KR102213986B1 - Atr 키나제의 억제제로서 유용한 화합물 - Google Patents

Atr 키나제의 억제제로서 유용한 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR102213986B1
KR102213986B1 KR1020157018098A KR20157018098A KR102213986B1 KR 102213986 B1 KR102213986 B1 KR 102213986B1 KR 1020157018098 A KR1020157018098 A KR 1020157018098A KR 20157018098 A KR20157018098 A KR 20157018098A KR 102213986 B1 KR102213986 B1 KR 102213986B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
delete delete
compound
ring
formula
membered
Prior art date
Application number
KR1020157018098A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20150091171A (ko
Inventor
나디아 아마드
딘 보열
진-다미엔 차리어
크리스 데이비스
레베카 데이비스
스티븐 두랜트
아이 자르디 고르카 엣세바리아
다미엔 프레이스
주안-미구엘 지메네츠
데이비드 케이
로날드 네그텔
도널드 미들턴
마이클 오도넬
마닌더 판사르
프랑소아 피에라드
조안 핀더
데이비드 쇼
피어-헨리 스토크
존 스투들리
헤터 트윈
Original Assignee
버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 filed Critical 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Publication of KR20150091171A publication Critical patent/KR20150091171A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102213986B1 publication Critical patent/KR102213986B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은, ATR 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은, 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물; 본 발명의 화합물을 사용하여 다양한 질환, 장애 및 상태를 치료하는 방법; 본 발명의 화합물의 제조 방법; 본 발명의 화합물의 제조를 위한 중간체; 및 시험관내 적용에서 화합물을 사용하는 방법, 예를 들면, 생물학적 및 병리학적 현상에서 키나제의 연구; 이러한 키나제에 의해 매개된 세포내 신호 전달 경로의 연구; 및 신규한 키나제 억제제의 비교 평가에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 화학식 I 또는 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
화학식 I
Figure 112018122478557-pct00643

상기 화학식 I에서,
상기 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명의 화합물은 화학식 I-A 또는 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
화학식 I-A
Figure 112018122478557-pct00644

