KR20080040027A - Ｒｏｃｋ 억제제로서 아미드 유도체 - Google Patents

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다츠야 젠코
다케시 데라사와
요시마사 이마무라
히로키 후쿠도메
사토루 구로다
준 마에다
준코 와타나베
히로시 이나미
노부아키 다케시타
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아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 다음 화학식의 신규 아미드 유도체 및 그의 염에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 ROCK 억제제로서 작용하는 신규의 아미드 유도체 및 그의 염, 이를 포함하는 약제 조성물 및 ROCK-관련 질환의 치료 및/또는 예방에서 치료적으로 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112008021156737-PCT00050
상기 화학식에서, A는 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 기이며; L1은 -H 또는 -NH2이고; L2는 CR14 또는 N이며; L3는 CH 또는 N이고; L4는 CR2 또는 N이다.

Description

ＲＯＣＫ 억제제로서 아미드 유도체{AMIDE DERIVATIVES AS ROCK INHIBITORS}
본 발명은 ROCK 억제제로서 유용한 신규의 아미드 유도체 및 그의 염에 관한 것이다.
Rho 키나제(ROCK)는 저분자 GTP-결합 단백질인 Rho의 하류에서 작용하는 세린/트레오닌 키나제이며, 2개의 ROCK 아이소폼(isoform), ROCK I 및 ROCK II가 확인된 바 있다. 효소는 세포골격 조절, 세포 성장, 세포 이동, 세포자멸사, 염증 등과 같은 다양한 생물학적 이벤트에 관련되어 있다. 지금까지, 효소가 순환계 질환, 종양 침윤, 골 형성 등의 병변에 관련되어 있다고 보고된바 있으며(참조예, Satoh H. et al, Jpn. J. Pharmacol. 79, Suppl I, 211 (1999), Kuwahara K. et al, FEBS Lett 452, 314-318 (1999), Sawada N. et al, Circulation 101, 2030-2033 (2000), Kataoka C. et al, Hypertension. 2002 Feb; 39(2): 245-50, Imamura F. et al, Jpn. J. Cancer Res. 200; 91: 811-16, Itoh K. et al, Nat. Med. 1999; 5: 221-5, Nakajima M. et al, Clin. exp. Pharmacol. Physiol. 2003 Jul; 30(7): 457-63), 최근에 연골세포 분화 및 신경성 통증에서 효소의 관련성을 연구한바 있다(참조예, Guoyan W. et al, J. Biol. Chem. 2004; 279(13), 13205-13214, Tatsumi S, Neuroscience. 2005; 131(2): 491-498). 신체에서 ROCK의 이러한 많은 기능을 설명하면서, 효소의 기능을 억제할 수 있는 화합물이 광범위하게 연구된바 있으며(참조예, WO98/06433, WO00/09162, WO00/78351, WO01/17562, WO02/076976, EP1256574, WO02/100833, WO03/082808, WO2004/009555, WO2004/024717, WO2004/108724, WO2005/003101, WO2005/035501, WO2005/035503, WO2005/035506, WO2005/058891, WO2005/074642, WO2005/074643, WO2005/080934, WO2005/082367, WO2005/082890, WO2005/097790, WO2005/100342, WO2005/103050, WO2005/105780, WO2005/108397, WO2006/044753, WO2006/051311, WO2006/057270, WO2006/058120, WO2006/072792 등), 이들 ROCK 억제제가 고혈압, 죽상동맥경화증, 발작, 협심증, 동맥폐쇄증, 말초 동맥 질환, 말초 순환 장애, 발기부전, 급성 및 만성 통증, 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 신경변성, 천식, 근위축성 측삭 경화증, 척수손상, 류마티스성 관절염, 골관절염, 골다공증, 건선, 다발성 경화증, 당뇨병, 과활동 방광(OAB) 및 양성 전립선 비대증(BPH)과 같은 비뇨기관 질환, 전이, 암, 녹내장, 고안압증, 망막병증, 자기면역질환, 바이러스 감염, 심근보호 등에 대해 치료 효과가 있다.
[발명의 요약]
본 발명은 신규의 아미드 유도체 및 그의 염에 관한 것이다.
더 구체적으로, 본 발명은 ROCK 억제제로서 작용하는 신규의 아미드 유도체 및 그의 염, 이를 포함하는 약제 조성물 및 ROCK-관련 질환의 치료 및/또는 예방에서 이를 치료적으로 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 ROCK 억제제로서 작용하는 신규의 유용한 아미드 유도체 및 그의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 활성 성분으로서 상기 아미드 유도체 및 그의 염을 포함하는 약제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 상기 아미드 유도체 및 그의 염을 이용하여, 이러한 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자 중 ROCK-관련 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적물 아미드 유도체는 신규하고 다음 화학식(I)으로 표시될 수 있다:
[화학식 I]
Figure 112008021156737-PCT00001
상기 식에서,
A는 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 기이며;
L1은 -H 또는 -NH2 이고;
L2는 CR14 또는 N이며;
L3은 CH 또는 N이고;
L4는 CR2 또는 N이며;
R1은 -H이고 R2는 -H 또는 저급 알킬이거나, R1 및 R2는 함께 저급 알킬렌을 형성하고;
R14는 -H 또는 할로겐이며;
X는 결합, -CHR3-, -NR4-, -CHR5-X1- 또는 -X2-CHR6-이고;
R3는 -H, 임의로 치환된 저급 알킬, -OH, -NH2, 임의로 치환된 헤테로시클릭 기이며;
R4는 -H 또는 임의로 치환된 저급 알킬이고;
X1은 -NH-, -CHR7-, -CHR15-X3- 또는 -O-이며;
R5는 -H, 임의로 치환된 저급 알킬, -OH, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)OR8, -NHC(O)OR9 또는 임의로 치환된 아릴이고;
R7은 -H, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭 기, -OH 또는 -NR10R16이며;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 -H 또는 임의로 치환된 저급 알킬이고;
R10 및 R16은 각각 독립적으로 -H 또는 임의로 치환된 저급 알킬이며;
R15는 -H, 임의로 치환된 저급 알킬 또는 -NHC(O)OR17이고;
R17은 -H 또는 임의로 치환된 저급 알킬이며;
X3은 -NH- 또는 -CHR18이고;
R18은 -H 또는 -NH2이며;
X2는 -(CH2)n-NR11- 또는 -O-이고;
R6는 -H 또는 임의로 치환된 저급 알킬이며;
n은 0 또는 1이고;
R11은 -H, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알칸오일, 또는 -SO2R12이며;
R12는 -H 또는 임의로 치환된 저급 알킬이다.
본원의 상기 및 후속 설명에서, 본 발명의 범위 내에 포함될 다양한 정의의 적합한 일예를 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 명세서에서 용어 "저급"이란 달리 지정되지 않는 한 탄소 원자가 1 내지 6개인 직쇄 또는 측쇄 탄소 사슬(경우에 따라 C1-C6으로서 약기함)을 의미한다.
본 발명의 화합물에서 사용된 "저급 알킬"이란 탄소 원자가 1 내지 6개인 직쇄 또는 측쇄 알킬, 이를테면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필 등을 포함할 수 있다. 이들 중에서, 탄소 원자가 1 내지 4개인 저급 알킬들이 바람직하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸이 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물에서 사용된 "아릴"은 페닐, 나프틸, 인데닐 등과 같은 탄소 원자가 6 내지 14개인 모노-, 디- 또는 트리-시클릭 방향족 탄화수소기, 및 테트라히드로나프틸, 디히드로-인데닐 등과 같은 하나의 환에서 수소화되어 있는 디- 또는 트리-시클릭 아릴을 포함할 수 있다. 이들 중에서, 탄소 원자가 6 내지 10개인 아릴이 바람직하며, 페닐, 나프틸 및 디히드로-인데닐이 더 바람직하다.
본 발명의 화합물에서 사용된 "시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등과 같은 3 내지 8-원 포화 탄화수소기를 포함할 수 있다. 이들 중에서, 시클로헥실이 더 바람직하다.
본 발명의 화합물에서 사용된 "헤테로시클릭 기"는 산소, 질소 및 황 원자로 구성된 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 8-원 모노시클릭기, 및 5 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클릭 환이 벤젠 환, 시클로알칸 환 또는 다른 모노시클릭 헤테로시클릭 환과 융합되어 있는 바이시클릭 헤테로시클릭 기를 포함할 수 있으며, 이들의 일예는 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 트리아졸일, 티에닐, 티오피란일, 푸릴, 피란일, 디옥솔란일, 티아졸일, 이소티아졸일, 티아디아졸일, 티아진일, 옥사졸일, 이속사졸일, 옥사디아졸일, 푸라잔일, 디옥사졸일, 옥사진일, 옥사디아진일, 디옥사진일 등과 같은 헤테로아릴기, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 티오모르폴린일 등과 같은 포화 헤테로시클릭 기, 및 인돌일, 이소인돌일, 인다졸일, 인돌린일, 이소인돌린일, 퀴놀일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 이소퀴놀일, 3,4-디히드로-이소퀴놀일, 테트라히드로이소퀴놀일, 옥타히드로-이소퀴놀일, 벤즈이미다졸일, 벤조티에닐, 벤조티아졸일, 벤조푸란일, 벤조푸라잔일, 이미다조피리딜, 이미다조피라진일, 피리도피리딜, 프탈아진일, 나프티리딘일, 인돌리진일, 푸린일, 퀴놀리진일, 신놀린일, 이소크로만일, 크로만일 등과 같은 융합된 헤테로시클릭 기를 포함한다. 바람직한 것은 5 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클릭 기, 또는 5 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클릭 환이 벤젠 환 또는 시클로헥산 환과 융합되어 있고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가진 바이시클릭 헤테로시클릭 기, 이를테면 피롤일, 피리딜, 푸릴, 인돌일, 인돌린일, 티에닐, 티아졸일, 벤조푸란일, 벤조티아졸일, 벤조티에닐, 퀴놀일, 3,4-디히드로-이소퀴놀일, 테트라히드로이소퀴놀일, 및 옥타히드로-이소퀴놀일이다.
용어 "함께 취해 저급 알킬렌을 형성하는"이란 R1 및 R2는 함께 취해 저급 알킬렌을 형성하고 인접한 벤젠 환과 융합되어 있는 N-함유 헤테로시클릭 환의 일부를 형성한다는 것을 의미한다. 바람직하게는, R1 및 R2는 함께 취해 에틸렌 및 프로필렌을 형성하고, 더 바람직하게는 R1 및 R2는 함께 취해 에틸렌을 형성하고, 이들은 인접한 벤젠 환과 융합되어 인돌린을 형성하는 피롤린 환의 일부를 형성한다.
본 발명의 화합물에서 사용된 "저급 알칸오일"은 포르밀, 아세틸, 프로피온일, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥산오일, 3,3-디메틸부티릴, 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물에서 사용된 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도, 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물에서 사용된 "치환된" 기의 치환기(들)는 기에 대한 치환기로서 본 기술에서 일반적으로 사용되는 임의의 치환기일 수 있으며, "치환된" 기는 서로 같거나 다른 1 이상의 치환기를 가질 수 있다.
"치환된 아릴", "치환된 시클로알킬" 및 "치환된 헤테로시클릭 기"에 대한 치환기는 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도와 같은 할로겐, 저급 알킬, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 브로모메틸, 디브로모메틸, 트리브로모메틸, 클로로에틸, 디클로로에틸, 트리클로로에틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 등과 같은 할로(저급)알킬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, tert-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시, 이소헥실옥시, 등과 같은 저급 알콕시, 카르복시, 시아노, 아미노, 니트로, 등을 포함할 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
"치환된 저급 알킬" 및 "치환된 저급 알칸오일"에 대한 치환기는 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도와 같은 할로겐, 카르복시, 시아노, 아미노, 니트로 등을 포함할 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 바람직한 구체예를 제시하면 다음과 같다.
X가 상기에 언급된 바와 같이 결합, -CHR3- 또는 -NR4-일 때, A는 바람직하게는 저급 알킬, 또는 모노- 또는 디-시클릭 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 융합된 헤테로시클릭 환이며, 각각 임의로 치환될 수 있고, 더 바람직하게는, A는 페닐, 나프틸, 디히드로-인덴일, 시클로헥실, 티에닐, 푸릴, 피롤일, 피리딜, 인돌일, 인돌린일, 벤조푸란일, 벤조티아졸일, 퀴놀일, 3,4-디히드로-이소퀴놀일, 테트라히드로이소퀴놀일 및 옥타히드로-이소퀴놀일이고, 각각 임의로 치환될 수 있고 가장 바람직하게는 비치환될 수 있다. X가 상기에 언급된 바와 같이 -CHR5-X1- 또는 -X2-CHR6-일 때, A는 바람직하게는 아릴, 시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로시클릭 기이고, 각각 임의로 치환될 수 있으며, 더 바람직하게는, A는 임의로 치환된 페닐, 시클로헥실 또는 티에닐이며, 가장 바람직하게는, A는 페닐, 시클로헥실 또는 티에닐이다. 기 A에서 사용된 치환기는 바람직하게는 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르복시, 시아노, 아미노, 또는 니트로이다.
L1, L2, L3 및 L4는 상기에 정의된 바와 같고, 더 바람직하게는, L1은 -H 또는 NH2이며, L2는 CH 또는 N이고, L3은 CH이며, L4는 CR2이다.
R1 및 R2는 상기에 정의한 바와 같고, 바람직하게는, 각각 독립적으로 -H이거나 함께 취해 에틸렌을 형성하고 따라서 피롤린 환의 일부를 형성한다.
R3는 바람직하게는 -H, 저급 알킬, -OH 또는 -NH2이며, 더 바람직하게는 R3는 -H이다.
R4는 바람직하게는 -H 또는 저급 알킬이며, 더 바람직하게는 R4는 -H이다.
X1은 상기에 정의한 바와 같으며, 더 바람직하게는, X1은 -NH- 또는 -CHR7-이고, 여기서 R7은 -H, 또는 각각 임의로 치환될 수 있는, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일 또는 티오모르폴린일, 또는 -OH, -NR10R16이고, 가장 바람직하게는, R7은 -H, 모르폴린일, -OH 또는 -NR10R16이며, 여기서 R10 및 R16은 각각 독립적으로 -H 또는 임의로 치환된 저급 알킬이고, 더 바람직하게는 R10 및 R16은 각각 독립적으로 -H 또는 저급 알킬이다.
R5는 상기에 정의된 바와 같으며, 더 바람직하게는, R5는 -H, 저급 알킬, 히드록시 또는 카르복시로 치환된 저급 알킬, -OH, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)OR8 또는 -NHC(O)OR9이며, 여기서 R8 및 R9는 각각 독립적으로 -H 또는 저급 알킬이다.
X2는 바람직하게는 -(CH2)n-NR11- 또는 -O-이며, 여기서 n은 0이고 R11은 상기에 정의된 바와 같고, 더 바람직하게는, X2는 -(CH2)n-NR11- 또는 -O-이고, 여기서 n은 0이고 R11은 -H, 저급 알킬, 히드록시 또는 카르복시로 치환된 저급 알킬, 저급 알킨오일, 히드록시 또는 아미노로 치환된 저급 알칸오일, 또는 -SO2R12이며, 여기서 R12는 -H 또는 저급 알킬이다.
R6는 상기에 정의된 바와 같다.
목적 화합물(I)의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 종래의 비독성 염이며 무기 염기와의 염, 예를 들어 알칼리 금속염(예, 나트륨염, 칼륨염, 등), 알칼리 토금속염(예, 칼슘염, 마그네슘염, 등), 암모늄염; 유기 염기와의 염, 예를 들어 유기아민염(예, 트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염, 등); 무기 산부가염(예, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 히드로겐설페이트, 인산염, 등); 유기 카르복실 또는 설폰산 부가염(예, 포름산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레인산염, 타르타르산염, 시트르산염, 푸마르산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 등); 및 염기성 또는 산성 아미노산과의 염(예, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 등)과 같은 염기와의 염 또는 산부가염을 예로서 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염은 본 명세서와 본 기술의 숙련자에게 공지된 일반적인 방법을 참조하여 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 합성하는데 사용된 대표적인 반응 공정을 제시하면 다음과 같지만, 본 발명의 화합물을 합성하는데 사용된 반응 공정은 다음 일예의 공정에 한정되지 않는다.
공정 1
Figure 112008021156737-PCT00002
상기 식에서, R1, L1, L2, L3, L4, X 및 A는 각각 상기에 정의된 것과 동일한 의미를 나타낸다. 공정 1은 화합물(I)을 제조하는 방법이며, 여기서 화합물(I)은 화합물(II) 및 (III)의 아미드화에 의해 합성된다.
화합물(II) 및 (III)은 시판되는 경우 구입되거나 시판 화합물로부터 유기 화학의 숙련자에게 명백한 일반적인 방법에 따라 합성될 수 있다.
공정 1은 용매 중에서 화합물(II) 및 카르복실산 화합물(III)으로부터 화합물(I)을 제조하는 방법이다.
이 공정은 일반적인 축합 방법에 의해, 예를 들어 축합제를 사용하여 수행될 수 있다.
축합제가 사용되는 경우, 본 공정에서 사용가능한 축합제는 아미드 결합의 형성을 촉진하는 한 특히 한정되지 않으며 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필-카르보디이미드(DIPCI), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(WSCD), 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트, (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)(HATU), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBROP)를 들 수 있다.
이 경우, 염기가 일반적으로 사용된다. 본 공정에서 사용가능한 염기는 본 공정을 촉진하는 한 특히 한정되지 않으며 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민(DIEA)과 같은 유기 아민을 들 수 있다.
본 공정에서 사용가능한 용매는 이 반응에서 불활성인 한 특히 한정되지 않으며 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 아미드; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소를 들 수 있다.
이때 온도는 출발 물질, 용매, 등에 따라 달라지지만, 통상적으로 주위 온도이다.
염기를 첨가한 후 반응 시간은 출발 물질, 용매, 등에 따라 달라지지만, 통상적으로 1 내지 30 시간이다.
반응 후, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트, 클로로포름, 등과 같은 물과 불용성인 유기 용매 사이에 분배하고, 유기층을 분리한다. 유기층을 물, 염산, 포화 탄산수소나트륨 용액, 염수, 등으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 또는 황산나트륨 위에서 건조시킨 다음, 진공 증발시킨다. 표적 화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피, 등과 같은 종래의 방법에 의해 정제한다.
공정 2
Figure 112008021156737-PCT00003
상기 식에서, R1, R5, L1, L2, L3, L4 및 A는 각각 상기에 정의한 바와 같은 의미를 나타내며, n은 0 또는 1이다. 공정 2는 화합물(Ib)을 제조하는 방법이며, 여기서 화합물(Ib)은 화합물(II) 및 (IV)의 반응에 의해 합성된다.
화합물(II) 및 (IV)는 시판되는 경우 구입되거나, 시판 화합물로부터 유기 화학의 숙련자에게 명백한 일반적인 방법에 따라 합성될 수 있다.
공정 2는 용매 중에서 아민 화합물(II)과 이소시아네이트 화합물(IV)로부터 화합물(Ib)를 제조하는 방법이다.
본 공정에서, 화합물(IV)을 용매 중에서 화합물(II)에 첨가하고, 첨가한 후, 용액을 바람직하게는 주위 온도에서 교반한다.
화합물(IV)의 용해에 사용가능한 용매는 불활성인 한 특히 한정되지 않으며, 디옥산, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 등을 들 수 있다.
반응 시간은 출발 물질, 용매, 등에 따라 달라지지만, 통상적으로 1 내지 30 시간이다.
반응 후, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트, 클로로포름, 등과 같은 물과 불용성인 유기 용매 사이에 분배하고, 유기층을 분리한다. 유기층을 물, 염산, 포화 탄산수소나트륨 용액, 염수, 등으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 또는 황산나트륨 위에서 건조시킨 다음, 진공 증발시킨다. 표적 화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피, 등과 같은 종래의 방법에 의해 정제한다.
공정 3
Figure 112008021156737-PCT00004
상기 식에서, R1, R5, L1, L2, L3, L4, A 및 n은 각각 상기에 정의한 바와 같은 의미를 나타낸다. 공정 3은 화합물(Ib)을 제조하는 방법이며, 여기서 화합물(Ib)은 화합물(II) 및 (V)의 반응에 의해 합성된다.
화합물(II) 및 (V)은 시판되는 경우 구입되거나, 시판 화합물로부터 유기 화학의 숙련자에게 명백한 일반적인 방법에 따라 합성될 수 있다.
공정 3은 용매 중에서 아민 화합물(II) 및 아지드 화합물(V)로부터 화합물(Ib)을 제조하는 방법이다.
이 공정에서, 처음에 아지드 화합물(V)을 용매에 용해시키고, 상승 온도 예를 들어 약 70 내지 90 ℃하에 교반한다.
화합물(V)의 용해에 사용가능한 용매는 비활성인 한 특히 한정되지 않으며, 디옥산, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 등을 들 수 있다.
그 후, 아민 화합물(II)을 냉각하에, 예를 들어 약 -10 내지 20 ℃에서 용액에 첨가하고, 첨가한 후, 온도를 바람직하게는 주위 온도로 상승시켜 2개 화합물을 반응시킨다.
반응 시간은 출발 물질, 용매, 등에 따라 달라지지만, 통상적으로 1 내지 30 시간이다.
반응 후, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트, 클로로포름, 등과 같은 물과 불용성인 유기 용매 사이에 분배하고, 유기층을 분리한다. 유기층을 물, 염산, 포화 탄산수소나트륨 용액, 염수, 등으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 또는 황산 나트륨 위에서 건조시킨 다음, 진공 증발시킨다. 표적 화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피, 등과 같은 종래의 방법에 의해 정제한다.
공정 4
Figure 112008021156737-PCT00005
상기 식에서, R1, R5, L1, L2, L3, L4, A 및 n은 각각 상기에 정의한 바와 같은 의미를 나타내며, Y는 임의의 이탈기이다. 공정 4는 화합물(Ib)을 제조하는 방법이며, 여기서 화합물(Ib)은 화합물(VI) 및 (VII)의 반응에 의해 합성된다.
화합물(VI) 및 (VII)은 시판되면 구입되거나, 시판 화합물로부터 유기 화학의 숙련자에게 명백한 일반적인 방법에 따라 합성될 수 있다. 별도로, 화합물(VI)은 본 명세서에서 설명된 다른 제조 공정에 따라 합성될 수 있다.
공정 4는 용매 중에서 카르밤산염 화합물(VI) 및 아민 화합물(VII)로부터 일반적인 방법에 의해 화합물(Ib)을 제조하는 방법이다.
이 경우, 염기가 일반적으로 사용된다. 본 공정에서 사용가능한 염기는 본 공정을 촉진하는 한 특히 한정되지 않으며 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민(DIEA)과 같은 유기 아민을 들 수 있다.
본 공정에서 사용가능한 용매는 이 반응에서 비활성인한 특히 한정되지 않으며 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 아미드; 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소를 들 수 있다.
이때 온도는 출발 물질, 용매, 등에 따라 달라지지만, 통상적으로 주위 온도이다.
염기 첨가 후 반응 시간은 출발 물질, 용매, 등에 따라 달라지지만, 통상적으로 1 내지 30 시간이다.
반응 후, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트, 클로로포름, 등과 같은 물과 불용성인 유기 용매 사이에 분배하고, 유기층을 분리한다. 유기층을 물, 염산, 포화 탄산수소나트륨 용액, 염수, 등에 의해 세척하고, 무수 황산 마그네슘 또는 황산 나트륨 위에서 건조시킨 다음, 진공 증발시킨다. 표적 화합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, 등과 같은 종래의 방법에 의해 정제한다.
공정 5
Figure 112008021156737-PCT00006
상기 식에서, R1, R5, L1, L2, L3, L4, A, n 및 Y는 각각 상기에 정의한 바와 같은 의미를 나타낸다. 공정 5는 화합물(Ic)을 제조하는 방법이며, 여기서 화합물(Ic)은 화합물(II) 및 (VIII)의 카르밤산화에 의해 합성된다.
화합물(II) 및 (VIII)이 시판되는 경우 구입되거나, 시판 화합물로부터 유기화학의 숙련자에게 명백한 일반적인 방법에 의해 합성될 수 있다.
공정 5는 용매 중에서 아민 화합물(II) 및 카르보닐 화합물(VIII)로부터 화합물(Ic)을 제조하는 방법이다. 바람직하게는, 화합물(VIII)을 용매 중에서 화합물(II)에 적가한다.
이 경우에, 염기가 일반적으로 사용된다. 본 공정에서 사용가능한 염기는 본 공정을 촉진하는 한 특히 한정되지 않으며 예를 들어 피리딘을 들 수 있다.
본 공정에서 사용가능한 용매는 이 반응에서 비활성인 한 특히 한정되지 않으며 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 클로로포름 등을 들 수 있다.
이때 온도는 출발 물질, 용매, 등에 따라 달라지지만, 바람직하게는 주위 온도이다.
염기 첨가 후 반응 온도는 출발 물질, 용매, 등에 따라 달라지지만, 통상적으로 1 내지 30 시간이다.
반응 후, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트, 클로로포름, 등과 같은 물과 불용성인 유기 용매 사이에 분배하고, 유기층을 분리한다. 유기층을 물, 염산, 포화 탄산수소나트륨 용액, 염수, 등에 의해 세척하고, 무수 황산 마그네슘 또는 황산 나트륨 위에서 건조시킨 다음, 진공 증발시킨다. 표적 화합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, 등과 같은 종래의 방법에 의해 정제한다.
공정 6
Figure 112008021156737-PCT00007
상기 식에서, R1, L1, L2, L3, L4, X, Y 및 A는 각각 상기에 정의한 것과 같은 의미를 나타낸다. 공정 6은 화합물(Id)을 제조하는 방법이며, 여기서 화합물(Id)은 화합물(IX) 및 (X)의 반응에 의해 합성된다.
화합물(IX)이 시판되는 경우 구입되거나, 시판 화합물로부터 유기 화학의 숙련자에게 명백한 일반적인 방법에 따라 합성될 수 있다.
공정 6은 용매 중에서 화합물(IX) 및 보론산 에스테르(X)로부터 화합물(Id)을 제조하는 방법이다.
이 공정에서, 처음에 화합물(IX)과 보론산 에스테르(X)를 용매에 용해시킨다.
