CN115636760A - 一种盐酸达泊西汀中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸达泊西汀中间体的制备方法，苯甲醛，丙二酸和铵盐在溶剂A中混合，加热反应，反应结束后，降温析晶，过滤，得到化合物1，化合物1与硼氢化钠和三氟化硼乙醚在溶剂B中混合然后加热反应，反应完毕后，加入淬灭剂进行淬灭并调节pH，再依次通过调碱，萃取，减压蒸馏和重结晶得到化合物2。本发明原料廉价，操作简单，产品质量和结晶状态稳定，原料低毒，且适合工业化生产。

Description

一种盐酸达泊西汀中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一种盐酸达泊西汀中间体的制备方法。

背景技术

盐酸达泊西汀片(Dapoxetine Hydrochloride Tablet)，商品名为必利劲(Priligy)，结构上类似于氟西汀并同样具有抗抑郁作用，临床研究用其盐酸盐。在早期临床试验中，达泊西汀作为一种抗抑郁药并没有得到人们的一致认可，但研究者们发现了这种药物的新用途，它可以有效控制年轻男性的早泄症状。达泊西汀先后经过了美国礼来制药公司，PPD制药公司和强生公司分别对其进行了临床试验。最终2005年5月，强生公司在100届全美泌尿协会科学会议期间公布了达泊西汀有关治疗早泄的3期临床试验数据，同时也公布了其药物为治疗早泄药物，其半衰期短，不良反应小，效果显著，2009年在欧洲上市，2013年12月13日在中国上市。

盐酸达泊西汀的化学名为：(S)-N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)--1-苯基丙-1-胺盐酸盐。

结构式：

已报道的盐酸达泊西汀合成路线主要有如下几种：

方法1

礼来公司1992年在J Label Compd Radiopharm中公布的合成路线，以肉桂酸乙酯为原料，与二甲胺反应得到化合物5，然后用四氢铝锂进行还原得到化合物3，再与1-氟萘反应生成达泊西汀游离碱，然后经拆分和成盐得到盐酸达泊西汀。基本路线如下：

欧洲专利EP0288188(同族专利CN88102018A和US513947A)公开一种达泊西汀的制备方法将本方法，与礼来路线基本一致，仅改变了化合物5的合成方法。以苯甲醛和丙二酸为起始原料，先生成化合物1，然后与甲醛反应得到化合物4，再与乙醇酯化得到化合物5，之后路线与方法1的步骤一致。具体路线如下：

本路线采用四氢铝锂作为还原剂，钠氢作为催化剂，都是易燃易爆化学品，对生产设备要求较高；拆分剂选用右旋-3-溴樟脑-8-磺酸铵盐，价格昂贵，不适宜大规模工业化生产。

方法2

美国专利US5135947公开一种盐酸达泊西汀的制备方法，以N-Boc-(R)-苯基甘氨酸为起始原料，具体路线如下：

本路线采用硼烷做还原剂，价格昂贵，钠氢易燃易爆，氰化钠为剧毒管制试剂，且反应步骤长，不适宜工业化生产。

方法3

中国专利CN103664660A公开的一种盐酸达泊西汀的制备方法直接以(s)-3-氨基-3-苯基丙酸为起始原料，具体路线如下：

本路线所有中间体均为油状物，分离提纯困难，难以进行有效的产品质量把控。

以上路线均会涉及到两个中间体化合物1和化合物2，文献中化合物2基本由化合物1通过还原制备。已报道的还原剂多为四氢铝锂和硼烷，前者易燃易爆，对生产操作要求极高，后者价格昂贵；而用其余还原剂所得化合物2都是油状物，其后续步骤中间体也多为油状物，分离提纯困难，难以进行有效的产品质量把控。

针对这一现状，需要研究开发一种适合工业化生产的盐酸达泊西汀中间体化合物1和化合物2的制备方法。

发明内容

为了克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种原料廉价，操作简单，产品质量和结晶状态稳定，原料低毒，且适合工业化生产提供一种适合工业化生产的盐酸达泊西汀中间体化合物1和化合物2的制备方法。