상기 화학식 I-A에서,
상기 변수는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

ATR 키나제의 억제제로서 유용한 화합물{COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF ATR KINASE}
발명의 배경
ATR("ATM 및 Rad3 관련된") 키나제는 특정 형태의 DNA 손상에 대한 세포 반응에 관여하는 단백질 키나제이다(예를 들면, 이중 가닥 절단 및 복제 스트레스). ATR 키나제는 ATM("모세혈관 확장성 운동 실조 변이") 키나제 및 다수의 다른 단백질과 함께 작용하여, 흔히 DNA 손상 반응("DDR")으로 언급되는 이중 가닥 DNA 절단 및 복제 스트레스에 대한 세포 반응을 조절한다. DDR은 세포 주기 체크포인트를 활성화시켜 DNA 복구를 자극하고, 생존을 촉진시키며, 세포 주기 진행을 지연시키는 것으로, 복구를 위한 시간을 제공한다. DDR 없이도, 세포는 DNA 손상에 대하여 훨씬 더 민감성이고, DNA 복제와 같은 내인성 세포 과정에 의해 유도되는 DNA 병소 또는 암 요법에 통상 사용되는 외인성 DNA 손상제로 쉽게 사멸된다.
건강한 세포는 DDR 키나제 ATR 및 ATM을 포함하는 DNA 복구를 위한 다수의 상이한 단백질을 필요로 할 수 있다. 몇몇의 경우, 이들 단백질은 기능적으로 불필요한(redundant) DNA 복구 과정을 활성화하여 서로 보상할 수 있다. 대조적으로, 다수의 암세포는 이의 DNA 복구 과정, 예를 들면, ATM 신호전달 일부에서 결함을 갖고 있어서, ATR을 포함하는 이들의 잔류 무손상 DNA 복구 단백질에 대하여 더 높은 의존도를 나타낸다.
추가로, 다수의 암 세포는 활성화된 암 유전자를 발현하거나 주요 종양 억제제가 없으며, 이는 이들 암세포가 DNA 복제의 조절이상 단계(dysregulated phases)에 이르게 하고, 차례로 DNA 손상을 일으킬 수 있다. ATR은 파괴된 DNA 복제에 반응하여 DDR의 중요한 성분으로서 관여되었다. 결과적으로, 이들 암 세포는 건강한 세포보다도 생존을 위한 ATR 활성에 더 의존한다. 따라서, ATR 억제제는 단독으로 사용되거나 또는 DNA 손상제와 병용되어 암 치료에 유용할 수 있는데, 이것은 건강한 정상 세포에서보다 다수의 암세포에서 세포 생존을 위해 보다 중요한 DNA 복구 기전을 정지시키기 때문이다.
사실상, ATR 기능의 파괴(예를 들어, 유전자 결실에 의한)는 DNA 손상제의 부재하 및 존재하 둘 다에서 암세포사를 촉진시키는 것으로 나타났다. 이는 ATR 억제제가 방사선 요법 또는 유전독성 화학요법에 대한 단일 제제 및 강력한 감작제로서 효과적일 수 있음을 시사한다.
ATR 펩타이드는 문헌에 공지된 다양한 방법을 이용하여 발현되고 단리될 수 있다[참조: Unsal-Kacmaz et al, PNAS 99: 10, pp6673-6678, May 14, 2002; 또한 Kumagai et al. Cell 124, pp943-955, March 10, 2006; Unsal-Kacmaz et al. Molecular and Cellular Biology, Feb 2004, p1292-1300; 및 Hall-Jackson et al. Oncogene 1999, 18, 6707-6713].
이러한 이유로, 단일 제제로서 또는 방사선 요법 또는 유전독성 화학요법과의 병용 요법으로서, 암 치료를 위한 강력하고 선택적인 ATR 억제제를 개발할 필요가 있다.
발명의 요지
본 발명은, ATR 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은, 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물; 본 발명의 화합물을 사용하여 다양한 질환, 장애, 및 상태를 치료하는 방법; 본 발명의 화합물의 제조 방법; 본 발명의 화합물의 제조를 위한 중간체; 및 시험관내 적용에서 화합물을 사용하는 방법, 예를 들면, 생물학적 및 병리학적 현상에서 키나제의 연구; 이러한 키나제에 의해 매개된 세포내 신호 전달 경로의 연구; 및 신규한 키나제 억제제의 비교 평가에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 매우 강력한(potent) ATR 억제제이다. 이들 화합물은 또한 병용 요법으로 다른 암 제제, 예를 들면, 시스플라틴 및 겜시타빈과 함께 놀라운 상승 작용(synergy)을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 하나의 측면은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 제공한다:
화학식 I
Figure 112015065462407-pct00001
상기 화학식 I에서,
R1은 -C(J1)2CN, 할로, -(L)k-W, 또는 M으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 H, -C(J1)2CN, 할로, -(L)k-W, 또는 M으로부터 독립적으로 선택되고;
J1은 H 또는 C1-2알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
2회 발생(occurrences)의 J1은, 이들이 부착된 상기 탄소원자와 함께, 3 내지 4원의 임의로 치환된 카보사이클릭 환을 형성하고;
k는 0 또는 1이고;
M 및 L은 C1-8지방족이고, 여기서, 3개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체되고, 각각의 M 및 L1은 0 내지 3회 발생의 JLM으로 임의로 치환되고;
JLM은 할로, -CN, 또는 C1-4지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체되고;
W는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 모노사이클릭 환; 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자들을 갖는 7 내지 12원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 바이사이클릭 환으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, W는 0 내지 5회 발생의 JW로 임의로 치환되고;
JW는 -CN, 할로, -CF3; C1-4지방족(여기서, 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체된다); 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 비방향족 환으로부터 독립적으로 선택되고;
상기 동일한 원자 상 2회 발생의 JW는, 이들이 합쳐진 원자와 함께, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 환을 형성하거나;
2회 발생의 JW는, W와 함께, 6 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 환 시스템을 형성하고;
R2는 H; 할로; -CN; NH2; 0 내지 3회 발생의 플루오로로 임의로 치환된 C1-2알킬; 또는 C1-3지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n으로 임의로 대체되고;
R3은 H; 할로; 1 내지 3회 발생의 할로로 임의로 치환된 C1-4알킬; C3-4사이클로알킬; 3 내지 4원 헤테로사이클릴; -CN; 또는 C1-3지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n으로 임의로 대체되고;
R4는 Q1 또는 C1-10지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 4개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체되고; 각각의 R4는 0 내지 5회 발생의 JQ로 임의로 치환되거나;
R3 및 R4는, 이들이 결합된 상기 원자들과 함께, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 5 내지 6원 방향족 또는 비방향족 환을 형성하고; R3 및 R4에 의해 형성된 상기 환은 0 내지 3회 발생의 JZ로 임의로 치환되고;
Q1은 3 내지 7원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 모노사이클릭 환, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 상기 3 내지 7원 환; 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자들을 갖는 7 내지 12원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 바이사이클릭 환으로부터 독립적으로 선택되고;
Jz는 C1-6지방족, =O, 할로, 또는 →O로부터 독립적으로 선택되고;
JQ는 -CN; 할로; =O; Q2; 또는 C1-8지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 3개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체되고; 각 발생의 JQ는 0 내지 3회 발생의 JR로 임의로 치환되거나;
상기 동일한 원자 상 2회 발생의 JQ는, 이들이 연결된 상기 원자와 함께, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 환을 형성하고; 여기서, 2회 발생의 JQ에 의해 형성된 상기 환은 0 내지 3회 발생의 JX로 임의로 치환되거나;
2회 발생의 JQ는, Q1과 함께, 6 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 환 시스템을 형성하고;
Q2는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 모노사이클릭 환; 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자들을 갖는 7 내지 12원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 바이사이클릭 환으로부터 독립적으로 선택되고;
JR은 -CN; 할로; =O; →O; Q3; 또는 C1-6지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 3개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체되고; 각각의 JR은 0 내지 3회 발생의 JT로 임의로 치환되거나;
상기 동일한 원자 상 2회 발생의 JR은, 이들이 연결된 상기 원자와 함께, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 환을 형성하고; 여기서, 2회 발생의 JR에 의해 형성된 상기 환은 0 내지 3회 발생의 JX로 임의로 치환되거나;
2회 발생의 JR은, Q2와 함께, 6 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 환 시스템을 형성하고;
Q3은 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 모노사이클릭 환; 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자들을 갖는 7 내지 12원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 바이사이클릭 환이고;
JX는 -CN; =O; 할로; 또는 C1-4지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체되고;
JT는 할로, -CN; →O; =O; -OH; C1-6지방족 쇄(여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체된다); 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 비방향족 환으로부터 독립적으로 선택되고; 각 발생의 JT는 0 내지 3회 발생의 JM으로 임의로 치환되거나;
상기 동일한 원자 상 2회 발생의 JT는, 이들이 연결된 상기 원자와 함께, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 환을 형성하거나;
2회 발생의 JT는, Q3과 함께, 6 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 환 시스템을 형성하고;
JM은 할로 또는 C1-6지방족으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R은 H 또는 C1-4지방족으로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 양태에서, 본 발명은, R9가 H인 화학식 I의 화합물이다.
하나 이상의 측면에서, 본 발명은, R9가 M인 화학식 I의 화합물이다. 또다른 측면에서, 본 발명은, M이 C1-8지방족이고, 여기서, 3개 이하의 메틸렌 단위들은 -O- 또는 -NR-로 임의로 대체되는, 화학식 I의 화합물이다. 일부 측면에서, 본 발명은, M이 C1-4알킬, -(C1-4알킬)O(C1-3지방족), -(C1-3알킬)OH, -O(C1-4알킬)N(C1-2알킬)2, -NH(C1-4알킬), 또는 -(C1-4알킬)NH(C1-4알킬)인 화학식 I의 화합물이다. 또한 또다른 측면에서, 본 발명은, M이 C1-4알킬인 화학식 I의 화합물이다.
하나 이상의 양태에서, 본 발명은, JLM이 할로인 화학식 I의 화합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은, R9가 -(L)k-W인 화학식 I의 화합물이다.
또다른 예에서, 본 발명은, k가 1인 화학식 I의 화합물이다. 또다른 예에서, 본 발명은, k이 0인 화학식 I의 화합물이다.
하나 이상의 측면에서, 본 발명은, L이 C1-8지방족이고, 여기서, 3개 이하의 메틸렌 단위들은 -O- 또는 -NR-로 임의로 대체되는, 화학식 I의 화합물이다. 본 발명의 다른 측면에서, 본 발명은, L이 -O-, -O(C1-4지방족)-, 또는 -NR(C1-3알킬)-인 화학식 I의 화합물이다.
하나 이상의 양태에서, 본 발명은, W가 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 모노사이클릭 환인, 화학식 I의 화합물이다. 일부 양태에서, 본 발명은, W가 3 내지 7원 헤테로사이클릴인 화학식 I의 화합물이다. 또다른 양태에서, 본 발명은, W가 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 또는 아제티디닐로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 I의 화합물이다.
다른 양태에서, 본 발명은, W가 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자들을 갖는 7 내지 12원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 바이사이클릭 환인, 화학식 I의 화합물이다. 또한 또다른 양태에서, 본 발명은, W가 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진인 화학식 I의 화합물이다.
일부 측면에서, 본 발명은, JW가 C1-3알킬 또는 CF3로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이다. 다른 측면에서, 본 발명은, 상기 동일한 원자 상 2회 발생의 JW가, 이들이 합쳐진 원자와 함께, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 환을 형성하는, 화학식 I의 화합물이다. 또한 또다른 측면에서, 본 발명은, 상기 동일한 원자 상 2회 발생의 JW에 의해 형성된 환이 옥세타닐인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 측면은, 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 제공한다:
화학식 I-A
Figure 112015065462407-pct00002
상기 화학식 I-A에서,
R1은 플루오로, 클로로, 또는 -C(J1)2CN으로부터 독립적으로 선택되고;
J1은 H 또는 C1-2알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
2회 발생의 J1은, 이들이 부착된 상기 탄소원자와 함께, 3 내지 4원의 임의로 치환된 카보사이클릭 환을 형성하고;
R2는 H; 할로; -CN; NH2; 0 내지 3회 발생의 플루오로로 임의로 치환된 C1-2알킬; 또는 C1-3지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n으로 임의로 대체되고;
R3은 H; 할로; 1 내지 3회 발생의 할로로 임의로 치환된 C1-4알킬; C3-4사이클로알킬; -CN; 또는 C1-3지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n으로 임의로 대체되고;
R4는 Q1 또는 C1-10지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 4개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체되고; 각각의 R4는 0 내지 5회 발생의 JQ로 임의로 치환되거나;
R3 및 R4는, 이들이 결합된 상기 원자들과 함께, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 5 내지 6원 방향족 또는 비방향족 환을 형성하고; R3 및 R4에 의해 형성된 상기 환은 0 내지 3회 발생의 JZ로 임의로 치환되고;
Q1은 3 내지 7원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 모노사이클릭 환, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 상기 3 내지 7원 환; 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자들을 갖는 7 내지 12원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 바이사이클릭 환으로부터 독립적으로 선택되고;
Jz는 C1-6지방족, =O, 할로, 또는 →O로부터 독립적으로 선택되고;
JQ는 -CN; 할로; =O; Q2; 또는 C1-8지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 3개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체되고; 각 발생의 JQ는 0 내지 3회 발생의 JR로 임의로 치환되거나;
상기 동일한 원자 상 2회 발생의 JQ는, 이들이 연결된 상기 원자와 함께, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 환을 형성하고; 여기서, 2회 발생의 JQ에 의해 형성된 상기 환은 0 내지 3회 발생의 JX로 임의로 치환되거나;
2회 발생의 JQ는, Q1과 함께, 6 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 환 시스템을 형성하고;
Q2는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 모노사이클릭 환; 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자들을 갖는 7 내지 12원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 바이사이클릭 환으로부터 독립적으로 선택되고;
JR은 -CN; 할로; =O; →O; Q3; 또는 C1-6지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 3개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체되고; 각각의 JR은 0 내지 3회 발생의 JT로 임의로 치환되거나;
상기 동일한 원자 상 2회 발생의 JR은, 이들이 연결된 상기 원자와 함께, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 환을 형성하고; 여기서, 2회 발생의 JR에 의해 형성된 상기 환은 0 내지 3회 발생의 JX로 임의로 치환되거나;
2회 발생의 JR은, Q2와 함께, 6 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 환 시스템을 형성하고;
Q3은 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 모노사이클릭 환; 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자들을 갖는 7 내지 12원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 바이사이클릭 환이고;
JX는 -CN; =O; 할로; 또는 C1-4지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체되고;
JT는 할로, -CN; →O; =O; -OH; C1-6지방족 쇄(여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체된다); 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 비방향족 환으로부터 독립적으로 선택되고; 각 발생의 JT는 0 내지 3회 발생의 JM으로 임의로 치환되거나;
상기 동일한 원자 상 2회 발생의 JT는, 이들이 연결된 상기 원자와 함께, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 환을 형성하거나;
2회 발생의 JT는, Q3과 함께, 6 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 환 시스템을 형성하고;
JM은 할로 또는 C1-6지방족으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R은 H 또는 C1-4지방족으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또다른 측면은, 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 제공한다:
화학식 I-A
Figure 112015065462407-pct00003
상기 화학식 I-A에서,
R1은 플루오로, 클로로, 또는 -C(J1)2CN으로부터 독립적으로 선택되고;
J1은 H 또는 C1-2알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
2회 발생의 J1은, 이들이 부착된 상기 탄소원자와 함께, 3 내지 4원의 임의로 치환된 카보사이클릭 환을 형성하고;
R2는 H; 할로; -CN; NH2; 0 내지 3회 발생의 플루오로로 임의로 치환된 C1-2알킬; 또는 C1-3지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n으로 임의로 대체되고;
R3은 H; 할로; 1 내지 3회 발생의 할로로 임의로 치환된 C1-4알킬; C3-4사이클로알킬; -CN; 또는 C1-3지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n으로 임의로 대체되고;
R4는 Q1 또는 C1-10지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 4개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체되고; 각각의 R4는 0 내지 5회 발생의 JQ로 임의로 치환되거나;
R3 및 R4는, 이들이 결합된 상기 원자들과 함께, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 5 내지 6원 비방향족 환을 형성하고; R3 및 R4에 의해 형성된 상기 환은 0 내지 3회 발생의 JZ로 임의로 치환되고;
Q1은 3 내지 7원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 모노사이클릭 환, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 상기 3 내지 7원 환; 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자들을 갖는 7 내지 12원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 바이사이클릭 환으로부터 독립적으로 선택되고;
Jz는 C1-6지방족, =O, 할로, 또는 →O로부터 독립적으로 선택되고;
JQ는 -CN; 할로; =O; Q2; 또는 C1-8지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 3개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체되고; 각 발생의 JQ는 0 내지 3회 발생의 JR로 임의로 치환되거나;
상기 동일한 원자 상 2회 발생의 JQ는, 이들이 연결된 상기 원자와 함께, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 환을 형성하고; 여기서, 2회 발생의 JQ에 의해 형성된 상기 환은 0 내지 3회 발생의 JX로 임의로 치환되거나;
2회 발생의 JQ는, Q1과 함께, 6 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 환 시스템을 형성하고;
Q2는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 모노사이클릭 환; 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자들을 갖는 7 내지 12원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 바이사이클릭 환으로부터 독립적으로 선택되고;
JR은 -CN; 할로; =O; →O; Q3; 또는 C1-6지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 3개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체되고; 각각의 JR은 0 내지 3회 발생의 JT로 임의로 치환되거나;
상기 동일한 원자 상 2회 발생의 JR은, 이들이 연결된 상기 원자와 함께, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 환을 형성하고; 여기서, 2회 발생의 JR에 의해 형성된 상기 환은 0 내지 3회 발생의 JX로 임의로 치환되거나;
2회 발생의 JR은, Q2와 함께, 6 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 환 시스템을 형성하고;
Q3은 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 모노사이클릭 환; 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자들을 갖는 7 내지 12원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 바이사이클릭 환이고;
JX는 -CN; 할로; 또는 C1-4지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체되고;
JT는 -CN; =O; -OH; C1-6지방족 쇄(여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체된다); 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 비방향족 환으로부터 독립적으로 선택되고; 각 발생의 JT는 0 내지 3회 발생의 JM으로 임의로 치환되거나;
상기 동일한 원자 상 2회 발생의 JT는, 이들이 연결된 상기 원자와 함께, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 환을 형성하거나;
2회 발생의 JT는, Q3과 함께, 6 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 환 시스템을 형성하고;
JM은 할로 또는 C1-6지방족으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R은 H 또는 C1-4지방족으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또다른 측면은, 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 제공한다:
화학식 I-A
Figure 112015065462407-pct00004
상기 화학식 I-A에서,
R1은 플루오로, 클로로, 또는 -C(J1)2CN으로부터 독립적으로 선택되고;
J1은 H 또는 C1-2알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
2회 발생의 J1은, 이들이 부착된 상기 탄소원자와 함께, 임의로 치환된 3 내지 4원 카보사이클릭 환을 형성하고;
R2는 H; 클로로; NH2; 또는 플루오로로 임의로 치환된 C1-2알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H; 클로로; 플루오로; 1 내지 3회 발생의 할로로 임의로 치환된 C1-4알킬; C3-4사이클로알킬; 또는 -CN으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 Q1 또는 C1-10지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 3개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, 또는 -S-로 임의로 대체되고; 각각의 R4는 0 내지 5회 발생의 JQ로 임의로 치환되거나;
R3 및 R4는, 이들이 결합된 상기 원자들과 함께, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 5 내지 6원 비방향족 환을 형성하고; R3 및 R4에 의해 형성된 상기 환은 0 내지 3회 발생의 JZ로 임의로 치환되고;
Q1은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 모노사이클릭 환; 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자들을 갖는 7 내지 12원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 바이사이클릭 환으로부터 독립적으로 선택되고;
Jz는 C1-6지방족, =O, 할로, 또는 →O로부터 독립적으로 선택되고;
JQ는 할로; =O; Q2; 또는 C1-8지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -S-, -C(O)-, 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체되고; 각 발생의 JQ는 0 내지 3회 발생의 JR로 임의로 치환되거나;
상기 동일한 원자 상 2회 발생의 JQ는, 이들이 연결된 상기 원자와 함께, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 환을 형성하고; 여기서, 2회 발생의 JQ에 의해 형성된 상기 환은 0 내지 3회 발생의 JX로 임의로 치환되거나;
2회 발생의 JQ는, Q1과 함께, 6 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 환 시스템을 형성하고;
Q2는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 모노사이클릭 환; 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자들을 갖는 8 내지 12원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 바이사이클릭 환으로부터 독립적으로 선택되고;
JR은 할로; =O; →O; 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 모노사이클릭 환; 또는 C1-4지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -S-, -C(O)-, 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체되고; 각각의 JR은 0 내지 3회 발생의 JT로 임의로 치환되거나;
상기 동일한 원자 상 2회 발생의 JR은, 이들이 연결된 상기 원자와 함께, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 환을 형성하고; 여기서, 2회 발생의 JR에 의해 형성된 상기 환은 0 내지 3회 발생의 JX로 임의로 치환되거나;
2회 발생의 JR은, Q2와 함께, 6 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 환 시스템을 형성하고;
JX는 할로 또는 C1-4지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -S-, -C(O)-, 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체되거나;
JT는 C1-6지방족 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 비방향족 환으로부터 독립적으로 선택되고; 각 발생의 JT는 0 내지 3회 발생의 JM으로 임의로 치환되고;
JM은 할로 또는 C1-6지방족으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 1 또는 2이고;
R은 H 또는 C1-4지방족으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명은, R1이 플루오로인 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또다른 양태에서, 본 발명은, R1이 -CH2CN인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또다른 양태에서 R1은 -CH(C1-2알킬)CN이다. 또다른 양태에서, 본 발명은, R1이 C(CH3)2CN인 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또한 또다른 양태에서, 본 발명은, R1이 클로로인 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
하나의 예에서, 본 발명은, R2가 -CF3, -NH(C1-2알킬), 클로로, 또는 H로부터 독립적으로 선택되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또다른 예에서, 본 발명은, R2가 H인 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또다른 예에서, 본 발명은, R2가 -클로로인 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
또한 또다른 양태에서, 본 발명은, R3이 H, 클로로, 플루오로, CHF2, -CN, 사이클로프로필, 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 일부 양태에서, 본 발명은, R3이 H, 클로로, 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또다른 양태에서, 본 발명은, R3이 H인 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또다른 양태에서, 본 발명은, R3이 -O(C1-2알킬)인 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 다른 양태에서, 본 발명은, R3이 클로로인 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또한 또다른 양태에서, 본 발명은, R3이 플루오로인 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은, R4가 다음으로부터 독립적으로 선택되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다:
-O-;
Figure 112015065462407-pct00005
;
Figure 112015065462407-pct00006
; 또는 -CH2-R7;
여기서,
-O-는 하나의 JQ로 치환되고;
환 A는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 모노사이클릭 환; 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자들을 갖는 7 내지 12원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 바이사이클릭 환으로부터 독립적으로 선택되고;
환 B는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 모노사이클릭 환; 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자들을 갖는 7 내지 12원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 바이사이클릭 환으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 H이고;
R7은 H 또는 C1-8지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 3개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -S-, -C(O)-, 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체되고;
p는 0 또는 1이다.
하나의 예에서, 본 발명은, R4가 -O-인 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 몇몇 예에서, 본 발명은, R4가 -O-인 경우, JQ는 -(C1-4알킬), -(C1-4알킬)N(C1-4알킬)2, -(C1-3알킬)O(C1-2알킬)N(C1-3알킬)2, (C1-4알킬)OH, -(C1-4알킬)NH2, 또는 -(C1-4알킬)O(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
또다른 예에서, 본 발명은, R4가 -O-인 경우, JQ는 Q2인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또한 또다른 예에서, 본 발명은, R4가 -O-인 경우, Q2는 산소, 황, 또는 질소로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 모노사이클릭 환인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
다른 양태에서, 본 발명은, R4가 -O-인 경우, Q2는 5 내지 6원 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, 4 내지 6원 지환족, 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또한 또다른 양태에서, 본 발명은, R4가 -O-인 경우, Q2는 4 내지 7원 헤테로사이클릴인 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또한 또다른 양태에서, 본 발명은, R4가 -O-인 경우, Q2는 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 피라졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,3-옥사지나닐, 1,3-티아지나닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로이미다졸릴, 1,3-테트라하이드로피리미디닐, 디하이드로피리미디닐, 1,4-디아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 1,4-티아제파닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 및 옥세타닐로부터 독립적으로 선택되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 일부 양태에서, 본 발명은, R4가 -O-인 경우, Q2는 테트라하이드로티오피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 또는 아제티디닐로부터 독립적으로 선택되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 다른 양태에서, 본 발명은, R4가 -O-인 경우, Q2는 피페리디닐인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
또다른 양태에서, 본 발명은, R4가 -O-인 경우, Q2는 5 내지 6원 헤테로아릴인 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 일부 양태에서, 본 발명은, R4가 -O-인 경우, Q2는 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 또는 1,2,4-트리아졸릴로부터 독립적으로 선택되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또한 또다른 양태에서, 본 발명은, R4가 -O-인 경우, Q2는 피리디닐인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
또다른 예에서, 본 발명은, R4가 -O-인 경우, Q2는 4 내지 6원 지환족인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또한 또다른 예에서, 본 발명은, R4가 -O-인 경우, Q2는 사이클로부틸 또는 사이클로헥실로부터 독립적으로 선택되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또다른 예에서, 본 발명은, R4가 -O-인 경우, Q2는 페닐인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은, R4가 -O-인 경우, Q2는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자들을 갖는 8 내지 12원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 바이사이클릭 환인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 일부 양태에서, 본 발명은, R4가 -O-인 경우, Q2는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자들을 갖는 7 내지 12원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 바이사이클릭 환인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또다른 양태에서, 본 발명은, R4가 -O-인 경우, Q2는 6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
또다른 양태에서, 본 발명은, R4가 -O-인 경우, JR은 C1-6지방족 쇄이고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -S-, -C(O)-, 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 다른 양태에서, 본 발명은, R4가 -O-인 경우, JR은 C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, -C(O)OH, -C(O)O(C1-4알킬), -C(O)N(C1-4알킬)2, -(C1-4알킬)O(C1-4알킬), 또는 -C(O)-로부터 독립적으로 선택되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또한 다른 양태에서, 본 발명은, R4가 -O-인 경우, JR은 C1-4알킬인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은, R4가 -O-인 경우, JR은 산소, 황, 또는 질소로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 모노사이클릭 환인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또한 또다른 양태에서, 본 발명은, R4가 -O-인 경우, JR은 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릴인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또다른 양태에서, 본 발명은, R4가 -O-인 경우, JR은 옥세타닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐로부터 독립적으로 선택되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 다른 양태에서, 본 발명은, R4가 -O-인 경우, JR은 옥세타닐인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또한 다른 양태에서, 본 발명은, R4가 -O-인 경우, JR은 사이클로프로필인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은, R4가 -O-인 경우, JR은 Q3인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또다른 양태에서, 본 발명은, Q3이 산소, 황, 또는 질소로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 모노사이클릭 환인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또한 또다른 양태에서, 본 발명은, R4가 -O-인 경우, Q3은 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릴인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또다른 양태에서, 본 발명은, R4가 -O-인 경우, Q3은 옥세타닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐로부터 독립적으로 선택되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 다른 양태에서, R4가 -O-인 경우, Q3은 옥세타닐이다. 또한 다른 양태에서, 본 발명은, R4가 -O-인 경우, Q3은 사이클로프로필인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
또다른 양태에서, 본 발명은, R4가 -O-인 경우, JR은 =O 또는 할로인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
다른 양태에서, 본 발명은, R4가 -O-인 경우, 상기 동일한 원자 상 2회 발생의 JR은, 이들이 연결된 상기 원자와 함께, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 비방향족 환을 형성하는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또한 또다른 양태에서, 본 발명은, R4가 -O-인 경우, 상기 동일한 원자 상 2회 발생의 JR에 의해 형성되는 환은, 이들이 연결된 상기 원자와 함께, 옥세타닐, 사이클로부틸, 또는 아제티디닐로부터 선택되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
또다른 예에서, 본 발명은, R4가 -O-인 경우, JT는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클릴 환인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 몇몇 예에서, 본 발명은, R4가 -O-인 경우, JT는 피페라지닐인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
또다른 예에서, 본 발명의 화학식 I 및 I-A의 화합물들을 표 1에 나타낸다. 본 발명의 화합물이 가변적인 호변체 형태로 나타낼 수 있다는 것을 당해 기술분야의 숙련가가 인지할 수 있다.
Figure 112015065462407-pct00007
Figure 112015065462407-pct00008
Figure 112015065462407-pct00009
Figure 112015065462407-pct00010
Figure 112015065462407-pct00011
Figure 112015065462407-pct00012
Figure 112015065462407-pct00013
Figure 112015065462407-pct00014
Figure 112015065462407-pct00015
또다른 예에서, 본 발명은, R4가 다음 구조에 의해 나타내는 환 A인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다:
Figure 112015065462407-pct00016
일부 양태에서, 본 발명은, 환 A가 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 모노사이클릭 환인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 다른 양태에서, 본 발명은, 환 A가 4 내지 6원 헤테로사이클릴인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 다른 양태에서, 본 발명은, 환 A가 3 내지 7원 헤테로사이클릴인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또한 다른 양태에서, 본 발명은, 환 A가 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 피라졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,3-옥사지나닐, 1,3-티아지나닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로이미다졸릴, 1,3-테트라하이드로피리미디닐, 디하이드로피리미디닐, 1,4-디아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 1,4-티아제파닐, 및 아제티디닐로부터 독립적으로 선택되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또한 또다른 양태에서, 본 발명은, 환 A가 피페리디닐, 피페라지닐, 1,4-디아제파닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 아제파닐, 및 모르폴리닐로부터 독립적으로 선택되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 일부 양태에서, 본 발명은, 환 A가 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 독립적으로 선택되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 환 A가 5원 헤테로아릴인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 다른 양태에서, 본 발명은, 환 A가 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 또는 1,2,4-트리아졸릴로부터 독립적으로 선택되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또한 다른 양태에서, 본 발명은, 환 A가 피라졸릴 또는 이미다졸릴로부터 독립적으로 선택되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은, 환 A가 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자들을 갖는 7 내지 12원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 바이사이클릭 환인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또다른 예에서, 본 발명은, 환 A가 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리디닐, 옥타하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라지닐, 2,5-디아자바이사이클로[4.1.0], 또는 옥타하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사지닐로부터 독립적으로 선택되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
또한 또다른 양태에서, 본 발명은, R4가 환 A인 경우, JQ는 C1-8지방족 쇄이고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, 또는 -C(O)-로 임의로 대체되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또한 또다른 양태에서, 본 발명은, R4가 환 A인 경우, JQ는 C1-6지방족 쇄이고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, 또는 -C(O)-로 임의로 대체되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 일부 양태에서, 본 발명은, R4가 환 A인 경우, JQ는 -O-, -C(O)-, -S(O)2-, C1-4알킬, -(C0-4알킬)NH2, -(C0-4알킬)NH(C1-4알킬), -(C0-4알킬)N(C1-4알킬)2, -(C0-4알킬)OH, -(C0-4알킬)O(C1-4알킬), -C(O)OH, -S(O)2N(C1-3알킬)-, -C(O)(C1-4알킬)-, -(O)C(C1-4알킬)N(C1-2알킬)2 또는 -C(O)O(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 일부 양태에서, 본 발명은, R4가 환 A인 경우, JQ는 -C(O)-, C1-4알킬, -(C0-4알킬)NH2, -(C0-4알킬)NH(C1-4알킬), -(C0-4알킬)N(C1-4알킬)2, -(C0-4알킬)OH, -(C0-4알킬)O(C1-4알킬), -C(O)OH, -C(O)O(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또한 다른 양태에서, 본 발명은, R4가 환 A인 경우, JQ는 C1-4알킬인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또한 다른 양태에서, 본 발명은, R4가 환 A인 경우, JQ는 C1-4알킬, -O-, 또는 -C(O)-인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
하나 이상의 예에서, R4가 환 A인 경우, JQ는 Q2이다.
또다른 예에서, 본 발명은, R4가 환 A인 경우, Q2는 3 내지 7원 헤테로사이클릴 또는 카보사이클릴이고; 상기 헤테로사이클릴은 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또다른 예에서, 본 발명은, R4가 환 A인 경우, Q2는 옥세타닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 사이클로프로필, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 사이클로부틸, 티오모르폴리닐, 또는 모르폴리닐로부터 독립적으로 선택되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또한 다른 예에서, 본 발명은, R4가 환 A인 경우, Q2는 옥세타닐, 테트라하이드로피라닐, 또는 테트라하이드로푸라닐로부터 독립적으로 선택되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 몇몇 예에서, 본 발명은, R4가 환 A인 경우, Q2는 옥세타닐인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은, R4가 환 A인 경우, Q2는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자들을 갖는 7 내지 12원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 바이사이클릭 환인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 일부 양태에서, 본 발명은, R4가 환 A인 경우, Q2는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자들을 갖는 8 내지 12원 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 바이사이클릭 환인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또다른 예에서, 본 발명은, R4가 환 A인 경우, Q2는 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라지닐 또는 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라지닐로부터 독립적으로 선택되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
또한 또다른 양태에서, 본 발명은, 2회 발생의 JQ는, 환 A와 함께, 브릿징된 환 시스템을 형성하는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
다른 양태에서, 본 발명은, R4가 환 A인 경우, JQ는 =O인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
또다른 양태에서, 본 발명은, R4가 환 A인 경우, JR은 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릴인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또한 다른 양태에서, 본 발명은, R4가 환 A인 경우, JR은 옥세타닐, 피페라디닐, 아제티디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 또는 모르폴리닐로부터 독립적으로 선택되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또한 또다른 양태에서, 본 발명은, R4가 환 A인 경우, JR은 피페라지닐인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은, R4가 환 A인 경우, JR은 할로, =O, -OH, C1-4알킬, -(C0-4알킬)N(C1-4알킬)2, 또는 -(C0-4알킬)O(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
또다른 양태에서, 본 발명은, R4가 환 A인 경우, 상기 동일한 원자 상 2회 발생의 JR은, 이들이 연결된 상기 원자와 함께, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 방향족 또는 비방향족 환을 형성하는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 다른 양태에서, 본 발명은, R4가 환 A인 경우, JR은 옥세타닐 또는 아제티디닐로부터 독립적으로 선택되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
또한 또다른 양태에서, 본 발명은, 2회 발생의 JR이, 환 A와 함께, 브릿징된 환 시스템을 형성하는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은, JT가 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 비방향족 환인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 다른 양태에서, 본 발명은, JT가 옥시타닐인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또다른 양태에서, JT는 C1-6지방족이다. 또다른 양태에서, JT는 메틸이다.
본 발명의 또다른 측면은, 화학식 I-A-1의 화합물을 제공한다:
화학식 I-A-1
Figure 112015065462407-pct00017
상기 화학식 I-A-1에서,
R5는 C1-4지방족, 3 내지 6원 사이클로알킬, 또는 산소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
R8은 H 또는 C1-3 알킬로부터 선택되거나;
R5 및 R8은, 이들이 결합된 상기 원자들과 함께, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 5 내지 6원 비방향족 환을 형성한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 화학식 I-A-1에서 R1이 플루오로인, 구조식 I-A-1로 나타내는 화합물이다.
또다른 예에서, 본 발명은, R5가 C1-4지방족인, 구조식 I-A-1로 나타내는 화합물이다. 또한 다른 양태에서, 본 발명은, R5가 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택되는, 구조식 I-A-1로 나타내는 화합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은, R5가 3 내지 6원 사이클로알킬인, 구조식 I-A-1로 나타내는 화합물이다. 다른 양태에서, 본 발명은, R5가 사이클로프로필인, 구조식 I-A-1로 나타내는 화합물이다.
또한 또다른 양태에서, 본 발명은, R5가 산소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릴인, 구조식 I-A-1로 나타내는 화합물이다. 일부 양태에서, 본 발명은, R5가 테트라하이드로푸라닐 또는 옥세타닐인, 구조식 I-A-1로 나타내는 화합물이다.
다른 양태에서, 본 발명은, R5 및 R8이, 이들이 결합된 상기 원자들과 함께, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 5 내지 6원 비방향족 환을 형성하는, 구조식 I-A-1로 나타내는 화합물이다. 또다른 양태에서, 본 발명은, R5 및 R8에 의해 형성된 환이 5-원 환인, 구조식 I-A-1로 나타내는 화합물이다. 또한 또다른 양태에서, 본 발명은, R5 및 R8에 의해 형성된 환이 6-원 환인, 구조식 I-A-1로 나타내는 화합물이다.
또다른 예에서, 본 발명의 화학식 I, I-A, 및 I-A-1의 화합물들은 표 2에 나타낸다.
Figure 112015065462407-pct00018
Figure 112015065462407-pct00019
Figure 112015065462407-pct00020
Figure 112015065462407-pct00021
Figure 112015065462407-pct00022
Figure 112015065462407-pct00023
Figure 112015065462407-pct00024
Figure 112015065462407-pct00025
Figure 112015065462407-pct00026
Figure 112015065462407-pct00027
Figure 112015065462407-pct00028
Figure 112015065462407-pct00029
Figure 112015065462407-pct00030
Figure 112015065462407-pct00031
Figure 112015065462407-pct00032
Figure 112015065462407-pct00033
Figure 112015065462407-pct00034
Figure 112015065462407-pct00035
Figure 112015065462407-pct00036
Figure 112015065462407-pct00037
Figure 112015065462407-pct00038
Figure 112015065462407-pct00039
Figure 112015065462407-pct00040
Figure 112015065462407-pct00041
Figure 112015065462407-pct00042
Figure 112015065462407-pct00043
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기한 것 중 하나로부터 선택된다:
Figure 112015065462407-pct00044
또다른 예에서, 본 발명은, R4가 하기 구조로 나타내는 환 B인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다:
Figure 112015065462407-pct00045
일부 양태에서, 본 발명은, p가 1인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
또다른 양태에서, 본 발명은, p가 1인 경우, 환 B는 3 내지 7원 지환족 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 헤테로사이클릴 환인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 다른 양태에서, 본 발명은, p가 1인 경우, 환 B는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 피라졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,3-옥사지나닐, 1,3-티아지나닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로이미다졸릴, 1,3-테트라하이드로피리미디닐, 디하이드로피리미디닐, 1,4-디아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 1,4-티아제파닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 및 아제티디닐로부터 독립적으로 선택되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또한 다른 양태에서, 본 발명은, 환 B가 피페리디닐인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은, R4가 환 B인 경우, JQ가 -C(O)- 또는 C1-4알킬인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 일부 양태에서, 본 발명은, R4가 환 B인 경우, JQ가 C1-4알킬인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
또한 또다른 양태에서, 본 발명은, R4가 환 B인 경우, JQ는 Q2인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 일부 양태에서, 본 발명은, R4가 환 B인 경우, Q2는 옥세타닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 사이클로프로필, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 사이클로부틸, 티오모르폴리닐, 또는 모르폴리닐로부터 독립적으로 선택되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 다른 양태에서, 본 발명은, R4가 환 B인 경우, Q2는 옥세타닐인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
하나의 양태에서, 본 발명은, p가 0인 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은, p가 0인 경우, 환 B는 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 테트라하이드로피리디닐, 피리디지닐, 또는 피라졸릴로부터 독립적으로 선택되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또한 또다른 양태에서, 본 발명은, p가 0인 경우, 환 B는 이미다졸릴인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 다른 양태에서, 본 발명은, p가 0인 경우, 환 B는 페닐 또는 피리디닐로부터 독립적으로 선택되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
또다른 양태에서, 본 발명은, R4가 -CH2-(R7)인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다. 또한 또다른 양태에서, 본 발명은, R7이 H인, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
또한 다른 양태에서, 본 발명은, R3 및 R4가, 이들이 결합된 상기 원자들과 함께, 산소로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 5 내지 6원 비방향족 환을 형성하는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
몇몇 양태에서, 본 발명은, Jz가 →O 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
또다른 예에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물이 표 3에 나타내는, 구조식 I 또는 I-A로 나타내는 화합물이다.
Figure 112015065462407-pct00046
Figure 112015065462407-pct00047
Figure 112015065462407-pct00048
Figure 112015065462407-pct00049
Figure 112015065462407-pct00050
Figure 112015065462407-pct00051
Figure 112015065462407-pct00052
또다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기한 것 중 하나로부터 선택된다:
Figure 112015065462407-pct00053
화학식 I-B를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭:
화학식 I-B
Figure 112015065462407-pct00054
상기 화학식 I-B에서,
R1은 플루오로, 클로로, 또는 -C(J1)2CN으로부터 독립적으로 선택되고;
J1은 H 또는 C1-2알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
2회 발생의 J1은, 이들이 부착된 상기 탄소원자와 함께, 임의로 치환된 3 내지 4원 카보사이클릭 환을 형성하고;
R3은 H; 클로로; 플루오로; 1 내지 3회 발생의 할로로 임의로 치환된 C1-4알킬; C3-4사이클로알킬; -CN; 또는 C1-3지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n으로 임의로 대체되고;
L1은 H; 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 방향족 또는 비방향족 환; 또는 C1-6지방족 쇄이고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n으로 임의로 대체되고; 각각의 L1은 C1-4지방족; -CN; 할로; -OH; 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 비방향족 환으로 임의로 치환되고;
L2는 H; 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 방향족 또는 비방향족 환; 또는 C1-6지방족 쇄이고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n으로 임의로 대체되고; 각각의 L2는 C1-4지방족; -CN; 할로; -OH; 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 비방향족 환으로 임의로 치환되거나;
L1 및 L2는, 이들이 부착된 상기 질소와 함께, 환 D를 형성하고; 환 D는 0 내지 5회 발생의 JG로 임의로 치환되고;
환 D는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 헤테로사이클릴 환; 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자들을 갖는 7 내지 12원 완전 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 환으로부터 독립적으로 선택되고;
JG는 할로; -N(R°)2; 3 내지 6원 카보사이클릴; 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릴; 또는 C1-4알킬 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 알킬 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n으로 임의로 대체되고; 각각의 JG는 0 내지 2회 발생의 JK로 임의로 치환되고;
상기 동일한 원자 상 2회 발생의 JG는, 이들이 연결된 상기 원자와 함께, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 환을 형성하고;
2회 발생의 JG는, 환 D와 함께, 6 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 환 시스템을 형성하고;
JK는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 방향족 또는 비방향족 환이고;
L3은 H; 클로로; 플루오로; 1 내지 3회 발생의 할로로 임의로 치환된 C1-4알킬; -CN; 또는 C1-3지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n으로 임의로 대체되고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R 및 R°는 H 또는 C1-4알킬이다.
본 발명의 또다른 측면은, 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 제공한다:
화학식 I-B
Figure 112015065462407-pct00055
상기 화학식 I-B에서,
R1은 플루오로, 클로로, 또는 -C(J1)2CN으로부터 독립적으로 선택되고;
J1은 H 또는 C1-2알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
2회 발생의 J1은, 이들이 부착된 상기 탄소원자와 함께, 임의로 치환된 3 내지 4원 카보사이클릭 환을 형성하고;
R3은 H; 클로로; 플루오로; 1 내지 3회 발생의 할로로 임의로 치환된 C1-4알킬; C3-4사이클로알킬; -CN; 또는 C1-3지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n으로 임의로 대체되고;
L1은 H; 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 방향족 또는 비방향족 환; 또는 C1-6지방족 쇄이고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n으로 임의로 대체되고; 각각의 L1은 C1-4지방족; -CN; 할로; -OH; 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 비방향족 환으로 임의로 치환되고;
L2는 H; 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 방향족 또는 비방향족 환; 또는 C1-6지방족 쇄이고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n으로 임의로 대체되고; 각각의 L2는 C1-4지방족; -CN; 할로; -OH; 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 비방향족 환으로 임의로 치환되거나;
L1 및 L2는, 이들이 부착된 상기 질소와 함께, 환 D를 형성하고; 환 D는 0 내지 5회 발생의 JG로 임의로 치환되고;
환 D는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 헤테로사이클릴 환; 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자들을 갖는 7 내지 12원 완전 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 환으로부터 독립적으로 선택되고;
JG는 할로; -CN; -N(R°)2; 3 내지 6원 카보사이클릴; 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릴; 또는 C1-4알킬 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 알킬 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n으로 임의로 대체되고; 각각의 JG는 0 내지 2회 발생의 JK로 임의로 치환되고;
상기 동일한 원자 상 2회 발생의 JG는, 이들이 연결된 상기 원자와 함께, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 환을 형성하고;
2회 발생의 JG는, 환 D와 함께, 6 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 환 시스템을 형성하고;
JK는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 방향족 또는 비방향족 환이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R 및 R°는 H 또는 C1-4알킬이다.
본 발명의 또다른 측면은, 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 제공한다:
화학식 I-B
Figure 112015065462407-pct00056
상기 화학식 I-B에서,
R1은 플루오로, 클로로, 또는 -C(J1)2CN으로부터 독립적으로 선택되고;
J1은 H 또는 C1-2알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
2회 발생의 J1은, 이들이 부착된 상기 탄소원자와 함께, 임의로 치환된 3 내지 4원 카보사이클릭 환을 형성하고;
R3은 H; 클로로; 플루오로; 1 내지 3회 발생의 할로로 임의로 치환된 C1-4알킬; C3-4사이클로알킬; -CN; 또는 C1-3지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n으로 임의로 대체되고;
L1은 H; 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 방향족 또는 비방향족 환; 또는 C1-6지방족 쇄이고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n으로 임의로 대체되고; 각각의 L1은 C1-4지방족; -CN; 할로; -OH; 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 비방향족 환으로 임의로 치환되고;
L2는 H; 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 방향족 또는 비방향족 환; 또는 C1-6지방족 쇄이고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n으로 임의로 대체되고; 각각의 L2는 C1-4지방족; -CN; 할로; -OH; 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 비방향족 환으로 임의로 치환되거나;
L1 및 L2는, 이들이 부착된 상기 질소와 함께, 환 D를 형성하고; 환 D는 0 내지 5회 발생의 JG로 임의로 치환되고;
환 D는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 헤테로사이클릴 환; 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자들을 갖는 7 내지 12원 완전 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 환으로부터 독립적으로 선택되고;
JG는 할로; →O; -CN; -N(R°)2; 3 내지 6원 카보사이클릴; 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릴; 또는 C1-4알킬 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 알킬 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n으로 임의로 대체되고; 각각의 JG는 0 내지 2회 발생의 JK로 임의로 치환되고;
상기 동일한 원자 상 2회 발생의 JG는, 이들이 연결된 상기 원자와 함께, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 환을 형성하고;
2회 발생의 JG는, 환 D와 함께, 6 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 환 시스템을 형성하고;
JK는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 방향족 또는 비방향족 환이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R 및 R°는 H 또는 C1-4알킬이다.
본 발명의 또다른 측면은, 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 제공한다:
화학식 I-B
Figure 112015065462407-pct00057
상기 화학식 I-B에서,
R1은 플루오로, 클로로, 또는 -C(J1)2CN으로부터 독립적으로 선택되고;
J1은 H 또는 C1-2알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
2회 발생의 J1은, 이들이 부착된 상기 탄소원자와 함께, 임의로 치환된 3 내지 4원 카보사이클릭 환을 형성하고;
R3은 H; 클로로; 플루오로; 1 내지 3회 발생의 할로로 임의로 치환된 C1-4알킬; C3-4사이클로알킬; -CN; 또는 C1-3지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n으로 임의로 대체되고;
L1은 H; 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 방향족 또는 비방향족 환; 또는 C1-6지방족 쇄이고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n으로 임의로 대체되고; 각각의 L1은 C1-4지방족; -CN; 할로; -OH; 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 비방향족 환으로 임의로 치환되고;
L2는 H; 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 방향족 또는 비방향족 환; 또는 C1-6지방족 쇄이고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n으로 임의로 대체되고; 각각의 L2는 C1-4지방족; -CN; 할로; -OH; 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 비방향족 환으로 임의로 치환되거나;
L1 및 L2는, 이들이 부착된 상기 질소와 함께, 환 D를 형성하고; 환 D는 0 내지 5회 발생의 JG로 임의로 치환되고;
환 D는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 헤테로사이클릴 환; 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자들을 갖는 7 내지 12원 완전 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 환으로부터 독립적으로 선택되고;
JG는 할로; -N(R°)2; 3 내지 6원 카보사이클릴; 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릴; 또는 C1-4알킬 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 알킬 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)n으로 임의로 대체되고; 각각의 JG는 0 내지 2회 발생의 JK로 임의로 치환되고;
상기 동일한 원자 상 2회 발생의 JG는, 이들이 연결된 상기 원자와 함께, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 환을 형성하고;
2회 발생의 JG는, 환 D와 함께, 6 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 환 시스템을 형성하고;
JK는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 방향족 또는 비방향족 환이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R 및 R°는 H 또는 C1-4알킬이다.
본 발명의 또다른 측면은, 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 제공한다:
화학식 I-B
Figure 112015065462407-pct00058
상기 화학식 I-B에서,
R1은 플루오로, 클로로, 또는 -C(J1)2CN으로부터 독립적으로 선택되고;
J1은 H 또는 C1-2알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
2회 발생의 J1은, 이들이 부착된 상기 탄소원자와 함께, 임의로 치환된 3 내지 4원 카보사이클릭 환을 형성하고;
R3은 H; 클로로; 플루오로; 1 내지 3회 발생의 할로로 임의로 치환된 C1-4알킬; C3-4사이클로알킬; 또는 -CN으로부터 독립적으로 선택되고;
L1은 임의로 치환된 C1-6지방족이고;
L2는 임의로 치환된 C1-6지방족이거나;
L1 및 L2는, 이들이 부착된 상기 질소와 함께, 환 D를 형성하고; 환 D는 0 내지 5회 발생의 JG로 임의로 치환되고;
환 D는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 헤테로사이클릴 환; 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자들을 갖는 8 내지 12원 완전 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 환으로부터 독립적으로 선택되고;
JG는 C1-4알킬, -N(R°)2, 또는 3 내지 5원 카보사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나;
2회 발생의 JG는, 환 D와 함께, 6 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 환 시스템을 형성하고;
R°는 H 또는 C1-4알킬이다.
또다른 예에서, 화학식 I-B의 R1은 플루오로이다. 또한 또다른 예에서, 화학식 I-B의 R1은 -CH2CN이다. 또한 다른 예에서, 화학식 I-B의 R1은 클로로이다.
일부 양태에서, 화학식 I-B의 R3은 H, 클로로, 플루오로, 사이클로프로필, 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된다. 하나 이상의 양태에서, 화학식 I-B의 R3은 H, 클로로, 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된다. 또한 또다른 양태에서, 화학식 I-B의 R3은 H이다. 다른 양태에서, 화학식 I-B의 R3은 클로로이다. 또한 다른 양태에서, 화학식 I-B의 R3은 플루오로이다.
또다른 양태에서, 본 발명은, L1 및 L2가 H; -(C1-3알킬)O(C1-2알킬); -(C1-3알킬)N(C1-2알킬)2; C1-4알킬; 아제티디닐; 피페리디닐; 옥시타닐; 또는 피롤리디닐로부터 독립적으로 선택되는, 구조식 I-B로 나타내는 화합물이다. 또다른 양태에서, 본 발명은, L1 및 L2가 C1-3알킬인, 구조식 I-B로 나타내는 화합물이다.
다른 양태에서, 본 발명은, L1 및 L2가, 이들이 부착된 상기 질소와 함께, 환 D를 형성하는, 구조식 I-B로 나타내는 화합물이다. 또한 또다른 양태에서, 본 발명은, 환 D가 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 헤테로사이클릴 환인, 구조식 I-B로 나타내는 화합물이다. 일부 양태에서, 본 발명은, 환 D가 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 1,4-디아제파닐로부터 독립적으로 선택되는, 구조식 I-B로 나타내는 화합물이다. 또다른 양태에서, 본 발명은, 환 D가 피페라지닐, 피페리디닐, 1,4-디아제파닐, 피롤리디닐 또는 아제티디닐인, 구조식 I-B로 나타내는 화합물이다. 또한 다른 양태에서, 본 발명은, 환 D가 피페리디닐 또는 피페라지닐인, 구조식 I-B로 나타내는 화합물이다. 또한 다른 양태에서, 환 D는 피페라지닐이다.
하나 이상의 측면에서, 본 발명은, 환 D가 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자들을 갖는 8 내지 12원 완전 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 환인, 구조식 I-B로 나타내는 화합물이다. 또다른 예에서, 본 발명은, 환 D가 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진 또는 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤인, 구조식 I-B로 나타내는 화합물이다. 또다른 예에서, 환 D는 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진이다.
또한 또다른 예에서, 본 발명은, JG가 할로, C1-4알킬, -O(C1-3알킬), C3-6사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, -NH(C1-3알킬), -OH, 또는 -N(C1-4알킬)2인, 구조식 I-B로 나타내는 화합물이다. 다른 양태에서, 본 발명은, JG가 메틸, -N(C1-4알킬)2, 에틸, -O(C1-3알킬), 사이클로프로필, 옥세타닐, 사이클로부틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 아제티디닐인, 구조식 I-B로 나타내는 화합물이다. 또한 다른 양태에서, 본 발명은, JG가 메틸, -O(C1-3알킬), 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 아제티디닐인, 구조식 I-B로 나타내는 화합물이다. 또한 또다른 예에서, 본 발명은, JG가 C1-4알킬, C3-5사이클로알킬, 또는 -N(C1-4알킬)2인, 구조식 I-B로 나타내는 화합물이다. 다른 양태에서, 본 발명은, JG가 메틸, 에틸, 또는 사이클로프로필인, 구조식 I-B로 나타내는 화합물이다. 일부 양태에서, 본 발명은, JG가 메틸인, 구조식 I-B로 나타내는 화합물이다. 또한 다른 양태에서, 본 발명은, JG가 옥세타닐인, 구조식 I-B로 나타내는 화합물이다.
또다른 예에서, 본 발명은, 2회 발생의 JG가, 환 D와 함께, 6 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 환 시스템을 형성하는, 구조식 I-B로 나타내는 화합물이다. 몇몇 예에서, 본 발명은, 브릿징된 환 시스템이 1,4-디아자바이사이클로[3.2.2]노난, 1,4-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 또는 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄인, 구조식 I-B로 나타내는 화합물이다. 몇몇 예에서, 본 발명은, 브릿징된 환 시스템이 1,4-디아자바이사이클로[3.2.2]노난인, 구조식 I-B로 나타내는 화합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은, 상기 동일한 원자 상 2회 발생의 JG가, 이들이 연결된 상기 원자와 함께, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 환을 형성하는, 구조식 I-B로 나타내는 화합물이다. 본 발명은, 다른 양태에서, 상기 동일한 원자 상 2회 발생의 JG에 의해 형성된 환이 옥세타닐 또는 사이클로프로필로부터 선택되는 구조식 I-B로 나타내는 화합물이다.
또다른 예에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물이 표 4에 나타내는 구조식 I, I-A, 및 I-B로 나타내는 화합물이다.
Figure 112015065462407-pct00059
Figure 112015065462407-pct00060
Figure 112015065462407-pct00061
Figure 112015065462407-pct00062
Figure 112015065462407-pct00063
Figure 112015065462407-pct00064
Figure 112015065462407-pct00065
Figure 112015065462407-pct00066
Figure 112015065462407-pct00067
Figure 112015065462407-pct00068
Figure 112015065462407-pct00069
Figure 112015065462407-pct00070
또다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기한 것 중 하나로부터 선택된다:
Figure 112015065462407-pct00071
바람직하게는, 상기 화합물은 구조 I-G-32 또는 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
화학식 I-G-32
Figure 112015065462407-pct00072
본 발명의 또다른 측면은, 화학식 6의 화합물을 아미드 결합을 형성하기 위한 적합한 조건하에 반응시킴을 포함하는, 화학식 I-A의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다:
화학식 I-A
Figure 112015065462407-pct00073
화학식 6
Figure 112015065462407-pct00074
상기 화학식들에서,
J, R1, R2, R3, 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
몇몇 예에서, 아미드 결합을 형성하기 위한 적합한 조건은 화학식 6의 화합물과 치환된 3-아미노 피리딘을 비양성자성 용매에서 가열하에 반응시킴을 포함한다. 또다른 예에서, 비양성자성 용매는 NMP, 임의로 치환된 피리딘, 또는 DMF로부터 선택된다. 또다른 양태에서, 비양성자성 용매는 임의로 치환된 피리딘이다. 또한 다른 양태에서, 반응 온도는 적어도 80℃이다. 또다른 양태에서, 반응 온도는 적어도 100℃이다.
또다른 양태에서, 상기한 방법은, 화학식 5의 화합물을 활성화된 에스테르를 형성하기 위한 적합한 조건하에 반응시킴을 포함하여, 화학식 6의 화합물을 제조함을 추가로 포함한다:
화학식 6
Figure 112015065462407-pct00075
화학식 5
Figure 112015065462407-pct00076
상기 화학식들에서,
J 및 R1은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 활성화된 에스테르를 형성하기 위한 적합한 조건은 화학식 5의 화합물과 아미드 커플링제를 유기 염기의 존재하에 반응시킴을 포함한다. 다른 양태에서, 유기 염기는 지방족 아민이다. 또한 다른 양태에서, 유기 염기는 트리에틸아민 또는 DIPEA로부터 독립적으로 선택된다. 하나 이상의 양태에서, 아미드 커플링제는 EDCI, TBTU, TCTU, HATU, T3P, 또는 COMU로부터 독립적으로 선택된다. 또한 또다른 양태에서, 아미드 커플링제는 TBTU 또는 TCTU로부터 독립적으로 선택된다. 또다른 양태에서, 아미드 커플링제는 TCTU이다.
본 발명의 또다른 측면은, 아미드 결합을 형성하기 위한 적합한 조건하에 화학식 5의 화합물을 반응시킴을 포함하는 화학식 I-A의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다:
화학식 I-A
Figure 112015065462407-pct00077
화학식 5
Figure 112015065462407-pct00078
상기 화학식들에서,
R1, R2, R3, 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또한 또다른 측면은, 화학식 4의 화합물을 적합한 가수분해 조건하에 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다:
화학식 5
Figure 112015065462407-pct00079
화학식 4
Figure 112015065462407-pct00080
상기 화학식들에서,
R1은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 적합한 가수분해 조건은 화학식 4의 화합물과 실란을 금속 촉매의 존재하에 반응시킴을 포함한다. 다른 양태에서, 실란은 페닐실란이다. 또다른 양태에서, 금속 촉매는 팔라듐 촉매이다. 또한 또다른 양태에서, 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4이다. 또다른 양태에서 적합한 가수분해 조건은 화학식 4의 화합물과 4-메틸벤젠설피네이트를 금속 촉매의 존재하에 반응시킴을 포함한다.
또한 다른 양태에서, 적합한 가수분해 조건은 화학식 4의 화합물을 수성 알칼리와 반응시킴을 포함한다. 일부 양태에서, 수성 알칼리는 LiOH, NaOH 또는 KOH로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 측면은, 화학식 3의 화합물을 피리미딘 환을 형성하기 위한 적합한 축합 조건하에 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다:
화학식 4
Figure 112015065462407-pct00081
화학식 3
Figure 112015065462407-pct00082
일부 양태에서, 피리미딘 환을 형성하기 위한 적합한 축합 조건은 화학식 3의 화합물과 1,3-디엘렉트로필릭(dielectrophilic) 종을 용매의 존재하에 반응시킴을 포함한다. 또다른 양태에서, 1,3-디엘렉트로필릭 종은 1,3-디알데히드 또는 3-(디알킬아미노)-프로프-2-에날로부터 선택된다. 또한 다른 양태에서, 용매는 물 중 DMF 또는 DMSO로부터 선택된다. 다른 양태에서, 1,3-디엘렉트로필릭 종은 동일계내에서 보호된 1,3-디엘렉트로필릭 종으로부터 생성된다. 또다른 양태에서, 1,3-디엘렉트로필릭 종은 케탈로부터 설폰산의 존재하에 생성된다. 또한 또다른 양태에서, 설폰산은 PTSA이다.
본 발명의 또다른 측면은, 화학식 2의 화합물을 피라졸 환을 형성하기 위한 적합한 축합 조건하에 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다:
화학식 3
Figure 112015065462407-pct00083
화학식 2
Figure 112015065462407-pct00084
일부 양태에서, 피라졸 환을 형성하기 위한 적합한 축합 조건은 화학식 2의 화합물과 하이드라진 또는 하이드라진 하이드레이트를 비양성자성 용매의 존재하에 염기성 조건하에 반응시킴을 포함한다. 또다른 양태에서, 비양성자성 용매는 DMF이다. 또한 또다른 양태에서, 염기성 조건은 화학식 2의 화합물을 칼륨 아세테이트 또는 나트륨 아세테이트의 존재하에 반응시킴을 포함한다.
본 발명의 또한 또다른 측면은, 화학식 1을 적합한 음이온 축합 조건하에 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다:
화학식 2
Figure 112015065462407-pct00085
화학식 1
Figure 112015065462407-pct00086
일부 양태에서, 적합한 음이온 축합 조건은 1) 화학식 1의 화합물과 염기를, 용매의 존재하에 반응시켜 화학식 1의 화합물의 음이온을 생성하고; 2) 화학식 1의 화합물의 음이온을 트리클로로아세토니트릴과 반응시킴을 포함한다. 또한 다른 양태에서, 염기는 칼륨 아세테이트이다. 또한 또다른 양태에서, 용매는 알콜이다. 다른 양태에서, 용매는 이소프로필알콜이다.
본 발명의 하나의 양태는, 화학식 9의 화합물을 피리미딘 환을 형성하기 위한 적합한 축합 조건하에 반응시킴을 포함하는, 화학식 I-A의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다:
화학식 I-A
Figure 112015065462407-pct00087
화학식 9
Figure 112015065462407-pct00088
상기 화학식들에서,
R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 피리미딘 환을 형성하기 위한 적합한 축합 조건은 화학식 9의 화합물과 1,3-디엘렉트로필릭 종을 용매의 존재하에 반응시킴을 포함한다. 또다른 양태에서, 1,3-디엘렉트로필릭 종은 1,3-디알데히드 또는 3-(디알킬아미노)-프로프-2-에날로부터 선택된다. 또한 다른 양태에서, 용매는 물 중 DMF 또는 DMSO로부터 선택된다. 다른 양태에서, 1,3-디엘렉트로필릭 종은 보호된 1,3-디엘렉트로필릭 종으로부터 동일계내에서 생성된다. 또다른 양태에서, 1,3-디엘렉트로필릭 종은 케탈로부터 설폰산의 존재하에 생성된다. 또한 또다른 양태에서, 설폰산은 PTSA이다.
본 발명의 또다른 양태는, 화학식 8의 화합물을 피라졸 환을 형성하기 위한 적합한 축합 조건하에 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다:
화학식 9
Figure 112015065462407-pct00089
화학식 8
Figure 112015065462407-pct00090
일부 양태에서, 피라졸 환을 형성하기 위한 적합한 축합 조건은, 1) 화학식 8의 화합물과 염기를, 용매의 존재하에 반응시켜 화학식 I의 화합물의 음이온을 생성하고; 2) 상기 음이온을 트리클로로아세토니트릴과 반응시키고; 3) 2)로부터의 생성물과 하이드라진 또는 하이드라진 하이드레이트를 비양성자성 용매의 존재하에 반응시킴을 포함한다. 또다른 양태에서, 비양성자성 용매는 NMP 또는 DMF이다. 일부 양태에서, 염기는 나트륨 아세테이트 또는 칼륨 아세테이트로부터 선택된다.
또한 또다른 양태는, 화학식 7의 화합물을 아미드 결합을 형성하기 위한 적합한 조건하에 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다:
화학식 8
Figure 112015065462407-pct00091
화학식 7
Figure 112015065462407-pct00092
몇몇 예에서, 아미드 결합을 형성하기 위한 적합한 조건은 화학식 7의 화합물과 치환된 3-아미노 피리딘을 아미드 커플링제와 함께 비양성자성 용매 및 유기 염기의 존재하에 반응시킴을 포함한다. 또다른 예에서, 비양성자성 용매는 NMP 또는 DMF로부터 선택된다. 또다른 양태에서, 유기 염기는 지방족 아민이다. 또한 다른 양태에서, 유기 염기는 트리에틸아민 또는 DIPEA로부터 독립적으로 선택된다. 또한 또다른 양태에서, 아미드 커플링제는 TBTU 또는 TCTU로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또다른 측면은, 화학식 30의 화합물과 화학식 25의 화합물을 아미드 결합을 형성하기 위한 적합한 조건하에 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 I-G-32의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 I-G-32
Figure 112015065462407-pct00093
화학식 30
Figure 112015065462407-pct00094
화학식 25
Figure 112015065462407-pct00095
본 발명의 또한 다른 양태는 화학식 28의 화합물을 상기 카복실산을 형성하기 위한 적합한 탈보호 조건하에 반응시켜 화학식 30의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 30
Figure 112015065462407-pct00096
화학식 28
Figure 112015065462407-pct00097
또다른 양태는, 화학식 6a*의 화합물과 화학식 27의 화합물을 아미드 결합을 형성하기 위한 적합한 조건하에 반응시켜 화학식 28의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 28
Figure 112015065462407-pct00098
화학식 6a*
Figure 112015065462407-pct00099
화학식 27
Figure 112015065462407-pct00100
일부 양태에서, 아미드 결합을 형성하기 위한 적합한 조건은 화학식 29의 화합물과 화학식 25의 화합물을 아미드 커플링 파트너(coupling partner), 비양성자성 용매, 및 염기의 존재하에 반응시킴을 포함한다. 다른 양태에서, 비양성자성 용매는 NMP, DMF, 또는 테트라하이드로푸란으로부터 독립적으로 선택된다. 또한 다른 양태에서, 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란이다. 또다른 양태에서, 염기는 지방족 아민이다. 또한 또다른 양태에서, 염기는 DIPEA이다. 일부 양태에서, 아미드 커플링 파트너는 TBTU 또는 TCTU로부터 독립적으로 선택된다. 하나 이상의 양태에서, 아미드 커플링 파트너는 TCTU이다.
다른 양태에서, 적합한 탈보호 조건은 화학식 28의 화합물과 산을 용매의 존재하에 반응시킴을 포함한다. 일부 양태에서, 산은 HCl이다. 또다른 양태에서, 용매는 1,4-디옥산이다.
또한 또다른 양태에서, 아미드 결합을 형성하기 위한 적합한 조건은 화학식 6a*의 화합물과 화학식 27의 화합물을 비양성자성 용매에서 가열하에 반응시킴을 포함한다. 또한 다른 양태에서, 비양성자성 용매는 NMP, 피리딘, 또는 DMF로부터 독립적으로 선택된다. 또다른 양태에서, 비양성자성 용매는 피리딘이다. 일부 양태에서, 반응을 적어도 80℃의 온도에서 수행한다.
본 발명의 또다른 측면은, 화학식 26의 화합물을 아민을 형성하기 위한 적합한 조건하에 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 27의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 27
Figure 112015065462407-pct00101
화학식 26
Figure 112015065462407-pct00102
일부 양태에서, 아민을 형성하기 위한 적합한 조건은 화학식 27의 화합물을 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 부흐발트-하르트빅 아민화 조건하에 반응시킴을 포함한다.
또한 또다른 양태는,
1) 화학식 18의 화합물을, 화학식 32의 화합물을 형성하기 위한 적합한 할로겐 교환 조건하에 반응시키고,
2) 화학식 32의 화합물과 화학식 22의 화합물을 적합한 변위(displacement) 조건하에 반응시켜 화학식 26의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 26
Figure 112015065462407-pct00103
화학식 18
Figure 112015065462407-pct00104
화학식 32
Figure 112015065462407-pct00105
화학식 22
Figure 112015065462407-pct00106
일부 양태에서, 적합한 할로겐 교환 조건은 화학식 18의 화합물과 불화칼륨을 비양성자성 용매 및 상 이동 촉매의 존재하에 반응시킴을 포함한다. 다른 양태에서, 비양성자성 용매는 DMSO, DMF, 또는 설폴란으로부터 독립적으로 선택된다. 또한 다른 양태에서, 상 이동 촉매는 Me4NCl이다. 또한 다른 양태에서, 적합한 변위 조건은 화학식 32의 화합물과 화학식 22의 화합물을 염기의 존재하에 반응시킴을 포함한다. 또다른 양태에서, 염기는 지방족 아민이다. 일부 양태에서, 지방족 아민은 DIPEA이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 31의 화합물을 적합한 할로겐화 조건하에 반응시켜 화학식 18의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 18
Figure 112015065462407-pct00107
화학식 31
Figure 112015065462407-pct00108
일부 양태에서, 적합한 할로겐화 조건은 1) 화학식 31의 화합물을 염기와 반응시켜 음이온을 생성하고; 2) 상기 음이온을 염소화제와 반응시킴을 포함한다. 또한 또다른 양태에서, 염기는 LDA이다. 또다른 양태에서, 염소화제는 1,1,1,2,2,2-헥사클로로에탄이다.
이러한 출원의 목적을 위해, 용어 양태, 실시예, 및 측면은 상호교환적으로 사용된다는 것을 이해할 수 있다.
이러한 출원의 목적을 위해, 2회 발생의 JQ가, Q1과 함께, 브릿징된 환 시스템을 형성하는 경우, 2회 발생의 JQ는 Q1의 개별적인 원자에 부착된다는 것을 이해할 수 있다. 추가로, 2회 발생의 JR이, Q2와 함께, 브릿징된 환 시스템을 형성하는 경우, 2회 발생의 JR은 Q2의 개별적인 원자에 부착된다. 또한, 2회 발생의 JT가, Q3과 함께, 브릿징된 환 시스템을 형성하는 경우, 2회 발생의 JT는 Q3의 개별적인 원자에 부착된다. 추가로, 2회 발생의 JW가, W와 함께, 브릿징된 환 시스템을 형성하는 경우, 2회 발생의 JW는 W의 개별적인 원자에 부착된다. 최종적으로, 2회 발생의 JG는, 환 D와 함께, 브릿징된 환 시스템을 형성하는 경우, 2회 발생의 JG는 환 D의 개별적인 원자에 부착된다.
→O에서 화살표는 배위 결합(dative bond)을 나타낸다는 것을 당해 기술분야의 숙련가가 이해할 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 본원에 기재된 것들을 포함하고, 추가로 본원에 개시된 부류, 아부류, 및 종에 의해 예시된다. 본원에 사용된 바와 같이, 하기 정의는 달리 지시되지 않는 한 적용되어야 한다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 주기율표에 따라 확인된다[참조: the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.]. 추가로, 유기 화학의 일반적인 원리는 문헌에 기재되어 있고[참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001], 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
본원에 기재된 바와 같이, 원자의 명시된 수 범위는 그 안에 있는 정수를 임의로 포함한다. 예를 들면, 1 내지 4개의 원자를 갖는 그룹은 1, 2, 3, 또는 4개 원자를 가질 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 일반적으로 본원에 예시되거나, 본 발명의 특정 부류, 아부류, 및 종으로 예시된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 구절 "임의로 치환된"은 구절 "치환되거나 치환되지 않은"과 상호교환적으로 사용된다는 것을 이해할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 선행되는지 여부에 상관없이, 주어진 구조에서 수소 라디칼이 명시된 치환체의 라디칼로 대체됨을 언급한다. 달리 지시되지 않는 한, 임의로 치환된 그룹은 치환체를 그룹의 각 치환가능한 위치에서 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 명시된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 계획되는 치환체의 조합은 바람직하게는 안정한 또는 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 야기하는 것들이다.
달리 지시되지 않는 한, 환의 중심으로부터 도시된 결합에 의해 연결된 치환체는 치환체가 환의 임의의 위치로 결합될 수 있다는 것을 의미한다. 하기 예 i에서, 예를 들면, JW는 피리딜 환 상 임의의 위치에 결합될 수 있다. 바이사이클릭 환의 경우, 둘 다의 환을 통과하여 도시된 결합은, 치환체가 바이사이클릭 환의 임의의 위치로부터 결합될 수 있다는 것을 나타낸다. 하기 예 ii에서, 예를 들면, JW는 5-원 환(예를 들면, 질소 원자 상)에, 및 6-원 환에 결합될 수 있다.
Figure 112015065462407-pct00109
본원에서 사용된 "안정한"은 본원에 기재된 하나 이상의 목적을 위한 이들의 생성, 검출, 회수, 정제, 및 사용을 가능하게 하는 조건으로 적용되는 경우, 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 언급한다. 일부 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 실행가능한 화합물은 40℃ 이하의 온도에서 수분 또는 다른 화학적 반응성 조건의 부재하에 적어도 일주일 동안 유지되는 경우 실질적으로 변경되지 않는 것이다.
본원에서 사용된 용어 "배위 결합(dative bond)"은 분자 종 사이의 상호작용시 형성된 배위 결합(coordination bond)으로서 정의되고, 이들 중 하나는 공여체로서 기능하고, 다른 하나는 형성된 착물에서 공유되는 전자 쌍의 수용체로서 기능한다.
본원에서 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은, 완전히 포화되거나 분자의 나머지 부분에 대한 단일 부착 지점을 갖는 하나 이상의 불포화 단위를 포함하는, 직쇄(즉, 비분지된), 분지형, 또는 사이클릭, 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄를 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 지방족 그룹은 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 일부 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 또한 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 포함하고, 또한 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 지방족 그룹은 선형 또는 분지형, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 그룹일 수 있다. 구체적인 예는, 이로서 한정되는 것은 아나지만, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, 2급-부틸, 비닐, n-부테닐, 에티닐, 및 3급-부틸을 포함한다. 지방족 그룹은 또한 사이클릭일 수 있거나, 선형 또는 분지형 및 사이클릭 그룹의 조합을 가질 수 있다. 이러한 타입의 지방족 그룹의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, -CH2-사이클로프로필, CH2CH2CH(CH3)-사이클로헥실을 포함한다.
용어 "지환족"(또는 "카보사이클" 또는 "카보사이클릴")은, 완전히 포화되거나, 분자의 나머지 부분에 대한 단일 부착 지점을 갖는 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만, 방향족이 아닌, 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소 또는 바이사이클릭 C8-C12 탄화수소를 언급하고, 여기서, 상기 바이사이클릭 환 시스템에서 임의의 독립적인 환은 3 내지 7원을 갖는다. 지환족 그룹의 예는, 이로서 한정되는 것은 아나지만, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 그룹을 포함한다. 구체적인 예는, 이로서 한정되는 것은 아나지만, 사이클로헥실, 사이클로프로필, 및 사이클로부틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", 또는 "헤테로사이클릭"은 비방향족, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미하고, 여기서, 하나 이상의 환 원은 독립적으로 선택된 헤테로원자이다. 일부 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 3 내지 14개의 환 원을 갖고, 여기서, 하나 이상의 환 원은 산소, 황, 질소, 또는 인으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자이고, 시스템에서 각각의 환은 3 내지 7개의 환 원을 포함한다.
헤테로사이클의 예는, 이로서 한정되는 것은 아나지만, 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안, 및 1,3-디하이드로-이미다졸-2-온을 포함한다.
사이클릭 그룹(예를 들면, 지환족 및 헤테로사이클)은 선형 융합되거나(fused), 브릿징되거나(bridged), 또는 스피로사이클릭일 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소(질소, 황, 인, 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기 질소의 사급화된 형태 또는; 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소를 포함하고, 예를 들면, N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+(N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)이다)를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "불포화된"은 모이어티(moiety)가 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 것을 의미한다. 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 공지된 바와 같이, 불포화된 그룹은 부분 불포화되거나 완전히 불포화될 수 있다. 부분 불포화된 그룹의 예는, 이로서 한정되는 것은 아나지만, 부텐, 사이클로헥센, 및 테트라하이드로피리딘을 포함한다. 완전히 불포화된 그룹은 방향족, 안티(anti)-방향족, 또는 비방향족일 수 있다. 완전히 불포화된 그룹의 예는, 이로서 한정되는 것은 아나지만, 페닐, 사이클로옥타테트라엔, 피리딜, 티에닐, 및 1-메틸피리딘-2(1H)-온을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시", 또는 "티오알킬"은 산소("알콕시") 또는 황("티오알킬") 원자를 통해 부착된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 언급한다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐", "할로지방족", 및 "할로알콕시"는 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미하고, 경우에 따라, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있다. 이러한 용어는 과불화 알킬 그룹, 예를 들면, -CF3 및 -CF2CF3를 포함한다.
용어 "할로겐", "할로", 및 "hal"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 "아릴알킬", "아릴알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되어, 총 5개 내지 14개의 환 원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 트리사이클릭 환 시스템을 언급하고, 여기서, 시스템에서 적어도 하나의 환은 방향족이고, 시스템에서 각각의 환은 3 내지 7 환 원을 포함한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되어, 총 5 내지 14개의 환 원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 트리사이클릭 환 시스템을 언급하고, 여기서, 시스템에서 적어도 하나의 환은 방향족이고, 시스템에서 적어도 하나의 환은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, 시스템에서 각각의 환은 3 내지 7 환 원을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 헤테로아릴 환의 예는, 이로서 한정되는 것은 아나지만, 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐(예를 들면, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴(예를 들면, 5-테트라졸릴), 트리아졸릴(예를 들면, 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴(예를 들면, 2-인돌릴), 피라졸릴(예를 들면, 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 푸리닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 퀴놀리닐(예를 들면, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐), 및 이소퀴놀리닐(예를 들면, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 또는 4-이소퀴놀리닐)을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 2개의 상이한 형태 사이에 평형 상태(equilibrium)로 존재하는 특정 타입의 헤테로아릴 환을 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 보다 구체적으로, 예를 들면, 하이드로피리딘 및 피리디논(및 또한 하이드록시피리미딘 및 피리미디논과 마찬가지로)과 같은 종은 "헤테로아릴"의 정의 내에 포함됨을 의미한다.
Figure 112015065462407-pct00110
본원에 사용되는 용어 "보호(protecting) 그룹" 및 "보호(protective) 그룹"은 상호교환가능하고, 다중 반응성 위치를 갖는 화합물에서 하나 이상의 목적하는 작용성 그룹을 일시적으로 차단하기 위해 사용되는 제제를 언급한다. 특정 양태에서, 보호 그룹은 다음 특징 중 하나 이상, 또는 바람직하게는 모두를 갖는다: a) 보호된 기질(substrate)을 제공하기 위해 우수한 수율로 작용성 그룹에 선택적으로 첨가되고; b) 다른 반응성 위치 중 하나 이상에서 발생하는 반응에 안정하고; c) 재생된, 탈보호된 작용성 그룹을 공격하지 않는 시약에 의해 우수한 수율로 선택적으로 제거가능하다. 당해 기술 분야의 숙련가가 이해할 수 있는 바와 같이, 몇몇 경우에, 시약은 화합물에서 다른 반응성 그룹을 공격하지 않는다. 다른 경우에, 시약은 또한 화합물에서 다른 반응성 그룹과 반응할 수 있다. 보호 그룹의 예는 문헌에 상세하게 기재되어 있고[참조: Greene, T.W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999 (및 상기 서적의 다른 에디션)], 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다. 본원에서 사용된 용어 "질소 보호 그룹"은 다작용성 화합물에서 하나 이상의 목적하는 질소 반응성 위치를 일시적으로 차단하는데 사용되는 제제를 언급한다. 바람직한 질소 보호 그룹은 또한 상기 보호 그룹에 대해 예시된 특징을 갖고, 특정 예시적인 질소 보호 그룹은 또한 문헌에 상세하게 기재되어 있고[참조: Chapter 7 in Greene, T.W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999], 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
일부 양태에서, 알킬 또는 지방족 쇄의 메틸렌 단위는 또다른 원자 또는 그룹으로 임의로 대체된다. 이러한 원자 또는 그룹의 예는, 이로서 한정되는 것은 아나지만, 질소, 산소, 황, -C(O)-, -C(=N-CN)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -SO-, 및 -SO2-를 포함한다. 이들 원자 또는 그룹은 더 큰 그룹을 형성하기 위해 조합될 수 있다. 이러한 더 큰 그룹의 예는, 이로서 한정되는 것은 아나지만, -OC(O)-, -C(O)CO-, -CO2-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, 및 -NRSO2NR-을 포함하고, 여기서, R은, 예를 들면, H 또는 C1-6지방족이다. 이들 그룹은 지방족 쇄의 메틸렌 단위들에 단일, 이중, 또는 삼중 결합을 통해 결합될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 지방족 쇄에 이중 결합을 통해 결합되는 임의의 대체물의 예(이러한 경우에 질소 원자)는 -CH2CH=N-CH3일 수 있다. 몇몇의 경우에, 특히 종단 말단 상, 임의의 대체물는 지방족 그룹에 삼중 결합을 통해 결합될 수 있다. 이의 하나의 예는 CH2CH2CH2C≡N일 수 있다. 이러한 상황에서, 말단 질소는 또다른 원자에 결합되지 않는다는 것을 이해하여야 한다.