화합물(IX)의 용해에 사용가능한 용매는 비활성인 한 특히 한정되지 않으며, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등을 들 수 있다.
이때, 무기 염기와 팔라듐 촉매를 질소 분위기하에 용액에 첨가하고, 첨가한 후, 온도를 바람직하게는 80 내지 150℃로 상승시킨다.
무기 염기가 사용되는 경우, 본 공정에서 사용가능한 무기 염기는 C-C 결합 형성을 만드는 것을 촉진하는 한 특히 한정되지 않으며 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 인산 칼륨, 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등을 들 수 있다.
팔라듐 촉매가 사용되는 경우, 본 공정에서 사용가능한 팔라듐 촉매는 C-C 결합 형성을 만드는데 촉진하는 한 특히 한정되지 않으며 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과 복합체, 디클로로비스(트리시클로헥실포시핀)팔라듐(II), 디클로로비스(트리-o-톨일포스핀)팔라듐(II), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물 등을 들 수 있다.
반응 온도는 출발 물질, 용매, 등에 따라 달라지지만, 통상적으로 1 내지 30 시간이다.
반응 후, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트, 클로로포름, 등과 같은 물과 불용성인 유기 용매 사이에 분배하고, 유기층을 분리한다. 유기층을 물, 염산, 포화 탄산수소나트륨 용액, 염수, 등에 의해 세척하고, 무수 황산 마그네슘 또는 황산 나트륨 위에서 건조시킨 다음, 진공 증발시킨다. 표적 화합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, 등과 같은 종래의 방법에 의해 정제한다.
공정 7
Figure 112008021156737-PCT00008
상기 식에서, R1, L1, L2, L3, L4, X, Y 및 A는 상기에 정의한 바와 같은 의미를 나타낸다. 공정 7은 화합물(Ie)을 제조하는 방법이며, 여기서 화합물(Ie)은 화합물(XI) 및 (XII)의 반응에 의해 합성된다.
화합물(XI)은 시판되는 경우 구입되거나, 시판 화합물로부터 유기 화학의 숙련자에게 명백한 일반적인 방법에 따라 합성될 수 있다.
공정 7은 용매 중에서 보론산 에스테르 화합물(XI)과 화합물(XII)로부터 화합물(Ie)을 제조하는 방법이다.
이 공정에서, 우선 보론산 에스테르 화합물(XI)과 화합물(XII)을 용매에 용해시킨다.
화합물(XI)의 용해에 사용가능한 용매는 비활성인 한 특히 한정되지 않으며, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등을 들 수 있다.
이때, 유기 염기와 팔라듐 촉매를 질소 분위기하에 용액에 첨가하고, 첨가한 후, 온도를 바람직하게는 80 내지 150℃로 상승시킨다.
무기 염기가 사용되는 경우, 본 공정에서 사용가능한 무기 염기는 C-C 결합 형성을 만드는 것을 촉진하는 한 특히 한정되지 않으며 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 인산 칼륨, 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등을 들 수 있다.
팔라듐 촉매가 사용되는 경우, 본 공정에서 사용가능한 팔라듐 촉매는 C-C 결합 형성을 만드는데 촉진하는 한 특히 한정되지 않으며 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과 복합체, 디클로로비스(트리시클로헥실포시핀)팔라듐(II), 디클로로비스(트리-o-톨일포스핀)팔라듐(II), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물 등을 들 수 있다.
반응 온도는 출발 물질, 용매, 등에 따라 달라지지만, 통상적으로 1 내지 30 시간이다.
반응 후, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트, 클로로포름, 등과 같은 물과 불용성인 유기 용매 사이에 분배하고, 유기층을 분리한다. 유기층을 물, 염산, 포화 탄산수소나트륨 용액, 염수, 등에 의해 세척하고, 무수 황산 마그네슘 또는 황산 나트륨 위에서 건조시킨 다음, 진공 증발시킨다. 표적 화합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, 등과 같은 종래의 방법에 의해 정제한다.
상기 공정들에 의해 얻어진 화합물들을 분쇄, 재결정, 칼럼 크로마토그래피, 재침전, 등과 같은 종래의 방법에 의해 분리하고 정제할 수 있으며, 필요한 경우, 종래의 방식으로 원하는 염으로 전환시킬 수 있다.
화합물(I)이 비대칭 탄소 원자들로 인한 1 이상의 입체이성체들을 포함할 수 있으며, 이러한 이성체들 모두 및 그의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다고 알려져 있다.
추가로 목적 화합물(I)의 이성체화 또는 재배열이 라이트(light) 산, 염기 등의 효과로 인해 일어날 수 있으며, 상기 이성체화 또는 재배열의 결과 얻어진 화합물이 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다고 알려져 있다.
또한 화합물(I)의 용매화 형태(예, 수화물, 등) 및 화합물(I)의 임의 결정 형태가 본 발명의 범위 내에 포함된다고 알려져 있다.
또한 화합물(I)의 약제학적으로 허용되는 프로드럭(prodrug)이 본 발명의 범위 내에 포함된다고 알려져 있다. 약제학적으로 허용되는 프로드럭은 생리 조건에서 -COOH, -NH2, -OH 등으로 전환되어 본 발명의 화합물(I)을 형성할 수 있는 작용기를 가진 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염은 ROCK I 및 ROCK II와 같은 임의 Rho 키나제의 활성을 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 다양한 ROCK-관련 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 본 발명의 화합물을 사용함으로써 치료되고/되거나 예방될 수 있는 ROCK-관련 질환은 고혈압, 죽상동맥경화증, 발작, 협심증, 동맥폐쇄증, 말초 동맥 질환, 말초 순환 장애, 발기부전, 급성 및 만성 통증, 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 신경변성, 천식, 근위축성 측삭 경화증, 척수손상, 류마티스성 관절염, 골관절염, 골다공증, 건선, 다발성 경화증, 당뇨병, 과활동 방광(OAB) 및 양성 전립선 비대증(BPH)과 같은 비뇨기관 질환, 전이, 암, 녹내장, 고안압증, 망막병증, 자기면역질환, 바이러스 감염, 심근보호를 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 통증 완화 및 연골 보호 효과를 가지므로, 바람직하게는, 본 발명의 화합물을 사용함으로써 치료되고/되거나 예방될 수 있는 ROCK-관련 질환은 골관절염, 류마티스성 관절염 및 골다공증이며, 더 바람직하게는, 골관절염이다.
치료 목적으로, 본 발명의 화합물(I) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 활성 성분으로서 상기 화합물 중 하나를 경구, 비경구, 국소를 비롯한 외부, 내부, 정맥내, 근육내, 흡입, 경비, 관절내, 수강내, 경기관내 또는 경안 투여에 적합한 유기 또는 무기 고체 또는 액체 부형제와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 함유하는 약 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약 제제는 캡슐, 정제, 펠릿, 당의정, 분말, 과립, 좌제, 연고, 크림, 로션, 흡입제, 주사제, 습포제, 겔, 테이프, 점안약, 액제, 시럽, 에어로졸, 현탁액, 에멀젼, 등과 같은 고체, 반고체 또는 용액일 수 있다. 필요한 경우, 이들 제제에 보조 물질, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 완충제 및 통상 사용된 다른 첨가제를 포함할 수 있다.
화합물(I)의 투여량은 환자의 연령과 증상에 따라 달라지지만, 화합물(I) 약 0.1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg 및 1000 mg의 평균 1회 량이 ROCK-관련 질환을 치료하는데 유효할 수 있다. 일반적으로, 0.1 mg/체중 내지 약 1,000 mg/체중의 양이 1일에 투여될 수 있다.
상기에 언급된 약제 투여 형태의 제조 중에, 화합물(I) 또는 그의 염이 또한 다른 물질과 함께 배합될 수 있다.
다음 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시할 목적으로 제공된다.
제조예 1
디클로로메탄(135 mL) 및 피리딘(32.1 mL) 중 4-(4-피리딘일)아닐린(4.50 g)의 현탁액에 주위 온도에서 4-니트로페닐 클로로메이트(6.40 g)를 부분 첨가하고 혼합물을 동일 온도에서 4 시간 교반하였다. 4-니트로페닐 클로로포르메이트(1.60 g)을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축하고 물(80 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 모았다. 고체를 에틸 아세테이트(40 mL)에 의해 분쇄하여 황색 고체로서 [4-(4-피리딘일)페닐]카르바메이트(7.58 g)를 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ7.59 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.91 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.33 (2H, d, J = 9.3 Hz), 8.70 (2H, d, J = 7.5 Hz), 10.70 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 336 (M+H)
제조예 2
다음 화합물을 다음 실시예 4의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 (2S)-페닐[({[4-(4-피리딘일)페닐]아미노}카르보닐)아미노]아세테이트
1H-NMR (CDCl3): δ1.41 (9H, s), 5.51 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.26 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.17 (1H, s), 7.29-7.45 (9H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.59 (2H, d, J = 5.7 Hz)
MS (ESI, m/z): 404 (M+H)
제조예 3
다음 화합물을 다음 실시예 4의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 (2R)-페닐[({[4-(4-피리딘일)페닐]아미노}카르보닐)아미노]아세테이트
1H-NMR (CDCl3): δ1.41 (9H, s), 5.51 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.26 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.17 (1H, s), 7.29-7.45 (9H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.59 (2H, d, J = 5.7 Hz)
MS (ESI, m/z): 404 (M+H)
제조예 4
테트라히드로푸란(10 mL) 중 1H-인돌-3-카르복실산(500 mg)의 용액에 주위 온도에서 트리에틸아민(0.519 mL)과 디페닐포스포릴 아지드(0.802 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2 시간 교반하였다. 에틸 아세테이트(10 mL)를 실온에서 혼합물에 첨가한 다음, 유기층을 포화 중탄산 나트륨 수용액 x 2, 물 및 염수로 세 척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 농축하였다. 잔류 고체를 에틸 아세테이트(2 mL)로부터 재결정화하였다. 결정을 n-헥산/클로로포름(3:1, 1 mL)으로 세척하였다, 결정을 에틸 아세테이트로부터 다시 재결정화하여 백색 결정으로서 1H-인돌-3-카르보닐 아지드(192 mg)를 제공하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ7.25 (2H, m), 7.52 (1H, m), 8.05 (1H, m), 8.20 (1H, s), 12.2 (1H, s)
제조예 5
다음 화합물을 제조예 4의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
1-벤조푸란-3-카르보닐 아지드
1H-NMR (DMSO-d6): δ7.41 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.91 (1H, s)
제조예 6
아세톤/H2O(1:1, 72 mL) 중 아닐리노아세트산(6.0 g)의 용액에 주위 온도에서 트리에틸아민(18.3 mL)과 디-tert-부틸 디카르보네이트(26.0 g)을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 아세톤을 진공 증발시키고 잔류 용액을 디에틸 에테르(40 mL)로 세척하였다. 수용액을 1N 염산에 의해 pH=3으로 산성화하고 혼합물을 클로로포름(70 mL x 3)으로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 증발시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(250 g, 클로로포름 중 10% 메탄올)에 의해 정제하여 갈색 오일로서 [(tert-부톡시카르보닐)(페닐)아미노]아세트산(8.78 g)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.38 (9H, s), 4.20 (2H, s), 7.21 (1H, m), 7.26 (2H, m), 7.32 (2H, m)
제조예 7
[4-(4-피리딘일)페닐]아민(5.35 g) 및 [(tert-부톡시카르보닐)(페닐)아미노]아세트산(7.90 g)을 N,N-디메틸포름아미드(250 mL)에 용해시킨 다음, N,N-디이소프로필에틸아민(12.0 mL)과 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(13.1 g)를 주위 온도에서 이 혼합물에 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 물(250 mL)을 생성된 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(500 mL)로서 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 증발시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(250 g, n-헥산/에틸 아세테이트(1:1) 그 후 클로로포름 중 2% 메탄올)에 의해 정제하였다. 모은 유분을 진공 농축하였다. 잔류물을 n-헥산(100 mL) 중 5% 에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 결정을 여과에 의해 모으고 n-헥산(20 mL) 중 5% 에틸 아세테이트로 세척하여 tert-부틸 (2-옥소-2-{[4-(4-피리딘일)페닐]아미노}에틸)페닐카르바메이트를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.37 (9H, s), 4.37 (2H, s), 7.19 (1H, m), 7.35 (4H, d, J = 4.4 Hz), 7.70 (2H, dd, J = 1.7, 4.6 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.60 (2H, dd, J = 1.7, 4.6 Hz), 10.30 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 404 (M+H)
제조예 8
tert-부틸 (2-옥소-2-{[4-(4-피리딘일)페닐]아미노}에틸)페닐카르바메이트(1.30 g)를 디클로로메탄(26 mL) 중 50% 트리플루오로아세트산에 용해시키고 이 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 교반하였다. 용매를 진공 증발시키고 잔류물을 n-헥산-에틸 아세테이트(1:1, 15 mL)로부터 결정화하였다. 결정을 여과에 의해 모아 n-헥산/에틸 아세테이트(1:1, 5 mL)로 세척하여 황색 결정으로서 2-아닐리노-N-[4-(4-피리딘일)페닐]아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트(1.46 g)를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ3.93 (2H, s), 6.60 (3H, m), 7.11 (2H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.33 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.89 (2H, d, J = 6.9 Hz), 10.40 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 304 (M+H)
제조예 9
메탄올(160 mL) 중 2-아닐리노-N-[4-(4-피리딘일)페닐]아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트(11.0 g)의 혼합물에 주위 온도에서 1N 수산화 나트륨 수용액(51.7 mL)을 첨가하였다. 주위 온도에서 2 시간 교반한 후, 메탄올을 진공 증발시켰다. 물(20 mL)을 생성된 혼합물에 첨가하고 잔류 고체를 여과에 의해 모았다. 결정을 물(30 mL)로 세척하여 무색 결정으로서 2-아닐리노-N-[4-(4-피리딘일)페닐]아세트아미드(5.16 g)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ3.90 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.02 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.60 (3H, m), 7.10 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.68 (2H, dd, J = 1.7, 4.6 Hz), 7.79 (4H, m), 8.59 (2H, d, J = 6.0 Hz), 10.20 (1H, s)
MS (ESI m/z): 304 (M+H)
제조예 10
다음 화합물을 다음 실시예 27의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
2-옥소-2-[(2-옥소-2-{[4-(4-피리딘일)페닐]아미노}에틸)(페닐)아미노]에틸 아세테이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ2.02 (3H, s), 4.45 (4H, s), 7.53 (5H, m), 7.69 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.59 (2H, d, J = 6.2 Hz), 10.28 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 404 (M+H)
제조예 11
N,N-디메틸포름아미드(1.0 mL) 중 2-아닐리노-N-[4-(4-피리딘일)페닐]아세트아미드(50.0 mg) 및 [(tert-부톡시카르보닐)아미노]아세트산(86.6 mg)의 혼합물에 주위 온도에서 디이소프로필에틸아민(0.189 mL) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(207 mg)를 첨가하고 혼합물을 동일 온도에서 24 시간 교반하였다. 물(3.0 mL)을 이 혼합물에 첨가하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(6.0 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 박층 크로마토그래피(클로로포름 중 10% 메탄올)에 의해 정제하여 황색 결정으로서 tert-부틸{2-옥소-2-[(2-옥소-2-{[4-(4-피리딘일)페닐]아미노}에틸)(페닐)아미노]에틸}카르바메이트(36.5 mg)를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.38 (9H, s), 3.50 (2H, m), 4.46 (2H, s), 6.84 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.49 (4H, m), 7.68 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.59 (2H, d, J = 6.0 Hz), 10.26 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 461 (M+H)
제조예 12
N,N-디메틸포름아미드(7.0 mL) 중 에틸 아닐리노아세테이트(700 mg)의 용액에 주위 온도에서 벤질 브로모아세테테이트(1.85 mL) 및 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린(2.14 g)을 첨가하고 혼합물을 60℃에서 3 일간 교반하였다. 물(10 mL)을 주위 온도에서 혼합물에 첨가하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 증발하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(250 g, n-헥산 중 10% 에틸 아세테이트 그 후 n-헥산 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 갈색 오일로서 벤질 에틸 2,2'-(페닐아미노)디아세테이트(1.51 g)를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.14 (2H, s), 4.19 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.61 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.79 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.21 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.34 (5H, m)
제조예 13
벤질 에틸 2,2'-(페닐이미노)다아세테이트(1.0 g)를 메탄올(15 mL)에 용해시키고 탄소 상 10% 팔라듐(100 mg)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기하(3 atms)에 주위 온도에서 3 시간 교반하고 셀라이트 베드(bed)로 여과시켰다. 여과액을 진공 농축하여 갈색 오일로서 [(2-에톡시-2-옥소에틸)(페닐)아미노]아세트산(0.698 g)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.08 (2H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.17 (2H, s), 6.51 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.67 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.16 (2H, t, J = 8.4 Hz)
제조예 14
다음 화합물을 제조예 7의 방식과 유사한 방식으로 얻었다.
에틸 [(2-옥소-2-{[4-(4-피리딘일)페닐]아미노}에틸)(페닐)아미노]아세테이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.21 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.39 (2H, s), 6.57 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.72 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.68 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.59 (2H, d, J = 6.2 Hz), 10.34 (1H, s)
제조예 15
디클로로메탄(40 mL) 중 페닐보론산(1.46 g)과 4A 분자체(4.5 g)의 현탁액에 트리에틸아민(1.66 mL), 메틸-(2S)-2-아미노-3-tert-부톡시프로파노에이트 염산 염(1.26 g) 및 아세트산 구리(II)(1.19 g)를 첨가한 다음, 혼합물을 주위 온도에서 5 일간 교반하였다. 반응물을 메탄올(15 mL) 중 7N 암모니아로 냉각시키고 혼합물을 셀라이트 베드로 여과시켰다. 여과액을 진공 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제; n-헥산/에틸 아세테이트(2:1)에 의해 정제하여 무색 시럽으로서 메틸-(2S)-2-페닐아미노-3-tert-부톡시프로파노에이트(500 mg)를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ1.17 (9H, s), 3.68 (1H, dd, J = 4.2, 8.8 Hz), 3.73 (3H, s), 3.78 (1H, dd, J = 3.9, 8.8 Hz), 4.19 (1H, dd, J = 3.9, 4.2 Hz), 4.43-4.54 (1H, br), 6.63 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.74 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.17 (2H, t, J = 8.0 Hz)
MS (ESI, m/z): 252 (M+H)
제조예 16
메탄올(2.30 mL) 중 메틸 (2S)-2-페닐아미노-3-tert-부톡시프로파노에이트(230 mg)의 용액에 1N 수산화 나트륨 수용액(2.75 mL)을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 교반하였다. 생성된 용액을 1N HCl(2.7 mL)에 의해 pH=4로 산성화하고 물(2.7 mL)로 희석하였다. 혼합물을 0℃에서 20 분간 교반하고 침전물을 여과에 의해 모으고 이어서 물(2.7 mL)로 세척하여 회색이 도는 백색(off-white) 고체로서 (2S)-2-페닐아미노-3-tert-부톡시프로판산(100 mg)을 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.13 (9H, s), 3.25-3.42 (2H, br), 3.61 (1H, dd, J = 5.1, 8.7 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 4.5, 8.7 Hz), 4.05 (1H, dd, J = 4.9, 5.1 Hz), 6.56 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.63 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (2H, dd, J = 7.3, 8.0 Hz)
MS (ESI, m/z): 238 (M+H)
제조예 17
다음 화합물을 제조예 7의 방식과 유사한 방식으로 얻었다.
(2S)-2-아닐리노-3-tert-부톡시-N-[4-(4-피리딘일)페닐]프로판아미드
1H-NMR (CDCl3): δ1.24 (9H, s), 3.74 (1H, dd, J = 5.0, 9.0 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 3.96 (1H, ddd, J = 3.8, 4.9, 5.0 Hz), 4.72 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.73 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.85 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.24 (2H, dd, J = 7.3, 7.8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.61 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.63 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.95 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 390 (M+H)
제조예 18
N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중 에틸 (2S)-2-아미노프로파노에이트 염산염(1.0 g) 및 탄산 칼륨(1.8 g)의 현탁액에 주위 온도에서 (브로모메틸)벤젠(1.1 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 7 시간 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 염수로 연속하여 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 20% 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용출한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 (2S)-2-(벤질아미노)프로파노에이트를 제공하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ1.33-1.27 (6H, m), 3.37 (1H, q, J = 7.0 Hz), 3.67 (1H, d, J = 12.5 Hz), 3.80 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.33-7.32 (5H, m)
제조예 19
N,N-디메틸포름아미드(4.0 mL) 중 에틸 (2S)-2-(벤질아미노)프로파노에이트(200 mg) 및 트리에틸아민(107 mg)의 용액에 주위 온도에서 디-tert-부틸디카르보네이트(232 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5 시간 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 염수로 연속하여 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과한 다음 진공 농축하여 에틸 (2S)-2-[벤질(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트를 제공하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.53-1.34 (12H, m), 3.93-3.91 (1H, m), 4.15-4.09 (2H, m), 4.62-4.49 (2H, m), 7.32-7.29 (5H, m)
제조예 20
다음 화합물을 제조예 16의 방식과 유사한 방식으로 얻었다.
(2S)-2-[벤질(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로판산
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.39-1.19 (12H, m), 4.04-4.02 (1H, m), 4.44-4.42 (2H, m), 7.35-7.30 (5H, m)
제조예 21
다음 화합물을 제조예 7의 방식과 유사한 방식으로 얻었다.
tert-부틸 벤질((1S)-1-메틸-2-옥소-2-{[4-(4-피리딘일)페닐]아미노}에틸)카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.33-1.30 (12H, m), 4.60-4.42 (3H, m), 7.31-7.23 (6H, m), 7.82-7.69 (6H, m), 7.60 (2H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI, m/z): 432 (M+H)
제조예 22
다음 화합물을 제조예 15의 방식과 유사한 방식으로 얻었다.
에틸-(2S)-2-아닐리노프로파노에이트
1H-NMR (CDCl3): δ1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.5 Hz), 4.22-4.13 (3H, m), 6.61 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.17 (2H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz)
제조예 23
다음 화합물을 제조예 16의 방식과 유사한 방식으로 얻었다.
(2S)-2-아닐리노프로판산
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.36 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.92 (1H, q, J = 7.0 Hz), 6.57-6.52 (3H, m), 7.06 (2H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz)
제조예 24
다음 화합물을 제조예 15의 방식과 유사한 방식으로 얻었다.
메틸-(2R)-2-아닐리노프로파노에이트
1H-NMR (CDCl3): δ1.48 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.73 (3H, s), 4.19-4.12 (1H, m), 6.61 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.18 (2H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz)
제조예 25
다음 화합물을 제조예 16의 방식과 유사한 방식으로 얻었다.
(2R)-2-아닐리노프로판산
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.36 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.92 (1H, r, J = 7.0 Hz), 6.57-6.52 (3H, m), 7.06 (2H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz)
제조예 26
다음 화합물을 제조예 15의 방식과 유사한 방식으로 얻었다.
메틸 (2R)-2-아닐리노-3-tert-부톡시프로파노에이트
1H-NMR (CDCl3): δ1.17 (9H, s), 3.68 (1H, dd, J = 4.2, 8.8 Hz), 3.73 (3H, s), 3.78 (1H, dd, J = 3.9, 8.8 Hz), 4.19 (1H, ddd, J = 3.9, 4.2, 9.0 Hz), 4.48 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.63 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.74 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.17 (2H, t, J = 8.0 Hz)
MS (ESI, m/z): 252 (M+H)
제조예 27
다음 화합물을 제조예 16의 방식과 유사한 방식으로 얻었다.
(2R)-2-아닐리노-3-tert-부톡시프로판산
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.13 (9H, s), 3.25-3.42 (2H, br), 3.61 (1H, dd, J = 5.1, 8.7 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 4.5, 8.7 Hz), 4.05 (1H, dd, J = 4.9, 5.1 Hz), 6.56 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.63 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (2H, dd, J = 7.3, 8.0 Hz)
MS (ESI, m/z): 238 (M+H)
제조예 28
다음 화합물을 제조예 7의 방식과 유사한 방식으로 얻었다.
(2R)-2-아닐리노-3-tert-부톡시-N-[4-(4-피리딘일)페닐]프로판아미드
1H-NMR (CDCl3): δ1.25 (9H, s), 3.74 (1H, dd, J = 5.0, 9.0 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 3.96 (1H, ddd, J = 3.8, 4.9, 5.0 Hz), 4.72 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.74 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.85 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.24 (2H, dd, J = 7.3, 7.8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.61 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.63 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.95 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 390 (M+H)
제조예 29
다음 화합물을 제조예 7의 방식과 유사한 방식으로 얻었다.
tert-부틸 2-({[4-(4-피리딘일)페닐]아미노}카르보닐)-1-인돌린카르복실레이 트
1H-NMR (CDCl3): δ1.59 (9H, s), 3.40-3.66 (2H, br), 5.02-6.00 (1H, m), 7.03 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.18-7.27 (2H, m), 7.47 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.58-7.68 (5H, m), 8.63 (2H, d, J = 5.9 Hz)
MS (ESI, m/z): 416 (M+H)
제조예 30
디클로로메탄(100 mL) 중 5-브로모인돌린(13.86 g) 및 트리에틸아민(8.50 g)의 용액에 5 ℃에서 페닐아세틸 클로라이드(11.9 g)를 적가하고 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시킨 다음 진공 증발시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용출한 실리카 겔 위 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 분말로서 5-브로모-1-(페닐아세틸)인돌린(16.01 g)을 제공하였다.
1H-NMR(DMSO-d6): δ3.17(2H, t, J=6.8 Hz), 3.84(2H, s), 4.18(2H, t, J=6.8 Hz), 7.2-7.35(6H, m), 7.42(1H, s), 7.98(1H, d, J=6.9 Hz)
ESI-MS(m/z): 340,338 (M+Na)
제조예 31
N,N-디메틸포름아미드(100 mL) 중 5-브로모인돌린(5.0 g), 2-피리딘일아세트산 염산염(4.82 g) 및 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오 로포스페이트(PyBOP)(15.8 g)의 용액에 주위 온도에서 디이소프로필에틸아민(6.53 g)을 적가하고 혼합물을 동일 온도에서 20 시간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 붓고 분리된 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시킨 다음, 진공 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출한 실리카겔 위 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 다색 분말로서 5-브로모-1-(2-피리딘일아세틸)인돌린(5.23 g)을 제공하였다.
