a(300mg,2.65mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸(1.96g,13.26mmol)，室温下搅拌48小时，LCMS监测反应完成。0℃下加入饱和碳酸氢钠溶液(15mL)淬灭反应，二氯甲烷(15mL×3)萃取，水洗(15mL)后用无水硫酸钠干燥，过滤，加入冰醋酸(0.5mL)混匀后减压浓缩，得到5-甲氧基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡咯27b(434mg,1.71mmol)，产率64.36％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):128.1[M+1] +
第二步
3-(6-bromopyridin-2-yl)-5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole
3-(6-溴吡啶-2-基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑
将6-溴吡啶甲酰肼1b(110.54mg,511.66μmol)和5-甲氧基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡咯27b(433.83mg,1.02mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入冰醋酸(30.73mg,511.66μmol)，加热至80℃反应72小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到3-(6-溴吡啶-2-基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑27c(92mg, 313.82μmol)，产率61.33％。
MS m/z(ESI):293.0[M+1] +
第三步
tert-butyl
((2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(50mg,143.50μmol)和3-(6-溴吡啶-2-基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑27c(63.10mg,215.25μmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，加入碘化亚铜(81.99mg,430.49μmol)，N,N-二甲基乙二胺(0.60mg,573.99μmol)和碳酸钾(99.16mg,717.49μmol)，氩气保护下加热至70℃反应3小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯27d(80mg,124.20μmol)，产率86.56％。
MS m/z(ESI):561.3[M+1] +
第四步
2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯27d(70mg,124.85μmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(1.42g,12.48mmol,956.01μL)，慢慢升至室温后搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮27(66.5mg,115.04μmol)，产率99.40％。
MS m/z(ESI):461.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.04(s,2H),8.62(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(t,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(s,1H),5.10(s,2H),5.07–4.95(m,1H),4.32(t,J＝5.9Hz,2H),3.03(t,J＝7.5Hz,2H),2.93(s,3H),2.75(t,J＝5.3Hz,3H),2.61(t,J＝7.5Hz,2H),1.75(s,6H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例28
2-(6-(6',7'-dihydrospiro[cyclopropane-1,5'-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol]-3'-yl)pyridin-2-yl)-6-(iso propyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(6',7'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑]-3'-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000089
第一步
5-methoxy-4-azaspiro[2.4]hept-4-ene
5-甲氧基-4-氮杂螺[2.4]庚-4-烯
将4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-酮28a(500mg,4.50mmol，根据公开专利WO2020243178A1制备)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸(2.00g,13.50mmol)，室温下搅拌48小时，LCMS监测反应完成，0℃下加入饱和碳酸氢钠溶液(15mL)淬灭反应，二氯甲烷(15mL×3)萃取，水洗(15mL)后用无水硫酸钠干燥，过滤，加入冰醋酸(0.2mL)混匀后减压浓缩，得到5-甲氧基-4-氮杂螺[2.4]庚-4-烯28b(0.56g,4.47mmol)，产率99.45％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):126.1[M+1] +
第二步
3'-(6-bromopyridin-2-yl)-6',7'-dihydrospiro[cyclopropane-1,5'-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole]
3'-(6-溴吡啶-2-基)-6',7'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑]
将6-溴吡啶甲酰肼1b(862.98mg,3.99mmol)和5-甲氧基-4-氮杂螺[2.4]庚-4-烯28b(0.5 g,3.99mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入冰醋酸(0.1mL,1.75mmol)，加热至80℃反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到3'-(6-溴吡啶-2-基)-6',7'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑]28c(320mg,1.10mmol)，产率27.51％。
MS m/z(ESI):291.0[M+1] +
第三步
tert-butyl
((2-(6-(6',7'-dihydrospiro[cyclopropane-1,5'-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol]-3'-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((2-(6-(6',7'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑]-3'-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(119.68mg,343.47μmol)和3'-(6-溴吡啶-2-基)-6',7'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑]28c(100mg,343.47μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入碘化亚铜(32.71mg,171.74μmol)，N,N-二甲基乙二胺(15.14mg,171.74μmol)和碳酸钾(142.41mg,1.03mmol)，氩气保护下加热至80℃反应2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((2-(6-(6',7'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑]-3'-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯28d(20mg,35.80μmol)，产率10.42％。
MS m/z(ESI):559.0[M+1] +
第四步
2-(6-(6',7'-dihydrospiro[cyclopropane-1,5'-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol]-3'-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(6',7'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑]-3'-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((2-(6-(6',7'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑]-3'-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯28d(20mg,35.80μmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(8.16mg,71.60μmol)，慢慢升至室温后搅拌1小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到2-(6-(6',7'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑]-3'-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮28(15mg,24.35μmol)，产率68.02％。
MS m/z(ESI):459.0[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.63–8.56(m,2H),8.10–8.01(m,1H),7.93(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.80(d,J＝7.5Hz,1H),6.88(s,1H),5.10(s,2H),5.05–4.96(m,1H),4.25(s,2H), 3.07(dt,J＝17.7,7.8Hz,2H),2.91(s,3H),2.75(dt,J＝12.8,7.7Hz,2H),2.69(s,3H),1.91–1.84(m,2H),1.78–1.71(m,2H),1.15(d,J＝7.1Hz,6H).
实施例29
2-(6-((5R,7R)-5-(fluoromethyl)-7-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-((5R,7R)-5-(氟甲基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000090
第一步
1-(tert-butyl)2-methyl(2R,4R)-4-methyl-5-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylate
1-(叔丁基)2-甲基(2R,4R)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸29b
1-(tert-butyl)2-methyl(2R,4S)-4-methyl-5-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylate
1-(叔丁基)2-甲基(2R,4S)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸29c
将1-(叔丁酯)2-甲基(R)-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸29a(5.00g,20.55mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，氩气保护下，冷却至-78℃，加入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(1M,24.67mL,24.67mmol)，搅拌30分钟，加入碘甲烷(5.84g,41.11mmol)，-78℃继续搅拌2小时。LCMS监测反应，反应完全后升温至0℃下，加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应，以乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(叔丁基)2-甲基(2R,4R)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸29b(1.2g,4.66mmol),产率22.69％；1-(叔丁基)2-甲基(2R,4S)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸29c(1.3g,5.05mmol),产率24.58％)。
29b MS m/z(ESI):158.1[M+H-100] +
29c MS m/z(ESI):158.1[M+H-100] +
第二步
methyl(2R,4R)-4-methyl-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate
(2R,4R)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯
将1-(叔丁基)2-甲基(2R,4R)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸29b(1.3g,5.05mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,1.26mL)，室温下搅拌4小时。反应液减压浓缩，得到(2R,4R)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯29d(750mg,4.77mmol)，产率94.44％。
MS m/z(ESI):158.1[M+1] +
第三步
(3R,5R)-5-(hydroxymethyl)-3-methylpyrrolidin-2-one
(3R,5R)-5-(羟甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮
将(2R,4R)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯29d(700mg,4.45mmol)溶于乙醇(8mL)中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(674.00mg,17.82mmol)，慢慢升至室温，继续搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到(3R,5R)-5-(羟甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮29e(500mg,3.87mmol)，产率86.92％。
MS m/z(ESI):130.1[M+1] +
第四步
((2R,4R)-4-methyl-5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate
((2R,4R)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
将(3R,5R)-5-(羟甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮29e(500mg,3.87mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，加入三乙胺(1.18g,11.61mmol)，4-二甲氨基吡啶(94.59mg,774.25μmol)，对甲苯磺酰氯(1.11g,5.81mmol)，慢慢升至室温，继续搅拌4小时。反应完全后加入二氯甲烷(15mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠溶液(15mL)淬灭反应，以二氯甲烷(15mL×3)萃取， 合并有机相后用饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((2R,4R)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯29f(270mg,952.91μmol)，产率24.61％。
MS m/z(ESI):283.9[M+1] +
第五步
(3R,5R)-5-(bromomethyl)-3-methylpyrrolidin-2-one
(3R,5R)-5-(溴甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮
将((2R,4R)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯29f(270mg,952.91μmol)溶于丙酮(8mL)中，加入溴化锂(413.78mg,4.76mmol)，加热至80℃反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到(3R,5R)-5-(溴甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮29g(150mg,781.03μmol)，产率81.96％。
MS m/z(ESI):191.9[M+1] +
第六步
(3R,5R)-5-(fluoromethyl)-3-methylpyrrolidin-2-one
(3R,5R)-5-(氟甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮
将(3R,5R)-5-(溴甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮29g(150mg,781.03μmol)溶于乙腈(8mL)中，加入氟化银(495.43mg,3.91mmol)，加热至30℃下搅拌反应48小时。反应液过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到(3R,5R)-5-(氟甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮29h(90mg,686.25μmol)，产率87.86％。
MS m/z(ESI):132.1[M+1] +
第七步
(2R,4R)-2-(fluoromethyl)-5-methoxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole
(2R,4R)-2-(氟甲基)-5-甲氧基-4-甲基-3,4-二氢-2H-吡咯
将(3R,5R)-5-(氟甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮29h(90mg,686.25μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸(1.02g,6.86mmol)，室温下搅拌18小时，LCMS监测反应完成。冷却至0℃下加入饱和碳酸氢钠溶液(15mL)淬灭反应，以二氯甲烷(15mL×3)萃取，水洗(15mL)后用无水硫酸钠干燥，过滤，加入冰醋酸(0.2mL)混匀后减压浓缩，得到(2R,4R)-2-(氟甲基)-5-甲氧基-4-甲基-3,4-二氢-2H-吡咯29i(75mg,516.62μmol)，产率75.28％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):146.1[M+1] +
第八步
(5R,7R)-3-(6-bromopyridin-2-yl)-5-(fluoromethyl)-7-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole
(5R,7R)-3-(6-溴吡啶-2-基)-5-(氟甲基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑
将6-溴吡啶甲酰肼1b(111.61mg,516.62μmol)和(2R,4R)-2-(氟甲基)-5-甲氧基-4-甲基 -3,4-二氢-2H-吡咯29i(75mg,516.62μmol)溶于乙腈(6mL)中，加入冰醋酸(310.24mg,5.17mmol)，加热至80℃反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到(5R,7R)-3-(6-溴吡啶-2-基)-5-(氟甲基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑29j(80mg,257.11μmol)，产率49.77％。
MS m/z(ESI):311.0[M+1] +
第九步
tert-butyl
((2-(6-((5R,7R)-5-(fluoromethyl)-7-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((2-(6-((5R,7R)-5-(氟甲基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(44.79mg,128.55μmol)和(5R,7R)-3-(6-溴吡啶-2-基)-5-(氟甲基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑29j(40mg,128.55μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入碘化亚铜(24.48mg,128.55μmol)，N,N-二甲基乙二胺(22.66mg,257.11μmol)和碳酸钾(71.07mg,514.22μmol)，氩气保护下加热至100℃反应12小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((2-(6-((5R,7R)-5-(氟甲基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯29k(34mg,58.75μmol)，产率45.70％。
MS m/z(ESI):579.0[M+1] +
第十步
2-(6-((5R,7R)-5-(fluoromethyl)-7-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-((5R,7R)-5-(氟甲基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((2-(6-((5R,7R)-5-(氟甲基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯29k(34mg,58.75μmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,440.66μL)，室温下搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到2-(6-((5R,7R)-5-(氟甲基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡 啶-1-酮29(30mg,49.17μmol)，产率83.68％。
MS m/z(ESI):479.0[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.98(brs,2H),8.59(dd,J＝8.3,3.4Hz,1H),8.10(t,J＝8.0Hz,1H),8.02(t,J＝7.6Hz,1H),6.91(s,1H),5.28(d,J＝30.6Hz,1H),5.17(dd,J＝16.5,4.9Hz,1H),5.05(p,J＝8.8,7.9Hz,2H),4.94(dd,J＝16.0,4.5Hz,2H),4.34(d,J＝6.7Hz,2H),3.39–3.31(m,2H),2.93(s,3H),2.77–2.72(m,3H),2.70–2.61(m,1H),1.43–1.35(m,3H),1.17(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例30
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(4a,5,5a,6-tetrahydrocyclopropa[4,5]pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4a,5,5a,6-四氢环丙哌[4,5]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000091
第一步
3-methoxy-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-ene
3-甲氧基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-烯
将2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮30a(300mg,3.09mmol，根据公开专利WO2018037058A1制备)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸(4.57g,30.89mmol)，室温下搅拌18小时，LCMS监测反应完成。降温至0℃下加入饱和碳酸氢钠溶液(15mL)淬灭反应， 以二氯甲烷(15mL×3)萃取，水洗(15mL)后用无水硫酸钠干燥，过滤，加入冰醋酸(0.2mL)混匀后减压浓缩，得到3-甲氧基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-烯30b(250mg,2.25mmol)，产率72.82％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):112.1[M+1] +
第二步
3-(6-bromopyridin-2-yl)-4a,5,5a,6-tetrahydrocyclopropa[4,5]pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole
3-(6-溴吡啶-2-基)-4a,5,5a,6-四氢环丙哌[4,5]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑
将6-溴吡啶甲酰肼1b(485.95mg,2.25mmol)和3-甲氧基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-烯30b(250mg,2.25mmol)溶于乙腈(6mL)中，加入冰醋酸(1.35g,22.49mmol)，加热至80℃反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到3-(6-溴吡啶-2-基)-4a,5,5a,6-四氢环丙哌[4,5]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑30c(130mg,469.11μmol)，产率20.86％。
MS m/z(ESI):276.9[M+1] +
第三步
tert-butyl
((6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2-(6-(4a,5,5a,6-tetrahydrocyclopropa[4,5]pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(4a,5,5a,6-四氢环丙哌[4,5]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(40mg,114.80μmol)和3-(6-溴吡啶-2-基)-4a,5,5a,6-四氢环丙哌[4,5]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑30c(47.72mg,172.20μmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，加入碘化亚铜(21.86mg,114.80μmol)，N,N-二甲基乙二胺(20.24mg,229.60μmol)和碳酸钾(63.46mg,459.19μmol)，氩气保护下加热至100℃反应8小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(4a,5,5a,6-四氢环丙哌[4,5]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯30d(50mg,91.80μmol)，产率79.97％。
MS m/z(ESI):545.0[M+1] +
第四步
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(4a,5,5a,6-tetrahydrocyclopropa[4,5]pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4a,5,5a,6-四氢环丙哌[4,5]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(4a,5,5a,6-四氢环丙哌[4,5]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三 唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯30d(50mg,91.80μmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,22.95μL)，室温下搅拌4小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4a,5,5a,6-四氢环丙哌[4,5]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮30(40mg,69.55μmol)，产率75.76％。
MS m/z(ESI):445.0[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.00(brs,2H),8.59(d,J＝8.4Hz,1H),8.10(t,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(s,1H),5.25(d,J＝17.1Hz,1H),5.12(d,J＝17.1Hz,1H),5.08–4.98(m,1H),4.66–4.59(m,1H),4.36(d,J＝5.2Hz,2H),3.25(dd,J＝17.3,6.8Hz,1H),3.05(d,J＝17.4Hz,1H),2.93(s,3H),2.73(t,J＝5.4Hz,3H),2.43–2.35(m,1H),1.39(q,J＝6.3Hz,1H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H),0.69(d,J＝6.0Hz,1H).
实施例31
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000092
第一步
2-bromo-6-(4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
2-溴-6-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
室温下，将(E)-N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺9a(300mg,1.11mmol)溶于乙腈(6mL)中，加入4-氨基四氢吡喃31a(559.64mg,5.53mmol)和冰醋酸(664.48mg,11.07mmol)，混合物升温至回流，反应2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到2-溴-6-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶31b(200mg,646.91μmol)，产率58.46％。
MS m/z(ESI):308.9[M+1] +
第二步
tert-butyl
((6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2-(6-(4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(50mg,143.50μmol)和2-溴-6-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶31b(53.24mg,172.20μmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，加入碘化亚铜(27.33mg,143.50μmol)，N,N-二甲基乙二胺(25.30mg,286.99μmol)和碳酸钾(59.50mg,430.49μmol)，氩气保护下加热至70℃反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯31c(68mg,107.73μmol)，产率75.07％。
MS m/z(ESI):577.4[M+1] +
第三步
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯31c(60mg,104.04μmol)溶于二氯甲烷(3.6mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(1.78g,15.61mmol,1.20mL)，慢慢升至室温后搅拌5小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮31(60mg,94.71μmol)，产率91.03％。
MS m/z(ESI):477.4[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.16(brs,2H),9.04(s,1H),8.67(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(t,J ＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝7.5Hz,1H),6.91(s,1H),5.40–5.26(m,1H),5.14(s,2H),5.10–4.95(m,1H),4.27(s,2H),4.11–4.00(m,2H),3.67–3.54(m,2H),2.93(s,3H),2.72(s,3H),2.19–1.95(m,4H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例32
2-(6-((R)-5-((R)-1-fluoroethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-((R)-5-((R)-1-氟乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000093
第一步
tert-butyl(R)-2-((R)-1-fluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxylate
(R)-2-((R)-1-氟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(R)-2-((R)-1-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯32a(400mg,1.86mmol，根据公开专利 WO2005026152A1制备)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，滴加二乙胺基三氟化硫(598.97mg,3.72mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，并维持在0℃下搅拌反应3小时，LCMS检测反应完全。反应液中加入二氯甲烷(10mL)稀释，加水(10mL)淬灭，以二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到(R)-2-((R)-1-氟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯32b(0.4g,1.84mmol)，产率99.08％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):162.2[M+H-56] +
第二步
tert-butyl(R)-2-((R)-1-fluoroethyl)-5-oxopyrrolidine-1-carboxylate
(R)-2-((R)-1-氟乙基)-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(R)-2-((R)-1-氟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯32b(0.4g,1.84mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)和水(1mL)的混合溶剂中，分别加入高碘酸钠(1.97g,9.20mmol)，二氧化钌水合物(556.26mg,3.68mmol)，室温搅拌反应过夜，LCMS检测反应完全。反应液抽滤，收集滤液加少量水(5mL)，以乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到(R)-2-((R)-1-氟乙基)-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯32c(0.35g,1.51mmol)，产率82.21％。
MS m/z(ESI):176.1[M+H-56] +
第三步
(R)-5-((R)-1-fluoroethyl)pyrrolidin-2-one
(R)-5-((R)-1-氟乙基)吡咯烷-2-酮
将(R)-2-((R)-1-氟乙基)-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯32c(150mg,648.61μmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,200μL)，室温下搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到(R)-5-((R)-1-氟乙基)吡咯烷-2-酮32d(85mg,648.12μmol)，产率99.92％。
MS m/z(ESI):132.2[M+1] +
第四步
(R)-2-((R)-1-fluoroethyl)-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrole
(R)-2-((R)-1-氟乙基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯
将(R)-5-((R)-1-氟乙基)吡咯烷-2-酮32d(85mg,648.12μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸(285.82mg,1.94mmol)，室温下搅拌24小时，LCMS监测反应完成。冷却至0℃下加入饱和碳酸氢钠溶液(15mL)淬灭反应，以二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，水洗(15mL)后用无水硫酸钠干燥，过滤，加入冰醋酸(0.2mL)混匀后减压浓缩，得到(R)-2-((R)-1-氟乙基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯32e(90mg,619.94μmol)，产率95.65％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):146.2[M+1] +
第五步
(R)-3-(6-bromopyridin-2-yl)-5-((R)-1-fluoroethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole
(R)-3-(6-溴吡啶-2-基)-5-((R)-1-氟乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑
将6-溴吡啶甲酰肼1b(133.93mg,619.94μmol)和(R)-2-((R)-1-氟乙基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯32e(90mg,619.94μmol)溶于乙腈(6mL)中，加入冰醋酸(0.05mL)，加热至80℃反应20小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到(R)-3-(6-溴吡啶-2-基)-5-((R)-1-氟乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑32f(0.15g,482.08μmol)，产率77.76％。
MS m/z(ESI):311.1[M+1] +
第六步
tert-butyl
((2-(6-((R)-5-((R)-1-fluoroethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((2-(6-((R)-5-((R)-1-氟乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(111.98mg,321.39μmol)和(R)-3-(6-溴吡啶-2-基)-5-((R)-1-氟乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑32f(100mg,321.39μmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，依次加入三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(147.15mg,160.69μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(371.92mg,642.77μmol)和磷酸钾(204.66mg,964.16μmol)，加热至80℃下反应2小时，LCMS监测反应完全。反应液抽滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到((2-(6-((R)-5-((R)-1-氟乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯32g(83mg,143.43μmol)，产率44.63％。
MS m/z(ESI):579.4[M+1] +
第七步
2-(6-((R)-5-((R)-1-fluoroethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-((R)-5-((R)-1-氟乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((2-(6-((R)-5-((R)-1-氟乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯32g(83mg,143.43μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(49.06mg,430.29μmol)，慢慢升至室温后搅拌3小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到2-(6-((R)-5-((R)-1-氟乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡 咯并[3,4-c]吡啶-1-酮32(10mg,15.90μmol)，产率11.09％。
MS m/z(ESI):479.3[M+1] +
实施例33
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(5,5,6-trimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(5,5,6-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000094
第一步
methyl 3,4-dimethyl-4-nitropentanoate
3,4-二甲基-4-硝基戊酸甲酯
将(E)-丁-2-烯酸甲酯33a(2g,19.98mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入2-硝基丙烷(2.14g,23.97mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(3.04g,19.98mmol)，室温搅拌18小时，LCMS监测反应完全。反应液加水(50mL)淬灭，加2M的盐酸溶液调节pH为2～3，以乙 酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到3,4-二甲基-4-硝基戊酸甲酯33b(2.1g,11.10mmol)，产率55.56％。
MS m/z(ESI):190[M+1] +
第二步
4,5,5-trimethylpyrrolidin-2-one
4,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮
将3,4-二甲基-4-硝基戊酸甲酯33b(400mg,2.11mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入雷尼镍(372.22mg,6.34mmol)，室温搅拌反应过夜，LCMS监测反应完全。反应液抽滤，滤液减压浓缩，得到4,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮33c(268mg,2.11mmol)，产率99.67％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):128.2[M+1] +
第三步
5-methoxy-2,2,3-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole
5-甲氧基-2,2,3-三甲基-3,4-二氢-2H-吡咯
将4,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮33c(100mg,786.26μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸(346.74mg,2.36mmol)，室温下搅拌24小时，LCMS监测反应完成。降温至0℃下加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，以二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，水洗(10mL)后用无水硫酸钠干燥，过滤，加入冰醋酸(0.2mL)混匀后减压浓缩，得到5-甲氧基-2,2,3-三甲基-3,4-二氢-2H-吡咯33d(100mg,708.16μmol)，产率90.07％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):142.2[M+1] +
第四步
3-(6-bromopyridin-2-yl)-5,5,6-trimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole
3-(6-溴吡啶-2-基)-5,5,6-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑
将6-溴吡啶甲酰肼1b(152.99mg,708.16μmol)和5-甲氧基-2,2,3-三甲基-3,4-二氢-2H-吡咯33d(100mg,708.16μmol)溶于乙腈(5mL)中，加入冰醋酸(0.1mL)，加热至80℃反应20小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到3-(6-溴吡啶-2-基)-5,5,6-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑33e(0.2g,651.07μmol)，产率91.94％。
MS m/z(ESI):307.1[M+1] +
第五步
tert-butyl
((6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2-(6-(5,5,6-trimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(5,5,6-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(113.43mg,325.53μmol)和3-(6-溴吡啶-2-基)-5,5,6-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑33e(100mg,325.53μmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，加入碘化亚铜(30.93mg,162.77μmol)，N,N-二甲基乙二胺(14.35mg,162.77μmol)和碳酸钾(89.98mg,651.07μmol)，氩气保护下加热至80℃反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(5,5,6-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯33f(102mg,177.48μmol)，产率54.52％。
MS m/z(ESI):575.4[M+1] +
第六步
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(5,5,6-trimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(5,5,6-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(5,5,6-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯33f(102mg,177.48μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(60.71mg,532.44μmol)，慢慢升至室温后搅拌3小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(5,5,6-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮33(10mg,16.76μmol)，产率9.44％。
MS m/z(ESI):475.4[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.24(brs,2H),8.63(d,J＝8.3Hz,1H),8.13–8.05(m,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(s,1H),5.13(d,J＝6.8Hz,2H),5.09–4.99(m,1H),4.30(s,2H),3.06(dd,J＝15.2,7.2Hz,2H),2.93(s,3H),2.86–2.78(m,1H),2.74(s,3H),1.62(d,J＝17.2Hz,6H),1.17(d,J＝6.4Hz,3H),1.16(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例34
2-(6-(4-(4-fluorophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(4-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000095
第一步
2-bromo-6-(4-(4-fluorophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
2-溴-6-(4-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
室温下，将(E)-N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺9a(150mg,553.27μmol)溶于乙腈(3mL)中，加入4-氟苯胺34a(307.40mg,2.77mmol)和冰醋酸(332.24mg,5.53mmol)，混合物升温至回流反应24小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-溴-6-(4-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶34b(130mg,379.29μmol)，产率68.55％。
MS m/z(ESI):319.1[M+1] +
第二步
tert-butyl
((2-(6-(4-(4-fluorophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((2-(6-(4-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(100mg,286.99μmol)和2-溴-6-(4-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶34b(109.91mg,344.39μmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，依次加入三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(26.28mg,28.70μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(33.21mg,57.40μmol)和磷酸钾 (82.76mg,860.98μmol)，加热至70℃下反应18小时，LCMS监测反应完全。反应液抽滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：F体系)纯化，得到((2-(6-(4-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯34c(160mg,268.69μmol)，产率93.62％。
MS m/z(ESI):587.3[M+1] +
第三步
2-(6-(4-(4-fluorophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(4-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((2-(6-(4-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯34c(150mg,255.69μmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(2.33g,20.45mmol)，慢慢升至室温后搅拌4小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到2-(6-(4-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮34(10mg,16.76μmol)，产率9.44％。
MS m/z(ESI):487.2[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.00(s,2H),8.90(s,1H),8.52(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),8.09(t,J＝7.9Hz,1H),8.03(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.68–7.59(m,2H),7.50(t,J＝8.7Hz,2H),6.83(s,1H),5.07–4.94(m,1H),4.13(t,J＝5.8Hz,2H),4.00(s,2H),2.90(s,3H),2.86–2.76(m,3H),1.15(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例35
(S)-6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5-methyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazin-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(S)-6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000096
Figure PCTCN2022116670-appb-000097
第一步
(S)-5-methoxy-3-methyl-3,6-dihydro-2H-1,4-oxazine
(S)-5-甲氧基-3-甲基-3,6-二氢-2H-1,4-恶嗪
将(S)-5-甲基吗啉-3-酮35a(1g,8.69mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸(3.83g,26.06mmol)，室温下搅拌5小时，LCMS监测反应完成，0℃下加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，以二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，水洗(20mL)后用无水硫酸钠干燥，过滤，加入冰醋酸(0.2mL)混匀后减压浓缩，得到(S)-5-甲氧基-3-甲基-3,6-二氢-2H-1,4-恶嗪35b(1g,7.74mmol)，产率89.14％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):130.1[M+1] +
第二步
(S)-3-(6-bromopyridin-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazine
(S)-3-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪
将6-溴吡啶甲酰肼1b(1.67g,7.74mmol)和(S)-5-甲氧基-3-甲基-3,6-二氢-2H-1,4-恶嗪35b(1g,7.74mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入冰醋酸(1mL)，加热至80℃反应24小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到(S)-3-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪35c(470mg,1.59mmol)，产率20.57％。
MS m/z(ESI):295.1[M+1] +
第三步
tert-butyl
(S)-((6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5-methyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxaz in-3-yl)pyridin-2-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
(S)-((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(118.06mg,338.83μmol)和(S)-3-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪35c(100mg,338.83μmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，加入碘化亚铜(32.19mg,169.41μmol)，N,N-二甲基乙二胺(14.93mg,169.41μmol)和碳酸钾(93.66mg,677.66μmol)，氩气保护下加热至80℃反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到(S)-((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯35d(70mg,124.41μmol)，产率36.72％。
MS m/z(ESI):563.4[M+1] +
第四步
(S)-6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5-methyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazin-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(S)-6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将(S)-((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯35d(70mg,124.41μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(42.56mg,373.23μmol)，慢慢升至室温后搅拌3小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到(S)-6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮35(55mg,93.18μmol)，产率74.90％。
MS m/z(ESI):463.0[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.95(s,2H),8.61(d,J＝8.2Hz,1H),8.12(t,J＝7.9Hz,1H),8.06(d,J＝7.5Hz,1H),6.92(s,1H),5.34–5.26(m,1H),5.23(d,J＝16.7Hz,1H),5.15(d,J＝15.4Hz,1H),5.08–4.97(m,1H),5.03(d,J＝16.7Hz,1H),4.93(d,J＝15.4Hz,1H),4.40–4.27(m,1H),4.36(q,J＝5.5Hz,1H),4.02(t,J＝2.4Hz,2H),2.93(s,3H),2.76(t,J＝5.4Hz,3H),1.52(d,J＝6.4Hz,3H),1.17(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例36
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(5,5,7-trimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(5,5,7-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000098
第一步
5-methoxy-2,2,4-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole
5-甲氧基-2,2,4-三甲基-3,4-二氢-2H-吡咯
将3,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮36a(250mg,1.97mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸(2.91g,19.66mmol)，室温下搅拌5小时，LCMS监测反应完成。冷却至0℃下加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，以二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，水洗(10mL)后用无水硫酸钠干燥，过滤，加入冰醋酸(0.2mL)混匀后减压浓缩，得到5-甲氧基-2,2,4-三甲基-3,4-二氢-2H-吡咯36b(240mg,1.70mmol)，产率86.46％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):142.1[M+1] +
第二步
3-(6-bromopyridin-2-yl)-5,5,7-trimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole
3-(6-溴吡啶-2-基)-5,5,7-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑
将6-溴吡啶甲酰肼1b(220.30mg,1.02mmol)和5-甲氧基-2,2,4-三甲基-3,4-二氢-2H-吡咯36b(240mg,1.70mmol)溶于乙腈(6mL)中，加入冰醋酸(1.02g,17.00mmol)，加热至80℃反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得 到3-(6-溴吡啶-2-基)-5,5,7-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑36c(200mg,651.07μmol)，产率38.31％。
MS m/z(ESI):306.9[M+1] +
第三步
tert-butyl
((6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2-(6-(5,5,7-trimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(5,5,7-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(60mg,172.20μmol)和3-(6-溴吡啶-2-基)-5,5,7-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑36c(79.35mg,258.30μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入碘化亚铜(32.79mg,172.20μmol)，N,N-二甲基乙二胺(30.36mg,344.39μmol)和碳酸钾(95.19mg,688.79μmol)，氩气保护下加热至95℃反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(5,5,7-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯36d(90mg,156.60μmol)，产率90.94％。
MS m/z(ESI):575.0[M+1] +
第四步
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(5,5,7-trimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(5,5,7-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(5,5,7-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯36d(90mg,156.60μmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,1.17mL)，室温下搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(5,5,7-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮36(80mg,134.51μmol)，产率98.97％。
MS m/z(ESI):475.1[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.13(brs,2H),8.62(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(t,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(s,1H),5.10(d,J＝3.0Hz,2H),5.08–4.96(m,1H),4.30(t,J＝6.0Hz,2H),3.55–3.42(m,1H),2.93(s,3H),2.80(dd,J＝12.6,8.0Hz,1H),2.74(t,J＝5.3Hz,3H),2.25(dd,J＝12.6,9.3Hz,1H),1.81(s,3H),1.68(s,3H),1.38(d,J＝6.9Hz,3H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例37
2-(6-(4-(2-fluorobenzyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(4-(2-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000099
第一步
2-bromo-6-(4-(2-fluorobenzyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
2-溴-6-(4-(2-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
室温下，将(E)-N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺9a(500mg,1.84mmol)溶于乙腈(12.5mL)中，加入2-氟苄胺37a(923.18mg,7.38mmol)和冰醋酸(2.5mL)，混合物加热至95℃，反应18小时后减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到2-溴-6-(4-(2-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶37b(300mg,900.47μmol)，产率48.83％。
MS m/z(ESI):332.9[M+1] +
第二步
tert-butyl
((2-(6-(4-(2-fluorobenzyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((2-(6-(4-(2-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(50mg,143.50μmol)和2-溴-6-(4-(2-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶37b(95.33mg,286.99μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入碘化亚铜(27.33mg,143.50μmol)，N,N-二甲基乙二胺(25.30mg,286.99μmol)和碳酸钾(79.33mg,573.99μmol)，氩气保护下加热至95℃反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((2-(6-(4-(2-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯37c(70mg,116.53μmol)，产率81.21％。
MS m/z(ESI):601.0[M+1] +
第三步
2-(6-(4-(2-fluorobenzyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(4-(2-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((2-(6-(4-(2-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯37c(70mg,116.53μmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,874.00μL)，室温下搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到2-(6-(4-(2-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮37(65mg,101.97μmol)，产率96.42％。
MS m/z(ESI):501.1[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.26(brs,2H),8.81(s,1H),8.58(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(t,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.42–7.26(m,2H),7.13(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,1H),6.83(t,J＝7.7Hz,1H),5.97(s,2H),5.11–4.96(m,1H),4.78(s,2H),4.13(s,2H),2.91(s,3H),2.72(s,3H),1.14(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例38
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000100
第一步
tert-butyl 3-(6-chloropyridin-2-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine-7(8H)-carboxylate
3-(6-氯吡啶-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯
将(6-氯吡啶-2-基)硼酸38a(0.8g,5.08mmol)和3-溴-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯38b(512.05mg,1.69mmol,市售)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入碳酸钾(702.61mg,5.08mmol)，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(123.99mg,169.46μmol)，氩气保护下加热至95℃反应6小时，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到3-(6-氯吡啶-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯38c(300mg,896.06μmol)，产率52.88％。
MS m/z(ESI):335.0[M+1] +
第二步
tert-butyl
3-(6-(4-(((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)methyl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)pyridin-2-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine-7(8H)-carboxylate
3-(6-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(50mg,143.50μmol)和3-(6-氯吡啶-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯38c(144.13mg,430.49μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，依次加入三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(13.14mg,14.35μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(16.61mg,28.70μmol)和磷酸钾(91.38mg,430.49μmol)，加热至70℃下反应18小时，LCMS监测反应完全。反应液抽滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：F体系)纯化，得到3-(6-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯38d(30mg,46.38μmol)，产率32.32％。
MS m/z(ESI):647.0[M+1] +
第三步
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将3-(6-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯38d(30mg,46.38μmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,347.88μL)，室温下搅拌4小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮38(22mg,36.62μmol)，产率78.95％。
MS m/z(ESI):447.1[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.22(brs,2H),8.38(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(t,J＝8.1Hz,1H),7.73(s,1H),7.64(d,J＝7.7Hz,1H),6.90(s,1H),5.16(s,2H),5.11–4.97(m,1H),4.74(s,2H),4.45–4.32(m,4H),3.63(s,2H),2.93(s,3H),2.74(s,3H),2.48–2.43(m,2H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例39
4-(3-(6-(6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-1-oxo-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)pyridin-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzonitrile
4-(3-(6-(6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲腈
Figure PCTCN2022116670-appb-000101
Figure PCTCN2022116670-appb-000102
第一步
4-(3-(6-bromopyridin-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzonitrile
4-(3-(6-溴吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲腈
室温下，将(E)-N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺9a(1g,3.69mmol)溶于乙腈(3mL)中，加入对氨基苯腈39a(1.74g,14.75mmol)和冰醋酸(3mL)，混合物升温至95℃，反应40小时后减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到4-(3-(6-溴吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲腈39b(300mg,919.82μmol)，产率24.94％。
MS m/z(ESI):325.9[M+1] +
第二步
tert-butyl
((2-(6-(4-(4-cyanophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((2-(6-(4-(4-氰基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(50mg,143.50μmol)和4-(3-(6-溴吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲腈39b(140.41mg,430.49μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，依次加入三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(13.14mg,14.35μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(16.61mg,28.70μmol)和磷酸钾(121.84mg,573.99μmol)，加热至95℃下反应6小时，LCMS监测反应完全。反应液抽滤，滤液减压浓缩，得到的残留物依次用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((2-(6-(4-(4-氰基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯39d(50mg,84.22μmol)，产率58.69％。
MS m/z(ESI):594.0[M+1] +
第三步
4-(3-(6-(6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-1-oxo-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)pyridin-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzonitrile
4-(3-(6-(6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲腈
将((2-(6-(4-(4-氰基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯39d(50mg,84.22μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(288.09mg,2.53mmol)，慢慢升至室温后搅拌5小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到4-(3-(6-(6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲腈39(15mg,23.59μmol)，产率28.01％。
MS m/z(ESI):494.2[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.00(brs,2H),8.99(s,1H),8.54(d,J＝8.3Hz,1H),8.11(dd,J＝10.9,8.2Hz,3H),8.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,2H),6.84(s,1H),5.06–4.93(m,1H),4.15(t,J＝6.1Hz,2H),3.94(s,2H),2.90(s,3H),2.86(t,J＝5.3Hz,3H),1.15(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例40
2-(6-(5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-1-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓-1-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000103
Figure PCTCN2022116670-appb-000104
第一步
2-methoxy-4,5-dihydro-3H-benzo[b]azepine
2-甲氧基-4,5-二氢-3H-苯并[b]氮杂卓
将1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-酮40a(300mg,1.84mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸(2.72g,18.38mmol)，加热至30℃搅拌反应40小时，LCMS监测反应完成。冷却至0℃下加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，以二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，水洗(10mL)后用无水硫酸钠干燥，过滤，加入冰醋酸(0.2mL)混匀后减压浓缩，得到2-甲氧基-4,5-二氢-3H-苯并[b]氮杂卓40b(200mg,1.13mmol)，产率61.39％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):194.1[M+H+18] +
第二步
1-(6-bromopyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a]azepine
1-(6-溴吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓
将6-溴吡啶甲酰肼1b(120mg,555.47μmol)和2-甲氧基-4,5-二氢-3H-苯并[b]氮杂卓40b(196.90mg,1.11mmol)溶于乙腈(5mL)中，加入冰醋酸(667.13mg,11.11mmol)，加热至80℃反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到1-(6-溴吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓40c(130mg,381.00μmol)，产率68.59％。
MS m/z(ESI):341.0[M+1] +
第三步
tert-butyl
((2-(6-(5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-1-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((2-(6-(5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓-1-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(50.38mg,144.59μmol)和1-(6-溴吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓40c(74mg,216.88μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入碘化亚铜(13.77mg,72.29μmol)，N,N-二甲基乙二胺(12.75mg,144.59μmol)和碳酸钾(59.95mg,433.76μmol)，氩气保护下加热至100℃反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱 层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((2-(6-(5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓-1-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯40c(80mg,131.42μmol)，产率90.89％。
MS m/z(ESI):609.4[M+1] +
第四步
2-(6-(5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-1-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓-1-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((2-(6-(5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓-1-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯40c(80mg,131.42μmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,32.86μL)，室温下搅拌3小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到2-(6-(5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓-1-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮40(75mg,114.44μmol)，产率87.08％。
MS m/z(ESI):509.0[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.19(brs,2H),8.48(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(t,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝7.5Hz,1H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),7.35(t,J＝7.7Hz,1H),7.19(d,J＝7.9Hz,1H),6.81(s,1H),5.07–4.94(m,1H),4.36–3.92(m,2H),4.00(s,2H),2.89(s,3H),2.83–2.74(m,3H),2.48–2.30(m,4H),2.19(s,2H),1.14(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例41
6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(4-(4-methoxyphenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-(4-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000105
Figure PCTCN2022116670-appb-000106
第一步
2-bromo-6-(4-(4-methoxyphenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
2-溴-6-(4-(4-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
室温下，将(E)-N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺9a(300mg,1.11mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入对甲氧基苯胺41a(545.09mg,4.43mmol)和冰醋酸(1mL)，混合物升温至95℃，反应18小时后减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到2-溴-6-(4-(4-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶41b(220mg,664.32μmol)，产率60.04％。
MS m/z(ESI):331.0[M+1] +
第二步
tert-butyl
((6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(4-(4-methoxyphenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-(4-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(55mg,157.85μmol)和2-溴-6-(4-(4-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶41b(78.41mg,236.77μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入碘化亚铜(15.03mg,78.92μmol)，N,N-二甲基乙二胺(13.91mg,157.85μmol)和碳酸钾(65.45mg,473.54μmol)，氩气保护下加热至100℃反应6小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-(4-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯41c(85mg, 141.98μmol)，产率89.95％。
MS m/z(ESI):599.3[M+1] +
第三步
6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(4-(4-methoxyphenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-(4-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-(4-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯41c(85mg,141.98μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,35.49μL)，室温下搅拌3小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-(4-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮41(40mg,65.30μmol)，产率45.99％。
MS m/z(ESI):499.0[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.95(brs,2H),8.85(s,1H),8.51(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(t,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,2H),7.17(d,J＝8.7Hz,2H),6.83(s,1H),5.07–4.94(m,1H),4.13(t,J＝6.1Hz,2H),4.03(s,2H),3.82(s,3H),2.90(s,3H),2.82(t,J＝5.3Hz,3H),1.15(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例42
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4-(对甲苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000107
Figure PCTCN2022116670-appb-000108
第一步
2-bromo-6-(4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
2-溴-6-(4-(对甲苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
室温下，将(E)-N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺9a(120mg,442.62μmol)溶于乙腈(4mL)中，加入对氨基甲苯42a(94.86mg,885.24μmol)和冰醋酸(142.86μL)，混合物升温至120℃，反应4小时后减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到2-溴-6-(4-(对甲苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶42b(100mg,317.29μmol)，产率71.69％。
MS m/z(ESI):314.9[M+1] +
第二步
tert-butyl
((6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2-(6-(4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(4-(对甲苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(110.56mg,317.29μmol)和2-溴-6-(4-(对甲苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶42b(100mg,317.29μmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)中，加入碘化亚铜(30.14mg,158.65μmol)，N,N-二甲基乙二胺(13.98mg,158.65μmol)和碳酸钾(87.71mg,634.58μmol)，氩气保护下加热至80℃反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(4-(对甲苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯42c(0.18g,308.91μmol)，产率97.36％。
MS m/z(ESI):583.4[M+1] +
第三步
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4-(对甲苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(4-(对甲苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯42c(0.18g,308.91μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(105.67mg,926.73μmol)，慢慢升至室温后搅拌5小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4-(对甲苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮42(0.137g,218.71μmol)，产率70.80％。
MS m/z(ESI):483.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.20(brs,2H),8.88(s,1H),8.51(d,J＝8.3Hz,1H),8.07(t,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(q,J＝8.4Hz,4H),6.83(s,1H),5.06–4.94(m,1H),4.11(t,J＝5.7Hz,2H),4.03(s,2H),2.90(s,3H),2.79(t,J＝5.3Hz,3H),2.41(s,3H),1.14(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例43
2-(6-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazin-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(5,5-二甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000109
第一步
2-chloro-N-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)acetamide
2-氯-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)乙酰胺
将2-氨基-2-甲基丙-1-醇43a(1.5g,16.83mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(6.52g,50.48mmol)，慢慢滴加氯乙酰氯(2.47g,21.88mmol,1.74mL)，继续在0℃下搅拌反应3小时，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，水洗(10mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2-氯-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)乙酰胺43b(2g,12.08mmol)，产率71.76％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):166.1[M+1] +
第二步
5,5-dimethylmorpholin-3-one
5,5-二甲基吗啉-3-酮
将2-氯-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)乙酰胺43b(1.8g,10.87mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，冷却至0℃，加入氢化钠(1.30g,32.61mmol,60％油分散)，在0℃下继续搅拌反应4小时。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，水洗(10mL)后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到5,5-二甲基吗啉-3-酮43c(1g,7.74mmol)，产率71.24％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):130.2[M+1] +
第三步
5-methoxy-3,3-dimethyl-3,6-dihydro-2H-1,4-oxazine
5-甲氧基-3,3-二甲基-3,6-二氢-2H-1,4-恶嗪
将5,5-二甲基吗啉-3-酮43c(300mg,2.32mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸(3.44g,23.23mmol)，25℃下搅拌反应24小时，LCMS监测反应完成，0℃下加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，水洗(10mL)后用无水硫酸钠干燥，过滤，加入冰醋酸(0.5mL)混匀后减压浓缩，得到5-甲氧基-3,3-二甲基-3,6-二氢-2H-1,4-恶嗪43d(266mg,1.86mmol)，产率79.98％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):144.1[M+1] +
第四步
3-(6-bromopyridin-2-yl)-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazine
3-(6-溴吡啶-2-基)-5,5-二甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪
将6-溴吡啶甲酰肼1b(200mg,925.78μmol)和5-甲氧基-3,3-二甲基-3,6-二氢-2H-1,4-恶嗪43d(265.11mg,1.85mmol)溶于乙腈(6mL)中，加入冰醋酸(555.94mg,9.26mmol)，加热至80℃反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到3-(6-溴吡啶-2-基)-5,5-二甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪43e(70mg,226.42μmol)，产率24.46％。
MS m/z(ESI):308.9[M+1] +
第五步
tert-butyl
((2-(6-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazin-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((2-(6-(5,5-二甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(50mg,143.50μmol)和3-(6-溴吡啶-2-基)-5,5-二甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪43e(62.11mg,200.90μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入碘化亚铜(13.66mg,71.75μmol)，N,N-二甲基乙二胺(12.65mg,143.50μmol)和碳酸钾(79.33mg,573.99μmol)，氩气保护下加热至100℃反应10小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((2-(6-(5,5-二甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯43f(75mg,130.05μmol)，产率90.63％。
MS m/z(ESI):577.0[M+1] +
第六步
2-(6-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazin-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(5,5-二甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((2-(6-(5,5-二甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯43f(75mg,130.05μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,975.40μL)，室温下搅拌3小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到2-(6-(5,5-二甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮43(60mg,98.94μmol)，产率76.08％。
MS m/z(ESI):477.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.93(brs,2H),8.69(d,J＝8.5Hz,1H),8.13(t,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝7.5Hz,1H),6.92(s,1H),5.07(s,2H),5.02(s,2H),4.32(t,J＝6.0Hz,2H),3.73(s,2H),2.93(s,3H),2.71(t,J＝5.3Hz,3H),1.53(s,6H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例44
2-(6-(4-(bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(4-(双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000110
第一步
2-(4-(bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-6-bromopyridine
2-(4-(双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-6-溴吡啶
室温下，将(E)-N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺9a(300mg,1.11mmol)溶于乙腈(8mL)中，加入双环[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-3-胺44a(94.86mg,885.24μmol，根据公开专利WO 2018057973A1制备)和冰醋酸(1.5mL)，混合物升温至95℃，反应18小时后减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到2-(4-(双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-6-溴吡啶44b(200mg,611.29μmol)，产率55.24％。
MS m/z(ESI):327.0[M+1] +
第二步
tert-butyl
((2-(6-(4-(bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((2-(6-(4-(双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(55mg,157.85μmol)和2-(4-(双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-6-溴吡啶44b(103.29mg,315.69μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入碘化亚铜(15.03mg,78.92μmol)，N,N-二甲基乙二胺(13.91mg,157.85μmol)和碳酸钾(87.26mg, 631.39μmol)，氩气保护下加热至100℃反应10小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((2-(6-(4-(双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯44c(80mg,134.52μmol)，产率85.22％。
MS m/z(ESI):595.0[M+1] +
第三步
2-(6-(4-(bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(4-(双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((2-(6-(4-(双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯44c(80mg,134.52μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,1.01mL)，室温下搅拌4小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到2-(6-(4-(双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮44(30mg,49.21μmol)，产率36.58％。
MS m/z(ESI):495.0[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.14(brs,2H),8.86(s,1H),8.52(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(t,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.42–7.31(m,2H),7.16(s,1H),6.84(s,1H),5.08–4.93(m,1H),4.14(t,J＝5.9Hz,2H),4.10(s,2H),3.26–3.19(m,2H),3.19–3.12(m,2H),2.90(s,3H),2.77(t,J＝5.4Hz,3H),1.15(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例45
(S)-6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5-isopropyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazin-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(S)-6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-异丙基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000111
Figure PCTCN2022116670-appb-000112
第一步
(S)-3-isopropyl-5-methoxy-3,6-dihydro-2H-1,4-oxazine
(S)-3-异丙基-5-甲氧基-3,6-二氢-2H-1,4-恶嗪
将(S)-5-异丙基吗啉-3-酮45a(300mg,2.32mmol，根据公开专利WO 2016161279A1制备)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸(2.05g,13.97mmol)，25℃下搅拌反应24小时，LCMS监测反应完成。0℃下加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，水洗(10mL)后用无水硫酸钠干燥，过滤，加入冰醋酸(0.5mL)混匀后减压浓缩，得到(S)-3-异丙基-5-甲氧基-3,6-二氢-2H-1,4-恶嗪45b(0.5g,3.18mmol)，产率91.08％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):158.1[M+1] +
第二步
(S)-3-(6-bromopyridin-2-yl)-5-isopropyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazine
(S)-3-(6-溴吡啶-2-基)-5-异丙基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪
将6-溴吡啶甲酰肼1b(687.09mg,3.18mmol)和(S)-3-异丙基-5-甲氧基-3,6-二氢-2H-1,4-恶嗪45b(0.5g,3.18mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入冰醋酸(0.5mL)，加热至80℃反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到(S)-3-(6-溴吡啶-2-基)-5-异丙基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪45c(950mg,2.94mmol)，产率92.42％。
MS m/z(ESI):323.1[M+1] +
第三步
tert-butyl
(S)-((6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5-isopropyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazin-3-yl)pyridin-2-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
(S)-((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-异丙基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(86.25mg,247.53μmol)和(S)-3-(6-溴吡啶-2-基)-5-异丙基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪45c(80mg,247.53μmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，加入碘化亚铜(23.52mg,123.77μmol)，N,N-二甲基乙二胺(10.91mg,123.77μmol)和碳酸钾(68.42mg,495.07μmol)，氩气保护下加热至80℃反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到(S)-((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-异丙基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯45d(0.1g,169.29μmol)，产率68.39％。
MS m/z(ESI):591.4[M+1] +
第四步
(S)-6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5-isopropyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazin-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(S)-6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-异丙基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将(S)-((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-异丙基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯45d(0.1g,169.29μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(57.91mg,507.86μmol)，慢慢升至室温后搅拌3小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到(S)-6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-异丙基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮45(34mg,53.33μmol)，产率31.50％。
MS m/z(ESI):491.4[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.04(brs,2H),8.59(d,J＝8.2Hz,1H),8.11(t,J＝8.0Hz,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(s,1H),5.23(d,J＝16.6Hz,1H),5.12(d,J＝15.4Hz,1H),5.12–5.08(m,1H),5.07–4.99(m,1H),4.95(d,J＝9.9Hz,1H),4.91(d,J＝8.6Hz,1H),4.43–4.23(m,3H),3.98(dd,J＝12.8,3.6Hz,1H),2.93(s,3H),2.75–2.70(m,3H),2.00(q,J＝7.1,6.6Hz,1H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H),0.97(d,J＝6.9Hz,3H),0.69(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例46
(S)-2-(6-(5-ethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazin-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(S)-2-(6-(5-乙基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000113
第一步
(S)-3-ethyl-5-methoxy-3,6-dihydro-2H-1,4-oxazine
(S)-3-乙基-5-甲氧基-3,6-二氢-2H-1,4-恶嗪
将(S)-5-乙基吗啉-3-酮46a(400mg,3.10mmol，根据公开专利WO 2008019372A2制备)溶于二氯甲烷(12mL)中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸(4.58g,30.97mmol)，升温至28℃，搅拌反应40小时，LCMS监测反应完成。0℃下加入饱和碳酸氢钠溶液(15mL)淬灭反应，以二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相，水洗(15mL)后用无水硫酸钠干燥，过滤，加入冰醋酸(0.5mL)混匀后减压浓缩，得到(S)-3-乙基-5-甲氧基-3,6-二氢-2H-1,4-恶嗪46b(266mg,1.86mmol)，产率59.99％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):162.1[M+H+18] +
第二步
(S)-3-(6-bromopyridin-2-yl)-5-ethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazine
(S)-3-(6-溴吡啶-2-基)-5-乙基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪
将6-溴吡啶甲酰肼1b(200mg,925.78μmol)和(S)-3-乙基-5-甲氧基-3,6-二氢-2H-1,4-恶嗪46b(265.11mg,1.85mmol)溶于乙腈(6mL)中，加入冰醋酸(0.2mL)，加热至80℃反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到(S)-3-(6-溴吡啶-2-基)-5-乙基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪46c(66mg,213.48 μmol)，产率23.06％。
MS m/z(ESI):308.9[M+1] +
第三步
tert-butyl
(S)-((2-(6-(5-ethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazin-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
(S)-((2-(6-(5-乙基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(40mg,114.80μmol)和(S)-3-(6-溴吡啶-2-基)-5-乙基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪46c(53.24mg,172.20μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入碘化亚铜(10.93mg,57.40μmol)，N,N-二甲基乙二胺(10.12mg,114.80μmol)和碳酸钾(63.46mg,459.19μmol)，氩气保护下加热至100℃反应10小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到(S)-((2-(6-(5-乙基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯46d(35mg,60.69μmol)，产率52.87％。
MS m/z(ESI):577.4[M+1] +
第四步
(S)-2-(6-(5-ethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazin-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(S)-2-(6-(5-乙基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将(S)-((2-(6-(5-乙基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯46d(35mg,60.69μmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,455.19μL)，室温下搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到(S)-2-(6-(5-乙基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]恶嗪-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮46(13mg,21.82μmol)，产率35.96％。
MS m/z(ESI):477.0[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.94(brs,2H),8.62(d,J＝8.3Hz,1H),8.12(t,J＝8.0Hz,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(s,1H),5.21(d,J＝16.6Hz,1H),5.14(d,J＝15.4Hz,1H),5.14–5.00(m,2H),4.96(t,J＝15.8Hz,2H),4.44–4.26(m,2H),4.20(d,J＝12.3Hz,1H),3.98(dd,J＝12.4,3.1Hz,1H),2.93(s,3H),2.74(t,J＝5.4Hz,3H),2.03–1.86(m,1H),1.84–1.71(m,1H),1.17(d,J＝6.7Hz,6H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例47
2-(6-(5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000114
第一步
6,6-dimethylpiperidin-2-one
6,6-二甲基哌啶-2-酮47b
3,3-dimethylpiperidin-2-one
3,3-二甲基哌啶-2-酮47c
将2,2-二甲基环戊烷-1-酮47a(4.5g,40.12mmol)溶于甲酸(45mL)中，分批次加入羟胺磺酸(6.81g,60.18mmol,3.09mL)，升温至100℃，搅拌反应20小时。反应液冷却至室温后，减压浓缩，残留物加水(100mL)稀释后，于0℃下用4M的氢氧化钠溶液调节pH大于7，水相用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠 干燥，过滤，减压浓缩，得到6,6-二甲基哌啶-2-酮47b和3,3-二甲基哌啶-2-酮47c的混合物(4.27g,33.57mmol)，产率83.69％，直接用于下一步反应。
47b MS m/z(ESI):128.1[M+1] +
47c MS m/z(ESI):128.1[M+1] +
第二步
6-methoxy-2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridine
6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶47d
6-methoxy-5,5-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridine
6-甲氧基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶47e
将上步反应混合物(4.60g,36.19mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，冷却至0℃，分批次加入三甲基氧鎓四氟硼酸(16.06g,108.58mmol)，升至室温后搅拌反应48小时，LCMS监测反应完成，0℃下加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)淬灭反应，二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机相，水洗(100mL)后用无水硫酸钠干燥，过滤，加入冰醋酸(2mL)混匀后减压浓缩，得到6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶47d和6-甲氧基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶47e的混合物(5.1g,18.06mmol)，产率99.80％，直接用于下一步反应。
47d MS m/z(ESI):142.1[M+1] +
47e MS m/z(ESI):142.1[M+1] +
第三步
3-(6-bromopyridin-2-yl)-5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine
3-(6-溴吡啶-2-基)-5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶47f
3-(6-bromopyridin-2-yl)-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine
3-(6-溴吡啶-2-基)-8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶47g
将6-溴吡啶甲酰肼1b(1.5g,6.94mmol)和上步反应混合物(5.1g,18.06mmol)溶于乙腈(100mL)中，加入冰醋酸(416.95mg,6.94mmol)，加热至95℃反应48小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到3-(6-溴吡啶-2-基)-5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶47f(720mg,2.34mmol)，产率33.76％；3-(6-溴吡啶-2-基)-8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶47g(308mg,1.00mmol)，产率14.44％。
47f MS m/z(ESI):307.0[M+1] +
47g MS m/z(ESI):307.0[M+1] +
第四步
tert-butyl
((2-(6-(5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((2-(6-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(50mg,143.50μmol)和3-(6-溴吡啶-2-基)-5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶47f(52.90mg,172.20μmol)溶于1,4-二氧六环(2.5mL)中，加入碘化亚铜(27.33mg,143.50μmol)，N,N-二甲基乙二胺(25.30mg,286.99μmol)和碳酸钾(59.50mg,430.49μmol)，氩气保护下加热至70℃反应16小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((2-(6-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯47h(89mg,136.55μmol)，产率95.16％。
MS m/z(ESI):575.4[M+1] +
第五步
2-(6-(5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((2-(6-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯47h(80mg,139.20μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(1.59g,13.92mmol)，慢慢升至室温后搅拌3小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到2-(6-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮47(30mg,50.23μmol)，产率36.08％。
MS m/z(ESI):475.1[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.01(d,J＝8.8Hz,2H),8.71(d,J＝8.5Hz,1H),8.18–8.09(m,1H),7.56(d,J＝7.4Hz,1H),6.91(s,1H),5.04(s,3H),4.30(t,J＝6.0Hz,2H),3.00(t,J＝6.5Hz,2H),2.92(s,3H),2.70(t,J＝5.4Hz,3H),2.03–1.92(m,2H),1.93–1.83(m,2H),1.50(s,6H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例48
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000115
第一步
tert-butyl 5-methoxy-3,6-dihydropyrazine-1(2H)-carboxylate
5-甲氧基-3,6-二氢吡嗪-1(2H)-羧酸叔丁酯
将3-氧代吡嗪-1-羧酸叔丁酯48a(500mg,2.50mmol)溶于二氯甲烷(12mL)中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸(2.20g,14.98mmol)，室温下搅拌反应18小时，LCMS监测反应完成，0℃下加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，水洗后用无水硫酸钠干燥，过滤，加入冰醋酸(0.5mL)混匀后减压浓缩，得到5-甲氧基-3,6-二氢吡嗪-1(2H)-羧酸叔丁酯48b(0.5g,2.33mmol)，产率93.45％，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):215.1[M+1] +
第二步
tert-butyl 3-(6-bromopyridin-2-yl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7(8H)-carboxylate
3-(6-溴吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯
将6-溴吡啶甲酰肼1b(504.14mg,2.33mmol)和5-甲氧基-3,6-二氢吡嗪-1(2H)-羧酸叔丁酯48b(0.5g,2.33mmol)溶于二甲亚砜(20mL)中，加热至95℃反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到3-(6-溴吡啶-2-基)-5,6- 二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯48c(0.5g,1.31mmol)，产率56.35％。
MS m/z(ESI):380.1[M+1] +
第三步
tert-butyl
3-(6-(4-(((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)methyl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7(8H)-carboxylate
3-(6-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(91.64mg,262.99μmol)和3-(6-溴吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯48c(100mg,262.99μmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)中，加入碘化亚铜(24.98mg,131.50μmol)，N,N-二甲基乙二胺(11.59mg,131.50μmol)和碳酸钾(72.70mg,525.98μmol)，氩气保护下加热至100℃反应10小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到3-(6-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯48d(0.156g,240.83μmol)，产率91.57％。
MS m/z(ESI):648.5[M+1] +
第四步
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将3-(6-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯48d(156mg,240.83μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(82.38mg,722.48μmol)，慢慢升至室温后搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮48(45mg,74.02μmol)，产率30.73％。
MS m/z(ESI):448.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.08(brs,2H),8.60(d,J＝8.3Hz,1H),8.36(brs,1H),8.12(t,J＝8.0Hz,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(s,1H),5.14(s,2H),5.10–4.94(m,1H),4.70(t,J＝5.7Hz,2H),4.45(s,2H),4.38(s,2H),3.50(s,2H),2.93(s,3H),2.75(s,3H),1.16(t,J＝6.6Hz,6H).
实施例49
2-(6-(4-(2-fluorophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000116
第一步
2-bromo-6-(4-(2-fluorophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
2-溴-6-(4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
室温下，将(E)-N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺9a(150mg,553.27μmol)溶于乙腈(10mL)中，加入2-氟苯胺49a(122.96mg,1.11mmol)和冰醋酸(0.3mL)，混合物升温至90℃，反应16小时后减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到2-溴-6-(4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶49b(85mg,266.35μmol)，产率48.14％。
MS m/z(ESI):319.0[M+1] +
第二步
tert-butyl
((2-(6-(4-(2-fluorophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((2-(6-(4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(92.81mg,266.35μmol)和2-溴-6-(4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶49b(85mg,266.35μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入碘化亚铜(10.12mg,53.27μmol)，N,N-二甲基乙二胺(4.70mg,53.27μmol)和碳酸钾(110.44mg,799.04μmol)，氩气保护下加热至80℃反应2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((2-(6-(4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯49c(86mg,146.59μmol)，产率55.04％。
MS m/z(ESI):587.4[M+1] +
第三步
2-(6-(4-(2-fluorophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((2-(6-(4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯49c(45mg,76.71μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(26.24mg,230.12μmol)，慢慢升至室温后搅拌1小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到2-(6-(4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮49(45mg,69.42μmol)，产率90.50％。
MS m/z(ESI):487.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.07(brs,2H),8.97(s,1H),8.54(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),8.15–8.05(m,2H),7.82–7.70(m,2H),7.63–7.52(m,2H),6.82(s,1H),5.07–4.92(m,1H),4.13(s,2H),3.85(s,2H),2.90(s,3H),2.85(s,3H),1.14(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例50
2-(6-(4-(3-fluorophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(4-(3-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000117
Figure PCTCN2022116670-appb-000118
第一步
2-bromo-6-(4-(3-fluorophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
2-溴-6-(4-(3-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
室温下，将(E)-N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺9a(150mg,553.27μmol)溶于乙腈(10mL)中，加入3-氟苯胺50a(92.22mg,829.91μmol)和冰醋酸(0.3mL)，混合物升温至90℃，反应16小时后减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到2-溴-6-(4-(3-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶50b(104mg,325.88μmol)，产率58.90％。
MS m/z(ESI):319.0[M+1] +
第二步
tert-butyl
((2-(6-(4-(3-fluorophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((2-(6-(4-(3-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(113.55mg,325.88μmol)和2-溴-6-(4-(3-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶50b(104mg,325.88μmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，加入碘化亚铜(30.96mg,162.94μmol)，N,N-二甲基乙二胺(14.36mg,162.94μmol)和碳酸钾(225.20mg,1.63mmol)，氩气保护下加热至80℃反应2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((2-(6-(4-(3-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯50c(50mg,85.23μmol)，产率26.15％。
MS m/z(ESI):587.4[M+1] +
第三步
2-(6-(4-(3-fluorophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(4-(3-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((2-(6-(4-(3-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯50c(50mg,85.23μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(29.15mg,255.69μmol)，慢慢升至室温后搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到2-(6-(4-(3-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮50(5mg,7.09μmol)，产率8.32％。
MS m/z(ESI):487.3[M+1] +
实施例51
2-(6-(4-(3,3-difluorocyclobutyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(4-(3,3-二氟环丁基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000119
第一步
2-bromo-6-(4-(3,3-difluorocyclobutyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
2-溴-6-(4-(3,3-二氟环丁基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
室温下，将(E)-N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺9a(100mg,368.85μmol，根据公开专利WO2020100027A1制备)溶于乙腈(10mL)中，加入3,3-二氟环丁胺51a(52.67mg,491.80μmol)和冰醋酸(0.1mL)，混合物升温至80℃，反应16小时后减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到2-溴-6-(4-(3,3-二氟环丁基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶51b(35mg,111.07μmol)，产率45.17％。
MS m/z(ESI):315.0[M+1] +
第二步
tert-butyl
((2-(6-(4-(3,3-difluorocyclobutyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((2-(6-(4-(3,3-二氟环丁基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(38.70mg,111.07μmol)和2-溴-6-(4-(3,3-二氟环丁基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶51b(35mg,111.07μmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，加入碘化亚铜(10.55mg,55.54μmol)，N,N-二甲基乙二胺(48.95mg,555.35μmol)和碳酸钾(30.70mg,222.14μmol)，氩气保护下加热至80℃反应2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((2-(6-(4-(3,3-二氟环丁基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯51c(50mg,85.82μmol)，产率77.26％。
MS m/z(ESI):583.4[M+1] +
第三步
2-(6-(4-(3,3-difluorocyclobutyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(4-(3,3-二氟环丁基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((2-(6-(4-(3,3-二氟环丁基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯51c(50mg,85.82μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(29.35mg,257.45μmol)，慢慢升至室温后搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到2-(6-(4-(3,3-二氟环丁基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮51(40mg,58.49μmol)，产率68.16％。
MS m/z(ESI):483.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.13(s,1H),8.94(brs,2H),8.63(d,J＝8.3Hz,1H),8.13(t,J＝8.0Hz,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(s,1H),5.91–5.78(m,1H),5.14(s,2H),5.09–4.98(m,1H),4.28(t,J＝5.9Hz,2H),3.43–3.18(m,4H),2.93(s,3H),2.72(t,J＝5.3Hz,3H),1.17(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例52
4-(2-aminopropan-2-yl)-2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
4-(2-氨基丙烷-2-基)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000120
第一步
4-(2-aminopropan-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
4-(2-氨基丙烷-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲腈52a(500mg,2.17mmol，根据公开专利WO 2021220185A1制备)溶于四氢呋喃(10mL)中，氩气保护下滴加氯化镧(III)双(氯化锂)络合物的四氢呋喃溶液(0.6M,10.86mL,6.52mmol)，室温下搅拌30分钟后冷却至-78℃，加入甲基锂的乙醚溶液(1.3M,10.02mL,13.03mmol)，维持-78℃ 下继续搅拌8小时，慢慢升至0℃，加入饱和氯化铵溶液(15mL)淬灭反应，加入饱和氯化钠溶液(15mL)和二氯甲烷(30mL)稀释，继续搅拌10分钟，过滤，滤液用二氯甲烷(15mL×3)萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到4-(2-氨基丙烷-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮52b(120mg,457.40μmol)，产率21.06％。
MS m/z(ESI):263.0[M+1] +
第二步
tert-butyl
(2-(6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)propan-2-yl)carbamate
(2-(6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将4-(2-氨基丙烷-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮52b(120mg,457.40μmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入三乙胺(138.85mg,1.37mmol)和二碳酸二叔丁酯(149.74mg,686.11μmol)，25℃下搅拌反应4小时，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到(2-(6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯52c(60mg,165.53μmol)，产率36.19％。
MS m/z(ESI):363.0[M+1] +
第三步
tert-butyl
(2-(2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)propan-2-yl)carbamate
(2-(2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-(6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯52c(50mg,137.94μmol)和3-(6-溴吡啶-2-基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑27c(56.62mg,193.12μmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，加入碘化亚铜(13.14mg,68.97μmol)，N,N-二甲基乙二胺(12.16mg,137.94μmol)和碳酸钾(76.26mg,551.78μmol)，氩气保护下加热至100℃反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到(2-(2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯52d(50mg,87.00μmol)，产率63.07％。
MS m/z(ESI):575.0[M+1] +
第四步
4-(2-aminopropan-2-yl)-2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
4-(2-氨基丙烷-2-基)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将(2-(2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯52d(50mg,87.00μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,870.00μL)，室温下搅拌4小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到4-(2-氨基丙烷-2-基)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮52(38mg,63.96μmol)，产率73.51％。
MS m/z(ESI):475.4[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.64(d,J＝8.3Hz,1H),8.29(brs,3H),8.09(t,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝7.5Hz,1H),6.96(s,1H),5.29(s,2H),4.98–4.88(m,1H),3.02(t,J＝7.5Hz,2H),2.95(s,3H),2.61(t,J＝7.6Hz,2H),1.76(s,6H),1.67(s,6H),1.18(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例53
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(4-(4-oxocyclohexyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4-(4-氧代环己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000121
第一步
4-(3-(6-bromopyridin-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl)cyclohexan-1-one
4-(3-(6-溴吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)环己烷-1-酮
室温下，将(E)-N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺9a(119.80mg,441.86μmol)溶于乙腈(10mL)中，加入4-氨基环己烷-1-酮53a(50mg,441.86μmol)和冰醋酸(0.1mL)，混合物升温至85℃，反应16小时后减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到4-(3-(6-溴吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)环己烷-1-酮53b(54mg,168.13μmol)，产率38.05％。
MS m/z(ESI):321.1[M+1] +
第二步
tert-butyl
((6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2-(6-(4-(4-oxocyclohexyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(4-(4-氧代环己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(86.79mg,249.09μmol)和4-(3-(6-溴吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)环己烷-1-酮53b(80mg,249.09μmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，加入碘化亚铜(23.66mg,124.54μmol)，N,N-二甲基乙二胺(21.96mg,249.09μmol)和碳酸钾(17.21mg,124.54μmol)，氩气保护下加热至85℃反应2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(4-(4-氧代环己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯53c(30mg,50.96μmol)，产率20.46％。
MS m/z(ESI):589.4[M+1] +
第三步
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(4-(4-oxocyclohexyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4-(4-氧代环己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(4-(4-氧代环己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯53c(30mg,50.96μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(17.43mg,152.88μmol)，慢慢升至室温后搅拌3小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4-(4-氧代环己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮53(5mg,7.95μmol)，产率15.60％。
MS m/z(ESI):489.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.00(s,1H),8.69(d,J＝8.3Hz,1H),8.19–8.12(m,1H),7.94(d,J＝7.5Hz,1H),6.92(s,1H),5.32(t,J＝4.7Hz,2H),5.19(s,2H),4.23(s,2H),2.93(s,3H),2.67(s,3H),2.46–2.30(m,4H),2.04–1.94(m,4H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例54
6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000122
第一步
2-bromo-6-(4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
2-溴-6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
室温下，将(E)-N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺9a(200mg,737.70μmol)溶于乙腈(7.5mL)中，加入1-甲基-1H-吡唑-4-胺54a(286.6mg,2.95mmol)和冰醋酸(1.5mL)，混合物升温至80℃，反应18小时后减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到2-溴-6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶54b(80mg,262.18μmol)，产率35.54％。
MS m/z(ESI):305.0[M+1] +
第二步
tert-butyl
((6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(50mg,143.50μmol)和2-溴-6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶54b(70.06mg,229.60μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入碘化亚铜(13.66mg,71.75μmol)，N,N-二甲基乙二胺(12.65mg,143.50μmol)和碳酸钾(19.83mg,143.50μmol)，氩气保护下加热至100℃反应5小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯54c(70mg,122.24μmol)，产率85.18％。
MS m/z(ESI):573.0[M+1] +
第三步
6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯54c(70mg,122.24μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,1.22mL)，室温下搅拌3小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮54(50mg,83.41μmol)，产率68.24％。
MS m/z(ESI):473.0[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.99(brs,2H),8.80(s,1H),8.55(d,J＝8.4Hz,1H),8.10(d,J＝2.4Hz,1H),8.06(d,J＝8.1Hz,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.88(s,1H),6.87(s,1H),5.09–4.97(m,1H),4.40–4.29(m,4H),3.90(s,3H),2.92(s,3H),2.84–2.76(m,3H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例55
2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(2,2-dimethylpyrrolidin-1-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-yl)-6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000123
第一步
2-chloro-6-(2,2-dimethylpyrrolidin-1-yl)-N,N-dimethylisonicotinamide
2-氯-6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-N,N-二甲基异烟酰胺
将2,6-二氯-N,N-二甲基异烟酰胺55a(1.5g,6.85mmol,根据公开专利WO 2012035055A1制备)溶于二甲亚砜(10mL)中，加入2,2-二甲基吡咯烷盐酸盐(1.86g,13.69mmol)和氟化 铯(4.16g,27.39mmol)，升温至100℃搅拌反应18小时。加水(30mL)稀释后，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-氯-6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-N,N-二甲基异烟酰胺55b(1.65g,3.81mmol)，产率55.59％。
MS m/z(ESI):282.0[M+1] +
第二步
2-chloro-6-(2,2-dimethylpyrrolidin-1-yl)-3-formyl-N,N-dimethylisonicotinamide
2-氯-6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-3-甲酰基-N,N-二甲基异烟酰胺
将N,N-二甲基甲酰胺(1.82g,24.84mmol)溶于1,2-二氯乙烷(20mL)中，冷却至0℃，慢慢滴加三氯氧磷(3.81g,24.84mmol)，升至室温后搅拌30分钟。将2-氯-6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-N,N-二甲基异烟酰胺55b(1g,3.55mmol)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)中，逐滴加入上述反应液中，升温至75℃搅拌反应18小时。加入饱和碳酸氢铵水溶液调节pH至碱性，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-氯-6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-3-甲酰基-N,N-二甲基异烟酰胺55c(800mg,2.58mmol)。产率72.77％。
MS m/z(ESI):310.0[M+1] +
第三步
(E)-3-(((tert-butylsulfinyl)imino)methyl)-2-chloro-6-(2,2-dimethylpyrrolidin-1-yl)-N,N-dimethylisonicotinamide
(E)-3-(((叔丁基亚磺酰)亚氨基)甲基)-2-氯-6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-N,N-二甲基异烟酰胺
将2-氯-6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-3-甲酰基-N,N-二甲基异烟酰胺55c(1.2g,3.87mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，冷却至0℃，加入叔丁基亚磺酰胺(704.22mg,5.81mmol)和钛酸乙酯(2.65g,11.62mmol)，升温至50℃反应18小时，冷却至室温，乙酸乙酯(40mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠溶液(40mL)，搅拌30分钟,过滤，滤液用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，水洗(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(E)-3-(((叔丁基亚磺酰)亚氨基)甲基)-2-氯-6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-N,N-二甲基异烟酰胺55d(1.4g,3.39mmol)，产率87.52％。
MS m/z(ESI):413.0[M+1] +
第四步
4-chloro-6-(2,2-dimethylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
4-氯-6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将(E)-3-(((叔丁基亚磺酰)亚氨基)甲基)-2-氯-6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-N,N-二甲基异烟酰胺55d(1.3g,3.15mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，冷却至0℃，加入硼氢化锂(137.14mg,6.30mmol)，维持0℃下继续搅拌反应1小时，加入甲醇钠(2.55g,47.22mmol)，慢慢 升至室温下搅拌18小时，加入水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-氯-6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮55e(700mg,2.63mmol)，产率83.68％。
MS m/z(ESI):266.1[M+1] +
第五步
tert-butyl
4-chloro-6-(2,2-dimethylpyrrolidin-1-yl)-1-oxo-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-2-carboxylate
4-氯-6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯
将4-氯-6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮55e(700mg,2.63mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，依次加入4-二甲氨基吡啶(64.36mg,526.83μmol)，三乙胺(799.65mg,7.90mmol)和二碳酸二叔丁酯(862.35mg,3.95mmol)，室温下搅拌反应2小时，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-氯-6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯55f(850mg,2.32mmol)，产率88.20％。
MS m/z(ESI):366.0[M+1] +
第六步
2-(tert-butyl)4-methyl
6-(2,2-dimethylpyrrolidin-1-yl)-1-oxo-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-2,4-dicarboxylate2-(叔丁基)4-甲基6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2,4-二羧酸酯
将4-氯-6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯55f(850mg,2.32mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入三乙胺(705.29mg,6.97mmol)，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(169.84mg,232.33μmol)，一氧化碳氛围下，升温至70℃搅拌反应8小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(叔丁基)4-甲基6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2,4-二羧酸酯55g(700mg,1.80mmol)，产率77.36％。
MS m/z(ESI):390.0[M+1] +
第七步
methyl
6-(2,2-dimethylpyrrolidin-1-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate
6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯
将2-(叔丁基)4-甲基6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2,4-二羧酸酯55g(700mg,1.80mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧 六环溶液(4M,17.97mL)，室温下搅拌3小时，反应液减压浓缩，得到6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯55h(500mg,1.73mmol)，产率96.14％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):289.9[M+1] +
第八步
6-(2,2-dimethylpyrrolidin-1-yl)-4-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-4-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯55h(500mg,1.73mmol)溶于四氢呋喃(6.54mL)中，冷却至0℃，慢慢滴加硼氢化锂的四氢呋喃溶液(2M,3.46mL,6.92mmol)，升至室温后搅拌18小时，加水(1mL)淬灭反应，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-4-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮55i(350mg,1.34mmol)，产率77.50％。
MS m/z(ESI):261.9[M+1] +
第九步
(6-(2,2-dimethylpyrrolidin-1-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methylmethanesulfonate
(6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯
将6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-4-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮55i(330mg,1.26mmol)溶于四氢呋喃(33mL)中，冷却至0℃，分别加入三乙胺(511.14mg,5.05mmol)和甲基磺酰氯(361.64mg,3.16mmol)，维持在0℃下继续搅拌2小时，饱和碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯55j(400mg,1.18mmol)，产率93.32％)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):340.0[M+1] +
第十步
6-(2,2-dimethylpyrrolidin-1-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将(6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯55j(400mg,1.18mmol)溶于四氢呋喃(2.09mL)中，加入甲胺的乙醇溶液(33％,23.57mmol,955.64μL)，室温下搅拌3小时，反应液减压浓缩，得到6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮55k(300mg,1.09mmol)，产率92.78％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):275.0[M+1] +
第十一步 tert-butyl
((6-(2,2-dimethylpyrrolidin-1-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮55k(300mg,1.09mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，分别加入三乙胺(331.94mg,3.28mmol)和二碳酸二叔丁酯(357.96mg,1.64mmol)，室温下搅拌3小时，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到((6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯55l(350mg,934.64μmol)，产率85.48％。
MS m/z(ESI):375.0[M+1] +
第十二步
tert-butyl
((2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(2,2-dimethylpyrrolidin-1-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯55l(50mg,133.52μmol)和3-(6-溴吡啶-2-基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑27c(58.71mg,200.28μmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，加入碘化亚铜(25.43mg,133.52μmol)，N,N-二甲基乙二胺(23.54mg,267.04μmol)和碳酸钾(55.36mg,400.56μmol)，氩气保护下加热至100℃反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯55m(68mg,115.90μmol)，产率86.80％。
MS m/z(ESI):587.0[M+1] +
第十三步
2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(2,2-dimethylpyrrolidin-1-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-yl)-6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯55m(68mg,115.90μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M, 1.16mL)，室温下搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-yl)-6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮55(50mg,82.32μmol)，产率71.03％。
MS m/z(ESI):487.0[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.87(brs,2H),8.61(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(t,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),6.76(s,1H),5.12(s,2H),4.28(t,J＝5.8Hz,2H),3.61–3.50(m,2H),3.03(t,J＝7.4Hz,2H),2.76(t,J＝5.2Hz,3H),2.61(t,J＝7.4Hz,2H),1.95(d,J＝3.3Hz,4H),1.74(s,6H),1.53(s,6H).
实施例56
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000124
第一步
tert-butyl 3-(6-chloropyridin-2-yl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-5(4H)-carboxylate3-(6-氯吡啶-2-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸叔丁酯
将2-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶56a(475.58mg,1.99mmol)和3- 溴-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]哌嗪-5(4H)-羧酸叔丁酯56b(300mg,992.83μmol)溶于1,4-二氧六环(7.5mL)和水(1.5mL)的混合溶剂中，加入双(4-二甲氨基苯基二叔丁基膦)二氯化钯(70.30mg,99.28μmol)和碳酸铯(970.45mg,2.98mmol)，氩气保护下升温至140℃反应3小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到3-(6-氯吡啶-2-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸叔丁酯56c(300mg,896.06μmol)，产率90.25％。
MS m/z(ESI):335.1[M+1] +
第二步
tert-butyl
3-(6-(4-(((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)methyl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)pyridin-2-yl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-5(4H)-carboxylate
3-(6-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(50mg,143.50μmol)和3-(6-氯吡啶-2-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸叔丁酯56c(96.09mg,286.99μmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，依次加入三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(13.14mg,14.35μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(16.61mg,28.70μmol)和磷酸钾(91.38mg,430.49μmol)，加热至110℃下反应32小时，LCMS监测反应完全。反应液抽滤，滤液减压浓缩，得到的残留物依次用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到3-(6-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸叔丁酯56d(50mg,77.31μmol)，产率53.87％。
MS m/z(ESI):647.0[M+1] +
第三步
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将3-(6-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸叔丁酯56d(50mg,77.31μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,773.06μL)，室温下搅拌3小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮56(40mg,70.26μmol)，产率90.88％。
MS m/z(ESI):447.0[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.75(brs,2H),9.05(brs,2H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.28(s,1H),7.94(t,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝7.7Hz,1H),6.91(d,J＝3.2Hz,1H),5.30–4.81(m,5H),4.49–4.31(m,4H),3.75(s,2H),2.93(s,3H),2.76(s,3H),1.17(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例57
(S)-2-(6-(4-(1-(2-fluorophenyl)ethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(S)-2-(6-(4-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000125
第一步
(S)-2-bromo-6-(4-(1-(2-fluorophenyl)ethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
(S)-2-溴-6-(4-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
室温下，将(E)-N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺9a(200mg,737.70μmol)溶于乙腈(7.5mL)中，加入(S)-1-(2-氟苯基)乙-1-胺57a(410.7mg,2.95mmol)和冰醋酸(1.5mL)，混合物升温至85℃，反应18小时后减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C 体系)纯化，得到(S)-2-溴-6-(4-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶57b(200mg,576.06μmol)，产率78.09％。
MS m/z(ESI):347.0[M+1] +
第二步
tert-butyl
(S)-((2-(6-(4-(1-(2-fluorophenyl)ethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
(S)-((2-(6-(4-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(50mg,143.50μmol)和(S)-2-溴-6-(4-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶57b(99.64mg,286.99μmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，加入碘化亚铜(27.33mg,143.50μmol)，N,N-二甲基乙二胺(25.30mg,286.99μmol)和碳酸钾(79.33mg,573.99μmol)，氩气保护下加热至100℃反应8小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到(S)-((2-(6-(4-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯57c(60mg,97.61μmol)，产率68.02％。
MS m/z(ESI):615.0[M+1] +
第三步
(S)-2-(6-(4-(1-(2-fluorophenyl)ethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(S)-2-(6-(4-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将(S)-((2-(6-(4-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯57c(60mg,97.61μmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,976.07μL)，室温下搅拌3小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到(S)-2-(6-(4-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮57(45mg,70.96μmol)，产率72.70％。
MS m/z(ESI):515.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.98(brs,2H),8.87(s,1H),8.60(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(t,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.41–7.33(m,1H),7.33–7.27(m,1H),7.26–7.19(m,1H),7.15(dd,J＝11.0,8.2Hz,1H),6.91(s,1H),6.81(q,J＝7.0Hz,1H),5.06–4.99(m,1H),5.05(q,J＝16.8Hz,2H),4.31(d,J＝5.9,3.0Hz,2H),2.93(s,3H),2.74(t,J＝5.3Hz,3H),2.03(d,J＝7.0Hz,3H),1.17(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例58
6-(2,2-dimethylpyrrolidin-1-yl)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000126
第一步
tert-butyl
((6-(2,2-dimethylpyrrolidin-1-yl)-1-oxo-2-(6-(4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2-(6-(4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯55l(45mg,120.17μmol)和2-溴-6-(4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶9b(50.66mg,168.24μmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，加入碘化亚铜(22.89mg,120.17μmol)，N,N-二甲基乙二胺(21.19mg,240.34μmol)和碳酸钾(66.43mg,480.67μmol)，氩气保护下加热至100℃反应8小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2-(6-(4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯58a(65mg,109.30μmol)，产率90.95％。
MS m/z(ESI):595.0[M+1] +
第二步
6-(2,2-dimethylpyrrolidin-1-yl)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2- 基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2-(6-(4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯58a(65mg,109.30μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,1.09mL)，室温下搅拌3小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮58(45mg,73.94μmol)，产率67.65％。
MS m/z(ESI):495.0[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.92(brs,1H),8.82(s,2H),8.50(d,J＝8.3Hz,1H),8.08(t,J＝8.0Hz,1H),8.00(d,J＝7.6Hz,1H),7.68–7.59(m,3H),7.58–7.48(m,2H),6.67(s,1H),4.10(t,J＝5.7Hz,2H),3.90(s,2H),3.60–3.16(m,2H),2.85(t,J＝5.3Hz,3H),1.92(s,4H),1.50(s,6H).
实施例59
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(4-(1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000127
第一步
2-bromo-6-(4-(1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
2-溴-6-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
室温下，将(E)-N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺9a(200mg,737.70μmol)溶于乙腈(4mL)中，加入1-(三氟甲基)环丙胺盐酸盐59a(276.84mg,1.71mmol)和冰醋酸(442.99mg,7.38mmol,422.30μL)，混合物升温至85℃，反应18小时后减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到2-溴-6-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶59b(208mg,624.42μmol)，产率84.64％。
MS m/z(ESI):333.0[M+1] +
第二步
tert-butyl
((6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2-(6-(4-(1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(50mg,143.50μmol)和2-溴-6-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶59b(95.60mg,286.99μmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，加入碘化亚铜(81.99mg,430.49μmol)，N,N-二甲基乙二胺(50.60mg,573.99μmol,62.70μL)和碳酸钾(99.16mg,717.49μmol)，氩气保护下加热至70℃反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯59c(100mg,99.89μmol)，产率69.61％。
MS m/z(ESI):601.3[M+1] +
第三步
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(4-(1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯59c(90mg,149.84μmol)溶于二氯甲烷(4.5mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(1.71g,14.98mmol)，慢慢升至室温后搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮59(47mg,74.80μmol)，产率49.92％。
MS m/z(ESI):501.2[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.04(brs,1H),8.96(s,2H),8.70(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(t,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝7.5Hz,1H),6.92(s,1H),5.10–4.98(m,1H),5.05(s,2H),4.28(t,J＝5.8Hz,2H),2.93(s,3H),2.74(t,J＝5.3Hz,3H),1.89–1.80(m,2H),1.71(s,2H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例60
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(4-(o-tolyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4-(邻甲苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000128
第一步
2-bromo-6-(4-(o-tolyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
2-溴-6-(4-(邻甲苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
室温下，将(E)-N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺9a(200mg,737.70μmol)溶于乙腈(3mL)中，加入邻甲苯胺60a(395.23mg,3.69mmol,392.10μL)和冰醋酸(442.99mg,7.38mmol,422.30μL)，混合物升温至85℃，反应18小时后减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到2-溴-6-(4-(邻甲苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶60b(360mg,571.12μmol)，产率77.42％。
MS m/z(ESI):315.0[M+1] +
第二步
tert-butyl
((6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2-(6-(4-(o-tolyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(4-(邻甲苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(50mg,143.50μmol)和2-溴-6-(4-(邻甲苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶60b(90.45mg,286.99μmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，加入碘化亚铜(81.99mg,430.49μmol)，N,N-二甲基乙二胺(50.60mg,573.99μmol,62.70μL)和碳酸钾(99.16mg,717.49μmol)，氩气保护下加热至70℃反应5小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(4-(邻甲苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯60c(130mg,131.25μmol)，产率91.47％。
MS m/z(ESI):583.4[M+1] +
第三步
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(4-(o-tolyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4-(邻甲苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(4-(邻甲苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯60c(120mg,205.94μmol)溶于二氯甲烷(4.5mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(2.35g,20.59mmol)，慢慢升至室温后搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4-(邻甲苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮60(45mg,71.57μmol)，产率34.75％。
MS m/z(ESI):483.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.96(brs,2H),8.83(s,1H),8.51(dd,J＝6.3,3.0Hz,1H),8.11–8.04(m,2H),7.62–7.53(m,2H),7.52–7.42(m,2H),6.82(s,1H),5.06–4.93(m,1H),4.20(s,2H),3.90–3.76(m,2H),2.90(s,3H),2.87(t,J＝5.4Hz,3H),1.99(s,3H),1.15(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例61
6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(4-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲 氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000129
第一步
2-bromo-6-(4-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
2-溴-6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
室温下，将(E)-N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺9a(300mg,1.11mmol)溶于乙腈(3mL)中，加入1-甲基-1H-吡唑-5-胺61a(322.40mg,3.32mmol)和冰醋酸(6mL)，混合物升温至85℃，封管反应48小时后减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到2-溴-6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶61b(58mg,190.08μmol)，产率17.18％。
MS m/z(ESI):305.1[M+1] +
第二步
tert-butyl
((6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(4-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨 基甲酸叔丁酯2b(66.23mg,190.08μmol)和2-溴-6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶61b(58mg,190.08μmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，依次加入三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(87.03mg,95.04μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(54.99mg,95.04μmol)和磷酸钾(121.05mg,570.24μmol)，加热至80℃下反应24小时。反应液抽滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯61c(30mg,52.39μmol)，产率27.56％。
MS m/z(ESI):573.3[M+1] +
第三步
6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(4-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯61c(30mg,52.39μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(17.92mg,157.16μmol)，慢慢升至室温后搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮61(6mg,10.01μmol)，产率19.11％。
MS m/z(ESI):473.2[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.99(s,1H),8.58(dd,J＝6.3,3.0Hz,1H),8.15–8.09(m,2H),7.75(d,J＝2.0Hz,1H),6.85(s,1H),6.61(d,J＝2.0Hz,1H),5.32(t,J＝4.9Hz,1H),5.02(brs,2H),4.32(s,2H),4.12(s,2H),3.69(s,3H),2.91(s,3H),2.81(s,3H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例62
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(4-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000130
Figure PCTCN2022116670-appb-000131
第一步
2-bromo-6-(4-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
2-溴-6-(4-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
室温下，将(E)-N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺9a(180mg,663.93μmol)溶于乙腈(10mL)中，加入3-氨基吡啶62a(249.94mg,2.66mmol)和冰醋酸(2mL)，混合物升温至85℃，搅拌反应48小时后减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到2-溴-6-(4-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶62b(50mg,165.49μmol)，产率24.93％。
MS m/z(ESI):302.0[M+1] +
第二步
tert-butyl
((6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2-(6-(4-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(4-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(57.66mg,165.49μmol)和2-溴-6-(4-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶62b(50mg,165.49μmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，依次加入三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(30.31mg,33.10μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(19.15mg,33.10μmol)和磷酸钾(70.26mg,330.98μmol)，加热至80℃下反应6小时。反应液抽滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(4-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯62c(52mg,91.28μmol)，产率55.16％。
MS m/z(ESI):570.3[M+1] +
第三步
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(4-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2-(6-(4-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯62c(52mg,91.28μmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(31.22mg,273.85μmol)，慢慢升至室温后搅拌3小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮62(44mg,71.30μmol)，产率78.11％。
MS m/z(ESI):470.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.98(s,1H),8.92(brs,2H),8.88(d,J＝2.5Hz,1H),8.84(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.52(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),8.14–8.01(m,3H),7.69(dd,J＝8.1,4.9Hz,1H),6.84(s,1H),5.07–4.95(m,1H),4.20(t,J＝5.9Hz,2H),3.87(s,2H),2.90(s,3H),2.85(t,J＝5.4Hz,3H),1.15(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例63
(R)-2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-6-(2-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(R)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000132
Figure PCTCN2022116670-appb-000133
第一步
tert-butyl
((6-chloro-2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-氯-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-氯-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯63a(10mg,32.08μmol，根据公开专利WO2020100027A1制备)和3-(6-溴吡啶-2-基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑27c(14.11mg,48.11μmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，加入碘化亚铜(6.11mg,32.08μmol)，N,N-二甲基乙二胺(5.66mg,64.15μmol)和碳酸钾(17.73mg,128.30μmol)，氩气保护下加热至70℃反应5小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((6-氯-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯63b(8mg,15.27μmol)，产率47.60％。
MS m/z(ESI):524.2[M+1] +
第二步
tert-butyl
(R)-((2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(2-methylpyrrolidin-1-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
(R)-((2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-氯-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯63b(8mg,15.27μmol)和(R)-2-甲基吡咯烷盐酸盐(7.43mg,61.07μmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，依次加入甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(6.39mg,7.63μmol)和碳酸铯(14.92mg,45.80μmol)，氩气保护下升温至120℃搅拌反应8小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到(R)-((2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯63c(7mg,12.22μmol)，产率80.06％。
MS m/z(ESI):573.0[M+1] +
第三步
(R)-2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-6-(2-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(R)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将(R)-((2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯63c(7mg,12.22μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,122.23μL)，室温下搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到(R)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮63(4mg,6.82μmol)，产率55.79％。
MS m/z(ESI):473.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.93(brs,2H),8.62(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(t,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),6.74(s,1H),5.10(s,2H),4.41–4.25(m,3H),3.64(dd,J＝10.2,7.4Hz,2H),3.03(t,J＝7.4Hz,2H),2.77(t,J＝5.3Hz,3H),2.61(t,J＝7.5Hz,2H),2.15–1.94(m,3H),1.79–1.70(m,1H),1.74(s,6H),1.20(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例64
6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(4-(2-methoxyphenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-(2-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000134
Figure PCTCN2022116670-appb-000135
第一步
2-bromo-6-(4-(2-methoxyphenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
2-溴-6-(4-(2-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
室温下，将(E)-N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺9a(200mg,737.70μmol)溶于乙腈(7mL)中，加入邻甲氧基苯胺64a(454.25mg,3.69mmol,415.98μL)和冰醋酸(442.99mg,7.38mmol,422.30μL)，混合物升温至90℃，搅拌反应18小时后减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到2-溴-6-(4-(2-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶64b(204mg,616.00μmol)，产率83.50％。
MS m/z(ESI):331.0[M+1] +
第二步
tert-butyl
((6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(4-(2-methoxyphenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-(2-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(50mg,143.50μmol)和2-溴-6-(4-(2-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶64b(95.04mg,286.99μmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，加入碘化亚铜(81.99mg,430.49μmol)，N,N-二甲基乙二胺(50.60mg,573.99μmol)和碳酸钾(99.16mg,717.49μmol)，氩气保护下加热至70℃反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-(2-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯64c(113mg,128.35μmol)，产率89.44％。
MS m/z(ESI):599.3[M+1] +
第三步
6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(4-(2-methoxyphenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-(2-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-(2-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧 代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯64c(103mg,172.04μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(1.96g,17.20mmol)，慢慢升至室温后搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-(2-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮64(35mg,52.98μmol)，产率30.79％。
MS m/z(ESI):499.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.97(brs,2H),8.79(s,1H),8.50(d,J＝8.3Hz,1H),8.07(t,J＝8.0Hz,1H),7.99(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(t,J＝7.7Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.25(t,J＝7.3Hz,2H),6.82(s,1H),5.00(p,J＝6.9Hz,1H),4.16(t,J＝5.8Hz,2H),3.85(s,2H),3.56(s,3H),2.90(s,3H),2.86(t,J＝5.3Hz,3H),1.15(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例65
2-(6-(2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000136
第一步
tert-butyl 4-bromo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-1-carboxylate
4-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
将4-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶65a(250mg,1.26mmol,市售)溶于四氢呋喃(10mL)中，依次加入4-二甲氨基吡啶(76.72mg,627.99μmol)，三乙胺(635.46mg,6.28mmol)和二碳酸二叔丁酯(548.23mg,2.51mmol)，加热至50℃搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯65b(250mg,835.66μmol)，产率66.53％。
MS m/z(ESI):299.0[M+1] +
第二步
tert-butyl 4-(6-chloropyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-1-carboxylate
4-(6-氯吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
将2-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶56a(288.21mg,1.20mmol)和4-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯65b(180mg,601.68μmol)溶于1,4-二氧六环(7.5mL)和水(1.5mL)的混合溶剂中，加入1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(44.03mg,60.17μmol)和碳酸氢钠(151.63mg,1.81mmol)，氩气保护下升温至100℃反应4小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-(6-氯吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯65c(120mg,361.67μmol)，产率60.11％。MS m/z(ESI):322.1[M+1] +
第三步
tert-butyl
4-(6-(4-(((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)methyl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-1-carboxylate
4-(6-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(50mg,143.50μmol)和4-(6-氯吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯65c(119.03mg,358.74μmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，依次加入三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(13.14mg,14.35μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(16.61mg,28.70μmol)和磷酸钾(91.38mg,430.49μmol)，加热至120℃下反应4小时。反应液抽滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-(6-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯65d(50mg,77.67μmol)，产率54.12％。
MS m/z(ESI):644.0[M+1] +
第四步
2-(6-(2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将4-(6-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯65d(50mg,77.67μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,776.67μL)，室温下搅拌4小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到2-(6-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮65(12.51mg,21.78μmol)，产率28.05％。
MS m/z(ESI):444.0[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.47(brs,1H),9.40(brs,2H),8.67–8.40(m,2H),8.12(t,J＝8.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),6.89(s,1H),5.21(s,2H),5.04(dd,J＝13.1,6.7Hz,1H),4.35(t,J＝5.9Hz,2H),3.79–3.74(m,2H),3.72-3.68(m,2H),2.92(d,J＝2.4Hz,3H),2.70(t,J＝5.3Hz,3H),1.16(dd,J＝6.7,2.7Hz,6H).
实施例66
2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-6-morpholino-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-6-吗啉基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000137
第一步
tert-butyl
((2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-morpholino-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-吗啉基-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-氯-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯63b(15mg,28.63μmol)和吗啉(49.88mg,572.50μmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，依次加入甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(11.98mg,14.31μmol)和碳酸铯(27.98mg,85.88μmol)，氩气保护下升温至120℃搅拌反应4小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-吗啉基-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯66a(10mg,17.40μmol)，产率60.79％。
MS m/z(ESI):575.0[M+1] +
第二步
2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-6-morpholino-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-6-吗啉基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-吗啉基-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯66a(10mg,17.40μmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,174.01μL)，室温下搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-6-吗啉基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮66(5mg,8.50μmol)，产率48.82％。
MS m/z(ESI):475.0[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.01(brs,2H),8.62(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(t,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(s,1H),5.12(s,2H),4.35(t,J＝5.9Hz,2H),3.74(d,J＝4.9Hz,4H),3.65(d,J＝5.0Hz,4H),3.03(t,J＝7.4Hz,2H),2.74(t,J＝5.2Hz,3H),2.61(t,J＝7.5Hz,2H),1.74(s,6H).
实施例67
6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5-methyl-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000138
Figure PCTCN2022116670-appb-000139
第一步
2-bromo-6-(5-methyl-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
2-溴-6-(5-甲基-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
将2-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1,3,4-恶二唑67a(50mg,208.28μmol,根据公开专利WO2020100027A1制备)和苯胺67b(116.38mg,1.25mmol,113.88μL)溶于吡啶(4mL)中，冷却至0℃加入三氟乙酸(23.75mg,208.28μmol,15.95μL)，升温至100℃下搅拌反应24小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到2-溴-6-(5-甲基-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶67c(50mg,158.65μmol)，产率76.17％。
MS m/z(ESI):315.0[M+1] +
第二步
tert-butyl
((6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5-methyl-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(25mg,71.75μmol)和2-溴-6-(5-甲基-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶67c(33.92mg,107.62μmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，依次加入三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(65.70mg,71.75μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(41.52mg,71.75μmol)和磷酸钾(45.69mg,215.25μmol)，加热至80℃下反应2小时。反应液抽滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基 -4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯67d(40mg,68.65μmol)，产率95.68％。
MS m/z(ESI):583.4[M+1] +
第三步
6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5-methyl-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯67d(40mg,68.65μmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(23.48mg,205.94μmol)，慢慢升至室温后搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5-甲基-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮67(12mg,20.03μmol)，产率29.18％。
MS m/z(ESI):483.0[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.05(brs,2H),8.46(d,J＝8.1Hz,1H),8.09–7.97(m,2H),7.67(dd,J＝4.8,1.9Hz,3H),7.50(dd,J＝6.5,2.9Hz,2H),6.81(s,1H),5.07–4.94(m,1H),4.19(t,J＝5.6Hz,2H),3.83(s,2H),2.90(s,3H),2.86(t,J＝5.3Hz,3H),2.24(s,3H),1.15(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例68
2-(6-(4-(2-chlorophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000140
Figure PCTCN2022116670-appb-000141
第一步
2-bromo-6-(4-(2-chlorophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
2-溴-6-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
室温下，将(E)-N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺9a(200mg,737.70μmol)溶于乙腈(7mL)中，加入邻氯苯胺68a(282.33mg,2.21mmol,232.75μL)和冰醋酸(442.99mg,7.38mmol,422.30μL)，混合物升温至90℃，搅拌反应18小时后减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到2-溴-6-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶68b(122mg,327.77μmol)，产率44.43％。
MS m/z(ESI):334.8[M+1] +
第二步
tert-butyl
((2-(6-(4-(2-chlorophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((2-(6-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(50mg,143.50μmol)和2-溴-6-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶68b(96.31mg,286.99μmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，加入碘化亚铜(81.99mg,430.49μmol)，N,N-二甲基乙二胺(50.60mg,573.99μmol)和碳酸钾(99.16mg,717.49μmol)，氩气保护下加热至70℃反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((2-(6-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯68c(105mg,120.81μmol)，产率84.19％。
MS m/z(ESI):603.3[M+1] +
第三步
2-(6-(4-(2-chlorophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((2-(6-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯68c(100mg,165.81μmol) 溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(1.89g,16.58mmol)，慢慢升至室温后搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到2-(6-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮68(30mg,46.18μmol)，产率27.85％。
MS m/z(ESI):503.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.01(brs,2H),8.91(s,1H),8.53(p,J＝3.9Hz,1H),8.09(dd,J＝4.7,0.9Hz,2H),7.86–7.77(m,2H),7.77–7.66(m,2H),6.82(s,1H),5.08–4.94(m,1H),4.18(s,2H),4.01–3.66(m,2H),2.90(s,3H),2.88(s,3H),1.15(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例69
2-(6-(4-(2,6-difluorophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(4-(2,6-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000142
第一步
2-bromo-6-(4-(2,6-difluorophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
2-溴-6-(4-(2,6-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
室温下，将(E)-N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺9a(300mg,1.11mmol)溶于乙腈(6mL)中，加入2,6-二氟苯胺69a(428.59mg,3.32mmol,357.46μL)和冰醋酸(6mL)， 混合物升温至100℃，搅拌反应48小时后减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-溴-6-(4-(2,6-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶69b(180mg,373.75μmol)，产率33.78％。
MS m/z(ESI):337.0[M+1] +
第二步
tert-butyl
((2-(6-(4-(2,6-difluorophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((2-(6-(4-(2,6-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(50mg,143.50μmol)和2-溴-6-(4-(2,6-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶69b(72.56mg,215.25μmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，加入碘化亚铜(81.99mg,430.49μmol)，N,N-二甲基乙二胺(50.60mg,573.99μmol)和碳酸钾(99.16mg,717.49μmol)，氩气保护下加热至70℃反应16小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到((2-(6-(4-(2,6-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯69c(68mg,104.53μmol)，产率72.85％。
MS m/z(ESI):605.2[M+1] +
第三步
2-(6-(4-(2,6-difluorophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(4-(2,6-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((2-(6-(4-(2,6-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯69c(63mg,104.19μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(1.19g,10.42mmol)，慢慢升至室温后搅拌16小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到2-(6-(4-(2,6-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮69(47mg,69.34μmol)，产率66.55％。
MS m/z(ESI):505.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.10(s,1H),8.92(brs,2H),8.59(dt,J＝7.6,3.8Hz,1H),8.17–8.09(m,2H),7.86–7.77(m,1H),7.55(t,J＝8.2Hz,2H),6.83(s,1H),5.07–4.95(m,1H),4.16(t,J＝5.8Hz,2H),3.91(s,2H),2.90(s,3H),2.87(t,J＝5.3Hz,3H),1.15(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例70
2-(6-(4-(2,6-dimethylphenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(4-(2,6-二甲基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000143
第一步
2-bromo-6-(4-(2,6-dimethylphenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
2-溴-6-(4-(2,6-二甲基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
室温下，将(E)-N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺9a(200mg,737.70μmol)溶于乙腈(4mL)中，加入2,6-二甲基苯胺70a(446.97mg,3.69mmol,454.24μL)和冰醋酸(442.99mg,7.38mmol,422.30μL)，混合物升温至90℃，搅拌反应18小时后减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-溴-6-(4-(2,6-二甲基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶70b(119mg,256.66μmol)，产率34.79％。
MS m/z(ESI):329.0[M+1] +
第二步
tert-butyl
((2-(6-(4-(2,6-dimethylphenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((2-(6-(4-(2,6-二甲基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(50mg,143.50μmol)和2-溴-6-(4-(2,6-二甲基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶70b(94.48mg,286.99μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，依次加入三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(65.7mg,71.74μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(83.04mg,143.5μmol)和磷酸钾(91.38mg,430.49μmol)，加热至70℃下反应32小时。反应液抽滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到((2-(6-(4-(2,6-二甲基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯70c(79mg,117.59μmol)，产率81.95％。
MS m/z(ESI):597.0[M+1] +
第三步
2-(6-(4-(2,6-dimethylphenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(4-(2,6-二甲基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((2-(6-(4-(2,6-二甲基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯70c(74mg,124.01μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(1.41g,12.40mmol)，慢慢升至室温后搅拌16小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到2-(6-(4-(2,6-二甲基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮70(46mg,69.12μmol)，产率55.74％。
MS m/z(ESI):497.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.95(brs,2H),8.79(s,1H),8.57–8.50(m,1H),8.13–8.04(m,2H),7.48(dd,J＝8.3,6.8Hz,1H),7.38(d,J＝7.5Hz,2H),6.82(s,1H),5.07–4.94(m,1H),4.23(t,J＝5.9Hz,2H),3.82(s,2H),2.90(s,3H),2.89(t,J＝5.9Hz,3H),1.95(s,6H),1.15(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例71
2-(6-(3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]恶嗪-8-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000144
第一步
tert-butyl 8-(6-chloropyridin-2-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazine-4-carboxylate
8-(6-氯吡啶-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]恶嗪-4-羧酸叔丁酯
将8-溴-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]恶嗪-4-羧酸叔丁酯71a(55.08mg,174.76μmol,根据公开专利WO 2018183964A1制备)和(6-氯吡啶-2-基)硼酸71b(25mg,158.87μmol,市售)溶于1,4-二氧六环(1mL)和水(0.2mL)的混合溶剂中，加入1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(11.62mg,15.89μmol)和磷酸钾(101.17mg,476.61μmol)，氩气保护下升温至80℃反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到8-(6-氯吡啶-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]恶嗪-4-羧酸叔丁酯71c(17mg,48.88μmol)，产率30.77％。
MS m/z(ESI):348.1[M+1] +
第二步
tert-butyl
8-(6-(4-(((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)methyl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazine-4-carboxylate
8-(6-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]恶嗪-4-羧酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(17.03mg,48.88μmol)和8-(6-氯吡啶-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]恶嗪-4-羧酸叔丁酯71c(17mg,48.88μmol)溶于1,4-二氧六环(1mL)中，依次加入三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(11.19mg,12.22μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(14.14mg,24.44μmol)和磷酸钾(31.13mg,146.64μmol)，加热至70℃下反应18小时。反应液抽滤，滤液减压浓缩，得到的残留物依次用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到8-(6-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]恶嗪-4-羧酸叔丁酯71d(29mg,43.95μmol)，产率89.92％。
MS m/z(ESI):660.2[M+1] +
第三步
2-(6-(3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]恶嗪-8-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将8-(6-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]恶嗪-4-羧酸叔丁酯71d(27mg,40.92μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(466.61mg,4.09mmol)，慢慢升至室温后搅拌16小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到2-(6-(3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]恶嗪-8-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮71(6mg,10.42μmol)，产率25.46％。
MS m/z(ESI):460.1[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.89(brs,2H),8.54(d,J＝8.3Hz,1H),8.45(s,1H),8.05(t,J＝8.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(s,1H),5.15(s,2H),5.08–4.98(m,1H),4.47(s,2H),4.37(t,J＝6.0Hz,2H),3.55–3.45(m,3H),2.92(s,3H),2.73(t,J＝5.3Hz,3H),1.16(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例72
2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000145
第一步
tert-butyl
((2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-氯-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯63b(15mg,28.63μmol)和N-甲基哌嗪(57.34mg,572.50μmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，依次加入甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(11.98mg,14.31μmol)和碳酸铯(27.98mg,85.88μmol)。氩气保护下升温至120℃搅拌反应4小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯72a(10mg,17.02μmol)，产率59.44％。
MS m/z(ESI):588.0[M+1] +
第二步
2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯72a(10mg,17.02μmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,170.15μL)， 室温下搅拌3小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮72(3mg,4.88μmol)，产率28.66％。
MS m/z(ESI):488.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.74(d,J＝8.4Hz,1H),8.09–8.01(m,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝2.0Hz,1H),5.16(s,2H),4.71(s,2H),4.44(s,2H),3.63(s,2H),3.43–3.12(m,4H),3.15(t,J＝7.5Hz,2H),2.97(s,3H),2.90(s,3H),2.72(t,J＝7.5Hz,2H),1.81(s,6H).
实施例73
2-(6-(4-(2,4-difluorophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(4-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000146
第一步
2-bromo-6-(4-(2,4-difluorophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
2-溴-6-(4-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
室温下，将(E)-N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺9a(300mg,1.11mmol)溶于乙腈(6mL)中，加入2,4-二氟苯胺73a(428.59mg,3.32mmol,338.00μL)和冰醋酸(465.14mg,7.75mmol,443.41μL)，混合物升温至90℃，搅拌反应18小时后减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-溴-6-(4-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶73b(102mg,283.89μmol)，产率25.66％。
MS m/z(ESI):336.7[M+1] +
第二步
tert-butyl
((2-(6-(4-(2,4-difluorophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((2-(6-(4-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(50mg,143.50μmol)和2-溴-6-(4-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶73b(72.56mg,215.25μmol)溶1,4-二氧六环(2mL)中，加入碘化亚铜(81.99mg,430.49μmol)，N,N-二甲基乙二胺(50.60mg,573.99μmol)和碳酸钾(99.16mg,717.49μmol)，氩气保护下加热至70℃反应24小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到((2-(6-(4-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯73c(67mg,87.97μmol)，产率61.30％。
MS m/z(ESI):605.3[M+1] +
第三步
2-(6-(4-(2,4-difluorophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(4-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((2-(6-(4-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯73c(61mg,100.88μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(1.15g,10.09mmol)，慢慢升至室温后搅拌16小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到2-(6-(4-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮73(28mg,44.50μmol)，产率44.11％。
MS m/z(ESI):505.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.98(brs,2H),8.95(s,1H),8.57(dd,J＝7.3,2.1Hz,1H), 8.16–8.06(m,2H),7.91(td,J＝8.8,5.9Hz,1H),7.77–7.67(m,1H),7.52–7.43(m,1H),6.84(s,1H),5.07–4.95(m,1H),4.14(t,J＝6.1Hz,2H),4.01(s,2H),2.91(s,3H),2.82(t,J＝5.3Hz,3H),1.15(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例74
4-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000147
第一步
tert-butyl
4-chloro-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-2-carboxylate
4-氯-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯
将4-氯-6-(异丙基(甲基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮74a(495mg,2.07mmol,根据公开专利WO2020100027A1制备)溶于二氯甲烷(20mL)中，依次加入二碳酸二叔丁酯(901.41mg,4.13mmol,948.85μL)和4-二甲氨基吡啶(126.15mg,1.03mmol)，室温搅拌反应过夜。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-氯-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯74b(680mg,2.00mmol)，产率96.90％。
MS m/z(ESI):340.2[M+1] +
第二步
tert-butyl
4-(8-(tert-butoxycarbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-2-carboxylate
4-(8-(叔丁氧羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯
将4-氯-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯74b(227mg,668.01μmol)和3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯74c(283.62mg,1.34mmol)溶1,4-二氧六环(5mL)中，依次加入甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(559.37mg,668.01μmol)和碳酸钾(184.65mg,13.4mmol)。氩气保护下升温至100℃搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-(8-(叔丁氧羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯74d(230mg,446.04μmol)，产率66.77％。
MS m/z(ESI):516.3[M+1] +
第三步
4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
4-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
将4-(8-(叔丁氧羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯74d(262mg,508.10μmol)溶于甲醇(5mL)中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M,1.27mL)，室温下搅拌16小时。反应液减压浓缩，得到4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮74e(160mg,507.27μmol)，产率99.84％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):316.0[M+1] +
第四步
tert-butyl
3-(6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
3-(6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
将4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮74e(160mg,507.27μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，依次加入二碳酸二叔丁酯(166.07mg,760.91μmol,174.81μL)和三乙胺(256.68mg,2.54mmol,353.55μL)，室温搅拌 反应3小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到3-(6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯74f(200mg,481.32μmol)，产率94.88％。
MS m/z(ESI):416.2[M+1] +
第五步
tert-butyl
3-(2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
3-(2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
将3-(6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯74f(50mg,120.33μmol)和3-(6-溴吡啶-2-基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑27c(52.91mg,180.49μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入碘化亚铜(11.43mg,60.16μmol)，N,N-二甲基乙二胺(5.30mg,60.16μmol,6.57μL)和碳酸钾(33.26mg,240.66μmol)，氩气保护下加热至80℃反应5小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到3-(2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯74g(40mg,63.72μmol)，产率52.95％。
MS m/z(ESI):629.4[M+1] +
第六步
4-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将3-(2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯74g(40mg,63.72μmol)溶于甲醇(5mL)中，冷却至0℃，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M,797.5μL)，慢慢升至室温后搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮74(15mg,26.09μmol)，产率40.94％。
MS m/z(ESI):528.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.13(brs,2H),8.61(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(t,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝7.7Hz,1H),6.34(s,1H),5.22(s,2H),4.81–4.69(m,1H),4.18(s,2H),4.00(d,J＝13.1Hz,2H),3.06–2.92(m,4H),2.83(s,3H),2.66–2.54(m,2H),1.98(s,6H),1.31–1.15(m,4H),1.13(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例75
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(4-(4-methylpyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000148
第一步
2-bromo-6-(4-(4-methylpyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
2-溴-6-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
室温下，将(E)-N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺9a(300mg,1.11mmol)溶于乙腈(6mL)中，加入4-甲基吡啶-3-胺75a(358.99mg,3.32mmol)和冰醋酸(465.14mg,7.75mmol,443.41μL)，混合物升温至90℃，搅拌反应24小时后减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到2-溴-6-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶75b(97mg,305.92μmol)，产率27.65％。
MS m/z(ESI):316.0[M+1] +
第二步
tert-butyl
((6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(4-(4-methylpyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(50mg,143.50μmol)和2-溴-6-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶75b(54.44mg,172.20μmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，加入碘化亚铜(81.99mg,430.49μmol)，N,N-二甲基乙二胺(50.60mg,573.99μmol)和碳酸钾(99.16mg,717.49μmol)，氩气保护下加热至70℃反应16小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯75c(85mg,139.06μmol)，产率96.91％。
MS m/z(ESI):584.3[M+1] +
第三步
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(4-(4-methylpyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯75c(80mg,137.06μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(781.38mg,6.85mmol)，慢慢升至室温后搅拌12小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮75(35mg,56.83μmol)，产率41.46％。
MS m/z(ESI):484.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.05(brs,2H),8.92(s,1H),8.77–8.70(m,2H),8.53(p,J＝3.9Hz,1H),8.10(d,J＝4.7Hz,2H),7.63(d,J＝5.0Hz,1H),6.82(s,1H),5.07–4.94(m,1H),4.25(s,2H),3.79(s,2H),2.90(s,3H),2.87(t,J＝5.4Hz,3H),2.01(s,3H),1.15(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例76
4-((cyclopropylamino)methyl)-2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
4-((环丙基氨基)甲基)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000149
第一步
4-((cyclopropylamino)methyl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
4-((环丙基氨基)甲基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将(6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯76a(20mg,63.82μmol,根据公开专利WO2020100027A1制备)溶于四氢呋喃(5mL)中，然后加入环丙胺(36.44mg,638.22μmol,44.22μL)，室温反应过夜。反应液减压浓缩，得到4-((环丙基氨基)甲基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮76b(17.51mg,63.82μmol)，产率100％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):275.2[M+1] +
第二步
tert-butyl
cyclopropyl((6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)carbamate
环丙基((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将4-((环丙基氨基)甲基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮76b(17.51mg,63.82μmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，依次加入二碳酸二叔丁酯(27.86mg, 127.64μmol)和三乙胺(12.92mg,127.64μmol)，室温搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到环丙基((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯76c(23mg,61.42μmol)，产率96.24％。
MS m/z(ESI):375.0[M+1] +
第三步
tert-butyl
cyclopropyl((2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)carbamate
环丙基((2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将环丙基((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯76c(23mg,61.42μmol)和3-(6-溴吡啶-2-基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑27c(27.01mg,92.13μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入碘化亚铜(5.83mg,30.71μmol)，N,N-二甲基乙二胺(2.71mg,30.71μmol,3.35μL)和碳酸钾(16.98mg,122.84μmol)，氩气保护下加热至80℃反应2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到环丙基((2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯76d(36mg,61.36μmol)，产率99.90％。
MS m/z(ESI):587.4[M+1] +
第四步
4-((cyclopropylamino)methyl)-2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
4-((环丙基氨基)甲基)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将环丙基((2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯76d(36mg,61.36μmol)溶于甲醇(5mL)中，冷却至0℃，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M,153.39μL)，慢慢升至室温后搅拌3小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到4-((环丙基氨基)甲基)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮76(20mg,40.28μmol)，产率65.65％。
MS m/z(ESI):487.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.28(brs,2H),8.63(d,J＝8.0Hz,1H),8.14–8.05(m,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),6.94(s,1H),5.15(s,2H),5.08–4.96(m,1H),4.38(s,2H),3.03(t,J＝7.4Hz,2H),2.94(s,3H),2.89(s,1H),2.61(t,J＝7.6Hz,2H),1.75(s,6H),1.17(d,J＝6.7Hz, 6H),0.95–0.86(m,2H),0.86–0.76(m,2H).
实施例77
6-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000150
Figure PCTCN2022116670-appb-000151
第一步
2-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-6-chloro-N,N-dimethylisonicotinamide
2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-6-氯-N,N-二甲基异烟酰胺
将2,6-二氯-N,N-二甲基异烟酰胺55a(1g,4.56mmol)溶于二甲亚砜(20mL)中，加入7-氮杂双环[2.2.1]庚烷77a(1.86g,13.69mmol)和氟化铯(832.07mg,5.48mmol)，升温至100℃搅拌反应50小时。加水(30mL)稀释后，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-6-氯-N,N-二甲基异烟酰胺77b(1.02g,3.65mmol)，产率79.87％。
MS m/z(ESI):280.1[M+1] +
第二步
6-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-chloro-3-formyl-N,N-dimethylisonicotinamide
6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-2-氯-3-甲酰基-N,N-二甲基异烟酰胺
将N,N-二甲基甲酰胺(914.39mg,12.51mmol,968.64μL)溶于1,2-二氯乙烷(20mL)中，冷却至0℃，慢慢滴加三氯氧磷(1.37g,8.94mmol,832.93μL)，升至室温后搅拌30分钟。将2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-6-氯-N,N-二甲基异烟酰胺77b(0.5g,1.79mmol)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)中，逐滴加入上述反应液中，升温至75℃搅拌反应18小时。加入饱和碳酸氢铵溶液调节pH至碱性，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-2-氯-3-甲酰基-N,N-二甲基异烟酰胺77c(300mg,974.74mmol)。产率54.54％。
MS m/z(ESI):308.1[M+1] +
第三步
(E)-6-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3-(((tert-butylsulfinyl)imino)methyl)-2-chloro-N,N-dimethylisonicotinamide
(E)-6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-3-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-2-氯-N,N-二甲基异烟酰胺
将6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-2-氯-3-甲酰基-N,N-二甲基异烟酰胺77c(300mg,974.74μmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，冷却至0℃，加入叔丁基亚磺酰胺(177.21mg,1.46mmol)和钛酸乙酯(667.04mg,2.92mmol)，升温至50℃反应2小时，冷却至室温，乙酸 乙酯(40mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠溶液(40mL)，搅拌30分钟,过滤，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(E)-6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-3-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-2-氯-N,N-二甲基异烟酰胺77d(180mg,438.00μmol)，产率44.93％。
MS m/z(ESI):411.2[M+1] +
第四步
6-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-4-chloro-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-4-氯-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将(E)-6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-3-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-2-氯-N,N-二甲基异烟酰胺77d(180mg,438.00μmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃，加入硼氢化锂(2M,438.00μL)，维持0℃下继续搅拌反应1小时，加入甲醇钠(354.91mg,6.57mmol,365.89μL)，慢慢升至室温下搅拌5小时，加入水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-4-氯-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮77e(98mg,371.60μmol)，产率84.84％。
MS m/z(ESI):264.1[M+1] +
第五步
methyl
6-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate
6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯
将6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-4-氯-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮77e(98mg,371.60μmol)溶于甲醇(10mL)中，加入三乙胺(75.21mg,743.21μmol)，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(64.35mg,37.16μmol)，一氧化碳氛围下，升温至60℃搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯77f(81mg,281.92μmol)，产率75.87％。
MS m/z(ESI):288.1[M+1] +
第六步
6-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-4-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-4-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯77f(81mg,281.92μmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃，慢慢滴加硼氢化锂的四氢呋喃溶液(2M,704.81μL)，升至室温后搅拌2小时，加水(1mL)淬灭反应，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7- 基)-4-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮77g(70mg,269.95μmol)，产率95.75％。
MS m/z(ESI):260.0[M+1] +
第七步
(6-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methylmethanesulfonate
(6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯
将6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-4-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮77g(70mg,269.95μmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，冷却至0℃，分别加入三乙胺(32.78mg,323.95μmol)和甲基磺酰氯(61.85mg,539.91μmol,41.79μL)，维持在0℃下继续搅拌2小时，饱和碳酸氢钠溶液(2mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯77h(70mg,207.47μmol)，产率76.85％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):338.1[M+1] +
第八步
6-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将(6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯77h(70mg,207.47μmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入甲胺的四氢呋喃溶液(2M,2.07mL)，室温下搅拌18小时，反应液减压浓缩，得到6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮77i(56mg,205.62μmol)，产率99.11％，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):273.2[M+1] +
第九步
tert-butyl
((6-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮77i(56mg,205.62μmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，分别加入三乙胺(31.21mg,308.43μmol)和二碳酸二叔丁酯(49.36mg,226.18μmol)，室温下搅拌2小时，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到((6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-1-氧 代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯77j(57mg,153.04μmol)，产率74.43％。
MS m/z(ESI):373.2[M+1] +
第十步
tert-butyl
((6-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯77j(50mg,134.24μmol)和3-(6-溴吡啶-2-基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑27c(47.23mg,161.09μmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，加入碘化亚铜(5.10mg,26.85μmol)，N,N-二甲基乙二胺(2.37mg,26.85μmol)和碳酸钾(22.26mg,161.09μmol)，氩气保护下加热至60℃反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯77k(50mg,85.51μmol)，产率63.70％。
MS m/z(ESI):585.3[M+1] +
第十一步
6-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯77k(50mg,85.51μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(48.75mg,427.56μmol)，慢慢升至室温后搅拌12小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮77(20mg,32.34μmol)，产率37.82％。
MS m/z(ESI):485.2[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.93(brs,2H),8.61(d,J＝8.1Hz,1H),8.14–8.07(m,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.24(s,1H),5.11(s,2H),4.77(s,2H),4.34(t,J＝5.9Hz,2H),3.03(t,J＝7.4Hz,2H),2.75(t,J＝5.4Hz,3H),2.60(t,J＝7.4Hz,2H),1.73(s,6H),1.72–1.65(m,4H),1.50(d,J＝7.0Hz,4H).
实施例78
2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000152
Figure PCTCN2022116670-appb-000153
第一步
2-chloro-6-(3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-N,N-dimethylisonicotinamide
2-氯-6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-N,N-二甲基异烟酰胺
将2,6-二氯-N,N-二甲基异烟酰胺55a(600mg,2.74mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入3,5-二甲基哌啶78a(1.86g,13.69mmol)，升温至100℃封管搅拌反应5小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-氯-6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-N,N-二甲基异烟酰胺78b(800mg,2.70mmol)，产率98.74％。
MS m/z(ESI):296.2[M+1] +
第二步
2-chloro-6-(3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-3-formyl-N,N-dimethylisonicotinamide
2-氯-6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-3-甲酰基-N,N-二甲基异烟酰胺
将N,N-二甲基甲酰胺(691.84mg,9.47mmol,736.00μL)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)中，冷却至0℃，慢慢滴加三氯氧磷(1.45g,9.47mmol,884.98μL)，升至室温后搅拌30分钟。将2-氯-6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-N,N-二甲基异烟酰胺78b(700mg,2.37mmol)溶于1,2-二氯乙烷(3mL)中，逐滴加入上述反应液中，升温至75℃搅拌反应5小时。加入饱和碳酸氢铵溶液调节pH至碱性，二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相，水洗(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-氯-6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-3-甲酰基-N,N-二甲基异烟酰胺78c(700mg,2.16mmol)。产率91.35％。
MS m/z(ESI):324.2[M+1] +
第三步
(E)-3-(((tert-butylsulfinyl)imino)methyl)-2-chloro-6-(3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-N,N-dimethylisonicotinamide
(E)-3-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-2-氯-6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-N,N-二甲基异烟酰胺
将2-氯-6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-3-甲酰基-N,N-二甲基异烟酰胺78c(700mg,2.16mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，冷却至0℃，加入叔丁基亚磺酰胺(393.00mg,3.24mmol)和钛酸乙酯(1.48g,6.49mmol,1.36mL)，升温至50℃反应3小时，冷却至室温，乙酸乙酯稀释，加入饱和碳酸氢钠溶液(40mL)，搅拌30分钟,过滤，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层 析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(E)-3-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-2-氯-6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-N,N-二甲基异烟酰胺78d(900mg,2.11mmol)，产率97.50％。
MS m/z(ESI):427.0[M+1] +
第四步
4-chloro-6-(3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
4-氯-6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将(E)-3-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-2-氯-6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-N,N-二甲基异烟酰胺78d(900mg,2.11mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃，加入硼氢化锂(91.81mg,4.22mmol)，维持0℃下继续搅拌反应1小时，加入甲醇钠(1.14g,21.08mmol)，慢慢升至室温下搅拌5小时，加入水(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-氯-6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮78e(395mg,1.41mmol)，产率66.99％。
MS m/z(ESI):280.0[M+1] +
第五步
methyl
6-(3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate
6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯
将4-氯-6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮78e(395mg,1.41mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入三乙胺(428.61mg,4.24mmol,590.37μL)，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(103.31mg,141.19μmol)，一氧化碳氛围下，升温至60℃搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯78f(365mg,1.20mmol)，产率85.22％。
MS m/z(ESI):304.1[M+1] +
第六步
6-(3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-4-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯78f(365mg,1.20mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃，慢慢滴加硼氢化锂(52.41mg,2.41mmol)，升至室温后搅拌18小时，加水(1mL)淬灭反应，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮78g(250mg,907.95μmol)，产率75.46％。
MS m/z(ESI):276.1[M+1] +
第七步
(6-(3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methylmethanesulfonate
(6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯
将6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮78g(250mg,907.95μmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃，分别加入三乙胺(367.50mg,3.63mmol,506.20μL)和甲基磺酰氯(208.01mg,1.82mmol,140.55μL)，维持在0℃下继续搅拌2小时，饱和碳酸氢钠溶液(2mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，水洗(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯78h(120mg,339.52μmol)，产率37.39％。
MS m/z(ESI):354.2[M+1] +
第八步
6-(3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将(6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯78h(120mg,339.52μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入甲胺的乙醇溶液溶液(含量30-33％,105.45mg,3.40mmol)，室温下搅拌18小时，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮78i(30mg,104.03μmol)，产率30.64％。
MS m/z(ESI):289.2[M+1] +
第九步
tert-butyl
((6-(3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮78i(40mg,138.70μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，依次加入三乙胺(28.07mg,277.41μmol,38.66μL)和二碳酸二叔丁酯(60.54mg,277.41μmol,63.73μL)，室温下搅拌2小时，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到((6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯78j(33mg,84.94μmol)，产率61.24％。
MS m/z(ESI):389.3[M+1] +
第十步
tert-butyl
((2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯78j(33mg,84.94μmol)和3-(6-溴吡啶-2-基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑27c(37.35mg,127.41μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入碘化亚铜(8.07mg,42.47μmol)，N,N-二甲基乙二胺(3.74mg,42.47μmol,4.64μL)和碳酸钾(23.48mg,169.88μmol)，氩气保护下加热至100℃反应5小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯78k(30mg,24.97μmol)，产率29.40％。
MS m/z(ESI):601.3[M+1] +
第十一步
2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯78k(30mg,24.97μmol)溶于甲醇(5mL)中，冷却至0℃，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(18.23mg,499.37μmol)，慢慢升至室温后搅拌1小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮78(5mg,9.74μmol)，产率19.50％。
MS m/z(ESI):501.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.61(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(t,J＝8.1Hz,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(s,1H),5.11(s,2H),4.49(d,J＝12.9Hz,2H),4.27(s,2H),3.02(t,J＝7.4Hz,2H),2.93(q,J＝7.3Hz,2H),2.71(s,3H),2.60(t,J＝7.5Hz,2H),2.36(t,J＝12.1Hz,2H),1.67–1.51(m,2H),1.16(t,J＝7.2Hz,6H),0.95(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例79
2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-(piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000154
第一步
tert-butyl
4-(4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-2-carboxylate
4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯
将4-氯-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯74b(80mg,235.42μmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯79a(87.69mg,470.84μmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，依次加入甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(19.71mg,23.54μmol)和碳酸钾(65.08mg,470.84μmol)，氩气保护下升温至100℃搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯79b(100mg,204.25μmol)，产率86.76％。
MS m/z(ESI):490.3[M+1] +
第二步
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-(piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯79b(100mg,204.25μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,0.5mL)，室温下搅拌4小时。反应液减压浓缩，得到6-(异丙基(甲基)氨基)-4-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮79c(59mg,203.89mmol)，产率99.82％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):290.3[M+1] +
第三步
tert-butyl
4-(6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
4-(6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将6-(异丙基(甲基)氨基)-4-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮79c(59mg,203.89mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，依次加入二碳酸二叔丁酯(89.00mg,407.78μmol)和三乙胺(24.76mg,244.67μmol)，室温搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到4-(6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯79d(68mg,174.59μmol)，产率85.63％。
MS m/z(ESI):390.2[M+1] +
第四步
tert-butyl
4-(2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
4-(2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯79d(68mg,174.59μmol)和3-(6-溴吡啶-2-基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑27c(61.42mg,209.50μmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，加入碘化亚铜(48.26mg,349.17μmol)，N,N-二甲基乙二胺(3.08mg,34.92μmol)和碳酸钾(48.26mg,349.17μmol)，氩气保护下加热至80℃反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到4-(2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯79e(86mg,142.92μmol)，产率81.86％。
MS m/z(ESI):602.3[M+1] +
第五步
2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-4-(piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨 基)-4-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将4-(2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯79e(86mg,142.92μmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(65.18mg,571.67μmol)，慢慢升至室温后搅拌1小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-4-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮79(33mg,53.01μmol)，产率37.09％。
MS m/z(ESI):502.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(brs,2H),8.64(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(t,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),6.37(s,1H),5.20(s,2H),4.77(p,J＝6.7Hz,1H),3.78–3.70(m,4H),3.25(s,4H),3.02(t,J＝7.5Hz,2H),2.85(s,3H),2.60(t,J＝7.5Hz,2H),1.72(s,6H),1.14(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例80
(R)-4-((methylamino)methyl)-6-(2-methylpyrrolidin-1-yl)-2-(6-(4-(1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(R)-4-((甲氨基)甲基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-(6-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000155
Figure PCTCN2022116670-appb-000156
第一步
(R)-2-chloro-N,N-dimethyl-6-(2-methylpyrrolidin-1-yl)isonicotinamide
(R)-2-氯-N,N-二甲基-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)异烟酰胺
将2,6-二氯-N,N-二甲基异烟酰胺55a(3.95g,18.03mmol)溶于二甲亚砜(25mL)中，加入(R)-2-甲基吡咯烷盐酸盐80a(3.29g,27.05mmol)和氟化铯(8.22g,54.09mmol)，升温至100℃封管搅拌反应5小时。加入水(75mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，水洗(75mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-2-氯-N,N-二甲基-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)异烟酰胺80b(4.8g,17.93mmol)，产率99.42％。
MS m/z(ESI):268.1[M+1] +
第二步
(R)-2-chloro-3-formyl-N,N-dimethyl-6-(2-methylpyrrolidin-1-yl)isonicotinamide
(R)-2-氯-3-甲酰基-N,N-二甲基-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)异烟酰胺
将N,N-二甲基甲酰胺(5.24g,71.71mmol,5.58mL)溶于1,2-二氯乙烷(100mL)中，冷却至0℃，慢慢滴加三氯氧磷(10.99g,71.71mmol,6.70mL)，升至室温后搅拌30分钟。将(R)-2-氯-N,N-二甲基-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)异烟酰胺80b(4.8g,17.93mmol)溶于1,2-二氯乙烷(30mL)中，逐滴加入上述反应液中，升温至75℃搅拌反应18小时。加入饱和碳酸氢铵溶液调节pH至碱性，二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机相，水洗(150mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-2-氯-3-甲酰基-N,N-二甲基-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)异烟酰胺80c(4g,13.52mmol)，产率75.44％。
MS m/z(ESI):296.1[M+1] +
第三步
3-((E)-((tert-butylsulfinyl)imino)methyl)-2-chloro-N,N-dimethyl-6-((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)isonicotinamide
3-((E)-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-2-氯-N,N-二甲基-6-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)异烟酰胺
将(R)-2-氯-3-甲酰基-N,N-二甲基-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)异烟酰胺80c(270mg,912.89μmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃，加入叔丁基亚磺酰胺(165.96mg,1.37mmol)和钛酸乙酯(624.71mg,2.74mmol,574.19μL)，升温至50℃反应3小时，冷却至室温，乙酸乙酯稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，搅拌30分钟,过滤，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到3-((E)-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-2-氯-N,N-二甲基-6-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)异烟酰胺80d(300mg,751.97μmol)，产率82.37％。
MS m/z(ESI):399.2[M+1] +
第四步
(R)-4-chloro-6-(2-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(R)-4-氯-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将3-((E)-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-2-氯-N,N-二甲基-6-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)异烟酰胺80d(6g,15.04mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，冷却至0℃，加入硼氢化锂(655.12mg,30.08mmol)，维持0℃下继续搅拌反应1小时，加入甲醇钠(12.19g,225.59mmol)，慢慢升至室温下搅拌5小时，加入水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-4-氯-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮80e(3.36g,13.35mmol)，产率88.76％。
MS m/z(ESI):252.1[M+1] +
第五步
methyl
(R)-6-(2-methylpyrrolidin-1-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate
(R)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯
将(R)-4-氯-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮80e(2.61g,10.37mmol)溶于甲醇(16mL)中，加入三乙胺(3.15g,31.11mmol,4.34mL)，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(1.80g,1.04mmol)，一氧化碳氛围下，升温至60℃搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯80f(2.48g,9.01mmol)，产率86.88％。
MS m/z(ESI):276.2[M+1] +
第六步
(R)-4-(hydroxymethyl)-6-(2-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(R)-4-(羟甲基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将(R)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯80f(2.71g,9.84mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，冷却至0℃，慢慢滴加硼氢化锂(428.79mg,19.69mmol)，升至室温后搅拌18小时，加水(1mL)淬灭反应，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到(R)-4-(羟甲基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮80g(2.3g,9.30mmol)，产率94.48％。
MS m/z(ESI):248.2[M+1] +
第七步
(R)-(6-(2-methylpyrrolidin-1-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methylmethanesulfonate
(R)-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯
将(R)-4-(羟甲基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮80g(850mg,3.44mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，冷却至0℃，分别加入三乙胺(1.74g,17.19mmol)和甲基磺酰氯(1.18g,10.31mmol)，维持在0℃下继续搅拌1小时，饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，水洗(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(R)-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯80h(1.1g,3.38mmol)，产率98.35％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):326.1[M+1] +
第八步
(R)-4-((methylamino)methyl)-6-(2-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(R)-4-((甲氨基)甲基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将(R)-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯80h(1.1g,3.38mmol)溶于二氯甲烷(80mL)中，加入甲胺的乙醇溶液(含量30-33％,10.50g,101.42mmol)，室温下搅拌2小时，反应液减压浓缩，得到(R)-4-((甲氨基)甲基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮80i(870mg,3.34mmol)，产率98.85％。
MS m/z(ESI):261.2[M+1] +
第九步
tert-butyl
(R)-methyl((6-(2-methylpyrrolidin-1-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)carbamate
(R)-甲基((6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将(R)-4-((甲氨基)甲基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮80i(792mg,3.04mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，分别加入三乙胺(615.69mg,6.08mmol, 848.06μL)和二碳酸二叔丁酯(1.33g,6.08mmol,1.40mL)，室温下搅拌2小时，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-甲基((6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯80j(900mg,2.50mmol)，产率82.07％。
MS m/z(ESI):361.1[M+1] +
第十步
tert-butyl
(R)-methyl((6-(2-methylpyrrolidin-1-yl)-1-oxo-2-(6-(4-(1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)carbamate
(R)-甲基((6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2-(6-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将(R)-甲基((6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯80j(50mg,138.72μmol)和2-溴-6-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶59b(92.41mg,277.43μmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，加入碘化亚铜(79.26mg,416.15μmol)，N,N-二甲基乙二胺(48.91mg,554.86μmol,60.61μL)和碳酸钾(95.86mg,693.58μmol)，氩气保护下加热至70℃反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-甲基((6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2-(6-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯80k(52mg,51.78μmol)，产率37.32％。
MS m/z(ESI):613.3[M+1] +
第十一步
(R)-4-((methylamino)methyl)-6-(2-methylpyrrolidin-1-yl)-2-(6-(4-(1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(R)-4-((甲氨基)甲基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-(6-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将(R)-甲基((6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2-(6-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯80k(45mg,73.45μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(418.75mg,3.67mmol)，慢慢升至室温后搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到(R)-4-((甲氨基)甲基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-(6-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮80(15mg,23.06μmol)，产率31.39％。
MS m/z(ESI):513.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.04(s,1H),8.90(brs,2H),8.70(d,J＝8.4Hz,1H),8.17–8.09(m,1H),7.91(d,J＝7.5Hz,1H),6.75(s,1H),5.05(s,2H),4.34(d,J＝6.3Hz,1H),4.27(s,2H),3.64(t,J＝8.9Hz,1H),3.46–3.36(m,1H),2.75(s,3H),2.58–2.54(m,1H),2.17– 1.95(m,3H),1.88–1.80(m,2H),1.79–1.68(m,2H),1.20(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例81
2-(3-(6-(6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-1-oxo-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)pyridin-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzonitrile
2-(3-(6-(6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲腈
Figure PCTCN2022116670-appb-000157
第一步
2-bromo-6-(4-(2-bromophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
2-溴-6-(4-(2-溴苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
室温下，将(E)-N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺9a(1g,3.69mmol)溶于乙腈(50mL)中，加入2-溴苯胺81a(3.17g,18.44mmol)和冰醋酸(2.21g,36.88mmol,2.11mL)，混合物升温至90℃，搅拌反应18小时后减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到2-溴-6-(4-(2-溴苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶81b(126mg,267.89μmol)，产率7.26％。
MS m/z(ESI):378.9[M+1] +
第二步
tert-butyl
((2-(6-(4-(2-bromophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((2-(6-(4-(2-溴苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(60mg,172.20μmol)和2-溴-6-(4-(2-溴苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶81b(119.98mg,189.42μmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，加入碘化亚铜(98.38mg,516.59μmol)，N,N-二甲基乙二胺(60.72mg,688.79μmol)和碳酸钾(119.00mg,860.98μmol)，氩气保护下加热至70℃反应24小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到((2-(6-(4-(2-溴苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯81c(100mg,135.14μmol)，产率78.48％。
MS m/z(ESI):647.3[M+1] +
第三步
tert-butyl
((2-(6-(4-(2-cyanophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((2-(6-(4-(2-氰基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((2-(6-(4-(2-溴苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯81c(40mg,61.77μmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)中，依次加入氰化锌(36.27mg,308.85μmol)和四(三苯基膦)钯(17.84mg,15.44μmol)，氩气保护下微波加热至120℃，搅拌反应4小时。反应液冷却至0℃后，加入硫酸亚铁水溶液(5mL)淬灭反应，加水(20mL)稀释后，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到((2-(6-(4-(2-氰基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯81d(40mg,57.84μmol)，产率93.64％。
MS m/z(ESI):594.3[M+1] +
第四步
2-(3-(6-(6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-1-oxo-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)pyridin-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzonitrile
2-(3-(6-(6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲腈
将((2-(6-(4-(2-氰基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯81d(35mg,58.95μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(67.22mg,589.55μmol)，慢慢升至室温后搅拌16小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到2-(3-(6-(6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲腈81(18mg,28.35μmol)，产率48.09％。
MS m/z(ESI):494.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.05(s,1H),8.90(brs,2H),8.59–8.53(m,1H),8.21(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),8.16–8.10(m,2H),8.08–8.01(m,1H),7.94–7.87(m,2H),6.83(s,1H),5.06–4.93(m,1H),4.20–4.08(m,2H),3.77(s,2H),2.90(s,3H),2.88(t,J＝5.3Hz,3H),1.15(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例82
6-(cyclopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(环丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000158
Figure PCTCN2022116670-appb-000159
第一步
2-chloro-6-(cyclopropyl(methyl)amino)-N,N-dimethylisonicotinamide
2-氯-6-(环丙基(甲基)氨基)-N,N-二甲基异烟酰胺
将2,6-二氯-N,N-二甲基异烟酰胺55a(400mg,1.83mmol)溶于二甲亚砜(5mL)中，加入N-甲基环丙胺盐酸盐82a(196.44mg,1.83mmol)和氟化铯(832.07mg,5.48mmol)，升温至100℃搅拌反应20小时。加入水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，水洗(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-氯-6-(环丙基(甲基)氨基)-N,N-二甲基异烟酰胺82b(460mg,1.81mmol)，产率99.29％。
MS m/z(ESI):254.1[M+1] +
第二步
2-chloro-6-(cyclopropyl(methyl)amino)-3-formyl-N,N-dimethylisonicotinamide
2-氯-6-(环丙基(甲基)氨基)-3-甲酰基-N,N-二甲基异烟酰胺
将N,N-二甲基甲酰胺(345.68mg,4.73mmol,366.18μL)溶于1,2-二氯乙烷(20mL)中，冷却至0℃，慢慢滴加三氯氧磷(725.17mg,4.73mmol,440.83μL)，升至室温后搅拌30分钟，将2-氯-6-(环丙基(甲基)氨基)-N,N-二甲基异烟酰胺82b(400mg,1.58mmol)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)中，逐滴加入上述反应液中，升温至75℃搅拌反应18小时。加入饱和碳酸氢铵水溶液调节pH至碱性，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-氯-6-(环丙基(甲基)氨基)-3-甲酰基-N,N-二甲基异烟酰胺82c(270mg,958.34μmol)，产率60.79％。
MS m/z(ESI):282.1[M+1] +
第三步
(E)-3-(((tert-butylsulfinyl)imino)methyl)-2-chloro-6-(cyclopropyl(methyl)amino)-N,N-dimethylisonicotinamide
(E)-3-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-2-氯-6-(环丙基(甲基)氨基)-N,N-二甲基异烟酰胺
将2-氯-6-(环丙基(甲基)氨基)-3-甲酰基-N,N-二甲基异烟酰胺82c(270mg,958.34μmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，冷却至0℃，加入叔丁基亚磺酰胺(348.45mg,2.88mmol)和钛酸乙酯(655.82mg,2.88mmol)，升温至50℃反应2小时，冷却至室温，乙酸乙酯(20mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，搅拌30分钟,过滤，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(E)-3-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-2-氯-6-(环丙基(甲基)氨基)-N,N-二甲基异烟酰胺82d(320mg,831.34μmol)，产率86.75％。
MS m/z(ESI):386.2[M+1] +
第四步
4-chloro-6-(cyclopropyl(methyl)amino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
4-氯-6-(环丙基(甲基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将(E)-3-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-2-氯-6-(环丙基(甲基)氨基)-N,N-二甲基异烟酰胺82d(320mg,831.34μmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，冷却至0℃，加入硼氢化锂(36.21mg,1.66mmol)，维持0℃下继续搅拌反应1小时，加入甲醇钠(673.63mg,12.47mmol)，慢慢升至室温下搅拌5小时，加入水(1mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-氯-6-(环丙基(甲基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮82e(133mg,559.56μmol)，产率67.31％。
MS m/z(ESI):238.1[M+1] +
第五步
methyl
6-(cyclopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate
6-(环丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯
将4-氯-6-(环丙基(甲基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮82e(130mg,546.94μmol)溶于甲醇(5mL)中，加入三乙胺(110.69mg,1.09mmol)，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(189.43mg,109.39μmol)，一氧化碳氛围下，升温至60℃搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到6-(环丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯82f(113mg,432.49μmol)，产率79.07％。
MS m/z(ESI):262.2[M+1] +
第六步
6-(cyclopropyl(methyl)amino)-4-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(环丙基(甲基)氨基)-4-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将6-(环丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯82f(113mg,432.49μmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃，慢慢滴加硼氢化锂(18.84mg,864.99μmol)，升至室温后搅拌2小时，加水(1mL)淬灭反应，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到6-(环丙基(甲基)氨基)-4-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮82g(100mg,428.70μmol)，产率99.12％。
MS m/z(ESI):234.2[M+1] +
第七步
(6-(cyclopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methylmethanesulfonate
(6-(环丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯
将6-(环丙基(甲基)氨基)-4-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮82g(100mg,428.70μmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃，分别加入三乙胺(65.07mg,643.04μmol)和甲基磺酰氯(98.21mg,857.39μmol)，维持在0℃下继续搅拌1小时，饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(6-(环丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯82h(40mg,158.91μmol)，产率37.07％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):252.0[M+1] +
第八步
6-(cyclopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(环丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将(6-(环丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯82h(30mg,119.18μmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入甲胺的四氢呋喃溶液(2M,74.03mg,2.38mmol)，室温下搅拌18小时，反应液减压浓缩，得到6-(环丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮82i(25mg,101.50μmol)，产率85.16％。
MS m/z(ESI):247.2[M+1] +
第九步
tert-butyl
((6-(cyclopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(环丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将6-(环丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮82i(25mg,101.50μmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，分别加入三乙胺(10.27mg,101.50μmol)和二碳酸 二叔丁酯(22.15mg,101.50μmol)，室温下搅拌2小时，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到((6-(环丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯82j(30mg,86.60μmol)，产率85.32％。
MS m/z(ESI):347.2[M+1] +
第十步
tert-butyl
((6-(cyclopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate((6-(环丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(环丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯82j(5mg,14.43μmol)和3-(6-溴吡啶-2-基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑27c(4.23mg,14.43μmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，加入碘化亚铜(274.23μg,1.44μmol)，N,N-二甲基乙二胺(127.23μg,1.44μmol)和碳酸钾(3.99mg,28.87μmol)，氩气保护下加热至80℃反应2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((6-(环丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯82k(5mg,8.95μmol)，产率62.01％。
MS m/z(ESI):602.3[M+1] +
第十一步
6-(cyclopropyl(methyl)amino)-2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(环丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((6-(环丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯82k(5mg,8.95μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(2.04mg,17.90μmol)，慢慢升至室温后搅拌3小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到6-(环丙基(甲基)氨基)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮82(3mg,5.13μmol)，产率57.33％。
MS m/z(ESI):459.2[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.62(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H),8.44(brs,2H),8.09(t,J＝8.0Hz,1H),7.93(dd,J＝7.6,0.9Hz,1H),7.23(s,1H),5.32(t,J＝4.9Hz,1H),5.16(s,2H),4.20(s,2H),3.31–3.27(m,1H),3.20(s,3H),3.01(t,J＝7.5Hz,2H),2.90(q,J＝7.2Hz,2H),2.05–1.94(m,2H),1.75(s,6H),1.02–0.94(m,2H),0.68–0.61(m,2H).
实施例83
6-(cyclopentyl(methyl)amino)-2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(环戊基(甲基)氨基)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000160
第一步
2-chloro-6-(cyclopentyl(methyl)amino)-N,N-dimethylisonicotinamide
2-氯-6-(环戊基(甲基)氨基)-N,N-二甲基异烟酰胺
将2,6-二氯-N,N-二甲基异烟酰胺55a(1.34g,6.12mmol)溶于二甲亚砜(20mL)中，加入N-甲基环戊胺83a(909.94mg,9.18mmol)和氟化钾(1.07g,18.35mmol)，微波加热至 150℃搅拌反应2小时。加入水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-氯-6-(环戊基(甲基)氨基)-N,N-二甲基异烟酰胺83b(1.64g,5.82mmol)，产率95.15％。
MS m/z(ESI):282.1[M+1] +
第二步
2-chloro-6-(cyclopentyl(methyl)amino)-3-formyl-N,N-dimethylisonicotinamide
2-氯-6-(环戊基(甲基)氨基)-3-甲酰基-N,N-二甲基异烟酰胺
将N,N-二甲基甲酰胺(1.70g,23.28mmol,1.81mL)溶于1,2-二氯乙烷(20mL)中，冷却至0℃，慢慢滴加三氯氧磷(3.57g,23.28mmol,2.18mL)，升至室温后搅拌30分钟。将2-氯-6-(环戊基(甲基)氨基)-N,N-二甲基异烟酰胺83b(1.64g,5.82mmol)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)中，逐滴加入上述反应液中，升温至75℃搅拌反应5小时。加入饱和碳酸氢铵溶液调节pH至碱性，二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-氯-6-(环戊基(甲基)氨基)-3-甲酰基-N,N-二甲基异烟酰胺83c(1.04g,3.36mmol)，产率57.68％。
MS m/z(ESI):310.1[M+1] +
第三步
(E)-3-(((tert-butylsulfinyl)imino)methyl)-2-chloro-6-(cyclopentyl(methyl)amino)-N,N-dimethylisonicotinamide
(E)-3-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-2-氯-6-(环戊基(甲基)氨基)-N,N-二甲基异烟酰胺
将2-氯-6-(环戊基(甲基)氨基)-3-甲酰基-N,N-二甲基异烟酰胺83c(1.04g,3.36mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，冷却至0℃，加入叔丁基亚磺酰胺(610.32mg,5.04mmol)和钛酸乙酯(2.30g,10.07mmol,2.11mL)，升温至50℃反应3小时，冷却至室温，乙酸乙酯稀释，加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，搅拌30分钟,过滤，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(E)-3-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-2-氯-6-(环戊基(甲基)氨基)-N,N-二甲基异烟酰胺83d(1.3g,3.15mmol)，产率93.77％。
MS m/z(ESI):413.2[M+1] +
第四步
4-chloro-6-(cyclopentyl(methyl)amino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
4-氯-6-(环戊基(甲基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将(E)-3-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-2-氯-6-(环戊基(甲基)氨基)-N,N-二甲基异烟酰胺83d(1.3g,3.15mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，冷却至0℃，加入硼氢化锂(137.12mg,6.30mmol)，维持0℃下继续搅拌反应1小时，加入甲醇钠(1.70g,31.48mmol)，慢慢升至室温下搅拌15小时，加入水(2mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，水 洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-氯-6-(环戊基(甲基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮83e(560mg,2.11mmol)，产率66.94％。
MS m/z(ESI):266.1[M+1] +
第五步
methyl
6-(cyclopentyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate
6-(环戊基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯
将4-氯-6-(环戊基(甲基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮83e(560mg,2.11mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入三乙胺(639.72mg,6.32mmol,881.16μL)，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(364.93mg,210.73μmol)，一氧化碳氛围下，升温至60℃搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到6-(环戊基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯83f(600mg,2.07mmol)，产率98.41％。
MS m/z(ESI):290.0[M+1] +
第六步
6-(cyclopentyl(methyl)amino)-4-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(环戊基(甲基)氨基)-4-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将6-(环戊基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯83f(600mg,2.07mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃，慢慢滴加硼氢化锂(90.33mg,4.15mmol)，升至室温后搅拌18小时，加水(1mL)淬灭反应，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到6-(环戊基(甲基)氨基)-4-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮83g(326mg,1.25mmol)，产率60.16％。
MS m/z(ESI):261.8[M+1] +
第七步
(6-(cyclopentyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methylmethanesulfonate
(6-(环戊基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯
将6-(环戊基(甲基)氨基)-4-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮83g(100mg,382.67μmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃，分别加入三乙胺(154.89mg,1.53mmol,213.35μL)和甲基磺酰氯(87.67mg,765.35μmol,59.24μL)，维持在0℃下继续搅拌1小时，饱和碳酸氢钠溶液(2mL)淬灭反应，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，水洗(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(6-(环戊基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯83h(129mg,380.07μmol)，产率99.32％。
MS m/z(ESI):339.8[M+1] +
第八步
6-(cyclopentyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(环戊基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将(6-(环戊基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯83h(129mg,380.07μmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，加入甲胺的乙醇溶液(含量30-33％,1.18g,11.40mmol)，室温下搅拌18小时，反应液减压浓缩，得到6-(环戊基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮83i(100mg,364.48μmol)，产率95.90％。
MS m/z(ESI):275.2[M+1] +
第九步
tert-butyl
((6-(cyclopentyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(环戊基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将6-(环戊基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮83i(100mg,364.48μmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，分别加入三乙胺(73.76mg,728.97μmol,101.60μL)和二碳酸二叔丁酯(159.10mg,728.97μmol,167.47μL)，室温下搅拌2小时，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(6-(环戊基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯83j(135mg,360.50μmol)，产率98.91％。
MS m/z(ESI):375.0[M+1] +
第十步
tert-butyl
((6-(cyclopentyl(methyl)amino)-2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate((6-(环戊基(甲基)氨基)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将(6-(环戊基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯83j(135mg,360.50μmol)和3-(6-溴吡啶-2-基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑27c(116.25mg,396.55μmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入碘化亚铜(34.25mg,180.25μmol)，N,N-二甲基乙二胺(15.89mg,180.25μmol,19.69μL)和碳酸钾(99.65mg,721.01μmol)，氩气保护下加热至80℃反应6小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到((6-(环戊基(甲基)氨基)-2-(6-(5,5-二甲 基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯83k(200mg,184.07μmol)，产率51.06％。
MS m/z(ESI):587.4[M+1] +
第十一步
6-(cyclopentyl(methyl)amino)-2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(环戊基(甲基)氨基)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((6-(环戊基(甲基)氨基)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯83k(200mg,184.07μmol)溶于甲醇(10mL)中，冷却至0℃，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(671.86mg,18.41mmol)，慢慢升至室温后搅拌1小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到6-(环戊基(甲基)氨基)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮83(80mg,132.14μmol)，产率71.79％。
MS m/z(ESI):487.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.35–9.12(m,2H),8.64(d,J＝8.3Hz,1H),8.11(t,J＝8.0Hz,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),6.94(s,1H),5.16(d,J＝8.1Hz,1H),5.12(s,2H),4.29(t,J＝5.9Hz,2H),3.08(t,J＝7.4Hz,2H),2.96(s,3H),2.73(t,J＝5.4Hz,3H),2.63(t,J＝7.4Hz,2H),1.92–1.80(m,2H),1.76(s,6H),1.75–1.68(m,2H),1.68–1.51(m,4H).
实施例84
(R)-2-(6-(5-methyl-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-6-(2-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(R)-2-(6-(5-甲基-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000161
Figure PCTCN2022116670-appb-000162
第一步
tert-butyl
(R)-methyl((2-(6-(5-methyl-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(2-methylpyrrolidin-1-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)carbamate
(R)-甲基((2-(6-(5-甲基-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将(R)-甲基((6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯80j(50mg,138.72μmol)和2-溴-6-(5-甲基-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶67c(87.44mg,277.43μmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，加入碘化亚铜(79.26mg,416.15μmol)，N,N-二甲基乙二胺(48.91mg,554.86μmol,60.61μL)和碳酸钾(95.86mg,693.58μmol)，氩气保护下加热至80℃反应16小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-甲基((2-(6-(5-甲基-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯84a(62mg,104.25μmol)，产率75.16％。
MS m/z(ESI):595.4[M+1] +
第二步
(R)-2-(6-(5-methyl-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-6-(2-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(R)-2-(6-(5-甲基-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将(R)-甲基((2-(6-(5-甲基-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯84a(55mg,92.48μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(527.24mg,4.62mmol)，慢慢升至室温后搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到(R)-2-(6-(5-甲基-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮84(28mg,45.47μmol)，产率49.17％。MS m/z(ESI):495.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.96(brs,2H),8.46(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),8.09–7.96(m,2H),7.71–7.62(m,3H),7.56–7.46(m,2H),6.64(s,1H),4.36–4.26(m,1H),4.24–4.15(m, 2H),3.83(d,J＝1.6Hz,2H),3.65–3.56(m,1H),3.41–3.31(m,1H),2.88(t,J＝5.1Hz,3H),2.24(s,3H),2.15–1.92(m,3H),1.76–1.68(m,1H),1.17(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例85
2-(6-(4-(2-fluorophenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-6-((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(4-(2-氟苯基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-6-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000163
第一步
2-bromo-6-(4-(2-fluorophenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
2-溴-6-(4-(2-氟苯基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
将2-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1,3,4-恶二唑67a(100mg,416.56μmol)和2-氟苯胺49a(231.44mg,2.08mmol,201.08μL)溶于吡啶(2mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(47.50mg,416.57μmol)，升温至100℃下搅拌反应48小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到2-溴-6-(4-(2-氟苯基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶85a(120mg,294.45μmol)，产率70.69％。
MS m/z(ESI):333.0[M+1] +
第二步
tert-butyl
((2-(6-(4-(2-fluorophenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((2-(6-(4-(2-氟苯基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将(R)-甲基((6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯80j(50mg,138.72μmol)和2-溴-6-(4-(2-氟苯基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶85a(92.43mg,277.43μmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，加入碘化亚铜(79.26mg,416.15μmol)，N,N-二甲基乙二胺(48.91mg,554.86μmol,60.61μL)和碳酸钾(95.86mg,693.58μmol)，氩气保护下加热至80℃反应16小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到((2-(6-(4-(2-氟苯基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯85b(85mg,126.27μmol)，产率91.03％。
MS m/z(ESI):613.3[M+1] +
第三步
2-(6-(4-(2-fluorophenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-6-((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(4-(2-氟苯基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-6-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((2-(6-(4-(2-氟苯基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯85b(80mg,130.57μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(744.38mg,6.53mmol)，慢慢升至室温后搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到2-(6-(4-(2-氟苯基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-6-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮85(78mg,121.88μmol)，产率93.35％。
MS m/z(ESI):513.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.00(brs,2H),8.51(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),8.11–8.02(m,2H),7.81–7.71(m,2H),7.66–7.52(m,2H),6.65(s,1H),4.38–4.25(m,1H),4.19(s,2H),3.90(dd,J＝17.1,5.3Hz,1H),3.79(dd,J＝17.1,6.5Hz,1H),3.61(t,J＝8.8Hz,1H),3.43–3.31(m,1H),2.89(t,J＝5.4Hz,3H),2.26(s,3H),2.13–1.93(m,3H),1.78–1.67(m,1H),1.17(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例86
2-(6-(5-methyl-4-(o-tolyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-6-((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(5-甲基-4-(邻甲苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-6-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000164
第一步
2-bromo-6-(5-methyl-4-(o-tolyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
2-溴-6-(5-甲基-4-(邻甲苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
将2-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1,3,4-恶二唑67a(100mg,416.57μmo)和邻甲苯胺60a(223.18mg,2.08mmol)溶于吡啶(2mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(47.50mg,416.57μmol)，升温至100℃下搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到2-溴-6-(5-甲基-4-(邻甲苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶86a(108mg,276.11μmol)，产率66.28％。
MS m/z(ESI):329.1[M+1] +
第二步
tert-butyl
methyl((2-(6-(5-methyl-4-(o-tolyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)carbamate
甲基((2-(6-(5-甲基-4-(邻甲苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-((R)-2-甲基吡咯烷-1- 基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将(R)-甲基((6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯80j(50mg,138.72μmol)和2-溴-6-(5-甲基-4-(邻甲苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶86a(91.33mg,277.43μmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，加入碘化亚铜(79.26mg,416.15μmol)，N,N-二甲基乙二胺(48.91mg,554.86μmol,60.61μL)和碳酸钾(95.86mg,693.58μmol)，氩气保护下加热至80℃反应16小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到甲基((2-(6-(5-甲基-4-(邻甲苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯86b(80mg,131.42μmol)，产率94.74％。
MS m/z(ESI):609.3[M+1] +
第三步
2-(6-(5-methyl-4-(o-tolyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-6-((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-(5-甲基-4-(邻甲苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-6-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将甲基((2-(6-(5-甲基-4-(邻甲苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯86b(75mg,123.21μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(702.40mg,6.16mmol)，慢慢升至室温后搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到2-(6-(5-甲基-4-(邻甲苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-6-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮86(64mg,100.97μmol)，产率81.95％。
MS m/z(ESI):509.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.95(brs,2H),8.53–8.43(m,1H),8.07–7.99(m,2H),7.64–7.54(m,2H),7.54–7.48(m,1H),7.44(d,J＝7.7Hz,1H),6.64(s,1H),4.35–4.27(m,1H),4.27–4.15(m,2H),3.90–3.74(m,2H),3.65–3.57(m,1H),3.42–3.28(m,1H),2.90(t,J＝5.3Hz,3H),2.15(s,3H),2.14–1.95(m,3H),1.95(d,J＝2.0Hz,3H),1.76–1.69(m,1H),1.17(d,J＝6.2Hz,3H).
按照本发明实施例1-86的合成方法合成实施例87-128。实施例87-128的图谱参数如下表所示：
Figure PCTCN2022116670-appb-000165
Figure PCTCN2022116670-appb-000166
Figure PCTCN2022116670-appb-000167
Figure PCTCN2022116670-appb-000168
Figure PCTCN2022116670-appb-000169
Figure PCTCN2022116670-appb-000170
Figure PCTCN2022116670-appb-000171
Figure PCTCN2022116670-appb-000172
Figure PCTCN2022116670-appb-000173
Figure PCTCN2022116670-appb-000174
Figure PCTCN2022116670-appb-000175
实施例130
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(4-(1-methylcyclopropyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4-(1-甲基环丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000176
第一步
2-bromo-6-(4-(1-methylcyclopropyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
2-溴-6-(4-(1-甲基环丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
室温下，将(E)-N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺9a(200mg,737.70μmol)溶于乙腈(5mL)中，加入1-甲基环丙胺盐酸盐130a(238.09mg,2.21mmol)和冰醋酸(442.99mg,7.38mmol,422.30μL)，混合物升温至90℃，搅拌反应12小时后减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到2-溴-6-(4-(1-甲基环丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶130b(191mg,587.16μmol)，产率79.59％。
MS m/z(ESI):279.0[M+1] +
第二步
tert-butyl
((6-(isopropyl(methyl)amino)-2-(6-(4-(1-methylcyclopropyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-(1-甲基环丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b(50mg,143.50μmol)和2-溴-6-(4-(1-甲基环丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶130b(60.08mg,215.25μmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，依次加入三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(32.85mg,35.87μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(41.52mg,71.75μmol)和磷 酸钾(91.38mg,430.49μmol)，加热至80℃下反应16小时。LCMS监测反应，反应物完全后抽滤，浓缩，得到的残留物依次用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-(1-甲基环丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯130c(75mg,97.82μmol)，产率68.17％。
MS m/z(ESI):547.2[M+1] +
第三步
6-(isopropyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2-(6-(4-(1-methylcyclopropyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4-(1-甲基环丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((6-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(4-(1-甲基环丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯130c(70mg,128.05μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(730.01mg,6.40mmol)，慢慢升至室温后搅拌12小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到6-(异丙基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2-(6-(4-(1-甲基环丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮130(70mg,121.37μmol)，产率94.78％。
MS m/z(ESI):447.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.96(brs,1H),8.83(s,1H),8.68(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),8.16–8.06(m,1H),7.86(dd,J＝7.6,0.9Hz,1H),6.91(s,1H),5.11(s,2H),5.08–4.98(m,1H),4.33(t,J＝5.9Hz,2H),2.93(s,3H),2.74(t,J＝5.3Hz,3H),1.79(s,3H),1.16(d,J＝6.7Hz,6H),1.04(s,4H).
实施例131
(R)-2-(6-(4-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-6-(2-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(R)-2-(6-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000177
Figure PCTCN2022116670-appb-000178
第一步
2-bromo-6-(4-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
2-溴-6-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
室温下，将(E)-N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺9a(370mg,1.36mmol)溶于冰醋酸(5mL)中，加入1-异丙基-1H-吡唑-5-胺131a(200mg,1.60mmol,市售)，混合物升温至100℃，搅拌反应8小时后减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到2-溴-6-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶131b(300mg,900.40μmol)，产率65.98％。
MS m/z(ESI):333.0[M+1] +
第二步
tert-butyl
(R)-((2-(6-(4-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(2-methylpyrrolidin-1-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
(R)-((2-(6-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将(R)-甲基((6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯80J(30mg,83.23μmol)和2-溴-6-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶131b(55.46mg,166.46μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入碘化亚铜(9.24mg,41.61μmol)，N,N-二甲基乙二胺(3.67mg,41.61μmol)和碳酸钾(23.01mg,166.46μmol)，氩气保护下加热至95℃反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-((2-(6-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯131c(30mg,49.94μmol)，产率60.00％。
MS m/z(ESI):613.4[M+1] +
第三步
(R)-2-(6-(4-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-6-(2-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(R)-2-(6-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将(R)-((2-(6-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯131c(30mg,48.96μmol)溶于甲醇(10mL)中，冷却至0℃，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4.9mL,4.90mmol,1M)，慢慢升至室温后搅拌1小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到(R)-2-(6-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮131(8mg,12.64μmol)，产率25.81％。
MS m/z(ESI):513.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.08(s,1H),8.99(brs,2H),8.54(dd,J＝7.1,2.2Hz,1H),8.19–8.06(m,2H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),6.69(s,1H),6.67(d,J＝1.9Hz,1H),4.38–4.23(m,3H),4.12(s,2H),4.08–3.95(m,2H),3.68–3.57(m,1H),2.86(t,J＝5.4Hz,3H),2.17–1.92(m,3H),1.78–1.67(m,1H),1.24(d,J＝6.7Hz,6H),1.18(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例132
(S)-3-(6-(6-(cyclopentyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-1-oxo-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)pyridin-2-yl)-4-methyloxazolidin-2-one
(S)-3-(6-(6-(环戊基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-4-甲基恶唑烷-2-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000179
第一步
tert-butyl
(S)-((6-(cyclopentyl(methyl)amino)-2-(6-(4-methyl-2-oxooxazolidin-3-yl)pyridin-2-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
(S)-((6-(环戊基(甲基)氨基)-2-(6-(4-甲基-2-氧代恶唑烷-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-(环戊基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯83J(69.63mg,185.95μmol)和(S)-3-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲基恶唑烷-2-酮132a(95.61mg,371.90μmol,根据公开专利WO2020100027A1制备)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入碘化亚铜(17.71mg,92.97μmol)，N,N-二甲基乙二胺(8.20mg,92.97μmol)和碳酸钾(51.40mg,371.90μmol)，氩气保护下加热至95℃反应12小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(S)-((6-(环戊基(甲基)氨基)-2-(6-(4-甲基-2-氧代恶唑烷-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯132b(100mg,54.48μmol)，产率29.30％。
MS m/z(ESI):551.3[M+1] +
第二步
(S)-3-(6-(6-(cyclopentyl(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-1-oxo-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)pyridin-2-yl)-4-methyloxazolidin-2-one
(S)-3-(6-(6-(环戊基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-4-甲基恶唑烷-2-酮
将(S)-((6-(环戊基(甲基)氨基)-2-(6-(4-甲基-2-氧代恶唑烷-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯132b(50mg,90.80μmol)溶于甲醇(10mL)中，冷却至0℃，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(165.71mg,4.54mmol)，慢慢升至室温后搅拌1小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到(S)-3-(6-(6-(环戊基(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-4-甲基恶唑烷-2-酮132(26mg,45.59μmol)，产率50.21％。
MS m/z(ESI):451.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.18(d,J＝4.7Hz,2H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(t,J＝8.1Hz,1H),7.81(d,J＝8.1Hz,1H),6.91(s,1H),5.20–5.11(m,1H),5.11(d,J＝17.1Hz,1H),5.00(d,J＝17.2Hz,1H),4.98–4.89(m,1H),4.60(t,J＝8.3Hz,1H),4.34(td,J＝5.9,3.4Hz,2H),4.16(dd,J＝8.4,3.9Hz,1H),2.95(s,3H),2.72(t,J＝5.4Hz,3H),1.90–1.79(m,2H),1.78–1.67(m,2H),1.67–1.52(m,4H),1.48(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例133
(R)-2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-6-(3-methylmorpholino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(R)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-6-(3-甲基吗啉基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000180
第一步
(R)-2-chloro-N,N-dimethyl-6-(3-methylmorpholino)isonicotinamide
(R)-2-氯-N,N-二甲基-6-(3-甲基吗啉基)异烟酰胺
将2,6-二氯-N,N-二甲基异烟酰胺55a(2g,9.13mmol)溶于二甲亚砜(10mL)中，加入(R)-3-甲基吗啉133a(1.39g,13.69mmol,1.55mL)和氟化钾(1.59g,27.39mmol)，微波加热至150℃搅拌反应6小时。加入水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅 胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-2-氯-N,N-二甲基-6-(3-甲基吗啉基)异烟酰胺133b(2.5g,8.81mmol)，产率96.50％。
MS m/z(ESI):284.1[M+1] +
第二步
(R)-2-chloro-3-formyl-N,N-dimethyl-6-(3-methylmorpholino)isonicotinamide
(R)-2-氯-3-甲酰基-N,N-二甲基-6-(3-甲基吗啉基)异烟酰胺
将N,N-二甲基甲酰胺(2.58g,35.24mmol,2.74mL)溶于1,2-二氯乙烷(50mL)中，冷却至0℃，慢慢滴加三氯氧磷(5.40g,35.24mmol,3.29mL)，升至室温后搅拌30分钟，将(R)-2-氯-N,N-二甲基-6-(3-甲基吗啉基)异烟酰胺133b(2.5g,8.81mmol)溶于1,2-二氯乙烷(8mL)中，逐滴加入上述反应液中，升温至75℃搅拌反应18小时。加入饱和碳酸氢铵水溶液调节pH至碱性，二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-2-氯-3-甲酰基-N,N-二甲基-6-(3-甲基吗啉基)异烟酰胺133c(2.34g,7.51mmol)，产率85.19％。
MS m/z(ESI):312.1[M+1] +
第三步
3-((E)-((tert-butylsulfinyl)imino)methyl)-2-chloro-N,N-dimethyl-6-((R)-3-methylmorpholino)isonicotinamide
3-((E)-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-2-氯-N,N-二甲基-6-((R)-3-甲基吗啉基)异烟酰胺
将(R)-2-氯-3-甲酰基-N,N-二甲基-6-(3-甲基吗啉基)异烟酰胺133c(2.34g,7.51mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，冷却至0℃，加入叔丁基亚磺酰胺(1.36g,11.26mmol)和钛酸乙酯(5.14g,22.52mmol,4.72mL)，升温至50℃反应3小时，冷却至室温，乙酸乙酯稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，搅拌30分钟,过滤，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到3-((E)-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-2-氯-N,N-二甲基-6-((R)-3-甲基吗啉基)异烟酰胺133d(3.11g,7.49mmol)，产率100.00％。
MS m/z(ESI):414.8[M+1] +
第四步
(R)-4-chloro-6-(3-methylmorpholino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(R)-4-氯-6-(3-甲基吗啉基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将3-((E)-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-2-氯-N,N-二甲基-6-((R)-3-甲基吗啉基)异烟酰胺133d(3.11g,7.49mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，冷却至0℃，加入硼氢化锂(326.48mg,14.99mmol)，维持0℃下继续搅拌反应1小时，加入甲醇钠(6.07g,112.42mmol)，慢慢升至室温下搅拌5小时，加入水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-4-氯-6-(3-甲基吗啉基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮133e(1.4g, 5.23mmol)，产率69.77％。
MS m/z(ESI):268.1[M+1] +
第五步
methyl(R)-6-(3-methylmorpholino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate
(R)-6-(3-甲基吗啉基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯
将(R)-4-氯-6-(3-甲基吗啉基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮133e(1.4g,5.23mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入三乙胺(1.59g,15.69mmol,2.19mL)，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(905.60mg,522.95μmol)，一氧化碳氛围下，升温至60℃搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-6-(3-甲基吗啉基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯133f(1.27g,4.36mmol)，产率83.37％。
MS m/z(ESI):292.2[M+1] +
第六步
(R)-4-(hydroxymethyl)-6-(3-methylmorpholino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(R)-4-(羟甲基)-6-(3-甲基吗啉基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将(R)-6-(3-甲基吗啉基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯133f(1.27g,4.36mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，冷却至0℃，慢慢滴加硼氢化锂(181.19mg,8.32mmol)，升至室温后搅拌18小时，加水(2mL)淬灭反应，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到(R)-4-(羟甲基)-6-(3-甲基吗啉基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮133g(820mg,3.11mmol)，产率74.88％。
MS m/z(ESI):264.1[M+1] +
第七步
(R)-(6-(3-methylmorpholino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methylmethanesulfonate
(R)-(6-(3-甲基吗啉基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯
将(R)-4-(羟甲基)-6-(3-甲基吗啉基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮133g(720mg,2.73mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，冷却至0℃，分别加入三乙胺(1.11g,10.94mmol,1.52mL)和甲基磺酰氯(626.50mg,5.47mmol,423.31μL)，维持在0℃下继续搅拌3小时，饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-(6-(3-甲基吗啉基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯133h(900mg,2.64mmol)，产率96.41％。
MS m/z(ESI):342.2[M+1] +
第八步
(R)-4-((methylamino)methyl)-6-(3-methylmorpholino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1- one
(R)-4-((甲氨基)甲基)-6-(3-甲基吗啉基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将(R)-(6-(3-甲基吗啉基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯133h(900mg,2.64mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入甲胺的乙醇溶液(含量30-33％,13.65g,131.82mmol)，室温下搅拌18小时，反应液减压浓缩，得到(R)-4-((甲氨基)甲基)-6-(3-甲基吗啉基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮133i(728mg,2.63mmol)，产率99.93％。
MS m/z(ESI):277.1[M+1] +
第九步
tert-butyl
(R)-methyl((6-(3-methylmorpholino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)carbamate
(R)-甲基((6-(3-甲基吗啉基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将(R)-4-((甲氨基)甲基)-6-(3-甲基吗啉基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮133i(728mg,2.63mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，分别加入三乙胺(533.17mg,5.27mmol,734.39μL)和二碳酸二叔丁酯(1.15g,5.27mmol,1.21mL)，室温下搅拌2小时，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-甲基((6-(3-甲基吗啉基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯133J(762mg,2.02mmol)，产率76.81％。
MS m/z(ESI):377.3[M+1] +
第十步
tert-butyl
(R)-((2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(3-methylmorpholino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
(R)-((2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(3-甲基吗啉基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将(R)-甲基((6-(3-甲基吗啉基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯133J(100mg,265.64μmol)和3-(6-溴吡啶-2-基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑27c(85.66mg,292.20μmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入碘化亚铜(25.24mg,132.82μmol)，N,N-二甲基乙二胺(11.71mg,132.82μmol,14.51μL)和碳酸钾(73.43mg,531.28μmol)，氩气保护下加热至100℃反应8小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-((2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(3-甲基吗啉基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯133k(90mg,152.88μmol)，产率57.55％。
MS m/z(ESI):589.4[M+1] +
第十一步
(R)-2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-6-(3-methylmorpholino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(R)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-6-(3-甲基吗啉基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将(R)-((2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(3-甲基吗啉基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯133k(90mg,152.88μmol)溶于甲醇(10mL)中，冷却至0℃，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(558.01mg,15.29mmol)，慢慢升至室温后搅拌1小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到(R)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-6-(3-甲基吗啉基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮133(30mg,49.29μmol)，产率32.24％。
MS m/z(ESI):489.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.09(brs,2H),8.63(d,J＝8.3Hz,1H),8.10(t,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(s,1H),5.11(s,2H),4.61–4.51(m,1H),4.34(t,J＝5.9Hz,2H),4.14(d,J＝13.5Hz,1H),3.99(dd,J＝11.3,3.6Hz,1H),3.77(d,J＝11.3Hz,1H),3.66(dd,J＝11.3,3.0Hz,1H),3.51(td,J＝11.8,3.0Hz,1H),3.20–3.10(m,1H),3.05(t,J＝7.4Hz,2H),2.74(t,J＝5.3Hz,3H),2.62(t,J＝7.4Hz,2H),1.75(s,6H),1.16(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例134
(R)-2-(6-(4-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-6-(2-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(R)-2-(6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000181
Figure PCTCN2022116670-appb-000182
第一步
tert-butyl
(R)-methyl((2-(6-(4-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-6-(2-methylpyrrolidin-1-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)carbamate
(R)-甲基((2-(6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将(R)-甲基((6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯80J(118.13mg,327.73μmol)和2-溴-6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶61b(100mg,327.73μmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入碘化亚铜(31.13mg,163.86μmol)，N,N-二甲基乙二胺(14.44mg,163.86μmol)和碳酸钾(90.59mg,655.45μmol)，氩气保护下加热至80℃反应2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-甲基((2-(6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯134a(80mg,136.83μmol)，产率41.75％。
MS m/z(ESI):585.3[M+1] +
第二步
(R)-2-(6-(4-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-6-(2-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
(R)-2-(6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将(R)-甲基((2-(6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯134a(80mg,136.83μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(46.80mg,410.49μmol)，慢慢升至室温后搅拌1小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到(R)-2-(6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮134(25mg,41.48μmol)，产率30.31％。
MS m/z(ESI):485.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.06(brs,2H),8.99(s,1H),8.57(dd,J＝6.7,2.6Hz,1H),8.16–8.06(m,2H),7.77(d,J＝2.1Hz,1H),6.68(s,1H),6.61(d,J＝2.0Hz,1H),4.36(s,2H),4.37–4.28(m,1H),4.11(s,2H),3.69(s,3H),3.62(t,J＝8.9Hz,1H),3.44–3.35(m,1H),2.86(s,3H),2.14–1.91(m,3H),1.79–1.65(m,1H),1.18(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例135
6-((cyclopentylmethyl)(methyl)amino)-2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-((环戊基甲基)(甲基)氨基)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure PCTCN2022116670-appb-000183
第一步
2-chloro-6-((cyclopentylmethyl)(methyl)amino)-N,N-dimethylisonicotinamide
2-氯-6-((环戊基甲基)(甲基)氨基)-N,N-二甲基异烟酰胺
将2,6-二氯-N,N-二甲基异烟酰胺55a(483.81mg,2.21mmol)溶于二甲亚砜(30mL)中，加入1-环戊基-N-甲基甲胺135a(250mg,2.21mmol)和氟化钾(670.94mg,4.42mmol)，微波加热至100℃搅拌反应2小时。加入水(30mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-氯-6-((环戊基甲基)(甲基)氨基)-N,N-二甲基异烟酰胺135b(360mg,1.22mmol)，产率55.11％。
MS m/z(ESI):296.2[M+1] +
第二步
2-chloro-6-((cyclopentylmethyl)(methyl)amino)-3-formyl-N,N-dimethylisonicotinamide
2-氯-6-((环戊基甲基)(甲基)氨基)-3-甲酰基-N,N-二甲基异烟酰胺
将N,N-二甲基甲酰胺(864.80mg,11.83mmol,916.11μL)溶于1,2-二氯乙烷(30mL)中，冷却至0℃，慢慢滴加三氯氧磷(1.81g,11.83mmol,1.10mL)，升至室温后搅拌30分钟。将2-氯-6-((环戊基甲基)(甲基)氨基)-N,N-二甲基异烟酰胺135b(350mg,1.18mmol)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)中，逐滴加入上述反应液中，升温至75℃搅拌反应18小时。加入饱和碳酸氢铵溶液调节pH至碱性，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-氯-6-((环戊基甲基)(甲基)氨基)-3-甲酰基-N,N-二甲基异烟酰胺135c(200mg,617.63μmol)，产率52.20％。
MS m/z(ESI):324.2[M+1] +
第三步
(E)-3-(((tert-butylsulfinyl)imino)methyl)-2-chloro-6-((cyclopentylmethyl)(methyl)amino)-N,N-dimethylisonicotinamide
(E)-3-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-2-氯-6-((环戊基甲基)(甲基)氨基)-N,N-二甲基异烟酰胺
将2-氯-6-((环戊基甲基)(甲基)氨基)-3-甲酰基-N,N-二甲基异烟酰胺135c(200mg,617.63μmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，冷却至0℃，加入叔丁基亚磺酰胺(224.57mg,1.85mmol)和钛酸乙酯(422.66mg,1.85mmol)，升温至50℃反应2小时，冷却至室温，乙酸乙酯稀释，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，搅拌30分钟,过滤，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(E)-3-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-2-氯-6-((环戊基甲基)(甲基)氨基)-N,N-二甲基异烟酰胺135d(80mg,187.35μmol)，产率30.33％。
MS m/z(ESI):427.2[M+1] +
第四步
4-chloro-6-((cyclopentylmethyl)(methyl)amino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
4-氯-6-((环戊基甲基)(甲基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将(E)-3-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-2-氯-6-((环戊基甲基)(甲基)氨基)-N,N-二甲基异烟酰胺135d(80mg,187.35μmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，冷却至0℃，加入硼氢化锂(326.48mg,14.99mmol)，维持0℃下继续搅拌反应1小时，加入甲醇钠(151.81mg,2.81mmol)，慢慢升至室温下搅拌5小时，加入水(1mL)淬灭反应，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-氯-6-((环戊基甲基)(甲基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮135e(52mg,185.87μmol)，产率99.21％。
MS m/z(ESI):280.1[M+1] +
第五步
methyl
6-((cyclopentylmethyl)(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate
6-((环戊基甲基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯
将4-氯-6-((环戊基甲基)(甲基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮135e(50mg,178.72μmol)溶于甲醇(5mL)中，加入三乙胺(36.17mg,357.44μmol)，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(92.85mg,53.62μmol)，一氧化碳氛围下，升温至60℃搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到6-((环戊基甲基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯135f(50mg,164.82μmol)，产率92.22％。
MS m/z(ESI):304.2[M+1] +
第六步
6-((cyclopentylmethyl)(methyl)amino)-4-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-((环戊基甲基)(甲基)氨基)-4-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将6-((环戊基甲基(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯135f(50mg,164.82μmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃，慢慢滴加硼氢化锂(7.18mg,329.65μmol)，升至室温后搅拌1小时，加水(1mL)淬灭反应，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到6-((环戊基甲基)(甲基)氨基)-4-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮135g(36mg,130.74μmol)，产率79.32％。
MS m/z(ESI):276.2[M+1] +
第七步
(6-((cyclopentylmethyl)(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl methanesulfonate
(6-((环戊基甲基)(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯
将6-((环戊基甲基)(甲基)氨基)-4-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮135g(36mg,130.74μmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃，分别加入三乙胺(26.46mg,261.49μmol,36.35μL)和甲基磺酰氯(22.47mg,196.12μmol,15.18μL)，维持在0℃下继续搅拌3小时，饱和碳酸氢钠溶液(2mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(6-((环戊基甲基)(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯135h(15mg,42.44μmol)，产率32.46％。
MS m/z(ESI):354.2[M+1] +
第八步
6-((cyclopentylmethyl)(methyl)amino)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-((环戊基甲基)(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将(6-((环戊基甲基)(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯135h(15mg,42.44μmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入甲胺的乙醇溶液(含量30-33％,13.18mg,424.41μmol)，室温下搅拌18小时，反应液减压浓缩，得到6-((环戊基甲基)(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮135i(12.2mg,42.44μmol)，产率100.00％。
MS m/z(ESI):289.1[M+1] +
第九步
tert-butyl
((6-((cyclopentylmethyl)(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-((环戊基甲基)(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将6-((环戊基甲基)(甲基)氨基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮135i(12.2mg,42.44μmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，分别加入三乙胺(8.42mg,83.22μmol)和二碳酸二叔丁酯(18.16mg,83.22μmol)，室温下搅拌2小时，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到((6-((环戊基甲基)(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯135J(16mg,41.18μmol)，产率98.97％。
MS m/z(ESI):389.2[M+1] +
第十步
tert-butyl
((6-((cyclopentylmethyl)(methyl)amino)-2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate
((6-((环戊基甲基)(甲基)氨基)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((6-((环戊基甲基)(甲基)氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯135J(16mg,41.18μmol)和3-(6-溴吡啶-2-基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑27c(24.15mg,82.37μmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，依次加入三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(3.77mg,4.12μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(2.38mg,4.12μmol)和磷酸钾(26.23mg,123.55μmol)，加热至100℃下反应1小时。反应液抽滤，浓缩，得到的残留物依次用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到((6-((环戊基甲基)(甲基)氨基)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯135k(13mg,21.64μmol)，产率52.54％。
MS m/z(ESI):601.3[M+1] +
第十一步
6-((cyclopentylmethyl)(methyl)amino)-2-(6-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-4-((methylamino)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-((环戊基甲基)(甲基)氨基)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将((6-((环戊基甲基)(甲基)氨基)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯135k(10mg,16.65μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(3.80mg,33.29μmol)，慢慢升至室温后搅拌1小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相柱层析法(洗脱剂：G体系)纯化，得到6-((环戊基甲基)(甲基)氨基)-2-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-((甲氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮135(4mg,5.98μmol)，产率35.92％。
MS m/z(ESI):501.1[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.62(d,J＝8.3Hz,1H),8.06(t,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝7.5Hz,1H),6.77(s,1H),5.32(t,J＝4.9Hz,1H),5.17(s,2H),4.00–3.86(m,2H),3.58(d,J＝7.3Hz,2H),3.30(s,3H),3.09(s,3H),3.01(t,J＝7.5Hz,2H),2.60(t,J＝7.4Hz,2H),2.36–2.31(m,1H),1.75(s,6H),1.69–1.58(m,4H),1.56–1.41(m,4H).
生物学评价
测试例1、本发明化合物对HPK1激酶抑制活性的测试
以下方法用于测定本发明化合物在体外条件下对重组人源HPK1激酶活性的抑制程度。本方法使用Promega公司的ADP-Glo TMKinase Assay试剂盒(货号V9102)。上述试剂盒是一种发光法激酶检测试剂盒，用于检测激酶反应产生的ADP含量，ADP的含量与激酶活性正相关，测定ADP的含量反映化合物对HPK1激酶活性的抑制强弱。详细实验操作可参考 试剂盒说明书。
实验流程简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为贮存液，随后按照试剂说明书中提供的缓冲液配方配制缓冲液(20mM MgCl 2,50μM DTT,0.1mg/ml BSA,40mM Tris，pH7.4)，使用该缓冲液进行梯度稀释，受试化合物在反应体系中的终浓度范围为1000nM～0.02nM。反应在384孔微孔板中进行，首先向孔中加入化合物和重组人源HPK1蛋白(终浓度1ng/μL，购自Signalchem，货号M23-11G-10)，并在室温下孵育5分钟，随后向反应液中加入ATP溶液(终浓度10μM)及底物MBP(终浓度为0.2ug/uL，购自Signalchem，货号M42-51N)，并在室温下振荡孵育60分钟。随后向反应体系中加入5μL ADP-Glo Reagent，并在室温下继续振荡孵育40分钟。之后向反应体系中加入10μL Kinase Detection Reagent，并在室温下继续振荡孵育30分钟。孵育结束后，在酶标仪以Luminescence模式测定各孔的化学发光强度值。通过与对照组(0.1％DMSO)的发光强度进行比较计算化合物在各浓度下的百分比抑制率，并通过GraphPad Prism 5软件以化合物浓度对数值-抑制率进行非线性回归分析，获得化合物的IC 50值，见表1。
表1本发明化合物抑制HPK1激酶活性的IC50数据
Figure PCTCN2022116670-appb-000184
Figure PCTCN2022116670-appb-000185
Figure PCTCN2022116670-appb-000186
结论:从表1可以看出，本发明化合物对于HPK1激酶具有较好的抑制作用。
测试例2、本发明化合物在Jurkat细胞中对p-SLP76S376抑制活性的测定
以下方法用于测定本发明化合物对Jurkat细胞中p-SLP76S376的抑制活性。本方法使用Cisbio公司的Phospho-SLP-76(Ser376)cellular kit试剂盒(货号63ADK076PEG)，详细实验操作可参考试剂盒说明书。Jurkat细胞购于中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心。
实验流程简述如下：Jurkat细胞培养于含10％胎牛血清、100U青霉素、100μg/mL链霉素和1mM的Sodium Pyruvate的RPMI 1640完全培养基中。取8μL Jurkat细胞(每孔100000个)铺于384孔板中，培养基为完全培养基，在37℃，5％CO2培养箱内培养。将受试化合物溶解于DMSO中制备为10mM贮存液，随后使用RPMI 1640完全培养基进行稀释，每孔加入2μL含对应浓度受试化合物的RPMI 1640完全培养基，受试化合物在体系中的终浓度范围为10000nM-0.01nM，置于细胞培养箱培养1小时；随后加入2μl Anti-human CD3(5ug/ml),置于细胞培养箱培养30分钟；随后加入4μL裂解液裂解45分钟，最后加入4μL的Phospho-SLP-76Cryptate antibody和Phospho-SLP-76d2antibody，室温孵育过夜。在酶标仪以TF-FRET模式上测定在304nM的激发波长下，各孔发射波长为620nM和665nM的荧光强度，并计算各孔665/620的荧光强度比值。通过与对照组(0.1％DMSO)的荧光强度比值进行比较，计算受试化合物在各浓度下的百分比抑制率，并通过GraphPad Prism 5软件以受试化合物浓度对数值-抑制率进行非线性回归分析，获得化合物的IC 50值，见表2。
表2本发明化合物对Jurkat细胞中p-SLP76S376抑制活性的IC 50数据
实施例编号 IC 50(nM)
5 207.3
6 257
7 407
9 148.3
10 429.7
13 632
27 136.2
30 232.2
31 486
34 142.7
35 167.2
39 313.3
45 280.5
46 301
49 50.17
50 133.2
51 139
52 81.34
55 65.89
57 94.48
59 109.9
60 99.86
61 50.08
62 255.7
63 91.55
64 139.1
65 139.3
66 81.41
67 314.6
68 118.1
69 81.08
70 435.7
73 112.8
75 69.5
80 237.8
81 238
83 143.3
84 463.9
85 366.9
86 389.7
130 52.79
132 187.7
133 98.1
结论:从表2可以得出，本发明化合物对Jurkat细胞中p-SLP76S376具有较好的抑制作用。
测试例3、本发明化合物在Jurkat细胞中对IL2释放的激活能力的测定
以下方法用于测定本发明化合物对Jurkat细胞中IL2释放的激活能力。本方法使用Cisbio公司的Human IL2kit 
Figure PCTCN2022116670-appb-000187
试剂盒(货号62HIL02PEG)，详细实验操作可参考试剂盒说明书。Jurkat细胞购于中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心。
将实验流程简述如下：Jurkat细胞培养于含10％胎牛血清、100U青霉素、100μg/mL链霉素和1mM的Sodium Pyruvate的RPMI 1640完全培养基中。取8μL Jurkat细胞(每孔50000个)铺于384孔板中，培养基为完全培养基，在37℃，5％CO2培养箱内培养。将受试化合物溶解于DMSO中制备为10mM贮存液，随后使用RPMI 1640完全培养基进行稀释，每孔加入4uL含对应浓度受试化合物的RPMI 1640完全培养基，受试化合物在体系中的终浓度范围为10000nM-41nM，置于细胞培养箱培养30分钟；随后加入4μl Anti-human CD3(5ug/ml)和Anti-human CD28(5ug/ml),置于细胞培养箱培养4小时；随后加入4μL的IL2Eu Cryptate Antibody和IL2d2Antibody，室温孵育过夜。在酶标仪以TF-FRET模式上测定在304nM的激发波长下，各孔发射波长为620nM和665nM的荧光强度，并计算各孔665/620的荧光强度比值。数据分析时，设定对照组(0.1％DMSO)为激活0％，3μM阳性对照(3μM 1787)，设定为激活100％，计算受试化合物在各浓度下的激活比率，并通过GraphPad Prism 5软件以受试化合物浓度对数值-激活比率进行非线性回归分析，获得化合物的EC 50值，见表3。
表3本发明化合物对Jurkat细胞中IL2释放的激活能力EC 50数据
实施例编号 EC 50(nM) Max(％)
3 432.2 62.52
4 479.10 94.71
5 374.60 118.53
6 497.2 82.64
9 199.4 100.31
17 338.6 95.85
18 341.1 95.55
27 123.6 106.05
30 420.7 124.3
33 406.6 62.13
34 154 66.03
35 169 90.94
36 459.3 102
49 95.17 116.00
50 127.4 87.49
51 127.8 71.22
52 160.4 81.18
55 128.2 97.29
57 136.5 91.26
59 99.02 66.11
60 129.6 106.78
61 78.94 148.39
63 92.02 114.5
64 142.9 105.29
65 218.0 171.1
66 68.6 119.8
67 145 98.38
68 128.5 127.05
69 73.34 136.17
73 127.9 107.82
75 90.16 118.82
77 384.7 131.92
81 354.9 99.73
83 251.6 79.41
84 395.7 104.45
85 250.4 101.99
86 361.6 85.06
130 66.44 73.17
132 329.2 172.8
133 103.5 123.21
134 170.5 93.2
结论:从表3可以得出，本发明化合物对Jurkat细胞中IL2释放具有较好的激活能力。
测试例4、本发明化合物ICR小鼠药代动力学研究
1、实验目的
以ICR小鼠为受试动物，采用LC/MS/MS法测定灌胃给予本发明化合物，测定其不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明化合物在小鼠体内的药代动力学特征。
2、实验方案
2.1实验药品与动物；
本发明化合物
ICR小鼠，雄性，29.0～33.8g，购买于北京维通利华实验动物技术有限公司。
2.2药物配制
称取适量药物，加入适量DMA:30％Solutol HS 15:Saline＝5:5:90(v/v/v)中，涡旋振荡、超声制备1mg/kg溶液；
2.3给药
ICR小鼠，待测化合物灌胃组(9只)，禁食过夜后灌胃给药(PO，给药剂量10mg/kg，给药体积10mL/kg)，给药4小时后进食。
3、操作
于给药前和给药后0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时经眼眶静脉采约0.1mL血液，肝素钠抗凝。血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：1500g，10分钟)。收集的血浆分析前存放于–40～–20℃。
用LC-MS/MS测定灌胃给药后小鼠血浆中待测化合物含量。
3、药代动力学参数结果
本发明的化合物的药代动力学参数如下表所示。
表4药代动力学结果
Figure PCTCN2022116670-appb-000188
Figure PCTCN2022116670-appb-000189
结论：本发明化合物的血药浓度和曲线下面积较高，半衰期长，具有较好的药代动力学性质。
测试例5化合物的hERG钾离子通道抑制活性测试
1、细胞培养
1.1本试验所用的细胞为转染有hERG cDNA与稳定表达hERG通道的CHO细胞系(由丹麦Sophion Bioscience公司提供)，细胞代数为P17。细胞培养在含有下列成分的培养基中(皆来源于Invitrogen)：Ham’s F12培养基，10％(v/v)灭活的胎牛血清，100μg/mL潮霉素B，100μg/mL Geneticin。
1.2CHO hERG细胞生长于含上述培养液的培养皿中，并在37℃、含5％CO 2的培养箱中进行培养。电生理实验之前24到48小时，CHO hERG细胞被转移到放置于培养皿中的圆形玻璃片上，并在以上相同的培养液及培养条件下生长。每个圆形玻片上CHO hERG细胞的密度需要达到绝大多数细胞是独立、单个的要求。
2、实验溶液
表5的溶液(由Sophion推荐)用于电生理记录。
表5细胞内液和外液的组成成分
Figure PCTCN2022116670-appb-000190
Figure PCTCN2022116670-appb-000191
3、电生理记录过程
3.1电生理记录系统
全自动QPatch系统(Sophion，丹麦)用于作全细胞电流的记录。细胞钳制在-80mV的电压下。细胞钳制电压去极化到+20mV以激活hERG钾通道，2.5秒后再钳制到-50mV以消除失活并产生外向尾电流。尾电流峰值用作hERG电流大小的数值。
3.2QPatch实验步骤
在初始阶段达成破膜的全细胞配置状态后，细胞记录至少120秒，以达到稳定。然后在整个过程中，上述的电压模式每15秒被应用到细胞。以上参数阈值记录中只有稳定细胞被允许进入药物处置的过程。含0.1％二甲基亚砜(溶剂)的外液应用到细胞，建立基线，再允许电流稳定3分钟。化合物溶液加入后细胞保持在测试环境中，直至该化合物的效果达到了稳定状态或以4分钟为限。在化合物不同浓度梯度的测试实验中，化合物由低到高浓度加至所钳制的细胞上。完成化合物测试后用外液清洗细胞直到电流恢复到稳定的状态。
4、化合物准备
4.1将10mM的化合物贮备液以梯度稀释的方式用细胞外液稀释成最终的μM浓度。
4.2最高测试浓度为30μM，依次为30、10、3、1、0.3和0.1μM共6个浓度。
4.3除了30μM的化合物DMSO的最终浓度为0.3％外，其它浓度化合物溶液中DMSO的最终浓度都为0.1％。所有的化合物溶液都经过常规的5到10分钟超声和振荡以保证化合物完全溶解。
5、数据分析
试验数据由Sophion提供的Qpatch分析软件、Excel以及Graphpad Prism等进行分析。
6、质量控制
试剂：所用实验试剂购买于Sigma公司。
报告中的试验数据需要满足以下标准：
膜电阻Rm>100MΩ；
接入电阻(Ra)<15MΩ；
尾电流幅度>200pA；
细胞hERG电流自发性减低(rundown)每分钟<2％；
漏电流小于200pA或者小于hERG电流峰值的10％(在90％的记录时间内)；
多浓度Cisapride对hERG通道的抑制效应为阳性对照。
7、实验结果
本发明化合物和对比例化合物对hERG电流的抑制结果如表6所示。
表6化合物对hERG电流的抑制结果
化合物编号 1μM抑制率(％)
对比例1 14.47
化合物4 -0.31
化合物35 3.17
化合物57 7.90
化合物59 4.87
结论：药物对于心脏hERG钾离子通道的抑制是药物导致QT延长综合症的主要原因。从实验结果可以看出来，本发明的实施例化合物与对比例1相比，对心脏hERG钾离子通道没有明显抑制作用，可以避免高剂量时的心脏毒副作用。
其中，对比例1为根据WO2020100027A1的实施例6制备而得，具体结构如下：
Figure PCTCN2022116670-appb-000192
测试例6、本发明化合物在小鼠肝微粒体中代谢稳定性研究
1.实验目的
本实验研究的目的是对本发明化合物在小鼠肝微粒体中代谢稳定性进行研究。
2.试剂信息
名称 供应商
小鼠肝微粒体 美国Corning公司
马来酸咪达唑仑 中国食品药品检定研究院
NADPH 瑞士Roche公司
磷酸二氢钾 国药集团化学试剂有限公司
磷酸氢二钾 国药集团化学试剂有限公司
氯化镁(MgCl 2) 国药集团化学试剂有限公司
盐酸维拉帕米 中国食品药品检定研究院
格列本脲 中国食品药品检定研究院
DMSO 美国Amresco公司
甲醇 美国Honeywell公司
乙腈 美国Honeywell公司
甲酸 上海阿拉丁生化科技股份有限公司
3.实验方案
将受试化合物与小鼠的肝微粒体进行共孵育，加入辅酶NADPH启动反应。在0、5、15、30和60分钟取出20μL孵育液并转移至200μL含有内标的乙腈中终止反应。蛋白沉淀后，3,700rpm离心10分钟，取上清。上清液加水1:1稀释后由LC-MS/MS方法分析。根据受试化合物在孵育体系中的清除半衰期算出体外内在清除率。咪达唑仑作为内部参考化合物，均平行孵育2份。孵育条件总结如下表：
Figure PCTCN2022116670-appb-000193
4.数据分析
分析物/内标峰面积之比(A analyte/A IS)将由仪器得出，剩余百分比(％Control)由非零时间点样品与零时刻样品中A analyte/A IS之比计算出。将Ln(％Control)对孵育时间作图并进行线性拟合。受试化合物清除常数(k，min -1)和清除半衰期(T 1/2，min)由以下方程式计算得到。
k＝-slope
T 1/2＝0.693/k
4、实验结果
本发明化合物小鼠肝微粒体稳定性的相关参数如下表所示：
化合物编号 半衰期/(T 1/2，min)
对比例1 80.85
27 135.3
59 168.75
61 104.01
63 164.4
结论：本发明的化合物与对比例1相比，半衰期明显延长，小鼠肝微粒体稳定性显著提高。

Claims (19)

  1. 一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2022116670-appb-100001
    其中：
    R 1和R 2相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、硝基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 6、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-NHC(O)R 6、-NHC(O)OR 6、-NR 7R 8、-C(O)NR 7R 8或-S(O) rR 6；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR 6、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-NHC(O)R 6、-NHC(O)OR 6、-NR 7R 8、-C(O)NR 7R 8、-CH 2NHC(O)OR 6、-CH 2NR 7R 8或-S(O) rR 6的取代基所取代；
    R A选自氢原子、卤素、羟基、氰基、烷基或烷氧基；其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷基或烷氧基的取代基所取代；R A优选为氢原子；
    R 3选自氢原子、卤素、烷基或烷氧基；其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷基或烷氧基的取代基所取代；R 3优选为氢原子；
    R 4选自以下基团：
    (i)6-14元稠合环、5-6元芳基或7-11元杂环基，其中所述的6-14元稠合环、5-6元芳基或7-11元杂环基任选进一步被一个或多个R a取代；
    R a相同或不同，独立地选自氢原子、烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR 6、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-NHC(O)R 6、-NHC(O)OR 6、-NR 7R 8、-C(O)NR 7R 8、-CH 2NHC(O)OR 6、-CH 2NR 7R 8或-S(O)rR 6；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR 6、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-NHC(O)R 6、-NHC(O)OR 6、-NR 7R 8、-C(O)NR 7R 8、-CH 2NHC(O)OR 6、-CH 2NR 7R 8或-S(O)rR 6的取代基所取代；
    (ii)4-6元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述的4-6元杂环基或5-10元杂芳基被一个或多个R b取代；
    R b相同或不同，独立地选自氢原子、烷基、氧代基、-S(O) rR 6、-L-芳基、-L-杂环基、-L-环烷基、-L-稠合环或-L-杂芳基，其中所述的芳基、杂环基、稠合环或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、苄基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR 6、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-NHC(O)R 6、-NHC(O)OR 6、-NR 7R 8、-C(O)NR 7R 8、 -CH 2NHC(O)OR 6、-CH 2NR 7R 8或-S(O) rR 6的取代基所取代，其中所述的环烷基进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氧代基或卤代烷基的取代基所取代；
    条件是，至少一个R b选自-S(O) rR 6、-L-芳基、-L-杂环基、-L-环烷基、-L-稠合环或-L-杂芳基；
    L各自独立地选自键、-C 1-C 6亚烷基或-C 1-C 6亚烷氧基；其中所述的亚烷基或亚烷氧基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素或羟基的取代基所取代；优选地，L选自键、-CH 2-或-CH 2O-；
    或者，两个R b与它所连接的同一个碳原子一起形成一个-C(O)-；
    (iii)-NR cR d、-C(O)NHCH 2R g或-OR f，其中R c、R d、R f、R g相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、稠合环、-C(O)R 6、-C(O)OR 6或-S(O) rR 6，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环任选进一步被一个或多个选自烷基、羟基烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR 6、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-NHC(O)R 6、-NHC(O)OR 6、-NR 7R 8、-C(O)NR 7R 8、-CH 2NHC(O)OR 6、-CH 2NR 7R 8、P(O)R 7R 8或-S(O) rR 6的取代基所取代；
    R 5选自氢原子、羟基、卤素、氰基、烷基或烷氧基，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
    或者，R 4和R 5与它们相连接的原子一起形成杂环基、杂芳基或稠合环；所述的杂环基、杂芳基或稠合环任选进一步被一个或多个R e取代；
    R e选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR 6、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-NHC(O)R 6、-NHC(O)OR 6、-NR 7R 8、-C(O)NR 7R 8、-CH 2NHC(O)OR 6、-CH 2NR 7R 8或-S(O)rR 6的取代基所取代；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR 6、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-NHC(O)R 6、-NHC(O)OR 6、-NR 7R 8、-C(O)NR 7R 8、-CH 2NHC(O)OR 6、-CH 2NR 7R 8或-S(O)rR 6的取代基所取代；
    R 6选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-SO 2NR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
    R 7和R 8各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-SO 2NR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
    或者，R 7和R 8与它们相连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环 基内含有一个或多个N、O或S(O) r，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-SO 2NR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
    R 9、R 10和R 11各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
    r选自0、1或2。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)、(III)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2022116670-appb-100002
    其中：
    环A选自6-14元稠合环、5-6元芳基或7-11元杂环基；
    环B选自4-6元杂环基或5-10元杂芳基；
    环C选自杂环基、杂芳基或稠合环；
    m选自0、1、2或3；
    n选自1、2或3；
    p选自0、1、2或3。
    R 1、R 2、R a、R b和R e的定义如权利要求1中所述。
  3. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(V)、(VI)或(VII)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2022116670-appb-100003
    其中R 1、R 2、R c、R d、R f和R g的定义如权利要求1中所述。
  4. 根据权利要求2中所述通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2022116670-appb-100004
    其中：
    环D选自3-8元杂环基或6-11元稠合环；
    环E选自5-8元芳基，5-8元杂芳基或6-9元稠合环；
    环F选自3-6元环烷基或3-6元杂环基；
    q选自0、1、2或3；
    R 1、R 2和R a的定义如权利要求2中所述。
  5. 根据权利要求2所述通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III-1)或(III-2)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2022116670-appb-100005
    其中R 1、R 2和R b的定义如权利要求2中所述。
  6. 根据权利要求2所述通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环A选自：
    Figure PCTCN2022116670-appb-100006
  7. 根据权利要求2所述通式(II-1)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中
    Figure PCTCN2022116670-appb-100007
    选自：
    Figure PCTCN2022116670-appb-100008
    Figure PCTCN2022116670-appb-100009
  8. 根据权利要求2所述通式(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环C选自：
    Figure PCTCN2022116670-appb-100010
  9. 根据权利要求1～8中任一所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
    R 1选自杂环基、杂芳基或-NR 7R 8；其中所述的杂环基或杂芳基任选进一步被一个或多个烷基所取代。
    R 7和R 8各自独立地选自氢原子、烷基或环烷基，其中所述烷基任选进一步被环烷基所取代，所述烷基优选为甲基，所述环烷基优选为环丙基或环戊基。
  10. 根据权利要求9所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
    R 1选自
    Figure PCTCN2022116670-appb-100011
    Figure PCTCN2022116670-appb-100012
  11. 根据权利要求1～10中任一所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
    R 2选自烷基、杂芳基、杂环基或-C(O)NR 7R 8；其中所述的烷基、杂芳基或杂环基任选进一步被一个或多个烷基或-NR 7R 8取代；
    优选地，R 2选自-CH 2NR 7R 8；
    R 7和R 8各自独立地选自氢原子、烷基或环烷基，其中所述烷基优选为甲基，所述环烷基优选为环丙基或环戊基。
  12. 根据权利要求11所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
    R 2选自
    Figure PCTCN2022116670-appb-100013
    Figure PCTCN2022116670-appb-100014
  13. 根据权利要求1～12中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物为：
    Figure PCTCN2022116670-appb-100015
    Figure PCTCN2022116670-appb-100016
    Figure PCTCN2022116670-appb-100017
    Figure PCTCN2022116670-appb-100018
    Figure PCTCN2022116670-appb-100019
    Figure PCTCN2022116670-appb-100020
    Figure PCTCN2022116670-appb-100021
    Figure PCTCN2022116670-appb-100022
  14. 一种药物组合物，所述的药物组合物含有根据权利要求1～13中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体。
  15. 根据权利要求1～13中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求14所述的药物组合物在制备HPK1抑制剂中的用途。
  16. 根据权利要求1～13中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求14所述的药物组合物在制备治疗由HPK1介导的疾病的药物中的用途，其中所述的由HPK1介导的疾病优选为炎症、自身免疫疾病或肿瘤，其中所述的自身免疫疾病优选为系统性红斑狼疮或银屑病；其中所述的肿瘤优选恶性血液肿瘤和恶性实体肿瘤。
  17. 根据权利要求16所述的用途，其中所述的肿瘤选自急性髓性白血病、膀胱上皮癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤、前列腺癌、胆管癌、食管癌、胃癌、肝癌、胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、头颈部癌和多发性骨髓瘤。
  18. 根据权利要求1～13中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求14所述的药物组合物在制备治疗炎症、自身免疫疾病或肿瘤药物中的用途，其中所述的自身免疫疾病优选为系统性红斑狼疮或银屑病；其中所述的肿瘤优选恶性血液肿瘤和恶性实体肿瘤。
  19. 根据权利要求18所述的用途，其中所述的肿瘤选自急性髓性白血病、膀胱上皮癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤、前列腺癌、胆管癌、食管癌、胃癌、肝癌、胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、头颈部癌和多发性骨髓瘤。
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