용어 "메틸렌 단위"는 또한 분지된 또는 치환된 메틸렌 단위들을 언급할 수 있다는 것을 또한 이해하여야 한다. 예를 들면, 이소프로필 모이어티[-CH(CH3)2]에서, 첫번째 나열된 "메틸렌 단위"를 대체하는 질소 원자(예를 들면, NR)는 디메틸아민[-N(CH3)2]을 야기할 것이다. 이들과 같은 경우에서, 당해 기술 분야의 숙련가는 질소 원자가 이에 결합된 임의의 추가의 원자를 갖지 않을 것이고, "NR"로부터 "R"이 이러한 경우에 부재할 것임을 이해할 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 임의의 대체물은 화학적으로 안정한 화합물을 형성한다. 임의의 대체물은 쇄 내에서 및/또는 쇄의 말단 중 어느 하나(즉, 부착 지점에서 및/또는 또한 종단 말단에서 둘 다)에서 일어날 수 있다. 2개의 임의의 대체물은 또한 화학적으로 안정한 화합물이 야기되는 한, 쇄 내에 서로 인접할 수 있다. 예를 들면, C3 지방족은 2개의 질소 원자에 의해 임의로 대체되어 -C-N≡N을 형성할 수 있다. 임의의 대체물은 또한 쇄 내의 탄소 원자 모두를 완전히 대체할 수 있다. 예를 들면, C3 지방족은 -NR-, -C(O)-, 및 -NR-에 의해 임의로 대체되어 -NRC(O)NR-(우레아)을 형성할 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 대체가 종단 말단에서 일어나는 경우, 대체 원자는 종단 말단 상 수소 원자에 결합된다. 예를 들면, -CH2CH2CH3의 메틸렌 단위가 -O-로 임의로 대체되는 경우, 수득한 화합물은 -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -CH2CH2OH일 수 있다. 또다른 예에서, -CH2CH2CH3의 메틸렌 단위가 -NH-로 임의로 대체되는 경우, 수득한 화합물은 -NHCH2CH3, -CH2NHCH3, 또는 -CH2CH2NH2일 수 있다. 말단 원자가 임의의 자유 원자가 전자를 포함하지 않는 경우, 수소 원자는 종단 말단에서 요구되지 않는다(예를 들면, -CH2CH2CH=O 또는 -CH2CH2C≡N)는 것을 이해하여야 한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에 나타낸 구조는 또한 이 구조의 모든 이성질체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성질체, 기하이성질체, 형태이성질체, 및 회전이성질체) 형태를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태이성질체 이성질체는 본 발명에 포함된다. 당해 기술 분야의 숙련가가 이해할 수 있는 바와 같이, 치환체는 임의의 회전가능한 결합 주위에 자유롭게 회전할 수 있다. 예를 들면,
Figure 112015065462407-pct00111
로 도시된 치환체는 또한
Figure 112015065462407-pct00112
를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성질체 뿐만 아니라 에난티오머, 부분입체이성질체, 기하이성질체, 형태이성질체, 및 회전이성질체 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다.
추가로, 달리 지시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 단지 하나 이상의 동위원소 풍부한 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함함을 의미한다. 예를 들면, 수소의 중수소 또는 삼중수소에 의한 대체, 또는 탄소의 13C- 또는 14C-풍부한 탄소에 의한 대체를 제외하고는, 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 생물학적 검정에서 분석 수단 또는 프로브로서 유용하다.
약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접화합물(clathrate), 프로드럭 및 기타 유도체
본원에 기재된 화합물은 유리 형태, 또는, 적합한 경우, 염으로서 존재할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 이들 염은 의학적 목적을 위한 하기 기술된 화합물의 투여시 유용하기 때문에 특히 흥미롭다. 약제학적으로 허용되지 않는 염은, 제조 방법에서, 단리 및 정제 목적을 위해, 및 몇몇의 경우에, 본 발명의 화합물 또는 이의 중간체의 입체이성질체 형태의 분리시 사용하기 위해 유용하다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 건전한 의한적 판단 내에, 과도한 부작용(예를 들면, 독성, 자극, 알레르기 반응 등) 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이득/위험 비에 적합한 화합물의 염을 언급한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술에 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 에스. 엠. 베르제(S. M. Berge) 등은 약제학적으로 허용되는 염을 문헌에 상세히 기술하고[참조: J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19], 이는 참조로서 본원에 포함된다. 본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 산 및 염기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 이들 염은 동일계내에서 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조될 수 있다.
본원에 기재된 화합물이 염기성 그룹, 또는 충분한 염기성 생물학적 동배체(bioisostere)을 포함하는 경우, 산 부가 염을, 1) 이의 유리-염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기산과 반응시키고, 2) 이에 따라 형성된 상기 염을 단리시켜 제조할 수 있다. 실행시, 산 부가 염은 사용하기에 보다 편리한 형태일 수 있고, 염의 사용은 유리 염기 형태의 사용과 마찬가지이다.
약제학적으로 허용되는, 비독성 산 부가 염의 예는, 무기산, 예를 들면, 염산, 수소화브롬산, 인산, 황산 및 과염소산과 함께 형성되는 아미노 그룹의 염이거나, 유기산, 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 함께 형성되는 아미노 그룹의 염이거나, 당해 기술에서 사용되는 다른 방법, 예를 들면, 이온 교환을 사용하여 형성되는 아미노 그룹의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
본원에 기재된 화합물이 카복시 그룹 또는 충분한 산성 생물학적 동배체를 포함하는 경우, 염기 부가 염을, 1) 이의 산 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 염기와 반응시키고, 2) 이에 따라 형성된 상기 염을 단리시켜 제조할 수 있다. 실행시, 염기 부가 염의 사용은 보다 편리할 수 있고, 본질적인 염 형태의 사용은 유리 산 형태의 사용과 마찬가지이다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨, 리튬, 및 칼륨), 알칼리 토금속(예를 들면, 마그네슘 및 칼륨), 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은, 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 그룹의 사급화를 계획한다. 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물은 이러한 사급화에 의해 수득될 수 있다
염기 부가 염은 약제학적으로 허용되는 금속 및 아민 염을 포함한다. 적합한 금속 염은 나트륨, 칼륨, 칼륨, 바륨, 아연, 마그네슘, 및 알루미늄을 포함한다. 나트륨 및 칼륨 염이 보통 바람직하다. 추가로 약제학적으로 허용되는 염은, 적합한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 카운터이온, 예를 들면, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다. 적합한 유기 염기 부가 염이 금속 염기로부터 제조되고, 이는 수소화나트륨, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 알루미늄 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 마그네슘 하이드록사이드, 아연 하이드록사이드 등을 포함한다. 적합한 아민 염기 부가 염은, 이들의 저 독성 및 의학적 사용을 위한 허용성 때문에 의약화학에 종종 사용되는 아민으로부터 제조된다. 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루타민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로케인, 디에탄올아민, 프로케인, N-벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드, 트리에틸아민, 디벤질아민, 에펜아민, 데하이드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 염기성 아미노 산, 디사이클로헥실아민 등은 적합한 염기 부가 염의 예이다.
다른 산 및 염기는, 자체로 약제학적으로 허용되지 않지만, 본원에 기재된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염을 수득할 때 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명이 상이한 약제학적으로 허용되는 염의 혼합물/배합물 및 또한 유리 형태의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염의 혼합물/배합물을 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
본원에 기재된 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 용매화물(예를 들면, 수화물) 및 포접화합물(clathrate)로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 용매화물"은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매 분자를 본원에 기재된 화합물 중 하나에 회합시켜 형성되는 용매화물이다. 용어 용매화물은 수화물(예를 들면, 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물 등)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "수화물"은 비-공유결합 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 물을 추가로 포함하는 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "포접화합물(clathrate)"은, 포획되는 게스트(guest) 분자(예를 들면, 용매 또는 물)를 갖는 공간(예를 들면, 통로)를 포함하는 결정 격자 형태의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염을 의미한다.
본원에 기재된 화합물 이외에, 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 프로드럭은 또한 본원에 확인된 장애를 치료 또는 예방하기 위한 조성물에서 사용될 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 유도체 또는 프로드럭"은, 수용자에게 투여시, 직접 또는 간접적으로, 본원에 기재된 화합물 또는 억제 활성 대사물질 또는 이의 잔류물을 제공할 수 있는 본원에 기재된 화합물의 임의의 약제학적으로 허용되는 에스테르, 에스테르의 염, 또는 기타 유도체 또는 이의 염을 포함한다. 특히 바람직한 유도체 또는 프로드럭은, 이러한 화합물을 환자에게 투여하는 경우 (예를 들면, 경구 투여된 화합물이 혈액으로 보다 용이하게 흡수될 수 있게 하여) 화합물의 생체이용률을 증가시키는 것들; 또는 생물학적 구획(예를 들면, 뇌 또는 림프계)으로의 모 화합물의 전달을, 모(parent) 종에 비해, 증진시키는 것들이다.
본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 지시되지 않는 한, 용어 "프로드럭"은, 생물학적 조건(시험관내 또는 생체내)하에 가수분해, 산화, 또는 그외의 반응으로 본원에 기재된 화합물을 제공하는 화합물의 유도체를 의미한다. 프로드럭은 생물학적 조건하에 이러한 반응시 활성이 될 수 있거나, 비반응된 형태에서 활성을 가질 수 있다. 본 발명에서 고려되는 프로드럭의 예는, 이로서 한정되는 것은 아나지만, 생물가수분해가능한 모이어티를 포함하는 본 발명의 화합물의 유사체 또는 유도체, 예를 들면, 생물가수분해가능한 아미드, 생물가수분해가능한 에스테르, 생물가수분해가능한 카바메이트, 생물가수분해가능한 카보네이트, 생물가수분해가능한 우레이드, 및 생물가수분해가능한 포스페이트 유사체를 포함한다. 프로드럭의 다른 예는 -NO, -NO2, -ONO, 또는 -ONO2 모이어티를 포함하는 본원에 기재된 화합물의 유도체를 포함한다. 프로드럭은 통상적으로 잘 공지된 방법, 예를 들면, 문헌에 기재된 것들[참조: BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed)]을 사용하여 제조할 수 있다.
약어
다음 약어가 사용된다:
DMSO 디메틸 설폭사이드
DCM 디클로로메탄
ATP 아데노신 트리포스페이트
1H NMR 양성자 핵자기공명
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분광계
Rt 체류 시간
RT 실온
TEA 트리에틸아민
NMP N-메틸-2-피롤리돈
TFA 트리플루오로아세트산
Bp 비점
DMF 디메틸포름아미드
PTSA p-톨루엔설폰산
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
mCPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산
HOBt 하이드록시벤조트리아졸
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
T3P 프로필포스폰산 무수물
COMU 1-[(1-(시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)-디메틸아미노-모르폴리노)]우로늄헥사플루오로포스페이트
TCTU [(6-클로로벤조트리아졸-1-일)옥시-(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트
HBTU O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트
LDA 리튬 디이소프로필아미드
EDCI 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드
화합물 용도
본 발명의 하나의 측면은, ATR 키나제의 억제제인 화합물을 제공하고, 이에 따라, ATR가 질환, 상태, 또는 장애에 연루된 피험자 또는 환자에서 질환, 상태, 또는 장애의 중증도의 치료 또는 완화에 유용하다.
본원에 사용된 용어 "피험자" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용된다. 용어 "피험자" 및 "환자"는 동물, 보다 구체적으로 사람을 언급한다. 하나의 양태에서, 피험자는 비-사람 동물, 예를 들면, 래트 또는 개이다. 바람직한 양태에서, 피험자는 사람이다.
본 발명의 또다른 측면은, 과잉 또는 비정상 세포 증식을 특징으로 하는 질환, 장애, 및 상태의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 이러한 질환은 증식성 또는 과증식성 질환을 포함한다. 증식성 및 과증식성 질환의 예는, 이로서 한정되는 것은 아나지만, 암 및 골수증식 장애를 포함한다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 화학식 I-A의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또다른 측면에서, 상기 화합물은 화학식 I-B로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또다른 측면에서, 상기 화합물은 화학식 I 또는 I-A-1로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 용어 "암"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하기한 암을 포함한다. 구강: 협측 강, 입술, 혀, 입, 인두; 심장: 육종(혈관 육종, 섬유 육종, 횡문근육종, 지방 육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 비-소세포, 기관지 암종(편평세포 또는 표피, 미분화 소세포, 미분화 큰 세포, 선암종), 폐포성(세기관지성) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종; 위장관: 식도(편평세포 암종, 후두, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장(관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 소장 또 작은 창자(선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경 섬유종, 섬유종), 대장 또는 큰 창자(선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종), 결장, 결장-직장, 결장직장; 직장, 비뇨생식관: 신장(선암종, 윌름스 종양 [신아세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도(편평세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선(선암종, 육종), 고환(정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종); 간: 간암(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관 육종, 간세포 선종, 혈관종, 담로(biliary passages); 골격: 골원성 육종(골육종), 섬유 육종, 악성섬유조직구종, 연골 육종, 유잉 육종, 악성 림프종(세망세포 육종), 다발골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종(골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골 모세포종, 연골 점액양섬유종, 유골골종 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막(수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌(성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아종[송과체종], 다형성 교아종, 핍지교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경 섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과/여성: 자궁(자궁내막 암종), 자궁경부(자궁경부 암종, 종양-전 자궁경부 형성이상), 난소(난소 암종[장액성 낭선암, 점액성 낭선암, 미분류 암종], 과립난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음(편평세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유 육종, 흑색종), 질(투명 세포 암종, 편평세포 암종, 포도상 육종(배아 횡문근육종), 나팔관(암종), 유방; 혈액학적: 혈액(골수성 백혈병[급성 및 만성], 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 골수증식 질환, 다발골수종, 골수형성이상 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종[악성 림프종] 털세포; 림프구 장애; 피부: 악성 흑색종, 기저세포 암종, 편평세포 암종, 카포시 육종, 각화극 세포종, 기태 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선, 갑상선: 유두상 갑상선 암종, 여포상 갑상선 암종, 미분화 갑상선 암, 수질 갑상선 암종, 다발성 내분비선 종양 타입 2A, 다발성 내분비선 종양 타입 2B, 가족성 수질 갑상선 암, 크롬친화성 세포종, 부신경절종; 및 부신: 신경아세포종.
일부 양태에서, 암은 폐 또는 췌장의 암으로부터 선택된다. 다른 양태에서, 암은 폐암, 두경부암, 췌장암, 위암, 또는 뇌암으로부터 선택된다. 또한 다른 양태에서, 암은 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 췌장암, 담도암, 두경부암, 방광암, 결장직장암, 교아세포종, 식도암, 유방암, 간세포 암종, 또는 난소암으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 암은 폐암이다. 다른 양태에서, 폐암은 비-소세포 폐암 또는 소세포 폐암이다. 또다른 양태에서, 암은 비-소세포 폐암이다. 또한 또다른 양태에서, 비-소세포 폐암은 평편 비-소세포 폐암이다.
따라서, 본원에 제공된 용어 "암 세포"는 상기 확인된 상태 중 어느 하나를 앓고 있는 세포를 포함한다. 일부 양태에서, 암은 결장직장, 갑상선, 또는 유방암으로부터 선택된다. 다른 양태에서, 암은 삼중 음성 유방암이다.
용어 "골수증식 장애"는, 장애, 예를 들면, 진성 적혈구 증가증, 혈소판 증가증, 골수섬유증을 갖는 골수화생, 과호산구 증후군, 연소성 골수단구성 백혈병, 전신성 비만세포 질환, 및 조혈 장애, 특히, 급성-골수성 백혈병(AML), 만성-골수성 백혈병(CML), 급성-전골수성 백혈병(APL), 및 급성 림프성 백혈병(ALL)을 포함한다.
약제학적 조성물
본 발명은, 또한 ATR 키나제의 억제제로서 유용한 화합물 및 조성물을 제공한다.
본 발명의 하나의 측면은, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 어느 것을 포함하고, 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 임의로 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 제공한다.
본원에서 사용된 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클은 특정한 목적하는 용량형에 적합하게, 임의의 및 모든 용매, 희석제, 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 조제, 계면활정제, 등장성 제제, 농후화제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함한다. 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]은 약제학적으로 허용되는 조성물을 제형화하는데 사용되는 다양한 담체 및 이의 제조를 위한 공지된 기술을 개시한다. 임의의 통상적인 담체 매질이 본 발명의 화합물과 비상용성인 것(예를 들면, 임의의 목적하지 않은 생물학적 효과를 생성함에 의해 또는 그외에 약제학적으로 허용되는 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용함에 의해)을 제외하고는, 이의 용도는 본 발명의 범위 내에서 고려된다.
약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예로는, 이로서 한정되는 것은 아나지만, 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 또는 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 이나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 수소 포스페이트, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드상 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 양모지, 당, 예를 들면, 락토오스, 글루코오스 및 수크로스; 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가간트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌제용 왁스; 오일, 예를 들면, 땅콩유, 면실유; 홍화유; 참기름; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜; 이러한 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들면, 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; 알긴산; 발열물질-비함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜, 및 포스페이트 완충 용액을 포함하고, 뿐만 아니라 다른 비독성 상용성 윤활제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 방향제, 보존제 및 산화방지제도 또한 조제자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
병용 요법
본 발명의 또다른 측면은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 추가의 치료제의 투여를 포함하는 이를 필요로 하는 피험자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 양태에서, 상기 방법은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 상기 추가의 치료제의 순차적 투여 또는 공투여를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "병용된(in combination)" 또는 "공투여"는 하나 이상의 요법(예를 들면, 하나 이상의 치료제)의 사용을 언급하기 위해 상호교환적으로 사용될 수 있다. 이 용어의 사용은 요법(예를 들면, 치료제)이 피험자에게 투여되는 순서를 제한하지 않는다.
일부 양태에서, 상기 추가의 치료제는 항암제이다. 다른 양태에서, 상기 추가의 치료제는 DNA-손상제이다. 또한 다른 양태에서, 상기 추가의 치료제는 방사선 요법, 화학요법, 또는 통상적으로 방사선 요법 또는 화학요법과 병용하는 다른 제제, 예를 들면, 방사선감작제 및 화학감작제(chemosensitizer)로부터 선택된다. 또한 다른 양태에서, 상기 추가의 치료제는 이온화 방사선이다.
당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 바와 같이, 방사선감작제는 방사선 요법과 병용하여 사용될 수 있는 제제이다. 방사선감작제는, 다양한 여러가지 방식으로 작용하는데, 이에 제한되는 것은 아니지만, 암 세포를 방사선 요법에 대해 더 민감하게 만들거나, 방사선 요법과 상승작용하여 개선된 상승 작용을 제공하거나, 방사선 요법과 상가적으로(additively) 작용하거나, 방사선 요법에 의한 손상으로부터 주위의 건강한 세포를 보호함을 포함한다. 마찬가지로, 화학감작제는 화학요법과 병용하여 사용될 수 있는 제제이다. 유사하게, 화학감작제는 다양한 여러가지 방식으로 작용하는데, 이에 제한되는 것은 아니지만, 암 세포를 화학요법에 대해 더 민감하게 만들거나, 화학요법과 상승작용하여 개선된 상승 작용을 제공하거나, 화학요법과 상가적으로 작용하거나, 화학요법에 의한 손상으로부터 주위의 건강한 세포를 보호함을 포함한다.
본 발명의 화합물과 병용되어 사용할 수 있는 DNA-손상제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 백금 제제(platinating agent), 예를 들면, 카보플라틴, 네다플라틴, 사트라플라틴 및 기타 유도체; 토포 I 억제제, 예를 들면, 토포테칸, 이리노테칸/SN38, 루비테칸 및 기타 유도체; 항대사물질, 예를 들면, 엽산 부류(메토트렉세이트, 페메트렉세드 및 관련 물질); 푸린 길항제 및 피리미딘 길항제(티오구아닌, 플루다라빈, 클라드리빈, 시타라빈, 겜시타빈, 6-머캅토푸린, 5-플루오로우라실(5FU) 및 관련 물질); 알킬화제, 예를 들면, 질소 머스타드(사이클로포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 메클로레타민, 이포스파미드 및 관련 물질); 니트로소우레아(예: 카르무스틴); 트리아젠(다카바진, 테모졸로마이드); 알킬 설포네이트(예: 부설판); 프로카바진 및 아지리딘; 항생제, 예를 들면, 하이드록시우레아, 안트라사이클린(독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 기타 유도체); 안트라센디온(미톡산트론 및 관련 물질); 스트렙토마이세스 부류(블레오마이신, 미토마이신 C, 악티노마이신); 및 자외선을 포함한다.
본 발명의 제제와 병용하여 사용할 수 있는 다른 요법 또는 항암제는 수술, 방사선 요법(그러나 몇몇 예에서는, 몇 개만 예를 들면, 감마선, 중성자빔 방사선 요법, 전자빔 방사선 요법, 양성자 치료, 근접조사요법, 및 전신 방사성 동위원소), 내분비 요법, 생물학적 반응 조절제(몇 개만 예를 들면, 인터페론, 인터루킨, 및 종양괴사인자(TNF)), 온열 요법 및 냉동 요법, 부작용을 약화시키는 제제(예를 들면, 항구토제), 및 이에 제한되는 것은 아니지만, 본원에 열거된 DNA 손상제, 방추체 독(빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀), 포도필로톡신(에토포시드, 이리노테칸, 토포테칸), 니트로소우레아(카르무스틴, 로무스틴), 무기 이온(시스플라틴, 카보플라틴), 효소(아스파라기나제), 및 호르몬(타목시펜, 류프롤라이드, 플루타미드, 및 메게스트롤), Gleevec™, 아드리아마이신, 덱사메타손, 및 사이클로포스파미드를 포함하는 다른 승인된 화학요법 약물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 하기 치료제 중 어느 것과 병용하여 암을 치료하는데 유용할 수 있다: 아바렐릭스(Plenaxis depot®); 알데스루킨(Prokine®); 알데스루킨(Proleukin®); 알렘투주맙(Campath®); 알리트레티노인(Panretin®); 알로푸리놀(Zyloprim®); 알트레타민(Hexalen®); 아미포스틴(Ethyol®); 아나스트로졸(Arimidex®); 삼산화비소(Trisenox®); 아스파라기나제(Elspar®); 아자시티딘(Vidaza®); 베바시주맙(Avastin®); 벡사로텐 캡슐제(Targretin®); 벡사로텐 겔(Targretin®); 블레오마이신(Blenoxane®); 보테조밉(Velcade®); 정맥내 부설판(Busulfex®); 경구 부설판(Myleran®); 칼루스테론(Methosarb®); 카페시타빈(Xeloda®); 카보플라틴(Paraplatin®); 카르무스틴(BCNU®, BiCNU®); 카르무스틴(Gliadel®); 폴리페프로산 20 임플란트를 갖는 카르무스틴(Gliadel Wafer®); 셀레콕시브(Celebrex®); 세툭시맙(Erbitux®); 클로람부실(Leukeran®); 시스플라틴(Platinol®); 클라드리빈(Leustatin®, 2-CdA®); 클로파라빈(Clolar®); 사이클로포스파미드(Cytoxan®, Neosar®); 사이클로포스파미드(Cytoxan Injection®); 사이클로포스파미드(Cytoxan Tablet®); 시타라빈(Cytosar-U®); 시타라빈 리포소말(DepoCyt®); 다카바진(DTIC-Dome®); 닥티노마이신, 악티노마이신 D(Cosmegen®); 다베포에틴 알파(Aranesp®); 다우노루비신 리포소말(DanuoXome®); 다우노루비신, 다우노마이신(Daunorubicin®); 다우노루비신, 다우노마이신(Cerubidine®); 데니루킨 디프티톡스(Ontak®); 덱스라족산(Zinecard®); 도세탁셀(Taxotere®); 독소루비신(Adriamycin PFS®); 독소루비신(Adriamycin®, Rubex®); 독소루비신(Adriamycin PFS Injection®); 독소루비신 리포소말(Doxil®); 드로모스타놀론 프로피오네이트(dromostanolone®); 드로모스타놀론 프로피오네이트(masterone Injection®); 엘리어트 B 솔루션(Elliott's B Solution®); 에피루비신(Ellence®); 에포에틴 알파(epogen®); 에를로티닙(Tarceva®); 에스트라무스틴(Emcyt®); 에토포시드 포스페이트(Etopophos®); 에토포시드, VP-16(Vepesid®); 엑세메스탄(Aromasin®); 필그라스팀(Neupogen®); 플록수리딘(동맥내)(FUDR®); 플루다라빈(Fludara®); 플루오로우라실, 5-FU(Adrucil®); 풀베스트란트(Faslodex®); 제피티닙(Iressa®); 겜시타빈(Gemzar®); 젬투주맙 오조가미신(Mylotarg®); 고세렐린 아세테이트(Zoladex Implant®); 고세렐린 아세테이트(Zoladex®); 히스트렐린 아세테이트(Histrelin implant®); 하이드록시우레아(Hydrea®); 이브리투모맙 튜세탄(Zevalin®); 이다루비신(Idamycin®); 이포스파미드(IFEX®); 이마티닙 메실레이트(Gleevec®); 인터페론 알파 2a(Roferon A®); 인터페론 알파-2b(Intron A®); 이리노테칸(Camptosar®); 레날리도마이드(Revlimid®); 레트로졸(Femara®); 류코보린(Wellcovorin®, Leucovorin®); 류프롤라이드 아세테이트(Eligard®); 레바미솔(Ergamisol®); 로무스틴, CCNU(CeeBU®); 메클로레타민, 질소 머스타드(Mustargen®); 메게스트롤 아세테이트(Megace®); 멜팔란, L-PAM(Alkeran®); 머캅토푸린, 6-MP(Purinethol®); 메스나(Mesnex®); 메스나(Mesnex tabs®); 메토트렉세이트(Methotrexate®); 메톡스살렌(Uvadex®); 미토마이신 C(Mutamycin®); 미토탄(Lysodren®); 미톡산트론(Novantrone®); 난드롤론 펜프로피오네이트(Durabolin-50®); 넬라라빈(Arranon®); 노페투모맙(Verluma®); 오프렐베킨(Neumega®); 옥살리플라틴(Eloxatin®); 파클리탁셀(Paxene®); 파클리탁셀(Taxol®); 파클리탁셀 단백질 결합 입자(Abraxane®); 팔리퍼민(Kepivance®); 파미드로네이트(Aredia®); 페가데마제(Adagen(Pegademase Bovine)®); 페가스파르가제(Oncaspar®); 페그필그라스팀(Neulasta®); 페메트렉세드 디나트륨(Alimta®); 펜토스타틴(Nipent®); 피포브로만(Vercyte®); 플리카마이신, 미트라마이신(Mithracin®); 포르피머 나트륨(Photofrin®); 프로카바진(Matulane®); 퀴나크린(Atabrine®); 라스부리카제(Elitek®); 리툭시맙(Rituxan®); 사그라모스팀(Leukine®); 사그라모스팀(Prokine®); 소라페닙(Nexavar®); 스트렙토조신(Zanosar®); 수니티닙 말레에이트(Sutent®); 탈크(Sclerosol®); 타목시펜(Nolvadex®); 테모졸로마이드(Temodar®); 테니포시드, VM-26(Vumon®); 테스토락톤(Teslac®); 티오구아닌, 6-TG(Thioguanine®); 티오테파(Thioplex®); 토포테칸(Hycamtin®); 토레미펜(Fareston®); 토시투모맙(Bexxar®); 토시투모맙/I-131 토시투모맙(Bexxar®); 트라스투주맙(Herceptin®); 트레티노인, ATRA(Vesanoid®); 우라실 머스타드(Uracil Mustard Capsules®); 발루비신(Valstar®); 빈블라스틴(Velban®); 빈크리스틴(Oncovin®); 비노렐빈(Navelbine®); 졸레드로네이트(Zometa®) 및 보리노스타트(Zolinza®).
최신의 암 요법의 포괄적인 논의를 위해, 다음을 참조하고, 이의 전체 내용은 본원에 참조로서 포함된다: http://www.nci.nih.gov/, a list of the FDA approved oncology drugs at http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, and The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999.
피험자에게 투여하기 위한 조성물
ATR 키나제 억제제 또는 이의 약제학적 염은 동물 또는 사람에게 투여하기 위한 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 본원에 기재된 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하는데 효과적인 상당량의 ATR 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 이들 약제학적 조성물은, 본 발명의 또다른 양태이다.
치료를 위해 요구되는 화합물의 정확한 양은 종, 연령, 및 피험자의 전반적 상태, 장애의 중증도, 특정 제제, 이의 투여 방식 등에 좌우되어 피험자에 따라 다양할 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 용량의 투여 및 균일성을 용이하게 하기 위해 용량 단위 형태로 제형화된다. 본원에 사용되는 표현 "용량 단위 형태"는 치료될 환자에게 적합한 제제의 물리적으로 분리된 단위를 언급한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 사용량은 건전한 의학적 판단의 범위내에서 담당 의사에 의해 결정될 수 있다는 것을 이해할 수 있다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대한 구체적인 유효 용량 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 연령, 체중, 전반적 건강상태, 환자의 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용되는 특정 화합물의 방출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 병용되거나 동시에 사용되는 약물, 및 의학적 기술에 잘 공지된 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 및 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
일부 양태에서, 이들 조성물은 임의로 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함한다. 예를 들면, 화학요법제 또는 다른 항-증식성 제제는 증식성 질환 및 암을 치료하기 위해 본 발명의 화합물과 병용될 수 있다. 이들 조성물과 함께 병용될 수 있는 공지된 제제의 예는 상기 "병용 요법" 섹션하에 그리고 또한 명세서 전반에 걸쳐 열거되어 있다. 몇몇 양태는 병용된 제제의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 제공한다.
투여 방식 및 용량형
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 사람 및 다른 동물에 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소(분말, 연고, 또는 점적제로서), 협측(구강 또는 비강 스프레이로서) 등으로 치료될 장애의 중증도에 좌우되어 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구로 1일 1회 이상 1일당 피험자 체중의 약 0.01mg/kg 내지 약 50mg/kg, 바람직하게는 약 1mg/kg 내지 약 25mg/kg의 용량 수준으로 목적하는 치료학적 효과를 수득하기 위해 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물의 투약 스케줄은 다양할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 용량형은, 이로서 한정되는 것은 아나지만, 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액제, 현탁액제, 시럽 및 엘릭서제를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 용량형은 당해 기술 분야에 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 풍미제, 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사 제제, 예를 들면, 멸균 주사가능 수성 또는 유성 현탁액제는 적합한 분산 또는 습윤 제제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 비독성 비경구로 허용되는 희석액 또는 용매 중 멸균 주사가능 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중 용액으로서 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균, 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해 임의의 무자극성 고정유가 사용될 수 있고, 여기에는 합성 모노- 또는 디글리세라이드가 포함된다. 추가로, 지방산, 예를 들면, 올레산은 주사 제제에서 사용된다.
주사 제형은, 예를 들면, 세균-보유(bacterial-retaining) 필터를 통해 여과하거나, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균성 주사 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균 제제를 혼입하여 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 느리게 하는 것이 종종 바람직하다. 이는 열악한 수용해도를 갖는 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 수행될 수 있다. 이에 따라, 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 좌우되고, 또한 차례로 결정 크기 및 결정 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여되는 화합물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중 화합물을 용해 또는 현탁시켜 수행된다. 주사가능한 데포(depot) 형태는 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락티드-폴리글리콜라이드 중 화합물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성하여 제조된다. 중합체에 대한 화합물의 비 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 좌우되어, 화합물의 방출 속도는 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)를 포함한다. 데포 주사 제형은 또한 체조직과 상용성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼 중에 화합물을 포획(entrapping)하여 제조된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는, 본 발명의 화합물을 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 주위 온도에서 고체이지만 체온에서 액체이고, 이에 따라 직장 또는 질 강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌제 왁스를 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
경구 투여를 위한 고체 용량형은 캡슐제, 정제, 알약, 분말제, 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 용량형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 디칼륨 포스페이트 및/또는 a) 필러 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 실릭산, b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아, c) 보습제, 예를 들면, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면, 한천-한천, 탄산칼륨, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예를 들면, 파라핀, f) 흡수 가속화제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡착제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예를 들면, 탈크, 칼륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물과 혼합한다. 캡슐제, 정제 및 알약의 경우, 용량형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 타입의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 이러한 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 필러로서 사용될 수 있다. 정제, 드라제, 캡슐제, 알약, 및 과립제의 고체 용량형은 코팅 및 쉘(shell), 예를 들면, 장용 코팅 및 약제 제형 기술에 잘 공지된 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 포함할 수 있고, 또한 이들은 단지 활성 성분(들) 만을, 또는 우선적으로, 장관의 특정 부분에서, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립(embedding) 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 타입의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용한 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 필러로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 언급된 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화 형태로 될 수 있다. 정제, 드라제, 캡슐제, 알약, 및 과립제의 고체 용량형은 코팅 및 쉘, 예를 들면, 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약제 제형 기술에 잘 공지된 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 이러한 고체 용량형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들면, 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 용량형은 또한 일반적 실행에서와 마찬가지로, 불활성 희석제 이외에 추가의 물질, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로스와 같은 정제화 윤활제 및 다른 정제화 조제를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 알약의 경우, 용량형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 포함할 수 있고, 또한 이들은 단지 활성 성분(들) 만을, 또는 우선적으로, 장관의 특정 부분에서, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용할 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
국소 또는 경피 투여를 위한 본 발명의 화합물의 용량형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말제, 용액제, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 요구되는 보존제 또는 요청될 수 있는 완충제와 혼합된다. 안과적 제형, 점이제, 및 점안제는 또한 본 발명의 범위 내에 존재하는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은, 경피 패치의 용도를 고려하고, 이는 신체에 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가의 이점을 있다. 이러한 용량형은 화합물을 적합한 매질에 용해 또는 분산시켜 제조할 수 있다. 흡수 증진제는 또한 피부를 통하는 화합물의 플럭스(flux)를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔 중 화합물을 분산시켜 제어할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소, 직장, 비강, 협측, 질내로 또는 이식 저장기를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물을 경구, 복강내 또는 정맥내로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물의 멸균 주사가능 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤 제제 및 현탁화제를 사용하여 당해 기술 분야에 공지된 기술에 따라서 제형화될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 비독성 비경구-허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균, 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 임의의 무자극성 고정유가 사용될 수 있고, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함한다. 지방산, 예를 들면, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는, 약제학적으로-허용되는 천연 오일, 예를 들면, 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 버젼과 마찬가지로, 주사 제제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로스 또는 약제학적으로 허용되는 용량형의 제형화에 통상 사용되는 유사한 분산제(에멀젼 및 현탁액을 포함)를 포함할 수 있다. 다른 통상 사용되는 계면활성제, 예를 들면, Tweens, Spans 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체, 또는 다른 용량형의 제조에 통상 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용률 증진제를 또한 제형화의 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 허용되는 경구 용량형으로 경구로 투여될 수 있고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 캡슐제, 정제, 수성 현탁액제 또는 용액제를 포함한다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 통상 사용되는 담체는, 이로서 한정되는 것은 아나지만, 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트가, 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 사용을 위해 요구되는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁화제와 배합된다. 목적하는 경우, 특정 감미제, 풍미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여를 위해 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 제제를 실온에서 고체이지만, 직장 온도에서 액체이고, 이에 따라 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 함께 제조할 수 있다. 이러한 물질은, 이로서 한정되는 것은 아나지만, 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 특히 눈, 피부, 또는 하부 장관의 질환을 포함하는, 치료의 표적이 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 부위 또는 장기를 포함하는 경우, 국소로 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이들 부위 또는 장기 각각을 위해 용이하게 제조된다.
하부 장관을 위한 국소 적용은 직장 좌제 제형(상기 참조)으로 또는 적합한 관장 제형으로 유효할 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 약제학적 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 포함하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는, 이로서 한정되는 것은 아나지만, 광유, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함한다. 대안적으로, 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 포함하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는, 이로서 한정되는 것은 아나지만, 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함한다.
안과적 사용을 위해, 약제학적 조성물은, 보존제, 예를 들면, 벤질알코늄 클로라이드를 포함하거나 포함하지 않는, 등장성의 pH 조절된 멸균 염수 중 미분화된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는, 등장성의 pH 조절된 멸균 염수 중 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과적 사용을 위해, 약제학적 조성물은 연고, 예를 들면, 페트롤라툼으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형화 분야에서 잘 공지된 기술에 따라 제조되고, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중 용액로서 제조될 수 있다.
단일 용량형을 생성하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 단백질 키나제 억제제의 양은 치료될 숙주, 특정 투여 방식에 따라 다양할 것이다. 바람직하게는, 조성물은 0.01 내지 100mg/kg 체중/일의 억제제의 용량이 이들 조성물을 수용하는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다. 대안적으로, 0.01 내지 50mg/kg 체중의 억제제의 용량이 이들 화합물을 수용하는 환자에게 투여될 수 있다.
임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 및 치료 용법이 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강상태, 성별, 식이, 투여 시간, 방출 속도, 약물 병용, 및 치료 의사의 판단 및 치료하고자 하는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 좌우될 수 있다는 것을 또한 이해하여야 한다. 억제제의 양은 또한 조성물 중 특정 화합물에 좌우될 수 있다.
또다른 제제와 함께 투여
치료되거나 예방될 특정 단백질 키나제-매개된 상태에 좌우되어, 이러한 상태를 치료 또는 예방하기 위해 일반적으로 투여되는 추가의 약물은 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다.
이러한 추가의 제제는, 다중 용량 용법의 일부로서, 단백질 키나제 억제제-함유 화합물 또는 조성물와 개별적으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들 제제는 단일 조성물 중 단백질 키나제 억제제와 함께 혼합된 단일 용량형의 일부일 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 항암제의 순차적 투여 또는 공투여를 포함하는, 이를 필요로 하는 피험자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 양태에서, 상기 항암제는 백금 제제, 예를 들면, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴, 또는 사트라플라틴 및 기타 유도체; 토포 I 억제제, 예를 들면, 캄프토테신, 토포테칸, 이리노테칸/SN38, 루비테칸 및 기타 유도체; 항대사물질, 예를 들면, 엽산 부류(메토트렉세이트, 페메트렉세드 및 관련 물질); 푸린 부류(티오구아닌, 플루다라빈, 클라드리빈, 6-머캅토푸린 및 관련 물질); 피리미딘 부류(시타라빈, 겜시타빈, 5-플루오로우라실 및 관련 물질); 알킬화제, 예를 들면, 질소 머스타드(사이클로포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 메클로레타민, 이포스파미드, 및 관련 물질); 니트로소우레아(예를 들면, 카르무스틴); 트리아젠(다카바진, 테모졸로마이드); 알킬 설포네이트(예를 들면, 부설판); 프로카바진 및 아지리딘; 항생제, 예를 들면, 하이드록시우레아; 안트라사이클린(독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 기타 유도체); 안트라센디온(미톡산트론 및 관련 물질); 스트렙토마이세스 부류(블레오마이신, 미토마이신 C, 악티노마이신) 및 자외선으로부터 선택된다.
또다른 양태는, 본 발명의 화합물을 염기 절제 복구 단백질(base excision repair protein)을 억제하거나 조절하는 추가의 치료제와 함께 투여함을 제공한다. 일부 양태에서, 염기 절제 복구 단백질은 UNG, SMUG1, MBD4, TDG, OGG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3(DNA 글리코실라제); APE1, APEX2(AP 엔도뉴클레아제); LIG1, LIG3(DNA 리가제 I 및 III); XRCC1(LIG3 액세서리(accessory)); PNK, PNKP(폴리뉴클레오티드 키나제 및 포스파타제); PARP1, PARP2(폴리(ADP-리보스) 폴리머라제); PolB, PolG(폴리머라제); FEN1(엔도뉴클레아제) 또는 아프라탁신으로부터 선택된다. 다른 양태에서, 염기 절제 복구 단백질은 PARP1, PARP2, 또는 PolB로부터 선택된다. 또한 다른 양태에서, 염기 절제 복구 단백질은 PARP1 또는 PARP2로부터 선택된다. 일부 양태에서, 제제는 올라파립(AZD2281 또는 KU-0059436으로도 공지됨), 이니파립(BSI-201 또는 SAR240550으로도 공지됨), 벨리파립(ABT-888로도 공지됨), 루카파립(PF-01367338로도 공지됨), CEP-9722, INO-1001, MK-4827, E7016, BMN673, 또는 AZD2461로부터 선택된다.
생물학적 시료
ATR 키나제의 억제제로서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 생물학적 시료에서 유용하다. 본 발명의 하나의 측면은, 생물학적 시료에서 ATR 키나제 활성의 억제에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 생물학적 시료를 본원에 기재된 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시킴을 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "생물학적 시료"는 시험관내 또는 생체외 샘플을 의미하고, 이로서 한정되는 것은 아나지만, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 누액, 또는 다른 체액 또는 이의 추출물을 포함한다. 용어 "본원에 기재된 화합물"은 화학식 I, I-A, I-A-1, 및 I-B의 화합물을 포함한다.
생물학적 시료에서 ATR 키나제 활성의 억제는 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 다양한 목적을 위해 유용하다. 이러한 목적의 예는, 이로서 한정되는 것은 아나지만, 수혈, 장기 이식, 및 생물학적 표본 보관을 포함한다.
단백질 키나제의 연구
본 발명의 또다른 측면은, 생물학적 및 병리학적 현상에서 단백질 키나제의 연구; 이러한 단백질 키나제에 의해 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구; 및 신규한 단백질 키나제 억제제의 비교 평가에 관한 것이다. 이러한 용도의 예는, 이로서 한정되는 것은 아나지만, 생물학적 검정, 예를 들면, 효소 검정 및 세포-기반(cell-based) 검정을 포함한다.
단백질 키나제 억제제로서의 화합물의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 검정될 수 있다. 시험관내 검정은 활성화된 키나제의 키나제 활성 또는 ATPase 활성 중 어느 하나의 억제를 측정하는 검정을 포함한다. 대안적인 시험관내 검정은 단백질 키나제에 결합하는 억제제의 능력을 정량화하고, 결합하기 전에 억제제를 방사선표지하고, 억제제/키나제 복합체를 단리하고, 결합된 방사선표지의 양을 측정하거나, 또는 신규한 억제제가 공지된 방사선리간드에 결합된 키나제와 함께 항온배양되는 경쟁 실험을 수행하여 측정할 수 있다. ATR의 억제제로서 본 발명에서 사용되는 화합물을 검정하기 위한 상세한 조건은 하기 실시예에 기재되어 있다.
본 발명의 또다른 측면은, 본원에 기재된 화합물을 ATR 키나제와 접촉시켜 효소 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
치료 방법
하나의 측면에서, 본 발명은, ATR 키나제가 질환 상태에 연루되는 질환, 상태, 또는 장애의 중증도를 치료 또는 완화시키는 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은, 효소 활성의 억제가 질환의 치료에 연루되는 ATR 키나제 질환, 상태, 또는 장애의 중증도를 치료 또는 완화시키는 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은, ATR 키나제에 결합하여 효소 활성을 억제하는 화합물로 질환, 상태, 또는 장애의 중증도를 치료 또는 완화시키는 방법을 제공한다. 또다른 측면은, ATR 키나제 억제제로 ATR 키나제의 효소 활성을 억제하여 키나제 질환, 상태, 또는 장애의 중증도의 치료 또는 완화하는 방법을 제공한다.
본 발명의 하나의 측면은, 환자에서 ATR 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환자에서 투여함을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 증식성 및 과증식성 질환으로부터 선택되는 상태, 예를 들면, 암을 치료 또는 예방하기 위해 사용된다.
본 발명의 또다른 측면은, 화합물, 또는 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하는 증식성 또는 과증식성 질환의 중증도를 치료, 예방, 또는 완화시키는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 암을 치료 또는 예방하기 위해 사용된다. 일부 양태에서, 상기 방법은 고형 종양을 갖는 암 타입을 치료 또는 예방하기 위해 사용된다. 또한 또다른 양태에서, 상기 암은 하기한 암으로부터 선택된다: 구강: 협측 강, 입술, 혀, 입, 인두; 심장: 육종(혈관 육종, 섬유 육종, 횡문근육종, 지방 육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 비-소세포, 기관지 암종(편평세포 또는 표피, 미분화 소세포, 미분화 큰 세포, 선암종), 폐포성(세기관지성) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종; 위장관: 식도(편평세포 암종, 후두, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장(관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 소장 또 작은 창자(선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경 섬유종, 섬유종), 대장 또는 큰 창자(선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종), 결장, 결장-직장, 결장직장; 직장, 비뇨생식관: 신장(선암종, 윌름스 종양 [신아세포종], 림프종), 방광 및 요도(편평세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선(선암종, 육종), 고환(정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종); 간: 간암(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관 육종, 간세포 선종, 혈관종, 담로(biliary passages); 골격: 골원성 육종(골육종), 섬유 육종, 악성섬유조직구종, 연골 육종, 유잉 육종, 악성 림프종(세망세포 육종), 다발골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종(골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골 모세포종, 연골 점액양섬유종, 유골골종 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막(수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌(성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아종[송과체종], 다형성 교아종, 핍지교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경 섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁(자궁내막 암종), 자궁경부(자궁경부 암종, 종양-전 자궁경부 형성이상), 난소(난소 암종[장액성 낭선암, 점액성 낭선암, 미분류 암종], 과립난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음(편평세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유 육종, 흑색종), 질(투명 세포 암종, 편평세포 암종, 포도상 육종(배아 횡문근육종), 나팔관(암종), 유방; 피부: 악성 흑색종, 기저세포 암종, 편평세포 암종, 카포시 육종, 각화극 세포종, 기태 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선, 갑상선: 유두상 갑상선 암종, 여포상 갑상선 암종; 수질 갑상선 암종, 다발성 내분비선 종양 타입 2A, 다발성 내분비선 종양 타입 2B, 가족성 수질 갑상선 암, 크롬친화성 세포종, 부신경절종; 및 부신: 신경아세포종.
일부 양태에서, 암은 본원에 기재된 암으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 상기 암은 폐암, 두경부암, 췌장암, 위암, 또는 뇌암이다. 다른 양태에서, 암은 폐 또는 췌장의 암으로부터 선택된다.
또한 다른 양태에서, 암은 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 췌장암, 담도암, 두경부암, 방광암, 결장직장암, 교아세포종, 식도암, 유방암, 간세포 암종, 또는 난소암으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 폐암은 소세포 폐암이고, 상기 추가의 치료제는 시스플라틴 및 에토포시드이다. 또다른 예에서, 폐암은 비-소세포 폐암이고, 상기 추가의 치료제는 겜시타빈 및 시스플라틴이다. 또한 다른 양태에서, 비-소세포 폐암은 평편 비-소세포 폐암이다. 또다른 양태에서, 암은 유방암이고, 상기 추가의 치료제는 시스플라틴이다. 다른 양태에서, 암은 삼중 음성 유방암이다.
특정 양태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 "유효량"은 상기 질환을 치료하기 위해 효과적인 양이다. 본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은, 상기 질환의 중증도의 치료 또는 완화를 위해 효과적인 임의의 투여량 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다.
하나의 측면은, 본원에 기재된 화합물을 투여함을 포함하는 환자에서 ATR을 억제하는 방법을 제공한다. 또다른 양태는, 본원에 기재된 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는 암을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서, 상기 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
몇몇 양태는 DNA-손상제로부터 선택되는 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여함을 포함하고; 여기서, 상기 추가의 치료제는 치료될 상기 질환에 적합하고; 상기 추가의 치료제는 상기 화합물과 함께 단일 용량형으로 또는 상기 화합물과는 별도로 다중 용량형의 일부로서 투여된다.
일부 양태에서, 상기 DNA-손상제는 이온화 방사선, 방사선 유사성 네오카지노스타틴, 백금 제제, 토포 I 억제제, 토포 II 억제제, 항대사물질, 알킬화제, 알킬 설포네이트, 항대사물질, 또는 항생제로부터 선택된다. 다른 양태에서, 상기 DNA-손상제는 이온화 방사선, 백금 제제, 토포 I 억제제, 토포 II 억제제, 또는 항생제로부터 선택된다.
백금 제제의 예는 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴, 사트라플라틴 및 기타 유도체를 포함한다. 다른 백금 제제는 로바플라틴, 및 트리플라틴을 포함한다. 다른 백금 제제는 테트라니트레이트, 피코플라틴, 사트라플라틴, 프로린닥 및 아로플라틴을 포함한다.
토포 I 억제제의 예는 캄프토테신, 토포테칸, 이리노테칸/SN38, 루비테칸 및 기타 유도체를 포함한다. 다른 토포 I 억제제는 벨로테칸을 포함한다.
토포 II 억제제의 예는 에토포시드, 다우노루비신, 독소루비신, 아클라루비신, 에피루비신, 이다루비신, 암루비신, 피라루비신, 발루비신, 조루비신 및 테니포시드를 포함한다.
항대사물질의 예는 엽산 부류, 푸린 부류(푸린 길항제), 또는 피리미딘 부류(피리미딘 길항제)의 구성원을 포함한다. 엽산 부류의 예는 메토트렉세이트, 페메트렉세드 및 관련 물질을 포함하고; 푸린 부류의 예는 티오구아닌, 플루다라빈, 클라드리빈, 6-머캅토푸린, 및 관련 물질을 포함하고; 피리미딘 부류의 예는 시타라빈, 겜시타빈, 5-플루오로우라실(5FU) 및 관련 물질을 포함한다.
항대사물질의 몇몇 다른 구체적인 예는 아미노프테린, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 펜토스타틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 플루다라빈, 티오구아닌, 머캅토푸린, 플루오로우라실, 카페시타빈, 테가푸르, 카르모푸르, 플록수리딘, 시타라빈, 겜시타빈, 아자시티딘 및 하이드록시우레아를 포함한다.
알킬화제의 예는 질소 머스타드, 트리아젠, 알킬 설포네이트, 프로카바진 및 아지리딘을 포함한다. 질소 머스타드의 예는 사이클로포스파미드, 멜팔란, 클로람부실 및 관련 물질을 포함하고; 니트로소우레아의 예는 카르무스틴; 트리아젠의 예는 다카바진 및 테모졸로마이드를 포함하고; 알킬 설포네이트의 예는 부설판을 포함한다.
알킬화제의 다른 구체적인 예는 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 트로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란, 프레드니무스틴, 벤다무스틴, 우라무스틴, 에스트라무스틴, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 포테무스틴, 니무스틴, 라니무스틴, 스트렙토조신, 부설판, 마노설판, 트레오설판, 카보쿠온, 티오테파, 트리아지쿠온, 트리에틸렌멜라민, 프로카바진, 다카바진, 테모졸로마이드, 알트레타민, 미토브로니톨, 악티노마이신, 블레오마이신, 미토마이신 및 플리카마이신을 포함한다.
항생제의 예는 미토마이신, 하이드록시우레아; 안트라사이클린, 안트라센디온, 스트렙토마이세스 부류를 포함한다. 안트라사이클린의 예는 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 기타 유도체를 포함하고; 안트라센디온의 예는 미톡산트론 및 관련 물질을 포함하고; 스트렙토마이세스 부류의 예는 블레오마이신, 미토마이신 C, 및 악티노마이신을 포함한다.
특정 양태에서, 상기 백금 제제는 시스플라틴 또는 옥살리플라틴이고; 상기 토포 I 억제제는 캄프토테신이고; 상기 토포 II 억제제는 에토포시드이고; 상기 항생제는 미토마이신이다. 다른 양태에서, 상기 백금 제제는 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴, 또는 사트라플라틴으로부터 선택되고; 상기 토포 I 억제제는 캄프토테신, 토포테칸, 이리노테칸/SN38, 루비테칸으로부터 선택되고; 상기 토포 II 억제제는 에토포시드로부터 선택되고; 상기 항대사물질은 엽산 부류, 푸린 부류, 또는 피리미딘 부류의 구성원으로부터 선택되고; 상기 알킬화제는 질소 머스타드, 니트로소우레아, 트리아젠, 알킬 설포네이트, 프로카바진, 또는 아지리딘으로부터 선택되고; 상기 항생제는 하이드록시우레아, 안트라사이클린, 안트라센디온, 또는 스트렙토마이세스 부류로부터 선택된다.
일부 양태에서, 상기 추가의 치료제는 이온화 방사선이다. 다른 양태에서, 상기 추가의 치료제는 시스플라틴 또는 카보플라틴이다. 또한 다른 양태에서, 상기 추가의 치료제는 에토포시드이다. 또한 다른 양태에서, 상기 추가의 치료제는 테모졸로마이드이다.
특정 양태에서, 상기 추가의 치료제는 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: 시스플라틴, 카보플라틴, 겜시타빈, 에토포시드, 테모졸로마이드, 또는 이온화 방사선.
또다른 양태는, 본원에 기재된 화합물을 또다른 공지된 췌장암 치료제와 병용하여 투여함에 의해 췌장암을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 하나의 측면은, 본원에 기재된 화합물을 겜시타빈과 병용하여 투여함을 포함한다. 일부 양태에서, 췌장암은 하기한 세포주 중 하나를 포함한다: PSN-1, MiaPaCa-2 또는 Panc-1. 또다른 측면에 따르면, 암은 하기한 원발성 종양주 중 하나를 포함한다: Panc-M 또는 MRC5.
본 발명의 또다른 측면은, 본원에 기재된 화합물을 방사선 요법과 병용하여 투여함을 포함한다. 또한 또다른 측면은, 본원에 기재된 화합물을 방사선 치료와 병용하여 투여함에 의해 방사선-유도된 G2/M 체크포인트를 폐지하는 방법을 제공한다.
또다른 측면은, 본원에 기재된 화합물을 하나 이상의 암 요법과 병용하여 췌장암 세포에 투여함에 의해 췌장암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 화합물은 화학방사선, 화학요법, 및/또는 방사선 요법과 병용된다. 당해 기술 분야의 숙련가가 이해할 수 있는 바와 같이, 화학방사선은 화학요법(예를 들면, 겜시타빈) 및 방사선 둘 다를 포함하는 치료 용법을 언급한다. 일부 양태에서, 화학요법은 겜시타빈이다.
또한 또다른 측면은, 본원에 기재된 화합물을 암 요법과 병용하여 투여함에 의해 겜시타빈 또는 방사선 요법으로부터 선택되는 암 요법에 대한 췌장암 세포의 민감성을 증가시키는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 암 요법은 겜시타빈이다. 다른 양태에서, 암 요법은 방사선 요법이다. 또한 또다른 양태에서, 암 요법은 화학방사선이다.
또다른 측면은, 겜시타빈(100 nM) 및/또는 방사선(6 Gy)으로 치료한 후 본원에 기재된 화합물을 췌장암 세포에 투여함을 포함하는 췌장암 세포에서 Chk1(Ser 345)의 인산화를 억제하는 방법을 제공한다.
또다른 측면은, 본원에 기재된 화합물을 방사선 요법과 병용하여 종양 세포에 투여함에 의해 저산소 PSN-1, MiaPaCa-2 또는 PancM 종양 세포를 방사선 민감화(radiosensitizing)시키는 방법을 제공한다.
또한 또다른 측면은, 본원에 기재된 화합물을 겜시타빈과 병용하여 종양 세포에 투여함에 의해 저산소 PSN-1, MiaPaCa-2 또는 PancM 종양 세포를 민감화시키는 방법을 제공한다.
또다른 측면은, 본원에 기재된 화합물을 화학방사선과 병용하여 종양 세포에 투여함에 의해 화학방사선에 대해 PSN-1 및 MiaPaCa-2 종양 세포를 민감화시키는 방법을 제공한다.
또다른 측면은, 본원에 기재된 화합물을 방사선 요법과 병용하여 췌장암 세포에 투여함에 의해 손상-유도된 세포 주기 체크포인트를 방해하는 방법을 제공한다.
또다른 측면은, 본원에 기재된 화합물을 하기 치료 중 하나 이상과 병용하여 투여함에 의해 췌장암 세포에서 상동 재조합에 의한 DNA 손상의 복구를 억제하는 방법을 제공한다: 화학방사선, 화학요법, 및 방사선 요법.
일부 양태에서, 화학요법은 겜시타빈이다.
또다른 측면은, 본원에 기재된 화합물을 겜시타빈 및 방사선 요법과 병용하여 투여함에 의해 췌장암 세포에서 상동 재조합에 의한 DNA 손상의 복구를 억제하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 췌장암 세포는 PSN-1, MiaPaCa-2 또는 Panc-1로부터 선택되는 췌장 세포주로부터 유도된다.
다른 양태에서, 췌장암 세포는 암 환자에 존재한다.
본 발명의 또다른 측면은, 본원에 기재된 화합물을 하기 추가의 치료제 중 하나 이상과 병용하여 환자에게 투여함을 포함하는 비-소세포 폐암을 치료하는 방법을 제공한다: 시스플라틴 또는 카보플라틴, 에토포시드, 및 이온화 방사선. 몇몇 양태는 본원에 기재된 화합물을 시스플라틴 또는 카보플라틴, 에토포시드, 및 이온화 방사선과 병용하여 환자에게 투여함을 포함한다. 몇몇 양태에서, 병용은 시스플라틴, 에토포시드, 및 이온화 방사선이다. 다른 양태에서, 병용은 카보플라틴, 에토포시드, 및 이온화 방사선이다.
또다른 양태는, 본원에 기재된 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는 암 세포에서 세포사를 촉진하는 방법을 제공한다.
또한 또다른 양태는, 본원에 기재된 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는 암 세포에서 DNA 손상의 세포 복구를 예방하는 방법을 제공한다. 또한 또다른 양태는, 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는 암 세포에서 DNA 손상에 의해 야기되는 세포 복구를 예방하는 방법을 제공한다.
또다른 양태는, 본원에 기재된 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는 DNA 손상제에 대해 세포를 민감화시키는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 방법은 ATM 신호전달 캐스케이드에서 결함을 갖는 암 세포 상에서 사용된다. 일부 양태에서, 상기 결함은 다음 중 하나 이상의 발현 또는 활성을 변경시킨다: ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP, 또는 SMC1. 다른 양태에서, 상기 결함은 다음 중 하나 이상의 발현 또는 활성을 변경시킨다: ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 또는 H2AX. 또다른 양태에 따라서, 상기 방법은 DNA 손상 종양 유전자를 발현하는 암, 암 세포, 또는 세포에서 사용된다.
또다른 양태에서, 세포는 DNA 손상 종양 유전자를 발현하는 암 세포이다. 일부 양태에서, 상기 암 세포는 다음 중 하나 이상의 발현 또는 활성을 변경시킨다: K-Ras, N-Ras, H-Ras, Raf, Myc, Mos, E2F, Cdc25A, CDC4, CDK2, 사이클린 E, 사이클린 A 및 Rb.
또다른 양태에 따라서, 상기 방법은 암, 암 세포, 또는 세포에 대해 사용되고, 염기 절제 복구에 관련된 단백질("염기 절제 복구 단백질") 결함을 갖는다. 종양이 염기 절제 복구에서 결함을 갖는지 여부를 결정하기 위한 당해 기술분야의 공지된 다수의 방법이 있다. 예를 들면, 각각의 염기 절제 복구 유전자(예를 들면, UNG, PARP1, 또는 LIG1)의 게놈 DNA 또는 mRNA 생성물 중 어느 하나의 염기 서열 분석(sequencing)은 유전자 생성물의 기능 또는 발현을 조절하는 것으로 예상되는 돌연변이가 존재하는지의 여부를 확립하기 위해 종양의 샘플 상에서 수행될 수 있다[참조: Wang et al., Cancer Research 52:4824 (1992)]. 돌연변이의 불활성화 이외에, 종양 세포는 이의 프로모터 영역을 과메틸화하여 DNA 복구 유전자를 조절할 수 있고, 이는 감소된 유전자 발현을 야기한다. 이는 가장 일반적으로 관심 대상의 염기 절제 복구 유전자의 프로모터에 대한 메틸화 수준을 정량화하기 위해, 메틸화-특이적 폴리머라제 연쇄 반응(PCR)을 이용하여 평가된다. 염기 절제 복구 유전자 프로모터 메틸화의 분석은 시판된다(http://www.sabiosciences.com/dna_methylation_product/HTML/MEAH-421A.html).
최종적으로, 염기 절제 복구 유전자의 발현 수준은 표준 기술, 예를 들어 정량적 역전사 효소-커플링된 폴리메라제 연쇄 반응(RT-PCR) 및 면역 조직 화학(IHC) 각각을 이용하여, 각 유전자의 mRNA 및 단백질 생성물의 수준을 직접적으로 정량화함으로써 평가될 수 있다[참조: Shinmura et al., Carcinogenesis 25: 2311 (2004); Shinmura et al., Journal of Pathology 225:414 (2011)].
일부 양태에서, 염기 절제 복구 단백질은 UNG, SMUG1, MBD4, TDG, OGG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3(DNA 글리코실라제); APE1, APEX2(AP 엔도뉴클레아제); LIG1, LIG3(DNA 리가제 I 및 III); XRCC1(LIG3 액세서리); PNK, PNKP(폴리뉴클레오티드 키나제 및 포스파타제); PARP1, PARP2(폴리(ADP-리보스) 폴리머라제); PolB, PolG(폴리머라제); FEN1(엔도뉴클레아제) 또는 아프라탁신이다.
몇몇 양태에서, 염기 절제 복구 단백질은 PARP1, PARP2, 또는 PolB이다. 다른 양태에서, 염기 절제 복구 단백질은 PARP1 또는 PARP2이다.
상기한 방법(유전자 서열, 프로모터 메틸화 및 mRNA 발현)은 또한 관심 대상의 다른 유전자 또는 단백질인, 종양에 의해 발현되는 이러한 DNA-손상 종양 유전자의 상태(예를 들면, 발현 또는 돌연변이) 또는 세포의 ATM 신호전달 캐스케이드의 결함을 특성화하는데 사용될 수 있다.
또한 또다른 양태는, 방사선감작제 또는 화학감작제로서의 본원에 기재된 화합물의 용도를 제공한다.
또한 다른 양태는, 암을 치료하기 위한 단일 제제(단일 요법)로서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물은 DNA-손상 반응(DDR) 결함을 갖는 암에 걸린 환자를 치료하기 위해 사용된다. 다른 양태에서, 상기 결함은 ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, 또는 H2AX의 돌연변이 또는 손실이다.
사용을 위한 화합물 및 조성물
하나의 양태는, 방사선감작제 또는 화학감작제로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 제공한다. 또다른 양태는, 암을 치료하기 위한 단일 제제(단일 요법)로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 제공한다.
또다른 양태는, DNA-손상 반응(DDR) 결함을 갖는 암에 걸린 환자를 치료하기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 상기 결함은 ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, 또는 H2AX의 돌연변이 또는 손실이다. 다른 양태에서, 상기 결함은 ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP, 또는 SMC1의 돌연변이 또는 손실이다.
또다른 양태는, 암을 치료하기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 화합물 또는 조성물은 추가로 본원에 기재된 추가의 치료제와 병용된다. 일부 양태에서, 화합물 또는 조성물은 추가로 본원에 기재된 DNA 손상제와 병용된다.
일부 양태에서, 암은 본원에 기재된 경로에서 결함을 갖는다.
제조 및 약제
하나의 양태는, 방사선감작제 또는 화학감작제로서 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한 용도를 위한 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다. 또다른 양태는, 암을 치료하기 위한 단일 제제(단일 요법)로서 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.
또한 또다른 양태는, DNA-손상 반응(DDR) 결함을 갖는 암에 걸린 환자를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.
일부 양태에서, 상기 결함은 ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, 또는 H2AX의 돌연변이 또는 손실이다. 다른 양태에서, 상기 결함은 ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP, 또는 SMC1의 돌연변이 또는 손실이다.
또다른 양태는, 암을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다. 일부 양태에서, 화합물 또는 조성물은 추가의 치료제, 예를 들면, 본원에 기재된 DNA 손상제와 병용된다. 또다른 양태에서, 암은 본원에 기재된 경로에서 결함을 갖는다.
실험 물질 및 방법
모든 시판되는 용매 및 시약은 받은 대로 사용된다. 마이크로파 반응은 CEM Discovery 마이크로파를 사용하여 수행하였다. 플래쉬 크로마토그래피는, 예를 들면, 0 내지 100% EtOAc/석유 에테르 구배로 용리하는 ISCOⓒ CombiflashR CompanionTM 시스템 상에서 수행하였다. 당해 기술 분야에 공지된 다른 방법이 또한 플래쉬 크로마토그래피를 수행하기 위해 사용되었다. 샘플을 실리카 상에 미리 흡수시켜 적용하였다. 기재된 경우, 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)를 Berger Minigram SFC 머신 상에서 수행하였다. 모든 1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance III 500 장치를 500 MHz에서 사용하여 기록하였다. MS 샘플을 양이온 및 음이온 모드에서 작동하는 전자분무 이온화로 Waters SQD 질량 분광계 상에서 분석하였다. 샘플을 크로마토그래피를 사용하는 질량 분광계 내로 도입하였다. 실험 세부 사항에서 달리 명시되지 않는 한, 모든 최종 생성물은 순도 ≥95%를 가졌다. HPLC 순도는 Waters UPLC BEH C8 1.7 μm, 2.1 x 50 mm 컬럼 및 Vanguard BEH C8 1.7 μm, 2.1 x 5 mm 가드 컬럼이 장착된 Waters SQD MS 장치를 갖는 Waters Acquity UPLC 시스템 상에서 측정되었다.
본원에 사용된 용어 "Rt(min)"는 화합물과 관련된 HPLC 체류 시간(분)을 언급한다. 달리 지시되지 않는 한, 기록된 체류 시간을 수득하기 위해 사용되는 HPLC 방법은 하기 기재된 바와 같다:
HPLC 방법 A
장치: Waters Acquity UPLC-MS;
컬럼: Waters UPLC BEH C8 1.7 μm, Vanguard BEH C8 1.7 μm를 갖는 2.1 x 50, 2.1 x 5 mm 가드 컬럼;
컬럼 온도: 45℃;
이동상 A: 물:아세토니트릴 95:5 중 10mM 암모늄 포메이트, pH 9;
이동상 B: 아세토니트릴;
검출: 210-400 nm
구배: 초기: 2% B, 0-1.15min: 2% B에서 98% B, 1.15-1.35min: 98% B에서 유지, 1.35-1.40min: 98% B에서 2% B, 1.40-1.50min: 2% B에서 유지;
유속: 1.0mL/분;
HPLC 방법 B
장치: Waters Acquity UPLC-MS;
컬럼: Waters UPLC BEH C8 1.7 μm, Vanguard BEH C8 1.7 μm를 갖는 2.1 x 50 mm, 2.1 x 5 mm 가드 컬럼;
컬럼 온도: 45℃;
이동상 A: 물:아세토니트릴 95:5 중 10mM 암모늄 포메이트, pH 9;
이동상 B: 아세토니트릴;
검출: 210-400 nm;
구배: 0-0.40min: 2% B, 0.40-4.85min: 2% B에서 98% B, 4.85-4.90min: 98% B to 2% B, 4.90-5.00min: 2% B에서 유지;
유속: 0.6mL/분.
실시예 및 반응식
개시된 화합물을 당해 기술 분야의 통상의 숙련가에게 일반적으로 공지된 단계를 사용하여 명세서를 고려하여 제조할 수 있다. 이들 화합물들은 공지된 방법에 의해 분석될 수 있고, 이들 방법은, 이에 제한되는 것은 아니지만, LCMS(액체 크로마토그래피 질량 분광계) 및 NMR(핵자기공명)을 포함한다. 다음 포괄적인 반응식 및 실시예는 본원에 개시된 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 실시예는 단지 예시를 위한 목적이고, 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해해서는 안된다.
본원에 제공된 화학 구조 및 상응하는 명칭 사이에 불일치가 존재하는 경우, 화학 구조가 지배(control)할 것임이 이해될 수 있다.
반응식 1: 화합물 I-A의 제조를 위한 일반 접근법
Figure 112015065462407-pct00113
본 발명의 화합물을 반응식 1에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 합성할 수 있다.
시판되는 알릴 시아노아세테이트(1)의 음이온을 트리클로로아세토니트릴과 반응시켜 중간체(2)를 제공할 수 있다. 음이온 축합 단계에서, 시판되는 알릴 시아노아세테이트(1)의 음이온을 염기, 예를 들면, 칼륨 아세테이트를 사용하여 적합한 용매, 예를 들면, 알콜(예를 들면, 이소프로필알콜)에서 생성될 수 있다. 이어서, 음이온을 트리클로로아세토니트릴과 실온에서 반응시킨다(상세한 설명은 하기 제조 1, 단계 1에 제공된다).
이어서, 중간체(2)를 하이드라진과 반응시켜 디아미노피라졸(3)을 형성한다. 피라졸 형성 단계에서, 중간체(2)를 하이드라진(또는 이의 하이드레이트)과 비양성자성 용매, 예를 들면, DMF에서 반응시켜, 디아미노피라졸(3)을 제공한다. 반응은 염기성 조건하에(예를 들면, 칼륨 아세테이트 또는 AcONa의 존재하에) 가열하에(예를 들면, 110℃) 수행하여 완전한 고리화를 보장한다(상세한 설명은 하기 제조 1, 단계 2에 제공된다).
중간체(3)는 추가로 디엘렉트로필릭 커플링 파트너로 축합하여 피리미딘(4a-c)를 형성할 수 있다. 피리미딘 형성 단계에서, 중간체(3)과 1,3-디엘렉트로필릭 종(예를 들면, 1,3-디알데히드 또는 3-(디알킬아미노)-프로프-2-에날)을 다양한 타입의 용매(예를 들면, DMF 또는 DMSO/물)에서 반응시켜 상기 바이사이클릭 코어(4a-c)를 제공한다. 친전자성 중심 중 하나 또는 두개가 보호/마스킹되는 경우(예를 들면, 케탈로서 마스킹된 알데히드), 설폰산(예를 들면, PTSA)의 도입은 반응성 관능기를 유리시키기 위해 요구된다(상세한 설명은 하기 제조 4, 단계 1에 제공된다).
알릴 에스테르의 예를 들면, 가수분해를 통한 탈보호는 카복실산(5a-c)을 야기한다. 탈보호 단계에서, 화합물(4a-c)을 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 가수분해 조건에 적용한다. 예를 들면, 촉매적 양의 팔라듐(예를 들면, Pd(PPh3)4)의 존재하에 화합물(4a-c)을 페닐실란 또는 4-메틸벤젠설피네이트로 처리하는 것은 상응하는 카복실산(5a-c)의 형성을 야기한다. 대안적으로, 화합물(4a-c)을 수성 알칼리(예를 들면, NaOH, KOH)로 처리하여 산(5a-c)을 제조할 수 있다(상세한 설명은 하기 제조 4, 단계 2에 제공된다).
활성화된 에스테르 형성 단계에서, 카복실산(5a-c)을 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 아미드 커플링제와 반응시킨다. 커플링제가 적합하게 선택되는 경우, 반응은 실온에서 유기 염기(예를 들면, 트리에틸아민, DIPEA)의 존재하에 신속하게 진행(약 1시간)되어 활성화된 에스테르(6a-c)를 제공한다. 예를 들면, 아미드 커플링제 TBTU [J=H] 또는 TCTU [J=Cl]가 사용되는 경우, 화합물(6a-c)는 반응 혼합물을 여과하여 용이하게 수득된다(상세한 설명은 하기 제조 4, 단계 3에 제공된다).
화합물(5a-c)의 본 발명의 화학식 I-A의 화합물로의 직접 전환이 또한 가능하지만, 화합물 I-A를 제조하기 위한 아미드 결합 형성 전 활성화된 에스테르(6a-c)의 형성은 일반적으로 바람직하다. 대안적인 활성화된 에스테르는 또한 이용될 수 있고(동일계내에서 단리되거나 형성됨), 당해 기술분야의 숙련가에게 공지될 것이다(예를 들면, TBTU, TCTU, HATU, T3P, COMU 커플링제를 사용함).
아미드 결합 형성 단계에서, 활성화된 에스테르(6a-c)를 치환된 3-아미노피리딘과 반응시켜 본 발명의 화학식 I-A의 화합물을 제공할 수 있다. 아미드 커플링을 위한 반응 조건은 일반적으로 비양성자성 용매(예를 들면, NMP, 피리딘, DMF, 등)에서 가열하에 수행된다(예를 들면, ≥ 90℃)(상세한 설명은 하기 실시예 1에 제공된다). 3-아미노피리딘은 아미드 결합 형성 다음에 추가로 관능화될 수 있다.
대안적으로, 상기한 2개의 단계가 합쳐질 수 있고: 카복실산(5a-c)은 아미드 결합 형성을 위한 출발 지점으로서 사용될 수 있고, 활성화된 에스테르는 상기한 바와 동일한 아미드 커플링제를 사용하여 동일계내에서 생성된다. 본 발명의 화합물 I-A는 상기한 것과 유사한 방식으로 단리된다(상세한 설명은 하기 실시예 3a에 제공된다).
화학식 I, I-A-1, 및 I-B의 화합물은 또한 유사한 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
반응식 2: 화합물들 I-A의 제조를 위한 대안적인 접근법
Figure 112015065462407-pct00114
대안적으로, 개시된 화합물들은 반응식 2에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
아미드(8)는 시판되는 시아노아세트산(7)으로부터 용이하게 제조할 수 있다. 아미드 결합 형성 단계에서, 시아노아세트산(7)을 치환된 3-아미노피리딘과 반응시켜 본 발명의 화합물(8)을 제공할 수 있다. 아미드 커플링을 위한 반응 조건은 일반적으로 비양성자성 용매(예를 들면, DCM, NMP, DMF 등)에서, 유기 염기, 예를 들면, 지방족 아민(예를 들면, 트리에틸아민 또는 DIPEA)에서 및 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 아미드 커플링제: 예를 들면, EDCI, TBTU, COMU, T3P 등의 존재하에서 수행된다(상세한 설명은 하기 실시예 3e, 단계 1에 제공된다).
피라졸 형성 단계에서, 시아노아미드(8)의 음이온은 염기(예를 들면, 칼륨 또는 나트륨 아세테이트)로 적합한 용매, 예를 들면, 알콜(예를 들면, 에탄올)에서 생성될 수 있다. 이어서, 음이온을 트리클로로아세토니트릴과 실온에서 반응시킨다(상세한 설명은 하기 실시예 3e, 단계 2에 제공된다). 여과하여 수집될 수 있는 수득한 고체를, 이어서, 하이드라진(또는 이의 하이드레이트)과 비양성자성 용매, 예를 들면, DMF 또는 NMP에서 반응시켜, 디아미노피라졸(9)를 제공하고, 후자를 추가로 디엘렉트로필릭 커플링 파트너로 축합하여 본 발명의 화학식 I-A의 화합물의 피리미딘 분획을 형성한다.
피리미딘 형성 단계에서, 중간체(9)와 1,3-디엘렉트로필릭 종(예를 들면, 1,3-디알데히드 또는 3-(디알킬아미노)-프로프-2-에날)을 다양한 타입의 용매(예를 들면, iPrOH/물, DMF, 또는 DMSO/물)에서 반응시켜 목적하는 생성물들(I-A)을 제공한다. 친전자성 중심 중 하나 또는 2개가 보호/마스킹되는 경우(예를 들면, 케탈로서 마스킹된 알데히드), 설폰산(예를 들면, PTSA)의 도입은 반응성 관능기를 유리시키기 위해 요구된다. (상세한 설명은 하기 실시예 3e, 단계 3에 제공된다).
화학식 I, I-A-1, 및 I-B의 화합물을 또한 유사한 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
제조 1: 알릴 3,5-디아미노-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure 112015065462407-pct00115
단계 1: 알릴 3-아미노-4,4,4-트리클로로-2-시아노부트-2-에노에이트(2)
KOAc(589.4g, 6.006mol)의 이소프로판올(3 L) 중 용액에 알릴 시아노아세테이트(429.4g, 403.2mL, 3.432mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 트리클로로아세토니트릴(495.5g, 3.432mol)을 50mL 분획으로 첨가하고, 온도를 15℃ 아래로 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃로 가온되게 하고, 3시간 동안 교반하였다. 물(약 4 L)을 첨가하여 무기 물질을 용해시키고, 목적하는 생성물을 침전시켰다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 고체를 진공하에 여과하여 단리시켰다. 이러한 고체를 여과하고, 물(2 x 0.5 L)로 세척하고, 진공 오븐에서 밤새 40℃에서 건조시켜 알릴 3-아미노-4,4,4-트리클로로-2-시아노부트-2-에노에이트(2)를 미백색 분말(787g, 85%)로서 수득하였다.
단계 2: 알릴 3,5-디아미노-1H-피라졸-4-카복실레이트(3)
알릴 3-아미노-4,4,4-트리클로로-2-시아노-부트-2-에노에이트(2)(619g, 2.297mol) 및 KOAc(676.3g, 6.891mol)의 DMF(2.476 L) 중 0℃에서의 현탁액에 하이드라진 하이드레이트(172.5g, 167.6mL, 3.446mol)를 15분 동안 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이때 스테이지 1H NMR은 출발 물질의 완전한 소모를 나타낸다. 이어서, 반응 혼합물을 밤새 110℃에서 가열하고, 이후에 주위 온도로 냉각되게 하고, 또다른 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 소결된 유리 펀넬을 통해 여과하여 침전된 고체를 제거하고, 여과물을 감압하에 증발시켜 농후한 액체를 제공하였다. DCM(약 2 L)을 첨가하고, 혼합물을 다시 여과하여 침전된 추가의 고체를 제거하였다. 여과물을 1 kg 실리카 겔 플러그(용리액으로서 DCM/MeOH의 구배)를 통해 정제하고, 용매를 제거하여 오렌지색 고체를 수득하고, 이를 아세토니트릴에서 현탁시키고, 모든 고체가 용액으로 될 때까지 약 70℃에서 가열하고, 이 지점에서 용액을 주위 온도로, 이어서, 2℃로 냉각되게 하였다. 형성된 침전물을 진공하에 여과하여 단리하고, 냉각된 MeCN(약 50mL)으로 세척하고, 진공 오븐에서 일정한 질량으로 건조시켜 표제 화합물을 미백색 분말(171.2g, 41%)로서 제공하였다.
제조 2a: 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일 2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트
Figure 112015065462407-pct00116
단계 1: 알릴 2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(4a)
알릴 3,5-디아미노-1H-피라졸-4-카복실레이트(3)(42.72g, 234.5mmol)의 DMSO(270.8mL)/물(270.8mL) 중 현탁액에 p-TsOH 하이드레이트(46.72g, 245.6mmol) 및 3-(디이소프로필아미노)-2-플루오로-프로프-2-에날[문헌에 기재됨(참조: Tetrahedron Letters, 33(3), 357-60; 1992)](38.69g, 223.3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 3시간 동안 가열하고, 이 시간 동안 고체는 서서히 용액으로부터 침전되었다. 오렌지색 현탁액을 실온으로 밤새 냉각되게 하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 알릴 2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(4a)를 샌드(sand) 고체(45.05g, 85% 수율)로서 수득하였다.
단계 2: 2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(5a)
알릴 2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(4a)(45g, 190.5mmol)의 DCM(1.35 L) 중 현탁액에 페닐실란(41.23g, 46.96mL, 381.0mmol), 이어서, Pd(PPh3)4(8.805g, 7.620mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 DCM으로 세척하여 밝은 황색 고체로서 수득하였다(43.2g). 이 고체를 추가로 DCM(225mL)에서 실온에서 45분 동안 분쇄하고, 이어서, 여과하고, 밤새 진공하에 건조시켜 2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(5a)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(37.77g, 100% 수율).
대안적인 방법으로, 4-메틸벤젠설피네이트(무수, 1.2 eqv, 22.6g, 127mmol)를 무수 DMSO(20 vol, 500ml)에 현탁시켰다. 교반된 혼합물을 30℃로 질소 분위기하에 가온하였다. 용해가 완료되면, Pd(PPh3)4(2 mol%, 2.4g, 2.1mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 25 내지 30℃에서 교반하고, 이후에 탁한 황색 용액이 존재하였다. 알릴 2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(25g, 105.8mmol)를 분획으로 첨가하고, 온도를 25 내지 30℃에서 유지하였다. 첨가가 완료되면, 흐린 용액을 반응이 HPLC에 의해 완료될 때까지(2 내지 3시간) 교반하였다. 중질(heavy) 침전물이 기질을 첨가한 후 15분 후에 형성되었다. 혼합물이 반응이 진행됨에 따라 더 농후하게 되었다. 반응 혼합물을 물(125ml)로 희석하고, 2M HCl(66ml)을 서서히 첨가하면서, 온도를 25 내지 30℃에서 유지하였다. 슬러리를 30분 동안 교반하고, 이어서, 여과하였다. 여과는 느리게 되었다(2시간). 수득한 고체를 물로 세척하고, 이어서, 소결물(sinter) 상에서 건조시켰다. 고체를 DCM(8 vol)에서 1시간 동안 슬러리화시켰다. 고체를 여과하고(금속 여과), DCM으로 세척하였다. 고체를 클로로포름(8 vol)에서 1시간 동안 재슬러리화하였다. 산을 여과하고, 소결물 상에서 건조하였다. 추가로 진공 오븐에서 50℃에서 24시간 동안 건조하였다. 생성물을 미백색 고체로서 수득하였다(18.6g, 85%); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (1H, brs), 9.31 (1H, dd), 8.69 (1H, m), 6.47 (2H, brS); 19F NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ -153.65; MS (ES+) 197.1.
단계 3: 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일 2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(6a)
2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(5a)(20g, 102.0mmol)의 클로로포름(300mL) 중 현탁액에 Et3N(11.35g, 15.63mL, 112.2mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 약 5분 동안 교반한 다음, (벤조트리아졸-1-일옥시-디메틸아미노-메틸렌)-디메틸-암모늄 사불화붕소를 첨가하였다(32.75g, 102.0mmol). 현탁액을 60℃로 1시간 동안 가열하고, 이후에, 농후한 현탁액을 실온으로 냉각되게 하였다. 수득한 현탁액을 여과하고, 클로로포름(200mL)으로 세척하고, 진공하에 밤새 건조시켜 표제 화합물(6a)을 밝은 황색 분말(32.5g, 88%)로서 수득하였다.
제조 2b: (6-클로로벤조트리아졸-1-일)-2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(6a*)
Figure 112015065462407-pct00117
교반 바, 응축기, 질소 라인 및 한나(Hanna) 온도 프로브가 장착된 2.5 L 3구 플라스크에 2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(5a)(60g, 305.9mmol), 클로로포름(900.0mL) 및 트리에틸아민(32.44g, 44.68mL, 320.6mmol)을 채웠다. [(6-클로로벤조트리아졸-1-일)옥시-(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄(사불화붕소 이온 (1))(87.00g, 244.7mmol)을 분획으로 5분 동안 첨가하였다(내부를 첨가 완료시 22.7℃에서 21.5℃로 강하시켰다). 혼합물을 60℃에서(내부 온도) 2시간 동안 가열하고, 여전히 크림색 현탁액이었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 고체를 여과하여 수집하고, 클로로포름(여과물이 본질적으로 무색이 될 때까지)으로 잘 세척하고, 흡입에 의해 건조시켜 생성물(6a*)을 크림색 고체(82.2g, 77% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (dd, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H) 및 6.87 (s, 2H). MS (ES+) 348.1.
대안적인 방법으로, 2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(5a)(30g, 153mmol)을 아세토니트릴(540ml)에서 슬러리화하였다. 트리에틸아민(22.5ml, 153mmol)을 첨가하고, 이어서, [(6-클로로벤조트리아졸-1일)옥시-(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸암모늄 테트라플루오로보레이트(TCTU, 54.4g, 153mmol). 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고 - 필터 케이크를 아세토니트릴(2x60ml)(49.3g, 93%)로 세척하였다; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (dd, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H) 및 6.87 (s, 2H); 19F NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ -150.1; MS (ES+) 348.1.
제조 3: 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일 2-아미노-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트
Figure 112015065462407-pct00118
6b
단계 1: 2-아미노-6-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(4b)
알릴 3,5-디아미노-1H-피라졸-4-카복실레이트(3)(1g, 5.489mmol)의 DMF(5mL) 중 현탁액에 (Z)-2-클로로-3-디메틸아미노-프로프-2-에닐리덴]-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트(1.683g, 5.489mmol), 이어서, 트리에틸아민(722.1mg, 994.6μL, 7.136mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 4시간 동안 가열하고, 이 시간 동안 고체가 용액으로부터 서서히 침전되었다. 갈색 현탁액을 실온으로 냉각되게 하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 알릴 2-아미노-6-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(4b)를 갈색 고체로서 수득하였다(1.092g, 72% 수율).
단계 2: 2-아미노-6-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(5b)
알릴 2-아미노-6-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(4b)(1g, 3.96mmol)의 DCM(15mL) 중 현탁액에 페닐실란(856.6mg, 0.9756mL, 7.916mmol), 이어서, Pd(PPh3)4(182.9mg, 0.1583mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 DCM으로 세척하여 밝은 황색 고체로서 수득하였다(43.2g). 이 고체를 DCM(225mL)에서 실온에서 45분 동안 추가로 분쇄하고, 이어서, 여과하고, 밤새 진공하에 건조시켜 2-아미노-6-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(5b)을 황색 고체로서 수득하였다(791m, 94% 수율).
단계 3: 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일 2-아미노-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(6b)
2-아미노-6-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(5b)(1.51g, 7.103mmol)의 클로로포름(15.1mL) 중 용액에 TBTU 사불화붕소(2.737g, 8.524mmol) 및 TEA(862.5mg, 1.188mL, 8.524mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수득한 현탁액을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트에서 분쇄하여 표제 화합물(6b)을 황색 고체(2.05g, 88%)로서 수득하였다.
제조 4: 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일 2-아미노-6-(시아노메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트
Figure 112015065462407-pct00119
단계 1: 알릴 2-아미노-6-(시아노메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(4c)
알릴 3,5-디아미노-1H-피라졸-4-카복실레이트(3)(63.49g, 348.5mmol)의 DMSO(340mL) 및 물(340mL)의 혼합물 중 현탁액에 3-(디메톡시메틸)-4,4-디메톡시-부탄니트릴(하기 반응식 3)(85g, 418.2mmol), 이어서, 파라-톨루엔 설폰산 하이드레이트(1)(11.27g, 59.24mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕(ice bath)에서 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc(680mL) 및 NaHCO3(1.36 L)의 포화된 수용액으로 희석시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 이어서, 물 및 EtOAc의 혼합물로 세정하였다. 갈색 고체를 진공하에 건조시켜 알릴 2-아미노-6-(시아노메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(4c)를 갈색 고체로서 수득하였다(55.94g, 62% 수율).
단계 2: 2-아미노-6-(시아노메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(5c)
알릴 2-아미노-6-(시아노메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(4c)(10.2g, 39.65mmol)의 DCM(350mL) 중 현탁액에 페닐실란(8.581g, 9.773mL, 79.3mmol), 이어서, Pd(PPh3)4(1.5g, 1.298mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 DCM으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 2-아미노-6-(시아노메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(5c)을 황색 고체(8.61g, 100% 수율)로서 수득하였다.
단계 3: 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일 2-아미노-6-(시아노메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(6c)
2-아미노-6-(시아노메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(5c)(5.11g, 23.53mmol)의 DCM(51mL) 중 용액에 TBTU 사불화붕소(9.067g, 28.24mmol) 및 TEA(2.858g, 3.937mL, 28.24mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수득한 현탁액을 여과하고, 고체를 뜨거운 클로로포름에서 분쇄하여 표제 화합물 6c를 베이지색 고체(6.59g, 84%)로서 수득하였다.
실시예 1: 2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-1)
Figure 112015065462407-pct00120
벤조트리아졸-1-일 2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(6a)(제조 2a에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조됨)(5g, 15.62mmol)의 NMP(78.27mL) 중 현탁액에 4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-3-아민(하기한 제조 N-1에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조됨)(3.660g, 15.62mmol)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서, 미리-습윤된 SCX 카트리지(2 x 50 g 카트리지)를 통해 통과시키고, 카트리지를 메탄올로 세척하였다. 생성물을 메탄올 중 2M 암모니아로 용리하고, 용리액을 진공에서 농축하여 어두운 고체를 수득하고, 이를 DCM 및 90:10:1 DCM:MeOH:NH3(0 내지 100% 구배, 40 g 컬럼)로 용리하는 ISCO 컬럼 컴패니언을 사용하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공에서 농축하여 생성물을 황색 고체로서 수득하고, 이를 이어서 메탄올로부터 재결정화하여 순수한 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 413.2.
실시예 2: 2-아미노-N-(4-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(시아노메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-2)
Figure 112015065462407-pct00121
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조된 3급-부틸 N-[1-[3-[[2-아미노-6-(시아노메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐]아미노]-4-피리딜]-4-피페리딜]카바메이트(70mg, 0.1424mmol)의 DCM(4mL) 중 용액에 TFA(1mL, 12.98mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발하여 건조시키고, HPLC: 물 중 10 내지 90% ACN(TFA 개질제)으로 정제하고, 분획을 냉동-건조시켰다. 고체 잔류물을 메탄올(1mL)에 용해시키고, 미리-습윤된(15mL 메탄올) 2 g SCX-2 카트리지 위에 적재하였다. 카트리지를 메탄올(2x15mL)로 세척하고, 이어서, 생성물을 유리 염기로서 메탄올 용액 중 2M 암모니아(3x15mL)를 사용하여 용리하였다. 생성물-함유 분획을 증발하여 건조시키고, 물/메탄올에 재용해시키고, 냉동-건조시켜 목적하는 생성물을 황색 고체(17mg, 31%)로서 수득하였다. MS (ES+) 391.1.
실시예 3a: 2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (화합물 I-N-3)
Figure 112015065462407-pct00122
4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민(하기한 제조 N-1에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조됨)(588.1mg, 3.059mmol), 2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(5a)(제조 2a의 연속 단계 1 내지 단계 2에 도시된 바와 유사한 방법에 따라 제조됨)(500mg, 2.549mmol), TBTU(1.146g, 3.569mmol) 및 Et3N(515.9mg, 710.6μL, 5.098mmol)의 NMP(7mL) 중 혼합물을 110℃에서 밀봉된 튜브에서, 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화된 비카보네이트 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 농축시켰다. 고체를 DCM에서 분쇄하고, 이어서, 여과제거하였다. 이를 추가로 Fractionlynx HPLC로 정제하고, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 371.3.
대안적으로, 화합물 I-N-3)을 실시예 3b에 기재된 절차를 사용하여 반응식 2에 따라서 제조할 수 있다.
실시예 3b: 2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (화합물 I-N-3)
단계 1: 2-시아노-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아세트아미드(8)
2-시아노아세트산(7)(1.15g, 13.52mmol)의 DCM(40mL) 중 빙냉 용액에 옥살릴 클로라이드(1.3mL, 14.90mmol)를 적가하고, 이어서, 촉매적 양의 DMF를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서, 진공에서 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민(하기한 제조 N-1에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조됨)(1.3g, 6.762mmol) 및 Et3N(1.026g, 1.413mL, 10.14mmol)의 THF(40mL) 중 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화된 비카보네이트 수용액 및 염수로 세척하였다. 수성 층을 추가로 DCM(20mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 2-시아노-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아세트아미드(8)를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES+) 260.1.
단계 2: 3,5-디아미노-N-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리딜]-1H-피라졸-4-카복스아미드(9)
2-시아노-N-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리딜]아세트아미드(8)(1.6g, 6.170mmol)의 에탄올(40mL) 중 현탁액에 나트륨 아세테이트(1.052g, 12.83mmol), 이어서, 트리클로로아세토니트릴(1.042g, 733.8μL, 7.219mmol)을 적가하였다. 비균질 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 NMP(30mL)에 용해시켰다. 하이드라진 하이드레이트(803mg, 780.4μL, 16.04mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물 DCM에서 분쇄하여 갈색 고체를 형성하고, 이를 여과에 의해 단리하여 3,5-디아미노-N-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리딜]-1H-피라졸-4-카복스아미드(9)(1g, 51%)를 수득하였다. MS (ES+) 317.1.
단계 3: 2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
(Z)-3-(디이소프로필아미노)-2-플루오로-프로프-2-에날[참조: Tetrahedron Letters (1992), 33(3), 357-60](22.81mg, 0.1317mmol), 4-메틸벤젠설폰산(물(1))(30.05mg, 0.1580mmol), 3,5-디아미노-N-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리딜]-1H-피라졸-4-카복스아미드(50mg, 0.1580mmol)의 DMSO(1mL)/H2O(0.5mL) 중 혼합물을 140℃에서 25분 동안 교반하였다. 조 혼합물을 Fractionlynx HPLC로 정제하였다. 수성 분획을 합하고, 동결건조시켜 2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 수득하였다. (10mg, 21%).
실시예 3c: 2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-4)