1H-NMR(DMSO-d6): δ3.16(2H, t, J=6.8 Hz), 4.01(2H, s), 4.22(2H, t, J=6.8 Hz), 7.25-7.45(4H, m), 7.7-7.8(1H, m), 7.98(1H, d, J=8.7 Hz), 8.45-8.5(1H, m)
ESI-MS(m/z): 319,317 (M+Na)
제조예 32
1,2-디메톡시에탄(500 mL) 중 1-아세틸-5-브로모인돌린(12.01 g) 및 4-피리딘일보론산(9.22 g)의 용액에 디클로로메탄(1.23 g)과 인산 칼륨(31.9 g)과의 복합체로서, [1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 주위 온도에서 첨가하고 혼합물을 100℃에서 20 시간 교반하였다. 혼합물을 진공 증발시켜 1,2-디메톡시에탄을 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(600 mL)와 물(300 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시킨 다음, 진공 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출한 실리카겔 위 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 분말로서 1-아세틸-5-(4-피리딘일)인돌린(4.42 g)을 제공하였다.
1H-NMR(DMSO-d6): δ2.19(3H, s), 3.22(6.8H, t), 4.16(6.8H, t), 7.6-7.75(4H, m), 8.14(1H, d, J=6.9 Hz), 8.58(2H, d, J=6.0 Hz)
ESI-MS(m/z): 239 (M+H)
제조예 33
에탄올(20 mL) 중 1-아세틸-5-(4-피리딘일)인돌린(715 mg)의 현탁액에 1N 수산화나트륨 수용액(1.8 mL)을 첨가하고 혼합물을 16 시간 환류하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 의해 용리하는 실리카겔 위 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 분말로서 5-(4-피리딘일)인돌린(240 mg)을 제공하였다.
1H-NMR(DMSO-d6): δ2.99(2H, t, J=6.8 Hz), 3.50(2H, t, J=6.8 Hz), 5.93(1H, brs), 6.57(1H, d, J=8.1 Hz), 7.42(1H, d, J=8.1 Hz), 7.51(1H, s), 7.55-7.6(2H, m), 8.45-8.5(2H, m)
제조예 34
다음 화합물을 제조예 1의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
4-니트로페닐 5-(4-피리딘일)-1-인돌린카르복실레이트
1H-NMR (DMSO-d6) : δ3.27-3.37 (2H, m), 4.28-4.40 (2H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.05 (1H, s), 8.32 (2H, d, J = 6.4 Hz), 8.35 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.88 (2H, d, J = 6.4 Hz)
MS (ESI, m/z): 362 (M+H)
제조예 35
다음 화합물을 제조예 7의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 {2-옥소-2-[5-(4-피리딘일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]에틸}페닐카르바메이트
1H-NMR (CDCl3): δ1.44 (9H, s), 3.25-3.36 (2H, m), 4.08-4.19 (2H, m), 4.47 (2H, s), 7.21 (1H, dd, J = 7.1, 7.1 Hz), 7.30-7.55 (8H, m), 8.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.61 (2H, d, J = 5.4 Hz)
MS (ESI, m/z): 430 (M+H)
제조예 36
N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 중 4-브로모아닐린(1.1 g), (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-페닐프로판산(1.87 g) 및 디이소프로필에틸아민(1.82 g)의 용액에 (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)(HATU)(2.68 g)를 첨가하고 혼합물을 24 시간 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 위 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 {(1S)-1-벤질-2-[(4-브로모페닐)아미노]-2-옥소에틸}카르바메이트(2.62 g)를 제공하였다.
MS (ESI, m/z) 420(M+H)
제조예 37
디메톡시에탄(30 mL) 중 tert-부틸 {(1S)-1-벤질-2-[(4-브로모페닐)아미노]-2-옥소에틸}카르바메이트(1.0 g), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(587 mg) 및 인산 칼륨(1.52 g)의 현탁액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드(58 mg)를 첨가하고 혼합물을 120℃에서 4 시간 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 위 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 [(1S)-1-벤질-2-옥소-2-{[4-(4-피리딘일)페닐]아미노}에틸]카르바메이트(830 mg)를 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ1.33 (9H, s), 2.8-3.1 (2H, m), 4.3-4.45 (1H, m), 7.1-7.3 (5H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.90 (2H, d, J = 6.8 Hz)
MS (ESI, m/z) 418 (M+H)
제조예 38
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 [(1R)-1-벤질-2-옥소-2-{[4-(4-피리딘일)페닐]아미노}에틸]카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.33 (9H, s), 2.74 - 3.10 (2H, m), 4.16 - 4.45 (1H, m), 7.11 - 7.40 (6H, m), 7.64 - 7.87 (6H, m), 8.56 - 8.64 (2H, m), 10.04 - 10.31 (1H, br)
MS (ESI, m/z): 418 (M+H)
제조예 39
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 [(1S)-1-벤질-2-옥소-2-{[4-(4-피리딘일)페닐]아미노}에틸]메틸카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.20 - 1.36 (9H, m), 2.61 - 2.87 (5H, m), 4.70 - 5.18 (1H, m), 7.12 - 7.40 (5H, m), 7.64 - 7.89 (6H, m), 8.57 - 8.64 (2H, m), 9.95 - 10.31 (1H, br)
MS (ESI, m/z): 432 (M+H)
제조예 40
에탄올(30 mL) 중 에틸 (2E)-2-시아노-3-페닐아크릴레이트(1.2 g)의 용액에 10% 수산화 팔라듐(0.3 g)을 첨가하고 혼합물을 3 기압에서 2 시간 수소화하였다. 셀라이트 패드 위에서 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 여과액을 진공 증발시켰다. 잔류물을 1N HCl(2 mL)에 용해시키고 클로로포름으로 세척하였다. 분리된 수성층에 중탄산 나트륨 포화 용액을 첨가하여 pH=7로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 위 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 3-아미노-2-벤질프로파노에이트(388 mg)를 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.56 - 2.89 (5H, m), 2.95 - 3.65 (2H, br), 3.98 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.07 - 7.33 (5H, m)
MS (ESI, m/z): 208 (M+H)
제조예 41
테트라히드로푸란(20 mL) 중 에틸 3-아미노-2-벤질프로파노에이트(380 mg)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트(408 mg) 및 트리에틸아민을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 위 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 에틸 2-벤질-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트(566 mg)를 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.37 (9H, s), 2.69 - 2.88 (3H, m), 3.01 - 3.24 (2H, m), 3.96 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.94 - 7.06 (1H, m), 7.10 - 7.33 (5H, m)
MS (ESI, m/z): 330 (M+Na)
제조예 42
테트라히드로푸란(15 mL) 중 에틸 2-벤질-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트(310 mg)의 용액에 1N 수산화 나트륨 수용액(6.0 mL)을 첨가하고 혼합물을 60℃에서 5 시간 교반하였다. 혼합물을 냉각하고 1N HCl을 첨가하고 pH=2로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 위 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원유로서 2-벤질-3-[(tert-부톡시카르보 닐)아미노]프로판산(228 mg)을 제공하였다.
제조예 43
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 (2-벤질-3-옥소-3-{[4-(4-피리딘일)페닐]아미노}프로필)카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.35 (9H, s), 2.67 - 3.30 (5H, m), 6.91 - 7.04 (1H, m), 7.11 - 7.34 (5H, m), 7.60 - 7.82 (6H, m), 8.54 - 8.64 (2H, m), 9.96 - 10.10 (1H, br)
MS (ESI, m/z): 432 (M+H)
제조예 44
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 [(1S)-1-벤질-2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.32 (9H, s), 2.74 - 3.24 (4H, m), 3.80 - 4.10 (1H, m), 4.13 - 4.32 (1H, m), 4.35 - 4.55 (1H, m), 7.12 - 7.50 (8H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.5 Hz)
MS (ESI, m/z): 468 (M+Na)
제조예 45
다음 화합물을 제조예 37의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 {(1S)-1-벤질-2-옥소-2-[5-(4-피리딘일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1- 일]에틸}카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.33 (9H, s), 2.76 - 3.30 (4H, m), 3.80 - 4.10 (1H, m), 4.15 - 4.38 (1H, m), 4.39 - 4.60 (1H, m), 7.12 - 7.50 (5H, m), 7.61 - 7.74 (4H, m), 8.12 - 8.26 (1H, m), 8.55 - 8.63 (2H, m)
MS (ESI, m/z): 444 (M+H)
제조예 46
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 {(1S)-3-[(4-브로모페닐)아미노]-3-옥소-1-페닐프로필}카르바에이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.33 (9H, s), 2.72 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.84 - 5.12 (1H, m), 7.14 - 7.37 (5H, m), 7.40 - 7.59 (4H, m), 9.94 - 10.05 (1H, br)
MS (ESI, m/z): 442 (M+Na)
제조예 47
다음 화합물을 제조예 37의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 [(1S)-3-옥소-1-페닐-3-{[4-(4-피리딘일)페닐]아미노}프로필]카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.34 (9H, s), 2.76 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.86 - 5.14 (1H, m), 7.16 - 7.40 (5H, m), 7.48 - 7.59 (1H, m), 7.63 - 7.82 (6H, m), 8.55 - 8.63 (2H, m), 10.03 - 0.11 (1H, br)
MS (ESI, m/z): 418 (M+H)
제조예 48
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 {(1R)-3-[(4-브로모페닐)아미노]-3-옥소-1-페닐프로필}카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.33 (9H, s), 2.72 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.84 - 5.11 (1H, m), 7.14 - 7.38 (5H, m), 7.40 - 7.60 (4H, m), 9.94 - 10.04 (1H, br)
MS (ESI, m/z): 442 (M+Na)
제조예 49
다음 화합물을 제조예 37의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 [(1R)-3-옥소-1-페닐-3-{[4-(4-피리딘일)페닐]아미노}프로필]카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.34 (9H, s), 2.76 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.86 - 5.14 (1H, m), 7.14 - 7.40 (5H, m), 7.47 - 7.60 (1H, m), 7.62 - 7.82 (6H, m), 8.55 - 8.63 (2H, m), 10.02 - 10.12 (1H, br)
MS (ESI, m/z): 418 (M+H)
제조예 50
다음 화합물을 제조예 1의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
4-니트로페닐 2,4'-비피리딘-5-일카르바메이트
정제 없음, 데이터 없음
제조예 51
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-알파-(tert-부톡시카르보닐)-2-플루오로-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-D-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.33 (9H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.0-3.1 (1H, m), 4.4-4.5 (1H, m), 7.1-7.35 (5H, m), 7.65-7.8 (6H, m), 8.55-8.6 (2H, m), 10.16 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 436 (M+H)
제조예 52
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-알파-(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-D-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.32 (9H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.0-3.1 (1H, m), 4.3-4.4 (1H, m), 7.0-7.35 (5H, m), 7.65-7.85 (6H, m), 8.55-8.6 (2H, m), 10.25 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 436 (M+H)
제조예 53
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-알파-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-D-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.32 (9H, s), 2.8-2.9 (1H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 7.15-7.45 (3H, m), 7.3-7.4 (2H, m), 7.65-7.85 (6H, m), 8.55-8.6 (2H, m), 10.25 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 436 (M+H)
제조예 54
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-알파-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-L-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.32 (9H, s), 2.8-2.9 (1H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 7.15-7.45 (3H, m), 7.3-7.4 (2H, m), 7.65-7.85 (6H, m), 8.55-8.6 (2H, m), 10.25 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 436 (M+H)
제조예 55
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-알파-(tert-부톡시카르보닐)-2-클로로-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-D-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.33 (9H, s), 2.95-3.05 (1H, m), 3.1-3.2 (1H, m), 4.4-4.5 (1H, m), 7.2-7.45 (5H, m), 7.65-7.8 (6H, m), 8.55-8.65 (2H, m), 10.14 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 462 (M+H)
제조예 56
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-알파-(tert-부톡시카르보닐)-4-클로로-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-D-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.33 (9H, s), 2.8-2.9 (1H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 4.3-4.4 (1H, m), 7.15-7.4 (5H, m),7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.81 (2H d, J = 8.7 Hz), 7.65-7.7 (2H, m), 8.55-8.65 (2H, m), 10.26 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 462 (M+H)
제조예 57
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-알파-(tert-부톡시카르보닐)-4-트리플루오로메틸-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-D-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.30 (9H, s), 2.9-3.0 (1H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 4.35-4.45 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.5 Hz),7.55-7.7 (6H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.81 (2H d, J = 8.7 Hz), 8.6-8.65 (2H, m), 10.31 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 486 (M+H)
제조예 58
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-알파-(tert-부톡시카르보닐)-4-메톡시-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-L-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.33 (9H, s), 2.65-2.75 (1H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.71 (3H, s), 4.35-4.45 (1H, m), 7.0-7.3 (5H, m), 7.65-7.8 (6H, m), 8.6-8.65 (2H, m), 10.22 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 448 (M+H)
제조예 59
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 [(1R)-2-옥소-2-[[4-(4-피리딘일)페닐]아미노]-1-(2-티에닐메틸)에틸]카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.37 (9H, s), 2.98-3.06 (1H, m), 3.2-3.27 (1H, m), 4.3-4.4 (1H, m), 6.95 (2H, d, J = 4.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.65-7.7 (2H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.59-8.62 (2H, m), 10.30 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 424 (M+H)
제조예 60
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 [(1S)-2-옥소-2-[[4-(4-피리딘일)페닐]아미노]-1-(2-티에닐메틸)에틸]카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.37 (9H, s), 2.98-3.06 (1H, m), 3.2-3.27 (1H, m), 4.3-4.4 (1H, m), 6.95 (2H, d, J = 4.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.65-7.7 (2H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.59-8.62 (2H, m), 10.30 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 424 (M+H)
제조예 61
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 [(1S)-2-옥소-2-[[4-(4-피리딘일)페닐]아미노]-1-(티아졸-4-일메틸)에틸]카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.35 (9H, s), 3.05-3.13 (1H, m), 3.17-3.23 (1H, m), 4.46-4.53 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.39 (1H, s), 7.67-7.7 (2H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.59-8.62 (2H, m), 10.26 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 425 (M+H)
제조예 62
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 [(1R)-2-옥소-2-[[4-(4-피리딘일)페닐]아미노]-1-(티아졸-4-일메틸)에틸]카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.35 (9H, s), 3.05-3.13 (1H, m), 3.17-3.23 (1H, m), 4.46-4.53 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.39 (1H, s), 7.67-7.7 (2H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.59-8.62 (2H, m), 10.26 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 425 (M+H)
제조예 63
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-알파-(tert-부톡시카르보닐)-N-알파-메틸-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-D-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.31 (9H, s), 2.6-2.7 (1H, m), 2.89 (3H, s), 3.2-3.3 (1H, m), 7.2-7.35 (4H, m), 7.65-7.7 (2H, m), 7.75-7.85 (4H, m), 8.55-8.65 (2H, m), 10.22 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 432 (M+H)
제조예 64
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유시한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 (3R)-3-[[4-(4-피리딘일)페닐]카르바모일]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.31 (9H, s), 3.02 (1H, q, J = 7.4 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 5.8, 15.2 Hz), 4.36-4.90 (3H, m), 7.24 (4H, br), 7.62-7.84 (6H, m), 8.60 (2H, d, J = 6.0 Hz), 10.24 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 430 (M+H)
제조예 65
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 (3S)-3-[[4-(4-피리딘일)페닐]카르바모일]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.31 (9H, s), 3.02 (1H, q, J = 7.4 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 5.8, 15.2 Hz), 4.36-4.90 (3H, m), 7.24 (4H, br), 7.62-7.84 (6H, m), 8.60 (2H, d, J = 6.0 Hz), 10.24 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 430 (M+H)
제조예 66
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-알파-(tert-부톡시카르보닐)-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-D-트립토판아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.34 (9H, s), 2.96-3.05 (1H, m), 3.1-3.18 (1H, m), 4.36-4.46 (1H, m), 6.94-7.02 (2H, m), 7.03-7.08 (1H, m), 7.18 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.64-7.71 (3H, m), 7.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.95(2H, d, J = 9.0 Hz), 8.59-8.62 (2H, m), 10.24 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 457 (M+H)
제조예 67
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 {(1R)-1-(1-벤조티엔-3-일메틸)-2-옥소-2-[[4-(4-피리딘일)페닐]아미노]에틸}카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.33 (9H, s), 3.1-3.2 (1H, m), 3.23-3.3 (1H, m), 4.48-4.58 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.34-7.45 (2H, m), 7.51 (1H, s), 7.66-7.68 (2H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.95-8.02(2H, m), 8.59-8.62 (2H, m), 10.31 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 474 (M+H)
제조예 68
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 {(1R)-2-옥소-1-페닐-2-[[4-(4-피리딘일)페닐]아미노]에틸}카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.40 (9H, s), 5.39 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.28-7.34 (1H, m), 7.37 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.52 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.67 (2H, dd, J = 1.6, 4.5 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.60 (2H, dd, J = 1.6, 4.5 Hz), 10.46 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 404 (M+H)
제조예 69
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 {(1S)-2-옥소-1-페닐-2-[[4-(4-피리딘일)페닐]아미노]에틸}카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.40 (9H, s), 5.39 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.28-7.34 (1H, m), 7.37 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.52 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.67 (2H, dd, J = 1.6, 4.5 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.60 (2H, dd, J = 1.6, 4.5 Hz), 10.46 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 404 (M+H)
제조예 70
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 {(1S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소-2-[[4-(4-피리딘일)페닐]아미노]에틸}카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.41 (9H, s), 5.66 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.33-7.38 (2H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.69 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 7.76-7.83 (5H, m), 8.60 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 10.46 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 460 (M+H)
제조예 71
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 {1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[[4-(4-피리딘일)페닐]아미노]에틸}카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.40 (9H, s), 5.61 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.21 (2H, q, J = 7.7 Hz), 7.34-7.42 (1H, m), 7.42-7.50 (1H, m), 7.66-7.73 (3H, m), 7.78 (4H, dd, J = 9.0, 16.1 Hz), 8.60 (2H, dd, J = 1.7, 4.6 Hz), 10.43 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 444 (M+Na)
제조예 72
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 {(1S)-2-옥소-2-[[4-(4-피리딘일)페닐]아미노]-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.39 (9H, s), 5.69 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.51-7.56 (1H, m), 7.66-7.75 (5H, m), 7.76-7.82 (4H, m), 8.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.60 (2H, dd, J = 1.6, 4.5 Hz), 10.44 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 472 (M+H)
제조예 73
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 {1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2-[[4-(4-피리딘일)페닐]아미노]에틸}카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.40 (9H, s), 3.83 (3H, s), 5.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1H, td, J = 0.9, 7.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 1.6, 7.6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.68 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 7.78 (4H, t, J = 9.9 Hz), 8.59 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 10.15 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 456 (M+Na)
제조예 74
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 {(1S)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2-[[4-(4-피리딘일)페닐]아미노]에틸}카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.40 (9H, s), 5.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.52-7.58 (3H, m), 7.67 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.60 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 10.46 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 444 (M+Na)
제조예 75
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 {1-(2-푸릴)-2-옥소-2-[[4-(4-피리딘일)페닐]아미노]에틸}카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.60 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.69 (2H, dd, J = 1.6, 4.5 Hz), 7.65 (1H, m), 6.43 (1H, dd, J = 1.9, 3.1 Hz), 6.40 (1H, s), 5.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 1.40 (9H, s)
MS (ESI, m/z): 394 (M+H)
제조예 76
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 {(1S)-2-옥소-2-[[4-(4-피리딘일)페닐]아미노]-1-(2-티에닐)에틸}카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.40 (9H, s), 5.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.0, 3.6 Hz), 7.12-7.15 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.67-7.7 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.32 (1H, s), 8.59-8.62 (2H, m), 10.52 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 410 (M+H)
제조예 77
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-(4-브로모페닐)-N-알파-(tert-부톡시카르보닐)-D-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.32 (9H, s), 2.84 (1H, dd, J = 10.1, 13.6 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 4.6, 13.7 Hz), 4.26-4.36 (1H, m), 7.18 (2H, m), 7.25-7.35 (4H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz), 10.17 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 441 (M+Na)
제조예 78
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-(4-브로모페닐)-D-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.74 (1H, dd, J = 8.0, 13.4 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 5.5, 13.4 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 5.5, 8.0 Hz), 7.16-7.21 (1H, m), 7.23-7.30 (4H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.9 Hz)
MS (ESI, m/z): 319 (M+H)
제조예 79
N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중 N-(4-브로모페닐)-D-페닐알라닌아미드(500 mg)의 용액에 1,1'-옥시비스(2-브로모에탄)(545 mg) 및 디이소프로필에틸아민(607 mg)을 첨가하고 혼합물을 50℃에서 6 시간 교반하였다. 5℃로 냉각한 후, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키며, 진공 증발시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용출한 실리카겔 위 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 분말로서 (2R)-N-(4-브로모페닐)-2-모르폴린-4-일-3-페닐프로판아미드(430 mg)를 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.56-2.69 (4H, m), 2.88 (1H, dd, J = 5.0, 13.2 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 9.6, 13.2 Hz), 3.45 (1H, dd, J = 5.1, 9.6 Hz), 3.52-3.62 (4H, m), 7.13-7.18 (1H, m), 7.20-7.25 (4H, m), 7.45 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.93 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 391 (M+H)
제조예 80
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-(4-브로모페닐)-L-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.74 (1H, dd, J = 8.0, 13.4 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 5.5, 13.4 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 5.5, 8.0 Hz), 7.16-7.21 (1H, m), 7.23-7.30 (4H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.9 Hz)
MS (ESI, m/z): 319 (M+H)
제조예 81
다음 화합물을 제조예 79의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2S)-N-(4-브로모페닐)-2-모로폴린-4-일-3-페닐프로판아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.56-2.69 (4H, m), 2.88 (1H, dd, J = 5.0, 13.2 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 9.6, 13.2 Hz), 3.45 (1H, dd, J = 5.1, 9.6 Hz), 3.52-3.62 (4H, m), 7.13-7.18 (1H, m), 7.20-7.25 (4H, m), 7.45 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.93 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 391 (M+H)
제조예 82
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-(4-브로모페닐)-2-히드록시-3-페닐프로판아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.8-2.86 (1H, m), 3.0-3.06 (1H, m), 4.2-4.26 (1H, m), 5.87 (1H, brs), 7.15-7.3 (6H, m), 7.45-7.5 (2H, m), 7.65-7.7 (2H, m), 9.85 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 342 (M+H)
제조예 83
디클로로메탄(60 mL) 및 테트라히드로푸란(30 mL) 중 N-(4-브로모페닐)-2-히드록시-3-페닐프로판아미드(1.5 g)의 용액에 디이소프로필에틸아민(908 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘(114 mg)을 첨가하고, 이어서 5℃에서 메탄설포닐 클로라이드(805 mg)를 적가한 다음 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 진공 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하며, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 증발하여 조생성물 1-벤질-2-[(4-브로모페닐)아미노]-2-옥소에틸 메탄설포네이트를 제공하였다. 조생성물 메탄설포네이트를 N,N-디메틸포름아미드(30 mL)에 용해시키고 4-피페리딘올(1.19 g)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5 시간 교반한 다음 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물과 염수로 세척하며, 황산 마그네슘 위에서 건조시킨 다음, 진공 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출한 실리카겔 위 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 분말로서 N-(4-브로모페닐)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-3-페닐프로판아미드(894 mg)를 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.3-1.4 (2H, m), 1.64-1.74 (2H, m), 2.26-2.4 (2H, m), 2.78-2.92 (2H, m), 3.01-3.1 (1H, m), 3.36-3.46 (2H, m), 4.52 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.1-7.26(5H, m), 7.44(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.86 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 403 (M+H)
제조예 84
에탄올(20 mL) 중 에틸 브로모(페닐)아세테이트(5.0 g)의 용액에 4-피페리딘올(5.05 g)을 첨가하고 혼합물을 60℃에서 4 시간 교반하였다. 혼합물을 묽은 중탄산 나트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키며, 진공 증발시켰다. 잔류물을 헥산/에틸아세테이트(3:7)로 용출한 실리카겔 위 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 에틸 (4-히드록시피페리딘-1-일)(페닐)아세테이트(5.21 g)를 제공하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.4-1.45 (1H, m), 1.56-1.7 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 2.66-2.86 (2H, m), 3.65-3.78 (1H, m), 4.0-4.08 (1H, m), 4.1-4.24 (2H, m), 7.3-7.37 (3H, m), 7.41-7.46 (2H, m)
MS (ESI, m/z): 264 (M+H)
제조예 85
6N 염산(80 mL) 중 에틸 (4-히드록시피페리딘-1-일)(페닐)아세테이트(5.2 g)의 현탁액을 14 시간 환류하고 혼합물을 진공 증발시켰다. 잔류물을 메탄올에 의해 분쇄하고 여과에 의해 수집한 다음 진공 건조시켜 분말로서 (4-히드록시피페리딘-1-일)(페닐)아세트산 염산염(4.65 g)를 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.6-1.8 (2H, m), 1.85-2.05 (2H, m), 2.7-3.9 (4H, m), 4.8-5.2 (1H, m), 5.27 (1H, brs), 7.45-7.6 (5H, m)
MS (ESI, m/z): 236 (M+H)
제조예 86
1,2-디클로로에탄(30 mL) 중 N-(4-브로모페닐)-D-페닐알라닌아미드(600 mg) 및 테트라히드로-4H-피란-4-온(230 mg)의 혼합물에 아세트산(135 mg)과 트리아세톡시수소화 붕소 나트륨(503 mg)을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 5 시간 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시킨 다음 진공 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름/메탄올(100:1)로 용출한 실리카겔 위 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 분말로서 N-(4-브로모페닐)-N-알파-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-D-페닐알라닌아미드(323 mg)를 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.05-1.31 (2H, m), 1.58-1.74 (2H, m), 2.0-2.07 (1H, m), 2.76-2.84 (2H, m), 3.14-3.25 (1H, m), 3.5-3.59 (1H, m), 3.7-3.77 (1H, m), 7.15-7.22 (1H, m), 7.22-7.28 (4H, m), 7.44-7.48 (2H, m), 7.52-7.55 (2H m), 9.95 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 403 (M+H)
제조예 87
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 [(1S)-1-벤질-2-(3,4'-비피리딘-6-일아미노)-2-옥소에틸]카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.32 (9H, s), 2.6-3.2 (2H, m), 4.4-4.6 (1H, m), 7.1-7.4 (7H, m), 7.7-7.8 (2H, m), 8.15-8.3 (1H, m), 7.6-7.7 (2H, m), 8.84 (1H, s), 10.90 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 데이터 없음
제조예 88
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 [(1R)-1-벤질-2-(3,4'-비피리딘-6-일아미노)-2-옥소에틸]카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.32 (9H, s), 2.77-2.88 (2H, m), 2.97-3.06 (1H, m), 4.03-4.12 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.16-7.3 (5H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.19-8.28 (1H, m), 8.65 (1H, d, J = 4.4 Hz), 10.89 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 419 (M+H)
