JP2008520745A - Rhoキナーゼの二環式阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物および種々の障害の治療においてこれらの組成物を使用する方法を提供する。
プロテインキナーゼは、細胞内の種々のシグナル伝達プロセスの制御を担う構造的に関連する酵素の、大きなファミリーを構成する。多くの疾患は、プロテインキナーゼ媒介事象により誘発される異常な細胞応答に関連している。従って、医薬品化学において、治療薬として有効なプロテインキナーゼ阻害剤を発見する相当な努力がなされている。
現在、本発明の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な組成物が、ROCKの阻害剤として有効であることが発見された。これらの化合物は、一般式Iを有するか、またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体である:
(定義)
本明細書中で使用する以下の定義は、特に明記しない限り、適用される。本発明の目的のために、化学元素は、the Periodic Table of the Elements,CAS version,and the Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.に従って、同定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999、および「March’s Advanced Organic Chemistry」、5th Ed.,Smith,M.B.and March,J.,eds.John Wiley & Sons,New York:2001で記述されており、それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
本発明は、式Iの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する:
Z1、Z2、Z3およびZ4は、それぞれ別個に、NまたはCR1から選択され、ここで、Z1、Z2またはZ4の少なくとも1個は、Nである;
各R1は、別個に、H、ハロゲン、−CN、−NO2、または−VmR’から選択される;
Gは、−NR2−または−CO−である;
Q1は、−CO−、−SO2−、−NR2、−NR2CO−、−CONR2−、−SO2NR2−であるか、または結合である;
R2は、−UnR”である;
R3は、Q2−Ar1であるか、あるいはGが、−NR2であるとき、R2およびQ1−R3は、窒素原子と一緒になって、以下の環状基を形成し得る:
X1およびX2は、それぞれ別個に、CR4またはNから選択される;
R4の各存在は、別個に、ハロゲン、CN、NO2、またはVmRから選択される;
UまたはVの各存在は、別個に、必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖から選択され、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、または−POR−で置き換えられる;
mおよびnは、それぞれ別個に、0または1である;
Rの各存在は、別個に、水素またはC1〜6脂肪族基から選択され、ここで、該脂肪族基は、必要に応じて、JRの5個までの存在で置換されている;
R’の各存在は、別個に、水素、C1〜6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環、あるいは8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該脂肪族基、単環式環または二環式環は、必要に応じて、JR’の5個までの存在で置換されている;
R”は、水素、C1〜6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環、あるいは8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該脂肪族基、単環式環または二環式環は、必要に応じて、JR”の5個までの存在で置換されている;
あるいはR、R’およびR”の2個の存在は、それらの任意の組み合わせで、それらが結合する原子と一緒になって、3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該単環式または二環式環は、必要に応じて、JRで置換されている;
JR、JR’およびJR”の各存在は、別個に、ハロゲン、L、−(Lp)−RJ、−(Lp)−N(RJ)2、−(Lp)−SRJ、−(Lp)−ORJ、−(Lp)−(C3−10環状脂肪族)、−(Lp)−(C6〜10アリール)、−(Lp)−(5員〜10員ヘテロアリール)、−(Lp)−(5員〜10員ヘテロシクリル)、オキソ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、−(Lp)−NO2、−(Lp)−CN、−(Lp)−OH、−(Lp)−CF3、−CO2RJ、−CO2H、−CORJ、−COH、−OC(O)RJまたは−NC(O)RJから選択される;あるいは同じ置換基または異なる置換基上のJR、JR’またはJR”基の任意の2個は、各JR、JR’またはJR”基が結合する原子と一緒になって、5員〜7員飽和、不飽和または部分飽和環を形成する;
RJは、HまたはC1〜6脂肪族である;あるいは2個のRJ基またはRJ基とR、R’またはR”基とは、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて、3員〜6員環状脂肪族またはヘテロシクリルを形成し、ここで、該脂肪族、環状脂肪族またはヘテロシクリルは、必要に応じて、R*、−OR*、−SR*、−NO2、−CF3、−CN、−CO2R*、−COR*、OCOR*またはNHCOR*で置換されており、ここで、R*は、Hまたは非置換C1〜6脂肪族である;
Lは、C1〜6脂肪族であり、ここで、3個までのメチレン単位は、−NH−、−NRL−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR6−、−C(=N−CN)、−NHCO−、−NRLCO−、−NHC(O)O−、−NRLC(O)O−、−SO2NH−、−SO2NRL−、−NHSO2−、−NRLSO2−、−NHC(O)NH−、−NRLC(O)NH−、−NHC(O)NRL−、−NRLC(O)NRL、−OC(O)NH−、−OC(O)NRL−、−NHSO2NH−、−NRLSO2NH−、−NHSO2NRL−、−NRLSO2NRL−、−SO−または−SO2−で置き換えられる;
RLは、C1〜6脂肪族、C3−10環状脂肪族、C6〜10アリール、5員〜10員ヘテロアリールまたは5員〜10員ヘテロシクリルから選択される;あるいは同じ置換基または異なる置換基上の2個のRL基は、各RL基が結合する原子と一緒になって、3員〜8員ヘテロシクリルを形成する;
各pは、別個に、0または1である;
