CN107903185B - 新型eEF2K抑制剂的制备及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种eEF2K抑制剂制备及其应用，属于抗肿瘤药学技术领域。本发明解决的技术问题是提供一种作为eEF2K抑制剂的化合物。该化合物包括如下所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物或其药学上可接受的盐，可以作为eEF2K抑制剂，具有一定的抗肿瘤活性，能有效的抑制癌细胞的生长。本发明化合物对多种肿瘤细胞，特别是三阴性乳腺癌细胞具有明显的抑制作用。
Figure 666893DEST_PATH_IMAGE001

Description

新型eEF2K抑制剂的制备及应用
技术领域
本发明涉及一种eEF2K抑制剂及其应用，属于抗肿瘤药学技术领域。
背景技术
癌症是影响健康的主要慢性疾病之一，在欧美等发达国家，癌症位居人类死因的第二位，在发展中国家居第二位或第三位。其中，乳腺癌已经占到女性恶性肿瘤发病率首位，和肺癌、结肠癌并称为世界三大癌症。目前，病理学家根据乳腺癌癌组织免疫组织化学检查结果的不同，即雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体-2（Her-2）指标差异，将乳腺癌分为4种亚型，即Luminal A型、Luminal B型、HER-2阳性和三阴性乳腺癌。其中，三阴性乳腺癌因其生物学行为和临床病理特征特殊、预后差、侵袭性强、转移风险高、致死率高等特点，严重威胁着人类的生命健康。目前，还没有特有的针对三阴性乳腺癌的治疗指南，因此，开发针对三阴性乳腺癌的精准治疗策略，具有较高的学术价值和临床价值。
人类真核生物延伸因子（eukaryotic elongation factor 2, eEF2）是结合翻译延长因子家族中的成员，它能促进GTP依赖的核糖体易位。其激酶（eEF2K），又被称为“Ca2+/CAM-kinase III”，为非典型蛋白激酶小家族“alpha-激酶”成员，能够磷酸化eEF2而使其失活，进而调节蛋白质的合成。近年研究发现，在肿瘤细胞缺乏营养和缺氧等条件下，eEF2K的活性会增强，帮助肿瘤细胞抵抗不良环境。所以，eEF2K作为一个潜在的抗癌药物靶点，已经越来越受到人们的关注。
研究表明，eEF2K在包括乳腺癌在内的多种恶性肿瘤中呈现高表达，eEF2K抑制剂的开发工作也取得了一些成果，如：TS-2是第一个被鉴定出具有eEF2K抑制活性的小分子抑制剂； TX-1918作为一种非选择性eEF2K抑制剂，除抑制eEF2K外，还能抑制多种酪氨酸激酶。NH125因具有高eEF2K抑制活性，广泛应用于eEF2K体外抑制研究中……但大多数均不是eEF2K靶向抑制剂，且不具有药物开发的潜力。同样，迄今为止，还没有用于治疗三阴性乳腺癌的eEF2K抑制剂的相关开发工作。因此，针对于三阴性乳腺癌的新型eEF2K靶向小分子抑制剂的开发，具有很广阔的研究前景。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种作为eEF2K新型抑制剂的新化合物。
本发明提供如下所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 791759DEST_PATH_IMAGE001
式Ⅰ
其中， R1为H；
R2为
Figure 446863DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure 842072DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure 656444DEST_PATH_IMAGE004
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Figure 682169DEST_PATH_IMAGE005
、
Figure 57524DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure 256424DEST_PATH_IMAGE007
、
Figure 925303DEST_PATH_IMAGE008
、
Figure 794033DEST_PATH_IMAGE009
、
Figure 984581DEST_PATH_IMAGE010
、
Figure 721593DEST_PATH_IMAGE011
、
Figure 510557DEST_PATH_IMAGE012
、
Figure 550188DEST_PATH_IMAGE013
、
Figure 791814DEST_PATH_IMAGE014
、
Figure 332517DEST_PATH_IMAGE015
；
作为本发明的一个优选方案，R1为4-t-tbutyl；
R2为
Figure 21993DEST_PATH_IMAGE016
、
Figure 357159DEST_PATH_IMAGE017
、
Figure 351660DEST_PATH_IMAGE018
、
Figure 40262DEST_PATH_IMAGE019
、
Figure 974457DEST_PATH_IMAGE020
、
Figure 746104DEST_PATH_IMAGE021
、
Figure 962322DEST_PATH_IMAGE022
、
Figure 454614DEST_PATH_IMAGE023
、
Figure 72677DEST_PATH_IMAGE024
、
Figure 952909DEST_PATH_IMAGE025
、
Figure 390843DEST_PATH_IMAGE026
；
进一步优选R1为2-F；
R2为
Figure 919782DEST_PATH_IMAGE016
、
Figure 267718DEST_PATH_IMAGE027
、
Figure 551807DEST_PATH_IMAGE028
、
Figure 477037DEST_PATH_IMAGE029
、
Figure 966925DEST_PATH_IMAGE022
、
Figure 169367DEST_PATH_IMAGE030
、
Figure 391401DEST_PATH_IMAGE031
、
Figure 912250DEST_PATH_IMAGE032
；
更优选R1为2,4-dichloro；
R2为
Figure 674670DEST_PATH_IMAGE033
、
Figure 121831DEST_PATH_IMAGE034
、
Figure 186870DEST_PATH_IMAGE035
、
Figure 522912DEST_PATH_IMAGE036
、
Figure 354601DEST_PATH_IMAGE037
、
Figure 477DEST_PATH_IMAGE038
、
Figure 626631DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure 279329DEST_PATH_IMAGE022
、
Figure 321234DEST_PATH_IMAGE039
、
Figure 585731DEST_PATH_IMAGE040
、
Figure 648365DEST_PATH_IMAGE041
、
Figure 866988DEST_PATH_IMAGE042
、
Figure 40481DEST_PATH_IMAGE032
。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
进一步的，所述抗肿瘤药物优选为新型eEF2K抑制剂剂类药物。
所述抗肿瘤药物优选为治疗三阴性乳腺癌的药物。
本发明制备的化合物或其药学上可接受的盐，可以作为eEF2K抑制剂，具有一定的抗肿瘤活性，能有效的抑制癌细胞的生长。本发明化合物对多种肿瘤细胞，特别是三阴性乳腺癌细胞具有明显的抑制作用。
图表说明
表1为上述化合物的eEF2K酶活性检测及其抗增殖活性测试结果。
Figure 487380DEST_PATH_IMAGE043
Figure 720915DEST_PATH_IMAGE044
Figure 692414DEST_PATH_IMAGE045
Figure 138438DEST_PATH_IMAGE046
Figure 206889DEST_PATH_IMAGE047
Figure 454068DEST_PATH_IMAGE048
Figure 303075DEST_PATH_IMAGE049
Figure 552791DEST_PATH_IMAGE050
Figure 147852DEST_PATH_IMAGE051
Figure 893829DEST_PATH_IMAGE052
Figure 230132DEST_PATH_IMAGE053
。
图1中的A为MDA-MB-231和MDA-MB-436细胞用11l处理，相差显微镜对细胞形态进行观察分析图。
图1中的B 为MDA-MB-231和MDA-MB-436细胞用11l处理，Hoechst 33258 染色检测凋亡的发生图。
图1中的C为MDA-MB-231和MDA-MB-436细胞用11l处理，化合物的作用时间-凋亡程度变化量化图。
图1中的D为MDA-MB-231和MDA-MB-436细胞用11l处理，Rhodamine123染色检测线粒体膜电位变化图。
图1中的E为MDA-MB-231和MDA-MB-436细胞用11l处理，化合物的作用时间-线粒体膜电位变化量化图。
图1中的F为MDA-MB-231和MDA-MB-436细胞用11l处理，检测细胞内凋亡相关蛋白表达量变化图。
图2中的A为进行化合物11l不同剂量给药后，MDA-MB-231和MDA-MB-436细胞异种移植鼠模型的相对体积变化图，数据为肿瘤体积均值±SEM（n=6）。
图2中的B为进行化合物11l不同剂量给药后，MDA-MB-231和MDA-MB-436细胞异种移植鼠模型的相对瘤重图，*, P<0.05; ***, P<0.001，与对照组相比。
图2中的C为化合物11l治疗期间不同组的小鼠体重，**, P<0.01，与对照组相比。
图2中的D为细胞增殖标记物Ki-67和凋亡标记物TUNEL的免疫组化分析图（Scalebar = 200 μm）。
图2中的E为LC3-II、pro-caspase-3和p-eEF2K（Ser398）的免疫组化分析图（Scalebar = 200 μm）。
图2中的F为图2中的D、E蛋白免疫组化分析结果的量化图。
图2中的G为离体组织中eEF2K、p-eEF2K (Ser398)、LC3、Beclin-1、p62、PARP 和caspase3蛋白的免疫印迹图。
具体实施方式
本发明提供如下所示的化合物或其药学上可接受的盐。
Figure 893326DEST_PATH_IMAGE054
式Ⅰ。
其中， R1为H；
R2为
Figure 998685DEST_PATH_IMAGE055
、
Figure 479345DEST_PATH_IMAGE056
、
Figure 709469DEST_PATH_IMAGE057