제조예 89
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 [(1S)-1-벤질-2-(2,4'-비피리딘-5-일아미노)-2-옥소에틸]카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.33 (9H, s), 2.78-3.13 (2H, m), 4.15-4.47 (1H, m), 7.13-7.41 (6H, m), 8.01 (2H, dd, J = 1.5, 4.6 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 2.5, 8.6 Hz), 8.67 (2H, dd, J = 1.5, 4.6 Hz), 8.86 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.35-10.55 (1H, m)
MS (ESI, m/z): 419 (M+H)
제조예 90
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 [(1R)-1-벤질-2-(2,4'-비피리딘-5-일아미노)-2-옥소에틸]카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.33 (9H, s), 2.82-2.94 (1H, m), 3.0-3.06 (1H, m), 4.34-4.4 (1H, m), 7.18-7.36 (5H, m), 7.95 (1H, s), 8.01 (2H, dd, J = 5.0, 1.7 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.67 (2H, dd, 5.0, 1.7 Hz), 8.86 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.48 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 419(M+H)
제조예 91
1,2-디메톡시에탄(25 mL) 중 (4-니트로페닐)보론산(1.6 g), 4-클로로-3-플루오로피리딘(1.11 g), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(462 mg)의 교반 현탁액 에 0.8M 탄산 칼륨 수용액(25 mL)을 첨가하고 혼합물을 질소 하에 20 시간 환류하였다. 냉각한 후, 1,2-디메톡시에탄을 진공에서 제거하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물로 세척하며, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 농축하여 갈색 고체로서 3-플루오로-4-(4-니트로페닐)피리딘(2.23 g)을 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.52-7.64 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J = 5.0, 2.6 Hz), 7.97(2H, dd, J = 8.8, 1.3 Hz), 8.39 (2H, dd, 8.8, 1.3 Hz), 8.59 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.76 (1H, d, J = 2.6 Hz)
MS (ESI, m/z): 189 (M+H)
제조예 92
에탄올(74 mL) 중 3-플루오로-4-(4-니트로페닐)피리딘(2.23 g), 삼염화철(trichloroiron)(130 mg) 및 활성탄(1.12 g, 출발 물질의 50 중량%)의 환류 혼합물에 히드라진 히드레이트(1.6 g)를 적가하고, 혼합물을 3 시간 교반하였다. 불용성 물질을 고온 여과에 의해 제거하고 에탄올로 세척하였다. 대부분의 에탄올을 진공 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산/에틸 아세테이트(1:2)로 용출한 실리카겔 위 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 오렌지색 고체로서 4-(3-플루오로피리딘-4-일)아닐린(1.36 g)을 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 5.59 (2H, brs), 6.67 (2H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.42(2H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.53 (1H, dd, 7.4, 5.1 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 3.4, 1.1 Hz), 8.51 (1H, d, J = 3.4 Hz)
MS (ESI, m/z): 189 (M+H)
제조예 93
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-알파-(tert-부톡시카르보닐)-N-[4-(3-플루오로피리딘-4-일)페닐]-D-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.33 (9H, s), 2.82-3.04 (2H, m), 4.32-4.4 (1H, m), 7.16-7.38 (6H, m), 7.6-7.66 (1H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.48 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.8 Hz), 10.29 (1H, brs)
MS (ESI, m/z):458 (M+Na)
제조예 94
피리딘(15 mL) 중 3-메틸-4-니트로페놀(1.5 g)의 용액에 주위 온도에서 무수 트리플루오로메탄설폰산(3.32 g)을 적가하고 혼합물을 1 시간 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N 염산과 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키며, 진공 증발시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(9:1)로 용출한 실리카 겔 위 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 3-메틸-4-니트로페닐 트리플루오로메탄설포네이트(1.91 g)를 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.57 (3H, s), 7.64 (1H, d, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.18 (1H, d, J = 9.0 Hz)
MS (ESI, m/z): 데이터 없음
제조예 95
다음 화합물을 제조예 37의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
4-(3-메틸-4-니트로페닐)피리딘
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.62 (3H, s), 7.81 (2H, dd, J = 1.8, 4.5 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.71 (2H, dd, J = 1.8, 4.5 Hz)
MS (ESI, m/z): 215(M+H)
제조예 96
다음 화합물을 제조예 92의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
2-메틸-4-피리딘-4-일아닐린
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.13 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38-7.48 (2H, m), 7.56 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 8.47 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz)
MS (ESI, m/z): 185 (M+H)
제조예 97
디클로로메탄(30 mL) 중 4-(4-니트로페닐)피리미딘-2-아민(1.17 g)의 용액에 주위 온도에서 디-tert-부틸 디카르보네이트(3.19 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(66 mg)을 첨가하고 혼합물을 20 시간 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고 유기층을 염수로 세척하며, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름/메탄올(20:1)로 용출한 실리카겔 위 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하 여 분말로서 디-tert-부틸 [4-(4-니트로페닐)피리미딘-2-일]이미도디카르보네이트(1.72 g)를 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.41 (18H, s), 8.22 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.40-8.47 (4H, m), 9.04 (1H, d, J = 5.3 Hz)
MS (ESI, m/z):439 (M+Na)
제조예 98
다음 화합물을 제조예 92의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
디-tert-부틸 [4-(4-아미노페닐)피리미딘-2-일]이미도디카르보네이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.39 (18H, s), 5.91 (2H, s), 6.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.63 (1H, d, J = 5.5 Hz)
MS (ESI, m/z): 데이터 없음
제조예 99
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-(4-[2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리미딘-4-일}페닐)-N-알파-(tert-부톡시카르보닐)-D-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.33-1.4 (27H, m), 2.86 (1H, dd, J = 13.5, 9.9 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 13.5, 4.6 Hz), 4.33-4.39 (1H, m), 7.18-7.21 (2H, m), 7.27-7.34 (4H, m), 7.78 (2H, d J = 8.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.84 (1H, d, J = 5.4 Hz), 10.31 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 656 (M+Na)
제조예 100
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-(4-{2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리미딘-4-일}페닐)-N-알파-(tert-부톡시카르보닐)-D-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.32-1.40 (27H, m), 2.81-2.87 (1H, m), 2.98-3.02 (1H, m), 4.30-4.35 (1H, m), 7.09-7.14 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.36 (2H, dd, J = 5.8, 8.2 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.84 (1H, d, J = 5.4 Hz)
MS (ESI, m/z): 674 (M+Na)
제조예 101
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-(4-{2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리미딘-4-일}페닐)-N-알파-(tert-부톡시카르보닐)-4-클로로-D-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.33-1.40 (27H, m), 2.85 (1H, dd, J = 10.4, 13.4Hz) 3.02 (1H, d, J = 4.6, 13.4 Hz), 4.31-4.37 (1H, m),7.23 (1H, d, J = 8.2 Hz) 7.36 (4H, s), 7.79 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.98 (1H, d, J = 5.3Hz), 8.19 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.85 (1H, d, J = 5.3Hz), 10.38 (1H, br)
MS (ESI, m/z): 691 (M+Na)
제조예 102
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-(4-{2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리미딘-4-일}페닐)-N-알파-(tert-부톡시카르보닐)-O-메틸-D-티로신아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.33-1.40 (27H, m), 2.79 (1H, dd, J = 10.2, 13.6Hz), 2.95 (1H, dd, J = 4.5, 13.6Hz), 3.71 (3H, s), 4.27-4.32 (1H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.84 (1H, d, J = 5.3 Hz), 10.34 (1H, br)
MS (ESI, m/z): 686 (M+Na)
제조예 103
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
디-tert-부틸 [4-(4-{[(2R)-2-모르폴린-4-일-3-페닐프로파노일]아미노}페닐)피리디민-2-일]이미도디카르보네이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.39 (18H, s), 2.63-2.67 (4H, m), 2.90 (1H, dd, J = 5.0, 13.2 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 9.6, 13.2 Hz), 3.52 (1H, dd, J = 5.0, 9.6 Hz), 3.56-3.59 (4H, m), 7.13-7.19 (1H, m), 7.24-7.25 (4H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.84 (1H, d, J = 5.4 Hz), 10.13 (1H, br)MS (ESI, m/z): 604 (M+H)
제조예 104
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-알파-(tert-부톡시카르보닐)-4-시아노-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-D-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.20-1.36 (9H, m), 2.88-2.99 (1H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 4.34-4.44 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.67-7.84 (8H, m), 8.59-8.62 (2H, m), 10.28 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 443 (M+H)
제조예 105
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-알파-(tert-부톡시카르보닐)-O-tert-부틸-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-D-티로신아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.23 (9H, s), 1.33 (9H, s), 2.78-2.98 (2H, m), 4.29-4.38 (1H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.67-7.74 (4H, m), 7.77-7.81 (2H, m), 8.59-8.62 (2H, m), 10.17 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 490 (M+H)
제조예 106
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-알파-(tert-부톡시카르보닐)-4-니트로-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-D-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.20-1.35 (9H, m), 2.94-3.23 (2H, m), 4.26-4.48 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.68-7.71 (2H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.59-8.62 (2H, m), 10.41 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 463 (M+H)
제조예 107
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 [(1R)-1-벤질-2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.31 (9H, s), 2.8-2.88 (1H, m), 2.96-3.06 (2H, m), 3.1-3.2 (1H, m), 3.9-3.99 (1H, m), 4.18-4.26 (1H, m), 4.4-4.48 (1H, m), 7.17-7.45 (7H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.6 Hz)
MS (ESI, m/z): 467 (M+Na)
제조예 108
다음 화합물을 제조예 37의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 [(1R)-1-벤질-2-옥소-2-(5-피리딘-4-일-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)에틸]카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.33 (9H, s), 2.81-3.30 (4H, m), 3.82-4.04 (1H, m), 4.22-4.33 (1H, m), 4.44-4.54 (1H, m), 7.16-7.37 (5H, m), 7.45 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.64-7.73 (4H, m), 8.15-8.26 (1H, m), 8.56-8.63 (2H, m)
MS (ESI, m/z): 444 (M+H)
제조예 109
1,4-디옥산(6 mL) 중 tert-부틸 [(1S)-1-벤질-2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]카르바메이트(1.55 g) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란(972 mg)의 용액에 아세트산 칼륨(1.03 g) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(244 mg)을 첨가하고 혼합물을 질소 하에 3 시간 환류하였다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키며, 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 위 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 분말로서 tert-부틸 {(1S)-1-벤질-2-옥소-2-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]에틸}카르바메이트(1.44 g)를 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.18-1.32 (21H, m), 2.75-2.91 (1H, m), 2.95-3.22 (3H, m), 3.79-4.01 (1H, m), 4.12-4.23 (1H, m), 4.35-4.52 (1H, m), 7.13-7.51 (7H, m), 7.97-8.05 (1H, m)
MS (ESI, m/z): 493 (M+H)
제조예 110
1,4-디옥산(10 mL) 중 tert-부틸 {(1S)-1-벤질-2-옥소-2-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]에틸}카르바메이트(672 mg) 및 4-클로로-2-피리미딘아민(265 mg)의 용액에 2M 탄산 나트륨 수용액(2.0 mL)과 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(16 mg)을 첨가하고 혼합물을 질소 하에 3 시간 환류하였다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 위 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 분말로서 tert-부틸 {(1S)-2-[5-(2-아미노피리디민-4-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-1-벤질-2-옥소에틸}카르바메이트(507 mg)를 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.33 (9H, s), 2.75-2.91 (1H, m), 2.95-3.22 (3H, m), 3.79-4.01 (1H, m), 4.12-4.23 (1H, m), 4.35-4.52 (1H, m), 6.60 (2H, br s), 7.00-7.40 (6H, m), 7.90-7.96 (2H, m), 7.97-8.05 (1H, m), 8.23-8.28 (1H, m)
MS (ESI, m/z): 460 (M+H)
제조예 111
다음 화합물을 제조예 110의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 {(1R)-1-벤질-2-옥소-2-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]에틸}카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.18-1.32 (21H, m), 2.75-2.91 (1H, m), 2.95-3.22 (3H, m), 3.79-4.01 (1H, m), 4.12-4.23 (1H, m), 4.35-4.52 (1H, m), 7.13-7.51 (7H, m), 7.97-8.05 (1H, m)
MS (ESI, m/z): 493 (M+H)
제조예 112
다음 화합물을 제조예 109의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 {(1R)-2-[5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-1-벤질-2-옥소에틸}카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.33 (9H, s), 2.75-2.91 (1H, m), 2.95-3.22 (3H, m), 3.79-4.01 (1H, m), 4.12-4.23 (1H, m), 4.35-4.52 (1H, m), 6.60 (2H, br s), 7.00-7.40 (6H, m), 7.90-7.96 (2H, m), 7.97-8.05 (1H, m), 8.23-8.28 (1H, m)
MS (ESI, m/z): 460 (M+H))
제조예 113
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
디-tert-부틸 {4-[4-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}아미노)페닐]피리미딘-2-일}이미도디카르보네이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.39-1.40 (27H, m), 5.38 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29-7.38 (4H, m), 7.50-7.52 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.84 (1H, d, J = 5.3 Hz), 10.55 (1H, br)
MS (ESI, m/z): 데이터 없음
제조예 114
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
디-tert-부틸 {4-[4-({(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}아미노)페닐]피리미딘-2-일}이미도디카르보네이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.39-1.40 (27H, m), 5.38 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29-7.38 (4H, m), 7.50-7.52 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.84 (1H, d, J = 5.3 Hz), 10.55 (1H, br)
MS (ESI, m/z): 642 (M+Na)
제조예 115
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
디-tert-부틸 [4-(4-{[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(2-티에닐)아세틸]아미노}페닐)피리미딘-2-일]이미도디카르보네이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.39 (18H, s), 2.63-2.67 (4H, m), 2.90 (1H, dd, J = 5.0, 13.2 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 9.6, 13.2 Hz), 3.52 (1H, dd, J = 5.0, 9.6 Hz), 3.56-3.59 (4H, m), 7.13-7.19 (1H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.84 (1H, d, J = 5.4 Hz), 10.13 (1H, br)
MS (ESI, m/z): 604 (M+H)
제조예 116
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
디-tert-부틸 [4-(4-{[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(2-티에닐)아세틸]아미노}페닐)피리미딘-2-일]이미도디카르보네이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.37-1.40 (27H, m), 3.09-3.15 (1H, m), 3.212-3.27 (1H, m), 4.33-4.39 (1H, m), 6.95 (2H, s), 7.25 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 1.3, 4.7 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.84 (1H, d, J = 5.3 Hz), 10.42 (1H, br)
MS (ESI, m/z): 데이터 없음
제조예 117
다음 화합물을 제조예 1의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
디-tert-부틸 [4-(4-{[(4-니트로페녹시)카르보닐]아미노}페닐)피리미딘-2-일]이미도디카르보네이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.41 (18H, s), 7.59 (2H, dd, J = 9.0, 2.1 Hz), 7.70 (2H ,d, J = 8.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.86 (1H, d, J = 5.4 Hz), 10.83 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 데이터 없음
제조예 118
다음 화합물을 실시예 4의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
디-tert-부틸 {4-[4-({[(1S)-2-히드록시-1-페닐에틸]카르바모일}아미노)페닐]피리미딘-2-일}이미도디카르보네이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.39 (18H, s), 3.57-3.70 (2H, m), 4.74-4.79 (1H, m), 5.03 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.22-7.27 (1H,m), 7.33-7.34 (4H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.78 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.04 (1H, br)
MS (ESI, m/z): 572 (M+Na)
제조예 119
1-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)에탄온(6.0 g)과 N,N-디메틸포름아 미드 디메틸아세탈(14.2 g)의 혼합물을 110℃에서 4 시간 환류하고 진공 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르로 분쇄하고, 여과에 의해 수집하며, 진공 건조시켜 조생성물 (2E)-1-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온(7.4 g)을 제공하였다. 메탄올(100 mL) 중 조생성물의 용액에 구아니딘 염산염(3.56 g)과 칼륨 tert-부톡시드(3.86 g)를 첨가하고 혼합물을 100℃에서 3 시간 교반하였다.
주위 온도로 냉각한 후, 생성 침전물을 여과에 의해 수집하여, 메탄올로 세척하고, 진공 건조시켜 회색 분말로서 4-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-아민(2.71 g)을 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.18 (3H, s), 3.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.55 (2H, brs), 7.06 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.96 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8.7 Hz)
MS (ESI, m/z):255 (M+H)
제조예 120
에탄올(60 mL)과 1,4-디옥산(40 mL) 중 4-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-아민(1.27 g)의 용액에 수산화 나트륨(펠릿)(2.8 g)을 첨가하고 혼합물을 6 시간 환류하였다. 생성 용액을 주위 온도로 냉각하고 1N 염산을 첨가하여 중화시켰다. 혼합물을 진공 증발하고 잔류물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고 진공 증발시켜 분말로서 조생성물 4-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-아민(1.03 g)을 제공하였 다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.03 (1H, brs), 6.36 (2H, brs), 6.51 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.79 (1 H, s), 8.13 (1H, d, J = 5.3 Hz)
MS (ESI, m/z): 213 (M+H)
제조예 121
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 {(1S)-2-[5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.39 (9H, s), 3.06-3.28 (2H, m), 3.73-3.88 (1H, m), 4.34-4.43 (1H, m), 5.54 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.58 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.30-7.58 (6H, m), 7.91-7.96 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.25 (1H, d, J = 5.2 Hz)
MS (ESI, m/z): 446 (M+H)
제조예 122
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 {(1R)-2-[5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.39 (9H, s), 3.06-3.28 (2H, m), 3.73-3.88 (1H, m), 4.34-4.43 (1H, m), 5.54 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.58 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.30-7.58 (6H, m), 7.91-7.96 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.25 (1H, d, J = 5.2 Hz)
MS (ESI, m/z): 446 (M+H)
제조예 123
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 [(1S)-2-[5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소에틸]카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.32 (9H, s), 2.64-2.74 (1H, m), 2.91-3.00 (1H, m), 3.06-3.25 (2H, m), 3.73-3.83 (1H, m), 3.92-4.03 (1H, m), 4.24-4.37 (1H, m), 6.58 (2H, br s), 7.03-7.13 (3H, m), 7.26-7.35 (2H, m), 7.88-7.99 (2H, m), 8.13-8.21 (1H, m), 8.26 (1H, d, J = 5.2 Hz)
MS (ESI, m/z): 478 (M+H)
제조예 124
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 [(1R)-1-벤질-2-(6-브로모-3,4-디히드로퀴놀린-1-(2H)-일)-2-옥소에틸]카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.33 (9H, s), 1.62-1.86 (2H, m), 2.56-2.66 (2H, m), 2.72-2.86 (2H, m), 3.82-3.92 (1H, m), 4.76-4.82 (1H, m), 6.76-7.1 (2H, m), 7.1-7.26 (4H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36-7.4 (2H, m), 7.42-7.52 (1H, m)
MS (ESI, m/z): 481 (M+Na)
실시예 1
N,N-디메틸포름아미드(4 mL) 중 [4-(4-피리딘일)페닐]아민(100 mg)의 현탁액에 (이소시아네이토메틸)벤젠(86 mg)을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물과 염수로 세척하고, 황산 나트륨 위에서 건조시키며, 진공 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 황색 분말로서 1-벤질-3-[4-(4-피리딘일)페닐]우레아(135 mg)를 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ4.30 (2H, d, J= 6Hz), 6.67 (1H, t, J= 6Hz), 7.20-7.40 (5H, m), 7.54 (2H, d, J = 8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 6 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8 Hz), 8.55 (2H, d, J = 6 Hz), 8.81 (1H, s)
실시예 2
다음 화합물을 실시예 1의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
1-(4-메톡시벤질)-3-[4-(4-피리딘일)페닐]우레아
1H-NMR (DMSO-d6) δ3.73 (3H, s), 4.24 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.63 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.57 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 8.77 (1H, s).
MS (ESI, m/z) 334 (M+H)
실시예 3
다음 화합물을 실시예 1의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
1-[(1R)-1-페닐에틸]-3-[4-(4-피리딘일)페닐]우레아
1H-NMR (DMSO-d6) δ1.40 (3H, d, J = 7.0 Hz), 4.84 (1H, quint, J = 7.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (1H, m), 7.36 (4H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.29 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.82 (2H, d, J = 6.8 Hz), 9.32 (1H, s).
MS (ESI, m/z) 318 (M+H)
실시예 4
디클로로메탄(150 mL) 중 4-니트로페닐 [4-(4-피리딘일)페닐]카르바메이트(7.50 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(5.84 mL)의 용액에 (2S)-2-아미노-2-페닐에탄올(4.60 g)을 주위 온도에서 첨가하고 혼합물을 동일 온도에서 20 시간 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 농축한 다음 물(45 mL)과 에틸 아세테이트(45 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(30 mL x 5)로 세척하여 황색 결정을 얻었다. 결정을 에틸 아세테이트(30 mL)로 분쇄하여 담황색 결정으로서 1-[(1S)-2-히드록시-1-페닐에틸]-3-[4-(4-피리딘일)페닐]우레아(6.1 g)를 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ3.54-3.73 (2H, m), 4.73-4.82 (1H, m), 5.02 (1H, t, J = 5.0 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20-7.29 (1H, m), 7.30-7.38 (4H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.65 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.56 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.92 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 334 (M+H)
실시예 5
다음 화합물을 실시예 4의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
1-[(1S)-1-페닐에틸]-3-[4-(4-피리딘일)페닐]우레아
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.39 (3H, d, J = 6.8 Hz), 4.83 (1H, quint, J = 6.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, m), 7.35 (4H, d, J = 4.4 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.65 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.55 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.65 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 318 (M+H)
실시예 6
다음 화합물을 실시예 4의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
1-[(1R)-2-히드록시-1-페닐에틸]-3-[4-(4-피리딘일)페닐]우레아
1H-NMR (DMSO-d6): δ3.54-3.73 (2H, m), 4.73-4.83 (1H, m), 5.02 (1H, t, J = 5.0 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20-7.40 (5H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.66 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.57 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.90 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 334 (M+H)
실시예 7
다음 화합물을 실시예 4의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
메틸 (2R)-페닐[({[4-(4-피리딘일)페닐]아미노}카르보닐)아미노]아세테이트
1H-NMR (CDCl3): δ3.74 (3H, s), 5.28 (1H, s), 5.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23 (1H, s), 7.34-7.56 (9H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.60 (2H, d, J = 6.0 Hz)
MS (ESI, m/z): 362 (M+H)
실시예 8
다음 화합물을 실시예 4의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
메틸 (2S)-페닐[({[4-(4-피리딘일)페닐]아미노}카르보닐)아미노]아세테이트
1H-NMR (CDCl3): δ3.74 (3H, s), 5.28 (1H, s), 5.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23 (1H, s), 7.34-7.56 (9H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.60 (2H, d, J = 6.0 Hz)
MS (ESI, m/z): 362 (M+H)
실시예 9
디클로로메탄(1.0 mL)과 트리플루오로아세트산(954 μL) 중 tert-부틸 (2S)-페닐[({[4-(4-피리딘일)페닐]아미노}카르보닐)아미노]아세테이트(50.0 mg)의 용액을 주위 온도에서 2 시간 방치시켰다. 생성 혼합물을 진공 농축하고 잔류물을 클로로포름(2 mL)으로 희석한 다음, 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트(2.0 mL)를 첨가하고 침전된 고체를 여과에 의해 수집한 다음, 에틸 아세테이트(2.0 mL)로 세척하여 회색이 도는 백색 결정으로서 (2S)-페닐[({[4-(4-피리딘일)페닐]아미노}카르보닐)아미노]아세트산 트리플루오로아세테이트(39 mg)를 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ5.27 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.31-7.45 (5H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.17 (2H, d, J = 6.5 Hz), 8.78 (2H, d, J = 6.5 Hz), 9.18 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 348 (M+H-CF3CO2H)
실시예 10
다음 화합물을 실시예 9의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2R)-페닐[({[4-(4-피리딘일)페닐]아미노}카르보닐)아미노]아세트산 트리플루오로아세테이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ5.27 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.31-7.45 (5H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.17 (2H, d, J = 6.5 Hz), 8.78 (2H, d, J = 6.5 Hz), 9.18 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 348 (M+H-CF3CO2H)
실시예 11
다음 화합물을 실시예 4의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2R)-2-페닐-2-[({[4-(4-피리딘일)페닐]아미노}카르보닐)아미노]아세트아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ5.31 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.20-7.55 (8H, m), 7.65 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (1H, s), 8.56 (2H, d, J = 5.1 Hz), 9.08 (1H, s)
MS (ESI, m/z) 347 (M+H)
실시예 12
다음 화합물을 실시예 4의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2S)-2-페닐-2-[({[4-(4-피리딘일)페닐]아미노}카르보닐)아미노]아세트아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ5.31 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.20-7.55 (8H, m), 7.65 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (1H, s), 8.56 (2H, d, J = 5.1 Hz), 9.08 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 347 (M+H)
실시예 13
다음 화합물을 실시예 4의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
1-[(1S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-3-[4-(4-피리딘일)페닐]우레아
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.81 (1H, m), 2.49 (1H, m), 2.81 (1H, m), 2.91 (1H, m), 5.19 (1H, q, J = 7.7 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.26 (4H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.57 (2H, d, J = 5.5 Hz), 8.65 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 330 (M+H)
실시예 14
다음 화합물을 실시예 4의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
1-[(1R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-3-[4-(4-피리딘일)페닐]우레아
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.78 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.84 (1H, m), 2.93 (1H, m), 5.19 (1H, q, J = 8.1 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (4H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.57 (2H, d, J = 5.7 Hz), 8.65 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 330 (M+H)
실시예 15
다음 화합물을 실시예 4의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-[4-(4-피리딘일)페닐]-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀린카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ2.87 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.72 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.66 (2H, s), 7.20 (4H, s), 7.67 (4H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.57 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 8.81 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 330 (M+H)
실시예 16
다음 화합물을 실시예 4의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
1-(시클로헥실메틸)-3-[4-(4-피리딘일)페닐]우레아
1H-NMR (DMSO-d6): δ0.92 (2H, m), 1.18 (3H, m), 1.39 (1H, m), 1.69 (5H, m), 2.95 (2H, t, J = 5.7 Hz), 6.25 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.56 (2H, d, J = 5.8 Hz), 8.62 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 310 (M+H)
실시예 17
다음 화합물을 실시예 4의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
1-[(1S)-1-시클로헥실에틸]-3-[4-(4-피리딘일)페닐]우레아
1H-NMR (DMSO-d6): δ0.90-1.35 (9H, m), 1.64 (5H, m), 3.55 (1H, m), 6.09 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (2H, d, J = 5.0 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.55 (3H, m)
MS (ESI, m/z): 324 (M+H)
실시예 18
다음 화합물을 실시예 4의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
1-[(1R)-1-시클로헥실에틸]-3-[4-(4-피리딘일)페닐]우레아
1H-NMR (DMSO-d6): δ0.90-1.35 (9H, m), 1.70 (5H, m), 3.52 (1H, m), 6.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.65 (2H, d, J = 3.5 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.55 (3H, m).