Q2およびQ3は、それぞれ別個に、結合またはC1〜6アルキリデン鎖から選択され、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、それぞれ必要に応じて、別個に、−NR’−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR’−、−NR’CO−、−NR’CO2−、−SO2NR’−、−NR’SO2−、−CONR’NR’−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’−、−NR’SO2NR’−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、または−POR’−で置き換えられる;そして、ここで、該1個またはそれ以上のメチレン単位上の任意の炭素原子は、必要に応じて、R6の1個または2個の存在で置換されており、ここで、R6の各存在は、別個に、ハロゲン、−CN、−NO2、または−UnR’であるか、あるいはR6の2個の存在、またはR’およびR6は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜6員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成する;そして
Ar1およびAr2は、それぞれ別個に、C1〜6脂肪族、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環、あるいは8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;ここで、Ar1およびAr2は、それぞれ必要に応じて、TR7の0個〜5個の別個の存在で置換されている;ここで、Tは、結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Tの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、または−POR−で置き換えられる;そしてR7の各存在は、別個に、−R’、ハロゲン、−NO2、−CNまたは=Oから選択される。
上述のように、本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤である化合物を提供し、それゆえ、本発明の化合物は、疾患、障害および病態(これには、増殖障害、心臓障害、神経変性疾患、精神障害、自己免疫疾患、臓器移植に関連した病態、炎症障害、免疫媒介障害、ウイルス性疾患、または骨障害が挙げられるが、これらに限定されない)の治療に有用である。好ましい実施態様では、これらの化合物は、高血圧症、狭心症、狭心症、脳血管収縮、喘息、末梢循環障害、早産、癌、勃起不全、動脈硬化症、攣縮(脳血管攣縮および冠動脈攣縮)、網膜症(例えば、緑内障)、炎症障害、自己免疫疾患、AIDS、骨粗鬆症、心筋肥大、虚血/再灌流誘発傷害、内皮障害、アルツハイマー病、または前立腺肥大症の治療に有用である。他の実施態様では、ROCKが一定の役割を果たすこのような病態には、高血圧症、脳血管攣縮、冠動脈攣縮、気管支喘息、早産、勃起不全、緑内障、血管平滑筋細胞増殖、心筋肥大、マリグノーマ、虚血/再灌流誘発傷害、内皮障害、クローン病および大腸炎、神経突起外殖、レイノー病、狭心症、アルツハイマー病、前立腺肥大症、またはアテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。
4−ブロモ−2−チオフェンカルボキシアルデヒド(50g、261mmol)の第三級ブタノール(600ml)および2−メチルブテン(8ml)撹拌溶液に、0℃で、30分間にわたって、亜塩素酸ナトリウム(47.5g、525mmol)およびリン酸水素ナトリウム(63.0g、525mmol)の水(500ml)溶液をゆっくりと加えた。冷却浴を取り除き、そして得られた溶液を、室温で、16時間撹拌した。その混合物を分液漏斗に移し、そして水層を分離した。有機層(第三級ブタノール)を減圧下にて濃縮して、白色残渣を得、これを、この水性アリコートを加えた。全水層を6N HCl(100ml)で酸性化した。沈殿した生成物を酢酸エチル(3×250ml)で抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて濃縮して、白色固形物(54g、100%)として、表題4−ブロモチオフェン−2−カルボン酸(A)を得た。FIA MS 207(M+1)。
第三級ブタノール(675ml)中の4−ブロモチオフェン−2−カルボン酸(A)(53g、255mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(Aldrich、70ml、323mmol)、トリエチルアミン(45mmol)の混合物を、100℃で、5時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させて、褐色粘性物質を得、これを、EtOAc(500ml)に溶解した。有機溶液を、それぞれ、飽和NaHCO3(500ml)および水(500ml)で洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をCH2Cl2(75ml)に溶解し、そしてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%〜15%EtOAc/ヘキサン)で精製して、白色固形物として、表題化合物である4−ブロモチオフェン−2−イル−カルバミン酸第三級ブチル(B)(47g、66%)を得た。FIA MS 278(M+1)。
4−ブロモチオフェン−2−イル−カルバミン酸第三級ブチル(B)(1g、3.6mmol)のTHF(3ml)およびトルエン(11ml)撹拌溶液に、−78℃で、窒素下にて、ヘキサン(7.2ml、18mmol)中の2.5M nBuLiを滴下し、その溶液を、−78℃で、1時間撹拌した。
粗製物である5−アミノチオフェン−3−イル−3−ボロン酸(C)(0.8g)を4N HCl(10ml)およびメタノール(2ml)に溶解し、その溶液を、室温で、2時間撹拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させて、褐色粘性物質として、表題化合物である5−BOCtアミノチオフェン−3−イル−3−ボロン酸(D)(0.58g)を得た。この生成物を、精製することなく、次の工程に使用した。FIA MS 143(M+1)。
THF(25ml)およびDMF(2ml)中の5−アミノチオフェン−3−イル−3−ボロン酸(D)(0.48g、3.35mmol)、3−メチルスルホンアミドフェニル酢酸(0.77g、3.35mmol)、BtSO2CH3(0.66g、3.35mmol)、Et3N(3ml)の混合物を、85℃で、16時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、そして粗製物質をEtOAc(50ml)に溶解した。この有機溶液を、飽和NaHCO3(20ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィーで精製した。不純物を、まず、40〜70%EtOAc/ヘキサンで溶出し、そして生成物を5〜30%MeOH/CH2Cl2で溶出した。収量0.54g、46%、FIA MS 355(M+1)。
ボロン酸Fを合成し、そしてD(0.48g、3.35mmol)、3−メチルスルホンアミド−6−フルオロフェニル酢酸(0.82g、3.35mmol)、BtSO2CH3(0.66g、3.35mmol)、Et3N(3ml)の混合物を使用して、Eと類似の様式で、精製した。収量0.43g、34%、FIA MS 373(M+1)。