、
Figure 10826DEST_PATH_IMAGE058
、
Figure 970692DEST_PATH_IMAGE059
、
Figure 622253DEST_PATH_IMAGE060
、
Figure 713575DEST_PATH_IMAGE061
、
Figure 108784DEST_PATH_IMAGE062
、
Figure 923156DEST_PATH_IMAGE063
、
Figure 620985DEST_PATH_IMAGE064
、
Figure 153597DEST_PATH_IMAGE065
、
Figure 24601DEST_PATH_IMAGE066
、
Figure 693480DEST_PATH_IMAGE067
、
Figure 60745DEST_PATH_IMAGE068
。
作为本发明的一个优选方案，R1为4-t-tbutyl；
R2为
Figure 815075DEST_PATH_IMAGE069
、
Figure 817666DEST_PATH_IMAGE056
、
Figure 950838DEST_PATH_IMAGE070
、
Figure 551321DEST_PATH_IMAGE071
、
Figure 58526DEST_PATH_IMAGE072
、
Figure 209016DEST_PATH_IMAGE073
、
Figure 586908DEST_PATH_IMAGE060
、
Figure 453232DEST_PATH_IMAGE074
、
Figure 854258DEST_PATH_IMAGE075
、
Figure 306974DEST_PATH_IMAGE076
、
Figure 70530DEST_PATH_IMAGE068
。
进一步优选R1为2-F；
R2为
Figure 186385DEST_PATH_IMAGE069
、
Figure 838821DEST_PATH_IMAGE077
、
Figure 986906DEST_PATH_IMAGE071
、
Figure 949176DEST_PATH_IMAGE073
、
Figure 891725DEST_PATH_IMAGE060
、
Figure 329659DEST_PATH_IMAGE078
、
Figure 953539DEST_PATH_IMAGE079
、
Figure 268851DEST_PATH_IMAGE080
。
更优选R1为2,4-dichloro；
R2为
Figure 647880DEST_PATH_IMAGE069
、
Figure 573111DEST_PATH_IMAGE081
、
Figure 407206DEST_PATH_IMAGE070
、
Figure 170500DEST_PATH_IMAGE056
、
Figure 720430DEST_PATH_IMAGE071
、
Figure 867378DEST_PATH_IMAGE072
、
Figure 505163DEST_PATH_IMAGE073
、
Figure 952325DEST_PATH_IMAGE060
、
Figure 345261DEST_PATH_IMAGE082
、
Figure 353406DEST_PATH_IMAGE083
、
Figure 185095DEST_PATH_IMAGE079
、
Figure 830971DEST_PATH_IMAGE084
、
Figure 457125DEST_PATH_IMAGE085
。
下面是本发明的化合物的一些优选结构。
Figure 14883DEST_PATH_IMAGE086
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
进一步的，所述抗肿瘤药物优选为eEF2K抑制剂类药物。
所述抗肿瘤药物优选为治疗三阴性乳腺癌的药物。
本发明还提供一种药物组合物，它是包含有效剂量的上述化合物或其药学上可接受的盐的制剂。
可以通过本领域已知的方法可将本发明化合物制成以下形式：片剂、胶囊剂、水性或油性溶液剂、混悬剂、乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、喷鼻剂、栓剂、用于吸入的细小分散的粉剂或气雾剂或喷雾剂、用于胃肠道外(包括静脉内、肌内或输注)的无菌水性或油性溶液或混悬剂或无菌乳剂。可采用无菌水或水-丙二醇溶液作为溶剂来制备液体制剂，还可将活性组分配制在聚乙二醇水溶液中。用于口服给予的水性溶液可通过将活性组分溶解在水中并按需要加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。口服使用的水性混悬剂可通过将细小分散的活性组分与粘性物质一道分散在水中，所述粘性物质如为天然合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素和其他药剂领域已知的悬浮剂。
药物组合物可为单位剂量形式。在这些形式中，将所述组合物分成含适量活性组分的单位剂量。该单位剂量形式可为包装制剂，包装中包括分隔量的制剂，例如盒装片剂、胶囊剂和在管形瓶或安瓿中的粉剂。单位剂量形式还可为胶囊剂、扁囊剂或片剂或其可为适当数量的任何这些包装形式。
本发明的药物组合物，其活性成分可仅为本发明的化合物，也可与其它抗肿瘤化合物组合作为活性成分。
在治疗肿瘤的过程中，可采用本发明的药物组合物与其他抗肿瘤药进行联合治疗。例如，与用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药、细胞生长抑制剂、抗入侵药物、生长因子功能抑制剂、抗血管生成剂、血管损伤剂等联用。
在治疗肿瘤时，可通过同时、序贯或单独给予各种治疗成分可实现这种联合治疗。此类组合产品应用有效剂量范围内的本发明化合物和准许剂量范围内的其他药学活性剂。
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1 优选化合物的合成
优选化合物采用如下反应式合成。
Figure 650264DEST_PATH_IMAGE087
(i) C2H5OH, reflux, 7 h; (ii) HCl/Methanol, r.t.; (iii) CH2Cl2, DIEA,0 ℃; (iv) NaOH/H2O, r.t。
1. 中间体2a-d的合成通法。
取丙二酸（1.04g，10 mmol），甲酸铵（1.26g，20mmol）溶于乙醇（50ml）中，加至芳香醛（10mmol）中。混合物回流7h。反应混合物冷却至室温即得粗产物。经重结晶（95%乙醇）进一步纯化，得到中间体2a-2d。
氨基-3-苯丙酸（2a）:
白色固体，收率82%。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 12.37 (1H, s),7.57 (1H, s), 7.43 (4H, m), 5.10 (2H, s) 3.65 (1H, m), 2.81 (2H, m)。
3-氨基-3-（4-叔丁基苯基）丙酸（2b）:
白色固体，收率79%。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 12.30 (1H, s),7.09 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.3 Hz), 5.10 (2H, s), 3.69 (1H,m), 2.57 (2H, m), 1.19 (9H, s)。
氨基-3-（2-氟苯基）丙酸（2c）:
白色固体，收率76%。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 12.39 (1H, s),7.50 (2H, m), 7.31 (1H, m), 7.18 (1H, m), 5.13 (2H, s), 3.68 (1H, m), 2.74(2H, m)。
氨基-3-（2,4-二氯苯基）丙酸（2d）:
白色固体，收率85%。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 12.54 (1H, m),9.11 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.61 (1H, d, J =2.0 Hz), 5.10 (2H, s), 3.64 (1H, m), 2.77 (2H, m)。
2. 中间体3a-d的合成通法。
分别取中间体2a-d（10 mmol）溶于30 ml甲醇中，加入3滴浓硫酸。混合物室温搅动7h。反应混合物减压浓缩并用乙酸乙酯（50ml）稀释。后用饱和碳酸氢钠溶液冲洗，减压去除溶液，经硅胶柱纯化，得中间体3a-d。
氨基-3-苯丙酸甲酯（3a）：
白色晶体，收率80%。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 7.30 (1H, s),7.25 (4H, m), 5.10 (2H, s), 3.68 (3H, s), 3.33 (1H, m), 2.87 (2H, m)。
氨基-3-4叔丁基苯丙酸甲酯（3b）：
白色固体，收率78%。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 7.28 (2H, m),7.15 (2H, m), 4.59 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.49 (1H, m), 3.34 (2H, m), 2.84(1H, m), 1.30 (9H, s)。
氨基-3-（2-氟苯基）丙酸甲酯（3c）：
白色固体，收率85%。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 7.40 (1H, m),7.28 (1H, m), 7.13 (2H, m), 4.58 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.55 (1H, m), 3.34(2H, m), 2.90 (1H, m)。
氨基-3-2,4-二氯苯丙酸甲酯（3d）3d：
白色固体，收率95%。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 7.70 (1H, d, J= 2.1 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.62(1H, m), 3.64 (3H, m), 3.60 (1H, m), 3.46 (1H, m), 2.84 (1H, m)。
3. 化合物8a-11m合成通法。
取中间体3（10 mmol）和15mmol 三乙胺溶于20ml二氯甲烷中，逐滴加入适量酰氯或磺酰氯（1.05eq）的二氯甲烷（3ml）溶液，室温过夜。混合物用饱和碳酸氢钠溶液冲洗，减压去除溶剂，粗产物用硅胶柱纯化，得到中间产物4a-n，5a-k，6a-h，7a-m。然后，上述中间体（2mmol）溶于甲醇/水（75%，10ml）中，加入氢氧化锂（2.4mmol）。产物60℃加热4h。冷却至室温，减压去除甲醇。产物用水稀释，盐酸（1mol/L）酸化至PH=3。过滤得到白色固体，水洗三次，干燥，即得目标产物。