Figure 112015065462407-pct00123
벤조트리아졸-1-일 2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(6a)(6.271g, 20.02mmol), [1-(3-아미노-5-플루오로-4-피리딜)-4-피페리딜]-(4-메틸피페라진-1-일)메타논 하이드로브로마이드(17a)(6.98g, 16.68mmol) 및 DIPEA(2.802g, 3.776mL, 21.68mmol)의 피리딘(63mL) 중 현탁액을 밀봉된 튜브에 위치시키고, 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 진공에서 농축하였다. 수득한 고체를 실리카 상에 적재하고, 크로마토그래피(330g SiO2, 0.5 내지 7.5% MeOH(10% 수산화암모늄을 함유함)/DCM)로 정제하였다. 잔류물을 에탄올에서 5분 동안 교반하고, 형성된 고체를 여과하여 수집하고, 소량의 에탄올로 세척하고, 2시간 동안 흡입에 의해 건조시키고, 목적하는 생성물을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(4.71g, 56.5%).
Figure 112015065462407-pct00124
실시예 3d: 2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-4)
Figure 112015065462407-pct00125
실시예 3c에 보고된 것에 대한 대안적인 방법으로, 화합물 I-G-4를 다음과 같이 제조할 수 있다:
오버헤드 교반기, 공기 응축기, 온도계 및 질소 라인이 장착된 2 L 플라스크를 2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(5a)(14.19g, 72.36mmol)으로 채우고, 이어서, 피리딘(353mL), 이어서, [(6-클로로벤조트리아졸-1-일)옥시-(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄 트리플루오로보레이트(22.14g, 65.78mmol)로 채우고, 동시에 주위 온도에서 교반하였다. 현탁액을 50℃에서 1시간 기간 동안 가열하였다. 이어서, DIPEA(17.85g, 24.06mL, 138.1mmol)를 첨가하고, 이어서, [1-(3-아미노-5-플루오로-4-피리딜)-4-피페리딜]-(4-메틸피페라진-1-일)메타논 하이드로클로라이드(17b)(제조 N-14에 따라 제조됨)(23.54g, 65.78mmol)를 첨가하였다. 내부 온도를 90℃로 상승시키고, 반응 혼합물을 이 온도에서 13시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 서서히 냉각되게 하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM(250ml)에서 슬러리화하고, 오렌지색 고체를 DCM(1 L) 및 2M 탄산나트륨(200mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 2M 탄산나트륨(200mL)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 오렌지색 고체를 수득하였다. 이러한 고체 잔류물을 추가로 EtOH(115mL)에서 10분 동안 슬러리화하고, 이어서, 여과하여 수집하고, 추가의 에탄올(약 100mL)로 세척하고, 흡입에 의해 건조시켜 생성물을 엷은 황색 고체(18.75g, 57%)로서 수득하였다.
실시예 3e: 2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-4)
Figure 112015065462407-pct00126
실시예 3c 및 3d에 보고된 것에 대한 대안적인 방법으로, 화합물 I-G-4를 다음과 같이 제조할 수 있다:
반응식 2a:
Figure 112015065462407-pct00127
단계 1: 2-시아노-N-(5-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아세트아미드(8a)
[1-(3-아미노-5-플루오로-4-피리딜)-4-피페리딜]-(4-메틸피페라진-1-일)메타논 하이드로클로라이드(17b)(300mg, 0.8383mmol) 및 DIPEA(541.8mg, 730.2μL, 4.192mmol)의 DCM(8mL) 중 용액에 시아노아세트산(7)(106.9mg, 1.257mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 이어서, EDCI(241.0mg, 1.257mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서, 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM(30mL)으로 희석시키고, 물(2 x 10ml)로 세척하고, 이어서, 포화된 탄산수소나트륨 용액(10mL)으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 목적하는 생성물(8a)을 오렌지색 포움(292mg, 90%)으로서 수득하였다. MS (ES+) 389.2.
단계 2: 3,5-디아미노-N-(5-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카복스아미드(9a)
2-시아노-N-[5-플루오로-4-[4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1-피페리딜]-3-피리딜]아세트아미드(8a)(290mg, 0.7466mmol)를 에탄올(3.3mL)에서 슬러리화하였다. 나트륨 아세테이트(127.4mg, 1.553mmol)를 첨가하고, 이어서, 트리클로로아세토니트릴(129.4mg, 91.13μL, 0.8959mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이 시간 후에 미백색 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하여 수집하고, 소량의 에탄올, 이어서, 소량의 물로 세척하고, 흡입에 의해 건조시켜 백색 고체로서 수득하였다(155mg). 여과물을 진공에서 농축하여 에탄올을 제거하고, 이어서, 잔류 수용액을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 건조시켜 농축하여 점성 오일을 수득하고, 이를 EtOAc(5mL)에서 분쇄하여 미백색 침전물을 형성하고, 이를 여과하여 수집하고, 소량의 EtOAc로 세척하고, 흡입에 의해 건조시켜 고체의 두번째 수확물(49mg)을 수득하였다. 총 204mg(51%)의 3-아미노-4,4,4-트리클로로-2-시아노-N-[5-플루오로-4-[4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1-피페리딜]-3-피리딜]부트-2-엔아미드를 단리하였다; MS (ES+) 532.0.
3-아미노-4,4,4-트리클로로-2-시아노-N-[5-플루오로-4-[4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1-피페리딜]-3-피리딜]부트-2-엔아미드(4.1g, 7.695mmol)를 N-메틸피롤리디논(40mL)에 용해시켰다. 하이드라진 하이드레이트(1.002g, 973.8μL, 20.01mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서, 80℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 이어서, 잔류물을 EtOAc/물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물(2x), 염수(1x)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 목적하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (64%).
Figure 112015065462407-pct00128
단계 3: 2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(I-G-4)
IPA/물(1:1, 1mL) 중 3,5-디아미노-N-[5-플루오로-4-[4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1-피페리딜]-3-피리딜]-1H-피라졸-4-카복스아미드(9a)(106mg, 1.19mmol) 및 아세트산(71.46mg, 67.67μL, 0.1078mmol)의 현탁액에 3-(디이소프로필아미노)-2-플루오로-프로프-2-에날(41.21mg, 0.2379mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열하고, 이어서, 실온으로 밤새 냉각되게 하였다. IPA를 진공에서 제거하고, 수득한 수용액을 DCM 및 2M 탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 1:1 염수/물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 황색 고체를 수득하고, 이를 에탄올(0.5mL) 중 현탁액으로서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 목적하는 화합물 I-G-4(63mg, 53%)를 수득하였다.
실시예 3f: 2-아미노-6-플루오로-N-[5-플루오로-4-[4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카보닐]-1-피페리딜]-3-피리딜]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-32)
Figure 112015065462407-pct00129
반응식 2b: 화합물 I-G-32의 제조
Figure 112015065462407-pct00130
단계 1: 3급-부틸 1-[3-[(2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)아미노]-5-플루오로-4-피리딜]피페리딘-4-카복실레이트(28)
(6-클로로벤조트리아졸-1-일) 2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(6a*)(44.02g, 126.6mmol) 및 3급-부틸 1-(3-아미노-5-플루오로-4-피리딜)피페리딘-4-카복실레이트(27)(제조 N-15에 따라 제조됨)(34g, 115.1mmol)의 피리딘(510.0mL) 중 혼합물을 95℃에서 내부로 밤새(18시간) 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고(생성물이 침전됨), 이어서, 에탄올(340.0mL)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 여과에 의해 수집된 황색 고체를, 에탄올로 잘 세척하고, 흡입에 의해, 이어서, 고진공 라인(high vac line) 상에 1시간 동안 건조시켜 생성물(28)을 황색 고체(32.5g 56% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112015065462407-pct00131
단계 2: 1-[3-[(2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)아미노]-5-플루오로-4-피리딜]피페리딘-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(29)
DCM(348.5mL) 중 3급-부틸 1-[3-[(2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)아미노]-5-플루오로-4-피리딜]피페리딘-4-카복실레이트(28)(69.7g, 147.2mmol) 및 트리에틸실란(18.83g, 25.87mL, 161.9mmol)의 현탁액에 TFA(151.1g, 102.1mL, 1.325mol)를 첨가하였다(혼합물은 TFA의 초기 첨가시 고체로 되지만, 첨가 완료 후 용액으로 된다). 수득한 오렌지색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 TFA(16.78g, 11.34mL, 147.2mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 40℃에서 20분 동안 가열하여 반응을 완료되게 하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 클로로포름(300mL)을 첨가하고, 혼합물을 다시 진공에서 농축하여 오렌지색 고체 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 DCM(약 200mL)에서 분쇄하고, 20분 동안 교반하고, 이어서, 고체를 여과하여 수집하고, 소량의 DCM으로 세척하고, 흡입에 의해 건조시켜 황색 고체를 수득하였다. 여과물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 DCM(약 50mL)에서 재슬러리화하고, 20분 동안 교반하고, 이어서, 고체를 여과하여 수집하고, 소량의 DCM으로 세척하고, 흡입에 의해 건조시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 고체의 제1 수확물과 합하였다. 고체를 진공하에 밤새 건조시켜 목적하는 생성물(29)을 황색 고체(82.8g, 96%)로서 수득하였다.
Figure 112015065462407-pct00132
단계 3: 1-[3-[(2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)아미노]-5-플루오로-4-피리딜]피페리딘-4-카복실산 하이드로클로라이드(30)
1-[3-[(2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)아미노]-5-플루오로-4-피리딜]피페리딘-4-카복실산(트리플루오로아세트산)(29)(73g, 124.7mmol)의 NMP(662.7mL) 중 용액에 염화수소(1,4-디옥산 중 4M)(4 M의 37.40mL, 149.6mmol)를 첨가하였다. 몇초 후, 황색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 이어서, 고체를 여과하여 수집하고, 소량의 NMP, 이어서, MTBE로 세척하고, 흡입에 의해 건조시켜 순수한 생성물(30)을 밝은 황색 고체(59.7g, 정량적 수율)로서 수득하였다. MS (ES+) 418.1.
단계 4: 2-아미노-6-플루오로-N-[5-플루오로-4-[4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카보닐]-1-피페리딜]-3-피리딜]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-32)
1-[3-[(2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)아미노]-5-플루오로-4-피리딜]피페리딘-4-카복실산(염산)(30)(59.7g, 131.5mmol)의 NMP(477.6mL) 중 황색 현탁액에 DIPEA(50.99g, 68.72mL, 394.5mmol), 이어서, [(6-클로로벤조트리아졸-1-일)옥시-(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄(사불화붕소 이온 (1))(51.44g, 144.7mmol)을 첨가하였다. 황색 현탁액을 몇분 후 형성한다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 이어서, 1-(옥세탄-3-일)피페라진(25)(하기 제조 N-32에 따라 제조함)(26.18g, 184.1mmol)을 첨가하였다. 크림색/황갈색 현탁액은 오렌지색 용액(23.9℃에서 29.4℃로 발열)으로 변한다. 플라스크를 내부 온도가 24℃로 될 때까지 얼음/수욕에 넣고, 이어서, 빙욕을 제거하고, 내부 온도는 이후에 24℃에서 유지되었다.
용액을 30분 동안 실온에서 교반하고, 이어서, 얼음/염/수욕에서 10℃까지 냉각시키고, 이후에 물(1.015 L)을 100mL 분획으로 서서히 첨가하였다. 다음 100mL의 물을 첨가하기 전에, 17℃ 내지 20℃의 발열(내부)을 기다리고, 이어서, 10 내지 15℃로 냉각되게 하였다. 물을 첨가할 때까지 반복하였다. 발열이 멈추면, 얼음/염/수욕을 제거하고, 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다(농후한 황색/크림색 현탁액을 형성한다). 고체를 여과에 의해 소결 펀넬을 통해 수집하고, 물로 잘 세척하고, 이어서, 10분 동안 흡입하여 건조하였다. 진공을 제거하고, 고체를 물에서 소결 펀넬에서 슬러리화하고, 이어서, 진공을 재적용하고, 고체를 밤새 흡입에 의해 건조시키고, 이어서, 진공 오븐에서 24시간 동안 40℃에서 <10 mBar에서 건조시켰다.
고체(54.5g)를 에탄올(545mL, 10 vol eq.)에 현탁시키고, 환류하에 2시간 동안 가열하고, 이어서, 실온으로 2시간 동안 냉각시켰다. 고체를 여과하여 수집하고, 소량의 에탄올로 세척하고, 1시간 동안 흡입에 의해 건조시켜 생성물을 엷은 황색 고체로서 수득하였다. 고체를 진공 오븐에서 23.5℃ 및 <10mBar에서 밤새 정치시켜 생성물 I-G-32를 엷은 황색 고체(51g, 64% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112015065462407-pct00133
반응식 2c: 화합물 I-G-32를 제조하기 위한 대안적인 접근법
Figure 112015065462407-pct00134
단계 1: 3급-부틸 1-(3-(2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미도)-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트(28)
6-클로로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일 2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(6a*)(45g, 129.4mmol) 및 3급-부틸 1-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트(27)(40.1g, 135.9mmol)를 피리딘(675ml)에서 슬러리화하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지(HPLC 분석으로 측정됨) 95℃에서 질소하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에탄올(450ml)을 적가하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에탄올(2x70ml)로 세척하였다. 축축한 케이크를 건조시켜 생성물(28)을 황색 결정성 고체로서 수득하였다(47.7g, 78%);
Figure 112015065462407-pct00135
단계 2: 1-(3-(2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미도)-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-카복실산(30)
3급-부틸 1-(3-(2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미도)-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트(28)(36g, 76mmol)를 1,4-디옥산 중 HCl의 용액(4M, 670ml)에 현탁시켰다. 물(36ml)을 신속하게 교반된 슬러리에 적가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지(HPLC 분석으로 측정됨) 질소하에 교반하였다. 혼합물을 1,4-디옥산(180ml)으로 희석시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 TBME(2x72ml)로 세척하였다. 축축한 케이크를 건조시켜 엷은 갈색 고체(하이드로클로라이드 염, 32.7g, 95%)를 수득하였다;
Figure 112015065462407-pct00136
단계 3: 2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (화합물 I-G-32)
1-(옥세탄-3-일)피페라진(525mg, 3.69mmol)의 THF(12ml) 중 용액에 DIPEA(1.72ml, 9.91mmol), 이어서, 1-(3-(2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미도)-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-카복실산(하이드로클로라이드 염, 1.5g, 3.3mmol)을 첨가하였다. [(6-클로로벤조트리아졸-1-일)옥시-(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트(TCTU, 1.29g, 3.64mmol)를 첨가하고, 혼합물을 반응이 완료될 때까지(HPLC 분석으로 측정됨) 질소하에 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물(24ml)을 적가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온되게 하고, 3시간 동안 교반하고, 이어서, 여과하였다. 필터 케이크를 세척하였다(3x3ml). 축축한 케이크를 진공하에 (질소 블리드(bleed)를 사용하여) 40℃에서 건조하였다. 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(1.54g, 86%);
Figure 112015065462407-pct00137
반응식 3-부탄니트릴 중간체의 제조
Figure 112015065462407-pct00138
단계 1: 3-(디메톡시메틸)-4,4-디메톡시부탄니트릴(11)
2-(디메톡시메틸)-3,3-디메톡시-프로판-1-올(10)[참조: Journal of the American Chemical Society (1973), 95(26), 8741](92g, 473.7mmol)을 무수 THF(920mL)에 용해시키고, 혼합물을 빙욕으로 냉각시켰다. 트리에틸아민(143.8g, 198.1mL, 1.421mol)을 한번에 첨가하고, 이어서, 메탄 설포닐 클로라이드(59.69g, 40.33mL, 521.1mmol)를 1시간 동안 적가하고, 내부 온도를 5℃ 아래로 유지하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서, 실온으로 가온되게 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(920mL) 및 물(920mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 단리하고, NaHCO3의 포화된 용액, 이어서, 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 [2-(디메톡시메틸)-3,3-디메톡시프로필]메탄설포네이트를 오렌지색 오일(125.31g, 97%)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 직접적으로 사용하였다.
테트라에틸암모늄 시아나이드(142.3g, 910.8mmol)를 분획으로 10분 동안 [2-(디메톡시메틸)-3,3-디메톡시프로필]메탄설포네이트(124g, 455.4mmol)의 MeCN(1.24L) 중 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하고, 이어서, 에틸 아세테이트(1.24L) 및 물(1.24L) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 단리하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3-(디메톡시메틸)-4,4-디메톡시부탄니트릴(11)을 어두운 갈색 오일(86.1g)로서 수득하였다.
단계 2: 3-(디메톡시메틸)-4,4-디메톡시-2-메틸부탄니트릴(12a) 및 3-(디메톡시메틸)-4,4-디메톡시-2,2-디메틸부탄니트릴(13a)
-75℃에서 3-(디메톡시메틸)-4,4-디메톡시-부탄니트릴(11)(250mg, 1.205mmol)의 THF(3mL) 중 용액에 요오도메탄(513.1mg, 225.0μL, 3.615mmol)의 THF(1ml) 중 용액을 첨가하였다. 이어서, (비스(트리메틸실릴)아미노)나트륨(2M의 1.808mL, 3.615mmol)의 THF 용액을 첨가하고, 온도를 -60℃ 아래로 유지하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 -75℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 수성 포화된 NH4Cl 용액(5ml)으로 서서히 켄칭하였다. 혼합물을 물 및 에테르로 희석시키고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하고, 이를 100:0 내지 80:20의 석유 에테르:EtOAc 구배로 용리하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 진공에서 농축하여 맑은 오일(194mg)을 수득하였다. NMR에 의해 이러한 오일이 80% 모노 메틸 화합물(12a) 및 20% 비스 메틸 화합물(13a)의 혼합물인 것으로 증명되었다. 이러한 혼합물을 후속 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 3-(디메톡시메틸)-2-에틸-4,4-디메톡시부탄니트릴(12b) 및 3-(디메톡시메틸)-2-디에틸-4,4-디메톡시부탄니트릴(13b)
요오드화에틸이 상기 반응식 3, 단계 2와 유사한 절차에서 요오드화메틸 대신에 사용하는 경우, 일치환된 화합물(12b) 및 이치환된 화합물(13b)의 혼합물을 단리시키고, 후속 단계에서 직접 사용하였다.
제조 N-1: 4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민(15)
반응식 4
Figure 112015065462407-pct00139
단계 1: 1-메틸-4-(3-니트로-4-피리딜)피페라진(14)
디옥산(15mL) 중 4-클로로-3-니트로-피리딘(2g, 12.61mmol)을 1-메틸피페라진(1.515g, 1.678mL, 15.13mmol) 및 DIPEA(2.445g, 3.295mL, 18.92mmol)로 처리하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc 및 NaHCO3(40ml)의 수성 포화된 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 오렌지색 오일을 수득하고, 이를 5 내지 10% MeOH/EtOAc/0.5 내지 1% NH4OH로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 1-메틸-4-(3-니트로-4-피리딜)피페라진(14)을 짙은 황색 오일로서 수득하고, 이는 정치시 결정화되었다. (2.56g, 11.52mmol, 91.36%). MS (ES+) 223.4.
단계 2: 4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민(15)
메탄올(200mL) 중 1-메틸-4-(3-니트로-4-피리딜)피페라진(14)(2.56g, 11.52mmol)을 탄소상 팔라듐(10% wt% Degussa)(300mg)으로 처리하고, 벌룬 압력하에 실온에서 3시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과제거하고, 여과물을 감압하에 농축하여 4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민(15)를 무색 고체(2.124g, 11.05mmol, 95.89%)로서 수득하였다. MS (ES+) 193.1.
다음 3-아미노피리딘 중간체를 제조 N-1을 사용하여 제조하였다:
4-모르폴리노피리딘-3-아민;
Figure 112015065462407-pct00140
4-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00141
4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00142
4-(아제판-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00143
(1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-4-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논:
Figure 112015065462407-pct00144
4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00145
4-(3-아미노피리딘-4-일)티오모르폴린 1-옥사이드:
Figure 112015065462407-pct00146
메틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트:
Figure 112015065462407-pct00147
4-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00148
1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-4-올:
Figure 112015065462407-pct00149
8-(3-아미노피리딘-4-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-올:
Figure 112015065462407-pct00150
1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-메틸피페리딘-4-올:
Figure 112015065462407-pct00151
2-(1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-4-일)프로판-2-올:
Figure 112015065462407-pct00152
3급-부틸 ((1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸)카바메이트:
Figure 112015065462407-pct00153
3급-부틸 (1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-4-일)카바메이트:
Figure 112015065462407-pct00154
(3R,4R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)피페리딘-3-올:
Figure 112015065462407-pct00155
4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00156
4-(1,4-디아자바이사이클로[3.2.2]노난-4-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00157
(S)-4-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00158
(R)-4-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00159
1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-4-올:
Figure 112015065462407-pct00160
4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00161
(4-(3-아미노피리딘-4-일)-1-메틸피페라진-2-일)메탄올:
Figure 112015065462407-pct00162
4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00163
4-(4-((디메틸아미노)메틸)-4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00164
4-(4-(3급-부틸)피페라진-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00165
4-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00166
4-(5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00167
4-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00168
4-(5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00169
4-(3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00170
4-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00171
4-(3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00172
4-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00173
4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00174
4-(4-사이클로부틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00175
4-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00176
3급-부틸 (1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-4-일)카바메이트:
Figure 112015065462407-pct00177
3급-부틸 4-(3-아미노피리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트:
Figure 112015065462407-pct00178
3급-부틸 ((4-(3-아미노피리딘-4-일)모르폴린-2-일)메틸)카바메이트:
Figure 112015065462407-pct00179
4-(4-(3-메틸옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00180
(R)-4-(헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00181
(S)-4-(헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00182
8-(3-아미노피리딘-4-일)헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-4(3H)-온:
Figure 112015065462407-pct00183
4-(4-(모르폴리노설포닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00184
4-(4-(메틸설포닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00185
4-(4-메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00186
3급-부틸 8-(3-아미노피리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트:
Figure 112015065462407-pct00187
4-(2-사이클로프로필-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00188
4-(3-아미노피리딘-4-일)-1-메틸피페라진-2-온:
Figure 112015065462407-pct00189
4-(3-아미노피리딘-4-일)티오모르폴린 1,1-디옥사이드:
Figure 112015065462407-pct00190
(R)-2-(3-아미노피리딘-4-일)헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온:
Figure 112015065462407-pct00191
4-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00192
4-(2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00193
4-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00194
4-(3-(메틸설포닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00195
2-(3-아미노피리딘-4-일)헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-4(1H)-온:
Figure 112015065462407-pct00196
4-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00197
2-(3-아미노피리딘-4-일)헥사하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-6(2H)-온:
Figure 112015065462407-pct00198
7-(3-아미노피리딘-4-일)테트라하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-3(5H)-온:
Figure 112015065462407-pct00199
8-(3-아미노피리딘-4-일)-1-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온:
Figure 112015065462407-pct00200
8-(3-아미노피리딘-4-일)-2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온:
Figure 112015065462407-pct00201
4-(3-아미노피리딘-4-일)-N,N-디메틸모르폴린-2-카복스아미드:
Figure 112015065462407-pct00202
8-(3-아미노피리딘-4-일)-2-메틸옥타하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-1-온:
Figure 112015065462407-pct00203
9-(3-아미노피리딘-4-일)-2-메틸-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온:
Figure 112015065462407-pct00204
1-(1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-4-일)피롤리딘-2-온:
Figure 112015065462407-pct00205
8-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온:
Figure 112015065462407-pct00206
(3aS,7aS)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-메틸헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온:
Figure 112015065462407-pct00207
4-(4-((메틸설포닐)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00208
4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00209
4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00210
1-(3-아미노피리딘-4-일)-N,N-디메틸피페리딘-3-카복스아미드:
Figure 112015065462407-pct00211
4-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00212
4-(4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00213
4-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00214
4-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00215
4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00216
4-(4-(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00217
(S)-2-(3-아미노피리딘-4-일)헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온:
Figure 112015065462407-pct00218
4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페라진-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00219
4-(2-옥사-6-아자스피로[3.5]노난-6-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00220
4-(4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00221
4-(3-아미노피리딘-4-일)-2,2-디메틸티오모르폴린 1,1-디옥사이드:
Figure 112015065462407-pct00222
4-(4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00223
아미노피리딘의 다양한 제조
제조 N-2: 1-(3-아미노피리딘-4-일)-N,N-디메틸피페리딘-4-카복스아미드
Figure 112015065462407-pct00224
단계 1: 1-(3-아미노-4-피리딜)피페리딘-4-카복실산
마이크로파 바이알을 메틸 1-(3-아미노-4-피리딜)피페리딘-4-카복실레이트(제조 N-1에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조됨)(176mg, 0.7106mmol), MeOH(3mL) 및 H2O(0.1mL)로 채웠다. LiOH(51.06mg, 2.132mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 반응을 pH = 3 내지 4에 도달할 때까지 HCl의 수용액을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 1-(3-아미노-4-피리딜)피페리딘-4-카복실산을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ES+) 222.1.
단계 2: 1-(3-아미노피리딘-4-일)-N,N-디메틸피페리딘-4-카복스아미드
마이크로파 바이알을 1-(3-아미노-4-피리딜)피페리딘-4-카복실산(125mg, 0.197mmol), TBTU(200mg, 0.62mmol) 및 N-메틸메탄아민(3.5mL, MeOH 중 2M)로 채웠다. 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 3시간 동안 120℃에서 교반하였다. 조 물질을 MeOH에 재용해시키고, MeOH 미리-세척된 SCX 컬럼 상에 적재하고, MeOH로 세정하고, 생성물을 메탄올성 암모니아와 함께 방출시켰다. 암모니아 추출물을 감압하에 농축하여 1-(3-아미노피리딘-4-일)-N,N-디메틸피페리딘-4-카복스아미드를 수득하였다. MS (ES+) 249.2.
제조 N-3: 4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민
Figure 112015065462407-pct00225
단계 1: 3급-부틸 (1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트
3급-부틸 N-[1-(3-니트로-4-피리딜)-4-피페리딜]카바메이트(2100mg, 6.514mmol)(제조 N-1의 단계 1에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조됨) 및 요오도메탄(4.623g, 2.028mL, 32.57mmol)의 DMF 중 0℃에서의 용액에 분획으로 수소화나트륨(312.7mg, 7.817mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화된 수용액에 부어 켄칭하고, 이어서, 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(2 x 50mL)로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 오렌지색 고체를 수득하였다. MeOH(50mL)에 용해시킨 조 고체에 Pd/C(10%)(346mg)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시켜 3급-부틸 (1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트를 황색 오일로서 수득하였다. (600mg, 20%) MS (ES+ -tBu) 251.1.
단계 2: 4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민
LiAlH4(49.57mg, 1.306mmol)의 용액을 3급-부틸 N-[1-(3-아미노-4-피리딜)-4-피페리딜]-N-메틸-카바메이트(100mg, 0.3264mmol)의 THF 중 용액에 실온에서 적가하였다. 반응물을 50℃에서 3시간 동안, 이어서, 실온에서 교반하고, 반응 혼합물을 습윤 THF를 적가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH(50mL) 및 디에틸 에테르(50mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기상을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES+) 221.1.
제조 N-4: 4-(3-(메톡시메틸)-4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민
Figure 112015065462407-pct00226
단계 1: 2-(메톡시메틸)-1-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)피페라진
0℃에서 DMF(2mL) 중 (1-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)피페라진-2-일)메탄올(제조 N-1의 단계 1에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조됨)(250mg, 0.9910mmol)에 NaH(59.43mg, 1.486mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, MeI(281.3mg, 123.4μL, 1.982mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 미리-세척된 SCX 컬럼 상에 적재하고, MeOH로 세정하고, 생성물을 메탄올성 암모니아와 함께 방출시켰다. 암모니아 추출물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1 내지 15% MeOH:DCM으로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(메톡시메틸)-1-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)피페라진(84mg, 32%)을 수득하였다. MS (ES+) 237.1.
단계 2: 4-(3-(메톡시메틸)-4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민
2-(메톡시메틸)-1-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)피페라진(84mg, 0.31mmol)의 메탄올 중 용액에 C 상 Pd(10%, 습윤, Degussa)(10mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 수소의 벌룬하에 교반하였다. 촉매를 여과제거하고, 여과물을 감압하에 농축하여 4-(3-(메톡시메틸)-4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민을 필름으로서 수득하였다. (72mg, 96%). MS (ES+) 267.1.
제조 N-5: 4-(2,4-디메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민
Figure 112015065462407-pct00227
단계 1: 2-메틸-1-(3-니트로-4-피리딜)피페라진
3급-부틸 3-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(제조 N-1의 단계 1에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조됨)의 DCM(5mL) 중 용액에 TFA(1.445g, 976.4μL, 12.67mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 물질을 MeOH에 재용해시키고, MeOH 미리-세척된 SCX 컬럼에 적재하고, MeOH로 세정하고, 생성물을 메탄올성 암모니아와 함께 방출시켰다. 암모니아 추출물을 감압하에 농축하여 2-메틸-1-(3-니트로-4-피리딜)피페라진(334mg, 71%)을 수득하였다. MS (ES+) 223.1.
단계 2: 2,4-디메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페라진
0℃에서의 DMF 중 2-메틸-1-(3-니트로-4-피리딜)피페라진(0.3 M의 1.5mL, 0.4500mmol)에 NaH(18.00mg, 0.4500mmol)를 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하고, 이어서, MeI(60.68mg, 26.61μL, 0.4275mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 조 물질을 MeOH 미리-세척된 SCX 컬럼 상에 적재하고, MeOH로 세정하고, 생성물을 메탄올성 암모니아와 함께 방출시켰다. 암모니아 추출물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1 내지 15% MeOH:DCM으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2,4-디메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페라진을 수득하였다. MS (ES+) 237.2.
단계 3: 4-(2,4-디메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민
2,4-디메틸-1-(3-니트로-4-피리딜)피페라진(89mg, 0.3767mmol)의 메탄올(4mL) 중 용액 및 C 상 Pd(10%, 습윤, Degussa)(20mg)를 밤새 실온에서 수소 분위기(벌룬)하에 수소화하였다. 촉매를 셀라이트 카트리지를 통해 여과제거하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 4-(2,4-디메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민(71mg, 91%)을 수득하였다. MS (ES+) 207.2.
제조 N-6: 4-(3,3,4-트리메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민
Figure 112015065462407-pct00228
0℃에서의 DMF(2mL) 중 4-(3,3-디메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민(제조 N-1에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조됨)(120mg, 0.5817mmol)에 NaH(20.94mg, 0.5235mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반하고, 이어서, MeI(276.3uL, 0.5526mmol, TBDME 중 2M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 조 물질을 MeOH 미리-세척된 SCX 컬럼 상으로 적재하고, MeOH로 세정하고, 생성물을 메탄올성 암모니아와 함께 방출시켰다. 암모니아 추출물을 감압하에 농축하여 4-(3,3,4-트리메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민(128mg, 73%)을 수득하였다. MS (ES+) 221.1.
제조 N-7: 4-(4-(테트라하이드로푸란-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-아민
Figure 112015065462407-pct00229
단계 1: 1-(3-니트로피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로푸란-3-일)피페라진
환저 플라스크를 1-(3-니트로-4-피리딜)피페라진(제조 N-1의 단계 1에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조됨), 디하이드로푸란-3(2H)-온(98mg, 1.13mmol) 및 아세트산(129uL, 2.27mmol)으로 MeCN(4mL) 중에서 채웠다. Na(OAc)3BH(482.4mg, 2.27mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAC 내지 Na2CO3의 수성 포화된 용액 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 1-(3-니트로피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로푸란-3-일)피페라진을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 279.1.
단계 2: 4-(4-(테트라하이드로푸란-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-아민
1-(3-니트로피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로푸란-3-일)피페라진(316mg, 1.13mmol)의 MeOH(15mL) 중 용액, C 상 Pd(10%, 습윤, Degussa)(120mg)를 밤새 실온에서 수소 분위기(벌룬)하에 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 물질을 MeOH에 재용해시키고, MeOH 미리-세척된 SCX 컬럼 내로 적재하고, MeOH로 세정하고, 생성물을 메탄올성 암모니아를 사용하여 방출시켰다. 암모니아 추출물을 감압하에 농축하여 4-(4-(테트라하이드로푸란-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-아민을 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. (300mg, 순도 77%, 수율 82%). MS (ES+) 249.2.
다음 아미노피리딘을 제조 N-7에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00230
4-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00231
및
4-(1-메틸-9-옥사-1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00232
제조 N-8: 4-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민
Figure 112015065462407-pct00233
단계 1: 3-니트로-4-(1H-피라졸-1-일)피리딘
피라졸(150mg, 2.2mmol) 및 Cs2CO3(526mg, 1.6mmol)의 무수 MeCN(3.5mL) 중 현탁액을 20분 동안 불활성 분위기하에 교반하였다. 이어서, 4-클로로-3-니트로-피리딘(233mg, 1.47mmol)을 첨가하고, 밤새 75℃에서 교반하였다. 불용성 물질을 여과제거하고, 여과물을 감압하에 농축하여 3-니트로-4-(1H-피라졸-1-일)피리딘을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. (410mg, 98%). MS (ES+) 191.1.
단계 2: 4-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민
3-니트로-4-(1H-피라졸-1-일)피리딘(410mg, 2.15mmol)의 MeOH(15mL) 중 용액에 C 상 Pd(10%, 습윤, Degussa)(129mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 수소 분위기(벌룬)하에 격렬하게 교반하였다. 촉매를 여과제거하고, 여과물을 감압하에 농축하여 4-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민을 수득하였다. (285mg, 82%). MS (ES+) 161.1.
다음 아미노피리딘을 제조 N-8에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00234
4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00235
4-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00236
4-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00237
4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00238
및
4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00239
제조 N-9: 5-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-아민
Figure 112015065462407-pct00240
단계 1: 1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)피페라진
100mL 밀봉된 반응 용기/봄베에서, 3-클로로-5-플루오로-4-요오도-피리딘(5600mg, 21.75mmol)을 NMP(12mL)에 흡수시켰다. 수득한 맑은 갈색 용액에 DIPEA(3.373g, 4.546mL, 26.10mmol)에 이어서, 피페라진(2.810g, 32.62mmol)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 120℃에서 18시간 동안 열에 의해 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 진공에서 농축하여 갈색 검을 수득하고, 이를 DCM-DCM:MeOH:NH3(90:10:1) 100-0 내지 0:100의 구배로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피로 정제하였다. 맑은 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축하여 1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)피페라진을 크림색 고체로서 수득하였다. (3.52g, 75%). MS (ES+) 216.0.
단계 2: 1-(3-클로로-5-플루오로-4-피리딜)-4-(옥세탄-3-일)피페라진
1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)피페라진(900mg, 4.173mmol)의 THF(9.000mL) 중 현탁액에 3-옥세타논(601.4mg, 8.346mmol)을 첨가하였다. 이러한 혼합물에, N2하에, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.034g, 9.598mmol)를 분획으로 5분 동안 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. MeOH(2ml)를 플라스크에 첨가하고, 이후에 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물(50ml) 및 EtAOc(50ml) 사이에 분배하였다. 수성 상을 pH 7 내지 8로 NH4OH로 염기성화시켰다. 합한 유기상을 염수(30ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 1-(3-클로로-5-플루오로-4-피리딜)-4-(옥세탄-3-일)피페라진을 크림색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ES+) 272.1.
단계 3: 5-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-아민
1-(3-클로로-5-플루오로-4-피리딜)-4-(옥세탄-3-일)피페라진(800mg, 2.944mmol)을 포함하는 압력 튜브에서 디옥산(6mL)을 첨가하였다. 이 용액에 3급-부틸 카바메이트(517.3mg, 4.416mmol), Cs2CO3(1.918g, 5.888mmol), 크산트포스(85.17mg, 0.1472mmol), 이어서, Pd2(dba)3(134.8mg, 0.1472mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 60시간 동안 115℃에서 열에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트의 패드 상에서 여과하였다. 케이크를 EtOAc로 세척하고, 합한 여과물을 진공에서 흑색 오일로 농축하였다. 잔류물을 DCM(2ml)에 흡수시키고, TFA(3ml)를 첨가하였다. 수득한 어두운 갈색 맑은 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 SCX-2 (10g) 카트리지 상에 적재하였다. MeOH(x3, CV)로 플러슁하고, 이후에 목적하는 생성물을 MeOH 중 2M NH3(x3 CV)로 용리하였다. 염기성 용리액을 진공에서 농축하여 어두운 갈색 오일을 수득하고, 이를 DCM-DCM:MeOH:NH3(90:10:1) 100-0 내지 30:70의 구배로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축하여 5-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-아민을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. 295mg: MS (ES+) 253.2.
다음 아미노피리딘을 제조 N-9에 도시된 것과 유사한 방법에 따라서 제조하였다:
4-(5-(옥세탄-3-일)-2,5-디아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-2-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00241
제조 N-10: 5-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민
Figure 112015065462407-pct00242
단계 1: 1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-4-메틸피페라진
3-클로로-5-플루오로-4-요오도-피리딘(2.18g, 8.468mmol), 1-메틸피페라진(1.272g, 1.409mL, 12.70mmol) 및 DIPEA(2.189g, 2.950mL, 16.94mmol)의 MeCN(13.08mL) 중 용액을 130℃에서 마이크로파에서 300분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 0 내지 10% MeOH/ DCM으로 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공에서 농축하여 1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-4-메틸피페라진을 황색/갈색 오일로서 수득하였다. (1.16g, 59%). MS (ES+) 230.0.
단계 2: 5-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민
3급-부틸 카바메이트(709.9mg, 6.060mmol), Cs2CO3(3.291g, 10.10mmol), 크산트포스(146.1mg, 0.2525mmol), Pd2(dba)3(231.2mg, 0.2525mmol) 및 1-(3-클로로-5-플루오로-4-피리딜)-4-메틸-피페라진(1.16g, 5.050mmol)의 디옥산(11.60mL) 중 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온에서, 3급-부틸 카바메이트(709.9mg, 6.060mmol), 크산트포스(146.1mg, 0.2525mmol) 및 Pd2(dba)3(231.2mg, 0.2525mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 마이크로파에서 1시간 동안 추가로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 0 내지 10% MeOH/DCM으로 용리하는 ISCO 컬럼 컴패니언 시스템을 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공에서 농축하여 5-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민을 밝은 갈색 점성 오일로서 수득하였다. (642mg, 60%). MS (ES+) 211.1.
제조 N-11: 3급-부틸 4-(3-아미노-5-클로로피리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트
Figure 112015065462407-pct00243
단계 1: 3급-부틸 4-(3-클로로-5-니트로피리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트
4-브로모-3-클로로-5-니트로-피리딘(700mg, 2.948mmol), 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(823.6mg, 4.422mmol) 및 DIPEA(762.0mg, 1.027mL, 5.896mmol)의 NMP(2.5mL) 중 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 3급-부틸 4-(3-클로로-5-니트로피리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다(1g, 99%). MS (ES+) 343.1.
단계 2: 3급-부틸 4-(3-아미노-5-클로로피리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트
3급-부틸 4-(3-클로로-5-니트로피리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(900mg, 2.626mmol) 및 ZnBr2(118.3mg, 28.16μL, 0.5252mmol)의 메탄올(27.00mL) 중 용액에 C 상 Pd(10%, 습윤, Degussa)(300mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 수소 분위기(벌룬)하에 교반하였다. 촉매를 여과제거하고, 여과물을 진공에서 농축하여 3급-부틸 4-(3-아미노-5-클로로피리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다(820mg, 99%). MS (ES+) 313.2.
다음 아미노피리딘을 제조 N-11에 도시된 것과 유사한 방법에 따라서 제조하였다:
5-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00244
(1-(3-아미노-5-클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논:
Figure 112015065462407-pct00245
(1-(3-아미노-5-클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-일)(1,4-디아자바이사이클로[3.2.2]노난-4-일)메타논:
Figure 112015065462407-pct00246
5-클로로-4-(3-(메틸설포닐)피롤리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00247
5-클로로-4-(5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00248
(R)-1-(3-아미노-5-클로로피리딘-4-일)피롤리딘-3-카보니트릴:
Figure 112015065462407-pct00249
1-(3-아미노-5-클로로피리딘-4-일)피롤리딘-3-올:
Figure 112015065462407-pct00250
및
5-클로로-4-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00251
제조 N-12: 1-메틸-4-(3-메틸-5-니트로피리딘-4-일)피페라진
Figure 112015065462407-pct00252
단계 1: 1-메틸-4-(3-메틸-5-니트로-4-피리딜)피페라진
오븐 건조된 플라스크에 질소하에 1-(3-브로모-5-니트로-4-피리딜)-4-메틸-피페라진(제조 N-1의 단계 1에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 3-브로모-4-클로로-5-니트로피리딘으로부터 합성됨)(750mg, 2.491mmol), Pd2dba3(34.21mg, 0.03736mmol) 및 X-Phos(35.62mg, 0.07473mmol)을 첨가하였다. 무수 THF(37.50mL)를 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 트리메틸알루만(638.6mg, 2.491mmol)에 후속하여 첨가하였다. 반응물을 환류에서 2시간 동안 가열하고, 이어서, 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 컴패니언 시스템(24 g 컬럼, 에틸 아세테이트/석유 에테르(0 내지 100% EtOAc))을 사용하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-메틸-4-(3-메틸-5-니트로-4-피리딜)피페라진을 황색 오일로서 수득하였다. (290mg, 49%). MS (ES+) 237.1.
단계 2: 5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민
C 상 Pd(10%, 습윤, Degussa)(130.6mg, 0.1227mmol)의 1-메틸-4-(3-메틸-5-니트로-4-피리딜)피페라진(290mg, 1.227mmol)과의 메탄올(5.800mL) 중 현탁액을 실온에서 밤새 수소 분위기(벌룬)하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 메탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 진공에서 농축하여 5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민을 황색 오일(243mg, 96%)로서 수득하였다. MS (ES+) 207.1.
제조 N-13: (1-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(하이드로브로마이드)(17a)
반응식 5
Figure 112015065462407-pct00253
단계 1: (1-(2-브로모-5-플루오로-3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-4-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(16)
환저 플라스크를 NMP(160mL) 중 (4-메틸피페라진-1-일)-(4-피페리딜)메타논 디하이드로클로라이드(16.45g, 57.89mmol) 및 DIPEA(23.20g, 31.27mL, 179.5mmol)로 채웠다. 2,4-디브로모-5-플루오로-3-니트로-피리딘(17.36g, 57.89mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 추가의 (4-메틸피페라진-1-일)-(4-피페리딜)메타논 디하이드로클로라이드(1.65g, 0.1eq) 및 DIPEA(1mL, 0.1eq)를 첨가하고, 실온에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물(3x)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(330g SiO2, 0 내지 5% MeOH(10% 수산화암모늄을 포함함)/DCM)로 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(20.24g, 81%). MS (ES+) 432.0.
단계 2: (1-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 하이드로브로마이드(17a)
[1-(2-브로모-5-플루오로-3-니트로-4-피리딜)-4-피페리딜]-(4-메틸피페라진-1-일)메타논(16)(20.24g, 47.04mmol)을 MeOH(389mL)/EtOAc(78mL)에 용해/현탁시키고, Pd(OH)2(1.651g, 2.352mmol)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 진공/질소 사이클(x5)로 탈기하고, 분위기를 진공/수소 사이클(x5)로 교체하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기(벌룬)하에 6시간 동안 격렬하게 교반하였다. 추가의 Pd(OH)2(4.95g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 수소하에 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올을 통해 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 오렌지색 검을 수득하였다. 약 150mL의 에탄올을 첨가하고, 혼합물을 부치(buchii) 상에서 10분 동안 회전시키고, 황색 침전물이 이 시간 동안 형성되었다. 현탁액을 5분 동안 초음파처리하고, 이어서, 고체를 여과하여 수집하고, 소량의 에탄올로 세척하고, 1시간 동안 흡입하여 건조시켜 생성물을 엷은 황색 고체로서 수득하였다. 생성물의 두번째 수확물을 여과물을 진공에서 농축시켜 수득하였다. 이어서, 잔류물을 소량의 에탄올에서 슬러리화하고, 5분 동안 초음파처리하고, 이어서, 고체를 여과하여 수집하고, 흡입에 의해 건조시켜 생성물의 두번째 수확물을 황색 고체로서 수득하였다. 생성물의 둘 다의 수확물을 합하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(15.8g, 79%). MS (ES+) 322.2.
제조 N-14: (1-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(하이드로클로라이드)(17b)
반응식 6
Figure 112015065462407-pct00254
단계 1: 3-브로모-4-클로로-5-플루오로피리딘 하이드로클로라이드(18)
디이소프로필아민(6.899g, 9.555mL, 68.18mmol)의 THF(75mL) 중의 -78℃로 냉각시킨 용액에 부틸리튬(헥산 중 2.5 M 25mL, 62.5mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 가온되게 하고, 이어서, -78℃로 다시 냉각시켰다. 3-브로모-5-플루오로-피리딘(10g, 56.82mmol)의 THF(25mL) 중 용액을 온도를 -70℃ 아래로 유지하면서(약 30분) 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 1,1,1,2,2,2-헥사클로로에탄(14.8g, 62.5mmol)의 THF(20mL) 중 용액을 온도를 -70℃ 아래로 유지하면서(약 30분 동안) 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하고, 실온으로 가온되게 하고, 0℃로 다시 냉각시키고, 물(100mL)로 켄칭하였다. 이어서, EtOAc(400mL)를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 물(2x), 염수(1x)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 펜탄(100mL)에서 10분 동안 분쇄하고, 이어서, 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 생성물을 갈색 오일로서 수득하고, 이는 정치시 결정성 고체가 되었다(11.85g, 89%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.76 (s, 1H).
3-브로모-4-클로로-5-플루오로-피리딘(7.56g, 32.18mmol)의 펜탄(100mL) 중 용액에 염화수소(에테르 중 2M)(2 M의 17.7mL, 35.4mmol)를 첨가하였다. 미백색 침전물을 즉시 형성하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서, 고체를 여과하여 수집하고, 펜탄으로 세척하고, 흡입에 의해 건조시켜 목적하는 생성물을 미백색 고체로서 수득하였다(4.79g, 60%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.75 (s, 1H).
단계 2: (1-(3-브로모-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(19)
(4-메틸피페라진-1-일)-(4-피페리딜)메타논 디하이드로클로라이드(50.65g, 178.2mmol), 3-브로모-4-클로로-5-플루오로-피리딘 하이드로클로라이드(18)(40g, 162mmol) 및 탄산이칼륨(94.04g, 680.4mmol)의 NMP(400mL) 중 혼합물을 150℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서, 여과하여 무기 염을 제거하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(800mL)에 용해시키고, 염수(100mL x 4)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 갈색 점성 오일을 수득하였다. 이러한 잔류물을 실리카 겔 컬럼(약 800 g의 실리카)으로 정제하고, 생성물을 DCM 중 실리카 상에 적재하고, 이어서, 3% 메탄올(10% 수산화암모늄을 포함함)/DCM으로 용리하여 목적하는 생성물을 갈색 오일로서 수득하고, 이는 정치시 결정화되었다(27.44g, 44%). MS (ES+) 387.1.
단계 3: (1-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 하이드로클로라이드(17b)
Pd2(dba3)(3.818g, 4.169mmol) 및 크산트포스(4.824g, 8.337mmol)를 디페닐메탄이민(16.62g, 15.39mL, 91.71mmol), [1-(3-브로모-5-플루오로-4-피리딜)-4-피페리딜]-(4-메틸피페라진-1-일)메타논(19)(32.12g, 83.37mmol), 3급-부틸 카바메이트(3.649g, 31.15mmol), 및 Cs2CO3(81.49g, 250.1mmol)의 디옥산(550mL) 중 탈기된(3 x 진공/N2 사이클) 혼합물에 환저 플라스크에서 N2하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 2 x 진공/N2 사이클로 플러슁하고, 이어서, 100℃에서 밤새 N2하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서, EtOAc(1 L) 및 물(100mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물(2x 100mL), 염수(1x 100mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 어두운 오렌지색 점성 오일(56.15 g)을 수득하였다. 이어서, 이러한 조 잔류물을 THF(482mL) 및 염화수소(300mL의 2 M, 600mmol)에 용해시키고, 혼합물을 60℃에서 30분 동안 가열하였다. THF를 진공에서 제거하고, 잔류 수용액을 EtOAc(2x)로 세척하고, 이어서, pH = 8로 2M NaOH 용액(약 310mL)을 사용하여 염기성화시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(1x)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 오렌지색 고체로서 수득하였다(25.44 g). 오렌지색 고체를 디옥산(300mL)에 용해시키고, 이어서, 디옥산 중 4M HCl(19.8mL, 79.16mmol)을 서서히 10분 동안 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과하여 수집하고, 디옥산(약 100mL), 디에틸 에테르(100mL)로 세척하고, 흡입에 의해 건조시켜 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(25.13g, 84%). MS (ES+) 322.2.
단계 3a: (1-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(17)
상기 단계 3의 대안적인 방법으로, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(1.189g, 1.298mmol) 및 크산트포스(1.502g, 2.596mmol)를 [1-(3-브로모-5-플루오로-4-피리딜)-4-피페리딜]-(4-메틸피페라진-1-일)메타논(19)(10g, 25.96mmol) 및 Cs2CO3(16.92g, 51.92mmol)의 디옥산(150mL) 중 탈기된(3 x 진공/N2 사이클) 혼합물에 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 침전물을 여과제거하고, EtOAc(50mL)로 세척하였다. 여과물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시 3급-부틸 N-[5-플루오로-4-[4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1-피페리딜]-3-피리딜]카바메이트를 적색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ES+) 422.2.
3급-부틸 N-[5-플루오로-4-[4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1-피페리딜]-3-피리딜]카바메이트(3.34g, 7.924mmol)의 디옥산(25mL) 중 현탁액에 HCl(디옥산 중 4M)(4 M의 8mL)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 고체를 여과하여 수집하고, 디옥산(15mL)으로, 이어서, EtOAc(2 x 20ml)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 EtOAc(70ml) 및 1M 탄산나트륨(50ml) 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 진공에서 농축하여 2.26g의 미백색 고체를 수득하고, 이를 MeCN(5mL)에 슬러리화하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 소량의 MeCN(3 내지 5mL)으로 세척하고, 흡입에 의해 건조시켜 (1-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 322.1.
다음 아미노피리딘 중간체를 제조 N-13 또는 제조 N-14 중 어느 하나와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
5-플루오로-4-(4-(3-메톡시프로필)피페라진-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00255
(4-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)피페라진-1-일)(퀴누클리딘-3-일)메타논:
Figure 112015065462407-pct00256
(R)-5-플루오로-4-(헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00257
(S)-5-플루오로-4-(헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00258
5-플루오로-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00259
1-(4-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-메틸프로판-2-올:
Figure 112015065462407-pct00260
(4-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)피페라진-1-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논:
Figure 112015065462407-pct00261
1-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)-N,N-디메틸피페리딘-4-설폰아미드:
Figure 112015065462407-pct00262
1-(1-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-일)피롤리딘-2-온:
Figure 112015065462407-pct00263
1-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-설폰아미드:
Figure 112015065462407-pct00264
5-플루오로-4-(4-(모르폴리노메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00265
5-플루오로-4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00266
1-(1-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진-2-온:
Figure 112015065462407-pct00267
5-플루오로-4-(4-(모르폴리노설포닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00268
2-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온:
Figure 112015065462407-pct00269
5-플루오로-4-(4-(메틸설포닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00270
5-플루오로-4-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00271
4-((1-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸)-1-메틸피페라진-2-온:
Figure 112015065462407-pct00272
(R)-2-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온:
Figure 112015065462407-pct00273
(S)-2-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온:
Figure 112015065462407-pct00274
5-플루오로-4-(4-메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00275
5-플루오로-4-(4-(티아졸-2-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00276
5-플루오로-4-(8-메틸헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00277
5-플루오로-4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00278
2-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)헥사하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-6(2H)-온:
Figure 112015065462407-pct00279
4-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)티오모르폴린 1,1-디옥사이드:
Figure 112015065462407-pct00280
(R)-7-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)테트라하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-3(5H)-온:
Figure 112015065462407-pct00281
5-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00282
2-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)헥사하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-6(2H)-온:
Figure 112015065462407-pct00283
8-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸옥타하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-1-온:
Figure 112015065462407-pct00284
5-플루오로-4-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00285
2-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-4(1H)-온:
Figure 112015065462407-pct00286
8-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온:
Figure 112015065462407-pct00287
4-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)-1-메틸피페라진-2-온:
Figure 112015065462407-pct00288
1-((1-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-온:
Figure 112015065462407-pct00289
5-플루오로-4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00290
5-플루오로-4-(4-메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00291
및
4-(4-(1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00292
제조 N-15: 3급-부틸 1-(3-아미노-5-플루오로-4-피리딜)피페리딘-4-카복실레이트
반응식 7a:
Figure 112015065462407-pct00293
단계 1: 3급-부틸 1-(3-브로모-5-플루오로-4-피리딜)피페리딘-4-카복실레이트(26)
온도계, 응축기, 질소 라인 및 오버헤드 교반기를 장착한 3L 플랜지 플라스크를 40℃에서 가열하고(외부), 이어서, 사이클로헥산올(750mL), 탄산이나트륨(129.8g, 1.225mol), 3-브로모-4-클로로-5-플루오로-피리딘(염산(18))(137.5g, 556.8mmol) 및 3급-부틸 피페리딘-4-카복실레이트(123.8g, 668.2mmol)로 채우고, 사이클로헥산올(350mL)로 세정하였다. 혼합물을 120℃ 내부 온도로 밤새(18시간) 가열하였다. 반응 혼합물을 핫플레이트로부터 제거하고, 실온으로 냉각되게 하였다. 물(687.5mL) 및 EtOAc(687.5mL)를 첨가하고, 10분 동안 교반한 다음, 분리 펀넬로 옮겼다. 추가의 EtOAc(1.238 L)를 첨가하고, 혼합하고, 수성 상을 제거하였다. 유기 상을 물(687mL)로 추가로 세척하고, 수성 상을 제거하고, 유기 층을 수집하였다. 수성 상을 합하고, EtOAc(687.5mL)로 역추출하고, 수성 층을 제거하고, 유기상을 다음 유기상과 합하였다. 유기상을 진공에서 농축시켜(수욕 온도 = 60℃, 2 mBar로 하향 진공) 점성 갈색 오일을 수득하였다.
오일을 25% EtOAc/가솔린에 용해시키고, 이어서, 어떠한 더 이상의 생성물도 생성되지 않을 때까지, 25% EtOAc/가솔린으로 용리하는 단 실리카 패드를 통해 통과시켰다. 여과물을 진공에서 농축하여 갈색 오일, 127.1g을 수득하였다. 생성물을 ISCO 컴패니언(1.5Kg 실리카, DCM에 적재, 0 내지 20% EtOAc/가솔린으로 용리)으로 재정제하고, 생성물 분획을 합하고, 진공에서 농축하여 목적하는 생성물(26)을 엷은 황색 내지 크림색 고체로서 수득하였다(98g, 49% 수율).
Figure 112015065462407-pct00294
단계 2: 3급-부틸 1-(3-아미노-5-플루오로-4-피리딜)피페리딘-4-카복실레이트(27)
3급-부틸 1-(3-브로모-5-플루오로-4-피리딜)피페리딘-4-카복실레이트(26)(98g, 272.8mmol), 디페닐메탄이민(59.34g, 54.94mL, 327.4mmol) 및 Cs2CO3(177.8g, 545.6mmol)의 디옥산(1.274 L) 중 용액에 크산트포스(15.78g, 27.28mmol) 및 Pd2(dba)3(12.49g, 13.64mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 95℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, EtOAc(1000mL, 10 vol eq.) 내지 물(490mL, 5 vol eq.) 사이에 분배하고, 혼합하고, 유기 층을 분리하였다. 유기상을 물(1 x 250mL), 염수(250mL)로 추가로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 어두운 적색 점성 오일로서 185.3g 수득하였다.
수득된 생성물 오일(185.3g)을 THF(882.0mL)에 용해시키고, HCl(2 M의 545.5mL, 1.091mol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. THF를 진공에서 제거하고, 이어서, 추가의 (HCl(2M)(588.0mL)을 첨가하였다. 수성상을 EtOAc(294.0mL)로 2회 세척하였다. 대량의 황색 침전물이 추출 동안 유기 및 수성 상 둘 다에서 형성되고, 유기 및 수성 상 둘 다로부터의 고체를 여과에 의해 수집하고, 흡입에 의해 건조하였다. 혼합된 유기 및 수성 여과물을 분리 펀넬에 첨가하고, 2M HCl(2 x 200mL)로 추출하였다. 소결물(생성물) 상에 수집된 모든 수성 상 플러스 고체를 합하여 현탁액을 수득하였다. pH를 2M NaOH를 사용하여 6으로 조절하고, DCM(3 x 600mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 엷은 오렌지색 왁스상 고체, 112.2g을 수득하였다. 이러한 고체를 MeCN(200mL)에서 슬러리화하고, 10분 동안 교반하고, 이어서, 고체를 여과하여 수집하고, 소량의 MeCN으로 세척하고, 흡입에 의해 건조시켜 생성물(27)을 백색 고체로서 수득하였다(66.8g, 83% 수율).
Figure 112015065462407-pct00295
반응식 7b: 3급-부틸 1-(3-아미노-5-플루오로-4-피리딜)피페리딘-4-카복실레이트의 대안적인 합성
Figure 112015065462407-pct00296
단계 1: 3-브로모-4-클로로-5-플루오로피리딘 하이드로클로라이드(18)
테트라하이드로푸란(1.148 L) 중 디이소프로필아민(101.2g, 140.2mL, 1.000mol)의 용액을 -25℃ 내지 -20℃ 사이로 냉각시켰다. 부틸리튬(헥산 중 2.5M)(2.5 M의 400mL, 1.000mol)을 반응 온도를 -20℃ 아래로 유지하도록 하는 이러한 속도에서 첨가하였다(20분 첨가). 이어서, 혼합물을 1시간 동안 4℃로 가온되게 하고, 이어서, -78℃로 재냉각시켰다. 테트라하이드로푸란(382.5mL) 중 3-브로모-5-플루오로-피리딘(153.0g, 869.6mmol)을 40분 동안 첨가하였다. 혼합물을 90분 동안 교반하고, 이어서, 1,1,1,2,2,2-헥사클로로에탄(205.9g, 869.6mmol)의 테트라하이드로푸란(350.0mL) 중 용액을 40분 동안 적가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 주위 온도로 밤새 가온되게 하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서, 냉수(2 L)로 옮기고, 20분 동안 교반하고, 이어서, MTBE(2.5 L)를 첨가하고, 30분 동안 격렬하게 교반하고, 이어서, 분리 펀넬로 옮기고, 유기 층을 분리하였다. 수성 상을 반응 용기로 다시 옮기고, MTBE(2.5 L)로 추가로 추출하고, 10분 동안 격렬하게 교반하고, 이어서, 분리 펀넬로 옮기고, 유기 층을 분리하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 갈색 오일로 농축하였다. 오일을 펜탄(500ml) 및 에테르(300ml)에 용해시켰다. HCl(에테르 중 2M)(2 M의 434.8mL, 869.6mmol)을 교반하면서 서서히 첨가하였다. 첨가 완료시 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서, 고체를 여과하여 수집하고, 에테르로 세척하고, 진공하에 1시간 동안 건조시켜 생성물(18)을 베이지색 고체(148.9g, 69%)로서 수득하였다;
Figure 112015065462407-pct00297
단계 2: 3급-부틸 1-(3-브로모-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트(26)
3-브로모-4-클로로-5-플루오로-피리딘 하이드로클로라이드(18)(62g, 251.1mmol)를 DCM(600mL)에 현탁시키고, 교반하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 나트륨 하이드록사이드(1 M의 276.2mL, 276.2mmol)를 서서히 첨가하였다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상-분리하였다. 추가의 DCM/물을 첨가하여 상 분리를 보조하였다. 몇몇 지체(tarry)입자가 수성 상에 남아있었다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헵탄으로 분쇄하였다. 헵탄 용액을 헵탄으로 용리하는 플로르실(florsil) 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 오일로 농축하고, 이를 고체화시켰다. 이로서 41g의 유리 염기를 수득하였다.
DMSO(400mL) 중 3-브로모-4-클로로-5-플루오로피리딘 유리 염기(55g, 0.26mol), 불화칼륨(31g, 0.53mol) 및 Me4NCl(5.8g, 53mmol)의 완전히 교반된 혼합물을 130℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 3급-부틸 피페리딘-4-카복실레이트 하이드로클로라이드(22)(66g, 0.30mol) 및 DIPEA(65g, 0.50mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM/물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물(3x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 상에서 DCM을 용리액으로 사용하여 여과하였다. 여과물을 증발시켜 3급-부틸 1-(3-브로모-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트(26)(61g, 65%)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다;
Figure 112015065462407-pct00298
단계 3: 3급-부틸 1-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트(27)
3급-부틸 1-(3-브로모-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트(26)(800g, 2.23mol)를 1,4-디옥산(7.5L)에 용해시켰다. 디페닐메탄이민(484g, 2.67mol)을 한 분획으로 첨가하고, 이어서, 탄산세슘(1.45Kg, 4.45mol), 크산트포스(129g, 223mmol) 및 Pd2(dba)3(102g, 111mmol)를 첨가하였다. 추가의 1,4-디옥산(2.9L)을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지(HPLC 분석으로 측정됨) 혼합물을 95℃로 질소하에 가열하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(8L) 및 물(4L)을 첨가하였다. 유기 상을 단리시키고, 물(4L) 및 염수(3.5L)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물을 갈색 오일(1.3Kg)로 농축하였다. 오일을 2-메틸테트라하이드로푸란(7.2L)에 용해시키고, 2M HCl을 20℃에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 수성 층을 단리시키고, 유기 층을 2M HCl(1.2L)로 추출하였다. 합한 수성 2M NaOH(5.4L, pH 8 내지 9)로 중성화하였다. 생성물을 2-메틸테트라하이드로푸란(14L, 이어서, 2x5L) 내로 추출하였다. 합한 추출물을 물(1.6L)로 세척하고, 유기 용액을 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴(2L)로 슬러리화하고, 여과하고, 건조시켰다. 이는 생성물(27)을 백색 고체로서 수득하였다(568.7g, 86.5%);
Figure 112015065462407-pct00299
제조 N-16: 5-사이클로프로필-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민
Figure 112015065462407-pct00300
단계 1: 1-(3-사이클로프로필-5-니트로피리딘-4-일)-4-메틸피페라진
1-(3-브로모-5-니트로-4-피리딜)-4-메틸-피페라진(1-메틸피페라진 및 3-브로모-4-클로로-5-니트로피리딘으로부터 제조 N-1의 단계 1의 절차를 사용하여 합성됨)(467.4mg, 1.552mmol), 제1철; 디클로로-비스[사이클로펜타-1,4-디엔-1-일(디페닐)포스파늄일]팔라듐(2-); 디클로로메탄(63.37mg, 0.07760mmol), 탄산칼륨(429.0mg, 3.104mmol) 및 사이클로프로필보론산(200.0mg, 2.328mmol)의 디옥산(5mL) 중 혼합물을 탈기하고, 질소(x2)로 플러슁시켰다. 반응물을 100℃에서 밀봉된 튜브에서 18시간 동안 가열하였다. 실온에서 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발하여 건조시키고, 1-(3-사이클로프로필-5-니트로피리딘-4-일)-4-메틸피페라진을 어두운 오렌지색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다(288mg, 66%). MS (ES+) 263.2
단계 2: 5-사이클로프로필-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민
1-(3-사이클로프로필-5-니트로-4-피리딜)-4-메틸-피페라진(220.4mg, 0.8403mmol)의 메탄올(25mL) 중 용액에 탄소 상 Pd(10%, Degussa, 6.387mg, 0.006002mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소의 벌룬하에, 7시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 여과물을 진공에서 농축하여 5-사이클로프로필-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민을 오렌지색 잔류물로서 수득하였다. (194mg, 99%).
제조 N-17: 6-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민
Figure 112015065462407-pct00301
단계 1: 1-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일)-4-메틸피페라진
THF(5mL) 중 1-메틸피페라진(298.5mg, 330.6μL, 2.980mmol)을 2,4-디클로로-5-니트로-피리딘(500mg, 2.591mmol) 및 DIPEA(401.8mg, 541.5μL, 3.109mmol)의 THF(10mL) 중 교반된 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 반응을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되게 하고, 이어서, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(ISCO 컴패니언, 40 g 컬럼, 0 내지 10% MeOH/DCM 용액으로 용리)로 정제하여 1-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일)-4-메틸피페라진을 황색 고체로서 수득하였다(638mg, 96% 수율). MS (ES+) 257.1.
단계 2: 6-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민
1-(2-클로로-5-니트로-4-피리딜)-4-메틸-피페라진(580mg, 2.260mmol)을 AcOH(20mL)/물(2mL)에 용해시키고, Fe(2.524g, 45.20mmol)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 이어서, 50 g SCX-2 카트리지(MeOH로 미리-세척됨) 상에 적재하였다. 카트리지를 DCM/MeOH 혼합물으로 세척하고, 이후에 생성물을 2M NH3로 MeOH/DCM 혼합물에서 용리하였다. 용매를 진공에서 제거하여 6-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민을 자색 고체(510mg, 99% 수율)로서 수득하였다. MS (ES+) 227.1.
제조 N-18: 4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2,5-디아민
Figure 112015065462407-pct00302
단계 1: 4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로-피리딘-2-아민
THF(5mL) 중 1-메틸피페라진(265.5mg, 294.0μL, 2.651mmol)을 4-클로로-5-니트로-피리딘-2-아민(400mg, 2.305mmol) 및 DIPEA(357.5mg, 481.8μL, 2.766mmol)교반된 THF(10mL) 중 현탁액에 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 반응을 주위 온도에서 90시간 동안 교반되게 하고, 이후에 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 DCM/MeOH로부터 분쇄하고, 수득한 침전물을 DCM/MeOH 용액으로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(ISCO 컴패니언, 40 g 컬럼, MeOH/DCM 중 0 내지 10% 2M NH3로 용리함)로 정제하여 4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로-피리딘-2-아민을 황색 고체로서 수득하였다(355mg, 65% 수율). MS (ES+) 238.1.
단계 2: 4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2,5-디아민
C 상 Pd(10%, 습윤, Degussa)(140mg, 0.1316mmol)를 4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로-피리딘-2-아민(355mg, 1.496mmol)의 교반된 용액에 EtOAc(5mL) 및 EtOH(50mL)의 혼합물을 첨가하였다. 반응을 수소 분위기하에 위치시키고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공에서 농축하여 4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2,5-디아민을 갈색 고체로서 수득하였다(291mg, 94% 수율). MS (ES+) 208.1.
제조 N-19: 5-(디플루오로메틸)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민
Figure 112015065462407-pct00303
단계 1: 5-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민
DCM(62.50mL) 중 1-메틸피페라진(2.109g, 21.06mmol)을 3-브로모-4-클로로-5-니트로-피리딘(5000mg, 21.06mmol) 및 DIPEA(3.266g, 4.402mL, 25.27mmol)의 DCM(62.50mL) 중 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응을 주위 온도에서 2시간 동안 교반되게 하고, 이어서, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 NaHCO3의 포화된 수용액 및 DCM 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 오렌지색 고체를 아세트산(60.00mL)에 현탁시키고, 이후에 철(7.059g, 126.4mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 가온하고, 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, DCM:EtOAc(4:1)(400mL)를 반응에 첨가하였다. 수득한 갈색 현탁액을 미리 습윤된 셀라이트 카트리지(25g)를 사용하여 여과시키고, 추가의 DCM:MeOH(4:1)(200mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 진공에서 농축하여 적색/갈색 검을 수득하고, 이를 DCM-DCM:MeOH:NE3(90:10:1) 100-0 내지 20:80으로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피(Rf 컴패니언, 80g 카트리지)로 정제하였다. 맑은 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축하여 5-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민을 점성의, 맑은 밝은 황색 오일로서 수득하고, 이는 정치시 고체화되었다. MS (ES+) 273.1.
단계 2: 1-(3-브로모-5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)피리딘-4-일)-4-메틸피페라진
아세트산(20mL) 중 5-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민(3000mg, 11.06mmol), 헥산-2,5-디온(6.312g, 6.487mL, 55.30mmol)을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc 및 NaHCO3의 수성 포화된 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축하여 오일을 수득하고, 이를 실리카 상에서 여과에 의해 정제하여 1-(3-브로모-5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)피리딘-4-일)-4-메틸피페라진을 미백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 351.1.
단계 3: 5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)니코틴알데히드
1-[3-브로모-5-(2,5-디메틸피롤-1-일)-4-피리딜]-4-메틸-피페라진(1250mg, 3.579mmol)의 THF(35.79mL) 중 용액을 -78℃로 냉각시키고, t-BuLi(1.7 M의 2.105mL, 3.579mmol)를 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하고, 이후에 DMF(261.6mg, 277.1μL, 3.579mmol)를 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응을 MeOH(5mL)로 켄칭시키고, 실온으로 가온되게 하였다. 반응물을 염화암모늄의 수성 포화된 용액(50mL)으로 세척하고, EtOAc(100mL 및 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 내지 EtOAc:MeOH 20%)로 정제하여 5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)니코틴알데히드를 엷은 황색 결정성 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 299.2.
단계 4: 1-(3-(디플루오로메틸)-5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)피리딘-4-일)-4-메틸피페라진
5-(2,5-디메틸피롤-1-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-카브알데히드(100mg, 0.3351mmol)의 메틸렌 클로라이드(335.1μL) 중 실온에서의 용액에 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-(트리플루오로-{4}-설파닐)에탄아민(370.8mg, 1.676mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 실온에서, 반응을 물(2mL)로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드(2 x 5mL)로 추출하여 1-(3-(디플루오로메틸)-5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)피리딘-4-일)-4-메틸피페라진을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES+) 321.2.
단계 5: 5-(디플루오로메틸)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민
1-[3-(디플루오로메틸)-5-(2,5-디메틸피롤-1-일)-4-피리딜]-4-메틸-피페라진(80mg, 0.2497mmol) 및 NH2OH(165.0mg, 4.994mmol)의 트리에틸아민(101.1mg, 139.3μL, 0.9988mmol), 에탄올(1mL) 및 H2O(0.25mL)의 혼합물 중 용액을 환류에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응을 SCX-2 카트리지 상에 직접 적재하여 켄칭시키고, MeOH 이어서, NH3/MeOH로 용리하였다. 염기성 분획을 진공에서 농축하여 5-(디플루오로메틸)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ES+) 243.1.
제조 N-20: (S)-5-플루오로-4-(4-(테트라하이드로푸란-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-아민
Figure 112015065462407-pct00304
단계 1: (S)-1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로푸란-3-일)피페라진
MsCl(393.3mg, 265.7μL, 3.433mmol)를 (3R)-테트라하이드로푸란-3-올(275mg, 3.121mmol) 및 Et3N(379.0mg, 522.0μL, 3.745mmol)의 DCM(5mL) 중 용액에 0℃에서 첨가하고, 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5mL) 및 DCM(5mL)으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM(2 x 5mL)으로 추가로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화된 수성 탄산수소나트륨 용액(1 x 5mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 n-BuOH(5mL)에 흡수시키고, 1-(3-클로로-5-플루오로-4-피리딜)피페라진(1.010g, 4.682mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 118℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(24 g 컬럼, 0 내지 100% EtOAc/ 석유 에테르)로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공에서 농축하여 (S)-1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로푸란-3-일)피페라진을 미백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 288.1.
단계 2: (S)-5-플루오로-4-(4-(테트라하이드로푸란-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-아민
BrettPhos 예비-촉매(4.183mg, 0.005250mmol) 및 BrettPhos(2.818mg, 0.005250mmol)를 3급-부틸 카바메이트(153.7mg, 1.312mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(128.7mg, 1.339mmol) 및 1-(3-클로로-5-플루오로-4-피리딜)-4-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]피페라진(75mg, 0.2625mmol)의 톨루엔(1.500mL) 중 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 밀봉하고(마이크로파 튜브 내 반응), 미리 가열된 drysyn 블록으로 100℃에서 위치시키고, 6시간 동안 가열하였다. 추가의 BrettPhos 예비-촉매(4.183mg, 0.005250mmol) 및 BrettPhos(2.818mg, 0.005250mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 재밀봉하고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하고, 이어서, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 에틸 아세테이트(2 x 5mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 엷은 황색 오일(102mg)을 수득하였다. 잔류물을 DCM(2mL)에 흡수시키고, TFA(299.3mg, 202.2μL, 2.625mmol)를 첨가하고, 수득한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 메탄올 중 2M 암모니아를 갖는 생성물을 용리시키는 SCX 카트리지를 통하여 통과시켰다. 여과물을 진공에서 농축하고, 0 내지 20% MeOH/ DCM, 4 g 컬럼으로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공에서 농축하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES+) 267.2.
제조 N-21: N2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2,5-디아민
Figure 112015065462407-pct00305
단계 1: 1-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일)-4-메틸피페라진
THF(1.5mL) 중 1-메틸피페라진(119.3mg, 132.6μL, 1.191mmol)을 2,4-디클로로-5-니트로-피리딘(200mg, 1.036mmol) 및 DIPEA(160.6mg, 216.4μL, 1.243mmol)의 THF(3.000mL) 중 교반된 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 반응을 주위 온도에서 밤새 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 NaHCO3(포화 수성 용액) 사이에 분배하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 1-(2-클로로-5-니트로-4-피리딜)-4-메틸-피페라진을 수득하였다. (100%) MS (ES+) 257.1.
단계 2: N-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로-피리딘-2-아민
1-(2-클로로-5-니트로-4-피리딜)-4-메틸-피페라진(265.9mg, 1.036mmol) 및 THF 중 메틸아민 2M(2 M의 2.590mL, 5.180mmol)을 밤새 밀봉된 튜브에서 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 0.5 내지 15% MeOH:DCM으로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피(컴패니언 12g)로 정제하여, N-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로-피리딘-2-아민(243mg, 93%)을 수득하였다. MS (ES+) 252.1.
단계 3: N2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2,5-디아민
N-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로-피리딘-2-아민(243mg, 0.9670mmol)을 메탄올(10mL)에 용해시키고, C 상 Pd(wet, Degussa)(50mg, 0.4698mmol)를 첨가하였다. 반응물을 배기시키고, 수소로 3회 충전시키고, 실온에서 밤새 교반되게 정치하였다. 촉매를 여과제거하고, 용매를 감압하에 제거하여 N2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2,5-디아민(173mg, 81%)을 수득하였다. MS (ES+) 222.1.
제조 N-22: 5-플루오로-4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민
Figure 112015065462407-pct00306
단계 1: 1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-올
3-클로로-5-플루오로-4-요오도-피리딘(1g, 3.885mmol)의 NMP(1mL) 중 용액에 DIPEA(753.1mg, 1.015mL, 5.828mmol) 및 피페리딘-4-올(589.4mg, 5.828mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30ml)로 희석시키고, 물(20ml) 및 염수로 2회 세척하였다.유기 층을 MgSO4로 건조하고, 진공에서 황색 고체로 농축하여 이를 DCM, 이어서, 2% MeOH/DCM을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-클로로-5-플루오로-4-피리딜)피페리딘-4-올을 수득하였다. MS (ES+) 231.0.
단계 2: S-(1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-일) 에탄티오에이트
이소프로필 (NE)-N-이소프로폭시카보닐이미노카바메이트(723.1mg, 3.576mmol)를 1-(3-클로로-5-플루오로-4-피리딜)피페리딘-4-올(750mg, 3.251mmol) 및 트리페닐포스핀(937.9mg, 828.5μL, 3.576mmol)의 THF 중 용액에 -20℃에서 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 에탄티오 S-산(272.2mg, 255.6μL, 3.576mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸아세테이트(30ml)로 희석시키고, 물(20ml) 및 염수로 2회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 황색 고체로 농축하여 이를 5/95 에테르/pet 에테르로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부산물을 용리하고, 이어서, 10/90 에테르/pet 에테르로 용리하였다. 관련 분획을 합하고, 진공에서 농축하여 S-(1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-일) 에탄티오에이트를 녹색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 289.0.
단계 3: 1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-설포닐 클로라이드
HCl(2 M의 1.038mL, 2.077mmol) 및 MeCN(8mL)의 혼합물에 NCS(693.4mg, 5.193mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 대부분의 NCS(693.4mg, 5.193mmol)가 용해될 때까지 교반하였다. MeCN(8mL) 중 S-[1-(3-클로로-5-플루오로-4-피리딜)-4-피페리딜] 에탄티오에이트(500mg, 1.731mmol)의 용액을 적가하였다. 용액을 30분 동안 10℃에서 교반하고, 에테르로 희석시키고, 희석된 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-설포닐 클로라이드를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 313.0.