ボロン酸Fを合成し、そしてD(0.48g、3.35mmol)、3−N,N−ジメチルスルホン フェニル酢酸(0.81g、3.35mmol)、BtSO2CH3(0.66g、3.35mmol)、Et3N(3ml)の混合物を使用して、Eと類似の様式で、精製した。収量0.64g、52%、FIA MS 369(M+1)。
ボロン酸Hを合成し、そしてD(0.48g、3.35mmol)、2−(3−(3−(BOCtピペリジン−4−イル)プロポキシ)フェニル酢酸(1.26g、3.35mmol)、BtSO2CH3(0.66g、3.35mmol)、Et3N(3ml)の混合物を使用して、Eと類似の様式で、精製した。収量0.57g、43.6%、FIA MS 503(M+1)。
1,4−ジオキサン(2ml)および水(0.5ml)中のJ(0.050g、0.134mmol)、M(Monatshefte fur Chemie 113:731,1992;0.026g、0.134mmolを参照のこと)、Pd2(dba)3(0.017g、0.02mmol)、P(But)3(0.01g、0.04mmol)、KF.H2O(0.1g、1.3mmol)の混合物を、電子レンジにて、185℃で、25分間加熱した。固形物を濾過し、そしてEtOAc(1ml)で洗浄した。濾液を濃縮し、そして粗生成物を分取HPLC(5〜75%CH3CN/水、15分間)で精製して、油状物として、表題化合物9(0.005g)を得た。
窒素下にて、イソプロピルアミン(9ml、64mmol)のTHF(50ml)撹拌溶液に、−78℃で、10分間にわたって、ヘキサン(25.6ml、64.37mmol)中の2.5M nBuLiを滴下し、その溶液を、−78℃で、30分間撹拌した。2−フルオロピリジン(4.4ml、51.2mmol)を加え、この溶液を、−78℃で、2時間撹拌した。15分間で、N−メチル−N−(ピリジン−2−イル)ホルムアミド(7g、51.2mmol)のTHF(30ml)冷却溶液を加えた。得られた溶液を室温まで温め、そして1時間撹拌した。2N HCl(15ml)および酢酸エチル(50ml)を加え、その溶液を25分間撹拌した。有機層を分離し、そして水層をEtOAc(2×25ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(10〜60%EtOAc/ヘキサン)で精製して、黄色油状物として、表題化合物N(1.3g、20%)を得た。1H NMR(DMSO−d6,500 MHz) δ 10.16(s,1H),8.53(dd,1H),8.38(m,1H),7.58(m,1H)。
N(1.3g、10.4mmol)、アシルヒドラジン(1.5g、20.8mmol)のエタノール(10ml)溶液を、室温で、18時間撹拌した。沈殿物を濾過し、エタノール(2×10ml)で洗浄し、そして乾燥して、白色固形物として、表題化合物O(0.82g、43%)を得た。FIA MS 180(M−1)。
O(0.82g、4.5mmol)のヒドラジン一水和物(5ml)懸濁液を、90℃で、15分間加熱し、氷/水に注ぎ、そして酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮して、白色固形物として、表題化合物P(0.41g、77%)を得た。1H NMR(DMSO−d6,500 MHz) δ 13.60(brs,1H),8.55(d,1H),8.51(dd,1H),8.14(s,1H),7.18(dd,1H).; FIA MS 120 (M+1)。
微量注射器を経由して、P(0.41g、3.45mmol)のクロロホルム(10ml)撹拌溶液に、臭素(0.3ml、5.16mmol)を加えた。得られた懸濁液を、室温で、2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして酢酸エチル(50ml)を加えた。有機層を飽和K2CO3で洗浄し、この有機層を、乾燥することなく、70℃で濃縮して、表題化合物Q(0.63g、92%)を得た。1H NMR(DMSO−d6,500 MHz) δ 8.56(t,1H),8.05(d,1H),7.24(m,1H).; FIA MS 198(M−1)。
Q(0.1g、0.5mmol)のTHF(5ml)撹拌溶液に、水素化ナトリウム(0.05g、2mmol)を加えた。その溶液を、室温で、30分間撹拌し、そしてP−TsCl(0.1g、0.5mmol)を加えた。得られた懸濁液を、60℃で、45分間加熱し、そして水(25ml)に注いだ。この溶液を酢酸エチル(2×25ml)で抽出し、乾燥し、そして濃縮して、表題化合物R(0.14、80%)を得た。この生成物は、不安定であり、従って、次の工程に直ちに使用した。FIA−MS 353(M−1)。
1,4−ジオキサン(2ml)および水(0.5ml)中のR(0.050g、0.142mmol)、F(0.053g、0.142mmol)、Pd2(dba)3(0.017g、0.02mmol)、P(But)3(0.01g、0.04mmol)、KF.H2O(0.1g、1.3mmol)の混合物を、185℃で、電子レンジにて、25分間加熱した。固形物を濾過し、そしてEtOAC(1ml)で洗浄した。濾液を濃縮し、そして粗生成物を分取HPLC(5−75%CH3CN/水、15分間)で精製して、油状物として、表題化合物6(0.027g)を得た。
表題化合物8を合成し、そして6と類似の様式で、1,4−ジオキサン(2ml)および水(0.5ml)中のR(0.050g、0.142mmol)、E(0.050g、0.142mmol)、Pd2(dba)3(0.017g、0.02mmol)、P(But)3(0.01g、0.04mmol)、KF.H2O(0.1g、1.3mmol)の混合物を使用して、精製した。収量0.03g。
表題化合物10を合成し、そして6と類似の様式で、1,4−ジオキサン(2ml)および水(0.5ml)中のR(0.050g、0.142mmol)、G(0.052g、0.142mmol)、Pd2(dba)3(0.017g、0.02mmol)、P(But)3(0.01g、0.04mmol)、KF.H2O(0.1g、1.3mmol)の混合物を使用して、精製した。収量0.026g。
1,4−ジオキサン(2ml)および水(0.5ml)中のR(0.050g、0.142mmol)、H(0.064g、0.142mmol)、Pd2(dba)3(0.017g、0.02mmol)、P(But)3(0.01g、0.04mmol)、KF.H2O(0.1g、1.3mmol)の混合物を、185℃で、電子レンジにて、25分間加熱した。固形物を濾過し、そしてEtOAC(1ml)で洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をCH2Cl2(1ml)およびTFA(1ml)に溶解した。その溶液を、室温で、1時間撹拌し、そして濃縮した。この粗生成物を分取HPLC(5〜75%CH3CN/水、15分間)で精製して、油状物として、表題化合物7(0.032g)を得た。
T(J.Heterocyclic.Chem.1982,19,673を参照のこと;6.3g、25.12mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.7g)、CuI(0.95g)のトリエチルアミン(20ml)およびTHF(50ml)撹拌懸濁液に、室温で、トリメチルシリルアセチレン(3.4ml)を加え、その溶液を、45℃で、2時間加熱した。固形物を濾過して除き、そして濾液を濃縮して、暗褐色液体を得た。粗生成物をBiotage Horizon(商標)(これは、10%〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出する)で精製して、黄色固形物として、表題化合物U(4.1g、60%)を得た。1H NMR(DMSO−d6,500 MHz) δ 8.11(s,1H),6.77(brs,2H),7.24(m,1H).; FIA MS 270(M+1)。