MS (ESI, m/z): 324 (M+H)
실시예 19
다음 화합물을 실시예 4의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-[4-(4-피리딘일)페닐]옥타히드로-2(1H)-이소퀴놀린카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.18-1.89 (12H, m), 4.37 (4H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.57 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 8.60 (0.82H, s), 8.66 (0.18H, s)
MS (ESI, m/z): 336 (M+H)
실시예 20
디옥산(1.5 mL) 중 1H-인돌-3-카르보닐 아지드(82.0 mg)의 용액을 90℃에서 4 시간 교반한 다음, [4-(4-피리딘일)페닐]아민(50.0 mg)을 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름(3.0 mL)에 용해시키고 유기층을 포화 중탄산 나트륨 수용액과 염수로 연속하여 세척하였다. 용매를 진공 증발시켜 백색 결정으로서 1-(1H-인돌-3-일)-3-[4-(4-피리딘일)페닐]우레아(46.6 mg)를 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ7.02 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.53 (2H, m), 7.66 (4H, m), 7.77 (2H, m), 8.58 (3H, s), 8.88 (1H, s), 10.77 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 329 (M+H)
실시예 21
다음 화합물을 실시예 20의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
1-(1-벤조푸란-2-일)-3-[4-(4-피리딘일)페닐]우레아
1H-NMR (DMSO-d6): δ6.51 (1H, s), 7.17 (2H, m), 7.47 (2H, m), 7.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.60 (2H, d, J = 5.8 Hz), 9.09 (1H, s), 9.83 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 330 (M+H)
실시예 22
다음 화합물을 실시예 4의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
1-(1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[4-(4-피리딘일)페닐]우레아
1H-NMR (DMSO-d6): δ7.26 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.70 (6H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.61 (2H, dd, J = 1.5, 4.4 Hz), 9.44 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 347 (M+H)
실시예 23
디클로로메탄(1.50 mL)과 피리딘(356.4 μL) 중 4-(4-피리딘일)아닐린(50 mg)의 현탁액에 주위 온도에서 벤질옥시카르보닐 클로라이드(75.5 μL)를 적가하고 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축하고 물(10 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 수용액을 에틸 아세테이트(15 mL)로 추출하고 유기층을 포화 중탄산 나트륨 수용액과 염수로 연속하여 세척한 다음, 건조시키고 농축하였다. 잔류 고체를 디이소프로필 에테르(2.0 mL)로 분쇄하여 황색 고체로서 벤질 [4-(4-피리딘일)페닐]카르바메이트(70.3 mg)를 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ5.18 (2H, s), 7.33-7.48 (5H, m), 7.63 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.68 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.59 (2H, d, J = 6.3 Hz)
MS (ESI, m/z): 305 (M+H)
실시예 24
다음 화합물을 제조예 7의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
3-페닐-N-[4-(4-피리딘일)페닐]프로판아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ2.66 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.15-7.23 (1H, m), 7.24-7.33 (4H, m), 7.68 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.59 (2H, d, J = 5.9 Hz), 10.13 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 303 (M+H)
실시예 25
다음 화합물을 제조예 7의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
2-페녹시-N-[4-(4-피리딘일)페닐]아세트아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ4.74 (2H, s), 6.93-7.07 (3H, m), 7.27-7.39 (2H, m), 7.70 (2H, d, J = 4.7 Hz), 7.77-7.88 (4H, m), 8.60 (2H, d, J = 4.7 Hz), 10.30 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 305 (M+H)
실시예 26
테트라히드로푸란(100.6 mL) 중 2-아닐리노-N-[4-(4-피리딘일)페닐]아세트아미드(5.03 g)의 혼합물에 주위 온도에서 1N 염산(16.5 mL)을 첨가하고 주위 온도에서 1 시간 교반하였다. 테트라히드로푸란(300 mL)을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 얼음조로 냉각하고 20 분간 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하고 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척하여 황색 결정으로서 2-아닐리노-N-[4-(4-피리딘일)페닐]아세트아미드 염산염(5.00 g)를 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ3.95 (2H, s), 6.60 (1H, t, J = 7.1 Hz), 6.64 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.11 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.34 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.88 (2H, d, J = 7.0 Hz), 10.60 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 304 (M+H)
실시예 27
N,N-디메틸포름아미드(1.0 mL) 중 2-아닐리노-N-[4-(4-피리딘일)페닐]아세트아미드(50 mg)의 용액에 트리에틸아민(0.092 mL)과 아세틸 클로라이드(0.0352 mL)를 주위 온도에서 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 물(3 mL)을 혼합물에 첨가하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(5 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 증발시키고 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름 중 10% 메탄올)에 의해 정제하여 백색 비결정으로서 2-[아세틸(페닐)아미노]-N-[4-(4-피리딘일)페닐]아세트아미드(46.9 mg)를 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.84 (3H, s), 4.43 (2H, s), 7.38 (1H, m), 7.47 (4H, m), 7.69 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.59 (2H, d, J = 6.2 Hz), 10.25 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 346 (M+H)
실시예 28
메탄올(0.60 mL) 중 에틸 [(2-옥소-2-{[4-(4-피리딘일)페닐]아미노}에틸)(페 닐)아미노]아세테이트(40.8 mg)의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액(0.157 mL)을 주위 온도에서 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1N 염산으로 중화하고 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 n-헥산/에틸 아세테이트(1:1, 1.0 mL)로 세척하여 백색 결정으로서 [(2-옥소-2-{[4-(4-피리딘일)페닐]아미노}에틸)(페닐)아미노]아세트산(24.8 mg)을 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ4.23 (2H, s), 4.33 (2H, s), 6.55 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.72 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.21 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.68 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.60 (2H, d, J = 6.0 Hz), 10.67 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 362 (M+H)
실시예 29
에틸 아세테이트(0.60 mL) 중 N-[4-(4-피리딘일)페닐]-1-tert-부톡시카르보닐인돌린-2-카르복사미드(100 mg)의 현탁액에 4N 염화수소-에틸 아세테이트(2.41 mL)를 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 1.5 시간 교반하였다. 생성된 혼합물을 n-헥산(6.0 mL)으로 희석하고 고체를 여과에 의해 수집한 다음, 에틸 아세테이트/n-헥산(1:2, 1.0 mL)으로 세척하여 N-[4-(4-피리딘일)페닐]인돌린-2-카르복사미드(80 mg)를 회색이 도는 백색 결정으로서 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ3.21 (1H, dd, J = 7.2, 16.3 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 10.1, 16.3 Hz), 4.67 (1H, dd, J = 7.2, 10.1 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 7.3, 7.5 Hz), 6.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.5, 7.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.11 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.41 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.92 (2H, d, J = 6.9 Hz), 10.84 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 316 (M+H-2HCl)
실시예 30
다음 화합물을 실시예 29의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
2-아미노-N-(2-옥소-2-{[4-(4-피리딘일)페닐]아미노}에틸)-N-페닐아세트아미드
1H-NMR (CDCl3): δ3.29 (2H, s), 4.46 (2H, s), 7.30 (2H, m), 7.43 (3H, m), 7.48 (2H, dd, J = 4.6 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.64 (2H, d, J = 4.6 Hz), 8.69 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 361 (M+H)
실시예 31
디클로로메탄(0.80 mL) 중 2-아닐리노-N-[4-(4-피리딘일)페닐]아세트아미드(40.0 mg)의 용액에 피리딘(0.0533 mL) 및 메틸설포닐 클로라이드(0.0204 mL)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 2 일간 교반하였다. 물(4.0 mL)을 주위 온도에서 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(6.0 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액과 염수로 연속하여 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시킨 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름 중 4% 메탄올)에 의해 정제하여 백색 결정으로서 2-[(메틸설포닐)(페닐)아미 노]-N-[4-(4-피리딘일)페닐]아세트아미드(31.4 mg)를 제공하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ3.08 (3H, s), 4.52 (2H, s), 7.37-7.53 (7H, m), 7.64 (4H, m), 8.16 (1H, s), 8.64 (2H, d, J = 6.0 Hz)
MS (ESI, m/z): 382 (M+H)
실시예 32
다음 화합물을 제조예 7의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
2-[메틸(페닐)아미노]-N-[4-(4-피리딘일)페닐]아세트아미드
1H-NMR (CDCl3): δ3.11 (3H, s), 3.99 (2H, s), 6.86 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.92 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.32 (2H, dd, J = 7.5, 7.9 Hz), 7.48 (2H, dd, J = 1.7, 4.4 Hz), 7.64 (4H, m), 8.56 (1H, s), 8.63 (2H, dd, J = 1.7, 4.4 Hz)
MS (ESI, m/z): 318 (M+H)
실시예 33
다음 화합물을 실시예 28의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
2-[글리콜오일(페닐)아미노]-N-[4-(4-피리딘일)페닐]아세트아미드
1H-NMR (CDCl3): δ3.96 (2H, s), 4.49 (2H, s), 7.33 (2H, m), 7.47 (5H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.43 (1H, s), 8.64 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz)
MS (ESI, m/z): 390 (M+H)
실시예 34
에틸 [(2-옥소-2-{[4-(4-피리딘일)페닐]아미노}에틸)(페닐)아미노]아세테이트(50.0 mg)를 메탄올/테트라히드로푸란(1:1, 1.0 mL)에 용해시키고 얼음조 교반으로 냉각된 혼합물에 수소화붕소 나트륨(14.6 mg)을 부분 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5 시간 교반하고 물(2.0 mL)을 생성된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1N 염산으로 중화하고 에틸 아세테이트(3.0 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 증발시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(2 g, 클로로포름 중 10% 메탄올)에 의해 정제하여 백색 결정으로서 2-[(2-히드록시에틸)(페닐)아미노]-N-[4-(4-피리딘일)페닐]아세트아미드(21.4 mg)를 제공하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ3.00 (1H, s), 3.70 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.04 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.07 (2H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.85 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.28 (2H, dd, J = 7.1, 8.6 Hz), 7.43 (2H, dd, J = 1.5, 5.0 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.57 (2H, dd, J = 1.5, 5.0 Hz), 9.82 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 348 (M+H)
실시예 35
에틸 아세테이트(0.42 mL) 중 (2S)-2-아닐리노-3-tert-부톡시-N-[4-(4-피리딘일)페닐]프로판아미드(70 mg)의 현탁액에 4N 염화수소-에틸 아세테이트(1.8 mL)를 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 5 시간 교반하였다. 생성된 혼합물을 n-헥 산(2.5 mL)으로 희석하고 고체를 여과에 의해 수집하며 n-헥산(2.5 mL)으로 세척하여 회색이 도는 백색 고체로서 (2S)-2-아닐리노-3-히드록시-N-[4-(4-피리딘일)페닐]프로판아미드 이염산염(72 mg)를 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ3.74-3.87 (2H, m), 4.17 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.60-5.97 (2H, br), 6.64 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.74 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.12 (2H, dd, J = 7.2, 7.8 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.39 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.90 (2H, d, J = 6.6 Hz), 10.67 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 334 (M+H-2HCl)
실시예 36
다음 화합물을 실시예 29의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2S)-2-(벤질아미노)-N-[4-(4-피리딘일)페닐]프로판아미드 이염산염
1H-NMR (DMSO-d6) δ1.62 (3H, d, J = 7.0 Hz), 4.26-4.12 (3H, m), 7.45-7.43 (4H, m), 7.60-7.58 (2H, m), 7.93 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.35 (2H, d, J = 6.5 Hz), 8.92 (2H, d, J = 6.5 Hz)
실시예 37
다음 화합물을 제조예 7의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2S)-2-아닐리노-N-[4-(4-피리딘일)페닐]프로판아미드 이염산염
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.43 (3H, d, J = 7.0 Hz), 4.08-4.03 (1H, m), 6.56 (1H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 6.62 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.08 (2H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.79 (4H, m), 8.59 (2H, d, J = 6.0 Hz)
실시예 38
다음 화합물을 제조예 7의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2R)-2-아닐리노-N-[4-(4-피리딘일)페닐]프로판아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.43 (3H, d, J = 7.0 Hz), 4.08-4.01 (1H, m), 6.56 (2H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 6.62 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.08 (2H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.68 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.78 (4H, m), 8.59 (2H, d, J = 6.0 Hz)
MS (ESI, m/z): 318(M+H)
실시예 39
다음 화합물을 실시예 35의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2R)-2-아닐리노-3-히드록시-N-[4-(4-피리딘일)페닐]프로판아미드 이염산염
1H-NMR (DMSO-d6): δ3.74-3.87 (2H, m), 4.17 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.63-5.99 (2H, br), 6.64 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.74 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.12 (2H, dd, J = 7.2, 7.8 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.39 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.90 (2H, d, J = 6.6 Hz), 10.67 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 334 (M+H-2HCl)
실시예 40
다음 화합물을 제조예 7의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2S)-2-아닐리노-3-메틸-N-[4-(4-피리딘일)페닐]부탄아미드
1H-NMR (CDCl3): δ1.09 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.13 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.45-2.58 (1H, m), 3.69 (1H, dd, J = 2.9, 3.6 Hz), 3.98 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.72 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.86 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.24 (2H, dd, J = 7.3, 7.5 Hz), 7.47 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.60 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.63 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.82 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 346 (M+H)
실시예 41
다음 화합물을 제조예 7의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2R)-2-아닐리노-3-메틸-N-[4-(4-피리딘일)페닐]부탄아미드
1H-NMR (CDCl3): δ1.09 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.13 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.45-2.58 (1H, m), 3.69 (1H, dd, J = 2.9, 3.6 Hz), 3.98 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.72 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.86 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.24 (2H, dd, J = 7.3, 7.5 Hz), 7.47 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.60 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.63 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.82 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 346 (M+H)
실시예 42
다음 화합물을 제조예 7의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
tert-부틸 ((1S,2R)-2-히드록시-3-옥소-1-페닐-3-{[4-(4-피리딘일)페닐]아미노}프로필)카르바메이트
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.31 (9H, s), 4.25-4.33 (1H, m), 5.00-5.07 (1H, m), 5.88 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.20-7.40 (5H, m), 7.69 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.74-7.83 (4H, m), 8.60 (2H, d, J = 6.3 Hz), 10.00 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 434 (M+H)
실시예 43
다음 화합물을 제조예 7의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-[4-(4-피리딘일)페닐]-2-퀴놀린카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ7.77 (3H, m), 7.92 (3H, m), 8.15 (3H, m), 8.29 (2H, m), 8.64 (3H, m), 10.96 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 326 (M+H)
실시예 44
다음 화합물을 제조예 7의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
2-(1H-인돌-1-일)-N-[4-(4-피리딘일)페닐]아세트아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ5.11 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.04 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.69 (2H, dd, J = 1.7, 4.6 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.60 (2H, dd, J = 1.7, 4.6 Hz), 10.60 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 328 (M+H)
실시예 45
디클로로메탄(1.8 mL) 중 1H-피롤-2-카르복실산(45.0 mg)의 혼합물에 0℃에서 옥살일 클로라이드(0.053 mL)와 N,N-디메틸포름아미드 한 방울을 첨가하였다. 15 분 후에, [4-(4-피리딘일)페닐]아민(68.9 mg)과 피리딘(0.131 mL)을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 물(3 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 물(2 mL)로 세척하여 백색 결정으로서 N-[4-(4-피리딘일)페닐]-1H-피롤-2-카르복사미드(65.2 mg)를 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ6.19 (1H, m), 7.00 (1H, m), 7.11 (1H, m), 7.73 (2H, d, J = 4.6 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.61 (2H, d, J = 4.6 Hz), 9.94 (1H, s), 11.74 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 264 (M+H)
실시예 46
다음 화합물을 실시예 45의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
1-메틸-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-1H-피롤-2-카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ3.90 (3H, s), 6.11 (1H, dd, J = 2.6, 3.8 Hz), 7.04 (1H, m), 7.07 (1H, m), 7.71 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.60 (2H, d, J = 6.0 Hz), 9.93 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 278 (M+H)
실시예 47
1,2-디메톡시에탄(500 mL) 중 5-브로모-1-(페닐아세틸)인돌린(15.98 g)과 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(12.4 g)의 용액에 주위 온도 에서 [1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과 착체(1.24 g) 및 인산 칼륨(32.2 g)을 첨가하고 혼합물을 100℃에서 60 시간 교반하였다. 혼합물을 진공 증발시켜 1,2-디메톡시에탄을 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(600 mL)와 물(300 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출한 실리카 겔 위 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 분말로서 1-(페닐아세틸)-5-(4-피리딘일)인돌린(8.02 g)을 제공하였다.
1H-NMR(DMSO-d6): δ3.24(6.8H, t), 3.88(2H, s), 4.24(6.8H, t), 7.2-7.4(5H, m), 7.6-7.75(4H, m), 8.16(1H, d, J=6.9 Hz), 8.55-8.65(2H, m)
ESI-MS(m/z): 315 (M+H)
실시예 48
다음 화합물을 실시예 47의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
5-(4-피리딘일)-1-(2-피리딘일아세틸)인돌린
1H-NMR(DMSO-d6): δ3.25(2H, t, J=6.8 Hz), 4.06(2H, s), 4.76(2H, t, J=6.8 Hz), 7.25-7.7(7H, m), 8.15(1H, d, J=8.1 Hz), 8.51(1H, d, J=4.7 Hz), 8.57(2H, d, J=6.0 Hz)
ESI-MS(m/z): 316 (M+H)
실시예 49
아세토니트릴(10 mL) 중 5-(4-피리딘일)인돌린(80 mg)의 용액에 페닐 이소시아네이트(53 mg)를 첨가하고 혼합물을 80℃에서 6 시간 교반하였다. 혼합물을 증 발 건조시키고 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올(10:1)로 용출한 실리카 겔 위 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담갈색 분말로서 N-페닐-5-(4-피리딘일)-1-인돌린카르복사미드(60 mg)를 제공하였다.
1H-NMR(DMSO-d6): δ3.37(2H, t, J=6.8 Hz), 4.20(2H, t, J=6.8 Hz), 7.0-7.1(1H, m), 7.25-7.35(2H, m), 7.55-7.65(4H, m), 7.68(2H, d, J=6.0 Hz), 7.98(1H, d, J=8.1 Hz), 8.56(2H, d, J=6.0 Hz), 8.61(1H, s)
ESI-MS(m/z): 316 (M+H)
실시예 50
다음 화합물을 실시예 4의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-벤질-5-(4-피리딘일)-1-인돌린카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ3.22 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.02 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.36 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.19-7.28 (1H, m), 7.29-7.42 (5H, m), 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.63-7.69 (3H, m), 7.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.55 (2H, d, J = 6.3 Hz)
MS (ESI, m/z): 330 (M+H)
실시예 51
다음 화합물을 실시예 4의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-[(1S)-2-히드록시-1-페닐에틸]-5-(4-피리딘일)-1-인돌린카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ3.23 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.57-3.74 (2H, m), 4.10 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.83-4.95 (1H, m), 4.92 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.32 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.39 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.65 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.54 (2H, d, J = 5.6 Hz)
MS (ESI, m/z): 360 (M+H)
실시예 52
다음 화합물을 실시예 29의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-{2-옥소-2-[5-(4-피리딘일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]에틸}아닐린 이염산염
1H-NMR (DMSO-d6): δ3.31 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.20 (2H, s), 4.31 (2H, t, J = 8.4 Hz), 6.72 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 (2H, dd, J = 7.2, 8.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.05 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.39 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.90 (2H, d, J = 6.9 Hz)
MS (ESI, m/z): 330 (M+H-2HCl)
실시예 53
에탄올(30 mL) 중 tert-부틸 [(1S)-1-벤질-2-옥소-2-{[4-(4-피리딘일)페닐]아미노}에틸]카르바메이트(800 mg)의 용액에 에틸 아세테이트(5 mL) 중 4N 염화수소를 첨가하고 혼합물을 60℃에서 1 시간 교반하였다. 용매를 진공 증발에 의해 제거하고 잔류물을 2-프로판올로부터 재결정화하여 백색 분말로서 (2S)-2-아미노-3-페닐-N-[4-(4-피리딘일)페닐]프로판아미드 이염산염(625 mg)를 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ3.1-3.3 (2H, m), 4.35-4.5 (1H, m), 7.2-7.4 (5H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.33 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.54 (3H, br), 8.90 (2H, d, J = 6.8 Hz)
MS (ESI, m/z) 318 (M+H, 유리 형태)
실시예 54
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2R)-2-아미노-3-페닐-N-[4-(4-피리딘일)페닐]프로판아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ2.75 (1H, dd, J = 7.7, 13.4 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 5.5, 13.4 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 5.5, 7.7 Hz), 7.13 - 7.34 (5H, m), 7.63 - 7.85 (6H, m), 8.55 - 8.65 (2H, m)
MS (ESI, m/z): 318 (M+H)
실시예 55
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2S)-2-(메틸아미노)-3-페닐-N-[4-(4-피리딘일)페닐]프로판아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ2.24 (3H, s), 2.82 (1H, dd, J = 7.4, 13.4 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 6.4, 13.4 Hz), 3.30 - 3.41 (1H, m), 7.10 - 7.33 (6H, m), 7.63 - 7.84 (7H, m), 8.56 - 8.64 (2H, m), 9.90 - 10.15 (1H, br)
MS (ESI, m/z): 332 (M+H)
실시예 56
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-3-페닐-N-[4-(4-피리딘일)페닐]프로판아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ4.11 (1H, s, J = 3.8 Hz), 4.23 (1H, s, J = 3.8 Hz), 5.64 - 6.15 (1H, br), 7.15 - 7.46 (5H, m), 7.65 - 7.89 (6H, m), 8.55 - 8.65 (2H, m), 9.40 - 10.30 (1H, br)
MS (ESI, m/z): 334 (M+H)
실시예 57
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
3-아미노-2-벤질-N-[4-(4-피리딘일)페닐]프로판아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ2.63 - 2.99 (5H, m), 6.91 - 7.04 (1H, m), 7.10 - 7.33 (5H, m), 7.61 - 7.82 (6H, m), 8.54 - 8.64 (2H, m)
MS (ESI, m/z): 332 (M+H)
실시예 58
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2S)-1-옥소-3-페닐-1-[5-(4-피리딘일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-프로판아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.78 - 1.92 (2H, br), 2.64 - 2.80 (1H, m), 2.89 - 3.24 (3H, m), 3.73 - 3.98 (2H, m), 4.16 - 4.38 (1H, m), 7.12 - 7.32 (5H, m), 7.61 - 7.73 (4H, m), 8.16 - 8.28 (1H, m), 8.54 - 8.64 (2H, m)
MS (ESI, m/z): 344 (M+H)
실시예 59
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(3S)-3-아미노-3-페닐-N-[4-(4-피리딘일)페닐]프로판아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ2.62 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.32 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.16 - 7.48 (6H, m), 7.63 - 7.84 (7H, m), 8.55 - 8.65 (2H, m), 10.21 - 10.35 (1H, br)
MS (ESI, m/z): 318 (M+H)
실시예 60
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(3R)-3-아미노-3-페닐-N-[4-(4-피리딘일)페닐]프로판아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ2.62 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.33 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.16 - 7.48 (6H, m), 7.63 - 7.84 (7H, m), 8.54 - 8.65 (2H, m), 10.20 - 10.36 (1H, br)
MS (ESI, m/z): 318 (M+H)
실시예 61
다음 화합물을 실시예 4의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
1-(2-히드록시벤질)-3-[4-(4-피리딘일)페닐]우레아
1H-NMR (DMSO-d6): δ4.22 (2H, s), 6.60-6.90 (3H, m), 7.00-7.20 (2H, m), 7.50-7.75 (6H, m), 8.50-8.60 (3H, m), 9.13 (1H, br-s)
MS (ESI, m/z): 320 (M+H)
실시예 62
N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 4-(4-피리딘일)아닐린(400 mg), O-(7-아자 벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.34 g), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(480 mg) 및 (2-니트로페녹시)아세트산(695 mg)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.3 mL)을 첨가하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고 30 분간 교반하였다. 불용성 물질을 모아, 물로 세척하고, 건조시키고 실리카 겔 위 칼럼 크로마토그래피(기울기, CHCl3, CHCl3 중 10% MeOH)에 의해 정제하였다. 얻어진 생성물(100 mg)의 분취액(aliquot) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 탄소 위 10% 팔라듐(50% 웨트(wet), 30 mg)을 주위 온도에서 수소 1 기압하에 3 시간 교반하였다. 촉매를 제거하고 감압하에 증발시켰다. 생성물을 실리카 겔 위 칼럼 크로마토그래피(기울기, CHCl3, CHCl3 중 10% MeOH)에 의해 정제하고, EtOH로부터 재결정화하여 회색이 도는 백색 분말로서 2-(2-아미노페녹시)-N-[4-(4-피리딘일)페닐]아세트아미드(30 mg)를 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ4.67 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.45-6.57 (1H, m), 6.63-6.90 (3H, m), 7.11 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 7.83 (4H, s), 8.61 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 10.17 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 342 (M+Na)
실시예 63
다음 화합물을 실시예 62의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
3-(2-아미노페닐)-N-[4-(4-피리딘일)페닐]프로판아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ2.53-2.67 (2H, m), 2.70-2.84 (2H, m), 4.92 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 1.3, 7.2 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 1.0, 7.9 Hz), 6.84-6.99 (2H, m), 7.68 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 7.70-7.84 (4H, m), 8.59 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 10.12 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 318 (M+H)
실시예 64
다음 화합물을 제조예 7의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
3-(3-히드록시페닐)-N-[4-(4-피리딘일)페닐]프로판아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ2.54-2.70 (2H, m), 2.75-2.91 (2H, m), 6.54-6.71 (3H, m), 7.07 (1H, t, 7.9 Hz), 7.68 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 7.70-7.84 (4H, m), 8.59 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 9.29 (1H, s), 10.11 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 319 (M+H)
실시예 65
다음 화합물을 실시예 1의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
1-[4-(4-피리딘일)페닐]-3-(2-티에닐메틸)우레아
1H-NMR (DMSO-d6): δ 4.48 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.77 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 3.6, 5.1 Hz), 7.00-7.02 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J = 1.5, 5.1 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (2H, dd, J = 1.8, 4.6 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.57 (2H, dd, J = 1.6, 4.5 Hz), 8.82 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 310 (M+H)
실시예 66
다음 화합물을 실시예 1의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
1-[4-(4-피리딘일)페닐]-3-(3-티에닐메틸)우레아
1H-NMR (DMSO-d6): δ 4.30 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.64 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 1.1, 5.0 Hz), 7.31-7.34 (1H, m), 7.50 (1H, dd, J = 3.0, 5.1 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (2H, dd, J = 1.6, 4.5 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.57 (2H, dd, J = 1.7, 4.5 Hz), 8.76 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 310 (M+H)
실시예 67
다음 화합물을 실시예 1의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
1-[(1R)-2-히드록시-1-(2-티에닐)에틸]-3-[4-(4-피리딘일)페닐]우레아
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.64-3.76 (2H, m), 5.01-5.09 (1H, m), 5.19 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 3.5, 5.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 1.2, 5.0 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.57 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 8.89 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 340 (M+H)
실시예 68
다음 화합물을 실시예 1의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
1-[(1S)-2-히드록시-1-(2-티에닐)에틸]-3-[4-(4-피리딘일)페닐]우레아
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.64-3.76 (2H, m), 5.01-5.09 (1H, m), 5.19 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 3.5, 5.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 1.2, 5.0 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.57 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 8.89 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 340 (M+H)
실시예 69
다음 화합물을 실시예 1의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
1-[(1S)-2-히드록시-1-(3-티에닐)에틸]-3-[4-(4-피리딘일)페닐]우레아
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.61-3.72 (2H, m), 4.84-4.91 (1H, m), 5.00 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 1.4, 5.1 Hz), 7.31-7.33 (1H, m), 7.48 (1H, dd, J = 3.0, 5.0 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (2H, dd, J = 1.6, 4.5 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.57 (2H, dd, J = 1.6, 4.5 Hz), 8.82 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 340 (M+H)
실시예 70
디클로로메탄(10 mL) 중 1-[(1R)-2-히드록시-1-(2-티에닐)에틸]-3-[4-(4-피리딘일)페닐]우레아(700 mg) 및 아세트산(734 mg)의 용액에 N-클로로숙신이미드(303 mg)을 첨가하고 혼합물을 3 시간 환류하였다. 혼합물을 진공 증발시키고 잔류물을 클로로포름/메탄올(9:1)로 용출한 실리카 겔 위 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 에탄올로부터 결정화하여 결정으로서 1-[(1R)-1-(5-클로로-2-티에 닐)-2-히드록시에틸]-3-[4-(4-피리딘일)페닐]우레아(280 mg)를 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.63-3.74 (2H, m), 4.93-5.00 (1H, m), 5.31 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 0.9, 3.8 Hz), 6.97 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (2H, dd, J = 1.7, 4.5 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.57 (2H, dd, J = 1.6, 4.5 Hz), 8.92 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 374 (M+H)
실시예 71
다음 화합물을 실시예 1의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
1-[(1S)-1-(2-클로로페닐)-2-히드록시에틸]-3-[4-(4-피리딘일)페닐]우레아
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.51-3.59 (1H, m), 3.68-3.76 (1H, m), 5.12-5.19 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.28 (1H, td, J = 2.0, 7.8 Hz), 7.35 (1H, td, J = 1.4, 3.8 Hz), 7.43 (2H, ddd, J = 1.6, 3.6, 7.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (2H, dd, J = 1.6, 4.5 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.56 (2H, dd, J = 1.6, 4.5 Hz), 8.97 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 368 (M+H)
실시예 72
다음 화합물을 실시예 1의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
1-{(1S)-2-히드록시-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-3-[4-(4-피리딘일)페닐]우레아
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.43-3.53 (1H, m), 3.67-3.74 (1H, m), 5.10-5.17 (1H, m), 5.22 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.05 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.44-7.51 (3H, m), 7.62-7.72 (7H, m), 8.56 (2H, d, J = 1.6, 4.5 Hz), 8.93 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 402 (M+H)
실시예 73
다음 화합물을 실시예 1의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
1-[(1R)-1-벤질-2-히드록시에틸]-3-[4-(4-피리딘일)페닐]우레아
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.72 (1H, dd, J = 7.4, 13.6 Hz), 2.85 (1H, q, J = 6.8 Hz), 3.32-3.44 (2H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.92 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.19 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.17-7.22 (1H, m), 7.23-7.33 (4H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (2H, dd, J = 1.7, 4.7 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.56 (2H, dd, J = 1.7, 4.7 Hz), 8.74 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 348 (M+H)
실시예 74
다음 화합물을 실시예 1의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
1-[(1R)-1-(2-플루오로벤질)-2-히드록시에틸]-3-[4-(4-피리딘일)페닐]우레아
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.75 (1H, dd, J = 8.2, 13.8 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 6.0, 13.8 Hz), 3.37-3.48 (2H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 4.95 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.10-7.17 (2H, m), 7.21-7.29 (1H, m), 7.33 (1H, td, J = 1.7, 7.6 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.64 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.56 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 8.72 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 366 (M+H)
실시예 75
다음 화합물을 실시예 1의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
1-[(1R)-1-(3-플루오로벤질)-2-히드록시에틸]-3-[4-(4-피리딘일)페닐]우레아
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.74 (1H, dd, J = 7.7, 13.7 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 6.4, 13.7 Hz), 3.34-3.45 (2H, m), 3.81-3.95 (1H, m), 4.95 (1H, t, J = 5.0 Hz), 6.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.98-7.12 (3H, m), 7.34 (1H, q, J = 11.1 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.65 (2H, dd, J = 1.6, 4.8 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.56 (2H, dd, J = 1.5, 4.8 Hz), 8.74 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 366 (M+H)
실시예 76
다음 화합물을 제조예 7의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
1-[(1R)-1-(4-플루오로벤질)-2-히드록시에틸]-3[4-(4-피리딘일)페닐]우레아
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.71 (1H, dd, J = 7.5, 13.7 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 6.5, 13.7 Hz), 3.34-3.45 (2H, m), 3.78-3.88 (1H, m), 4.93 (1H, t, J = 5.0 Hz), 6.19 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.12 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.25-7.31 (2H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.65 (2H, dd, J = 1.7, 4.6 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.56 (2H, dd, J = 1.7, 4.6 Hz), 8.73 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 366 (M+H)
실시예 77
다음 화합물을 실시예 1의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
1-[(1R)-1-(4-클로로벤질)-2-히드록시에틸]-3-[4-(4-피리딘일)페닐]우레아
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.71 (1H, dd, J = 7.6, 13.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 6.3, 13.6 Hz), 3.34-3.44 (2H, m), 3.79-3.90 (1H, m), 4.94 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (2H, dd, J = 1.8, 4.6 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.56 (2H, dd, J = 1.8, 4.7 Hz), 8.71 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 382 (M+H)
실시예 78
다음 화합물을 실시예 1의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
1-[(1R)-2-히드록시-1-(2-티에닐메틸)에틸]-3-[4-(4-피리딘일)페닐]우레아
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.93 (1H, dd, J = 7.4, 14.8 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 6.2, 14.8 Hz), 3.35-3.49 (2H, m), 3.81-3.91 (1H, m), 4.96 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.91 (1H, br), 6.96 (1H, dd, J = 3.4, 4.9 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 1.1, 5.0 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (2H, dd, J = 1.4, 4.4 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.57 (2H, dd, J = 1.6, 4.5 Hz), 8.79 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 354 (M+H)
실시예 79
다음 화합물을 실시예 1의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
1-[(1R)-2-히드록시-1-(3-티에닐메틸)에틸]-3-[4-(4-피리딘일)페닐]우레아
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.75 (1H, dd, J = 7.3, 14.3 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 6.5, 14.3 Hz), 3.34-3.46 (2H, m), 3.82-3.93 (1H, m), 4.90 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.18 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 1.2, 4.9 Hz), 7.19-7.23 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J = 2.9, 4.9 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.57 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 8.76 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 354 (M+H)
실시예 80
다음 화합물을 실시예 1의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
1-[(1S,2S)-2-히드록시-1-(히드록시메틸)-2-페닐에틸]-3-[4-(4-피리딘일)페닐]우레아
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.37-3.45 (1H, m), 3.48-3.56 (1H, m), 3.73-3.83 (1H, m), 4.90 (1H, dd, J = 4.5, 6.1 Hz), 4.98 (1H, br), 5.70 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.31 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.39 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.63 (2H, dd, J = 1.5, 4.4 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.56 (2H, dd, J = 1.5, 4.4 Hz), 8.91 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 364 (M+H)
실시예 81
다음 화합물을 실시예 1의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
1-[(2S)-2-히드록시-2-페닐에틸]-3-[4-(4-피리딘일)페닐]우레아
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.10-3.20 (1H, m), 3.36-3.46 (1H, m), 4.61-4.69 (1H, m), 5.60 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 4.9, 6.1 Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 7.32-7.42 (4H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (2H, dd, J = 1.6, 4.5 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.57 (2H, dd, J = 1.6, 4.5 Hz), 8.89 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 334 (M+H)
실시예 82
다음 화합물을 실시예 1의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
1-[(1R)-3-히드록시-1-페닐프로필]-3-[4-(4-피리딘일)페닐]우레아
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.79-1.93 (2H, m), 3.36-3.48 (2H, m), 4.61 (1H, t, J = 4.9 Hz), 4.86 (1H, q, J = 7.4 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.20-7.26 (1H, m), 7.30-7.37 (4H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (2H, dd, J = 1.6, 4.5 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.56 (2H, dd, J = 1.6, 4.5 Hz), 8.71 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 370 (M+Na)
실시예 83
다음 화합물을 실시예 1의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
1-[(1S)-3-히드록시-1-페닐프로필]-3-[4-(4-피리딘일)페닐]우레아
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.79-1.93 (2H, m), 3.36-3.48 (2H, m), 4.61 (1H, t, J = 4.9 Hz), 4.86 (1H, q, J = 7.4 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.20-7.26 (1H, m), 7.30-7.37 (4H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (2H, dd, J = 1.6, 4.5 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.56 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 8.71 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 348 (M+H)
실시예 84
다음 화합물을 실시예 1의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
1-[2,4'-비피리딘-5-일)-3-[(1S)-2-히드록시-1-페닐에틸]우레아
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.51-3.76 (2H, m), 4.71-4.86 (1H, m), 5.04 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.19-7.31 (1H, m), 7.34 (4H, d, J = 4.4 Hz), 7.94-8.10 (4H, m), 8.63 (3H, d, J = 6.0 Hz), 9.11 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 335 (M+H)
실시예 85
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
2-플루오로-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-D-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.75-2.85 (1H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 3.6-3.65 (1H, m), 7.1-7.4 (4H, m), 7.65-7.8 (6H, m), 8.55-8.6 (2H, m)
MS (ESI, m/z): 336 (M+H)
실시예 86
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
3-플루오로-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-D-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.75-2.85 (1H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 6.95-7.1 (3H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.65-7.8 (6H, m), 8.55-8.6 (2H, m)
MS (ESI, m/z): 336 (M+H)
실시예 87
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
4-플루오로-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-D-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.50-2.26 (1H, br), 2.75 (1H, dd, J = 7.8, 13.4 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 5.5, 13.4 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 5.5, 7.8 Hz), 7.06-7.14 (2H, m), 7.24-7.32 (2H, m), 7.69 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz), 7.73-7.82 (4H, m), 8.60 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz), 9.20-10.80 (1H, br)
MS (ESI, m/z): 336 (M+H)
실시예 88
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
4-플루오로-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-L-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.60-2.28 (1H, br), 2.75 (1H, dd, J = 7.8, 13.4 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 5.5, 13.4 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 5.5, 7.8 Hz), 7.06- 7.14 (2H, m), 7.25-7.32 (2H, m), 7.69 (2H, dd, J = 1.5, 4.4 Hz), 7.74-7.82 (4H, m), 8.60 (2H, dd, J = 1.5, 4.4 Hz), 9.20-10.80 (1H, br)
MS (ESI, m/z): 336 (M+H)
실시예 89
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
2-클로로-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-L-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.62-2.30 (1H, br), 2.89 (1H, dd, J = 7.9, 13.6 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 6.1, 13.6 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 6.1, 7.9 Hz), 7.21-7.29 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.69 (2H, dd, J = 1,6, 4.5 Hz), 7.74-7.83 (4H, m), 8.60 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 9.20-10.80 (1H, br)
MS (ESI, m/z): 352 (M+H)
실시예 90
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
4-클로로-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-D-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.7-2.8 (1H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 3.55-3.6, 1H,m), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65-7.7 (2H, m), 7.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.80 (2H, d, J = 9.0 Hz)
MS (ESI, m/z): 352 (M+H)
실시예 91
다음 화합물을 제조예 36의 방식 및 연속적으로 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
3,4-디클로로-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-D-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.7-2.8 (1H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 3.55-3.6, 1H,m), 7.2-7.25 (1H, m), 7.55-7.6 (1H, m), 7.65-7.7 (2H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.55-8.65 (2H, m)
MS (ESI, m/z): 386 (M+H)
실시예 92
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
4-트리플루오로메틸-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-D-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.72-2.28 (1H, br), 2.84 (1H, dd, J = 8.2, 13.3 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 5.4, 13.3 Hz), 3.63 (1H, dd, J = 5.4, 8.2 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (2H, dd, J = 1.5, 4.4 Hz), 7.74-7.83 (4H, m), 8.60 (2H, dd, J = 1.5, 4.4 Hz), 9.30-10.80 (1H, br)
MS (ESI, m/z): 386 (M+H)
실시예 93
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
4-메톡시-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-D-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.65-2.75 (1H, m), 2.9-3.0 (1H, m), 3.5-3.6 (1H, m), 3.71 (3H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.65-7.7 (2H, m), 7.75-7.85 (4H, m), 8.55-8.65 (2H, m)
MS (ESI, m/z): 348 (M+H)
실시예 94
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-[4-(4-피리딘일)페닐]-3-(2-티에닐)-D-알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.0-3.08 (1H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.56-3.63 (1H, m), 6.86-6.96 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 4.4 Hz), 7.76-7.82 (4H, m), 8.60 (2H, d, J = 6.1 Hz)
MS (ESI, m/z): 324 (M+H)
실시예 95
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-[4-(4-피리딘일)페닐]-3-(2-티에닐)-L-알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.0-3.08 (1H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.56-3.63 (1H, m), 6.86-6.96 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 4.4 Hz), 7.76-7.82 (4H, m), 8.60 (2H, d, J = 6.1 Hz)
MS (ESI, m/z): 324 (M+H)
실시예 96
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-[4-(4-피리딘일)페닐]-3-(티아졸-4-일)-L-알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.92-2.99 (1H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.73-3.78 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.66-7.7 (2H, m), 7.75-7.5 (4H, m), 8.58- 8.63 (2H, m)
MS (ESI, m/z): 323 (M+H)
실시예 97
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-[4-(4-피리딘일)페닐]-3-(티아졸-4-일)-D-알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.92-2.99 (1H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.73-3.78 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.66-7.7 (2H, m), 7.75-7.5 (4H, m), 8.58-8.63 (2H, m)
MS (ESI, m/z): 323 (M+H)
실시예 98
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-알파-메틸-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-D-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.94-2.13 (1H, br), 2.24 (3H, s), 2.83 (1H, dd, J = 7.3, 13.4 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 6.5, 13.4 Hz), 3.29-3.41 (1H, m), 7.15-7.29 (5H, m), 7.68 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz), 7.72-7.80 (4H, m), 8.60 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz), 9.94-10.10 (1H, br)
MS (ESI, m/z): 332 (M+H)
실시예 99
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-알파,N-알파-디메틸-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-L-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.33 (6H, s), 2.83-2.89 (1H, m), 3.03-3.11 (1H, m), 3.43-3.48 (1H, m), 7.13-7.18 (1H, m), 7.22-7.28 (4H, m), 7.65-7.68 (2H, m), 7.71 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.76 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.55-8.6 (2H, m), 9.98 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 346 (M+H)
실시예 100
메탄올(10 mL) 중 N-[4-(4-피리딘일)페닐]-D-페닐알라닌아미드(280 mg)의 용액에 포름알데히드 용액(37 중량%)(0.36 mL) 및 목탄 위 10% 팔라듐(200 mg)을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 5 시간 수소화하였다. 촉매를 셀라이트 패드 상에서 여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 백색 분말로서 N-알파,N-알파-디메틸-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-D-페닐알라닌아미드(95 mg)를 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.39 (6H, s), 2.86-2.97 (1H, m), 3.02-3.12 (1H, m), 3.47-3.57 (1H, m), 7.13-7.29 (5H, m), 7.64-7.73 (4H, m), 7.73-7.79 (2H, m), 8.56-8.64 (2H, m), 9.96-10.08 (1H, br)
MS (ESI, m/z): 346 (M+H)
실시예 101
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(3R)-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.88 (1H, dd, J = 10.0, 16.2 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 4.7, 16.2 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 4.7, 10.0 Hz), 3.97 (2H, dd, J = 16.6, 20.3 Hz), 7.05-7.10 (1H, m), 7.11-7.18 (3H, m), 7.70 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.60 (2H, dd, J = 1.6, 4.6
MS (ESI, m/z): 330 (M+H)
실시예 102
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(3S)-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.88 (1H, dd, J = 10.0, 16.2 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 4.7, 16.2 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 4.7, 10.0 Hz), 3.97 (2H, dd, J = 16.6, 20.3 Hz), 7.05-7.10 (1H, m), 7.11-7.18 (3H, m), 7.70 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.60 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 10.12 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 330 (M+H)
실시예 103
디클로로메탄(24 mL) 중 N-[4-(4-피리딘일)페닐]-D-페닐알라닌아미드(400 mg)의 용액에 5℃에서 트리클로로아세틸 이소시아네이트(261 mg)를 적가하고 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 진공 증발시키고 잔류물을 헥산 으로 분쇄하여 조생성물 N-[4-(4-피리딘일)페닐]-N-알파-[(트리클로로아세틸)카르바모일]-D-페닐알라닌아미드를 제공하였다. 조생성물을 메탄올(20 mL)에 용해시키고 실리카 겔(10 g)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 교반하고 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 에탄올로부터 재결정화하여 백색 결정으로서 N-알파-카르바모일-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-D-페닐알라닌아미드(287 mg)를 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.8-2.87 (1H, m), 2.92-3.04 (1H, m), 4.52-4.60 (1H, m), 5.63 (2H, brs), 6.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.17-7.3 (4H, m), 7.67-7.82 (6H, m), 8.56-8.63 (2H, m), 10.28 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 360 (M+H)
실시예 104
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-[4-(4-피리딘일)페닐]-D-트립토판아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.87-2.94 (1H, m), 3.13-3.19 (1H, m), 3.63-3.69 (1H, m), 6.94-6.99 (1H, m),7.03-7.08 (1H, m),7.18 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.67-7.71 (2H, m), 7.76-7.82 (4H, m), 8.57-8.62 (2H, m), 10.85 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 357 (M+H)
실시예 105
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
3-(1-벤조티엔-3-일)-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-D-알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.98-3.05 (1H, m), 3.28-3.35 (1H, m), 3.72-3.77 (1H, m), 7.33-7.44 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.67-7.71 (2H, m), 7.76-7.82 (4H, m), 8.58-8.62 (2H, m)
MS (ESI, m/z): 374 (M+H)
실시예 106
다음 화합물을 제조예 36의 방식 및 연속적으로 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2R)-2-아미노-4-페닐-N-[4-(4-피리딘일)페닐]부탄아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.68-1.8 (1H, m), 1.92-2.02 (1H, m), 2.6-2.8 (2H, m), 7.14-7.31 (3H, m), 7.67-7.72 (2H, m), 7.9-8.02 (4H, m), 8.58-8.62 (2H, m)
MS (ESI, m/z): 332 (M+H)
실시예 107
다음 화합물을 제조예 36의 방식 및 연속적으로 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(3R)-3-아미노-4-페닐-N-[4-(4-피리딘일)페닐]부탄아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.23-2.31 (1H, m), 2.38-2.43 (1H, m), 2.6-2.75 (2H, m), 7.19-7.34 (2H, m), 7.64-7.68 (2H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.78 (2H, s, J = 8.9 Hz), 8.57-8.62 (2H, m),
10.32 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 332 (M+H)
실시예 108
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2R)-2-아미노-2-페닐-N-[4-(4-피리딘일)페닐]아세트아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 4.57 (1H, s), 7.24-7.29 (1H, m), 7.34 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.68 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 7.79 (4H, t, J = 9.5 Hz), 8.59 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz)
MS (ESI, m/z): 304 (M+H)
실시예 109
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2S)-2-아미노-2-페닐-N-[4-(4-피리딘일)페닐]아세트아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 4.57 (1H, s), 7.24-7.29 (1H, m), 7.34 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.68 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 7.79 (4H, t, J = 9.5 Hz), 8.59 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz)
MS (ESI, m/z): 304 (M+H)
실시예 110
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2S)-2-아미노-2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-피리딘일)페닐]아세트아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 4.89 (1H, s), 7.28-7.38 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 1.7, 7.6 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 1.9, 7.5 Hz), 7.69 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 7.82 (4H, td, J = 2.5, 9.2 Hz), 8.60 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz)
MS (ESI, m/z): 338 (M+H)
실시예 111
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
2-아미노-2-(2-플루오로페닐)-N-[4-(4-피리딘일)페닐]아세트아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 4.79 (1H, s), 7.14-7.23 (2H, m), 7.29-7.37 (1H, m), 7.53 (1H, td, J = 1.7, 7.6 Hz), 7.69 (2H, dd, J = 1.6, 4.5 Hz), 7.81 (4H, t, J = 9.8 Hz), 8.60 (2H, dd, J = 1.6, 4.5 Hz)
MS (ESI, m/z): 322 (M+H)
실시예 112
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2S)-2-아미노-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 4.87 (1H, s), 7.50 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.66-7.73 (4H, m), 7.76-7.86 (5H, m), 8.60 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz)
MS (ESI, m/z): 372 (M+H)
실시예 113
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
2-아미노-2-(2-메톡시페닐)-N-[4-(4-피리딘일)페닐]아세트아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.79 (3H, s), 4.74 (1H, s), 6.93 (1H, td, J = 0.9, 7.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.26 (1H, td, J = 1.7, 7.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 1.7, 7.5 Hz), 7.69 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 7.81 (4H, dd, J = 9.0, 14.2 Hz), 8.59 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz)
MS (ESI, m/z): 334 (M+H)
실시예 114
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2S)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(4-피리딘일)페닐]아세트아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 4.58 (1H, s), 7.17 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.53 (2H, dd, J = 5.6, 8.8 Hz), 7.68 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 7.93 (4H, s), 8.59 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz)
MS (ESI, m/z): 322 (M+H)
실시예 115
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
2-아미노-2-(2-푸릴)-N-[4-(4-피리딘일)페닐]아세트아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.60 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.80 (4H, s), 7.69 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.59 (1H, s), 6.41 (1H, dd, J = 1.8, 3.2 Hz), 6.34 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.61 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 316 (M+Na)
실시예 116
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2S)-2-아미노-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-2-(2-티에닐)아세트아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 4.79 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J = 5.0, 3.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 5.0, 1.0 Hz), 7.67-7.7 (2H, m), 7.78-7.83 (4H, m), 8.58-8.62 (2H, m)
MS (ESI, m/z): 310 (M+H)
실시예 117
다음 화합물을 제조예 37의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2R)-2-모르폴린-4-일-3-페닐-N-[4-(4-피리딘일)페닐]프로판아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.58-2.72 (4H, m), 2.89 (1H, dd, J = 4.9, 13.0 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 9.8, 13.0 Hz), 3.50 (1H, q, J = 4.9 Hz), 3.58 (4H, br), 7.13-7.19 (1H, m), 7.22-7.27 (4H, m), 7.67 (2H, dd, J = 1.7, 4.5 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.59 (2H, dd, J = 1.7, 4.5 Hz), 10.00 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 388 (M+H)
실시예 118
다음 화합물을 제조예 37의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2S)-2-모르폴린-4-일-3-페닐-N-[4-(4-피리딘일)페닐]프로판아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.58-2.72 (4H, m), 2.89 (1H, dd, J = 4.9, 13.0 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 9.8, 13.0 Hz), 3.50 (1H, q, J = 4.9 Hz), 3.58 (4H, br), 7.13-7.19 (1H, m), 7.22-7.27 (4H, m), 7.67 (2H, dd, J = 1.7, 4.5 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.59 (2H, dd, J = 1.7, 4.5 Hz), 10.00 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 388 (M+H)
실시예 119
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
2-모르폴린-4-일-2-페닐-N-[4-(4-피리딘일)페닐]아세트아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.35-2.47 (4H, m), 3.58-3.77 (4H, m), 4.03(1H, s), 7.29-7.34 (1H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.66-7.69 (2H, m), 7.76-7.8 (4H, m), 8.58-8.62 (2H, m), 10.32 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 374 (M+H)
실시예 120
다음 화합물을 제조예 37의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-3-페닐-N-[4-(4-피리딘일)페닐]프로판아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.33-1.42 (2H, m), 1.66-1.78 (2H, m), 2.3-2.42 (2H, m), 2.8-2.96 (3H, m), 3.06-3.16 (1H, m), 3.37-3.44 (1H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 4.53 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.12-7.18 (1H, m), 7.21-7.26 (4H, m), 7.64-7.66 (2H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.58-8.62 (2H, m), 9.94 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 402 (M+H)
실시예 121
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-페닐-N-([4-(4-피리딘일)페닐]아세트아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.4-1.52 (2H, m), 1.66-1.78 (2H, m), 1.98-2.08 (1H, m), 2.15-2.22 (1H, m), 2.55-2.63 (1H, m), 2.7-2.78(1H, m), 3.42-3.52 (1H, m), 4.02-4.06 (1H, m), 4.58 (1H, dd, J = 4.0 Hz), 7.26-7.39 (4H, m), 7.45-7.52 (2H, m), 7.64-7.68 (2H, m), 7.76-7.81 (3H, m), 8.58-8.62 (2H, m), 10.24 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 388 (M+H)
실시예 122
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
2-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)-2-페닐-N-[4-(4-피리딘일)페닐]아세트아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.84-2.94 (2H, m), 2.96-3.06 (2H, m), 3.11-3.27 (4H, m), 4.55 (1H, s), 7.32-7.57 (5H, m), 7.69 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.78-7.84 (4H, m), 8.60 (2H, d, J = 6.1 Hz), 10.33 (1H, br s)
MS (ESI, m/z): 422 (M+H)
실시예 123
다음 화합물을 제조예 37의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-[4-(4-피리딘일)페닐]-N-알파-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-D-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.1-1.32 (2H, m), 1.6-1.75 (2H, m), 2.1-2.22(1H, m), 2.5-2.6 (1H, m), 2.79-2.98 (2H, m), 3.15-3.28 (2H, m), 3.56-3.63 (1H, m), 3.7-3.78 (2H, m), 7.15-7.22 (1H, m), 7.24-7.28 (4H, m), 7.66-7.69 (2H, m), 7.72 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.78 (2H, D, J = 8.8 Hz), 8.58-8.62 (2H, m), 10.03 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 402 (M+H)
실시예 124
다음 화합물을 제조예 36의 방식 및 연속적으로 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
3-시클로헥실-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-D-알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.79-1.00 (2H, m), 1.06-1.38 (4H, m), 1.39-1.84 (7H, m), 3.35-3.42 (1H, m), 7.66-7.71 (2H, m), 7.76-7.81 (4H, m), 8.56-8.62 (2H, m)
MS (ESI, m/z): 324 (M+H)
실시예 125
다음 화합물을 제조예 36의 방식 및 연속적으로 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2R)-2-아미노-2-시클로헥실-N-[4-(4-피리딘일)페닐]아세트아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.96-1.28 (5H, m), 1.49-1.64 (3H, m), 1.65-1.78 (3H, m), 3.13 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.68 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 7.75-7.83 (4H, m), 8.59 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz)
MS (ESI, m/z): 310 (M+H)
실시예 126
다음 화합물을 제조예 36의 방식 및 연속적으로 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2S)-2-아미노-2-시클로헥실-N-[4-(4-피리딘일)페닐]아세트아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.95-1.29 (5H, m), 1.49-1.64 (3H, m), 1.65-1.80 (3H, m), 3.13 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.68 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 7.74-7.84 (4H, m), 8.59 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz)
MS (ESI, m/z): 310 (M+H)
실시예 127
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2R)-2-히드록시-3-페닐-N-[4-(4-피리딘일)페닐]프로판아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.86 (1H, dd, J = 8.2, 13.6 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 4.2, 13.6 Hz), 4.28 (1H, br), 5.90 (1H, s), 7.14-7.31 (5H, m), 7.69 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.60 (2H, d, J = 6.2 Hz), 9.91 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 319 (M+H)
실시예 128
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2S)-2-히드록시-3-페닐-N-[4-(4-피리딘일)페닐]프로판아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.86 (1H, dd, J = 8.2, 13.6 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 4.2, 13.6 Hz), 4.28 (1H, br), 5.90 (1H, s), 7.14-7.31 (5H, m), 7.69 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.60 (2H, d, J = 6.2 Hz), 9.91 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 319 (M+H)
실시예 129
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2R)-2-히드록시-2-페닐-N-[4-(4-피리딘일)페닐]아세트아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 5.14 (1H, s), 6.51 (1H, s), 7.28-7.33 (1H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.52-7.56 (2H, m), 7.69 (2H, dd, J = 1.6, 4.5 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.60 (2H, dd, J = 1.6, 4.5 Hz), 10.15 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 327 (M+Na)
실시예 130
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2S)-2-히드록시-2-페닐-N-[4-(4-피리딘일)페닐]아세트아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 5.14 (1H, s), 6.51 (1H, s), 7.28-7.33 (1H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.52-7.56 (2H, m), 7.69 (2H, dd, J = 1.6, 4.5 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.60 (2H, dd, J = 1.6, 4.5 Hz), 10.15 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 327 (M+Na)
실시예 131
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-3,4'-비피리딘-6-일-L-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.6-2.8 (1H, m), 3.0-3.15 (1H, m), 4.65-4.75 (1H, m), 7.1-7.3 (5H, m), 7.75-7.85 (2H, m), 8.25-8.35 (2H, m), 8.6-8.7 (2H, m), 8.81 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 데이터 없음
실시예 132
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-3,4'-비피리딘-6-일-D-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.76 (1H, dd, J = 8.3, 13.4 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 5.2, 13.4 Hz), 3.76 (1H, dd, J = 5.2, 8.3 Hz), 7.15-7.23 (1H, m), 7.23-7.31 (4H, m), 7.76 (2H, dd, J = 1.6, 4.5 Hz), 8.19-8.31 (2H, m), 8.63 (2H, dd, J = 1.6, 4.5 Hz), 8.76-8.72 (1H, m)
MS (ESI, m/z): 319 (M+H)
실시예 133
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-2,4'-비피리딘-5-일-L-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.76 (1H, dd, J = 7.9, 13.4 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 5.6, 13.4 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 5.6, 7.9 Hz), 7.12-7.38 (5H, m), 8.01 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 2.5, 8.6 Hz), 8.66 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 8.91 (1H, d, J = 2.5 Hz)
MS (ESI, m/z): 319 (M+H)
실시예 134
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-2,4'-비피리딘-5-일-D-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.78 (1H, dd, J = 7.9, 13.4 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 5.6, 13.4 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 5.6, 7.9 Hz), 7.17-7.23 (1H, m), 7.23-7.33 (4H, m), 8.01 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 8.08-8.13 (1H, m), 8.25 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 8.66 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 8.88-8.93 (1H, m)
MS (ESI, m/z): 319 (M+H)
실시예 135
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-[4-(3-플루오로피리딘-4-일)페닐]-D-페닐알라닌아미드 이염산염
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.1-3.27 (2H, m), 4.3-4.4 (1H, m), 7.23-7.36 (4H, m), 7.69-7.81 (4H, m), 8.45-8.52 (2H, m), 8.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.75 (1H, d, 3.0 Hz)
MS (ESI, m/z): 335 (M+H)
실시예 136
다음 화합물을 제조예 36의 방식과 연속적으로 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-(2-메틸-4-피리딘-4-일페닐)-D-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.1-3.27 (2H, m), 4.3-4.4 (1H, m), 7.23-7.36 (4H, m), 7.69-7.81 (4H, m), 8.45-8.52 (2H, m), 8.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.75 (1H, d, 3.0 Hz)
MS (ESI, m/z): 335 (M+H)
실시예 137
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐]-D-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.74 (1H, dd, J = 13.5, 8.0 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 13.5, 5.5 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 7.8, 5.5 Hz), 6.59 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.17-7.30 (5H, m), 7.73(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.03 (2H, dd, J = 8.8 Hz), 8.23 ( 1H, d, J = 5.0 Hz)
MS (ESI, m/z): 334 (M+H)
실시예 138
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐]-4-플루오로-D-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.73 (1H, dd, J = 8.0, 13.5 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 5.5, 13.5 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 5.5, 8.0 Hz), 6.59 (2H, s), 7.07-7.11 (3H, m), 7.26-7.30 (2H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 5.4 Hz)
MS (ESI, m/z): 352 (M+H)
실시예 139
다음 화합물을 제조예 36의 방식 및 연속적으로 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐]-3-플루오로-D-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.76 (1H, dd, J = 8.2, 13.5 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 5.3, 13.5 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 5.3, 8.2 Hz), 6.59 (2H, s), 6.99-7.04 (1H, m), 7.07-7.13 (3H, m), 7.28-7.34 (1H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 5.0 Hz)
MS (ESI, m/z): 352 (M+H)
실시예 140
다음 화합물을 제조예 36의 방식 및 연속적으로 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐]-2-플루오로-D-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.80 (1H, dd, J = 8.0, 13.6 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 6.0, 13.6 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 6.0, 8.0 Hz), 6.59 (2H, s), 7.07-7.15 (1H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.31-7.35 (1H, m), 7.72 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 5.3 Hz)
MS (ESI, m/z): 352 (M+H)
실시예 141
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐]-4-클로로-D-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.73 (1H, dd, J = 8.2, 13.5 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 5.5, 13.5 Hz), 3.55-3.59 (1H, m), 6.59 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.26-7.34 (4H, m), 7.72 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 5.3 Hz)
MS (ESI, m/z): 368 (M+H)
실시예 142
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐]-O-메틸-D-티로신아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.68 (1H, dd, J = 7.8, 13.5 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 5.6, 13.5 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 5.6, 7.8 Hz), 3.71 (3H, s), 6.59 (2H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 5.3 Hz)
MS (ESI, m/z): 364 (M+H)
실시예 143
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2R)-N-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐]-2-모르폴린-4-일-3-페닐프로판아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.68 (1H, dd, J = 7.8, 13.5 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 5.6, 13.5 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 5.6, 7.8 Hz), 3.71 (3H, s), 6.59 (2H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 5.3 Hz)
MS (ESI, m/z): 364 (M+H)
실시예 144
다음 화합물을 제조예 36의 방식 및 연속적으로 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐]-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-페닐아세트아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.63-2.67 (4H, m), 2.89 (1H, dd, J = 5.0, 13.2 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 9.7, 13.2 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 5.0, 9.7 Hz), 3.56-3.59 (4H, m), 6.60 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.13-7.19 (1H, m), 7.24-7.25 (4H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 5.2 Hz), 10.02 (1H, br)
MS (ESI, m/z): 404 (M+H)
실시예 145
다음 화합물을 제조예 36 및 연속적으로 실시예 53의 방식과 유사한 방식으 로 수득하였다.
N-[4-(4-피리딘일)페닐]-D-발린아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.87 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.95 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 3.14 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.69 (2H, dd, J = 4.5, 1.6 Hz), 7.76-7.83 (4H, m), 8.60 (2H, dd, J = 4.5, 1.6 Hz)
MS (ESI, m/z): 270 (M+H)
실시예 146
다음 화합물을 제조예 36 및 연속적으로 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-[4-(4-피리딘일)페닐]-D-류신아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.3-1.38 (1H, m), 1.45-1.53 (1H, m), 1.76 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 3.32-3.38 (1H, m), 7.69 (2H dd, J = 4.6, 1.6 Hz), 7.77-7.83 (4H, m), 8.60 (2H, dd, J = 4.6, 1.6 Hz)
MS (ESI, m/z): 284 (M+H)
실시예 147
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
4-시아노-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-D-페닐알라닌아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.84 (1H, dd, J = 13.4, 8.2 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 13.4, 5.3 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 8.2, 5.3 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.66-7.71 (2H, m), 7.72-7.82 (6H, m), 8.57-8.63 (2H, m)
MS (ESI, m/z): 343 (M+H)
실시예 148
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-[4-(4-피리딘일)페닐]-D-티로신아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.64 (1H, dd, J = 13.5, 7.8 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 13.5, 5.6 Hz), 3.52 (1H, dd, J = 7.6, 5.7 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.67-7.70 (2H, m), 7.74-7.81 (4H, m), 8.57-8.62 (2H, m), 9.15 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 334 (M+H)
실시예 149
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
4-니트로-N-[4-(4-피리딘일)페닐]-D-페닐알라닌아미드 이염산염
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.25-3.33 (1H, m), 3.42-3.50 (1H, m), 4.48-4.56 (1H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.31 (2H, d, J = 6.7 Hz), 8.55 (3H, br s), 8.89 (2H, d, J = 6.7 Hz), 11.72 (1H, br s)
MS (ESI, m/z): 334 (M+H)
실시예 150
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2R)-1-옥소-3-페닐-1-(5-피리딘-4-일-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)프로판-3-아민 이염산염
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.86-2.97 (1H, m), 3.10-3.30 (3H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 4.23-4.33 (1H, m), 4.44-4.56 (1H, br), 7.23-7.35 (5H, m), 7.93-7.99 (2H, m), 8.20-8.26 (1H, m), 8.28-8.34 (2H, m), 8.57-8.80 (3H, br), 8.87-8.92 (2H, m)
MS (ESI, m/z): 344 (M+H)
실시예 151
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
4-{1-[(2S)-2-아미노-3-페닐프로파노일]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}피리미딘-2-아민
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.65-2.76 (1H, m), 2.93-2.99 (1H, m), 3.01-3.21 (2H, m), 3.76-3.84 (1H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 4.22-4.34 (1H, m), 6.58 (2H, br s), 7.07 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.14-7.30 (5H, m), 7.89-7.97 (2H, m), 8.15-8.21 (1H, m), 8.25 (1H, d, J = 5.3 Hz)
MS (ESI, m/z): 360 (M+H)
실시예 152
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
4-{1-[(2R)-2-아미노-3-페닐프로파노일]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}피리미딘-2-아민
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.65-2.76 (1H, m), 2.93-2.99 (1H, m), 3.01-3.21 (2H, m), 3.76-3.84 (1H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 4.22-4.34 (1H, m), 6.58 (2H, br s), 7.07 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.14-7.30 (5H, m), 7.89-7.97 (2H, m), 8.15-8.21 (1H, m), 8.25 (1H, d, J = 5.3 Hz)
MS (ESI, m/z): 360 (M+H)
실시예 153
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2S)-2-아미노-N-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐]-2-페닐아세트아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 4.56 (1H, s), 6.60 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.324-7.36 (2H, m), 7.47-7.50 (2H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 5.1 Hz)
MS (ESI, m/z): 320 (M+H)
실시예 154
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2R)-2-아미노-N-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐]-2-페닐아세트아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 4.56 (1H,s), 6.58 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.32-7.36 (2H, m), 7.47-7.50 (2H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 5.2 Hz)
MS (ESI, m/z): 320 (M+H)
실시예 155
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2S)-2-아미노-N-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐]-2-(2-티에닐)아세트아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 4.79 (1H, br), 6.60 (2H, s), 6.97 (1H, dd, J = 3.4, 4.9 Hz), 7.06-7.09 (2H, m), 7.41 (1H, dd, 1.3, 5.0 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 5.1 Hz)
MS (ESI, m/z): 326 (M+H)
실시예 156
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2S)-2-아미노-N-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐]-2-(2-티에닐)아세트아미드
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.97 (1H, dd, J = 8.8, 13.6 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 5.5, 13.6 Hz), 4.74-4.78 (1H, m), 7.01-7.06 (1H, m), 7.09-7.11 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J = 7.7, 14.4 Hz), 7.68-7.73 (4H, m), 7.80-7.82 (2H, m), 8.59-8.61 (2H, m), 10.34 (1H, br)
MS (ESI, m/z): 340 (M+H)
실시예 157
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
1-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐]-3-[(1S)-2-히드록시-1-페닐에틸]우레아
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.56-3.69 (2H, m), 4.73-4.78 (1H, m), 5.01 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.54 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.03 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.21-7.27 (1H,m), 7.32-7.34 (4H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.93 (1H, br)
MS (ESI, m/z): 350 (M+H)
실시예 158
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
4-{1-[(2S)-2-아미노-2-페닐아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}피리미딘-2-아민
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.24 (2H, s), 3.05-3.24 (2H, m), 3.73-3.82 (1H, m), 4.36-4.44 (1H, m), 4.80 (1H, s), 6.58 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.33-7.43 (4H, m), 7.91-7.95 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 5.2 Hz)
MS (ESI, m/z): 346 (M+H)
실시예 159
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
4-{1-[(2R)-2-아미노-2-페닐아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}피리미딘-2-아민
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.24 (2H, s), 3.05-3.24 (2H, m), 3.73-3.82 (1H, m), 4.36-4.44 (1H, m), 4.80 (1H, s), 6.58 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.33-7.43 (4H, m), 7.91-7.95 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 5.2 Hz)
MS (ESI, m/z): 346 (M+H)
실시예 160
다음 화합물을 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
4-{1-[(2S)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로파노일]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}피리미딘-2-아민
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.64-2.74 (1H, m), 2.91-3.00 (1H, m), 3.06-3.25 (2H, m), 3.73-3.83 (1H, m), 3.92-4.03 (1H, m), 4.24-4.37 (1H, m), 6.58 (2H, br s), 7.03-7.13 (3H, m), 7.26-7.35 (2H, m), 7.88-7.99 (2H, m), 8.13-8.21 (1H, m), 8.25 (1H, d, J = 5.2 Hz)
MS (ESI, m/z): 378 (M+H)
실시예 161
다음 화합물을 제조예 36의 방식 및 연속적으로 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
4-{(2S)-2-아미노-3-[5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-3-옥소프로필}페놀
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.70-2.78 (1H, m), 2.86-2.95 (1H, m), 2.96-3.07 (1H, m), 3.09-3.20 (1H, m), 3.70-3.79 (1H, m), 3.91-3.99 (1H, m), 4.18-4.29 (1H, m), 6.59 (2H, br s), 6.64 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.89-7.99 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.26 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.23 (1H, br s)
MS (ESI, m/z):376 (M+H)
실시예 162
다음 화합물을 제조예 37의 방식 및 연속적으로 실시예 53의 방식과 유사한 방식으로 수득하였다.
(2R)-1-옥소-3-페닐-1-(6-피리딘-4-일-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)프로판-2-아민 이염산염
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.35-1.85 (3H, m), 3.0-3.3 (2H, m), 3.85-4.0 (1H, m), 4.7-4.9 (1H, m), 6.75-6.95 (1H, m), 7.1-7.4 (4H, m), 7.75-7.95 (3H, m), 8.36 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.6-8.8 (1H, m), 8.93 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.9-9.0 (2H, m)
MS (ESI, m/z): 358 (M+H)
[표 1]
실시예 번호 및 그의 화학적 화합물(Ex: 실시예 번호; Str.: 화학적 구조)
Figure 112008021156737-PCT00009
(표 1 계속)
Figure 112008021156737-PCT00010
(표 1 계속)
Figure 112008021156737-PCT00011
(표 1 계속)
Figure 112008021156737-PCT00012
(표 1 계속)
Figure 112008021156737-PCT00013
(표 1 계속)
Figure 112008021156737-PCT00014
(표 1 계속)
Figure 112008021156737-PCT00015
(표 1 계속)
Figure 112008021156737-PCT00016
(표 1 계속)
Figure 112008021156737-PCT00017
(표 1 계속)
Figure 112008021156737-PCT00018
(표 1 계속)
Figure 112008021156737-PCT00019
(표 1 계속)
Figure 112008021156737-PCT00020
(표 1 계속)
Figure 112008021156737-PCT00021
(표 1 계속)
Figure 112008021156737-PCT00022
(표 1 계속)
Figure 112008021156737-PCT00023
(표 1 계속)
Figure 112008021156737-PCT00024
(표 1 계속)
Figure 112008021156737-PCT00025
이 표 1에서, "Me"는 메틸 기의 의미이며 "Boc"는 tert-부톡시카르보닐 기의 의미이다.
약리 시험
인간 또는 동물에서 상기에 언급된 질병의 예방 및 치료 처치를 위한 화합물(I)의 유용성을 나타내기 위해, 상기 실시예에 제시된 본 발명의 화합물(I) 중 일부 대표적인 화합물을 다음과 같이 ROCK-억제 활성에 대해 시험하였다.
1. ROCK 효소 억제 시험
본 발명의 화합물에 대한 ROCK 효소 억제 활성을 다음과 같이 시험하였다. Rho 키나제 기질 MYTP의 수용액을 96-웰 플레이트에 첨가하였다. 4℃에서 밤새 배양한 후, BSA를 함유한 차단 완충액을 사용하여 이 플레이트를 차단하였다. 플레이트에 각 농도의 화합물, 적합한 농도의 인간 ROCK I(Caruna Biosciences), ATP, β-글리세롤 포스페이트, EGTA, 오르쏘바나듐산 나트륨 및 DTT를 함유한 반응 완충액을 첨가한 다음, 이 플레이트를 1 시간 배양하였다. 세척 완충액에 의해 플레이트를 세척한 후, 항-포스포트레오닌 항체를 이 플레이트에 첨가한 다음, 플레 이트를 1 시간 배양하였다. 플레이트를 세척 완충액에 의해 다시 세척한 후, HRP-복합 항-포스포릴화 단백질 항체를 이 플레이트에 첨가한 다음, 플레이트를 1 시간 배양하였다. 이 플레이트를 세척 완충액에 의해 다시 세척한 후, 발색 기질 TMB 마이크로웰 퍼옥시다제 기질을 이 플레이트에 첨가한 다음, 플레이트를 적절한 시간 동안 배양하였다. 배양한 후, H2SO4 를 플레이트에 첨가하여 반응을 중지한 다음, 분광계를 사용하여 흡광도(450 nm)를 측정하였다. 각 화합물에 대한 흡광도를 기준으로 하여, 프리즘 소프트웨어(Prism software)를 이용하여 데이터를 맞춰 IC50 값을 얻는다.
실시예 번호 및 그의 인간 ROCK I IC50
화합물 인간 ROCK I IC50(nM) 화합물 인간 ROCK I IC50(nM)
실시예 1 342 실시예 73 84
실시예 3 240 실시예 86 5
실시예 4 122 실시예 98 21
실시예 26 77 실시예 108 14
실시예 53 18 실시예 109 12
실시예 54 10 실시예 119 212
실시예 58 53 실시예 151 86
실시예 67 112 실시예 154 42
실시예 72 25 실시예 155 72
2. ROCK에 의한 뒷다리 중량 분포 변화의 평가
요오드화아세트산 일나트륨(MIA)의 관절 내 주사가 무릎 관절에서 인간의 골관절염 유사 조직 병리학적 변화를 유발할 때, 이 모델은 인간의 골관절염 연구에 매우 유용할 것이다. 최근, 관절통의 임상 스코어는 조직학적 소견 등급과 밀접하게 연관되었다고 보고되고 있고(J Vet Med Sci 65, 1195, 2003) 이 모델은 골관절염에 의한 통증의 치료 효과 평가에 유용할 수 있다.
수컷 SD 쥐를 할로탄(Takeda, Japan)으로 마취하여 오른쪽 무릎의 슬개하 인대를 통해 요오드화 아세트산 일나트륨(MIA; Sigma, St. Louis, USA) 1 mg을 1회 관절 내 주사하였다. MIA를 생리적 식염수에 의해 용해시키고 27-게이지, 0.5-인치 니들을 이용하여 50 ㎕의 부피로 투여하였다. 주사 3주 후에, 인캐패시턴스 테스터(incapacitance tester)(Linton Instrumentation, Norfork, UK)를 이용하여 뒷다리 중량 분포를 측정하였다. 쥐를 시험 장치에 순응시키고 정지시, 5초 기간에 걸쳐 판독하였다. 화합물을 경구 투여하여 좌측 및 우측 다리 사이의 중량 차이를 복원하였다. 각 실험에서 각 군은 약 8 마리의 동물로 실행하였다.
실시예 번호 및 그의 중량 분포 ED50
화합물 중량 분포 ED50 (mg/kg)
실시예 4 <3
실시예 54 <3
실시예 58 <3
실시예 67 <3
실시예 98 <3
실시예 108 <3
실시예 119 <3
실시예 154 <3
3. 브래디키닌(bradykinin) 유발 관절통 모델에 대한 ROCK 억제제의 통증 경감 효과
브래디키닌은 다양한 통증에서 중요한 통증-관련 매개체 중 하나로 알려져 있으며 특히, 골관절염의 통증에 유용한 히알루론산 나트륨이 브래디키닌-유발 관절통 모델에서 효과적이라고 보고되어 있다. 따라서, 본 발명자들은 이 모델에서 화합물들의 효과를 시험하였다.
관절통 모델의 형성과 통증 수준의 평가는 반드시 문헌[Folia pharmacol. japon., 92, 17-27 (1988)]에 기재된 방법을 기준으로 하여 수행하였다. 암컷 SD 쥐(6-7 주령, Charles River Japan, Inc.)를 할로탄(Wako)에 의해 마취하였다. 쥐용 경구 존데를 이용함으로써 상기 실시예의 화합물을 쥐에 경구 투여하였다. 상기 화합물을 투여하고 60 분 후에, 브래디키닌의 식염 용액을 쥐 뒷다리의 무릎 관절강에 주사한 다음(3 μM/부위/50 ㎕), 브래디키닌 투여 후 쥐의 통증에 대한 반응을 관찰하였다. 통증 수준을 다음과 같이 5등급 점(0-4)으로 점수를 매겼다: 0: 절뚝거림 없음 내지 10 초간 절뚝거림; 1: 10 내지 30 초간 절뚝거림; 2: 10 초 이내에 다리를 들어올리거나 31 초 이상 절뚝거림; 3: 10 초 이내에 3각 걸음 이어서 절뚝거림; 4: 10 초 이상 3각 걸음 이어서 절뚝거림. 각 실험 군에 약 10 마리의 쥐 모델을 사용하였다. 브래디키닌의 투여로 약 3으로서 점수가 매겨진 통증 반응을 유발한다고 확인되었다. 본 발명의 화합물을 32 mg/kg에서 투여하면 쥐 모델의 통증 반응을 상당히 개선하였다. 실시예 26의 화합물은 브래디키닌-유발 통증 반응을 용량 의존적으로 향상시켰고, 특히, 통증 스코어는 부형제에서 2.7로부터 32 mg/kg의 용량에서 1.4로 상당히 감소하였다.
4. ROCK 억제제에 의한 연골 표면 병변 변화의 평가
요오드화 아세트산 일나트륨(MIA)의 관절 내 주사로 무릎 관절에서 인간의 골관절염 유사 조직 병리학적 변화를 유발할 때, 이 모델은 인간의 골관절염의 연구에 매우 유용할 것이다. 골관절염에서 관절 연골 손상에 대한 화합물의 유용성을 평가하기 위해, 본 발명자들은 상기 모델에서 연골 손상에 대한 화합물의 효과를 시험하였다.
수컷 SD 쥐를 할로탄(Takeda, Japan)으로 마취하고 오른쪽 무릎의 슬개하 인대를 통해 요오드화 아세트산 일나트륨(MIA; Sigma, St. Louis, USA) 1 mg을 관절 내 주사로 1회 제공하였다. MIA를 생리 식염수로 용해시켜 27-게이지, 0.5-인치 니들을 이용하여 50 ㎕의 부피로 투여하였다. 주사하고 3 주 후에, 오른쪽 경골을 분리하고 경골 표면의 병변을 0-4등급으로 평가하였다. 각 실험에서 각 군을 약 8 마리의 동물로 수행하였다. 연골 병변의 육안에 의한 중증도를 MIA를 주사하고 약 3 주 후 스코어로서 관찰하였다. 화합물의 1주 2회 관절 주사로 연골 손상을 억제하였다.
5. ROCK 억제제에 의한 뒷다리 혈류에 대한 효과의 평가
말초 동맥 질환에 대한 본 발명의 화합물의 유용성을 규명하기 위한 연구의 하나로서, 본 발명자들은 쥐의 뒷다리 혈류에 대한 화합물의 효과를 평가하는 연구를 수행하였다.
수컷 위스타 쥐에 화합물을 투여한 후 복강 내 펜토바르비탈 주사(Kanto chemical, Japan)에 의해 마취하였다. 후속 뒷다리 혈류 분석을 위해 쥐를 가열 판 위에 놓았다. 레이저 도플러 혈류계(PeriScan System, Stockholm, Sweden)를 이용하여 뒷다리 혈류를 측정하였다. 레이저 도플러 영상을 기록한 후, 양쪽 다리의 평균 관류 값을 계산하고, 뒷다리 혈류에 대한 화합물의 효과를 평가하였다. 각 실험을 약 4 마리의 동물로 수행하였다.
실시예 번호 및 그의 혈류 증가율 %
화합물 혈류 증가 %(10 mg/kg 경구)
실시예 4 >130%
실시예 54 >130%
실시예 67 >130%
실시예 86 >130%
실시예 98 >130%
실시예 108 >130%
실시예 154 >130%
6. ROCK 억제제에 의한 페닐에프린-유발 요도압 상승에 대한 억제 효과의 평가
전립선비대와 연관된 요 기능장애에 대한 본 발명의 화합물의 유용성을 평가하기 위해, 쥐의 페닐에프린-유발 요도압 상승에 대한 화합물의 정맥 내 투여의 억제 효과를 연구하였다.
수컷 위스타 쥐를 우레탄(SIGMA, USA)에 의해 마취하였다. 중앙 복부 절개 후, 요도압을 측정하는 카테테르(3.5 Fr, Millar, USA)를 방광 상단에서 요도로 삽입하였다. 페닐에프린(30 ㎍/㎏ 정맥 내)-유발 요도압 상승을 확인한 후, 화합물의 용량을 증가시키면서 정맥 내 투여하였다. 화합물을 투여하고 5 분 마다, 페닐에프린(30 ㎍/㎏ 정맥 내)을 주사하고, 페닐에프린-유발 요도압 상승에 대한 화합물의 억제 효과를 평가하였다. 각 실험을 약 4 마리의 동물로 수행하였다.
실시예 번호 및 그의 요도압 상승에 대한 억제 ED30
화합물 요도압 상승에 대한 억제 ED30 (mg/kg 정맥 내)
실시예 109 <1
실시예 151 <1
실시예 154 <1

Claims (18)

  1. 다음 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure 112008021156737-PCT00026
    상기 식에서,
    A는 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 기이며;
    L1은 -H 또는 -NH2이고;
    L2는 CR14 또는 N이며;
    L3은 CH 또는 N이고;
    L4는 CR2 또는 N이며;
    R1은 -H이고 R2는 -H 또는 저급 알킬이거나, R1 및 R2는 함께 취해 저급 알킬렌을 형성하고;
    R14는 -H 또는 할로겐이며;
    X는 결합, -CHR3-, -NR4-, -CHR5-X1- 또는 -X2-CHR6-이고;
    R3는 -H, 임의로 치환된 저급 알킬, -OH, -NH2, 임의로 치환된 헤테로시클릭 기이며;
    R4는 -H 또는 임의로 치환된 저급 알킬이고;
    X1은 -NH-, -CHR7-, -CHR15-X3- 또는 -O-이며;
    R5는 -H, 임의로 치환된 저급 알킬, -OH, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)OR8, -NHC(O)OR9 또는 임의로 치환된 아릴이고;
    R7은 -H, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭 기, -OH 또는 -NR10R16이며;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 -H 또는 임의로 치환된 저급 알킬이고;
    R10 및 R16은 각각 독립적으로 -H 또는 임의로 치환된 저급 알킬이며;
    R15는 -H, 임의로 치환된 저급 알킬 또는 -NHC(O)OR17이고;
    R17은 -H 또는 임의로 치환된 저급 알킬이며;
    X3은 -NH- 또는 -CHR18이고;
    R18은 -H 또는 -NH2이며;
    X2는 -(CH2)n-NR11- 또는 -O-이고;
    R6는 -H 또는 임의로 치환된 저급 알킬이며;
    n은 0 또는 1이고;
    R11은 -H, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알칸오일, 또는 -SO2R12이며;
    R12는 -H 또는 임의로 치환된 저급 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 다음 화학식(I')의 화합물인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I']
    Figure 112008021156737-PCT00027
    상기 식에서,
    A는 저급 알킬, 또는 각각 -OH, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르복시, 시아노, -NH2 및 니트로로 구성된 군 중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클릭기이며;
    L1은 -H 또는 -NH2이고;
    L2는 CR14 또는 N이며;
    L3는 CH 또는 N이고;
    L4는 CR2 또는 N이며;
    R1은 -H이고 R2는 -H 또는 메틸이거나, R1 및 R2는 함께 취해 저급 알킬렌을 형성하고;
    R14는 -H 또는 할로겐이며;
    X는 결합, -CHR3-, -NR4-, -CHR5-X1- 또는 -X2-CHR6-이고;
    R3은 -H, 또는 -OH, 할로겐, 카르복시, 시아노, -NH2 및 니트로로 구성된 군 중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬, 또는 -OH, -NH2, 또는 -OH, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르복시, 시아노, -NH2 및 니트로로 구성된 군 중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는 헤테로시클릭 기이며;
    R4는 -H, 또는 -OH, 할로겐, 카르복시, 시아노, -NH2 및 니트로로 구성된 군 중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬이고;
    X1은 -NH-, -CHR7-, -CHR15-X3- 또는 -O-이며;
    R5는 -H, 또는 -OH, 할로겐, 카르복시, 시아노, -NH2 및 니트로로 구성된 군 중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬이거나, 또는 -OH, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)OR8, -NHC(O)OR9, 또는 -OH, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르 복시, 시아노, -NH2 및 니트로로 구성된 군 중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는 아릴이고;
    R7은 -H, 또는 -OH, 할로겐, 카르복시, 시아노, -NH2 및 니트로로 구성된 군 중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬이거나, 또는 -OH, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르복시, 시아노, -NH2 및 니트로로 구성된 군 중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는 헤테로시클릭 기이거나, 또는 -OH, -NR10R16이며;
    R8, R9, R10 및 R16은 각각 독립적으로 -H, 또는 -OH, 할로겐, 카르복시, 시아노, -NH2 및 니트로로 구성된 군 중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬이고;
    R15는 -H, 또는 -OH, 할로겐, 카르복시, 시아노, -NH2 및 니트로로 구성된 군 중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬이거나, 또는 -NHC(O)OR17이며;
    R17은 -H, 또는 -OH, 할로겐, 카르복시, 시아노, -NH2 및 니트로로 구성된 군 중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬이고;
    X3은 -NH- 또는 -CHR18이며;
    R18은 -H 또는 -NH2이고;
    X2는 -(CH2)n-NR11- 또는 -O-이며;
    R6는 -H, 또는 -OH, 할로겐, 카르복시, 시아노, -NH2 및 니트로로 구성된 군 중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬이고;
    n은 0 또는 1이며;
    R11은 -H, 또는 각각 -OH, 할로겐, 카르복시, 시아노, -NH2 및 니트로로 구성된 군 중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는, 저급 알킬 또는 저급 알칸오일, 또는 -SO2R12이고;
    R12는 -H 또는 -OH, 할로겐, 카르복시, 시아노, -NH2 및 니트로로 구성된 군 중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬이다.
  3. 제2항에 있어서,
    A는 저급 알킬, 또는 각각 -OH, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르복시, 시아노, -NH2 및 니트로로 구성된 군 중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는, 모노- 또는 디-시클릭 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 융합된 헤테로시클릭 환이며;
    L1은 -H 또는 -NH2이고;
    L2는 CH 또는 N이며;
    L3은 CH이고;
    L4는 CR2이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H이거나 함께 취해 에틸렌을 형성하고;
    X는 결합, -CHR3- 또는 -NR4-이며;
    R3은 -H, 또는 -OH, 할로겐, 카르복시, 시아노, -NH2 및 니트로로 구성된 군 중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬이거나, 또는 -OH, -NH2, 또는 -OH, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르복시, 시아노, -NH2 및 니트로로 구성된 군 중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는 포화 헤테로시클릭 기이고;
    R4는 -H, 또는 -OH, 할로겐, 카르복시, 시아노, -NH2 및 니트로로 구성된 군 중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제3항에 있어서,
    A는 페닐, 나프틸, 디히드로-인데닐, 시클로헥실, 피롤릴, 피리딜, 티에닐 및 푸릴로 구성된 군 중에서 선택된 헤테로아릴기, 또는 각각 -OH, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르복시, 시아노, -NH2 및 니트로로 구성된 군 중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는, 인돌일, 인돌린일, 퀴놀일, 3,4-디히드로-이소퀴놀일, 옥타히드로-이소퀴놀일, 벤조티아졸일, 및 벤조푸란일로 구성된 군 중에서 선 택된 융합된 헤테로시클릭 기이며;
    L1은 -H 또는 -NH2이고;
    L2는 CH 또는 N이며;
    L3은 CH이고;
    L4는 CR2이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H이거나 함께 취해 에틸렌을 형성하고;
    X는 결합, -CHR3- 또는 -NH-이며;
    R3은 -H, -OH, -NH2, 또는 각각 -OH, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르복시, 시아노, -NH2 및 니트로로 구성된 군 중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일 또는 티오모르폴린일인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제4항에 있어서,
    A는 페닐, 나프틸, 디히드로-인데닐, 시클로헥실, 피롤릴, 피리딜, 티에닐 및 푸릴로 구성된 군 중에서 선택된 헤테로아릴기, 또는 인돌일, 인돌린일, 퀴놀일, 3,4-디히드로-이소퀴놀일, 옥타히드로-이소퀴놀일, 벤조티아졸일, 및 벤조푸란일로 구성된 군 중에서 선택된 융합된 헤테로시클릭 기이며;
    L1은 -H 또는 -NH2이고;
    L2는 CH 또는 N이며;
    L3은 CH이고;
    L4는 CR2 이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H이거나 함께 취해 에틸렌을 형성하고;
    X는 결합, -CH2- 또는 -NH-인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제2항에 있어서,
    A는 각각 -OH, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르복시, 시아노, -NH2 및 니트로로 구성된 군 중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는, 아릴, 시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로시클릭 기이며;
    L1은 -H 또는 -NH2이고;
    L2는 CH 또는 N이며;
    L3은 CH 또는 N이고;
    L4는 CR2 또는 N이며;
    R1은 -H이고 R2는 -H 또는 메틸이거나, R1 및 R2는 함께 취해 저급 알킬렌을 형성하고;
    X는 -CHR5-X1- 또는 -X2-CHR6-이며;
    X1은 -NH-, -CHR7-, -CHR15-X3- 또는 -O-이고;
    R5는 -H, 또는 -OH, 할로겐, 카르복시, 시아노, -NH2 및 니트로로 구성된 군 중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬이거나, 또는 -OH, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)OR8, -NHC(O)OR9, 또는 -OH, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르복시, 시아노, -NH2 및 니트로로 구성된 군 중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는 아릴이며;
    R7은 -H, 또는 -OH, 할로겐, 카르복시, 시아노, -NH2 및 니트로로 구성된 군 중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬이거나, 또는 -OH, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르복시, 시아노, -NH2 및 니트로로 구성된 군 중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는 포화 헤테로시클릭 기, 또는 -OH, -NR10R16이고;
    R8, R9, R10 및 R16은 각각 독립적으로 -H, 또는 -OH, 할로겐, 카르복시, 시아노, -NH2 및 니트로로 구성된 군 중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬이며;
    R15는 -H, 또는 -OH, 할로겐, 카르복시, 시아노, -NH2 및 니트로로 구성된 군 중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬, 또는 -NHC(O)OR17이고;
    R17은 -H, 또는 -OH, 할로겐, 카르복시, 시아노, -NH2 및 니트로로 구성된 군 중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬이며;
    X3은 -NH- 또는 -CHR18이고;
    R18은 -H 또는 -NH2이며;
    X2는 -NR11- 또는 -O-이고;
    R6는 -H, 또는 -OH, 할로겐, 카르복시, 시아노, -NH2 및 니트로로 구성된 군 중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬이며;
    R11은 -H, 또는 각각 -OH, 할로겐, 카르복시, 시아노, -NH2 및 니트로로 구성된 군 중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는, 저급 알킬, 저급 알칸오일, 또는 -SO2R12이고;
    R12는 -H 또는 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제6항에 있어서,
    A는 각각 -OH, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르복시, 시아노, -NH2 및 니트로로 구성된 군 중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는, 페닐, 시클로헥실 또는 티에닐이며;
    L1은 -H 또는 -NH2이고;
    L2는 CH 또는 N이며;
    L3는 CH이고;
    L4는 CR2이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H이거나 함께 취해 에틸렌 또는 프로필렌일 형성하고;
    X는 -CHR5-X1-이며;
    X1은 -NH- 또는 -CHR7-이고;
    R5는 -H, 또는 -OH 또는 카르복시로 치환될 수 있는 저급 알킬, 또는 -OH, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)OR8, -NHC(O)OR9이며;
    R7은 -H, 또는 각각 -OH, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르복시, 시아노, -NH2 및 니트로로 구성된 군 중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일 또는 티오모르폴린일이거나, -OH, -NR10R16이고;
    R8, R9, R10 및 R16은 각각 독립적으로 -H, 또는 -OH, 할로겐, 카르복시, 시아노, -NH2 및 니트로로 구성된 군 중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제7항에 있어서,
    A는 페닐, 시클로헥실 또는 티에닐이며;
    L1은 -H 또는 -NH2이고;
    L2는 CH 또는 N이며;
    L3은 CH이고;
    L4는 CR2이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H이거나 함께 취해 에틸렌을 형성하고;
    X는 -CHR5-X1-이며;
    X1은 -NH- 또는 -CHR7이고;
    R5는 -H, 또는 -OH 또는 카르복시에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬, 또는 -OH, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)OR8, -NHC(O)OR9이며;
    R7 은 -H, 모르폴린일, -OH 또는 -NR10R16이고;
    R8, R9, R10 및 R16은 각각 독립적으로 -H, 또는 저급 알킬인 화합물.
  9. 다음 화학식(I)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법으로서,
    [화학식 I]
    Figure 112008021156737-PCT00028
    (상기 식에서,
    A는 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 기이며;
    L1은 -H 또는 -NH2이고;
    L2는 CR14 또는 N이며;
    L3은 CH 또는 N이고;
    L4는 CR2 또는 N이며;
    R1은 -H이고 R2는 -H 또는 저급 알킬이거나, R1 및 R2는 함께 취해 저급 알킬렌을 형성하고;
    R14는 -H 또는 할로겐이며;
    X는 결합, -CHR3-, -NR4-, -CHR5-X1- 또는 -X2-CHR6-이고;
    R3는 -H, 임의로 치환된 저급 알킬, -OH, -NH2, 임의로 치환된 헤테로시클릭 기이며;
    R4는 -H 또는 임의로 치환된 저급 알킬이고;
    X1은 -NH-, -CHR7-, -CHR15-X3- 또는 -O-이며;
    R5는 -H, 임의로 치환된 저급 알킬, -OH, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)OR8, -NHC(O)OR9 또는 임의로 치환된 아릴이고;
    R7은 -H, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭 기, -OH 또는 -NR10R16이며;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 -H 또는 임의로 치환된 저급 알킬이고;
    R10 및 R16은 각각 독립적으로 -H 또는 임의로 치환된 저급 알킬이며;
    R15는 -H, 임의로 치환된 저급 알킬 또는 -NHC(O)OR17이고;
    R17은 -H 또는 임의로 치환된 저급 알킬이며;
    X3은 -NH- 또는 -CHR18이고;
    R18은 -H 또는 -NH2이며;
    X2는 -(CH2)n-NR11- 또는 -O-이고;
    R6는 -H 또는 임의로 치환된 저급 알킬이며;
    n은 0 또는 1이고;
    R11은 -H, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알칸오일, 또는 -SO2R12이며;
    R12는 -H 또는 임의로 치환된 저급 알킬이다)
    (1) 다음 화학식(II)의 화합물, 또는 아미노기에서 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 다음 화학식(III)의 화합물, 또는 카르복시기에서 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염과 반응시켜 다음 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 염을 제공하는 단계, 또는
    [화학식 II]
    Figure 112008021156737-PCT00029
    (상기 식에서, R1, L1, L2, L3 및 L4는 각각 상기에 정의한 바와 같다)
    [화학식 III]
    Figure 112008021156737-PCT00030
    (상기 식에서, A 및 X는 각각 상기에 정의한 바와 같다)
    [화학식 I]
    Figure 112008021156737-PCT00031
    (상기 식에서, R1, L1, L2, L3, L4, X 및 A는 각각 상기에 정의한 바와 같다)
    (2) 다음 화학식(II)의 화합물, 또는 그의 염을 다음 화학식(IV)의 화합물과 반응시켜 다음 화학식(Ib)의 화합물, 또는 그의 염을 제공하는 단계, 또는
    [화학식 II]
    Figure 112008021156737-PCT00032
    (상기 식에서, R1, L1, L2, L3 및 L4는 각각 상기에 정의한 바와 같다)
    [화학식 IV]
    Figure 112008021156737-PCT00033
    (상기 식에서, A 및 R5는 각각 상기에 정의한 바와 같으며, n은 0 또는 1이다)
    [화학식 Ib]
    Figure 112008021156737-PCT00034
    (상기 식에서, R1, R5, L1, L2, L3, L4, A 및 n은 각각 상기에 정의한 바와 같다)
    (3) 다음 화학식(II)의 화합물, 또는 그의 염을 다음 화학식(V)의 화합물과 반응시켜 다음 화학식(Ib)의 화합물, 또는 그의 염을 제공하는 단계, 또는
    [화학식 II]
    Figure 112008021156737-PCT00035
    (상기 식에서, R1, L1, L2, L3 및 L4는 각각 상기에 정의한 바와 같다)
    [화학식 V]
    Figure 112008021156737-PCT00036
    (상기 식에서, A, R5 및 n은 각각 상기에 정의한 바와 같다)
    [화학식 Ib]
    Figure 112008021156737-PCT00037
    (상기 식에서, R1, R5, L1, L2, L3, L4, A 및 n은 각각 상기에 정의한 바와 같다)
    (4) 다음 화학식(VI)의 화합물을 다음 화학식(VII)의 화합물과 반응시켜 다음 화학식(Ib)의 화합물, 또는 그의 염을 제공하는 단계, 또는
    [화학식 VI]
    Figure 112008021156737-PCT00038
    (상기 식에서, R1, L1, L2, L3 및 L4는 각각 상기에 정의한 바와 같고, Y는 임의의 이탈기이다)
    [화학식 VII]
    Figure 112008021156737-PCT00039
    (상기 식에서, A, R5 및 n은 각각 상기에 정의한 바와 같다)
    [화학식 Ib]
    Figure 112008021156737-PCT00040
    (상기 식에서, R1, R5, L1, L2, L3, L4, A 및 n은 각각 상기에 정의한 바와 같다)
    (5) 화학식(II)의 화합물, 또는 그의 염을 화학식(VIII)의 화합물과 반응시켜 다음 화학식(Ic)의 화합물, 또는 그의 염을 제공하는 단계, 또는
    [화학식 II]
    Figure 112008021156737-PCT00041
    (상기 식에서, R1, L1, L2, L3 및 L4는 각각 상기에 정의한 바와 같다)
    [화학식 VIII]
    Figure 112008021156737-PCT00042
    (상기 식에서, A, R5 및 n은 각각 상기에 정의한 바와 같고, Y는 임의의 이탈기이다)
    [화학식 Ic]
    Figure 112008021156737-PCT00043
    (상기 식에서, R1, R5, L1, L2, L3, L4, A 및 n은 각각 상기에 정의한 바와 같다)
    (6) 다음 화학식(IX)의 화합물, 또는 그의 염을 다음 화학식(X)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜 다음 화학식(Id)의 화합물, 또는 그의 염을 제공하는 단계, 또는
    [화학식 IX]
    Figure 112008021156737-PCT00044
    (상기 식에서, R1, L3, L4, X, Y 및 A는 각각 상기에 정의한 바와 같다)
    [화학식 X]
    Figure 112008021156737-PCT00045
    (상기 식에서, L1 및 L2는 각각 상기에 정의한 바와 같다)
    [화학식 Id]
    Figure 112008021156737-PCT00046
    (상기 식에서, R1, L1, L2, L3, L4, X 및 A는 각각 상기에 정의한 바와 같다)
    (7) 다음 화학식(XI)의 화합물, 또는 그의 염을 다음 화학식(XII)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜 다음 화학식(Ie)의 화합물, 또는 그의 염을 제공하는 단계
    를 포함하는 제조 방법:
    [화학식 XI]
    Figure 112008021156737-PCT00047
    (상기 식에서, R1, L3, L4, X 및 A는 각각 상기에 정의한 바와 같다)
    [화학식 XII]
    Figure 112008021156737-PCT00048
    (상기 식에서, L1, L2, 및 Y는 각각 상기에 정의한 바와 같다)
    [화학식 Ie]
    Figure 112008021156737-PCT00049
    (상기 식에서, R1, L1, L2, L3, L4, X 및 A는 각각 상기에 정의한 바와 같다).
  10. 활성 성분으로서 제1항의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 약제 조성물.
  11. Rho 키나제(ROCK)를 억제하기 위한 의약의 제조에 사용하는, 제1항의 화합 물, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 용도.
  12. 고혈압, 죽상동맥경화증, 발작, 협심증, 동맥폐쇄증, 말초 동맥 질환, 말초 순환 장애, 발기부전, 급성 및 만성 통증, 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 신경변성, 천식, 근위축성 측삭 경화증, 척수손상, 류마티스성 관절염, 골관절염, 골다공증, 건선, 다발성 경화증, 당뇨병, 과활동 방광(OAB) 및 양성 전립선 비대증(BPH)과 같은 비뇨기관 질환, 전이, 암, 녹내장, 고안압증, 망막병증, 자기면역질환, 바이러스 감염 또는 심근보호를 치료하고/하거나 예방하기 위한 의약의 제조에 사용하는, 제1항의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 용도.
  13. 골관절염, 말초 동맥 질환 또는 양성 전립선 비대증(BPH)을 치료하고/하거나 예방하기 위한 의약의 제조에 사용하는, 제1항의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 용도.
  14. 활성 성분으로서, 제1항의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 ROCK 억제제.
  15. 고혈압, 죽상동맥경화증, 발작, 협심증, 동맥폐쇄증, 말초 동맥 질환, 말초 순환 장애, 발기부전, 급성 및 만성 통증, 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 신경변성, 천식, 근위축성 측삭 경화증, 척수손상, 류마티스성 관절염, 골관절염, 골다공 증, 건선, 다발성 경화증, 당뇨병, 과활동 방광(OAB) 및 양성 전립선 비대증(BPH)과 같은 비뇨기관 질환, 전이, 암, 녹내장, 고안압증, 망막병증, 자기면역질환, 바이러스 감염 및 심근보호로 구성된 군 중에서 선택된 ROCK-관련 질환을 치료하고/하거나 예방하는 방법으로서, 제1항의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 이러한 처치가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  16. 골관절염, 말초 동맥 질환 및 양성 전립선 비대증(BPH)으로 구성된 군 중에서 선택된 ROCK-관련 질환을 치료하고/하거나 예방하는 방법으로서, 제1항의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 이러한 처치가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  17. 고혈압, 죽상동맥경화증, 발작, 협심증, 동맥폐쇄증, 말초 동맥 질환, 말초 순환 장애, 발기부전, 급성 및 만성 통증, 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 신경변성, 천식, 근위축성 측삭 경화증, 척수손상, 류마티스성 관절염, 골관절염, 골다공증, 건선, 다발성 경화증, 당뇨병, 과활동 방광(OAB) 및 양성 전립선 비대증(BPH)과 같은 비뇨기관 질환, 전이, 암, 녹내장, 고안압증, 망막병증, 자기면역질환, 바이러스 감염 및 심근보호로 구성된 ROCK-관련 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위한 약제 조성물로서, 제1항의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 조성물.
  18. 골관절염, 말초 동맥 질환 및 양성 전립선 비대증(BPH)으로 구성된 군 중에서 선택된 ROCK-관련 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위한 약제 조성물로서, 제1항의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 조성물.
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