단계 4: 1-((1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-일)설포닐)-4-메틸피페라진
1-(3-클로로-5-플루오로-4-피리딜)피페리딘-4-설포닐 클로라이드(400mg, 1.277mmol)의 DCM(5mL) 중 용액에 TEA(129.2mg, 178.0μL, 1.277mmol), 이어서, 1-메틸피페라진(255.8mg, 2.554mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(30ml)로 희석시키고, 물(20ml) 및 염수로 2회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 황색 고체로 농축하였다. 생성물을 5/95 메탄올/DCM으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 진공에서 농축하여 1-((1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-일)설포닐)-4-메틸피페라진을 녹색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 377.1.
단계 5: 5-플루오로-4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민
3급-부틸 카바메이트(211.3mg, 1.804mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(173.4mg, 1.804mmol), BrettPhos 예비-촉매(143.7mg, 0.1804mmol) 및 BrettPhos(96.83mg, 0.1804mmol)를 진공/질소 사이클(x5)에 의해 탈기하였다. 1-[[1-(3-클로로-5-플루오로-4-피리딜)-4-피페리딜]설포닐]-4-메틸-피페라진(340mg, 0.9022mmol)의 무수 톨루엔(9.884mL) 중 용액을 첨가하고, 수득한 혼합물을 80℃로 가열하였다. 80℃에서 5분 후, 반응물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 황색 고체로 농축하였다. 황색 고체를 1% MeOH/DCM을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부산물을 용리하고, 이어서, 5 내지 10% MeOH/DCM을 사용하여 생성물을 용리하였다. 관련 분획을 합하고, 진공에서 농축하여 밝은 황색 고체를 수득하였다. 이를 DCM(10mL)에 용해시키고, 이어서, TFA(1.029g, 695.3μL, 9.022mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 5-플루오로-4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민을 밝은 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 358.1.
다음 아민을 절차 N-22에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
4-(4-(아제티딘-1-일설포닐)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00307
4-(4-(모르폴리노설포닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00308
4-(4-(아제티딘-1-일설포닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00309
4-(4-(1,4-디아자바이사이클로[3.2.2]노난-4-일설포닐)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00310
4-(4-(1,4-디아자바이사이클로[3.2.2]노난-4-일설포닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00311
4-(4-(옥세탄-3-일설포닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00312
및
4-(4-((2-메톡시에틸)설포닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00313
제조 N-23: 1-((1-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸)-4-메틸피페라진-2-온
Figure 112015065462407-pct00314
단계 1: 3급-부틸 4-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
메탄설포닐 클로라이드(186.3mg, 125.9μL, 1.626mmol)를 3급-부틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(350mg, 1.626mmol) 및 DIPEA(222.8mg, 300.3μL, 1.724mmol)의 DCM(5mL) 중 교반된 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 16시간 동안 가온되게 하고, 이어서, 물로 처리하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM(x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 하위-표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고(505mg, > 100% 수율), 이를 직접 사용하고, 100% 수율 및 순도로 추정되었다. MS (ES+ - t-Bu) 238.0.
단계 2: 3급-부틸 4-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
수소화나트륨(84.55mg, 2.114mmol)의 60% 분산액을 4-메틸피페라진-2-온(241.3mg, 2.114mmol)의 DMF(10mL) 중 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. DMF(5mL) 중 3급-부틸 4-(메틸설포닐옥시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(477mg, 1.626mmol)를 적가하고, 반응물을 주위 온도에서 추가로 92시간 동안, 이어서, 50℃에서 추가로 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 물을 첨가함에 의해 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc(x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(x 3)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(ISCO 컴패니언, 40 g 컬럼, 0 내지 10% MeOH/DCM으로 용리함, DCM 중에 적재)로 정제하여 3급-부틸 4-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 생성물을 무색 오일로서 수득하였다(99mg, 20% 수율). MS (ES+) 312.2.
단계 3: 4-메틸-1-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-2-온
TFA(1mL, 12.98mmol)를 3급-부틸 4-[(4-메틸-2-옥소-피페라진-1-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트(98mg, 0.3147mmol)의 DCM(2mL) 중 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM(x 2) 및 에테르(x 2)로 공비증류하였다. 잔류물을 5g SCX-2 카트리지를 통해 통과시키고, MeOH/DCM 혼합물로 세척하였다. 생성물을 MeOH/DCM 혼합물 중 2M NH3를 사용하는 카트리지로 세척하여 용리하였다. 용매를 진공에서 제거하여 4-메틸-1-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-2-온을 무색 오일로서 수득하였다(65mg, 98% 수율). MS (ES+) 212.0.
단계 4: 3급-부틸 4-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
제조 N-13은 하기한 바와 같다. MS (ES+) 322.1.
제조 N-24: 4-(4-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민
Figure 112015065462407-pct00315
단계 1: 3급-부틸 4-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
3,3-디플루오로피롤리딘(염산(1))(965mg, 6.722mmol), 3급-부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트(1.720g, 8.066mmol), DIPEA(955.6mg, 1.288mL, 7.394mmol) 및 분쇄된 4A MS(965mg, )의 DCE(30mL) 중 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3(나트륨 이온 (1))(2.848g, 13.44mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(DCM으로 세척)를 통해 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(ISCO 컴패니언, 80 g 컬럼, 0 내지 10% MeOH/DCM으로 용리함, DCM 중에 적재)로 정제하여 3급-부틸 4-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하고, 이를 직접 탈보호시키고, 100% 수율 및 순도로 추정되었다. MS (ES+) 305.1.
단계 2: 4-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피페리딘
TFA(766.5mg, 517.9μL, 6.722mmol)를 3급-부틸 4-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트(2.046g, 6.722mmol)의 DCM(15mL) 중 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 66시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM(x 2) 및 에테르(x 2)로 공비증류하였다. 잔류물을 50 g SCX-2 카트리지를 통하여 통과시키고, MeOH/DCM 혼합물로 세척하였다. 생성물을 MeOH/DCM 혼합물 중 2M NH3를 사용하여 카트리지로 세척하여 용리하였다. 용매를 진공에서 제거하여 4-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피페리딘을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(1.15g, 2개의 단계에 걸쳐 84% 수율). MS (ES+) 205.1.
단계 3: 4-(4-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민
제조 N-1에 따른다. MS (ES+) 297.2.
제조 N-25: 4-(4-메틸-4-(메틸설포닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민
Figure 112015065462407-pct00316
단계 1: 3급-부틸 1-티아-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트
3급-부틸 1-옥사-8-아자스피로[2.5]옥탄-8-카복실레이트(1g, 4.689mmol) 및 티오우레아(356.9mg, 4.689mmol)의 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 1-티아-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트를 엷은 황색 오일로서 수득하고, 이는 정치시 고체화되었다. (910mg, 84%). MS (ES+ - t-Bu) 173.9.
단계 2: 3급-부틸 4-머캅토-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 1-티아-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트(430mg, 1.875mmol)의 THF(5mL) 중 용액에 LiAlH4(리튬 이온 (1))(2 M의 0.9375mL, 1.875mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물(2ml)을 조심스럽게 적가하여 켄칭하고, 10분 동안 교반하고, 이후에 반응 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 3급-부틸 4-메틸-4-설파닐-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. (380mg, 87%). MS (ES- ) 231.0.
단계 3: 3급-부틸 4-메틸-4-(메틸티오)피페리딘-1-카복실레이트
-78℃로 냉각시킨 3급-부틸 4-메틸-4-설파닐-피페리딘-1-카복실레이트(380mg, 1.642mmol)의 THF(5mL) 중 용액에 LiHMDS(1 M의 1.724mL, 1.724mmol)를 첨가하고, 용액을 10분 동안 교반하고, 이후에 MeI(256.3mg, 0.1124mL, 1.806mmol)를 첨가하고, 용액을 0℃로 약 1시간 동안 가온되게 하였다. 이어서, 반응을 포화된 염화암모늄을 첨가하여 조심스럽게 켄칭시키고, EtOAc 내로 추출하였다. 수성상을 추가로 EtOAc로 추가로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 황색 오일(390mg, 96%)을 수득하였다.
단계 4: 3급-부틸 4-메틸-4-(메틸설포닐)피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-메틸-4-메틸설파닐-피페리딘-1-카복실레이트(380mg, 1.549mmol)의 DCM(15mL) 중 용액을 0℃로 냉각시키고, 3-클로로퍼옥시벤조산(867.8mg, 3.872mmol)을 분획으로 약 10분 동안 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, 이어서, 실온으로 가온되게 하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 탄산수소나트륨(4ml) 및 포화된 나트륨 티오설페이트(4ml)로 켄칭하고, 5분 동안 격렬하게 교반하였다. DCM 층을 제거하고, 수성상을 DCM으로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화된 탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 3급-부틸 4-메틸-4-(메틸설포닐)피페리딘-1-카복실레이트를 점착성 오일로서 수득하고, 정치시 고체화되었다(450mg, 100%).
단계 5: 4-메틸-4-(메틸설포닐)피페리딘
3급-부틸 4-메틸-4-메틸설포닐-피페리딘-1-카복실레이트(430mg, 1.550mmol)의 DCM(10mL) 중 용액에 TFA(3mL, 38.94mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 농축하고, DCM으로 2회 공비증류하여 4-메틸-4-(메틸설포닐)피페리딘을 점착성 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ES+) 178.0.
단계 6: 4-(4-메틸-4-(메틸설포닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민
제조 N-1에 따른다. MS (ES+) 270.1.
제조 N-26: 8-(3-아미노피리딘-4-일)-2-이소프로필옥타하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-1-온
Figure 112015065462407-pct00317
단계 1: 2-이소프로필-8-(3-니트로피리딘-4-일)옥타하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-1-온
NaH(15.87mg, 0.3967mmol), 이어서, 2-요오도프로판(73.56mg, 43.19μL, 0.4327mmol)을 2-(3-니트로-4-피리딜)-3,4,6,7,8,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-9-온(100mg, 0.3606mmol)(제조 N-1의 단계 1과 유사한 절차에 따라서 제조함)의 THF(5mL) 중 용액에 N2하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 24시간 동안 교반하고, 이어서, 이를 EtOAc 및 포화된 비카보네이트 수용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 오일을 생성하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ES+) 320.1.
단계 2: 8-(3-아미노피리딘-4-일)-2-이소프로필옥타하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-1-온
제조 N-1의 단계 2에 따른다. MS (ES+) 290.2
제조 N-27: (S)-5-(3-아미노피리딘-4-일)헥사하이드로-2H-이소티아졸로[2,3-a]피라진 1,1-디옥사이드
단계 1: (S)-3급-부틸 4-(메틸설포닐)-3-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피페라진-1-카복실레이트
0℃에서 질소 분위기하에 3급-부틸 (3S)-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트(2.5g, 11.56mmol)의 DCM(16.25mL) 중 용액에 TEA(1.872g, 2.579mL, 18.50mmol)를 첨가하고, 이어서, MsCl(2.913g, 1.968mL, 25.43mmol)을 적가하였다. 반응을 주위 온도로 가온되게 하고, 그곳에서 18시간 동안 교반하였다. 현탁액을 DCM(2x50mL) 및 물(50mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기층을 염수(50mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축하여 엷은 꿀-색 오일(4.9 g)을 수득하였다. 잔류물을 DCM(A): 메탄올(B)(0 내지 10%(B)으로 용리하는 ISCO 컴패니언(ELSD) 상 컬럼 크로마토그래피, 80g, 16.0 CV, 60mL/min)로 정제하여 생성물의 혼합물(2.3 g)을 수득하였다. 이러한 유성 잔류물을 DCM(A): 에틸 아세테이트(B)(0-50%(B), 40g, 25.0 CV, 40mL/min)로 용리하는 ISCO 컴패니언(ELSD) 상 컬럼 크로마토그래피로 다시 정제하여 (S)-3급-부틸 4-(메틸설포닐)-3-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피페라진-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다(1.58g, 37%). MS (ES+) 317.0.
단계 2: (S)-3급-부틸 테트라하이드로-2H-이소티아졸로[2,3-a]피라진-5(3H)-카복실레이트 1,1-디옥사이드
-78℃에서 3급-부틸 (3S)-4-메틸설포닐-3-(메틸설포닐옥시메틸)피페라진-1-카복실레이트(500mg, 1.342mmol)의 무수 THF(10mL) 중 용액에 LiHMDS(THF 중 1 M)(1.0 M의 1.476mL, 1.476mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 서서히 90분 동안 주위 온도에 도달하게 하고, 그곳에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃로 다시 냉각시키고, 이에 LiHMDS(THF 중 1 M)(1.0 M의 1.476mL, 1.476mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 90분 동안 서서히 주위 온도에 도달하게 하고, 그곳에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물(5mL)로 켄칭하고, 수성 및 에틸 아세테이트(3x50mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축하여 오렌지색 오일(490mg)을 수득하였다. 잔류물을 석유 에테르(A): 에틸 아세테이트(B)(0-40%(B), 12g, 21.0 min, 30mL/min)로 용리하는 ISCO 컴패니언(ELSD) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-3급-부틸 테트라하이드로-2H-이소티아졸로[2,3-a]피라진-5(3H)-카복실레이트 1,1-디옥사이드를 엷은 크림색 고체(361mg, 97%)로서 수득하였다. MS (ES+ -t-Bu) 221.0
단계 3: (S)-헥사하이드로-2H-이소티아졸로[2,3-a]피라진 1,1-디옥사이드
0℃에서 3급-부틸 (3aS)-1,1-디옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로이소티아졸로[2,3-a]피라진-5-카복실레이트(360mg, 1.303mmol)의 DCM(5mL) 중 용액에 TFA(1.25mL, 16.22mmol)를 적가하고, 반응물을 교반하고, 주위 온도로 45분 동안 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 미리-습윤된(메탄올/DCM(1:1), 10mL) SCX-2 카트리지(10 g) 상으로 흡입시키고, DCM/메탄올(1:1, 50mL)로 플러슁하고, 이어서, 염기성 성분을 메탄올 중 2 M 암모니아(50mL)로 용리하였다. 염기성 용리액을 증발하여 건조시켜 (S)-헥사하이드로-2H-이소티아졸로[2,3-a]피라진 1,1-디옥사이드를 무색 오일로서 수득하였다(192mg, 84%).
단계 4: (S)-5-(3-아미노피리딘-4-일)헥사하이드로-2H-이소티아졸로[2,3-a]피라진 1,1-디옥사이드
제조 N-1에 따른다. MS (ES+) 269.1
제조 N-28: 4-(3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘-3-아민
Figure 112015065462407-pct00318
단계 1: 3-브로모-4-이소티오시아나토피리딘
3-브로모피리딘-4-아민(5g, 28.90mmol)을 무수 톨루엔(100mL)에 현탁시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. 티오포스겐(6.646g, 4.407mL, 57.80mmol)의 무수 톨루엔(100mL) 중 용액을 25분 동안 적가하였다. 수득한 오렌지색/적색 현탁액을 환류에서 밤새 교반하였다. 적색 현탁액을 실온으로 냉각되게 하고, 감압하에 농축하여 어두운 갈색/적색 고체를 수득하였다. 이 물질을 포화된 NaHCO3 및 DCM 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM(3 x 50mL)으로 추가로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 어두운 적색 고체/검을 수득하였다. 이 물질을 MeOH/DCM에 현탁시키고, 실리카 상에 감압하에 흡수시키고, 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 75% EtOAc, 약 300mL 실리카)로 정제하여 3-브로모-4-이소티오시아나토피리딘을 적색 오일로서 수득하고, 이는 정치시 고체화되었다(3.513g, 57% 수율). MS (ES+) 216.9.
단계 2: 2-아세틸-N-(3-브로모피리딘-4-일)하이드라진카보티오아미드
3-브로모-4-이소티오시아나토-피리딘(1g, 4.650mmol) 및 아세틸하이드라진(344.5mg, 4.650mmol)을 무수 1,4-디옥산(10mL)에 용해시키고, 80℃에서 0.75시간 동안 교반하였다. 오렌지색 현탁액을 실온으로 냉각되게 하였다. 점성 현탁액을 에테르로 희석시키고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르(3 x 5mL)로 세척하여 2-아세틸-N-(3-브로모피리딘-4-일)하이드라진카보티오아미드를 새먼 핑크색 고체(1.2187g, 91% 수율)로서 수득하였다. MS (ES-) 288.9.
단계 3: 4-(3-브로모피리딘-4-일)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올
2-아세틸-N-(3-브로모피리딘-4-일)하이드라진카보티오아미드(200mg, 0.6917mmol)를 탄산수소나트륨(4mL, )에 용해시키고, 50℃에서 2시간 동안 및 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 정치시키고, 이후에 희석된 HCl로 조심스럽게 중성화시키고, DCM중 10% MeOH로 분획하였다. 수성 층을 추가로 10% DCM 중 MeOH(3 x 10mL)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 4-(3-브로모피리딘-4-일)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 오렌지색 고체로서 수득하였다(152.6mg). MS (ES+) 272.9.
단계 4: 3-브로모-4-(3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘
4-(3-브로모-4-피리딜)-5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-티올(145mg, 0.5348mmol)을 무수 DCM(4mL)에 현탁시키고, 빙-욕에 냉각시켰다. 수소 퍼옥사이드(30%w/v의 133.5μL, 1.177mmol)의 AcOH(1.5mL) 중 용액을 서서히 적가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕으로 냉각시키고, 2M NaOH를 서서히 첨가하여 켄칭하고, DCM으로 분획화하였다. 수성 층을 DCM(3 x 10mL)으로 추가로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 황색 검/고체(112.5mg)를 수득하였다. 이 물질을 MeOH/DCM에 재용해시키고, 실리카 상으로 감압하에 흡수시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 7.5% MeOH, 약 75mL 실리카)로 정제하여 3-브로모-4-(3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘을 크림색 고체(82.3mg, 64% 수율)로서 수득하였다. MS (ES+) 240.9.
단계 5: 4-(3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘-3-아민
제조 N-14의 단계 3a와 유사한 절차를 사용하였다.
제조 N-29: 5-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민
Figure 112015065462407-pct00319
단계 1: 3-브로모-4-하이드라지닐-5-니트로피리딘
3-브로모-4-클로로-5-니트로-피리딘(500mg, 2.106mmol), 하이드라진 하이드레이트(158.1mg, 153.6μL, 3.159mmol)의 에탄올(5.000mL) 중 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 밝은 황색 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 진공하에 건조시켜 3-브로모-4-하이드라지닐-5-니트로피리딘(390mg, 79.5%)을 수득하였다. MS (ES-) 232.8.
단계 2: 3-브로모-4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-니트로피리딘
2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)아세트알데히드(320mg, 2.459mmol) 및 (3-브로모-5-니트로-4-피리딜)하이드라진(286.4mg, 1.229mmol)을 환류하에 에탄올(2.864mL)에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 DCM 및 포화된 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 3-브로모-4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-니트로피리딘을 황색 오일로서 수득하였다. (200mg, 85%). MS (ES+) 284.9.
단계 3: 3-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-니트로피리딘
오븐 건조된 플라스크에 질소하에 3-브로모-4-(5-메틸피라졸-1-일)-5-니트로-피리딘(200mg, 0.6005mmol), Pd2dba3(8.249mg, 0.009008mmol) 및 X-Phos(8.590mg, 0.01802mmol)를 첨가하였다. 무수 THF(1.700mL)를 첨가하고, 이어서, 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄; 트리메틸알루만(153mg, 0.6005mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류에서 2시간 동안 가열하고, 이어서, 주위 온도로 냉각시키고, 이후에 물을 첨가함에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(x 3)로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축하여 3-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-니트로피리딘 및 4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-니트로피리딘의 3/1 혼합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. (140mg의 생성물을 혼합물로서 단리하였다). MS (ES+) 219.0.
단계 4: 5-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민
환원을 제조 N-1의 단계 2에 따라 수행하였다. MS (ES+) 189.0.
제조 N-30: 5-플루오로-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-아민
Figure 112015065462407-pct00320
단계 1: 3-브로모-5-플루오로-4-하이드라지닐피리딘
사이클로헥산올 중 3-브로모-4-클로로-5-플루오로-피리딘(500mg, 2.376mmol), 하이드라진(761.4mg, 745.7μL, 23.76mmol), Na2CO3(503.7mg, 4.752mmol)을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, SCX 컬럼에 적재하고, DCM/MeOH 혼합물으로 세척하고, MeOH중 NH3의 2M 용액으로 용리하였다. 여과물을 진공에서 농축하고, 3-브로모-5-플루오로-4-하이드라지닐피리딘 및 3-브로모-4-클로로-5-하이드라지닐피리딘의 3/1 혼합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ES+) 205.9.
단계 2: 3-브로모-5-플루오로-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘
디옥산 중 아세트아미드(136.7mg, 2.315mmol), 1,1-디메톡시-N,N-디메틸-메탄아민(382.0mg, 425.9μL, 3.206mmol)을 45 내지 50℃에서 150mm Hg 진공하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물에, (3-브로모-5-플루오로-4-피리딜)하이드라진(367mg, 1.781mmol) 및 디옥산-아세트산(1/1)을 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 1시간 동안, 이어서, 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온에서, 잔류물을 SCX 컬럼에 적재하고, MeOH/DCM 혼합물로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 순수한 3-브로모-5-플루오로-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘을 어두운 오일로서 수득하였다. MS (ES+) 257.0.
단계 3: 5-플루오로-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-아민
아민화 반응을 제조 N-14의 단계 3과 유사한 절차에 따라 수행하였다. MS (ES+) 194.0.
제조 N-31: 3급-부틸 피페리딘-4-카복실레이트
반응식 8
Figure 112015065462407-pct00321
단계 1: O1-벤질 O4-3급-부틸 피페리딘-1,4-디카복실레이트(21)
5L 플랜지 플라스크에 DCM(500.0mL) 중 1-벤질옥시카보닐피페리딘-4-카복실산(20)(200g, 759.6mmol)을 채우고, 이어서, 추가의 DCM(2.000 L), t-부탄올(140.8g, 181.7mL, 1.899mol) 및 DMAP (46.40g, 379.8mmol)를 채웠다. 혼합물을 얼음/염/수욕(내부 -3.4℃) 상에서 냉각시켰다. 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민(염산(1))(145.6g, 759.6mmol)을 15분 동안 분획으로 첨가하고, 추가 펀넬로 DCM(500.0mL)으로 세정하였다. 혼합물을 빙욕에서 약 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 빙욕을 제거하고(내부 3℃), 실온으로 밤새 가온되게 하였다. 혼합물을 5% 시트르산(2 x 500mL), 이어서, 포화된 NaHCO3(500mL), 물(500mL)로 세척하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 이어서, 여과하고, 진공에서 농축하여 생성물(21)을 점성 밝은 황색 오일로서 수득하고, 이는 정치시 백색 고체로 되었다. (246.1g, 101%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.31 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 3.90 (dt, 2H), 2.93 (br s, 2H), 2.43 (tt, 1H), 1.80 - 1.76 (m, 2H) 및 1.45 - 1.37 (m, 11H).
단계 2: 3급-부틸 피페리딘-4-카복실레이트(22)
3L 플로렌틴(florentine)에 질소하에 C 상 Pd(wet, Degussa)(10% Pd, 50% 물)(8.120g, 76.30mmol), 이어서, EtOAc(1.706 L)를 채웠다. 혼합물을 N2/진공 사이클(3x)을 통해 탈기하고, 이어서, O1-벤질 O4-3급-부틸 피페리딘-1,4-디카복실레이트(21)(243.7g, 763.0mmol)의 EtOAc(243.7mL) 중 용액을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기하에 밤새 교반하였다. 수소를 보충하고, 혼합물을 추가로 3.5시간 동안 교반하였다. 메탄올(60mL)을 침전물의 용해를 보조하기 위해 첨가하고, 이어서, 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 갈색 오일을 백색 고체(138.6g)의 현탁액과 함께 수득하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 소량의 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 목적하는 생성물을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다(129g, 91%).
Figure 112015065462407-pct00322
제조 N-32: 1-(옥세탄-3-일)피페라진
반응식 9
Figure 112015065462407-pct00323
단계 1: 벤질 4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복실레이트(24)
벤질 피페라진-1-카복실레이트(23)(27.3mL, 142.2mmol)를 무수 THF(313.1mL)에 용해시키고, 옥세탄-3-온(12.29g, 10.93mL, 170.6mmol)을 첨가하였다. 수득한 용액을 빙-욕에서 냉각시켰다. NaBH(OAc)3(59.99g, 284.4mmol)를 분획으로 30분 동안 첨가하고, 약 사분의 일을 첨가하였다. 혼합물 빙욕으로부터 제거하고, 실온으로 가온되게 하고, 이어서, NaBH(OAc)3을 분획으로 30분 동안 계속 첨가하였다. 첨가 완료시, 22℃에서 서서히 32℃로 발열이 관찰되고, 이에 의해 혼합물을 이어서 빙욕에서 내부 22℃에 도달할 때까지 냉각시켰다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물의 내부 온도는 22℃에서 안정되었다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
수득한 백색 현탁액을 2M 탄산나트륨 용액(약 150mL)(pH = 8)을 첨가하여 켄칭하고, 감압하에 농축하여 THF를 제거하였다. 이어서, 생성물을 EtOAc(3 x 250mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 생성물(24)을 백색 고체로서 수득하였다(32.7g 83% 수율).
Figure 112015065462407-pct00324
단계 2: 1-(옥세탄-3-일)피페라진(25)
1L 플로렌틴에서 Pd(OH)2(1.661g, 2.366mmol)를 질소하에 첨가하였다. MeOH(130.8mL) 및 EtOAc(261.6mL)를 첨가하고, 혼합물을 진공/질소 사이클(3x)을 통해 탈기하였다. 이어서, 벤질 4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복실레이트(24)(32.7g, 118.3mmol)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에 주말에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc, 이어서, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 생성물(25)를 오렌지색 오일(1)(8.1g, 정량적 수율)로서 수득하였다.
Figure 112015065462407-pct00325
다음 화합물들을 실시예 1 또는 실시예 3a 내지 3e와 유사한 절차를 사용하여 성공적으로 제조하였다:
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-4);
2-아미노-N-(5-사이클로프로필-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-5);
2-아미노-N-(5-클로로-4-(8-메틸헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-6);
N-(4-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-7);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(2-(메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-8);
2-아미노-N-(4-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-9);
(R)-2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(테트라하이드로푸란-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-10);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-11);
(S)-2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(테트라하이드로푸란-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-12);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-13);
2-아미노-6-클로로-N-(5-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-14);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-15);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-16);
2-아미노-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-17);
N-(4-(1,4-디아자바이사이클로[3.2.2]노난-4-일)피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-18);
(R,S)-2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(테트라하이드로푸란-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-19);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-20);
(S)-2-아미노-6-플루오로-N-(4-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-21);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-22);
(R)-2-아미노-6-플루오로-N-(4-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-23);
(S)-2-아미노-6-플루오로-N-(4-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-24);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(4-(3-메틸옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-25);
N-(4-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-26);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-27);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-28);
N-(4-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)-2-아미노-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-29);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-30);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(5-(옥세탄-3-일)-2,5-디아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-31);
2-아미노-N-(5-사이클로프로필-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-32);
2-아미노-N-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-33);
2-아미노-N-(4-(4-(3급-부틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-34);
2-아미노-6-클로로-N-(4-((3S,4S)-4-(디메틸아미노)-3-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-35);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-36);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-37);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-39);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-40);
2-아미노-6-클로로-N-(5-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-41);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(3-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-42);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-43);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-44);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-45);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)-4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-46);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(3-(메톡시메틸)-4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-47);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(4-사이클로부틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-48);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-49);
2-아미노-N-(6-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-50);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-51);
2-아미노-6-클로로-N-(6-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-52);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(3,3,4-트리메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-53);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-54);
2-아미노-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-55);
N-(4-(1,4-디아자바이사이클로[3.2.2]노난-4-일)피리딘-3-일)-2-아미노-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-56);
2-아미노-6-클로로-N-(5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-57);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-58);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-59);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-60);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(8-메틸헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-61);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(3-메틸옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-62);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-63);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-64);
(R)-2-아미노-6-클로로-N-(4-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-65);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-66);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-67);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(1-옥시도티오모르폴리노)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-68);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-69);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-70);
(S)-2-아미노-6-클로로-N-(4-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-71);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(2,4-디메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-72);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-73);
메틸-1-(3-(2-아미노-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미도)피리딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트(화합물 I-N-74);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-75);
2-아미노-6-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-76);
2-아미노-6-(시아노메틸)-N-(4-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-77);
2-아미노-6-(1-시아노에틸)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-78);
2-아미노-N-(4-(아제판-1-일)피리딘-3-일)-6-(시아노메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-79);
2-아미노-6-(시아노메틸)-N-(5-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-80);
2-아미노-6-(시아노메틸)-N-(4-모르폴리노피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-81);
2-아미노-6-(시아노메틸)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-82);
2-아미노-6-(시아노메틸)-N-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-83);
2-아미노-6-(시아노메틸)-N-(4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-84);
2-아미노-N-(5-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-85);
2-아미노-N-(5-(디플루오로메틸)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-111)
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(5-(옥세탄-3-일)-2,5-디아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-112);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(8-메틸헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-114);
(S)-2-아미노-6-플루오로-N-(4-(헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-115);
(R)-2-아미노-6-플루오로-N-(4-(헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-116);
2-아미노-6-클로로-N-(5-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-117);
(S)-2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(테트라하이드로푸란-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-125);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-127);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(퀴누클리딘-3-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-130);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(1-메틸-9-옥사-1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-133);
(R)-2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-135);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-옥소헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-136);
(S)-2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-137);
2-아미노-6-(2-시아노프로판-2-일)-N-(5-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-138);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-139);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-140);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-모르폴리노피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-141);
2-아미노-6-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-142);
2-아미노-6-(1-시아노에틸)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-143);
2-아미노-6-(1-시아노에틸)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-144);
2-아미노-6-(2-시아노프로판-2-일)-N-(5-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-145);
2-아미노-N-(4-(4-(N,N-디메틸설파모일)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-146);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-147);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)설파모일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-148);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(모르폴리노메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-149);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-150);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-151);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-152);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(모르폴리노설포닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-155);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-161);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-162);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(6-옥소헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-163);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(메틸설포닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-165);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-166);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-167);
2-아미노-N-(4-(4-(아제티딘-1-일설포닐)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-169);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(모르폴리노설포닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-170);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-171);
2-아미노-6-(1-시아노사이클로프로필)-N-(5-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-180);
(R)-2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(6-옥소헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-182);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-183);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(티아졸-2-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-184);
(R)-2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(6-옥소헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-186);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(2-(피롤리딘-1-일)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-187);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-189);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(메틸설포닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-190);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-191);
2-아미노-6-(1-시아노사이클로프로필)-N-(5-플루오로-4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-192);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-193);
N-(4-(4-(1,4-디아자바이사이클로[3.2.2]노난-4-일설포닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-196);
2-아미노-N-(4-(4-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-197);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일설포닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-200);
2-아미노-N-(4-(2-사이클로프로필-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-202);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-((2-메톡시에틸)설포닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-208);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-209);
2-아미노-N-(4-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-210);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-212);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-213);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-((메틸설포닐)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-215);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(3-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-216);
(S)-2-아미노-6-플루오로-N-(4-(6-옥소헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-217);
2-아미노-N-(4-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-218);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-219);
2-아미노-N-(4-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-220);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(3-(메틸설포닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-221);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-옥소헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-222);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-223);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-((3aR,7aR)-2-메틸-3-옥소헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-224);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-225);
N-(4-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-226);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(3-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-229);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-230);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(2-메틸-3-옥소-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-231);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-옥소헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-232);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(8-메틸-9-옥소헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-233);
4-(3-(2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미도)피리딘-4-일)-N,N-디메틸모르폴린-2-카복스아미드(화합물 I-N-234);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-235);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(2-메틸-3-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-236);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(3-옥소테트라하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-7(3H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-238);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-239);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(8-메틸-9-옥소헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-240);
N-(4-(4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-241);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-242);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-메틸-4-(메틸설포닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-243);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(6-옥소헥사하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(6H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-244);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(8-이소프로필-9-옥소헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-245);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-246);
(S)-2-아미노-N-(4-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-이소티아졸로[2,3-a]피라진-5(3H)-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-247);
(S)-2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(3-옥소테트라하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-7(3H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-248);
2-아미노-N-(4-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-250);
2-아미노-N-(4-(2,2-디메틸-1,1-디옥시도티오모르폴리노)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-252);
N-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.5]노난-6-일)피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-253);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-256);
(R)-2-아미노-6-플루오로-N-(4-(6-옥소헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-258);
2-아미노-6-플루오로-N-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-259);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-260);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-263);
2-아미노-N-(4-(아제판-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-264);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-265);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-266);
2-아미노-N-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-267);
N-(4-(4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-268);
2-아미노-N-(4-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-269);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-270);
2-아미노-N-(4-(4-(아제티딘-1-일설포닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-271);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-272);
N-(4-(4-(1,4-디아자바이사이클로[3.2.2]노난-4-일설포닐)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-273);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(6-옥소헥사하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(6H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-277);
(S)-2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(6-옥소헥사하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(6H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-279);
(R)-2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(6-옥소헥사하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(6H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-280);
2-아미노-N-(5-클로로-4-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-281);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-282);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-283);
2-아미노-N-(5-클로로-4-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-284);
(R)-2-아미노-N-(5-클로로-4-(3-시아노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-285);
2-아미노-N-(5-클로로-4-(5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-286);
2-아미노-N-(5-클로로-4-(3-(메틸설포닐)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-287);
N-(4-(4-(1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-288)
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-289);
2-아미노-N-(4-(3-(디메틸카바모일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-290);
2-아미노-6-플루오로-N-(5'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-3'-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-82);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-83);
2-아미노-N-(4-사이클로프로필-5-메톡시피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-84);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-1);
2-아미노-N-(4-(4-(디메틸카바모일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-2);
2-아미노-N-(5-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-3);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-4);
2-아미노-6-클로로-N-(5-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-5);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-6);
N-(4-(4-(1,4-디아자바이사이클로[3.2.2]노난-4-카보닐)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-7);
2-아미노-N-(4-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-13);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(3,3,4-트리메틸피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-15);
2-아미노-N-(4-(4-시아노-4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-25);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-54);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(5-메틸-2,5-디아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-65); 및
N-(4-(4-(1,4-디아자바이사이클로[3.2.2]노난-4-카보닐)피페리딘-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-66).
다음 화합물들을 실시예 2에 기재된 절차에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
2-아미노-N-(4-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-86);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-87);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-88);
2-아미노-6-(시아노메틸)-N-(4-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-89);
2-아미노-N-(4-(2-(아미노메틸)모르폴리노)피리딘-3-일)-6-(시아노메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-90);
2-아미노-N-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-91);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-118);
2-아미노-N-(5-클로로-4-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-126);
2-아미노-6-플루오로-N-(6-(메틸아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-129); 및
N-(4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-255).
실시예 4: 2-아미노-N-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-9)
Figure 112015065462407-pct00326
단계 1: 1-(3-(2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미도)-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-카복실산(화합물 I-N-92)
실시예 1에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조된 3급-부틸 1-(3-(2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미도)피리딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트를 DCM(5mL)에 용해시켰다. TFA(1mL, 12.98mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 1-(3-(2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미도)-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-카복실산을 베이지색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ES+) 418.1.
단계 2: 2-아미노-N-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
1-(3-(2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미도)피리딘-4-일)피페리딘-4-카복실산(트리플루오로아세트산(2))(30mg, ), (벤조트리아졸-1-일옥시-디메틸아미노-메틸렌)-디메틸-암모늄(사불화붕소 이온 (1))(46.17mg, 0.1438mmol) 및 TEA(33.07mg, 45.55μL, 0.3268mmol)의 DMF 중 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서, 1-에틸피페라진(13.68mg, 0.1198mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, Fractionlynx로 직접 정제하여 2-아미노-N-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 수득하였다. 수율 38% MS (ES+) 514.0.
다음 화합물들을 실시예 4와 유사한 절차를 사용하여 성공적으로 제조하였다:
2-아미노-N-(4-(4-(아제티딘-1-카보닐)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-8);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-10);
(R)-2-아미노-N-(4-(4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-11);
N-(4-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카보닐)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-14);
2-아미노-N-(4-(4-((3-(디메틸아미노)프로필)(메틸)카바모일)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-16);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(5-메틸옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-18);
2-아미노-N-(4-(4-(3급-부틸카바모일)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-19);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)카바모일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-20);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(3-메톡시아제티딘-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-21);
2-아미노-N-(4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-카보닐)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-22);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-((1-메틸아제티딘-3-일)카바모일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-23);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-((1-메틸피롤리딘-3-일)카바모일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-24);
2-아미노-N-(4-(4-((3-(디메틸아미노)프로필)카바모일)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-26);
2-아미노-N-(4-(4-(디메틸카바모일)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-29);
2-아미노-N-(4-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)카바모일)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-30);
2-아미노-N-(4-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)카바모일)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-31);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-32);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(메틸카바모일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-33);
2-아미노-N-(4-(4-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-35);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-36);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일카바모일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-37);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(4-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-38);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-((2-메톡시에틸)(메틸)카바모일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-40);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(3-하이드록시아제티딘-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-41);
2-아미노-N-(4-(4-((2-(아제티딘-1-일)에틸)카바모일)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-42);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(3-(피롤리딘-1-일)아제티딘-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-43);
N-(4-(4-(1,4-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-4-카보닐)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-46);
(S)-2-아미노-N-(4-(4-(3,4-디메틸피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-47);
N-(4-(4-([1,3'-비아제티딘]-1'-카보닐)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-49);
(R)-2-아미노-N-(4-(4-(3,4-디메틸피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-50);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(8-메틸-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-52);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(5-메틸-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-53);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-55);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(3-(피페리딘-1-일)아제티딘-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-57);
(S)-N-(4-(4-([1,3'-비피롤리딘]-1'-카보닐)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-58);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-59);
N-(4-(4-([1,4'-비피페리딘]-1'-카보닐)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-60);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-63);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(3-(피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-64);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-67);
2-아미노-N-(4-(4-(4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-68);
N-(4-(4-(1,4-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-4-카보닐)피페리딘-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-69);
N-(4-(4-((5S)-1,4-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-4-카보닐)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-70);
N-(4-(4-((5R)-1,4-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-4-카보닐)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-71);
N-(4-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카보닐)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-72);
2-아미노-N-(4-(4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카보닐)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-73);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-74);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-75);
2-아미노-N-(4-(4-(3-시아노아제티딘-1-카보닐)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-76);
2-아미노-N-(4-(4-(아제티딘-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-77);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(3-메톡시아제티딘-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-78);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-79);
2-아미노-N-(4-(4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-80);
2-아미노-N-(4-(4-(3-시아노아제티딘-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-81);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-82);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-83);
N-(4-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-84);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-85);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(3-(메틸설포닐)아제티딘-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-86);
N-(4-(4-(1,4-디아자바이사이클로[3.2.2]노난-4-카보닐)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아미노-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-87);
N-(4-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-88);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(3-(메틸설포닐)아제티딘-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-89);
N-(4-(4-(1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-90);
2-아미노-N-(4-(4-(3-에톡시아제티딘-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-91);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(4-(3-메틸옥세탄-3-일)피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-92);
(R)-2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-93);
(S)-2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-94);
4-(1-(3-(2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미도)-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)-1-메틸피페라진 1-옥사이드(화합물 I-G-95);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-96);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(3-(메톡시메틸)아제티딘-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-98); 및
(S)-2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-99).
실시예 5: 2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-12)
Figure 112015065462407-pct00327
실시예 4와 유사한 절차를 사용하여 제조된 3급-부틸 4-(1-(3-(2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미도)-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)피페라진-1-카복실레이트를 DCM(5mL)/TFA(1mL, 12.98mmol)의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 90분 동안 교반하고, 이어서, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Fractionlynx로 정제하였다. 맑은 분획을 냉동건조시켜 2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 수득하였다. MS (ES+) 486.2.
다음 화합물들을 실시예 5와 유사한 절차를 사용하여 성공적으로 제조하였다:
2-아미노-N-(4-(4-(3,3-디메틸피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-27);
N-(4-(4-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-카보닐)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-28);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-34);
N-(4-(4-(3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카보닐)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-44);
(R)-2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(3-메틸피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-45);
2-아미노-N-(5-클로로-4-(4-(피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-48);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-51);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-메틸-4-(4-(피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-56);
(S)-2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(3-메틸피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-61); 및
N-(4-(4-(2,5-디아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-2-카보닐)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-G-62).
실시예 6: 2-아미노-N-(4-(4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-93)
Figure 112015065462407-pct00328
단계 1: 2-아미노-6-클로로-N-(4-(4-옥소피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
2-아미노-6-클로로-N-[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-피리딜]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(실시예 1과 유사한 절차에 따라서 제조됨)(420mg, 0.9771mmol)의 테트라하이드로푸란(10mL) 중 용액에 HCl(2 M의 4.886mL, 9.771mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수득한 반응 혼합물을 물(100mL)로 희석시키고, 2.5 N 수성 나트륨 하이드록사이드로 염기성이 되게 하고, 디클로로메탄(100mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 2-아미노-6-클로로-N-(4-(4-옥소피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 엷은 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ES+) 386.1.
단계 2: 2-아미노-N-(4-(4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
2-아미노-6-클로로-N-[4-(4-옥소-1-피페리딜)-3-피리딜]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(50mg, 0.1296mmol), 아제티딘(염산(1))(12.12mg, 0.1296mmol) 및 암모늄 포메이트(8.172mg, 0.1296mmol)의 톨루엔 중 용액을 환류에서 1시간 동안 Dean-Stark 장치로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 수득한 황색 고체를 DMSO에 용해시키고, Fractionlynx로 정제하여 2-아미노-N-(4-(4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다. (27mg, 31%). MS (ES+) 427.2.
다음 화합물들을 실시예 6과 유사한 절차를 사용하여 성공적으로 제조하였다:
2-아미노-6-클로로-N-(4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-94);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-95);
N-(4-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-아미노-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-96);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-97);
(R)-2-아미노-6-클로로-N-(4-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-98);
N-(4-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-아미노-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-99);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(4-(1-옥시도티오모르폴리노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-100);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(4-(5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-101);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(4-(5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-102);
(S)-2-아미노-6-클로로-N-(4-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-103);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-104);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-105);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-106);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-107);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-108); 및
N-(4-(4-(6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-아미노-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-109).
실시예 7: 2-아미노-N-(5-클로로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-110)
Figure 112015065462407-pct00329
2-아미노-N-(5-클로로-4-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(51mg, 0.13mmol)(실시예 2와 유사한 절차에 따라 합성됨)의 THF(4mL) 중 용액에 옥세탄-3-온(14.31mg, 11.63μL, 0.1986mmol) 및 트리아세톡시보로하이드라이드(나트륨 이온 (1))(56.12mg, 0.2648mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 수성 포화된 용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Fractionlynx로 정제하여 2-아미노-N-(5-클로로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 수득하였다. MS (ES+) 447.2.
다음 화합물들을 실시예 7과 유사한 절차에 따라서 합성하였다:
2-아미노-N-(5-클로로-4-(8-(옥세탄-3-일)헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-38);
(R)-2-아미노-N-(5-사이클로프로필-4-(4-(테트라하이드로푸란-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-119);
(S)-2-아미노-N-(5-사이클로프로필-4-(4-(테트라하이드로푸란-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-120);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-121);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(테트라하이드로푸란-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-122);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-메틸-4-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-123); 및
2-아미노-N-(5-클로로-4-(4-(테트라하이드로푸란-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-124).
실시예 8: 2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(1-메틸피페리딘-4-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-128)
Figure 112015065462407-pct00330
마이크로파 바이알을 2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-피페라진-1-일-3-피리딜)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(79mg, 0.2110mmol)(실시예 2와 유사한 절차에 따라 합성됨), 1-메틸피페리딘-4-카복실산(염산(1))(37.90mg, 0.2110mmol), TBTU(74.52mg, 0.2321mmol), Et3N(46.97mg, 64.70μL, 0.4642mmol)로 NMP(0.5mL) 중에 채우고, 튜브를 밀봉시키고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, MeOH 미리-세척된 SCX 컬럼으로 적재하고, MeOH로 세정하고, 메탄올성 암모니아와 함께 방출시켰다. 암모니아 추출물을 감압하에 농축하여 110mg의 갈색 오일/검을 수득하고, 이를 Fraction Lynx 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 맑은 분획을 합하고, 동결 건조시키고, 2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(1-메틸피페리딘-4-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 수득하였다. MS (ES+) 500.2.
다음 화합물들을 실시예 8과 유사한 절차에 따라서 합성하였다:
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(퀴누클리딘-4-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-134);
2-아미노-N-(4-(4-(2-(디메틸아미노)아세틸)피페라진-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-153);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(1-메틸피롤리딘-3-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-156);
(S)-2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(1-메틸피롤리딘-2-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-157);
2-아미노-N-(4-(4-(2-(아제티딘-1-일)아세틸)피페라진-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-160);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(1-메틸피페리딘-2-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-173);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(4-메틸모르폴린-2-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-174);
(R)-2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(1-메틸피롤리딘-2-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-181);
2-아미노-N-(4-(4-(1-에틸피롤리딘-2-카보닐)피페라진-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-185);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(2-(피롤리딘-1-일)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-187);
(S)-2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(1-메틸피롤리딘-2-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-198);
(R)-2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(1-메틸피롤리딘-2-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-199);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(옥타하이드로인돌리진-2-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-203);
2-아미노-N-(4-(4-(1-에틸피페리딘-2-카보닐)피페라진-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-204);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(1-이소프로필피롤리딘-2-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-205);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(1-이소프로필피롤리딘-3-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-206);
2-아미노-N-(4-(4-(1-에틸피롤리딘-3-카보닐)피페라진-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-207);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-211);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(1-메틸피페리딘-2-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-214);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(4-메틸모르폴린-3-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-227);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(옥세탄-3-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-254);
N-(4-(2-아세틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-251);
N-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-254);
N-(4-(2-아세틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-257);
메틸-4-(3-(2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미도)-5-플루오로피리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(화합물 I-N-261);
N-(4-(1-아세틸-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-262);
N-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-69);
2-아미노-N-(4-(1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-70);
2-아미노-N-(4-(1-(1-시아노사이클로프로판카보닐)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-71);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(테트라하이드로푸란-3-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-274);
N-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-275);
2-아미노-N-(4-(4-(사이클로프로판카보닐)피페라진-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-276); 및
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-278).
실시예 9: 2-아미노-N-(4-(4-(아제티딘-3-카보닐)피페라진-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-168)
Figure 112015065462407-pct00331
3급-부틸 3-(4-(3-(2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미도)-5-플루오로피리딘-4-일)피페라진-1-카보닐)아제티딘-1-카복실레이트(73mg, 0.1309mmol)(실시예 8과 유사한 절차를 사용하여 제조됨)를 DCM(219.0μL)에 용해시켰다. TFA(298.5mg, 201.7μL, 2.618mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 Fractionlynx로 정제하여 2-아미노-N-(4-(4-(아제티딘-3-카보닐)피페라진-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 크림색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 458.1.
다음 화합물들을 실시예 9와 유사한 절차에 따라 합성하였다:
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(모르폴린-2-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-172).
실시예 10: 2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)설포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-158)
Figure 112015065462407-pct00332
테트라하이드로피란-4-설포닐 클로라이드(16.28mg, 0.08815mmol)를 2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-피페라진-1-일-3-피리딜)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(30mg, 0.08014mmol)(실시예 2와 유사한 절차에 따라 합성) 및 Et3N(12.16mg, 16.75μL, 0.1202mmol)의 DMF(0.2mL) 중 현탁액에 첨가하였다. 조 혼합물을 Fractionlynx HPLC로 정제하였다. 맑은 수성 분획을 합하고, 동결건조시켜, 2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)설포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 수득하였다. MS (ES+) 523.1.
다음 화합물들을 실시예 10에 도시된 것과 유사한 방법에 따라서 제조하였다:
2-아미노-N-(4-(4-(사이클로프로필설포닐)피페라진-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-159);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)설포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-175);
2-아미노-N-(4-(4-(사이클로프로필설포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-176);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)설포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-177);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-178);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-((테트라하이드로푸란-3-일)설포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-179);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)설포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-188);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일설포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-195); 및
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일설포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-202).
실시예 11: 2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)설포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-131)
Figure 112015065462407-pct00333
(R)-2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(피롤리딘-3-일옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(실시예 2와 유사한 절차에 따라 합성됨)의 용액을 DCE(5.0mL) 및 AcOH(0.050mL)의 혼합물에 용해시켰다. 포름알데히드(물 중 37%, 47.46mg, 0.5848mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 트리아세톡시보라누이드(나트륨 이온 (1))(186mg, 0.8772mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 및 메탄올을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 Fractionlynx로 정제하여 2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)설포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 수득하였다. MS (ES+) 455.2.
다음 화합물들을 실시예 11과 유사한 절차에 따라서 합성하였다:
(R)-2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-132);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-154); 및
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-((1-메틸아제티딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-164).
실시예 12: 2-아미노-N-(5-시아노-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-113)
Figure 112015065462407-pct00334
실시예 1과 유사한 절차에 따라서 합성된 2-아미노-N-[5-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리딜]-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(80.4mg, 0.1790mmol), Pd2(dba)3(6.557mg, 0.007160mmol), 아연 시아나이드(18.92mg, 10.23μL, 0.1611mmol) 및 크산트포스(8.286mg, 0.01432mmol)의 혼합물을 밀봉된 마이크로파 튜브에 위치시키고, 배기시키고, 질소로 플러슁하였다. 용매 DMF(1.6mL)를 첨가하고, 질소를 반응물을 통해 (출구 및 입구로서 니들을 사용함) 5분 동안 발포시켰다. 반응물을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 거의 반응이 완료되었음을 나타내고, 이에 따라, 실온으로 냉각시키고, MeOH, 이어서, NH3/MeOH로 용리하는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 염기성 분획을 증발시키고, Fractionlynx로 정제하고, 동결건조시켜 2-아미노-N-(5-시아노-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 396.2.
실시예 13: 2-아미노-N-(4-(4-(아제티딘-3-카보닐)피페라진-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-194);
2-아미노-N-[4-[4-(아제티딘-3-카보닐)피페라진-1-일]-5-플루오로-3-피리딜]-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(트리플루오로아세트산(2))(20mg, 0.02918mmol)(실시예 9에 따라 합성), 및 포름알데히드(37%w/v의 3.552μL, 0.04377mmol)의 DMF(1mL) 중 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 트리아세톡시보라누이드(나트륨 이온 (1))(9.277mg, 0.04377mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 메탄올을 첨가하여 켄칭하였다. 조 혼합물을 Fractionlynx HPLC로 정제하였다. 수성 분획을 합하고, 동결건조시켜, 2-아미노-N-(4-(4-(아제티딘-3-카보닐)피페라진-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(3mg, 21%)를 수득하였다. MS (ES+) 472.1.
실시예 14: 2-아미노-N-(4-(4-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-N-228)
1-(아제티딘-1-일)-2-클로로-에타논(12.03mg, 0.09003mmol)을 2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-피페라진-1-일-3-피리딜)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(트리플루오로아세트산(3))(50mg, 0.06002mmol)(실시예 2와 유사한 절차에 따라 합성됨) 및 Et3N(30.37mg, 41.83μL, 0.3001mmol)의 DMF(2mL) 중 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.
조 혼합물을 Fractionlynx HPLC로 정제하였다. 수성 분획을 합하고, 동결건조시켜 2-아미노-N-(4-(4-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(30mg, 71%)를 수득하였다. MS (ES+) 472.1.
Figure 112015065462407-pct00335
Figure 112015065462407-pct00336
Figure 112015065462407-pct00337
Figure 112015065462407-pct00338
Figure 112015065462407-pct00339
Figure 112015065462407-pct00340
Figure 112015065462407-pct00341
Figure 112015065462407-pct00342
Figure 112015065462407-pct00343
Figure 112015065462407-pct00344
Figure 112015065462407-pct00345
Figure 112015065462407-pct00346
Figure 112015065462407-pct00347
Figure 112015065462407-pct00348
Figure 112015065462407-pct00349
Figure 112015065462407-pct00350
Figure 112015065462407-pct00351
Figure 112015065462407-pct00352
Figure 112015065462407-pct00353