カリウム第三級ブトキシド(2.5g、22.2mmol)のTHF(50ml)撹拌懸濁液に、U(4.0g、14.81mmol)のTHF(25ml)溶液を加えた。その溶液を3時間還流し、次いで、室温で、16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水(100ml)に溶解し、そして水層を酢酸エチル(5×50ml)で抽出した。有機層を乾燥し、そして濃縮して、黄色固形物として、表題化合物V(1.62g)を得た。1H NMR(DMSO−d6,500 MHz) δ 12.33(s,1H),8.35(s,1H),7.96(t,1H),6.63(dd,1H); FIA MS 198(M−1)。
V(1.4g、7.14mmol)およびギ酸アンモニウム(4.2g)のエタノール(50ml)撹拌窒素フラッシュ溶液に、10%炭素上パラジウム(1.4g)を加えた。その溶液を1時間還流し、そして室温まで冷却した。濾液を濃縮して、固形物を得、これを、酢酸エチル(3×20ml)で洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をBiotage Horizon(これは、40%〜80%EtOAC/ヘキサンで溶出する)で精製して、白色固形物として、表題化合物W(0.313g、37%)を得た。1H NMR(DMSO−d6,500 MHz) δ 12.05(s,1H),8.37(d,1H),8.22(d,1H),7.85(d,1H),6.62(d,1H); FIA MS 120(M+1)。
W(0.313g、2.63mmol)のCH2Cl2(25ml)撹拌溶液に、1M一塩化ヨウ素溶液(5.26ml、5.26mmol)を加え、その溶液を、室温で、16時間撹拌した。沈殿した黄色固形物を濾過し、酢酸エチル(50ml)に懸濁し、そして飽和NaHCO3(25ml)で洗浄した。有機層を乾燥し、そして濃縮して、表題化合物22(0.64g、100%)を得た。1H NMR(DMSO−d6,500 MHz) δ 12.48(s,1H),8.45(d,1H),8.28(d,1H),8.10(d,1H),7.85(d,1H),FIA MS 246(M+1)。
X(0.103g、0.42mmol)のTHF(10ml)撹拌溶液に、水素化ナトリウム(0.04g、1.68mmol)を加えた。その溶液を、室温で、30分間撹拌し、そしてP−TsCl(0.81g、0.62mmol)を加えた。得られた懸濁液を、60℃で、45分間加熱し、そして水(10ml)に注いだ。この溶液を酢酸エチル(2×25ml)で抽出し、乾燥し、そして濃縮して、表題化合物Y(0.168、85%)を得た。FIA MS 400(M+1)。
1,4−ジオキサン(2ml)および水(0.5ml)中のY(0.044g、0.11mmol)、H(0.055g、0.11mmol)、Pd2(dba)3(0.017g、0.02mmol)、P(But)3(0.01g、0.04mmol)、KF.H2O(0.1g、1.3mmol)の混合物を、185℃で、電子レンジにて、25分間加熱した。固形物を濾過し、そしてEtOAc(1ml)で洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をCH2Cl2(1ml)およびTFA(1ml)に溶解した。その溶液を、室温で、1時間撹拌し、そして濃縮した。粗生成物を分取HPLC(5〜75%CH3CN/水、15分間)で精製して、油状物として、表題化合物19(0.0062g)を得た。
表題化合物20を合成し、そして1,4−ジオキサン(2ml)および水(0.5ml)中のY(0.050g、0.125mmol)、E(0.044g、0.125mmol)、Pd2(dba)3(0.017g、0.02mmol)、P(But)3(0.01g、0.04mmol)、KF.H2O(0.1g、1.3mmol)の混合物を使用して、6と類似の様式で、精製した。
(実施例4:N−(4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イル)−2−フェニルアセトアミドの調製)
2−フルオロピリジン(5.82g、0.0599mol)のTHF(150mL)溶液に、−78℃で、LDA(2Mを33.0ml、0.066mol)を滴下し、その反応混合物を、−78℃で、2時間撹拌した。窒素圧下にて、カニューレによって、この溶液を、α−オキソ−1H−イミダゾール−1−酢酸t−ブチル(AA)(J.Org.Chem.46:211,1981;14.69g,0.0749mol)の−78℃冷却THF(500ml)溶液にゆっくりと移した。合わせた溶液を、−78℃で、30分間連続して撹拌した。その反応混合物を飽和NH4Cl(500mL)に注いだ。有機相を分離し、そして乾燥した(MgSO4)。溶媒を除去した後、生成物をクロマトグラフィーで精製して、表題化合物BB(6.7g、収率49.6%)を得た。H NMR(CDCl3):1.6(s,9H),7.4(dd,1H),8.36(dd,1H),8.5(dd,1H)。
2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−オキソ酢酸t−ブチル(BB)の二塩化メチレン溶液に、室温で、チタン(IV)イソプロポキシドを加え、続いて、ヒドラジン水和物を滴下した。その反応混合物を、室温で、10時間撹拌し、次いで、水6mLを加えた。この反応混合物を、室温で、一晩連続して撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして濾過ケーキを塩化メチレンで3回洗浄した。溶媒を除去した後、濾液をクロマトグラフィー(95%/5%二塩化メチレン/メタノール)で精製して、表題化合物CC(5.0g、収率70%)を得た。H NMR(CDCl3):1.5(s,9H),6.18(s,br,2H),7.3(dd,1H),7.74(dd,1H),8.3(dd,1H)。
2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−ヒドラゾノ酢酸t−ブチル(CC)(0.58g、2.42mmol)のTHF溶液に、水素化ナトリウム(0.116g、60%鉱油分散液、2.9mmol)を少しずつ加えた。その反応混合物を、室温で、さらに気体が放出されなくなるまで撹拌し、次いで、2時間にわたって、50℃まで温めた。この反応混合物に、酢酸エチルおよびブラインを加え、有機層を分離し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を除去した後、生成物をクロマトグラフィー(これは、50%/50%酢酸エチル/ヘキサンを使う)で精製して、表題化合物DD(0.4g、収率75%)を得た。H NMR(CDCl3):1.67(s,9H),7.28(dd,1H),8.52(dd,1H),8.63(dd,1H)。