本发明采用的技术方案是：

本发明提供了一种盐酸达泊西汀中间体的制备方法，该制备方法为：苯甲醛，丙二酸和铵盐在溶剂A中混合，加热反应，反应结束后，降温析晶，过滤，得到化合物1；

化合物1为：3-氨基-3-苯基丙酸

结构式为：

进一步地，所述溶剂A为甲醇，乙醇，异丙醇和乙腈中的一种；优选地，所述溶剂A为乙醇。

进一步地，所述铵盐为甲酸铵或乙酸铵，优选地，所述铵盐为甲酸铵。

进一步地，苯甲醛、丙二酸、铵盐和溶剂A的质量比为1：1：1.2-1.8：3.0-8.0。

进一步地，过滤后烘干得到化合物1，烘干温度为50-55℃。

进一步地，苯甲醛，丙二酸和铵盐在溶剂A中混合，加热反应，加热温度为50-80℃，保温反应6h。优选地，温度范围为75℃；降温析晶温度为-10-25℃，优选的降温析晶温度为0℃。

进一步地，化合物1与硼氢化钠和三氟化硼乙醚在溶剂B中混合，在0-40℃下反应，反应完毕后，调节温度至10-20℃，加入淬灭剂进行淬灭，淬灭时间为1h，然后调节pH，搅拌2h；再依次通过调碱，萃取，减压蒸馏和重结晶得到化合物2。

进一步地，所述溶剂B为乙醚，甲基叔丁基醚和四氢呋喃中的一种。

优选地，所述溶剂B为四氢呋喃。

进一步地，化合物1、硼氢化钠和三氟化硼乙醚和溶剂B的质量比为1：0.6-0.8：2.5-3.5：5-10。

优选地，化合物1、硼氢化钠和三氟化硼乙醚和溶剂B的质量比为1：0.7：3：8。

进一步地，化合物1先分散于溶剂B中，然后加入硼氢化钠，搅拌降温至0℃，加入三氟化硼乙醚后控制温度至0-40℃，保温1.5小时。

优选地，加入三氟化硼乙醚后控制温度至0-40℃，优选地为25℃。

进一步地，所述淬灭剂选自甲醇，盐酸，甲酸和乙酸中的一种，淬灭温度优选地为15℃；淬灭后调节pH至2，搅拌2h；调碱为加入碱液调节pH至13；化合物1和淬灭剂的质量比为1：0.8-1.2，优选地，化合物1和淬灭剂的质量比为1：1.0。优选地，所述淬灭剂为盐酸。

进一步地，萃取和减压蒸馏为：用乙酸乙酯萃取水相，有机相在35-40℃，0.7-0.9Mpa负压下蒸馏溶剂，形成浓缩液，该浓缩液继续进行重结晶；乙酸乙酯和化合物1的体积比为15：1；

进一步地，重结晶为使用重结晶溶剂进行重结晶，所述重结晶溶剂为二氯甲烷和甲醇混合液，甲基叔丁基醚和甲醇混合液，乙酸乙酯和环己烷混合液，乙酸乙酯和正己烷混合液中的一种；各重结晶溶剂组分的体积比为二氯甲烷：甲醇为10：1；甲基叔丁基醚：甲醇为10：1；乙酸乙酯：正己烷为1:4；乙酸乙酯：环己烷为1:4。优选地，重结晶溶剂为乙酸乙酯和正己烷混合液。

所述重结晶溶剂和化合物1的体积比为1：5

本发明的有益效果是：

1，原料廉价易得，所用试剂都为常规试剂，没有使用昂贵，不便运输，易燃易爆，有剧毒的试剂。

2，本工艺所得中间体3-氨基-3-苯基丙醇和3-氨基-3-苯基丙酸都是良好的固体状态，便于质量把控，适合工业化生产。

附图说明

图1为实施例1制备化合物1(3-氨基-3-苯基丙酸)的HPLC图谱。

图2为图1图谱的峰值结果。

图3为是实施例2-1制备化合物2(3-氨基-3-苯基丙醇)的HPLC图谱。

图4为图3图谱的峰值结果。

图5为本发明所得中间体制备的盐酸达泊西汀纯度的HPLC图谱。

图6为图5图谱的峰值结果。

具体实施方式

为更进一步阐述本发明为实现预定发明目的所采取的技术手段及功效，以下结合附图及较佳实施例，对依据本发明的具体实施方式、结构、特征及其功效，详细说明如后。

下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本申请及其应用或使用的任何限制。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。