氟苯甲酰胺-3-苯丙酸（8a）:
白色固体，收率76%, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.27 (1H, s),8.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.92 (2H, m), 7.40 (2H, m), 7.30 (4H, m), 7.23 (1H,m), 5.42 (1H, m), 2.88 (1H, m), 2.78 (1H, m); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 172.3, 165.0, 143.2, 130.5, 131.3, 130.4, 128.8, 128.8, 127.5, 127.0,127.0, 120.0, 115.8, 115.5, 50.6, 41.2; HRMS (ESI)+ [M+H]+: m/z 288.1036, 发现 288.1039。
甲氧基苯甲酰胺-3-苯丙酸（8b）:
白色固体， 收率85%, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.37 (1H, s),8.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.45 (1H, ddd, J = 8.1,7.6, 1.8 Hz), 7.38 (2H, m), 7.32 (2H, dd, J = 7.7, 7.3 Hz), 7.22 (1H, m),7.13 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.5, 7.4 Hz), 5.41 (1H, m), 3.89(3H, s), 2.83 (2H, m); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 172.7, 164.6,157.6, 142.8, 132.9, 130.9, 128.7, 128.7, 127.4, 126.9, 126.9, 123.2, 121.0,112.6, 56.4, 50.0, 41.1; HRMS (ESI)+ [M+H]+: m/z 300.1236, 发现 300.1232。
溴苯甲酰胺-3-苯丙酸（8c）：
白色固体，收率80%, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.32 (1H, s),9.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.05 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.74 (1H,d, J = 7.8 Hz), 7.46 (1H, m), 7.41 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J = 7.7, 7.4 Hz),7.25 (1H, m), 5.43 (1H, m), 2.85 (2H, m); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm):172.3, 164.5, 143.0, 127.0, 134.5, 131.1, 130.3, 128.8, 128.8, 127.5, 127.0,127.0, 122.1, 50.7, 41.1; HRMS (ESI)+ [M+H]+: m/z 348.0235, 发现 348.0235。
二氯苯甲酰胺-3-苯丙酸（8d）：
白色固体，收率82%, white solid, yield 82%, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.31 (1H, s), 9.22 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.48 (2H, m), 7.41 (3H, m),7.33 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.4 Hz), 5.41 (1H, dd, J = 15.6,7.6 Hz), 2.74 (2H, d, J = 7.5 Hz); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm):171.9,163.1, 142.1, 136.9, 131.7, 131.7, 131.4, 128.7, 128.7, 128.5, 128.5, 127.6,127.2, 127.2, 50.4, 41.4; HRMS (ESI)+ [M+H]+: m/z 338.0351, 发现 338.0352。
二氯苯甲酰胺-3-苯丙酸（8e）:
白色固体，收率87%, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.37 (1H, s),9.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.2,2.0 Hz), 7.43 (5H, m), 7.32 (1H, m), 5.42 (1H, m), 2.81 (2H, m); 13C-NMR (100MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 172.1, 165.0, 142.5, 136.1, 135.0, 131.7, 130.7,129.6, 128.8, 128.8, 127.8, 127.6, 127.0, 127.0, 50.5, 41.3; HRMS (ESI)+ [M+H]+: m/z 338.0351, 发现 338.0355。
苯基-3-苯磺酰胺基丙酸（8f）：
白色固体，收率79%, white solid, yield 79%, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.31 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (2H, m), 7.47 (1H, m),7.36 (2H, m), 7.11 (5H, m), 4.65 (1H, m), 2.59 (2H, m); 13C-NMR (100 MHz,DMSO-d 6), δ(ppm): 171.5, 141.8, 141.0, 132.3, 129.1, 129.1, 128.5, 128.5,127.6, 127.1, 127.1, 126.7, 126.7, 55.1, 42.7; HRMS (ESI)+ [M+H]+: m/z306.0800, 发现478. 306.0806。
叔丁基苯磺酰胺-3-苯丙酸（8g）：
白色固体，收率82%, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.27 (1H, s),8.25 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.41 (2H, dt, J = 8.6, 1.9 Hz), 7.30 (2H, dt, J =8.6, 1.9 Hz), 7.03 (5H, brs), 4.61 (1H, dd, J = 16.6, 7.6 Hz), 2.62 (1H, m),2.55 (1H, m), 1.22 (9H, s); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 171.5, 155.1,140.6, 138.7, 128.4, 128.4, 127.4, 127.1, 127.1, 126.6, 126.6, 125.8, 125.8,55.2, 42.8, 35.1, 31.2, 31.2, 31.2; HRMS (ESI)+ [M+H]+: m/z 362.1426, 发现362.1423。
氟苯磺酰胺-3-苯丙酸（8h）：
白色固体，收率88%, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.30 (1H, s),8.41 (1H, s), 7.56 (2H, dd, J = 5.4, 5.3 Hz), 7.14 (7H, m), 4.63 (1H, brs),2.61 (1H, m), 2.52 (1H, m); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 171.5, 164.2,140.8, 138.2, 129.8, 129.7, 128.5, 128.5, 127.6, 127.1, 127.1, 116.2, 116.0,55.2, 42.7; HRMS (ESI)+ [M+H]+: m/z 324.0706,发现324.0710。
溴苯基磺酰胺-3-苯丙酸（8i）：
白色固体，收率80%,1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.27 (1H, s),8.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 7.7, 1.9 Hz), 7.59 (1H, dd, J =7.5, 1.5 Hz), 7.38 (2H, m), 7.13 (5H, m), 4.61 (1H, m), 2.69 (2H, m); 13C-NMR(100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 171.5, 140.8, 140.1, 135.3, 134.0, 131.2, 128.3,128.3, 128.2, 127.6, 127.0, 127.0, 119.8, 55.0, 42.2; HRMS (ESI)+ [M+H]+: m/z383.9905,发现 383.9904。
二氟苯磺酰胺-3-苯丙酸（8j）：
白色固体，收率93%, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.42 (1H, s),8.74 (1H, s), 7.43 (1H, m), 7.19 (5H, m), 7.15 (2H, m), 4.74 (1H, m), 2.70(2H, m); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 171.4, 163.4, 160.9, 145.1,140.3, 128.4, 128.4, 127.8, 127.2, 127.2, 110.6, 110.4, 107.9, 55.5, 42.5;HRMS (ESI)+ [M+H]+: m/z 342.0612, 发现342.0605。