Figure 112015065462407-pct00354
Figure 112015065462407-pct00355
Figure 112015065462407-pct00356
Figure 112015065462407-pct00357
Figure 112015065462407-pct00358
Figure 112015065462407-pct00359
Figure 112015065462407-pct00360
Figure 112015065462407-pct00361
Figure 112015065462407-pct00362
Figure 112015065462407-pct00363
Figure 112015065462407-pct00364
Figure 112015065462407-pct00365
Figure 112015065462407-pct00366
Figure 112015065462407-pct00367
Figure 112015065462407-pct00368
Figure 112015065462407-pct00369
Figure 112015065462407-pct00370
Figure 112015065462407-pct00371
Figure 112015065462407-pct00372
Figure 112015065462407-pct00373
Figure 112015065462407-pct00374
Figure 112015065462407-pct00375
Figure 112015065462407-pct00376
Figure 112015065462407-pct00377
제조 O-1: (S)-3급-부틸 3-((3-아미노피리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
반응식 7
Figure 112015065462407-pct00378
단계 1: 3급-부틸 (3S)-3-[(3-니트로-4-피리딜)옥시]피페리딘-1-카복실레이트
수소화나트륨(492.0mg, 12.30mmol)을 3급-부틸 (3S)-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(2.095g, 10.41mmol)의 THF(20mL) 중 용액에 첨가하고, 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 4-클로로-3-니트로-피리딘(1.5g, 9.461mmol)의 THF(10mL) 중 현탁액을 첨가하고, 반응을 주위 온도로 2시간 동안 서서히 가온되게 하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc 및 염수 사이에 분배시켰다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(ISCO 컴패니언, 80 g 컬럼, 0 내지 100% EtOAc/석유 에테르로 용리함)로 정제하여 3급-부틸 (3S)-3-[(3-니트로-4-피리딜)옥시]피페리딘-1-카복실레이트를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(2.65g, 87% 수율, 93% ee). MS (ES+) 324.1.
단계 2: (S)-3급-부틸 3-((3-아미노피리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
C 상 Pd(10%, 습윤, Degussa)(1g, 0.9397mmol)를 3급-부틸 (3S)-3-[(3-니트로-4-피리딜)옥시]피페리딘-1-카복실레이트(2.65g, 8.196mmol)의 EtOAc(30mL)/EtOH(15mL) 중 교반된 용액에 첨가하였다. 반응을 수소 분위기하에 위치시키고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공에서 농축하여 하위-표제 화합물을 미백색 고체로서 수득하였다(2.46g, >100% 수율). MS (2ES+) 587.3.
다음 아미노피리딘들을 제조 O-1을 사용하여 제조하였다:
(R)-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00379
4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00380
(R)-4-(퀴누클리딘-3-일옥시)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00381
(S)-4-(퀴누클리딘-3-일옥시)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00382
4-(퀴누클리딘-3-일옥시)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00383
4-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00384
2-((3-아미노피리딘-4-일)옥시)에탄올:
Figure 112015065462407-pct00385
3-((3-아미노피리딘-4-일)옥시)프로판-1-올:
Figure 112015065462407-pct00386
4-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00387
4-(2-모르폴리노에톡시)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00388
(R)-4-((1-(2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)옥시)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00389
6-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00390
4-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)에톡시)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00391
4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00392
4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00393
5-클로로-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00394
(R)-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00395
(1s,4s)-메틸 4-((3-아미노피리딘-4-일)옥시)사이클로헥산카복실레이트:
Figure 112015065462407-pct00396
(1r,4r)-메틸 4-((3-아미노피리딘-4-일)옥시)사이클로헥산카복실레이트:
Figure 112015065462407-pct00397
(S)-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00398
4-((1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00399
(S)-4-((1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00400
4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00401
4-에톡시피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00402
4-메톡시피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00403
4-이소프로폭시피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00404
4-사이클로부톡시피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00405
4-(사이클로펜틸옥시)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00406
4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00407
4-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00408
4-(사이클로헥실옥시)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00409
4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00410
(R)-4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00411
(S)-4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00412
4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00413
4-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00414
(R)-3급-부틸 3-((3-아미노피리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트:
Figure 112015065462407-pct00415
3급-부틸 (2-((3-아미노피리딘-4-일)옥시)에틸)카바메이트:
Figure 112015065462407-pct00416
(4r,6s)-3급-부틸 6-((3-아미노피리딘-4-일)옥시)-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-카복실레이트:
Figure 112015065462407-pct00417
(4s,6r)-3급-부틸 6-((3-아미노피리딘-4-일)옥시)-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-카복실레이트:
Figure 112015065462407-pct00418
4-((테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)옥시)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00419
3급-부틸 6-((3-아미노피리딘-4-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트:
Figure 112015065462407-pct00420
6-클로로-4-메톡시피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00421
3급-부틸 3-((3-아미노피리딘-4-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트:
Figure 112015065462407-pct00422
(R)-4-((6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-6-일)옥시)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00423
아미노피리딘들의 다양한 제조
제조 O-2: 4-((6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)옥시)피리딘-3-아민
Figure 112015065462407-pct00424
단계 1: 6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-올
6-(아미노메틸)피리딘-3-올(150mg, 1.208mmol), 포름산(1mL, 26.51mmol), 포름알데히드(1mL, 36.30mmol)를 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-올을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: N,N-디메틸-1-(5-((3-니트로피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)메탄아민
6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-올의 DMF(5mL) 중 용액에 첨가하고, K2CO3(834.8mg, 6.040mmol) 및 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이후에 4-클로로-3-니트로-피리딘(191.5mg, 1.208mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 수성 포화 NH4Cl 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축하여 오일을 수득하고, 이를 SCX 컬럼으로 정제하여, N,N-디메틸-1-(5-((3-니트로피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)메탄아민을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES+) 275.1.
단계 3: 4-((6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)옥시)피리딘-3-아민
MeOH(15mL) 중 N,N-디메틸-1-(5-((3-니트로피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)메탄아민(150mg, 0.5469mmol), Pd/C(10%)(58.20mg, 0.5469mmol)를 밤새 실온에서 수소하에(벌룬) 교반하였다. 촉매를 여과제거하고, 여과물을 진공에서 농축하여 표제 생성물을 맑은 오일로서 수득하였다. MS (ES+) 245.2.
다음 아미노피리딘을 제조 O-2의 단계 2 및 단계 3을 사용하여 합성하였다:
4-(피리딘-3-일옥시)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00425
; 및
4-페녹시피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00426
제조 O-3: (1s,4s)-4-((3-아미노피리딘-4-일)옥시)-N,N-디메틸사이클로헥산카복스아미드
Figure 112015065462407-pct00427
단계 1: 4-[(3-니트로-4-피리딜)옥시]사이클로헥산카복실산
메틸 4-[(3-니트로-4-피리딜)옥시]사이클로헥산카복실레이트(250.0mg, 0.8920mmol)(제조 O-1의 단계 1에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조됨)의 THF(2.748mL), 물(2.748mL) 및 MeOH(1.5mL) 중 용액을 실온에서 교반하고, 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(물(1))(224.6mg, 5.352mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서, 감압하에 농축하여 유기상을 제거하였다. 수용액을 빙욕에서 냉각시키고, 이어서, HCl(1 M의 5.352mL, 5.352mmol)로 pH 4 내지 5로 산성화시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 5mL)로 추가로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 4-[(3-니트로-4-피리딜)옥시]사이클로헥산카복실산을 황색 오일로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ES+) 267.0.
단계 2: N,N-디메틸-4-[(3-니트로-4-피리딜)옥시]사이클로헥산카복스아미드
TBTU(630.0mg, 1.962mmol) 및 디메틸아민(2 M의 1.784mL, 3.568mmol)을 4-[(3-니트로-4-피리딜)옥시]사이클로헥산카복실산(475mg, 1.784mmol) 및 DIPEA(253.6mg, 341.8μL, 1.962mmol)의 THF(9.500mL) 중 용액에 첨가하고, 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 컴패니언 시스템(12 g 컬럼)을 사용하는 0 내지 100% EtOAc/ 석유 에테르로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 맑은 분획을 합하고, 진공에서 농축하여 N,N-디메틸-4-[(3-니트로-4-피리딜)옥시]사이클로헥산카복스아미드를 엷은 황색 오일로서 수득하였다. (180mg, 34%). MS (ES+) 294.3.
단계 3: (1s,4s)-4-((3-아미노피리딘-4-일)옥시)-N,N-디메틸사이클로헥산카복스아미드
C 상 Pd(10%, 습윤, Degussa)(65.31mg, 0.06137mmol)를 N,N-디메틸-4-[(3-니트로-4-피리딜)옥시]사이클로헥산카복스아미드(180mg, 0.6137mmol)의 메탄올(6.300mL) 중 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기하에 밤새 교반하였다. 촉매를 여과제거하고, 여과물을 진공에서 농축하여 표제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. (160mg, 99%), MS (ES+) 264.3.
다음 아미노피리딘을 제조 O-3에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 합성하였다:
((1s,4s)-4-((3-아미노피리딘-4-일)옥시)사이클로헥실)(4-메틸피페라진-1-일)메타논:
Figure 112015065462407-pct00428
제조 O-4: 4-((3-아미노피리딘-4-일)옥시)테트라하이드로-2H-티오피란 1-옥사이드 및 4-((3-아미노피리딘-4-일)옥시)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드
Figure 112015065462407-pct00429
상당량의 mCPBA(513.0mg, 2.081mmol)를 3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)옥시)피리딘(제조 O-1에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조됨)(400mg, 1.665mmol)의 DCM(10mL) 중 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후에 5mL의 NaHCO3의 수성 포화된 용액 및 5mL의 Na2S2O3의 수성 포화된 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, DCM 및 물 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축하여 오일을 수득하고, 이를 MeOH(15mL)에 용해시켰다. Pd/C 10%(177.2mg, 1.665mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 수소화하였다(H2 벌룬). 촉매를 여과제거하고, 여과물을 진공에서 농축하여 "설폭사이드 및 설폰 아미노피리딘" 중간체의 1/1 혼합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS (ES+) 227.1 (설폭사이드); 및
MS (ES+) 243.1 (설폰).
제조 O-5: 5-플루오로-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-아민
Figure 112015065462407-pct00430
단계 1: 2-브로모-5-플루오로-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-니트로피리딘
NaH(86.67mg, 2.167mmol)를 1-메틸피페리딘-4-올(192.0mg, 1.667mmol)의 THF(5.000mL) 중 용액에 분획으로 0℃에서 첨가하고, 수득한 용액을 15분 동안 교반하고, 이어서, THF(5.000mL) 중 2,4-디브로모-5-플루오로-3-니트로-피리딘(500mg, 1.667mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10mL) 및 에틸 아세테이트(10mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 컴패니언 시스템을 사용하는 에틸 아세테이트/석유 에테르(24 g 컬럼, 0 내지 100% EtOAc)로 용리하는 실리카 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공에서 농축하여 생성물을 황색 오일로서 수득하고, 이는 정치시 고체화되었다. (125mg). MS(ES+) 334.0 336.0.
단계 2: 5-플루오로-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-아민
2-브로모-5-플루오로-4-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-3-니트로-피리딘(96mg, 0.2873mmol), ZnBr2(12.94mg, 3.080μL, 0.05746mmol) 및 C 상 Pd(wet, Degussa)(31mg)의 메탄올(5mL) 중 용액을 수소로 플러슁하고, 배기시키고(3 x), 이어서, 수소 분위기하에 밤새 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과제거하고, 메탄올 및 에틸 아세테이트 혼합물로 세척하고, 여과물을 진공에서 농축하여 엷은 황색 오일을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ES+) 226.1.
다음 아미노피리딘을 제조 O-5의 단계 1 및 단계 2를 사용하여 제조하였다:
5-플루오로-4-((1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00431
제조 O-6: 3급-부틸 (5-아미노-4-메톡시피리딘-2-일)(메틸)카바메이트
Figure 112015065462407-pct00432
단계 1: 3급-부틸 (5-요오도-4-메톡시피리딘-2-일)(메틸)카바메이트
수소화나트륨(37.70mg, 0.9425mmol)을 3급-부틸 N-(5-요오도-4-메톡시-2-피리딜)카바메이트(300mg, 0.8568mmol)의 DMF(3mL) 중 교반된 현탁액에 첨가하고, 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. MeI(145.9mg, 63.99μL, 1.028mmol)를 첨가하고, 반응을 주위 온도로 1시간 동안 가온되게 하였다. 혼합물을 물을 첨가함에 의해 켄칭하고, EtOAc로 희석시키고, 층을 분리하였다. 유기 층을 포화된 수성 NaHCO3(x 1), 염수(x 2)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(ISCO 컴패니언, 40 g 컬럼, 0 내지 30% EtOAc/석유 에테르로 용리함, DCM 중에 적재)로 정제하여 3급-부틸 (5-요오도-4-메톡시피리딘-2-일)(메틸)카바메이트를 무색 오일로서 수득하였다(269mg, 86% 수율). MS (ES+ -t-Bu) 309.4.
단계 2: 3급-부틸 (5-((디페닐메틸렌)아미노)-4-메톡시피리딘-2-일)(메틸)카바메이트
Pd2(dba)3(33.70mg, 0.03680mmol) 및 크산트포스(42.58mg, 0.07359mmol)를 디옥산(2.5mL) 중 3급-부틸 N-(5-요오도-4-메톡시-2-피리딜)-N-메틸-카바메이트(268mg, 0.7359mmol), 디페닐메탄이민(173.4mg, 160.6μL, 0.9567mmol) 및 Cs2CO3(719.4mg, 2.208mmol)를 포함하는 밀봉된 튜브에 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기하에 위치시키고, 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온에서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(ISCO 컴패니언, 40 g 컬럼, 0 내지 30% EtOAc/석유 에테르로 용리함, DCM 중에 적재)로 정제하여 3급-부틸 (5-((디페닐메틸렌)아미노)-4-메톡시피리딘-2-일)(메틸)카바메이트를 황색 고체로서 수득하였다(213mg, 69% 수율). MS(ES+) 418.2.
단계 3: 3급-부틸 (5-아미노-4-메톡시피리딘-2-일)(메틸)카바메이트
HCl(2 M의 100μL, 0.2000mmol)을 3급-부틸 N-[5-(벤즈하이드릴리덴아미노)-4-메톡시-2-피리딜]-N-메틸-카바메이트(212mg, 0.5078mmol)의 THF(2mL) 중 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 단리하고, 여과물을 주위 온도에서 추가로 6시간 동안 교반하였다. 반응을 1M HCl로 희석시키고, Et2O(x 3)로 추출하였다. 수성 층을 포화된 수성 NaHCO3를 첨가함에 의해 염기성으로 만들고, DCM(x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 3급-부틸 (5-아미노-4-메톡시피리딘-2-일)(메틸)카바메이트를 적색 오일(98.2mg, 76% 수율)로서 수득하였다. MS(ES+) 254.1.
다음 화합물들을 실시예 1 또는 실시예 3a과 유사한 절차를 사용하여 합성하였다:
(S)-2-아미노-6-플루오로-N-(4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-1);
(R,S)-2-아미노-6-(시아노메틸)-N-(4-(피페리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-2);
2-아미노-N-(4-((6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-3);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-4);
(R)-2-아미노-6-플루오로-N-(4-(퀴누클리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-5);
(R,S)-2-아미노-6-플루오로-N-(4-(퀴누클리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-6);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(피리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-7);
4-((3-(2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미도)피리딘-4-일)옥시)사이클로헥산카복실산 (화합물 I-O-8);
(S)-2-아미노-6-플루오로-N-(4-((1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-9);
(S)-2-아미노-6-플루오로-N-(4-(퀴누클리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-10);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-((1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-11);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-12);
(1r,4r)-메틸 4-((3-(2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미도)피리딘-4-일)옥시)사이클로헥산카복실레이트(화합물 I-O-13);
2-아미노-N-(4-에톡시피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-14);
(R,S)-2-아미노-6-플루오로-N-(4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-15);
(S)-2-아미노-N-(4-((6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-6-일)옥시)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-16);
2-아미노-N-(4-(((1s,4s)-4-(디메틸카바모일)사이클로헥실)옥시)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-17);
(1s,4s)-메틸 4-((3-(2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미도)피리딘-4-일)옥시)사이클로헥산카복실레이트(화합물 I-O-18);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(((1s,4s)-4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)사이클로헥실)옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-19);
2-아미노-6-(1-시아노프로필)-N-(4-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-20);
2-아미노-6-(1-시아노에틸)-N-(4-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-21);
(R,S)-2-아미노-6-(시아노메틸)-N-(4-(퀴누클리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-22);
2-아미노-6-(시아노메틸)-N-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-23);
2-아미노-6-(시아노메틸)-N-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-24);
2-아미노-6-(시아노메틸)-N-(4-페녹시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-25);
2-아미노-6-(시아노메틸)-N-(4-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-26);
2-아미노-N-(6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)-6-(시아노메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-27);
2-아미노-6-(시아노메틸)-N-(4-에톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-28);
2-아미노-6-(시아노메틸)-N-(4-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-29);
2-아미노-6-(시아노메틸)-N-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-30);
(R)-2-아미노-6-(시아노메틸)-N-(4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-31);
2-아미노-6-(시아노메틸)-N-(4-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-32);
2-아미노-6-(시아노메틸)-N-(4-(2-하이드록시에톡시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-33);
2-아미노-6-(시아노메틸)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-34);
2-아미노-6-(시아노메틸)-N-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-35);
2-아미노-6-(시아노메틸)-N-(4-사이클로부톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-36);
(R,S)-2-아미노-6-(시아노메틸)-N-(4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-37);
2-아미노-6-(시아노메틸)-N-(4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-38);
2-아미노-6-(시아노메틸)-N-(4-(사이클로헥실옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-39);
2-아미노-6-(시아노메틸)-N-(4-(3-하이드록시프로폭시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-40);
2-아미노-6-(시아노메틸)-N-(4-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-41);
(S)-2-아미노-6-(시아노메틸)-N-(4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-42);
2-아미노-6-(시아노메틸)-N-(4-(사이클로펜틸옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-43);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-((1-옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-44);
2-아미노-N-(4-((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-45);
2-아미노-6-클로로-N-(5-클로로-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-46);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)에톡시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-47);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-48);
(R)-2-아미노-6-클로로-N-(4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-49);
(S)-2-아미노-6-클로로-N-(4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-50);
2-아미노-6-클로로-N-(4-((1-메틸피페리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-51);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-52);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(3-하이드록시프로폭시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-53);
(R)-2-아미노-6-클로로-N-(4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-54);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-55);
2-아미노-6-클로로-N-(4-에톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-56);
2-아미노-6-클로로-N-(4-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-57);
(S)-2-아미노-6-클로로-N-(4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-58);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-59);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(2-모르폴리노에톡시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-60);
2-아미노-6-클로로-N-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-61);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(퀴누클리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-62);
(R)-2-아미노-6-클로로-N-(4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-63);
2-아미노-6-클로로-N-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-64);
2-아미노-6-클로로-N-(4-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-65);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(2-하이드록시에톡시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-66);
(S)-2-아미노-6-클로로-N-(4-((1-(2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-67);
2-아미노-6-클로로-N-(6-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-68);
(S)-2-아미노-6-클로로-N-(4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-69);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(피리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-70);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-71);
2-아미노-N-(4-(3급-부톡시)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-88);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-89);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-((1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-91); 및
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-92).
다음 화합물들을 실시예 2와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
N-(4-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)피리딘-3-일)-2-아미노-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-72);
2-아미노-N-(4-(아제티딘-3-일옥시)피리딘-3-일)-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-73);
(S)-2-아미노-6-클로로-N-(4-(피페리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-74);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(피페리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-75);
(S)-2-아미노-6-클로로-N-(4-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-76);
(R)-2-아미노-6-클로로-N-(4-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-77);
N-(4-((4s,6r)-1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)피리딘-3-일)-2-아미노-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-78);
N-(4-((4r,6s)-1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)피리딘-3-일)-2-아미노-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-79);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-80);
(R)-2-아미노-6-클로로-N-(4-(피페리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-81);
2-아미노-N-(4-(아제티딘-3-일옥시)피리딘-3-일)-6-(시아노메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-82);
2-아미노-N-(4-(2-아미노에톡시)피리딘-3-일)-6-(시아노메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-83);
2-아미노-6-(시아노메틸)-N-(4-(피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-84);
(S)-2-아미노-6-플루오로-N-(4-(피페리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-85);
(S)-2-아미노-6-(시아노메틸)-N-(4-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-86);
(R)-2-아미노-6-(시아노메틸)-N-(4-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-87); 및
2-아미노-6-플루오로-N-(4-메톡시-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-O-90).
Figure 112015065462407-pct00433
Figure 112015065462407-pct00434
Figure 112015065462407-pct00435
Figure 112015065462407-pct00436
Figure 112015065462407-pct00437
Figure 112015065462407-pct00438
Figure 112015065462407-pct00439
Figure 112015065462407-pct00440
Figure 112015065462407-pct00441
Figure 112015065462407-pct00442
Figure 112015065462407-pct00443
Figure 112015065462407-pct00444
제조 C-1: 4-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-3-아민
Figure 112015065462407-pct00445
단계 1: 4-(1-메틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-3-니트로-피리딘
4-클로로-3-니트로-피리딘(350mg, 2.208mmol)의 톨루엔(7.00mL), 에탄올(1.75mL) 중 용액 및 탄산나트륨 용액(aq)(1 M의 2.21mL, 2.21mmol)에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘(985.3mg, 4.416mmol), Pd2(dba)3(60.66mg, 0.07mmol) 및 트리페닐 포스핀(115.8mg, 102.3μL, 0.44mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서(환류) 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발하여 건조시키고, 잔류물을 물(30mL) 및 DCM(2x30mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기층을 물(30mL) 및 염수(30mL)로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 건조하여 어두운 갈색 오일을 수득하고, 이를 석유 에테르(A): 에틸 아세테이트(B)(20 내지 100%(B), 24g, 30.0 CV, 35mL/min), 이어서, 에틸 아세테이트(A): 메탄올(B)(0 내지 10%(B))로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(1-메틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-3-니트로-피리딘을 적색 오일(305mg, 63%)로서 수득하였다. MS (ES+) 220.1.
단계 2: 4-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-3-아민
4-(1-메틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-3-니트로-피리딘(300mg, 1.37mmol)의 메탄올(3.00mL) 중 용액에 C 상 Pd(10%, 습윤, Degussa)(29.12mg, 0.274mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 수소 분위기하에, 18시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과제거하고, 여과물을 진공에서 농축하여 4-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-3-아민을 수득하였다. MS (ES+) 192.1.
다음 아미노피리딘을 제조 C-1에 따라 합성하였다:
4-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00446
제조 C-2: 3급-부틸 5-아미노-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-카복실레이트
Figure 112015065462407-pct00447
단계 1: 7-3급-부톡시카보닐-6,8-디하이드로-5H-2,7-나프티리딘-4-카복실산
물(20.00mL) 및 디옥산(20.00mL) 중 NaHCO3(1.673g, 19.91mmol)의 혼합물 중 5,6,7,8-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-4-카복실산(염산(2))(1g, 3.982mmol)의 용액에 Boc2O(869.1mg, 914.8μL, 3.982mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 혼합물에 용해시키고, 수성 상의 pH를 나트륨 비설페이트 용액을 사용하여 pH 4로 조절하였다. 유기 및 수성 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 7-3급-부톡시카보닐-6,8-디하이드로-5H-2,7-나프티리딘-4-카복실산(440mg, 40%)을 수득하였다. MS (ES+) 279.2.
단계 2: 3급-부틸 5-아미노-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-카복실레이트
7-3급-부톡시카보닐-6,8-디하이드로-5H-2,7-나프티리딘-4-카복실산(440mg, 1.581mmol)의 NMP(6mL) 중 용액에 TEA(207.9mg, 286.4μL, 2.055mmol), 이어서, 디페닐포스포릴 아지드(478.6mg, 374.8μL, 1.739mmol)를 실온에서 질소하에 첨가하였다. 반응물을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온에서, 반응 혼합물을 NaHCO3의 수성 포화된 용액 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1 내지 15% MeOH:DCM으로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 5-아미노-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-카복실레이트를 수득하였다. (397mg, 100.7%). MS (2ES+) 501.2.
제조 C-3: [4,4'-비피리딘]-3-아민
Figure 112015065462407-pct00448
디옥산(3mL) 중 4-클로로-3-니트로-피리딘(100mg, 0.6307mmol), 4-피리딜보론산(77.52mg, 0.6307mmol), 팔라듐; 트리페닐포스판(36.45mg, 0.03154mmol), K3PO4(2 M의 946.0μL, 1.892mmol)를 130℃에서 30분 동안 마이크로파에서 가열하였다. 혼합물을 SCX 컬럼 상에 적재하고, MeOH로 세척하였다. 생성물을 MeOH 중 2M NH3로 용리하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 MeOH(20mL)에 용해시키고, Pd/C 10%(42.04mg, 0.3950mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 수소화하였다(H2 벌룬). 촉매를 여과제거하고, 여과물을 진공에서 농축하여 [4,4'-비피리딘]-3-아민을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ES+) 172.1.
제조 C-4 : 3'-메틸-[4,4'-비피리딘]-3-아민
디옥산(4.000mL) 중 [3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-피리딜]보론산(100mg, 0.4201mmol), 팔라듐; 트리페닐포스판(48.55mg, 0.04201mmol), 4-브로모-3-메틸-피리딘(113.9mg, 0.5461mmol), K3PO4(2 M의 630.0μL, 1.260mmol)를 130℃에서 30분 동안 MW에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM(10mL)에 용해시키고, TFA(2mL)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 SCX 컬럼 상에 적재하고, MeOH로 세척하였다. 생성물을 MeOH 중 2M NH3로 용리하고, 여과물을 진공에서 농축하여 3'-메틸-[4,4'-비피리딘]-3-아민을 수득하고, 이를 다음 반응에서 추가의 정제없이 사용하였다(90mg). MS (ES+) 172.1.
다음 아미노 피리딘을 제조 C-3 또는 제조 C-4와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
[3,4'-비피리딘]-3'-아민:
Figure 112015065462407-pct00449
2-메틸-[3,4'-비피리딘]-3'-아민:
Figure 112015065462407-pct00450
6-메틸-[3,4'-비피리딘]-3'-아민:
Figure 112015065462407-pct00451
(4-(3-아미노피리딘-4-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논:
Figure 112015065462407-pct00452
4-(피리다진-4-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00453
6-메톡시-[3,4'-비피리딘]-3'-아민:
Figure 112015065462407-pct00454
4-(피리미딘-5-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00455
4-메틸-[3,4'-비피리딘]-3'-아민:
Figure 112015065462407-pct00456
4-(3-메틸피리다진-4-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00457
3'-아미노-[3,4'-비피리딘]-2-올:
Figure 112015065462407-pct00458
4-(4-메틸피리다진-3-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00459
6-플루오로-2-메틸-[3,4'-비피리딘]-3'-아민:
Figure 112015065462407-pct00460
2-플루오로-[3,4'-비피리딘]-3'-아민:
Figure 112015065462407-pct00461
3-메틸-[2,4'-비피리딘]-3'-아민:
Figure 112015065462407-pct00462
2-클로로-[3,4'-비피리딘]-3'-아민:
Figure 112015065462407-pct00463
3급-부틸 4-(4-(3-아미노피리딘-4-일)벤조일)피페라진-1-카복실레이트:
Figure 112015065462407-pct00464
(4-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논:
Figure 112015065462407-pct00465
(3'-아미노-3-클로로-[2,4'-비피리딘]-5-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논:
Figure 112015065462407-pct00466
(3'-아미노-2-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논:
Figure 112015065462407-pct00467
2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)-[3,4'-비피리딘]-3'-아민:
Figure 112015065462407-pct00468
(S)-2-메틸-6-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-[3,4'-비피리딘]-3'-아민:
Figure 112015065462407-pct00469
(3'-아미노-[3,4'-비피리딘]-6-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논:
Figure 112015065462407-pct00470
6-(4-메틸피페라진-1-일)-[3,4'-비피리딘]-3'-아민:
Figure 112015065462407-pct00471
4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00472
4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00473
4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00474
3'-아미노-1-메틸-[2,4'-비피리딘]-6(1H)-온:
Figure 112015065462407-pct00475
3'-아미노-1-메틸-[3,4'-비피리딘]-6(1H)-온:
Figure 112015065462407-pct00476
[2,4'-비피리딘]-3'-아민:
Figure 112015065462407-pct00477
4-(4-(메틸설포닐)페닐)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00478
4-(3-메틸피라진-2-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00479
4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00480
4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00481
4-(4-(아제티딘-1-일설포닐)페닐)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00482
4-(5-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00483
4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00484
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00485
4-(1,4-디메틸-1H-이미다졸-5-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00486
4-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00487
5-메톡시-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00488
4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00489
(S)-4-(4-(4-메틸모르폴린-3-일)페닐)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00490
5-플루오로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00491
(4-(3-아미노피리딘-4-일)페닐)(1,4-디아자바이사이클로[3.2.2]노난-4-일)메타논:
Figure 112015065462407-pct00492
(4-(3-아미노피리딘-4-일)페닐)(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메타논:
Figure 112015065462407-pct00493
(4-(3-아미노피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)(1,4-디아자바이사이클로[3.2.2]노난-4-일)메타논:
Figure 112015065462407-pct00494
(4-(3-아미노피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메타논:
Figure 112015065462407-pct00495
(3'-아미노-[3,4'-비피리딘]-6-일)(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메타논:
Figure 112015065462407-pct00496
(3'-아미노-[3,4'-비피리딘]-6-일)(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)메타논:
Figure 112015065462407-pct00497
(3'-아미노-[3,4'-비피리딘]-6-일)(4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-일)메타논:
Figure 112015065462407-pct00498
5'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-3'-아민:
Figure 112015065462407-pct00499
4-사이클로프로필-5-메톡시피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00500
4-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)피리딘-3-아민:
Figure 112015065462407-pct00501
제조 C-5: 4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-3-아민
Figure 112015065462407-pct00502
단계 1: 3급-부틸 3'-니트로-5,6-디하이드로-[4,4'-비피리딘]-1(2H)-카복실레이트
DME(20.00mL) 중 4-클로로-3-니트로-피리딘(1g, 6.307mmol), 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(2.145g, 6.938mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(221.4mg, 0.3154mmol)를 3x 진공/질소 사이클을 사용하여 탈기하였다. Na2CO3(2 M의 9.460mL, 18.92mmol)를 첨가하고, 이어서, 추가로 탈기하고, 반응물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc/물로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(x1)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(ISCO 컴패니언, 120 g 컬럼, 0 내지 70% EtOAc/석유 에테르로 용리됨, 건조 적재됨)로 정제하여 3급-부틸 3'-니트로-5,6-디하이드로-[4,4'-비피리딘]-1(2H)-카복실레이트를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(884mg, 46% 수율). MS (ES Na+) 328.1.
단계 2: 3'-니트로-1,2,3,6-테트라하이드로-4,4'-비피리딘
TFA(2mL, 25.96mmol)를 3급-부틸 4-(3-니트로-4-피리딜)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(883mg, 2.892mmol)의 DCM(10mL) 중 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM(x 2) 및 에테르(x 2)로 공비증류하였다. 잔류물을 25 g SCX-2 카트리지를 통하여 통과시키고, MeOH/DCM 혼합물로 세척하였다. 생성물을 카트리지를 MeOH/DCM 혼합물 중 2M NH3로 세척하여 용리하고, 진공에서 농축하여 3'-니트로-1,2,3,6-테트라하이드로-4,4'-비피리딘을 오렌지색 오일(523mg, 88% 수율)로서 수득하였다. MS (ES+) 206.1.
단계 3: 3'-니트로-1-(옥세탄-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로-4,4'-비피리딘
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(나트륨 이온 (1))(1.189g, 5.608mmol)를 3-니트로-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피리딘(523mg, 2.549mmol) 및 3-옥세타논(312.2mg, 277.8μL, 4.333mmol)의 THF(10mL) 중 교반된 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 분획으로 첨가하였다. 반응을 주위 온도로 가온되게 하고, 16시간 동안 교반하였다. MeOH(2mL)를 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 물 및 EtAOc 사이에 분배하였다. 수성 층의 pH를 NH4OH를 첨가함에 의해 pH 7 내지 8로 조절하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(x 3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(x 1)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 3'-니트로-1-(옥세탄-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로-4,4'-비피리딘을 적색 오일(615mg, 92% 수율)로서 수득하였다. MS (ES+) 262.1.
단계 4: 4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-3-아민
C 상 Pd(wet, Degussa)(240mg, 0.2255mmol)을 3-니트로-4-[1-(옥세탄-3-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]피리딘(614mg, 2.350mmol)의 EtOAc(20mL)/EtOH(20mL) 중 교반된 용액에 첨가하였다. 반응을 수소 분위기하에 위치시키고, 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공에서 농축하여 4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-3-아민을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(518mg, 95% 수율). MS (ES+) 234.2.
제조 C-6 : 5-플루오로-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-3-아민
Figure 112015065462407-pct00503
단계 1: 3'-클로로-5'-플루오로-1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-4,4'-비피리딘
DME(10.00mL) 중 3-클로로-5-플루오로-4-요오도-피리딘(500mg, 1.942mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘(476.6mg, 2.136mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(68.15mg, 0.09710mmol)를 3 x 진공/질소 사이클을 사용하여 탈기하였다. Na2CO3(2 M의 2.913mL, 5.826mmol)를 첨가하고, 이어서, 추가로 탈기하고, 반응물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc/물로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(x1)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 10 g SCX-2 카트리지를 통하여 통과시키고, MeOH/DCM 혼합물로 세척하였다. 생성물을 카트리지를 MeOH/DCM 혼합물 중 2M NH3로 세척하여 용리하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(ISCO 컴패니언, 40 g 컬럼, 0 내지 10% MeOH/DCM + 1% NH4OH로 용리함, DCM 중에 적재)로 정제하여 3'-클로로-5'-플루오로-1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-4,4'-비피리딘을 적색 고체(378mg, 86% 수율)로서 수득하였다. MS (ES+) 227.1.
단계 2: 3급-부틸 (5-플루오로-1'-메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[4,4'-비피리딘]-3-일)카바메이트
3-클로로-5-플루오로-4-(1-메틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)피리딘(377mg, 1.663mmol), 3급-부틸 카바메이트(974.1mg, 8.315mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(815.1mg, 8.481mmol), BrettPhos 예비-촉매(66.25mg, 0.08315mmol) 및 BrettPhos(44.63mg, 0.08315mmol)를 밀봉가능한 튜브에 위치시키고, 진공/질소 사이클(x 5)로 탈기하였다. 무수 디옥산(10mL)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 미리-가열된 블록에서 100℃에서 위치시키고, 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. BrettPhos 예비-촉매(66.25mg, 0.08315mmol) 및 BrettPhos(44.63mg, 0.08315mmol)의 추가 분획을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화된 NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 미리-습윤된(EtOAc) 셀라이트 카트리지(2.5 g)를 통하여 통과시켰다. 카트리지를 EtOAc/포화된 NH4Cl로 세척하고, 여과물의 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(x 3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(x 1)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(ISCO 컴패니언, 40 g 컬럼, 0 내지 10% MeOH/DCM으로 용리함, DCM 중에 적재)로 정제하여 3급-부틸 (5-플루오로-1'-메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[4,4'-비피리딘]-3-일)카바메이트를 수득하였다. MS (ES+) 308.2.
단계 3: 5-플루오로-1'-메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[4,4'-비피리딘]-3-아민
TFA(2mL, 25.96mmol)를 3급-부틸 N-[5-플루오로-4-(1-메틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-3-피리딜]카바메이트(483mg, 1.571mmol)의 DCM(10mL) 중 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM(x 2) 및 에테르(x 2)로 공비증류하였다. 잔류물을 10 g SCX-2 카트리지를 통하여 통과시키고, MeOH/DCM 혼합물로 세척하였다. 생성물을 카트리지를 MeOH/DCM 혼합물 중 2M NH3로 세척하여 용리시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(ISCO 컴패니언, 40 g 컬럼, 0 내지 10% MeOH/DCM + 1% NH4OH로 용리함, DCM 중에 적재)로 정제하여 5-플루오로-1'-메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[4,4'-비피리딘]-3-아민을 미백색 고체로서 수득하였다(61mg, 2개의 단계에 걸쳐 19% 수율). MS (ES+) 208.1.
단계 4: 5-플루오로-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-3-아민
C 상 Pd(wet, Degussa)(25mg, 0.1175mmol)을 5-플루오로-4-(1-메틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)피리딘-3-아민(61mg, 0.2943mmol)의 EtOAc(5mL)/EtOH(5mL) 중 교반된 용액에 첨가하였다. 반응을 수소 분위기하에 위치시키고, 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. C 상 Pd(wet, Degussa)(25mg, 0.1175mmol)의 추가의 분획을 첨가하고, 반응을 수소 분위기하에 위치시키고, 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공에서 농축하여 5-플루오로-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-3-아민을 미백색 고체로서 수득하였다(58mg, 95% 수율). MS (ES+) 210.1.
제조 C-7 : 5-플루오로-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-3-아민
Figure 112015065462407-pct00504
단계 1: 3급-부틸 3'-클로로-5'-플루오로-5,6-디하이드로-[4,4'-비피리딘]-1(2H)-카복실레이트
DME(15mL) 중 3-클로로-5-플루오로-4-요오도-피리딘(750mg, 2.913mmol), 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(990.7mg, 3.204mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(102.2mg, 0.1456mmol)를 3 x 진공/질소 사이클을 사용하여 탈기시켰다. Na2CO3(2 M의 4.370mL, 8.739mmol)를 첨가하고, 이어서, 추가로 탈기하고, 반응물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc/물로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(x1)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(ISCO 컴패니언, 80 g 컬럼, 0 내지 20% EtOAc/석유 에테르로 용리함, DCM 중에 적재)로 정제하여 3급-부틸 3'-클로로-5'-플루오로-5,6-디하이드로-[4,4'-비피리딘]-1(2H)-카복실레이트를 미백색 고체로서 수득하였다(708mg, 78% 수율). MS (ES+) 313.1.
단계 2: 3'-클로로-5'-플루오로-1,2,3,6-테트라하이드로-4,4'-비피리딘
TFA(2mL, 25.96mmol)를 3급-부틸 4-(3-클로로-5-플루오로-4-피리딜)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(708mg, 2.264mmol)의 DCM(10mL) 중 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM(x 2) 및 에테르(x 2)로 공비증류시켰다. 잔류물을 10 g SCX-2 카트리지를 통하여 통과시키고, MeOH/DCM 혼합물로 세척하였다. 생성물을 카트리지를 MeOH/DCM 혼합물 중 2M NH3로 세척하여 용리하고, 진공에서 농축하여 3'-클로로-5'-플루오로-1,2,3,6-테트라하이드로-4,4'-비피리딘을 미백색 고체로서 수득하였다(468mg , 97% 수율). MS (ES+) 213.1.
단계 3: 3'-클로로-5'-플루오로-1-(옥세탄-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로-4,4'-비피리딘
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(나트륨 이온 (1))(1.026g, 4.842mmol)를 3-클로로-5-플루오로-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피리딘(468mg, 2.201mmol) 및 3-옥세타논(269.7mg, 239.9μL, 3.742mmol)의 THF(10mL) 중 교반된 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 분획으로 첨가하였다. 반응을 주위 온도로 16시간 동안 가온되게 하였다. MeOH(2mL)를 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 물 및 EtAOc 사이에 분배하였다. 수성 층의 pH를 NH4OH를 첨가하여 pH 7 내지 8로 조절하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(x 3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(x 1)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 3'-클로로-5'-플루오로-1-(옥세탄-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로-4,4'-비피리딘을 백색 고체로서 수득하였다(573mg, 97% 수율). MS (ES+) 269.1.
단계 4: 3급-부틸 (5-플루오로-1'-(옥세탄-3-일)-1',2',3',6'-테트라하이드로-[4,4'-비피리딘]-3-일)카바메이트
3-클로로-5-플루오로-4-[1-(옥세탄-3-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]피리딘(572mg, 2.129mmol), 3급-부틸 카바메이트(1.246g, 10.64mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(1.044g, 10.86mmol), BrettPhos 예비-촉매(84.78mg, 0.1064mmol) 및 BrettPhos(57.11mg, 0.1064mmol)를 밀봉가능한 튜브에 위치시키고, 진공/질소 사이클(x5)로 탈기시켰다. 무수 디옥산(10mL)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 미리-가열된 블록에서 100℃에서 위치시키고, 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화된 NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 미리-습윤된(EtOAc) 셀라이트 카트리지(2.5 g)를 통하여 통과시켰다. 카트리지를 EtOAc/포화된 NH4Cl로 세척하고, 여과물의 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(x 3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(ISCO 컴패니언, 80 g 컬럼, 0 내지 100% EtOAc/석유 에테르로 용리, DCM 중에 적재)로 정제하여 3급-부틸 (5-플루오로-1'-(옥세탄-3-일)-1',2',3',6'-테트라하이드로-[4,4'-비피리딘]-3-일)카바메이트를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(180mg, 24% 수율). 또한 197mg의 SM 및 생성물의 혼합물을 단리하였다. MS (ES+) 350.2.
단계 5: 3급-부틸 (5-플루오로-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)카바메이트
C 상 Pd(wet, Degussa)(70mg, 0.06578mmol)을 3급-부틸 N-[5-플루오로-4-[1-(옥세탄-3-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-3-피리딜]카바메이트(180mg, 0.5152mmol)의 EtOH(5mL)/EtOAc(5mL) 중 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기하에 정치시키고, 주위 온도에서 46시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공에서 농축하여 3급-부틸 (5-플루오로-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)카바메이트를 미백색 고체로서 수득하였다(175mg, 97% 수율). MS (ES+) 352.2.
단계 6: 5-플루오로-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-3-아민
TFA(1mL, 12.98mmol)를 3급-부틸 N-[5-플루오로-4-[1-(옥세탄-3-일)-4-피페리딜]-3-피리딜]카바메이트(174mg, 0.4951mmol)의 DCM(5mL) 중 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM(x 2) 및 에테르(x 2)로 공비증류하였다. 잔류물을 5 g SCX-2 카트리지를 통해 통과시키고, MeOH/DCM 혼합물로 세척하였다. 생성물을 MeOH/DCM 혼합물 중 2M NH3로 카트리지를 세척하여 용리하고, 진공에서 농축하여 5-플루오로-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-3-아민을 황색 오일(109mg, 88% 수율)로서 수득하였다. MS (ES+) 252.1.
제조 C-8 : (3'-아미노-5'-플루오로-5,6-디하이드로-[4,4'-비피리딘]-1(2H)-일)(1-메틸피페리딘-4-일)메타논
Figure 112015065462407-pct00505
단계 1: (3'-클로로-5'-플루오로-5,6-디하이드로-[4,4'-비피리딘]-1(2H)-일)(1-메틸피페리딘-4-일)메타논
3-클로로-5-플루오로-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피리딘(540mg, 2.539mmol)(제조 C-7의 단계 1 및 단계 2에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조함)의 NMP(5mL) 중 용액에 TBTU(1.223g, 3.809mmol), 1-메틸피페리딘-4-카복실산(염산(1))(547.4mg, 3.047mmol) 및 DIPEA(656.3mg, 884.5μL, 5.078mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 미리-습윤된(메탄올, 20mL) SCX-2 카트리지(10 g) 위로 흡수시키고, DCM/메탄올(1:1, 2 x 20mL)로 플러슁하고, 이어서, 염기성 성분을 메탄올 중 2 M 암모니아(2x20mL)로 용리하였다. 염기성 용리액을 증발하여 건조시켜 엷은 오렌지색 오일(744mg)을 수득하였다. 잔류물을 DCM(2mL)에서 분쇄하고, 백색 고체를 여과제거하였다. 여과물을 DCM(A): DCM/메탄올/NH4OH(90:10:1, (B))(0 내지 100%(B), 40g, 20.0 CV, 40mL/min)로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3'-클로로-5'-플루오로-5,6-디하이드로-[4,4'-비피리딘]-1(2H)-일)(1-메틸피페리딘-4-일)메타논을 엷은 오렌지색 오일(410mg, 48%)로서 수득하였다. MS (ES+) 338.5.
단계 2: (3'-아미노-5'-플루오로-5,6-디하이드로-[4,4'-비피리딘]-1(2H)-일)(1-메틸피페리딘-4-일)메타논
[4-(3-클로로-5-플루오로-4-피리딜)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-(1-메틸-4-피페리딜)메타논(400mg, 1.184mmol), 3급-부틸 카바메이트(693.5mg, 5.920mmol), BrettPhos(63.55mg, 0.1184mmol), BrettPhos 예비-촉매(94.34mg, 0.1184mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(580.3mg, 6.038mmol)를 Schlenk 튜브에 질소 분위기하에 첨가하였다. 고체 혼합물을 진공/질소 사이클(x5)로 탈기하고, 이어서, 무수 톨루엔(8.000mL)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 미리-가열된 블록으로 100℃에서 위치시키고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화된 NH4Cl 용액으로 켄칭시키고, DCM/MeOH(9:1, 2x50mL) 및 물(50mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기층을 염수(50mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축하여 엷은 오렌지색 오일(456mg)을 수득하였다. 잔류물을 DCM(A): DCM/MeOH/NH4OH(90:10:1, (B))(0 내지 100%(B), 40g, 20.0 CV, 40mL/min)로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3'-아미노-5'-플루오로-5,6-디하이드로-[4,4'-비피리딘]-1(2H)-일)(1-메틸피페리딘-4-일)메타논(200mg)을 수득하였다. 이를 DCM(2.000mL)에 용해시키고, TFA(1.0mL)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 미리-습윤된(DCM/메탄올, (1:1) 10mL) SCX-2 카트리지(5 g) 상으로 적재하고, DCM/메탄올(1:1, 25mL)로 플러슁하고, 이어서, 염기성 성분을 메탄올(20mL) 중 2 M 암모니아로 용리하였다. 염기성 용리액을 증발하여 건조시켜 엷은 황색 오일(325mg)을 수득하고, 이를 DCM(A): DCM/메탄올/NH4OH(90:10:1, (B))(50 내지 100%(B), 2 4g, 20.0 CV, 35mL/min)로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3'-아미노-5'-플루오로-5,6-디하이드로-[4,4'-비피리딘]-1(2H)-일)(1-메틸피페리딘-4-일)메타논을 무색 오일로서 수득하였다(55mg, 12%). MS (ES+) 319.2.
제조 C-9: 4-(3-아미노피리딘-4-일)-1-메틸피페리딘-2-온
Figure 112015065462407-pct00506
단계 1: 3급-부틸 (1'-메틸-2'-옥소-1',2'-디하이드로-[4,4'-비피리딘]-3-일)카바메이트
[3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-피리딜]보론산(200mg, 0.8402mmol), 4-브로모-1-메틸-피리딘-2-온(158.0mg, 0.8402mmol) 및 Pd(PPh3)4(48.55mg, 0.04201mmol)의 디옥산(2mL) 중 현탁액에 Na2CO3(2 M의 840.0μL, 1.680mmol)를 첨가하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 미리 습윤된(메탄올, 5mL) 셀라이트 카트리지(2.5 g)를 통해 여과하고, 메탄올(35mL)로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 엷은 갈색 오일(500mg)을 수득하였다. 잔류물을 DCM(2x30mL) 및 포화된 나트륨 비카보네이트 용액(30mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기층을 건조시키고(상 분리 카트리지), 진공에서 농축하여 오렌지색 오일(280mg)을 수득하였다. 잔류물을 DCM(A): DCM/메탄올/NH4OH(90:10:1, (B))(0 내지 100%(B), 12g, 16.0 CV, 30mL/min)로 용리하는 ISCO 컴패니언 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (1'-메틸-2'-옥소-1',2'-디하이드로-[4,4'-비피리딘]-3-일)카바메이트를 엷은 황색 오일로서 수득하였다(121mg, 48%). MS (ES+) 302.1.
단계 2: 3급-부틸 (4-(1-메틸-2-옥소피페리딘-4-일)피리딘-3-일)카바메이트
3급-부틸 N-[4-(1-메틸-2-옥소-4-피리딜)-3-피리딜]카바메이트(120mg, 0.3982mmol)의 에탄올(8mL) 중 0.05 M 용액을 Pd/C CatCart를 통하여 H-큐브에서 0.5mL/min의 유속으로 50℃ 및 50 bar에서 통과시켰다. 상기 절차를 3회 더 반복하였다. 생성물 용액을 진공에서 농축하여 3급-부틸 (4-(1-메틸-2-옥소피페리딘-4-일)피리딘-3-일)카바메이트를 무색 오일로서 수득하였다(74mg, 61%). MS (ES+) 306.1.
단계 3: 4-(3-아미노피리딘-4-일)-1-메틸피페리딘-2-온
TFA(0.75mL, 9.735mmol)를 3급-부틸 N-[4-(1-메틸-2-옥소-4-피페리딜)-3-피리딜]카바메이트(74mg, 0.2423mmol)의 DCM(2mL) 중 용액에 첨가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 미리-습윤된(메탄올/DCM(1:1), 2mL) SCX-2 카트리지(2 g) 상에 흡수시키고, DCM/메탄올(1:1, 20mL)로 플러슁하고, 이어서, 염기성 성분을 메탄올 중 2 M 암모니아(20mL)로 용리하였다. 염기성 용리액을 증발하여 건조시켜 4-(3-아미노피리딘-4-일)-1-메틸피페리딘-2-온을 엷은 황색 오일로서 수득하였다(50mg, 97%). MS (ES+) 206.1.
제조 C-10: 1-((3-아미노피리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-온
Figure 112015065462407-pct00507
단계 1: 1-((3-브로모피리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-온
용액 A: 수소화나트륨(141.5mg, 3.537mmol)을 피롤리딘-2-온(316.1mg, 282.2μL, 3.714mmol)의 THF(5mL) 중 용액에 첨가하고, 용액을 30분 동안 교반하였다.
용액 B: 0℃에서 (3-브로모-4-피리딜)메탄올(665mg, 3.537mmol)의 DCM(20mL) 중 용액에 트리에틸아민(0.467mL, 3.351mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.287mL, 3.708mmol)를 첨가하고, 용액을 실온으로 가온되게 하고, 1시간 동안 교반하였다.
용액 B를 용액 A에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 (실온에서) 농축하여 오일을 수득하고, 이를 실리카 상 크로마토그래피(EtOAc 중 2 내지 4% MeOH로 용리함)로 정제하여 1-((3-브로모피리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-온을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES+) 211.0.
단계 2: 1-((3-아미노피리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-온
제조 N-14의 단계 3과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS (ES+) 192.0.
다음 아미드들을 실시예 1 또는 실시예 3a과 유사한 절차를 사용하여 형성하였다:
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-1);
2-아미노-6-클로로-N-(4-메틸피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-2);
2-아미노-6-(시아노메틸)-N-(4-메틸피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-3);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-메틸피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-4);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-페닐피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-5);
2-아미노-6-(시아노메틸)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-6);
2-아미노-6-플루오로-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-7);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-10);
2-아미노-6-클로로-N-(4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-11);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-1'-(옥세탄-3-일)-1',2',3',6'-테트라하이드로-[4,4'-비피리딘]-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-12);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-13);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-14);
N-([3,4'-비피리딘]-3'-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-15);
2-아미노-6-플루오로-N-(6-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-[3,4'-비피리딘]-3'-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-19);
2-아미노-6-플루오로-N-(2-메틸-[3,4'-비피리딘]-3'-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-20)
2-아미노-6-플루오로-N-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-[3,4'-비피리딘]-3'-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-21);
2-아미노-6-플루오로-N-(6-메틸-[3,4'-비피리딘]-3'-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-22);
2-아미노-6-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-23);
N-([4,4'-비피리딘]-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-24);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-25);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(피리다진-4-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-26);
2-아미노-6-플루오로-N-(6-메톡시-[3,4'-비피리딘]-3'-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-27);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-28);
2-아미노-6-플루오로-N-(3'-메틸-[4,4'-비피리딘]-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 I-C-29);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-메틸-[3,4'-비피리딘]-3'-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-30);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(3-메틸피리다진-4-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-31);
2-아미노-6-플루오로-N-(2-하이드록시-[3,4'-비피리딘]-3'-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-32);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-메틸피리다진-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-33);
2-아미노-6-플루오로-N-(6-플루오로-2-메틸-[3,4'-비피리딘]-3'-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-34);
2-아미노-6-플루오로-N-(2-플루오로-[3,4'-비피리딘]-3'-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-35);
2-아미노-6-플루오로-N-(3-메틸-[2,4'-비피리딘]-3'-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-36);
2-아미노-N-(2-클로로-[3,4'-비피리딘]-3'-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-37);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-1'-(1-메틸피페리딘-4-카보닐)-1',2',3',6'-테트라하이드로-[4,4'-비피리딘]-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-38);
2-아미노-6-플루오로-N-(2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-[3,4'-비피리딘]-3'-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-39);
2-아미노-6-플루오로-N-(2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)-[3,4'-비피리딘]-3'-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-40);
(R)-2-아미노-6-플루오로-N-(2-메틸-6-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-[3,4'-비피리딘]-3'-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-41);
2-아미노-N-(4-사이클로프로필피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-42);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-43);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(피페라진-1-카보닐)페닐)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-44);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-45);
2-아미노-N-(3-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-[2,4'-비피리딘]-3'-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-46); 및
2-아미노-N-(4-(1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-47);
N-(4-(4-(1,4-디아자바이사이클로[3.2.2]노난-4-카보닐)페닐)피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-48);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카보닐)페닐)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-49);
N-(4-(4-(1,4-디아자바이사이클로[3.2.2]노난-4-카보닐)-2-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-50);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(2-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카보닐)페닐)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-51);
2-아미노-6-플루오로-N-(6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카보닐)-[3,4'-비피리딘]-3'-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-52);
2-아미노-6-플루오로-N-(6-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-[3,4'-비피리딘]-3'-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-53);
2-아미노-N-(6-(4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-[3,4'-비피리딘]-3'-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-54);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-55);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-56);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-57);
2-아미노-6-플루오로-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-[2,4'-비피리딘]-3'-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-58);
2-아미노-6-플루오로-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-[3,4'-비피리딘]-3'-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-59);
N-([2,4'-비피리딘]-3'-일)-2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-60);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(메틸설포닐)페닐)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-61);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(3-메틸피라진-2-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-62);
2-아미노-N-(4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-63);
2-아미노-N-(4-(4-(아제티딘-1-일설포닐)페닐)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-64);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-65);
(S)-2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-(4-메틸모르폴린-3-일)페닐)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-66);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(5-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-67);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-68);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-72);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(1-메틸-2-옥소피페리딘-4-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-73);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-75);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-76);
2-아미노-N-(4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-77);
2-아미노-N-(4-(1,4-디메틸-1H-이미다졸-5-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-78);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-79);
2-아미노-N-(4-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-80);
2-아미노-6-플루오로-N-(5-메톡시-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-81);
2-아미노-6-플루오로-N-(5'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-3'-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-82);
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-83); 및
2-아미노-N-(4-사이클로프로필-5-메톡시피리딘-3-일)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-84).
실시예 15: 2-아미노-6-플루오로-N-(7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-8)
Figure 112015065462407-pct00508
3급-부틸 5-(2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미도)-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-카복실레이트를 MeOH(8mL)에 용해시켰다. 아세트산(91.88mg, 87.01μL, 1.530mmol), 포름알데히드(물 중 37% 용액, 99.33mg, 91.13μL, 1.224mmol) 및 NaBH(OAc)3(324.3mg, 1.530mmol)를 연속하여 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 수성 포화된 용액 및 DCM 사이에 분배하였다. 불용성 물질을 여과제거하고, 합한 유기상을 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 불용성 물질 및 잔류물을 합하고, Fractionlynx로 정제하여 2-아미노-6-플루오로-N-(7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 수득하였다. MS (ES+) 342.2.
실시예 16: 5-(2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미도)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘 2-옥사이드(화합물 I-C-9)
Figure 112015065462407-pct00509
DCM(2mL) 중 2-아미노-6-플루오로-N-(7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(12mg, 0.03516mmol)에 mCPBA(5.764mg, 0.03340mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 Fractionlynx로 정제하여 5-(2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미도)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘 2-옥사이드를 수득하였다. MS (ES+) 358.2.
실시예 17: 2-아미노-6-플루오로-N-(4-(1-(1-메틸피페리딘-4-카보닐)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-16)
Figure 112015065462407-pct00510
단계 1: 2-아미노-6-플루오로-N-(4-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
3급-부틸 4-[3-[(2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)아미노]-4-피리딜]피페리딘-1-카복실레이트(555mg, 1.218mmol)(실시예 2와 유사한 절차를 사용하여 제조됨)의 MeOH(2.135mL) 및 DCM(2.135mL) 중 용액에 TFA(6.2g, 4.2mL, 54mmol)를 첨가하고, 수득한 용액을 실온에서 96시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 메탄올 및 DCM에 흡수시키고, 메탄올(3 컬럼 용적)에 이어서, 메탄올 중 2M 암모니아(3 컬럼 용적)로 플러슁하는 25 g SCX 카트리지를 통해 통과시켜 생성물을 용리하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 2-아미노-6-플루오로-N-(4-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다. MS (ES+) 356.1.
단계 2: 2-아미노-6-플루오로-N-(4-(1-(1-메틸피페리딘-4-카보닐)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
TBTU(154.5mg, 0.4812mmol) 및 DIPEA(82.92mg, 111.8μL, 0.6416mmol)를 2-아미노-6-플루오로-N-[4-(4-피페리딜)-3-피리딜]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(114mg, 0.3208mmol) 및 1-메틸피페리딘-4-카복실산(염산(1))(69.16mg, 0.3850mmol)의 NMP(2.280mL) 중 용액에 첨가하고, 수득한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. SCX 카트리지를 통해 통과시켜 목적하는 생성물을 메탄올 중 2M 암모니아로 플러슁하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Fractionlynx HPLC로 정제하고, 생성물 분획을 합하고, 냉동건조시켜 2-아미노-6-플루오로-N-(4-(1-(1-메틸피페리딘-4-카보닐)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 황색 결정성 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 481.3.
다음 화합물들을 실시예 17과 유사한 절차를 사용하여 형성하였다:
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(1-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-17); 및
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(1-(퀴누클리딘-4-카보닐)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-18).
실시예 18: 2-아미노-6-플루오로-N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-C-74)
NaH(3.958mg, 0.09894mmol)를 2-아미노-6-플루오로-N-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(28mg, 0.08995mmol)(실시예 1 또는 실시예 3a와 유사한 절차에 따라 합성됨) 및 MeI(11.49mg, 5.039μL, 0.08096mmol)의 DMF(3mL) 중 현탁액에 N2하에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 그후에 물(2방울)을 첨가하였다. 조 혼합물을 Fractionlynx HPLC로 정제하였다. 맑은 분획을 동결건조시켜 2-아미노-6-플루오로-N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(5mg, 16%)를 수득하였다. MS (ES+) 326.1.
Figure 112015065462407-pct00511
Figure 112015065462407-pct00512
Figure 112015065462407-pct00513
Figure 112015065462407-pct00514
Figure 112015065462407-pct00515
Figure 112015065462407-pct00516
Figure 112015065462407-pct00517
Figure 112015065462407-pct00518
Figure 112015065462407-pct00519
실시예 19: 세포 ATR 억제 검정:
화합물은, 하이드록시우레아 처리된 세포에서 ATR 기질 히스톤 H2AX의 인산화를 검출하기 위해 면역형광 현미경 검정을 사용하여 세포내 ATR을 억제하는 이의 능력을 스크리닝할 수 있다. HT29 세포를 10% 소태아 혈청(JRH Biosciences 12003), 1:100으로 희석된 페니실린/스트렙토마이신 용액(Sigma P7539), 및 2mM L-글루타민(Sigma G7513)이 보충된 맥코이(McCoy) 5A 배지(Sigma M8403)에서 96-웰 흑색 이미징 플레이트(BD 353219)에 웰당 14,000개 세포로 플레이팅하고, 밤새 37℃에서 5% CO2에서 부착되게 한다. 이어서, 화합물을 25μM의 최종 농도로부터 3-배 연속 희석하여 세포 배지에 첨가하고, 세포를 37℃에서 5% CO2에서 항온배양한다. 15분 후, 하이드록시우레아(Sigma H8627)를 2mM의 최종 농도로 첨가한다.
하이드록시우레아로 처리한지 45분 후, 세포를 PBS로 세척하고, 10분 동안 PBS에 희석된 4% 포름알데히드(Polysciences Inc 18814)에 고정시키고, PBS(세척 완충액) 중 0.2% Tween-20에서 세척하고, 10분 동안 PBS 중 0.5% Triton X-100에서 모두 실온에서 투과시킨다. 이어서, 세포를 세척 완충액으로 1회 세척하고, 30분 동안 실온에서 세척 완충액(블록 완충액)에 희석된 10% 염소 혈청(Sigma G9023)에서 블로킹시킨다. H2AX 인산화 수준을 검출하기 위해, 이어서, 세포를 1시간 동안 실온에서 블록 완충액에서 1:250으로 희석된 일차 항체(마우스 모노클로날 항-인산화 히스톤 H2AX Ser139 항체; Upstate 05-636)에서 항온배양한다. 이어서, 세포를 세척 완충액으로 5회 세척하고, 이후에 세척 완충액 중 각각 1:500 및 1:5000으로 희석된 이차 항체(염소 항-마우스 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 488 컨쥬케이트된 항체; Invitrogen A11029) 및 훽스트(Hoechst) 염색제(Invitrogen H3570)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 암실에서 항온배양한다. 이어서, 세포를 세척 완충액으로 5회 세척하고, 최종적으로 100ul PBS를 이미징하기 전에 웰에 첨가한다.
세포를 BD 패스웨이 855 바이오이미저 및 아토비젼 소프트웨어(BD Pathway 855 Bioimager and Attovision software; BD Biosciences, Version 1.6/855)를 사용하여 알렉사 플루오르 488 및 훽스트 강도로 이미징하여, 각각 인산화된 H2AX Ser139 및 DNA 염색을 정량화한다. 이어서, 20x 배율에서 9개 이미지의 몽타주에서의 인산화된 H2AX-포지티브 핵(nuclei)의 퍼센트는 BD 이미지 데이터 익스플로러(Image Data Explorer) 소프트웨어(BD Biosciences Version 2.2.15)를 사용하여 각 웰에 대해 계산한다. 인산화된 H2AX-포지티브 핵을 하이드록시우레아로 처리되지 않은 세포에서 평균 알렉사 플루오르 488 강도의 1.75-배로 알렉사 플루오르 488 강도를 포함하는 관심 대상의 훽스트-포지티브 영역으로 정의한다. H2AX 포지티브 핵의 퍼센트는 최종적으로 각 화합물에 대한 농도에 대항하여 최종적으로 플롯팅되며, 세포내 ATR 억제에 대한 IC50은 프리즘(Prism) 소프트웨어(GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA)를 사용하여 측정한다.
본원에 기재된 화합물은 또한 당해 기술 분야에 공지된 다른 방법에 따라 시험될 수 있다[참조: Sarkaria et al, "Inhibition of ATM and ATR Kinase Activities by the Radiosensitizing Agent, Caffeine: Cancer Research 59: 4375-5382 (1999); Hickson et al, "Identification and Characterization of a Novel and Specific Inhibitor of the Ataxia-Telangiectasia Mutated Kinase ATM" Cancer Research 64: 9152-9159 (2004); Kim et al, "Substrate Specificities and Identification of Putative Substrates of ATM Kinase Family Members" The Journal of Biological Chemistry, 274(53): 37538-37543 (1999); and Chiang et al, "Determination of the catalytic activities of mTOR and other members of the phosphoinositide-3-kinase-related kinase family" Methods Mol. Biol. 281:125-41 (2004)]
실시예 20: ATR 억제 검정:
화합물을 방사성-포스페이트 결합(incorporation) 검정을 사용하여 ATR 키나제를 억제하는 이의 능력을 스크리닝하였다. 검정을 50mM Tris/HCl(pH 7.5), 10mM MgCl2 및 1mM DTT의 혼합물에서 수행하였다. 최종 기질 농도는 10μM [γ-33P]ATP (3mCi 33P ATP/mmol ATP, Perkin Elmer) 및 800 μM 표적 펩타이드 (ASELPASQPQPFSAKKK)이었다.
검정을 25℃에서 5 nM 전장 ATR의 존재하에 수행하였다. 검정 스톡 완충 용액을 ATP 및 관심 대상의 시험 화합물을 제외하고는 상기 열거된 모든 시약을 포함하여 제조하였다. 13.5μL의 스톡 용액을 96 웰 플레이트에 위치시키고, 이어서, 2μL의 DMSO 스톡 함유 시험 화합물의 연속 희석물(통상적으로 3-배 연속 희석물을 사용하여 15 μM의 최종 농도로부터 출발한다)을 이중으로 첨가하였다(최종 DMSO 농도 7%). 플레이트를 10분 동안 25℃에서 예비-항온배양하고, 반응을 15μL [γ-33P]ATP (최종 농도 10 μM)를 첨가하여 개시하였다.
반응을 24시간 후 2mM ATP를 함유하는 30μL 0.1M 인산을 첨가하여 중지시켰다. 멀티스크린 포스포셀룰로스 필터 96-웰 플레이트(Millipore, Cat no. MAPHN0B50)를 100μL 0.2M 인산으로 미리 처리하고, 이후에 45μL의 중지된 검정 혼합물을 첨가하였다. 플레이트를 5 x 200μL 0.2M 인산으로 세척하였다. 건조 후, 100μL 옵티페이스 '수퍼믹스' 액체 신틸레이션 칵테일(Optiphase 'SuperMix' liquid scintillation cocktail; Perkin Elmer)을 웰에 첨가하고, 이후에 신틸레이션 계수하였다(1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac).
데이터 포인트 모두에 대한 평균 배경 값을 제거한 후, Ki(app) 데이터를 초기 속도 데이터의 비-선형 회귀 분석으로부터 프리즘 소프트웨어 패키지(GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA)를 사용하여 계산하였다.
하기 표 5는, 개시된 화합물의 ATR 억제 Ki 값을 나타낸다. Ki 값 < 0.01 μM를 갖는 화합물은 "+++"로 표시된다. Ki 값 > 0.01 μM이지만 < 1 μM를 갖는 화합물은 "++"로 표시된다. Ki 값 > 1 μM이지만 < 5 μM를 갖는 화합물은 "+"로 표시된다.
Figure 112015065462407-pct00520
Figure 112015065462407-pct00521
Figure 112015065462407-pct00522
Figure 112015065462407-pct00523
Figure 112015065462407-pct00524
Figure 112015065462407-pct00525
Figure 112015065462407-pct00526
실시예 21: 시스플라틴 민감성 검정
화합물은 96h 세포 생존력(MTS) 검정을 사용하여 시스플라틴에 대한 HCT116 결장직장암 세포를 민감화시키는 이의 능력에 대해 스크리닝할 수 있다. 시스플라틴에 대한 ATM 신호전달에 결함을 갖는 HCT116 세포[참조: Kim et al.; Oncogene 21:3864 (2002); 또한, Takemura et al.; JBC 281:30814 (2006)]를 10% 소태아 혈청(JRH Biosciences 12003), 1:100으로 희석된 페니실린/스트렙토마이신 용액(Sigma P7539), 및 2mM L-글루타민(Sigma G7513)이 보충된 150μL의 맥코이 5A 배지(Sigma M8403) 중 96-웰 폴리스티렌 플레이트(Costar 3596)에서 웰 당 470개 세포에서 플레이팅하고, 밤새 37℃에서 5% CO2에서 부착되게 한다. 이어서, 화합물 및 시스플라틴을 둘 다 동시에 200μL의 최종 세포 용적 중 농도의 풀 매트릭스로서 10μM의 최고 최종 농도로부터 2-배 연속 희석물로 세포 배지에 첨가하고, 이어서, 세포를 37℃에서 5% CO2에서 항온배양한다. 96시간 후, 40μL의 MTS 시약(Promega G358a)을 각 웰에 첨가하고, 세포를 1시간 동안 37℃에서 5% CO2에서 항온배양한다. 최종적으로, 흡광도를 490nm에서 SpectraMax Plus 384 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 측정하고, 시스플라틴 단독의 IC50을 적어도 3-배(소수점 이하 한 자리 수까지)까지 감소시키는데 필요한 화합물의 농도를 기록할 수 있다.
하기 표 6은, 개시된 화합물의 시스플라틴 민감성 값(sensitization value)을 나타낸다. 시스플라틴 민감성 값 < 0.02 μM를 갖는 화합물을 "+++"로 표시한다. 시스플라틴 민감성 값 > 0.02 μM이지만 < 0.2 μM를 갖는 화합물을 "++"로 표시한다. 시스플라틴 민감성 값 > 0.2 μM이지만 < 5 μM를 갖는 화합물을 "+"로 표시한다.
Figure 112015065462407-pct00527
Figure 112015065462407-pct00528
Figure 112015065462407-pct00529
Figure 112015065462407-pct00530
Figure 112015065462407-pct00531
Figure 112015065462407-pct00532
Figure 112015065462407-pct00533
Figure 112015065462407-pct00534
실시예 22: 단일 제제 HCT116 활성
화합물은 96h 세포 생존력(MTS) 검정을 사용하여 HCT116 결장직장암 세포에 대항하는 단일 제제 활성에 대해 스크리닝할 수 있다. HCT116을 10% 소태아 혈청(JRH Biosciences 12003), 1:100으로 희석된 페니실린/스트렙토마이신 용액(Sigma P7539), 및 2mM L-글루타민(Sigma G7513)이 보충된 150μL의 맥코이 5A 배지(Sigma M8403) 중 96-웰 폴리스티렌 플레이트(Costar 3596)에서 웰당 470개의 세포에서 플레이팅하고, 밤새 37℃에서 5% CO2에서 부착되게 한다. 화합물을 200μL의 최종 세포 용적 중 농도의 풀 매트릭스로서 10μM의 최고 최종 농도로부터 2-배 연속 희석물로 세포 배지에 첨가하고, 이어서, 세포를 37℃에서 5% CO2에서 항온배양한다. 96시간 후, 40μL의 MTS 시약(Promega G358a)을 각 웰에 첨가하고, 세포를 1시간 동안 37℃에서 5% CO2에서 항온배양한다. 최종적으로, 흡광도를 490nm에서 SpectraMax Plus 384 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 측정하고, IC50 값을 계산할 수 있다.
실시예 23: ATR-복합체 억제 검정
화합물을 파트너 단백질 ATRIP, CLK2 및 TopBP1의 존재하에, 방사성-포스페이트 결합 검정을 사용하여 ATR 키나제를 억제하는 이의 능력에 대해 스크리닝하였다. 검정을 50 mM Tris/HCl(pH 7.5), 10 mM MgCl2 및 1 mM DTT의 혼합물에서 수행하였다. 최종 기질 농도는 10 μM [g 33P]ATP (3.5 μCi 33P ATP/nmol ATP, Perkin Elmer, Massachusetts, USA) 및 800 μM 표적 펩타이드(ASELPASQPQPFSAKKK, Isca Biochemicals, Cambridgeshire, UK)이었다.
검정을 25℃에서 4 nM 전장 ATR, 40 nM 전장 ATRIP, 40 nM 전장 CLK2 및 600 nM TopBP1(A891-S1105)의 존재하에 수행하였다. 효소 스톡 완충 용액을, 표적 펩타이드, ATP 및 관심 대상의 시험 화합물을 제외하고는, 상기 열거된 모든 시약을 포함하여 제조하였다. 이러한 효소 스톡을 30분 동안 25℃에서 예비-항온배양하였다. 8.5μL의 효소 스톡 용액을 96-웰 플레이트에 위치시키고, 이어서, 5μL의 표적 펩타이드 및 시험 화합물의 연속 희석물을 포함하는 2μL의 DMSO 스톡(통상적으로 2.5-배 연속 희석물로 최종 농도 1.5 μM로부터 시작한다)을 이중으로(최종 DMSO 농도 7%) 첨가한다. 플레이트를 10분 동안 25℃에서 예비-항온배양하고, 반응을 15μL [g-33P]ATP (최종 농도 10 μM)을 첨가하여 개시한다.
반응을 20시간 후 2 mM ATP를 함유하는 30μL 0.3 M 인산을 첨가하여 중지시켰다. 포스포셀룰로스 필터 96-웰 플레이트(Multiscreen HTS MAPHNOB50, Merck-Millipore, Massachusetts, USA)를 100μL 0.1 M 인산으로 미리 처리하고, 이후에 45μL의 중지된 검정 혼합물을 첨가하였다. 플레이트를 5 x 200μL 0.1 M 인산으로 세척하였다. 건조 후, 50μL 옵티페이스 '수퍼믹스' 액체 신틸레이션 칵테일(Perkin Elmer, Massachusetts, USA)을 웰에 첨가하고, 이후에 신틸레이션 계수하였다(Wallac 1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Perkin Elmer, Massachusetts, USA).
데이터 포인트 모두에 대한 평균 배경 값을 제거한 후, Ki(app) 데이터를 초기 속도 데이터의 비-선형 회귀 분석으로부터 프리즘 소프트웨어 패키지(GraphPad Prism version 6.0c for Macintosh, GraphPad Software Inc., San Diego, USA)를 사용하여 계산하였다.
하기 표 7은, 개시된 화합물의 시스플라틴 민감성 값을 나타낸다. 시스플라틴 민감성 값 < 0.02 μM를 갖는 화합물을 "+++"로 표시한다. Ki 값 > 0.02 μM이지만 < 0.2 μM를 갖는 화합물을 "++"로 표시한다. Ki 값 > 0.2 μM이지만 < 5 μM를 갖는 화합물을 "+"로 표시한다.
Figure 112015065462407-pct00535
본 발명자들은 다수의 본 발명의 양태를 기재하고 있지만, 본 발명의 기본적인 실시예들이 본 발명의 화합물들, 방법들, 및 공정들을 사용하는 다른 양태들을 제공하기 위해 변경될 수 있다는 것은 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위가 본원에 예의 방법으로 나타낸 특정 양태에 의해서 보다는 첨부된 특허청구범위에 의해 한정되는 것은 명백할 것이다.