需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。

除非另外具体说明，否则在这些实施例中阐述的部件和步骤的相对布置、数字表达式和数值不限制本申请的范围。同时，应当明白，为了便于描述，附图中所示出的各个部分的尺寸并不是按照实际的比例关系绘制的。对于相关领域普通技术人员已知的技术、方法和设备可能不作详细讨论，但在适当情况下，所述技术、方法和设备应当被视为授权说明书的一部分。在这里示出和讨论的所有示例中，任何具体值应被解释为仅仅是示例性的，而不是作为限制。因此，示例性实施例的其它示例可以具有不同的值。应注意到：相似的标号和字母在下面的附图中表示类似项，因此，一旦某一项在一个附图中被定义，则在随后的附图中不需要对其进行进一步讨论。

化合物1的化学名称为：3-Amino-3-phenylpropionic acid

3-氨基-3-苯基丙酸

结构式为：

化合物1(3-氨基-3-苯基丙酸)的制备：

实施例1-1

将丙二酸0.98kg(9.42mol)分散于3L甲醇中，加入1.2kg(18.8mol)甲酸铵，加入1.0kg(9.42mol)苯甲醛，加热升温75℃至回流，保温反应6h；降温至0℃析晶搅拌过夜；抽滤，在53℃下干燥，得到白色固体1.25kg，收率80％，纯度99％。得到的化合物1(3-氨基-3-苯基丙酸)的HPLC图谱见图1-图2。

实施例1-2

将丙二酸0.98kg(9.42mol)分散于5L无水乙醇中，加入1.5kg(23.55mol)乙酸铵，加入1.0kg(9.42mol)苯甲醛，加热升温50℃至回流，保温反应6h；降温至-10℃析晶搅拌过夜；抽滤，在50℃下干燥，得到白色固体1.27kg，收率82％，纯度99％。

实施例1-3

将丙二酸0.98kg(9.42mol)分散于8L异丙醇中，加入1.8kg(28.26mol)乙酸铵，加入1.0kg(9.42mol)苯甲醛，加热升温80℃至回流，保温反应6h；降温至25℃析晶搅拌过夜；抽滤，在55℃下干燥，得到白色固体1.27kg，收率82％，纯度99％。

化合物2的化学名称为：3-Amino-3-phenylpropan-1-ol

3-氨基-3-苯基丙醇

结构式为：

本发明的反应方程式为：

化合物2(3-氨基-3-苯基丙醇)的制备：

实施例2-1

将3-氨基-3-苯基丙酸1.05kg(6.36,mol)分散于5.3L四氢呋喃中，加入硼氢化钠0.63kg(15.9mol)，搅拌降温至0℃，加入三氟化硼乙醚2.63kg(15.9mol),保温搅拌1.5h，取样品HPLC检测3-氨基-3-苯基丙酸至未检出，调节温度至15℃，加入1M盐酸0.84kg淬灭反应，淬灭时间为1h，调节PH＝2搅拌2h。再用20％氢氧化钠调节PH至13，用乙酸乙酯15.75L分五次萃取水相，有机相在38℃，0.8Mpa负压下蒸馏溶剂，浓缩物加入1.05L乙酸乙酯和4.2L正己烷进行重结晶，抽滤，干燥，得到白色固体3-氨基-3-苯基丙醇0.68kg，收率70％，纯度95％。得到的化合物2(3-氨基-3-苯基丙醇)的HPLC图谱见图3-图4。

实施例2-2

将3-氨基-3-苯基丙酸1.05kg(6.36,mol)分散于8.4L四氢呋喃中，加入硼氢化钠0.74kg(19.08mol)，搅拌降温至0℃，缓慢加入三氟化硼乙醚3.15kg(19.08mol)升温至25℃，保温搅拌1.5h，取样品HPLC检测3-氨基-3-苯基丙酸至未检出，调节温度至10℃，加入1M盐酸1.05kg淬灭反应，淬灭时间为1h，调节PH＝2搅拌2h。再用20％氢氧化钠调节PH至13，用乙酸乙酯15.75L分五次萃取水相，有机相在35℃，0.9Mpa负压下蒸馏溶剂。浓缩物加入0.5L甲醇和5L二氯甲烷进行重结晶，抽滤，干燥，得到白色固体3-氨基-3-苯基丙醇0.60kg，收率61.7％，纯度95％。

实施例2-3

将3-氨基-3-苯基丙酸1.05kg(6.36,mol)分散于10.5L四氢呋喃中，加入硼氢化钠0.84kg(22.26mol)，搅拌降温至0℃，缓慢加入三氟化硼乙醚3.68kg(22.26mol)升温至40℃，保温搅拌1.5h，取样品HPLC检测3-氨基-3-苯基丙酸至未检出，调节温度至20℃，加入1M盐酸1.26kg淬灭反应，淬灭时间为1h，调节PH＝2搅拌2h。再用20％氢氧化钠调节PH至13，用乙酸乙酯15.75L分五次萃取水相，有机相在40℃，0.7Mpa负压下蒸馏溶剂。浓缩物加入1.05L乙酸乙酯和4.2L环己烷进行重结晶，抽滤，干燥，得到白色固体3-氨基-3-苯基丙醇0.64kg，收率65.3％，纯度95％。

实施例2-4

将3-氨基-3-苯基丙酸1.05kg(6.36,mol)分散于10.5L甲基叔丁基醚中，加入硼氢化钠0.74kg(19.08mol)，搅拌降温至0℃，缓慢加入三氟化硼乙醚3.15kg(19.08mol),升温至37℃，保温搅拌1.5h，取样品HPLC检测3-氨基-3-苯基丙酸至未检出，调节温度至12℃，加入甲醇1.05kg淬灭反应，淬灭时间为1h，调节PH＝2搅拌2h。再用20％氢氧化钠调节PH至13，用乙酸乙酯15.75L分五次萃取水相，有机相在36℃，0.7Mpa负压下蒸馏溶剂。浓缩物加入5L甲基叔丁基醚和0.5L甲醇进行重结晶，抽滤，干燥，得到白色固体3-氨基-3-苯基丙醇0.60kg，收率61.7％，纯度95％。

本发明制备化合物1时，采用以苯甲醛和丙二酸作为起始物料的工艺合成路线，采用Knoevenagel反应，反应结束直接降温离心即可得到产物，由于原料易得，由于工序简单、温度范围容易控制，适合工业化生产。制备化合物2时采用硼氢化钠/三氟化硼乙醚做为还原剂，避免了浓硫酸，四氢铝锂等强腐蚀或易燃易爆的物料，后处理通过混合溶剂进行重结晶，避免了产品作为浓缩油状物的状态，大大提高了产品的纯度，适合工业化生产。

对比例1

对比例CN103664660A中还原体系采用浓硫酸/硼氢化钠，浓硫酸强腐蚀性，对于设备要求高，生产操作危险系数高；且本对比例中得到的还原产物3-氨基-3-苯基丙醇为无色油状物，无法进行结晶提纯，产物杂质含量必然高，CN103664660A最后所得盐酸达泊西汀纯度仅为99.79％，就是中间体质量无法有效把控造成的；而由本发明所得中间体制备的盐酸达泊西汀纯度皆在99.95％以上，见图5-图6(由本工艺制备化合物2(3-氨基-3-苯基丙醇)制备的盐酸达泊西汀的HPLC图谱)。

综上，本发明提供了盐酸达泊西汀中间体制备方法，解决了现有技术中安全风险系数高，难以进行质量把控，不适合工业化等缺点；本发明原料廉价易得，大大降低了生产成本，更便于生产质量控制，适合工业化生产。

目前，本发明的技术方案已经进行了中试，即产品在大规模量产前的小规模实验；中试完成后，在小范围内开展了用户使用调研，调研结果表明用户满意度较高；现在已经着手准备产品正式投产进行产业化(包括知识产权风险预警调研)。

以上所述实施方式为本发明的优选实施例，而非本发明可行实施的穷举。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明的精神和实质的情况下，做出的各种改进，都应当被认为包含在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种盐酸达泊西汀中间体的制备方法，其特征在于，苯甲醛，丙二酸和铵盐在溶剂A中混合，加热反应，反应结束后，降温析晶，过滤，得到化合物1；

化合物1为：3-氨基-3-苯基丙酸

结构式为：

2.根据权利要求1所述的一种盐酸达泊西汀中间体的制备方法，其特征在于，所述溶剂A为甲醇，乙醇，异丙醇和乙腈中的一种；所述铵盐为甲酸铵或乙酸铵；苯甲醛、丙二酸、铵盐和溶剂A的质量比为1：1：1.2-1.8：3-8。

3.根据权利要求1或2所述的一种盐酸达泊西汀中间体的制备方法，其特征在于，过滤后烘干得到化合物1，烘干温度为50-55℃。

4.根据权利要求1所述的一种盐酸达泊西汀中间体的制备方法，其特征在于，苯甲醛，丙二酸和铵盐在溶剂A中混合，加热反应，加热温度为50-80℃；降温析晶温度为-10-25℃。

5.根据权利要求1所述的一种盐酸达泊西汀中间体的制备方法，其特征在于，化合物1与硼氢化钠和三氟化硼乙醚在溶剂B中混合，在0-40℃下反应，反应完毕后，调节温度至10-20℃，加入淬灭剂进行淬灭，淬灭时间为1h，然后调节pH，搅拌2h，再依次通过调碱，萃取，减压蒸馏和重结晶得到化合物2。

6.根据权利要求5所述的一种盐酸达泊西汀中间体的制备方法，其特征在于，所述溶剂B为乙醚，甲基叔丁基醚和四氢呋喃中的一种；化合物1、硼氢化钠和三氟化硼乙醚和溶剂B的质量比为1：0.6-0.8：2.5-3.5：5-10。

7.根据权利要求5或6所述的一种盐酸达泊西汀中间体的制备方法，其特征在于，化合物1先分散于溶剂B中，然后加入硼氢化钠，搅拌降温至0℃，加入三氟化硼乙醚后控制温度至0-40℃，保温1.5小时。

8.根据权利要求5所述的一种盐酸达泊西汀中间体的制备方法，其特征在于，淬灭时，所述淬灭剂选自甲醇，盐酸，甲酸和乙酸中的一种；淬灭后调节pH至2，搅拌2h；调碱为加入碱液调节pH至13；化合物1和淬灭剂的质量比为1：0.8-1.2。

9.根据权利要求5所述的一种盐酸达泊西汀中间体的制备方法，其特征在于，萃取和减压蒸馏为：用乙酸乙酯萃取水相，有机相在35-40℃，0.7-0.9Mpa负压下蒸馏溶剂，形成浓缩液，该浓缩液继续进行重结晶；乙酸乙酯和化合物1的体积比为1：15。

10.根据权利要求9所述的一种盐酸达泊西汀中间体的制备方法，其特征在于，重结晶为使用重结晶溶剂进行重结晶，所述重结晶溶剂为二氯甲烷和甲醇混合液，甲基叔丁基醚和甲醇混合液，乙酸乙酯和环己烷混合液，乙酸乙酯和正己烷混合液中的一种；各重结晶溶剂组分的体积比为二氯甲烷：甲醇为10：1；甲基叔丁基醚：甲醇为10：1；乙酸乙酯：正己烷为1:4；乙酸乙酯：环己烷为1:4。

所述重结晶溶剂和化合物1的体积比为1：5。

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