苯腈磺酰胺-3-苯丙酸（8k）：
白色固体，收率86%, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.32 (1H, s),8.71 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.5 Hz),7.10 (5H, m), 4.66 (1H, m), 2.62 (2H, m); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm):171.4, 145.8, 140.5, 133.2, 133.2, 128.5, 128.5, 127.6, 127.5, 127.5, 127.1,127.1, 118.2, 114.6, 55.4, 42.6; HRMS (ESI)+ [M+H]+: m/z 331.0753, 发现331.0752。
苯-3-（4-三氟甲苯磺酰胺）丙酸（8l）：
白色固体，收率91%,1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.32 (1H, s),8.65 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (4H, m), 7.05 (5H, m), 4.67 (1H, dd, J = 15.3,7.7 Hz), 2.67 (1H, m), 2.58 (1H, m); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm):171.4, 145.5, 140.3, 132.0, 131.9, 128.5, 128.5, 127.7, 127.7, 127.5, 127.1,126.0, 125.3, 122.6, 55.4, 42,6; HRMS (ESI)+ [M+H]+: m/z 374.0674,发现374.0670。
（3-硝基苯磺酰胺）-3-苯丙酸（8m）：
白色固体，收率84%，1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.34 (1H, s),8.76 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.24 (1H, brd, J = 8.2 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 1.9,1.8 Hz), 7.93 (1H, brd, J = 7.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.1, 8.0 Hz), 7.04(5H, m), 4.69 (1H, m), 2.64 (2H, m); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm):171.4, 147.6, 143.3, 140.0, 132.7, 131.1, 128.5, 128.5, 127.5, 127.1, 127.1,126.8, 121.8, 55.6, 42.5; HRMS (ESI)+ calculated for [M+H]+: m/z 351.0651, 发现351.0650。
苯-3-（4-三氟甲氧基苯磺酰胺基）丙酸（8n）：
白色固体，收率87%, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.33 (1H, s),8.54 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.8 Hz),7.56 (2H, m), 7.06 (5H, m), 4.66 (1H, m), 2.59 (2H, m); 13C-NMR (100 MHz,DMSO-d 6), δ(ppm): 171.4, 150.7, 140.7, 140.4, 129.2, 129.2, 128.4, 128.4,127.5, 127.1, 127.1, 121.4, 121.4, 118.9, 55.4, 42.7; HRMS (ESI)+ [M+H]+: m/z390.0623, 发现390.0629。
（4-叔丁基苯基）-3-（4-副苯甲酰胺基）丙酸（9a）：
白色固体，收率82%， 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.25 (1H, s),8.88 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.92 (2H, td, J = 5.5, 2.1 Hz), 7.31 (6H, m), 5.40(1H, m), 2.88 (1H, dd, J = 15.7, 8.8 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 15.7, 6.3 Hz),1.25 (9H, s); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 171.8, 164.3, 162.6, 149.2,139.6, 130.8, 129.9, 129.8, 126.2, 126.2, 125.0, 125.0, 115.2, 115.0, 49.7,40.5, 34.1, 31.1, 31.1, 31.1; HRMS (ESI)+ [M+H]+: m/z 344.1662, 发现344.1662。
（4-叔丁基苯基）3-（2-甲氧基苯甲酰胺）丙酸（9b）：
白色固体，收率85%， 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.50 (1H, s),9.00 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.47 (1H, m), 7.33(4H, dd, J = 15.8, 8.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.03 (1H, td, J = 7.9,0.5 Hz), 5.40 (1H, dd, J = 14.5, 6.3 Hz), 3.91 (3H, s), 2.81 (2H,m), 1.25(9H, s); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 172.3, 163.9, 157.1, 149.0,139.3, 132.3, 130.4, 126.0, 126.0, 124.9, 124.9, 122.7, 120.5, 112.1, 55.8,49.2, 40.6, 34.1, 31.1, 31.1, 31.1; HRMS (ESI)+[M+H]+: m/z 356.1862, 发现356.1863。
（4-叔丁基苯基）-3-（4-甲氧基苯甲酰氨基）丙酸（9c）：
白色固体，收率78%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.23 (1H, s),8.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.32 (4H, s), 7.00 (2H,d, J = 8.8 Hz), 5.41 (1H, dd, J = 14.7, 8.5 Hz), 3.80 (3H, s), 2.88 (1H, dd,J = 15.6, 8.8 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 15.6, 6.3 Hz), 1.25 (9H, s); 13C-NMR (100MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 171.9, 164.8, 161.5, 149.1, 139.9, 129.1, 129.1,126.6, 126.2, 126.2, 124.9, 124.9, 113.3, 113.3, 55.3, 49.6, 40.6, 34.1,31.1, 31.1, 31.1; HRMS (ESI)+ [M+H]+: m/z 356.1862, 发现356.1864。
（4叔丁基苯基）-3-（4-（三氟甲基）苯甲酰胺基）丙酸（9d）：
白色固体，收率85%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.31 (1H, s),8.64 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.60 (4H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.96 (2H,d, J = 8.2 Hz), 4.66 (1H, dd, J = 15.6, 8.2 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 15.4, 8.3Hz), 2.57 (1H, dd, J = 15.2, 6.9 Hz), 1.14 (9H, s); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 171.0, 149.5, 145.1, 136.6, 131.4, 131.1, 127.1, 127.1, 126.3,126.3, 125.5, 125.4, 124.5, 124.5, 122.0, 54.7, 42.1, 33.9, 30.8, 30.8, 30.8;HRMS (ESI)+ [M+H]+: m/z 394.1630, 发现 394.1627。
（4-叔丁基苯基）-3-（2-率苯甲酰胺）丙酸（9e）:
白色固体，收率80%.1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.29 (1H, s),9.16 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (2H, m), 7.41 (1H, m), 7.35 (4H, m), 5.39 (1H,dd, J = 15.5, 7.6 Hz), 2.73 (2H, d, J = 7.4 Hz), 1.27 (9H, s); 13C-NMR (100MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 171.4, 162.6, 149.3, 138.5, 136.4, 131.2, 131.2,130.9, 128.0, 128.0, 126.3, 126.3, 124.9, 124.9, 49.5, 40.8, 34.1, 31.1,31.1, 31.1; HRMS (ESI)+ [M+H]+: m/z 360.1366, 发现 360.1366。
（4-叔丁基苯基）-3-（2,4-二氯苯甲酰胺基）丙酸（9f）
白色固体，收率83%,1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.29 (1H, s),9.00 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.2,2.0 Hz), 7.37 (3H, t, J = 8.0 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.3 Hz), 5.35 (1H, dd, J= 15.5, 7.7 Hz), 2.74 (2H, m), 1.26 (9H, s); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 171.6, 164.4, 149.3, 138.9, 135.6, 134.4, 131.2, 130.2, 129.1, 127.2,126.1, 126.1, 125.0, 125.0, 49.5, 40.8, 34.1, 31.1, 31.1, 31.1; HRMS (ESI)+[M+H]+: m/z 394.0977, 发现 394.0978。
（4-叔丁基苯基）-3-苯磺酰胺基丙酸（9g）：
白色固体，收率85%.1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.30 (1H, s),8.30 (1H, s), 7.50 (2H, m), 7.41 (1H, m), 7.30 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.09 (2H,d, J = 8.3 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.59 (1H, t, J = 7.1 Hz), 2.57 (2H,m), 1.19 (9H, s); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 171.6, 149.8, 141.8,137.7, 132.2, 129.0, 129.0, 126.8, 126.8, 126.7, 126.7, 125.2, 125.2, 54.9,42.5, 34.5, 31.5, 31.5, 31.5; HRMS (ESI)+ [M+H]+: m/z 362.1426,发现362.1425。
（4-叔丁基苯基）-3-（4-氟苯基苯磺酰胺基）丙酸（9h）：
白色固体，收率74%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.28 (1H, s),8.36 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (2H, m), 7.04 (4H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.3Hz), 4.60 (1H, dd, J = 16.0, 8.0 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 15.6, 8.0 Hz), 2.56(1H, dd, J = 15.6, 7.2 Hz), 1.18 (9H, s); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm):171.6, 164.2, 145.0, 138.0, 137.3, 129.7, 126.9, 126.9, 126.9, 125.1, 125.1,116.0, 115.8, 55.1, 42.6, 34.5, 31.5, 31.5, 31.5; HRMS (ESI)+ [M+H]+: m/z380.1332,380.1331。
（4-叔丁基苯基）-3-（4-三氟甲基苯基）磺酰胺基丙酸（9i）：
白色固体，收率81%, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.27 (1H, s),9.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.1 Hz),7.34 (4H, d, J = 1.0 Hz), 5.42 (1H, m), 2.90 (1H, dd, J = 15.8, 8.8 Hz), 2.78(1H, dd, J = 15.5, 6.0 Hz), 1.25 (9H, s); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm):171.8, 164.2, 149.3, 139.4, 138.1, 131.2, 128.2, 128.2, 126.2, 126.2, 125.3,125.2, 125.0, 125.0, 49.8, 40.5, 34.1, 31.1, 31.1, 31.1; HRMS (ESI)+[M+H]+:m/z 430.1300, 发现430.13004。
（4-叔丁基苯基）-3-（2-甲氧基苯基）磺酰胺基丙酸（9j）：
白色固体，收率82%, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.19 (1H, s),7.73 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.33 (1H, td, J =8.6, 1.7 Hz), 7.02 (2H, d, J = 2H), 6.93 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.86 (1H, t, J= 7.3 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 17.2, 7.5 Hz), 3.65(3H, s), 2.76 (1H, dd, J = 15.4, 7.2 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 15.4, 7.8 Hz),1.17 (9H, s); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 171.2, 155.6, 149.0, 136.9,133.8, 128.9, 127.9, 126.1, 126.1, 124.1, 124.1, 119.3, 111.7, 55.3, 54.4,41.6, 33.9, 31.0, 31.0, 31.0; HRMS (ESI)+[M+H]+: m/z 392.1532,发现392.1531。
（4-叔丁基苯基）-（4-三氟甲氧基苯基）磺酰胺基丙酸（9k）：
白色固体，收率88%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.30 (1H, s),8.49 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.3 Hz),7.06 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.64 (1H, m), 2.61 (2H,m), 1.17 (9H, s); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 171.5, 150.6, 150.0,140.7, 137.3, 129.3, 129.3, 126.8, 126.8, 125.1, 125.1, 120.8, 120.8, 120.3,55.1, 42.6, 34.4, 31.4, 31.4, 31.4; HRMS (ESI)+ [M+H]+: m/z 446.1249, 发现446.1250。
（4-氟苯甲酰胺基）-3-（2-氟苯基）丙酸（10a）：
白色固体，收率82%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.34 (1H, s),8.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.93 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.31 (3H,m), 7.16 (2H, m), 5.68 (1H, m), 2.90 (1H, dd, J = 15.9, 9.3 Hz), 2.74 (1H,dd, J = 15.9, 5.4 Hz); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 172.0, 165.1,162.2, 131.1, 130.5, 130.5, 129.9, 129.8, 129.5, 128.6, 129.5, 124.9, 115.8,115.7, 115.7, 44.8, 44.8; HRMS (ESI)+ [M+H]+: m/z 356.0910, 发现356.0911。
（3-溴苯甲酰胺）-3-（2-氟苯基）丙酸（10b）：
白色固体，收率80%, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.37 (1H, s),9.06 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.04 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.84 (1H, dt, J = 8.0,1.3 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 7.9, 1.0 Hz), 7.48 (2H, m), 7.31 (1H, m), 7.18(2H, m), 5.67 (1H, m), 2.90 (1H, dd, J = 15.6, 9.3 Hz), 2.75 (1H, dd, J =16.0, 5.5 Hz); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 172.0, 164.7, 159.8, 136.7,134.6, 131.1, 130.3, 129.7, 129.6, 128.5, 127.1, 125.0, 122.1, 115.9, 115.7,44.9; HRMS (ESI)+ [M+H]+: m/z 366.0141,发现366.0137。
（2-氟苯基）3-（4-三氟甲基苯基）磺酰胺基丙酸（10c）：
白色固体，收率80%，1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.38 (1H, m),9.18 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.2 Hz),7.49 (1H, m), 7.30 (1H, m), 7.17 (2H, m), 5.69 (1H, m), 2.92 (1H, dd, J =15.9, 9.3 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 15.9, 5.4 Hz); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 171.9, 165.0, 161.2, 158.7, 138.4, 131.7, 129.6, 128.7, 128.7, 128.5,125.8, 125.0, 115.9, 115.7, 44.9, 44.9; HRMS (ESI)+[M+H]+: m/z 392.0580, 发现392.0582。
（2,4-二氯苯甲酰胺）-3-（2-氟苯基）丙酸（10d）：
白色固体，收率87%, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.39 (1H, s),9.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.50 (2H, m), 7.37 (1H,d, J = 8.3 Hz), 7.31 (1H, m), 7.18 (2H, m), 5.63 (1H, dd, J = 14.6, 7.5 Hz),2.74 (2H, m); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 171.8, 165.2, 159.8, 135.9,135.1, 131.7, 130.7, 129.6, 129.2, 128.6, 127.8, 124.9, 115.9, 115.7, 56.5,44.7; HRMS (ESI)+ [M+H]+: m/z 356.0257, 发现356.0260。
（2-氟苯基）-3-苯磺酰胺基丙酸（10e）：
白色固体，收率81%,1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.32 (1H, s),8.43 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, m), 7.34 (2H,m), 7.24 (1H, m), 7.13 (1H, m), 6.91 (2H, m), 4.98 (1H, dd, J = 15.3, 7.6Hz), 2.63 (2H, m); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 171.2, 159.3, 141.3,132.5, 129.7, 129.1, 129.1, 128.7, 127.7, 126.6, 126.6, 124.6, 115.4, 48.1,41.6; HRMS (ESI)+ [M+H]+: m/z 478.0604, 发现 324.0706324.0702。
（4-苯腈磺酰胺基）-3-（2-氟苯基）丙酸（10f）：
白色固体，收率84%, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.39 (1H, m),8.80 (1H, m), 7.83 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (2H,m), 6.93 (2H, m), 4.97 (1H, t, J = 7.0 Hz), 2.66 (2H, m); 13C-NMR (100 MHz,DMSO-d 6), δ(ppm): 171.2, 159.3, 145.4, 133.3, 133.3, 130.0, 128.8, 127.3,127.3 124.8, 118.2, 115.5,114.8, 56.6, 48.3, 41.3; HRMS (ESI)+ [M+H]+: m/z349.0658, 发现349.06581。
（2-氟苯基）-3-（4-三氟甲基苯磺酰胺基）丙酸（10g）：
白色固体,收率75%，1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.38 (1H, s),8.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (4H, s), 7.19 (1H, td, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.08(1H, m), 6.88 (2H, m), 4.99 (1H, dd, J = 15.3, 7.9 Hz), 2.71 (1H, dd, J =15.4, 9.3 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 15.4, 6.5 Hz); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 160.5, 158.0, 145.0, 132.2, 129.7, 128.7, 127.6, 127.6, 127.2, 126.3,126.2, 124.7, 123.9, 115.4, 48.2, 41.3; HRMS (ESI)+[M+H]+: m/z 392.0580, 发现392.0585。
（3,5-二氟苯基磺酰胺基）-3-（2-氟苯基）丙酸（10h）：
白色固体,收率80%，1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.41 (1H, s),8.75 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.14 (3H, m), 6.97 (2H,m), 4.99 (1H, m), 2.72 (1H, dd, J = 15.8, 8.5 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 15.8,6.6 Hz); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 171.2, 171.2, 166.7, 159.5,144.7, 130.0, 128.8, 127.0, 124.7, 115.4, 110.3, 110.3, 108.1, 48.4, 41.1;HRMS (ESI)+ [M+H]+: m/z 360.0517,发现360.0515。
（2,4-二氯苯基）-3-（4-氟苯甲酰胺基）丙酸（11a）：
白色固体,收率91%, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.42 (1H, s),9.02 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.93 (2H, dd, J = 8.6, 5.9 Hz), 7.60 (1H, s), 7.54(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.32 (2H, t, J = 8.7Hz), 5.69 (1H, m), 2.82 (1H, m), 2.69 (1H, m); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 171.9, 165.2, 139.7, 133.5, 133.1, 132.8, 131.0, 130.5, 130.5, 129.5,129.1, 128.1, 115.8, 115.6, 47.9, 47.9; HRMS (ESI)+[M+H]+: m/z 356.0257, 发现356.0258。
（3-溴苯甲酰胺基）-3-（2,4-二氯苯基）丙酸（11b）：
白色固体,收率86%, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.45 (1H, s),9.12 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.05 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H,d, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.43 (1H, m), 5.70 (1H, m), 2.82 (1H, dd, J = 16.2, 4.2 Hz), 2.67 (1H,dd, J = 16.2, 4.2 Hz); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 171.8, 164.8,139.5, 136.6, 134.7, 133.1, 132.9, 131.2, 130.3, 129.5, 129.2, 128.2, 127.1,122.1, 48.0, 39.3; HRMS (ESI)+[M+H]+: m/z 415.9456,发现 415.9454。
（2,4-二氯苯基）-3-（4-甲氧基苯甲酰氨基）丙酸（11c）：
白色固体,收率82%, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.39 (1H, s),8.83 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.54 (2H, m), 7.43 (1H,dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.01 (2H, dt, J = 8.9, 1.8 Hz), 5.71 (1H, m), 3.80 (3H,s), 2.82 (1H, dd, J = 16.2, 10.2 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.2, 4.2 Hz); 13C-NMR(100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 171.9, 165.7, 162.2, 140.1, 133.1, 132.7, 131.8,129.7, 129.7, 129.5, 129.2, 128.1, 126.7, 114.0, 114.0, 55.9, 47.8; HRMS(ESI)+[M+H]+: m/z 368.0456, 发现 368.0453。
（2-甲氧基苯甲酰氨基）-3-苯丙酸（11d）：
白色固体,收率82%, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.54 (1H, m),9.11 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.61 (1H, d, J =2.0 Hz), 7.48 (3H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.03 (1H, t, J = 7.6 Hz),5.64 (1H, m), 3.92 (3H, s), 2.77 (2H, m); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm):172.2, 164.8, 157.6, 139.3, 132.9, 132.9, 130.8, 129.8, 129.2, 128.0,121.0,112.6, 55.5, 55.4, 47.6, 19.0, 19.0; HRMS (ESI)+[M+H]+: m/z 300.1236, 发现300.1234。
（2-氟苯基）-3-（4-三氟甲基苯磺酰胺基）丙酸（11e）：
白色固体,收率88%, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.45 (1H, s),9.25 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.1 Hz),7.60 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.4,2.1 Hz), 5.71 (1H, m), 2.84 (1H, m), 2.71 (1H, m); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6),δ(ppm): 171.8, 165.1, 139.5, 138.1, 133.2, 132.9, 132.0, 131.7, 129.5, 129.3,128.7, 128.7, 128.2, 125.9, 125.8, 123.0, 48.0; HRMS (ESI)+ [M+H]+: m/z406.0225, 发现 406.0225。
（2-氟苯基）-3-（4-三氟甲基苯磺酰胺基）丙酸（10g）：
白色固体,收率75%，1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.38 (1H, s),8.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (4H, s), 7.19 (1H, td, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.08(1H, m), 6.88 (2H, m), 4.99 (1H, dd, J = 15.3, 7.9 Hz), 2.71 (1H, dd, J =15.4, 9.3 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 15.4, 6.5 Hz); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 160.5, 158.0, 145.0, 132.2, 129.7, 128.7, 127.6, 127.6, 127.2, 126.3,126.2, 124.7, 123.9, 115.4, 48.2, 41.3; HRMS (ESI)+[M+H]+: m/z 392.0580, 发现392.0585。
（2,6-二氯苯甲酰胺基）-3-（2,4-二氯苯基）丙酸（11f）：
白色固体,收率80%, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.45 (1H, s),9.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.4 Hz),7.48 (4H, m), 5.70 (1H, m), 2.64 (2H, m); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm):171.4, 165.8, 163.4, 138.8, 136.5, 133.1, 131.8, 131.8, 131.6, 131.0, 129.9,129.3, 128.5, 127.9, 47.5, 41.5; HRMS (ESI)+[M+H]+: m/z 405.9571,发现405.9568。
（2，4-二氯苯甲酰胺基）-3-（2,4-二氯苯基）丙酸（11g）：
白色固体,收率87%, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.47 (1H, s),9.19 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.69 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.52 (2H, m), 7.46 (1H,m), 7.40 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.66 (1H, dd, J = 14.0, 6.7 Hz), 2.68 (2H, m);13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 171.6, 165.2, 139.0, 135.7, 135.2, 133.1,133.0, 131.7, 130.6, 129.7, 129.6, 129.3, 128.1, 127.8, 47.6, 47.6; HRMS(ESI)+ [M+H]+: m/z 405.9571, 发现405.9570。
（2，4-二氯苯基）-3-（苯磺酰胺基）丙酸（11h）：
白色固体,收率84%, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.40 (1H, s),8.55 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (3H, m), 7.35 (4H, m), 7.14 (1H, dd, J = 8.5,1.9 Hz), 5.14 (1H, dd, J = 15.5, 7.4 Hz), 2.55 (2H, d, J = 7.4 Hz); 13C-NMR(100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 171.1, 141.2, 137.5, 132.9, 132.8, 132.5, 130.0,129.1, 129.1, 128.7, 127.7, 126.7, 126.7, 51.0, 41.4; HRMS (ESI)+[M+H]+: m/z374.0021, 发现374.0027。
（2-溴苯基磺酰胺基）-3-（2,4-二氯苯基）丙酸（11i）：
白色固体,收率90%, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.37 (1H, s),8.70 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 7.2, 2.2 Hz), 7.61 (1H, m), 7.56(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (2H, m), 7.30 (2H, m), 5.10 (1H, m), 2.74 (1H, dd,J = 15.8, 8.7 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 15.8, 8.7 Hz); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 171.1, 139.6, 137.9, 135.3, 134.1, 132.9, 132.6, 131.1, 130.0,128.6, 128.2, 127.8, 119.9, 50.7, 41.0; HRMS (ESI)+ calculated forC15H12BrCl2NO4S, [M+H]+: m/z 451.9126, found 451.9126。
（2，4-二氯苯基）-3-（3-硝基苯磺酰胺基）丙酸（11j）：
白色固体,收率84%, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.45 (1H, s),8.95 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.33 (1H, dt, J = 8.2, 1.1 Hz), 8.13 (1H, t, J =1.8 Hz), 7.96 (1H, dt, J = 8.1, 1.3 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.32 (1H,m), 7.27 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.15 (1H, brs), 2.60(2H, m); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 171.0, 147.7, 142.8, 137.0,133.1, 133.0, 132.8, 131.4, 130.0, 128.8, 127.9, 127.0, 121.6, 51,2, 41.0;HRMS (ESI)+[M+H]+: m/z 418.9871, 发现418.9876。
（2，4-二氯苯基）-3-（4-三氟甲基苯磺酰胺基）丙酸（11k）：
白色固体,收率84%, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.46 (1H, s),8.83 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (4H, m), 7.33 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.07 (1H, m), 5.15 (1H, dd, J = 14.6, 8.2 Hz), 2.57 (2H, m); 13C-NMR (100MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 171.0, 145.0, 137.0, 133.1, 132.8, 132.5, 132.2, 130.0,128.7, 127.8, 127.6, 127.6, 126.3, 126.3, 51.1, 41.2; HRMS (ESI)+[M+H]+: m/z441.9894, 发现 441.9897。
（4-苯腈磺酰胺基）-3-（2,4-二氯苯基）丙酸（11l）：
白色固体,收率81%, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.44 (1H, s),8.88 (1H, s), 7.86 (2H, m), 7.65 (2H, m), 7.37 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.14(1H, m), 5.12 (1H, t, J = 6.6 Hz), 2.56 (2H, m); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 171.0, 145.3, 137.2, 133.3, 133.3, 133.1, 132.8, 130.0, 128.9, 128.0,127.5, 127.5, 118.1, 114.9, 51.1, 41.1; HRMS (ESI)+ [M+H]+: m/z 398.9973, 发现 398.9978。
（2，4-二氯苯基）-3-（3,5-二氟苯基磺酰胺基）丙酸（11m）：
白色固体,收率87%, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.49 (1H, s),8.87 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.46 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.26 (1H,d, J = 8.3 Hz), 7.12 (2H, m), 5.14 (1H, dd, J = 13.6, 7.1 Hz), 2.61 (2H, m);13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm):171.0, 162.4, 144.6, 144.5, 137.1, 133.3,133.0, 130.0, 128.8, 127.9, 110.6, 110.3, 108.2, 51.1, 41.0; HRMS (ESI)+ [M+H]+: m/z 409.9832, 发现 409.9833。
（2-氟苯基）-3-（4-三氟甲基苯磺酰胺基）丙酸（10g）：
白色固体,收率75%，1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 12.38 (1H, s),8.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (4H, s), 7.19 (1H, td, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.08(1H, m), 6.88 (2H, m), 4.99 (1H, dd, J = 15.3, 7.9 Hz), 2.71 (1H, dd, J =15.4, 9.3 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 15.4, 6.5 Hz); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 160.5, 158.0, 145.0, 132.2, 129.7, 128.7, 127.6, 127.6, 127.2, 126.3,126.2, 124.7, 123.9, 115.4, 48.2, 41.3; HRMS (ESI)+[M+H]+: m/z 392.0580, 发现392.0585。
试验例1化合物1～32对多种肿瘤细胞的抗增值试验。
采用多种肿瘤细胞（包括 MDA-MB-231, MDA-MB-436细胞系）的抗增值活性试验，其结果见表1。用优选化合物处理MDA-MB-231, MDA-MB-436 细胞，测定了对不同肿瘤细胞的半数抑制浓度。
从表1中可以明显看出，该系列化合物对多种肿瘤细胞具有显著的较强的抗增殖活性。
试验例2 化合物1～32的激酶抑制活性。
本实验的目的是检测本发明的化合物对体外eEF2K酶抑制活性，结果见表1。
实验结果表明，优选化合物对eEF2K具有较强的抑制活性，其中最优化合物11l的抑制作用最强。
试验例3 化合物11l的体外抗肿瘤机制研究。
本实验的目的是研究本发明的化合物的抗肿瘤机制。
首先，我们观察了化合物11l处理细胞后，细胞的形态学变化（图1中的A），检测了化合物11l诱导TNBC细胞死亡是否与凋亡相关。化合物11l处理细胞后，利用Hoechst 33258染色测定了三阴性乳腺癌细胞DNA破损程度（图1中的B）。结果表明细胞发生了显著的凋亡，并且凋亡率呈现显著的时间依赖性(图1中的C)。用化合物11l处理的MDA-MB-231和MDA-MB-436细胞，经Rhodamine123染色后检测线粒体膜电位变化，结果也表明细胞中的DNA破损程度与线粒体膜电位变化呈时间依赖性（图1中的D、E）。以上结果显示化合物11l诱导三阴性乳腺癌细胞细胞发生了凋亡。
进一步，我们检测了在化合物11l处理的乳腺癌细胞中Bax、Bcl-2、caspase-3、cleaved-caspase-3、caspase-8、cleaved-caspase-8、PARP的蛋白表达情况。结果Bax、cleaved-caspase-3、cleaved-caspase-8、PARP的表达量发生了显著的上调， Bcl-2的表达量发生下调 (图1中的F)。综上结果表明化合物11l能够通过诱导三阴性乳腺癌细胞发生凋亡从而发挥抗肿瘤的作用。
试验例4 化合物LYN-1604的体内抗肿瘤实验。
本实验的目的是检测发明化合物的体内抗肿瘤效果。本实验采用模型，测试发明化合物LYN-1604的体内抗肿瘤活性。所用细胞株为MDA-MB-231。
1. 实验方法。
将培养好的 MDA-MB-231细胞经消化胰酶消化后，再用PBS 液清洗 2 次，然后用1%台盼兰染色，于细胞记数板上进行细胞记数，并调节活细胞浓度至 5×107/ml，在无菌条件下施行裸鼠右侧胸壁第二乳垫，脂肪层下接种 0.2ml/只，共接种 3 只，术后荷瘤裸鼠继续饲养于 SPF 环境中，待肿瘤长至 100 cm3时，行裸鼠间原位移植。在无菌条件下取出乳腺癌组织，剪切成 1mm3左右的小块，分别移植于 24 只裸鼠右侧胸壁的第二乳垫脂肪层下，4d 后即可见肿瘤生长，成瘤率 100%。裸鼠分组（n＝6）并注射给药。对照组注射PBS（即control组），实验组分别注射低剂量的化合物11l，用量为25 mg/kg/d，中剂量的化合物11l，用量为50 mg/kg/d，高剂量的化合物11l，用量为100 mg/kg/d。
肿瘤生长曲线：从第一次注射开始每隔2天，观察一次荷瘤裸鼠的全身情况及各组肿瘤生长情况，在无菌的条件下测量各组荷瘤裸鼠移植瘤的直径，并连续观察纪录。以时间为横坐标，肿瘤的体积为纵坐标，肿瘤体积计算公式为：V=1/2*ab2，a为肿瘤长径，b为短径，并据此绘制移植瘤生长曲线。
抑瘤率：注射药物14天后，脱颈处死各组裸鼠，用动物天平称取裸鼠体重，在分离各组瘤体，称取瘤重，计算抑瘤率。
观察指标：每3天观测一次裸鼠，观察有无腹泻，抽搐，皮疹，体重明显减轻等反应。
2实验数据。
图2中的A为各个小组的小鼠注射PBS、低剂量（25 mg/kg/d）化合物11l、中剂量（50mg/kg/d）化合物11l、高剂量（100 mg/kg/d）化合物11l之后，肿瘤体积的变化情况。图2中的B为各个小组小鼠的最终肿瘤重量情况，相对于仅给予PBS的空白组小鼠，经过低剂量（25mg/kg/d）化合物11l、中剂量（50 mg/kg/d）化合物11l、高剂量（100 mg/kg/d）化合物11l治疗之后的小鼠的肿瘤肿瘤显著减少。图2中的C为治疗期间的各个小组的小鼠体重变化情况，结果表明化合物11l不会引起体重的显著变化。图2中的D、E、F为细胞增殖标记物Ki-67、凋亡标记物TUNEL、细胞死亡相关标记物LC-II、pro-caspase-3、以及p-eEF2K（Ser398）的免疫组化分析图。图2中的G为肿瘤离体组织的eEF2K， p-eEF2K (Ser398)， LC3， Beclin-1，p62， PARP 和 caspase3的蛋白印迹图。
实验结果表明，化合物11l对MDA-MB-231细胞具有明显的体内生长抑制活性，在每天50mg／kg及以上剂量下，可以明显抑制肿瘤生长或完全消退肿瘤。给药过程中未发现裸鼠出现体重降低、皮疹、腹泻等不良反应，表明在测试剂量下，化合物11l在给药剂量范围内毒性低。

Claims (5)

1.结构式如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
Figure 954993DEST_PATH_IMAGE001
式Ⅰ
其中， R1为H，R2为
Figure 967948DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure 975088DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure 389888DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure 394754DEST_PATH_IMAGE005
；
或者，R1为2-F，R2为
Figure 895005DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure 440256DEST_PATH_IMAGE007
、
Figure 975142DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure 150909DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure 138456DEST_PATH_IMAGE005
；
或者，R1为4-tert-butyl，R2为
Figure 487398DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure 611212DEST_PATH_IMAGE007
、
Figure 20197DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure 495040DEST_PATH_IMAGE005
；
或者，R1为2,4-dichloro，R2为
Figure 585356DEST_PATH_IMAGE008
、
Figure 891572DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure 143562DEST_PATH_IMAGE007
、
Figure 129139DEST_PATH_IMAGE009
、
Figure 757567DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure 121552DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure 606760DEST_PATH_IMAGE005
。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述抗肿瘤药物为eEF2K抑制剂类药物。
4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述抗肿瘤药物为治疗三阴性乳腺癌的药物。
5.一种药物组合物，其特征在于：它是包含有效剂量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的制剂。
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