Claims (288)

  1. 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112018122478557-pct00536

    상기 화학식 I에서,
    R1은 -C(J1)2CN 또는 할로이고;
    R9는 H이고;
    J1은 각각 독립적으로 H 또는 C1-2알킬이거나;
    2회 발생 (occurrences)의 J1은, 이들이 부착된 탄소원자와 함께, 3 내지 4원의 임의로 치환된 카보사이클릭 환을 형성하고;
    R2는 H; 할로; -CN; NH2; 0 내지 3회 발생의 플루오로로 임의로 치환된 C1-2알킬; 또는 C1-3지방족 쇄이고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)- 또는 -S(O)n으로 임의로 대체되고;
    R3은 H; 할로; 1 내지 3회 발생의 할로로 임의로 치환된 C1-4알킬; C3-4사이클로알킬; 3 내지 4원 헤테로사이클릴; -CN; 또는 C1-3지방족 쇄이고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)- 또는 -S(O)n으로 임의로 대체되고;
    R4는 Q1 또는 C1-10지방족 쇄이고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 4개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)- 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체되고; R4는 0 내지 5회 발생의 JQ로 임의로 치환되거나;
    R3 및 R4는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 5 내지 6원 방향족 또는 비방향족 환을 형성하고; R3 및 R4에 의해 형성된 상기 환은 0 내지 3회 발생의 JZ로 임의로 치환되고;
    Q1은 3 내지 7원 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 모노사이클릭 환 (여기서, 상기 3 내지 7원 환은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는다); 또는 7 내지 12원 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 바이사이클릭 환 (여기서, 상기 7 내지 12원 완전 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 환은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자들을 가지며, 상기 7 내지 12원 방향족 바이사이클릭 환은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자들을 갖는다)이고;
    Jz는 각각 독립적으로 C1-6지방족, =O, 할로 또는 →O이고;
    JQ는 각각 독립적으로 -CN; 할로; =O; Q2; 또는 C1-8지방족 쇄이고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 3개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)- 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체되고; 각 발생의 JQ는 0 내지 3회 발생의 JR로 임의로 치환되거나;
    동일한 원자 상에서 2회 발생의 JQ는, 이들이 연결된 원자와 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 환을 형성하고; 여기서, 2회 발생의 JQ에 의해 형성된 상기 환은 0 내지 3회 발생의 JX로 임의로 치환되거나;
    2회 발생의 JQ는, Q1과 함께, 6 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 환 시스템을 형성하고;
    Q2는 각각 독립적으로 3 내지 7원 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 모노사이클릭 환 (여기서, 상기 3 내지 7원 완전 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 환은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자들을 가지며, 상기 3 내지 7원 방향족 모노사이클릭 환은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는다); 또는 7 내지 12원 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 바이사이클릭 환 (여기서, 상기 7 내지 12원 완전 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 환은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자들을 가지며, 상기 7 내지 12원 방향족 바이사이클릭 환은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자들을 갖는다)이고;
    JR은 각각 독립적으로 -CN; 할로; =O; →O; Q3; 또는 C1-6지방족 쇄이고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 3개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)- 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체되고; JR은 각각 0 내지 3회 발생의 JT로 임의로 치환되거나;
    동일한 원자 상에서 2회 발생의 JR은, 이들이 연결된 원자와 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 환을 형성하고; 여기서, 2회 발생의 JR에 의해 형성된 상기 환은 0 내지 3회 발생의 JX로 임의로 치환되거나;
    2회 발생의 JR은, Q2와 함께, 6 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 환 시스템을 형성하고;
    Q3은 각각 독립적으로 3 내지 7원 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 모노사이클릭 환 (여기서, 상기 3 내지 7원 완전 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 환은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자들을 가지며, 상기 3 내지 7원 방향족 모노사이클릭 환은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는다); 또는 7 내지 12원 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 바이사이클릭 환 (여기서, 상기 7 내지 12원 완전 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 환은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자들을 가지며, 상기 7 내지 12원 방향족 바이사이클릭 환은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자들을 갖는다)이고;
    JX는 각각 독립적으로 -CN; =O; 할로; 또는 C1-4지방족 쇄이고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)- 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체되고;
    JT는 각각 독립적으로 할로; -CN; →O; =O; -OH; C1-6지방족 쇄 (여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)- 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체된다); 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 비방향족 환이고; 각 발생의 JT는 0 내지 3회 발생의 JM으로 임의로 치환되거나;
    동일한 원자 상에서 2회 발생의 JT는, 이들이 연결된 원자와 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 환을 형성하거나;
    2회 발생의 JT는, Q3과 함께, 6 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 환 시스템을 형성하고;
    JM은 각각 독립적으로 할로 또는 C1-6지방족이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R은 각각 독립적으로 H 또는 C1-4지방족이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 I-A
    Figure 112018122478557-pct00537

    상기 화학식 I-A에서,
    R1은 플루오로, 클로로 또는 -C(J1)2CN이고;
    J1은 각각 독립적으로 H 또는 C1-2알킬이거나;
    2회 발생의 J1은, 이들이 부착된 탄소원자와 함께, 3 내지 4원의 임의로 치환된 카보사이클릭 환을 형성하고;
    R2는 H; 할로; -CN; NH2; 0 내지 3회 발생의 플루오로로 임의로 치환된 C1-2알킬; 또는 C1-3지방족 쇄이고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)- 또는 -S(O)n으로 임의로 대체되고;
    R3은 H; 할로; 1 내지 3회 발생의 할로로 임의로 치환된 C1-4알킬; C3-4사이클로알킬; -CN; 또는 C1-3지방족 쇄이고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)- 또는 -S(O)n으로 임의로 대체되고;
    R4는 Q1 또는 C1-10지방족 쇄이고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 4개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)- 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체되고; R4는 0 내지 5회 발생의 JQ로 임의로 치환되거나;
    R3 및 R4는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 5 내지 6원 방향족 또는 비방향족 환을 형성하고; R3 및 R4에 의해 형성된 상기 환은 0 내지 3회 발생의 JZ로 임의로 치환되고;
    Q1은 3 내지 7원 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 모노사이클릭 환 (여기서, 상기 3 내지 7원 환은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는다); 또는 7 내지 12원 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 바이사이클릭 환 (여기서, 상기 7 내지 12원 완전 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 환은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자들을 가지며, 상기 7 내지 12원 방향족 바이사이클릭 환은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자들을 갖는다)이고;
    Jz는 각각 독립적으로 C1-6지방족, =O, 할로 또는 →O이고;
    JQ는 각각 독립적으로 -CN; 할로; =O; Q2; 또는 C1-8지방족 쇄이고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 3개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)- 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체되고; 각 발생의 JQ는 0 내지 3회 발생의 JR로 임의로 치환되거나;
    동일한 원자 상에서 2회 발생의 JQ는, 이들이 연결된 원자와 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 환을 형성하고; 여기서, 2회 발생의 JQ에 의해 형성된 상기 환은 0 내지 3회 발생의 JX로 임의로 치환되거나;
    2회 발생의 JQ는, Q1과 함께, 6 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 환 시스템을 형성하고;
    Q2는 각각 독립적으로 3 내지 7원 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 모노사이클릭 환 (여기서, 상기 3 내지 7원 완전 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 환은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자들을 가지며, 상기 3 내지 7원 방향족 모노사이클릭 환은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는다); 또는 7 내지 12원 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 바이사이클릭 환 (여기서, 상기 7 내지 12원 완전 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 환은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자들을 가지며, 상기 7 내지 12원 방향족 바이사이클릭 환은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자들을 갖는다)이고;
    JR은 각각 독립적으로 -CN; 할로; =O; →O; Q3; 또는 C1-6지방족 쇄이고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 3개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)- 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체되고; JR은 각각 0 내지 3회 발생의 JT로 임의로 치환되거나;
    동일한 원자 상에서 2회 발생의 JR은, 이들이 연결된 원자와 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 환을 형성하고; 여기서, 2회 발생의 JR에 의해 형성된 상기 환은 0 내지 3회 발생의 JX로 임의로 치환되거나;
    2회 발생의 JR은, Q2와 함께, 6 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 환 시스템을 형성하고;
    Q3은 각각 독립적으로 3 내지 7원 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 모노사이클릭 환 (여기서, 상기 3 내지 7원 완전 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 환은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자들을 가지며, 상기 3 내지 7원 방향족 모노사이클릭 환은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는다); 또는 7 내지 12원 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 바이사이클릭 환 (여기서, 상기 7 내지 12원 완전 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 환은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자들을 가지며, 상기 7 내지 12원 방향족 바이사이클릭 환은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자들을 갖는다)이고;
    JX는 각각 독립적으로 -CN; =O; 할로; 또는 C1-4지방족 쇄이고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)- 및 -S(O)n-으로 임의로 대체되고;
    JT는 각각 독립적으로 할로; -CN; =O; C1-6지방족 쇄 (여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)- 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체된다); 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 비방향족 환이고; 각 발생의 JT는 0 내지 3회 발생의 JM으로 임의로 치환되거나;
    동일한 원자 상에서 2회 발생의 JT는, 이들이 연결된 원자와 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 환을 형성하거나;
    2회 발생의 JT는, Q3과 함께, 6 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 환 시스템을 형성하고;
    JM은 각각 독립적으로 할로 또는 C1-6지방족이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R은 각각 독립적으로 H 또는 C1-4지방족이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 플루오로인, 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 -CH2CN, -C(CH3)2CN 또는 -CH(C1-2알킬)CN인, 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 클로로인, 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 -CF3, -NH(C1-2알킬), 클로로 또는 H인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R2가 H인, 화합물.
  8. 제6항에 있어서, R2가 -클로로인, 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 H, 클로로, 플루오로, CHF2, -CN, 사이클로프로필 또는 C1-4알킬인, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R3이 H, 클로로 또는 플루오로인, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R3이 H인, 화합물.
  12. 제10항에 있어서, R3이 클로로인, 화합물.
  13. 제10항에 있어서, R3이 플루오로인, 화합물.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 하나의 JQ로 치환된 -O-이고; 여기서, JQ는 독립적으로 -(C1-4알킬), -(C1-4알킬)N(C1-4알킬)2, -(C1-3알킬)O(C1-2알킬)N(C1-3알킬)2, (C1-4알킬)OH, -(C1-4알킬)NH2 또는 -(C1-4알킬)O(C1-4알킬)로부터 선택되거나, JQ는 Q2인, 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 하기로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112020076131217-pct00542

    Figure 112020076131217-pct00543

    Figure 112020076131217-pct00544

    Figure 112020076131217-pct00545

    Figure 112020076131217-pct00546

    Figure 112020076131217-pct00547

    Figure 112020076131217-pct00548

    Figure 112020076131217-pct00667

    Figure 112020076131217-pct00550
    .
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가
    Figure 112018122478557-pct00551
    이고,
    여기서, 환 A는 독립적으로 3 내지 7원 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 모노사이클릭 환 (여기서, 상기 3 내지 7원 환은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는다); 또는 7 내지 12원 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 바이사이클릭 환 (여기서, 상기 7 내지 12원 완전 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 환은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자들을 가지며, 상기 7 내지 12원 방향족 바이사이클릭 환은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자들을 갖는다)으로부터 선택되는, 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 환 A가 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 모노사이클릭 환인, 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 환 A가 3 내지 7원 헤테로사이클릴인, 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 환 A가 독립적으로 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 피라졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,3-옥사지나닐, 1,3-티아지나닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로이미다졸릴, 1,3-테트라하이드로피리미디닐, 디하이드로피리미디닐, 1,4-디아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 1,4-티아제파닐 및 아제티디닐로부터 선택되는, 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 환 A가 독립적으로 피페리디닐, 피페라지닐, 1,4-디아제파닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 아제파닐 및 모르폴리닐로부터 선택되는, 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 환 A가 독립적으로 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는, 화합물.
  22. 제16항에 있어서, JQ가 C1-8지방족 쇄이고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR- 또는 -C(O)-로 임의로 대체되는, 화합물.
  23. 제22항에 있어서, JQ가 C1-4알킬, -O- 또는 -C(O)-인, 화합물.
  24. 제22항에 있어서, JR이 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릴인, 화합물.
  25. 제24항에 있어서, JR이 독립적으로 옥세타닐, 피페라디닐, 아제티디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐로부터 선택되는, 화합물.
  26. 제25항에 있어서, JR이 피페라지닐인, 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 하기로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112020076131217-pct00553

    Figure 112020076131217-pct00554

    Figure 112020076131217-pct00555

    Figure 112020076131217-pct00556

    Figure 112020076131217-pct00557

    Figure 112020076131217-pct00558

    Figure 112020076131217-pct00559

    Figure 112020076131217-pct00560

    Figure 112020076131217-pct00561

    Figure 112020076131217-pct00562

    Figure 112020076131217-pct00563

    Figure 112020076131217-pct00564

    Figure 112020076131217-pct00565

    Figure 112020076131217-pct00566

    Figure 112020076131217-pct00567

    Figure 112020076131217-pct00668

    Figure 112020076131217-pct00669

    Figure 112020076131217-pct00570

    Figure 112020076131217-pct00571

    Figure 112020076131217-pct00572

    Figure 112020076131217-pct00573

    Figure 112020076131217-pct00574

    Figure 112020076131217-pct00575

    Figure 112020076131217-pct00576

    Figure 112020076131217-pct00577

    Figure 112020076131217-pct00578
  28. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가
    Figure 112018122478557-pct00579
    이고,
    여기서,
    환 B는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 모노사이클릭 환이고;
    R6은 H이고
    p는 0 내지 1인, 화합물.
  29. 제28항에 있어서, p가 0인, 화합물.
  30. 제29항에 있어서, 환 B가 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 테트라하이드로피리디닐, 피리디지닐, 피라졸릴 또는 이미다졸릴인, 화합물.
  31. 제30항에 있어서, 환 B가 페닐, 피리디닐 또는 이미다졸릴인, 화합물.
  32. 제1항에 있어서, R4가 -CH2-R7인, 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 하기로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112020076131217-pct00580

    Figure 112020076131217-pct00670

    Figure 112020076131217-pct00582

    Figure 112020076131217-pct00583

    Figure 112020076131217-pct00584

    Figure 112020076131217-pct00585

    Figure 112020076131217-pct00586

    Figure 112020076131217-pct00587
    .
  34. 화학식 I-B를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 I-B
    Figure 112020076131217-pct00588

    상기 화학식 I-B에서,
    R1은 플루오로 또는 클로로이고;
    R3은 H; 클로로; 플루오로; 또는 1 내지 3회 발생의 할로로 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
    L1은 H; 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 비방향족 환; 또는 C1-6지방족 쇄이고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)- 또는 -S(O)n으로 임의로 대체되고; L1은 C1-4지방족; -CN; 할로; -OH; 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 비방향족 환으로 임의로 치환되고;
    L2는 H; 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 비방향족 환; 또는 C1-6지방족 쇄이고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)- 또는 -S(O)n으로 임의로 대체되고; L2는 C1-4지방족; -CN; 할로; -OH; 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 비방향족 환으로 임의로 치환되거나;
    L1 및 L2는, 이들이 부착된 질소와 함께, 환 D를 형성하고; 환 D는 0 내지 5회 발생의 JG로 임의로 치환되고;
    환 D는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 헤테로사이클릴 환; 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자들을 갖는 7 내지 12원 완전 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 환이고;
    JG는 각각 독립적으로 할로; -N(R°)2; 3 내지 6원 카보사이클릴; 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릴; 또는 C1-4알킬 쇄이고, 여기서, 상기 알킬 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)- 또는 -S(O)n으로 임의로 대체되고; JG는 각각 0 내지 2회 발생의 JK로 임의로 치환되고;
    동일한 원자 상에서 2회 발생의 JG는, 이들이 연결된 원자와 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 환을 형성하거나;
    2회 발생의 JG는, 환 D와 함께, 6 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 환 시스템을 형성하고;
    JK는 각각 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 방향족 또는 비방향족 환이고;
    L3은 H; 클로로; 플루오로; 1 내지 3회 발생의 할로로 임의로 치환된 C1-4알킬; -CN; 또는 C1-3지방족 쇄이고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위들은 -O-, -NR-, -C(O)- 또는 -S(O)n으로 임의로 대체되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R 및 R°는 각각 H 또는 C1-4알킬이다.
  35. 제34항에 있어서, R1이 플루오로인, 화합물.
  36. 제34항에 있어서, R1이 클로로인, 화합물.
  37. 제34항에 있어서, R3이 H, 클로로, 플루오로 또는 C1-4알킬인, 화합물.
  38. 제37항에 있어서, R3이 H, 클로로 또는 플루오로인, 화합물.
  39. 제37항에 있어서, R3이 H인, 화합물.
  40. 제37항에 있어서, R3이 클로로인, 화합물.
  41. 제37항에 있어서, R3이 플루오로인, 화합물.
  42. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, L1 및 L2가 H; -(C1-3알킬)O(C1-2알킬); -(C1-3알킬)N(C1-2알킬)2; C1-4알킬; 아제티디닐; 피페리디닐; 옥세타닐; 또는 피롤리디닐인, 화합물.
  43. 제34항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, L1 및 L2가, 이들이 부착된 질소와 함께, 환 D를 형성하는, 화합물.
  44. 제43항에 있어서, 환 D가 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 7원 헤테로사이클릴 환인, 화합물.
  45. 제44항에 있어서, 환 D가 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 1,4-디아제파닐인, 화합물.
  46. 제45항에 있어서, 환 D가 피페라지닐, 피페리디닐, 1,4-디아제파닐, 피롤리디닐 또는 아제티디닐인, 화합물.
  47. 제46항에 있어서, 환 D가 피페라지닐 또는 피페리디닐인, 화합물.
  48. 제44항에 있어서, JG가 할로, C1-4알킬, -O(C1-3알킬), C3-6사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, -NH(C1-3알킬), -OH 또는 -N(C1-4알킬)2인, 화합물.
  49. 제48항에 있어서, JG가 메틸, -N(C1-4알킬)2, 에틸, -O(C1-3알킬), 사이클로프로필, 옥세타닐, 사이클로부틸, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 아제티디닐인, 화합물.
  50. 제49항에 있어서, JG가 메틸, -O(C1-3알킬), 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 아제티디닐인, 화합물.
  51. 제44항에 있어서, 동일한 원자 상에서 2회 발생의 JG가, 이들이 연결된 원자와 함께, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자들을 갖는 3 내지 6원 환을 형성하는, 화합물.
  52. 제51항에 있어서, 상기 동일한 원자 상에서 2회 발생의 JG에 의해 형성된 환이 옥세타닐 또는 사이클로프로필인, 화합물.
  53. 제34항에 있어서, 하기로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112020076131217-pct00593

    Figure 112020076131217-pct00594

    Figure 112020076131217-pct00595

    Figure 112020076131217-pct00596

    Figure 112020076131217-pct00597

    Figure 112020076131217-pct00598

    Figure 112020076131217-pct00599

    Figure 112020076131217-pct00671

    Figure 112020076131217-pct00601

    Figure 112020076131217-pct00602

    Figure 112020076131217-pct00603

    Figure 112020076131217-pct00604
  54. 유효량의 제1항, 제2항, 제15항, 제27항, 제32항 내지 제41항 및 제53항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 암을 치료하기 위한 ATR 단백질 키나제 억제제의 특성을 갖는 약제학적 조성물.
  55. 화학식 6의 화합물을, 아미드 결합을 형성하기 위한 적합한 조건하에 반응시키는 것을 포함하고, 여기서, 상기 아미드 결합을 형성하기 위한 적합한 조건이 상기 화학식 6의 화합물과 치환된 3-아미노피리딘을 비양성자성 용매 중에서 가열하에 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I-A의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I-A
    Figure 112018122478557-pct00645

    화학식 6
    Figure 112018122478557-pct00646

    상기 화학식들에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 제3항에서 정의된 바와 같고,
    상기 잔기
    Figure 112018122478557-pct00647
    는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) 또는 [(6-클로로벤조트리아졸-1-일)옥시-(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트 (TCTU)로부터 유도된다.
  56. 화학식 30의 화합물과 화학식 25의 화합물을, 아미드 결합을 형성하기 위한 적합한 조건하에 반응시키는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 아미드 결합을 형성하기 위한 적합한 조건이 상기 화학식 30의 화합물과 상기 화학식 25의 화합물을 아미드 커플링 파트너 (coupling partner), 비양성자성 용매 및 염기의 존재하에 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I-G-32의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I-G-32
    Figure 112018122478557-pct00648

    화학식 30
    Figure 112018122478557-pct00649

    화학식 25
    Figure 112018122478557-pct00650
  57. 제56항에 있어서, 화학식 28의 화합물을, 카복실산을 형성하기 위한 적합한 탈보호 조건하에 반응시켜, 화학식 30의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 적합한 탈보호 조건이 상기 화학식 28의 화합물과 산을 용매의 존재하에 반응시키는 것을 포함하는, 제조 방법:
    화학식 30
    Figure 112018122478557-pct00651

    화학식 28
    Figure 112018122478557-pct00652
  58. 제57항에 있어서, 화학식 6a*의 화합물과 화학식 27의 화합물을, 아미드 결합을 형성하기 위한 적합한 조건하에 반응시켜, 화학식 28의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 아미드 결합을 형성하기 위한 적합한 조건이 상기 화학식 6a*의 화합물과 상기 화학식 27의 화합물을 비양성자성 용매 중에서 가열하에 반응시키는 것을 포함하는, 제조 방법:
    화학식 28
    Figure 112018122478557-pct00653

    화학식 6a*
    Figure 112018122478557-pct00654

    화학식 27
    Figure 112018122478557-pct00655
  59. 제56항에 있어서, 상기 비양성자성 용매가 독립적으로 NMP, DMF 또는 테트라하이드로푸란으로부터 선택되는, 제조 방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 비양성자성 용매가 테트라하이드로푸란인, 제조 방법.
  61. 제59항에 있어서, 상기 염기가 지방족 아민인, 제조 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 염기가 DIPEA인, 제조 방법.
  63. 제59항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미드 커플링 파트너가 독립적으로 TBTU 또는 TCTU로부터 선택되는, 제조 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 아미드 커플링 파트너가 TCTU인, 제조 방법.
  65. 제57항에 있어서, 상기 산이 HCl인, 제조 방법.
  66. 제65항에 있어서, 상기 용매가 1,4-디옥산인, 제조 방법.
  67. 제58항에 있어서, 상기 비양성자성 용매가 독립적으로 NMP, 피리딘 또는 DMF로부터 선택되는, 제조 방법.
  68. 제67항에 있어서, 상기 비양성자성 용매가 피리딘인, 제조 방법.
  69. 제58항에 있어서, 상기 반응이 적어도 80℃의 온도에서 수행되는, 제조 방법.
  70. 화학식 26의 화합물을, 아민을 형성하기 위한 적합한 조건하에 반응시키는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 아민을 형성하기 위한 적합한 조건이 화학식 27의 화합물을 부흐발트-하르트빅 아민화 조건하에 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 27의 화합물의 제조 방법:
    화학식 27
    Figure 112018122478557-pct00656

    화학식 26
    Figure 112018122478557-pct00657
  71. 제70항에 있어서,
    1) 화학식 18의 화합물을 적합한 할로겐 교환 조건하에 반응시켜 화학식 32의 화합물을 생성하고 (여기서, 상기 적합한 할로겐 교환 조건이 상기 화학식 18의 화합물과 불화칼륨을 비양성자성 용매 및 상 이동 촉매의 존재하에 반응시키는 것을 포함한다),
    2) 상기 화학식 32의 화합물을 화학식 22의 화합물과 적합한 변위 (displacement) 조건하에 반응시켜 (여기서, 상기 적합한 변위 조건이 상기 화학식 32의 화합물과 상기 화학식 22의 화합물을 염기의 존재하에 반응시키는 것을 포함한다),
    화학식 26의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법:
    화학식 26
    Figure 112018122478557-pct00658

    화학식 18
    Figure 112018122478557-pct00659

    화학식 32
    Figure 112018122478557-pct00660

    화학식 22
    Figure 112018122478557-pct00661
  72. 제71항에 있어서, 화학식 31의 화합물을 적합한 할로겐화 조건하에 반응시켜 화학식 18의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 적합한 할로겐화 조건이 1) 상기 화학식 31의 화합물과 염기를 반응시켜 음이온을 생성하고; 2) 상기 음이온을 염소화제와 반응시키는 것을 포함하는, 제조 방법:
    화학식 18
    Figure 112018122478557-pct00662

