JP2013530237A - Rhoキナーゼインヒビター - Google Patents
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Abstract
【解決手段】
本発明は式 (I)
【化1】
(I)
(式中、R1及びXは本明細書に定義されたとおりである)
の化合物、及びこれらの医薬上許される塩に関する。また、本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物、高血圧、アテローム硬化症、再狭窄、卒中、心筋梗塞、心不全、冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、冠状動脈血管痙攣、脳血管痙攣、虚血/再潅流障害、肺高血圧、アンギーナ、勃起不全、腎臓疾患、臓器不全、喘息、緑内障、癌、アルツハイマー病、多発性硬化症、脊髄損傷、神経痛、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、及びこのような疾患の組み合わせから選ばれたRho キナーゼ媒介疾患の治療におけるこれらの化合物の使用方法に関する。
【選択図】なし
Description
そのRhoA/ROCKシグナリング経路が数種の血管作用性因子、例えば、アンギオテンシンII(T. Yamakawaら著, Hypertension, 2000, 35, 313-318)、ウロテンシンII(V. Sauzeauら著, Circ. Res., 2001, 88, 1102-1104)、エンドセリン-1(P. Tangkijivanichら著, Hepatology, 2001, 33, 74-80)、セロトニン(H. Shimokawa著, Jpn. Circ. J., 2000,64, 1-12)、ノルエピネフリン(M.C. Martinezら著, Am. J. Physiol., 2000, 279, H1228-H1238)及び血小板由来成長因子(PDGF)(H. Kishiら著, J. Biochem., 2000, 128, 719-722)により開始されるシグナル伝達に重要な役割を果たすというかなりの証拠が文献にある。これらの因子の多くが心血管疾患の病因にかかわる。
幾つかが既知のROCKインヒビターファスジル(T. Asanoら著, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1987, 241, 1033-1040)又はY-27632(M. Uehataら著, Nature, 1997, 389, 990-994)を使用する、文献中の付加的な研究がROCKと心血管疾患との関連を更に説明している。例えば、ROCK発現及び活性が自然高血圧のラットで上昇されると示されており、これらの動物における高血圧の発生への関連を示唆していた(Y. Mukaiら著, FASEB J., 2001, 15, 1062-1064)。ROCKインヒビターY-27632 (M. Uehataら著, 上記文献のNature)は自然高血圧のラット、腎性高血圧のラット及びデオキシコルチゾン酢酸塩高血圧のラットモデルを含む、高血圧の3種のラットモデルで血圧を有意に低下することが示されたものの、対照ラットでは血圧にほんのわずかな効果を有していた。これはROCKと高血圧との関連を強化する。
付加的な研究はROCKインヒビターがその他の心血管疾患を治療するのに有益であろうと示唆している。例えば、ラット卒中モデルでは、ファスジルが梗塞サイズ及び神経欠損の両方を減少すると示された(Y. Toshima著, Stroke, 2000, 31, 2245-2250)。ROCKインヒビターY-27632はダール塩感受性ラットで鬱血性心不全のモデルで心室の肥大及び機能を改善すると示された(N. Kobayashiら著, Cardiovascular Res., 2002, 55, 757-767)。
別の研究では、RhoA/ROCKシグナリング経路の抑制が単球の生産的移動を乱す多くの競合的膜状仮足の形成を可能にすることが実証されていた(R.A. Worthylakeら著, The Journal of Biol. Chem., 2003, 278, 13578-13584)。また、Rhoキナーゼの小分子インヒビターがMCP-1媒介走化性をin vitroで抑制し得ることが報告されていた(H. Iijima著, Biorganic and Medicinal Chemistry, 2007, 15, 1022-1033)。RhoA/ROCKシグナリング経路の際の免疫細胞移動の依存性のために、Rhoキナーゼの抑制がまた慢性関節リウマチ、乾癬、及び炎症性腸疾患の如き疾患について利益を与えるべきと予想するであろう。
上記研究は高血圧、アテローム硬化症、再狭窄、卒中、心不全、冠状動脈血管痙攣、脳血管痙攣、虚血/再潅流障害、肺高血圧及びアンギーナを含む心血管疾患だけでなく、腎臓疾患及び勃起不全とROCKとの関連についての証拠を与える。平滑筋についてのROCKの実証された効果を考えると、ROCKインヒビターはまた喘息及び緑内障を含む、平滑筋反応性亢進を伴なうその他の疾患に有益であるかもしれない(H. Shimokawaら著, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2005, 25, 1767-1775)。更に、Rhoキナーゼは気道炎症及び応答性亢進(P.J. Henryら著, Pulm Pharmacol. Ther., 2005, 18, 67-74)、癌(R. Rattanら著, J Neurosci. Res., 2006,83, 243-55、D. Lepleyら著, Cancer Res., 2005, 65, 3788-95)だけでなく、神経障害、例えば、脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、卒中及び神経痛(B.K. Muellerら著, Nat Rev Drug Disc, 2005, 4, 387-398; X. Sunら著, J. Neuroimmunology, 2006, 180, 126-134)を含む、種々のその他の疾患の治療のための薬物標的として示されていた。
研究下のROCKインヒビターの多くの報告(例えば、米国特許出願第2010/0041645 A1号、同第2008/0161297 A1号並びにE. Hu及びD. Lee著, Expert Opin. Ther. Targets, 2005, 9, 715-736を参照のこと)があるが、ファスジルがこの時点で唯一市場に出されたROCKインヒビターである。i.v.製剤が脳血管痙攣の治療について日本で認可されていた。心血管疾患、癌、神経疾患、腎臓疾患、気管支喘息、勃起不全、及び緑内障の治療のための、ROCKインヒビターを含む、新規治療薬についての要望が存する。
別の局面において、本発明は患者に本発明の上記化合物を投与することを特徴とする患者のRhoキナーゼ活性の抑制方法に関する。
別の局面において、本発明はRhoキナーゼの活性化と関連する疾患又は障害の治療方法に関するものであり、その方法はこのような治療を要する患者に本発明の上記化合物を投与することを特徴とする。
別の局面において、本発明は心血管疾患又は関連疾患の治療方法に関するものであり、その方法はこのような治療を要する患者に本発明の上記化合物を投与することを特徴とする。治療し得るこのような疾患の例として、例えば、高血圧、アテローム硬化症、再狭窄、卒中、心不全、腎不全、冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、冠状動脈血管痙攣、脳血管痙攣、虚血/再潅流障害、肺高血圧、アンギーナ、勃起不全及び腎臓疾患が挙げられる。
別の局面において、本発明は喘息及び緑内障を含む平滑筋反応亢進を伴う疾患の治療方法に関するものであり、その方法はこのような治療を要する患者に本発明の上記化合物を投与することを特徴とする。
別の局面において、本発明は脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、卒中、神経痛、慢性関節リウマチ、乾癬及び炎症性腸疾患を含むRhoキナーゼにより少なくとも部分的に媒介される疾患の治療方法に関するものであり、その方法はこのような治療を要する患者に本発明の上記化合物を投与することを特徴とする。
更に付加的な局面において、本発明は上記化合物を含む医薬組成物、上記化合物の調製方法及びこれらの方法に使用される中間体に関する。
RbはC1-6アルキル及びベンジルからなる基Rb1 から選ばれ、
Rc及びRdは独立にH、C1-6アルキル、-(CH2)2OMe 、-(CH2)2CF3、及び-(CH2)2CNからなる基Rcd1から選ばれ、又は基Rcd1中に含まれ、
Rc及びRdは、それらが結合されているNと一緒に、モルホリン及びピペラジンから選ばれた複素環(必要によりシクロプロピル又はメチルで置換されていてもよい)を形成し、
Het はN-ピロリジニル及びN-モルホリニルから選ばれ、
Xは下記の基からなる基Xaから選ばれ、
R4はH及び-CH3から選ばれ、
R5及びR6は独立にH、-CH3、-OCH3 、-C(O)NH2、及び -CNから選ばれ、但し、R5及びR6 が両方ともHであることはないことを条件とし、
R7は下記の基からなる基R7a から選ばれる。
RaがH及びメチルからなる基Ra2 から選ばれ、
Rc及びRdが独立にH、メチル、-(CH2)2OMe、-(CH2)2CF3、及び-(CH2)2CNからなる基Rcd2 から選ばれ、又は
Rc及びRdは、それらが結合されているNと一緒に、モルホリン及びピペラジンから選ばれた複素環(必要によりシクロプロピル又はメチルで置換されていてもよい)を形成し、かつ
R3がメチル及びシクロプロピルからなる基R3b から選ばれる、上記実施態様のいずれかに記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。
上記置換基の定義のいずれかが組み合わされて付加的な実施態様を形成してもよい。例えば、下記の表が式Iの化合物の更なる代表的な実施態様を示す。
以下が一般合成スキーム、実施例、及び当業界で知られている方法によりつくられる本発明の代表的な化合物である。
表1
別の実施態様において、本発明は表1中の化合物1、2、4、5、8-16、18-24 、26、28-40 、42、44、46-48 、50、52-61 、64、66、70、74、77、78、81-86 、88-90 、92-94 、96-98 、100-102、104-106 、108-112 、114-118 、120 、122 、124 、126 、128 、130 、132 、134 、136 、138 、140-143 、145-150 及び152-157 から選ばれた化合物、並びにこれらの医薬上許される塩に関する。
特別に示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲中で、所定の化学式又は名称は互変異性体及び全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体(例えば、鏡像体、ジアステレオマー、E/Z 異性体等)並びにこれらのラセミ体だけでなく、別々の鏡像体の異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は以上の形態のいずれかの混合物(このような異性体及び鏡像体が存在する場合)だけでなく、これらの医薬上許される塩を含む、塩並びにこれらの溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物又はその化合物の塩の溶媒和物を含む水和物を含むべきである。
式 (I)の化合物の幾つかは一種より多い互変異性体形態で存在し得る。本発明は全てのこのような互変異性体の使用方法を含む。
本明細書に使用される“医薬上許される塩”はその親化合物がその酸塩又は塩基塩をつくることにより変性される開示された化合物の誘導体を表す。医薬上許される塩の例として、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸塩又は有機酸塩、酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、このような塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸潮、安息香酸塩、ベシレート、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物/臭化水素酸塩、エデト酸塩、カンシラート、炭酸塩、塩化物/塩酸塩、クエン酸塩、エジシラート、エタンジスルホン酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチルブロミド、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオダイド、アンモニウム塩、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインが挙げられる。更なる医薬上許される塩がアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からのカチオンで生成し得る(またPharmaceutical salts, Birge, S.M. ら著, J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと)。
例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有益である上記された酸以外の酸の塩(例えば、トリフルオロ酢酸塩)がまた本発明の一部を構成する。
加えて、本発明の範囲内に、式(I)の化合物のプロドラッグの使用がある。プロドラッグは、簡単な化学的変換後に、変性されて本発明の化合物を生じる化合物を含む。簡単な化学的変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳しくは、プロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグが先に開示された化合物に変換されてもよく、それにより所望の薬理学的効果を与える。
本発明の化合物は当業者により認められるように“化学的に安定”であると意図される化合物のみである。例えば、“ダングリング原子価”、又は“カルバニオン”を有するような化合物は本明細書に開示された本発明の方法により意図される化合物ではない。
この出願で先に開示された全ての化合物について、命名法が構造と不一致である場合には、その化合物はその構造により特定されると理解されるべきである。
この明細書に使用される全ての用語は、特にことわらない限り、当業界で知られているようなそれらの通常の意味で理解されるべきである。例えば、“C1-4アルキル”は1-4個の炭素を含む飽和脂肪族炭化水素の1価の基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル (イソプロピル)、n-ブチル又はt-ブチルであり、“C1-4アルコキシ”は末端酸素を有するC1-4 アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は構造上可能な場合、また特に明記されない限り、分岐もしくは非分岐、環化又は非環化であると理解されるべきである。その他の更に特別な定義は以下のとおりである。
“C1-Cn-アルキレン”という用語(nは1〜nの整数である)は、単独で、又は別の基と組み合わせて、1個からn個までの炭素原子を含む非環式、直鎖又は分岐鎖の2価のアルキル基を表す。例えば、C1-C4-アルキレンという用語は-(CH2)- 、-(CH2-CH2)- 、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))- 、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CH(CH(CH3))2)- 及び-C(CH3)(CH2CH3)-を含む。
本明細書に使用される“ヘテロ原子”という用語は炭素以外の原子、例えば、O、N、S及びPを意味すると理解されるべきである。
全てのアルキル基又は炭素鎖中で、1個以上の炭素原子が必要によりヘテロ原子:O、S又はNにより置換されていてもよく、Nが置換されていない場合には、それがNHであることが理解されるべきであり、またヘテロ原子が分岐又は非分岐炭素鎖内で末端炭素原子又は内部炭素原子を置換してもよいことが理解されるべきである。このような基は本明細書に先に記載されたようにオキソの如き基により置換されてアルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ(これらに限定されない)の如き定義をもたらし得る。
本明細書に使用される“窒素”即ちN及び“硫黄”即ちSは窒素及び硫黄のあらゆる酸化された形態並びに塩基性窒素の四級化形態を含む。例えば、-S-C1-6アルキル基について、特に明記されない限り、これは-S(O)-C1-6アルキル及び-S(O)2-C1-6 アルキルを含むと理解されるべきであり、同様に、-S-Ra はRaがフェニルである場合にフェニル-S(O)m- (式中、mは0、1又は2である)と表されてもよい。
本発明の化合物は以下に提示される一般方法及び実施例、並びに当業者に知られている方法により調製し得る。最適の反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化し得る。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力、及びその他の反応条件は当業者により直ぐに選択し得る。特別な操作が合成実施例の節に提示される。アミド結合形成は当業界で公知の通常のカップリング条件(例えば、M. Bodanszky著, ペプチド合成の通例(Springer-Verlag: 1984)(これが参考として本明細書にそのまま含まれる)により、例えば、炭素環式酸及びアミンを1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド (EDC) 及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で反応させることにより行なわれてもよい。以下の合成に使用される中間体は市販されており、又は当業者に知られている方法により容易に調製される。反応進行は通常の方法、例えば、薄層クロマトグラフィー(TLC) 又は高圧液体クロマトグラフィー-質量スペクトル(HPLC-MS) により監視し得る。中間体及び生成物はカラムクロマトグラフィー、HPLC、分取TLC 又は再結晶を含む、当業界で知られている方法により精製されてもよい。
以下に記載され、また合成実施例の節に記載される方法が式Iの化合物を調製するのに使用し得る。
X=
スキーム2は下記の基であるXを有する式Iの化合物の合成方法を示す。
スキーム 2
下記の基であるX及び下記の基であるR2を有する化合物の合成がn=1中間体XIについてスキーム4に示される。
下記の基であるX及び下記の基であるR2を有する式Iの化合物はスキーム5に示されるように調製されてもよい。
表I中の化合物の全てを先に、また下記の合成実施例の節に示された方法により調製した。
下記の方法の一つを使用して、合成実施例の節中の化合物について報告される保持時間(RT)を得た。
下記の実施例中の化合物番号は表1中の化合物番号を表す。
実施例 1: (R)-2-[3-((S)-6-プロピルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-ピロリジン-1-カルボン酸 (3-シアノ-フェニル)-アミド (化合物 29) の合成
適当な出発物質を使用して、下記の化合物を実施例1に記載された操作に従って調製する。
化合物 37: MS, 電子噴霧 515.81 (M+H), rt 7.12 分
化合物 39: MS, 電子噴霧 558.01 (M+H), rt 1.33 分
実施例 2: 3,4-ジメトキシ-N-{(R)-1-[3-((S)-6-プロピルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-エチル}-ベンズアミド (化合物 31)の合成
適当な出発物質を使用して、下記の化合物を実施例2における操作に従って調製する。
化合物 33: MS, 電子噴霧 527.61 (M+H), rt 1.27 分
化合物 35: MS, 電子噴霧 507.67 (M+H), rt 1.24 分
3-[(S)-1-(4-シアノ-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド (化合物 41)の合成
4-((R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-ベンゾニトリル (188 mg, 1.00 ミリモル) 、トリフェニルホスフィン (393 mg, 1.50 ミリモル) 及び3-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル (228 mg, 1.5 ミリモル) をAr下で乾燥THF 10 mL に溶解する。4℃に冷却する。DEAD (0.26 mL, 1.50 ミリモル) を滴下様式で添加する。混合物を室温に温めながら一夜撹拌する。LC-MS 分析が所望の中間体を示す。その混合物を濃縮し、乾燥させる。残渣をCH2Cl2に溶解し、2mm SiO2分取プレートに適用する。50%EtOAc/ヘキサンで溶離してわずかに不純な3-[(S)-1-(4-シアノ-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-安息香酸メチルエステル113 mgを得る。
3-[(S)-1-(4-シアノ-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-安息香酸メチルエステル (113 mg, 0.35 ミリモル) をTHF/MeOHの1:1混合物(4 mL)に溶解する。15% NaOH溶液を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌する。LC-MS 分析が所望の生成物を示す。その混合物を濃縮し、乾燥させる。残渣をH2O 5 mL中で懸濁させ、その混合物を5% HClの添加により酸性にする。沈殿を濾過し、乾燥させて3-[(S)-1-(4-シアノ-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-安息香酸82.6 mg を得る。
適当な出発物質を使用して、下記の化合物を実施例3における操作に従って調製する。
化合物 43: MS, 電子噴霧 560.51 (M+H), rt 5.96 分
実施例 4: 3-[(3-シアノ-フェニルカルバモイル)-メトキシ]-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド (化合物 3)の合成
塩化メチレン(4 mL)中の3-tert-ブトキシカルボニルメトキシ-安息香酸メチルエステル(1.00 g, 3.75 ミリモル) の溶液に、トリフルオロ酢酸 (0.50 mL, 6.6 ミリモル) を添加する。その混合物を開いたバイアル中で室温で一夜撹拌して溶媒を逃がす。追加の部分のトリフルオロ酢酸 (0.50 mL, 6.6 ミリモル) を添加し、その反応混合物を更に24時間撹拌する。追加の部分のトリフルオロ酢酸 (1.50 mL, 19.8 ミリモル) を添加し、その反応液を室温で3日間撹拌する。減圧で濃縮して3-カルボキシメトキシ-安息香酸メチルエステル0.750 g (95.0%)を明褐色の固体として得る。
ピリジン (6 mL) 中の3-アミノベンゾニトリル (0.35 g, 2.96 ミリモル) の溶液を0℃に冷却し、3-カルボキシメトキシ-安息香酸メチルエステル (0.75 g, 3.57 ミリモル) 、続いてオキシ塩化リン (0.34 mL, 3.6 ミリモル) を添加する。その混合物を室温に温め、15時間撹拌する。その混合物を水で希釈して物質を溶液から油として析出させる。MeOHを添加し、その混合物を激しく撹拌して固体が徐々に生成するようにする。固体を濾過により集め、水で洗浄し、フィルターパッド上で乾燥させて3-[(3-シアノ-フェニルカルバモイル)-メトキシ]-安息香酸メチルエステル0.940 g を得る。
5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルアミン (0.03 g, 0.18ミリモル) 続いてO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウラニウムヘキサフルオロホスフェート (0.07 g, 0.18 ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.10 mL, 0.54 ミリモル) をN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)中の3-[(3-シアノ-フェニルカルバモイル)-メトキシ]-安息香酸 (0.05 g, 0.17 ミリモル) の溶液に添加する。その混合物を室温で15時間撹拌し、次いで水で希釈して固体を溶液から沈澱させる。固体を濾過により集め、水で洗浄し、フィルターパッド上で乾燥させる。粗生成物を塩化メチレンですり砕き、フィルターパッド上で乾燥させて標題化合物0.020 g を粉末として得る。MS, 電子噴霧 448.96 (M+H), rt. 1.13分
適当な出発物質を使用して、下記の化合物を実施例4における操作に従って調製する。
化合物 1. MS, 電子噴霧 448.96 (M+H), rt. 1.23分
化合物 9. MS, 電子噴霧 476.74 (M+H), rt. 1.19 分
化合物 13. MS, 電子噴霧 518.73 (M+H), rt. 1.25分
化合物 23. MS, 電子噴霧 463.73 (M+H), rt 1.14 分
実施例 5: N-((S)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-[(4-シアノ-フェニルカルバモイル)-メトキシ]-ベンズアミド (化合物 11)の合成
水酸化リチウム (0.10 g, 4.18 ミリモル) を水: MeOH: テトラヒドロフランの1:1:1 混合物中の3-[(4-シアノ-フェニルカルバモイル)-メトキシ]-安息香酸メチルエステル (0.50 g, 1.61 ミリモル) の懸濁液に添加する。その混合物を室温で36時間撹拌し、次いで水で希釈し、EtOAc で洗浄する。水相のpHを塩酸の1N溶液の添加により調節する。その混合物をEtOAc で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧で濃縮して3-[(4-シアノ-フェニルカルバモイル)-メトキシ]-安息香酸0.290 gを固体として得る。
トリフルオロ酢酸 (1.0 mL, 14 ミリモル) を塩化メチレン(10 mL) 中の((S)-2-{3-[(4-シアノ-フェニルカルバモイル)-メトキシ]-ベンゾイルアミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (0.14 g, 0.26 ミリモル) の溶液に添加する。その混合物を室温で15時間撹拌し、次いで減圧で濃縮する。0.1% トリフルオロ酢酸添加剤を含むアセトニトリル/水を溶離剤として使用して、残渣を分取逆相HPLCにより精製して標題化合物0.07 gを白色の粉末として得る。MS, 電子噴霧 448.75 (M+H), rt. 1.21分
実施例 6: (R)-1-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-フェニル]-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-シアノ-フェニル)-アミド (化合物5)の合成
水酸化リチウム (0.03 g, 1.3 ミリモル) を水:MeOH /テトラヒドロフランの1:1:1 混合物(3 mL)中の粗3-[(R)-2-(4-シアノ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-イル]-安息香酸エチルエステル (0.05 g, 0.14 ミリモル) に添加する。その混合物を室温で15時間撹拌し、次いでEtOAc で洗浄する。水相のpHを塩酸の2N溶液の添加によりわずかに酸性に調節する。その混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、窒素の流れの下で濃縮して3-[(R)-2-(4-シアノ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-イル]-安息香酸0.020g を黄色の油として得る。
5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルアミン (0.012 g, 0.071 ミリモル) 続いてO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウラニウムヘキサフルオロホスフェート(0.025 g, 0.066 ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.04 mL, 0.20 ミリモル) をN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) 中の3-[(R)-2-(4-シアノ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-イル]-安息香酸 (0.02 g, 0.06 ミリモル) の溶液に添加する。その混合物を室温で15時間撹拌し、次いで水で希釈し、0.1%トリフルオロ酢酸添加剤を含むアセトニトリル:水の溶離剤を使用して分取逆相HPLCにより精製して(R)-1-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-フェニル]-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-シアノ-フェニル)-アミド0.002 g を固体として得る。MS, 電子噴霧 487.80 (M+H), rt. 1.51分
適当な出発物質を使用して、下記の化合物を実施例6における操作に従って調製する。
化合物 7. MS, 電子噴霧 487.80 (M+H), rt. 1.27 分
化合物 21. MS, 電子噴霧 487.74 (M+H), rt. 1.31分
実施例 7: 3-[(R)-1-(4-シアノ-フェニルカルバモイル)-エトキシ]-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド (化合物 19)の合成
水酸化パラジウム (3.0 g, 21 ミリモル) をMeOH (400 mL) 中の3-((R)-1-ベンジルオキシカルボニル-エトキシ)-安息香酸メチルエステル (14 g, 45 ミリモル) の溶液に添加する。その混合物を10分間にわたってアルゴンで脱気し、4.2 kg/cm2(60 psi)の水素の下に入れる。容器を2時間振とうする。その混合物をケイソウ土のパッドにより濾過し、減圧で濃縮する。残渣をヘキサンと塩化メチレンの混合物ですり砕いて3-((R)-1-カルボキシ-エトキシ)-安息香酸メチルエステル7.5 gを固体として得る。
水酸化ナトリウムの10% 水溶液 (2.5 mL, 6.2 ミリモル) を水: MeOH の1:1 混合物(20 mL) 中の3-[(R)-1-(4-シアノ-フェニルカルバモイル)-エトキシ]-安息香酸メチルエステル (0.59 g, 0.81 ミリモル) の懸濁液に添加する。その混合物を1時間にわたって50℃で加熱し、次いで室温に冷却し、その混合物のpHを塩酸の2N溶液の添加によりほぼpH 5に調節する。その混合物をEtOAc で抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮して3-[(R)-1-(4-シアノ-フェニルカルバモイル)-エトキシ]-安息香酸0.55 gをフォームとして得る。
実施例 8: 3-[(S)-1-(4-シアノ-フェニルカルバモイル)-エトキシ]-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド (化合物 25)の合成
塩化メチレン(10 mL)中の3-((S)-1-tert-ブトキシカルボニル-エトキシ)-安息香酸メチルエステル (0.80 g, 2.85 ミリモル) の溶液を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸 (0.98 g, 8.60 ミリモル) を添加する。その混合物を室温に温め、一夜撹拌する。その混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。合わせた有機相を減圧で濃縮し、残渣をヘキサン及び塩化メチレンによるすり砕きにより精製して3-((S)-1-カルボキシ-エトキシ)-安息香酸メチルエステル0.40 gを固体として得る。
MeOH:水の1:1混合物(10 mL)中の3-[(S)-1-(4-シアノ-フェニルカルバモイル)-エトキシ]-安息香酸メチルエステル (0.42 g, 1.30 ミリモル) の懸濁液を50℃に加熱し、水酸化ナトリウムを10%水溶液 (1.0 mL, 2.5 ミリモル) として添加する。その混合物を50℃で1時間撹拌し、その時間中に固体の全てが溶解する。その反応混合物を室温に冷却し、その混合物のpHを塩酸の2N溶液の添加によりほぼpH 5に調節する。その混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮して3-[(S)-1-(4-シアノ-フェニルカルバモイル)-エトキシ]-安息香酸0.38 g をフォームとして得る。
1,1-カルボニルジイミダゾール (0.05 g 0.31 ミリモル) 続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.80 mL, 0.45 ミリモル) をジメチルアセトアミド (4 mL) 中の3-[(S)-1-(4-シアノ-フェニルカルバモイル)-エトキシ]-安息香酸 (0.05 g, 0.16 ミリモル) の溶液に添加する。その混合物を室温で1時間撹拌し、次いで5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルアミン (0.08 g 0.44 ミリモル) を添加し、その反応液を3日間にわたって100 ℃で加熱する。その混合物を室温に冷却し、水で希釈し、減圧で濃縮する。0.1%トリフルオロ酢酸添加剤を含むアセトニトリル:水を溶離剤として使用してその残渣を分取逆相HPLCにより精製し、減圧下の濃縮後に、標題化合物0.04 gを固体として得る。MS, 電子噴霧 462.74 (M+H), rt. 1.24分
実施例 9: 3-[(R)-1-(4-シアノ-フェニル)-2-オキソ-ピロリジン-3-イルオキシ]-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩 (化合物 27)の合成
4-ブロモ-ベンゾニトリル (7.0 g, 38 ミリモル) 続いて炭酸セシウム (17.5 g, 54.0 ミリモル) を1,4-ジオキサン (42 mL) 中の3-(R)-2-オキソ-ピロリジン-3-イルオキシ)-安息香酸メチルエステル (10.8 g, 46.1 ミリモル) の溶液に添加する。アルゴンガスを15分間にわたってその混合物に吹き込み、次いでキサントフォス(1.67 g, 2.88 ミリモル)続いて酢酸パラジウム (0.43 g, 1.92 ミリモル) を添加する。アルゴンガスを更に30分間にわたってその混合物に吹き込む。その混合物を16時間にわたって100 ℃で加熱し、次いで室温に冷却し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。合わせた有機相を減圧で濃縮し、残渣をジエチルエーテル、ヘキサン及び塩化メチレンによるすり砕きにより精製して3-[(R)-1-(4-シアノ-フェニル)-2-オキソ-ピロリジン-3-イルオキシ]-安息香酸メチルエステル8.5 g を固体として得る。
N-(-3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩 (0.04 g, 0.21 ミリモル) 続いて7-アザヒドロキシトリアゾール (0.03 g, 0.22 ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.08 mL, 0.45 ミリモル) をジメチルアセトアミド (1 mL)中の3-[(R)-1-(4-シアノ-フェニル)-2-オキソ-ピロリジン-3-イルオキシ]-安息香酸 (0.05 g, 0.15 ミリモル) の溶液に添加する。その混合物を室温で1時間撹拌し、次いで5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルアミン (0.03 g, 0.18 ミリモル) を添加し、次いでその反応液を一夜にわたって撹拌しながら50℃に加熱する。その混合物を室温に冷却し、水で希釈し、減圧で濃縮する。0.1%トリフルオロ酢酸添加剤を含むアセトニトリル:水を溶離剤として使用して残渣を分取逆相HPLCにより精製し、減圧下の濃縮後に、標題化合物0.02 gを粉末として得る。MS, 電子噴霧 474.71 (M+H), rt 1.20 分
実施例 10: トランス-4-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-フェニル]-ピロリジン-3-カルボン酸 (3-シアノ-フェニル)-アミドビス -トリフルオロ酢酸塩 (化合物 17)の合成
ベンジル-メトキシメチル-トリメチルシラニル-アミン (14.7 g, 2.20 ミリモル) を塩化メチレン(80 mL)中のトランス-3-(3-ブロモ-フェニル)-アクリル酸メチルエステル (10.0 g, 41.4 ミリモル) の溶液に添加する。その混合物を0℃に冷却し、10分間撹拌し、次いでトリフルオロ酢酸 (0.92 mL, 12.4 ミリモル) を添加し、その混合物を更に4時間にわたって0℃で撹拌する。その反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してトランス-1-ベンジル-4-(3-ブロモ-フェニル)-ピロリジン-3-カルボン酸メチルエステル12 g (77%) を得る。
重炭酸ナトリウムの飽和水溶液 (350 mL)を塩化メチレン(350 mL) 中のトランス-4-(3-ブロモ-フェニル)-ピロリジン-3-カルボン酸メチルエステル (11 g, 38 ミリモル) の溶液に添加する。その混合物を0℃に冷却し、BOC-酸無水物(8.9 g, 41 ミリモル) を滴下して添加する。その混合物を室温に徐々に温め、12時間撹拌する。その反応混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してトランス-4-(3-ブロモ-フェニル)-ピロリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 3-メチルエステル13 g を得る。
水酸化リチウム (0.50 g, 12 ミリモル) をMeOH:テトラヒドロフラン:水の1:2:1 混合物(8 mL)中のトランス-4-(3-ブロモ-フェニル)-ピロリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 3-メチルエステル (0.80 g, 2.08 ミリモル) の溶液に添加する。その混合物を室温で3時間撹拌し、次いで減圧で濃縮して揮発性有機物を除去する。その濃縮された水性混合物をEtOAc で洗浄し、次いでクエン酸の0.5M溶液を使用してpH 5に酸性にする。その混合物をEtOAc で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮してトランス-4-(3-ブロモ-フェニル)-ピロリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル0.53 gを得る。
MeOH/THF 1:1混合物(10 mL) 中のトランス-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(3-シアノ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.53 g, 1.13 ミリモル) の溶液を三つのマイクロウェーブ加圧管に分ける。夫々の管にモリブデンヘキサカルボニル(0.06 g, 0.23 ミリモル) 続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.15 mL, 0.80 ミリモル) 及びヘルマンのパラダサイクル (0.16 g, 0.17 ミリモル) を添加する。マイクロウェーブ反応器中の夫々の混合物を150 ℃で15分間加熱し、次いで室温に冷却する。その混合物を合わせ、EtOAc で希釈し、シリカゲルに装填する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してトランス-3-(3-シアノ-フェニルカルバモイル)-4-(3-メトキシカルボニル-フェニル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル0.20 g をフォームとして得る。
N-(-3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド (0.10 g, 0.52 ミリモル)続いてヒドロキシベンゾトリアゾール (0.07 g, 0.52 ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.18 mL, 1.00 ミリモル) をジメチルアセトアミド (5 mL)中のトランス-3-(3-カルボキシ-フェニル)-4-(3-シアノ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.17 g, 0.39 ミリモル) の溶液に添加する。その混合物を室温で1時間撹拌し、次いで5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルアミン (0.08 g, 0.50 ミリモル) を添加し、その混合物を一夜にわたって撹拌しながら50℃に加熱する。その反応液を室温に冷却し、水で希釈して固体を溶液から沈澱させる。生成した固体を濾過により集め、水で洗浄し、フィルターパッド上で乾燥させてトランス-3-(3-シアノ-フェニルカルバモイル)-4-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-フェニル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル0.23 g (定量的) を粉末として得る。
1,4-ジオキサン中の4.0 M 溶液としてのHCl (0.40 mL, 1.6 ミリモル) を塩化メチレン(10 mL) 中のトランス-3-(3-シアノ-フェニルカルバモイル)-4-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-フェニル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.23 g, 0.39 ミリモル) の溶液に添加する。その混合物を室温で1時間撹拌し、次いで窒素の流れの下で濃縮する。0.1% トリフルオロ酢酸添加剤を含むアセトニトリル/水を溶離剤として使用して残渣を分取逆相HPLCにより精製し、減圧での濃縮後に、標題化合物0.07 g (25%)を固体として得る。MS, 電子噴霧 487.77 (M+H), rt. 0.92分
適当な出発物質を使用して、下記の化合物を実施例10における操作に従って調製する。
化合物 15: MS, 電子噴霧 487.71 (M+H), rt. 0.90 分
実施例 11: 3-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-2-イル]-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-ベンズアミドトリフルオロ酢酸 (化合物 45)の合成
氷酢酸(180 mL) 中の7-ニトロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸ベンジルエステル (14.70 g, 42.36 ミリモル) の溶液に、10% HCl (71 mL) 中の塩化スズ (II) (25.0 g, 129.21 ミリモル) 及び塩化スズ(II)二水和物 (19.5 g, 84.72 ミリモル) の溶液を添加する。得られる溶液を室温で24時間撹拌する。TLC が不完全な反応を示す。更に多くの塩化スズ(II)二水和物 (49.3 g, 213.95 ミリモル) 続いて6M HCl (20 mL) を添加し、その反応液を室温で24時間以上撹拌する。今、TLC が完全な反応を示す。反応液を氷 (500 mL) 及びEtOAc (600 mL)とともに水 (250 mL) 中のNaOH (135.4 g)の激しく撹拌している溶液に注ぐ。その懸濁液を10分間にわたって激しく撹拌し (pH = 5) 、次いで水 (100 mL) 中の溶液としての多量のNaOH (72 g) を添加する。その懸濁液が1時間にわたる激しい撹拌で透明になる。層 (水溶液のpH = 9-10)を分配し、水層を多量のEtOAc (2 x 600 mL)で抽出する。合わせた有機物を乾燥させ (K2CO3 及びNa2SO4) 、真空で濃縮する。残渣を塩化メチレンに溶解し、濾過して残留無機物を除去する。溶媒を真空で除去して7-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸ベンジルエステル13.38 g を油として得る。
塩化メチレン(50 mL)中の7-[3-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-ベンゾイルアミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸ベンジルエステル (900 mg, 1.62 ミリモル) の溶液に、ジオキサン中の4M HCl (8.1 mL, (32.4 ミリモル))を添加し、その反応液を室温で24時間撹拌する。溶媒を真空で40℃で除去し、残渣をEtOAc に溶解し、再度濃縮し、乾燥させる。残渣を真空で乾燥させ、次いでEtOAc 及びヘキサン中ですり砕いて7-(3-ピロリジン-2-イル-ベンゾイルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸ベンジルエステル HCl 2.63 gを固体として得る。
MeOH (20 mL)中の7-{3-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-2-イル]-ベンゾイルアミノ}-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸ベンジルエステル (131 mg, 0.211 ミリモル) の溶液に10% Pd/C (60 mg)を添加し、1気圧で24時間にわたって水素化する。Pd/C をケイソウ土パッド (1 x 4 cm) で除去し、MeOH (5 x 25 mL)で洗浄する。溶媒を真空で除去して透明な残渣を得、逆相分取HPLC (10% 〜90% ACN/水)により精製する。生成物を含む画分を真空で濃縮して3-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-2-イル]-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-ベンズアミドトリフルオロ酢酸106 mgをガラス状固体残渣をして得る。MS, 電子噴霧 486.7 (M+H), rt 1.12 分
実施例 12: 2-[3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン -7-イルカルバモイル)-フェニル]-ピロリジン-1-カルボン酸 (3-シアノ-フェニル)-アミド トリフルオロ酢酸 (化合物 47) の合成
MeOH (20 mL)中の7-{3-[1-(3-シアノ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-2-イル]-ベンゾイルアミノ}-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸ベンジルエステル (163 mg, 0.272 ミリモル) の溶液に10% Pd/C (60 mg) を添加し、1気圧で24時間にわたって水素化する。LCMS分析が出発物質 (34%)の存在を示す。更にMeOH 5 mL中の10% Pd/C (70 mg) を添加し、24時間以上水素化する。Pd/Cをケイソウ土パッド (1 x 4 cm) で除去し、MeOH (5 x 25 mL)で洗浄する。溶媒を真空で除去して透明な残渣を得る。逆相分取HPLC (10% 〜90% ACN/水) により精製し、生成物を含む画分を濃縮して生成物2-[3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-フェニル]-ピロリジン-1-カルボン酸 (3-シアノ-フェニル)-アミドトリフルオロ酢酸91 mg を固体として得る。
化合物 49: MS, 電子噴霧 466.6 (M+H), rt 1.17分
化合物 55: MS, 電子噴霧 487.6 (M+H), rt 1.21分
化合物 57: MS, 電子噴霧 563.5 (M+H), rt 1.40分
化合物 59: MS, 電子噴霧 480.6 (M+H), rt 1.26分
化合物 61: MS, 電子噴霧 487.4 (M+H), rt 1.17分
化合物 63: MS, 電子噴霧 487.4 (M+H), rt 1.13分
化合物 65: MS, 電子噴霧 563.5 (M+H), rt 1.35分
化合物 67: MS, 電子噴霧 563.5 (M+H), rt 1.31分
化合物 111: MS, 電子噴霧 501.0 (M+H), rt 1.38 分
化合物 113: MS, 電子噴霧 487.0 (M+H), rt 1.29 分
化合物 115: MS, 電子噴霧 501.1 (M+H), rt 1.36 分
化合物 119: MS, 電子噴霧 487.1 (M+H), rt 1.29 分
化合物 121: MS, 電子噴霧 501.1 (M+H), rt 1.37 分
化合物 147: MS, 電子噴霧 454.7 (M+H), rt 1.21 分
化合物 149: MS, 電子噴霧 454.8 (M+H), rt 1.21 分
化合物 155: MS, 電子噴霧 487.4 (M+H), rt 1.26 分
化合物 157: MS, 電子噴霧 487.5 (M+H), rt 1.21 分
化合物 4: MS, 電子噴霧 503.6 (M+H), rt 1.34 分
化合物 6: MS, 電子噴霧 503.6 (M+H), rt 1.33 分
実施例 13: (S)-2-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-フェニル]-ピロリジン-1-カルボン酸 (3-シアノ-フェニル)-アミドトリフルオロ酢酸 (化合物 99)及び(R)-2-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-フェニル]-ピロリジン-1-カルボン酸 (3-シアノ-フェニル)-アミドトリフルオロ酢酸 (化合物 101)の合成
適当な出発物質を使用して、下記の化合物を実施例11-13 における操作に従って調製する。
化合物 51: MS, 電子噴霧 466.4 (M+H), rt 1.22分
化合物 53: MS, 電子噴霧 466.4 (M+H), rt 1.22分
化合物 103: MS, 電子噴霧 563.5 (M+H), rt 1.47 分
化合物 105: MS, 電子噴霧 563.5 (M+H), rt 1.46 分
化合物 107: MS, 電子噴霧 480.2 (M+H), rt 1.30 分
化合物 109: MS, 電子噴霧 480.2 (M+H), rt 1.29 分
実施例 14: 3-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-2-イル]-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド (化合物 69)の合成
適当な出発物質を使用して、下記の化合物を実施例11及び14における操作に従って調製する。
化合物 71: MS, 電子噴霧 507.5 (M+H), rt 1.13分
化合物 73: MS, 電子噴霧 511.4 (M+H), rt 1.23分
化合物 123: MS, 電子噴霧 525.4 (M+H), rt 1.29 分
化合物 125: MS, 電子噴霧 505.6 (M+H), rt 1.31 分
化合物 127: MS, 電子噴霧 521.5 (M+H), rt 1.19 分
化合物 129: MS, 電子噴霧 511.0 (M+H), rt 1.34 分
化合物 131: MS, 電子噴霧 472.0 (M+H), rt 1.20 分
化合物 135: MS, 電子噴霧 525.0 (M+H), rt 1.38 分
化合物 137: MS, 電子噴霧 486.1 (M+H), rt 1.28 分
化合物 139: MS, 電子噴霧 486.0 (M+H), rt 1.28 分
化合物 141: MS, 電子噴霧 474.6 (M+H), rt 1.12 分
化合物 143: MS, 電子噴霧 478.5 (M+H), rt 1.23 分
化合物 145: MS, 電子噴霧 458.6 (M+H), rt 1.22 分
化合物 2: MS, 電子噴霧 511.5 (M+H), rt 1.27 分
化合物 8: MS, 電子噴霧 527.5 (M+H), rt 1.41 分
化合物 98: MS, 電子噴霧 523.8 (M+H), rt 1.36 分
実施例 15: 2-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-フェニル]-ピロリジン-1-カルボン酸 (3-カルバモイル-フェニル)-アミド トリフルオロ酢酸 (化合物 75)の合成
適当な出発物質を使用して、下記の化合物を実施例11及び15における操作に従って調製する。
化合物 77: MS, 電子噴霧 505.4 (M+H), rt 1.04分
化合物 151: MS, 電子噴霧 472.6 (M+H), rt 1.03 分
化合物 153: MS, 電子噴霧 472.6 (M+H), rt 1.02 分
実施例 16: 3-((S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エチル)-安息香酸の合成
実施例11及び12に記載されたのと同様の適当な中間体及び操作を使用して、実施例16で合成された中間体を使用して以下にリストされる化合物を調製する。
化合物 79: MS, 電子噴霧 461.3 (M+H), rt 1.16分
化合物 81: MS, 電子噴霧 461.3 (M+H), rt 1.15分
化合物 83: MS, 電子噴霧 461.4 (M+H), rt 1.22分
化合物 85: MS, 電子噴霧 461.5 (M+H), rt 1.22分
化合物 87: MS, 電子噴霧 485.0 (M+H), rt 1.27分
化合物 89: MS, 電子噴霧 485.1 (M+H), rt 1.28分
化合物 91: MS, 電子噴霧 465.5 (M+H), rt 1.24分
化合物 93: MS, 電子噴霧 465.6 (M+H), rt 1.22分
化合物 95: MS, 電子噴霧 481.3 (M+H), rt 1.15分
化合物 97: MS, 電子噴霧 481.2 (M+H), rt 1.16分
実施例 17: 3-((R)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル)-安息香酸の合成
実施例11及び14に記載されたのと同様の適当な中間体及び操作を使用して、実施例17で合成された中間体を使用して以下にリストされる化合物を調製する。
化合物 10: MS, 電子噴霧 475.5 (M+H), rt 1.35分
化合物 12: MS, 電子噴霧 475.4 (M+H), rt 1.33分
化合物 14: MS, 電子噴霧 499.4 (M+H), rt 1.43分
実施例 18: (R)-2-{3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-フェニルカルバモイル]-フェニル}-ピロリジン-1-カルボン酸 (3-シアノ-フェニル)-アミドトリフルオロ酢酸 (化合物 16)の合成
DMF (10 mL) 中の(R)-3-ピロリジン-2-イル-安息香酸メチルエステル HCl (550 mg, 2.230 ミリモル) の溶液に乾燥Et3N (1.1 mL, 7.81 ミリモル) 続いて3-シアノフェニルイソシアネート (663 mg, 4.46 ミリモル) を添加する。その溶液を室温で72時間撹拌する。その反応を飽和NH4Cl (150 mL) で停止し、EtOAc (2 x 150 mL)で抽出する。有機層を水 (150 mL)で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、40℃で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、10% 〜50% EtOAc/ヘキサンで溶離する。生成物を含む画分を濃縮して固体の3-[(R)-1-(3-シアノ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-2-イル]-安息香酸メチルエステル1.086 g を得る。
DMF (2.5 mL)中の3-[(R)-1-(3-シアノ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-2-イル]-安息香酸 (68 mg, 0.197 ミリモル) 、EDC (41 mg, 0.207 ミリモル) 、及びHOBt (28 mg, 0.197 ミリモル) の溶液にEt3N (0.042 mL, 0.296 ミリモル) を添加し、その溶液を室温で30分間撹拌する。これに4-(2-モルホリン-4-イル-エチル)アニリン(42 mg, 0.197 ミリモル) を添加し、その溶液を室温で24時間撹拌する。その反応液を水 (1 mL) で希釈し、TFA (0.3 mL)で反応停止し、逆相分取HPLC (10% 〜90% CH3CN/水) により直接精製する。生成物を含む画分を濃縮し、残渣をEtOAc (3 mL)中に移す。ヘキサンを添加して沈澱させて標題化合物を固体 (105 mg) として得る。MS, 電子噴霧 524.8 (M+H), rt 1.36 分
適当な出発物質を使用して、下記の化合物を実施例18における操作に従って調製する。
化合物 18: MS, 電子噴霧 508.8 (M+H), rt 1.39分
実施例 19: (R)-2-[3-((S)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-ピロリジン-1-カルボン酸 (3-シアノ-フェニル)-アミドトリフルオロ酢酸 (化合物 20) の合成
適当な出発物質を使用して、下記の化合物を実施例18及び19における操作に従って調製する。
化合物 22: MS, 電子噴霧 487.5(M+H), rt 1.26 分
実施例 20: (R)-2-(3-カルボキシ-フェニル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
実施例11、14及び18に記載されたのと同様の適当な中間体及び操作を使用して、実施例20で合成された中間体を使用して以下にリストされる化合物を調製する。
化合物 24: MS, 電子噴霧 545.4 (M+H), rt 1.04分
化合物 26: MS, 電子噴霧 524.4 (M+H), rt 0.97分
化合物 28: MS, 電子噴霧 587.8 (M+H), rt 1.38分
化合物 30: MS, 電子噴霧 535.8 (M+H), rt 1.27分
化合物 32: MS, 電子噴霧 508.0 (M+H), rt 1.13分
化合物 34: MS, 電子噴霧 492.0 (M+H), rt 1.25分
化合物 36: MS, 電子噴霧 512.0 (M+H), rt 1.24分
化合物 40: MS, 電子噴霧 514.0 (M+H), rt 1.20分
化合物 48: MS, 電子噴霧 573.5 (M+H), rt 1.05分
化合物 52: MS, 電子噴霧 530.1 (M+H), rt 1.10分
化合物 54: MS, 電子噴霧 532.0 (M+H), rt 1.12分
化合物 56: MS, 電子噴霧 525.1 (M+H), rt 1.03分
化合物 58: MS, 電子噴霧 532.0 (M+H), rt 1.04分
化合物 60: MS, 電子噴霧 515.1 (M+H), rt 0.93分
化合物 62: MS, 電子噴霧 525.1 (M+H), rt 0.98分
化合物 66: MS, 電子噴霧 514.1 (M+H), rt 0.91分
化合物 68: MS, 電子噴霧 514.0 (M+H), rt 1.13分
化合物 70: MS, 電子噴霧 515.1 (M+H), rt 1.13分
化合物 74: MS, 電子噴霧 531.1 (M+H), rt 0.97分
化合物 76: MS, 電子噴霧 532.0 (M+H), rt 1.17分
化合物 77: MS, 電子噴霧 514.1 (M+H), rt 1.11分
化合物 80: MS, 電子噴霧 525.1 (M+H), rt 1.01分
化合物 82: MS, 電子噴霧 582.9 (M+H), rt 1.20分
化合物 84: MS, 電子噴霧 514.8 (M+H), rt 1.02分
化合物 86: MS, 電子噴霧 513.8 (M+H), rt 1.15分
化合物 88: MS, 電子噴霧 552.5 (M+H), rt 1.03分
化合物 90: MS, 電子噴霧 542.5 (M+H), rt 1.19分
化合物 92: MS, 電子噴霧 559.4 (M+H), rt 1.17分
化合物 94: MS, 電子噴霧 559.8 (M+H), rt 1.10分
化合物 96: MS, 電子噴霧 542.9 (M+H), rt 0.98分
化合物 100: MS, 電子噴霧 541.5 (M+H), rt 1.19 分
化合物 102: MS, 電子噴霧 541.5 (M+H), rt 0.94 分
化合物 104: MS, 電子噴霧 558.8 (M+H), rt 1.02 分
化合物 106: MS, 電子噴霧 541.8 (M+H), rt 1.16 分
化合物 108: MS, 電子噴霧 542.8 (M+H), rt 1.07 分
化合物 112: MS, 電子噴霧 577.8 (M+H), rt 1.21 分
化合物 114: MS, 電子噴霧 581.8 (M+H), rt 1.34 分
化合物 116: MS, 電子噴霧 561.8 (M+H), rt 1.36 分
化合物 119: MS, 電子噴霧 584.4 (M+H), rt 1.17 分
化合物 122: MS, 電子噴霧 583.5 (M+H), rt 0.96 分
化合物 124: MS, 電子噴霧 600.7 (M+H), rt 1.02 分
化合物 126: MS, 電子噴霧 584.7 (M+H), rt 1.08 分
化合物 128: MS, 電子噴霧 615.4 (M+H), rt 1.09 分
化合物 130: MS, 電子噴霧 583.5 (M+H), rt 1.22 分
化合物 132: MS, 電子噴霧 594.5 (M+H), rt 1.02 分
化合物 134: MS, 電子噴霧 667.5 (M+H), rt 1.31 分
化合物 136: MS, 電子噴霧 601.4 (M+H), rt 1.15 分
化合物 138: MS, 電子噴霧 584.5 (M+H), rt 0.98 分
化合物 140: MS, 電子噴霧 583.5 (M+H), rt 1.16 分
実施例11、12及び18に記載されたのと同様の適当な中間体及び操作を使用して、実施例20で合成された中間体を使用して以下にリストされる化合物を調製する。
化合物 38: MS, 電子噴霧 487.8 (M+H), rt 1.27分
実施例11、15及び18に記載されたのと同様の適当な中間体及び操作を使用して、実施例20で合成された中間体を使用して以下にリストされる化合物を調製する。
化合物 44: MS, 電子噴霧 505.1 (M+H), rt 1.04分
化合物 46: MS, 電子噴霧 506.0 (M+H), rt 1.05分
実施例 21: 3-[(R)-1-(4-シアノ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピロリジン-2-イル]-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミドトリフルオロ酢酸 (化合物 42) の合成
アセトニトリル(3 mL) 中の2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-カルボニトリル(25 mg, 0.168 ミリモル) の溶液にCDI(28 mg, 0.168 ミリモル) 続いてDMAP (42 mg, 0.340 ミリモル) を添加し、シールしたバイアルを90℃で4時間撹拌する。その反応液を濃縮し、乾燥させ、DMF (3 mL)中のN-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-3-(R)-ピロリジン-2-イル-ベンズアミド二HCl (70 mg, 0.168 ミリモル) 及びEt3N (5) (0.081 mL, 0.588 ミリモル) の溶液を添加する。シールしたバイアルを90℃で4時間撹拌する。その反応液を水 (1 mL)で希釈し、TFA (0.3 mL)で反応停止する。これを逆相分取HPLC (10%〜90% CH3CN/水) により精製する。生成物を含む画分を溜め、濃縮する。残渣をEtOAc (3 mL) 中で懸濁させ、ヘキサン (100 mL) で沈澱させる。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して標題化合物を固体 (23 mg) として得る。MS, 電子噴霧 514.0 (M+H), rt 1.26分
適当な出発物質を使用して、下記の化合物を実施例21における操作に従って調製する。
化合物 110: MS, 電子噴霧 583.8 (M+H), rt 1.36 分
実施例 22: 1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-カルボン酸メチルエステルの合成
1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-カルボン酸メチルエステル (3.11g, 15.3 ミリモル) をDMSOと2 M 水酸化リチウムの混合物 (30 mL) 中で100 ℃で16時間加熱する。その反応混合物を1M塩酸で処理し、得られる白色の沈澱を濾過により集め、水及びMeOHですすぐ。高真空でP2O5の存在下で乾燥させて標題化合物2.87 gを得る。
実施例11、14、18及び20に記載されたのと同様の適当な中間体及び操作を使用して、実施例22で合成された中間体を使用して以下にリストされる化合物を調製する。
化合物 72: MS, 電子噴霧 515.1 (M+H), rt 1.04分
実施例 23: 3,4-ジメトキシ-N-{(R)-2-メチルカルバモイル-1-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-フェニル]-エチル}-ベンズアミドトリフルオロ酢酸 (化合物 64) の合成
DMF (5 mL) 中の3-[(R)-1-(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-2-メチルカルバモイル-エチル]-安息香酸 (164 mg, 0.424 ミリモル) 、HOBt (127 mg, 0.89 ミリモル) 、及びEDC (174 mg, 0.89 ミリモル) の溶液にEt3N (0.295 mL, 2.12 ミリモル) を添加する。これを室温で1時間撹拌する。これに5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルアミン (179 mg, 1.06 ミリモル) を添加し、その溶液を室温で24時間撹拌する。その反応液を水 (2 mL) 及びTFA (0.3 mL) で希釈し、逆相分取HPLCにより精製する。生成物(不純)を含む画分を溜め、真空で40℃で濃縮し、更にシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、100%塩化メチレン〜25% MeOH/塩化メチレンで溶離する。生成物を含む画分を溜め、濃縮し、Et2O/ヘキサン中ですり砕いて標題化合物1 mgを固体として得る。MS, 電子噴霧 538.5 (M+H), rt 1.03分
実施例 24: N-[(S)-6-(2-シアノ-エチルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル]-3-[(4-シアノ-フェニルカルバモイル)-メトキシ]-ベンズアミド (化合物 142) の合成
実施例 25: N-{(S)-6-[ビス-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル}-3-[(4-シアノ-フェニルカルバモイル)-メトキシ]-ベンズアミド (化合物 144)及び3-[(4-シアノ-フェニルカルバモイル)-メトキシ]-N-[(S)-6-(3,3,3-トリフルオロ-プロピルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル]-ベンズアミド (化合物 146) の合成
実施例 26: 6-(4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルアミンの合成
この油生成物を室温で6時間にわたって撹拌しながらHCl 水溶液 (6 M, 20 mL)で処理する。この混合物のpHを3M NaOHで塩基性に調節し、塩化メチレンで抽出する。有機層をNa2SO4 で乾燥させ、蒸発させて油 (990 mg) を得る。
上記油及びピロリジン (348 mg, 4.9 ミリモル) をシクロヘキサン (30 mL) に溶解し、続いてp-TSA 一水和物(85 mg, 0.45ミリモル) を添加する。その反応混合物を6時間にわたってディーン・スタークトラップで還流する。シクロヘキサンを回収し、残っているオレンジ色の残渣を5分間にわたって室温で撹拌しながらエーテル (2 x 50 mL)と混合する。全ての有機層を合わせ、濃縮して粗1-シクロプロピル-4-(4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキサ-3-エンイル)-ピペラジン中間体を無色の油 (1156 mg) として得る。
適当な出発物質を使用して、下記の化合物を実施例26における操作に従って調製する。
6-(2-メトキシ-エチル)- 6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2,6-ジアミン MS, 電子噴霧 242.52 (M+H), rt 0.16 分
6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルアミン
MS, 電子噴霧 253.58 (M+H), rt 0.17分
実施例 27: 3-[(R)-1-(7-シアノ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボニル)-ピロリジン-2-イル]-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド (化合物 148) の合成
適当な出発物質を使用して、下記の化合物を実施例27における操作に従って調製する。
化合物 150: MS, 電子噴霧 512.20 (M+H), rt 0.52 分
化合物 152: MS, 電子噴霧 557.69 (M+H), rt 1.44 分
化合物 154: MS, 電子噴霧 531.75 (M+H), rt 1.35 分
化合物 156: MS, 電子噴霧 520.68 (M+H), rt 1.44 分
分子アッセイ
本発明の化合物を下記の二つの分子アッセイの一方又は両方で評価し得る。
1.ルシフェリン-ルシフェラーゼアッセイ
Cambrex PKLight ATP検出試薬、ルシフェリン-ルシフェラーゼを使用して残留ATPを定量する均一アッセイ技術を利用してROCKII (1-543) キナーゼの活性を測定した。そのアッセイを384ウェル低容積、白色、非結合表面ミクロタイタ・プレート(コーニング)中で行なった。そのアッセイ緩衝液は25 mM HEPES, pH 7.5、10 mM MgCl2、50 mM KCl、0.2% BSA、0.01% CHAPS、100 μM Na3VO4 及び0.5 mM DTTであった。500 μg/mLでニートDMSOに溶解された、試験化合物を、アッセイ緩衝液の1%DMSO中3μg/mlの最終の開始濃度について用量応答のために連続的に希釈した。ROCKII (1-543) (62,408Da) をアッセイ緩衝液中で15μLの全容積で7.5 nM の最終濃度に希釈した。陽性対照は試験化合物を含まない反応混合物であり、陰性対照(ブランク)はキナーゼを含まない反応混合物であった。キナーゼとともに試験化合物のプレ-インキュベーションの15分後に、アッセイ緩衝液中のATPとペプチド基質(AKRRRLSSLRA) の混合物を夫々750 nM ATP 及び500 nM ペプチドの最終濃度について夫々のウェルに添加した。28℃の温度におけるキナーゼ反応の90分のインキュベーション後に、PKLight ATP 検出試薬(前もって室温に温めた)10μLを夫々のウェルに添加した。そのアッセイプレートを更に15分間にわたって室温でインキュベートし、次いでルミネセンスモードでAnalyst で読み取った。試験化合物の夫々についての用量-応答実験を4回反復で行なった。試験化合物のIC50 値は用量-応答曲線からの陽性対照の50%応答に相当する。
このアッセイを、Molecular Devices (Sunnyvale, CA) からのFAM S6基質ペプチド (カタログ#R7184) 及びIMAP FP スクリーニングExpress キット検出試薬をIMAPキナーゼ反応緩衝液 (Tris-HCl, pH 7.2, 10 mM MgCl2 , 0.05% NaN3, 0.1% 無リン酸塩BSA) (1 mM DTTを含む)中で使用して行なう。0.3 mg/mL でニートDMSOに溶解された試験化合物を濃度応答のために100% DMSO 中で1対3に連続希釈する。更にDMSO連続希釈液をキナーゼ反応緩衝液中で33.33 倍に希釈し、この緩衝液希釈液10μL を1% DMSO 中の3 μg/mLの最終トップ濃度についてコーニング黒色96ウェルハーフエリアNBS プレートに移す。キナーゼ反応緩衝液中で希釈された3 nM ROCKII (1-543) のアリコート10μL を1 nMキナーゼの最終濃度について夫々のアッセイウェルに添加する。キナーゼ反応緩衝液中で希釈された600 nM FAM S6 ペプチドと300 μM ATP の混合物10μL を200 nMペプチド及び100 μM ATP の最終濃度について夫々のウェルに添加する。このキナーゼ反応混合物を室温で60分間インキュベートする。陽性対照は試験化合物を含まない反応混合物であり、陰性対照(ブランク)はキナーゼを含まない反応混合物である。そのキナーゼ反応を1X結合緩衝液A中で400 倍に希釈されたIMAPプログレッシブ結合試薬(カタログ# R7284) 60μL の添加により停止する。室温での30分のインキュベート後に、プレートをAnalyst プレートリーダーでEx 485 nm 、Em 530 nm 、及びFL 505ダイクロイックミラーを使用して蛍光偏光について読み取る。下記の式を使用して、mPシグナルを対照の% (POC)値に変換する。
POC = 100*(シグナル-BCTRL) ÷ (PCTRL-BCTRL)
この場合、シグナルは試験ウェルシグナルであり、BCTRL はプレートのバックグラウンド(陰性対照)ウェルシグナルの平均であり、かつPCTRL はプレートの陽性対照ウェルシグナルの平均である。濃度応答性化合物について、試験化合物濃度の関数としてのPOC を下記の形態の4パラメーターロジスティック式にフィットする。
Y = A + (B-A)/ [1+(x/C)D]
この場合、A、B、C、及びDはフィットされたパラメーター(パラメーターBはゼロPOC に固定される)であり、かつx及びyは夫々独立変数及び従属変数である。IC50を変曲点パラメーター、Cとして測定する。
本発明の代表的な化合物を上記アッセイの一方又は両方で活性について試験した。好ましい化合物は1,000nM未満のIC50を有し、更に好ましい化合物はこれらのアッセイで100 nM未満のIC50を有していた。例として、下記のデータを下記の名称の化合物について得た。
本発明に従って、式 (I)の化合物の新規使用方法が提供される。本明細書に開示された化合物はRhoキナーゼを有効に抑制する。Rhoキナーゼの抑制はRhoキナーゼ活性化と関連する種々の心血管疾患又は症状を予防し、治療するのに魅力的な手段である。こうして、これらの化合物は下記の症状及び疾患を含む、背景技術の節に記載された疾患及び症状の治療に有益である:高血圧、アテローム硬化症、再狭窄、卒中、心筋梗塞、心不全、冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、冠状動脈血管痙攣、脳血管痙攣、虚血/再潅流障害、肺高血圧、アンギーナ、勃起不全、腎臓疾患及び臓器不全。背景技術の節に開示されたように、本発明の化合物はまた平滑筋反応性亢進又はその他の病態生理学的条件下の活性化Rho キナーゼと関連する疾患又は症状を治療するのに有益であろう。これらの疾患として、喘息、緑内障、癌、アルツハイマー病、多発性硬化症、脊髄損傷、神経痛、慢性関節リウマチ、乾癬及び炎症性腸疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
これらの障害は男性で良く特性決定されていたが、またその他の哺乳類で同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物により治療し得る。
本発明の化合物は単独で投与されてもよく、又はインヒビターの安定性を高め、或る実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解もしくは分散を与え、抑制活性を増大し、補助治療を与える等のアジュバント(その他の活性成分を含む)と組み合わせて投与されてもよい。一実施態様において、例えば、本発明の多種の化合物が投与し得る。有利には、このような組み合わせ治療薬は低用量の通常の治療薬を利用し、こうしてこれらの薬剤が単一治療薬として使用される場合にこうむる可能な毒性及び不利な副作用を回避する。本発明の化合物は単一医薬組成物へと通常の治療薬又はその他のアジュバントと物理的に合わされてもよい。有利には、これらの化合物はその後に単一投薬形態で一緒に投与されてもよい。或る実施態様において、化合物のこのような組み合わせを含む医薬組成物は少なくとも約5%、更に好ましくは少なくとも約20%(w/w)の式 (I)の化合物又はその組み合わせを含む。本発明の化合物の最適%(w/w)は変化してもよく、当業者の範囲内にある。また、本発明の化合物及び通常の治療薬又はその他のアジュバントは別々に(連続的又は平行に)投与されてもよい。別々の投薬が投薬養生法で一層大きい融通性を可能にする。
Claims (14)
- 式I
の化合物又はその塩。
[式中、
R1は下記の基からなる基R1a から選ばれ、
RbはC1-6アルキル及びベンジルからなる基Rb1 から選ばれ、
Rc及びRdは独立にH、C1-6アルキル、-(CH2)2OMe 、-(CH2)2CF3、及び-(CH2)2CNからなる基Rcd1から選ばれ、又は
Rc及びRdは、それらが結合されているNと一緒に、モルホリン及びピペラジンから選ばれた複素環(必要によりシクロプロピル又はメチルで置換されていてもよい)を形成し、
Het はN-ピロリジニル及びN-モルホリニルから選ばれ、
Xは下記の基からなる基Xaから選ばれ、
RX及びRyはHであり、又は
RX及びRyは一緒にされてオキソを表し、
R2は下記の基からなる基R2a から選ばれ、
R4はH及び-CH3から選ばれ、
R5及びR6は独立にH、-CH3、-OCH3 、-C(O)NH2、及び -CNから選ばれ、但し、R5及びR6 が両方ともHであることはないことを条件とし、
R7は下記の基からなる基R7a から選ばれる]
- nが1である、請求項4記載の化合物、又はその塩。
- 化合物番号1、2、4、5、8-16、18-24 、26、28-40 、42、44、46-48 、50、52-61 、64、66、70、74、77、78、81-86 、88-90 、92-94 、96-98 、100-102 、104-106 、108-112 、114-118 、120 、122 、124 、126 、128 、130 、132 、134 、136 、138 、140-143 、145-150 及び152-157 からなる群から選ばれた請求項10記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
- 請求項1記載の化合物及び医薬上許される賦形剤又は担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1記載の化合物を温血動物に投与することを特徴とする、前記動物のRhoキナーゼ媒介疾患の治療方法。
- Rho キナーゼ媒介疾患が高血圧、アテローム硬化症、再狭窄、卒中、心筋梗塞、心不全、冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、冠状動脈血管痙攣、脳血管痙攣、虚血/再潅流障害、肺高血圧、アンギーナ、勃起不全、腎臓疾患、臓器不全、喘息、緑内障、癌、アルツハイマー病、多発性硬化症、脊髄損傷、神経痛、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、及びこのような疾患の組み合わせから選ばれる、請求項13記載の方法。
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