1H−ピラゾロ[3,4]ピリジン−3−カルボン酸第三級ブチル(DD)(3.0g、13.7mmol)のTHF/CH2Cl2溶液を、室温で、3時間撹拌した。溶媒を除去して、表題化合物EE(2.2g、収率99%)を得た。H NMR(DMSO):7.38(dd,1H),8.45(dd,1H),8.63(dd,1H)。
1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボン酸(EE)(5.6g、34.3mmol)の溶液に、塩化チオニル、クロロホルムおよび触媒量のDMFを加え、その混合物を一晩還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。濾過ケーキをエーテルで洗浄して、表題化合物FFを得た。
ジメチルメラネート(dimethylmelanate)(0.33g、2.5mmol)/THF溶液に、0℃で、水素化ナトリウムを少しずつ加え、次いで、その反応混合物を1還流した。1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−塩化カルボニル(FF)のTHF懸濁液を加えた。この反応混合物を一晩還流した。この反応混合物に、1N HClおよび酢酸エチルを加え、有機相を分離し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を除去して、表題化合物GGを得た。
2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニル)−マロン酸ジメチルエステル(GG)の粗反応生成物混合物の溶液に、H2SO4(1mL、98%)、H2O(5ml)および酢酸(7.5ml)を加えた。その混合物を、120℃で、3時間加熱した。この反応混合物をpH6.5に調節し、そして酢酸エチルを使用して、生成物を抽出した。この生成物をクロマトグラフィー(これは、50%/50%ヘキサン/酢酸エチルを使う)で精製して、表題化合物(HH)を得た。H NMR(CDCl3):2.80(s,3H),7.38(dd,1H),8.8.71(dd,1H),8.76(dd,1H)。
1−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−エタノン(HH)(0.66g、4.09mol)のHBr(8ml、48%)溶液に、臭素(0.654g、4.09mmol)を加え、その反応混合物を、65℃で、2時間撹拌した。沈澱物が形成され、そして濾過して、表題化合物(II)のHBr塩(0.94g、収率71%)を得た。H NMR(DMSO):4.93(s,2H),7.45(dd,1H),8.56(dd,1H),8.68(dd,1H)。
2−ブロモ−1−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−エタノンHBr塩(II)(0.94g、2.92mol)およびチオ尿素(0.446g、5.84mol)のエタノール溶液を、室温で、一晩撹拌した。沈澱物が形成され、そして濾過して、表題化合物(JJ)を得た。H NMR(DMSO):7.03(s,bd 2H),7.37(dd,1H),7.52(s,1H),8.6(m,2H)。
4−(1−H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イルアミン(JJ)(0.065g、0.3mmol)、Rで必要に応じて置換したフェニル酢酸(0.45mmol)、およびEt3N(0.091g、0.9mmol)のTHF(2mL)懸濁液を、電子レンジにて、160℃で、750秒間加熱する。最終生成物KKを、分取HPLCで精製する。
LL(J.Heterocyclic Chem.19:1285、1982;J.Org.Chem.48:1064、1983;25.12mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.7g)、CuI(0.95g)のトリエチルアミン(20ml)およびTHF(50ml)撹拌懸濁液に、室温で、トリメチルシリルアセチレン(3.4ml)を加え、その溶液を、45℃で、2時間加熱する。固形物を濾過して除き、そして濾液を濃縮して、暗褐色液体を得る。粗生成物をBiotage Horizon(商標)で精製して、表題化合物MMを得る。
カリウム第三級ブトキシド(2.5g、22.2mmol)のTHF(50ml)撹拌懸濁液に、MM(14.81mmol)のTHF(25ml)溶液を加える。その溶液を3時間還流し、次いで、室温で、16時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を水(100ml)に溶解し、そして水層を酢酸エチル(5×50ml)で抽出する。有機層を乾燥し、そして濃縮して、表題化合物NNを得る。
NN(2.63mmol)のCH2Cl2(25ml)撹拌溶液に、一塩化ヨウ素(5.26ml、5.26mmol)の1M溶液を加え、その溶液を、室温で、16時間撹拌する。沈殿した黄色固形物を濾過し、酢酸エチル(50ml)に懸濁させ、そして飽和NaHCO3(25ml)で洗浄する。有機層を乾燥し、そして濃縮して、表題化合物OOを得る。
ジオキサン3mLおよびH2O(1mL)中の5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(OO)(1mmol)および5−(2−(3−メタスルホンアミドフェニル)アセトアミド)チオフェン−3−イル−3−ボロン酸(E)(1.1mmol)、K2CO3(3mmol)およびPd(PPh3)4(5%)の混合物を、電子レンジにて、150℃で、10分間加熱する。有機層を分離し、濃縮し、そして表題化合物PPを分取HPLCで精製する。
濃HCl(10mL)中の4−アミノピリミジン−5−カルボニトリル(QQ)(1mmol)を0℃で冷却し、そこに、H2O(1mL)中のNaNO2(1.2当量)を滴下し、そして反応混合物を、0℃で、10分間撹拌する。この反応混合物に、濃HCl(5mL)中のSnCl2(5当量)を加え、そして反応混合物を、室温で、一晩撹拌する。この反応混合物にEtOAc(30mL)を加え、次いで、1N NaOHで洗浄する。有機層を分離し、そして乾燥する。溶媒を除去して、表題化合物である1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−アミン(RR)を得る。
硫酸(16N)3mL中の1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−アミン(RR)(1mmol)を0℃まで冷却し、次いで、0℃で、水H2O(1mL)中のNaNO2(1.2mmol)をゆっくりと加える。その反応混合物を、0℃で、1時間撹拌する。H2O(3mL)中のヨウ化カリウム4mmolを一度に加える。その混合物を、1時間にわたって、室温まで温め、次いで、固形炭酸ナトリウムを使用して、7.8のpHにし、そしてジクロロメタンで抽出する。有機相をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、最後に、減圧下にて蒸発させる。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(SS)を得る。
ジオキサン3mLおよびH2O(1mL)中の3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(SS)(1mmol)および5−(2−(3−メタスルホンアミドフェニル)アセトアミド)チオフェン−3−イル−3−ボロン酸(E)(1.1mmol)、K2CO3(3mmol)およびPd(PPh3)4(5%)の混合物を、電子レンジにて、10分間にわたって、150℃まで加熱する。有機層を分離し、そして分取HPLCにより、表題化合物であるN−(4−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)チオフェン−2−イル)−2−(3−メタスルホンアミドフェニル)アセトアミド(TT)を精製する。
トリフルオロ酢酸(25ml)中の7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル(UU)(Nucleosides,Nucleotides & Nucleic Acids 20を参照のこと:1823、2001;7mmol)およびチオセミカルバジド(2.34g、21mmol)の混合物を、封管にて、100℃で、2時間加熱した。その褐色溶液を室温まで冷却し、そして氷に注ぐ。次いで、この混合物を濃NH4OHで塩基化し、形成された淡褐色沈殿物を焼結ガラスフィルターで濾過する。固形物を、水(3×50ml)および酢酸エチル(3×50ml)で十分に洗浄し、そして真空乾燥して、5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(VV)を得た。
5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(VV)(0.23mmol)、3−メトキシフェニル酢酸(0.038g、0.23mmol)、トリエチルアミン(0.1ml)およびBtSO2CH3(0.055g、0.28mmol)のTHF(3ml)およびDMF(0.3ml)懸濁液を、電子レンジにて、20分間加熱する。この褐色溶液を、水(50ml)および酢酸エチル(50ml)に加える。ブライン(10ml)を加えて、層を分離する。有機相を分離し、そして水(2×50ml)で洗浄する。有機層を濃縮して、固形物を得、これを、小ブフナー漏斗に入れ、そしてメタノール(2×5ml)および酢酸エチル(2×5ml)で洗浄する。集めた褐色固形物を真空乾燥して、所望生成物であるN−(5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−(3−メトキシフェニル)アセトアミド(WW)を得る。
トリフルオロ酢酸(25ml)中の1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル(XX)(Nucleosides,Nucleotides & Nucleic Acids 20:1823,2001;7mmol)およびチオカルバジド(2.34g、21mmol)の混合物を、封管にて、100℃で、2時間加熱する。この褐色溶液を室温まで冷却し、そして氷に注ぐ。次いで、その混合物を濃NH4OHで塩基性にし、そして形成された淡褐色沈殿物を焼結ガラス製フィルターで濾過する。固形物を、水(3×50ml)および酢酸エチル(3×50ml)で十分に洗浄し、そして真空乾燥して、5−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(YY)を得る。
化合物WWと類似の様式で、代わりにアミンYYを使用して、化合物ZZを合成して、所望化合物ZZを得る。
塩化アルミニウム(III)(20mmol)および化合物A’(Aldrich)を、0℃で、乾燥CH2Cl2(10mL)に溶解する。2,2,2−トリクロロ−1−(1H−ピロール−2−イル)エタノン(10mmol)を滴下し、その反応混合物を室温まで温め、そして2時間撹拌する。この反応混合物を氷水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出する。引き続いて、有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄する。乾燥し有機溶媒を蒸発させた後、この混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに通して、表題化合物B’(540mg、収率15%)を得る。
化合物B’(60mg)をCH3CN(2mL)に溶解し、そこに、RNH2(1.2当量)を加え、続いて、トリエチルアミン(1.5当量)を加える。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌する。溶媒を蒸発させた後、この反応混合物を、次の工程さらに精製することなく、次の工程に運ぶ。
化合物C’(反応混合物)をEtOH(2mL)に溶解し、そこに、ヒドラジン3当量を加える。その反応混合物を、電子レンジにて、170℃で、10分間加熱する。この反応混合物を、精製のために、HPLCに直接適用して、表題化合物D’を得る。
以下の表2は、本発明の特定の化合物についての代表的なLC質量スペクトルデータ(LC/MS)、保持時間(RT)および1H−NMRデータ(NMR)を示し、ここで、表2の化合物番号は、表1で示した化合物に相当する(空欄は、試験が実行されなかったことを示す):
(表2)
カップリングした標準酵素系(Foxら、Protein Sci.7:2249,1998)を使用して、ROCK I(AA 6−553)活性を阻害する性能について、化合物をスクリーニングする。100 mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、2mM DTTおよび1.5%DMSOを含有する溶液中にて、反応を実行する。このアッセイにおける最終基質濃度は、45μM ATP(Sigma Chemicals,St Louis,MO)および200μMペプチド(American Peptide,Sunnyvale,CA)である。30℃および45nM ROCK Iで、反応を実行する。このカップリングした酵素系の成分の最終濃度は、2.5mMホスホエノールピルビン酸塩、350μM NADH、30μg/mlピルバートキナーゼおよび10μg/ml乳酸塩デヒドロゲナーゼである。
Claims (40)
- 式Iの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
Z1、Z2、Z3およびZ4は、それぞれ別個に、NまたはCR1から選択され、ここで、Z1、Z2またはZ4の少なくとも1個は、Nである;
各R1は、別個に、H、ハロゲン、−CN、−NO2、または−VmR’から選択される;
Gは、−NR2−または−CO−である;
Q1は、−CO−、−SO2−、−NR2、−NR2CO−、−CONR2−、−SO2NR2−であるか、または結合である;
R2は、−UnR”である;
R3は、Q2−Ar1であるか、あるいはGが、−NR2であるとき、R2およびQ1−R3は、窒素原子と一緒になって、以下の環状基を形成し得る:
X1およびX2は、それぞれ別個に、CR4またはNから選択される;
R4の各存在は、別個に、ハロゲン、CN、NO2、またはVmRから選択される;
UまたはVの各存在は、別個に、必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖から選択され、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、または−POR−で置き換えられる;
mおよびnは、それぞれ別個に、0または1である;
Rの各存在は、別個に、水素またはC1〜6脂肪族基から選択され、ここで、該脂肪族基は、必要に応じて、JRの5個までの存在で置換されている;
R’の各存在は、別個に、水素、C1〜6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環、あるいは8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該脂肪族基、単環式環または二環式環は、必要に応じて、JR’の5個までの存在で置換されている;
R”は、水素、C1〜6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環、あるいは8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該脂肪族基、単環式環または二環式環は、必要に応じて、JR”の5個までの存在で置換されている;
あるいはR、R’およびR”の2個の存在は、それらの任意の組み合わせで、それらが結合する原子と一緒になって、3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該単環式または二環式環は、必要に応じて、JRで置換されている;
JR、JR’およびJR”の各存在は、別個に、ハロゲン、L、−(Lp)−RJ、−(Lp)−N(RJ)2、−(Lp)−SRJ、−(Lp)−ORJ、−(Lp)−(C3−10環状脂肪族)、−(Lp)−(C6〜10アリール)、−(Lp)−(5員〜10員ヘテロアリール)、−(Lp)−(5員〜10員ヘテロシクリル)、オキソ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、−(Lp)−NO2、−(Lp)−CN、−(Lp)−OH、−(Lp)−CF3、−CO2RJ、−CO2H、−CORJ、−COH、−OC(O)RJまたは−NC(O)RJから選択される;あるいは同じ置換基または異なる置換基上のJR、JR’またはJR”基の任意の2個は、各JR、JR’またはJR”基が結合する原子と一緒になって、5員〜7員飽和、不飽和または部分飽和環を形成する;
RJは、HまたはC1〜6脂肪族である;あるいは2個のRJ基またはRJ基とR、R’またはR”基とは、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて、3員〜6員環状脂肪族またはヘテロシクリルを形成し、ここで、該脂肪族、環状脂肪族またはヘテロシクリルは、必要に応じて、R*、−OR*、−SR*、−NO2、−CF3、−CN、−CO2R*、−COR*、OCOR*またはNHCOR*で置換されており、ここで、R*は、Hまたは非置換C1〜6脂肪族である;
Lは、C1〜6脂肪族であり、ここで、3個までのメチレン単位は、−NH−、−NRL−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR6−、−C(=N−CN)、−NHCO−、−NRLCO−、−NHC(O)O−、−NRLC(O)O−、−SO2NH−、−SO2NRL−、−NHSO2−、−NRLSO2−、−NHC(O)NH−、−NRLC(O)NH−、−NHC(O)NRL−、−NRLC(O)NRL、−OC(O)NH−、−OC(O)NRL−、−NHSO2NH−、−NRLSO2NH−、−NHSO2NRL−、−NRLSO2NRL−、−SO−または−SO2−で置き換えられる;
RLは、C1〜6脂肪族、C3−10環状脂肪族、C6〜10アリール、5員〜10員ヘテロアリールまたは5員〜10員ヘテロシクリルから選択される;あるいは同じ置換基または異なる置換基上の2個のRL基は、各RL基が結合する原子と一緒になって、3員〜8員ヘテロシクリルを形成する;
各pは、別個に、0または1である;
Q2およびQ3は、それぞれ別個に、結合またはC1〜6アルキリデン鎖から選択され、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、それぞれ必要に応じて、別個に、−NR’−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR’−、−NR’CO−、−NR’CO2−、−SO2NR’−、−NR’SO2−、−CONR’NR’−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’−、−NR’SO2NR’−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、または−POR’−で置き換えられる;そして、ここで、該1個またはそれ以上のメチレン単位上の任意の炭素原子は、必要に応じて、R6の1個または2個の存在で置換されており、ここで、R6の各存在は、別個に、ハロゲン、−CN、−NO2、または−UnR’であるか、あるいはR6の2個の存在、またはR’およびR6は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜6員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成する;そして
Ar1およびAr2は、それぞれ別個に、C1〜6脂肪族、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環、あるいは8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;ここで、Ar1およびAr2は、それぞれ必要に応じて、TR7の0個〜5個の別個の存在で置換されている;ここで、Tは、結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Tの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、または−POR−で置き換えられる;そしてR7の各存在は、別個に、−R’、ハロゲン、−NO2、−CNまたは=Oから選択される、
化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。 - 前記化合物が、式II、IIIまたはVIの1つを有する、請求項2に記載の化合物。
- X1が、CR4であり、そしてX2が、NまたはCR4である、請求項4に記載の化合物。
- R4が、Hである、請求項5に記載の化合物。
- 各R1が、別個に、H、ハロゲンまたはC1〜3脂肪族から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 各R1が、別個に、Hまたはハロゲンから選択される、請求項7に記載の化合物。
- R1Z1、R1Z2、R1Z3およびR1Z4が、もし存在するなら、それぞれ別個に、H、ハロゲンまたはC1〜3脂肪族から選択される、請求項2〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R1Z1およびR1Z2が、もし存在するなら、Hである、請求項9に記載の化合物。
- R1Z3およびR1Z4が、もし存在するなら、Hまたはハロゲンである、請求項10に記載の化合物。
- R1Z3およびR1Z4が、もし存在するなら、HまたはFであり、そしてR1Z3およびR1Z4の少なくとも1個が、Hである、請求項11に記載の化合物。
- R1Z3およびR1Z4が、もし存在するなら、Hである、請求項12に記載の化合物。
- Q1が、−CO−、−SO2−、−NR2、−NR2CO−、−CONR2−、−SO2NR2である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- Gが、−NR2であり、そしてQ1が、−CO−であるか、あるいはGが、−CO−であり、そしてQ1が、−NR2−である、請求項14に記載の化合物。
- R2が、Hである、請求項16に記載の化合物。
- R3が、Q2−Ar1である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- Q2が、−(CHR6)q−、−(CHR6)qO−、−(CHR6)qS−、−(CHR6)qS(O)2−、−(CHR6)qS(O)−、−(CHR6)qNR−、または−(CHR6)qC(O)−であり、ここで、qが、0、1、2または3であり、そして各R6が、R’、−N(R)(R’)、−(CH2)1〜4N(R)(R’)、−(CH2)1〜4C(CH3)2N(R)(R’)、−(CH2)1〜4CH(CH3)N(R)(R’)、−OR’、−(CH2)1〜4OR’、−NR(CH2)1〜4N(R)(R’)、−NR(CH2)1〜4SO2R’、−NR(CH2)1〜4COOR’、または−NR(CH2)1〜4COR’であるか、あるいはR6の2個の存在が、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜6員飽和、部分不飽和または完全不飽和環を形成する、請求項18に記載の化合物。
- Q2が、−(CHR6)q−であり、qが、1または2であり、そしてR6が、R’、−N(R)(R’)、−(CH2)1〜4N(R)(R’)、−OR’、−(CH2)1〜4OR’または−NR(CH2)1〜4SO2R’である、請求項19に記載の化合物。
- Q2が、−(CHR6)q−であり、qが、1または2であり、そして各R6が、Hである、請求項20に記載の化合物。
- Ar1が、C3〜6脂肪族、5員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環、あるいは8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環が、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系が、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;ここで、Ar1が、必要に応じて、TR7の0個〜5個の別個の存在で置換されている、請求項18に記載の化合物。
- tが、0、1または2であり、そして各TR7が、別個に、ハロゲン、−CN、−R’、−OR’、−NRR’、−OSO2R’、−NRSO2R’、−NRSO2NRR’、−SO2NRR’、−CONRR’、−COR’、−COOR’、−NRCOR’または−SO2R’から選択される、請求項23〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- TR7が、−F、−Cl、−CN、−NH2、−CH3、− CH2CH3、−CH(CH3)2、−ORx、−OCF3、−NRxSO2Rx、−NRxSO2N(Rx)2、−COOC(CH3)3、−OSO2CH3、−OH、−SO2N(Rx)2、−SO2N(Rx)2、−SO2Rx、−ピロリジノン、テトラヒドロフランまたは−D−(CH2)p−Yから選択され、ここで、Rxが、HまたはC1〜4アルキルであり、Dが、−SO2−、−SO2NH−、−NHSO2−または−O−であり、pが、0〜3であり、そしてYが、以下から選択される、請求項26に記載の化合物:
化合物。 - tが、1または2であり、そして1個のTR7が、−SO2N(Rx)2、−NRxSO2Rx、−NHSO2Rx、−OCF3、または−ORxである、請求項27に記載の化合物。
- tが、1または2であり、そして一方または両方のTR7が、FまたはClである、請求項27に記載の化合物。
- 前記化合物が、表1で描写された構造を有する、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物の有効量と、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含有する、組成物。
- さらに、化学療法薬または抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、循環器病を治療する薬剤、破壊性骨障害を治療する薬剤、肝臓病を治療する薬剤、抗ウイルス薬、血液疾患を治療する薬剤、糖尿病を治療する薬剤、免疫不全障害を治療する薬剤から選択される治療薬を含有する、請求項33に記載の組成物。
- 生体試料におけるROCKキナーゼ活性を阻害する方法;該生体試料を、請求項1に記載の化合物または該化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する、方法。
- 増殖障害、心臓障害、神経変性疾患、精神障害、自己免疫疾患、臓器移植に関連した病態、炎症障害、免疫媒介障害、ウイルス性疾患、または骨障害から選択される疾患状態または障害を治療するかその重症度を軽くする方法であって、該患者に、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物または該化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記患者に、化学療法薬または抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、抗精神病薬、循環器病を治療する薬剤、破壊性骨障害を治療する薬剤、肝臓病を治療する薬剤、抗ウイルス薬、血液疾患を治療する薬剤、糖尿病を治療する薬剤、免疫不全障害を治療する薬剤から選択される追加治療薬を投与する工程を包含する、請求項36に記載の方法であって、ここで:
該追加治療薬は、治療する疾患に適切である;そして
該追加治療薬は、単位剤形として、前記組成物と共に、あるいは複数剤形の一部として、該組成物から別々に、投与される、
方法。 - 前記疾患、病態または障害が、高血圧症、狭心症、狭心症、脳血管収縮、アレルギー、喘息、末梢循環障害、早産、癌、勃起不全、アテローム性動脈硬化症、脳血管攣縮、冠動脈攣縮、網膜症、緑内障、炎症障害、自己免疫疾患、AIDS、骨粗鬆症、心筋肥大、虚血/再灌流誘発傷害、内皮障害、アルツハイマー病、前立腺肥大症であり、他の実施態様では、ROCKが一定の役割を果たすことが知られているこのような病態が、血管平滑筋細胞増殖、心筋肥大、マリグノーマ、内皮障害、クローン病、大腸炎、神経突起外殖、レイノー病または前立腺肥大症が挙げられるが、これらに限定されない、請求項36または37のいずれかに記載の方法。
- 前記疾患、病態または障害が、高血圧症、脳血管攣縮、冠動脈攣縮、気管支喘息、早産、勃起不全、緑内障、血管平滑筋細胞増殖、心筋肥大、マリグノーマ、虚血/再灌流誘発傷害、内皮障害、クローン病、大腸炎、神経突起外殖、レイノー病、狭心症、アルツハイマー病、前立腺肥大症、またはアテローム性動脈硬化症である、請求項38に記載の方法。
- 前記疾患、病態または障害が、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、勃起不全(ED)、再灌流/虚血、脳血管攣縮または冠動脈攣縮である、請求項36に記載の方法。
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