    화학식 31
    Figure 112018122478557-pct00663
  73. I-G-32의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 I-G-32
    Figure 112018122478557-pct00664
  74. 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112018122478557-pct00665
  75. I-C-79의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112018122478557-pct00666
  76. 제1항, 제2항, 제15항, 제27항, 제32항 내지 제41항, 제53항 및 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 환자에서 암 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  77. 제76항에 있어서, 상기 조성물이 DNA-손상제로부터 독립적으로 선택되는 추가의 치료제와 조합하여 투여되고; 여기서, 상기 추가의 치료제는 치료될 상기 질환에 적합하고; 상기 추가의 치료제는 상기 조성물과 함께 단일 용량형으로서 또는 상기 조성물과는 별도로 다중 용량형의 일부로서 투여되고; 임의로,
    (I) 상기 DNA-손상제가 화학요법 또는 방사선 치료로부터 선택되고; 임의로, 상기 DNA-손상제가 테모졸로마이드로부터 선택되는 알킬화제이거나;
    (II) 상기 DNA-손상제가 독립적으로 이온화 방사선, 방사선 유사성 네오카지노스타틴, 백금 제제 (platinating agent), 토포 I 억제제, 토포 II 억제제, 항대사물질, 알킬화제, 알킬 설포네이트 또는 항생제로부터 선택되고; 임의로,
    (i) 상기 DNA-손상제가 독립적으로 이온화 방사선, 백금 제제, 토포 I 억제제, 토포 II 억제제 또는 항생제로부터 선택되거나;
    (ii) 상기 DNA-손상제가 독립적으로 이온화 방사선, 백금 제제, 토포 I 억제제, 토포 II 억제제, 항대사물질, 알킬화제 또는 알킬 설포네이트로부터 선택되고; 임의로,
    (a) 상기 백금 제제가 독립적으로 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴, 로바플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 피코플라틴, 사트라플라틴, 프로린닥 및 아로플라틴으로부터 선택되고; 상기 토포 I 억제제가 캄프토테신, 토포테칸, 이리노테칸/SN38, 루비테칸 및 벨로테칸으로부터 선택되고; 상기 토포 II 억제제가 에토포시드, 다우노루비신, 독소루비신, 아클라루비신, 에피루비신, 이다루비신, 암루비신, 피라루비신, 발루비신, 조루비신 및 테니포시드로부터 선택되고; 상기 항대사물질이 아미노프테린, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 펜토스타틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 플루다라빈, 티오구아닌, 머캅토푸린, 플루오로우라실, 카페시타빈, 테가푸르, 카르모푸르, 플록수리딘, 시타라빈, 겜시타빈, 아자시티딘 및 하이드록시우레아로부터 선택되고; 상기 알킬화제가 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 트로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란, 프레드니무스틴, 벤다무스틴, 우라무스틴, 에스트라무스틴, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 포테무스틴, 니무스틴, 라니무스틴, 스트렙토조신, 부설판, 마노설판, 트레오설판, 카보쿠온, 티오테파, 트리아지쿠온, 트리에틸렌멜라민, 프로카바진, 다카바진, 테모졸로마이드, 알트레타민, 미토브로니톨, 악티노마이신, 블레오마이신, 미토마이신 및 플리카마이신로부터 선택되고; 임의로,
    (aa) 상기 백금 제제가 독립적으로 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴 또는 사트라플라틴으로부터 선택되고; 상기 토포 I 억제제가 캄프토테신, 토포테칸, 이리노테칸/SN38 또는 루비테칸으로부터 선택되고; 상기 토포 II 억제제가 에토포시드로부터 선택되고; 상기 항대사물질이 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 티오구아닌, 플루다라빈, 클라드리빈, 시타라빈, 겜시타빈, 6-머캅토푸린 또는 5-플루오로우라실로부터 선택되고; 상기 알킬화제가 질소 머스타드, 니트로소우레아, 트리아젠, 알킬 설포네이트, 프로카바진 또는 아지리딘으로부터 선택되고; 상기 항생제가 하이드록시우레아, 안트라사이클린, 안트라센디온 또는 스트렙토마이세스 계열로부터 선택되거나;
    (bb) 상기 DNA-손상제가 독립적으로 백금 제제 또는 이온화 방사선으로부터 선택되고; 임의로, 상기 추가의 치료제가 겜시타빈이고, 상기 암이 췌장암이거나;
    (cc) 상기 화학방사선이 겜시타빈 및 방사선 둘 다를 포함하거나;
    (b) 상기 항대사물질이 겜시타빈이거나;
    (c) 상기 DNA-손상제가 이온화 방사선이거나;
    (d) 상기 DNA-손상제가 시스플라틴 또는 카보플라틴으로부터 독립적으로 선택되는 백금 제제이거나;
    (e) 상기 DNA-손상제가 에토포시드로부터 선택되는 토포 II 억제제이거나;
    (f) 상기 DNA-손상제가 독립적으로 시스플라틴, 카보플라틴, 겜시타빈, 에토포시드, 테모졸로마이드 또는 이온화 방사선 중 하나 이상으로부터 선택되고; 임의로, 상기 추가의 치료제가 겜시타빈, 시스플라틴 또는 카보플라틴, 및 에토포시드 중 하나 이상으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  78. 제76항에 있어서, 상기 암이 구강: 협측 강, 입술, 혀, 입, 인두; 심장: 혈관 육종, 섬유 육종, 횡문근육종 및 지방 육종을 포함하는 육종, 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 편평세포암종 또는 표피암종, 미분화 소세포암종, 미분화 대세포암종 및 선암종을 포함하는 기관지 암종, 폐포성 또는 세기관지성 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종; 위장관: 편평세포 암종, 후두, 선암종, 평활근육종 및 림프종을 포함하는 식도, 암종, 림프종 및 평활근육종을 포함하는 위, 관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양 및 비포마를 포함하는 췌장, 선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경 섬유종 및 섬유종을 포함하는 소장 또는 작은 창자, 선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종 및 평활근종을 포함하는 대장 또는 큰 창자, 결장, 결장-직장, 결장직장, 직장; 비뇨생식관: 선암종, 윌름스 종양 [신아세포종] 및 림프종을 포함하는 신장, 편평세포 암종, 이행 세포 암종 및 선암종을 포함하는 방광 및 요도, 선암종 및 육종을 포함하는 전립선, 정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양 및 지방종을 포함하는 고환; 간: 간세포암 [간세포 암종], 담관암종, 간모세포종, 혈관 육종, 간세포 선종, 혈관종, 담로 (biliary passages); 골격: 골원성 육종 [골육종], 섬유 육종, 악성섬유조직구종, 연골 육종, 유잉 육종, 악성 림프종, 세망세포 육종, 다발골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종 [골연골성 외골증], 양성 연골종, 연골 모세포종, 연골 점액양섬유종, 유골골종 및 거대 세포 종양; 신경계: 골종, 혈관종, 육아종, 황색종 및 변형성 골염을 포함하는 두개골, 수막종, 수막육종 및 신경교종증을 포함하는 수막, 성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아종, 송과체종, 다형성 교아종, 핍지교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양, 척수 신경 섬유종, 수막종, 신경교종 및 육종을 포함하는 뇌; 부인과/여성: 자궁경부 암종 및 종양-전 자궁경부 형성이상을 포함하는 자궁경부와, 자궁내막 암종을 포함하는 자궁, 장액성 낭선암, 점액성 낭선암 및 미분류 암종을 포함하는 난소 암종, 과립난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종 및 악성 기형종을 포함하는 난소, 편평세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유 육종 및 흑색종을 포함하는 외음, 투명 세포 암종, 편평세포 암종, 포도상 육종 및 배아 횡문근육종을 포함하는 질, 암종을 포함하는 나팔관, 유방; 피부: 악성 흑색종, 기저세포 암종, 편평세포 암종, 카포시 육종, 각화극 세포종, 기태 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선, 갑상선: 유두상 갑상선 암종, 여포상 갑상선 암종, 수질 갑상선 암종, 다발성 내분비선 종양 타입 2A, 다발성 내분비선 종양 타입 2B, 가족성 갑상선수질암, 크롬친화성 세포종, 부신경절종; 및 부신: 신경아세포종으로부터 선택되는 고형 종양이고; 임의로,
    상기 암이 상기 폐 또는 상기 췌장의 암으로부터 선택되고; 임의로,
    상기 암이 폐암이고; 임의로,
    상기 폐암이 비-소세포 폐암 또는 소세포 폐암이고; 임의로,
    (I) 상기 폐암이 소세포 폐암이고, 상기 추가의 치료제가 시스플라틴 및 에토포시드이거나;
    (II) 상기 폐암이 비-소세포 폐암이고, 상기 추가의 치료제가 겜시타빈 및 시스플라틴이고; 임의로,
    (i) 상기 비-소세포 폐암이 편평 비-소세포 폐암이거나;
    (ii) 상기 암 요법이 겜시타빈 및 방사선인, 약제학적 조성물.
  79. 제76항에 있어서,
    (I) 상기 암이 폐암, 두경부암, 췌장암, 위암 또는 뇌암으로부터 선택되거나;
    (II) 상기 암이 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 췌장암, 담도암, 두경부암, 방광암, 결장직장암, 교아세포종, 식도암, 유방암, 간세포 암종 또는 난소암으로부터 선택되고; 임의로, 상기 암이 유방암이고, 상기 추가의 치료제가 시스플라틴이고; 임의로, 상기 암이 삼중 음성 유방암인, 약제학적 조성물.
  80. 제1항, 제2항, 제15항, 제27항, 제32항 내지 제41항, 제53항 및 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 췌장암 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서,
    상기 조성물이 겜시타빈, 방사선 요법, 또는 겜시타빈과 방사선 요법 둘 다로부터 선택되는 추가의 치료제와 조합하여 사용되는, 약제학적 조성물.
  81. 제1항, 제2항, 제15항, 제27항, 제32항 내지 제41항, 제53항 및 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 화학요법 또는 방사선으로부터 선택되는 암 요법에 대해 췌장암 세포의 민감성을 증가시키는 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 임의로,
    (I) 상기 화학요법이 겜시타빈이거나;
    (II) 상기 암 요법이 겜시타빈이거나;
    (III) 상기 암 요법이 방사선인, 약제학적 조성물.
  82. 제1항, 제2항, 제15항, 제27항, 제32항 내지 제41항, 제53항 및 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 췌장암 세포에서 Chk1 (Ser 345)의 인산화를 억제하는 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서,
    상기 조성물이 겜시타빈 (100 nM) 및/또는 방사선 (6 Gy)과 조합하여 사용되는, 약제학적 조성물.
  83. 제1항, 제2항, 제15항, 제27항, 제32항 내지 제41항, 제53항 및 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 화학방사선에 대해 췌장암 세포를 민감화시키는 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서,
    상기 조성물이 화학방사선과 조합하여 사용되는, 약제학적 조성물.
  84. 제1항, 제2항, 제15항, 제27항, 제32항 내지 제41항, 제53항 및 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물로서,
    (I) 저산소 췌장암 세포를 방사선 민감화 (radiosensitizing)시키는 것을 포함하는 치료로서, 상기 조성물이 방사선 요법과 조합하여 사용되는 치료; 또는
    (II) 저산소 췌장암 세포를 민감화시키는 것을 포함하는 치료로서, 상기 조성물이 화학요법과 조합하여 사용되는 치료
    에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  85. 제83항에 있어서, 상기 암 세포가 PSN-1, MiaPaCa-2 또는 PancM 암 세포인, 약제학적 조성물.
  86. 제1항, 제2항, 제15항, 제27항, 제32항 내지 제41항, 제53항 및 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 손상-유도된 세포 주기 체크포인트를 방해하는 것을 포함하는 췌장암 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서,
    상기 조성물이 방사선 요법 및/또는 겜시타빈과 조합하여 사용되는, 약제학적 조성물.
  87. 제1항, 제2항, 제15항, 제27항, 제32항 내지 제41항, 제53항 및 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 췌장암 세포에서 상동 재조합에 의한 DNA 손상의 복구를 억제하는 것을 포함하는 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서,
    상기 조성물이 방사선 요법 및/또는 겜시타빈과 조합하여 사용되는, 약제학적 조성물.
  88. 제84항에 있어서, 상기 조성물이 췌장암 세포에 투여되고; 임의로, 상기 췌장암 세포가 PSN-1, MiaPaCa-2 또는 Panc-1로부터 선택되는 췌장 세포주로부터 유도되는, 약제학적 조성물.
  89. 제1항, 제2항, 제15항, 제27항, 제32항 내지 제41항, 제53항 및 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물로서,
    (I) 비-소세포 폐암을 치료하는 것을 포함하는 치료로서, 상기 조성물이 시스플라틴 또는 카보플라틴, 에토포시드, 및 이온화 방사선으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 사용되는 치료; 또는
    (II) 암 세포에서 세포사를 촉진시키는 것을 포함하는 치료; 또는
    (III) 암 세포에서 DNA 손상으로부터 세포 복구를 방지하는 것을 포함하는 치료; 또는
    (IV) 제1항, 제2항, 제15항 및 제27항 중 어느 한 항의 화합물을 상기 생물학적 시료와 접촉시키는 단계를 포함하는 생물학적 시료에서 ATR을 억제시키는 것을 포함하는 치료로서, 임의로 상기 생물학적 시료가 암 세포인 치료; 또는
    (V) DNA 손상제에 대해 암 세포를 민감화시키는 것을 포함하는 치료
    에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  90. 제89항에 있어서,
    (I) 상기 암 세포가 상기 ATM 신호전달 캐스케이드에서 결함을 갖는 암 세포이고; 임의로,
    (i) 상기 결함이 ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP 또는 SMC1 중 하나 이상의 변경된 발현 또는 활성이거나;
    (ii) 상기 결함이 ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 또는 H2AX 중 하나 이상의 변경된 발현 또는 활성이고; 임의로, 추가의 치료제를 추가로 포함하고, 여기서 상기 치료제가 올라파립 (AZD2281 또는 KU-0059436으로도 공지됨), 이니파립 (BSI-201 또는 SAR240550으로도 공지됨), 벨리파립 (ABT-888로도 공지됨), 루카파립 (PF-01367338로도 공지됨), CEP-9722, INO-1001, MK-4827, E7016, BMN673 또는 AZD2461로부터 선택되거나;
    (II) 상기 암 세포가 DNA 손상 종양 유전자를 발현하는 암 세포이고; 임의로, 상기 암 세포가 K-Ras, N-Ras, H-Ras, Raf, Myc, Mos, E2F, Cdc25A, CDC4, CDK2, 사이클린 E, 사이클린 A 및 Rb 중 하나 이상의 변경된 발현 또는 활성을 갖거나;
    (III) 상기 암 또는 암 세포가 염기 절제 복구 단백질 (base excision repair protein)에서 결함을 갖고; 임의로, 상기 염기 절제 복구 단백질이 UNG, SMUG1, MBD4, TDG, OGG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3 (DNA 글리코실라제); APE1, APEX2 (AP 엔도뉴클레아제); LIG1, LIG3 (DNA 리가제 I 및 III); XRCC1 (LIG3 액세서리 (accessory)); PNK, PNKP (폴리뉴클레오티드 키나제 및 포스파타제); PARP1, PARP2 (폴리(ADP-리보스) 폴리머라제); PolB, PolG (폴리머라제); FEN1 (엔도뉴클레아제) 또는 아프라탁신이고; 임의로, 상기 염기 절제 복구 단백질이 PARP1, PARP2 또는 PolB이고; 임의로, 상기 염기 절제 복구 단백질이 PARP1 또는 PARP2인, 약제학적 조성물.
  91. 제77항에 있어서, 상기 조성물이 추가의 치료제와 조합하여 투여되고, 여기서, 상기 치료제는 염기 절제 복구 단백질을 억제하거나 조절하고; 임의로, 상기 염기 절제 복구 단백질이 UNG, SMUG1, MBD4, TDG, OGG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3 (DNA 글리코실라제); APE1, APEX2 (AP 엔도뉴클레아제); LIG1, LIG3 (DNA 리가제 I 및 III); XRCC1 (LIG3 액세서리); PNK, PNKP (폴리뉴클레오티드 키나제 및 포스파타제); PARP1, PARP2 (폴리(ADP-리보스) 폴리머라제); PolB, PolG (폴리머라제); FEN1 (엔도뉴클레아제) 또는 아프라탁신으로부터 선택되고; 임의로, 상기 염기 절제 복구 단백질이 PARP1, PARP2 또는 PolB로부터 선택되고; 임의로, 상기 염기 절제 복구 단백질이 PARP1 또는 PARP2로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  92. 삭제
  93. 삭제
  94. 삭제
  95. 삭제
  96. 삭제
  97. 삭제
  98. 삭제
  99. 삭제
  100. 삭제
  101. 삭제
  102. 삭제
  103. 삭제
  104. 삭제
  105. 삭제
  106. 삭제
  107. 삭제
  108. 삭제
  109. 삭제
  110. 삭제
  111. 삭제
  112. 삭제
  113. 삭제
  114. 삭제
  115. 삭제
  116. 삭제
  117. 삭제
  118. 삭제
  119. 삭제
  120. 삭제
  121. 삭제
  122. 삭제
  123. 삭제
  124. 삭제
  125. 삭제
  126. 삭제
  127. 삭제
  128. 삭제
  129. 삭제
  130. 삭제
  131. 삭제
  132. 삭제
  133. 삭제
  134. 삭제
  135. 삭제
  136. 삭제
  137. 삭제
  138. 삭제
  139. 삭제
  140. 삭제
  141. 삭제
  142. 삭제
  143. 삭제
  144. 삭제
  145. 삭제
  146. 삭제
  147. 삭제
  148. 삭제
  149. 삭제
  150. 삭제
  151. 삭제
  152. 삭제
  153. 삭제
  154. 삭제
  155. 삭제
  156. 삭제
  157. 삭제
  158. 삭제
  159. 삭제
  160. 삭제
  161. 삭제
  162. 삭제
  163. 삭제
  164. 삭제
  165. 삭제
  166. 삭제
  167. 삭제
  168. 삭제
  169. 삭제
  170. 삭제
  171. 삭제
  172. 삭제
  173. 삭제
  174. 삭제
  175. 삭제
  176. 삭제
  177. 삭제
  178. 삭제
  179. 삭제
  180. 삭제
  181. 삭제
  182. 삭제
  183. 삭제
  184. 삭제
  185. 삭제
  186. 삭제
  187. 삭제
  188. 삭제
  189. 삭제
  190. 삭제
  191. 삭제
  192. 삭제
  193. 삭제
  194. 삭제
  195. 삭제
  196. 삭제
  197. 삭제
  198. 삭제
  199. 삭제
  200. 삭제
  201. 삭제
  202. 삭제
  203. 삭제
  204. 삭제
  205. 삭제
  206. 삭제
  207. 삭제
  208. 삭제
  209. 삭제
  210. 삭제
  211. 삭제
  212. 삭제
  213. 삭제
  214. 삭제
  215. 삭제
  216. 삭제
  217. 삭제
  218. 삭제
  219. 삭제
  220. 삭제
  221. 삭제
  222. 삭제
  223. 삭제
  224. 삭제
  225. 삭제
  226. 삭제
  227. 삭제
  228. 삭제
  229. 삭제
  230. 삭제
  231. 삭제
  232. 삭제
  233. 삭제
  234. 삭제
  235. 삭제
  236. 삭제
  237. 삭제
  238. 삭제
  239. 삭제
  240. 삭제
  241. 삭제
  242. 삭제
  243. 삭제
  244. 삭제
  245. 삭제
  246. 삭제
  247. 삭제
  248. 삭제
  249. 삭제
  250. 삭제
  251. 삭제
  252. 삭제
  253. 삭제
  254. 삭제
  255. 삭제
  256. 삭제
  257. 삭제
  258. 삭제
  259. 삭제
  260. 삭제
  261. 삭제
  262. 삭제
  263. 삭제
  264. 삭제
  265. 삭제
  266. 삭제
  267. 삭제
  268. 삭제
  269. 삭제
  270. 삭제
  271. 삭제
  272. 삭제
  273. 삭제
  274. 삭제
  275. 삭제
  276. 삭제
  277. 삭제
  278. 삭제
  279. 삭제
  280. 삭제
  281. 삭제
  282. 삭제
  283. 삭제
  284. 삭제
  285. 삭제
  286. 삭제
  287. 삭제
  288. 삭제
KR1020157018098A 2012-12-07 2013-12-06 Atr 키나제의 억제제로서 유용한 화합물 KR102213986B1 (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261734726P 2012-12-07 2012-12-07
US61/734,726 2012-12-07
US201361787568P 2013-03-15 2013-03-15
US61/787,568 2013-03-15
US201361868132P 2013-08-21 2013-08-21
US61/868,132 2013-08-21
PCT/US2013/073457 WO2014089379A1 (en) 2012-12-07 2013-12-06 Compounds useful as inhibitors of atr kinase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150091171A KR20150091171A (ko) 2015-08-07
KR102213986B1 true KR102213986B1 (ko) 2021-02-09

Family

ID=49877035

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157018098A KR102213986B1 (ko) 2012-12-07 2013-12-06 Atr 키나제의 억제제로서 유용한 화합물

Country Status (30)

Country Link
US (8) US9340546B2 (ko)
EP (5) EP3486245B1 (ko)
JP (2) JP6401709B2 (ko)
KR (1) KR102213986B1 (ko)
CN (4) CN107501275B (ko)
AU (2) AU2013355124B2 (ko)
BR (1) BR112015012454B1 (ko)
CA (1) CA2892608C (ko)
CY (4) CY1120232T1 (ko)
DK (4) DK3808749T3 (ko)
ES (4) ES2946360T3 (ko)
FI (1) FI3808749T3 (ko)
HK (2) HK1209746A1 (ko)
HR (4) HRP20230476T1 (ko)
HU (4) HUE055618T2 (ko)
IL (2) IL239218A0 (ko)
LT (4) LT3486245T (ko)
ME (1) ME03036B (ko)
MX (1) MX368042B (ko)
NZ (2) NZ731337A (ko)
PL (3) PL2941432T3 (ko)
PT (4) PT3808749T (ko)
RS (4) RS62174B1 (ko)
RU (1) RU2689996C2 (ko)
SG (2) SG10201606373XA (ko)
SI (4) SI3486245T1 (ko)
TR (1) TR201807740T4 (ko)
TW (1) TWI618706B (ko)
WO (1) WO2014089379A1 (ko)
ZA (2) ZA201503871B (ko)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101745331B1 (ko) 2008-12-19 2017-06-09 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 피라진 유도체
EP2723746A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
BR112014007690B1 (pt) 2011-09-30 2022-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Usos de inibidores de atr no tratamento de câncer pancreático e câncer de pulmão de células não pequenas
KR102184246B1 (ko) 2011-09-30 2020-12-01 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 화합물의 제조 방법
RS56673B1 (sr) 2012-04-05 2018-03-30 Vertex Pharma Jedinjenja korisna kao inhibitori atr kinaze i kombinovane terapije koje ih koriste
CN107501275B (zh) 2012-12-07 2019-11-22 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作atr激酶抑制剂的化合物
WO2014110574A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
ME03780B (me) 2013-01-15 2021-04-20 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
EP2970286A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
WO2014143242A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2970289A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
CN105658653A (zh) * 2013-08-23 2016-06-08 因赛特公司 可用作pim激酶抑制剂的呋喃并-和噻吩并-吡啶甲酰胺化合物
RU2720408C2 (ru) 2013-12-06 2020-04-29 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения ингибиторов atr киназы (варианты)
AU2015271030B2 (en) * 2014-06-05 2019-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Radiolabelled derivatives of a 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]- pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-carboxamide compound useful as ATR kinase inhibitor, the preparation of said compound and different solid forms thereof
ES2733847T3 (es) * 2014-06-17 2019-12-03 Vertex Pharma Método para tratar cáncer usando una combinación de inhibidores de CHK1 y ATR
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9822124B2 (en) * 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
TWI656121B (zh) 2014-08-04 2019-04-11 德商拜耳製藥公司 ２－（嗎啉－４－基）－１，７－萘啶
US10112939B2 (en) * 2014-08-21 2018-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Tied-back benzamide derivatives as potent rock inhibitors
EP3215509B1 (en) 2014-11-06 2020-02-26 Lysosomal Therapeutics Inc. Substituted pyrrolo[1,2-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
JP6734860B2 (ja) 2014-11-06 2020-08-05 リソソーマル・セラピューティクス・インコーポレイテッドＬｙｓｏｓｏｍａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび医療疾患の治療におけるその使用
ES2958391T3 (es) 2014-11-06 2024-02-08 Bial R&D Invest S A Imidazo[1,5-a]pirimidinas sustituidas y su uso en el tratamiento de trastornos médicos
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
WO2017059357A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
US10570119B2 (en) 2016-01-11 2020-02-25 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Inhibiting ataxia telangiectasia and Rad3-related protein (ATR)
KR20180107261A (ko) * 2016-02-16 2018-10-01 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 Myc 조정제로서의 MAX 결합제 및 그의 용도
JP7034935B2 (ja) 2016-04-06 2022-03-14 リソソーマル・セラピューティクス・インコーポレイテッド ピロロ［１，２－ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物および医学的障害の処置におけるその使用
MX2018012208A (es) 2016-04-06 2019-03-28 Lysosomal Therapeutics Inc Compuestos a base de imidazo [1,5-a] pirimidinil carboxamida y su uso en el tratamiento de trastornos médicos.
CA3020287A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 Lysosomal Therapeutics Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
WO2017192930A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 Lysosomal Therapeutics Inc. SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES, SUBSTITUTED IMIDAZO[1,5-b]PYRIDAZINES, RELATED COMPOUNDS, AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
WO2017192931A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 Lysosomal Therapeutics Inc. SUBSTITUTED IMDAZO[1,2-α]PYRIDINES, SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-α]PYRAZINES, RELATED COMPOUNDS, AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
EP3535273A1 (en) 2016-11-02 2019-09-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag PYRAZOLO[1,5a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS IRAK4 MODULATORS
WO2018153972A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors and antiandrogens
UY37616A (es) 2017-02-24 2018-09-28 Bayer Ag Combinación de inhibidores de quinasa atr con sal de radio-223
JOP20190197A1 (ar) 2017-02-24 2019-08-22 Bayer Pharma AG مثبط كيناز ايه تي آر للاستخدام في طريقة لعلاج مرض فرط التكاثر
CN106946890A (zh) * 2017-04-26 2017-07-14 中国药科大学 吡啶类irak4抑制剂、其制备方法及应用
WO2018206547A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of bub1 and atr inhibitors
EP3630116B1 (en) 2017-05-26 2024-05-01 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine inhibitors of atr kinase
CN111867590B (zh) 2017-07-13 2023-11-17 德州大学系统董事会 Atr激酶的杂环抑制剂
CN117946114A (zh) 2017-07-28 2024-04-30 武田药品工业株式会社 Tyk2抑制剂与其用途
US11690911B2 (en) 2017-08-04 2023-07-04 Bayer Aktiengesellschaft Combination of ATR kinase inhibitors and PD-1/PD-L1 inhibitors
WO2019036641A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Board Of Regents, The University Of Texas System HETEROCYCLIC INHIBITORS OF KINASE ATR
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
CN107935918A (zh) * 2017-11-15 2018-04-20 山东潍坊润丰化工股份有限公司 一种百草枯的制备方法
WO2019108797A1 (en) 2017-11-30 2019-06-06 Seattle Genetics, Inc. Process for the preparation of drug linker compounds
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2019110586A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Bayer Aktiengesellschaft Predictive markers for atr kinase inhibitors
EP3732301A4 (en) * 2017-12-29 2022-02-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CANCER TREATMENT METHODS USING AN ATR INHIBITOR
WO2019178590A1 (en) 2018-03-16 2019-09-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of atr kinase
JP2022502399A (ja) 2018-09-26 2022-01-11 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung がんの治療のためのｐｄ−１アンタゴニスト、ａｔｒインヒビター、および白金製剤の組合せ
JP2022505041A (ja) 2018-10-15 2022-01-14 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｎａアルキル化剤及びａｔｒ阻害剤を使用する併用療法
US20210369724A1 (en) 2018-10-16 2021-12-02 Bayer Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors with 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline compounds
CN112142744A (zh) * 2019-06-28 2020-12-29 上海瑛派药业有限公司 取代的稠合杂芳双环化合物作为激酶抑制剂及其应用
US20230119558A1 (en) * 2020-03-06 2023-04-20 The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Dna damage repair genes in cancer
WO2021187605A1 (ja) * 2020-03-19 2021-09-23 田辺三菱製薬株式会社 含窒素複素環αシアノカルボニル化合物
CN115697342A (zh) 2020-06-18 2023-02-03 默克专利股份公司 用于治疗病毒感染的化合物
TW202214642A (zh) * 2020-07-02 2022-04-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 咪唑并嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2023116865A1 (zh) * 2021-12-23 2023-06-29 优领医药科技（上海）有限公司 含吡唑类衍生物、其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
CN115322143B (zh) * 2022-07-21 2023-07-14 安徽德诺医药股份有限公司 一种4-哌啶甲酸叔丁酯盐酸盐的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010071837A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
WO2012138938A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrazine compounds useful as inhibitors of tra kinase

Family Cites Families (263)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4309430A (en) 1980-06-27 1982-01-05 Merck & Co., Inc. Pyrazinyl-1,2,4-oxadiazole-5-ones, for treatment of edema, and processes for preparing same
US5329012A (en) 1987-10-29 1994-07-12 The Research Foundation Of State University Of New York Bis(acyloxmethyl)imidazole compounds
JP2597917B2 (ja) 1990-04-26 1997-04-09 富士写真フイルム株式会社 新規な色素形成カプラー及びそれを用いたハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5902773A (en) 1995-05-09 1999-05-11 Basf Aktiengesellschaft Pyrazolo-(1,5a)-pyrimidines, process for preparing the same and their use
WO1997043267A1 (en) 1996-05-11 1997-11-20 Kings College London Pyrazines
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
ATE375344T1 (de) 1996-07-24 2007-10-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Azolotriazine und pyrimidine
JPH10218881A (ja) 1997-02-03 1998-08-18 Pola Chem Ind Inc 新規なピロロピラゾロピリミジン誘導体
GB2323861B (en) 1997-02-05 2001-06-20 Sector Exhibiting Systems Artificial wall structure
JP2002241379A (ja) 1997-03-21 2002-08-28 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ３−オキサジアゾリルキノキサリン誘導体
CA2291709A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
US6235741B1 (en) 1997-05-30 2001-05-22 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
CN1146561C (zh) 1998-07-16 2004-04-21 盐野义制药株式会社 具有抗肿瘤活性的嘧啶衍生物
US6245759B1 (en) 1999-03-11 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
JP2001302666A (ja) 1999-09-21 2001-10-31 Nissan Chem Ind Ltd アゾール縮合ヘテロ環アニライド化合物及び除草剤
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
PT1237880E (pt) 1999-12-17 2008-03-05 Novartis Vaccines & Diagnostic Inibidores baseados em pirazina da cinase 3 da glicogénio sintase
US6723332B2 (en) 2000-05-26 2004-04-20 Neurogen Corporation Oxomidazopyridine-carboxamides
US20020041880A1 (en) 2000-07-05 2002-04-11 Defeo-Jones Deborah Method of treating cancer
US6849660B1 (en) 2000-08-01 2005-02-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial biaryl compounds
US7067520B2 (en) 2000-11-17 2006-06-27 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Preventive or therapeutic medicines for diabetes containing fused-heterocyclic compounds or their salts
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
US6420637B1 (en) 2001-01-29 2002-07-16 Asgrow Seed Company L.L.C. Plants and seeds of corn variety I389972
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1408986B1 (en) 2001-05-08 2008-09-24 Yale University Proteomimetic compounds and methods
WO2003000187A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof
SE0102439D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
SE0102438D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
CA2465326C (en) 2001-11-01 2011-03-29 Icagen, Inc. Pyrazolopyrimidines for decreasing ion flow through a voltage-dependent sodium channel
PT1446387E (pt) 2001-11-21 2009-12-21 Pharmacia & Upjohn Co Llc Derivados de aril-1,4-pirazina substituídos
US6992087B2 (en) 2001-11-21 2006-01-31 Pfizer Inc Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
SG159380A1 (en) 2002-02-06 2010-03-30 Vertex Pharma Heteroaryl compounds useful as inhibitors of gsk-3
NZ534830A (en) 2002-03-13 2005-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds with histone deacetylase HDAC inhibiting activity and oral bioavailability useful for treating proliferative diseases
GB0206860D0 (en) 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
CA2483306A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Shionogi & Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivative and nad(p)h oxidase inhibitor containing the same
GB0209715D0 (en) 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7704995B2 (en) 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
CA2484209C (en) 2002-05-03 2013-06-11 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
TW200406385A (en) 2002-05-31 2004-05-01 Eisai Co Ltd Pyrazole compound and pharmaceutical composition containing the same
US7449488B2 (en) 2002-06-04 2008-11-11 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
AU2003240488A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Neogenesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo` 1,5a! pyrimidine compounds as antiviral agents
US7015227B2 (en) 2002-06-21 2006-03-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
US7563798B2 (en) 2002-09-04 2009-07-21 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
ES2285164T3 (es) 2002-09-04 2007-11-16 Schering Corporation Pirazolopirimidinas como inhibidores de quinasas dependientes de ciclina.
US7119200B2 (en) 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
KR101088922B1 (ko) 2002-09-04 2011-12-01 파마코페이아, 엘엘씨. 사이클린 의존성 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘
US8673924B2 (en) 2002-09-04 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7196078B2 (en) 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corpoartion Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7196092B2 (en) 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corporation N-heteroaryl pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US8580782B2 (en) 2002-09-04 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7205308B2 (en) 2002-09-04 2007-04-17 Schering Corporation Trisubstituted 7-aminopyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
ATE376548T1 (de) 2002-09-04 2007-11-15 Schering Corp Pyrazolopyrimidine als hemmstoffe cyclin- abhängiger kinasen
US7601724B2 (en) 2002-09-04 2009-10-13 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
DE60313872T2 (de) 2002-09-04 2008-01-17 Schering Corp. Pyrazoloä1,5-aüpyrimidine als hemmstoffe cyclin-abhängiger kinasen
WO2004033431A2 (en) 2002-10-04 2004-04-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypyrazoles for use against metabolic-related disorders
AU2003299651A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 Merck And Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
SE0203754D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
SE0203752D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
PT2476667E (pt) 2003-02-26 2014-09-18 Sugen Inc Compostos de aminoheteroarilo como inibidores da proteína quinase
EP1599482A4 (en) 2003-02-28 2008-10-01 Teijin Pharma Ltd PYRAZOLO1,5-A PYRIMIDINE DERIVATIVES
BRPI0408251A (pt) 2003-03-11 2006-03-01 Pfizer Prod Inc compostos de pirazina como inibidores do fator de crescimento transformante (tgf)
US7459454B2 (en) 2003-03-21 2008-12-02 Smithkline Beecham Corporation Aminopyrazine derivatives and compositions
WO2004084824A2 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted 6-membered heterocyles as sodium channel blockers
GB2400101A (en) 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
AU2004240586A1 (en) 2003-05-15 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as S1P receptor agonists
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
CN101906106A (zh) 2003-09-18 2010-12-08 康福玛医药公司 作为hsp90-抑制剂的新的杂环化合物
WO2005034952A2 (en) 2003-10-07 2005-04-21 The Feinstein Institute For Medical Research Isoxazole and isothiazole compounds useful in the treatment of inflammation
SI1682138T1 (sl) 2003-11-19 2011-04-29 Array Biopharma Inc HETEROCIKLIÄŚNI INHIBITORJI MEK-a
DE10356579A1 (de) 2003-12-04 2005-07-07 Merck Patent Gmbh Aminderivate
US20070149547A1 (en) 2004-02-12 2007-06-28 Celine Bonnefous Bipyridyl amides as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
JP2007523939A (ja) 2004-02-25 2007-08-23 ビーエーエスエフ　アクチェンゲゼルシャフト アゾロピリミジン化合物及び寄生性菌類を駆除するためのその使用
WO2005117909A2 (en) 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
US20080153869A1 (en) 2004-06-14 2008-06-26 Bressi Jerome C Kinase Inhibitors
US7452993B2 (en) 2004-07-27 2008-11-18 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
ZA200704476B (en) 2004-11-04 2008-09-25 Vertex Pharma Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
EP1828144A2 (en) 2004-11-12 2007-09-05 OSI Pharmaceuticals, Inc. Integrin antagonists useful as anticancer agents
JP2008520745A (ja) 2004-11-22 2008-06-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｒｈｏキナーゼの二環式阻害剤
GB0428235D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20080269249A2 (en) 2004-12-27 2008-10-30 Alcon, Inc. Aminopyrazine analogs for treating glaucoma and other rho kinase-mediated diseases and conditions
US7635699B2 (en) 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
GB0500492D0 (en) 2005-01-11 2005-02-16 Cyclacel Ltd Compound
US7622583B2 (en) 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
US20060156482A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
US7868006B2 (en) 2005-02-16 2011-01-11 Schering Corporation Heterocyclic substituted piperazines with CXCR3 antagonist activity
DE102005007534A1 (de) 2005-02-17 2006-08-31 Bayer Cropscience Ag Pyrazolopyrimidine
EP1874769B1 (de) 2005-04-25 2011-09-14 Merck Patent GmbH Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
US20070155738A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
US20070155737A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
AU2006251989B2 (en) 2005-05-20 2010-05-27 Alantos-Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or triazine fused bicyclic metalloprotease inhibitors
WO2007015632A1 (en) 2005-08-04 2007-02-08 Cgk Co., Ltd. Atm and atr inhibitor
WO2007044426A2 (en) 2005-10-06 2007-04-19 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
CN101316847A (zh) * 2005-10-06 2008-12-03 先灵公司 用作蛋白激酶抑制剂的吡唑并(1,5a)嘧啶化合物
RU2008117298A (ru) 2005-10-06 2009-11-20 Шеринг Корпорейшн (US) Пиразолопиримидины как ингибиторы протеинкиназ
JP5152922B2 (ja) 2005-10-06 2013-02-27 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション プロテインキナーゼを阻害するためのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の使用およびプロテインキナーゼを阻害する方法
US8372851B2 (en) 2005-10-21 2013-02-12 Exelixis, Inc. Pyrazolo pyrimidines as casein kinase II (CK2) modulators
US8188097B2 (en) 2005-10-21 2012-05-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrazolo[1,5-A]pyrimidine compounds
TW200736260A (en) 2005-11-10 2007-10-01 Smithkline Beecham Corp Inhibitors of Akt activity
ATE452635T1 (de) 2005-12-01 2010-01-15 Hoffmann La Roche Heteroaryl-substituierte piperidin-derivate als l-cpt1-hemmer
US7871982B2 (en) 2005-12-09 2011-01-18 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Lincomycin derivatives and antimicrobial agents comprising the same as active ingredient
KR20080077652A (ko) 2005-12-22 2008-08-25 알콘 리서치, 리미티드 로 키나제-매개 질환 및 증상 치료용 (인다졸-5-일)피라진및 (1,3-디하이드로인돌-2-온)피라진
ITMI20060311A1 (it) 2006-02-21 2007-08-22 Btsr Int Spa Dispositivo perfezionato di alimentazione di filo o filatio ad una macchina tessile e metodo per attuare tale alimentazione
GB0603684D0 (en) 2006-02-23 2006-04-05 Novartis Ag Organic compounds
WO2007096764A2 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators
TW200800203A (en) 2006-03-08 2008-01-01 Astrazeneca Ab New use
EP2004625B1 (en) 2006-03-22 2009-12-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated C-met protein kinase inhibitors for the treatment of proliferative disorders
EP2007373A4 (en) 2006-03-29 2012-12-19 Foldrx Pharmaceuticals Inc INHIBITION OF ALPHA SYNUCLEINE TOXICITY
JP2009532356A (ja) 2006-03-31 2009-09-10 シェーリング コーポレイション キナーゼ阻害物質
US20070275963A1 (en) 2006-05-22 2007-11-29 Schering Corporation PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINES
CA2654358A1 (en) 2006-06-22 2007-12-27 Biovitrum Ab (Publ) Pyridine and pyrazine derivatives as mnk kinase inhibitors
WO2007149478A2 (en) 2006-06-22 2007-12-27 Mallinckrodt Inc. Pyrazine derivatives with extended conjugation and uses thereof
AR061793A1 (es) 2006-07-05 2008-09-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto de pirazolo[1,5-a] pirimidina y composicion farmaceutica
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
AU2007302263A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as P13K lipid kinase inhibitors
GB0619342D0 (en) 2006-09-30 2006-11-08 Vernalis R&D Ltd New chemical compounds
RU2454405C2 (ru) 2006-10-04 2012-06-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 3-пиридинкарбоксамида и 2-пиразинкарбоксамида в качестве агентов, повышающих уровень лвп-холестерина
KR101504669B1 (ko) 2006-10-19 2015-03-20 시그날 파마소티칼 엘엘씨 헤테로아릴 화합물, 이들의 조성물 그리고 단백질 키나아제 억제제로서의 이들의 용도
WO2008060907A2 (en) 2006-11-10 2008-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo-pyridine kinase inhibitors
WO2008063671A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
US20090062273A1 (en) 2006-12-15 2009-03-05 Ingo Hartung 3-H-pyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same.
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
GB0625659D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
AU2008219166B2 (en) 2007-02-16 2013-05-16 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-Met inhibitors
MX2009009304A (es) 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
EP2181100A2 (en) 2007-04-10 2010-05-05 Bayer CropScience AG Insecticidal aryl isoxazoline derivatives
PE20090288A1 (es) 2007-05-10 2009-04-03 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinoxalina como inhibidores de la pi3 quinasa
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
EP2014661A1 (de) 2007-06-13 2009-01-14 Bayer CropScience AG Heterocyclisch substituierte Heterocyclyl-carbonsäurederivate
UY31137A1 (es) 2007-06-14 2009-01-05 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa
JPWO2008156174A1 (ja) 2007-06-21 2010-08-26 大正製薬株式会社 ピラジンアミド化合物
EP2170306A1 (en) 2007-06-26 2010-04-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating serotonin-mediated diseases and disorders
WO2009006580A1 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Cv Therapeutics, Inc. Optionally condensed dihydropyridine, dihydropyrimidine and dihydropyrane derivatives acting as late sodium channel blockers
US20090012103A1 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Matthew Abelman Substituted heterocyclic compounds
GB0713259D0 (en) 2007-07-09 2007-08-15 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives 954
JP5241834B2 (ja) 2007-07-19 2013-07-17 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション プロテインキナーゼ阻害剤としての複素環アミド化合物
NZ582057A (en) 2007-07-19 2012-03-30 Lundbeck & Co As H 5-membered heterocyclic amides and related compounds
WO2009017954A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Phenomix Corporation Inhibitors of jak2 kinase
BRPI0815042A2 (pt) 2007-08-01 2015-02-10 Pfizer Compostos de pirazol
WO2009024825A1 (en) 2007-08-21 2009-02-26 Astrazeneca Ab 2-pyrazinylbenzimidazole derivatives as receptor tyrosine kinase inhibitors
US8415358B2 (en) 2007-09-17 2013-04-09 Neurosearch A/S Pyrazine derivatives and their use as potassium channel modulators
ATE523508T1 (de) 2007-10-25 2011-09-15 Astrazeneca Ab Für die behandlung von zellproliferativen erkrankungen geeignete pyridin- und pyrazinderivate
WO2009070567A1 (en) 2007-11-28 2009-06-04 Schering Corporation 2-fluoropyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
WO2009075790A1 (en) 2007-12-07 2009-06-18 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors for intra-articular application
NZ586662A (en) * 2007-12-19 2012-08-31 Vertex Pharma PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINES USEFUL AS JANUS KINASE 2 INHIBITORS
NZ613219A (en) 2008-01-04 2014-11-28 Intellikine Llc Heterocyclic containing entities, compositions and methods
EP2085398A1 (en) 2008-02-01 2009-08-05 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine
PL2250172T3 (pl) 2008-02-25 2012-01-31 Hoffmann La Roche Pirolopirazynowe inhibitory kinazy
RU2503676C2 (ru) 2008-02-25 2014-01-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Пирролопиразиновые ингибиторы киназы
ATE517107T1 (de) 2008-02-25 2011-08-15 Hoffmann La Roche Pyrrolopyrazinkinaseinhibitoren
BRPI0907928A2 (pt) 2008-02-25 2015-07-28 Hoffmann La Roche Inibidores de pirrolopirazina quinase.
TW200940537A (en) 2008-02-26 2009-10-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
MX2010010151A (es) 2008-03-20 2010-10-25 Amgen Inc Moduladores de cinasa aurora y metodo de uso.
WO2009152087A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN102124009B (zh) 2008-07-08 2014-07-23 因特利凯公司 激酶抑制剂及其使用方法
AU2009279936A1 (en) 2008-08-05 2010-02-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic compounds
GB0814364D0 (en) 2008-08-05 2008-09-10 Eisai London Res Lab Ltd Diazaindole derivatives and their use in the inhibition of c-Jun N-terminal kinase
JP2012503623A (ja) 2008-09-24 2012-02-09 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 無脊椎動物系害虫防除用ピラゾール化合物
CN102317277A (zh) 2008-10-21 2012-01-11 沃泰克斯药物股份有限公司 C-met蛋白激酶抑制剂
EP2348860B1 (en) 2008-10-31 2015-05-27 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
MX2011004953A (es) 2008-11-10 2011-12-14 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de cinasa atr.
WO2010059836A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Decode Genetics Ehf Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease
EP2379561B1 (en) 2008-11-25 2015-11-04 University Of Rochester Mlk inhibitors and methods of use
WO2010063634A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazinyl urea kinase inhibitors
RU2505540C2 (ru) 2008-12-23 2014-01-27 Эббви Инк. Антивирусные соединения
WO2010086040A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Biomarin Iga, Ltd. Pyrazolo-pyrimidines for treatment of duchenne muscular dystrophy
KR20110110286A (ko) 2009-01-30 2011-10-06 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드 Ｎ-아실 안트라닐산 유도체 또는 그 염
US20100204265A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Genelabs Technologies, Inc. Certain Nitrogen Containing Bicyclic Chemical Entities for Treating Viral Infections
RU2011137419A (ru) 2009-02-11 2013-03-20 Суновион Фармасьютикалз Инк. Обратные агонисты и антагонисты гистамина н3 и способы их применения
CN101537007A (zh) 2009-03-18 2009-09-23 中国医学科学院血液病医院（血液学研究所） N-(噻吩-2)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺类化合物在制备抗恶性肿瘤药物方面的应用
US20120065247A1 (en) 2009-03-27 2012-03-15 Discoverybiomed, Inc. Modulating ires-mediated translation
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
ES2483594T3 (es) 2009-07-15 2014-08-06 Abbott Laboratories Pirrolopirazinas inhibidoras de quinasas
CN105078978A (zh) 2009-08-17 2015-11-25 因特利凯公司 杂环化合物及其用途
US8669259B2 (en) 2009-08-26 2014-03-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
CN101671336B (zh) 2009-09-23 2013-11-13 辽宁利锋科技开发有限公司 芳杂环并嘧啶衍生物和类似物及其制备方法和用途
EP2509602B9 (en) 2009-12-04 2017-11-01 Senhwa Biosciences, Inc. Pyrazolopyrimidines and related heterocycles as ck2 inhibitors
CN102473224B (zh) 2009-12-22 2016-10-12 英特尔公司 提供安全应用执行的方法和装置
MX345762B (es) 2010-03-18 2017-02-15 Pasteur Institut Korea Compuestos antiinfecciosos.
US8518945B2 (en) 2010-03-22 2013-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
WO2011121096A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Dkfz Deutsches Krebsforschungszentrum PYRAZOL[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS WNT PATHWAY ANTAGONISTS
WO2011124998A1 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Pfizer Inc. Substituted 3,5- di phenyl - isoxazoline derivatives as insecticides and acaricides
WO2011130689A1 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Potentiation of anti-cancer activity through combination therapy with ber pathway inhibitors
EP2569289A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazines useful as inhibitors of atr kinase
AU2011253025A1 (en) 2010-05-12 2012-11-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
JP2013526538A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
WO2011143423A2 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
MX2012013082A (es) 2010-05-12 2013-05-09 Vertex Pharma Derivados de 2-aminopiridina utiles como iinhibidores de cinasa atr.
EP2569287B1 (en) 2010-05-12 2014-07-09 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
CN103003281A (zh) 2010-05-20 2013-03-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为JAK和SYK抑制剂的吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酰胺衍生物和它们的用途
TWI496785B (zh) 2010-05-20 2015-08-21 Hoffmann La Roche 吡咯并吡激酶抑制劑
MX2013000103A (es) 2010-06-23 2013-06-13 Vertex Pharma Derivados de pirrolo-pirazina utiles como inhibidores de cinasa art.
CA2800834C (en) 2010-06-24 2018-10-23 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo [1,5-a] pyrimidines as antiviral agents
CN102311396B (zh) 2010-07-05 2015-01-07 暨南大学 一种吡嗪类衍生物和其制备方法及在制药中的应用
RU2604062C2 (ru) 2010-07-13 2016-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНА И ТИЕНО[3,2-b]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ IRAK-4
EP2407478A1 (en) 2010-07-14 2012-01-18 GENETADI Biotech, S.L. New cyclotetrapeptides with pro-angiogenic properties
WO2012022045A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Hutchison Medipharma Limited Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
RU2017127088A (ru) 2010-11-16 2019-02-04 Эррэй Биофарма Инк. Комбинация ингибиторов чекпойнт-киназы 1 и ингибиторов киназы wee 1
US8609669B2 (en) 2010-11-16 2013-12-17 Abbvie Inc. Potassium channel modulators
US9353117B2 (en) 2010-12-08 2016-05-31 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Substituted pyrazolopyrimidines as glucocerebrosidase activators
WO2012100342A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 Université de Montréal Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
CN103619845B (zh) 2011-04-21 2016-08-17 拜耳知识产权有限责任公司 氟烷基取代的吡唑并吡啶及其用途
KR20140093610A (ko) 2011-04-21 2014-07-28 재단법인 한국파스퇴르연구소 소염 화합물
CA2836417A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Azaindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
JP2014520161A (ja) 2011-06-22 2014-08-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
WO2012178124A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2012177997A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 The General Hospital Corporation Treatment of proteinopathies
EP2723746A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2014520863A (ja) 2011-07-13 2014-08-25 ファーマサイクリックス，インク． Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼの阻害剤
WO2013052263A2 (en) 2011-09-16 2013-04-11 Microbiotix, Inc. Antifungal compounds
BR112014007690B1 (pt) 2011-09-30 2022-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Usos de inibidores de atr no tratamento de câncer pancreático e câncer de pulmão de células não pequenas
KR102184246B1 (ko) 2011-09-30 2020-12-01 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 화합물의 제조 방법
EP2751088B1 (en) 2011-09-30 2016-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
CA2850564A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8853217B2 (en) 2011-09-30 2014-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US9957271B2 (en) 2011-10-20 2018-05-01 Glaxosmithkline Llc Substituted bicyclic aza-heterocycles and analogues as sirtuin modulators
US8841449B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2013071090A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071094A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071093A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8846917B2 (en) 2011-11-09 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US9193725B2 (en) 2012-03-14 2015-11-24 Bristol-Meyers Squibb Company Cyclic hydrazine derivatives as HIV attachment inhibitors
BR112014024552A2 (pt) 2012-04-02 2017-09-19 Cytokinetics Inc método para aprimorar a função do diafragma em um paciente que necessite do mesmo; método para aumentar a função, atividade, eficiência, sensibilidade ao cálcio ou tempo de fadiga do músculo esquelético no diafragma de um paciente que necessite do mesmo e método para aumentar a função, atividade, eficiência, força, sensibilidade ao cálcio ou tempo de fadiga de uma fibra muscular esquelética do diafragma.
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
RS56673B1 (sr) 2012-04-05 2018-03-30 Vertex Pharma Jedinjenja korisna kao inhibitori atr kinaze i kombinovane terapije koje ih koriste
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN103373996A (zh) 2012-04-20 2013-10-30 山东亨利医药科技有限责任公司 作为crth2受体拮抗剂的二并环衍生物
EP3210980B1 (en) 2012-05-15 2024-04-03 Cancer Research Technology Ltd Process for manufacturing 5-[[4-[[morpholin-2-yl]methylamino]-5-(trifluoromethyl)- 2-pyridyl]amino]pyrazine-2-carbonitrile
US20130317021A1 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Savira Pharmaceuticals Gmbh Heterocyclic pyrimidine carbonic acid derivatives which are useful in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
MX2014014106A (es) 2012-05-23 2015-09-25 Savira Pharmaceuticals Gmbh Derivados de acido 7-oxo-tiazolopiridinocarbonico y su uso en el tratamiento, disminucion o prevencion de una enfermedad viral.
WO2014011911A2 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2014015523A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Hutchison Medipharma Limited Novel heteroaryl and heterocycle compounds, compositions and methods
CN104619699A (zh) 2012-08-06 2015-05-13 萨维拉制药有限公司 二羟基嘧啶碳酸衍生物以及它们在治疗、改善或预防病毒疾病中的用途
US9156828B2 (en) 2012-08-09 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic amidine derivatives as HIV attachment inhibitors
US9655888B2 (en) 2012-08-09 2017-05-23 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Tricyclic alkene derivatives as HIV attachment inhibitors
ES2616492T3 (es) 2012-08-09 2017-06-13 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Derivados de piperidina amida como inhibidores de la fijación del VIH
EP2885301A1 (de) 2012-08-17 2015-06-24 Bayer CropScience AG Azaindolcarbonsäure- und -thiocarbonsäureamide als insektizide und akarizide
MX2015001099A (es) 2012-08-24 2015-04-08 Hoffmann La Roche Nuevos derivados biciclicos de piridina.
WO2014035140A2 (en) 2012-08-30 2014-03-06 Kainos Medicine, Inc. Compounds and compositions for modulating histone methyltransferase activity
EP2909212B1 (en) 2012-09-07 2017-02-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted 1,4-dihydropyrazolo[4,3-b]indoles
WO2014042433A2 (en) 2012-09-14 2014-03-20 Kainos Medicine, Inc. Compounds and compositions for modulating adenosine a3 receptor activity
TW201412740A (zh) 2012-09-20 2014-04-01 Bayer Pharma AG 經取代之吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮
US9688635B2 (en) 2012-09-24 2017-06-27 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US8999632B2 (en) 2012-10-04 2015-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring ATR inhibition mediated increases in DNA damage
JP6465803B2 (ja) 2012-10-22 2019-02-06 シティ・オブ・ホープＣｉｔｙ ｏｆ Ｈｏｐｅ Ｅｔｐ誘導体
EP2912464B1 (en) 2012-10-24 2017-04-26 Becton Dickinson and Company Hydroxamate substituted azaindoline-cyanine dyes and bioconjugates of the same
CN107501275B (zh) * 2012-12-07 2019-11-22 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作atr激酶抑制剂的化合物
WO2014143242A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2970286A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
EP2970289A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US20150158868A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
RU2720408C2 (ru) 2013-12-06 2020-04-29 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения ингибиторов atr киназы (варианты)
AU2015271030B2 (en) 2014-06-05 2019-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Radiolabelled derivatives of a 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]- pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-carboxamide compound useful as ATR kinase inhibitor, the preparation of said compound and different solid forms thereof
ES2733847T3 (es) 2014-06-17 2019-12-03 Vertex Pharma Método para tratar cáncer usando una combinación de inhibidores de CHK1 y ATR

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010071837A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
WO2012138938A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrazine compounds useful as inhibitors of tra kinase

Also Published As

Publication number Publication date
CY1120232T1 (el) 2019-07-10
CA2892608A1 (en) 2014-06-12
FI3808749T3 (fi) 2023-05-31
CY1124291T1 (el) 2022-07-22
ES2669423T3 (es) 2018-05-25
US11117900B2 (en) 2021-09-14
RS64234B1 (sr) 2023-06-30
US10392391B2 (en) 2019-08-27
TW201434839A (zh) 2014-09-16
EP3418281B1 (en) 2020-09-30
AU2018204431A1 (en) 2018-07-05
IL239218A0 (en) 2015-07-30
JP2018087213A (ja) 2018-06-07
EP3808749B1 (en) 2023-03-08
IL263262A (en) 2018-12-31
RS62174B1 (sr) 2021-08-31
SI3808749T1 (sl) 2023-07-31
EP2941432A1 (en) 2015-11-11
EP3486245A1 (en) 2019-05-22
EP3418281A1 (en) 2018-12-26
ES2842876T3 (es) 2021-07-15
CY1123702T1 (el) 2022-03-24
JP6574859B2 (ja) 2019-09-11
CN107501275A (zh) 2017-12-22
HUE052808T2 (hu) 2021-05-28
US9718827B2 (en) 2017-08-01
ZA201605990B (en) 2019-12-18
MX368042B (es) 2019-09-17
SI3418281T1 (sl) 2021-02-26
DK3808749T3 (da) 2023-06-06
HRP20180859T1 (hr) 2018-07-13
US11370798B2 (en) 2022-06-28
RU2015127079A (ru) 2017-01-10
HRP20202058T1 (hr) 2021-02-19
HK1209746A1 (en) 2016-04-08
DK2941432T3 (en) 2018-06-14
MX2015007101A (es) 2015-09-29
AU2013355124A1 (en) 2015-06-18
CN107501274B (zh) 2019-11-22
NZ630457A (en) 2017-05-26
IL263262B (en) 2019-07-31
JP2016501244A (ja) 2016-01-18
ES2884030T3 (es) 2021-12-10
ZA201503871B (en) 2016-11-30
SG10201606373XA (en) 2016-09-29
RS61319B1 (sr) 2021-02-26
EP2941432B8 (en) 2018-06-27
KR20150091171A (ko) 2015-08-07
TWI618706B (zh) 2018-03-21
US20180155346A1 (en) 2018-06-07
PT2941432T (pt) 2018-06-01
CA2892608C (en) 2021-10-19
PT3486245T (pt) 2021-07-30
LT3808749T (lt) 2023-06-12
CN107501274A (zh) 2017-12-22
US9340546B2 (en) 2016-05-17
BR112015012454A8 (pt) 2019-10-01
WO2014089379A1 (en) 2014-06-12
RS57210B1 (sr) 2018-07-31
AU2018204431B2 (en) 2020-04-02
HRP20230476T1 (hr) 2023-07-21
DK3486245T3 (da) 2021-07-19
CY1126044T1 (el) 2023-11-15
LT2941432T (lt) 2018-06-11
PT3808749T (pt) 2023-06-07
BR112015012454B1 (pt) 2022-07-05
SI2941432T1 (en) 2018-07-31
US9650381B2 (en) 2017-05-16
US20200140441A1 (en) 2020-05-07
TR201807740T4 (tr) 2018-06-21
US20140249157A1 (en) 2014-09-04
RU2689996C2 (ru) 2019-05-30
ES2946360T3 (es) 2023-07-17
CN107629059B (zh) 2020-07-28
US20140163000A1 (en) 2014-06-12
HRP20211034T1 (hr) 2021-12-10
JP6401709B2 (ja) 2018-10-10
US20160347754A1 (en) 2016-12-01
AU2013355124B2 (en) 2018-03-22
HUE037371T2 (hu) 2018-08-28
CN107629059A (zh) 2018-01-26
NZ731337A (en) 2019-02-22
CN104903325A (zh) 2015-09-09
SG11201504467YA (en) 2015-07-30
US20210047333A1 (en) 2021-02-18
CN104903325B (zh) 2017-10-20
HUE061909T2 (hu) 2023-08-28
US20230271963A1 (en) 2023-08-31
EP3486245B1 (en) 2021-04-28
SI3486245T1 (sl) 2021-09-30
DK3418281T3 (da) 2020-12-07
PL2941432T3 (pl) 2018-09-28
US20180072735A1 (en) 2018-03-15
HK1217190A1 (zh) 2016-12-30
LT3418281T (lt) 2021-01-11
US10787452B2 (en) 2020-09-29
CN107501275B (zh) 2019-11-22
LT3486245T (lt) 2021-08-25
EP3808749A1 (en) 2021-04-21
EP2941432B1 (en) 2018-03-07
EP4190786A1 (en) 2023-06-07
HUE055618T2 (hu) 2021-12-28
PL3486245T3 (pl) 2021-11-08
WO2014089379A9 (en) 2015-01-15
PT3418281T (pt) 2020-12-30
PL3808749T3 (pl) 2023-07-10
ME03036B (me) 2018-10-20
BR112015012454A2 (pt) 2017-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102213986B1 (ko) Atr 키나제의 억제제로서 유용한 화합물
JP2016512239A (ja) Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物
JP2016512816A (ja) Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物
JP2016540773A (ja) Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant